Orkambi 150 mg - 188 mg gran. sachet
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht
alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Orkambi 100 mg/125 mg filmomhulde tabletten
Orkambi 200 mg/125 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Orkambi 100 mg/125 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg lumacaftor en 125 mg ivacaftor.
Orkambi 200 mg/125 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 200 mg lumacaftor en 125 mg ivacaftor.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet)
Orkambi 100 mg/125 mg filmomhulde tabletten
Roze, ovaalvormige tabletten (afmetingen: 14 × 7,6 × 4,9 mm) aan een zijde bedrukt met “1V125” in
zwarte inkt.
Orkambi 200 mg/125 mg filmomhulde tabletten
Roze, ovaalvormige tabletten (afmetingen: 14 × 8,4 × 6,8 mm) aan een zijde bedrukt met “2V125” in
zwarte inkt.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Orkambi-tabletten zijn geïndiceerd voor de behandeling van cystische fibrose (CF) bij patiënten van
6 jaar en ouder die homozygoot zijn voor de
F508del-mutatie
in het
cystic fibrosis transmembrane
conductance regulator
(CFTR)-gen (zie rubriek 4.2, 4.4 en 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Orkambi dient uitsluitend te worden voorgeschreven door artsen met ervaring in de behandeling van
CF. Wanneer het genotype van de patiënt niet bekend is, dient een accurate en gevalideerde
genotyperingsmethode te worden uitgevoerd om de aanwezigheid van de
F508del-mutatie
op beide
allelen van het
CFTR-gen
te bevestigen.
2
Dosering
Tabel 1: Doseringsaanbevelingen bij patiënten van 6 jaar en ouder
Leeftijd
6 tot en met 11 jaar
12 jaar en ouder
Dosis
2 tabletten 100 mg lumacaftor/
125 mg ivacaftor elke 12 uur
2 tabletten 200 mg lumacaftor/
125 mg ivacaftor elke 12 uur
Totale dagelijkse dosis
400 mg lumacaftor/
500 mg ivacaftor
800 mg lumacaftor/
500 mg ivacaftor
Patiënten kunnen op elke dag van de week met de behandeling starten.
Dit geneesmiddel dient te worden ingenomen met vetbevattend voedsel. Net vóór of net na het
innemen moet een vetbevattende maaltijd of snack worden gegeten (zie rubriek 5.2).
Vergeten dosis
Als er minder dan 6 uur zijn verstreken na het tijdstip van de vergeten dosis, moet deze dosis met
vetbevattend voedsel worden ingenomen. Als er meer dan 6 uur zijn verstreken, moet de patiënt de
instructie krijgen om te wachten tot de volgende geplande dosis. Er mag geen dubbele dosis worden
ingenomen om een vergeten dosis in te halen.
Gelijktijdig gebruik van CYP3A-remmers
Wanneer met CYP3A-remmers wordt gestart bij patiënten die op dat moment Orkambi innemen, is er
geen dosisaanpassing nodig. Wanneer echter met de behandeling wordt gestart bij patiënten die
krachtige CYP3A-remmers innemen, moet de dosis tijdens de eerste week van de behandeling
verlaagd worden tot één tablet per dag (100 mg lumacaftor/125 mg ivacaftor voor patiënten van 6 tot
en met 11 jaar; 200 mg lumacaftor/125 mg ivacaftor voor patiënten van 12 jaar en ouder) vanwege het
inductie-effect van lumacaftor bij
steady-state.
Na deze periode dient de aanbevolen dagelijkse dosis
te worden ingenomen.
Wanneer de behandeling gedurende meer dan één week wordt onderbroken en vervolgens wordt
hervat bij gelijktijdig innemen van krachtige CYP3A-remmers, moet de dosis verlaagd worden tot één
tablet per dag (100 mg lumacaftor/125 mg ivacaftor voor patiënten van 6 tot en met 11 jaar; 200 mg
lumacaftor/125 mg ivacaftor voor patiënten van 12 jaar en ouder) gedurende de eerste week na het
hervatten van de behandeling. Na deze periode dient de aanbevolen dagelijkse dosis te worden
ingenomen (zie rubriek 4.5).
Speciale populaties
Nierfunctiestoornis
Voor patiënten met een lichte tot matige nierfunctiestoornis is geen dosisaanpassing nodig.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring
minder dan of gelijk aan 30 ml/min) of terminale nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.4 en 5.2).
Leverfunctiestoornis
Voor patiënten met een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse A) is geen dosisaanpassing
nodig. Voor patiënten met een matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse B) wordt een
dosisverlaging aanbevolen.
Er is geen ervaring met het gebruik van het geneesmiddel bij patiënten met een ernstige
leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C), maar de blootstelling is naar verwachting hoger dan bij
patiënten met een matige leverfunctiestoornis. Na afweging van de risico's en voordelen van de
behandeling dient Orkambi daarom met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een
ernstige leverfunctiestoornis, met een verlaagde dosis (zie rubriek 4.4, 4.8 en 5.2).
Zie Tabel 2 voor dosisaanpassingen voor patiënten met een leverfunctiestoornis.
3
Tabel 2: Aanbevolen dosisaanpassingen voor patiënten met een leverfunctiestoornis
Leverfunctiestoornis
Dosisaanpassing
Totale dagelijkse dosis
Voor patiënten van 6 tot en met 11 jaar
400 mg lumacaftor + 500 mg ivacaftor
Voor patiënten van 12 jaar en ouder
800 mg lumacaftor + 500 mg ivacaftor
Voor patiënten van 6 tot en met 11 jaar
300 mg lumacaftor +
375 mg ivacaftor
Lichte
leverfunctiestoornis
Geen dosisaanpassing
(Child-Pugh-klasse A)
Voor patiënten van 6 tot en met
11 jaar
2 tabletten van 100 mg/125 mg
’s ochtends +
1 tablet van 100 mg/125 mg
’s avonds (12 uur later)
Voor patiënten van 12 jaar en
ouder
2 tabletten van 200 mg/125 mg
’s ochtends +
1 tablet van 200 mg/125 mg
’s avonds (12 uur later)
Voor patiënten van 6 tot en met
11 jaar
1 tablet van 100 mg/125 mg
’s ochtends +
1 tablet van 100 mg/125 mg
’s avonds (12 uur later)
of
een verlaagde dagelijkse dosis
Voor patiënten van 12 jaar en
ouder
1 tablet van 200 mg/125 mg
’s ochtends +
1 tablet van 200 mg/125 mg
’s avonds (12 uur later)
of
een verlaagde dagelijkse dosis
Matige
leverfunctiestoornis
(Child-Pugh-klasse B)
Voor patiënten van 12 jaar en ouder
600 mg lumacaftor +
375 mg ivacaftor
Voor patiënten van 6 tot en met 11 jaar
200 mg lumacaftor +
250 mg ivacaftor
of
een verlaagde dagelijkse dosis
Ernstige
leverfunctiestoornis
(Child-Pugh-klasse C)
Voor patiënten van 12 jaar en ouder
400 mg lumacaftor +
250 mg ivacaftor
of
een verlaagde dagelijkse dosis
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Orkambi bij kinderen jonger dan 2 jaar zijn nog niet vastgesteld.
Er zijn geen gegevens beschikbaar (zie rubriek 5.1).
Wijze van toediening
Voor oraal gebruik.
Patiënten moeten de instructie krijgen om de tabletten in hun geheel door te slikken. Patiënten mogen
de tabletten niet kauwen, breken of oplossen.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
4
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten met CF die heterozygoot zijn voor de
F508del-mutatie
in het
CFTR-gen
Lumacaftor/ivacaftor is niet werkzaam bij patiënten met CF die de
F508del-mutatie
op één allel
hebben en die een tweede allel hebben met een mutatie die naar verwachting tot een gebrek aan
CFTR-productie leidt of een CFTR dat
in vitro
niet op ivacaftor reageert (zie rubriek 5.1).
Patiënten met CF die een 'gating'-(klasse-III-)mutatie in het
CFTR-gen
hebben
Lumacaftor/ivacaftor is niet onderzocht bij patiënten met CF die op één allel een
'gating'-(klasse-III-)mutatie in het
CFTR-gen
hebben, ongeacht of zij de
F508del-mutatie
op het
andere allel hebben. Aangezien de blootstelling aan ivacaftor zeer aanzienlijk verlaagd is bij
toediening in combinatie met lumacaftor, mag lumacaftor/ivacaftor niet bij deze patiënten worden
gebruikt.
Respiratoire bijwerkingen
Respiratoire bijwerkingen (bijv. ongemak op de borst, dyspneu, bronchospasme en abnormale
ademhaling) kwamen vaker voor tijdens het opstarten van de behandeling met lumacaftor/ivacaftor.
Ernstige respiratoire voorvallen werden vaker gezien bij patiënten met een procent voorspeld
geforceerd expiratoir volume in 1 seconde (ppFEV
1
) < 40 en kunnen tot stopzetting van het
geneesmiddel leiden. De klinische ervaring bij patiënten met een ppFEV
1
< 40 is beperkt en
aanvullende controle van deze patiënten tijdens het opstarten van de behandeling wordt aanbevolen
(zie rubriek 4.8). Na het opstarten van lumacaftor/ivacaftor is bij sommige patiënten ook een tijdelijke
daling in FEV
1
waargenomen. Er is geen ervaring met het opstarten van de behandeling met
lumacaftor/ivacaftor bij patiënten met pulmonale exacerbatie en het is niet raadzaam om de
behandeling op te starten bij patiënten met pulmonale exacerbatie.
Effect op bloeddruk
Bij sommige patiënten die met lumacaftor/ivacaftor werden behandeld, is een verhoogde bloeddruk
waargenomen. De bloeddruk moet bij alle patiënten tijdens de behandeling periodiek worden
gecontroleerd (zie rubriek 4.8).
Patiënten met gevorderde leverziekte
Bij patiënten met CF kunnen er afwijkingen in de leverfunctie, waaronder gevorderde leverziekte,
aanwezig zijn. Bij patiënten met gevorderde leverziekte is een verslechtering van de leverfunctie
gemeld. Decompensatie van de leverfunctie, waaronder leverfalen met de dood als gevolg, is gemeld
bij CF-patiënten met vooraf bestaande cirrose met portale hypertensie die lumacaftor/ivacaftor kregen.
Lumacaftor/ivacaftor dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met gevorderde
leverziekte, en alleen als wordt verwacht dat de voordelen opwegen tegen de risico's. Als
lumacaftor/ivacaftor bij deze patiënten wordt gebruikt, moeten zij na het opstarten van de behandeling
zorgvuldig worden gecontroleerd en moet de dosis worden verlaagd (zie rubriek 4.2, 4.8 en 5.2).
Hepatobiliaire bijwerkingen
Bij patiënten met CF die lumacaftor/ivacaftor kregen, zijn verhoogde transaminasen vaak gemeld. In
sommige gevallen werden deze verhogingen in verband gebracht met gelijktijdige verhogingen in het
totale serumbilirubine. Verhogingen in transaminasen zijn vaker waargenomen bij pediatrische
patiënten dan bij volwassen patiënten (zie rubriek 4.8).
Omdat een verband met leverletsel niet kan worden uitgesloten, wordt aanbevolen om
leverfunctietests (ALAT, ASAT en bilirubine) uit te voeren voordat met lumacaftor/ivacaftor wordt
gestart, elke 3 maanden tijdens het eerste jaar van de behandeling en vervolgens jaarlijks. Voor
patiënten met een voorgeschiedenis van verhogingen in ALAT, ASAT of bilirubine, moeten
frequentere controles worden overwogen.
5
Bij significante verhogingen in ALAT of ASAT, met of zonder een verhoogd bilirubine (ofwel ALAT
of ASAT > 5 x de bovengrens van normaal [ULN], ofwel ALAT of ASAT > 3 x ULN met bilirubine
> 2 x ULN en/of klinische geelzucht) moet de toediening van lumacaftor/ivacaftor worden stopgezet
en moeten de laboratoriumonderzoeken zorgvuldig worden gevolgd totdat de afwijkingen verdwenen
zijn. Er moet een grondig onderzoek naar mogelijke oorzaken worden uitgevoerd en patiënten moeten
zorgvuldig gecontroleerd worden op klinische progressie. Nadat de transaminaseverhogingen zijn
verdwenen, moeten de voordelen en risico's van hervatting van de toediening worden overwogen (zie
rubriek 4.2, 4.8 en 5.2).
Interacties met geneesmiddelen
Substraten van CYP3A
Lumacaftor is een krachtige inductor van CYP3A. Gelijktijdige toediening met gevoelige
CYP3A-substraten of CYP3A-substraten met een smalle therapeutische index wordt niet aanbevolen
(zie rubriek 4.5).
Hormonale anticonceptiva, waaronder orale, injecteerbare, transdermale en implanteerbare
anticonceptiva, zijn niet betrouwbaar als effectieve anticonceptiemethode bij gelijktijdige toediening
met Orkambi (zie rubriek 4.5).
Krachtige CYP3A-inductoren
Ivacaftor is een substraat van CYP3A4 en CYP3A5. Gelijktijdige toediening met krachtige
CYP3A-inductoren (bijv. rifampicine, sint-janskruid [Hypericum
perforatum])
wordt daarom niet
aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Nierfunctiestoornis
Voorzichtigheid is geboden wanneer lumacaftor/ivacaftor wordt gebruikt bij patiënten met een
ernstige nierfunctiestoornis of terminale nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.2 en 5.2).
Cataract
Bij pediatrische patiënten die met lumacaftor/ivacaftor en ivacaftor in monotherapie werden
behandeld, zijn er gevallen van niet-congenitale vertroebeling van de ooglens zonder impact op het
gezichtsvermogen gemeld. Hoewel er in sommige gevallen andere risicofactoren aanwezig waren
(zoals gebruik van corticosteroïden en blootstelling aan bestraling) kan een mogelijk risico, toe te
schrijven aan ivacaftor, niet worden uitgesloten (zie rubriek 5.3). Bij pediatrische patiënten die de
behandeling met lumacaftor/ivacaftor starten, wordt oogonderzoek vóór en tijdens de behandeling
aanbevolen.
Patiënten na orgaantransplantatie
Lumacaftor/ivacaftor is niet onderzocht bij patiënten met CF die een orgaantransplantatie hebben
ondergaan. Daarom wordt het gebruik niet aanbevolen bij transplantatiepatiënten. Zie rubriek 4.5 voor
interacties met immunosuppressiva.
Natriumgehalte
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen
'natriumvrij' is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Op basis van de blootstelling en de vermelde doses wordt het interactieprofiel als hetzelfde beschouwd
voor alle sterktes en farmaceutische vormen.
6
Lumacaftor is een krachtige inductor van CYP3A en ivacaftor is een zwakke remmer van CYP3A
indien toegediend als monotherapie. Bij gelijktijdige toediening kunnen andere geneesmiddelen
invloed hebben op lumacaftor/ivacaftor terwijl lumacaftor/ivacaftor ook invloed kan hebben op andere
geneesmiddelen.
Andere geneesmiddelen die effect kunnen hebben op lumacaftor/ivacaftor
Remmers van CYP3A
Gelijktijdige toediening van lumacaftor/ivacaftor met itraconazol, een krachtige CYP3A-remmer, had
geen effect op de blootstelling aan lumacaftor, maar verhoogde de blootstelling aan ivacaftor 4,3 maal.
Vanwege het inductie-effect van lumacaftor op CYP3A bij
steady-state,
wordt verwacht dat de netto
blootstelling aan ivacaftor bij gelijktijdige toediening met een CYP3A-remmer niet hoger is dan die
zonder toediening van lumacaftor bij een dosis van 150 mg elke 12 uur, de goedgekeurde dosis
ivacaftor voor monotherapie.
Wanneer met CYP3A-remmers wordt gestart bij patiënten die op dat moment lumacaftor/ivacaftor
innemen, is er geen dosisaanpassing nodig. Wanneer echter met lumacaftor/ivacaftor wordt gestart bij
patiënten die krachtige CYP3A-remmers innemen, moet de dosis worden aangepast (zie rubriek 4.2 en
4.4).
Bij gebruik met matige of zwakke CYP3A-remmers wordt geen dosisaanpassing aanbevolen.
Inductoren van CYP3A
Gelijktijdige toediening van lumacaftor/ivacaftor met rifampicine, een krachtige CYP3A-inductor, had
een minimaal effect op de blootstelling aan lumacaftor, maar verlaagde de blootstelling aan ivacaftor
(AUC) met 57%. Gelijktijdige toediening van lumacaftor/ivacaftor met krachtige CYP3A-inductoren
wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Bij gebruik met matige of zwakke CYP3A-inductoren wordt geen dosisaanpassing aanbevolen.
Andere geneesmiddelen waarop lumacaftor/ivacaftor effect kan hebben
CYP3A-substraten
Lumacaftor is een krachtige inductor van CYP3A. Ivacaftor is een zwakke remmer van CYP3A bij
toediening als monotherapie. Het netto effect van behandeling met lumacaftor/ivacaftor is naar
verwachting een sterke CYP3A-inductie. Daarom kan gelijktijdig gebruik van lumacaftor/ivacaftor
met CYP3A-substraten de blootstelling aan deze substraten verlagen (zie rubriek 4.4).
P-gp-substraten
In-vitro-onderzoeken
hebben aangetoond dat lumacaftor zowel een remmend als een inducerend effect
op P-gp kan hebben. Bovendien heeft een klinisch onderzoek met ivacaftor in monotherapie
aangetoond dat ivacaftor een zwakke remmer van P-gp is. Daarom kan gelijktijdig gebruik van
lumacaftor/ivacaftor met P-gp-substraten (bijv. digoxine) de blootstelling aan deze substraten
veranderen.
CYP2B6- en CYP2C-substraten
Interactie met CYP2B6- en CYP2C-substraten is niet
in vivo
onderzocht.
In-vitro-onderzoeken
geven
aan dat lumacaftor CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 en CYP2C19 kan induceren, hoewel
in vitro
ook een
remming van CYP2C8 en CYP2C9 is waargenomen.
In-vitro-onderzoeken
geven bovendien aan dat
ivacaftor CYP2C9 kan remmen. Daarom kan gelijktijdig gebruik van lumacaftor/ivacaftor de
blootstelling aan CYP2C8- en CYP2C9-substraten veranderen (d.w.z. ofwel verhogen of
verminderen), de blootstelling aan CYP2C19-substraten verminderen en de blootstelling aan
CYP2B6-substraten aanzienlijk verminderen.
7
Mogelijke interactie van lumacaftor/ivacaftor met transporteiwitten
In-vitro-experimenten
tonen aan dat lumacaftor een substraat is voor het ‘Breast Cancer Resistance
Protein’ (BCRP). Gelijktijdige toediening van Orkambi met geneesmiddelen die BCRP remmen, kan
de plasmaconcentratie van lumacaftor verhogen. Lumacaftor remt de organische
aniontransporteiwitten (OAT) 1 en 3. Lumacaftor en ivacaftor zijn remmers van BCRP. Gelijktijdige
toediening van Orkambi met geneesmiddelen die substraten zijn voor OAT1/3 en BCRP-transport kan
de plasmaconcentratie van dergelijke geneesmiddelen verhogen. Lumacaftor en ivacaftor zijn geen
remmers van OATP1B1, OATP1B3 en de organische kationtransporteiwitten (OCT) 1 en 2. Ivacaftor
is geen remmer van OAT1 en OAT3.
Vastgestelde en andere mogelijk significante interacties
Tabel 3 toont het vastgestelde of voorspelde effect van lumacaftor/ivacaftor op andere geneesmiddelen
of het effect van andere geneesmiddelen op lumacaftor/ivacaftor. De informatie gemeld in Tabel 3 is
hoofdzakelijk afkomstig van
in-vitro-onderzoeken.
De aanbevelingen onder “Klinische opmerking” in
Tabel 3 zijn gebaseerd op onderzoeken naar interactie, klinische relevantie of voorspelde interacties op
basis van eliminatieroutes. De interacties met de meeste klinische relevantie zijn als eerste vermeld.
Tabel 3: Vastgestelde en andere mogelijk significante interacties - dosisaanbevelingen voor
gebruik van lumacaftor/ivacaftor met andere geneesmiddelen
Groep van gelijktijdig
toegediend
geneesmiddel:
Naam werkzame stof
Effect
Klinische opmerking
Gelijktijdig toegediende geneesmiddelen met de meeste klinische relevantie
Anti-allergica:
montelukast
↔ LUM, IVA
↓ montelukast
Vanwege de
inductie van
CYP3A/2C8/2C9
door LUM
Er wordt geen dosisaanpassing voor
montelukast aanbevolen. Bij gelijktijdige
toediening met lumacaftor/ivacaftor moet
gepaste klinische controle worden uitgevoerd.
Lumacaftor/ivacaftor kan de blootstelling aan
montelukast verminderen, waardoor de
werkzaamheid ervan kan afnemen.
fexofenadine
↔ LUM, IVA
↑ of ↓
fexofenadine
Vanwege de
mogelijke inductie
of remming van
P-gp
↔ LUM
↑ IVA
Vanwege de
remming van
CYP3A door
claritromycine,
telitromycine
Er kan een dosisaanpassing van fexofenadine
nodig zijn om het gewenste klinische effect te
bereiken. Lumacaftor/ivacaftor kan de
blootstelling aan fexofenadine wijzigen.
Antibiotica:
claritromycine,
telitromycine
Wanneer met claritromycine of telitromycine
wordt gestart bij patiënten die op dat moment
lumacaftor/ivacaftor innemen, wordt er geen
dosisaanpassing van lumacaftor/ivacaftor
aanbevolen.
8
Groep van gelijktijdig
toegediend
geneesmiddel:
Naam werkzame stof
Effect
↓ claritromycine,
telitromycine
Vanwege de
inductie van
CYP3A door LUM
Klinische opmerking
Wanneer met lumacaftor/ivacaftor wordt
gestart bij patiënten die op dat moment
claritromycine of telitromycine innemen,
moet de dosis lumacaftor/ivacaftor worden
verlaagd tot één tablet per dag in de eerste
week van de behandeling.
Voor deze antibiotica moet een alternatief,
zoals azitromycine, worden overwogen.
Lumacaftor/ivacaftor kan de blootstelling aan
claritromycine en telitromycine verminderen,
waardoor de werkzaamheid ervan kan
afnemen.
erytromycine
↔ LUM
↑ IVA
Vanwege de
remming van
CYP3A door
erytromycine
↓ erytromycine
Vanwege de
inductie van
CYP3A door LUM
Bij gelijktijdige toediening met erytromycine
wordt er geen dosisaanpassing van
lumacaftor/ivacaftor aanbevolen.
Anticonvulsiva:
carbamazepine,
fenobarbital, fenytoïne
Er moet een alternatief voor erytromycine
worden overwogen, bijvoorbeeld
azitromycine. Lumacaftor/ivacaftor kan de
blootstelling aan erytromycine verminderen,
waardoor de werkzaamheid ervan kan
afnemen.
↔ LUM
↓ IVA
Vanwege de
inductie van
CYP3A door deze
anticonvulsiva
↓ carbamazepine,
fenobarbital,
fenytoïne
Vanwege de
inductie van
CYP3A door LUM
↔ LUM
↑ IVA
Vanwege de
remming van
CYP3A door deze
antimycotica
↓ itraconazol,
ketoconazol,
voriconazol
9
Antimycotica:
itraconazol*, ketoconazol,
posaconazol, voriconazol
Gelijktijdig gebruik van lumacaftor/ivacaftor
met deze anticonvulsiva wordt niet
aanbevolen. De blootstelling aan ivacaftor en
het anticonvulsivum kan aanzienlijk verlaagd
zijn, waardoor de werkzaamheid van beide
werkzame stoffen kan afnemen.
Wanneer met deze antimycotica wordt gestart
bij patiënten die op dat moment
lumacaftor/ivacaftor innemen, wordt er geen
dosisaanpassing aanbevolen.
De dosis lumacaftor/ivacaftor moet verlaagd
worden tot één tablet per dag gedurende de
eerste week van de behandeling wanneer met
lumacaftor/
Groep van gelijktijdig
toegediend
geneesmiddel:
Naam werkzame stof
Effect
Vanwege de
inductie van
CYP3A door LUM
↓ posaconazol
Vanwege de
inductie van UGT
door LUM
Klinische opmerking
ivacaftor wordt gestart bij patiënten die op dat
moment deze antimycotica innemen.
Gelijktijdig gebruik van lumacaftor/ivacaftor
met deze antimycotica wordt niet aanbevolen.
Als deze geneesmiddelen noodzakelijk zijn,
moeten de patiënten zorgvuldig worden
gecontroleerd op de doorbraak van
schimmelinfecties. Lumacaftor/ivacaftor kan
de blootstelling aan deze antimycotica
verminderen, waardoor de werkzaamheid
ervan kan afnemen.
Bij gelijktijdige toediening met fluconazol
wordt er geen dosisaanpassing van
lumacaftor/ivacaftor aanbevolen.
fluconazol
↔ LUM
↑ IVA
Vanwege de
remming van
CYP3A door
fluconazol
↓ fluconazol
Vanwege het
inducerend effect
van LUM;
fluconazol wordt
hoofdzakelijk door
renale excretie
geklaard als
onveranderd
geneesmiddel; bij
krachtige
inductoren is
echter een
bescheiden
vermindering van
de blootstelling
aan fluconazol
waargenomen.
↔ LUM, IVA
↓ ibuprofen
Vanwege de
inductie van
CYP3A/2C8/2C9
door LUM
↔ LUM
↓ IVA
Vanwege de
inductie van
CYP3A door
10
Er is mogelijk een hogere dosis fluconazol
nodig om het gewenste klinische effect te
bereiken. Lumacaftor/ivacaftor kan de
blootstelling aan fluconazol verminderen,
waardoor de werkzaamheid ervan kan
afnemen.
Anti-inflammatoire
middelen:
ibuprofen
Antimycobacteriële
middelen:
rifabutine, rifampicine*,
rifapentine
Er kan een hogere dosis ibuprofen nodig zijn
om het gewenste klinische effect te bereiken.
Lumacaftor/ivacaftor kan de blootstelling aan
ibuprofen verminderen, waardoor de
werkzaamheid ervan kan afnemen.
Groep van gelijktijdig
toegediend
geneesmiddel:
Naam werkzame stof
Effect
antimycobacteriële
middelen
↓ rifabutine
Vanwege de
inductie van
CYP3A door LUM
Klinische opmerking
Gelijktijdig gebruik van lumacaftor/ivacaftor
met deze antimycobacteriële middelen wordt
niet aanbevolen. De blootstelling aan
ivacaftor zal verminderd zijn, waardoor de
werkzaamheid van lumacaftor/ivacaftor kan
afnemen.
Er kan een hogere dosis rifabutine nodig zijn
om het gewenste klinische effect te bereiken.
Lumacaftor/ivacaftor kan de blootstelling aan
rifabutine verminderen, waardoor de
werkzaamheid ervan kan afnemen.
Benzodiazepines:
midazolam, triazolam
↔ rifampicine,
rifapentine
↔ LUM, IVA
↓ midazolam,
triazolam
Vanwege de
inductie van
CYP3A door LUM
↓ ethinylestradiol,
norethisteron en
andere
progestagenen
Vanwege de
inductie van
CYP3A/UGT door
LUM
↔
LUM, IVA
↓
ciclosporine,
everolimus,
sirolimus,
tacrolimus
Vanwege de
inductie van
CYP3A door LUM
Gelijktijdig gebruik van lumacaftor/ivacaftor
met deze immunosuppressiva wordt niet
aanbevolen. Lumacaftor/ivacaftor verlaagt de
blootstelling aan deze immunosuppressiva,
waardoor de werkzaamheid van deze
immunosuppressiva kan afnemen. Het
gebruik van lumacaftor/ivacaftor bij patiënten
die een orgaantransplantatie hebben
ondergaan is niet onderzocht.
Gelijktijdig gebruik van lumacaftor/ivacaftor
met deze benzodiazepines wordt niet
aanbevolen. Lumacaftor/ivacaftor verlaagt de
blootstelling aan midazolam en triazolam,
waardoor de werkzaamheid ervan afneemt.
Hormonale anticonceptiva, waaronder orale,
injecteerbare, transdermale en implanteerbare
anticonceptiva, zijn niet betrouwbaar als
effectieve anticonceptiemethode bij
gelijktijdige toediening met
lumacaftor/ivacaftor. Lumacaftor/ivacaftor
kan de blootstelling aan hormonale
anticonceptiva verminderen, waardoor de
werkzaamheid ervan kan afnemen.
Hormonale
anticonceptiva:
ethinylestradiol,
norethisteron en andere
progestagenen
Immunosuppressiva:
ciclosporine, everolimus,
sirolimus, tacrolimus
(gebruikt na
orgaantransplantatie)
11
Groep van gelijktijdig
toegediend
geneesmiddel:
Naam werkzame stof
Protonpompremmers:
esomeprazol, lansoprazol,
omeprazol
Effect
↔ LUM, IVA
↓ esomeprazol,
lansoprazol,
omeprazol
Vanwege de
inductie van
CYP3A/2C19 door
LUM
Klinische opmerking
Kruidengeneesmiddelen:
Sint-janskruid
↔ LUM
Gelijktijdig gebruik van lumacaftor/ivacaftor
(Hypericum
perforatum)
↓ IVA
met sint-janskruid wordt niet aanbevolen. De
Vanwege de
blootstelling aan ivacaftor wordt verminderd,
inductie van
waardoor de werkzaamheid van
CYP3A door
lumacaftor/ivacaftor kan afnemen.
sint-janskruid
Andere gelijktijdig toegediende geneesmiddelen met klinische relevantie
Antiaritmica:
digoxine
↔ LUM, IVA
↑ of ↓ digoxine
Vanwege de
mogelijke inductie
of remming van
P-gp
↔ LUM, IVA
↑ of ↓
dabigatran
Vanwege de
mogelijke inductie
of remming van
P-gp
De serumspiegel van digoxine dient
gecontroleerd te worden en de dosis dient te
worden getitreerd om het gewenste klinische
effect te bereiken. Lumacaftor/ivacaftor kan
de blootstelling aan digoxine wijzigen.
Er kan een hogere dosis van deze
protonpompremmers nodig zijn om het
gewenste klinische effect te bereiken.
Lumacaftor/ivacaftor kan de blootstelling aan
deze protonpompremmers verminderen,
waardoor de werkzaamheid ervan kan
afnemen.
Anticoagulantia:
dabigatran
Bij gelijktijdige toediening met
lumacaftor/ivacaftor moet gepaste klinische
controle worden uitgevoerd. Er kan een
dosisaanpassing van dabigatran nodig zijn om
het gewenste klinische effect te bereiken.
Lumacaftor/ivacaftor kan de blootstelling aan
dabigatran wijzigen.
warfarine
↔ LUM, IVA
↑ of ↓ warfarine
Vanwege de
mogelijke inductie
of remming van
CYP2C9 door
LUM
Wanneer warfarine samen met
lumacaftor/ivacaftor moet worden toegediend,
moet de
international normalised ratio
(INR)
worden gecontroleerd. Lumacaftor/ivacaftor
kan de blootstelling aan warfarine wijzigen.
12
Groep van gelijktijdig
toegediend
geneesmiddel:
Naam werkzame stof
Antidepressiva:
citalopram, escitalopram,
sertraline
Effect
↔ LUM, IVA
↓ citalopram,
escitalopram,
sertraline
Vanwege de
inductie van
CYP3A/2C19 door
LUM
↔ LUM, IVA
↓ bupropion
Vanwege de
inductie van
CYP2B6 door
LUM
Klinische opmerking
Er kan een hogere dosis van deze
antidepressiva nodig zijn om het gewenste
klinische effect te bereiken.
Lumacaftor/ivacaftor kan de blootstelling aan
deze antidepressiva verminderen, waardoor
de werkzaamheid ervan kan afnemen.
bupropion
Er kan een hogere dosis bupropion nodig zijn
om het gewenste klinische effect te bereiken.
Lumacaftor/ivacaftor kan de blootstelling aan
bupropion verminderen, waardoor de
werkzaamheid ervan kan afnemen.
Systemische
corticosteroïden:
methylprednisolon,
prednison
↔ LUM, IVA
↓
methylprednisolon,
prednison
Vanwege de
inductie van
CYP3A door LUM
Er kan een hogere dosis van deze systemische
corticosteroïden nodig zijn om het gewenste
klinische effect te bereiken.
Lumacaftor/ivacaftor kan de blootstelling aan
methylprednisolon en prednison verminderen,
waardoor de werkzaamheid ervan kan
afnemen.
H2-blokkers:
ranitidine
↔ LUM, IVA
↑ of ↓ ranitidine
Vanwege de
mogelijke inductie
of remming van
P-gp
↔ LUM, IVA
↓ repaglinide
Vanwege de
inductie van
CYP3A/2C8 door
LUM
Er kan een hogere dosis repaglinide nodig
zijn om het gewenste klinische effect te
bereiken. Lumacaftor/ivacaftor kan de
blootstelling aan repaglinide verminderen,
waardoor de werkzaamheid ervan kan
afnemen.
Er kan een dosisaanpassing van ranitidine
nodig zijn om het gewenste klinische effect te
bereiken. Lumacaftor/ivacaftor kan de
blootstelling aan ranitidine wijzigen.
Oraal diabeticum:
repaglinide
Annotatie: ↑
=
verhoging, ↓
=
verlaging, ↔
= geen verandering; LUM = lumacaftor; IVA = ivacaftor.
* Op basis van klinisch onderzoek naar interacties. Alle andere interacties die worden vermeld, zijn op basis van
voorspellingen.
13
Vals-positieve resultaten bij urineonderzoeken op THC
Er zijn meldingen geweest van vals-positieve resultaten bij urineonderzoeken op tetrahydrocannabinol
(THC) bij patiënten die Orkambi kregen. Er moet een alternatieve bevestigingsmethode worden
overwogen om de resultaten te verifiëren.
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens (minder dan 300 zwangerschapsuitkomsten) over
het gebruik van lumacaftor/ivacaftor bij zwangere vrouwen. De resultaten van dieronderzoek met
lumacaftor en ivacaftor duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft
ontwikkelings- en reproductietoxiciteit, terwijl met ivacaftor alleen effecten werden opgemerkt bij
maternaal toxische doses (zie rubriek 5.3). Uit voorzorg heeft het de voorkeur het gebruik van
lumacaftor/ivacaftor te vermijden tijdens de zwangerschap, tenzij de klinische toestand van de moeder
behandeling met lumacaftor/ivacaftor noodzakelijk maakt.
Borstvoeding
Het is niet bekend of lumacaftor en/of ivacaftor en de metabolieten in de moedermelk worden
uitgescheiden. Uit beschikbare farmacokinetische gegevens bij dieren blijkt dat zowel lumacaftor als
ivacaftor in de melk van zogende vrouwelijke ratten worden uitgescheiden. Daarom kunnen risico's
voor het zogende kind niet worden uitgesloten. Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden
gestaakt of dat behandeling met lumacaftor/ivacaftor moet worden gestaakt dan wel niet moet worden
ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor
de vrouw in overweging moeten worden genomen.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens van mensen beschikbaar over de effecten van lumacaftor en/of ivacaftor op de
vruchtbaarheid. Lumacaftor had geen effecten op vruchtbaarheids- en reproductieve prestatie-indexen
bij mannelijke en vrouwelijke ratten. Ivacaftor verlaagde de vruchtbaarheids- en reproductieve
prestatie-indexen bij mannelijke en vrouwelijke ratten (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Ivacaftor, een van de werkzame stoffen in Orkambi, heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op
het vermogen om machines te bedienen. Ivacaftor kan duizeligheid veroorzaken (zie rubriek 4.8).
Patiënten die last hebben van duizeligheid terwijl zij Orkambi innemen, moeten het advies krijgen om
geen voertuigen te besturen of machines te bedienen totdat de symptomen verdwenen zijn.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De vaakst voorkomende bijwerkingen in klinische fase 3-onderzoeken waren dyspneu (14,0% t.o.v.
7,8% met placebo), diarree (11,0% t.o.v. 8,4% met placebo) en nausea (10,2% t.o.v. 7,6% met
placebo).
Ernstige bijwerkingen waren onder meer hepatobiliaire voorvallen, bijv. verhogingen in
transaminasen, cholestatische hepatitis en hepatische encefalopathie.
14
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
In Tabel 4 worden de bijwerkingen weergegeven die werden waargenomen in de
placebogecontroleerde fase 3-onderzoeken van 24 weken (onderzoek 809-103 en 809-104) bij
patiënten van 12 jaar en ouder en in een placebogecontroleerd onderzoek van 24 weken bij patiënten
van 6 tot en met 11 jaar (onderzoek 809-109) die homozygoot zijn voor de
F508del-mutatie
in het
CFTR-gen.
Deze bijwerkingen staan vermeld volgens systeem/orgaanklasse en frequentie. De
bijwerkingen die zijn waargenomen met ivacaftor alleen, worden ook gegeven in Tabel 4. De
bijwerkingen worden gerangschikt volgens de frequentieclassificatie van MedDRA: zeer vaak
(≥ 1/10); vaak (≥
1/100, <
1/10); soms (≥
1/1.000, <
1/100); zelden (≥
1/10.000, < 1/1.000); zeer
zelden (< 1/10.000) en niet bekend (de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden
bepaald).
Tabel 4: Bijwerkingen bij met lumacaftor/ivacaftor behandelde patiënten en bij patiënten
behandeld met ivacaftor alleen
Systeem/orgaanklasse
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Bloedvataandoeningen
Zenuwstelselaandoeningen
Evenwichtsorgaan- en
ooraandoeningen
Ademhalingsstelsel-,
borstkas- en
mediastinumaandoeningen
Frequentie
zeer vaak
vaak
soms
zeer vaak
soms
vaak
soms
zeer vaak
vaak
Nasofaryngitis*
Bovensteluchtweginfectie, rhinitis
Hypertensie
Hoofdpijn, duizeligheid*
Hepatische encefalopathie
†
Oorpijn*, oorongemak*, tinnitus*,
trommelvlieshyperemie*, vestibulaire
aandoening*
Oorcongestie*
Neusverstopping, dyspneu, productieve hoest,
sputum toegenomen
Afwijkende ademhaling, orofaryngeale pijn,
bijholteverstopping*, rinorroe,
farynx-erytheem*, bronchospasme
Abdominale pijn*, bovenbuikpijn, diarree,
nausea
Flatulentie, braken
Transaminaseverhogingen
Cholestatische hepatitis‡
Rash
Onregelmatige menstruatie, dysmenorroe,
metrorragie, borstgezwel*
Menorragie, amenorroe, polymenorroe,
borstontsteking*, gynaecomastie*,
tepelaandoening*, tepelpijn*, oligomenorroe
Bacteriën in sputum*
Bloed creatinefosfokinase verhoogd
Bloeddruk verhoogd
Bijwerkingen
Maagdarmstelselaandoeningen zeer vaak
vaak
vaak
soms
vaak
vaak
soms
zeer vaak
vaak
soms
Lever- en galaandoeningen
Huid- en
onderhuidaandoeningen
Voortplantingsstelsel- en
borstaandoeningen
Onderzoeken
*Bijwerkingen en frequenties waargenomen bij patiënten in klinische onderzoeken met ivacaftor in monotherapie.
† 1 patiënt op de 738
‡ 2 patiënten op de 738
De veiligheidsgegevens afkomstig van 1.029 patiënten in de leeftijd van 12 jaar en ouder die
homozygoot waren voor de
F508del-mutatie
in het
CFTR-gen
en die aanvullend gedurende maximaal
96 weken met lumacaftor/ivacaftor behandeld werden in het vervolgonderzoek naar veiligheid en
werkzaamheid op lange termijn (onderzoek 809-105), waren vergelijkbaar met de gegevens afkomstig
van de placebogecontroleerde onderzoeken van 24 weken (zie rubriek 5.1).
15
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Hepatobiliaire bijwerkingen
Tijdens onderzoek 809-103 en 809-104 was de incidentie van maximale transaminasewaarden (ALAT
of ASAT) > 8, > 5 en > 3 x ULN respectievelijk 0,8%, 2,0% en 5,2% bij patiënten die
lumacaftor/ivacaftor kregen en 0,5%, 1,9%, en 5,1% bij patiënten die placebo kregen. De incidentie
van transaminase-gerelateerde bijwerkingen was 5,1% bij patiënten die lumacaftor/ivacaftor kregen en
4,6% bij degenen die placebo kregen. Zeven patiënten die lumacaftor/ivacaftor kregen, hadden
ernstige lever-gerelateerde bijwerkingen met verhoogde transaminasen, waaronder 3 patiënten met een
gelijktijdige verhoging van het totale bilirubine. Na stopzetting van lumacaftor/ivacaftor daalden de
resultaten van de leverfunctietesten tot de uitgangswaarde of verbeterden ze aanzienlijk bij alle
patiënten (zie rubriek 4.4).
Bij een van de 7 patiënten met vooraf bestaande cirrose en/of portale hypertensie die
lumacaftor/ivacaftor kregen in de placebogecontroleerde fase 3-onderzoeken werd een verslechtering
van de leverfunctie waargenomen met verhoogde ALAT, ASAT, bilirubine en leverencefalopathie.
Deze bijwerking trad binnen 5 dagen na aanvang van de behandeling op en verdween weer na
stopzetting van lumacaftor/ivacaftor (zie rubriek 4.4).
Postmarketinggevallen van decompensatie van de leverfunctie, waaronder leverfalen met de dood als
gevolg, zijn gemeld bij CF-patiënten met vooraf bestaande cirrose met portale hypertensie die met
lumacaftor/ivacaftor werden behandeld (zie rubriek 4.4).
Respiratoire bijwerkingen
Tijdens onderzoek 809-103 en 809-104 was de incidentie van respiratoire bijwerkingen (bijv.
borstongemak, dyspneu, bronchospasme en afwijkende ademhaling) 26,3% bij patiënten die met
lumacaftor/ivacaftor behandeld werden en 17,0% bij degenen die placebo kregen. Deze bijwerkingen
kwamen vaker voor bij patiënten met een lagere FEV
1
vóór de behandeling. Ongeveer drie kwart van
de bijwerkingen ontstond in de eerste behandelingsweek en bij de meeste patiënten verdwenen deze
bijwerkingen zonder dat de toediening onderbroken werd. De meeste bijwerkingen waren van lichte of
matige ernst, waren niet-levensbedreigend en leidden niet tot stopzetting van de behandeling (zie
rubriek 4.4).
Tijdens een 24 weken durend,
open-label,
klinisch fase 3b-onderzoek (onderzoek 809-011 [Deel B])
bij 46 patiënten in de leeftijd van 12 jaar en ouder met gevorderde longziekte (ppFEV
1
< 40)
[gemiddelde ppFEV
1
in de uitgangssituatie 29,1 (bereik: 18,3 tot 42,0)] was de incidentie van
respiratoire bijwerkingen 65,2%. In de subgroep van 28 patiënten die startten met de volledige dosis
lumacaftor/ivacaftor (2 tabletten elke 12 uur) was de incidentie 71,4%, en bij de 18 patiënten die
startten met een verlaagde dosis lumacaftor/ivacaftor (1 tablet elke 12 uur gedurende maximaal
2 weken en vervolgens verhoogd tot de volledige dosis) was de incidentie 55,6%. Van de patiënten die
startten met de volledige dosis lumacaftor/ivacaftor had één patiënt een ernstige respiratoire
bijwerking, werd vervolgens bij drie patiënten de dosis verlaagd en stopten drie patiënten met de
behandeling. Er werden geen ernstige respiratoire bijwerkingen, dosisverlagingen of stopzettingen van
de behandeling waargenomen bij patiënten die startten met de halve dosis (zie rubriek 4.4).
Menstruatiestoornissen
Tijdens onderzoek 809-103 en 809-104 was de incidentie van gecombineerde menstruatiestoornissen
(amenorroe, dysmenorroe, menorragie, onregelmatige menstruatie, metrorragie, oligomenorroe en
polymenorroe) 9,9% bij vrouwelijke patiënten die met lumacaftor/ivacaftor behandeld werden en
1,7% bij vrouwen die placebo kregen. Deze menstruatiestoornissen kwamen vaker voor in de
subgroep van vrouwelijke patiënten die hormonale anticonceptiva gebruikten (25,0%) dan bij
patiënten die geen hormonale anticonceptiva gebruikten (3,5%) (zie rubriek 4.5). De meeste van deze
reacties waren van lichte of matige ernst en waren niet-levensbedreigend. Bij patiënten die met
lumacaftor/ivacaftor behandeld werden, verdween ongeveer twee derde van deze reacties weer en de
mediane duur ervan was 10 dagen.
16
Verhoogde bloeddruk
Tijdens onderzoek 809-103 en 809-104 werden bijwerkingen die verband hielden met een verhoogde
bloeddruk (bijv. hypertensie, bloeddruk verhoogd) gemeld bij 0,9% (7/738) van de patiënten die met
lumacaftor/ivacaftor werden behandeld en bij geen enkele patiënt die met placebo werd behandeld.
Bij de patiënten die met lumacaftor/ivacaftor werden behandeld (gemiddelde bloeddruk in de
uitgangssituatie: systolisch 114 mmHg en diastolisch 69 mmHg) bedroeg de maximale verhoging in
gemiddelde systolische en diastolische bloeddruk ten opzichte van de uitgangssituatie respectievelijk
3,1 mmHg en 1,8 mmHg. Bij de patiënten die placebo kregen (gemiddelde bloeddruk in de
uitgangssituatie: systolisch 114 mmHg en diastolisch 69 mmHg) bedroeg de maximale verhoging in
gemiddelde systolische en diastolische bloeddruk ten opzichte van de uitgangssituatie respectievelijk
0,9 mmHg en 0,9 mmHg.
Het percentage patiënten met een systolische bloeddrukwaarde > 140 mmHg of een diastolische
bloeddruk > 90 mmHg op ten minste twee tijdstippen bedroeg respectievelijk 3,4% en 1,5% bij de
patiënten die met lumacaftor/ivacaftor werden behandeld, ten opzichte van 1,6% en 0,5% bij de
patiënten die placebo kregen (zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
Er werden veiligheidsgegevens beoordeeld bij 60 patiënten van 2 tot en met 5 jaar
(onderzoek 809-115), bij 161 patiënten van 6 tot en met 11 jaar (onderzoek 809-106 en 809-109) en
bij 194 patiënten van 12 tot en met 17 jaar met CF die homozygoot zijn voor de
F508del-mutatie
en
die lumacaftor/ivacaftor kregen in klinische onderzoeken. Patiënten van 12 tot en met 17 jaar werden
opgenomen in onderzoek 809-103 en 809-104.
Het veiligheidsprofiel voor deze pediatrische patiënten komt over het algemeen overeen met dat voor
volwassen patiënten.
Gegevens over de veiligheid op lange termijn afkomstig van een 96 weken durend vervolgonderzoek
(onderzoek 809-116) bij 57 patiënten van 2 jaar en ouder die homozygoot waren voor de
F508del-mutatie
in het
CFTR-gen
kwamen in het algemeen overeen met het 24 weken durende
hoofdonderzoek bij patiënten van 2 tot en met 5 jaar (onderzoek 809-115) en de veiligheidsgegevens
bij patiënten van 6 tot en met 11 jaar.
Gegevens over de veiligheid op lange termijn afkomstig van een 96 weken durend vervolgonderzoek
bij 239 patiënten van 6 jaar en ouder die homozygoot waren voor de
F508del-mutatie
in het
CFTR-gen
(onderzoek 809-110) kwamen in het algemeen overeen met de 24 weken durende hoofdonderzoeken
bij patiënten van 6 tot en met 11 jaar (onderzoek 809-106 en onderzoek 809-109).
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen voor patiënten van 6 tot en met 11 jaar
Hepatobiliaire bijwerkingen
Tijdens het 24 weken durende,
open-label,
klinische fase 3-onderzoek bij 58 patiënten in de leeftijd
van 6 tot en met 11 jaar (onderzoek 809-106) was de incidentie van maximale transaminasewaarden
(ALAT of ASAT) > 8, > 5 en > 3 x ULN respectievelijk 5,3%, 8,8% en 19,3%. Geen enkele patiënt
had totale bilirubinewaarden > 2 x ULN. Bij alle patiënten met transaminaseverhogingen werd de
toediening van lumacaftor/ivacaftor gehandhaafd of na onderbreking met succes hervat, behalve bij
1 patiënt die definitief met de behandeling stopte.
Tijdens het 24 weken durende, placebogecontroleerde, klinische fase 3-onderzoek bij 204 patiënten in
de leeftijd van 6 tot en met 11 jaar (onderzoek 809-109) was de incidentie van maximale
transaminasewaarden (ALAT of ASAT) > 8, > 5 en > 3 x ULN respectievelijk 1,0%, 4,9% en 12,6%
bij de patiënten die lumacaftor/ivacaftor kregen en 2,0%, 3,0% en 7,9% bij de patiënten die placebo
kregen. Geen enkele patiënt had totale bilirubinewaarden > 2 x ULN. Twee patiënten in de groep die
lumacaftor/ivacaftor kreeg en twee patiënten in de placebogroep stopten definitief met de behandeling
vanwege transaminaseverhogingen.
17
Respiratoire bijwerkingen
Tijdens het 24 weken durende,
open-label,
klinische fase 3-onderzoek (onderzoek 809-106) bij
58 patiënten in de leeftijd van 6 tot en met 11 jaar (gemiddelde ppFEV
1
in de uitgangssituatie was
91,4) was de incidentie van respiratoire bijwerkingen 6,9% (4/58).
Tijdens het 24 weken durende, placebogecontroleerde, klinische fase 3-onderzoek
(onderzoek 809-109) bij patiënten in de leeftijd van 6 tot en met 11 jaar (gemiddelde ppFEV
1
in de
uitgangssituatie was 89,8) was de incidentie van respiratoire bijwerkingen 18,4% bij patiënten die
lumacaftor/ivacaftor kregen en 12,9% bij patiënten die placebo kregen. Tijdens seriële
spirometriebeoordelingen na toediening werd bij het begin van de behandeling een daling in ppFEV
1
waargenomen. De absolute verandering van vóór toediening tot 4 tot 6 uur na toediening was -7,7 op
dag 1 en -1,3 op dag 15 bij patiënten die lumacaftor/ivacaftor kregen. De daling na toediening was
verdwenen in week 16.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er is geen specifiek antidotum beschikbaar voor overdosering met lumacaftor/ivacaftor. De
behandeling van een overdosering bestaat uit algemene ondersteunende maatregelen, waaronder
controle van de vitale functies en observatie van de klinische toestand van de patiënt.
Bijwerkingen die met een verhoogde incidentie van ≥
5% optraden in de supratherapeutische
doseringsperiode ten opzichte van de therapeutische doseringsperiode waren hoofdpijn,
gegeneraliseerde rash en verhoogde transaminase.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Overige respiratoire middelen; ATC-code: R07AX30
Werkingsmechanisme
Het CFTR-eiwit is een chloridekanaal dat aanwezig is op het oppervlak van epitheelcellen in meerdere
organen. De
F508del-mutatie
beïnvloedt het CFTR-eiwit op meerdere manieren, voornamelijk door
een defect te veroorzaken in cellulaire verwerking en cellulair transport waardoor de hoeveelheid
CFTR op het celoppervlak afneemt. De geringe hoeveelheid F508del-CFTR die het celoppervlak
bereikt, heeft weinig open kanalen (lage
channel-open probability)
(defecte 'channel-gating').
Lumacaftor is een CFTR-corrector die rechtstreeks inwerkt op het F508del-CFTR om de cellulaire
verwerking en het cellulaire transport ervan te verbeteren, waardoor de hoeveelheid functioneel CFTR
op het celoppervlak toeneemt. Ivacaftor versterkt de werking van CFTR en zorgt voor een toename in
het chloridetransport door het aantal open kanalen (of 'gating') van het CFTR-eiwit aan het
celoppervlak te vergroten. Het gecombineerde effect van lumacaftor en ivacaftor zorgt voor een
toename van de hoeveelheid en werking van het F508del-CFTR op het celoppervlak, wat tot een
toename in het transport van chloride-ionen leidt. De precieze mechanismen waarmee lumacaftor de
cellulaire verwerking en het cellulaire transport van F508del-CFTR verbetert en ivacaftor het
F508del-CFTR versterkt, zijn niet bekend.
18
Farmacodynamische effecten
Effecten op zweetchloride
In een dubbelblind, placebogecontroleerd klinisch fase 2-onderzoek bij patiënten met CF van 18 jaar
en ouder werden de veranderingen in zweetchloride als gevolg van lumacaftor alleen of in combinatie
met ivacaftor onderzocht. In dit onderzoek kregen 10 patiënten (homozygoot voor de
F508del-CFTR-mutatie)
gedurende 28 dagen alleen lumacaftor in een dosis van 400 mg elke 12 uur,
waarna gedurende nog eens 28 dagen ivacaftor werd toegevoegd in een dosis van 250 mg elke 12 uur,
terwijl 25 patiënten (homozygoot of heterozygoot voor
F508del)
placebo kregen. Het
behandelingsverschil tussen lumacaftor alleen, in een dosis van 400 mg elke 12 uur, en placebo werd
beoordeeld op basis van de gemiddelde verandering in zweetchloride vanaf de uitgangssituatie tot
dag 28 en was statistisch significant bij -8,2 mmol/l (95%-BI: -14, -2). Het behandelingsverschil
tussen de combinatie 400 mg lumacaftor/250 mg ivacaftor elke 12 uur en placebo werd beoordeeld op
basis van de gemiddelde verandering in zweetchloride vanaf de uitgangssituatie tot dag 56 en was
statistisch significant bij -11 mmol/l (95%-BI: -18, -4).
In onderzoek 809-109 (zie Klinische werkzaamheid en veiligheid) was bij patiënten van 6 tot en met
11 jaar die homozygoot waren voor de
F508del-CFTR-mutatie,
het behandelingsverschil (kleinste
kwadratengemiddelde) in zweetchloride voor de absolute verandering in week 24 vergeleken met
placebo -24,9 mmol/l (nominale P < 0,0001). Het behandelingsverschil (kleinste
kwadratengemiddelde) in zweetchloride voor de gemiddelde absolute verandering op dag 15 en in
week 4 vergeleken met placebo was -20,8 mmol/l (95%-BI: -23,4; -18,2; nominale P < 0,0001).
Veranderingen in FEV
1
Veranderingen in ppFEV
1
als gevolg van lumacaftor alleen of in combinatie met ivacaftor werden ook
onderzocht in het dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 2-onderzoek bij patiënten met CF van
18 jaar en ouder. Het behandelingsverschil tussen 400 mg lumacaftor alleen elke 12 uur en placebo
beoordeeld als gemiddelde absolute verandering in ppFEV
1
bedroeg -4,6 procentpunten (95%-BI: -9,6;
0,4) vanaf de uitgangssituatie tot dag 28; 4,2 procentpunten (95%-BI: -1,3; 9,7) vanaf de
uitgangssituatie tot dag 56 en 7,7 procentpunten (95%-BI: 2,6; 12,8; statistisch significant) vanaf
dag 28 tot dag 56 (na toevoeging van ivacaftor aan lumacaftor in monotherapie).
Verlaging van de hartfrequentie
Tijdens de 24 weken durende, placebogecontroleerde fase 3-onderzoeken werd op dag 1 en dag 15
ongeveer 4 tot 6 uur na toediening een maximale verlaging van de gemiddelde hartfrequentie van
6 slagen/minuut ten opzichte van de uitgangssituatie waargenomen. In deze onderzoeken werd de
hartfrequentie na dag 15 niet gecontroleerd in de periode na toediening. Bij patiënten die met
lumacaftor/ivacaftor werden behandeld, varieerde de verandering in gemiddelde hartfrequentie
voorafgaand aan toediening vanaf week 4 tussen 1 en 2 slagen/minuut onder de uitgangswaarde. Het
percentage patiënten met een hartfrequentie < 50 slagen/minuut tijdens de behandeling bedroeg 11%
bij patiënten die lumacaftor/ivacaftor kregen en 4,9% bij patiënten die placebo kregen.
Elektrofysiologie van het hart
In een grondig, klinisch onderzoek met betrekking tot de QT-tijd werden er geen betekenisvolle
veranderingen in de QTc-tijd of bloeddruk waargenomen met 600 mg lumacaftor eenmaal
daags/250 mg ivacaftor elke 12 uur en 1.000 mg lumacaftor eenmaal daags/450 mg ivacaftor elke
12 uur.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Onderzoeken bij patiënten met CF in de leeftijd van 12 jaar en ouder die homozygoot zijn voor de
F508del-mutatie in het CFTR-gen
De werkzaamheid van lumacaftor/ivacaftor bij patiënten met CF die homozygoot zijn voor de
F508del-mutatie
in het
CFTR-gen
werd onderzocht in twee gerandomiseerde, dubbelblinde,
placebogecontroleerde klinische onderzoeken met 1.108 klinisch stabiele CF-patiënten van wie
737 patiënten gerandomiseerd werden naar en behandeld met lumacaftor/ivacaftor. In beide
onderzoeken werden de patiënten in een verhouding van 1:1:1 gerandomiseerd naar 600 mg
19
lumacaftor eenmaal daags/250 mg ivacaftor elke 12 uur, 400 mg lumacaftor elke 12 uur/250 mg
ivacaftor elke 12 uur of placebo. Gedurende 24 weken namen de patiënten het
onderzoeksgeneesmiddel in met vetbevattend voedsel naast hun voorgeschreven CF-behandeling (bijv.
bronchodilatantia, inhalatieantibiotica, dornase alfa en hypertone zoutoplossing). De patiënten in deze
onderzoeken kwamen in aanmerking voor deelname aan een geblindeerd vervolgonderzoek.
In onderzoek 809-103 werden 549 patiënten met CF van 12 jaar en ouder (gemiddelde leeftijd
25,1 jaar) onderzocht die bij de screening een procent voorspelde FEV
1
(ppFEV
1
) tussen 40-90
(gemiddelde ppFEV
1
60,7 in de uitgangssituatie [bereik: 31,1 tot 94,0]) hadden. In onderzoek 809-104
werden 559 patiënten van 12 jaar en ouder (gemiddelde leeftijd 25,0 jaar) onderzocht die bij de
screening een ppFEV
1
tussen 40-90 (gemiddelde ppFEV
1
60,5 in de uitgangssituatie [bereik: 31,3 tot
99,8]) hadden. Patiënten met een voorgeschiedenis van kolonisatie met organismen zoals
Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa
of
Mycobacterium abscessus,
of met 3 of meer
abnormale leverfunctietesten (ALAT, ASAT, AF, GGT ≥
3 maal
de ULN of totale bilirubine ≥
2 maal
de ULN) werden uitgesloten.
In beide onderzoeken was het primaire eindpunt voor de werkzaamheid de absolute verandering in
ppFEV
1
vanaf de uitgangssituatie tot week 24. Andere variabelen voor de werkzaamheid waren de
relatieve verandering in ppFEV
1
vanaf de uitgangssituatie, de absolute verandering in BMI vanaf de
uitgangssituatie, de absolute verandering in respiratoir domein van de CFQ-R vanaf de
uitgangssituatie, het percentage patiënten dat ≥
5% relatieve verandering in ppFEV
1
bereikte vanaf de
uitgangssituatie tot week 24 en het aantal pulmonale exacerbaties (waaronder die waarvoor
hospitalisatie of intraveneuze antibioticatherapie noodzakelijk is) tot en met week 24.
In beide onderzoeken leidde de behandeling met lumacaftor/ivacaftor tot een statistisch significante
verbetering in ppFEV
1
(Tabel 5). De gemiddelde verbetering in ppFEV
1
trad snel op (dag 15) en bleef
gedurende de behandelingsperiode van 24 weken behouden. Op dag 15 was het behandelingsverschil
tussen 400 mg lumacaftor/250 mg ivacaftor elke 12 uur en placebo voor de gemiddelde absolute
verandering (95%-BI) in ppFEV
1
vanaf de uitgangssituatie 2,51 procentpunten in de samengevoegde
onderzoeken 809-103 en 809-104 (P
<
0,0001). De verbeteringen in ppFEV
1
werden waargenomen
ongeacht leeftijd, ziekte-intensiteit, geslacht en geografisch gebied. Aan de fase 3-onderzoeken met
lumacaftor/ivacaftor namen 81 patiënten deel met een ppFEV
1
< 40 in de uitgangssituatie. Het
behandelingsverschil in deze subgroep was vergelijkbaar met het verschil dat werd waargenomen bij
patiënten met een ppFEV
1
≥
40. In de samengevoegde onderzoeken 809-103 en 809-104 was het
behandelingsverschil tussen 400 mg lumacaftor/250 mg ivacaftor elke 12 uur en placebo voor de
gemiddelde absolute verandering (95%-BI) in ppFEV
1
vanaf de uitgangssituatie tot week 24
3,39 procentpunten (P = 0,0382) voor patiënten met een ppFEV
1
< 40 en 2,47 procentpunten
(P
<
0,0001) voor patiënten met een ppFEV
1
≥
40.
