Nustendi 180 mg - 10 mg

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nustendi 180 mg/10 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 180 mg bempedoïnezuur en 10 mg ezetimibe.
Hulpstof(fen) met bekend effect
Elke 180 mg/10 mg filmomhulde tablet bevat 71,6 mg lactose.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Blauwe, ovale, filmomhulde tablet van ongeveer 15,00 × 7,00 × 5,00 mm, met de inscriptie '818' aan
één kant en 'ESP' aan de andere kant.
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties
Nustendi is geïndiceerd voor gebruik bij volwassenen met primaire hypercholesterolemie
(heterozygoot familiair en niet-familiair) of gemengde dyslipidemie als aanvulling op een dieet:
·
in combinatie met een statine bij patiënten die niet in staat zijn hun doelen voor `low-density
lipoprotein'-cholesterol (LDL-C) te bereiken met de maximaal tolereerbare dosis van een statine
in aanvulling op ezetimibe (zie rubriek 4.2, 4.3 en 4.4),
·
alleen bij patiënten die statine-intolerant zijn of voor wie een statine gecontra-indiceerd is, en
die niet in staat zijn de LDL-C-doelen met alleen ezetimibe te bereiken,
·
bij patiënten die al worden behandeld met de combinatie van bempedoïnezuur en ezetimibe als
afzonderlijke tabletten met of zonder statine.

4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
De aanbevolen dosering van Nustendi is eenmaal daags één filmomhulde tablet van 180 mg/10 mg.
Gelijktijdige toediening van galzuurbindende middelen
Nustendi moet ten minste 2 uur vóór of ten minste 4 uur na toediening van een galzuurbindend middel
worden toegediend.
Wanneer Nustendi samen met simvastatine wordt toegediend, moet de dosis simvastatine worden
beperkt tot 20 mg per dag (of 40 mg per dag voor patiënten met ernstige hypercholesterolemie en een
hoog risico op cardiovasculaire complicaties, die hun behandeldoel met een lagere dosis niet hebben
bereikt en wanneer de voordelen naar verwachting opwegen tegen de potentiële risico's) (zie
rubriek 4.4 en 4.5).
Bijzondere populaties

Oudere patiënten
Bij oudere patiënten is geen dosisaanpassing nodig (zie rubriek 5.2).

Patiënten met een nierfunctiestoornis
Bij patiënten met een lichte of matige nierfunctiestoornis is geen dosisaanpassing nodig. Er zijn
beperkte gegevens beschikbaar bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (gedefinieerd als
geschatte glomerulaire filtratiesnelheid [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2), en patiënten met
nieraandoeningen in het eindstadium (end-stage renal disease, ESRD) die dialyse ondergaan, zijn niet
onderzocht met bempedoïnezuur. Extra monitoring van bijwerkingen kan bij deze patiënten
gerechtvaardigd zijn wanneer Nustendi wordt toegediend (zie rubriek 4.4).
Patiënten met een leverfunctiestoornis
Bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh A) is geen dosisaanpassing nodig.
Behandeling met Nustendi wordt niet aanbevolen bij patiënten met een matige (Child-Pugh B) of een
ernstige (Child-Pugh C) leverfunctiestoornis wegens de onbekende effecten van de verhoogde
blootstelling aan ezetimibe (zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Nustendi bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld. Er
zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Elke filmomhulde tablet moet oraal worden ingenomen met of zonder voedsel. De tablet moet in zijn
geheel worden ingeslikt.

4.3 Contra-indicaties
·
Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstoffen.
·
Zwangerschap (zie rubriek 4.6).
·
Borstvoeding (zie rubriek 4.6).
·
Gelijktijdig gebruik met simvastatine > 40 mg per dag (zie rubriek 4.2, 4.4 en 4.5).
·
Gelijktijdige toediening van Nustendi met een statine is gecontra-indiceerd bij patiënten met een
actieve leveraandoening of onverklaarde aanhoudende verhogingen in
serumtransaminasewaarden.
·
Wanneer Nustendi samen met een statine wordt toegediend, zie de samenvatting van de
productkenmerken (SPC) voor die specifieke statinetherapie.
Potentieel risico op myopathie bij gelijktijdig gebruik van statines
Bempedoïnezuur verhoogt de plasmaconcentraties van statines (zie rubriek 4.5). Statines veroorzaken
soms myopathie. In zeldzame gevallen kan myopathie de vorm aannemen van rabdomyolyse met of
zonder acuut nierfalen secundair aan myoglobinurie, en kan dit leiden tot een dodelijke afloop. In de
ervaring na het in de handel brengen van ezetimibe zijn zeer zeldzame gevallen van myopathie en
rabdomyolyse gemeld. De meeste patiënten die rabdomyolyse ontwikkelden, gebruikten een statine
gelijktijdig met ezetimibe.
Patiënten die Nustendi als toegevoegde therapie bij een statine krijgen, moeten worden gecontroleerd
op bijwerkingen die verband houden met het gebruik van hoge doses statines. Alle patiënten die
Nustendi in aanvulling op een statine krijgen, moeten worden geïnformeerd over het potentieel
verhoogde risico op myopathie en moeten eventuele onverklaarde spierpijn, -gevoeligheid of -zwakte
onmiddellijk melden. Als dergelijke symptomen zich voordoen terwijl een patiënt een behandeling
ondergaat met Nustendi en een statine, moet een lagere dosering van dezelfde statine of een
alternatieve statine, of beëindiging van Nustendi en het opstarten van een alternatieve
lipidenverlagende behandeling worden overwogen onder nauwlettende monitoring van
delipidengehaltes en de bijwerkingen. Als de myopathie wordt bevestigd door een creatinefosfokinase
(CPK)-spiegel > 10 × bovengrens van normaal (ULN), moeten Nustendi en eventuele statines die de
patiënt gelijktijdig inneemt, onmiddellijk worden stopgezet.
Myositis met een CPK-spiegel > 10 × ULN werd zelden gemeld met bempedoïnezuur en
achtergrondtherapie met simvastatine 40 mg. Er mag geen gebruik worden gemaakt van doses
simvastatine > 40 mg gelijktijdig met Nustendi (zie rubriek 4.2 en 4.3).
Verhoogde concentratie urinezuur in het serum
Bempedoïnezuur kan het gehalte aan urinezuur in het serum verhogen door remming van de
organische aniontransporter (OAT) 2 in de niertubuli en kan hyperurikemie veroorzaken of verergeren
en jicht teweegbrengen bij patiënten met een medische voorgeschiedenis van jicht of met aanleg voor
jicht (zie rubriek 4.8). De behandeling met Nustendi moet worden stopgezet als zich hyperurikemie
voordoet die gepaard gaat met symptomen van jicht.
Verhoogde concentratie leverenzymen
In klinisch onderzoek zijn verhogingen > 3 × ULN in de leverenzymen alanineaminotransferase
(ALAT) en aspartaataminotransferase (ASAT) gemeld met bempedoïnezuur. Deze verhogingen waren
asymptomatisch en gingen niet gepaard met verhogingen 2 × ULN in bilirubine of met cholestase en
keerden terug naar baseline bij voortgezette behandeling of na stopzetting van de behandeling. In
gecontroleerde onderzoeken waarbij patiënten gelijktijdig ezetimibe en een statine toegediend kregen,
zijn opeenvolgende transaminaseverhogingen ( 3 × ULN) waargenomen. Bij het starten van de
therapie moeten leverfunctietests worden uitgevoerd. De behandeling met Nustendi moet worden
stopgezet als een toename van transaminasen van > 3 × ULN aanhoudt (zie rubriek 4.3 en 4.8).
Nierfunctiestoornis
Bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (gedefinieerd als eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) is er
beperkte ervaring met bempedoïnezuur, en patiënten met ESRD die dialyse ondergaan, zijn niet
onderzocht met bempedoïnezuur (zie rubriek 5.2). Extra monitoring van bijwerkingen kan bij deze
patiënten gerechtvaardigd zijn wanneer Nustendi wordt toegediend.

Vanwege de onbekende effecten van de verhoogde blootstelling aan ezetimibe bij patiënten met een
matige tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B en C) wordt Nustendi bij deze patiënten niet
aanbevolen (zie rubriek 5.2).
Fibraten
De veiligheid en werkzaamheid van ezetimibe toegediend met fibraten zijn niet vastgesteld. Als
cholelithiase wordt vermoed bij een patiënt die Nustendi en een fenofibraat inneemt, is een onderzoek
van de galblaas geïndiceerd en moet deze behandeling worden gestaakt (zie rubriek 4.5 en 4.8).
Ciclosporine
Voorzichtigheid is geboden bij het initiëren van Nustendi in het kader van ciclosporine. Bij patiënten
die Nustendi en ciclosporine ontvangen, moeten de ciclosporineconcentraties worden gevolgd (zie
rubriek 4.5).
Anticoagulantia
Als Nustendi aan warfarine, andere coumarine-anticoagulantia of fluindion wordt toegevoegd, moet de
internationale genormaliseerde ratio (INR) op passende wijze worden gecontroleerd (zie rubriek 4.5).
Anticonceptie
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling effectieve anticonceptie
gebruiken. Patiënten moet worden geadviseerd te stoppen met het innemen van Nustendi voordat zij
anticonceptiemaatregelen stopzetten als zij zwanger willen worden.
Hulpstoffen
Nustendi bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie,
algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te
gebruiken.
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per filmomhulde tablet van
180 mg/10 mg (dagelijkse dosis), dat wil zeggen dat het in wezen 'natriumvrij' is.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen specifieke farmacokinetische onderzoeken naar interacties met Nustendi uitgevoerd.
Geneesmiddelinteracties die zijn vastgesteld in onderzoeken met bempedoïnezuur of ezetimibe
bepalen de interacties die zich kunnen voordoen met Nustendi.
Effecten van andere geneesmiddelen op afzonderlijke bestanddelen van Nustendi

