Je bent hier:

Otezla 30 mg

Lees de ervaringen met Otezla 30 mg

Deel jouw ervaring met dit medicijn

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Otezla 10 mg filmomhulde tabletten

Otezla 20 mg filmomhulde tabletten

Otezla 30 mg filmomhulde tabletten

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Otezla 10 mg filmomhulde tabletten

Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg apremilast.

Hulpstof(fen) met bekend effect

Elke filmomhulde tablet bevat 57 mg lactose (als lactosemonohydraat).

Otezla 20 mg filmomhulde tabletten

Elke filmomhulde tablet bevat 20 mg apremilast.

Hulpstof(fen) met bekend effect

Elke filmomhulde tablet bevat 114 mg lactose (als lactosemonohydraat).

Otezla 30 mg filmomhulde tabletten

Elke filmomhulde tablet bevat 30 mg apremilast.

Hulpstof(fen) met bekend effect

Elke filmomhulde tablet bevat 171 mg lactose (als lactosemonohydraat).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet (tablet).

Otezla 10 mg filmomhulde tabletten

Roze, diamantvormige filmomhulde tablet van 10 mg met een lengte van 8 mm, met op de ene zijde “APR”

en op de andere zijde “10” gegraveerd.

Otezla 20 mg filmomhulde tabletten

Bruine, diamantvormige filmomhulde tablet van 20 mg met een lengte van 10 mm, met op de ene zijde

“APR” en op de andere zijde “20” gegraveerd.

Otezla 30 mg filmomhulde tabletten

Beige, diamantvormige filmomhulde tablet van 30 mg met een lengte van 12 mm, met op de ene zijde

“APR” en op de andere zijde “30” gegraveerd.

4.1

KLINISCHE GEGEVENS

Therapeutische indicaties

Arthritis psoriatica

Otezla, alleen of in combinatie met DMARD’s (Disease-Modifying

Antirheumatic Drugs),

is geïndiceerd

voor de behandeling van actieve arthritis psoriatica (PsA) bij volwassen patiënten die een onvoldoende

respons hebben vertoond op of intolerant waren voor een eerdere DMARD-therapie (zie rubriek 5.1).

Psoriasis

Otezla is geïndiceerd voor de behandeling van matige tot ernstige chronische plaque-psoriasis bij volwassen

patiënten die geen respons hebben vertoond op of die een contra-indicatie hebben voor, of die intolerant zijn

voor een andere systemische behandeling, zoals cyclosporine, methotrexaat of PUVA (psoraleen en

ultraviolet-A-licht).

Ziekte van Behçet

Otezla is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met mondzweren die verband houden

met de ziekte van Behçet (BD), die in aanmerking komen voor systemische therapie.

4.2

Dosering en wijze van toediening

De behandeling met Otezla moet ingesteld worden door een arts met ervaring in het diagnosticeren en

behandelen van psoriasis, psoriatische artritis of de ziekte van Behçet.

Dosering

De aanbevolen dosis apremilast is 30 mg oraal ingenomen tweemaal daags, met een tussentijd van ongeveer

12 uur (’s ochtends en ’s avonds), zonder voedselrestricties. Een schema voor initiële titratie, zoals

weergegeven in tabel 1, is vereist. Na initiële titratie is hertitratie niet noodzakelijk.

Tabel 1.

Dag 1

10 mg

Schema voor dosistitratie

Dag 2

Dag 3

10 mg 10 mg 10 mg 20 mg

Dag 4

20 mg 20 mg

Dag 5

20 mg 30 mg

Dag 6 & daarna

30 mg 30 mg

Als de patiënt een dosis is vergeten, moet de volgende dosis zo snel mogelijk worden ingenomen. Als het

bijna tijd is voor de volgende dosis, mag de vergeten dosis niet worden ingenomen en moet de volgende

dosis op het normale tijdstip worden ingenomen.

Tijdens de beslissende onderzoeken werd de grootste verbetering waargenomen in de eerste 24 weken van de

behandeling van PsA en PSOR en in de eerste 12 weken van de behandeling van BD. Als een patiënt na deze

tijdsperiode geen teken van therapeutisch voordeel vertoont, moet de behandeling opnieuw beoordeeld

worden. De respons van de patiënt op de behandeling moet op regelmatige basis geëvalueerd worden.

Speciale populaties

Oudere patiënten

Voor deze patiëntenpopulatie is geen dosisaanpassing vereist (zie rubriek 4.8 en 5.2).

Patiënten met een verminderde nierfunctie

Er is geen dosisaanpassing vereist bij patiënten met een licht en matig verminderde nierfunctie. De dosis

Otezla moet verlaagd worden tot 30 mg eenmaal daags bij patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie

(creatinineklaring van minder dan 30 ml per minuut, bepaald op basis van de Cockcroft-Gaultformule). Voor

initiële dosistitratie in deze groep wordt aanbevolen om apremilast enkel voor de middag (VM) in tabel 1 te

titreren en de namiddagdoses (NM) over te slaan (zie rubriek 5.2).

Patiënten met een verminderde leverfunctie

Er is geen dosisaanpassing vereist voor patiënten met een verminderde leverfunctie (zie rubriek 5.2).

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van apremilast bij kinderen in de leeftijd van 0 tot 17 jaar zijn niet

vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Otezla is bestemd voor oraal gebruik. De filmomhulde tabletten moeten in hun geheel worden doorgeslikt en

kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.

4.3

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Zwangerschap (zie rubriek 4.6).