Tabel 5: Samenvatting van de primaire en belangrijkste secundaire uitkomsten in
onderzoek 809-103 en onderzoek 809-104*
Onderzoek 809-103
Onderzoek 809-104
400 mg LUM
elke
12 uur/250 mg
IVA elke 12 uur
(n=187)
2,65
(P = 0,0011)
†
2,63
(P < 0,0001)
4,69
(P = 0,0009)
†
4,85
(P < 0,0001)
Samengevoegd
(onderzoek 809-103 en
onderzoek 809-104)
400 mg LUM
elke
Placebo
12 uur/250 mg
(n=371)
IVA elke 12 uur
(n=369)
–
-0,39
(P < 0,3494)
–
-0,34
(P = 0,6375)
2,55
(P < 0,0001)
2,16
(P < 0,0001)
4,4
(P < 0,0001)
4,1
(P < 0,0001)
Placebo
(n=184)
Absolute
verandering in
ppFEV
1
in
week 24
(procentpunten)
Relatieve
verandering in
ppFEV
1
in
week 24 (%)
Behandelings-
verschil
Verandering
binnen de
groep
Behandelings-
verschil
Verandering
binnen de
groep
400 mg LUM elke
12 uur/250 mg
IVA elke 12 uur
(n=182)
2,41
(P = 0,0003)
†
1,68
(P = 0,0051)
4,15
(P = 0,0028)
†
3,3
(P = 0,0011)
Placebo
(n=187)
–
-0,73
(P = 0,2168)
–
-0,85
(P = 0,3934)
–
-0,02
(P = 0,9730)
–
0,16
(P = 0,8793)
20
Onderzoek 809-103
Onderzoek 809-104
400 mg LUM
elke
12 uur/250 mg
IVA elke 12 uur
(n=187)
0,36
(P < 0,0001)
†
0,43
(P < 0,0001)
2,9
(P = 0,0736)
5,7
(P < 0,0001)
41%
1,90
(P = 0,0032)
Placebo
(n=184)
Behandelings-
verschil
Verandering
binnen de
groep
Behandelings-
verschil
Verandering
binnen de
groep
%
Oddsratio
aantal
voorvallen
(percentage
voor
48 weken)
Relatief
percentage
400 mg LUM elke
12 uur/250 mg
IVA elke 12 uur
(n=182)
0,13
(P = 0,1938)
0,32
(P < 0,0001)
1,5
(P = 0,3569)
2,6
(P = 0,0295)
32%
1,43
(P = 0,1208)
Placebo
(n=187)
Samengevoegd
(onderzoek 809-103 en
onderzoek 809-104)
400 mg LUM
elke
Placebo
12 uur/250 mg
(n=371)
IVA elke 12 uur
(n=369)
–
0,13
(P = 0,0066)
–
1,9
(P = 0,0213)
26%
–
0,24
(P = 0,0004)
0,37
(P < 0,0001)
2,2
(P = 0,0512)
4,1
(P < 0,0001)
37%
1,66
(P = 0,0013)
Absolute
verandering in
BMI in week 24
(kg/m
2
)
Absolute
verandering in de
score voor
respiratoir
domein van de
CFQ-R in
week 24 (punten)
Percentage
patiënten met
≥
5% relatieve
verandering in
ppFEV
1
in
week 24
Aantal
pulmonale
exacerbaties t/m
week 24
*
–
0,19
(P = 0,0065)
–
1,1
(P = 0,3423)
25%
–
–
0,07
(P = 0,2892)
–
2,8
(P = 0,0152)
26%
–
112 (1,07)
73 (0,71)
0,66
(P = 0,0169)
139 (1,18)
79 (0,67)
0,57
(P = 0,0002)
251 (1,14)
152 (0,70)
0,61
(P < 0,0001)
–
–
–
In elk onderzoek werd binnen elke actieve behandelingsgroep een hiërarchische testprocedure uitgevoerd voor de primaire
en secundaire eindpunten ten opzichte van placebo. Voor statistische significantie was bij elke stap P≤ 0,0250 vereist en
moesten alle voorgaande testen eveneens dit significantieniveau hebben bereikt.
†
Toont statistische significantie die bevestigd werd in de hiërarchische testprocedure.
In week 24 was het percentage patiënten bij wie geen pulmonale exacerbatie optrad significant hoger
bij patiënten die met lumacaftor/ivacaftor werden behandeld ten opzichte van placebo. In de
samengevoegde analyse was het relatieve percentage van exacerbaties tot en met week 24 bij
proefpersonen die met lumacaftor/ivacaftor (400 mg lumacaftor/250 mg ivacaftor elke 12 uur; n=369)
werden behandeld 0,61 (P < 0,0001), wat een daling van 39% betekent in vergelijking met placebo.
Het percentage voorvallen per jaar, herleid tot 48 weken, bedroeg 0,70 in de groep die
lumacaftor/ivacaftor kreeg en 1,14 in de placebogroep. De behandeling met lumacaftor/ivacaftor
verminderde het risico op exacerbaties waarvoor hospitalisatie vereist is met 61% aanzienlijk ten
opzichte van placebo (relatief percentage = 0,39; P < 0,0001; percentage voorvallen in 48 weken 0,17
voor lumacaftor/ivacaftor en 0,45 voor placebo) en verminderde het aantal exacerbaties waarvoor
behandeling met intraveneuze antibiotica vereist is met 56% (relatief percentage = 0,44; P < 0,0001;
percentage voorvallen in 48 weken 0,25 voor lumacaftor/ivacaftor en 0,58 voor placebo). Deze
resultaten werden niet als statistisch significant beschouwd in het kader van de testhiërarchie voor de
afzonderlijke onderzoeken.
Vervolgonderzoek naar veiligheid en werkzaamheid op lange termijn
Onderzoek 809-105 was een multicentrisch, fase 3-vervolgonderzoek met parallelle groepen met
CF-patiënten in de leeftijd van 12 jaar en ouder die aan onderzoek 809-103 of onderzoek 809-104
hadden deelgenomen. Dit vervolgonderzoek was ontworpen om de veiligheid en werkzaamheid van
langdurige behandeling met lumacaftor/ivacaftor te beoordelen. Van de 1.108 patiënten die in
onderzoek 809-103 of onderzoek 809-104 een behandeling hadden gekregen, werden er 1.029 (93%)
in onderzoek 809-105 opgenomen en kregen daarin een actieve behandeling (600 mg lumacaftor
eenmaal daags/250 mg ivacaftor elke 12 uur of 400 mg lumacaftor/250 mg ivacaftor elke 12 uur)
gedurende maximaal nog eens 96 weken (d.w.z. maximaal 120 weken in totaal). In de primaire
werkzaamheidsanalyse van dit vervolgonderzoek werden gegevens tot week 72 van
onderzoek 809-105 opgenomen, met een gevoeligheidsanalyse waarin gegevens tot week 96 van
onderzoek 809-105 werden opgenomen.
21
Patiënten die in onderzoek 809-103 of onderzoek 809-104 met lumacaftor/ivacaftor werden
behandeld, toonden een effect dat werd behouden ten opzichte van de uitgangswaarde na een
aanvullende behandelingsperiode van 96 weken in onderzoek 809-105. Voor patiënten die waren
overgeschakeld van placebo naar actieve behandeling werden veranderingen gezien die vergelijkbaar
zijn met de veranderingen die werden waargenomen bij patiënten die in onderzoek 809-103 of
onderzoek 809-104 met lumacaftor/ivacaftor werden behandeld (zie Tabel 5). De resultaten van
onderzoek 809-105 worden weergegeven in Figuur 1 en Tabel 6.
Figuur 1. Absolute verandering in procent voorspelde FEV
1
vanaf de uitgangssituatie bij elk
bezoek
†
kleinste kwadratengemiddelde (95% BI)
Absolute verandering in ppFEV
1
,
D
Uitgangs- Wk Wk
ag
situatie
15 4
8
Wk
16
Wk Verv. Verv.
24 D15 Wk 8
Verv.
Wk 16
Verv.
Wk 24
Verv.
Wk 36
Verv.
Wk 48
Verv.
Wk 60
Verv.
Wk 72
Verv.
Wk 84
Verv.
Wk 96
Bezoek
400 mg LUM/250 mg IVA elke 12 uur
Placebo/400 mg LUM/250 mg IVA elke 12 uur
Placebo
†
Afkomstig van onderzoek 809-103, 809-104 en 809-105.
Tabel 6: Effect van lumacaftor/ivacaftor op lange termijn in onderzoek 809-105*
Placebo overgeschakeld naar
400 mg lumacaftor/250 mg ivacaftor
elke 12 uur
(n=176)**
Kleinste
kwadraten-
gemiddelde
Gemiddelde
(SD)
(95% BI)
P-waarde
400 mg lumacaftor/250 mg ivacaftor
elke 12 uur
(n=369)†
Kleinste
kwadraten-
gemiddelde
Gemiddelde
(SD)
(95% BI)
P-waarde
Uitgangssituatie en
eindpunt
ppFEV
1
in de
uitgangssituatie
‡
60,2 (14,7)
60,5 (14,1)
Absolute verandering in ppFEV
1
vanaf de uitgangssituatie (procentpunten)
(n=134)
Vervolgonderzoek week 72
1,5
0,0254
(0,2; 2,9)
Vervolgonderzoek week 96
(n=75)
0,8
(-0,8; 2,3)
0,3495
(n=273)
0,5
(-0,4; 1,5)
(n=147)
0,5
(-0,7; 1,6)
0,2806
0,4231
22
Placebo overgeschakeld naar
400 mg lumacaftor/250 mg ivacaftor
elke 12 uur
(n=176)**
Kleinste
kwadraten-
gemiddelde
Gemiddelde
Uitgangssituatie en
(SD)
(95% BI)
P-waarde
eindpunt
Relatieve verandering in ppFEV
1
vanaf de uitgangssituatie (%)
(n=134)
Vervolgonderzoek week 72
2,6
0,0332
(0,2; 5,0)
Vervolgonderzoek week 96
(n=75)
1,1
(-1,7; 3,9)
0,4415
400 mg lumacaftor/250 mg ivacaftor
elke 12 uur
(n=369)†
Kleinste
kwadraten-
gemiddelde
Gemiddelde
(SD)
(95% BI)
P-waarde
(n=273)
1,4
(-0,3; 3,2)
(n=147)
1,2
(-0,8; 3,3)
21,5 (3,0)
0,1074
0,2372
BMI in de uitgangssituatie
20,9 (2,8)
2
)
‡
(kg/m
Absolute verandering in BMI vanaf de uitgangssituatie (kg/m
2
)
(n=145)
Vervolgonderzoek week 72
0,62
< 0,0001
(0,45; 0,79)
Vervolgonderzoek week 96
(n=80)
0,76
(0,56; 0,97)
(n=289)
0,69
(0,56; 0,81)
(n=155)
< 0,0001
< 0,0001
0,96
(0,81; 1,11)
< 0,0001
Score voor respiratoir
70,4 (18,5)
68,3 (18,0)
domein van de CFQ-R in
de uitgangssituatie
(punten)
‡
Absolute verandering in score voor respiratoir domein van de CFQ-R (punten)
Vervolgonderzoek week 72
(n=135)
3,3
(0,7; 5,9)
(n=81)
0,5
(-2,7; 3,6)
0,0124
(n=269)
5,7
(3,8; 7,5)
(n=165)
3,5
(1,3; 5,8)
< 0,0001
Vervolgonderzoek week 96
0,7665
0,0018
Aantal pulmonale exacerbaties (voorvallen)
** † ***
Aantal voorvallen per
patiëntjaar (95% BI)
(percentage per 48 weken)
Aantal voorvallen waarvoor
hospitalisatie vereist is per
patiëntjaar (95% BI)
(percentage per 48 weken)
Aantal voorvallen waarvoor
intraveneuze antibiotica
vereist is per patiëntjaar
(95% BI) (percentage per
48 weken)
*
0,69
(0,56; 0,85)
0,30
(0,22; 0,40)
0,65
(0,56; 0,75)
0,24
(0,19; 0,29)
0,37
(0,29; 0,49)
0,32
(0,26; 0,38)
In totaal voltooide 82% (421 van de 516 patiënten die in aanmerking kwamen) 72 weken van dit onderzoek; 42% voltooide
96 weken. De meeste patiënten verlieten het onderzoek om andere redenen dan veiligheid.
**
Voor patiënten die uit onderzoek 809-103 en 809-104 kwamen (placebo naar lumacaftor/ivacaftorgroep) bedroeg de totale
blootstelling maximaal 96 weken. De presentatie van de doseringsgroep met 400 mg lumacaftor/250 mg ivacaftor elke
12 uur, komt overeen met de aanbevolen dosering.
***
Het percentage voorvallen per patiëntjaar werd herleid tot 48 weken.
23
Voor patiënten die uit onderzoek 809-103 en 809-104 kwamen (lumacaftor/ivacaftor naar lumacaftor/ivacaftorgroep)
bedroeg de totale blootstelling maximaal 120 weken. De presentatie van de doseringsgroep met 400 mg lumacaftor/250 mg
ivacaftor elke 12 uur komt overeen met de aanbevolen dosering.
‡
De uitgangssituatie voor de groep die van placebo overschakelde naar 400 mg lumacaftor/250 mg ivacaftor elke 12 uur was
de uitgangssituatie voor onderzoek 809-105. De uitgangssituatie voor de groep met 400 mg lumacaftor/250 mg ivacaftor elke
12 uur was de uitgangssituatie voor onderzoek 809-103 en 809-104.
†
Onderzoek bij CF-patiënten die heterozygoot zijn voor de F508del-mutatie in het CFTR-gen
Onderzoek 809-102 was een multicentrisch, dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd
fase 2-onderzoek met 125 CF-patiënten van 18 jaar en ouder met een ppFEV
1
van 40-90 die de
F508del-mutatie
op één allel hebben en die een tweede allel hebben met een mutatie die naar
verwachting tot een gebrek aan CFTR-productie leidt of een CFTR dat
in vitro
niet op ivacaftor
reageert.
De patiënten kregen ofwel lumacaftor/ivacaftor (n=62) ofwel placebo (n=63) naast hun
voorgeschreven CF-behandeling. Het primaire eindpunt was de verbetering in longfunctie bepaald op
basis van de gemiddelde absolute verandering in ppFEV
1
vanaf de uitgangssituatie tot dag 56.
Vergeleken met placebo, leidde de behandeling met lumacaftor/ivacaftor bij CF-patiënten die
heterozygoot zijn voor de
F508del-mutatie
in het
CFTR-gen
noch tot een significante verbetering in
ppFEV
1
(behandelingsverschil 0,60 [P = 0,5978]) noch tot een betekenisvolle verbetering in BMI of
gewicht (zie rubriek 4.4).
Onderzoeken bij patiënten met CF in de leeftijd van 6 tot en met 11 jaar die homozygoot zijn voor de
F508del-mutatie in het CFTR-gen
Onderzoek 809-109 was een 24 weken durend, placebogecontroleerd, klinisch fase 3-onderzoek bij
204 patiënten met CF in de leeftijd van 6 tot en met 11 jaar (gemiddelde leeftijd 8,8 jaar). In
onderzoek 809-109 werden proefpersonen onderzocht met een longklaringsindex (LCI
2,5
) ≥
7,5 bij het
initiële screeningsbezoek (gemiddelde LCI
2,5
10,28 in de uitgangssituatie [bereik: 6,55 tot 16,38]) en
een ppFEV
1
≥
70 bij de screening (gemiddelde ppFEV
1
89,8 in de uitgangssituatie [bereik: 48,6 tot
119,6]). De patiënten kregen ofwel 200 mg lumacaftor/250 mg ivacaftor elke 12 uur (n=103) ofwel
placebo (n=101) naast hun voorgeschreven CF-behandeling. Patiënten met 2 of meer abnormale
leverfunctietesten (ALAT, ASAT, AF, GGT ≥
3 maal de ULN), of ALAT of ASAT > 5 maal de ULN,
of totale bilirubine > 2 maal de ULN werden uitgesloten.
Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid was de absolute verandering in LCI
2,5
vanaf de
uitgangssituatie tot week 24. De belangrijkste secundaire eindpunten waren de gemiddelde absolute
verandering in zweetchloride vanaf de uitgangssituatie tot dag 15 en week 4 en week 24 (zie
Farmacodynamische effecten), de absolute verandering in BMI vanaf de uitgangssituatie tot week 24,
de absolute verandering in respiratoir domein van de CFQ-R vanaf de uitgangssituatie tot en met
week 24. Deze resultaten worden weergegeven in Tabel 7 hieronder:
Tabel 7: Samenvatting van de primaire en belangrijkste secundaire uitkomsten in
onderzoek 809-109
Placebo
(n=101)
Primaire eindpunt
Absolute verandering in
longklaringsindex (LCI
2,5
)
vanaf de uitgangssituatie tot
en met week 24
Behandelingsverschil
–
0,08
(P = 0,5390)
–
0,27
(P = 0,0002)
LUM 200 mg/IVA
250 mg elke 12 uur
(n=103)
-1,09
(P < 0,0001)
-1,01 (P < 0,0001)
0,11
(P = 0,2522)
0,38
(P < 0,0001)
Verandering binnen
de groep
Belangrijkste secundaire eindpunten*
Absolute verandering in BMI
in week 24 (kg/m
2
)
Behandelingsverschil
Verandering binnen
de groep
24
Placebo
(n=101)
Primaire eindpunt
Absolute verandering in de
score voor respiratoir
domein van de CFQ-R tot en
met week 24 (punten)
Behandelingsverschil
Verandering binnen
de groep
–
3,0
(P = 0,0035)
LUM 200 mg/IVA
250 mg elke 12 uur
(n=103)
2,5
(P = 0,0628)
5,5
(P < 0,0001)
* Onderzoek omvatte de belangrijkste secundaire en andere secundaire eindpunten.
De procent voorspelde FEV
1
werd ook onderzocht als een klinisch betekenisvol ander secundair
eindpunt. Het behandelingsverschil voor absolute verandering in ppFEV
1
vanaf de uitgangssituatie tot
en met week 24 was 2,4 (P
=
0,0182) bij de patiënten die lumacaftor/ivacaftor kregen.
Patiënten met CF van 6 jaar en ouder uit onderzoek 809-106 en onderzoek 809-109 werden
opgenomen in een fase 3, multicentrisch vervolgonderzoek (onderzoek 809-110). Dit
vervolgonderzoek werd opgezet voor het evalueren van de veiligheid en werkzaamheid van langdurige
behandeling met lumacaftor/ivacaftor. Van de 262 patiënten die in onderzoek 809-106 of
onderzoek 809-109 een behandeling hadden gekregen, werden er 239 (91%) in het vervolgonderzoek
opgenomen en kregen daarin een actieve behandeling (patiënten 6 tot < 12 jaar oud kregen 200 mg
lumacaftor/250 mg ivacaftor elke 12
uur; patiënten ≥
12 jaar oud kregen 400 mg lumacaftor/250 mg
ivacaftor elke 12 uur) gedurende maximaal nog eens 96 weken (d.w.z. maximaal 120 weken in totaal)
(zie rubriek 4.8). Secundaire werkzaamheidsresultaten en het aantal voorvallen van pulmonale
exacerbatie per patiëntjaar worden weergegeven in Tabel 8.
Tabel 8: Effect van lumacaftor/ivacaftor op de lange termijn in onderzoek 809-110
Placebo overgeschakeld naar
lumacaftor/ivacaftor
(P-L/I)
(n = 96)*
Gemiddelde (SD)
Kleinste
kwadraten-
gemiddelde
(95% BI)
n = 101
**
Lumacaftor/ivacaftor –
lumacaftor/ivacaftor
(L/I-L/I)
(n = 143)*
Gemiddelde (SD)
Kleinste
kwadraten-
gemiddelde
(95% BI)
Uitgangssituatie en
eindpunt
n = 128
10,24 (2,42)
Uitgangssituatie LCI
2,5
‡
10,26 (2,24)
(n = 69)
-0,86
(-1,33; -0,38)
n = 101
Absolute verandering in LCI
2,5
vanaf de uitgangssituatie
Vervolgonderzoek week 96
(n = 88)
-0,85
(-1,25; -0,45)
n = 161
16,56 (1,77)
BMI in de uitgangssituatie
(kg/m
2
)‡
16,55 (1,96)
Absolute verandering in BMI vanaf de uitgangssituatie (kg/m
2
)
Vervolgonderzoek week 96
n = 78
Score voor respiratoir
domein van de CFQ-R in
de uitgangssituatie
(punten)‡
77,1
(15,5)
(n = 83)
2,04
(1,77; 2,31)
n = 135
78,5
(14,3)
(n = 130)
1,78
(1,56; 1,99)
25
Tabel 8: Effect van lumacaftor/ivacaftor op de lange termijn in onderzoek 809-110
Lumacaftor/ivacaftor –
Placebo overgeschakeld naar
lumacaftor/ivacaftor
lumacaftor/ivacaftor
(L/I-L/I)
(P-L/I)
(n = 143)*
(n = 96)*
Uitgangssituatie en
Gemiddelde (SD)
Kleinste
Gemiddelde (SD)
Kleinste
eindpunt
kwadraten-
kwadraten-
gemiddelde
gemiddelde
(95% BI)
(95% BI)
Absolute verandering in score voor respiratoir domein van de CFQ-R (punten)
Vervolgonderzoek week 96
(n = 65)
6,6
(3,1; 10,0)
(n = 108)
7,4
(4,8; 10,0)
Aantal pulmonale exacerbaties (voorvallen) (onderzoek 809-109 FAS en ROS)
†
Aantal voorvallen per
patiëntjaar (95% BI)
*
Patiënten
n = 96
0,30
(0,21; 0,43)
n = 103
0,45
(0,33; 0,61)
die werden behandeld met placebo in onderzoek 809-109 (n = 96) en overschakelden naar actieve
LUM/IVA behandeling in het vervolgonderzoek (P-L/I). Patiënten die werden behandeld met LUM/IVA in hetzij het
hoofdonderzoek [onderzoek 809-106 (n = 49) of onderzoek 809-109 (n = 94)] en de actieve LUM/IVA behandeling
voortzetten in het vervolgonderzoek (L/I-L/I).
‡Uitgangssituatie voor beide groepen (P-L/I en L/I-L/I) was de uitgangssituatie in onderzoek 809-106 en
onderzoek 809-109 (hoofdonderzoek) en de corresponderende n heeft betrekking op de analyseset in het
hoofdonderzoek.
**
Het LCI-subonderzoek omvatte 117 patiënten in de L/I-L/I groep en 96 patiënten in de P-L/I groep.
†
FAS = volledige analyseset (n = 103) omvat patiënten die L/I hebben ontvangen in onderzoek 809-109 en in
onderzoek 809-110, beoordeeld over de cumulatieve onderzoeksperiode voor L/I; ROS = vervolgset (n = 96) omvat
patiënten die placebo hebben ontvangen in onderzoek 809-109 en L/I in onderzoek 809-110, beoordeeld over de
huidige onderzoeksperiode voor onderzoek 809-110.
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Orkambi in een of meerdere subgroepen van
pediatrische patiënten met cystische fibrose (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De blootstelling (AUC) aan lumacaftor is ongeveer tweemaal hoger bij gezonde, volwassen
vrijwilligers vergeleken met de blootstelling bij patiënten met CF. De blootstelling aan ivacaftor is
vergelijkbaar bij gezonde, volwassen vrijwilligers en patiënten met CF. Na tweemaaldaagse
toediening werden de plasmaconcentraties van lumacaftor en ivacaftor bij
steady-state
bij gezonde
proefpersonen over het algemeen na ongeveer 7 dagen behandeling bereikt, met een accumulatieratio
van ongeveer 1,9 voor lumacaftor. De blootstelling aan ivacaftor bij
steady-state
is lager dan die op
dag 1 vanwege het inductie-effect van lumacaftor op CYP3A (zie rubriek 4.5).
Na orale toediening van 400 mg lumacaftor elke 12 uur/250 mg ivacaftor elke 12 uur in gevoede
toestand bedroegen de gemiddelde (±SD) AUC
0-12u
en C
max
bij
steady-state
respectievelijk
198 (64,8)
μg∙u/ml en 25,0
(7,96)
μg/ml voor lumacaftor en respectievelijk 3,66
(2,25)
μg∙u/ml en
0,602 (0,304)
μg/ml voor ivacaftor. Na orale toediening van ivacaftor alleen in een dosis van 150
mg
elke 12 uur in gevoede toestand, bedroegen de gemiddelde (±SD) AUC
0-12u
en C
max
bij
steady-state
respectievelijk 9,08 (3,20)
μg∙u/ml en 1,12
(0,319)
μg/ml.
Absorptie
Na meerdere orale doses lumacaftor nam de blootstelling aan lumacaftor over het algemeen
proportioneel toe met de dosis in het bereik van 50 mg tot 1.000 mg elke 24 uur. De blootstelling aan
lumacaftor nam ongeveer tweevoudig toe bij innemen met vetbevattend voedsel in vergelijking met
26
nuchtere toestand. De mediane (bereik) t
max
van lumacaftor is ongeveer 4,0 uur (2,0; 9,0) in gevoede
toestand.
Na toediening van meerdere orale doses ivacaftor in combinatie met lumacaftor, nam de blootstelling
aan ivacaftor over het algemeen toe met de dosis van 150 mg elke 12 uur tot 250 mg elke 12 uur. De
blootstelling aan ivacaftor bij de combinatie met lumacaftor, nam bij gezonde vrijwilligers ongeveer
drievoudig toe bij innemen met vetbevattend voedsel. Daarom moet lumacaftor/ivacaftor met
vetbevattend voedsel worden ingenomen. De mediane (bereik) t
max
van ivacaftor is ongeveer 4,0 uur
(2,0; 6,0) in gevoede toestand.
Distributie
Lumacaftor bindt zich voor ongeveer 99% aan plasma-eiwitten, voornamelijk albumine. Na orale
toediening van 400 mg elke 12 uur bij CF-patiënten in gevoede toestand werden de gebruikelijke
schijnbare distributievolumes voor het centrale en perifere compartiment [variatiecoëfficiënt als
percentage (CV)] geschat op respectievelijk 23,5 l (48,7%) en 33,3 l (30,5%).
Ivacaftor bindt zich voor ongeveer 99% aan plasma-eiwitten, voornamelijk alfa-1-zuur glycoproteïne
en albumine. Na orale toediening van 250 mg ivacaftor elke 12 uur in combinatie met lumacaftor
werden de gebruikelijke schijnbare distributievolumes voor het centrale en perifere compartiment
(CV) geschat op respectievelijk 95,0 l (53,9%) en 201 l (26,6%).
In-vitro-onderzoeken
tonen aan dat lumacaftor een substraat is van het ‘Breast Cancer Resistance
Protein’ (BCRP).
Biotransformatie
Lumacaftor wordt niet uitgebreid gemetaboliseerd bij de mens en het merendeel van lumacaftor wordt
onveranderd in de feces uitgescheiden.
In-vitro-
en
in-vivo-gegevens
tonen aan dat lumacaftor
hoofdzakelijk via oxidatie en glucuronidering wordt gemetaboliseerd.
Ivacaftor wordt uitgebreid gemetaboliseerd bij de mens.
In-vitro-
en
in-vivo-gegevens
tonen aan dat
ivacaftor hoofdzakelijk door CYP3A wordt gemetaboliseerd. M1 en M6 zijn de twee belangrijkste
metabolieten van ivacaftor bij de mens. M1 heeft ongeveer een zesde van de sterkte van ivacaftor en
wordt als farmacologisch actief beschouwd. M6 heeft minder dan een vijftigste van de sterkte van
ivacaftor en wordt niet als farmacologisch actief beschouwd.
Eliminatie
Na orale toediening van lumacaftor wordt het merendeel van lumacaftor (51%) onveranderd in de
feces uitgescheiden. Er was een verwaarloosbare uitscheiding van lumacaftor in de urine als
onveranderd geneesmiddel. De schijnbare terminale halfwaardetijd bedraagt ongeveer 26 uur. De
gebruikelijke schijnbare klaring, CL/F (CV), van lumacaftor werd geschat op 2,38 l/uur (29,4%) voor
CF-patiënten.
Na orale toediening van ivacaftor alleen, wordt het merendeel van ivacaftor (87,8%) na metabole
omzetting geëlimineerd in de feces. Er was een verwaarloosbare uitscheiding van ivacaftor in de urine
als onveranderd geneesmiddel. Bij gezonde proefpersonen bedraagt de halfwaardetijd van ivacaftor in
combinatie met lumacaftor ongeveer 9 uur. De gebruikelijke CL/F (CV) van ivacaftor in combinatie
met lumacaftor werd geschat op 25,1 l/uur (40,5%) voor CF-patiënten.
Speciale populaties
Leverfunctiestoornis
Na meerdere doses lumacaftor/ivacaftor gedurende 10 dagen vertoonden proefpersonen met een
matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse B, score 7 tot 9) een hogere blootstelling (AUC
0-12u
27
ongeveer 50% en C
max
ongeveer 30%) vergeleken met gezonde proefpersonen met dezelfde
demografische kenmerken. De invloed van een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse A,
score 5 tot 6) op de farmacokinetiek van lumacaftor toegediend in combinatie met ivacaftor is niet
onderzocht, maar er wordt verwacht dat de toename in de blootstelling minder dan 50% bedraagt.
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis
(Child-Pugh-klasse C, score 10 tot 15), maar de blootstelling is naar verwachting hoger dan bij
patiënten met een matige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.2, 4.4 en 4.8).
Nierfunctiestoornis
Er zijn geen farmacokinetische onderzoeken uitgevoerd met lumacaftor/ivacaftor bij patiënten met een
nierfunctiestoornis. In een farmacokinetisch onderzoek bij de mens met lumacaftor alleen was er een
minimale eliminatie van lumacaftor en metabolieten in de urine (slechts 8,6% van de totale
radioactiviteit werd in de urine aangetroffen met 0,18% als onveranderde stamverbinding). In een
farmacokinetisch onderzoek bij de mens met ivacaftor alleen was er een minimale eliminatie van
ivacaftor en metabolieten in de urine (slechts 6,6% van de totale radioactiviteit werd in de urine
aangetroffen). Een farmacokinetische populatieanalyse van de klaring versus creatinineklaring duidt
niet op een tendens voor personen met een lichte en matige nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.2).
Ouderen
De veiligheid en werkzaamheid van lumacaftor/ivacaftor bij patiënten van 65 jaar of ouder zijn niet
vastgesteld.
Geslacht
Het effect van geslacht op de farmacokinetiek van lumacaftor werd onderzocht op basis van een
farmacokinetische populatieanalyse van gegevens afkomstig van klinische onderzoeken met
lumacaftor toegediend in combinatie met ivacaftor. De resultaten duiden niet op een klinisch relevant
verschil in de farmacokinetische parameters voor lumacaftor of ivacaftor tussen mannen en vrouwen.
Er zijn geen dosisaanpassingen nodig op basis van geslacht.
Pediatrische patiënten
De blootstellingen zijn vergelijkbaar tussen volwassenen en pediatrische patiënten op basis van
(farmacokinetische) populatieanalyses zoals wordt weergegeven in Tabel 9:
Tabel 9: Gemiddelde (SD) blootstelling aan lumacaftor en ivacaftor volgens leeftijdsgroep
Leeftijdsgroep
Patiënten in de leeftijd van 6
tot en met 11 jaar
Patiënten in de leeftijd van 12
tot minder dan 18 jaar
5.3
Dosis
200 mg lumacaftor/250 mg
ivacaftor elke 12 uur
400 mg lumacaftor/250 mg
ivacaftor elke 12 uur
Gemiddelde
lumacaftor (SD)
AUC
ss
(μg/ml*u)
203 (57,4)
241 (61,4)
Gemiddelde
ivacaftor (SD)
AUC
ss
(μg/ml*u)
5,26 (3,08)
3,90 (1,56)
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Lumacaftor
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde
dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit. Er is geen
specifiek onderzoek uitgevoerd naar het fototoxisch potentieel van lumacaftor. Een beoordeling van de
beschikbare niet-klinische en klinische gegevens duidt echter niet op een fototoxisch risico.
28
Ivacaftor
Effecten bij onderzoeken naar toxiciteit bij herhaalde dosering werden uitsluitend waargenomen na
blootstelling die geacht wordt beduidend hoger te liggen (respectievelijk > 25, > 45, en > 35 maal voor
muizen, ratten en honden) dan het maximale niveau waaraan de mens wordt blootgesteld na
toediening van ivacaftor in de vorm van Orkambi, zodat deze weinig relevant zijn voor klinisch
gebruik. Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn
afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van genotoxiciteit en carcinogeen potentieel.
Veiligheidsfarmacologie
Ivacaftor veroorzaakte een concentratieafhankelijk remmend effect op de staartstromen van hERG
(human
ether-à-go-go related gene),
met een IC
15
van 5,5 µM, vergeleken met de C
max
(1,5 µM) voor
ivacaftor bij de therapeutische dosis voor lumacaftor/ivacaftor. Er werd echter geen door ivacaftor
geïnduceerde verlenging van de QT-tijd waargenomen in een telemetrieonderzoek waarin honden
eenmalige doses tot 60 mg/kg kregen of bij de ECG-metingen in onderzoeken bij herhaalde dosering
met een maximale duur van 1 jaar met het dosisniveau van 60 mg/kg/dag bij honden (C
max
na
365 dagen = 36,2 tot 47,6
μM).
Ivacaftor veroorzaakte een dosisgerelateerde, maar slechts tijdelijke
verhoging in de bloeddrukparameters bij honden die eenmalige, orale doses tot 60 mg/kg kregen (zie
rubriek 5.1).
Zwangerschap en vruchtbaarheid
Na orale toediening aan drachtige ratten en konijnen tijdens de organogenese van de foetale
ontwikkeling was ivacaftor niet teratogeen bij doses van respectievelijk ongeveer 7 maal (blootstelling
aan ivacaftor en metabolieten) en 46 maal het niveau van ivacaftor waaraan de mens wordt
blootgesteld na toediening van lumacaftor/ivacaftor in therapeutische dosering. Bij maternaal toxische
doses bij ratten veroorzaakte ivacaftor een daling van het foetaal lichaamsgewicht, een verhoogde
incidentie van afwijkingen in cervicale ribben, hypoplastische ribben, golvende ribben en sternale
onregelmatigheden, waaronder fusies. De betekenis van deze bevindingen voor de mens is niet
bekend.
Ivacaftor verminderde vruchtbaarheids- en reproductieve prestatie-indexen bij mannelijke en
vrouwelijke ratten bij 200 mg/kg/dag (resulterend in blootstellingen van respectievelijk ongeveer 11
en 7 maal de blootstelling als gevolg van de maximale aanbevolen humane dosis ivacaftor in Orkambi
op basis van de samengevoegde AUC's van ivacaftor en de metabolieten ervan, geëxtrapoleerd uit de
blootstelling op dag 90 bij 150 mg/kg/dag in het 6 maanden durende onderzoek naar toxiciteit bij
herhaalde dosering en de blootstelling op gestatiedag 17 in het pilotonderzoek met betrekking tot
embryofoetale ontwikkeling bij deze diersoort) bij toediening aan vrouwelijke dieren vóór en tijdens
het begin van de dracht. Er werden geen effecten op mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheids- en
reproductieve prestatie-indexen
waargenomen bij ≤
100 mg/kg/dag (resulterend in een blootstelling
van respectievelijk ongeveer 8 en 5 maal de blootstelling als gevolg van de maximale aanbevolen
humane dosis ivacaftor in Orkambi op basis van samengevoegde AUC's van ivacaftor en de
metabolieten ervan, geëxtrapoleerd uit de blootstelling op dag 90 bij 100 mg/kg/dag in het 6 maanden
durende onderzoek naar toxiciteit bij herhaalde dosering en de blootstelling op gestatiedag 17 in het
onderzoek met betrekking tot embryofoetale ontwikkeling bij deze diersoort). Bij drachtige ratten en
konijnen werd placentaire overdracht van ivacaftor waargenomen.
Peri- en postnatale ontwikkeling
Ivacaftor veroorzaakte geen ontwikkelingsafwijkingen bij de nakomelingen van drachtige ratten die
een orale dosis van 100 mg/kg/dag kregen vanaf dracht tot en met geboorte en spenen (resulterend in
een blootstelling van ongeveer 4 maal de blootstelling als gevolg van de maximale aanbevolen
humane dosis ivacaftor in Orkambi op basis van samengevoegde AUC's van ivacaftor en de
metabolieten ervan). Doses van meer dan 100 mg/kg/dag leidden tot overlevings- en lactatie-indexen
die respectievelijk 92% en 98% van de controlewaarden bedroegen, evenals tot een daling in het
lichaamsgewicht van de jongen.
29
Jonge dieren
Bij jonge ratten die ivacaftor kregen, werden bevindingen van cataract waargenomen bij doses van
0,32 maal de maximale aanbevolen humane dosis op basis van systemische blootstelling aan ivacaftor
en de metabolieten ervan bij gelijktijdige toediening met lumacaftor in de vorm van Orkambi. Er werd
geen cataract waargenomen bij foetussen afkomstig van vrouwelijke ratten die tijdens de
organogenese van de foetale ontwikkeling werden behandeld, bij rattenpups die in bepaalde mate
waren blootgesteld via het innemen van melk vóór het spenen, of bij onderzoek met ivacaftor naar
toxiciteit bij herhaalde dosering. De mogelijke relevantie van deze bevindingen voor de mens is niet
bekend.
Lumacaftor en ivacaftor
Onderzoek naar toxiciteit bij herhaalde dosering waarin lumacaftor samen met ivacaftor werd
toegediend, duidde niet op een speciaal risico voor mensen op het gebied van mogelijk additieve en/of
synergistische toxiciteit.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Cellulose, microkristallijn
Croscarmellosenatrium
Hypromellose-acetaat-succinaat
Povidon (K30)
Natriumlaurylsulfaat
Magnesiumstearaat
Omhulling
Polyvinylalcohol
Titaandioxide (E171)
Macrogol (3350)
Talk
Karmijn (E120)
Briljantblauw FCF aluminiumlak (E133)
Indigokarmijn aluminiumlak (E132)
Drukinkt
Schellak
Zwart ijzeroxide (E172)
Propyleenglycol
Ammoniakoplossing, geconcentreerd
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
Orkambi 100 mg/125 mg filmomhulde tabletten
3 jaar
30
Orkambi 200 mg/125 mg filmomhulde tabletten
4 jaar
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Blisterverpakking vervaardigd uit polychloortrifluorethyleen (PCTFE)/polyvinylchloride (PVC)
afgesloten met aluminiumfolie met een papierlaag.
Orkambi 100 mg/125 mg filmomhulde tabletten
Verpakking met 112 (4 verpakkingen met 28) filmomhulde tabletten.
Orkambi 200 mg/125 mg filmomhulde tabletten
Meervoudige verpakkingen met 112 (4 verpakkingen met 28) filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Ierland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1059/001
EU/1/15/1059/005
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 19 november 2015
Datum van laatste verlenging: 18 november 2020
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
31
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht
alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Orkambi 100 mg/125 mg granulaat in sachet
Orkambi 150 mg/188 mg granulaat in sachet
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Orkambi 100 mg/125 mg granulaat in sachet
Elk sachet bevat 100 mg lumacaftor en 125 mg ivacaftor.
Orkambi 150 mg/188 mg granulaat in sachet
Elk sachet bevat 150 mg lumacaftor en 188 mg ivacaftor.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Granulaat
Wit tot gebroken wit granulaat.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Orkambi-granulaat is geïndiceerd voor de behandeling van cystische fibrose (CF) bij patiënten van
2 jaar en ouder die homozygoot zijn voor de
F508del-mutatie
in het
cystic fibrosis transmembrane
conductance regulator
(CFTR)-gen (zie rubriek 4.2, 4.4 en 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Orkambi dient uitsluitend te worden voorgeschreven door artsen met ervaring in de behandeling van
CF. Wanneer het genotype van de patiënt niet bekend is, dient een accurate en gevalideerde
genotyperingsmethode te worden uitgevoerd om de aanwezigheid van de
F508del-mutatie
op beide
allelen van het
CFTR-gen
te bevestigen.
32
Dosering
Tabel 1: Doseringsaanbevelingen bij patiënten van 2 jaar en ouder
Leeftijd
2 tot en met 5 jaar en
gewicht van minder dan
14 kg
2 tot en met 5 jaar en
gewicht van 14 kg of
meer
6 jaar en ouder
Dosis Orkambi
Eén sachet 100 mg lumacaftor/
125 mg ivacaftor elke 12 uur
Eén sachet 150 mg lumacaftor/
188 mg ivacaftor elke 12 uur
Totale dagelijkse dosis
200 mg lumacaftor/
250 mg ivacaftor
300 mg lumacaftor/
376 mg ivacaftor
Zie de SmPC voor Orkambi tabletten voor meer informatie
Patiënten kunnen op elke dag van de week met de behandeling starten.
Dit geneesmiddel dient te worden ingenomen met vetbevattend voedsel. Net vóór of net na het
innemen moet een vetbevattende maaltijd of snack worden gegeten (zie rubriek 5.2).
Vergeten dosis
Als er minder dan 6 uur zijn verstreken na het tijdstip van de vergeten dosis, moet deze dosis met
vetbevattend voedsel worden ingenomen. Als er meer dan 6 uur zijn verstreken, moet de patiënt de
instructie krijgen om te wachten tot de volgende geplande dosis. Er mag geen dubbele dosis worden
ingenomen om een vergeten dosis in te halen.
Gelijktijdig gebruik van CYP3A-remmers
Wanneer met CYP3A-remmers wordt gestart bij patiënten die op dat moment Orkambi innemen, is er
geen dosisaanpassing nodig. Wanneer echter met de behandeling wordt gestart bij patiënten die
krachtige CYP3A-remmers innemen, moet de dosis tijdens de eerste week van de behandeling
verlaagd worden tot één sachet (100 mg lumacaftor/125 mg ivacaftor voor patiënten van 2 tot en met
5 jaar met een gewicht van minder dan 14 kg; 150 mg lumacaftor/188 mg ivacaftor voor patiënten van
2 tot en met 5 jaar met een gewicht van 14 kg of meer) om de andere dag vanwege het inductie-effect
van lumacaftor bij
steady-state.
Na deze periode dient de aanbevolen dagelijkse dosis te worden
ingenomen.
Wanneer de behandeling gedurende meer dan één week wordt onderbroken en vervolgens wordt
hervat bij gelijktijdig innemen van krachtige CYP3A-remmers, moet de dosis verlaagd worden tot één
sachet (100 mg lumacaftor/125 mg ivacaftor voor patiënten van 2 tot en met 5 jaar met een gewicht
van minder dan 14 kg; 150 mg lumacaftor/188 mg ivacaftor voor patiënten van 2 tot en met 5 jaar met
een gewicht van 14 kg of meer) om de andere dag gedurende de eerste week na het hervatten van de
behandeling. Na deze periode dient de aanbevolen dagelijkse dosis te worden ingenomen (zie
rubriek 4.5).
Speciale populaties
Nierfunctiestoornis
Voor patiënten met een lichte tot matige nierfunctiestoornis is geen dosisaanpassing nodig.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring
minder dan of gelijk aan 30 ml/min) of terminale nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.4 en 5.2).
Leverfunctiestoornis
Voor patiënten met een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse A) is geen dosisaanpassing
nodig. Voor patiënten met een matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse B) wordt een
dosisverlaging aanbevolen.
Er is geen ervaring met het gebruik van het geneesmiddel bij patiënten met een ernstige
leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C), maar de blootstelling is naar verwachting hoger dan bij
patiënten met een matige leverfunctiestoornis. Na afweging van de risico's en voordelen van de
33
behandeling dient Orkambi daarom met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een
ernstige leverfunctiestoornis, met een verlaagde dosis (zie rubriek 4.4, 4.8 en 5.2).
Zie Tabel 2 voor dosisaanpassingen voor patiënten met een leverfunctiestoornis.
Tabel 2: Aanbevolen dosisaanpassingen voor patiënten met een leverfunctiestoornis
Leverfunctiestoornis
Dosisaanpassing
Totale dagelijkse dosis
Voor patiënten van 2 tot en met 5 jaar
en < 14 kg
200 mg lumacaftor + 250 mg ivacaftor
Voor patiënten van 2 tot en met 5 jaar
en ≥
14 kg
300 mg lumacaftor + 376 mg ivacaftor
Voor patiënten van 2 tot en met 5 jaar
en < 14 kg
dag 1: 200 mg lumacaftor + 250 mg
ivacaftor
dag 2: 100 mg lumacaftor + 125 mg
ivacaftor
Voor patiënten van 2 tot en met 5 jaar
en ≥
14 kg
dag 1: 300 mg lumacaftor + 376 mg
ivacaftor
dag 2: 150 mg lumacaftor + 188 mg
ivacaftor
Voor patiënten van 2 tot en met 5 jaar
en < 14 kg
100 mg lumacaftor + 125 mg ivacaftor
1 sachet per dag of minder vaak
Voor patiënten van 2 tot en met 5 jaar
en ≥
14 kg
150 mg lumacaftor + 188 mg ivacaftor
Lichte
leverfunctiestoornis
Geen dosisaanpassing
(Child-Pugh-klasse A)
Matige
leverfunctiestoornis
(Child-Pugh-klasse B)
1 sachet elke ochtend en 1 sachet
’s avonds om de andere dag
Ernstige
leverfunctiestoornis
(Child-Pugh-klasse C)
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Orkambi bij kinderen jonger dan 2 jaar zijn nog niet vastgesteld.
Er zijn geen gegevens beschikbaar (zie rubriek 5.1).
Wijze van toediening
Voor oraal gebruik.
Elk sachet is uitsluitend voor eenmalig gebruik.
De volledige inhoud van elk sachet met granulaat moet worden gemengd met één theelepel (5 ml)
zacht voedsel of vloeistof, aangepast aan de leeftijd, en dit mengsel moet volledig worden ingenomen.
Een aantal voorbeelden van zacht voedsel zijn gepureerd fruit, op smaak gebrachte yoghurt en melk of
sap. Het voedsel of de vloeistof moet op of beneden kamertemperatuur zijn. Het product is na het
mengen gedurende één uur stabiel gebleken en daarom dient het gedurende deze periode te worden
ingenomen.
34
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten met CF die heterozygoot zijn voor de
F508del-mutatie
in het
CFTR-gen
Lumacaftor/ivacaftor is niet werkzaam bij patiënten met CF die de
F508del-mutatie
op één allel
hebben en die een tweede allel hebben met een mutatie die naar verwachting tot een gebrek aan
CFTR-productie leidt of een CFTR dat
in vitro
niet op ivacaftor reageert (zie rubriek 5.1).
Patiënten met CF die een 'gating'-(klasse-III-)mutatie in het
CFTR-gen
hebben
Lumacaftor/ivacaftor is niet onderzocht bij patiënten met CF die op één allel een
'gating'-(klasse-III-)mutatie in het
CFTR-gen
hebben, ongeacht of zij de
F508del-mutatie
op het
andere allel hebben. Aangezien de blootstelling aan ivacaftor zeer aanzienlijk verlaagd is bij
toediening in combinatie met lumacaftor, mag lumacaftor/ivacaftor niet bij deze patiënten worden
gebruikt.
Respiratoire bijwerkingen
Respiratoire bijwerkingen (bijv. ongemak op de borst, dyspneu, bronchospasme en abnormale
ademhaling) kwamen vaker voor tijdens het opstarten van de behandeling met lumacaftor/ivacaftor.
Ernstige respiratoire voorvallen werden vaker gezien bij patiënten met een procent voorspeld
geforceerd expiratoir volume in de 1ste seconde (ppFEV
1
) < 40 en kunnen tot stopzetting van het
geneesmiddel leiden. De klinische ervaring bij patiënten met een ppFEV
1
< 40 is beperkt en
aanvullende controle van deze patiënten tijdens het opstarten van de behandeling wordt aanbevolen
(zie rubriek 4.8). Na het opstarten van lumacaftor/ivacaftor is bij sommige patiënten ook een tijdelijke
daling in FEV
1
waargenomen. Er is geen ervaring met het opstarten van de behandeling met
lumacaftor/ivacaftor bij patiënten met pulmonale exacerbatie en het is niet raadzaam om de
behandeling op te starten bij patiënten met pulmonale exacerbatie.
Effect op bloeddruk
Bij sommige patiënten die met lumacaftor/ivacaftor werden behandeld, is een verhoogde bloeddruk
waargenomen. De bloeddruk moet bij alle patiënten tijdens de behandeling periodiek worden
gecontroleerd (zie rubriek 4.8).
Patiënten met gevorderde leverziekte
Bij patiënten met CF kunnen er afwijkingen in de leverfunctie, waaronder gevorderde leverziekte,
aanwezig zijn. Bij patiënten met gevorderde leverziekte is een verslechtering van de leverfunctie
gemeld. Decompensatie van de leverfunctie, waaronder leverfalen met de dood als gevolg, is gemeld
bij CF-patiënten met vooraf bestaande cirrose met portale hypertensie die lumacaftor/ivacaftor kregen.
Lumacaftor/ivacaftor dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met gevorderde
leverziekte, en alleen als wordt verwacht dat de voordelen opwegen tegen de risico's. Als
lumacaftor/ivacaftor bij deze patiënten wordt gebruikt, moeten zij na het opstarten van de behandeling
zorgvuldig worden gecontroleerd en moet de dosis worden verlaagd (zie rubriek 4.2, 4.8 en 5.2).
Hepatobiliaire bijwerkingen
Bij patiënten met CF die lumacaftor/ivacaftor kregen, zijn verhoogde transaminasen vaak gemeld. In
sommige gevallen werden deze verhogingen in verband gebracht met gelijktijdige verhogingen in het
totale serumbilirubine. Verhogingen in transaminasen zijn vaker waargenomen bij pediatrische
patiënten dan bij volwassen patiënten. In cohorten met pediatrische patiënten van verschillende
35
leeftijden zijn bij de patiënten van 2 tot en met 5 jaar vaker transaminaseverhogingen waargenomen
dan bij die van 6 tot en met 11 jaar (zie rubriek 4.8).
Omdat een verband met leverletsel niet kan worden uitgesloten, wordt aanbevolen om
leverfunctietests (ALAT, ASAT en bilirubine) uit te voeren voordat met lumacaftor/ivacaftor wordt
gestart, elke 3 maanden tijdens het eerste jaar van de behandeling en vervolgens jaarlijks. Voor
patiënten met een voorgeschiedenis van verhogingen in ALAT, ASAT of bilirubine, moeten
frequentere controles worden overwogen.
Bij significante verhogingen in ALAT of ASAT, met of zonder een verhoogd bilirubine (ofwel ALAT
of ASAT > 5 x de bovengrens van normaal [ULN], ofwel ALAT of ASAT > 3 x ULN met bilirubine
> 2 x ULN en/of klinische geelzucht) moet de toediening van lumacaftor/ivacaftor worden stopgezet
en moeten de laboratoriumonderzoeken zorgvuldig worden gevolgd totdat de afwijkingen verdwenen
zijn. Er moet een grondig onderzoek naar mogelijke oorzaken worden uitgevoerd en patiënten moeten
zorgvuldig gecontroleerd worden op klinische progressie. Nadat de transaminaseverhogingen zijn
verdwenen, moeten de voordelen en risico's van hervatting van de toediening worden overwogen (zie
rubriek 4.2, 4.8 en 5.2).
Interacties met geneesmiddelen
Substraten van CYP3A
Lumacaftor is een krachtige inductor van CYP3A. Gelijktijdige toediening met gevoelige
CYP3A-substraten of CYP3A-substraten met een smalle therapeutische index wordt niet aanbevolen
(zie rubriek 4.5).
Hormonale anticonceptiva, waaronder orale, injecteerbare, transdermale en implanteerbare
anticonceptiva, zijn niet betrouwbaar als effectieve anticonceptiemethode bij gelijktijdige toediening
met Orkambi (zie rubriek 4.5).
Krachtige CYP3A-inductoren
Ivacaftor is een substraat van CYP3A4 en CYP3A5. Gelijktijdige toediening met krachtige
CYP3A-inductoren (bijv. rifampicine, sint-janskruid [Hypericum
perforatum])
wordt daarom niet
aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Nierfunctiestoornis
Voorzichtigheid is geboden wanneer lumacaftor/ivacaftor wordt gebruikt bij patiënten met een
ernstige nierfunctiestoornis of terminale nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.2 en 5.2).
Cataract
Bij pediatrische patiënten die met lumacaftor/ivacaftor en ivacaftor in monotherapie werden
behandeld, zijn er gevallen van niet-congenitale vertroebeling van de ooglens zonder impact op het
gezichtsvermogen gemeld. Hoewel er in sommige gevallen andere risicofactoren aanwezig waren
(zoals gebruik van corticosteroïden en blootstelling aan bestraling) kan een mogelijk risico, toe te
schrijven aan ivacaftor, niet worden uitgesloten (zie rubriek 5.3). Bij pediatrische patiënten die de
behandeling met lumacaftor/ivacaftor starten, wordt oogonderzoek vóór en tijdens de behandeling
aanbevolen.
Patiënten na orgaantransplantatie
Lumacaftor/ivacaftor is niet onderzocht bij patiënten met CF die een orgaantransplantatie hebben
ondergaan. Daarom wordt het gebruik niet aanbevolen bij transplantatiepatiënten. Zie rubriek 4.5 voor
interacties met immunosuppressiva.
36
Natriumgehalte
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen
'natriumvrij' is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Op basis van de blootstelling en de vermelde doses wordt het interactieprofiel als hetzelfde beschouwd
voor alle sterktes en farmaceutische vormen.
Lumacaftor is een krachtige inductor van CYP3A en ivacaftor is een zwakke remmer van CYP3A
indien toegediend als monotherapie. Bij gelijktijdige toediening kunnen andere geneesmiddelen
invloed hebben op lumacaftor/ivacaftor terwijl lumacaftor/ivacaftor ook invloed kan hebben op andere
geneesmiddelen.
Andere geneesmiddelen die effect kunnen hebben op lumacaftor/ivacaftor
Remmers van CYP3A
Gelijktijdige toediening van lumacaftor/ivacaftor met itraconazol, een krachtige CYP3A-remmer, had
geen effect op de blootstelling aan lumacaftor, maar verhoogde de blootstelling aan ivacaftor 4,3 maal.
Vanwege het inductie-effect van lumacaftor op CYP3A bij
steady-state,
wordt verwacht dat de netto
blootstelling aan ivacaftor bij gelijktijdige toediening met een CYP3A-remmer niet hoger is dan die
zonder toediening van lumacaftor bij een dosis van 150 mg elke 12 uur, de goedgekeurde dosis
ivacaftor voor monotherapie.
Wanneer met CYP3A-remmers wordt gestart bij patiënten die op dat moment lumacaftor/ivacaftor
innemen, is er geen dosisaanpassing nodig. Wanneer echter met lumacaftor/ivacaftor wordt gestart bij
patiënten die krachtige CYP3A-remmers innemen, moet de dosis worden aangepast (zie rubriek 4.2 en
4.4).
Bij gebruik met matige of zwakke CYP3A-remmers wordt geen dosisaanpassing aanbevolen.
Inductoren van CYP3A
Gelijktijdige toediening van lumacaftor/ivacaftor met rifampicine, een krachtige CYP3A-inductor, had
een minimaal effect op de blootstelling aan lumacaftor, maar verlaagde de blootstelling aan ivacaftor
(AUC) met 57%. Gelijktijdige toediening van lumacaftor/ivacaftor met krachtige CYP3A-inductoren
wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Bij gebruik met matige of zwakke CYP3A-inductoren wordt geen dosisaanpassing aanbevolen.
Andere geneesmiddelen waarop lumacaftor/ivacaftor effect kan hebben
CYP3A-substraten
Lumacaftor is een krachtige inductor van CYP3A. Ivacaftor is een zwakke remmer van CYP3A bij
toediening als monotherapie. Het netto effect van behandeling met lumacaftor/ivacaftor is naar
verwachting een sterke CYP3A-inductie. Daarom kan gelijktijdig gebruik van lumacaftor/ivacaftor
met CYP3A-substraten de blootstelling aan deze substraten verlagen (zie rubriek 4.4).
P-gp-substraten
In-vitro-onderzoeken
hebben aangetoond dat lumacaftor zowel een remmend als een inducerend effect
op P-gp kan hebben. Bovendien heeft een klinisch onderzoek met ivacaftor in monotherapie
aangetoond dat ivacaftor een zwakke remmer van P-gp is. Daarom kan gelijktijdig gebruik van
lumacaftor/ivacaftor met P-gp-substraten (bijv. digoxine) de blootstelling aan deze substraten
veranderen.
37
CYP2B6- en CYP2C-substraten
Interactie met CYP2B6- en CYP2C-substraten is niet
in vivo
onderzocht.
In-vitro-onderzoeken
geven
aan dat lumacaftor CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 en CYP2C19 kan induceren, hoewel
in vitro
ook een
remming van CYP2C8 en CYP2C9 is waargenomen.
In-vitro-onderzoeken
geven bovendien aan dat
ivacaftor CYP2C9 kan remmen. Daarom kan gelijktijdig gebruik van lumacaftor/ivacaftor de
blootstelling aan CYP2C8- en CYP2C9-substraten veranderen (d.w.z. ofwel verhogen of
verminderen), de blootstelling aan CYP2C19-substraten verminderen en de blootstelling aan
CYP2B6-substraten aanzienlijk verminderen.
Mogelijke interactie van lumacaftor/ivacaftor met transporteiwitten
In-vitro-experimenten
tonen aan dat lumacaftor een substraat is voor het ‘Breast Cancer Resistance
Protein’ (BCRP). Gelijktijdige toediening van Orkambi met geneesmiddelen die BCRP remmen, kan
de plasmaconcentratie van lumacaftor verhogen. Lumacaftor remt de organische
aniontransporteiwitten (OAT) 1 en 3. Lumacaftor en ivacaftor zijn remmers van BCRP. Gelijktijdige
toediening van Orkambi met geneesmiddelen die substraten zijn voor OAT1/3 en BCRP-transport kan
de plasmaconcentratie van dergelijke geneesmiddelen verhogen. Lumacaftor en ivacaftor zijn geen
remmers van OATP1B1, OATP1B3 en de organische kationtransporteiwitten (OCT) 1 en 2. Ivacaftor
is geen remmer van OAT1 en OAT3.
Vastgestelde en andere mogelijk significante interacties
Tabel 3 toont het vastgestelde of voorspelde effect van lumacaftor/ivacaftor op andere geneesmiddelen
of het effect van andere geneesmiddelen op lumacaftor/ivacaftor. De informatie gemeld in Tabel 3 is
hoofdzakelijk afkomstig van
in-vitro-onderzoeken.
De aanbevelingen onder “Klinische opmerking” in
Tabel 3 zijn gebaseerd op onderzoeken naar interactie, klinische relevantie of voorspelde interacties op
basis van eliminatieroutes. De interacties met de meeste klinische relevantie zijn als eerste vermeld.
Tabel 3: Vastgestelde en andere mogelijk significante interacties - dosisaanbevelingen voor
gebruik van lumacaftor/ivacaftor met andere geneesmiddelen
Groep van gelijktijdig
toegediend
geneesmiddel:
Naam werkzame stof
Effect
Klinische opmerking
Gelijktijdig toegediende geneesmiddelen met de meeste klinische relevantie
Anti-allergica:
montelukast
↔ LUM, IVA
↓ montelukast
Vanwege de
inductie van
CYP3A/2C8/2C9
door LUM
Er wordt geen dosisaanpassing voor
montelukast aanbevolen. Bij gelijktijdige
toediening met lumacaftor/ivacaftor moet
gepaste klinische controle worden
uitgevoerd. Lumacaftor/ivacaftor kan de
blootstelling aan montelukast verminderen,
waardoor de werkzaamheid ervan kan
afnemen.
38
Groep van gelijktijdig
toegediend
geneesmiddel:
Naam werkzame stof
fexofenadine
Effect
↔ LUM, IVA
↑ of ↓
fexofenadine
Vanwege de
mogelijke inductie
of remming van
P-gp
↔ LUM
↑ IVA
Vanwege de
remming van
CYP3A door
claritromycine,
telitromycine
↓ claritromycine,
telitromycine
Vanwege de
inductie van
CYP3A door LUM
Klinische opmerking
Er kan een dosisaanpassing van
fexofenadine nodig zijn om het gewenste
klinische effect te bereiken.
Lumacaftor/ivacaftor kan de blootstelling
aan fexofenadine wijzigen.
Wanneer met claritromycine of
telitromycine wordt gestart bij patiënten die
op dat moment lumacaftor/ivacaftor
innemen, wordt er geen dosisaanpassing van
lumacaftor/ivacaftor aanbevolen.
Antibiotica:
claritromycine,
telitromycine
Wanneer met lumacaftor/ivacaftor wordt
gestart bij patiënten die op dat moment
claritromycine of telitromycine innemen,
moet de dosis lumacaftor/ivacaftor worden
verlaagd tot één sachet om de andere dag in
de eerste week van de behandeling.
Voor deze antibiotica moet een alternatief,
zoals azitromycine, worden overwogen.
Lumacaftor/ivacaftor kan de blootstelling
aan claritromycine en telitromycine
verminderen, waardoor de werkzaamheid
ervan kan afnemen.
erytromycine
↔ LUM
↑ IVA
Vanwege de
remming van
CYP3A door
erytromycine
↓ erytromycine
Vanwege de
inductie van
CYP3A door LUM
Bij gelijktijdige toediening met
erytromycine wordt er geen dosisaanpassing
van lumacaftor/ivacaftor aanbevolen.
Er moet een alternatief voor erytromycine
worden overwogen, bijvoorbeeld
azitromycine. Lumacaftor/ivacaftor kan de
blootstelling aan erytromycine verminderen,
waardoor de werkzaamheid ervan kan
afnemen.