Fibraten
Gelijktijdige toediening van een fenofibraat of gemfibrozil verhoogde de totale ezetimibeconcentraties
matig (respectievelijk ongeveer 1,5 en 1,7 maal). Een fenofibraat kan de uitscheiding van cholesterol
in de gal doen toenemen, wat leidt tot cholelithiase. In een preklinisch onderzoek bij honden
verhoogde ezetimibe het cholesterolgehalte in de galblaasgal (zie rubriek 5.3). Een lithogeen risico dat
samenhangt met het therapeutische gebruik van Nustendi valt niet uit te sluiten.
Als cholelithiase wordt vermoed bij een patiënt die Nustendi en een fenofibraat ontvangt, is een
onderzoek van de galblaas geïndiceerd en moet een alternatieve lipidenverlagende behandeling
worden overwogen (zie rubriek 4.4).
In een onderzoek met acht patiënten die een niertransplantatie hadden ondergaan met een
creatinineklaring van > 50 ml/min met een stabiele dosis ciclosporine, resulteerde een enkelvoudige
dosis ezetimibe van 10 mg in een 3,4-voudige verhoging (bereik: 2,3- tot 7,9-voudig) van de
gemiddelde oppervlakte onder de curve (AUC) voor de totale ezetimibeconcentratie in vergelijking
met een gezonde controlepopulatie die alleen ezetimibe ontving, uit een ander onderzoek (n=17). In
een ander onderzoek vertoonde een niertransplantatiepatiënt met een ernstige nierfunctiestoornis die
ciclosporine en verschillende andere geneesmiddelen ontving een 12 maal hogere blootstelling aan de
totale ezetimibeconcentratie in vergelijking met de controlepersonen die op dat moment alleen
ezetimibe ontvingen. In een cross-overonderzoek met twee periodes met twaalf gezonde
proefpersonen leidde de dagelijkse toediening van 20 mg ezetimibe gedurende 8 dagen met een
enkelvoudige dosis ciclosporine van 100 mg op dag 7 tot een gemiddelde stijging van 15% in de AUC
van ciclosporine (bereik: daling van 10% tot stijging van 51%) ten opzichte van slechts één
enkelvoudige dosis van 100 mg ciclosporine. Er is geen gecontroleerd onderzoek uitgevoerd naar het
effect van gelijktijdig toegediende ezetimibe op de blootstelling aan ciclosporine bij
niertransplantatiepatiënten. Voorzichtigheid is geboden bij het initiëren van Nustendi in het kader van
ciclosporine. Bij patiënten die Nustendi en ciclosporine ontvangen, moeten de
ciclosporineconcentraties worden gevolgd (zie rubriek 4.4).
Cholestyramine
Gelijktijdige toediening van cholestyramine verminderde de gemiddelde AUC van de totale
ezetimibeconcentratie (ezetimibe plus ezetimibeglucuronide) met ongeveer 55%. De verlaging van de
`low-density lipoprotein'-cholesterol (LDL-C) als gevolg van de toevoeging van Nustendi aan
cholestyramine kan door deze interactie worden verminderd (zie rubriek 4.2).

Transportergemedieerde geneesmiddelinteracties
In onderzoeken naar de interactie met geneesmiddelen in vitro wordt gesuggereerd dat
bempedoïnezuur, evenals de actieve metaboliet en de glucuronidevorm ervan, geen substraat zijn van
algemeen gekarakteriseerde geneesmiddeltransporters, met uitzondering van
bempedoïnezuurglucuronide, wat een OAT3-substraat is.
Probenecide
Probenecide, een remmer van glucuronideconjugatie, werd onderzocht om het potentiële effect van
deze remmers op de farmacokinetiek van bempedoïnezuur te beoordelen. Toediening van 180 mg
bempedoïnezuur met probenecide in steady-stateconcentratie resulteerde in een 1,7-voudige toename
in de AUC van bempedoïnezuur en een 1,9-voudige toename in de AUC van de actieve metaboliet
(ESP15228) van bempedoïnezuur. Deze verhogingen zijn niet klinisch relevant en hebben geen
invloed op het doseringsadvies.
Effecten van afzonderlijke bestanddelen van Nustendi op andere geneesmiddelen
Statines
De farmacokinetische interacties tussen bempedoïnezuur 180 mg en simvastatine 40 mg, atorvastatine
80 mg, pravastatine 80 mg en rosuvastatine 40 mg zijn in klinisch onderzoek beoordeeld. Toediening
van een enkelvoudige dosis simvastatine 40 mg met bempedoïnezuur 180 mg in
steady-stateconcentratie leidde tot een toename van de simvastatinezuurblootstelling met een factor 2.
Verhogingen van 1,4 tot 1,5 maal in de AUC van atorvastatine, pravastatine en rosuvastatine
(toegediend in de vorm van een enkelvoudige dosis) en/of de belangrijkste metabolieten daarvan
werden waargenomen bij de gelijktijdige toediening van bempedoïnezuur 180 mg. Er zijn hogere
waarden waargenomen wanneer deze statines werden toegediend met een supratherapeutische dosis
van 240 mg bempedoïnezuur (zie rubriek 4.4).
Er werden geen klinisch significante farmacokinetische interacties waargenomen wanneer ezetimibe
tegelijk werd toegediend met atorvastatine, simvastatine, pravastatine, lovastatine, fluvastatine of
rosuvastatine.
Bempedoïnezuur en de glucuronide ervan zijn zwakke remmers van de organische
aniontransporterende polypeptiden (OATP) 1B1 en 1B3 in klinisch relevante concentraties. De
gelijktijdige toediening van Nustendi met geneesmiddelen die een substraat zijn van OATP1B1 of
OATP1B3 (d.w.z. bosentan, fimasartan, asunaprevir, glecaprevir, grazoprevir, voxilaprevir en statines
zoals atorvastatine, pravastatine, fluvastatine, pitavastatine, rosuvastatine en simvastatine [zie
rubriek 4.4]) kunnen leiden tot hogere plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen.
Bempedoïnezuur remt OAT2 in vitro, wat mogelijk het mechanisme is dat verantwoordelijk is voor
kleine verhogingen in serumcreatinine- en urinezuurconcentraties (zie rubriek 4.8). Remming van
OAT2 door bempedoïnezuur kan ook potentieel de plasmaconcentraties verhogen van geneesmiddelen
die substraten van OAT2 zijn. Bempedoïnezuur kan ook een zwakke remmer zijn van OAT3 in
klinisch relevante concentraties.
Anticoagulantia
Gelijktijdige toediening van ezetimibe (10 mg eenmaal daags) had geen significant effect op de
biologische beschikbaarheid van warfarine en protrombine in een onderzoek met twaalf gezonde
volwassen mannelijke proefpersonen. Er zijn echter postmarketingmeldingen gedaan van een
toegenomen INR bij patiënten bij wie ezetimibe was toegevoegd aan warfarine of fluindion.
Als Nustendi wordt toegevoegd aan warfarine, andere coumarine-anticoagulantia of fluindion, moet de
INR op passende wijze worden gecontroleerd (zie rubriek 4.4).

Andere onderzochte interacties
Bempedoïnezuur had geen invloed op de farmacokinetiek van orale anticonceptie met
norethisteron/ethinylestradiol. In klinische interactiestudies had ezetimibe geen invloed op de
farmacokinetiek van orale anticonceptie met ethinylestradiol en levonorgestrel. Bempedoïnezuur had
geen invloed op de farmacokinetiek of farmacodynamiek van metformine.
In klinische interactiestudies had ezetimibe geen invloed op de farmacokinetiek van dapson,
dextromethorfan, digoxine, glipizide, tolbutamide of midazolam, tijdens gelijktijdige toediening.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Nustendi is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.3).
Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van Nustendi bij zwangere
vrouwen. Uit dieronderzoek met bempedoïnezuur is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Aangezien bempedoïnezuur de cholesterolsynthese vermindert en mogelijk ook de synthese van
andere cholesterolderivaten die voor de normale foetale ontwikkeling nodig zijn, kan Nustendi schade
aan de foetus veroorzaken wanneer het aan zwangere vrouwen wordt toegediend. Nustendi moet
worden stopgezet vóór de conceptie of zodra de zwangerschap is vastgesteld (zie rubriek 4.3).
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de
behandeling (zie rubriek 4.4).
Borstvoeding
Het is niet bekend of bempedoïnezuur/metabolieten of ezetimibe/metabolieten in de moedermelk
worden uitgescheiden. Vanwege de mogelijkheid van ernstige bijwerkingen mogen vrouwen die
Nustendi gebruiken, hun zuigeling geen borstvoeding geven. Nustendi is gecontra-indiceerd tijdens
borstvoeding (zie rubriek 4.3).
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van Nustendi op de vruchtbaarheid bij mensen. Op
basis van dieronderzoek wordt geen effect op de voortplanting of de vruchtbaarheid verwacht bij
gebruik van Nustendi (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Nustendi heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Bij
het besturen van een voertuig of het bedienen van machines moet rekening worden gehouden met het
feit dat er duizeligheid is gemeld met bempedoïnezuur en ezetimibe (zie rubriek 4.8).

