Ocaliva 5 mg

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht
alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ocaliva 5 mg filmomhulde tabletten
Ocaliva 10 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Ocaliva 5 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 5 mg obeticholzuur.
Ocaliva 10 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg obeticholzuur.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Ocaliva 5 mg filmomhulde tabletten
Gele, ronde tablet van 8 mm met aan de ene zijde `INT' en aan de andere zijde `5' gegraveerd.
Ocaliva 10 mg filmomhulde tabletten
Gele, driehoekige tablet van 8 mm × 7 mm met aan de ene zijde `INT' en aan de andere zijde `10'
gegraveerd.
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties
Ocaliva is geïndiceerd voor de behandeling van primaire biliaire cholangitis (PBC) in combinatie met
ursodeoxycholzuur (UDCA) bij volwassenen met een ontoereikende respons op UDCA of als
monotherapie bij volwassenen die UDCA niet kunnen verdragen.

4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
Alvorens de behandeling met obeticholzuur in te stellen, moet het stadium van de leverziekte van de
patiënt bekend zijn. Voorafgaand aan instelling van de behandeling moet worden vastgesteld of er bij
de patiënt sprake is van gedecompenseerde cirrose (inclusief Child-Pugh-klasse B of C) of dat de
patiënt ooit een decompenserende gebeurtenis heeft doorgemaakt, omdat obeticholzuur bij deze
patiënten gecontra-indiceerd is (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Verhoog deze na de eerste 6 maanden tot een maximumdosis van 10 mg eenmaal daags voor patiënten
die geen toereikende verlaging in alkalische fosfatase (AF) en/of totaal bilirubine hebben bereikt en
die obeticholzuur verdragen.
De dosis van gelijktijdig toegediend UDCA hoeft niet te worden aangepast bij patiënten die
obeticholzuur krijgen.
Behandeling en dosisaanpassing voor ernstige pruritus
Behandelstrategieën bestaan uit het toevoegen van galzuurbindende harsen of antihistaminica.
Voor patiënten die ernstige intolerantie ervaren vanwege pruritus, dient een of meer van de volgende
situaties te worden overwogen:
·
De dosis obeticholzuur kan worden verlaagd tot:
5 mg om de andere dag, voor patiënten die 5 mg eenmaal daags niet kunnen verdragen
5 mg eenmaal daags, voor patiënten die 10 mg eenmaal daags niet kunnen verdragen
·
De dosis obeticholzuur kan tijdelijk gedurende maximaal 2 weken worden onderbroken, waarna
de behandeling opnieuw wordt gestart met een verlaagde dosis.
·
De dosis kan worden verhoogd tot 10 mg eenmaal daags, naargelang dit wordt verdragen, om
een optimale respons te bereiken.
Stopzetting van de behandeling met obeticholzuur kan worden overwogen voor patiënten die
onverdraagbare pruritus blijven hebben.
Galzuurbindende harsen
Voor patiënten die galzuurbindende harsen innemen, moet obeticholzuur minstens 4 tot 6 uur vóór of
4 tot 6 uur na inname van een galzuurbindende hars, of met een zo groot mogelijke tussenperiode,
worden toegediend (zie rubriek 4.5).
Gemiste dosis
Als een dosis niet is ingenomen, dient de gemiste dosis te worden overgeslagen en het normale
schema voor de volgende dosis te worden hervat. Er mag geen dubbele dosis worden ingenomen om
de gemiste dosis in te halen.
Speciale populaties
Leverfunctiestoornis
Obeticholzuur is gecontra-indiceerd bij patiënten met gedecompenseerde cirrose (bijv. Child-Pugh-
klasse B of C) of met een eerder doorgemaakte decompenserende gebeurtenis (zie rubrieken 4.3
en 4.4).
Ouderen ( 65 jaar)
Er zijn beperkte gegevens over oudere patiënten. De dosis hoeft niet te worden aangepast voor oudere
patiënten (zie rubriek 5.2).
Nierfunctiestoornis
De dosis hoeft niet te worden aangepast voor patiënten met een nierfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten
Er is geen relevante toepassing van obeticholzuur bij pediatrische patiënten voor de behandeling van
PBC.

De tablet moet oraal met of zonder voedsel worden ingenomen.

