Je bent hier:

Bijsluiters
Olanzapine Apotex 20 mg

Olanzapine apotex 20 mg

Lees de ervaringen met Olanzapine Apotex 20 mg

Deel jouw ervaring met dit medicijn

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Olanzapine Apotex 2,5 mg filmomhulde tabletten

[SA1]

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke filmomhulde tablet bevat 2,5 mg olanzapine.

Hulpstof met bekend effect: Elke filmomhulde tablet bevat 63,17 mg lactose.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tabletten

Witte, ronde, aan beide kanten bolronde, filmomhulde tabletten, met aan één zijde de opdruk

"APO" en aan de andere zijde "OLA" met daaronder "2.5".

4.1

KLINISCHE GEGEVENS

Therapeutische indicaties

Volwassenen

Olanzapine is bestemd voor de behandeling van schizofrenie.

Olanzapine is effectief in het handhaven van de klinische verbetering bij voortgezette behandeling van

patiënten die in het beginstadium reageerden op de behandeling.

Olanzapine is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstige manische episode.

Bij patiënten wier manische episode heeft gereageerd op behandeling met olanzapine, is olanzapine

bestemd ter voorkoming van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis (zie rubriek 5.1).

4.2

Dosering en wijze van toediening

Volwassenen

Schizofrenie: de aanbevolen startdosering voor olanzapine is 10 mg per dag.

Manische episode: de startdosering is 15 mg als eenmaal daagse dosis bij monotherapie of 10 mg

dagelijks in combinatietherapie (zie rubriek 5.1).

Ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis: de aanbevolen startdosering is 10 mg per dag.

Bij patiënten die olanzapine hebben gekregen voor de behandeling van een manische episode dient een

behandeling ter voorkoming van een recidief te worden voortgezet met dezelfde dosis. Indien zich een

nieuwe manische, gemengde of depressieve episode voordoet, dient de therapie met olanzapine te

worden voortgezet (met optimalisering van de dosis indien noodzakelijk) met aanvullende therapie om

de stemmingssymptomen te behandelen, op geleide van het klinisch beeld.

Tijdens de behandeling van schizofrenie, een manische episode en ter voorkoming van een recidief bij

bipolaire stoornis kan de dagelijkse dosis worden aangepast op basis van het individuele klinisch beeld

binnen een bereik van 5-20 mg per dag. Een verhoging tot een dosering hoger dan de aanbevolen

startdosering wordt uitsluitend aanbevolen na een juiste medische herbeoordeling en dient normaal

gesproken alleen plaats te vinden met intervallen van niet minder dan 24 uur.

Olanzapine kan worden toegediend onafhankelijk van maaltijden, omdat de absorptie niet wordt

beïnvloed door voedsel. Geleidelijk afbouwen van de dosering dient te worden overwogen wanneer de

behandeling met olanzapine wordt gestaakt.

Speciale patiëntengroepen

Oudere

Een lagere startdosering (5 mg/dag) wordt niet routinematig aanbevolen, maar dient overwogen te

worden voor personen van 65 jaar en ouder indien klinische factoren dit rechtvaardigen (zie

rubriek 4.4).

Verminderde nier- en/of leverfunctie

Een lagere startdosering (5 mg) dient overwogen te worden voor deze patiënten. In geval van matige

leverinsufficiëntie (cirrose, Child-Pugh Klasse A of B) dient de startdosering 5 mg te zijn en slechts

met voorzichtigheid te worden verhoogd.

Rokers

De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor niet-rokers

t.o.v. rokers. Het metabolisme van olanzapine kan geïnduceerd worden door roken. Klinische controle

wordt aanbevolen en een verhoging van de olanzapinedosis kan, indien nodig, overwogen worden (zie

rubriek 4.5).

Wanneer meer dan 1 factor aanwezig is die kan leiden tot een trager metabolisme (vrouwelijk

geslacht, ouderen, niet-rokerstatus) dient overwogen te worden de startdosering te verlagen. Een

verhoging in dosering, indien aangewezen, dient bij deze patiënten met de nodige voorzichtigheid

plaats te vinden.

(Zie rubrieken 4.5 en 5.2)

Pediatrische patiënten

Olanzapine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar als

gevolg van een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid. Een grotere mate van

gewichtstoename, veranderingen in lipiden en prolactine zijn gemeld in kortetermijn onderzoeken bij

adolescente patiënten, vergeleken met onderzoeken bij volwassen patiënten (zie rubrieken 4.4, 4.8, 5.1

en 5.2).

4.3

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Patiënten met een bekend risico op nauwekamerhoekglaucoom.

4.4

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Tijdens behandeling met antipsychotica kan het een aantal dagen tot enkele weken duren voordat de

klinische toestand van de patiënt verbetert. Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden tijdens

deze periode.

Dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen

Door een toename in mortaliteit en het risico op CVA (cerebrovasculair accident) wordt olanzapine

niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met dementiegerelateerde psychose en/of

gedragsstoornissen. In placebogecontroleerde klinische onderzoeken (6-12 weken durend) bij oudere

patiënten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met dementiegerelateerde psychose en/of gestoord gedrag,

kwam het 2 keer vaker voor dat patiënten overleden wanneer ze met olanzapine werden behandeld

vergeleken met placebo (3,5% versus 1,5%). De hogere incidentie van overlijden was niet gerelateerd

aan de dosis olanzapine (gemiddelde dagdosering 4,4 mg) of de duur van de behandeling.

Risicofactoren die deze patiëntenpopulatie vatbaar kunnen maken voor verhoogde mortaliteit zijn:

leeftijd > 65 jaar, dysfagie, sedatie, ondervoeding en dehydratatie, longaandoeningen (bijvoorbeeld

pneumonie, met of zonder aspiratie) of gelijktijdig gebruik van benzodiazepines. Echter, de hogere

incidentie van overlijden in de groep die behandeld werd met olanzapine vergeleken met de met

placebo behandelde patiënten was onafhankelijk van deze risicofactoren.

In dezelfde klinische onderzoeken waren cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld CVA, beroerte,

transient ischemic attack [TIA]), waaronder gevallen met dodelijke afloop, gemeld. Er was een 3-

voudige toename in cerebrovasculaire bijwerkingen bij patiënten behandeld met olanzapine vergeleken

met patiënten die met placebo werden behandeld (1,3% versus 0,4%, respectievelijk). Alle olanzapine-

en placebobehandelde patiënten die een cerebrovasculaire bijwerking hadden ervaren, hadden

voorafgaand aan deze bijwerking bestaande risicofactoren. Leeftijd > 75 jaar en vasculair/gemengde

dementie werden geïdentificeerd als risicofactoren voor cerebrovasculaire bijwerkingen geassocieerd

met olanzapinebehandeling. De werkzaamheid van olanzapine was niet bewezen in deze onderzoeken.