4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De vaakst gemelde bijwerkingen zijn hyperurikemie (4,7%) en constipatie (4,7%).
In gepoolde placebogecontroleerde klinische onderzoeken met bempedoïnezuur stopten meer
patiënten met de behandeling met bempedoïnezuur vergeleken met placebo als gevolg van
spierspasmen (0,7% versus 0,3%), diarree (0,5% versus < 0,1%), pijn in de extremiteiten (0,4%
versus 0) en nausea (0,3% versus 0,2%), hoewel de verschillen tussen bempedoïnezuur en placebo niet
significant waren.
Tabel met de lijst van bijwerkingen
De bijwerkingen die met Nustendi zijn gemeld, worden weergegeven volgens systeem/orgaanklasse en
frequentie in tabel 1. Eventuele extra bijwerkingen die zijn gemeld met bempedoïnezuur of ezetimibe
zijn ook weergegeven om een uitgebreider bijwerkingenprofiel voor Nustendi te kunnen bieden.
De frequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100, < 1/10); soms ( 1/1.000,
< 1/100); zelden ( 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend (kan met de
beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Tabel 1: Bijwerkingen

Systeem/orgaanklasse (SOC)
Bijwerkingen
Frequentiecategorieën
Bijwerkingen met Nustendi
Bloed- en
Anemie
Vaak
lymfestelselaandoeningen
Verlaagd hemoglobine
Voedings- en
Hyperurikemiea
Vaak
stofwisselingsstoornissen
Verminderde eetlust
Vaak
Zenuwstelselaandoeningen
Duizeligheid
Vaak
Hoofdpijn
Bloedvataandoeningen
Hypertensie
Vaak
Ademhalingsstelsel-,
Hoesten
Vaak
borstkas- en
mediastinumaandoeningen
Bijwerkingen
Frequentiecategorieën
Maagdarmstelselaandoeningen Constipatie
Vaak
Diarree
Abdominale pijn
Nausea
Droge mond
Flatulentie
Gastritis
Lever- en galaandoeningen
Leverfunctietest verhoogdb
Vaak
Skeletspierstelsel- en
Rugpijn
Vaak
bindweefselaandoeningen
Spierspasmen
Myalgie
Pijn in de extremiteiten
Artralgie
Nier- en urinewegaandoeningen Bloed creatinine verhoogd
Vaak
Algemene aandoeningen en
Vermoeidheid
Vaak
toedieningsplaatsstoornissen
Asthenie
Extra bijwerkingen met bempedoïnezuur
Voedings- en
Jicht
Vaak
stofwisselingsstoornissen
Lever- en galaandoeningen
Aspartaataminotransferase
Vaak
verhoogd
Alanineaminotransferase
Soms
verhoogd
Nier- en urinewegaandoeningen Bloed ureum verhoogd
Soms
Glomerulaire filtratiesnelheid
verlaagd
Extra bijwerkingen met ezetimibe
Bloed- en
Trombocytopenie
Niet bekend
lymfestelselaandoeningen
Immuunsysteemaandoeningen
Overgevoeligheid, met inbegrip
Niet bekend
van rash, urticaria, anafylaxie
en angio-oedeem
Psychische stoornissen
Depressie
Niet bekend
Zenuwstelselaandoeningen
Paresthesiec
Niet bekend
Bloedvataandoeningen
Opvlieger
Soms
Ademhalingsstelsel-,
Dyspneu
Niet bekend
borstkas- en
mediastinumaandoeningen
Maagdarmstelselaandoeningen Dyspepsie
Soms
Gastro-oesofageale refluxziekte
Pancreatitis
Niet bekend
Lever- en galaandoeningen
Aspartaataminotransferase
Soms
verhoogd
Alanineaminotransferase
verhoogd
Gammaglutamyltransferase
verhoogd
Hepatitis
Niet bekend
Cholelithiase
Cholecystitis
Bijwerkingen
Frequentiecategorieën
Huid- en
Pruritusc
Soms
onderhuidaandoeningen
Erythema multiforme
Niet bekend
Skeletspierstelsel- en
Bloed creatinefosfokinase
Vaak
bindweefselaandoeningen
verhoogd
Nekpijn
Soms
Spierzwaktec
Myopathie/rabdomyolyse
Niet bekend
Algemene aandoeningen en
Pijn op de borst
Soms
toedieningsplaatsstoornissen
Pijn
Perifeer oedeemc
a. Hyperurikemie omvat hyperurikemie en een verhoging van het urinezuur in het bloed
b. Leverfunctietest verhoogd omvat leverfunctietest verhoogd en leverfunctietest abnormaal
c. Bijwerkingen met ezetimibe toegediend met een statine
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Verhoogde concentratie urinezuur in het serum
Nustendi verhoogt het urinezuur in het serum, mogelijk als gevolg van remming van OAT2 in de
niertubuli door bempedoïnezuur (zie rubriek 4.5). Een gemiddelde toename van 0,6 mg/dl
(35,7 micromol/l) in urinezuur ten opzichte van baseline werd waargenomen met Nustendi in week 12.
De verhogingen in serumurinezuur traden gewoonlijk binnen de eerste 4 weken van de behandeling op
en keerden na stopzetting van de behandeling weer terug naar baseline. Er waren geen meldingen van
jicht met Nustendi. In de gepoolde placebogecontroleerde onderzoeken met bempedoïnezuur werd
jicht gemeld bij 1,4% van de patiënten die werden behandeld met bempedoïnezuur en bij 0,4% van de
patiënten die met placebo werden behandeld. In beide behandelingsgroepen was de kans groter dat de
patiënten die jicht meldden een medische voorgeschiedenis van jicht en/of een urinezuurgehalte boven
de ULN bij baseline hadden (zie rubriek 4.4).
Effecten op serumcreatinine en bloedureumstikstof
Nustendi verhoogt het serumcreatinine en bloedureumstikstof (BUN). Een gemiddelde toename van
0,02 mg/dl (1,8 micromol/l) in serumcreatinine en een gemiddelde toename van 2,7 mg/dl
(1,0 mmol/l) in BUN ten opzichte van baseline werd waargenomen met Nustendi in week 12. De
verhogingen in serumcreatinine en BUN vonden gewoonlijk plaats in de eerste 4 weken van de
behandeling, bleven stabiel en keerden na stopzetting van de behandeling weer terug naar baseline.
De waargenomen verhogingen in serumcreatinine kunnen in verband worden gebracht met de door
bempedoïnezuur veroorzaakte remming van de OAT2-afhankelijke creatininesecretie in de niertubuli
(zie rubriek 4.5), een interactie tussen het geneesmiddel en een endogeen substraat, wat niet lijkt te
wijzen op een verslechtering van de nierfunctie. Dit effect moet in aanmerking worden genomen bij
het interpreteren van veranderingen in de geschatte creatinineklaring bij patiënten die behandeld
worden met Nustendi, met name bij patiënten met medische aandoeningen of die geneesmiddelen
ontvangen waarvoor controle van de geschatte creatinineklaring vereist is.
Verhoogde leverenzymwaarden
Bij 2,4% van de patiënten die met Nustendi werden behandeld, werden levertransaminase (ASAT
en/of ALAT)-verhogingen van 3 × ULN gemeld in vergelijking met geen patiënten die placebo
kregen. In vier gecontroleerde klinische onderzoeken met bempedoïnezuur was de incidentie van
verhogingen ( 3 × ULN) in levertransaminasespiegels (ASAT en/of ALAT) 0,7% voor patiënten die
werden behandeld met bempedoïnezuur en 0,3% voor placebo. In gecontroleerde klinische
combinatieonderzoeken met ezetimibe dat gelijktijdig met een statine werd geïnitieerd, was de
incidentie van opeenvolgende verhogingen ( 3 × ULN) in levertransaminasespiegels 1,3% voor
patiënten die met ezetimibe toegediend met statines werden behandeld, en 0,4% voor patiënten die
alleen met statines werden behandeld. De verhoogde transaminasewaarden met bempedoïnezuur of
ezetimibe hielden geen verband met andere aanwijzingen voor leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.4).
In de gepoolde placebogecontroleerde onderzoeken met bempedoïnezuur werd een daling van de
hemoglobineconcentratie ten opzichte van baseline van 20 g/l en < ondergrens van normaal (LLN)
waargenomen bij 4,6% van de patiënten in de bempedoïnezuurgroep, vergeleken met 1,9% van de
patiënten die placebo kregen toegediend. Dalingen in de hemoglobineconcentratie van meer dan 50 g/l
en < LLN werden in vergelijkbare percentages gemeld in de bempedoïnezuur- en placebogroepen
(respectievelijk 0,2% versus 0,2%). De dalingen in de hemoglobineconcentratie traden gewoonlijk op
in de eerste 4 weken van de behandeling en keerden na stopzetting van de behandeling weer terug naar
baseline. Van de patiënten met normale hemoglobinewaarden bij baseline kreeg 1,4% in de
bempedoïnezuurgroep en 0,4% in de placebogroep hemoglobinewaarden lager dan LLN tijdens de
behandeling. Bij 2,5% van de met bempedoïnezuur behandelde patiënten en 1,6% van de met placebo
behandelde patiënten werd anemie gemeld.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering
Bij overdosering moet de patiënt symptomatisch worden behandeld en moeten de nodige
ondersteunende maatregelen worden genomen.
Bempedoïnezuur
Doses tot 240 mg/dag (1,3 maal de goedgekeurde aanbevolen dosis) zijn toegediend in klinische
onderzoeken zonder aanwijzingen voor dosisbeperkende toxiciteit. Er werden geen bijwerkingen
waargenomen in dieronderzoek bij blootstellingen tot 14 maal hoger dan die bij patiënten die eenmaal
daags werden behandeld met bempedoïnezuur 180 mg.
Ezetimibe
In klinische onderzoeken leidde toediening van ezetimibe 50 mg/dag aan 15 gezonde proefpersonen
gedurende maximaal 14 dagen, of 40 mg/dag aan 18 patiënten met primaire hypercholesterolemie
gedurende maximaal 56 dagen, niet tot een toename van het aantal bijwerkingen. Bij dieren werd geen
toxiciteit waargenomen na enkelvoudige orale doses van 5.000 mg/kg ezetimibe bij ratten en muizen
en 3.000 mg/kg bij honden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: lipidemodificerende middelen in combinatie met andere middelen,
ATC-code: C10BA10
Werkingsmechanisme
Nustendi bevat bempedoïnezuur en ezetimibe, twee LDL-C-verlagende verbindingen met
complementaire werkingsmechanismen. Nustendi zorgt voor een verlaging van verhoogde LDL-C
door middel van een dubbele remming, namelijk van de cholesterolsynthese in de lever en de
cholesterolopname in de darm.
Bempedoïnezuur
Bempedoïnezuur is een adenosinetrifosfaat-citraatlyase (ACL)-remmer die LDL-C verlaagt door
remming van de cholesterolsynthese in de lever. ACL is een enzym dat zich vóór
3-hydroxy-3-methylglutaryl-co-enzym A (HMG-CoA)-reductase bevindt in de route voor de
`very long-chain'-acyl-CoA-synthetase 1 (ACSVL1) tot ETC-1002-CoA. ACSVL1 wordt
voornamelijk tot expressie gebracht in de lever en niet in de skeletspieren. Remming van ACL door
ETC-1002-CoA leidt tot vermindering van de cholesterolsynthese in de lever en verlaagt LDL-C in het
bloed door de 'upregulatie' van LDL-receptoren. Bovendien leidt remming van ACL door
ETC-1002-CoA tot gelijktijdige onderdrukking van de biosynthese van vetzuren in de lever.
Ezetimibe
Ezetimibe verlaagt het cholesterolgehalte in het bloed door de opname van cholesterol door de dunne
darm te remmen. Het moleculaire doelwit van ezetimibe is de steroltransporter
Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), die betrokken is bij de opname van cholesterol en fytosterolen in
de darm. Ezetimibe lokaliseert zich aan de borstelzoom van de dunne darm en remt de absorptie van
cholesterol, wat leidt tot een afname van de levering van darmcholesterol aan de lever.
Farmacodynamische effecten
Toediening van bempedoïnezuur en ezetimibe alleen en in combinatie met andere lipidemodificerende
geneesmiddelen vermindert LDL-C, `non-high-density lipoprotein'-cholesterol (non-HDL-C),
apolipoproteïne B (apo-B) en totaal cholesterol (TC) bij patiënten met hypercholesterolemie of
gemengde dyslipidemie.
Omdat patiënten met diabetes een verhoogd risico op atherosclerotische cardiovasculaire
aandoeningen lopen, werden in de klinische onderzoeken met bempedoïnezuur patiënten met diabetes
mellitus opgenomen. Van de subgroep patiënten met diabetes werden lagere HbA1c-spiegels
waargenomen in vergelijking met placebo (gemiddeld 0,2%). Bij patiënten zonder diabetes werd geen
verschil in HbA1c waargenomen tussen bempedoïnezuur en placebo en waren er geen verschillen in
de percentages van hypoglykemie.
Elektrofysiologie van het hart
Voor bempedoïnezuur is een QT-onderzoek uitgevoerd. Bij een dosis van 240 mg (1,3 maal de
goedgekeurde aanbevolen dosis) verlengt bempedoïnezuur het QT-interval niet zodanig dat het
klinisch relevant is.
Het effect van ezetimibe of de combinatie met Nustendi op het QT-interval is niet geëvalueerd.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Ezetimibe 10 mg blijkt de frequentie van cardiovasculaire voorvallen te verminderen. Het effect van
bempedoïnezuur op de cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit is nog niet vastgesteld.
De werkzaamheid van Nustendi werd beoordeeld in een gevoeligheidsanalyse van 301 patiënten die in
onderzoek 1002-053 werden behandeld. Deze analyse sloot alle gegevens uit van 3 locaties
(81 patiënten) als gevolg van de systematische niet-naleving door de patiënten van alle vier de
behandelingen. Het onderzoek was een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek met
4 parallelle groepen van 12 weken bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico en hyperlipidemie.
De patiënten werden gerandomiseerd in een verhouding van 2:2:2:1 naar ofwel Nustendi oraal in een
dosis van 180 mg/10 mg per dag (n=86), bempedoïnezuur 180 mg per dag (n=88), ezetimibe 10 mg
per dag (n=86) of placebo eenmaal per dag (n=41) als aanvulling op een maximaal getolereerde
statinebehandeling. De maximaal getolereerde statinebehandeling kon ook andere
statinebehandelingen dan met dagelijkse toediening of geen statine omvatten. De patiënten werden
gestratificeerd aan de hand van cardiovasculair risico en statine-intensiteit bij baseline. Patiënten die
simvastatine 40 mg/dag of meer gebruikten, werden uitgesloten van het onderzoek.
De demografische kenmerken en de ziektekenmerken bij baseline werden gelijkmatig verdeeld over de
behandelgroepen. Over het algemeen was de gemiddelde leeftijd bij aanvang 64 jaar (spreiding: 30 tot
en met 87 jaar), 50% was 65 jaar, 50% was een vrouw, 81% was blank, 17% was donker getint, 1%
was Aziatisch en 1% overig. Op het moment van randomisatie ontving 61% van de patiënten op
de patiënten op placebo een statinebehandeling; 36% van de patiënten op Nustendi, 35% van de
patiënten op bempedoïnezuur, 29% van de patiënten op ezetimibe en 41% van de patiënten op placebo
ontvingen een statinebehandeling met hoge intensiteit. De gemiddelde uitgangswaarde voor LDL-C
was 149,7 mg/dl (3,9 mmol/l). De meeste patiënten (94%) hebben het onderzoek voltooid.
Nustendi verminderde de LDL-C aanzienlijk van baseline tot week 12 in vergelijking met placebo
(-38,0%; 95%-BI: -46,5%; -29,6%; p < 0,001). De maximale LDL-C-verlagende effecten werden al in
week 4 waargenomen en de werkzaamheid werd tijdens het gehele onderzoek gehandhaafd. Nustendi
verminderde ook de non-HDL-C, apo-B en TC significant (zie tabel 2).