4.4

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Diarree, misselijkheid en braken

Na het in de handel brengen zijn ernstige diarree, misselijkheid en braken gemeld, wat in verband werd

gebracht met het gebruik van apremilast. De meeste voorvallen vonden plaats in de eerste paar weken van de

behandeling. In sommige gevallen werden patiënten in het ziekenhuis opgenomen. Patiënten van 65 jaar of

ouder kunnen een groter risico op complicaties lopen. Indien patiënten last krijgen van ernstige diarree,

misselijkheid of braken, kan stopzetting van de behandeling met apremilast nodig zijn.

Psychische stoornissen

Apremilast is geassocieerd met een verhoogd risico op psychische stoornissen zoals slapeloosheid en

depressie. Na het in de handel brengen zijn er gevallen gezien van zelfmoordgedachten en -gedrag,

waaronder zelfmoord, bij patiënten met of zonder voorgeschiedenis van depressie (zie rubriek 4.8). De

risico’s en baten van het starten of continueren van de behandeling met apremilast dienen zorgvuldig te

worden beoordeeld, indien patiënten eerdere of bestaande psychische klachten melden of indien er plannen

bestaan voor gelijktijdige behandeling met andere geneesmiddelen die een grote kans op psychische

gebeurtenis kunnen hebben. Patiënten en zorgverleners dienen te worden geïnstrueerd om de voorschrijver te

informeren over eventuele veranderingen in gedrag of stemming en eventuele zelfmoordgedachten. Indien

patiënten nieuwe of verergerende psychische klachten hebben, of indien zelfmoordgedachten of een

zelfmoordpoging worden vastgesteld, wordt aangeraden om de behandeling met apremilast te stoppen.

Ernstig verminderde nierfunctie

De dosis Otezla moet verlaagd worden tot 30 mg eenmaal daags bij patiënten met een ernstig verminderde

nierfunctie (zie rubriek 4.2 en 5.2).

Patiënten met ondergewicht

Patiënten met ondergewicht bij het begin van de behandeling moeten hun lichaamsgewicht regelmatig laten

controleren. Bij onverklaarbaar en klinisch significant gewichtsverlies moeten deze patiënten door een arts

worden onderzocht en moet stopzetting van de behandeling overwogen worden.

Lactosegehalte

Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of

glucose-galactosemalabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

4.5

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Gelijktijdige toediening van de sterke inductor van het cytochroom-P450-enzym 3A4 (CYP3A4),

rifampicine, resulteerde in een daling van de systemische blootstelling van apremilast, wat tot een verlies van

werkzaamheid van apremilast kan leiden. Daarom is het gebruik van sterke inductoren van het CYP3A4-

enzym (bijv. rifampicine, fenobarbital, carbamazepine, fenytoïne en sint-janskruid) in combinatie met

apremilast niet aanbevolen. Gelijktijdige toediening van apremilast met meervoudige doses rifampicine

resulteerde in een daling van het gebied onder de concentratie-versus-tijd-curve (AUC) van apremilast met

ongeveer 72% en een daling van de maximale serumconcentratie (C

max

) met ongeveer 43%. De blootstelling

van apremilast daalt bij gelijktijdige toediening met sterke inductoren van CYP3A4 (bijv. rifampicine) en

kan tot een verminderde klinische respons leiden.

In klinische onderzoeken werd apremilast gelijktijdig toegediend met een lokale behandeling (waaronder

corticosteroïden, koolteershampoo en salicylzuurpreparaten voor de hoofdhuid) en UVB-fototherapie.

Er was geen klinisch betekenisvolle interactie tussen ketoconazol en apremilast. Apremilast kan gelijktijdig

met een krachtige CYP3A4-remmer, zoals ketoconazol, worden toegediend.

Er was geen farmacokinetische interactie tussen apremilast en methotrexaat bij patiënten met psoriatische

artritis. Apremilast kan gelijktijdig met methotrexaat worden toegediend.

Er was geen farmacokinetische interactie tussen apremilast en orale anticonceptiva die ethinylestradiol en

norgestimaat bevatten. Apremilast kan gelijktijdig met orale anticonceptiva worden toegediend.

4.6

Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden

Zwangerschap moet worden uitgesloten alvorens de behandeling kan worden gestart. Vrouwen die zwanger

kunnen worden, dienen een effectieve anticonceptiemethode gebruiken om zwangerschap te vermijden

tijdens de behandeling.

Zwangerschap

Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van apremilast bij zwangere vrouwen.

Apremilast is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.3). Effecten van apremilast op de

zwangerschap waren onder meer embryofoetale sterfte bij muizen en apen, en een verminderd foetaal

gewicht en vertraagde ossificatie bij muizen met doses die hoger waren dan de momenteel aanbevolen

hoogste humane dosis. Dergelijke effecten werden niet waargenomen wanneer de blootstelling bij dieren 1,3

maal de klinische blootstelling was (zie rubriek 5.3).

Borstvoeding

Apremilast is gevonden in de melk van zogende muizen (zie rubriek 5.3). Het is niet bekend of apremilast of

zijn metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden. Risico voor met moedermelk gevoede kinderen

tot 1 jaar kan niet worden uitgesloten en daarom mag apremilast niet worden gebruikt in de periode dat

borstvoeding wordt gegeven.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens beschikbaar met betrekking tot de vruchtbaarheid bij de mens. In dieronderzoek bij

muizen werden geen nadelige effecten op de vruchtbaarheid waargenomen bij mannelijke muizen bij

blootstellingsniveaus die 3 maal de klinische blootstelling waren en bij vrouwelijke muizen bij

blootstellingsniveaus die even hoog waren als de klinische blootstelling. Voor preklinische gegevens over

vruchtbaarheid, zie rubriek 5.3.