Ziekte van Parkinson

Het gebruik van olanzapine wordt niet aanbevolen voor de behandeling van een door

geneesmiddelengeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij patiënten met de ziekte van Parkinson.

In klinische onderzoeken werd verergering van de parkinsonsymptomen en -hallucinaties zeer vaak

gemeld en vaker dan bij placebo (zie rubriek 4.8), en olanzapine was niet effectiever dan placebo in de

behandeling van psychotische symptomen. In deze onderzoeken was het vereist dat patiënten in het

begin stabiel waren op de laagste effectieve dosis van antiparkinsongeneesmiddelen

(dopamineagonist) en gedurende het gehele onderzoek dezelfde antiparkinsongeneesmiddelen bleven

gebruiken in dezelfde dosering. Olanzapine werd gestart met 2,5 mg/dag en opgebouwd tot een

maximum van 15 mg/dag, gebaseerd op de beoordeling van de onderzoeker.

Maligne Neurolepticasyndroom(MNS)

MNS is een potentieel levensbedreigende aandoening die geassocieerd wordt met antipsychotica.

Zeldzame gevallen, gemeld als MNS, zijn ook ontvangen in relatie tot olanzapine. Klinische

manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen

voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en cardiale

dysritmie). Bijkomende verschijnselen kunnen zijn een verhoogd creatinefosfokinase, myoglobinurie

(rabdomyolyse) en acuut nierfalen. Wanneer een patiënt klachten en symptomen ontwikkelt die duiden

op MNS, of onverklaarde hoge koorts heeft zonder aanvullende klinische verschijnselen van MNS,

dienen alle antipsychotica, inclusief olanzapine, gestaakt te worden.

Hyperglykemie en diabetes

Hyperglykemie en/of ontwikkeling van of exacerbatie van diabetes, in enkele gevallen geassocieerd

met ketoacidose of coma, is soms gemeld, waaronder enkele met een fatale afloop (zie rubriek 4.8). In

sommige gevallen werd een voorafgaande toename van het lichaamsgewicht gemeld. Dit kan een

predisponerende factor zijn.

Geadviseerd wordt om patiënten klinisch adequaat te volgen zoals beschreven wordt in de gebruikte

richtlijnen voor antipsychotica, bijvoorbeeld door het meten van bloedglucose bij baseline, 12 weken

na de start van de olanzapinebehandeling en daarna jaarlijks. Patiënten die behandeld worden met een

antipsychoticum, inclusief Olanzapine Apotex, dienen te worden geobserveerd op tekenen en

symptomen van hyperglykemie (zoals polydipsie, polyurie, polyfagie en zwakte). Patiënten met

diabetes mellitus of met risicofactoren voor de ontwikkeling van diabetes mellitus dienen regelmatig

gecontroleerd te worden op tekenen van verslechtering van de glucosecontrole. Daarnaast dient ook

regelmatig het gewicht te worden gecontroleerd, bijvoorbeeld bij baseline, 4, 8 en 12 weken na de start

van de olanzapinebehandeling en daarna ieder kwartaal.

Lipidenveranderingen

Ongewenste veranderingen in de lipiden zijn gezien bij met olanzapine behandelde patiënten in

placebogecontroleerd klinisch onderzoek (zie rubriek 4.8). Lipidenveranderingen dienen klinisch

adequaat gereguleerd te worden, in het bijzonder bij dyslipidemische patiënten en patiënten met

risicofactoren voor de ontwikkeling van lipidenstoornissen. Patiënten die behandeld worden met een

antipsychoticum, inclusief Olanzapine Apotex, dienen regelmatig gecontroleerd te worden op

afwijkende lipiden

in overeenstemming met gebruikte richtlijnen voor antipsychotica, bijvoorbeeld bij baseline, 12 weken

na de start van de olanzapinebehandeling en daarna iedere 5 jaar.

Anticholinergische activiteit

Hoewel olanzapine

in vitro

een anticholinerge activiteit vertoonde, toonden de klinische onderzoeken

een lage incidentie van dergelijke gevallen. Aangezien klinische ervaring met olanzapine bij patiënten

die lijden aan een bijkomende aandoening beperkt is, wordt geadviseerd dit met voorzichtigheid voor

te schrijven aan patiënten met prostaathypertrofie of paralytische ileus en aanverwante aandoeningen.

Hepatische functie

Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van leveraminotransferasen, alaninetransferase (ALAT)

en aspartaattransferase (ASAT) werden vaak waargenomen, vooral aan het begin van de behandeling.

Voorzichtigheid is geboden, de ALAT en/of ASAT waarden dienen periodiek te worden gecontroleerd

bij patiënten met verhoogde ALAT en/of ASAT waarden; bij patiënten met klachten en symptomen van

leverstoornissen; bij patiënten met reeds bestaande aandoeningen met beperkte functionele leverreserve

en bij patiënten die behandeld worden met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen. In gevallen

waarin hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel) is gediagnosticeerd

dient de behandeling te worden gestaakt.

Neutropenie

Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een laag aantal leukocyten en/of neutrofielen, om welke

reden dan ook, bij patiënten met co-medicatie waarvan bekend is dat deze neutropenie kan

veroorzaken, bij patiënten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeïnduceerde

beenmergdepressie/toxiciteit, bij patiënten met beenmergdepressie t.g.v. een bijkomende ziekte,

radiotherapie of chemotherapie en bij patiënten met hypereosinofilie of met myeloproliferatieve

ziekte. Bij gelijktijdige toediening van olanzapine met valproaat is vaak neutropenie gerapporteerd

(zie rubriek 4.8).

Beëindiging van de behandeling

Acute symptomen zoals transpireren, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid of braken zijn zelden

gemeld (≥ 0,01% en < 0,1%) wanneer olanzapine abrupt wordt gestaakt.

