Je bent hier:

Orencia 125 mg

Lees de ervaringen met Orencia 125 mg

Deel jouw ervaring met dit medicijn

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

ORENCIA 250 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke injectieflacon bevat 250 mg abatacept.

Elke ml bevat na bereiding van het concentraat 25 mg abatacept.

Abatacept is een fusie-eiwit verkregen door recombinant DNA technologie uit ovariumcellen van Chinese hamsters.

Hulpstof met bekend effect

natrium: 0,375 mmol (8,625 mg) per injectieflacon

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

FARMACEUTISCHE VORM

Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.

Wit tot gebroken-wit poeder als hele of gefragmenteerde koek.

4.1

KLINISCHE GEGEVENS

Therapeutische indicaties

Reumatoïde artritis

ORENCIA in combinatie met methotrexaat is geïndiceerd voor:



de behandeling van matig-ernstige tot ernstige reumatoïde artritis (RA) bij volwassen patiënten met

onvoldoende respons op eerdere therapie met één of meer Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs

(DMARD's) inclusief methotrexaat (MTX) of een tumornecrosefactor (TNF)-alfa-remmer.



de behandeling van hoog actieve en progressieve ziekte bij volwassen patiënten met reumatoïde artritis die

niet eerder behandeld zijn met methotrexaat.

Een reductie in de progressie van gewrichtsschade en verbetering van fysieke functies zijn aangetoond tijdens

gecombineerd gebruik van abatacept en methotrexaat.

Artritis psoriatica

ORENCIA, alleen of in combinatie met methotrexaat (MTX), is geïndiceerd voor de behandeling van actieve artritis

psoriatica (PsA) bij volwassen patiënten wanneer de respons op eerdere DMARD-behandeling inclusief MTX

onvoldoende was en voor wie extra systemische therapie voor psoriatische huidletsels niet vereist is.

Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis

ORENCIA in combinatie met methotrexaat is geïndiceerd voor de behandeling van matige tot ernstige actieve

polyarticulaire juveniele idiopathische artritis (pJIA) bij jonge patiënten van 6 jaar en ouder met een ontoereikende

respons op eerdere DMARD behandeling.

ORENCIA kan als monotherapie worden gegeven in geval van intolerantie voor methotrexaat of wanneer

behandeling met methotrexaat ongeschikt is.

4.2

Dosering en wijze van toediening

Behandeling dient te worden begonnen en onder toezicht plaats te vinden van artsen gespecialiseerd in de

diagnosticering en behandeling van reumatoïde artritis of pJIA.

Indien er geen respons op abatacept is binnen een behandelduur van 6 maanden, dient voortzetting van de therapie

heroverwogen te worden (zie rubriek 5.1).

Dosering

Reumatoïde artritis

Volwassenen

Toedienen als intraveneuze infusie gedurende 30 minuten zoals aangegeven in Tabel 1. Na de initiële dosering dient

ORENCIA wederom toegediend te worden na 2 en 4 weken en daarna elke 4 weken.

Tabel 1:

Dosering van ORENCIA

Lichaamsgewicht van

Aantal

de patiënt

injectieflacons

Dosering

< 60 kg

500 mg

≥ 60 kg tot ≤ 100 kg

750 mg

> 100 kg

1.000 mg

Bij benadering 10 mg/kg.

Elke injectieflacon levert 250 mg abatacept voor toediening.

Geen doseringscorrectie is nodig bij gelijktijdig gebruik van andere DMARD's, corticosteroïden, salicylaten, Non

Steroïdal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs) of pijnstillers.

Artritis psoriatica

Volwassenen

Toedienen als intraveneuze infusie gedurende 30 minuten zoals aangegeven in Tabel 1. Na de initiële dosering dient

ORENCIA wederom toegediend te worden na 2 en 4 weken en daarna elke 4 weken.

Pediatrische patiënten

Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis

De aanbevolen dosering ORENCIA voor patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis tussen 6 en

17 jaar met een lichaamsgewicht tot 75 kg is 10 mg/kg, berekend op basis van het lichaamsgewicht van de patiënt

bij elke toediening. Pediatrische patiënten met een gewicht van 75 kg of meer dienen de volwassen dosering

ORENCIA te krijgen, waarbij de maximumdosering van 1000 mg niet overschreden mag worden. Na de initiële

dosering dient ORENCIA wederom toegediend te worden na 2 en 4 weken en daarna elke 4 weken.

De veiligheid en werkzaamheid van intraveneuze ORENCIA bij kinderen jonger dan 6 jaar zijn niet onderzocht en

daarom wordt intraveneuze ORENCIA afgeraden voor kinderen jonger dan 6 jaar.

ORENCIA oplossing voor injectie in voorgevulde spuit voor subcutane toediening is beschikbaar voor pediatrische

patiënten van 2 jaar en ouder voor de behandeling van pJIA (zie de samenvatting van productkenmerken van

ORENCIA oplossing voor injectie in voorgevulde spuit).

Speciale patiëntengroepen

Oudere patiënten

Een doseringsaanpassing is niet nodig (zie rubriek 4.4).

Nier- en leverfunctiestoornissen

ORENCIA is niet onderzocht in deze patiëntenpopulatie. Er kunnen geen doseringsadviezen worden gegeven.

Wijze van toediening

Voor intraveneus gebruik

De volledig opgeloste ORENCIA-oplossing dient te worden toegediend gedurende een periode van 30 minuten en

moet worden toegediend met een infusieset en een steriel, niet-pyrogeen, laag-eiwitbindend filter (poriediameter van

0,2 tot 1,2 μm). Voor instructies over bereiding van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.

4.3

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Ernstige en onbeheersbare infecties zoals sepsis en opportunistische infecties (zie rubriek 4.4).

4.4

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Combinatie met TNF-remmers

Er is beperkte ervaring met het gebruik van abatacept in combinatie met TNF-remmers (zie rubriek 5.1). In

placebogecontroleerde klinische onderzoeken, waarin de combinatie van TNF-remmers en placebo is vergeleken

met de combinatie van TNF-remmers en abatacept, ondervonden de patiënten die werden behandeld met de

combinatie van TNF-remmers en abatacept een verhoging van het totale aantal infecties en ernstige infecties (zie

rubriek 4.5). Abatacept wordt niet aangeraden voor gebruik in combinatie met TNF-remmers.

Bij de overstap van behandeling met TNF-remmers naar ORENCIA dienen patiënten te worden gecontroleerd op

tekenen van infectie (zie rubriek 5.1 onderzoek VII).

Allergische reacties

Allergische reacties zijn niet vaak gemeld bij het gebruik van abatacept tijdens klinische onderzoeken, waarbij

patiënten geen voorbehandeling nodig hadden om allergische reacties te voorkomen (zie rubriek 4.8).

Anafylactische of anafylactoïde reacties kunnen optreden na de eerste infusie en kunnen levensbedreigend zijn. In

postmarketingervaring is een geval van fatale anafylaxie na de eerste infusie van ORENCIA gemeld. Indien een

ernstige allergische of anafylactische reactie optreedt, dient het gebruik van ORENCIA intraveneus of subcutaan

onmiddellijk te worden gestaakt en dient een passende behandeling te worden ingesteld, en het gebruik van

ORENCIA dient permanent te worden gestaakt.

Effecten op het immuunsysteem

Geneesmiddelen die het immuunsysteem beïnvloeden, waaronder ORENCIA, beïnvloeden mogelijk het

afweersysteem tegen infecties en maligniteiten en de respons op vaccinaties.

Gelijktijdig gebruik van ORENCIA en biologische immunosuppressieve of immunomodulerende middelen kunnen

het effect van abatacept op het immuunsysteem versterken (zie rubriek 4.5).

Infecties

Ernstige infecties, waaronder sepsis en longontsteking, zijn gemeld bij het gebruik van abatacept (zie rubriek 4.8).

Sommige van deze infecties hadden een fatale afloop. Veel van deze ernstige infecties traden op bij patiënten die

tegelijkertijd behandeld werden met immunosuppressiva, hetgeen hen naast de onderliggende aandoening vatbaarder

kon maken voor infecties. Behandeling met ORENCIA dient niet te worden gestart bij patiënten met actieve

infecties voordat deze onder controle zijn. Artsen dienen voorzichtigheid te betrachten bij het gebruik van

ORENCIA bij patiënten met een voorgeschiedenis van recidiverende infecties of onderliggende aandoeningen die

hen vatbaar kunnen maken voor infecties. Patiënten die een nieuwe infectie ontwikkelen tijdens de behandeling met

ORENCIA dienen nauwlettend in de gaten te worden gehouden. Toediening van ORENCIA dient te worden gestopt

indien een patiënt een ernstige infectie krijgt.

Toename van tuberculose werd niet waargenomen in de placebogecontroleerde hoofdonderzoeken; echter, alle

ORENCIA-patiënten werden gecontroleerd op tuberculose. De veiligheid van ORENCIA bij patiënten met latente

tuberculose is onbekend. Er zijn meldingen geweest van tuberculose bij patiënten die ORENCIA kregen (zie rubriek

4.8). Patiënten dienen te worden gecontroleerd op latente tuberculose voorafgaand aan behandeling met ORENCIA.

De beschikbare medische richtlijnen dienen tevens in acht te worden genomen.

Antireumatische therapie is in verband gebracht met hepatitis B-reactivatie. Daarom dient er te worden

gecontroleerd op virale hepatitis volgens de gepubliceerde richtlijnen voordat de therapie met ORENCIA wordt

gestart.

Immunosuppressieve therapie, zoals ORENCIA, kan gepaard gaan met progressieve multifocale leukencefalopathie

(PML). Als er tijdens het gebruik van ORENCIA neurologische symptomen optreden die duiden op PML, dient de

ORENCIA-behandeling onmiddellijk te worden gestaakt en dienen de daarvoor bestemde diagnostische maatregelen

te worden genomen.

Maligniteiten

In de placebogecontroleerde klinische onderzoeken waren de frequenties van maligniteiten bij met abatacept en

placebo behandelde patiënten respectievelijk 1,2% en 0,9% (zie rubriek 4.8). Patiënten met bekende maligniteiten

waren in deze onderzoeken niet opgenomen. In carcinogeniteitsonderzoeken bij muizen werd een toename in

lymfomen en mammatumoren waargenomen. De klinische significantie van deze waarneming is onbekend (zie

rubriek 5.3). De mogelijke rol van abatacept bij de ontwikkeling van maligniteiten, waaronder lymfomen, bij

mensen is onbekend. Er zijn meldingen geweest van niet-melanome huidkankers bij patiënten die ORENCIA kregen

(zie rubriek 4.8). Regelmatige controle van de huid is aangeraden voor alle patiënten, in het bijzonder voor diegenen

met risicofactoren voor huidkanker.

Vaccinaties

Patiënten die behandeld worden met ORENCIA kunnen gelijktijdig vaccinaties toegediend krijgen, maar geen

levende vaccins. Levende vaccins dienen niet gelijktijdig te worden gegeven met abatacept of binnen 3 maanden na

staken van de therapie. Geneesmiddelen die het immuunsysteem beïnvloeden, waaronder abatacept, kunnen de

werkzaamheid van sommige immunisaties verlagen (zie rubriek 4.5).

Het wordt aangeraden om voordat de behandeling met ORENCIA wordt gestart patiënten met juveniele

idiopathische artritis vaccins die zij nog niet hebben gekregen maar die wel door de huidige vaccinatierichtlijnen

worden voorgeschreven alsnog toe te dienen (zie rubriek 4.5).

Oudere patiënten

In totaal kregen 404 patiënten van 65 jaar of ouder, inclusief 67 patiënten van 75 jaar en ouder, abatacept in

placebogecontroleerde klinische onderzoeken. Vergelijkbare werkzaamheid werd waargenomen bij deze patiënten

en bij jongere patiënten. De frequenties van ernstige infecties en maligniteiten ten opzichte van placebo bij met

abatacept behandelde patiënten ouder dan 65 waren hoger dan bij degenen onder 65 jaar. Vanwege de over het

algemeen hogere incidentie van infecties en maligniteiten bij ouderen is voorzichtigheid geboden bij de behandeling

van oudere patiënten (zie rubriek 4.8)

Auto-immuunprocessen

Theoretisch bestaat de kans dat behandeling met abatacept auto-immuunprocessen kan verhogen bij volwassenen en

kinderen, bijvoorbeeld verslechtering van multiple sclerose. In placebogecontroleerde klinische onderzoeken leidde

abatacept niet tot een verhoogde aanmaak van antilichamen, waaronder antinucleaire en anti-dsDNA antilichamen

ten opzichte van placebo (zie rubrieken 4.8 en 5.3)

Bloedglucose bepalingen

Parenterale geneesmiddelen die maltose bevatten kunnen de bloedglucose bepalingen verstoren die gedaan worden

met teststrips die glucose dehydrogenase pyrroloquinolinequinone (GDH-PQQ) bevatten. Bloedglucose

meetsystemen gebaseerd op GDH-PQQ kunnen reageren met de in ORENCIA aanwezige maltose met als gevolg

een vals verhoogde meting van de bloedglucose waarden op de dag van infusie. Bij de behandeling met ORENCIA

dienen patiënten, waarbij de bloedglucosewaarden bepaald dient te worden, geadviseerd te worden andere

bepalingsmethodes te kiezen die niet reageren met maltose zoals testmethoden die gebaseerd zijn op glucose

dehydrogenase nicotine adenine dinucleotide (GDH-NAD), glucose oxidase of glucose hexokinase.

