Opdivo 10 mg/ml
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
OPDIVO 10 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml concentraat voor oplossing voor infusie bevat 10 mg nivolumab.
Eén injectieflacon van 4 ml bevat 40 mg nivolumab.
Eén injectieflacon van 10 ml bevat 100 mg nivolumab.
Eén injectieflacon van 12 ml bevat 120 mg nivolumab.
Eén injectieflacon van 24 ml bevat 240 mg nivolumab.
Nivolumab wordt geproduceerd in ovariumcellen van de Chinese hamster met behulp van
recombinant-DNA-techniek.
Hulpstof met bekend effect
Elke ml van dit concentraat bevat 0,1 mmol (of 2,5 mg) natrium.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat voor oplossing voor infusie (steriel concentraat).
Heldere tot licht doorschijnende, kleurloze tot lichtgele vloeistof die een gering aantal lichte deeltjes
kan bevatten. De oplossing heeft een pH-waarde van ongeveer 6,0 en een osmolaliteit van
ongeveer 340 mOsm/kg.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Melanoom
OPDIVO is als monotherapie of in combinatie met ipilimumab geïndiceerd voor de behandeling van
gevorderd (inoperabel of gemetastaseerd) melanoom bij volwassenen.
In vergelijking met nivolumab monotherapie is een toename in progressievrije overleving (PFS) en
totale overleving (OS) voor de combinatie van nivolumab met ipilimumab alleen aangetoond bij
patiënten met lage tumor-PD-L1-expressie (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Adjuvante behandeling van melanoom
OPDIVO is als monotherapie geïndiceerd voor de adjuvante behandeling van melanoom bij
volwassenen waarbij de lymfeklieren betrokken zijn of in geval van gemetastaseerde ziekte waarbij
volledige resectie is uitgevoerd (zie rubriek 5.1).
Niet-kleincellige longkanker (NSCLC, non-small cell lung cancer)
OPDIVO is in combinatie met ipilimumab en 2 cycli van platina-bevattende chemotherapie
geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker bij
volwassenen met tumoren zonder sensibiliserende EGFR-mutatie of ALK-translocatie.
2
OPDIVO is als monotherapie geïndiceerd voor de behandeling van lokaal gevorderde of
gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker, na eerdere behandeling met chemotherapie bij
volwassenen.
Maligne pleuraal mesothelioom (MPM)
OPDIVO is in combinatie met ipilimumab geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van volwassen
patiënten met inoperabel maligne pleuraal mesothelioom.
Niercelcarcinoom (RCC, renal-cell carcinoma)
OPDIVO is als monotherapie geïndiceerd voor de behandeling van gevorderd niercelcarcinoom na
eerdere behandeling bij volwassenen.
OPDIVO is in combinatie met ipilimumab geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van gevorderd
niercelcarcinoom met intermediair/ongunstig risicoprofiel bij volwassenen (zie rubriek 5.1).
OPDIVO is in combinatie met cabozantinib geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van
gevorderd niercelcarcinoom bij volwassenen (zie rubriek 5.1).
Klassiek Hodgkin-lymfoom (cHL, classical Hodgkin lymphoma)
OPDIVO is als monotherapie geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met
recidiverend of refractair klassiek Hodgkin-lymfoom na autologe stamceltransplantatie (ASCT) en
behandeling met brentuximab vedotin.
Plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied (SCCHN, squamous-cell cancer of the head and
neck)
OPDIVO is als monotherapie geïndiceerd voor de behandeling van terugkerend of gemetastaseerd
plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied bij volwassenen die progressie vertonen tijdens of
na behandeling met platina-bevattende therapie (zie rubriek 5.1).
Urotheelcarcinoom
Opdivo is als monotherapie geïndiceerd voor de behandeling van lokaal gevorderd inoperabel of
gemetastaseerd urotheelcarcinoom bij volwassenen na falen van eerdere platina-bevattende therapie.
Adjuvante behandeling van urotheelcarcinoom
OPDIVO is als monotherapie geïndiceerd voor de adjuvante behandeling van volwassen patiënten
met spierinvasief urotheelcarcinoom (MIUC, muscle invasive urothelial carcinoma) met een
tumorcel-PD-L1-expressie ≥ 1% en een hoog risico op terugkeer van de ziekte na radicale resectie
van MIUC (zie rubriek 5.1).
Mismatch-repair-deficiënt (dMMR) of microsatellietinstabiliteit-hoog (MSI-H) colorectaalcarcinoom
(CRC)
OPDIVO is in combinatie met ipilimumab geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten
met gemetastaseerd mismatch-repair-deficiënt of microsatellietinstabiliteit-hoog
colorectaalcarcinoom na eerdere behandeling met fluoropyrimidine-bevattende chemotherapie (zie
rubriek 5.1).
Oesofageaal plaveiselcelcarcinoom (OSCC, oesophageal squamous cell carcinoma)
3
OPDIVO is in combinatie met ipilimumab geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van volwassen
patiënten met inoperabel, gevorderd, terugkerend of gemetastaseerd oesofageaal
plaveiselcelcarcinoom met een tumorcel-PD-L1-expressie ≥ 1%.
OPDIVO is in combinatie met fluoropyrimidine- en platinabevattende chemotherapie geïndiceerd
voor de eerstelijnsbehandeling van volwassen patiënten met inoperabel, gevorderd, terugkerend of
gemetastaseerd oesofageaal plaveiselcelcarcinoom met een tumorcel-PD-L1-expressie ≥ 1%.
OPDIVO is als monotherapie geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met
inoperabel, gevorderd, terugkerend of gemetastaseerd oesofageaal plaveiselcelcarcinoom na eerdere
behandeling met fluoropyrimidine- en platina-bevattende chemotherapie.
Adjuvante behandeling van carcinoom van de oesofagus of gastro-oesofageale overgang (OC of
GEJC, oesophageal or gastro-oesophageal junction cancer)
OPDIVO is als monotherapie geïndiceerd voor de adjuvante behandeling van volwassen patiënten
met carcinoom van de oesofagus of gastro-oesofageale overgang die na eerdere neoadjuvante
behandeling met chemoradiotherapie nog pathologische restziekte hebben (zie rubriek 5.1).
Adenocarcinoom van de maag, gastro-oesofageale overgang (GEJ, gastro-oesophageal junction) of
oesofagus.
OPDIVO is in combinatie met fluoropyrimidine- en platinabevattende chemotherapie geïndiceerd
voor de eerstelijnsbehandeling van volwassen patiënten met HER2-negatief gevorderd of
gemetastaseerd adenocarcinoom van de maag, gastro-oesofageale overgang of oesofagus en bij wie
de tumoren PD-L1-expressie vertonen met een CPS (combined positive score) ≥ 5.
4.2
Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden gestart door en onder toezicht staan van artsen met ervaring in het
behandelen van kanker.
Testen op PD-L1
Als dit gespecificeerd wordt in de indicatie, dan moet de patiëntenselectie voor de behandeling met
OPDIVO op basis van tumor-PD-L1-expressie worden bevestigd door middel van een gevalideerde
test (zie rubriek 4.1, 4.4 en 5.1).
Dosering
OPDIVO als monotherapie
De aanbevolen dosis OPDIVO is of 240 mg nivolumab om de 2 weken
of
480 mg iedere 4 weken
(zie rubriek 5.1), afhankelijk van de indicatie zoals weergegeven in tabel 1.
4
Tabel 1:
Indicatie*
Aanbevolen dosis en infusietijd voor intraveneuze toediening van
nivolumab als monotherapie
Aanbevolen dosis en infusietijd
Melanoom (gevorderd, of
adjuvante behandeling)
Niercelcarcinoom
Spierinvasief urotheelcarcinoom
(MIUC) (adjuvante
behandeling)
Carcinoom van de oesofagus of
gastro-oesofageale overgang
(adjuvante behandeling)
Niet-kleincellig longkanker
Klassiek Hodgkin-lymfoom
Plaveiselcelcarcinoom van het
hoofd-halsgebied
Urotheelcarcinoom
Oesofageaal
plaveiselcelcarcinoom
240 mg om de 2 weken gedurende 30 minuten, of
480 mg om de 4 weken gedurende 60 minuten
240 mg iedere 2 weken gedurende 30 minuten of
480 mg iedere 4 weken gedurende 30 minutes voor de
eerste 16 weken, gevolgd door 480 mg iedere 4 weken
gedurende 30 minuten
240 mg om de 2 weken gedurende 30 minuten
*Zoals per monotherapie indicatie in sectie 4.1.
Als patiënten met melanoom, RCC, OC, of GEJC of MIUC (adjuvante behandeling) overgezet
moeten worden van het schema 240 mg om de 2 weken naar het schema 480 mg om de 4 weken,
dient de eerste 480 mg dosis twee weken na de laatste 240 mg dosis te worden toegediend.
Andersom, als patiënten overgezet dienen te worden van het schema 480 mg om de 4 weken naar het
schema 240 mg iedere 2 weken, dient de eerste 240 mg dosis vier weken na de laatste 480 mg dosis
te worden toegediend.
OPDIVO in combinatie met ipilimumab
Melanoom
De aanbevolen dosis is 1 mg/kg nivolumab in combinatie met 3 mg/kg ipilimumab intraveneus
toegediend iedere 3 weken voor de eerste 4 doses. Dit wordt gevolgd door een tweede fase waarbij
nivolumab als monotherapie intraveneus wordt toegediend als 240 mg om de 2 weken
of
als 480 mg
om de 4 weken, zoals weergegeven in tabel 2. Voor de monotherapie-fase dient de eerste dosis
nivolumab te worden toegediend;
3 weken na de laatste toediening van de combinatie nivolumab en ipilimumab als er 240 mg
iedere 2 weken wordt gebruikt; of
6 weken na de laatste toediening van de combinatie nivolumab en ipilimumab als er 480 mg
iedere 4 weken wordt gebruikt.
Tabel 2:
Aanbevolen dosis en infusietijden voor intraveneuze toediening van nivolumab
in combinatie met ipilimumab bij melanoom
Combinatie-fase
iedere3 weken
Monotherapie-fase
gedurende 4 doseercycli
1 mg/kg gedurende
30 minuten
3 mg/kg gedurende
30 minuten
240 mg om de 2 weken gedurende 30 minuten, of
480 mg om de 4 weken gedurende 60 minuten
-
Nivolumab
Ipilimumab
Maligne pleuraal mesothelioom
De aanbevolen dosis is 360 mg nivolumab iedere 3 weken intraveneus toegediend over gedurende
5
30 minuten, in combinatie met 1 mg/kg ipilimumab, iedere 6 weken intraveneus toegediend
gedurende 30 minuten. De behandeling wordt tot 24 maanden voortgezet bij patiënten zonder
ziekteprogressie.
Niercelcarcinoom en dMMR of MSI-H colorectaalcarcinoom
De aanbevolen dosering is 3 mg/kg nivolumab in combinatie met 1 mg/kg ipilimumab intraveneus
toegediend iedere 3 weken voor de eerste 4 doses. Dit wordt gevolgd door een tweede fase waarbij
nivolumab als monotherapie intraveneus wordt toegediend als 240 mg iedere 2 weken
of
als 480 mg
iedere 4 weken (alleen RCC), zoals weergegeven in tabel 3. Voor de monotherapie-fase dient de
eerste dosis nivolumab te worden toegediend;
3 weken na de laatste toediening van de combinatie nivolumab en ipilimumab als er 240 mg
iedere 2 weken wordt gebruikt; of
6 weken na de laatste toediening van de combinatie nivolumab en ipilimumab als er 480 mg
iedere 4 weken wordt gebruikt (alleen RCC).
Tabel 3:
Aanbevolen dosis en infusietijden voor intraveneuze toediening van nivolumab
in combinatie met ipilimumab bij RCC en dMMR of MSI-H CRC
Combinatie-fase, iedere
3 weken gedurende
Monotherapie-fase
4 doseercycli
240 mg om de 2 weken gedurende 30 minuten, of
3 mg/kg gedurende
480 mg om de 4 weken gedurende 60 minuten (alleen
30 minuten
RCC)
1 mg/kg gedurende
30 minuten
-
Nivolumab
Ipilimumab
Oesofageaal plaveiselcelcarcinoom
De aanbevolen dosering van nivolumab is of 3 mg/kg nivolumab iedere 2 weken of 360 mg
nivolumab iedere 3 weken intraveneus toegediend gedurende 30 minuten in combinatie met 1 mg/kg
ipilimumab iedere 6 weken intraveneus toegediend gedurende 30 minuten. Het wordt aanbevolen om
de behandeling te blijven voort zetten tot progressie van de ziekte, onacceptabele toxiciteit of tot
24 maanden bij patiënten zonder ziekteprogressie.
OPDIVO in combinatie met cabozantinib
Niercelcarcinoom
De aanbevolen dosering is 240 mg nivolumab iedere 2 weken intraveneus toegediend
of
480 mg
iedere 4 weken toegediend in combinatie met 40 mg cabozantinib iedere dag oraal toegediend.
Tabel 4:
Aanbevolen dosis en infusietijden voor intraveneuze toediening van nivolumab in
combinatie met orale toediening van cabozantinib bij RCC
Combinatie-fase
Nivolumab
Cabozantinib
240 mg iedere 2 weken gedurende 30 minuten, of
480 mg iedere 4 weken gedurende 60 minuten
40 mg eenmaal daags
6
OPDIVO in combinatie met ipilimumab en chemotherapie
Niet-kleincellige longkanker
De aanbevolen dosering is 360 mg nivolumab iedere 3 weken intraveneus toegediend gedurende
30 minuten in combinatie met 1 mg/kg ipilimumab iedere 6 weken intraveneus toegediend
gedurende 30 minuten en platina-bevattende chemotherapie iedere 3 weken toegediend. Na afronden
van 2 cycli chemotherapie wordt de behandeling voortgezet met 360 mg nivolumab iedere 3 weken
intraveneus toegediend in combinatie met 1 mg/kg ipilimumab iedere 6 weken. Het wordt
aanbevolen om de behandeling voort te blijven zetten tot progressie van de ziekte, onacceptabele
toxiciteit of tot 24 maanden bij patiënten zonder ziekteprogressie.
OPDIVO in combinatie met chemotherapie
Oesofageaal plaveiselcelcarcinoom
De aanbevolen dosering van nivolumab is 240 mg iedere 2 weken of 480 mg iedere 4 weken
intraneveus toegediend gedurende 30 minuten, in combinatie met fluoropyrimidine- en
platinabevattende chemotherapie (zie rubriek 5.1). Het wordt aanbevolen om de behandeling met
nivolumab te blijven voortzetten tot progressie van de ziekte, onacceptabele toxiciteit of tot
24 maanden bij patiënten zonder ziekteprogressie.
Adenocarcinoom van de maag, gastro-oesofageale overgang of oesofagus
De aanbevolen dosering is 360 mg nivolumab iedere 3 weken intraveveus toegediend gedurende
30 minutes in combinatie met fluoropyrimidine- en platinabevattende chemotherapie
of
240 mg
nivolumab iedere 2 weken intraveneus toegediend gedurende 30 minuten in combinatie met
fluoropyrimidine- en platinabevattende chemotherapy (zie rubriek 5.1). Het wordt aanbevolen om de
behandeling met nivolumab voort te blijven zetten tot progressie van de ziekte, onacceptabele
toxiciteit of tot 24 maanden bij patiënten zonder ziekteprogressie.
Duur van de behandeling
De behandeling met OPDIVO, zowel als monotherapie als in combinatie met ipilimumab of andere
therapeutische middelen, moet worden voortgezet zolang klinische verbetering wordt waargenomen
of totdat de behandeling door de patiënt niet meer wordt verdragen (en tot de maximale duur van de
behandeling, indien gespecificeerd voor een indicatie).
Voor adjuvante behandeling is de maximale behandelduur met OPDIVO 12 maanden.
Bij de behandeling met OPDIVO in combinatie met cabozantinib moet OPDIVO worden voortgezet
tot progressie van de ziekte, onacceptabele toxiciteit of tot 24 maanden bij patiënten zonder
ziekteprogressie. Cabozantinib moet worden voortgezet tot progressie van de ziekte of onacceptabele
toxiciteit. Zie de Samenvatting van de Productkenmerken (SmPC) van cabozantinib.
Er zijn atypische responsen (bijv. een initiële transciënte toename in tumorgrootte of kleine, nieuwe
laesies in de eerste paar maanden, gevolgd door krimp van de tumor) waargenomen. Het wordt
aanbevolen om de behandeling met nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab voort te
blijven zetten bij patiënten die klinisch stabiel zijn ook al zijn er aanvankelijk aanwijzingen die
zouden kunnen duiden op ziekteprogressie, tot progressie van de ziekte daadwerkelijk bevestigd is.
Dosisescalatie of -verlaging wordt niet aanbevolen voor OPDIVO als monotherapie of in combinatie
met andere therapeutische middelen. Uitstel of staken van het toedienen kan nodig zijn afhankelijk
van de individuele veiligheid en verdraagbaarheid. Richtlijnen voor het definitief of tijdelijk staken
van de behandeling worden beschreven in tabel 5. Gedetailleerde richtlijnen voor het behandelen van
immuungerelateerde bijwerkingen staan beschreven in rubriek 4.4. Wanneer nivolumab in
combinatie wordt gegeven met andere therapeutische middelen, zie de SmPC van deze andere
therapeutische combinatiemiddelen voor dosering.
7
Tabel 5:
Immuungerelateerde
bijwerkingen
Aanbevolen behandelingswijzigingen voor OPDIVO of OPDIVO in
combinatie
Ernst
Graad 2 pneumonitis
Behandelingswijziging
Onderbreek dosis/doses totdat de
symptomen verdwijnen,
radiografische afwijkingen
verbeteren, en de behandeling met
corticosteroïden voltooid is
Behandeling definitief staken
Onderbreek dosis/doses totdat de
symptomen verdwijnen en de
behandeling met corticosteroïden,
indien nodig, voltooid is
Immuungerelateerde
pneumonitis
Graad 3 of 4 pneumonitis
Graad 2 diarree of colitis
Immuungerelateerde
colitis
Graad 3 diarree of colitis
- OPDIVO monotherapie
Onderbreek dosis/doses totdat de
symptomen verdwijnen en de
behandeling met corticosteroïden
voltooid is
Behandeling definitief staken
Behandeling definitief staken
Onderbreek dosis/doses totdat de
laboratoriumwaarden genormaliseerd
zijn en de behandeling met
corticosteroïden, indien nodig,
voltooid is
Behandeling definitief staken
- OPDIVO+ipilimumab
a
Graad 4 diarree of colitis
Immuungerelateerde
hepatitis
NB:
zie de
doseerrichtlijnen onder
deze tabel voor RCC-
patiënten met verhoging
van leverenzymen die
worden behandeld
met
OPDIVO in
combinatie met
cabozantinib.
Immuungerelateerde
nefritis en verstoorde
nierfunctie
Graad 4 creatinineverhoging
Graad 2 verhoging van
aspartaataminotransferase (ASAT),
alanineaminotransferase (ALAT) of
totaal bilirubine
Graad 3 of 4 verhoging van ASAT,
ALAT, of totaal bilirubine
Graad 2 of 3 creatinineverhoging
Onderbreek dosis/doses totdat de
creatininewaarden genormaliseerd
zijn en de behandeling met
corticosteroïden voltooid is
Behandeling definitief staken
8
Tabel 5:
Aanbevolen behandelingswijzigingen voor OPDIVO of OPDIVO in
combinatie
Symptomatische graad 2 of
3 hypothyreoïdie, hyperthyreoïdie,
hypofysitis
Graad 2 bijnierinsufficiëntie
Graad 3 diabetes
Onderbreek dosis/doses totdat de
symptomen verdwijnen en de
behandeling met corticosteroïden
(indien nodig voor de behandeling
van symptomen van acute ontsteking)
is afgerond.
De behandeling moet worden
voortgezet in aanwezigheid van
hormonale substitutietherapie
b
zolang
er geen symptomen aanwezig zijn
Behandeling definitief staken
Onderbreek dosis/doses totdat de
symptomen verdwijnen en de
behandeling met corticosteroïden
voltooid is
Behandeling definitief staken
Immuungerelateerde
endocrinopathieën
Graad 4 hypothyreoïdie
Graad 4 hyperthyreoïdie
Graad 4 hypofysitis
Graad 3 of 4 bijnierinsufficiëntie
Graad 4 diabetes
Graad 3 rash
Immuungerelateerde
huidreacties
Graad 4 rash
Stevens-Johnsonsyndroom (SJS) of
toxische epidermale necrolyse (TEN)
Graad 2 myocarditis
Immuungerelateerde
myocarditis
Graad 3 of 4 myocarditis
Behandeling definitief staken (zie
rubriek 4.4)
Onderbreek dosis/doses totdat de
symptomen verdwijnen en de
behandeling met corticosteroïden
voltooid is
b
Behandeling definitief staken
Andere
immuungerelateerde
bijwerkingen
Graad 3 (voor het eerst opgetreden)
Onderbreek dosis/doses
Graad 3 myocarditis
Behandeling definitief staken
Graad 4 of opnieuw optreden van
graad 3; aanhoudende graad 2 of
3 ondanks aanpassing van de
behandeling; niet mogelijk om de dosis
corticosteroïden te verlagen naar 10 mg
prednison of equivalent per dag
Behandeling definitief staken
Let op: De gradering van de toxiciteit is in overeenstemming met de terminologiecriteria van het
National
Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version
4.0 (NCI-CTCAE v4).
a
Staak de behandeling definitief als graad 3 diarree of colitis optreedt tijdens de tweede fase van de
behandeling (nivolumab als monotherapie) die volgt na de combinatiebehandeling.
b
Aanbevelingen voor het gebruik van hormonale substitutietherapie zijn beschreven in rubriek 4.4.
c
De veiligheid van het opnieuw starten van nivolumab in combinatie met ipilimumab bij patiënten die
eerder immuungerelateerde myocarditis hadden, is niet bekend.
OPDIVO als monotherapie of in combinatie met andere therapeutische middelen moet definitief
gestaakt worden in geval van:
9
•
•
Graad 4 of opnieuw optredende graad 3 bijwerkingen
Graad 2 of 3 bijwerkingen die aanhouden, ondanks behandeling
Patiënten die behandeld worden met OPDIVO moeten de Waarschuwingskaart voor de patiënt
krijgen en geïnformeerd worden over de risico's van OPDIVO (zie ook de bijsluiter).
Als OPDIVO toegediend wordt in combinatie met ipilimumab en een van de middelen wordt
gestaakt, dan moet het andere middel ook worden gestaakt. Wanneer de behandeling na een
onderbreking weer wordt hervat, dan kan de combinatiebehandeling of OPDIVO monotherapie weer
worden hervat op basis van de beoordeling van de individuele patiënt.
Als OPDIVO toegediend wordt in combinatie met chemotherapie, raadpleeg dan ook de SmPC van
de andere therapeutische combinatiemiddelen met betrekking tot de dosering. Als één van de
middelen wordt gestaakt, dan kunnen de andere middelen worden voortgezet. Als de toediening
wordt hervat na een vertraging, dan kan ofwel de combinatiebehandeling, OPDIVO monotherapie of
alleen chemotherapie weer worden hervat op basis van de beoordeling van de individuele patiënt.
OPDIVO in combinatie met cabozantinib bij RCC
Als OPDIVO gebruikt wordt in combinatie met cabozantinib, zijn de aanpassingen in de behandeling
in tabel 5 ook van toepassing op OPDIVO. Aanvullend hierop geldt het volgende voor stijgingen in
leverenzymen bij RCC-patiënten die behandeld worden met OPDIVO in combinatie met
cabozantinib:
•
Als ALAT of ASAT > 3 keer ULN maar ≤ 10 keer ULN zonder gelijktijdig totaal bilirubine
≥ 2 keer ULN, moeten zowel OPDIVO als cabozantinib worden gestaakt tot deze bijwerkingen
zijn verminderd naar graad 0-1. Behandeling met corticosteroïden kan worden overwogen. Na
herstel kan opnieuw blootstellen aan één middel of opnieuw blootstellen aan beide middelen
worden overwogen. Zie de SmPC van cabozantinib bij opnieuw blootstellen aan cabozantinib.
•
Als ALAT of ASAT > 10 keer ULN of > 3 keer ULN met gelijktijdig totaal bilirubine ≥ 2 keer
ULN, moeten zowel OPDIVO als cabozantinib permanent worden gestaakt en kan behandeling
met corticosteroïden worden overwogen.
Speciale patiënten
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van OPDIVO bij kinderen in de leeftijd tot 18 jaar zijn nog niet
vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens over OPDIVO als monotherapie of in combinatie
met ipilimumab zijn beschreven in rubrieken 4.8 en 5.1. Er kunnen echter geen aanbevelingen voor
een dosering gedaan worden.
Ouderen
Er is geen aanpassing van de dosis OPDIVO nodig voor oudere patiënten (≥ 65 jaar) (zie
rubriek 5.2).
Nierfunctiestoornis
Op basis van de farmacokinetische (pharmacokinetics, PK) gegevens van de populatie is
dosisaanpassing bij patiënten met een lichte of matige nierfunctiestoornis niet nodig (zie rubriek 5.2).
Gegevens afkomstig van patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis zijn te beperkt om conclusies
te trekken over deze populatie.
Leverfunctiestoornis
Op basis van de PK-gegevens van de populatie is dosisaanpassing bij patiënten met een lichte
leverfunctiestoornis niet nodig (zie rubriek 5.2). Gegevens afkomstig van patiënten met een matige
tot ernstige leverfunctiestoornis zijn te beperkt om conclusies te trekken over deze populatie.
OPDIVO moet zeer zorgvuldig worden gebruikt bij patiënten met een matige (totaal
bilirubine > 1,5 × tot 3 × de bovengrens van normaal [ULN] en aanwezigheid van ASAT) of ernstige
(totaal bilirubine > 3 × ULN en aanwezigheid van ASAT) leverfunctiestoornis.
10
Wijze van toediening
OPDIVO is alleen voor intraveneus gebruik. Het dient als intraveneuze infusie te worden toegediend
gedurende 30 of 60 minuten, afhankelijk van de dosis (zie tabellen 1, 2, 3 en 4). De infusie moet via
een steriel, niet-pyrogeen inlinefilter met lage eiwitbinding met een poriegrootte van 0,2-1,2
μm
worden toegediend.
OPDIVO mag niet als intraveneuze push- of bolusinjectie worden toegediend.
De totale vereiste dosis OPDIVO kan direct worden geïnfundeerd als een 10 mg/ml oplossing of kan
worden verdund met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie of met
glucose 50 mg/ml (5%) oplossing voor injectie (zie rubriek 6.6).
Bij gebruik in combinatie met ipilimumab en/of chemotherapie moet OPDIVO als eerste gegeven
worden, gevolgd door ipilimumab (indien van toepassing) en daarna door chemotherapie op dezelfde
dag. Gebruik aparte infuuszakken en filters voor iedere infusie.
Voor instructies over de bereiding en hantering van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening,
zie rubriek 6.6.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren, moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.
Beoordelen van de PD-L1-status
Bij het beoordelen van de PD-L1-status van de tumor, is het belangrijk dat dat gebeurt op basis van
een gevalideerde en robuuste methodologie.
Immuungerelateerde bijwerkingen
Wanneer nivolumab wordt gebruikt in combinatie met ipilimumab, zie de SmPC van de andere
combinatiemiddelen voordat de behandeling wordt geïnitieerd. Immuungerelateerde bijwerkingen
traden frequenter op wanneer nivolumab werd toegediend in combinatie met ipilimumab vergeleken
met nivolumab als monotherapie. Immuungerelateerde bijwerkingen traden op met vergelijkbare
frequenties wanneer OPDIVO werd toegediend in combinatie met cabozantinib, als bij nivolumab
als monotherapie. Daarom gelden de richtlijnen voor immuungerelateerde bijwerkingen zoals
hieronder beschreven voor de OPDIVO-component in de combinatie, behalve wanneer specifiek
vermeld. De meeste immuungerelateerde bijwerkingen verbeterden of verdwenen bij de juiste
behandeling, waaronder het starten van corticosteroïden en aanpassingen in de behandeling (zie
rubriek 4.2).
Immuungerelateerde bijwerkingen die optreden in meer dan één lichaamsdeel kunnen gelijktijdig
ontstaan.
Cardiale en pulmonale bijwerkingen, waaronder longembolie zijn ook gemeld bij
combinatiebehandeling. Patiënten moeten voortdurend worden gemonitord op cardiale en pulmonale
bijwerkingen, alsook op klinische tekenen, symptomen en laboratoriumafwijkingen die kunnen
duiden op verstoringen in de elektrolytenbalans en uitdroging voor en periodiek tijdens de
behandeling. Nivolumab in combinatie met ipilimumab moeten worden gestaakt in geval van
levensbedreigende of opnieuw optredende ernstige cardiale en pulmonale bijwerkingen (zie
rubriek 4.2).
11
Patiënten moeten voortdurend worden gemonitord (tot minstens 5 maanden na de laatste dosis)
omdat een bijwerking met nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab op ieder moment
tijdens of na onderbreken van de behandeling kan optreden.
In geval van verdenking van immuungerelateerde bijwerkingen, dient een adequate evaluatie te
worden uitgevoerd om etiologie te bevestigen of andere oorzaken uit te sluiten. Op basis van de ernst
van de bijwerking, moet nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab worden gestaakt en
corticosteroïden worden toegediend. Als immunosuppressie met corticosteroïden wordt gebruikt
voor de behandeling van een bijwerking, moet het langzaam afbouwen met een duur van ten
minste 1 maand worden gestart na verbetering. Het snel afbouwen kan leiden tot verergering of
opnieuw optreden van de bijwerking. Immunosuppressieve behandeling met behulp van andere
geneesmiddelen dan corticosteroïden zou moeten worden toegevoegd indien ondanks het gebruik
van corticosteroïden verergering of geen verbetering optreedt.
Nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab dient niet te worden hervat zolang de patiënt
immunosuppressieve doses corticosteroïden of een andere immunosuppressieve behandeling
ontvangt. Om opportunistische infecties te voorkomen bij patiënten die een immunosuppressieve
behandeling krijgen, moeten profylactische antibiotica worden gebruikt.
Het gebruik van nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab moet definitief worden
gestaakt in geval van iedere immuungerelateerde bijwerking die opnieuw optreedt en voor iedere
levensbedreigende immuungerelateerde bijwerking.
Immuungerelateerde pneumonitis
Ernstige pneumonitis of interstitiële longziekte, waaronder fatale gevallen, zijn bij nivolumab als
monotherapie of nivolumab in combinatie met ipilimumab waargenomen (zie rubriek 4.8). Patiënten
moeten worden gecontroleerd op klachten en symptomen van pneumonitis, zoals radiografische
veranderingen (bijv. focale matglasopaciteit, vlekkerige filtraten), dyspneu en hypoxie. Infectieuze
en ziektegerelateerde etiologieën moeten worden uitgesloten.
In het geval van pneumonitis graad 3 of 4 moet nivolumab of nivolumab in combinatie met
ipilimumab definitief worden gestaakt en moet worden gestart met corticosteroïden in een dosis
van 2 tot 4 mg/kg/dag methylprednisolonequivalenten.
In het geval van (symptomatische) pneumonitis graad 2 moet het gebruik van nivolumab of
nivolumab in combinatie met ipilimumab worden onderbroken en moet worden gestart met
corticosteroïden in een dosis van 1 mg/kg/dag methylprednisolonequivalenten. Na verbetering mag
nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab worden hervat na het langzaam afbouwen
van de dosis corticosteroïden. Indien ondanks het starten met corticosteroïden verergering of geen
verbetering optreedt, moet de dosis worden verhoogd naar 2 tot 4 mg/kg/dag
methylprednisolonequivalenten en moet nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab
definitief worden gestaakt.
Immuungerelateerde colitis
Ernstige diarree of colitis is bij nivolumab als monotherapie of in combinatie met ipilimumab
waargenomen (zie rubriek 4.8). Patiënten moeten worden gemonitord op diarree en additionele
symptomen van colitis, zoals buikpijn en slijm of bloed in de stoelgang. Infectie met/reactivatie van
het cytomegalovirus (CMV) is gemeld bij patiënten met corticosteroïden refractaire
immuungerelateerde colitis. Infectieuze en andere etiologieën voor diarree moeten worden
uitgesloten, derhalve dienen geschikte laboratoriumonderzoeken en additionele onderzoeken te
worden uitgevoerd. Indien de diagnose van corticosteroïden refractaire immuungerelateerde colitis
wordt bevestigd, dient te worden overwogen om een alternatief immunosuppressief middel toe te
voegen aan de behandeling met corticosteroïden, of om de corticosteroïden te vervangen.
12
In het geval van diarree of colitis graad 4 moet nivolumab of nivolumab in combinatie met
ipilimumab definitief worden gestaakt en moet worden gestart met corticosteroïden in een dosis
van 1 tot 2 mg/kg/dag methylprednisolonequivalenten.
Nivolumab als monotherapie moet worden onderbroken in het geval van diarree of colitis graad 3 en
er moet worden gestart met corticosteroïden in een dosis van 1 tot 2 mg/kg/dag
methylprednisolonequivalenten. Na verbetering mag nivolumab als monotherapie worden hervat na
het langzaam afbouwen van de dosis corticosteroïden. Indien ondanks het starten met
corticosteroïden verergering of geen verbetering optreedt, moet nivolumab als monotherapie
definitief worden gestaakt. Bij graad 3 diarree of colitis waargenomen met nivolumab in combinatie
met ipilimumab, moet de behandeling definitief worden gestaakt en moet worden gestart met
corticosteroïden in een dosis van 1 tot 2 mg/kg/dag methylprednisolonequivalenten.
In het geval van diarree of colitis graad 2, moet de behandeling met nivolumab of nivolumab in
combinatie met ipilimumab worden onderbroken. Persisterende diarree of colitis dienen behandeld te
worden met corticosteroïden in een dosis van 0,5 tot 1 mg/kg/dag methylprednisolonequivalenten.
Na verbetering mag het gebruik van nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab worden
hervat, indien nodig, na het langzaam afbouwen van corticosteroïden. Indien ondanks het starten met
corticosteroïden verergering of geen verbetering optreedt, moet de dosis worden verhoogd
naar 1 tot 2 mg/kg/dag methylprednisolonequivalenten en moet nivolumab of nivolumab in
combinatie met ipilimumab definitief worden gestaakt.
Immuungerelateerde hepatitis
Ernstige hepatitis is waargenomen met nivolumab als monotherapie of nivolumab in combinatie met
ipilimumab (zie rubriek 4.8). Patiënten moeten worden gemonitord op klachten en symptomen van
hepatitis, zoals verhoogde transaminasen en totaal bilirubine. Etiologieën die verband houden met
infecties en ziekten moeten worden uitgesloten.
In het geval van graad 3 of 4 transaminasen of verhoogde totale bilirubine, moet nivolumab of
nivolumab in combinatie met ipilimumab definitief worden gestaakt en moet worden gestart met
corticosteroïden in een dosis van 1 tot 2 mg/kg/dag methylprednisolonequivalenten.
Bij verhoogde transaminasen of totaal bilirubine graad 2 moet de behandeling met nivolumab of
nivolumab in combinatie met ipilimumab worden onderbroken. Behandelen met corticosteroïden in
een dosis van 0,5 tot 1 mg/kg/dag methylprednisolonequivalenten indien deze laboratoriumwaarden
persisteren. Na verbetering kan, indien nodig, nivolumab of nivolumab in combinatie met
ipilimumab worden hervat na het langzaam afbouwen van corticosteroïden. Indien ondanks het
starten met corticosteroïden verergering of geen verbetering optreedt, moet de dosis worden
verhoogd naar 1 tot 2 mg/kg/dag methylprednisolonequivalenten en moet nivolumab of nivolumab in
combinatie met ipilimumab definitief worden gestaakt.
Immuungerelateerde nefritis en nierfunctiestoornis
Ernstige nefritis en nierfunctiestoornis zijn waargenomen bij de monotherapiebehandeling of
nivolumab in combinatie met ipilimumab (zie rubriek 4.8). Patiënten moeten worden gemonitord op
klachten en symptomen van nefritis of nierfunctiestoornis. De meeste patiënten vertonen een
asymptomatische stijging van serumcreatinine. Ziektegerelateerde etiologieën moeten worden
uitgesloten.
In het geval van een serumcreatinine-verhoging graad 4 moet nivolumab of nivolumab in combinatie
met ipilimumab definitief worden gestaakt en moet worden gestart met corticosteroïden in een dosis
van 1 tot 2 mg/kg/dag methylprednisolonequivalenten.
In het geval van een serumcreatinine-verhoging graad 2 of 3 moet de behandeling met nivolumab of
nivolumab in combinatie met ipilimumab worden onderbroken en moet worden gestart met
corticosteroïden in een dosis van 0,5 tot 1 mg/kg/dag methylprednisolonequivalenten. Na verbetering
kan nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab worden hervat na het langzaam
afbouwen van corticosteroïden. Indien ondanks het starten met corticosteroïden verergering of geen
13
verbetering optreedt, moet de dosis corticosteroïden worden verhoogd naar 1 tot 2 mg/kg/dag
methylprednisolonequivalenten en moet nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab
definitief worden gestaakt.
Immuungerelateerde endocrinopathieën
Ernstige endocrinopathieën, waaronder hypothyreoïdie, hyperthyreoïdie, bijnierinsufficiëntie
(waaronder secundaire bijnierinsufficiëntie), hypofysitis (waaronder hypopituïtarisme), diabetes
mellitus en diabetische ketoacidose zijn waargenomen bij nivolumab als monotherapie of nivolumab
in combinatie met ipilimumab (zie rubriek 4.8).
Patiënten moeten worden gemonitord op klinische klachten en symptomen van endocrinopathieën en
op hyperglykemie en veranderingen in schildklierfunctie (bij aanvang van de behandeling, periodiek
tijdens de behandeling en zoals geïndiceerd op basis van klinische evaluatie). Patiënten kunnen last
hebben van vermoeidheid, hoofdpijn, veranderingen in mentaal welbevinden, buikpijn, afwijkende
stoelgang en hypotensie, of niet-specifieke symptomen die kunnen lijken op andere oorzaken zoals
hersenmetastasen of onderliggende ziekte. Alleen indien er een andere etiologie is gevonden, moeten
klachten of symptomen van endocrinopathieën beschouwd worden als zijnde immuungerelateerd.
Bij symptomatische hypothyreoïdie, moet het gebruik van nivolumab of nivolumab in combinatie
met ipilimumab worden onderbroken en, indien nodig, dient een behandeling met hormonale
substitutie voor het schildklierhormoon te worden geïnitieerd. Bij symptomatische hyperthyreoïdie
moet het gebruik van nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab achterwege worden
gelaten en, indien nodig, dient een behandeling met antithyreoïde medicatie te worden geïnitieerd.
Corticosteroïden in een dosis van 1 tot 2 mg/kg/dag methylprednisolonequivalenten dienen ook te
worden overwogen als er een verdenking is van acute ontsteking van de schildklier. Na verbetering
kan, indien nodig, nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab worden hervat na het
langzaam afbouwen van de dosis corticosteroïden. De schildklierfunctie moet worden gemonitord
om zeker te zijn dat er geschikte hormonale substitutie wordt gebruikt. De behandeling met
nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab moet definitief worden gestaakt in geval van
levensbedreigende hyperthyreoïdie of hypothyreoïdie.
Bij symptomatische graad 2 bijnierinsufficiëntie, moet nivolumab of nivolumab in combinatie met
ipilimumab worden onderbroken en, indien nodig, moet hormonale substitutie voor fysiologische
corticosteroïden worden gestart. Nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab dient
definitief te worden gestaakt in geval van ernstige (graad 3) of levensbedreigende (graad 4)
bijnierinsufficiëntie. De adrenale functie en hormoonspiegels moeten worden gecontroleerd om
zeker te zijn dat er geschikte hormonale substitutie voor het corticosteroïd wordt gebruikt.
Bij symptomatische graad 2 of 3 hypofysitis moet het gebruik van nivolumab of nivolumab in
combinatie met ipilimumab worden onderbroken en, indien nodig, dient een geschikte hormonale
substitutietherapie te worden gestart. Corticosteroïden in een dosis van 1 tot 2 mg/kg/dag
methylprednisolonequivalenten moeten worden overwogen als er een verdenking is van een acute
ontsteking van de hypofyse. Na verbetering mag nivolumab of nivolumab in combinatie met
ipilimumab worden hervat na het langzaam afbouwen van de dosis corticosteroïden, indien nodig.
Nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab dient definitief te worden gestaakt in geval
levensbedreigende (graad 4) hypofysitis. De hypofysefunctie moet worden gemonitord om zeker te
zijn dat er geschikte hormonale substitutie wordt gebruikt.
Bij symptomatische diabetes dient het gebruik van nivolumab of nivolumab in combinatie met
ipilimumab te worden onderbroken en, indien nodig, dient hormonale substitutie voor insuline te
worden gestart. Het controleren van de suikerspiegel moet worden voortgezet om zeker te zijn dat er
geschikte hormonale substitutie voor insuline wordt gebruikt. Nivolumab of nivolumab in
combinatie met ipilimumab moet permanent worden gestaakt in geval van levensbedreigende
diabetes.
Immuungerelateerde huidreacties
14
Ernstige rash is waargenomen bij behandeling met nivolumab in combinatie met ipilimumab en,
minder vaak, bij nivolumab als monotherapie (zie rubriek 4.8). De behandeling met nivolumab of
nivolumab in combinatie met ipilimumab moet tijdelijk worden onderbroken in geval van een
graad 3 rash en worden gestaakt in geval van een graad 4 rash. Ernstige rash moet worden behandeld
met hoge doseringen corticosteroïden in een dosis van 1 tot 2 mg/kg/dag
methylprednisolonequivalenten.
Zeldzame gevallen van SJS en TEN zijn gemeld, waarvan sommige met fatale afloop. Als klachten
of symptomen van SJS of TEN optreden, moet de behandeling met nivolumab of nivolumab in
combinatie met ipilimumab worden gestaakt en de patiënt verwezen worden naar een
gespecialiseerde afdeling voor beoordeling en behandeling. Als de patiënt SJS of TEN heeft
gekregen bij gebruik van nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab, wordt aanbevolen
om de behandeling permanent te staken (zie rubriek 4.2).
Voor het gebruik van nivolumab bij patiënten die eerder een ernstige of levensbedreigende
bijwerking van de huid bij eerdere behandeling met andere immuunstimulerende anti-
kankermiddelen hadden, moet een afweging worden gemaakt.
Andere immuungerelateerde bijwerkingen
De volgende immuungerelateerde bijwerkingen werden gemeld bij minder dan 1% van de patiënten
die werden behandeld met nivolumab als monotherapie of nivolumab in combinatie met ipilimumab
in klinische onderzoeken met verschillende doseringen en bij verschillende tumortypes: pancreatitis,
uveïtis, demyelinatie, auto-immune neuropathie (waaronder parese van nervus facialis en nervus
abducens), Guillain-Barré-syndroom, myasthenia gravis, myastheen syndroom, aseptische
meningitis, encefalitis, gastritis, sarcoïdose, duodenitis, myositis, myocarditis en rabdomyolyse.
Er zijn na het in de handel brengen gevallen gemeld van Vogt-Koyanagi-Harada-syndroom en
hypoparathyreoïdie en niet-infectieuze cystitis (zie rubrieken 4.2 en 4.8).
Bij verdenking van immuungerelateerde bijwerkingen, dient een passende evaluatie te worden
uitgevoerd om etiologie te bevestigen of andere oorzaken uit te sluiten. Op geleide van de ernst van
de bijwerking moet nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab worden onderbroken en
dienen corticosteroïden te worden toegediend. Na verbetering mag nivolumab of nivolumab in
combinatie met ipilimumab worden hervat na het langzaam afbouwen van de dosis corticosteroïden.
Nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab moet permanent worden gestaakt in geval
van ernstige immuungerelateerde bijwerkingen die opnieuw optreden en bij iedere
levensbedreigende immuungerelateerde bijwerking.
Gevallen van myotoxiciteit (myositis, myocarditis en rabdomyolyse) zijn gemeld met nivolumab of
nivolumab in combinatie met ipilimumab, sommige daarvan met fatale afloop. Als een patiënt
tekenen en symptomen van myotoxiciteit heeft, moet de patiënt nauwlettend worden gemonitord en
direct worden doorverwezen naar een specialist voor beoordeling en behandeling. Op basis van de
ernst van de myotoxiciteit moet nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab tijdelijk
worden onderbroken of definitief worden gestaakt (zie rubriek 4.2) en de juiste behandeling dient te
worden gestart.
De diagnose van myocarditis vereist een hoge verdenkingsindex. Patiënten met cardiale of cardio-
pulmonale symptomen moeten worden beoordeeld op potentiële myocarditis. Bij verdenking van
myocarditis, dient direct te worden gestart met een hoge dosis steroïden (prednison 1 tot 2 mg/kg/dag
of methylprednisolon 1 tot 2 mg/kg/dag) en dient er direct een cardiologische consultatie met
anamnese te worden gestart volgens de huidige klinische richtlijnen. Wanneer de diagnose
myocarditis wordt vastgesteld, dient nivolumab in combinatie met ipilimumab te worden
onderbroken of permanent te worden gestaakt (zie rubriek 4.2).
Afstoting van een orgaantransplantaat is gerapporteerd in de post-marketing setting bij patiënten die
behandeld werden met PD-1-remmers. Behandeling met nivolumab kan het risico op afstoting
vergroten bij ontvangers van een orgaantransplantaat. Het voordeel van de behandeling met
nivolumab moet bij deze patiënten worden afgewogen tegen het risico van eventuele orgaanafstoting.
15
Hemofagocytaire lymfohistiocytose (HLH) is waargenomen bij behandeling met nivolumab als
monotherapie en nivolumab in combinatie met ipilimumab. Voorzichtigheid is geboden wanneer
nivolumab wordt toegediend als monotherapie of in combinatie met ipilimumab. Als HLH wordt
bevestigd, moet de toediening van nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab worden
stopgezet en een behandeling voor HLH worden ingesteld.
Infuusreacties
Ernstige infuusreacties zijn gemeld in klinische onderzoeken met nivolumab of nivolumab in
combinatie met ipilimumab (zie rubriek 4.8). In geval van ernstige of levensbedreigende
infuusreacties, moet de infusie met nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab worden
gestaakt en geschikte medische behandeling worden gestart. Patiënten met lichte of matige
infuusreacties kunnen nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab krijgen indien
nauwlettend gemonitord en met gebruik van premedicatie volgens lokale behandelrichtlijnen voor
profylaxe of infuusreacties.
Ziekte-specifieke voorzorgen
Gevorderd melanoom
Patiënten met een baseline performance score ≥ 2, actieve hersenmetastasen of leptomeningeale
metastasen, auto-immuunziekte en patiënten die behandeld worden met systemische
immunosuppressiva voorafgaand aan deelname aan het onderzoek werden uitgesloten van deelname
aan de klinische registratiestudies met nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab (zie
rubrieken 4.5 en 5.1). Patiënten met oog-/uveamelanoom werden uitgesloten van deelname aan
klinische registratiestudies bij melanoom. Daarnaast werden patiënten met een graad 4 bijwerking
die gerelateerd was aan anti-CTLA-4-behandeling uitgesloten van deelname aan onderzoek
CA209037 (zie rubriek 5.1). Patiënten met een baseline performance score van 2, behandelde
leptomeningeale metastasen, oog-/uveamelanoom, auto-immuunziekte en patiënten die een graad 3-4
bijwerking hadden gehad die gerelateerd was aan eerdere anti-CTLA-4-behandeling, werden
geïncludeerd in studie CA209172 (zie rubriek 5.1). Omdat er geen gegevens beschikbaar zijn over
patiënten die een systemische immunosuppresieve behandeling ontvingen voorafgaand aan deelname
aan het onderzoek en over patiënten met actieve hersen- of leptomeningeale metastasen, moet
nivolumab met voorzichtigheid worden gebruikt in deze populaties na zorgvuldige afweging van het
mogelijke risico tegen het mogelijke voordeel op een individuele basis.
In vergelijking met nivolumab monotherapie is er alleen een toename in PFS voor de combinatie van
nivolumab met ipilimumab aangetoond bij patiënten met lage tumor-PD-L1-expressie. De
verbetering in OS was gelijk voor nivolumab in combinatie met ipilimumab en nivolumab als
monotherapie bij patiënten met een hoge tumor-PD-L1-expressie (PD- L1 ≥ 1%). Voordat de
behandeling met de combinatie wordt gestart, worden artsen geadviseerd om de individuele patiënten
en eigenschappen van de tumor nauwkeurig te beoordelen, waarbij de waargenomen voordelen en
toxiciteit van de combinatie in vergelijking met nivolumab als monotherapie in overweging moet
worden genomen (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
Het gebruik van nivolumab bij melanoompatiënten met snel progressieve ziekte
Artsen dienen rekening te houden met het vertraagde effect van nivolumab voordat behandeling
wordt gestart bij patiënten met snel progressieve ziekte (zie rubriek 5.1).
Adjuvante behandeling van melanoom
Er zijn geen gegevens beschikbaar over adjuvante behandeling van melanoom bij patiënten met de
volgende risicofactoren (zie rubrieken 4.5 en 5.1):
•
patiënten met een auto-immuunziekte in de voorgeschiedenis, of een andere aandoening waarbij
systemische behandeling met corticosteroïden (dagelijks ≥ 10 mg prednison of equivalent) of
andere immunosuppressieve medicatie nodig was,
•
patiënten die eerder waren behandeld voor melanoom (met uitzondering van patiënten die
≥ 6 maanden voor randomisatie een chirurgische ingreep, adjuvante radiotherapie na
16
neurochirurgische resectie voor laesies van het centrale zenuwstelsel en eerdere adjuvante
behandeling met interferon hadden ondergaan),
•
patiënten die eerder waren behandeld met een anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 of
anti-CTLA-4-antilichaam (waaronder ipilimumab of met ieder ander antilichaam of
geneesmiddel dat zich specifiek richt op T-cel co-stimulatie of checkpointpathways),
•
patiënten jonger dan 18 jaar.
Omdat er geen gegevens beschikbaar zijn, moet nivolumab met voorzichtigheid worden gebruikt in
deze populaties na zorgvuldige afweging van het mogelijke risico tegen het mogelijke voordeel op
een individuele basis.
Niet-kleincellige longkanker
Eerstelijnsbehandeling van NSCLC
Patiënten met actieve auto-immuunziekte, symptomatische interstitiële longziekte, medische
aandoeningen waarvoor behandeling met systemische immuunsuppressie nodig was, actieve
(onbehandelde) hersenmetastasen, die eerder systemische behandeling kregen voor gevorderde
ziekte, of die sensibiliserende EGFR-mutaties of ALK-translocaties hadden, werden uitgesloten van
deelname aan de registratiestudie bij eerstelijnsbehandeling van NSCLC (zie rubrieken 4.5 en 5.1).
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar bij oudere patiënten (≥ 75 jaar) (zie rubriek 5.1). Bij deze
patiënten moet nivolumab in combinatie met ipilimumab en chemotherapie met voorzichtigheid
worden gebruikt na zorgvuldige baten-risicoanalyse per individuele patiënt.
Behandeling van NSCLC na eerdere chemotherapie
Patiënten met een baseline performance score ≥ 2, actieve hersenmetastasen of een auto-
immuunziekte, symptomatische interstitiële longziekte en patiënten die met systemische
immunosuppressiva zijn behandeld voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, werden
uitgesloten van deelname aan de klinische registratiestudies naar NSCLC (zie rubriek 4.5 en 5.1).
Patiënten met een baseline performance score van 2, werden geïncludeerd in studie CA209171 (zie
rubriek 5.1). Omdat er geen gegevens beschikbaar zijn over patiënten met auto-immuunziekte,
symptomatische interstitiële longziekte, actieve hersenmetastasen en patiënten die een systemische
immunosuppressieve behandeling ontvingen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, moet
nivolumab met voorzichtigheid worden gebruikt in deze populaties na zorgvuldige afweging van het
mogelijke risico tegen het mogelijke voordeel op een individuele basis.
Artsen dienen rekening te houden met het vertraagde effect van nivolumab voordat behandeling
wordt gestart bij patiënten met slechtere prognostische kenmerken en/of agressieve ziekte. Bij
NSCLC, subtype niet-plaveiselcelcarcinoom, werd er binnen 3 maanden een hoger aantal overlijdens
waargenomen bij nivolumab vergeleken met docetaxel. Factoren die geassocieerd worden met
vroege overlijdens waren slechtere prognostische factoren en/of agressievere ziekte, gecombineerd
met lage of geen PD-L1-expressie van de tumor (zie rubriek 5.1).
Maligne pleuraal mesothelioom
Patiënten met primitief peritoneaal, pericardiaal, testis- of tunica vaginalis mesothelioom, interstitiële
longziekte, actieve auto-immuunziekte, medische aandoeningen waarvoor behandeling met
systemische immunosuppressie nodig was en hersenmetastasen (tenzij operatief gereseceerd of
behandeld met stereotaxische radiotherapie en geen evolutie binnen 3 maanden vóór inclusie in de
studie) werden uitgesloten van deelname aan de pivotale studie naar eerstelijnsbehandeling van
MPM (zie rubriek 4.5 en 5.1). Omdat er geen gegevens beschikbaar zijn, moet nivolumab in
combinatie met ipilimumab met voorzichtigheid worden gebruikt in deze populaties na een
zorgvuldige afweging van het mogelijke risico tegen het mogelijke voordeel op een individuele
basis.
Niercelcarcinoom
Nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab
Patiënten met een geschiedenis van gelijktijdige hersenmetastasen, actieve auto-immuunziekte, of
medische aandoeningen waarvoor behandeling met systemische immuunsuppressie nodig is, werden
uitgesloten van deelname aan klinische studies met nivolumab of nivolumab in combinatie met
ipilimumab (zie rubriek 4.5 en 5.1). Omdat er geen gegevens beschikbaar zijn, moet nivolumab of
nivolumab in combinatie met ipilimumab met voorzichtigheid worden gebruikt in deze populaties na
17
zorgvuldige afweging van het mogelijke risico tegen het mogelijke voordeel op een individuele
basis.
Nivolumab in combinatie met cabozantinib
Patiënten met actieve hersenmetastasen, auto-immuunziekte of medische aandoeningen waarvoor
behandeling met systemische immuunsuppressie nodig was, werden uitgesloten van deelname aan de
klinische studies met nivolumab in combinatie met cabozantinib (zie rubrieken 4.5 en 5.1). Omdat er
geen gegevens beschikbaar zijn, moet nivolumab in combinatie met cabozantinib met
voorzichtigheid worden gebruikt in deze populaties na zorgvuldige afweging van het mogelijke
risico tegen het mogelijke voordeel op een individuele basis
Wanneer nivolumab in combinatie met cabozantinib werd gegeven, werden hogere aantallen graad 3
en 4 ALAT- en ASAT-verhogingen gemeld in vergelijking met nivolumab monotherapie bij
patiënten met gevorderd RCC (zie rubriek 4.8). Leverenzymen moeten vóór aanvang en periodiek
gedurende de behandeling worden gecontroleerd. De richtlijnen voor medische behandeling voor
beide geneesmiddelen moeten worden gevolgd (zie rubriek 4.2 en zie de SmPC van cabozantinib).
Klassiek Hodgkin lymfoom
Patiënten met actieve auto-immuunziekte en symptomatische interstitiële longziekte werden
uitgesloten van deelname aan klinische studies met cHL (zie rubriek 5.1). Omdat er geen gegevens
beschikbaar zijn, moet nivolumab met voorzichtigheid worden gebruikt in deze populaties na
zorgvuldige afweging van het mogelijke risico tegen het mogelijke voordeel op individuele basis.
Complicaties van allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) bij klassiek Hodgkin-
lymfoom
Er zijn gevallen van acute “graft-versus-host-disease” (GVHD) en aan de transplantatie gerelateerde
mortaliteit (TRM, transplant related mortality) waargenomen tijdens de follow-up van patiënten met
cHL die een allogene HCTS hebben ondergaan na eerdere blootstelling aan nivolumab. Per geval
dient een zorgvuldige afweging gemaakt te worden van het mogelijke voordeel van HSCT en het
mogelijk verhoogde risico op complicaties die gerelateerd zijn aan de transplantatie (zie rubriek 4.8).
Bij patiënten die behandeld waren met nivolumab na allogene HSCT, werd snel optredende en
ernstige GVHD in post-marketing setting gemeld, waarvan in sommige gevallen met fatale afloop.
De behandeling met nivolumab kan het risico op ernstige GVHD en overlijden verhogen bij
patiënten die eerdere allogene HSCT hebben ondergaan, voornamelijk bij een medische
voorgeschiedenis van GVHD. Het voordeel van behandeling met nivolumab vs. het mogelijke risico
dient te worden afgewogen bij deze patiënten (zie rubriek 4.8).
Hoofd- en halskanker
Patiënten met een baseline performance score ≥ 2 actieve hersenmetastasen of leptomeningeale
metastasen, actieve auto-immuunziekte, medische aandoeningen waarbij systemische
immunosuppressie nodig is, of nasofarynx- of speekselklierkanker als de primaire tumorlocaties
werden uitgesloten van het klinische onderzoek naar SCCHN (zie rubrieken 4.5 en 5.1). Aangezien
er geen gegevens beschikbaar zijn, dient nivolumab met voorzichtigheid bij deze patiëntengroep te
worden gebruikt na zorgvuldige individuele afweging van het mogelijke risico versus voordeel.
Artsen dienen rekening te houden met het vertraagde effect van nivolumab voordat behandeling
wordt gestart bij patiënten met slechtere prognostische kenmerken en/of agressieve ziekte. Bij hoofd-
en halskanker, werd er binnen 3 maanden een hoger aantal overlijdens waargenomen bij nivolumab
vergeleken met docetaxel. Factoren die geassocieerd worden met vroege overlijdens waren ECOG
performance status, snel progressieve ziekte na eerdere platina-bevattende behandeling en hoge
tumorlast.
Urotheelcarcinoom
Behandeling van gevorderd urotheelcarcinoom
Patiënten met een baseline performance score
≥
2, actieve hersenmetastasen of leptomeningeale
metastasen, actieve auto-immuunziekte of medische aandoeningen waarvoor systemische
18
immunosuppressie nodig was, werden uitgesloten van deelname aan de klinische onderzoeken naar
urotheelcarcinoom (zie rubrieken 4.5 en 5.1). Omdat er geen gegevens beschikbaar zijn, moet
nivolumab met voorzichtigheid worden gebruikt in deze populaties na zorgvuldige afweging van het
mogelijke risico tegen het mogelijke voordeel op individuele basis.
Adjuvante behandeling van urotheelcarcinoom
Patiënten met een baseline performance score
≥
2 (met uitzondering van patiënten met een baseline
performance score van 2 die geen cisplatine-bevattende neoadjuvante chemotherapie hadden
ontvangen en niet in aanmerking kwamen voor adjuvante chemotherapie met cisplatine), bewijs van
aanwezige ziekte na chirugie, actieve auto-immuunziekte of medische aandoeningen waarvoor
systemische immunosuppressie nodig was, werden uitgesloten van deelname aan de klinische
onderzoeken naar urotheelcarcinoom (zie rubriek 4.5 en 5.1). Omdat er geen gegevens beschikbaar
zijn, moet nivolumab met voorzichtigheid worden gebruikt in deze populaties na zorgvuldige
afweging van het mogelijke risico tegen het mogelijke voordeel op individuele basis.
dMMR of MSI-H colorectaalcarcinoom
Patiënten met een baseline performance score ≥ 2, actieve hersenmetastasen of leptomeningeale
metastasen, actieve auto-immuunziekte of medische aandoeningen waarvoor systemische
immunosuppressie nodig was, werden uitgesloten van deelname aan de klinische onderzoeken naar
dMMR of MSI-H gemetastaseerd CRC (zie rubriek 4.5 en 5.1). Omdat er geen gegevens beschikbaar
zijn, moet nivolumab in combinatie met ipilumumab met voorzichtigheid worden gebruikt in deze
populaties na zorgvuldige afweging van het mogelijke risico tegen het mogelijke voordeel op
individuele basis.
Oesofageaal plaveiselcelcarcinoom
Eerstelijnsbehandeling van OSCC
Patiënten met een baseline performance score ≥ 2, een voorgeschiedenis van hersenmetastasen,
actieve auto-immuunziekte, medische aandoeningen waarvoor behandeling met systemische
immunosuppressie nodig was, of met een hoog risico op bloedingen of fistels als gevolg van
aantoonbare doorbraak van de tumor naar organen grenzend aan het oesofaguscarcinoom, werden
uitgesloten van deelname aan het klinische onderzoek naar OSCC (zie rubriek 4.5 en 5.1). Omdat er
geen gegevens beschikbaar zijn, moet nivolumab in combinatie met ipilimumab of chemotherapie
met voorzichtigheid worden gebruikt in deze populaties na zorgvuldige afweging op individuele
basis van het mogelijke risico tegen het mogelijke voordeel.
In het onderzoek voor eerstelijnsbehandeling van OSCC werd binnen 4 maanden een hoger aantal
overlijdens waargenomen bij nivolumab in combinatie met ipilimumab vergeleken met
chemotherapie. Artsen dienen rekening te houden met het vertraagde effect van nivolumab in
combinatie met ipilimumab voordat behandeling wordt gestart bij patiënten met slechtere
prognostische kenmerken en/of agressieve ziekte (zie rubriek 5.1).
Behandeling van OSCC na eerdere eerstelijnsbehandeling met chemotherapie
Het grootste gedeelte van beschikbare klinische data voor oesofaguscarcinoom is afkomstig van
patiënten van Aziatische origine (zie rubriek 5.1).
Patiënten met een baseline performance score ≥ 2, met symptomatische hersenmetastasen of die
daarvoor behandeld moesten worden, patiënten met een schijnbare tumorinvasie in organen
aangrenzend aan de oesofagus (bijvoorbeeld de aorta of luchtwegen), met een actieve
auto-immuunziekte, of medische aandoeningen waarvoor systemische immunosuppressie nodig was,
werden uitgesloten van deelname aan het klinische onderzoek naar OSCC (zie rubrieken 4.5 en 5.1).
Omdat er geen gegevens beschikbaar zijn, moet nivolumab met voorzichtigheid worden gebruikt in
deze populatie na zorgvuldige afweging op individuele basis van het mogelijke risico tegen het
mogelijke voordeel.
Artsen dienen rekening te houden met het vertraagde effect van nivolumab voordat de behandeling
wordt gestart bij patiënten met OSCC. Er werd een hoger aantal overlijdens waargenomen binnen
2,5 maand na randomisatie bij nivolumab vergeleken met chemotherapie. Er werd(en) geen
19
specifieke factor(en) gevonden, die in verband kon(den) worden gebracht met vroege overlijdens (zie
rubriek 5.1).
Adjuvante behandeling van carcinoom van de oesofagus of gastro-oesofageale overgang
Patiënten met een baseline performance score ≥ 2, die geen gelijktijdige chemoradiotherapie (CRT)
ondergingen voorafgaand aan de operatie, met reseceerbare stadium IV-ziekte, actieve
auto-immuunziekte, of medische aandoeningen waarvoor systemische immunosuppressie nodig was,
werden uitgesloten van deelname aan het klinische onderzoek naar OC en GEJC (zie rubrieken 4.5
en 5.1). Omdat er geen gegevens beschikbaar zijn, moet nivolumab met voorzichtigheid worden
gebruikt in deze populatie na zorgvuldige afweging op individuele basis van het mogelijke risico
tegen het mogelijke voordeel.
Adenocarcinoom van de maag, gastro-oesofageale overgang of oesofagus
Patiënten met een ECOG baseline performance score ≥ 2, onbehandelde metastasen in het centrale
zenuwstelsel, actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte, of medische aandoeningen
waarvoor systemische immunosuppressie nodig was, werden uitgesloten van deelname aan het
klinische onderzoek naar adenocarcinoom van de maag, GEJ of oesofagus (zie rubriek 4.5 en 5.1).
Omdat er geen gegevens beschikbaar zijn, moet nivolumab in combinatie met chemotherapie met
voorzichtigheid worden gebruikt in deze populatie na zorgvuldige afweging op individuele basis van
het mogelijke risico tegen het mogelijke voordeel.
Patiënten met een bekende HER2-positieve status werden uitgesloten van deelname aan onderzoek
CA209649. Patiënten waarbij de status niet bepaald was, konden wel deelnemen aan het onderzoek
en vertegenwoordigden 40,3% van de patiënten (zie rubriek 5.1).
Patiënten op een gecontroleerd natriumarm dieet
Elke ml van dit geneesmiddel bevat 0,1 mmol (of 2,5 mg) natrium. Dit geneesmiddel bevat 10 mg
natrium per flacon van 4 ml, 25 mg natrium per flacon van 10 ml, 30 mg natrium per flacon van
12 ml, of 60 mg natrium per flacon van 24 ml. Dit komt overeen met respectievelijk 0,5%, 1,25%,
1,5% of 3% van de door WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 mg natrium voor een
volwassene.
Waarschuwingskaart voor de patiënt
Alle voorschrijvers van OPDIVO moeten bekend zijn met de informatie voor artsen en de richtlijnen
voor behandeling. De voorschrijver moet de risico's van de behandeling met OPDIVO met de patiënt
bespreken. De patiënt zal bij ieder voorschrift de waarschuwingskaart voor de patiënt ontvangen.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Nivolumab is een humaan monoklonaal antilichaam, daarom zijn geen onderzoeken naar
farmacokinetische interactie uitgevoerd. Daar monoklonale antilichamen niet worden
gemetaboliseerd door cytochroom-P450(CYP)-enzymen of andere geneesmiddelenmetaboliserende
enzymen, is niet te verwachten dat remming of inductie van deze enzymen door gelijktijdig
toegediende geneesmiddelen effect heeft op de farmacokinetiek van nivolumab.
Andere vormen van interactie
Systemische immunosuppressie
Het gebruik van systemische corticosteroïden en andere immunosuppressiva bij aanvang, voor het
starten met nivolumab, moet worden vermeden in verband met mogelijke beïnvloeding van de
farmacodynamiek. Systemische corticosteroïden en andere immunosuppressiva kunnen echter wel
gebruikt worden na het starten met nivolumab om immuungerelateerde bijwerkingen te behandelen.
Voorlopige resultaten laten zien dat systemische immunosuppressie na starten met de behandeling
met nivolumab de respons op nivolumab niet lijkt uit te sluiten.
20
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens over het gebruik van nivolumab bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is
embryofoetale toxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Van humaan IgG4 is bekend dat het de
placentabarrière passeert en nivolumab is een IgG4. Derhalve kan nivolumab van de moeder naar de
zich ontwikkelende foetus worden overgebracht. Nivolumab wordt niet aanbevolen voor gebruik
tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen effectieve
anticonceptie toepassen, tenzij de klinische voordelen opwegen tegen het potentiële risico. Effectieve
anticonceptie moet worden toegepast gedurende minstens 5 maanden na de laatst toegediende dosis
nivolumab.
Borstvoeding
Het is niet bekend of nivolumab in de moedermelk worden uitgescheiden. Aangezien veel
geneesmiddelen, waaronder antilichamen, via de moedermelk kunnen worden uitgescheiden, kan een
risico voor pasgeborenen/zuigelingen niet worden uitgesloten. Er moet worden besloten of
borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met nivolumab moet worden gestaakt,
waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw
in overweging moeten worden genomen.
Vruchtbaarheid
Er is geen onderzoek uitgevoerd naar het effect van nivolumab op de vruchtbaarheid. Het effect van
nivolumab op de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid is derhalve onbekend.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab zou een geringe invloed kunnen hebben op
de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Vanwege de mogelijke bijwerkingen,
zoals vermoeidheid (zie rubriek 4.8), moet patiënten worden aangeraden voorzichtig te zijn bij het
rijden en bij het bedienen van machines totdat zij er zeker van zijn dat nivolumab geen negatief
effect heeft op dit vermogen.
4.8
Bijwerkingen
Nivolumab als monotherapie (zie rubriek 4.2)
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
In de gepoolde dataset van nivolumab als monotherapie bij de verschillende tumortypes (n = 4122)
met een minimale follow-up tussen 2,3 en 28 maanden. waren de meest frequent gemelde
bijwerkingen (≥ 10%) vermoeidheid (45%), pijn aan het skeletspierstelsel (31%), diarree (26%),
hoesten (24%), rash (24%), misselijkheid (23%), pruritus (19%), verminderde eetlust (18%),
constipatie (17%), dyspneu (17%), buikpijn (16%), bovensteluchtweginfectie (16%), artralgie (14%),
pyrexie (14%), braken (14%), hoofdpijn (13%) en oedeem (10%). De meerderheid van de
bijwerkingen was licht tot matig in ernst (graad 1 of 2). Met een minimale follow-up van
63 maanden in NSCLC zijn er geen nieuwe veiligheidssignalen gevonden.
Tabel met de lijst van bijwerkingen
De bijwerkingen die gemeld zijn in de gepoolde dataset voor patiënten die werden behandeld met
nivolumab als monotherapie (n = 4122) zijn weergegeven in tabel 6. Deze bijwerkingen worden
vermeld naar systeem/orgaanklasse en frequentie. De frequenties worden gedefinieerd als: zeer
vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000);
zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan niet worden geschat op basis van beschikbare post-
marketing gegevens). Binnen iedere frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in
afnemende ernst.
21
Tabel 6: Bijwerkingen bij nivolumab als monotherapie
Nivolumab monotherapie
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer vaak
bovensteluchtweginfectie
Vaak
pneumonie
a
, bronchitis
Soms
aseptische meningitis
i
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Zelden
histiocytaire necrotiserende lymfadenitis (ziekte van Kikuchi)
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak
lymfopenie
b
, anemie
b,j
, leukopenie
b
, neutropenie
a,b
, trombocytopenie
b
Soms
eosinofilie
Niet bekend hemofagocytaire lymfohistiocytose
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak
infusiegerelateerde reactie
c
, overgevoeligheid
c
(waaronder anafylactische reactie)
Soms
sarcoïdose
Niet bekend afstoting van een orgaantransplantaat
g
Endocriene aandoeningen
Vaak
hypothyreoïdie, hyperthyreoïdie, thyreoditis
Soms
bijnierinsufficiëntie
k
, hypopituïtarisme, hypofysitis, diabetes mellitus
Zelden
diabetische ketoacidose, hypoparathyreoïdie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak
verminderde eetlust, hyperglykemie
b,c
, hypoglykemie
b
Vaak
dehydratie, gewichtsverlies
Soms
metabole acidose
Niet bekend tumorlysissyndroom
h
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
hoofdpijn
Vaak
perifere neuropathie, hoofdpijn, duizeligheid
Soms
polyneuropathie, auto-immuunneuropathie (waaronder parese van nervus facialis en
nervus abducens)
Zelden
Guillain-Barré-syndroom, demyelinisatie, myastheen syndroom, encefalitis
a,c,l
Oogaandoeningen
Vaak
wazig zien, droge ogen
Soms
uveïtis
Niet bekend Vogt-Koyanagi-Harada-syndroom
g
Hartaandoeningen
Vaak
tachycardie, atriumfibrilleren
Soms
myocarditis
a,e
,pericardiale aandoeningen
i
, aritmie (waaronder ventriculaire aritmie)
Bloedvataandoeningen
Vaak
hypertensie
Zelden
vasculitis
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zeer vaak
dyspneu
a
, hoesten
Vaak
pneumonitis
a, c
, pleurale effusie
Soms
longinfiltratie
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
diarree, braken, misselijkheid, buikpijn, constipatie
Vaak
colitis
a
, stomatitis, droge mond
Soms
pancreatitis, gastritis
22
Zelden
duodenumulcus
Lever- en galaandoeningen
Soms
hepatitis
c
, cholestase
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak
rash
d
, pruritus
Vaak
vitiligo, droge huid, erythema, alopecia, urticaria
Soms
psoriasis, rosacea, erythema multiforme
Zelden
toxische epidermale necrolyse
a,e
, Stevens-Johnson-syndroom
a
Niet bekend lichen sclerosus
h
, andere lichen-aandoeningen
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak
pijn aan het skeletspierstelsel
f
, artralgie
Vaak
artritis
Soms
polymyalgia rheumatica
Zelden
syndroom van Sjögren, myopathie, myositis (waaronder polymyositis)
a
,
rabdomyolyse
a,e
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak
nierfalen (waaronder acute nierschade)
a,c
Zelden
tubulo-interstitiële nefritis , niet-infectieuze cystitis
h
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak
vermoeidheid, pyrexie, oedeem
m
Vaak
pijn, pijn op de borst
b
Onderzoeken
Zeer vaak
verhoogd ASAT, hyponatriëmie, hypoalbuminemie, verhoogde alkalische fosfatase,
verhoogde creatine, verhoogd ALAT, verhoogd lipase, hyperkaliëmie, verhoogde
amylase, hypocalciëmie, hypomagnesiëmie, hypokaliëmie, hypercalciëmie
Vaak
verhoogd totaal bilirubine, hypernatriëmie, hypermagnesiëmie
Frequenties van bijwerkingen zoals weergegeven in tabel 6 zijn mogelijk niet volledig toe te schrijven aan
nivolumab alleen, de onderliggende ziekte zou ook kunnen hebben bijgedragen.
a
Er zijn gevallen gemeld met fatale afloop in afgeronde of lopende klinische onderzoeken
b
De frequenties van laboratoriumtermen geven het percentage patiënten weer dat een verslechtering liet
zien ten opzichte van de baseline van de laboratoriummetingen. Zie “Beschrijving van geselecteerde
bijwerkingen; abnormale laboratoriumwaarden” hieronder.
c
Er zijn levensbedreigende gevallen gemeld in afgeronde of lopende klinische onderzoeken
d
Rash is een samengestelde term die maculopapuleuze uitslag, erythemateuze uitslag, pruritische uitslag,
folliculaire uitslag, maculeuze uitslag, morbilliforme uitslag, papuleuze uitslag, pustulaire uitslag,
vesiculaire uitslag, exfoliatieve uitslag, dermatitis, dermatitis acneïform, allergische dermatitis,
exfoliatieve dermatitis, psoriasiforme dermatitis, geneesmiddeleneruptie en pemfigoïd omvat.
e
Ook gemeld in onderzoeken buiten de gepoolde dataset. De frequentie is gebaseerd op de blootstelling
in het gehele programma.
f
Pijn in het skeletspierstelsel is een samengevoegde term die rugpijn, botpijn, pijn aan skeletspierstelsel
van borstkas, skeletspierongemak, myalgie, intercostale myalgie, pijn in de extremiteiten en spinale pijn
omvat.
g
Gebeurtenis na het in de handel brengen (zie ook rubriek 4.4)
h
Gemeld in klinische onderzoeken en in post-marketing setting.
i
Pericardiale aandoeningen is een samengevoegde term die pericarditis, pericardiale effusie, cardiale
tamponnade en het syndroom van Dressler omvat.
j
Anemie is een samengestelde term die, naast andere oorzaken, hemolytische anemie en auto-immuun
anemie hemoglobine verlaagd, ijzerdeficiëntieanemie en rodebloedceltelling verlaagd omvat
k
Omvat bijnierinsufficiënte, acute bijnierschorsinsufficiëntie en secundaire bijnierschorsinsufficiëntie.
l
Omvat encefalitis en limbische encefalitis.
m
Oedeem is een samengestelde term die gegeneraliseerd oedeem, oedeem perifeer, perifere zwelling en
zwelling omvat.
Nivolumab in combinatie met ipilimumab (zie rubriek 4.2)
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
23
Als nivolumab toegediend wordt in combinatie met ipilimumab, zie de SmPC van ipilimumab vóór
aanvang van de behandeling. Voor aanvullende informatie over het veiligheidsprofiel van
ipilimumab als monotherapie, zie de SmPC van ipilimumab.
Melanoom
In de gepoolde dataset van nivolumab 1 mg/kg in combinatie met ipilimumab 3 mg/kg bij melanoom
(n = 448) met minimale follow-up met een spreiding van 6 tot 28 maanden, waren de meest
voorkomende bijwerkingen (≥ 10%) rash (52%), vermoeidheid (46%), diarree (43%), pruritus
(36%), misselijkheid (26%), pyrexie (19%), verminderde eetlust (16%), hypothyroïdie (16%), colitis
(15%), braken (14%), artralgie (13%), buikpijn (13%), hoofdpijn (11%), en dyspneu (10%). De
meerderheid van de bijwerkingen was mild tot matig in ernst (graad 1 of 2).
Onder de patiënten die behandeld werden met nivolumab 1 mg/kg in combinatie met ipilimumab
3 mg/kg in CA209067 traden bij 154/313 (49%) voor het eerst een graad 3 of 4 bijwerking op tijdens
de initiële combinatiefase. Onder de 147 patiënten in deze groep die daarna behandeld werden in de
fase waarin één middel werd toegediend, traden bij 47 (32%) minstens één graad 3 of 4 bijwerking
op tijdens de fase met één middel. Na een minimale follow-up van 60 maanden van studie
CA209067, werden geen nieuwe veiligheidssignalen gevonden.
RCC en dMMR of MSI-H CRC
In de gepoolde dataset van nivolumab 3 mg/kg in combinatie met ipilimumab 1 mg/kg bij de
verschillende tumortypes (n = 666), met een minimale follow-up met een spreiding van
17,5 tot 27,6 maanden, waren de meest voorkomende bijwerkingen (≥ 10%) vermoeidheid (58%),
diarree (41%), pijn aan het skeletspierstelsel (39%), rash (38%), pruritus (35%), misselijkheid (30%),
hoesten (29%), pyrexie (29%), buikpijn (22%), artralgie (22%), verminderde eetlust (22%),
bovensteluchtweginfectie (21%), braken (21%), hoofdpijn (19%), dyspneu (19%),
hypothyreoïdie (18%), constipatie (18%), oedeem (waaronder perifeer oedeem) (16%),
duizeligheid (14%), hyperthyreoïdie (12%), droge huid (11%), hypertensie (10%). De meerderheid
van de bijwerkingen was mild tot matig in ernst (graad 1 of 2).
Onder de patiënten die werden behandeld met nivolumab 3 mg/kg in combinatie met ipilimumab
1 mg/kg, traden bij 194/666 (29%) voor het eerst een graad 3 of 4 bijwerking op tijdens de initiële
combinatiefase. Onder de 474 patiënten in deze groep die daarna behandeld werden in de fase waarin
één middel werd toegediend, traden bij 168 (35%) minstens één graad 3 of 4 bijwerking op tijdens de
fase met één middel. Na een minimale follow-up van 60 maanden van studie CA209214 bij RCC,
werden geen nieuwe veiligheidssignalen gevonden.
OSCC en MPM
In de gepoolde dataset van nivolumab 3 mg/kg in combinatie met ipilimumab 1 mg/kg bij de
verschillende tumortypes (n = 622), met een minimale follow-up van 20 tot 22,1 maanden, waren de
meest voorkomende bijwerkingen (≥ 10%) vermoeidheid (32%), rash (31%), diarree (27%),
misselijkheid (23%), pyrexie (21%), verminderde eetlust (20%), constipatie (20%),
skeletspierstelselpijn (19%), pruritus (19%), hypothyreoïdie (14%) en pneumonie (11%). De
meerderheid van bijwerkingen waren mild tot matig in ernst (graad 1 of 2). De incidentie van
bijwerkingen van graad 3-5 was 62% voor nivolumab en 52% voor alleen chemotherapie, waarvan
1,0% bijwerkingen met fatale afloop die konden worden toegeschreven aan nivolumab plus
ipilimumab, waaronder pneumonitis. Mediane duur van de behandeling was 3,79 maanden (95%-
BI: 3,52, 4,60) voor nivolumab in combinatie met ipilimumab en 3,48 maanden (95%-BI: 3,45, 3,48)
voor chemotherapie.
Samenvatting van bijwerkingen in tabelvorm
Bijwerkingen die gemeld zijn in de gepoolde dataset voor patiënten die behandeld werden met
nivolumab 1 mg/kg in combinatie met ipilimumab 3 mg/kg bij melanoom (n = 448) voor patiënten
die behandeld werden met nivolumab 3 mg/kg in combinatie met ipilimumab 1 mg/kg bij RCC en
dMMR of MSI-H CRC (n = 666) en voor patiënten die behandeld werden met nivolumab 3 mg/kg in
combinatie met ipilimumab 1 mg/kg bij OSCC en MPM (n = 622) worden weergegeven in tabel 7.
24
Deze bijwerkingen zijn vermeld naar systeem/orgaanklasse en frequentie. De frequenties worden
gedefinieerd als: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100);
zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare post-
marketing gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep zijn de bijwerkingen
weergegeven in afnemende ernst.
25
Tabel 7: Bijwerkingen van nivolumab in combinatie met ipilimumab
Nivolumab 1 mg/kg in
combinatie met
ipilimumab 3 mg/kg bij
melanoom
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer
vaak
Vaak
pneumonie,
bovensteluchtweginfectie
Soms
bronchitis
Niet
aseptische meningitis
g
bekend
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
lymfopenie
b
, leukopenie
b
,
neutropenie
b
trombocytopenie
b
, anemie
b,j
Vaak
eosinofilie
Soms
Niet
hemofagocytaire
bekend lymfohistiocytose
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak
infusiegerelateerde reactie,
overgevoeligheid
Soms
sarcoïdose
Niet
afstoting van een
bekend orgaantransplantaat
g
Endocriene aandoeningen
Zeer
hypothyreoïdie
vaak
Vaak
bijnierinsufficiëntie,
hypopituïtarisme,
hypofysitis,
hyperthyreoïdie,
thyreoïditis
Soms
diabetische ketoacidose
c
,
diabetes mellitus
Niet
hypoparathyreoïdie
g
bekend
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer
verminderde eetlust,
vaak
hyperglykemie
b,c
,
hypoglykemie
b
Vaak
dehydratie, gewichtsverlies
Soms
Niet
tumorlysissyndroom
h
bekend
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer
hoofdpijn
vaak
Vaak
perifere neuropathie,
duizeligheid
Nivolumab 3 mg/kg in
combinatie met ipilimumab
1 mg/kg bij RCC en dMMR
of MSI-H CRC
bovensteluchtweginfectie
pneumonie, bronchitis,
conjunctivitis
aseptische meningitis
Nivolumab 3 mg/kg in
combinatie met
ipilimumab 1 mg/kg bij
OSCC en MPM
pneumonie
c
bovensteluchtweginfectie
lymfopenie
b
, leukopenie
b
,
neutropenie
b,c
trombocytopenie
b
, anemie
b,j
anemie
b,c,j
, lymfopenie
b
,
trombocytopenie
b
neutropenie
b,c
, leukopenie
b
eosinofilie
hemofagocytaire
lymfohistiocytose
infusiegerelateerde reactie,
overgevoeligheid
sarcoïdose
infusiegerelateerde reactie,
overgevoeligheid
hypothyreoïdie,
hyperthyreoïdie
bijnierinsufficiëntie
c
,
hypofysitis
c
, thyreoïditis,
diabetes mellitus
c
diabetische ketoacidose
c
,
hypopituïtarisme
hypoparathyreoïdie
g
hypothyreoïdie
hyperthyreoïdie,
bijnierinsufficiëntie
c
,
hypopituïtarisme,
hypofysitis, diabetes
mellitus, thyreoïditis
verminderde eetlust,
hyperglykemie
b,c
,
hypoglykemie
b
dehydratie, gewichtsverlies
metabole acidose
verminderde eetlust,
hyperglykemie
b,c
,
hypoglykemie
b
hoofdpijn, duizeligheid
perifere neuropathie
26
Soms
Guillain-Barré-syndroom,
polyneuropathie, auto-
polyneuropathie, neuritis,
immune neuropathie
peroneale zenuwparese,
(waaronder parese van
auto-immune neuropathie
nervus facialis en nervus
(waaronder parese van
abducens), myastenia
nervus facialis en nervus
gravis
c
, encefalitis
abducens), encefalitis
c
Oogaandoeningen
Vaak
uveïtis, wazig zien
wazig zien
Soms
uveïtis
Niet
Vogt-Koyanagi-Harada-
bekend syndroom
g
Hartaandoeningen
Vaak
tachycardie
tachycardie
Soms
aritmie (waaronder
aritmie (waaronder
a
ventriculaire aritmie) ,
ventriculaire aritmie),
atriumfibrilleren,
myocarditis
c
myocarditis
a,e
Zelden
pericardiale aandoeningen
i
Bloedvataandoeningen
Zeer
hypertensie
vaak
Vaak
hypertensie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zeer
dyspneu
dyspneu, hoesten
vaak
Vaak
pneumonitis
a,c
,
pneumonitis, pleurale effusie
a
longembolie , hoesten
Soms
pleurale effusie
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer
colitis
a
, diarree, braken,
diarree, braken,
vaak
misselijkheid, buikpijn
misselijkheid, buikpijn,
constipatie
Vaak
stomatitis, pancreatitis,
colitis, stomatitis,
constipatie, droge mond
pancreatitis, droge mond,
gastritis
a
Soms
darmperforatie , gastritis,
duodenitis
Lever- en galaandoeningen
Vaak
hepatitis
c
hepatitis
c
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer
rash
d
, pruritus
rash
d
, pruritus, droge huid
vaak
Vaak
vitiligo, droge huid,
erytheem, alopecia, urticaria
erythema, alopecia,
urticaria
Soms
psoriasis
Stevens-Johnson-syndroom,
vitiligo, erythema
multiforme, psoriasis
Zelden
toxische epidermale
necrolyse
a,e
,
Stevens-Johnson-
syndroom
e
encefalitis
uveïtis
myocarditis
pneumonitis
a,c
diarree, braken,
constipatie
colitis, pancreatitis
hepatitis
rash
d
, pruritus
27
Niet
lichen sclerosus, andere
lichen sclerosus, andere
bekend lichen-aandoeningen
lichen-aandoeningen
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Zeer
artralgie
pijn aan het skeletpierstelsel
f
,
vaak
artralgie
Vaak
pijn aan het
artritis, spierspasmen,
f
skeletspierstelsel
spierzwakte
Soms
spondyloarthropathie,
polymyalgia rheumatica,
syndroom van Sjögren,
myositis (waaronder
artritis, myopathie, myositis polymyositis), rabdomyolyse
(waaronder polymyositis)
a,d
,
rabdomyolyse
a,e
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak
nierfalen (waaronder acute nierfalen (waaronder acute
nierschade)
a,c
nierschade)
c
Soms
tubulo-interstitiële nefritis, tubulo-interstitiële nefritis,
niet-infectieuze cystitis
h
niet-infectieuze cystitis
h
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer
vermoeidheid, pyrexie
vermoeidheid, pyrexie,
vaak
oedeem (waaronder perifeer
oedeem)
Vaak
oedeem (waaronder
pijn, pijn op de borst, koude
perifeer oedeem), pijn
rillingen
Soms
pijn op de borst
Onderzoeken
b
Zeer
verhoogd ASAT, verhoogd verhoogd ASAT, verhoogd
vaak
ALAT, verhoogd totaal
ALAT, verhoogd totaal
bilirubine, verhoogde
bilirubine, verhoogde
alkalische fosfatase,
alkalische fosfatase,
verhoogde lipase,
verhoogde lipase, verhoogde
verhoogde amylase,
amylase, verhoogd
verhoogd creatinine,
creatinine, hypercalciëmie,
hypocalciëmie,
hypocalciëmie,
hyperkaliëmie,
hyperkaliëmie, hypokaliëmie,
hypokaliëmie,
hypomagnesiëmie,
hypomagnesiëmie,
hyponatriëmie
hyponatriëmie
Vaak
hypercalciëmie,
hypermagnesiëmie,
hypermagnesiëmie,
hypernatriëmie
hypernatriëmie
a
b
lichen sclerosus, andere
lichen-aandoeningen
pijn aan het
skeletpierstelsel
f
artritis
myositis
nierfalen (waaronder
acute nierschade)
niet-infectieuze cystitis
h
vermoeidheid, pyrexie
hyponatriëmie
c
, verhoogd
ASAT, verhoogd ALAT,
verhoogde alkalische
fosfatase, hypocalciëmie,
hyperkaliëmie,
hypomagnesiëmie,
verhoogd creatinine,
hypokaliëmie,
hypercalciëmie, verhoogd
totaal bilirubine,
verhoogde lipase,
verhoogde amylase
hypernatriëmie,
hypermagnesiëmie
c
d
Gevallen met fatale afloop zijn gemeld in klinische onderzoeken die zijn afgerond of nog actief zijn.
Frequenties bij laboratoriumtermen geven het deel van patiënten weer die een verslechtering vanaf
baseline hadden in laboratoriummetingen. Zie “beschrijving van geselecteerde bijwerkingen;
laboratoriumafwijkingen” hieronder.
Levensbedreigende gevallen zijn gemeld in studies die zijn afgerond of die nog actief zijn.
Rash is een samengestelde term, die maculopapulaire uitslag, erythemateuze uitslag, pruritische uitslag,
folliculaire uitslag, maculaire uitslag, morbilliforme uitslag, papulaire uitslag, pustulaire uitslag,
papulosquameuze uitslag, vesiculaire uitslag, generaliseerde uitslag, exfoliatieve uitslag, dermatitis,
acneïforme dermatitis, allergische dermatitis, atopische dermatitis, bulleuze dermatitis, exfoliatieve
dermatitis, psoriasiforme dermatitis, geneesmiddeleruptie en pemfigoïd omvat.
Ook gemeld in studies buiten de gepoolde dataset. De frequentie is gebaseerd op de blootstelling in het
hele programma.
Pijn in het skeletspierstelsel is een samengestelde term die rugpijn, botpijn, borstpijn van het
skeletspierstelsel, gevoel van ongemak aan het skeletspierstelsel, myalgie, nekpijn, pijn in de
extremiteiten en pijn in het ruggenmerg omvat.
Gebeurtenis na het in de handel brengen (zie ook rubriek 4.4)
28
e
f
g
h
i
j
Gemeld in klinische studies en in de post-marketing setting.
Pericardiale aandoeningen is een samengestelde term die pericarditis, pericardiale effusie, cardiale
tamponnade en het syndroom van Dressler omvat.
Anemie is een samengestelde term die, naast andere oorzaken, hemolytische anemie en auto-immuun
anemie omvat
Nivolumab in combinatie met andere therapeutische middelen (zie rubriek 4.2)
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Wanneer nivolumab wordt gebruikt in combinatie, zie de SmPC van de betreffende
combinatiemiddelen voordat de behandeling wordt geïnitieerd.
In de gepoolde dataset van nivolumab 240 mg iedere 2 weken of 360 mg iedere 3 weken in
combinatie met chemotherapie bij de verschillende tumortypes (n = 1092), met een minimale follow-
up van 12,1 tot 20 maanden, waren de vaakst gemelde bijwerkingen (≥ 10%) misselijkheid (53%),
perifere neuropathie (43%), vermoeidheid (41%), diarree (37%), verminderde eetlust (35%),
constipatie (30%), braken (29%), stomatitis (25%), buikpijn (23%), pyrexie (19%), rash (17%),
skeletspierstelselpijn (17%), hoesten (14%), oedeem (waaronder perifeer oedeem) (14%),
hypoalbuminemie (13%), hoofdpijn (10%). De incidentie van graad 3-5 bijwerkingen was 76% voor
nivolumab in combinatie met chemotherapie en 62% voor alleen chemotherapie, waarvan 1,4%
bijwerkingen met fatale afloop die konden worden toegeschreven aan nivolumab in combinatie met
chemotherapie, waaronder pneumonie, febriele neutropenie, trombose, pneumonitis, diarree en
nierfalen. Mediane duur van de behandeling was 6,44 maanden (95%-BI: 5,95, 6,80) voor nivolumab
in combinatie met chemotherapie en 4,34 maanden (95%-BI: 4,04, 4,70) voor chemotherapie.
In de dataset van nivolumab 360 mg iedere 3 weken in combinatie met ipilimumab 1 mg/kg iedere
6 weken en 2 cycli van chemotherapie bij NSCLC (n = 358), met een minimale follow-up van
6,5 maanden, waren de vaakst gemelde bijwerkingen vermoeidheid (36%), misselijkheid (26%), rash
(25%), diarree (20%), pruritus (18%), verminderde eetlust (16%), hypothyreoïdie (15%) en braken
(13%). De meerderheid van de bijwerkingen was mild tot matig in ernst (graad 1 of 2). De mediane
duur van de behandeling was 6,1 maanden (95%-BI 4,93, 7,06) voor nivolumab in combinatie met
ipilimumab en chemotherapie en 2,4 maanden (95%-BI 2,30, 2,83) voor chemotherapie.
Tabel met de lijst van bijwerkingen
De bijwerkingen die gemeld zijn in de gepoolde dataset voor patiënten die werden behandeld met
nivolumab 240 mg iedere 2 weken of 360 mg iedere 3 weken in combinatie met chemotherapie bij
OSCC en adenocarcinoom van de maag, GEJ of oesofagus (n = 1092) en voor patiënten die
behandeld waren met nivolumab 360 mg iedere 3 weken in combinatie met ipilimumab 1 mg/kg
iedere 6 weken en 2 cycli van chemotherapie bij NSCLC (n = 358) zijn weergegeven in tabel 8. Deze
bijwerkingen worden weergegeven op systeem/orgaanklasse en frequentie. De frequenties worden
als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden
(≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare post-
marketinggegevens niet worden bepaald). Binnen elke categorie worden de bijwerkingen
gerangschikt naar afnemende ernst.
29
Tabel 8:
middelen
Bijwerkingen van nivolumab in combinatie met andere therapeutische
Nivolumab in combinatie met
ipilimumab en chemotherapie
conjunctivitis, pneumonie,
luchtweginfectie
anemie
c,d
, trombocytopenie
c
,
leukopenie
c
, lymfopenie
c
,
neutropenie
c
febriele neutropenie
eosinofilie
infusiegerelateerde reactie,
overgevoeligheid
hypothyreoïdie
hyperthyreoïdie, bijnierinsufficiëntie,
hypofysitis, thyroïditis
hypopituïtarisme, hypoparathyreoïdie
Nivolumab in combinatie met
chemotherapie
Infecties en parasitaire aandoeningen
Vaak
bovensteluchtweginfectie,
pneumonie
g
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak
neutropenie
c
, anemie
c,d
,
leukopenie
c
, lymfopenie
c
,
trombocytopenie
c
Vaak
febriele neutropenie
g
Soms
eosinofilie
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak
overgevoeligheid,
infusiegerelateerde reactie
Endocriene aandoeningen
Zeer vaak
Vaak
hypothyreoïdie, hyperthyreoïdie,
bijnierinsufficiëntie
Soms
hypopituïtarisme, diabetes
mellitus
f
Zelden
hypofysitis
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak
verminderde eetlust,
hypoalbuminemie,
hyperglykemie
c
, hypoglykemie
c
Vaak
hypofosfatemie
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
perifere neuropathie, hoofdpijn
Vaak
paresthesie, duizeligheid
Soms
verminderde eetlust
dehydratie, hypoalbuminemie,
hypofosfatemie
perifere neuropathie, duizeligheid
polyneuropathie, auto-immune
neuropathie (waaronder parese van
nervus facialis en nervus abducens),
encefalitis
Zelden
Oogaandoeningen
Vaak
Soms
Hartaandoeningen
Vaak
Soms
Guillain-Barré-syndroom
droge ogen, wazig zien
uveïtis
tachycardie
myocarditis
droge ogen
wazig zien, episcleritis
tachycardie, atriumfibrilleren,
bradycardie
Bloedvataandoeningen
Vaak
trombose
g
, hypertensie
Soms
hypertensie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zeer vaak
hoest
Vaak
pneumonitis
f,g
, dyspneu
pneumonitis, dyspneu, hoesten
Soms
pleurale effusie
Maagdarmstelselaandoeningen
30
Zeer vaak
Vaak
diarree
g
, stomatitis, braken,
misselijkheid, buikpijn,
constipatie
colitis
f
, droge mond
misselijkheid, diarree, braken
constipatie, stomatitis, pijn in de buik,
colitis, droge mond, pancreatitis
Soms
pancreatitis
Lever- en galaandoeningen
Vaak
Soms
hepatitis
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak
rash
a
Vaak
palmoplantair
erytrodysesthesiesyndroom,
pruritus, hyperpigmentatie van de
huid, alopecia, droge huid,
erytheem
Soms
Niet bekend
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak
pijn aan het skeletspierstelsel
b
Vaak
artralgie, spierzwakte
Soms
hepatitis
rash
a
, pruritus
alopecia, droge huid, erytheem,
urticaria
psoriasis, Stevens-Johnsonsyndroom,
vitiligo
lichen sclerosis, andere lichen-
aandoeningen
pijn aan het skeletspierstelsel
b
,
artralgie, artritis
spierzwakte, spierspasmen,
polymyalgia rheumatica
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak
nierfalen
f, g
nierfalen (waaronder acute nierschade)
e
Soms
niet-infectieuze cystitis
nefritis, niet-infectieuze cystitis
e
Zelden
nefritis
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak
vermoeidheid, pyrexie, oedeem
vermoeidheid
(waaronder perifeer oedeem)
Vaak
pyrexie, oedeem (waaronder perifeer
oedeem)
Soms
koude rillingen, pijn op de borst
Onderzoeken
Zeer vaak
hypocalciëmie
c
, verhoogde
verhoogde alkalische fosfatase
c
,
transaminasen
c
, hyponatriëmie
c
,
verhoogde transaminasen
c
, verhoogd
verhoogde amylase,
creatinine
c
, verhoogde amylase
c
,
hypomagnesiëmie
c
, verhoogde
verhoogde lipase
c
, hypokaliëmie
c
,
alkalische fosfatase
c
,
hypomagnesiëmie
c
, hyponatriëmie
c
hypokaliëmie
c
, verhoogd
creatinine
c
, verhoogde lipase,
hyperkaliëmie
c
, verhoogd totaal
bilirubine
c
,
hypernatriëmie
c
,
Vaak
hypercalciëmie
c
,
verhoogd totaal bilirubine
c
, verhoogd
hypermagnesiëmie
c
niveau van schildklier-stimulerend
hormoon
Soms
verhoogde gammaglutamyltransferase
a
Rash is een samengestelde term die maculopapuleuze uitslag, erythemateuze uitslag, pruritische uitslag,
maculeuze uitslag, morbilliforme uitslag, papuleuze uitslag, gegeneraliseerde uitslag, dermatitis,
dermatitis acneïform, allergische dermatitis, atopische dermatitis, bulleuze dermatitis,
geneesmiddeleneruptie, exfoliatieve uitslag, nodulaire uitslag en vesiculaire uitslag omvat.
31
b
c
d
e
f
g
Pijn in het skeletspierstelsel is een samengestelde term die rugpijn, botpijn, pijn aan skeletspierstelsel
van borstkas, myalgie, pijn in hals en/of nek, pijn in de extremiteiten, spinale pijn en
skeletspierstelselongemak omvat. Zie “Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen;
laboratoriumafwijkingen” hieronder.
De frequenties van laboratoriumtermen geven het percentage patiënten weer dat een verslechtering liet
zien ten opzichte van de baseline van de laboratoriummetingen.
Anemie is een samengestelde term die bloedarmoede door ijzertekort en verlaagde hemoglobine omvat.
Gemeld in klinische studies en in de post-marketing setting.
Levensbedreigende gevallen zijn gemeld in klinische onderzoeken die zijn afgerond of nog actief zijn.
Gevallen met fatale afloop zijn gemeld in klinische onderzoeken die zijn afgerond of nog actief zijn.
Nivolumab in combinatie met cabozantinib (zie rubriek 4.2)
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Als nivolumab wordt toegediend in combinatie met cabozantinib, zie dan de SmPC van cabozantinib
voordat de behandeling wordt gestart. Zie de SmPC van cabozantinib voor aanvullende informatie
over het veiligheidsprofiel van cabozantinib als monotherapie.
RCC
In de dataset van nivolumab 240 mg iedere 2 weken in combinatie met cabozantinib 40 mg eenmaal
daags bij RCC (n = 320), met een minimale follow-up van 16,0 maanden, waren de meest
voorkomende bijwerkingen (≥ 10%) diarree (64,7%), vermoeidheid (51,3%), palmoplantair
erythrodysesthesiesyndroom (40,0%), stomatitis (38,8%), pijn in het skeletspierstelsel (37,5%),
hypertensie (37,2%), rash (36,3%), hypothyreoïdie (35,6%), verminderde eetlust (30,3%),
misselijkheid (28,8%), buikpijn (25,0%), dysgeusie (23,8%), bovensteluchtweginfectie (20,6%),
hoesten (20,6%), pruritus (20,6%), arthralgie (19,4%), braken (18,4%), dysfonie (17,8%), hoofdpijn
(16,3%), dyspepsie (15,9%), duizeligheid (14,1%), constipatie (14,1%), pyrexie (14,1%), oedeem
(13,4%), spierspasmen (12,2%), dyspneu (11,6%), proteïnurie (10,9%) en hyperthyreoïdie (10,0%).
De meeste bijwerkingen waren mild tot matig (graad 1 of 2).
Samenvatting van bijwerkingen in tabelvorm
Bijwerkingen die gemeld werden in de dataset van patiënten die zijn behandeld met nivolumab
240 mg in combinatie met cabozantinib 40 mg (n = 320) zijn weergegeven in tabel 9. Deze
bijwerkingen worden weergegeven op systeem/orgaanklasse en frequentie. De frequenties worden
als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); niet
bekend (kan met de beschikbare post-marketinggegevens niet worden bepaald) Binnen elke categorie
worden de bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
32
Tabel 9:
Bijwerkingen van nivolumab in combinatie met cabozantinib
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer vaak
bovensteluchtweginfectie
Vaak
pneumonie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak
anemie
e
, trombocytopenie
e
, leukopenie
e
, lymfopenie
e
, neutropenie
e
Vaak
eosinofilie
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak
overgevoeligheid (waaronder anafylactische reactie)
Soms
infusiegerelateerde overgevoeligheidsreactie
Endocriene aandoeningen
Zeer vaak
hypothyreoïdie, hyperthyreoïdie
Vaak
bijnierinsufficiëntie
Soms
hypofysitis, thyroïditis
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak
verminderde eetlust, hypoglykemie
e
, hyperglykemie
e
, gewichtsverlies
Vaak
dehydratie
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
dysgeusie, duizeligheid, hoofdpijn
Vaak
perifere neuropathie
Soms
auto-immune encefalitis, Guillain-Barré syndroom, myastheen syndroom
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Vaak
tinnitus
Oogaandoeningen
Vaak
droge ogen, wazig zien
Soms
uveïtis
Hartaandoeningen
Vaak
atriumfibrilleren, tachycardie
Soms
myocarditis
Bloedvataandoeninge
Zeer vaak
hypertensie
Vaak
trombose
a
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zeer vaak
dysfonie, dyspneu, hoesten
Vaak
pneumonitis, pulmonaire embolie, pleurale effusie, epistaxis
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
diarree, braken, misselijkheid, constipatie, stomatitis, buikpijn, dyspepsie
Vaak
colitis, gastritis, orale pijn, droge mond, aambeien
Soms
pancreatitis, perforatie van de dunne darm
b
, glossodynie
Lever- en galaandoeningen
Vaak
hepatitis
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak
palmoplantair erythrodysesthesiesyndroom, rash
c
, pruritus
Vaak
alopecia, droge huid, erytheem, veranderingen in haarkleur
Soms
psoriasis, urticaria
Niet bekend
lichen sclerosis, andere lichen-aandoeningen
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak
pijn aan het skeletspierstelsel
d
, artralgie, spierspasmen
Vaak
artritis
Soms
myopathie, osteonecrose van de kaak, fistels
Nier- en urinewegaandoeningen
33
Zeer vaak
proteïnurie
Vaak
nierfalen, acute leverschade
Soms
nefritis
Zelden
niet-infectieuze cystitis
f
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak
vermoeidheid, pyrexie, oedeem
Vaak
pijn, pijn op de borst
e
Onderzoeken
Zeer vaak
verhoogde alkalische fosfatase, verhoogde ALAT, verhoogde ASAT, verhoogd
totaal bilirubine, verhoogd creatinine, verhoogde amylase, verhoogde lipase,
hypokaliëmie, hypomagnesiëmie, hyponatriëmie, hypocalciëmie, hypercalciëmie,
hypofosfatemie, hyperkaliëmie, hypermagnesiëmie, hypernatriëmie
Vaak
bloedcholesterol verhoogd, hypertriglyceridemie
De in tabel 9 weergegeven frequenties van bijwerkingen zijn mogelijk niet volledig toe te schrijven aan
nivolumab alleen. De onderliggende ziekte of het geneesmiddel dat in combinatie werd gebruikt, kunnen
hebben bijgedragen.
a
Trombose is een samengestelde term die portale veneuze trombose, pulmonale veneuze trombose,
pulmonaire trombose, aortatrombose, arteriële trombose, diepe veneuze trombose,
bekkenadertrombose, vena cava trombose, veneuze trombose en veneuze trombose in de ledematen
omvat.
b
Er zijn fatale gevallen gemeld
c
Rash is een samengestelde term die dermatitis, acneïforme dermatitis, allergische dermatitis, atopische
dermatitis, bulleuze dermatitis, exfoliatieve uitslag, erythemateuze uitslag, folliculaire uitslag,
maculaire uitslag, maculo-papulaire uitslag, papulaire uitslag, morbilliforme uitslag, pruritische
uitslag, en geneesmiddeleruptie omvat
d
Pijn aan het skeletspierstelsel is een samengestelde term die rugpijn, botpijn, pijn aan het
borstskeletspierstelsel, musculoskeletaal ongemak, myalgie, nekpijn, pijn in extremiteiten en spinale
pijn omvat
e
Frequenties van laboratoriumtermen weerspiegelen het percentage van patiënten dat een verergering
ervoer ten opzichte van baseline bij laboratoriummetingen (met uitzondering van bloedcholesterol
verhoogd en hypertriglyceridemie). Zie “Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
laboratoriumafwijkingen” hieronder
f
Gemeld in klinische studies en in de post-marketing setting.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Nivolumab of nivolumab in combinatie andere therapeutische middelen is geassocieerd met
immuungerelateerde bijwerkingen. Met de juiste medische behandeling herstelden de
immuungerelateerde bijwerkingen in de meeste gevallen. Definitief staken van de behandeling was
nodig in een groter deel van de patiënten die nivolumab in combinatie met ipilimumab of
cabozantinib kregen dan die nivolumab als monotherapie kregen. Tabel 10 en 11 geven de
percentages weer voor immuungerelateerde bijwerkingen die hebben geleid tot definitief staken per
behandelregime. Daarnaast geven tabel 10 en 11 voor de patiënten die een bijwerking hadden, de
percentages van patiënten bij wie hoge doseringen corticosteroïden nodig waren (minstens 40 mg
prednisonequivalenten per dag) per behandelregime. De behandelrichtlijnen voor deze bijwerkingen
zijn beschreven in rubriek 4.4.
Tabel 10:
Immuungerelateerde bijwerkingen die hebben geleid tot definitief staken of
waarvoor hoge doseringen corticosteroïden nodig waren per behandelregime (nivolumab
monotherapie of nivolumab in combinatie met ipilimumab)
Nivolumab
Nivolumab
Nivolumab
Nivolumab
3 mg/kg in
3 mg/kg in
1 mg/kg in
3 mg/kg of
combinatie
combinatie
combinatie
240 mg
met
met
met
monotherapie
ipilimumab
ipilimumab
ipilimumab
1 mg/kg bij
1 mg/kg bij
3 mg/kg bij
%
OSCC en
RCC en
melanoom
MPM
%
34
Tabel 10:
Immuungerelateerde bijwerkingen die hebben geleid tot definitief staken of
waarvoor hoge doseringen corticosteroïden nodig waren per behandelregime (nivolumab
monotherapie of nivolumab in combinatie met ipilimumab)
dMMR of
%
MSI-H CRC
%
Immuungerelateerde bijwerking die leidde tot definitief staken
Pneumonitis
1,5
2,0
2,3
3,2
Colitis
1,0
16
3,6
3,1
Hepatitis
0,9
9
4,5
3,4
Nefritis en nierfunctiestoornis
0,3
1,1
1,4
1,0
Endocrinopathieën
0,3
2,7
2,9
1,9
Huid
0,6
0,9
1,2
0,8
Overgevoeligheid/infuusreactie
0,1
0
0
0,8
Immuungerelateerde bijwerking waarvoor hooggedoseerde corticosteroïden nodig waren
a,b
Pneumonitis
65
63
58
52
Colitis
14
46
24
28
Hepatitis
20
46
36
33
Nefritis en nierfunctiestoornis
22
17
26
39
Endocrinopathieën
6
27
24
13
Huid
4
7
8
9
Overgevoeligheid/infuusreactie
18
6
12
16
a
b
minstens 40 mg prednison-equivalenten per dag
frequentie is gebaseerd op het aantal patiënten dat een immuungerelateerde bijwerking had
Tabel 11:
Immuungerelateerde bijwerkingen die hebben geleid tot definitief staken of
waarvoor hoge doseringen corticosteroïden nodig waren per behandelregime (nivolumab in
combinatie met andere therapeutische middelen)
Nivolumab 240 mg
Nivolumab
Nivolumab
in combinatie met
360 mg in
240 mg of 360 mg
cabozantinib 40 mg
combinatie met
in combinatie met
bij RCC
ipilimumab
chemotherapie
%
1 mg/kg en
%
chemotherapie bij
NSCLC
%
Immuungerelateerde bijwerking die leidde tot definitief staken
Pneumonitis
2,4
2,2
2,5
Colitis
2,5
4,2
2,5
Hepatitis
1,1
3,4
4,1
Nefritis en nierfunctiestoornis
3,3
1,4
0,6
Endocrinopathieën
0,5
2,0
1,3
Huid
1,0
1,1
2,2
Overgevoeligheid/infuusreactie
2,5
0,6
0
Immuungerelateerde bijwerking waarvoor hooggedoseerde corticosteroïden nodig waren
a,b
Pneumonitis
59
68
56
Colitis
8
20
8
Hepatitis
8
29
23
Nefritis en nierfunctiestoornis
10
24
9
Endocrinopathieën
6
8
4,2
Huid
6
10
8
Overgevoeligheid/infuusreactie
24
29
0
a
b
Minstens 40 mg prednison-equivalenten per dag
Frequentie is gebaseerd op het aantal patiënten dat een immuungerelateerde bijwerking had
35
Immuungerelateerde pneumonitis
Bij patiënten die werden behandeld met nivolumab als monotherapie was de incidentie van
pneumonitis, waaronder interstitiële longziekte en longinfiltratie, 3,6% (147/4122). De meerderheid
van deze gevallen was graad 1 of 2 in ernst, gemeld bij respectievelijk 0,9% (38/4122) en
1,8% (74/4122) van de patiënten. Graad 3 en 4 bijwerkingen werden gemeld bij respectievelijk
0,8% (32/4122) en < 0,1% (1/4122) van de patiënten. Graad 5 gevallen werden gemeld bij
< 0,1% (2/4122) van de patiënten in deze onderzoeken. Mediane tijd tot aanvang was 14,4 weken
(spreiding: 0,7-85,1). Herstel trad op bij 100 patiënten (68,0%) met een mediane tijd tot herstel
van 6,6 weken (spreiding: 0,1
+
-109,1
+
);
+
is een gecensureerde waarneming.