Tabel 2: Behandelingseffecten van Nustendi op lipidenparameters bij patiënten met een hoog
cardiovasculair risico en hyperlipidemie op achtergrondstatinekuren (gemiddelde verandering
in % ten opzichte van baseline in week 12)
Nustendi
Bempedoïnezuur
Ezetimibe
Placebo
180 mg/10 mg
180 mg
10 mg

n=86
n=88
n=86
n=41
LDL-C, n
86
88
86
41
Gemiddelde LS (SE)
-36,2 (2,6)
-17,2 (2,5)
-23,2 (2,2)
1,8 (3,5)
non-HDL-C, n
86
88
86
41
Gemiddelde LS (SE)
-31,9 (2,2)
-14,1 (2,2)
-19,9 (2,1)
1,8 (3,3)
apo-B, n
82
85
84
38
Gemiddelde LS (SE)
-24,6 (2,4)
-11,8 (2,2)
-15,3 (2,0)
5,5 (3,0)
TC, n
86
88
86
41
Gemiddelde LS (SE)
-26,4 (1,9)
-12,1 (1,8)
-16,0 (1,6)
0,7 (2,5)
apo-B=apolipoproteïne B; SE=standaardfout; HDL-C=cholesterol met hoge dichtheid, LDL-C=cholesterol met lage
dichtheid; LS=kleinste kwadraten; TC=totaal cholesterol.
Achtergrondstatine: atorvastatine, lovastatine, pitavastatine, pravastatine, rosuvastatine, simvastatine.
Toediening van bempedoïnezuur bij achtergrondezetimibetherapie
Onderzoek 1002-048 was een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd,
12 weken durend onderzoek ter beoordeling van de werkzaamheid van bempedoïnezuur versus
placebo bij het verlagen van LDL-C wanneer het aan ezetimibe werd toegevoegd bij patiënten met een
verhoogde LDL-C die een voorgeschiedenis van statine-intolerantie hadden en niet meer konden
verdragen dan de laagste goedgekeurde aanvangsdosis van een statine. In het onderzoek werden
269 patiënten opgenomen die gerandomiseerd werden in een verhouding van 2:1 naar ofwel
bempedoïnezuur (n=181) ofwel placebo (n=88) als aanvulling op ezetimibe 10 mg per dag gedurende
12 weken.
Over het geheel genomen was de gemiddelde leeftijd bij aanvang 64 jaar (spreiding: 30 tot 86 jaar),
55% was 65 jaar, 61% was een vrouw, 89% was blank, 8% was donker getint, 2% was Aziatisch en
1% overig. De gemiddelde uitgangswaarde voor LDL-C was 127,6 mg/dl (3,3 mmol/l). Op het
moment van de randomisatie ontving 33% van de patiënten die bempedoïnezuur kregen versus 28%
van de patiënten die placebo kregen een statinetherapie in een dosis die lager dan of gelijk was aan de
laagste goedgekeurde dosis De toediening van bempedoïnezuur aan patiënten op
achtergrondezetimibetherapie verminderde de LDL-C aanzienlijk van baseline tot week 12 in
vergelijking met placebo en ezetimibe (p < 0,001). De toediening van bempedoïnezuur met
achtergrondezetimibetherapie verminderde ook de non-HDL-C, apo-B en TC significant (zie tabel 3).

intolerante patiënten op achtergrondezetimibetherapie (gemiddelde procentuele verandering ten
opzichte van baseline in week 12)