39
Groep van gelijktijdig
toegediend
geneesmiddel:
Naam werkzame stof
Anticonvulsiva:
carbamazepine,
fenobarbital, fenytoïne
Effect
↔ LUM
↓ IVA
Vanwege de
inductie van
CYP3A door deze
anticonvulsiva
↓ carbamazepine,
fenobarbital,
fenytoïne
Vanwege de
inductie van
CYP3A door LUM
↔ LUM
↑ IVA
Vanwege de
remming van
CYP3A door deze
antimycotica
↓ itraconazol,
ketoconazol,
voriconazol
Vanwege de
inductie van
CYP3A door LUM
↓ posaconazol
Vanwege de
inductie van UGT
door LUM
Klinische opmerking
Antimycotica:
itraconazol*, ketoconazol,
posaconazol, voriconazol
Gelijktijdig gebruik van lumacaftor/ivacaftor
met deze anticonvulsiva wordt niet
aanbevolen. De blootstelling aan ivacaftor
en het anticonvulsivum kan aanzienlijk
verlaagd zijn, waardoor de werkzaamheid
van beide werkzame stoffen kan afnemen.
Wanneer met deze antimycotica wordt
gestart bij patiënten die op dat moment
lumacaftor/ivacaftor innemen, wordt er geen
dosisaanpassing aanbevolen.
De dosis lumacaftor/ivacaftor moet verlaagd
worden tot één sachet om de andere dag
gedurende de eerste week van de
behandeling wanneer met
lumacaftor/ivacaftor wordt gestart bij
patiënten die op dat moment deze
antimycotica innemen.
Gelijktijdig gebruik van lumacaftor/ivacaftor
met deze antimycotica wordt niet
aanbevolen. Als deze geneesmiddelen
noodzakelijk zijn, moeten de patiënten
zorgvuldig worden gecontroleerd op de
doorbraak van schimmelinfecties.
Lumacaftor/ivacaftor kan de blootstelling
aan deze antimycotica verminderen,
waardoor de werkzaamheid ervan kan
afnemen.
40
Groep van gelijktijdig
toegediend
geneesmiddel:
Naam werkzame stof
fluconazol
Effect
↔ LUM
↑ IVA
Vanwege de
remming van
CYP3A door
fluconazol
↓ fluconazol
Vanwege het
inducerend effect
van LUM;
fluconazol wordt
hoofdzakelijk door
renale excretie
geklaard als
onveranderd
geneesmiddel; bij
krachtige
inductoren is
echter een
bescheiden
vermindering van
de blootstelling
aan fluconazol
waargenomen.
↔ LUM, IVA
↓ ibuprofen
Vanwege de
inductie van
CYP3A/2C8/2C9
door LUM
Klinische opmerking
Bij gelijktijdige toediening met fluconazol
wordt er geen dosisaanpassing van
lumacaftor/ivacaftor aanbevolen.
Er is mogelijk een hogere dosis fluconazol
nodig om het gewenste klinische effect te
bereiken. Lumacaftor/ivacaftor kan de
blootstelling aan fluconazol verminderen,
waardoor de werkzaamheid ervan kan
afnemen.
Anti-inflammatoire
middelen:
ibuprofen
Er kan een hogere dosis ibuprofen nodig zijn
om het gewenste klinische effect te bereiken.
Lumacaftor/ivacaftor kan de blootstelling
aan ibuprofen verminderen, waardoor de
werkzaamheid ervan kan afnemen.
41
Groep van gelijktijdig
toegediend
geneesmiddel:
Naam werkzame stof
Antimycobacteriële
middelen:
rifabutine, rifampicine*,
rifapentine
Effect
↔ LUM
↓ IVA
Vanwege de
inductie van
CYP3A door
antimycobacteriële
middelen
↓ rifabutine
Vanwege de
inductie van
CYP3A door LUM
Klinische opmerking
Gelijktijdig gebruik van lumacaftor/ivacaftor
met deze antimycobacteriële middelen wordt
niet aanbevolen. De blootstelling aan
ivacaftor zal verminderd zijn, waardoor de
werkzaamheid van lumacaftor/ivacaftor kan
afnemen.
Er kan een hogere dosis rifabutine nodig zijn
om het gewenste klinische effect te bereiken.
Lumacaftor/ivacaftor kan de blootstelling
aan rifabutine verminderen, waardoor de
werkzaamheid ervan kan afnemen.
Benzodiazepines:
midazolam, triazolam
↔ rifampicine,
rifapentine
↔ LUM, IVA
↓ midazolam,
triazolam
Vanwege de
inductie van
CYP3A door LUM
↓ ethinylestradiol,
norethisteron en
andere
progestagenen
Vanwege de
inductie van
CYP3A/UGT door
LUM
Gelijktijdig gebruik van lumacaftor/ivacaftor
met deze benzodiazepines wordt niet
aanbevolen. Lumacaftor/ivacaftor verlaagt
de blootstelling aan midazolam en triazolam,
waardoor de werkzaamheid ervan afneemt.
Hormonale anticonceptiva, waaronder orale,
injecteerbare, transdermale en
implanteerbare anticonceptiva, zijn niet
betrouwbaar als effectieve
anticonceptiemethode bij gelijktijdige
toediening met lumacaftor/ivacaftor.
Lumacaftor/ivacaftor kan de blootstelling
aan hormonale anticonceptiva verminderen,
waardoor de werkzaamheid ervan kan
afnemen.
Hormonale
anticonceptiva:
ethinylestradiol,
norethisteron en andere
progestagenen
42
Groep van gelijktijdig
toegediend
geneesmiddel:
Naam werkzame stof
Immunosuppressiva:
ciclosporine, everolimus,
sirolimus, tacrolimus
(gebruikt na
orgaantransplantatie)
Effect
↔
LUM, IVA
↓
ciclosporine,
everolimus,
sirolimus,
tacrolimus
Vanwege de
inductie van
CYP3A door LUM
Klinische opmerking
Protonpompremmers:
esomeprazol, lansoprazol,
omeprazol
Gelijktijdig gebruik van lumacaftor/ivacaftor
met deze immunosuppressiva wordt niet
aanbevolen. Lumacaftor/ivacaftor verlaagt
de blootstelling aan deze
immunosuppressiva, waardoor de
werkzaamheid van deze immunosuppressiva
kan afnemen. Het gebruik van
lumacaftor/ivacaftor bij patiënten die een
orgaantransplantatie hebben ondergaan is
niet onderzocht.
↔ LUM, IVA
↓ esomeprazol,
lansoprazol,
omeprazol
Vanwege de
inductie van
CYP3A/2C19 door
LUM
Er kan een hogere dosis van deze
protonpompremmers nodig zijn om het
gewenste klinische effect te bereiken.
Lumacaftor/ivacaftor kan de blootstelling
aan deze protonpompremmers verminderen,
waardoor de werkzaamheid ervan kan
afnemen.
Kruidengeneesmiddelen:
Sint-janskruid
↔ LUM
Gelijktijdig gebruik van lumacaftor/ivacaftor
(Hypericum
perforatum)
↓ IVA
met sint-janskruid wordt niet aanbevolen. De
Vanwege de
blootstelling aan ivacaftor wordt
inductie van
verminderd, waardoor de werkzaamheid van
CYP3A door
lumacaftor/ivacaftor kan afnemen.
sint-janskruid
Andere gelijktijdig toegediende geneesmiddelen met klinische relevantie
Antiaritmica:
digoxine
↔ LUM, IVA
↑ of ↓ digoxine
Vanwege de
mogelijke inductie
of remming van
P-gp
↔ LUM, IVA
↑ of ↓
dabigatran
Vanwege de
mogelijke inductie
of remming van
P-gp
Bij gelijktijdige toediening met
lumacaftor/ivacaftor moet gepaste klinische
controle worden uitgevoerd. Er kan een
dosisaanpassing van dabigatran nodig zijn
om het gewenste klinische effect te bereiken.
Lumacaftor/ivacaftor kan de blootstelling
aan dabigatran wijzigen.
De serumspiegel van digoxine dient
gecontroleerd te worden en de dosis dient te
worden getitreerd om het gewenste klinische
effect te bereiken. Lumacaftor/ivacaftor kan
de blootstelling aan digoxine wijzigen.
Anticoagulantia:
dabigatran
43
Groep van gelijktijdig
toegediend
geneesmiddel:
Naam werkzame stof
warfarine
Effect
↔ LUM, IVA
↑ of ↓ warfarine
Vanwege de
mogelijke inductie
of remming van
CYP2C9 door
LUM
↔ LUM, IVA
↓ citalopram,
escitalopram,
sertraline
Vanwege de
inductie van
CYP3A/2C19 door
LUM
↔ LUM, IVA
↓ bupropion
Vanwege de
inductie van
CYP2B6 door
LUM
Klinische opmerking
Antidepressiva:
citalopram, escitalopram,
sertraline
Wanneer warfarine samen met
lumacaftor/ivacaftor moet worden
toegediend, moet de
international
normalised ratio
(INR) worden
gecontroleerd. Lumacaftor/ivacaftor kan de
blootstelling aan warfarine wijzigen.
Er kan een hogere dosis van deze
antidepressiva nodig zijn om het gewenste
klinische effect te bereiken.
Lumacaftor/ivacaftor kan de blootstelling
aan deze antidepressiva verminderen,
waardoor de werkzaamheid ervan kan
afnemen.
bupropion
Er kan een hogere dosis bupropion nodig
zijn om het gewenste klinische effect te
bereiken. Lumacaftor/ivacaftor kan de
blootstelling aan bupropion verminderen,
waardoor de werkzaamheid ervan kan
afnemen.
Systemische
corticosteroïden:
methylprednisolon,
prednison
↔ LUM, IVA
↓
methylprednisolon,
prednison
Vanwege de
inductie van
CYP3A door LUM
Er kan een hogere dosis van deze
systemische corticosteroïden nodig zijn om
het gewenste klinische effect te bereiken.
Lumacaftor/ivacaftor kan de blootstelling
aan methylprednisolon en prednison
verminderen, waardoor de werkzaamheid
ervan kan afnemen.
H2-blokkers:
ranitidine
↔ LUM, IVA
↑ of ↓ ranitidine
Vanwege de
mogelijke inductie
of remming van
P-gp
Er kan een dosisaanpassing van ranitidine
nodig zijn om het gewenste klinische effect
te bereiken. Lumacaftor/ivacaftor kan de
blootstelling aan ranitidine wijzigen.
44
Groep van gelijktijdig
toegediend
geneesmiddel:
Naam werkzame stof
Oraal diabeticum:
repaglinide
Effect
↔ LUM, IVA
↓ repaglinide
Vanwege de
inductie van
CYP3A/2C8 door
LUM
Klinische opmerking
Er kan een hogere dosis repaglinide nodig
zijn om het gewenste klinische effect te
bereiken. Lumacaftor/ivacaftor kan de
blootstelling aan repaglinide verminderen,
waardoor de werkzaamheid ervan kan
afnemen.
Annotatie: ↑
=
verhoging, ↓
=
verlaging, ↔
= geen verandering; LUM = lumacaftor; IVA = ivacaftor.
* Op basis van klinisch onderzoek naar interacties. Alle andere interacties die worden vermeld, zijn op basis van
voorspellingen.
Vals-positieve resultaten bij urineonderzoeken op THC
Er zijn meldingen geweest van vals-positieve resultaten bij urineonderzoeken op tetrahydrocannabinol
(THC) bij patiënten die Orkambi kregen. Er moet een alternatieve bevestigingsmethode worden
overwogen om de resultaten te verifiëren.
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens (minder dan 300 zwangerschapsuitkomsten) over
het gebruik van lumacaftor/ivacaftor bij zwangere vrouwen. De resultaten van dieronderzoek met
lumacaftor en ivacaftor duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft
ontwikkelings- en reproductietoxiciteit, terwijl met ivacaftor alleen effecten werden opgemerkt bij
maternaal toxische doses (zie rubriek 5.3). Uit voorzorg heeft het de voorkeur het gebruik van
lumacaftor/ivacaftor te vermijden tijdens de zwangerschap, tenzij de klinische toestand van de moeder
behandeling met lumacaftor/ivacaftor noodzakelijk maakt.
Borstvoeding
Het is niet bekend of lumacaftor en/of ivacaftor en de metabolieten in de moedermelk worden
uitgescheiden. Uit beschikbare farmacokinetische gegevens bij dieren blijkt dat zowel lumacaftor als
ivacaftor in de melk van zogende vrouwelijke ratten worden uitgescheiden. Daarom kunnen risico's
voor het zogende kind niet worden uitgesloten. Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden
gestaakt of dat behandeling met lumacaftor/ivacaftor moet worden gestaakt dan wel niet moet worden
ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor
de vrouw in overweging moeten worden genomen.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens van mensen beschikbaar over de effecten van lumacaftor en/of ivacaftor op de
vruchtbaarheid. Lumacaftor had geen effecten op vruchtbaarheids- en reproductieve prestatie-indexen
bij mannelijke en vrouwelijke ratten. Ivacaftor verlaagde de vruchtbaarheids- en reproductieve
prestatie-indexen bij mannelijke en vrouwelijke ratten (zie rubriek 5.3).
45
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Ivacaftor, een van de werkzame stoffen in Orkambi, heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op
het vermogen om machines te bedienen. Ivacaftor kan duizeligheid veroorzaken (zie rubriek 4.8).
Patiënten die last hebben van duizeligheid terwijl zij Orkambi innemen, moeten het advies krijgen om
geen voertuigen te besturen of machines te bedienen totdat de symptomen verdwenen zijn.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De vaakst voorkomende bijwerkingen in klinische fase 3-onderzoeken waren dyspneu (14,0% t.o.v.
7,8% met placebo), diarree (11,0% t.o.v. 8,4% met placebo) en nausea (10,2% t.o.v. 7,6% met
placebo).
Ernstige bijwerkingen waren onder meer hepatobiliaire voorvallen, bijv. verhogingen in
transaminasen, cholestatische hepatitis en hepatische encefalopathie.
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
In Tabel 4 worden de bijwerkingen weergegeven die werden waargenomen in de
placebogecontroleerde fase 3-onderzoeken van 24 weken (onderzoek 809-103 en 809-104)
bij
patiënten van 12 jaar en ouder en in een placebogecontroleerd onderzoek van 24 weken bij patiënten
van 6 tot en met 11 jaar (onderzoek 809-109) die homozygoot zijn voor de
F508del-mutatie
in het
CFTR-gen.
Deze bijwerkingen staan vermeld volgens systeem/orgaanklasse en frequentie. De
bijwerkingen die zijn waargenomen met ivacaftor alleen, worden ook gegeven in Tabel 4. De
bijwerkingen worden gerangschikt volgens de frequentieclassificatie van MedDRA: zeer vaak
(≥ 1/10); vaak (≥
1/100, <
1/10); soms (≥
1/1.000, <
1/100); zelden (≥
1/10.000, < 1/1.000); zeer
zelden (< 1/10.000) en niet bekend (de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden
bepaald).
Tabel 4: Bijwerkingen bij met lumacaftor/ivacaftor behandelde patiënten en bij patiënten
behandeld met ivacaftor alleen
Systeem/orgaanklasse
Frequentie
Bijwerkingen
Infecties en parasitaire
zeer vaak
Nasofaryngitis*
aandoeningen
vaak
Bovensteluchtweginfectie, rhinitis
Bloedvataandoeningen
Zenuwstelselaandoeningen
Evenwichtsorgaan- en
ooraandoeningen
soms
zeer vaak
soms
vaak
Hypertensie
Hoofdpijn, duizeligheid*
Hepatische encefalopathie
†
Oorpijn*, oorongemak*, tinnitus*,
trommelvlieshyperemie*, vestibulaire
aandoening*
Oorcongestie*
Neusverstopping, dyspneu, productieve hoest,
sputum toegenomen
Afwijkende ademhaling, orofaryngeale pijn,
bijholteverstopping*, rinorroe,
farynx-erytheem*, bronchospasme
Abdominale pijn*, bovenbuikpijn, diarree,
nausea
Flatulentie, braken
soms
Ademhalingsstelsel-,
borstkas- en
mediastinumaandoeningen
zeer vaak
vaak
Maagdarmstelselaandoeningen zeer vaak
vaak
46
Systeem/orgaanklasse
Lever- en galaandoeningen
Huid- en
onderhuidaandoeningen
Voortplantingsstelsel- en
borstaandoeningen
Frequentie
vaak
soms
vaak
vaak
soms
Bijwerkingen
Transaminaseverhogingen
Cholestatische hepatitis‡
Rash
Onregelmatige menstruatie, dysmenorroe,
metrorragie, borstgezwel*
Menorragie, amenorroe, polymenorroe,
borstontsteking*, gynaecomastie*,
tepelaandoening*, tepelpijn*, oligomenorroe
Bacteriën in sputum*
Bloed creatinefosfokinase verhoogd
Bloeddruk verhoogd
zeer vaak
Onderzoeken
vaak
soms
*Bijwerkingen en frequenties waargenomen bij patiënten in klinische onderzoeken met ivacaftor in monotherapie.
† 1 patiënt op de 738
‡ 2 patiënten op de 738
De veiligheidsgegevens afkomstig van 1.029 patiënten in de leeftijd van 12 jaar en ouder die
homozygoot waren voor de
F508del-mutatie
in het
CFTR-gen
en die aanvullend gedurende maximaal
96 weken met lumacaftor/ivacaftor behandeld werden in het vervolgonderzoek naar veiligheid en
werkzaamheid op lange termijn (onderzoek 809-105), waren vergelijkbaar met de gegevens afkomstig
van de placebogecontroleerde onderzoeken van 24 weken (zie rubriek 5.1).
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Hepatobiliaire bijwerkingen
Tijdens onderzoek 809-103 en 809-104 was de incidentie van maximale transaminasewaarden (ALAT
of ASAT) > 8, > 5 en > 3 x ULN respectievelijk 0,8%, 2,0% en 5,2% bij patiënten die
lumacaftor/ivacaftor kregen en 0,5%, 1,9%, en 5,1% bij patiënten die placebo kregen. De incidentie
van transaminase-gerelateerde bijwerkingen was 5,1% bij patiënten die lumacaftor/ivacaftor kregen en
4,6% bij degenen die placebo kregen. Zeven patiënten die lumacaftor/ivacaftor kregen, hadden
ernstige lever-gerelateerde bijwerkingen met verhoogde transaminasen, waaronder 3 patiënten met een
gelijktijdige verhoging van het totale bilirubine. Na stopzetting van lumacaftor/ivacaftor daalden de
resultaten van de leverfunctietesten tot de uitgangswaarde of verbeterden ze aanzienlijk bij alle
patiënten (zie rubriek 4.4).
Bij een van de 7 patiënten met vooraf bestaande cirrose en/of portale hypertensie die
lumacaftor/ivacaftor kregen in de placebogecontroleerde fase 3-onderzoeken werd een verslechtering
van de leverfunctie waargenomen met verhoogde ALAT, ASAT, bilirubine en leverencefalopathie.
Deze bijwerking trad binnen 5 dagen na aanvang van de behandeling op en verdween weer na
stopzetting van lumacaftor/ivacaftor (zie rubriek 4.4).
Postmarketinggevallen van decompensatie van de leverfunctie, waaronder leverfalen met de dood als
gevolg, zijn gemeld bij CF-patiënten met vooraf bestaande cirrose met portale hypertensie die met
lumacaftor/ivacaftor werden behandeld (zie rubriek 4.4).
Respiratoire bijwerkingen
Tijdens onderzoek 809-103 en 809-104 was de incidentie van respiratoire bijwerkingen (bijv.
borstongemak, dyspneu, bronchospasme en afwijkende ademhaling) 26,3% bij patiënten die met
lumacaftor/ivacaftor behandeld werden en 17,0% bij degenen die placebo kregen. Deze bijwerkingen
kwamen vaker voor bij patiënten met een lagere FEV
1
vóór de behandeling. Ongeveer drie kwart van
de bijwerkingen ontstond in de eerste behandelingsweek en bij de meeste patiënten verdwenen deze
bijwerkingen zonder dat de toediening onderbroken werd. De meeste bijwerkingen waren van lichte of
47
matige ernst, waren niet-levensbedreigend en leidden niet tot stopzetting van de behandeling (zie
rubriek 4.4).
Tijdens een 24 weken durend,
open-label,
klinisch fase 3b-onderzoek (onderzoek 809-011 [Deel B])
bij 46 patiënten in de leeftijd van 12 jaar en ouder met gevorderde longziekte (ppFEV
1
< 40)
[gemiddelde ppFEV
1
in de uitgangssituatie 29,1 (bereik: 18,3 tot 42,0)] was de incidentie van
respiratoire bijwerkingen 65,2%. In de subgroep van 28 patiënten die startten met de volledige dosis
lumacaftor/ivacaftor (2 tabletten elke 12 uur) was de incidentie 71,4%, en bij de 18 patiënten die
startten met een verlaagde dosis lumacaftor/ivacaftor (1 tablet elke 12 uur gedurende maximaal
2 weken en vervolgens verhoogd tot de volledige dosis) was de incidentie 55,6%. Van de patiënten die
startten met de volledige dosis lumacaftor/ivacaftor had één patiënt een ernstige respiratoire
bijwerking, werd vervolgens bij drie patiënten de dosis verlaagd en stopten drie patiënten met de
behandeling. Er werden geen ernstige respiratoire bijwerkingen, dosisverlagingen of stopzettingen van
de behandeling waargenomen bij patiënten die startten met de halve dosis (zie rubriek 4.4).
Menstruatiestoornissen
Tijdens onderzoek 809-103 en 809-104 was de incidentie van gecombineerde menstruatiestoornissen
(amenorroe, dysmenorroe, menorragie, onregelmatige menstruatie, metrorragie, oligomenorroe en
polymenorroe) 9,9% bij vrouwelijke patiënten die met lumacaftor/ivacaftor behandeld werden en
1,7% bij vrouwen die placebo kregen. Deze menstruatiestoornissen kwamen vaker voor in de
subgroep van vrouwelijke patiënten die hormonale anticonceptiva gebruikten (25,0%) dan bij
patiënten die geen hormonale anticonceptiva gebruikten (3,5%) (zie rubriek 4.5). De meeste van deze
reacties waren van lichte of matige ernst en waren niet-levensbedreigend. Bij patiënten die met
lumacaftor/ivacaftor behandeld werden, verdween ongeveer twee derde van deze reacties weer en de
mediane duur ervan was 10 dagen.
Verhoogde bloeddruk
Tijdens onderzoek 809-103 en 809-104 werden bijwerkingen die verband hielden met een verhoogde
bloeddruk (bijv. hypertensie, bloeddruk verhoogd) gemeld bij 0,9% (7/738) van de patiënten die met
lumacaftor/ivacaftor werden behandeld en bij geen enkele patiënt die met placebo werd behandeld.
Bij de patiënten die met lumacaftor/ivacaftor werden behandeld (gemiddelde bloeddruk in de
uitgangssituatie: systolisch 114 mmHg en diastolisch 69 mmHg) bedroeg de maximale verhoging in
gemiddelde systolische en diastolische bloeddruk ten opzichte van de uitgangssituatie respectievelijk
3,1 mmHg en 1,8 mmHg. Bij de patiënten die placebo kregen (gemiddelde bloeddruk in de
uitgangssituatie: systolisch 114 mmHg en diastolisch 69 mmHg) bedroeg de maximale verhoging in
gemiddelde systolische en diastolische bloeddruk ten opzichte van de uitgangssituatie respectievelijk
0,9 mmHg en 0,9 mmHg.
Het percentage patiënten met een systolische bloeddrukwaarde > 140 mmHg of een diastolische
bloeddruk > 90 mmHg op ten minste twee tijdstippen bedroeg respectievelijk 3,4% en 1,5% bij de
patiënten die met lumacaftor/ivacaftor werden behandeld, ten opzichte van 1,6% en 0,5% bij de
patiënten die placebo kregen (zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
Er werden veiligheidsgegevens beoordeeld bij 60 patiënten van 2 tot en met 5 jaar
(onderzoek 809-115), bij 161 patiënten van 6 tot en met 11 jaar (onderzoek 809-106 en 809-109) en
bij 194 patiënten van 12 tot en met 17 jaar met CF die homozygoot zijn voor de
F508del-mutatie
en
die lumacaftor/ivacaftor kregen in klinische onderzoeken. Patiënten van 12 tot en met 17 jaar werden
opgenomen in onderzoek 809-103 en 809-104.
Het veiligheidsprofiel voor deze pediatrische patiënten komt over het algemeen overeen met dat voor
volwassen patiënten.
Gegevens over de veiligheid op lange termijn afkomstig van een 96 weken durend vervolgonderzoek
bij 57 patiënten van 2 jaar en ouder die homozygoot waren voor de
F508del-mutatie
in het
CFTR-gen
48
kwamen in het algemeen overeen met het 24 weken durende hoofdonderzoek bij patiënten van 2 tot en
met 5 jaar (onderzoek 809-115) en de veiligheidsgegevens bij patiënten van 6 tot en met 11 jaar.
Gegevens over de veiligheid op lange termijn afkomstig van een 96 weken durend vervolgonderzoek
bij 239 patiënten van 6 jaar en ouder die homozygoot waren voor de
F508del-mutatie
in het
CFTR-gen
(onderzoek 809-110) kwamen in het algemeen overeen met de 24 weken durende hoofdonderzoeken
bij patiënten van 6 tot en met 11 jaar (onderzoek 809-106 en onderzoek 809-109).
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen voor pediatrische patiënten van 2 tot en met 11 jaar
Hepatobiliaire bijwerkingen
Tijdens het 24 weken durende,
open-label,
klinische fase 3-onderzoek bij 58 patiënten in de leeftijd
van 6 tot en met 11 jaar (onderzoek 809-106) was de incidentie van maximale transaminasewaarden
(ALAT of ASAT) > 8, > 5 en > 3 x ULN respectievelijk 5,3%, 8,8% en 19,3%. Geen enkele patiënt
had totale bilirubinewaarden > 2 x ULN. Bij alle patiënten met transaminaseverhogingen werd de
toediening van lumacaftor/ivacaftor gehandhaafd of na onderbreking met succes hervat, behalve bij
1 patiënt die definitief met de behandeling stopte.
Tijdens het 24 weken durende, placebogecontroleerde, klinische fase 3-onderzoek bij 204 patiënten in
de leeftijd van 6 tot en met 11 jaar (onderzoek 809-109) was de incidentie van maximale
transaminasewaarden (ALAT of ASAT) > 8, > 5 en > 3 x ULN respectievelijk 1,0%, 4,9% en 12,6%
bij de patiënten die lumacaftor/ivacaftor kregen en 2,0%, 3,0% en 7,9% bij de patiënten die placebo
kregen. Geen enkele patiënt had totale bilirubinewaarden > 2 x ULN. Twee patiënten in de groep die
lumacaftor/ivacaftor kreeg en twee patiënten in de placebogroep stopten definitief met de behandeling
vanwege transaminaseverhogingen.
Tijdens het 24 weken durende,
open-label,
klinische fase 3-onderzoek bij 60 patiënten van 2 tot en met
5 jaar (onderzoek 809-115) was de incidentie van maximale transaminasewaarden (ALAT of ASAT)
> 8, > 5 en > 3 x ULN respectievelijk 8,3% (5/60), 11,7% (7/60) en 15,0% (9/60). Geen enkele patiënt
had totale bilirubinewaarden > 2 x ULN. Drie patiënten stopten definitief met de behandeling met
lumacaftor/ivacaftor vanwege transaminaseverhogingen.
Respiratoire bijwerkingen
Tijdens het 24 weken durende,
open-label,
klinische fase 3-onderzoek (onderzoek 809-106) bij
58 patiënten in de leeftijd van 6 tot en met 11 jaar (gemiddelde ppFEV
1
in de uitgangssituatie was
91,4) was de incidentie van respiratoire bijwerkingen 6,9% (4/58).
Tijdens het 24 weken durende, placebogecontroleerde, klinische fase 3-onderzoek
(onderzoek 809-109) bij patiënten in de leeftijd van 6 tot en met 11 jaar (gemiddelde ppFEV
1
in de
uitgangssituatie was 89,8) was de incidentie van respiratoire bijwerkingen 18,4% bij patiënten die
lumacaftor/ivacaftor kregen en 12,9% bij patiënten die placebo kregen. Tijdens seriële
spirometriebeoordelingen na toediening werd bij het begin van de behandeling een daling in ppFEV
1
waargenomen. De absolute verandering van vóór toediening tot 4 tot 6 uur na toediening was -7,7 op
dag 1 en -1,3 op dag 15 bij patiënten die lumacaftor/ivacaftor kregen. De daling na toediening was
verdwenen in week 16.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er is geen specifiek antidotum beschikbaar voor overdosering met lumacaftor/ivacaftor. De
behandeling van een overdosering bestaat uit algemene ondersteunende maatregelen, waaronder
controle van de vitale functies en observatie van de klinische toestand van de patiënt.
49
Bijwerkingen
die met een verhoogde incidentie van ≥
5% optraden in de supratherapeutische
doseringsperiode ten opzichte van de therapeutische doseringsperiode waren hoofdpijn,
gegeneraliseerde rash en verhoogde transaminase.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Overige respiratoire middelen; ATC-code: R07AX30
Werkingsmechanisme
Het CFTR-eiwit is een chloridekanaal dat aanwezig is op het oppervlak van epitheelcellen in meerdere
organen. De
F508del-mutatie
beïnvloedt het CFTR-eiwit op meerdere manieren, voornamelijk door
een defect te veroorzaken in cellulaire verwerking en cellulair transport waardoor de hoeveelheid
CFTR op het celoppervlak afneemt. De geringe hoeveelheid F508del-CFTR die het celoppervlak
bereikt, heeft weinig open kanalen (lage
channel-open probability)
(defecte 'channel-gating').
Lumacaftor is een CFTR-corrector die rechtstreeks inwerkt op het F508del-CFTR om de cellulaire
verwerking en het cellulaire transport ervan te verbeteren, waardoor de hoeveelheid functioneel CFTR
op het celoppervlak toeneemt. Ivacaftor versterkt de werking van CFTR en zorgt voor een toename in
het chloridetransport door het aantal open kanalen (of 'gating') van het CFTR-eiwit aan het
celoppervlak te vergroten. Het gecombineerde effect van lumacaftor en ivacaftor zorgt voor een
toename van de hoeveelheid en werking van het F508del-CFTR op het celoppervlak, wat tot een
toename in het transport van chloride-ionen leidt. De precieze mechanismen waarmee lumacaftor de
cellulaire verwerking en het cellulaire transport van F508del-CFTR verbetert en ivacaftor het
F508del-CFTR versterkt, zijn niet bekend.
Farmacodynamische effecten
Effecten op zweetchloride
In een dubbelblind, placebogecontroleerd klinisch fase 2-onderzoek bij patiënten met CF van 18 jaar
en ouder werden de veranderingen in zweetchloride als gevolg van lumacaftor alleen of in combinatie
met ivacaftor onderzocht. In dit onderzoek kregen 10 patiënten (homozygoot voor de
F508del-CFTR-mutatie)
gedurende 28 dagen alleen lumacaftor in een dosis van 400 mg elke 12 uur,
waarna gedurende nog eens 28 dagen ivacaftor werd toegevoegd in een dosis van 250 mg elke 12 uur,
terwijl 25 patiënten (homozygoot of heterozygoot voor
F508del)
placebo kregen. Het
behandelingsverschil tussen lumacaftor alleen, in een dosis van 400 mg elke 12 uur, en placebo werd
beoordeeld op basis van de gemiddelde verandering in zweetchloride vanaf de uitgangssituatie tot
dag 28 en was statistisch significant bij -8,2 mmol/l (95%-BI: -14, -2). Het behandelingsverschil
tussen de combinatie 400 mg lumacaftor/250 mg ivacaftor elke 12 uur en placebo werd beoordeeld op
basis van de gemiddelde verandering in zweetchloride vanaf de uitgangssituatie tot dag 56 en was
statistisch significant bij -11 mmol/l (95%-BI: -18, -4).
In onderzoek 809-109 (zie Klinische werkzaamheid en veiligheid) was bij patiënten van 6 tot en met
11 jaar die homozygoot waren voor de
F508del-CFTR-mutatie,
het behandelingsverschil (kleinste
kwadratengemiddelde) in zweetchloride voor de absolute verandering in week 24 vergeleken met
placebo -24,9 mmol/l (nominale P < 0,0001). Het behandelingsverschil (kleinste
kwadratengemiddelde) in zweetchloride voor de gemiddelde absolute verandering op dag 15 en in
week 4 vergeleken met placebo was -20,8 mmol/l (95%-BI: -23,4; -18,2; nominale P < 0,0001).
In onderzoek 809-115 bedroeg bij patiënten van 2 tot en met 5 jaar die homozygoot waren voor de
F508del-CFTR-mutatie
de gemiddelde absolute verandering in zweetchloride binnen de groep vanaf
de uitgangssituatie tot week 24 -31,7 mmol/l (95%-BI: -35,7; -27,6). Daarnaast was de gemiddelde
absolute verandering in zweetchloride vanaf week 24 tot week 26 na de 2 weken durende
wash-outperiode (om de
off-drug
respons te beoordelen) een stijging van 33,0 mmol/l (95%-BI: 28,9;
50
37,1; nominale P < 0,0001), wat overeenkomt met een herstel van de uitgangssituatie na wash-out van
de behandeling. In week 24 had 16% van de kinderen een afname in zweetchloride tot onder
60 mmol/l en was er geen enkele afname tot onder 30 mmol/l.
Veranderingen in FEV
1
Veranderingen in ppFEV
1
als gevolg van lumacaftor alleen of in combinatie met ivacaftor werden ook
onderzocht in het dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 2-onderzoek bij patiënten met CF van
18 jaar en ouder. Het behandelingsverschil tussen 400 mg lumacaftor alleen elke 12 uur en placebo
beoordeeld als gemiddelde absolute verandering in ppFEV
1
bedroeg -4,6 procentpunten (95%-BI: -9,6;
0,4) vanaf de uitgangssituatie tot dag 28; 4,2 procentpunten (95%-BI: -1,3; 9,7) vanaf de
uitgangssituatie tot dag 56 en 7,7 procentpunten (95%-BI: 2,6; 12,8; statistisch significant) vanaf
dag 28 tot dag 56 (na toevoeging van ivacaftor aan lumacaftor in monotherapie).
Verlaging van de hartfrequentie
Tijdens de 24 weken durende, placebogecontroleerde fase 3-onderzoeken werd op dag 1 en dag 15
ongeveer 4 tot 6 uur na toediening een maximale verlaging van de gemiddelde hartfrequentie van
6 slagen/minuut ten opzichte van de uitgangssituatie waargenomen. In deze onderzoeken werd de
hartfrequentie na dag 15 niet gecontroleerd in de periode na toediening. Bij patiënten die met
lumacaftor/ivacaftor werden behandeld, varieerde de verandering in gemiddelde hartfrequentie
voorafgaand aan toediening vanaf week 4 tussen 1 en 2 slagen/minuut onder de uitgangswaarde. Het
percentage patiënten met een hartfrequentie < 50 slagen/minuut tijdens de behandeling bedroeg 11%
bij patiënten die lumacaftor/ivacaftor kregen en 4,9% bij patiënten die placebo kregen.
Elektrofysiologie van het hart
In een grondig, klinisch onderzoek met betrekking tot de QT-tijd werden er geen betekenisvolle
veranderingen in de QTc-tijd of bloeddruk waargenomen met 600 mg lumacaftor eenmaal
daags/250 mg ivacaftor elke 12 uur en 1.000 mg lumacaftor eenmaal daags/450 mg ivacaftor elke
12 uur.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Onderzoeken bij patiënten met CF in de leeftijd van 12 jaar en ouder die homozygoot zijn voor de
F508del-mutatie in het CFTR-gen
De werkzaamheid van lumacaftor/ivacaftor bij patiënten met CF die homozygoot zijn voor de
F508del-mutatie
in het
CFTR-gen
werd onderzocht in twee gerandomiseerde, dubbelblinde,
placebogecontroleerde klinische onderzoeken met 1.108 klinisch stabiele CF-patiënten van wie
737 patiënten gerandomiseerd werden naar en behandeld met lumacaftor/ivacaftor. In beide
onderzoeken werden de patiënten in een verhouding van 1:1:1 gerandomiseerd naar 600 mg
lumacaftor eenmaal daags/250 mg ivacaftor elke 12 uur, 400 mg lumacaftor elke 12 uur/250 mg
ivacaftor elke 12 uur of placebo. Gedurende 24 weken namen de patiënten het
onderzoeksgeneesmiddel in met vetbevattend voedsel naast hun voorgeschreven CF-behandeling (bijv.
bronchodilatantia, inhalatieantibiotica, dornase alfa en hypertone zoutoplossing). De patiënten in deze
onderzoeken kwamen in aanmerking voor deelname aan een geblindeerd vervolgonderzoek.
In onderzoek 809-103 werden 549 patiënten met CF van 12 jaar en ouder (gemiddelde leeftijd
25,1 jaar) onderzocht die bij de screening een procent voorspelde FEV
1
(ppFEV
1
) tussen 40-90
(gemiddelde ppFEV
1
60,7 in de uitgangssituatie [bereik: 31,1 tot 94,0]) hadden. In onderzoek 809-104
werden 559 patiënten van 12 jaar en ouder (gemiddelde leeftijd 25,0 jaar) onderzocht die bij de
screening een ppFEV
1
tussen 40-90 (gemiddelde ppFEV
1
60,5 in de uitgangssituatie [bereik: 31,3 tot
99,8]) hadden. Patiënten met een voorgeschiedenis van kolonisatie met organismen zoals
Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa
of
Mycobacterium abscessus,
of met 3 of meer
abnormale leverfunctietesten (ALAT, ASAT, AF, GGT ≥
3 maal
de ULN of totale bilirubine ≥
2 maal
de ULN) werden uitgesloten.
In beide onderzoeken was het primaire eindpunt voor de werkzaamheid de absolute verandering in
ppFEV
1
vanaf de uitgangssituatie tot week 24. Andere variabelen voor de werkzaamheid waren de
relatieve verandering in ppFEV
1
vanaf de uitgangssituatie, de absolute verandering in BMI vanaf de
51
uitgangssituatie, de absolute verandering in respiratoir domein van de CFQ-R vanaf de
uitgangssituatie, het percentage patiënten dat ≥
5% relatieve verandering in ppFEV
1
bereikte vanaf de
uitgangssituatie tot week 24 en het aantal pulmonale exacerbaties (waaronder die waarvoor
hospitalisatie of intraveneuze antibioticatherapie noodzakelijk is) tot en met week 24.
In beide onderzoeken leidde de behandeling met lumacaftor/ivacaftor tot een statistisch significante
verbetering in ppFEV
1
(Tabel 5). De gemiddelde verbetering in ppFEV
1
trad snel op (dag 15) en bleef
gedurende de behandelingsperiode van 24 weken behouden. Op dag 15 was het behandelingsverschil
tussen 400 mg lumacaftor/250 mg ivacaftor elke 12 uur en placebo voor de gemiddelde absolute
verandering (95%-BI) in ppFEV
1
vanaf de uitgangssituatie 2,51 procentpunten in de samengevoegde
onderzoeken 809-103 en 809-104 (P
<
0,0001). De verbeteringen in ppFEV
1
werden waargenomen
ongeacht leeftijd, ziekte-intensiteit, geslacht en geografisch gebied. Aan de fase 3-onderzoeken met
lumacaftor/ivacaftor namen 81 patiënten deel met een ppFEV
1
< 40 in de uitgangssituatie. Het
behandelingsverschil in deze subgroep was vergelijkbaar met het verschil dat werd waargenomen bij
patiënten met een ppFEV
1
≥
40. In de samengevoegde onderzoeken 809-103 en 809-104 was het
behandelingsverschil tussen 400 mg lumacaftor/250 mg ivacaftor elke 12 uur en placebo voor de
gemiddelde absolute verandering (95%-BI) in ppFEV
1
vanaf de uitgangssituatie tot week 24
3,39 procentpunten (P = 0,0382) voor patiënten met een ppFEV
1
< 40 en 2,47 procentpunten
(P
<
0,0001) voor patiënten met een ppFEV
1
≥
40.
Tabel 5: Samenvatting van de primaire en belangrijkste secundaire uitkomsten in
onderzoek 809-103 en onderzoek 809-104*
Onderzoek 809-103
Onderzoek 809-104
400 mg LUM
elke
12 uur/250 mg
IVA elke 12 uur
(n=187)
2,65
(P = 0,0011)
†
2,63
(P < 0,0001)
4,69
(P = 0,0009)
†
4,85
(P < 0,0001)
0,36
(P < 0,0001)
†
0,43
(P < 0,0001)
2,9
(P = 0,0736)
5,7
(P < 0,0001)
41%
1,90
(P = 0,0032)
Samengevoegd
(onderzoek 809-103 en
onderzoek 809-104)
400 mg LUM
elke
Placebo
12 uur/250 mg
(n=371)
IVA elke 12 uur
(n=369)
–
-0,39
(P < 0,3494)
–
-0,34
(P = 0,6375)
–
0,13
(P = 0,0066)
–
1,9
(P = 0,0213)
26%
–
2,55
(P < 0,0001)
2,16
(P < 0,0001)
4,4
(P < 0,0001)
4,1
(P < 0,0001)
0,24
(P = 0,0004)
0,37
(P < 0,0001)
2,2
(P = 0,0512)
4,1
(P < 0,0001)
37%
1,66
(P = 0,0013)
Placebo
(n=184)
Absolute
verandering in
ppFEV
1
in
week 24
(procentpunten)
Relatieve
verandering in
ppFEV
1
in
week 24 (%)
Absolute
verandering in
BMI in week 24
(kg/m
2
)
Absolute
verandering in de
score voor
respiratoir
domein van de
CFQ-R in
week 24 (punten)
Percentage
patiënten met
≥
5% relatieve
verandering in
ppFEV
1
in
week 24
Behandelings-
verschil
Verandering
binnen de
groep
Behandelings-
verschil
Verandering
binnen de
groep
Behandelings-
verschil
Verandering
binnen de
groep
Behandelings-
verschil
Verandering
binnen de
groep
%
Oddsratio
400 mg LUM elke
12 uur/250 mg
IVA elke 12 uur
(n=182)
2,41
(P = 0,0003)
†
1,68
(P = 0,0051)
4,15
(P = 0,0028)
†
3,3
(P = 0,0011)
0,13
(P = 0,1938)
0,32
(P < 0,0001)
1,5
(P = 0,3569)
2,6
(P = 0,0295)
32%
1,43
(P = 0,1208)
Placebo
(n=187)
–
-0,73
(P = 0,2168)
–
-0,85
(P = 0,3934)
–
0,19
(P = 0,0065)
–
1,1
(P = 0,3423)
25%
–
–
-0,02
(P = 0,9730)
–
0,16
(P = 0,8793)
–
0,07
(P = 0,2892)
–
2,8
(P = 0,0152)
26%
–
52
Onderzoek 809-103
Onderzoek 809-104
400 mg LUM
elke
12 uur/250 mg
IVA elke 12 uur
(n=187)
79 (0,67)
0,57
(P = 0,0002)
Placebo
(n=184)
aantal
voorvallen
(percentage
voor
48 weken)
Relatief
percentage
400 mg LUM elke
12 uur/250 mg
IVA elke 12 uur
(n=182)
Placebo
(n=187)
Samengevoegd
(onderzoek 809-103 en
onderzoek 809-104)
400 mg LUM
elke
Placebo
12 uur/250 mg
(n=371)
IVA elke 12 uur
(n=369)
251 (1,14)
152 (0,70)
0,61
(P < 0,0001)
Aantal
pulmonale
exacerbaties t/m
week 24
*
In
112 (1,07)
73 (0,71)
0,66
(P = 0,0169)
139 (1,18)
–
–
–
elk onderzoek werd binnen elke actieve behandelingsgroep een hiërarchische testprocedure uitgevoerd voor de primaire
en secundaire eindpunten ten opzichte van placebo. Voor statistische significantie was bij elke stap P
≤
0,0250 vereist en
moesten alle voorgaande testen eveneens dit significantieniveau hebben bereikt.
†
Toont statistische significantie die bevestigd werd in de hiërarchische testprocedure.
In week 24 was het percentage patiënten bij wie geen pulmonale exacerbatie optrad significant hoger
bij patiënten die met lumacaftor/ivacaftor werden behandeld ten opzichte van placebo. In de
samengevoegde analyse was het relatieve percentage van exacerbaties tot en met week 24 bij
proefpersonen die met lumacaftor/ivacaftor (400 mg lumacaftor/250 mg ivacaftor elke 12 uur; n=369)
werden behandeld 0,61 (P < 0,0001), wat een daling van 39% betekent in vergelijking met placebo.
Het percentage voorvallen per jaar, herleid tot 48 weken, bedroeg 0,70 in de groep die
lumacaftor/ivacaftor kreeg en 1,14 in de placebogroep. De behandeling met lumacaftor/ivacaftor
verminderde het risico op exacerbaties waarvoor hospitalisatie vereist is met 61% aanzienlijk ten
opzichte van placebo (relatief percentage = 0,39; P < 0,0001; percentage voorvallen in 48 weken 0,17
voor lumacaftor/ivacaftor en 0,45 voor placebo) en verminderde het aantal exacerbaties waarvoor
behandeling met intraveneuze antibiotica vereist is met 56% (relatief percentage = 0,44; P < 0,0001;
percentage voorvallen in 48 weken 0,25 voor lumacaftor/ivacaftor en 0,58 voor placebo). Deze
resultaten werden niet als statistisch significant beschouwd in het kader van de testhiërarchie voor de
afzonderlijke onderzoeken.
Vervolgonderzoek naar veiligheid en werkzaamheid op lange termijn
Onderzoek 809-105 was een multicentrisch, fase 3-vervolgonderzoek met parallelle groepen met
CF-patiënten in de leeftijd van 12 jaar en ouder die aan onderzoek 809-103 of onderzoek 809-104
hadden deelgenomen. Dit vervolgonderzoek was ontworpen om de veiligheid en werkzaamheid van
langdurige behandeling met lumacaftor/ivacaftor te beoordelen. Van de 1.108 patiënten die in
onderzoek 809-103 of onderzoek 809-104 een behandeling hadden gekregen, werden er 1.029 (93%)
in onderzoek 809-105 opgenomen en kregen daarin een actieve behandeling (600 mg lumacaftor
eenmaal daags/250 mg ivacaftor elke 12 uur of 400 mg lumacaftor/250 mg ivacaftor elke 12 uur)
gedurende maximaal nog eens 96 weken (d.w.z. maximaal 120 weken in totaal). In de primaire
werkzaamheidsanalyse van dit vervolgonderzoek werden gegevens tot week 72 van
onderzoek 809-105 opgenomen, met een gevoeligheidsanalyse waarin gegevens tot week 96 van
onderzoek 809-105 werden opgenomen.
Patiënten die in onderzoek 809-103 of onderzoek 809-104 met lumacaftor/ivacaftor werden
behandeld, toonden een effect dat werd behouden ten opzichte van de uitgangswaarde na een
aanvullende behandelingsperiode van 96 weken in onderzoek 809-105. Voor patiënten die waren
overgeschakeld van placebo naar actieve behandeling werden veranderingen gezien die vergelijkbaar
zijn met de veranderingen die werden waargenomen bij patiënten die in onderzoek 809-103 of
onderzoek 809-104 met lumacaftor/ivacaftor werden behandeld (zie Tabel 5). De resultaten van
onderzoek 809-105 worden weergegeven in Figuur 1 en Tabel 6.
53
Figuur 1. Absolute verandering in procent voorspelde FEV
1
vanaf de uitgangssituatie bij elk
bezoek
†
kleinste kwadratengemiddelde (95% BI)
Absolute verandering in ppFEV
1
,
D
Uitgangs- Wk Wk
ag
situatie
15 4
8
Wk
16
Wk Verv. Verv.
24 D15 Wk 8
Verv.
Wk 16
Verv.
Wk 24
Verv.
Wk 36
Verv.
Wk 48
Verv.
Wk 60
Verv.
Wk 72
Verv.
Wk 84
Verv.
Wk 96
Bezoek
400 mg LUM/250 mg IVA elke 12 uur
Placebo/400 mg LUM/250 mg IVA elke 12 uur
Placebo
†
Afkomstig van onderzoek 809-103, 809-104 en 809-105.
Tabel 6: Effect van lumacaftor/ivacaftor op lange termijn in onderzoek 809-105*
Placebo overgeschakeld naar
400 mg lumacaftor/250 mg ivacaftor
elke 12 uur
(n=176)**
Kleinste
kwadraten-
gemiddelde
Gemiddelde
(SD)
(95% BI)
P-waarde
400 mg lumacaftor/250 mg ivacaftor
elke 12 uur
(n=369)†
Kleinste
kwadraten-
gemiddelde
Gemiddelde
(SD)
(95% BI)
P-waarde
Uitgangssituatie en
eindpunt
ppFEV
1
in de
uitgangssituatie
‡
60,2 (14,7)
60,5 (14,1)
Absolute verandering in ppFEV
1
vanaf de uitgangssituatie (procentpunten)
(n=134)
Vervolgonderzoek week 72
1,5
0,0254
(0,2; 2,9)
Vervolgonderzoek week 96
(n=75)
0,8
(-0,8; 2,3)
0,3495
(n=273)
0,5
(-0,4; 1,5)
(n=147)
0,5
(-0,7; 1,6)
(n=273)
1,4
(-0,3; 3,2)
(n=147)
1,2
(-0,8; 3,3)
0,2806
0,4231
Relatieve verandering in ppFEV
1
vanaf de uitgangssituatie (%)
(n=134)
Vervolgonderzoek week 72
2,6
0,0332
(0,2; 5,0)
Vervolgonderzoek week 96
BMI in de uitgangssituatie
(kg/m
2
)
‡
20,9 (2,8)
(n=75)
1,1
(-1,7; 3,9)
0,4415
21,5 (3,0)
0,1074
0,2372
54
Placebo overgeschakeld naar
400 mg lumacaftor/250 mg ivacaftor
elke 12 uur
(n=176)**
Kleinste
kwadraten-
gemiddelde
Gemiddelde
Uitgangssituatie en
(SD)
(95% BI)
P-waarde
eindpunt
Absolute verandering in BMI vanaf de uitgangssituatie (kg/m
2
)
(n=145)
Vervolgonderzoek week 72
0,62
< 0,0001
(0,45; 0,79)
Vervolgonderzoek week 96
(n=80)
0,76
(0,56; 0,97)
400 mg lumacaftor/250 mg ivacaftor
elke 12 uur
(n=369)†
Kleinste
kwadraten-
gemiddelde
Gemiddelde
(SD)
(95% BI)
P-waarde
(n=289)
0,69
(0,56; 0,81)
(n=155)
< 0,0001
< 0,0001
0,96
(0,81; 1,11)
< 0,0001
Score voor respiratoir
70,4 (18,5)
68,3 (18,0)
domein van de CFQ-R in
de uitgangssituatie
(punten)
‡
Absolute verandering in score voor respiratoir domein van de CFQ-R (punten)
Vervolgonderzoek week 72
(n=135)
3,3
(0,7; 5,9)
(n=81)
0,5
(-2,7; 3,6)
0,0124
(n=269)
5,7
(3,8; 7,5)
(n=165)
3,5
(1,3; 5,8)
< 0,0001
Vervolgonderzoek week 96
0,7665
0,0018
Aantal pulmonale exacerbaties (voorvallen)
**
†
***
Aantal voorvallen per
patiëntjaar (95% BI)
(percentage per 48 weken)
Aantal voorvallen waarvoor
hospitalisatie vereist is per
patiëntjaar (95% BI)
(percentage per 48 weken)
Aantal voorvallen waarvoor
intraveneuze antibiotica
vereist is per patiëntjaar
(95% BI) (percentage per
48 weken)
*
0,69
(0,56; 0,85)
0,30
(0,22; 0,40)
0,65
(0,56; 0,75)
0,24
(0,19; 0,29)
0,37
(0,29; 0,49)
0,32
(0,26; 0,38)
In totaal voltooide 82% (421 van de 516 patiënten die in aanmerking kwamen) 72 weken van dit onderzoek; 42% voltooide
96 weken. De meeste patiënten verlieten het onderzoek om andere redenen dan veiligheid.
**
Voor patiënten die uit onderzoek 809-103 en 809-104 kwamen (placebo naar lumacaftor/ivacaftorgroep) bedroeg de totale
blootstelling maximaal 96 weken. De presentatie van de doseringsgroep met 400 mg lumacaftor/250 mg ivacaftor elke
12 uur, komt overeen met de aanbevolen dosering.
***
Het percentage voorvallen per patiëntjaar werd herleid tot 48 weken.
†
Voor patiënten die uit onderzoek 809-103 en 809-104 kwamen (lumacaftor/ivacaftor naar lumacaftor/ivacaftorgroep)
bedroeg de totale blootstelling maximaal 120 weken. De presentatie van de doseringsgroep met 400 mg lumacaftor/250 mg
ivacaftor elke 12 uur komt overeen met de aanbevolen dosering.
‡
De uitgangssituatie voor de groep die van placebo overschakelde naar 400 mg lumacaftor/250 mg ivacaftor elke 12 uur was
de uitgangssituatie voor onderzoek 809-105. De uitgangssituatie voor de groep met 400 mg lumacaftor/250 mg ivacaftor elke
12 uur was de uitgangssituatie voor onderzoek 809-103 en 809-104.
Onderzoek bij CF-patiënten die heterozygoot zijn voor de F508del-mutatie in het CFTR-gen
Onderzoek 809-102 was een multicentrisch, dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd
fase 2-onderzoek met 125 CF-patiënten van 18 jaar en ouder met een ppFEV
1
van 40-90 die de
F508del-mutatie
op één allel hebben en die een tweede allel hebben met een mutatie die naar
verwachting tot een gebrek aan CFTR-productie leidt of een CFTR dat
in vitro
niet op ivacaftor
reageert.
55
De patiënten kregen ofwel lumacaftor/ivacaftor (n=62) ofwel placebo (n=63) naast hun
voorgeschreven CF-behandeling. Het primaire eindpunt was de verbetering in longfunctie bepaald op
basis van de gemiddelde absolute verandering in ppFEV
1
vanaf de uitgangssituatie tot dag 56.
Vergeleken met placebo, leidde de behandeling met lumacaftor/ivacaftor bij CF-patiënten die
heterozygoot zijn voor de
F508del-mutatie
in het
CFTR-gen
noch tot een significante verbetering in
ppFEV
1
(behandelingsverschil 0,60 [P = 0,5978]) noch tot een betekenisvolle verbetering in BMI of
gewicht (zie rubriek 4.4).
Onderzoeken bij patiënten met CF in de leeftijd van 6 tot en met 11 jaar die homozygoot zijn voor de
F508del-mutatie in het CFTR-gen
Onderzoek 809-109 was een 24 weken durend, placebogecontroleerd, klinisch fase 3-onderzoek bij
204 patiënten met CF in de leeftijd van 6 tot en met 11 jaar (gemiddelde leeftijd 8,8 jaar). In
onderzoek 809-109 werden proefpersonen onderzocht met een longklaringsindex (LCI
2,5
) ≥
7,5 bij het
initiële screeningsbezoek (gemiddelde LCI
2,5
10,28 in de uitgangssituatie [bereik: 6,55 tot 16,38]) en
een ppFEV
1
≥
70 bij de screening (gemiddelde ppFEV
1
89,8 in de uitgangssituatie [bereik: 48,6 tot
119,6]). De patiënten kregen ofwel 200 mg lumacaftor/250 mg ivacaftor elke 12 uur (n=103) ofwel
placebo (n=101) naast hun voorgeschreven CF-behandeling. Patiënten met 2 of meer abnormale
leverfunctietesten (ALAT, ASAT, AF, GGT ≥
3 maal de ULN), of ALAT of ASAT > 5 maal de ULN,
of totale bilirubine > 2 maal de ULN werden uitgesloten.
Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid was de absolute verandering in LCI
2,5
vanaf de
uitgangssituatie tot week 24. De belangrijkste secundaire eindpunten waren de gemiddelde absolute
verandering in zweetchloride vanaf de uitgangssituatie tot dag 15 en week 4 en week 24 (zie
Farmacodynamische effecten), de absolute verandering in BMI vanaf de uitgangssituatie tot week 24,
de absolute verandering in respiratoir domein van de CFQ-R vanaf de uitgangssituatie tot en met
week 24. Deze resultaten worden weergegeven in Tabel 7 hieronder:
Tabel 7: Samenvatting van de primaire en belangrijkste secundaire uitkomsten in
onderzoek 809-109
Placebo
(n=101)
Behandelingsverschil
Absolute verandering in
longklaringsindex (LCI
2,5
)
vanaf de uitgangssituatie tot
Verandering binnen
en met week 24
de groep
Belangrijkste secundaire eindpunten*
Behandelingsverschil
Absolute verandering in BMI
in week 24 (kg/m
2
)
Verandering binnen
de groep
Behandelingsverschil
Absolute verandering in de
score voor respiratoir
domein van de CFQ-R tot en
Verandering binnen
met week 24 (punten)
de groep
Primaire eindpunt
–
0,08
(P = 0,5390)
–
0,27
(P = 0,0002)
–
3,0
(P = 0,0035)
LUM 200 mg/IVA
250 mg elke 12 uur
(n=103)
-1,09
(P < 0,0001)
-1,01 (P < 0,0001)
0,11
(P = 0,2522)
0,38
(P < 0,0001)
2,5
(P = 0,0628)
5,5
(P < 0,0001)
* Onderzoek omvatte de belangrijkste secundaire en andere secundaire eindpunten.
De procent voorspelde FEV
1
werd ook onderzocht als een klinisch betekenisvol ander secundair
eindpunt. Het behandelingsverschil voor absolute verandering in ppFEV
1
vanaf de uitgangssituatie tot
en met week 24 was 2,4 (P
=
0,0182) bij de patiënten die lumacaftor/ivacaftor kregen.
56
Patiënten met CF van 6 jaar en ouder uit onderzoek 809-106 en onderzoek 809-109 werden
opgenomen in een fase 3, multicentrisch vervolgonderzoek (onderzoek 809-110). Dit
vervolgonderzoek werd opgezet voor het evalueren van de veiligheid en werkzaamheid van langdurige
behandeling met lumacaftor/ivacaftor. Van de 262 patiënten die in onderzoek 809-106 of
onderzoek 809-109 een behandeling hadden gekregen werden er 239 (91%) in het vervolgonderzoek
opgenomen en kregen daarin een actieve behandeling (patiënten 6 tot < 12 jaar oud kregen 200 mg
lumacaftor/ 250 mg ivacaftor elke 12
uur; patiënten ≥
12 jaar oud kregen 400 mg lumacaftor/ 250 mg
ivacaftor elke 12 uur) gedurende maximaal nog eens 96 weken (d.w.z. maximaal 120 weken in totaal)
(zie rubriek 4.8). Secundaire werkzaamheidsresultaten en aantal voorvallen van pulmonale exacerbatie
per patiëntjaar worden weergegeven in Tabel 8.
Tabel 8: Effect van lumacaftor/ivacaftor op de lange termijn in onderzoek 809-110
Placebo overgeschakeld naar
lumacaftor/ivacaftor
(P-L/I)
(n = 96)*
Gemiddelde (SD)
Kleinste
kwadraten-
gemiddelde
(95% BI)
n = 101
10,26 (2,24)
(n = 69)
-0,86
(-1,33; -0,38)
n = 101
BMI in de uitgangssituatie
(kg/m
2
)‡
16,55 (1,96)
n = 161
16,56 (1,77)
Lumacaftor/ivacaftor –
lumacaftor/ivacaftor
(L/I-L/I)
(n = 143)*
Gemiddelde (SD)
Kleinste
kwadraten-
gemiddelde
(95% BI)
Uitgangssituatie en
eindpunt
n = 128
10,24 (2,42)
Uitgangssituatie LCI
2,5
‡
**
Absolute verandering in LCI
2,5
vanaf de uitgangssituatie
Vervolgonderzoek week 96
(n = 88)
-0,85
(-1,25; -0,45)
Absolute verandering in BMI vanaf de uitgangssituatie (kg/m
2
)
Vervolgonderzoek week 96
n = 78
Score voor respiratoir
domein van de CFQ-R in
de uitgangssituatie
(punten)‡
77,1
(15,5)
(n = 83)
2,04
(1,77; 2,31)
n = 135
78,5
(14,3)
(n = 130)
1,78
(1,56; 1,99)
Absolute verandering in score voor respiratoir domein van de CFQ-R (punten)
Vervolgonderzoek week 96
(n = 65)
6,6
(3,1; 10,0)
(n = 108)
7,4
(4,8; 10,0)
57
Tabel 8: Effect van lumacaftor/ivacaftor op de lange termijn in onderzoek 809-110
Lumacaftor/ivacaftor –
Placebo overgeschakeld naar
lumacaftor/ivacaftor
lumacaftor/ivacaftor
(L/I-L/I)
(P-L/I)
(n = 143)*
(n = 96)*
Uitgangssituatie en
Gemiddelde (SD)
Kleinste
Gemiddelde (SD)
Kleinste
eindpunt
kwadraten-
kwadraten-
gemiddelde
gemiddelde
(95% BI)
(95% BI)
†
Aantal pulmonale exacerbaties (voorvallen) (onderzoek 809-109 FAS en ROS)
Aantal voorvallen per
patiëntjaar (95% BI)
*
Patiënten
n = 96
0,30
(0,21; 0,43)
n = 103
0,45
(0,33; 0,61)
die werden behandeld met placebo in onderzoek 809-109 (n = 96) en overschakelden naar actieve
LUM/IVA behandeling in het vervolgonderzoek (P-L/I). Patiënten die werden behandeld met LUM/IVA in hetzij het
hoofdonderzoek [onderzoek 809-106 (n = 49) of onderzoek 809-109 (n = 94)] en de actieve LUM/IVA behandeling
voortzetten in het vervolgonderzoek (L/I-L/I).
