Orfadin 5 mg

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Orfadin 2 mg harde capsules
Orfadin 5 mg harde capsules
Orfadin 10 mg harde capsules
Orfadin 20 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke capsule bevat 2 mg nitisinon.
Elke capsule bevat 5 mg nitisinon.
Elke capsule bevat 10 mg nitisinon.
Elke capsule bevat 20 mg nitisinon.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule.
Wit-opake capsules (6x16 mm) met de aanduiding 'NTBC 2mg' op de body van de capsule ingedrukt
in zwart.
Wit-opake capsules (6x16 mm) met de aanduiding 'NTBC 5mg' op de body van de capsule ingedrukt
in zwart.
Wit-opake capsules (6x16 mm) met de aanduiding 'NTBC 10mg' op de body van de capsule
ingedrukt in zwart.
Wit-opake capsules (6x16 mm) met de aanduiding 'NTBC 20mg' op de body van de capsule
ingedrukt in zwart.
De capsules bevatten een wit tot gebroken wit poeder.
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties
Erfelijke tyrosinemie type 1 (HT-1)
Orfadin is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen en pediatrische (in elk leeftijdsbereik)
patiënten met bevestigde diagnose van erfelijke tyrosinemie type 1 (HT-1) in combinatie met
beperking van tyrosine en fenylalanine in de voeding.
Alkaptonurie (AKU)
Orfadin is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met alkaptonurie (AKU).

4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
HT-1:
De nitisinonbehandeling moet worden gestart en onder controle staan van een arts die ervaring heeft
met de behandeling van HT-1-patiënten.
Behandeling van alle genotypes van de ziekte dient zo vroeg mogelijk te worden gestart om de
algehele overlevingskans te vergroten en complicaties zoals leverinsufficiëntie, leverkanker en
nieraandoeningen te vermijden. Naast de nitisinonbehandeling is een dieet nodig arm aan fenylalanine
en tyrosine en dit moet worden gevolgd door de controle van plasma aminozuren (zie rubriek 4.4
en 4.8).
De aanbevolen dagelijkse startdosis bij de pediatrische en volwassen populatie is 1 mg/kg
lichaamsgewicht die oraal wordt toegediend. De dosis nitisinon dient individueel te worden aangepast.
Het wordt aanbevolen de dosis eenmaal daags toe te dienen. Vanwege de beperkte gegevens bij
patiënten met een lichaamsgewicht < 20 kg wordt echter aanbevolen om bij deze patiëntenpopulatie de
totale dagelijkse dosis te verdelen in twee dagelijkse toedieningen.
Aanpassen van de dosering HT-1
Tijdens normale monitoring, is het gebruikelijk urine succinylaceton, leverfunctietests en
alfa-fetoproteïneniveaus (zie rubriek 4.4) te controleren. Als urine succinylaceton een maand na de
aanvang van de nitisinonbehandeling nog steeds wordt waargenomen, moet de nitisinondosis worden
verhoogd tot 1,5 mg/kg lichaamsgewicht/dag. Een dosering van 2 mg/kg lichaamsgewicht/dag kan
nodig zijn op basis van de evaluatie van alle biochemische parameters. Deze dosering moet worden
beschouwd als de maximale dosering voor alle patiënten.
Als de biochemische reactie bevredigend is, moet de dosering alleen worden aangepast aan het
toegenomen lichaamsgewicht.
Tijdens de aanvang van de therapie, na overschakeling van een tweemaaldaagse dosering naar een
eenmaaldaagse dosering of als er een verslechtering optreedt, kan het echter naast bovenstaande tests
nodig zijn om alle beschikbare biochemische parameters scherper te bewaken (d.w.z. plasma
succinylaceton, urine 5-aminolevulinaat (ALA) en erythrocyte porfobilinogeen
(PBG)-synthase-activiteit).
AKU:
De nitisinonbehandeling moet worden gestart en onder controle staan van een arts die ervaring heeft
met de behandeling van AKU-patiënten.
De aanbevolen dosering in de volwassen AKU-populatie is eenmaal daags 10 mg.
Speciale populaties
Er zijn geen specifieke dosisaanbevelingen voor oudere patiënten of voor patiënten met nier- of
leverfunctiestoornissen.
Pediatrische patiënten
HT-1: De dosisaanbeveling in mg/kg lichaamsgewicht is hetzelfde voor kinderen en volwassenen.
Vanwege de beperkte gegevens bij patiënten met een lichaamsgewicht < 20 kg wordt echter
aanbevolen om bij deze patiëntenpopulatie de totale dagelijkse dosis te verdelen in twee dagelijkse
toedieningen.
AKU: De veiligheid en werkzaamheid van Orfadin bij kinderen in de leeftijd van 0 tot 18 jaar met
AKU zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
De capsule mag worden geopend en de inhoud opgelost in een kleine hoeveelheid water of in de
voorgeschreven dieetvoeding onmiddellijk voor de inname.
Orfadin is ook verkrijgbaar als een 4 mg/ml suspensie voor oraal gebruik voor pediatrische en andere
patiënten die moeilijk capsules kunnen doorslikken.
Aanbevolen wordt dat als de nitisinonbehandeling begonnen is met voedselinname, dit op routinebasis
te handhaven, zie rubriek 4.5.

4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Klinische en biologische opvolging van de patiënten dient iedere 6 maanden uitgevoerd te worden. In
geval van neveneffecten zijn kortere intervallen tussen iedere patiëntenopvolging aanbevolen.
Controle van plasmatyrosineniveaus
Geadviseerd wordt een spleetlamponderzoek van de ogen uit te voeren voor de aanvang van de
nitisinonbehandeling en daarna regelmatig, ten minste eenmaal per jaar. Een patiënt die
zichtstoornissen vertoont tijdens de behandeling met nitisinon moet onverwijld door een oogarts
worden onderzocht.
HT-1: Vastgesteld dient te worden dat de patiënt zich houdt aan zijn/haar dieetvoorschrift en de
plasma tyrosine concentratie dient te worden gemeten. Er dient een beperkter tyrosine en fenylalanine
dieet te worden voorgeschreven als het plasmatyrosineniveau boven 500 micromol/l ligt. Geadviseerd
wordt om de plasma tyrosine concentratie niet te verlagen door vermindering of stopzetting van
nitisinon, omdat het metabole defect kan resulteren in een verslechtering van de klinische toestand van
de patiënt.
AKU: Bij patiënten die keratopathie ontwikkelen, moeten de plasmatyrosineniveaus worden
gecontroleerd. Er dient een dieet met beperkt tyrosine en fenylanaline te worden voorgeschreven om
het plasmatyrosineniveau onder de 500 micromol/l te houden. Daarbij moet de behandeling met
nitisinon tijdelijk worden stopgezet. Deze mag weer opnieuw worden opgestart wanneer de
symptomen zijn verdwenen.
Controle van de lever
HT-1: De leverfunctie dient regelmatig te worden gecontroleerd via leverfunctietests en lever
beeldvorming. Geadviseerd wordt ook de serum alfa-fetoproteïneconcentraties te controleren. Een
verhoging van de serum alfa-fetoproteïneconcentratie kan een teken zijn van een inadequate
behandeling. Patiënten met toenemende alfa-fetoproteïne of tekenen van knobbeltjes in de lever
moeten altijd worden geëvalueerd op hepatische maligniteit.
Controle van bloedplaatjes en witte bloedcellen (WBC)
Geadviseerd wordt om het aantal bloedplaatjes en witte bloedcellen regelmatig te controleren bij
zowel HT-1- als AKU-patiënten, omdat enkele gevallen van reversibele trombocytopenie en
leukopenie zijn waargenomen tijdens klinische evaluatie van HT-1.
Gelijktijdig gebruik met andere geneesmiddelen
Nitisinon is een matig sterke CYP 2C9-remmer. Daarom kan een behandeling met nitisinon leiden tot
verhoogde plasmaconcentraties van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die hoofdzakelijk via
CYP 2C9 worden gemetaboliseerd. Patiënten die met nitisinon worden behandeld en gelijktijdig ook
met geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte die gemetaboliseerd worden via CYP 2C9,
zoals warfarine en fenytoïne, moeten zorgvuldig worden gemonitord. Een aanpassing van de dosis van
deze gelijktijdig toegediende geneesmiddelen kan noodzakelijk zijn (zie rubriek 4.5).

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Nitisinon wordt in vitro gemetaboliseerd door CYP 3A4 en daarom kan dosisaanpassing noodzakelijk
zijn als nitisinon gelijktijdig wordt toegediend met remmers of activators van dit enzym.
Op basis van gegevens van een klinisch onderzoek naar interacties met 80 mg nitisinon bij steady state
is nitisinon een matig sterke remmer van CYP 2C9 (2,3-voudige stijging van de AUC van
tolbutamide). Daarom kan een behandeling met nitisinon leiden tot verhoogde plasmaconcentraties
van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die hoofdzakelijk via CYP 2C9 worden gemetaboliseerd
(zie rubriek 4.4).
een zwakke remmer van OAT1 en OAT3 (1,7-voudige stijging van de AUC van furosemide), terwijl
nitisinon geen remmende invloed had op CYP 2D6 (zie rubriek 5.2).
Er zijn geen formele voedselinteracties onderzoeken uitgevoerd met harde capsules Orfadin. Nitisinon
is echter gelijktijdig met voedsel toegediend tijdens het vergaren van gegevens over werking en
veiligheid. Vandaar dat wij adviseren, dat als de nitisinonbehandeling met harde capsules Orfadin
begonnen wordt met voedsel dit wordt voortgezet als gebruikelijke procedure, zie rubriek 4.2.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van nitisinon bij zwangere
vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico
voor de mens is niet bekend. Orfadin mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij de
klinische toestand van de vrouw behandeling met nitisinon noodzakelijk maakt. Nitisinon passeert de
menselijke placenta.

Borstvoeding
Het is niet bekend of nitisinon in de moedermelk wordt uitgescheiden. Uit dierstudies zijn schadelijke
postnatale effecten gebleken via blootstelling aan nitisinon in melk. Daarom moeten moeders die
nitisinon gebruiken geen borstvoeding geven omdat een risico voor de zuigeling niet kan worden
uitgesloten (zie rubriek 4.3 en 5.3).
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens over een nadelige invloed van nitisinon op de vruchtbaarheid.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Orfadin heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Bijwerkingen met betrekking tot de ogen (zie rubriek 4.8) kunnen het gezichtsvermogen beïnvloeden.
Als het gezichtsvermogen wordt beïnvloed, mag de patiënt geen voertuig besturen of machines
gebruiken totdat het voorval verdwenen is.