4.3 Contra-indicaties
·
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstoffen.
·
Patiënten met gedecompenseerde cirrose (bijv. Child-Pugh-klasse B of C) of met een eerder
doorgemaakte decompenserende gebeurtenis (zie rubriek 4.4).
·
Patiënten met een complete biliaire obstructie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Hepatische bijwerkingen
Er zijn gevallen van leverfalen gemeld, soms met dodelijke afloop of leidend tot een
levertransplantatie, bij behandeling met obeticholzuur van PBC-patienten met ofwel gecompenseerde
of gedecompenseerde cirrose.
Sommige van deze gevallen traden op bij patiënten met gedecompenseerde cirrose wanneer zij werden
behandeld met een hogere dan de aanbevolen dosis voor die patiëntenpopulatie; meldingen van
gevallen van leverdecompensatie en leverfalen bij patiënten met gedecompenseerde cirrose hielden
echter aan, zelfs wanneer zij de aanbevolen dosis kregen.
Verhogingen van alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (ASAT) zijn
waargenomen bij patiënten die obeticholzuur innemen. Klinische klachten en verschijnselen van
leverdecompensatie zijn ook waargenomen. Deze voorvallen traden al in de eerste maand van
behandeling op. Hepatische bijwerkingen zijn voornamelijk waargenomen bij doses die hoger waren
dan de aanbevolen maximumdosis van 10 mg eenmaal daags (zie rubriek 4.9).
Alle patiënten moeten routinematig op progressie van PBC, waaronder hepatische bijwerkingen,
worden gecontroleerd via laboratoriumonderzoek en klinische beoordelingen om te bepalen of
stopzetting van de behandeling met obeticholzuur nodig is. Patiënten met verhoogd risico op
leverdecompensatie, inclusief degenen met verhoogde bilirubinespiegels, aanwijzingen voor portale
hypertensie (bijv. ascites, gastro-oesofageale varices, persisterende trombocytopenie), een gelijktijdig
optredende leverziekte (bijv. auto-immuunhepatitis, alcoholische leverziekte) en/of een ernstige
intercurrente ziekte, moeten nauwlettend worden gecontroleerd om te bepalen of stopzetting van de
behandeling met obeticholzuur nodig is.
Behandeling met obeticholzuur van patiënten met klinische of laboratoriumaanwijzingen voor
leverdecompensatie (bijv. ascites, icterus, varicesbloeding, hepatische encefalopathie), waaronder
progressie tot Child-Pugh-klasse B of C, dient permanent te worden stopgezet (zie rubriek 4.3).
Behandeling met obeticholzuur dient onderbroken te worden tijdens een ernstige intercurrente ziekte
of bij patiënten die klinisch significante hepatische bijwerkingen krijgen. De leverfunctie van de
patiënt moet worden gecontroleerd. Nadat de bijwerkingen verdwenen zijn en mits er geen sprake is
van klinische of laboratoriumaanwijzingen voor leverdecompensatie, moet een afweging worden
gemaakt van de potentiële risico's en voordelen van opnieuw opstarten van de behandeling met
obeticholzuur.
Ernstige pruritus
Ernstige pruritus is gemeld bij 23% van de patiënten van de groep die werd behandeld met 10 mg
obeticholzuur, bij 19% van de patiënten in de groep van obeticholzuurtitratie en bij 7 % van de
patiënten in de placebogroep. De mediane tijd tot de eerste verschijnselen van ernstige pruritus was
11, 158 en 75 dagen voor patiënten in de respectievelijk 10 mg obeticholzuur-,
galzuurbindende harsen of antihistaminica, dosisverlaging, minder frequente dosering en/of tijdelijke
onderbreking van de dosis (zie rubrieken 4.2 en 4.8).
Hulpstoffen
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per filmomhulde tablet, dat wil zeggen
dat het in wezen `natriumvrij' is.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Effect van andere geneesmiddelen op obeticholzuur
Galzuurbindende harsen
Galzuurbindende harsen, zoals colestyramine, colestipol of colesevelam, adsorberen en verminderen
de absorptie van galzuur en kunnen leiden tot een verminderde werkzaamheid van obeticholzuur.
Wanneer gelijktijdige galzuurbindende harsen worden toegediend, moet obeticholzuur minstens
4 tot 6 uur vóór of 4 tot 6 uur na inname van een galzuurbindende hars, of met een zo groot mogelijke
tussenperiode, worden ingenomen.
Effect van obeticholzuur op andere geneesmiddelen
Warfarine
De International Normalised Ratio (INR) is verlaagd na gelijktijdige toediening van warfarine en
obeticholzuur. De INR moet worden gecontroleerd en de dosis van warfarine moet, indien nodig,
worden aangepast voor handhaving van het beoogde INR-bereik wanneer obeticholzuur en warfarine
gelijktijdig worden toegediend.
Interactie met CYP1A2-substraten met smalle therapeutische index
Obeticholzuur kan de blootstelling aan gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen die CYP1A2-substraten
zijn, verhogen. Therapeutische controle van CYP1A2-substraten met een smalle therapeutische index
(bijv. theofylline en tizanidine) wordt aanbevolen.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens over het gebruik van obeticholzuur bij zwangere vrouwen. De resultaten van
dieronderzoek duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft reproductietoxiciteit
(zie rubriek 5.3). Uit voorzorg heeft het de voorkeur het gebruik van Ocaliva te vermijden tijdens de
zwangerschap.
Borstvoeding
Het is niet bekend of obeticholzuur in de moedermelk wordt uitgescheiden. Op basis van
dieronderzoek en de beoogde farmacologie wordt niet verwacht dat obeticholzuur invloed heeft op
borstvoeding of op de groei of ontwikkeling van een kind dat borstvoeding krijgt (zie rubriek 5.3). Er
moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met Ocaliva moet
worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het
kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.

Er zijn geen vruchtbaarheidsgegevens beschikbaar bij de mens. De resultaten van dieronderzoek
duiden niet op directe of indirecte effecten op de vruchtbaarheid of reproductie (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Ocaliva heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De meest voorkomende bijwerkingen die zijn gemeld, waren pruritus (63%) en vermoeidheid (22%).
De meest voorkomende bijwerking die leidde tot stopzetting was pruritus. De meerderheid van de
gevallen van pruritus kwam voor in de eerste maand van behandeling en bleek na verloop van tijd te
verdwijnen wanneer de dosering werd voortgezet.
Bijwerkingen in tabelvorm
De bijwerkingen die zijn gemeld met obeticholzuur worden per systeem/orgaanklasse volgens
MedDRA en per frequentie vermeld in de onderstaande tabel. Frequenties worden gedefinieerd als:
zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100 tot < 1/10), soms ( 1/1.000 tot < 1/100), zelden ( 1/10.000
tot < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden
bepaald).