4.7

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Apremilast heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines

te bedienen.

4.8

Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De meest gemelde bijwerkingen bij gebruik van apremilast bij PsA en PSOR zijn maag-

darmstelselaandoeningen waaronder diarree (15,7%) en misselijkheid (13,9%). De andere meest gemelde

bijwerkingen zijn onder meer bovensteluchtweginfecties (8,4%), hoofdpijn (7,9%) en spanningshoofdpijn

(7,2%) en zijn doorgaans licht tot matig van ernst.

De meest gemelde bijwerkingen bij gebruik van apremilast bij BD zijn diarree (41,3%), misselijkheid

(19,2%), hoofdpijn (14,4%), infectie van de bovenste luchtwegen (11,5%), pijn in de bovenbuik (8,7%),

braken (8,7%) en rugpijn (7,7%) en zijn doorgaans mild tot matig van ernst.

De bijwerkingen in het maagdarmstelsel traden over het algemeen op binnen de eerste 2 weken van de

behandeling en verdwenen meestal binnen 4 weken.

Overgevoeligheidsreacties worden soms waargenomen (zie rubriek 4.3).

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

De bijwerkingen die waargenomen werden bij patiënten die met apremilast behandeld waren, worden

hieronder weergegeven volgens systeem/orgaanklasse (SOC) en frequentie per bijwerking. Binnen iedere

systeem/orgaanklasse en frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

De bijwerkingen werden vastgesteld op basis van gegevens afkomstig van het klinisch

ontwikkelingsprogramma voor apremilast en ervaringen na het in de handel brengen. De frequenties van de

bijwerkingen zijn de frequenties die gerapporteerd werden in de apremilastgroepen van de vier fase III-

onderzoeken bij PsA (n = 1.945), de twee fase III-onderzoeken bij PSOR (n = 1.184) en het fase III-

onderzoek bij BD (n = 207). De hoogste frequentie van elke datapool wordt weergegeven in tabel 2.

De frequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000,

< 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden

bepaald).

Tabel 2.

Samenvatting van de bijwerkingen bij psoriatische artritis (PsA), psoriasis (PSOR) en de

ziekte van Behçet (BD)

Frequentie

Zeer vaak

Infecties en parasitaire aandoeningen

Vaak

Bijwerking

Bovensteluchtweginfectie

Bronchitis

Nasofaryngitis*

Systeem/orgaanklasse

Immuunsysteemaandoeningen

Voedings- en

stofwisselingsstoornissen

Psychische stoornissen

Frequentie

Soms

Vaak

Soms

Zeer vaak

Bijwerking

Overgevoeligheid

Verminderde eetlust*

Slapeloosheid

Depressie

Zelfmoordgedachten en -gedrag

Hoofdpijn*

, a

Migraine*

Spanningshoofdpijn*

Hoesten

Diarree*

Misselijkheid*

Braken*

Dyspepsie

Frequente stoelgang

Bovenbuikpijn*

Gastro-oesofageale refluxziekte

Gastro-intestinale bloeding

Huiduitslag

Urticaria

Angio-oedeem

Rugpijn*

Vermoeidheid

Gewichtsvermindering

Zenuwstelselaandoeningen

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en

mediastinumaandoeningen

Vaak

Zeer vaak

Maagdarmstelselaandoeningen

Vaak

Soms

Huid- en onderhuidaandoeningen

Skeletspierstelsel- en

bindweefselaandoeningen

Algemene aandoeningen en

toedieningsplaatsstoornissen

Onderzoeken

Soms

Niet bekend

Vaak

Soms

* Ten minste één van deze bijwerkingen werd als ernstig gemeld

De frequentie werd gemeld als vaak bij PsA en PSOR

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Psychische stoornissen

In klinische onderzoeken en bij ervaringen na het in de handel brengen, werden er soms gevallen gemeld van

zelfmoordgedachten en -gedrag en na het in de handel brengen werd er geslaagde zelfmoord gemeld.

Patiënten en zorgverleners dienen te worden geïnstrueerd om de voorschrijver te informeren over eventuele

zelfmoordgedachten (zie rubriek 4.4).

Gewichtsverlies

Het gewicht van de patiënten werd regelmatig gemeten tijdens de klinische onderzoeken. Het gemiddelde

gewichtsverlies dat werd waargenomen bij patiënten met PsA en PSOR die tot 52 weken met apremilast

werden behandeld, bedroeg 1,99 kg. In totaal werd bij 14,3% van de patiënten die apremilast kregen een

gewichtsverlies van 5 - 10% waargenomen, terwijl bij 5,7% van de patiënten die apremilast kregen een

gewichtsverlies van meer dan 10% werd waargenomen. Geen van deze patiënten ondervond manifeste

klinische gevolgen van dit gewichtsverlies. In totaal werd bij 0,1% van de patiënten die apremilast kregen de

behandeling stopgezet omwille van verlaagd gewicht als bijwerking. Het gemiddelde waargenomen

gewichtsverlies bij patiënten met BD die gedurende 52 weken behandeld werden met apremilast, was

0,52 kg. In totaal werd bij 11,8% van de patiënten die apremilast kregen een gewichtsverlies van 5-10%

waargenomen, terwijl bij 3,8% van de patiënten die apremilast kregen, een gewichtsverlies van meer dan

10% werd waargenomen. Geen van deze patiënten ondervond manifeste klinische gevolgen van dit

gewichtsverlies. Geen van de patiënten stopte met het onderzoek vanwege de bijwerking verlaagd gewicht.

Zie de aanvullende waarschuwing in rubriek 4.4 voor patiënten met ondergewicht aan het begin van de

behandeling.