QT-interval

In klinisch onderzoek werd een klinisch betekenisvolle QTc-verlenging (Fridericia QT-correctie

[QTcF] ≥ 500 milliseconden [msec] op een willekeurig moment na baseline bij patiënten met een

baseline QTcF < 500 msec) soms (0,1 tot 1%) gemeld bij patiënten behandeld met olanzapine zonder

een significant verschil in cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met placebo behandelde

patiënten. Er is echter voorzichtigheid geboden wanneer olanzapine wordt voorgeschreven met

geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen, vooral bij ouderen, bij patiënten met een congenitaal

verlengd QT-syndroom, congestief hartfalen, hypertrofie van het hart, hypokaliëmie of

hypomagnesiëmie.

Trombo-embolie

Een tijdelijk verband tussen behandeling met olanzapine en veneuze trombo-embolie is soms (≥0,1%

en <1%) gemeld. Er is geen causaal verband vastgesteld tussen het optreden van veneuze

trombo-embolie en behandeling met olanzapine. Echter, aangezien patiënten met schizofrenie vaak

verworven risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vertonen, dienen alle mogelijke risicofactoren

voor VTE (bijvoorbeeld immobilisatie van patiënten) te worden geïdentificeerd en preventieve

maatregelen dienen te worden genomen.

Algemene werking op het zenuwstelsel

Aangezien olanzapine voornamelijk op het centrale zenuwstelsel werkt, is voorzichtigheid geboden

wanneer het in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen dan wel alcohol wordt

gebruikt. Omdat het

in vitro

dopamineantagonisme vertoont, kan olanzapine de effecten van directe en

indirecte dopamineagonisten tegenwerken.

Convulsies

Olanzapine dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van

convulsies of voor wie factoren gelden die de convulsiedrempel kunnen verlagen. Het optreden van

convulsies is soms gemeld bij patiënten die worden behandeld met olanzapine. In de meeste van deze

gevallen werden een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld.

Tardieve dyskinesie

In vergelijkende onderzoeken van één jaar of minder werd olanzapine geassocieerd met een statistisch

significant lagere incidentie van behandelingsgerelateerde dyskinesie. Het risico op tardieve

dyskinesie neemt echter toe bij langdurige therapie; als er daarom klachten of symptomen van tardieve

dyskinesie optreden bij een patiënt die olanzapine gebruikt, dient een verlaging van de dosering of

staking overwogen te worden. Deze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs verschijnen na het

staken van de behandeling.

Orthostatische hypotensie

Tijdens klinische onderzoeken met olanzapine werd orthostatische hypotensie af en toe waargenomen

bij ouderen. Zoals Het wordt aanbevolen de bloeddruk regelmatig te meten bij patiënten ouder dan

65 jaar.

Plotselinge hartdood

In rapporten na het op de markt brengen van olanzapine is het optreden van plotselinge hartdood

gerapporteerd bij patiënten met olanzapine. In een retrospectieve observationele cohortstudie was de

kans op vooronderstelde plotselinge hartdood bij patiënten behandeld met olanzapine ongeveer twee

keer zo groot als bij patiënten die geen antipsychotica gebruikten. In de studie was het risico van

olanzapine vergelijkbaar met het risico van atypische antipsychotica die in een samengevoegde

analyse waren geïncludeerd.

Pediatrische patiënten

Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten. Onderzoeken bij

patiënten tussen 13-17 jaar lieten diverse ongewenste bijwerkingen zien, zoals gewichtstoename,

veranderingen in metabole parameters en toename van prolactinespiegels (zie rubrieken 4.8 en 5.1).

Lactose

Olanzapine Apotex filmomhulde tabletten bevatten lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke

aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie,

dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

4.5

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.

Mogelijke interacties met invloed op olanzapine

Aangezien olanzapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, kunnen stoffen die dit iso-enzym

specifiek kunnen induceren of remmen, de farmacokinetiek van olanzapine beïnvloeden.

Inductie van CYP1A2

Het metabolisme van olanzapine kan worden geïnduceerd door roken en carbamazepine, wat kan

leiden tot verminderde concentraties van olanzapine. Er is slechts lichte tot matige verhoging van de

klaring van olanzapine waargenomen. De klinische consequenties zijn waarschijnlijk beperkt, maar

klinische controle wordt aanbevolen en een verhoging van de dosis olanzapine kan, indien

noodzakelijk, overwogen worden (zie rubriek 4.2).

Remming van CYP1A2

Van fluvoxamine, een specifieke CYP1A2-remmer, is aangetoond dat het metabolisme van olanzapine

significant remt. De gemiddelde toename in de C

max

van olanzapine, volgend op fluvoxamine, was

54% bij vrouwelijke niet-rokers en 77% bij mannelijke rokers. De gemiddelde toename van de AUC

van olanzapine, was respectievelijk 52% en 108%. Een lagere startdosis van olanzapine dient te

worden overwogen bij patiënten die fluvoxamine of enige andere CYP1A2-remmers gebruiken, zoals

ciprofloxacine. Een lagere dosis olanzapine dient te worden overwogen als wordt begonnen met een

behandeling met een remmer van CYP1A2.

Verminderde biologische beschikbaarheid

Geactiveerde kool vermindert de biologische beschikbaarheid van oraal olanzapine met 50 tot 60% en

moet ten minste 2 uur voor of na olanzapine worden ingenomen.

Van fluoxetine (een remmer van CYP2D6), een enkele dosis antacidum (aluminium, magnesium) of

cimetidine is niet aangetoond dat deze de farmacokinetiek van olanzapine significant beïnvloeden.

Mogelijkheid van olanzapine om andere geneesmiddelen te beïnvloeden

Olanzapine kan een antagonistisch effect hebben op directe en indirecte dopamineagonisten.

Olanzapine remt niet de belangrijkste CYP450-iso-enzymen

in vitro

(bijvoorbeeld 1A2, 2D6, 2C9,

2C19, 3A4). Er wordt dus geen specifieke interactie verwacht, zoals bevestigd met behulp van

in-

vivo-onderzoeken

waar geen remming van het metabolisme van de volgende actieve stoffen werd

gevonden: tricyclische antidepressiva (die voornamelijk de CYP2D6-route vertegenwoordigen),

warfarine (CYP2C9), theofylline (CYP1A2) of diazepam (CYP3A4 en 2C19).

Olanzapine liet geen interactie zien wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lithium of

biperideen.

Therapeutische controle van de valproaatplasmaspiegels gaf geen indicatie dat aanpassing van de

valproaatdosis noodzakelijk is na de start van gelijktijdige toediening van olanzapine.

Algemene werking op het zenuwstelsel

Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die alcohol gebruiken of geneesmiddelen krijgen die

depressie van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken.