Tabel 1. Frequentie van bijwerkingen bij PBC-patiënten
Systeem/orgaanklasse
Zeer vaak
Vaak
Niet bekend
Endocriene aandoeningen
Schildklierfunctie
abnormaliteit
Zenuwstelselaandoeningen
Duizeligheid
Hartaandoeningen
Hartkloppingen
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
Orofaryngeale pijn
mediastinumaandoeningen
Lever- en galaandoeningen

Leverfalen, bloed
bilirubine verhoogd,
geelzucht, hepatische
cirrose
Maagdarmstelselaandoeningen
Abdominale pijn Constipatie
en abdominaal
ongemak
Huid- en onderhuidse weefsel
Pruritus
Eczeem, Rash
aandoeningen
Skeletspierstelsel- en
Artralgie
bindweefselaandoeningen
Algemene aandoeningen en
Vermoeidheid
Oedeem perifeer,
toedieningsplaatsstoornissen
Pyrexie
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Stopzetten van de behandeling
Bijwerkingen die leidden tot stopzetting van de behandeling bedroegen 1% (pruritus) in de
obeticholzuur-titratiegroep en 11% (pruritus en vermoeidheid) in de 10 mg obeticholzuurgroep.
Ongeveer 60% van de patiënten had een voorgeschiedenis van pruritus bij inclusie in het
fase III-onderzoek. Pruritus die zich voordeed tijdens de behandeling, begon doorgaans in de eerste
maand na het instellen van de behandeling.
Ten opzichte van patiënten die startten met 10 mg eenmaal daags in de 10 mg obeticholzuurgroep
hadden patiënten in de obeticholzuur-titratiegroep een lagere incidentie van pruritus (respectievelijk
70% en 56%) en een lager stopzettingspercentage vanwege pruritus (respectievelijk 10% en 1%).
De percentages van patiënten bij wie een interventie nodig was (d.w.z. dosisaanpassingen,
onderbreking van de behandeling of het instellen van antihistaminica of galzuurbindende harsen)
bedroegen 41% in de 10 mg obeticholzuurgroep, 34% in de obeticholzuur-titratiegroep en 19% in de
placebogroep.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering
De hoogste blootstelling aan een enkele dosis obeticholzuur bij gezonde vrijwilligers was de dosis van
500 mg. Herhaalde doses van 250 mg zijn toegediend gedurende 12 opeenvolgende dagen; sommige
personen hadden pruritus en omkeerbare verhogingen van levertransaminase. In de klinische
onderzoeken waren er bij PBC-patiënten die 25 mg obeticholzuur eenmaal daags kregen (2,5 maal de
hoogste aanbevolen dosis) of 50 mg eenmaal daags (5 maal de hoogste aanbevolen dosis), een
dosisafhankelijke toename van de incidentie van hepatische bijwerkingen (bijv. ascites, opflakkering
van primaire biliaire cholangitis, nieuwe eerste verschijnselen van geelzucht), alsook verhogingen van
transaminase en bilirubine (tot meer dan 3 maal de normale bovengrens [ULN]). In het geval van
overdosering moeten patiënten nauwlettend worden opgevolgd en moet ondersteunende zorg worden
verleend, indien nodig.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: gal- en levertherapeutica, galzuren en derivaten, ATC-code:
A05AA04
Werkingsmechanisme
Obeticholzuur is een selectieve en krachtige agonist voor de farnesoid X-receptor (FXR), een
nucleaire receptor die in hoge concentraties tot expressie wordt gebracht in de lever en de darm. Van
FXR wordt gedacht dat het een belangrijke regulator is van galzuur, inflammatoire, fibrotische en
metabole routes. Door activering van FXR verminderen de intracellulaire concentraties van galzuren
in hepatocyten doordat de novo synthese van cholesterol wordt onderdrukt alsook doordat het
transport van galzuren uit de hepatocyten toeneemt. Deze mechanismen beperken het totale volume
van de circulerende galzuurpool terwijl cholerese wordt bevorderd, waardoor blootstelling van de
lever aan galzuren wordt verminderd.

Een fase III, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, 12 maanden durende studie
(POISE) in parallelle groepen evalueerde de veiligheid en werkzaamheid van obeticholzuur bij
216 patiënten met PBC die UDCA innamen gedurende minstens 12 maanden (stabiele dosis
gedurende 3 maanden) of die UDCA niet konden verdragen en geen UDCA hadden gekregen
gedurende 3 maanden. Patiënten werden opgenomen in het onderzoek als het alkalische fosfatase
(ALP) hoger was dan of gelijk was aan 1,67 × de normale bovengrens (ULN) en/of als het totaal
bilirubine hoger was dan 1 × ULN maar lager dan 2 × ULN. Patiënten werden gerandomiseerd (1:1:1)
naar eenmaal daags placebo, 10 mg obeticholzuur of obeticholzuurtitratie (5 mg getitreerd naar 10 mg
na 6 maanden, afhankelijk van de therapeutische respons/verdraagbaarheid). De meerderheid (93%)
van de patiënten kreeg behandeling in combinatie met UDCA en een klein aantal patiënten (7%) die
UDCA niet konden verdragen, kreeg placebo, obeticholzuur (10 mg) of obeticholzuurtitratie (5 mg
naar 10 mg) als monotherapie. ALP en totaal bilirubine werden geëvalueerd als categorische
variabelen in het primaire samengestelde eindpunt, alsook als continue variabelen in de loop van de
tijd.
De onderzoekspopulatie bestond voornamelijk uit vrouwen (91%) en blanken (94%). De gemiddelde
leeftijd bedroeg 56 jaar, waarbij de meerderheid van de patiënten jonger was dan 65 jaar. De
gemiddelde ALP-waarden bij aanvang varieerden van 316 E/l tot 327 E/l. De gemiddelde
aanvangswaarden van totaal bilirubine varieerden van 10 micromol/l tot 12 micromol/l voor alle
behandelingsgroepen, waarbij 92% van de patiënten binnen het normale bereik viel.
In vergelijking met placebo resulteerde behandeling met 10 mg obeticholzuur of obeticholzuurtitratie
(5 mg naar 10 mg) in klinisch en statistisch significante stijgingen (p < 0,0001) van het aantal
patiënten die het primaire samengestelde eindpunt bereikten op alle tijdpunten van het onderzoek (zie
tabel 2). Responsen kwamen al na 2 weken voor en waren afhankelijk van de dosis (5 mg
obeticholzuur vergeleken met 10 mg na 6 maanden; p = 0,0358).