Speciale populaties

Oudere patiënten

Uit ervaringen na het in de handel brengen is gebleken dat oudere patiënten ≥ 65 jaar een groter risico op de

complicaties ernstige diarree, misselijkheid en braken kunnen lopen (zie rubriek 4.4).

Patiënten met een verminderde leverfunctie

De veiligheid van apremilast werd niet onderzocht bij patiënten met PsA, PSOR of BD met een verminderde

leverfunctie.

Patiënten met een verminderde nierfunctie

In de klinische onderzoeken naar PsA, PSOR of BD was het veiligheidsprofiel dat werd waargenomen bij

patiënten met een licht verminderde nierfunctie vergelijkbaar met dat van patiënten met een normale

nierfunctie. In de klinische onderzoeken werd de veiligheid van apremilast niet onderzocht bij patiënten met

PsA, PSOR of BD die een matig of ernstig verminderde nierfunctie hebben.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze

wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd.

Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via

het nationale meldsysteem zoals vermeld in

aanhangsel V.

4.9

Overdosering

Apremilast werd onderzocht bij gezonde proefpersonen met een maximale dagdosis van 100 mg (gegeven

als 50 mg tweemaal daags) gedurende 4,5 dagen zonder aanwijzingen van dosisbeperkende toxiciteit. Bij

overdosering wordt aangeraden de patiënt te controleren op verschijnselen of symptomen van bijwerkingen

en een geschikte symptomatische behandeling in te stellen. In geval van overdosering wordt symptomatische

en ondersteunende behandeling aanbevolen.

5.1

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Immunosuppressiva, selectieve immunosuppressiva, ATC-code: L04AA32

Werkingsmechanisme

Apremilast, een orale, kleinmoleculaire remmer van fosfodi-esterase-4 (PDE4), heeft een intracellulaire

werking waarbij het een netwerk van pro-inflammatoire en anti-inflammatoire mediatoren moduleert. PDE4

is een cyclisch adenosinemonofosfaat (cAMP)-specifiek PDE en het dominante PDE in inflammatoire cellen.

De remming van PDE4 veroorzaakt een stijging van de intracellulaire cAMP-concentratie, wat op zijn beurt

voor een downregulatie van de inflammatoire respons zorgt door de expressie van TNF-α, IL-23, IL-17 en

andere inflammatoire cytokines te moduleren. Cyclisch AMP moduleert ook de concentratie van anti-

inflammatoire cytokines zoals IL-10. Deze pro- en anti-inflammatoire mediatoren zijn betrokken gebleken

bij arthritis psoriatica en psoriasis.

Farmacodynamische effecten

In klinisch onderzoek bij patiënten met arthritis psoriatica veroorzaakte apremilast een significante modulatie

van de plasma-eiwitconcentratie van IL-1α, IL-6, IL-8, MCP-1, MIP-1β, MMP-3 en TNF-α, maar geen

volledige remming. Na 40 weken behandeling met apremilast was er een daling in de plasma-

eiwitconcentratie van IL-17 en IL-23, en een stijging van IL-10. In klinisch onderzoek bij patiënten met

psoriasis, verminderde apremilast de epidermale dikte van de aangedane huid, de inflammatoire celinfiltratie

en de expressie van pro-inflammatoire genen, waaronder die voor induceerbare stikstofmonoxidesynthase

(iNOS), IL-12/IL-23p40, IL-17A, IL-22 en IL-8. In klinisch onderzoek bij patiënten met de ziekte van

Behçet die behandeld werden met apremilast, was er een significante positieve relatie tussen de verandering

in plasma TNF-alfa en de klinische werkzaamheid zoals gemeten aan de hand van het aantal mondzweren.

Bij gezonde proefpersonen veroorzaakte apremilast, toegediend met doses tot 50 mg tweemaal daags, geen

verlenging van de QT-tijd.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Arthritis psoriatica

De veiligheid en werkzaamheid van apremilast werden onderzocht in 3 multicenter, gerandomiseerde,

dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken (PALACE 1, PALACE 2 en PALACE 3) met een

vergelijkbare opzet bij volwassen patiënten met actieve PsA (≥ 3 gezwollen gewrichten en ≥ 3 gevoelige

gewrichten) ondanks eerdere behandeling met kleinmoleculaire of biologische DMARD’s. In totaal werden

1.493 patiënten gerandomiseerd en behandeld met ofwel een placebo ofwel apremilast 20 mg ofwel

apremilast 30 mg, tweemaal daags oraal toegediend.

De patiënten in deze onderzoeken hadden minstens 6 maanden een diagnose PsA. In het PALACE 3-

onderzoek was tevens één kwalificerende psoriatische huidlaesie (minstens 2 cm in diameter) vereist.

Apremilast werd als monotherapie (34,8%) of in combinatie met stabiele doses kleinmoleculaire DMARD’s

(65,2%) gebruikt. De patiënten kregen apremilast in combinatie met één of meer van de volgende middelen:

methotrexaat (MTX, ≤25 mg/week, 54,5%), sulfasalazine (SSZ, ≤2 g/dag, 9,0%) en leflunomide (LEF;

≤20 mg/dag, 7,4%). Gelijktijdige behandeling met biologische DMARD’s, waaronder TNF-blokkers, was

niet toegestaan. Patiënten met elk subtype PsA, waaronder symmetrische polyartritis (62,0%),

asymmetrische oligoartritis (26,9%), distale interfalangeale (DIP) gewrichtsartritis (6,2%), arthritis mutilans

(2,7%) en predominante spondylitis (2,1%), werden in de 3 onderzoeken opgenomen. Patiënten met reeds

bestaande enthesopathie (63%) of reeds bestaande dactylitis (42%) werden ook toegelaten. In totaal had

76,4% van de patiënten een eerdere behandeling gekregen met alleen kleinmoleculaire DMARD’s en 22,4%

van de patiënten met biologische DMARD’s. Bij 7,8% van de patiënten die eerder behandeld waren met een

biologische DMARD was de behandeling gefaald. De mediane duur van de ziekte PsA was 5 jaar.