Gelijktijdig gebruik van olanzapine met antiparkinsongeneesmiddelen bij patiënten met de ziekte van

Parkinson en dementie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).

QTc-interval

Voorzichtigheid is geboden wanneer olanzapine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die

het QTc-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4).

4.6

Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn geen adequate, goedgecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen beschikbaar. Patiënten

dienen te worden aangeraden hun arts te informeren wanneer zij zwanger raken of zwanger willen

worden tijdens de behandeling met olanzapine. Desondanks, omdat de humane ervaring beperkt is,

dient olanzapine slechts gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het mogelijke voordeel

het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt.

Pasgeboren kinderen die tijdens het derde trimester van de zwangerschap zijn blootgesteld aan

antipsychotica

(waaronder olanzapine), lopen risico op bijwerkingen na de bevalling waaronder extrapiramidale

symptomen en/of onttrekkingsverschijnselen die kunnen variëren in ernst en in duur. Er zijn

meldingen van agitatie, hypertonie, hypotonie, tremor, slaperigheid, ademnood of voedingsstoornis.

Pasgeborenen moeten daarom nauwlettend worden gecontroleerd.

Borstvoeding

In een onderzoek bij gezonde vrouwen die borstvoeding gaven, werd olanzapine uitgescheiden in de

moedermelk. De gemiddelde blootstelling van het kind (mg/kg) in “steady-state” werd geschat op

1,8% van de maternale olanzapinedosis (mg/kg).

Patiënten dienen te worden geadviseerd hun kind geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van

olanzapine.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen effecten op de vruchtbaarheid bekend (zie rubriek 5.3 voor preklinische informatie).

4.7

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen

om machines te bedienen. Aangezien olanzapine slaperigheid en duizeligheid kan veroorzaken, dienen

patiënten gewaarschuwd te worden voor het gebruik van machines, waaronder motorvoertuigen.

4.8

Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Volwassenen

De meest frequent (gezien bij ≥ 1% van de patiënten) gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling

met olanzapine in klinisch onderzoek waren slaperigheid, gewichtstoename, eosinofilie, verhoogd

prolactine-, cholesterol-, glucose- en triglyceridespiegels (zie rubriek 4.4), glucosurie, toegenomen

eetlust, duizeligheid, acathisie, parkinsonisme, leukopenie, neutropenie (zie rubriek 4.4), dyskinesie,

orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten, voorbijgaande asymptomatische verhogingen van

de leveraminotransferasen (zie rubriek 4.4), huiduitslag, asthenie, moeheid, koorts, artralgie,

verhoogd alkalische fosfatase, hoog gammaglutamyltransferase, hoog urinezuur, hoog

creatinefosfokinase en oedeem.

Lijst met bijwerkingen in tabelvorm

De volgende tabel geeft een overzicht met bijwerkingen en laboratoriumonderzoeken die zijn gemeld

via spontane meldingen en tijdens de klinische onderzoeken. Binnen iedere frequentiegroep worden

bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De frequenties zijn als volgt gedefinieerd:

Zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000),

zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Zeer vaak

Vaak

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

Eosinofilie

Leukopenie

Neutropenie

Immuunsysteemaandoeningen

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

Gewichtstoename

Verhoogde

cholesterolspiegels

2,3

Verhoogde

glucosespiegels

Verhoogde

triglyceridespiegels

2,5

Glucosurie

Toegenomen eetlust

Zenuwstelselaandoeningen

Somnolentie

Duizeligheid

Acathisie

Parkinsonisme

Dyskinesie

Soms

Zelden

Trombocytopenie

Niet bekend

Overgevoeligheid

Ontwikkeling of

exacerbatie van

diabetes, soms

geassocieerd met

ketoacidose of coma,

waaronder enkele

gevallen met fatale

afloop (zie

rubriek 4.4)

Convulsies waarbij in

de meeste van deze

gevallen, een

voorgeschiedenis van

convulsies of

risicofactoren voor

convulsies gemeld is

Onderkoeling

Maligne

Neuroleptica

Syndroom (MNS)

(zie rubriek 4.4.)

Ontwennings-vers

chijnselen

7, 12

Zeer vaak

Vaak

Soms

Dystonie (inclusief

oogdraaiingen)

Tardieve dyskinesie

Amnesie

Dysartrie

Stotteren

Rusteloze benen

syndroom

Bradycardie

-verlenging (zie

rubriek 4.4)

Zelden

Niet bekend

Hartaandoeningen

Ventriculaire

tachycardie/fibrilla

tie

plotselinge dood

(zie rubriek 4.4)

Bloedvataandoeningen

Orthostatische

hypotensie

Trombo-embolie

(inclusief longembolie

en diepe veneuze

trombose) (zie

rubriek 4.4).

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Epistaxis

Maagdarmstelselaandoeningen

Opgezwollen buik

Lichte, voorbijgaande

anticholinerge effecten

inclusief constipatie en

droge mond.

Lever- en galaandoeningen

Voorbijgaande,

asymptomatische

verhogingen van

leveraminotransferasen

(ALAT, ASAT),

vooral in het begin van

de behandeling

(zie 4.4).

Huid- en onderhuidaandoeningen

Huiduitslag

Fotosensitieve reactie

Kaalheid door

haaruitval

Pancreatitis

Hepatitis (inclusief

hepatocellulair,

cholestatisch of

gemengd

leverletsel)

Geneesmiddelreac

tie met eosinofilie

en systemische

symptomen

(DRESS)

Rabdomyolyse

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen

Artralgie

Nier- en urinewegaandoeningen

Urine-incontinentie

Urineretentie

Vertraagde

urinelozing

Zwangerschap, perinatale periode en puerperium

Neonataal

geneesmiddel-

onttrekkings-

syndroom (zie

rubriek 4.6)

Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen

Zeer vaak

Soms

Amenorroe

Vergroting van de

borsten

Galactorroe bij

vrouwen

Gynecomastie/vergro-

ting van de borsten bij

mannen

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Asthenie

Moeheid

Oedeem

Koorts

Onderzoeken

Verhoogde

Verhoogde totale

Verhoogde alkalische

plasmaprolactinespie fosfatase

bilirubine

gels

Hoge

creatinefosfokinase

Hoge gamma-

glutamyltransferase

Hoog urinezuur

Vaak

Erectiestoornis bij

mannen

Verminderd libido bij

mannen en vrouwen

Zelden

Priapisme

Niet bekend

Klinisch significante gewichtstoename werd gezien bij alle Body Mass Index (BMI)-categorieën. Na

kortetermijnbehandeling (mediane behandelingsduur 47 dagen) kwam gewichtstoename van ≥ 7% van

het lichaamsgewicht na start van de behandeling zeer vaak voor (22,2%), ≥ 15% van het

lichaamsgewicht na start van de behandeling kwam vaak voor (4,2%) en gewichtstoename van ≥ 25%

van het lichaamsgewicht na start van de behandeling kwam soms voor (0,8%). Bij langdurige

blootstelling (ten minste 48 weken), kwam gewichtstoename van ≥ 7%, ≥ 15% en ≥ 25% zeer vaak

voor (respectievelijk 64,4%, 31,7% en 12,3%).