Tabel 2. Percentage PBC-patiënten die het primaire samengestelde eindpunt bereikena in
maand 6 en maand 12 met of zonder UDCAb

Obeticholzuur
Obeticholzuur-

10 mg
titratiec
Placebo
(N = 73)
(N = 70)
(N = 73)
Maand 6

Responders, n (%)
Overeenstemmend
37 (51)
24 (34)
5 (7)
95% BI
39%; 62%
23%; 45%
1%; 13%
p-waarded
< 0,0001
< 0,0001
N.v.t.
Maand 12

Responders, n (%)
Overeenstemmend
35 (48)
32 (46)
7 (10)
95% BI
36%; 60%
34%; 58%
4%; 19%
p-waarde
< 0,0001
< 0,0001
N.v.t.
Componenten van primair eindpunte
ALP lager dan
1,67 × ULN,
40 (55)
33 (47)
12 (16)
n (%)
Daling van ALP
met minstens
57 (78)
54 (77)
21 (29)
15%, n (%)
Totaal bilirubine
lager dan of gelijk
aan 1 × ULNf,
60 (82)
62 (89)
57 (78)
n (%)
bilirubine binnen het normale bereik en een daling van ALP met minstens 15%. Ontbrekende waarden zijn als
non-respons beschouwd. Fishers exacte toets werd gebruikt voor het berekenen van de 95%
betrouwbaarheidsintervallen (BI's).
b In het onderzoek waren er 16 patiënten (7%) die UDCA niet konden verdragen en UDCA niet gelijktijdig
kregen: 6 patiënten (8%) in de groep van 10 mg obeticholzuur, 5 patiënten (7%) in de groep van
obeticholzuurtitratie en 5 patiënten (7%) in de placebogroep.
c Patiënten werden gerandomiseerd (1:1:1) naar 10 mg obeticholzuur eenmaal daags gedurende de volledige
12 maanden van het onderzoek, of obeticholzuurtitratie (5 mg eenmaal daags gedurende de eerste 6 maanden,
met de optie voor een verhoging tot 10 mg eenmaal daags gedurende de laatste 6 maanden, als de patiënt
obeticholzuur kon verdragen maar een ALP had die 1,67 × ULN of hoger was en/of totaal bilirubine boven de
ULN had of een daling van ALP had met minder dan 15%) of placebo.
d Obeticholzuurtitratie en 10 mg obeticholzuur versus placebo. P-waarden zijn verkregen met gebruikmaking van
de Cochran-Mantel-Haenszel-test voor algemene associatie, gestratificeerd volgens intolerantie voor UDCA en
ALP vóór behandeling hoger dan 3 × ULN en/of ASAT hoger dan 2 × ULN en/of totaal bilirubine boven de
ULN.
e Responspercentages zijn berekend op basis van de waargenomen casus analyse (d.w.z. [n = waargenomen
responder]/[N = intentie tot behandelen (ITT)-populatie]); het percentage patiënten met maand 12 waarden is
86%, 91 % en 96% voor respectievelijk de 10 mg obeticholzuurgroep, de obeticholzuur-titratiegroep en de
placebogroep.
f De gemiddelde aanvangswaarde voor totaal bilirubine bedroeg 0,65 mg/dl en viel binnen het normale bereik
(d.w.z. lager dan of gelijk aan de ULN) bij 92% van de ingeschreven patiënten.
Gemiddelde daling van ALP
Gemiddelde dalingen van ALP werden al in week 2 waargenomen en bleven gehandhaafd tot en met
maand 12 voor patiënten die gedurende de volledige 12 maanden dezelfde dosis handhaafden. Voor
patiënten in de obeticholzuur-titratiegroep bij wie de dosis obeticholzuur werd verhoogd van 5 mg
eenmaal daags naar 10 mg eenmaal daags, werden bij de meerderheid van de patiënten bijkomende
dalingen van ALP waargenomen in maand 12.
Gemiddelde daling van gamma-glutamyltransferase (GGT)
De gemiddelde (95% BI) daling van GGT bedroeg 178 (137, 219) E/l in de 10 mg obeticholzuurgroep,
138 (102, 174) E/l in de obeticholzuur-titratiegroep en 8 (32, 48) E/l in de placebogroep
.
Monotherapie
Eenenvijftig PBC-patiënten met een ALP-aanvangswaarde die 1,67 × ULN of hoger was en/of een
totaal bilirubine hoger dan ULN werden geëvalueerd voor een biochemische respons op obeticholzuur
als monotherapie (24 patiënten kregen 10 mg obeticholzuur eenmaal daags en 27 patiënten kregen
placebo) in een gepoolde analyse van gegevens van het gerandomiseerde, dubbelblinde,
placebogecontroleerde, 12 maanden durende fase III-onderzoek (POISE) en van een gerandomiseerd,
dubbelblind, placebogecontroleerd, 3 maanden durend onderzoek. In maand 3 bereikten 9 (38%) met
obeticholzuur behandelde patiënten een respons op het samengestelde eindpunt, vergeleken met
1 (4%) met placebo behandelde patiënt. De gemiddelde (95% BI) daling van ALP bij met
obeticholzuur behandelde patiënten bedroeg 246 (165, 327) E/l, vergeleken met een stijging met
17 (-7, 42) E/l bij de met placebo behandelde patiënten.
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Ocaliva in alle subgroepen van pediatrische patiënten
met PBC (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
Dit geneesmiddel is geregistreerd in het kader van een zogeheten `voorwaardelijke toelating'. Dit
betekent dat aanvullend bewijs over de baten van dit geneesmiddel wordt afgewacht.
Het Europees Geneesmiddelenbureau zal nieuwe informatie over dit geneesmiddel op zijn minst
eenmaal per jaar beoordelen en zo nodig deze SPC aanpassen.
Absorptie
Obeticholzuur wordt geabsorbeerd, waarbij piekplasmaconcentraties (Cmax) voorkomen bij een
mediane tijd (tmax) van ongeveer 2 uur. Gelijktijdige toediening met voedsel wijzigt de mate van
absorptie van obeticholzuur niet.
Distributie
Obeticholzuur en zijn conjugaten binden voor meer dan 99% aan humane plasma-eiwitten. Het
distributievolume van obeticholzuur bedraagt 618 l. De distributievolumes van glycine- en
taurine-gekoppeld obeticholzuur zijn niet bepaald.
Biotransformatie
Obeticholzuur wordt in de lever geconjugeerd met glycine of taurine en uitgescheiden in de gal. Deze
glycine- en taurineconjugaten van obeticholzuur worden geabsorbeerd in de dunne darm, hetgeen leidt
tot enterohepatische recirculatie. De conjugaten kunnen gedeconjugeerd worden in het ileum en het
colon door microbiota in de darm, hetgeen leidt tot conversie tot obeticholzuur dat opnieuw kan
worden geabsorbeerd of dat kan worden uitgescheiden in feces, de belangrijkste route voor eliminatie.
Na dagelijkse toediening van obeticholzuur was er ophoping van de glycine- en taurineconjugaten van
obeticholzuur die in vitro farmacologische werkingen hebben die vergelijkbaar zijn met het
moedergeneesmiddel. De verhoudingen van metaboliet-tot-moedergeneesmiddel van de glycine- en
taurineconjugaten van obeticholzuur bedroegen na dagelijkse toediening respectievelijk 13,8 en 12,3.
Een bijkomende derde metaboliet van obeticholzuur, 3-glucuronide, wordt gevormd maar wordt
geacht een minimale farmacologische werking te hebben.
Eliminatie
Na toediening van radiogelabeld obeticholzuur wordt meer dan 87% in feces uitgescheiden.
Uitscheiding via de urine bedraagt minder dan 3%.
Dosis/tijd-proportionaliteit
Na toediening van meerdere doses van 5, 10 en 25 mg eenmaal daags gedurende 14 dagen stegen
systemische blootstellingen van obeticholzuur evenredig met de dosis. Blootstellingen van
glycine-gekoppeld en taurine-gekoppeld obeticholzuur alsook totaal obeticholzuur stijgen meer dan
evenredig met de dosis.
Speciale populaties
Ouderen
Er zijn beperkte farmacokinetische gegevens over oudere patiënten ( 65 jaar). Farmacokinetische
analyse van de populatie, gegenereerd met gegevens van patiënten tot 65 jaar oud, duidden erop dat
niet verwacht wordt dat leeftijd een significante invloed heeft op de klaring van obeticholzuur uit de
bloedsomloop.
Pediatrische patiënten
Er zijn geen farmacokinetische onderzoeken uitgevoerd met obeticholzuur bij patiënten jonger dan
18 jaar.