Op basis van de onderzoeksopzet werden patiënten bij wie het aantal gevoelige en gezwollen gewrichten niet

met minstens 20% verbeterd was in week 16 als

non-respondenten

beschouwd. Placebopatiënten die als

non-

respondent

werden beschouwd, werden in een verhouding van 1:1 en op geblindeerde wijze vervolgens naar

tweemaal daags 20 mg apremilast ofwel naar tweemaal daags 30 mg gerandomiseerd. In week 24 werden

alle overblijvende patiënten die een placebo kregen, overgezet op tweemaal daags 20 mg of 30 mg

apremilast. Na 52 weken behandeling konden de patiënten hun behandeling met 20 mg of 30 mg apremilast

open-label voortzetten in een langetermijnextensie van de PALACE 1-, PALACE 2- en

PALACE 3-onderzoeken met een totale behandelingsduur van maximaal 5 jaar (260 weken).

Het primaire eindpunt was het percentage patiënten dat de ACR-20-respons (ACR -

American College of

Rheumatology)

had bereikt in week 16.

De behandeling met apremilast resulteerde in significante verbeteringen in de klachten en symptomen van

PsA, beoordeeld op basis van de ACR-20-responscriteria vergeleken met placebo in week 16. Tabel 3 toont

het aantal patiënten met ACR-20/50/70 (responsen in PALACE 1, PALACE 2 en PALACE 3 en de gepoolde

gegevens voor PALACE 1, PALACE 2 en PALACE 3) voor apremilast 30 mg tweemaal daags in week 16.

De ACR-20/50/70-responsen bleven gehandhaafd tot en met week 24.

Bij de patiënten die initieel gerandomiseerd werden naar de tweemaal daagse behandeling met apremilast

30 mg in de gepoolde PALACE 1, PALACE 2 en PALACE 3 onderzoeken bleven de ACR-20/50/70-

responspercentages gehandhaafd tot en met week 52 (figuur 1).

Tabel 3.

Aantal patiënten met een ACR-respons in PALACE 1, PALACE 2 en PALACE 3 en de

gepoolde onderzoeken in week 16

PALACE 1

Placebo

Apremilast

+/-

30 mg

DMARD’s

tweemaal

daags

+/-

N = 168

DMARD’s

N = 168

ACR 20

Week 16

ACR 50

Week 16

ACR 70

Week 16

1,2%

4,2%

0,6%

1,2%

2,4%

3,6%

1,4%

3,0%

* p ≤0,01 voor apremilast vs. placebo.

** p ≤0,001 voor apremilast vs. placebo.

N is het aantal gerandomiseerde en behandelde patiënten.

6,0%

16,1%*

5,0%

10,5%

8,3%

15,0%

6,5%

13,9%**

19,0%

38,1%**

18,9%

32,1%*

18,3%

40,7%**

18,8%

37,0%**

PALACE 2

Placebo +/- Apremilast

DMARD’s

30 mg

tweemaal

daags +/-

N = 159

DMARD’s

N = 162

PALACE 3

Placebo +/- Apremilast

DMARD’s

30 mg

tweemaal

daags +/-

N = 169

DMARD’s

N = 167

N = 497

GEPOOLD

Placebo +/- Apremilast

DMARD’s

30 mg

tweemaal

daags

N = 496

+/-

DMARD’s

Figuur 1

Aantal ACR-20/50/70-respondenten tot en met week 52 in de gepoolde analyse van de

onderzoeken PALACE 1, PALACE 2 en PALACE 3 (NRI*)

Responspercentage +/- SE (%)

)

Eindpunt

ACR 20

ACR 50

ACR 70

n/m (%)

184/497 (37,0)

69/497 (13,9)

15/497 (3,0)

Eindpunt

Onderzoeksweek

n/m (%)

222/497 (44,7)

102/497 (20,5)

44/497 (8,9)

ACR 50

ACR 70

n/m (%)

209/497 (42,1)

90/497 (18,1)

38/497 (7,6)

n/m (%)

196/497 (39,4)

93/497 (18,7)

33/497 (6,6)

ACR 20

NRI: Non-respondent imputatie. Proefpersonen die het onderzoek vroegtijdig verlieten vóór het meetpunt en proefpersonen die onvoldoende

gegevens hadden voor een definitieve bepaling van de responsstatus op het meetpunt worden als non-respondenten geteld.

Van de 497 patiënten die initieel gerandomiseerd werden naar tweemaal daags 30 mg apremilast, kregen 375

(75%) patiënten nog steeds deze behandeling in week 52. Bij deze patiënten waren de ACR-20/50/70-

responspercentages in week 52 respectievelijk 57%, 25%, en 11%. Van de 497 patiënten die initieel

gerandomiseerd werden naar tweemaal daags 30 mg apremilast, namen 375 (75%) patiënten deel aan de

langetermijnextensieonderzoeken, en 221 van deze patiënten (59%) kregen nog steeds deze behandeling in

week 260. De ACR-responspercentages werden gedurende maximaal 5 jaar behouden in de langetermijn-

open-label extensieonderzoeken.