Gemiddelde verhogingen in nuchtere lipidenwaarden (totaal cholesterol, LDL-cholesterol en

triglyceriden) waren groter bij patiënten zonder bewijs van dysregulatie van lipiden bij aanvang.

Er werd gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 5,17 mmol/l) naar een hoge

spiegel toenamen (≥ 6,2 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij

aanvang (≥ 5,17 mmol/l - < 6,2 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 6,2 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.

Er werd gezien dat normale nuchtere glucosespiegels bij aanvang (< 5,56 mmol/l) naar een hoge

spiegel toenamen (≥ 7 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere glucosespiegels bij aanvang

(≥ 5,56 - < 7 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 7 mmol/l) kwam zeer vaak voor.

Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (<1,69 mmol/l) naar een hoge

spiegel toenamen (≥ 2,26 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij

aanvang (≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 2,26 mmol/l) kwamen zeer vaak

voor.

In klinische onderzoeken was de incidentie van Parkinsonisme en dystonie bij patiënten behandeld

met olanzapine numeriek hoger, maar niet statistisch significant verschillend van placebo. Patiënten

behandeld met olanzapine hadden een lagere incidentie van Parkinsonisme, acathisie en dystonie

vergeleken met getitreerde doses van haloperidol. Door gebrek aan gedetailleerde informatie over de

voorgeschiedenis van individuele acute en tardieve extrapiramidale bewegingsstoornissen, kan men op

dit ogenblik niet concluderen dat olanzapine minder tardieve dyskinesie en/of andere tardieve

extrapiramidale syndromen voortbrengt.

Acute symptomen zoals zweten, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid en overgeven zijn gemeld

wanneer olanzapine plotseling wordt gestaakt.

In klinische onderzoeken tot 12 weken overschreden de plasmaprolactineconcentraties de bovenste

limiet van de normale range bij ongeveer 30% van de met olanzapine behandelde patiënten met een

normale uitgangsprolactinewaarde. Bij de meerderheid van deze patiënten waren de verhogingen in

het algemeen bescheiden en bleven beneden twee keer de bovenste limiet van de normale range.

Bijwerking geïdentificeerd in klinisch onderzoek uit de geïntegreerde olanzapinedatabase.

Beoordeeld via gemeten waarden in klinisch onderzoek uit de geïntegreerde olanzapinedatabase.

Bijwerking geïdentificeerd uit spontane post-marketing meldingen waarbij de frequentie is

vastgesteld met gebruik van de geïntegreerde olanzapinedatabase.

Bijwerking geïdentificeerd uit spontane post-marketing meldingen met een frequentie geschat op de

bovenste limiet van het 95% betrouwbaarheidsinterval, gebruikmakend van de geïntegreerde

olanzapinedatabase.

Langdurige blootstelling (ten minste 48 weken)

Het aandeel van de patiënten die klinische significante negatieve veranderingen ondervonden met

betrekking tot gewichtstoename, glucose, totaal/LDL/HDL-cholesterol of triglyceriden nam in de loop

van de tijd toe. Bij volwassen patiënten die gedurende 9-12 maanden werden behandeld, was de

snelheid waarmee de gemiddelde bloedglucose toenam, vertraagd na ongeveer 4-6 maanden.

Aanvullende informatie over speciale patiëntenpopulaties

In klinische onderzoeken bij oudere patiënten met dementie werd behandeling met olanzapine in

verband gebracht met een hogere incidentie van mortaliteit en cerebrovasculaire bijwerkingen

vergeleken met placebo (zie ook 4.4).

Zeer vaak (> 10%) voorkomende bijwerkingen geassocieerd worden met het gebruik van olanzapine in

deze patiëntengroep waren een abnormaal looppatroon en vallen. Pneumonie, verhoogde

lichaamstemperatuur, lethargie, erytheem, visuele hallucinaties en urine-incontinentie werden vaak (1–

10%) waargenomen.

Uit klinische onderzoeken bij patiënten met een geneesmiddelgeïnduceerde (dopamineagonist)

psychose bij de ziekte van Parkinson werd een verergering van de parkinsonsymptomatologie en

-hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo.

In één klinisch onderzoek bij patiënten met bipolaire manie resulteerde de combinatietherapie van

valproaat met olanzapine in een neutropenie incidentie van 4,1%; mogelijk hebben hoge

valproaatspiegels hiertoe bijgedragen. Olanzapine gaf, in combinatie met lithium of valproaat, een

toename (D 10%) van tremor, droge mond, toename in eetlust en gewicht. Spraakstoornis werd

eveneens vaak gerapporteerd. Tijdens de behandeling met olanzapine in combinatie met lithium of

valproaat werd een gewichtstoename van 7% of meer gezien ten opzichte van het lichaamsgewicht bij

start van de behandeling bij 17,4% van de patiënten tijdens acute therapie (tot 6 weken).

Langetermijnbehandeling met olanzapine (tot 12 maanden) ter preventie van een recidief bij patiënten

met bipolaire stoornis werd in verband gebracht met een gewichtstoename van 7% of meer ten

opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 39,9% van de patiënten.

Pediatrische patiënten

Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.

Hoewel er geen klinische onderzoeken zijn uitgevoerd om adolescenten te vergelijken met

volwassenen, zijn gegevens uit onderzoeken met adolescenten vergeleken met die uit onderzoeken met

volwassenen.