Bij patiënten die behandeld werden met nivolumab 1 mg/kg in combinatie met ipilimumab 3 mg/kg
bij melanoom, was de incidentie van pneumonitis, waaronder interstitiële longziekte, 7,8% (33/448).
Graad 2, graad 3 en graad 4 gevallen werden gemeld bij respectievelijk 4,7% (21/448), 1,1% (5/448)
en 0,2% (1/448) van de patiënten. Eén van de gevallen van graad 3 pneumonitis werd erger in de
loop van 11 dagen met een fatale afloop. Mediane tijd tot aanvang was 2,6 maanden
(spreiding: 0,7-12,6). Herstel trad op bij 33 patiënten (94,3%) met een mediane tijd tot herstel van
6,1 weken (spreiding: 0,3-35,1).
Bij patiënten die werden behandeld met nivolumab 3 mg/kg in combinatie met ipilimumab 1 mg/kg
voor RCC en dMMR of MSI-H CRC was de incidentie van pneumonitis waaronder interstitiële
longziekte 6,5% (43/666). Graad 2 en graad 3 gevallen werden gemeld bij respectievelijk 3,3%
(22/666) en 1,1% (7/666) van de patiënten. Mediane tijd tot aanvang was 2,7 maanden
(spreiding: 0,25-56,8). Herstel trad op bij 39 patiënten (90,7%) met een mediane tijd tot herstel van
6,1 weken (spreiding: 0,7-110,3
+
).
Bij patiënten die werden behandeld met nivolumab 3 mg/kg in combinatie met ipilimumab 1 mg/kg
voor OSCC en MPM was de incidentie van pneumonitis waaronder interstitiële
longziekte 7,7% (48/622). Graad 2, graad 3 en graad 4 gevallen werden gemeld bij
respectievelijk 3,7% (23/622), 1.3% (18/622) en 0,6% (4/622) van de patiënten. Mediane tijd tot
aanvang was 2,7 maanden (spreiding: 0,3-20,8). Herstel trad op bij 34 patiënten (70,8%) met een
mediane tijd tot herstel van 7,1 weken (spreiding: 0,1
+
-149,3
+
).
Bij patiënten die werden behandeld met nivolumab 240 mg of 360 mg in combinatie met
chemotherapie voor OSCC en adenocarcinoom van de maag, GEJ of oesofagus was de incidentie
van pneumonitis waaronder interstitiële longziekte 5,4 (59/1092). Gevallen van graad 2, graad 3 en
graad 4 werden gemeld bij respectievelijk 2,7% (29/1092), 1,2% (13/1092) en 0,3% (3/1092) van de
patiënten. Mediane tijd tot aanvang was 24,1 weken (spreiding: 1,6-96,9). Herstel trad op bij
40 patiënten (67,8%) met een mediane tijd tot herstel van 10,4 weken (spreiding: 0,3
+
-121,3
+
).
Bij patiënten die behandeld werden met nivolumab 360 mg iedere 3 weken in combinatie met
ipilimumab 1 mg/kg iedere 6 weken en chemotherapie voor NSCLC was de incidentie van
pneumonitis, waaronder interstitiële longziekte, 5,3% (19/358). Gevallen van graad 2, graad 3 en
graad 4 werden gemeld bij respectievelijk 2,2% (8/358), 1,1% (4/358) en 0,6% (2/358) van de
patiënten. Mediane tijd tot aanvang was 18,1 weken (spreiding: 0,6-52,4). Herstel trad op bij
14 patiënten (74%) met een mediane tijd tot herstel van 4,3 weken (spreiding: 0,7-27,9+).
Bij patiënten die behandeld werden met nivolumab 240 mg in combinatie met cabozantinib 40 mg
bij RCC was de incidentie van pneumonitis, waaronder interstitiële longziekte, 5,6% (18/320).
Graad 2 en graad 3 gevallen werden gemeld bij respectievelijk 1,9% (6/320) en 1,6% (5/320) van de
patiënten. Mediane tijd tot aanvang was 26,9 weken (spreiding: 12,3-74,3 weken). Herstel trad bij
14 patiënten (77,8%) met een mediane tijd tot herstel van 7,5 weken (spreiding: 2,1-60,7
+
weken).
Immuungerelateerde colitis
Bij patiënten die werden behandeld met nivolumab als monotherapie, was de incidentie voor diarree,
colitis of frequente darmbewegingen 15,3% (631/4122). De meerderheid van de gevallen was
graad 1 of 2 in ernst en werd gemeld bij respectievelijk 9,9% (409/4122) en 3,9% (160/4122) van de
36
patiënten. Graad 3 en 4 gevallen werden gemeld bij respectievelijk 1,5% (61/4122) van de patiënten
en <0,1% 1/4122) van de patiënten. De mediane tijd tot aanvang was 7,9 weken
(spreiding: 0,1-115,6). Herstel trad op bij 565 patiënten (90,5%) met een mediane tijd tot herstel
van 2,4 weken (spreiding: 0,1-124,4
+
).
Bij patiënten die werden behandeld met nivolumab 1 mg/kg in combinatie met ipilimumab 3 mg/kg
voor melanoom, was de incidentie van diarree of colitis 46.7% (209/448). Graad 2, graad 3 en
graad 4 gevallen werden gemeld bij respectievelijk 13,6% (61/448), 15,8% (71/448) en 0,4% (2/448)
van de patiënten. Mediane tijd tot aanvang was 1,2 maanden (spreiding: 0,0-22,6). Herstel trad op bij
186 patiënten (89,4%) met een mediane tijd tot herstel van 3,0 weken (spreiding: 0,1-159,4
+
).
Bij patiënten die werden behandeld met nivolumab 3 mg/kg in combinatie met ipilimumab 1 mg/kg
voor RCC en dMMR of MSI-H CRC, was de incidentie van diarree of colitis 27,9% (186/666).
Graad 2 en graad 3 gevallen werden gemeld bij respectievelijk 9,6% (64/666) en 4,7% (31/666) van
de patiënten. Mediane tijd tot aanvang was 1,4 maanden (spreiding: 0,0-48,9). Herstel trad op bij
170 patiënten (92,4%) met een mediane tijd tot herstel van 2,2 weken (spreiding: 0,1-117,0
+
).
Bij patiënten die werden behandeld met nivolumab 3 mg/kg in combinatie met ipilimumab 1 mg/kg
voor OSCC en MPM, was de incidentie van diarree of colitis 16,7% (104/622). Graad 2 en graad 3
gevallen werden gemeld in respectievelijk 5,5% (34/622) en 3,4% (21/622) van de patiënten.
Mediane tijd tot aanvang was 3,3 maanden (spreiding: 0,0-21,7). Herstel trad op
bij 98 patiënten (94,2%) met een mediane tijd tot herstel van 3,1 weken (spreiding: 0,1-109,3
+
).
Bij patiënten die werden behandeld met nivolumab 240 mg of 360 mg in combinatie met
chemotherapie voor OSCC en adenocarcinoom van de maag, GEJ of oesofagus was de incidentie
van diarree of colitis 29,8% (325/1092). Gevallen van graad 2, graad 3 en graad 4 werden gemeld bij
respectievelijk 9,4% (103/1092), 4,0% (44/1092) en 0,5% (6/1092) van de patiënten. Mediane tijd tot
aanvang was 4,4 weken (spreiding: 0,1-93,6). Herstel trad op bij 284 patiënten (87,7%) met een
mediane tijd tot herstel van 1,6 weken (spreiding: 0,1-117,6
+
).
Bij patiënten die behandeld werden met nivolumab 360 mg iedere 3 weken in combinatie met
ipilimumab 1 mg/kg iedere 6 weken en chemotherapie voor NSCLC was de incidentie van diarree of
colitis 22,3% (80/358). Gevallen van graad 2, graad 3, graad 4 en graad 5 werden gemeld bij
respectievelijk 7%(25/358), 5% (18/358), 0,3% (1/358) en 0,3% (1/358) van de patiënten. Mediane
tijd tot aanvang was 5,1 weken (spreiding: 0,1-53,6). Herstel trad op bij 70 patiënten (87,5%) met
een mediane tijd tot herstel van 1,4 weken (spreiding: 0,1-76,9
+
).
Bij patiënten die behandeld werden met nivolumab 240 mg in combinatie met cabozantinib 40 mg
bij RCC was de incidentie voor diarree, colitis, frequente darmbewegingen of enteritis 59,1%
(189/320). Graad 2 en graad 3 gevallen werden gemeld bij respectievelijk 25,6% (82/320) en 6,3%
(20/320) van de patiënten. Graad 4 werden gemeld bij 0,6% (2/320). Mediane tijd tot aanvang was
12,9 weken (spreiding: 0,3-110,9 weken). Herstel trad op bij 143 patiënten (76,1%) met een mediane
tijd tot herstel van 12,9 weken (spreiding: 0,1-139,7
+
weken).
Immuungerelateerde hepatitis
Bij patiënten die werden behandeld met nivolumab als monotherapie, was de incidentie van
afwijkingen in leverfunctietesten 7,4% (306/4122). De meerderheid van de gevallen was graad 1 of
2 in ernst en werd gemeld bij respectievelijk 4,0% (165/4122) en 1,7% (70/4122) van de patiënten.
Graad 3 en 4 gevallen werden gemeld bij respectievelijk 1,4% (59/4122) en 0,3% (12/4122) van de
patiënten. Mediane tijd tot aanvang was 10 weken (spreiding: 0,1-120,0). Herstel trad op
bij 240 patiënten (79,5%) met een mediane tijd tot herstel van 6,1 weken (spreiding: 0,1-126,4
+
),
Bij patiënten die werden behandeld met nivolumab 1 mg/kg in combinatie met ipilimumab 3 mg/kg
voor melanoom, was de incidentie van afwijkingen in leverfunctietest 29,5% (132/448). Graad 2,
graad 3 en graad 4 gevallen werden gemeld bij respectievelijk 6,7% (30/448), 154% (69/448) en
1,8% (8/448) van de patiënten. Mediane tijd tot aanvang was 1,5 maanden (spreiding: 0,0-30,1).
37
Herstel trad op bij 124 patiënten (93,9%) met een mediane tijd tot herstel van 5,1 weken
(spreiding: 0,1-106,9).
Bij patiënten die werden behandeld met nivolumab 3 mg/kg in combinatie met ipilimumab 1 mg/kg
voor RCC en dMMR of MSI-H CRC, was de incidentie van afwijkingen in leverfunctietests 19,9%
(132/666). Graad 2, graad 3 en graad 4 gevallen werden gemeld bij respectievelijk 4,8% (32/666),
7,4% (49/666) en 1,5% (10/666) van de patiënten. Mediane tijd tot aanvang was 2,1 maanden
(spreiding: 0,3-36,6). Herstel trad op bij 112 patiënten (84,8%) met een mediane tijd tot herstel van
6,3 weken (spreiding: 0,1
+
-175,9
+
).
Bij patiënten die werden behandeld met nivolumab 3 mg/kg in combinatie met ipilimumab 1 mg/kg
voor OSCC en MPM, was de incidentie van afwijkingen in leverfunctietests 12,9% (80/622).
Graad 2, graad 3 en graad 4 gevallen werden gemeld bij respectievelijk 2,3% (14/622),
4,5% (28/622) en 0,5% (3/622) van de patiënten. Mediane tijd tot aanvang
was 1,6 maanden (spreiding: 0,2-20,3). Herstel trad op bij 70 patiënten (87,5%) met een mediane tijd
tot herstel van 4,1 weken (spreiding: 1,0-78,3
+
).
Bij patiënten die werden behandeld met nivolumab 240 mg of 360 mg in combinatie met
chemotherapie voor OSCC en adenocarcinoom van de maag, GEJ of oesofagus was de incidentie
van afwijkingen in leverfunctietests 21,6% (236/1092). Gevallen van graad 2, graad 3 en graad 4
werden gemeld bij respectievelijk 7,1% (77/1092), 3,2% (35/1092) en < 0,1% (1/1092) van de
patiënten. Mediane tijd tot aanvang was 7,9 weken (spreiding: 0,1-84,1). Herstel trad op bij
185 patiënten (79,7%) met een mediane tijd tot herstel van 9,1 weken (spreiding: 0,4-150,6
+
).
Bij patiënten die behandeld werden met nivolumab 360 mg iedere 3 weken in combinatie met
ipilimumab 1 mg/kg iedere 6 weken en chemotherapie voor NSCLC was de incidentie van
afwijkingen in leverfunctietesten 13,4% (48/358). Gevallen van graad 2, graad 3 en graad 4 werden
gemeld bij respectievelijk 3,1% (11/358), 3,4% (12/358) en 1,1% (4/358) van de patiënten. Mediane
tijd tot aanvang was 10,6 weken (spreiding: 1,1-68,3). Herstel trad op bij 37 patiënten (80,4%) met
een mediane tijd tot herstel van 5 weken (spreiding: 0,3
+
-45,0
+
).
Bij patiënten die behandeld werden met nivolumab 240 mg in combinatie met cabozantinib 40 mg
bij RCC was de incidentie van afwijkingen in leverfunctietesten 41,6% (133/320). Gevallen van
graad 2, graad 3 en graad 4 werden gemeld bij respectievelijk 14,7% (47/320), 10,3% (33/320) en
0,6% (2/320). Mediane tijd tot aanvang was 8,3 weken (spreiding: 0,1-107,9 weken). Herstel trad op
bij 10 patiënten (75,9%) met een mediane tijd tot herstel van 9,6 weken (spreiding: 0,1-89,3
+
).
Immuungerelateerde nefritis en nierfunctiestoornissen
Bij patiënten die werden behandeld met nivolumab als monotherapie was de incidentie van nefritis
of nierfunctiestoornis 2,7% (112/4122). De meerderheid van de gevallen was graad 1 of 2 in ernst en
werd gemeld bij respectievelijk 1,6% (66/4122) en 0,7% (28/4122) van de patiënten. Graad 3 en
4 gevallen werden gemeld bij respectievelijk 0,4% (17/4122) en < 0,1% (1/4122) van de patiënten.
Mediane tijd tot aanvang was 11,3 weken (spreiding: 0,1-79,1). Herstel trad op bij 74 patiënten
(69,2%) met een mediane tijd tot herstel van 8,0 weken (spreiding: 0,3
+
-79,1
+
).
Bij patiënten die werden behandeld met nivolumab 1 mg/kg in combinatie met ipilimumab 3 mg/kg
voor melanoom, was de incidentie van nefritis of nierfunctiestoornis 5,1% (23/448). Graad 2, graad 3
en graad 4 gevallen werden gemeld bij respectievelijk 1,6% (7/448), 0,9% (4/448) en 0,7% (3/448)
van de patiënten. Mediane tijd tot aanvang was 2,6 maanden (spreiding: 0,5-21,8). Herstel trad op bij
21 patiënten (91,3%) met een mediane tijd tot herstel van 2,1 weken (spreiding: 0,1-125,1
+
).
Bij patiënten die werden behandeld met nivolumab 3 mg/kg in combinatie met ipilimumab 1 mg/kg
voor RCC en dMMR of MSI-H CRC, was de incidentie van nefritis of nierfunctiestoornis 8,6%
(57/666). Graad 2, graad 3 en graad 4 gevallen werden gemeld bij respectievelijk 3,8% (25/666),
0,6% (4/666) en 0,8% (5/666) van de patiënten. Mediane tijd tot aanvang was 2,1 maanden
(spreiding: 0,0-34,8). Herstel trad op bij 45 patiënten (78,9%) met een mediane tijd tot herstel van
10,0 weken (spreiding: 0,1-106,0
+
).
38
Bij patiënten die werden behandeld met nivolumab 3 mg/kg in combinatie met ipilimumab 1 mg/kg
voor OSCC en MPM, was de incidentie van nierfunctiestoornis 3,7% (23/622). Graad 2 en graad 3
gevallen werden gemeld bij respectievelijk 1,4% (9/622) en 1,0% (6/622) van de patiënten. Mediane
tijd tot aanvang was 2,8 maanden (spreiding: 0,3-14,4). Herstel trad op bij 17 patiënten (73,9%) met
een mediane tijd tot herstel van 9,6 weken (spreiding: 0,7-172,1
+
).
Bij patiënten die werden behandeld met nivolumab 240 mg of 360 mg in combinatie met
chemotherapie voor OSCC en adenocarcinoom van de maag, GEJ of oesofagus was de incidentie
van nefritis of verstoorde nierfunctie 9,1% (99/1092). Gevallen van graad 2, graad 3 en graad 4
werden gemeld bij respectievelijk 3,7% (40/1092), 1,1% (12/1092) en 0,2% (2/1092) van de
patiënten. Mediane tijd tot aanvang was 11,3 weken (spreiding: 0,7-60,7). Herstel trad op bij
62 patiënten (62,6%) met een mediane tijd tot herstel van 11,7 weken (spreiding: 0,1-135,1
+
).
Bij patiënten die behandeld werden met nivolumab 360 mg iedere 3 weken in combinatie met
ipilimumab 1 mg/kg iedere 6 weken en chemotherapie voor NSCLC was de incidentie van nefritis of
verstoorde nierfunctie 7% (25/358). Gevallen van graad 2, graad 3 en graad 4 werden gemeld bij
respectievelijk 2,2% (8/358), 1,7% (6/358) en 0,6 (2/358) van de patiënten. Mediane tijd tot aanvang
was 10,6 weken (spreiding: 0,1-51,3). Herstel trad op bij 14 patiënten (56%) met een mediane tijd tot
herstel van 6,3 weken (spreiding: 0,1
+
-82,9
+
).
Bij patiënten die behandeld werden met nivolumab 240 mg in combinatie met cabozantinib 40 mg
bij RCC was de incidentie van nefritis, immuungemedieerde nefritis, nierfalen, acute nierschade,
verhoogde creatinine of urea in het bloed 10,0% (32/320). Graad 2 en graad 3 gevallen werden
gemeld bij respectievelijk 3,4% (11/320)en 1,3% (4/320) van de patiënten. Mediane tijd tot aanvang
was 14,2 weken (spreiding: 2,1-87,1). Herstel trad op bij 18 patiënten (58,1%) met een mediane tijd
tot herstel van 10,1 weken (spreiding: 0,6-9
+
weken).
Immuungerelateerde endocrinopathieën
Bij patiënten die werden behandeld met nivolumab als monotherapie was de incidentie van
schildklieraandoeningen, waaronder hypothyreoïdie of hyperthyreoïdie, was 12,5% (516/4122). De
meerderheid van de gevallen was graad 1 of 2 in ernst en werd gemeld bij respectievelijk 6,1%
(253/4122) en 6,2% (256/4122) van de patiënten. Graad 3 schildklieraandoeningen werden gemeld
bij 0,2% (7/4122) van de patiënten. Hypofysitis (3 graad 1, 5 graad 2, 7 graad 3 en 1 graad 4),
hypopituïtarisme (5 graad 2 en 1 graad 3), bijnierinsufficiëntie (waaronder secundaire
adrenocorticale insufficiëntie) (1 graad 1, 17 graad 2 en 8 graad 3), diabetes mellitus (waaronder
diabetes mellitus type I en diabetische ketoacidose) (1 graad 1, 4 graad 2 en 5 graad 3 en 2 graad 4)
werden gemeld. Mediane tijd tot aanvang van deze endocrinopathieën was 11,1 weken
(spreiding: 0,1-126,7). Herstel trad op bij 278 patiënten (49,8%). Mediane tijd tot herstel was
44,1 weken (spreiding: 0,4-204,4
+
).
Bij patiënten die behandeld werden met nivolumab 1 mg/kg in combinatie met ipilimumab 3 mg/kg
voor melanoom, was de incidentie van schildklieraandoeningen 25,2% (113/448). Graad 2 en
graad 3 schildklieraandoeningen werden gemeld bij respectievelijk 14,5% (65/448) en 1,3% (6/448)
van de patiënten. Graad 2 en graad 3 hypofysitis (waaronder lymfocytaire hypofysitis) traden op bij
respectievelijk 5,8% (26/448) en 2,0% (9/448) van de patiënten. Graad 2 en graad 3 hypopituïtarisme
traden op bij respectievelijk 0,4% (2/448) en 0,7% (3/448) van de patiënten. Graad 2, graad 3 en
graad 4 bijnierinsufficiëntie (waaronder secundaire adrenocorticale insufficiëntie) traden op bij
respectievelijk 1,6% (7/448), 1,3% (6/448) en 0,2% (1/448) van de patiënten. Graad 1, graad 2,
graad 3 en graad 4 diabetes mellitus en diabetische ketoacidose graad 4 werden ieder gemeld bij
0,2% (1/448) van de patiënten. Mediane tijd tot aanvang van deze endocrinopathieën was
1,9 maanden (spreiding: 0,0-28,1). Herstel trad op bij 64 patiënten (45,4%). Tijd tot herstel varieerde
van 0,4 tot 155,4
+
weken.
Bij patiënten die behandeld werden met nivolumab 3 mg/kg in combinatie met ipilimumab 1 mg/kg
voor RCC en dMMR of MSI-H CRC, was de incidentie van
39
schildklieraandoeningen 26,9% (179/666). Graad 2 en graad 3 schildklieraandoeningen werden
gemeld bij respectievelijk 15,3% (102/666) en 1,7% (11/666) van de patiënten. Hypofysitis trad op
bij 3,9% (26/666) van de patiënten. Graad 2, graad 3 en graad 4 gevallen werden gemeld bij
respectievelijk 0,8% (5/666), 2,3% (15/666) en 0,3% (2/666) van de patiënten. Graad 2
hypopituïtarisme trad op bij 0,5% (3/666) van de patiënten. Graad 2, graad 3 en
graad 4 bijnierinsufficiëntie (waaronder secundaire adrenocorticale insufficiëntie) traden op bij
respectievelijk 3,5% (23/666), 2,0% (13/666) en 0,3% (2/666) van de patiënten. Diabetes mellitus,
waaronder type I diabetes mellitus, (2 graad 2, 1 graad 3 en 2 graad 4) en diabetische ketoacidose
(1 graad 4) werden gemeld. Mediane tijd tot aanvang van deze endocrinopathieën was 2,1 maanden
(spreiding: 0,0-27,2). Herstel trad op bij 89 patiënten (41,4%). Tijd tot herstel varieerde van 0,4 tot
257,1
+
weken.
Bij patiënten die werden behandeld met nivolumab 3 mg/kg in combinatie met ipilimumab 1 mg/kg
voor OSCC en MPM, was de incidentie van schildklieraandoeningen 18,2% (113/622). Graad 2 en
graad 3 schildklieraandoeningen werden gemeld bij respectievelijk 8,0% (50/622) en 0,5% (3/622)
van de patiënten. Hypofysitis trad op bij 2,3% (14/622) van de patiënten. Graad 2 gevallen werden
gemeld bij 1,1% (7/622) van de patiënten. Graad 2 en graad 3 hypopituïtarisme traden op bij
respectievelijk 1,6% (10/622) en 1,3% (8/622) van de patiënten. Bijnierinsufficiëntie (waaronder
secundaire bijnierschorsinsufficiëntie) graad 2, graad 3 en graad 4 trad op bij respectievelijk
2,1% (13/622), 1,3% (8/622) en 0,2% (1/622) van de patiënten. Diabetes mellitus, waaronder
diabetes mellitus type 1 en FT1DM (fulminant
type 1 diabetes mellitus)
(3 graad 2 en 2 graad 3)
werden gemeld. Mediane tijd tot aanvang van deze endocrinopathieën was 2,4 maanden
(spreiding: 0,4-20,8). Herstel trad op bij 43 patiënten (30,7%). Tijd tot herstel varieerde van 0,3 tot
185,1
+
weken.
Bij patiënten die werden behandeld met nivolumab 240 mg of 360 mg in combinatie met
chemotherapie voor OSCC en adenocarcinoom van de maag, GEJ of oesofagus was de incidentie
van schildklieraandoeningen 11,7% (128/1092). Schildklieraandoeningen graad 2 werden gemeld bij
5,5% (60/1092) van de patiënten. Hypofysitis graad 3 trad op bij
<
0,1% (1/1092) van de patiënten.
Hypopituïtarisme graad 2 en graad 3 trad op bij respectievelijk 0,3% (3/1092) en 0,3% (3/1092) van
de patiënten. Bijnierinsufficiëntie graad 2, graad 3 en graad 4 trad op bij respectievelijk 0,7%
(8/1092), 0,2% (2/1092) en
<
0,1% (1/1092) van de patiënten. Diabetes mellitus, waaronder diabetes
mellitus type 1 en FT1DM (fulminant
type 1 diabetes mellitus)
(1 graad 2, 2 graad 3 en 1 graad 4 en
diabetische ketoacidose (1 graad 4) werden gemeld. Mediane tijd tot aanvang van deze
endocrinopathieën was 14,3 weken (spreiding: 2,0-124,3). Herstel trad op bij 56 patiënten (38,9%).
Tijd tot herstel varieerde van 0,4 tot 155,7
+
weken.
Bij patiënten die behandeld werden met nivolumab 360 mg iedere 3 weken in combinatie met
ipilimumab 1 mg/kg iedere 6 weken en chemotherapie voor NSCLC was de incidentie van
schildklieraandoeningen 24% (86/358). Schilklieraandoeningen graad 2 en graad 3 werden gemeld
bij respectievelijk 12,3% (44/358) en 0,3% (1/358) van de patiënten. Hypofysitis trad op bij 1,4%
(5/358) van de patiënten. Gevallen van graad 2 en graad 3 werden gemeld bij respectievelijk 0,6%
(2/358) en 0,8% (3/358) van de patiënten. Hypopituïtarisme graad 2 trad op bij 0,3% (1/358) van de
patiënten. Bijnierinsufficiëntie graad 2 en graad 3 trad op bij respectievelijk 1,7% (6/358) en 1,4%
(5/358) van de patiënten. Diabetes mellitus, waaronder diabetes mellitus type 1 werd niet gemeld.
Mediane tijd tot aanvang van deze endocrinopathieën was 12,1 weken (spreiding: 1,9-58,3). Herstel
trad op bij 30 patiënten (35,3%). Tijd tot herstel varieerde van 1,4 tot 72,4
+
weken.
Bij patiënten die behandeld werden met nivolumab 240 mg in combinatie met cabozantinib 40 mg
bij RCC, was de incidentie van schildklieraandoeningen 43,1% (138/320). Schilklieraandoeningen
graad 2 en graad 3 werden gemeld bij respectievelijk 23,1% (74/320) en 0,9% (3/320) van de
patiënten. Hypofysitis trad op bij 0,6% (2/320) van de patiënten, allen graad 2. Graad 2 en 3
bijnierinsufficiëntie (waaronder secundaire bijnierinsufficiëntie) traden op bij respectievelijk 2,2%
(7/320) en 1,9% (6/320) van de patiënten. Mediane tijd tot aanvang van deze endocrinopathieën was
12,3 weken (spreiding: 2,0-89,7 weken). Herstel trad op bij 50 patiënten (35,2%). Tijd tot herstel
varieerde van 0,9 tot 132,0
+
weken.
40
Immuungerelateerde huidreacties
Bij patiënten die behandeld werden met nivolumab als monotherapie was de incidentie van
rash 29,5% (1215/4122). De meerderheid van de gevallen was graad 1 in ernst en werd gemeld bij
22,4% (924/4122) van de patiënten. Graad 2 en graad 3 bijwerkingen werden gemeld bij
respectievelijk 57% (235/4122) en 1,4% (56/4122) van de patiënten. Mediane tijd tot aanvang
was 6,3 weken (spreiding: 0,1-121,1). Herstel trad op bij 779 patiënten (64,6%) met een mediane tijd
tot herstel van 18,1 weken (0,1-192,7
+
).
Bij patiënten die behandeld zijn met nivolumab 1 mg/kg in combinatie met ipilimumab 3 mg/kg bij
melanoom, was de incidentie van rash 65,0% (291/448). Graad 2 en graad 3 gevallen werden gemeld
bij respectievelijk 20,3% (91/448) en 7,6% (34/448) van de patiënten. Mediane tijd tot aanvang
was 0,5 maanden (spreiding: 0,0-19,4). Herstel trad op bij 191 patiënten (65,9%) met een mediane
tijd tot herstel van 11,4 weken (spreiding: 0,1-150,1
+
).
Bij patiënten die behandeld werden met nivolumab 3 mg/kg in combinatie met ipilimumab 1 mg/kg
voor RCC en dMMR of MSI-H CRC, was de incidentie van rash 47,7% (318/666). Graad 2 en
graad 3 gevallen werden gemeld bij respectievelijk 13,7% (91/666) en 3,9% (26/666) van de
patiënten. Mediane tijd tot aanvang was 1,0 maanden (spreiding: 0,0-33,8). Herstel trad op bij
228 patiënten (71,9%) met een mediane tijd tot herstel van 12,1 weken (spreiding: 0,1-268,7
+
).
Bij patiënten die behandeld werden met nivolumab 3 mg/kg in combinatie met ipilimumab 1 mg/kg
voor OSCC en MPM, was de incidentie van rash 35,0% (216/622). Graad 2, graad 3 en graad 4
gevallen werden gemeld bij respectievelijk 11,3% (70/622), 3,4% (21/622) en 0,2% (1/622) van de
patiënten. Mediane tijd tot aanvang was 1,1 maanden (spreiding: 0,0-22,3). Herstel trad op bij
150 patiënten (69,1%) met een mediane tijd tot herstel van 11,9 weken (spreiding: 0,3-176,9
+
).
Bij patiënten die werden behandeld met nivolumab 240 mg of 360 mg in combinatie met
chemotherapie voor OSCC en adenocarcinoom van de maag, GEJ of oesofagus, was de incidentie
van rash 24,5% (267/1092). Gevallen van graad 2 en graad 3 werden gemeld bij respectievelijk 6,4%
(70/1092) en 2,5% (27/1092) van de patiënten. Mediane tijd tot aanvang was 9,1 weken (spreiding:
0,1-97,4). Herstel trad op bij 166 patiënten (62,2%) met een mediane tijd tot herstel van 19,1 weken
(spreiding: 0,1-188,1
+
).
Bij patiënten die behandeld werden met nivolumab 360 mg iedere 3 weken in combinatie met
ipilimumab 1 mg/kg iedere 6 weken en chemotherapie voor NSCLC was de incidentie van
rash 37,7% (135/358). Gevallen van graad 2, graad 3 en graad 4 werden gemeld bij respectievelijk
11,5% (41/358), 4,2% (14/358) en 0,3% (1/358) van de patiënten. Mediane tijd tot aanvang was 3,3
weken (spreiding: 0,1-83,1). Herstel trad op bij 96 patiënten (71,6%) met een mediane tijd tot herstel
van 9,4 weken (spreiding: 0,1
+
-84,1
+
).
Bij patiënten die behandeld werden met nivolumab 240 mg in combinatie met cabozantinib 40 mg
bij RCC was de incidentie van rash 62,8% (201/320). Gevallen van graad 2 en graad 3 werden
gemeld bij respectievelijk 23,1% (74/320) en 10,6% (34/320) van de patiënten. Mediane tijd tot
aanvang was 6,14 weken (spreiding: 0,1-104,4 weken). Herstel trad op bij 137 patiënten (68,2%) met
een mediane tijd tot herstel van 18,1 weken (spreiding: 0,1-130,6
+
weken).
Zeldzame gevallen van SJS en TEN zijn gemeld, sommige daarvan met fatale afloop (zie
rubriek 4.2 en 4.4).
Infuusreacties
Bij patiënten die behandeld werden met nivolumab als monotherapie, was de incidentie van
overgevoeligheid/infuusreacties 3,9% (160/4122), waaronder 9 gevallen van graad 3 en 3 gevallen
van graad 4 in ernst.
Bij patiënten die behandeld werden met nivolumab 1 mg/kg in combinatie met ipilimumab 3 mg/kg
bij melanoom, was de incidentie van overgevoeligheid/infuusreacties 3,8% (17/448); alle waren
graad 1 of 2 in ernst. Graad 2 gevallen werden gemeld bij 2,2% (10/448) van de patiënten.
41
Bij patiënten die behandeld werden met nivolumab 3 mg/kg in combinatie met ipilimumab 1 mg/kg
bij RCC en dMMR of MSI-H CRC, was de incidentie van overgevoeligheid/infuusreacties 3,8%
(25/666); alle waren graad 1 of 2 in ernst. Graad 2 gevallen werden gemeld bij 2,4% (16/666) van de
patiënten. Mediane tijd tot aanvang was 0,7 maanden (spreiding: 0,0-22,6). Herstel trad op bij
23 patiënten (92,0%) met een mediane tijd tot herstel van 0,1 week (spreiding: 0,1-79,1
+
).
Bij patiënten die behandeld werden met nivolumab 3 mg/kg in combinatie met ipilimumab 1 mg/kg
voor OSCC en MPM, was de incidentie van overgevoeligheid/infuusreacties 7,2% (45/622); gevallen
van graad 1, graad 2 en graad 3 werden gemeld bij respectievelijk 3,4% (21/622), 3,2% (20/622) en
0,6% (4/622) van de patiënten.
Bij patiënten die werden behandeld met nivolumab 240 mg of 360 mg in combinatie met
chemotherapie voor OSCC en adenocarcinoom van de maag, GEJ of oesofagus was de incidentie
van overgevoeligheid/infuusreacties 10,6% (116/1092). Gevallen van graad 2, graad 3 en graad 4
werden gemeld bij respectievelijk 6,5% (71/1092), 1,4% (15/1092) en 0,2% (2/1092) van de
patiënten.
Bij patiënten die behandeld werden met nivolumab 360 mg iedere 3 weken in combinatie met
ipilimumab 1 mg/kg iedere 6 weken en chemotherapie voor NSCLC was de incidentie van
overgevoeligheids-/infuusreacties 4,7% (17/358). Gevallen van graad 2, graad 3 en graad 4 werden
gemeld bij respectievelijk 2,2% (8/358), 0,3% (1/358) en 0,3% (1/358) van de patiënten.
Bij patiënten die behandeld werden met nivolumab 240 mg in combinatie met cabozantinib 40 mg
bij RCC was de incidentie van overgevoeligheids-/infuusreacties 2,5% (8/320). Alle 8 patiënten
hadden graad 1 of 2 in ernst. Graad 2 gevallen werden gemeld bij 0,3% (1/320) van de patiënten.
Complicaties van allogene HSCT bij klassiek Hodgkin-lymfoom
Snel optreden van GVHD is gemeld bij gebruik van nivolumab voor en na allogene HSCT (zie
rubriek 4.4).
Van de 62 patiënten die werden onderzocht in twee cHL studies en die allogene HSCT hadden
ondergaan na staken van de behandeling met nivolumab als monotherapie, werd graad 3 of 4 acute
GVHD gemeld bij 17/62 patiënten (27,4%). Hyper-acute GVHD, gedefinieerd als acute GVHD die
optreedt binnen 14 dagen na stamcelinfusie, werd gemeld bij vier patiënten (6%). Een febriel
syndroom waarvoor steroïden nodig waren, zonder een aantoonbare infectieuze oorzaak, werd bij
zes patiënten (12%) binnen de eerste 6 weken na transplantatie gemeld. Steroïden werden gebruikt
bij vier patiënten en drie patiënten reageerden op steroïden. Hepatische veno-occlusieve ziekte werd
gemeld bij twee patiënten, van wie er één overleed als gevolg van GVHD en multi-orgaanfalen.
Negentien van de 62 patiënten (30,6%) overleden als gevolg van complicaties van allogene HSCT na
nivolumab. Deze 62 patiënten hadden een mediane follow-up vanaf daaropvolgende allogene HSCT
van 38,5 maanden (spreiding: 0-68 maanden).
Verhoogde leverenzymen wanneer nivolumab gecombineerd wordt met cabozantinib bij RCC
In een klinische studie bij niet eerder behandelde RCC-patiënten die nivolumab in combinatie met
cabozantinib kregen, werd een hogere incidentie van graad 3 en 4 verhoogde ALAT (10,1%) en
verhoogde ASAT (8,2%) waargenomen ten opzichte van nivolumab monotherapie bij patiënten met
gevorderd RCC. De mediane tijd tot aanvang van een graad ≥ 2 verhoogde ALAT of ASAT (n=85)
was 10,1 weken (spreiding: 2,0 tot 106,6 weken), 26% kreeg corticosteroïden voor een mediane duur
van 1,4 weken (spreiding: 0,9 tot 75,3 weken) en herstel tot graad 0-1 trad op bij 91% met een
mediane tijd tot herstel van 2,3 weken (spreiding: 0,4 tot 108,1
+
weken). Van de 45 patiënten met
graad ≥ 2 verhoogde ALAT of ASAT die opnieuw werden blootgesteld aan nivolumab (n=10) of
cabozantinib (n=10) als monotherapie of aan beide (n=25) werd een recidief van graad ≥ 2
42
verhoogde ALAT of ASAT waargenomen bij 3 patiënten die OPDIVO kregen, bij 4 patiënten die
cabozantinib kregen en bij 8 patiënten die zowel OPDIVO als cabozantinib kregen.
Afwijkende laboratoriumwaarden
Bij patiënten die werden behandeld met nivolumab als monotherapie was het percentage patiënten
bij wie een verschuiving optrad van de baseline naar een graad 3 of 4 afwijkend
laboratoriumresultaat als volgt: 3,9% voor anemie (allen graad 3), 0,7% voor trombocytopenie, 0,8%
voor leukopenie, 9,6% voor lymfopenie, 1,0% voor neutropenie, 1,9% vertoonde een stijging van
alkalische fosfatase, 2,7% vertoonde een stijging van ASAT, 2,4% vertoonde een stijging van
ALAT, 0,9% vertoonde een verhoogd totaal bilirubine, 0,7% vertoonde een verhoogd creatinine,
2,7% voor hyperglykemie, 1,2% voor hypoglykemie, 4,2% vertoonde een stijging van amylase, 7,4%
vertoonde een stijging van lipase, 5,2% voor hyponatriëmie, 1,7% voor hyperkaliëmie, 1,4% voor
hypokaliëmie, 1,2% voor hypercalciëmie, 0,7% voor hypermagnesiëmie, 0,4% voor
hypomagnesiëmie, 0,7% voor hypocalciëmie, 0,9% voor hypoalbuminemie en < 0,1% voor
hypernatriëmie.
Bij patiënten die werden behandeld met nivolumab 1 mg/kg in combinatie met ipilimumab 3 mg/kg
voor melanoom, was het deel van de patiënten dat een verslechtering ten opzichte van baseline naar
een graad 3 of 4 laboratoriumafwijking had als volgt: 2,8% voor anemie (alle graad 3), 1,2% voor
trombocytopenie, 0,5% voor leukopenie, 6,7% voor lymfopenie, 0,7% voor neutropenie, 4,3% voor
verhoogde alkalische fosfatase, 12,4% voor verhoogde ASAT, 15,3% voor verhoogde ALAT, 1,2%
voor verhoogd totaal bilirubine, 2,4% voor verhoogde creatinine, 5,3% voor hyperglykemie, 8,7%
voor verhoogd amylase, 19,5% voor verhoogd lipase, 1,2% voor hypocalciëmie, 0,2% voor zowel
hypernatriëmie als hypercalciëmie, 0,5% voor hyperkaliëmie, 0,3% voor hypermagnesiëmie, 4,8%
voor hypokaliëmie en 9,5% voor hyponatriëmie.
Bij patiënten die werden behandeld met nivolumab 3 mg/kg in combinatie met ipilimumab 1 mg/kg
voor RCC en dMMR of MSI-h CRC, was het deel van de patiënten dat een verslechtering ten
opzichte van baseline naar een graad 3 of 4 laboratoriumafwijking had, als volgt: 4,3% voor anemie
(alle graad 3), 0,8% voor trombocytopenie, 0,5% voor leukopenie, 5,3% voor lymfopenie, 1,1% voor
neutropenie, 2,8% voor verhoogde alkalische fosfatase, 6,7% voor verhoogde ASAT, 7,8% voor
verhoogde ALAT, 1,8% voor verhoogd totaal bilirubine, 2,3% voor verhoogde creatinine, 7,2% voor
hyperglykemie, 2,2% voor hypoglykemie, 11,1% voor verhoogd amylase, 20,2% voor verhoogd
lipase, 0,5% voor hypocalciëmie, 1,2% voor hypercalciëmie, 2,2% voor hyperkaliëmie, 0,9% voor
hypermagnesiëmie, 0,3% voor hypomagnesiëmie, 2,2% voor hypokaliëmie en 9,2% voor
hyponatriëmie.
Bij patiënten die werden behandeld met nivolumab 3 mg/kg in combinatie met ipilimumab 1 mg/kg
voor OSCC en MPM, was het deel van de patiënten met een verslechtering ten opzichte van baseline
naar een graad 3 of 4 laboratoriumafwijking als volgt: 4,6% voor anemie, 1,0% voor
trombocytopenie, 1,2% voor leukopenie, 10,6% voor lymfopenie, 1,3% voor neutropenie, 3,2% voor
verhoogd alkalisch fosfatase, 6,5% voor verhoogd ASAT, 6,7% voor verhoogd ALAT, 1,2% voor
verhoogd totaal bilirubine, 0,5% voor verhoogd creatinine, 3,6% voor hyperglykemie, 1,1% voor
hypoglykemie, 5,6% voor verhoogd amylase, 12,5% voor verhoogd lipase, 0,7% voor
hypernatriëmie, 10,0% voor hyponatriëmie, 2,8% voor hyperkaliëmie, 3,7% voor hypokaliëmie,
1,0% voor hypercalciëmie en 0,3% elk voor hypocalciëmie en hypermagnesiëmie.
Bij patiënten die werden behandeld met nivolumab 240 mg of 360 mg in combinatie met
chemotherapie voor OSCC en adenocarcinoom van de maag, GEJ of oesofagus was het deel van de
patiënten met een verslechtering ten opzichte van baseline naar een graad 3 of
4 laboratoriumafwijking als volgt: 16,3% voor anemie, 5,8% voor trombocytopenie, 11,5% voor
leukopenie, 15,4% voor lymfopenie, 26,1% voor neutropenie, 3,0% voor verhoogde alkalische
fosfatase, 4,2% voor verhoogde ASAT, 3,1% voor verhoogde ALAT, 2,3% voor verhoogd
bilirubine, 1,4% voor verhoogde creatinine, 5,9% voor verhoogde amylase, 4,0% voor verhoogde
lipase, 0,6% voor hypernatriëmie, 8,7% voor hyponatriëmie, 1,7% voor hyperkaliëmie, 7,4% voor
hypokaliëmie, 1,0% voor hypercalciëmie, 2,0% voor hypocalciëmie, 1,5% voor hypomagnesiëmie,
3,1% voor hyperglykemie en 0,6% voor hypoglykemie.
43
Bij patiënten die werden behandeld met nivolumab 360 mg iedere 3 weken in combinatie met
ipilimumab 1 mg/kg iedere 6 weken en chemotherapie voor NSCLC was het deel van de patiënten
dat een verslechtering ten opzichte van baseline naar een graad 3- of 4-laboratoriumafwijking had als
volgt: 9,2% voor anemie, 4,3% voor trombocytopenie, 9,8% voor leukopenie, 5,8% voor
lymfopenie, 14,7% voor neutropenie, 1,2% voor verhoogde alkalische fosfatase, 3,5% voor
verhoogde ASAT, 4,3% voor verhoogde ALAT, 0% voor verhoogd totaal bilirubine, 1,2% voor
verhoogde creatinine, 7,1% voor hyperglykemie, 0% voor hypoglykemie, 6,7% voor verhoogde
amylase, 11,9% voor verhoogd lipase, 1,4% voor hypocalciëmie, 1,2% voor hypercalciëmie,
1,7% voor hyperkaliëmie, 0,3% voor hypermagnesiëmie, 1,2% voor hypomagnesiëmie, 3,5% voor
hypokaliëmie en 10,7% voor hyponatriëmie.
Bij patiënten die behandeld werden met nivolumab 240 mg in combinatie met cabozantinib 40 mg
bij RCC was het deel van de patiënten dat een verslechtering ten opzichte van baseline naar een
graad 3- of 4-laboratoriumafwijking had als volgt: 3,5% voor anemie (allen graad 3), 0,3% voor
trombocytopenie, 0,3% voor leukopenie, 7,5% voor lymfopenie, 3,5% voor neutropenie, 3,2% voor
verhoogde alkalische fosfatase, 8,2% voor verhoogde ASAT, 10,1% voor verhoogde ALAT,
1,3% voor verhoogd totaal bilirubine, 1,3% voor verhoogde creatinine, 11,9% voor verhoogde
amylase, 15,6% voor verhoogd lipase, 3,5% voor hyperglykemie, 0,8% voor hypoglykemie,
2,2% voor hypocalciëmie, 0,3% voor hypercalciëmie, 5,4% voor hyperkaliëmie, 4,2% voor
hypermagnesiëmie, 1,9% voor hypomagnesiëmie 3,2% voor hypokaliëmie, 12,3% voor
hyponatriëmie en 21,2% voor hypofosfatemie.
Immunogeniciteit
Van de 3529 patiënten die behandeld werden met nivolumab als monotherapie 3 mg/kg of 240 mg
iedere twee weken en beoordeeld konden worden op de aanwezigheid van antilichamen tegen het
middel, testten 328 patiënten (9,3%) positief op de aanwezigheid van tijdens behandeling optredende
antilichamen tegen het middel en 21 patiënten (0,6%) testten positief op neutraliserende
antilichamen.
Gelijktijdige toediening met chemotherapie had geen invloed op de immunogeniciteit van
nivolumab. Van de patiënten die werden behandeld met nivolumab 240 mg iedere 2 weken of
360 mg iedere 3 weken in combinatie met chemotherapie en beoordeeld konden worden op de
aanwezigheid van antilichamen tegen het middel, testte 7,5% positief op de aanwezigheid van tijdens
behandeling optredende antilichamen tegen het middel en 0,5% testte positief op neutraliserende
antilichamen.
Van de patiënten die behandeld werden met nivolumab in combinatie met ipilimumab en beoordeeld
konden worden op aanwezigheid van anti-nivolumab antilichamen, was de incidentie van
anti-nivolumab antilichamen 26,0% met nivolumab 3 mg/kg en ipilimumab 1 m/kg iedere 3 weken,
24,9% met nivolumab 3 mg/kg iedere 2 weken en ipilimumab 1 mg/kg iedere 6 weken, en 37,8%
met nivolumab 1 mg/kg en ipilimumab 3 mg/kg iedere 3 weken. De incidentie van neutraliserende
antilichamen tegen nivolumab was 0,8% met nivolumab 3 mg/kg en ipilimumab 1 mg/kg iedere
3 weken, 1,5% met nivolumab 3 mg/kg iedere 2 weken en ipilimumab 1 mg/kg iedere 6 weken en
4,6% met nivolumab 1 mg/kg en ipilimumab 3 mg/kg iedere 3 weken. Bij de patiënten die
beoordeeld konden worden op de aanwezigheid van anti-ipilimumab antilichamen, varieerde de
incidentie van anti-ipilimumab antilichamen van 6,3 tot 13,7% en neutraliserende antilichamen tegen
ipilimumab varieerden van 0 tot 0,4%.
Van de patiënten die behandeld werden met nivolumab in combinatie met ipilimumab en
chemotherapie en beoordeeld konden worden op de aanwezigheid van anti-nivolumab antilichamen
of neutraliserende antilichamen tegen nivolumab, was de incidentie van anti-nivolumab antilichamen
33,8% en de incidentie van neutraliserende antilichamen 2,6%. Van de patiënten die behandeld
werden met nivolumab in combinatie met ipilimumab en chemotherapie en die beoordeeld konden
worden op aanwezigheid van anti-ipilimumab antilichamen of neutraliserende antilichamen tegen
ipilimumab, was de incidentie van anti-ipilimumab antilichamen 7,5%, en de incidentie van
neutraliserende antilichamen was 1,6%.
44
Hoewel de klaring van nivolumab was toegenomen met 20% wanneer er
anti-nivolumab-antilichamen aanwezig waren, was er geen bewijs voor een afname in werkzaamheid
of gewijzigd toxiciteitsprofiel bij aanwezigheid van nivolumab antilichamen op basis van
farmacokinetische en blootstellings-respons-analyses voor zowel monotherapie en de combinatie.
Pediatrische populatie
Er zijn slechts beperkte veiligheidsgegevens beschikbaar over nivolumab als monotherapie of in
combinatie met ipilimumab bij kinderen jonger dan 18 jaar (zie rubriek 5.1). Er zijn geen nieuwe
veiligheidssignalen waargenomen in klinisch onderzoek CA209908 bij 151 pediatrische patiënten
met hooggradige primaire maligniteiten aan het centrale zenuwstelsel (CZS), vergeleken met de
beschikbare data uit studies bij volwassenen bij verschillende indicaties.
Ouderen
Er werd in het algemeen geen verschil in de veiligheid gemeld tussen ouderen (≥ 65 jaar) en jongere
patiënten (< 65 jaar). Gegevens over de SCCHN-, en adjuvante melanoom- en adjuvante OC- of
GEJC-patiënten van 75 jaar of ouder zijn te beperkt om conclusies te kunnen trekken over deze
populatie (zie rubriek 5.1). Gegevens over patiënten met dMMR of MSI-H CRC van 75 jaar en
ouder zijn beperkt (zie rubriek 5.1). Gegevens over cHL patiënten van 65 jaar en ouder zijn te
beperkt om conclusies te kunnen trekken over deze populatie (zie rubriek 5.1).
Bij patiënten met MPM was er een hoger percentage ernstige bijwerkingen en een hoger percentage
stopzetting wegens bijwerkingen bij patiënten van 75 jaar of ouder (respectievelijk 68% en 35%) in
vergelijking met alle patiënten die nivolumab in combinatie met ipilimumab kregen (respectievelijk
54% en 28%).
Voor patiënten die behandeld zijn met nivolumab in combinatie met cabozantinib, zijn de gegevens
over RCC-patiënten van 75 jaar en ouder te beperkt om conclusies te kunnen trekken over deze
populatie (zie rubriek 5.1).
Lever- of nierfunctiestoornissen
In het onderzoek bij NSCLC, subtype niet-plaveiselcelcarcinoom (CA209057), was het
veiligheidsprofiel bij patiënten met lever- of nierfunctiestoornissen bij baseline vergelijkbaar met dat
in de totale populatie. Deze resultaten moeten met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd vanwege
de kleine sample size binnen de subgroepen.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend
worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke
bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er zijn geen meldingen van overdosering gedaan in de klinische onderzoeken. In het geval van een
overdosering moet de patiënt zorgvuldig worden gemonitord op klachten of symptomen van
bijwerkingen en moet onmiddellijk een geschikte symptomatische behandeling worden ingesteld.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen, monoklonale antilichamen en
antilichaam-geneesmiddelconjugaten, PD-1/PDL-1 (geprogrammeerde celdood-eiwit-1/celdood
ligand-1) remmers. ATC-code: L01FF01.
45
Werkingsmechanisme
Nivolumab is een humaan immunoglobuline G4 (IgG4) monoklonaal antilichaam (HuMAb), dat zich
bindt aan de geprogrammeerde celdood-1(PD-1)-receptor en de interactie met PD-L1 en
PD-L2 blokkeert. De PD-1-receptor is een negatieve regulator voor T-cel-activiteit, waarvan is
aangetoond dat deze betrokken is bij de controle van T-cel-immuunresponsen. De liganden
PD-L1 en PD-L2, die tot uiting komen in antigeen-presenterende cellen, kunnen door tumoren of
andere cellen in de micro-omgeving van de tumor tot expressie worden gebracht. Hechting van
PD-1 aan deze liganden zorgt voor de remming van T-cel-proliferatie en secretie van cytokines.
Nivolumab maakt T-cel-responsen mogelijk, waaronder anti-tumorresponsen, door middel van
blokkering van PD-1- binding aan PD-L1- en PD-L2-liganden. In syngene muismodellen leidde het
blokkeren van PD-1-activiteit tot verminderde tumorgroei.
Gecombineerde nivolumab (anti-PD-1) en ipilimumab (anti-CTLA-4) gemedieerde remming
resulteert in verbeterde anti-tumor responsen in gemetastaseerd melanoom. In muriene syngene
tumormodellen resulteerde duale blokkade van PD-1 en CTLA-4 in synergistische anti-tumor
activiteit.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Op basis van modellering van dosis/blootstelling en het verband met werkzaamheid en veiligheid,
zijn er geen klinisch significante verschillen gevonden in werkzaamheid en veiligheid tussen een
nivolumab dosis van 240 mg iedere 2 weken of 3 mg/kg iedere 2 weken. Daarnaast waren er op basis
van deze verbanden geen klinisch significante verschillen tussen een nivolumab dosis van 480 mg
iedere 4 weken of 3 mg/kg iedere 2 weken bij adjuvante behandeling van melanoom, gevorderd
melanoom en gevorderd RCC.
Melanoom
Behandeling van gevorderd melanoom
Gerandomiseerd fase 3-onderzoek vs. dacarbazine (CA209066)
De veiligheid en effectiviteit van nivolumab 3 mg/kg voor de behandeling van gevorderd (inoperabel
of gemetastaseerd) melanoom werden geëvalueerd in een gerandomiseerd, dubbelblind
fase 3-onderzoek (CA209066). Het onderzoek omvatte volwassen patiënten (18 jaar of ouder) met
bevestigde, niet eerder behandelde BRAF-wildtype melanoom in stadium III of IV en een ECOG-
performance status van 0 of 1. Patiënten met een actieve auto-immuunziekte, oogmelanoom, actieve
hersen- of leptomeningeale metastases werden uitgesloten van het onderzoek.
In totaal werden 418 patiënten gerandomiseerd om ofwel nivolumab (n = 210) te ontvangen,
intraveneus toegediend gedurende 60 minuten in een dosis van 3 mg/kg iedere 2 weken of
dacarbazine (n = 208) in 1000 mg/m
2
iedere 3 weken. Randomisatie werd gestratificeerd op basis van
PD-L1-status en M-stadium van de tumor (M0/M1a/M1b versus M1c). De behandeling werd
voortgezet zolang er klinisch voordeel werd waargenomen of behandeling niet langer werd
verdragen. Behandelen na ziekteprogressie was toegestaan voor patiënten die een klinisch voordeel
hadden en geen substantiële bijwerkingen hadden op het onderzoeksmiddel, zoals vastgesteld door
de onderzoeker. De beoordelingen van de tumoren, volgens RECIST (Response Evaluation Criteria
in Solid Tumours), versie 1.1, vond 9 weken na randomisatie plaats en vervolgens in het eerste jaar
om de 6 weken en daarna om de 12 weken. De primaire werkzaamheidseindpuntmaat was OS.
Belangrijke secundaire werkzaamheidseindpuntmaten waren PFS, zoals beoordeeld door de
onderzoeker en objectieve responspercentage (ORR).
Kenmerken bij baseline waren gelijk verdeeld tussen de twee groepen. De mediane leeftijd
was 65 jaar (spreiding: 18-87), 59% was man, en 99,5% was wit. De meeste patiënten hadden een
ECOG performance score van 0 (64%) of 1 (34%). 61% van de patiënten had ziektestadium M1c bij
het starten met het onderzoek. 74% van de patiënten had cutaan melanoom en 11% had mucosaal
melanoom; 35% van de patiënten had PD-L1-positief melanoom (≥5%
tumorcelmembraanexpressie). Zestien procent van de patiënten had eerdere adjuvante behandeling
ontvangen; de meest gebruikte adjuvante behandeling was interferon (9%). Vier procent van de
46
patiënten had een geschiedenis van hersenmetastase en 37% van de patiënten had bij aanvang een
LDH-niveau hoger dan ULN bij aanvang in het onderzoek.
De Kaplan-Meier-curven voor OS zijn weergegeven in figuur 1.
Figuur 1:
Kaplan-Meier-curven van OS (CA209066)
Kans op overleving
Overall Survival (OS) (maanden)
Aantal risicopatiënten
Nivolumab
210
185
150
105
45
8
Dacarbazine
208
177
123
82
22
3
──∆─── Nivolumab (events: 50/210), mediane en 95%-BI: n.v.t.
- - -- - - Dacarbazine (events: 96/208), mediane en 95%-BI: 10,84 (9,33, 12,09)
0
0
Het waargenomen OS-voordeel kwam overeen met wat was aangetoond in alle subgroepen van
patiënten waaronder ECOG-performance status bij aanvang, M-stadium, geschiedenis van
hersenmetastasen en LDH-niveau bij aanvang. Overlevingsvoordeel werd waargenomen ongeacht of
PD-L1-expressie hoger of lager was dan een PD-L1-tumormembraanexpressieafkappunt van 5%
of 10%.
De beschikbare gegevens laten zien dat het effect van nivolumab met een dusdanig vertraging
optreedt, dat het voordeel van nivolumab vs. chemotherapie 2 tot 3 maanden kan duren.
Werkzaamheidsresultaten zijn weergegeven in tabel 12.
47
Tabel 12:
Werkzaamheidsresultaten (CA209066)
nivolumab
(n = 210)
Overall survival
Events
50 (23,8%)
Hazardratio
99,79%-BI
95%-BI
p-waarde
Niet bereikt
84,1 (78,3, 88,5)
72,9 (65,5, 78,9)
108 (51.4%)
dacarbazine
(n = 208)
96 (46,2%)
0,42
(0,25, 0,73)
(0,30, 0,60)
< 0,0001
10,8 (9,33, 12,09)
71,8 (64,9, 77,6)
42,1 (33,0, 50,9)
163 (78.4%)
0,43
(0,34, 0,56)
< 0,0001
Mediaan (95%-BI)
Aantal (95%-BI)
Bij 6 maanden
Bij 12 maanden
Progressievrije overleving
Events
Hazardratio
95%-BI
p-waarde
Mediaan (95%-BI)
Aantal (95%-BI)
Bij 6 maanden
Bij 12 maanden
Objectieve respons
(95%-BI)
Odds ratio (95%-BI)
p-waarde
Complete respons (CR)
Gedeeltelijke respons (PR)
Stabiele ziekte (SD)
Mediane duur van de
respons
Maanden (spreiding)
Mediane tijd tot respons
Maanden (spreiding)
“ ” is een gecensureerde waarneming.
+
5,1 (3,48, 10,81)
48,0 (40,8, 54,9)
41,8 (34,0, 49,3)
84 (40,0%)
(33,3, 47,0)
4,06 (2,52, 6,54)
< 0,0001
16 (7,6%)
68 (32,4%)
35 (16,7%)
2,2 (2,10, 2,40)
18,5 (13,1, 24,6)
NA
29 (13,9%)
(9,5, 19,4)
2
27
46
(1,0%)
(13,0%)
(22,1%)
Niet bereikt (0
+
-12,5
+
)
2,1 (1,2-7,6)
6,0 (1,1-10,0
+
)
2,1 (1,8-3,6)
Gerandomiseerd fase 3-onderzoek vs. chemotherapie (CA209037)
De veiligheid en werkzaamheid van nivolumab 3 mg/kg voor de behandeling van gevorderd
(inoperabel of gemetastaseerd) melanoom werden beoordeeld in een gerandomiseerd, open-label
fase 3-onderzoek (CA209037). Het onderzoek omvatte volwassen patiënten die progressie
vertoonden tijdens of na toediening van ipilimumab en indien positief voor BRAF-V600-mutatie ook
progressie hadden vertoond tijdens of na behandeling met BRAF-kinaseremmer. Patiënten met
actieve auto-immuunziekte, oogmelanoom, actieve hersenmetastasen of leptomeningeale metastasen
of een bekende geschiedenis van eerdere, aan ipilimumab gerelateerde, hooggradige
(graad 4 volgens CTCAE v4.0) bijwerkingen, met uitzondering van herstelde misselijkheid,
vermoeidheid, infuusreacties of endocrinopathieën, werden uitgesloten.
In totaal werden 405 patiënten gerandomiseerd en zij kregen ofwel om de 2 weken nivolumab
(n = 272) intraveneus toegediend gedurende een periode van 60 minuten in een dosis van 3 mg/kg
ofwel chemotherapie (n = 133) die bestond uit de keuze van de onderzoeker voor dacarbazine
(1.000 mg/m
2
om de 3 weken) of carboplatine (AUC 6 om de 3 weken) en paclitaxel (175 mg/m
2
om
48
de 3 weken). Randomisatie werd gestratificeerd op basis van BRAF-en PD-L1-status van de tumor
en beste respons op voorafgaande ipilimumab.
De co-primaire werkzaamheidsuitkomstmaten waren bevestigde ORR in de eerste 120 patiënten die
behandeld werden met nivolumab, zoals gemeten door een onafhankelijke
radiologie-beoordelingscommissie (independent
radiology review committee,
IRRC) met behulp van
RECIST versie 1.1, en vergelijking met OS van nivolumab ten opzichte van chemotherapie.
Aanvullende uitkomstmaten waren onder meer duur en tijdstip van respons.
De mediane leeftijd was 60 jaar (spreiding: 23-88). 64% van de patiënten was mannelijk en 98% was
wit. ECOG performance scores waren 0 voor 61% van de patiënten en 1 voor 39% van de patiënten.
De meerderheid (75%) van de patiënten vertoonde ziektestadium M1c op het moment van starten
met het onderzoek. 73% van de patiënten had huidmelanoom en 10% had slijmvliesmelanoom. Het
aantal eerder ontvangen systemische behandelingen bedroeg 1 voor 27% van de
patiënten, 2 voor 51% van de patiënten en > 2 voor 21% van de patiënten. 22% van de patiënten had
tumoren die positief getest waren op BRAF-mutatie en 50% van de patiënten had tumoren die gezien
werden als PD-L1-positief. 64% van de patiënten had niet eerder klinisch voordeel (CR/PR of SD)
vertoond op ipilimumab. De kenmerken bij baseline waren vergelijkbaar tussen de groepen, met
uitzondering van de percentages patiënten die een voorgeschiedenis hadden met hersenmetastase
(19% in de nivolumab- en 13% in de chemotherapiegroep) en patiënten met een LDH-niveau hoger
dan ULN bij aanvang van het onderzoek (respectievelijk 51% en 35%).
Op het moment van deze uiteindelijke ORR-analyse, werden de resultaten van 120 met nivolumab
behandelde patiënten en 47 met chemotherapie behandelde patiënten, die een follow-up hadden
gekregen van minimaal 6 maanden, geanalyseerd. Werkzaamheidsresultaten zijn weergegeven in
tabel 13.
Tabel 13:
Beste overall respons, tijd en duur van de respons (CA209037)
nivolumab
chemotherapie
(n = 120)
(n = 47)
Bevestigde objectieve respons
38 (31,7%)
5 (10,6%)
(IRRC)
(95%-BI)
(23,5, 40,8)
(3,5, 23,1)
Complete respons (CR)
Gedeeltelijke respons (PR)
Stabiele ziekte (SD)
Mediane duur van de respons
Maanden (spreiding)
Mediane tijd tot respons
Maanden (spreiding)
4 (3,3%)
34 (28,3%)
28 (23,3%)
Niet bereikt
0
5 (10,6%)
16 (34,0%)
3,6
(Niet
beschikbaar)
(2,1-6,1)
2,1 (1,6-7,4)
3,5
De beschikbare gegevens laten zien dat het effect van nivolumab met een dusdanige vertraging
optreedt, dat het voordeel van nivolumab vs. chemotherapie 2 tot 3 maanden kan duren.
Update van de analyse (24-maanden follow-up)
Van alle gerandomiseerde patiënten was de ORR 27,2% (95%-BI: 22,0, 32,9) in de nivolumab-groep
en 9,8% (95%-BI: 5,3, 16,1) in de chemotherapie-groep. Mediane responsduur was respectievelijk
31,9 maanden (spreiding: 1,4
+
-31,9) en 12,8 maanden (spreiding: 1,3
+
-13,6
+
). De PFS HR voor
nivolumab vs. chemotherapie was 1,03 (95%-BI: 0,78, 1,36). De ORR en PFS werden beoordeeld
met IRRC volgens RECIST versie 1.1.
Er was geen statistisch significant verschil tussen nivolumab en chemotherapie in de definitieve
OS-analyse. De primaire OS-analyse was niet aangepast voor opeenvolgende behandelingen
49
waarbij 54 (40,6%) patiënten in de chemotherapie-arm vervolgens een anti-PD1-behandeling kreeg.
De OS kan beïnvloed zijn door uitval, een disbalans tussen volgende behandelingen en verschil in
baseline-factoren. Er waren meer patiënten in de nivolumab-arm die slechtere prognostische factoren
hadden (verhoogde LDH en hersenmetastasen) dan in de chemotherapie-arm.
Werkzaamheid per BRAF-status:
objectieve respons op nivolumab (volgens de definitie van het
co-primaire eindpunt) werd waargenomen bij patiënten met melanoom met of zonder positieve
BRAF-mutatiestatus. De ORRs in de positieve BRAF-mutatiestatus subgroep
waren 17% (95%-BI: 8,4, 29,0) voor nivolumab en 11% (95%-BI: 2,4, 29,2) voor chemotherapie en
in de subgroep van patiënten met tumoren van het BRAF-wildtype respectievelijk
30% (95%-BI: 24,0, 36,7) en 9% (95%-BI: 4,6, 16,7) voor nivolumab.
De PFS HRs voor nivolumab vs. chemotherapie waren 1,58 (95%-BI: 0,87, 2,87) voor patiënten met
positieve BRAF-mutatiestatus en 0,82 (95%-BI: 0,60, 1,12) voor patiënten met tumoren van het
BRAF-wildtype. De OS HRs voor nivolumab vs. chemotherapie waren 1,32 (95%-BI: 0,75, 2,32)
voor patiënten met positieve BRAF-mutatiestatus en 0,83 (95%-BI: 0,62, 1,11) voor patiënten met
tumoren van het BRAF-wildtype.
Werkzaamheid per tumor-PD-L1-expressie:
objectieve respons op nivolumab werd waargenomen
ongeacht tumor-PD-L1-expressie. De rol van deze biomarker (tumor-PD-L1-expressie) is echter nog
niet helemaal duidelijk.
Bij patiënten met tumor-PD-L1-expressie ≥1% was de ORR 33,5% voor nivolumab
(n=179; 95%-BI: 26,7, 40,9) en 13,5% voor chemotherapie (n=74; 95%-BI: 6,7, 23,5). Bij patiënten
met tumor-PD-L1-expressie <1% was de ORR per IRRC respectievelijk
13,0% (n=69; 95%-BI: 6,1, 23,3) en 12,0% (n=25; 95%-BI: 2,5, 31,2).
De PFS HRs voor nivolumab vs. chemotherapie waren 0,76 (95%-BI: 0,54, 1,07) bij patiënten met
tumor-PD-L1-expressie ≥1% en 1,92 (95%-BI: 1,05, 3,5) bij patiënten met
tumor-PD-L1-expressie <1%.
De OS HRs voor nivolumab vs. chemotherapie waren 0,69 (95%-BI: 0,49, 0,96) bij patiënten met
tumor-PD-L1-expressie ≥1% en 1,52 (95%-BI: 0,89, 2,57) bij patiënten met
tumor-PD-L1-expressie <1%.
Deze subgroepanalyses moeten met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd vanwege de kleine
subgroepen en het ontbreken van statistisch significant verschil in OS tussen alle gerandomiseerde
patiënten.
Open-label fase 1-onderzoek met dosisescalatie (MDX1106-03)
De veiligheid en verdraagbaarheid van nivolumab werden onderzocht in een open-label,
fase 1- onderzoek met dosisescalatie in verschillende tumortypes, waaronder maligne melanoom.
Van de 306 eerder behandelde patiënten die aan het onderzoek deelnamen, hadden 107 patiënten
melanoom. Zij werden behandeld met nivolumab in een dosering
van 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg, of 10 mg/kg gedurende maximaal 2 jaar. In deze
patiëntenpopulatie, werd objectieve respons gemeld bij 33 patiënten (31%) met een mediane
responsduur van 22,9 maanden (95%-BI: 17,0, NR). De mediane PFS was 3,7 maanden
(95%-BI: 1,9, 9,3). De mediane OS was 17,3 maanden (95%-BI: 12,5, 37,8) en de geschatte
OS-percentages waren 42% (95%-BI: 32, 51) na 3 jaar, 35% (95%-BI: 26, 44) na 4 jaar en 34%
(95%-BI: 25, 43) na 5 jaar (minimale follow-up van 45 maanden).
Fase 2-onderzoek met één groep (CA209172)
Onderzoek CA209172 was een eenarmig, open-label onderzoek met nivolumab monotherapie bij
patiënten met stadium III (inoperabel) of stadium IV gemetastaseerd melanoom die eerder waren
behandeld met een therapie die een anti-CTLA-4 monoklonaal antilichaam bevatte. Veiligheid was
het primaire eindpunt en werkzaamheid was een secundair eindpunt. Van de 1008 behandelde
patiënten hadden er 103 (10%) oog-/uveamelanoom, 66 (7%) een ECOG-performance score van 2,
50
165 (16%) asymptomatische behandelde en onbehandelde CZ metastasen, 13 (1,3%) behandelde
leptomeningeale metastasen, 25 (2%) auto-immuunziekte en 84 (8%) hadden 3-4
immuungerelateerde bijwerkingen op eerdere anti-CTLA-4 therapie. Er werden geen nieuwe
veiligheidssignalen gevonden bij alle behandelde patiënten en het totale veiligheidsprofiel van
nivolumab was gelijk over de subgroepen. Werkzaamheidsresultaten die zijn gebaseerd op door de
onderzoeker beoordeelde responspercentages in week 12 zijn weergegeven in tabel 14 hieronder.
Tabel 14:
Responspercentages in week 12 – alle patiënten die beoordeeld konden worden
en per subgroep (CA209172)
Totaal
Oog-/
ECOG PS CZ
Auto-imm Graad 3-4
uveamelano 2
metastase
uunziekte
immuungerela
om
teerde
bijwerkingen
met
anti-CTLA-4
N
(%)
a
a
161/588
(27,4)
4/61
(6,6)
4/20
(20,0)
20/73
(27,4)
3/16
(18,8)
13/46
(28,3)
Responsen werden beoordeeld per RECIST 1.1 voor 588/1008 (58,3%) van patiënten die de
behandeling voortzetten tot week 12 en een follow-up scan hadden in week 12.
Gerandomiseerde fase 3 studie van nivolumab in combinatie met ipilimumab of nivolumab als
monotherapie vs. ipilimumab als monotherapie (CA209067)
De veiligheid en werkzaamheid van nivolumab 1 mg/kg in combinatie met ipilimumab 3 mg/kg of
nivolumab 3 mg/kg vs. ipilimumab 3 mg/kg als monotherapie voor de behandeling van gevorderd
(inoperabel of gemetastaseerd) melanoom werden geëvalueerd in een gerandomiseerd, dubbelblind
fase 3-onderzoek (CA209067). De verschillen tussen de twee nivolumab-bevattende groepen werden
beschrijvend beoordeeld. In het onderzoek werden volwassen patiënten geïncludeerd met bevestigd
inoperabel stadium III of stadium IV melanoom. Patiënten moesten een ECOG performance status
score van 0 of 1 hebben. Patiënten die geen eerdere systemische anti-kanker behandeling hadden
ontvangen voor inoperabel of gemetastaseerd melanoom werden geïncludeerd. Voorgaande
adjuvante of neoadjuvante behandeling was toegestaan als het minstens 6 weken voor randomisatie
was afgerond. Patiënten met actieve auto-immuunziekte, oog/uveamelanoom, of actieve hersen- of
leptomeningeale metastasen werden uitgesloten van deelname aan de studie.
In totaal werden 945 patiënten gerandomiseerd naar nivolumab in combinatie met ipilimumab
(n = 314), nivolumab als monotherapie (n = 316) of ipilimumab als monotherapie (n = 315).
Patiënten in de combinatie-arm kregen intraveneus nivolumab 1 mg/kg gedurende 60 minuten en
ipilimumab 3 mg/kg gedurende 90 minuten iedere 3 weken voor de eerste 4 doses, gevolgd door
nivolumab 3 mg/kg als monotherapie iedere 2 weken. Patiënten in de arm met nivolumab als
monotherapie kregen nivolumab 3 mg/kg iedere 2 weken. Patiënten in de vergelijkingsarm kregen
intraveneus ipilimumab 3 mg/kg en een nivolumab-gematcht placebo iedere 3 weken voor 4 doses
gevolgd door placebo iedere 2 weken. Randomisatie werd gestratificeerd op basis van
PD-L1-expressie (≥ 5% vs. < 5% tumorcel membraanexpressie), BRAF-status en M stadium volgens
de American Joint Committee on Cancer (AJCC) stadiëringssysteem. De behandeling werd
voortgezet zolang er klinisch voordeel werd waargenomen of tot de behandeling niet langer werd
verdragen. De beoordelingen van de tumor werden uitgevoerd 12 weken na randomisatie en
vervolgens iedere 6 weken gedurende het eerste jaar en vervolgens iedere 12 weken. De co-primaire
eindpunten waren progressievrije overleving en OS. ORR en de duur van respons werden ook
beoordeeld.
Kenmerken op baseline waren gelijk verdeeld over de drie behandelgroepen. De mediane leeftijd
was 61 jaar (spreiding: 18 tot 90 jaar), 65% van de patiënten was man en 97% was wit. ECOG-
performance status score was 0 (73%) of 1 (27%). De meerderheid van de patiënten had AJCC
stadium IV ziekte (93%); 58% had M1c ziekte op het moment van inclusie. Tweeëntwintig procent
van de patiënten had voorafgaande adjuvante behandeling ontvangen. Tweeëndertig procent van de
51
patiënten had BRAF-mutatie-positief melanoom; 26,5% van de patiënten had PD-L1 ≥ 5% tumorcel
membraanexpressie. Vier procent van de patiënten had een geschiedenis van hersenmetastasen en
36% van de patiënten had een LDH-niveau groter dan ULN op het moment van inclusie. Onder de
patiënten met kwantificeerbare tumor-PD-L1-expressie, waren de patiënten gelijk verdeeld over de
drie behandelarmen. Tumor-PD-L1-expressie werd beoordeeld met behulp van de PD-L1 IHC
28-8 pharmDx assay.
Bij de primaire analyse (minimale follow-up van 9 maanden) was de mediane PFS 6,9 maanden in
de nivolumab groep, vergeleken met 2,9 maanden in de ipilimumab groep (HR = 0,57, 99,5%-
BI: 0,43, 0,76; p < 0,0001). De mediane PFS was 11,5 maanden in de groep nivolumab in combinatie
met ipilimumab, vergeleken met 2,9 maanden in de ipilimumab groep (HR = 0,42, 99,5%-
BI: 0,31, 0,57; p < 0,0001).
PFS-resultaten van een beschrijvende analyse (met een minimale follow-upduur van 60 maanden)
zijn weergegeven in figuur 2 (alle gerandomiseerde populaties),figuur 3 (op de tumor PD-L1 5%
cut-off) en figuur 4 (op de tumor PD-L1 1% cut-off).
Figuur 2:
Kans op progressievrije overleving
Progressievrije overleving (CA209067)
Progressievrije overleving per onderzoeksarm (maanden)
Aantal risicopatiënten
Nivolumab + ipilimumab
314
174 136
124
Nivolumab
316
151 120
106
Ipilimumab
315
78
46
34
110
97
31
101
84
28
95
78
21
90
73
18
82
68
17
76
65
15
45
40
11
2
1
1
0
0
0
- - -*- - - -
──∆───
- - -- - -
Nivolumab+ipilimumab (events: 182/314), mediaan en 95%-BI: 11,50 (8,74, 19,32).
PFS-percentage na 12 maanden en 95%-BI: 49% (44, 55), PFS-percentage na 60 maanden en
95%-BI: 36% (32, 42)
Nivolumab (events: 203/316), mediaan en 95%-BI: 6,93 (5,13, 10,18).
PFS-percentage na 12 maanden en 95%-BI: 42% (36, 47), PFS-percentage na 60 maanden en
95%-BI: 29% (24, 35)
Ipilimumab (events: 261/315), mediaan en 95%-BI: 2,86 (2,79, 3,15).
PFS-percentage na 12 maanden en 95%-BI: 18% (14, 23), PFS-percentage na 60 maanden en
95%-BI: 8% (5, 12)
Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - hazardratio en 95%-BI: 0,42 (0,35, 0,51)
Nivolumab vs. ipilimumab - hazardratio en 95%-BI: 0,53 (0,44, 0,64)
Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - hazardratio en 95%-BI: 0,79 (0,64, 0,96)
52
Figuur 3:
Progressievrije overleving naar PD-L1-expressie: 5% cut-off (CA209067)
n.v.t.n.v.t.n.v.t.
PD-L1-expressie < 5%
Kans op progressievrije overleving
Progressievrije overleving (maanden)
Aantal risicopatiënten
Nivolumab + ipilimumab
210 113 87
78
Nivolumab
208
91
73
66
Ipilimumab
202
45
26
19
- - -*- - - -
──∆───
- - -- - -
71
60
18
64
50
16
59
48
14
55
45
13
52
40
12
49
38
10
33
23
6
2
1
0
0
0
0
Nivolumab+ipilimumab (events: 123/210), mediaan en 95%-BI: 11,17 (7,98, 17,51)
Nivolumab (events: 136/208), mediaan en 95%-BI: 5,39 (2,96, 7,13)
Ipilimumab (events: 171/202), mediaan en 95%-BI: 2,83 (2,76, 3,02)
Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - hazardratio en 95%-BI: 0,42 (0,33, 0,53)
Nivolumab vs. ipilimumab - hazardratio en 95%-BI: 0,54 (0,43, 0,68)
Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - hazardratio en 95%-BI: 0,77 (0,60, 0,98)
PD-L1-expressie ≥ 5%
Kans op progressievrije overleving
Progressievrije overleving (maanden)
Aantal risicopatiënten
Nivolumab + ipilimumab
68
44
35 33
Nivolumab
80
52
41 36
Ipilimumab
75
21
14 10
- - -*- - - -
──∆───
- - -- - -
28
33
10
27
30
9
26
27
5
25
25
5
22
25
5
19
24
5
7
15
5
0
0
1
0
0
0
Nivolumab+ipilimumab (events: 36/68), mediaan en 95%-BI: 22,11 (9,72, N.V.T.)
Nivolumab (events: 46/80), mediaan en 95%-BI: 22,34 (9,46, 40,02)
Ipilimumab (events: 60/75), mediaan en 95%-BI: 3,94 (2.79, 4.21)
Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - hazardratio en 95%-BI: 0,37 (0,24, 0,56)
Nivolumab vs. ipilimumab - hazardratio en 95%-BI: 0,42 (0,28, 0,62)
Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - hazardratio en 95%-BI: 0,89 (0,57, 1,37)
53
Figuur 4:
Progressievrije overleving naar PD-L1-expressie: 1% cut-off (CA209067)
PD-L1-expressie< 1%
Kans op progressievrije overleving
Progressievrije overleving (maanden)
Aantal risicopatiënten
Nivolumab + ipilimumab
123
65 51
46
Nivolumab
117
44 35
33
Ipilimumab
113
20 12
9
- - -*- - - -
──∆───
- - -- - -
41
30
9
38
25
7
36
23
5
33
20
5
30
17
4
28
15
3
21
8
3
1
0
0
0
0
0
Nivolumab+ipilimumab (events: 73/123), mediaan en 95%-BI: 11,17 (6,93, 22,18)
Nivolumab (events: 82/117), mediaan en 95%-BI: 2,83 (2,76, 5,62)
Ipilimumab (events: 94/113), mediaan en 95%-BI: 2,76 (2,66, 2,86)
Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - hazardratio en 95%-BI: 0,39 (0,29, 0,54)
Nivolumab vs. ipilimumab - hazardratio en 95%-BI: 0,59 (0,44, 0,80)
Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - hazardratio en 95%-BI: 0,66 (0,48, 0,91)
PD-L1-expressie ≥ 1%
Kans op progressievrije overleving
Progressievrije overleving (maanden)
Aantal risicopatiënten
Nivolumab + ipilimumab
155
92 71
65
Nivolumab
171
99 79
69
Ipilimumab
164
46 28
20
- - -*- - -
──∆───
- - -- - -
58
63
19
53
55
18
49
52
14
47
50
13
44
48
13
40
47
12
19
30
8
1
1
1
0
0
0
Nivolumab+ipilimumab (events: 86/155), mediaan en 95%-BI: 16,13 (8,90, 39,06)
Nivolumab (events: 100/171), mediaan en 95%-BI: 16,20 (8,11, 27,66)
Ipilimumab (events: 137/164), mediaan en 95%-BI: 3,48 (2,83, 4,17)
Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - hazardratio en 95%-BI: 0,41 (0,31, 0,54)
Nivolumab vs. ipilimumab - hazardratio en 95%-BI: 0,45 (0,35, 0,58)
Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - hazardratio en 95%-BI: 0,91 (0,68, 1,22)
54
De (primaire) OS-analyse vond plaats toen alle patiënten een minimale follow-up van 28 maanden
hadden. Na 28 maanden, was de mediane OS niet bereikt in de nivolumab-groep vergeleken met
19,98 maanden in de ipilimumab groep (HR = 0,63, 98%-BI: 0,48,0,81: p-waarde: < 0,0001 De
mediane OS was niet bereikt in de groep ipilimumab in combinatie met nivolumab, vergeleken met
de ipilimumab-groep ((HR = 0.55, 98%-BI: 0,42, 0,72; p-waarde: < 0,0001.
OS-resultaten na een additionele beschrijvende analyse die uitgevoerd werd na een minimale
follow-up van 60 maanden zijn consistent zijn met de oorspronkelijke primaire analyse. De
OS-resultaten van deze follow-up-analyse zijn weergegeven in Figuur 5 (allen gerandomiseerd),
Figuur 6 en 7 (op de tumor PD-L1 5% en 1% cut-off).
De OS-analyse was niet aangepast voor therapieën die opvolgend nog waren ontvangen. Opvolgende
systemische therapie werd door 34,7%, 48,1% en 65,7% van de patiënten ontvangen in respectievelijk
de combinatie-, nivolumab monotherapie- en ipilimumab-arm. Opvolgende immunotherapie
(waaronder anti-PD1-therapie, anti-CTLA-4-antilichaam of andere immunotherapie) werd ontvangen
door 17,5%, 33,2% en 47,3% van de patiënten in respectievelijk de combinatie-, nivolumab
monotherapie- en ipilimumab-arm.
Figuur 5
Totale overleving (CA209067) Minimale follow-up van 60 maanden
Kans op totale overleving
Totale overleving (maanden)
Aantal risicopatiënten
Nivolumab+ipilimumab
314
Nivolumab
316
315
266
253
231
203
201
163
181
135
171
113
158
100
145
94
141
87
137
81
130
73
14
12
0
0
Ipilimumab
265
227
210
199
187
179
169
163
157
150
14
0
- - -*- - - -
──∆───
- - -- - -
Nivolumab+ipilimumab (events: 152/314), mediaan en 95%-BI: N.V.T. (38,18, N.V.T.)
OS-percentage en 95%-BI na 12 maanden: 73% (68, 78), 24 maanden: 64% (59, 69), 36 maanden: 58% (52, 63),
en 60 maanden: 52% (46, 57)
Nivolumab (events: 176/316), mediaan en 95%-BI: 36,93 maanden(28,25, 58,71)
OS-percentage en 95%-BI na 12 maanden: 74% (69, 79), 24 maanden: 59% (53, 64), 36 maanden: 52% (46, 57),
en 60 maanden: 44% (39, 50)
Ipilimumab (events: 230/315), mediaan en 95%-BI: 19,94 maanden(16,85, 24,61)
OS-percentage en 95%-BI na 12 maanden: 67% (61, 72), 24 maanden: 45% (39, 50), 36 maanden: 34% (29, 39),
en 60 maanden: 26% (22, 31)
Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - HR (95%-BI): 0,63 (0,52, 0,76)
Nivolumab vs. ipilimumab - HR (95%-BI): 0,52 (0,42, 0,64)
Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - HR (95%-BI): 0,83 (0,67, 1,03)
55
Figuur 6:
Totale overleving per PD-L1-expressie: 5% cut-off (CA209067) - Minimale follow-up
van 60 maanden
PD-L1-expressie < 5%
Kans op totale overleving
Overall survival (maanden)
Aantal risicopatiënten
Nivolumab+ipilimumab
210
178
146
139
Nivolumab
208
169
144
123
Ipilimumab
202
158
124
99
130
112
80
123
108
69
116
102
59
109
92
57
106
90
55
103
88
50
101
82
45
9
9
5
0
0
0
-
- - -*- - -
Nivolumab+ipilimumab (events: 103/210), mediaan en 95%-BI: N.V.T. (32,72, N.V.T.)
──∆─── Nivolumab (events: 117/208), mediaan en 95%-BI: 35,94 maanden (23,06, 59,24.)
- - -- - - Ipilimumab (events: 154/202), mediaan en 95%-BI: 18,40 maanden (13,70, 22,51)
Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - HR (95%-BI): 0,50 (0,39, 0,65)
Nivolumab vs. ipilimumab - HR (95%-BI): 0,62 (0,49, 0,79)
Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - HR (95%-BI): 0,81 (0,62, 1,06)
PD-L1-expressie ≥ 5%
Kans op totale overleving
Totale overleving (maanden)
Aantal risicopatiënten
Nivolumab+ipilimumab
68
56
52
45
Nivolumab
80
76
69
61
Ipilimumab
75
66
60
46
45
57
40
43
53
34
43
47
32
41
44
29
40
43
25
37
41
24
33
41
22
2
5
5
0
0
0
56
- - -*- - - -
Nivolumab+ipilimumab (events: 30/68), mediaan en 95%-BI: N.V.T. (39,06, N.V.T.)
──∆─── Nivolumab (events: 41/80), mediaan en 95%-BI: 61,57 maanden (33,64, N.V.T.)
- - -- - - Ipilimumab (events: 50/75), mediaan en 95%-BI: 28,88 maanden (18,10, 44,16)
Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - HR (95%-BI): 0,58 (0,37, 0,91)
Nivolumab vs. ipilimumab - HR (95%-BI): 0,63 (0,42, 0,96)
Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - HR (95%-BI): 0,91 (0,657, 1,46)
57
Figuur 7:
Totale overleving per PD-L1-expressie: 1% cut-off (CA209067) – Minimale
follow-up van 60 maanden
PD-L1-expressie < 1%
Kans op totale overleving
Totale overleving (maanden)
Aantal risicopatiënten
Nivolumab+ipilimumab
123
102
82
79
74
70
65
63
62
61
59
Nivolumab
117
86
73
62
57
53
49
43
43
42
41
Ipilimumab
113
87
71
57
44
36
33
32
31
28
27
- - -*- - - -
Nivolumab+ipilimumab (events: 62/123), mediaan en 95%-BI: 61,44 (26,45, N.V.T.)
──∆─── Nivolumab (events: 74/117), mediaan en 95%-BI: 23,46 maanden (13,01, 36,53)
- - -- - - Ipilimumab (events: 86/113), mediaan en 95%-BI: 18,56 maanden (13,67, 23,20)
Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - HR (95%-BI): 0,53 (0,38, 0,74)
Nivolumab vs. ipilimumab - HR (95%-BI): 0,77 (0,56, 1,05)
Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - HR (95%-BI): 0,69 (0,50, 0,97)
6
5
3
0
0
0
PD-L1-expressie ≥ 1%
Kans op totale overleving
Totale overleving (maanden)
Aantal risicopatiënten
Nivolumab+ipilimumab
155
132
116
105
101
96
94
87
84
79
75
Nivolumab
171
159
140
122
112
108
100
93
90
87
82
Ipilimumab
164
137
113
88
76
67
58
54
49
46
40
Nivolumab+ipilimumab (events: 71/155), mediaan en 95%-BI: N.V.T. (39,06, N.V.T.)
──∆─── Nivolumab (events: 84/171), mediaan en 95%-BI: 66,99 maanden. (39,00, N.V.T.)
- - -- - - Ipilimumab (events: 118/164), mediaan en 95%-BI: 21,49 maanden (16,85, 29,08)
Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - HR (95% -BI): 0,51 (0,38, 0,69)
Nivolumab vs. ipilimumab - HR (95%-BI): 0,53 (0,40, 0,70)
Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - HR (95%-BI): 0,97 (0,70, 1,32)
---
*- - - -
5
9
7
0
0
0
58
Minimale follow-up voor de analyse van ORR was 60 maanden. Responsen zijn samengevat in
tabel 15.
Tabel 15:
Objectieve respons (CA209067)
nivolumab +
ipilimumab
(n = 314)
183 (58%)
(52,6, 63,8)
6,35
(3,38, 9,22)
69(22%)
114 (36%)
38 (12%)
n.v.t.
Mediaan (spreiding), maanden
Deel duur ≥12 maanden
Deel duur ≥24 maanden
ORR (95%-BI) per tumor-PD-L1-expressie
< 5%
≥ 5%
< 1%
≥ 1%
56% (48,7, 62,5)
n = 210
72% (59,9, 82,3)
n = 68
54% (44,4, 62,7)
n = 123
65% (56,4, 72)
n=155
43% (36, 49,8)
n = 208
58% (45,9, 68,5)
n = 80
36% (27,2, 45,3)
n = 117
54% (46,6, 62)
n = 171
18% (12,8, 23,8)
n = 202
21% (12,7, 32,3)
n = 75
18% (11,2, 26,0)
n = 113
20% (13,7, 26,4)
n = 164
(0-65,2)
67%
57%
nivolumab
(n = 316)
141 (45%)
(39,1, 50,3)
3,45
(2,46, 5,10)
60 (19%)
81 (26%)
30 (10%)
18 (6%)
42 (13%)
69 (22%)
ipilimumab
(n = 315)
60 (19%)
(14,9, 23,8)
Objectieve respons
(95%-BI)
Odds ratio (vs. ipilimumab)
(99,5%-BI)
Complete respons (CR)
Gedeeltelijke respons (PR)
Stabiele ziekte (SD)
Duur van de respons
n.v.t.
(0-63,3)
71%
55%
14,39
0-61,9)
47%
36%
Beide nivolumab-bevattende armen lieten een significant PFS- en OS-voordeel en groter ORR zien
vergeleken met alleen ipilimumab. De waargenomen PFS-resultaten na 18 maanden follow-up en
ORR en OS-resultaten na 28 maanden follow-up werden consistent aangetoond in alle subgroepen
van patiënten, waaronder baseline ECOG performance status, BRAF-status, M stadium, leeftijd,
geschiedenis van hersenmetastasen en baseline LDH niveau. Deze waarneming werd gehandhaafd
bij de OS-resultaten met een minimale follow-up van 60 maanden.
Onder de 131 patiënten die de combinatiebehandeling staakten als gevolg van bijwerkingen na
28 maanden follow-up was de ORR 71% (93/131) met 20% (26/131) die een complete respons
bereikten en de mediane OS was niet bereikt.
Beide nivolumab bevattende armen lieten grotere objectieve responspercentages zien dan
ipilimumab ongeacht PD-L1
-
expressieniveaus. ORRs waren hoger voor de combinatie van
nivolumab en ipilimumab vergeleken met nivolumab als monotherapie bij alle tumor-PD-L1-
expressieniveaus (tabel 15) na 60 maanden follow-up, met als beste totale respons de complete
respons die verband houdt met een verbeterd overlevingspercentage.
Na 60 maanden follow-up werd de mediane responsduur voor patiënten met een tumor-PD-L1-
expressieniveau ≥5% niet bereikt (spreiding: 18,07-n.v.t.) in de combinatiegroep, niet bereikt
(spreiding: 26,71-n.v.t.) in de nivolumab-monotherapiegroep en niet na 31,28 maanden
(spreiding: 6,08-n.v.t.) in de ipilimumab-groep. Bij PD-L1-expressie van tumor <5% werd de
mediane responsduur niet bereikt (spreiding: 40,08-n.v.t.) in de combinatiegroep, niet bereikt
59
(spreiding: 50,43-n.v.t.) in de nivolumab-monotherapiegroep en niet na 12,75 maanden (spreiding:
5.32‑53.65) in de arm met ipilimumab als monotherapie.
Er kan geen duidelijke cut-off voor PD-L1
-
expressie met betrouwbaarheid worden vastgesteld
wanneer de relevante eindpunten voor tumorrespons en PFS en OS meegenomen worden. Resultaten
uit exploratieve multivariate analyses identificeren patiënt- en tumorkenmerken (ECOG-performance
status, M stadium, baseline LDH, BRAF-mutatiestatus, PD-L1 status en geslacht) die mogelijk
zouden kunnen bijdragen aan de overlevingsuitkomst.
Werkzaamheid per BRAF-status:
Na 60 maanden follow-up hadden BRAF[V600] mutatie-positieve en BRAF wild-type patiënten
gerandomiseerd naar nivolumab in combinatie met ipilimumab een mediane PFS van respectievelijk
16,76 maanden (95%-BI: 8,28, n.v.t.n.v.t.) en 11,7 maanden (95%-BI: 7,0, 18,14), terwijl die in de
nivolumab monotherapiegroep een mediane PFS hadden van respectievelijk 5,6 maanden
(95%-BI: 2,79, 9,46) en 8,18 maanden (95%-BI: 5,13, 19,55). BRAF[V600] mutatie-positieve en
BRAF wild-type patiënten die werden gerandomiseerd naar ipilimumab monotherapie, hadden een
mediane PFS van respectievelijk 3,38 maanden (95%-BI: 2,79, 5, 19) en 2,83 maanden (95%-BI:
2,76, 3,06).
Na 60 maanden follow-up hadden BRAF[V600] mutatie-positieve en BRAF wild-type patiënten die
gerandomiseerd waren naar nivolumab in combinatie met ipilimumab een ORR van 67,0%
(95%-BI: 57,0, 75,9; n = 103) en 54,0% (95%-BI: 47,1, 60,9; n = 211), terwijl die in de nivolumab
monotherapiegroep een ORR hadden van respectievelijk 37,87% (95%-BI: 28,2, 48,1; n = 98) en
47,7% (95%-BI: 40,9, 54,6; n = 218). BRAF[V600] mutatie-positieve en BRAF wild-type patiënten
die werden gerandomiseerd naar ipilimumab monotherapie, hadden een ORR van 23,0% (95%-
BI: 15,2, 32,5; n = 100) en 17,2% (95%-BI: 12,4, 22,9; n = 215)
Na 60 maanden follow-up was de mediane OS niet bereikt bij de BRAF [V600] mutatie-positieve
patiënten in de combinatie-arm en 45,5 maanden in de nivolumab monotherapie-arm. Mediane OS
voor BRAF[V600] mutatie-positieve patiënten in de ipilimumab monotherapie-arm, was
24,6 maanden. In BRAF wild-type patiënten, was de mediane OS 39,06 maanden in de combinatie-
arm, 34,37 maanden in de nivolumab monotherapie-arm en 18,5 maanden in de ipilimumab
monotherapie-arm. De HRs voor OS voor nivolumab in combinatie met ipilimumab vs. nivolumab
monotherapie waren 0,70 (95%-BI: 0,46, 1,05) voor BRAF[V600] mutatie-positieve patiënten en
0,89 (95%-BI: 0,69, 1,15) voor BRAF wild-type patiënten.
Gerandomiseerd fase 2-onderzoek van nivolumab in combinatie met ipilimumab (CA209069)
Onderzoek CA209069 was een gerandomiseerd dubbelblind fase 2-onderzoek waarin de combinatie
van nivolumab en ipilimumab vergeleken werd met ipilimumab alleen bij 142 patiënten met
gevorderd (inoperabel of gemetastaseerd) melanoom met vergelijkbare inclusiecriteria als onderzoek
CA209067 en de primaire analyse bij patiënten met BRAF wild-type melanoom (77% van de
patiënten). De door de onderzoeker beoordeelde ORR was 61% (95%-BI: 48,9, 72,4) in de
combinatie-arm (n = 72) versus 11% (95%-BI: 3,0, 25,4) voor de ipilimumab-arm (n = 37). De
geschatte 2- en 3-jaars OS-percentages waren respectievelijk 68% (95% CI: 56, 78) en 61%
(95%-BI: 49, 71) voor de combinatie (n=73) en respectievelijk 53% (95%-BI: 36, 68) en 44%
(95%-BI: 28, 60) voor ipilimumab (n = 37).
Adjuvante behandeling van melanoom
Gerandomiseerd fase-3-onderzoek van nivolumab vs. ipilimumab 10 mg/kg (CA209238)
De veiligheid en werkzaamheid van nivolumab 3 mg/kg als enkelvoudig middel voor de behandeling
van patiënten na complete melanoomresectie werden onderzocht in een dubbelblind gerandomiseerd
fase-3-onderzoek (CA209238). Aan het onderzoek namen volwassen patiënten deel met een ECOG-
performance status score van 0 of 1, met stadium IIIB/C of stadium IV AJCC (American Joint
Committee on Cancer, 7
e
editie) histologisch bevestigd melanoom die volledig chirurgisch was
60
gereseceerd. Volgens AJCC 8
e
editie, komt dit overeen met patiënten waarbij de lymfeklieren
betrokken zijn of met metastases. Patiënten werden geïncludeerd ongeacht tumor-PD-L1-status.
Patiënten met eerdere auto-immuunziekte en iedere andere aandoening waarvoor systemische
behandeling met corticosteroïden nodig was (≥ 10 mg prednison of equivalent per dag) of waarvoor
andere immunosuppressieve medicatie nodig was en patiënten die eerder waren behandeld voor
melanoom (met uitzondering van patiënten die waren geopereerd, die adjuvante radiotherapie
hadden gekregen na neurochirurgische resectie van laesies van het centrale zenuwstelsel, en die
eerder adjuvant waren behandeld met interferon ≥6 maanden voor randomisatie) en die eerder waren
behandeld met een anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CD137-, of anti-CTLA-4-antilichaam
(waaronder ipilimumab of ieder ander antilichaam of geneesmiddel dat zich specifiek richt op
T-cel-costimulatie of checkpointpathways), werden uitgesloten van deelname aan het onderzoek.
Er werden in totaal 906 patiënten gerandomiseerd naar nivolumab 3 mg/kg (n = 453) iedere 2 weken
toegediend, of naar ipilimumab 10 mg/kg (n = 453) iedere 3 weken toegediend gedurende 4 doses en
daarna iedere 12 weken, vanaf week 24 tot 1 jaar. Randomisatie werd gestratificeerd naar
tumor-PD-L1-expressie (≥ 5% vs. < 5%/niet te bepalen) en ziektestadium volgens het AJCC-systeem
voor stadiëring. Beoordelingen van de tumor werden iedere 12 weken uitgevoerd gedurende de
eerste 2 jaar en daarna iedere 6 maanden. Het primaire eindpunt was recurrence-free-survival (RFS).
RFS, zoals beoordeeld door de onderzoeker, werd gedefinieerd als de tijd tussen de datum van
randomisatie en de datum van eerste terugkeer (lokaal, regionaal, of metastase op afstand), nieuw
primair melanoom of overlijden met iedere oorzaak (datgene wat als eerste optrad).
Kenmerken bij baseline waren over het algemeen verdeeld over de twee groepen. De mediane
leeftijd was 55 jaar (spreiding: 18-86), 58% was man en 95% was wit. ECOG-performance status
score bij baseline was 0 (90%) of 1 (10%). De meerderheid van de patiënten had AJCC stadium III
ziekte (81%) en 19% had stadium IV ziekte. Achtenveertig procent van de patiënten had
macroscopische lymfeklieren en 32% had tumorulceraties. Tweeënveertig procent van de patiënten
had een BRAF V600-mutatie, terwijl 45% BRAF-wildtype was en bij 13% was de BRAF-status
onbekend. Voor wat betreft tumor-PD-L1-expressie; 34% van de patiënten had een PD-L1
-
expressie
≥ 5% en 62% had < 5% zoals bepaald met een test in het klinische onderzoek. Onder de patiënten
met meetbare tumor-PD-L1-expressie, was de verdeling van de patiënten gebalanceerd over de
behandelgroepen. Tumor-PD-L1-expressie werd bepaald met de PD-L1 IHC 28-8 pharmDx-test.
Bij een primaire vooraf gespecificeerde interimanalyse (minimale follow-up 18 maanden) werd een
statistisch significante verbetering in RFS aangetoond met nivolumab in vergelijking met ipilimumab
met een HR van 0,65 (97,56%-BI: 0,51, 0,83; gestratificeerde logrank p<0,0001). Bij een geüpdatete
beschrijvende RFS-analyse, met een minimale follow-up van 24 maanden, werd een verbetering in
RFS bevestigd met een HR van 0,66 (95%-BI: 0,54, 0,81; p<0,0001) en OS was niet matuur.
Werkzaamheidsresultaten met een minimale follow-up van 36 maanden (RFS vooraf gespecificeerde
finale analyse) en 48 maanden (OS vooraf gespecificeerde finale analyse) zijn weergegeven in
tabel 13 en figuur 8 en 9 (hele gerandomiseerde populatie).
Tabel 16:
Werkzaamheidsresultaten (CA209238)
nivolumab
ipilimumab 10 mg/kg
(n = 453)
(n = 453)
Finale vooraf gespecificeerde analyse
Recurrence-free survival met een minimale follow-up van 36 maanden
61
Events
Hazardratio
a
95%-BI
p-waarde
188 (41,5%)
0,68
(0,56, 0,82)
p<0,0001
239 (52,8%)
NR (38,67, NR)
24,87 (16,62, 35,12)
Mediaan (95%-BI) maanden
Recurrence-free survival met een minimale follow-up van 48 maanden
Events
Hazardratio
95%-BI
a
212 (46,8%)
0,71
(0,60, 0,86)
52,37 (42,51, NR)
70,4 (65,9, 74,4)
65,8 (61,2, 70,0)
62,6 (57,9, 67,0)
57,6 (52,8, 62,1)
51,7 (46,8, 56,3)
253 (55,8%)
Mediaan (95%-BI) maanden
Rate (95% CI) na12 maanden
Rate (95% CI) na
18 maanden
Rate (95% CI) na
24 maanden
Rate (95% CI) na
36 maanden
Rate (95% CI) na
48 maanden
24,08 (16,56, 35,09)
60,0 (55,2, 64,5)
53,0 (48,1, 57,6)
50,2 (45,3, 54,8)
44,4 (39,6, 49,1)
41,2 (36,4, 45,9)
Finale vooraf gespecificeerde analyse
Overall survival met een minimale follow-up van 48 maanden
Events
Hazardratio
95,03%-BI
p-waarde
a
100 (22,1%)
0,87
(0,66, 1,14)
0,3148
Niet bereikt
96,2 (93,9, 97,6)
91,9 (88,9, 94,1)
88,0 (84,6, 90,7)
81,7 (77,8, 85,1)
77,9 (73,7, 81,5)
111 (24,5%)
Mediaan (95%-BI) maanden
Rate (95%-BI) na 12 maanden
Rate (95%-BI) na 18 maanden
Rate (95%-BI) na 24 maanden
Rate (95%-BI) na 36 maanden
Rate (95%-BI) na 48 maanden
a
Niet bereikt
95,3 (92,8, 96,9)
91,8 (88,8, 94,0)
87,8 (84,4, 90,6)
81,6 (77,6, 85,0)
76,6 (72,2, 80,3)
Verkregen uit een gestratificeerd proportioneel hazards model.
Met een minimale follow-up van 36 maanden liet de studie een statistisch significante verbetering
zien in RFS voor patiënten die gerandomiseerd waren naar de nivolumab-arm vergeleken met de
ipilimumab 10 mg/kg-arm. Het RFS-voordeel werd consistent aangetoond over de subgroepen,
waaronder tumor-PD-L1-expressie, BRAF-status en stadium van de ziekte. Met een minimale
follow-up van 48 maanden, zoals weergegeven in figuur 8, bleef de studie een verbetering in RFS
aantonen in de nivolumab-arm vergeleken met de ipilimumab-arm. Voordeel in RFS werd behouden
in alle subgroepen.
Figuur 8:
Recurrence-free survival (CA209238)
62
Kans op recurrence-free survival
Recurrence-free survival (maanden)
Aantal risicopatiënten
Nivolumab
453 395 354 332 311 293 283 271 262 250 245 240 233 224 218 206 147 37
Ipilimumab
453 366 316 273 253 234 220 208 201 191 185 177 171 168 163 154 113 32
- - - ∆- - - Nivolumab ──── Ipilimumab
11
10
0
0
63
Figuur 9: Overall survival (CA209238)
Kans op overall survival
Overall survival (maanden)
Aantal risicopatiënten
Nivolumab
453 450 447 438 427 416 405 388 383 373 366 359 350 341 337 332 324 237 45
Ipilimumab
453 447 442 430 416 407 395 382 373 363 350 345 340 333 322 316 315 218 40
- - - ∆- - - Nivolumab ──── Ipilimumab
1
0
0
0
Met een minimale follow-up van 48 maanden, zoals weergegeven in figuur 9, werd mediane OS in
geen van de groepen bereikt (HR = 0,87, 95,03%-BI: 0,66, 1,14; p-waarde: 0,3148). De OS-cijfers
zijn beïnvloed door de effecten van volgende behandelingen tegen kanker. Van de patiënten in de
nivolumab en ipilimumab armen, kreeg respectievelijk 33% en 42% een volgende behandeling Van
de patiënten in de nivolumab- en ipilimumab armen, kreeg respectievelijk 23% en 34% een volgende
immuuntherapie (waaronder anti-PD1-behandeling, anti-CTLA-4-antilichaam of andere
immuuntherapie).
De kwaliteit van leven (QoL, Quality of life) met nivolumab bleef stabiel en dicht bij de waarden op
baseline tijdens de behandeling, zoals beoordeeld door middel van valide en betrouwbare schalen
zoals de EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer) QLQ-C30 en de
EQ-5D utility index en visuele analoge schaal (VAS).
Niet-kleincellige longkanker
Eerstelijnsbehandeling van niet-kleincellige longkanker
Gerandomiseerd fase 3-onderzoek met nivolumab in combinatie met ipilimumab en 2 cycli van
platina-bevattende chemotherapie vs. 4 cycli van platina-bevattende chemotherapie (CA2099LA)
De veiligheid en werkzaamheid van nivolumab 360 mg iedere 3 weken in combinatie met
ipilimumab 1 mg/kg iedere 6 weken en 2 cycli van platina-bevattende chemotherapie werden
onderzocht in een gerandomiseerde, open label fase 3-studie (CA2099LA). Aan de studie namen
patiënten deel (18 jaar of ouder) met histologisch bevestigde niet-plaveiselcel of plaveiselcel
64
stadium IV of terugkerende NSCLC (volgens de 7
e
classificatie van de International Association for
the Study of Lung Cancer), ECOG performance status 0 of 1en die niet eerder een behandeling tegen
kanker hadden ontvangen (waaronder EGFR en ALK remmers). De patiënten werden geïncludeerd
ongeacht PD-L1-status van hun tumoren.
Patiënten met sensibiliserende EGFR-mutaties of ALK-translocaties, actieve (onbehandelde)
hersenmetastasen, carcinomateuze meningitis, actieve auto-immuunziekte of medische aandoeningen
waarvoor behandeling met systemische immuunsuppressie nodig was, werden uitgesloten van
deelname aan de studie. Patiënten met hersenmetastasen kwamen in aanmerking voor deelname
indien neurologisch terug op baseline, minstens 2 weken voor de inclusie en ofwel niet meer
behandeld met corticosteroïden ofwel met een stabiele of afnemende dosering van < 10 mg
dagelijkse prednisonequivalenten. Randomisatie werd gestratificeerd op basis van histologie
(plaveiselcel vs. niet-plaveiselcel), PD-L1-expressieniveau van de tumor (≥ 1% vs. < 1%) en
geslacht (man vs. vrouw).
In totaal werden 719 patiënten gerandomiseerd naar nivolumab in combinatie met ipilimumab en
platina-bevattende chemotherapie (n = 361) of platina-bevattende chemotherapie (n = 358). Patiënten
in de nivolumab in de combinatie met ipilimumab en platina-bevattende chemotherapie-arm, kregen
nivolumab 360 mg iedere 3 weken intraveneus toegediend gedurende 30 minuten in combinatie met
1 mg/kg ipilimumab iedere 6 weken intraveneus toegediend gedurende 30 minuten en platina-
bevattende chemotherapie iedere 3 weken toegediend gedurende 2 cycli. Patiënten in de
chemotherapie-arm kregen platina-bevattende chemotherapie iedere 3 weken toegediend gedurende
4 cycli; patiënten met een niet-plaveiselcelcarcinoom konden optioneel onderhoudstherapie met
pemetrexed krijgen.
De platina-bevattende chemotherapie bestond uit ofwel carboplatine (AUC 5 of 6) en pemetrexed
500 mg/m
2
; ofwel cisplatine 75 mg/m
2
en pemetrexed 500 mg/m
2
voor niet-plaveiselcel-NSCLC;
ofwel carboplatine (AUC 6) en paclitaxel 200 mg/m
2
voor plaveiselcel-NSCLC.
De behandeling werd voortgezet tot ziekteprogressie, onacceptabele toxiciteit of tot maximaal
24 maanden. De behandeling kon worden voortgezet na ziekteprogressie als de patiënt klinisch
stabiel was en als de onderzoeker van mening was dat de patiënt er klinisch voordeel bij had.
Patiënten die de behandeling staakten vanwege een bijwerking die werd toegeschreven aan
ipilimumab, mochten de behandeling met nivolumab als monotherapie voortzetten. Beoordelingen
van de tumor werden 6 weken na de eerste dosis van de studiebehandeling uitgevoerd, gedurende de
eerste 12 maanden, daarna iedere 12 weken tot aan ziekteprogressie of tot de studiebehandeling
gestaakt werd.