Patiënten met een natriumarm dieet

Dit geneesmiddel bevat 34,5 mg natrium per maximale dosering van 4 injectieflacons (8,625 mg natrium per

injectieflacon), gelijk aan 1,7% van de door de WGO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2g natrium voor

een volwassene.

Traceerbaarheid

Om de traceerbaarheid van biologische geneesmiddelen te verbeteren moeten de naam en het serienummer van het

toegediende product duidelijk worden vastgelegd.

4.5

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

De combinatie met TNF-remmers

Er is beperkte ervaring met het gebruik van abatacept in combinatie met TNF-remmers (zie rubriek 5.1). Hoewel

TNF-remmers de klaring van abatacept niet beïnvloedden, was in placebogecontroleerde klinische onderzoeken de

frequentie van infecties en ernstige infecties bij patiënten die gelijktijdig behandeld werden met abatacept en een

TNF-remmer hoger dan bij patiënten die alleen behandeld werden met TNF-remmers. Daarom wordt gelijktijdig

gebruik van abatacept en een TNF-remmer niet aanbevolen.

De combinatie met andere geneesmiddelen

Farmacokinetische onderzoeken in de populaties toonde geen effecten aan van methotrexaat, NSAID's en

corticosteroïden op de klaring van abatacept (zie rubriek 5.2).

Er werden geen grote veiligheidsrisico's geïdentificeerd bij het gebruik van abatacept in combinatie met

sulfasalazine, hydroxychloroquine of leflunomide.

De combinatie met andere geneesmiddelen die het immuunsysteem beïnvloeden en met vaccins

Gelijktijdige toediening van abatacept met biologische immunosuppressiva of immunomodulerende middelen kan

het effect van abatacept op het immuunsysteem versterken. Er is onvoldoende bewijs om de veiligheid en

werkzaamheid van abatacept in combinatie met anakinra of rituximab te beoordelen (zie rubriek 4.4).

Vaccinaties

Levende vaccins mogen niet gelijktijdig of binnen 3 maanden na beëindiging van de behandeling met abatacept

gegeven worden. Er zijn geen gegevens beschikbaar over secundaire infectieoverdracht van personen die levende

vaccins krijgen op patiënten die abatacept krijgen. Geneesmiddelen die invloed hebben op het immuunsysteem,

waaronder abatacept, kunnen de werkzaamheid van sommige immunisaties verlagen (zie rubrieken 4.4 en 4.6).

Verkennende studies om het effect van abatacept op de antilichaamrespons bij vaccinatie van gezonde

proefpersonen evenals de antilichaamrespons bij griep- en pneumokokkenvaccinatie van RA-patiënten te beoordelen

suggereren dat abatacept de werkzaamheid van de immuunrespons kan verminderen, maar het vermogen om een

klinisch significante of positieve immuunreactie te ontwikkelen werd niet significant afgeremd.

Abatacept werd geëvalueerd in een open-label studie bij RA-patiënten die het 23-valent pneumokokkenvaccin

toegediend kregen. Na pneumokokkenvaccinatie, waren 62 van de 112 met abatacept behandelde patiënten in staat

om een adequate immuunrespons van ten minste een 2-voudige toename in de antistoftiters tegen het

pneumokokkenpolysaccharidevaccin te ontwikkelen.

Abatacept werd ook geëvalueerd in een open-label studie bij RA-patiënten die het trivalente virusvaccin tegen

seizoensgriep toegediend kregen. Na griepvaccinatie, waren 73 van de 119 met abatacept behandelde patiënten die

geen beschermende hoeveelheid antistof hadden bij aanvang, in staat om een adequate immuunrespons van ten

minste een 4-voudige toename van de antistoftiters tegen het trivalente griepvaccin te ontwikkelen.

4.6

Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap en vrouwen die zwanger kunnen worden

Er is onvoldoende informatie over het gebruik van abatacept bij zwangere vrouwen. In preklinische embryo-foetale

ontwikkelingsonderzoeken werden er geen ongewenste effecten waargenomen bij een tot 29 maal de humane dosis

van 10 mg/kg gebaseerd op de AUC. In een pre- en postnataal ontwikkelingsonderzoek bij ratten werden beperkte

veranderingen in de immuunfunctie waargenomen bij een dosis 11 maal hoger dan de humane dosis van 10 mg/kg

gebaseerd op de AUC (zie rubriek 5.3).

Orencia moet niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap tenzij de klinische toestand van de vrouw behandeling

met abatacept vereist. Vruchtbare vrouwen moeten passende anticonceptiemaatregelen nemen gedurende de

behandeling met abatacept tot en met 14 weken na toediening van de laatste dosis abatacept.

Abatacept kan de placenta passeren en terechtkomen in het bloedserum van kinderen geboren uit vrouwen die zijn

behandeld met abatacept tijdens de zwangerschap. Als gevolg hiervan kunnen deze kinderen een verhoogd risico op

infecties lopen. De veiligheid van het toedienen van levende vaccins aan kinderen die

in utero

zijn blootgesteld aan

abatacept is onbekend. Het toedienen van levende vaccins aan kinderen die

in utero

zijn blootgesteld aan abatacept

wordt niet aanbevolen gedurende 14 weken na de laatste toediening van abatacept aan de moeder tijdens de

zwangerschap.

Borstvoeding

Het is aangetoond dat abatacept overgaat in de moedermelk bij ratten.

Het is echter onbekend of abatacept overgaat in de moedermelk bij de mens.

Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten.

Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met ORENCIA tot en met 14 weken na toediening van de

laatste toediening van abatacept.

Vruchtbaarheid

Formeel onderzoek naar mogelijke effecten van abatacept op de vruchtbaarheid is niet uitgevoerd.

Bij ratten gaf abatacept geen ongewenste effecten op de vruchtbaarheid, noch bij mannelijke noch bij vrouwelijke

dieren (zie rubriek 5.3).

4.7

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Op basis van het werkingsmechanisme, wordt verwacht dat abatacept geen of een verwaarloosbare invloed heeft op

de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Duizeligheid en verminderde gezichtsscherpte zijn

echter gemeld als respectievelijk vaak voorkomende en soms voorkomende bijwerking bij patiënten die met

ORENCIA worden behandeld. Autorijden en het gebruik van machines moet daarom worden vermeden als een

patiënt dergelijke symptomen ervaart.

4.8

Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel bij reumatoïde artritis

Abatacept is onderzocht bij patiënten met actieve reumatoïde artritis in placebogecontroleerde klinische

onderzoeken (2.653 patiënten met abatacept, 1.485 met placebo).

In placebogecontroleerde klinische onderzoeken met abatacept werden bijwerkingen gemeld bij 49,4% van de met

abatacept behandelde patiënten en 45,8% in de placebogroep. De frequentst gemelde bijwerkingen (≥ 5%) bij de met

abatacept behandelde patiënten waren hoofdpijn, misselijkheid en bovenste luchtweginfecties (inclusief sinusitis).

Het deel van de patiënten dat stopte met de behandeling in verband met bijwerkingen was 3,0% voor de met

abatacept behandelde patiënten en 2,0% voor de placebogroep.

Samenvatting van het veiligheidsprofiel bij artritis psoriatica

Abatacept is onderzocht bij patiënten met actieve artritis psoriatica in twee placebogecontroleerde klinische

onderzoeken (341 patiënten met abatacept, 253 patiënten met placebo) (zie rubriek 5.1). Gedurende de 24-weekse

placebogecontroleerde periode in de grotere PsA-II studie was het percentage patiënten met bijwerkingen

vergelijkbaar tussen de abatacept- en placebobehandelgroepen (respectievelijk 15,5% en 11,4%). Er waren geen

bijwerkingen die ≥ 2% voorkwamen in een van de behandelingsgroepen tijdens de 24-weekse

placebogecontroleerde periode. Het algehele veiligheidsprofiel was vergelijkbaar tussen studies PsA-I en PsA-II en

in overeenstemming met het veiligheidsprofiel bij reumatoïde artritis (tabel 2).

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

In Tabel 2 zijn de bijwerkingen, waargenomen in klinische studies en postmarketingervaring, weergegeven per

systeem/orgaanklasse en frequentie waarbij de volgende categorieën zijn gebruikt: zeer vaak (≥ 1/10), vaak

(≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere

frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Tabel 2:

Infecties en parasitaire

aandoeningen

Bijwerkingen

Zeer Vaak

Vaak

Bovenste luchtweginfectie (waaronder tracheïtis,

nasopharyngitis en sinusitis)

Infectie van de onderste luchtwegen (waaronder

bronchitis), urineweginfectie, herpes infecties

(waaronder herpes simplex, orale herpes en herpes

zoster), pneumonie, influenza

Tandinfectie, onychomycose, sepsis,

skeletspierstelselinfecties, huidabces, pyelonefritis,

rhinitis, oorinfectie

Tuberculose, bacteriëmie, gastro-intestinale infectie,

bekkenontstekingsziekte

Basaalcelcarcinoom, huidpapilloom

Lymfoom, maligne longneoplasma,

plaveiselcelcarcinoom

Trombocytopenie, leukopenie

Soms

Zelden

Neoplasmata, benigne, maligne en

niet-gespecificeerd (inclusief

cysten en poliepen)

Bloed- en

lymfestelselaandoeningen

Soms

Zelden

Soms

Immuunsysteemaandoeningen

Psychische stoornissen

Soms

Overgevoeligheid

Depressie, angst, slaapstoornis (inclusief

slapeloosheid)

Hoofdpijn, duizeligheid

Migraine, paresthesieën

Conjuctivitis, droge ogen, verminderde

gezichtsscherpte

Duizeligheid

Zenuwstelselaandoeningen

Vaak

Soms

Oogaandoeningen

Evenwichtsorgaan- en

ooraandoeningen

Hartaandoeningen

Bloedvataandoeningen

Soms

Vaak

Soms

Palpitaties, tachycardie, bradycardie

Hypertensie, verhoogde bloeddruk

Hypotensie, opvliegers, blozen, vasculitis, verlaagde

bloeddruk

Hoest

Exacerbatie chronische aspecifieke respiratoire

aandoening, bronchospasme, piepen, dyspneu,

keelbeklemming

Buikpijn, diarree, misselijkheid, dyspepsie,

mondulceratie, afteuze stomatitis, braken

Gastritis

Leverfunctietest abnormaal (waaronder verhoogde

transaminases)

Uitslag (inclusief dermatitis)

Verhoogde kans op bloeduitstortingen, droge huid,

alopecia, pruritus, urticaria, psoriasis, acne, erytheem,

hyperhidrose

Artralgie, pijn in de extremiteiten

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en

mediastinumaandoeningen

Vaak

Soms

Maagdarmstelselaandoeningen

Vaak

Soms

Lever- en galaandoeningen

Vaak

Huid- en onderhuidaandoeningen

Vaak

Soms

Skeletspierstelsel- en

bindweefselaandoeningen

Voortplantingsstelsel- en

borstaandoeningen

Algemene aandoeningen en

toedieningsplaatsstoornissen

Soms

Amenorroe, menorragie

Vaak

Soms

Vermoeidheid, asthenie

Influenza-achtige symptomen, gewichtstoename

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Infecties

In placebogecontroleerde klinische onderzoeken met abatacept zijn infecties gemeld die mogelijk gerelateerd waren

aan de behandeling bij 22,7% van de met abatacept behandelde patiënten en 20,5% bij de placebogroep.

Ernstige infecties die mogelijk gerelateerd waren aan de behandeling werden gemeld bij 1,5% van de met abatacept

behandelde patiënten; dit was 1,1% bij de placebogroep. Het type ernstige infecties was vergelijkbaar tussen de

abatacept- en placebobehandelgroepen (zie rubriek 4.4).

In de dubbelblinde onderzoeken was de incidentie (95% BI) van ernstige infecties 3,0 (2,3, 3,8) per 100 patiëntjaren

bij met abatacept behandelde patiënten en 2,3 (1,5, 3,3) per 100 patiëntjaren bij met placebo behandelde patiënten.

In de cumulatieve periode in de klinische onderzoeken bij 7.044 patiënten behandeld met abatacept gedurende

20.510 patiëntjaren bedroeg de incidentie van ernstige infecties 2,4 per 100 patiëntjaren en de geannualiseerde

incidentie bleef stabiel.

Maligniteiten

In placebogecontroleerde klinische onderzoeken werden maligniteiten gemeld bij 1,2% (31/2.653) van de met

abatacept behandelde patiënten en bij 0,9% (14/1.485) van de met placebo behandelde patiënten. De incidentie van

maligniteiten was 1,3 (0,9, 1,9) per 100 patiëntjaren bij met abatacept behandelde patiënten en 1,1 (0,6, 1,9) per

100 patiëntjaren bij met placebo behandelde patiënten.

In de cumulatieve periode bij 7.044 met abatacept behandelde patiënten gedurende 21.011 patiëntjaren (waarvan

meer dan 1.000 langer dan 5 jaar behandeld waren met abatacept), was de incidentie van maligniteiten 1,2 (1,1, 1,4)

per 100 patiëntjaren en de geannualiseerde incidenties bleven stabiel.