De volgende tabel geeft een samenvatting van de bijwerkingen die met grotere frequentie zijn gemeld

bij adolescente patiënten (leeftijd 13-17 jaar) dan bij volwassen patiënten of bijwerkingen die enkel

gemeld zijn tijdens kortetermijn klinisch onderzoek met adolescente patiënten. Klinisch significante

gewichtstoename (≥ 7%) lijkt vaker op te treden in de adolescente populatie in vergelijking met

volwassenen met een vergelijkbare blootstelling. De omvang van de gewichtstoename en het aandeel

van de adolescente patiënten die een klinisch significante gewichtstoename hadden waren groter na

langdurige blootstelling (ten minste 24 weken) dan na blootstelling gedurende korte tijd.

Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

De terminologie van de frequentie is als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10).

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

Zeer vaak: Gewichtstoename

, verhoogde triglyceridespiegels

, toegenomen eetlust.

Vaak: Verhoogde cholesterolspiegels

Zenuwstelselaandoeningen

Zeer vaak: Sedatie (met inbegrip van: hypersomnie, lethargie, slaperigheid).

Maagdarmstelselaandoeningen

Vaak: Droge mond

Lever- en galaandoeningen

Zeer vaak: Verhogingen van de leveraminotransferasen (ALAT/ASAT; zie rubriek 4.4).

Onderzoeken

Zeer vaak: Afgenomen totaal bilirubine, toegenomen GGT, verhoogde plasmaprolactinespiegels

Na kortetermijnbehandeling (mediane duur 22 dagen) kwam gewichtstoename van ≥ 7% van het

lichaamsgewicht (kg) bij aanvang zeer vaak voor (40,6%), ≥ 15% van het lichaamsgewicht bij

aanvang kwam vaak voor (7,1 %) en ≥ 25% van het lichaamsgewicht bij aanvang kwam vaak voor

(2,5%). Bij langdurige blootstelling (ten minste 24 weken) kwam 89,4 % ≥ 7%, 55,3% ≥ 15% en

29,1% ≥ 25% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling aan.

Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,016 mmol/l) naar een

hoge spiegel toenamen (≥ 1,467 mmol/l), en dat borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang

(≥ 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 1,467 mmol/l).

Er werd vaak gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 4,39 mmol/l) naar een

hoge spiegel toenamen (≥ 5,17 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij

aanvang (≥ 4,39 mmol/l - < 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 5,17 mmol/l) kwamen zeer vaak

voor.

Verhoogde plasmaprolactinespiegels werden gemeld in 47,4% van de adolescente patiënten.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op

deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden

gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen

te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9

Overdosering

Klachten en symptomen

Zeer vaak voorkomende symptomen bij overdosering (incidentie > 10%) zijn tachycardie,

agitatie/agressiviteit, dysartrie, verschillende extrapiramidale symptomen en een verminderd

bewustzijn variërend van sedatie tot coma.

Andere medisch significante gevolgen van overdosering zijn delirium, convulsie, coma, mogelijke

maligne neurolepticasyndroom, ademhalingsdepressie, aspiratie, hypertensie of hypotensie,

cardiale aritmieën (< 2% van de gevallen van overdosering) en hart- en ademstilstand. Dodelijke

aflopen zijn gemeld bij acute overdoses vanaf 450 mg maar overleving is ook gemeld na acute

overdosis van ongeveer 2 g olanzapine oraal.

Behandeling

Er bestaat geen specifiek antidotum tegen olanzapine. Het induceren van braken wordt niet

aanbevolen. De standaardprocedures voor de behandeling van overdosering kunnen van

toepassing zijn (dat wil zeggen maagspoeling, toediening van geactiveerde kool). Het is

aangetoond dat de gelijktijdige toediening van geactiveerde kool de orale biologische

beschikbaarheid van olanzapine met 50 tot 60% vermindert.

Symptomatische behandeling en controle van de vitale orgaanfuncties dienen te worden ingesteld op

geleide van het klinisch beeld, waaronder behandeling van hypotensie en circulatoire collaps en

ondersteuning van de ademhalingsfunctie. Gebruik geen adrenaline, dopamine, of andere

sympathicomimetica met beta-agonistische activiteit, omdat stimulering van de bètareceptoren de

hypotensie kan verergeren. Het volgen van de cardiovasculaire functies is noodzakelijk om mogelijke

aritmieën te detecteren. Zorgvuldige medische supervisie en monitoren dienen te worden voortgezet

totdat de patiënt is hersteld.

5.1

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: psycholeptica, diazepines, oxazepines, thiazepines en oxepines,

ATC-code: N05AH03.

Farmacodynamische effecten

Olanzapine is een antipsychoticum, een middel tegen manie en een stemmingsstabilisator dat een

breed farmacologisch profiel vertoont in een aantal receptorsystemen.

In preklinische onderzoeken vertoonde olanzapine een reeks van receptoraffiniteiten (K

; D 100 nM)

voor serotonine 5HT

2A/2C

-, 5HT

- en 5HT

-receptoren, dopamine D

-, D

- en D

-receptoren,

cholinerge muscarinereceptoren (M

-M

), α

-adrenerge receptoren en histamine H

-receptoren.

Diergedragsonderzoeken met olanzapine duidden op 5HT-, dopamine-, en cholinerg antagonisme,

consistent met het receptorbindingsprofiel. Olanzapine vertoonde een hogere

in-vitro-affiniteit

voor

serotonine 5HT

- dan dopamine D

-receptoren en grotere 5HT

-activiteit dan D

-activiteit in

in-vivo-modellen.

Elektrofysiologische onderzoeken toonden aan dat olanzapine selectief het vuren

van de mesolimbische (A 10) dopaminerge neuronen reduceert, terwijl het weinig effect heeft op de

striatale (A 9) banen betrokken bij motorische functies. Olanzapine verlaagde een geconditioneerde

vermijdingsreactie, een test die voorspellend is voor antipsychotische activiteit, bij doses lager dan die

welke katalepsie veroorzaken, een effect dat wijst op motorische bijwerkingen. Anders dan bij

sommige andere antipsychotica neemt bij olanzapine de respons toe in een “anxiolytische” test.

In een Positron Emissie Tomografie (PET) onderzoek bij gezonde vrijwilligers met een éénmalige

orale dosis (10 mg) had olanzapine een grotere 5HT

-receptorbezetting dan dopamine

-receptorbezetting. Bovendien bleek uit een Single Photon Emission Computed Tomography

(SPECT) onderzoek in schizofrene patiënten dat patiënten gevoelig voor olanzapine een lagere

striatale D

bezetting hadden dan patiënten gevoelig voor sommige andere antipsychotica en

risperidon, terwijl deze vergelijkbaar waren met patiënten gevoelig voor clozapine.