‡Uitgangssituatie voor beide groepen (P-L/I en L/I-L/I) was de uitgangssituatie in onderzoek 809-106 en
onderzoek 809-109 (hoofdonderzoek) en de corresponderende n heeft betrekking op de analyseset in het
hoofdonderzoek.
**
Het LCI-subonderzoek omvatte 117 patiënten in de L/I-L/I groep en 96 patiënten in de P-L/I groep.
†
FAS = volledige analyseset (n = 103) omvat patiënten die L/I hebben ontvangen in onderzoek 809-109 en in
onderzoek 809-110, beoordeeld over de cumulatieve onderzoeksperiode voor L/I; ROS = vervolgset (n = 96) omvat
patiënten die placebo hebben ontvangen in onderzoek 809-109 en L/I in onderzoek 809-110, beoordeeld over de
huidige onderzoeksperiode voor onderzoek 809-110.
Onderzoek 809-115: onderzoek naar de veiligheid en verdraagbaarheid bij pediatrische patiënten met
CF van 2 tot en met 5 jaar die homozygoot zijn voor de F508del-mutatie in het CFTR-gen
In onderzoek 809-115 werden 60 patiënten van 2 tot en met 5 jaar beoordeeld bij de screening
(gemiddelde leeftijd in de uitgangssituatie 3,7 jaar). Op basis van hun gewicht bij de screening kregen
de patiënten gedurende 24 weken naast hun voorgeschreven CF-behandeling elke 12 uur granulaat
gemengd met voedsel toegediend, in een dosis van 100 mg lumacaftor/125 mg ivacaftor granulaat
voor patiënten met een gewicht van minder dan14 kg (n = 19) of 150 mg lumacaftor/188 mg ivacaftor
voor patiënten met een gewicht van 14 kg of meer (n = 41). Om de
off-drug
effecten te beoordelen,
kwamen de patiënten na een wash-outperiode van 2 weken terug voor een controlebezoek ter
beoordeling van de veiligheid.
De secundaire eindpunten waren de absolute verandering in zweetchloride vanaf de uitgangssituatie
tot week 24 en de absolute verandering in zweetchloride vanaf week 24 tot week 26 (zie
Farmacodynamische effecten), naast de eindpunten vermeld in Tabel 9. De klinische relevantie van de
grootte van deze veranderingen bij kinderen van 2 tot en met 5 jaar met cystische fibrose is niet
duidelijk vastgesteld bij behandeling op langere termijn.
58
Tabel 9: Samenvatting van de secundaire uitkomsten in onderzoek 809-115
Secundaire eindpunten*
Absolute verandering vanaf de uitgangssituatie in
body-mass index (BMI)
Absolute verandering vanaf de uitgangssituatie in z-score
voor BMI-volgens-leeftijd
Absolute verandering vanaf de uitgangssituatie in
gewicht (kg)
Absolute verandering vanaf de uitgangssituatie in z-score
voor gewicht-volgens-leeftijd
Absolute verandering vanaf de uitgangssituatie in lengte
(cm)
Absolute verandering vanaf de uitgangssituatie in z-score
voor lengte-volgens-leeftijd
Absolute verandering vanaf de uitgangssituatie in fecale
elastase-1 (FE-1) -concentratie (µg/g)
**
LCI
2,5
LUM/IVA
n = 57
0,27
95%-BI: 0,07; 0,47; P = 0,0091
n = 57
0,29
95%-BI: 0,14; 0,45; P = 0,0003
n = 57
1,4
95%-BI: 1,2; 1,7; P < 0,0001
n = 57
0,26
95%-BI: 0,15; 0,38; P < 0,0001
n = 57
3,6
95%-BI: 3,3; 3,9; P < 0,0001
n = 57
0,09
95%-BI: 0,02; 0,15; P = 0,0104
n = 35
52,6
95%-BI: 22,5; 82,7; P = 0,0012
n = 17
-0,58
95%-BI: -1,17; 0,02; P = 0,0559
Opmerking: P-waarden in de tabel zijn nominaal.
*
Voor de vermelde eindpunten is de absolute verandering vanaf de uitgangssituatie de gemiddelde absolute verandering
vanaf de uitgangssituatie tot week 24.
**
Alle patiënten hadden pancreasinsufficiëntie in de uitgangssituatie. Drie van de 48 patiënten die in de uitgangssituatie
fecale elastase-1-waarden van < 100 µg/g
hadden, bereikten een waarde van ≥
200 µg/g in week 24.
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Orkambi in een of meerdere subgroepen van
pediatrische patiënten met cystische fibrose (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De blootstelling (AUC) aan lumacaftor is ongeveer tweemaal hoger bij gezonde, volwassen
vrijwilligers vergeleken met de blootstelling bij patiënten met CF. De blootstelling aan ivacaftor is
vergelijkbaar bij gezonde, volwassen vrijwilligers en patiënten met CF. Na tweemaaldaagse
toediening werden de plasmaconcentraties van lumacaftor en ivacaftor bij
steady-state
bij gezonde
proefpersonen over het algemeen na ongeveer 7 dagen behandeling bereikt, met een accumulatieratio
van ongeveer 1,9 voor lumacaftor. De blootstelling aan ivacaftor bij
steady-state
is lager dan die op
dag 1 vanwege het inductie-effect van lumacaftor op CYP3A (zie rubriek 4.5).
Na orale toediening van 400 mg lumacaftor elke 12 uur/250 mg ivacaftor elke 12 uur in gevoede
toestand bedroegen de gemiddelde (±SD) AUC
0-12u
en C
max
bij
steady-state
respectievelijk
198 (64,8)
μg∙u/ml en 25,0
(7,96)
μg/ml voor lumacaftor en respectievelijk 3,66
(2,25)
μg∙u/ml en
0,602 (0,304)
μg/ml voor ivacaftor. Na orale toediening van ivacaftor alleen in een dosis
van 150 mg
elke 12 uur in gevoede toestand, bedroegen de gemiddelde (±SD) AUC
0-12u
en C
max
bij
steady-state
respectievelijk 9,08 (3,20)
μg∙u/ml en 1,12
(0,319)
μg/ml.
59
Absorptie
Na meerdere orale doses lumacaftor nam de blootstelling aan lumacaftor over het algemeen
proportioneel toe met de dosis in het bereik van 50 mg tot 1.000 mg elke 24 uur. De blootstelling aan
lumacaftor nam ongeveer tweevoudig toe bij innemen met vetbevattend voedsel in vergelijking met
nuchtere toestand. De mediane (bereik) t
max
van lumacaftor is ongeveer 4,0 uur (2,0; 9,0) in gevoede
toestand.
Na toediening van meerdere orale doses ivacaftor in combinatie met lumacaftor, nam de blootstelling
aan ivacaftor over het algemeen toe met de dosis van 150 mg elke 12 uur tot 250 mg elke 12 uur. De
blootstelling aan ivacaftor bij de combinatie met lumacaftor, nam bij gezonde vrijwilligers ongeveer
drievoudig toe bij innemen met vetbevattend voedsel. Daarom moet lumacaftor/ivacaftor met
vetbevattend voedsel worden ingenomen. De mediane (bereik) t
max
van ivacaftor is ongeveer 4,0 uur
(2,0; 6,0) in gevoede toestand.
Distributie
Lumacaftor bindt zich voor ongeveer 99% aan plasma-eiwitten, voornamelijk albumine. Na orale
toediening van 400 mg elke 12 uur bij CF-patiënten in gevoede toestand werden de gebruikelijke
schijnbare distributievolumes voor het centrale en perifere compartiment [variatiecoëfficiënt als
percentage (CV)] geschat op respectievelijk 23,5 l (48,7%) en 33,3 l (30,5%).
Ivacaftor bindt zich voor ongeveer 99% aan plasma-eiwitten, voornamelijk alfa-1-zuur glycoproteïne
en albumine. Na orale toediening van 250 mg ivacaftor elke 12 uur in combinatie met lumacaftor
werden de gebruikelijke schijnbare distributievolumes voor het centrale en perifere compartiment
(CV) geschat op respectievelijk 95,0 l (53,9%) en 201 l (26,6%).
In-vitro-onderzoeken
tonen aan dat lumacaftor een substraat is van het ‘Breast Cancer Resistance
Protein’ (BCRP).
Biotransformatie
Lumacaftor wordt niet uitgebreid gemetaboliseerd bij de mens en het merendeel van lumacaftor wordt
onveranderd in de feces uitgescheiden.
In-vitro-
en
in-vivo-gegevens
tonen aan dat lumacaftor
hoofdzakelijk via oxidatie en glucuronidering wordt gemetaboliseerd.
Ivacaftor wordt uitgebreid gemetaboliseerd bij de mens.
In-vitro-
en
in-vivo-gegevens
tonen aan dat
ivacaftor hoofdzakelijk door CYP3A wordt gemetaboliseerd. M1 en M6 zijn de twee belangrijkste
metabolieten van ivacaftor bij de mens. M1 heeft ongeveer een zesde van de sterkte van ivacaftor en
wordt als farmacologisch actief beschouwd. M6 heeft minder dan een vijftigste van de sterkte van
ivacaftor en wordt niet als farmacologisch actief beschouwd.
Eliminatie
Na orale toediening van lumacaftor wordt het merendeel van lumacaftor (51%) onveranderd in de
feces uitgescheiden. Er was een verwaarloosbare uitscheiding van lumacaftor in de urine als
onveranderd geneesmiddel. De schijnbare terminale halfwaardetijd bedraagt ongeveer 26 uur. De
gebruikelijke schijnbare klaring, CL/F (CV), van lumacaftor werd geschat op 2,38 l/uur (29,4%) voor
CF-patiënten.
Na orale toediening van ivacaftor alleen, wordt het merendeel van ivacaftor (87,8%) na metabole
omzetting geëlimineerd in de feces. Er was een verwaarloosbare uitscheiding van ivacaftor in de urine
als onveranderd geneesmiddel. Bij gezonde proefpersonen bedraagt de halfwaardetijd van ivacaftor in
combinatie met lumacaftor ongeveer 9 uur. De gebruikelijke CL/F (CV) van ivacaftor in combinatie
met lumacaftor werd geschat op 25,1 l/uur (40,5%) voor CF-patiënten.
60
Speciale populaties
Leverfunctiestoornis
Na meerdere doses lumacaftor/ivacaftor gedurende 10 dagen vertoonden proefpersonen met een
matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse B, score 7 tot 9) een hogere blootstelling (AUC
0-12u
ongeveer 50% en C
max
ongeveer 30%) vergeleken met gezonde proefpersonen met dezelfde
demografische kenmerken. De invloed van een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse A,
score 5 tot 6) op de farmacokinetiek van lumacaftor toegediend in combinatie met ivacaftor is niet
onderzocht, maar er wordt verwacht dat de toename in de blootstelling minder dan 50% bedraagt.
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis
(Child-Pugh-klasse C, score 10 tot 15), maar de blootstelling is naar verwachting hoger dan bij
patiënten met een matige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.2, 4.4 en 4.8).
Nierfunctiestoornis
Er zijn geen farmacokinetische onderzoeken uitgevoerd met lumacaftor/ivacaftor bij patiënten met een
nierfunctiestoornis. In een farmacokinetisch onderzoek bij de mens met lumacaftor alleen was er een
minimale eliminatie van lumacaftor en metabolieten in de urine (slechts 8,6% van de totale
radioactiviteit werd in de urine aangetroffen met 0,18% als onveranderde stamverbinding). In een
farmacokinetisch onderzoek bij de mens met ivacaftor alleen was er een minimale eliminatie van
ivacaftor en metabolieten in de urine (slechts 6,6% van de totale radioactiviteit werd in de urine
aangetroffen). Een farmacokinetische populatieanalyse van de klaring versus creatinineklaring duidt
niet op een tendens voor personen met een lichte en matige nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.2).
Ouderen
De veiligheid en werkzaamheid van lumacaftor/ivacaftor bij patiënten van 65 jaar of ouder zijn niet
vastgesteld.
Geslacht
Het effect van geslacht op de farmacokinetiek van lumacaftor werd onderzocht op basis van een
farmacokinetische populatieanalyse van gegevens afkomstig van klinische onderzoeken met
lumacaftor toegediend in combinatie met ivacaftor. De resultaten duiden niet op een klinisch relevant
verschil in de farmacokinetische parameters voor lumacaftor of ivacaftor tussen mannen en vrouwen.
Er zijn geen dosisaanpassingen nodig op basis van geslacht.
Pediatrische patiënten
De blootstellingen zijn vergelijkbaar tussen volwassenen en pediatrische patiënten op basis van
(farmacokinetische) populatieanalyses zoals wordt weergegeven in Tabel 10 hieronder:
Tabel 10: Gemiddelde (SD) blootstelling aan lumacaftor en ivacaftor volgens leeftijdsgroep
Gemiddelde
Gemiddelde
lumacaftor (SD)
ivacaftor (SD)
Leeftijdsgroep
Dosis
AUC
ss
(μg/ml*u) AUC
ss
(μg/ml*u)
Patiënten van 2 tot en met
100 mg lumacaftor/125 mg
180 (45,5)
5,92 (4,61)
5 jaar en een gewicht van
ivacaftor sachet elke
minder dan 14 kg
12 uur
Patiënten van 2 tot en met
150 mg lumacaftor/188 mg
217 (48,6)
5,90 (1,93)
5 jaar en een gewicht van 14 kg ivacaftor sachet elke
of meer
12 uur
Patiënten in de leeftijd van 6
200 mg lumacaftor/250 mg
203 (57,4)
5,26 (3,08)
tot en met 11 jaar
ivacaftor elke 12 uur
Patiënten in de leeftijd van 12
400 mg lumacaftor/250 mg
241 (61,4)
3,90 (1,56)
tot minder dan 18 jaar
ivacaftor elke 12 uur
61
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Lumacaftor
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde
dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit. Er is geen
specifiek onderzoek uitgevoerd naar het fototoxisch potentieel van lumacaftor. Een beoordeling van de
beschikbare niet-klinische en klinische gegevens duidt echter niet op een fototoxisch risico.
Ivacaftor
Effecten bij onderzoeken naar toxiciteit bij herhaalde dosering werden uitsluitend waargenomen na
blootstelling die geacht wordt beduidend hoger te liggen (respectievelijk > 25, > 45, en > 35 maal voor
muizen, ratten en honden) dan het maximale niveau waaraan de mens wordt blootgesteld na
toediening van ivacaftor in de vorm van Orkambi, zodat deze weinig relevant zijn voor klinisch
gebruik. Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn
afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van genotoxiciteit en carcinogeen potentieel.
Veiligheidsfarmacologie
Ivacaftor veroorzaakte een concentratieafhankelijk remmend effect op de staartstromen van hERG
(human
ether-à-go-go related gene),
met een IC
15
van 5,5 µM, vergeleken met de C
max
(1,5 µM) voor
ivacaftor bij de therapeutische dosis voor lumacaftor/ivacaftor. Er werd echter geen door ivacaftor
geïnduceerde verlenging van de QT-tijd waargenomen in een telemetrieonderzoek waarin honden
eenmalige doses tot 60 mg/kg kregen of bij de ECG-metingen in onderzoeken bij herhaalde dosering
met een maximale duur van 1 jaar met het dosisniveau van 60 mg/kg/dag bij honden (C
max
na
365 dagen = 36,2 tot 47,6
μM). Ivacaftor veroorzaakte een dosisgerelateerde, maar slechts tijdelijke
verhoging in de bloeddrukparameters bij honden die eenmalige, orale doses tot 60 mg/kg kregen (zie
rubriek 5.1).
Zwangerschap en vruchtbaarheid
Na orale toediening aan drachtige ratten en konijnen tijdens de organogenese van de foetale
ontwikkeling was ivacaftor niet teratogeen bij doses van respectievelijk ongeveer 7 maal (blootstelling
aan ivacaftor en metabolieten) en 46 maal het niveau van ivacaftor waaraan de mens wordt
blootgesteld na toediening van lumacaftor/ivacaftor in therapeutische dosering. Bij maternaal toxische
doses bij ratten veroorzaakte ivacaftor een daling van het foetaal lichaamsgewicht, een verhoogde
incidentie van afwijkingen in cervicale ribben, hypoplastische ribben, golvende ribben en sternale
onregelmatigheden, waaronder fusies. De betekenis van deze bevindingen voor de mens is niet
bekend.
Ivacaftor verminderde vruchtbaarheids- en reproductieve prestatie-indexen bij mannelijke en
vrouwelijke ratten bij 200 mg/kg/dag (resulterend in blootstellingen van respectievelijk ongeveer 11
en 7 maal de blootstelling als gevolg van de maximale aanbevolen humane dosis ivacaftor in Orkambi
op basis van de samengevoegde AUC's van ivacaftor en de metabolieten ervan, geëxtrapoleerd uit de
blootstelling op dag 90 bij 150 mg/kg/dag in het 6 maanden durende onderzoek naar toxiciteit bij
herhaalde dosering en de blootstelling op gestatiedag 17 in het pilotonderzoek met betrekking tot
embryofoetale ontwikkeling bij deze diersoort) bij toediening aan vrouwelijke dieren vóór en tijdens
het begin van de dracht. Er werden geen effecten op mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheids- en
reproductieve prestatie-indexen
waargenomen bij ≤
100 mg/kg/dag (resulterend in een blootstelling
van respectievelijk ongeveer 8 en 5 maal de blootstelling als gevolg van de maximale aanbevolen
humane dosis ivacaftor in Orkambi op basis van samengevoegde AUC's van ivacaftor en de
metabolieten ervan, geëxtrapoleerd uit de blootstelling op dag 90 bij 100 mg/kg/dag in het 6 maanden
durende onderzoek naar toxiciteit bij herhaalde dosering en de blootstelling op gestatiedag 17 in het
onderzoek met betrekking tot embryofoetale ontwikkeling bij deze diersoort). Bij drachtige ratten en
konijnen werd placentaire overdracht van ivacaftor waargenomen.
62
Peri- en postnatale ontwikkeling
Ivacaftor veroorzaakte geen ontwikkelingsafwijkingen bij de nakomelingen van drachtige ratten die
een orale dosis van 100 mg/kg/dag kregen vanaf dracht tot en met geboorte en spenen (resulterend in
een blootstelling van ongeveer 4 maal de blootstelling als gevolg van de maximale aanbevolen
humane dosis ivacaftor in Orkambi op basis van samengevoegde AUC's van ivacaftor en de
metabolieten ervan). Doses van meer dan 100 mg/kg/dag leidden tot overlevings- en lactatie-indexen
die respectievelijk 92% en 98% van de controlewaarden bedroegen, evenals tot een daling in het
lichaamsgewicht van de jongen.
Jonge dieren
Bij jonge ratten die ivacaftor kregen, werden bevindingen van cataract waargenomen bij doses van
0,32 maal de maximale aanbevolen humane dosis op basis van systemische blootstelling aan ivacaftor
en de metabolieten ervan bij gelijktijdige toediening met lumacaftor in de vorm van Orkambi. Er werd
geen cataract waargenomen bij foetussen afkomstig van vrouwelijke ratten die tijdens de
organogenese van de foetale ontwikkeling werden behandeld, bij rattenpups die in bepaalde mate
waren blootgesteld via het innemen van melk vóór het spenen, of bij onderzoek met ivacaftor naar
toxiciteit bij herhaalde dosering. De mogelijke relevantie van deze bevindingen voor de mens is niet
bekend.
Lumacaftor en ivacaftor
Onderzoek naar toxiciteit bij herhaalde dosering waarin lumacaftor samen met ivacaftor werd
toegediend, duidde niet op een speciaal risico voor mensen op het gebied van mogelijk additieve en/of
synergistische toxiciteit.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Cellulose, microkristallijn
Croscarmellosenatrium
Hypromellose-acetaat-succinaat
Povidon (K30)
Natriumlaurylsulfaat
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
3 jaar
Na het mengen is de stabiliteit van het mengsel gedurende één uur aangetoond.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Orkambi-granulaat is verpakt in een sachet van laminaatfolie [biaxiaal georiënteerd
polyethyleentereftalaat/polyethyleen/folie/polyethyleen (BOPET/PE/Folie/PE)].
Verpakkingsgrootte van 56 (4 mapjes met 14 sachets per mapje) sachets.
63
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Ierland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1059/006
EU/1/15/1059/007
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 19 november 2015
Datum van laatste verlenging: 18 november 2020
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
64
BIJLAGE II
A.
B.
C.
D.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN
DE HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN
VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
65
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Almac Pharma Services (Ireland) Limited
Finnabair Industrial Estate
Dundalk
Co. Louth
A91 P9KD
Ierland
Almac Pharma Services Limited
Seagoe Industrial Estate
Craigavon
BT63 5UA
Verenigd Koninkrijk
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
•
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
De vergunninghouder zal het eerste periodieke veiligheidsverslag voor dit geneesmiddel binnen
6 maanden na toekenning van de vergunning indienen.
D.
•
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
•
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
•
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
66
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.
•
Verplichting tot het nemen van maatregelen na toekenning van de handelsvergunning
De vergunninghouder moet binnen het vastgestelde tijdschema de volgende verplichtingen nakomen:
Beschrijving
Niet-interventionele studie naar de veiligheid uitgevoerd na verlening
van de handelsvergunning waarbij het geneesmiddel wordt gebruikt
zoals vastgesteld bij verlening van de handelsvergunning (Non-
interventional post-authorisation safety study, PASS)
De aanvrager moet een observationeel langetermijnonderzoek van 5 jaar
met lumacaftor/ivacaftor uitvoeren bij patiënten met cystische fibrose,
waarin ook microbiologische en klinische eindpunten (bijv. exacerbaties)
worden opgenomen, volgens een goedgekeurd protocol. De aanvrager
moet jaarlijkse analyses indienen van december 2017 tot 2020 en het
eindrapport van het klinisch onderzoek tegen december 2021.
Studie naar de effectiviteit uitgevoerd na verlening van de
handelsvergunning (Post-authorisation efficacy study, PAES)
Op basis van een overeengekomen protocol moet de aanvrager een
langetermijnonderzoek naar de werkzaamheid uitvoeren ter vergelijking
van de ziekteprogressie bij kinderen met CF die homozygoot zijn voor
F508del-CFTR
en die 2 tot en met 5 jaar zijn op het moment dat de
behandeling met Orkambi wordt opgestart, ten opzichte van de
ziekteprogressie bij een gelijktijdig vergelijkbaar cohort van kinderen
met CF die nog nooit behandeld zijn met Orkambi, naast een
longitudinaal historisch cohort.
Uiterste datum
Eindrapport van het
klinisch onderzoek
december 2021
Tussentijdse analyse:
december 2022
Eindrapport: december
2025
67
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
68
A. ETIKETTERING
69
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Orkambi 100 mg/125 mg filmomhulde tabletten
lumacaftor/ivacaftor
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 100 mg lumacaftor en 125 mg ivacaftor.
3.
4.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
112 filmomhulde tabletten (4 verpakkingen met 28 tabletten).
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
EXP
9.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
70
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1059/005
13.
Lot
14.
15.
16.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
PARTIJNUMMER
Orkambi 100/125 tabletten
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
71
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BINNENDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Orkambi 100 mg/125 mg filmomhulde tabletten
lumacaftor/ivacaftor
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 100 mg lumacaftor en 125 mg ivacaftor.
3.
4.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
ma di woe don vrij zat zon
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
EXP
9.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
72
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1059/005
13.
Lot
14.
15.
16.
17.
18.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PARTIJNUMMER
73
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Orkambi 100 mg/125 mg tabletten
lumacaftor/ivacaftor
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
3.
EXP
4.
Lot
5.
OVERIGE
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Ochtend
Avond
74
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS - MEERVOUDIGE VERPAKKING –MET 'BLUE BOX'
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Orkambi 200 mg/125 mg filmomhulde tabletten
lumacaftor/ivacaftor
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 200 mg lumacaftor en 125 mg ivacaftor.
3.
4.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Meervoudige verpakking: 112 (4 verpakkingen met 28) filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
EXP
9.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
75
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1059/001 112 filmomhulde tabletten (4 verpakkingen met 28 tabletten)
13.
Lot
14.
15.
16.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
PARTIJNUMMER
Orkambi 200/125
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
76
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BINNENDOOS VOOR MEERVOUDIGE VERPAKKING
GEEN BLUE BOX
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Orkambi 200 mg/125 mg filmomhulde tabletten
lumacaftor/ivacaftor
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 200 mg lumacaftor en 125 mg ivacaftor.
3.
4.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 filmomhulde tabletten
Onderdeel van een meervoudige verpakking, kan niet afzonderlijk worden verkocht.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
ma di woe don vrij zat zon
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
77
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
11.
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1059/001 112 filmomhulde tabletten
13.
Lot
14.
15.
16.
17.
18.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PARTIJNUMMER
78
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Orkambi 200 mg/125 mg tabletten
lumacaftor/ivacaftor
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
3.
EXP
4.
Lot
5.
OVERIGE
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Ochtend
Avond
79
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS VOOR SACHET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Orkambi 100 mg/125 mg granulaat in sachet
lumacaftor/ivacaftor
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elk sachet met granulaat bevat 100 mg lumacaftor en 125 mg ivacaftor.
3.
4.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Granulaat
56 sachets
4 afzonderlijke mapjes met 14 sachets per mapje
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Hier trekken om te openen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
80
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
11.
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1059/006
13.
Lot
14.
15.
16.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
PARTIJNUMMER
Orkambi 100/125 granulaat
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
81
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
MAPJE VOOR SACHET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Orkambi 100 mg/125 mg granulaat in sachet
lumacaftor/ivacaftor
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elk sachet met granulaat bevat 100 mg lumacaftor en 125 mg ivacaftor.
3.
4.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Granulaat
14 sachets
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Gebruiksaanwijzing
•
•
Gebruikelijke dosis: neem
elke 12 uur één sachet
met ORKAMBI granulaat in.
Meng de volledige inhoud van een sachet met 5 ml zacht voedsel of vloeistof, aangepast aan
de leeftijd, op of beneden kamertemperatuur. Eet of drink dit helemaal op. Binnen één uur na
het mengen gebruiken, net vóór of na een vetbevattende maaltijd of snack.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Ochtend
Avond
Gebruik alle doses voor 7 dagen voordat u aan een nieuw mapje begint.
ma di woe don vrij zat zon
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
82
8.
9.
10.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
11.
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1059/006
13.
14.
15.
16.
PARTIJNUMMER
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
83
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
SACHETS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Orkambi 100 mg/125 mg granulaat
lumacaftor/ivacaftor
Oraal gebruik
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
3.
EXP
4.
Lot
5.
6.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
OVERIGE
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
84
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS VOOR SACHET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Orkambi 150 mg/188 mg granulaat in sachet
lumacaftor/ivacaftor
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elk sachet met granulaat bevat 150 mg lumacaftor en 188 mg ivacaftor.
3.
4.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Granulaat
56 sachets
4 afzonderlijke mapjes met 14 sachets per mapje
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Hier trekken om te openen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
85
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
11.
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1059/007
13.
Lot
14.
15.
16.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
PARTIJNUMMER
Orkambi 150/188
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
86
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
MAPJE VOOR SACHET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Orkambi 150 mg/188 mg granulaat in sachet
lumacaftor/ivacaftor
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elk sachet met granulaat bevat 150 mg lumacaftor en 188 mg ivacaftor.
3.
4.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Granulaat
14 sachets
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Gebruiksaanwijzing
•
•
Gebruikelijke dosis: neem
elke 12 uur één sachet
met ORKAMBI granulaat in.
Meng de volledige inhoud van een sachet met 5 ml zacht voedsel of vloeistof, aangepast aan
de leeftijd, op of beneden kamertemperatuur. Eet of drink dit helemaal op. Binnen één uur na
het mengen gebruiken, net vóór of na een vetbevattende maaltijd of snack.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Ochtend
Avond
Gebruik alle doses voor 7 dagen voordat u aan een nieuw mapje begint.
ma di woe don vrij zat zon
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
87
8.
9.
10.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
11.
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1059/007
13.
14.
15.
16.
17.
18.
PARTIJNUMMER
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
88
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
SACHETS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Orkambi 150 mg/188 mg granulaat
lumacaftor/ivacaftor
Oraal gebruik
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
3.
EXP
4.
Lot
5.
6.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
OVERIGE
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
89
B. BIJSLUITER
90
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
Orkambi 100 mg/125 mg filmomhulde tabletten
Orkambi 200 mg/125 mg filmomhulde tabletten
lumacaftor/ivacaftor
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
•
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
•
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
•
Geeft dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
•
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Orkambi en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Orkambi en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Orkambi bevat twee werkzame stoffen, lumacaftor en ivacaftor. Het is een geneesmiddel dat gebruikt
wordt voor de langdurige behandeling van cystische fibrose (CF) bij patiënten van 6 jaar en ouder die
een bepaalde verandering (een
F508del-mutatie
genaamd) hebben in het gen voor een eiwit dat
cystische fibrose transmembraanconductieregulator (cystic
fibrosis transmembrane conductance
regulator
- CFTR) wordt genoemd. Dit eiwit speelt een belangrijke rol bij de regulering van de afvoer
van slijm in de longen. Mensen met deze mutatie maken een abnormaal CFTR-eiwit aan. Cellen
bevatten twee kopieën van het
CFTR-gen.
Orkambi wordt gebruikt bij patiënten bij wie beide kopieën
door de
F508del-mutatie
zijn aangetast (homozygoten).
Lumacaftor en ivacaftor zorgen er samen voor dat het abnormale CFTR-eiwit beter gaat werken.
Lumacaftor verhoogt de hoeveelheid CFTR die beschikbaar komt en ivacaftor helpt ervoor te zorgen
dat het abnormale eiwit normaler werkt.
Orkambi helpt u mogelijk bij het ademhalen door uw longfunctie te verbeteren. Mogelijk merkt u ook
dat uw gewicht gemakkelijker toeneemt.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
•
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel inneemt.
91
Orkambi mag alleen worden gebruikt door patiënten
die twee kopieën van de
F508del-mutatie
in
hun
CFTR-gen
hebben.
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel inneemt als men u heeft meegedeeld dat u een
lever- of nierziekte
heeft. Het is mogelijk dat uw arts uw dosis Orkambi moet aanpassen.
Bij sommige mensen die Orkambi gebruiken, zijn vaak afwijkende resultaten van leverbloedtesten
waargenomen. Vertel het uw arts onmiddellijk als u een van de volgende symptomen heeft, aangezien
ze op leverproblemen kunnen wijzen:
•
Pijn of ongemak in de rechter bovenbuik
•
Gele verkleuring van uw huid of het oogwit
•
Verlies van eetlust
•
Misselijkheid of braken
•
Donkere urine
•
Verwardheid
Vóór en gedurende de tijd dat u Orkambi gebruikt, en vooral tijdens het eerste jaar, dient uw arts een
aantal bloedonderzoeken uit te voeren om uw lever te controleren.
Ademhalingsproblemen zoals
kortademigheid of een beklemd gevoel op de borst of vernauwing
van de luchtwegen
zijn gezien bij patiënten aan het begin van de behandeling met Orkambi, vooral bij
patiënten met een slechte longfunctie. Als u een slechte longfunctie heeft, is het mogelijk dat uw arts u
zorgvuldiger controleert wanneer u met Orkambi start.
Bij sommige patiënten die met Orkambi werden behandeld, is een
verhoging van de bloeddruk
waargenomen. Tijdens de behandeling met Orkambi kan uw arts uw bloeddruk controleren.
Bij sommige kinderen en jongeren die behandeld werden met Orkambi en ivacaftor alleen (een van de
bestanddelen van Orkambi) is een
afwijking van de ooglens
(cataract) waargenomen. Dit had geen
invloed op het gezichtsvermogen. Het is mogelijk dat uw arts vóór en tijdens de behandeling met
Orkambi een aantal oogonderzoeken uitvoert.
Orkambi wordt niet aanbevolen bij patiënten die een
orgaantransplantatie
ondergaan hebben.
Kinderen jonger dan 6 jaar
Orkambi-tabletten mogen niet gebruikt worden bij kinderen jonger dan 6 jaar. Andere vormen van dit
geneesmiddel (granulaat in een sachet) zijn geschikter voor kinderen jonger dan 6 jaar. Vraag uw arts
of apotheker om advies.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Orkambi nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
Vertel het uw arts in elk geval als u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt:
•
•
Antibiotica (worden gebruikt voor de behandeling van bacteriële infecties), bijvoorbeeld:
telitromycine, claritromycine, rifampicine, rifabutine, rifapentine, erytromycine
Anticonvulsiva (worden gebruikt voor de behandeling van insulten [epileptische aanvallen]),
bijvoorbeeld:
fenobarbital, carbamazepine, fenytoïne
Benzodiazepines (worden gebruikt voor de behandeling van angst of slapeloosheid [insomnie],
opwinding, enz.), bijvoorbeeld:
midazolam, triazolam
92
•
•
Antischimmelmiddelen (worden gebruikt voor de behandeling van schimmelinfecties),
bijvoorbeeld:
fluconazol, ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol
Immunosuppressiva (worden gebruikt na een orgaantransplantatie), bijvoorbeeld:
ciclosporine, everolimus, sirolimus, tacrolimus
Kruidengeneesmiddelen, bijvoorbeeld:
Sint-janskruid (Hypericum
perforatum)
Anti-allergische middelen (worden gebruikt voor de behandeling van allergieën en/of astma),
bijvoorbeeld:
montelukast, fexofenadine
Antidepressiva (worden gebruikt voor de behandeling van depressie), bijvoorbeeld:
citalopram, escitalopram, sertraline, bupropion
Ontstekingsremmers (worden gebruikt voor de behandeling van ontsteking), bijvoorbeeld:
ibuprofen
H2-antagonisten (worden gebruikt voor het verminderen van maagzuur), bijvoorbeeld:
ranitidine
Hartglycosiden (worden gebruikt voor de behandeling van licht tot matig congestief hartfalen en
een abnormaal hartritme, boezemfibrillatie of atriumfibrillatie genaamd), bijvoorbeeld:
digoxine
Antistollingsmiddelen (worden gebruikt om de vorming en groei van bloedstolsels in het bloed
en de bloedvaten te voorkomen), bijvoorbeeld:
warfarine, dabigatran
Anticonceptiva of voorbehoedsmiddelen (worden gebruikt om zwangerschap te voorkomen):
voorbehoedsmiddelen die via de mond, een injectie of implantaat en ook via huidpleisters
worden toegediend en die ethinylestradiol, norethisteron en andere progestagenen kunnen
bevatten. Deze voorbehoedsmiddelen zijn niet betrouwbaar als effectieve methode voor
geboortebeperking wanneer ze samen met Orkambi worden gebruikt.
Corticosteroïden (worden gebruik voor de behandeling van ontstekingen):
methylprednisolon, prednison
Protonpompremmers (worden gebruikt voor de behandeling van refluxziekte en maagzweren):
omeprazol, esomeprazol, lansoprazol
Orale bloedglucoseverlagende middelen (worden gebruikt voor de behandeling van
type 2-diabetes):
repaglinide
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Er zijn meldingen geweest van vals-positieve resultaten bij urineonderzoeken op tetrahydrocannabinol
(THC - een werkzame stof in cannabis) bij patiënten die Orkambi kregen. Uw arts zal mogelijk een
ander onderzoek aanvragen om de resultaten te verifiëren.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt. Het is misschien beter om het gebruik van
Orkambi te voorkomen tijdens de zwangerschap, indien mogelijk. Uw arts zal u helpen om te
beslissen wat het beste is voor u en uw kind.
93
Het is niet bekend of lumacaftor of ivacaftor in de moedermelk wordt teruggevonden. Als u
borstvoeding wilt geven, vraag uw arts dan om advies voordat u Orkambi inneemt. Uw arts zal de
keuze maken om u aan te raden om te stoppen met het geven van borstvoeding of om te stoppen met
de behandeling met lumacaftor/ivacaftor. Uw arts zal rekening houden met het voordeel van
borstvoeding voor het kind en het voordeel van de behandeling voor u.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Bij patiënten die ivacaftor,
een bestanddeel van Orkambi,
toegediend kregen, is duizeligheid
gemeld.
Dit kan uw vermogen om voertuigen te besturen of machines te gebruiken beïnvloeden. Als u
zich duizelig voelt, mag u geen voertuigen besturen of machines gebruiken totdat de symptomen
verdwenen zijn.
Als een kind tijdens de inname van Orkambi duizeligheid ondervindt,
wordt aangeraden dat het
kind niet met de fiets rijdt of iets anders doet dat zijn/haar volledige aandacht vereist, totdat de
symptomen verdwenen zijn.
Orkambi bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen
'natriumvrij' is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts.
Aanbevolen dosering
De aanbevolen dosering voor patiënten van 6 jaar en ouder is twee tabletten ’s ochtends en twee
tabletten ’s avonds (met een tussentijd van 12 uur). Dat is in totaal vier tabletten per dag, in te nemen
met vetbevattend voedsel.
Er zijn verschillende sterktes van de Orkambi-tablet voor verschillende leeftijdsgroepen. Controleer of
u de juiste tablet heeft gekregen (hieronder).
Leeftijd
Tabletten
6 tot en met 11 jaar
Orkambi 100 mg/125 mg
12 jaar en ouder
Orkambi 200 mg/125 mg
Dosis
2 tabletten ‘s ochtends
2 tabletten ‘s avonds
2 tabletten ‘s ochtends
2 tabletten ‘s avonds
U kunt op elke dag van de week starten met het innemen van Orkambi.
Als u matige of ernstige problemen met uw leverfunctie heeft,
is het mogelijk dat uw arts de dosis
Orkambi moet verlagen aangezien uw lever Orkambi niet zo snel uit uw lichaam verwijdert als bij
mensen met een normale leverfunctie.
•
Matige leverproblemen:
de dosis kan verlaagd worden tot twee tabletten 's ochtends en één
tablet 's avonds.
•
Ernstige leverproblemen:
de dosis kan verlaagd worden tot één tablet ’s ochtends en één tablet
’s avonds.
Wijze van toediening
Orkambi is bestemd voor oraal gebruik (via de mond). Slik de tabletten in hun geheel door. De
tabletten niet kauwen, breken of oplossen.
94
Het is belangrijk dat
Orkambi met vetbevattend voedsel wordt ingenomen,
om ervoor te zorgen dat
de juiste hoeveelheid geneesmiddel in uw lichaam wordt opgenomen. Net vóór of net na het innemen
van Orkambi moet een vetbevattende maaltijd of snack worden gegeten. Maaltijden en snacks die in
richtlijnen voor cystische fibrose worden aanbevolen of maaltijden die in standaard
voedingsrichtlijnen worden aanbevolen, bevatten voldoende vet. Maaltijden of snacks die vet bevatten
zijn bijvoorbeeld voedsel dat is bereid met boter of olie of dat eieren bevat. Voorbeelden van ander
vetbevattend voedsel zijn:
•
Kaas, volle melk, zuivelproducten op basis van volle melk
•
Vlees, olierijke vis
•
Avocado's, hummus, producten op basis van soja (tofu)
•
Voedingsrepen of voedzame drankjes
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Neem contact op met uw arts of apotheker voor advies. Neem, indien mogelijk, uw geneesmiddel en
de bijsluiter met u mee. U kunt bijwerkingen krijgen, waaronder de bijwerkingen die hieronder in
rubriek 4 vermeld staan.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als er minder dan 6 uur is verstreken sinds het tijdstip waarop u uw vergeten dosis had moeten
innemen, neem dan de vergeten dosis in met vetbevattend voedsel. Anders wacht u tot uw volgende,
geplande dosis, zoals u dat normaal zou doen. Neem geen dubbele dosis om de vergeten tabletten in te
halen.
Als u stopt met het innemen van dit middel
U moet dit geneesmiddel blijven innemen zoals uw arts u dat heeft opgedragen, zelfs als u zich beter
voelt.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken. De bijwerkingen die met Orkambi en met alleen ivacaftor (een van de werkzame stoffen van
Orkambi) zijn gemeld, worden hieronder vermeld en kunnen optreden bij het gebruik van Orkambi.
Ernstige bijwerkingen
van Orkambi zijn verhoogde leverenzymen in het bloed, leverletsel en
verslechtering van vooraf bestaande ernstige leverziekte. De verslechtering van de leverfunctie kan
fataal zijn. Deze ernstige bijwerkingen komen soms voor (komen voor bij minder dan 1 op de
100 gebruikers).
Vertel het uw arts onmiddellijk
als u een van de volgende symptomen heeft:
•
Pijn of ongemak rechtsboven in de buik
•
Gele verkleuring van uw huid of het oogwit
•
Verlies van eetlust
•
Misselijkheid of braken
•
Verwardheid
•
Donkere urine
Andere bijwerkingen
Zeer vaak
(komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
•
Hoest met slijm
•
Verstopte neus
•
Kortademigheid
95
•
•
•
•
•
•
•
•
Hoofdpijn
Buikpijn
Diarree
Toename van slijm
Misselijkheid
Verkoudheid*
Duizeligheid*
Veranderingen in het type bacteriën in slijm*
Vaak
(komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
•
Beklemd gevoel op de borst
•
Vernauwing van de luchtwegen
•
Verstopte bijholten*
•
Verstopte neus of loopneus
•
Infectie van de bovenste luchtwegen
•
Keelpijn
•
Roodheid van de keel*
•
Huiduitslag
•
Winderigheid
•
Braken
•
Toename van een enzym in uw bloed (bloed creatinefosfokinase)
•
Hoge leverenzymwaarden, die te zien zijn in bloedonderzoek
•
Onregelmatige menstruatie of pijn bij de menstruatie
•
Oorpijn, oorongemak*
•
Oorsuizen*
•
Roodheid in het oor*
•
Binnenooraandoening (gevoel van duizeligheid of draaierigheid)*
•
Borstgezwel*
Soms
(komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)
•
Abnormale menstruatie, waaronder het uitblijven ervan of onregelmatige menstruatie, of
frequentere of hevigere menstruatiebloeding
•
Verhoging van de bloeddruk
•
Verstopt oor*
•
Borstontsteking*
•
Vergroting van de borsten bij mannen*
•
Veranderingen of pijn in de tepels*
*Bijwerkingen die alleen voor ivacaftor werden waargenomen.
Bijwerkingen bij kinderen
De bijwerkingen die bij kinderen worden waargenomen, zijn vergelijkbaar met de bijwerkingen die bij
volwassenen en jongeren tot 18 jaar worden waargenomen. Verhoogde leverenzymen in het bloed zijn
echter vaker waargenomen bij jongere kinderen dan bij volwassenen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
96
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de
doos/blisterverpakking na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stoffen in dit middel zijn lumacaftor en ivacaftor.
Orkambi 100 mg/125 mg filmomhulde tabletten:
Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg lumacaftor en 125 mg ivacaftor.
Orkambi 200 mg/125 mg filmomhulde tabletten:
Elke filmomhulde tablet bevat 200 mg lumacaftor en 125 mg ivacaftor.
Orkambi 100 mg/125 mg filmomhulde tabletten en Orkambi 200 mg/125 mg filmomhulde tabletten:
De andere stoffen in dit middel zijn:
•
Tabletkern: microkristallijne cellulose, croscarmellosenatrium, hypromellose-acetaat-succinaat,
povidon (K30), natriumlaurylsulfaat en magnesiumstearaat (zie rubriek 2 ‘Orkambi bevat
natrium’).
•
Tabletomhulling: polyvinylalcohol, titaandioxide (E171), macrogol 3350, talk, karmijn (E120),
briljantblauw FCF aluminiumlak (E133) en indigokarmijn aluminiumlak (E132).
•
Drukinkt: schellak, zwart ijzeroxide (E172), propyleenglycol en ammoniumhydroxide.
Hoe ziet Orkambi eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Orkambi 100 mg/125 mg filmomhulde tabletten
Orkambi 100 mg/125 mg filmomhulde tabletten (tabletten) zijn roze, ovale tabletten (afmetingen:
14 × 7,6 × 4,9 mm) aan één zijde bedrukt met “1V125” in zwarte inkt.
Orkambi 100 mg/125 mg is beschikbaar in verpakkingen met 112 filmomhulde tabletten
(4 verpakkingen met 28 filmomhulde tabletten).
Orkambi 200 mg/125 mg filmomhulde tabletten
Orkambi 200 mg/125 mg filmomhulde tabletten (tabletten) zijn roze, ovale tabletten (afmetingen:
14 × 8,4 × 6,8 mm) aan één zijde bedrukt met “2V125” in zwarte inkt.
Orkambi 200 mg/125 mg is beschikbaar in meervoudige verpakkingen met 112 filmomhulde tabletten
(4 verpakkingen met 28 filmomhulde tabletten).
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
97
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Ierland
Tel: +353 (0)1 761 7299
Fabrikant
Almac Pharma Services (Ireland) Limited
Finnabair Industrial Estate
Dundalk
Co. Louth
A91 P9KD
Ierland
Almac Pharma Services Limited
Seagoe Industrial Estate
Craigavon
BT63 5UA
Verenigd Koninkrijk
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien,
България, Česká
republika, Danmark, Deutschland, Eesti,
France, Hrvatska, Ireland, Ísland,
Κύπρος,
Latvija, Lietuva, Luxembourg/Luxemburg,
Magyarország,
Malta, Nederland, Norge,
Österreich, Polska, Portugal, România,
Slovenija,
Slovenská republika,
Suomi/Finland, Sverige, United Kingdom
(Northern Ireland)
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Tél/Tel/Teл/Tlf/Sími/Τηλ/Puh:
+353 (0) 1 761 7299
Ελλάδα
Vertex
Φαρμακευτική Μο½οπρόσωπη Α½ώ½υμη
Εταιρία
Τηλ:
+30 (211) 2120535
España
Vertex Pharmaceuticals Spain, S.L.
Tel: + 34 91 7892800
Italia
Vertex Pharmaceuticals
(Italy) S.r.l.
Tel: +39 0697794000
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
Hier vindt u ook verwijzingen naar andere
websites over zeldzame ziektes en hun behandelingen.
98
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
Orkambi 100 mg/125 mg granulaat in sachet
Orkambi 150 mg/188 mg granulaat in sachet
lumacaftor/ivacaftor
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die uw kind eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt
doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat uw kind dit geneesmiddel gaat innemen want er staat
belangrijke informatie in voor u.
•
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
•
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met de arts of apotheker van uw kind.
•
Geeft dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan uw kind voorgeschreven.
Het kan schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als uw kind.
•
Krijgt uw kind last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt uw kind een
bijwerking die niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met de arts of apotheker van
uw kind.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Wat is Orkambi en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Wanneer mag uw kind dit middel niet innemen of moet uw kind er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe neemt uw kind dit middel in?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Wat is Orkambi en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Orkambi bevat twee werkzame stoffen, lumacaftor en ivacaftor. Het is een geneesmiddel dat gebruikt
wordt voor de langdurige behandeling van cystische fibrose (CF) bij patiënten van 2 jaar en ouder die
een bepaalde verandering (een
F508del-mutatie
genaamd) hebben in het gen voor een eiwit dat
cystische fibrose transmembraanconductieregulator (cystic
fibrosis transmembrane conductance
regulator
- CFTR) wordt genoemd. Dit eiwit speelt een belangrijke rol bij de regulering van de afvoer
van slijm in de longen. Mensen met deze mutatie maken een abnormaal CFTR-eiwit aan. Cellen
bevatten twee kopieën van het
CFTR-gen.
Orkambi wordt gebruikt bij patiënten bij wie beide kopieën
door de
F508del-mutatie
zijn aangetast (homozygoten).
Lumacaftor en ivacaftor zorgen er samen voor dat het abnormale CFTR-eiwit beter gaat werken.
Lumacaftor verhoogt de hoeveelheid CFTR die beschikbaar komt en ivacaftor helpt ervoor te zorgen
dat het abnormale eiwit normaler werkt.
2.
Wanneer mag uw kind dit middel niet innemen of moet uw kind er extra voorzichtig mee
zijn?
Wanneer mag uw kind dit middel niet gebruiken?
•
Uw kind is allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
Wanneer moet uw kind extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met de arts of apotheker van uw kind voordat uw kind dit middel inneemt.
99
Orkambi mag alleen worden gebruikt door patiënten
die twee kopieën van de
F508del-mutatie
in
hun
CFTR-gen
hebben.
Neem contact op met de arts van uw kind voordat uw kind dit middel inneemt als men u heeft
meegedeeld dat uw kind een
lever- of nierziekte
heeft. Het is mogelijk dat de arts de dosis Orkambi
moet aanpassen.
Bij sommige mensen die Orkambi gebruiken, zijn vaak afwijkende resultaten van leverbloedtesten
waargenomen. Vertel het de arts van uw kind onmiddellijk als uw kind een van de volgende
symptomen heeft, aangezien ze op leverproblemen kunnen wijzen:
•
Pijn of ongemak in de rechter bovenbuik
•
Gele verkleuring van de huid of het oogwit
•
Verlies van eetlust
•
Misselijkheid of braken
•
Donkere urine
•
Verwardheid
Vóór en gedurende de tijd dat uw kind Orkambi gebruikt, en vooral tijdens het eerste jaar, dient de arts
van uw kind een aantal bloedonderzoeken uit te voeren om zijn/haar lever te controleren.
Ademhalingsproblemen zoals
kortademigheid of een beklemd gevoel op de borst of vernauwing
van de luchtwegen
zijn gezien bij patiënten aan het begin van de behandeling met Orkambi, vooral bij
patiënten met een slechte longfunctie. Als uw kind een slechte longfunctie heeft, is het mogelijk dat de
arts van uw kind hem/haar zorgvuldiger controleert wanneer hij/zij met Orkambi start.
Bij sommige patiënten die met Orkambi werden behandeld, is een
verhoging van de bloeddruk
waargenomen. Tijdens de behandeling met Orkambi kan de arts van uw kind zijn/haar bloeddruk
controleren.
Bij sommige kinderen en jongeren die behandeld werden met Orkambi en ivacaftor alleen (een van de
bestanddelen van Orkambi) is een
afwijking van de ooglens
(cataract) waargenomen. Dit had geen
invloed op het gezichtsvermogen. Het is mogelijk dat de arts van uw kind vóór en tijdens de
behandeling met Orkambi een aantal oogonderzoeken uitvoert.
Orkambi wordt niet aanbevolen bij patiënten die een
orgaantransplantatie
ondergaan hebben.
Kinderen jonger dan 2 jaar
Het is niet bekend of Orkambi veilig en werkzaam is bij kinderen jonger dan 2 jaar. Daarom mag
Orkambi niet gebruikt worden bij kinderen jonger dan 2 jaar
Gebruikt uw kind nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt uw kind naast Orkambi nog andere geneesmiddelen, heeft uw kind dat kort geleden gedaan
of bestaat de mogelijkheid dat uw kind binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat
dan de arts of apotheker van uw kind.
Vertel het de arts in elk geval als uw kind een van de volgende geneesmiddelen gebruikt:
•
•
Antibiotica (worden gebruikt voor de behandeling van bacteriële infecties), bijvoorbeeld:
telitromycine, claritromycine, rifampicine, rifabutine, rifapentine, erytromycine
Anticonvulsiva (worden gebruikt voor de behandeling van insulten [epileptische aanvallen]),
bijvoorbeeld:
fenobarbital, carbamazepine, fenytoïne
100
•
Benzodiazepines (worden gebruikt voor de behandeling van angst of slapeloosheid [insomnie],
opwinding, enz.), bijvoorbeeld:
midazolam, triazolam
Antischimmelmiddelen (worden gebruikt voor de behandeling van schimmelinfecties),
bijvoorbeeld:
fluconazol, ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol
Immunosuppressiva (worden gebruikt na een orgaantransplantatie), bijvoorbeeld:
ciclosporine, everolimus, sirolimus, tacrolimus
Kruidengeneesmiddelen, bijvoorbeeld:
Sint-janskruid (Hypericum
perforatum)
Anti-allergische middelen (worden gebruikt voor de behandeling van allergieën en/of astma),
bijvoorbeeld:
montelukast, fexofenadine
Antidepressiva (worden gebruikt voor de behandeling van depressie), bijvoorbeeld:
citalopram, escitalopram, sertraline, bupropion
Ontstekingsremmers (worden gebruikt voor de behandeling van ontsteking), bijvoorbeeld:
ibuprofen
H2-antagonisten (worden gebruikt voor het verminderen van maagzuur), bijvoorbeeld:
ranitidine
Hartglycosiden (worden gebruikt voor de behandeling van licht tot matig congestief hartfalen en
een abnormaal hartritme, boezemfibrillatie of atriumfibrillatie genaamd), bijvoorbeeld:
digoxine
Antistollingsmiddelen (worden gebruikt om de vorming en groei van bloedstolsels in het bloed
en de bloedvaten te voorkomen), bijvoorbeeld:
warfarine, dabigatran
Anticonceptiva of voorbehoedsmiddelen (worden gebruikt om zwangerschap te voorkomen):
voorbehoedsmiddelen die via de mond, een injectie of implantaat en ook via huidpleisters
worden toegediend en die ethinylestradiol, norethisteron en andere progestagenen kunnen
bevatten. Deze voorbehoedsmiddelen zijn niet betrouwbaar als effectieve methode voor
geboortebeperking wanneer ze samen met Orkambi worden gebruikt.
Corticosteroïden (worden gebruik voor de behandeling van ontstekingen):
methylprednisolon, prednison
Protonpompremmers (worden gebruikt voor de behandeling van refluxziekte en maagzweren):
omeprazol, esomeprazol, lansoprazol
Orale bloedglucoseverlagende middelen (worden gebruikt voor de behandeling van
type 2-diabetes):
repaglinide
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Er zijn meldingen geweest van vals-positieve resultaten bij urineonderzoeken op tetrahydrocannabinol
(THC - een werkzame stof in cannabis) bij patiënten die Orkambi kregen. De arts van uw kind zal
mogelijk een ander onderzoek aanvragen om de resultaten te verifiëren.
101
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Bij patiënten die ivacaftor,
een bestanddeel van Orkambi,
toegediend kregen, is duizeligheid
gemeld.
Dit kan het vermogen om voertuigen te besturen of machines te gebruiken beïnvloeden.
Als een kind tijdens de inname van Orkambi duizeligheid ondervindt,
wordt aangeraden dat het
kind niet met de fiets rijdt of iets anders doet dat zijn/haar volledige aandacht vereist, totdat de
symptomen verdwenen zijn.
Orkambi bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen
'natriumvrij' is.
3.
Hoe neemt uw kind dit middel in?
Geef uw kind dit geneesmiddel altijd precies zoals de arts van uw kind u dat heeft verteld. Twijfelt u
over het juiste gebruik? Neem dan contact op met de arts.
De arts van uw kind zal de correcte dosering voor uw kind bepalen. Uw kind moet alle andere
geneesmiddelen blijven gebruiken, tenzij de arts van uw kind u zegt te stoppen met het gebruik ervan.
Aanbevolen dosering
De aanbevolen dosering voor patiënten van 2 jaar en ouder staat vermeld in de tabel hieronder.
Orkambi moet ’s ochtends en ’s avonds worden ingenomen (met een tussentijd van 12 uur) met
vetbevattend voedsel.
Er zijn verschillende sterktes van Orkambi afhankelijk van de leeftijd en het gewicht van het kind.
Controleer of uw kind de juiste dosis heeft gekregen (hieronder).
Leeftijd, gewicht
2 tot en met 5 jaar en
minder dan 14 kg
2 tot en met 5 jaar en
14 kg of meer
Product
Orkambi 100 mg/125 mg granulaat in sachet
Orkambi 150 mg/188 mg granulaat in sachet
Dosis
Eén sachet ‘s ochtends;
één sachet ‘s avonds
Eén sachet ‘s ochtends;
één sachet ‘s avonds
Als uw kind matige of ernstige problemen met zijn/haar leverfunctie heeft,
is het mogelijk dat de
arts van uw kind de dosis Orkambi moet verlagen aangezien de lever van uw kind Orkambi niet zo
snel uit zijn/haar lichaam verwijdert als bij kinderen met een normale leverfunctie.
•
Matige leverproblemen:
de dosis kan om de andere dag verlaagd worden: twee sachets op één
dag ('s ochtends en 's avonds), en één sachet de volgende dag (alleen 's ochtends).
•
Ernstige leverproblemen:
de dosis kan verlaagd worden tot één sachet per dag, of minder
vaak.
Wijze van toediening
Orkambi is bestemd voor oraal gebruik (via de mond).
Elk sachet is uitsluitend voor eenmalig gebruik.
U kunt uw kind op elke dag van de week Orkambi beginnen te geven.
Zo geeft u Orkambi-granulaat aan uw kind:
•
Houd het sachet granulaat met de kniplijn naar boven gericht.
•
Schud het sachet voorzichtig om de inhoud naar beneden te laten zakken.
•
Scheur of knip het sachet open langs de kniplijn.
102
•
•
•
Meng de volledige inhoud van een sachet met één theelepel (5 ml) zacht voedsel of vloeistof
aangepast aan de leeftijd. Het voedsel of de vloeistof moet op of beneden kamertemperatuur
zijn. Een aantal voorbeelden van zacht voedsel of vloeistoffen aangepast aan de leeftijd zijn
gepureerd fruit, op smaak gebrachte yoghurt en melk of sap.
Geef het product onmiddellijk na het mengen aan uw kind. Wanneer dat niet mogelijk is, geeft u
het binnen één uur na het mengen. Zorg ervoor dat het mengsel volledig en onmiddellijk wordt
ingenomen.
U dient uw kind kort vóór of na de inname vetbevattend voedsel te geven (hieronder vindt u een
aantal voorbeelden).
Het is belangrijk dat
Orkambi met vetbevattend voedsel wordt ingenomen,
om ervoor te zorgen dat
de juiste hoeveelheid geneesmiddel in het lichaam wordt opgenomen. Maaltijden en snacks die in
richtlijnen voor cystische fibrose worden aanbevolen of maaltijden die in standaard
voedingsrichtlijnen worden aanbevolen, bevatten voldoende vet. Maaltijden of snacks die vet bevatten
zijn bijvoorbeeld voedsel dat is bereid met boter of olie of dat eieren bevat. Voorbeelden van ander
vetbevattend voedsel zijn:
•
Kaas, volle melk, zuivelproducten op basis van volle melk
•
Vlees, olierijke vis
•
Avocado's, hummus, producten op basis van soja (tofu)
•
Voedingsrepen of voedzame drankjes
Heeft uw kind te veel van dit middel ingenomen?
Neem contact op met de arts of apotheker van uw kind voor advies. Neem, indien mogelijk, het
geneesmiddel van uw kind en de bijsluiter met u mee. Uw kind kan bijwerkingen krijgen, waaronder
de bijwerkingen die hieronder in rubriek 4 vermeld staan.
Bent u vergeten uw kind dit middel te geven?
Als er minder dan 6 uur is verstreken sinds het tijdstip waarop uw kind de vergeten dosis had moeten
innemen, geef dan de vergeten dosis met vetbevattend voedsel. Anders wacht u tot de volgende,
geplande dosis, zoals u dat normaal zou doen. Geef uw kind geen dubbele dosis om de vergeten dosis
in te halen.
Als uw kind stopt met het innemen van dit middel
Geef Orkambi aan uw kind zolang als de arts van uw kind u dat heeft aanbevolen. Stop niet tenzij de
arts van uw kind u dit aanraadt. Blijf het geneesmiddel geven zoals de arts u dat heeft opgedragen,
zelfs als uw kind zich beter voelt.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met de arts of
apotheker van uw kind.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken. De bijwerkingen die met Orkambi en met alleen ivacaftor (een van de werkzame stoffen van
Orkambi) zijn gemeld, worden hieronder vermeld en kunnen optreden bij het gebruik van Orkambi.
Ernstige bijwerkingen
van Orkambi zijn verhoogde leverenzymen in het bloed, leverletsel en
verslechtering van vooraf bestaande ernstige leverziekte. De verslechtering van de leverfunctie kan
fataal zijn. Deze ernstige bijwerkingen komen soms voor (komen voor bij minder dan 1 op de
100 gebruikers).