De responsen van de groep die met apremilast behandeld werd, waren vergelijkbaar bij patiënten die

gelijktijdig DMARD’s, waaronder MTX, kregen en diegenen die geen DMARD’s kregen. Patiënten die

eerder met DMARD’s of biologische geneesmiddelen behandeld waren en apremilast kregen, bereikten in

week 16 een hogere ACR-20-respons dan patiënten die een placebo kregen.

Bij patiënten met verschillende subtypes PsA, waaronder DIP, werden vergelijkbare ACR-responsen

waargenomen. Het aantal patiënten met de subtypes arthritis mutilans en predominante spondylitis was te

gering om een betekenisvolle beoordeling te kunnen maken.

In PALACE 1, PALACE 2 en PALACE 3 waren in week 16 verbeteringen in de DAS28 (Disease

Activity

Score),

de waarde van C-reactief proteïne (CRP) en in het deel van de patiënten dat aangepaste

responscriteria voor PsA (PsARC) bereikte, groter in de groep met apremilast ten opzichte van placebo

(respectievelijk nominale p-waarde p ≤ 0,0004, p-waarde ≤ 0,0017). Deze verbeteringen werden in week 24

gehandhaafd. Bij patiënten die bij het begin van het onderzoek naar apremilast waren gerandomiseerd en

deze behandeling bleven volgen, bleven de DAS28 (CRP)-score en de PsARC-respons tot en met week 52

gehandhaafd.

In week 16 en week 24 werden bij de patiënten die apremilast kregen verbeteringen gezien in de parameters

van perifere activiteit kenmerkend voor arthritis psoriatica (bijvoorbeeld aantal gezwollen gewrichten, aantal

pijnlijke/gevoelige gewrichten, dactylitis en enthesitis) en bij de huidmanifestaties van psoriasis. Deze

verbeteringen bleven tot en met week 52 gehandhaafd bij de patiënten die bij het begin van het onderzoek

naar apremilast waren gerandomiseerd en deze behandeling bleven ontvangen.

In de open-label extensieonderzoeken werden de klinische responsen in dezelfde parameters van perifere

activiteit en bij de huidmanifestaties van psoriasis gedurende maximaal 5 jaar behandeling gehandhaafd.

Lichamelijk functioneren en gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven

Patiënten die met apremilast werden behandeld, vertoonden een statistisch significante verbetering in het

lichamelijk functioneren, beoordeeld op basis van de verandering in de HAQ-DI (Health

Assessment

Questionnaire-Disability Index)

ten opzichte van

baseline,

vergeleken met placebo in week 16 van

PALACE 1, PALACE 2 en PALACE 3 en de gepoolde onderzoeken. De verbetering in de HAQ-DI-scores

bleef op week 24 gehandhaafd.

Bij de patiënten die initieel gerandomiseerd waren naar tweemaal daagse behandeling met 30 mg apremilast

was de verandering in HAQ-DI-score in week 52 ten opzicht van

baseline

-0,333 in de groep met tweemaal

daags 30 mg apremilast in een gepoolde analyse van de open-label fase van onderzoeken PALACE 1,

PALACE 2 en PALACE 3.

In week 16 en 24 van PALACE 1, PALACE 2 en PALACE 3 werden significante verbeteringen in

gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven aangetoond, gemeten op basis van de verandering ten opzichte

van

baseline

op het gebied van lichamelijk functioneren (PF) op de ‘Short Form Health Survey’, versie 2

(SF-36v2), en in de FACIT-F-scores (Functional

Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue)

bij

patiënten die met apremilast werden behandeld in vergelijking met placebo. Bij de patiënten die bij het begin

van het onderzoek naar de behandeling met apremilast waren gerandomiseerd en die deze behandeling

bleven volgen, bleef de verbetering in het lichamelijk functioneren en de FACIT-fatigue-score tot en met

week 52 gehandhaafd.

In de open-label extensieonderzoeken werden het verbeterd lichamelijk functioneren, beoordeeld op het

gebied van HAQ-DI en SF36v2PF, en de FACIT-fatigue-scores gedurende maximaal 5 jaar behandeling

gehandhaafd.

Psoriasis

De veiligheid en werkzaamheid van apremilast werden onderzocht in twee multicenter, gerandomiseerde,

dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken (ESTEEM 1 en ESTEEM 2) waaraan in totaal

1.257 patiënten met matige tot ernstige plaquepsoriasis deelnamen. Deze patiënten hadden een aangedane

lichaamsoppervlakte (BSA) van ≥ 10%, een PASI-score (Psoriasis

Area and Severity Index

- PASI) van

≥ 12, een sPGA (static

Physician Global Assessment)

van ≥ 3 (matig tot ernstig) en kwamen in aanmerking

voor fototherapie of systemische behandeling.

Deze onderzoeken hadden tot en met week 32 een vergelijkbare opzet. In beide onderzoeken werden de

patiënten gedurende 16 weken in een verhouding van 2:1 gerandomiseerd naar 30 mg apremilast tweemaal

daags of placebo (placebogecontroleerde fase). Vanaf week 16 tot week 32 kregen alle patiënten 30 mg

apremilast tweemaal daags (onderhoudsfase). Tijdens de fase van gerandomiseerd stoppen van de

behandeling (week 32 - 52) werden de patiënten die oorspronkelijk naar apremilast waren gerandomiseerd en

bij wie de PASI-score (PASI-75) (ESTEEM 1) met ten minste 75% was afgenomen of de PASI-score