De meest voorkomende vorm van maligniteiten in de placebogecontroleerde klinische onderzoeken was niet-

melanome huidkanker; 0,6 (0,3, 1,0) per 100 patiëntjaren bij de met abatacept behandelde patiënten en 0,4 (0,1, 0,9)

per 100 patiëntjaren bij de met placebo behandelde patiënten en 0,5 (0,4, 0,6) per 100 patiëntjaren in de cumulatieve

periode.

De meest voorkomende vorm van orgaantumoren, in de placebogecontroleerde klinische onderzoeken was

longkanker; 0,17 (0,05, 0,43) per 100 patiëntjaren bij de met abatacept behandelde patiënten, 0 voor met placebo

behandelde patiënten en 0,12 (0,08, 0,17) per 100 patiëntjaren in de cumulatieve periode. De meest voorkomende

hematologische maligniteiten waren lymfomen; 0,04 (0, 0,24) per 100 patiëntjaren bij met abatacept behandelde

patiënten, 0 bij met placebo behandelde patiënten en 0,06 (0,03, 0,1) per 100 patiëntjaren in de cumulatieve periode.

Infuusgerelateerde reacties

Acute infuusgerelateerde bijwerkingen (ADRs die optreden binnen 1 uur na start van het infuus) in zeven gepoolde

intraveneuze onderzoeken (voor onderzoek II, III, IV en V zie rubriek 5.1) kwamen vaker voor in de met abatacept

behandelde groep patiënten ten opzichte van de placebogroep (5,2% voor abatacept, 3,7% voor de placebogroep).

De meest voorkomende reactie met abatacept (1-2%) was duizeligheid.

Acute infusie gerelateerde bijwerkingen gemeld in > 0,1% en ≤ 1% van de patiënten die behandeld waren met

abatacept waren cardiopulmonale symptomen zoals hypotensie, bloeddrukverlaging, tachycardie, bronchospasme en

dyspnoe; andere symptomen waren spierpijn, misselijkheid, erytheem, blozen, urticaria, overgevoeligheid, pruritus,

keelbeklemming, pijn op de borst, rillingen, infusieplaats extravasatie, infusieplaatspijn, infusieplaatszwelling,

infusiegerelateerde reactie en uitslag . De meeste van deze reacties waren mild tot matig-ernstig.

Het voorkomen van anafylaxie bleef zeldzaam tijdens de dubbelblinde- en cumulatieve periode.

Overgevoeligheidheidsreacties waren soms gerapporteerd. Andere reacties potentieel geassocieerd met

overgevoeligheid voor het geneesmiddel, zoals hypotensie, urticaria en dyspnoe traden binnen 24 uur na infusie van

ORENCIA soms op.

Staken van het gebruik als gevolg van een acute infusie gerelateerde bijwerking kwam voor in 0,3% van de

patiënten behandeld met abatacept en in 0,1% van de placebogroep.

Bijwerkingen bij patiënten met chronic obstructive pulmonary disease (COPD)

In onderzoek IV werden 37 patiënten met COPD behandeld met intraveneus abatacept en 17 met placebo. De

COPD-patiënten behandeld met abatacept hadden vaker bijwerkingen dan de placebogroep (respectievelijk 51,4%

vs. 47,1%). Respiratoire aandoeningen kwamen vaker voor bij de met abatacept behandelde patiënten dan in de

placebogroep (respectievelijk 10,8% vs. 5,9%); deze aandoeningen betroffen onder meer exacerbaties van de

COPD-klachten en dyspneu. Vergeleken met COPD-patiënten in de placebogroep ontwikkelde een hoger percentage

met abatacept behandelde COPD-patiënten ernstige bijwerkingen (5,4% vs. 0%) waaronder COPD-exacerbaties (1

van de 37 patiënten [2,7%]) en bronchitis (1 van de 37 patiënten [2,7%]).

Auto-immuunprocessen

Therapie met abatacept leidde niet tot een toename van de aanmaak van autoantilachamen waaronder antinucleaire

en anti-dsDNA-antilichamen vergeleken met de placebogroep.

De incidentie van auto-immuunziekten was bij met abatacept behandelde patiënten gedurende de dubbelblinde

periode 8,8 (7,6, 10,1) per 100 patiëntjaren aan blootstelling en 9,6 (7,9, 11,5) per 100 patiëntjaren aan blootstelling

bij met placebo behandelde patiënten. De incidentie in de cumulatieve periode bij met abatacept behandelde

patiënten was 3,8 per 100 patiëntjaren. De meest gemelde auto-immuungerelateerde aandoeningen, naast de

onderzochte indicatie tijdens de cumulatieve periode waren psoriasis, nodulus rheumaticus en het syndroom van

Sjögren.

Immunogeniciteit

De hoeveelheid antilichamen gericht tegen het abataceptmolecuul werden gemeten met ELISA assays bij 3.985

patiënten met reumatoïde artritis die tot 8 jaar lang behandeld waren met abatacept. 187 van de 3.877 (4,8%)

patiënten ontwikkelden anti-abataceptantilichamen tijdens de behandeling. Bij controle op anti-

abataceptantilichamen na beëindiging van abataceptbehandeling (> 42 dagen na de laatste dosering) waren 103 van

de 1.888 (5,5%) patiënten seropositief.

Monsters met vastgestelde bindingsactiviteit aan CTLA-4 werden onderzocht op aanwezigheid van neutraliserende

antilichamen. Bij 22 van 48 evalueerbare patiënten was sprake van significante neutraliserende activiteit. De

potentiële klinische relevantie van de vorming van neutraliserende antilichamen is niet bekend.

Over het geheel gezien was er geen duidelijke correlatie tussen de ontwikkeling van antilichamen en klinische

respons of bijwerkingen. Het aantal patiënten dat antilichamen vormt, is echter te beperkt om een definitieve

uitspraak te doen. Omdat immunogeniciteitanalyses productspecifiek zijn, kunnen cijfers voor antilichamen niet

vergeleken worden met die van andere producten.

Veiligheidsinformatie gerelateerd aan de farmacologische klasse

Abatacept is de eerste selectieve co-stimulatiemodulator. Informatie over de relatieve veiligheid in een klinisch

onderzoek ten opzichte van infliximab is samengevat in rubriek 5.1.

Pediatrische patiënten

Abatacept is onderzocht bij patiënten met pJIA in twee klinische onderzoeken (pJIA SC studie en pJIA IV studie).

De pJIA SC studie bevatte 46 patiënten in het leeftijdscohort van 2 tot 5 jaar en 173 patiënten in het leeftijdscohort

van 6 tot 17 jaar. De pJIA IV studie bevatte 190 patiënten in het leeftijdscohort van 6 tot 17 jaar. Gedurende de

eerste 4 maanden open-label periode was het algemene veiligheidsprofiel bij deze 409 pJIA-patiënten vergelijkbaar

met het profiel zoals geobserveerd in de RA-populatie, met de volgende uitzonderingen bij de pJIA-patiënten:



Vaak voorkomende bijwerking: pyrexie

Soms voorkomende bijwerkingen: hematurie, otitis (media en externa)

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Infecties

De meest gemelde bijwerkingen in patiënten met pJIA waren infecties. De infectietypen waren in overeenstemming

met die die normaliter worden waargenomen bij poliklinische pediatrische patiënten. Tijdens de eerste 4 maanden

van behandeling met intraveneus en subcutaan abatacept bij 409 patiënten met pJIA waren de meest voorkomende

bijwerkingen nasofaryngitis (3,7% van de patiënten) en bovensteluchtweginfectie (2,9% van de patiënten). Twee

ernstige infecties (varicella en sepsis) werden gemeld tijdens de initiële 4 maanden behandeling met abatacept.

Infusiegerelateerde reacties

Van de 190 patiënten met pJIA die behandeld waren met intraveneus ORENCIA is één patiënt (0,5%) tijdens het

onderzoek gestopt vanwege niet-achtereenvolgende infusiereacties bestaande uit bronchospasmen en urticaria.

Tijdens de perioden A, B en C traden acute infusiegerelateerde bijwerkingen op met respectievelijk de frequenties

4%, 2% en 4%; deze waren in overeenstemming met de reactietypen gemeld bij volwassenen.

Immunogeniciteit

Antilichamen tegen het gehele abataceptmolecuul of tegen het CTLA-4 deel van abatacept zijn bepaald met behulp

van ELISA-assays bij patiënten met pJIA na herhaalde behandeling met intraveneus ORENCIA. De mate van

seropositiviteit bij patiënten gedurende de behandeling met abatacept was 0,5% (1/189) in periode A; 13,0% (7/54)

in periode B; en 12,8% (19/148) in periode C. Voor patiënten in periode B die gerandomiseerd waren aan placebo

(en daarom ook onttrokken aan therapie tot 6 maanden) was de seropositiviteit 40,7% (22,54). Anti-abatacept

antilichamen waren over het algemeen tijdelijk en hadden een lage titer. De afwezigheid van gelijktijdig toegediend

methotrexaat (MTX) bleek niet te zijn gerelateerd aan een hogere mate van seropositiviteit in de placebo-ontvangers

in periode B. Er was geen verband tussen de aanwezigheid van antilichamen en bijwerkingen, infusiereacties of

veranderingen in werkzaamheid of in de abataceptconcentraties in het serum. Geen van de 54 patiënten die waren

ontrokken aan ORENCIA gedurende de dubbelblinde periode tot 6 maanden had last van infusiereacties bij het

opnieuw toedienen van ORENCIA.

Langlopende extensieperiode

Gedurende de extensieperiode van de pJIA studies (20 maanden in de pJIA SC studie en 5 jaar in de pJIA IV

studie) was het veiligheidsprofiel bij de pJIA-patiënten van 6 tot 17 jaar vergelijkbaar met het profiel gezien bij

volwassen patiënten. Eén patiënt werd gediagnosticeerd met multiple-sclerose gedurende de extensieperiode van de

pJIA IV studie. Eén ernstige bijwerking op het gebied van infectie (abces in een ledemaat) werd gerapporteerd in het

leeftijdscohort van 2 tot 5 jaar gedurende de 20 maanden extensieperiode van de pJIA SC studie.

Langetermijngegevens met betrekking tot veiligheid in het pJIA leeftijdscohort van 2 tot 5 jaar waren beperkt, maar

het bestaande bewijs liet geen nieuwe veiligheidsproblemen zien bij deze jongere pediatrische populatie. Tijdens de

24 maanden durende cumulatieve periode van de pJIA SC studie (4 maanden kortetermijnperiode plus 20 maanden

extensieperiode) werd een hogere frequentie van infecties gemeld in het leeftijdscohort van 2 tot 5 jaar (87,0%) dan

in het leeftijdscohort van 6 tot 17 jaar (68,2 %). Dit werd voornamelijk veroorzaakt door niet-ernstige infecties van

de bovenste luchtwegen in het leeftijdscohort van 2 tot 5 jaar.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan

de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren

in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem

zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9

Overdosering

Doseringen tot 50 mg/kg zijn toegediend zonder duidelijk toxisch effect. In geval van overdosering wordt

aangeraden om de patiënt te monitoren op tekenen of symptomen van bijwerkingen en passende symptomatische

behandeling in te stellen.

5.1

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Immunosuppressiva, selectieve immunosuppressiva, ATC-code: L04AA24

Abatacept is een fusie-eiwit dat bestaat uit het extracellulaire domein van humaan cytotoxisch T-

lymfocytgeassocieerd antigeen 4 (CTLA-4) gebonden aan een gemodificeerd Fc-deel van humaan immunoglobuline

G1 (IgG1). Abatacept wordt geproduceerd middels recombinant-DNA-technologie in ovariumcellen van de Chinese

hamster.

Werkingsmechanisme

Abatacept moduleert selectief een belangrijk costimulatoir signaal dat nodig is voor volledige activatie van T-

lymfocyten met CD28-expressie. Voor volledige activatie van T0 lymfocyten zijn twee signalen van

antigeenpresenterende cellen nodig: herkenning van een specifiek antigeen door een T-celreceptor (signaal 1) en een

tweede, costimulatiesignaal. Een belangrijke costimulatoire weg omvat de binding van CD80- en CD86-moleculen

op het oppervlak van de antigeenpresenterende cellen aan de CD28-receptor op T-lymfocyten (signaal 2). Abatacept

remt deze costimulatoire weg selectief door specifiek te binden aan CD80 en CD86. Onderzoeken laten zien dat

naïeve T-lymfocyt responsen meer worden beïnvloed door abatacept dan geheugen T-lymfocyt responsen.

In-vitro-onderzoeken

en diermodellen tonen aan dat abatacept T-lymfocytenafhankelijke antilichaamresponsen en

ontsteking moduleert.

In vitro

vermindert abatacept de activering van humane T-lymfocyten zoals gemeten aan de

hand van verminderde proliferatie en cytokineproductie. Abatacept vermindert de productie van antigeenspecifiek

TNFα, interferon-γ en interleukine-2 door T-lymfocyten.