Vertel het de arts van uw kind onmiddellijk
als hij/zij een van de volgende verschijnselen krijgt:
•
Pijn of ongemak rechtsboven in de buik
•
Gele verkleuring van de huid of het oogwit
•
Verlies van eetlust
103
•
•
•
Misselijkheid of braken
Verwardheid
Donkere urine
Andere bijwerkingen
Zeer vaak
(komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
•
Hoest met slijm
•
Verstopte neus
•
Kortademigheid
•
Hoofdpijn
•
Buikpijn
•
Diarree
•
Toename van slijm
•
Misselijkheid
•
Verkoudheid*
•
Duizeligheid*
•
Veranderingen in het type bacteriën in slijm*
Vaak
(komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
•
Beklemd gevoel op de borst
•
Vernauwing van de luchtwegen
•
Verstopte bijholten*
•
Verstopte neus of loopneus
•
Infectie van de bovenste luchtwegen
•
Keelpijn
•
Roodheid van de keel*
•
Huiduitslag
•
Winderigheid
•
Braken
•
Toename van een enzym in het bloed (bloed creatinefosfokinase)
•
Hoge leverenzymwaarden, die te zien zijn in bloedonderzoek
•
Onregelmatige menstruatie of pijn bij de menstruatie
•
Oorpijn, oorongemak*
•
Oorsuizen*
•
Roodheid in het oor*
•
Binnenooraandoening (gevoel van duizeligheid of draaierigheid)*
•
Borstgezwel*
Soms
(komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)
•
Abnormale menstruatie, waaronder het uitblijven ervan of onregelmatige menstruatie, of
frequentere of hevigere menstruatiebloeding
•
Verhoging van de bloeddruk
•
Verstopt oor*
•
Borstontsteking*
•
Vergroting van de borsten bij mannen*
•
Veranderingen of pijn in de tepels*
*Bijwerkingen die alleen voor ivacaftor werden waargenomen.
Bijwerkingen bij kinderen
De bijwerkingen die bij kinderen worden waargenomen, zijn vergelijkbaar met de bijwerkingen die bij
volwassenen en jongeren tot 18 jaar worden waargenomen. Verhoogde leverenzymen in het bloed zijn
echter vaker waargenomen bij jongere kinderen dan bij volwassenen.
104
Het melden van bijwerkingen
Krijgt uw kind last van bijwerkingen, neem dan contact op met de arts of apotheker van uw kind. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos/het
sachet na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag de
apotheker van uw kind wat u met geneesmiddelen moet doen die uw kind niet meer gebruikt. Als u
geneesmiddelen op de juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en
komen ze niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stoffen in dit middel zijn lumacaftor en ivacaftor.
Orkambi 100 mg/125 mg granulaat in sachet:
Elk sachet bevat 100 mg lumacaftor en 125 mg ivacaftor.
Orkambi 150 mg/188 mg granulaat in sachet:
Elk sachet bevat 150 mg lumacaftor en 188 mg ivacaftor.
De andere stoffen in dit middel zijn: microkristallijne cellulose, croscarmellosenatrium, hypromellose-
acetaat-succinaat, povidon (K30) en natriumlaurylsulfaat (zie rubriek 2 ‘Orkambi bevat natrium’).
Hoe ziet Orkambi eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Orkambi 100 mg/125 mg granulaat in sachet is wit tot gebroken wit granulaat.
Orkambi 150 mg/188 mg granulaat in sachet is wit tot gebroken wit granulaat.
Het granulaat wordt geleverd in sachets.
•
Verpakkingsgrootte van 56 sachets (bevat 4 afzonderlijke mapjes met 14 sachets per mapje)
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Ierland
Tel: +353 (0)1 761 7299
105
Fabrikant
Almac Pharma Services (Ireland) Limited
Finnabair Industrial Estate
Dundalk
Co. Louth
A91 P9KD
Ierland
Almac Pharma Services Limited
Seagoe Industrial Estate
Craigavon
BT63 5UA
Verenigd Koninkrijk
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien,
България, Česká
republika, Danmark, Deutschland, Eesti,
France, Hrvatska, Ireland, Ísland,
Κύπρος,
Latvija, Lietuva, Luxembourg/Luxemburg,
Magyarország,
Malta, Nederland, Norge,
Österreich, Polska, Portugal, România,
Slovenija,
Slovenská republika,
Suomi/Finland, Sverige, United Kingdom
(Northern Ireland)
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Tél/Tel/Teл/Tlf/Sími/Τηλ/Puh:
+353 (0) 1 761 7299
Ελλάδα
Vertex
Φαρμακευτική Μο½οπρόσωπη Α½ώ½υμη
Εταιρία
Τηλ:
+30 (211) 2120535
España
Vertex Pharmaceuticals Spain, S.L.
Tel: + 34 91 7892800
Italia
Vertex Pharmaceuticals
(Italy) S.r.l.
Tel: +39 0697794000
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu. Hier vindt u ook verwijzingen naar andere
websites over zeldzame ziektes en hun behandelingen.
106
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht
alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Orkambi 100 mg/125 mg filmomhulde tabletten
Orkambi 200 mg/125 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Orkambi 100 mg/125 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg lumacaftor en 125 mg ivacaftor.
Orkambi 200 mg/125 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 200 mg lumacaftor en 125 mg ivacaftor.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet)
Orkambi 100 mg/125 mg filmomhulde tabletten
Roze, ovaalvormige tabletten (afmetingen: 14 × 7,6 × 4,9 mm) aan een zijde bedrukt met '1V125' in
zwarte inkt.
Orkambi 200 mg/125 mg filmomhulde tabletten
Roze, ovaalvormige tabletten (afmetingen: 14 × 8,4 × 6,8 mm) aan een zijde bedrukt met '2V125' in
zwarte inkt.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Orkambi-tabletten zijn geïndiceerd voor de behandeling van cystische fibrose (CF) bij patiënten van
6 jaar en ouder die homozygoot zijn voor de F508del-mutatie in het cystic fibrosis transmembrane
conductance regulator (CFTR)-gen (zie rubriek 4.2, 4.4 en 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Orkambi dient uitsluitend te worden voorgeschreven door artsen met ervaring in de behandeling van
CF. Wanneer het genotype van de patiënt niet bekend is, dient een accurate en gevalideerde
genotyperingsmethode te worden uitgevoerd om de aanwezigheid van de F508del-mutatie op beide
allelen van het CFTR-gen te bevestigen.
Tabel 1: Doseringsaanbevelingen bij patiënten van 6 jaar en ouder
Leeftijd
Dosis
Totale dagelijkse dosis
6 tot en met 11 jaar
2 tabletten 100 mg lumacaftor/
400 mg lumacaftor/
125 mg ivacaftor elke 12 uur
500 mg ivacaftor
12 jaar en ouder
2 tabletten 200 mg lumacaftor/
800 mg lumacaftor/
125 mg ivacaftor elke 12 uur
500 mg ivacaftor
Patiënten kunnen op elke dag van de week met de behandeling starten.
Dit geneesmiddel dient te worden ingenomen met vetbevattend voedsel. Net vóór of net na het
innemen moet een vetbevattende maaltijd of snack worden gegeten (zie rubriek 5.2).
Vergeten dosis
Als er minder dan 6 uur zijn verstreken na het tijdstip van de vergeten dosis, moet deze dosis met
vetbevattend voedsel worden ingenomen. Als er meer dan 6 uur zijn verstreken, moet de patiënt de
instructie krijgen om te wachten tot de volgende geplande dosis. Er mag geen dubbele dosis worden
ingenomen om een vergeten dosis in te halen.
Gelijktijdig gebruik van CYP3A-remmers
Wanneer met CYP3A-remmers wordt gestart bij patiënten die op dat moment Orkambi innemen, is er
geen dosisaanpassing nodig. Wanneer echter met de behandeling wordt gestart bij patiënten die
krachtige CYP3A-remmers innemen, moet de dosis tijdens de eerste week van de behandeling
verlaagd worden tot één tablet per dag (100 mg lumacaftor/125 mg ivacaftor voor patiënten van 6 tot
en met 11 jaar; 200 mg lumacaftor/125 mg ivacaftor voor patiënten van 12 jaar en ouder) vanwege het
inductie-effect van lumacaftor bij steady-state. Na deze periode dient de aanbevolen dagelijkse dosis
te worden ingenomen.
Wanneer de behandeling gedurende meer dan één week wordt onderbroken en vervolgens wordt
hervat bij gelijktijdig innemen van krachtige CYP3A-remmers, moet de dosis verlaagd worden tot één
tablet per dag (100 mg lumacaftor/125 mg ivacaftor voor patiënten van 6 tot en met 11 jaar; 200 mg
lumacaftor/125 mg ivacaftor voor patiënten van 12 jaar en ouder) gedurende de eerste week na het
hervatten van de behandeling. Na deze periode dient de aanbevolen dagelijkse dosis te worden
ingenomen (zie rubriek 4.5).
Speciale populaties
Nierfunctiestoornis
Voor patiënten met een lichte tot matige nierfunctiestoornis is geen dosisaanpassing nodig.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring
minder dan of gelijk aan 30 ml/min) of terminale nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.4 en 5.2).
Leverfunctiestoornis
Voor patiënten met een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse A) is geen dosisaanpassing
nodig. Voor patiënten met een matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse B) wordt een
dosisverlaging aanbevolen.
Er is geen ervaring met het gebruik van het geneesmiddel bij patiënten met een ernstige
leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C), maar de blootstelling is naar verwachting hoger dan bij
patiënten met een matige leverfunctiestoornis. Na afweging van de risico's en voordelen van de
behandeling dient Orkambi daarom met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een
ernstige leverfunctiestoornis, met een verlaagde dosis (zie rubriek 4.4, 4.8 en 5.2).
Zie Tabel 2 voor dosisaanpassingen voor patiënten met een leverfunctiestoornis.
Leverfunctiestoornis
Dosisaanpassing
Totale dagelijkse dosis
Voor patiënten van 6 tot en met 11 jaar
Lichte
400 mg lumacaftor + 500 mg ivacaftor
leverfunctiestoornis
Geen dosisaanpassing
(Child-Pugh-klasse A)
Voor patiënten van 12 jaar en ouder
800 mg lumacaftor + 500 mg ivacaftor
Voor patiënten van 6 tot en met
Voor patiënten van 6 tot en met 11 jaar
11 jaar
300 mg lumacaftor +
2 tabletten van 100 mg/125 mg
375 mg ivacaftor
's ochtends +
1 tablet van 100 mg/125 mg
Matige
's avonds (12 uur later)
leverfunctiestoornis
(Child-Pugh-klasse B) Voor patiënten van 12 jaar en
Voor patiënten van 12 jaar en ouder
ouder
600 mg lumacaftor +
2 tabletten van 200 mg/125 mg
375 mg ivacaftor
's ochtends +
1 tablet van 200 mg/125 mg
's avonds (12 uur later)
Voor patiënten van 6 tot en met
Voor patiënten van 6 tot en met 11 jaar
11 jaar
200 mg lumacaftor +
1 tablet van 100 mg/125 mg
250 mg ivacaftor
's ochtends +
of
1 tablet van 100 mg/125 mg
een verlaagde dagelijkse dosis
's avonds (12 uur later)
of
Ernstige
een verlaagde dagelijkse dosis
leverfunctiestoornis
(Child-Pugh-klasse C) Voor patiënten van 12 jaar en
Voor patiënten van 12 jaar en ouder
ouder
400 mg lumacaftor +
1 tablet van 200 mg/125 mg
250 mg ivacaftor
's ochtends +
of
1 tablet van 200 mg/125 mg
een verlaagde dagelijkse dosis
's avonds (12 uur later)
of
een verlaagde dagelijkse dosis
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Orkambi bij kinderen jonger dan 2 jaar zijn nog niet vastgesteld.
Er zijn geen gegevens beschikbaar (zie rubriek 5.1).
Wijze van toediening
Voor oraal gebruik.
Patiënten moeten de instructie krijgen om de tabletten in hun geheel door te slikken. Patiënten mogen
de tabletten niet kauwen, breken of oplossen.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Patiënten met CF die heterozygoot zijn voor de F508del-mutatie in het CFTR-gen
Lumacaftor/ivacaftor is niet werkzaam bij patiënten met CF die de F508del-mutatie op één allel
hebben en die een tweede allel hebben met een mutatie die naar verwachting tot een gebrek aan
CFTR-productie leidt of een CFTR dat in vitro niet op ivacaftor reageert (zie rubriek 5.1).
Patiënten met CF die een 'gating'-(klasse-III-)mutatie in het CFTR-gen hebben
Lumacaftor/ivacaftor is niet onderzocht bij patiënten met CF die op één allel een
'gating'-(klasse-III-)mutatie in het CFTR-gen hebben, ongeacht of zij de F508del-mutatie op het
andere allel hebben. Aangezien de blootstelling aan ivacaftor zeer aanzienlijk verlaagd is bij
toediening in combinatie met lumacaftor, mag lumacaftor/ivacaftor niet bij deze patiënten worden
gebruikt.
Respiratoire bijwerkingen
Respiratoire bijwerkingen (bijv. ongemak op de borst, dyspneu, bronchospasme en abnormale
ademhaling) kwamen vaker voor tijdens het opstarten van de behandeling met lumacaftor/ivacaftor.
Ernstige respiratoire voorvallen werden vaker gezien bij patiënten met een procent voorspeld
geforceerd expiratoir volume in 1 seconde (ppFEV1) < 40 en kunnen tot stopzetting van het
geneesmiddel leiden. De klinische ervaring bij patiënten met een ppFEV1 < 40 is beperkt en
aanvullende controle van deze patiënten tijdens het opstarten van de behandeling wordt aanbevolen
(zie rubriek 4.8). Na het opstarten van lumacaftor/ivacaftor is bij sommige patiënten ook een tijdelijke
daling in FEV1 waargenomen. Er is geen ervaring met het opstarten van de behandeling met
lumacaftor/ivacaftor bij patiënten met pulmonale exacerbatie en het is niet raadzaam om de
behandeling op te starten bij patiënten met pulmonale exacerbatie.
Effect op bloeddruk
Bij sommige patiënten die met lumacaftor/ivacaftor werden behandeld, is een verhoogde bloeddruk
waargenomen. De bloeddruk moet bij alle patiënten tijdens de behandeling periodiek worden
gecontroleerd (zie rubriek 4.8).
Patiënten met gevorderde leverziekte
Bij patiënten met CF kunnen er afwijkingen in de leverfunctie, waaronder gevorderde leverziekte,
aanwezig zijn. Bij patiënten met gevorderde leverziekte is een verslechtering van de leverfunctie
gemeld. Decompensatie van de leverfunctie, waaronder leverfalen met de dood als gevolg, is gemeld
bij CF-patiënten met vooraf bestaande cirrose met portale hypertensie die lumacaftor/ivacaftor kregen.
Lumacaftor/ivacaftor dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met gevorderde
leverziekte, en alleen als wordt verwacht dat de voordelen opwegen tegen de risico's. Als
lumacaftor/ivacaftor bij deze patiënten wordt gebruikt, moeten zij na het opstarten van de behandeling
zorgvuldig worden gecontroleerd en moet de dosis worden verlaagd (zie rubriek 4.2, 4.8 en 5.2).
Hepatobiliaire bijwerkingen
Bij patiënten met CF die lumacaftor/ivacaftor kregen, zijn verhoogde transaminasen vaak gemeld. In
sommige gevallen werden deze verhogingen in verband gebracht met gelijktijdige verhogingen in het
totale serumbilirubine. Verhogingen in transaminasen zijn vaker waargenomen bij pediatrische
patiënten dan bij volwassen patiënten (zie rubriek 4.8).
Omdat een verband met leverletsel niet kan worden uitgesloten, wordt aanbevolen om
leverfunctietests (ALAT, ASAT en bilirubine) uit te voeren voordat met lumacaftor/ivacaftor wordt
gestart, elke 3 maanden tijdens het eerste jaar van de behandeling en vervolgens jaarlijks. Voor
patiënten met een voorgeschiedenis van verhogingen in ALAT, ASAT of bilirubine, moeten
frequentere controles worden overwogen.
of ASAT > 5 x de bovengrens van normaal [ULN], ofwel ALAT of ASAT > 3 x ULN met bilirubine
> 2 x ULN en/of klinische geelzucht) moet de toediening van lumacaftor/ivacaftor worden stopgezet
en moeten de laboratoriumonderzoeken zorgvuldig worden gevolgd totdat de afwijkingen verdwenen
zijn. Er moet een grondig onderzoek naar mogelijke oorzaken worden uitgevoerd en patiënten moeten
zorgvuldig gecontroleerd worden op klinische progressie. Nadat de transaminaseverhogingen zijn
verdwenen, moeten de voordelen en risico's van hervatting van de toediening worden overwogen (zie
rubriek 4.2, 4.8 en 5.2).
Interacties met geneesmiddelen
Substraten van CYP3A
Lumacaftor is een krachtige inductor van CYP3A. Gelijktijdige toediening met gevoelige
CYP3A-substraten of CYP3A-substraten met een smalle therapeutische index wordt niet aanbevolen
(zie rubriek 4.5).
Hormonale anticonceptiva, waaronder orale, injecteerbare, transdermale en implanteerbare
anticonceptiva, zijn niet betrouwbaar als effectieve anticonceptiemethode bij gelijktijdige toediening
met Orkambi (zie rubriek 4.5).
Krachtige CYP3A-inductoren
Ivacaftor is een substraat van CYP3A4 en CYP3A5. Gelijktijdige toediening met krachtige
CYP3A-inductoren (bijv. rifampicine, sint-janskruid [Hypericum perforatum]) wordt daarom niet
aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Nierfunctiestoornis
Voorzichtigheid is geboden wanneer lumacaftor/ivacaftor wordt gebruikt bij patiënten met een
ernstige nierfunctiestoornis of terminale nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.2 en 5.2).
Cataract
Bij pediatrische patiënten die met lumacaftor/ivacaftor en ivacaftor in monotherapie werden
behandeld, zijn er gevallen van niet-congenitale vertroebeling van de ooglens zonder impact op het
gezichtsvermogen gemeld. Hoewel er in sommige gevallen andere risicofactoren aanwezig waren
(zoals gebruik van corticosteroïden en blootstelling aan bestraling) kan een mogelijk risico, toe te
schrijven aan ivacaftor, niet worden uitgesloten (zie rubriek 5.3). Bij pediatrische patiënten die de
behandeling met lumacaftor/ivacaftor starten, wordt oogonderzoek vóór en tijdens de behandeling
aanbevolen.
Patiënten na orgaantransplantatie
Lumacaftor/ivacaftor is niet onderzocht bij patiënten met CF die een orgaantransplantatie hebben
ondergaan. Daarom wordt het gebruik niet aanbevolen bij transplantatiepatiënten. Zie rubriek 4.5 voor
interacties met immunosuppressiva.
Natriumgehalte
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen
'natriumvrij' is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Op basis van de blootstelling en de vermelde doses wordt het interactieprofiel als hetzelfde beschouwd
voor alle sterktes en farmaceutische vormen.
indien toegediend als monotherapie. Bij gelijktijdige toediening kunnen andere geneesmiddelen
invloed hebben op lumacaftor/ivacaftor terwijl lumacaftor/ivacaftor ook invloed kan hebben op andere
geneesmiddelen.
Andere geneesmiddelen die effect kunnen hebben op lumacaftor/ivacaftor
Remmers van CYP3A
Gelijktijdige toediening van lumacaftor/ivacaftor met itraconazol, een krachtige CYP3A-remmer, had
geen effect op de blootstelling aan lumacaftor, maar verhoogde de blootstelling aan ivacaftor 4,3 maal.
Vanwege het inductie-effect van lumacaftor op CYP3A bij steady-state, wordt verwacht dat de netto
blootstelling aan ivacaftor bij gelijktijdige toediening met een CYP3A-remmer niet hoger is dan die
zonder toediening van lumacaftor bij een dosis van 150 mg elke 12 uur, de goedgekeurde dosis
ivacaftor voor monotherapie.
Wanneer met CYP3A-remmers wordt gestart bij patiënten die op dat moment lumacaftor/ivacaftor
innemen, is er geen dosisaanpassing nodig. Wanneer echter met lumacaftor/ivacaftor wordt gestart bij
patiënten die krachtige CYP3A-remmers innemen, moet de dosis worden aangepast (zie rubriek 4.2 en
4.4).
Bij gebruik met matige of zwakke CYP3A-remmers wordt geen dosisaanpassing aanbevolen.
Inductoren van CYP3A
Gelijktijdige toediening van lumacaftor/ivacaftor met rifampicine, een krachtige CYP3A-inductor, had
een minimaal effect op de blootstelling aan lumacaftor, maar verlaagde de blootstelling aan ivacaftor
(AUC) met 57%. Gelijktijdige toediening van lumacaftor/ivacaftor met krachtige CYP3A-inductoren
wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Bij gebruik met matige of zwakke CYP3A-inductoren wordt geen dosisaanpassing aanbevolen.
Andere geneesmiddelen waarop lumacaftor/ivacaftor effect kan hebben
CYP3A-substraten
Lumacaftor is een krachtige inductor van CYP3A. Ivacaftor is een zwakke remmer van CYP3A bij
toediening als monotherapie. Het netto effect van behandeling met lumacaftor/ivacaftor is naar
verwachting een sterke CYP3A-inductie. Daarom kan gelijktijdig gebruik van lumacaftor/ivacaftor
met CYP3A-substraten de blootstelling aan deze substraten verlagen (zie rubriek 4.4).
P-gp-substraten
In-vitro-onderzoeken hebben aangetoond dat lumacaftor zowel een remmend als een inducerend effect
op P-gp kan hebben. Bovendien heeft een klinisch onderzoek met ivacaftor in monotherapie
aangetoond dat ivacaftor een zwakke remmer van P-gp is. Daarom kan gelijktijdig gebruik van
lumacaftor/ivacaftor met P-gp-substraten (bijv. digoxine) de blootstelling aan deze substraten
veranderen.
CYP2B6- en CYP2C-substraten
Interactie met CYP2B6- en CYP2C-substraten is niet in vivo onderzocht. In-vitro-onderzoeken geven
aan dat lumacaftor CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 en CYP2C19 kan induceren, hoewel in vitro ook een
remming van CYP2C8 en CYP2C9 is waargenomen. In-vitro-onderzoeken geven bovendien aan dat
ivacaftor CYP2C9 kan remmen. Daarom kan gelijktijdig gebruik van lumacaftor/ivacaftor de
blootstelling aan CYP2C8- en CYP2C9-substraten veranderen (d.w.z. ofwel verhogen of
verminderen), de blootstelling aan CYP2C19-substraten verminderen en de blootstelling aan
CYP2B6-substraten aanzienlijk verminderen.
In-vitro-experimenten tonen aan dat lumacaftor een substraat is voor het `Breast Cancer Resistance
Protein' (BCRP). Gelijktijdige toediening van Orkambi met geneesmiddelen die BCRP remmen, kan
de plasmaconcentratie van lumacaftor verhogen. Lumacaftor remt de organische
aniontransporteiwitten (OAT) 1 en 3. Lumacaftor en ivacaftor zijn remmers van BCRP. Gelijktijdige
toediening van Orkambi met geneesmiddelen die substraten zijn voor OAT1/3 en BCRP-transport kan
de plasmaconcentratie van dergelijke geneesmiddelen verhogen. Lumacaftor en ivacaftor zijn geen
remmers van OATP1B1, OATP1B3 en de organische kationtransporteiwitten (OCT) 1 en 2. Ivacaftor
is geen remmer van OAT1 en OAT3.
Vastgestelde en andere mogelijk significante interacties
Tabel 3 toont het vastgestelde of voorspelde effect van lumacaftor/ivacaftor op andere geneesmiddelen
of het effect van andere geneesmiddelen op lumacaftor/ivacaftor. De informatie gemeld in Tabel 3 is
hoofdzakelijk afkomstig van in-vitro-onderzoeken. De aanbevelingen onder 'Klinische opmerking' in
Tabel 3 zijn gebaseerd op onderzoeken naar interactie, klinische relevantie of voorspelde interacties op
basis van eliminatieroutes. De interacties met de meeste klinische relevantie zijn als eerste vermeld.
Tabel 3:
Vastgestelde en andere mogelijk significante interacties - dosisaanbevelingen voor
gebruik van lumacaftor/ivacaftor met andere geneesmiddelen
Groep van gelijktijdig
toegediend
geneesmiddel:
Naam werkzame stof
Effect
Klinische opmerking
Gelijktijdig toegediende geneesmiddelen met de meeste klinische relevantie
Anti-allergica:
montelukast
LUM, IVA
montelukast
Er wordt geen dosisaanpassing voor
Vanwege de
montelukast aanbevolen. Bij gelijktijdige
inductie van
toediening met lumacaftor/ivacaftor moet
CYP3A/2C8/2C9
gepaste klinische controle worden uitgevoerd.
door LUM
Lumacaftor/ivacaftor kan de blootstelling aan
montelukast verminderen, waardoor de
werkzaamheid ervan kan afnemen.
fexofenadine
LUM, IVA
of
Er kan een dosisaanpassing van fexofenadine
fexofenadine
nodig zijn om het gewenste klinische effect te
Vanwege de
bereiken. Lumacaftor/ivacaftor kan de
mogelijke inductie blootstelling aan fexofenadine wijzigen.
of remming van
P-gp
Antibiotica:
claritromycine,
LUM
Wanneer met claritromycine of telitromycine
telitromycine
IVA
wordt gestart bij patiënten die op dat moment
Vanwege de
lumacaftor/ivacaftor innemen, wordt er geen
remming van
dosisaanpassing van lumacaftor/ivacaftor
CYP3A door
aanbevolen.
claritromycine,
telitromycine
toegediend
geneesmiddel:
Naam werkzame stof
Effect
Klinische opmerking
claritromycine,
Wanneer met lumacaftor/ivacaftor wordt
telitromycine
gestart bij patiënten die op dat moment
Vanwege de
claritromycine of telitromycine innemen,
inductie van
moet de dosis lumacaftor/ivacaftor worden
CYP3A door LUM verlaagd tot één tablet per dag in de eerste
week van de behandeling.
Voor deze antibiotica moet een alternatief,
zoals azitromycine, worden overwogen.
Lumacaftor/ivacaftor kan de blootstelling aan
claritromycine en telitromycine verminderen,
waardoor de werkzaamheid ervan kan
afnemen.
erytromycine
LUM
Bij gelijktijdige toediening met erytromycine
IVA
wordt er geen dosisaanpassing van
Vanwege de
lumacaftor/ivacaftor aanbevolen.
remming van
CYP3A door
erytromycine
erytromycine
Er moet een alternatief voor erytromycine
Vanwege de
worden overwogen, bijvoorbeeld
inductie van
azitromycine. Lumacaftor/ivacaftor kan de
CYP3A door LUM blootstelling aan erytromycine verminderen,
waardoor de werkzaamheid ervan kan
afnemen.
Anticonvulsiva:
carbamazepine,
LUM
fenobarbital, fenytoïne
IVA
Vanwege de
inductie van
CYP3A door deze
anticonvulsiva
carbamazepine,
Gelijktijdig gebruik van lumacaftor/ivacaftor
fenobarbital,
met deze anticonvulsiva wordt niet
fenytoïne
aanbevolen. De blootstelling aan ivacaftor en
Vanwege de
het anticonvulsivum kan aanzienlijk verlaagd
inductie van
zijn, waardoor de werkzaamheid van beide
CYP3A door LUM werkzame stoffen kan afnemen.
Antimycotica:
itraconazol*, ketoconazol, LUM
Wanneer met deze antimycotica wordt gestart
posaconazol, voriconazol IVA
bij patiënten die op dat moment
Vanwege de
lumacaftor/ivacaftor innemen, wordt er geen
remming van
dosisaanpassing aanbevolen.
CYP3A door deze
antimycotica
itraconazol,
De dosis lumacaftor/ivacaftor moet verlaagd
ketoconazol,
worden tot één tablet per dag gedurende de
voriconazol
eerste week van de behandeling wanneer met
lumacaftor/
toegediend
geneesmiddel:
Naam werkzame stof
Effect
Klinische opmerking
Vanwege de
ivacaftor wordt gestart bij patiënten die op dat
inductie van
moment deze antimycotica innemen.
CYP3A door LUM
Gelijktijdig gebruik van lumacaftor/ivacaftor
posaconazol
met deze antimycotica wordt niet aanbevolen.
Vanwege de
Als deze geneesmiddelen noodzakelijk zijn,
inductie van UGT moeten de patiënten zorgvuldig worden
door LUM
gecontroleerd op de doorbraak van
schimmelinfecties. Lumacaftor/ivacaftor kan
de blootstelling aan deze antimycotica
verminderen, waardoor de werkzaamheid
ervan kan afnemen.
fluconazol
LUM
Bij gelijktijdige toediening met fluconazol
IVA
wordt er geen dosisaanpassing van
Vanwege de
lumacaftor/ivacaftor aanbevolen.
remming van
CYP3A door
fluconazol
fluconazol
Er is mogelijk een hogere dosis fluconazol
Vanwege het
nodig om het gewenste klinische effect te
inducerend effect
bereiken. Lumacaftor/ivacaftor kan de
van LUM;
blootstelling aan fluconazol verminderen,
fluconazol wordt
waardoor de werkzaamheid ervan kan
hoofdzakelijk door afnemen.
renale excretie
geklaard als
onveranderd
geneesmiddel; bij
krachtige
inductoren is
echter een
bescheiden
vermindering van
de blootstelling
aan fluconazol
waargenomen.
Anti-inflammatoire
middelen:
LUM, IVA
ibuprofen
ibuprofen
Er kan een hogere dosis ibuprofen nodig zijn
Vanwege de
om het gewenste klinische effect te bereiken.
inductie van
Lumacaftor/ivacaftor kan de blootstelling aan
CYP3A/2C8/2C9
ibuprofen verminderen, waardoor de
door LUM
werkzaamheid ervan kan afnemen.
Antimycobacteriële
middelen:
LUM
rifabutine, rifampicine*,
IVA
rifapentine
Vanwege de
inductie van
CYP3A door
toegediend
geneesmiddel:
Naam werkzame stof
Effect
Klinische opmerking
antimycobacteriële
middelen
Gelijktijdig gebruik van lumacaftor/ivacaftor
rifabutine
met deze antimycobacteriële middelen wordt
Vanwege de
niet aanbevolen. De blootstelling aan
inductie van
ivacaftor zal verminderd zijn, waardoor de
CYP3A door LUM werkzaamheid van lumacaftor/ivacaftor kan
afnemen.
Er kan een hogere dosis rifabutine nodig zijn
om het gewenste klinische effect te bereiken.
Lumacaftor/ivacaftor kan de blootstelling aan
rifabutine verminderen, waardoor de
werkzaamheid ervan kan afnemen.
rifampicine,
rifapentine
Benzodiazepines:
midazolam, triazolam
LUM, IVA
midazolam,
Gelijktijdig gebruik van lumacaftor/ivacaftor
triazolam
met deze benzodiazepines wordt niet
Vanwege de
aanbevolen. Lumacaftor/ivacaftor verlaagt de
inductie van
blootstelling aan midazolam en triazolam,
CYP3A door LUM waardoor de werkzaamheid ervan afneemt.
Hormonale
anticonceptiva:
ethinylestradiol, Hormonale anticonceptiva, waaronder orale,
ethinylestradiol,
norethisteron en
injecteerbare, transdermale en implanteerbare
norethisteron en andere
andere
anticonceptiva, zijn niet betrouwbaar als
progestagenen
progestagenen
effectieve anticonceptiemethode bij
Vanwege de
gelijktijdige toediening met
inductie van
lumacaftor/ivacaftor. Lumacaftor/ivacaftor
CYP3A/UGT door kan de blootstelling aan hormonale
LUM
anticonceptiva verminderen, waardoor de
werkzaamheid ervan kan afnemen.
Immunosuppressiva:
ciclosporine, everolimus, LUM, IVA
sirolimus, tacrolimus
(gebruikt na
ciclosporine,
Gelijktijdig gebruik van lumacaftor/ivacaftor
orgaantransplantatie)
everolimus,
met deze immunosuppressiva wordt niet
sirolimus,
aanbevolen. Lumacaftor/ivacaftor verlaagt de
tacrolimus
blootstelling aan deze immunosuppressiva,
Vanwege de
waardoor de werkzaamheid van deze
inductie van
immunosuppressiva kan afnemen. Het
CYP3A door LUM gebruik van lumacaftor/ivacaftor bij patiënten
die een orgaantransplantatie hebben
ondergaan is niet onderzocht.
toegediend
geneesmiddel:
Naam werkzame stof
Effect
Klinische opmerking
Protonpompremmers:
esomeprazol, lansoprazol, LUM, IVA
omeprazol
esomeprazol,
Er kan een hogere dosis van deze
lansoprazol,
protonpompremmers nodig zijn om het
omeprazol
gewenste klinische effect te bereiken.
Vanwege de
Lumacaftor/ivacaftor kan de blootstelling aan
inductie van
deze protonpompremmers verminderen,
CYP3A/2C19 door waardoor de werkzaamheid ervan kan
LUM
afnemen.
Kruidengeneesmiddelen:
Sint-janskruid
LUM
Gelijktijdig gebruik van lumacaftor/ivacaftor
(Hypericum perforatum)
IVA
met sint-janskruid wordt niet aanbevolen. De
Vanwege de
blootstelling aan ivacaftor wordt verminderd,
inductie van
waardoor de werkzaamheid van
CYP3A door
lumacaftor/ivacaftor kan afnemen.
sint-janskruid
Andere gelijktijdig toegediende geneesmiddelen met klinische relevantie
Antiaritmica:
digoxine
LUM, IVA
of digoxine
De serumspiegel van digoxine dient
Vanwege de
gecontroleerd te worden en de dosis dient te
mogelijke inductie worden getitreerd om het gewenste klinische
of remming van
effect te bereiken. Lumacaftor/ivacaftor kan
P-gp
de blootstelling aan digoxine wijzigen.
Anticoagulantia:
dabigatran
LUM, IVA
of dabigatran
Bij gelijktijdige toediening met
Vanwege de
lumacaftor/ivacaftor moet gepaste klinische
mogelijke inductie controle worden uitgevoerd. Er kan een
of remming van
dosisaanpassing van dabigatran nodig zijn om
P-gp
het gewenste klinische effect te bereiken.
Lumacaftor/ivacaftor kan de blootstelling aan
dabigatran wijzigen.
warfarine
LUM, IVA
of warfarine
Wanneer warfarine samen met
Vanwege de
lumacaftor/ivacaftor moet worden toegediend,
mogelijke inductie moet de international normalised ratio (INR)
of remming van
worden gecontroleerd. Lumacaftor/ivacaftor
CYP2C9 door
kan de blootstelling aan warfarine wijzigen.
LUM
toegediend
geneesmiddel:
Naam werkzame stof
Effect
Klinische opmerking
Antidepressiva:
citalopram, escitalopram, LUM, IVA
sertraline
citalopram,
Er kan een hogere dosis van deze
escitalopram,
antidepressiva nodig zijn om het gewenste
sertraline
klinische effect te bereiken.
Vanwege de
Lumacaftor/ivacaftor kan de blootstelling aan
inductie van
deze antidepressiva verminderen, waardoor
CYP3A/2C19 door de werkzaamheid ervan kan afnemen.
LUM
bupropion
LUM, IVA
bupropion
Er kan een hogere dosis bupropion nodig zijn
Vanwege de
om het gewenste klinische effect te bereiken.
inductie van
Lumacaftor/ivacaftor kan de blootstelling aan
CYP2B6 door
bupropion verminderen, waardoor de
LUM
werkzaamheid ervan kan afnemen.
Systemische
corticosteroïden:
LUM, IVA
methylprednisolon,
prednison
methylprednisolon, Er kan een hogere dosis van deze systemische
prednison
corticosteroïden nodig zijn om het gewenste
Vanwege de
klinische effect te bereiken.
inductie van
Lumacaftor/ivacaftor kan de blootstelling aan
CYP3A door LUM methylprednisolon en prednison verminderen,
waardoor de werkzaamheid ervan kan
afnemen.
H2-blokkers:
ranitidine
LUM, IVA
of ranitidine
Er kan een dosisaanpassing van ranitidine
Vanwege de
nodig zijn om het gewenste klinische effect te
mogelijke inductie bereiken. Lumacaftor/ivacaftor kan de
of remming van
blootstelling aan ranitidine wijzigen.
P-gp
Oraal diabeticum:
repaglinide
LUM, IVA
repaglinide
Er kan een hogere dosis repaglinide nodig
Vanwege de
zijn om het gewenste klinische effect te
inductie van
bereiken. Lumacaftor/ivacaftor kan de
CYP3A/2C8 door blootstelling aan repaglinide verminderen,
LUM
waardoor de werkzaamheid ervan kan
afnemen.
Annotatie: = verhoging, = verlaging, = geen verandering; LUM = lumacaftor; IVA = ivacaftor.
* Op basis van klinisch onderzoek naar interacties. Alle andere interacties die worden vermeld, zijn op basis van
voorspellingen.
Er zijn meldingen geweest van vals-positieve resultaten bij urineonderzoeken op tetrahydrocannabinol
(THC) bij patiënten die Orkambi kregen. Er moet een alternatieve bevestigingsmethode worden
overwogen om de resultaten te verifiëren.
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens (minder dan 300 zwangerschapsuitkomsten) over
het gebruik van lumacaftor/ivacaftor bij zwangere vrouwen. De resultaten van dieronderzoek met
lumacaftor en ivacaftor duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft
ontwikkelings- en reproductietoxiciteit, terwijl met ivacaftor alleen effecten werden opgemerkt bij
maternaal toxische doses (zie rubriek 5.3). Uit voorzorg heeft het de voorkeur het gebruik van
lumacaftor/ivacaftor te vermijden tijdens de zwangerschap, tenzij de klinische toestand van de moeder
behandeling met lumacaftor/ivacaftor noodzakelijk maakt.
Borstvoeding
Het is niet bekend of lumacaftor en/of ivacaftor en de metabolieten in de moedermelk worden
uitgescheiden. Uit beschikbare farmacokinetische gegevens bij dieren blijkt dat zowel lumacaftor als
ivacaftor in de melk van zogende vrouwelijke ratten worden uitgescheiden. Daarom kunnen risico's
voor het zogende kind niet worden uitgesloten. Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden
gestaakt of dat behandeling met lumacaftor/ivacaftor moet worden gestaakt dan wel niet moet worden
ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor
de vrouw in overweging moeten worden genomen.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens van mensen beschikbaar over de effecten van lumacaftor en/of ivacaftor op de
vruchtbaarheid. Lumacaftor had geen effecten op vruchtbaarheids- en reproductieve prestatie-indexen
bij mannelijke en vrouwelijke ratten. Ivacaftor verlaagde de vruchtbaarheids- en reproductieve
prestatie-indexen bij mannelijke en vrouwelijke ratten (zie rubriek 5.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Ivacaftor, een van de werkzame stoffen in Orkambi, heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op
het vermogen om machines te bedienen. Ivacaftor kan duizeligheid veroorzaken (zie rubriek 4.8).
Patiënten die last hebben van duizeligheid terwijl zij Orkambi innemen, moeten het advies krijgen om
geen voertuigen te besturen of machines te bedienen totdat de symptomen verdwenen zijn.
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De vaakst voorkomende bijwerkingen in klinische fase 3-onderzoeken waren dyspneu (14,0% t.o.v.
7,8% met placebo), diarree (11,0% t.o.v. 8,4% met placebo) en nausea (10,2% t.o.v. 7,6% met
placebo).
Ernstige bijwerkingen waren onder meer hepatobiliaire voorvallen, bijv. verhogingen in
transaminasen, cholestatische hepatitis en hepatische encefalopathie.
In Tabel 4 worden de bijwerkingen weergegeven die werden waargenomen in de
placebogecontroleerde fase 3-onderzoeken van 24 weken (onderzoek 809-103 en 809-104) bij
patiënten van 12 jaar en ouder en in een placebogecontroleerd onderzoek van 24 weken bij patiënten
van 6 tot en met 11 jaar (onderzoek 809-109) die homozygoot zijn voor de F508del-mutatie in het
CFTR-gen. Deze bijwerkingen staan vermeld volgens systeem/orgaanklasse en frequentie. De
bijwerkingen die zijn waargenomen met ivacaftor alleen, worden ook gegeven in Tabel 4. De
bijwerkingen worden gerangschikt volgens de frequentieclassificatie van MedDRA: zeer vaak
( 1/10); vaak ( 1/100, < 1/10); soms ( 1/1.000, < 1/100); zelden ( 1/10.000, < 1/1.000); zeer
zelden (< 1/10.000) en niet bekend (de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden
bepaald).
Tabel 4: Bijwerkingen bij met lumacaftor/ivacaftor behandelde patiënten en bij patiënten
behandeld met ivacaftor alleen
Systeem/orgaanklasse
Frequentie
Bijwerkingen
Infecties en parasitaire
zeer vaak
Nasofaryngitis*
aandoeningen
vaak
Bovensteluchtweginfectie, rhinitis
Bloedvataandoeningen
soms
Hypertensie
Zenuwstelselaandoeningen
zeer vaak
Hoofdpijn, duizeligheid*
soms
Hepatische encefalopathie
Evenwichtsorgaan- en
vaak
Oorpijn*, oorongemak*, tinnitus*,
ooraandoeningen
trommelvlieshyperemie*, vestibulaire
aandoening*
soms
Oorcongestie*
Ademhalingsstelsel-,
zeer vaak
Neusverstopping, dyspneu, productieve hoest,
borstkas- en
sputum toegenomen
mediastinumaandoeningen
vaak
Afwijkende ademhaling, orofaryngeale pijn,
bijholteverstopping*, rinorroe,
farynx-erytheem*, bronchospasme
Maagdarmstelselaandoeningen zeer vaak
Abdominale pijn*, bovenbuikpijn, diarree,
nausea
vaak
Flatulentie, braken
Lever- en galaandoeningen
vaak
Transaminaseverhogingen
soms
Cholestatische hepatitis
Huid- en
vaak
Rash
onderhuidaandoeningen
Voortplantingsstelsel- en
vaak
Onregelmatige menstruatie, dysmenorroe,
borstaandoeningen
metrorragie, borstgezwel*
soms
Menorragie, amenorroe, polymenorroe,
borstontsteking*, gynaecomastie*,
tepelaandoening*, tepelpijn*, oligomenorroe
zeer vaak
Bacteriën in sputum*
Onderzoeken
vaak
Bloed creatinefosfokinase verhoogd
soms
Bloeddruk verhoogd
*Bijwerkingen en frequenties waargenomen bij patiënten in klinische onderzoeken met ivacaftor in monotherapie.
1 patiënt op de 738
2 patiënten op de 738
De veiligheidsgegevens afkomstig van 1.029 patiënten in de leeftijd van 12 jaar en ouder die
homozygoot waren voor de F508del-mutatie in het CFTR-gen en die aanvullend gedurende maximaal
96 weken met lumacaftor/ivacaftor behandeld werden in het vervolgonderzoek naar veiligheid en
werkzaamheid op lange termijn (onderzoek 809-105), waren vergelijkbaar met de gegevens afkomstig
van de placebogecontroleerde onderzoeken van 24 weken (zie rubriek 5.1).
Hepatobiliaire bijwerkingen
Tijdens onderzoek 809-103 en 809-104 was de incidentie van maximale transaminasewaarden (ALAT
of ASAT) > 8, > 5 en > 3 x ULN respectievelijk 0,8%, 2,0% en 5,2% bij patiënten die
lumacaftor/ivacaftor kregen en 0,5%, 1,9%, en 5,1% bij patiënten die placebo kregen. De incidentie
van transaminase-gerelateerde bijwerkingen was 5,1% bij patiënten die lumacaftor/ivacaftor kregen en
4,6% bij degenen die placebo kregen. Zeven patiënten die lumacaftor/ivacaftor kregen, hadden
ernstige lever-gerelateerde bijwerkingen met verhoogde transaminasen, waaronder 3 patiënten met een
gelijktijdige verhoging van het totale bilirubine. Na stopzetting van lumacaftor/ivacaftor daalden de
resultaten van de leverfunctietesten tot de uitgangswaarde of verbeterden ze aanzienlijk bij alle
patiënten (zie rubriek 4.4).
Bij een van de 7 patiënten met vooraf bestaande cirrose en/of portale hypertensie die
lumacaftor/ivacaftor kregen in de placebogecontroleerde fase 3-onderzoeken werd een verslechtering
van de leverfunctie waargenomen met verhoogde ALAT, ASAT, bilirubine en leverencefalopathie.
Deze bijwerking trad binnen 5 dagen na aanvang van de behandeling op en verdween weer na
stopzetting van lumacaftor/ivacaftor (zie rubriek 4.4).
Postmarketinggevallen van decompensatie van de leverfunctie, waaronder leverfalen met de dood als
gevolg, zijn gemeld bij CF-patiënten met vooraf bestaande cirrose met portale hypertensie die met
lumacaftor/ivacaftor werden behandeld (zie rubriek 4.4).
Respiratoire bijwerkingen
Tijdens onderzoek 809-103 en 809-104 was de incidentie van respiratoire bijwerkingen (bijv.
borstongemak, dyspneu, bronchospasme en afwijkende ademhaling) 26,3% bij patiënten die met
lumacaftor/ivacaftor behandeld werden en 17,0% bij degenen die placebo kregen. Deze bijwerkingen
kwamen vaker voor bij patiënten met een lagere FEV1 vóór de behandeling. Ongeveer drie kwart van
de bijwerkingen ontstond in de eerste behandelingsweek en bij de meeste patiënten verdwenen deze
bijwerkingen zonder dat de toediening onderbroken werd. De meeste bijwerkingen waren van lichte of
matige ernst, waren niet-levensbedreigend en leidden niet tot stopzetting van de behandeling (zie
rubriek 4.4).
Tijdens een 24 weken durend, open-label, klinisch fase 3b-onderzoek (onderzoek 809-011 [Deel B])
bij 46 patiënten in de leeftijd van 12 jaar en ouder met gevorderde longziekte (ppFEV1 < 40)
[gemiddelde ppFEV1 in de uitgangssituatie 29,1 (bereik: 18,3 tot 42,0)] was de incidentie van
respiratoire bijwerkingen 65,2%. In de subgroep van 28 patiënten die startten met de volledige dosis
lumacaftor/ivacaftor (2 tabletten elke 12 uur) was de incidentie 71,4%, en bij de 18 patiënten die
startten met een verlaagde dosis lumacaftor/ivacaftor (1 tablet elke 12 uur gedurende maximaal
2 weken en vervolgens verhoogd tot de volledige dosis) was de incidentie 55,6%. Van de patiënten die
startten met de volledige dosis lumacaftor/ivacaftor had één patiënt een ernstige respiratoire
bijwerking, werd vervolgens bij drie patiënten de dosis verlaagd en stopten drie patiënten met de
behandeling. Er werden geen ernstige respiratoire bijwerkingen, dosisverlagingen of stopzettingen van
de behandeling waargenomen bij patiënten die startten met de halve dosis (zie rubriek 4.4).
Menstruatiestoornissen
Tijdens onderzoek 809-103 en 809-104 was de incidentie van gecombineerde menstruatiestoornissen
(amenorroe, dysmenorroe, menorragie, onregelmatige menstruatie, metrorragie, oligomenorroe en
polymenorroe) 9,9% bij vrouwelijke patiënten die met lumacaftor/ivacaftor behandeld werden en
1,7% bij vrouwen die placebo kregen. Deze menstruatiestoornissen kwamen vaker voor in de
subgroep van vrouwelijke patiënten die hormonale anticonceptiva gebruikten (25,0%) dan bij
patiënten die geen hormonale anticonceptiva gebruikten (3,5%) (zie rubriek 4.5). De meeste van deze
reacties waren van lichte of matige ernst en waren niet-levensbedreigend. Bij patiënten die met
lumacaftor/ivacaftor behandeld werden, verdween ongeveer twee derde van deze reacties weer en de
mediane duur ervan was 10 dagen.
Tijdens onderzoek 809-103 en 809-104 werden bijwerkingen die verband hielden met een verhoogde
bloeddruk (bijv. hypertensie, bloeddruk verhoogd) gemeld bij 0,9% (7/738) van de patiënten die met
lumacaftor/ivacaftor werden behandeld en bij geen enkele patiënt die met placebo werd behandeld.
Bij de patiënten die met lumacaftor/ivacaftor werden behandeld (gemiddelde bloeddruk in de
uitgangssituatie: systolisch 114 mmHg en diastolisch 69 mmHg) bedroeg de maximale verhoging in
gemiddelde systolische en diastolische bloeddruk ten opzichte van de uitgangssituatie respectievelijk
3,1 mmHg en 1,8 mmHg. Bij de patiënten die placebo kregen (gemiddelde bloeddruk in de
uitgangssituatie: systolisch 114 mmHg en diastolisch 69 mmHg) bedroeg de maximale verhoging in
gemiddelde systolische en diastolische bloeddruk ten opzichte van de uitgangssituatie respectievelijk
0,9 mmHg en 0,9 mmHg.
Het percentage patiënten met een systolische bloeddrukwaarde > 140 mmHg of een diastolische
bloeddruk > 90 mmHg op ten minste twee tijdstippen bedroeg respectievelijk 3,4% en 1,5% bij de
patiënten die met lumacaftor/ivacaftor werden behandeld, ten opzichte van 1,6% en 0,5% bij de
patiënten die placebo kregen (zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
Er werden veiligheidsgegevens beoordeeld bij 60 patiënten van 2 tot en met 5 jaar
(onderzoek 809-115), bij 161 patiënten van 6 tot en met 11 jaar (onderzoek 809-106 en 809-109) en
bij 194 patiënten van 12 tot en met 17 jaar met CF die homozygoot zijn voor de F508del-mutatie en
die lumacaftor/ivacaftor kregen in klinische onderzoeken. Patiënten van 12 tot en met 17 jaar werden
opgenomen in onderzoek 809-103 en 809-104.
Het veiligheidsprofiel voor deze pediatrische patiënten komt over het algemeen overeen met dat voor
volwassen patiënten.
Gegevens over de veiligheid op lange termijn afkomstig van een 96 weken durend vervolgonderzoek
(onderzoek 809-116) bij 57 patiënten van 2 jaar en ouder die homozygoot waren voor de
F508del-mutatie in het CFTR-gen kwamen in het algemeen overeen met het 24 weken durende
hoofdonderzoek bij patiënten van 2 tot en met 5 jaar (onderzoek 809-115) en de veiligheidsgegevens
bij patiënten van 6 tot en met 11 jaar.
Gegevens over de veiligheid op lange termijn afkomstig van een 96 weken durend vervolgonderzoek
bij 239 patiënten van 6 jaar en ouder die homozygoot waren voor de F508del-mutatie in het CFTR-gen
(onderzoek 809-110) kwamen in het algemeen overeen met de 24 weken durende hoofdonderzoeken
bij patiënten van 6 tot en met 11 jaar (onderzoek 809-106 en onderzoek 809-109).
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen voor patiënten van 6 tot en met 11 jaar
Hepatobiliaire bijwerkingen
Tijdens het 24 weken durende, open-label, klinische fase 3-onderzoek bij 58 patiënten in de leeftijd
van 6 tot en met 11 jaar (onderzoek 809-106) was de incidentie van maximale transaminasewaarden
(ALAT of ASAT) > 8, > 5 en > 3 x ULN respectievelijk 5,3%, 8,8% en 19,3%. Geen enkele patiënt
had totale bilirubinewaarden > 2 x ULN. Bij alle patiënten met transaminaseverhogingen werd de
toediening van lumacaftor/ivacaftor gehandhaafd of na onderbreking met succes hervat, behalve bij
1 patiënt die definitief met de behandeling stopte.
Tijdens het 24 weken durende, placebogecontroleerde, klinische fase 3-onderzoek bij 204 patiënten in
de leeftijd van 6 tot en met 11 jaar (onderzoek 809-109) was de incidentie van maximale
transaminasewaarden (ALAT of ASAT) > 8, > 5 en > 3 x ULN respectievelijk 1,0%, 4,9% en 12,6%
bij de patiënten die lumacaftor/ivacaftor kregen en 2,0%, 3,0% en 7,9% bij de patiënten die placebo
kregen. Geen enkele patiënt had totale bilirubinewaarden > 2 x ULN. Twee patiënten in de groep die
lumacaftor/ivacaftor kreeg en twee patiënten in de placebogroep stopten definitief met de behandeling
vanwege transaminaseverhogingen.
Tijdens het 24 weken durende, open-label, klinische fase 3-onderzoek (onderzoek 809-106) bij
58 patiënten in de leeftijd van 6 tot en met 11 jaar (gemiddelde ppFEV1 in de uitgangssituatie was
91,4) was de incidentie van respiratoire bijwerkingen 6,9% (4/58).
Tijdens het 24 weken durende, placebogecontroleerde, klinische fase 3-onderzoek
(onderzoek 809-109) bij patiënten in de leeftijd van 6 tot en met 11 jaar (gemiddelde ppFEV1 in de
uitgangssituatie was 89,8) was de incidentie van respiratoire bijwerkingen 18,4% bij patiënten die
lumacaftor/ivacaftor kregen en 12,9% bij patiënten die placebo kregen. Tijdens seriële
spirometriebeoordelingen na toediening werd bij het begin van de behandeling een daling in ppFEV1
waargenomen. De absolute verandering van vóór toediening tot 4 tot 6 uur na toediening was -7,7 op
dag 1 en -1,3 op dag 15 bij patiënten die lumacaftor/ivacaftor kregen. De daling na toediening was
verdwenen in week 16.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
Er is geen specifiek antidotum beschikbaar voor overdosering met lumacaftor/ivacaftor. De
behandeling van een overdosering bestaat uit algemene ondersteunende maatregelen, waaronder
controle van de vitale functies en observatie van de klinische toestand van de patiënt.
Bijwerkingen die met een verhoogde incidentie van 5% optraden in de supratherapeutische
doseringsperiode ten opzichte van de therapeutische doseringsperiode waren hoofdpijn,
gegeneraliseerde rash en verhoogde transaminase.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Overige respiratoire middelen; ATC-code: R07AX30
Werkingsmechanisme
Het CFTR-eiwit is een chloridekanaal dat aanwezig is op het oppervlak van epitheelcellen in meerdere
organen. De F508del-mutatie beïnvloedt het CFTR-eiwit op meerdere manieren, voornamelijk door
een defect te veroorzaken in cellulaire verwerking en cellulair transport waardoor de hoeveelheid
CFTR op het celoppervlak afneemt. De geringe hoeveelheid F508del-CFTR die het celoppervlak
bereikt, heeft weinig open kanalen (lage channel-open probability) (defecte 'channel-gating').
Lumacaftor is een CFTR-corrector die rechtstreeks inwerkt op het F508del-CFTR om de cellulaire
verwerking en het cellulaire transport ervan te verbeteren, waardoor de hoeveelheid functioneel CFTR
op het celoppervlak toeneemt. Ivacaftor versterkt de werking van CFTR en zorgt voor een toename in
het chloridetransport door het aantal open kanalen (of 'gating') van het CFTR-eiwit aan het
celoppervlak te vergroten. Het gecombineerde effect van lumacaftor en ivacaftor zorgt voor een
toename van de hoeveelheid en werking van het F508del-CFTR op het celoppervlak, wat tot een
toename in het transport van chloride-ionen leidt. De precieze mechanismen waarmee lumacaftor de
cellulaire verwerking en het cellulaire transport van F508del-CFTR verbetert en ivacaftor het
F508del-CFTR versterkt, zijn niet bekend.
Effecten op zweetchloride
In een dubbelblind, placebogecontroleerd klinisch fase 2-onderzoek bij patiënten met CF van 18 jaar
en ouder werden de veranderingen in zweetchloride als gevolg van lumacaftor alleen of in combinatie
met ivacaftor onderzocht. In dit onderzoek kregen 10 patiënten (homozygoot voor de
F508del-CFTR-mutatie) gedurende 28 dagen alleen lumacaftor in een dosis van 400 mg elke 12 uur,
waarna gedurende nog eens 28 dagen ivacaftor werd toegevoegd in een dosis van 250 mg elke 12 uur,
terwijl 25 patiënten (homozygoot of heterozygoot voor F508del) placebo kregen. Het
behandelingsverschil tussen lumacaftor alleen, in een dosis van 400 mg elke 12 uur, en placebo werd
beoordeeld op basis van de gemiddelde verandering in zweetchloride vanaf de uitgangssituatie tot
dag 28 en was statistisch significant bij -8,2 mmol/l (95%-BI: -14, -2). Het behandelingsverschil
tussen de combinatie 400 mg lumacaftor/250 mg ivacaftor elke 12 uur en placebo werd beoordeeld op
basis van de gemiddelde verandering in zweetchloride vanaf de uitgangssituatie tot dag 56 en was
statistisch significant bij -11 mmol/l (95%-BI: -18, -4).
In onderzoek 809-109 (zie Klinische werkzaamheid en veiligheid) was bij patiënten van 6 tot en met
11 jaar die homozygoot waren voor de F508del-CFTR-mutatie, het behandelingsverschil (kleinste
kwadratengemiddelde) in zweetchloride voor de absolute verandering in week 24 vergeleken met
placebo -24,9 mmol/l (nominale P < 0,0001). Het behandelingsverschil (kleinste
kwadratengemiddelde) in zweetchloride voor de gemiddelde absolute verandering op dag 15 en in
week 4 vergeleken met placebo was -20,8 mmol/l (95%-BI: -23,4; -18,2; nominale P < 0,0001).
Veranderingen in FEV1
Veranderingen in ppFEV1 als gevolg van lumacaftor alleen of in combinatie met ivacaftor werden ook
onderzocht in het dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 2-onderzoek bij patiënten met CF van
18 jaar en ouder. Het behandelingsverschil tussen 400 mg lumacaftor alleen elke 12 uur en placebo
beoordeeld als gemiddelde absolute verandering in ppFEV1 bedroeg -4,6 procentpunten (95%-BI: -9,6;
0,4) vanaf de uitgangssituatie tot dag 28; 4,2 procentpunten (95%-BI: -1,3; 9,7) vanaf de
uitgangssituatie tot dag 56 en 7,7 procentpunten (95%-BI: 2,6; 12,8; statistisch significant) vanaf
dag 28 tot dag 56 (na toevoeging van ivacaftor aan lumacaftor in monotherapie).
Verlaging van de hartfrequentie
Tijdens de 24 weken durende, placebogecontroleerde fase 3-onderzoeken werd op dag 1 en dag 15
ongeveer 4 tot 6 uur na toediening een maximale verlaging van de gemiddelde hartfrequentie van
6 slagen/minuut ten opzichte van de uitgangssituatie waargenomen. In deze onderzoeken werd de
hartfrequentie na dag 15 niet gecontroleerd in de periode na toediening. Bij patiënten die met
lumacaftor/ivacaftor werden behandeld, varieerde de verandering in gemiddelde hartfrequentie
voorafgaand aan toediening vanaf week 4 tussen 1 en 2 slagen/minuut onder de uitgangswaarde. Het
percentage patiënten met een hartfrequentie < 50 slagen/minuut tijdens de behandeling bedroeg 11%
bij patiënten die lumacaftor/ivacaftor kregen en 4,9% bij patiënten die placebo kregen.
Elektrofysiologie van het hart
In een grondig, klinisch onderzoek met betrekking tot de QT-tijd werden er geen betekenisvolle
veranderingen in de QTc-tijd of bloeddruk waargenomen met 600 mg lumacaftor eenmaal
daags/250 mg ivacaftor elke 12 uur en 1.000 mg lumacaftor eenmaal daags/450 mg ivacaftor elke
12 uur.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Onderzoeken bij patiënten met CF in de leeftijd van 12 jaar en ouder die homozygoot zijn voor de
F508del-mutatie in het CFTR-gen
De werkzaamheid van lumacaftor/ivacaftor bij patiënten met CF die homozygoot zijn voor de
F508del-mutatie in het CFTR-gen werd onderzocht in twee gerandomiseerde, dubbelblinde,
placebogecontroleerde klinische onderzoeken met 1.108 klinisch stabiele CF-patiënten van wie
737 patiënten gerandomiseerd werden naar en behandeld met lumacaftor/ivacaftor. In beide
onderzoeken werden de patiënten in een verhouding van 1:1:1 gerandomiseerd naar 600 mg
ivacaftor elke 12 uur of placebo. Gedurende 24 weken namen de patiënten het
onderzoeksgeneesmiddel in met vetbevattend voedsel naast hun voorgeschreven CF-behandeling (bijv.
bronchodilatantia, inhalatieantibiotica, dornase alfa en hypertone zoutoplossing). De patiënten in deze
onderzoeken kwamen in aanmerking voor deelname aan een geblindeerd vervolgonderzoek.
In onderzoek 809-103 werden 549 patiënten met CF van 12 jaar en ouder (gemiddelde leeftijd
25,1 jaar) onderzocht die bij de screening een procent voorspelde FEV1 (ppFEV1) tussen 40-90
(gemiddelde ppFEV1 60,7 in de uitgangssituatie [bereik: 31,1 tot 94,0]) hadden. In onderzoek 809-104
werden 559 patiënten van 12 jaar en ouder (gemiddelde leeftijd 25,0 jaar) onderzocht die bij de
screening een ppFEV1 tussen 40-90 (gemiddelde ppFEV1 60,5 in de uitgangssituatie [bereik: 31,3 tot
99,8]) hadden. Patiënten met een voorgeschiedenis van kolonisatie met organismen zoals
Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa of Mycobacterium abscessus, of met 3 of meer
abnormale leverfunctietesten (ALAT, ASAT, AF, GGT 3 maal de ULN of totale bilirubine 2 maal
de ULN) werden uitgesloten.