De kenmerken van CA2099LA op baseline waren over het algemeen vergelijkbaar in alle
behandelgroepen. De mediane leeftijd was 65 jaar (spreiding: 26-86) waarbij 51% ≥ 65 jaar en
10% ≥ 75 jaar. De meerderheid van de patiënten was wit (89%) en man (70%). De ECOG
performance status bij baseline was 0 (31%) of 1 (68%), 57% van de patiënten had een PD-L1-
expressie
≥
1% en 37% een PD-L1-expressie < 1%, 31% had plaveiselcel en 69% had niet-
plaveiselcel-histologie, 17% had hersenmetastasen en 86% was voormalig/huidig roker. Geen van de
patiënten was eerder met immuuntherapie behandeld.
De primaire uitkomstmaat voor werkzaamheid van CA2099LA was OS. Additionele
werkzaamheidseindpunten waren PFS, ORR en duur van de respons zoals beoordeeld door een
BICR.
De studie liet een statistisch significant voordeel zien in OS, PFS en ORR bij de patiënten die waren
gerandomiseerd naar nivolumab in combinatie met ipilimumab en platina-bevattende chemotherapie,
vergeleken met alleen platina-bevattende chemotherapie, bij de vooraf gespecificeerde
interimanalyse na 351 events (87% van het geplande aantal events voor de finale analyse). Minimale
follow-up voor OS was 8,1 maanden.
65
Werkzaamheidsresultaten zijn weergegeven in figuur 9 (update van OS-analyse met een minimale
follow-up van 12,7 maanden) en tabel 17 (primaire analyse met een minimale follow-up van 8,1
maanden).
Een geüpdatete werkzaamheidsanalyse werd uitgevoerd toen alle patiënten een minimale follow-up
hadden van 12,7 maanden (zie figuur 9). Op het moment van deze analyse, was de hazardratio voor
OS 0,66 (95%-BI: 0,55, 0,80) en de hazardratio voor PFS was 0,68 (95%-BI: 0,57, 0,82).
Figuur 10:
Kaplan-Meier-curve van OS (CA2099LA)
Kans op overleving
Totale overleving (maanden)
Aantal risicopatiënten
Nivolumab + ipilimumab + chemotherapie
361
326
292
250
227
Chemotherapie
358
319
260
208
166
153
116
86
67
33
26
10
11
1
0
0
0
Nivolumab+ipilimumab + chemotherapie (events: 190/361), mediaan en 95%-BI: 15,64 (13,93, 19,98)
Chemotherapie (events: 242/358), mediaan en 95%-BI: 10,91 (9,46, 12,55)
Tabel 17:
Werkzaamheidsresultaten (CA2099LA)
nivolumab + ipilimumab +
chemotherapie
(n = 361)
chemotherapie
(n = 358)
195 (54,5%)
0,69
(0,55, 0,87)
0,0006
14,1
(13,24; 16,16)
80,9 (76,4; 84,6)
66
Totale overleving
Events
Hazardratio
(96,71%-BI)
a
Gestratificeerde log-rank p-waarde
b
Mediaan (maanden)
(95%-BI)
Percentage (95%-BI) na 6
maanden
156 (43,2%)
10,7
(9,46; 12,45)
72,3 (67,4; 76,7)
Tabel 17:
Werkzaamheidsresultaten (CA2099LA)
nivolumab + ipilimumab +
chemotherapie
(n = 361)
chemotherapie
(n = 358)
Progressievrije overleving
Events
Hazardratio
(97.48%-BI)
a
Gestratificeerde log-rank p-
waarde
c
Mediaan (maanden )
d
(95%-BI)
Percentage (95%-BI) na 6
maanden
Totale Responspercentage
(95%-BI)
Gestratificeerde CMH test p-
waarde
f
Complete respons (CR)
Gedeeltelijke respons (PR)
232 (64,3%)
0,70
(0,57, 0,86)
0,0001
6,83
(5,55; 7,66)
51,7 (46,2; 56,8)
136 (37,7%)
(32,7, 42,9)
0,0003
7 (1,9%)
129 (35,7%)
249 (69,6%)
4,96
(4,27; 5,55)
35,9 (30,5; 41,3)
90 (25,1%)
(20,7, 30,0)
3 (0,8%)
87 (24,3%)
Duur van de respons
10,02
5,09
Mediaan (maanden)
d
(8,21; 13,01)
(4,34; 7,00)
(95%-BI)
g
% met duur ≥ 6 maanden
74
41
a
Op basis van een gestratificeerd Cox proportioneel risicomodel.
b
p-waarde is vergeleken met de voor deze interimanalyse toegekende alfa van 0,0329.
c
p-waarde is vergeleken met de voor deze interimanalyse toegekende alfa van 0,0252.
d
Kaplan-Meier schatting.
e
Deel met complete of partiële respons; BI gebaseerd op de Clopper-Pearson methode.
f
p-waarde is vergeleken met de voor deze interimanalyse toegekende alfa van 0,025.
g
Gebaseerd op Kaplan-Meier schattingen van duur van de respons.
CMH = Cochran-Mantel-Haenszel
28,8% en 41,1% van de patiënten in respectievelijk de combinatie- en chemotherapie-armen
ontvingen vervolgens systemische therapie. 3,9% en 27,9% van de patiënten in respectievelijk de
combinatie- en chemotherapie-armen ontving vervolgens immunotherapie (waaronder anti-PD-1-
therapie, anti-PD-L1-therapie en anti-CTLA-4).
In de beschrijvende analyse van de subgroep in vergelijking met chemotherapie in studie
CA2099LA, werd voordeel een betere OS aangetoond bij patiënten die werden behandeld met
nivolumab in combinatie met ipilimumab en chemotherapie met plaveiselcelhistologie (HR [95%-
BI] 0,65 [0,46, 0,93], n = 227) en bij patiënten met niet-plaveiselcelhistologie (HR [95%-BI] 0,72
[0,55, 0,93], n = 492).
Tabel 18 geeft een samenvatting van de werkzaamheidsresultaten van OS, PFS en ORR per tumor-
PD-L1-expressie in vooraf gespecificeerde subgroepanalyses.
Tabel 18:
Werkzaamheidsresultaten per tumor-PD-L1-expressie (CA2099LA)
nivolumab
+
ipilimumab
chemo-
therapie
nivolumab
+
chemo-
ipilimumab
therapie
+
chemotherapie
67
nivolumab
+
ipilimumab
+
chemotherapie
chemo-
therapie
nivolumab
+
ipilimumab
chemo-
therapie
+
chemotherapi
e
PD-L1 < 1%
(n = 264)
Hazardrati
o OS
(95%-BI)
a
Hazardrati
o PFS
(95%-BI)
a
ORR %
a
PD-L1 ≥ 1%
(n = 406)
0,67
(0,51, 0,89)
0,67
(0,53, 0,85)
PD-L1 ≥ 1% tot 49%
(n = 233)
0,69
(0,48, 0,98)
0,71
(0,52, 0,97)
+
chemotherapi
e
PD-L1 ≥ 50%
(n = 173)
0,64
(0,41, 1,02)
0,59
(0,40, 0,86)
0,65
(0,46, 0,92)
0,77
(0,57, 1,03)
31,1
20,9
41,9
27,6
37,8
24,5
48,7
30,9
Hazardratio gebaseerd op niet-gestratificeerd Cox proportioneel risicomodel.
In totaal werden 70 NSCLC patiënten in de leeftijd ≥ 75 jaar geïncludeerd in studie CA2099LA
(37 patiënten in de nivolumab in combinatie met ipilimumab en chemotherapie-arm en 33 patiënten
in de chemotherapie-arm). Een HR van 1,36 (95%-BI: 0,74, 2,52) in OS en een HR van 1,12 (95%-
BI: 0,64, 1,96) in PFS werden waargenomen voor nivolumab in combinatie met ipilimumab en
chemotherapie vs. chemotherapie binnen deze subgroep van de studie. De ORR was 27,0% in de
nivolumab in combinatie met ipilimumab en chemotherapie-arm en 15,2% in de chemotherapie-arm.
Drieënveertig procent van de patiënten in de leeftijd≥ 75 jaar staakte de behandeling met nivolumab
in combinatie met ipilimumab en chemotherapie. Werkzaamheids-en veiligheidsgegevens over
nivolumab in combinatie met ipilimumab en chemotherapie zijn beperkt in deze patiëntenpopulatie.
In een subgroepanalyse werd een verminderd overlevingsvoordeel waargenomen voor nivolumab in
combinatie met ipilimumab en chemotherapie ten opzichte van chemotherapie bij patiënten die nooit
hadden gerookt. Gezien de lage aantallen patiënten kunnen echter geen definitieve conclusies
getrokken worden uit deze gegevens.
Behandeling van NSCLC na eerdere chemotherapie
NSCLC, subtype plaveiselcelcarcinoom
Gerandomiseerd fase 3-onderzoek vs. docetaxel (CA209017)
De veiligheid en effectiviteit van nivolumab 3 mg/kg als enkel middel voor de behandeling van
gevorderd of gemetastaseerd NSCLC, subtype plaveiselcelcarcinoom, werden geëvalueerd in een
gerandomiseerd, open-label fase 3-onderzoek (CA209017). Het onderzoek omvatte patiënten
(18 jaar of ouder) met ziekteprogressie tijdens of na één eerdere behandeling met platinumhoudende
combinatiechemotherapie en een (ECOG) performance status score van 0 of 1. Patiënten werden
geïncludeerd ongeacht hun tumor PD-L1-status. Patiënten met actieve auto-immuunaandoening,
symptomatische interstitiële longziekte of actieve hersenmetastasen werden uitgesloten van het
onderzoek. Patiënten met behandelde hersenmetastasen kwamen in aanmerking indien zij
minstens 2 weken voor opname in het onderzoek neurologisch gezien weer op baselineniveau waren,
en ofwel geen corticosteroïden meer kregen, of op een stabiele of afnemende dosis van <10 mg per
dag prednisonequivalenten zaten.
In totaal werden 272 patiënten gerandomiseerd om ofwel nivolumab in een dosis van 3 mg/kg
(n = 135) te ontvangen, intraveneus toegediend gedurende 60 minuten iedere 2 weken of docetaxel
(n = 137) 75 mg/m
2
iedere 3 weken. De behandeling werd voortgezet zolang er klinisch voordeel
werd waargenomen of behandeling niet langer werd verdragen. De beoordelingen van de tumoren,
volgens RECIST, versie 1.1, vond 9 weken na randomisatie plaats en vervolgens om de 6 weken. De
primaire uitkomstmaat voor de werkzaamheid was OS. Belangrijke secundaire uitkomstmaten voor
de werkzaamheid waren ORR, zoals beoordeeld door de onderzoeker en PFS. Daarnaast werden
verbeteringen van symptomen en totale gezondheidsstatus beoordeeld waarbij gebruik gemaakt werd
van respectievelijk de Lung Cancer Symptom Score (LCSS) index voor gemiddelde symptoomlast
en de EQ-5D visueel analoge schaal (EQ-VAS).
De baselinekenmerken waren bij aanvang gelijk verdeeld tussen de twee groepen. De mediane
leeftijd was 63 jaar (spreiding: 39-85), met 44%
≥65
jaar en 11%
≥75
jaar. De meerderheid van de
68
patiënten was wit (93%) en man (76%). 31% had progressieve ziekte gemeld als beste respons op het
meest recente voorafgaande behandelregime en 45% kreeg nivolumab binnen 3 maanden na
afronden van hun meest recente voorafgaande behandelregime. ECOG performance status score bij
baseline was 0 (24%) of 1 (76%).
De Kaplan-Meier-curven voor OS zijn weergegeven in figuur 11.
Figuur 11:
Kaplan-Meier-curven van OS (CA209017)
Kans op overleving
Totale overleving (OS) (maanden)
Aantal risicopatiënten
Nivolumab 3 mg/kg
135
113
Docetaxel
137
103
86
68
69
45
52
30
31
14
15
7
7
2
0
0
──∆───Nivolumab 3 mg/kg (events: 86/135), mediaan en 95%-BI 9,23 (7,33, 13,27)
- - -- - -Docetaxel (events: 113/137), mediaan en 95%-BI 6,01 (5,13, 7,33)
Het waargenomen OS-voordeel werd consequent in alle subgroepen van patiënten aangetoond.
Overlevingsvoordeel werd waargenomen ongeacht of patiënten tumoren hadden die beschouwd
werden als PD-L1-negatief of PD-L1-positief (tumormembraanexpressieafkappunt van 1%, 5%
of 10%). De rol van deze biomarker (tumor-PD-L1-expressie) is echter nog niet helemaal duidelijk.
Met een minimale follow-up van
62,6
maanden bleef het OS-voordeel consistent aangetoond in alle
subgroepen.
In onderzoek CA209017 was een beperkt aantal patiënten ≥ 75 jaar opgenomen (11 in de
nivolumabgroep en 18 in de docetaxelgroep). Nivolumab liet numeriek minder effect zien op de OS
(HR 1,85; 95%-BI: 0,76, 4,51), PFS (HR= 1,76; 95%-BI: 0,77, 4,05) en ORR (9,1% vs. 16,7%).
Door de kleine steekproefgrootte kunnen er op basis van deze gegevens geen definitieve conclusies
getrokken worden.
Werkzaamheidsresultaten zijn weergegeven in tabel 19.
69
Tabel 19:
Werkzaamheidsresultaten (CA209017)
nivolumab
(n = 135)
Primaire analyse
Minimale follow-up: 10,6 maanden
docetaxel
(n = 137)
Totale overleving
Events
Hazardratio
96,85%-BI
p-waarde
Mediaan (95%-BI) maanden
Aantal (95%-BI) bij 12 maanden
Bevestigde objectieve respons
(95%-BI)
Odds ratio (95%-BI)
p-waarde
Complete respons (CR)
Gedeeltelijke respons (PR)
Stabiele ziekte (SD)
Mediane duur van de respons
Maanden (spreiding)
Mediane tijd tot respons
Maanden (spreiding)
Progressievrije overleving
Events
Hazardratio
95%-BI
p-waarde
Mediaan (95%-BI) (maanden)
Aantal (95%-BI) bij 12 maanden
86 (63,7%)
0,59
(0,43, 0,81)
0,0002
9,23 (7,33, 13,27)
42,1 (33,7, 50,3)
27 (20,0%)
(13,6, 27,7)
2,64 (1,27, 5,49)
0,0083
1
26
39
Niet bereikt
2,2
(0,7%)
(19,3%)
(28,9%)
(2,9 - 20,5
+
)
(1,6 - 11,8)
113 (82,5%)
6,01 (5,13, 7,33)
23,7 (16,9, 31,1)
12 (8,8%)
(4,6, 14,8)
0
12
47
8,4
2,1
(8,8%)
(34,3%)
(1,4
+
- 15,2
+
)
(1,8 - 9,5)
105 (77,8%)
0,62
(0,47, 0,81)
< 0,0004
3,48 (2,14, 4,86)
20,8 (14,0, 28,4)
Update van de analyse
Minimale follow-up: 24,2 maanden
122 (89,1%)
2,83 (2,10, 3,52)
6,4 (2,9, 11,8)
70
Totale overleving
a
Events
Hazardratio
95%-BI
Aantal (95%-BI) bij 24 maanden
Bevestigde objectieve respons
(95%-BI)
Mediane duur van de respons
Maanden (spreiding)
Progressievrije overleving
Aantal (95%-BI) bij 24 maanden
110 (81,4%)
0,62
(0,47; 0,80)
22,9 (16,2, 30,3)
20,0%
(13,6, 27,7)
128 (93,4%)
8 (4,3, 13,3)
8,8%
(4,6, 14,8)
25,2 (2,9 - 30,4)
8,4 (1,4
+
- 18,0
+
)
15,6 (9,7; 22,7)
Alle patiënten vertoonden
progressie, waren
gecensureerd, of niet meer te
volgen voor follow-up
Update van de analyse
Minimale follow-up: 62,6 maanden
Totale overleving
Events
Hazardratio
95%-BI
Aantal (95%-BI) bij 60 maanden
Bevestigde objectieve respons
(95%-BI)
Mediane duur van de respons
Maanden (spreiding)
Progressievrije overleving
Aantal (95%-BI) bij 60 maanden
118 (87.4%)
0,62
(0,48, 0,79)
12
,
3 (7
,
4, 18
,
5)
20
,
0%
(13
,
6, 27
,
7)
3
,
6 (1
,
4, 7
,
8)
8
,
8%
(4
,
6, 14
,
8)
133 (97.1%)
25,2 (2,9-706
+
)
7
,
5 (0
,
0
+
-18
,
0
+
)
a
“
+
”
Alle patiënten vertoonden
progressie, waren
gecensureerd, of niet meer te
volgen voor follow-up
Zes patiënten (4%) die waren gerandomiseerd op docetaxel zijn op enig moment overgezet naar
nivolumab.
Is een gecensureerde waarneming.
9
,
4 (4
,
8, 15
,
8)
Het percentage voor verbetering van ziektegerelateerde symptomen, zoals gemeten door middel van
LCSS, kwam overeen tussen de nivolumabgroep (18,5%) en de docetaxelgroep (21,2%). De
gemiddelde EQ-VAS steeg in de tijd voor beide behandelgroepen, waarbij het een betere totale
gezondheidsstatus aantoonde voor patiënten die onder behandeling bleven.
Fase 2-onderzoek met 1 groep (CA209063)
Onderzoek CA209063 was een eenarmig, open-label onderzoek uitgevoerd onder 117 patiënten met
lokaal gevorderd of gemetastaseerd NSCLC, subtype plaveiselcelcarcinoom, na twee of meer
behandelingen; verder werden dezelfde inclusiecriteria als in onderzoek CA209017 toegepast.
Nivolumab 3 mg/kg gaf een ORR van 14,5% (95%-BI: 8,7-22,2%), een mediane OS van
8,21 maanden (95%-BI: 6,05-10,9 maanden), en een mediane PFS van 1,87 maanden
71
(95%-BI 1,77-3,15 maanden). De PFS werd gemeten met behulp van RECIST, versie 1.1. Het
geschatte percentage voor 1-jaars-overleving was 41%.
Fase 2-onderzoek met 1 groep (CA209171)
Onderzoek CA209171 was een eenarmig, open-label onderzoek naar nivolumab monotherapie bij
patiënten met eerder behandeld gevorderd of gemetastaseerd NSCLC, subtype
plaveiselcelcarcinoom. Veiligheid was het primaire eindpunt en werkzaamheid was een secundair
eindpunt. Van de 811 behandelde patiënten, hadden er 103 (13%) een ECOG performance score
van 2, waren er 686 (85%) < 75 jaar en waren er 125 (15%) ≥ 75 jaar. Er werden geen nieuwe
veiligheidssignalen gevonden in alle behandelde patiënten en het totale veiligheidsprofiel van
nivolumab was gelijk in de subgroepen. Werkzaamheidsresultaten op basis van door de onderzoeker
beoordeelde ORR zijn weergegeven in tabel 20 hieronder.
Tabel 20:
ORR op basis van patiënten die beoordeeld konden worden
–
totaal en per
subgroep (CA209171)
Resultaten
N responders/ N
beoordeelbaar
a
(%)
a
b
Totaal
66/671
(9,8)
ECOG PS 2
1/64
(6,1)
< 75 jaar
55/568
(9,7)
≥ 75 jaar
11/103
(10,7)
(7,7; 12,3)
(0,0; 8,4)
(7,4; 12,4)
(5,5; 18,3)
95%-BI
b
incl. bevestigde en niet-bevestigde responsen, scans waren alleen verplicht in week 8/9 en week 52.
CR+PR, betrouwbaarheidsinterval op basis van de Clopper en Pearson-methode.
NSCLC, subtype niet-plaveiselcelcarcinoom
Gerandomiseerde fase 3-studie vs. docetaxel (CA209057)
De veiligheid en effectiviteit van nivolumab 3 mg/kg als een enkelvoudig middel voor de
behandeling van gevorderd of gemetastaseerd NSCLC, subtype niet-plaveiselcelcarcinoom, werden
onderzocht in een gerandomiseerd, open-label fase 3 onderzoek (CA209057). Aan het onderzoek
namen patiënten (18 jaar en ouder) deel die ziekteprogressie hadden tijdens of na één eerdere
behandeling met een platinumhoudende combinatiechemotherapie waaronder een eventuele
onderhoudsbehandeling en die een ECOG performance status score van 0 of 1 hadden. Een
additionele behandeling met een TKI was toegestaan voor patiënten met een bekende EGFR mutatie
of ALK translocatie. Patiënten werden geïncludeerd ongeacht hun tumor PD-L1 status. Patiënten met
actieve auto-immuunziekte, symptomatische interstitiële longziekte of actieve hersenmetastasen
werden uitgesloten van deelname aan het onderzoek. Patiënten met behandelde hersenmetastasen
kwamen in aanmerking indien zij minstens 2 weken voor inclusie, neurologisch gezien terug op
baseline waren en ofwel niet meer behandeld werden met corticosteroïden of op een stabiele of
afnemende dagelijkse dosis van <10 mg prednisonequivalenten zaten.
In totaal werden 582 patiënten gerandomiseerd naar nivolumab 3 mg/kg intraveneus toegediend
gedurende 60 minuten iedere 2 weken (n = 292) of docetaxel 75 mg/m
2
iedere 3 weken (n = 290).
Behandeling werd voortgezet zolang er klinisch voordeel werd waargenomen of totdat de
behandeling niet langer werd verdragen. Beoordelingen van de tumoren werden uitgevoerd volgens
RECIST versie 1.1. Het primaire eindpunt voor werkzaamheid was OS. Belangrijke secundaire
eindpunten voor werkzaamheid waren ORR, zoals beoordeeld door de onderzoeker en PFS.
Additionele vooraf gespecificeerde subgroepanalyses werden uitgevoerd om de bruikbaarheid van de
tumor-PD-L1-expressie te beoordelen bij de vooraf gespecificeerde niveaus van 1%, 5% en 10%.
Beoordeling volgens discrete PD-L1
-
expressie-intervallen werden niet meegenomen in de vooraf
gespecificeerde analyses door de kleine sample sizes binnen de intervallen.
Er werden vóór randomisatie systematisch tumorweefsels voorafgaand aan de studie verzameld om
de vooraf geplande werkzaamheidsanalyses uit te voeren aan de hand van tumor-PD-L1-expressie.
Tumor-PD-L1-expressie werd bepaald met de PD-L1 IHC 28-8 pharmDx test.
72
De mediane leeftijd was 62 jaar (spreiding: 21 tot 85) van wie 35%
≥65
jaar en 7%
≥75
jaar. De
meerderheid van de patiënten was wit (92%) en man (55%). ECOG performance status bij baseline
was 0 (31%) of 1 (69%). Negenenzeventig procent van de patiënten was een vroegere/huidige roker.
De Kaplan-Meier-curven voor OS zijn weergegeven in figuur 12.
Figuur 12: Kaplan-Meier-curven van OS (CA209057
)
Kans op overleving
Overall survival (maanden)
Aantal risicopatiënten
Nivolumab 3 mg/kg
292
232 194
169
146
123
62
32
9
0
Docetaxel
290
244 194
150
111
88
34
10
5
0
──∆─── Nivolumab 3 mg/kg (events: 190/292), mediaan en 95%-BI: 12,19 (9,66, 14,98)
- - -- - - Docetaxel (events: 223/290), mediaan en 95%-BI: 9,36 (8,05, 10,68)
De studie toonde een statistisch significante verbetering in OS aan voor patiënten die
gerandomiseerd werden naar nivolumab, vergeleken met docetaxel bij de vooraf gespecificeerde
interimanalyse toen er 413 events waren waargenomen (93% van het geplande aantal events voor de
eindanalyse). Werkzaamheidsresultaten zijn weergegeven in tabel 21.
73
Tabel 21:
Werkzaamheidsresultaten (CA209057)
74
nivolumab
(n = 292)
Vooraf gespecificeerde interimanalyse
Minimale follow-up: 13,2 maanden
Totale overleving
Events
Hazardratio
a
(95,92%-BI)
p-waarde
b
Mediaan (95%-BI) maanden
Aantal (95%-BI) na 12 maanden
Bevestigde objectieve respons
(95%-BI)
Odds ratio (95%-BI)
p-waarde
Complete respons (CR)
Gedeeltelijke respons (PR)
Stabiele ziekte (SD)
Mediane duur van de respons
Maanden (spreiding)
Mediane tijd tot respons
Maanden (spreiding)
Progressievrije overleving
Events
Hazardratio
95%-BI
p-waarde
Mediaan (95%-BI) (maanden)
Aantal (95%-BI) na 12 maanden
190 (65,1%)
0,73
(0,59, 0,89)
0,0015
12,19 (9,66, 14,98)
50,5 (44,6, 56,1)
docetaxel
(n = 290)
223 (76,9%)
9,36 (8,05, 10,68)
39,0 (33,3, 44,6)
56 (19,2%)
(14,8, 24,2)
1,68 (1,07, 2,64)
0,0246
4 (1,4%)
52 (17,8%)
74 (25,3%)
36 (12,4%)
(8,8, 16,8)
1 (0,3%)
35 (12,1%)
122 (42,1%)
17,15 (1,8 - 22,6
+
)
5,55 (1,2
+
- 15,2
+
)
2,10 (1,2 - 8,6)
234 (80,1%)
0,92
(0,77, 1,11)
0,3932
2,33 (2,17, 3,32)
18,5 (14,1, 23,4)
Update van de analyse
Minimale follow-up: 24,2 maanden
2,61 (1,4 - 6,3)
245 (84,5%)
4,21 (3,45, 4,86)
8,1 (5,1, 12,0)
Totale overleving
c
Events
Hazardratio
a
(95%-BI)
Aantal (95%-BI) bij 24 maanden
Bevestigde objectieve respons
(95%-BI)
Mediane duur van de respons
Maanden (spreiding)
Progressievrije overleving
Aantal (95%-BI) bij 24 maanden
228 (78,1%)
0,75
(0,63, 0,91)
28,7 (23,6, 34,0)
19,2%
(14,8, 24,2)
247 (85,1%)
15,8 (11,9, 20,3)
12,4%
(8,8, 16,8)
17,2 (1,8 - 33,7
+
)
5,6 (1,2
+
_ 16,8)
11,9 (8,3, 16,2)
Update van de analyse
Minimale follow-up: 62
,
7 maanden
75
1,0 (0,2, 3,3)
Totale overleving
d
Events
Hazardratio
a
(95%-BI)
Aantal (95%-BI) bij 60 maanden
Bevestigde objectieve respons
(95%-BI)
Mediane duur van de respons
Maanden (spreiding)
Progressievrije overleving
Aantal (95%-BI) bij 60 maanden
250 (85
,
6%)
0
,
70
(0
,
58, 0
,
83)
14
,
0 (10
,
2, 18
,
3)
19
,
5%
(15
,
1, 24
,
5)
279 (96
,
2%)
2
,
1 (0
,
9, 4
,
4)
12
,
4%
(8
,
8, 16
,
8)
17
,
2 (1
,
8-70
,
4
+
)
5
,
6 (0
,
0
+
-33
,
4)
7
,
5 (4
,
5, 11
,
4)
Alle patiënten vertoonden
progressie, waren
gecensureerd, of niet meer te
volgen voor follow-up
a
b
c
d
“
+
”
Verkregen met een gestratificeerd proportioneel hazard model.
P-waarde verkregen met een a log-rank test gestratificeerd op eerdere onderhoudstherapie en
behandellijn; het overeenkomende O’Brien-Fleming werkzaamheidsgrens significantieniveau is 0,0408.
Zestien patiënten (6%) die waren gerandomiseerd naar docetaxel werden op enig moment overgezet op
nivolumab
Zeventien patiënten (6%) die waren gerandomiseerd naar docetaxel werden op enig moment overgezet
op nivolumab
Is een gecensureerde waarneming.
Kwantificeerbare tumor-PD-L1-expressie werd gemeten bij 79% van de patiënten in de
nivolumab-groep en 77% van de patiënten in de docetaxelgroep. Tumor-PD-L1-expressieniveaus
waren gelijk verdeeld over de twee behandelarmen (nivolumab vs. docetaxel) bij iedere van de
vooraf gedefinieerde tumor-PD-L1-expressieniveaus van ≥1% (53% vs. 55%), ≥ 5% (41% vs. 38%),
of ≥ 10% (37% vs. 35%).
Patiënten met een tumor-PD-L1-expressie van alle vooraf gespecificeerde expressieniveaus in de
nivolumab-groep lieten een hogere waarschijnlijkheid zien voor verbeterde overleving vergeleken
met docetaxel, terwijl overleving vergelijkbaar was met docetaxel bij patiënten met lage of geen
tumor-PD-L1-expressie. Voor wat betreft ORR werd hogere PD-L1
-
expressie geassocieerd met
hogere ORR. Vergelijkbaar met de totale populatie, was de mediane duur van respons toegenomen
met nivolumab vs. docetaxel voor patiënten met geen PD-L1
-
expressie (18,3 maanden vs.
5,6 maanden) en voor patiënten met PD-L1
-
expressie (16,0 maanden vs. 5,6 maanden).
Tabel 22 geeft een samenvatting van de resultaten van ORR en OS volgens tumor-PD-L1-expressie.
Tabel 22:
ORR en OS volgens tumor-PD-L1-expressie (CA209057)
nivolumab
docetaxel
ORR volgens tumor-PD-L1-expressie
Minimale follow-up: 13,2 maanden
Odds ratio (95%-BI)
< 1%
≥ 1%
≥ 1% tot < 10%
a
≥ 10% tot < 50%
a
10/108 (9,3%)
95%-BI: 4,5, 16,4
PD-L1-expressie
15/101 (14,9%)
95%-BI: 8,6, 23,3
0,59 (0,22, 1,48)
3,22 (1,60, 6,71)
1,51 (0,35, 6,85)
1,24 (0,26, 5,48)
38/123 (30,9%)
95%-BI: 22,9, 39,9
15/123 (12,2%)
95%-BI: 7,0, 19,3
6/37 (16,2%)
95%-BI: 6,2, 32,0
5/ 44 (11,4%)
95%-BI: 3,8, 24,6
5/20 (25,0%)
76
7/33 (21,2%)
95%-BI: 8,7, 49,1
95%-BI: 9,0, 38,9
≥ 50%
a
27/66 (40,9%)
95%-BI: 29,0, 53,7
3/46 (6,5%)
95%-BI: 1,4, 17,9
9,92 (2,68, 54,09)
OS volgens tumor-PD-L1-expressie
Minimale follow-up: 13,2 maanden
Aantal events (aantal patiënten)
< 1%
≥ 1%
≥ 1% tot < 10%
a
≥ 10% tot < 50%
a
≥ 50%
a
77 (108)
68 (123)
27 (37)
11 (20)
30 (66)
75 (101)
93 (123)
30 (44)
26 (33)
37 (46)
Niet-gestratificeerd
Hazardratio (95%-BI)
0,90 (0,66, 1,24)
0,59 (0,43, 0,82)
1,33 (0,79, 2,24)
0,61 (0,30, 1,23)
0,32 (0,20, 0,53)
Update van de analyse
Minimale follow-up: 24,2 maanden
< 1%
≥ 1%
91 (108)
87 (123)
86 (101)
103 (123)
0,91 (0,67, 1,22)
0,62 (0,47, 0,83)
Update van de analyse
Minimale follow-up: 62,7 maanden
< 1%
≥1%
*
100 (109)
96 (122)
96 (101)
119 (123)
0
,
87 (0
,
66, 1
,
16)
0
,
55 (0
,
42, 0
,
73)
Post-hoc analyse; resultaten moeten met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd omdat de aantallen binnen
de subgroepen klein zijn en, op moment van de analyse, de PD-L1 IHC 28-8 pharmDx test nog niet
analytisch gevalideerd was bij de 10% of 50% expressieniveaus.
Een groter deel van de patiënten in de nivolumab-arm is in de eerste 3 maanden overleden (59/292,
20,2%) vergeleken met de docetaxel-arm (44/290, 15,2%). Resultaten van een post-hoc exploratieve
multivariate analyse lieten zien dat de patiënten die werden behandeld met nivolumab en die
slechtere prognostische kenmerken hadden en/of agressieve ziekte, i.c.m. lagere (bijv. < 50%) of
geen tumor-PD-L1-expressie, mogelijk een hoger risico hebben op overlijden in de eerste
3 maanden.
In subgroepanalyses werd geen voordeel in overleving aangetoond vergeleken met docetaxel bij
patiënten die nooit hadden gerookt of bij wie de tumoren EGFR-activerende mutaties hadden; echter
door het kleine aantal patiënten kunnen er op basis van deze gegevens geen definitieve conclusies
worden getrokken.
Maligne pleuraal mesothelioom
Gerandomiseerde fase 3-studie naar nivolumab in combinatie met ipilimumab vs. chemotherapie
(CA209743)
De veiligheid en werkzaamheid van nivolumab 3 mg/kg iedere 2 weken in combinatie met
ipilimumab 1 mg/kg iedere 6 weken werd onderzocht in een gerandomiseerde, open-label
fase 3-studie (CA209743). Aan de studie namen patiënten (18 jaar of ouder) deel met histologisch
bevestigd en voorheen onbehandeld maligne pleuraal mesothelioom van epithelioïde of niet-
epithelioïde histologie, ECOG performance status 0 of 1 en geen palliatieve radiotherapie binnen 14
77
dagen na de eerste studietherapie. Patiënten werden geïncludeerd ongeacht de PD-L1-status van hun
tumor.
Patiënten met primitief peritoneaal, pericardiaal, testis- of tunica vaginalis mesothelioom, interstitiële
longziekte, actieve auto-immuunziekte, medische aandoeningen die systemische immunosuppressie
vereisen, en hersenmetastase (tenzij chirurgisch gereseceerd of behandeld met stereotaxische
radiotherapie en geen evolutie binnen 3 maanden voor inclusie in de studie) werden uitgesloten van
de studie. De randomisatie werd gestratificeerd naar histologie (epithelioïde vs. sarcomatoïde of
gemengde histologische subtypes) en geslacht (man vs. vrouw).
In totaal werden 605 patiënten gerandomiseerd naar nivolumab in combinatie met ipilimumab
(n = 303) of chemotherapie (n = 302) te krijgen. Patiënten in de nivolumab in combinatie met
ipilimumab-arm kregen nivolumab 3 mg/kg gedurende 30 minuten via intraveneuze infusie iedere 2
weken in combinatie met ipilimumab 1 mg/kg gedurende 30 minuten via intraveneuze infusie iedere
6 weken gedurende maximaal 2 jaar. Patiënten in de chemotherapie-arm kregen chemotherapie
gedurende maximaal 6 cycli (elke cyclus duurde 21 dagen). De chemotherapie bestond uit cisplatine
75 mg/m
2
en pemetrexed 500 mg/m
2
of carboplatine 5 AUC en pemetrexed 500 mg/m
2
.
De behandeling werd voortgezet tot progressie van de ziekte, onaanvaardbare toxiciteit, of
gedurende maximaal 24 maanden.
De behandeling kon worden voortgezet na ziekteprogressie als de patiënt klinisch stabiel was en als
er door de onderzoeker verwacht werd dat er klinisch voordeel werd behaald. Patiënten die de
combinatiebehandeling staakten vanwege een bijwerking werd toegeschreven aan ipilimumab,
mochten de behandeling met nivolumab monotherapie voortzetten. Beoordelingen van de tumor
werden elke 6 weken na de eerste dosis van de studiebehandeling uitgevoerd, gedurende de eerste
12 maanden, daarna iedere 12 weken tot aan ziekteprogressie of tot de studiebehandeling gestaakt
werd.
De kenmerken van CA209743 bij baseline waren over het algemeen in evenwicht binnen alle
behandelingsgroepen. De mediane leeftijd was 69 jaar (spreiding: 25-89) met 72% ≥ 65 jaar en
26% ≥ 75 jaar. De meerderheid van de patiënten was wit (85%) en man (77%). De ECOG
performance status bij baseline was 0 (40%) of 1 (60%), 80% van de patiënten met PD-L1-
expressie ≥ 1% en 20% met PD-L1-expressie < 1%, 75% had epithelioïde en 25% had niet-
epithelioïde histologie.
Het primaire eindpunt voor werkzaamheid van CA209743 was OS. De belangrijkste secundaire
eindpunten voor de werkzaamheid waren PFS, ORR en duur van de respons zoals beoordeeld door
de Blinded Independent Central Review (BICR) met gebruikmaking van gemodificeerde RECIST-
criteria voor pleuraal mesothelioom. Beschrijvende analyses voor deze secundaire eindpunten
worden gepresenteerd in tabel 23.
De studie liet een statistisch significante verbetering van de OS zien bij patiënten die waren
gerandomiseerd naar nivolumab in combinatie met ipilimumab in vergelijking met chemotherapie bij
78
de vooraf gespecificeerde interimanalyse na 419 events (89% van het geplande aantal events voor de
eindanalyse). Minimale follow-up voor OS was 22 maanden.
De werkzaamheidsresultaten zijn weergegeven in figuur 13 en tabel 23.
Figuur 13: Kaplan-Meier curves van OS (CA209743)
Kans op overleving
Totale overleving (maanden)
Aantal risicopatiënten
Nivolumab + ipilimumab
303 273
251 226
200 173
143 124
101
65
30
11
Chemotherapie
38
20
11
302 268
233 190
162 136
113
95
62
--○-- Nivolumab + ipilimumab (events: 200/303), mediaan en 95%-BI: 18,07 (16,82, 21,45)
--+-- Chemotherapy (events: 219/302), mediaan en 95%-BI: 14,09 (12,45, 16,23)
2
1
0
0
79
Tabel 23:
Werkzaamheidsresultaten (CA2099LA)
nivolumab + ipilimumab
(n = 303)
200 (66%)
0,74
(0,60, 0,91)
0,002
18,1
(16,8, 21,5)
41% (35,1, 46,5)
chemotherapie
(n = 302)
219 (73%)
Overall survival
Events
Hazardratio
(96,6%-BI)
a
Gestratificeerde log-rank p-
waarde
b
Mediaan (maanden)
c
(95%-BI)
Percentage (95%-BI) na 24
maanden
c
Progressievrije overleving
Events
Hazard ratio
(95%-BI)
a
Mediaan (maanden)
c
(95%-BI)
Totaal responspercentage
(95%-BI)
Complete respons (CR)
Gedeeltelijke respons (PR)
Duur van de respons
Mediaan (maanden)
c
(95%-BI)
a
b
c
14,1
(12,5, 16,2)
27% (21,9, 32,4)
218 (72%)
1,0
(0,82, 1,21)
6,8
(5,6, 7,4)
40%
(34,1, 45,4)
1,7%
38%
209 (69%)
7,2
(6,9, 8,1)
43%
(37,1, 48,5)
0
43%
11,0
(8,1, 16,5)
6,7
(5,3, 7,1)
Gestratificeerd Cox proportioneel risicomodel.
p-waarde is vergeleken met de voor deze interimanalyse toegekende alfa van 0,0345.
Kaplan-Meier schatting.
Van de patiënten in de combinatie- en chemotherapie-armen ontvingen respectievelijk 44,2% en
40,7% vervolgens systemische therapie. Van de patiënten in de combinatie- en chemotherapie-armen
ontvingen respectievelijk 3,3% en 20,2% vervolgens immunotherapie (waaronder anti-PD-1, anti-
PD-L1 en anti-CTLA-4).
Tabel 24 geeft een samenvatting van de werkzaamheidsresultaten van OS, PFS en ORR per tumor-
PD-L1-expressie in vooraf gespecificeerde subgroepanalyses.
Tabel 24:
Werkzaamheidsresultaten per histologie (CA2099LA)
Epithelioïde
(n = 471)
nivolumab
chemotherapie
+
(n = 235)
ipilimumab
(n = 236)
Overall survival
Events
Hazardratio
(95%-BI)
a
Mediaan (maanden)
(95%-BI)
Percentage (95%-BI)
na 24 maanden
157
0,85
(0,68, 1,06)
18,73
(17,05, 21,72)
41,2
(34,7, 47,6)
16,23
(14,09, 19,15)
31,8
(25,7, 38,1)
16,89
(11,83, 25,20)
39,5
(27,5, 51,2)
164
Niet-epithelioïde
(n = 134)
nivolumab
chemotherapie
+
(n = 67)
ipilimumab
(n = 67)
43
0,46
(0,31, 0,70)
8,80
(7,62, 11,76)
9,7
(3,8, 18,9)
55
80
Progressievrije overleving
Hazardratio
(95%-BI)
a
Mediaan (maanden)
(95%-BI)
Totaal
Responspercentage
(95%-BI)
b
Duur van de respons
Mediaan (maanden)
(95%-BI)
c
a
b
c
1,14
(0,92, 1,41)
6,18
(5,49, 7,03)
38,6%
(32,3, 45,1)
8,44
(7,16, 14,59)
7,66
(7,03, 8,31)
47,2%
(40,7, 53,8)
6,83
(5,59, 7,13)
8,31
(3,84, 11,01)
43,3%
(31,2, 56,0)
24,02
(8,31, N,A,)
0,58
(0,38, 0,90)
5,59
(5,13, 7,16)
26,9%
(16,8, 39,1)
4,21
(2,79, 7,03)
Hazardratio op basis van een niet-gestratificeerd Cox proportioneel risicomodel.
Betrouwbaarheidsinterval op basis van de Clopper en Pearson methode
Mediaan berekend met Kaplan-Meier methode
Tabel 25 geeft een samenvatting van de werkzaamheidsresultaten van OS, PFS en ORR per tumor-
PD-L1-expressie bij baseline in vooraf gespecificeerde subgroepanalyses.
Tabel 25:
Werkzaamheidsresultaten per tumor-PD-L1-expressie (CA209743)
PD-L1 < 1%
(n = 135)
chemotherapie
nivolumab
(n = 78)
+
PD-L1 ≥ 1%
(n = 451)
chemotherapie
nivolumab
(n = 219)
+
ipilimumab
(n = 232)
150
0,69
(0,55, 0,87)
18,0
(16,8, 21,5)
40,8
(34,3, 47,2)
13,3
(11,6, 15,4)
28,3
(22,1, 34,7)
157
ipilimumab
(n = 57)
Overall Survival
Events
Hazardratio
(95%-BI)
a
Mediaan (maanden)
(95%-BI)
b
Percentage (95%-BI)
na 24 maanden
Progressievrije overleving
Hazard ratio
(95%-BI)
a
Mediaan (maanden)
(95%-BI)
b
Totaal
Responspercentage
(95%-BI)
c
a
b
c
40
0,94
(0,62, 1,40)
17,3
(10,1, 24,3)
38,7
(25,9, 51,3)
58
16,5
(13,4, 20,5)
24,6
(15,5, 35,0)
1,79
(1,21, 2,64)
4,1
(2,7, 5,6)
21,1%
(11,4, 33,9)
8,3
(7,0, 11,1)
38,5%
(27,7, 50,2)
7,0
(5,8, 8,5)
43,5%
(37,1, 50,2)
0,81
(0,64, 1,01)
7,1
(6,2, 7,6)
44,3%
(37,6, 51,1)
Hazard gebaseerd op niet-gestratificeerd Cox proportioneel hazards model.
Betrouwbaarheidsinterval op basis van de Clopper en Pearson methode
Mediaan berekend met Kaplan-Meier methode
In totaal werden 157 MPM-patiënten en ≥ 75 jaar ingeschreven in studie CA209743 (78 in de
nivolumab in combinatie met ipilimumab-arm en 79 in de chemotherapie arm). Een HR van 1,02
(95%-BI: 0,70, 1,48) voor OS werd waargenomen voor nivolumab in combinatie met ipilimumab vs.
chemotherapie binnen deze studiesubgroep. Er werd een hoger percentage ernstige bijwerkingen en
een hoger percentage stopzetting als gevolg van bijwerkingen waargenomen bij patiënten van 75 jaar
of ouder in vergelijking met alle patiënten die nivolumab in combinatie met ipilimumab kregen (zie
81
rubriek 4.8). Vanwege het exploratieve karakter van deze subgroepanalyse kunnen echter geen
definitieve conclusies worden getrokken.
Niercelcarcinoom
Gerandomiseerde fase 3-studie naar nivolumab als monotherapie vs. everolimus (CA209025)
De veiligheid en werkzaamheid van nivolumab 3 mg/kg als enkelvoudig middel voor de behandeling
van gevorderde RCC met een heldercellige component werd beoordeeld in een fase 3,
gerandomiseerd, open-label fase 3-onderzoek (CA209025). In de studie werden patiënten
geïncludeerd (18 jaar en ouder) met ziekteprogressie tijdens of na 1 of 2 voorgaande
anti-angiogenese behandelregimes en niet meer dan in totaal 3 voorgaande systemische
behandelregimes. Patiënten moesten een Karnofsky Performance Score (KPS) van
≥
70% hebben. In
deze studie werden patiënten geïncludeerd ongeacht tumor PD-L1 status. Patiënten met een
geschiedenis van of gelijktijdige hersenmetastasen, voorgaande behandeling met een mTOR
(mammalian target of rapamycin)-remmer, actieve auto-immuunziekte, of medische aandoeningen
waar systemische immunosuppressie voor nodig was, werden uitgesloten van deelname aan de
studie.
In totaal werden 821 patiënten gerandomiseerd naar nivolumab 3 mg/kg (n = 410) iedere 2 weken
intraveneus toegediend gedurende 60 minuten, of everolimus (n = 411) 10 mg per dag, oraal
toegediend. De behandeling werd voortgezet zolang er klinisch voordeel werd waargenomen of tot
de behandeling niet langer werd verdragen. De eerste beoordelingen van de tumoren werden
uitgevoerd 8 weken na de randomisatie en daarna iedere 8 weken gedurende het eerste jaar en daarna
iedere 12 weken tot ziekteprogressie of staken van de behandeling, welke van de twee later optrad.
Beoordeling van de tumoren werd voortgezet na staken van de behandeling bij patiënten die de
behandeling staakten om andere redenen dan ziekteprogressie. Behandeling na initiële door de
onderzoeker beoordeelde progressie, volgens RECIST, versie 1.1, was toegestaan als de patiënt
klinisch voordeel had en de onderzoeksmedicatie, volgens de onderzoeker, verdroeg. Het primaire
eindpunt voor werkzaamheid was OS. Secundaire beoordelingen voor werkzaamheid waren ORR,
zoals door de onderzoeker beoordeeld, en PFS.
Kenmerken bij baseline waren over het algemeen gelijk verdeeld over beide groepen. De mediane
leeftijd was 62 jaar (spreiding: 18-88), van wie 40%
≥
65 jaar en 9%
≥
75 jaar. De meerderheid van
de patiënten wars man (75%) en wit (88%). Alle risicogroepen volgens Memorial Sloan Kettering
Cancer Center (MSKCC) waren vertegenwoordigd en 34% en 66% van de patiënten had een KPS bij
aanvang van respectievelijk 70 tot 80% en 90 tot 100%. De meerderheid van de patiënten (72%)
werd behandeld met één voorgaande anti-angiogenetische behandeling. De mediane duur van eerste
diagnose tot aan randomisatie was 2,6 jaar in zowel de nivolumab- als everolimusgroep. De mediane
duur van de behandeling was 5,5 maanden (spreiding: 0-29,6
+
maanden) in de met nivolumab
behandelde patiënten en 3,7 maanden (spreiding: 6 dagen-25,7
+
maanden) in de met everolimus
behandelde patiënten.
De behandeling met nivolumab werd na progressie gecontinueerd bij 44% van de patiënten.
De Kaplan-Meier-curven voor OS zijn weergegeven in figuur 14.
82
Figuur 14: Kaplan-Meier-curven van OS (CA209025)
Kans op overleving
Overall survival (maanden)
Aantal risicopatiënten
Nivolumab
410
389
Everolimus
411
366
359
324
337
287
305
265
275
241
213
187
139
115
73
61
29
20
3
2
0
0
Nivolumab 3 mg/kg (events: 183/410), mediaan en 95%-BI: 25,00 (21,75, n.v.t..)
Everolimus 10 mg (events: 215/411), mediaan en 95%-BI: 19,55 (17,64, 23,06)
Het onderzoek toonde aan dat er een statistisch significante verbetering in OS was voor patiënten die
werden gerandomiseerd naar nivolumab vergeleken met everolimus bij de vooraf gespecificeerde
interimanalyse toen er 398 events werden waargenomen (70% van het geplande aantal events in de
eindanalyse) (tabel 25 en figuur 14). OS voordeel werd gezien ongeacht tumor-PD-L1-
expressieniveau.
Werkzaamheidsresultaten zijn weergegeven in tabel 26.
83
Tabel 26: Werkzaamheidsresultaten (CA209025)
nivolumab
(n = 410)
Overall survival
Events
183 (45%)
Hazardratio
98,52%-BI
p-waarde
Mediaan (95%-BI)
Percentage (95%-BI)
Na 6 maanden
Na 12 maanden
Objectieve respons
(95%-BI)
Odds ratio (95%-BI)
p-waarde
Complete respons (CR)
Gedeeltelijke respons (PR)
Stabiele ziekte (SD)
Mediane duur van de
respons
Maanden (spreiding)
Mediane tijd tot respons
Maanden (spreiding)
Progressievrije overleving
Events
Hazardratio
95%-BI
p-waarde
Mediaan (95%-BI)
“ ” is een gecensureerde waarneming.
NE = non-estimable, niet te schatten
+
everolimus
(n = 411)
215 (52%)
0,73
(0,57, 0,93)
0,0018
19,6 (17,6, 23,1)
81,2 (77,0, 84,7)
66,7 (61,8, 71,0)
22 (5,4%)
(3,4, 8,0)
25,0 (21,7, NE)
89,2 (85,7, 91,8)
76,0 (71,5, 79,9)
103 (25,1%)
(21,0, 29,6)
5,98 (3,68, 9,72)
< 0,0001
4 (1,0%)
99 (24,1%)
141 (34,4%)
2 (0,5%)
20 (4,9%)
227 (55,2%)
11,99 (0,0-27,6
+
)
3,5 (1,4-24,8)
318 (77,6%)
0,88
(0,75, 1,03)
0,1135
4,6 (3,71, 5,39)
11,99 (0,0
+
-22,2
+
)
3,7 (1,5-11,2)
322 (78,3%)
4,4 (3,71, 5,52)
De mediane tijd tot aanvang van objectieve respons was 3,5 maand (spreiding: 1,4-24,8 maanden) na
de start van de behandeling met nivolumab. Negenenveertig (47,6%) van de responders had een
aanhoudende respons met een duur die varieerde van 0,0-27,6
+
maanden.
Overall survival zou samen kunnen gaan met een verbetering in de tijd in ziektegerelateerde
symptomen en niet-ziektespecifieke kwaliteit van leven (QoL, quality of life) zoals beoordeeld met
behulp van geldige en betrouwbare schalen van de FKSI-DRS (Functional Assessment of Cancer
Therapy-Kidney Symptom Index-Disease Related Symptoms) en de EuroQoL EQ-5D. Blijkbaar
betekenisvolle verbetering van de symptomen (MID = 2 punten verandering in de FKSI-DRS score;
p < 0,001) en de tijd tot verbetering (HR = 1,66 (1,33, 2,08), p < 0.001) waren significant beter voor
de patiënten in de nivolumab-arm. Terwijl beide armen van het onderzoek actieve behandeling
kregen, dient de QoL data geïnterpreteerd te worden in de context van een open-label studieopzet en
daarom met voorzichtigheid.
Fase IIIb/IV-veiligheidsstudie (CA209374)
Additionele gegevens over veiligheid en beschrijvende data over de werkzaamheid zijn beschikbaar
van studie CA209374, een open-label fase IIIb/IV-veiligheidsstudie naar nivolumab als
84
monotherapie (behandeld met 240 mg iedere 2 weken) voor de behandeling van patiënten met
gevorderd of gemetastaseerd RCC (n = 142), waaronder 44 patiënten met niet-heldercellige
histologie.
Bij patiënten met niet-heldercellige histologie waren, bij een minimale follow-up van ongeveer
16,7 maanden, de ORR en mediane duur van de respons respectievelijk 13,6% en 10,2 maanden.
Klinische activiteit werd waargenomen ongeacht PD-L1-tumorexpressiestatus.
Gerandomiseerde fase 3-studie naar nivolumab in combinatie met ipilimumab vs. sunitinib
(CA209214)
De veiligheid en werkzaamheid van nivolumab 3 mg/kg in combinatie met ipilimumab 1 mg/kg voor
de behandeling van gevorderd/gemetastaseerd RCC werd onderzocht in een gerandomiseerde,
open-label fase 3-studie (CA209214). Aan de studie namen patiënten (18 jaar of ouder) deel met niet
eerder behandeld, gevorderd of gemetastaseerd niercelcarcinoom met een heldercellige component.
De populatie voor primaire werkzaamheid bestond uit patiënten met een intermediair/ongunstig
risicoprofiel met minimaal 1 of meer van 6 prognostische risicofactoren volgens de IMDC
(International Metastatic RCC Database Consortium) criteria (minder dan 1 jaar vanaf het moment
initiële diagnose van niercelcarcinoom tot randomisatie, Karnofsky-score < 80%, hemoglobine lager
dan de ondergrens van normaal, gecorrigeerde calcium van meer dan 10 mg/dl, aantal bloedplaatjes
hoger dan de bovengrens van normaal en absoluut neutrofielenaantal hoger dan de bovengrens van
normaal). Aan deze studie namen patiënten deel ongeacht hun tumor-PD-L1-status. Patiënten met
Karnofsky-score < 70% en patiënten met hersenmetastasen of hersenmetastasen in hun medische
voorgeschiedenis, actieve auto-immuunziekte of medische aandoeningen met noodzaak van
systemische immunosuppressie, werden uitgesloten van deelname aan de studie. Patiënten werden
gestratificeerd naar prognostische IMDC score en regio.
Er werden in totaal 1096 patiënten gerandomiseerd in de studie, daarvan hadden 847 patiënten een
intermediair/ongunstig RCC-risicoprofiel en zij kregen nivolumab 3 mg/kg (n = 425) intraveneus
toegediend gedurende 60 minuten in combinatie met ipilimumab 1 mg/kg intraveneus toegediend
gedurende 30 minuten iedere 3 weken voor 4 doses, gevolgd door nivolumab als monotherapie
3 mg/kg iedere 2 weken of sunitinib (n = 422) 50 mg dagelijks, oraal toegediend gedurende 4 weken
gevolgd door 2 weken zonder behandeling, iedere cyclus. De behandeling werd voortgezet zolang er
klinisch voordeel werd waargenomen of tot de behandeling niet langer werd verdragen. De eerste
beoordelingen van de tumor werden 12 weken na randomisatie uitgevoerd, het eerste jaar daarna
iedere 6 weken en daarna iedere 12 weken tot progressie of staken van de behandeling (datgene wat
als laatste optrad). Behandeling na progressie, zoals door de onderzoeker beoordeeld volgens
RECIST versie 1.1, was toegestaan als de patiënt een klinisch voordeel had en de studiemedicatie
verdroeg zoals beoordeeld door de onderzoeker. De primaire uitkomstmaten voor werkzaamheid
waren OS, ORR en PFS zoals beoordeeld door een BICR bij patiënten met een
intermediair/ongunstig risicoprofiel.
Kenmerken bij baseline waren over het algemeen gelijk verdeeld over de twee groepen. De mediane
leeftijd was 61 jaar (spreiding: 21-85) met 38%
≥
65 jaar en 8%
≥
75 jaar. De meerderheid van de
patiënten was man (73%) en wit (87%) en 31% en 69% van de patiënten had een baseline-KPS van
respectievelijk 70 tot 80% en 90 tot 100%. De mediane tijdsduur vanaf initiële diagnose tot
randomisatie was 0,4 jaar in zowel de groep met nivolumab 3 mg/kg in combinatie met ipilimumab
1 mg/kg als die met sunitinib. De mediane duur van de behandeling was 7,9 maanden
(spreiding: 1 dag- 21,4
+
maanden) bij met nivolumab en ipilimumab behandelde patiënten en was
7,8 maanden (spreiding: 1 dagen- 20,2
+
maanden) bij met sunitinib behandelde patiënten. De
behandeling met nivolumab plus ipilimumab werd voortgezet tot na progressie bij 29% van de
patiënten.
Werkzaamheidsresultaten voor de patiënten met intermediair/ongunstig risicoprofiel zijn
weergegeven in tabel 27 (primaire analyse na een minimale follow-up van 17,5 maanden en na een
minimale follow-up van 60 maanden) en in Figuur 15 (minimale follow-up van 60 maanden).
85
OS-resultaten na een additionele beschrijvende analyse die uitgevoerd werd na een minimale
follow-up van 60 maanden zijn consistent met de oorspronkelijke primaire analyse
86
Tabel 27:
Werkzaamheidsresultaten bij patiënten met een intermediair/ongunstig
risicoprofiel (CA209214)
87
nivolumab + ipilimumab
(n = 425)
Primaire analyse
sunitinib
(n = 422)
minimale follow up 17,5 maanden
Overall survival
Events
Hazardratio
a
99,8%-BI
p-waarde
b, c
Mediaan (95%-BI)
Percentage (95%-BI)
Na 6 maanden
Na 12 maanden
Progressievrije overleving
Events
Hazardratio
a
99,1%-BI
p-waarde
b,h
Mediaan (95%-BI)
Bevestigde objectieve respons
(BICR)
(95%-BI)
Verschil in ORR (95%-BI)
d
p-waarde
e,f
Complete respons (CR)
Gedeeltelijke respons
(PR)
Stabiele ziekte (SD)
Mediane duur van de
respons
g
Maanden (spreiding)
Mediane tijd tot respons
Maanden (spreiding)
Overall survival
Events
Hazardratio
a
95%-BI
Mediaan (95%-BI)
Percentage (95%-BI)
Na 24 maanden
Na 36 maanden
Na 48 maanden
Na 60 maanden
Progressievrije overleving
Events
140 (33%)
0,63
(0,44, 0,89)
< 0,0001
NE (28,2, NE)
89,5 (86,1, 92,1)
80,1 (75,9, 83,6)
228 (53,6%)
0,82
(0,64, 1,05)
0,0331
11,6 (8,71, 15,51)
177 (41,6%)
(36,9, 46,5)
16,0 (9,8, 22,2)
< 0,0001
40 (9,4%)
137 (32,2%)
133 (31,3%)
188 (45%)
25,9 (22,1, NE)
86,2 (82,4, 89,1)
72,1 (67,4, 76,2)
228 (54,0%)
8,4 (7,03, 10,81)
112 (26,5%)
(22,4, 31,0)
5 (1,2%)
107 (25,4%)
188 (44,5%)
NE (1,4
+
-25,5
+
)
2,8 (0,9-11,3)
18,17 (1,3
+
-23,6
+
)
3,0 (0,6-15,0)
Update van de analyse *
minimale follow-up: 60 maanden
242 (57%)
0.68
(0.58, 0.81)
46.95 (35.35, 57.43)
66.3 (61.5, 70.6)
54.6 (49.7, 59.3)
49.9 (44.9, 54.6)
43.0 (38.1, 47.7)
245 (57.6%)
0.73
(0.61, 0.87)
11.6 (8.44, 16.63)
282 (67%)
26.64 (22.08, 33.54)
52.4 (47.4, 57.1)
43.7 (38.7, 48.5)
35.8 (31.1, 40.5)
31.3 (26.8, 35.9)
253 (60.0%)
Hazard ratio
95%-BI
Mediaan (95%-BI)
a
8.3 (7.03, 10.41)
88
Bevestigde objectieve respons
(BICR)
(95%-BI)
Verschil in ORR (95%-BI)
d,e
Complete respons (CR)
Gedeeltelijke respons
(PR)
Stabiele ziekte (SD)
Mediane duur van de
respons
g
Maanden (spreiding)
Mediane tijd tot respons
Maanden (spreiding)
179 (42.1%)
(37.4, 47.0)
16.2 (10.0, 22.5)
48 (11.3%)
131 (30.8%)
131 (30.8%)
113 (26.8%)
(22.6, 31.3)
9 (2.1%)
104 (24.6%)
187 (44.3%)
NE (50.89-NE)
19.38 (15.38-25.10)
2.8 (0.9-35.0)
3.1 (0.6-23.6)
Op basis van een gestratificeerd proportioneel hazards-model.
b
Op basis van een gestratificeerde log-rank-test.
c
p-waarde is vergeleken met alfa 0,002 om statistische significantie te bereiken.
d
Naar stratum aangepast verschil.
e
Op basis van een gestratificeerd DerSimonian-Laird-test.
f
p-waarde is vergeleken met alfa 0,001 om statistische significantie te bereiken.
g
Berekend met behulp van de Kaplan-Meier-methode.
h
p-waarde is vergeleken met alfa 0,009 om statistische significantie te bereiken.
“
+
” betekent een gecensureerde waarneming.
NE = niet te schatten
*Beschrijvende analyse op basis van data cut-off:26-feb-2021.
a
Figuur 15:
Kaplan-Meier-curven voor OS bij patiënten met intermediair/ongunstig
risicoprofiel (CA209214) - minimale follow-up van 60 maanden
Kans op overleving
Totale overleving (maanden)
89
Aantal risicopatiënten
Nivolumab + ipilimumab
425
372 332 306
Sunitinib
422
353 291 237
270
206
241
184
220
169
207
151
196
137
181
125
163
112
79
58
2
3
0
0
Nivolumab + ipilimumab (events: 242/425), mediaan en 95.0%-BI: 46.95 (35.35, 57.43)
Sunitinib (events: 282/422), mediaan en 95.0%-BI: 26.64 (22.08, 33.54)
Er werd een geüpdatete beschrijvende OS-analyse uitgevoerd op het moment dat alle patiënten een
minimale follow-up hadden van 24 maanden. Tijdens deze analyse was de hazardratio 0,66
(99,8%-BI 0,48-0,91) met 166/425 events in de combinatie-arm en 209/422 events in de
sunitinib-arm. Bij patiënten met intermediair/ongunstig risicoprofiel, werd voordeel in OS
waargenomen in de nivolumab in combinatie met ipilimumab-arm vs. sunitinib, ongeacht
tumor-PD-L1-expressie. Mediane OS voor tumor-PD-L1-expressie ≥ 1% werd niet bereikt voor
nivolumab in combinatie met ipilimumab en was 19,61 maanden in de sunitinib-arm (HR = 0,52;
95%-BI: 0,34, 0,78). Voor tumor-PD-L1-expressie < 1%, was de mediane OS 34,7 maanden voor
nivolumab i.c.m. ipilimumab en 32,2 maanden in de sunitinib-arm (HR = 0,70; 95%-BI: 0,54, 0,92).
In CA209214 werden ook 249 patiënten met een gunstig risicoprofiel volgens IMDC-criteria
gerandomiseerd naar nivolumab plus ipilimumab (n = 125) of naar sunitinib (n = 124). Deze
patiënten werden niet beoordeeld als onderdeel van de populatie voor primaire werkzaamheid. De
OS bij patiënten met een gunstig risicoprofiel die nivolumab plus ipilimumab kregen, had een HR
van 1,13 in vergelijking met sunitinib (95%-BI: 0,64, 1,99; p = 0,6710) na een minimale follow up
van 24 maanden. De HR voor OS was 0.94 (95% CI: 0.65, 1.37) na een minimale follow up van 60
maanden.
Er zijn geen gegevens over het gebruik van nivolumab in combinatie met ipilimumab bij patiënten
met alleen een niet-heldercellige histologie in eerstelijns RCC.
Acht procent van alle patiënten met een intermediair/ongunstig risicoprofiel was ≥ 75 jaar in
CA209214, en de combinatie van nivolumab en ipilimumab liet een numeriek lager effect op OS
zien (HR 0,97, 95%-BI: 0,48, 1,95) in deze subgroep versus de totale populatie met minimale follow
up van 17,5 maanden. Vanwege de kleine omvang van de subgroep kunnen er geen definitieve
conclusies getrokken worden op basis van deze gegevens.
Gerandomiseerde fase 3-studie van nivolumab in combinatie met cabozantinib vs. sunitinib
(CA2099ER)
De veiligheid en effectiviteit van nivolumab 240 mg in combinatie met cabozantinib 40 mg voor de
eerstelijnsbehandeling van gevorderd/gemetastaseerd RCC werden onderzocht in een
gerandomiseerde, open-label fase 3-studie (CA2099ER). Aan het onderzoek namen patiënten deel
(18 jaar of ouder) met gevorderd of gemetastaseerd RCC met een heldercellige component,
Karnofsky Performance Status (KPS)
≥
70% en meetbare ziekte volgens RECIST v1.1 ongeacht PD-
L1 status of IMDC risicogroep. Patiënten met een auto-immuunziekte of andere medische
aandoeningen waarvoor behandeling met systemische immuunsuppressie nodig was, patiënten die
eerder waren behandeld met een anti-PD-1, anti PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 of anti-CTLA-4
antilichaam, met
slecht gecontroleerde hypertensie ondanks antihypertensieve therapie,
actieve
hersenmetastasen en ongecontroleerde bijnierinsufficiëntie, werden uitgesloten van deelname aan de
studie. Patiënten werden gestratificeerd op basis van IMDC-prognostische score, PD-L1-tumor-
expressie en regio.
In totaal werden 651 patiënten gerandomiseerd naar ofwel nivolumab 240 mg (n = 323) iedere
2 weken intraveneus toegediend in combinatie met cabozantinib 40 mg oraal eenmaal daags ofwel
sunitinib (n = 328) 50 mg oraal per dag gedurende 4 weken, gevolgd door 2 weken zonder
behandeling. De behandeling werd voortgezet tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit bij
toediening van nivolumab tot 24 maanden. Behandeling na de initiële door de onderzoeker
90
beoordeelde progressie volgens de definitie van RECIST versie 1.1 was toegestaan als de patiënt een
klinisch voordeel had en het onderzoeksgeneesmiddel verdroeg, zoals bepaald door de onderzoeker.
De eerste tumorbeoordelingen na aanvang van de behandeling werd 12 weken (± 7 dagen) na
randomisatie uitgevoerd. Daaropvolgende tumorbeoordelingen werden vonden iedere 6 (± 7 dagen)
tot week 60 plaats, daarna iedere 12 weken (± 14 dagen) tot radiografische progressie, bevestigd
door de Blinded Independant Central Review (BICR). Het primaire eindpunt voor werkzaamheid
was PFS zoals bepaald door een BICR. Daarnaast waren onder andere OS en ORR belangrijke
secundaire eindpunten.
Kenmerken bij baseline waren over het algemeen gelijk verdeeld over de twee groepen. De mediane
leeftijd was 61 jaar (spreiding: 28-90) met 38,4%
≥
65 jaar en 9,5%
≥
75 jaar. De meerderheid van
de patiënten was man (73,9%) en wit (81,9%). Acht procent van de patiënten was Aziatisch, 23,2%
en 76,5% van de patiënten had een KPS bij aanvang van respectievelijk 70 tot 80% en 90 tot 100%.
De distributie van de patiënten volgens IMDC-risicocategorieën was 22,6% gunstig, 57,6%
intermediair en 19,7% ongunstig. Voor PD-L1-tumorexpressie had 72,5% van de patiënten een PD-
L1-expressie < 1% of onbepaald en 24,9% van de patiënten had een PD-L1-expressie ≥ 1%. 11,5%
van de patiënten had tumoren met sarcomatoïde kenmerken. De mediane duur van de behandeling
was 14,26 maanden (spreiding: 0,2-27,3 maanden) bij nivolumab met cabozantinib behandelde
patiënten en was 9,23 maanden (spreiding: 0,8-27,6 maanden) bij met sunitinib behandelde
patiënten.
De studie toonde een statistisch significant voordeel aan in PFS, OS en ORR voor patiënten die
gerandomiseerd waren naar nivolumab in combinatie met cabozantinib in vergelijking met sunitinib.
Werkzaamheidsresultaten van de primaire analyse (minimale follow-up 10,6 maanden; mediane
follow-up 18,1 maanden) worden weergegeven in tabel 28.
91
Tabel 28:
Werkzaamheidsresultaten (CA2099ER)
nivolumab + cabozantinib
(n = 323)
Progressievrije overleving
Events
144 (44,6%)
a
Hazardratio
0,51
95%-BI
(0,41, 0,64)
b, c
p-waarde
< 0,0001
Mediaan (95%-BI)
d
Overall survival
Events
Hazardratio
a
98,89%-BI
p-waarde
b,c,e
Mediaan (95%-BI)
Percentage (95%-BI)
Na 6 maanden
Bevestigde objectieve respons
(BICR)
(95%-BI)
f
Verschil in ORR (95%-BI)
g
p-waarde
Complete respons (CR)
Gedeeltelijke respons (PR)
Stabiele ziekte (SD)
Mediane duur van de
respons
d
Maanden (spreiding)
Mediane tijd tot respons
Maanden (spreiding)
16,59 (12,45, 24,94)
67 (20,7%)
0,60
(0,40, 0,89)
0,0010
NE
93,1 (89,7, 95,4)
180 (55,7%)
(50,1, 61,2)
28,6 (21,7, 35,6)
< 0,0001
26 (8,0%)
154 (47,7%)
104 (32,2%)
sunitinib
(n = 328)
191 (58,2%)
8,31 (6,97, 9,69)
99 (30,2%)
NE (22,6, NE)
86,2 (81,9, 89,5)
89 (27,1%)
(22,4, 32,3)
15 (4,6%)
74 (22,6%)
138 (42,1%)
20,17 (17,31, NE)
2,83 (1,0-19,4)
11,47 (8,31, 18,43)
4,17 (1,7-12,3)
a
b
c
d
e
f
Gestratificeerd Cox proportioneel hazards model. Hazardratio is voor nivolumab en cabozantinib vs. sunitinib.
Log-rank test gestratificeerd op IMDC prognostische risicoscore (0, 1-2, 3-6), PD-L1-tumorexpressie (≥1%
versus <1% of niet te bepalen) en regio (VS/Canada/W Europa/N Europa, ROW) zoals ingevoerd in de IRT.
Tweezijdige p-waardes van regulier gestratificeerde log-rank test.
Gebaseerd op Kaplan-Meierschattingen.
Grenzen voor statistische significantie p-waarde <0,0111.
BI gebaseerd op de Clopper en Pearsonmethode.
Voor strata gecorrigeerd verschil in objectief responspercentage (nivolumab + cabozantinib - sunitinib)
gebaseerd op DerSimonian and Laird.
h
Tweezijdige p-waarde van CMH test.
NE = niet te schatten
g
De primaire analyse van PFS omvatte censurering voor nieuwe anti-kankerbehandeling (tabel 27).
Resultaten voor PFS met en zonder censuur voor nieuwe anti-kankerbehandeling waren consistent.
Voordeel in PFS werd waargenomen in de nivolumab in combinatie met cabozantinib-arm vs.
sunitinib ongeacht de IMDC-risicocategorie. Mediane PFS voor de gunstige risicogroep werd niet
bereikt voor nivolumab in combinatie met cabozantinib en was 12,81 maanden in de sunitinib-arm
(HR = 0,60; 95%-BI: 0,37, 0,98). De mediane PFS voor de intermediate risicogroep was
17,71 maanden voor nivolumab in combinatie met cabozantinib en was 8,38 maanden in de
sunitinib-arm (HR = 0,54; 95%-BI: 0,41, 0,73). De mediane PFS voor de ongunstige risicogroep was
92
12,29 maanden voor nivolumab in combinatie met cabozantinib en was 4,21 maanden in the
sunitinib-arm (HR = 0,36; 95%-BI: 0,23, 0,58).
Voordeel in PFS werd waargenomen in nivolumab in combinatie met cabozantinib-arm vs. sunitinib
ongeacht tumor-PD-L1-expressie. Mediane PFS voor tumor-PD-L1-expressie ≥ 1% was
13,08 maanden voor nivolumab in combinatie met cabozantinib en was 4,67 maanden in de
sunitinib-arm (HR = 0,45; 95%-BI: 0,29, 0,68). Voor tumor-PD-L1-expressie < 1%, was de mediane
PFS 19,84 maanden voor nivolumab in combinatie met cabozantinib en 9,26 maanden in de
sunitinib-arm (HR = 0,50; 95%-BI: 0,38, 0,65).
Updates van de PFS- en OS-analyses werden uitgevoerd toen alle patiënten een minimale follow-up
hadden van 16,0 maanden en een mediane follow-up van 23,5 maanden (zie figuur 16 en 17). De
PFS-hazardratio was 0,52 (95%-BI: 0,43, 0,64). De OS-hazardratio was 0,66 (95%-BI: 0,50, 0,87).
Geüpdatete werkzaamheidsdata (PFS en OS) in subgroepen voor de IMDC-risicocategorieën en
PD-L1-expressieniveaus bevestigen de oorspronkelijke resultaten. In de update van de analyse werd
de mediane PFS bereikt voor de gunstige risicogroep.
Figuur 16:
Kaplan-Meier-curven voor PFS (CA2099ER)
Kans op progressievrije overleving
Progressievrije overleving volgens BICR (maanden
)
Aantal risicopatiënten
Nivolumab + cabozantinib
323
280 236
201
Sunitinib
328
230 160
122
166
87
145
61
102
37
56
17
26
7
5
2
2
1
0
0
Nivolumab + cabozantinib (events: 175/323), mediaan en 95,0%-BI: 16,95 (12,58, 19,38)
Sunitinib (events: 206/328), mediaan en 95,0%-BI:8,31 (6,93, 9,69)
93
Figuur 17:
Kaplan-Meier-curven voor OS (CA2099ER)
Kans op overleving
Overal Survival (maanden)
Aantal risicopatiënten
Nivolumab + cabozantinib
323
308
295
283
Sunitinib
328
295
272
254
269
236
255
217
220
189
147
118
84
62
40
22
10
4
0
0
Nivolumab + cabozantinib (events: 86/323) mediaan en 95%-BI: NE
Sunitinib (events: 116/328), mediaan en 95%-BI: 29,47 (28,35, NE)
Klassiek Hodgkin lymfoom
De veiligheid en werkzaamheid van nivolumab 3 mg/kg als enkelvoudige middel voor de
behandeling van recidiverend of refractair cHL na ASCT werd onderzocht in twee multicenter,
open-label onderzoeken met één arm (CA209205 en CA209039).
CA209205 is een open-label multi-cohort fase 2-onderzoek met één arm van nivolumab bij cHL.
Aan het onderzoek namen 243 patiënten deel die ASCT hadden gehad; aan cohort A namen
63 (26%) patiënten deel die niet eerder brentuximab vedotin hadden gekregen; aan cohort B namen
80 (33%) patiënten deel die brentuximab vedotin hadden gekregen na ASCT falen en aan cohort C
namen 100 (41%) patiënten deel die brentuximab vedotin hadden gekregen voor en/of na ASCT
waarvan er 33 (14%) patiënten brentuximab vedotin alleen voor ASCT hadden gekregen. Alle
patiënten kregen nivolumab 3 mg/kg als monotherapie, intraveneus toegediend gedurende
60 minuten iedere 2 weken. De eerste beoordelingen van tumoren werden 9 weken na start van de
behandeling uitgevoerd en liepen daarna door tot ziekteprogressie of staken van de behandeling. Het
primaire eindpunt voor werkzaamheid was ORR zoals bepaald met een IRRC. Andere meetpunten
voor werkzaamheid waren o.a. duur van de respons, PFS en OS.
CA209039 is een fase 1b open-label multicenter, dosisescalatie en multidoses onderzoek van
nivolumab bij recidiverende/refractoire hematologische maligniteiten, bij 23 patiënten met cHL die
behandeld werden met nivolumab 3 mg/kg als monotherapie. Hiervan waren 15 patiënten al
94
behandeld met brentuximab vedotin als een salvage therapie na ASCT, net als in Cohort B van
onderzoek CA209205. De eerste beoordelingen van de tumor werden 4 weken na start van de
behandeling uitgevoerd en liepen daarna door tot ziekteprogressie of staken van de behandeling.
Beoordelingen van werkzaamheid waren o.a. ORR, retrospectief beoordeeld met behulp van een
IRRC en duur van de respons.
Gegevens afkomstig van de 80 patiënten van CA209205 Cohort B en van de 15 patiënten van
CA209039 die eerder behandeld waren met brentuximab vedotin na ASCT werden geïntegreerd.
Aanvullende gegevens van 100 patiënten van CA209205 cohort C die brentuximab voor en/of na
ASCT hadden gekregen zijn hier ook weergegeven. Kenmerken bij baseline waren gelijk in beide
onderzoeken en cohorten (zie tabel 29 hieronder).
Tabel 29:
Baseline patiëntenkenmerken in CA209205 Cohort B, Cohort C en CA209039
CA209205
CA209205
CA209039
CA209205
a
Cohort B en
Cohort B
Cohort C
b
CA209039
(n = 95)
(n = 80)
(n = 15)
(n = 100)
Mediane leeftijd, jaren
37,0 (18–72)
37,0 (18–72)
40,0 (24–54)
32,0 (19-69)
(spreiding)
Geslacht
61 (64%) M
51 (64%) M
10 (67%) M
56 (56%) M
34 (36%) V
29 (36%) V
5 (33%) V
44 (44%) V
ECOG status
0
49 (52%)
42 (52,5%)
7 (47%)
50 (50%)
1
46 (48%)
38 (47,5%)
8 (53%)
50 (50%)
≥5 voorgaande lijnen van
49 (52%)
39 (49%)
10 (67%)
30 (30%)
systemische therapie
Eerdere radiotherapie
72 (76%)
59 (74%)
13 (87%)
69 (69%)
Eerdere ASCT
1
87 (92%)
74 (92,5%)
13 (87%)
100 (100%)
≥2
8 (8%)
6 (7,5%)
2 (13%)
0 (0%)
Jaren tussen meest recente
3,5 (0,2–19,0)
3,4 (0,2–19,0)
5,6 (0,5–15,0)
1,7 (0,2-17,0)
transplantatie en eerste
dosis van
studiebehandeling,
mediaan (min-max)
18/80 (22%) van de patiënten in CA209205 Cohort B hadden B-symptomen bij baseline.
25/100 (25%) van de patiënten in CA209205 Cohort C hadden B-symptomen bij baseline.
a
b
Werkzaamheid van beide studies werd beoordeeld met behulp van dezelfde IRRC. Resultaten zijn
weergegeven in Tabel 30.
95
Tabel 30:
Werkzaamheidsresultaten bij patiënten met recidiverend/refractair klassiek
Hodgkin-lymfoom
CA209205 Cohort B
a
en CA209039
Aantal (n)/minimale follow-up (maanden)
(n = 95/12,0)
Objectieve Response,
n (%); (95% BI)
63 (66%); (56, 76)
Complete remissie (CR), n (%); (95% BI)
6 (6%); (2, 13)
Gedeeltelijke remissie (PR), n(%); (95%-BI) 57 (60%); (49, 70)
Stabiele ziekte,
n (%)
Duur van de respons (maanden)
b
Mediaan (95% BI)
Spreiding
Mediane tijd tot respons
Maanden (spreiding)
Mediane duur van de follow-up
Maanden (range)(spreiding)
Progressievrije overleving
Percentage (95% BI) na 12 maanden
22 (23)
,
13,1 (9,5, NE)
0,0+-23,1+
,
2,0 (0,7-11,1)
,
15,8 (1,9-27,6)
57 (45, 68)
CA209039
CA209205
a
Cohort B
(n = 80/12,0)
(n = 15/12,0)
54 (68%); (56, 78) 9 (60%); (32, 84)
6 (8%); (3, 16)
0 (0%); (0, 22)
48 (60%); (48, 71) 9 (60%); (32, 84)
17 (21)
,
13,1 (8,7, NE)
0,0+-14,2+
,
2,1 (1,6-11,1)
,
15,4 (1,9-18,5)
55 (41, 66)
5 (33)
,
12,0 (1,8, NE)
1,8-23,1+
,
0,8 (0,7-4,1)
,
21,9 (11,2-27,6)
69 (37, 88)
“+” betekent een gecensureerde waarneming.
a
Er was nog follow-up op het moment van indiening van de gegevens
b
Gegevens niet stabiel door beperkte duur van de respons voor Cohort B als gevolg van censureren.
NE = niet te schatten
Geüpdatete werkzaamheidsresultaten langere follow-up van Cohort B (minimaal 68,7 maanden) en
cohort C (minimaal 61,9 maanden) van CA209205 zijn hieronder weergegeven in tabel 31.
96
Tabel 31:
Update van werkzaamheidsresultaten bij patiënten met recidiverend of
refractair klassiek Hodgkin-lymfoom van langere follow-up van studie CA209205
CA209205 Cohort B
Aantal (n)/ minimale follow-up (maanden)
Objectieve respons,
n (%); (95%-BI)
Complete remissie (CR), n (%); (95%-BI)
Gedeeltelijke remissie (PR), n (%); (95%-
BI)
Stabiele ziekte,
n (%)
Duur van de respons in alle responders
(maanden)
b
Mediaan (95%-BI)
Spreiding
Duur van de respons in CR (maanden)
Mediaan (95%-BI)
Spreiding
Duur van de respons in PR (maanden)
Mediaan (95%-BI)
Spreiding
Mediane tijd tot respons
Maanden (spreiding)
Mediane duur van follow-up
Maanden (spreiding)
Progressievrije overleving
Mediaan (95%-BI)
Percentage (95%-BI) na 12 maanden
Percentage (95%-BI) na 24 maanden
Percentage (95%-BI) na 60 maanden
(n = 80/68,7)
57 (71%); (60, 81)
11 (14%); (7, 23)
46 (58%); (46, 69)
14 (18%)
CA209205 Cohort C
(n = 100/61,9)
a
75 (75%); (65, 83)
21 (21%); (14, 30)
54 (54%); (44, 64)
12 (12%)
16,6 (9,3, 25,7)
0,0+ 71,0+
30,3 (2,4, NE)
0,7+ 50,0+
10,6 (7,5, 25,3)
0,0+ 67,9+
2,2 (1,6, 11,1)
58,5 (1,9, 74,3)
14,8 (11,0, 19,8)
52 (39, 63)
36 (24, 48)
16 (6, 29)
18,2 (11,6, 30,9)
0,0+ 59,8+
26,4 (7,1, NE)
0,0+ 55,7+
14,7 (9,4, 30,4)
0,0+ 55,9+
2,1 (0,8, 17,9)
53,5 (1.4, 70,4)
15,1 (11,1, 19,1)
53 (42, 64)
37 (25, 48)
15 (6, 28)
Overall survival
Mediaan
Niet bereikt
Niet bereikt
Percentage (95%-BI) na 12 maanden
95 (87, 98)
90 (82, 94)
Percentage (95%-BI) na 24 maanden
87 (77, 93)
86 (77, 91)
Percentage (95%-BI) na 60 maanden
72 (60, 81)
67 (56, 75)
“+” betekent een gecensureerde waarneming.
a
Patiënten in cohort C (n = 33) die brentuximab vedotin alleen voorafgaand aan ASCT hadden
gekregen, hadden een ORR van 73% (95%-BI: 55, 87), CR van 21% (95%-BI: 9, 39), PR van 52%
(95% BI: 34, 69). Mediane duur van de respons was 13,5 maanden (95%-BI: 9,4, 30,9)
b
Bepaald voor patiënten met CR of PR
NE = niet te schatten
B-symptomen waren aanwezig in 22% (53/243) van de patiënten in CA209205 bij baseline.
Behandeling met nivolumab behandeling leidde tot snel herstel van B-symptomen in 88,7% (47/53)
van de patiënten, met een mediane tijd tot herstel van 1,9 maanden.
In een posthoc analyse van de 80 patiënten in CA209205 Cohort B 37 patiënten geen respons hadden
op eerdere behandeling met brentuximab vedotin. Van deze 37 patiënten, leidde behandeling met
nivolumab tot een ORR van 62,2% (23/37). De mediane duur van de respons is 25,6 maanden (10,6,
56,5) voor de 23 responders op nivolumab die gefaald hadden op eerdere behandeling met
brentuximab vedotin.
Plaveiselcelcarcinoom van het hoofd- en halsgebied
97
De veiligheid en effectiviteit van nivolumab 3 mg/kg als enkelvoudig middel voor de behandeling
van gemetastaseerde of terugkerende SCCHN werden beoordeeld in een gerandomiseerd, open-label
fase 3-onderzoek (CA209141). Aan het onderzoek namen patiënten (18 jaar of ouder) deel met
histologisch bevestigde terugkerende of gemetastaseerde SCCHN (mondholte, farynx, larynx) en
stadium III/IV die niet in aanmerking kwam voor lokale behandeling met curatieve intentie (operatie
of radiotherapie met of zonder chemotherapie) en die ziekteprogressie vertoonden tijdens of binnen
6 maanden na een platina-bevattende behandeling en die een ECOG performance status hadden van
0 of 1. Voorafgaande platina-bevattende behandeling werd toegediend in de adjuvante,
neo-adjuvante, primaire, gevorderde of gemetastaseerde setting. Patiënten werden geïncludeerd
ongeacht hun tumor PD-L1- of humaan papilloma-virus (HPV)-status. Patiënten met actieve
auto-immuunziekte, medische aandoening waarvoor immunosuppressie nodig was, gevorderde of
gemetastaseerde nasofarynxkanker, plaveiselcelcarcinoom met onbekende primaire speekselklier- of
niet-plaveiselcelhistologieën (bijv. melanoom op slijmvliezen), of actieve hersenmetastasen of
leptomeningeale metastasen werden uitgesloten van deelname aan het onderzoek. Patiënten met
behandelde hersenmetastasen kwamen in aanmerking voor behandeling indien zij neurologisch
gezien minstens 2 weken voor deelname terug op baseline-niveau waren, en ofwel geen
corticosteroïden meer gebruikten, of op een stabiel of afbouwend doseerschema van < 10 mg
dagelijkse prednisonequivalenten zaten.
In totaal werden er 361 patiënten gerandomiseerd naar nivolumab 3 mg/kg (n = 240) iedere 2 weken
intraveneus toegediend gedurende 60 minuten of de keuze van de onderzoeker van ofwel een
oplaaddosis cetuximab (n = 15), 400 mg/m
2
gevolgd door wekelijks 250 mg/m
2
, of wekelijks
methotrexaat (n = 52) 40 tot 60 mg/m
2
, of wekelijks docetaxel (n = 54) 30 tot 40 mg/m
2
.
Randomisatie werd gestratificeerd naar voorgaande behandeling met cetuximab. De behandeling
werd voortgezet zolang er klinisch voordeel werd waargenomen of totdat de behandeling niet langer
werd verdragen. Beoordelingen van de tumor, volgens RECIST versie 1.1, werden 9 weken na
randomisatie uitgevoerd en vervolgens iedere 6 weken. Behandeling na initiële progressie (zoals
door de onderzoeker op basis van RECIST versie 1.1 beoordeeld) was toegestaan als de, met
nivolumab behandelde, patiënt een klinisch voordeel had en de studiemedicatie kon verdragen, zoals
beoordeeld door de onderzoeker. De primaire uitkomstmaat voor werkzaamheid was OS. De
secundaire uitkomstmaten voor werkzaamheid waren door de onderzoeker beoordeelde PFS en
ORR. Additionele vooraf gespecificeerde subgroepanalyses werden uitgevoerd om de werkzaamheid
te beoordelen per vooraf gespecificeerde tumor-PD-L1-expressieniveaus van 1%, 5% en 10%.
Voor aanvang van de studie werden systemisch samples van tumorweefsel genomen voor
randomisatie om vooraf geplande werkzaamheidsanalyses uit te voeren op basis van tumor-PD-L1-
expressie. Tumor-PD-L1-expressie werd bepaald met behulp van de PD-L1 IHC 28-8 pharmDx
assay.
Baseline-kenmerken waren gelijk verdeeld tussen de twee groepen. De mediane leeftijd was 60 jaar
(spreiding: 28-83) met 31%
≥
65 jaar en 5%
≥
65 jaar en 5%
≥
75 jaar, 83% was man en 83% was
wit. Baseline ECOG performance status score was 0 (20%) of 1 (78%), 77% was eerder/huidige
roker, 90% had stadium IV ziekte, 66% had twee of meerdere laesies, 45%, 34% en 20% hadden
respectievelijk 1, 2 of 3 eerdere lijnen van systemische therapie gehad en 25% was HPV-16-status
positief.
Met een minimale follow-up van 11,4 maanden liet het onderzoek een statistisch significante
verbetering in OS zien bij patiënten die gerandomiseerd waren naar nivolumab in vergelijking met
de keuze van de onderzoeker. De Kaplan-Meier-curven voor OS zijn weergegeven in figuur 18.
Werkzaamheidsresultaten zijn weergegeven in tabel 32.
98
Figuur 18:
Kaplan-Meier-curven van OS (CA209141)
Kans op overleving
Kans op overleving
Totale overleving (maanden)
Aantal risicopatiënten
Nivolumab
240
169
132
Keuze van de onderzoeker
121
88
51
98
32
76
22
45
9
27
4
12
3
3
0
Nivolumab 3 mg/kg (events: 184/240), mediaan en 95%-BI: 7,72 (5,68, 8,77)
Keuze van de onderzoeker (events: 105/121), mediaan en 95%-BI: 5.06 (4,04, 6.24)
Tabel 32:
Werkzaamheidsresultaten (CA209141)
nivolumab
(n = 240)
184 (76,7%)
0,71
(0,55, 0,90)
0,0048
7,72 (5,68, 8,77)
56,5 (49,9, 62,5)
34,0 (28,0, 40,1)
21,5 (16,2, 27,4)
204 (85,0%)
0,87
(0,69, 1,11)
0,2597
2,04 (1,91, 2,14)
99
keuze van de
onderzoeker
(n = 121)
105 (86,8%)
Totale overleving
Events
Hazardratio
a
(95%-BI)
p-waarde
b
Mediaan (95%-BI) (maanden)
Aantal (95%-BI) na 6 maanden
Aantal (95%-BI) na 12
maanden
Aantal (95%-BI) na 18
maanden
Progressievrije overleving
Events
Hazardratio
95%-BI
p-waarde
Mediaan (95%-BI) (maanden)
5,06 (4,04, 6,24)
43,0 (34,0, 51,7)
19,7 (13,0, 27,3)
8,3 (3,6, 15,7)
104 (86,0%)
2,33 (1,97, 3,12)
Aantal (95%-BI) na 6 maanden
Aantal (95%-BI) na 12
maanden
Bevestigde objectieve respons
c
(95%-BI)
Odds ratio (95%-BI)
Complete respons (CR)
Gedeeltelijke respons (PR)
Stabiele ziekte (SD)
Mediane tijd tot respons
Maanden (spreiding)
Mediane duur van de respons
Maanden (spreiding)
a
b
c
21,0 (15,9, 26,6)
9,5 (6,0, 13,9)
32 (13,3%)
(9,3, 18,3)
2,49 (1,07, 5,82)
6 (2,5%)
26 (10,8%)
55 (22,9%)
2,1 (1,8-7,4)
9,7 (2,8-20,3+)
11,1 (5,9, 18,3)
2,5 (0,5, 7,8)
7 (5,8%)
(2,4, 11,6)
1 (0,8%)
6 (5,0%)
43 (35,5%)
2,0 (1,9-4,6)
4,0 (1,5+-8,5+)
Verkregen met een gestratificeerd proportioneel hazard model.
P-waarde verkregen met een log-rank test gestratificeerd op eerdere onderhoudstherapie en
behandellijn; het overeenkomende O’Brien-Fleming werkzaamheidsgrens significantieniveau is 0,0227.
In de nivolumab-groep waren er twee patiënten met Complete Respons en zeven patiënten met PR’s die
tumor-PD-L1-expressie hadden van < 1%.
Kwantificeerbare tumor-PD-L1-expressie werd gemeten bij 67% van de patiënten in de
nivolumab-groep en 82% van de patiënten in de groep die werd behandeld naar keuze van de
onderzoeker. PD-L1-expressieniveaus van tumor waren gelijk verdeeld over de twee
behandelgroepen (nivolumab vs. keuze van de onderzoeker) op ieder van de vooraf gespecificeerde
tumor-PD-L1-expressieniveaus van ≥ 1% (55% vs. 62%), ≥ 5% (34% vs. 43%), of ≥ 10% (27% vs.
34%).
Patiënten met tumor-PD-L1-expressie in alle vooraf gespecificeerde expressie-niveaus in de
nivolumab-groep lieten een grotere kans zien op verbeterde overleving vergeleken met de keuze van
de onderzoeker. De magnitude van OS voordeel was consistent voor ≥ 1%, ≥ 5% of ≥ 10% tumor-
PD-L1-expressie-niveaus (zie tabel 33).
Tabel 33:
OS per tumor-PD-L1-expressie (CA209141)
PD-L1-Expressie
Nivolumab
keuze van de
onderzoeker
OS per tumor-PD-L1-expressie
Aantal events (aantal patiënten)
< 1%
≥ 1%
≥ 5%
≥ 10%
56 (73)
66 (88)
39 (54)
30 (43)
32 (38)
55 (61)
40 (43)
31 (34)
Niet-gestratificeerd
hazardratio
(95%-BI)
0,83 (0,54, 1,29)
0,53 (0,37, 0,77)
0,51 (0,32, 0,80)
0,57 (0,34, 0,95)
In een exploratieve post-hoc analyse waarbij gebruik gemaakt werd van een niet gevalideerde assay,
werden zowel tumorcel PD-L1-expressie en tumor-geassocieerde immuuncel (TAIC)
PD-L1-expressie geanalyseerd in relatie tot de magnitude van het behandeleffect van nivolumab in
vergelijking met de keuze van de onderzoeker. Deze analyse liet zien dat niet alleen de
PD-L1-expressie op de tumorcel, maar ook TAIC PD-L1-expressie geassocieerd werd met voordeel
van nivolumab in vergelijking met de keuze van de onderzoeker (zie tabel 34). Door het kleine aantal
patiënten in de subgroepen en exploratieve aard van de analyse, kunnen er geen conclusies worden
getrokken uit deze gegevens.
Tabel 34:
Werkzaamheid per tumorcel en TAIC PD-L1-expressie (CA209141)
100
Mediane OS
a
(maanden)
HR
b
(95%-BI)
Nivolumab
PD-L1
≥
1%,
PD-L1+ TAIC
veelvoorkomend
d
(61 nivolumab,
47 keuze van de
onderzoeker)
PD-L1
≥
1%,
PD-L1+ TAIC
zeldzaam
d
(27 nivolumab,
14 keuze van de
onderzoeker)
PD-L1 < 1%,
PD-L1+ TAIC
veelvoorkomend
d
(43 nivolumab,
25 keuze van de
onderzoeker)
PD-L1 < 1%,
PD-L1+ TAIC
zeldzaam
d
(27 nivolumab,
10 investigator’s
choice)
a
b
c
d
Mediane PFS
a
(maanden)
HR
b
(95%-BI)
nivolumab
3,19
1,97
ORR (%)
(95%-BI)
c
nivolumab
19.7
(10,6, 31,8)
keuze van de
onderzoeker
0
(0, 7,5)
9,10
keuze van de
onderzoeker
4,60
0,43 (0,28, 0,67)
0,48 (0,31, 0,75)
6,67
4,93
1,99
2,04
11.1
(2,4, 29,2)
7.1
(0,2, 33,9)
0,89 (0,44, 1,80)
0,93 (0,46, 1,88)
11,73
6,51
2,10
2,73
18.6
(8,4, 33,4)
12.0
(2,5, 31,2)
0,67 (0,38, 1,18)
0,96 (0,55, 1,67)
3,71
4,85
1,84
2,12
3.7
(< 0,1, 19,0)
10.0
(0,3, 44,5)
1,09 (0,50, 2,36)
1,91 (0,84, 4,36)
OS en PFS werden geschat met behulp van de Kaplan-Meier-methode.
Hazardratio in iedere subgroep verkregen met een Cox proportioneel hazard model met behandeling als
enige covariaat.
Betrouwbaarheidsinterval voor ORR werd berekend met behulp van de Clopper-Pearson-methode.
PD-L1+ TAIC in de micro-omgeving van de tumor werden kwantitatief beoordeeld en gekenmerkt als
“grote hoeveelheden”, “middelmatig”, en “zeldzaam” op basis van de beoordeling van de patholoog. De
groepen “grote hoeveelheden” en “middelmatig” werden samengevoegd om de “veelvoorkomend”
groep te definiëren.
Patiënten met een door de onderzoeker beoordeelde primaire locatie van orofaryngeale kanker
werden getest op HPV (bepaald met p16 immunohistochemie [IHC]). OS voordeel werd
waargenomen ongeacht HPV-status (HPV-positief: HR = 0,63; 95%-BI: 0,38, 1,04, HPV-negatief:
HR = 0,064; 95%-BI: 0,40, 1,03 en onbekend HPV: HR = 0,78; 95%-BI: 0,55, 1,10).
Patiënt-gemelde uitkomsten (PRO, patient-reported outcomes) werden beoordeeld met behulp van de
EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-H&N35 en 3-level EQ-5D. Gedurende 15 weken van follow-up
lieten de patiënten die behandeld waren met nivolumab stabiele PRO’s zien, terwijl diegene die de
keuze van de onderzoeker kregen significante verslechtering van functioneren lieten zien (bijv.
fysiek, rol en sociaal) en van de gezondheidsstatus zowel als toename in symptomatologie (bijv.
vermoeidheid, dyspneu, minder eetlust, pijn, sensorische problemen, problemen met sociale
contacten). De PRO data moeten worden geïnterpreteerd in de context van de opzet van een
open-label studie en daarom met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd.
Urotheelcarcinoom
Behandeling van gevorderd urotheelcarcinoom
Open-label fase 2-onderzoek (CA209275)
De veiligheid en werkzaamheid van nivolumab 3 mg/kg als een enkelvoudig middel voor de
behandeling van patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd urotheelcarcinoom werden
onderzocht in een multicenter, open-label, single-arm fase 2-onderzoek (CA209275).
101
In de studie werden patiënten onderzocht (18 jaar of ouder) die ziekteprogressie hadden tijdens of na
platina-bevattende chemotherapie voor gevorderde of gemetastaseerde zieke of die ziekteprogressie
hadden binnen 12 maanden na neoadjuvante of adjuvante behandeling met platina-bevattende
chemotherapie. Patiënten hadden een ECOG performance status score van 0 of 1 en werden
geïncludeerd ongeacht tumor-PD-L1-status. Patiënten met actieve hersenmetastasen of
leptomeningeale metastasen, actieve auto-immuunziekte of medische aandoeningen waarvoor
systemische immunosuppressie nodig was, werden uitgesloten van deelname aan het onderzoek.
Patiënten met levermetastasen die meer dan 2 voorafgaande lijnen van chemotherapie hadden
gekregen, werden uitgesloten van deelname.
In totaal waren er 270 patiënten die iedere 2 weken nivolumab 3 mg/kg intraveneus kregen
toegediend gedurende 60 minuten, met een minimale follow-up van 8,3 maanden, die beoordeeld
konden worden op werkzaamheid. De behandeling werd voortgezet zolang er klinisch voordeel werd
waargenomen of tot de behandeling niet langer werd verdragen. De eerste beoordelingen van de
tumor werden 8 weken na aanvang van de behandeling uitgevoerd en daarna iedere 8 weken tot
48 weken. Daarna iedere 12 weken tot aan ziekteprogressie of staken van de behandeling, wat maar
als laatste optrad. Beoordelingen van de tumor werden voortgezet na staken van de behandeling bij
patiënten bij wie de behandeling was gestaakt om andere redenen dan progressie. Behandeling na
initiële door de onderzoeker beoordeelde progressie, zoals gedefinieerd met RECIST, versie 1.1, was
toegestaan als de patiënt een klinisch voordeel had, geen snelle ziekteprogressie had en de
onderzoeksmedicatie verdroeg zoals beoordeeld door de onderzoeker. De primaire uitkomstmaat
voor werkzaamheid was ORR zoals vastgesteld met BICR. Additionele uitkomstmaten voor de
werkzaamheid waren duur van de respons, PFS en OS.
De mediane leeftijd was 66 jaar (spreiding: 38 tot 90) met 55%
≥65
jaar en 14%
≥75
jaar. De
meerderheid van de patiënten was wit (86%) en mannelijk (78%). ECOG performance status bij
baseline was 0 (54%) of 1 (46%).
Tabel 35: Werkzaamheidsresultaten (CA209275)
a
nivolumab
(n = 270)
Bevestigde objectieve respons
(95%-BI)
Complete respons (CR)
Gedeeltelijke respons (PR)
Stabiele ziekte (SD)
Mediane duur van de respons
b
Maanden (spreiding)
Mediane tijd tot respons
Maanden (spreiding)
Progressievrije overleving
Events (%)
Mediaan (95%-BI) maanden
Aantal (95%-BI) na 6 maanden
Totale overleving
c
Events (%)
Mediaan (95%-BI) maanden
Aantal (95%-BI) na 12 maanden
Tumor-PD-L1-expressieniveau
< 1%
Bevestigde objectieve respons
(95%-BI)
54 (20,0%)
(15,4, 25,3)
8 (3,0%)
46 (17,0%)
60 (22,2%)
10,4 (1,9
+
-12,0
+
)
1,9 (1,6, 7,2)
216 (80)
2,0 (1,9, 2,6)
26,1 (20,9, 31,5)
154 (57)
8,6 (6,05, 11,27)
41,0 (34,8, 47,1)
≥ 1%
102
16% (10,3, 22,7)
n=146
Mediane duur van de respons
Maanden (spreiding)
10,4 (3,7, 12,0
+
)
Progressievrije overleving
Mediaan (95%-BI) maanden
Aantal (95%-BI) na 6 maanden
Totale overleving
Mediaan (95%-BI) maanden
Aantal (95%-BI) na 12 maanden
5,9 (4,37, 8,08)
34,0 (26,1, 42,1)
1,9 (1,8, 2,0)
22,0 (15,6, 29,2)
25% (17,7, 33,6)
n=124
Niet bereikt (1,9
+
, 12,0
+
)
3,6 (1,9, 3,7)
30,8 (22,7, 39,3)
11,6 (9,10, NE)
49,2 (39,6, 58,1)
“
+
” is een gecensureerde waarneming
a
mediane follow-up 11,5 maanden.
b
Gegevens niet stabiel door beperkte duur van de respons.
c
waaronder 4 aan het geneesmiddel gerelateerde overlijdens: 1 pneumonitis, 1 acuut respiratoir falen,
1 respiratoir falen en 1 cardiovasculair falen.
NE: non-estimable, niet te schatten
Resultaten van exploratieve post-hocanalyses laten zien dat bij patiënten met lage (bijv. <1%) tot
geen tumor-
PD-L1-expressie, andere patiëntkarakteristieken (bijv. lever metastasen, viscerale
metastasen, baseline hemoglobine <6,2 mmol/l (10 g/dl) en ECOG performance status = 1)
kan mogelijk bijdragen aan de klinische uitkomst.
Open-label fase 1/2-onderzoek (CA209032)
CA209032 was een open-label multi-cohort fase 1/2-onderzoek waaraan een cohort van 78 patiënten
deelnam (waaronder 18 patiënten die de geplande cross-over behandeling kregen van de combinatie
met nivolumab 3 mg/kg plus ipilimumab 1 mg/kg) met soortgelijke inclusiecriteria als onderzoek
CA209275 en die werden behandeld met nivolumab als monotherapie 3 mg/kg voor
urotheelcarcinoom. Met een minimale follow-up van 9 maanden was de zoals door de onderzoeker
vastgestelde bevestigde ORR 24,4% (95%-BI: 15,3, 35,4). De mediane duur van respons werd niet
bereikt (spreiding: 4,4-16,6
+
maanden). De mediane OS was 9,7 maanden (95%-BI:7,26, 16,16) en
de geschatte OS-percentages waren 69,2% (BI: 57,7, 78,2) na 6 maanden en 45,6% (BI: 34,2, 56,3)
na 12 maanden.
Adjuvante behandeling van urotheelcarcinoom
Gerandomiseerd fase 3-onderzoek van adjuvante nivolumab vs. placebo (CA209274)
De veiligheid en effectiviteit van nivolumab als monotherapie voor de adjuvante behandeling van
urotheelcarcinoom werden beoordeeld in een multicenter, placebo-gecontroleerd, dubbelblind fase 3-
onderzoek (CA209274). Aan het onderzoek namen patiënten (18 jaar of ouder) deel die een radicale
resectie van spierinvasief urotheelcarcinoom (MIUC), ontstaan in de blaas of bovenste urineweg
(nierbekken of urineleider), hadden ondergaan en een hoog risico hadden op terugkeer van de ziekte.
Het pathologische stadiëringscriterium voor MIUC dat hoogrisico-patiënten definieert was ypT2-
ypT4a of ypN
+
voor volwassen patiënten die neoadjuvante cisplatine-bevattende chemotherapie
hadden ontvangen en pT3-pT4a of pN
+
voor volwassen patiënten die geen neoadjuvante
chemotherapie met cisplatine hadden gekregen en die niet in aanmerking kwamen of adjuvante
chemotherapie met cisplatine hadden geweigerd. Aan het onderzoek namen patiënten deel ongeacht
hun PD-L1-status, met een ECOG-performance-statusscore van 0 of 1 (een ECOG PS van 2 was
toegestaan voor patiënten die niet in aanmerking kwamen voor neoadjuvante behandeling met
chemotherapie met cisplatine). Tumor-cel-PD-L1-expressie werd bepaald met behulp van de
PD-L1 IHC 28-8 pharmDx assay.
Patiënten met actieve, bekende auto-immuunziekte, of bij wie er
een verdenking was van auto-immuunziekte, patiënten die behandeld werden met een
103
chemotherapie, radiotherapie, biologicals voor kanker, intravesicale therapie of onderzoekstherapie
binnen 28 dagen voor de eerste toediening van de studiemedicatie, werden uitgesloten van deelname
aan het onderzoek.
In totaal werden er 709 patiënten gerandomiseerd naar nivolumab 240 mg (n = 353) iedere 2 weken
of placebo (n = 356) iedere 2 weken tot terugkeer van de ziekte of onacceptabele toxiciteit voor een
maximale behandelduur van 1 jaar. Van deze patiënten, hadden er 282 een tumorcel-PD-L1-
expressie ≥ 1%; 140 in de nivolumab-arm en 142 in de placebo-arm. Randomisatie werd
gestratificeerd volgens pathologische status van de lymfeklieren (N+ vs. N0/x met < 10 lymfeklieren
verwijderd vs. N0 met
≥
10 lymfeklieren verwijderd), tumorcel-PD-L1-expressie (≥ 1% vs.
< 1%/onbepaald) en behandeld met neoadjuvante chemotherapie met cisplatine. Beeldbepalingen
van de tumor werden iedere 12 weken uitgevoerd vanaf de datum van de eerste dosis tot week 96 en
daarna iedere 16 weken vanaf week 96 tot week 160, daarna iedere 24 weken tot terugkeer buiten de
urinewegen of staken van de behandeling (datgene wat later optrad) gedurende een maximale
periode van 5 jaar. Het primaire eindpunt voor werkzaamheid was ziektevrije overleving (disease
free survival, DFS) in alle gerandomiseerde patiënten en DFS in gerandomiseerde patiënten met
tumorcel-PD-L1-expressie ≥ 1%. DFS werd gedefinieerd als de tijd tussen de datum van
randomisatie en de datum van de eerste terugkeer van ziekte zoals beoordeeld door de onderzoeker
(lokale urineweg, lokaal buiten urineweg of op afstand), of overlijden (door iedere oorzaak), datgene
wat als eerste optrad. Secundaire uitkomstmaten voor werkzaamheid omvatten o.a. totale overleving
(OS).
Kenmerken op baseline waren over het algemeen verdeeld over de behandelgroepen. Bij patiënten
met een tumorcel-PD-L1-expressie ≥ 1%, was de mediane leeftijd 66 jaar (spreiding: 34- 92 jaar),
76% was man en 76% was wit. 82% had spierinvasieve blaaskanker (muscle invasive bladder
carcinoma, MIBC), 18% had bovenste urinewegcarcinoom (upper tract urothelial carcinoma, UTUC)
(nierbekken en urineleider), 42% van de patiënten kreeg eerder cisplatine in de neoadjuvante setting,
45% van de patiënten was N+ op moment van radicale resectie, patiënten hadden een ECOG-
performancestatus van 0 (61%), 1 (37%) of 2 (2%), en 7% van de patiënten had een hemoglobine
< 10 g/dl.
Op moment van de vooraf gespecificeerde primaire interimanalyse bij patiënten met tumorcel-PD-
L1-expressie ≥ 1% (minimale follow-up van 6,3 maanden en mediane follow-up van 22,1 maanden
voor de nivolumab-arm), liet de studie een statistisch significante verbetering in DFS zien voor
patiënten die gerandomiseerd waren naar nivolumab zoals vergeleken met placebo. Mediane DFS
zoals bepaald door de onderzoeker werd niet bereikt (95%-BI: 21,19, N.R.) voor nivolumab versus
8,41 maanden (95%-BI: 5,59, 21,19) voor placebo, HR 0,55 (98,72%-BI: 0,35, 0,85), p-
waarde = 0,0005. De primaire analyse van DFS omvatte censurering voor nieuwe behandelingen
tegen kanker. Resultaten voor DFS met en zonder censurering voor nieuwe behandelingen tegen
kanker waren consistent.
In een update van de beschrijvende DFS-analyse bij patiënten met tumorcel-PD-L1-expressie ≥ 1%
(minimale follow-up van 11,4 maanden en mediane follow-up van 25,5 maanden voor de nivolumab-
arm), werd de verbetering in DFS bevestigd.
Werkzaamheidsresultaten uit deze update van de beschrijvende analyse zijn weergegeven in tabel 36
en figuur 19.
Tabel 36:
(CA209274)
Werkzaamheidsresultaten bij patiënten met tumorcel-PD-L1
≥
1%
nivolumab
placebo
(n = 140)
(n = 142)
Minimale follow-up 11,4 maanden
56 (40,0)
0,53 (0,38, 0,75)
NR (22,11, NE)
85 (59,9)
8,41 (5,59, 20,04)
Ziektevrije overleving
Events (%)
Hazard ratio (95%-BI)
a
Mediaan (95%-BI) (maanden)
b
104
Tabel 36:
(CA209274)
Werkzaamheidsresultaten bij patiënten met tumorcel-PD-L1
≥
1%
nivolumab
(n = 140)
74,5 (66,2, 81,1)
67,6 (59,0, 74,9)
58,6 (49,3, 66,9)
placebo
(n = 142)
55,7 (46,8, 63,6)
46,3 (37,6, 54,5)
37,4 (29,0, 45,8)
Percentage (95%-BI) na 6 maanden
Percentage (95%-BI) na 12 maanden
Percentage (95%-BI) na 24 maanden
NR: niet bereikt, NE: niet te schatten.
a
Gestratificeerd Cox proportional hazard’s model. Hazardsratio is nivolumab vs. placebo
b
Op basis van Kaplan-Meier-schattingen.