Farmacodynamische effecten

Dosisafhankelijke afnames werden gezien met abatacept in serumspiegels van oplosbare interleukine-2-receptor, een

marker van T-lymfocytactivatie; seruminterleukine-6, een product van geactiveerde synoviale macrofagen en

fibroblastachtige synoviocyten bij reumatoïde artritis; reumafactor, een autoantilichaam aangemaakt door

plasmacellen; en C-reactief eiwit, een acute-fasereactant van ontsteking. Tevens was er sprake van verlaagde

serumspiegels van matrixmetalloproteïnase-3, dat kraakbeenvernietiging en weefselremodelleringvermindert.

Afnames in serum-TNFα werden ook gezien.

Klinische werkzaamheid en veiligheid bij volwassenen met reumatoïde artritis

De werkzaamheid en veiligheid van intraveneus abatacept werden beoordeeld in gerandomiseerde, dubbel-blinde,

placebogecontroleerde klinische onderzoeken bij volwassen patiënten met actieve reumatoïde artritis

gediagnosticeerd volgens de criteria van het American College of Rheumatology (ACR). De onderzoeken I, II, III,

V en VI hadden als inclusiecriterium bij randomisatie de aanwezigheid van ten minste 12 pijnlijke en 10 gezwollen

gewrichten. Onderzoek IV vereiste geen specifiek aantal pijnlijke of gezwollen gewrichten.

In onderzoeken I, II, en V werden de werkzaamheid en veiligheid van abatacept vergeleken met placebo bij

patiënten met een ontoereikende respons op methotrexaat en die hun stabiele dosis methotrexaat continueerden.

Bovendien werden in onderzoek V de veiligheid en werkzaamheid van abatacept of infliximab ten opzichte van

placebo onderzocht. In onderzoek III werden de werkzaamheid en de veiligheid van abatacept beoordeeld bij

patiënten met een ontoereikende respons op TNF-remmers, waarbij gebruik van de TNF-remmer voorafgaand aan

de randomisatie werd beëindigd; andere DMARD's waren toegestaan. Onderzoek IV beoordeelde hoofdzakelijk

veiligheid bij patiënten met actieve reumatoïde artritis die ondanks huidige therapie met niet biologische en/of

biologische DMARD's extra interventie vereisen; alle DMARD's die bij inclusie werden gebruikt werden

voortgezet. In onderzoek VI werden de effectiviteit en veiligheid van abatacept beoordeeld bij patiënten met

erosieve reumatoïde artritis in een vroeg stadium (duur van de aandoening ≤ 2 jaar), die methotrexaatnaïef waren en

positief testten op reumafactor (RF) en/of anticyclisch gecitrulineerd peptide 2 (anti-CCP2). De patiënten werden

gerandomiseerd naar abatacept plus methotrexaat of methotrexaat plus placebo. In onderzoek SC-II werden de

relatieve werkzaamheid en veiligheid van abatacept en adalimumab, beide subcutaan gegeven zonder een

intraveneuze oplaaddosis en met als achtergrondbehandeling MTX, onderzocht bij patiënten met matig tot ernstige

actieve RA en onvoldoende respons op eerdere behandeling met MTX. In onderzoek SC-III werd subcutaan

abatacept onderzocht in combinatie met methotrexaat (MTX), of als abatacept monotherapie, en vergeleken met

MTX monotherapie op remissie-inductie na 12 maanden van behandeling, en op het mogelijk behouden van

geneesmiddelvrije remissie na volledig staken van geneesmiddelen bij volwassen MTX-naïeve patiënten met hoog

actieve vroege reumatoïde artritis (gemiddelde DAS28-CRP van 5,4; gemiddelde duur van de symptomen minder

dan 6,7 maanden) met slechte prognostische factoren voor snel progressieve ziekte (bijv. anti-gecitrullineerd-eiwit-

antilichamen [ACPA+], gemeten d.m.v. anti-CCP2 meting en/of RF+, gewrichtserosies bij baseline).

In onderzoek I werden patiënten gerandomiseerd naar abatacept 2 of 10 mg/kg of placebo gedurende 12 maanden.

Patiënten in onderzoek II, III, IV en VI werden gerandomiseerd naar een vaste dosis overeenkomend met ongeveer

10 mg/kg abatacept of placebo gedurende 12 (onderzoeken II, IV en VI) of 6 maanden (onderzoek III). De dosis

abatacept was 500 mg voor patiënten die minder wogen dan 60 kg, 750 mg voor patiënten die 60 tot 100 kg wogen

en 1.000 mg voor patiënten die meer dan 100 kg wogen. Patiënten in onderzoek V werden gerandomiseerd naar

deze zelfde vaste dosis abatacept of 3 mg/kg infliximab of placebo gedurende 6 maanden. Onderzoek V werd nog

eens 6 extra maanden voortgezet met alleen de abatacept- en infliximab¬armen.

De onderzoeken I, II, III, IV, V, VI , SC-II en SC-III evalueerden respectievelijk 339, 638, 389, 1.441, 431, 509,

646 en 351 volwassen patiënten.

Klinische respons

ACR-respons

Het percentage met abatacept behandelde patiënten die een ACR 20-, 50- en 70-respons bereiken in onderzoek II

(patiënten met een ontoereikende respons op methotrexaat), onderzoek III (patiënten met een ontoereikende respons

op een TNF-remmer) en onderzoek VI (methotrexaatnaïeve patiënten), wordt getoond in Tabel 3.

Bij met abatacept behandelde patiënten in de onderzoeken II en III, werd een statistisch significante verbetering van

de ACR 20-respons versus placebo waargenomen (dag 15) na toediening van de eerste dosis, en deze verbetering

bleef significant gedurende deze onderzoeken. In onderzoek VI werd een statistisch significante verbetering gezien

in de ACR 20-respons op dag 29 bij patiënten behandeld met abatacept plus methotrexaat ten opzichte van de met

methotrexaat plus placebo behandelde patiënten. De respons bleef gehandhaafd tijdens de gehele duur van het

onderzoek. In onderzoek II werd na 12 maanden een ACR 20-respons bereikt bij 43% van de patiënten die bij 6

maanden nog geen ACR 20-respons hadden bereikt.

Tabel 3:

Klinische responsen in gecontroleerde onderzoeken

Percentage patiënten

MTX-naïef

Onderzoek VI

Abatacept

+MTX

n = 256

24%

64%

††

75%

†

76%

‡

40%

‡

53%

‡

57%

‡

19%

†

32%

†

43%

‡

27%

‡

Ontoereikende respons

op MTX

Onderzoek II

Abatacept

+MTX

n = 424

23%*

62%***

68%***

73%***

32%***

40%***

48%***

13%***

20%***

29%***

14%***

Ontoereikende respons

op TNF-remmer

Onderzoek III

Abatacept

+DMARD's

Mate van

Respons

ACR 20

Dag 15

Maand 3

Maand 6

Maand 12

ACR 50

Maand 3

Maand 6

Maand 12

ACR 70

Maand 3

Maand 6

Maand 12

Belangrijke

klinische

respons

DAS28-CRP

remissie

Maand 6

Maand 12

Placebo

+MTX

n = 253

18%

53%

62%

23%

38%

42%

10%

20%

27%

12%

Placebo

+MTX

n = 214

14%

37%

40%

17%

18%

Placebo

+DMARD's

n = 256

18%**

46%***

50%***

n.v.t.

18%**

20%***

n.v.t.

††

10%**

n.v.t.

n = 133

18%

20%

n.v.t.

28%

‡

41%

‡

15%

23%

n.v.t.

* p < 0,05, abatacept vs. placebo.

** p < 0,01, abatacept vs. placebo.

*** p < 0,001, abatacept vs. placebo.

†

p < 0,01, abatacept plus MTX vs. MTX plus placebo

‡

p < 0,001, abatacept plus MTX vs. MTX plus placebo

††

p < 0.05, abatacept plus MTX vs. MTX plus placebo

Vaste dosis bij benadering 10 mg/kg (zie rubriek 4.2).

Gelijktijdige DMARD's waaronder een of meer van de volgende: methotrexaat, chloroquine/hydroxychloroquine, sulfasalazine,

leflunomide, azathioprine, goud en anakinra.

Belangrijke klinische respons wordt gedefinieerd als het bereiken van een ACR 70 respons voor een aaneengesloten periode van

6 maanden.

Na 6 maanden werd de patiënten de gelegenheid geboden om aan een open-label onderzoek mee te doen.

DAS28-CRP remissie is gedefinieerd als een DAS28-CRP score < 2,6

In de open-label verlenging van de onderzoeken I, II, III en VI werden duurzame en aanhoudende ACR 20-, 50- en

70-responsen waargenomen na respectievelijk 7, 5, 5 en 2 jaren behandeling met abatacept. In onderzoek I werden

de ACR-responsen beoordeeld na 7 jaar bij 43 patiënten van wie 72% een ACR 20-respons, 58% een ACR 50-

respons en 44% een ACR 70-respons had. In onderzoek II, werden de ACR-responsen beoordeeld na 5 jaar bij

270 patiënten van wie 84% een ACR 20-respons, 61% een ACR 50-respons en 40% een ACR 70-respons had. In

onderzoek III werden de ACR responsen beoordeeld na 5 jaar bij 91 patiënten van wie 74% een ACR 20-respons,

51% een ACR 50-respons en 23% een ACR 70-respons had. In onderzoek VI werden de ACR responsen beoordeeld

na 2 jaar bij 232 patiënten van wie 85% een ACR 20-respons, 74% een ACR 50-respons had en 54% een ACR 70-

respons had.

Met abatacept werden grotere verbeteringen gezien dan met placebo voor andere parameters van de activiteit van de

reumatoïde artritis die niet vallen onder de ACR-responscriteria, zoals ochtendstijfheid.

DAS28 respons

Ziekteactiviteit werd ook beoordeeld aan de hand van de Disease Activity Score 28. Er was een significante

verbetering van DAS in de onderzoeken II, III, V en VI vergeleken met placebo of comparator.

In onderzoek VI, met uitsluitend volwassenen, bereikte een significant groter deel van de patiënten behandeld met

abatacept en methotrexaat (41%) een DAS28 (CRP)-gedefinieerde remissie (score < 2,6) dan de groep behandeld

met methotrexaat en placebo (23%) na 1 jaar. De respons bij jaar 1 in de abataceptgroep werd gehandhaafd tot en

met jaar 2.

In de substudie van onderzoek VI kwamen patiënten die remissie hadden bereikt na 2 jaar (DAS 28 ESR < 2,6), en

die minimaal 1 jaar behandeld werden met abatacept in onderzoek VI in aanmerking om deel te nemen in een

substudie. In de substudie werden 108 proefpersonen 1:1 dubbelblind gerandomiseerd en ontvingen abatacept in een

dosering van ongeveer 10 mg/kg (ABA 10) of 5 mg/kg (ABA 5). Na behandeling van 1 jaar werd het behoud van

remissie beoordeeld middels relaps van de ziekte. De tijd tot relaps en het aantal patiënten met relaps van de ziekte

waren vergelijkbaar tussen de twee groepen.

Onderzoek V: abatacept of infliximab versus placebo

Een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek werd uitgevoerd om de veiligheid en de werkzaamheid van abatacept

of infliximab ten opzichte van placebo te beoordelen bij patiënten met een ontoereikende respons op methotrexaat

(onderzoek V). De primaire uitkomst was de gemiddelde verandering in ziekteactiviteit bij met abatacept

behandelde patiënten in vergelijking met patiënten behandeld met placebo na 6 maanden met een daaropvolgende

dubbelblinde beoordeling van de veiligheid en werkzaamheid van abatacept en infliximab na 12 maanden. Na 6

maanden werd in het placebogecontroleerde gedeelte van het onderzoek met abatacept en met infliximab een grotere

verbetering (p < 0,001) in DAS28 waargenomen dan met placebo; de resultaten tussen de abatacept- en

infliximabgroep waren vergelijkbaar. De ACR-responsen in onderzoek V kwamen overeen met de DAS28-score.

Een verdere verbetering werd gezien na 12 maanden met abatacept. Na 6 maanden was de incidentie van infecties

als bijwerking 48,1% (75), 52,1% (86) en 51,8% (57) en de incidentie van ernstige infecties als bijwerking was

1,3% (2), 4,2% (7) en 2,7% (3) voor respectievelijk de groep met abatacept, met infliximab en met placebo. Na 12

maanden was de incidentie van infecties als bijwerking 59,6% (93), 68,5% (113) en de incidentie van ernstige

infecties als bijwerking was 1,9% (3) en 8,5% (14) voor respectievelijk de groep met abatacept en met infliximab.

De open-label periode van het onderzoek leverde een beoordeling op van het vermogen van abatacept om de

werkzaamheid te handhaven bij patiënten die oorspronkelijk waren gerandomiseerd naar abatacept. Daarnaast kon

de effectiviteitsrespons worden beoordeeld van patiënten die waren overgezet op abatacept na behandeling met

infliximab. De afname ten opzichte van baseline van de gemiddelde DAS28-score na 365 dagen (-3,06) werd

gehandhaafd tot en met 729 (-3,34) bij de patiënten die doorbehandeld werden met abatacept. Bij de patiënten die

gestart waren met infliximab en daarna waren overgezet op abatacept, was de afname ten opzichte van baseline van

de gemiddelde DAS28-score 3,29 na 729 dagen en 2,48 na 365 dagen.