4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Door zijn werkingsmodus verhoogt nitisinon de tyrosineniveaus bij alle met nitisinon behandelde
patiënten. Bijwerkingen die verband houden met het oog, zoals oogbindvliesontsteking,
hoornvliesvertroebeling, keratitis, fotofobie en oogpijn, die in verband staan met verhoogde
tyrosineniveaus, komen daardoor vaak voor bij zowel HT-1- als AKU-patiënten. Andere vaak
voorkomende bijwerkingen in de HT-1-populatie omvatten trombocytopenie, leukopenie en
granulocytopenie. Exfoliatieve dermatitis kan soms optreden.
Lijst met bijwerkingen in tabelvorm
De bijwerkingen die hieronder worden opgesomd naar MedDRA-systeem/orgaanklasse en absolute
frequentie, zijn gebaseerd op gegevens van klinische onderzoeken bij patiënten met HT-1 en AKU en
het gebruik bij HT-1 nadat het medicijn op de markt was gebracht. Frequentie wordt omschreven als
zeer vaak (1/10), vaak (1/100, <1/10), soms (1/1.000, <1/100), zelden (1/10.000), zeer zelden
(<1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere
frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Frequentie bij HT-1 Frequentie bij AKU1 Bijwerking
systeem/orgaanklasse
Infecties en parasitaire
Vaak
Bronchitis, pneumonie
aandoeningen
Bloed- en
Vaak
Trombocytopenie,
lymfestelselaandoeningen
leukopenie, granulocytopenie
Soms
Leukocytose
Oogaandoeningen
Vaak
Oogbindvliesontsteking,
hoornvliesvertroebeling,
keratitis, fotofobie
Zeer vaak2
Keratopathie
Vaak
Zeer vaak2
Oogpijn
Soms
Blefaritis
Huid- en
Soms
Exfoliatieve dermatitis,
onderhuidaandoeningen
erythemateuze huiduitslag
Soms
Vaak
Jeuk, huiduitslag
Onderzoeken
Zeer vaak
Zeer vaak
Verhoogde tyrosineniveaus
1De frequentie is gebaseerd op één klinisch onderzoek bij AKU.
2Verhoogde tyrosineniveaus worden in verband gebracht met ooggerelateerde bijwerkingen. Patiënten
in het AKU-onderzoek volgden geen dieet met beperkt tyrosine en fenylalanine.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Een nitisinonbehandeling leidt tot verhoogde tyrosineniveaus. Verhoogde niveaus tyrosine zijn in
verband gebracht met ooggerelateerde bijwerkingen, zoals bijv. corneatroebeling en hyperkeratotische
laesies bij HT-1- en AKU-patiënten. Beperking van tyrosine en fenylalanine in het dieet moet de
toxiciteit die verband houdt met dit type tyrosinemie door verlaging van de tyrosineniveaus beperken
(zie rubriek 4.4).
In klinische onderzoeken van HT-1 was granulocytopenie alleen in soms voorkomende gevallen
ernstig (< 0,5 x 109/l) en hield geen verband met infecties. Bijwerkingen die van invloed zijn op de
MedDRA-systeem/orgaanklasse `Bloed- en lymfestelselaandoeningen' namen tijdens de voortgezette
nitisinonbehandeling af.

Pediatrische patiënten
Het veiligheidsprofiel bij HT-1 is hoofdzakelijk gebaseerd op pediatrische patiënten omdat de
nitisinonbehandeling gestart moet worden zo gauw de diagnose erfelijke tyrosinemie type 1 (HT-1) is
vastgesteld. Uit klinisch onderzoek en gegevens nadat het middel op de markt was gebracht, blijken er
geen indicaties te zijn dat het veiligheidsprofiel verschillend is in de verschillende subgroepen van
pediatrische patiënten of verschilt van het veiligheidsprofiel van volwassen patiënten.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering
Accidentele inname van nitisinon door mensen met een normaal voedingspatroon zonder beperking
voor tyrosine en fenylalanine, resulteert in verhoogde tyrosineniveaus. Verhoogde tyrosineniveaus zijn
in verband gebracht met toxiciteit voor ogen, huid en het zenuwstelsel. Beperking van tyrosine en
fenylalanine in het voedingspatroon moet toxiciteit in verband met dit type tyrosinemie beperken. Er is
geen informatie beschikbaar over specifieke behandeling van overdosis.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Overige maagdarmkanaal- en metabolismeproducten, Diverse
maagdarmkanaal- en metabolismeproducten. ATC-code: A16A X04.
Werkingsmechanisme
Nitisinon is een competitieve remmer van 4-hydroxyfenylpyruvaatdioxygenase, de tweede stap in het
tyrosinemetabolisme. Door het normale katabolisme van tyrosine in patiënten met HT-1 en AKU te
remmen, voorkomt nitisinon de accumulatie van schadelijke downstream metabolieten van
4-hydroxyfenylpyruvaatdioxygenase.
Het biochemisch defect in HT-1 is een deficiëntie aan fumarylacetoacetaathydrolyase, dat het
eindenzym is van de tyrosine katabole weg. Nitisinon voorkomt de accumulatie van de toxische
metabolieten maleylacetoacetaat en fumarylacetoacetaat. Deze metabolieten worden anders
omgevormd tot de toxische metabolieten succinylaceton en succinylacetoacetaat. Succinylaceton remt
de porfyrine synthese weg die leidt tot de accumulatie van 5-aminolevulinaat.
Het biochemisch defect bij AKU is een deficiëntie van homogentisaat-1,2-dioxygenase, het derde
enzym van de tyrosine katabole weg. Nitisinon voorkomt de accumulatie van de schadelijke
metaboliet homogentisinezuur (HGA), dat anders leidt tot ochronosis van gewrichten en kraakbeen en
daardoor tot de ontwikkeling van de klinische kenmerken van de aandoening.
Farmacodynamische effecten
Bij patiënten met HT-1 leidt nitisinonbehandeling tot genormaliseerd porfyrine metabolisme met
normale erytrocyt porfobilinogeensynthase-activiteit en urine 5-aminolevulinaat, verminderde urine
uitscheiding van succinylaceton, verhoogde plasmatyrosineconcentratie en verhoogde urine
uitscheiding van fenolzuren. Beschikbare gegevens van een klinisch onderzoek geven aan dat in meer
dan 90% van de patiënten urine succinylaceton werd genormaliseerd tijdens de eerste week van
behandeling. Succinylaceton mag niet detecteerbaar zijn in urine of plasma als de nitisinon dosis op de
juiste wijze is ingesteld.
Bij patiënten met AKU vermindert nitisinonbehandeling de accumulatie van HGA. Beschikbare
gegevens afkomstig van een klinisch onderzoek tonen een reductie van 99,7% van HGA in de urine en
een reductie van 98,8% van HGA in serum na nitisinonbehandeling in vergelijking met niet-
behandelde controlepatiënten na 12 maanden behandeling.
Klinische werkzaamheid en veiligheid bij HT-1
Het klinische onderzoek was een open-label onderzoek zonder controlegroep. De frequentie van
dosering tijdens het onderzoek was tweemaal daags. De overlevingskans na een behandeling van 2, 4
en 6 jaar met nitisinon wordt in de tabel hieronder samengevat.
NTBC-onderzoek (N=250)
Leeftijd bij aanvang van de behandeling 2 jaar
4 jaar
6 jaar
2 maanden
93%
93%
93%
6 maanden
93%
93%
93%
> 6 maanden
96%
95%
95%
Totaal
94%
94%
94%
Uit de gegevens van een onderzoek dat als historisch controle-onderzoek werd gebruikt (van Spronsen
et al., 1994), is de volgende overlevingskans aangetoond.
Leeftijd wanneer de symptomen voor het
1 jaar
2 jaar
eerst optraden
< 2 maanden
38%
29%
> 2-6 maanden
74%
74%
> 6 maanden
96%
96%
ontwikkelen van hepatocellulair carcinoom vergeleken met historische gegevens over behandeling met
alleen dieetbeperking. Geconstateerd werd dat een vroege start van de behandeling een verdere
risicoverlaging opleverde voor het ontwikkelen van hepatocellulair carcinoom.
De waarschijnlijkheid dat na 2, 4 en 6 jaar geen HCC optreedt tijdens behandeling met nitisinon voor
patiënten die bij aanvang van de behandeling 24 maanden of jonger zijn en voor diegenen die bij
aanvang van de behandeling ouder zijn dan 24 maanden, wordt in de tabel hieronder gegeven:
NTBC-onderzoek (N=250)
Aantal patiënten
Waarschijnlijkheid dat HCC niet optreedt
(95% betrouwbaarheidsinterval)
Bij
Na
Na
Na
Na 2 jaar
Na 4 jaar
Na 6 jaar
aanvang 2 jaar
4 jaar
6 jaar
Alle
250
155
86
15
98%
94%
91%
patiënten
(95; 100)
(90; 98)
(81; 100)
Leeftijd bij
193
114
61
8
99%
99%
99%
aanvang
(98; 100)
(97; 100)
(94; 100)
24
maanden
Leeftijd bij
57
41
25
8
92%
82%
75%
aanvang
(84; 100)
(70; 95)
(56; 95)
> 24
maanden
In een internationale enquête bij patiënten met HT-1 die in behandeling zijn met alleen dieetbeperking
werd geconstateerd dat HCC werd gediagnosticeerd bij 18% van alle patiënten in de leeftijd van 2 jaar
en ouder.
Bij 19 patiënten met HT-1 werd een onderzoek uitgevoerd ter evaluatie van de farmacokinetiek,
werkzaamheid en veiligheid van eenmaaldaagse dosering vergeleken met tweemaaldaagse dosering.
Er waren geen klinisch belangrijke verschillen in bijwerkingen of andere veiligheidsevaluaties tussen
eenmaaldaagse en tweemaaldaagse dosering. Geen enkele patiënt had detecteerbare waarden voor
succinylaceton (SA) aan het einde van de eenmaaldaagse behandelingsperiode. Het onderzoek duidt
erop dat eenmaaldaagse toediening veilig en doeltreffend is voor patiënten van alle leeftijden.
Gegevens zijn echter beperkt bij patiënten met een lichaamsgewicht < 20 kg.
Klinische werkzaamheid en veiligheid bij AKU
De werkzaamheid en veiligheid van eenmaal daags 10 mg nitisinon ter behandeling van volwassen
patiënten met AKU zijn aangetoond in een 48 maanden durend, gerandomiseerd,
onderzoekergeblindeerd, met niet-behandelde patiënten gecontroleerd onderzoek met parallelle
groepen bij 138 patiënten (69 behandeld met nitisinon). Het primaire eindpunt was het effect op
urinespiegels van HGA; na 12 maanden nitisinonbehandeling werd een reductie van 99,7% gezien
vergeleken met niet-behandelde controlepatiënten. Behandeling met nitisinon bleek een statistisch
significant positief effect te hebben op cAKUSSI, oogpigmentatie, oorpigmentatie, osteopenie van de
heup en aantal ruggenmerggebieden met pijn vergeleken met de niet-behandelde controlegroep.
cAKUSSI is een samengestelde score waarin oog- en oorpigmentatie, nier- en prostaatstenen,
aortastenose, osteopenie, botfracturen, pees-/ligament-/spierrupturen, kyfose, scoliose,
gewrichtsvervangingen en andere manifestaties van AKU zijn opgenomen. De verlaagde HGA-
spiegels bij met nitisinon behandelde patiënten resulteerden dus in een reductie van het ochronitische
proces en verminderden de klinische manifestaties, wat een verminderde ziekteprogressie ondersteunt.
Ooggerelateerde bijwerkingen, zoals keratopathie en oogpijn, infecties, hoofdpijn en gewichtstoename
werden met een hogere incidentie gemeld bij met nitisinon behandelde patiënten dan bij niet-
behandelde patiënten. Keratopathie leidde tot tijdelijke of permanente staking van de behandeling bij
14% van de met nitisinon behandelde patiënten, maar was reversibel na stopzetting van nitisinon.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Er zijn geen formele onderzoeken naar absorptie, distributie, metabolisme en eliminatie verricht met
nitisinon. Na toediening van een enkele dosis nitisinon capsules 1 mg/kg lichaamsgewicht) aan
10 gezonde mannelijke vrijwilligers was de uiteindelijke halfwaardetijd (mediaan) van nitisinon in
plasma 54 uur (lopend van 39 tot 86 uur). Een populatiefarmacokinetische analyse is uitgevoerd op
een groep van 207 HT-1 patiënten. De klaring en halfwaardetijd werden bepaald op respectievelijk
0,0956 l/kg lichaamsgewicht/dag en 52,1 uur.
In-vitro-onderzoeken met menselijke levermicrosomen en cDNA in P450 enzymen hebben een
beperkte invloed op de stofwisseling van CYP 3A4 te zien gegeven.
Op basis van gegevens van een klinisch onderzoek naar interacties met 80 mg nitisinon bij steady state
veroorzaakte nitisinon een 2,3-voudige stijging van de AUC van het CYP 2C9-substraat tolbutamide,
wat duidt op een matig sterke remming van CYP 2C9. Nitisinon veroorzaakte een daling met ongeveer
30% van de AUC van chloorzoxazon, wat duidt op een zwakke inductie van CYP 2E1. Nitisinon
heeft geen remmende invloed op CYP 2D6, aangezien de toediening van nitisinon geen invloed had op
de AUC van metoprolol. De AUC van furosemide was gestegen met een factor 1,7, wat duidt op een
zwakke remming van OAT1/OAT3 (zie rubriek 4.4 en 4.5).
Op basis van in-vitro-onderzoeken wordt niet verwacht dat nitisinon een remmende invloed heeft op
de stofwisseling die gemedieerd wordt door CYP 1A2, 2C19 of 3A4 of een inducerende invloed heeft
op CYP 1A2, 2B6 of 3A4/5. Het wordt niet verwacht dat nitisinon een remmende invloed heeft op
transport dat gemedieerd wordt door P-gp, BCRP of OCT2. De plasmaconcentratie van nitisinon die in
een klinische situatie wordt bereikt, heeft naar verwachting geen remmende invloed op transport dat
gemedieerd wordt door OATP1B1, OATP1B3.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Nitisinon heeft embryofoetale toxiciteit aangetoond bij muis en konijn in klinisch relevante
doseringsniveaus. Bij het konijn, gaf nitisinon een dosisgerelateerde toename te zien in misvormingen
(hernia umbilicalis en fissura abdominalis) van een doseringsniveau, 2,5-voudig hoger dan de
maximum aanbevolen menselijke dosis (2 mg/kg/dag).
Een pre- en postnataal ontwikkelingsonderzoek bij de muis gaf een statistisch significante
verminderde overlevingskans en groei van de jongen te zien tijdens de speenperiode bij
doseringsniveaus van respectievelijk 125- en 25-voudig hoger dan de maximum aanbevolen
menselijke dosis, met een trend naar een negatief effect op de overlevingskans van de jongen, dat
begint vanaf een dosis van 5 mg/kg/dag. Bij ratten resulteerde blootstelling via melk in een lager
gemiddeld gewicht bij de jongen en cornea laesies.
Geen mutagene maar een zwak clastogene activiteit werd waargenomen bij in-vitro-onderzoeken.
Er werd geen bewijs gevonden van in vivo genotoxiciteit (muis micronucleus analyse en muizenlever
ongeplande DNA-syntheseanalyse). In een 26 weken durend carcinogeniciteitsonderzoek bij transgene
muizen (TgrasH2) is geen carcinogeen potentieel aangetoond voor nitisinon.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen
Inhoud van de capsule
Voorgegelatineerd zetmeel (maïs)
gelatine
titanium dioxide (E 171)
Drukinkt
ijzeroxide zwart (E 172)
schellak
propyleenglycol
ammoniumhydroxide.