Figuur 19: Kaplan-Meier-curves van DFS bij patiënten met tumorcel-PD-L1-expressie
≥
1%
(CA209274)
Kans op ziektevrije overleving
Ziektevrije overleving (maanden)
Aantal risicopatiënten
Placebo
142 90
74 62
Nivolumab
140 113 99 96
57 53 49 44 36
85 75 67 58 50
29 23
38 33
21 18
30 29
14 9
22 19
5 3
8 3
2
1
1
0
0
0
Placebo (events: 85/142), mediaan en 95%-BI: 8,41 (5,59, 20,04)
Nivolumab (events: 56/140), mediaan en 95%-BI: N.A. (22,11, N.A.)
Minimale follow-up van 11,4 maanden
Exploratieve vooraf gespecificeerde beschrijvende analyses van de subgroep werden uitgevoerd bij
patiënten op basis van neoadjuvante behandeling met cisplatine.
In de subgroep van patiënten met tumorcel-PD-L1-expressie ≥ 1% die eerder in de neoadjuvante
setting cisplatine hadden ontvangen (n = 118), was de HR van DFS respectievelijk 0,37 (95%-BI:
0,22, 0,64) met mediane DFS niet bereikt en 8,41 maanden voor de nivolumab- en placebo-armen. In
de subgroep van patiënten met tumorcel-PD-L1-expressie ≥ 1% die niet eerder cisplatine hadden
ontvangen in de neoadjuvante setting (n = 164), was de HR van DFS respectievelijk 0,69 (95%-BI:
105
0,44, 1,08) met een mediane DFS van 29,67 en 11,37 maanden voor de nivolumab-en placebo-
armen.
dMMR of MSI-H colorectaalcarcinoom
De veiligheid en effectiviteit van nivolumab 3 mg/kg in combinatie met ipilimumab 1 mg/kg voor de
behandeling van gemetastaseerd dMMR of MSI-H CRC werd onderzocht in een multicenter,
open-label fase 2-onderzoek met één arm (CA209142).
Aan het onderzoek namen patiënten deel (18 jaar of ouder) met lokaal vastgestelde dMMR- of MSI-
H-status en die ziekteprogressie hadden tijdens, of progressie vertoonden tijdens of na, of die niet
reageerden op eerdere behandeling met fluoropyrimidine en oxaliplatine of irinotecan. Patiënten die
hun meest recente eerdere behandeling in adjuvante setting ondergingen, moesten progressie
vertonen tijdens, of binnen 6 maanden na afronden van adjuvante chemotherapie. Patiënten hadden
een ECOG performance status score van 0 of 1 en werden geïncludeerd ongeacht
tumor-PD-L1-status. Patiënten met actieve hersenmetastasen, actieve auto-immuunziekte of
medische aandoeningen waarvoor systemische immunosuppressie nodig was, werden uitgesloten van
deelname aan het onderzoek.
In totaal waren er 119 patiënten die behandeld werden met nivolumab 3 mg/kg intraveneus
toegediend gedurende 60 minuten in combinatie met ipilimumab 1 mg/kg intraveneus toegediend
gedurende 90 minuten iedere 3 weken voor 4 doses, gevolgd door nivolumab als monotherapie
3 mg/kg iedere 2 weken. De behandeling werd voortgezet zolang er klinisch voordeel werd
waargenomen of tot de behandeling niet meer werd verdragen. Beoordelingen van de tumor volgens
RECIST versie 1.1 werden iedere 6 weken uitgevoerd in de eerste 24 weken en daarna
iedere 12 weken. De primaire uitkomstmaat voor werkzaamheid was ORR zoals vastgesteld door de
onderzoeker. De secundaire uitkomstmaten voor werkzaamheid waren ORR zoals vastgesteld met
BICR en ziektecontrolepercentage. Analyse van ORR omvatte duur van en tijd tot respons.
Exploratieve uitkomstmaten omvatten PFS en OS.
De mediane leeftijd was 58 jaar (spreiding: 21-88) met 32%
≥
65 jaar en 9%
≥
75 jaar, 59% was man
en 92% was wit. ECOG performance status op baseline was 0 (45%) of 1 (55%), 25% van de
patiënten had BRAF-mutaties, 37% had KRAS-mutaties en van 12% was het niet bekend. Van de
119 behandelde patiënten waren 109 eerder behandeld met fluoropyrimidine-bevattende
chemotherapie in de gemetastaseerde setting en 9 in de adjuvante setting. Voorafgaand aan inclusie
in de studie hadden 118 (99%) van de 119 behandelde patiënten fluoro-uracil gekregen, 111 (93%)
hadden oxaliplatine gekregen, 87 (73%) hadden irinotecan gekregen als onderdeel van eerdere
behandelingen; 82 (69%) waren eerder behandeld met fluoropyrimidine, oxaliplatine en irinotecan.
Drieëntwintig procent, 36%, 24%, en 16% had respectievelijk 1, 2, 3, of 4 of meer eerdere
behandelingen ondergaan en 29% van de patiënten had een EGFR-remmer gekregen.
Werkzaamheidsresultaten (minimale follow-up 46,9 maanden; mediane follow-up 51,1 maanden)
zijn weergegeven in tabel 37.
Werkzaamheidsresultaten (CA209142)*
nivolumab + ipilimumab
(n = 119)
Bevestigde objectieve respons, n (%)
77 (64,7)
(95%-BI)
(55,4, 73,2)
Complete respons (CR), n (%)
15 (12,6)
Gedeeltelijke respons (PR), n (%)
62 (52,1)
Stabiele ziekte (SD), n (%)
25 (21,0)
Duur van de respons
Mediaan (spreiding) maanden
NR (1,4, 58,0+)
Mediane tijd tot respons
Maanden (spreiding)
2,8 (1,1, 37,1)
* volgens beoordeling door de onderzoeker
“
+
” is een gecensureerde waarneming.
106
Tabel 37:
NR = niet bereikt
De ORR zoals beoordeeld door de BICR was 61,3% (95%-BI: 52,0, 70,1), waaronder CR-percentage
van 20,2% (95%-BI: 13,4, 28,5), PR-percentage van 41,2% (95%-BI: 32,2, 50,6) en stabiele ziekte
gemeld bij 22,7%. Beoordelingen door BICR waren over het algemeen consistent met de
beoordeling door de onderzoeker. Bevestigde responsen werden waargenomen ongeacht BRAF- of
KRAS-mutatiestatus en PD-L1-expressieniveaus van de tumor.
Van de 119 patiënten waren er 11 (9,2%) ≥ 75 jaar. De door de onderzoeker beoordeelde ORR bij
patiënten ≥ 75 jaar, was 45,5% (95%-BI: 16,7, 76,6).
Oesofageaal plaveiselcelcarcinoom
Gerandomiseerd fase 3-onderzoek met nivolumab als monotherapie bij eerder behandelde patiënten
(ONO-4538-24/CA209473)
De veiligheid en werkzaamheid van nivolumab 240 mg monotherapie voor de behandeling van
inoperabel, gevorderd, terugkerend of gemetastaseerd oesofageaal plaveiselcelcarcinoom (OSCC)
werd onderzocht in een actief gecontroleerd gerandomiseerd open-label fase 3-onderzoek (ONO-
4538-24/CA209473). Aan het onderzoek namen volwassen patiënten deel (20 jaar of ouder) die
refractair of intolerant waren voor minstens één fluoropyrimidine- en platinum-bevattende
combinatiebehandeling. Patiënten werden geïncludeerd ongeacht PD-L1-expressieniveau van de
tumor. Patiënten die refractair of intolerant waren op een behandeling met taxane, patiënten met
symptomatische hersenmetastasen of die daarvoor behandeld moesten worden, met een actieve
auto-immuunziekte, met medische aandoeningen waarvoor systemische immuunsuppressie nodig
was en patiënten met schijnbare tumorinvasie in organen aangrenzend aan de oesofagus
(bijvoorbeeld de aorta of luchtwegen), werden uitgesloten van deelname aan het onderzoek.
In totaal werden 419 patiënten 1:1 gerandomiseerd naar nivolumab 240 mg iedere 2 weken
intraveneus toegediend gedurende 30 minuten (n=210) of de keuze van de onderzoeker in taxane
chemotherapie: iedere 3 weken docetaxel (n=65) 75 mg/m
2
intraveneus toegediend of éénmaal per
week paclitaxel (n=144) 100 mg/m
2
intraveneus toegediend gedurende 6 weken, gevolgd door
1 week zonder behandeling. Randomisatie werd gestratificeerd naar locatie (Japan vs. rest van de
wereld), aantal organen met metastasen (≤1 vs. ≥2) en PD-L1-expressie van de tumor (≥1% vs. <1%
of niet te bepalen). De behandeling werd voortgezet tot ziekteprogressie, zoals beoordeeld door de
onderzoeker volgens RECIST versie 1.1, of onacceptabele toxiciteit. Beoordelingen van de tumor
werden iedere 6 weken uitgevoerd gedurende 1 jaar, en vervolgens iedere 12 weken. Behandeling na
initiële ziekteprogressie, zoals beoordeeld door de onderzoeker, was toegestaan voor patiënten die
nivolumab kregen en die geen snelle progressie van de ziekte vertoonden, volgens de onderzoeker
baat hadden bij de behandeling, de behandeling verdroegen, een stabiele performance status hadden
en voor wie behandeling na progressie niet zou leiden tot een vertraging van een interventie die
nodig is ter preventie van ernstige complicaties die zijn geassocieerd met ziekteprogressie (bijv.
hersenmetastasen). Het primaire eindpunt voor werkzaamheid was OS. Belangrijke secundaire
uitkomstmaten voor werkzaamheid waren ORR zoals door de onderzoeker beoordeeld en PFS.
Additionele vooraf gespecificeerde subgroepanalyses werden uitgevoerd om de werkzaamheid te
beoordelen per tumor-PD-L1-expressie bij een vooraf vastgesteld niveau van 1%. Tumor-PD-L1-
expressie werd beoordeeld met behulp van de PD-L1 IHC 28-8 pharmDx assay.
Kenmerken bij baseline waren over het algemeen evenwichtig verdeeld over de twee groepen. De
mediane leeftijd was 65 jaar (spreiding: 33-87), 53% was
≥65
jaar, 10% was
≥75
jaar, 87% was man,
96% was Aziatisch en 4% was wit. Baseline ECOG performance status was 0 (50%) of 1 (50%).
Bij een minimale follow-up van 17,6 maanden liet de studie een statistisch significante verbetering in
OS zien bij patiënten die gerandomiseerd waren naar nivolumab zoals vergeleken met de keuze van
de onderzoeker van taxane chemotherapie. Werkzaamheidsresultaten zijn weergegeven in tabel 38
en figuur 20.
107
Een groter deel van de patiënten in de nivolumab-arm is in de eerste 2,5 maand overleden (32/210,
15,2%), vergeleken met de chemotherapie-arm (15/209, 7,2%). Er kon(den) geen specifieke
factor(en) worden gevonden geassocieerd met vroeg overlijden.
Tabel 38:
Werkzaamheidsresultaten (ONO-4538-24/CA209473)
nivolumab
(n = 210)
Overall Survival
a
Events
Hazardratio (95%-BI)
b
p-waarde
c
Mediaan (95%-BI) (maanden)
Objectieve respons
d,e
(95%-BI)
Complete respons
Gedeeltelijke respons
Stabiele ziekte
Mediane duur van de respons (95%-BI)
(maanden)
Progressievrije overleving
a
Events
Mediaan (95%-BI) (maanden)
Hazardratio (95%-BI)
b
a
b
c
d
e
keuze van de onderzoeker
(n = 209)
173 (83%)
160 (76%)
0,77 (0,62, 0,96)
0,0189
10,9 (9,2, 13,3)
8,4 (7,2, 9,9)
33 (19,3%)
34 (21,5%)
(13,7, 26,0)
(15,4, 28,8)
1 (0,6%)
2 (1,3%)
32 (18,7%)
32 (20,3%)
31 (18.1%)
65 (41,1%)
6,9 (5,4, 11,1)
187 (89%)
1,7 (1,5, 2,7)
1,1 (0,9, 1,3)
3,9 (2,8, 4,2)
176 (84%)
3,4 (3,0, 4,2)
Op basis van ITT-analyse.
Op basis van een gestratificeerd proportioneel hazards model.
Op basis van een gestratificeerde log-rank test.
Op basis van RES-analyse (Response Evaluable Set), n=171 in de nivolumab-groep en n=158 in de
groep met keuze van de onderzoeker
Niet significant, p-waarde 0,6323.
Figuur 20:
Kaplan-Meier curven van OS (ONO-4538-24/CA209473)
Kans op Overall Survival (%)
Aantal risicopatiënten
Nivolumab
210 182 167 147 126 111
Keuze van de onderzoeker
95
82 70
60
43
25
17
13
7
4
3
0
0
108
209 196 169 126 105 84
68
57 49
40
27
17
12
6
2
1
1
1
0
Overall Survival (maanden)
──── Nivolumab
- - - - - - Keuze van de onderzoeker
48% van de 419 patiënten had een tumor-PD-L1 expressie ≥1%. De overige 52% patiënten had een
tumor-PD-L1-expressie <1%. De hazardratio (HR) voor OS was 0,69 (95%-BI: 0,51, 0,94) met
mediane overlevingen van 10,9 en 8,1 maanden voor respectievelijk de nivolumab- en keuze van de
onderzoeker in taxane-chemotherapie-armen, in de tumor-PD-L1 positieve subgroepen. In de tumor-
PD-L1 negatieve OSCC-subgroep, was de HR voor OS 0,84 (95%-BI: 0,62, 1,14) met mediane
overlevingen van 10,9 en 9.3 maanden voor respectievelijk de nivolumab- en chemotherapie-armen.
Gerandomiseerd fase 3-onderzoek met nivolumab in combinatie met ipilimumab vs. chemotherapie
en nivolumab in combinatie met chemotherapie vs. chemotherapie als eerstelijnsbehandeling
(CA209648)
De veiligheid en werkzaamheid van nivolumab in combinatie met ipilimumab en nivolumab in
combinatie met chemotherapie werden onderzocht in een actief gecontroleerd, gerandomiseerd open-
label onderzoek (CA209648). Aan het onderzoek namen volwassen patiënten deel (18 jaar of ouder)
met niet eerder behandeld, inoperabel, gevorderd, terugkerend of gemetastaseerd OSCC. Patiënten
werden geïncludeerd ongeacht PD-L1-expressieniveau van de tumor, en tumorcel-PD-L1-expressie
werd beoordeeld met behulp van de
PD-L1 IHC 28-8 pharmDx assay.
Patiënten moesten een
plaveiselcelcarcinoom of adenosquameus carcinoom van de oesofagus hebben, dat niet kon worden
behandeld met chemoradiotherapie en/of chirurgie. Eerdere adjuvante, neoadjuvante of definitieve
chemotherapie, radiotherapie of chemoradiotherapie was toegestaan indien gegeven als onderdeel
van een behandeling die gericht was op genezing voorafgaand aan inclusie in het onderzoek.
Patiënten met een baseline performance score ≥ 2, symptomatische hersenmetastasen, actieve auto-
immuunziekte, die systemische behandeling met corticosteroïden of immunosuppressiva ontvingen,
of patiënten met een hoog risico op bloedingen of fistels als gevolg van aantoonbare doorbraak van
de tumor naar organen grenzend aan het oesofaguscarcinoom, werden uitgesloten van deelname aan
de studie. Randomisatie werd gestratificeerd naar tumorcel-PD-L1-status (≥ 1% vs. < 1% of
onbepaald), regio (Oost-Azië vs. rest van Azië vs. rest van de wereld), ECOG-performancestatus
(0 vs. 1) en aantal organen met metastasen (≤ 1 vs. ≥2).
In totaal werden 970 patiënten gerandomiseerd naar ofwel nivolumab in combinatie met ipilimumab,
(n = 325), nivolumab in combinatie met chemotherapie (n = 321) of chemotherapie (n = 324).
473 van deze patiënten hadden een tumorcel-PD-L1-expressie ≥ 1%, waarvan 158 in de nivolumab
plus ipilimumab-arm, 158 in de nivolumab plus chemotherapie-arm en 157 in de chemotherapie-arm.
Patiënten in de nivolumab plus ipilimumab-arm kregen nivolumab 3 mg/kg iedere 2 weken in
combinatie met ipilimumab 1 mg/kg iedere 6 weken, en patiënten in de nivolumab plus
chemotherapie-arm kregen nivolumab 240 mg iedere 2 weken op dagen 1 en 15, fluorouracil
800 mg/m
2
/dag intraveneus toegediend op dagen 1 tot 5 (gedurende 5 dagen) en cisplatine 80 mg/m
2
intraveneus toegediend op dag 1 (van een 4-weekse cyclus). Patiënten in de chemotherapie-arm
kregen fluorouracil 800 mg/m
2
/dag intraveneus toegediend op dagen 1 tot 5 (gedurende 5 dagen) en
cisplatine 80 mg/m
2
intraveneus toegediend op dag 1 (van een 4-weekse cyclus). De behandeling
werd voortgezet tot ziekteprogressie, onacceptabele toxiciteit, of tot 24 maanden. Patiënten in de
nivolumab plus ipilimumab-arm bij wie de behandeling werd gestaakt vanwege een bijwerking die
werd toegeschreven aan ipilimumab, mochten de behandeling met nivolumab als monotherapie
voortzetten. Patiënten in de nivolumab plus chemotherapie-arm bij wie of fluorouracil en/of
cisplatine werd gestaakt, mochten de behandeling voortzetten met de andere onderdelen van het
behandelregime.
Kenmerken bij baseline waren over het algemeen evenwichtig verdeeld over de twee groepen. Bij de
patiënten met een tumorcel-PD-L1-expressie ≥ 1%, was de mediane leeftijd 63 jaar (spreiding: 26-
85), 8,2% was
≥
75 jaar, 81,8% was man, 73,1% was Aziatisch en 23,3% was wit. Patiënten hadden
een histologische bevestiging van plaveiselcelcarcinoom (98,9%) of adenosquameus carcinoom
(1,1%) van de oesofagus. Baseline ECOG-performance status was 0 (45,2%) of 1 (54,8%).
109
Nivolumab in combinatie met ipilimumab vs. chemotherapie
De primaire eindpunten voor werkzaamheid waren PFS (volgens BICR) en OS bij patiënten met
tumorcel-PD-L1-expressie ≥ 1%. Secundaire eindpunten volgens de vooraf gespecificeerde
hiërarchische testen, waren o.a. OS, PFS (volgens BICR) en ORR (volgens BICR) in alle
gerandomiseerde patiënten. De bepalingen van de tumor per RECIST v1.1 werden iedere 6 weken
uitgevoerd tot en met week 48 en daarna iedere 12 weken.
Bij de vooraf gespecificeerde primaire analyse, met een minimale follow-up van 13,1 maanden, liet
de studie een statistisch significante verbetering zien in OS en PFS bij patiënten met een tumorcel-
PD-L1-expressie ≥ 1. Werkzaamheidsresultaten zijn weergegeven in tabel 39.
Tabel 39: Werkzaamheidsresultaten bij patiënten met tumorcel-PD-L1 ≥ 1% (CA209648)
nivolumab + ipilimumab
chemotherapie
a
(n = 158)
(n = 157)
Overall survival
Events
106 (67,1%)
121 (77,1%)
b
0,64 (0,46, 0,90)
Hazardratio (98,6%-BI)
0,0010
p-waarde
c
Mediaan (95%-BI)
13,70 (11,24, 17,02)
9,07 (7,69, 9,95)
(maanden)
d
Percentage (95%-BI)
57,1 (49,0, 64,4)
37,1 (29,2, 44,9)
na 12 maanden
d
Progressievrije overleving
e
Events
123 (77,8%)
100 (63,7%)
b
1,02 (0,73, 1,43)
Hazardratio (98,5%-BI)
c
0,8958
p-waarde
Mediaan (95%-BI)
4,04 (2,40, 4,93)
4,44 (2,89, 5,82)
(maanden)
d
Percentage (95%-BI)
26,4 (19,5, 33,9)
10,5 (4,7, 18,8)
na 12 maanden
d
Overall response rate, n (%)
e
56 (35,4)
31 (19,7)
(95%-BI)
(28,0, 43,4)
(13,8, 26,8)
Complete respons
28 (17,7)
8 (5,1)
Partiële respons
28 (17,7)
23 (14,6)
Duur van de respons
e
Mediaan (95%-BI)
11,83 (7,10, 27,43)
5,68 (4,40, 8,67)
(maanden)
d
1,4
+
, 31,8
+
Spreiding
1,4
+
, 34,5
+
a
b
c
d
e
Fluorouracil en cisplatine.
Op basis van een gestratificeerd ‘Cox proportioneal hazards’-model
Op basis van een gestratificeered 2-zijdige log-rank test.
Op basis van Kaplan-Meier-schattingen.
Beoordeeld door BICR.
Bij een update van de beschrijvende analyse met een minimale follow-up van 20 maanden waren de
verbeteringen in OS consistent met de primaire analyse. Mediane OS was 13,70 maanden (95%-BI:
11,24, 17,41) voor nivolumab plus ipilimumab vs. 9,07 maanden (95%-BI: 7,69, 10,02) voor
chemotherapie (HR = 0,63; 95%-BI: 0,49, 0,82). Mediane PFS was 4,04 maanden (95%-BI: 2,40,
4,93) voor nivolumab plus ipilimumab vs. 4,44 maanden (95%-BI: 2,89, 5,82) voor chemotherapie
(HR = 1,02; 95%-BI: 0,77, 1,34). De ORR was 35,4% (95%-BI: 28,0, 43,4) voor nivolumab plus
ipilimumab vs. 19,7% (95%-BI: 13,8, 26,8) voor chemotherapie.
110
De Kaplan-Meier-curves voor OS met een minimale follow-up van 20 maanden zijn weergegeven in
figuur 21.
Figuur 21:
Kaplan-Meier-curves van OS bij patiënten met met tumorcel-PD-L1 ≥ 1%
(CA209648)
Kans op overleving
Overall survival (maanden)
Aantal risicopatiënten
Nivolumab + ipilimumab
158 136 116 98
Chemotherapie
157 137 107 73
89
53
72
40
63
30
55
21
43
15
31
12
20
8
16
6
10
3
9
2
4
1
2
0
0
0
────
Nivolumab + ipilimumab (events: 119/158), mediaan en 95%-BI: 13,70 (11,24, 17,41)
−−−−
Chemotherapie (events: 130/157), mediaan en 95%-BI: 9,07 (7,69, 10,02)
Op basis van
data cut-off:
23-aug-2021, minimale follow-up van 20 maanden
Nivolumab in combinatie met chemotherapie vs. chemotherapie
De primaire uitkomstmaten voor effectiviteit waren PFS (volgens BICR) en OS bij patiënten met
tumorcel-PD-L1-expressie ≥ 1%. Secundaire eindpunten volgens de vooraf gespecificeerde
hiërarchische testen omvatte OS, PFS (volgens BICR) en ORR (volgens BICR) bij alle
gerandomiseerde patiënten. De bepalingen van de tumor volgens RECIST v1.1 werden iedere
6 weken uitgevoerd tot en met week 48, daarna iedere 12 weken.
Bij de primaire, vooraf gespecificeerde analyse, met een minimale follow-up van 12,9 maanden, liet
de studie een statistisch significante verbetering in OS en PFS zien bij patiënten met een tumorcel-
PD-L1-expressie ≥ 1%. Werkzaamheidsresultaten zijn weergegeven in tabel 40.
Tabel 40: Werkzaamheidsresulaten bij patiënten met tumorcel-PD-L1 ≥ 1% (CA209648)
nivolumab +
chemotherapie
a
chemotherapie
(n = 157)
(n = 158)
Overall survival
111
Events
Hazardratio (99,5%-BI)
b
p-waarde
c
Mediaan (95%-BI)
(maanden)
d
Percentage (95%-BI)
na 12 maanden
d
Progressievrije overleving
e
Events
Hazardratio (98,5%-BI)
b
p-waarde
c
Mediaan (95%-BI)
(maanden)
d
Percentage (95%-BI)
na 12 maanden
d
Overall response rate, n (%)
e
(95%-BI)
Complete respons
Partiële respons
Duur van respons
e
Mediaan (95%-BI)
(maanden)
d
Spreiding
a
b
c
d
e
98 (62,0%)
0,54 (0,37, 0,80)
<0,0001
15,44 (11,93, 19,52)
58,0 (49,8, 65,3)
117 (74,1%)
0,65 (0,46, 0,92)
0,0023
6,93 (5,68, 8,34)
25,4 (18,2, 33,2)
84 (53,2)
(45,1, 61,1)
26 (16,5)
58 (36,7)
8,38 (6,90, 12,35)
1,4
+
, 34,6
121 (77,1%)
9,07 (7,69, 9,95)
37,1 (29,2, 44,9)
100 (63,7%)
4,44 (2,89, 5,82)
10,5 (4,7, 18,8)
31 (19,7)
(13,8, 26,8)
8 (5,1)
23 (14,6)
5,68 (4,40, 8,67)
1,4
+
, 31,8
+
Fluorouracil en cisplatine.
Gebaseerd op gestratificeerd ‘Cox proportional hazards’-model.
Gebaseerd op gestratificeerde 2-zijdige log-ranktest.
Gebaseerd op Kaplan-Meier-schattingen.
Beoordeeld door BICR.
Bij een update van de beschrijvende analyse met een minimale follow-up van 20 maanden waren de
verbeteringen in OS consistent met de primaire analyse. Mediane OS was 15,05 maanden (95%-BI:
11,93, 18,63) voor nivolumab plus chemotherapie vs. 9,07 maanden (95%-BI: 7,69, 10,02) voor
chemotherapie (HR = 0,59; 95%-BI: 0,46, 0,76). Mediane PFS was 6,93 maanden (95%-BI: 5,68,
8,35) voor nivolumab plus chemotherapie vs. 4,44 maanden (95%-BI: 2,89, 5,82) voor
chemotherapie (HR = 0,66; 95%-BI: 0,50, 0,87). De ORR was 53,2% (95%-BI: 45,1, 61,1) voor
nivolumab plus chemotherapie vs. 19,7% (95%-BI: 13,8, 26,8) voor chemotherapie.
De Kaplan-Meier-curves voor OS en PFS met een minimale follow-up van 20 maanden zijn
weergegeven in figuren 22 en 23.
112
Figuur 22:
Kaplan-Meier-curves van OS bij patiënten met tumorcel-PD-L1 ≥ 1%
(CA209648)
Kans op overleving
Overall survival (maanden)
Aantal risicopatiënten
Nivolumab + chemotherapie
158 143 129 105 88
Chemotherapie
157 137 107 73 53
76
40
66
30
52
21
38
15
32
12
19
8
15
6
5
3
1
2
0
1
0
0
──
∆
──
Nivolumab + chemotherapie (events: 118/158), mediaan en 95%-BI: 15,05 (11,93,
18,63)
−−−−
Chemotherapie (events: 130/157), mediaan en 95%-BI: 9,07 (7,69, 10,02)
Op basis van
data cut-off:
23-aug-2021, minimale follow-up van 20 maanden
113
Figuur 23:
Kaplan-Meier-curves van PFS bij patiënten met tumorcel-PD-L1 ≥ 1%
(CA209648)
Kans op progressievrije overleving
Progressievrije overleving (maanden)
Aantal risicopatiënten
Nivolumab + chemotherapie
158 107
75 47 30
Chemotherapie
157
68
36
17
5
22
1
16
1
10
1
10
1
7
1
6
1
4
1
0
1
0
1
0
0
──
∆
──
Nivolumab + chemotherapie (events: 123/158), mediaan en 95%-BI: 6,93 (5,65, 8,35)
−−−−
Chemotherapie (events: 101/157), mediaan en 95%-BI: 4,44 (2,89, 5,82)
Op basis van
data cut-off:
23-aug-2021, minimale follow-up van 20 maanden
Adjuvante behandeling van carcinoom van de oesofagus of gastro-oesofageale overgang
De veiligheid en werkzaamheid van nivolumab als monotherapie voor de adjuvante behandeling van
carcinoom van de oesofagus of gastro-oesofageale overgang werd onderzocht in een
gerandomiseerd, open-label, placebo-gecontroleerd, dubbelblind multi-center fase 3-onderzoek
(CA209577). Aan het onderzoek namen volwassen patiënten deel die CRT hadden ondergaan,
gevolgd door volledige operatieve resectie van het carcinoom binnen 16 weken voorafgaand aan
randomisatie en die pathologische restziekte hadden, zoals bevestigd door de onderzoeker, met
minstens ypN1 of ypT1. Patiënten met een baseline performance score ≥ 2 die geen gelijktijdige
CRT hadden ondergaan voorafgaand aan de operatie, met reseceerbare stadium IV-ziekte, actieve
auto-immuunziekte, of medische aandoeningen waarvoor systemische behandeling nodig was,
werden uitgesloten van deelname aan de studie. Patiënten werden geïncludeerd ongeacht PD-L1-
expressie van de tumor.
In totaal werden 794 patiënten in een ratio 2:1 gerandomiseerd naar nivolumab 240 mg (n = 532) of
placebo (n = 262). Patiënten kregen nivolumab intraveneus toegediend gedurende 30 minuten
iedere 2 weken voor 16 weken, gevolgd door 480 mg i.v. toegediend gedurende 30 minuten iedere
4 weken, startend in week 17. Patiënten kregen placebo toegediend gedurende 30 minuten met
hetzelfde doseerschema als nivolumab. Randomisatie werd gestratificeerd naar PD-L1-status van de
tumor (≥1% vs. <1% of niet te bepalen of niet te beoordelen), pathologische status van de
lymfeknoop (positief ≥ypN1 vs. negatief ypN0) en histologie (plaveiselcel vs. adenocarcinoom). De
behandeling werd voortgezet tot opnieuw optreden van de ziekte, onacceptabele toxiciteit, of tot een
totale duur van 1 jaar. De primaire uitkomstmaat voor werkzaamheid was ziektevrije overleving
(disease-free survival, DFS), zoals bepaald door de onderzoeker, vastgesteld als tijd tussen
114
randomisatie en de eerste datum van opnieuw optreden (lokaal, regionaal of op afstand van de
primaire verwijderde plek) of overlijden met iedere oorzaak (datgene wat als eerste optrad).
Patiënten onder behandeling werden iedere 12 weken met beeldvormend onderzoek gecontroleerd op
terugkeer van de tumor gedurende 2 jaar met minimaal één scan iedere 6 tot 12 maanden in jaar 3 tot
5.
Kenmerken op baseline waren over het algemeen gelijk verdeeld over de twee groepen. De mediane
leeftijd was 62 jaar (spreiding: 26-86) met 36% ≥ 65 jaar en 5% ≥ 75 jaar. De meerderheid van de
patiënten was wit (82%) en man (85 %). Baseline ECOG performance-status was 0 (58%) of
1 (42%).
Bij de primaire vooraf gespecificeerde interimanalyse (minimaal 6,2 maanden en een mediaan van
24,4 maanden follow-up), liet de studie een statistisch significante verbetering in DFS zien voor
patiënten die waren gerandomiseerd naar nivolumab in vergelijking met placebo. Mediane DFS zoals
bepaald door de onderzoeker was 22,41 maanden (95%-BI: 16,62, 34,00) voor nivolumab versus
11,04 maanden(95%-BI: 8,34, 14,32) voor placebo, HR 0,69 (96,4%-BI: 0,56, 0,86), p-waarde
< 0,0003. De primaire analyse van DFS was gecensureerd voor nieuwe anti-kankerbehandeling.
Resultaten voor DFS met en zonder censurering voor nieuwe anti-kankerbehandeling waren daarmee
consistent. In een update van de beschrijvende DFS-analyse met een minimale follow -up van
14 maanden en mediane follow-up van 32,2 maanden werd verbetering in DFS bevestigd.
Werkzaamheidsresultaten van deze beschrijvende secundaire analyse zijn weergegeven in tabel 41
en figuur 24.
Tabel 41:
Werkzaamheidsresultaten (CA209577)
nivolumab
placebo
(n = 532)
(n = 262)
a
c
Ziektevrije overleving
met een minimale follow-up van 14 maanden
Events (%)
Hazardratio (95%-BI)
b
Mediaan (95%-BI) (maanden)
268 (50)
171 (65)
0,67 (0,55, 0,81)
22,4 (17,0, 33,6)
10,4 (8,3, 13,9)
61,5 (55,3, 67,1)
45,5 (39,3, 51,4)
36,0 (29,9, 42,0)
Percentage (95%-BI) na 6 maanden
72,6 (68,5, 76,3)
Percentage (95%-BI) na 12 maanden
61,8 (57,4, 65,8)
Percentage (95%-BI) na 24 maanden
48,3 (43,7, 52,8)
a
Op basis van op alle gerandomiseerde patiënten.
b
Op basis van een gestratificeerd Cox proportioneel risicomodel.
c
Beschrijvende analyse op basis van data cut-off:18-feb-2021.
115
Figuur 24: Kaplan-Meier curves van DFS (CA209577)
Kans op ziektevrije overleving
Ziektevrije overleving (maanden)
Aantal risicopatiënten
Nivolumab
532 433 371 342 307 272
Placebo
262 211 158 134 114 107
228
88
194 160
73
62
137
50
106
33
84
30
57
18
34
11
19
5
4
3
4
1
0
0
Nivolumab (events: 268/532), mediaan en 95%-BI: 22,41 (16,95, 33,64)
Placebo (events: 171/262), mediaan en 95%-BI: 10,35 (8,31, 13,93)
Op basis van data cut-off:18-feb-2021, minimale follow-up van 14 maanden
Voordeel in DFS werd waargenomen ongeacht histologie en PD-L1-expressie.
Adenocarcinoom van de maag, gastro-oesofageale overgang of oesofagus
De veiligheid en werkzaamheid van nivolumab 240 mg iedere 2 weken of 360 mg iedere 3 weken in
combinatie met chemotherapie (dosering en schema van nivolumab afhankelijk van het gebruikte
chemotherapie-regime, zie hieronder) werden onderzocht in een gerandomiseerd, open-label fase 3-
onderzoek (CA209649). Aan het onderzoek namen volwassen patiënten deel (18 jaar of ouder) met
niet eerder behandeld, gevorderd of gemetastaseerd adenocarcinoom van de maag,
gastro-oesofageale overgang (GEJ) of oesofagus, zonder eerdere systemische behandeling
(waaronder HER2-remmers) en een ECOG-performance status score van 0 of 1. Patiënten werden
geïncludeerd ongeacht PD-L1-statusscore van de tumorcellen; de PD-L1-expressie van de tumorcel
werd bepaald met behulp van de PD-L1 IHC 28-8 pharmDx assay. Een retrospectieve herbepaling
van de PD-L1-tumorstatus van een patiënt met behulp van CPS werd uitgevoerd met de PD-L1-
gekleurde tumorspecimens die gebruikt werden voor randomisatie. Patiënten met bekende
HER2-positieve tumoren, die een baseline ECOG performance score ≥ 2 hadden, met onbehandelde
metastasen in het centrale zenuwstelsel of die actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte
116
hadden, of een medische aandoening waarvoor behandeling met systemische immunosuppressie
nodig was, werden uitgesloten van deelname aan het onderzoek. In totaal werden 643 patiënten met
onbepaalde HER2-status (40,3% van de studiepopulatie) geïncludeerd in de studie. Randomisatie
werd gestratificeerd naar tumorcel-PD-L1-status (≥ 1% vs. < 1% of niet te bepalen), regio (Azië vs.
VS vs. rest van de wereld), ECOG-performance status (0 vs. 1) en chemotherapieregime.
Chemotherapie bestond uit FOLFOX (fluorouracil, leucovorin en oxaliplatin) of CapeOX
(capecitabine en oxaliplatin).
In totaal werden 1581 patiënten gerandomiseerd naar nivolumab in combinatie met chemotherapie of
chemotherapie. Van deze patiënten hadden er 955 een PD-L1 CPS ≥ 5; 473 in de nivolumab plus
chemotherapie-arm en 482 in de chemotherapie-arm. Patiënten in de nivolumab plus chemotherapie-
arm kregen of nivolumab 240 mg via een intraveneuze infusie gedurende 30 minuten in combinatie
met FOLFOX (oxaliplatin 85 mg/m
2
, leucovorin 400 mg/m
2
en fluorouracil 400 mg/m
2
intraveneus
toegediend op dag 1 en fluorouracil 1200 mg/m
2
toegediend via een continue infusie gedurende
24 uur per dag of volgende lokale standaard op dag 1 en 2) iedere 2 weken, of nivolumab 360 mg via
een intraveneuze infusie gedurende 30 minuten in combinatie met CapeOX (oxaliplatin 130 mg/m
2
intraveneus toegediend op dag 1 en capecitabine 1000 mg/m
2
oraal tweemaal per dag op dag 1-14)
iedere 3 weken. De behandeling werd voortgezet tot ziekteprogressie, onacceptabele toxiciteit of tot
24 maanden in geval van nivolumab. Bij patiënten die nivolumab plus chemotherapie kregen en bij
wie de chemotherapie werd gestaakt, mocht nivolumab gecontinueerd worden in een dosering van
240 mg iedere 2 weken, 360 mg iedere 3 weken of 480 mg iedere 4 weken tot 24 maanden na
aanvang van de behandeling. Beoordeling van de tumor vond iedere 6 weken plaats tot en met
week 48 en daarna iedere 12 weken.
Kenmerken bij baseline waren over het algemeen gelijk verdeeld over de groepen. Bij patiënten met
een PD-L1 CPS ≥ 5 was de mediane leeftijd 62 jaar (spreiding: 18-90), 11% was
≥
75 jaar, 71% was
man, 25% was Aziatisch en 69% was wit. Baseline ECOG performance status was 0 (42%) of 1
(58%). Tumorlocaties waren verdeeld in maag (70%), GEJ (18%) en oesofagus (12%).
De primaire uitkomstmaten voor werkzaamheid waren PFS (per BICR) en OS bepaald bij patiënten
met een PD-L1 CPS ≥ 5 op basis van de PD-L1 IHC 28-8 pharmDX. Secundaire eindpunten per
vooraf gespecificeerde hiërarchische test waren OS bij patiënten met PD-L1 CPS ≥ 1 en bij alle
gerandomiseerde patiënten; andere eindpunten waren ORR (BICR) bij PD-L1 CPS ≥ 5 en alle
gerandomiseerde patiënten. Bij de primaire vooraf gespecificeerde analyse, met een minimale
follow-up van 12,1 maanden, liet de studie een statistisch significante verbetering in OS en PFS zien
bij patiënten met PD-L1 CPS ≥ 5. Mediane OS was 14,4 maanden (95%-BI: 13,1, 16,2) voor
nivolumab in combinatie met chemotherapie vs. 11,1 maanden (95%-BI: 10,0, 12,1) voor
chemotherapie (HR = 0,71; 98,4%-BI: 0,59, 0,86; p-waarde<0,0001). Mediane PFS was
7,69 maanden (95%-BI: 7,03, 9,17) voor nivolumab in combinatie met chemotherapie vs.
6,05 maanden (95%-BI: 5,55, 6,90) voor chemotherapie (HR = 0,68; 98%-BI: 0,56, 0,81; p-
waarde<0,0001). De ORR was 60% (95%-BI: 55, 65) voor nivolumab in combinatie met
chemotherapie vs. 45% (95%-BI: 40, 50) voor chemotherapie.
Bij een update van de beschrijvende analyse met een minimale follow-up van 19,4 maanden, waren
de verbeteringen in OS consistent met de primaire analyse. Werkzaamheidsresultaten zijn
weergegeven in tabel 42 en figuren 25 en 26.
Tabel 42:
Werkzaamheidsresultaten bij patiënten met PD-L1 CPS ≥ 5 (CA209649)
nivolumab +
chemotherapie
(n = 473)
Minimale follow-up 19,4 maanden
a
Totale overleving
Events
Hazardratio (95%-BI)
b
Mediaan (95%-BI) (maanden)
c
344 (73%)
397 (82%)
chemotherapie
(n = 482)
0,69 (0,60, 0,81)
14,4 (13,1, 16,3)
11,1 (10,0, 12,1)
117
Tabel 42:
Werkzaamheidsresultaten bij patiënten met PD-L1 CPS ≥ 5 (CA209649)
nivolumab +
chemotherapie
(n = 473)
57,3 (52,6, 61,6)
chemotherapie
(n = 482)
46,4 (41,8, 50,8)
Percentage (95%-BI) op 12
maanden
Progressievrije overleving
Events
Hazardratio (95%-BI)
b
Mediaan (95%-BI)
(maanden)
c
Percentage (95%-BI) op 12
maanden
Objectieve responsrate, n
d,e
(95%-BI)
Complete respons
Partiële respons
Duur van de respons
d,e
Mediaan (95%-BI)
(maanden)
c
a
b
c
d
e
342 (72,3%)
0,68 (0,59, 0,79)
8,31 (7,03, 9,26)
36,3 (31,7, 41,0)
366 (75,9%)
6,05 (5,55, 6,90)
21,9 (17,8, 26,1)
227/378 (60%)
(54,9, 65,0)
12,2%
47,9%
9,69 (8,25, 12,22)
176/390 (45%)
(40,1, 50,2)
6,7%
38,5%
6,97 (5,62, 7,85)
Beschrijvende analyse op basis on data cut-off: 04-jan-2021.
Op basis van gestratificeerde long Cox proportional hazards model.
Kaplan-Meier-schatting.
Bevestigd door BICR.
Op basis van patiënten met meetbare ziekte bij baseline
.
Figuur 25:
Kaplan-Meier OS-curves van patiënten met PD-L1 CPS ≥ 5 (CA209649)
Kans op overleving
Totale overleving (maanden)
Aantal risicopatiënten
Nivolumab + chemotherapie
473 439 378 314 263
223 187
155 118
118
78
56
37
23
13
4
0
Chemotherapie
482 421 350
272
213
152 122
92
68
44
28
16
8
2
0
0
Nivolumab + chemotherapie (events: 344/473), mediaan en 95%-BI: 14,42 (13,14, 16,26)
Chemotherapie (events: 397/482), mediaan en 95%-BI: 11,10 (10,02, 12,09)
Minimale follow-up van 19,4 maanden
Figuur 26:
Kaplan-Meier PFS-curves bij patiënte met PD-L1 CPS ≥ 5 (CA209649)
Kans op progressievrije overleving
Progressievrije overleving (maanden)
Aantal risicopatiënten
Nivolumab + chemotherapie
473 386 259 186 143 115
Chemotherapie
482 328 202 114 81
58
88
46
67
30
47
20
31
16
20
12
11
7
4
3
1
0
0
0
Nivolumab + chemotherapie (events: 342/473), mediaan en 95%-BI: 8,31 (7,03, 9,26)
Chemotherapie (events: 397/482), mediaan en 95%-BI: 6,05 (5,55, 6,90)
Minimale follow-up van 19,4 maanden
Pediatrische populatie
Onderzoek CA209908 was een open-label, sequentiële-arm, klinisch fase 1b/2 onderzoek met
nivolumab als monotherapie en nivolumab in combinatie met ipilimumab bij pediatrische en
jongvolwassen patiënten met hooggradige primaire CZS-maligniteiten, waaronder diffuus intrinsiek
ponsglioom (DIPG), hooggradig glioom, medulloblastoom, ependymoom en andere recidieve
subtypen van hooggradige CZS-maligniteiten (bijv. epifyseblastoom, atypische teratoïde/rhabdoïde
tumor en embryonale CZS-tumoren). Van de 151 pediatrische patiënten (van ≥ 6 maanden tot < 18
jaar) die deelnamen aan het onderzoek, werden er 77 behandeld met nivolumab als monotherapie
(3 mg/kg iedere 2 weken) en 74 werden behandeld met nivolumab in combinatie met ipilimumab
119
(3 mg/kg nivolumab gevolgd door 4 doses 1 mg/kg ipilimumab, iedere 3 weken, daarna gevolgd
door nivolumab als monotherapie 3 mg/kg iedere 2 weken). De primaire uitkomstmaat voor
werkzaamheid waren OS in het DIPG-cohort en door de onderzoeker beoordeelde PFS, op basis van
RANO-criteria voor alle andere tumortypes. De mediane OS in het DIPG-cohort was 10,97 maanden
(80%-BI: 9,92, 12,16) bij patiënten die behandeld waren met nivolumab als monotherapie en
10,50 maanden (80%-BI: 9,10, 12,32) bij patiënten die behandeld waren met nivolumab in
combinatie met ipilimumab. Voor alle andere onderzochte pediatrische CZS-tumortypes, varieerde
de mediane PFS tussen 1,23 en 2,35 maanden bij patiënten die behandeld waren met nivolumab als
monotherapie en tussen 1,45 en 3,09 maanden bij patiënten die behandeld waren met nivolumab in
combinatie met ipilimumab. Er werden geen objectieve responsen waargenomen in het onderzoek
met uitzondering van één ependymoompatiënt die behandeld werd met nivolumab als monotherapie
en die een partiële respons had. OS-, PFS-, ORR-resultaten uit onderzoek CA209908 suggereren
geen klinisch betekenisvol voordeel ten opzichte van de verwachtingen voor deze patiëntenpopulatie.
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met nivolumab in alle subgroepen van de pediatrische
populatie bij de behandeling van maligne solide tumoren en maligne neoplasmata van lymfoïd
weefsel (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
Veiligheid en werkzaamheid bij oudere patiënten
Er werd in het algemeen geen verschil in de veiligheid of werkzaamheid gemeld tussen ouderen
(≥ 65 jaar) en jongere patiënten (< 65 jaar). Gegevens van SCCHN-, adjuvante melanoom- en
adjuvante OC of GEJC-patiënten van 75 jaar of ouder zijn te beperkt om conclusies te kunnen
trekken over deze populatie. Gegevens over cHL patiënten van 65 jaar en ouder zijn te beperkt om
conclusies te kunnen trekken over deze populatie. Gegevens van patiënten met MPM lieten een
hoger percentage ernstige bijwerkingen en een hoger percentage stopzetting wegens bijwerkingen
zien bij patiënten van 75 jaar of ouder (respectievelijk 68% en 35%) in vergelijking met alle
patiënten die nivolumab in combinatie met ipilimumab kregen (respectievelijk 54% en 28%).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Nivolumab-monotherapie
De farmacokinetiek van nivolumab is lineair in het dosisspreiding van 0,1 tot 10 mg/kg. De
geometrische gemiddelde klaring (clearance, CL), terminale halfwaardetijd, en gemiddelde
blootstelling bij
steady-state
bij 3 mg/kg iedere 2 weken van nivolumab waren
respectievelijk 7,9 ml/u, 25,0 dagen en 86,6
μg/ml,
gebaseerd op een farmacokinetische
populatieanalyse.
De klaring van nivolumab bij cHL-patiënten was ongeveer 32% lager in vergelijking met NSCLC.
De baselineklaring van nivolumab bij adjuvant melanoompatiënten was ongeveer 40% lager en
steady state klaring ongeveer 20% lager vergeleken met gevorderd melanoom. Met de beschikbare
veiligheidsgegevens, waren deze afnames in klaring niet klinisch betekenisvol.
De metabole route van nivolumab is niet gekarakteriseerd. Van nivolumab wordt verwacht dat het op
dezelfde wijze als endogeen IgG via katabolische routes wordt afgebroken tot kleine peptiden en
aminozuren.
Nivolumab in combinatie met ipilimumab
Wanneer nivolumab 1 mg/kg in combinatie met ipilimumab 3 mg/kg werd toegediend, nam de CL
van nivolumab toe met 29% en de CL van ipilimumab nam toe met 9%, wat niet als klinisch relevant
werd beschouwd. Wanneer nivolumab 3 mg/kg in combinatie met ipilimumab 1 mg/kg werd
toegediend, nam de CL van nivolumab toe met 1%, en de CL van ipilimumab nam af met 1,5%, wat
niet als klinisch relevant werd beschouwd.
Wanneer nivolumab in combinatie met ipilimumab werd toegediend, nam de CL van nivolumab toe
met 20% bij aanwezigheid van anti-nivolumab antilichamen en de CL van ipilimumab nam toe met
120
5,7% bij aanwezigheid van anti-ipilimumab antilichamen. Deze veranderingen werden niet als
klinisch relevant beschouwd.
Nivolumab in combinatie met ipilimumab en chemotherapie:
wanneer nivolumab 360 mg iedere 3 weken in combinatie met ipilimumab 1 mg/kg iedere 6 weken
en 2 cycli chemotherapie werd toegediend, nam de CL van nivolumab toe met 10% en de CL van
ipilimumab nam toe met ongeveer 22%. Dit werd niet als klinisch relevant beschouwd.
Speciale patiënten
Uit een farmacokinetische populatieanalyse bleek dat de klaring van nivolumab niet werd beïnvloed
door leeftijd, geslacht, ras, solide tumortype, tumorafmetingen en leverfunctiestoornissen. Hoewel
ECOG-status, glomerulaire filtratiesnelheid (GFS) bij aanvang, albumine, lichaamsgewicht en lichte
nierfunctiestoornissen een effect hadden op de klaring van nivolumab, was het effect klinisch niet
betekenisvol.
Nierfunctiestoornis
Het effect van nierfunctiestoornis op de klaring van nivolumab werd beoordeeld bij patiënten met
een lichte (GFS < 90 en ≥ 60 ml/min/1,73 m
2
; n = 379), matige (GFS < 60 en ≥ 30 ml/min/1,73 m
2
;
n = 179), of ernstige (GFR < 30 en ≥ 15 ml/min/1,73 m
2
; n = 2) nierfunctiestoornis in vergelijking
met patiënten met een normale nierfunctie (GFR ≥ 90 ml/min/1,73 m
2
; n = 342) in de
farmacokinetische populatieanalyses. Er werden geen klinisch relevante verschillen gevonden tussen
patiënten met een lichte of matige nierfunctiestoornis en patiënten met een normale nierfunctie voor
wat betreft de klaring van nivolumab. Gegevens van patiënten met ernstige nierfunctiestoornis zijn te
beperkt om conclusies te trekken over deze populatie (zie rubriek 4.2).
Leverfunctiestoornis
Het effect van leverfunctiestoornis op de klaring van nivolumab werd beoordeeld bij patiënten met
een lichte leverfunctiestoornis (totaal bilirubine 1,0 × tot 1,5 × ULN of ASAT > ULN zoals
gedefinieerd door de criteria voor leverinsufficiëntie van het National Cancer Institute; n = 92) in
vergelijking met patiënten met een normale leverfunctie (totaal bilirubine en ASAT ≤ ULN; n = 804)
in de farmacokinetische populatieanalyses. Er werden geen klinisch relevante verschillen gevonden
tussen patiënten met een lichte leverfunctiestoornis en patiënten met een normale leverfunctie voor
wat betreft de klaring van nivolumab. Nivolumab is niet onderzocht bij patiënten met een matige
(totaal bilirubine > 1,5 × tot 3 × ULN en elke ASAT) of ernstige leverfunctiestoornis (totaal
bilirubine > 3 × ULN en elke ASAT) (zie rubriek 4.2).
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Van blokkade van PD-L1-signalering is bij zwangerschap in muismodellen aangetoond dat het de
tolerantie voor de foetus verstoort en verlies van de foetus doet toenemen. De effecten van
nivolumab op de prenatale en postnatale ontwikkeling werden geëvalueerd bij apen die tweemaal per
week nivolumab kregen vanaf het begin van de organogenese in het eerste trimester tot en met de
geboorte, bij blootstellingsniveaus die 8 of 35 maal zo hoog zijn dan die waargenomen bij de
klinische dosis van 3 mg/kg nivolumab (gebaseerd op de AUC). Er was een dosisafhankelijke
stijging in het foetusverlies en een verhoogde neonatale mortaliteit, die begon in het derde trimester.
De overige nakomelingen van met nivolumab behandelde vrouwtjesapen overleefden tot de geplande
terminatie, zonder behandelinggerelateerde verschijnselen, veranderingen in de normale
ontwikkeling, effecten op orgaangewicht of aanzienlijke en microscopische
pathologieveranderingen. De resultaten voor groei-indices, alsmede teratogene, neurogedrags-,
immunologische en klinische pathologie parameters gedurende de gehele postnatale periode
van 6 maanden waren vergelijkbaar met de controlegroep. Echter, gebaseerd op het
werkingsmechanisme, kan de foetale blootstelling aan nivolumab het risico verhogen op het
ontwikkelen van immuungerelateerde stoornissen of wijzigingen in de normale immuunrespons.
Immuungerelateerde stoornissen zijn gemeld bij PD-1-knockout-muizen.
121
Er zijn met nivolumab geen vruchtbaarheidsonderzoeken uitgevoerd.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Natriumcitraatdihydraat
Natriumchloride
Mannitol (E421)
Pentetinezuur (diethyleentriaminepenta-azijnzuur)
Polysorbaat 80
(E433)
Natriumhydroxide (voor pH-aanpassing)
Zoutzuur (voor pH-aanpassing)
Water voor injecties
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere
geneesmiddelen gemengd worden. OPDIVO mag niet gelijktijdig via dezelfde intraveneuze lijn met
andere geneesmiddelen worden geïnfundeerd.
6.3
Houdbaarheid
Ongeopende flacon
3 jaar
Na bereiden van de infusie
De chemische en fysische stabiliteit bij gebruik vanaf het moment van bereiding zijn als volgt
aangetoond (tijden zijn inclusief de periode van toediening):
Chemische en fysische tabiliteit bij gebruik
Bewaren bij
Bewaren bij kamertemperatuur
2ºC tot 8ºC
(≤ 25°C) en kamerlicht
beschermd tegen
licht
30 dagen
7 dagen
24 uur
(van in totaal 30 dagen bewaren)
8 uur
(van in totaal 7 dagen bewaren)
Bereiding van de infusie
Onverdund of verdund met
natriumchloride 9 mg/ml (0,9%)
oplossing voor injectie
Verdund met 50 mg/ml (5%)
glucose oplossing voor injectie
Vanuit een microbiologisch oogpunt moet de bereide infusieoplossing, ongeacht het
verdunningsmiddel, onmiddellijk worden gebruikt. Indien niet onmiddellijk gebruikt, zijn de
bewaartijden tijdens gebruik en omstandigheden voorafgaand aan gebruik de verantwoordelijkheid
van de gebruiker en deze zijn normaliter niet langer dan 7 dagen bij 2°C tot 8°C of 8 uur (van in
totaal 7 dagen bewaren) bij kamertemperatuur (≤ 25°C). Tijdens de bereiding van de infusie dient
aseptisch te worden gewerkt (zie rubriek 6.6).
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C-8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
De ongeopende flacon kan worden bewaard bij een gecontroleerde kamertemperatuur tot 25°C en
kamerlicht voor een periode tot 48 uur.
122
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na bereiding van de infusie, zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
4 ml concentraat in een injectieflacon van 10 ml (glastype I) met stopper (omhuld butylrubber) en
een donkerblauwe flip-off-sluiting (aluminium). Verpakkingsgrootte van 1 injectieflacon.
10 ml concentraat in een injectieflacon van 10 ml (glastype I) met stopper (omhuld butylrubber) en
een grijze flip-off-sluiting (aluminium). Verpakkingsgrootte van 1 injectieflacon.
12 ml concentraat in een injectieflacon van 25 ml (glastype I) met stopper (omhuld butylrubber) en
een blauwe flip-off-sluiting (aluminium). Verpakkingsgrootte van 1 injectieflacon.
24 ml concentraat in een injectieflacon van 25 ml (glastype I) met stopper (omhuld butylrubber) en
een matrode flip-off-sluiting (aluminium). Verpakkingsgrootte van 1 injectieflacon.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De bereiding moet worden uitgevoerd door hiertoe opgeleid personeel in overeenstemming met
richtlijnen voor goede klinische praktijken, met name met betrekking tot asepsis.
Bereiden en toedienen
Berekening van de dosis
Het is mogelijk dat meer dan één injectieflacon OPDIVO-concentraat nodig is om de totale dosis aan
de patiënt toe te dienen.
Nivolumab als monotherapie
De voorgeschreven dosis voor de patiënt is 240 mg of 480 mg ongeacht lichaamsgewicht,
afhankelijk van de indicatie (zie rubriek 4.2).
Nivolumab in combinatie met ipilimumab
De voorgeschreven dosis voor de patiënt wordt aangeduid in mg/kg. Op basis van deze
voorgeschreven dosis berekent u de totale dosis die moet worden toegediend.
De totale dosis nivolumab in mg = het gewicht van de patiënt in kg × de voorgeschreven dosis in
mg/kg.
Het volume OPDIVO-concentraat om de dosis te bereiden (ml) = de totale dosis in mg, gedeeld
door 10 (de sterkte van het OPDIVO-concentraat is 10 mg/ml).
Nivolumab in combinatie met ipilimumab voor MPM
De voorgeschreven dosis voor de patiënt is 360 mg ongeacht lichaamsgewicht.
Nivolumab in combinatie met ipilimumab voor OSCC
De voorgeschreven dosis voor de patiënt kan gebaseerd zijn op het lichaamsgewicht (3 mg/kg) of is
360 mg, ongeacht het lichaamsgewicht.
Nivolumab in combinatie met chemotherapie voor OSCC
De voorgeschreven dosis voor de patiënt is 240 mg of 480 mg, ongeacht het lichaamsgewicht.
Nivolumab in combinatie met chemotherapie voor adenocarcinoom van de maag, gastro-oesofageale
overgang (GEJ,
gastro-oesophageal junction)
of oesofagus.
De voorgeschreven dosis voor de patiënt is 360 mg of 240 mg ongeacht lichaamsgewicht.
Nivolumab in combinatie met ipilimumab en chemotherapie
De voorgeschreven dosis voor de patiënt is 360 mg ongeacht lichaamsgewicht.
Nivolumab in combinatie met cabozantinib
123
De voorgeschreven dosis voor de patiënt is nivolumab 240 mg of 480 mg ongeacht lichaamsgewicht.
Bereiding van de infusie
Zorg dat u aseptisch werkt bij het bereiden van de infusie.
OPDIVO kan op de volgende manieren worden gebruikt voor intraveneuze toediening:
zonder verdunning na overbrenging met gebruikmaking van een daarvoor geschikte steriele spuit
in een infuuszak; of
na verdunning volgens deze instructies:
de uiteindelijke infuusconcentratie moet tussen 1 en 10 mg/ml liggen.
het totale volume van de infusie mag niet meer zijn dan 160 ml. Voor patiënten die
minder dan 40 kg wegen, mag het totale volume van de infusie niet meer zijn dan 4 ml
per kilogram lichaamsgewicht.
OPDIVO-concentraat kan worden verdund met:
natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie; of
50 mg/ml (5%) glucoseoplossing voor injectie.
STAP 1
Controleer het OPDIVO-concentraat op deeltjes of verkleuring. De flacon niet schudden.
OPDIVO-concentraat is een heldere tot licht doorschijnende, kleurloze tot lichtgele vloeistof.
Voer de flacon af als de oplossing troebel of verkleurd is, of als deze kleine deeltjes bevat anders
dan een paar doorzichtig tot witte deeltjes.
Trek de vereiste hoeveelheid OPDIVO-concentraat op met gebruikmaking van een daarvoor
geschikte steriele spuit.
STAP 2
Breng het concentraat over in een steriele, vacuüm glazen fles of infuuszak (PVC of
polyolefine).
Indien van toepassing, verdunnen met het vereiste volume natriumchloride 9 mg/ml (0,9%)
oplossing voor injectie of 50 mg/ml (5%) glucoseoplossing voor injectie. Om de bereiding te
vergemakkelijken, kan het concentraat ook direct worden overgebracht in een voorgevulde zak
die het vereiste volume natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie of 50 mg/ml
(5%) glucoseoplossing voor injectie bevat.
De infusie voorzichtig mengen door deze handmatig rond te draaien. Niet schudden.
Toediening:
OPDIVO-infusie mag niet als intraveneuze push- of bolusinjectie worden toegediend.
OPDIVO-infusie intraveneus toedienen gedurende een periode van 30 of 60 minuten, afhankelijk
van de dosering.
OPDIVO-infusie mag niet tegelijkertijd met andere middelen in dezelfde intraveneuze lijn worden
toegediend. Gebruik een aparte infusielijn voor de infusie.
Gebruik een infusieset en een steriel, niet-pyrogeen inlinefilter met lage eiwitbinding (poriegrootte
van 0,2 μm tot 1,2 μm).
OPDIVO-infusie is compatibel met PVC en polyolefine infuuszakken, glazen flessen,
PVC-infusiesets en inlinefilters met polyethersulfonmembranen met poriegrootten van 0,2 µm
tot 1,2 µm.
Na toediening van de dosis nivolumab de lijn spoelen met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing
voor injectie of 50 mg/ml (5%) glucoseoplossing voor injectie.
Verwijderen
Ongebruikt materiaal van de infusieoplossing niet bewaren voor hergebruik. Al het ongebruikte
geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
124
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1014/001
EU/1/15/1014/002
EU/1/15/1014/003
EU/1/15/1014/004
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 19 juni 2015
Datum van laatste verlenging: 23 april 2020
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
125
BIJLAGE II
A.
B.
C.
D.
FABRIKANTEN VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF EN
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING
EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN
DE HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN
VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
126
A.
FABRIKANT VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF EN FABRIKANTEN
VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten van de biologisch werkzame stof
Bristol-Myers Squibb Company
6000 Thompson Road
East Syracuse, New York 13057
Verenigde Staten
Lonza Biologics, Inc.
101 International Drive
Portsmouth, New Hampshire 03801
Verenigde Staten
Samsung Biologics Co. Ltd.
300, Songdo Bio Way (Daero)
Yeonsu-gu, Incheon, 21987
Korea
Swords Laboratories Unlimited Company t/a Bristol-Myers Squibb Cruiserath Biologics
Cruiserath Road, Mulhuddart
Dublin 15, D15 H6EF
Ierland
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Swords Laboratories Unlimited Company t/a Bristol-Myers Squibb Cruiserath Biologics
Cruiserath Road, Mulhuddart
Dublin 15
Ierland
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
•
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
•
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.
127
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
•
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
•
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van
de bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal
(voor geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is
bereikt.
•
Extra risicobeperkende maatregelen
De vergunninghouder zal ervoor zorgen dat in iedere lidstaat waar OPDIVO op de markt is, alle
medisch beroepsbeoefenaren en patiënten/hulpverleners waarvan verwacht wordt dat zij OPDIVO
voorschrijven en/of gebruiken, toegang hebben tot de Waarschuwingskaart voor de patiënt/de
Waarschuwingskaart voor de patiënt ontvangen.
•
De Waarschuwingskaart voor de patiënt
zal de volgende hoofdpunten bevatten:
•
Dat behandeling met OPDIVO het risico kan vergroten op:
o
Immuungerelateerde pneumonitis
o
Immuungerelateerde colitis
o
Immuungerelateerde hepatitis
o
Immuungerelateerde nefritis en nierfunctiestoornis
o
Immuungerelateerde endocrinopathieën
o
Immuungerelateerde reacties van de huid
o
Andere immuungerelateerde bijwerkingen
•
Klachten of symptomen van het veiligheidsrisico en wanneer er contact met een arts moet
worden opgenomen
•
Contactgegevens van de voorschrijver van OPDIVO
•
Verplichting tot het nemen van maatregelen na toekenning van de handelsvergunning
De vergunninghouder moet binnen het vastgestelde tijdschema de volgende verplichtingen nakomen:
Beschrijving
1. Studie naar de effectiviteit uitgevoerd na verlening van de
handelsvergunning (Post-autorisatie effectiviteitsstudie, PAES): om verder
te onderzoeken wat de contributie van ipilimumab is aan de werkzaamheid
en toxiciteit van het combinatieregime van nivolumab en ipilimumab, dient
de houder van de handelsvergunning een gerandomiseerde klinische studie
uit te voeren en in te dienen waarin de werkzaamheid en veiligheid van
nivolumab en ipilimumab als combinatiebehandeling vergeleken worden
met nivolumab als monotherapie bij eerder onbehandelde volwassen
patiënten met een gevorderd niercelcarcinoom met intermediair/ongunstig
risicoprofiel en met een geschikt spectrum aan PD-L1-expressieniveaus. De
studie dient te worden uitgevoerd volgens een goedgekeurd protocol.
Uiterste datum
31 mei 2023
128
2. Studie naar de effectiviteit uitgevoerd na verlening van de
handelsvergunning (Post authorisation efficacy study, PAES): De
vergunninghouder moet de OS-gegevens van de tweede interimanalyse en
de finale OS-analyse van het fase III-onderzoek CA209577 indienen om de
werkzaamheid van nivolumab als adjuvante behandeling van volwassen
patiënten verder te beschrijven.
3. Studie naar de effectiviteit uitgevoerd na verlening van de
handelsvergunning (Post
authorisation efficacy study,
PAES): De
vergunninghouder moet de OS-gegevens van de tweede interimanalyse en
de finale OS-analyse van het fase III-onderzoek CA209274 indienen om de
werkzaamheid van nivolumab als adjuvante behandeling van volwassen
patiënten met spierinvasief urotheelcarcinoom verder te beschrijven voor de
populatie met PD-L1
≥
1%.
Voor 30 september
2024
Voor 31 december
2027
129
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
130
A. ETIKETTERING
131
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
OPDIVO 10 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
nivolumab
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke ml concentraat bevat 10 mg nivolumab.
Elke injectieflacon van 4 ml bevat 40 mg nivolumab.
Elke injectieflacon van 10 ml bevat 100 mg nivolumab.
Elke injectieflacon van 12 ml bevat 120 mg nivolumab.
Elke injectieflacon van 24 ml bevat 240 mg nivolumab.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: natriumcitraatdihydraat, natriumchloride, mannitol (E421), pentetinezuur,
polysorbaat 80
(E433)
, natriumhydroxide, zoutzuur, water voor injecties
Raadpleeg de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Concentraat voor oplossing voor infusie.
40 mg/4 ml
100 mg/10 ml
120 mg/12 ml
240 mg/24 ml
1 injectieflacon
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Intraveneus gebruik.
Voor eenmalig gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
132
8.
EXP
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1014/001 40 mg injectieflacon
EU/1/15/1014/002 100 mg injectieflacon
EU/1/15/1014/003 240 mg injectieflacon
EU/1/15/1014/004 120 mg injectieflacon
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
133
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
134
GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET OP DE INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
OPDIVO 10 mg/ml steriel concentraat
nivolumab
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Iedere ml van het concentraat bevat 10 mg nivolumab.
Iedere flacon van 12 ml bevat 120 mg nivolumab.
Iedere flacon van 24 ml bevat 240 mg nivolumab.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: natriumcitraatdihydraat, natriumchloride, mannitol (E421), pentetinezuur,
polysorbaat 80 (E433), natriumhydroxide, zoutzuur, water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Steriel concentraat
120 mg/12 ml
240 mg/24 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
i.v. gebruik.
Voor eenmalig gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
135
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1014/003 240 mg flacon
EU/1/15/1014/004 120 mg flacon
13.
Lot
14.
PARTIJNUMMER
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
136
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET OP DE INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
OPDIVO 10 mg/ml steriel concentraat
nivolumab
i.v. gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor eenmalig gebruik.
3.
EXP
4.
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
40 mg/4 ml
100 mg/10 ml
6.
OVERIGE
137
B. BIJSLUITER
138
Bijsluiter: Informatie voor de gebruiker
OPDIVO 10 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
nivolumab
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat
belangrijke informatie in voor u.
- Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Het is belangrijk dat u de waarschuwingskaart bij u draagt als u onder behandeling bent.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Wat is OPDIVO en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u dit middel?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Wat is OPDIVO en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
OPDIVO is een geneesmiddel voor het behandelen van:
gevorderd melanoom (een vorm van huidkanker) bij volwassenen
melanoom na volledig wegsnijden bij volwassenen (behandeling na chirurgie wordt ook wel
adjuvante behandeling genoemd)
gevorderd niet-kleincellige longkanker (een vorm van longkanker) bij volwassenen
maligne pleuraal mesothelioom (een vorm van kanker die het longslijmvlies aantast) bij
volwassenen
gevorderd niercelcarcinoom (gevorderde nierkanker) bij volwassenen
klassiek Hodgkin-lymfoom die terugkeert na, of niet heeft gereageerd op eerdere
behandelingen waaronder autologe stamceltransplantatie (een transplantatie van uw eigen
bloed-producerende cellen) bij volwassenen
gevorderde kanker van het hoofd-halsgebied bij volwassenen
gevorderd urotheelcarcinoom (blaas- en urinewegkanker) bij volwassenen
urotheelcarcinoom na volledige operatieve verwijdering bij volwassenen
gevorderd colorectaalcarcinoom (darm- of endeldarmkanker) bij volwassenen
gevorderd oesofaguscarcinoom (slokdarmkanker) bij volwassenen
oesofaguscarcinoom (slokdarmkanker) of carcinoom van de overgang van de slokdarm naar
de maag wanneer er na eerdere behandeling met chemotherapie en bestraling restziekte is
aangetoond bij volwassenen
gevorderd adenocarcinoom van de maag, van de overgang van de slokdarm naar de maag of
van de oesofagus (slokdarm) bij volwassenen
Het bevat het werkzame bestanddeel nivolumab, wat een humaan monoklonaal antilichaam is, een
soort eiwit gemaakt om specifieke stoffen in het lichaam te herkennen en zich daaraan te binden.
Nivolumab bindt zich specifiek aan een doeleiwit dat 'geprogrammeerde celdood-1-receptor'
(programmed
death-1 receptor,
PD-1) genoemd wordt en die de activiteit kan uitschakelen van
T-cellen (een type witte bloedcel die onderdeel uitmaakt van het immuunsysteem, de natuurlijke
afweer van het lichaam). Door te binden aan PD-1, blokkeert nivolumab de werking ervan en
voorkomt het dat uw T-cellen worden uitgeschakeld. Dit helpt om hun activiteit tegen de
melanoom-, long-, nier-, lymfoïde, hoofd- en hals-, blaas, darm-, endeldarm-, maag- of
slokdarmkankercellen of kankercellen in de overgang van de slokdarm naar de maag te verhogen.
139
OPDIVO kan in combinatie gegeven worden met andere geneesmiddelen tegen kanker. Het is
belangrijk dat u ook de bijsluiter van deze andere geneesmiddelen leest. Als u vragen heeft over deze
geneesmiddelen, neem dan contact op met uw arts.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6
“Inhoud
van de verpakking en overige informatie”.
Neem bij twijfel contact op
met uw arts.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt. OPDIVO kan het volgende veroorzaken:
Problemen met uw hart
zoals een verandering in het ritme of de snelheid van de hartslag of een
afwijkend hartritme.
Problemen met uw longen,
zoals ademhalingsproblemen of hoesten. Dit kunnen verschijnselen
zijn van ontsteking van de longen (pneumonitis of interstitiële longziekte).
Diarree
(waterige, dunne of zachte ontlasting) of symptomen van
ontsteking van de darmen
(colitis), zoals buikpijn en slijm of bloed in de ontlasting.
Ontstekingen van de lever (hepatitis).
Klachten en symptomen van hepatitis zijn bijvoorbeeld
afwijkingen in leverfunctietests, geel worden van ogen of huid (geelzucht), pijn aan de
rechterkant van uw maagstreek of vermoeidheid.
Ontsteking of problemen met uw nieren.
Klachten en symptomen zijn bijvoorbeeld
afwijkingen in nierfunctietesten of minder urine produceren.
Problemen met uw hormoonproducerende klieren
(waaronder de hypofyse, schildklier,
bijschildklier en bijnieren), die invloed kunnen hebben op de werking van deze klieren. Signalen
en symptomen dat deze klieren niet goed werken zijn onder meer vermoeidheid (extreme
moeheid), gewichtsverandering of hoofdpijn, laag calciumgehalte in het bloed en
zichtstoornissen.
Diabetes,
waaronder een ernstig, soms levensbedreigend probleem doordat de diabetes uw bloed
zuur maakt (diabetische ketoacidose). Klachten en symptomen zijn onder andere: meer honger of
dorst hebben dan normaal, vaker moeten plassen dan normaal, gewichtsverlies, een vermoeid
gevoel of moeite hebben om helder na te denken, uw adem ruikt zoet of fruitig, u heeft een zoete
of metaalachtige smaak in uw mond, uw urine of zweet ruikt anders dan normaal, u voelt zich
ziek of bent misselijk, buikpijn en een diepe of snelle ademhaling.
.
Ontsteking van de huid
die een ernstige huidreactie kan veroorzaken (toxische epidermale
necrolyse en Stevens-Johnson-syndroom). Klachten en symptomen van ernstige huidreactie zijn
bijvoorbeeld uitslag, jeuk en loslaten van de huid (met mogelijk dodelijke afloop).
Ontsteking van de spieren
zoals myocarditis (ontsteking van de hartspier), myositis (ontsteking
van de spieren) en rabdomyolyse (stijfheid van spieren en gewrichten, spierspasmen). Klachten
en symptomen zijn bijvoorbeeld spierpijn, stijfheid, zwakte, pijn op de borst of ernstige
vermoeidheid.
Afstoting van een orgaantransplantaat
Graft-versus-host-ziekte
(een afweerreactie waarbij de afweercellen van het transplantaat de
cellen van de patiënt aanvallen).
Hemofagocytaire lymfohistiocytose.
Een zeldzame ziekte waarbij ons immuunsysteem te veel
cellen aanmaakt die infecties bestrijden, genaamd histiocyten en lymfocyten. Symptomen zijn
onder andere een vergrote lever en/of milt, huiduitslag, vergrote lymfeknopen,
ademhalingsproblemen, snel bloeduitstortingen krijgen, nierafwijkingen en hartproblemen.
Als u een of meer van deze klachten of symptomen ervaart of als deze erger worden,
vertel dit dan
onmiddellijk aan uw arts. Probeer uw symptomen niet op eigen houtje met andere
geneesmiddelen te behandelen.
Uw arts kan:
u andere geneesmiddelen geven om complicaties te voorkomen en uw symptomen te
verminderen;
140
u de volgende dosis OPDIVO niet geven;
of uw behandeling met OPDIVO helemaal stoppen.
U moet weten dat deze klachten en symptomen
soms vertraagd optreden
en zich weken of
maanden na uw laatste dosis kunnen ontwikkelen. Voorafgaand aan de behandeling controleert uw
arts uw algemene gezondheid. Er worden tijdens uw behandeling ook
bloedonderzoeken
uitgevoerd.
Neem contact op met uw arts of verpleegkundige voordat u OPDIVO krijgt, als:
u een
auto-immuunziekte
heeft (een aandoening waarbij het lichaam zijn eigen cellen aanvalt);
u een
oogmelanoom
heeft;
u eerder ipilimumab werd gegeven, een ander geneesmiddel voor de behandeling van melanoom,
en u
ernstige bijwerkingen
heeft ervaren vanwege dat geneesmiddel;
u is verteld dat de
kanker is uitgezaaid naar uw hersenen
u in het verleden een
ontsteking van de longen heeft gehad;
u geneesmiddelen heeft gebruikt om
uw afweersysteem te onderdrukken.
Complicaties van stamceltransplantatie waarbij gebruik gemaakt wordt van stamcellen van
donoren (allogeen) na behandeling met OPDIVO.
Deze complicaties kunnen ernstig zijn met
mogelijk overlijden tot gevolg. Uw medische zorgverlener zal u controleren op symptomen of
complicaties wanneer u een allogene stamceltransplantatie krijgt.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
OPDIVO mag niet worden gebruikt bij kinderen en adolescenten onder de 18 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Voordat u OPDIVO krijgt, vertel het dan uw arts
als u geneesmiddelen gebruikt die uw
immuunsysteem kunnen onderdrukken, zoals corticosteroïden, omdat deze geneesmiddelen het effect
van OPDIVO kunnen beïnvloeden. Zodra u al behandeld wordt met OPDIVO, kan uw arts u soms
corticosteroïden geven om mogelijke bijwerkingen te behandelen. Dit zal de werking van het
geneesmiddel niet beïnvloeden.
Gebruikt u naast OPDIVO nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan aan uw arts.
Gebruik tijdens uw behandeling geen andere geneesmiddelen
zonder dit eerst met uw arts te
bespreken.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding?
Neem dan
contact op met uw arts
voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Gebruik OPDIVO niet als u zwanger bent,
tenzij uw arts het specifiek aanbeveelt. De effecten van
OPDIVO bij zwangere vrouwen zijn niet bekend, maar het is mogelijk dat de werkzame stof,
nivolumab, schadelijk is voor een ongeboren kind.
U moet
effectieve anticonceptie
gebruiken tijdens uw behandeling met OPDIVO en gedurende
minstens 5 maanden na de laatste dosis van OPDIVO als u een vrouw bent die zwanger kan
worden.
Vertel het uw arts
als u zwanger wordt terwijl u OPDIVO gebruikt.
Het is niet bekend of OPDIVO in de moedermelk terechtkomt. Risico voor zuigelingen die
borstvoeding krijgen, kan niet worden uitgesloten.
Vraag uw arts
of u tijdens of na behandeling met
OPDIVO borstvoeding mag geven.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
OPDIVO of OPDIVO in combinatie met ipilimumab kan een geringe invloed hebben op uw
rijvaardigheid en uw vermogen om machines te bedienen; wees dus voorzichtig bij het verrichten
van deze activiteiten tot u er zeker van bent dat nivolumab geen negatief effect op u heeft.
141
OPDIVO bevat natrium
Vertel het uw arts
voordat u OPDIVO toegediend krijgt als u een natriumarm (zoutarm) dieet
gebruikt. Dit middel bevat 2,5 mg natrium (hoofdbestanddeel van keuken/tafelzout) per ml
concentraat. Iedere OPDIVO-flacon van 4 ml bevat 10 mg natrium, iedere flacon van 10ml bevat
25 mg natrium, iedere flacon van 12 ml bevat 30 mg natrium en iedere flacon van 24 ml bevat of
60 mg natrium. Dit staat gelijk aan respectievelijk 0,5%, 1,25%,1,5% en 3% van de aanbevolen
maximale dagelijkse inname van natrium voor een volwassene.
U vindt de belangrijkste informatie uit deze bijsluiter ook in de waarschuwingskaart voor de patiënt
die u van uw arts heeft gekregen. Het is belangrijk dat u deze waarschuwingskaart bewaart en laat
zien aan uw partner en/of zorgverleners.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Hoeveel OPDIVO wordt toegediend?
Wanneer OPDIVO alleen wordt gegeven, is de aanbevolen dosis 240 mg iedere 2 weken of 480 mg
iedere 4 weken, afhankelijk van de indicatie.
Wanneer OPDIVO in combinatie met ipilimumab wordt gegeven voor de behandeling van
huidkanker, is de aanbevolen dosis OPDIVO 1 mg nivolumab per kilogram van uw lichaamsgewicht
voor de eerste 4 doses (combinatiefase). Daarna is de aanbevolen dosis OPDIVO 240 mg iedere
2 weken of 480 mg iedere 4 weken (fase met één middel).
Wanneer OPDIVO in combinatie met ipilimumab wordt gegeven voor de behandeling van
gevorderde nierkanker, is de aanbevolen dosis van OPDIVO 3 mg nivolumab per kilogram van uw
lichaamsgewicht voor de eerste 4 doses (combinatiefase). Daarna is de aanbevolen dosis
OPDIVO 240 mg iedere 2 weken of 480 mg iedere 4 weken (fase met één middel).
Wanneer OPDIVO in combinatie met ipilimumab wordt gegeven voor de behandeling van
gevorderde darm- of endeldarmkanker, is de aanbevolen dosis van OPDIVO 3 mg nivolumab per
kilo van uw lichaamsgewicht voor de eerste 4 doses (combinatiefase). Daarna is de aanbevolen dosis
OPDIVO 240 mg iedere 2 weken (fase met één middel).
Wanneer OPDIVO wordt gegeven in combinatie met ipilimumab voor de behandeling van maligne
pleuraal mesothelioom, is de aanbevolen dosis van OPDIVO 360 mg iedere 3 weken.
Wanneer OPDIVO in combinatie met ipilimumab wordt gegeven voor de behandeling van
gevorderde slokdarmkanker, is de aanbevolen dosis van OPDIVO 3 mg nivolumab per kilogram van
uw lichaamsgewicht iedere 2 weken of 360 mg iedere 3 weken.
Wanneer OPDIVO wordt gegeven in combinatie met chemotherapie voor de behandeling van
gevorderde slokdarmkanker, is de aanbevolen dosis van OPDIVO 240 mg iedere 2 weken of 480 mg
iedere 4 weken.
Als OPDIVO wordt gegeven in combinatie met chemotherapie voor de behandeling van gevorderd
adenocarcinoom van de maag, de overgang van de slokdarm naar de maag of van de slokdarm, is de
aanbevolen dosis van OPDIVO 360 mg iedere 3 weken of 240 mg iedere 2 weken.
Als OPDIVO wordt gegeven in combinatie met ipilimumab en chemotherapie voor de behandeling
van gevorderde niet-kleincellige longkanker, dan krijgt u iedere 3 weken een infusie met 360 mg
OPDIVO. Als u klaar bent met de 2 cycli van chemotherapie, krijgt u OPDIVO daarna in combinatie
met ipilimumab. De aanbevolen dosis nivolumab is dan iedere 3 weken 360 mg OPDIVO.
Als OPDIVO wordt gegeven in combinatie met cabozantinib voor de behandeling van gevorderde
nierkanker, is de aanbevolen dosis van OPDIVO 240 mg iedere 2 weken of 480 mg iedere 4 weken.
142
Afhankelijk van uw dosis kan de inhoud van de flacon met OPDIVO voorafgaand aan gebruik
geheel of gedeeltelijk worden verdund met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie
of glucose 50 mg/ml (5%) oplossing voor injectie. Er kan meer dan één flacon nodig zijn om de
vereiste dosis te verkrijgen.
Hoe wordt OPDIVO toegediend?
U wordt met OPDIVO behandeld in een ziekenhuis of kliniek, onder toezicht van een ervaren arts.
OPDIVO wordt u toegediend als infusie (een infuus) in een ader (intraveneus) gedurende 30 of
60 minuten, iedere 2 weken of 4 weken, afhankelijk van de dosering die u krijgt. Uw arts blijft u
OPDIVO geven zo lang u er baat bij heeft of tot u de behandeling niet meer verdraagt.
Als OPDIVO in combinatie gegeven wordt met ipilimumab voor de behandeling van huid,
gevorderde nierkanker, of gevorderde darm- of endeldarmkanker, krijgt u een infusie gedurende
30 minuten, iedere 3 weken voor de eerste 4 doses (combinatiefase). Daarna wordt het gegeven als
een infusie gedurende 30 of 60 minuten, iedere 2 weken of 4 weken, afhankelijk van de dosering die
u krijgt (fase met één middel).
Als OPDIVO wordt gegeven in combinatie met ipilimumab voor de behandeling van maligne
pleuraal mesothelioom, krijgt u een infusie gedurende 30 minuten, iedere 3 weken.
Als OPDIVO wordt gegeven in combinatie met ipilimumab voor de behandeling van gevorderde
slokdarmkanker, krijgt u een infusie gedurende 30 minuten, iedere 2 of 3 weken, afhankelijk van de
dosering die u krijgt.
Als OPDIVO wordt gegeven in combinatie met chemotherapie voor de behandeling van gevorderde
slokdarmkanker, krijgt u een infusie gedurende 30 minuten, iedere 2 of 4 weken, afhankelijk van de
dosering die u krijgt.
Als OPDIVO wordt gegeven in combinatie met chemotherapie voor de behandeling van gevorderd
adenocarcinoom van de maag, de overgang van de slokdarm naar de maag of van de slokdarm, krijgt
u iedere 3 weken of iedere 2 weken een infusie gedurende 30 minuten, afhankelijk van de dosering
die u krijgt.
Als OPDIVO wordt gegeven in combinatie met ipilimumab en chemotherapie voor de behandeling
van gevorderde, niet-kleincellige longkanker, krijgt u iedere 3 weken een infusie gedurende 30
minuten.
Als OPDIVO wordt gegeven in combinatie met cabozantinib, krijgt u een infusie gedurende
30 minuten of 60 minuten, iedere 2 weken of iedere 4 weken, afhankelijk van de dosering die u
krijgt.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Het is zeer belangrijk voor u om u te houden aan alle afspraken voor het toegediend krijgen van
OPDIVO. Vraag uw arts wanneer u uw volgende dosis moet plannen als u een afspraak mist.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Stoppen met uw behandeling stopt mogelijk het effect van het geneesmiddel. Stop niet met de
behandeling met OPDIVO tenzij u dit met uw arts heeft besproken.
Heeft u nog andere vragen over uw behandeling of over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem
dan contact op met uw arts.
Als OPDIVO in combinatie met andere geneesmiddelen tegen kanker wordt gegeven, krijgt u eerst
OPDIVO en daarna het andere geneesmiddel.
143
Zie de bijsluiter van deze andere geneesmiddelen om te begrijpen hoe de middelen worden gebruikt.
Als u vragen heeft over deze geneesmiddelen, neem dan contact op met uw arts.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. Uw arts bespreekt deze met u en legt uit wat de risico's en voordelen van uw
behandeling zijn.
Wees alert op belangrijke symptomen van ontstekingen.
OPDIVO werkt op uw immuunsysteem
en kan in delen van uw lichaam ontstekingen veroorzaken. Ontstekingen kunnen leiden tot ernstige
schade aan uw lichaam en sommige ontstekingen kunnen levensbedreigend zijn en moeten worden
behandeld of de behandeling met OPDIVO moet worden gestopt.
De volgende bijwerkingen zijn gemeld
met alleen OPDIVO:
Zeer vaak (kunnen optreden bij meer dan 1 op de 10 mensen)
Infecties van de bovenste luchtwegen
Een afname van het aantal rode bloedcellen (die zuurstof vervoeren), witte bloedcellen (die
belangrijk zijn in het bestrijden van infecties) of bloedplaatjes (cellen die het bloed helpen
stollen)Hoge suikerspiegels (hyperglykemie) of lage suikerspiegels (hypoglykemie) in het bloed
Diarree (waterige, dunne of zachte ontlasting), braken, misselijkheid, constipatie, buikpijn
Huiduitslag, soms met blaren, jeuk
Zich moe of zwak voelen, koorts, oedeem (zwelling)
Verminderde eetlust
Hoofdpijn
Kortademigheid (dyspneu), hoest
Pijn in de spieren, botten (pijn aan het skeletspierstelsel) en gewrichten (artralgie)
Vaak (kunnen optreden bij 1 op de 10 mensen)
Ernstige longinfectie (pneumonie), bronchitis
Allergische reactie, reacties die gerelateerd zijn aan de infusie van het geneesmiddel, waaronder
levensbedreigende allergische reactie
Te traag werkende schildklier (wat vermoeidheid of gewichtstoename kan veroorzaken), te snel
werkende schildklier (wat snelle hartslag, transpiratie, gewichtsverlies veroorzaken), zwelling
van de schildklier
Ontsteking van de zenuwen (wat een doof gevoel, zwakte, tinteling of een brandende pijn van
de armen en benen veroorzaakt), duizeligheid
Hoge bloeddruk (hypertensie)
Ontsteking van de longen (pneumonitis, gekenmerkt door hoesten en ademhalingsproblemen),
vocht rond de longen
Ontsteking van de darmen (colitis), zweren in de mond en koortsblaasjes (stomatitis), droge
mond
Huidkleurverandering in plekken (vitiligo), droge huid, roodheid van de huid, ongewone
haaruitval of dunner wordend haar, netelroos (jeukende uitslag met bultjes)
Ontsteking van de gewrichten (artritis)
Pijn, pijn op de borst
Wazig zien, droge ogen
Uitdroging (dehydratie), gewichtsverlies
Snelle hartslag
Nierfalen (waaronder plotseling verlies van nierfunctie)
Soms (kunnen optreden bij 1 op de 100 mensen)
Toename van sommige witte bloedcellen
144
Verminderde uitscheiding van hormonen die gemaakt worden door de bijnieren (klieren die zich
boven de nieren bevinden), verminderde functie (hypopituïtarisme) of ontsteking van de
hypofyse (hypofysitis) die zich onderaan de hersenen bevindt, diabetes
Verhoogde zuurspiegels in het bloed
Beschadiging van de zenuwen, wat leidt tot gevoelloosheid en zwakte (polyneuropathie), een
door het lichaam zelf opgewekte ontsteking van de zenuwen wat kan leiden tot gevoelloosheid,
zwakte, tintelen of brandende pijn (auto-immuun-neuropathie)
Ontsteking van de hartspier
Ontsteking van het oog (wat kan leiden tot pijn en roodheid)
Ontsteking van het vlies om het hart en ophoping van vocht rond het hart (pericardiale
aandoeningen), afwijkende hartslag, veranderingen in het ritme of de snelheid van de hartslag
Vocht in de longen
Ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis), ontsteking van de maag (gastritis)
Ontsteking van de lever (hepatitis), verstopping van de galwegen
Huidziekte met verdikte schijven rode huid, vaak met zilverkleurige schilfers (psoriasis),
huidaandoening van het gezicht waarbij de neus en wangen abnormaal rood zijn (rosacea),
ernstige aandoening van de huid die leidt tot rode, vaak jeukende plekjes die lijken op de uitslag
bij mazelen en die start bij de ledematen en soms op het gezicht en de rest van het lichaam
(erythema multiforme)
Ontsteking van de spieren wat zorgt voor pijn of stijfheid (polymyalgie reumatica)
Langdurende ziektes waarbij ontstekingscellen zich ophopen in verschillende organen en
weefsels, meestal in de longen (sarcoïdose)
Zelden (kunnen optreden bij 1 op de 1000 mensen)
Een ziekte die ontsteking of vergroting van een lymfeklier veroorzaakt (lymfadenitis/ziekte van
Kikuchi)
Zuur in het bloed veroorzaakt door diabetes (diabetische ketoacidose)
Een tijdelijke ontsteking van de zenuwen, wat leidt tot pijn, zwakte en verlamming van de
ledematen (Guillain-Barré-syndroom), verlies van de beschermende omhulling rond de
zenuwen (demyelinatie), een aandoening waarbij de spieren zwak en snel vermoeid raken
(myastheen syndroom)
Ontsteking van de hersenen
Een tijdelijke en omkeerbare, niet infectieuze ontsteking van de beschermende membranen
(vliezen) die om de hersenen en ruggenmerg zitten (aseptische meningitis)
Verminderde functie van de bijschildklier
Ontstekingsziekte van de bloedvaten
Zweren in de dunne darm
Ernstig loslaten van de huid met mogelijk dodelijke afloop (toxische epidermale necrolyse of
Stevens-Johnson-syndroom)
Ziekte waarbij het immuunsysteem de klieren aanvalt die vocht, zoals tranen en speeksel,
aanmaken voor het lichaam (Sjögrens syndroom), pijnlijke spieren, gevoelige spieren of zwakte,
niet veroorzaakt door inspanning (myopathie), ontsteking van de spieren (myositis), stijfheid
van spieren en gewrichten, spierspasmen (rabdomyolyse)
Ontsteking van de nieren
Blaasontsteking. Tekenen en symptomen kunnen zijn: vaak plassen en/of pijnlijke urinelozing,
aandrang om te plassen, bloed in de urine, pijn of druk in de onderbuik
Andere bijwerkingen die zijn gemeld met een onbekende frequentie (kan niet worden geschat
op basis van de beschikbare gegevens):
Afstoting van een orgaantransplantaat
Een groep van metabolische complicaties die optreden na de kankerbehandeling, gekenmerkt
door hoge niveaus van kalium en fosfaat in het bloed en een laag calciumniveau
(tumorlysissyndroom)
Een ontstekingsziekte (waarschijnlijk auto-immuun van aard) die de ogen, huid en de
membranen in de oren, hersenen en ruggenmerg aantast (Vogt-Koyanagi-Harada-syndroom)
145
Veranderingen die overal op de huid en/of rond de geslachtsdelen kunnen ontstaan en zorgen
voor uitdrogen van de huid, dunner worden van de huid, jeuk en pijn (lichen sclerosus en andere
lichen-aandoeningen)
Een aandoening waarbij het immuunsysteem te veel cellen aanmaakt die infecties bestrijden,
genaamd histiocyten en lymfocyten, die diverse symptomen kan veroorzaken (genaamd
hemofagocytaire lymfohistiocytose
De volgende bijwerkingen zijn gemeld
met OPDIVO in combinatie met andere geneesmiddelen
tegen kanker
(de frequentie en ernst van de bijwerkingen kunnen verschillen per combinatie van
geneesmiddelen tegen kanker):
Zeer vaak (kunnen optreden bij meer dan 1 op de 10 mensen)
Infecties van de bovenste luchtwegen, ernstige longinfectie (pneumonie)
Een verminderd aantal rode bloedcellen (die zuurstof vervoeren), witte bloedcellen (die
belangrijk zijn bij het bestrijden van infecties) of bloedplaatjes (cellen die het bloed helpen
stollen)
Te weinig werkende schildklier (wat kan leiden tot vermoeidheid of toename in
lichaamsgewicht), te snel werkende schildklier (wat kan leiden tot een versnelde hartslag,
zweten en gewichtsverlies), hoge suikerspiegels (hyperglykemie) of lage suikerspiegels
(hypoglykemie) in het bloed
Verminderde eetlust, gewichtsverlies, lager gehalte aan albumine in het bloed, veranderde
smaak
Ontsteking van de zenuwen (wat kan leiden tot voor gevoelloosheid, zwakte, een tintelend
gevoel of brandende pijn in de armen en benen) hoofdpijn, duizeligheid
Hoge bloeddruk (hypertensie)
Veranderd stemgeluid bij praten (dysfonie)
Ademnood (dyspneu), hoesten
Ontsteking van de darmen (colitis), diarree (waterige, losse of zachte ontlasting), braken,
verstopping (constipatie), braken, misselijkheid, buikpijn, zweren en koortsblaasjes in de mond
(stomatitis)
Huiduitslag, soms met blaren, jeuk, pijn aan de handen of voetzolen, uitslag of roodheid van de
huid, droge huid, tintelend gevoel en gevoeligheid dat zich kan uitbreiden tot symmetrisch
verdeelde roodheid, zwelling en pijn aan de onderkant van uw voet en de binnenkant van uw
hand (palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom)
Pijn in de gewrichten (artralgie), pijn in de spieren en botten (skeletspierstelselpijn),
spierspasmen
Eiwit in de urine (waargenomen in test)
Zich moe of zwak voelen, koorts, uw lichaam houdt te veel vocht vast (oedeem)
Vaak (kunnen optreden bij maximaal 1 op de 10 mensen)
Bronchitis, ontsteking van het oog (conjunctivitis)
Toename in sommige witte bloedcellen, afname in aantal neutrofielen met koorts
Allergische reactie, reacties gerelateerd aan de infusie van het geneesmiddel
Afname in de uitscheiding van hormonen die geproduceerd worden door de bijnieren (klieren
die zich boven de nieren bevinden), verminderde functie (hypopituïtarisme) of ontsteking
(hypofysitis) van de hypofyse, die zich aan de basis van de hersenen bevindt, zwelling van de
schildklier, diabetes
Dehydratie, lager gehalte fosfatase in het bloed
Gevoelloosheid, gevoel van zwakte en tinteling (paresthesie), een aanhoudend geluid horen
zonder dat er een geluid is (tinnitus)
Ontsteking van het oog (wat pijn en roodheid kan veroorzaken), troebel zicht, droge ogen
Snelle hartslag, afwijkend hartritme, ontsteking van de hartspier
Vorming van een bloedstolsel in een bloedvat (trombose)
Ontsteking van de longen (pneumonitis, wat zich kenmerkt door hoesten en moeite met
ademhalen), vocht rond de longen, bloedpropjes, bloedneus
Ontsteking van de pancreas (pancreatitis), droge mond, ontsteking van de maag (gastritis), pijn
in de mond, aambeien
146
Ontsteking van de lever
Plekken met veranderde huidskleur (waaronder vitiligo), roodheid van de huid, ongewoon
haarverlies of dunner wordend haar, veranderingen in haarkleur, netelroos (jeukende
huiduitslag), verkleuring of abnormaal donker worden van de huid (hyperpigmentatie van de
huid)
Ontsteking van de gewrichten (artritis), spiezwakte, pijnlijke spieren
Nierfalen (waaronder plotseling verlies van nierfunctie)
Pijn, pijn op de borst, koude rillingen
Soms (kunnen optreden bij maximaal 1 op de 100 mensen)
Een tijdelijke en omkeerbare, niet-infectieuze ontsteking van de beschermende membranen
(vliezen) die om de hersenen en ruggenmerg zitten (aseptische meningitis)
Chronische ziektes geassocieerd met een stijging van ontstekingscellen in verschillende organen
en weefsels, meestal in de longen (sarcoïdose)
Verhoogde zuurspiegels in het bloed
Zuur in het bloed veroorzaakt door diabetes (diabetische ketoacidose)
Afname in de functie van de bijschildklier
Een tijdelijke ontsteking van de zenuwen die pijn veroorzaakt en zwakte en verlamming van de
ledematen (Guillain-Barré syndroom); beschadiging van zenuwen die leidt tot gevoelloosheid
en zwakte (polyneuropathie); ontsteking van de zenuwen; klapvoet (voetheffersparese);
ontsteking van de zenuwen veroorzaakt doordat het lichaam zichzelf aanvalt, wat leidt tot
gevoelloosheid, zwakte, tintelende of brandende pijn (auto-immuun-neuropathie), spierzwakte
en vermoeidheid zonder atrofie (myasthenia gravis of syndroom)
Ontsteking van de hersenen
Veranderingen in het ritme of de snelheid van de hartslag, langzaam hartritme
Darmperforatie, ontsteking van de twaalfvingerige darm, branderig of pijnlijk gevoel in de tong
(glossodynie)
Huidziekte met verdikte plekken van rode huid, vaak met zilverkleurige schilfers (psoriasis),
ernstige huidaandoening die rode, vaak jeukende plekjes veroorzaakt die lijken op mazelen, en
die start op de ledematen en soms in het gezicht en op de rest van het lichaam (erythema
multiforme)
Ernstig en mogelijk levensbedreigend vervellen van de huid (Stevens-Johnson-syndroom)
Chronische ziekte van de gewrichten (spondyloarthropathie); ziekte waarbij het immuunsysteem
de klieren aanvalt die vloeistof voor het lichaam aanmaken, zoals tranen en speeksel (Syndroom
van Sjögren), gevoelige spieren of spierzwakte, niet veroorzaakt door inspanning (myopathie),
ontsteking van de spieren (myositis), stijfheid van spieren en gewrichten, spierspasmen
(rabdomyolyse), ontsteking van de spieren die leidt tot pijn of stijfheid (polymyalgia
rheumatica), botbeschadiging in de kaak, ongewone ruimte tussen twee lichaamsdelen, zoals
een orgaan of bloedvat en een andere structuur (fistel)
Ontsteking van de nieren
Blaasontsteking. Tekenen en symptomen kunnen zijn: vaak plassen en/of pijnlijke urinelozing,
aandrang om te plassen, bloed in de urine, pijn of druk in de onderbuik
Zelden (kunnen optreden bij maximaal 1 op de 1000 mensen)
Ernstig en mogelijk fataal loslaten van de huid (toxische epidermale necrolyse)
Andere bijwerkingen die zijn gemeld met onbekende frequentie (de frequentie kan niet worden
geschat op basis van de beschikbare gegevens):
Afstoting van een orgaantransplantaat
Een groep van metabolische complicaties die optreden na de kankerbehandeling, gekenmerkt
door hoge niveaus van kalium en fosfaat in het bloed en een laag calciumniveau
(tumorlysissyndroom)
Een ontstekingsziekte (waarschijnlijk auto-immuun van aard) die de ogen, huid en de
membranen in de oren, hersenen en ruggenmerg aantast (Vogt-Koyanagi-Harada-syndroom)
Ontsteking van het vlies om het hart en ophoping van vocht rond het hart (pericardiale
aandoeningen)
147
Veranderingen die overal op de huid en/of rond de geslachtsdelen kunnen ontstaan en die
kunnen zorgen voor op uitdrogen van de huid, dunner worden van de huid, jeuk en pijn (lichen
sclerosus en andere lichen-aandoeningen)
Een aandoening waarbij het immuunsysteem te veel cellen aanmaakt die infecties bestrijden,
genaamd histiocyten en lymfocyten, die diverse symptomen kan veroorzaken (genaamd
hemofagocytaire lymfohistiocytose)
Vertel het uw arts onmiddellijk
als u een van bovenstaande bijwerkingen heeft. Probeer uw
symptomen niet zelf te behandelen.
Veranderingen in testresultaten
OPDIVO alleen of in combinatie kan verandering veroorzaken in de resultaten van tests die door uw
arts worden uitgevoerd. Dit kan zijn:
Abnormale leverfunctietests (toename in de hoeveelheid van de leverenzymen
aspartaataminotransferase, alanineaminotransferase, gammaglutamyltransferase of alkalische
fosfatase in uw bloed, hogere bloedspiegels van het afvalproduct bilirubine)
Abnormale nierfunctietests (toename in de hoeveelheid creatinine in uw bloed)
Een stijging in het enzym dat vet afbreekt en van het enzym dat zetmeel afbreekt
Stijging of afname van de hoeveelheid calcium of kalium
Stijging of afname van de bloedspiegels van magnesium of natrium
Stijging in de hoeveelheid schildklierstimulerend hormoon
Stijging in triglyceridespiegels in het bloed
Stijging in cholesterolspiegels in het bloed
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts. Dit geldt ook voor mogelijke
bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het
nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u ons
helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en
het etiket op de flacon na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2°C tot 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
De ongeopende flacon kan worden bewaard bij een gecontroleerde kamertemperatuur tot 25°C en
kamerlicht voor een periode tot 48 uur.
Ongebruikt materiaal van de infusieoplossing niet bewaren voor hergebruik. Al het ongebruikte
geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is nivolumab.
Elke ml concentraat voor oplossing voor infusie bevat 10 mg nivolumab.
Elke flacon bevat hetzij 40 mg (in 4 ml), 100 mg (in 10 ml), 120 mg (in 12 ml) of 240 mg (in
240ml) nivolumab.
148
De andere hulpstoffen in dit middel zijn: natriumcitraatdihydraat, natriumchloride (zie
rubriek 2 “OPDIVO bevat natrium”), mannitol (E421), pentetinezuur, polysorbaat 80
(E433)
,
natriumhydroxide, zoutzuur, water voor injecties.
Hoe ziet OPDIVO eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
OPDIVO concentraat voor oplossing voor infusie (steriel concentraat) is een heldere tot licht
doorschijnende, kleurloze tot lichtgele vloeistof voor intraveneuze infusie die een gering aantal lichte
deeltjes kan bevatten.
Het is verkrijgbaar in verpakkingen met 1 flacon van 4 ml, 1 flacon van 10 ml, 1 flacon van 12 ml of
1 flacon van 24 ml.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
Fabrikant
Swords Laboratories Unlimited Company t/a Bristol-Myers Squibb Cruiserath Biologics
Cruiserath Road, Mulhuddart
Dublin 15,
D15 H6EF
Ierland
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
--
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Bereiding en toediening van OPDIVO
De bereiding moet worden uitgevoerd door hiertoe opgeleid personeel in overeenstemming met
richtlijnen voor goede klinische praktijken, met name met betrekking tot asepsis.
Berekening van de dosis
Het is mogelijk dat meer dan één injectieflacon OPDIVO-concentraat nodig is om de totale dosis aan
de patiënt toe te dienen.
Nivolumab als monotherapie:
De voorgeschreven dosis voor de patiënt is 240 mg of 480 mg ongeacht lichaamsgewicht,
afhankelijk van de indicatie
Nivolumab in combinatie met ipilimumab:
De
voorgeschreven dosis
voor de patiënt wordt aangeduid in mg/kg. Op basis van deze
voorgeschreven dosis berekent u de totale dosis die moet worden toegediend.
De
totale dosis nivolumab
in mg = het gewicht van de patiënt in kg × de voorgeschreven dosis
in mg/kg.
149
Het
volume OPDIVO-concentraat
om de dosis te bereiden (ml) = de totale dosis in mg,
gedeeld door 10 (de sterkte van het OPDIVO-concentraat is 10 mg/ml).
Nivolumab in combinatie met ipilimumab voor maligne pleuraal mesothelioom:
De voorgeschreven dosis voor de patiënt is 360 mg ongeacht lichaamsgewicht.
Nivolumab in combinatie met ipilimumab bij gevorderde slokdarmkanker:
De voorgeschreven dosis voor de patiënt kan gebaseerd zijn op het lichaamsgewicht (3 mg/kg) of is
360 mg, ongeacht het lichaamsgewicht.
Nivolumab in combinatie met chemotherapie bij gevorderde slokdarmkanker:
De voorgeschreven dosis voor de patiënt is 240 mg of 480 mg, ongeacht het lichaamsgewicht.
Nivolumab in combinatie met chemotherapie bij adenocarcinoom van de maag-, gastro-oesofageale
overgang of oesofagus:
De voorgeschreven dosis voor de patiënt is 360 mg of 240 mg ongeacht lichaamsgewicht.
Nivolumab in combinatie met ipilimumab en chemotherapie:
De voorgeschreven dosis voor de patiënt is 360 mg ongeacht lichaamsgewicht.
Nivolumab in combinatie met cabozantinib:
De voorgeschreven dosis voor de patiënt is 240 mg of 480 mg ongeacht lichaamsgewicht.
Bereiding van de infusie
Zorg dat u aseptisch werkt
bij het bereiden van de infusie.
OPDIVO kan op de volgende manieren worden gebruikt voor intraveneuze toediening:
zonder verdunning,
na overbrenging in een infuuszak met gebruikmaking van een daarvoor
geschikte steriele spuit;
of
na verdunning
volgens deze instructies:
de uiteindelijke infuusconcentratie moet tussen 1 en 10 mg/ml liggen.
het totale volume van de infusie mag niet meer zijn dan 160 ml. Voor patiënten die minder
dan 40 kg wegen, mag het totale volume van de infusie niet meer zijn dan 4 ml per kilogram
lichaamsgewicht.
OPDIVO-concentraat kan worden verdund met:
natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie; of
50 mg/ml (5%) glucoseoplossing voor injectie.
STAP 1
Controleer het OPDIVO-concentraat op deeltjes of verkleuring. De flacon niet schudden.
OPDIVO-concentraat is een heldere tot licht doorschijnende, kleurloze tot lichtgele vloeistof.
Voer de flacon af als de oplossing troebel of verkleurd is, of als deze kleine deeltjes bevat
anders dan een paar doorzichtig tot witte deeltjes.
Trek de vereiste hoeveelheid OPDIVO-concentraat op met gebruikmaking van een daarvoor
geschikte steriele spuit.
STAP 2
Breng het concentraat over in een steriele, vacuüm glazen fles of infuuszak (PVC of
polyolefine).
Indien van toepassing, verdunnen met het vereiste volume natriumchloride 9 mg/ml (0,9%)
oplossing voor injectie of 50 mg/ml (5%) glucoseoplossing voor injectie. Om de bereiding te
vergemakkelijken, kan het concentraat ook direct worden overgebracht in een voorgevulde zak
die het vereiste volume natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie of 50 mg/ml
(5%) glucoseoplossing voor injectie bevat.
150
De infusie voorzichtig mengen door deze handmatig rond te draaien. Niet schudden.
Toediening
OPDIVO-infusie mag niet als intraveneuze push- of bolusinjectie worden toegediend.
OPDIVO-infusie
intraveneus
toedienen
gedurende een periode van 30 of 60 minuten,
afhankelijk van de dosis.
OPDIVO-infusie mag niet tegelijkertijd met andere middelen in dezelfde intraveneuze lijn worden
toegediend. Gebruik een aparte infusielijn voor de infusie.
Gebruik een infusieset en een steriel, niet-pyrogeen inlinefilter met lage eiwitbinding (poriegrootte
van 0,2 μm tot 1,2 μm).
OPDIVO-infusie is compatibel met:
PVC-infuuszakken
polyolefine infuuszakken
glazen flessen
PVC-infusiesets
inlinefilters met polyethersulfonmembranen met poriegrootten van 0,2 µm tot 1,2 µm.
Na toediening van de dosis de lijn spoelen met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor
injectie of 50 mg/ml (5%) glucoseoplossing voor injectie.
Bewaarcondities en houdbaarheid
Ongeopende flacon
OPDIVO moet worden
bewaard in de koelkast
(2 °C tot 8 °C). De flacons moeten worden bewaard
in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. OPDIVO mag niet in de vriezer
worden bewaard.
De ongeopende flacon kan worden bewaard bij een gecontroleerde kamertemperatuur tot 25°C en
kamerlicht voor een periode tot 48 uur.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos
en op het etiket op de flacon na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand
is de uiterste houdbaarheidsdatum.
OPDIVO-infusie
De chemische en fysische stabiliteit bij gebruik vanaf het moment van bereiding zijn als volgt
aangetoond (tijden zijn inclusief de periode van toediening):
Chemische en fysische stabiliteit bij gebruik
Bewaren bij
Bewaren bij kamertemperatuur
2ºC tot 8ºC
(≤ 25°C) en kamerlicht
beschermd tegen
licht
30 dagen
7 dagen
24 uur
(van in totaal 30 dagen bewaren)
8 uur
(van in totaal 7 dagen bewaren)
Bereiding van de infusie
Onverdund of verdund met
natriumchloride 9 mg/ml (0,9%)
oplossing voor injectie
Verdund met 50 mg/ml (5%)
glucose oplossing voor injectie
Vanuit een microbiologisch oogpunt moet de bereide infusieoplossing, ongeacht het
verdunningsmiddel, onmiddellijk worden gebruikt. Indien niet onmiddellijk gebruikt, zijn de
bewaartijden tijdens gebruik en omstandigheden voorafgaand aan gebruik de verantwoordelijkheid
van de gebruiker en deze zijn normaliter niet langer dan 7 dagen bij 2°C tot 8°C of 8 uur (van in
totaal 24 uur bewaren) bij kamertemperatuur (≤ 25°C). Tijdens de bereiding van de infusie dient
aseptisch te worden gewerkt (zie rubriek 6.6).