Onderzoek SC-II: abatacept versus adalimumab

Een gerandomiseerd, eenzijdig (onderzoeker)-geblindeerd, non-inferioriteitsonderzoek werd uitgevoerd om de

veiligheid en werkzaamheid te onderzoeken van wekelijks subcutaan (s.c.) toegediende abatacept zonder een

intraveneuze (i.v.) abatacept oplaaddosis versus om de week subcutane toediening van adalimumab, beiden met

MTX als achtergrondbehandeling, bij patiënten met een onvoldoende respons op methotrexaat (Onderzoek SC-II):

Het primaire eindpunt liet non-inferioriteit zien (vooraf gedefinieerde marge van 12%) van ACR 20 respons na 12

maanden behandeling, 64,8% (206/318) voor de s.c. abatacept groep en 63,4% (208/328) voor de s.c adalimumab

groep. Het behandelingsverschil was 1,8% [95% betrouwbaarheidsinterval (BI): -5,9, 9,2], met vergelijkbare

responsen gedurende de periode van 24 maanden. De respectievelijke waarden voor ACR 20 na 24 maanden waren

59,7% (190/318) voor de s.c. abatacept-groep en 60,1% (197/238) voor de s.c. adalimumab-groep. De

respectievelijke waarden voor ACR 50 en ACR 70 bij 12 maanden en 24 maanden waren consistent en vergelijkbaar

voor abatacept en adalimumab. De gecorrigeerde gemiddelde veranderingen (standard error, SE) ten opzichte van

beginpunt in DAS28-CRP waren respectievelijk -2,35 (SE 0,08) [95% BI: -2,51, -2,19) en -2,33 (SE 0,08) [95% BI:

-2,50, -2,17] in de S.C. abatacept-groep en de adalimumab-groep na 24 maanden, met vergelijkbare veranderingen

in de loop van de tijd. Na 24 maanden, had 50,6% (127/251) [95% BI: 44,4, 56,8] van de patiënten in de abatacept-

groep en 53,3% (130/224) [95% BI: 47,0, 59,5] van de patiënten in de adalimumab-groep DAS 28< 2,6 bereikt.

Verbetering t.o.v. uitgangswaarde zoals gemeten door middel van HAQ-DI na 24 maanden en na verloop van tijd

was ook vergelijkbaar tussen s.c. abatacept en s.c. adalimumab.

Beoordelingen van veiligheid en structurele schade werden uitgevoerd na 1 en 2 jaar. Het algemene

veiligheidsprofiel met betrekking tot bijwerkingen was vergelijkbaar tussen de twee groepen gedurende de periode

van 24 maanden. Na 24 maanden werden bijwerkingen gemeld bij 41,5% (132/318) en 50% (164/328) van de met

abatacept en adalimumab behandelde patiënten. Ernstige bijwerkingen werden gemeld bij respectievelijk 3,5%

(11/318) en 6,1% (20/328) van de groepen. Na 24 maanden was 20,8% (66/318) van de patiënten op abatacept en

25,3% (83/328) van de patiënten op adalimumab gestopt.

In SC-II werden ernstige infecties gemeld bij 3,8% (12/318) van de patiënten die werden behandeld met wekelijks

subcutaan toegediende abatacept, geen daarvan heeft geleid tot staken, en bij 5,8% (19/328) van de patiënten die

waren behandeld met om de week subcutaan toegediende adalimumab, wat heeft geleid tot staken van de

behandeling in 9 gevallen in de periode van 24 maanden.

De frequentie van lokale injectieplaatsreacties was respectievelijk 3,8% (12/318) en 9,1% (30/328) na 12 maanden

(p=0,006) en 4,1% (13/318) en 10,4% (34/328) na 24 maanden voor abatacept s.c. en adalimumab s.c. Gedurende de

studieperiode van 2 jaar hebben respectievelijk 3,8% (12/318) en 1,5% (5/328) van de patiënten die met subcutaan

toegediende abatacept en subcutaan toegediende adalimumab waren behandeld auto-immuunaandoeningen gemeld

die mild tot matig in ernst waren (bijv. psoriasis, fenomeen van Raynaud, erythema nodosum).

Studie SC-III: Inductie van remissie bij methotrexaat-naïeve RA-patiënten

Dit was een gerandomiseerd en dubbelblind onderzoek waarin abatacept s.c. in combinatie met methotrexaat

(abatacept + MTX), abatacept s.c. monotherapie, of methotrexaat monotherapie (MTX-groep) werden onderzocht op

inductie van remissie na 12 maanden van behandeling, en op behoud van geneesmiddelvrije remissie na volledig

staken van medicatie bij MTX-naïeve volwassen patiënten met hoog actieve vroege reumatoïde artritis met slechte

prognostische factoren. Volledig staken van medicatie leidde tot verlies van remissie (terug naar ziekte-activiteit) in

alle drie de behandelarmen (abatacept met methotrexaat, abatacept of methotrexaat alleen) bij een meerderheid van

patiënten (Tabel 4).

Tabel 4:

Remissiepercentages aan het einde van de behandeling met

geneesmiddelen en na de fase van staken van de behandeling in

onderzoek SC-III

Abatacept s.c.+ MTX

n = 119

MTX

n = 116

Abatacept s.c.

n = 116

Aantal patiënten

Deel van gerandomiseerde patiënten met remissie-inductie na 12 maanden van behandeling

DAS28-remissie

60,9%

45,2%

42,5%

2,01 (1,18, 3,43)

0,92 (0,55, 1,57)

Odds Ratio (95%-BI) vs. MTX

n.v.t.

0,010

n.v.t.

p-waarde

n.v.t.

SDAI klinische remissie

Schatting van het verschil (95%-

BI) vs. MTX

Boolean klinische remissie

Schatting van verschil (95%-BI)

vs. MTX

42,0%

17,02 (4,30, 29,73)

37,0%

14,56 (2,19, 26,94)

25,0%

n.v.t.

22,4%

n.v.t.

29,3%

4,31 (-7,98, 16,61)

26,7%

4,31 (-7,62, 16,24)

Deel van gerandomiseerde patiënten in remissie na 12 maaden en na 18 maanden

(6 maanden van volledig staken van medicatie)

DAS28-remissie

14,8%

7,8%

12,4%

2,51 (1,02, 6,18)

2,04 (0,81, 5,14)

Odds Ratio (95%-BI) vs. MTX

n.v.t.

0,045

n.v.t.

p-waarde

n.v.t.

DAS28-gedefiniëerde remissie (DAS28-CRP <2,6)

SDAI criterium (SDAI ≤ 3,3)

In SC-III waren de veiligheidsprofielen van de drie behandelgroepen (abatacept + MTX, abatacept monotherapie,

MTX-groep) over het algemeen gelijk. Tijdens de behandelperiode van 12 maanden werden bijwerkingen gemeld

bij respectievelijk 44,5% (53/119), 41,4% (48/116) en 44,0% (51/116) en ernstige bijwerkingen bij 2,5% (3/119),

2,6% (3/116) en 0,9% (1/116) van de patiënten die behandeld werden in de drie behandelgroepen. Ernstige infecties

werden gemeld bij 0,8% (1/119), 3,4% (4/116) en 0% (0/116) van de patiënten.

Radiologische respons

Structurele gewrichtsschade werd radiologisch beoordeeld gedurende een periode van twee jaar in de onderzoeken II

en VI. De resultaten werden gemeten door gebruik te maken van de Genant-modified total Sharp score (TSS) en zijn

onderdelen, de erosiescore en joint space narrowing (JSN)-score.

In onderzoek II was de mediane baseline-TSS 31,7 bij met abatacept behandelde patiënten en 33,4 bij

placebobehandelde patiënten. Abatacept/methotrexaat remde de progressie van structurele beschadiging af in

vergelijking met placebo/methotrexaat na 12 maanden van behandeling zoals getoond in de Tabel 5. De

progressiesnelheid van structurele beschadiging in jaar 2 was significant lager dan in jaar 1 voor patiënten die waren

gerandomiseerd naar abatacept (p < 0,0001). Patiënten die na 1 jaar dubbelblinde behandeling startten met de

langdurige verlenging, kregen allemaal abatacept waarbij de radiologische progressie werd onderzocht tot en met

jaar 5. De gegevens werden geanalyseerd in een as-treated-analyse waarbij gebruikgemaakt werd van de gemiddelde

verandering in de totaalscore ten opzichte van het vorige jaarlijkse bezoek. De gemiddelde verandering voor

patiënten die oorspronkelijk gerandomiseerd waren naar abatacept plus methotrexaat en placebo plus methotrexaat

was respectievelijk 0,41 en 0,74 van jaar 1 tot jaar 2 (n=290, 130), 0,37 en 0,68 van jaar 2 tot jaar 3 (n=293, 130),

0,34 en 0,43 van jaar 3 tot jaar 4 (n=290, 128) en 0,26 en 0,29 (n=233, 114) van jaar 4 tot jaar 5.

Tabel 5:

Gemiddelde radiologische veranderingen gedurende 12 maanden in

onderzoek II

Abatacept/MTX

n = 391

1,21

0,63

0,58

Placebo/MTX

n = 195

2,32

1,14

1,18

p-waarde

0,012

0,029

0,009

Parameter

Totale Sharp score

Erosiescore

JSN-score

Gebaseerd op niet-parametrische analyse.

In onderzoek VI was de gemiddelde verandering in TSS na 12 maanden significant lager bij patiënten die behandeld

waren met abatacept plus methotrexaat in vergelijking met patiënten die behandeld waren met methotrexaat plus

placebo. 61% (148/242) van de patiënten behandeld met abatacept plus methotrexaat en 53% (128/242) van de

patiënten behandeld met methotrexaat plus placebo hadden geen progressie (TTS ≤ 0) na 12 maanden. De progressie

van structurele schade was lager bij patiënten die continu abatacept plus methotrexaat kregen (gedurende

24 maanden) vergeleken met patiënten die oorspronkelijk alleen methotrexaat plus placebo kregen (gedurende

12 maanden) en daarna werden overgezet op abatacept plus methotrexaat voor de volgende 12 maanden. Van de

patiënten die deelnamen aan de 12 maanden durende openlabelperiode vertoonde 59% (125/213) die continu

abatacept plus methotrexaat hadden gekregen en 48% (92/192) van degenen die oorspronkelijk methotrexaat hadden

gekregen en daarna waren overgezet op abatacept geen progressie.

In onderzoek SC-III werd structurele gewrichtsschade beoordeeld d.m.v. MRI. De abatacept + MTX-groep had

minder progressie in structurele schade vergeleken met de MTX-groep zoals weergegeven in gemiddeld verschil in

behandeling van de abatacept + MTX-groep vs. de MTX-groep (Tabel 6).

Tabel 6:

Structurele en ontstekings-MRI-beoordeling in onderzoek SC-

III

Gemiddeld behandelverschil tussen abatacept s.c.+MTX vs. MTX na 12 maanden (95%-

BI)*

MRI erosie-score

MRI osteïtis/botoedeem-score

MRI synovitis-score

* n = 119 voor abatacept s.c. + MTX; n = 116 voor MTX

-1,22 (-2,20, -0,25)

-1,43 (-2,68, -0,18)

-1,60 (-2,42, -0,78)

Respons in fysieke functie

Verbetering van de fysieke functie werd bepaald middels de Health Assessment Questionnaire Disability Index

(HAQ-DI) in de onderzoeken II, III, IV, V en VI en de gemodificeerde HAQ-DI in onderzoek I. De resultaten van

de onderzoeken II, III en VI worden weergegeven in Tabel 7.

Tabel 7:

Verbetering van fysieke functie in placebogecontroleerd onderzoek

Methotrexaatnaïef

Onderzoek VI

Ontoereikende respons

op methotrexaat

Onderzoek II

Abatacept

+MTX

1,69

(n=422)

Placebo

+MTX

1,69

(n=212)

Ontoereikende respons

op TNF-remmer

Onderzoek III

Abatacept

Placebo

+DMARD's +DMARD's

HAQ

Disability

Index

Baseline

(gemiddelde)

Gemiddelde

verbetering ten

opzichte van Baseline

Maand 6

Maand 12

Aantal patiënten met

een klinisch relevante

verbetering

Maand 6

Maand 12

Abatacept

+MTX

1,7

(n=254)

Placebo

+MTX

1,7

(n=251)

1,83

(n=249)

1,82

(n=130)

0,85

(n=250)

0,96

(n=254)

0,68

(n=249)

0,76

(n=251)

0,59***

(n=420)

0,66***

(n=422)

0,40

(n=211)

0,37

(n=212)

0,45***

(n=249)

n.v.t.

0,11

(n=130)

n.v.t.

72%

†

72%

†

63%

62%

61%***

64%***

45%

39%

47%***

n.v.t.

23%

n.v.t.

*** p < 0,001, abatacept vs. placebo.

†

p < 0,05, abatacept plus MTX vs MTX plus placebo

Vaste dosis gemiddeld 10 mg/kg (zie rubriek 4.2).

Gelijktijdig gebruik van DMARD's waaronder een of meer van de volgende: methotrexaat, chloroquine/hydroxychloroquine,

sulfasalazine, leflunomide, azathioprine, goud en anakinra.