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing

6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
Tijdens de houdbaarheidsperiode kan de patiënt de capsules een enkele periode van 2 maanden (voor
de capsule van 2 mg) of van 3 maanden (voor de capsules van 5, 10 en 20 mg) bewaren bij een
temperatuur beneden 25°C, waarna het product moet worden weggegooid.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C-8°C).

6.5 Aard en inhoud van de verpakking
HD polyethyleen fles met een speciaal tegen knoeierijen beveiligde LDPE dop met 60 capsules.
Elke verpakking bevat 1 fles.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Swedish Orphan Biovitrum International AB
SE-112 76 Stockholm
Zweden
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/303/001
EU/1/04/303/002
EU/1/04/303/003
EU/1/04/303/004
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 21 februari 2005
Datum van laatste verlenging: 19 januari 2010

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Orfadin 4 mg/ml suspensie voor oraal gebruik
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
1 ml bevat 4 mg nitisinon.
Hulpstoffen met bekend effect:
Elke ml bevat:
natrium 0,7 mg (0,03 mmol)
glycerol 500 mg
natriumbenzoaat 1 mg
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor oraal gebruik.
Witte, iets viskeuze opake suspensie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties
Erfelijke tyrosinemie type 1 (HT-1)
Orfadin is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen en pediatrische (in elk leeftijdsbereik)
patiënten met bevestigde diagnose van erfelijke tyrosinemie type 1 (HT-1) in combinatie met
beperking van tyrosine en fenylalanine in de voeding.
Alkaptonurie (AKU)
Orfadin is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met alkaptonurie (AKU).

4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
HT-1:
De nitisinonbehandeling moet worden gestart en onder controle staan van een arts die ervaring heeft
met de behandeling van HT-1-patiënten.
Behandeling van alle genotypes van de ziekte dient zo vroeg mogelijk te worden gestart om de
algehele overlevingskans te vergroten en complicaties zoals leverinsufficiëntie, leverkanker en
nieraandoeningen te vermijden. Naast de nitisinonbehandeling is een dieet nodig arm aan fenylalanine
en tyrosine en dit moet worden gevolgd door de controle van plasma aminozuren (zie rubriek 4.4
en 4.8).
Startdosering HT-1
De aanbevolen dagelijkse startdosis bij de pediatrische en volwassen populatie is 1 mg/kg
lichaamsgewicht die oraal wordt toegediend. De dosis nitisinon dient individueel te worden aangepast.
Het wordt aanbevolen de dosis eenmaal daags toe te dienen. Vanwege de beperkte gegevens bij
patiënten met een lichaamsgewicht < 20 kg wordt echter aanbevolen om bij deze patiëntenpopulatie de
totale dagelijkse dosis te verdelen in twee dagelijkse toedieningen.
Tijdens normale monitoring, is het gebruikelijk urine succinylaceton, leverfunctietests en
alfa-fetoproteïneniveaus (zie rubriek 4.4) te controleren. Als urine succinylaceton een maand na de
aanvang van de nitisinonbehandeling nog steeds wordt waargenomen, moet de nitisinondosis worden
verhoogd tot 1,5 mg/kg lichaamsgewicht/dag. Een dosering van 2 mg/kg lichaamsgewicht/dag kan
nodig zijn op basis van de evaluatie van alle biochemische parameters. Deze dosering moet worden
beschouwd als de maximale dosering voor alle patiënten.
Als de biochemische reactie bevredigend is, moet de dosering alleen worden aangepast aan het
toegenomen lichaamsgewicht.
Tijdens de aanvang van de therapie, na overschakeling van een tweemaaldaagse dosering naar een
eenmaaldaagse dosering of als er een verslechtering optreedt, kan het echter naast bovenstaande tests
nodig zijn om alle beschikbare biochemische parameters scherper te bewaken (d.w.z. plasma
succinylaceton, urine 5-aminolevulinaat (ALA) en erythrocyte porfobilinogeen
(PBG)-synthase-activiteit).
AKU:
De nitisinonbehandeling moet worden gestart en onder controle staan van een arts die ervaring heeft
met de behandeling van AKU-patiënten.
De aanbevolen dosering in de volwassen AKU-populatie is eenmaal daags 10 mg.
Speciale populaties
Er zijn geen specifieke dosisaanbevelingen voor oudere patiënten of voor patiënten met nier- of
leverfunctiestoornissen.
Pediatrische patiënten
HT-1: De dosisaanbeveling in mg/kg lichaamsgewicht is hetzelfde voor kinderen en volwassenen.
Vanwege de beperkte gegevens bij patiënten met een lichaamsgewicht < 20 kg wordt echter
aanbevolen om bij deze patiëntenpopulatie de totale dagelijkse dosis te verdelen in twee dagelijkse
toedieningen.
AKU: De veiligheid en werkzaamheid van Orfadin bij kinderen in de leeftijd van 0 tot 18 jaar met
AKU zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
De suspensie wordt met een doseerspuit voor orale toediening zonder verdunning toegediend in de
mond van de patiënt. De doseerspuiten van 1 ml, 3 ml en 5 ml worden meegeleverd in de verpakking
om de dosis in ml af te meten in overeenstemming met de voorgeschreven dosering. De doseerspuiten
zijn gegradueerd in stappen van respectievelijk 0,01 ml, 0,1 ml en 0,2 ml. De tabel hieronder geeft de
dosisconversie (mg/ml) voor de drie maten doseerspuiten.

Doseer- Dosis Orfadin
Doseer-
Dosis Orfadin
Doseer-
Dosis Orfadin
spuit van
mg
ml
spuit van
mg
ml
spuit van
mg
ml
1 ml
3 ml
5 ml
(marke-
1,00
0,25
(marke-
4,5
1,1
(marke-
13,0
3,2
ringen van 1,25
0,31
ringen van 5,0
1,3
ringen van 14,0
3,6
0,01 ml)
1,50
0,38
0,1 ml)
5,5
1,4
0,2 ml)
15,0
3,8
1,75
0,44
6,0
1,5
16,0
4,0
2,00
0,50
6,5
1,6
17,0
4,2
2,25
0,56
7,0
1,8
18,0
4,6
2,50
0,63
7,5
1,9
19,0
4,8
2,75
0,69
8,0
2,0
20,0
5,0
3,00
0,75
8,5
2,1
3,25
0,81
9,0
2,3
3,50
0,88
9,5
2,4
3,75
0,94
10,0
2,5
4,00
1,00
10,5
2,6
11,0
2,8
11,5
2,9
12,0
3,0

Belangrijke informatie over instructies voor gebruik:
Voor elk gebruik is redispersie vereist door goed te schudden. Vóór redispersie kan het geneesmiddel
lijken op een vaste koek met een iets opaalachtig supernatant. De dosis moet onmiddellijk na
redispersie worden opgetrokken en toegediend.
Het is belangrijk dat de instructies die in rubriek 6.6 worden gegeven voor de bereiding en toediening
van de dosis nauwlettend worden gevolgd, opdat de dosering nauwgezet plaatsvindt.
Aanbevolen wordt dat de beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg de patiënt of diens verzorger
adviseert over het gebruik van de doseerspuiten voor orale toediening om te verzekeren dat het juiste
volume wordt toegediend en dat het recept in ml wordt toegediend.
Orfadin is ook verkrijgbaar in capsules van 2 mg, 5 mg, 10 mg en 20 mg, indien deze voor de patiënt
geschikter worden geacht.
Aanbevolen wordt de suspensie voor oraal gebruik in te nemen bij de maaltijd, zie rubriek 4.5.
Voorzorgen die genomen moeten worden vóór het hanteren of toedienen van het geneesmiddel
Aan de doseerspuit voor orale toediening mag geen naald, intraveneuze lijn of een ander hulpmiddel
voor parenterale toediening worden bevestigd.
Orfadin is uitsluitend bestemd voor oraal gebruik.