151
Verwijderen
Ongebruikt materiaal van de infusieoplossing niet bewaren voor hergebruik. Al het ongebruikte
geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
152
BIJLAGE IV
WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES EN REDENEN VOOR DE WIJZIGING VAN DE
VOORWAARDEN
VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
153
Wetenschappelijke conclusies
Rekening houdend met het beoordelingsrapport van het Risicobeoordelingscomité voor
geneesmiddelenbewaking (PRAC) over de periodieke veiligheidsupdate(s) (PSUR(’s)) voor
nivolumab, heeft het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) de volgende
wetenschappelijke conclusies getrokken:
Het PRAC stem ermee in om rubriek 4.8 van de Samenvatting van Productkenmerken (SmPC) aan te
passen en om de bijwerkingen: “lymfopenie, leukopenie, neutropenie, trombocytopenie en anemie”
te verplaatsen van “Onderzoeken” naar “Bloed- en lymfestelselaandoeningen”, en om de
bijwerkingen “hyperglykemie, hypocalciëmie en gewichtsverlies” te verplaatsen van “Onderzoeken”
naar “Voedings- en stofwisselingsstoornissen”. Aanvullend, om ervoor te zorgen dat patiënten
volledig zijn geïnformeerd over wat diabetische ketoacidose (DKA) is en wat de specifieke klachten
ervan zijn, dienen het risico op DKA en relevante symptomen te worden weergegeven in de
bijsluiter.
Het CHMP stemt in met de door het PRAC getrokken wetenschappelijke conclusies.
Redenen voor de wijziging van de voorwaarden verbonden aan de vergunning(en) voor het in
de handel brengen
Op basis van de wetenschappelijke conclusies voor nivolumab is het CHMP van mening dat de
baten-risicoverhouding van het geneesmiddel dat nivolumab bevat ongewijzigd blijft op voorwaarde
dat de voorgestelde wijzigingen in de productinformatie worden aangebracht.
Het CHMP beveelt aan de voorwaarden van de vergunning(en) voor het in de handel brengen te
wijzigen.
154
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
OPDIVO 10 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml concentraat voor oplossing voor infusie bevat 10 mg nivolumab.
Eén injectieflacon van 4 ml bevat 40 mg nivolumab.
Eén injectieflacon van 10 ml bevat 100 mg nivolumab.
Eén injectieflacon van 12 ml bevat 120 mg nivolumab.
Eén injectieflacon van 24 ml bevat 240 mg nivolumab.
Nivolumab wordt geproduceerd in ovariumcellen van de Chinese hamster met behulp van
recombinant-DNA-techniek.
Hulpstof met bekend effect
Elke ml van dit concentraat bevat 0,1 mmol (of 2,5 mg) natrium.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat voor oplossing voor infusie (steriel concentraat).
Heldere tot licht doorschijnende, kleurloze tot lichtgele vloeistof die een gering aantal lichte deeltjes
kan bevatten. De oplossing heeft een pH-waarde van ongeveer 6,0 en een osmolaliteit van
ongeveer 340 mOsm/kg.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Melanoom
OPDIVO is als monotherapie of in combinatie met ipilimumab geïndiceerd voor de behandeling van
gevorderd (inoperabel of gemetastaseerd) melanoom bij volwassenen.
In vergelijking met nivolumab monotherapie is een toename in progressievrije overleving (PFS) en
totale overleving (OS) voor de combinatie van nivolumab met ipilimumab alleen aangetoond bij
patiënten met lage tumor-PD-L1-expressie (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Adjuvante behandeling van melanoom
OPDIVO is als monotherapie geïndiceerd voor de adjuvante behandeling van melanoom bij
volwassenen waarbij de lymfeklieren betrokken zijn of in geval van gemetastaseerde ziekte waarbij
volledige resectie is uitgevoerd (zie rubriek 5.1).
Niet-kleincellige longkanker (NSCLC, non-small cell lung cancer)
OPDIVO is in combinatie met ipilimumab en 2 cycli van platina-bevattende chemotherapie
geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker bij
volwassenen met tumoren zonder sensibiliserende EGFR-mutatie of ALK-translocatie.
OPDIVO is als monotherapie geïndiceerd voor de behandeling van lokaal gevorderde of
gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker, na eerdere behandeling met chemotherapie bij
volwassenen.
Maligne pleuraal mesothelioom (MPM)
OPDIVO is in combinatie met ipilimumab geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van volwassen
patiënten met inoperabel maligne pleuraal mesothelioom.
Niercelcarcinoom (RCC, renal-cell carcinoma)
OPDIVO is als monotherapie geïndiceerd voor de behandeling van gevorderd niercelcarcinoom na
eerdere behandeling bij volwassenen.
OPDIVO is in combinatie met ipilimumab geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van gevorderd
niercelcarcinoom met intermediair/ongunstig risicoprofiel bij volwassenen (zie rubriek 5.1).
OPDIVO is in combinatie met cabozantinib geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van
gevorderd niercelcarcinoom bij volwassenen (zie rubriek 5.1).
Klassiek Hodgkin-lymfoom (cHL, classical Hodgkin lymphoma)
OPDIVO is als monotherapie geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met
recidiverend of refractair klassiek Hodgkin-lymfoom na autologe stamceltransplantatie (ASCT) en
behandeling met brentuximab vedotin.
Plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied (SCCHN, squamous-cell cancer of the head and
neck)
OPDIVO is als monotherapie geïndiceerd voor de behandeling van terugkerend of gemetastaseerd
plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied bij volwassenen die progressie vertonen tijdens of
na behandeling met platina-bevattende therapie (zie rubriek 5.1).
Urotheelcarcinoom
Opdivo is als monotherapie geïndiceerd voor de behandeling van lokaal gevorderd inoperabel of
gemetastaseerd urotheelcarcinoom bij volwassenen na falen van eerdere platina-bevattende therapie.
Adjuvante behandeling van urotheelcarcinoom
OPDIVO is als monotherapie geïndiceerd voor de adjuvante behandeling van volwassen patiënten
met spierinvasief urotheelcarcinoom (MIUC, muscle invasive urothelial carcinoma) met een
tumorcel-PD-L1-expressie 1% en een hoog risico op terugkeer van de ziekte na radicale resectie
van MIUC (zie rubriek 5.1).
Mismatch-repair-deficiënt (dMMR) of microsatellietinstabiliteit-hoog (MSI-H) colorectaalcarcinoom
(CRC)
OPDIVO is in combinatie met ipilimumab geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten
met gemetastaseerd mismatch-repair-deficiënt of microsatellietinstabiliteit-hoog
colorectaalcarcinoom na eerdere behandeling met fluoropyrimidine-bevattende chemotherapie (zie
rubriek 5.1).
Oesofageaal plaveiselcelcarcinoom (OSCC, oesophageal squamous cell carcinoma)
OPDIVO is in combinatie met ipilimumab geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van volwassen
patiënten met inoperabel, gevorderd, terugkerend of gemetastaseerd oesofageaal
plaveiselcelcarcinoom met een tumorcel-PD-L1-expressie 1%.
OPDIVO is in combinatie met fluoropyrimidine- en platinabevattende chemotherapie geïndiceerd
voor de eerstelijnsbehandeling van volwassen patiënten met inoperabel, gevorderd, terugkerend of
gemetastaseerd oesofageaal plaveiselcelcarcinoom met een tumorcel-PD-L1-expressie 1%.
OPDIVO is als monotherapie geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met
inoperabel, gevorderd, terugkerend of gemetastaseerd oesofageaal plaveiselcelcarcinoom na eerdere
behandeling met fluoropyrimidine- en platina-bevattende chemotherapie.
Adjuvante behandeling van carcinoom van de oesofagus of gastro-oesofageale overgang (OC of
GEJC, oesophageal or gastro-oesophageal junction cancer)
OPDIVO is als monotherapie geïndiceerd voor de adjuvante behandeling van volwassen patiënten
met carcinoom van de oesofagus of gastro-oesofageale overgang die na eerdere neoadjuvante
behandeling met chemoradiotherapie nog pathologische restziekte hebben (zie rubriek 5.1).
Adenocarcinoom van de maag, gastro-oesofageale overgang (GEJ, gastro-oesophageal junction) of
oesofagus.
OPDIVO is in combinatie met fluoropyrimidine- en platinabevattende chemotherapie geïndiceerd
voor de eerstelijnsbehandeling van volwassen patiënten met HER2-negatief gevorderd of
gemetastaseerd adenocarcinoom van de maag, gastro-oesofageale overgang of oesofagus en bij wie
de tumoren PD-L1-expressie vertonen met een CPS (combined positive score) 5.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden gestart door en onder toezicht staan van artsen met ervaring in het
behandelen van kanker.
Testen op PD-L1
Als dit gespecificeerd wordt in de indicatie, dan moet de patiëntenselectie voor de behandeling met
OPDIVO op basis van tumor-PD-L1-expressie worden bevestigd door middel van een gevalideerde
test (zie rubriek 4.1, 4.4 en 5.1).
Dosering
OPDIVO als monotherapie
De aanbevolen dosis OPDIVO is of 240 mg nivolumab om de 2 weken
of 480 mg iedere 4 weken
(zie rubriek 5.1), afhankelijk van de indicatie zoals weergegeven in tabel 1.
Tabel 1:
Aanbevolen dosis en infusietijd voor intraveneuze toediening van
nivolumab als monotherapie
Indicatie*
Aanbevolen dosis en infusietijd
Melanoom (gevorderd, of
adjuvante behandeling)
Niercelcarcinoom
240 mg om de 2 weken gedurende 30 minuten, of
Spierinvasief urotheelcarcinoom 480 mg om de 4 weken gedurende 60 minuten
(MIUC) (adjuvante
behandeling)
Carcinoom van de oesofagus of
240 mg iedere 2 weken gedurende 30 minuten of
gastro-oesofageale overgang
480 mg iedere 4 weken gedurende 30 minutes voor de
(adjuvante behandeling)
eerste 16 weken, gevolgd door 480 mg iedere 4 weken
gedurende 30 minuten
Niet-kleincellig longkanker
Klassiek Hodgkin-lymfoom
Plaveiselcelcarcinoom van het
hoofd-halsgebied
240 mg om de 2 weken gedurende 30 minuten
Urotheelcarcinoom
Oesofageaal
plaveiselcelcarcinoom
*Zoals per monotherapie indicatie in sectie 4.1.
Als patiënten met melanoom, RCC, OC, of GEJC of MIUC (adjuvante behandeling) overgezet
moeten worden van het schema 240 mg om de 2 weken naar het schema 480 mg om de 4 weken,
dient de eerste 480 mg dosis twee weken na de laatste 240 mg dosis te worden toegediend.
Andersom, als patiënten overgezet dienen te worden van het schema 480 mg om de 4 weken naar het
schema 240 mg iedere 2 weken, dient de eerste 240 mg dosis vier weken na de laatste 480 mg dosis
te worden toegediend.
OPDIVO in combinatie met ipilimumab
Melanoom
De aanbevolen dosis is 1 mg/kg nivolumab in combinatie met 3 mg/kg ipilimumab intraveneus
toegediend iedere 3 weken voor de eerste 4 doses. Dit wordt gevolgd door een tweede fase waarbij
nivolumab als monotherapie intraveneus wordt toegediend als 240 mg om de 2 weken
of als 480 mg
om de 4 weken, zoals weergegeven in tabel 2. Voor de monotherapie-fase dient de eerste dosis
nivolumab te worden toegediend;
3 weken na de laatste toediening van de combinatie nivolumab en ipilimumab als er 240 mg
iedere 2 weken wordt gebruikt; of
6 weken na de laatste toediening van de combinatie nivolumab en ipilimumab als er 480 mg
iedere 4 weken wordt gebruikt.
Tabel 2:
Aanbevolen dosis en infusietijden voor intraveneuze toediening van nivolumab
in combinatie met ipilimumab bij melanoom
Combinatie-fase
iedere3 weken
Monotherapie-fase
gedurende 4 doseercycli
1 mg/kg gedurende
240 mg om de 2 weken gedurende 30 minuten, of
Nivolumab
30 minuten
480 mg om de 4 weken gedurende 60 minuten
3 mg/kg gedurende
Ipilimumab
-
30 minuten
Maligne pleuraal mesothelioom
De aanbevolen dosis is 360 mg nivolumab iedere 3 weken intraveneus toegediend over gedurende
30 minuten, in combinatie met 1 mg/kg ipilimumab, iedere 6 weken intraveneus toegediend
gedurende 30 minuten. De behandeling wordt tot 24 maanden voortgezet bij patiënten zonder
ziekteprogressie.
Niercelcarcinoom en dMMR of MSI-H colorectaalcarcinoom
De aanbevolen dosering is 3 mg/kg nivolumab in combinatie met 1 mg/kg ipilimumab intraveneus
toegediend iedere 3 weken voor de eerste 4 doses. Dit wordt gevolgd door een tweede fase waarbij
nivolumab als monotherapie intraveneus wordt toegediend als 240 mg iedere 2 weken
of als
480 mg
iedere
4 weken (alleen RCC), zoals weergegeven in tabel 3. Voor de monotherapie-fase dient de
eerste dosis nivolumab te worden toegediend;
3 weken na de laatste toediening van de combinatie nivolumab en ipilimumab als er 240 mg
iedere 2 weken wordt gebruikt; of
6 weken na de laatste toediening van de combinatie nivolumab en ipilimumab als er 480 mg
iedere 4 weken wordt gebruikt (alleen RCC).
Tabel 3:
Aanbevolen dosis en infusietijden voor intraveneuze toediening van nivolumab
in combinatie met ipilimumab bij RCC en dMMR of MSI-H CRC
Combinatie-fase, iedere
3 weken gedurende
Monotherapie-fase
4 doseercycli
240 mg om de 2 weken gedurende 30 minuten, of
3 mg/kg gedurende
Nivolumab
480 mg om de 4 weken gedurende 60 minuten (alleen
30 minuten
RCC)
1 mg/kg gedurende
Ipilimumab
-
30 minuten
Oesofageaal plaveiselcelcarcinoom
De aanbevolen dosering van nivolumab is of 3 mg/kg nivolumab iedere 2 weken of 360 mg
nivolumab iedere 3 weken intraveneus toegediend gedurende 30 minuten in combinatie met 1 mg/kg
ipilimumab iedere 6 weken intraveneus toegediend gedurende 30 minuten. Het wordt aanbevolen om
de behandeling te blijven voort zetten tot progressie van de ziekte, onacceptabele toxiciteit of tot
24 maanden bij patiënten zonder ziekteprogressie.
OPDIVO in combinatie met cabozantinib
Niercelcarcinoom
De aanbevolen dosering is 240 mg nivolumab iedere 2 weken intraveneus toegediend
of 480 mg
iedere 4 weken toegediend in combinatie met 40 mg cabozantinib iedere dag oraal toegediend.
Tabel 4:
Aanbevolen dosis en infusietijden voor intraveneuze toediening van nivolumab in
combinatie met orale toediening van cabozantinib bij RCC
Combinatie-fase
240 mg iedere 2 weken gedurende 30 minuten, of
Nivolumab
480 mg iedere 4 weken gedurende 60 minuten
Cabozantinib
40 mg eenmaal daags
OPDIVO in combinatie met ipilimumab en chemotherapie
Niet-kleincellige longkanker
De aanbevolen dosering is 360 mg nivolumab iedere 3 weken intraveneus toegediend gedurende
30 minuten in combinatie met 1 mg/kg ipilimumab iedere 6 weken intraveneus toegediend
gedurende 30 minuten en platina-bevattende chemotherapie iedere 3 weken toegediend. Na afronden
van 2 cycli chemotherapie wordt de behandeling voortgezet met 360 mg nivolumab iedere 3 weken
intraveneus toegediend in combinatie met 1 mg/kg ipilimumab iedere 6 weken. Het wordt
aanbevolen om de behandeling voort te blijven zetten tot progressie van de ziekte, onacceptabele
toxiciteit of tot 24 maanden bij patiënten zonder ziekteprogressie.
OPDIVO in combinatie met chemotherapie
Oesofageaal plaveiselcelcarcinoom
De aanbevolen dosering van nivolumab is 240 mg iedere 2 weken of 480 mg iedere 4 weken
intraneveus toegediend gedurende 30 minuten, in combinatie met fluoropyrimidine- en
platinabevattende chemotherapie (zie rubriek 5.1). Het wordt aanbevolen om de behandeling met
nivolumab te blijven voortzetten tot progressie van de ziekte, onacceptabele toxiciteit of tot
24 maanden bij patiënten zonder ziekteprogressie.
Adenocarcinoom van de maag, gastro-oesofageale overgang of oesofagus
De aanbevolen dosering is 360 mg nivolumab iedere 3 weken intraveveus toegediend gedurende
30 minutes in combinatie met fluoropyrimidine- en platinabevattende chemotherapie
of 240 mg
nivolumab iedere 2 weken intraveneus toegediend gedurende 30 minuten in combinatie met
fluoropyrimidine- en platinabevattende chemotherapy (zie rubriek 5.1). Het wordt aanbevolen om de
behandeling met nivolumab voort te blijven zetten tot progressie van de ziekte, onacceptabele
toxiciteit of tot 24 maanden bij patiënten zonder ziekteprogressie.
Duur van de behandeling
De behandeling met OPDIVO, zowel als monotherapie als in combinatie met ipilimumab of andere
therapeutische middelen, moet worden voortgezet zolang klinische verbetering wordt waargenomen
of totdat de behandeling door de patiënt niet meer wordt verdragen (en tot de maximale duur van de
behandeling, indien gespecificeerd voor een indicatie).
Voor adjuvante behandeling is de maximale behandelduur met OPDIVO 12 maanden.
Bij de behandeling met OPDIVO in combinatie met cabozantinib moet OPDIVO worden voortgezet
tot progressie van de ziekte, onacceptabele toxiciteit of tot 24 maanden bij patiënten zonder
ziekteprogressie. Cabozantinib moet worden voortgezet tot progressie van de ziekte of onacceptabele
toxiciteit. Zie de Samenvatting van de Productkenmerken (SmPC) van cabozantinib.
Er zijn atypische responsen (bijv. een initiële transciënte toename in tumorgrootte of kleine, nieuwe
laesies in de eerste paar maanden, gevolgd door krimp van de tumor) waargenomen. Het wordt
aanbevolen om de behandeling met nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab voort te
blijven zetten bij patiënten die klinisch stabiel zijn ook al zijn er aanvankelijk aanwijzingen die
zouden kunnen duiden op ziekteprogressie, tot progressie van de ziekte daadwerkelijk bevestigd is.
Dosisescalatie of -verlaging wordt niet aanbevolen voor OPDIVO als monotherapie of in combinatie
met andere therapeutische middelen. Uitstel of staken van het toedienen kan nodig zijn afhankelijk
van de individuele veiligheid en verdraagbaarheid. Richtlijnen voor het definitief of tijdelijk staken
van de behandeling worden beschreven in tabel 5. Gedetailleerde richtlijnen voor het behandelen van
immuungerelateerde bijwerkingen staan beschreven in rubriek 4.4. Wanneer nivolumab in
combinatie wordt gegeven met andere therapeutische middelen, zie de SmPC van deze andere
therapeutische combinatiemiddelen voor dosering.
Tabel 5:
Aanbevolen behandelingswijzigingen voor OPDIVO of OPDIVO in
combinatie
Immuungerelateerde
Ernst
Behandelingswijziging
bijwerkingen
Graad 2 pneumonitis
Onderbreek dosis/doses totdat de
symptomen verdwijnen,
Immuungerelateerde
radiografische afwijkingen
pneumonitis
verbeteren, en de behandeling met
corticosteroïden voltooid is
Graad 3 of 4 pneumonitis
Behandeling definitief staken
Graad 2 diarree of colitis
Onderbreek dosis/doses totdat de
symptomen verdwijnen en de
behandeling met corticosteroïden,
indien nodig, voltooid is
Immuungerelateerde
Graad 3 diarree of colitis
- OPDIVO monotherapie
Onderbreek dosis/doses totdat de
colitis
symptomen verdwijnen en de
behandeling met corticosteroïden
voltooid is
- OPDIVO+ipilimumaba
Behandeling definitief staken
Graad 4 diarree of colitis
Behandeling definitief staken
Immuungerelateerde
Graad 2 verhoging van
Onderbreek dosis/doses totdat de
hepatitis
aspartaataminotransferase (ASAT),
laboratoriumwaarden genormaliseerd
alanineaminotransferase (ALAT) of
zijn en de behandeling met
totaal bilirubine
corticosteroïden, indien nodig,
NB: zie de
voltooid is
doseerrichtlijnen onder
deze tabel voor RCC-
patiënten met verhoging Graad 3 of 4 verhoging van ASAT,
Behandeling definitief staken
van leverenzymen die
ALAT, of totaal bilirubine
worden behandeld
met
OPDIVO in
combinatie met
cabozantinib.
Graad 2 of 3 creatinineverhoging
Onderbreek dosis/doses totdat de
Immuungerelateerde
creatininewaarden genormaliseerd
nefritis en verstoorde
zijn en de behandeling met
nierfunctie
corticosteroïden voltooid is
Graad 4 creatinineverhoging
Behandeling definitief staken
Tabel 5:
Aanbevolen behandelingswijzigingen voor OPDIVO of OPDIVO in
combinatie
Symptomatische graad 2 of
Onderbreek dosis/doses totdat de
3 hypothyreoïdie, hyperthyreoïdie,
symptomen verdwijnen en de
hypofysitis
behandeling met corticosteroïden
Graad 2 bijnierinsufficiëntie
(indien nodig voor de behandeling
Immuungerelateerde
Graad 3 diabetes
van symptomen van acute ontsteking)
endocrinopathieën
is afgerond.
De behandeling moet worden
voortgezet in aanwezigheid van
hormonale substitutietherapieb zolang
er geen symptomen aanwezig zijn
Graad 4 hypothyreoïdie
Graad 4 hyperthyreoïdie
Graad 4 hypofysitis
Behandeling definitief staken
Graad 3 of 4 bijnierinsufficiëntie
Graad 4 diabetes
Graad 3 rash
Onderbreek dosis/doses totdat de
symptomen verdwijnen en de
behandeling met corticosteroïden
voltooid is
Immuungerelateerde
Graad 4 rash
Behandeling definitief staken
huidreacties
Stevens-Johnsonsyndroom (SJS) of
Behandeling definitief staken (zie
toxische epidermale necrolyse (TEN)
rubriek 4.4)
Graad 2 myocarditis
Onderbreek dosis/doses totdat de
symptomen verdwijnen en de
Immuungerelateerde
behandeling met corticosteroïden
myocarditis
voltooid isb
Graad 3 of 4 myocarditis
Behandeling definitief staken
Andere
Graad 3 (voor het eerst opgetreden)
Onderbreek dosis/doses
immuungerelateerde
bijwerkingen
Graad 3 myocarditis
Behandeling definitief staken
Graad 4 of opnieuw optreden van
graad 3; aanhoudende graad 2 of
3 ondanks aanpassing van de
Behandeling definitief staken
behandeling; niet mogelijk om de dosis
corticosteroïden te verlagen naar 10 mg
prednison of equivalent per dag
Let op: De gradering van de toxiciteit is in overeenstemming met de terminologiecriteria van het National
Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI-CTCAE v4).
a
Staak de behandeling definitief als graad 3 diarree of colitis optreedt tijdens de tweede fase van de
behandeling (nivolumab als monotherapie) die volgt na de combinatiebehandeling.
b
Aanbevelingen voor het gebruik van hormonale substitutietherapie zijn beschreven in rubriek 4.4.
c
De veiligheid van het opnieuw starten van nivolumab in combinatie met ipilimumab bij patiënten die
eerder immuungerelateerde myocarditis hadden, is niet bekend.
OPDIVO als monotherapie of in combinatie met andere therapeutische middelen moet definitief
gestaakt worden in geval van:
· Graad 4 of opnieuw optredende graad 3 bijwerkingen
· Graad 2 of 3 bijwerkingen die aanhouden, ondanks behandeling
Patiënten die behandeld worden met OPDIVO moeten de Waarschuwingskaart voor de patiënt
krijgen en geïnformeerd worden over de risico's van OPDIVO (zie ook de bijsluiter).
Als OPDIVO toegediend wordt in combinatie met ipilimumab en een van de middelen wordt
gestaakt, dan moet het andere middel ook worden gestaakt. Wanneer de behandeling na een
onderbreking weer wordt hervat, dan kan de combinatiebehandeling of OPDIVO monotherapie weer
worden hervat op basis van de beoordeling van de individuele patiënt.
Als OPDIVO toegediend wordt in combinatie met chemotherapie, raadpleeg dan ook de SmPC van
de andere therapeutische combinatiemiddelen met betrekking tot de dosering. Als één van de
middelen wordt gestaakt, dan kunnen de andere middelen worden voortgezet. Als de toediening
wordt hervat na een vertraging, dan kan ofwel de combinatiebehandeling, OPDIVO monotherapie of
alleen chemotherapie weer worden hervat op basis van de beoordeling van de individuele patiënt.
OPDIVO in combinatie met cabozantinib bij RCC
Als OPDIVO gebruikt wordt in combinatie met cabozantinib, zijn de aanpassingen in de behandeling
in tabel 5 ook van toepassing op OPDIVO. Aanvullend hierop geldt het volgende voor stijgingen in
leverenzymen bij RCC-patiënten die behandeld worden met OPDIVO in combinatie met
cabozantinib:
· Als ALAT of ASAT > 3 keer ULN maar 10 keer ULN zonder gelijktijdig totaal bilirubine
2 keer ULN, moeten zowel OPDIVO als cabozantinib worden gestaakt tot deze bijwerkingen
zijn verminderd naar graad 0-1. Behandeling met corticosteroïden kan worden overwogen. Na
herstel kan opnieuw blootstellen aan één middel of opnieuw blootstellen aan beide middelen
worden overwogen. Zie de SmPC van cabozantinib bij opnieuw blootstellen aan cabozantinib.
· Als ALAT of ASAT > 10 keer ULN of > 3 keer ULN met gelijktijdig totaal bilirubine 2 keer
ULN, moeten zowel OPDIVO als cabozantinib permanent worden gestaakt en kan behandeling
met corticosteroïden worden overwogen.
Speciale patiënten
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van OPDIVO bij kinderen in de leeftijd tot 18 jaar zijn nog niet
vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens over OPDIVO als monotherapie of in combinatie
met ipilimumab zijn beschreven in rubrieken 4.8 en 5.1. Er kunnen echter geen aanbevelingen voor
een dosering gedaan worden.
Ouderen
Er is geen aanpassing van de dosis OPDIVO nodig voor oudere patiënten ( 65 jaar) (zie
rubriek 5.2).
Nierfunctiestoornis
Op basis van de farmacokinetische (pharmacokinetics, PK) gegevens van de populatie is
dosisaanpassing bij patiënten met een lichte of matige nierfunctiestoornis niet nodig (zie rubriek 5.2).
Gegevens afkomstig van patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis zijn te beperkt om conclusies
te trekken over deze populatie.
Leverfunctiestoornis
Op basis van de PK-gegevens van de populatie is dosisaanpassing bij patiënten met een lichte
leverfunctiestoornis niet nodig (zie rubriek 5.2). Gegevens afkomstig van patiënten met een matige
tot ernstige leverfunctiestoornis zijn te beperkt om conclusies te trekken over deze populatie.
OPDIVO moet zeer zorgvuldig worden gebruikt bij patiënten met een matige (totaal
bilirubine > 1,5 × tot 3 × de bovengrens van normaal [ULN] en aanwezigheid van ASAT) of ernstige
(totaal bilirubine > 3 × ULN en aanwezigheid van ASAT) leverfunctiestoornis.
Wijze van toediening
OPDIVO is alleen voor intraveneus gebruik. Het dient als intraveneuze infusie te worden toegediend
gedurende 30 of 60 minuten, afhankelijk van de dosis (zie tabellen 1, 2, 3 en 4). De infusie moet via
een steriel, niet-pyrogeen inlinefilter met lage eiwitbinding met een poriegrootte van 0,2-1,2 m
worden toegediend.
OPDIVO mag niet als intraveneuze push- of bolusinjectie worden toegediend.
De totale vereiste dosis OPDIVO kan direct worden geïnfundeerd als een 10 mg/ml oplossing of kan
worden verdund met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie of met
glucose 50 mg/ml (5%) oplossing voor injectie (zie rubriek 6.6).
Bij gebruik in combinatie met ipilimumab en/of chemotherapie moet OPDIVO als eerste gegeven
worden, gevolgd door ipilimumab (indien van toepassing) en daarna door chemotherapie op dezelfde
dag. Gebruik aparte infuuszakken en filters voor iedere infusie.
Voor instructies over de bereiding en hantering van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening,
zie rubriek 6.6.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren, moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.
Beoordelen van de PD-L1-status
Bij het beoordelen van de PD-L1-status van de tumor, is het belangrijk dat dat gebeurt op basis van
een gevalideerde en robuuste methodologie.
Immuungerelateerde bijwerkingen
Wanneer nivolumab wordt gebruikt in combinatie met ipilimumab, zie de SmPC van de andere
combinatiemiddelen voordat de behandeling wordt geïnitieerd. Immuungerelateerde bijwerkingen
traden frequenter op wanneer nivolumab werd toegediend in combinatie met ipilimumab vergeleken
met nivolumab als monotherapie. Immuungerelateerde bijwerkingen traden op met vergelijkbare
frequenties wanneer OPDIVO werd toegediend in combinatie met cabozantinib, als bij nivolumab
als monotherapie. Daarom gelden de richtlijnen voor immuungerelateerde bijwerkingen zoals
hieronder beschreven voor de OPDIVO-component in de combinatie, behalve wanneer specifiek
vermeld. De meeste immuungerelateerde bijwerkingen verbeterden of verdwenen bij de juiste
behandeling, waaronder het starten van corticosteroïden en aanpassingen in de behandeling (zie
rubriek 4.2).
Immuungerelateerde bijwerkingen die optreden in meer dan één lichaamsdeel kunnen gelijktijdig
ontstaan.
Cardiale en pulmonale bijwerkingen, waaronder longembolie zijn ook gemeld bij
combinatiebehandeling. Patiënten moeten voortdurend worden gemonitord op cardiale en pulmonale
bijwerkingen, alsook op klinische tekenen, symptomen en laboratoriumafwijkingen die kunnen
duiden op verstoringen in de elektrolytenbalans en uitdroging voor en periodiek tijdens de
behandeling. Nivolumab in combinatie met ipilimumab moeten worden gestaakt in geval van
levensbedreigende of opnieuw optredende ernstige cardiale en pulmonale bijwerkingen (zie
rubriek 4.2).
Patiënten moeten voortdurend worden gemonitord (tot minstens 5 maanden na de laatste dosis)
omdat een bijwerking met nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab op ieder moment
tijdens of na onderbreken van de behandeling kan optreden.
In geval van verdenking van immuungerelateerde bijwerkingen, dient een adequate evaluatie te
worden uitgevoerd om etiologie te bevestigen of andere oorzaken uit te sluiten. Op basis van de ernst
van de bijwerking, moet nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab worden gestaakt en
corticosteroïden worden toegediend. Als immunosuppressie met corticosteroïden wordt gebruikt
voor de behandeling van een bijwerking, moet het langzaam afbouwen met een duur van ten
minste 1 maand worden gestart na verbetering. Het snel afbouwen kan leiden tot verergering of
opnieuw optreden van de bijwerking. Immunosuppressieve behandeling met behulp van andere
geneesmiddelen dan corticosteroïden zou moeten worden toegevoegd indien ondanks het gebruik
van corticosteroïden verergering of geen verbetering optreedt.
Nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab dient niet te worden hervat zolang de patiënt
immunosuppressieve doses corticosteroïden of een andere immunosuppressieve behandeling
ontvangt. Om opportunistische infecties te voorkomen bij patiënten die een immunosuppressieve
behandeling krijgen, moeten profylactische antibiotica worden gebruikt.
Het gebruik van nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab moet definitief worden
gestaakt in geval van iedere immuungerelateerde bijwerking die opnieuw optreedt en voor iedere
levensbedreigende immuungerelateerde bijwerking.
Immuungerelateerde pneumonitis
Ernstige pneumonitis of interstitiële longziekte, waaronder fatale gevallen, zijn bij nivolumab als
monotherapie of nivolumab in combinatie met ipilimumab waargenomen (zie rubriek 4.8). Patiënten
moeten worden gecontroleerd op klachten en symptomen van pneumonitis, zoals radiografische
veranderingen (bijv. focale matglasopaciteit, vlekkerige filtraten), dyspneu en hypoxie. Infectieuze
en ziektegerelateerde etiologieën moeten worden uitgesloten.
In het geval van pneumonitis graad 3 of 4 moet nivolumab of nivolumab in combinatie met
ipilimumab definitief worden gestaakt en moet worden gestart met corticosteroïden in een dosis
van 2 tot 4 mg/kg/dag methylprednisolonequivalenten.
In het geval van (symptomatische) pneumonitis graad 2 moet het gebruik van nivolumab of
nivolumab in combinatie met ipilimumab worden onderbroken en moet worden gestart met
corticosteroïden in een dosis van 1 mg/kg/dag methylprednisolonequivalenten. Na verbetering mag
nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab worden hervat na het langzaam afbouwen
van de dosis corticosteroïden. Indien ondanks het starten met corticosteroïden verergering of geen
verbetering optreedt, moet de dosis worden verhoogd naar 2 tot 4 mg/kg/dag
methylprednisolonequivalenten en moet nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab
definitief worden gestaakt.
Immuungerelateerde colitis
Ernstige diarree of colitis is bij nivolumab als monotherapie of in combinatie met ipilimumab
waargenomen (zie rubriek 4.8). Patiënten moeten worden gemonitord op diarree en additionele
symptomen van colitis, zoals buikpijn en slijm of bloed in de stoelgang. Infectie met/reactivatie van
het cytomegalovirus (CMV) is gemeld bij patiënten met corticosteroïden refractaire
immuungerelateerde colitis. Infectieuze en andere etiologieën voor diarree moeten worden
uitgesloten, derhalve dienen geschikte laboratoriumonderzoeken en additionele onderzoeken te
worden uitgevoerd. Indien de diagnose van corticosteroïden refractaire immuungerelateerde colitis
wordt bevestigd, dient te worden overwogen om een alternatief immunosuppressief middel toe te
voegen aan de behandeling met corticosteroïden, of om de corticosteroïden te vervangen.
In het geval van diarree of colitis graad 4 moet nivolumab of nivolumab in combinatie met
ipilimumab definitief worden gestaakt en moet worden gestart met corticosteroïden in een dosis
van 1 tot 2 mg/kg/dag methylprednisolonequivalenten.
Nivolumab als monotherapie moet worden onderbroken in het geval van diarree of colitis graad 3 en
er moet worden gestart met corticosteroïden in een dosis van 1 tot 2 mg/kg/dag
methylprednisolonequivalenten. Na verbetering mag nivolumab als monotherapie worden hervat na
het langzaam afbouwen van de dosis corticosteroïden. Indien ondanks het starten met
corticosteroïden verergering of geen verbetering optreedt, moet nivolumab als monotherapie
definitief worden gestaakt. Bij graad 3 diarree of colitis waargenomen met nivolumab in combinatie
met ipilimumab, moet de behandeling definitief worden gestaakt en moet worden gestart met
corticosteroïden in een dosis van 1 tot 2 mg/kg/dag methylprednisolonequivalenten.
In het geval van diarree of colitis graad 2, moet de behandeling met nivolumab of nivolumab in
combinatie met ipilimumab worden onderbroken. Persisterende diarree of colitis dienen behandeld te
worden met corticosteroïden in een dosis van 0,5 tot 1 mg/kg/dag methylprednisolonequivalenten.
Na verbetering mag het gebruik van nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab worden
hervat, indien nodig, na het langzaam afbouwen van corticosteroïden. Indien ondanks het starten met
corticosteroïden verergering of geen verbetering optreedt, moet de dosis worden verhoogd
naar 1 tot 2 mg/kg/dag methylprednisolonequivalenten en moet nivolumab of nivolumab in
combinatie met ipilimumab definitief worden gestaakt.
Immuungerelateerde hepatitis
Ernstige hepatitis is waargenomen met nivolumab als monotherapie of nivolumab in combinatie met
ipilimumab (zie rubriek 4.8). Patiënten moeten worden gemonitord op klachten en symptomen van
hepatitis, zoals verhoogde transaminasen en totaal bilirubine. Etiologieën die verband houden met
infecties en ziekten moeten worden uitgesloten.
In het geval van graad 3 of 4 transaminasen of verhoogde totale bilirubine, moet nivolumab of
nivolumab in combinatie met ipilimumab definitief worden gestaakt en moet worden gestart met
corticosteroïden in een dosis van 1 tot 2 mg/kg/dag methylprednisolonequivalenten.
Bij verhoogde transaminasen of totaal bilirubine graad 2 moet de behandeling met nivolumab of
nivolumab in combinatie met ipilimumab worden onderbroken. Behandelen met corticosteroïden in
een dosis van 0,5 tot 1 mg/kg/dag methylprednisolonequivalenten indien deze laboratoriumwaarden
persisteren. Na verbetering kan, indien nodig, nivolumab of nivolumab in combinatie met
ipilimumab worden hervat na het langzaam afbouwen van corticosteroïden. Indien ondanks het
starten met corticosteroïden verergering of geen verbetering optreedt, moet de dosis worden
verhoogd naar 1 tot 2 mg/kg/dag methylprednisolonequivalenten en moet nivolumab of nivolumab in
combinatie met ipilimumab definitief worden gestaakt.
Immuungerelateerde nefritis en nierfunctiestoornis
Ernstige nefritis en nierfunctiestoornis zijn waargenomen bij de monotherapiebehandeling of
nivolumab in combinatie met ipilimumab (zie rubriek 4.8). Patiënten moeten worden gemonitord op
klachten en symptomen van nefritis of nierfunctiestoornis. De meeste patiënten vertonen een
asymptomatische stijging van serumcreatinine. Ziektegerelateerde etiologieën moeten worden
uitgesloten.
In het geval van een serumcreatinine-verhoging graad 4 moet nivolumab of nivolumab in combinatie
met ipilimumab definitief worden gestaakt en moet worden gestart met corticosteroïden in een dosis
van 1 tot 2 mg/kg/dag methylprednisolonequivalenten.
In het geval van een serumcreatinine-verhoging graad 2 of 3 moet de behandeling met nivolumab of
nivolumab in combinatie met ipilimumab worden onderbroken en moet worden gestart met
corticosteroïden in een dosis van 0,5 tot 1 mg/kg/dag methylprednisolonequivalenten. Na verbetering
kan nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab worden hervat na het langzaam
afbouwen van corticosteroïden. Indien ondanks het starten met corticosteroïden verergering of geen
verbetering optreedt, moet de dosis corticosteroïden worden verhoogd naar 1 tot 2 mg/kg/dag
methylprednisolonequivalenten en moet nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab
definitief worden gestaakt.
Immuungerelateerde endocrinopathieën
Ernstige endocrinopathieën, waaronder hypothyreoïdie, hyperthyreoïdie, bijnierinsufficiëntie
(waaronder secundaire bijnierinsufficiëntie), hypofysitis (waaronder hypopituïtarisme), diabetes
mellitus en diabetische ketoacidose zijn waargenomen bij nivolumab als monotherapie of nivolumab
in combinatie met ipilimumab (zie rubriek 4.8).
Patiënten moeten worden gemonitord op klinische klachten en symptomen van endocrinopathieën en
op hyperglykemie en veranderingen in schildklierfunctie (bij aanvang van de behandeling, periodiek
tijdens de behandeling en zoals geïndiceerd op basis van klinische evaluatie). Patiënten kunnen last
hebben van vermoeidheid, hoofdpijn, veranderingen in mentaal welbevinden, buikpijn, afwijkende
stoelgang en hypotensie, of niet-specifieke symptomen die kunnen lijken op andere oorzaken zoals
hersenmetastasen of onderliggende ziekte. Alleen indien er een andere etiologie is gevonden, moeten
klachten of symptomen van endocrinopathieën beschouwd worden als zijnde immuungerelateerd.
Bij symptomatische hypothyreoïdie, moet het gebruik van nivolumab of nivolumab in combinatie
met ipilimumab worden onderbroken en, indien nodig, dient een behandeling met hormonale
substitutie voor het schildklierhormoon te worden geïnitieerd. Bij symptomatische hyperthyreoïdie
moet het gebruik van nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab achterwege worden
gelaten en, indien nodig, dient een behandeling met antithyreoïde medicatie te worden geïnitieerd.
Corticosteroïden in een dosis van 1 tot 2 mg/kg/dag methylprednisolonequivalenten dienen ook te
worden overwogen als er een verdenking is van acute ontsteking van de schildklier. Na verbetering
kan, indien nodig, nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab worden hervat na het
langzaam afbouwen van de dosis corticosteroïden. De schildklierfunctie moet worden gemonitord
om zeker te zijn dat er geschikte hormonale substitutie wordt gebruikt. De behandeling met
nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab moet definitief worden gestaakt in geval van
levensbedreigende hyperthyreoïdie of hypothyreoïdie.
Bij symptomatische graad 2 bijnierinsufficiëntie, moet nivolumab of nivolumab in combinatie met
ipilimumab worden onderbroken en, indien nodig, moet hormonale substitutie voor fysiologische
corticosteroïden worden gestart. Nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab dient
definitief te worden gestaakt in geval van ernstige (graad 3) of levensbedreigende (graad 4)
bijnierinsufficiëntie. De adrenale functie en hormoonspiegels moeten worden gecontroleerd om
zeker te zijn dat er geschikte hormonale substitutie voor het corticosteroïd wordt gebruikt.
Bij symptomatische graad 2 of 3 hypofysitis moet het gebruik van nivolumab of nivolumab in
combinatie met ipilimumab worden onderbroken en, indien nodig, dient een geschikte hormonale
substitutietherapie te worden gestart. Corticosteroïden in een dosis van 1 tot 2 mg/kg/dag
methylprednisolonequivalenten moeten worden overwogen als er een verdenking is van een acute
ontsteking van de hypofyse. Na verbetering mag nivolumab of nivolumab in combinatie met
ipilimumab worden hervat na het langzaam afbouwen van de dosis corticosteroïden, indien nodig.
Nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab dient definitief te worden gestaakt in geval
levensbedreigende (graad 4) hypofysitis. De hypofysefunctie moet worden gemonitord om zeker te
zijn dat er geschikte hormonale substitutie wordt gebruikt.
Bij symptomatische diabetes dient het gebruik van nivolumab of nivolumab in combinatie met
ipilimumab te worden onderbroken en, indien nodig, dient hormonale substitutie voor insuline te
worden gestart. Het controleren van de suikerspiegel moet worden voortgezet om zeker te zijn dat er
geschikte hormonale substitutie voor insuline wordt gebruikt. Nivolumab of nivolumab in
combinatie met ipilimumab moet permanent worden gestaakt in geval van levensbedreigende
diabetes.
Immuungerelateerde huidreacties
Ernstige rash is waargenomen bij behandeling met nivolumab in combinatie met ipilimumab en,
minder vaak, bij nivolumab als monotherapie (zie rubriek 4.8). De behandeling met nivolumab of
nivolumab in combinatie met ipilimumab moet tijdelijk worden onderbroken in geval van een
graad 3 rash en worden gestaakt in geval van een graad 4 rash. Ernstige rash moet worden behandeld
met hoge doseringen corticosteroïden in een dosis van 1 tot 2 mg/kg/dag
methylprednisolonequivalenten.
Zeldzame gevallen van SJS en TEN zijn gemeld, waarvan sommige met fatale afloop. Als klachten
of symptomen van SJS of TEN optreden, moet de behandeling met nivolumab of nivolumab in
combinatie met ipilimumab worden gestaakt en de patiënt verwezen worden naar een
gespecialiseerde afdeling voor beoordeling en behandeling. Als de patiënt SJS of TEN heeft
gekregen bij gebruik van nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab, wordt aanbevolen
om de behandeling permanent te staken (zie rubriek 4.2).
Voor het gebruik van nivolumab bij patiënten die eerder een ernstige of levensbedreigende
bijwerking van de huid bij eerdere behandeling met andere immuunstimulerende anti-
kankermiddelen hadden, moet een afweging worden gemaakt.
Andere immuungerelateerde bijwerkingen
De volgende immuungerelateerde bijwerkingen werden gemeld bij minder dan 1% van de patiënten
die werden behandeld met nivolumab als monotherapie of nivolumab in combinatie met ipilimumab
in klinische onderzoeken met verschillende doseringen en bij verschillende tumortypes: pancreatitis,
uveïtis, demyelinatie, auto-immune neuropathie (waaronder parese van nervus facialis en nervus
abducens), Guillain-Barré-syndroom, myasthenia gravis, myastheen syndroom, aseptische
meningitis, encefalitis, gastritis, sarcoïdose, duodenitis, myositis, myocarditis en rabdomyolyse.
Er zijn na het in de handel brengen gevallen gemeld van Vogt-Koyanagi-Harada-syndroom en
hypoparathyreoïdie en niet-infectieuze cystitis (zie rubrieken 4.2 en 4.8).
Bij verdenking van immuungerelateerde bijwerkingen, dient een passende evaluatie te worden
uitgevoerd om etiologie te bevestigen of andere oorzaken uit te sluiten. Op geleide van de ernst van
de bijwerking moet nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab worden onderbroken en
dienen corticosteroïden te worden toegediend. Na verbetering mag nivolumab of nivolumab in
combinatie met ipilimumab worden hervat na het langzaam afbouwen van de dosis corticosteroïden.
Nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab moet permanent worden gestaakt in geval
van ernstige immuungerelateerde bijwerkingen die opnieuw optreden en bij iedere
levensbedreigende immuungerelateerde bijwerking.
Gevallen van myotoxiciteit (myositis, myocarditis en rabdomyolyse) zijn gemeld met nivolumab of
nivolumab in combinatie met ipilimumab, sommige daarvan met fatale afloop. Als een patiënt
tekenen en symptomen van myotoxiciteit heeft, moet de patiënt nauwlettend worden gemonitord en
direct worden doorverwezen naar een specialist voor beoordeling en behandeling. Op basis van de
ernst van de myotoxiciteit moet nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab tijdelijk
worden onderbroken of definitief worden gestaakt (zie rubriek 4.2) en de juiste behandeling dient te
worden gestart.
De diagnose van myocarditis vereist een hoge verdenkingsindex. Patiënten met cardiale of cardio-
pulmonale symptomen moeten worden beoordeeld op potentiële myocarditis. Bij verdenking van
myocarditis, dient direct te worden gestart met een hoge dosis steroïden (prednison 1 tot 2 mg/kg/dag
of methylprednisolon 1 tot 2 mg/kg/dag) en dient er direct een cardiologische consultatie met
anamnese te worden gestart volgens de huidige klinische richtlijnen. Wanneer de diagnose
myocarditis wordt vastgesteld, dient nivolumab in combinatie met ipilimumab te worden
onderbroken of permanent te worden gestaakt (zie rubriek 4.2).
Afstoting van een orgaantransplantaat is gerapporteerd in de post-marketing setting bij patiënten die
behandeld werden met PD-1-remmers. Behandeling met nivolumab kan het risico op afstoting
vergroten bij ontvangers van een orgaantransplantaat. Het voordeel van de behandeling met
nivolumab moet bij deze patiënten worden afgewogen tegen het risico van eventuele orgaanafstoting.
Hemofagocytaire lymfohistiocytose (HLH) is waargenomen bij behandeling met nivolumab als
monotherapie en nivolumab in combinatie met ipilimumab. Voorzichtigheid is geboden wanneer
nivolumab wordt toegediend als monotherapie of in combinatie met ipilimumab. Als HLH wordt
bevestigd, moet de toediening van nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab worden
stopgezet en een behandeling voor HLH worden ingesteld.
Infuusreacties
Ernstige infuusreacties zijn gemeld in klinische onderzoeken met nivolumab of nivolumab in
combinatie met ipilimumab (zie rubriek 4.8). In geval van ernstige of levensbedreigende
infuusreacties, moet de infusie met nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab worden
gestaakt en geschikte medische behandeling worden gestart. Patiënten met lichte of matige
infuusreacties kunnen nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab krijgen indien
nauwlettend gemonitord en met gebruik van premedicatie volgens lokale behandelrichtlijnen voor
profylaxe of infuusreacties.
Ziekte-specifieke voorzorgen
Gevorderd melanoom
Patiënten met een baseline performance score 2, actieve hersenmetastasen of leptomeningeale
metastasen, auto-immuunziekte en patiënten die behandeld worden met systemische
immunosuppressiva voorafgaand aan deelname aan het onderzoek werden uitgesloten van deelname
aan de klinische registratiestudies met nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab (zie
rubrieken 4.5 en 5.1). Patiënten met oog-/uveamelanoom werden uitgesloten van deelname aan
klinische registratiestudies bij melanoom. Daarnaast werden patiënten met een graad 4 bijwerking
die gerelateerd was aan anti-CTLA-4-behandeling uitgesloten van deelname aan onderzoek
CA209037 (zie rubriek 5.1). Patiënten met een baseline performance score van 2, behandelde
leptomeningeale metastasen, oog-/uveamelanoom, auto-immuunziekte en patiënten die een graad 3-4
bijwerking hadden gehad die gerelateerd was aan eerdere anti-CTLA-4-behandeling, werden
geïncludeerd in studie CA209172 (zie rubriek 5.1). Omdat er geen gegevens beschikbaar zijn over
patiënten die een systemische immunosuppresieve behandeling ontvingen voorafgaand aan deelname
aan het onderzoek en over patiënten met actieve hersen- of leptomeningeale metastasen, moet
nivolumab met voorzichtigheid worden gebruikt in deze populaties na zorgvuldige afweging van het
mogelijke risico tegen het mogelijke voordeel op een individuele basis.
In vergelijking met nivolumab monotherapie is er alleen een toename in PFS voor de combinatie van
nivolumab met ipilimumab aangetoond bij patiënten met lage tumor-PD-L1-expressie. De
verbetering in OS was gelijk voor nivolumab in combinatie met ipilimumab en nivolumab als
monotherapie bij patiënten met een hoge tumor-PD-L1-expressie (PD- L1 1%). Voordat de
behandeling met de combinatie wordt gestart, worden artsen geadviseerd om de individuele patiënten
en eigenschappen van de tumor nauwkeurig te beoordelen, waarbij de waargenomen voordelen en
toxiciteit van de combinatie in vergelijking met nivolumab als monotherapie in overweging moet
worden genomen (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
Het gebruik van nivolumab bij melanoompatiënten met snel progressieve ziekte
Artsen dienen rekening te houden met het vertraagde effect van nivolumab voordat behandeling
wordt gestart bij patiënten met snel progressieve ziekte (zie rubriek 5.1).
Adjuvante behandeling van melanoom
Er zijn geen gegevens beschikbaar over adjuvante behandeling van melanoom bij patiënten met de
volgende risicofactoren (zie rubrieken 4.5 en 5.1):
· patiënten met een auto-immuunziekte in de voorgeschiedenis, of een andere aandoening waarbij
systemische behandeling met corticosteroïden (dagelijks 10 mg prednison of equivalent) of
andere immunosuppressieve medicatie nodig was,
· patiënten die eerder waren behandeld voor melanoom (met uitzondering van patiënten die
6 maanden voor randomisatie een chirurgische ingreep, adjuvante radiotherapie na
neurochirurgische resectie voor laesies van het centrale zenuwstelsel en eerdere adjuvante
behandeling met interferon hadden ondergaan),
· patiënten die eerder waren behandeld met een anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 of
anti-CTLA-4-antilichaam (waaronder ipilimumab of met ieder ander antilichaam of
geneesmiddel dat zich specifiek richt op T-cel co-stimulatie of checkpointpathways),
· patiënten jonger dan 18 jaar.
Omdat er geen gegevens beschikbaar zijn, moet nivolumab met voorzichtigheid worden gebruikt in
deze populaties na zorgvuldige afweging van het mogelijke risico tegen het mogelijke voordeel op
een individuele basis.
Niet-kleincellige longkanker
Eerstelijnsbehandeling van NSCLC
Patiënten met actieve auto-immuunziekte, symptomatische interstitiële longziekte, medische
aandoeningen waarvoor behandeling met systemische immuunsuppressie nodig was, actieve
(onbehandelde) hersenmetastasen, die eerder systemische behandeling kregen voor gevorderde
ziekte, of die sensibiliserende EGFR-mutaties of ALK-translocaties hadden, werden uitgesloten van
deelname aan de registratiestudie bij eerstelijnsbehandeling van NSCLC (zie rubrieken 4.5 en 5.1).
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar bij oudere patiënten ( 75 jaar) (zie rubriek 5.1). Bij deze
patiënten moet nivolumab in combinatie met ipilimumab en chemotherapie met voorzichtigheid
worden gebruikt na zorgvuldige baten-risicoanalyse per individuele patiënt.
Behandeling van NSCLC na eerdere chemotherapie
Patiënten met een baseline performance score 2, actieve hersenmetastasen of een auto-
immuunziekte, symptomatische interstitiële longziekte en patiënten die met systemische
immunosuppressiva zijn behandeld voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, werden
uitgesloten van deelname aan de klinische registratiestudies naar NSCLC (zie rubriek 4.5 en 5.1).
Patiënten met een baseline performance score van 2, werden geïncludeerd in studie CA209171 (zie
rubriek 5.1). Omdat er geen gegevens beschikbaar zijn over patiënten met auto-immuunziekte,
symptomatische interstitiële longziekte, actieve hersenmetastasen en patiënten die een systemische
immunosuppressieve behandeling ontvingen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, moet
nivolumab met voorzichtigheid worden gebruikt in deze populaties na zorgvuldige afweging van het
mogelijke risico tegen het mogelijke voordeel op een individuele basis.
Artsen dienen rekening te houden met het vertraagde effect van nivolumab voordat behandeling
wordt gestart bij patiënten met slechtere prognostische kenmerken en/of agressieve ziekte. Bij
NSCLC, subtype niet-plaveiselcelcarcinoom, werd er binnen 3 maanden een hoger aantal overlijdens
waargenomen bij nivolumab vergeleken met docetaxel. Factoren die geassocieerd worden met
vroege overlijdens waren slechtere prognostische factoren en/of agressievere ziekte, gecombineerd
met lage of geen PD-L1-expressie van de tumor (zie rubriek 5.1).
Maligne pleuraal mesothelioom
Patiënten met primitief peritoneaal, pericardiaal, testis- of tunica vaginalis mesothelioom, interstitiële
longziekte, actieve auto-immuunziekte, medische aandoeningen waarvoor behandeling met
systemische immunosuppressie nodig was en hersenmetastasen (tenzij operatief gereseceerd of
behandeld met stereotaxische radiotherapie en geen evolutie binnen 3 maanden vóór inclusie in de
studie) werden uitgesloten van deelname aan de pivotale studie naar eerstelijnsbehandeling van
MPM (zie rubriek 4.5 en 5.1). Omdat er geen gegevens beschikbaar zijn, moet nivolumab in
combinatie met ipilimumab met voorzichtigheid worden gebruikt in deze populaties na een
zorgvuldige afweging van het mogelijke risico tegen het mogelijke voordeel op een individuele
basis.
Niercelcarcinoom
Nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab
Patiënten met een geschiedenis van gelijktijdige hersenmetastasen, actieve auto-immuunziekte, of
medische aandoeningen waarvoor behandeling met systemische immuunsuppressie nodig is, werden
uitgesloten van deelname aan klinische studies met nivolumab of nivolumab in combinatie met
ipilimumab (zie rubriek 4.5 en 5.1). Omdat er geen gegevens beschikbaar zijn, moet nivolumab of
nivolumab in combinatie met ipilimumab met voorzichtigheid worden gebruikt in deze populaties na
zorgvuldige afweging van het mogelijke risico tegen het mogelijke voordeel op een individuele
basis.
Nivolumab in combinatie met cabozantinib
Patiënten met actieve hersenmetastasen, auto-immuunziekte of medische aandoeningen waarvoor
behandeling met systemische immuunsuppressie nodig was, werden uitgesloten van deelname aan de
klinische studies met nivolumab in combinatie met cabozantinib (zie rubrieken 4.5 en 5.1). Omdat er
geen gegevens beschikbaar zijn, moet nivolumab in combinatie met cabozantinib met
voorzichtigheid worden gebruikt in deze populaties na zorgvuldige afweging van het mogelijke
risico tegen het mogelijke voordeel op een individuele basis
Wanneer nivolumab in combinatie met cabozantinib werd gegeven, werden hogere aantallen graad 3
en 4 ALAT- en ASAT-verhogingen gemeld in vergelijking met nivolumab monotherapie bij
patiënten met gevorderd RCC (zie rubriek 4.8). Leverenzymen moeten vóór aanvang en periodiek
gedurende de behandeling worden gecontroleerd. De richtlijnen voor medische behandeling voor
beide geneesmiddelen moeten worden gevolgd (zie rubriek 4.2 en zie de SmPC van cabozantinib).
Klassiek Hodgkin lymfoom
Patiënten met actieve auto-immuunziekte en symptomatische interstitiële longziekte werden
uitgesloten van deelname aan klinische studies met cHL (zie rubriek 5.1). Omdat er geen gegevens
beschikbaar zijn, moet nivolumab met voorzichtigheid worden gebruikt in deze populaties na
zorgvuldige afweging van het mogelijke risico tegen het mogelijke voordeel op individuele basis.
Complicaties van allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) bij klassiek Hodgkin-
lymfoom
Er zijn gevallen van acute 'graft-versus-host-disease' (GVHD) en aan de transplantatie gerelateerde
mortaliteit (TRM, transplant related mortality) waargenomen tijdens de follow-up van patiënten met
cHL die een allogene HCTS hebben ondergaan na eerdere blootstelling aan nivolumab. Per geval
dient een zorgvuldige afweging gemaakt te worden van het mogelijke voordeel van HSCT en het
mogelijk verhoogde risico op complicaties die gerelateerd zijn aan de transplantatie (zie rubriek 4.8).
Bij patiënten die behandeld waren met nivolumab na allogene HSCT, werd snel optredende en
ernstige GVHD in post-marketing setting gemeld, waarvan in sommige gevallen met fatale afloop.
De behandeling met nivolumab kan het risico op ernstige GVHD en overlijden verhogen bij
patiënten die eerdere allogene HSCT hebben ondergaan, voornamelijk bij een medische
voorgeschiedenis van GVHD. Het voordeel van behandeling met nivolumab vs. het mogelijke risico
dient te worden afgewogen bij deze patiënten (zie rubriek 4.8).
Hoofd- en halskanker
Patiënten met een baseline performance score 2 actieve hersenmetastasen of leptomeningeale
metastasen, actieve auto-immuunziekte, medische aandoeningen waarbij systemische
immunosuppressie nodig is, of nasofarynx- of speekselklierkanker als de primaire tumorlocaties
werden uitgesloten van het klinische onderzoek naar SCCHN (zie rubrieken 4.5 en 5.1). Aangezien
er geen gegevens beschikbaar zijn, dient nivolumab met voorzichtigheid bij deze patiëntengroep te
worden gebruikt na zorgvuldige individuele afweging van het mogelijke risico versus voordeel.
Artsen dienen rekening te houden met het vertraagde effect van nivolumab voordat behandeling
wordt gestart bij patiënten met slechtere prognostische kenmerken en/of agressieve ziekte. Bij hoofd-
en halskanker, werd er binnen 3 maanden een hoger aantal overlijdens waargenomen bij nivolumab
vergeleken met docetaxel. Factoren die geassocieerd worden met vroege overlijdens waren ECOG
performance status, snel progressieve ziekte na eerdere platina-bevattende behandeling en hoge
tumorlast.
Urotheelcarcinoom
Behandeling van gevorderd urotheelcarcinoom
Patiënten met een baseline performance score 2, actieve hersenmetastasen of leptomeningeale
metastasen, actieve auto-immuunziekte of medische aandoeningen waarvoor systemische
immunosuppressie nodig was, werden uitgesloten van deelname aan de klinische onderzoeken naar
urotheelcarcinoom (zie rubrieken 4.5 en 5.1). Omdat er geen gegevens beschikbaar zijn, moet
nivolumab met voorzichtigheid worden gebruikt in deze populaties na zorgvuldige afweging van het
mogelijke risico tegen het mogelijke voordeel op individuele basis.
Adjuvante behandeling van urotheelcarcinoom
Patiënten met een baseline performance score 2 (met uitzondering van patiënten met een baseline
performance score van 2 die geen cisplatine-bevattende neoadjuvante chemotherapie hadden
ontvangen en niet in aanmerking kwamen voor adjuvante chemotherapie met cisplatine), bewijs van
aanwezige ziekte na chirugie, actieve auto-immuunziekte of medische aandoeningen waarvoor
systemische immunosuppressie nodig was, werden uitgesloten van deelname aan de klinische
onderzoeken naar urotheelcarcinoom (zie rubriek 4.5 en 5.1). Omdat er geen gegevens beschikbaar
zijn, moet nivolumab met voorzichtigheid worden gebruikt in deze populaties na zorgvuldige
afweging van het mogelijke risico tegen het mogelijke voordeel op individuele basis.
dMMR of MSI-H colorectaalcarcinoom
Patiënten met een baseline performance score 2, actieve hersenmetastasen of leptomeningeale
metastasen, actieve auto-immuunziekte of medische aandoeningen waarvoor systemische
immunosuppressie nodig was, werden uitgesloten van deelname aan de klinische onderzoeken naar
dMMR of MSI-H gemetastaseerd CRC (zie rubriek 4.5 en 5.1). Omdat er geen gegevens beschikbaar
zijn, moet nivolumab in combinatie met ipilumumab met voorzichtigheid worden gebruikt in deze
populaties na zorgvuldige afweging van het mogelijke risico tegen het mogelijke voordeel op
individuele basis.
Oesofageaal plaveiselcelcarcinoom
Eerstelijnsbehandeling van OSCC
Patiënten met een baseline performance score 2, een voorgeschiedenis van hersenmetastasen,
actieve auto-immuunziekte, medische aandoeningen waarvoor behandeling met systemische
immunosuppressie nodig was, of met een hoog risico op bloedingen of fistels als gevolg van
aantoonbare doorbraak van de tumor naar organen grenzend aan het oesofaguscarcinoom, werden
uitgesloten van deelname aan het klinische onderzoek naar OSCC (zie rubriek 4.5 en 5.1). Omdat er
geen gegevens beschikbaar zijn, moet nivolumab in combinatie met ipilimumab of chemotherapie
met voorzichtigheid worden gebruikt in deze populaties na zorgvuldige afweging op individuele
basis van het mogelijke risico tegen het mogelijke voordeel.
In het onderzoek voor eerstelijnsbehandeling van OSCC werd binnen 4 maanden een hoger aantal
overlijdens waargenomen bij nivolumab in combinatie met ipilimumab vergeleken met
chemotherapie. Artsen dienen rekening te houden met het vertraagde effect van nivolumab in
combinatie met ipilimumab voordat behandeling wordt gestart bij patiënten met slechtere
prognostische kenmerken en/of agressieve ziekte (zie rubriek 5.1).
Behandeling van OSCC na eerdere eerstelijnsbehandeling met chemotherapie
Het grootste gedeelte van beschikbare klinische data voor oesofaguscarcinoom is afkomstig van
patiënten van Aziatische origine (zie rubriek 5.1).
Patiënten met een baseline performance score 2, met symptomatische hersenmetastasen of die
daarvoor behandeld moesten worden, patiënten met een schijnbare tumorinvasie in organen
aangrenzend aan de oesofagus (bijvoorbeeld de aorta of luchtwegen), met een actieve
auto-immuunziekte, of medische aandoeningen waarvoor systemische immunosuppressie nodig was,
werden uitgesloten van deelname aan het klinische onderzoek naar OSCC (zie rubrieken 4.5 en 5.1).
Omdat er geen gegevens beschikbaar zijn, moet nivolumab met voorzichtigheid worden gebruikt in
deze populatie na zorgvuldige afweging op individuele basis van het mogelijke risico tegen het
mogelijke voordeel.
Artsen dienen rekening te houden met het vertraagde effect van nivolumab voordat de behandeling
wordt gestart bij patiënten met OSCC. Er werd een hoger aantal overlijdens waargenomen binnen
2,5 maand na randomisatie bij nivolumab vergeleken met chemotherapie. Er werd(en) geen
specifieke factor(en) gevonden, die in verband kon(den) worden gebracht met vroege overlijdens (zie
rubriek 5.1).
Adjuvante behandeling van carcinoom van de oesofagus of gastro-oesofageale overgang
Patiënten met een baseline performance score 2, die geen gelijktijdige chemoradiotherapie (CRT)
ondergingen voorafgaand aan de operatie, met reseceerbare stadium IV-ziekte, actieve
auto-immuunziekte, of medische aandoeningen waarvoor systemische immunosuppressie nodig was,
werden uitgesloten van deelname aan het klinische onderzoek naar OC en GEJC (zie rubrieken 4.5
en 5.1). Omdat er geen gegevens beschikbaar zijn, moet nivolumab met voorzichtigheid worden
gebruikt in deze populatie na zorgvuldige afweging op individuele basis van het mogelijke risico
tegen het mogelijke voordeel.
Adenocarcinoom van de maag, gastro-oesofageale overgang of oesofagus
Patiënten met een ECOG baseline performance score 2, onbehandelde metastasen in het centrale
zenuwstelsel, actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte, of medische aandoeningen
waarvoor systemische immunosuppressie nodig was, werden uitgesloten van deelname aan het
klinische onderzoek naar adenocarcinoom van de maag, GEJ of oesofagus (zie rubriek 4.5 en 5.1).
Omdat er geen gegevens beschikbaar zijn, moet nivolumab in combinatie met chemotherapie met
voorzichtigheid worden gebruikt in deze populatie na zorgvuldige afweging op individuele basis van
het mogelijke risico tegen het mogelijke voordeel.
Patiënten met een bekende HER2-positieve status werden uitgesloten van deelname aan onderzoek
CA209649. Patiënten waarbij de status niet bepaald was, konden wel deelnemen aan het onderzoek
en vertegenwoordigden 40,3% van de patiënten (zie rubriek 5.1).
Patiënten op een gecontroleerd natriumarm dieet
Elke ml van dit geneesmiddel bevat 0,1 mmol (of 2,5 mg) natrium. Dit geneesmiddel bevat 10 mg
natrium per flacon van 4 ml, 25 mg natrium per flacon van 10 ml, 30 mg natrium per flacon van
12 ml, of 60 mg natrium per flacon van 24 ml. Dit komt overeen met respectievelijk 0,5%, 1,25%,
1,5% of 3% van de door WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 mg natrium voor een
volwassene.
Waarschuwingskaart voor de patiënt
Alle voorschrijvers van OPDIVO moeten bekend zijn met de informatie voor artsen en de richtlijnen
voor behandeling. De voorschrijver moet de risico's van de behandeling met OPDIVO met de patiënt
bespreken. De patiënt zal bij ieder voorschrift de waarschuwingskaart voor de patiënt ontvangen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Nivolumab is een humaan monoklonaal antilichaam, daarom zijn geen onderzoeken naar
farmacokinetische interactie uitgevoerd. Daar monoklonale antilichamen niet worden
gemetaboliseerd door cytochroom-P450(CYP)-enzymen of andere geneesmiddelenmetaboliserende
enzymen, is niet te verwachten dat remming of inductie van deze enzymen door gelijktijdig
toegediende geneesmiddelen effect heeft op de farmacokinetiek van nivolumab.
Andere vormen van interactie
Systemische immunosuppressie
Het gebruik van systemische corticosteroïden en andere immunosuppressiva bij aanvang, voor het
starten met nivolumab, moet worden vermeden in verband met mogelijke beïnvloeding van de
farmacodynamiek. Systemische corticosteroïden en andere immunosuppressiva kunnen echter wel
gebruikt worden na het starten met nivolumab om immuungerelateerde bijwerkingen te behandelen.
Voorlopige resultaten laten zien dat systemische immunosuppressie na starten met de behandeling
met nivolumab de respons op nivolumab niet lijkt uit te sluiten.
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens over het gebruik van nivolumab bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is
embryofoetale toxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Van humaan IgG4 is bekend dat het de
placentabarrière passeert en nivolumab is een IgG4. Derhalve kan nivolumab van de moeder naar de
zich ontwikkelende foetus worden overgebracht. Nivolumab wordt niet aanbevolen voor gebruik
tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen effectieve
anticonceptie toepassen, tenzij de klinische voordelen opwegen tegen het potentiële risico. Effectieve
anticonceptie moet worden toegepast gedurende minstens 5 maanden na de laatst toegediende dosis
nivolumab.
Borstvoeding
Het is niet bekend of nivolumab in de moedermelk worden uitgescheiden. Aangezien veel
geneesmiddelen, waaronder antilichamen, via de moedermelk kunnen worden uitgescheiden, kan een
risico voor pasgeborenen/zuigelingen niet worden uitgesloten. Er moet worden besloten of
borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met nivolumab moet worden gestaakt,
waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw
in overweging moeten worden genomen.
Vruchtbaarheid
Er is geen onderzoek uitgevoerd naar het effect van nivolumab op de vruchtbaarheid. Het effect van
nivolumab op de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid is derhalve onbekend.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab zou een geringe invloed kunnen hebben op
de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Vanwege de mogelijke bijwerkingen,
zoals vermoeidheid (zie rubriek 4.8), moet patiënten worden aangeraden voorzichtig te zijn bij het
rijden en bij het bedienen van machines totdat zij er zeker van zijn dat nivolumab geen negatief
effect heeft op dit vermogen.
4.8 Bijwerkingen
Nivolumab als monotherapie (zie rubriek 4.2)
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
In de gepoolde dataset van nivolumab als monotherapie bij de verschillende tumortypes (n = 4122)
met een minimale follow-up tussen 2,3 en 28 maanden. waren de meest frequent gemelde
bijwerkingen ( 10%) vermoeidheid (45%), pijn aan het skeletspierstelsel (31%), diarree (26%),
hoesten (24%), rash (24%), misselijkheid (23%), pruritus (19%), verminderde eetlust (18%),
constipatie (17%), dyspneu (17%), buikpijn (16%), bovensteluchtweginfectie (16%), artralgie (14%),
pyrexie (14%), braken (14%), hoofdpijn (13%) en oedeem (10%). De meerderheid van de
bijwerkingen was licht tot matig in ernst (graad 1 of 2). Met een minimale follow-up van
63 maanden in NSCLC zijn er geen nieuwe veiligheidssignalen gevonden.
Tabel met de lijst van bijwerkingen
De bijwerkingen die gemeld zijn in de gepoolde dataset voor patiënten die werden behandeld met
nivolumab als monotherapie (n = 4122) zijn weergegeven in tabel 6. Deze bijwerkingen worden
vermeld naar systeem/orgaanklasse en frequentie. De frequenties worden gedefinieerd als: zeer
vaak ( 1/10); vaak ( 1/100, < 1/10); soms ( 1/1.000, < 1/100); zelden ( 1/10.000, < 1/1.000);
zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan niet worden geschat op basis van beschikbare post-
marketing gegevens). Binnen iedere frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in
afnemende ernst.
Tabel 6: Bijwerkingen bij nivolumab als monotherapie
Nivolumab monotherapie
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer vaak
bovensteluchtweginfectie
Vaak
pneumoniea, bronchitis
Soms
aseptische meningitisi
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Zelden
histiocytaire necrotiserende lymfadenitis (ziekte van Kikuchi)
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak
lymfopenieb, anemieb,j, leukopenieb, neutropeniea,b, trombocytopenieb
Soms
eosinofilie
Niet bekend hemofagocytaire lymfohistiocytose
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak
infusiegerelateerde reactiec, overgevoeligheidc (waaronder anafylactische reactie)
Soms
sarcoïdose
Niet bekend afstoting van een orgaantransplantaatg
Endocriene aandoeningen
Vaak
hypothyreoïdie, hyperthyreoïdie, thyreoditis
Soms
bijnierinsufficiëntiek, hypopituïtarisme, hypofysitis, diabetes mellitus
Zelden
diabetische ketoacidose, hypoparathyreoïdie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak
verminderde eetlust, hyperglykemieb,c, hypoglykemieb
Vaak
dehydratie, gewichtsverlies
Soms
metabole acidose
Niet bekend tumorlysissyndroomh
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
hoofdpijn
Vaak
perifere neuropathie, hoofdpijn, duizeligheid
Soms
polyneuropathie, auto-immuunneuropathie (waaronder parese van nervus facialis en
nervus abducens)
Zelden
Guillain-Barré-syndroom, demyelinisatie, myastheen syndroom, encefalitisa,c,l
Oogaandoeningen
Vaak
wazig zien, droge ogen
Soms
uveïtis
Niet bekend Vogt-Koyanagi-Harada-syndroomg
Hartaandoeningen
Vaak
tachycardie, atriumfibrilleren
Soms
myocarditisa,e,pericardiale aandoeningeni, aritmie (waaronder ventriculaire aritmie)
Bloedvataandoeningen
Vaak
hypertensie
Zelden
vasculitis
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zeer vaak
dyspneua, hoesten
Vaak
pneumonitisa, c, pleurale effusie
Soms
longinfiltratie
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
diarree, braken, misselijkheid, buikpijn, constipatie
Vaak
colitisa, stomatitis, droge mond
Soms
pancreatitis, gastritis
Zelden
duodenumulcus
Lever- en galaandoeningen
Soms
hepatitisc, cholestase
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak
rashd, pruritus
Vaak
vitiligo, droge huid, erythema, alopecia, urticaria
Soms
psoriasis, rosacea, erythema multiforme
Zelden
toxische epidermale necrolysea,e, Stevens-Johnson-syndrooma
Niet bekend lichen sclerosush, andere lichen-aandoeningen
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak
pijn aan het skeletspierstelself, artralgie
Vaak
artritis
Soms
polymyalgia rheumatica
Zelden
syndroom van Sjögren, myopathie, myositis (waaronder polymyositis)a,
rabdomyolysea,e
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak
nierfalen (waaronder acute nierschade)a,c
Zelden
tubulo-interstitiële nefritis , niet-infectieuze cystitish
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak
vermoeidheid, pyrexie, oedeemm
Vaak
pijn, pijn op de borst
Onderzoekenb
Zeer vaak
verhoogd ASAT, hyponatriëmie, hypoalbuminemie, verhoogde alkalische fosfatase,
verhoogde creatine, verhoogd ALAT, verhoogd lipase, hyperkaliëmie, verhoogde
amylase, hypocalciëmie, hypomagnesiëmie, hypokaliëmie, hypercalciëmie
Vaak
verhoogd totaal bilirubine, hypernatriëmie, hypermagnesiëmie
Frequenties van bijwerkingen zoals weergegeven in tabel 6 zijn mogelijk niet volledig toe te schrijven aan
nivolumab alleen, de onderliggende ziekte zou ook kunnen hebben bijgedragen.
a
Er zijn gevallen gemeld met fatale afloop in afgeronde of lopende klinische onderzoeken
b
De frequenties van laboratoriumtermen geven het percentage patiënten weer dat een verslechtering liet
zien ten opzichte van de baseline van de laboratoriummetingen. Zie 'Beschrijving van geselecteerde
bijwerkingen; abnormale laboratoriumwaarden' hieronder.
c
Er zijn levensbedreigende gevallen gemeld in afgeronde of lopende klinische onderzoeken
d
Rash is een samengestelde term die maculopapuleuze uitslag, erythemateuze uitslag, pruritische uitslag,
folliculaire uitslag, maculeuze uitslag, morbilliforme uitslag, papuleuze uitslag, pustulaire uitslag,
vesiculaire uitslag, exfoliatieve uitslag, dermatitis, dermatitis acneïform, allergische dermatitis,
exfoliatieve dermatitis, psoriasiforme dermatitis, geneesmiddeleneruptie en pemfigoïd omvat.
e
Ook gemeld in onderzoeken buiten de gepoolde dataset. De frequentie is gebaseerd op de blootstelling
in het gehele programma.
f
Pijn in het skeletspierstelsel is een samengevoegde term die rugpijn, botpijn, pijn aan skeletspierstelsel
van borstkas, skeletspierongemak, myalgie, intercostale myalgie, pijn in de extremiteiten en spinale pijn
omvat.
g
Gebeurtenis na het in de handel brengen (zie ook rubriek 4.4)
h
Gemeld in klinische onderzoeken en in post-marketing setting.
i
Pericardiale aandoeningen is een samengevoegde term die pericarditis, pericardiale effusie, cardiale
tamponnade en het syndroom van Dressler omvat.
j
Anemie is een samengestelde term die, naast andere oorzaken, hemolytische anemie en auto-immuun
anemie hemoglobine verlaagd, ijzerdeficiëntieanemie en rodebloedceltelling verlaagd omvat
k
Omvat bijnierinsufficiënte, acute bijnierschorsinsufficiëntie en secundaire bijnierschorsinsufficiëntie.
l
Omvat encefalitis en limbische encefalitis.
m
Oedeem is een samengestelde term die gegeneraliseerd oedeem, oedeem perifeer, perifere zwelling en
zwelling omvat.
Nivolumab in combinatie met ipilimumab (zie rubriek 4.2)
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Als nivolumab toegediend wordt in combinatie met ipilimumab, zie de SmPC van ipilimumab vóór
aanvang van de behandeling. Voor aanvullende informatie over het veiligheidsprofiel van
ipilimumab als monotherapie, zie de SmPC van ipilimumab.
Melanoom
In de gepoolde dataset van nivolumab 1 mg/kg in combinatie met ipilimumab 3 mg/kg bij melanoom
(n = 448) met minimale follow-up met een spreiding van 6 tot 28 maanden, waren de meest
voorkomende bijwerkingen ( 10%) rash (52%), vermoeidheid (46%), diarree (43%), pruritus
(36%), misselijkheid (26%), pyrexie (19%), verminderde eetlust (16%), hypothyroïdie (16%), colitis
(15%), braken (14%), artralgie (13%), buikpijn (13%), hoofdpijn (11%), en dyspneu (10%). De
meerderheid van de bijwerkingen was mild tot matig in ernst (graad 1 of 2).
Onder de patiënten die behandeld werden met nivolumab 1 mg/kg in combinatie met ipilimumab
3 mg/kg in CA209067 traden bij 154/313 (49%) voor het eerst een graad 3 of 4 bijwerking op tijdens
de initiële combinatiefase. Onder de 147 patiënten in deze groep die daarna behandeld werden in de
fase waarin één middel werd toegediend, traden bij 47 (32%) minstens één graad 3 of 4 bijwerking
op tijdens de fase met één middel. Na een minimale follow-up van 60 maanden van studie
CA209067, werden geen nieuwe veiligheidssignalen gevonden.
RCC en dMMR of MSI-H CRC
In de gepoolde dataset van nivolumab 3 mg/kg in combinatie met ipilimumab 1 mg/kg bij de
verschillende tumortypes (n = 666), met een minimale follow-up met een spreiding van
17,5 tot 27,6 maanden, waren de meest voorkomende bijwerkingen ( 10%) vermoeidheid (58%),
diarree (41%), pijn aan het skeletspierstelsel (39%), rash (38%), pruritus (35%), misselijkheid (30%),
hoesten (29%), pyrexie (29%), buikpijn (22%), artralgie (22%), verminderde eetlust (22%),
bovensteluchtweginfectie (21%), braken (21%), hoofdpijn (19%), dyspneu (19%),
hypothyreoïdie (18%), constipatie (18%), oedeem (waaronder perifeer oedeem) (16%),
duizeligheid (14%), hyperthyreoïdie (12%), droge huid (11%), hypertensie (10%). De meerderheid
van de bijwerkingen was mild tot matig in ernst (graad 1 of 2).
Onder de patiënten die werden behandeld met nivolumab 3 mg/kg in combinatie met ipilimumab
1 mg/kg, traden bij 194/666 (29%) voor het eerst een graad 3 of 4 bijwerking op tijdens de initiële
combinatiefase. Onder de 474 patiënten in deze groep die daarna behandeld werden in de fase waarin
één middel werd toegediend, traden bij 168 (35%) minstens één graad 3 of 4 bijwerking op tijdens de
fase met één middel. Na een minimale follow-up van 60 maanden van studie CA209214 bij RCC,
werden geen nieuwe veiligheidssignalen gevonden.
OSCC en MPM
In de gepoolde dataset van nivolumab 3 mg/kg in combinatie met ipilimumab 1 mg/kg bij de
verschillende tumortypes (n = 622), met een minimale follow-up van 20 tot 22,1 maanden, waren de
meest voorkomende bijwerkingen ( 10%) vermoeidheid (32%), rash (31%), diarree (27%),
misselijkheid (23%), pyrexie (21%), verminderde eetlust (20%), constipatie (20%),
skeletspierstelselpijn (19%), pruritus (19%), hypothyreoïdie (14%) en pneumonie (11%). De
meerderheid van bijwerkingen waren mild tot matig in ernst (graad 1 of 2). De incidentie van
bijwerkingen van graad 3-5 was 62% voor nivolumab en 52% voor alleen chemotherapie, waarvan
1,0% bijwerkingen met fatale afloop die konden worden toegeschreven aan nivolumab plus
ipilimumab, waaronder pneumonitis. Mediane duur van de behandeling was 3,79 maanden (95%-
BI: 3,52, 4,60) voor nivolumab in combinatie met ipilimumab en 3,48 maanden (95%-BI: 3,45, 3,48)
voor chemotherapie.
Samenvatting van bijwerkingen in tabelvorm
Bijwerkingen die gemeld zijn in de gepoolde dataset voor patiënten die behandeld werden met
nivolumab 1 mg/kg in combinatie met ipilimumab 3 mg/kg bij melanoom (n = 448) voor patiënten
die behandeld werden met nivolumab 3 mg/kg in combinatie met ipilimumab 1 mg/kg bij RCC en
dMMR of MSI-H CRC (n = 666) en voor patiënten die behandeld werden met nivolumab 3 mg/kg in
combinatie met ipilimumab 1 mg/kg bij OSCC en MPM (n = 622) worden weergegeven in tabel 7.
Deze bijwerkingen zijn vermeld naar systeem/orgaanklasse en frequentie. De frequenties worden
gedefinieerd als: zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100, < 1/10); soms ( 1/1.000, < 1/100);
zelden ( 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare post-
marketing gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep zijn de bijwerkingen
weergegeven in afnemende ernst.
Tabel 7: Bijwerkingen van nivolumab in combinatie met ipilimumab
Nivolumab 1 mg/kg in
Nivolumab 3 mg/kg in
Nivolumab 3 mg/kg in
combinatie met
combinatie met ipilimumab
combinatie met
ipilimumab 3 mg/kg bij
1 mg/kg bij RCC en dMMR ipilimumab 1 mg/kg bij
melanoom
of MSI-H CRC
OSCC en MPM
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer
bovensteluchtweginfectie
pneumoniec
vaak
Vaak
pneumonie,
pneumonie, bronchitis,
bovensteluchtweginfectie
bovensteluchtweginfectie
conjunctivitis
Soms
bronchitis
aseptische meningitis
Niet
aseptische meningitisg
bekend
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
lymfopenieb, leukopenieb,
lymfopenieb, leukopenieb,
anemieb,c,j, lymfopenieb,
neutropenieb
neutropenieb,c
trombocytopenieb
trombocytopenieb, anemieb,j trombocytopenieb, anemieb,j
Vaak
eosinofilie
neutropenieb,c, leukopenieb
Soms
eosinofilie
Niet
hemofagocytaire
hemofagocytaire
bekend
lymfohistiocytose
lymfohistiocytose
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak
infusiegerelateerde reactie,
infusiegerelateerde reactie,
infusiegerelateerde reactie,
overgevoeligheid
overgevoeligheid
overgevoeligheid
Soms
sarcoïdose
sarcoïdose
Niet
afstoting van een
bekend
orgaantransplantaatg
Endocriene aandoeningen
Zeer
hypothyreoïdie
hypothyreoïdie,
hypothyreoïdie
vaak
hyperthyreoïdie
Vaak
bijnierinsufficiëntie,
bijnierinsufficiëntiec,
hyperthyreoïdie,
hypopituïtarisme,
hypofysitisc, thyreoïditis,
bijnierinsufficiëntiec,
hypofysitis,
diabetes mellitusc
hypopituïtarisme,
hyperthyreoïdie,
hypofysitis, diabetes
thyreoïditis
mellitus, thyreoïditis
Soms
diabetische ketoacidosec,
diabetische ketoacidosec,
diabetes mellitus
hypopituïtarisme
Niet
hypoparathyreoïdieg
hypoparathyreoïdieg
bekend
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer
verminderde eetlust,
verminderde eetlust,
verminderde eetlust,
vaak
hyperglykemieb,c,
hyperglykemieb,c,
hyperglykemieb,c,
hypoglykemieb
hypoglykemieb
hypoglykemieb
Vaak
dehydratie, gewichtsverlies dehydratie, gewichtsverlies
Soms
metabole acidose
Niet
tumorlysissyndroomh
bekend
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer
hoofdpijn
hoofdpijn, duizeligheid
vaak
Vaak
perifere neuropathie,
perifere neuropathie
duizeligheid
Soms
Guillain-Barré-syndroom,
polyneuropathie, auto-
encefalitis
polyneuropathie, neuritis,
immune neuropathie
peroneale zenuwparese,
(waaronder parese van
auto-immune neuropathie
nervus facialis en nervus
(waaronder parese van
abducens), myastenia
nervus facialis en nervus
gravisc, encefalitis
abducens), encefalitisc
Oogaandoeningen
Vaak
uveïtis, wazig zien
wazig zien
Soms
uveïtis
uveïtis
Niet
Vogt-Koyanagi-Harada-
bekend
syndroomg
Hartaandoeningen
Vaak
tachycardie
tachycardie
Soms
aritmie (waaronder
aritmie (waaronder
myocarditis
ventriculaire aritmie)a,
ventriculaire aritmie),
atriumfibrilleren,
myocarditisc
myocarditis a,e
Zelden
pericardiale aandoeningeni
Bloedvataandoeningen
Zeer
hypertensie
vaak
Vaak
hypertensie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zeer
dyspneu
dyspneu, hoesten
vaak
Vaak
pneumonitisa,c,
pneumonitis, pleurale effusie pneumonitisa,c
longemboliea, hoesten
Soms
pleurale effusie
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer
colitisa, diarree, braken,
diarree, braken,
diarree, braken,
vaak
misselijkheid, buikpijn
misselijkheid, buikpijn,
constipatie
constipatie
Vaak
stomatitis, pancreatitis,
colitis, stomatitis,
colitis, pancreatitis
constipatie, droge mond
pancreatitis, droge mond,
gastritis
Soms
darmperforatiea, gastritis,
duodenitis
Lever- en galaandoeningen
Vaak
hepatitisc
hepatitisc
hepatitis
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer
rashd, pruritus
rashd, pruritus, droge huid
rashd, pruritus
vaak
Vaak
vitiligo, droge huid,
erytheem, alopecia, urticaria
erythema, alopecia,
urticaria
Soms
psoriasis
Stevens-Johnson-syndroom,
vitiligo, erythema
multiforme, psoriasis
Zelden
toxische epidermale
necrolysea,e,
Stevens-Johnson-
syndroome
Niet
lichen sclerosus, andere
lichen sclerosus, andere
lichen sclerosus, andere
bekend
lichen-aandoeningen
lichen-aandoeningen
lichen-aandoeningen
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Zeer
artralgie
pijn aan het skeletpierstelself, pijn aan het
vaak
artralgie
skeletpierstelself
Vaak
pijn aan het
artritis, spierspasmen,
artritis
skeletspierstelself
spierzwakte
Soms
spondyloarthropathie,
polymyalgia rheumatica,
myositis
syndroom van Sjögren,
myositis (waaronder
artritis, myopathie, myositis polymyositis), rabdomyolyse
(waaronder polymyositis)a,d,
rabdomyolysea,e
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak
nierfalen (waaronder acute
nierfalen (waaronder acute
nierfalen (waaronder
nierschade)a,c
nierschade)c
acute nierschade)
Soms
tubulo-interstitiële nefritis, tubulo-interstitiële nefritis,
niet-infectieuze cystitish
niet-infectieuze cystitish
niet-infectieuze cystitish
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer
vermoeidheid, pyrexie
vermoeidheid, pyrexie,
vermoeidheid, pyrexie
vaak
oedeem (waaronder perifeer
oedeem)
Vaak
oedeem (waaronder
pijn, pijn op de borst, koude
perifeer oedeem), pijn
rillingen
Soms
pijn op de borst
Onderzoekenb
Zeer
verhoogd ASAT, verhoogd verhoogd ASAT, verhoogd
hyponatriëmiec, verhoogd
vaak
ALAT, verhoogd totaal
ALAT, verhoogd totaal
ASAT, verhoogd ALAT,
bilirubine, verhoogde
bilirubine, verhoogde
verhoogde alkalische
alkalische fosfatase,
alkalische fosfatase,
fosfatase, hypocalciëmie,
verhoogde lipase,
verhoogde lipase, verhoogde hyperkaliëmie,
verhoogde amylase,
amylase, verhoogd
hypomagnesiëmie,
verhoogd creatinine,
creatinine, hypercalciëmie,
verhoogd creatinine,
hypocalciëmie,
hypocalciëmie,
hypokaliëmie,
hyperkaliëmie,
hyperkaliëmie, hypokaliëmie, hypercalciëmie, verhoogd
hypokaliëmie,
hypomagnesiëmie,
totaal bilirubine,
hypomagnesiëmie,
hyponatriëmie
verhoogde lipase,
hyponatriëmie
verhoogde amylase
Vaak
hypercalciëmie,
hypermagnesiëmie,
hypernatriëmie,
hypermagnesiëmie,
hypernatriëmie
hypermagnesiëmie
hypernatriëmie
a
Gevallen met fatale afloop zijn gemeld in klinische onderzoeken die zijn afgerond of nog actief zijn.
b
Frequenties bij laboratoriumtermen geven het deel van patiënten weer die een verslechtering vanaf
baseline hadden in laboratoriummetingen. Zie 'beschrijving van geselecteerde bijwerkingen;
laboratoriumafwijkingen' hieronder.
c
Levensbedreigende gevallen zijn gemeld in studies die zijn afgerond of die nog actief zijn.
d
Rash is een samengestelde term, die maculopapulaire uitslag, erythemateuze uitslag, pruritische uitslag,
folliculaire uitslag, maculaire uitslag, morbilliforme uitslag, papulaire uitslag, pustulaire uitslag,
papulosquameuze uitslag, vesiculaire uitslag, generaliseerde uitslag, exfoliatieve uitslag, dermatitis,
acneïforme dermatitis, allergische dermatitis, atopische dermatitis, bulleuze dermatitis, exfoliatieve
dermatitis, psoriasiforme dermatitis, geneesmiddeleruptie en pemfigoïd omvat.
e
Ook gemeld in studies buiten de gepoolde dataset. De frequentie is gebaseerd op de blootstelling in het
hele programma.
f
Pijn in het skeletspierstelsel is een samengestelde term die rugpijn, botpijn, borstpijn van het
skeletspierstelsel, gevoel van ongemak aan het skeletspierstelsel, myalgie, nekpijn, pijn in de
extremiteiten en pijn in het ruggenmerg omvat.
g
Gebeurtenis na het in de handel brengen (zie ook rubriek 4.4)
h
Gemeld in klinische studies en in de post-marketing setting.
i
Pericardiale aandoeningen is een samengestelde term die pericarditis, pericardiale effusie, cardiale
tamponnade en het syndroom van Dressler omvat.
j
Anemie is een samengestelde term die, naast andere oorzaken, hemolytische anemie en auto-immuun
anemie omvat
Nivolumab in combinatie met andere therapeutische middelen (zie rubriek 4.2)
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Wanneer nivolumab wordt gebruikt in combinatie, zie de SmPC van de betreffende
combinatiemiddelen voordat de behandeling wordt geïnitieerd.
In de gepoolde dataset van nivolumab 240 mg iedere 2 weken of 360 mg iedere 3 weken in
combinatie met chemotherapie bij de verschillende tumortypes (n = 1092), met een minimale follow-
up van 12,1 tot 20 maanden, waren de vaakst gemelde bijwerkingen ( 10%) misselijkheid (53%),
perifere neuropathie (43%), vermoeidheid (41%), diarree (37%), verminderde eetlust (35%),
constipatie (30%), braken (29%), stomatitis (25%), buikpijn (23%), pyrexie (19%), rash (17%),
skeletspierstelselpijn (17%), hoesten (14%), oedeem (waaronder perifeer oedeem) (14%),
hypoalbuminemie (13%), hoofdpijn (10%). De incidentie van graad 3-5 bijwerkingen was 76% voor
nivolumab in combinatie met chemotherapie en 62% voor alleen chemotherapie, waarvan 1,4%
bijwerkingen met fatale afloop die konden worden toegeschreven aan nivolumab in combinatie met
chemotherapie, waaronder pneumonie, febriele neutropenie, trombose, pneumonitis, diarree en
nierfalen. Mediane duur van de behandeling was 6,44 maanden (95%-BI: 5,95, 6,80) voor nivolumab
in combinatie met chemotherapie en 4,34 maanden (95%-BI: 4,04, 4,70) voor chemotherapie.
In de dataset van nivolumab 360 mg iedere 3 weken in combinatie met ipilimumab 1 mg/kg iedere
6 weken en 2 cycli van chemotherapie bij NSCLC (n = 358), met een minimale follow-up van
6,5 maanden, waren de vaakst gemelde bijwerkingen vermoeidheid (36%), misselijkheid (26%), rash
(25%), diarree (20%), pruritus (18%), verminderde eetlust (16%), hypothyreoïdie (15%) en braken
(13%). De meerderheid van de bijwerkingen was mild tot matig in ernst (graad 1 of 2). De mediane
duur van de behandeling was 6,1 maanden (95%-BI 4,93, 7,06) voor nivolumab in combinatie met
ipilimumab en chemotherapie en 2,4 maanden (95%-BI 2,30, 2,83) voor chemotherapie.
Tabel met de lijst van bijwerkingen
De bijwerkingen die gemeld zijn in de gepoolde dataset voor patiënten die werden behandeld met
nivolumab 240 mg iedere 2 weken of 360 mg iedere 3 weken in combinatie met chemotherapie bij
OSCC en adenocarcinoom van de maag, GEJ of oesofagus (n = 1092) en voor patiënten die
behandeld waren met nivolumab 360 mg iedere 3 weken in combinatie met ipilimumab 1 mg/kg
iedere 6 weken en 2 cycli van chemotherapie bij NSCLC (n = 358) zijn weergegeven in tabel 8. Deze
bijwerkingen worden weergegeven op systeem/orgaanklasse en frequentie. De frequenties worden
als volgt gedefinieerd: zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100, < 1/10); soms ( 1/1.000, < 1/100); zelden
( 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare post-
marketinggegevens niet worden bepaald). Binnen elke categorie worden de bijwerkingen
gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 8:
Bijwerkingen van nivolumab in combinatie met andere therapeutische
middelen
Nivolumab in combinatie met
Nivolumab in combinatie met
chemotherapie
ipilimumab en chemotherapie
Infecties en parasitaire aandoeningen
Vaak
bovensteluchtweginfectie,
conjunctivitis, pneumonie,
pneumonieg
luchtweginfectie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak
neutropeniec, anemiec,d,
anemiec,d, trombocytopeniec,
leukopeniec, lymfopeniec,
leukopeniec, lymfopeniec,
trombocytopeniec
neutropeniec
Vaak
febriele neutropenieg
febriele neutropenie
Soms
eosinofilie
eosinofilie
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak
overgevoeligheid,
infusiegerelateerde reactie,
infusiegerelateerde reactie
overgevoeligheid
Endocriene aandoeningen
Zeer vaak
hypothyreoïdie
Vaak
hypothyreoïdie, hyperthyreoïdie,
hyperthyreoïdie, bijnierinsufficiëntie,
bijnierinsufficiëntie
hypofysitis, thyroïditis
Soms
hypopituïtarisme, diabetes
hypopituïtarisme, hypoparathyreoïdie
mellitusf
Zelden
hypofysitis
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak
verminderde eetlust,
verminderde eetlust
hypoalbuminemie,
hyperglykemiec, hypoglykemiec
Vaak
hypofosfatemie
dehydratie, hypoalbuminemie,
hypofosfatemie
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
perifere neuropathie, hoofdpijn
Vaak
paresthesie, duizeligheid
perifere neuropathie, duizeligheid
Soms
polyneuropathie, auto-immune
neuropathie (waaronder parese van
nervus facialis en nervus abducens),
encefalitis
Zelden
Guillain-Barré-syndroom
Oogaandoeningen
Vaak
droge ogen, wazig zien
droge ogen
Soms
uveïtis
wazig zien, episcleritis
Hartaandoeningen
Vaak
tachycardie
Soms
myocarditis
tachycardie, atriumfibrilleren,
bradycardie
Bloedvataandoeningen
Vaak
tromboseg, hypertensie
Soms
hypertensie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zeer vaak
hoest
Vaak
pneumonitisf,g, dyspneu
pneumonitis, dyspneu, hoesten
Soms
pleurale effusie
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
diarreeg, stomatitis, braken,
misselijkheid, diarree, braken
misselijkheid, buikpijn,
constipatie
Vaak
colitisf, droge mond
constipatie, stomatitis, pijn in de buik,
colitis, droge mond, pancreatitis
Soms
pancreatitis
Lever- en galaandoeningen
Vaak
hepatitis
Soms
hepatitis
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak
rasha
rasha, pruritus
Vaak
palmoplantair
alopecia, droge huid, erytheem,
erytrodysesthesiesyndroom,
urticaria
pruritus, hyperpigmentatie van de
huid, alopecia, droge huid,
erytheem
Soms
psoriasis, Stevens-Johnsonsyndroom,
vitiligo
Niet bekend
lichen sclerosis, andere lichen-
aandoeningen
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak
pijn aan het skeletspierstelselb
Vaak
artralgie, spierzwakte
pijn aan het skeletspierstelselb,
artralgie, artritis
Soms
spierzwakte, spierspasmen,
polymyalgia rheumatica
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak
nierfalenf, g
nierfalen (waaronder acute nierschade)
Soms
niet-infectieuze cystitise
nefritis, niet-infectieuze cystitise
Zelden
nefritis
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak
vermoeidheid, pyrexie, oedeem
vermoeidheid
(waaronder perifeer oedeem)
Vaak
pyrexie, oedeem (waaronder perifeer
oedeem)
Soms
koude rillingen, pijn op de borst
Onderzoeken
Zeer vaak
hypocalciëmiec, verhoogde
verhoogde alkalische fosfatasec,
transaminasenc, hyponatriëmiec,
verhoogde transaminasenc, verhoogd
verhoogde amylase,
creatininec, verhoogde amylasec,
hypomagnesiëmiec, verhoogde
verhoogde lipasec, hypokaliëmiec,
alkalische fosfatasec,
hypomagnesiëmiec, hyponatriëmiec
hypokaliëmiec, verhoogd
creatininec, verhoogde lipase,
hyperkaliëmiec, verhoogd totaal
bilirubinec,
hypernatriëmiec,
Vaak
hypercalciëmiec,
verhoogd totaal bilirubinec, verhoogd
hypermagnesiëmiec
niveau van schildklier-stimulerend
hormoon
Soms
verhoogde gammaglutamyltransferase
a
Rash is een samengestelde term die maculopapuleuze uitslag, erythemateuze uitslag, pruritische uitslag,
maculeuze uitslag, morbilliforme uitslag, papuleuze uitslag, gegeneraliseerde uitslag, dermatitis,
dermatitis acneïform, allergische dermatitis, atopische dermatitis, bulleuze dermatitis,
geneesmiddeleneruptie, exfoliatieve uitslag, nodulaire uitslag en vesiculaire uitslag omvat.
b
Pijn in het skeletspierstelsel is een samengestelde term die rugpijn, botpijn, pijn aan skeletspierstelsel
van borstkas, myalgie, pijn in hals en/of nek, pijn in de extremiteiten, spinale pijn en
skeletspierstelselongemak omvat. Zie 'Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen;
laboratoriumafwijkingen' hieronder.
c
De frequenties van laboratoriumtermen geven het percentage patiënten weer dat een verslechtering liet
zien ten opzichte van de baseline van de laboratoriummetingen.
d
Anemie is een samengestelde term die bloedarmoede door ijzertekort en verlaagde hemoglobine omvat.
e
Gemeld in klinische studies en in de post-marketing setting.
f
Levensbedreigende gevallen zijn gemeld in klinische onderzoeken die zijn afgerond of nog actief zijn.
g
Gevallen met fatale afloop zijn gemeld in klinische onderzoeken die zijn afgerond of nog actief zijn.
Nivolumab in combinatie met cabozantinib (zie rubriek 4.2)
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Als nivolumab wordt toegediend in combinatie met cabozantinib, zie dan de SmPC van cabozantinib
voordat de behandeling wordt gestart. Zie de SmPC van cabozantinib voor aanvullende informatie
over het veiligheidsprofiel van cabozantinib als monotherapie.
RCC
In de dataset van nivolumab 240 mg iedere 2 weken in combinatie met cabozantinib 40 mg eenmaal
daags bij RCC (n = 320), met een minimale follow-up van 16,0 maanden, waren de meest
voorkomende bijwerkingen ( 10%) diarree (64,7%), vermoeidheid (51,3%), palmoplantair
erythrodysesthesiesyndroom (40,0%), stomatitis (38,8%), pijn in het skeletspierstelsel (37,5%),
hypertensie (37,2%), rash (36,3%), hypothyreoïdie (35,6%), verminderde eetlust (30,3%),
misselijkheid (28,8%), buikpijn (25,0%), dysgeusie (23,8%), bovensteluchtweginfectie (20,6%),
hoesten (20,6%), pruritus (20,6%), arthralgie (19,4%), braken (18,4%), dysfonie (17,8%), hoofdpijn
(16,3%), dyspepsie (15,9%), duizeligheid (14,1%), constipatie (14,1%), pyrexie (14,1%), oedeem
(13,4%), spierspasmen (12,2%), dyspneu (11,6%), proteïnurie (10,9%) en hyperthyreoïdie (10,0%).
De meeste bijwerkingen waren mild tot matig (graad 1 of 2).
Samenvatting van bijwerkingen in tabelvorm
Bijwerkingen die gemeld werden in de dataset van patiënten die zijn behandeld met nivolumab
240 mg in combinatie met cabozantinib 40 mg (n = 320) zijn weergegeven in tabel 9. Deze
bijwerkingen worden weergegeven op systeem/orgaanklasse en frequentie. De frequenties worden
als volgt gedefinieerd: zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100, < 1/10); soms ( 1/1.000, < 1/100); niet
bekend (kan met de beschikbare post-marketinggegevens niet worden bepaald) Binnen elke categorie
worden de bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 9:
Bijwerkingen van nivolumab in combinatie met cabozantinib
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer vaak
bovensteluchtweginfectie
Vaak
pneumonie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak
anemiee, trombocytopeniee, leukopeniee, lymfopeniee, neutropeniee
Vaak
eosinofilie
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak
overgevoeligheid (waaronder anafylactische reactie)
Soms
infusiegerelateerde overgevoeligheidsreactie
Endocriene aandoeningen
Zeer vaak
hypothyreoïdie, hyperthyreoïdie
Vaak
bijnierinsufficiëntie
Soms
hypofysitis, thyroïditis
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak
verminderde eetlust, hypoglykemiee, hyperglykemiee, gewichtsverlies
Vaak
dehydratie
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
dysgeusie, duizeligheid, hoofdpijn
Vaak
perifere neuropathie
Soms
auto-immune encefalitis, Guillain-Barré syndroom, myastheen syndroom
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Vaak
tinnitus
Oogaandoeningen
Vaak
droge ogen, wazig zien
Soms
uveïtis
Hartaandoeningen
Vaak
atriumfibrilleren, tachycardie
Soms
myocarditis
Bloedvataandoeninge
Zeer vaak
hypertensie
Vaak
trombosea
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zeer vaak
dysfonie, dyspneu, hoesten
Vaak
pneumonitis, pulmonaire embolie, pleurale effusie, epistaxis
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
diarree, braken, misselijkheid, constipatie, stomatitis, buikpijn, dyspepsie
Vaak
colitis, gastritis, orale pijn, droge mond, aambeien
Soms
pancreatitis, perforatie van de dunne darmb, glossodynie
Lever- en galaandoeningen
Vaak
hepatitis
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak
palmoplantair erythrodysesthesiesyndroom, rashc, pruritus
Vaak
alopecia, droge huid, erytheem, veranderingen in haarkleur
Soms
psoriasis, urticaria
Niet bekend
lichen sclerosis, andere lichen-aandoeningen
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak
pijn aan het skeletspierstelseld, artralgie, spierspasmen
Vaak
artritis
Soms
myopathie, osteonecrose van de kaak, fistels
Nier- en urinewegaandoeningen
Zeer vaak
proteïnurie
Vaak
nierfalen, acute leverschade
Soms
nefritis
Zelden
niet-infectieuze cystitisf
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak
vermoeidheid, pyrexie, oedeem
Vaak
pijn, pijn op de borst
Onderzoekene
Zeer vaak
verhoogde alkalische fosfatase, verhoogde ALAT, verhoogde ASAT, verhoogd
totaal bilirubine, verhoogd creatinine, verhoogde amylase, verhoogde lipase,
hypokaliëmie, hypomagnesiëmie, hyponatriëmie, hypocalciëmie, hypercalciëmie,
hypofosfatemie, hyperkaliëmie, hypermagnesiëmie, hypernatriëmie
Vaak
bloedcholesterol verhoogd, hypertriglyceridemie
De in tabel 9 weergegeven frequenties van bijwerkingen zijn mogelijk niet volledig toe te schrijven aan
nivolumab alleen. De onderliggende ziekte of het geneesmiddel dat in combinatie werd gebruikt, kunnen
hebben bijgedragen.
a
Trombose is een samengestelde term die portale veneuze trombose, pulmonale veneuze trombose,
pulmonaire trombose, aortatrombose, arteriële trombose, diepe veneuze trombose,
bekkenadertrombose, vena cava trombose, veneuze trombose en veneuze trombose in de ledematen
omvat.
b
Er zijn fatale gevallen gemeld
c
Rash is een samengestelde term die dermatitis, acneïforme dermatitis, allergische dermatitis, atopische
dermatitis, bulleuze dermatitis, exfoliatieve uitslag, erythemateuze uitslag, folliculaire uitslag,
maculaire uitslag, maculo-papulaire uitslag, papulaire uitslag, morbilliforme uitslag, pruritische
uitslag, en geneesmiddeleruptie omvat
d
Pijn aan het skeletspierstelsel is een samengestelde term die rugpijn, botpijn, pijn aan het
borstskeletspierstelsel, musculoskeletaal ongemak, myalgie, nekpijn, pijn in extremiteiten en spinale
pijn omvat
e
Frequenties van laboratoriumtermen weerspiegelen het percentage van patiënten dat een verergering
ervoer ten opzichte van baseline bij laboratoriummetingen (met uitzondering van bloedcholesterol
verhoogd en hypertriglyceridemie). Zie 'Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
laboratoriumafwijkingen' hieronder
f
Gemeld in klinische studies en in de post-marketing setting.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Nivolumab of nivolumab in combinatie andere therapeutische middelen is geassocieerd met
immuungerelateerde bijwerkingen. Met de juiste medische behandeling herstelden de
immuungerelateerde bijwerkingen in de meeste gevallen. Definitief staken van de behandeling was
nodig in een groter deel van de patiënten die nivolumab in combinatie met ipilimumab of
cabozantinib kregen dan die nivolumab als monotherapie kregen. Tabel 10 en 11 geven de
percentages weer voor immuungerelateerde bijwerkingen die hebben geleid tot definitief staken per
behandelregime. Daarnaast geven tabel 10 en 11 voor de patiënten die een bijwerking hadden, de
percentages van patiënten bij wie hoge doseringen corticosteroïden nodig waren (minstens 40 mg
prednisonequivalenten per dag) per behandelregime. De behandelrichtlijnen voor deze bijwerkingen
zijn beschreven in rubriek 4.4.
Tabel 10:
Immuungerelateerde bijwerkingen die hebben geleid tot definitief staken of
waarvoor hoge doseringen corticosteroïden nodig waren per behandelregime (nivolumab
monotherapie of nivolumab in combinatie met ipilimumab)
Nivolumab
Nivolumab
Nivolumab
Nivolumab
3 mg/kg of
1 mg/kg in
3 mg/kg in
3 mg/kg in
240 mg
combinatie
combinatie
combinatie
monotherapie
met
met
met
ipilimumab
ipilimumab
ipilimumab
%
3 mg/kg bij
1 mg/kg bij
1 mg/kg bij
melanoom
RCC en
OSCC en
%
MPM
Tabel 10:
Immuungerelateerde bijwerkingen die hebben geleid tot definitief staken of
waarvoor hoge doseringen corticosteroïden nodig waren per behandelregime (nivolumab
monotherapie of nivolumab in combinatie met ipilimumab)
dMMR of
%
MSI-H CRC
%
Immuungerelateerde bijwerking die leidde tot definitief staken
Pneumonitis
1,5
2,0
2,3
3,2
Colitis
1,0
16
3,6
3,1
Hepatitis
0,9
9
4,5
3,4
Nefritis en nierfunctiestoornis
0,3
1,1
1,4
1,0
Endocrinopathieën
0,3
2,7
2,9
1,9
Huid
0,6
0,9
1,2
0,8
Overgevoeligheid/infuusreactie
0,1
0
0
0,8
Immuungerelateerde bijwerking waarvoor hooggedoseerde corticosteroïden nodig warena,b
Pneumonitis
65
63
58
52
Colitis
14
46
24
28
Hepatitis
20
46
36
33
Nefritis en nierfunctiestoornis
22
17
26
39
Endocrinopathieën
6
27
24
13
Huid
4
7
8
9
Overgevoeligheid/infuusreactie
18
6
12
16
a
minstens 40 mg prednison-equivalenten per dag
b
frequentie is gebaseerd op het aantal patiënten dat een immuungerelateerde bijwerking had
Tabel 11:
Immuungerelateerde bijwerkingen die hebben geleid tot definitief staken of
waarvoor hoge doseringen corticosteroïden nodig waren per behandelregime (nivolumab in
combinatie met andere therapeutische middelen)
Nivolumab
Nivolumab
Nivolumab 240 mg
240 mg of 360 mg
360 mg in
in combinatie met
in combinatie met
combinatie met
cabozantinib 40 mg
chemotherapie
ipilimumab
bij RCC
%
1 mg/kg en
%
chemotherapie bij
NSCLC
%
Immuungerelateerde bijwerking die leidde tot definitief staken
Pneumonitis
2,4
2,2
2,5
Colitis
2,5
4,2
2,5
Hepatitis
1,1
3,4
4,1
Nefritis en nierfunctiestoornis
3,3
1,4
0,6
Endocrinopathieën
0,5
2,0
1,3
Huid
1,0
1,1
2,2
Overgevoeligheid/infuusreactie
2,5
0,6
0
Immuungerelateerde bijwerking waarvoor hooggedoseerde corticosteroïden nodig warena,b
Pneumonitis
59
68
56
Colitis
8
20
8
Hepatitis
8
29
23
Nefritis en nierfunctiestoornis
10
24
9
Endocrinopathieën
6
8
4,2
Huid
6
10
8
Overgevoeligheid/infuusreactie
24
29
0
a
Minstens 40 mg prednison-equivalenten per dag
b
Frequentie is gebaseerd op het aantal patiënten dat een immuungerelateerde bijwerking had
Immuungerelateerde pneumonitis
Bij patiënten die werden behandeld met nivolumab als monotherapie was de incidentie van
pneumonitis, waaronder interstitiële longziekte en longinfiltratie, 3,6% (147/4122). De meerderheid
van deze gevallen was graad 1 of 2 in ernst, gemeld bij respectievelijk 0,9% (38/4122) en
1,8% (74/4122) van de patiënten. Graad 3 en 4 bijwerkingen werden gemeld bij respectievelijk
0,8% (32/4122) en < 0,1% (1/4122) van de patiënten. Graad 5 gevallen werden gemeld bij
< 0,1% (2/4122) van de patiënten in deze onderzoeken. Mediane tijd tot aanvang was 14,4 weken
(spreiding: 0,7-85,1). Herstel trad op bij 100 patiënten (68,0%) met een mediane tijd tot herstel
van 6,6 weken (spreiding: 0,1+-109,1+); + is een gecensureerde waarneming.