Onderzoek 1002-048
(N=269)
Bempedoïnezuur 180 mg +
Placebo + achtergrondezetimibe
achtergrondezetimibe 10 mg
10 mg
n=181
n=88
LDL-Ca, n
175
82
Gemiddelde LS
-23,5
5,0
non-HDL-Ca, n
175
82
Gemiddelde LS
-18,4
5,2
apo-Ba, n
180
86
Gemiddelde LS
-14,6
4,7
TCa, n
176
82
Gemiddelde LS
-15,1
2,9
apo-B=apolipoproteïne B; HDL-C=cholesterol met hoge dichtheid, LDL-C=cholesterol met lage dichtheid; LS=kleinste
kwadraten; TC=totaal cholesterol.
Achtergrondstatine: atorvastatine, simvastatine, rosuvastatine, pravastatine, lovastatine
a. De procentuele verandering ten opzichte van de uitgangswaarde werd geanalyseerd met behulp van een
covariantieanalyse (ANCOVA), met behandeling en randomisatiestrata als factoren en lipidenparameter bij baseline als
covariabele.
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Nustendi in alle subgroepen van pediatrische
patiënten voor de behandeling van een verhoogde cholesterol (zie rubriek 4.2 voor informatie over
pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Nustendi
De biologische beschikbaarheid van Nustendi tabletten was vergelijkbaar met die van de afzonderlijke
tabletten, die samen werden toegediend. De Cmax-waarden voor bempedoïnezuur en de actieve
metaboliet ervan (ESP15228) waren vergelijkbaar tussen de formuleringen, maar de Cmax-waarden van
ezetimibe en ezetimibeglucuronide waren respectievelijk ongeveer 13% en 22% lager voor Nustendi
in vergelijking met de afzonderlijke tabletten die samen werden toegediend. Gezien een vergelijkbare
totale mate van ezetimibe- en ezetimibeglucuronideblootstelling (gemeten met behulp van de AUC) is
een 22% lagere Cmax waarschijnlijk niet klinisch significant.
Er werd geen klinisch significante farmacokinetische interactie waargenomen wanneer ezetimibe
tegelijk werd toegediend met bempedoïnezuur. De AUC en Cmax van de totale ezetimibeconcentratie
(ezetimibe en de glucuronidevorm ervan) en van ezetimibeglucuronide namen met een factor van
respectievelijk ongeveer 1,6 en 1,8 toe wanneer een enkelvoudige dosis ezetimibe werd ingenomen
met bempedoïnezuur in steady-stateconcentratie. Deze toename is waarschijnlijk het gevolg van de
remming van OATP1B1 door bempedoïnezuur, wat resulteert in een verminderde opname in de lever
en vervolgens een verminderde eliminatie van ezetimibeglucuronide. De toename van de AUC en Cmax
voor ezetimibe bedroeg minder dan 20%.
Bempedoïnezuur
Farmacokinetische gegevens wijzen erop dat bempedoïnezuur geabsorbeerd wordt met een mediane
tijd tot maximale concentratie van 3,5 uur wanneer het wordt toegediend als Nustendi 180 mg
tabletten. Tenzij anders aangegeven worden de farmacokinetische parameters van bempedoïnezuur
als een prodrug die intracellulair door ACSVL1 tot ETC-1002-CoA geactiveerd wordt. De Cmax en
AUC bij steady state na toediening van meerdere doses bij patiënten met hypercholesterolemie waren
respectievelijk 24,8 (6,9) microgram/ml en 348 (120) microgram uur/ml. De farmacokinetiek van
bempedoïnezuur in stabiele toestand was over het algemeen lineair over een bereik van 120 tot
220 mg. Na herhaalde toediening van de aanbevolen dosis waren er geen tijdsafhankelijke
veranderingen in de farmacokinetiek van bempedoïnezuur en na 7 dagen werd een
steady-stateconcentratie voor bempedoïnezuur bereikt. De gemiddelde accumulatieratio van
bempedoïnezuur was ongeveer een factor 2,3.
Ezetimibe
Na orale toediening wordt ezetimibe snel geabsorbeerd en extensief geconjugeerd aan een
farmacologisch actieve fenolglucuronide (ezetimibeglucuronide). De gemiddelde Cmax treedt op
binnen 1 tot 2 uur voor ezetimibeglucuronide en 4 tot 12 uur voor ezetimibe. De absolute biologische
beschikbaarheid van ezetimibe kan niet worden bepaald omdat de verbinding vrijwel onoplosbaar is in
waterige media die geschikt zijn voor injectie. Ezetimibe doorloopt een extensieve enterohepatische
cyclus, er kunnen meerdere pieken van ezetimibe waargenomen worden.
Effect van voedsel
Na de toediening van Nustendi met een ontbijt rijk aan vet en calorieën bij gezonde proefpersonen,
was de AUC voor bempedoïnezuur en ezetimibe vergelijkbaar met de nuchtere toestand. In
vergelijking met de nuchtere toestand resulteerde de gevoede toestand in een verlaging van
respectievelijk 30% en 12% in de Cmax van respectievelijk bempedoïnezuur en ezetimibe. In
vergelijking met de nuchtere toestand resulteerde de gevoede toestand in een verlaging van
respectievelijk 12% en 42% in de AUC en Cmax van ezetimibeglucuronide. Dit effect van voedsel
wordt niet als klinisch relevant beschouwd.
Distributie
Bempedoïnezuur
Het schijnbare distributievolume (V/F) van bempedoïnezuur was 18 l. De plasma-eiwitbinding van
bempedoïnezuur, het glucuronide en de actieve metaboliet ervan, ESP15228, was respectievelijk
99,3%, 98,8% en 99,2%. Bempedoïnezuur komt niet in de rode bloedcellen terecht.
Ezetimibe
Ezetimibe en ezetimibeglucuronide zijn voor respectievelijk 99,7% en 88% tot 92% aan menselijke
plasma-eiwitten gebonden.
Biotransformatie
Bempedoïnezuur
Onderzoek naar metabole interactie in vitro duidt erop dat bempedoïnezuur, evenals de actieve
metaboliet en glucuronidevormen ervan, niet worden gemetaboliseerd door en geen remming of
inductie vormen voor cytochroom P450-enzymen.
De primaire eliminatieroute voor bempedoïnezuur is via de stofwisseling naar het acylglucuronide.
Bempedoïnezuur wordt ook omkeerbaar omgezet in een actieve metaboliet (ESP15228) op basis van
de aldo-ketoreductasewerking die in vitro is waargenomen in de menselijke lever. Voor ESP15228
bedroeg de gemiddelde plasma-AUC-verhouding tussen de metaboliet en het geneesmiddel na
herhaalde toediening 18% en deze bleef in de loop van de tijd constant. In vitro worden zowel
bempedoïnezuur als ESP15228 door UGT2B7 omgezet in inactieve glucuronideconjugaten.
Bempedoïnezuur, ESP15228 en hun respectieve geconjugeerde vormen werden in plasma
gedetecteerd waarbij bempedoïnezuur het grootste deel (46%) van de AUC0-48u vormde en het
glucuronide daarna het meest voorkwam (30%). ESP15228 en het glucuronide ervan
vertegenwoordigden respectievelijk 10% en 11% van de plasma-AUC0-48u.
bempedoïnezuur bij patiënten met hypercholesterolemie waren respectievelijk 3,0 (1,4) microgram/ml
en 54,1 (26,4) microgramuur/ml. ESP15228 leverde waarschijnlijk een geringe bijdrage aan de
algehele klinische activiteit van bempedoïnezuur op basis van systemische blootstelling en
farmacokinetische eigenschappen.
Ezetimibe
Uit preklinisch onderzoek is gebleken dat ezetimibe geen
cytochroom P450-geneesmiddelmetaboliserende enzymen induceert. Er zijn geen klinisch significante
farmacokinetische interacties waargenomen tussen ezetimibe en geneesmiddelen waarvan bekend is
dat ze worden gemetaboliseerd door cytochroom P450-1A2, -2D6, -2C8, -2C9 en -3A4, of
N-acetyltransferase. Ezetimibe wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd in de dunne darm en de lever via
glucuronideconjugatie (een fase II-reactie) met daaropvolgende galexcretie. In alle geëvalueerde
soorten is minimale oxidatieve stofwisseling (een fase I-reactie) waargenomen. Ezetimibe en
ezetimibeglucuronide zijn de belangrijkste van het geneesmiddel afgeleide verbindingen die in het
plasma worden gedetecteerd, en vormen respectievelijk ongeveer 10% tot 20% en 80% tot 90% van
het totale geneesmiddel in het plasma. Zowel ezetimibe als ezetimibeglucuronide worden langzaam uit
het plasma verwijderd met aanwijzingen voor significante enterohepatische recycling.
Eliminatie
Bempedoïnezuur
De steady-stateklaring (CL/F) van bempedoïnezuur, bepaald op basis van een farmacokinetische
analyse van de populatie bij patiënten met hypercholesterolemie, was 12,1 ml/min na eenmaal daagse
toediening; de renale klaring van ongewijzigd bempedoïnezuur was minder dan 2% van de totale
klaring. De gemiddelde (SD) halveringstijd voor bempedoïnezuur bij de mens bedroeg 19 (10) uur in
steady-stateconcentratie.
Na een enkelvoudige orale toediening van 240 mg bempedoïnezuur (1,3 maal de goedgekeurde
aanbevolen dosis) werd 62,1% van de totale dosis (bempedoïnezuur en de metabolieten daarvan) in de
urine teruggevonden, voornamelijk als acylglucuronideconjugaat van bempedoïnezuur, en 25,4% werd
teruggevonden in de feces. Minder dan 5% van de toegediende dosis werd uitgescheiden als
onveranderd bempedoïnezuur in feces en urine gecombineerd.
Ezetimibe
Na orale toediening van 14C-ezetimibe (20 mg) aan menselijke proefpersonen, was de totale
ezetimibeconcentratie (ezetimibe en ezetimibeglucuronide) goed voor ongeveer 93% van de totale
radioactiviteit in het plasma. Ongeveer 78% en 11% van de toegediende radioactiviteit werden
gedurende een verzamelperiode van 10 dagen in de feces en de urine teruggevonden. Na 48 uur was er
geen aantoonbare radioactiviteit in het plasma. De halveringstijd voor ezetimibe en
ezetimibeglucuronide bedraagt ongeveer 22 uur.
Bijzondere populaties
Nierfunctiestoornis