In beide onderzoeken was het primaire eindpunt voor de werkzaamheid de absolute verandering in
ppFEV1 vanaf de uitgangssituatie tot week 24. Andere variabelen voor de werkzaamheid waren de
relatieve verandering in ppFEV1 vanaf de uitgangssituatie, de absolute verandering in BMI vanaf de
uitgangssituatie, de absolute verandering in respiratoir domein van de CFQ-R vanaf de
uitgangssituatie, het percentage patiënten dat 5% relatieve verandering in ppFEV1 bereikte vanaf de
uitgangssituatie tot week 24 en het aantal pulmonale exacerbaties (waaronder die waarvoor
hospitalisatie of intraveneuze antibioticatherapie noodzakelijk is) tot en met week 24.
In beide onderzoeken leidde de behandeling met lumacaftor/ivacaftor tot een statistisch significante
verbetering in ppFEV1 (Tabel 5). De gemiddelde verbetering in ppFEV1 trad snel op (dag 15) en bleef
gedurende de behandelingsperiode van 24 weken behouden. Op dag 15 was het behandelingsverschil
tussen 400 mg lumacaftor/250 mg ivacaftor elke 12 uur en placebo voor de gemiddelde absolute
verandering (95%-BI) in ppFEV1 vanaf de uitgangssituatie 2,51 procentpunten in de samengevoegde
onderzoeken 809-103 en 809-104 (P < 0,0001). De verbeteringen in ppFEV1 werden waargenomen
ongeacht leeftijd, ziekte-intensiteit, geslacht en geografisch gebied. Aan de fase 3-onderzoeken met
lumacaftor/ivacaftor namen 81 patiënten deel met een ppFEV1 < 40 in de uitgangssituatie. Het
behandelingsverschil in deze subgroep was vergelijkbaar met het verschil dat werd waargenomen bij
patiënten met een ppFEV1 40. In de samengevoegde onderzoeken 809-103 en 809-104 was het
behandelingsverschil tussen 400 mg lumacaftor/250 mg ivacaftor elke 12 uur en placebo voor de
gemiddelde absolute verandering (95%-BI) in ppFEV1 vanaf de uitgangssituatie tot week 24
3,39 procentpunten (P = 0,0382) voor patiënten met een ppFEV1 < 40 en 2,47 procentpunten
(P < 0,0001) voor patiënten met een ppFEV1 40.
Tabel 5: Samenvatting van de primaire en belangrijkste secundaire uitkomsten in
onderzoek 809-103 en onderzoek 809-104*
Onderzoek 809-103
Onderzoek 809-104
Samengevoegd
(onderzoek 809-103 en
onderzoek 809-104)
400 mg LUM elke
400 mg LUM
400 mg LUM
Placebo
12 uur/250 mg
Placebo
elke
Placebo
elke
(n=184)
IVA elke 12 uur
(n=187)
12 uur/250 mg
(n=371)
12 uur/250 mg
(n=182)
IVA elke 12 uur
IVA elke 12 uur
(n=187)
(n=369)
Absolute
Behandelings-
verandering in
verschil
2,41
(P = 0,0003)
2,65
(P = 0,0011)
2,55
(P < 0,0001)
ppFEV1 in
week 24
Verandering
-0,73
1,68
-0,02
2,63
-0,39
2,16
(procentpunten)
binnen de
groep
(P = 0,2168)
(P = 0,0051)
(P = 0,9730)
(P < 0,0001)
(P < 0,3494)
(P < 0,0001)
Relatieve
Behandelings-
verandering in
verschil
4,15
(P = 0,0028)
4,69
(P = 0,0009)
4,4
(P < 0,0001)
ppFEV
Verandering
1 in
-0,85
3,3
0,16
4,85
-0,34
4,1
week 24 (%)
binnen de
groep
(P = 0,3934)
(P = 0,0011)
(P = 0,8793)
(P < 0,0001)
(P = 0,6375)
(P < 0,0001)
Onderzoek 809-103
Onderzoek 809-104
Samengevoegd
(onderzoek 809-103 en
onderzoek 809-104)
400 mg LUM elke
400 mg LUM
400 mg LUM
Placebo
12 uur/250 mg
Placebo
elke
Placebo
elke
(n=184)
IVA elke 12 uur
(n=187)
12 uur/250 mg
(n=371)
12 uur/250 mg
(n=182)
IVA elke 12 uur
IVA elke 12 uur
(n=187)
(n=369)
Absolute
Behandelings-
verandering in
verschil
0,13
(P = 0,1938)
0,36
(P < 0,0001)
0,24
(P = 0,0004)
BMI in week 24
Verandering
(kg/m2)
binnen de
0,19
0,32
0,07
0,43
0,13
0,37
groep
(P = 0,0065)
(P < 0,0001)
(P = 0,2892)
(P < 0,0001)
(P = 0,0066)
(P < 0,0001)
Absolute
verandering in de Behandelings-
score voor
verschil
1,5
(P = 0,3569)
2,9
(P = 0,0736)
2,2
(P = 0,0512)
respiratoir
domein van de
Verandering
1,1
2,6
2,8
5,7
1,9
4,1
CFQ-R in
binnen de
(P = 0,3423)
(P = 0,0295)
(P = 0,0152)
(P < 0,0001)
(P = 0,0213)
(P < 0,0001)
week 24 (punten)
groep
Percentage
patiënten met
%
25%
32%
26%
41%
26%
37%
5% relatieve
verandering in
ppFEV
Oddsratio
1,43
1 in
(P = 0,1208)
1,90
(P = 0,0032)
1,66
(P = 0,0013)
week 24
aantal
voorvallen
Aantal
(percentage
112 (1,07)
73 (0,71)
139 (1,18)
79 (0,67)
251 (1,14)
152 (0,70)
pulmonale
voor
exacerbaties t/m
48 weken)
week 24
Relatief
percentage
0,66
(P = 0,0169)
0,57
(P = 0,0002)
0,61
(P < 0,0001)
*In elk onderzoek werd binnen elke actieve behandelingsgroep een hiërarchische testprocedure uitgevoerd voor de primaire
en secundaire eindpunten ten opzichte van placebo. Voor statistische significantie was bij elke stap P 0,0250 vereist en
moesten alle voorgaande testen eveneens dit significantieniveau hebben bereikt.
Toont statistische significantie die bevestigd werd in de hiërarchische testprocedure.
In week 24 was het percentage patiënten bij wie geen pulmonale exacerbatie optrad significant hoger
bij patiënten die met lumacaftor/ivacaftor werden behandeld ten opzichte van placebo. In de
samengevoegde analyse was het relatieve percentage van exacerbaties tot en met week 24 bij
proefpersonen die met lumacaftor/ivacaftor (400 mg lumacaftor/250 mg ivacaftor elke 12 uur; n=369)
werden behandeld 0,61 (P < 0,0001), wat een daling van 39% betekent in vergelijking met placebo.
Het percentage voorvallen per jaar, herleid tot 48 weken, bedroeg 0,70 in de groep die
lumacaftor/ivacaftor kreeg en 1,14 in de placebogroep. De behandeling met lumacaftor/ivacaftor
verminderde het risico op exacerbaties waarvoor hospitalisatie vereist is met 61% aanzienlijk ten
opzichte van placebo (relatief percentage = 0,39; P < 0,0001; percentage voorvallen in 48 weken 0,17
voor lumacaftor/ivacaftor en 0,45 voor placebo) en verminderde het aantal exacerbaties waarvoor
behandeling met intraveneuze antibiotica vereist is met 56% (relatief percentage = 0,44; P < 0,0001;
percentage voorvallen in 48 weken 0,25 voor lumacaftor/ivacaftor en 0,58 voor placebo). Deze
resultaten werden niet als statistisch significant beschouwd in het kader van de testhiërarchie voor de
afzonderlijke onderzoeken.
Vervolgonderzoek naar veiligheid en werkzaamheid op lange termijn
Onderzoek 809-105 was een multicentrisch, fase 3-vervolgonderzoek met parallelle groepen met
CF-patiënten in de leeftijd van 12 jaar en ouder die aan onderzoek 809-103 of onderzoek 809-104
hadden deelgenomen. Dit vervolgonderzoek was ontworpen om de veiligheid en werkzaamheid van
langdurige behandeling met lumacaftor/ivacaftor te beoordelen. Van de 1.108 patiënten die in
onderzoek 809-103 of onderzoek 809-104 een behandeling hadden gekregen, werden er 1.029 (93%)
in onderzoek 809-105 opgenomen en kregen daarin een actieve behandeling (600 mg lumacaftor
eenmaal daags/250 mg ivacaftor elke 12 uur of 400 mg lumacaftor/250 mg ivacaftor elke 12 uur)
gedurende maximaal nog eens 96 weken (d.w.z. maximaal 120 weken in totaal). In de primaire
werkzaamheidsanalyse van dit vervolgonderzoek werden gegevens tot week 72 van
onderzoek 809-105 opgenomen, met een gevoeligheidsanalyse waarin gegevens tot week 96 van
onderzoek 809-105 werden opgenomen.
Patiënten die in onderzoek 809-103 of onderzoek 809-104 met lumacaftor/ivacaftor werden
behandeld, toonden een effect dat werd behouden ten opzichte van de uitgangswaarde na een
aanvullende behandelingsperiode van 96 weken in onderzoek 809-105. Voor patiënten die waren
overgeschakeld van placebo naar actieve behandeling werden veranderingen gezien die vergelijkbaar
zijn met de veranderingen die werden waargenomen bij patiënten die in onderzoek 809-103 of
onderzoek 809-104 met lumacaftor/ivacaftor werden behandeld (zie Tabel 5). De resultaten van
onderzoek 809-105 worden weergegeven in Figuur 1 en Tabel 6.
Figuur 1. Absolute verandering in procent voorspelde FEV1 vanaf de uitgangssituatie bij elk
bezoek
,
B
I)
F
E
V1
(
95%
in pp
iddelde
ring
em
nde
t
e
ng
v
era
e
dra
o
lut
t
e kwa
Abs
kleins
Uitgangs-D
situatie ag Wk Wk
Wk
Wk Verv. Verv. Verv.
Verv.
Verv.
Verv.
Verv.
Verv.
Verv.
Verv.
15 4 8
16
24 D15 Wk 8 Wk 16
Wk 24
Wk 36
Wk 48
Wk 60
Wk 72
Wk 84
Wk 96
Bezoek
400 mg LUM/250 mg IVA elke 12 uur
Placebo/400 mg LUM/250 mg IVA elke 12 uur
Placebo
Afkomstig van onderzoek 809-103, 809-104 en 809-105.
Tabel 6: Effect van lumacaftor/ivacaftor op lange termijn in onderzoek 809-105*
Placebo overgeschakeld naar
400 mg lumacaftor/250 mg ivacaftor
400 mg lumacaftor/250 mg ivacaftor
elke 12 uur
elke 12 uur
(n=176)**
(n=369)
Kleinste
Kleinste
kwadraten-
kwadraten-
Uitgangssituatie en
Gemiddelde gemiddelde
Gemiddelde gemiddelde
eindpunt
(SD)
(95% BI)
P-waarde
(SD)
(95% BI)
P-waarde
ppFEV1 in de
uitgangssituatie
60,2 (14,7)
60,5 (14,1)
Absolute verandering in ppFEV1 vanaf de uitgangssituatie (procentpunten)
(n=134)
(n=273)
Vervolgonderzoek week 72
1,5
0,0254
0,5
0,2806
(0,2; 2,9)
(-0,4; 1,5)
(n=75)
(n=147)
Vervolgonderzoek week 96
0,8
0,3495
0,5
0,4231
(-0,8; 2,3)
(-0,7; 1,6)
Placebo overgeschakeld naar
400 mg lumacaftor/250 mg ivacaftor
400 mg lumacaftor/250 mg ivacaftor
elke 12 uur
elke 12 uur
(n=176)**
(n=369)
Kleinste
Kleinste
kwadraten-
kwadraten-
Uitgangssituatie en
Gemiddelde gemiddelde
Gemiddelde gemiddelde
eindpunt
(SD)
(95% BI)
P-waarde
(SD)
(95% BI)
P-waarde
Relatieve verandering in ppFEV1 vanaf de uitgangssituatie (%)
(n=134)
(n=273)
Vervolgonderzoek week 72
2,6
0,0332
1,4
0,1074
(0,2; 5,0)
(-0,3; 3,2)
(n=75)
(n=147)
Vervolgonderzoek week 96
1,1
0,4415
1,2
0,2372
(-1,7; 3,9)
(-0,8; 3,3)
BMI in de uitgangssituatie
20,9 (2,8)
21,5 (3,0)
(kg/m2)
Absolute verandering in BMI vanaf de uitgangssituatie (kg/m2)
(n=145)
(n=289)
Vervolgonderzoek week 72
0,62
< 0,0001
0,69
< 0,0001
(0,45; 0,79)
(0,56; 0,81)
(n=80)
(n=155)
Vervolgonderzoek week 96
0,76
< 0,0001
0,96
< 0,0001
(0,56; 0,97)
(0,81; 1,11)
Score voor respiratoir
70,4 (18,5)
68,3 (18,0)
domein van de CFQ-R in
de uitgangssituatie
(punten)
Absolute verandering in score voor respiratoir domein van de CFQ-R (punten)
(n=135)
(n=269)
Vervolgonderzoek week 72
3,3
0,0124
5,7
< 0,0001
(0,7; 5,9)
(3,8; 7,5)
(n=81)
(n=165)
Vervolgonderzoek week 96
0,5
0,7665
3,5
0,0018
(-2,7; 3,6)
(1,3; 5,8)
Aantal pulmonale exacerbaties (voorvallen) ** ***
Aantal voorvallen per
0,69
0,65
patiëntjaar (95% BI)
(0,56; 0,85)
(0,56; 0,75)
(percentage per 48 weken)
Aantal voorvallen waarvoor
0,30
0,24
hospitalisatie vereist is per
(0,22; 0,40)
(0,19; 0,29)
patiëntjaar (95% BI)
(percentage per 48 weken)
Aantal voorvallen waarvoor
0,37
0,32
intraveneuze antibiotica
(0,29; 0,49)
(0,26; 0,38)
vereist is per patiëntjaar
(95% BI) (percentage per
48 weken)
* In totaal voltooide 82% (421 van de 516 patiënten die in aanmerking kwamen) 72 weken van dit onderzoek; 42% voltooide
96 weken. De meeste patiënten verlieten het onderzoek om andere redenen dan veiligheid.
** Voor patiënten die uit onderzoek 809-103 en 809-104 kwamen (placebo naar lumacaftor/ivacaftorgroep) bedroeg de totale
blootstelling maximaal 96 weken. De presentatie van de doseringsgroep met 400 mg lumacaftor/250 mg ivacaftor elke
12 uur, komt overeen met de aanbevolen dosering.
*** Het percentage voorvallen per patiëntjaar werd herleid tot 48 weken.
bedroeg de totale blootstelling maximaal 120 weken. De presentatie van de doseringsgroep met 400 mg lumacaftor/250 mg
ivacaftor elke 12 uur komt overeen met de aanbevolen dosering.
De uitgangssituatie voor de groep die van placebo overschakelde naar 400 mg lumacaftor/250 mg ivacaftor elke 12 uur was
de uitgangssituatie voor onderzoek 809-105. De uitgangssituatie voor de groep met 400 mg lumacaftor/250 mg ivacaftor elke
12 uur was de uitgangssituatie voor onderzoek 809-103 en 809-104.
Onderzoek bij CF-patiënten die heterozygoot zijn voor de F508del-mutatie in het CFTR-gen
Onderzoek 809-102 was een multicentrisch, dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd
fase 2-onderzoek met 125 CF-patiënten van 18 jaar en ouder met een ppFEV1 van 40-90 die de
F508del-mutatie op één allel hebben en die een tweede allel hebben met een mutatie die naar
verwachting tot een gebrek aan CFTR-productie leidt of een CFTR dat in vitro niet op ivacaftor
reageert.
De patiënten kregen ofwel lumacaftor/ivacaftor (n=62) ofwel placebo (n=63) naast hun
voorgeschreven CF-behandeling. Het primaire eindpunt was de verbetering in longfunctie bepaald op
basis van de gemiddelde absolute verandering in ppFEV1 vanaf de uitgangssituatie tot dag 56.
Vergeleken met placebo, leidde de behandeling met lumacaftor/ivacaftor bij CF-patiënten die
heterozygoot zijn voor de F508del-mutatie in het CFTR-gen noch tot een significante verbetering in
ppFEV1 (behandelingsverschil 0,60 [P = 0,5978]) noch tot een betekenisvolle verbetering in BMI of
gewicht (zie rubriek 4.4).
Onderzoeken bij patiënten met CF in de leeftijd van 6 tot en met 11 jaar die homozygoot zijn voor de
F508del-mutatie in het CFTR-gen
Onderzoek 809-109 was een 24 weken durend, placebogecontroleerd, klinisch fase 3-onderzoek bij
204 patiënten met CF in de leeftijd van 6 tot en met 11 jaar (gemiddelde leeftijd 8,8 jaar). In
onderzoek 809-109 werden proefpersonen onderzocht met een longklaringsindex (LCI2,5) 7,5 bij het
initiële screeningsbezoek (gemiddelde LCI2,5 10,28 in de uitgangssituatie [bereik: 6,55 tot 16,38]) en
een ppFEV1 70 bij de screening (gemiddelde ppFEV1 89,8 in de uitgangssituatie [bereik: 48,6 tot
119,6]). De patiënten kregen ofwel 200 mg lumacaftor/250 mg ivacaftor elke 12 uur (n=103) ofwel
placebo (n=101) naast hun voorgeschreven CF-behandeling. Patiënten met 2 of meer abnormale
leverfunctietesten (ALAT, ASAT, AF, GGT 3 maal de ULN), of ALAT of ASAT > 5 maal de ULN,
of totale bilirubine > 2 maal de ULN werden uitgesloten.
Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid was de absolute verandering in LCI2,5 vanaf de
uitgangssituatie tot week 24. De belangrijkste secundaire eindpunten waren de gemiddelde absolute
verandering in zweetchloride vanaf de uitgangssituatie tot dag 15 en week 4 en week 24 (zie
Farmacodynamische effecten), de absolute verandering in BMI vanaf de uitgangssituatie tot week 24,
de absolute verandering in respiratoir domein van de CFQ-R vanaf de uitgangssituatie tot en met
week 24. Deze resultaten worden weergegeven in Tabel 7 hieronder:
Tabel 7: Samenvatting van de primaire en belangrijkste secundaire uitkomsten in
onderzoek 809-109
Placebo
LUM 200 mg/IVA
(n=101)
250 mg elke 12 uur
(n=103)
Primaire eindpunt
Absolute verandering in
longklaringsindex (LCI
Behandelingsverschil
-1,09
2,5)
(P < 0,0001)
vanaf de uitgangssituatie tot Verandering binnen
0,08
en met week 24
de groep
(P = 0,5390)
-1,01 (P < 0,0001)
Belangrijkste secundaire eindpunten*
Absolute verandering in BMI Behandelingsverschil
0,11
(P = 0,2522)
in week 24 (kg/m2)
Verandering binnen
0,27
0,38
de groep
(P = 0,0002)
(P < 0,0001)
Placebo
LUM 200 mg/IVA
(n=101)
250 mg elke 12 uur
(n=103)
Primaire eindpunt
Absolute verandering in de
score voor respiratoir
Behandelingsverschil
2,5
(P = 0,0628)
domein van de CFQ-R tot en Verandering binnen
3,0
5,5
met week 24 (punten)
de groep
(P = 0,0035)
(P < 0,0001)
* Onderzoek omvatte de belangrijkste secundaire en andere secundaire eindpunten.
De procent voorspelde FEV1 werd ook onderzocht als een klinisch betekenisvol ander secundair
eindpunt. Het behandelingsverschil voor absolute verandering in ppFEV1 vanaf de uitgangssituatie tot
en met week 24 was 2,4 (P = 0,0182) bij de patiënten die lumacaftor/ivacaftor kregen.
Patiënten met CF van 6 jaar en ouder uit onderzoek 809-106 en onderzoek 809-109 werden
opgenomen in een fase 3, multicentrisch vervolgonderzoek (onderzoek 809-110). Dit
vervolgonderzoek werd opgezet voor het evalueren van de veiligheid en werkzaamheid van langdurige
behandeling met lumacaftor/ivacaftor. Van de 262 patiënten die in onderzoek 809-106 of
onderzoek 809-109 een behandeling hadden gekregen, werden er 239 (91%) in het vervolgonderzoek
opgenomen en kregen daarin een actieve behandeling (patiënten 6 tot < 12 jaar oud kregen 200 mg
lumacaftor/250 mg ivacaftor elke 12 uur; patiënten 12 jaar oud kregen 400 mg lumacaftor/250 mg
ivacaftor elke 12 uur) gedurende maximaal nog eens 96 weken (d.w.z. maximaal 120 weken in totaal)
(zie rubriek 4.8). Secundaire werkzaamheidsresultaten en het aantal voorvallen van pulmonale
exacerbatie per patiëntjaar worden weergegeven in Tabel 8.
Tabel 8: Effect van lumacaftor/ivacaftor op de lange termijn in onderzoek 809-110
Placebo overgeschakeld naar
Lumacaftor/ivacaftor
lumacaftor/ivacaftor
lumacaftor/ivacaftor
(L/I-L/I)
(P-L/I)
(n = 143)*
(n = 96)*
Uitgangssituatie en
Gemiddelde (SD)
Kleinste
Gemiddelde (SD)
Kleinste
eindpunt
kwadraten-
kwadraten-
gemiddelde
gemiddelde
(95% BI)
(95% BI)
n = 101
n = 128
Uitgangssituatie LCI2,5**
10,26 (2,24)
10,24 (2,42)
Absolute verandering in LCI2,5 vanaf de uitgangssituatie
(n = 69)
(n = 88)
Vervolgonderzoek week 96
-0,86
-0,85
(-1,33; -0,38)
(-1,25; -0,45)
n = 101
n = 161
BMI in de uitgangssituatie
16,55 (1,96)
16,56 (1,77)
(kg/m2)
Absolute verandering in BMI vanaf de uitgangssituatie (kg/m2)
(n = 83)
(n = 130)
Vervolgonderzoek week 96
2,04
1,78
(1,77; 2,31)
(1,56; 1,99)
n = 78
n = 135
Score voor respiratoir
77,1
78,5
domein van de CFQ-R in
(15,5)
(14,3)
de uitgangssituatie
(punten)
Placebo overgeschakeld naar
Lumacaftor/ivacaftor
lumacaftor/ivacaftor
lumacaftor/ivacaftor
(L/I-L/I)
(P-L/I)
(n = 143)*
(n = 96)*
Uitgangssituatie en
Gemiddelde (SD)
Kleinste
Gemiddelde (SD)
Kleinste
eindpunt
kwadraten-
kwadraten-
gemiddelde
gemiddelde
(95% BI)
(95% BI)
Absolute verandering in score voor respiratoir domein van de CFQ-R (punten)
(n = 65)
(n = 108)
Vervolgonderzoek week 96
6,6
7,4
(3,1; 10,0)
(4,8; 10,0)
Aantal pulmonale exacerbaties (voorvallen) (onderzoek 809-109 FAS en ROS)
n = 96
n = 103
Aantal voorvallen per
0,30
0,45
patiëntjaar (95% BI)
(0,21; 0,43)
(0,33; 0,61)
*Patiënten die werden behandeld met placebo in onderzoek 809-109 (n = 96) en overschakelden naar actieve
LUM/IVA behandeling in het vervolgonderzoek (P-L/I). Patiënten die werden behandeld met LUM/IVA in hetzij het
hoofdonderzoek [onderzoek 809-106 (n = 49) of onderzoek 809-109 (n = 94)] en de actieve LUM/IVA behandeling
voortzetten in het vervolgonderzoek (L/I-L/I).
Uitgangssituatie voor beide groepen (P-L/I en L/I-L/I) was de uitgangssituatie in onderzoek 809-106 en
onderzoek 809-109 (hoofdonderzoek) en de corresponderende n heeft betrekking op de analyseset in het
hoofdonderzoek.
**Het LCI-subonderzoek omvatte 117 patiënten in de L/I-L/I groep en 96 patiënten in de P-L/I groep.
FAS = volledige analyseset (n = 103) omvat patiënten die L/I hebben ontvangen in onderzoek 809-109 en in
onderzoek 809-110, beoordeeld over de cumulatieve onderzoeksperiode voor L/I; ROS = vervolgset (n = 96) omvat
patiënten die placebo hebben ontvangen in onderzoek 809-109 en L/I in onderzoek 809-110, beoordeeld over de
huidige onderzoeksperiode voor onderzoek 809-110.
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Orkambi in een of meerdere subgroepen van
pediatrische patiënten met cystische fibrose (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De blootstelling (AUC) aan lumacaftor is ongeveer tweemaal hoger bij gezonde, volwassen
vrijwilligers vergeleken met de blootstelling bij patiënten met CF. De blootstelling aan ivacaftor is
vergelijkbaar bij gezonde, volwassen vrijwilligers en patiënten met CF. Na tweemaaldaagse
toediening werden de plasmaconcentraties van lumacaftor en ivacaftor bij steady-state bij gezonde
proefpersonen over het algemeen na ongeveer 7 dagen behandeling bereikt, met een accumulatieratio
van ongeveer 1,9 voor lumacaftor. De blootstelling aan ivacaftor bij steady-state is lager dan die op
dag 1 vanwege het inductie-effect van lumacaftor op CYP3A (zie rubriek 4.5).
Na orale toediening van 400 mg lumacaftor elke 12 uur/250 mg ivacaftor elke 12 uur in gevoede
toestand bedroegen de gemiddelde (±SD) AUC0-12u en Cmax bij steady-state respectievelijk
198 (64,8) gu/ml en 25,0 (7,96) g/ml voor lumacaftor en respectievelijk 3,66 (2,25) gu/ml en
0,602 (0,304) g/ml voor ivacaftor. Na orale toediening van ivacaftor alleen in een dosis van 150 mg
elke 12 uur in gevoede toestand, bedroegen de gemiddelde (±SD) AUC0-12u en Cmax bij steady-state
respectievelijk 9,08 (3,20) gu/ml en 1,12 (0,319) g/ml.
Absorptie
Na meerdere orale doses lumacaftor nam de blootstelling aan lumacaftor over het algemeen
proportioneel toe met de dosis in het bereik van 50 mg tot 1.000 mg elke 24 uur. De blootstelling aan
lumacaftor nam ongeveer tweevoudig toe bij innemen met vetbevattend voedsel in vergelijking met
toestand.
Na toediening van meerdere orale doses ivacaftor in combinatie met lumacaftor, nam de blootstelling
aan ivacaftor over het algemeen toe met de dosis van 150 mg elke 12 uur tot 250 mg elke 12 uur. De
blootstelling aan ivacaftor bij de combinatie met lumacaftor, nam bij gezonde vrijwilligers ongeveer
drievoudig toe bij innemen met vetbevattend voedsel. Daarom moet lumacaftor/ivacaftor met
vetbevattend voedsel worden ingenomen. De mediane (bereik) tmax van ivacaftor is ongeveer 4,0 uur
(2,0; 6,0) in gevoede toestand.
Distributie
Lumacaftor bindt zich voor ongeveer 99% aan plasma-eiwitten, voornamelijk albumine. Na orale
toediening van 400 mg elke 12 uur bij CF-patiënten in gevoede toestand werden de gebruikelijke
schijnbare distributievolumes voor het centrale en perifere compartiment [variatiecoëfficiënt als
percentage (CV)] geschat op respectievelijk 23,5 l (48,7%) en 33,3 l (30,5%).
Ivacaftor bindt zich voor ongeveer 99% aan plasma-eiwitten, voornamelijk alfa-1-zuur glycoproteïne
en albumine. Na orale toediening van 250 mg ivacaftor elke 12 uur in combinatie met lumacaftor
werden de gebruikelijke schijnbare distributievolumes voor het centrale en perifere compartiment
(CV) geschat op respectievelijk 95,0 l (53,9%) en 201 l (26,6%).
In-vitro-onderzoeken tonen aan dat lumacaftor een substraat is van het `Breast Cancer Resistance
Protein' (BCRP).
Biotransformatie
Lumacaftor wordt niet uitgebreid gemetaboliseerd bij de mens en het merendeel van lumacaftor wordt
onveranderd in de feces uitgescheiden. In-vitro- en in-vivo-gegevens tonen aan dat lumacaftor
hoofdzakelijk via oxidatie en glucuronidering wordt gemetaboliseerd.
Ivacaftor wordt uitgebreid gemetaboliseerd bij de mens. In-vitro- en in-vivo-gegevens tonen aan dat
ivacaftor hoofdzakelijk door CYP3A wordt gemetaboliseerd. M1 en M6 zijn de twee belangrijkste
metabolieten van ivacaftor bij de mens. M1 heeft ongeveer een zesde van de sterkte van ivacaftor en
wordt als farmacologisch actief beschouwd. M6 heeft minder dan een vijftigste van de sterkte van
ivacaftor en wordt niet als farmacologisch actief beschouwd.
Eliminatie
Na orale toediening van lumacaftor wordt het merendeel van lumacaftor (51%) onveranderd in de
feces uitgescheiden. Er was een verwaarloosbare uitscheiding van lumacaftor in de urine als
onveranderd geneesmiddel. De schijnbare terminale halfwaardetijd bedraagt ongeveer 26 uur. De
gebruikelijke schijnbare klaring, CL/F (CV), van lumacaftor werd geschat op 2,38 l/uur (29,4%) voor
CF-patiënten.
Na orale toediening van ivacaftor alleen, wordt het merendeel van ivacaftor (87,8%) na metabole
omzetting geëlimineerd in de feces. Er was een verwaarloosbare uitscheiding van ivacaftor in de urine
als onveranderd geneesmiddel. Bij gezonde proefpersonen bedraagt de halfwaardetijd van ivacaftor in
combinatie met lumacaftor ongeveer 9 uur. De gebruikelijke CL/F (CV) van ivacaftor in combinatie
met lumacaftor werd geschat op 25,1 l/uur (40,5%) voor CF-patiënten.
Speciale populaties
Leverfunctiestoornis
Na meerdere doses lumacaftor/ivacaftor gedurende 10 dagen vertoonden proefpersonen met een
matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse B, score 7 tot 9) een hogere blootstelling (AUC0-12u
demografische kenmerken. De invloed van een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse A,
score 5 tot 6) op de farmacokinetiek van lumacaftor toegediend in combinatie met ivacaftor is niet
onderzocht, maar er wordt verwacht dat de toename in de blootstelling minder dan 50% bedraagt.
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis
(Child-Pugh-klasse C, score 10 tot 15), maar de blootstelling is naar verwachting hoger dan bij
patiënten met een matige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.2, 4.4 en 4.8).
Nierfunctiestoornis
Er zijn geen farmacokinetische onderzoeken uitgevoerd met lumacaftor/ivacaftor bij patiënten met een
nierfunctiestoornis. In een farmacokinetisch onderzoek bij de mens met lumacaftor alleen was er een
minimale eliminatie van lumacaftor en metabolieten in de urine (slechts 8,6% van de totale
radioactiviteit werd in de urine aangetroffen met 0,18% als onveranderde stamverbinding). In een
farmacokinetisch onderzoek bij de mens met ivacaftor alleen was er een minimale eliminatie van
ivacaftor en metabolieten in de urine (slechts 6,6% van de totale radioactiviteit werd in de urine
aangetroffen). Een farmacokinetische populatieanalyse van de klaring versus creatinineklaring duidt
niet op een tendens voor personen met een lichte en matige nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.2).
Ouderen
De veiligheid en werkzaamheid van lumacaftor/ivacaftor bij patiënten van 65 jaar of ouder zijn niet
vastgesteld.
Geslacht
Het effect van geslacht op de farmacokinetiek van lumacaftor werd onderzocht op basis van een
farmacokinetische populatieanalyse van gegevens afkomstig van klinische onderzoeken met
lumacaftor toegediend in combinatie met ivacaftor. De resultaten duiden niet op een klinisch relevant
verschil in de farmacokinetische parameters voor lumacaftor of ivacaftor tussen mannen en vrouwen.
Er zijn geen dosisaanpassingen nodig op basis van geslacht.
Pediatrische patiënten
De blootstellingen zijn vergelijkbaar tussen volwassenen en pediatrische patiënten op basis van
(farmacokinetische) populatieanalyses zoals wordt weergegeven in Tabel 9:
Tabel 9: Gemiddelde (SD) blootstelling aan lumacaftor en ivacaftor volgens leeftijdsgroep
Gemiddelde
Gemiddelde
Leeftijdsgroep
Dosis
lumacaftor (SD)
ivacaftor (SD)
AUCss (g/ml*u) AUCss (g/ml*u)
Patiënten in de leeftijd van 6
200 mg lumacaftor/250 mg
203 (57,4)
5,26 (3,08)
tot en met 11 jaar
ivacaftor elke 12 uur
Patiënten in de leeftijd van 12
400 mg lumacaftor/250 mg
241 (61,4)
3,90 (1,56)
tot minder dan 18 jaar
ivacaftor elke 12 uur
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Lumacaftor
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde
dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit. Er is geen
specifiek onderzoek uitgevoerd naar het fototoxisch potentieel van lumacaftor. Een beoordeling van de
beschikbare niet-klinische en klinische gegevens duidt echter niet op een fototoxisch risico.
Effecten bij onderzoeken naar toxiciteit bij herhaalde dosering werden uitsluitend waargenomen na
blootstelling die geacht wordt beduidend hoger te liggen (respectievelijk > 25, > 45, en > 35 maal voor
muizen, ratten en honden) dan het maximale niveau waaraan de mens wordt blootgesteld na
toediening van ivacaftor in de vorm van Orkambi, zodat deze weinig relevant zijn voor klinisch
gebruik. Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn
afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van genotoxiciteit en carcinogeen potentieel.
Veiligheidsfarmacologie
Ivacaftor veroorzaakte een concentratieafhankelijk remmend effect op de staartstromen van hERG
(human ether-à-go-go related gene), met een IC15 van 5,5 µM, vergeleken met de Cmax (1,5 µM) voor
ivacaftor bij de therapeutische dosis voor lumacaftor/ivacaftor. Er werd echter geen door ivacaftor
geïnduceerde verlenging van de QT-tijd waargenomen in een telemetrieonderzoek waarin honden
eenmalige doses tot 60 mg/kg kregen of bij de ECG-metingen in onderzoeken bij herhaalde dosering
met een maximale duur van 1 jaar met het dosisniveau van 60 mg/kg/dag bij honden (Cmax na
365 dagen = 36,2 tot 47,6 M). Ivacaftor veroorzaakte een dosisgerelateerde, maar slechts tijdelijke
verhoging in de bloeddrukparameters bij honden die eenmalige, orale doses tot 60 mg/kg kregen (zie
rubriek 5.1).
Zwangerschap en vruchtbaarheid
Na orale toediening aan drachtige ratten en konijnen tijdens de organogenese van de foetale
ontwikkeling was ivacaftor niet teratogeen bij doses van respectievelijk ongeveer 7 maal (blootstelling
aan ivacaftor en metabolieten) en 46 maal het niveau van ivacaftor waaraan de mens wordt
blootgesteld na toediening van lumacaftor/ivacaftor in therapeutische dosering. Bij maternaal toxische
doses bij ratten veroorzaakte ivacaftor een daling van het foetaal lichaamsgewicht, een verhoogde
incidentie van afwijkingen in cervicale ribben, hypoplastische ribben, golvende ribben en sternale
onregelmatigheden, waaronder fusies. De betekenis van deze bevindingen voor de mens is niet
bekend.
Ivacaftor verminderde vruchtbaarheids- en reproductieve prestatie-indexen bij mannelijke en
vrouwelijke ratten bij 200 mg/kg/dag (resulterend in blootstellingen van respectievelijk ongeveer 11
en 7 maal de blootstelling als gevolg van de maximale aanbevolen humane dosis ivacaftor in Orkambi
op basis van de samengevoegde AUC's van ivacaftor en de metabolieten ervan, geëxtrapoleerd uit de
blootstelling op dag 90 bij 150 mg/kg/dag in het 6 maanden durende onderzoek naar toxiciteit bij
herhaalde dosering en de blootstelling op gestatiedag 17 in het pilotonderzoek met betrekking tot
embryofoetale ontwikkeling bij deze diersoort) bij toediening aan vrouwelijke dieren vóór en tijdens
het begin van de dracht. Er werden geen effecten op mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheids- en
reproductieve prestatie-indexen waargenomen bij 100 mg/kg/dag (resulterend in een blootstelling
van respectievelijk ongeveer 8 en 5 maal de blootstelling als gevolg van de maximale aanbevolen
humane dosis ivacaftor in Orkambi op basis van samengevoegde AUC's van ivacaftor en de
metabolieten ervan, geëxtrapoleerd uit de blootstelling op dag 90 bij 100 mg/kg/dag in het 6 maanden
durende onderzoek naar toxiciteit bij herhaalde dosering en de blootstelling op gestatiedag 17 in het
onderzoek met betrekking tot embryofoetale ontwikkeling bij deze diersoort). Bij drachtige ratten en
konijnen werd placentaire overdracht van ivacaftor waargenomen.
Peri- en postnatale ontwikkeling
Ivacaftor veroorzaakte geen ontwikkelingsafwijkingen bij de nakomelingen van drachtige ratten die
een orale dosis van 100 mg/kg/dag kregen vanaf dracht tot en met geboorte en spenen (resulterend in
een blootstelling van ongeveer 4 maal de blootstelling als gevolg van de maximale aanbevolen
humane dosis ivacaftor in Orkambi op basis van samengevoegde AUC's van ivacaftor en de
metabolieten ervan). Doses van meer dan 100 mg/kg/dag leidden tot overlevings- en lactatie-indexen
die respectievelijk 92% en 98% van de controlewaarden bedroegen, evenals tot een daling in het
lichaamsgewicht van de jongen.
Bij jonge ratten die ivacaftor kregen, werden bevindingen van cataract waargenomen bij doses van
0,32 maal de maximale aanbevolen humane dosis op basis van systemische blootstelling aan ivacaftor
en de metabolieten ervan bij gelijktijdige toediening met lumacaftor in de vorm van Orkambi. Er werd
geen cataract waargenomen bij foetussen afkomstig van vrouwelijke ratten die tijdens de
organogenese van de foetale ontwikkeling werden behandeld, bij rattenpups die in bepaalde mate
waren blootgesteld via het innemen van melk vóór het spenen, of bij onderzoek met ivacaftor naar
toxiciteit bij herhaalde dosering. De mogelijke relevantie van deze bevindingen voor de mens is niet
bekend.
Lumacaftor en ivacaftor
Onderzoek naar toxiciteit bij herhaalde dosering waarin lumacaftor samen met ivacaftor werd
toegediend, duidde niet op een speciaal risico voor mensen op het gebied van mogelijk additieve en/of
synergistische toxiciteit.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Cellulose, microkristallijn
Croscarmellosenatrium
Hypromellose-acetaat-succinaat
Povidon (K30)
Natriumlaurylsulfaat
Magnesiumstearaat
Omhulling
Polyvinylalcohol
Titaandioxide (E171)
Macrogol (3350)
Talk
Karmijn (E120)
Briljantblauw FCF aluminiumlak (E133)
Indigokarmijn aluminiumlak (E132)
Drukinkt
Schellak
Zwart ijzeroxide (E172)
Propyleenglycol
Ammoniakoplossing, geconcentreerd
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
Orkambi 100 mg/125 mg filmomhulde tabletten
3 jaar
4 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Blisterverpakking vervaardigd uit polychloortrifluorethyleen (PCTFE)/polyvinylchloride (PVC)
afgesloten met aluminiumfolie met een papierlaag.
Orkambi 100 mg/125 mg filmomhulde tabletten
Verpakking met 112 (4 verpakkingen met 28) filmomhulde tabletten.
Orkambi 200 mg/125 mg filmomhulde tabletten
Meervoudige verpakkingen met 112 (4 verpakkingen met 28) filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Ierland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1059/001
EU/1/15/1059/005
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 19 november 2015
Datum van laatste verlenging: 18 november 2020
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht
alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Orkambi 100 mg/125 mg granulaat in sachet
Orkambi 150 mg/188 mg granulaat in sachet
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Orkambi 100 mg/125 mg granulaat in sachet
Elk sachet bevat 100 mg lumacaftor en 125 mg ivacaftor.
Orkambi 150 mg/188 mg granulaat in sachet
Elk sachet bevat 150 mg lumacaftor en 188 mg ivacaftor.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Granulaat
Wit tot gebroken wit granulaat.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Orkambi-granulaat is geïndiceerd voor de behandeling van cystische fibrose (CF) bij patiënten van
2 jaar en ouder die homozygoot zijn voor de F508del-mutatie in het cystic fibrosis transmembrane
conductance regulator (CFTR)-gen (zie rubriek 4.2, 4.4 en 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Orkambi dient uitsluitend te worden voorgeschreven door artsen met ervaring in de behandeling van
CF. Wanneer het genotype van de patiënt niet bekend is, dient een accurate en gevalideerde
genotyperingsmethode te worden uitgevoerd om de aanwezigheid van de F508del-mutatie op beide
allelen van het CFTR-gen te bevestigen.
Tabel 1: Doseringsaanbevelingen bij patiënten van 2 jaar en ouder
Leeftijd
Dosis Orkambi
Totale dagelijkse dosis
2 tot en met 5 jaar en
Eén sachet 100 mg lumacaftor/
200 mg lumacaftor/
gewicht van minder dan 125 mg ivacaftor elke 12 uur
250 mg ivacaftor
14 kg
2 tot en met 5 jaar en
Eén sachet 150 mg lumacaftor/
300 mg lumacaftor/
gewicht van 14 kg of
188 mg ivacaftor elke 12 uur
376 mg ivacaftor
meer
6 jaar en ouder
Zie de SmPC voor Orkambi tabletten voor meer informatie
Patiënten kunnen op elke dag van de week met de behandeling starten.
Dit geneesmiddel dient te worden ingenomen met vetbevattend voedsel. Net vóór of net na het
innemen moet een vetbevattende maaltijd of snack worden gegeten (zie rubriek 5.2).
Vergeten dosis
Als er minder dan 6 uur zijn verstreken na het tijdstip van de vergeten dosis, moet deze dosis met
vetbevattend voedsel worden ingenomen. Als er meer dan 6 uur zijn verstreken, moet de patiënt de
instructie krijgen om te wachten tot de volgende geplande dosis. Er mag geen dubbele dosis worden
ingenomen om een vergeten dosis in te halen.
Gelijktijdig gebruik van CYP3A-remmers
Wanneer met CYP3A-remmers wordt gestart bij patiënten die op dat moment Orkambi innemen, is er
geen dosisaanpassing nodig. Wanneer echter met de behandeling wordt gestart bij patiënten die
krachtige CYP3A-remmers innemen, moet de dosis tijdens de eerste week van de behandeling
verlaagd worden tot één sachet (100 mg lumacaftor/125 mg ivacaftor voor patiënten van 2 tot en met
5 jaar met een gewicht van minder dan 14 kg; 150 mg lumacaftor/188 mg ivacaftor voor patiënten van
2 tot en met 5 jaar met een gewicht van 14 kg of meer) om de andere dag vanwege het inductie-effect
van lumacaftor bij steady-state. Na deze periode dient de aanbevolen dagelijkse dosis te worden
ingenomen.
Wanneer de behandeling gedurende meer dan één week wordt onderbroken en vervolgens wordt
hervat bij gelijktijdig innemen van krachtige CYP3A-remmers, moet de dosis verlaagd worden tot één
sachet (100 mg lumacaftor/125 mg ivacaftor voor patiënten van 2 tot en met 5 jaar met een gewicht
van minder dan 14 kg; 150 mg lumacaftor/188 mg ivacaftor voor patiënten van 2 tot en met 5 jaar met
een gewicht van 14 kg of meer) om de andere dag gedurende de eerste week na het hervatten van de
behandeling. Na deze periode dient de aanbevolen dagelijkse dosis te worden ingenomen (zie
rubriek 4.5).
Speciale populaties
Nierfunctiestoornis
Voor patiënten met een lichte tot matige nierfunctiestoornis is geen dosisaanpassing nodig.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring
minder dan of gelijk aan 30 ml/min) of terminale nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.4 en 5.2).
Leverfunctiestoornis
Voor patiënten met een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse A) is geen dosisaanpassing
nodig. Voor patiënten met een matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse B) wordt een
dosisverlaging aanbevolen.
Er is geen ervaring met het gebruik van het geneesmiddel bij patiënten met een ernstige
leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C), maar de blootstelling is naar verwachting hoger dan bij
patiënten met een matige leverfunctiestoornis. Na afweging van de risico's en voordelen van de
ernstige leverfunctiestoornis, met een verlaagde dosis (zie rubriek 4.4, 4.8 en 5.2).
Zie Tabel 2 voor dosisaanpassingen voor patiënten met een leverfunctiestoornis.
Tabel 2: Aanbevolen dosisaanpassingen voor patiënten met een leverfunctiestoornis
Leverfunctiestoornis Dosisaanpassing
Totale dagelijkse dosis
Voor patiënten van 2 tot en met 5 jaar
en < 14 kg
Lichte
200 mg lumacaftor + 250 mg ivacaftor
leverfunctiestoornis
Geen dosisaanpassing
(Child-Pugh-klasse A)
Voor patiënten van 2 tot en met 5 jaar
en 14 kg
300 mg lumacaftor + 376 mg ivacaftor
Voor patiënten van 2 tot en met 5 jaar
en < 14 kg
dag 1: 200 mg lumacaftor + 250 mg
ivacaftor
dag 2: 100 mg lumacaftor + 125 mg
Matige
ivacaftor
leverfunctiestoornis
1 sachet elke ochtend en 1 sachet
(Child-Pugh-klasse B) 's avonds om de andere dag
Voor patiënten van 2 tot en met 5 jaar
en 14 kg
dag 1: 300 mg lumacaftor + 376 mg
ivacaftor
dag 2: 150 mg lumacaftor + 188 mg
ivacaftor
Voor patiënten van 2 tot en met 5 jaar
en < 14 kg
Ernstige
100 mg lumacaftor + 125 mg ivacaftor
leverfunctiestoornis
1 sachet per dag of minder vaak
(Child-Pugh-klasse C)
Voor patiënten van 2 tot en met 5 jaar
en 14 kg
150 mg lumacaftor + 188 mg ivacaftor
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Orkambi bij kinderen jonger dan 2 jaar zijn nog niet vastgesteld.
Er zijn geen gegevens beschikbaar (zie rubriek 5.1).
Wijze van toediening
Voor oraal gebruik.
Elk sachet is uitsluitend voor eenmalig gebruik.
De volledige inhoud van elk sachet met granulaat moet worden gemengd met één theelepel (5 ml)
zacht voedsel of vloeistof, aangepast aan de leeftijd, en dit mengsel moet volledig worden ingenomen.
Een aantal voorbeelden van zacht voedsel zijn gepureerd fruit, op smaak gebrachte yoghurt en melk of
sap. Het voedsel of de vloeistof moet op of beneden kamertemperatuur zijn. Het product is na het
mengen gedurende één uur stabiel gebleken en daarom dient het gedurende deze periode te worden
ingenomen.
Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten met CF die heterozygoot zijn voor de F508del-mutatie in het CFTR-gen
Lumacaftor/ivacaftor is niet werkzaam bij patiënten met CF die de F508del-mutatie op één allel
hebben en die een tweede allel hebben met een mutatie die naar verwachting tot een gebrek aan
CFTR-productie leidt of een CFTR dat in vitro niet op ivacaftor reageert (zie rubriek 5.1).
Patiënten met CF die een 'gating'-(klasse-III-)mutatie in het CFTR-gen hebben
Lumacaftor/ivacaftor is niet onderzocht bij patiënten met CF die op één allel een
'gating'-(klasse-III-)mutatie in het CFTR-gen hebben, ongeacht of zij de F508del-mutatie op het
andere allel hebben. Aangezien de blootstelling aan ivacaftor zeer aanzienlijk verlaagd is bij
toediening in combinatie met lumacaftor, mag lumacaftor/ivacaftor niet bij deze patiënten worden
gebruikt.
Respiratoire bijwerkingen
Respiratoire bijwerkingen (bijv. ongemak op de borst, dyspneu, bronchospasme en abnormale
ademhaling) kwamen vaker voor tijdens het opstarten van de behandeling met lumacaftor/ivacaftor.
Ernstige respiratoire voorvallen werden vaker gezien bij patiënten met een procent voorspeld
geforceerd expiratoir volume in de 1ste seconde (ppFEV1) < 40 en kunnen tot stopzetting van het
geneesmiddel leiden. De klinische ervaring bij patiënten met een ppFEV1 < 40 is beperkt en
aanvullende controle van deze patiënten tijdens het opstarten van de behandeling wordt aanbevolen
(zie rubriek 4.8). Na het opstarten van lumacaftor/ivacaftor is bij sommige patiënten ook een tijdelijke
daling in FEV1 waargenomen. Er is geen ervaring met het opstarten van de behandeling met
lumacaftor/ivacaftor bij patiënten met pulmonale exacerbatie en het is niet raadzaam om de
behandeling op te starten bij patiënten met pulmonale exacerbatie.
Effect op bloeddruk
Bij sommige patiënten die met lumacaftor/ivacaftor werden behandeld, is een verhoogde bloeddruk
waargenomen. De bloeddruk moet bij alle patiënten tijdens de behandeling periodiek worden
gecontroleerd (zie rubriek 4.8).
Patiënten met gevorderde leverziekte
Bij patiënten met CF kunnen er afwijkingen in de leverfunctie, waaronder gevorderde leverziekte,
aanwezig zijn. Bij patiënten met gevorderde leverziekte is een verslechtering van de leverfunctie
gemeld. Decompensatie van de leverfunctie, waaronder leverfalen met de dood als gevolg, is gemeld
bij CF-patiënten met vooraf bestaande cirrose met portale hypertensie die lumacaftor/ivacaftor kregen.
Lumacaftor/ivacaftor dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met gevorderde
leverziekte, en alleen als wordt verwacht dat de voordelen opwegen tegen de risico's. Als
lumacaftor/ivacaftor bij deze patiënten wordt gebruikt, moeten zij na het opstarten van de behandeling
zorgvuldig worden gecontroleerd en moet de dosis worden verlaagd (zie rubriek 4.2, 4.8 en 5.2).
Hepatobiliaire bijwerkingen
Bij patiënten met CF die lumacaftor/ivacaftor kregen, zijn verhoogde transaminasen vaak gemeld. In
sommige gevallen werden deze verhogingen in verband gebracht met gelijktijdige verhogingen in het
totale serumbilirubine. Verhogingen in transaminasen zijn vaker waargenomen bij pediatrische
patiënten dan bij volwassen patiënten. In cohorten met pediatrische patiënten van verschillende
dan bij die van 6 tot en met 11 jaar (zie rubriek 4.8).
Omdat een verband met leverletsel niet kan worden uitgesloten, wordt aanbevolen om
leverfunctietests (ALAT, ASAT en bilirubine) uit te voeren voordat met lumacaftor/ivacaftor wordt
gestart, elke 3 maanden tijdens het eerste jaar van de behandeling en vervolgens jaarlijks. Voor
patiënten met een voorgeschiedenis van verhogingen in ALAT, ASAT of bilirubine, moeten
frequentere controles worden overwogen.
Bij significante verhogingen in ALAT of ASAT, met of zonder een verhoogd bilirubine (ofwel ALAT
of ASAT > 5 x de bovengrens van normaal [ULN], ofwel ALAT of ASAT > 3 x ULN met bilirubine
> 2 x ULN en/of klinische geelzucht) moet de toediening van lumacaftor/ivacaftor worden stopgezet
en moeten de laboratoriumonderzoeken zorgvuldig worden gevolgd totdat de afwijkingen verdwenen
zijn. Er moet een grondig onderzoek naar mogelijke oorzaken worden uitgevoerd en patiënten moeten
zorgvuldig gecontroleerd worden op klinische progressie. Nadat de transaminaseverhogingen zijn
verdwenen, moeten de voordelen en risico's van hervatting van de toediening worden overwogen (zie
rubriek 4.2, 4.8 en 5.2).
Interacties met geneesmiddelen
Substraten van CYP3A
Lumacaftor is een krachtige inductor van CYP3A. Gelijktijdige toediening met gevoelige
CYP3A-substraten of CYP3A-substraten met een smalle therapeutische index wordt niet aanbevolen
(zie rubriek 4.5).
Hormonale anticonceptiva, waaronder orale, injecteerbare, transdermale en implanteerbare
anticonceptiva, zijn niet betrouwbaar als effectieve anticonceptiemethode bij gelijktijdige toediening
met Orkambi (zie rubriek 4.5).
Krachtige CYP3A-inductoren
Ivacaftor is een substraat van CYP3A4 en CYP3A5. Gelijktijdige toediening met krachtige
CYP3A-inductoren (bijv. rifampicine, sint-janskruid [Hypericum perforatum]) wordt daarom niet
aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Nierfunctiestoornis
Voorzichtigheid is geboden wanneer lumacaftor/ivacaftor wordt gebruikt bij patiënten met een
ernstige nierfunctiestoornis of terminale nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.2 en 5.2).
Cataract
Bij pediatrische patiënten die met lumacaftor/ivacaftor en ivacaftor in monotherapie werden
behandeld, zijn er gevallen van niet-congenitale vertroebeling van de ooglens zonder impact op het
gezichtsvermogen gemeld. Hoewel er in sommige gevallen andere risicofactoren aanwezig waren
(zoals gebruik van corticosteroïden en blootstelling aan bestraling) kan een mogelijk risico, toe te
schrijven aan ivacaftor, niet worden uitgesloten (zie rubriek 5.3). Bij pediatrische patiënten die de
behandeling met lumacaftor/ivacaftor starten, wordt oogonderzoek vóór en tijdens de behandeling
aanbevolen.
Patiënten na orgaantransplantatie
Lumacaftor/ivacaftor is niet onderzocht bij patiënten met CF die een orgaantransplantatie hebben
ondergaan. Daarom wordt het gebruik niet aanbevolen bij transplantatiepatiënten. Zie rubriek 4.5 voor
interacties met immunosuppressiva.
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen
'natriumvrij' is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Op basis van de blootstelling en de vermelde doses wordt het interactieprofiel als hetzelfde beschouwd
voor alle sterktes en farmaceutische vormen.
Lumacaftor is een krachtige inductor van CYP3A en ivacaftor is een zwakke remmer van CYP3A
indien toegediend als monotherapie. Bij gelijktijdige toediening kunnen andere geneesmiddelen
invloed hebben op lumacaftor/ivacaftor terwijl lumacaftor/ivacaftor ook invloed kan hebben op andere
geneesmiddelen.
Andere geneesmiddelen die effect kunnen hebben op lumacaftor/ivacaftor
Remmers van CYP3A
Gelijktijdige toediening van lumacaftor/ivacaftor met itraconazol, een krachtige CYP3A-remmer, had
geen effect op de blootstelling aan lumacaftor, maar verhoogde de blootstelling aan ivacaftor 4,3 maal.
Vanwege het inductie-effect van lumacaftor op CYP3A bij steady-state, wordt verwacht dat de netto
blootstelling aan ivacaftor bij gelijktijdige toediening met een CYP3A-remmer niet hoger is dan die
zonder toediening van lumacaftor bij een dosis van 150 mg elke 12 uur, de goedgekeurde dosis
ivacaftor voor monotherapie.
Wanneer met CYP3A-remmers wordt gestart bij patiënten die op dat moment lumacaftor/ivacaftor
innemen, is er geen dosisaanpassing nodig. Wanneer echter met lumacaftor/ivacaftor wordt gestart bij
patiënten die krachtige CYP3A-remmers innemen, moet de dosis worden aangepast (zie rubriek 4.2 en
4.4).
Bij gebruik met matige of zwakke CYP3A-remmers wordt geen dosisaanpassing aanbevolen.
Inductoren van CYP3A
Gelijktijdige toediening van lumacaftor/ivacaftor met rifampicine, een krachtige CYP3A-inductor, had
een minimaal effect op de blootstelling aan lumacaftor, maar verlaagde de blootstelling aan ivacaftor
(AUC) met 57%. Gelijktijdige toediening van lumacaftor/ivacaftor met krachtige CYP3A-inductoren
wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Bij gebruik met matige of zwakke CYP3A-inductoren wordt geen dosisaanpassing aanbevolen.
Andere geneesmiddelen waarop lumacaftor/ivacaftor effect kan hebben
CYP3A-substraten
Lumacaftor is een krachtige inductor van CYP3A. Ivacaftor is een zwakke remmer van CYP3A bij
toediening als monotherapie. Het netto effect van behandeling met lumacaftor/ivacaftor is naar
verwachting een sterke CYP3A-inductie. Daarom kan gelijktijdig gebruik van lumacaftor/ivacaftor
met CYP3A-substraten de blootstelling aan deze substraten verlagen (zie rubriek 4.4).
P-gp-substraten
In-vitro-onderzoeken hebben aangetoond dat lumacaftor zowel een remmend als een inducerend effect
op P-gp kan hebben. Bovendien heeft een klinisch onderzoek met ivacaftor in monotherapie
aangetoond dat ivacaftor een zwakke remmer van P-gp is. Daarom kan gelijktijdig gebruik van
lumacaftor/ivacaftor met P-gp-substraten (bijv. digoxine) de blootstelling aan deze substraten
veranderen.
Interactie met CYP2B6- en CYP2C-substraten is niet in vivo onderzocht. In-vitro-onderzoeken geven
aan dat lumacaftor CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 en CYP2C19 kan induceren, hoewel in vitro ook een
remming van CYP2C8 en CYP2C9 is waargenomen. In-vitro-onderzoeken geven bovendien aan dat
ivacaftor CYP2C9 kan remmen. Daarom kan gelijktijdig gebruik van lumacaftor/ivacaftor de
blootstelling aan CYP2C8- en CYP2C9-substraten veranderen (d.w.z. ofwel verhogen of
verminderen), de blootstelling aan CYP2C19-substraten verminderen en de blootstelling aan
CYP2B6-substraten aanzienlijk verminderen.
Mogelijke interactie van lumacaftor/ivacaftor met transporteiwitten
In-vitro-experimenten tonen aan dat lumacaftor een substraat is voor het `Breast Cancer Resistance
Protein' (BCRP). Gelijktijdige toediening van Orkambi met geneesmiddelen die BCRP remmen, kan
de plasmaconcentratie van lumacaftor verhogen. Lumacaftor remt de organische
aniontransporteiwitten (OAT) 1 en 3. Lumacaftor en ivacaftor zijn remmers van BCRP. Gelijktijdige
toediening van Orkambi met geneesmiddelen die substraten zijn voor OAT1/3 en BCRP-transport kan
de plasmaconcentratie van dergelijke geneesmiddelen verhogen. Lumacaftor en ivacaftor zijn geen
remmers van OATP1B1, OATP1B3 en de organische kationtransporteiwitten (OCT) 1 en 2. Ivacaftor
is geen remmer van OAT1 en OAT3.
Vastgestelde en andere mogelijk significante interacties
Tabel 3 toont het vastgestelde of voorspelde effect van lumacaftor/ivacaftor op andere geneesmiddelen
of het effect van andere geneesmiddelen op lumacaftor/ivacaftor. De informatie gemeld in Tabel 3 is
hoofdzakelijk afkomstig van in-vitro-onderzoeken. De aanbevelingen onder 'Klinische opmerking' in
Tabel 3 zijn gebaseerd op onderzoeken naar interactie, klinische relevantie of voorspelde interacties op
basis van eliminatieroutes. De interacties met de meeste klinische relevantie zijn als eerste vermeld.
Tabel 3:
Vastgestelde en andere mogelijk significante interacties - dosisaanbevelingen voor
gebruik van lumacaftor/ivacaftor met andere geneesmiddelen
Groep van gelijktijdig
toegediend
geneesmiddel:
Naam werkzame stof
Effect
Klinische opmerking
Gelijktijdig toegediende geneesmiddelen met de meeste klinische relevantie
Anti-allergica:
montelukast
LUM, IVA
montelukast
Er wordt geen dosisaanpassing voor
Vanwege de
montelukast aanbevolen. Bij gelijktijdige
inductie van
toediening met lumacaftor/ivacaftor moet
CYP3A/2C8/2C9
gepaste klinische controle worden
door LUM
uitgevoerd. Lumacaftor/ivacaftor kan de
blootstelling aan montelukast verminderen,
waardoor de werkzaamheid ervan kan
afnemen.
toegediend
geneesmiddel:
Naam werkzame stof
Effect
Klinische opmerking
fexofenadine
LUM, IVA
of
Er kan een dosisaanpassing van
fexofenadine
fexofenadine nodig zijn om het gewenste
Vanwege de
klinische effect te bereiken.
mogelijke inductie Lumacaftor/ivacaftor kan de blootstelling
of remming van
aan fexofenadine wijzigen.
P-gp
Antibiotica:
claritromycine,
LUM
Wanneer met claritromycine of
telitromycine
IVA
telitromycine wordt gestart bij patiënten die
Vanwege de
op dat moment lumacaftor/ivacaftor
remming van
innemen, wordt er geen dosisaanpassing van
CYP3A door
lumacaftor/ivacaftor aanbevolen.
claritromycine,
telitromycine
claritromycine,
Wanneer met lumacaftor/ivacaftor wordt
telitromycine
gestart bij patiënten die op dat moment
Vanwege de
claritromycine of telitromycine innemen,
inductie van
moet de dosis lumacaftor/ivacaftor worden
CYP3A door LUM verlaagd tot één sachet om de andere dag in
de eerste week van de behandeling.
Voor deze antibiotica moet een alternatief,
zoals azitromycine, worden overwogen.