4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Moeders die nitisinon nemen moeten geen borstvoeding geven (zie rubriek 4.6 en 5.3).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Klinische en biologische opvolging van de patiënten dient iedere 6 maanden uitgevoerd te worden. In
geval van neveneffecten zijn kortere intervallen tussen iedere patiëntenopvolging aanbevolen.
Geadviseerd wordt een spleetlamponderzoek van de ogen uit te voeren voor de aanvang van de
nitisinonbehandeling en daarna regelmatig, ten minste eenmaal per jaar. Een patiënt die
zichtstoornissen vertoont tijdens de behandeling met nitisinon moet onverwijld door een oogarts
worden onderzocht.
HT-1: Vastgesteld dient te worden dat de patiënt zich houdt aan zijn/haar dieetvoorschrift en de
plasma tyrosine concentratie dient te worden gemeten. Er dient een beperkter tyrosine en fenylalanine
dieet te worden voorgeschreven als het plasmatyrosineniveau boven 500 micromol/l ligt. Geadviseerd
wordt om de plasma tyrosine concentratie niet te verlagen door vermindering of stopzetting van
nitisinon, omdat het metabole defect kan resulteren in een verslechtering van de klinische toestand van
de patiënt.
AKU: Bij patiënten die keratopathie ontwikkelen, moeten de plasmatyrosineniveaus worden
gecontroleerd. Er dient een dieet met beperkt tyrosine en fenylanaline te worden voorgeschreven om
het plasmatyrosineniveau onder de 500 micromol/l te houden. Daarbij moet de behandeling met
nitisinon tijdelijk worden stopgezet. Deze mag weer opnieuw worden opgestart wanneer de
symptomen zijn verdwenen.
Controle van de lever
HT-1: De leverfunctie dient regelmatig te worden gecontroleerd via leverfunctietests en lever
beeldvorming. Geadviseerd wordt ook de serum alfa-fetoproteïneconcentraties te controleren. Een
verhoging van de serum alfa-fetoproteïneconcentratie kan een teken zijn van een inadequate
behandeling. Patiënten met toenemende alfa-fetoproteïne of tekenen van knobbeltjes in de lever
moeten altijd worden geëvalueerd op hepatische maligniteit.
Controle van bloedplaatjes en witte bloedcellen (WBC)
Geadviseerd wordt om het aantal bloedplaatjes en witte bloedcellen regelmatig te controleren bij
zowel HT-1- als AKU-patiënten, omdat enkele gevallen van reversibele trombocytopenie en
leukopenie zijn waargenomen tijdens klinische evaluatie van HT-1.
Gelijktijdig gebruik met andere geneesmiddelen
Nitisinon is een matig sterke CYP 2C9-remmer. Daarom kan een behandeling met nitisinon leiden tot
verhoogde plasmaconcentraties van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die hoofdzakelijk via
CYP 2C9 worden gemetaboliseerd. Patiënten die met nitisinon worden behandeld en gelijktijdig ook
met geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte die gemetaboliseerd worden via CYP 2C9,
zoals warfarine en fenytoïne, moeten zorgvuldig worden gemonitord. Een aanpassing van de dosis van
deze gelijktijdig toegediende geneesmiddelen kan noodzakelijk zijn (zie rubriek 4.5).
Hulpstof(fen) met bekend effect:
Glycerol
Elke ml bevat 500 mg. Een dosis van 20 ml suspensie voor oraal gebruik (10 g glycerol) of meer kan
hoofdpijn, maagpijn en diarree veroorzaken.
Natrium
Elke ml bevat 0,7 mg (0,03 mmol).
Natriumbenzoaat
Elke ml bevat 1 mg. Toename van bilirubine nadat het uit albumine werd losgelaten, veroorzaakt door
benzoëzuur en zijn zouten, kan leiden tot een verergering van geelzucht bij te vroeg geboren en
voldragen pasgeborenen met geelzucht en tot de ontwikkeling van kernicterus (afzettingen van
niet-geconjugeerde bilirubine in het hersenweefsel). Een nauwgezette monitoring van de
plasmaspiegels van bilirubine bij de pasgeboren patiënt is daarom van groot belang. De
bilirubinespiegels moeten worden gemeten voordat met de behandeling wordt gestart: in geval van
uitgesproken verhoogde plasmaspiegels van bilirubine, met name bij premature patiënten met
risicofactoren, zoals acidose en een lage albuminespiegel, moet behandeling met een passend
gebruik totdat de plasmaspiegel van niet-geconjugeerde bilirubine is genormaliseerd.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Nitisinon wordt in vitro gemetaboliseerd door CYP 3A4 en daarom kan dosisaanpassing noodzakelijk
zijn als nitisinon gelijktijdig wordt toegediend met remmers of activators van dit enzym.
Op basis van gegevens van een klinisch onderzoek naar interacties met 80 mg nitisinon bij steady state
is nitisinon een matig sterke remmer van CYP 2C9 (2,3-voudige stijging van de AUC van
tolbutamide). Daarom kan een behandeling met nitisinon leiden tot verhoogde plasmaconcentraties
van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die hoofdzakelijk via CYP 2C9 worden gemetaboliseerd
(zie rubriek 4.4).
Nitisinon is een zwakke inductor van CYP 2E1 (daling met 30% van de AUC van chloorzoxazon) en
een zwakke remmer van OAT1 en OAT3 (1,7-voudige stijging van de AUC van furosemide), terwijl
nitisinon geen remmende invloed had op CYP 2D6 (zie rubriek 5.2).
Voedsel heeft geen invloed op de biologische beschikbaarheid van nitisinon-suspensie voor oraal
gebruik, maar gelijktijdige inname met voedsel vermindert de absorptiesnelheid en leidt bijgevolg tot
minder schommelingen in de serumconcentratie binnen een doseringsinterval. Daarom wordt
geadviseerd de suspensie voor oraal gebruik met voedsel in te nemen, zie rubriek 4.2.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van nitisinon bij zwangere
vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico
voor de mens is niet bekend. Orfadin mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij de
klinische toestand van de vrouw behandeling met nitisinon noodzakelijk maakt. Nitisinon passeert de
menselijke placenta.

Borstvoeding
Het is niet bekend of nitisinon in de moedermelk wordt uitgescheiden. Uit dierstudies zijn schadelijke
postnatale effecten gebleken via blootstelling aan nitisinon in melk. Daarom moeten moeders die
nitisinon gebruiken geen borstvoeding geven omdat een risico voor de zuigeling niet kan worden
uitgesloten (zie rubriek 4.3 en 5.3).
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens over een nadelige invloed van nitisinon op de vruchtbaarheid.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Orfadin heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Bijwerkingen met betrekking tot de ogen (zie rubriek 4.8) kunnen het gezichtsvermogen beïnvloeden.
Als het gezichtsvermogen wordt beïnvloed, mag de patiënt geen voertuig besturen of machines
gebruiken totdat het voorval verdwenen is.

4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Door zijn werkingsmodus verhoogt nitisinon de tyrosineniveaus bij alle met nitisinon behandelde
patiënten. Bijwerkingen die verband houden met het oog, zoals oogbindvliesontsteking,
hoornvliesvertroebeling, keratitis, fotofobie en oogpijn, die in verband staan met verhoogde
tyrosineniveaus, komen daardoor vaak voor bij zowel HT-1- als AKU-patiënten. Andere vaak
voorkomende bijwerkingen in de HT-1-populatie omvatten trombocytopenie, leukopenie en
granulocytopenie. Exfoliatieve dermatitis kan soms optreden.
De bijwerkingen die hieronder worden opgesomd naar MedDRA-systeem/orgaanklasse en absolute
frequentie, zijn gebaseerd op gegevens van klinische onderzoeken bij patiënten met HT-1 en AKU en
het gebruik bij HT-1 nadat het medicijn op de markt was gebracht. Frequentie wordt omschreven als
zeer vaak (1/10), vaak (1/100, <1/10), soms (1/1.000, <1/100), zelden (1/10.000), zeer zelden
(<1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere
frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
MedDRA-
Frequentie bij HT-1 Frequentie bij AKU1 Bijwerking
systeem/orgaanklasse
Infecties en parasitaire

Vaak
Bronchitis, pneumonie
aandoeningen
Bloed- en
Vaak
Trombocytopenie,
lymfestelselaandoeningen
leukopenie,

granulocytopenie
Soms
Leukocytose
Oogaandoeningen
Vaak
Oogbindvliesontsteking,
hoornvliesvertroebeling,
keratitis, fotofobie
Zeer vaak2
Keratopathie
Vaak
Zeer vaak2
Oogpijn
Soms
Blefaritis
Huid- en
Soms
Exfoliatieve dermatitis,
onderhuidaandoeningen
erythemateuze huiduitslag
Soms
Vaak
Jeuk, huiduitslag
Onderzoeken
Zeer vaak
Zeer vaak
Verhoogde tyrosineniveaus
1De frequentie is gebaseerd op één klinisch onderzoek bij AKU.
2Verhoogde tyrosineniveaus worden in verband gebracht met ooggerelateerde bijwerkingen. Patiënten
in het AKU-onderzoek volgden geen dieet met beperkt tyrosine en fenylalanine.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Een nitisinonbehandeling leidt tot verhoogde tyrosineniveaus. Verhoogde niveaus tyrosine zijn in
verband gebracht met ooggerelateerde bijwerkingen, zoals bijv. corneatroebeling en hyperkeratotische
laesies bij HT-1- en AKU-patiënten. Beperking van tyrosine en fenylalanine in het dieet moet de
toxiciteit die verband houdt met dit type tyrosinemie door verlaging van de tyrosineniveaus beperken
(zie rubriek 4.4).
In klinische onderzoeken van HT-1 was granulocytopenie alleen in soms voorkomende gevallen
ernstig (< 0,5 x 109/l) en hield geen verband met infecties. Bijwerkingen die van invloed zijn op de
MedDRA-systeem/orgaanklasse `Bloed- en lymfestelselaandoeningen' namen tijdens de voortgezette
nitisinonbehandeling af.