Klinische werkzaamheid

In 2 op 2 placebo en 2 op 3 gecontroleerde vergelijkende onderzoeken met meer dan 2.900 schizofrene

patiënten die zowel positieve als negatieve symptomen vertoonden werd olanzapine geassocieerd met

statistisch significant grotere verbeteringen van zowel negatieve als positieve symptomen.

In een multinationaale, dubbelblind, vergelijkend onderzoek van schizofrenie, schizoaffectieve en

aanverwante stoornissen, waarbij 1.481 patiënten met verschillende graad van geassocieerde

depressieve symptomen (gemiddelde uitgangswaarde van 16,6 op de Montgomery-Asberg Depression

Rating Scale-MADRS) betrokken waren, toonde een prospectieve secundaire analyse een statistisch

significante verbetering aan (p = 0,001) in de verandering van de gemoedsscore van uitgangswaarde

tot eindwaarde, in het voordeel van olanzapine (- 6,0) ten opzichte van haloperidol (- 3,1).

Bij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire stoornis vertoonde olanzapine

superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo en valproaatseminatrium, terwijl de manische

symptomen over een periode van 3 weken afnamen. Olanzapine vertoonde vergelijkbare

werkzaamheidresultaten qua werkzaamheid als haloperidol, uitgedrukt in de proportie patiënten die

een symptomatische remissie van manie en depressie hadden bij 6 en 12 weken. In een comedicatie

onderzoek waarbij patiënten ten minste 2 weken werden behandeld met lithium of valproaat,

resulteerde de gelijktijdige toediening van 10 mg olanzapine in een grotere afname van symptomen

van manie dan met lithium- of valproaatmonotherapie na 6 weken.

In een 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in

remissie waren gekomen met olanzapine en vervolgens gerandomiseerd werden naar olanzapine of

placebo, liet olanzapine een statistisch significante superioriteit boven placebo zien, gemeten volgens

het primaire eindpunt van een bipolair recidief. Olanzapine liet ook een statistisch significant voordeel

boven placebo zien in termen van preventie van ofwel een recidief van manie ofwel een recidief van

depressie.

In een tweede 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode,

die in remissie waren gekomen met een combinatie van olanzapine en lithium en vervolgens

gerandomiseerd werden naar enkel olanzapine of lithium, was olanzapine statistisch niet inferieur aan

lithium volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief (olanzapine 30,0%, lithium 38,3%;

p = 0,055).

In een 18-maanden durend onderzoek met combinatietherapie bij patiënten met een manische of

gemengde episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine in combinatie met een

stemmingsstabilisator (lithium of valproaat), was langetermijn olanzapine combinatietherapie met

lithium of valproaat niet statistisch significant superieur ten opzichte van enkel lithium of valproaat in

het uitstellen van een bipolair recidief, gedefinieerd volgens (diagnostische) criteria van het syndroom.

Pediatrische patiënten

Gecontroleerde werkzaamheidsgegevens bij adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar) zijn beperkt tot

kortetermijnstudies bij schizofrenie (6 weken) en manie geassocieerd met bipolaire I-stoornis

(3 weken), waar minder dan 200 adolescenten bij betrokken waren. Olanzapine werd gebruikt in een

flexibele dosering beginnend met 2,5 en oplopend tot 20 mg/dag. Tijdens de behandeling met

olanzapine namen de adolescenten significant veel meer in gewicht toe dan volwassenen. De omvang

van veranderingen in nuchter totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden en prolactine (zie

rubriek 4.4 en 4.8) was groter bij adolescenten dan bij volwassenen. Er zijn geen gecontroleerde

gegevens over het behoud van effect of over de veiligheid op de langetermijn (zie rubriek 4.4 en 4.8).

Informatie over langetermijnveiligheid is primair beperkt tot open label, ongecontroleerde data.

5.2

Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Olanzapine wordt goed geabsorbeerd na orale toediening, waarbij de piek plasmaconcentraties worden

bereikt na 5 tot 8 uur. De absorptie wordt niet beïnvloed door voedsel. De absolute orale biologische

beschikbaarheid t.o.v. intraveneuze toediening is niet vastgesteld.

Distributie

De plasma-eiwitbinding van olanzapine bedroeg ongeveer 93% over het concentratiebereik van

ongeveer 7 tot ongeveer 1.000 ng/ml. Het wordt voornamelijk gebonden aan albumine en



-zure

glycoproteïne.

Biotransformatie

Olanzapine wordt gemetaboliseerd in de lever via conjugatie en oxidatie. De belangrijkste metaboliet

is het 10-N-glucuronide, dat de bloedhersenbarrière niet passeert. Cytochroom P450-CYP1A2 en

P450-CYP2D6 dragen bij tot de vorming van de N-desmethyl en 2-hydroxymethyl metabolieten, die

beide in onderzoeken bij dieren

in vivo

significant minder farmacologische activiteit vertoonden dan

olanzapine. De overheersende farmacologische activiteit komt van de moederstof olanzapine.

Eliminatie

Na orale toediening varieerde de terminale eliminatie-halfwaardetijd van olanzapine in gezonde

personen met leeftijd en geslacht.

De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij gezonde ouderen (65 jaar en ouder)

verlengd vergeleken met niet-ouderen (51,8 uur t.o.v. 33,8 uur) en de klaring was afgenomen (17,5

t.o.v. 18,2 l/uur). De farmacokinetische variabiliteit waargenomen bij ouderen valt binnen de

variabiliteit bij niet-ouderen. Bij 44 schizofrene patiënten ouder dan 65 jaar was een dosis van 5 tot

20 mg niet geassocieerd met een afwijkend profiel van ongewenste effecten.

De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij vrouwen enigszins verlengd (36,7 uur

t.o.v. 32,3 uur) vergeleken met mannen, en de klaring was afgenomen (18,9 t.o.v. 27,3 l/uur). Echter,

olanzapine (5-20 mg) vertoonde een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij zowel vrouwelijke (n = 467)

als bij mannelijke patiënten (n = 869).

Nierfunctiestoornis

Bij patiënten met een nierfunctiestoornis (creatinine klaring D 10 ml/min) was er t.o.v. gezonde

personen geen significant verschil in gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (37,7 t.o.v. 32,4 uur) of

klaring (21,2 t.o.v. 25,0 l/uur). Een massabalansonderzoek toonde aan dat ongeveer 57% van

radiogelabeld olanzapine in de urine verscheen, hoofdzakelijk als metabolieten.