Bempedoïnezuur
De farmacokinetiek van bempedoïnezuur werd beoordeeld in een farmacokinetische analyse van de
populatie die werd uitgevoerd op de gepoolde gegevens van alle klinische onderzoeken (n=2.261) voor
de beoordeling van de nierfunctie bij de AUC van bempedoïnezuur bij steady state en in een
farmacokinetisch onderzoek met eenmalige toediening bij proefpersonen met variërende gradaties in
nierfunctie. In vergelijking met patiënten met een normale nierfunctie waren de gemiddelde
blootstellingen aan bempedoïnezuur hoger bij patiënten met een lichte of matige nierfunctiestoornis,
namelijk met een factor 1,4 (90%-PI:1,3; 1,4) en een factor 1,9 (90%-PI:1,7; 2,0) (zie rubriek 4.4).
Er is beperkte informatie bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis: in een onderzoek met
eenmalige toediening nam de AUC van bempedoïnezuur met een factor 2,4 toe bij patiënten (n=5) met
normale nierfunctie. In klinische onderzoeken met Nustendi werden geen patiënten met ESRD
opgenomen die dialyse ondergingen (zie rubriek 4.4).
Ezetimibe
Na een enkelvoudige dosis ezetimibe van 10 mg bij patiënten met een ernstige nierziekte (n=8;
gemiddelde CrCl 30 ml/min/1,73 m2) was de gemiddelde AUC voor de totale ezetimibeconcentratie
ongeveer 1,5 maal toegenomen, vergeleken met gezonde proefpersonen (n=9). Dit resultaat wordt niet
klinisch significant geacht. Bij een extra patiënt in dit onderzoek (na niertransplantatie en ontvangst
van meerdere geneesmiddelen, met inbegrip van ciclosporine) was de blootstelling aan de totale
ezetimibeconcentratie 12 maal hoger.
Leverfunctiestoornis
Nustendi wordt niet aanbevolen bij patiënten met een matige of ernstige leverfunctiestoornis wegens
de onbekende effecten van verhoogde blootstelling aan ezetimibe.
Bempedoïnezuur
De farmacokinetiek van bempedoïnezuur en de metaboliet ervan (ESP15228) werd onderzocht bij
patiënten met een normale leverfunctie of een lichte of matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh A
of B) na een enkelvoudige dosis (n=8/groep). In vergelijking met patiënten met een normale
leverfunctie waren de gemiddelde Cmax en AUC van bempedoïnezuur afgenomen met respectievelijk
11% en 22% bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis en met respectievelijk 14% en 16% bij
patiënten met een matige leverfunctiestoornis. Dit zal naar verwachting niet leiden tot een lagere
werkzaamheid. Bempedoïnezuur werd niet onderzocht bij patiënten met een ernstige
leverfunctiestoornis (Child-Pugh C).
Ezetimibe
Na een enkelvoudige dosis ezetimibe van 10 mg nam bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis
(Child-Pugh A) de gemiddelde AUC voor de totale ezetimibeconcentratie met ongeveer 1,7 maal toe
ten opzichte van gezonde proefpersonen. In een 14 dagen durend onderzoek met meerdere doses
(10 mg per dag) bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B) nam de gemiddelde
AUC voor de totale ezetimibeconcentratie ongeveer 4 maal toe in vergelijking met gezonde
proefpersonen op dag 1 en dag 14.
Andere bijzondere populaties

Bempedoïnezuur
Van de 3.621 patiënten die werden behandeld met bempedoïnezuur in de placebogecontroleerde
onderzoeken waren er 2.098 (58%) > 65 jaar. Er werden algemeen genomen geen verschillen in
veiligheid of werkzaamheid waargenomen tussen deze patiënten en jongere patiënten.
De farmacokinetiek van bempedoïnezuur werd niet beïnvloed door leeftijd, geslacht of ras. Het
lichaamsgewicht was een statistisch significante covariant. Het laagste kwartiel lichaamsgewicht
(< 73 kg) werd in verband gebracht met een blootstelling die ongeveer 30% hoger was. De toename
van de blootstelling was niet klinisch significant en er worden geen dosisaanpassingen aanbevolen op
basis van gewicht.
Ezetimibe
Geriatrie
In een onderzoek met meerdere doses ezetimibe van 10 mg die eenmaal daags gedurende 10 dagen
werden gegeven, waren de plasmaconcentraties voor het totaalezetimibe ongeveer 2 maal hoger bij
oudere ( 65 jaar), gezonde proefpersonen in vergelijking met jongere proefpersonen. De
LDL-C-reductie en het veiligheidsprofiel zijn vergelijkbaar tussen oudere en jonge met ezetimibe
behandelde proefpersonen.
De totale ezetimibeplasmaconcentraties zijn iets hoger (ongeveer 20%) bij vrouwen dan bij mannen.
De LDL-C-reductie en het veiligheidsprofiel zijn vergelijkbaar tussen mannen en vrouwen die met
ezetimibe worden behandeld.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Nustendi
Gelijktijdige toediening van bempedoïnezuur met doses ezetimibe bij ratten bij totale systemische
blootstellingen van > 50 maal de klinische blootstelling van de mens had geen invloed op het
toxicologische profiel van bempedoïnezuur of ezetimibe. Bempedoïnezuur in combinatie met
ezetimibe had geen invloed op de effecten op het embryofoetale ontwikkelingsprofiel van
bempedoïnezuur of ezetimibe.
Bempedoïnezuur
In de standaardreeks genotoxiciteitsstudies is geen mutageen of clastogeen potentieel van
bempedoïnezuur gevonden. In levenslange carcinogeniteitstudies bij knaagdieren verhoogde
bempedoïnezuur de incidentie van hepatocellulaire en folliculaire tumoren van de schildklier bij
mannetjesratten en hepatocellulaire tumoren bij mannetjesmuizen. Omdat dit veel voorkomende
tumoren zijn die in levenslange bioassays met knaagdieren worden waargenomen en het mechanisme
voor tumorgenese ondergeschikt is aan een knaagdierspecifieke PPAR-alfaactivering, worden deze
tumoren niet beschouwd als vertaalbaar naar een risico voor de mens.
Een verhoogd levergewicht en hepatocellulaire hypertrofie werden alleen bij ratten waargenomen en
bleken na het herstel van 1 maand bij 30 mg/kg/dag of 4 maal de blootstelling van mensen bij
180 mg gedeeltelijk omkeerbaar. Reversibele, niet-nadelige veranderingen in de
laboratoriumparameters die indicatief zijn voor deze levereffecten, een daling van de rode bloedcel- en
stollingsparameters, en een toename van ureumstikstof en creatinine werden bij beide soorten bij te
verdragen doses waargenomen. Het NOAEL (no observed adverse effect level) voor een bijwerking in
de chronische onderzoeken was 10 mg/kg/dag en 60 mg/kg/dag bij respectievelijk ratten en apen,
geassocieerd met blootstellingen van 15 maal de blootstelling van de mens bij 180 mg.
Bempedoïnezuur was niet teratogeen of toxisch voor embryo's of foetussen van drachtige konijnen in
doses tot 80 mg/kg/dag of 12 maal de systemische blootstelling van de mens bij 180 mg. Drachtige
ratten die 10, 30 en 60 mg/kg/dag bempedoïnezuur kregen tijdens de organogenese, hadden minder
levensvatbare foetussen en het lichaamsgewicht van de foetussen was lager bij 30 mg/kg/dag of
4 maal de systemische blootstelling van de mens bij 180 mg. Bij alle doses werd bij blootstelling
beneden de systemische blootstelling van de mens bij 180 mg een toegenomen incidentie van foetale
skeletbevindingen (gebogen scapula en ribben) waargenomen. In een onderzoek naar pre- en
postnatale ontwikkeling hadden ratten die tijdens de dracht en zoogperiode 5, 10, 20 en 30 mg/kg/dag
bempedoïnezuur kregen toegediend, ongunstige maternale effecten bij 20 mg/kg/dag en een afname
van het aantal levende jongen, de overleving, de groei, het leren en het geheugen van de jongen bij
10 mg/kg/dag, terwijl de blootstelling van de moederdieren bij 10 mg/kg/dag lager was dan de
blootstelling van de mens bij 180 mg.
Toediening van bempedoïnezuur aan mannetjes- en vrouwtjesratten vóór de paring en tot en met dag 7
van de dracht bij vrouwelijke dieren leidde tot veranderingen in de oestrische cycliciteit, een afname
van het aantal corpora lutea en innestelingen bij 30 mg/kg/dag zonder effecten op de mannelijke of
vrouwelijke vruchtbaarheid of de spermaparameters bij 60 mg/kg/dag (respectievelijk 4 en 9 maal de
systemische blootstelling van de mens bij 180 mg).
Ezetimibe
Dieronderzoek met betrekking tot de chronische toxiciteit van ezetimibe hebben geen doelorganen
voor toxische effecten vastgesteld. Bij honden die gedurende vier weken met ezetimibe
factor 2,5 tot 3,5. In een eenjarig onderzoek bij honden die doses van maximaal 300 mg/kg/dag
kregen, werd echter geen verhoogde incidentie van cholelithiase of andere lever-/galeffecten
waargenomen. Het belang van deze gegevens voor de mens is niet bekend. Een lithogeen risico dat
samenhangt met het therapeutische gebruik van ezetimibe valt niet uit te sluiten.
In onderzoeken waarin ezetimibe en statines gelijktijdig werden toegediend, waren de waargenomen
toxische effecten in wezen de effecten die doorgaans met statines gepaard gaan. Sommige van de
toxische effecten waren meer uitgesproken dan bij behandeling met alleen statines werd
waargenomen. Dit is toe te schrijven aan farmacokinetische en farmacodynamische interacties bij
behandeling met gelijktijdige toediening. Myopathieën traden bij ratten alleen op na blootstelling aan
doses die verschillende malen hoger waren dan de therapeutische dosis van de mens (ongeveer
20 maal de AUC-spiegel voor statines en 500 tot 2.000 maal de AUC-spiegel voor de actieve
metabolieten).
In een reeks in-vivo- en in-vitro-onderzoeken vertoonde ezetimibe, alleen of samen met statines
toegediend, geen genotoxisch potentieel. Carcinogeniteitstests met ezetimibe op de lange termijn
waren negatief.
Ezetimibe had geen gevolgen voor de vruchtbaarheid van mannelijke of vrouwelijke ratten, noch bleek
het teratogeen bij ratten of konijnen, noch was het van invloed op de prenatale of postnatale
ontwikkeling. Ezetimibe ging door de placentabarrière bij drachtige ratten en konijnen die meerdere
doses van 1.000 mg/kg/dag kregen toegediend. De gelijktijdige toediening van ezetimibe en statines
was niet teratogeen bij ratten. Bij drachtige konijnen werd een klein aantal skeletmisvormingen
waargenomen (gefuseerde borst- en staartwervels, beperkt aantal staartwervels). Het gelijktijdig
toedienen van ezetimibe met lovastatine leidde tot embryolethale effecten.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Tabletkern
Lactosemonohydraat
Microkristallijne cellulose (E460)
Natriumzetmeelglycolaat (type A)
Hydroxypropylcellulose (E463)
Magnesiumstearaat (E470b)
Siliciumdioxide, colloïdaal, watervrij (E551)
Natriumlaurylsulfaat (E487)
Povidon (K30) (E1201)
Filmomhulling
Gedeeltelijk gehydrolyseerd poly(vinylalcohol) (E1203)
Talk (E553b)
Titaandioxide (E171)
Indigokarmijn aluminiumlak (E132)
Glycerolmonocaprylocapraat
Natriumlaurylsulfaat (E487)
Briljantblauw FCF aluminiumlak (E133)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere
geneesmiddelen gemengd worden.
36 maanden