Pediatrische patiënten
Het veiligheidsprofiel bij HT-1 is hoofdzakelijk gebaseerd op pediatrische patiënten omdat de
nitisinonbehandeling gestart moet worden zo gauw de diagnose erfelijke tyrosinemie type 1 (HT-1) is
vastgesteld. Uit klinisch onderzoek en gegevens nadat het middel op de markt was gebracht, blijken er
geen indicaties te zijn dat het veiligheidsprofiel verschillend is in de verschillende subgroepen van
pediatrische patiënten of verschilt van het veiligheidsprofiel van volwassen patiënten.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

Accidentele inname van nitisinon door mensen met een normaal voedingspatroon zonder beperking
voor tyrosine en fenylalanine, resulteert in verhoogde tyrosineniveaus. Verhoogde tyrosineniveaus zijn
in verband gebracht met toxiciteit voor ogen, huid en het zenuwstelsel. Beperking van tyrosine en
fenylalanine in het voedingspatroon moet toxiciteit in verband met dit type tyrosinemie beperken. Er is
geen informatie beschikbaar over specifieke behandeling van overdosis.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Overige maagdarmkanaal- en metabolismeproducten, Diverse
maagdarmkanaal- en metabolismeproducten. ATC-code: A16A X04.
Werkingsmechanisme
Nitisinon is een competitieve remmer van 4-hydroxyfenylpyruvaatdioxygenase, de tweede stap in het
tyrosinemetabolisme. Door het normale katabolisme van tyrosine in patiënten met HT-1 en AKU te
remmen, voorkomt nitisinon de accumulatie van schadelijke downstream metabolieten van
4-hydroxyfenylpyruvaatdioxygenase.
Het biochemisch defect in HT-1 is een deficiëntie aan fumarylacetoacetaathydrolyase, dat het
eindenzym is van de tyrosine katabole weg. Nitisinon voorkomt de accumulatie van de toxische
metabolieten maleylacetoacetaat en fumarylacetoacetaat. Deze metabolieten worden anders
omgevormd tot de toxische metabolieten succinylaceton en succinylacetoacetaat. Succinylaceton remt
de porfyrine synthese weg die leidt tot de accumulatie van 5-aminolevulinaat.
Het biochemisch defect bij AKU is een deficiëntie van homogentisaat-1,2-dioxygenase, het derde
enzym van de tyrosine katabole weg. Nitisinon voorkomt de accumulatie van de schadelijke
metaboliet homogentisinezuur (HGA), dat anders leidt tot ochronosis van gewrichten en kraakbeen en
daardoor tot de ontwikkeling van de klinische kenmerken van de aandoening.
Farmacodynamische effecten
Bij patiënten met HT-1 leidt nitisinonbehandeling tot genormaliseerd porfyrine metabolisme met
normale erytrocyt porfobilinogeensynthase-activiteit en urine 5-aminolevulinaat, verminderde urine
uitscheiding van succinylaceton, verhoogde plasmatyrosineconcentratie en verhoogde urine
uitscheiding van fenolzuren. Beschikbare gegevens van een klinisch onderzoek geven aan dat in meer
dan 90% van de patiënten urine succinylaceton werd genormaliseerd tijdens de eerste week van
behandeling. Succinylaceton mag niet detecteerbaar zijn in urine of plasma als de nitisinon dosis op de
juiste wijze is ingesteld.
Bij patiënten met AKU vermindert nitisinonbehandeling de accumulatie van HGA. Beschikbare
gegevens afkomstig van een klinisch onderzoek tonen een reductie van 99,7% van HGA in de urine en
een reductie van 98,8% van HGA in serum na nitisinonbehandeling in vergelijking met niet-
behandelde controlepatiënten na 12 maanden behandeling.
Klinische werkzaamheid en veiligheid bij HT-1
Het klinische onderzoek was een open-label onderzoek zonder controlegroep. De frequentie van
dosering tijdens het onderzoek was tweemaal daags. De overlevingskans na een behandeling van 2, 4
en 6 jaar met nitisinon wordt in de tabel hieronder samengevat.
NTBC-onderzoek (N=250)
Leeftijd bij aanvang van de behandeling 2 jaar
4 jaar
6 jaar
2 maanden
93%
93%
93%
6 maanden
93%
93%
93%
> 6 maanden
96%
95%
95%
Totaal
94%
94%
94%
et al., 1994), is de volgende overlevingskans aangetoond.
Leeftijd wanneer de symptomen voor het
1 jaar
2 jaar
eerst optraden
< 2 maanden
38%
29%
> 2-6 maanden
74%
74%
> 6 maanden
96%
96%
Men constateerde dat behandeling met nitisinon resulteerde in een verminderd risico op het
ontwikkelen van hepatocellulair carcinoom vergeleken met historische gegevens over behandeling met
alleen dieetbeperking. Geconstateerd werd dat een vroege start van de behandeling een verdere
risicoverlaging opleverde voor het ontwikkelen van hepatocellulair carcinoom.
De waarschijnlijkheid dat na 2, 4 en 6 jaar geen HCC optreedt tijdens behandeling met nitisinon voor
patiënten die bij aanvang van de behandeling 24 maanden of jonger zijn en voor diegenen die bij
aanvang van de behandeling ouder zijn dan 24 maanden, wordt in de tabel hieronder gegeven:
NTBC-onderzoek (N=250)
Aantal patiënten
Waarschijnlijkheid dat HCC niet optreedt
(95% betrouwbaarheidsinterval)
Bij
Na
Na
Na
Na 2 jaar
Na 4 jaar
Na 6 jaar
aanvang 2 jaar
4 jaar
6 jaar
Alle
250
155
86
15
98%
94%
91%
patiënten
(95; 100)
(90; 98)
(81; 100)
Leeftijd bij
193
114
61
8
99%
99%
99%
aanvang
(98; 100)
(97; 100)
(94; 100)
24
maanden
Leeftijd bij
57
41
25
8
92%
82%
75%
aanvang
(84; 100)
(70; 95)
(56; 95)
> 24
maanden
In een internationale enquête bij patiënten met HT-1 die in behandeling zijn met alleen dieetbeperking
werd geconstateerd dat HCC werd gediagnosticeerd bij 18% van alle patiënten in de leeftijd van 2 jaar
en ouder.
Bij 19 patiënten met HT-1 werd een onderzoek uitgevoerd ter evaluatie van de farmacokinetiek,
werkzaamheid en veiligheid van eenmaaldaagse dosering vergeleken met tweemaaldaagse dosering.
Er waren geen klinisch belangrijke verschillen in bijwerkingen of andere veiligheidsevaluaties tussen
eenmaaldaagse en tweemaaldaagse dosering. Geen enkele patiënt had detecteerbare waarden voor
succinylaceton (SA) aan het einde van de eenmaaldaagse behandelingsperiode. Het onderzoek duidt
erop dat eenmaaldaagse toediening veilig en doeltreffend is voor patiënten van alle leeftijden.
Gegevens zijn echter beperkt bij patiënten met een lichaamsgewicht < 20 kg.
Klinische werkzaamheid en veiligheid bij AKU
De werkzaamheid en veiligheid van eenmaal daags 10 mg nitisinon ter behandeling van volwassen
patiënten met AKU zijn aangetoond in een 48 maanden durend, gerandomiseerd,
onderzoekergeblindeerd, met niet-behandelde patiënten gecontroleerd onderzoek met parallelle
groepen bij 138 patiënten (69 behandeld met nitisinon). Het primaire eindpunt was het effect op
urinespiegels van HGA; na 12 maanden nitisinonbehandeling werd een reductie van 99,7% gezien
vergeleken met niet-behandelde controlepatiënten. Behandeling met nitisinon bleek een statistisch
significant positief effect te hebben op cAKUSSI, oogpigmentatie, oorpigmentatie, osteopenie van de
heup en aantal ruggenmerggebieden met pijn vergeleken met de niet-behandelde controlegroep.
cAKUSSI is een samengestelde score waarin oog- en oorpigmentatie, nier- en prostaatstenen,
gewrichtsvervangingen en andere manifestaties van AKU zijn opgenomen. De verlaagde HGA-
spiegels bij met nitisinon behandelde patiënten resulteerden dus in een reductie van het ochronitische
proces en verminderden de klinische manifestaties, wat een verminderde ziekteprogressie ondersteunt.
Ooggerelateerde bijwerkingen, zoals keratopathie en oogpijn, infecties, hoofdpijn en gewichtstoename
werden met een hogere incidentie gemeld bij met nitisinon behandelde patiënten dan bij niet-
behandelde patiënten. Keratopathie leidde tot tijdelijke of permanente staking van de behandeling bij
14% van de met nitisinon behandelde patiënten, maar was reversibel na stopzetting van nitisinon.
Er zijn geen gegevens beschikbaar voor patiënten > 70 jaar.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Er zijn geen formele onderzoeken naar absorptie, distributie, metabolisme en eliminatie verricht met
nitisinon. Na toediening van een enkele dosis nitisinon capsules 1 mg/kg lichaamsgewicht) aan
10 gezonde mannelijke vrijwilligers was de uiteindelijke halfwaardetijd (mediaan) van nitisinon in
plasma 54 uur (lopend van 39 tot 86 uur). Een populatiefarmacokinetische analyse is uitgevoerd op
een groep van 207 HT-1 patiënten. De klaring en halfwaardetijd werden bepaald op respectievelijk
0,0956 l/kg lichaamsgewicht/dag en 52,1 uur.
In-vitro-onderzoeken met menselijke levermicrosomen en cDNA in P450 enzymen hebben een
beperkte invloed op de stofwisseling van CYP 3A4 te zien gegeven.
Op basis van gegevens van een klinisch onderzoek naar interacties met 80 mg nitisinon bij steady state
veroorzaakte nitisinon een 2,3-voudige stijging van de AUC van het CYP 2C9-substraat tolbutamide,
wat duidt op een matig sterke remming van CYP 2C9. Nitisinon veroorzaakte een daling met ongeveer
30% van de AUC van chloorzoxazon, wat duidt op een zwakke inductie van CYP 2E1. Nitisinon
heeft geen remmende invloed op CYP 2D6, aangezien de toediening van nitisinon geen invloed had op
de AUC van metoprolol. De AUC van furosemide was gestegen met een factor 1,7, wat duidt op een
zwakke remming van OAT1/OAT3 (zie rubriek 4.4 en 4.5).
Op basis van in-vitro-onderzoeken wordt niet verwacht dat nitisinon een remmende invloed heeft op
de stofwisseling die gemedieerd wordt door CYP 1A2, 2C19 of 3A4 of een inducerende invloed heeft
op CYP 1A2, 2B6 of 3A4/5. Het wordt niet verwacht dat nitisinon een remmende invloed heeft op
transport dat gemedieerd wordt door P-gp, BCRP of OCT2. De plasmaconcentratie van nitisinon die in
een klinische situatie wordt bereikt, heeft naar verwachting geen remmende invloed op transport dat
gemedieerd wordt door OATP1B1, OATP1B3.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Nitisinon heeft embryofoetale toxiciteit aangetoond bij muis en konijn in klinisch relevante
doseringsniveaus. Bij het konijn, gaf nitisinon een dosisgerelateerde toename te zien in misvormingen
(hernia umbilicalis en fissura abdominalis) van een doseringsniveau, 2,5-voudig hoger dan de
maximum aanbevolen menselijke dosis (2 mg/kg/dag).
Een pre- en postnataal ontwikkelingsonderzoek bij de muis gaf een statistisch significante
verminderde overlevingskans en groei van de jongen te zien tijdens de speenperiode bij
doseringsniveaus van respectievelijk 125- en 25-voudig hoger dan de maximum aanbevolen
menselijke dosis, met een trend naar een negatief effect op de overlevingskans van de jongen, dat
begint vanaf een dosis van 5 mg/kg/dag. Bij ratten resulteerde blootstelling via melk in een lager
gemiddeld gewicht bij de jongen en cornea laesies.
Geen mutagene maar een zwak clastogene activiteit werd waargenomen bij in-vitro-onderzoeken.
Er werd geen bewijs gevonden van in vivo genotoxiciteit (muis micronucleus analyse en muizenlever
ongeplande DNA-syntheseanalyse). In een 26 weken durend carcinogeniciteitsonderzoek bij transgene
muizen (TgrasH2) is geen carcinogeen potentieel aangetoond voor nitisinon.