Health Assessment Questionnaire; 0 = beste, 3 = slechtste; 20 vragen; 8 categorieën: aankleden en verzorgen van uiterlijk,

opstaan, eten, lopen, hygiëne, reikwijdte, grip en activiteiten.

Reductie in HAQ-DI van ≥ 0,3 eenheden ten opzichte van baseline.

Na 6 maanden hadden patiënten de mogelijkheid om mee te doen met een open-label onderzoek.

Tijdens onderzoek II behield 88% van de patiënten met een klinisch relevante verbetering bij maand 12 de

verbetering tot maand 18 en 85% behield de respons tot maand 24. Gedurende de open-label perioden van de

onderzoeken I, II, III en VI is de verbetering van fysieke functie behouden gedurende respectievelijk 7, 5, 5 en

2 jaren.

In onderzoek SC-III was het percentage deelnemers met een HAQ-respons als maat voor klinisch betekenisvolle

verbetering in fysieke functie (reductie vanaf baseline in HAQ-D1-score van ≥ 0,3) hoger voor de abatacept+MTX-

groep vs. de MTX-groep op maand 12 (respectievelijk 65,5% vs 44,0%; behandelverschil vs. MTX-groep van

21,6% [95%-BI: 8,3, 34,9]).

Gezondheidsgerelateerde uitkomsten en kwaliteit van leven

Gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven werd beoordeeld op basis van de SF-36-vragenlijst bij 6 maanden in

onderzoek I, II en III en bij 12 maanden in onderzoek I en II. Tijdens deze onderzoeken werd een klinisch en

statistisch significante verbetering waargenomen in de abataceptgroep ten opzichte van de placebogroep voor alle

8 domeinen van de SF-36 (4 fysieke domeinen: fysieke functie, algemene fysieke toestand, lichaamspijn, algemene

gezondheid; en 4 mentale domeinen: vitaliteit, sociaal functioneren, emotioneel, geestelijke gezondheid), evenals de

Physical Component Summary (PCS) en de Mental Component Summary (MCS). In onderzoek VI werd een

verbetering waargenomen bij 12 maanden in de groep behandeld met abatacept plus methotrexaat in vergelijking

met de groep behandeld met methotrexaat plus placebo in zowel de PCS als de MCS en deze bleef gehandhaafd

gedurende 2 jaar.

Onderzoek VII: Veiligheid van abatacept bij patiënten met of zonder 'wash-out' van eerdere behandeling met een

TNF-remmer

Er werd een open-label onderzoek uitgevoerd met abatacept op een achtergrond van niet-biologische DMARD's is

uitgevoerd bij patiënten met actieve RA die een ontoereikende respons hadden op eerdere behandeling met een

TNF-remmer ('wash-out' minimaal 2 maanden; n=449) of op huidige behandeling met een TNF-remmer (zonder

'wash-out' periode; n=597) (onderzoek VII). De primaire uitkomst, de incidentie van AE's, SAE's en discontinuering

vanwege AE's gedurende 6 maanden behandeling, was vergelijkbaar tussen de al eerder met TNF-remmers

behandelde groep en de huidige met TNF-remmers behandelde groep. Hetzelfde geldt ook voor de frequentie van

ernstige infecties.

Klinische werkzaamheid en veiligheid bij volwassenen met artritis psoriatica

De werkzaamheid en veiligheid van abatacept werden beoordeeld in twee gerandomiseerde, dubbelblinde,

placebogecontroleerde onderzoeken (Studies PsA-I en PsA-II) bij volwassen patiënten in de leeftijd van 18 jaar en

ouder. De patiënten hadden actieve PsA (≥ 3 gezwollen gewrichten en ≥ 3 gevoelige gewrichten) ondanks eerdere

behandeling met DMARD-therapie en hadden één kwalificerende psoriatische huidlaesie met een diameter van ten

minste 2 cm.

In studie PsA-I ontvingen 170 patiënten dubbelblind placebo of intraveneus abatacept op dag 1, 15, 29 en

vervolgens elke 28 dagen gedurende 24 weken, gevolgd door open-label intraveneus abatacept 10 mg/kg elke 28

dagen. De patiënten werden gerandomiseerd om placebo of abatacept 3 mg/kg, 10 mg/kg, of twee doses van 30

mg/kg gevolgd door 10 mg/kg, zonder escape, gedurende 24 weken te ontvangen, gevolgd door maandelijks open-

label intraveneus abatacept 10 mg/kg. De patiënten mochten tijdens het onderzoek stabiele doses van gelijktijdig

methotrexaat, laag gedoseerde corticosteroïden (equivalent aan ≤ 10 mg prednison) en/of NSAID's ontvangen.

In studie PsA-II werden 424 patiënten 1:1 gerandomiseerd om dubbelblind wekelijkse doses subcutane placebo of

abatacept 125 mg zonder oplaaddosis gedurende 24 weken te ontvangen gevolgd door wekelijks open-label

abatacept 125 mg subcutaan. Patiënten mochten tijdens het onderzoek stabiele doses van gelijktijdig methotrexaat,

sulfasalazine, leflunomide, hydroxychloroquine, laag gedoseerde corticosteroïden (equivalent aan

≤

10 mg

prednison) en/of NSAID's ontvangen. Patiënten die in week 16 niet minstens 20% verbetering ten opzichte van

baseline hadden bereikt in het aantal gezwollen en gevoelige gewrichten werden overgezet naar wekelijks open-

label abatacept 125 mg subcutaan.

Het primaire eindpunt voor zowel PsA-I als PsA-II was het percentage van patiënten dat ACR 20-respons op Week

24 (dag 169) bereikte.

Klinische respons

Klachten en verschijnselen

Het percentage patiënten dat ACR 20-, 50- of 70-responsen bereikte bij de aanbevolen abataceptdosis in Studies

PsA-I (10 mg/kg intraveneus) en PsA-II (125 mg subcutaan) worden hieronder getoond in Tabel 8.

Tabel 8:

Percentage patiënten met ACR-responsen op week 24 in Studies PsA-I en

PsA-II

PsA-I

Abatacept

10 mg/kg

N=40

Placebo

N=42

Schatting van

verschil (95%

CI)

28,7 (9,4, 48,0)

22,7 (8,6, 36,9)

12,5 (2,3, 22,7)

Abatacept

125 mg SC

N=213

39,4%*

19,2%

10,3%

PsA-II

b,c

Placebo

N=211

Schatting van

verschil (95% CI)

ACR 20

ACR 50

ACR 70

47,5%*

25,0%

12,5%

19,0%

2,4%

22,3%

12,3%

6,6%

17,2 (8,7, 25,6)

6,9 (0,1, 13,7)

3,7 (-1,5, 8,9)

p < 0,05 vs placebo, p-waarden niet beoordeeld voor ACR 50 en ACR 70.

37% van de patiënten was eerder behandeld met een TNF-remmer.

61% van de patiënten was eerder behandeld met een TNF-remmer.

Patiënten die minder dan 20% verbetering hadden van het aantal gevoelige of gezwollen gewrichten op Week 16 hadden

ontsnappingscriteria en werden beschouwd als non-responders.

Een significant hoger percentage patiënten bereikte een ACR 20-respons na behandeling met abatacept 10 mg/kg

intraveneus in PsA-I of 125 mg subcutaan in PsA-II in vergelijking tot placebo op Week 24 in de totale

studiepopulaties. In beide studies werden hogere ACR 20-responsen waargenomen met abatacept vs placebo,

ongeacht de voorafgaande TNF-remmerbehandeling. In de kleinere studie PsA-I waren de ACR 20-responsen met

abatacept 10 mg/kg intraveneus vs placebo bij patiënten die nog niet eerder behandeld waren met een TNF-remmer

respectievelijk 55,6% vs 20,0% en bij patiënten die al eerder behandeld waren met een TNF-remmer respectievelijk

30,8% vs 16,7%. In studie PsA-II waren de ACR 20-responsen met abatacept 125 mg subcutaan vs placebo bij

patiënten die nog niet eerder behandeld waren met een TNF-remmer respectievelijk 44,0% vs 22,2% (21,9 [8,3,

35,6], schatting van verschil [95% CI]) en bij patiënten die al eerder behandeld waren met een TNF-remmer

respectievelijk 36,4% vs 22,3% (14,0 [3,3, 24,8], schatting van verschil [95% CI]).

In studie PsA-II werden hogere ACR 20-responsen gezien bij abatacept 125 mg subcutaan vs. placebo ongeacht de

gelijktijdige niet-biologische DMARD-behandeling. De ACR 20-responsen met abatacept 125 mg subcutaan vs

placebo bij patiënten die geen niet-biologische DMARD's gebruikten waren respectievelijk 27,3% vs 12,1% (15,15

[1,83, 28,47], schatting van verschil [95% CI]) en bij patiënten die wel niet-biologische DMARD's gebruikten waren

respectievelijk 44,9% vs 26,9% (18,00 [7,20, 28,81], schatting van verschil [95% CI]). In studies PsA-I en PsA-II

werden klinische responsen gehandhaafd of bleven verbeteren tot aan één jaar.

Structurele respons

In studie PsA-II was het percentage patiënten zonder radiologisch aantoonbare ziekteprogressie (≤ 0 verschil ten

opzichte van baseline) in totaal PsA-gemodificeerde SHS op röntgenfoto's op Week 24 groter met abatacept 125 mg

subcutaan (42,7%) dan placebo (32,7%) (10,0 [1,0, 19,1] schatting van verschil [95% CI]).

Respons in fysieke functie

In studie PsA-I was op Week 24 het percentage patiënten met

≥

0,30 daling ten opzichte van baseline in de HAQ-

DI-score 45,0% met intraveneus abatacept vs 19,0% met placebo (26,1 [6,8, 45,5], schatting van verschil [95% CI]).

In studie PsA-II was het percentage patiënten met ten minste

≥

0,35 daling ten opzichte van baseline in de HAQ-DI

31,0% met abatacept vs. 23,7% met placebo (7,2 [-1,1, 15,6], schatting van verschil [95% CI]). In zowel de PsA-I

als PsA-II studie werden met voortgezette abataceptbehandeling verbetering van HAQ-DI-scores gehandhaafd of

verbeterd tot aan één jaar.

Tijdens de 24-weekse dubbelblinde periode werden bij de abataceptbehandeling geen significante veranderingen

gezien in PASI-scores. Patiënten die de twee PsA-studies startten hadden lichte tot matige psoriasis met mediane

PASI-scores van 8,6 in PsA-I en 4,5 in PsA-II. In studie PsA-I was het percentage patiënten dat PASI 50-respons

bereikte 28,6% met abatacept vs. 14,3% met placebo (14,3 [-15,3, 43,9], schatting van verschil [95% CI]) en het

percentage patiënten dat PASI 75-respons bereikte was 14,3% met abatacept vs. 4,8% met placebo (9,5 [-13,0,

32,0], schatting van verschil [95% CI]). In studie PsA-II was het percentage patiënten dat PASI 50-respons bereikte

26,7% met abatacept vs. 19,6% met placebo (7,3 [-2,2, 16,7], schatting van verschil [95% CI]) en het percentage

patiënten dat PASI 75-respons bereikte was 16,4% met abatacept vs. 10,1% met placebo (6,4 [-1,3, 14,1], schatting

van verschil [95% CI]).

Pediatrische populatie met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis

Kinderen en jongeren tussen 6 en 17 jaar met matige tot ernstige actieve pJIA met een ontoereikende respons op of

intolerantie voor minstens één DMARD, met daarbij mogelijk inbegrepen biologische agentia, werden geïncludeerd.

De veiligheid en werkzaamheid van intraveneus abatacept werden bepaald in een drievoudig onderzoek. Periode A

was een 4 maanden durende open-label lead-in ontworpen om een ACR Pedi 30 respons te induceren. Patiënten die

minimaal een ACR Pedi 30 respons hadden aan het eind van periode A werden gerandomiseerd in een dubbelblinde

onttrekkingsfase (periode B). In de onttrekkingsfase kregen ze abatacept of placebo gedurende 6 maanden of totdat

de pJIA ontstekingen weer verergerden zoals gedefinieerd in het onderzoek. Met uitzondering van diegenen die uit

veiligheidsoverwegingen waren gestopt, werd aan alle patiënten die de periodes hadden voltooid, een flare hadden

tijdens periode B of non-responders in periode A, aangeboden of zij wilden meedoen in periode C, de open-label

extensie waarbij de langetermijn effecten en de veiligheid werden beoordeeld.

In periode A kregen alle patiënten 10 mg/kg abatacept op de dagen 1, 15, 29, 57 en 85 en werden beoordeeld op dag

113. Gedurende periode A kreeg 74% methotrexaat (gemiddelde dosering bij studieaanvang 13,2 mg/m

/week) dus

26% van de patiënten kreeg abatacept monotherapie in periode A. Van de 190 patiënten bij aanvang van de studie

waren 57 (30%) al eerder behandeld met TNF-remmers.

ACR Pedi 30 responders aan het eind van periode A werden gerandomiseerd in periode B, de dubbelblinde

onttrekkingsfase en kregen daarbij abatacept of placebo gedurende 6 maanden of totdat de JIA verergerde.