Farmacokinetische analyse van de populatie duidde erop dat geslacht geen invloed heeft op de
farmacokinetiek van obeticholzuur.
Ras
Farmacokinetische analyse van de populatie duidde erop dat ras naar verwachting geen invloed heeft
op de farmacokinetiek van obeticholzuur.
Nierfunctiestoornis
In een specifiek farmacokinetisch onderzoek met een enkelvoudige dosis van 25 mg obeticholzuur
waren plasmablootstellingen aan obeticholzuur en zijn conjugaten met ongeveer een factor 1,4 tot 1,6
toegenomen bij proefpersonen met een lichte (geschatte glomerulaire filtratiesnelheid op basis van de
'Modification of Diet in Renal Disease'-formule [MDRD eGFR] 60 en < 90 ml/min/1,73 m2), matige
(MDRD eGFR 30 en < 60 ml/min/1,73 m2) en ernstige (MDRD eGFR 15 en < 30 ml/min/1,73 m2)
nierfunctiestoornis vergeleken met proefpersonen met een normale nierfunctie. Deze geringe toename
wordt niet als klinisch relevant beschouwd.
Leverfunctiestoornis
Obeticholzuur wordt gemetaboliseerd in de lever en de darmen. De systemische blootstelling van
obeticholzuur, zijn actieve conjugaten en endogene galzuren is toegenomen bij patiënten met een
matige en ernstige leverfunctiestoornis (respectievelijk Child-Pugh-klasse B en C), vergeleken met
gezonde controlepersonen (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 4.4).
De invloed van een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse A) op de farmacokinetiek van
obeticholzuur was verwaarloosbaar. Daarom hoeft de dosis niet te worden aangepast voor patiënten
met een lichte leverfunctiestoornis.
Vergeleken met personen met een normale leverfunctie stegen bij personen met een lichte, matige en
ernstige leverfunctiestoornis (respectievelijk Child-Pugh-klasse A, B en C) de gemiddelde AUC van
totaal obeticholzuur, de som van obeticholzuur en zijn twee actieve conjugaten met respectievelijk een
factor 1,13, een factor 4 en een factor 17 na toediening van een enkele dosis van 10 mg obeticholzuur.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde
dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, en vruchtbaarheids-, reproductie- en
ontwikkelingstoxiciteit.
Orale toediening van obeticholzuur die meer bedraagt dan de NOAEL bij muizen, ratten en honden in
hoofdonderzoeken naar toxiciteit bij herhaalde dosering resulteerde voornamelijk in effecten op het
hepatobiliaire stelsel. Deze omvatten toegenomen gewicht van de lever, wijzigingen in chemische
parameters in serum (ALAT, ASAT, LDH, ALP, GGT en/of bilirubine) en
macroscopische/microscopische wijzigingen. Alle veranderingen waren omkeerbaar bij stopzetting
van toediening, en stemmen overeen met en voorspellen de dosisbeperkende toxiciteit bij de mens
(systemische blootstelling bij NOAEL was tot 24 maal hoger dan die waargenomen bij de aanbevolen
maximumdosis voor de mens). In een pre- en postnataal onderzoek naar de toxiciteit bij ratten werd
het taurine-gekoppelde conjugaat van obeticholzuur gevonden in jongen die zoogden bij moederdieren
die obeticholzuur toegediend kregen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