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen
Hydroxypropylmethylcellulose
Glycerol
Polysorbaat 80
Natriumbenzoaat (E211)
Citroenzuurmonohydraat
Natriumcitraat
Aardbeienaroma (kunstmatig)
Gezuiverd water

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing

6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
Na opening bedraagt de houdbaarheid bij gebruik een enkele periode van 2 maanden bij een
temperatuur beneden 25 °C, daarna moet het worden weggegooid.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C-8°C). Niet in de vriezer bewaren.
Rechtopstaand bewaren.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na eerste opening, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking
100 ml bruine glazen fles (type III) met een witte kindveilige HDPE-schroefdop met afdichting en
verzegeling. Elke fles bevat 90 ml suspensie voor oraal gebruik.
Elke verpakking bevat een fles, een LDPE-flesadapter en 3 polypropyleen (PP) doseerspuiten (1 ml,
3 ml en 5 ml) voor orale toediening.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Voor elk gebruik is redispersie vereist door goed te schudden. Vóór redispersie kan het
geneesmiddel lijken op een vaste koek met een iets opaalachtig supernatant. De dosis moet
onmiddel ijk na redispersie worden opgetrokken en toegediend. Het is belangrijk dat de
instructies die hieronder worden gegeven voor de bereiding en toediening van de dosis
nauwlettend worden gevolgd, opdat de dosering nauwgezet plaatsvindt.

Er worden drie doseerspuiten (1 ml, 3 ml en 5 ml) voor orale toediening verstrekt voor een
accurate meting van de voorgeschreven dosis. Aanbevolen wordt dat de beroepsbeoefenaar in de
gezondheidszorg de patiënt of diens verzorger adviseert over het gebruik van de doseerspuiten
om te verzekeren dat het juiste volume wordt toegediend.


Hoe bereidt u een nieuwe fles geneesmiddel voor het eerste gebruik:

Voordat u de eerste dosis inneemt, moet de fles krachtig worden geschud, omdat de deeltjes
gedurende langdurige opslag een vaste koek vormen op de bodem van de fles.

Afbeelding A.
Afbeelding B.

Afbeelding C.
1. De fles moet uit de koelkast worden genomen en de datum waarop de fles uit de koelkast werd
gehaald, moet op het flesetiket worden genoteerd.
2. De fles moet
ten minste 20 seconden krachtig worden geschud tot de vaste koek op de bodem
van de fles volledig is gedispergeerd (afbeelding A).
3. De kindveilige schroefdop moet worden verwijderd door deze stevig omlaag te drukken en
tegen de wijzers van de klok in te draaien (afbeelding B).
4. De open fles moet rechtop op een tafel worden gezet en de plastic adapter moet zo ver
mogelijk stevig in de hals van de fles worden gedrukt (afbeelding C). De fles moet worden
gesloten met de kindveilige schroefdop.
Zie voor de erop volgende dosering de onderstaande instructies `Hoe bereidt u een dosis van het
geneesmiddel'.
Hoe bereidt u een dosis van het geneesmiddel


Afbeelding D.

Afbeelding E.
Afbeelding F.
1. De fles moet
ten minste 5 seconden krachtig worden geschud (afbeelding D).
2. De fles moet onmiddellijk daarna worden geopend door de kindveilige schroefdop te
verwijderen.
3. De zuiger in de doseerspuit moet volledig omlaag worden gedrukt.
4. De fles moet in een verticale positie worden gehouden en de doseerspuit moet stevig in de
opening van de adapter worden gestoken, aan de bovenkant van de fles (afbeelding E).
5. De fles moet voorzichtig ondersteboven worden gedraaid terwijl de doseerspuit op zijn plaats
blijft zitten (afbeelding F).
6. Om de voorgeschreven dosis (ml) op te trekken, moet de zuiger
langzaam omlaag worden
getrokken totdat de bovenrand van de zwarte ring precies op gelijke hoogte is met de lijn die
de dosis markeert (afbeelding F). Als er luchtbellen in de gevulde doseerspuit worden
waargenomen, moet de zuiger weer omhoog worden gedrukt, tot de luchtbellen zijn verdreven.
De zuiger moet dan weer omlaag worden getrokken totdat de bovenrand van de zwarte ring
precies op dezelfde hoogte staat als de lijn die de dosis markeert.
door deze voorzichtig uit de fles te draaien.
8. De dosis moet onmiddellijk in de mond worden toegediend (zonder verdunning) om te
voorkomen dat deze in de doseerspuit vastkoekt. De doseerspuit moet
langzaam worden
geleegd, zodat het middel kan worden ingeslikt. Door snel spuiten kan men zich verslikken.
9. De kindveilige schroefdop moet direct na het gebruik weer terug worden geplaatst. De
flesadapter mag niet worden verwijderd.
10. De fles kan bij een temperatuur beneden 25 °C of in de koelkast worden bewaard.
Reiniging
De doseerspuit voor orale toediening moet
onmiddellijk schoon worden gemaakt met water. De
cilinder moet los worden gemaakt van de zuiger en beide moeten met water worden gespoeld.
Overtollig water moet worden weggeschud en de gedemonteerde doseerspuit moet worden
gedroogd voordat deze weer wordt gemonteerd voor de volgende benodigde dosering.
Verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Swedish Orphan Biovitrum International AB
SE-112 76 Stockholm
Zweden
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/303/005
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 21 februari 2005
Datum van laatste verlenging: 19 januari 2010
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

BIJLAGE II

A.
FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN

D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte

2 mg, 5 mg, 10 mg en 20 mg harde capsules:
Apotek Produktion & Laboratorier AB
Prismavägen 2
SE-141 75 Kungens Kurva
Zweden

4 mg/ml suspensie voor oraal gebruik:
Apotek Produktion & Laboratorier AB
Celsiusgatan 43
SE-212 14 Malmö
Zweden
Apotek Produktion & Laboratorier AB
Prismavägen 2
SE-141 75 Kungens Kurva
Zweden
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
· op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
· steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.

BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER

A. ETIKETTERING

OMDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Orfadin 2 mg harde capsules
Orfadin 5 mg harde capsules
Orfadin 10 mg harde capsules
Orfadin 20 mg harde capsules
Nitisinon
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke capsule bevat 2 mg nitisinon.
Elke capsule bevat 5 mg nitisinon.
Elke capsule bevat 10 mg nitisinon.
Elke capsule bevat 20 mg nitisinon.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.

NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Swedish Orphan Biovitrum International AB
SE-112 76 Stockholm
Sweden
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/303/001
EU/1/04/303/002
EU/1/04/303/003
EU/1/04/303/004
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Orfadin 2 mg
Orfadin 5 mg
Orfadin 10 mg
Orfadin 20 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC: {nummer}
SN: {nummer}
NN: {nummer}


FLESETIKET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Orfadin 2 mg harde capsules
Orfadin 5 mg harde capsules
Orfadin 10 mg harde capsules
Orfadin 20 mg harde capsules
Nitisinon
Oraal gebruik.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Swedish Orphan Biovitrum International AB
4.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
5.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
2 mg: Bewaren in een koelkast. Het product kan een enkele periode van 2 maanden bewaard worden
bij een temperatuur niet boven 25°C, waarna het moet worden weggeworpen.
Datum van verwijdering uit koelkast:
5 mg, 10 mg, 20 mg: Bewaren in een koelkast. Het product kan een enkele periode van 3 maanden
bewaard worden bij een temperatuur niet boven 25°C, waarna het moet worden weggeworpen.
Datum van verwijdering uit koelkast:
6.
PARTIJNUMMER
Lot
7.
INHOUD UITGEDRUKT IN EENHEID
60 capsules

OMDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Orfadin 4 mg/ml suspensie voor oraal gebruik
Nitisinon
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)

1 ml bevat 4 mg nitisinon.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor oraal gebruik
1 fles van 90 ml, 1 flesadapter, 3 doseerspuiten (1 ml, 3 ml, 5 ml) voor orale toediening.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik goed de bijsluiter.
Alleen oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Rechtopstaand bewaren.
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Swedish Orphan Biovitrum International AB
SE-112 76 Stockholm
Sweden
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/303/005
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING


15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Orfadin 4 mg/ml
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC: {nummer}
SN: {nummer}
NN: {nummer}

FLESETIKET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Orfadin 4 mg/ml suspensie voor oraal gebruik
Nitisinon
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)

1 ml bevat 4 mg nitisinon.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor oraal gebruik
90 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik goed de bijsluiter.
Alleen oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Rechtopstaand bewaren.
Het product kan gedurende een enkele periode van 2 maanden worden bewaard bij een temperatuur
die niet hoger is dan 25 °C, daarna moet het worden weggegooid.
Datum waarop het uit de koelkast is genomen:

NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Swedish Orphan Biovitrum International AB
SE-112 76 Stockholm
Sweden
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/303/005
13. PARTIJNUMMER

Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING


15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
B. BIJSLUITER

Orfadin 2 mg harde capsules
Orfadin 5 mg harde capsules
Orfadin 10 mg harde capsules
Orfadin 20 mg harde capsules
nitisinon

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.

Inhoud van deze bijsluiter

1.
Wat is Orfadin en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Orfadin en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Orfadin bevat de werkzame stof nitisinon. Orfadin wordt gebruikt voor de behandeling van:
-
een zeldzame ziekte met de naam erfelijke tyrosinemie type 1 bij volwassenen, jongeren en
kinderen (in elk leeftijdsbereik)
-
een zeldzame ziekte met de naam alkaptonurie (AKU) bij volwassenen
Bij deze ziektes is uw lichaam niet in staat om het aminozuur tyrosine volledig af te breken
(aminozuren zijn de bouwstenen van onze eiwitten), waarbij schadelijke stoffen worden gevormd.
Deze stoffen zijn geaccumuleerd in uw lichaam. Orfadin blokkeert de afbraak van tyrosine en de
schadelijke stoffen worden niet gevormd.
Voor de behandeling van erfelijke tyrosinemie type 1 moet u een speciaal dieet volgen als u dit
geneesmiddel gebruikt, omdat tyrosine in uw lichaam blijft. Dit speciale dieet bevat weinig tyrosine en
fenylalanine (een ander aminozuur).
Voor de behandeling van AKU kan uw arts u adviseren om een speciaal dieet te volgen.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
Geef geen borstvoeding terwijl u dit geneesmiddel gebruikt; zie de rubriek `Zwangerschap en
borstvoeding'.
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt.
-
Uw ogen worden door een oogarts gecontroleerd vóór en regelmatig gedurende de behandeling
met nitisinon. Als u rode ogen krijgt of andere tekenen van effecten op de ogen, moet u
onmiddellijk contact opnemen met uw arts voor een oogonderzoek. Oogproblemen kunnen een
teken zijn van onvoldoende dieetcontrole (zie rubriek 4).
Tijdens de behandeling worden bloedmonsters genomen, zodat uw arts kan controleren of de
behandeling aanslaat en om te zorgen dat er geen eventuele bijwerkingen zijn die afwijkingen van het
bloed veroorzaken
Als u Orfadin krijgt voor de behandeling van erfelijke tyrosinemie type 1, wordt uw lever met
regelmatige tussenpozen gecontroleerd omdat de ziekte de lever aantast.
Elke 6 maanden moet u gecontroleerd worden door uw arts. Als u bijwerkingen ervaart, worden
kortere perioden tussen de controles aanbevolen.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Orfadin nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of apotheker.
Orfadin kan invloed hebben op het effect van andere geneesmiddelen, zoals:
-
geneesmiddelen voor epilepsie (zoals fenytoïne),
-
geneesmiddelen tegen de stolling van het bloed (zoals warfarine).