Lumacaftor/ivacaftor kan de blootstelling
aan claritromycine en telitromycine
verminderen, waardoor de werkzaamheid
ervan kan afnemen.
erytromycine
LUM
Bij gelijktijdige toediening met
IVA
erytromycine wordt er geen dosisaanpassing
Vanwege de
van lumacaftor/ivacaftor aanbevolen.
remming van
CYP3A door
erytromycine
Er moet een alternatief voor erytromycine
erytromycine
worden overwogen, bijvoorbeeld
Vanwege de
azitromycine. Lumacaftor/ivacaftor kan de
inductie van
blootstelling aan erytromycine verminderen,
CYP3A door LUM waardoor de werkzaamheid ervan kan
afnemen.
toegediend
geneesmiddel:
Naam werkzame stof
Effect
Klinische opmerking
Anticonvulsiva:
carbamazepine,
LUM
fenobarbital, fenytoïne
IVA
Vanwege de
inductie van
CYP3A door deze
anticonvulsiva
carbamazepine,
Gelijktijdig gebruik van lumacaftor/ivacaftor
fenobarbital,
met deze anticonvulsiva wordt niet
fenytoïne
aanbevolen. De blootstelling aan ivacaftor
Vanwege de
en het anticonvulsivum kan aanzienlijk
inductie van
verlaagd zijn, waardoor de werkzaamheid
CYP3A door LUM van beide werkzame stoffen kan afnemen.
Antimycotica:
itraconazol*, ketoconazol, LUM
Wanneer met deze antimycotica wordt
posaconazol, voriconazol IVA
gestart bij patiënten die op dat moment
Vanwege de
lumacaftor/ivacaftor innemen, wordt er geen
remming van
dosisaanpassing aanbevolen.
CYP3A door deze
antimycotica
itraconazol,
De dosis lumacaftor/ivacaftor moet verlaagd
ketoconazol,
worden tot één sachet om de andere dag
voriconazol
gedurende de eerste week van de
Vanwege de
behandeling wanneer met
inductie van
lumacaftor/ivacaftor wordt gestart bij
CYP3A door LUM patiënten die op dat moment deze
antimycotica innemen.
posaconazol
Vanwege de
Gelijktijdig gebruik van lumacaftor/ivacaftor
inductie van UGT met deze antimycotica wordt niet
door LUM
aanbevolen. Als deze geneesmiddelen
noodzakelijk zijn, moeten de patiënten
zorgvuldig worden gecontroleerd op de
doorbraak van schimmelinfecties.
Lumacaftor/ivacaftor kan de blootstelling
aan deze antimycotica verminderen,
waardoor de werkzaamheid ervan kan
afnemen.
toegediend
geneesmiddel:
Naam werkzame stof
Effect
Klinische opmerking
fluconazol
LUM
Bij gelijktijdige toediening met fluconazol
IVA
wordt er geen dosisaanpassing van
Vanwege de
lumacaftor/ivacaftor aanbevolen.
remming van
CYP3A door
fluconazol
fluconazol
Er is mogelijk een hogere dosis fluconazol
Vanwege het
nodig om het gewenste klinische effect te
inducerend effect
bereiken. Lumacaftor/ivacaftor kan de
van LUM;
blootstelling aan fluconazol verminderen,
fluconazol wordt
waardoor de werkzaamheid ervan kan
hoofdzakelijk door afnemen.
renale excretie
geklaard als
onveranderd
geneesmiddel; bij
krachtige
inductoren is
echter een
bescheiden
vermindering van
de blootstelling
aan fluconazol
waargenomen.
Anti-inflammatoire
middelen:
LUM, IVA
ibuprofen
ibuprofen
Er kan een hogere dosis ibuprofen nodig zijn
Vanwege de
om het gewenste klinische effect te bereiken.
inductie van
Lumacaftor/ivacaftor kan de blootstelling
CYP3A/2C8/2C9
aan ibuprofen verminderen, waardoor de
door LUM
werkzaamheid ervan kan afnemen.
toegediend
geneesmiddel:
Naam werkzame stof
Effect
Klinische opmerking
Antimycobacteriële
middelen:
LUM
rifabutine, rifampicine*,
IVA
rifapentine
Vanwege de
inductie van
CYP3A door
antimycobacteriële
middelen
rifabutine
Gelijktijdig gebruik van lumacaftor/ivacaftor
Vanwege de
met deze antimycobacteriële middelen wordt
inductie van
niet aanbevolen. De blootstelling aan
CYP3A door LUM ivacaftor zal verminderd zijn, waardoor de
werkzaamheid van lumacaftor/ivacaftor kan
afnemen.
Er kan een hogere dosis rifabutine nodig zijn
om het gewenste klinische effect te bereiken.
Lumacaftor/ivacaftor kan de blootstelling
aan rifabutine verminderen, waardoor de
werkzaamheid ervan kan afnemen.
rifampicine,
rifapentine
Benzodiazepines:
midazolam, triazolam
LUM, IVA
midazolam,
Gelijktijdig gebruik van lumacaftor/ivacaftor
triazolam
met deze benzodiazepines wordt niet
Vanwege de
aanbevolen. Lumacaftor/ivacaftor verlaagt
inductie van
de blootstelling aan midazolam en triazolam,
CYP3A door LUM waardoor de werkzaamheid ervan afneemt.
Hormonale
anticonceptiva:
ethinylestradiol, Hormonale anticonceptiva, waaronder orale,
ethinylestradiol,
norethisteron en
injecteerbare, transdermale en
norethisteron en andere
andere
implanteerbare anticonceptiva, zijn niet
progestagenen
progestagenen
betrouwbaar als effectieve
Vanwege de
anticonceptiemethode bij gelijktijdige
inductie van
toediening met lumacaftor/ivacaftor.
CYP3A/UGT door Lumacaftor/ivacaftor kan de blootstelling
LUM
aan hormonale anticonceptiva verminderen,
waardoor de werkzaamheid ervan kan
afnemen.
toegediend
geneesmiddel:
Naam werkzame stof
Effect
Klinische opmerking
Immunosuppressiva:
ciclosporine, everolimus, LUM, IVA
sirolimus, tacrolimus
(gebruikt na
ciclosporine,
Gelijktijdig gebruik van lumacaftor/ivacaftor
orgaantransplantatie)
everolimus,
met deze immunosuppressiva wordt niet
sirolimus,
aanbevolen. Lumacaftor/ivacaftor verlaagt
tacrolimus
de blootstelling aan deze
Vanwege de
immunosuppressiva, waardoor de
inductie van
werkzaamheid van deze immunosuppressiva
CYP3A door LUM kan afnemen. Het gebruik van
lumacaftor/ivacaftor bij patiënten die een
orgaantransplantatie hebben ondergaan is
niet onderzocht.
Protonpompremmers:
esomeprazol, lansoprazol, LUM, IVA
omeprazol
esomeprazol,
Er kan een hogere dosis van deze
lansoprazol,
protonpompremmers nodig zijn om het
omeprazol
gewenste klinische effect te bereiken.
Vanwege de
Lumacaftor/ivacaftor kan de blootstelling
inductie van
aan deze protonpompremmers verminderen,
CYP3A/2C19 door waardoor de werkzaamheid ervan kan
LUM
afnemen.
Kruidengeneesmiddelen:
Sint-janskruid
LUM
Gelijktijdig gebruik van lumacaftor/ivacaftor
(Hypericum perforatum)
IVA
met sint-janskruid wordt niet aanbevolen. De
Vanwege de
blootstelling aan ivacaftor wordt
inductie van
verminderd, waardoor de werkzaamheid van
CYP3A door
lumacaftor/ivacaftor kan afnemen.
sint-janskruid
Andere gelijktijdig toegediende geneesmiddelen met klinische relevantie
Antiaritmica:
digoxine
LUM, IVA
of digoxine
De serumspiegel van digoxine dient
Vanwege de
gecontroleerd te worden en de dosis dient te
mogelijke inductie worden getitreerd om het gewenste klinische
of remming van
effect te bereiken. Lumacaftor/ivacaftor kan
P-gp
de blootstelling aan digoxine wijzigen.
Anticoagulantia:
dabigatran
LUM, IVA
of dabigatran
Bij gelijktijdige toediening met
Vanwege de
lumacaftor/ivacaftor moet gepaste klinische
mogelijke inductie controle worden uitgevoerd. Er kan een
of remming van
dosisaanpassing van dabigatran nodig zijn
P-gp
om het gewenste klinische effect te bereiken.
Lumacaftor/ivacaftor kan de blootstelling
aan dabigatran wijzigen.
toegediend
geneesmiddel:
Naam werkzame stof
Effect
Klinische opmerking
warfarine
LUM, IVA
of warfarine
Wanneer warfarine samen met
Vanwege de
lumacaftor/ivacaftor moet worden
mogelijke inductie toegediend, moet de international
of remming van
normalised ratio (INR) worden
CYP2C9 door
gecontroleerd. Lumacaftor/ivacaftor kan de
LUM
blootstelling aan warfarine wijzigen.
Antidepressiva:
citalopram, escitalopram, LUM, IVA
sertraline
citalopram,
Er kan een hogere dosis van deze
escitalopram,
antidepressiva nodig zijn om het gewenste
sertraline
klinische effect te bereiken.
Vanwege de
Lumacaftor/ivacaftor kan de blootstelling
inductie van
aan deze antidepressiva verminderen,
CYP3A/2C19 door waardoor de werkzaamheid ervan kan
LUM
afnemen.
bupropion
LUM, IVA
bupropion
Er kan een hogere dosis bupropion nodig
Vanwege de
zijn om het gewenste klinische effect te
inductie van
bereiken. Lumacaftor/ivacaftor kan de
CYP2B6 door
blootstelling aan bupropion verminderen,
LUM
waardoor de werkzaamheid ervan kan
afnemen.
Systemische
corticosteroïden:
LUM, IVA
methylprednisolon,
prednison
methylprednisolon, Er kan een hogere dosis van deze
prednison
systemische corticosteroïden nodig zijn om
Vanwege de
het gewenste klinische effect te bereiken.
inductie van
Lumacaftor/ivacaftor kan de blootstelling
CYP3A door LUM aan methylprednisolon en prednison
verminderen, waardoor de werkzaamheid
ervan kan afnemen.
H2-blokkers:
ranitidine
LUM, IVA
of ranitidine
Er kan een dosisaanpassing van ranitidine
Vanwege de
nodig zijn om het gewenste klinische effect
mogelijke inductie te bereiken. Lumacaftor/ivacaftor kan de
of remming van
blootstelling aan ranitidine wijzigen.
P-gp
toegediend
geneesmiddel:
Naam werkzame stof
Effect
Klinische opmerking
Oraal diabeticum:
repaglinide
LUM, IVA
repaglinide
Er kan een hogere dosis repaglinide nodig
Vanwege de
zijn om het gewenste klinische effect te
inductie van
bereiken. Lumacaftor/ivacaftor kan de
CYP3A/2C8 door blootstelling aan repaglinide verminderen,
LUM
waardoor de werkzaamheid ervan kan
afnemen.
Annotatie: = verhoging, = verlaging, = geen verandering; LUM = lumacaftor; IVA = ivacaftor.
* Op basis van klinisch onderzoek naar interacties. Alle andere interacties die worden vermeld, zijn op basis van
voorspellingen.
Vals-positieve resultaten bij urineonderzoeken op THC
Er zijn meldingen geweest van vals-positieve resultaten bij urineonderzoeken op tetrahydrocannabinol
(THC) bij patiënten die Orkambi kregen. Er moet een alternatieve bevestigingsmethode worden
overwogen om de resultaten te verifiëren.
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens (minder dan 300 zwangerschapsuitkomsten) over
het gebruik van lumacaftor/ivacaftor bij zwangere vrouwen. De resultaten van dieronderzoek met
lumacaftor en ivacaftor duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft
ontwikkelings- en reproductietoxiciteit, terwijl met ivacaftor alleen effecten werden opgemerkt bij
maternaal toxische doses (zie rubriek 5.3). Uit voorzorg heeft het de voorkeur het gebruik van
lumacaftor/ivacaftor te vermijden tijdens de zwangerschap, tenzij de klinische toestand van de moeder
behandeling met lumacaftor/ivacaftor noodzakelijk maakt.
Borstvoeding
Het is niet bekend of lumacaftor en/of ivacaftor en de metabolieten in de moedermelk worden
uitgescheiden. Uit beschikbare farmacokinetische gegevens bij dieren blijkt dat zowel lumacaftor als
ivacaftor in de melk van zogende vrouwelijke ratten worden uitgescheiden. Daarom kunnen risico's
voor het zogende kind niet worden uitgesloten. Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden
gestaakt of dat behandeling met lumacaftor/ivacaftor moet worden gestaakt dan wel niet moet worden
ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor
de vrouw in overweging moeten worden genomen.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens van mensen beschikbaar over de effecten van lumacaftor en/of ivacaftor op de
vruchtbaarheid. Lumacaftor had geen effecten op vruchtbaarheids- en reproductieve prestatie-indexen
bij mannelijke en vrouwelijke ratten. Ivacaftor verlaagde de vruchtbaarheids- en reproductieve
prestatie-indexen bij mannelijke en vrouwelijke ratten (zie rubriek 5.3).
Ivacaftor, een van de werkzame stoffen in Orkambi, heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op
het vermogen om machines te bedienen. Ivacaftor kan duizeligheid veroorzaken (zie rubriek 4.8).
Patiënten die last hebben van duizeligheid terwijl zij Orkambi innemen, moeten het advies krijgen om
geen voertuigen te besturen of machines te bedienen totdat de symptomen verdwenen zijn.
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De vaakst voorkomende bijwerkingen in klinische fase 3-onderzoeken waren dyspneu (14,0% t.o.v.
7,8% met placebo), diarree (11,0% t.o.v. 8,4% met placebo) en nausea (10,2% t.o.v. 7,6% met
placebo).
Ernstige bijwerkingen waren onder meer hepatobiliaire voorvallen, bijv. verhogingen in
transaminasen, cholestatische hepatitis en hepatische encefalopathie.
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
In Tabel 4 worden de bijwerkingen weergegeven die werden waargenomen in de
placebogecontroleerde fase 3-onderzoeken van 24 weken (onderzoek 809-103 en 809-104) bij
patiënten van 12 jaar en ouder en in een placebogecontroleerd onderzoek van 24 weken bij patiënten
van 6 tot en met 11 jaar (onderzoek 809-109) die homozygoot zijn voor de F508del-mutatie in het
CFTR-gen. Deze bijwerkingen staan vermeld volgens systeem/orgaanklasse en frequentie. De
bijwerkingen die zijn waargenomen met ivacaftor alleen, worden ook gegeven in Tabel 4. De
bijwerkingen worden gerangschikt volgens de frequentieclassificatie van MedDRA: zeer vaak
( 1/10); vaak ( 1/100, < 1/10); soms ( 1/1.000, < 1/100); zelden ( 1/10.000, < 1/1.000); zeer
zelden (< 1/10.000) en niet bekend (de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden
bepaald).
Tabel 4: Bijwerkingen bij met lumacaftor/ivacaftor behandelde patiënten en bij patiënten
behandeld met ivacaftor alleen
Systeem/orgaanklasse
Frequentie
Bijwerkingen
Infecties en parasitaire
zeer vaak
Nasofaryngitis*
aandoeningen
vaak
Bovensteluchtweginfectie, rhinitis
Bloedvataandoeningen
soms
Hypertensie
Zenuwstelselaandoeningen
zeer vaak
Hoofdpijn, duizeligheid*
soms
Hepatische encefalopathie
Evenwichtsorgaan- en
vaak
Oorpijn*, oorongemak*, tinnitus*,
ooraandoeningen
trommelvlieshyperemie*, vestibulaire
aandoening*
soms
Oorcongestie*
Ademhalingsstelsel-,
zeer vaak
Neusverstopping, dyspneu, productieve hoest,
borstkas- en
sputum toegenomen
mediastinumaandoeningen
vaak
Afwijkende ademhaling, orofaryngeale pijn,
bijholteverstopping*, rinorroe,
farynx-erytheem*, bronchospasme
Maagdarmstelselaandoeningen zeer vaak
Abdominale pijn*, bovenbuikpijn, diarree,
nausea
vaak
Flatulentie, braken
Frequentie
Bijwerkingen
vaak
Transaminaseverhogingen
Lever- en galaandoeningen
soms
Cholestatische hepatitis
Huid- en
vaak
Rash
onderhuidaandoeningen
Voortplantingsstelsel- en
vaak
Onregelmatige menstruatie, dysmenorroe,
borstaandoeningen
metrorragie, borstgezwel*
soms
Menorragie, amenorroe, polymenorroe,
borstontsteking*, gynaecomastie*,
tepelaandoening*, tepelpijn*, oligomenorroe
zeer vaak
Bacteriën in sputum*
Onderzoeken
vaak
Bloed creatinefosfokinase verhoogd
soms
Bloeddruk verhoogd
*Bijwerkingen en frequenties waargenomen bij patiënten in klinische onderzoeken met ivacaftor in monotherapie.
1 patiënt op de 738
2 patiënten op de 738
De veiligheidsgegevens afkomstig van 1.029 patiënten in de leeftijd van 12 jaar en ouder die
homozygoot waren voor de F508del-mutatie in het CFTR-gen en die aanvullend gedurende maximaal
96 weken met lumacaftor/ivacaftor behandeld werden in het vervolgonderzoek naar veiligheid en
werkzaamheid op lange termijn (onderzoek 809-105), waren vergelijkbaar met de gegevens afkomstig
van de placebogecontroleerde onderzoeken van 24 weken (zie rubriek 5.1).
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Hepatobiliaire bijwerkingen
Tijdens onderzoek 809-103 en 809-104 was de incidentie van maximale transaminasewaarden (ALAT
of ASAT) > 8, > 5 en > 3 x ULN respectievelijk 0,8%, 2,0% en 5,2% bij patiënten die
lumacaftor/ivacaftor kregen en 0,5%, 1,9%, en 5,1% bij patiënten die placebo kregen. De incidentie
van transaminase-gerelateerde bijwerkingen was 5,1% bij patiënten die lumacaftor/ivacaftor kregen en
4,6% bij degenen die placebo kregen. Zeven patiënten die lumacaftor/ivacaftor kregen, hadden
ernstige lever-gerelateerde bijwerkingen met verhoogde transaminasen, waaronder 3 patiënten met een
gelijktijdige verhoging van het totale bilirubine. Na stopzetting van lumacaftor/ivacaftor daalden de
resultaten van de leverfunctietesten tot de uitgangswaarde of verbeterden ze aanzienlijk bij alle
patiënten (zie rubriek 4.4).
Bij een van de 7 patiënten met vooraf bestaande cirrose en/of portale hypertensie die
lumacaftor/ivacaftor kregen in de placebogecontroleerde fase 3-onderzoeken werd een verslechtering
van de leverfunctie waargenomen met verhoogde ALAT, ASAT, bilirubine en leverencefalopathie.
Deze bijwerking trad binnen 5 dagen na aanvang van de behandeling op en verdween weer na
stopzetting van lumacaftor/ivacaftor (zie rubriek 4.4).
Postmarketinggevallen van decompensatie van de leverfunctie, waaronder leverfalen met de dood als
gevolg, zijn gemeld bij CF-patiënten met vooraf bestaande cirrose met portale hypertensie die met
lumacaftor/ivacaftor werden behandeld (zie rubriek 4.4).
Respiratoire bijwerkingen
Tijdens onderzoek 809-103 en 809-104 was de incidentie van respiratoire bijwerkingen (bijv.
borstongemak, dyspneu, bronchospasme en afwijkende ademhaling) 26,3% bij patiënten die met
lumacaftor/ivacaftor behandeld werden en 17,0% bij degenen die placebo kregen. Deze bijwerkingen
kwamen vaker voor bij patiënten met een lagere FEV1 vóór de behandeling. Ongeveer drie kwart van
de bijwerkingen ontstond in de eerste behandelingsweek en bij de meeste patiënten verdwenen deze
bijwerkingen zonder dat de toediening onderbroken werd. De meeste bijwerkingen waren van lichte of
rubriek 4.4).
Tijdens een 24 weken durend, open-label, klinisch fase 3b-onderzoek (onderzoek 809-011 [Deel B])
bij 46 patiënten in de leeftijd van 12 jaar en ouder met gevorderde longziekte (ppFEV1 < 40)
[gemiddelde ppFEV1 in de uitgangssituatie 29,1 (bereik: 18,3 tot 42,0)] was de incidentie van
respiratoire bijwerkingen 65,2%. In de subgroep van 28 patiënten die startten met de volledige dosis
lumacaftor/ivacaftor (2 tabletten elke 12 uur) was de incidentie 71,4%, en bij de 18 patiënten die
startten met een verlaagde dosis lumacaftor/ivacaftor (1 tablet elke 12 uur gedurende maximaal
2 weken en vervolgens verhoogd tot de volledige dosis) was de incidentie 55,6%. Van de patiënten die
startten met de volledige dosis lumacaftor/ivacaftor had één patiënt een ernstige respiratoire
bijwerking, werd vervolgens bij drie patiënten de dosis verlaagd en stopten drie patiënten met de
behandeling. Er werden geen ernstige respiratoire bijwerkingen, dosisverlagingen of stopzettingen van
de behandeling waargenomen bij patiënten die startten met de halve dosis (zie rubriek 4.4).
Menstruatiestoornissen
Tijdens onderzoek 809-103 en 809-104 was de incidentie van gecombineerde menstruatiestoornissen
(amenorroe, dysmenorroe, menorragie, onregelmatige menstruatie, metrorragie, oligomenorroe en
polymenorroe) 9,9% bij vrouwelijke patiënten die met lumacaftor/ivacaftor behandeld werden en
1,7% bij vrouwen die placebo kregen. Deze menstruatiestoornissen kwamen vaker voor in de
subgroep van vrouwelijke patiënten die hormonale anticonceptiva gebruikten (25,0%) dan bij
patiënten die geen hormonale anticonceptiva gebruikten (3,5%) (zie rubriek 4.5). De meeste van deze
reacties waren van lichte of matige ernst en waren niet-levensbedreigend. Bij patiënten die met
lumacaftor/ivacaftor behandeld werden, verdween ongeveer twee derde van deze reacties weer en de
mediane duur ervan was 10 dagen.
Verhoogde bloeddruk
Tijdens onderzoek 809-103 en 809-104 werden bijwerkingen die verband hielden met een verhoogde
bloeddruk (bijv. hypertensie, bloeddruk verhoogd) gemeld bij 0,9% (7/738) van de patiënten die met
lumacaftor/ivacaftor werden behandeld en bij geen enkele patiënt die met placebo werd behandeld.
Bij de patiënten die met lumacaftor/ivacaftor werden behandeld (gemiddelde bloeddruk in de
uitgangssituatie: systolisch 114 mmHg en diastolisch 69 mmHg) bedroeg de maximale verhoging in
gemiddelde systolische en diastolische bloeddruk ten opzichte van de uitgangssituatie respectievelijk
3,1 mmHg en 1,8 mmHg. Bij de patiënten die placebo kregen (gemiddelde bloeddruk in de
uitgangssituatie: systolisch 114 mmHg en diastolisch 69 mmHg) bedroeg de maximale verhoging in
gemiddelde systolische en diastolische bloeddruk ten opzichte van de uitgangssituatie respectievelijk
0,9 mmHg en 0,9 mmHg.
Het percentage patiënten met een systolische bloeddrukwaarde > 140 mmHg of een diastolische
bloeddruk > 90 mmHg op ten minste twee tijdstippen bedroeg respectievelijk 3,4% en 1,5% bij de
patiënten die met lumacaftor/ivacaftor werden behandeld, ten opzichte van 1,6% en 0,5% bij de
patiënten die placebo kregen (zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
Er werden veiligheidsgegevens beoordeeld bij 60 patiënten van 2 tot en met 5 jaar
(onderzoek 809-115), bij 161 patiënten van 6 tot en met 11 jaar (onderzoek 809-106 en 809-109) en
bij 194 patiënten van 12 tot en met 17 jaar met CF die homozygoot zijn voor de F508del-mutatie en
die lumacaftor/ivacaftor kregen in klinische onderzoeken. Patiënten van 12 tot en met 17 jaar werden
opgenomen in onderzoek 809-103 en 809-104.
Het veiligheidsprofiel voor deze pediatrische patiënten komt over het algemeen overeen met dat voor
volwassen patiënten.
Gegevens over de veiligheid op lange termijn afkomstig van een 96 weken durend vervolgonderzoek
bij 57 patiënten van 2 jaar en ouder die homozygoot waren voor de F508del-mutatie in het CFTR-gen
met 5 jaar (onderzoek 809-115) en de veiligheidsgegevens bij patiënten van 6 tot en met 11 jaar.
Gegevens over de veiligheid op lange termijn afkomstig van een 96 weken durend vervolgonderzoek
bij 239 patiënten van 6 jaar en ouder die homozygoot waren voor de F508del-mutatie in het CFTR-gen
(onderzoek 809-110) kwamen in het algemeen overeen met de 24 weken durende hoofdonderzoeken
bij patiënten van 6 tot en met 11 jaar (onderzoek 809-106 en onderzoek 809-109).
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen voor pediatrische patiënten van 2 tot en met 11 jaar
Hepatobiliaire bijwerkingen
Tijdens het 24 weken durende, open-label, klinische fase 3-onderzoek bij 58 patiënten in de leeftijd
van 6 tot en met 11 jaar (onderzoek 809-106) was de incidentie van maximale transaminasewaarden
(ALAT of ASAT) > 8, > 5 en > 3 x ULN respectievelijk 5,3%, 8,8% en 19,3%. Geen enkele patiënt
had totale bilirubinewaarden > 2 x ULN. Bij alle patiënten met transaminaseverhogingen werd de
toediening van lumacaftor/ivacaftor gehandhaafd of na onderbreking met succes hervat, behalve bij
1 patiënt die definitief met de behandeling stopte.
Tijdens het 24 weken durende, placebogecontroleerde, klinische fase 3-onderzoek bij 204 patiënten in
de leeftijd van 6 tot en met 11 jaar (onderzoek 809-109) was de incidentie van maximale
transaminasewaarden (ALAT of ASAT) > 8, > 5 en > 3 x ULN respectievelijk 1,0%, 4,9% en 12,6%
bij de patiënten die lumacaftor/ivacaftor kregen en 2,0%, 3,0% en 7,9% bij de patiënten die placebo
kregen. Geen enkele patiënt had totale bilirubinewaarden > 2 x ULN. Twee patiënten in de groep die
lumacaftor/ivacaftor kreeg en twee patiënten in de placebogroep stopten definitief met de behandeling
vanwege transaminaseverhogingen.
Tijdens het 24 weken durende, open-label, klinische fase 3-onderzoek bij 60 patiënten van 2 tot en met
5 jaar (onderzoek 809-115) was de incidentie van maximale transaminasewaarden (ALAT of ASAT)
> 8, > 5 en > 3 x ULN respectievelijk 8,3% (5/60), 11,7% (7/60) en 15,0% (9/60). Geen enkele patiënt
had totale bilirubinewaarden > 2 x ULN. Drie patiënten stopten definitief met de behandeling met
lumacaftor/ivacaftor vanwege transaminaseverhogingen.
Respiratoire bijwerkingen
Tijdens het 24 weken durende, open-label, klinische fase 3-onderzoek (onderzoek 809-106) bij
58 patiënten in de leeftijd van 6 tot en met 11 jaar (gemiddelde ppFEV1 in de uitgangssituatie was
91,4) was de incidentie van respiratoire bijwerkingen 6,9% (4/58).
Tijdens het 24 weken durende, placebogecontroleerde, klinische fase 3-onderzoek
(onderzoek 809-109) bij patiënten in de leeftijd van 6 tot en met 11 jaar (gemiddelde ppFEV1 in de
uitgangssituatie was 89,8) was de incidentie van respiratoire bijwerkingen 18,4% bij patiënten die
lumacaftor/ivacaftor kregen en 12,9% bij patiënten die placebo kregen. Tijdens seriële
spirometriebeoordelingen na toediening werd bij het begin van de behandeling een daling in ppFEV1
waargenomen. De absolute verandering van vóór toediening tot 4 tot 6 uur na toediening was -7,7 op
dag 1 en -1,3 op dag 15 bij patiënten die lumacaftor/ivacaftor kregen. De daling na toediening was
verdwenen in week 16.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
Er is geen specifiek antidotum beschikbaar voor overdosering met lumacaftor/ivacaftor. De
behandeling van een overdosering bestaat uit algemene ondersteunende maatregelen, waaronder
controle van de vitale functies en observatie van de klinische toestand van de patiënt.
doseringsperiode ten opzichte van de therapeutische doseringsperiode waren hoofdpijn,
gegeneraliseerde rash en verhoogde transaminase.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Overige respiratoire middelen; ATC-code: R07AX30
Werkingsmechanisme
Het CFTR-eiwit is een chloridekanaal dat aanwezig is op het oppervlak van epitheelcellen in meerdere
organen. De F508del-mutatie beïnvloedt het CFTR-eiwit op meerdere manieren, voornamelijk door
een defect te veroorzaken in cellulaire verwerking en cellulair transport waardoor de hoeveelheid
CFTR op het celoppervlak afneemt. De geringe hoeveelheid F508del-CFTR die het celoppervlak
bereikt, heeft weinig open kanalen (lage channel-open probability) (defecte 'channel-gating').
Lumacaftor is een CFTR-corrector die rechtstreeks inwerkt op het F508del-CFTR om de cellulaire
verwerking en het cellulaire transport ervan te verbeteren, waardoor de hoeveelheid functioneel CFTR
op het celoppervlak toeneemt. Ivacaftor versterkt de werking van CFTR en zorgt voor een toename in
het chloridetransport door het aantal open kanalen (of 'gating') van het CFTR-eiwit aan het
celoppervlak te vergroten. Het gecombineerde effect van lumacaftor en ivacaftor zorgt voor een
toename van de hoeveelheid en werking van het F508del-CFTR op het celoppervlak, wat tot een
toename in het transport van chloride-ionen leidt. De precieze mechanismen waarmee lumacaftor de
cellulaire verwerking en het cellulaire transport van F508del-CFTR verbetert en ivacaftor het
F508del-CFTR versterkt, zijn niet bekend.
Farmacodynamische effecten
Effecten op zweetchloride
In een dubbelblind, placebogecontroleerd klinisch fase 2-onderzoek bij patiënten met CF van 18 jaar
en ouder werden de veranderingen in zweetchloride als gevolg van lumacaftor alleen of in combinatie
met ivacaftor onderzocht. In dit onderzoek kregen 10 patiënten (homozygoot voor de
F508del-CFTR-mutatie) gedurende 28 dagen alleen lumacaftor in een dosis van 400 mg elke 12 uur,
waarna gedurende nog eens 28 dagen ivacaftor werd toegevoegd in een dosis van 250 mg elke 12 uur,
terwijl 25 patiënten (homozygoot of heterozygoot voor F508del) placebo kregen. Het
behandelingsverschil tussen lumacaftor alleen, in een dosis van 400 mg elke 12 uur, en placebo werd
beoordeeld op basis van de gemiddelde verandering in zweetchloride vanaf de uitgangssituatie tot
dag 28 en was statistisch significant bij -8,2 mmol/l (95%-BI: -14, -2). Het behandelingsverschil
tussen de combinatie 400 mg lumacaftor/250 mg ivacaftor elke 12 uur en placebo werd beoordeeld op
basis van de gemiddelde verandering in zweetchloride vanaf de uitgangssituatie tot dag 56 en was
statistisch significant bij -11 mmol/l (95%-BI: -18, -4).
In onderzoek 809-109 (zie Klinische werkzaamheid en veiligheid) was bij patiënten van 6 tot en met
11 jaar die homozygoot waren voor de F508del-CFTR-mutatie, het behandelingsverschil (kleinste
kwadratengemiddelde) in zweetchloride voor de absolute verandering in week 24 vergeleken met
placebo -24,9 mmol/l (nominale P < 0,0001). Het behandelingsverschil (kleinste
kwadratengemiddelde) in zweetchloride voor de gemiddelde absolute verandering op dag 15 en in
week 4 vergeleken met placebo was -20,8 mmol/l (95%-BI: -23,4; -18,2; nominale P < 0,0001).
In onderzoek 809-115 bedroeg bij patiënten van 2 tot en met 5 jaar die homozygoot waren voor de
F508del-CFTR-mutatie de gemiddelde absolute verandering in zweetchloride binnen de groep vanaf
de uitgangssituatie tot week 24 -31,7 mmol/l (95%-BI: -35,7; -27,6). Daarnaast was de gemiddelde
absolute verandering in zweetchloride vanaf week 24 tot week 26 na de 2 weken durende
wash-outperiode (om de off-drug respons te beoordelen) een stijging van 33,0 mmol/l (95%-BI: 28,9;
de behandeling. In week 24 had 16% van de kinderen een afname in zweetchloride tot onder
60 mmol/l en was er geen enkele afname tot onder 30 mmol/l.
Veranderingen in FEV1
Veranderingen in ppFEV1 als gevolg van lumacaftor alleen of in combinatie met ivacaftor werden ook
onderzocht in het dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 2-onderzoek bij patiënten met CF van
18 jaar en ouder. Het behandelingsverschil tussen 400 mg lumacaftor alleen elke 12 uur en placebo
beoordeeld als gemiddelde absolute verandering in ppFEV1 bedroeg -4,6 procentpunten (95%-BI: -9,6;
0,4) vanaf de uitgangssituatie tot dag 28; 4,2 procentpunten (95%-BI: -1,3; 9,7) vanaf de
uitgangssituatie tot dag 56 en 7,7 procentpunten (95%-BI: 2,6; 12,8; statistisch significant) vanaf
dag 28 tot dag 56 (na toevoeging van ivacaftor aan lumacaftor in monotherapie).
Verlaging van de hartfrequentie
Tijdens de 24 weken durende, placebogecontroleerde fase 3-onderzoeken werd op dag 1 en dag 15
ongeveer 4 tot 6 uur na toediening een maximale verlaging van de gemiddelde hartfrequentie van
6 slagen/minuut ten opzichte van de uitgangssituatie waargenomen. In deze onderzoeken werd de
hartfrequentie na dag 15 niet gecontroleerd in de periode na toediening. Bij patiënten die met
lumacaftor/ivacaftor werden behandeld, varieerde de verandering in gemiddelde hartfrequentie
voorafgaand aan toediening vanaf week 4 tussen 1 en 2 slagen/minuut onder de uitgangswaarde. Het
percentage patiënten met een hartfrequentie < 50 slagen/minuut tijdens de behandeling bedroeg 11%
bij patiënten die lumacaftor/ivacaftor kregen en 4,9% bij patiënten die placebo kregen.
Elektrofysiologie van het hart
In een grondig, klinisch onderzoek met betrekking tot de QT-tijd werden er geen betekenisvolle
veranderingen in de QTc-tijd of bloeddruk waargenomen met 600 mg lumacaftor eenmaal
daags/250 mg ivacaftor elke 12 uur en 1.000 mg lumacaftor eenmaal daags/450 mg ivacaftor elke
12 uur.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Onderzoeken bij patiënten met CF in de leeftijd van 12 jaar en ouder die homozygoot zijn voor de
F508del-mutatie in het CFTR-gen
De werkzaamheid van lumacaftor/ivacaftor bij patiënten met CF die homozygoot zijn voor de
F508del-mutatie in het CFTR-gen werd onderzocht in twee gerandomiseerde, dubbelblinde,
placebogecontroleerde klinische onderzoeken met 1.108 klinisch stabiele CF-patiënten van wie
737 patiënten gerandomiseerd werden naar en behandeld met lumacaftor/ivacaftor. In beide
onderzoeken werden de patiënten in een verhouding van 1:1:1 gerandomiseerd naar 600 mg
lumacaftor eenmaal daags/250 mg ivacaftor elke 12 uur, 400 mg lumacaftor elke 12 uur/250 mg
ivacaftor elke 12 uur of placebo. Gedurende 24 weken namen de patiënten het
onderzoeksgeneesmiddel in met vetbevattend voedsel naast hun voorgeschreven CF-behandeling (bijv.
bronchodilatantia, inhalatieantibiotica, dornase alfa en hypertone zoutoplossing). De patiënten in deze
onderzoeken kwamen in aanmerking voor deelname aan een geblindeerd vervolgonderzoek.
In onderzoek 809-103 werden 549 patiënten met CF van 12 jaar en ouder (gemiddelde leeftijd
25,1 jaar) onderzocht die bij de screening een procent voorspelde FEV1 (ppFEV1) tussen 40-90
(gemiddelde ppFEV1 60,7 in de uitgangssituatie [bereik: 31,1 tot 94,0]) hadden. In onderzoek 809-104
werden 559 patiënten van 12 jaar en ouder (gemiddelde leeftijd 25,0 jaar) onderzocht die bij de
screening een ppFEV1 tussen 40-90 (gemiddelde ppFEV1 60,5 in de uitgangssituatie [bereik: 31,3 tot
99,8]) hadden. Patiënten met een voorgeschiedenis van kolonisatie met organismen zoals
Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa of Mycobacterium abscessus, of met 3 of meer
abnormale leverfunctietesten (ALAT, ASAT, AF, GGT 3 maal de ULN of totale bilirubine 2 maal
de ULN) werden uitgesloten.
In beide onderzoeken was het primaire eindpunt voor de werkzaamheid de absolute verandering in
ppFEV1 vanaf de uitgangssituatie tot week 24. Andere variabelen voor de werkzaamheid waren de
relatieve verandering in ppFEV1 vanaf de uitgangssituatie, de absolute verandering in BMI vanaf de
uitgangssituatie, het percentage patiënten dat 5% relatieve verandering in ppFEV1 bereikte vanaf de
uitgangssituatie tot week 24 en het aantal pulmonale exacerbaties (waaronder die waarvoor
hospitalisatie of intraveneuze antibioticatherapie noodzakelijk is) tot en met week 24.
In beide onderzoeken leidde de behandeling met lumacaftor/ivacaftor tot een statistisch significante
verbetering in ppFEV1 (Tabel 5). De gemiddelde verbetering in ppFEV1 trad snel op (dag 15) en bleef
gedurende de behandelingsperiode van 24 weken behouden. Op dag 15 was het behandelingsverschil
tussen 400 mg lumacaftor/250 mg ivacaftor elke 12 uur en placebo voor de gemiddelde absolute
verandering (95%-BI) in ppFEV1 vanaf de uitgangssituatie 2,51 procentpunten in de samengevoegde
onderzoeken 809-103 en 809-104 (P < 0,0001). De verbeteringen in ppFEV1 werden waargenomen
ongeacht leeftijd, ziekte-intensiteit, geslacht en geografisch gebied. Aan de fase 3-onderzoeken met
lumacaftor/ivacaftor namen 81 patiënten deel met een ppFEV1 < 40 in de uitgangssituatie. Het
behandelingsverschil in deze subgroep was vergelijkbaar met het verschil dat werd waargenomen bij
patiënten met een ppFEV1 40. In de samengevoegde onderzoeken 809-103 en 809-104 was het
behandelingsverschil tussen 400 mg lumacaftor/250 mg ivacaftor elke 12 uur en placebo voor de
gemiddelde absolute verandering (95%-BI) in ppFEV1 vanaf de uitgangssituatie tot week 24
3,39 procentpunten (P = 0,0382) voor patiënten met een ppFEV1 < 40 en 2,47 procentpunten
(P < 0,0001) voor patiënten met een ppFEV1 40.
Tabel 5: Samenvatting van de primaire en belangrijkste secundaire uitkomsten in
onderzoek 809-103 en onderzoek 809-104*
Onderzoek 809-103
Onderzoek 809-104
Samengevoegd
(onderzoek 809-103 en
onderzoek 809-104)
400 mg LUM elke
400 mg LUM
400 mg LUM
Placebo
12 uur/250 mg
Placebo
elke
Placebo
elke
(n=184)
IVA elke 12 uur
(n=187)
12 uur/250 mg
(n=371)
12 uur/250 mg
(n=182)
IVA elke 12 uur
IVA elke 12 uur
(n=187)
(n=369)
Absolute
Behandelings-
verandering in
verschil
2,41
(P = 0,0003)
2,65
(P = 0,0011)
2,55
(P < 0,0001)
ppFEV1 in
week 24
Verandering
-0,73
1,68
-0,02
2,63
-0,39
2,16
(procentpunten)
binnen de
groep
(P = 0,2168)
(P = 0,0051)
(P = 0,9730)
(P < 0,0001)
(P < 0,3494)
(P < 0,0001)
Relatieve
Behandelings-
verandering in
verschil
4,15
(P = 0,0028)
4,69
(P = 0,0009)
4,4
(P < 0,0001)
ppFEV
Verandering
1 in
-0,85
3,3
0,16
4,85
-0,34
4,1
week 24 (%)
binnen de
groep
(P = 0,3934)
(P = 0,0011)
(P = 0,8793)
(P < 0,0001)
(P = 0,6375)
(P < 0,0001)
Absolute
Behandelings-
verandering in
verschil
0,13
(P = 0,1938)
0,36
(P < 0,0001)
0,24
(P = 0,0004)
BMI in week 24
Verandering
(kg/m2)
binnen de
0,19
0,32
0,07
0,43
0,13
0,37
groep
(P = 0,0065)
(P < 0,0001)
(P = 0,2892)
(P < 0,0001)
(P = 0,0066)
(P < 0,0001)
Absolute
verandering in de Behandelings-
score voor
verschil
1,5
(P = 0,3569)
2,9
(P = 0,0736)
2,2
(P = 0,0512)
respiratoir
domein van de
Verandering
1,1
2,6
2,8
5,7
1,9
4,1
CFQ-R in
binnen de
(P = 0,3423)
(P = 0,0295)
(P = 0,0152)
(P < 0,0001)
(P = 0,0213)
(P < 0,0001)
week 24 (punten)
groep
Percentage
patiënten met
%
25%
32%
26%
41%
26%
37%
5% relatieve
verandering in
ppFEV
Oddsratio
1,43
1 in
(P = 0,1208)
1,90
(P = 0,0032)
1,66
(P = 0,0013)
week 24
Onderzoek 809-103
Onderzoek 809-104
Samengevoegd
(onderzoek 809-103 en
onderzoek 809-104)
400 mg LUM elke
400 mg LUM
400 mg LUM
Placebo
12 uur/250 mg
Placebo
elke
Placebo
elke
(n=184)
IVA elke 12 uur
(n=187)
12 uur/250 mg
(n=371)
12 uur/250 mg
(n=182)
IVA elke 12 uur
IVA elke 12 uur
(n=187)
(n=369)
aantal
voorvallen
Aantal
(percentage
112 (1,07)
73 (0,71)
139 (1,18)
79 (0,67)
251 (1,14)
152 (0,70)
pulmonale
voor
exacerbaties t/m
48 weken)
week 24
Relatief
percentage
0,66
(P = 0,0169)
0,57
(P = 0,0002)
0,61
(P < 0,0001)
*In elk onderzoek werd binnen elke actieve behandelingsgroep een hiërarchische testprocedure uitgevoerd voor de primaire
en secundaire eindpunten ten opzichte van placebo. Voor statistische significantie was bij elke stap P 0,0250 vereist en
moesten alle voorgaande testen eveneens dit significantieniveau hebben bereikt.
Toont statistische significantie die bevestigd werd in de hiërarchische testprocedure.
In week 24 was het percentage patiënten bij wie geen pulmonale exacerbatie optrad significant hoger
bij patiënten die met lumacaftor/ivacaftor werden behandeld ten opzichte van placebo. In de
samengevoegde analyse was het relatieve percentage van exacerbaties tot en met week 24 bij
proefpersonen die met lumacaftor/ivacaftor (400 mg lumacaftor/250 mg ivacaftor elke 12 uur; n=369)
werden behandeld 0,61 (P < 0,0001), wat een daling van 39% betekent in vergelijking met placebo.
Het percentage voorvallen per jaar, herleid tot 48 weken, bedroeg 0,70 in de groep die
lumacaftor/ivacaftor kreeg en 1,14 in de placebogroep. De behandeling met lumacaftor/ivacaftor
verminderde het risico op exacerbaties waarvoor hospitalisatie vereist is met 61% aanzienlijk ten
opzichte van placebo (relatief percentage = 0,39; P < 0,0001; percentage voorvallen in 48 weken 0,17
voor lumacaftor/ivacaftor en 0,45 voor placebo) en verminderde het aantal exacerbaties waarvoor
behandeling met intraveneuze antibiotica vereist is met 56% (relatief percentage = 0,44; P < 0,0001;
percentage voorvallen in 48 weken 0,25 voor lumacaftor/ivacaftor en 0,58 voor placebo). Deze
resultaten werden niet als statistisch significant beschouwd in het kader van de testhiërarchie voor de
afzonderlijke onderzoeken.
Vervolgonderzoek naar veiligheid en werkzaamheid op lange termijn
Onderzoek 809-105 was een multicentrisch, fase 3-vervolgonderzoek met parallelle groepen met
CF-patiënten in de leeftijd van 12 jaar en ouder die aan onderzoek 809-103 of onderzoek 809-104
hadden deelgenomen. Dit vervolgonderzoek was ontworpen om de veiligheid en werkzaamheid van
langdurige behandeling met lumacaftor/ivacaftor te beoordelen. Van de 1.108 patiënten die in
onderzoek 809-103 of onderzoek 809-104 een behandeling hadden gekregen, werden er 1.029 (93%)
in onderzoek 809-105 opgenomen en kregen daarin een actieve behandeling (600 mg lumacaftor
eenmaal daags/250 mg ivacaftor elke 12 uur of 400 mg lumacaftor/250 mg ivacaftor elke 12 uur)
gedurende maximaal nog eens 96 weken (d.w.z. maximaal 120 weken in totaal). In de primaire
werkzaamheidsanalyse van dit vervolgonderzoek werden gegevens tot week 72 van
onderzoek 809-105 opgenomen, met een gevoeligheidsanalyse waarin gegevens tot week 96 van
onderzoek 809-105 werden opgenomen.
Patiënten die in onderzoek 809-103 of onderzoek 809-104 met lumacaftor/ivacaftor werden
behandeld, toonden een effect dat werd behouden ten opzichte van de uitgangswaarde na een
aanvullende behandelingsperiode van 96 weken in onderzoek 809-105. Voor patiënten die waren
overgeschakeld van placebo naar actieve behandeling werden veranderingen gezien die vergelijkbaar
zijn met de veranderingen die werden waargenomen bij patiënten die in onderzoek 809-103 of
onderzoek 809-104 met lumacaftor/ivacaftor werden behandeld (zie Tabel 5). De resultaten van
onderzoek 809-105 worden weergegeven in Figuur 1 en Tabel 6.
Figuur 1. Absolute verandering in procent voorspelde FEV1 vanaf de uitgangssituatie bij elk
bezoek
,
B
I)
F
E
V1
(
95%
in pp
iddelde
ring
em
nde
t
e
ng
v
era
e
dra
o
lut
t
e kwa
Abs
kleins
Uitgangs-D
situatie ag Wk Wk
Wk
Wk Verv. Verv. Verv.
Verv.
Verv.
Verv.
Verv.
Verv.
Verv.
Verv.
15 4 8
16
24 D15 Wk 8 Wk 16
Wk 24
Wk 36
Wk 48
Wk 60
Wk 72
Wk 84
Wk 96
Bezoek
400 mg LUM/250 mg IVA elke 12 uur
Placebo/400 mg LUM/250 mg IVA elke 12 uur
Placebo
Afkomstig van onderzoek 809-103, 809-104 en 809-105.
Tabel 6: Effect van lumacaftor/ivacaftor op lange termijn in onderzoek 809-105*
Placebo overgeschakeld naar
400 mg lumacaftor/250 mg ivacaftor
400 mg lumacaftor/250 mg ivacaftor
elke 12 uur
elke 12 uur
(n=176)**
(n=369)
Kleinste
Kleinste
kwadraten-
kwadraten-
Uitgangssituatie en
Gemiddelde gemiddelde
Gemiddelde gemiddelde
eindpunt
(SD)
(95% BI)
P-waarde
(SD)
(95% BI)
P-waarde
ppFEV1 in de
uitgangssituatie
60,2 (14,7)
60,5 (14,1)
Absolute verandering in ppFEV1 vanaf de uitgangssituatie (procentpunten)
(n=134)
(n=273)
Vervolgonderzoek week 72
1,5
0,0254
0,5
0,2806
(0,2; 2,9)
(-0,4; 1,5)
(n=75)
(n=147)
Vervolgonderzoek week 96
0,8
0,3495
0,5
0,4231
(-0,8; 2,3)
(-0,7; 1,6)
Relatieve verandering in ppFEV1 vanaf de uitgangssituatie (%)
(n=134)
(n=273)
Vervolgonderzoek week 72
2,6
0,0332
1,4
0,1074
(0,2; 5,0)
(-0,3; 3,2)
(n=75)
(n=147)
Vervolgonderzoek week 96
1,1
0,4415
1,2
0,2372
(-1,7; 3,9)
(-0,8; 3,3)
BMI in de uitgangssituatie
20,9 (2,8)
21,5 (3,0)
(kg/m2)
Placebo overgeschakeld naar
400 mg lumacaftor/250 mg ivacaftor
400 mg lumacaftor/250 mg ivacaftor
elke 12 uur
elke 12 uur
(n=176)**
(n=369)
Kleinste
Kleinste
kwadraten-
kwadraten-
Uitgangssituatie en
Gemiddelde gemiddelde
Gemiddelde gemiddelde
eindpunt
(SD)
(95% BI)
P-waarde
(SD)
(95% BI)
P-waarde
Absolute verandering in BMI vanaf de uitgangssituatie (kg/m2)
(n=145)
(n=289)
Vervolgonderzoek week 72
0,62
< 0,0001
0,69
< 0,0001
(0,45; 0,79)
(0,56; 0,81)
(n=80)
(n=155)
Vervolgonderzoek week 96
0,76
< 0,0001
0,96
< 0,0001
(0,56; 0,97)
(0,81; 1,11)
Score voor respiratoir
70,4 (18,5)
68,3 (18,0)
domein van de CFQ-R in
de uitgangssituatie
(punten)
Absolute verandering in score voor respiratoir domein van de CFQ-R (punten)
(n=135)
(n=269)
Vervolgonderzoek week 72
3,3
0,0124
5,7
< 0,0001
(0,7; 5,9)
(3,8; 7,5)
(n=81)
(n=165)
Vervolgonderzoek week 96
0,5
0,7665
3,5
0,0018
(-2,7; 3,6)
(1,3; 5,8)
Aantal pulmonale exacerbaties (voorvallen) **
***
Aantal voorvallen per
0,69
0,65
patiëntjaar (95% BI)
(0,56; 0,85)
(0,56; 0,75)
(percentage per 48 weken)
Aantal voorvallen waarvoor
0,30
0,24
hospitalisatie vereist is per
(0,22; 0,40)
(0,19; 0,29)
patiëntjaar (95% BI)
(percentage per 48 weken)
Aantal voorvallen waarvoor
0,37
0,32
intraveneuze antibiotica
(0,29; 0,49)
(0,26; 0,38)
vereist is per patiëntjaar
(95% BI) (percentage per
48 weken)
* In totaal voltooide 82% (421 van de 516 patiënten die in aanmerking kwamen) 72 weken van dit onderzoek; 42% voltooide
96 weken. De meeste patiënten verlieten het onderzoek om andere redenen dan veiligheid.
** Voor patiënten die uit onderzoek 809-103 en 809-104 kwamen (placebo naar lumacaftor/ivacaftorgroep) bedroeg de totale
blootstelling maximaal 96 weken. De presentatie van de doseringsgroep met 400 mg lumacaftor/250 mg ivacaftor elke
12 uur, komt overeen met de aanbevolen dosering.
*** Het percentage voorvallen per patiëntjaar werd herleid tot 48 weken.
Voor patiënten die uit onderzoek 809-103 en 809-104 kwamen (lumacaftor/ivacaftor naar lumacaftor/ivacaftorgroep)
bedroeg de totale blootstelling maximaal 120 weken. De presentatie van de doseringsgroep met 400 mg lumacaftor/250 mg
ivacaftor elke 12 uur komt overeen met de aanbevolen dosering.
De uitgangssituatie voor de groep die van placebo overschakelde naar 400 mg lumacaftor/250 mg ivacaftor elke 12 uur was
de uitgangssituatie voor onderzoek 809-105. De uitgangssituatie voor de groep met 400 mg lumacaftor/250 mg ivacaftor elke
12 uur was de uitgangssituatie voor onderzoek 809-103 en 809-104.
Onderzoek bij CF-patiënten die heterozygoot zijn voor de F508del-mutatie in het CFTR-gen
Onderzoek 809-102 was een multicentrisch, dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd
fase 2-onderzoek met 125 CF-patiënten van 18 jaar en ouder met een ppFEV1 van 40-90 die de
F508del-mutatie op één allel hebben en die een tweede allel hebben met een mutatie die naar
verwachting tot een gebrek aan CFTR-productie leidt of een CFTR dat in vitro niet op ivacaftor
reageert.
voorgeschreven CF-behandeling. Het primaire eindpunt was de verbetering in longfunctie bepaald op
basis van de gemiddelde absolute verandering in ppFEV1 vanaf de uitgangssituatie tot dag 56.
Vergeleken met placebo, leidde de behandeling met lumacaftor/ivacaftor bij CF-patiënten die
heterozygoot zijn voor de F508del-mutatie in het CFTR-gen noch tot een significante verbetering in
ppFEV1 (behandelingsverschil 0,60 [P = 0,5978]) noch tot een betekenisvolle verbetering in BMI of
gewicht (zie rubriek 4.4).
Onderzoeken bij patiënten met CF in de leeftijd van 6 tot en met 11 jaar die homozygoot zijn voor de
F508del-mutatie in het CFTR-gen
Onderzoek 809-109 was een 24 weken durend, placebogecontroleerd, klinisch fase 3-onderzoek bij
204 patiënten met CF in de leeftijd van 6 tot en met 11 jaar (gemiddelde leeftijd 8,8 jaar). In
onderzoek 809-109 werden proefpersonen onderzocht met een longklaringsindex (LCI2,5) 7,5 bij het
initiële screeningsbezoek (gemiddelde LCI2,5 10,28 in de uitgangssituatie [bereik: 6,55 tot 16,38]) en
een ppFEV1 70 bij de screening (gemiddelde ppFEV1 89,8 in de uitgangssituatie [bereik: 48,6 tot
119,6]). De patiënten kregen ofwel 200 mg lumacaftor/250 mg ivacaftor elke 12 uur (n=103) ofwel
placebo (n=101) naast hun voorgeschreven CF-behandeling. Patiënten met 2 of meer abnormale
leverfunctietesten (ALAT, ASAT, AF, GGT 3 maal de ULN), of ALAT of ASAT > 5 maal de ULN,
of totale bilirubine > 2 maal de ULN werden uitgesloten.
Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid was de absolute verandering in LCI2,5 vanaf de
uitgangssituatie tot week 24. De belangrijkste secundaire eindpunten waren de gemiddelde absolute
verandering in zweetchloride vanaf de uitgangssituatie tot dag 15 en week 4 en week 24 (zie
Farmacodynamische effecten), de absolute verandering in BMI vanaf de uitgangssituatie tot week 24,
de absolute verandering in respiratoir domein van de CFQ-R vanaf de uitgangssituatie tot en met
week 24. Deze resultaten worden weergegeven in Tabel 7 hieronder:
Tabel 7: Samenvatting van de primaire en belangrijkste secundaire uitkomsten in
onderzoek 809-109
Placebo
LUM 200 mg/IVA
(n=101)
250 mg elke 12 uur
(n=103)
Primaire eindpunt
Absolute verandering in
Behandelingsverschil
-1,09
longklaringsindex (LCI
(P < 0,0001)
2,5)
vanaf de uitgangssituatie tot Verandering binnen
0,08
-1,01 (P < 0,0001)
en met week 24
de groep
(P = 0,5390)
Belangrijkste secundaire eindpunten*
Behandelingsverschil
0,11
Absolute verandering in BMI
(P = 0,2522)
in week 24 (kg/m2)
Verandering binnen
0,27
0,38
de groep
(P = 0,0002)
(P < 0,0001)
Absolute verandering in de
Behandelingsverschil
2,5
score voor respiratoir
(P = 0,0628)
domein van de CFQ-R tot en Verandering binnen
3,0
5,5
met week 24 (punten)
de groep
(P = 0,0035)
(P < 0,0001)
* Onderzoek omvatte de belangrijkste secundaire en andere secundaire eindpunten.
De procent voorspelde FEV1 werd ook onderzocht als een klinisch betekenisvol ander secundair
eindpunt. Het behandelingsverschil voor absolute verandering in ppFEV1 vanaf de uitgangssituatie tot
en met week 24 was 2,4 (P = 0,0182) bij de patiënten die lumacaftor/ivacaftor kregen.
opgenomen in een fase 3, multicentrisch vervolgonderzoek (onderzoek 809-110). Dit
vervolgonderzoek werd opgezet voor het evalueren van de veiligheid en werkzaamheid van langdurige
behandeling met lumacaftor/ivacaftor. Van de 262 patiënten die in onderzoek 809-106 of
onderzoek 809-109 een behandeling hadden gekregen werden er 239 (91%) in het vervolgonderzoek
opgenomen en kregen daarin een actieve behandeling (patiënten 6 tot < 12 jaar oud kregen 200 mg
lumacaftor/ 250 mg ivacaftor elke 12 uur; patiënten 12 jaar oud kregen 400 mg lumacaftor/ 250 mg
ivacaftor elke 12 uur) gedurende maximaal nog eens 96 weken (d.w.z. maximaal 120 weken in totaal)
(zie rubriek 4.8). Secundaire werkzaamheidsresultaten en aantal voorvallen van pulmonale exacerbatie
per patiëntjaar worden weergegeven in Tabel 8.
Tabel 8: Effect van lumacaftor/ivacaftor op de lange termijn in onderzoek 809-110
Placebo overgeschakeld naar
Lumacaftor/ivacaftor
lumacaftor/ivacaftor
lumacaftor/ivacaftor
(L/I-L/I)
(P-L/I)
(n = 143)*
(n = 96)*
Uitgangssituatie en
Gemiddelde (SD)
Kleinste
Gemiddelde (SD)
Kleinste
eindpunt
kwadraten-
kwadraten-
gemiddelde
gemiddelde
(95% BI)
(95% BI)
n = 101
n = 128
Uitgangssituatie LCI2,5**
10,26 (2,24)
10,24 (2,42)
Absolute verandering in LCI2,5 vanaf de uitgangssituatie
(n = 69)
(n = 88)
Vervolgonderzoek week 96
-0,86
-0,85
(-1,33; -0,38)
(-1,25; -0,45)
n = 101
n = 161
BMI in de uitgangssituatie
16,55 (1,96)
16,56 (1,77)
(kg/m2)
Absolute verandering in BMI vanaf de uitgangssituatie (kg/m2)
(n = 83)
(n = 130)
Vervolgonderzoek week 96
2,04
1,78
(1,77; 2,31)
(1,56; 1,99)
n = 78
n = 135
Score voor respiratoir
77,1
78,5
domein van de CFQ-R in
(15,5)
(14,3)
de uitgangssituatie
(punten)
Absolute verandering in score voor respiratoir domein van de CFQ-R (punten)
(n = 65)
(n = 108)
Vervolgonderzoek week 96
6,6
7,4
(3,1; 10,0)
(4,8; 10,0)
Placebo overgeschakeld naar
Lumacaftor/ivacaftor
lumacaftor/ivacaftor
lumacaftor/ivacaftor
(L/I-L/I)
(P-L/I)
(n = 143)*
(n = 96)*
Uitgangssituatie en
Gemiddelde (SD)
Kleinste
Gemiddelde (SD)
Kleinste
eindpunt
kwadraten-
kwadraten-
gemiddelde
gemiddelde
(95% BI)
(95% BI)
Aantal pulmonale exacerbaties (voorvallen) (onderzoek 809-109 FAS en ROS)
n = 96
n = 103
Aantal voorvallen per
0,30
0,45
patiëntjaar (95% BI)
(0,21; 0,43)
(0,33; 0,61)
*Patiënten die werden behandeld met placebo in onderzoek 809-109 (n = 96) en overschakelden naar actieve
LUM/IVA behandeling in het vervolgonderzoek (P-L/I). Patiënten die werden behandeld met LUM/IVA in hetzij het
hoofdonderzoek [onderzoek 809-106 (n = 49) of onderzoek 809-109 (n = 94)] en de actieve LUM/IVA behandeling
voortzetten in het vervolgonderzoek (L/I-L/I).
Uitgangssituatie voor beide groepen (P-L/I en L/I-L/I) was de uitgangssituatie in onderzoek 809-106 en
onderzoek 809-109 (hoofdonderzoek) en de corresponderende n heeft betrekking op de analyseset in het
hoofdonderzoek.
**Het LCI-subonderzoek omvatte 117 patiënten in de L/I-L/I groep en 96 patiënten in de P-L/I groep.
FAS = volledige analyseset (n = 103) omvat patiënten die L/I hebben ontvangen in onderzoek 809-109 en in
onderzoek 809-110, beoordeeld over de cumulatieve onderzoeksperiode voor L/I; ROS = vervolgset (n = 96) omvat
patiënten die placebo hebben ontvangen in onderzoek 809-109 en L/I in onderzoek 809-110, beoordeeld over de
huidige onderzoeksperiode voor onderzoek 809-110.