Leverfunctiestoornis

Een kleine studie naar het effect van een leverfunctiestoornis bij 6 personen met klinisch significante

cirrose (Child-Pugh score A (n = 5) en B (n = 1)) toonde weinig effect aan op de farmacokinetiek van

oraal toegediend olanzapine (enkelvoudige dosis van 2,5 – 7,5 mg): personen met een milde tot matige

leverfunctiestoornis hadden een licht verhoogde systemische klaring en een snellere eliminatie-

halfwaardetijd in vergelijking met personen zonder leverfunctiestoornis (n = 3). Er waren meer rokers

onder de personen met cirrose (4/6; 67%) dan onder personen zonder leverfunctiestoornis (0/2; 0%).

Roken

Bij niet-rokers was t.o.v. de rokers (mannen en vrouwen) de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd

(38,6 uur t.o.v. 30,4 uur) verlengd en de klaring (18,6 t.o.v. 27,7 l/uur) afgenomen.

De plasmaklaring van olanzapine is lager bij ouderen dan bij jongeren, in vrouwen dan in mannen en

in niet-rokers dan in rokers. Echter, de grootte van de invloed van leeftijd, geslacht of roken op de

klaring en halfwaardetijd van olanzapine is klein in vergelijking met de totale inter-individuele

variabiliteit.

In een onderzoek van Kaukasische, Japanse en Chinese personen waren er geen verschillen in de

farmacokinetische parameters tussen de 3 populaties.

Pediatrische patiënten

Adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar): De farmacokinetiek van olanzapine is vergelijkbaar tussen

adolescenten en volwassenen. In klinisch onderzoek was de gemiddelde olanzapineblootstelling bij

adolescenten ongeveer 27% hoger. Demografische verschillen tussen adolescenten en volwassenen

omvatten een lager gemiddeld lichaamsgewicht en er waren minder rokers onder de adolescenten.

Dergelijke factoren dragen mogelijk bij aan een hogere gemiddelde blootstelling bij adolescenten.

5.3

Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Acute toxiciteit (na eenmalige dosis)

De symptomen van toxiciteit bij knaagdieren na orale toediening waren karakteristiek voor potente

neuroleptica: hypoactiviteit, coma, tremoren, clonische convulsies, speekselvloed en gereduceerde

gewichtstoename. De mediane letale doses waren ongeveer 210 mg/kg (muizen) en 175 mg/kg

(ratten). Honden verdroegen eenmalige orale doses tot 100 mg/kg zonder mortaliteit. De klinische

symptomen omvatten sedatie, ataxie, tremoren, verhoging van de hartfrequentie, bemoeilijkte

ademhaling, miosis en anorexia. Bij apen veroorzaakten eenmalige orale doses tot 100 mg/kg

prostratie, en in hogere doses, een verlaagd bewustzijn.

Toxiciteit bij herhaalde dosering

Bij onderzoeken met een duur tot 3 maanden bij muizen en tot 1 jaar bij ratten en honden werden

voornamelijk depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS), anticholinerge effecten en perifere

hematologische stoornissen gezien. Er ontwikkelde zich tolerantie voor de CZS-depressie.

Groeiparameters verminderden bij hoge doses. Bij ratten zijn reversibele effecten gezien passend bij

een verhoogde prolactinespiegel. Zij omvatten een gewichtsvermindering van de ovaria en uterus en

morfologische veranderingen in het vaginaal epitheel en in borstklieren.

Hematologische toxiciteit

Effecten op hematologische parameters werden gevonden in alle species, waaronder dosisafhankelijke

afnamen in circulerende leukocyten in muizen en aspecifieke verlagingen van circulerende leukocyten

in ratten; er was echter geen beenmergcytotoxiciteit aantoonbaar. Er ontwikkelde zich bij enkele

honden die behandeld werden met 8 of 10 mg/kg/dag (totale olanzapineblootstelling [AUC] is

12-15 maal groter dan die bij een dosis van 12 mg aan de mens) reversibele neutropenie,

trombocytopenie of anemie. Bij cytopenische honden werden geen ongewenste effecten waargenomen

op moedercellen en prolifererende cellen in het beenmerg.

Reproductietoxiciteit

Olanzapine had geen teratogene effecten. Sedatie beïnvloedde de paringsprestatie van mannelijke

ratten. Bij ratten werden de oestruscycli beïnvloed bij doses van ten minste 1,1 mg/kg (3 maal de

maximale dosis bij de mens) en de voortplantingsparameters werden beïnvloed bij doses van ten

minste 3 mg/kg (9 maal de maximale dosis bij de mens). De nakomelingen van met olanzapine

behandelde ratten bleken in foetale ontwikkeling vertraagd te zijn en bij deze werden voorbijgaande

dalingen in activiteit gezien.

Mutageniciteit

In een volledige reeks van standaardtesten, waaronder bacteriële mutatietesten en

in-vitro-

in-vivo-

zoogdiertesten, was olanzapine niet mutageen noch veroorzaakte het een chromosoombreuk.

Carcinogeniteit

Op basis van de resultaten van onderzoeken bij muizen en ratten werd geconcludeerd dat olanzapine

niet carcinogeen is.

6.1

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

Lijst van hulpstoffen

Kern van de tablet

Lactose

monohydraat

Microkristallijne cellulose

Maïszetmeel

Magnesiumstearaat

Omhulling van de tablet

Hypromellose

Hydroxypropylcellulose

Macrogol 8000

Titaandioxide (E171)

6.2

Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3

2 jaar

6.4

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Houdbaarheid

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5

Aard en inhoud van de verpakking

Aluminium/aluminium doordrukstrips in doosjes van 28 filmomhulde tabletten per doos.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6

Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Geen bijzondere vereisten.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Apotex Europe B.V.

Archimedesweg 2

[SA2]

2333 CR Leiden

Nederland

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/10/635/001

DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING//VERLENGING VAN DE

VERGUNNING

10/06/2010

10.

DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees

Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Olanzapine Apotex 5 mg filmomhulde tabletten

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke filmomhulde tablet bevat 5 mg olanzapine.

Hulpstof met bekend effect: Elke filmomhulde tablet bevat 126,34 mg lactose.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tabletten

Witte, ronde, aan beide kanten bolronde, filmomhulde tabletten, met aan één zijde de opdruk

"APO" en aan de andere zijde "OLA" met daaronder "5".