Bij patiënten die behandeld werden met nivolumab 1 mg/kg in combinatie met ipilimumab 3 mg/kg
bij melanoom, was de incidentie van pneumonitis, waaronder interstitiële longziekte, 7,8% (33/448).
Graad 2, graad 3 en graad 4 gevallen werden gemeld bij respectievelijk 4,7% (21/448), 1,1% (5/448)
en 0,2% (1/448) van de patiënten. Eén van de gevallen van graad 3 pneumonitis werd erger in de
loop van 11 dagen met een fatale afloop. Mediane tijd tot aanvang was 2,6 maanden
(spreiding: 0,7-12,6). Herstel trad op bij 33 patiënten (94,3%) met een mediane tijd tot herstel van
6,1 weken (spreiding: 0,3-35,1).
Bij patiënten die werden behandeld met nivolumab 3 mg/kg in combinatie met ipilimumab 1 mg/kg
voor RCC en dMMR of MSI-H CRC was de incidentie van pneumonitis waaronder interstitiële
longziekte 6,5% (43/666). Graad 2 en graad 3 gevallen werden gemeld bij respectievelijk 3,3%
(22/666) en 1,1% (7/666) van de patiënten. Mediane tijd tot aanvang was 2,7 maanden
(spreiding: 0,25-56,8). Herstel trad op bij 39 patiënten (90,7%) met een mediane tijd tot herstel van
6,1 weken (spreiding: 0,7-110,3+).
Bij patiënten die werden behandeld met nivolumab 3 mg/kg in combinatie met ipilimumab 1 mg/kg
voor OSCC en MPM was de incidentie van pneumonitis waaronder interstitiële
longziekte 7,7% (48/622). Graad 2, graad 3 en graad 4 gevallen werden gemeld bij
respectievelijk 3,7% (23/622), 1.3% (18/622) en 0,6% (4/622) van de patiënten. Mediane tijd tot
aanvang was 2,7 maanden (spreiding: 0,3-20,8). Herstel trad op bij 34 patiënten (70,8%) met een
mediane tijd tot herstel van 7,1 weken (spreiding: 0,1+-149,3+).
Bij patiënten die werden behandeld met nivolumab 240 mg of 360 mg in combinatie met
chemotherapie voor OSCC en adenocarcinoom van de maag, GEJ of oesofagus was de incidentie
van pneumonitis waaronder interstitiële longziekte 5,4 (59/1092). Gevallen van graad 2, graad 3 en
graad 4 werden gemeld bij respectievelijk 2,7% (29/1092), 1,2% (13/1092) en 0,3% (3/1092) van de
patiënten. Mediane tijd tot aanvang was 24,1 weken (spreiding: 1,6-96,9). Herstel trad op bij
40 patiënten (67,8%) met een mediane tijd tot herstel van 10,4 weken (spreiding: 0,3+-121,3+).
Bij patiënten die behandeld werden met nivolumab 360 mg iedere 3 weken in combinatie met
ipilimumab 1 mg/kg iedere 6 weken en chemotherapie voor NSCLC was de incidentie van
pneumonitis, waaronder interstitiële longziekte, 5,3% (19/358). Gevallen van graad 2, graad 3 en
graad 4 werden gemeld bij respectievelijk 2,2% (8/358), 1,1% (4/358) en 0,6% (2/358) van de
patiënten. Mediane tijd tot aanvang was 18,1 weken (spreiding: 0,6-52,4). Herstel trad op bij
14 patiënten (74%) met een mediane tijd tot herstel van 4,3 weken (spreiding: 0,7-27,9+).
Bij patiënten die behandeld werden met nivolumab 240 mg in combinatie met cabozantinib 40 mg
bij RCC was de incidentie van pneumonitis, waaronder interstitiële longziekte, 5,6% (18/320).
Graad 2 en graad 3 gevallen werden gemeld bij respectievelijk 1,9% (6/320) en 1,6% (5/320) van de
patiënten. Mediane tijd tot aanvang was 26,9 weken (spreiding: 12,3-74,3 weken). Herstel trad bij
14 patiënten (77,8%) met een mediane tijd tot herstel van 7,5 weken (spreiding: 2,1-60,7+ weken).
Immuungerelateerde colitis
Bij patiënten die werden behandeld met nivolumab als monotherapie, was de incidentie voor diarree,
colitis of frequente darmbewegingen 15,3% (631/4122). De meerderheid van de gevallen was
graad 1 of 2 in ernst en werd gemeld bij respectievelijk 9,9% (409/4122) en 3,9% (160/4122) van de
patiënten. Graad 3 en 4 gevallen werden gemeld bij respectievelijk 1,5% (61/4122) van de patiënten
en <0,1% 1/4122) van de patiënten. De mediane tijd tot aanvang was 7,9 weken
(spreiding: 0,1-115,6). Herstel trad op bij 565 patiënten (90,5%) met een mediane tijd tot herstel
van 2,4 weken (spreiding: 0,1-124,4+).
Bij patiënten die werden behandeld met nivolumab 1 mg/kg in combinatie met ipilimumab 3 mg/kg
voor melanoom, was de incidentie van diarree of colitis 46.7% (209/448). Graad 2, graad 3 en
graad 4 gevallen werden gemeld bij respectievelijk 13,6% (61/448), 15,8% (71/448) en 0,4% (2/448)
van de patiënten. Mediane tijd tot aanvang was 1,2 maanden (spreiding: 0,0-22,6). Herstel trad op bij
186 patiënten (89,4%) met een mediane tijd tot herstel van 3,0 weken (spreiding: 0,1-159,4+).
Bij patiënten die werden behandeld met nivolumab 3 mg/kg in combinatie met ipilimumab 1 mg/kg
voor RCC en dMMR of MSI-H CRC, was de incidentie van diarree of colitis 27,9% (186/666).
Graad 2 en graad 3 gevallen werden gemeld bij respectievelijk 9,6% (64/666) en 4,7% (31/666) van
de patiënten. Mediane tijd tot aanvang was 1,4 maanden (spreiding: 0,0-48,9). Herstel trad op bij
170 patiënten (92,4%) met een mediane tijd tot herstel van 2,2 weken (spreiding: 0,1-117,0+).
Bij patiënten die werden behandeld met nivolumab 3 mg/kg in combinatie met ipilimumab 1 mg/kg
voor OSCC en MPM, was de incidentie van diarree of colitis 16,7% (104/622). Graad 2 en graad 3
gevallen werden gemeld in respectievelijk 5,5% (34/622) en 3,4% (21/622) van de patiënten.
Mediane tijd tot aanvang was 3,3 maanden (spreiding: 0,0-21,7). Herstel trad op
bij 98 patiënten (94,2%) met een mediane tijd tot herstel van 3,1 weken (spreiding: 0,1-109,3+).
Bij patiënten die werden behandeld met nivolumab 240 mg of 360 mg in combinatie met
chemotherapie voor OSCC en adenocarcinoom van de maag, GEJ of oesofagus was de incidentie
van diarree of colitis 29,8% (325/1092). Gevallen van graad 2, graad 3 en graad 4 werden gemeld bij
respectievelijk 9,4% (103/1092), 4,0% (44/1092) en 0,5% (6/1092) van de patiënten. Mediane tijd tot
aanvang was 4,4 weken (spreiding: 0,1-93,6). Herstel trad op bij 284 patiënten (87,7%) met een
mediane tijd tot herstel van 1,6 weken (spreiding: 0,1-117,6+).
Bij patiënten die behandeld werden met nivolumab 360 mg iedere 3 weken in combinatie met
ipilimumab 1 mg/kg iedere 6 weken en chemotherapie voor NSCLC was de incidentie van diarree of
colitis 22,3% (80/358). Gevallen van graad 2, graad 3, graad 4 en graad 5 werden gemeld bij
respectievelijk 7%(25/358), 5% (18/358), 0,3% (1/358) en 0,3% (1/358) van de patiënten. Mediane
tijd tot aanvang was 5,1 weken (spreiding: 0,1-53,6). Herstel trad op bij 70 patiënten (87,5%) met
een mediane tijd tot herstel van 1,4 weken (spreiding: 0,1-76,9+).
Bij patiënten die behandeld werden met nivolumab 240 mg in combinatie met cabozantinib 40 mg
bij RCC was de incidentie voor diarree, colitis, frequente darmbewegingen of enteritis 59,1%
(189/320). Graad 2 en graad 3 gevallen werden gemeld bij respectievelijk 25,6% (82/320) en 6,3%
(20/320) van de patiënten. Graad 4 werden gemeld bij 0,6% (2/320). Mediane tijd tot aanvang was
12,9 weken (spreiding: 0,3-110,9 weken). Herstel trad op bij 143 patiënten (76,1%) met een mediane
tijd tot herstel van 12,9 weken (spreiding: 0,1-139,7+ weken).
Immuungerelateerde hepatitis
Bij patiënten die werden behandeld met nivolumab als monotherapie, was de incidentie van
afwijkingen in leverfunctietesten 7,4% (306/4122). De meerderheid van de gevallen was graad 1 of
2 in ernst en werd gemeld bij respectievelijk 4,0% (165/4122) en 1,7% (70/4122) van de patiënten.
Graad 3 en 4 gevallen werden gemeld bij respectievelijk 1,4% (59/4122) en 0,3% (12/4122) van de
patiënten. Mediane tijd tot aanvang was 10 weken (spreiding: 0,1-120,0). Herstel trad op
bij 240 patiënten (79,5%) met een mediane tijd tot herstel van 6,1 weken (spreiding: 0,1-126,4+),
Bij patiënten die werden behandeld met nivolumab 1 mg/kg in combinatie met ipilimumab 3 mg/kg
voor melanoom, was de incidentie van afwijkingen in leverfunctietest 29,5% (132/448). Graad 2,
graad 3 en graad 4 gevallen werden gemeld bij respectievelijk 6,7% (30/448), 154% (69/448) en
1,8% (8/448) van de patiënten. Mediane tijd tot aanvang was 1,5 maanden (spreiding: 0,0-30,1).
Herstel trad op bij 124 patiënten (93,9%) met een mediane tijd tot herstel van 5,1 weken
(spreiding: 0,1-106,9).
Bij patiënten die werden behandeld met nivolumab 3 mg/kg in combinatie met ipilimumab 1 mg/kg
voor RCC en dMMR of MSI-H CRC, was de incidentie van afwijkingen in leverfunctietests 19,9%
(132/666). Graad 2, graad 3 en graad 4 gevallen werden gemeld bij respectievelijk 4,8% (32/666),
7,4% (49/666) en 1,5% (10/666) van de patiënten. Mediane tijd tot aanvang was 2,1 maanden
(spreiding: 0,3-36,6). Herstel trad op bij 112 patiënten (84,8%) met een mediane tijd tot herstel van
6,3 weken (spreiding: 0,1+-175,9+).
Bij patiënten die werden behandeld met nivolumab 3 mg/kg in combinatie met ipilimumab 1 mg/kg
voor OSCC en MPM, was de incidentie van afwijkingen in leverfunctietests 12,9% (80/622).
Graad 2, graad 3 en graad 4 gevallen werden gemeld bij respectievelijk 2,3% (14/622),
4,5% (28/622) en 0,5% (3/622) van de patiënten. Mediane tijd tot aanvang
was 1,6 maanden (spreiding: 0,2-20,3). Herstel trad op bij 70 patiënten (87,5%) met een mediane tijd
tot herstel van 4,1 weken (spreiding: 1,0-78,3+).
Bij patiënten die werden behandeld met nivolumab 240 mg of 360 mg in combinatie met
chemotherapie voor OSCC en adenocarcinoom van de maag, GEJ of oesofagus was de incidentie
van afwijkingen in leverfunctietests 21,6% (236/1092). Gevallen van graad 2, graad 3 en graad 4
werden gemeld bij respectievelijk 7,1% (77/1092), 3,2% (35/1092) en < 0,1% (1/1092) van de
patiënten. Mediane tijd tot aanvang was 7,9 weken (spreiding: 0,1-84,1). Herstel trad op bij
185 patiënten (79,7%) met een mediane tijd tot herstel van 9,1 weken (spreiding: 0,4-150,6+).
Bij patiënten die behandeld werden met nivolumab 360 mg iedere 3 weken in combinatie met
ipilimumab 1 mg/kg iedere 6 weken en chemotherapie voor NSCLC was de incidentie van
afwijkingen in leverfunctietesten 13,4% (48/358). Gevallen van graad 2, graad 3 en graad 4 werden
gemeld bij respectievelijk 3,1% (11/358), 3,4% (12/358) en 1,1% (4/358) van de patiënten. Mediane
tijd tot aanvang was 10,6 weken (spreiding: 1,1-68,3). Herstel trad op bij 37 patiënten (80,4%) met
een mediane tijd tot herstel van 5 weken (spreiding: 0,3+-45,0+).
Bij patiënten die behandeld werden met nivolumab 240 mg in combinatie met cabozantinib 40 mg
bij RCC was de incidentie van afwijkingen in leverfunctietesten 41,6% (133/320). Gevallen van
graad 2, graad 3 en graad 4 werden gemeld bij respectievelijk 14,7% (47/320), 10,3% (33/320) en
0,6% (2/320). Mediane tijd tot aanvang was 8,3 weken (spreiding: 0,1-107,9 weken). Herstel trad op
bij 10 patiënten (75,9%) met een mediane tijd tot herstel van 9,6 weken (spreiding: 0,1-89,3+).
Immuungerelateerde nefritis en nierfunctiestoornissen
Bij patiënten die werden behandeld met nivolumab als monotherapie was de incidentie van nefritis
of nierfunctiestoornis 2,7% (112/4122). De meerderheid van de gevallen was graad 1 of 2 in ernst en
werd gemeld bij respectievelijk 1,6% (66/4122) en 0,7% (28/4122) van de patiënten. Graad 3 en
4 gevallen werden gemeld bij respectievelijk 0,4% (17/4122) en < 0,1% (1/4122) van de patiënten.
Mediane tijd tot aanvang was 11,3 weken (spreiding: 0,1-79,1). Herstel trad op bij 74 patiënten
(69,2%) met een mediane tijd tot herstel van 8,0 weken (spreiding: 0,3+-79,1+).
Bij patiënten die werden behandeld met nivolumab 1 mg/kg in combinatie met ipilimumab 3 mg/kg
voor melanoom, was de incidentie van nefritis of nierfunctiestoornis 5,1% (23/448). Graad 2, graad 3
en graad 4 gevallen werden gemeld bij respectievelijk 1,6% (7/448), 0,9% (4/448) en 0,7% (3/448)
van de patiënten. Mediane tijd tot aanvang was 2,6 maanden (spreiding: 0,5-21,8). Herstel trad op bij
21 patiënten (91,3%) met een mediane tijd tot herstel van 2,1 weken (spreiding: 0,1-125,1+).
Bij patiënten die werden behandeld met nivolumab 3 mg/kg in combinatie met ipilimumab 1 mg/kg
voor RCC en dMMR of MSI-H CRC, was de incidentie van nefritis of nierfunctiestoornis 8,6%
(57/666). Graad 2, graad 3 en graad 4 gevallen werden gemeld bij respectievelijk 3,8% (25/666),
0,6% (4/666) en 0,8% (5/666) van de patiënten. Mediane tijd tot aanvang was 2,1 maanden
(spreiding: 0,0-34,8). Herstel trad op bij 45 patiënten (78,9%) met een mediane tijd tot herstel van
10,0 weken (spreiding: 0,1-106,0+).
Bij patiënten die werden behandeld met nivolumab 3 mg/kg in combinatie met ipilimumab 1 mg/kg
voor OSCC en MPM, was de incidentie van nierfunctiestoornis 3,7% (23/622). Graad 2 en graad 3
gevallen werden gemeld bij respectievelijk 1,4% (9/622) en 1,0% (6/622) van de patiënten. Mediane
tijd tot aanvang was 2,8 maanden (spreiding: 0,3-14,4). Herstel trad op bij 17 patiënten (73,9%) met
een mediane tijd tot herstel van 9,6 weken (spreiding: 0,7-172,1+).
Bij patiënten die werden behandeld met nivolumab 240 mg of 360 mg in combinatie met
chemotherapie voor OSCC en adenocarcinoom van de maag, GEJ of oesofagus was de incidentie
van nefritis of verstoorde nierfunctie 9,1% (99/1092). Gevallen van graad 2, graad 3 en graad 4
werden gemeld bij respectievelijk 3,7% (40/1092), 1,1% (12/1092) en 0,2% (2/1092) van de
patiënten. Mediane tijd tot aanvang was 11,3 weken (spreiding: 0,7-60,7). Herstel trad op bij
62 patiënten (62,6%) met een mediane tijd tot herstel van 11,7 weken (spreiding: 0,1-135,1+).
Bij patiënten die behandeld werden met nivolumab 360 mg iedere 3 weken in combinatie met
ipilimumab 1 mg/kg iedere 6 weken en chemotherapie voor NSCLC was de incidentie van nefritis of
verstoorde nierfunctie 7% (25/358). Gevallen van graad 2, graad 3 en graad 4 werden gemeld bij
respectievelijk 2,2% (8/358), 1,7% (6/358) en 0,6 (2/358) van de patiënten. Mediane tijd tot aanvang
was 10,6 weken (spreiding: 0,1-51,3). Herstel trad op bij 14 patiënten (56%) met een mediane tijd tot
herstel van 6,3 weken (spreiding: 0,1+-82,9+).
Bij patiënten die behandeld werden met nivolumab 240 mg in combinatie met cabozantinib 40 mg
bij RCC was de incidentie van nefritis, immuungemedieerde nefritis, nierfalen, acute nierschade,
verhoogde creatinine of urea in het bloed 10,0% (32/320). Graad 2 en graad 3 gevallen werden
gemeld bij respectievelijk 3,4% (11/320)en 1,3% (4/320) van de patiënten. Mediane tijd tot aanvang
was 14,2 weken (spreiding: 2,1-87,1). Herstel trad op bij 18 patiënten (58,1%) met een mediane tijd
tot herstel van 10,1 weken (spreiding: 0,6-9+ weken).
Immuungerelateerde endocrinopathieën
Bij patiënten die werden behandeld met nivolumab als monotherapie was de incidentie van
schildklieraandoeningen, waaronder hypothyreoïdie of hyperthyreoïdie, was 12,5% (516/4122). De
meerderheid van de gevallen was graad 1 of 2 in ernst en werd gemeld bij respectievelijk 6,1%
(253/4122) en 6,2% (256/4122) van de patiënten. Graad 3 schildklieraandoeningen werden gemeld
bij 0,2% (7/4122) van de patiënten. Hypofysitis (3 graad 1, 5 graad 2, 7 graad 3 en 1 graad 4),
hypopituïtarisme (5 graad 2 en 1 graad 3), bijnierinsufficiëntie (waaronder secundaire
adrenocorticale insufficiëntie) (1 graad 1, 17 graad 2 en 8 graad 3), diabetes mellitus (waaronder
diabetes mellitus type I en diabetische ketoacidose) (1 graad 1, 4 graad 2 en 5 graad 3 en 2 graad 4)
werden gemeld. Mediane tijd tot aanvang van deze endocrinopathieën was 11,1 weken
(spreiding: 0,1-126,7). Herstel trad op bij 278 patiënten (49,8%). Mediane tijd tot herstel was
44,1 weken (spreiding: 0,4-204,4+).
Bij patiënten die behandeld werden met nivolumab 1 mg/kg in combinatie met ipilimumab 3 mg/kg
voor melanoom, was de incidentie van schildklieraandoeningen 25,2% (113/448). Graad 2 en
graad 3 schildklieraandoeningen werden gemeld bij respectievelijk 14,5% (65/448) en 1,3% (6/448)
van de patiënten. Graad 2 en graad 3 hypofysitis (waaronder lymfocytaire hypofysitis) traden op bij
respectievelijk 5,8% (26/448) en 2,0% (9/448) van de patiënten. Graad 2 en graad 3 hypopituïtarisme
traden op bij respectievelijk 0,4% (2/448) en 0,7% (3/448) van de patiënten. Graad 2, graad 3 en
graad 4 bijnierinsufficiëntie (waaronder secundaire adrenocorticale insufficiëntie) traden op bij
respectievelijk 1,6% (7/448), 1,3% (6/448) en 0,2% (1/448) van de patiënten. Graad 1, graad 2,
graad 3 en graad 4 diabetes mellitus en diabetische ketoacidose graad 4 werden ieder gemeld bij
0,2% (1/448) van de patiënten. Mediane tijd tot aanvang van deze endocrinopathieën was
1,9 maanden (spreiding: 0,0-28,1). Herstel trad op bij 64 patiënten (45,4%). Tijd tot herstel varieerde
van 0,4 tot 155,4+ weken.
Bij patiënten die behandeld werden met nivolumab 3 mg/kg in combinatie met ipilimumab 1 mg/kg
voor RCC en dMMR of MSI-H CRC, was de incidentie van
schildklieraandoeningen 26,9% (179/666). Graad 2 en graad 3 schildklieraandoeningen werden
gemeld bij respectievelijk 15,3% (102/666) en 1,7% (11/666) van de patiënten. Hypofysitis trad op
bij 3,9% (26/666) van de patiënten. Graad 2, graad 3 en graad 4 gevallen werden gemeld bij
respectievelijk 0,8% (5/666), 2,3% (15/666) en 0,3% (2/666) van de patiënten. Graad 2
hypopituïtarisme trad op bij 0,5% (3/666) van de patiënten. Graad 2, graad 3 en
graad 4 bijnierinsufficiëntie (waaronder secundaire adrenocorticale insufficiëntie) traden op bij
respectievelijk 3,5% (23/666), 2,0% (13/666) en 0,3% (2/666) van de patiënten. Diabetes mellitus,
waaronder type I diabetes mellitus, (2 graad 2, 1 graad 3 en 2 graad 4) en diabetische ketoacidose
(1 graad 4) werden gemeld. Mediane tijd tot aanvang van deze endocrinopathieën was 2,1 maanden
(spreiding: 0,0-27,2). Herstel trad op bij 89 patiënten (41,4%). Tijd tot herstel varieerde van 0,4 tot
257,1+ weken.
Bij patiënten die werden behandeld met nivolumab 3 mg/kg in combinatie met ipilimumab 1 mg/kg
voor OSCC en MPM, was de incidentie van schildklieraandoeningen 18,2% (113/622). Graad 2 en
graad 3 schildklieraandoeningen werden gemeld bij respectievelijk 8,0% (50/622) en 0,5% (3/622)
van de patiënten. Hypofysitis trad op bij 2,3% (14/622) van de patiënten. Graad 2 gevallen werden
gemeld bij 1,1% (7/622) van de patiënten. Graad 2 en graad 3 hypopituïtarisme traden op bij
respectievelijk 1,6% (10/622) en 1,3% (8/622) van de patiënten. Bijnierinsufficiëntie (waaronder
secundaire bijnierschorsinsufficiëntie) graad 2, graad 3 en graad 4 trad op bij respectievelijk
2,1% (13/622), 1,3% (8/622) en 0,2% (1/622) van de patiënten. Diabetes mellitus, waaronder
diabetes mellitus type 1 en FT1DM (fulminant type 1 diabetes mellitus) (3 graad 2 en 2 graad 3)
werden gemeld. Mediane tijd tot aanvang van deze endocrinopathieën was 2,4 maanden
(spreiding: 0,4-20,8). Herstel trad op bij 43 patiënten (30,7%). Tijd tot herstel varieerde van 0,3 tot
185,1+ weken.
Bij patiënten die werden behandeld met nivolumab 240 mg of 360 mg in combinatie met
chemotherapie voor OSCC en adenocarcinoom van de maag, GEJ of oesofagus was de incidentie
van schildklieraandoeningen 11,7% (128/1092). Schildklieraandoeningen graad 2 werden gemeld bij
5,5% (60/1092) van de patiënten. Hypofysitis graad 3 trad op bij < 0,1% (1/1092) van de patiënten.
Hypopituïtarisme graad 2 en graad 3 trad op bij respectievelijk 0,3% (3/1092) en 0,3% (3/1092) van
de patiënten. Bijnierinsufficiëntie graad 2, graad 3 en graad 4 trad op bij respectievelijk 0,7%
(8/1092), 0,2% (2/1092) en < 0,1% (1/1092) van de patiënten. Diabetes mellitus, waaronder diabetes
mellitus type 1 en FT1DM (fulminant type 1 diabetes mellitus) (1 graad 2, 2 graad 3 en 1 graad 4 en
diabetische ketoacidose (1 graad 4) werden gemeld. Mediane tijd tot aanvang van deze
endocrinopathieën was 14,3 weken (spreiding: 2,0-124,3). Herstel trad op bij 56 patiënten (38,9%).
Tijd tot herstel varieerde van 0,4 tot 155,7+ weken.
Bij patiënten die behandeld werden met nivolumab 360 mg iedere 3 weken in combinatie met
ipilimumab 1 mg/kg iedere 6 weken en chemotherapie voor NSCLC was de incidentie van
schildklieraandoeningen 24% (86/358). Schilklieraandoeningen graad 2 en graad 3 werden gemeld
bij respectievelijk 12,3% (44/358) en 0,3% (1/358) van de patiënten. Hypofysitis trad op bij 1,4%
(5/358) van de patiënten. Gevallen van graad 2 en graad 3 werden gemeld bij respectievelijk 0,6%
(2/358) en 0,8% (3/358) van de patiënten. Hypopituïtarisme graad 2 trad op bij 0,3% (1/358) van de
patiënten. Bijnierinsufficiëntie graad 2 en graad 3 trad op bij respectievelijk 1,7% (6/358) en 1,4%
(5/358) van de patiënten. Diabetes mellitus, waaronder diabetes mellitus type 1 werd niet gemeld.
Mediane tijd tot aanvang van deze endocrinopathieën was 12,1 weken (spreiding: 1,9-58,3). Herstel
trad op bij 30 patiënten (35,3%). Tijd tot herstel varieerde van 1,4 tot 72,4+ weken.
Bij patiënten die behandeld werden met nivolumab 240 mg in combinatie met cabozantinib 40 mg
bij RCC, was de incidentie van schildklieraandoeningen 43,1% (138/320). Schilklieraandoeningen
graad 2 en graad 3 werden gemeld bij respectievelijk 23,1% (74/320) en 0,9% (3/320) van de
patiënten. Hypofysitis trad op bij 0,6% (2/320) van de patiënten, allen graad 2. Graad 2 en 3
bijnierinsufficiëntie (waaronder secundaire bijnierinsufficiëntie) traden op bij respectievelijk 2,2%
(7/320) en 1,9% (6/320) van de patiënten. Mediane tijd tot aanvang van deze endocrinopathieën was
12,3 weken (spreiding: 2,0-89,7 weken). Herstel trad op bij 50 patiënten (35,2%). Tijd tot herstel
varieerde van 0,9 tot 132,0+ weken.
Immuungerelateerde huidreacties
Bij patiënten die behandeld werden met nivolumab als monotherapie was de incidentie van
rash 29,5% (1215/4122). De meerderheid van de gevallen was graad 1 in ernst en werd gemeld bij
22,4% (924/4122) van de patiënten. Graad 2 en graad 3 bijwerkingen werden gemeld bij
respectievelijk 57% (235/4122) en 1,4% (56/4122) van de patiënten. Mediane tijd tot aanvang
was 6,3 weken (spreiding: 0,1-121,1). Herstel trad op bij 779 patiënten (64,6%) met een mediane tijd
tot herstel van 18,1 weken (0,1-192,7+).
Bij patiënten die behandeld zijn met nivolumab 1 mg/kg in combinatie met ipilimumab 3 mg/kg bij
melanoom, was de incidentie van rash 65,0% (291/448). Graad 2 en graad 3 gevallen werden gemeld
bij respectievelijk 20,3% (91/448) en 7,6% (34/448) van de patiënten. Mediane tijd tot aanvang
was 0,5 maanden (spreiding: 0,0-19,4). Herstel trad op bij 191 patiënten (65,9%) met een mediane
tijd tot herstel van 11,4 weken (spreiding: 0,1-150,1+).
Bij patiënten die behandeld werden met nivolumab 3 mg/kg in combinatie met ipilimumab 1 mg/kg
voor RCC en dMMR of MSI-H CRC, was de incidentie van rash 47,7% (318/666). Graad 2 en
graad 3 gevallen werden gemeld bij respectievelijk 13,7% (91/666) en 3,9% (26/666) van de
patiënten. Mediane tijd tot aanvang was 1,0 maanden (spreiding: 0,0-33,8). Herstel trad op bij
228 patiënten (71,9%) met een mediane tijd tot herstel van 12,1 weken (spreiding: 0,1-268,7+).
Bij patiënten die behandeld werden met nivolumab 3 mg/kg in combinatie met ipilimumab 1 mg/kg
voor OSCC en MPM, was de incidentie van rash 35,0% (216/622). Graad 2, graad 3 en graad 4
gevallen werden gemeld bij respectievelijk 11,3% (70/622), 3,4% (21/622) en 0,2% (1/622) van de
patiënten. Mediane tijd tot aanvang was 1,1 maanden (spreiding: 0,0-22,3). Herstel trad op bij
150 patiënten (69,1%) met een mediane tijd tot herstel van 11,9 weken (spreiding: 0,3-176,9+).
Bij patiënten die werden behandeld met nivolumab 240 mg of 360 mg in combinatie met
chemotherapie voor OSCC en adenocarcinoom van de maag, GEJ of oesofagus, was de incidentie
van rash 24,5% (267/1092). Gevallen van graad 2 en graad 3 werden gemeld bij respectievelijk 6,4%
(70/1092) en 2,5% (27/1092) van de patiënten. Mediane tijd tot aanvang was 9,1 weken (spreiding:
0,1-97,4). Herstel trad op bij 166 patiënten (62,2%) met een mediane tijd tot herstel van 19,1 weken
(spreiding: 0,1-188,1+).
Bij patiënten die behandeld werden met nivolumab 360 mg iedere 3 weken in combinatie met
ipilimumab 1 mg/kg iedere 6 weken en chemotherapie voor NSCLC was de incidentie van
rash 37,7% (135/358). Gevallen van graad 2, graad 3 en graad 4 werden gemeld bij respectievelijk
11,5% (41/358), 4,2% (14/358) en 0,3% (1/358) van de patiënten. Mediane tijd tot aanvang was 3,3
weken (spreiding: 0,1-83,1). Herstel trad op bij 96 patiënten (71,6%) met een mediane tijd tot herstel
van 9,4 weken (spreiding: 0,1+-84,1+).
Bij patiënten die behandeld werden met nivolumab 240 mg in combinatie met cabozantinib 40 mg
bij RCC was de incidentie van rash 62,8% (201/320). Gevallen van graad 2 en graad 3 werden
gemeld bij respectievelijk 23,1% (74/320) en 10,6% (34/320) van de patiënten. Mediane tijd tot
aanvang was 6,14 weken (spreiding: 0,1-104,4 weken). Herstel trad op bij 137 patiënten (68,2%) met
een mediane tijd tot herstel van 18,1 weken (spreiding: 0,1-130,6+ weken).
Zeldzame gevallen van SJS en TEN zijn gemeld, sommige daarvan met fatale afloop (zie
rubriek 4.2 en 4.4).
Infuusreacties
Bij patiënten die behandeld werden met nivolumab als monotherapie, was de incidentie van
overgevoeligheid/infuusreacties 3,9% (160/4122), waaronder 9 gevallen van graad 3 en 3 gevallen
van graad 4 in ernst.
Bij patiënten die behandeld werden met nivolumab 1 mg/kg in combinatie met ipilimumab 3 mg/kg
bij melanoom, was de incidentie van overgevoeligheid/infuusreacties 3,8% (17/448); alle waren
graad 1 of 2 in ernst. Graad 2 gevallen werden gemeld bij 2,2% (10/448) van de patiënten.
Bij patiënten die behandeld werden met nivolumab 3 mg/kg in combinatie met ipilimumab 1 mg/kg
bij RCC en dMMR of MSI-H CRC, was de incidentie van overgevoeligheid/infuusreacties 3,8%
(25/666); alle waren graad 1 of 2 in ernst. Graad 2 gevallen werden gemeld bij 2,4% (16/666) van de
patiënten. Mediane tijd tot aanvang was 0,7 maanden (spreiding: 0,0-22,6). Herstel trad op bij
23 patiënten (92,0%) met een mediane tijd tot herstel van 0,1 week (spreiding: 0,1-79,1+).
Bij patiënten die behandeld werden met nivolumab 3 mg/kg in combinatie met ipilimumab 1 mg/kg
voor OSCC en MPM, was de incidentie van overgevoeligheid/infuusreacties 7,2% (45/622); gevallen
van graad 1, graad 2 en graad 3 werden gemeld bij respectievelijk 3,4% (21/622), 3,2% (20/622) en
0,6% (4/622) van de patiënten.
Bij patiënten die werden behandeld met nivolumab 240 mg of 360 mg in combinatie met
chemotherapie voor OSCC en adenocarcinoom van de maag, GEJ of oesofagus was de incidentie
van overgevoeligheid/infuusreacties 10,6% (116/1092). Gevallen van graad 2, graad 3 en graad 4
werden gemeld bij respectievelijk 6,5% (71/1092), 1,4% (15/1092) en 0,2% (2/1092) van de
patiënten.
Bij patiënten die behandeld werden met nivolumab 360 mg iedere 3 weken in combinatie met
ipilimumab 1 mg/kg iedere 6 weken en chemotherapie voor NSCLC was de incidentie van
overgevoeligheids-/infuusreacties 4,7% (17/358). Gevallen van graad 2, graad 3 en graad 4 werden
gemeld bij respectievelijk 2,2% (8/358), 0,3% (1/358) en 0,3% (1/358) van de patiënten.
Bij patiënten die behandeld werden met nivolumab 240 mg in combinatie met cabozantinib 40 mg
bij RCC was de incidentie van overgevoeligheids-/infuusreacties 2,5% (8/320). Alle 8 patiënten
hadden graad 1 of 2 in ernst. Graad 2 gevallen werden gemeld bij 0,3% (1/320) van de patiënten.
Complicaties van allogene HSCT bij klassiek Hodgkin-lymfoom
Snel optreden van GVHD is gemeld bij gebruik van nivolumab voor en na allogene HSCT (zie
rubriek 4.4).
Van de 62 patiënten die werden onderzocht in twee cHL studies en die allogene HSCT hadden
ondergaan na staken van de behandeling met nivolumab als monotherapie, werd graad 3 of 4 acute
GVHD gemeld bij 17/62 patiënten (27,4%). Hyper-acute GVHD, gedefinieerd als acute GVHD die
optreedt binnen 14 dagen na stamcelinfusie, werd gemeld bij vier patiënten (6%). Een febriel
syndroom waarvoor steroïden nodig waren, zonder een aantoonbare infectieuze oorzaak, werd bij
zes patiënten (12%) binnen de eerste 6 weken na transplantatie gemeld. Steroïden werden gebruikt
bij vier patiënten en drie patiënten reageerden op steroïden. Hepatische veno-occlusieve ziekte werd
gemeld bij twee patiënten, van wie er één overleed als gevolg van GVHD en multi-orgaanfalen.
Negentien van de 62 patiënten (30,6%) overleden als gevolg van complicaties van allogene HSCT na
nivolumab. Deze 62 patiënten hadden een mediane follow-up vanaf daaropvolgende allogene HSCT
van 38,5 maanden (spreiding: 0-68 maanden).
Verhoogde leverenzymen wanneer nivolumab gecombineerd wordt met cabozantinib bij RCC
In een klinische studie bij niet eerder behandelde RCC-patiënten die nivolumab in combinatie met
cabozantinib kregen, werd een hogere incidentie van graad 3 en 4 verhoogde ALAT (10,1%) en
verhoogde ASAT (8,2%) waargenomen ten opzichte van nivolumab monotherapie bij patiënten met
gevorderd RCC. De mediane tijd tot aanvang van een graad 2 verhoogde ALAT of ASAT (n=85)
was 10,1 weken (spreiding: 2,0 tot 106,6 weken), 26% kreeg corticosteroïden voor een mediane duur
van 1,4 weken (spreiding: 0,9 tot 75,3 weken) en herstel tot graad 0-1 trad op bij 91% met een
mediane tijd tot herstel van 2,3 weken (spreiding: 0,4 tot 108,1+ weken). Van de 45 patiënten met
graad 2 verhoogde ALAT of ASAT die opnieuw werden blootgesteld aan nivolumab (n=10) of
cabozantinib (n=10) als monotherapie of aan beide (n=25) werd een recidief van graad 2
verhoogde ALAT of ASAT waargenomen bij 3 patiënten die OPDIVO kregen, bij 4 patiënten die
cabozantinib kregen en bij 8 patiënten die zowel OPDIVO als cabozantinib kregen.
Afwijkende laboratoriumwaarden
Bij patiënten die werden behandeld met nivolumab als monotherapie was het percentage patiënten
bij wie een verschuiving optrad van de baseline naar een graad 3 of 4 afwijkend
laboratoriumresultaat als volgt: 3,9% voor anemie (allen graad 3), 0,7% voor trombocytopenie, 0,8%
voor leukopenie, 9,6% voor lymfopenie, 1,0% voor neutropenie, 1,9% vertoonde een stijging van
alkalische fosfatase, 2,7% vertoonde een stijging van ASAT, 2,4% vertoonde een stijging van
ALAT, 0,9% vertoonde een verhoogd totaal bilirubine, 0,7% vertoonde een verhoogd creatinine,
2,7% voor hyperglykemie, 1,2% voor hypoglykemie, 4,2% vertoonde een stijging van amylase, 7,4%
vertoonde een stijging van lipase, 5,2% voor hyponatriëmie, 1,7% voor hyperkaliëmie, 1,4% voor
hypokaliëmie, 1,2% voor hypercalciëmie, 0,7% voor hypermagnesiëmie, 0,4% voor
hypomagnesiëmie, 0,7% voor hypocalciëmie, 0,9% voor hypoalbuminemie en < 0,1% voor
hypernatriëmie.
Bij patiënten die werden behandeld met nivolumab 1 mg/kg in combinatie met ipilimumab 3 mg/kg
voor melanoom, was het deel van de patiënten dat een verslechtering ten opzichte van baseline naar
een graad 3 of 4 laboratoriumafwijking had als volgt: 2,8% voor anemie (alle graad 3), 1,2% voor
trombocytopenie, 0,5% voor leukopenie, 6,7% voor lymfopenie, 0,7% voor neutropenie, 4,3% voor
verhoogde alkalische fosfatase, 12,4% voor verhoogde ASAT, 15,3% voor verhoogde ALAT, 1,2%
voor verhoogd totaal bilirubine, 2,4% voor verhoogde creatinine, 5,3% voor hyperglykemie, 8,7%
voor verhoogd amylase, 19,5% voor verhoogd lipase, 1,2% voor hypocalciëmie, 0,2% voor zowel
hypernatriëmie als hypercalciëmie, 0,5% voor hyperkaliëmie, 0,3% voor hypermagnesiëmie, 4,8%
voor hypokaliëmie en 9,5% voor hyponatriëmie.
Bij patiënten die werden behandeld met nivolumab 3 mg/kg in combinatie met ipilimumab 1 mg/kg
voor RCC en dMMR of MSI-h CRC, was het deel van de patiënten dat een verslechtering ten
opzichte van baseline naar een graad 3 of 4 laboratoriumafwijking had, als volgt: 4,3% voor anemie
(alle graad 3), 0,8% voor trombocytopenie, 0,5% voor leukopenie, 5,3% voor lymfopenie, 1,1% voor
neutropenie, 2,8% voor verhoogde alkalische fosfatase, 6,7% voor verhoogde ASAT, 7,8% voor
verhoogde ALAT, 1,8% voor verhoogd totaal bilirubine, 2,3% voor verhoogde creatinine, 7,2% voor
hyperglykemie, 2,2% voor hypoglykemie, 11,1% voor verhoogd amylase, 20,2% voor verhoogd
lipase, 0,5% voor hypocalciëmie, 1,2% voor hypercalciëmie, 2,2% voor hyperkaliëmie, 0,9% voor
hypermagnesiëmie, 0,3% voor hypomagnesiëmie, 2,2% voor hypokaliëmie en 9,2% voor
hyponatriëmie.
Bij patiënten die werden behandeld met nivolumab 3 mg/kg in combinatie met ipilimumab 1 mg/kg
voor OSCC en MPM, was het deel van de patiënten met een verslechtering ten opzichte van baseline
naar een graad 3 of 4 laboratoriumafwijking als volgt: 4,6% voor anemie, 1,0% voor
trombocytopenie, 1,2% voor leukopenie, 10,6% voor lymfopenie, 1,3% voor neutropenie, 3,2% voor
verhoogd alkalisch fosfatase, 6,5% voor verhoogd ASAT, 6,7% voor verhoogd ALAT, 1,2% voor
verhoogd totaal bilirubine, 0,5% voor verhoogd creatinine, 3,6% voor hyperglykemie, 1,1% voor
hypoglykemie, 5,6% voor verhoogd amylase, 12,5% voor verhoogd lipase, 0,7% voor
hypernatriëmie, 10,0% voor hyponatriëmie, 2,8% voor hyperkaliëmie, 3,7% voor hypokaliëmie,
1,0% voor hypercalciëmie en 0,3% elk voor hypocalciëmie en hypermagnesiëmie.
Bij patiënten die werden behandeld met nivolumab 240 mg of 360 mg in combinatie met
chemotherapie voor OSCC en adenocarcinoom van de maag, GEJ of oesofagus was het deel van de
patiënten met een verslechtering ten opzichte van baseline naar een graad 3 of
4 laboratoriumafwijking als volgt: 16,3% voor anemie, 5,8% voor trombocytopenie, 11,5% voor
leukopenie, 15,4% voor lymfopenie, 26,1% voor neutropenie, 3,0% voor verhoogde alkalische
fosfatase, 4,2% voor verhoogde ASAT, 3,1% voor verhoogde ALAT, 2,3% voor verhoogd
bilirubine, 1,4% voor verhoogde creatinine, 5,9% voor verhoogde amylase, 4,0% voor verhoogde
lipase, 0,6% voor hypernatriëmie, 8,7% voor hyponatriëmie, 1,7% voor hyperkaliëmie, 7,4% voor
hypokaliëmie, 1,0% voor hypercalciëmie, 2,0% voor hypocalciëmie, 1,5% voor hypomagnesiëmie,
3,1% voor hyperglykemie en 0,6% voor hypoglykemie.
Bij patiënten die werden behandeld met nivolumab 360 mg iedere 3 weken in combinatie met
ipilimumab 1 mg/kg iedere 6 weken en chemotherapie voor NSCLC was het deel van de patiënten
dat een verslechtering ten opzichte van baseline naar een graad 3- of 4-laboratoriumafwijking had als
volgt: 9,2% voor anemie, 4,3% voor trombocytopenie, 9,8% voor leukopenie, 5,8% voor
lymfopenie, 14,7% voor neutropenie, 1,2% voor verhoogde alkalische fosfatase, 3,5% voor
verhoogde ASAT, 4,3% voor verhoogde ALAT, 0% voor verhoogd totaal bilirubine, 1,2% voor
verhoogde creatinine, 7,1% voor hyperglykemie, 0% voor hypoglykemie, 6,7% voor verhoogde
amylase, 11,9% voor verhoogd lipase, 1,4% voor hypocalciëmie, 1,2% voor hypercalciëmie,
1,7% voor hyperkaliëmie, 0,3% voor hypermagnesiëmie, 1,2% voor hypomagnesiëmie, 3,5% voor
hypokaliëmie en 10,7% voor hyponatriëmie.
Bij patiënten die behandeld werden met nivolumab 240 mg in combinatie met cabozantinib 40 mg
bij RCC was het deel van de patiënten dat een verslechtering ten opzichte van baseline naar een
graad 3- of 4-laboratoriumafwijking had als volgt: 3,5% voor anemie (allen graad 3), 0,3% voor
trombocytopenie, 0,3% voor leukopenie, 7,5% voor lymfopenie, 3,5% voor neutropenie, 3,2% voor
verhoogde alkalische fosfatase, 8,2% voor verhoogde ASAT, 10,1% voor verhoogde ALAT,
1,3% voor verhoogd totaal bilirubine, 1,3% voor verhoogde creatinine, 11,9% voor verhoogde
amylase, 15,6% voor verhoogd lipase, 3,5% voor hyperglykemie, 0,8% voor hypoglykemie,
2,2% voor hypocalciëmie, 0,3% voor hypercalciëmie, 5,4% voor hyperkaliëmie, 4,2% voor
hypermagnesiëmie, 1,9% voor hypomagnesiëmie 3,2% voor hypokaliëmie, 12,3% voor
hyponatriëmie en 21,2% voor hypofosfatemie.
Immunogeniciteit
Van de 3529 patiënten die behandeld werden met nivolumab als monotherapie 3 mg/kg of 240 mg
iedere twee weken en beoordeeld konden worden op de aanwezigheid van antilichamen tegen het
middel, testten 328 patiënten (9,3%) positief op de aanwezigheid van tijdens behandeling optredende
antilichamen tegen het middel en 21 patiënten (0,6%) testten positief op neutraliserende
antilichamen.
Gelijktijdige toediening met chemotherapie had geen invloed op de immunogeniciteit van
nivolumab. Van de patiënten die werden behandeld met nivolumab 240 mg iedere 2 weken of
360 mg iedere 3 weken in combinatie met chemotherapie en beoordeeld konden worden op de
aanwezigheid van antilichamen tegen het middel, testte 7,5% positief op de aanwezigheid van tijdens
behandeling optredende antilichamen tegen het middel en 0,5% testte positief op neutraliserende
antilichamen.
Van de patiënten die behandeld werden met nivolumab in combinatie met ipilimumab en beoordeeld
konden worden op aanwezigheid van anti-nivolumab antilichamen, was de incidentie van
anti-nivolumab antilichamen 26,0% met nivolumab 3 mg/kg en ipilimumab 1 m/kg iedere 3 weken,
24,9% met nivolumab 3 mg/kg iedere 2 weken en ipilimumab 1 mg/kg iedere 6 weken, en 37,8%
met nivolumab 1 mg/kg en ipilimumab 3 mg/kg iedere 3 weken. De incidentie van neutraliserende
antilichamen tegen nivolumab was 0,8% met nivolumab 3 mg/kg en ipilimumab 1 mg/kg iedere
3 weken, 1,5% met nivolumab 3 mg/kg iedere 2 weken en ipilimumab 1 mg/kg iedere 6 weken en
4,6% met nivolumab 1 mg/kg en ipilimumab 3 mg/kg iedere 3 weken. Bij de patiënten die
beoordeeld konden worden op de aanwezigheid van anti-ipilimumab antilichamen, varieerde de
incidentie van anti-ipilimumab antilichamen van 6,3 tot 13,7% en neutraliserende antilichamen tegen
ipilimumab varieerden van 0 tot 0,4%.
Van de patiënten die behandeld werden met nivolumab in combinatie met ipilimumab en
chemotherapie en beoordeeld konden worden op de aanwezigheid van anti-nivolumab antilichamen
of neutraliserende antilichamen tegen nivolumab, was de incidentie van anti-nivolumab antilichamen
33,8% en de incidentie van neutraliserende antilichamen 2,6%. Van de patiënten die behandeld
werden met nivolumab in combinatie met ipilimumab en chemotherapie en die beoordeeld konden
worden op aanwezigheid van anti-ipilimumab antilichamen of neutraliserende antilichamen tegen
ipilimumab, was de incidentie van anti-ipilimumab antilichamen 7,5%, en de incidentie van
neutraliserende antilichamen was 1,6%.
Hoewel de klaring van nivolumab was toegenomen met 20% wanneer er
anti-nivolumab-antilichamen aanwezig waren, was er geen bewijs voor een afname in werkzaamheid
of gewijzigd toxiciteitsprofiel bij aanwezigheid van nivolumab antilichamen op basis van
farmacokinetische en blootstellings-respons-analyses voor zowel monotherapie en de combinatie.
Pediatrische populatie
Er zijn slechts beperkte veiligheidsgegevens beschikbaar over nivolumab als monotherapie of in
combinatie met ipilimumab bij kinderen jonger dan 18 jaar (zie rubriek 5.1). Er zijn geen nieuwe
veiligheidssignalen waargenomen in klinisch onderzoek CA209908 bij 151 pediatrische patiënten
met hooggradige primaire maligniteiten aan het centrale zenuwstelsel (CZS), vergeleken met de
beschikbare data uit studies bij volwassenen bij verschillende indicaties.
Ouderen
Er werd in het algemeen geen verschil in de veiligheid gemeld tussen ouderen ( 65 jaar) en jongere
patiënten (< 65 jaar). Gegevens over de SCCHN-, en adjuvante melanoom- en adjuvante OC- of
GEJC-patiënten van 75 jaar of ouder zijn te beperkt om conclusies te kunnen trekken over deze
populatie (zie rubriek 5.1). Gegevens over patiënten met dMMR of MSI-H CRC van 75 jaar en
ouder zijn beperkt (zie rubriek 5.1). Gegevens over cHL patiënten van 65 jaar en ouder zijn te
beperkt om conclusies te kunnen trekken over deze populatie (zie rubriek 5.1).
Bij patiënten met MPM was er een hoger percentage ernstige bijwerkingen en een hoger percentage
stopzetting wegens bijwerkingen bij patiënten van 75 jaar of ouder (respectievelijk 68% en 35%) in
vergelijking met alle patiënten die nivolumab in combinatie met ipilimumab kregen (respectievelijk
54% en 28%).
Voor patiënten die behandeld zijn met nivolumab in combinatie met cabozantinib, zijn de gegevens
over RCC-patiënten van 75 jaar en ouder te beperkt om conclusies te kunnen trekken over deze
populatie (zie rubriek 5.1).
Lever- of nierfunctiestoornissen
In het onderzoek bij NSCLC, subtype niet-plaveiselcelcarcinoom (CA209057), was het
veiligheidsprofiel bij patiënten met lever- of nierfunctiestoornissen bij baseline vergelijkbaar met dat
in de totale populatie. Deze resultaten moeten met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd vanwege
de kleine sample size binnen de subgroepen.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend
worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke
bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
Er zijn geen meldingen van overdosering gedaan in de klinische onderzoeken. In het geval van een
overdosering moet de patiënt zorgvuldig worden gemonitord op klachten of symptomen van
bijwerkingen en moet onmiddellijk een geschikte symptomatische behandeling worden ingesteld.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen, monoklonale antilichamen en
antilichaam-geneesmiddelconjugaten, PD-1/PDL-1 (geprogrammeerde celdood-eiwit-1/celdood
ligand-1) remmers. ATC-code: L01FF01.
Werkingsmechanisme
Nivolumab is een humaan immunoglobuline G4 (IgG4) monoklonaal antilichaam (HuMAb), dat zich
bindt aan de geprogrammeerde celdood-1(PD-1)-receptor en de interactie met PD-L1 en
PD-L2 blokkeert. De PD-1-receptor is een negatieve regulator voor T-cel-activiteit, waarvan is
aangetoond dat deze betrokken is bij de controle van T-cel-immuunresponsen. De liganden
PD-L1 en PD-L2, die tot uiting komen in antigeen-presenterende cellen, kunnen door tumoren of
andere cellen in de micro-omgeving van de tumor tot expressie worden gebracht. Hechting van
PD-1 aan deze liganden zorgt voor de remming van T-cel-proliferatie en secretie van cytokines.
Nivolumab maakt T-cel-responsen mogelijk, waaronder anti-tumorresponsen, door middel van
blokkering van PD-1- binding aan PD-L1- en PD-L2-liganden. In syngene muismodellen leidde het
blokkeren van PD-1-activiteit tot verminderde tumorgroei.
Gecombineerde nivolumab (anti-PD-1) en ipilimumab (anti-CTLA-4) gemedieerde remming
resulteert in verbeterde anti-tumor responsen in gemetastaseerd melanoom. In muriene syngene
tumormodellen resulteerde duale blokkade van PD-1 en CTLA-4 in synergistische anti-tumor
activiteit.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Op basis van modellering van dosis/blootstelling en het verband met werkzaamheid en veiligheid,
zijn er geen klinisch significante verschillen gevonden in werkzaamheid en veiligheid tussen een
nivolumab dosis van 240 mg iedere 2 weken of 3 mg/kg iedere 2 weken. Daarnaast waren er op basis
van deze verbanden geen klinisch significante verschillen tussen een nivolumab dosis van 480 mg
iedere 4 weken of 3 mg/kg iedere 2 weken bij adjuvante behandeling van melanoom, gevorderd
melanoom en gevorderd RCC.
Melanoom
Behandeling van gevorderd melanoom
Gerandomiseerd fase 3-onderzoek vs. dacarbazine (CA209066)
De veiligheid en effectiviteit van nivolumab 3 mg/kg voor de behandeling van gevorderd (inoperabel
of gemetastaseerd) melanoom werden geëvalueerd in een gerandomiseerd, dubbelblind
fase 3-onderzoek (CA209066). Het onderzoek omvatte volwassen patiënten (18 jaar of ouder) met
bevestigde, niet eerder behandelde BRAF-wildtype melanoom in stadium III of IV en een ECOG-
performance status van 0 of 1. Patiënten met een actieve auto-immuunziekte, oogmelanoom, actieve
hersen- of leptomeningeale metastases werden uitgesloten van het onderzoek.
In totaal werden 418 patiënten gerandomiseerd om ofwel nivolumab (n = 210) te ontvangen,
intraveneus toegediend gedurende 60 minuten in een dosis van 3 mg/kg iedere 2 weken of
dacarbazine (n = 208) in 1000 mg/m2 iedere 3 weken. Randomisatie werd gestratificeerd op basis van
PD-L1-status en M-stadium van de tumor (M0/M1a/M1b versus M1c). De behandeling werd
voortgezet zolang er klinisch voordeel werd waargenomen of behandeling niet langer werd
verdragen. Behandelen na ziekteprogressie was toegestaan voor patiënten die een klinisch voordeel
hadden en geen substantiële bijwerkingen hadden op het onderzoeksmiddel, zoals vastgesteld door
de onderzoeker. De beoordelingen van de tumoren, volgens RECIST (Response Evaluation Criteria
in Solid Tumours), versie 1.1, vond 9 weken na randomisatie plaats en vervolgens in het eerste jaar
om de 6 weken en daarna om de 12 weken. De primaire werkzaamheidseindpuntmaat was OS.
Belangrijke secundaire werkzaamheidseindpuntmaten waren PFS, zoals beoordeeld door de
onderzoeker en objectieve responspercentage (ORR).
Kenmerken bij baseline waren gelijk verdeeld tussen de twee groepen. De mediane leeftijd
was 65 jaar (spreiding: 18-87), 59% was man, en 99,5% was wit. De meeste patiënten hadden een
ECOG performance score van 0 (64%) of 1 (34%). 61% van de patiënten had ziektestadium M1c bij
het starten met het onderzoek. 74% van de patiënten had cutaan melanoom en 11% had mucosaal
melanoom; 35% van de patiënten had PD-L1-positief melanoom (5%
tumorcelmembraanexpressie). Zestien procent van de patiënten had eerdere adjuvante behandeling
ontvangen; de meest gebruikte adjuvante behandeling was interferon (9%). Vier procent van de
patiënten had een geschiedenis van hersenmetastase en 37% van de patiënten had bij aanvang een
LDH-niveau hoger dan ULN bij aanvang in het onderzoek.
De Kaplan-Meier-curven voor OS zijn weergegeven in figuur 1.
Figuur 1:
Kaplan-Meier-curven van OS (CA209066)
n
g
v
e
r
l
e
vi
p o
o
a
ns
K
Overall Survival (OS) (maanden)
Aantal risicopatiënten
Nivolumab
210
185
150
105
45
8
0
Dacarbazine
208
177
123
82
22
3
0
Nivolumab (events: 50/210), mediane en 95%-BI: n.v.t.
- - -- - - Dacarbazine (events: 96/208), mediane en 95%-BI: 10,84 (9,33, 12,09)
Het waargenomen OS-voordeel kwam overeen met wat was aangetoond in alle subgroepen van
patiënten waaronder ECOG-performance status bij aanvang, M-stadium, geschiedenis van
hersenmetastasen en LDH-niveau bij aanvang. Overlevingsvoordeel werd waargenomen ongeacht of
PD-L1-expressie hoger of lager was dan een PD-L1-tumormembraanexpressieafkappunt van 5%
of 10%.
De beschikbare gegevens laten zien dat het effect van nivolumab met een dusdanig vertraging
optreedt, dat het voordeel van nivolumab vs. chemotherapie 2 tot 3 maanden kan duren.
Werkzaamheidsresultaten zijn weergegeven in tabel 12.
Tabel 12:
Werkzaamheidsresultaten (CA209066)
nivolumab
dacarbazine
(n = 210)
(n = 208)
Overall survival
Events
50 (23,8%)
96 (46,2%)
Hazardratio
0,42
99,79%-BI
(0,25, 0,73)
95%-BI
(0,30, 0,60)
p-waarde
< 0,0001
Mediaan (95%-BI)
Niet bereikt
10,8 (9,33, 12,09)
Aantal (95%-BI)
Bij 6 maanden
84,1 (78,3, 88,5)
71,8 (64,9, 77,6)
Bij 12 maanden
72,9 (65,5, 78,9)
42,1 (33,0, 50,9)
Progressievrije overleving
Events
108 (51.4%)
163 (78.4%)
Hazardratio
0,43
95%-BI
(0,34, 0,56)
p-waarde
< 0,0001
Mediaan (95%-BI)
5,1 (3,48, 10,81)
2,2 (2,10, 2,40)
Aantal (95%-BI)
Bij 6 maanden
48,0 (40,8, 54,9)
18,5 (13,1, 24,6)
Bij 12 maanden
41,8 (34,0, 49,3)
NA
Objectieve respons
84 (40,0%)
29 (13,9%)
(95%-BI)
(33,3, 47,0)
(9,5, 19,4)
Odds ratio (95%-BI)
4,06 (2,52, 6,54)
p-waarde
< 0,0001
Complete respons (CR)
16 (7,6%)
2 (1,0%)
Gedeeltelijke respons (PR)
68 (32,4%)
27 (13,0%)
Stabiele ziekte (SD)
35 (16,7%)
46 (22,1%)
Mediane duur van de
respons
Maanden (spreiding)
Niet bereikt (0+-12,5+)
6,0 (1,1-10,0+)
Mediane tijd tot respons
Maanden (spreiding)
2,1 (1,2-7,6)
2,1 (1,8-3,6)
'+' is een gecensureerde waarneming.
Gerandomiseerd fase 3-onderzoek vs. chemotherapie (CA209037)
De veiligheid en werkzaamheid van nivolumab 3 mg/kg voor de behandeling van gevorderd
(inoperabel of gemetastaseerd) melanoom werden beoordeeld in een gerandomiseerd, open-label
fase 3-onderzoek (CA209037). Het onderzoek omvatte volwassen patiënten die progressie
vertoonden tijdens of na toediening van ipilimumab en indien positief voor BRAF-V600-mutatie ook
progressie hadden vertoond tijdens of na behandeling met BRAF-kinaseremmer. Patiënten met
actieve auto-immuunziekte, oogmelanoom, actieve hersenmetastasen of leptomeningeale metastasen
of een bekende geschiedenis van eerdere, aan ipilimumab gerelateerde, hooggradige
(graad 4 volgens CTCAE v4.0) bijwerkingen, met uitzondering van herstelde misselijkheid,
vermoeidheid, infuusreacties of endocrinopathieën, werden uitgesloten.
In totaal werden 405 patiënten gerandomiseerd en zij kregen ofwel om de 2 weken nivolumab
(n = 272) intraveneus toegediend gedurende een periode van 60 minuten in een dosis van 3 mg/kg
ofwel chemotherapie (n = 133) die bestond uit de keuze van de onderzoeker voor dacarbazine
(1.000 mg/m2 om de 3 weken) of carboplatine (AUC 6 om de 3 weken) en paclitaxel (175 mg/m2 om
de 3 weken). Randomisatie werd gestratificeerd op basis van BRAF-en PD-L1-status van de tumor
en beste respons op voorafgaande ipilimumab.
De co-primaire werkzaamheidsuitkomstmaten waren bevestigde ORR in de eerste 120 patiënten die
behandeld werden met nivolumab, zoals gemeten door een onafhankelijke
radiologie-beoordelingscommissie (independent radiology review committee, IRRC) met behulp van
RECIST versie 1.1, en vergelijking met OS van nivolumab ten opzichte van chemotherapie.
Aanvullende uitkomstmaten waren onder meer duur en tijdstip van respons.
De mediane leeftijd was 60 jaar (spreiding: 23-88). 64% van de patiënten was mannelijk en 98% was
wit. ECOG performance scores waren 0 voor 61% van de patiënten en 1 voor 39% van de patiënten.
De meerderheid (75%) van de patiënten vertoonde ziektestadium M1c op het moment van starten
met het onderzoek. 73% van de patiënten had huidmelanoom en 10% had slijmvliesmelanoom. Het
aantal eerder ontvangen systemische behandelingen bedroeg 1 voor 27% van de
patiënten, 2 voor 51% van de patiënten en > 2 voor 21% van de patiënten. 22% van de patiënten had
tumoren die positief getest waren op BRAF-mutatie en 50% van de patiënten had tumoren die gezien
werden als PD-L1-positief. 64% van de patiënten had niet eerder klinisch voordeel (CR/PR of SD)
vertoond op ipilimumab. De kenmerken bij baseline waren vergelijkbaar tussen de groepen, met
uitzondering van de percentages patiënten die een voorgeschiedenis hadden met hersenmetastase
(19% in de nivolumab- en 13% in de chemotherapiegroep) en patiënten met een LDH-niveau hoger
dan ULN bij aanvang van het onderzoek (respectievelijk 51% en 35%).
Op het moment van deze uiteindelijke ORR-analyse, werden de resultaten van 120 met nivolumab
behandelde patiënten en 47 met chemotherapie behandelde patiënten, die een follow-up hadden
gekregen van minimaal 6 maanden, geanalyseerd. Werkzaamheidsresultaten zijn weergegeven in
tabel 13.
Tabel 13:
Beste overall respons, tijd en duur van de respons (CA209037)
nivolumab
chemotherapie
(n = 120)
(n = 47)
Bevestigde objectieve respons
38 (31,7%)
5 (10,6%)
(IRRC)
(95%-BI)
(23,5, 40,8)
(3,5, 23,1)
Complete respons (CR)
4 (3,3%)
0
Gedeeltelijke respons (PR)
34 (28,3%)
5 (10,6%)
Stabiele ziekte (SD)
28 (23,3%)
16 (34,0%)
Mediane duur van de respons
Maanden (spreiding)
Niet bereikt
3,6 (Niet
beschikbaar)
Mediane tijd tot respons
Maanden (spreiding)
2,1 (1,6-7,4)
3,5 (2,1-6,1)
De beschikbare gegevens laten zien dat het effect van nivolumab met een dusdanige vertraging
optreedt, dat het voordeel van nivolumab vs. chemotherapie 2 tot 3 maanden kan duren.
Update van de analyse (24-maanden follow-up)
Van alle gerandomiseerde patiënten was de ORR 27,2% (95%-BI: 22,0, 32,9) in de nivolumab-groep
en 9,8% (95%-BI: 5,3, 16,1) in de chemotherapie-groep. Mediane responsduur was respectievelijk
31,9 maanden (spreiding: 1,4+-31,9) en 12,8 maanden (spreiding: 1,3+-13,6+). De PFS HR voor
nivolumab vs. chemotherapie was 1,03 (95%-BI: 0,78, 1,36). De ORR en PFS werden beoordeeld
met IRRC volgens RECIST versie 1.1.
Er was geen statistisch significant verschil tussen nivolumab en chemotherapie in de definitieve
OS-analyse. De primaire OS-analyse was niet aangepast voor opeenvolgende behandelingen
waarbij 54 (40,6%) patiënten in de chemotherapie-arm vervolgens een anti-PD1-behandeling kreeg.
De OS kan beïnvloed zijn door uitval, een disbalans tussen volgende behandelingen en verschil in
baseline-factoren. Er waren meer patiënten in de nivolumab-arm die slechtere prognostische factoren
hadden (verhoogde LDH en hersenmetastasen) dan in de chemotherapie-arm.
Werkzaamheid per BRAF-status: objectieve respons op nivolumab (volgens de definitie van het
co-primaire eindpunt) werd waargenomen bij patiënten met melanoom met of zonder positieve
BRAF-mutatiestatus. De ORRs in de positieve BRAF-mutatiestatus subgroep
waren 17% (95%-BI: 8,4, 29,0) voor nivolumab en 11% (95%-BI: 2,4, 29,2) voor chemotherapie en
in de subgroep van patiënten met tumoren van het BRAF-wildtype respectievelijk
30% (95%-BI: 24,0, 36,7) en 9% (95%-BI: 4,6, 16,7) voor nivolumab.
De PFS HRs voor nivolumab vs. chemotherapie waren 1,58 (95%-BI: 0,87, 2,87) voor patiënten met
positieve BRAF-mutatiestatus en 0,82 (95%-BI: 0,60, 1,12) voor patiënten met tumoren van het
BRAF-wildtype. De OS HRs voor nivolumab vs. chemotherapie waren 1,32 (95%-BI: 0,75, 2,32)
voor patiënten met positieve BRAF-mutatiestatus en 0,83 (95%-BI: 0,62, 1,11) voor patiënten met
tumoren van het BRAF-wildtype.
Werkzaamheid per tumor-PD-L1-expressie: objectieve respons op nivolumab werd waargenomen
ongeacht tumor-PD-L1-expressie. De rol van deze biomarker (tumor-PD-L1-expressie) is echter nog
niet helemaal duidelijk.
Bij patiënten met tumor-PD-L1-expressie 1% was de ORR 33,5% voor nivolumab
(n=179; 95%-BI: 26,7, 40,9) en 13,5% voor chemotherapie (n=74; 95%-BI: 6,7, 23,5). Bij patiënten
met tumor-PD-L1-expressie <1% was de ORR per IRRC respectievelijk
13,0% (n=69; 95%-BI: 6,1, 23,3) en 12,0% (n=25; 95%-BI: 2,5, 31,2).
De PFS HRs voor nivolumab vs. chemotherapie waren 0,76 (95%-BI: 0,54, 1,07) bij patiënten met
tumor-PD-L1-expressie 1% en 1,92 (95%-BI: 1,05, 3,5) bij patiënten met
tumor-PD-L1-expressie <1%.
De OS HRs voor nivolumab vs. chemotherapie waren 0,69 (95%-BI: 0,49, 0,96) bij patiënten met
tumor-PD-L1-expressie 1% en 1,52 (95%-BI: 0,89, 2,57) bij patiënten met
tumor-PD-L1-expressie <1%.
Deze subgroepanalyses moeten met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd vanwege de kleine
subgroepen en het ontbreken van statistisch significant verschil in OS tussen alle gerandomiseerde
patiënten.
Open-label fase 1-onderzoek met dosisescalatie (MDX1106-03)
De veiligheid en verdraagbaarheid van nivolumab werden onderzocht in een open-label,
fase 1- onderzoek met dosisescalatie in verschillende tumortypes, waaronder maligne melanoom.
Van de 306 eerder behandelde patiënten die aan het onderzoek deelnamen, hadden 107 patiënten
melanoom. Zij werden behandeld met nivolumab in een dosering
van 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg, of 10 mg/kg gedurende maximaal 2 jaar. In deze
patiëntenpopulatie, werd objectieve respons gemeld bij 33 patiënten (31%) met een mediane
responsduur van 22,9 maanden (95%-BI: 17,0, NR). De mediane PFS was 3,7 maanden
(95%-BI: 1,9, 9,3). De mediane OS was 17,3 maanden (95%-BI: 12,5, 37,8) en de geschatte
OS-percentages waren 42% (95%-BI: 32, 51) na 3 jaar, 35% (95%-BI: 26, 44) na 4 jaar en 34%
(95%-BI: 25, 43) na 5 jaar (minimale follow-up van 45 maanden).
Fase 2-onderzoek met één groep (CA209172)
Onderzoek CA209172 was een eenarmig, open-label onderzoek met nivolumab monotherapie bij
patiënten met stadium III (inoperabel) of stadium IV gemetastaseerd melanoom die eerder waren
behandeld met een therapie die een anti-CTLA-4 monoklonaal antilichaam bevatte. Veiligheid was
het primaire eindpunt en werkzaamheid was een secundair eindpunt. Van de 1008 behandelde
patiënten hadden er 103 (10%) oog-/uveamelanoom, 66 (7%) een ECOG-performance score van 2,
165 (16%) asymptomatische behandelde en onbehandelde CZ metastasen, 13 (1,3%) behandelde
leptomeningeale metastasen, 25 (2%) auto-immuunziekte en 84 (8%) hadden 3-4
immuungerelateerde bijwerkingen op eerdere anti-CTLA-4 therapie. Er werden geen nieuwe
veiligheidssignalen gevonden bij alle behandelde patiënten en het totale veiligheidsprofiel van
nivolumab was gelijk over de subgroepen. Werkzaamheidsresultaten die zijn gebaseerd op door de
onderzoeker beoordeelde responspercentages in week 12 zijn weergegeven in tabel 14 hieronder.
Tabel 14:
Responspercentages in week 12 alle patiënten die beoordeeld konden worden
en per subgroep (CA209172)
Totaal
Oog-/
ECOG PS
CZ
Auto-imm
Graad 3-4
uveamelano
2
metastase
uunziekte
immuungerela
om
teerde
bijwerkingen
met
anti-CTLA-4
N
161/588
4/61
4/20
20/73
3/16
13/46
(%)a
(27,4)
(6,6)
(20,0)
(27,4)
(18,8)
(28,3)
a
Responsen werden beoordeeld per RECIST 1.1 voor 588/1008 (58,3%) van patiënten die de
behandeling voortzetten tot week 12 en een follow-up scan hadden in week 12.
Gerandomiseerde fase 3 studie van nivolumab in combinatie met ipilimumab of nivolumab als
monotherapie vs. ipilimumab als monotherapie (CA209067)
De veiligheid en werkzaamheid van nivolumab 1 mg/kg in combinatie met ipilimumab 3 mg/kg of
nivolumab 3 mg/kg vs. ipilimumab 3 mg/kg als monotherapie voor de behandeling van gevorderd
(inoperabel of gemetastaseerd) melanoom werden geëvalueerd in een gerandomiseerd, dubbelblind
fase 3-onderzoek (CA209067). De verschillen tussen de twee nivolumab-bevattende groepen werden
beschrijvend beoordeeld. In het onderzoek werden volwassen patiënten geïncludeerd met bevestigd
inoperabel stadium III of stadium IV melanoom. Patiënten moesten een ECOG performance status
score van 0 of 1 hebben. Patiënten die geen eerdere systemische anti-kanker behandeling hadden
ontvangen voor inoperabel of gemetastaseerd melanoom werden geïncludeerd. Voorgaande
adjuvante of neoadjuvante behandeling was toegestaan als het minstens 6 weken voor randomisatie
was afgerond. Patiënten met actieve auto-immuunziekte, oog/uveamelanoom, of actieve hersen- of
leptomeningeale metastasen werden uitgesloten van deelname aan de studie.
In totaal werden 945 patiënten gerandomiseerd naar nivolumab in combinatie met ipilimumab
(n = 314), nivolumab als monotherapie (n = 316) of ipilimumab als monotherapie (n = 315).
Patiënten in de combinatie-arm kregen intraveneus nivolumab 1 mg/kg gedurende 60 minuten en
ipilimumab 3 mg/kg gedurende 90 minuten iedere 3 weken voor de eerste 4 doses, gevolgd door
nivolumab 3 mg/kg als monotherapie iedere 2 weken. Patiënten in de arm met nivolumab als
monotherapie kregen nivolumab 3 mg/kg iedere 2 weken. Patiënten in de vergelijkingsarm kregen
intraveneus ipilimumab 3 mg/kg en een nivolumab-gematcht placebo iedere 3 weken voor 4 doses
gevolgd door placebo iedere 2 weken. Randomisatie werd gestratificeerd op basis van
PD-L1-expressie ( 5% vs. < 5% tumorcel membraanexpressie), BRAF-status en M stadium volgens
de American Joint Committee on Cancer (AJCC) stadiëringssysteem. De behandeling werd
voortgezet zolang er klinisch voordeel werd waargenomen of tot de behandeling niet langer werd
verdragen. De beoordelingen van de tumor werden uitgevoerd 12 weken na randomisatie en
vervolgens iedere 6 weken gedurende het eerste jaar en vervolgens iedere 12 weken. De co-primaire
eindpunten waren progressievrije overleving en OS. ORR en de duur van respons werden ook
beoordeeld.
Kenmerken op baseline waren gelijk verdeeld over de drie behandelgroepen. De mediane leeftijd
was 61 jaar (spreiding: 18 tot 90 jaar), 65% van de patiënten was man en 97% was wit. ECOG-
performance status score was 0 (73%) of 1 (27%). De meerderheid van de patiënten had AJCC
stadium IV ziekte (93%); 58% had M1c ziekte op het moment van inclusie. Tweeëntwintig procent
van de patiënten had voorafgaande adjuvante behandeling ontvangen. Tweeëndertig procent van de
patiënten had BRAF-mutatie-positief melanoom; 26,5% van de patiënten had PD-L1 5% tumorcel
membraanexpressie. Vier procent van de patiënten had een geschiedenis van hersenmetastasen en
36% van de patiënten had een LDH-niveau groter dan ULN op het moment van inclusie. Onder de
patiënten met kwantificeerbare tumor-PD-L1-expressie, waren de patiënten gelijk verdeeld over de
drie behandelarmen. Tumor-PD-L1-expressie werd beoordeeld met behulp van de PD-L1 IHC
28-8 pharmDx assay.
Bij de primaire analyse (minimale follow-up van 9 maanden) was de mediane PFS 6,9 maanden in
de nivolumab groep, vergeleken met 2,9 maanden in de ipilimumab groep (HR = 0,57, 99,5%-
BI: 0,43, 0,76; p < 0,0001). De mediane PFS was 11,5 maanden in de groep nivolumab in combinatie
met ipilimumab, vergeleken met 2,9 maanden in de ipilimumab groep (HR = 0,42, 99,5%-
BI: 0,31, 0,57; p < 0,0001).
PFS-resultaten van een beschrijvende analyse (met een minimale follow-upduur van 60 maanden)
zijn weergegeven in figuur 2 (alle gerandomiseerde populaties),figuur 3 (op de tumor PD-L1 5%
cut-off) en figuur 4 (op de tumor PD-L1 1% cut-off).
Figuur 2:
Progressievrije overleving (CA209067)
n
g
evi
rl
j
e
ove
evri
p
r
o
g
r
e
ssi
p
o
ns
Ka
Progressievrije overleving per onderzoeksarm (maanden)
Aantal risicopatiënten
Nivolumab + ipilimumab
314
174
136
124
110
101
95
90
82
76
45
2
0
Nivolumab
316
151
120
106
97
84
78
73
68
65
40
1
0
Ipilimumab
315
78
46
34
31
28
21
18
17
15
11
1
0
- - -*- - - - Nivolumab+ipilimumab (events: 182/314), mediaan en 95%-BI: 11,50 (8,74, 19,32).
PFS-percentage na 12 maanden en 95%-BI: 49% (44, 55), PFS-percentage na 60 maanden en
95%-BI: 36% (32, 42)
Nivolumab (events: 203/316), mediaan en 95%-BI: 6,93 (5,13, 10,18).
PFS-percentage na 12 maanden en 95%-BI: 42% (36, 47), PFS-percentage na 60 maanden en
95%-BI: 29% (24, 35)
- - -- - - Ipilimumab (events: 261/315), mediaan en 95%-BI: 2,86 (2,79, 3,15).
PFS-percentage na 12 maanden en 95%-BI: 18% (14, 23), PFS-percentage na 60 maanden en
95%-BI: 8% (5, 12)
Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - hazardratio en 95%-BI: 0,42 (0,35, 0,51)
Nivolumab vs. ipilimumab - hazardratio en 95%-BI: 0,53 (0,44, 0,64)
Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - hazardratio en 95%-BI: 0,79 (0,64, 0,96)
Figuur 3:
Progressievrije overleving naar PD-L1-
expressie: 5% cut-off (CA209067)
n.v.t.n.v.t.n.v.t.
PD-L1-expressie < 5%
eving
rl
ove
v
r
ije
essie
ogr
op pr
a
ns
K
Progressievrije overleving (maanden)
Aantal risicopatiënten
Nivolumab + ipilimumab
210
113
87
78
71
64
59
55
52
49
33
2
0
Nivolumab
208
91
73
66
60
50
48
45
40
38
23
1
0
Ipilimumab
202
45
26
19
18
16
14
13
12
10
6
0
0
- - -*- - - -
Nivolumab+ipilimumab (events: 123/210), mediaan en 95%-BI: 11,17 (7,98, 17,51)
Nivolumab (events: 136/208), mediaan en 95%-BI: 5,39 (2,96, 7,13)
- - -- - -
Ipilimumab (events: 171/202), mediaan en 95%-BI: 2,83 (2,76, 3,02)
Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - hazardratio en 95%-BI: 0,42 (0,33, 0,53)
Nivolumab vs. ipilimumab - hazardratio en 95%-BI: 0,54 (0,43, 0,68)
Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - hazardratio en 95%-BI: 0,77 (0,60, 0,98)
PD-L1-expressie 5%
l
eving
over
ije
i
evr
ess
progr
op
ns
Ka
Progressievrije overleving (maanden)
Aantal risicopatiënten
Nivolumab + ipilimumab
68
44
35
33
28
27
26
25
22
19
7
0
0
Nivolumab
80
52
41
36
33
30
27
25
25
24
15
0
0
Ipilimumab
75
21
14
10
10
9
5
5
5
5
5
1
0
- - -*- - - -
Nivolumab+ipilimumab (events: 36/68), mediaan en 95%-BI: 22,11 (9,72, N.V.T.)
Nivolumab (events: 46/80), mediaan en 95%-BI: 22,34 (9,46, 40,02)
- - -- - -
Ipilimumab (events: 60/75), mediaan en 95%-BI: 3,94 (2.79, 4.21)
Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - hazardratio en 95%-BI: 0,37 (0,24, 0,56)
Nivolumab vs. ipilimumab - hazardratio en 95%-BI: 0,42 (0,28, 0,62)
Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - hazardratio en 95%-BI: 0,89 (0,57, 1,37)
Figuur 4:
Progressievrije overleving naar PD-L1-expressie: 1% cut-off (CA209067)
PD-L1-expressie< 1%
l
e
v
ing
e
over
v
rij
ssie
ogre
pr
op
a
ns
K
Progressievrije overleving (maanden)
Aantal risicopatiënten
Nivolumab + ipilimumab
123
65
51
46
41
38
36
33
30
28
21
1
0
Nivolumab
117
44
35
33
30
25
23
20
17
15
8
0
0
Ipilimumab
113
20
12
9
9
7
5
5
4
3
3
0
0
- - -*- - - -
Nivolumab+ipilimumab (events: 73/123), mediaan en 95%-BI: 11,17 (6,93, 22,18)
Nivolumab (events: 82/117), mediaan en 95%-BI: 2,83 (2,76, 5,62)
- - -- - -
Ipilimumab (events: 94/113), mediaan en 95%-BI: 2,76 (2,66, 2,86)
Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - hazardratio en 95%-BI: 0,39 (0,29, 0,54)
Nivolumab vs. ipilimumab - hazardratio en 95%-BI: 0,59 (0,44, 0,80)
Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - hazardratio en 95%-BI: 0,66 (0,48, 0,91)
PD-L1-expressie 1%
eving
rl
ove
je
v
ri
essie
ogr
pr
a
n
s
o
p
K
Progressievrije overleving (maanden)
Aantal risicopatiënten
Nivolumab + ipilimumab
155
92
71
65
58
53
49
47
44
40
19
1
0
Nivolumab
171
99
79
69
63
55
52
50
48
47
30
1
0
Ipilimumab
164
46
28
20
19
18
14
13
13
12
8
1
0
- - -*- - -
Nivolumab+ipilimumab (events: 86/155), mediaan en 95%-BI: 16,13 (8,90, 39,06)
Nivolumab (events: 100/171), mediaan en 95%-BI: 16,20 (8,11, 27,66)
- - -- - -
Ipilimumab (events: 137/164), mediaan en 95%-BI: 3,48 (2,83, 4,17)
Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - hazardratio en 95%-BI: 0,41 (0,31, 0,54)
Nivolumab vs. ipilimumab - hazardratio en 95%-BI: 0,45 (0,35, 0,58)
Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - hazardratio en 95%-BI: 0,91 (0,68, 1,22)
De (primaire) OS-analyse vond plaats toen alle patiënten een minimale follow-up van 28 maanden
hadden. Na 28 maanden, was de mediane OS niet bereikt in de nivolumab-groep vergeleken met
19,98 maanden in de ipilimumab groep (HR = 0,63, 98%-BI: 0,48,0,81: p-waarde: < 0,0001 De
mediane OS was niet bereikt in de groep ipilimumab in combinatie met nivolumab, vergeleken met
de ipilimumab-groep ((HR = 0.55, 98%-BI: 0,42, 0,72; p-waarde: < 0,0001.
OS-resultaten na een additionele beschrijvende analyse die uitgevoerd werd na een minimale
follow-up van 60 maanden zijn consistent zijn met de oorspronkelijke primaire analyse. De
OS-resultaten van deze follow-up-analyse zijn weergegeven in Figuur 5 (allen gerandomiseerd),
Figuur 6 en 7 (op de tumor PD-L1 5% en 1% cut-off).
De OS-analyse was niet aangepast voor therapieën die opvolgend nog waren ontvangen. Opvolgende
systemische therapie werd door 34,7%, 48,1% en 65,7% van de patiënten ontvangen in respectievelijk
de combinatie-, nivolumab monotherapie- en ipilimumab-arm. Opvolgende immunotherapie
(waaronder anti-PD1-therapie, anti-CTLA-4-antilichaam of andere immunotherapie) werd ontvangen
door 17,5%, 33,2% en 47,3% van de patiënten in respectievelijk de combinatie-, nivolumab
monotherapie- en ipilimumab-arm.
Figuur 5
Totale overleving (CA209067) Minimale follow-up van 60 maanden
eving
rl
ove
le
tota
op
a
ns
K
Totale overleving (maanden)
Aantal risicopatiënten
Nivolumab+ipilimumab
314
265
227
210
199
187
179
169
163
157
150
14
0
Nivolumab
316
266
231
201
181
171
158
145
141
137
130
14
0
Ipilimumab
315
253
203
163
135
113
100
94
87
81
73
12
0
- - -*- - - -
Nivolumab+ipilimumab (events: 152/314), mediaan en 95%-BI: N.V.T. (38,18, N.V.T.)
OS-percentage en 95%-BI na 12 maanden: 73% (68, 78), 24 maanden: 64% (59, 69), 36 maanden: 58% (52, 63),
en 60 maanden: 52% (46, 57)
Nivolumab (events: 176/316), mediaan en 95%-BI: 36,93 maanden(28,25, 58,71)
OS-percentage en 95%-BI na 12 maanden: 74% (69, 79), 24 maanden: 59% (53, 64), 36 maanden: 52% (46, 57),
en 60 maanden: 44% (39, 50)
- - -- - -
Ipilimumab (events: 230/315), mediaan en 95%-BI: 19,94 maanden(16,85, 24,61)
OS-percentage en 95%-BI na 12 maanden: 67% (61, 72), 24 maanden: 45% (39, 50), 36 maanden: 34% (29, 39),
en 60 maanden: 26% (22, 31)
Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - HR (95%-BI): 0,63 (0,52, 0,76)
Nivolumab vs. ipilimumab - HR (95%-BI): 0,52 (0,42, 0,64)
Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - HR (95%-BI): 0,83 (0,67, 1,03)
Figuur 6:
Totale overleving per PD-L1-expressie: 5% cut-off (CA209067) - Minimale follow-up
van 60 maanden
PD-L1-expressie < 5%
g
n
l
evi
over
t
otale
p
ns o
Ka
Overall survival (maanden)
Aantal risicopatiënten
Nivolumab+ipilimumab
210
178
146
139
130
123
116
109
106
103
101
9
0
Nivolumab
208
169
144
123
112
108
102
92
90
88
82
9
0
Ipilimumab
202
158
124
99
80
69
59
57
55
50
45
5
0
- - -*- - -
-
Nivolumab+ipilimumab (events: 103/210), mediaan en 95%-BI: N.V.T. (32,72, N.V.T.)
Nivolumab (events: 117/208), mediaan en 95%-BI: 35,94 maanden (23,06, 59,24.)
- - -- - - Ipilimumab (events: 154/202), mediaan en 95%-BI: 18,40 maanden (13,70, 22,51)
Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - HR (95%-BI): 0,50 (0,39, 0,65)
Nivolumab vs. ipilimumab - HR (95%-BI): 0,62 (0,49, 0,79)
Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - HR (95%-BI): 0,81 (0,62, 1,06)
PD-L1-expressie 5%
g
l
e
v
in
over
t
otale
p
ns o
Ka
Totale overleving (maanden)
Aantal risicopatiënten
Nivolumab+ipilimumab
68
56
52
45
45
43
43
41
40
37
33
2
0
Nivolumab
80
76
69
61
57
53
47
44
43
41
41
5
0
Ipilimumab
75
66
60
46
40
34
32
29
25
24
22
5
0
- - -*- - - - Nivolumab+ipilimumab (events: 30/68), mediaan en 95%-BI: N.V.T. (39,06, N.V.T.)
Nivolumab (events: 41/80), mediaan en 95%-BI: 61,57 maanden (33,64, N.V.T.)
- - -- - - Ipilimumab (events: 50/75), mediaan en 95%-BI: 28,88 maanden (18,10, 44,16)
Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - HR (95%-BI): 0,58 (0,37, 0,91)
Nivolumab vs. ipilimumab - HR (95%-BI): 0,63 (0,42, 0,96)
Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - HR (95%-BI): 0,91 (0,657, 1,46)
Figuur 7:
Totale overleving per PD-L1-expressie: 1% cut-off (CA209067) Minimale
follow-up van 60 maanden
PD-L1-expressie < 1%
g
v
in
rle
ove
ale
p
t
ot
s
o
n
Ka
Totale overleving (maanden)
Aantal risicopatiënten
Nivolumab+ipilimumab
123
102
82
79
74
70
65
63
62
61
59
6
0
Nivolumab
117
86
73
62
57
53
49
43
43
42
41
5
0
Ipilimumab
113
87
71
57
44
36
33
32
31
28
27
3
0
- - -*- - - -
Nivolumab+ipilimumab (events: 62/123), mediaan en 95%-BI: 61,44 (26,45, N.V.T.)
Nivolumab (events: 74/117), mediaan en 95%-BI: 23,46 maanden (13,01, 36,53)
- - -- - - Ipilimumab (events: 86/113), mediaan en 95%-BI: 18,56 maanden (13,67, 23,20)
Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - HR (95%-BI): 0,53 (0,38, 0,74)
Nivolumab vs. ipilimumab - HR (95%-BI): 0,77 (0,56, 1,05)
Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - HR (95%-BI): 0,69 (0,50, 0,97)
PD-L1-expressie 1%
g
evin
rl
ove
a
le
o
p
tot
a
ns
K
Totale overleving (maanden)
Aantal risicopatiënten
Nivolumab+ipilimumab
- - -
*- - - -
155
132
116
105
101
96
94
87
84
79
75
5
0
Nivolumab
171
159
140
122
112
108
100
93
90
87
82
9
0
Ipilimumab
164
137
113
88
76
67
58
54
49
46
40
7
0
Nivolumab+ipilimumab (events: 71/155), mediaan en 95%-BI: N.V.T. (39,06, N.V.T.)
Nivolumab (events: 84/171), mediaan en 95%-BI: 66,99 maanden. (39,00, N.V.T.)
- - -- - - Ipilimumab (events: 118/164), mediaan en 95%-BI: 21,49 maanden (16,85, 29,08)
Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - HR (95% -BI): 0,51 (0,38, 0,69)
Nivolumab vs. ipilimumab - HR (95%-BI): 0,53 (0,40, 0,70)
Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - HR (95%-BI): 0,97 (0,70, 1,32)
Minimale follow-up voor de analyse van ORR was 60 maanden. Responsen zijn samengevat in
tabel 15.
Tabel 15:
Objectieve respons (CA209067)
nivolumab +
ipilimumab
nivolumab
ipilimumab
(n = 314)
(n = 316)
(n = 315)
Objectieve respons
183 (58%)
141 (45%)
60 (19%)
(95%-BI)
(52,6, 63,8)
(39,1, 50,3)
(14,9, 23,8)
Odds ratio (vs. ipilimumab)
6,35
3,45
(99,5%-BI)
(3,38, 9,22)
(2,46, 5,10)
Complete respons (CR)
69(22%)
60 (19%)
18 (6%)
Gedeeltelijke respons (PR)
114 (36%)
81 (26%)
42 (13%)
Stabiele ziekte (SD)
38 (12%)
30 (10%)
69 (22%)
Duur van de respons
n.v.t.
n.v.t.
14,39
Mediaan (spreiding), maanden
(0-63,3)
0-61,9)
(0-65,2)
Deel duur 12 maanden
67%
71%
47%
Deel duur 24 maanden
57%
55%
36%
ORR (95%-BI) per tumor-PD-L1-expressie
56% (48,7, 62,5)
43% (36, 49,8)
18% (12,8, 23,8)
< 5%
n = 210
n = 208
n = 202
72% (59,9, 82,3)
58% (45,9, 68,5)
21% (12,7, 32,3)
5%
n = 68
n = 80
n = 75
54% (44,4, 62,7)
36% (27,2, 45,3)
18% (11,2, 26,0)
< 1%
n = 123
n = 117
n = 113
65% (56,4, 72)
54% (46,6, 62)
20% (13,7, 26,4)
1%
n=155
n = 171
n = 164
Beide nivolumab-bevattende armen lieten een significant PFS- en OS-voordeel en groter ORR zien
vergeleken met alleen ipilimumab. De waargenomen PFS-resultaten na 18 maanden follow-up en
ORR en OS-resultaten na 28 maanden follow-up werden consistent aangetoond in alle subgroepen
van patiënten, waaronder baseline ECOG performance status, BRAF-status, M stadium, leeftijd,
geschiedenis van hersenmetastasen en baseline LDH niveau. Deze waarneming werd gehandhaafd
bij de OS-resultaten met een minimale follow-up van 60 maanden.
Onder de 131 patiënten die de combinatiebehandeling staakten als gevolg van bijwerkingen na
28 maanden follow-up was de ORR 71% (93/131) met 20% (26/131) die een complete respons
bereikten en de mediane OS was niet bereikt.
Beide nivolumab bevattende armen lieten grotere objectieve responspercentages zien dan
ipilimumab ongeacht PD-L1
-expressieniveaus. ORRs waren hoger voor de combinatie van
nivolumab en ipilimumab vergeleken met nivolumab als monotherapie bij alle tumor-PD-L1-
expressieniveaus (tabel 15) na 60 maanden follow-up, met als beste totale respons de complete
respons die verband houdt met een verbeterd overlevingspercentage.
Na 60 maanden follow-up werd de mediane responsduur voor patiënten met een tumor-PD-L1-
expressieniveau 5% niet bereikt (spreiding: 18,07-n.v.t.) in de combinatiegroep, niet bereikt
(spreiding: 26,71-n.v.t.) in de nivolumab-monotherapiegroep en niet na 31,28 maanden
(spreiding: 6,08-n.v.t.) in de ipilimumab-groep. Bij PD-L1-expressie van tumor <5% werd de
mediane responsduur niet bereikt (spreiding: 40,08-n.v.t.) in de combinatiegroep, niet bereikt
(spreiding: 50,43-n.v.t.) in de nivolumab-monotherapiegroep en niet na 12,75 maanden (spreiding:
5.3253.65) in de arm met ipilimumab als monotherapie.
Er kan geen duidelijke cut-off voor PD-L1
-expressie met betrouwbaarheid worden vastgesteld
wanneer de relevante eindpunten voor tumorrespons en PFS en OS meegenomen worden. Resultaten
uit exploratieve multivariate analyses identificeren patiënt- en tumorkenmerken (ECOG-performance
status, M stadium, baseline LDH, BRAF-mutatiestatus, PD-L1 status en geslacht) die mogelijk
zouden kunnen bijdragen aan de overlevingsuitkomst.
Werkzaamheid per BRAF-status:
Na 60 maanden follow-up hadden BRAF[V600] mutatie-positieve en BRAF wild-type patiënten
gerandomiseerd naar nivolumab in combinatie met ipilimumab een mediane PFS van respectievelijk
16,76 maanden (95%-BI: 8,28, n.v.t.n.v.t.) en 11,7 maanden (95%-BI: 7,0, 18,14), terwijl die in de
nivolumab monotherapiegroep een mediane PFS hadden van respectievelijk 5,6 maanden
(95%-BI: 2,79, 9,46) en 8,18 maanden (95%-BI: 5,13, 19,55). BRAF[V600] mutatie-positieve en
BRAF wild-type patiënten die werden gerandomiseerd naar ipilimumab monotherapie, hadden een
mediane PFS van respectievelijk 3,38 maanden (95%-BI: 2,79, 5, 19) en 2,83 maanden (95%-BI:
2,76, 3,06).
Na 60 maanden follow-up hadden BRAF[V600] mutatie-positieve en BRAF wild-type patiënten die
gerandomiseerd waren naar nivolumab in combinatie met ipilimumab een ORR van 67,0%
(95%-BI: 57,0, 75,9; n = 103) en 54,0% (95%-BI: 47,1, 60,9; n = 211), terwijl die in de nivolumab
monotherapiegroep een ORR hadden van respectievelijk 37,87% (95%-BI: 28,2, 48,1; n = 98) en
47,7% (95%-BI: 40,9, 54,6; n = 218). BRAF[V600] mutatie-positieve en BRAF wild-type patiënten
die werden gerandomiseerd naar ipilimumab monotherapie, hadden een ORR van 23,0% (95%-
BI: 15,2, 32,5; n = 100) en 17,2% (95%-BI: 12,4, 22,9; n = 215)
Na 60 maanden follow-up was de mediane OS niet bereikt bij de BRAF [V600] mutatie-positieve
patiënten in de combinatie-arm en 45,5 maanden in de nivolumab monotherapie-arm. Mediane OS
voor BRAF[V600] mutatie-positieve patiënten in de ipilimumab monotherapie-arm, was
24,6 maanden. In BRAF wild-type patiënten, was de mediane OS 39,06 maanden in de combinatie-
arm, 34,37 maanden in de nivolumab monotherapie-arm en 18,5 maanden in de ipilimumab
monotherapie-arm. De HRs voor OS voor nivolumab in combinatie met ipilimumab vs. nivolumab
monotherapie waren 0,70 (95%-BI: 0,46, 1,05) voor BRAF[V600] mutatie-positieve patiënten en
0,89 (95%-BI: 0,69, 1,15) voor BRAF wild-type patiënten.
Gerandomiseerd fase 2-onderzoek van nivolumab in combinatie met ipilimumab (CA209069)
Onderzoek CA209069 was een gerandomiseerd dubbelblind fase 2-onderzoek waarin de combinatie
van nivolumab en ipilimumab vergeleken werd met ipilimumab alleen bij 142 patiënten met
gevorderd (inoperabel of gemetastaseerd) melanoom met vergelijkbare inclusiecriteria als onderzoek
CA209067 en de primaire analyse bij patiënten met BRAF wild-type melanoom (77% van de
patiënten). De door de onderzoeker beoordeelde ORR was 61% (95%-BI: 48,9, 72,4) in de
combinatie-arm (n = 72) versus 11% (95%-BI: 3,0, 25,4) voor de ipilimumab-arm (n = 37). De
geschatte 2- en 3-jaars OS-percentages waren respectievelijk 68% (95% CI: 56, 78) en 61%
(95%-BI: 49, 71) voor de combinatie (n=73) en respectievelijk 53% (95%-BI: 36, 68) en 44%
(95%-BI: 28, 60) voor ipilimumab (n = 37).
Adjuvante behandeling van melanoom
Gerandomiseerd fase-3-onderzoek van nivolumab vs. ipilimumab 10 mg/kg (CA209238)
De veiligheid en werkzaamheid van nivolumab 3 mg/kg als enkelvoudig middel voor de behandeling
van patiënten na complete melanoomresectie werden onderzocht in een dubbelblind gerandomiseerd
fase-3-onderzoek (CA209238). Aan het onderzoek namen volwassen patiënten deel met een ECOG-
performance status score van 0 of 1, met stadium IIIB/C of stadium IV AJCC (American Joint
Committee on Cancer, 7e editie) histologisch bevestigd melanoom die volledig chirurgisch was
gereseceerd. Volgens AJCC 8e editie, komt dit overeen met patiënten waarbij de lymfeklieren
betrokken zijn of met metastases. Patiënten werden geïncludeerd ongeacht tumor-PD-L1-status.
Patiënten met eerdere auto-immuunziekte en iedere andere aandoening waarvoor systemische
behandeling met corticosteroïden nodig was ( 10 mg prednison of equivalent per dag) of waarvoor
andere immunosuppressieve medicatie nodig was en patiënten die eerder waren behandeld voor
melanoom (met uitzondering van patiënten die waren geopereerd, die adjuvante radiotherapie
hadden gekregen na neurochirurgische resectie van laesies van het centrale zenuwstelsel, en die
eerder adjuvant waren behandeld met interferon 6 maanden voor randomisatie) en die eerder waren
behandeld met een anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CD137-, of anti-CTLA-4-antilichaam
(waaronder ipilimumab of ieder ander antilichaam of geneesmiddel dat zich specifiek richt op
T-cel-costimulatie of checkpointpathways), werden uitgesloten van deelname aan het onderzoek.
Er werden in totaal 906 patiënten gerandomiseerd naar nivolumab 3 mg/kg (n = 453) iedere 2 weken
toegediend, of naar ipilimumab 10 mg/kg (n = 453) iedere 3 weken toegediend gedurende 4 doses en
daarna iedere 12 weken, vanaf week 24 tot 1 jaar. Randomisatie werd gestratificeerd naar
tumor-PD-L1-expressie ( 5% vs. < 5%/niet te bepalen) en ziektestadium volgens het AJCC-systeem
voor stadiëring. Beoordelingen van de tumor werden iedere 12 weken uitgevoerd gedurende de
eerste 2 jaar en daarna iedere 6 maanden. Het primaire eindpunt was recurrence-free-survival (RFS).
RFS, zoals beoordeeld door de onderzoeker, werd gedefinieerd als de tijd tussen de datum van
randomisatie en de datum van eerste terugkeer (lokaal, regionaal, of metastase op afstand), nieuw
primair melanoom of overlijden met iedere oorzaak (datgene wat als eerste optrad).
Kenmerken bij baseline waren over het algemeen verdeeld over de twee groepen. De mediane
leeftijd was 55 jaar (spreiding: 18-86), 58% was man en 95% was wit. ECOG-performance status
score bij baseline was 0 (90%) of 1 (10%). De meerderheid van de patiënten had AJCC stadium III
ziekte (81%) en 19% had stadium IV ziekte. Achtenveertig procent van de patiënten had
macroscopische lymfeklieren en 32% had tumorulceraties. Tweeënveertig procent van de patiënten
had een BRAF V600-mutatie, terwijl 45% BRAF-wildtype was en bij 13% was de BRAF-status
onbekend. Voor wat betreft tumor-PD-L1-expressie; 34% van de patiënten had een PD-L1
-expressie
5% en 62% had < 5% zoals bepaald met een test in het klinische onderzoek. Onder de patiënten
met meetbare tumor-PD-L1-expressie, was de verdeling van de patiënten gebalanceerd over de
behandelgroepen. Tumor-PD-L1-expressie werd bepaald met de PD-L1 IHC 28-8 pharmDx-test.
Bij een primaire vooraf gespecificeerde interimanalyse (minimale follow-up 18 maanden) werd een
statistisch significante verbetering in RFS aangetoond met nivolumab in vergelijking met ipilimumab
met een HR van 0,65 (97,56%-BI: 0,51, 0,83; gestratificeerde logrank p<0,0001). Bij een geüpdatete
beschrijvende RFS-analyse, met een minimale follow-up van 24 maanden, werd een verbetering in
RFS bevestigd met een HR van 0,66 (95%-BI: 0,54, 0,81; p<0,0001) en OS was niet matuur.
Werkzaamheidsresultaten met een minimale follow-up van 36 maanden (RFS vooraf gespecificeerde
finale analyse) en 48 maanden (OS vooraf gespecificeerde finale analyse) zijn weergegeven in
tabel 13 en figuur 8 en 9 (hele gerandomiseerde populatie).
Tabel 16:
Werkzaamheidsresultaten (CA209238)
nivolumab
ipilimumab 10 mg/kg
(n = 453)
(n = 453)
Finale vooraf gespecificeerde analyse
Recurrence-free survival met een minimale follow-up van 36 maanden
Events
188 (41,5%)
239 (52,8%)
Hazardratioa
0,68
95%-BI
(0,56, 0,82)
p-waarde
p<0,0001
Mediaan (95%-BI) maanden
NR (38,67, NR)
24,87 (16,62, 35,12)
Recurrence-free survival met een minimale follow-up van 48 maanden
Events
212 (46,8%)
253 (55,8%)
Hazardratioa
0,71
95%-BI
(0,60, 0,86)
Mediaan (95%-BI) maanden
52,37 (42,51, NR)
24,08 (16,56, 35,09)
Rate (95% CI) na12 maanden
70,4 (65,9, 74,4)
60,0 (55,2, 64,5)
Rate (95% CI) na
65,8 (61,2, 70,0)
53,0 (48,1, 57,6)
18 maanden
Rate (95% CI) na
62,6 (57,9, 67,0)
50,2 (45,3, 54,8)
24 maanden
Rate (95% CI) na
57,6 (52,8, 62,1)
44,4 (39,6, 49,1)
36 maanden
Rate (95% CI) na
51,7 (46,8, 56,3)
41,2 (36,4, 45,9)
48 maanden
Finale vooraf gespecificeerde analyse
Overall survival met een minimale follow-up van 48 maanden
Events
100 (22,1%)
111 (24,5%)
Hazardratioa
0,87
95,03%-BI
(0,66, 1,14)
p-waarde
0,3148
Mediaan (95%-BI) maanden
Niet bereikt
Niet bereikt
Rate (95%-BI) na 12 maanden
96,2 (93,9, 97,6)
95,3 (92,8, 96,9)
Rate (95%-BI) na 18 maanden
91,9 (88,9, 94,1)
91,8 (88,8, 94,0)
Rate (95%-BI) na 24 maanden
88,0 (84,6, 90,7)
87,8 (84,4, 90,6)
Rate (95%-BI) na 36 maanden
81,7 (77,8, 85,1)
81,6 (77,6, 85,0)
Rate (95%-BI) na 48 maanden
77,9 (73,7, 81,5)
76,6 (72,2, 80,3)
a
Verkregen uit een gestratificeerd proportioneel hazards model.
Met een minimale follow-up van 36 maanden liet de studie een statistisch significante verbetering
zien in RFS voor patiënten die gerandomiseerd waren naar de nivolumab-arm vergeleken met de
ipilimumab 10 mg/kg-arm. Het RFS-voordeel werd consistent aangetoond over de subgroepen,
waaronder tumor-PD-L1-expressie, BRAF-status en stadium van de ziekte. Met een minimale
follow-up van 48 maanden, zoals weergegeven in figuur 8, bleef de studie een verbetering in RFS
aantonen in de nivolumab-arm vergeleken met de ipilimumab-arm. Voordeel in RFS werd behouden
in alle subgroepen.
Figuur 8:
Recurrence-free survival (CA209238)
l
va
vi
e
sur
-fre
n
ce
c
u
rre
p re
o
ns
Ka
Recurrence-free survival (maanden)
Aantal risicopatiënten
Nivolumab
453 395 354 332 311 293 283 271 262 250 245 240 233 224 218 206 147 37 11 0
Ipilimumab
453 366 316 273 253 234 220 208 201 191 185 177 171 168 163 154 113 32
10
0
- - - - - - Nivolumab Ipilimumab
Figuur 9: Overall survival (CA209238)
i
v
al
u
rv
e
r
a
ll s
p
ov
o
Kans
Overall survival (maanden)
Aantal risicopatiënten
Nivolumab
453 450 447 438 427 416 405 388 383 373 366 359 350 341 337 332 324 237 45 1
0
Ipilimumab
453 447 442 430 416 407 395 382 373 363 350 345 340 333 322 316 315 218 40 0
0
- - - - - - Nivolumab Ipilimumab
Met een minimale follow-up van 48 maanden, zoals weergegeven in figuur 9, werd mediane OS in
geen van de groepen bereikt (HR = 0,87, 95,03%-BI: 0,66, 1,14; p-waarde: 0,3148). De OS-cijfers
zijn beïnvloed door de effecten van volgende behandelingen tegen kanker. Van de patiënten in de
nivolumab en ipilimumab armen, kreeg respectievelijk 33% en 42% een volgende behandeling Van
de patiënten in de nivolumab- en ipilimumab armen, kreeg respectievelijk 23% en 34% een volgende
immuuntherapie (waaronder anti-PD1-behandeling, anti-CTLA-4-antilichaam of andere
immuuntherapie).
De kwaliteit van leven (QoL, Quality of life) met nivolumab bleef stabiel en dicht bij de waarden op
baseline tijdens de behandeling, zoals beoordeeld door middel van valide en betrouwbare schalen
zoals de EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer) QLQ-C30 en de
EQ-5D utility index en visuele analoge schaal (VAS).
Niet-kleincellige longkanker
Eerstelijnsbehandeling van niet-kleincellige longkanker
Gerandomiseerd fase 3-onderzoek met nivolumab in combinatie met ipilimumab en 2 cycli van
platina-bevattende chemotherapie vs. 4 cycli van platina-bevattende chemotherapie (CA2099LA)
De veiligheid en werkzaamheid van nivolumab 360 mg iedere 3 weken in combinatie met
ipilimumab 1 mg/kg iedere 6 weken en 2 cycli van platina-bevattende chemotherapie werden
onderzocht in een gerandomiseerde, open label fase 3-studie (CA2099LA). Aan de studie namen
patiënten deel (18 jaar of ouder) met histologisch bevestigde niet-plaveiselcel of plaveiselcel
stadium IV of terugkerende NSCLC (volgens de 7e classificatie van de International Association for
the Study of Lung Cancer), ECOG performance status 0 of 1en die niet eerder een behandeling tegen
kanker hadden ontvangen (waaronder EGFR en ALK remmers). De patiënten werden geïncludeerd
ongeacht PD-L1-status van hun tumoren.
Patiënten met sensibiliserende EGFR-mutaties of ALK-translocaties, actieve (onbehandelde)
hersenmetastasen, carcinomateuze meningitis, actieve auto-immuunziekte of medische aandoeningen
waarvoor behandeling met systemische immuunsuppressie nodig was, werden uitgesloten van
deelname aan de studie. Patiënten met hersenmetastasen kwamen in aanmerking voor deelname
indien neurologisch terug op baseline, minstens 2 weken voor de inclusie en ofwel niet meer
behandeld met corticosteroïden ofwel met een stabiele of afnemende dosering van < 10 mg
dagelijkse prednisonequivalenten. Randomisatie werd gestratificeerd op basis van histologie
(plaveiselcel vs. niet-plaveiselcel), PD-L1-expressieniveau van de tumor ( 1% vs. < 1%) en
geslacht (man vs. vrouw).
In totaal werden 719 patiënten gerandomiseerd naar nivolumab in combinatie met ipilimumab en
platina-bevattende chemotherapie (n = 361) of platina-bevattende chemotherapie (n = 358). Patiënten
in de nivolumab in de combinatie met ipilimumab en platina-bevattende chemotherapie-arm, kregen
nivolumab 360 mg iedere 3 weken intraveneus toegediend gedurende 30 minuten in combinatie met
1 mg/kg ipilimumab iedere 6 weken intraveneus toegediend gedurende 30 minuten en platina-
bevattende chemotherapie iedere 3 weken toegediend gedurende 2 cycli. Patiënten in de
chemotherapie-arm kregen platina-bevattende chemotherapie iedere 3 weken toegediend gedurende
4 cycli; patiënten met een niet-plaveiselcelcarcinoom konden optioneel onderhoudstherapie met
pemetrexed krijgen.
De platina-bevattende chemotherapie bestond uit ofwel carboplatine (AUC 5 of 6) en pemetrexed
500 mg/m2; ofwel cisplatine 75 mg/m2 en pemetrexed 500 mg/m2 voor niet-plaveiselcel-NSCLC;
ofwel carboplatine (AUC 6) en paclitaxel 200 mg/m2 voor plaveiselcel-NSCLC.
De behandeling werd voortgezet tot ziekteprogressie, onacceptabele toxiciteit of tot maximaal
24 maanden. De behandeling kon worden voortgezet na ziekteprogressie als de patiënt klinisch
stabiel was en als de onderzoeker van mening was dat de patiënt er klinisch voordeel bij had.