Onderzoek 809-115: onderzoek naar de veiligheid en verdraagbaarheid bij pediatrische patiënten met
CF van 2 tot en met 5 jaar die homozygoot zijn voor de F508del-mutatie in het CFTR-gen
In onderzoek 809-115 werden 60 patiënten van 2 tot en met 5 jaar beoordeeld bij de screening
(gemiddelde leeftijd in de uitgangssituatie 3,7 jaar). Op basis van hun gewicht bij de screening kregen
de patiënten gedurende 24 weken naast hun voorgeschreven CF-behandeling elke 12 uur granulaat
gemengd met voedsel toegediend, in een dosis van 100 mg lumacaftor/125 mg ivacaftor granulaat
voor patiënten met een gewicht van minder dan14 kg (n = 19) of 150 mg lumacaftor/188 mg ivacaftor
voor patiënten met een gewicht van 14 kg of meer (n = 41). Om de off-drug effecten te beoordelen,
kwamen de patiënten na een wash-outperiode van 2 weken terug voor een controlebezoek ter
beoordeling van de veiligheid.
De secundaire eindpunten waren de absolute verandering in zweetchloride vanaf de uitgangssituatie
tot week 24 en de absolute verandering in zweetchloride vanaf week 24 tot week 26 (zie
Farmacodynamische effecten), naast de eindpunten vermeld in Tabel 9. De klinische relevantie van de
grootte van deze veranderingen bij kinderen van 2 tot en met 5 jaar met cystische fibrose is niet
duidelijk vastgesteld bij behandeling op langere termijn.
Secundaire eindpunten*
LUM/IVA
n = 57
Absolute verandering vanaf de uitgangssituatie in
0,27
body-mass index (BMI)
95%-BI: 0,07; 0,47; P = 0,0091
Absolute verandering vanaf de uitgangssituatie in z-score
n = 57
voor BMI-volgens-leeftijd
0,29
95%-BI: 0,14; 0,45; P = 0,0003
n = 57
Absolute verandering vanaf de uitgangssituatie in
1,4
gewicht (kg)
95%-BI: 1,2; 1,7; P < 0,0001
n = 57
Absolute verandering vanaf de uitgangssituatie in z-score
0,26
voor gewicht-volgens-leeftijd
95%-BI: 0,15; 0,38; P < 0,0001
n = 57
Absolute verandering vanaf de uitgangssituatie in lengte
3,6
(cm)
95%-BI: 3,3; 3,9; P < 0,0001
Absolute verandering vanaf de uitgangssituatie in z-score
n = 57
voor lengte-volgens-leeftijd
0,09
95%-BI: 0,02; 0,15; P = 0,0104
Absolute verandering vanaf de uitgangssituatie in fecale
n = 35
elastase-1 (FE-1) -concentratie (µg/g)**
52,6
95%-BI: 22,5; 82,7; P = 0,0012
n = 17
LCI2,5
-0,58
95%-BI: -1,17; 0,02; P = 0,0559
Opmerking: P-waarden in de tabel zijn nominaal.
* Voor de vermelde eindpunten is de absolute verandering vanaf de uitgangssituatie de gemiddelde absolute verandering
vanaf de uitgangssituatie tot week 24.
** Alle patiënten hadden pancreasinsufficiëntie in de uitgangssituatie. Drie van de 48 patiënten die in de uitgangssituatie
fecale elastase-1-waarden van < 100 µg/g hadden, bereikten een waarde van 200 µg/g in week 24.
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Orkambi in een of meerdere subgroepen van
pediatrische patiënten met cystische fibrose (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De blootstelling (AUC) aan lumacaftor is ongeveer tweemaal hoger bij gezonde, volwassen
vrijwilligers vergeleken met de blootstelling bij patiënten met CF. De blootstelling aan ivacaftor is
vergelijkbaar bij gezonde, volwassen vrijwilligers en patiënten met CF. Na tweemaaldaagse
toediening werden de plasmaconcentraties van lumacaftor en ivacaftor bij steady-state bij gezonde
proefpersonen over het algemeen na ongeveer 7 dagen behandeling bereikt, met een accumulatieratio
van ongeveer 1,9 voor lumacaftor. De blootstelling aan ivacaftor bij steady-state is lager dan die op
dag 1 vanwege het inductie-effect van lumacaftor op CYP3A (zie rubriek 4.5).
Na orale toediening van 400 mg lumacaftor elke 12 uur/250 mg ivacaftor elke 12 uur in gevoede
toestand bedroegen de gemiddelde (±SD) AUC0-12u en Cmax bij steady-state respectievelijk
198 (64,8) gu/ml en 25,0 (7,96) g/ml voor lumacaftor en respectievelijk 3,66 (2,25) gu/ml en
0,602 (0,304) g/ml voor ivacaftor. Na orale toediening van ivacaftor alleen in een dosis van 150 mg
elke 12 uur in gevoede toestand, bedroegen de gemiddelde (±SD) AUC0-12u en Cmax bij steady-state
respectievelijk 9,08 (3,20) gu/ml en 1,12 (0,319) g/ml.
Na meerdere orale doses lumacaftor nam de blootstelling aan lumacaftor over het algemeen
proportioneel toe met de dosis in het bereik van 50 mg tot 1.000 mg elke 24 uur. De blootstelling aan
lumacaftor nam ongeveer tweevoudig toe bij innemen met vetbevattend voedsel in vergelijking met
nuchtere toestand. De mediane (bereik) tmax van lumacaftor is ongeveer 4,0 uur (2,0; 9,0) in gevoede
toestand.
Na toediening van meerdere orale doses ivacaftor in combinatie met lumacaftor, nam de blootstelling
aan ivacaftor over het algemeen toe met de dosis van 150 mg elke 12 uur tot 250 mg elke 12 uur. De
blootstelling aan ivacaftor bij de combinatie met lumacaftor, nam bij gezonde vrijwilligers ongeveer
drievoudig toe bij innemen met vetbevattend voedsel. Daarom moet lumacaftor/ivacaftor met
vetbevattend voedsel worden ingenomen. De mediane (bereik) tmax van ivacaftor is ongeveer 4,0 uur
(2,0; 6,0) in gevoede toestand.
Distributie
Lumacaftor bindt zich voor ongeveer 99% aan plasma-eiwitten, voornamelijk albumine. Na orale
toediening van 400 mg elke 12 uur bij CF-patiënten in gevoede toestand werden de gebruikelijke
schijnbare distributievolumes voor het centrale en perifere compartiment [variatiecoëfficiënt als
percentage (CV)] geschat op respectievelijk 23,5 l (48,7%) en 33,3 l (30,5%).
Ivacaftor bindt zich voor ongeveer 99% aan plasma-eiwitten, voornamelijk alfa-1-zuur glycoproteïne
en albumine. Na orale toediening van 250 mg ivacaftor elke 12 uur in combinatie met lumacaftor
werden de gebruikelijke schijnbare distributievolumes voor het centrale en perifere compartiment
(CV) geschat op respectievelijk 95,0 l (53,9%) en 201 l (26,6%).
In-vitro-onderzoeken tonen aan dat lumacaftor een substraat is van het `Breast Cancer Resistance
Protein' (BCRP).
Biotransformatie
Lumacaftor wordt niet uitgebreid gemetaboliseerd bij de mens en het merendeel van lumacaftor wordt
onveranderd in de feces uitgescheiden. In-vitro- en in-vivo-gegevens tonen aan dat lumacaftor
hoofdzakelijk via oxidatie en glucuronidering wordt gemetaboliseerd.
Ivacaftor wordt uitgebreid gemetaboliseerd bij de mens. In-vitro- en in-vivo-gegevens tonen aan dat
ivacaftor hoofdzakelijk door CYP3A wordt gemetaboliseerd. M1 en M6 zijn de twee belangrijkste
metabolieten van ivacaftor bij de mens. M1 heeft ongeveer een zesde van de sterkte van ivacaftor en
wordt als farmacologisch actief beschouwd. M6 heeft minder dan een vijftigste van de sterkte van
ivacaftor en wordt niet als farmacologisch actief beschouwd.
Eliminatie
Na orale toediening van lumacaftor wordt het merendeel van lumacaftor (51%) onveranderd in de
feces uitgescheiden. Er was een verwaarloosbare uitscheiding van lumacaftor in de urine als
onveranderd geneesmiddel. De schijnbare terminale halfwaardetijd bedraagt ongeveer 26 uur. De
gebruikelijke schijnbare klaring, CL/F (CV), van lumacaftor werd geschat op 2,38 l/uur (29,4%) voor
CF-patiënten.
Na orale toediening van ivacaftor alleen, wordt het merendeel van ivacaftor (87,8%) na metabole
omzetting geëlimineerd in de feces. Er was een verwaarloosbare uitscheiding van ivacaftor in de urine
als onveranderd geneesmiddel. Bij gezonde proefpersonen bedraagt de halfwaardetijd van ivacaftor in
combinatie met lumacaftor ongeveer 9 uur. De gebruikelijke CL/F (CV) van ivacaftor in combinatie
met lumacaftor werd geschat op 25,1 l/uur (40,5%) voor CF-patiënten.
Leverfunctiestoornis
Na meerdere doses lumacaftor/ivacaftor gedurende 10 dagen vertoonden proefpersonen met een
matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse B, score 7 tot 9) een hogere blootstelling (AUC0-12u
ongeveer 50% en Cmax ongeveer 30%) vergeleken met gezonde proefpersonen met dezelfde
demografische kenmerken. De invloed van een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse A,
score 5 tot 6) op de farmacokinetiek van lumacaftor toegediend in combinatie met ivacaftor is niet
onderzocht, maar er wordt verwacht dat de toename in de blootstelling minder dan 50% bedraagt.
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis
(Child-Pugh-klasse C, score 10 tot 15), maar de blootstelling is naar verwachting hoger dan bij
patiënten met een matige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.2, 4.4 en 4.8).
Nierfunctiestoornis
Er zijn geen farmacokinetische onderzoeken uitgevoerd met lumacaftor/ivacaftor bij patiënten met een
nierfunctiestoornis. In een farmacokinetisch onderzoek bij de mens met lumacaftor alleen was er een
minimale eliminatie van lumacaftor en metabolieten in de urine (slechts 8,6% van de totale
radioactiviteit werd in de urine aangetroffen met 0,18% als onveranderde stamverbinding). In een
farmacokinetisch onderzoek bij de mens met ivacaftor alleen was er een minimale eliminatie van
ivacaftor en metabolieten in de urine (slechts 6,6% van de totale radioactiviteit werd in de urine
aangetroffen). Een farmacokinetische populatieanalyse van de klaring versus creatinineklaring duidt
niet op een tendens voor personen met een lichte en matige nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.2).
Ouderen
De veiligheid en werkzaamheid van lumacaftor/ivacaftor bij patiënten van 65 jaar of ouder zijn niet
vastgesteld.
Geslacht
Het effect van geslacht op de farmacokinetiek van lumacaftor werd onderzocht op basis van een
farmacokinetische populatieanalyse van gegevens afkomstig van klinische onderzoeken met
lumacaftor toegediend in combinatie met ivacaftor. De resultaten duiden niet op een klinisch relevant
verschil in de farmacokinetische parameters voor lumacaftor of ivacaftor tussen mannen en vrouwen.
Er zijn geen dosisaanpassingen nodig op basis van geslacht.
Pediatrische patiënten
De blootstellingen zijn vergelijkbaar tussen volwassenen en pediatrische patiënten op basis van
(farmacokinetische) populatieanalyses zoals wordt weergegeven in Tabel 10 hieronder:
Tabel 10: Gemiddelde (SD) blootstelling aan lumacaftor en ivacaftor volgens leeftijdsgroep
Gemiddelde
Gemiddelde
Leeftijdsgroep
Dosis
lumacaftor (SD)
ivacaftor (SD)
AUCss (g/ml*u) AUCss (g/ml*u)
Patiënten van 2 tot en met
100 mg lumacaftor/125 mg
180 (45,5)
5,92 (4,61)
5 jaar en een gewicht van
ivacaftor sachet elke
minder dan 14 kg
12 uur
Patiënten van 2 tot en met
150 mg lumacaftor/188 mg
217 (48,6)
5,90 (1,93)
5 jaar en een gewicht van 14 kg ivacaftor sachet elke
of meer
12 uur
Patiënten in de leeftijd van 6
200 mg lumacaftor/250 mg
203 (57,4)
5,26 (3,08)
tot en met 11 jaar
ivacaftor elke 12 uur
Patiënten in de leeftijd van 12
400 mg lumacaftor/250 mg
241 (61,4)
3,90 (1,56)
tot minder dan 18 jaar
ivacaftor elke 12 uur
Lumacaftor
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde
dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit. Er is geen
specifiek onderzoek uitgevoerd naar het fototoxisch potentieel van lumacaftor. Een beoordeling van de
beschikbare niet-klinische en klinische gegevens duidt echter niet op een fototoxisch risico.
Ivacaftor
Effecten bij onderzoeken naar toxiciteit bij herhaalde dosering werden uitsluitend waargenomen na
blootstelling die geacht wordt beduidend hoger te liggen (respectievelijk > 25, > 45, en > 35 maal voor
muizen, ratten en honden) dan het maximale niveau waaraan de mens wordt blootgesteld na
toediening van ivacaftor in de vorm van Orkambi, zodat deze weinig relevant zijn voor klinisch
gebruik. Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn
afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van genotoxiciteit en carcinogeen potentieel.
Veiligheidsfarmacologie
Ivacaftor veroorzaakte een concentratieafhankelijk remmend effect op de staartstromen van hERG
(human ether-à-go-go related gene), met een IC15 van 5,5 µM, vergeleken met de Cmax (1,5 µM) voor
ivacaftor bij de therapeutische dosis voor lumacaftor/ivacaftor. Er werd echter geen door ivacaftor
geïnduceerde verlenging van de QT-tijd waargenomen in een telemetrieonderzoek waarin honden
eenmalige doses tot 60 mg/kg kregen of bij de ECG-metingen in onderzoeken bij herhaalde dosering
met een maximale duur van 1 jaar met het dosisniveau van 60 mg/kg/dag bij honden (Cmax na
365 dagen = 36,2 tot 47,6 M). Ivacaftor veroorzaakte een dosisgerelateerde, maar slechts tijdelijke
verhoging in de bloeddrukparameters bij honden die eenmalige, orale doses tot 60 mg/kg kregen (zie
rubriek 5.1).
Zwangerschap en vruchtbaarheid
Na orale toediening aan drachtige ratten en konijnen tijdens de organogenese van de foetale
ontwikkeling was ivacaftor niet teratogeen bij doses van respectievelijk ongeveer 7 maal (blootstelling
aan ivacaftor en metabolieten) en 46 maal het niveau van ivacaftor waaraan de mens wordt
blootgesteld na toediening van lumacaftor/ivacaftor in therapeutische dosering. Bij maternaal toxische
doses bij ratten veroorzaakte ivacaftor een daling van het foetaal lichaamsgewicht, een verhoogde
incidentie van afwijkingen in cervicale ribben, hypoplastische ribben, golvende ribben en sternale
onregelmatigheden, waaronder fusies. De betekenis van deze bevindingen voor de mens is niet
bekend.
Ivacaftor verminderde vruchtbaarheids- en reproductieve prestatie-indexen bij mannelijke en
vrouwelijke ratten bij 200 mg/kg/dag (resulterend in blootstellingen van respectievelijk ongeveer 11
en 7 maal de blootstelling als gevolg van de maximale aanbevolen humane dosis ivacaftor in Orkambi
op basis van de samengevoegde AUC's van ivacaftor en de metabolieten ervan, geëxtrapoleerd uit de
blootstelling op dag 90 bij 150 mg/kg/dag in het 6 maanden durende onderzoek naar toxiciteit bij
herhaalde dosering en de blootstelling op gestatiedag 17 in het pilotonderzoek met betrekking tot
embryofoetale ontwikkeling bij deze diersoort) bij toediening aan vrouwelijke dieren vóór en tijdens
het begin van de dracht. Er werden geen effecten op mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheids- en
reproductieve prestatie-indexen waargenomen bij 100 mg/kg/dag (resulterend in een blootstelling
van respectievelijk ongeveer 8 en 5 maal de blootstelling als gevolg van de maximale aanbevolen
humane dosis ivacaftor in Orkambi op basis van samengevoegde AUC's van ivacaftor en de
metabolieten ervan, geëxtrapoleerd uit de blootstelling op dag 90 bij 100 mg/kg/dag in het 6 maanden
durende onderzoek naar toxiciteit bij herhaalde dosering en de blootstelling op gestatiedag 17 in het
onderzoek met betrekking tot embryofoetale ontwikkeling bij deze diersoort). Bij drachtige ratten en
konijnen werd placentaire overdracht van ivacaftor waargenomen.
Ivacaftor veroorzaakte geen ontwikkelingsafwijkingen bij de nakomelingen van drachtige ratten die
een orale dosis van 100 mg/kg/dag kregen vanaf dracht tot en met geboorte en spenen (resulterend in
een blootstelling van ongeveer 4 maal de blootstelling als gevolg van de maximale aanbevolen
humane dosis ivacaftor in Orkambi op basis van samengevoegde AUC's van ivacaftor en de
metabolieten ervan). Doses van meer dan 100 mg/kg/dag leidden tot overlevings- en lactatie-indexen
die respectievelijk 92% en 98% van de controlewaarden bedroegen, evenals tot een daling in het
lichaamsgewicht van de jongen.
Jonge dieren
Bij jonge ratten die ivacaftor kregen, werden bevindingen van cataract waargenomen bij doses van
0,32 maal de maximale aanbevolen humane dosis op basis van systemische blootstelling aan ivacaftor
en de metabolieten ervan bij gelijktijdige toediening met lumacaftor in de vorm van Orkambi. Er werd
geen cataract waargenomen bij foetussen afkomstig van vrouwelijke ratten die tijdens de
organogenese van de foetale ontwikkeling werden behandeld, bij rattenpups die in bepaalde mate
waren blootgesteld via het innemen van melk vóór het spenen, of bij onderzoek met ivacaftor naar
toxiciteit bij herhaalde dosering. De mogelijke relevantie van deze bevindingen voor de mens is niet
bekend.
Lumacaftor en ivacaftor
Onderzoek naar toxiciteit bij herhaalde dosering waarin lumacaftor samen met ivacaftor werd
toegediend, duidde niet op een speciaal risico voor mensen op het gebied van mogelijk additieve en/of
synergistische toxiciteit.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Cellulose, microkristallijn
Croscarmellosenatrium
Hypromellose-acetaat-succinaat
Povidon (K30)
Natriumlaurylsulfaat
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
Na het mengen is de stabiliteit van het mengsel gedurende één uur aangetoond.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Orkambi-granulaat is verpakt in een sachet van laminaatfolie [biaxiaal georiënteerd
polyethyleentereftalaat/polyethyleen/folie/polyethyleen (BOPET/PE/Folie/PE)].
Verpakkingsgrootte van 56 (4 mapjes met 14 sachets per mapje) sachets.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Ierland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1059/006
EU/1/15/1059/007
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 19 november 2015
Datum van laatste verlenging: 18 november 2020
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
BIJLAGE II
A. FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN
DE HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN
VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Almac Pharma Services (Ireland) Limited
Finnabair Industrial Estate
Dundalk
Co. Louth
A91 P9KD
Ierland
Almac Pharma Services Limited
Seagoe Industrial Estate
Craigavon
BT63 5UA
Verenigd Koninkrijk
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
De vergunninghouder zal het eerste periodieke veiligheidsverslag voor dit geneesmiddel binnen
6 maanden na toekenning van de vergunning indienen.
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
· op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
· steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
·
Verplichting tot het nemen van maatregelen na toekenning van de handelsvergunning
De vergunninghouder moet binnen het vastgestelde tijdschema de volgende verplichtingen nakomen:
Beschrijving
Uiterste datum
Niet-interventionele studie naar de veiligheid uitgevoerd na verlening Eindrapport van het
van de handelsvergunning waarbij het geneesmiddel wordt gebruikt klinisch onderzoek
zoals vastgesteld bij verlening van de handelsvergunning (Non-
december 2021
interventional post-authorisation safety study, PASS)
De aanvrager moet een observationeel langetermijnonderzoek van 5 jaar
met lumacaftor/ivacaftor uitvoeren bij patiënten met cystische fibrose,
waarin ook microbiologische en klinische eindpunten (bijv. exacerbaties)
worden opgenomen, volgens een goedgekeurd protocol. De aanvrager
moet jaarlijkse analyses indienen van december 2017 tot 2020 en het
eindrapport van het klinisch onderzoek tegen december 2021.
Studie naar de effectiviteit uitgevoerd na verlening van de
Tussentijdse analyse:
handelsvergunning (Post-authorisation efficacy study, PAES)
december 2022
Op basis van een overeengekomen protocol moet de aanvrager een
langetermijnonderzoek naar de werkzaamheid uitvoeren ter vergelijking
Eindrapport: december
van de ziekteprogressie bij kinderen met CF die homozygoot zijn voor
2025
F508del-CFTR en die 2 tot en met 5 jaar zijn op het moment dat de
behandeling met Orkambi wordt opgestart, ten opzichte van de
ziekteprogressie bij een gelijktijdig vergelijkbaar cohort van kinderen
met CF die nog nooit behandeld zijn met Orkambi, naast een
longitudinaal historisch cohort.
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
A. ETIKETTERING
OMDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Orkambi 100 mg/125 mg filmomhulde tabletten
lumacaftor/ivacaftor
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 100 mg lumacaftor en 125 mg ivacaftor.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
112 filmomhulde tabletten (4 verpakkingen met 28 tabletten).
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
HANDEL BRENGEN
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1059/005
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Orkambi 100/125 tabletten
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
BINNENDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Orkambi 100 mg/125 mg filmomhulde tabletten
lumacaftor/ivacaftor
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 100 mg lumacaftor en 125 mg ivacaftor.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
ma di woe don vrij zat zon
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
HANDEL BRENGEN
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1059/005
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Orkambi 100 mg/125 mg tabletten
lumacaftor/ivacaftor
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
Ochtend
Avond
OMDOOS - MEERVOUDIGE VERPAKKING MET 'BLUE BOX'
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Orkambi 200 mg/125 mg filmomhulde tabletten
lumacaftor/ivacaftor
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 200 mg lumacaftor en 125 mg ivacaftor.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Meervoudige verpakking: 112 (4 verpakkingen met 28) filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
HANDEL BRENGEN
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1059/001 112 filmomhulde tabletten (4 verpakkingen met 28 tabletten)
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Orkambi 200/125
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
BINNENDOOS VOOR MEERVOUDIGE VERPAKKING
GEEN BLUE BOX
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Orkambi 200 mg/125 mg filmomhulde tabletten
lumacaftor/ivacaftor
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 200 mg lumacaftor en 125 mg ivacaftor.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 filmomhulde tabletten
Onderdeel van een meervoudige verpakking, kan niet afzonderlijk worden verkocht.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
ma di woe don vrij zat zon
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1059/001 112 filmomhulde tabletten
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Orkambi 200 mg/125 mg tabletten
lumacaftor/ivacaftor
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
Ochtend
Avond
OMDOOS VOOR SACHET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Orkambi 100 mg/125 mg granulaat in sachet
lumacaftor/ivacaftor
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elk sachet met granulaat bevat 100 mg lumacaftor en 125 mg ivacaftor.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Granulaat
56 sachets
4 afzonderlijke mapjes met 14 sachets per mapje
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Hier trekken om te openen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1059/006
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Orkambi 100/125 granulaat
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
MAPJE VOOR SACHET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Orkambi 100 mg/125 mg granulaat in sachet
lumacaftor/ivacaftor
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elk sachet met granulaat bevat 100 mg lumacaftor en 125 mg ivacaftor.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Granulaat
14 sachets
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Gebruiksaanwijzing
· Gebruikelijke dosis: neem
elke 12 uur
één sachet met ORKAMBI granulaat in.
· Meng de volledige inhoud van een sachet met 5 ml zacht voedsel of vloeistof, aangepast aan
de leeftijd, op of beneden kamertemperatuur. Eet of drink dit helemaal op. Binnen één uur na
het mengen gebruiken, net vóór of na een vetbevattende maaltijd of snack.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Ochtend
Avond
Gebruik alle doses voor 7 dagen voordat u aan een nieuw mapje begint.
ma di woe don vrij zat zon
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1059/006
13. PARTIJNUMMER
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
WORDEN VERMELD
SACHETS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Orkambi 100 mg/125 mg granulaat
lumacaftor/ivacaftor
Oraal gebruik
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
OMDOOS VOOR SACHET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Orkambi 150 mg/188 mg granulaat in sachet
lumacaftor/ivacaftor
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elk sachet met granulaat bevat 150 mg lumacaftor en 188 mg ivacaftor.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Granulaat
56 sachets
4 afzonderlijke mapjes met 14 sachets per mapje
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Hier trekken om te openen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1059/007
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Orkambi 150/188
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
MAPJE VOOR SACHET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Orkambi 150 mg/188 mg granulaat in sachet
lumacaftor/ivacaftor
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elk sachet met granulaat bevat 150 mg lumacaftor en 188 mg ivacaftor.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Granulaat
14 sachets
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Gebruiksaanwijzing
· Gebruikelijke dosis: neem
elke 12 uur
één sachet met ORKAMBI granulaat in.
· Meng de volledige inhoud van een sachet met 5 ml zacht voedsel of vloeistof, aangepast aan
de leeftijd, op of beneden kamertemperatuur. Eet of drink dit helemaal op. Binnen één uur na
het mengen gebruiken, net vóór of na een vetbevattende maaltijd of snack.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Ochtend
Avond
Gebruik alle doses voor 7 dagen voordat u aan een nieuw mapje begint.
ma di woe don vrij zat zon
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1059/007
13. PARTIJNUMMER
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
WORDEN VERMELD
SACHETS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Orkambi 150 mg/188 mg granulaat
lumacaftor/ivacaftor
Oraal gebruik
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
B. BIJSLUITER
Orkambi 100 mg/125
mg filmomhulde tabletten
Orkambi 200
mg/125
mg filmomhulde tabletten
lumacaftor/ivacaftor
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
·
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
·
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
·
Geeft dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
·
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Orkambi en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Orkambi en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Orkambi bevat twee werkzame stoffen, lumacaftor en ivacaftor. Het is een geneesmiddel dat gebruikt
wordt voor de langdurige behandeling van cystische fibrose (CF) bij patiënten van 6 jaar en ouder die
een bepaalde verandering (een F508del-mutatie genaamd) hebben in het gen voor een eiwit dat
cystische fibrose transmembraanconductieregulator (cystic fibrosis transmembrane conductance
regulator - CFTR) wordt genoemd. Dit eiwit speelt een belangrijke rol bij de regulering van de afvoer
van slijm in de longen. Mensen met deze mutatie maken een abnormaal CFTR-eiwit aan. Cellen
bevatten twee kopieën van het CFTR-gen. Orkambi wordt gebruikt bij patiënten bij wie beide kopieën
door de F508del-mutatie zijn aangetast (homozygoten).
Lumacaftor en ivacaftor zorgen er samen voor dat het abnormale CFTR-eiwit beter gaat werken.
Lumacaftor verhoogt de hoeveelheid CFTR die beschikbaar komt en ivacaftor helpt ervoor te zorgen
dat het abnormale eiwit normaler werkt.
Orkambi helpt u mogelijk bij het ademhalen door uw longfunctie te verbeteren. Mogelijk merkt u ook
dat uw gewicht gemakkelijker toeneemt.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
·
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel inneemt.
hun CFTR-gen
hebben.
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel inneemt als men u heeft meegedeeld dat u een
lever- of nierziekte heeft. Het is mogelijk dat uw arts uw dosis Orkambi moet aanpassen.
Bij sommige mensen die Orkambi gebruiken, zijn vaak afwijkende resultaten van leverbloedtesten
waargenomen. Vertel het uw arts onmiddellijk als u een van de volgende symptomen heeft, aangezien
ze op leverproblemen kunnen wijzen:
·
Pijn of ongemak in de rechter bovenbuik
·
Gele verkleuring van uw huid of het oogwit
·
Verlies van eetlust
·
Misselijkheid of braken
·
Donkere urine
·
Verwardheid
Vóór en gedurende de tijd dat u Orkambi gebruikt, en vooral tijdens het eerste jaar, dient uw arts een
aantal bloedonderzoeken uit te voeren om uw lever te controleren.
Ademhalingsproblemen zoals
kortademigheid of een beklemd gevoel op de borst of vernauwing
van de luchtwegen zijn gezien bij patiënten aan het begin van de behandeling met Orkambi, vooral bij
patiënten met een slechte longfunctie. Als u een slechte longfunctie heeft, is het mogelijk dat uw arts u
zorgvuldiger controleert wanneer u met Orkambi start.
Bij sommige patiënten die met Orkambi werden behandeld, is een
verhoging van de bloeddruk
waargenomen. Tijdens de behandeling met Orkambi kan uw arts uw bloeddruk controleren.
Bij sommige kinderen en jongeren die behandeld werden met Orkambi en ivacaftor alleen (een van de
bestanddelen van Orkambi) is een
afwijking van de ooglens (cataract) waargenomen. Dit had geen
invloed op het gezichtsvermogen. Het is mogelijk dat uw arts vóór en tijdens de behandeling met
Orkambi een aantal oogonderzoeken uitvoert.
Orkambi wordt niet aanbevolen bij patiënten die een
orgaantransplantatie ondergaan hebben.
Kinderen jonger dan 6 jaar
Orkambi-tabletten mogen niet gebruikt worden bij kinderen jonger dan 6 jaar. Andere vormen van dit
geneesmiddel (granulaat in een sachet) zijn geschikter voor kinderen jonger dan 6 jaar. Vraag uw arts
of apotheker om advies.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Orkambi nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
Vertel het uw arts in elk geval als u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt:
·
Antibiotica (worden gebruikt voor de behandeling van bacteriële infecties), bijvoorbeeld:
telitromycine, claritromycine, rifampicine, rifabutine, rifapentine, erytromycine
·
Anticonvulsiva (worden gebruikt voor de behandeling van insulten [epileptische aanvallen]),
bijvoorbeeld:
fenobarbital, carbamazepine, fenytoïne
·
Benzodiazepines (worden gebruikt voor de behandeling van angst of slapeloosheid [insomnie],
opwinding, enz.), bijvoorbeeld:
midazolam, triazolam
Antischimmelmiddelen (worden gebruikt voor de behandeling van schimmelinfecties),
bijvoorbeeld:
fluconazol, ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol
·
Immunosuppressiva (worden gebruikt na een orgaantransplantatie), bijvoorbeeld:
ciclosporine, everolimus, sirolimus, tacrolimus
·
Kruidengeneesmiddelen, bijvoorbeeld:
Sint-janskruid (Hypericum perforatum)
·
Anti-allergische middelen (worden gebruikt voor de behandeling van allergieën en/of astma),
bijvoorbeeld:
montelukast, fexofenadine
·
Antidepressiva (worden gebruikt voor de behandeling van depressie), bijvoorbeeld:
citalopram, escitalopram, sertraline, bupropion
·
Ontstekingsremmers (worden gebruikt voor de behandeling van ontsteking), bijvoorbeeld:
ibuprofen
·
H2-antagonisten (worden gebruikt voor het verminderen van maagzuur), bijvoorbeeld:
ranitidine
·
Hartglycosiden (worden gebruikt voor de behandeling van licht tot matig congestief hartfalen en
een abnormaal hartritme, boezemfibrillatie of atriumfibrillatie genaamd), bijvoorbeeld:
digoxine
·
Antistollingsmiddelen (worden gebruikt om de vorming en groei van bloedstolsels in het bloed
en de bloedvaten te voorkomen), bijvoorbeeld:
warfarine, dabigatran
·
Anticonceptiva of voorbehoedsmiddelen (worden gebruikt om zwangerschap te voorkomen):
voorbehoedsmiddelen die via de mond, een injectie of implantaat en ook via huidpleisters
worden toegediend en die ethinylestradiol, norethisteron en andere progestagenen kunnen
bevatten. Deze voorbehoedsmiddelen zijn niet betrouwbaar als effectieve methode voor
geboortebeperking wanneer ze samen met Orkambi worden gebruikt.
·
Corticosteroïden (worden gebruik voor de behandeling van ontstekingen):
methylprednisolon, prednison
·
Protonpompremmers (worden gebruikt voor de behandeling van refluxziekte en maagzweren):
omeprazol, esomeprazol, lansoprazol
·
Orale bloedglucoseverlagende middelen (worden gebruikt voor de behandeling van
type 2-diabetes):
repaglinide
Er zijn meldingen geweest van vals-positieve resultaten bij urineonderzoeken op tetrahydrocannabinol
(THC - een werkzame stof in cannabis) bij patiënten die Orkambi kregen. Uw arts zal mogelijk een
ander onderzoek aanvragen om de resultaten te verifiëren.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt. Het is misschien beter om het gebruik van
Orkambi te voorkomen tijdens de zwangerschap, indien mogelijk. Uw arts zal u helpen om te
beslissen wat het beste is voor u en uw kind.
borstvoeding wilt geven, vraag uw arts dan om advies voordat u Orkambi inneemt. Uw arts zal de
keuze maken om u aan te raden om te stoppen met het geven van borstvoeding of om te stoppen met
de behandeling met lumacaftor/ivacaftor. Uw arts zal rekening houden met het voordeel van
borstvoeding voor het kind en het voordeel van de behandeling voor u.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Bij patiënten die ivacaftor, een bestanddeel van Orkambi,
toegediend kregen, is duizeligheid
gemeld. Dit kan uw vermogen om voertuigen te besturen of machines te gebruiken beïnvloeden. Als u
zich duizelig voelt, mag u geen voertuigen besturen of machines gebruiken totdat de symptomen
verdwenen zijn.
Als een kind tijdens de inname van Orkambi duizeligheid ondervindt, wordt aangeraden dat het
kind niet met de fiets rijdt of iets anders doet dat zijn/haar volledige aandacht vereist, totdat de
symptomen verdwenen zijn.
Orkambi bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen
'natriumvrij' is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts.
Aanbevolen dosering
De aanbevolen dosering voor patiënten van 6 jaar en ouder is twee tabletten 's ochtends en twee
tabletten 's avonds (met een tussentijd van 12 uur). Dat is in totaal vier tabletten per dag, in te nemen
met vetbevattend voedsel.
Er zijn verschillende sterktes van de Orkambi-tablet voor verschillende leeftijdsgroepen. Controleer of
u de juiste tablet heeft gekregen (hieronder).
Leeftijd
Tabletten
Dosis
6 tot en met
11 jaar Orkambi 100 mg/125 mg
2 tabletten `s ochtends
2 tabletten `s avonds
12 jaar en ouder
Orkambi 200 mg/125 mg
2 tabletten `s ochtends
2 tabletten `s avonds
U kunt op elke dag van de week starten met het innemen van Orkambi.
Als u matige of ernstige problemen met uw leverfunctie heeft, is het mogelijk dat uw arts de dosis
Orkambi moet verlagen aangezien uw lever Orkambi niet zo snel uit uw lichaam verwijdert als bij
mensen met een normale leverfunctie.
·
Matige leverproblemen: de dosis kan verlaagd worden tot twee tabletten 's ochtends en één
tablet 's avonds.
·
Ernstige leverproblemen: de dosis kan verlaagd worden tot één tablet 's ochtends en één tablet
's avonds.
Wijze van toediening
Orkambi is bestemd voor oraal gebruik (via de mond). Slik de tabletten in hun geheel door. De
tabletten niet kauwen, breken of oplossen.
de juiste hoeveelheid geneesmiddel in uw lichaam wordt opgenomen. Net vóór of net na het innemen
van Orkambi moet een vetbevattende maaltijd of snack worden gegeten. Maaltijden en snacks die in
richtlijnen voor cystische fibrose worden aanbevolen of maaltijden die in standaard
voedingsrichtlijnen worden aanbevolen, bevatten voldoende vet. Maaltijden of snacks die vet bevatten
zijn bijvoorbeeld voedsel dat is bereid met boter of olie of dat eieren bevat. Voorbeelden van ander
vetbevattend voedsel zijn:
·
Kaas, volle melk, zuivelproducten op basis van volle melk
·
Vlees, olierijke vis
·
Avocado's, hummus, producten op basis van soja (tofu)
·
Voedingsrepen of voedzame drankjes
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Neem contact op met uw arts of apotheker voor advies. Neem, indien mogelijk, uw geneesmiddel en
de bijsluiter met u mee. U kunt bijwerkingen krijgen, waaronder de bijwerkingen die hieronder in
rubriek 4 vermeld staan.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als er minder dan 6 uur is verstreken sinds het tijdstip waarop u uw vergeten dosis had moeten
innemen, neem dan de vergeten dosis in met vetbevattend voedsel. Anders wacht u tot uw volgende,
geplande dosis, zoals u dat normaal zou doen. Neem geen dubbele dosis om de vergeten tabletten in te
halen.
Als u stopt met het innemen van dit middel
U moet dit geneesmiddel blijven innemen zoals uw arts u dat heeft opgedragen, zelfs als u zich beter
voelt.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken. De bijwerkingen die met Orkambi en met alleen ivacaftor (een van de werkzame stoffen van
Orkambi) zijn gemeld, worden hieronder vermeld en kunnen optreden bij het gebruik van Orkambi.
Ernstige bijwerkingen van Orkambi zijn verhoogde leverenzymen in het bloed, leverletsel en
verslechtering van vooraf bestaande ernstige leverziekte. De verslechtering van de leverfunctie kan
fataal zijn. Deze ernstige bijwerkingen komen soms voor (komen voor bij minder dan 1 op de
100 gebruikers).
Vertel het uw arts onmiddellijk als u een van de volgende symptomen heeft:
·
Pijn of ongemak rechtsboven in de buik
·
Gele verkleuring van uw huid of het oogwit
·
Verlies van eetlust
·
Misselijkheid of braken
·
Verwardheid
·
Donkere urine
Andere bijwerkingen
Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
·
Hoest met slijm
·
Verstopte neus
·
Kortademigheid
Hoofdpijn
·
Buikpijn
·
Diarree
·
Toename van slijm
·
Misselijkheid
·
Verkoudheid*
·
Duizeligheid*
·
Veranderingen in het type bacteriën in slijm*
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
·
Beklemd gevoel op de borst
·
Vernauwing van de luchtwegen
·
Verstopte bijholten*
·
Verstopte neus of loopneus
·
Infectie van de bovenste luchtwegen
·
Keelpijn
·
Roodheid van de keel*
·
Huiduitslag
·
Winderigheid
·
Braken
·
Toename van een enzym in uw bloed (bloed creatinefosfokinase)
·
Hoge leverenzymwaarden, die te zien zijn in bloedonderzoek
·
Onregelmatige menstruatie of pijn bij de menstruatie
·
Oorpijn, oorongemak*
·
Oorsuizen*
·
Roodheid in het oor*
·
Binnenooraandoening (gevoel van duizeligheid of draaierigheid)*
·
Borstgezwel*
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)
·
Abnormale menstruatie, waaronder het uitblijven ervan of onregelmatige menstruatie, of
frequentere of hevigere menstruatiebloeding
·
Verhoging van de bloeddruk
·
Verstopt oor*
·
Borstontsteking*
·
Vergroting van de borsten bij mannen*
·
Veranderingen of pijn in de tepels*
*Bijwerkingen die alleen voor ivacaftor werden waargenomen.
Bijwerkingen bij kinderen
De bijwerkingen die bij kinderen worden waargenomen, zijn vergelijkbaar met de bijwerkingen die bij
volwassenen en jongeren tot 18 jaar worden waargenomen. Verhoogde leverenzymen in het bloed zijn
echter vaker waargenomen bij jongere kinderen dan bij volwassenen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de
doos/blisterverpakking na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stoffen in dit middel zijn lumacaftor en ivacaftor.
Orkambi 100 mg/125 mg filmomhulde tabletten:
Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg lumacaftor en 125 mg ivacaftor.
Orkambi 200 mg/125 mg filmomhulde tabletten:
Elke filmomhulde tablet bevat 200 mg lumacaftor en 125 mg ivacaftor.
Orkambi 100 mg/125 mg filmomhulde tabletten en Orkambi 200 mg/125 mg filmomhulde tabletten:
De andere stoffen in dit middel zijn:
·
Tabletkern: microkristallijne cellulose, croscarmellosenatrium, hypromellose-acetaat-succinaat,
povidon (K30), natriumlaurylsulfaat en magnesiumstearaat (zie rubriek 2 `Orkambi bevat
natrium').
·
Tabletomhulling: polyvinylalcohol, titaandioxide (E171), macrogol 3350, talk, karmijn (E120),
briljantblauw FCF aluminiumlak (E133) en indigokarmijn aluminiumlak (E132).
·
Drukinkt: schellak, zwart ijzeroxide (E172), propyleenglycol en ammoniumhydroxide.
Hoe ziet Orkambi eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Orkambi 100 mg/125 mg filmomhulde tabletten
Orkambi 100 mg/125 mg filmomhulde tabletten (tabletten) zijn roze, ovale tabletten (afmetingen:
14 × 7,6 × 4,9 mm) aan één zijde bedrukt met '1V125' in zwarte inkt.
Orkambi 100 mg/125 mg is beschikbaar in verpakkingen met 112 filmomhulde tabletten
(4 verpakkingen met 28 filmomhulde tabletten).
Orkambi 200 mg/125 mg filmomhulde tabletten
Orkambi 200 mg/125 mg filmomhulde tabletten (tabletten) zijn roze, ovale tabletten (afmetingen:
14 × 8,4 × 6,8 mm) aan één zijde bedrukt met '2V125' in zwarte inkt.
Orkambi 200 mg/125 mg is beschikbaar in meervoudige verpakkingen met 112 filmomhulde tabletten
(4 verpakkingen met 28 filmomhulde tabletten).
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Ierland
Tel: +353 (0)1 761 7299
Fabrikant
Almac Pharma Services (Ireland) Limited
Finnabair Industrial Estate
Dundalk
Co. Louth
A91 P9KD
Ierland
Almac Pharma Services Limited
Seagoe Industrial Estate
Craigavon
BT63 5UA
Verenigd Koninkrijk
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien, , Ceská
España
republika, Danmark, Deutschland, Eesti,
Vertex Pharmaceuticals Spain, S.L.
France, Hrvatska, Ireland, Ísland, ,
Tel: + 34 91 7892800
Latvija, Lietuva, Luxembourg/Luxemburg,
Magyarország, Malta, Nederland, Norge,
Österreich, Polska, Portugal, România,
Slovenija, Slovenská republika,
Suomi/Finland, Sverige, United Kingdom
(Northern Ireland)
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Tél/Tel/Te/Tlf/Sími//Puh:
+353 (0) 1 761 7299
Italia
Vertex
Vertex Pharmaceuticals
(Italy) S.r.l.
: +30 (211) 2120535
Tel: +39 0697794000
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu. Hier vindt u ook verwijzingen naar andere
websites over zeldzame ziektes en hun behandelingen.
Orkambi 100
mg/125
mg granulaat in sachet
Orkambi 150
mg/188
mg granulaat in sachet
lumacaftor/ivacaftor
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die uw kind eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt
doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat uw kind dit geneesmiddel gaat innemen want er staat
belangrijke informatie in voor u.
·
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
·
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met de arts of apotheker van uw kind.
·
Geeft dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan uw kind voorgeschreven.
Het kan schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als uw kind.
·
Krijgt uw kind last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt uw kind een
bijwerking die niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met de arts of apotheker van
uw kind.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Orkambi en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2.
Wanneer mag uw kind dit middel niet innemen of moet uw kind er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt uw kind dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Orkambi en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Orkambi bevat twee werkzame stoffen, lumacaftor en ivacaftor. Het is een geneesmiddel dat gebruikt
wordt voor de langdurige behandeling van cystische fibrose (CF) bij patiënten van 2 jaar en ouder die
een bepaalde verandering (een F508del-mutatie genaamd) hebben in het gen voor een eiwit dat
cystische fibrose transmembraanconductieregulator (cystic fibrosis transmembrane conductance
regulator - CFTR) wordt genoemd. Dit eiwit speelt een belangrijke rol bij de regulering van de afvoer
van slijm in de longen. Mensen met deze mutatie maken een abnormaal CFTR-eiwit aan. Cellen
bevatten twee kopieën van het CFTR-gen. Orkambi wordt gebruikt bij patiënten bij wie beide kopieën
door de F508del-mutatie zijn aangetast (homozygoten).
Lumacaftor en ivacaftor zorgen er samen voor dat het abnormale CFTR-eiwit beter gaat werken.
Lumacaftor verhoogt de hoeveelheid CFTR die beschikbaar komt en ivacaftor helpt ervoor te zorgen
dat het abnormale eiwit normaler werkt.
2.
Wanneer mag uw kind dit middel niet innemen of moet uw kind er extra voorzichtig mee
zijn?
Wanneer mag uw kind dit middel niet gebruiken?
·
Uw kind is allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
Wanneer moet uw kind extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met de arts of apotheker van uw kind voordat uw kind dit middel inneemt.
hun CFTR-gen
hebben.
Neem contact op met de arts van uw kind voordat uw kind dit middel inneemt als men u heeft
meegedeeld dat uw kind een
lever- of nierziekte heeft. Het is mogelijk dat de arts de dosis Orkambi
moet aanpassen.
Bij sommige mensen die Orkambi gebruiken, zijn vaak afwijkende resultaten van leverbloedtesten
waargenomen. Vertel het de arts van uw kind onmiddellijk als uw kind een van de volgende
symptomen heeft, aangezien ze op leverproblemen kunnen wijzen:
·
Pijn of ongemak in de rechter bovenbuik
·
Gele verkleuring van de huid of het oogwit
·
Verlies van eetlust
·
Misselijkheid of braken
·
Donkere urine
·
Verwardheid
Vóór en gedurende de tijd dat uw kind Orkambi gebruikt, en vooral tijdens het eerste jaar, dient de arts
van uw kind een aantal bloedonderzoeken uit te voeren om zijn/haar lever te controleren.
Ademhalingsproblemen zoals
kortademigheid of een beklemd gevoel op de borst of vernauwing
van de luchtwegen zijn gezien bij patiënten aan het begin van de behandeling met Orkambi, vooral bij
patiënten met een slechte longfunctie. Als uw kind een slechte longfunctie heeft, is het mogelijk dat de
arts van uw kind hem/haar zorgvuldiger controleert wanneer hij/zij met Orkambi start.
Bij sommige patiënten die met Orkambi werden behandeld, is een
verhoging van de bloeddruk
waargenomen. Tijdens de behandeling met Orkambi kan de arts van uw kind zijn/haar bloeddruk
controleren.
Bij sommige kinderen en jongeren die behandeld werden met Orkambi en ivacaftor alleen (een van de
bestanddelen van Orkambi) is een
afwijking van de ooglens (cataract) waargenomen. Dit had geen
invloed op het gezichtsvermogen. Het is mogelijk dat de arts van uw kind vóór en tijdens de
behandeling met Orkambi een aantal oogonderzoeken uitvoert.
Orkambi wordt niet aanbevolen bij patiënten die een
orgaantransplantatie ondergaan hebben.
Kinderen jonger dan 2 jaar
Het is niet bekend of Orkambi veilig en werkzaam is bij kinderen jonger dan 2 jaar. Daarom mag
Orkambi niet gebruikt worden bij kinderen jonger dan 2 jaar
Gebruikt uw kind nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt uw kind naast Orkambi nog andere geneesmiddelen, heeft uw kind dat kort geleden gedaan
of bestaat de mogelijkheid dat uw kind binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat
dan de arts of apotheker van uw kind.
Vertel het de arts in elk geval als uw kind een van de volgende geneesmiddelen gebruikt:
·
Antibiotica (worden gebruikt voor de behandeling van bacteriële infecties), bijvoorbeeld:
telitromycine, claritromycine, rifampicine, rifabutine, rifapentine, erytromycine
·
Anticonvulsiva (worden gebruikt voor de behandeling van insulten [epileptische aanvallen]),
bijvoorbeeld:
fenobarbital, carbamazepine, fenytoïne
Benzodiazepines (worden gebruikt voor de behandeling van angst of slapeloosheid [insomnie],
opwinding, enz.), bijvoorbeeld:
midazolam, triazolam
·
Antischimmelmiddelen (worden gebruikt voor de behandeling van schimmelinfecties),
bijvoorbeeld:
fluconazol, ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol
·
Immunosuppressiva (worden gebruikt na een orgaantransplantatie), bijvoorbeeld:
ciclosporine, everolimus, sirolimus, tacrolimus
·
Kruidengeneesmiddelen, bijvoorbeeld:
Sint-janskruid (Hypericum perforatum)
·
Anti-allergische middelen (worden gebruikt voor de behandeling van allergieën en/of astma),
bijvoorbeeld:
montelukast, fexofenadine
·
Antidepressiva (worden gebruikt voor de behandeling van depressie), bijvoorbeeld:
citalopram, escitalopram, sertraline, bupropion
·
Ontstekingsremmers (worden gebruikt voor de behandeling van ontsteking), bijvoorbeeld:
ibuprofen
·
H2-antagonisten (worden gebruikt voor het verminderen van maagzuur), bijvoorbeeld:
ranitidine
·
Hartglycosiden (worden gebruikt voor de behandeling van licht tot matig congestief hartfalen en
een abnormaal hartritme, boezemfibrillatie of atriumfibrillatie genaamd), bijvoorbeeld:
digoxine
·
Antistollingsmiddelen (worden gebruikt om de vorming en groei van bloedstolsels in het bloed
en de bloedvaten te voorkomen), bijvoorbeeld:
warfarine, dabigatran
·
Anticonceptiva of voorbehoedsmiddelen (worden gebruikt om zwangerschap te voorkomen):
voorbehoedsmiddelen die via de mond, een injectie of implantaat en ook via huidpleisters
worden toegediend en die ethinylestradiol, norethisteron en andere progestagenen kunnen
bevatten. Deze voorbehoedsmiddelen zijn niet betrouwbaar als effectieve methode voor
geboortebeperking wanneer ze samen met Orkambi worden gebruikt.
·
Corticosteroïden (worden gebruik voor de behandeling van ontstekingen):
methylprednisolon, prednison
·
Protonpompremmers (worden gebruikt voor de behandeling van refluxziekte en maagzweren):
omeprazol, esomeprazol, lansoprazol
·
Orale bloedglucoseverlagende middelen (worden gebruikt voor de behandeling van
type 2-diabetes):
repaglinide
Er zijn meldingen geweest van vals-positieve resultaten bij urineonderzoeken op tetrahydrocannabinol
(THC - een werkzame stof in cannabis) bij patiënten die Orkambi kregen. De arts van uw kind zal
mogelijk een ander onderzoek aanvragen om de resultaten te verifiëren.
Bij patiënten die ivacaftor, een bestanddeel van Orkambi,
toegediend kregen, is duizeligheid
gemeld. Dit kan het vermogen om voertuigen te besturen of machines te gebruiken beïnvloeden.
Als een kind tijdens de inname van Orkambi duizeligheid ondervindt, wordt aangeraden dat het
kind niet met de fiets rijdt of iets anders doet dat zijn/haar volledige aandacht vereist, totdat de
symptomen verdwenen zijn.
Orkambi bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen
'natriumvrij' is.
3.
Hoe neemt uw kind dit middel in?
Geef uw kind dit geneesmiddel altijd precies zoals de arts van uw kind u dat heeft verteld. Twijfelt u
over het juiste gebruik? Neem dan contact op met de arts.
De arts van uw kind zal de correcte dosering voor uw kind bepalen. Uw kind moet alle andere
geneesmiddelen blijven gebruiken, tenzij de arts van uw kind u zegt te stoppen met het gebruik ervan.
Aanbevolen dosering
De aanbevolen dosering voor patiënten van 2 jaar en ouder staat vermeld in de tabel hieronder.
Orkambi moet 's ochtends en 's avonds worden ingenomen (met een tussentijd van 12 uur) met
vetbevattend voedsel.
Er zijn verschillende sterktes van Orkambi afhankelijk van de leeftijd en het gewicht van het kind.
Controleer of uw kind de juiste dosis heeft gekregen (hieronder).
Leeftijd, gewicht
Product
Dosis
2 tot en met
5 jaar en
Orkambi 100 mg/125 mg granulaat in sachet Eén sachet `s ochtends;
minder dan 14 kg
één sachet `s avonds
2 tot en met 5 jaar en
Orkambi 150 mg/188 mg granulaat in sachet Eén sachet `s ochtends;
14 kg of meer
één sachet `s avonds
Als uw kind matige of ernstige problemen met zijn/haar leverfunctie heeft, is het mogelijk dat de
arts van uw kind de dosis Orkambi moet verlagen aangezien de lever van uw kind Orkambi niet zo
snel uit zijn/haar lichaam verwijdert als bij kinderen met een normale leverfunctie.
·
Matige leverproblemen: de dosis kan om de andere dag verlaagd worden: twee sachets op één
dag ('s ochtends en 's avonds), en één sachet de volgende dag (alleen 's ochtends).
·
Ernstige leverproblemen: de dosis kan verlaagd worden tot één sachet per dag, of minder
vaak.
Wijze van toediening
Orkambi is bestemd voor oraal gebruik (via de mond).
Elk sachet is uitsluitend voor eenmalig gebruik.
U kunt uw kind op elke dag van de week Orkambi beginnen te geven.
Zo geeft u Orkambi-granulaat aan uw kind:
·
Houd het sachet granulaat met de kniplijn naar boven gericht.
·
Schud het sachet voorzichtig om de inhoud naar beneden te laten zakken.
·
Scheur of knip het sachet open langs de kniplijn.
Meng de volledige inhoud van een sachet met één theelepel (5 ml) zacht voedsel of vloeistof
aangepast aan de leeftijd. Het voedsel of de vloeistof moet op of beneden kamertemperatuur
zijn. Een aantal voorbeelden van zacht voedsel of vloeistoffen aangepast aan de leeftijd zijn
gepureerd fruit, op smaak gebrachte yoghurt en melk of sap.
·
Geef het product onmiddellijk na het mengen aan uw kind. Wanneer dat niet mogelijk is, geeft u
het binnen één uur na het mengen. Zorg ervoor dat het mengsel volledig en onmiddellijk wordt
ingenomen.
·
U dient uw kind kort vóór of na de inname vetbevattend voedsel te geven (hieronder vindt u een
aantal voorbeelden).
Het is belangrijk dat
Orkambi met vetbevattend voedsel wordt ingenomen, om ervoor te zorgen dat
de juiste hoeveelheid geneesmiddel in het lichaam wordt opgenomen. Maaltijden en snacks die in
richtlijnen voor cystische fibrose worden aanbevolen of maaltijden die in standaard
voedingsrichtlijnen worden aanbevolen, bevatten voldoende vet. Maaltijden of snacks die vet bevatten
zijn bijvoorbeeld voedsel dat is bereid met boter of olie of dat eieren bevat. Voorbeelden van ander
vetbevattend voedsel zijn:
·
Kaas, volle melk, zuivelproducten op basis van volle melk
·
Vlees, olierijke vis
·
Avocado's, hummus, producten op basis van soja (tofu)
·
Voedingsrepen of voedzame drankjes
Heeft uw kind te veel van dit middel ingenomen?
Neem contact op met de arts of apotheker van uw kind voor advies. Neem, indien mogelijk, het
geneesmiddel van uw kind en de bijsluiter met u mee. Uw kind kan bijwerkingen krijgen, waaronder
de bijwerkingen die hieronder in rubriek 4 vermeld staan.
Bent u vergeten uw kind dit middel te geven?
Als er minder dan 6 uur is verstreken sinds het tijdstip waarop uw kind de vergeten dosis had moeten
innemen, geef dan de vergeten dosis met vetbevattend voedsel. Anders wacht u tot de volgende,
geplande dosis, zoals u dat normaal zou doen. Geef uw kind geen dubbele dosis om de vergeten dosis
in te halen.
Als uw kind stopt met het innemen van dit middel
Geef Orkambi aan uw kind zolang als de arts van uw kind u dat heeft aanbevolen. Stop niet tenzij de
arts van uw kind u dit aanraadt. Blijf het geneesmiddel geven zoals de arts u dat heeft opgedragen,
zelfs als uw kind zich beter voelt.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met de arts of
apotheker van uw kind.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken. De bijwerkingen die met Orkambi en met alleen ivacaftor (een van de werkzame stoffen van
Orkambi) zijn gemeld, worden hieronder vermeld en kunnen optreden bij het gebruik van Orkambi.
Ernstige bijwerkingen van Orkambi zijn verhoogde leverenzymen in het bloed, leverletsel en
verslechtering van vooraf bestaande ernstige leverziekte. De verslechtering van de leverfunctie kan
fataal zijn. Deze ernstige bijwerkingen komen soms voor (komen voor bij minder dan 1 op de
100 gebruikers).
Vertel het de arts van uw kind onmiddellijk als hij/zij een van de volgende verschijnselen krijgt:
·
Pijn of ongemak rechtsboven in de buik
·
Gele verkleuring van de huid of het oogwit
·
Verlies van eetlust
Misselijkheid of braken
·
Verwardheid
·
Donkere urine
Andere bijwerkingen
Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
·
Hoest met slijm
·
Verstopte neus
·
Kortademigheid
·
Hoofdpijn
·
Buikpijn
·
Diarree
·
Toename van slijm
·
Misselijkheid
·
Verkoudheid*
·
Duizeligheid*
·
Veranderingen in het type bacteriën in slijm*
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
·
Beklemd gevoel op de borst
·
Vernauwing van de luchtwegen
·
Verstopte bijholten*
·
Verstopte neus of loopneus
·
Infectie van de bovenste luchtwegen
·
Keelpijn
·
Roodheid van de keel*
·
Huiduitslag
·
Winderigheid
·
Braken
·
Toename van een enzym in het bloed (bloed creatinefosfokinase)
·
Hoge leverenzymwaarden, die te zien zijn in bloedonderzoek
·
Onregelmatige menstruatie of pijn bij de menstruatie
·
Oorpijn, oorongemak*
·
Oorsuizen*
·
Roodheid in het oor*
·
Binnenooraandoening (gevoel van duizeligheid of draaierigheid)*
·
Borstgezwel*
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)
·
Abnormale menstruatie, waaronder het uitblijven ervan of onregelmatige menstruatie, of
frequentere of hevigere menstruatiebloeding
·
Verhoging van de bloeddruk
·
Verstopt oor*
·
Borstontsteking*
·
Vergroting van de borsten bij mannen*
·
Veranderingen of pijn in de tepels*
*Bijwerkingen die alleen voor ivacaftor werden waargenomen.
Bijwerkingen bij kinderen
De bijwerkingen die bij kinderen worden waargenomen, zijn vergelijkbaar met de bijwerkingen die bij
volwassenen en jongeren tot 18 jaar worden waargenomen. Verhoogde leverenzymen in het bloed zijn
echter vaker waargenomen bij jongere kinderen dan bij volwassenen.
Krijgt uw kind last van bijwerkingen, neem dan contact op met de arts of apotheker van uw kind. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos/het
sachet na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag de
apotheker van uw kind wat u met geneesmiddelen moet doen die uw kind niet meer gebruikt. Als u
geneesmiddelen op de juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en
komen ze niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stoffen in dit middel zijn lumacaftor en ivacaftor.
Orkambi 100 mg/125 mg granulaat in sachet:
Elk sachet bevat 100 mg lumacaftor en 125 mg ivacaftor.
Orkambi 150 mg/188 mg granulaat in sachet:
Elk sachet bevat 150 mg lumacaftor en 188 mg ivacaftor.
De andere stoffen in dit middel zijn: microkristallijne cellulose, croscarmellosenatrium, hypromellose-
acetaat-succinaat, povidon (K30) en natriumlaurylsulfaat (zie rubriek 2 `Orkambi bevat natrium').
Hoe ziet Orkambi eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Orkambi 100 mg/125 mg granulaat in sachet is wit tot gebroken wit granulaat.
Orkambi 150 mg/188 mg granulaat in sachet is wit tot gebroken wit granulaat.
Het granulaat wordt geleverd in sachets.
·
Verpakkingsgrootte van 56 sachets (bevat 4 afzonderlijke mapjes met 14 sachets per mapje)
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Ierland
Tel: +353 (0)1 761 7299
Almac Pharma Services (Ireland) Limited
Finnabair Industrial Estate
Dundalk
Co. Louth
A91 P9KD
Ierland
Almac Pharma Services Limited
Seagoe Industrial Estate
Craigavon
BT63 5UA
Verenigd Koninkrijk
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien, , Ceská
España
republika, Danmark, Deutschland, Eesti,
Vertex Pharmaceuticals Spain, S.L.
France, Hrvatska, Ireland, Ísland, ,
Tel: + 34 91 7892800
Latvija, Lietuva, Luxembourg/Luxemburg,
Magyarország, Malta, Nederland, Norge,
Österreich, Polska, Portugal, România,
Slovenija, Slovenská republika,
Suomi/Finland, Sverige, United Kingdom
(Northern Ireland)
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Tél/Tel/Te/Tlf/Sími//Puh:
+353 (0) 1 761 7299
Italia
Vertex
Vertex Pharmaceuticals
(Italy) S.r.l.
: +30 (211) 2120535
Tel: +39 0697794000
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu. Hier vindt u ook verwijzingen naar andere
websites over zeldzame ziektes en hun behandelingen.
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