(PASI-50) (ESTEEM 2) 50% was afgenomen, in week 32 vervolgens gerandomiseerd naar placebo of

tweemaal daags 30 mg apremilast gerandomiseerd. De patiënten die bij deze vervolgrandomisatie naar

placebo werden gerandomiseerd en die aan PASI-75-respons (ESTEEM 1) verloren of bij wie de

PASI-verbetering in week 32 met 50% was afgenomen ten opzichte van de uitgangssituatie (ESTEEM 2)

werden opnieuw met 30 mg apremilast tweemaal daags behandeld. De patiënten die de vooropgestelde

PASI-respons niet bereikt hadden in week 32 of die initieel naar placebo waren gerandomiseerd, bleven

apremilast toegediend krijgen tot week 52. Het gebruik van zwak werkende lokale corticosteroïden op het

gezicht, in de okselholten en de lies, koolteershampoo en/of salicylzuurpreparaten op de hoofdhuid was

tijdens de onderzoeken toegestaan. Daarnaast mochten proefpersonen die in week 32 geen PASI-75-respons

in ESTEEM 1, of PASI-50-respons in ESTEEM 2 hadden bereikt, een lokale psoriasisbehandeling en/of

fototherapie gebruiken naast de tweemaaldaagse behandeling met 30 mg apremilast.

Na 52 weken behandeling konden de patiënten hun behandeling met 30 mg apremilast voortzetten in een

langetermijnextensie van de ESTEEM 1- en ESTEEM 2-onderzoeken met een totale behandelingsduur van

maximaal 5 jaar (260 weken).

In beide onderzoeken bestond het primaire eindpunt uit het percentage patiënten dat PASI-75 bereikte in

week 16. Het belangrijkste secundaire eindpunt was het percentage patiënten dat een sPGA-score van

‘schoon’ (0) of ‘bijna schoon’ (1) bereikte in week 16.

De gemiddelde PASI-score bij

baseline

was 19,07 (mediaan: 16,80) en het deel patiënten met een sPGA-

score van 3 (matig) en 4 (ernstig) respectievelijk 70,0% en 29,8%, met een gemiddelde BSA-aantasting van

25,19% (mediaan: 21,0%). Ongeveer 30% van alle patiënten had eerder fototherapie gekregen en 54% had

eerder een conventionele systemische en/of biologische psoriasisbehandeling gekregen (inclusief gefaalde

behandelingen), waarvan 37% eerdere conventionele systemische behandeling had gekregen en 30% eerdere

biologische behandeling. Ongeveer een derde van de patiënten had geen eerdere fototherapie, conventionele

systemische of biologische behandeling gekregen. In totaal had 18% van de patiënten een voorgeschiedenis

van psoriatische artritis.

In tabel 4 hieronder wordt het aantal patiënten weergegeven dat PASI-50-, PASI-75- en PASI-90-responsen

en een sPGA-score van ‘schoon’ (0) of ‘bijna schoon’ (1) bereikte. De behandeling met apremilast leidde tot

een significante verbetering van matige tot ernstige plaquepsoriasis, zoals blijkt uit het aantal patiënten met

een PASI-75-respons in week 16, vergeleken met placebo. In week 16 werd ook een klinische verbetering

aangetoond op basis van sPGA, PASI-50- en PASI-90-responsen. Daarnaast bleek apremilast een

behandelingsvoordeel op te leveren bij verschillende manifestaties van psoriasis, waaronder pruritus,

nagelziekte, aantasting van de hoofdhuid en de kwaliteit van leven.

Tabel 4.

Klinische respons in week 16 van ESTEEM 1 en ESTEEM 2 (FAS

, LOCF

)

ESTEEM 1

ESTEEM 2

Placebo

30 mg tweemaal

Placebo

30 mg tweemaal

daags APR*

282

562

137

274

PASI

75, n (%)

15 (5,3)

186 (33,1)

8 (5,8)

79 (28,8)

sPGA

van ‘schoon’ of

11 (3,9)

122 (21,7)

6 (4,4)

56 (20,4)

‘bijna schoon’, n (%)

PASI 50, n (%)

48 (17,0)

330 (58,7)

27 (19,7)

152 (55,5)

PASI 90, n (%)

1 (0,4)

55 (9,8)

2 (1,5)

24 (8,8)

Percentage verandering in

-6,9

-47,8

-6,1

-48,4

BSA

(%)

± 38,95

± 38,48

± 47,57

± 40,78

gemiddelde ± SD

Verandering in pruritus

-7,3

-31,5

-12,2

-33,5

VAS

(mm), gemiddelde ±

± 27,08

± 32,43

± 30,94

± 35,46

Verandering in DLQI

-2,1

-6,6

-2,8

-6,7

gemiddelde

± 5,69

± 6,66

± 7,22

± 6,95

Verandering in SF-36 MCS

-1,02

2,39

0,00

2,58

, gemiddelde ± SD

± 9,161

± 9,504

± 10,498

± 10,129

* p < 0,0001 voor apremilast vs. placebo, behalve voor ‘ESTEEM 2 PASI-90’ en ‘Verandering in SF-36 MCS’, waar

respectievelijk p = 0,0042 en p = 0,0078.

FAS = Full Analysis Set

LOCF = Last Observation Carried Forward

PASI = Psoriasis Area and Severity Index

sPGA = Static Physician Global Assessment

BSA = Body Surface Area

VAS = Visual Analog Scale; 0 = beste, 100 = slechtste

DLQI = Dermatology Life Quality Index; 0 = beste, 30 = slechtste

SF-36 MCS = Medical Outcome Study Short Form 36-Item Health Survey, Mental Component Summary

Het klinisch voordeel van apremilast werd aangetoond bij verschillende subgroepen die gedefinieerd werden

volgens demografische eigenschappen en kenmerken van de klinische aandoening (waaronder duur van de

psoriasisaandoening en patiënten met een voorgeschiedenis van arthritis psoriatica) in de uitgangssituatie.