Tabletkern
Microkristallijn cellulose (E 460)
Natriumzetmeelglycolaat (type A)
Magnesiumstearaat
Tabletomhulling
Poly(vinylalcohol), gedeeltelijk gehydrolyseerd (E 1203)
Titaandioxide (E 171)
Macrogol (3350) (E 1521)
Talk (E 553b)
IJzeroxide geel (E 172)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid
4 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Flessen van polyethyleen met hoge dichtheid (HDPE) met een kindveilige sluiting van polypropyleen
en een inductieverzegeling van aluminiumfolie.
Verpakkingsgrootten: 30 of 100 filmomhulde tabletten.
Het kan zijn dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Intercept Pharma International Ltd.
Ormond Building
31 ­ 36 Ormond Quay Upper
Dublin 7
Ierland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1139/001
EU/1/16/1139/002
EU/1/16/1139/004
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 12 december 2016
Datum van laatste verlenging: 12 januari 2022
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

BIJLAGE II

A.
FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

E.
SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN WAARAAN NA
TOEKENNING VAN EEN VOORWAARDELIJKE
VERGUNNING MOET WORDEN VOLDAAN

Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Almac Pharma Services (Ireland) Limited
Finnabair Industrial Estate
Dundalk
Co.Louth
A91 P9KD
Ierland
Almac Pharma Services
Seagoe Industrial Estate
Portadown
Craigavon
BT63 5UA
Verenigd Koninkrijk
Millmount Healthcare Limited
Block-7, City North Business Campus
Stamullen
Co. Meath
K32 YD60
Ierland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

·
Periodieke veiligheidsverslagen

De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.
·
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
·
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
E.
SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN WAARAAN NA TOEKENNING VAN EEN
VOORWAARDELIJKE VERGUNNING MOET WORDEN VOLDAAN
Dit is een voorwaardelijke vergunning en overeenkomstig artikel 14-a van Verordening (EG)
nr. 726/2004 moet de vergunninghouder binnen het vastgestelde tijdschema de volgende
verplichtingen nakomen:
Beschrijving
Uiterste
datum
Interventioneel onderzoek 747-302:
Eindrapport:
2023
Beschrijving: Om de werkzaamheid en veiligheid van Ocaliva te bevestigen moet
de vergunninghouder een onderzoek uitvoeren en de resultaten ervan indienen:
onderzoek 747-302, een bevestigend, dubbelblind, gerandomiseerd,
placebogecontroleerd, multicentrisch onderzoek naar het klinische voordeel van
met Ocaliva behandelde patiënten met PBC die ofwel niet reageren op behandeling
met UDCA of de behandeling met UDCA niet verdragen, op basis van klinische
eindpunten.
Principe: onderzoek naar het effect van obeticholzuur op de klinische uitkomsten
bij patiënten met PBC
Interventioneel onderzoek 747-401:
Eindrapport:
2023
Beschrijving: Om de werkzaamheid en veiligheid van Ocaliva te bevestigen moet
de vergunninghouder een onderzoek uitvoeren en de resultaten ervan indienen:
onderzoek 747-401, een dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd
onderzoek ter evaluatie van de werkzaamheid, veiligheid en farmacokinetiek van
Ocaliva bij patiënten met PBC en matige tot ernstige leverfunctiestoornis.
Principe: onderzoek naar de onzekerheden met betrekking tot het ontbreken van
gegevens bij een populatie met een meer gevorderde leveraandoening

BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER

A. ETIKETTERING


DOOS 5 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ocaliva 5 mg filmomhulde tabletten
obeticholzuur
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 5 mg obeticholzuur.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
filmomhulde tablet
30 filmomhulde tabletten
100 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

HANDEL BRENGEN
Intercept Pharma International Ltd.
31 ­ 36 Ormond Quay Upper
Dublin 7
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1139/001 30 filmomhulde tabletten
EU/1/16/1139/003 100 filmomhulde tabletten
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Ocaliva 5 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN


ETIKET FLES 5 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ocaliva 5 mg filmomhulde tabletten
obeticholzuur
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 5 mg obeticholzuur.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
filmomhulde tablet
30 filmomhulde tabletten
100 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

HANDEL BRENGEN
Intercept Pharma International Ltd.
31 ­ 36 Ormond Quay Upper
Dublin 7
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1139/001 30 filmomhulde tabletten
EU/1/16/1139/003 100 filmomhulde tabletten
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ 2D MATRIXCODE
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS


DOOS 10 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ocaliva 10 mg filmomhulde tabletten
obeticholzuur
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg obeticholzuur.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
filmomhulde tablet
30 filmomhulde tabletten
100 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

HANDEL BRENGEN
Intercept Pharma International Ltd.
31 ­ 36 Ormond Quay Upper
Dublin 7
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1139/002 30 filmomhulde tabletten
EU/1/16/1139/004 100 filmomhulde tabletten
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Ocaliva 10 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN


ETIKET FLES 10 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ocaliva 10 mg filmomhulde tabletten
obeticholzuur
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg obeticholzuur.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
filmomhulde tablet
30 filmomhulde tabletten
100 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

HANDEL BRENGEN
Intercept Pharma International Ltd.
31 ­ 36 Ormond Quay Upper
Dublin 7
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1139/002 30 filmomhulde tabletten
EU/1/16/1139/004 100 filmomhulde tabletten
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ 2D MATRIXCODE
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS

B. BIJSLUITER

Ocaliva 5 mg filmomhulde tabletten
Ocaliva 10 mg filmomhulde tabletten
obeticholzuur
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.