Patiënten die de behandeling staakten vanwege een bijwerking die werd toegeschreven aan
ipilimumab, mochten de behandeling met nivolumab als monotherapie voortzetten. Beoordelingen
van de tumor werden 6 weken na de eerste dosis van de studiebehandeling uitgevoerd, gedurende de
eerste 12 maanden, daarna iedere 12 weken tot aan ziekteprogressie of tot de studiebehandeling
gestaakt werd.
De kenmerken van CA2099LA op baseline waren over het algemeen vergelijkbaar in alle
behandelgroepen. De mediane leeftijd was 65 jaar (spreiding: 26-86) waarbij 51% 65 jaar en
10% 75 jaar. De meerderheid van de patiënten was wit (89%) en man (70%). De ECOG
performance status bij baseline was 0 (31%) of 1 (68%), 57% van de patiënten had een PD-L1-
expressie 1% en 37% een PD-L1-expressie < 1%, 31% had plaveiselcel en 69% had niet-
plaveiselcel-histologie, 17% had hersenmetastasen en 86% was voormalig/huidig roker. Geen van de
patiënten was eerder met immuuntherapie behandeld.
De primaire uitkomstmaat voor werkzaamheid van CA2099LA was OS. Additionele
werkzaamheidseindpunten waren PFS, ORR en duur van de respons zoals beoordeeld door een
BICR.
De studie liet een statistisch significant voordeel zien in OS, PFS en ORR bij de patiënten die waren
gerandomiseerd naar nivolumab in combinatie met ipilimumab en platina-bevattende chemotherapie,
vergeleken met alleen platina-bevattende chemotherapie, bij de vooraf gespecificeerde
interimanalyse na 351 events (87% van het geplande aantal events voor de finale analyse). Minimale
follow-up voor OS was 8,1 maanden.
Werkzaamheidsresultaten zijn weergegeven in figuur 9 (update van OS-analyse met een minimale
follow-up van 12,7 maanden) en tabel 17 (primaire analyse met een minimale follow-up van 8,1
maanden).
Een geüpdatete werkzaamheidsanalyse werd uitgevoerd toen alle patiënten een minimale follow-up
hadden van 12,7 maanden (zie figuur 9). Op het moment van deze analyse, was de hazardratio voor
OS 0,66 (95%-BI: 0,55, 0,80) en de hazardratio voor PFS was 0,68 (95%-BI: 0,57, 0,82).
Figuur 10:
Kaplan-Meier-curve van OS (CA2099LA)
v
i
ng
e
r
le
ov
p
Totale overleving (maanden)
o
a
ns
Aantal risicopatiënten
K
Nivolumab + ipilimumab + chemotherapie
361
326
292
250 227
153
86
33
10
1
0
Chemotherapie
358
319
260
208 166
116
67
26
11
0
0
Nivolumab+ipilimumab + chemotherapie (events: 190/361), mediaan en 95%-BI: 15,64 (13,93, 19,98)
Chemotherapie (events: 242/358), mediaan en 95%-BI: 10,91 (9,46, 12,55)
Tabel 17:
Werkzaamheidsresultaten (CA2099LA)
nivolumab + ipilimumab +
chemotherapie
chemotherapie
(n = 358)
(n = 361)
Totale overleving
Events
156 (43,2%)
195 (54,5%)
Hazardratio
0,69
(96,71%-BI)a
(0,55, 0,87)
Gestratificeerde log-rank p-waardeb
0,0006
Mediaan (maanden)
14,1
10,7
(95%-BI)
(13,24; 16,16)
(9,46; 12,45)
Percentage (95%-BI) na 6
80,9 (76,4; 84,6)
72,3 (67,4; 76,7)
maanden
Tabel 17:
Werkzaamheidsresultaten (CA2099LA)
nivolumab + ipilimumab +
chemotherapie
chemotherapie
(n = 358)
(n = 361)
Progressievrije overleving
Events
232 (64,3%)
249 (69,6%)
Hazardratio
0,70
(97.48%-BI)a
(0,57, 0,86)
Gestratificeerde log-rank p-
0,0001
waarde c
Mediaan (maanden )d
6,83
4,96
(95%-BI)
(5,55; 7,66)
(4,27; 5,55)
Percentage (95%-BI) na 6
51,7 (46,2; 56,8)
35,9 (30,5; 41,3)
maanden
Totale Responspercentage
136 (37,7%)
90 (25,1%)
(95%-BI)
(32,7, 42,9)
(20,7, 30,0)
Gestratificeerde CMH test p-
waardef
0,0003
Complete respons (CR)
7 (1,9%)
3 (0,8%)
Gedeeltelijke respons (PR)
129 (35,7%)
87 (24,3%)
Duur van de respons
Mediaan (maanden)
10,02
5,09
(95%-BI)d
(8,21; 13,01)
(4,34; 7,00)
% met duur 6 maandeng
74
41
a
Op basis van een gestratificeerd Cox proportioneel risicomodel.
b
p-waarde is vergeleken met de voor deze interimanalyse toegekende alfa van 0,0329.
c
p-waarde is vergeleken met de voor deze interimanalyse toegekende alfa van 0,0252.
d
Kaplan-Meier schatting.
e
Deel met complete of partiële respons; BI gebaseerd op de Clopper-Pearson methode.
f
p-waarde is vergeleken met de voor deze interimanalyse toegekende alfa van 0,025.
g
Gebaseerd op Kaplan-Meier schattingen van duur van de respons.
CMH = Cochran-Mantel-Haenszel
28,8% en 41,1% van de patiënten in respectievelijk de combinatie- en chemotherapie-armen
ontvingen vervolgens systemische therapie. 3,9% en 27,9% van de patiënten in respectievelijk de
combinatie- en chemotherapie-armen ontving vervolgens immunotherapie (waaronder anti-PD-1-
therapie, anti-PD-L1-therapie en anti-CTLA-4).
In de beschrijvende analyse van de subgroep in vergelijking met chemotherapie in studie
CA2099LA, werd voordeel een betere OS aangetoond bij patiënten die werden behandeld met
nivolumab in combinatie met ipilimumab en chemotherapie met plaveiselcelhistologie (HR [95%-
BI] 0,65 [0,46, 0,93], n = 227) en bij patiënten met niet-plaveiselcelhistologie (HR [95%-BI] 0,72
[0,55, 0,93], n = 492).
Tabel 18 geeft een samenvatting van de werkzaamheidsresultaten van OS, PFS en ORR per tumor-
PD-L1-expressie in vooraf gespecificeerde subgroepanalyses.
Tabel 18:
Werkzaamheidsresultaten per tumor-PD-L1-expressie (CA2099LA)
nivolumab
nivolumab
nivolumab
+
+
nivolumab
chemo-
chemo-
chemo-
chemo-
+
ipilimumab
ipilimumab
+
therapie
therapie
therapie
therapie
ipilimumab
+
+
ipilimumab
chemotherapie
chemotherapie
+
+
chemotherapi
chemotherapi
e
e
PD-L1 < 1%
PD-L1 1%
PD-L1 1% tot 49%
PD-L1 50%
(n = 264)
(n = 406)
(n = 233)
(n = 173)
Hazardrati
0,65
0,67
0,69
0,64
o OS
(0,46, 0,92)
(0,51, 0,89)
(0,48, 0,98)
(0,41, 1,02)
(95%-BI)a
Hazardrati
0,77
0,67
0,71
0,59
o PFS
(0,57, 1,03)
(0,53, 0,85)
(0,52, 0,97)
(0,40, 0,86)
(95%-BI)a
ORR %
31,1
20,9
41,9
27,6
37,8
24,5
48,7
30,9
a
Hazardratio gebaseerd op niet-gestratificeerd Cox proportioneel risicomodel.
In totaal werden 70 NSCLC patiënten in de leeftijd 75 jaar geïncludeerd in studie CA2099LA
(37 patiënten in de nivolumab in combinatie met ipilimumab en chemotherapie-arm en 33 patiënten
in de chemotherapie-arm). Een HR van 1,36 (95%-BI: 0,74, 2,52) in OS en een HR van 1,12 (95%-
BI: 0,64, 1,96) in PFS werden waargenomen voor nivolumab in combinatie met ipilimumab en
chemotherapie vs. chemotherapie binnen deze subgroep van de studie. De ORR was 27,0% in de
nivolumab in combinatie met ipilimumab en chemotherapie-arm en 15,2% in de chemotherapie-arm.
Drieënveertig procent van de patiënten in de leeftijd 75 jaar staakte de behandeling met nivolumab
in combinatie met ipilimumab en chemotherapie. Werkzaamheids-en veiligheidsgegevens over
nivolumab in combinatie met ipilimumab en chemotherapie zijn beperkt in deze patiëntenpopulatie.
In een subgroepanalyse werd een verminderd overlevingsvoordeel waargenomen voor nivolumab in
combinatie met ipilimumab en chemotherapie ten opzichte van chemotherapie bij patiënten die nooit
hadden gerookt. Gezien de lage aantallen patiënten kunnen echter geen definitieve conclusies
getrokken worden uit deze gegevens.
Behandeling van NSCLC na eerdere chemotherapie
NSCLC, subtype plaveiselcelcarcinoom
Gerandomiseerd fase 3-onderzoek vs. docetaxel (CA209017)
De veiligheid en effectiviteit van nivolumab 3 mg/kg als enkel middel voor de behandeling van
gevorderd of gemetastaseerd NSCLC, subtype plaveiselcelcarcinoom, werden geëvalueerd in een
gerandomiseerd, open-label fase 3-onderzoek (CA209017). Het onderzoek omvatte patiënten
(18 jaar of ouder) met ziekteprogressie tijdens of na één eerdere behandeling met platinumhoudende
combinatiechemotherapie en een (ECOG) performance status score van 0 of 1. Patiënten werden
geïncludeerd ongeacht hun tumor PD-L1-status. Patiënten met actieve auto-immuunaandoening,
symptomatische interstitiële longziekte of actieve hersenmetastasen werden uitgesloten van het
onderzoek. Patiënten met behandelde hersenmetastasen kwamen in aanmerking indien zij
minstens 2 weken voor opname in het onderzoek neurologisch gezien weer op baselineniveau waren,
en ofwel geen corticosteroïden meer kregen, of op een stabiele of afnemende dosis van <10 mg per
dag prednisonequivalenten zaten.
In totaal werden 272 patiënten gerandomiseerd om ofwel nivolumab in een dosis van 3 mg/kg
(n = 135) te ontvangen, intraveneus toegediend gedurende 60 minuten iedere 2 weken of docetaxel
(n = 137) 75 mg/m2 iedere 3 weken. De behandeling werd voortgezet zolang er klinisch voordeel
werd waargenomen of behandeling niet langer werd verdragen. De beoordelingen van de tumoren,
volgens RECIST, versie 1.1, vond 9 weken na randomisatie plaats en vervolgens om de 6 weken. De
primaire uitkomstmaat voor de werkzaamheid was OS. Belangrijke secundaire uitkomstmaten voor
de werkzaamheid waren ORR, zoals beoordeeld door de onderzoeker en PFS. Daarnaast werden
verbeteringen van symptomen en totale gezondheidsstatus beoordeeld waarbij gebruik gemaakt werd
van respectievelijk de Lung Cancer Symptom Score (LCSS) index voor gemiddelde symptoomlast
en de EQ-5D visueel analoge schaal (EQ-VAS).
De baselinekenmerken waren bij aanvang gelijk verdeeld tussen de twee groepen. De mediane
leeftijd was 63 jaar (spreiding: 39-85), met 44% 65 jaar en 11% 75 jaar. De meerderheid van de
patiënten was wit (93%) en man (76%). 31% had progressieve ziekte gemeld als beste respons op het
meest recente voorafgaande behandelregime en 45% kreeg nivolumab binnen 3 maanden na
afronden van hun meest recente voorafgaande behandelregime. ECOG performance status score bij
baseline was 0 (24%) of 1 (76%).
De Kaplan-Meier-curven voor OS zijn weergegeven in figuur 11.
Figuur 11:
Kaplan-Meier-curven van OS (CA209017)
v
i
ng
e
r
le
ov
p
a
n
s
o
K
Totale overleving (OS) (maanden)
Aantal risicopatiënten
Nivolumab 3 mg/kg
135
113
86
69
52
31
15
7
0
Docetaxel
137
103
68
45
30
14
7
2
0
Nivolumab 3 mg/kg (events: 86/135), mediaan en 95%-BI 9,23 (7,33, 13,27)
- - -- - -Docetaxel (events: 113/137), mediaan en 95%-BI 6,01 (5,13, 7,33)
Het waargenomen OS-voordeel werd consequent in alle subgroepen van patiënten aangetoond.
Overlevingsvoordeel werd waargenomen ongeacht of patiënten tumoren hadden die beschouwd
werden als PD-L1-negatief of PD-L1-positief (tumormembraanexpressieafkappunt van 1%, 5%
of 10%). De rol van deze biomarker (tumor-PD-L1-expressie) is echter nog niet helemaal duidelijk.
Met een minimale follow-up van 62,6 maanden bleef het OS-voordeel consistent aangetoond in alle
subgroepen.
In onderzoek CA209017 was een beperkt aantal patiënten 75 jaar opgenomen (11 in de
nivolumabgroep en 18 in de docetaxelgroep). Nivolumab liet numeriek minder effect zien op de OS
(HR 1,85; 95%-BI: 0,76, 4,51), PFS (HR= 1,76; 95%-BI: 0,77, 4,05) en ORR (9,1% vs. 16,7%).
Door de kleine steekproefgrootte kunnen er op basis van deze gegevens geen definitieve conclusies
getrokken worden.
Werkzaamheidsresultaten zijn weergegeven in tabel 19.
Tabel 19:
Werkzaamheidsresultaten (CA209017)
nivolumab
docetaxel
(n = 135)
(n = 137)
Primaire analyse
Minimale follow-up: 10,6 maanden
Totale overleving
Events
86 (63,7%)
113 (82,5%)
Hazardratio
0,59
96,85%-BI
(0,43, 0,81)
p-waarde
0,0002
Mediaan (95%-BI) maanden
9,23 (7,33, 13,27)
6,01 (5,13, 7,33)
Aantal (95%-BI) bij 12 maanden
42,1 (33,7, 50,3)
23,7 (16,9, 31,1)
Bevestigde objectieve respons
27 (20,0%)
12 (8,8%)
(95%-BI)
(13,6, 27,7)
(4,6, 14,8)
Odds ratio (95%-BI)
2,64 (1,27, 5,49)
p-waarde
0,0083
Complete respons (CR)
1 (0,7%)
0
Gedeeltelijke respons (PR)
26 (19,3%)
12 (8,8%)
Stabiele ziekte (SD)
39 (28,9%)
47 (34,3%)
Mediane duur van de respons
Maanden (spreiding)
Niet bereikt (2,9 - 20,5+)
8,4 (1,4+ - 15,2+)
Mediane tijd tot respons
Maanden (spreiding)
2,2 (1,6 - 11,8)
2,1 (1,8 - 9,5)
Progressievrije overleving
Events
105 (77,8%)
122 (89,1%)
Hazardratio
0,62
95%-BI
(0,47, 0,81)
p-waarde
< 0,0004
Mediaan (95%-BI) (maanden)
3,48 (2,14, 4,86)
2,83 (2,10, 3,52)
Aantal (95%-BI) bij 12 maanden
20,8 (14,0, 28,4)
6,4 (2,9, 11,8)
Update van de analyse
Minimale follow-up: 24,2 maanden
Totale overlevinga
Events
110 (81,4%)
128 (93,4%)
Hazardratio
0,62
95%-BI
(0,47; 0,80)
Aantal (95%-BI) bij 24 maanden
22,9 (16,2, 30,3)
8 (4,3, 13,3)
Bevestigde objectieve respons
20,0%
8,8%
(95%-BI)
(13,6, 27,7)
(4,6, 14,8)
Mediane duur van de respons
Maanden (spreiding)
25,2 (2,9 - 30,4)
8,4 (1,4+- 18,0+)
Progressievrije overleving
Aantal (95%-BI) bij 24 maanden
15,6 (9,7; 22,7)
Alle patiënten vertoonden
progressie, waren
gecensureerd, of niet meer te
volgen voor follow-up
Update van de analyse
Minimale follow-up: 62,6 maanden
Totale overleving
Events
118 (87.4%)
133 (97.1%)
Hazardratio
0,62
95%-BI
(0,48, 0,79)
Aantal (95%-BI) bij 60 maanden
12,3 (7,4, 18,5)
3,6 (1,4, 7,8)
Bevestigde objectieve respons
20,0%
8,8%
(95%-BI)
(13,6, 27,7)
(4,6, 14,8)
Mediane duur van de respons
Maanden (spreiding)
25,2 (2,9-706+)
7,5 (0,0+-18,0+)
Progressievrije overleving
Aantal (95%-BI) bij 60 maanden
9,4 (4,8, 15,8)
Alle patiënten vertoonden
progressie, waren
gecensureerd, of niet meer te
volgen voor follow-up
a
Zes patiënten (4%) die waren gerandomiseerd op docetaxel zijn op enig moment overgezet naar
nivolumab.
'+'
Is een gecensureerde waarneming.
Het percentage voor verbetering van ziektegerelateerde symptomen, zoals gemeten door middel van
LCSS, kwam overeen tussen de nivolumabgroep (18,5%) en de docetaxelgroep (21,2%). De
gemiddelde EQ-VAS steeg in de tijd voor beide behandelgroepen, waarbij het een betere totale
gezondheidsstatus aantoonde voor patiënten die onder behandeling bleven.
Fase 2-onderzoek met 1 groep (CA209063)
Onderzoek CA209063 was een eenarmig, open-label onderzoek uitgevoerd onder 117 patiënten met
lokaal gevorderd of gemetastaseerd NSCLC, subtype plaveiselcelcarcinoom, na twee of meer
behandelingen; verder werden dezelfde inclusiecriteria als in onderzoek CA209017 toegepast.
Nivolumab 3 mg/kg gaf een ORR van 14,5% (95%-BI: 8,7-22,2%), een mediane OS van
8,21 maanden (95%-BI: 6,05-10,9 maanden), en een mediane PFS van 1,87 maanden
(95%-BI 1,77-3,15 maanden). De PFS werd gemeten met behulp van RECIST, versie 1.1. Het
geschatte percentage voor 1-jaars-overleving was 41%.
Fase 2-onderzoek met 1 groep (CA209171)
Onderzoek CA209171 was een eenarmig, open-label onderzoek naar nivolumab monotherapie bij
patiënten met eerder behandeld gevorderd of gemetastaseerd NSCLC, subtype
plaveiselcelcarcinoom. Veiligheid was het primaire eindpunt en werkzaamheid was een secundair
eindpunt. Van de 811 behandelde patiënten, hadden er 103 (13%) een ECOG performance score
van 2, waren er 686 (85%) < 75 jaar en waren er 125 (15%) 75 jaar. Er werden geen nieuwe
veiligheidssignalen gevonden in alle behandelde patiënten en het totale veiligheidsprofiel van
nivolumab was gelijk in de subgroepen. Werkzaamheidsresultaten op basis van door de onderzoeker
beoordeelde ORR zijn weergegeven in tabel 20 hieronder.
Tabel 20:
ORR op basis van patiënten die beoordeeld konden worden
totaal en per
subgroep (CA209171)
Resultaten
Totaal
ECOG PS 2
< 75 jaar
75 jaar
N responders/ N
66/671
1/64
55/568
11/103
beoordeelbaara
(9,8)
(6,1)
(9,7)
(10,7)
(%)
(7,7; 12,3)
(0,0; 8,4)
(7,4; 12,4)
(5,5; 18,3)
95%-BIb
a
incl. bevestigde en niet-bevestigde responsen, scans waren alleen verplicht in week 8/9 en week 52.
b
CR+PR, betrouwbaarheidsinterval op basis van de Clopper en Pearson-methode.
NSCLC, subtype niet-plaveiselcelcarcinoom
Gerandomiseerde fase 3-studie vs. docetaxel (CA209057)
De veiligheid en effectiviteit van nivolumab 3 mg/kg als een enkelvoudig middel voor de
behandeling van gevorderd of gemetastaseerd NSCLC, subtype niet-plaveiselcelcarcinoom, werden
onderzocht in een gerandomiseerd, open-label fase 3 onderzoek (CA209057). Aan het onderzoek
namen patiënten (18 jaar en ouder) deel die ziekteprogressie hadden tijdens of na één eerdere
behandeling met een platinumhoudende combinatiechemotherapie waaronder een eventuele
onderhoudsbehandeling en die een ECOG performance status score van 0 of 1 hadden. Een
additionele behandeling met een TKI was toegestaan voor patiënten met een bekende EGFR mutatie
of ALK translocatie. Patiënten werden geïncludeerd ongeacht hun tumor PD-L1 status. Patiënten met
actieve auto-immuunziekte, symptomatische interstitiële longziekte of actieve hersenmetastasen
werden uitgesloten van deelname aan het onderzoek. Patiënten met behandelde hersenmetastasen
kwamen in aanmerking indien zij minstens 2 weken voor inclusie, neurologisch gezien terug op
baseline waren en ofwel niet meer behandeld werden met corticosteroïden of op een stabiele of
afnemende dagelijkse dosis van <10 mg prednisonequivalenten zaten.
In totaal werden 582 patiënten gerandomiseerd naar nivolumab 3 mg/kg intraveneus toegediend
gedurende 60 minuten iedere 2 weken (n = 292) of docetaxel 75 mg/m2 iedere 3 weken (n = 290).
Behandeling werd voortgezet zolang er klinisch voordeel werd waargenomen of totdat de
behandeling niet langer werd verdragen. Beoordelingen van de tumoren werden uitgevoerd volgens
RECIST versie 1.1. Het primaire eindpunt voor werkzaamheid was OS. Belangrijke secundaire
eindpunten voor werkzaamheid waren ORR, zoals beoordeeld door de onderzoeker en PFS.
Additionele vooraf gespecificeerde subgroepanalyses werden uitgevoerd om de bruikbaarheid van de
tumor-PD-L1-expressie te beoordelen bij de vooraf gespecificeerde niveaus van 1%, 5% en 10%.
Beoordeling volgens discrete PD-L1
-expressie-intervallen werden niet meegenomen in de vooraf
gespecificeerde analyses door de kleine sample sizes binnen de intervallen.
Er werden vóór randomisatie systematisch tumorweefsels voorafgaand aan de studie verzameld om
de vooraf geplande werkzaamheidsanalyses uit te voeren aan de hand van tumor-PD-L1-expressie.
Tumor-PD-L1-expressie werd bepaald met de PD-L1 IHC 28-8 pharmDx test.
De mediane leeftijd was 62 jaar (spreiding: 21 tot 85) van wie 35% 65 jaar en 7% 75 jaar. De
meerderheid van de patiënten was wit (92%) en man (55%). ECOG performance status bij baseline
was 0 (31%) of 1 (69%). Negenenzeventig procent van de patiënten was een vroegere/huidige roker.
De Kaplan-Meier-curven voor OS zijn weergegeven in figuur 12.
Figuur 12: Kaplan-Meier-curven van OS (CA209057)
g
erlevin
ov
p
Kans o
Overall survival (maanden)
Aantal risicopatiënten
Nivolumab 3 mg/kg
292
232
194
169
146
123
62
32
9
0
Docetaxel
290
244
194
150
111
88
34
10
5
0
Nivolumab 3 mg/kg (events: 190/292), mediaan en 95%-BI: 12,19 (9,66, 14,98)
- - -- - - Docetaxel (events: 223/290), mediaan en 95%-BI: 9,36 (8,05, 10,68)
De studie toonde een statistisch significante verbetering in OS aan voor patiënten die
gerandomiseerd werden naar nivolumab, vergeleken met docetaxel bij de vooraf gespecificeerde
interimanalyse toen er 413 events waren waargenomen (93% van het geplande aantal events voor de
eindanalyse). Werkzaamheidsresultaten zijn weergegeven in tabel 21.
Tabel 21:
Werkzaamheidsresultaten (CA209057)
nivolumab
docetaxel
(n = 292)
(n = 290)
Vooraf gespecificeerde interimanalyse
Minimale follow-up: 13,2 maanden
Totale overleving
Events
190 (65,1%)
223 (76,9%)
Hazardratioa
0,73
(95,92%-BI)
(0,59, 0,89)
p-waardeb
0,0015
12,19 (9,66, 14,98)
9,36 (8,05, 10,68)
Mediaan (95%-BI) maanden
50,5 (44,6, 56,1)
39,0 (33,3, 44,6)
Aantal (95%-BI) na 12 maanden
Bevestigde objectieve respons
56 (19,2%)
36 (12,4%)
(95%-BI)
(14,8, 24,2)
(8,8, 16,8)
Odds ratio (95%-BI)
1,68 (1,07, 2,64)
p-waarde
0,0246
4 (1,4%)
1 (0,3%)
Complete respons (CR)
Gedeeltelijke respons (PR)
52 (17,8%)
35 (12,1%)
Stabiele ziekte (SD)
74 (25,3%)
122 (42,1%)
Mediane duur van de respons
Maanden (spreiding)
17,15 (1,8 - 22,6+)
5,55 (1,2+ - 15,2+)
Mediane tijd tot respons
Maanden (spreiding)
2,10 (1,2 - 8,6)
2,61 (1,4 - 6,3)
Progressievrije overleving
Events
234 (80,1%)
245 (84,5%)
Hazardratio
0,92
95%-BI
(0,77, 1,11)
p-waarde
0,3932
2,33 (2,17, 3,32)
4,21 (3,45, 4,86)
Mediaan (95%-BI) (maanden)
18,5 (14,1, 23,4)
8,1 (5,1, 12,0)
Aantal (95%-BI) na 12 maanden
Update van de analyse
Minimale follow-up: 24,2 maanden
Totale overlevingc
Events
228 (78,1%)
247 (85,1%)
Hazardratioa
0,75
(95%-BI)
(0,63, 0,91)
Aantal (95%-BI) bij 24 maanden
28,7 (23,6, 34,0)
15,8 (11,9, 20,3)
Bevestigde objectieve respons
19,2%
12,4%
(95%-BI)
(14,8, 24,2)
(8,8, 16,8)
Mediane duur van de respons
Maanden (spreiding)
17,2 (1,8 - 33,7+)
5,6 (1,2+ _ 16,8)
Progressievrije overleving
11,9 (8,3, 16,2)
1,0 (0,2, 3,3)
Aantal (95%-BI) bij 24 maanden
Update van de analyse
Minimale follow-up: 62,7 maanden
Totale overlevingd
Events
250 (85,6%)
279 (96,2%)
Hazardratioa
0,70
(95%-BI)
(0,58, 0,83)
Aantal (95%-BI) bij 60 maanden
14,0 (10,2, 18,3)
2,1 (0,9, 4,4)
Bevestigde objectieve respons
19,5%
12,4%
(95%-BI)
(15,1, 24,5)
(8,8, 16,8)
Mediane duur van de respons
Maanden (spreiding)
17,2 (1,8-70,4+)
5,6 (0,0+-33,4)
Progressievrije overleving
Aantal (95%-BI) bij 60 maanden
7,5 (4,5, 11,4)
Alle patiënten vertoonden
progressie, waren
gecensureerd, of niet meer te
volgen voor follow-up
a
Verkregen met een gestratificeerd proportioneel hazard model.
b
P-waarde verkregen met een a log-rank test gestratificeerd op eerdere onderhoudstherapie en
behandellijn; het overeenkomende O'Brien-Fleming werkzaamheidsgrens significantieniveau is 0,0408.
c
Zestien patiënten (6%) die waren gerandomiseerd naar docetaxel werden op enig moment overgezet op
nivolumab
d
Zeventien patiënten (6%) die waren gerandomiseerd naar docetaxel werden op enig moment overgezet
op nivolumab
'+' Is een gecensureerde waarneming.
Kwantificeerbare tumor-PD-L1-expressie werd gemeten bij 79% van de patiënten in de
nivolumab-groep en 77% van de patiënten in de docetaxelgroep. Tumor-PD-L1-expressieniveaus
waren gelijk verdeeld over de twee behandelarmen (nivolumab vs. docetaxel) bij iedere van de
vooraf gedefinieerde tumor-PD-L1-expressieniveaus van 1% (53% vs. 55%), 5% (41% vs. 38%),
of 10% (37% vs. 35%).
Patiënten met een tumor-PD-L1-expressie van alle vooraf gespecificeerde expressieniveaus in de
nivolumab-groep lieten een hogere waarschijnlijkheid zien voor verbeterde overleving vergeleken
met docetaxel, terwijl overleving vergelijkbaar was met docetaxel bij patiënten met lage of geen
tumor-PD-L1-expressie. Voor wat betreft ORR werd hogere PD-L1
-expressie geassocieerd met
hogere ORR. Vergelijkbaar met de totale populatie, was de mediane duur van respons toegenomen
met nivolumab vs. docetaxel voor patiënten met geen PD-L1
-expressie (18,3 maanden vs.
5,6 maanden) en voor patiënten met PD-L1
-expressie (16,0 maanden vs. 5,6 maanden).
Tabel 22 geeft een samenvatting van de resultaten van ORR en OS volgens tumor-PD-L1-expressie.
Tabel 22:
ORR en OS volgens tumor-PD-L1-expressie (CA209057)
PD-L1-
expressie
nivolumab
docetaxel
ORR volgens tumor-PD-L1-expressie
Minimale follow-up: 13,2 maanden
Odds ratio (95%-BI)
< 1%
10/108 (9,3%)
15/101 (14,9%)
0,59 (0,22, 1,48)
95%-BI: 4,5, 16,4
95%-BI: 8,6, 23,3
1%
38/123 (30,9%)
15/123 (12,2%)
3,22 (1,60, 6,71)
95%-BI: 22,9, 39,9
95%-BI: 7,0, 19,3
1% tot < 10%a
6/37 (16,2%)
5/ 44 (11,4%)
1,51 (0,35, 6,85)
95%-BI: 6,2, 32,0
95%-BI: 3,8, 24,6
10% tot < 50%a
5/20 (25,0%)
7/33 (21,2%)
1,24 (0,26, 5,48)
95%-BI: 8,7, 49,1
95%-BI: 9,0, 38,9
50%a
27/66 (40,9%)
3/46 (6,5%)
9,92 (2,68, 54,09)
95%-BI: 29,0, 53,7
95%-BI: 1,4, 17,9
OS volgens tumor-PD-L1-expressie
Minimale follow-up: 13,2 maanden
Aantal events (aantal patiënten)
Niet-gestratificeerd
Hazardratio (95%-BI)
< 1%
77 (108)
75 (101)
0,90 (0,66, 1,24)
1%
68 (123)
93 (123)
0,59 (0,43, 0,82)
1% tot < 10%a
27 (37)
30 (44)
1,33 (0,79, 2,24)
10% tot < 50%a
11 (20)
26 (33)
0,61 (0,30, 1,23)
50%a
30 (66)
37 (46)
0,32 (0,20, 0,53)
Update van de analyse
Minimale follow-up: 24,2 maanden
< 1%
91 (108)
86 (101)
0,91 (0,67, 1,22)
1%
87 (123)
103 (123)
0,62 (0,47, 0,83)
Update van de analyse
Minimale follow-up: 62,7 maanden
< 1%
100 (109)
96 (101)
0,87 (0,66, 1,16)
1%
96 (122)
119 (123)
0,55 (0,42, 0,73)
* Post-hoc analyse; resultaten moeten met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd omdat de aantallen binnen
de subgroepen klein zijn en, op moment van de analyse, de PD-L1 IHC 28-8 pharmDx test nog niet
analytisch gevalideerd was bij de 10% of 50% expressieniveaus.
Een groter deel van de patiënten in de nivolumab-arm is in de eerste 3 maanden overleden (59/292,
20,2%) vergeleken met de docetaxel-arm (44/290, 15,2%). Resultaten van een post-hoc exploratieve
multivariate analyse lieten zien dat de patiënten die werden behandeld met nivolumab en die
slechtere prognostische kenmerken hadden en/of agressieve ziekte, i.c.m. lagere (bijv. < 50%) of
geen tumor-PD-L1-expressie, mogelijk een hoger risico hebben op overlijden in de eerste
3 maanden.
In subgroepanalyses werd geen voordeel in overleving aangetoond vergeleken met docetaxel bij
patiënten die nooit hadden gerookt of bij wie de tumoren EGFR-activerende mutaties hadden; echter
door het kleine aantal patiënten kunnen er op basis van deze gegevens geen definitieve conclusies
worden getrokken.
Maligne pleuraal mesothelioom
Gerandomiseerde fase 3-studie naar nivolumab in combinatie met ipilimumab vs. chemotherapie
(CA209743)
De veiligheid en werkzaamheid van nivolumab 3 mg/kg iedere 2 weken in combinatie met
ipilimumab 1 mg/kg iedere 6 weken werd onderzocht in een gerandomiseerde, open-label
fase 3-studie (CA209743). Aan de studie namen patiënten (18 jaar of ouder) deel met histologisch
bevestigd en voorheen onbehandeld maligne pleuraal mesothelioom van epithelioïde of niet-
epithelioïde histologie, ECOG performance status 0 of 1 en geen palliatieve radiotherapie binnen 14
dagen na de eerste studietherapie. Patiënten werden geïncludeerd ongeacht de PD-L1-status van hun
tumor.
Patiënten met primitief peritoneaal, pericardiaal, testis- of tunica vaginalis mesothelioom, interstitiële
longziekte, actieve auto-immuunziekte, medische aandoeningen die systemische immunosuppressie
vereisen, en hersenmetastase (tenzij chirurgisch gereseceerd of behandeld met stereotaxische
radiotherapie en geen evolutie binnen 3 maanden voor inclusie in de studie) werden uitgesloten van
de studie. De randomisatie werd gestratificeerd naar histologie (epithelioïde vs. sarcomatoïde of
gemengde histologische subtypes) en geslacht (man vs. vrouw).
In totaal werden 605 patiënten gerandomiseerd naar nivolumab in combinatie met ipilimumab
(n = 303) of chemotherapie (n = 302) te krijgen. Patiënten in de nivolumab in combinatie met
ipilimumab-arm kregen nivolumab 3 mg/kg gedurende 30 minuten via intraveneuze infusie iedere 2
weken in combinatie met ipilimumab 1 mg/kg gedurende 30 minuten via intraveneuze infusie iedere
6 weken gedurende maximaal 2 jaar. Patiënten in de chemotherapie-arm kregen chemotherapie
gedurende maximaal 6 cycli (elke cyclus duurde 21 dagen). De chemotherapie bestond uit cisplatine
75 mg/m2 en pemetrexed 500 mg/m2 of carboplatine 5 AUC en pemetrexed 500 mg/m2.
De behandeling werd voortgezet tot progressie van de ziekte, onaanvaardbare toxiciteit, of
gedurende maximaal 24 maanden.
De behandeling kon worden voortgezet na ziekteprogressie als de patiënt klinisch stabiel was en als
er door de onderzoeker verwacht werd dat er klinisch voordeel werd behaald. Patiënten die de
combinatiebehandeling staakten vanwege een bijwerking werd toegeschreven aan ipilimumab,
mochten de behandeling met nivolumab monotherapie voortzetten. Beoordelingen van de tumor
werden elke 6 weken na de eerste dosis van de studiebehandeling uitgevoerd, gedurende de eerste
12 maanden, daarna iedere 12 weken tot aan ziekteprogressie of tot de studiebehandeling gestaakt
werd.
De kenmerken van CA209743 bij baseline waren over het algemeen in evenwicht binnen alle
behandelingsgroepen. De mediane leeftijd was 69 jaar (spreiding: 25-89) met 72% 65 jaar en
26% 75 jaar. De meerderheid van de patiënten was wit (85%) en man (77%). De ECOG
performance status bij baseline was 0 (40%) of 1 (60%), 80% van de patiënten met PD-L1-
expressie 1% en 20% met PD-L1-expressie < 1%, 75% had epithelioïde en 25% had niet-
epithelioïde histologie.
Het primaire eindpunt voor werkzaamheid van CA209743 was OS. De belangrijkste secundaire
eindpunten voor de werkzaamheid waren PFS, ORR en duur van de respons zoals beoordeeld door
de Blinded Independent Central Review (BICR) met gebruikmaking van gemodificeerde RECIST-
criteria voor pleuraal mesothelioom. Beschrijvende analyses voor deze secundaire eindpunten
worden gepresenteerd in tabel 23.
De studie liet een statistisch significante verbetering van de OS zien bij patiënten die waren
gerandomiseerd naar nivolumab in combinatie met ipilimumab in vergelijking met chemotherapie bij
de vooraf gespecificeerde interimanalyse na 419 events (89% van het geplande aantal events voor de
eindanalyse). Minimale follow-up voor OS was 22 maanden.
De werkzaamheidsresultaten zijn weergegeven in figuur 13 en tabel 23.
Figuur 13: Kaplan-Meier curves van OS (CA209743)
g
n
evi
erl
ov
p
Kans o
Totale overleving (maanden)
Aantal risicopatiënten
Nivolumab + ipilimumab
303
273
251
226
200
173
143
124
101
65
30
11
2
0
Chemotherapie
302
268
233
190
162
136
113
95
62
38
20
11
1
0
---- Nivolumab + ipilimumab (events: 200/303), mediaan en 95%-BI: 18,07 (16,82, 21,45)
--+-- Chemotherapy (events: 219/302), mediaan en 95%-BI: 14,09 (12,45, 16,23)
Tabel 23:
Werkzaamheidsresultaten (CA2099LA)
nivolumab + ipilimumab
chemotherapie
(n = 303)
(n = 302)
Overall survival
Events
200 (66%)
219 (73%)
Hazardratio
0,74
(96,6%-BI)a
(0,60, 0,91)
Gestratificeerde log-rank p-
0,002
waardeb
Mediaan (maanden)c
18,1
14,1
(95%-BI)
(16,8, 21,5)
(12,5, 16,2)
Percentage (95%-BI) na 24
41% (35,1, 46,5)
27% (21,9, 32,4)
maandenc
Progressievrije overleving
Events
218 (72%)
209 (69%)
Hazard ratio
1,0
(95%-BI)a
(0,82, 1,21)
Mediaan (maanden)c
6,8
7,2
(95%-BI)
(5,6, 7,4)
(6,9, 8,1)
Totaal responspercentage
40%
43%
(95%-BI)
(34,1, 45,4)
(37,1, 48,5)
Complete respons (CR)
1,7%
0
Gedeeltelijke respons (PR)
38%
43%
Duur van de respons
Mediaan (maanden)c
11,0
6,7
(95%-BI)
(8,1, 16,5)
(5,3, 7,1)
a
Gestratificeerd Cox proportioneel risicomodel.
b
p-waarde is vergeleken met de voor deze interimanalyse toegekende alfa van 0,0345.
c
Kaplan-Meier schatting.
Van de patiënten in de combinatie- en chemotherapie-armen ontvingen respectievelijk 44,2% en
40,7% vervolgens systemische therapie. Van de patiënten in de combinatie- en chemotherapie-armen
ontvingen respectievelijk 3,3% en 20,2% vervolgens immunotherapie (waaronder anti-PD-1, anti-
PD-L1 en anti-CTLA-4).
Tabel 24 geeft een samenvatting van de werkzaamheidsresultaten van OS, PFS en ORR per tumor-
PD-L1-expressie in vooraf gespecificeerde subgroepanalyses.
Tabel 24:
Werkzaamheidsresultaten per histologie (CA2099LA)
Epithelioïde
Niet-epithelioïde
(n = 471)
(n = 134)
nivolumab
chemotherapie
nivolumab
chemotherapie
+
(n = 235)
+
(n = 67)
ipilimumab
ipilimumab
(n = 236)
(n = 67)
Overall survival
Events
157
164
43
55
Hazardratio
0,85
0,46
(95%-BI)a
(0,68, 1,06)
(0,31, 0,70)
Mediaan (maanden)
18,73
16,23
16,89
8,80
(95%-BI)
(17,05, 21,72)
(14,09, 19,15)
(11,83, 25,20)
(7,62, 11,76)
Percentage (95%-BI)
41,2
31,8
39,5
9,7
na 24 maanden
(34,7, 47,6)
(25,7, 38,1)
(27,5, 51,2)
(3,8, 18,9)
Progressievrije overleving
Hazardratio
1,14
0,58
(95%-BI)a
(0,92, 1,41)
(0,38, 0,90)
Mediaan (maanden)
6,18
7,66
8,31
5,59
(95%-BI)
(5,49, 7,03)
(7,03, 8,31)
(3,84, 11,01)
(5,13, 7,16)
Totaal
38,6%
47,2%
43,3%
26,9%
Responspercentage
(95%-BI)b
(32,3, 45,1)
(40,7, 53,8)
(31,2, 56,0)
(16,8, 39,1)
Duur van de respons
8,44
6,83
24,02
4,21
Mediaan (maanden)
(7,16, 14,59)
(5,59, 7,13)
(8,31, N,A,)
(2,79, 7,03)
(95%-BI)c
a
Hazardratio op basis van een niet-gestratificeerd Cox proportioneel risicomodel.
b
Betrouwbaarheidsinterval op basis van de Clopper en Pearson methode
c
Mediaan berekend met Kaplan-Meier methode
Tabel 25 geeft een samenvatting van de werkzaamheidsresultaten van OS, PFS en ORR per tumor-
PD-L1-expressie bij baseline in vooraf gespecificeerde subgroepanalyses.
Tabel 25:
Werkzaamheidsresultaten per tumor-PD-L1-expressie (CA209743)
PD-L1 < 1%
PD-L1 1%
(n = 135)
(n = 451)
nivolumab
chemotherapie
nivolumab
chemotherapie
+
(n = 78)
(n = 219)
+
ipilimumab
ipilimumab
(n = 57)
(n = 232)
Overall Survival
Events
40
58
150
157
Hazardratio
0,94
0,69
(95%-BI)a
(0,62, 1,40)
(0,55, 0,87)
Mediaan (maanden)
17,3
16,5
18,0
13,3
(95%-BI)b
(10,1, 24,3)
(13,4, 20,5)
(16,8, 21,5)
(11,6, 15,4)
Percentage (95%-BI)
38,7
24,6
40,8
28,3
na 24 maanden
(25,9, 51,3)
(15,5, 35,0)
(34,3, 47,2)
(22,1, 34,7)
Progressievrije overleving
Hazard ratio
1,79
0,81
(95%-BI)a
(1,21, 2,64)
(0,64, 1,01)
Mediaan (maanden)
4,1
8,3
7,0
7,1
(95%-BI)b
(2,7, 5,6)
(7,0, 11,1)
(5,8, 8,5)
(6,2, 7,6)
Totaal
21,1%
38,5%
43,5%
44,3%
Responspercentage
(95%-BI)c
(11,4, 33,9)
(27,7, 50,2)
(37,1, 50,2)
(37,6, 51,1)
a
Hazard gebaseerd op niet-gestratificeerd Cox proportioneel hazards model.
b
Betrouwbaarheidsinterval op basis van de Clopper en Pearson methode
c
Mediaan berekend met Kaplan-Meier methode
In totaal werden 157 MPM-patiënten en 75 jaar ingeschreven in studie CA209743 (78 in de
nivolumab in combinatie met ipilimumab-arm en 79 in de chemotherapie arm). Een HR van 1,02
(95%-BI: 0,70, 1,48) voor OS werd waargenomen voor nivolumab in combinatie met ipilimumab vs.
chemotherapie binnen deze studiesubgroep. Er werd een hoger percentage ernstige bijwerkingen en
een hoger percentage stopzetting als gevolg van bijwerkingen waargenomen bij patiënten van 75 jaar
of ouder in vergelijking met alle patiënten die nivolumab in combinatie met ipilimumab kregen (zie
rubriek 4.8). Vanwege het exploratieve karakter van deze subgroepanalyse kunnen echter geen
definitieve conclusies worden getrokken.
Niercelcarcinoom
Gerandomiseerde fase 3-studie naar nivolumab als monotherapie vs. everolimus (CA209025)
De veiligheid en werkzaamheid van nivolumab 3 mg/kg als enkelvoudig middel voor de behandeling
van gevorderde RCC met een heldercellige component werd beoordeeld in een fase 3,
gerandomiseerd, open-label fase 3-onderzoek (CA209025). In de studie werden patiënten
geïncludeerd (18 jaar en ouder) met ziekteprogressie tijdens of na 1 of 2 voorgaande
anti-angiogenese behandelregimes en niet meer dan in totaal 3 voorgaande systemische
behandelregimes. Patiënten moesten een Karnofsky Performance Score (KPS) van 70% hebben. In
deze studie werden patiënten geïncludeerd ongeacht tumor PD-L1 status. Patiënten met een
geschiedenis van of gelijktijdige hersenmetastasen, voorgaande behandeling met een mTOR
(mammalian target of rapamycin)-remmer, actieve auto-immuunziekte, of medische aandoeningen
waar systemische immunosuppressie voor nodig was, werden uitgesloten van deelname aan de
studie.
In totaal werden 821 patiënten gerandomiseerd naar nivolumab 3 mg/kg (n = 410) iedere 2 weken
intraveneus toegediend gedurende 60 minuten, of everolimus (n = 411) 10 mg per dag, oraal
toegediend. De behandeling werd voortgezet zolang er klinisch voordeel werd waargenomen of tot
de behandeling niet langer werd verdragen. De eerste beoordelingen van de tumoren werden
uitgevoerd 8 weken na de randomisatie en daarna iedere 8 weken gedurende het eerste jaar en daarna
iedere 12 weken tot ziekteprogressie of staken van de behandeling, welke van de twee later optrad.
Beoordeling van de tumoren werd voortgezet na staken van de behandeling bij patiënten die de
behandeling staakten om andere redenen dan ziekteprogressie. Behandeling na initiële door de
onderzoeker beoordeelde progressie, volgens RECIST, versie 1.1, was toegestaan als de patiënt
klinisch voordeel had en de onderzoeksmedicatie, volgens de onderzoeker, verdroeg. Het primaire
eindpunt voor werkzaamheid was OS. Secundaire beoordelingen voor werkzaamheid waren ORR,
zoals door de onderzoeker beoordeeld, en PFS.
Kenmerken bij baseline waren over het algemeen gelijk verdeeld over beide groepen. De mediane
leeftijd was 62 jaar (spreiding: 18-88), van wie 40% 65 jaar en 9% 75 jaar. De meerderheid van
de patiënten wars man (75%) en wit (88%). Alle risicogroepen volgens Memorial Sloan Kettering
Cancer Center (MSKCC) waren vertegenwoordigd en 34% en 66% van de patiënten had een KPS bij
aanvang van respectievelijk 70 tot 80% en 90 tot 100%. De meerderheid van de patiënten (72%)
werd behandeld met één voorgaande anti-angiogenetische behandeling. De mediane duur van eerste
diagnose tot aan randomisatie was 2,6 jaar in zowel de nivolumab- als everolimusgroep. De mediane
duur van de behandeling was 5,5 maanden (spreiding: 0-29,6+ maanden) in de met nivolumab
behandelde patiënten en 3,7 maanden (spreiding: 6 dagen-25,7+ maanden) in de met everolimus
behandelde patiënten.
De behandeling met nivolumab werd na progressie gecontinueerd bij 44% van de patiënten.
De Kaplan-Meier-curven voor OS zijn weergegeven in figuur 14.
Figuur 14: Kaplan-Meier-curven van OS (CA209025)
g
r
l
e
v
in
o
p
ove
a
ns
K
Overall survival (maanden)
Aantal risicopatiënten
Nivolumab
410
389
359
337
305
275 213 139
73
29
3
0
Everolimus
411
366
324
287
265
241 187 115
61
20
2
0
Nivolumab 3 mg/kg (events: 183/410), mediaan en 95%-BI: 25,00 (21,75, n.v.t..)
Everolimus 10 mg (events: 215/411), mediaan en 95%-BI: 19,55 (17,64, 23,06)
Het onderzoek toonde aan dat er een statistisch significante verbetering in OS was voor patiënten die
werden gerandomiseerd naar nivolumab vergeleken met everolimus bij de vooraf gespecificeerde
interimanalyse toen er 398 events werden waargenomen (70% van het geplande aantal events in de
eindanalyse) (tabel 25 en figuur 14). OS voordeel werd gezien ongeacht tumor-PD-L1-
expressieniveau.
Werkzaamheidsresultaten zijn weergegeven in tabel 26.
Tabel 26:
Werkzaamheidsresultaten (CA209025)
nivolumab
everolimus
(n = 410)
(n = 411)
Overall survival
Events
183 (45%)
215 (52%)
Hazardratio
0,73
98,52%-BI
(0,57, 0,93)
p-waarde
0,0018
Mediaan (95%-BI)
25,0 (21,7, NE)
19,6 (17,6, 23,1)
Percentage (95%-BI)
Na 6 maanden
89,2 (85,7, 91,8)
81,2 (77,0, 84,7)
Na 12 maanden
76,0 (71,5, 79,9)
66,7 (61,8, 71,0)
Objectieve respons
103 (25,1%)
22 (5,4%)
(95%-BI)
(21,0, 29,6)
(3,4, 8,0)
Odds ratio (95%-BI)
5,98 (3,68, 9,72)
p-waarde
< 0,0001
Complete respons (CR)
4 (1,0%)
2 (0,5%)
Gedeeltelijke respons (PR)
99 (24,1%)
20 (4,9%)
Stabiele ziekte (SD)
141 (34,4%)
227 (55,2%)
Mediane duur van de
respons
Maanden (spreiding)
11,99 (0,0-27,6+)
11,99 (0,0+-22,2+)
Mediane tijd tot respons
Maanden (spreiding)
3,5 (1,4-24,8)
3,7 (1,5-11,2)
Progressievrije overleving
Events
318 (77,6%)
322 (78,3%)
Hazardratio
0,88
95%-BI
(0,75, 1,03)
p-waarde
0,1135
Mediaan (95%-BI)
4,6 (3,71, 5,39)
4,4 (3,71, 5,52)
'+' is een gecensureerde waarneming.
NE = non-estimable, niet te schatten
De mediane tijd tot aanvang van objectieve respons was 3,5 maand (spreiding: 1,4-24,8 maanden) na
de start van de behandeling met nivolumab. Negenenveertig (47,6%) van de responders had een
aanhoudende respons met een duur die varieerde van 0,0-27,6+ maanden.
Overall survival zou samen kunnen gaan met een verbetering in de tijd in ziektegerelateerde
symptomen en niet-ziektespecifieke kwaliteit van leven (QoL, quality of life) zoals beoordeeld met
behulp van geldige en betrouwbare schalen van de FKSI-DRS (Functional Assessment of Cancer
Therapy-Kidney Symptom Index-Disease Related Symptoms) en de EuroQoL EQ-5D. Blijkbaar
betekenisvolle verbetering van de symptomen (MID = 2 punten verandering in de FKSI-DRS score;
p < 0,001) en de tijd tot verbetering (HR = 1,66 (1,33, 2,08), p < 0.001) waren significant beter voor
de patiënten in de nivolumab-arm. Terwijl beide armen van het onderzoek actieve behandeling
kregen, dient de QoL data geïnterpreteerd te worden in de context van een open-label studieopzet en
daarom met voorzichtigheid.
Fase IIIb/IV-veiligheidsstudie (CA209374)
Additionele gegevens over veiligheid en beschrijvende data over de werkzaamheid zijn beschikbaar
van studie CA209374, een open-label fase IIIb/IV-veiligheidsstudie naar nivolumab als
monotherapie (behandeld met 240 mg iedere 2 weken) voor de behandeling van patiënten met
gevorderd of gemetastaseerd RCC (n = 142), waaronder 44 patiënten met niet-heldercellige
histologie.
Bij patiënten met niet-heldercellige histologie waren, bij een minimale follow-up van ongeveer
16,7 maanden, de ORR en mediane duur van de respons respectievelijk 13,6% en 10,2 maanden.
Klinische activiteit werd waargenomen ongeacht PD-L1-tumorexpressiestatus.
Gerandomiseerde fase 3-studie naar nivolumab in combinatie met ipilimumab vs. sunitinib
(CA209214)
De veiligheid en werkzaamheid van nivolumab 3 mg/kg in combinatie met ipilimumab 1 mg/kg voor
de behandeling van gevorderd/gemetastaseerd RCC werd onderzocht in een gerandomiseerde,
open-label fase 3-studie (CA209214). Aan de studie namen patiënten (18 jaar of ouder) deel met niet
eerder behandeld, gevorderd of gemetastaseerd niercelcarcinoom met een heldercellige component.
De populatie voor primaire werkzaamheid bestond uit patiënten met een intermediair/ongunstig
risicoprofiel met minimaal 1 of meer van 6 prognostische risicofactoren volgens de IMDC
(International Metastatic RCC Database Consortium) criteria (minder dan 1 jaar vanaf het moment
initiële diagnose van niercelcarcinoom tot randomisatie, Karnofsky-score < 80%, hemoglobine lager
dan de ondergrens van normaal, gecorrigeerde calcium van meer dan 10 mg/dl, aantal bloedplaatjes
hoger dan de bovengrens van normaal en absoluut neutrofielenaantal hoger dan de bovengrens van
normaal). Aan deze studie namen patiënten deel ongeacht hun tumor-PD-L1-status. Patiënten met
Karnofsky-score < 70% en patiënten met hersenmetastasen of hersenmetastasen in hun medische
voorgeschiedenis, actieve auto-immuunziekte of medische aandoeningen met noodzaak van
systemische immunosuppressie, werden uitgesloten van deelname aan de studie. Patiënten werden
gestratificeerd naar prognostische IMDC score en regio.
Er werden in totaal 1096 patiënten gerandomiseerd in de studie, daarvan hadden 847 patiënten een
intermediair/ongunstig RCC-risicoprofiel en zij kregen nivolumab 3 mg/kg (n = 425) intraveneus
toegediend gedurende 60 minuten in combinatie met ipilimumab 1 mg/kg intraveneus toegediend
gedurende 30 minuten iedere 3 weken voor 4 doses, gevolgd door nivolumab als monotherapie
3 mg/kg iedere 2 weken of sunitinib (n = 422) 50 mg dagelijks, oraal toegediend gedurende 4 weken
gevolgd door 2 weken zonder behandeling, iedere cyclus. De behandeling werd voortgezet zolang er
klinisch voordeel werd waargenomen of tot de behandeling niet langer werd verdragen. De eerste
beoordelingen van de tumor werden 12 weken na randomisatie uitgevoerd, het eerste jaar daarna
iedere 6 weken en daarna iedere 12 weken tot progressie of staken van de behandeling (datgene wat
als laatste optrad). Behandeling na progressie, zoals door de onderzoeker beoordeeld volgens
RECIST versie 1.1, was toegestaan als de patiënt een klinisch voordeel had en de studiemedicatie
verdroeg zoals beoordeeld door de onderzoeker. De primaire uitkomstmaten voor werkzaamheid
waren OS, ORR en PFS zoals beoordeeld door een BICR bij patiënten met een
intermediair/ongunstig risicoprofiel.
Kenmerken bij baseline waren over het algemeen gelijk verdeeld over de twee groepen. De mediane
leeftijd was 61 jaar (spreiding: 21-85) met 38% 65 jaar en 8% 75 jaar. De meerderheid van de
patiënten was man (73%) en wit (87%) en 31% en 69% van de patiënten had een baseline-KPS van
respectievelijk 70 tot 80% en 90 tot 100%. De mediane tijdsduur vanaf initiële diagnose tot
randomisatie was 0,4 jaar in zowel de groep met nivolumab 3 mg/kg in combinatie met ipilimumab
1 mg/kg als die met sunitinib. De mediane duur van de behandeling was 7,9 maanden
(spreiding: 1 dag- 21,4+ maanden) bij met nivolumab en ipilimumab behandelde patiënten en was
7,8 maanden (spreiding: 1 dagen- 20,2+ maanden) bij met sunitinib behandelde patiënten. De
behandeling met nivolumab plus ipilimumab werd voortgezet tot na progressie bij 29% van de
patiënten.
Werkzaamheidsresultaten voor de patiënten met intermediair/ongunstig risicoprofiel zijn
weergegeven in tabel 27 (primaire analyse na een minimale follow-up van 17,5 maanden en na een
minimale follow-up van 60 maanden) en in Figuur 15 (minimale follow-up van 60 maanden).
OS-resultaten na een additionele beschrijvende analyse die uitgevoerd werd na een minimale
follow-up van 60 maanden zijn consistent met de oorspronkelijke primaire analyse
Tabel 27:
Werkzaamheidsresultaten bij patiënten met een intermediair/ongunstig
risicoprofiel (CA209214)
nivolumab + ipilimumab
sunitinib
(n = 425)
(n = 422)
Primaire analyse
minimale follow up 17,5 maanden
Overall survival
Events
140 (33%)
188 (45%)
Hazardratioa
0,63
99,8%-BI
(0,44, 0,89)
p-waardeb, c
< 0,0001
Mediaan (95%-BI)
NE (28,2, NE)
25,9 (22,1, NE)
Percentage (95%-BI)
Na 6 maanden
89,5 (86,1, 92,1)
86,2 (82,4, 89,1)
Na 12 maanden
80,1 (75,9, 83,6)
72,1 (67,4, 76,2)
Progressievrije overleving
Events
228 (53,6%)
228 (54,0%)
Hazardratioa
0,82
99,1%-BI
(0,64, 1,05)
p-waardeb,h
0,0331
Mediaan (95%-BI)
11,6 (8,71, 15,51)
8,4 (7,03, 10,81)
Bevestigde objectieve respons
177 (41,6%)
112 (26,5%)
(BICR)
(95%-BI)
(36,9, 46,5)
(22,4, 31,0)
Verschil in ORR (95%-BI)d
16,0 (9,8, 22,2)
p-waardee,f
< 0,0001
Complete respons (CR)
40 (9,4%)
5 (1,2%)
Gedeeltelijke respons
137 (32,2%)
107 (25,4%)
(PR)
Stabiele ziekte (SD)
133 (31,3%)
188 (44,5%)
Mediane duur van de
responsg
Maanden (spreiding)
NE (1,4+-25,5+)
18,17 (1,3+-23,6+)
Mediane tijd tot respons
Maanden (spreiding)
2,8 (0,9-11,3)
3,0 (0,6-15,0)
Update van de analyse *
minimale follow-up: 60 maanden
Overall survival
Events
242 (57%)
282 (67%)
Hazardratioa
0.68
95%-BI
(0.58, 0.81)
Mediaan (95%-BI)
46.95 (35.35, 57.43)
26.64 (22.08, 33.54)
Percentage (95%-BI)
Na 24 maanden
66.3 (61.5, 70.6)
52.4 (47.4, 57.1)
Na 36 maanden
54.6 (49.7, 59.3)
43.7 (38.7, 48.5)
Na 48 maanden
49.9 (44.9, 54.6)
35.8 (31.1, 40.5)
Na 60 maanden
43.0 (38.1, 47.7)
31.3 (26.8, 35.9)
Progressievrije overleving
Events
245 (57.6%)
253 (60.0%)
Hazard ratioa
0.73
95%-BI
(0.61, 0.87)
Mediaan (95%-BI)
11.6 (8.44, 16.63)
8.3 (7.03, 10.41)
Bevestigde objectieve respons
179 (42.1%)
113 (26.8%)
(BICR)
(95%-BI)
(37.4, 47.0)
(22.6, 31.3)
Verschil in ORR (95%-BI)d,e
16.2 (10.0, 22.5)
Complete respons (CR)
48 (11.3%)
9 (2.1%)
Gedeeltelijke respons
131 (30.8%)
104 (24.6%)
(PR)
Stabiele ziekte (SD)
131 (30.8%)
187 (44.3%)
Mediane duur van de
responsg
Maanden (spreiding)
NE (50.89-NE)
19.38 (15.38-25.10)
Mediane tijd tot respons
Maanden (spreiding)
2.8 (0.9-35.0)
3.1 (0.6-23.6)
a
Op basis van een gestratificeerd proportioneel hazards-model.
b
Op basis van een gestratificeerde log-rank-test.
c
p-waarde is vergeleken met alfa 0,002 om statistische significantie te bereiken.
d
Naar stratum aangepast verschil.
e
Op basis van een gestratificeerd DerSimonian-Laird-test.
f
p-waarde is vergeleken met alfa 0,001 om statistische significantie te bereiken.
g
Berekend met behulp van de Kaplan-Meier-methode.
h
p-waarde is vergeleken met alfa 0,009 om statistische significantie te bereiken.
'+' betekent een gecensureerde waarneming.
NE = niet te schatten
*Beschrijvende analyse op basis van data cut-off:26-feb-2021.
Figuur 15:
Kaplan-Meier-curven voor OS bij patiënten met intermediair/ongunstig
risicoprofiel (CA209214) - minimale follow-up van 60 maanden
n
g
o
v
e
r
l
e
vi
p
o
a
ns
K
Totale overleving (maanden)
Aantal risicopatiënten
Nivolumab + ipilimumab
425
372
332 306 270
241
220
207
196
181
163
79
2
0
Sunitinib
422
353 291 237 206
184
169
151
137
125
112
58
3
0
Nivolumab + ipilimumab (events: 242/425), mediaan en 95.0%-BI: 46.95 (35.35, 57.43)
Sunitinib (events: 282/422), mediaan en 95.0%-BI: 26.64 (22.08, 33.54)
Er werd een geüpdatete beschrijvende OS-analyse uitgevoerd op het moment dat alle patiënten een
minimale follow-up hadden van 24 maanden. Tijdens deze analyse was de hazardratio 0,66
(99,8%-BI 0,48-0,91) met 166/425 events in de combinatie-arm en 209/422 events in de
sunitinib-arm. Bij patiënten met intermediair/ongunstig risicoprofiel, werd voordeel in OS
waargenomen in de nivolumab in combinatie met ipilimumab-arm vs. sunitinib, ongeacht
tumor-PD-L1-expressie. Mediane OS voor tumor-PD-L1-expressie 1% werd niet bereikt voor
nivolumab in combinatie met ipilimumab en was 19,61 maanden in de sunitinib-arm (HR = 0,52;
95%-BI: 0,34, 0,78). Voor tumor-PD-L1-expressie < 1%, was de mediane OS 34,7 maanden voor
nivolumab i.c.m. ipilimumab en 32,2 maanden in de sunitinib-arm (HR = 0,70; 95%-BI: 0,54, 0,92).
In CA209214 werden ook 249 patiënten met een gunstig risicoprofiel volgens IMDC-criteria
gerandomiseerd naar nivolumab plus ipilimumab (n = 125) of naar sunitinib (n = 124). Deze
patiënten werden niet beoordeeld als onderdeel van de populatie voor primaire werkzaamheid. De
OS bij patiënten met een gunstig risicoprofiel die nivolumab plus ipilimumab kregen, had een HR
van 1,13 in vergelijking met sunitinib (95%-BI: 0,64, 1,99; p = 0,6710) na een minimale follow up
van 24 maanden. De HR voor OS was 0.94 (95% CI: 0.65, 1.37) na een minimale follow up van 60
maanden.
Er zijn geen gegevens over het gebruik van nivolumab in combinatie met ipilimumab bij patiënten
met alleen een niet-heldercellige histologie in eerstelijns RCC.
Acht procent van alle patiënten met een intermediair/ongunstig risicoprofiel was 75 jaar in
CA209214, en de combinatie van nivolumab en ipilimumab liet een numeriek lager effect op OS
zien (HR 0,97, 95%-BI: 0,48, 1,95) in deze subgroep versus de totale populatie met minimale follow
up van 17,5 maanden. Vanwege de kleine omvang van de subgroep kunnen er geen definitieve
conclusies getrokken worden op basis van deze gegevens.
Gerandomiseerde fase 3-studie van nivolumab in combinatie met cabozantinib vs. sunitinib
(CA2099ER)
De veiligheid en effectiviteit van nivolumab 240 mg in combinatie met cabozantinib 40 mg voor de
eerstelijnsbehandeling van gevorderd/gemetastaseerd RCC werden onderzocht in een
gerandomiseerde, open-label fase 3-studie (CA2099ER). Aan het onderzoek namen patiënten deel
(18 jaar of ouder) met gevorderd of gemetastaseerd RCC met een heldercellige component,
Karnofsky Performance Status (KPS) 70% en meetbare ziekte volgens RECIST v1.1 ongeacht PD-
L1 status of IMDC risicogroep. Patiënten met een auto-immuunziekte of andere medische
aandoeningen waarvoor behandeling met systemische immuunsuppressie nodig was, patiënten die
eerder waren behandeld met een anti-PD-1, anti PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 of anti-CTLA-4
antilichaam, met slecht gecontroleerde hypertensie ondanks antihypertensieve therapie, actieve
hersenmetastasen en ongecontroleerde bijnierinsufficiëntie, werden uitgesloten van deelname aan de
studie. Patiënten werden gestratificeerd op basis van IMDC-prognostische score, PD-L1-tumor-
expressie en regio.
In totaal werden 651 patiënten gerandomiseerd naar ofwel nivolumab 240 mg (n = 323) iedere
2 weken intraveneus toegediend in combinatie met cabozantinib 40 mg oraal eenmaal daags ofwel
sunitinib (n = 328) 50 mg oraal per dag gedurende 4 weken, gevolgd door 2 weken zonder
behandeling. De behandeling werd voortgezet tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit bij
toediening van nivolumab tot 24 maanden. Behandeling na de initiële door de onderzoeker
beoordeelde progressie volgens de definitie van RECIST versie 1.1 was toegestaan als de patiënt een
klinisch voordeel had en het onderzoeksgeneesmiddel verdroeg, zoals bepaald door de onderzoeker.
De eerste tumorbeoordelingen na aanvang van de behandeling werd 12 weken (± 7 dagen) na
randomisatie uitgevoerd. Daaropvolgende tumorbeoordelingen werden vonden iedere 6 (± 7 dagen)
tot week 60 plaats, daarna iedere 12 weken (± 14 dagen) tot radiografische progressie, bevestigd
door de Blinded Independant Central Review (BICR). Het primaire eindpunt voor werkzaamheid
was PFS zoals bepaald door een BICR. Daarnaast waren onder andere OS en ORR belangrijke
secundaire eindpunten.
Kenmerken bij baseline waren over het algemeen gelijk verdeeld over de twee groepen. De mediane
leeftijd was 61 jaar (spreiding: 28-90) met 38,4% 65 jaar en 9,5% 75 jaar. De meerderheid van
de patiënten was man (73,9%) en wit (81,9%). Acht procent van de patiënten was Aziatisch, 23,2%
en 76,5% van de patiënten had een KPS bij aanvang van respectievelijk 70 tot 80% en 90 tot 100%.
De distributie van de patiënten volgens IMDC-risicocategorieën was 22,6% gunstig, 57,6%
intermediair en 19,7% ongunstig. Voor PD-L1-tumorexpressie had 72,5% van de patiënten een PD-
L1-expressie < 1% of onbepaald en 24,9% van de patiënten had een PD-L1-expressie 1%. 11,5%
van de patiënten had tumoren met sarcomatoïde kenmerken. De mediane duur van de behandeling
was 14,26 maanden (spreiding: 0,2-27,3 maanden) bij nivolumab met cabozantinib behandelde
patiënten en was 9,23 maanden (spreiding: 0,8-27,6 maanden) bij met sunitinib behandelde
patiënten.
De studie toonde een statistisch significant voordeel aan in PFS, OS en ORR voor patiënten die
gerandomiseerd waren naar nivolumab in combinatie met cabozantinib in vergelijking met sunitinib.
Werkzaamheidsresultaten van de primaire analyse (minimale follow-up 10,6 maanden; mediane
follow-up 18,1 maanden) worden weergegeven in tabel 28.
Tabel 28:
Werkzaamheidsresultaten (CA2099ER)
nivolumab + cabozantinib
sunitinib
(n = 323)
(n = 328)
Progressievrije overleving
Events
144 (44,6%)
191 (58,2%)
Hazardratioa
0,51
95%-BI
(0,41, 0,64)
p-waardeb, c
< 0,0001
Mediaan (95%-BI)d
16,59 (12,45, 24,94)
8,31 (6,97, 9,69)
Overall survival
Events
67 (20,7%)
99 (30,2%)
Hazardratioa
0,60
98,89%-BI
(0,40, 0,89)
p-waardeb,c,e
0,0010
Mediaan (95%-BI)
NE
NE (22,6, NE)
Percentage (95%-BI)
Na 6 maanden
93,1 (89,7, 95,4)
86,2 (81,9, 89,5)
Bevestigde objectieve respons
180 (55,7%)
89 (27,1%)
(BICR)
(95%-BI)f
(50,1, 61,2)
(22,4, 32,3)
Verschil in ORR (95%-BI) g
28,6 (21,7, 35,6)
p-waarde
< 0,0001
Complete respons (CR)
26 (8,0%)
15 (4,6%)
Gedeeltelijke respons (PR)
154 (47,7%)
74 (22,6%)
Stabiele ziekte (SD)
104 (32,2%)
138 (42,1%)
Mediane duur van de
responsd
Maanden (spreiding)
20,17 (17,31, NE)
11,47 (8,31, 18,43)
Mediane tijd tot respons
Maanden (spreiding)
2,83 (1,0-19,4)
4,17 (1,7-12,3)
a Gestratificeerd Cox proportioneel hazards model. Hazardratio is voor nivolumab en cabozantinib vs. sunitinib.
b Log-rank test gestratificeerd op IMDC prognostische risicoscore (0, 1-2, 3-6), PD-L1-tumorexpressie (1%
versus <1% of niet te bepalen) en regio (VS/Canada/W Europa/N Europa, ROW) zoals ingevoerd in de IRT.
c Tweezijdige p-waardes van regulier gestratificeerde log-rank test.
d Gebaseerd op Kaplan-Meierschattingen.
e Grenzen voor statistische significantie p-waarde <0,0111.
f BI gebaseerd op de Clopper en Pearsonmethode.
g Voor strata gecorrigeerd verschil in objectief responspercentage (nivolumab + cabozantinib - sunitinib)
gebaseerd op DerSimonian and Laird.
h Tweezijdige p-waarde van CMH test.
NE = niet te schatten
De primaire analyse van PFS omvatte censurering voor nieuwe anti-kankerbehandeling (tabel 27).
Resultaten voor PFS met en zonder censuur voor nieuwe anti-kankerbehandeling waren consistent.
Voordeel in PFS werd waargenomen in de nivolumab in combinatie met cabozantinib-arm vs.
sunitinib ongeacht de IMDC-risicocategorie. Mediane PFS voor de gunstige risicogroep werd niet
bereikt voor nivolumab in combinatie met cabozantinib en was 12,81 maanden in de sunitinib-arm
(HR = 0,60; 95%-BI: 0,37, 0,98). De mediane PFS voor de intermediate risicogroep was
17,71 maanden voor nivolumab in combinatie met cabozantinib en was 8,38 maanden in de
sunitinib-arm (HR = 0,54; 95%-BI: 0,41, 0,73). De mediane PFS voor de ongunstige risicogroep was
12,29 maanden voor nivolumab in combinatie met cabozantinib en was 4,21 maanden in the
sunitinib-arm (HR = 0,36; 95%-BI: 0,23, 0,58).
Voordeel in PFS werd waargenomen in nivolumab in combinatie met cabozantinib-arm vs. sunitinib
ongeacht tumor-PD-L1-expressie. Mediane PFS voor tumor-PD-L1-expressie 1% was
13,08 maanden voor nivolumab in combinatie met cabozantinib en was 4,67 maanden in de
sunitinib-arm (HR = 0,45; 95%-BI: 0,29, 0,68). Voor tumor-PD-L1-expressie < 1%, was de mediane
PFS 19,84 maanden voor nivolumab in combinatie met cabozantinib en 9,26 maanden in de
sunitinib-arm (HR = 0,50; 95%-BI: 0,38, 0,65).
Updates van de PFS- en OS-analyses werden uitgevoerd toen alle patiënten een minimale follow-up
hadden van 16,0 maanden en een mediane follow-up van 23,5 maanden (zie figuur 16 en 17). De
PFS-hazardratio was 0,52 (95%-BI: 0,43, 0,64). De OS-hazardratio was 0,66 (95%-BI: 0,50, 0,87).
Geüpdatete werkzaamheidsdata (PFS en OS) in subgroepen voor de IMDC-risicocategorieën en
PD-L1-expressieniveaus bevestigen de oorspronkelijke resultaten. In de update van de analyse werd
de mediane PFS bereikt voor de gunstige risicogroep.
Figuur 16:
Kaplan-Meier-curven voor PFS (CA2099ER)
g
r
l
e
v
in
ove
e
s
s
i
e
v
r
ije
gr
ro
o
p
p
a
ns
K
Progressievrije overleving volgens BICR (maanden)
Aantal risicopatiënten
Nivolumab + cabozantinib
323
280
236
201
166
145
102
56
26
5
2
0
Sunitinib
328
230
160
122
87
61
37
17
7
2
1
0
Nivolumab + cabozantinib (events: 175/323), mediaan en 95,0%-BI: 16,95 (12,58, 19,38)
Sunitinib (events: 206/328), mediaan en 95,0%-BI:8,31 (6,93, 9,69)
Figuur 17:
Kaplan-Meier-curven voor OS (CA2099ER)
v
i
ng
e
r
le
ov
p
o
a
ns
K
Overal Survival (maanden)
Aantal risicopatiënten
Nivolumab + cabozantinib
323
308
295
283
269
255
220
147
84
40
10
0
Sunitinib
328
295
272
254
236
217
189
118
62
22
4
0
Nivolumab + cabozantinib (events: 86/323) mediaan en 95%-BI: NE
Sunitinib (events: 116/328), mediaan en 95%-BI: 29,47 (28,35, NE)
Klassiek Hodgkin lymfoom
De veiligheid en werkzaamheid van nivolumab 3 mg/kg als enkelvoudige middel voor de
behandeling van recidiverend of refractair cHL na ASCT werd onderzocht in twee multicenter,
open-label onderzoeken met één arm (CA209205 en CA209039).
CA209205 is een open-label multi-cohort fase 2-onderzoek met één arm van nivolumab bij cHL.
Aan het onderzoek namen 243 patiënten deel die ASCT hadden gehad; aan cohort A namen
63 (26%) patiënten deel die niet eerder brentuximab vedotin hadden gekregen; aan cohort B namen
80 (33%) patiënten deel die brentuximab vedotin hadden gekregen na ASCT falen en aan cohort C
namen 100 (41%) patiënten deel die brentuximab vedotin hadden gekregen voor en/of na ASCT
waarvan er 33 (14%) patiënten brentuximab vedotin alleen voor ASCT hadden gekregen. Alle
patiënten kregen nivolumab 3 mg/kg als monotherapie, intraveneus toegediend gedurende
60 minuten iedere 2 weken. De eerste beoordelingen van tumoren werden 9 weken na start van de
behandeling uitgevoerd en liepen daarna door tot ziekteprogressie of staken van de behandeling. Het
primaire eindpunt voor werkzaamheid was ORR zoals bepaald met een IRRC. Andere meetpunten
voor werkzaamheid waren o.a. duur van de respons, PFS en OS.
CA209039 is een fase 1b open-label multicenter, dosisescalatie en multidoses onderzoek van
nivolumab bij recidiverende/refractoire hematologische maligniteiten, bij 23 patiënten met cHL die
behandeld werden met nivolumab 3 mg/kg als monotherapie. Hiervan waren 15 patiënten al
behandeld met brentuximab vedotin als een salvage therapie na ASCT, net als in Cohort B van
onderzoek CA209205. De eerste beoordelingen van de tumor werden 4 weken na start van de
behandeling uitgevoerd en liepen daarna door tot ziekteprogressie of staken van de behandeling.
Beoordelingen van werkzaamheid waren o.a. ORR, retrospectief beoordeeld met behulp van een
IRRC en duur van de respons.
Gegevens afkomstig van de 80 patiënten van CA209205 Cohort B en van de 15 patiënten van
CA209039 die eerder behandeld waren met brentuximab vedotin na ASCT werden geïntegreerd.
Aanvullende gegevens van 100 patiënten van CA209205 cohort C die brentuximab voor en/of na
ASCT hadden gekregen zijn hier ook weergegeven. Kenmerken bij baseline waren gelijk in beide
onderzoeken en cohorten (zie tabel 29 hieronder).
Tabel 29:
Baseline patiëntenkenmerken in CA209205 Cohort B, Cohort C en CA209039
CA209205
CA209205
CA209039
CA209205
Cohort B
en
Cohort B a
Cohort Cb
CA209039
(n = 95)
(n = 80)
(n = 15)
(n = 100)
Mediane leeftijd, jaren
37,0 (1872)
37,0 (1872)
40,0 (2454)
32,0 (19-69)
(spreiding)
Geslacht
61 (64%) M
51 (64%) M
10 (67%) M
56 (56%) M
34 (36%) V
29 (36%) V
5 (33%) V
44 (44%) V
ECOG status
0
49 (52%)
42 (52,5%)
7 (47%)
50 (50%)
1
46 (48%)
38 (47,5%)
8 (53%)
50 (50%)
5 voorgaande lijnen van
49 (52%)
39 (49%)
10 (67%)
30 (30%)
systemische therapie
Eerdere radiotherapie
72 (76%)
59 (74%)
13 (87%)
69 (69%)
Eerdere ASCT
1
87 (92%)
74 (92,5%)
13 (87%)
100 (100%)
2
8 (8%)
6 (7,5%)
2 (13%)
0 (0%)
Jaren tussen meest recente
3,5 (0,219,0)
3,4 (0,219,0)
5,6 (0,515,0)
1,7 (0,2-17,0)
transplantatie en eerste
dosis van
studiebehandeling,
mediaan (min-max)
a 18/80 (22%) van de patiënten in CA209205 Cohort B hadden B-symptomen bij baseline.
b 25/100 (25%) van de patiënten in CA209205 Cohort C hadden B-symptomen bij baseline.
Werkzaamheid van beide studies werd beoordeeld met behulp van dezelfde IRRC. Resultaten zijn
weergegeven in Tabel 30.
Tabel 30:
Werkzaamheidsresultaten bij patiënten met recidiverend/refractair klassiek
Hodgkin-lymfoom
CA209205 Cohort Ba
CA209205
CA209039
en CA209039
Cohort Ba
Aantal (n)/minimale follow-up (maanden)
(n = 95/12,0)
(n = 80/12,0)
(n = 15/12,0)
Objectieve Response, n (%);
(95% BI)
63 (66%); (56, 76)
54 (68%); (56, 78) 9 (60%); (32, 84)
Complete remissie (CR), n
(%); (95% BI)
6 (6%); (2, 13)
6 (8%); (3, 16)
0 (0%); (0, 22)
Gedeeltelijke remissie (PR), n(%); (95%-BI)
57 (60%); (49, 70)
48 (60%); (48, 71) 9 (60%); (32, 84)
Stabiele ziekte, n (%)
22 (23)
17 (21)
5 (33)
Duur van de respons (maanden)b
,
,
,
Mediaan (95% BI)
13,1 (9,5, NE)
13,1 (8,7, NE)
12,0 (1,8, NE)
Spreiding
0,0+-23,1+
0,0+-14,2+
1,8-23,1+
Mediane tijd tot respons
,
,
,
Maanden (spreiding)
2,0 (0,7-11,1)
2,1 (1,6-11,1)
0,8 (0,7-4,1)
Mediane duur van de follow-up
,
,
,
Maanden (range)(spreiding)
15,8 (1,9-27,6)
15,4 (1,9-18,5)
21,9 (11,2-27,6)
Progressievrije overleving
Percentage (95% BI) na 12 maanden
57 (45, 68)
55 (41, 66)
69 (37, 88)
'+' betekent een gecensureerde waarneming.
a Er was nog follow-up op het moment van indiening van de gegevens
b Gegevens niet stabiel door beperkte duur van de respons voor Cohort B als gevolg van censureren.
NE = niet te schatten
Geüpdatete werkzaamheidsresultaten langere follow-up van Cohort B (minimaal 68,7 maanden) en
cohort C (minimaal 61,9 maanden) van CA209205 zijn hieronder weergegeven in tabel 31.
Tabel 31:
Update van werkzaamheidsresultaten bij patiënten met recidiverend of
refractair klassiek Hodgkin-lymfoom van langere follow-up van studie CA209205
CA209205 Cohort B
CA209205 Cohort C
Aantal (n)/ minimale follow-up (maanden)
(n = 80/68,7)
(n = 100/61,9)a
Objectieve respons, n (%);
(95%-BI)
57 (71%); (60, 81)
75 (75%); (65, 83)
Complete remissie (CR), n (%); (95%-BI)
11 (14%); (7, 23)
21 (21%); (14, 30)
Gedeeltelijke remissie (PR), n (%); (95%-
46 (58%); (46, 69)
54 (54%); (44, 64)
BI)
Stabiele ziekte, n (%)
14 (18%)
12 (12%)
Duur van de respons in alle responders
(maanden)b
Mediaan (95%-BI)
16,6 (9,3, 25,7)
18,2 (11,6, 30,9)
Spreiding
0,0+ 71,0+
0,0+ 59,8+
Duur van de respons in CR (maanden)
Mediaan (95%-BI)
30,3 (2,4, NE)
26,4 (7,1, NE)
Spreiding
0,7+ 50,0+
0,0+ 55,7+
Duur van de respons in PR (maanden)
Mediaan (95%-BI)
10,6 (7,5, 25,3)
14,7 (9,4, 30,4)
Spreiding
0,0+ 67,9+
0,0+ 55,9+
Mediane tijd tot respons
Maanden (spreiding)
2,2 (1,6, 11,1)
2,1 (0,8, 17,9)
Mediane duur van follow-up
Maanden (spreiding)
58,5 (1,9, 74,3)
53,5 (1.4, 70,4)
Progressievrije overleving
Mediaan (95%-BI)
14,8 (11,0, 19,8)
15,1 (11,1, 19,1)
Percentage (95%-BI) na 12 maanden
52 (39, 63)
53 (42, 64)
Percentage (95%-BI) na 24 maanden
36 (24, 48)
37 (25, 48)
Percentage (95%-BI) na 60 maanden
16 (6, 29)
15 (6, 28)
Overall survival
Mediaan
Niet bereikt
Niet bereikt
Percentage (95%-BI) na 12 maanden
95 (87, 98)
90 (82, 94)
Percentage (95%-BI) na 24 maanden
87 (77, 93)
86 (77, 91)
Percentage (95%-BI) na 60 maanden
72 (60, 81)
67 (56, 75)
'+' betekent een gecensureerde waarneming.
a
Patiënten in cohort C (n = 33) die brentuximab vedotin alleen voorafgaand aan ASCT hadden
gekregen, hadden een ORR van 73% (95%-BI: 55, 87), CR van 21% (95%-BI: 9, 39), PR van 52%
(95% BI: 34, 69). Mediane duur van de respons was 13,5 maanden (95%-BI: 9,4, 30,9)
b
Bepaald voor patiënten met CR of PR
NE = niet te schatten
B-symptomen waren aanwezig in 22% (53/243) van de patiënten in CA209205 bij baseline.
Behandeling met nivolumab behandeling leidde tot snel herstel van B-symptomen in 88,7% (47/53)
van de patiënten, met een mediane tijd tot herstel van 1,9 maanden.
In een posthoc analyse van de 80 patiënten in CA209205 Cohort B 37 patiënten geen respons hadden
op eerdere behandeling met brentuximab vedotin. Van deze 37 patiënten, leidde behandeling met
nivolumab tot een ORR van 62,2% (23/37). De mediane duur van de respons is 25,6 maanden (10,6,
56,5) voor de 23 responders op nivolumab die gefaald hadden op eerdere behandeling met
brentuximab vedotin.
Plaveiselcelcarcinoom van het hoofd- en halsgebied
De veiligheid en effectiviteit van nivolumab 3 mg/kg als enkelvoudig middel voor de behandeling
van gemetastaseerde of terugkerende SCCHN werden beoordeeld in een gerandomiseerd, open-label
fase 3-onderzoek (CA209141). Aan het onderzoek namen patiënten (18 jaar of ouder) deel met
histologisch bevestigde terugkerende of gemetastaseerde SCCHN (mondholte, farynx, larynx) en
stadium III/IV die niet in aanmerking kwam voor lokale behandeling met curatieve intentie (operatie
of radiotherapie met of zonder chemotherapie) en die ziekteprogressie vertoonden tijdens of binnen
6 maanden na een platina-bevattende behandeling en die een ECOG performance status hadden van
0 of 1. Voorafgaande platina-bevattende behandeling werd toegediend in de adjuvante,
neo-adjuvante, primaire, gevorderde of gemetastaseerde setting. Patiënten werden geïncludeerd
ongeacht hun tumor PD-L1- of humaan papilloma-virus (HPV)-status. Patiënten met actieve
auto-immuunziekte, medische aandoening waarvoor immunosuppressie nodig was, gevorderde of
gemetastaseerde nasofarynxkanker, plaveiselcelcarcinoom met onbekende primaire speekselklier- of
niet-plaveiselcelhistologieën (bijv. melanoom op slijmvliezen), of actieve hersenmetastasen of
leptomeningeale metastasen werden uitgesloten van deelname aan het onderzoek. Patiënten met
behandelde hersenmetastasen kwamen in aanmerking voor behandeling indien zij neurologisch
gezien minstens 2 weken voor deelname terug op baseline-niveau waren, en ofwel geen
corticosteroïden meer gebruikten, of op een stabiel of afbouwend doseerschema van < 10 mg
dagelijkse prednisonequivalenten zaten.
In totaal werden er 361 patiënten gerandomiseerd naar nivolumab 3 mg/kg (n = 240) iedere 2 weken
intraveneus toegediend gedurende 60 minuten of de keuze van de onderzoeker van ofwel een
oplaaddosis cetuximab (n = 15), 400 mg/m2 gevolgd door wekelijks 250 mg/m2, of wekelijks
methotrexaat (n = 52) 40 tot 60 mg/m2, of wekelijks docetaxel (n = 54) 30 tot 40 mg/m2.
Randomisatie werd gestratificeerd naar voorgaande behandeling met cetuximab. De behandeling
werd voortgezet zolang er klinisch voordeel werd waargenomen of totdat de behandeling niet langer
werd verdragen. Beoordelingen van de tumor, volgens RECIST versie 1.1, werden 9 weken na
randomisatie uitgevoerd en vervolgens iedere 6 weken. Behandeling na initiële progressie (zoals
door de onderzoeker op basis van RECIST versie 1.1 beoordeeld) was toegestaan als de, met
nivolumab behandelde, patiënt een klinisch voordeel had en de studiemedicatie kon verdragen, zoals
beoordeeld door de onderzoeker. De primaire uitkomstmaat voor werkzaamheid was OS. De
secundaire uitkomstmaten voor werkzaamheid waren door de onderzoeker beoordeelde PFS en
ORR. Additionele vooraf gespecificeerde subgroepanalyses werden uitgevoerd om de werkzaamheid
te beoordelen per vooraf gespecificeerde tumor-PD-L1-expressieniveaus van 1%, 5% en 10%.
Voor aanvang van de studie werden systemisch samples van tumorweefsel genomen voor
randomisatie om vooraf geplande werkzaamheidsanalyses uit te voeren op basis van tumor-PD-L1-
expressie. Tumor-PD-L1-expressie werd bepaald met behulp van de PD-L1 IHC 28-8 pharmDx
assay.
Baseline-kenmerken waren gelijk verdeeld tussen de twee groepen. De mediane leeftijd was 60 jaar
(spreiding: 28-83) met 31% 65 jaar en 5% 65 jaar en 5% 75 jaar, 83% was man en 83% was
wit. Baseline ECOG performance status score was 0 (20%) of 1 (78%), 77% was eerder/huidige
roker, 90% had stadium IV ziekte, 66% had twee of meerdere laesies, 45%, 34% en 20% hadden
respectievelijk 1, 2 of 3 eerdere lijnen van systemische therapie gehad en 25% was HPV-16-status
positief.
Met een minimale follow-up van 11,4 maanden liet het onderzoek een statistisch significante
verbetering in OS zien bij patiënten die gerandomiseerd waren naar nivolumab in vergelijking met
de keuze van de onderzoeker. De Kaplan-Meier-curven voor OS zijn weergegeven in figuur 18.
Werkzaamheidsresultaten zijn weergegeven in tabel 32.
Figuur 18:
Kaplan-Meier-curven van OS (CA209141)
n
g
g
e
vi vin
o
v
erl erle
p ov
o op
Kans ansK
Totale overleving (maanden)
Aantal risicopatiënten
Nivolumab
240
169
132
98
76
45
27
12
3
Keuze van de onderzoeker
121
88
51
32
22
9
4
3
0
Nivolumab 3 mg/kg (events: 184/240), mediaan en 95%-BI: 7,72 (5,68, 8,77)
Keuze van de onderzoeker (events: 105/121), mediaan en 95%-BI: 5.06 (4,04, 6.24)
Tabel 32:
Werkzaamheidsresultaten (CA209141)
nivolumab
keuze van de
(n = 240)
onderzoeker
(n = 121)
Totale overleving
Events
184 (76,7%)
105 (86,8%)
Hazardratioa
0,71
(95%-BI)
(0,55, 0,90)
p-waardeb
0,0048
Mediaan (95%-BI) (maanden)
7,72 (5,68, 8,77)
5,06 (4,04, 6,24)
Aantal (95%-BI) na 6 maanden
56,5 (49,9, 62,5)
43,0 (34,0, 51,7)
Aantal (95%-BI) na 12
maanden
34,0 (28,0, 40,1)
19,7 (13,0, 27,3)
Aantal (95%-BI) na 18
maanden
21,5 (16,2, 27,4)
8,3 (3,6, 15,7)
Progressievrije overleving
Events
204 (85,0%)
104 (86,0%)
Hazardratio
0,87
95%-BI
(0,69, 1,11)
p-waarde
0,2597
Mediaan (95%-BI) (maanden)
2,04 (1,91, 2,14)
2,33 (1,97, 3,12)
Aantal (95%-BI) na 6 maanden
21,0 (15,9, 26,6)
11,1 (5,9, 18,3)
Aantal (95%-BI) na 12
maanden
9,5 (6,0, 13,9)
2,5 (0,5, 7,8)
Bevestigde objectieve responsc
32 (13,3%)
7 (5,8%)
(95%-BI)
(9,3, 18,3)
(2,4, 11,6)
Odds ratio (95%-BI)
2,49 (1,07, 5,82)
Complete respons (CR)
6 (2,5%)
1 (0,8%)
Gedeeltelijke respons (PR)
26 (10,8%)
6 (5,0%)
Stabiele ziekte (SD)
55 (22,9%)
43 (35,5%)
Mediane tijd tot respons
Maanden (spreiding)
2,1 (1,8-7,4)
2,0 (1,9-4,6)
Mediane duur van de respons
Maanden (spreiding)
9,7 (2,8-20,3+)
4,0 (1,5+-8,5+)
a
Verkregen met een gestratificeerd proportioneel hazard model.
b
P-waarde verkregen met een log-rank test gestratificeerd op eerdere onderhoudstherapie en
behandellijn; het overeenkomende O'Brien-Fleming werkzaamheidsgrens significantieniveau is 0,0227.
c
In de nivolumab-groep waren er twee patiënten met Complete Respons en zeven patiënten met PR's die
tumor-PD-L1-expressie hadden van < 1%.
Kwantificeerbare tumor-PD-L1-expressie werd gemeten bij 67% van de patiënten in de
nivolumab-groep en 82% van de patiënten in de groep die werd behandeld naar keuze van de
onderzoeker. PD-L1-expressieniveaus van tumor waren gelijk verdeeld over de twee
behandelgroepen (nivolumab vs. keuze van de onderzoeker) op ieder van de vooraf gespecificeerde
tumor-PD-L1-expressieniveaus van 1% (55% vs. 62%), 5% (34% vs. 43%), of 10% (27% vs.
34%).
Patiënten met tumor-PD-L1-expressie in alle vooraf gespecificeerde expressie-niveaus in de
nivolumab-groep lieten een grotere kans zien op verbeterde overleving vergeleken met de keuze van
de onderzoeker. De magnitude van OS voordeel was consistent voor 1%, 5% of 10% tumor-
PD-L1-expressie-niveaus (zie tabel 33).
Tabel 33:
OS per tumor-PD-L1-expressie (CA209141)
PD-L1-Expressie
Nivolumab
keuze van de
onderzoeker
OS per tumor-PD-L1-expressie
Aantal events (aantal patiënten)
Niet-gestratificeerd
hazardratio
(95%-BI)
< 1%
56 (73)
32 (38)
0,83 (0,54, 1,29)
1%
66 (88)
55 (61)
0,53 (0,37, 0,77)
5%
39 (54)
40 (43)
0,51 (0,32, 0,80)
10%
30 (43)
31 (34)
0,57 (0,34, 0,95)
In een exploratieve post-hoc analyse waarbij gebruik gemaakt werd van een niet gevalideerde assay,
werden zowel tumorcel PD-L1-expressie en tumor-geassocieerde immuuncel (TAIC)
PD-L1-expressie geanalyseerd in relatie tot de magnitude van het behandeleffect van nivolumab in
vergelijking met de keuze van de onderzoeker. Deze analyse liet zien dat niet alleen de
PD-L1-expressie op de tumorcel, maar ook TAIC PD-L1-expressie geassocieerd werd met voordeel
van nivolumab in vergelijking met de keuze van de onderzoeker (zie tabel 34). Door het kleine aantal
patiënten in de subgroepen en exploratieve aard van de analyse, kunnen er geen conclusies worden
getrokken uit deze gegevens.
Tabel 34:
Werkzaamheid per tumorcel en TAIC PD-L1-
expressie (CA209141)
Mediane OSa (maanden)
Mediane PFSa (maanden)
ORR (%)
HRb (95%-BI)
HRb (95%-BI)
(95%-BI)c
Nivolumab
keuze van de nivolumab
nivolumab
keuze van de
onderzoeker
onderzoeker
PD-L1
1%,
9,10
4,60
3,19
1,97
19.7
0
PD-L1+ TAIC
veelvoorkomendd
0,43 (0,28, 0,67)
0,48 (0,31, 0,75)
(10,6, 31,8)
(0, 7,5)
(61 nivolumab,
47 keuze van de
onderzoeker)
PD-L1
1%,
6,67
4,93
1,99
2,04
11.1
7.1
PD-L1+ TAIC
zeldzaamd
0,89 (0,44, 1,80)
0,93 (0,46, 1,88)
(2,4, 29,2)
(0,2, 33,9)
(27 nivolumab,
14 keuze van de
onderzoeker)
PD-L1 < 1%,
11,73
6,51
2,10
2,73
18.6
12.0
PD-L1+ TAIC
veelvoorkomendd
0,67 (0,38, 1,18)
0,96 (0,55, 1,67)
(8,4, 33,4)
(2,5, 31,2)
(43 nivolumab,
25 keuze van de
onderzoeker)
PD-L1 < 1%,
3,71
4,85
1,84
2,12
3.7
10.0
PD-L1+ TAIC
zeldzaamd
1,09 (0,50, 2,36)
1,91 (0,84, 4,36)
(< 0,1, 19,0)
(0,3, 44,5)
(27 nivolumab,
10 investigator's
choice)
a
OS en PFS werden geschat met behulp van de Kaplan-Meier-methode.
b
Hazardratio in iedere subgroep verkregen met een Cox proportioneel hazard model met behandeling als
enige covariaat.
c
Betrouwbaarheidsinterval voor ORR werd berekend met behulp van de Clopper-Pearson-methode.
d
PD-L1+ TAIC in de micro-omgeving van de tumor werden kwantitatief beoordeeld en gekenmerkt als
'grote hoeveelheden', 'middelmatig', en 'zeldzaam' op basis van de beoordeling van de patholoog. De
groepen 'grote hoeveelheden' en 'middelmatig' werden samengevoegd om de 'veelvoorkomend'
groep te definiëren.
Patiënten met een door de onderzoeker beoordeelde primaire locatie van orofaryngeale kanker
werden getest op HPV (bepaald met p16 immunohistochemie [IHC]). OS voordeel werd
waargenomen ongeacht HPV-status (HPV-positief: HR = 0,63; 95%-BI: 0,38, 1,04, HPV-negatief:
HR = 0,064; 95%-BI: 0,40, 1,03 en onbekend HPV: HR = 0,78; 95%-BI: 0,55, 1,10).
Patiënt-gemelde uitkomsten (PRO, patient-reported outcomes) werden beoordeeld met behulp van de
EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-H&N35 en 3-level EQ-5D. Gedurende 15 weken van follow-up
lieten de patiënten die behandeld waren met nivolumab stabiele PRO's zien, terwijl diegene die de
keuze van de onderzoeker kregen significante verslechtering van functioneren lieten zien (bijv.
fysiek, rol en sociaal) en van de gezondheidsstatus zowel als toename in symptomatologie (bijv.
vermoeidheid, dyspneu, minder eetlust, pijn, sensorische problemen, problemen met sociale
contacten). De PRO data moeten worden geïnterpreteerd in de context van de opzet van een
open-label studie en daarom met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd.
Urotheelcarcinoom
Behandeling van gevorderd urotheelcarcinoom
Open-label fase 2-onderzoek (CA209275)
De veiligheid en werkzaamheid van nivolumab 3 mg/kg als een enkelvoudig middel voor de
behandeling van patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd urotheelcarcinoom werden
onderzocht in een multicenter, open-label, single-arm fase 2-onderzoek (CA209275).
In de studie werden patiënten onderzocht (18 jaar of ouder) die ziekteprogressie hadden tijdens of na
platina-bevattende chemotherapie voor gevorderde of gemetastaseerde zieke of die ziekteprogressie
hadden binnen 12 maanden na neoadjuvante of adjuvante behandeling met platina-bevattende
chemotherapie. Patiënten hadden een ECOG performance status score van 0 of 1 en werden
geïncludeerd ongeacht tumor-PD-L1-status. Patiënten met actieve hersenmetastasen of
leptomeningeale metastasen, actieve auto-immuunziekte of medische aandoeningen waarvoor
systemische immunosuppressie nodig was, werden uitgesloten van deelname aan het onderzoek.
Patiënten met levermetastasen die meer dan 2 voorafgaande lijnen van chemotherapie hadden
gekregen, werden uitgesloten van deelname.
In totaal waren er 270 patiënten die iedere 2 weken nivolumab 3 mg/kg intraveneus kregen
toegediend gedurende 60 minuten, met een minimale follow-up van 8,3 maanden, die beoordeeld
konden worden op werkzaamheid. De behandeling werd voortgezet zolang er klinisch voordeel werd
waargenomen of tot de behandeling niet langer werd verdragen. De eerste beoordelingen van de
tumor werden 8 weken na aanvang van de behandeling uitgevoerd en daarna iedere 8 weken tot
48 weken. Daarna iedere 12 weken tot aan ziekteprogressie of staken van de behandeling, wat maar
als laatste optrad. Beoordelingen van de tumor werden voortgezet na staken van de behandeling bij
patiënten bij wie de behandeling was gestaakt om andere redenen dan progressie. Behandeling na
initiële door de onderzoeker beoordeelde progressie, zoals gedefinieerd met RECIST, versie 1.1, was
toegestaan als de patiënt een klinisch voordeel had, geen snelle ziekteprogressie had en de
onderzoeksmedicatie verdroeg zoals beoordeeld door de onderzoeker. De primaire uitkomstmaat
voor werkzaamheid was ORR zoals vastgesteld met BICR. Additionele uitkomstmaten voor de
werkzaamheid waren duur van de respons, PFS en OS.
De mediane leeftijd was 66 jaar (spreiding: 38 tot 90) met 55% 65 jaar en 14% 75 jaar. De
meerderheid van de patiënten was wit (86%) en mannelijk (78%). ECOG performance status bij
baseline was 0 (54%) of 1 (46%).
Tabel 35: Werkzaamheidsresultaten (CA209275)a
nivolumab
(n = 270)
Bevestigde objectieve respons
54 (20,0%)
(95%-BI)
(15,4, 25,3)
Complete respons (CR)
8 (3,0%)
Gedeeltelijke respons (PR)
46 (17,0%)
Stabiele ziekte (SD)
60 (22,2%)
Mediane duur van de responsb
Maanden (spreiding)
10,4 (1,9+-12,0+)
Mediane tijd tot respons
Maanden (spreiding)
1,9 (1,6, 7,2)
Progressievrije overleving
Events (%)
216 (80)
Mediaan (95%-BI) maanden
2,0 (1,9, 2,6)
Aantal (95%-BI) na 6 maanden
26,1 (20,9, 31,5)
Totale overlevingc
Events (%)
154 (57)
Mediaan (95%-BI) maanden
8,6 (6,05, 11,27)
Aantal (95%-BI) na 12 maanden
41,0 (34,8, 47,1)
Tumor-PD-L1-expressieniveau
< 1%
1%
Bevestigde objectieve respons
(95%-BI)
16% (10,3, 22,7)
25% (17,7, 33,6)
n=146
n=124
Mediane duur van de respons
Maanden (spreiding)
10,4 (3,7, 12,0+)
Niet bereikt (1,9+, 12,0+)
Progressievrije overleving
Mediaan (95%-BI) maanden
1,9 (1,8, 2,0)
3,6 (1,9, 3,7)
Aantal (95%-BI) na 6 maanden
22,0 (15,6, 29,2)
30,8 (22,7, 39,3)
Totale overleving
Mediaan (95%-BI) maanden
5,9 (4,37, 8,08)
11,6 (9,10, NE)
Aantal (95%-BI) na 12 maanden
34,0 (26,1, 42,1)
49,2 (39,6, 58,1)
'+' is een gecensureerde waarneming
a
mediane follow-up 11,5 maanden.
b
Gegevens niet stabiel door beperkte duur van de respons.
c
waaronder 4 aan het geneesmiddel gerelateerde overlijdens: 1 pneumonitis, 1 acuut respiratoir falen,
1 respiratoir falen en 1 cardiovasculair falen.
NE: non-estimable, niet te schatten
Resultaten van exploratieve post-hocanalyses laten zien dat bij patiënten met lage (bijv. <1%) tot
geen tumor-PD-L1-expressie, andere patiëntkarakteristieken (bijv. lever metastasen, viscerale
metastasen, baseline hemoglobine <6,2 mmol/l (10 g/dl) en ECOG performance status = 1)
kan mogelijk bijdragen aan de klinische uitkomst.
Open-label fase 1/2-onderzoek (CA209032)
CA209032 was een open-label multi-cohort fase 1/2-onderzoek waaraan een cohort van 78 patiënten
deelnam (waaronder 18 patiënten die de geplande cross-over behandeling kregen van de combinatie
met nivolumab 3 mg/kg plus ipilimumab 1 mg/kg) met soortgelijke inclusiecriteria als onderzoek
CA209275 en die werden behandeld met nivolumab als monotherapie 3 mg/kg voor
urotheelcarcinoom. Met een minimale follow-up van 9 maanden was de zoals door de onderzoeker
vastgestelde bevestigde ORR 24,4% (95%-BI: 15,3, 35,4). De mediane duur van respons werd niet
bereikt (spreiding: 4,4-16,6+ maanden). De mediane OS was 9,7 maanden (95%-BI:7,26, 16,16) en
de geschatte OS-percentages waren 69,2% (BI: 57,7, 78,2) na 6 maanden en 45,6% (BI: 34,2, 56,3)
na 12 maanden.
Adjuvante behandeling van urotheelcarcinoom
Gerandomiseerd fase 3-onderzoek van adjuvante nivolumab vs. placebo (CA209274)
De veiligheid en effectiviteit van nivolumab als monotherapie voor de adjuvante behandeling van
urotheelcarcinoom werden beoordeeld in een multicenter, placebo-gecontroleerd, dubbelblind fase 3-
onderzoek (CA209274). Aan het onderzoek namen patiënten (18 jaar of ouder) deel die een radicale
resectie van spierinvasief urotheelcarcinoom (MIUC), ontstaan in de blaas of bovenste urineweg
(nierbekken of urineleider), hadden ondergaan en een hoog risico hadden op terugkeer van de ziekte.
Het pathologische stadiëringscriterium voor MIUC dat hoogrisico-patiënten definieert was ypT2-
ypT4a of ypN+ voor volwassen patiënten die neoadjuvante cisplatine-bevattende chemotherapie
hadden ontvangen en pT3-pT4a of pN+ voor volwassen patiënten die geen neoadjuvante
chemotherapie met cisplatine hadden gekregen en die niet in aanmerking kwamen of adjuvante
chemotherapie met cisplatine hadden geweigerd. Aan het onderzoek namen patiënten deel ongeacht
hun PD-L1-status, met een ECOG-performance-statusscore van 0 of 1 (een ECOG PS van 2 was
toegestaan voor patiënten die niet in aanmerking kwamen voor neoadjuvante behandeling met
chemotherapie met cisplatine). Tumor-cel-PD-L1-expressie werd bepaald met behulp van de
PD-L1 IHC 28-8 pharmDx assay. Patiënten met actieve, bekende auto-immuunziekte, of bij wie er
een verdenking was van auto-immuunziekte, patiënten die behandeld werden met een
chemotherapie, radiotherapie, biologicals voor kanker, intravesicale therapie of onderzoekstherapie
binnen 28 dagen voor de eerste toediening van de studiemedicatie, werden uitgesloten van deelname
aan het onderzoek.
In totaal werden er 709 patiënten gerandomiseerd naar nivolumab 240 mg (n = 353) iedere 2 weken
of placebo (n = 356) iedere 2 weken tot terugkeer van de ziekte of onacceptabele toxiciteit voor een
maximale behandelduur van 1 jaar. Van deze patiënten, hadden er 282 een tumorcel-PD-L1-
expressie 1%; 140 in de nivolumab-arm en 142 in de placebo-arm. Randomisatie werd
gestratificeerd volgens pathologische status van de lymfeklieren (N+ vs. N0/x met < 10 lymfeklieren
verwijderd vs. N0 met 10 lymfeklieren verwijderd), tumorcel-PD-L1-expressie ( 1% vs.
< 1%/onbepaald) en behandeld met neoadjuvante chemotherapie met cisplatine. Beeldbepalingen
van de tumor werden iedere 12 weken uitgevoerd vanaf de datum van de eerste dosis tot week 96 en
daarna iedere 16 weken vanaf week 96 tot week 160, daarna iedere 24 weken tot terugkeer buiten de
urinewegen of staken van de behandeling (datgene wat later optrad) gedurende een maximale
periode van 5 jaar. Het primaire eindpunt voor werkzaamheid was ziektevrije overleving (disease
free survival, DFS) in alle gerandomiseerde patiënten en DFS in gerandomiseerde patiënten met
tumorcel-PD-L1-expressie 1%. DFS werd gedefinieerd als de tijd tussen de datum van
randomisatie en de datum van de eerste terugkeer van ziekte zoals beoordeeld door de onderzoeker
(lokale urineweg, lokaal buiten urineweg of op afstand), of overlijden (door iedere oorzaak), datgene
wat als eerste optrad. Secundaire uitkomstmaten voor werkzaamheid omvatten o.a. totale overleving
(OS).
Kenmerken op baseline waren over het algemeen verdeeld over de behandelgroepen. Bij patiënten
met een tumorcel-PD-L1-expressie 1%, was de mediane leeftijd 66 jaar (spreiding: 34- 92 jaar),
76% was man en 76% was wit. 82% had spierinvasieve blaaskanker (muscle invasive bladder
carcinoma, MIBC), 18% had bovenste urinewegcarcinoom (upper tract urothelial carcinoma, UTUC)
(nierbekken en urineleider), 42% van de patiënten kreeg eerder cisplatine in de neoadjuvante setting,
45% van de patiënten was N+ op moment van radicale resectie, patiënten hadden een ECOG-
performancestatus van 0 (61%), 1 (37%) of 2 (2%), en 7% van de patiënten had een hemoglobine
< 10 g/dl.
Op moment van de vooraf gespecificeerde primaire interimanalyse bij patiënten met tumorcel-PD-
L1-expressie 1% (minimale follow-up van 6,3 maanden en mediane follow-up van 22,1 maanden
voor de nivolumab-arm), liet de studie een statistisch significante verbetering in DFS zien voor
patiënten die gerandomiseerd waren naar nivolumab zoals vergeleken met placebo. Mediane DFS
zoals bepaald door de onderzoeker werd niet bereikt (95%-BI: 21,19, N.R.) voor nivolumab versus
8,41 maanden (95%-BI: 5,59, 21,19) voor placebo, HR 0,55 (98,72%-BI: 0,35, 0,85), p-
waarde = 0,0005. De primaire analyse van DFS omvatte censurering voor nieuwe behandelingen
tegen kanker. Resultaten voor DFS met en zonder censurering voor nieuwe behandelingen tegen
kanker waren consistent.
In een update van de beschrijvende DFS-analyse bij patiënten met tumorcel-PD-L1-expressie 1%
(minimale follow-up van 11,4 maanden en mediane follow-up van 25,5 maanden voor de nivolumab-
arm), werd de verbetering in DFS bevestigd.
Werkzaamheidsresultaten uit deze update van de beschrijvende analyse zijn weergegeven in tabel 36
en figuur 19.
Tabel 36:
Werkzaamheidsresultaten bij patiënten met tumorcel-PD-L1
1%
(CA209274)
nivolumab
placebo
(n = 140)
(n = 142)
Ziektevrije overleving
Minimale follow-up 11,4 maanden
Events (%)
56 (40,0)
85 (59,9)
Hazard ratio (95%-BI)a
0,53 (0,38, 0,75)
Mediaan (95%-BI) (maanden)b
NR (22,11, NE)
8,41 (5,59, 20,04)
Tabel 36:
Werkzaamheidsresultaten bij patiënten met tumorcel-PD-L1
1%
(CA209274)
nivolumab
placebo
(n = 140)
(n = 142)
Percentage (95%-BI) na 6 maanden
74,5 (66,2, 81,1)
55,7 (46,8, 63,6)
Percentage (95%-BI) na 12 maanden
67,6 (59,0, 74,9)
46,3 (37,6, 54,5)
Percentage (95%-BI) na 24 maanden
58,6 (49,3, 66,9)
37,4 (29,0, 45,8)
NR: niet bereikt, NE: niet te schatten.
a
Gestratificeerd Cox proportional hazard's model. Hazardsratio is nivolumab vs. placebo
b
Op basis van Kaplan-Meier-schattingen.
Figuur 19: Kaplan-Meier-curves van DFS bij patiënten met tumorcel-PD-L1-expressie
1%
(CA209274)
n
g
evi
rl
j
e
ove
e
vri
ekt
zi
p
o
a
ns
K
Ziektevrije overleving (maanden)
Aantal risicopatiënten
Placebo
142 90
74 62
57 53 49 44 36
29 23
21 18
14 9
5 3
2
1
0
Nivolumab
140 113 99 96
85 75 67 58 50
38 33
30 29
22 19
8 3
1
0
0
Placebo (events: 85/142), mediaan en 95%-BI: 8,41 (5,59, 20,04)
Nivolumab (events: 56/140), mediaan en 95%-BI: N.A. (22,11, N.A.)