Een flare werd gedefinieerd als:

 ≥ 30% verslechtering op ministens 3 van de 6 pJIA basisvariabelen

 ≥ 30% verbetering op niet meer dan 1 van de 6 pJIA basisvariabelen

 ≥ 2 cm (mogelijk tot 10 cm) verslechtering moet aanwezig zijn indien de Physician or Parent Global

Assessment werd gebruikt om flare te definiëren.

 Verslechtering in ≥ 2 gewrichten moet aanwezig zijn indien het aantal actieve gewrichten of gewrichten met

beperkte bewegingsvrijheid gebruikt werd om de flare te definiëren.

De patiënten die deelnamen aan het onderzoek waren gemiddeld 12,4 jaar oud met een gemiddelde ziekteduur van

4,4 jaar. Zij hadden allen een actieve aandoening met een baseline gemiddelde actieve gewrichtstelling van 16 en

gemiddeld 16 gewrichten met bewegingsverlies, verhoogde spiegels C-reactief proteïne (CRP) (gemiddeld

3,2 mg/dl) en ESRs (gemiddeld 32 mm/h). De JIA-subtypen bij ziekte-aanvang waren: oligoarticulair (16%),

polyarticulair (64%; 20% van het totaal was positief voor reumafactor) en systemisch (20%).

Van de 190 patiënten die gestart waren, hebben 170 periode A afgerond, 65% (123/190) bereikten een ACR Pedi 30

respons en 122 werden gerandomiseerd aan periode B. De responsen waren vergelijkbaar voor alle bestudeerde

pJIA-subtypen en voor patiënten met en zonder methotrexaat. Van de 133 (70%) TNF-remmer-naieve patiënten

bereikten 101 (76%) minimaal een ACR Pedi 30 respons, van de 57 patiënten die eerder behandeld waren met een

TNF-remmer bereikten 22 (39%) minstens een ACR Pedi 30 respons.

Gedurende periode B was de tijd tot symptoomverergering voor de op placebo gerandomiseerde patiëntengroep

significant korter dan bij de voor abatacept gerandomiseerde groep (primair eindpunt p = 0,0002; log-score test). De

placebogroep vertoonde significant meer symptoomverergering gedurende periode B (33/62; 53%) dan de groep die

blijvend behandeld werd met abatacept (12/60; 20% chi-kwadraat p < 0,001). Het risico op symptoomverergering

bij patiënten die blijvend behandeld waren met abatacept was minder dan eenderde vergeleken met de placebogroep

(hazard ratio schatting = 0,31; 95% BI 0,16 – 0,59).

De meeste gerandomiseerde patiënten uit periode B startten in periode C (58/60 periode B blijvend behandeld met

abatacept; 59/62 placebogroep uit periode B) en 36 van de 47 non-responders uit periode A (n = 153 totale

patiënten).

De respons ratio aan het eind van periode A, het eind van periode B en na 5 jaar blootstelling in periode C zijn

samengevat in tabel 9:

Tabel 9:

Eind van

periode A

(dag 113)

Abatacept

ACR30

ACR50

ACR70

ACR90

Inactief

disease

Percentage (%) polyarticulair JIA patiënten met ACR-responsen of

inactieve ziekte

Eind van periode B

(dag 169)

Abatacept

n= 58

Placebo

n= 59

Abataceptgroep in

periode B

n= 33

Eind van periode C

(dag 1765)

Placebogroep in

periode B

n= 30

Non-responder in

periode A

n= 13

n= 190

Niet

vastgesteld

dag 169 Last Observation Carried Forward (LOCF) voor patiënten behandeld in periode C

Zoals waargenomen

De deelnemers in periode C op dag 1765 waren 33 van de 58 abatacept-ontvangers uit periode B, 30 van de 59

placebo-ontvangers uit periode B en 13 van de 36 non-responders uit periode A. De mediane behandelduur van

abatacept in periode C was 1815 dagen (bereik 57 – 2.415 dagen; bijna 61 maanden). In periode C werden 102

personen (67%) minstens 1080 dagen (~ 36 maanden) behandeld met abatacept. Alle patiënten waren vooraf

minstens 4 maanden behandeld met abatacept in de open-label periode A.

Abatacept bij pJIA-patiënten is ook onderzocht met de subcutane formulering bij kinderen en jongeren tussen 2 en

17 jaar met matige tot ernstige actieve pJIA met een ontoereikende respons op of intolerantie voor minstens één

DMARD, met daarbij mogelijk inbegrepen biologische agentia. De veiligheid en effectiviteit van abatacept in de

lopende SC studie waren consistent met de resultaten die werden gezien met abatacept in de IV studie (zie rubriek

5.1 van de SmPC van ORENCIA oplossing voor injectie in voorgevulde spuit, voor de complete beschrijving en

resultaten van de studie).

5.2

Farmacokinetische eigenschappen

Volwassenen met reumatoïde artritis

Na meerdere intraveneuze infusies (dag 1, 15, 30 en vervolgens elke 4 weken) vertoonde de farmacokinetiek van

abatacept in reumatoïde artritis patiënten een dosisafhankelijke toename van de C

max

en AUC over het

doseringsgebied van 2 mg/kg tot 10 mg/kg. Bij 10 mg/kg was de gemiddelde terminale halfwaardetijd 13,1 dagen

variërend van 8 tot 25 dagen. Het gemiddelde distributievolume (Vss) was 0,07 l/kg en varieerde van 0,02 tot

0,13 l/kg. De systemische klaring was ongeveer 0,22 ml/h/kg. Gemiddelde steady-state voor de dalconcentraties was

ongeveer 25 μg/ml, en de gemiddelde C

max

concentraties waren ongeveer 290 μg/ml. Er vond geen systemische

accumulatie van abatacept plaats na continue herhaalde behandeling met 10 mg/kg op maandelijkse intervallen bij

reumatoïde artritis patiënten.

Populatiefarmacokinetische analyses lieten zien dat er een trend was naar een hogere klaring van abatacept met

toenemend lichaamsgewicht. Leeftijd en geslacht (na correctie voor lichaamsgewicht) hadden geen invloed op de

klaring. Methotrexaat, NSAIDs, corticosteroïden en TNF-remmers hadden geen invloed op de fictieve

abataceptklaring. Geen onderzoeken zijn gedaan ten aanzien van de farmacokinetische gevolgen voor abatacept van

een verstoorde nier- of leverfunctie.

Volwassenen met artritis psoriatica

In PsA-I werden patiënten gerandomiseerd om intraveneus placebo of abatacept 3 mg/kg (3/3 mg/kg), 10 mg/kg

(10/10 mg/kg) of twee doses van 30 mg/kg gevolgd door 10 mg/kg (30/10 mg/kg) op Dag 1, 15, 29 en vervolgens

elke 28 dagen daarna te ontvangen. In deze studie waren de steady-state concentraties van abatacept

dosisgerelateerd. Het geometrisch gemiddelde (CV%) Cmin op dag 169 was 7,8 µg/ml (56,3%) voor de 3/3 mg/kg,

24,3 µg/ml (40,8%) voor 10/10 mg/kg en 26,6 µg/ml (39,0%) voor de 30/10 mg/kg behandelarmen.

In studie PsA-II waarbij wekelijkse subcutane toediening van abatacept 125 mg plaatsvond, werd steady-state van

abatacept bereikt op Dag 57 met het geometrische gemiddelde (CV%) Cmin variërend van 22,3 (54,2%) tot 25,6

(47,7%) µg/ml op dag 57 tot 169, respectievelijk.

Overeenkomend met de resultaten die eerder bij RA-patiënten werden waargenomen, toonden

populatiefarmacokinetische analyses van abatacept bij PsA-patiënten aan dat er een trend was richting hogere

klaring (l/u) van abatacept bij toenemend lichaamsgewicht.

Pediatrische populatie

Populatiefarmacokinetische analyse van abatacept serumconcentratiegegevens van patiënten tussen 6 en 17 jaar met

pJIA na toediening van intraveneus abatacept 10 mg/kg liet zien dat de geschatte klaring van abatacept, indien

genormaliseerd voor baseline-lichaamsgewicht, hoger was bij pJIA-patiënten (0,4 ml/h/kg voor een kind van 40 kg)

vergeleken met volwassen reumatoïde artritis patiënten. Typerende schattingen voor distributievolume en

eliminatiehalfwaardetijd waren respectievelijk 0,12 l/kg en 11,4 dagen voor een kind met een lichaamsgewicht van

40 kg. Als gevolg van de hogere lichaamsgewichtgenormaliseerde klaring en distributievolume bij patiënten met

pJIA is de voorspelde en waargenomen systemische blootstelling aan abatacept lager dan die waargenomen bij

volwassenen. De waargenomen gemiddelde piek (bereik) en constante concentraties waren respectievelijk 204 (66

tot 595) µg/ml en 10,6 (0,15 tot 44,2) µg/ml bij patiënten met een lichaamsgewicht lager dan 40 kg. Voor patiënten

met een lichaamsgewicht hoger dan 40 kg waren deze respectievelijk 229 (58 tot 700) µg/ml en 13,1 (0,34 tot 44,6)

µg/ml.

5.3

Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Er werd geen mutageniteit of clastogeniteit waargenomen tijdens een serie

in-vitro-onderzoeken.

In een

carcinogeniteitsonderzoek bij muizen werd een toename in de incidentie van maligne lymfomen en

borstkliertumoren (bij vrouwelijke dieren) waargenomen. De toegenomen incidentie van lymfomen en

mammatumoren waargenomen bij muizen behandeld met abatacept zou mogelijk geassocieerd zijn geweest met

verminderde controle van respectievelijk het muriene leukemievirus en muis-mammatumorvirus in aanwezigheid

van langdurige immunomodulatie. In een eenjarige toxiciteitsonderzoek bij cynomolgusapen werd abatacept niet in

verband gebracht met enige significante toxiciteit. Reversibele farmacologische effecten bestonden uit minimale

voorbijgaande afnames in serum-IgG en minimale tot ernstige lymfoïde depletie van kiemcentra in de milt en/of

lymfeknopen. Binnen het tijdsbestek van dit onderzoek waren er geen aanwijzingen voor lymfomen of

preneoplastische morfologische veranderingen waargenomen, ondanks de aanwezigheid van een virus,

lymfocryptovirus, waarvan bekend is dat het zulke laesies veroorzaakt bij apen waarvan het immuunsysteem

onderdrukt is. De relevantie van deze bevindingen voor het klinische gebruik van abatacept is onbekend.

Bij ratten had abatacept geen ongewenste effecten op de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid. Embryo-foetale

ontwikkelingsonderzoeken werden uitgevoerd met abatacept bij muizen, ratten en konijnen met doses van maximaal

20 tot 30 maal de humane dosis van 10 mg/kg en geen ongewenste effecten werden waargenomen bij de

nakomelingen. Bij ratten en konijnen was de blootstelling aan abatacept tot 29 maal de humane blootstelling van 10

mg/kg gebaseerd op de AUC. Van abatacept is aangetoond dat het de placenta van ratten en konijnen passeert. In

pre- en postnatale ontwikkelingsonderzoeken met abatacept bij ratten werden er geen ongewenste effecten

waargenomen in de pups van de vrouwtjes die abatacept kregen in doses tot 45 mg/kg, overeenkomend met een

blootstelling die 3 maal zo hoog was als met 10 mg/kg bij de mens gebaseerd op de AUC. Bij een dosis van 200

mg/kg overeenkomend met een 11-voudige humane blootstelling met 10 mg/kg gebaseerd op de AUC werden

beperkte veranderingen in de immuunfunctie waargenomen (een 9-voudige toename in de gemiddelde T-cel-

afhankelijke antilichaamrespons bij vrouwelijke pups en ontsteking van de schildklier bij 1 vrouwelijke pup van de

10 mannelijke en 10 vrouwelijke pups geëvalueerd bij deze dosis).

Niet-klinische onderzoeken relevant voor gebruik in de pediatrische populatie

Uit onderzoek bij ratten bleken deze bij blootstelling aan abatacept immuunsysteemafwijkingen te vertonen,

waaronder een lage incidentie van infecties met de dood als gevolg (jonge ratten). Daarbij werden

schildklierontsteking en pancreasontsteking vaak gezien bij zowel jonge als volwassen ratten die waren blootgesteld

aan abatacept. Jonge ratten bleken gevoeliger te zijn voor lymfocytaire ontsteking van de schildklier. Onderzoeken

bij volwassen muizen en apen vertoonden geen vergelijkbare resultaten. Het is mogelijk dat de verhoogde

gevoeligheid voor opportunistische infecties waargenomen bij jonge ratten verband houdt met blootstelling aan

abatacept vóór de ontwikkeling van de geheugenrespons. De relevantie van deze resultaten bij mensen is onbekend.

6.1

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

Lijst van hulpstoffen

Maltose

Natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat

Natriumchloride.

6.2

Gevallen van onverenigbaarheid

In verband met het ontbreken van onderzoek naar verenigbaarheid, mag dit geneesmiddel niet met andere

geneesmiddelen gemengd worden. ORENCIA dient niet gelijktijdig geïnfundeerd worden via dezelfde infusielijn

met andere geneesmiddelen.

ORENCIA dient NIET gebruikt te worden met siliconenbevattende spuiten (zie rubriek 6.6).