Inhoud van deze bijsluiter
1. Wat is Ocaliva en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2. Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3. Hoe neemt u dit middel in?
4. Mogelijke bijwerkingen
5. Hoe bewaart u dit middel?
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Ocaliva en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Ocaliva bevat de werkzame stof obeticholzuur (farnesoid X-receptoragonist) die helpt bij het
verbeteren van de manier waarop uw lever werkt door het verminderen van de productie en ophoping
van gal in de lever en ook door het verminderen van ontstekingen.
Dit geneesmiddel wordt gebruikt voor de behandeling van volwassen patiënten met een type
leveraandoening, primaire biliaire cholangitis genaamd, ofwel alleen of samen met een ander
geneesmiddel, ursodeoxycholzuur.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
-
U heeft primaire biliaire cholangitis met levercirrose, met verschijnselen als vocht in de
buikholte of verwardheid (gedecompenseerde levercirrose).
-
U heeft een complete blokkering van de galwegen (lever, galblaas en galafvoergangen).

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel inneemt.
Het kan zijn dat uw arts Ocaliva moet onderbreken of stopzetten als uw lever slechter gaat werken.
Uw arts zal bloedonderzoeken doen om de gezondheid van uw lever te controleren wanneer u begint
met de behandeling en daarna op regelmatige tijdstippen.
jeuk over een groot deel van uw lichaam). Uw arts kan andere middelen voorschrijven tegen de jeuk of
uw dosis Ocaliva verlagen. Als u jeuk krijgt die moeilijk te verdragen is, neem dan contact op met uw
arts.

Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Dit geneesmiddel dient niet voor gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar.

Neemt u nog andere geneesmiddelen in?
Neemt u naast Ocaliva nog andere geneesmiddelen in, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat innemen? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
Vertel het met name uw arts als u zogenaamde galzuurbindende harsen (colestyramine, colestipol,
colesevelam) inneemt die worden gebruikt voor het verlagen van cholesterolwaarden in het bloed,
aangezien die het effect van Ocaliva kunnen afzwakken. Als u een van deze geneesmiddelen inneemt,
neem Ocaliva dan minstens 4 tot 6 uur vóór of 4 tot 6 uur na inname van een galzuurbindende hars in,
waarbij er zo veel mogelijk tijd tussen moet zitten.
De concentraties van sommige geneesmiddelen, zoals theofylline (een geneesmiddel dat helpt voor de
ademhaling) of tizanidine (een geneesmiddel voor het verlichten van de stijfheid en
bewegingsbeperking van spieren), kunnen verhoogd zijn en moeten worden gecontroleerd door uw
arts tijdens het gebruik van Ocaliva. Het is mogelijk dat uw arts moet controleren hoe goed uw bloed
stolt wanneer u geneesmiddelen als warfarine (een geneesmiddel dat uw bloedstroom bevordert)
samen met Ocaliva inneemt.

Zwangerschap
Er is geen ervaring met het gebruik van Ocaliva tijdens de zwangerschap. Als voorzorgsmaatregel
mag u Ocaliva niet innemen als u zwanger bent.

Borstvoeding
Het is niet bekend of dit geneesmiddel in de moedermelk terechtkomt. Uw arts zal bepalen of u
borstvoeding moet staken of dat u behandeling met Ocaliva moet staken dan wel er niet mee moet
beginnen, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor u
in overweging worden genomen.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Dit geneesmiddel heeft geen of een verwaarloosbare invloed op uw rijvaardigheid en op uw vermogen
om machines te bedienen.

Ocaliva bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per filmomhulde tablet, dat wil zeggen dat het
in wezen `natriumvrij' is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Voordat de behandeling met Ocaliva wordt gestart, moet de toestand van uw lever bekend zijn.
Vastgesteld moet worden of u primaire biliaire cholangitis met levercirrose heeft, met verschijnselen
als vocht in de buikholte of verwardheid (gedecompenseerde levercirrose), of een complete blokkering
van de galwegen (lever, galblaas en galafvoergangen) (zie rubriek 2, `Wanneer mag u dit middel niet
gebruiken?', `Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?').
De aanbevolen startdosis is één filmomhulde tablet van 5 mg eenmaal per dag.
verdragen is.
Afhankelijk van de respons van uw lichaam na 6 maanden, kan uw arts uw dosis verhogen tot eenmaal
daags 10 mg. Uw arts zal iedere wijziging in dosis met u bespreken.
U kunt Ocaliva met of zonder voedsel innemen. Als u galzuurbindende harsen inneemt, neem dan dit
geneesmiddel minstens 4 tot 6 uur vóór of minstens 4 tot 6 uur na de galzuurbindende hars in (zie
rubriek `Neemt u nog andere geneesmiddelen in?').

Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt, kunt u last krijgen van jeuk of bijwerkingen die verband
houden met de lever, zoals gele verkleuring van de huid. Neem onmiddellijk contact op met een arts of
ga naar een ziekenhuis voor advies.

Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Sla de vergeten dosis over en neem uw volgende dosis wanneer u die normaal zou innemen. Neem
geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.

Als u stopt met het innemen van dit middel
U moet Ocaliva blijven innemen zolang uw arts u dat adviseert. Stop niet met het innemen van het
geneesmiddel zonder dat u eerst met uw arts heeft overlegd.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Vertel het uw arts of apotheker als u last heeft van jeukende huid (pruritus) of wanneer de jeuk erger
wordt tijdens het gebruik van dit geneesmiddel. Doorgaans is jeuk een bijwerking die zeer vaak
voorkomt (kan voorkomen bij meer dan 1 op de 10 personen) en die voor het eerst optreedt in de
eerste maand nadat de behandeling met Ocaliva wordt gestart en die na verloop van tijd minder ernstig
wordt.
Andere mogelijke bijwerkingen kunnen zijn:

Zeer vaak voorkomende bijwerkingen
·
maagpijn
·
gevoel van vermoeidheid

Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 personen)
·
onregelmatigheden met het schildklierhormoon
·
duizeligheid
·
snelle of onregelmatige hartslag (hartkloppingen)
·
pijn in de mond en keel
·
verstopping
·
jeukende, droge en/of rode huid (eczeem)
·
huiduitslag
·
pijn in uw gewrichten
·
zwelling in de handen en voeten
·
koorts
De onderstaande bijwerkingen zijn gemeld nadat Ocaliva op de markt is gebracht, maar hoe vaak deze
optreden is niet bekend:
·
leverfalen
·
te veel bilirubine (een afvalstof in het bloed, bepaald met bloedonderzoek naar de leverfunctie)
·
gele verkleuring van het oogwit of de huid (geelzucht)
·
littekens in de lever (cirrose)

Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en de
fles na `EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
·
De werkzame stof in dit middel is obeticholzuur.
Ocaliva 5 mg filmomhulde tabletten: elke filmomhulde tablet bevat 5 mg obeticholzuur.
Ocaliva 10 mg filmomhulde tabletten: elke filmomhulde tablet bevat 10 mg
obeticholzuur.
·
De andere stoffen in dit middel zijn:
-
Tabletkern: microkristallijn cellulose (E 460), natriumzetmeelglycolaat (type A) (zie
rubriek 2 'Ocaliva bevat natrium'), magnesiumstearaat.
-
Filmomhulling: polyvinylalcohol, gedeeltelijk gehydrolyseerd (E 1203), titaandioxide
(E 171), macrogol (3350) (E 1521), talk (E 553b), ijzeroxide geel (E 172).

Hoe ziet Ocaliva eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
·
Ocaliva 5 mg is een gele, ronde, filmomhulde tablet van 8 mm, met `INT' aan de ene zijde en
`5' aan de andere zijde van de filmomhulde tablet.
·
Ocaliva 10 mg is een gele, driehoekige, filmomhulde tablet van 8 mm × 7 mm, met `INT' aan
de ene zijde en `10' aan de andere zijde van de filmomhulde tablet.
Verpakkingsgrootten
1 fles met 30 of 100 filmomhulde tabletten
Het kan zijn dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Intercept Pharma International Ltd.
Ormond Building
31 ­ 36 Ormond Quay Upper
Dublin 7
Ierland

Fabrikant
Almac Pharma Services (Ireland) Limited
Finnabair Industrial Estate
Dundalk
Co.Louth
A91 P9KD
Ierland
Almac Pharma Services
Seagoe Industrial Estate
Portadown
Craigavon
BT63 5UA
Verenigd Koninkrijk
Millmount Healthcare Limited
Block-7, City North Business Campus
Stamullen
Co. Meath
K32 YD60
Ierland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
AOP Orphan Pharmaceuticals GmbH
AOP Orphan Pharmaceuticals GmbH
Nederland/Pays-Bas/Niederlande
Tel.: +370 672 12222
Tél/Tel: +43 1 5037244


Luxembourg/Luxemburg
AOP Orphan Pharmaceuticals GmbH
Intercept Pharma Nederland B.V.,
Te: +359 88 6666096
Pays-Bas/Niederlande
Tél/Tel.: +352 27861461

Ceská republika
Magyarország
AOP Orphan Pharmaceuticals GmbH
AOP Orphan Pharmaceuticals GmbH
Tel.: +420 251 512 947
Tel.: +36 1 3192633

Danmark
Malta
AOP Orphan Pharmaceuticals GmbH
Intercept Pharma International Ltd.
Østrig
Irlanda
Tlf: +46 70578 61 00
Tel: +353 144 75 196

Deutschland
Nederland
Intercept Pharma Deutschland GmbH
AOP Orphan Pharmaceuticals GmbH
Tel: +49 30 30 80 767 5
Nederland
Tel: +43 1 5037244

Norge
AOP Orphan Pharmaceuticals GmbH
AOP Orphan Pharmaceuticals GmbH
Leedu
Østerrike
Tel: +370 672 12222
Tlf: +46 70578 61 00


Österreich
Intercept Pharma International Ltd.
Intercept Pharma Austria GmbH
Tel: +43 1928 4012
: +353 144 75 196
España
Polska
Intercept Pharma Spain S.L.U.
AOP Orphan Pharmaceuticals GmbH
Tel: +34 914 194 970
Tel: +48 22 542 81 80

France
Portugal
Intercept Pharma France SAS
Intercept Pharma Portugal, Unipessoal Lda
Tél: +33 176 701 049
Tel: +351 308 805 674


Hrvatska
România
AOP Orphan Pharmaceuticals GmbH
AOP Orphan Pharmaceuticals GmbH
Austrija
Tel:
+407 303 522 42
Tel: +43 1 5037244

Ireland
Slovenija
Intercept Pharma International Ltd.
AOP Orphan Pharmaceuticals GmbH
Ireland
Avstrija
Tel: +353 144 75 196
Tel: +43 1 5037244


Ísland
Slovenská republika
AOP Orphan Pharmaceuticals GmbH
AOP Orphan Pharmaceuticals GmbH
Austurríki
Tel: +421 902 566 333
Tlf: +46 70578 61 00


Italia
Suomi/Finland
Intercept Italia S.r.l.
AOP Orphan Pharmaceuticals GmbH
Tel: +39 0236026571
Itävalta
Tlf: +46 70578 61 00


Sverige
Intercept Pharma International Ltd.
AOP Orphan Pharmaceuticals GmbH
Österrike
: +353 144 75 196
Tlf: +46 70578 61 00


Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
AOP Orphan Pharmaceuticals GmbH
Intercept Pharma International Ltd.
Lietuva
Ireland
Tel: +370 672 12222
Tel: +353 144 75 196


Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Dit geneesmiddel is voorwaardelijk toegelaten. Dit betekent dat er in de toekomst meer definitieve
gegevens worden verwacht over dit geneesmiddel. Het Europees Geneesmiddelenbureau zal ieder jaar
nieuwe informatie over het geneesmiddel beoordelen. Als dat nodig is, zal deze bijsluiter worden
aangepast.

Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu/. Hier vindt u ook verwijzingen naar andere
websites over zeldzame ziektes en hun behandelingen.