Minimale follow-up van 11,4 maanden
Exploratieve vooraf gespecificeerde beschrijvende analyses van de subgroep werden uitgevoerd bij
patiënten op basis van neoadjuvante behandeling met cisplatine.
In de subgroep van patiënten met tumorcel-PD-L1-expressie 1% die eerder in de neoadjuvante
setting cisplatine hadden ontvangen (n = 118), was de HR van DFS respectievelijk 0,37 (95%-BI:
0,22, 0,64) met mediane DFS niet bereikt en 8,41 maanden voor de nivolumab- en placebo-armen. In
de subgroep van patiënten met tumorcel-PD-L1-expressie 1% die niet eerder cisplatine hadden
ontvangen in de neoadjuvante setting (n = 164), was de HR van DFS respectievelijk 0,69 (95%-BI:
0,44, 1,08) met een mediane DFS van 29,67 en 11,37 maanden voor de nivolumab-en placebo-
armen.
dMMR of MSI-H colorectaalcarcinoom
De veiligheid en effectiviteit van nivolumab 3 mg/kg in combinatie met ipilimumab 1 mg/kg voor de
behandeling van gemetastaseerd dMMR of MSI-H CRC werd onderzocht in een multicenter,
open-label fase 2-onderzoek met één arm (CA209142).
Aan het onderzoek namen patiënten deel (18 jaar of ouder) met lokaal vastgestelde dMMR- of MSI-
H-status en die ziekteprogressie hadden tijdens, of progressie vertoonden tijdens of na, of die niet
reageerden op eerdere behandeling met fluoropyrimidine en oxaliplatine of irinotecan. Patiënten die
hun meest recente eerdere behandeling in adjuvante setting ondergingen, moesten progressie
vertonen tijdens, of binnen 6 maanden na afronden van adjuvante chemotherapie. Patiënten hadden
een ECOG performance status score van 0 of 1 en werden geïncludeerd ongeacht
tumor-PD-L1-status. Patiënten met actieve hersenmetastasen, actieve auto-immuunziekte of
medische aandoeningen waarvoor systemische immunosuppressie nodig was, werden uitgesloten van
deelname aan het onderzoek.
In totaal waren er 119 patiënten die behandeld werden met nivolumab 3 mg/kg intraveneus
toegediend gedurende 60 minuten in combinatie met ipilimumab 1 mg/kg intraveneus toegediend
gedurende 90 minuten iedere 3 weken voor 4 doses, gevolgd door nivolumab als monotherapie
3 mg/kg iedere 2 weken. De behandeling werd voortgezet zolang er klinisch voordeel werd
waargenomen of tot de behandeling niet meer werd verdragen. Beoordelingen van de tumor volgens
RECIST versie 1.1 werden iedere 6 weken uitgevoerd in de eerste 24 weken en daarna
iedere 12 weken. De primaire uitkomstmaat voor werkzaamheid was ORR zoals vastgesteld door de
onderzoeker. De secundaire uitkomstmaten voor werkzaamheid waren ORR zoals vastgesteld met
BICR en ziektecontrolepercentage. Analyse van ORR omvatte duur van en tijd tot respons.
Exploratieve uitkomstmaten omvatten PFS en OS.
De mediane leeftijd was 58 jaar (spreiding: 21-88) met 32% 65 jaar en 9% 75 jaar, 59% was man
en 92% was wit. ECOG performance status op baseline was 0 (45%) of 1 (55%), 25% van de
patiënten had BRAF-mutaties, 37% had KRAS-mutaties en van 12% was het niet bekend. Van de
119 behandelde patiënten waren 109 eerder behandeld met fluoropyrimidine-bevattende
chemotherapie in de gemetastaseerde setting en 9 in de adjuvante setting. Voorafgaand aan inclusie
in de studie hadden 118 (99%) van de 119 behandelde patiënten fluoro-uracil gekregen, 111 (93%)
hadden oxaliplatine gekregen, 87 (73%) hadden irinotecan gekregen als onderdeel van eerdere
behandelingen; 82 (69%) waren eerder behandeld met fluoropyrimidine, oxaliplatine en irinotecan.
Drieëntwintig procent, 36%, 24%, en 16% had respectievelijk 1, 2, 3, of 4 of meer eerdere
behandelingen ondergaan en 29% van de patiënten had een EGFR-remmer gekregen.
Werkzaamheidsresultaten (minimale follow-up 46,9 maanden; mediane follow-up 51,1 maanden)
zijn weergegeven in tabel 37.
Tabel 37:
Werkzaamheidsresultaten (CA209142)*
nivolumab + ipilimumab
(n = 119)
Bevestigde objectieve respons, n (%)
77 (64,7)
(95%-BI)
(55,4, 73,2)
Complete respons (CR), n (%)
15 (12,6)
Gedeeltelijke respons (PR), n (%)
62 (52,1)
Stabiele ziekte (SD), n (%)
25 (21,0)
Duur van de respons
Mediaan (spreiding) maanden
NR (1,4, 58,0+)
Mediane tijd tot respons
Maanden (spreiding)
2,8 (1,1, 37,1)
* volgens beoordeling door de onderzoeker
'+' is een gecensureerde waarneming.
NR = niet bereikt
De ORR zoals beoordeeld door de BICR was 61,3% (95%-BI: 52,0, 70,1), waaronder CR-percentage
van 20,2% (95%-BI: 13,4, 28,5), PR-percentage van 41,2% (95%-BI: 32,2, 50,6) en stabiele ziekte
gemeld bij 22,7%. Beoordelingen door BICR waren over het algemeen consistent met de
beoordeling door de onderzoeker. Bevestigde responsen werden waargenomen ongeacht BRAF- of
KRAS-mutatiestatus en PD-L1-expressieniveaus van de tumor.
Van de 119 patiënten waren er 11 (9,2%) 75 jaar. De door de onderzoeker beoordeelde ORR bij
patiënten 75 jaar, was 45,5% (95%-BI: 16,7, 76,6).
Oesofageaal plaveiselcelcarcinoom
Gerandomiseerd fase 3-onderzoek met nivolumab als monotherapie bij eerder behandelde patiënten
(ONO-4538-24/CA209473)
De veiligheid en werkzaamheid van nivolumab 240 mg monotherapie voor de behandeling van
inoperabel, gevorderd, terugkerend of gemetastaseerd oesofageaal plaveiselcelcarcinoom (OSCC)
werd onderzocht in een actief gecontroleerd gerandomiseerd open-label fase 3-onderzoek (ONO-
4538-24/CA209473). Aan het onderzoek namen volwassen patiënten deel (20 jaar of ouder) die
refractair of intolerant waren voor minstens één fluoropyrimidine- en platinum-bevattende
combinatiebehandeling. Patiënten werden geïncludeerd ongeacht PD-L1-expressieniveau van de
tumor. Patiënten die refractair of intolerant waren op een behandeling met taxane, patiënten met
symptomatische hersenmetastasen of die daarvoor behandeld moesten worden, met een actieve
auto-immuunziekte, met medische aandoeningen waarvoor systemische immuunsuppressie nodig
was en patiënten met schijnbare tumorinvasie in organen aangrenzend aan de oesofagus
(bijvoorbeeld de aorta of luchtwegen), werden uitgesloten van deelname aan het onderzoek.
In totaal werden 419 patiënten 1:1 gerandomiseerd naar nivolumab 240 mg iedere 2 weken
intraveneus toegediend gedurende 30 minuten (n=210) of de keuze van de onderzoeker in taxane
chemotherapie: iedere 3 weken docetaxel (n=65) 75 mg/m2 intraveneus toegediend of éénmaal per
week paclitaxel (n=144) 100 mg/m2 intraveneus toegediend gedurende 6 weken, gevolgd door
1 week zonder behandeling. Randomisatie werd gestratificeerd naar locatie (Japan vs. rest van de
wereld), aantal organen met metastasen (1 vs. 2) en PD-L1-expressie van de tumor (1% vs. <1%
of niet te bepalen). De behandeling werd voortgezet tot ziekteprogressie, zoals beoordeeld door de
onderzoeker volgens RECIST versie 1.1, of onacceptabele toxiciteit. Beoordelingen van de tumor
werden iedere 6 weken uitgevoerd gedurende 1 jaar, en vervolgens iedere 12 weken. Behandeling na
initiële ziekteprogressie, zoals beoordeeld door de onderzoeker, was toegestaan voor patiënten die
nivolumab kregen en die geen snelle progressie van de ziekte vertoonden, volgens de onderzoeker
baat hadden bij de behandeling, de behandeling verdroegen, een stabiele performance status hadden
en voor wie behandeling na progressie niet zou leiden tot een vertraging van een interventie die
nodig is ter preventie van ernstige complicaties die zijn geassocieerd met ziekteprogressie (bijv.
hersenmetastasen). Het primaire eindpunt voor werkzaamheid was OS. Belangrijke secundaire
uitkomstmaten voor werkzaamheid waren ORR zoals door de onderzoeker beoordeeld en PFS.
Additionele vooraf gespecificeerde subgroepanalyses werden uitgevoerd om de werkzaamheid te
beoordelen per tumor-PD-L1-expressie bij een vooraf vastgesteld niveau van 1%. Tumor-PD-L1-
expressie werd beoordeeld met behulp van de PD-L1 IHC 28-8 pharmDx assay.
Kenmerken bij baseline waren over het algemeen evenwichtig verdeeld over de twee groepen. De
mediane leeftijd was 65 jaar (spreiding: 33-87), 53% was 65 jaar, 10% was 75 jaar, 87% was man,
96% was Aziatisch en 4% was wit. Baseline ECOG performance status was 0 (50%) of 1 (50%).
Bij een minimale follow-up van 17,6 maanden liet de studie een statistisch significante verbetering in
OS zien bij patiënten die gerandomiseerd waren naar nivolumab zoals vergeleken met de keuze van
de onderzoeker van taxane chemotherapie. Werkzaamheidsresultaten zijn weergegeven in tabel 38
en figuur 20.
Een groter deel van de patiënten in de nivolumab-arm is in de eerste 2,5 maand overleden (32/210,
15,2%), vergeleken met de chemotherapie-arm (15/209, 7,2%). Er kon(den) geen specifieke
factor(en) worden gevonden geassocieerd met vroeg overlijden.
Tabel 38:
Werkzaamheidsresultaten (ONO-4538-24/CA209473)
nivolumab
keuze van de onderzoeker
(n = 210)
(n = 209)
Overall Survivala
Events
160 (76%)
173 (83%)
Hazardratio (95%-BI)b
0,77 (0,62, 0,96)
p-waardec
0,0189
Mediaan (95%-BI) (maanden)
10,9 (9,2, 13,3)
8,4 (7,2, 9,9)
Objectieve responsd,e
33 (19,3%)
34 (21,5%)
(95%-BI)
(13,7, 26,0)
(15,4, 28,8)
Complete respons
1 (0,6%)
2 (1,3%)
Gedeeltelijke respons
32 (18,7%)
32 (20,3%)
Stabiele ziekte
31 (18.1%)
65 (41,1%)
Mediane duur van de respons (95%-BI)
6,9 (5,4, 11,1)
3,9 (2,8, 4,2)
(maanden)
Progressievrije overlevinga
Events
187 (89%)
176 (84%)
Mediaan (95%-BI) (maanden)
1,7 (1,5, 2,7)
3,4 (3,0, 4,2)
Hazardratio (95%-BI)b
1,1 (0,9, 1,3)
a
Op basis van ITT-analyse.
b
Op basis van een gestratificeerd proportioneel hazards model.
c
Op basis van een gestratificeerde log-rank test.
d
Op basis van RES-analyse (Response Evaluable Set), n=171 in de nivolumab-groep en n=158 in de
groep met keuze van de onderzoeker
e
Niet significant, p-waarde 0,6323.
Figuur 20:
Kaplan-Meier curven van OS
(ONO-4538-24/CA209473)
%)
al (
iv
rv
Su
all
er
Ov
a
n
s
op
K
Aantal risicopatiënten
Nivolumab
210 182 167 147 126 111
95 82 70
60 43 25 17 13 7
4
3
0
0
Keuze van de onderzoeker
209 196 169 126 105 84
68 57 49 40 27
17 12 6
2
1
1
1
0
Overall Survival (maanden)
Nivolumab - - - - - - Keuze van de onderzoeker
48% van de 419 patiënten had een tumor-PD-L1 expressie 1%. De overige 52% patiënten had een
tumor-PD-L1-expressie <1%. De hazardratio (HR) voor OS was 0,69 (95%-BI: 0,51, 0,94) met
mediane overlevingen van 10,9 en 8,1 maanden voor respectievelijk de nivolumab- en keuze van de
onderzoeker in taxane-chemotherapie-armen, in de tumor-PD-L1 positieve subgroepen. In de tumor-
PD-L1 negatieve OSCC-subgroep, was de HR voor OS 0,84 (95%-BI: 0,62, 1,14) met mediane
overlevingen van 10,9 en 9.3 maanden voor respectievelijk de nivolumab- en chemotherapie-armen.
Gerandomiseerd fase 3-onderzoek met nivolumab in combinatie met ipilimumab vs. chemotherapie
en nivolumab in combinatie met chemotherapie vs. chemotherapie als eerstelijnsbehandeling
(CA209648)
De veiligheid en werkzaamheid van nivolumab in combinatie met ipilimumab en nivolumab in
combinatie met chemotherapie werden onderzocht in een actief gecontroleerd, gerandomiseerd open-
label onderzoek (CA209648). Aan het onderzoek namen volwassen patiënten deel (18 jaar of ouder)
met niet eerder behandeld, inoperabel, gevorderd, terugkerend of gemetastaseerd OSCC. Patiënten
werden geïncludeerd ongeacht PD-L1-expressieniveau van de tumor, en tumorcel-PD-L1-expressie
werd beoordeeld met behulp van de PD-L1 IHC 28-8 pharmDx assay. Patiënten moesten een
plaveiselcelcarcinoom of adenosquameus carcinoom van de oesofagus hebben, dat niet kon worden
behandeld met chemoradiotherapie en/of chirurgie. Eerdere adjuvante, neoadjuvante of definitieve
chemotherapie, radiotherapie of chemoradiotherapie was toegestaan indien gegeven als onderdeel
van een behandeling die gericht was op genezing voorafgaand aan inclusie in het onderzoek.
Patiënten met een baseline performance score 2, symptomatische hersenmetastasen, actieve auto-
immuunziekte, die systemische behandeling met corticosteroïden of immunosuppressiva ontvingen,
of patiënten met een hoog risico op bloedingen of fistels als gevolg van aantoonbare doorbraak van
de tumor naar organen grenzend aan het oesofaguscarcinoom, werden uitgesloten van deelname aan
de studie. Randomisatie werd gestratificeerd naar tumorcel-PD-L1-status ( 1% vs. < 1% of
onbepaald), regio (Oost-Azië vs. rest van Azië vs. rest van de wereld), ECOG-performancestatus
(0 vs. 1) en aantal organen met metastasen ( 1 vs. 2).
In totaal werden 970 patiënten gerandomiseerd naar ofwel nivolumab in combinatie met ipilimumab,
(n = 325), nivolumab in combinatie met chemotherapie (n = 321) of chemotherapie (n = 324).
473 van deze patiënten hadden een tumorcel-PD-L1-expressie 1%, waarvan 158 in de nivolumab
plus ipilimumab-arm, 158 in de nivolumab plus chemotherapie-arm en 157 in de chemotherapie-arm.
Patiënten in de nivolumab plus ipilimumab-arm kregen nivolumab 3 mg/kg iedere 2 weken in
combinatie met ipilimumab 1 mg/kg iedere 6 weken, en patiënten in de nivolumab plus
chemotherapie-arm kregen nivolumab 240 mg iedere 2 weken op dagen 1 en 15, fluorouracil
800 mg/m2/dag intraveneus toegediend op dagen 1 tot 5 (gedurende 5 dagen) en cisplatine 80 mg/m2
intraveneus toegediend op dag 1 (van een 4-weekse cyclus). Patiënten in de chemotherapie-arm
kregen fluorouracil 800 mg/m2/dag intraveneus toegediend op dagen 1 tot 5 (gedurende 5 dagen) en
cisplatine 80 mg/m2 intraveneus toegediend op dag 1 (van een 4-weekse cyclus). De behandeling
werd voortgezet tot ziekteprogressie, onacceptabele toxiciteit, of tot 24 maanden. Patiënten in de
nivolumab plus ipilimumab-arm bij wie de behandeling werd gestaakt vanwege een bijwerking die
werd toegeschreven aan ipilimumab, mochten de behandeling met nivolumab als monotherapie
voortzetten. Patiënten in de nivolumab plus chemotherapie-arm bij wie of fluorouracil en/of
cisplatine werd gestaakt, mochten de behandeling voortzetten met de andere onderdelen van het
behandelregime.
Kenmerken bij baseline waren over het algemeen evenwichtig verdeeld over de twee groepen. Bij de
patiënten met een tumorcel-PD-L1-expressie 1%, was de mediane leeftijd 63 jaar (spreiding: 26-
85), 8,2% was 75 jaar, 81,8% was man, 73,1% was Aziatisch en 23,3% was wit. Patiënten hadden
een histologische bevestiging van plaveiselcelcarcinoom (98,9%) of adenosquameus carcinoom
(1,1%) van de oesofagus. Baseline ECOG-performance status was 0 (45,2%) of 1 (54,8%).
Nivolumab in combinatie met ipilimumab vs. chemotherapie
De primaire eindpunten voor werkzaamheid waren PFS (volgens BICR) en OS bij patiënten met
tumorcel-PD-L1-expressie 1%. Secundaire eindpunten volgens de vooraf gespecificeerde
hiërarchische testen, waren o.a. OS, PFS (volgens BICR) en ORR (volgens BICR) in alle
gerandomiseerde patiënten. De bepalingen van de tumor per RECIST v1.1 werden iedere 6 weken
uitgevoerd tot en met week 48 en daarna iedere 12 weken.
Bij de vooraf gespecificeerde primaire analyse, met een minimale follow-up van 13,1 maanden, liet
de studie een statistisch significante verbetering zien in OS en PFS bij patiënten met een tumorcel-
PD-L1-expressie 1. Werkzaamheidsresultaten zijn weergegeven in tabel 39.
Tabel 39: Werkzaamheidsresultaten bij patiënten met tumorcel-PD-L1 1% (CA209648)
nivolumab + ipilimumab
chemotherapiea
(n = 158)
(n = 157)
Overall survival
Events
106 (67,1%)
121 (77,1%)
Hazardratio (98,6%-BI)b
0,64 (0,46, 0,90)
p-waardec
0,0010
Mediaan (95%-BI)
13,70 (11,24, 17,02)
9,07 (7,69, 9,95)
(maanden)d
Percentage (95%-BI)
57,1 (49,0, 64,4)
37,1 (29,2, 44,9)
na 12 maandend
Progressievrije overlevinge
Events
123 (77,8%)
100 (63,7%)
Hazardratio (98,5%-BI)b
1,02 (0,73, 1,43)
p-waardec
0,8958
Mediaan (95%-BI)
4,04 (2,40, 4,93)
4,44 (2,89, 5,82)
(maanden)d
Percentage (95%-BI)
26,4 (19,5, 33,9)
10,5 (4,7, 18,8)
na 12 maandend
Overall response rate, n (%)e
56 (35,4)
31 (19,7)
(95%-BI)
(28,0, 43,4)
(13,8, 26,8)
Complete respons
28 (17,7)
8 (5,1)
Partiële respons
28 (17,7)
23 (14,6)
Duur van de response
Mediaan (95%-BI)
11,83 (7,10, 27,43)
5,68 (4,40, 8,67)
(maanden)d
Spreiding
1,4+, 34,5+
1,4+, 31,8+
a Fluorouracil en cisplatine.
b Op basis van een gestratificeerd `Cox proportioneal hazards'-model
c Op basis van een gestratificeered 2-zijdige log-rank test.
d Op basis van Kaplan-Meier-schattingen.
e Beoordeeld door BICR.
Bij een update van de beschrijvende analyse met een minimale follow-up van 20 maanden waren de
verbeteringen in OS consistent met de primaire analyse. Mediane OS was 13,70 maanden (95%-BI:
11,24, 17,41) voor nivolumab plus ipilimumab vs. 9,07 maanden (95%-BI: 7,69, 10,02) voor
chemotherapie (HR = 0,63; 95%-BI: 0,49, 0,82). Mediane PFS was 4,04 maanden (95%-BI: 2,40,
4,93) voor nivolumab plus ipilimumab vs. 4,44 maanden (95%-BI: 2,89, 5,82) voor chemotherapie
(HR = 1,02; 95%-BI: 0,77, 1,34). De ORR was 35,4% (95%-BI: 28,0, 43,4) voor nivolumab plus
ipilimumab vs. 19,7% (95%-BI: 13,8, 26,8) voor chemotherapie.
De Kaplan-Meier-curves voor OS met een minimale follow-up van 20 maanden zijn weergegeven in
figuur 21.
Figuur 21: Kaplan-Meier-curves van OS bij patiënten met met tumorcel-PD-L1 1%
(CA209648)
g
vin
le
o
v
er
o
p
ns
Ka
Overall survival (maanden)
Aantal risicopatiënten
Nivolumab + ipilimumab
158 136 116 98 89
72
63
55 43
31 20 16
10
9
4
2
0
Chemotherapie
157 137 107
73 53
40
30
21 15
12
8
6
3
2
1
0
0
Nivolumab + ipilimumab (events: 119/158), mediaan en 95%-BI: 13,70 (11,24, 17,41)
---- Chemotherapie (events: 130/157), mediaan en 95%-BI: 9,07 (7,69, 10,02)
Op basis van data cut-off: 23-aug-2021, minimale follow-up van 20 maanden
Nivolumab in combinatie met chemotherapie vs. chemotherapie
De primaire uitkomstmaten voor effectiviteit waren PFS (volgens BICR) en OS bij patiënten met
tumorcel-PD-L1-expressie 1%. Secundaire eindpunten volgens de vooraf gespecificeerde
hiërarchische testen omvatte OS, PFS (volgens BICR) en ORR (volgens BICR) bij alle
gerandomiseerde patiënten. De bepalingen van de tumor volgens RECIST v1.1 werden iedere
6 weken uitgevoerd tot en met week 48, daarna iedere 12 weken.
Bij de primaire, vooraf gespecificeerde analyse, met een minimale follow-up van 12,9 maanden, liet
de studie een statistisch significante verbetering in OS en PFS zien bij patiënten met een tumorcel-
PD-L1-expressie 1%. Werkzaamheidsresultaten zijn weergegeven in tabel 40.
Tabel 40: Werkzaamheidsresulaten bij patiënten met tumorcel-PD-L1 1% (CA209648)
nivolumab +
chemotherapiea
chemotherapie
(n = 157)
(n = 158)
Overall survival
Events
98 (62,0%)
121 (77,1%)
Hazardratio (99,5%-BI)b
0,54 (0,37, 0,80)
p-waardec
<0,0001
Mediaan (95%-BI)
15,44 (11,93, 19,52)
9,07 (7,69, 9,95)
(maanden)d
Percentage (95%-BI)
58,0 (49,8, 65,3)
37,1 (29,2, 44,9)
na 12 maandend
Progressievrije overlevinge
Events
117 (74,1%)
100 (63,7%)
Hazardratio (98,5%-BI)b
0,65 (0,46, 0,92)
p-waardec
0,0023
Mediaan (95%-BI)
6,93 (5,68, 8,34)
4,44 (2,89, 5,82)
(maanden)d
Percentage (95%-BI)
25,4 (18,2, 33,2)
10,5 (4,7, 18,8)
na 12 maandend
Overall response rate, n (%)e
84 (53,2)
31 (19,7)
(95%-BI)
(45,1, 61,1)
(13,8, 26,8)
Complete respons
26 (16,5)
8 (5,1)
Partiële respons
58 (36,7)
23 (14,6)
Duur van response
Mediaan (95%-BI)
8,38 (6,90, 12,35)
5,68 (4,40, 8,67)
(maanden)d
Spreiding
1,4+, 34,6
1,4+, 31,8+
a Fluorouracil en cisplatine.
b Gebaseerd op gestratificeerd `Cox proportional hazards'-model.
c Gebaseerd op gestratificeerde 2-zijdige log-ranktest.
d Gebaseerd op Kaplan-Meier-schattingen.
e Beoordeeld door BICR.
Bij een update van de beschrijvende analyse met een minimale follow-up van 20 maanden waren de
verbeteringen in OS consistent met de primaire analyse. Mediane OS was 15,05 maanden (95%-BI:
11,93, 18,63) voor nivolumab plus chemotherapie vs. 9,07 maanden (95%-BI: 7,69, 10,02) voor
chemotherapie (HR = 0,59; 95%-BI: 0,46, 0,76). Mediane PFS was 6,93 maanden (95%-BI: 5,68,
8,35) voor nivolumab plus chemotherapie vs. 4,44 maanden (95%-BI: 2,89, 5,82) voor
chemotherapie (HR = 0,66; 95%-BI: 0,50, 0,87). De ORR was 53,2% (95%-BI: 45,1, 61,1) voor
nivolumab plus chemotherapie vs. 19,7% (95%-BI: 13,8, 26,8) voor chemotherapie.
De Kaplan-Meier-curves voor OS en PFS met een minimale follow-up van 20 maanden zijn
weergegeven in figuren 22 en 23.
Figuur 22: Kaplan-Meier-curves van OS bij patiënten met tumorcel-PD-L1 1%
(CA209648)
n
g
e
vi
o
v
erl
p
o
Kans
Overall survival (maanden)
Aantal risicopatiënten
Nivolumab + chemotherapie
158 143 129 105 88
76
66 52 38 32
19
15
5
1
0
0
Chemotherapie
157 137 107
73 53
40
30
21 15 12
8
6
3
2
1
0
Nivolumab + chemotherapie (events: 118/158), mediaan en 95%-BI: 15,05 (11,93,
18,63)
---- Chemotherapie (events: 130/157), mediaan en 95%-BI: 9,07 (7,69, 10,02)
Op basis van data cut-off: 23-aug-2021, minimale follow-up van 20 maanden
Figuur 23: Kaplan-Meier-curves van PFS bij patiënten met tumorcel-PD-L1 1%
(CA209648)
g
r
l
e
v
in
i
j
e
ove
evr
p
r
o
g
r
e
s
si
op
Kans
Progressievrije overleving (maanden)
Aantal risicopatiënten
Nivolumab + chemotherapie
158 107
75
47 30 22
16
10
10
7
6
4
0
0
0
Chemotherapie
157
68
36
17
5 1
1
1
1
1
1
1
1
1
0
Nivolumab + chemotherapie (events: 123/158), mediaan en 95%-BI: 6,93 (5,65, 8,35)
---- Chemotherapie (events: 101/157), mediaan en 95%-BI: 4,44 (2,89, 5,82)
Op basis van data cut-off: 23-aug-2021, minimale follow-up van 20 maanden
Adjuvante behandeling van carcinoom van de oesofagus of gastro-oesofageale overgang
De veiligheid en werkzaamheid van nivolumab als monotherapie voor de adjuvante behandeling van
carcinoom van de oesofagus of gastro-oesofageale overgang werd onderzocht in een
gerandomiseerd, open-label, placebo-gecontroleerd, dubbelblind multi-center fase 3-onderzoek
(CA209577). Aan het onderzoek namen volwassen patiënten deel die CRT hadden ondergaan,
gevolgd door volledige operatieve resectie van het carcinoom binnen 16 weken voorafgaand aan
randomisatie en die pathologische restziekte hadden, zoals bevestigd door de onderzoeker, met
minstens ypN1 of ypT1. Patiënten met een baseline performance score 2 die geen gelijktijdige
CRT hadden ondergaan voorafgaand aan de operatie, met reseceerbare stadium IV-ziekte, actieve
auto-immuunziekte, of medische aandoeningen waarvoor systemische behandeling nodig was,
werden uitgesloten van deelname aan de studie. Patiënten werden geïncludeerd ongeacht PD-L1-
expressie van de tumor.
In totaal werden 794 patiënten in een ratio 2:1 gerandomiseerd naar nivolumab 240 mg (n = 532) of
placebo (n = 262). Patiënten kregen nivolumab intraveneus toegediend gedurende 30 minuten
iedere 2 weken voor 16 weken, gevolgd door 480 mg i.v. toegediend gedurende 30 minuten iedere
4 weken, startend in week 17. Patiënten kregen placebo toegediend gedurende 30 minuten met
hetzelfde doseerschema als nivolumab. Randomisatie werd gestratificeerd naar PD-L1-status van de
tumor (1% vs. <1% of niet te bepalen of niet te beoordelen), pathologische status van de
lymfeknoop (positief ypN1 vs. negatief ypN0) en histologie (plaveiselcel vs. adenocarcinoom). De
behandeling werd voortgezet tot opnieuw optreden van de ziekte, onacceptabele toxiciteit, of tot een
totale duur van 1 jaar. De primaire uitkomstmaat voor werkzaamheid was ziektevrije overleving
(disease-free survival, DFS), zoals bepaald door de onderzoeker, vastgesteld als tijd tussen
randomisatie en de eerste datum van opnieuw optreden (lokaal, regionaal of op afstand van de
primaire verwijderde plek) of overlijden met iedere oorzaak (datgene wat als eerste optrad).
Patiënten onder behandeling werden iedere 12 weken met beeldvormend onderzoek gecontroleerd op
terugkeer van de tumor gedurende 2 jaar met minimaal één scan iedere 6 tot 12 maanden in jaar 3 tot
5.
Kenmerken op baseline waren over het algemeen gelijk verdeeld over de twee groepen. De mediane
leeftijd was 62 jaar (spreiding: 26-86) met 36% 65 jaar en 5% 75 jaar. De meerderheid van de
patiënten was wit (82%) en man (85 %). Baseline ECOG performance-status was 0 (58%) of
1 (42%).
Bij de primaire vooraf gespecificeerde interimanalyse (minimaal 6,2 maanden en een mediaan van
24,4 maanden follow-up), liet de studie een statistisch significante verbetering in DFS zien voor
patiënten die waren gerandomiseerd naar nivolumab in vergelijking met placebo. Mediane DFS zoals
bepaald door de onderzoeker was 22,41 maanden (95%-BI: 16,62, 34,00) voor nivolumab versus
11,04 maanden(95%-BI: 8,34, 14,32) voor placebo, HR 0,69 (96,4%-BI: 0,56, 0,86), p-waarde
< 0,0003. De primaire analyse van DFS was gecensureerd voor nieuwe anti-kankerbehandeling.
Resultaten voor DFS met en zonder censurering voor nieuwe anti-kankerbehandeling waren daarmee
consistent. In een update van de beschrijvende DFS-analyse met een minimale follow -up van
14 maanden en mediane follow-up van 32,2 maanden werd verbetering in DFS bevestigd.
Werkzaamheidsresultaten van deze beschrijvende secundaire analyse zijn weergegeven in tabel 41
en figuur 24.
Tabel 41:
Werkzaamheidsresultaten (CA209577)
nivolumab
placebo
(n = 532)
(n = 262)
Ziektevrije overlevinga
met een minimale follow-up van 14 maandenc
Events (%)
268 (50)
171 (65)
Hazardratio (95%-BI)b
0,67 (0,55, 0,81)
Mediaan (95%-BI) (maanden)
22,4 (17,0, 33,6)
10,4 (8,3, 13,9)
Percentage (95%-BI) na 6 maanden
72,6 (68,5, 76,3)
61,5 (55,3, 67,1)
Percentage (95%-BI) na 12 maanden
61,8 (57,4, 65,8)
45,5 (39,3, 51,4)
Percentage (95%-BI) na 24 maanden
48,3 (43,7, 52,8)
36,0 (29,9, 42,0)
a
Op basis van op alle gerandomiseerde patiënten.
b
Op basis van een gestratificeerd Cox proportioneel risicomodel.
c
Beschrijvende analyse op basis van data cut-off:18-feb-2021.
Figuur 24: Kaplan-Meier curves van DFS
(CA209577)
n
g
evi
rl
v
r
i
j
e
ove
o
p
ziekte
ns
Ka
Ziektevrije overleving (maanden)
Aantal risicopatiënten
Nivolumab
532 433 371 342 307 272
228 194 160
137
106
84
57
34
19
4
4
0
Placebo
262 211 158 134 114 107 88
73
62
50
33
30
18
11
5
3
1
0
Nivolumab (events: 268/532), mediaan en 95%-BI: 22,41 (16,95, 33,64)
Placebo (events: 171/262), mediaan en 95%-BI: 10,35 (8,31, 13,93)
Op basis van data cut-off:18-feb-2021, minimale follow-up van 14 maanden
Voordeel in DFS werd waargenomen ongeacht histologie en PD-L1-expressie.
Adenocarcinoom van de maag, gastro-oesofageale overgang of oesofagus
De veiligheid en werkzaamheid van nivolumab 240 mg iedere 2 weken of 360 mg iedere 3 weken in
combinatie met chemotherapie (dosering en schema van nivolumab afhankelijk van het gebruikte
chemotherapie-regime, zie hieronder) werden onderzocht in een gerandomiseerd, open-label fase 3-
onderzoek (CA209649). Aan het onderzoek namen volwassen patiënten deel (18 jaar of ouder) met
niet eerder behandeld, gevorderd of gemetastaseerd adenocarcinoom van de maag,
gastro-oesofageale overgang (GEJ) of oesofagus, zonder eerdere systemische behandeling
(waaronder HER2-remmers) en een ECOG-performance status score van 0 of 1. Patiënten werden
geïncludeerd ongeacht PD-L1-statusscore van de tumorcellen; de PD-L1-expressie van de tumorcel
werd bepaald met behulp van de PD-L1 IHC 28-8 pharmDx assay. Een retrospectieve herbepaling
van de PD-L1-tumorstatus van een patiënt met behulp van CPS werd uitgevoerd met de PD-L1-
gekleurde tumorspecimens die gebruikt werden voor randomisatie. Patiënten met bekende
HER2-positieve tumoren, die een baseline ECOG performance score 2 hadden, met onbehandelde
metastasen in het centrale zenuwstelsel of die actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte
hadden, of een medische aandoening waarvoor behandeling met systemische immunosuppressie
nodig was, werden uitgesloten van deelname aan het onderzoek. In totaal werden 643 patiënten met
onbepaalde HER2-status (40,3% van de studiepopulatie) geïncludeerd in de studie. Randomisatie
werd gestratificeerd naar tumorcel-PD-L1-status ( 1% vs. < 1% of niet te bepalen), regio (Azië vs.
VS vs. rest van de wereld), ECOG-performance status (0 vs. 1) en chemotherapieregime.
Chemotherapie bestond uit FOLFOX (fluorouracil, leucovorin en oxaliplatin) of CapeOX
(capecitabine en oxaliplatin).
In totaal werden 1581 patiënten gerandomiseerd naar nivolumab in combinatie met chemotherapie of
chemotherapie. Van deze patiënten hadden er 955 een PD-L1 CPS 5; 473 in de nivolumab plus
chemotherapie-arm en 482 in de chemotherapie-arm. Patiënten in de nivolumab plus chemotherapie-
arm kregen of nivolumab 240 mg via een intraveneuze infusie gedurende 30 minuten in combinatie
met FOLFOX (oxaliplatin 85 mg/m2, leucovorin 400 mg/m2 en fluorouracil 400 mg/m2 intraveneus
toegediend op dag 1 en fluorouracil 1200 mg/m2 toegediend via een continue infusie gedurende
24 uur per dag of volgende lokale standaard op dag 1 en 2) iedere 2 weken, of nivolumab 360 mg via
een intraveneuze infusie gedurende 30 minuten in combinatie met CapeOX (oxaliplatin 130 mg/m2
intraveneus toegediend op dag 1 en capecitabine 1000 mg/m2 oraal tweemaal per dag op dag 1-14)
iedere 3 weken. De behandeling werd voortgezet tot ziekteprogressie, onacceptabele toxiciteit of tot
24 maanden in geval van nivolumab. Bij patiënten die nivolumab plus chemotherapie kregen en bij
wie de chemotherapie werd gestaakt, mocht nivolumab gecontinueerd worden in een dosering van
240 mg iedere 2 weken, 360 mg iedere 3 weken of 480 mg iedere 4 weken tot 24 maanden na
aanvang van de behandeling. Beoordeling van de tumor vond iedere 6 weken plaats tot en met
week 48 en daarna iedere 12 weken.
Kenmerken bij baseline waren over het algemeen gelijk verdeeld over de groepen. Bij patiënten met
een PD-L1 CPS 5 was de mediane leeftijd 62 jaar (spreiding: 18-90), 11% was 75 jaar, 71% was
man, 25% was Aziatisch en 69% was wit. Baseline ECOG performance status was 0 (42%) of 1
(58%). Tumorlocaties waren verdeeld in maag (70%), GEJ (18%) en oesofagus (12%).
De primaire uitkomstmaten voor werkzaamheid waren PFS (per BICR) en OS bepaald bij patiënten
met een PD-L1 CPS 5 op basis van de PD-L1 IHC 28-8 pharmDX. Secundaire eindpunten per
vooraf gespecificeerde hiërarchische test waren OS bij patiënten met PD-L1 CPS 1 en bij alle
gerandomiseerde patiënten; andere eindpunten waren ORR (BICR) bij PD-L1 CPS 5 en alle
gerandomiseerde patiënten. Bij de primaire vooraf gespecificeerde analyse, met een minimale
follow-up van 12,1 maanden, liet de studie een statistisch significante verbetering in OS en PFS zien
bij patiënten met PD-L1 CPS 5. Mediane OS was 14,4 maanden (95%-BI: 13,1, 16,2) voor
nivolumab in combinatie met chemotherapie vs. 11,1 maanden (95%-BI: 10,0, 12,1) voor
chemotherapie (HR = 0,71; 98,4%-BI: 0,59, 0,86; p-waarde<0,0001). Mediane PFS was
7,69 maanden (95%-BI: 7,03, 9,17) voor nivolumab in combinatie met chemotherapie vs.
6,05 maanden (95%-BI: 5,55, 6,90) voor chemotherapie (HR = 0,68; 98%-BI: 0,56, 0,81; p-
waarde<0,0001). De ORR was 60% (95%-BI: 55, 65) voor nivolumab in combinatie met
chemotherapie vs. 45% (95%-BI: 40, 50) voor chemotherapie.
Bij een update van de beschrijvende analyse met een minimale follow-up van 19,4 maanden, waren
de verbeteringen in OS consistent met de primaire analyse. Werkzaamheidsresultaten zijn
weergegeven in tabel 42 en figuren 25 en 26.
Tabel 42:
Werkzaamheidsresultaten bij patiënten met PD-L1 CPS 5 (CA209649)
nivolumab +
chemotherapie
chemotherapie
(n = 482)
(n = 473)
Minimale follow-up 19,4 maandena
Totale overleving
Events
344 (73%)
397 (82%)
Hazardratio (95%-BI)b
0,69 (0,60, 0,81)
Mediaan (95%-BI) (maanden)c
14,4 (13,1, 16,3)
11,1 (10,0, 12,1)
Tabel 42:
Werkzaamheidsresultaten bij patiënten met PD-L1 CPS 5 (CA209649)
nivolumab +
chemotherapie
chemotherapie
(n = 482)
(n = 473)
Percentage (95%-BI) op 12
57,3 (52,6, 61,6)
46,4 (41,8, 50,8)
maanden
Progressievrije overleving
Events
342 (72,3%)
366 (75,9%)
Hazardratio (95%-BI)b
0,68 (0,59, 0,79)
Mediaan (95%-BI)
8,31 (7,03, 9,26)
6,05 (5,55, 6,90)
(maanden)c
36,3 (31,7, 41,0)
21,9 (17,8, 26,1)
Percentage (95%-BI) op 12
maanden
Objectieve responsrate, nd,e
227/378 (60%)
176/390 (45%)
(95%-BI)
(54,9, 65,0)
(40,1, 50,2)
Complete respons
12,2%
6,7%
Partiële respons
47,9%
38,5%
Duur van de responsd,e
Mediaan (95%-BI)
9,69 (8,25, 12,22)
6,97 (5,62, 7,85)
(maanden)c
a
Beschrijvende analyse op basis on data cut-off: 04-jan-2021.
b
Op basis van gestratificeerde long Cox proportional hazards model.
c
Kaplan-Meier-schatting.
d
Bevestigd door BICR.
e
Op basis van patiënten met meetbare ziekte bij baseline.
Figuur 25:
Kaplan-Meier OS-curves van patiënten met PD-L1 CPS 5 (CA209649)
n
g
v
e
r
l
e
vi
p o
o
a
ns
K
Totale overleving (maanden)
Aantal risicopatiënten
Nivolumab + chemotherapie
473 439 378
314 263 223 187
155 118
78
56
37
23 13
4
0
Chemotherapie
482 421 350
272 213 152 122
92 68
44
28
16
8
2
0
0
Nivolumab + chemotherapie (events: 344/473), mediaan en 95%-BI: 14,42 (13,14, 16,26)
Chemotherapie (events: 397/482), mediaan en 95%-BI: 11,10 (10,02, 12,09)
Minimale follow-up van 19,4 maanden
Figuur 26:
Kaplan-Meier PFS-curves bij patiënte met PD-L1 CPS 5 (CA209649)
e
v
i
n
g
rl
ove
je
v
ri
r
o
g
r
essie
p p
ns o
Ka
Progressievrije overleving (maanden)
Aantal risicopatiënten
Nivolumab + chemotherapie
473
386 259 186 143 115 88
67
47
31
20
11
4
1
0
Chemotherapie
482
328 202 114 81
58
46
30
20
16
12
7
3
0
0
Nivolumab + chemotherapie (events: 342/473), mediaan en 95%-BI: 8,31 (7,03, 9,26)
Chemotherapie (events: 397/482), mediaan en 95%-BI: 6,05 (5,55, 6,90)
Minimale follow-up van 19,4 maanden
Pediatrische populatie
Onderzoek CA209908 was een open-label, sequentiële-arm, klinisch fase 1b/2 onderzoek met
nivolumab als monotherapie en nivolumab in combinatie met ipilimumab bij pediatrische en
jongvolwassen patiënten met hooggradige primaire CZS-maligniteiten, waaronder diffuus intrinsiek
ponsglioom (DIPG), hooggradig glioom, medulloblastoom, ependymoom en andere recidieve
subtypen van hooggradige CZS-maligniteiten (bijv. epifyseblastoom, atypische teratoïde/rhabdoïde
tumor en embryonale CZS-tumoren). Van de 151 pediatrische patiënten (van 6 maanden tot < 18
jaar) die deelnamen aan het onderzoek, werden er 77 behandeld met nivolumab als monotherapie
(3 mg/kg iedere 2 weken) en 74 werden behandeld met nivolumab in combinatie met ipilimumab
(3 mg/kg nivolumab gevolgd door 4 doses 1 mg/kg ipilimumab, iedere 3 weken, daarna gevolgd
door nivolumab als monotherapie 3 mg/kg iedere 2 weken). De primaire uitkomstmaat voor
werkzaamheid waren OS in het DIPG-cohort en door de onderzoeker beoordeelde PFS, op basis van
RANO-criteria voor alle andere tumortypes. De mediane OS in het DIPG-cohort was 10,97 maanden
(80%-BI: 9,92, 12,16) bij patiënten die behandeld waren met nivolumab als monotherapie en
10,50 maanden (80%-BI: 9,10, 12,32) bij patiënten die behandeld waren met nivolumab in
combinatie met ipilimumab. Voor alle andere onderzochte pediatrische CZS-tumortypes, varieerde
de mediane PFS tussen 1,23 en 2,35 maanden bij patiënten die behandeld waren met nivolumab als
monotherapie en tussen 1,45 en 3,09 maanden bij patiënten die behandeld waren met nivolumab in
combinatie met ipilimumab. Er werden geen objectieve responsen waargenomen in het onderzoek
met uitzondering van één ependymoompatiënt die behandeld werd met nivolumab als monotherapie
en die een partiële respons had. OS-, PFS-, ORR-resultaten uit onderzoek CA209908 suggereren
geen klinisch betekenisvol voordeel ten opzichte van de verwachtingen voor deze patiëntenpopulatie.
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met nivolumab in alle subgroepen van de pediatrische
populatie bij de behandeling van maligne solide tumoren en maligne neoplasmata van lymfoïd
weefsel (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
Veiligheid en werkzaamheid bij oudere patiënten
Er werd in het algemeen geen verschil in de veiligheid of werkzaamheid gemeld tussen ouderen
( 65 jaar) en jongere patiënten (< 65 jaar). Gegevens van SCCHN-, adjuvante melanoom- en
adjuvante OC of GEJC-patiënten van 75 jaar of ouder zijn te beperkt om conclusies te kunnen
trekken over deze populatie. Gegevens over cHL patiënten van 65 jaar en ouder zijn te beperkt om
conclusies te kunnen trekken over deze populatie. Gegevens van patiënten met MPM lieten een
hoger percentage ernstige bijwerkingen en een hoger percentage stopzetting wegens bijwerkingen
zien bij patiënten van 75 jaar of ouder (respectievelijk 68% en 35%) in vergelijking met alle
patiënten die nivolumab in combinatie met ipilimumab kregen (respectievelijk 54% en 28%).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Nivolumab-monotherapie
De farmacokinetiek van nivolumab is lineair in het dosisspreiding van 0,1 tot 10 mg/kg. De
geometrische gemiddelde klaring (clearance, CL), terminale halfwaardetijd, en gemiddelde
blootstelling bij steady-state bij 3 mg/kg iedere 2 weken van nivolumab waren
respectievelijk 7,9 ml/u, 25,0 dagen en 86,6 g/ml, gebaseerd op een farmacokinetische
populatieanalyse.
De klaring van nivolumab bij cHL-patiënten was ongeveer 32% lager in vergelijking met NSCLC.
De baselineklaring van nivolumab bij adjuvant melanoompatiënten was ongeveer 40% lager en
steady state klaring ongeveer 20% lager vergeleken met gevorderd melanoom. Met de beschikbare
veiligheidsgegevens, waren deze afnames in klaring niet klinisch betekenisvol.
De metabole route van nivolumab is niet gekarakteriseerd. Van nivolumab wordt verwacht dat het op
dezelfde wijze als endogeen IgG via katabolische routes wordt afgebroken tot kleine peptiden en
aminozuren.
Nivolumab in combinatie met ipilimumab
Wanneer nivolumab 1 mg/kg in combinatie met ipilimumab 3 mg/kg werd toegediend, nam de CL
van nivolumab toe met 29% en de CL van ipilimumab nam toe met 9%, wat niet als klinisch relevant
werd beschouwd. Wanneer nivolumab 3 mg/kg in combinatie met ipilimumab 1 mg/kg werd
toegediend, nam de CL van nivolumab toe met 1%, en de CL van ipilimumab nam af met 1,5%, wat
niet als klinisch relevant werd beschouwd.
Wanneer nivolumab in combinatie met ipilimumab werd toegediend, nam de CL van nivolumab toe
met 20% bij aanwezigheid van anti-nivolumab antilichamen en de CL van ipilimumab nam toe met
5,7% bij aanwezigheid van anti-ipilimumab antilichamen. Deze veranderingen werden niet als
klinisch relevant beschouwd.
Nivolumab in combinatie met ipilimumab en chemotherapie:
wanneer nivolumab 360 mg iedere 3 weken in combinatie met ipilimumab 1 mg/kg iedere 6 weken
en 2 cycli chemotherapie werd toegediend, nam de CL van nivolumab toe met 10% en de CL van
ipilimumab nam toe met ongeveer 22%. Dit werd niet als klinisch relevant beschouwd.
Speciale patiënten
Uit een farmacokinetische populatieanalyse bleek dat de klaring van nivolumab niet werd beïnvloed
door leeftijd, geslacht, ras, solide tumortype, tumorafmetingen en leverfunctiestoornissen. Hoewel
ECOG-status, glomerulaire filtratiesnelheid (GFS) bij aanvang, albumine, lichaamsgewicht en lichte
nierfunctiestoornissen een effect hadden op de klaring van nivolumab, was het effect klinisch niet
betekenisvol.
Nierfunctiestoornis
Het effect van nierfunctiestoornis op de klaring van nivolumab werd beoordeeld bij patiënten met
een lichte (GFS < 90 en 60 ml/min/1,73 m2; n = 379), matige (GFS < 60 en 30 ml/min/1,73 m2;
n = 179), of ernstige (GFR < 30 en 15 ml/min/1,73 m2; n = 2) nierfunctiestoornis in vergelijking
met patiënten met een normale nierfunctie (GFR 90 ml/min/1,73 m2; n = 342) in de
farmacokinetische populatieanalyses. Er werden geen klinisch relevante verschillen gevonden tussen
patiënten met een lichte of matige nierfunctiestoornis en patiënten met een normale nierfunctie voor
wat betreft de klaring van nivolumab. Gegevens van patiënten met ernstige nierfunctiestoornis zijn te
beperkt om conclusies te trekken over deze populatie (zie rubriek 4.2).
Leverfunctiestoornis
Het effect van leverfunctiestoornis op de klaring van nivolumab werd beoordeeld bij patiënten met
een lichte leverfunctiestoornis (totaal bilirubine 1,0 × tot 1,5 × ULN of ASAT > ULN zoals
gedefinieerd door de criteria voor leverinsufficiëntie van het National Cancer Institute; n = 92) in
vergelijking met patiënten met een normale leverfunctie (totaal bilirubine en ASAT ULN; n = 804)
in de farmacokinetische populatieanalyses. Er werden geen klinisch relevante verschillen gevonden
tussen patiënten met een lichte leverfunctiestoornis en patiënten met een normale leverfunctie voor
wat betreft de klaring van nivolumab. Nivolumab is niet onderzocht bij patiënten met een matige
(totaal bilirubine > 1,5 × tot 3 × ULN en elke ASAT) of ernstige leverfunctiestoornis (totaal
bilirubine > 3 × ULN en elke ASAT) (zie rubriek 4.2).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Van blokkade van PD-L1-signalering is bij zwangerschap in muismodellen aangetoond dat het de
tolerantie voor de foetus verstoort en verlies van de foetus doet toenemen. De effecten van
nivolumab op de prenatale en postnatale ontwikkeling werden geëvalueerd bij apen die tweemaal per
week nivolumab kregen vanaf het begin van de organogenese in het eerste trimester tot en met de
geboorte, bij blootstellingsniveaus die 8 of 35 maal zo hoog zijn dan die waargenomen bij de
klinische dosis van 3 mg/kg nivolumab (gebaseerd op de AUC). Er was een dosisafhankelijke
stijging in het foetusverlies en een verhoogde neonatale mortaliteit, die begon in het derde trimester.
De overige nakomelingen van met nivolumab behandelde vrouwtjesapen overleefden tot de geplande
terminatie, zonder behandelinggerelateerde verschijnselen, veranderingen in de normale
ontwikkeling, effecten op orgaangewicht of aanzienlijke en microscopische
pathologieveranderingen. De resultaten voor groei-indices, alsmede teratogene, neurogedrags-,
immunologische en klinische pathologie parameters gedurende de gehele postnatale periode
van 6 maanden waren vergelijkbaar met de controlegroep. Echter, gebaseerd op het
werkingsmechanisme, kan de foetale blootstelling aan nivolumab het risico verhogen op het
ontwikkelen van immuungerelateerde stoornissen of wijzigingen in de normale immuunrespons.
Immuungerelateerde stoornissen zijn gemeld bij PD-1-knockout-muizen.
Er zijn met nivolumab geen vruchtbaarheidsonderzoeken uitgevoerd.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumcitraatdihydraat
Natriumchloride
Mannitol (E421)
Pentetinezuur (diethyleentriaminepenta-azijnzuur)
Polysorbaat 80 (E433)
Natriumhydroxide (voor pH-aanpassing)
Zoutzuur (voor pH-aanpassing)
Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere
geneesmiddelen gemengd worden. OPDIVO mag niet gelijktijdig via dezelfde intraveneuze lijn met
andere geneesmiddelen worden geïnfundeerd.
6.3 Houdbaarheid
Ongeopende flacon
3 jaar
Na bereiden van de infusie
De chemische en fysische stabiliteit bij gebruik vanaf het moment van bereiding zijn als volgt
aangetoond (tijden zijn inclusief de periode van toediening):
Chemische en fysische tabiliteit bij gebruik
Bewaren bij
Bewaren bij kamertemperatuur
Bereiding van de infusie
2ºC tot 8ºC
( 25°C) en kamerlicht
beschermd tegen
licht
Onverdund of verdund met
24 uur
natriumchloride 9 mg/ml (0,9%)
30 dagen
(van in totaal 30 dagen bewaren)
oplossing voor injectie
Verdund met 50 mg/ml (5%)
8 uur
glucose oplossing voor injectie
7 dagen
(van in totaal 7 dagen bewaren)
Vanuit een microbiologisch oogpunt moet de bereide infusieoplossing, ongeacht het
verdunningsmiddel, onmiddellijk worden gebruikt. Indien niet onmiddellijk gebruikt, zijn de
bewaartijden tijdens gebruik en omstandigheden voorafgaand aan gebruik de verantwoordelijkheid
van de gebruiker en deze zijn normaliter niet langer dan 7 dagen bij 2°C tot 8°C of 8 uur (van in
totaal 7 dagen bewaren) bij kamertemperatuur ( 25°C). Tijdens de bereiding van de infusie dient
aseptisch te worden gewerkt (zie rubriek 6.6).
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C-8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
De ongeopende flacon kan worden bewaard bij een gecontroleerde kamertemperatuur tot 25°C en
kamerlicht voor een periode tot 48 uur.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na bereiding van de infusie, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
4 ml concentraat in een injectieflacon van 10 ml (glastype I) met stopper (omhuld butylrubber) en
een donkerblauwe flip-off-sluiting (aluminium). Verpakkingsgrootte van 1 injectieflacon.
10 ml concentraat in een injectieflacon van 10 ml (glastype I) met stopper (omhuld butylrubber) en
een grijze flip-off-sluiting (aluminium). Verpakkingsgrootte van 1 injectieflacon.
12 ml concentraat in een injectieflacon van 25 ml (glastype I) met stopper (omhuld butylrubber) en
een blauwe flip-off-sluiting (aluminium). Verpakkingsgrootte van 1 injectieflacon.
24 ml concentraat in een injectieflacon van 25 ml (glastype I) met stopper (omhuld butylrubber) en
een matrode flip-off-sluiting (aluminium). Verpakkingsgrootte van 1 injectieflacon.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De bereiding moet worden uitgevoerd door hiertoe opgeleid personeel in overeenstemming met
richtlijnen voor goede klinische praktijken, met name met betrekking tot asepsis.
Bereiden en toedienen
Berekening van de dosis
Het is mogelijk dat meer dan één injectieflacon OPDIVO-concentraat nodig is om de totale dosis aan
de patiënt toe te dienen.
Nivolumab als monotherapie
De voorgeschreven dosis voor de patiënt is 240 mg of 480 mg ongeacht lichaamsgewicht,
afhankelijk van de indicatie (zie rubriek 4.2).
Nivolumab in combinatie met ipilimumab
De voorgeschreven dosis voor de patiënt wordt aangeduid in mg/kg. Op basis van deze
voorgeschreven dosis berekent u de totale dosis die moet worden toegediend.
De totale dosis nivolumab in mg = het gewicht van de patiënt in kg × de voorgeschreven dosis in
mg/kg.
Het volume OPDIVO-concentraat om de dosis te bereiden (ml) = de totale dosis in mg, gedeeld
door 10 (de sterkte van het OPDIVO-concentraat is 10 mg/ml).
Nivolumab in combinatie met ipilimumab voor MPM
De voorgeschreven dosis voor de patiënt is 360 mg ongeacht lichaamsgewicht.
Nivolumab in combinatie met ipilimumab voor OSCC
De voorgeschreven dosis voor de patiënt kan gebaseerd zijn op het lichaamsgewicht (3 mg/kg) of is
360 mg, ongeacht het lichaamsgewicht.
Nivolumab in combinatie met chemotherapie voor OSCC
De voorgeschreven dosis voor de patiënt is 240 mg of 480 mg, ongeacht het lichaamsgewicht.
Nivolumab in combinatie met chemotherapie voor adenocarcinoom van de maag, gastro-oesofageale
overgang (GEJ, gastro-oesophageal junction) of oesofagus.
De voorgeschreven dosis voor de patiënt is 360 mg of 240 mg ongeacht lichaamsgewicht.
Nivolumab in combinatie met ipilimumab en chemotherapie
De voorgeschreven dosis voor de patiënt is 360 mg ongeacht lichaamsgewicht.
Nivolumab in combinatie met cabozantinib
De voorgeschreven dosis voor de patiënt is nivolumab 240 mg of 480 mg ongeacht lichaamsgewicht.
Bereiding van de infusie
Zorg dat u aseptisch werkt bij het bereiden van de infusie.
OPDIVO kan op de volgende manieren worden gebruikt voor intraveneuze toediening:
zonder verdunning na overbrenging met gebruikmaking van een daarvoor geschikte steriele spuit
in een infuuszak; of
na verdunning volgens deze instructies:
de uiteindelijke infuusconcentratie moet tussen 1 en 10 mg/ml liggen.
het totale volume van de infusie mag niet meer zijn dan 160 ml. Voor patiënten die
minder dan 40 kg wegen, mag het totale volume van de infusie niet meer zijn dan 4 ml
per kilogram lichaamsgewicht.
OPDIVO-concentraat kan worden verdund met:
natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie; of
50 mg/ml (5%) glucoseoplossing voor injectie.
STAP 1
Controleer het OPDIVO-concentraat op deeltjes of verkleuring. De flacon niet schudden.
OPDIVO-concentraat is een heldere tot licht doorschijnende, kleurloze tot lichtgele vloeistof.
Voer de flacon af als de oplossing troebel of verkleurd is, of als deze kleine deeltjes bevat anders
dan een paar doorzichtig tot witte deeltjes.
Trek de vereiste hoeveelheid OPDIVO-concentraat op met gebruikmaking van een daarvoor
geschikte steriele spuit.
STAP 2
Breng het concentraat over in een steriele, vacuüm glazen fles of infuuszak (PVC of
polyolefine).
Indien van toepassing, verdunnen met het vereiste volume natriumchloride 9 mg/ml (0,9%)
oplossing voor injectie of 50 mg/ml (5%) glucoseoplossing voor injectie. Om de bereiding te
vergemakkelijken, kan het concentraat ook direct worden overgebracht in een voorgevulde zak
die het vereiste volume natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie of 50 mg/ml
(5%) glucoseoplossing voor injectie bevat.
De infusie voorzichtig mengen door deze handmatig rond te draaien. Niet schudden.
Toediening:
OPDIVO-infusie mag niet als intraveneuze push- of bolusinjectie worden toegediend.
OPDIVO-infusie intraveneus toedienen gedurende een periode van 30 of 60 minuten, afhankelijk
van de dosering.
OPDIVO-infusie mag niet tegelijkertijd met andere middelen in dezelfde intraveneuze lijn worden
toegediend. Gebruik een aparte infusielijn voor de infusie.
Gebruik een infusieset en een steriel, niet-pyrogeen inlinefilter met lage eiwitbinding (poriegrootte
van 0,2 m tot 1,2 m).
OPDIVO-infusie is compatibel met PVC en polyolefine infuuszakken, glazen flessen,
PVC-infusiesets en inlinefilters met polyethersulfonmembranen met poriegrootten van 0,2 µm
tot 1,2 µm.
Na toediening van de dosis nivolumab de lijn spoelen met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing
voor injectie of 50 mg/ml (5%) glucoseoplossing voor injectie.
Verwijderen
Ongebruikt materiaal van de infusieoplossing niet bewaren voor hergebruik. Al het ongebruikte
geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1014/001
EU/1/15/1014/002
EU/1/15/1014/003
EU/1/15/1014/004
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 19 juni 2015
Datum van laatste verlenging: 23 april 2020
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
BIJLAGE II
A.
FABRIKANTEN VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF EN
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING
EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN
DE HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN
VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
A.
FABRIKANT VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF EN FABRIKANTEN
VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten van de biologisch werkzame stof
Bristol-Myers Squibb Company
6000 Thompson Road
East Syracuse, New York 13057
Verenigde Staten
Lonza Biologics, Inc.
101 International Drive
Portsmouth, New Hampshire 03801
Verenigde Staten
Samsung Biologics Co. Ltd.
300, Songdo Bio Way (Daero)
Yeonsu-gu, Incheon, 21987
Korea
Swords Laboratories Unlimited Company t/a Bristol-Myers Squibb Cruiserath Biologics
Cruiserath Road, Mulhuddart
Dublin 15, D15 H6EF
Ierland
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Swords Laboratories Unlimited Company t/a Bristol-Myers Squibb Cruiserath Biologics
Cruiserath Road, Mulhuddart
Dublin 15
Ierland
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
· op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
· steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van
de bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal
(voor geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is
bereikt.
·
Extra risicobeperkende maatregelen
De vergunninghouder zal ervoor zorgen dat in iedere lidstaat waar OPDIVO op de markt is, alle
medisch beroepsbeoefenaren en patiënten/hulpverleners waarvan verwacht wordt dat zij OPDIVO
voorschrijven en/of gebruiken, toegang hebben tot de Waarschuwingskaart voor de patiënt/de
Waarschuwingskaart voor de patiënt ontvangen.
·
De Waarschuwingskaart voor de patiënt zal de volgende hoofdpunten bevatten:
· Dat behandeling met OPDIVO het risico kan vergroten op:
o
Immuungerelateerde pneumonitis
o
Immuungerelateerde colitis
o
Immuungerelateerde hepatitis
o
Immuungerelateerde nefritis en nierfunctiestoornis
o
Immuungerelateerde endocrinopathieën
o
Immuungerelateerde reacties van de huid
o
Andere immuungerelateerde bijwerkingen
· Klachten of symptomen van het veiligheidsrisico en wanneer er contact met een arts moet
worden opgenomen
· Contactgegevens van de voorschrijver van OPDIVO
·
Verplichting tot het nemen van maatregelen na toekenning van de handelsvergunning
De vergunninghouder moet binnen het vastgestelde tijdschema de volgende verplichtingen nakomen:
Beschrijving
Uiterste datum
1. Studie naar de effectiviteit uitgevoerd na verlening van de
31 mei 2023
handelsvergunning (Post-autorisatie effectiviteitsstudie, PAES): om verder
te onderzoeken wat de contributie van ipilimumab is aan de werkzaamheid
en toxiciteit van het combinatieregime van nivolumab en ipilimumab, dient
de houder van de handelsvergunning een gerandomiseerde klinische studie
uit te voeren en in te dienen waarin de werkzaamheid en veiligheid van
nivolumab en ipilimumab als combinatiebehandeling vergeleken worden
met nivolumab als monotherapie bij eerder onbehandelde volwassen
patiënten met een gevorderd niercelcarcinoom met intermediair/ongunstig
risicoprofiel en met een geschikt spectrum aan PD-L1-expressieniveaus. De
studie dient te worden uitgevoerd volgens een goedgekeurd protocol.
2. Studie naar de effectiviteit uitgevoerd na verlening van de
Voor 30 september
handelsvergunning (Post authorisation efficacy study, PAES): De
2024
vergunninghouder moet de OS-gegevens van de tweede interimanalyse en
de finale OS-analyse van het fase III-onderzoek CA209577 indienen om de
werkzaamheid van nivolumab als adjuvante behandeling van volwassen
patiënten verder te beschrijven.
3. Studie naar de effectiviteit uitgevoerd na verlening van de
Voor 31 december
handelsvergunning (Post authorisation efficacy study, PAES): De
2027
vergunninghouder moet de OS-gegevens van de tweede interimanalyse en
de finale OS-analyse van het fase III-onderzoek CA209274 indienen om de
werkzaamheid van nivolumab als adjuvante behandeling van volwassen
patiënten met spierinvasief urotheelcarcinoom verder te beschrijven voor de
populatie met PD-L1 1%.
BIJLAGE
III
ETIKETTERING
EN
BIJSLUITER
A. ETIKETTERING
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
OPDIVO 10 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
nivolumab
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke ml concentraat bevat 10 mg nivolumab.
Elke injectieflacon van 4 ml bevat 40 mg nivolumab.
Elke injectieflacon van 10 ml bevat 100 mg nivolumab.
Elke injectieflacon van 12 ml bevat 120 mg nivolumab.
Elke injectieflacon van 24 ml bevat 240 mg nivolumab.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: natriumcitraatdihydraat, natriumchloride, mannitol (E421), pentetinezuur,
polysorbaat 80 (E433), natriumhydroxide, zoutzuur, water voor injecties
Raadpleeg de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Concentraat voor oplossing voor infusie.
40 mg/4 ml
100 mg/10 ml
120 mg/12 ml
240 mg/24 ml
1 injectieflacon
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Intraveneus gebruik.
Voor eenmalig gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1014/001 40 mg injectieflacon
EU/1/15/1014/002 100 mg injectieflacon
EU/1/15/1014/003 240 mg injectieflacon
EU/1/15/1014/004 120 mg injectieflacon
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET OP DE INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
OPDIVO 10 mg/ml steriel concentraat
nivolumab
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Iedere ml van het concentraat bevat 10 mg nivolumab.
Iedere flacon van 12 ml bevat 120 mg nivolumab.
Iedere flacon van 24 ml bevat 240 mg nivolumab.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: natriumcitraatdihydraat, natriumchloride, mannitol (E421), pentetinezuur,
polysorbaat 80 (E433), natriumhydroxide, zoutzuur, water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Steriel concentraat
120 mg/12 ml
240 mg/24 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
i.v. gebruik.
Voor eenmalig gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1014/003 240 mg flacon
EU/1/15/1014/004 120 mg flacon
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET OP DE INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
OPDIVO 10 mg/ml steriel concentraat
nivolumab
i.v. gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor eenmalig gebruik.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
40 mg/4 ml
100 mg/10 ml
6.
OVERIGE
B. BIJSLUITER
Bijsluiter: Informatie voor de gebruiker
OPDIVO 10 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
nivolumab
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat
belangrijke informatie in voor u.
- Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Het is belangrijk dat u de waarschuwingskaart bij u draagt als u onder behandeling bent.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is OPDIVO en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is OPDIVO en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
OPDIVO is een geneesmiddel voor het behandelen van:
gevorderd melanoom (een vorm van huidkanker) bij volwassenen
melanoom na volledig wegsnijden bij volwassenen (behandeling na chirurgie wordt ook wel
adjuvante behandeling genoemd)
gevorderd niet-kleincellige longkanker (een vorm van longkanker) bij volwassenen
maligne pleuraal mesothelioom (een vorm van kanker die het longslijmvlies aantast) bij
volwassenen
gevorderd niercelcarcinoom (gevorderde nierkanker) bij volwassenen
klassiek Hodgkin-lymfoom die terugkeert na, of niet heeft gereageerd op eerdere
behandelingen waaronder autologe stamceltransplantatie (een transplantatie van uw eigen
bloed-producerende cellen) bij volwassenen
gevorderde kanker van het hoofd-halsgebied bij volwassenen
gevorderd urotheelcarcinoom (blaas- en urinewegkanker) bij volwassenen
urotheelcarcinoom na volledige operatieve verwijdering bij volwassenen
gevorderd colorectaalcarcinoom (darm- of endeldarmkanker) bij volwassenen
gevorderd oesofaguscarcinoom (slokdarmkanker) bij volwassenen
oesofaguscarcinoom (slokdarmkanker) of carcinoom van de overgang van de slokdarm naar
de maag wanneer er na eerdere behandeling met chemotherapie en bestraling restziekte is
aangetoond bij volwassenen
gevorderd adenocarcinoom van de maag, van de overgang van de slokdarm naar de maag of
van de oesofagus (slokdarm) bij volwassenen
Het bevat het werkzame bestanddeel nivolumab, wat een humaan monoklonaal antilichaam is, een
soort eiwit gemaakt om specifieke stoffen in het lichaam te herkennen en zich daaraan te binden.
Nivolumab bindt zich specifiek aan een doeleiwit dat 'geprogrammeerde celdood-1-receptor'
(programmed death-1 receptor, PD-1) genoemd wordt en die de activiteit kan uitschakelen van
T-cellen (een type witte bloedcel die onderdeel uitmaakt van het immuunsysteem, de natuurlijke
afweer van het lichaam). Door te binden aan PD-1, blokkeert nivolumab de werking ervan en
voorkomt het dat uw T-cellen worden uitgeschakeld. Dit helpt om hun activiteit tegen de
melanoom-, long-, nier-, lymfoïde, hoofd- en hals-, blaas, darm-, endeldarm-, maag- of
slokdarmkankercellen of kankercellen in de overgang van de slokdarm naar de maag te verhogen.
OPDIVO kan in combinatie gegeven worden met andere geneesmiddelen tegen kanker. Het is
belangrijk dat u ook de bijsluiter van deze andere geneesmiddelen leest. Als u vragen heeft over deze
geneesmiddelen, neem dan contact op met uw arts.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6
'Inhoud van de verpakking en overige informatie'.
Neem bij twijfel contact op
met uw arts.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt. OPDIVO kan het volgende veroorzaken:
Problemen met uw hart zoals een verandering in het ritme of de snelheid van de hartslag of een
afwijkend hartritme.
Problemen met uw longen, zoals ademhalingsproblemen of hoesten. Dit kunnen verschijnselen
zijn van ontsteking van de longen (pneumonitis of interstitiële longziekte).
Diarree (waterige, dunne of zachte ontlasting) of symptomen van
ontsteking van de darmen
(colitis), zoals buikpijn en slijm of bloed in de ontlasting.
Ontstekingen van de lever (hepatitis). Klachten en symptomen van hepatitis zijn bijvoorbeeld
afwijkingen in leverfunctietests, geel worden van ogen of huid (geelzucht), pijn aan de
rechterkant van uw maagstreek of vermoeidheid.
Ontsteking of problemen met uw nieren. Klachten en symptomen zijn bijvoorbeeld
afwijkingen in nierfunctietesten of minder urine produceren.
Problemen met uw hormoonproducerende klieren (waaronder de hypofyse, schildklier,
bijschildklier en bijnieren), die invloed kunnen hebben op de werking van deze klieren. Signalen
en symptomen dat deze klieren niet goed werken zijn onder meer vermoeidheid (extreme
moeheid), gewichtsverandering of hoofdpijn, laag calciumgehalte in het bloed en
zichtstoornissen.
Diabetes, waaronder een ernstig, soms levensbedreigend probleem doordat de diabetes uw bloed
zuur maakt (diabetische ketoacidose). Klachten en symptomen zijn onder andere: meer honger of
dorst hebben dan normaal, vaker moeten plassen dan normaal, gewichtsverlies, een vermoeid
gevoel of moeite hebben om helder na te denken, uw adem ruikt zoet of fruitig, u heeft een zoete
of metaalachtige smaak in uw mond, uw urine of zweet ruikt anders dan normaal, u voelt zich
ziek of bent misselijk, buikpijn en een diepe of snelle ademhaling.
.
Ontsteking van de huid die een ernstige huidreactie kan veroorzaken (toxische epidermale
necrolyse en Stevens-Johnson-syndroom). Klachten en symptomen van ernstige huidreactie zijn
bijvoorbeeld uitslag, jeuk en loslaten van de huid (met mogelijk dodelijke afloop).
Ontsteking van de spieren zoals myocarditis (ontsteking van de hartspier), myositis (ontsteking
van de spieren) en rabdomyolyse (stijfheid van spieren en gewrichten, spierspasmen). Klachten
en symptomen zijn bijvoorbeeld spierpijn, stijfheid, zwakte, pijn op de borst of ernstige
vermoeidheid.
Afstoting van een orgaantransplantaat
Graft-versus-host-ziekte (een afweerreactie waarbij de afweercellen van het transplantaat de
cellen van de patiënt aanvallen).
Hemofagocytaire lymfohistiocytose. Een zeldzame ziekte waarbij ons immuunsysteem te veel
cellen aanmaakt die infecties bestrijden, genaamd histiocyten en lymfocyten. Symptomen zijn
onder andere een vergrote lever en/of milt, huiduitslag, vergrote lymfeknopen,
ademhalingsproblemen, snel bloeduitstortingen krijgen, nierafwijkingen en hartproblemen.
Als u een of meer van deze klachten of symptomen ervaart of als deze erger worden,
vertel dit dan
onmiddellijk aan uw arts.
Probeer uw symptomen niet op eigen houtje met andere
geneesmiddelen te behandelen. Uw arts kan:
u andere geneesmiddelen geven om complicaties te voorkomen en uw symptomen te
verminderen;
u de volgende dosis OPDIVO niet geven;
of uw behandeling met OPDIVO helemaal stoppen.
U moet weten dat deze klachten en symptomen
soms vertraagd optreden en zich weken of
maanden na uw laatste dosis kunnen ontwikkelen. Voorafgaand aan de behandeling controleert uw
arts uw algemene gezondheid. Er worden tijdens uw behandeling ook
bloedonderzoeken
uitgevoerd.
Neem contact op met uw arts of verpleegkundige voordat u OPDIVO krijgt, als:
u een
auto-immuunziekte heeft (een aandoening waarbij het lichaam zijn eigen cellen aanvalt);
u een
oogmelanoom heeft;
u eerder ipilimumab werd gegeven, een ander geneesmiddel voor de behandeling van melanoom,
en u
ernstige bijwerkingen heeft ervaren vanwege dat geneesmiddel;
u is verteld dat de
kanker is uitgezaaid naar uw hersenen
u in het verleden een
ontsteking van de longen heeft gehad;
u geneesmiddelen heeft gebruikt om
uw afweersysteem te onderdrukken.
Complicaties van stamceltransplantatie waarbij gebruik gemaakt wordt van stamcellen van
donoren (allogeen) na behandeling met OPDIVO. Deze
complicaties kunnen ernstig zijn met
mogelijk overlijden tot gevolg. Uw medische zorgverlener zal u controleren op symptomen of
complicaties wanneer u een allogene stamceltransplantatie krijgt.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
OPDIVO mag niet worden gebruikt bij kinderen en adolescenten onder de 18 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Voordat u OPDIVO krijgt, vertel het dan uw arts als u geneesmiddelen gebruikt die uw
immuunsysteem kunnen onderdrukken, zoals corticosteroïden, omdat deze geneesmiddelen het effect
van OPDIVO kunnen beïnvloeden. Zodra u al behandeld wordt met OPDIVO, kan uw arts u soms
corticosteroïden geven om mogelijke bijwerkingen te behandelen. Dit zal de werking van het
geneesmiddel niet beïnvloeden.
Gebruikt u naast OPDIVO nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan aan uw arts.
Gebruik tijdens uw behandeling geen andere geneesmiddelen zonder dit eerst met uw arts te
bespreken.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding?
Neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Gebruik OPDIVO niet als u zwanger bent, tenzij uw arts het specifiek aanbeveelt. De effecten van
OPDIVO bij zwangere vrouwen zijn niet bekend, maar het is mogelijk dat de werkzame stof,
nivolumab, schadelijk is voor een ongeboren kind.
U moet
effectieve anticonceptie gebruiken tijdens uw behandeling met OPDIVO en gedurende
minstens 5 maanden na de laatste dosis van OPDIVO als u een vrouw bent die zwanger kan
worden.
Vertel het uw arts als u zwanger wordt terwijl u OPDIVO gebruikt.
Het is niet bekend of OPDIVO in de moedermelk terechtkomt. Risico voor zuigelingen die
borstvoeding krijgen, kan niet worden uitgesloten.
Vraag uw arts of u tijdens of na behandeling met
OPDIVO borstvoeding mag geven.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
OPDIVO of OPDIVO in combinatie met ipilimumab kan een geringe invloed hebben op uw
rijvaardigheid en uw vermogen om machines te bedienen; wees dus voorzichtig bij het verrichten
van deze activiteiten tot u er zeker van bent dat nivolumab geen negatief effect op u heeft.
OPDIVO bevat natrium
Vertel het uw arts voordat u OPDIVO toegediend krijgt als u een natriumarm (zoutarm) dieet
gebruikt. Dit middel bevat 2,5 mg natrium (hoofdbestanddeel van keuken/tafelzout) per ml
concentraat. Iedere OPDIVO-flacon van 4 ml bevat 10 mg natrium, iedere flacon van 10ml bevat
25 mg natrium, iedere flacon van 12 ml bevat 30 mg natrium en iedere flacon van 24 ml bevat of
60 mg natrium. Dit staat gelijk aan respectievelijk 0,5%, 1,25%,1,5% en 3% van de aanbevolen
maximale dagelijkse inname van natrium voor een volwassene.
U vindt de belangrijkste informatie uit deze bijsluiter ook in de waarschuwingskaart voor de patiënt
die u van uw arts heeft gekregen. Het is belangrijk dat u deze waarschuwingskaart bewaart en laat
zien aan uw partner en/of zorgverleners.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Hoeveel OPDIVO wordt toegediend?
Wanneer OPDIVO alleen wordt gegeven, is de aanbevolen dosis 240 mg iedere 2 weken of 480 mg
iedere 4 weken, afhankelijk van de indicatie.
Wanneer OPDIVO in combinatie met ipilimumab wordt gegeven voor de behandeling van
huidkanker, is de aanbevolen dosis OPDIVO 1 mg nivolumab per kilogram van uw lichaamsgewicht
voor de eerste 4 doses (combinatiefase). Daarna is de aanbevolen dosis OPDIVO 240 mg iedere
2 weken of 480 mg iedere 4 weken (fase met één middel).
Wanneer OPDIVO in combinatie met ipilimumab wordt gegeven voor de behandeling van
gevorderde nierkanker, is de aanbevolen dosis van OPDIVO 3 mg nivolumab per kilogram van uw
lichaamsgewicht voor de eerste 4 doses (combinatiefase). Daarna is de aanbevolen dosis
OPDIVO 240 mg iedere 2 weken of 480 mg iedere 4 weken (fase met één middel).
Wanneer OPDIVO in combinatie met ipilimumab wordt gegeven voor de behandeling van
gevorderde darm- of endeldarmkanker, is de aanbevolen dosis van OPDIVO 3 mg nivolumab per
kilo van uw lichaamsgewicht voor de eerste 4 doses (combinatiefase). Daarna is de aanbevolen dosis
OPDIVO 240 mg iedere 2 weken (fase met één middel).
Wanneer OPDIVO wordt gegeven in combinatie met ipilimumab voor de behandeling van maligne
pleuraal mesothelioom, is de aanbevolen dosis van OPDIVO 360 mg iedere 3 weken.
Wanneer OPDIVO in combinatie met ipilimumab wordt gegeven voor de behandeling van
gevorderde slokdarmkanker, is de aanbevolen dosis van OPDIVO 3 mg nivolumab per kilogram van
uw lichaamsgewicht iedere 2 weken of 360 mg iedere 3 weken.
Wanneer OPDIVO wordt gegeven in combinatie met chemotherapie voor de behandeling van
gevorderde slokdarmkanker, is de aanbevolen dosis van OPDIVO 240 mg iedere 2 weken of 480 mg
iedere 4 weken.
Als OPDIVO wordt gegeven in combinatie met chemotherapie voor de behandeling van gevorderd
adenocarcinoom van de maag, de overgang van de slokdarm naar de maag of van de slokdarm, is de
aanbevolen dosis van OPDIVO 360 mg iedere 3 weken of 240 mg iedere 2 weken.
Als OPDIVO wordt gegeven in combinatie met ipilimumab en chemotherapie voor de behandeling
van gevorderde niet-kleincellige longkanker, dan krijgt u iedere 3 weken een infusie met 360 mg
OPDIVO. Als u klaar bent met de 2 cycli van chemotherapie, krijgt u OPDIVO daarna in combinatie
met ipilimumab. De aanbevolen dosis nivolumab is dan iedere 3 weken 360 mg OPDIVO.
Als OPDIVO wordt gegeven in combinatie met cabozantinib voor de behandeling van gevorderde
nierkanker, is de aanbevolen dosis van OPDIVO 240 mg iedere 2 weken of 480 mg iedere 4 weken.
Afhankelijk van uw dosis kan de inhoud van de flacon met OPDIVO voorafgaand aan gebruik
geheel of gedeeltelijk worden verdund met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie
of glucose 50 mg/ml (5%) oplossing voor injectie. Er kan meer dan één flacon nodig zijn om de
vereiste dosis te verkrijgen.
Hoe wordt OPDIVO toegediend?
U wordt met OPDIVO behandeld in een ziekenhuis of kliniek, onder toezicht van een ervaren arts.
OPDIVO wordt u toegediend als infusie (een infuus) in een ader (intraveneus) gedurende 30 of
60 minuten, iedere 2 weken of 4 weken, afhankelijk van de dosering die u krijgt. Uw arts blijft u
OPDIVO geven zo lang u er baat bij heeft of tot u de behandeling niet meer verdraagt.
Als OPDIVO in combinatie gegeven wordt met ipilimumab voor de behandeling van huid,
gevorderde nierkanker, of gevorderde darm- of endeldarmkanker, krijgt u een infusie gedurende
30 minuten, iedere 3 weken voor de eerste 4 doses (combinatiefase). Daarna wordt het gegeven als
een infusie gedurende 30 of 60 minuten, iedere 2 weken of 4 weken, afhankelijk van de dosering die
u krijgt (fase met één middel).
Als OPDIVO wordt gegeven in combinatie met ipilimumab voor de behandeling van maligne
pleuraal mesothelioom, krijgt u een infusie gedurende 30 minuten, iedere 3 weken.
Als OPDIVO wordt gegeven in combinatie met ipilimumab voor de behandeling van gevorderde
slokdarmkanker, krijgt u een infusie gedurende 30 minuten, iedere 2 of 3 weken, afhankelijk van de
dosering die u krijgt.
Als OPDIVO wordt gegeven in combinatie met chemotherapie voor de behandeling van gevorderde
slokdarmkanker, krijgt u een infusie gedurende 30 minuten, iedere 2 of 4 weken, afhankelijk van de
dosering die u krijgt.
Als OPDIVO wordt gegeven in combinatie met chemotherapie voor de behandeling van gevorderd
adenocarcinoom van de maag, de overgang van de slokdarm naar de maag of van de slokdarm, krijgt
u iedere 3 weken of iedere 2 weken een infusie gedurende 30 minuten, afhankelijk van de dosering
die u krijgt.
Als OPDIVO wordt gegeven in combinatie met ipilimumab en chemotherapie voor de behandeling
van gevorderde, niet-kleincellige longkanker, krijgt u iedere 3 weken een infusie gedurende 30
minuten.
Als OPDIVO wordt gegeven in combinatie met cabozantinib, krijgt u een infusie gedurende
30 minuten of 60 minuten, iedere 2 weken of iedere 4 weken, afhankelijk van de dosering die u
krijgt.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Het is zeer belangrijk voor u om u te houden aan alle afspraken voor het toegediend krijgen van
OPDIVO. Vraag uw arts wanneer u uw volgende dosis moet plannen als u een afspraak mist.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Stoppen met uw behandeling stopt mogelijk het effect van het geneesmiddel. Stop niet met de
behandeling met OPDIVO tenzij u dit met uw arts heeft besproken.
Heeft u nog andere vragen over uw behandeling of over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem
dan contact op met uw arts.
Als OPDIVO in combinatie met andere geneesmiddelen tegen kanker wordt gegeven, krijgt u eerst
OPDIVO en daarna het andere geneesmiddel.
Zie de bijsluiter van deze andere geneesmiddelen om te begrijpen hoe de middelen worden gebruikt.
Als u vragen heeft over deze geneesmiddelen, neem dan contact op met uw arts.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. Uw arts bespreekt deze met u en legt uit wat de risico's en voordelen van uw
behandeling zijn.
Wees alert op belangrijke symptomen van ontstekingen. OPDIVO werkt op uw immuunsysteem
en kan in delen van uw lichaam ontstekingen veroorzaken. Ontstekingen kunnen leiden tot ernstige
schade aan uw lichaam en sommige ontstekingen kunnen levensbedreigend zijn en moeten worden
behandeld of de behandeling met OPDIVO moet worden gestopt.
De volgende bijwerkingen zijn gemeld
met alleen OPDIVO:
Zeer vaak (kunnen optreden bij meer dan 1 op de 10 mensen)
Infecties van de bovenste luchtwegen
Een afname van het aantal rode bloedcellen (die zuurstof vervoeren), witte bloedcellen (die
belangrijk zijn in het bestrijden van infecties) of bloedplaatjes (cellen die het bloed helpen
stollen)Hoge suikerspiegels (hyperglykemie) of lage suikerspiegels (hypoglykemie) in het bloed
Diarree (waterige, dunne of zachte ontlasting), braken, misselijkheid, constipatie, buikpijn
Huiduitslag, soms met blaren, jeuk
Zich moe of zwak voelen, koorts, oedeem (zwelling)
Verminderde eetlust
Hoofdpijn
Kortademigheid (dyspneu), hoest
Pijn in de spieren, botten (pijn aan het skeletspierstelsel) en gewrichten (artralgie)
Vaak (kunnen optreden bij 1 op de 10 mensen)
Ernstige longinfectie (pneumonie), bronchitis
Allergische reactie, reacties die gerelateerd zijn aan de infusie van het geneesmiddel, waaronder
levensbedreigende allergische reactie
Te traag werkende schildklier (wat vermoeidheid of gewichtstoename kan veroorzaken), te snel
werkende schildklier (wat snelle hartslag, transpiratie, gewichtsverlies veroorzaken), zwelling
van de schildklier
Ontsteking van de zenuwen (wat een doof gevoel, zwakte, tinteling of een brandende pijn van
de armen en benen veroorzaakt), duizeligheid
Hoge bloeddruk (hypertensie)
Ontsteking van de longen (pneumonitis, gekenmerkt door hoesten en ademhalingsproblemen),
vocht rond de longen
Ontsteking van de darmen (colitis), zweren in de mond en koortsblaasjes (stomatitis), droge
mond
Huidkleurverandering in plekken (vitiligo), droge huid, roodheid van de huid, ongewone
haaruitval of dunner wordend haar, netelroos (jeukende uitslag met bultjes)
Ontsteking van de gewrichten (artritis)
Pijn, pijn op de borst
Wazig zien, droge ogen
Uitdroging (dehydratie), gewichtsverlies
Snelle hartslag
Nierfalen (waaronder plotseling verlies van nierfunctie)
Soms (kunnen optreden bij 1 op de 100 mensen)
Toename van sommige witte bloedcellen
Verminderde uitscheiding van hormonen die gemaakt worden door de bijnieren (klieren die zich
boven de nieren bevinden), verminderde functie (hypopituïtarisme) of ontsteking van de
hypofyse (hypofysitis) die zich onderaan de hersenen bevindt, diabetes
Verhoogde zuurspiegels in het bloed
Beschadiging van de zenuwen, wat leidt tot gevoelloosheid en zwakte (polyneuropathie), een
door het lichaam zelf opgewekte ontsteking van de zenuwen wat kan leiden tot gevoelloosheid,
zwakte, tintelen of brandende pijn (auto-immuun-neuropathie)
Ontsteking van de hartspier
Ontsteking van het oog (wat kan leiden tot pijn en roodheid)
Ontsteking van het vlies om het hart en ophoping van vocht rond het hart (pericardiale
aandoeningen), afwijkende hartslag, veranderingen in het ritme of de snelheid van de hartslag
Vocht in de longen
Ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis), ontsteking van de maag (gastritis)
Ontsteking van de lever (hepatitis), verstopping van de galwegen
Huidziekte met verdikte schijven rode huid, vaak met zilverkleurige schilfers (psoriasis),
huidaandoening van het gezicht waarbij de neus en wangen abnormaal rood zijn (rosacea),
ernstige aandoening van de huid die leidt tot rode, vaak jeukende plekjes die lijken op de uitslag
bij mazelen en die start bij de ledematen en soms op het gezicht en de rest van het lichaam
(erythema multiforme)
Ontsteking van de spieren wat zorgt voor pijn of stijfheid (polymyalgie reumatica)
Langdurende ziektes waarbij ontstekingscellen zich ophopen in verschillende organen en
weefsels, meestal in de longen (sarcoïdose)
Zelden (kunnen optreden bij 1 op de 1000 mensen)
Een ziekte die ontsteking of vergroting van een lymfeklier veroorzaakt (lymfadenitis/ziekte van
Kikuchi)
Zuur in het bloed veroorzaakt door diabetes (diabetische ketoacidose)
Een tijdelijke ontsteking van de zenuwen, wat leidt tot pijn, zwakte en verlamming van de
ledematen (Guillain-Barré-syndroom), verlies van de beschermende omhulling rond de
zenuwen (demyelinatie), een aandoening waarbij de spieren zwak en snel vermoeid raken
(myastheen syndroom)
Ontsteking van de hersenen
Een tijdelijke en omkeerbare, niet infectieuze ontsteking van de beschermende membranen
(vliezen) die om de hersenen en ruggenmerg zitten (aseptische meningitis)
Verminderde functie van de bijschildklier
Ontstekingsziekte van de bloedvaten
Zweren in de dunne darm
Ernstig loslaten van de huid met mogelijk dodelijke afloop (toxische epidermale necrolyse of
Stevens-Johnson-syndroom)
Ziekte waarbij het immuunsysteem de klieren aanvalt die vocht, zoals tranen en speeksel,
aanmaken voor het lichaam (Sjögrens syndroom), pijnlijke spieren, gevoelige spieren of zwakte,
niet veroorzaakt door inspanning (myopathie), ontsteking van de spieren (myositis), stijfheid
van spieren en gewrichten, spierspasmen (rabdomyolyse)
Ontsteking van de nieren
Blaasontsteking. Tekenen en symptomen kunnen zijn: vaak plassen en/of pijnlijke urinelozing,
aandrang om te plassen, bloed in de urine, pijn of druk in de onderbuik
Andere bijwerkingen die zijn gemeld met een onbekende frequentie (kan niet worden geschat
op basis van de beschikbare gegevens):
Afstoting van een orgaantransplantaat
Een groep van metabolische complicaties die optreden na de kankerbehandeling, gekenmerkt
door hoge niveaus van kalium en fosfaat in het bloed en een laag calciumniveau
(tumorlysissyndroom)
Een ontstekingsziekte (waarschijnlijk auto-immuun van aard) die de ogen, huid en de
membranen in de oren, hersenen en ruggenmerg aantast (Vogt-Koyanagi-Harada-syndroom)
Veranderingen die overal op de huid en/of rond de geslachtsdelen kunnen ontstaan en zorgen
voor uitdrogen van de huid, dunner worden van de huid, jeuk en pijn (lichen sclerosus en andere
lichen-aandoeningen)
Een aandoening waarbij het immuunsysteem te veel cellen aanmaakt die infecties bestrijden,
genaamd histiocyten en lymfocyten, die diverse symptomen kan veroorzaken (genaamd
hemofagocytaire lymfohistiocytose
De volgende bijwerkingen zijn gemeld
met OPDIVO in combinatie met andere geneesmiddelen
tegen kanker (de frequentie en ernst van de bijwerkingen kunnen verschillen per combinatie van
geneesmiddelen tegen kanker):
Zeer vaak (kunnen optreden bij meer dan 1 op de 10 mensen)
Infecties van de bovenste luchtwegen, ernstige longinfectie (pneumonie)
Een verminderd aantal rode bloedcellen (die zuurstof vervoeren), witte bloedcellen (die
belangrijk zijn bij het bestrijden van infecties) of bloedplaatjes (cellen die het bloed helpen
stollen)
Te weinig werkende schildklier (wat kan leiden tot vermoeidheid of toename in
lichaamsgewicht), te snel werkende schildklier (wat kan leiden tot een versnelde hartslag,
zweten en gewichtsverlies), hoge suikerspiegels (hyperglykemie) of lage suikerspiegels
(hypoglykemie) in het bloed
Verminderde eetlust, gewichtsverlies, lager gehalte aan albumine in het bloed, veranderde
smaak
Ontsteking van de zenuwen (wat kan leiden tot voor gevoelloosheid, zwakte, een tintelend
gevoel of brandende pijn in de armen en benen) hoofdpijn, duizeligheid
Hoge bloeddruk (hypertensie)
Veranderd stemgeluid bij praten (dysfonie)
Ademnood (dyspneu), hoesten
Ontsteking van de darmen (colitis), diarree (waterige, losse of zachte ontlasting), braken,
verstopping (constipatie), braken, misselijkheid, buikpijn, zweren en koortsblaasjes in de mond
(stomatitis)
Huiduitslag, soms met blaren, jeuk, pijn aan de handen of voetzolen, uitslag of roodheid van de
huid, droge huid, tintelend gevoel en gevoeligheid dat zich kan uitbreiden tot symmetrisch
verdeelde roodheid, zwelling en pijn aan de onderkant van uw voet en de binnenkant van uw
hand (palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom)
Pijn in de gewrichten (artralgie), pijn in de spieren en botten (skeletspierstelselpijn),
spierspasmen
Eiwit in de urine (waargenomen in test)
Zich moe of zwak voelen, koorts, uw lichaam houdt te veel vocht vast (oedeem)
Vaak (kunnen optreden bij maximaal 1 op de 10 mensen)
Bronchitis, ontsteking van het oog (conjunctivitis)
Toename in sommige witte bloedcellen, afname in aantal neutrofielen met koorts
Allergische reactie, reacties gerelateerd aan de infusie van het geneesmiddel
Afname in de uitscheiding van hormonen die geproduceerd worden door de bijnieren (klieren
die zich boven de nieren bevinden), verminderde functie (hypopituïtarisme) of ontsteking
(hypofysitis) van de hypofyse, die zich aan de basis van de hersenen bevindt, zwelling van de
schildklier, diabetes
Dehydratie, lager gehalte fosfatase in het bloed
Gevoelloosheid, gevoel van zwakte en tinteling (paresthesie), een aanhoudend geluid horen
zonder dat er een geluid is (tinnitus)
Ontsteking van het oog (wat pijn en roodheid kan veroorzaken), troebel zicht, droge ogen
Snelle hartslag, afwijkend hartritme, ontsteking van de hartspier
Vorming van een bloedstolsel in een bloedvat (trombose)
Ontsteking van de longen (pneumonitis, wat zich kenmerkt door hoesten en moeite met
ademhalen), vocht rond de longen, bloedpropjes, bloedneus
Ontsteking van de pancreas (pancreatitis), droge mond, ontsteking van de maag (gastritis), pijn
in de mond, aambeien
Ontsteking van de lever
Plekken met veranderde huidskleur (waaronder vitiligo), roodheid van de huid, ongewoon
haarverlies of dunner wordend haar, veranderingen in haarkleur, netelroos (jeukende
huiduitslag), verkleuring of abnormaal donker worden van de huid (hyperpigmentatie van de
huid)
Ontsteking van de gewrichten (artritis), spiezwakte, pijnlijke spieren
Nierfalen (waaronder plotseling verlies van nierfunctie)
Pijn, pijn op de borst, koude rillingen
Soms (kunnen optreden bij maximaal 1 op de 100 mensen)
Een tijdelijke en omkeerbare, niet-infectieuze ontsteking van de beschermende membranen
(vliezen) die om de hersenen en ruggenmerg zitten (aseptische meningitis)
Chronische ziektes geassocieerd met een stijging van ontstekingscellen in verschillende organen
en weefsels, meestal in de longen (sarcoïdose)
Verhoogde zuurspiegels in het bloed
Zuur in het bloed veroorzaakt door diabetes (diabetische ketoacidose)
Afname in de functie van de bijschildklier
Een tijdelijke ontsteking van de zenuwen die pijn veroorzaakt en zwakte en verlamming van de
ledematen (Guillain-Barré syndroom); beschadiging van zenuwen die leidt tot gevoelloosheid
en zwakte (polyneuropathie); ontsteking van de zenuwen; klapvoet (voetheffersparese);
ontsteking van de zenuwen veroorzaakt doordat het lichaam zichzelf aanvalt, wat leidt tot
gevoelloosheid, zwakte, tintelende of brandende pijn (auto-immuun-neuropathie), spierzwakte
en vermoeidheid zonder atrofie (myasthenia gravis of syndroom)
Ontsteking van de hersenen
Veranderingen in het ritme of de snelheid van de hartslag, langzaam hartritme
Darmperforatie, ontsteking van de twaalfvingerige darm, branderig of pijnlijk gevoel in de tong
(glossodynie)
Huidziekte met verdikte plekken van rode huid, vaak met zilverkleurige schilfers (psoriasis),
ernstige huidaandoening die rode, vaak jeukende plekjes veroorzaakt die lijken op mazelen, en
die start op de ledematen en soms in het gezicht en op de rest van het lichaam (erythema
multiforme)
Ernstig en mogelijk levensbedreigend vervellen van de huid (Stevens-Johnson-syndroom)
Chronische ziekte van de gewrichten (spondyloarthropathie); ziekte waarbij het immuunsysteem
de klieren aanvalt die vloeistof voor het lichaam aanmaken, zoals tranen en speeksel (Syndroom
van Sjögren), gevoelige spieren of spierzwakte, niet veroorzaakt door inspanning (myopathie),
ontsteking van de spieren (myositis), stijfheid van spieren en gewrichten, spierspasmen
(rabdomyolyse), ontsteking van de spieren die leidt tot pijn of stijfheid (polymyalgia
rheumatica), botbeschadiging in de kaak, ongewone ruimte tussen twee lichaamsdelen, zoals
een orgaan of bloedvat en een andere structuur (fistel)
Ontsteking van de nieren
Blaasontsteking. Tekenen en symptomen kunnen zijn: vaak plassen en/of pijnlijke urinelozing,
aandrang om te plassen, bloed in de urine, pijn of druk in de onderbuik
Zelden (kunnen optreden bij maximaal 1 op de 1000 mensen)
Ernstig en mogelijk fataal loslaten van de huid (toxische epidermale necrolyse)
Andere bijwerkingen die zijn gemeld met onbekende frequentie (de frequentie kan niet worden
geschat op basis van de beschikbare gegevens):
Afstoting van een orgaantransplantaat
Een groep van metabolische complicaties die optreden na de kankerbehandeling, gekenmerkt
door hoge niveaus van kalium en fosfaat in het bloed en een laag calciumniveau
(tumorlysissyndroom)
Een ontstekingsziekte (waarschijnlijk auto-immuun van aard) die de ogen, huid en de
membranen in de oren, hersenen en ruggenmerg aantast (Vogt-Koyanagi-Harada-syndroom)
Ontsteking van het vlies om het hart en ophoping van vocht rond het hart (pericardiale
aandoeningen)
Veranderingen die overal op de huid en/of rond de geslachtsdelen kunnen ontstaan en die
kunnen zorgen voor op uitdrogen van de huid, dunner worden van de huid, jeuk en pijn (lichen
sclerosus en andere lichen-aandoeningen)
Een aandoening waarbij het immuunsysteem te veel cellen aanmaakt die infecties bestrijden,
genaamd histiocyten en lymfocyten, die diverse symptomen kan veroorzaken (genaamd
hemofagocytaire lymfohistiocytose)
Vertel het uw arts onmiddellijk als u een van bovenstaande bijwerkingen heeft. Probeer uw
symptomen niet zelf te behandelen.
Veranderingen in testresultaten
OPDIVO alleen of in combinatie kan verandering veroorzaken in de resultaten van tests die door uw
arts worden uitgevoerd. Dit kan zijn:
Abnormale leverfunctietests (toename in de hoeveelheid van de leverenzymen
aspartaataminotransferase, alanineaminotransferase, gammaglutamyltransferase of alkalische
fosfatase in uw bloed, hogere bloedspiegels van het afvalproduct bilirubine)
Abnormale nierfunctietests (toename in de hoeveelheid creatinine in uw bloed)
Een stijging in het enzym dat vet afbreekt en van het enzym dat zetmeel afbreekt
Stijging of afname van de hoeveelheid calcium of kalium
Stijging of afname van de bloedspiegels van magnesium of natrium
Stijging in de hoeveelheid schildklierstimulerend hormoon
Stijging in triglyceridespiegels in het bloed
Stijging in cholesterolspiegels in het bloed
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts. Dit geldt ook voor mogelijke
bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het
nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons
helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en
het etiket op de flacon na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2°C tot 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
De ongeopende flacon kan worden bewaard bij een gecontroleerde kamertemperatuur tot 25°C en
kamerlicht voor een periode tot 48 uur.
Ongebruikt materiaal van de infusieoplossing niet bewaren voor hergebruik. Al het ongebruikte
geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is nivolumab.
Elke ml concentraat voor oplossing voor infusie bevat 10 mg nivolumab.
Elke flacon bevat hetzij 40 mg (in 4 ml), 100 mg (in 10 ml), 120 mg (in 12 ml) of 240 mg (in
240ml) nivolumab.
De andere hulpstoffen in dit middel zijn: natriumcitraatdihydraat, natriumchloride (zie
rubriek 2 'OPDIVO bevat natrium'), mannitol (E421), pentetinezuur, polysorbaat 80 (E433),
natriumhydroxide, zoutzuur, water voor injecties.
Hoe ziet OPDIVO eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
OPDIVO concentraat voor oplossing voor infusie (steriel concentraat) is een heldere tot licht
doorschijnende, kleurloze tot lichtgele vloeistof voor intraveneuze infusie die een gering aantal lichte
deeltjes kan bevatten.
Het is verkrijgbaar in verpakkingen met 1 flacon van 4 ml, 1 flacon van 10 ml, 1 flacon van 12 ml of
1 flacon van 24 ml.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
Fabrikant
Swords Laboratories Unlimited Company t/a Bristol-Myers Squibb Cruiserath Biologics
Cruiserath Road, Mulhuddart
Dublin 15, D15 H6EF
Ierland
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
--
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Bereiding en toediening van OPDIVO
De bereiding moet worden uitgevoerd door hiertoe opgeleid personeel in overeenstemming met
richtlijnen voor goede klinische praktijken, met name met betrekking tot asepsis.
Berekening van de dosis
Het is mogelijk dat meer dan één injectieflacon OPDIVO-concentraat nodig is om de totale dosis aan
de patiënt toe te dienen.
Nivolumab als monotherapie:
De voorgeschreven dosis voor de patiënt is 240 mg of 480 mg ongeacht lichaamsgewicht,
afhankelijk van de indicatie
Nivolumab in combinatie met ipilimumab:
De
voorgeschreven dosis voor de patiënt wordt aangeduid in mg/kg. Op basis van deze
voorgeschreven dosis berekent u de totale dosis die moet worden toegediend.
De
totale dosis nivolumab in mg = het gewicht van de patiënt in kg × de voorgeschreven dosis
in mg/kg.
Het
volume OPDIVO-concentraat om de dosis te bereiden (ml) = de totale dosis in mg,
gedeeld door 10 (de sterkte van het OPDIVO-concentraat is 10 mg/ml).
Nivolumab in combinatie met ipilimumab voor maligne pleuraal mesothelioom:
De voorgeschreven dosis voor de patiënt is 360 mg ongeacht lichaamsgewicht.
Nivolumab in combinatie met ipilimumab bij gevorderde slokdarmkanker:
De voorgeschreven dosis voor de patiënt kan gebaseerd zijn op het lichaamsgewicht (3 mg/kg) of is
360 mg, ongeacht het lichaamsgewicht.
Nivolumab in combinatie met chemotherapie bij gevorderde slokdarmkanker:
De voorgeschreven dosis voor de patiënt is 240 mg of 480 mg, ongeacht het lichaamsgewicht.
Nivolumab in combinatie met chemotherapie bij adenocarcinoom van de maag-, gastro-oesofageale
overgang of oesofagus:
De voorgeschreven dosis voor de patiënt is 360 mg of 240 mg ongeacht lichaamsgewicht.
Nivolumab in combinatie met ipilimumab en chemotherapie:
De voorgeschreven dosis voor de patiënt is 360 mg ongeacht lichaamsgewicht.
Nivolumab in combinatie met cabozantinib:
De voorgeschreven dosis voor de patiënt is 240 mg of 480 mg ongeacht lichaamsgewicht.
Bereiding van de infusie
Zorg dat u aseptisch werkt bij het bereiden van de infusie.
OPDIVO kan op de volgende manieren worden gebruikt voor intraveneuze toediening:
zonder verdunning, na overbrenging in een infuuszak met gebruikmaking van een daarvoor
geschikte steriele spuit;
of
na verdunning volgens deze instructies:
de uiteindelijke infuusconcentratie moet tussen 1 en 10 mg/ml liggen.
het totale volume van de infusie mag niet meer zijn dan 160 ml. Voor patiënten die minder
dan 40 kg wegen, mag het totale volume van de infusie niet meer zijn dan 4 ml per kilogram
lichaamsgewicht.
OPDIVO-concentraat kan worden verdund met:
natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie; of
50 mg/ml (5%) glucoseoplossing voor injectie.
STAP 1
Controleer het OPDIVO-concentraat op deeltjes of verkleuring. De flacon niet schudden.
OPDIVO-concentraat is een heldere tot licht doorschijnende, kleurloze tot lichtgele vloeistof.
Voer de flacon af als de oplossing troebel of verkleurd is, of als deze kleine deeltjes bevat
anders dan een paar doorzichtig tot witte deeltjes.
Trek de vereiste hoeveelheid OPDIVO-concentraat op met gebruikmaking van een daarvoor
geschikte steriele spuit.
STAP 2
Breng het concentraat over in een steriele, vacuüm glazen fles of infuuszak (PVC of
polyolefine).
Indien van toepassing, verdunnen met het vereiste volume natriumchloride 9 mg/ml (0,9%)
oplossing voor injectie of 50 mg/ml (5%) glucoseoplossing voor injectie. Om de bereiding te
vergemakkelijken, kan het concentraat ook direct worden overgebracht in een voorgevulde zak
die het vereiste volume natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie of 50 mg/ml
(5%) glucoseoplossing voor injectie bevat.
De infusie voorzichtig mengen door deze handmatig rond te draaien. Niet schudden.
Toediening
OPDIVO-infusie mag niet als intraveneuze push- of bolusinjectie worden toegediend.
OPDIVO-infusie
intraveneus toedienen
gedurende een periode van 30 of 60 minuten,
afhankelijk van de dosis.
OPDIVO-infusie mag niet tegelijkertijd met andere middelen in dezelfde intraveneuze lijn worden
toegediend. Gebruik een aparte infusielijn voor de infusie.
Gebruik een infusieset en een steriel, niet-pyrogeen inlinefilter met lage eiwitbinding (poriegrootte
van 0,2 m tot 1,2 m).
OPDIVO-infusie is compatibel met:
PVC-infuuszakken
polyolefine infuuszakken
glazen flessen
PVC-infusiesets
inlinefilters met polyethersulfonmembranen met poriegrootten van 0,2 µm tot 1,2 µm.
Na toediening van de dosis de lijn spoelen met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor
injectie of 50 mg/ml (5%) glucoseoplossing voor injectie.
Bewaarcondities en houdbaarheid
Ongeopende flacon
OPDIVO moet worden
bewaard in de koelkast (2 °C tot 8 °C). De flacons moeten worden bewaard
in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. OPDIVO mag niet in de vriezer
worden bewaard.
De ongeopende flacon kan worden bewaard bij een gecontroleerde kamertemperatuur tot 25°C en
kamerlicht voor een periode tot 48 uur.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos
en op het etiket op de flacon na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand
is de uiterste houdbaarheidsdatum.
OPDIVO-infusie
De chemische en fysische stabiliteit bij gebruik vanaf het moment van bereiding zijn als volgt
aangetoond (tijden zijn inclusief de periode van toediening):
Chemische en fysische stabiliteit bij gebruik
Bewaren bij
Bewaren bij kamertemperatuur
Bereiding van de infusie
2ºC tot 8ºC
( 25°C) en kamerlicht
beschermd tegen
licht
Onverdund of verdund met
24 uur
natriumchloride 9 mg/ml (0,9%)
30 dagen
(van in totaal 30 dagen bewaren)
oplossing voor injectie
Verdund met 50 mg/ml (5%)
8 uur
glucose oplossing voor injectie
7 dagen
(van in totaal 7 dagen bewaren)
Vanuit een microbiologisch oogpunt moet de bereide infusieoplossing, ongeacht het
verdunningsmiddel, onmiddellijk worden gebruikt. Indien niet onmiddellijk gebruikt, zijn de
bewaartijden tijdens gebruik en omstandigheden voorafgaand aan gebruik de verantwoordelijkheid
van de gebruiker en deze zijn normaliter niet langer dan 7 dagen bij 2°C tot 8°C of 8 uur (van in
totaal 24 uur bewaren) bij kamertemperatuur ( 25°C). Tijdens de bereiding van de infusie dient
aseptisch te worden gewerkt (zie rubriek 6.6).
Verwijderen
Ongebruikt materiaal van de infusieoplossing niet bewaren voor hergebruik. Al het ongebruikte
geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
BIJLAGE IV
WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES EN REDENEN VOOR DE WIJZIGING VAN DE
VOORWAARDEN
VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wetenschappelijke conclusies
Rekening houdend met het beoordelingsrapport van het Risicobeoordelingscomité voor
geneesmiddelenbewaking (PRAC) over de periodieke veiligheidsupdate(s) (PSUR('s)) voor
nivolumab, heeft het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) de volgende
wetenschappelijke conclusies getrokken:
Het PRAC stem ermee in om rubriek 4.8 van de Samenvatting van Productkenmerken (SmPC) aan te
passen en om de bijwerkingen: 'lymfopenie, leukopenie, neutropenie, trombocytopenie en anemie'
te verplaatsen van 'Onderzoeken' naar 'Bloed- en lymfestelselaandoeningen', en om de
bijwerkingen 'hyperglykemie, hypocalciëmie en gewichtsverlies' te verplaatsen van 'Onderzoeken'
naar 'Voedings- en stofwisselingsstoornissen'. Aanvullend, om ervoor te zorgen dat patiënten
volledig zijn geïnformeerd over wat diabetische ketoacidose (DKA) is en wat de specifieke klachten
ervan zijn, dienen het risico op DKA en relevante symptomen te worden weergegeven in de
bijsluiter.
Het CHMP stemt in met de door het PRAC getrokken wetenschappelijke conclusies.
Redenen voor de wijziging van de voorwaarden verbonden aan de vergunning(en) voor het in
de handel brengen
Op basis van de wetenschappelijke conclusies voor nivolumab is het CHMP van mening dat de
baten-risicoverhouding van het geneesmiddel dat nivolumab bevat ongewijzigd blijft op voorwaarde
dat de voorgestelde wijzigingen in de productinformatie worden aangebracht.
Het CHMP beveelt aan de voorwaarden van de vergunning(en) voor het in de handel brengen te
wijzigen.
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