6.3

Houdbaarheid

Ongeopende injectieflacon

3 jaar

Na bereiding van het concentraat

De chemische en fysische stabiliteit bij gebruik is vastgesteld voor 24 uur bij 2°C - 8°C. Vanuit microbiologisch

oogpunt, dient het concentraat meteen doorverdund te worden.

Na verdunning

Indien het concentraat onmiddellijk verdund wordt is de chemische en fysische stabiliteit bij gebruik vastgesteld

voor 24 uur bij 2°C - 8°C. Vanuit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk gebruikt te worden.

6.4

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).

Bewaren in oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na oplossing en verdunning, zie rubriek 6.3.

6.5

Aard en inhoud van de verpakking

Injectieflacon (15 ml type 1-glas) met stop (halobutyl-rubber) en een flip-off seal (aluminium).

Verpakking van 1 injectieflacon en 1 siliconenvrije spuit (polyethyleen), en meerstuksverpakking met 2, of

3 injectieflacons en 2, of 3 siliconenvrije spuiten (2 of 3 verpakkingen van 1).

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6

Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Bereiden en verdunnen dienen uitgevoerd te worden volgens de regelen der kunst, in het bijzonder de aseptische

handelingen.

Bereiden van het concentraat

1. Bepaal de dosering en het aantal benodigde ORENCIA injectieflacons (zie rubriek 4.2).

2. Werk onder aseptische condities, maak elke injectieflacon aan met 10 ml water voor injecties, gebruikmakend van

siliconenvrije wegwerpspuit bijgeleverd met elke injectieflacon

(zie rubriek 6.2) en een 18-21 gauge naald.

- - verwijder het flapdeksel van de injectieflacon en neem de bovenkant af met een alcoholdoekje.

- - doe de naald van de spuit in de injectieflacon door het midden van de rubberen stop en voer het water voor

injecties langs de glaswand van de injectieflacon.

- - gebruik de injectieflacon niet indien er geen vacuüm aanwezig is.

- - verwijder de spuit en naald als er 10 ml water voor injecties in de injectieflacon zit.

- - om schuimvorming in de ORENCIA-oplossing te voorkomen, dient deze voorzichtig te worden omgezwenkt

totdat de inhoud volledig is opgelost.

Niet schudden.

Voorkom lange en heftige bewegingen.

- - nadat alle poeder volledig is opgelost dient de injectieflacon ontlucht te worden met een naald om het eventuele

ontstane schuim te verwijderen.

- - na bereiding dient de oplossing helder en kleurloos tot lichtgeel te zijn. Niet gebruiken indien er ondoorzichtige

deeltjes, verkleuring of andere vreemde deeltjes voorkomen.

Verdunning

3. Direct na aanmaken van het concentraat dient het concentraat verder verdund te worden tot 100 ml met

natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie.

- - neem afhankelijk van het aantal injectieflacons het benodigde volume natriumchloride 9 mg/ml (0,9%)

oplossing voor injectie op uit een 100 ml infuuszak of -fles.

- - voeg het ORENCIA-concentraat van elke injectieflacon langzaam toe aan de infuuszak of -fles, gebruikmakend

van dezelfde

siliconenvrije wegwerpspuit bijgeleverd met elke injectieflacon.

- - meng voorzichtig. De eindconcentratie van abatacept in de zak of fles hangt af van de hoeveelheid toegevoegd

actief bestanddeel, maar is niet hoger dan 10 mg/ml.

- - alle ongebruikte resten in de injectieflacons dienen onmiddellijk te worden verwijderd volgens de geldende

voorschriften.

4. Indien de bereiding en verdunning uitgevoerd worden onder aseptische condities kan de ORENCIA-oplossing

voor infusie onmiddellijk gebruikt worden of binnen 24 uur indien bewaard in de koelkast bij 2°C tot 8°C. Voor

toediening dient de ORENCIA-oplossing visueel te worden gecontroleerd op deeltjes en verkleuring. Gooi de

oplossing weg indien er deeltjes of verkleuring wordt waargenomen.

- Bewaar ongebruikte porties van de infusievloeistof niet voor hergebruik.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Plaza 254

Blanchardstown Corporate Park 2

Dublin 15, D15 T867

Ierland

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/07/389/001-003

DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE

VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 21 mei 2007

Datum van laatste verlenging: 21 mei 2012

DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees

Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

ORENCIA 50 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit

ORENCIA 87,5 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit

ORENCIA 125 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

ORENCIA 50 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit

Elke voorgevulde spuit bevat 50 mg abatacept in 0,4 ml.

ORENCIA 87,5 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit

Elke voorgevulde spuit bevat 87,5 mg abatacept in 0,7 ml.

ORENCIA 125 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit

Elke voorgevulde spuit bevat 125 mg abatacept in één ml.

Abatacept is een fusie-eiwit verkregen door recombinant DNA technologie uit ovariumcellen van Chinese hamsters.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

FARMACEUTISCHE VORM

Oplossing voor injectie (injectie).

De oplossing is helder, kleurloos tot lichtgeel met een pH van 6,8 tot 7,4.

4.1

KLINISCHE GEGEVENS

Therapeutische indicaties

Reumatoïde artritis

ORENCIA in combinatie met methotrexaat is geïndiceerd voor:



de behandeling van matig-ernstige tot ernstige reumatoïde artritis (RA) bij volwassen patiënten met

onvoldoende respons op eerdere therapie met één of meer Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs

(DMARD's) inclusief methotrexaat (MTX) of een tumornecrosefactor (TNF)-alfa-remmer.



de behandeling van hoog actieve en progressieve ziekte bij volwassen patiënten met reumatoïde artritis die

niet eerder behandeld zijn met methotrexaat.

Een reductie in de progressie van gewrichtsschade en verbetering van fysieke functies zijn aangetoond tijdens

gecombineerd gebruik van abatacept en methotrexaat.

Artritis psoriatica

ORENCIA, alleen of in combinatie met methotrexaat, is geïndiceerd voor de behandeling van actieve artritis

psoriatica (PsA) bij volwassen patiënten wanneer de respons op eerdere DMARD-behandeling inclusief MTX

onvoldoende was en voor wie extra systemische therapie voor psoriatische huidletsels niet vereist is.

Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis

ORENCIA in combinatie met methotrexaat is geïndiceerd voor de behandeling van matige tot ernstige actieve

polyarticulaire juveniele idiopathische artritis (pJIA) bij jonge patiënten van 2 jaar en ouder met een ontoereikende

respons op eerdere DMARD behandeling.

ORENCIA kan als monotherapie worden gegeven in geval van intolerantie voor methotrexaat of wanneer

behandeling met methotrexaat ongeschikt is.

4.2

Dosering en wijze van toediening

Behandeling dient te worden begonnen en onder toezicht plaats te vinden van artsen gespecialiseerd in de

diagnosticering en behandeling van reumatoïde artritis.

Indien er geen respons op abatacept is binnen een behandelduur van 6 maanden, dient voortzetting van de therapie

heroverwogen te worden (zie rubriek 5.1).

Dosering

Reumatoïde artritis

Volwassenen

Subcutaan (s.c.) toegediende Orencia kan zowel met als zonder een intraveneuze oplaaddosis (i.v.) worden gestart.

Orencia s.c. dient wekelijks in een dosis van 125 mg abatacept te worden toegediend door middel van subcutane

injectie, onafhankelijk van het gewicht (zie rubriek 5.1). Als een enkelvoudige i.v. infusie wordt gegeven om de

behandeling te starten (i.v. oplaaddosis voorafgaand aan s.c. toediening), dient de eerste subcutane injectie van 125

mg abatacept te worden toegediend binnen een dag na de i.v. infusie, gevolgd door de wekelijkse 125 mg abatacept

s.c. injecties (voor de dosering van de intraveneuze oplaaddosis wordt verwezen naar punt 4.2 van ORENCIA 250

mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie).

Patiënten die switchen van intraveneuze behandeling met abatacept naar subcutane toediening, dienen de eerste

dosis subcutaan toe te dienen in plaats van de eerstvolgende geplande intraveneuze toediening.

Geen doseringscorrectie is nodig bij gelijktijdig gebruik van andere DMARD's, corticosteroïden, salicylaten, niet-

steroïde ontstekingsremmers (NSAID’s) of pijnstillers.

Artritis psoriatica

Volwassenen

ORENCIA moet wekelijks worden toegediend bij een dosis van 125 mg door subcutane (SC) injectie zonder dat er

een intraveneuze (IV) oplaaddosis nodig is.

Patiënten die van intraveneuze ORENCIA behandeling naar subcutane toediening overschakelen, dienen de eerste

subcutane dosis te geven in plaats van de volgende geplande intraveneuze dosis.

Pediatrische patiënten

Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis

De aanbevolen wekelijkse dosering van ORENCIA oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit voor patiënten

van 2 tot 17 jaar oud met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis dient te worden begonnen zonder

intraveneuze oplaaddosis. Bij toediening dient gebruik gemaakt te worden van de dosering gebaseerd op gewicht,

zoals gespecificeerd in onderstaande tabel.

Tabel 1: Wekelijkse dosering van

ORENCIA

Lichaamsgewicht van

de patiënt

Dosering

10 kg tot minder dan 25

50 mg

25 kg tot minder dan

50 kg

87,5 mg

50 kg of meer

125 mg

Patiënten die switchen van intraveneuze behandeling met abatacept naar subcutane toediening dienen de eerste dosis

subcutaan toe te dienen in plaats van de eerstvolgende geplande intraveneuze toediening.

ORENCIA poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie voor intraveneuze toediening is beschikbaar voor

pediatrische patiënten van 6 jaar en ouder voor de behandeling van pJIA (zie de samenvatting van

productkenmerken van ORENCIA poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie).

Gemiste dosis

Als een patiënt een injectie van abatacept heeft gemist en het nog binnen 3 dagen na de geplande datum is, moet

hij/zij geïnstrueerd worden om onmiddellijk de gemiste dosis toe te dienen en zich verder aan het oorspronkelijke

wekelijkse schema te houden. Als de gemiste dosis na meer dan drie dagen wordt opgemerkt, dient de patiënt

geadviseerd te worden over wanneer hij/zij de volgende dosis moet nemen, op basis van medische beoordeling

(conditie van de patiënt, status van ziekteactiviteit, etc.).

Speciale patiëntengroepen

Oudere patiënten

Een doseringsaanpassing is niet nodig (zie rubriek 4.4).

Nier- en leverfunctiestoornissen

ORENCIA is niet onderzocht in deze patiëntenpopulatie. Er kunnen geen doseringsadviezen worden gegeven.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van ORENCIA bij kinderen jonger dan 2 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen

gegevens beschikbaar.

Er is geen relevante toediening van ORENCIA bij kinderen jonger dan 2 jaar.

Wijze van toediening

Voor subcutane toediening.

ORENCIA is bestemd voor gebruik onder begeleiding van een medische beroepsbeoefenaar. Na de benodigde

training in de subcutane toedieningstechniek, kan een patiënt of zorgverlener injecteren met ORENCIA indien een

arts of andere medische beroepsbeoefenaar heeft bepaald dat dat kan.

De totale inhoud van de voorgevulde spuit dient alleen als subcutane injectie te worden toegediend. Injectieplaatsen

moeten afgewisseld worden en injecties mogen nooit toegediend worden op plaatsen waar de huid gevoelig,

gekneusd, rood of hard is.

Uitgebreide instructies voor het voorbereiden en toedienen van ORENCIA in een voorgevulde pen worden gegeven

in de bijsluiter en "Belangrijke instructies voor gebruik".

4.3

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Ernstige en onbeheersbare infecties zoals sepsis en opportunistische infecties (zie rubriek 4.4).

4.4

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Combinatie met TNF-remmers

Er is beperkte ervaring met het gebruik van abatacept in combinatie met TNF-remmers (zie rubriek 5.1). In

placebogecontroleerde klinische onderzoeken, waarin de combinatie van TNF-remmers en placebo is vergeleken

met de combinatie van TNF-remmers en abatacept, ondervonden de patiënten die werden behandeld met de

combinatie van TNF-remmers en abatacept een verhoging van het totale aantal infecties en ernstige infecties (zie

rubriek 4.5). Abatacept wordt niet aangeraden voor gebruik in combinatie met TNF-remmers.

Bij de overstap van behandeling met TNF-remmers naar ORENCIA dienen patiënten te worden gecontroleerd op

tekenen van infectie (zie rubriek 5.1 onderzoek VII).

Allergische reacties

Allergische reacties zijn niet vaak gemeld bij het gebruik van abatacept tijdens klinische onderzoeken, waarbij

patiënten geen voorbehandeling nodig hadden om allergische reacties te voorkomen (zie rubriek 4.8).

Anafylactische of anafylactoïde reacties kunnen optreden na de eerste infusie en kunnen levensbedreigend zijn. In

postmarketingervaring is een geval van fatale anafylaxie na de eerste infusie van ORENCIA gemeld. Indien een

ernstige allergische of anafylactische reactie optreedt, dient het gebruik van ORENCIA intraveneus of subcutaan

onmiddellijk te worden gestaakt en dient een passende behandeling te worden ingesteld, en het gebruik van

ORENCIA dient permanent te worden gestaakt (zie rubriek 4.8).