Waarop moet u letten met eten?
Indien u de behandeling start door het in te nemen met voedsel, wordt aanbevolen het gedurende de
volledige behandeling te blijven innemen met voedsel.

Zwangerschap en borstvoeding
De veiligheid van dit geneesmiddel is niet onderzocht bij zwangere vrouwen en vrouwen die
borstvoeding geven.
Neem contact op met uw arts als u van plan bent zwanger te worden. Als u zwanger wordt moet u
onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
Geef geen borstvoeding als u dit geneesmiddel gebruikt; zie de rubriek `Wanneer mag u dit middel
niet gebruiken?'.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Dit geneesmiddel heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen. Als u echter bijwerkingen ervaart die invloed hebben op uw gezichtsvermogen, dan mag u
niet rijden of machines bedienen totdat uw gezichtsvermogen weer normaal is (zie rubriek 4
`Mogelijke bijwerkingen').
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Voor erfelijke tyrosinemie type 1 moet een behandeling met dit geneesmiddel worden gestart en onder
controle staan van een arts die ervaring heeft met de behandeling van de ziekte.
Voor erfelijke tyrosinemie type 1 is de aanbevolen totale dagelijkse dosering 1 mg/kg
lichaamsgewicht, oraal toegediend. Uw arts zal de dosering individueel aanpassen.
Het wordt aanbevolen de dosis eenmaal daags toe te dienen. Vanwege de beperkte gegevens bij
patiënten met een lichaamsgewicht < 20 kg wordt echter aanbevolen om bij deze patiëntenpopulatie de
totale dagelijkse dosis te verdelen in twee dagelijkse toedieningen.
Als u problemen heeft met het doorslikken van de capsules kunt u de capsule, vlak voordat u deze
inneemt, openen en het poeder met een kleine hoeveelheid water of dieetvoeding mengen.

Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u meer heeft ingenomen van dit medicijn dan u mag, moet u zo spoedig mogelijk contact opnemen
met uw arts of apotheker.

Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u een dosis bent vergeten in te nemen,
neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Als u stopt met het innemen van dit middel
Als u de indruk heeft dat het geneesmiddel niet naar behoren werkt, neem dan contact op met uw arts.
De dosering niet wijzigen of de behandeling stopzetten zonder eerst met uw arts gesproken te hebben.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Als u bijwerkingen constateert die verband houden met de ogen, moet u onmiddellijk contact opnemen
met uw arts voor een oogonderzoek. Een behandeling met nitisinon leidt tot hogere tyrosineniveaus in
het bloed wat oogklachten kan veroorzaken. Bij patiënten met erfelijke tyrosinemie type 1 zijn vaak
gemelde bijwerkingen die verband houden met het oog (kunnen optreden bij maximaal 1 op
100 mensen) die veroorzaakt worden door hogere tyrosineniveaus, ontsteking van het oog
(oogbindvliesontsteking), vertroebeling en ontsteking van het hoornvlies (keratitis), gevoeligheid voor
licht (fotofobie) en oogpijn. Ontsteking van het ooglid (blefaritis) is een soms voorkomende
bijwerking (kan optreden bij maximaal 1 op 100 mensen).
Bij patiënten met AKU zijn oogirritatie (keratopathie) en oogpijn zeer vaak gemelde bijwerkingen
(kunnen optreden bij meer dan 1 op 10 mensen).

Andere bijwerkingen die zijn gemeld bij patiënten met erfelijke tyrosinemie type 1 worden
hieronder vermeld:
Andere vaak voorkomende bijwerkingen
-
verminderd aantal bloedplaatjes (trombocytopenie) en witte bloedcellen (leukopenie), tekort aan
bepaalde witte bloedcellen (granulocytopenie).
Andere soms voorkomende bijwerkingen
-
toegenomen aantal witte bloedcellen (leukocytose),
-
jeuk (pruritus), huidontsteking (dermatitis exfoliativa), uitslag.

Andere bijwerkingen die zijn gemeld bij patiënten met AKU worden hieronder vermeld:
Andere vaak voorkomende bijwerkingen
-
bronchitis
-
longontsteking
-
jeuk (pruritus), uitslag
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en
de fles na 'EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2°C ­ 8°C).
Het product kan uit de koelkast gehaald worden voor een enkele periode van maximaal 2 maanden
(voor de capsule van 2 mg) of van 3 maanden (voor de capsules van 5, 10 en 20 mg) en bewaard
worden bij een temperatuur niet boven 25°C, daarna moet het worden weggegooid.
Vergeet niet om de datum op de fles te vermelden, wanneer deze uit de koelkast wordt gehaald.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is nitisinon.
Orfadin 2 mg: Elke capsule bevat 2 mg nitisinon.

Orfadin 5 mg: Elke capsule bevat 5 mg nitisinon.

Orfadin 10 mg: Elke capsule bevat 10 mg nitisinon.

Orfadin 20 mg: Elke capsule bevat 20 mg nitisinon.
-
De andere stoffen in dit middel zijn
Inhoud capsule:
voorgegelatineerd zetmeel (van maïs).
Capsuleomhulsel:
gelatine
titaniumdioxide (E 171).
Drukinkt:
ijzeroxide (E 172)
schellak
propyleenglycol
ammoniumhydroxide.

Hoe ziet Orfadin eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
De harde capsules zijn wit-opaak, met de opdruk 'NTBC' en de sterkte '2 mg', '5 mg', '10 mg' of
'20 mg' in zwart. De capsule bevat een wit tot gebroken wit poeder.
De capsules zijn verpakt in plastic flessen met een speciaal tegen knoeierijen beveiligde sluiting. Elke
fles bevat 60 capsules.
Swedish Orphan Biovitrum International AB
SE-112 76 Stockholm
Zweden

Fabrikant
Apotek Produktion & Laboratorier AB
Prismavägen 2
SE-141 75 Kungens Kurva
Zweden
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu. Hier vindt u ook verwijzingen naar andere websites
over zeldzame ziektes en hun behandelingen.

Orfadin 4 mg/ml suspensie voor oraal gebruik
nitisinon

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.

Inhoud van deze bijsluiter

1.
Wat is Orfadin en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Orfadin en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Orfadin bevat de werkzame stof nitisinon. Orfadin wordt gebruikt voor de behandeling van:
-
een zeldzame ziekte met de naam erfelijke tyrosinemie type 1 bij volwassenen, jongeren en
kinderen (in elk leeftijdsbereik)
-
een zeldzame ziekte met de naam alkaptonurie (AKU) bij volwassenen
Bij deze ziektes is uw lichaam niet in staat om het aminozuur tyrosine volledig af te breken
(aminozuren zijn de bouwstenen van onze eiwitten), waarbij schadelijke stoffen worden gevormd.
Deze stoffen zijn geaccumuleerd in uw lichaam. Orfadin blokkeert de afbraak van tyrosine en de
schadelijke stoffen worden niet gevormd.
Voor de behandeling van erfelijke tyrosinemie type 1 moet u een speciaal dieet volgen als u dit
geneesmiddel gebruikt, omdat tyrosine in uw lichaam blijft. Dit speciale dieet bevat weinig tyrosine en
fenylalanine (een ander aminozuur).
Voor de behandeling van AKU kan uw arts u adviseren om een speciaal dieet te volgen.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
Geef geen borstvoeding terwijl u dit geneesmiddel gebruikt; zie de rubriek `Zwangerschap en
borstvoeding'.

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt.
-
Uw ogen worden door een oogarts gecontroleerd vóór en regelmatig gedurende de behandeling
met nitisinon. Als u rode ogen krijgt of andere tekenen van effecten op de ogen, moet u
teken zijn van onvoldoende dieetcontrole (zie rubriek 4).
Tijdens de behandeling worden bloedmonsters genomen, zodat uw arts kan controleren of de
behandeling aanslaat en om te zorgen dat er geen eventuele bijwerkingen zijn die afwijkingen van het
bloed veroorzaken
Als u Orfadin krijgt voor de behandeling van erfelijke tyrosinemie type 1, wordt uw lever met
regelmatige tussenpozen gecontroleerd omdat de ziekte de lever aantast.
Elke 6 maanden moet u gecontroleerd worden door uw arts. Als u bijwerkingen ervaart, worden
kortere perioden tussen de controles aanbevolen.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Orfadin nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of apotheker.
Orfadin kan invloed hebben op het effect van andere geneesmiddelen, zoals:
-
geneesmiddelen voor epilepsie (zoals fenytoïne),
-
geneesmiddelen tegen de stolling van het bloed (zoals warfarine).

Waarop moet u letten met eten?
Aanbevolen wordt de suspensie voor oraal gebruik bij de maaltijd in te nemen.

Zwangerschap en borstvoeding
De veiligheid van dit geneesmiddel is niet onderzocht bij zwangere vrouwen en vrouwen die
borstvoeding geven.
Neem contact op met uw arts als u van plan bent zwanger te worden. Als u zwanger wordt moet u
onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
Geef geen borstvoeding als u dit geneesmiddel gebruikt; zie de rubriek `Wanneer mag u dit middel
niet gebruiken?'.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Dit geneesmiddel heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen. Als u echter bijwerkingen ervaart die invloed hebben op uw gezichtsvermogen, dan mag u
niet rijden of machines bedienen totdat uw gezichtsvermogen weer normaal is (zie rubriek 4
`Mogelijke bijwerkingen').

Orfadin bevat natrium, glycerol en natriumbenzoaat
Dit geneesmiddel bevat 0,7 mg (0,03 mmol) natrium per ml.
Een dosis van 20 ml suspensie voor oraal gebruik (10 g glycerol) of meer kan hoofdpijn, maagpijn en
diarree veroorzaken.
Natriumbenzoaat kan tot een verergering van geelzucht (gele verkleuring van de huid en ogen) leiden
bij te vroeg geboren en voldragen pasgeborenen met geelzucht en tot de ontwikkeling van kernicterus
(hersenbeschadiging door afzettingen van bilirubine in de hersenen). Het bilirubinegehalte (een stof die
de gele verkleuring van de huid veroorzaakt wanneer deze in grote hoeveelheden voorkomt) in het
bloed van de pasgeboren baby wordt nauwlettend gemonitord. Als het gehalte aanzienlijk hoger is dan
zou mogen, met name bij te vroeg geboren baby's met risicofactoren zoals acidose (te lage pH in het
bloed) en een laag albuminegehalte (een eiwit dat voorkomt in het bloed), wordt behandeling met
Orfadin-capsules overwogen in plaats van de suspensie voor oraal gebruik totdat het bilirubinegehalte
in plasma is genormaliseerd.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.