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Polyvinylchloride (PVC)/PCTFE/aluminium blisterverpakkingen.
Verpakkingsgrootten van 10, 14, 28, 30, 84, 90, 98 of 100 filmomhulde tabletten.
Polyvinylchloride (PVC)/PCTFE/aluminium geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakkingen.
Verpakkingsgrootten van 10 x 1, 50 x 1 of 100 x 1 filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Daiichi Sankyo Europe GmbH
Zielstattstrasse 48
81379 München
Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/20/1424/001 - 011

9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 27/03/2020
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
BIJLAGE II

A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING
EN GEBRUIK

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN
DE HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN
VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Daiichi Sankyo Europe GmbH
Luitpoldstrasse 1
85276 Pfaffenhofen
Duitsland
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
De vergunninghouder zal het eerste periodieke veiligheidsverslag voor dit geneesmiddel binnen
6 maanden na toekenning van de vergunning indienen.
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
·
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
·
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER
A. ETIKETTERING

OMDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nustendi 180 mg/10 mg filmomhulde tabletten
bempedoïnezuur / ezetimibe
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 180 mg bempedoïnezuur en 10 mg ezetimibe.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tabletten
10 filmomhulde tabletten
14 filmomhulde tabletten
28 filmomhulde tabletten
30 filmomhulde tabletten
84 filmomhulde tabletten
90 filmomhulde tabletten
98 filmomhulde tabletten
100 filmomhulde tabletten
10 x 1 filmomhulde tablet
50 x 1 filmomhulde tablet
100 x 1 filmomhulde tablet
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Daiichi Sankyo Europe GmbH
81366 München,
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/20/1424/001 10 filmomhulde tabletten
EU/1/20/1424/007 14 filmomhulde tabletten
EU/1/20/1424/002 28 filmomhulde tabletten
EU/1/20/1424/003 30 filmomhulde tabletten
EU/1/20/1424/008 84 filmomhulde tabletten
EU/1/20/1424/004 90 filmomhulde tabletten
EU/1/20/1424/005 98 filmomhulde tabletten
EU/1/20/1424/006 100 filmomhulde tabletten
EU/1/20/1424/009 10 x 1 filmomhulde tablet
EU/1/20/1424/010 50 x 1 filmomhulde tablet
EU/1/20/1424/011 100 x 1 filmomhulde tablet
13. PARTIJNUMMER

Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Nustendi 180 mg/10 mg
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
WORDEN VERMELD

BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Nustendi 180 mg/10 mg filmomhulde tabletten
bempedoïnezuur / ezetimibe
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Daiichi-Sankyo (logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
B. BIJSLUITER

Nustendi 180 mg/10 mg filmomhulde tabletten
bempedoïnezuur / ezetimibe

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
·
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
·
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
·
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
·
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Nustendi en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Nustendi en waarvoor wordt dit middel gebruikt?

Wat is Nustendi en hoe werkt het?
Nustendi is een geneesmiddel dat het gehalte 'slechte' cholesterol (ook wel 'LDL-cholesterol'
genoemd), een soort vet, in het bloed verlaagt.
Nustendi bevat twee werkzame stoffen die uw cholesterol op twee manieren verlagen:
·
bempedoïnezuur vermindert de aanmaak van cholesterol in de lever en verhoogt de verwijdering
van LDL-cholesterol uit het bloed;
·
ezetimibe werkt in uw darmen door de hoeveelheid cholesterol die wordt opgenomen uit de
voeding te verminderen.

Waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Nustendi wordt gegeven aan volwassenen met primaire hypercholesterolemie of gemengde
dyslipidemie, aandoeningen die een hoog cholesterolgehalte in het bloed veroorzaken. Het wordt
gegeven in aanvulling op een cholesterolverlagend dieet.
Nustendi wordt gegeven:
·
als u een statine heeft gebruikt (zoals simvastatine, een veelgebruikt geneesmiddel dat een hoog
cholesterolgehalte behandelt), samen met ezetimibe, en deze middelen uw LDL-cholesterol niet
voldoende verlagen;
·
als u ezetimibe heeft gebruikt en dit uw LDL-cholesterol niet voldoende verlaagt;
·
om bempedoïnezuur en ezetimibe te vervangen, als u deze medicijnen als afzonderlijke tabletten
heeft gebruikt.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
·
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6;
·
U bent zwanger;
·
U geeft borstvoeding;
·
U neemt meer dan 40 mg simvastatine per dag in (een ander geneesmiddel dat wordt gebruikt
om cholesterol te verlagen);
·
Samen met een statine als u momenteel leverproblemen ondervindt;
·
Nustendi bevat ezetimibe. Wanneer Nustendi samen met een statine wordt gegeven, dient u in
de bijsluiter van die specifieke statine ook goed de informatie over ezetimibe te lezen.

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel inneemt:
· als u ooit jicht heeft gehad,
· als u ernstige nierproblemen heeft,
· als u matige of ernstige leverproblemen heeft. In dat geval wordt Nustendi niet aanbevolen.
Uw arts moet een bloedtest doen voordat u Nustendi begint in te nemen terwijl u ook een statine
gebruikt. Dit is om te controleren hoe goed uw lever werkt.

Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Geef Nustendi niet aan kinderen en jongeren tot 18 jaar. Het gebruik van Nustendi is in deze
leeftijdsgroep niet onderzocht.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Neemt u naast Nustendi nog andere geneesmiddelen in, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat innemen? Vertel dat dan uw arts of
apotheker. Vertel het uw arts met name als u geneesmiddelen inneemt met een of meer van de
volgende werkzame stoffen:
·
atorvastatine, fluvastatine, pitavastatine, pravastatine, rosuvastatine, simvastatine (gebruikt om
cholesterol te verlagen en bekend als `statines').
Het risico op spierziekte kan toenemen wanneer zowel een statine als Nustendi worden gebruikt.
Vertel uw arts onmiddellijk over onverklaarbare spierpijn, spiergevoeligheid of spierzwakte;
·
bosentan (gebruikt voor de behandeling van een aandoening die pulmonale arteriële hypertensie
wordt genoemd);
·
fimasartan (gebruikt voor de behandeling van hoge bloeddruk en hartfalen);
·
asunaprevir, glecaprevir, grazoprevir, voxilaprevir (gebruikt voor de behandeling van
hepatitis C);
·
fenofibraat (ook gebruikt om cholesterol te verlagen).
Er is geen informatie beschikbaar over de effecten van het gebruik van Nustendi samen met
cholesterolverlagende geneesmiddelen die `fibraten' worden genoemd;
·
ciclosporine (vaak gebruikt bij orgaantransplantatiepatiënten);
·
colestyramine (ook gebruikt om de cholesterol te verlagen), omdat het invloed heeft op de
manier waarop ezetimibe werkt;
·
geneesmiddelen ter voorkoming van bloedstolsels, zoals warfarine en acenocoumarol, fluindion
en fenprocoumon.