Volg goed de instructies die hieronder worden gegeven voor de bereiding en toediening van de
dosis om zeker te zijn dat de juiste dosis wordt toegediend.
Voor erfelijke tyrosinemie type 1 moet een behandeling met dit geneesmiddel worden gestart en onder
controle staan van een arts die ervaring heeft met de behandeling van de ziekte.
Voor erfelijke tyrosinemie type 1 is de aanbevolen totale dagelijkse dosering 1 mg/kg
lichaamsgewicht, oraal toegediend. Uw arts zal de dosering individueel aanpassen.
Het wordt aanbevolen de dosis eenmaal daags toe te dienen. Vanwege de beperkte gegevens bij
patiënten met een lichaamsgewicht < 20 kg wordt echter aanbevolen om bij deze patiëntenpopulatie de
totale dagelijkse dosis te verdelen in twee dagelijkse toedieningen.
Voor AKU is de aanbevolen dosering eenmaal daags 10 mg.
De suspensie voor oraal gebruik wordt met een doseerspuit voor orale toediening direct in de mond
ingenomen zonder verdunning.
Orfadin mag niet worden geïnjecteerd. Er mag geen naald aan de doseerspuit worden bevestigd.

Hoe bereidt u de toe te dienen dosis
De dosis die uw arts u voorschrijft, moet worden gegeven in
ml suspensie en niet in mg. Dit is omdat
de doseerspuit waarmee de juiste dosis uit de fles wordt opgetrokken markeringen in ml heeft.
Als
uw
recept mg aangeeft, neem dan contact op met uw apotheker of arts voor advies.
De verpakking bevat een fles geneesmiddel met een dop, een flesadapter en drie doseerspuiten (1 ml,
3 ml en 5 ml) voor orale toediening. Gebruik altijd een van de verstrekte doseerspuiten om het
medicijn in te nemen.
· De 1-ml doseerspuit (de kleinste doseerspuit) is gemarkeerd van 0,1 ml tot 1 ml met een
schaalverdeling in stapjes van 0,01 ml. Deze wordt gebruikt voor het meten van doses kleiner
dan of tot 1 ml.
· De 3-ml doseerspuit (de middelste doseerspuit) is gemarkeerd van 1 ml tot 3 ml met een
schaalverdeling in stapjes van 0,1 ml. Deze wordt gebruikt voor het meten van doses van meer
dan 1 ml tot 3 ml.
· De 5-ml doseerspuit (de grootste doseerspuit) is gemarkeerd van 1 ml tot 5 ml met een kleine
schaalverdeling in stapjes van 0,2 ml. Deze wordt gebruikt voor het meten van doses van meer
dan 3 ml.
Het is belangrijk de juiste doseerspuit voor orale toediening te gebruiken wanneer u het geneesmiddel
inneemt. Uw arts, apotheker of verpleegkundige zal u adviseren welke doseerspuit u, afhankelijk van
de voorgeschreven dosis, moet gebruiken.
Hoe bereidt u een nieuwe fles geneesmiddel voor het eerste gebruik:
Voordat u de eerste dosis inneemt, moet de fles krachtig worden geschud, omdat de deeltjes bij
langdurige bewaring een vaste koek vormen op de bodem van de fles. Volg de instructies hieronder:


Afbeelding A.
Afbeelding B.

Afbeelding C.
1. Haal de fles uit de koelkast. Noteer de datum waarop de fles uit de koelkast werd gehaald op
het flesetiket.
2. Schud de fles
ten minste 20 seconden krachtig tot de vaste koek op de bodem van de fles
volledig is gedispergeerd (afbeelding A).
3. Verwijder de kindveilige schroefdop door deze stevig omlaag te drukken en tegen de wijzers
van de klok in te draaien (afbeelding B).
4. Zet de open fles rechtop op een tafel. Druk de plastic adapter zo ver u kunt stevig in de hals
van de fles (afbeelding C) en sluit de fles met de kindveilige schroefdop.
Voor de daarop volgende dosering, zie de onderstaande instructies `Hoe bereidt u een dosis van het
geneesmiddel'.
Hoe bereidt u een dosis van het geneesmiddel


Afbeelding D.

Afbeelding E.

Afbeelding F.
1. Schud de fles
ten minste 5 seconden krachtig (afbeelding D).
2. Open de fles onmiddellijk daarna door de kindveilige schroefdop te verwijderen.
3. Druk de zuiger in de doseerspuit voor orale toediening volledig omlaag.
4. Houd de fles in een verticale positie en steek de doseerspuit stevig in de opening van de
adapter, aan de bovenkant van de fles (afbeelding E).
5. Draai de fles voorzichtig ondersteboven terwijl de doseerspuit op zijn plaats blijft zitten
(afbeelding F).
6. Om de voorgeschreven dosis (ml) op te trekken, trekt u de zuiger
langzaam omlaag totdat de
bovenrand van de zwarte ring precies op gelijke hoogte is met de lijn die de dosis markeert
(afbeelding F). Als u luchtbellen in de gevulde doseerspuit ziet, drukt u de zuiger weer
omhoog tot de luchtbellen zijn verdreven. Trek de zuiger dan weer omlaag totdat de bovenrand
van de zwarte ring precies op dezelfde hoogte is als de lijn die de dosis markeert.
7. Draai de fles dan weer rechtop. Maak de doseerspuit los door deze voorzichtig uit de fles te
draaien.
8. De dosis moet onmiddellijk in de mond worden toegediend (zonder verdunning) om te
voorkomen dat deze in de doseerspuit vastkoekt. De doseerspuit moet
langzaam worden
geleegd, zodat het middel kan worden doorgeslikt. Door te snel te spuiten kan men zich
verslikken.
9. Plaats de kindveilige schroefdop direct na gebruik weer terug. De flesadapter mag niet worden
verwijderd.
10. De fles kan bij kamertemperatuur worden bewaard (beneden 25°C).
Reiniging:
Maak de doseerspuit voor orale toediening
onmiddel ijk schoon met water. Maak de cilinder los
van de zuiger en spoel beide met water. Schud overtollig water weg en laat de gedemonteerde
doseerspuit drogen voordat u deze weer monteert voor de volgende benodigde dosering.

Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u meer heeft ingenomen van dit medicijn dan u mag, moet u zo spoedig mogelijk contact opnemen
met uw arts of apotheker.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u een dosis bent vergeten in te nemen,
neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Als u stopt met het innemen van dit middel
Als u de indruk heeft dat het geneesmiddel niet naar behoren werkt, neem dan contact op met uw arts.
De dosering niet wijzigen of de behandeling stopzetten zonder eerst met uw arts gesproken te hebben.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Als u bijwerkingen constateert die verband houden met de ogen, moet u onmiddellijk contact opnemen
met uw arts voor een oogonderzoek. Een behandeling met nitisinon leidt tot hogere tyrosineniveaus in
het bloed wat oogklachten kan veroorzaken. Bij patiënten met erfelijke tyrosinemie type 1 zijn vaak
gemelde bijwerkingen die verband houden met het oog (kunnen optreden bij maximaal 1 op
100 mensen) die veroorzaakt worden door hogere tyrosineniveaus, ontsteking van het oog
(oogbindvliesontsteking), vertroebeling en ontsteking van het hoornvlies (keratitis), gevoeligheid voor
licht (fotofobie) en oogpijn. Ontsteking van het ooglid (blefaritis) is een soms voorkomende
bijwerking (kan optreden bij maximaal 1 op 100 mensen).
Bij patiënten met AKU zijn oogirritatie (keratopathie) en oogpijn zeer vaak gemelde bijwerkingen
(kunnen optreden bij meer dan 1 op 10 mensen).

Andere bijwerkingen die zijn gemeld bij patiënten met erfelijke tyrosinemie type 1 worden
hieronder vermeld:
Andere vaak voorkomende bijwerkingen
-
verminderd aantal bloedplaatjes (trombocytopenie) en witte bloedcellen (leukopenie), tekort aan
bepaalde witte bloedcellen (granulocytopenie).
Andere soms voorkomende bijwerkingen
-
toegenomen aantal witte bloedcellen (leukocytose),
-
jeuk (pruritus), huidontsteking (dermatitis exfoliativa), uitslag.

Andere bijwerkingen die zijn gemeld bij patiënten met AKU worden hieronder vermeld:
Andere vaak voorkomende bijwerkingen
-
bronchitis
-
longontsteking
-
jeuk (pruritus), uitslag

Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
de fles na 'EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2°C ­ 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Rechtopstaand bewaren.
Na opening kan het geneesmiddel voor een enkele periode van maximaal 2 maanden bewaard worden
bij een temperatuur beneden 25°C, daarna moet het worden weggegooid.

Vergeet niet om de datum op de fles te vermelden, wanneer deze uit de koelkast wordt gehaald.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is nitisinon. Elke ml bevat 4 mg nitisinon.
-
De andere stoffen in dit middel zijn: hydroxypropylmethylcellulose, glycerol (zie rubriek 2),
polysorbaat 80, natriumbenzoaat (E211) (zie rubriek 2), citroenzuurmonohydraat, natriumcitraat
(zie rubriek 2), aardbeienaroma (kunstmatig) en gezuiverd water.

Hoe ziet Orfadin eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
De suspensie voor oraal gebruik is een witte, iets dikkere ondoorzichtige suspensie. Voordat u de fles
schudt, ziet die er mogelijk uit als een vaste koek op de bodem en een iets opaalachtige vloeistof.
Deze wordt geleverd in een 100 ml bruine glazen fles met een witte kindveilige schroefdop. Elke fles
bevat 90 ml suspensie.
Elke verpakking bevat een fles, een flesadapter en drie doseerspuiten voor orale toediening.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Swedish Orphan Biovitrum International AB
SE-112 76 Stockholm
Zweden

Fabrikant
Apotek Produktion & Laboratorier AB
Celsiusgatan 43
SE-212 14 Malmö
Zweden
Apotek Produktion & Laboratorier AB
Prismavägen 2
SE-141 75 Kungens Kurva
Zweden
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu. Hier vindt u ook verwijzingen naar andere websites
over zeldzame ziektes en hun behandelingen.
BIJLAGE IV
CONCLUSIES VAN HET EUROPEES GENEESMIDDELENBUREAU MET BETREKKING
TOT HET VERZOEK VOOR HET ÉÉN JAAR GEGEVENSEXCLUSIVITEIT
·
één jaar gegevensexclusiviteit
Het CHMP heeft de door de houder van de vergunning voor het in de handel brengen ingediende
gegevens beoordeeld, rekening houdend met de bepalingen van artikel 10, lid 5, van Richtlijn
2001/83/EG, en is van mening dat de klinische onderzoeken die zijn uitgevoerd in verband met de
nieuwe indicatie, significant waren, zoals toegelicht in het Europees openbaar beoordelingsrapport.