Neem dit middel niet in als u zwanger bent, zwanger probeert te worden of denkt dat u zwanger bent,
omdat dit een ongeboren baby kan schaden. Wordt u zwanger tijdens het gebruik van dit
geneesmiddel? Bel dan onmiddellijk uw arts en stop met het innemen van Nustendi.
·
Zwangerschap
Alvorens met de behandeling te beginnen, moet u bevestigen dat u niet zwanger bent en gebruik
maakt van effectieve voorbehoedsmiddelen, zoals aanbevolen door uw arts. Als u
anticonceptiepillen gebruikt en lijdt aan een aanval van diarree of braken die meer dan 2 dagen
duurt, moet u gedurende 7 dagen na het verdwijnen van de klachten gebruik maken van een
alternatief voorbehoedsmiddel (bijvoorbeeld condooms, pessarium).
Als u, nadat u bent begonnen met een behandeling met Nustendi, besluit dat u zwanger wilt
worden, vertel het uw arts, omdat uw behandeling moet worden gewijzigd.
·
Borstvoeding
U mag dit middel niet gebruiken als u borstvoeding geeft, omdat niet bekend is of Nustendi in
de melk terechtkomt.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Nustendi heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te gebruiken.
Sommige mensen kunnen zich echter duizelig voelen nadat zij Nustendi hebben ingenomen. Vermijd
autorijden of het gebruik van machines als u denkt dat uw vermogen om te reageren minder is.

Nustendi bevat lactose en natrium
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw
arts voordat u dit middel inneemt.
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
De aanbevolen dosering is eenmaal daags één tablet.
Als u colestyramine inneemt, neem Nustendi dan minimaal 2 uur vóór of 4 uur na colestyramine in.
Slik de tablet in zijn geheel door met voedsel of tussen de maaltijden door.

Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Neem onmiddellijk contact op met uw arts of apotheker.

Bent u vergeten dit middel in te nemen?
·
Als u laat op de dag merkt dat u een dosis bent vergeten, neem dan de gemiste dosis in en neem
de volgende dosis in op het normale tijdstip de volgende dag.
·
Als u merkt dat u de vorige dag uw dosis bent vergeten, neem uw tablet dan op het normale
tijdstip in. Neem geen dubbele dosis om de vergeten dosis in te halen.
Stop niet met het innemen van Nustendi zonder toestemming van uw arts, aangezien uw cholesterol
weer kan stijgen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.

Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u een van de volgende ernstige bijwerkingen heeft
(frequenties zijn niet bekend):
·
spierpijn of spierzwakte
·
geelachtige huid en ogen, buikpijn, donkere urine, gezwollen enkels, verminderde eetlust en een
vermoeid gevoel; dit kunnen tekenen van leverproblemen zijn
·
allergische reacties, met inbegrip van huiduitslag en netelroos; rode uitslag met verdikking van
de huid, soms met ronde vlekken (erythema multiforme)
·
galstenen of ontsteking van de galblaas (wat kan leiden tot buikpijn, misselijkheid, braken),
ontsteking van de alvleesklier, vaak met hevige buikpijn
·
vermindering van bloedplaatjes, wat blauwe plekken/bloedingen kan veroorzaken
(trombocytopenie)
Andere bijwerkingen kunnen zich voordoen met de volgende frequenties:

Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
·
minder rode bloedcellen (bloedarmoede of anemie)
·
verlaagde hemoglobineconcentratie (een eiwit in rode bloedcellen dat zuurstof vervoert)
·
te veel urinezuur in uw bloed, jicht
·
verminderde eetlust
·
duizeligheid, hoofdpijn
·
hoge bloeddruk
·
hoesten
·
verstopping, diarree, buikpijn
·
misselijkheid
·
droge mond
·
opgezette buik en gasvorming, ontsteking van de maagwand (gastritis)
·
resultaten van bloedonderzoek die wijzen op leverafwijkingen
·
spierspasme, spierpijn, pijn in schouders, benen of armen, rugpijn, bloedonderzoek waaruit
verhoogde creatinekinase blijkt (een laboratoriumtest op spierschade), spierzwakte,
gewrichtspijn (artralgie)
·
verhoogde concentraties creatinine en ureumstikstof in het bloed (laboratoriumtests van de
nierfunctie)
·
ongewone vermoeidheid of zwakte
·
opvlieger
·
pijn in het bovenste deel van de buik, maagzuur, verstoorde spijsvertering (indigestie)
·
jeuk
·
zwelling van de benen of handen
·
nekpijn, pijn op de borst, pijn
·
verminderde glomerulaire filtratiesnelheid (een maat voor de werking van uw nieren)

Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
·
tintelend gevoel
·
depressie
·
kortademigheid

Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de
blisterverpakking en de doos na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand
is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur. Bewaren in
de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
·
De werkzame stoffen in dit middel zijn bempedoïnezuur en ezetimibe. Elke filmomhulde tablet
bevat 180 mg bempedoïnezuur en 10 mg ezetimibe.
·
De andere stoffen in dit middel zijn:
-
lactosemonohydraat (zie einde van rubriek 2 onder 'Nustendi bevat lactose en natrium')
-
microkristallijne cellulose (E460)
-
natriumzetmeelglycolaat (type A) (zie einde van rubriek 2 onder 'Nustendi bevat lactose en
natrium')
-
hydroxypropylcellulose (E463)
-
magnesiumstearaat (E470b)
-
siliciumdioxide, colloïdaal, watervrij (E551)
-
natriumlaurylsulfaat (E487) (zie einde van rubriek 2 onder 'Nustendi bevat lactose en
natrium')
-
povidon (K30) (E1201)
gedeeltelijk gehydrolyseerd poly(vinylalcohol) (E1203), talk (E553b), titaandioxide
(E171), indigokarmijn aluminiumlak (E132), glycerolmonocaprylocapraat, briljantblauw
FCF aluminiumlak (E133)

Hoe ziet Nustendi eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
De filmomhulde tabletten zijn blauw, ovaal, met de inscriptie '818' aan één kant en 'ESP' aan de
andere kant. Afmetingen van de tablet: 15 mm × 7 mm × 5 mm.
Nustendi wordt geleverd in plastic/aluminium blisterverpakkingen in dozen van 10, 14, 28, 30, 84, 90,
98 of 100 filmomhulde tabletten of eenheidsdosisblisterverpakkingen in dozen van 10 x 1, 50 x 1 of
100 x 1 filmomhulde tabletten.
Mogelijk worden in uw land niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel gebracht.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Daiichi Sankyo Europe GmbH
Zielstattstrasse 48
81379 München
Duitsland

Fabrikant
Daiichi Sankyo Europe GmbH
Luitpoldstrasse 1
85276 Pfaffenhofen
Duitsland
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Daiichi Sankyo Belgium N.V.-S.A
Daiichi Sankyo Europe GmbH
Tél/Tel: +32-(0) 2 227 18 80
Tel: +49-(0) 89 7808 0

Luxembourg/Luxemburg
Daiichi Sankyo Europe GmbH
Daiichi Sankyo Belgium N.V.-S.A
.: +49-(0) 89 7808 0
Tél/Tel: +32-(0) 2 227 18 80
Ceská republika
Magyarország
Zentiva, k.s.
Daiichi Sankyo Europe GmbH
Tel: +420 267 241 111
Tel.: +49-(0) 89 7808 0
Danmark
Malta
Daiichi Sankyo Europe GmbH
Daiichi Sankyo Europe GmbH
Tlf: +49-(0) 89 7808 0
Tel: +49-(0) 89 7808 0
Deutschland
Nederland
Daiichi Sankyo Deutschland GmbH
Daiichi Sankyo Nederland B.V.
Tel: +49-(0) 89 7808 0
Tel: +31-(0) 20 4 07 20 72
Eesti
Norge
Daiichi Sankyo Europe GmbH
Daiichi Sankyo Europe GmbH
Tel: +49-(0) 89 7808 0
Tlf: +49-(0) 89 7808 0

Österreich
Daiichi Sankyo Europe GmbH
Daiichi Sankyo Austria GmbH
: +49-(0) 89 7808 0
Tel: +43 (0) 1 485 86 42 0
España
Polska
Daiichi Sankyo España, S.A.
Daiichi Sankyo Europe GmbH
Tel: +34 91 539 99 11
Tel.: +49-(0) 89 7808 0
France
Portugal
Daiichi Sankyo France S.A.S.
Daiichi Sankyo Portugal, Unip. LDA
Tél: +33 (0) 1 55 62 14 60
Tel: +351 21 4232010
Hrvatska
România
Daiichi Sankyo Europe GmbH
Daiichi Sankyo Europe GmbH
Tel: +49-(0) 89 7808 0
Tel: +49-(0) 89 7808 0

Ireland
Slovenija
Daiichi Sankyo Ireland Ltd
Daiichi Sankyo Europe GmbH
Tel: +353-(0) 1 489 3000
Tel: +49-(0) 89 7808 0
Ísland
Slovenská republika
Daiichi Sankyo Europe GmbH
Zentiva, a.s.
Sími: +49-(0) 89 7808 0
Tel: +421 2 3918 3010

Italia
Suomi/Finland
Daiichi Sankyo Italia S.p.A.
Daiichi Sankyo Europe GmbH
Tel: +39-06 85 2551
Puh/Tel: +49-(0) 89 7808 0

Sverige
Daiichi Sankyo Europe GmbH
Daiichi Sankyo Europe GmbH
: +49-(0) 89 7808 0
Tel: +49-(0) 89 7808 0

Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Daiichi Sankyo Europe GmbH
Daiichi Sankyo Europe GmbH
Tel: +49-(0) 89 7808 0
Tel: +49-(0) 89 7808 0

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {maand JJJJ}.

Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.