Het klinisch voordeel van apremilast werd ook aangetoond ongeacht eerder gebruik van medicatie voor

psoriasis en ongeacht de respons op eerdere behandeling voor psoriasis. De responspercentages waren

vergelijkbaar bij alle gewichtscategorieën.

De respons op apremilast trad snel op, met significant grotere verbeteringen in de klachten en symptomen

van psoriasis, waaronder PASI, onprettig aanvoelende huid/pijn en pruritus, in vergelijking met placebo in

week 2. Over het algemeen werden PASI-responsen bereikt rond week 16 en behouden tot en met week 32.

In beide onderzoeken bleef het gemiddelde percentage verbetering in PASI ten opzichte van

baseline

stabiel

tijdens de fase van gerandomiseerd stoppen van de behandeling voor patiënten die in week 32 bij een tweede

randomisatie toegewezen werden aan apremilast (tabel 5).

Tabel 5.

Behoud van het effect bij proefpersonen die in week 0 gerandomiseerd werden naar APR

30 tweemaal daags en in week 32 opnieuw gerandomiseerd werden naar APR 30 tweemaal

daags tot en met week 52

ESTEEM 1

ESTEEM 2

Patiënten die PASI-75 bereikten

Patiënten die PASI-50

Meetpunt

in week 32

bereikten in week 32

Percentage

Week 16

-77,7 ± 20,30

-69,7 ± 24,23

verandering in

Week 32

-88 ± 8,30

-76,7 ± 13,42

PASI t.o.v.

baseline,

Week 52

-80,5 ± 12,60

-74,4 ± 18,91

gemiddelde (%) ±

Verandering in

Week 16

-8,3 ± 6,26

-7,8 ± 6,41

DLQI t.o.v.

Week 32

-8,9 ± 6,68

-7,7 ± 5,92

baseline,

Week 52

-7,8 ± 5,75

-7,5 ± 6,27

gemiddelde

Aantal

Week 16

40/48 (83,3)

21/37 (56,8)

proefpersonen met

Week 32

39/48 (81,3)

27/37 (73,0)

‘Scalp

Psoriasis

PGA’

(ScPGA) 0

Week 52

35/48 (72,9)

20/37 (54,1)

of 1, n/N (%)

Omvat proefpersonen die in week 32 bij een tweede randomisatie naar APR 30 tweemaal daags werden

gerandomiseerd en waarvoor zowel een baselinewaarde als een waarde in de geëvalueerde onderzoeksweek was

genoteerd.

N is gebaseerd op de proefpersonen met matige of ernstigere psoriasis van de hoofdhuid bij baseline als

uitgangssituatie die in week 32 bij een tweede randomisatie naar APR 30 tweemaal daags werden gerandomiseerd.

Proefpersonen met ontbrekende gegevens werden als non-respondenten geteld.

In het ESTEEM 1-onderzoek had ongeveer 61% van de patiënten die in week 32 bij een tweede randomisatie

naar apremilast gerandomiseerd waren, een PASI-75-respons in week 52. Van de patiënten met ten minste

een PASI-75-respons die in week 32 tijdens een fase van gerandomiseerd stoppen van de behandeling bij een

tweede randomisatie naar placebo gerandomiseerd waren, was 11,7% een PASI-75-respondent in week 52.

Bij de patiënten die bij een tweede randomisatie naar placebo werden gerandomiseerd, bedroeg de mediane

tijd tot verlies van de PASI-75-respons 5,1 weken.

In het ESTEEM 2-onderzoek had ongeveer 80,3% van de patiënten die in week 32 bij een tweede

randomisatie naar apremilast waren gerandomiseerd, een PASI-50-respons in week 52. Van de patiënten met

ten minste een PASI-50-respons die in week 32 bij een tweede randomisatie naar placebo werden

gerandomiseerd, was 24,2% een PASI-50-respondent in week 52. De mediane tijd tot verlies van 50% van

hun PASI-verbetering in week 32 bedroeg 12,4 weken.

Na gerandomiseerd stoppen van de behandeling in week 32 bereikte ongeveer 70% van de patiënten in

ESTEEM 1, en 65,6% van de patiënten in ESTEEM 2 een PASI-75-respons (ESTEEM 1) of

PASI-50-respons (ESTEEM 2) na het heropstarten van de behandeling met apremilast. Omwille van de

onderzoeksopzet varieerde de duur van de heropgestarte behandeling tussen 2,6 en 22,1 weken.

In ESTEEM 1 mochten patiënten die bij het begin van het onderzoek naar apremilast gerandomiseerd waren

en die in week 32 geen PASI-75-respons bereikten, een gelijktijdige lokale behandeling en/of UVB-

fototherapie gebruiken van week 32 tot week 52. Van deze patiënten bereikte 12% een PASI-75-respons in

week 52 met apremilast in combinatie met een lokale behandeling en/of fototherapie.

In ESTEEM 1 en ESTEEM 2 werden in week 16 significante verbeteringen (reducties) in nagelpsoriasis

waargenomen, beoordeeld op basis van het gemiddeld percentage verandering in de NAPSI (Nail

Psoriasis

Severity Index)

ten opzichte van

baseline

bij patiënten die apremilast kregen, vergeleken met diegenen die

een placebo kregen (respectievelijk p < 0,0001 en p = 0,0052). Verdere verbeteringen in nagelpsoriasis

werden waargenomen in week 32 bij patiënten die voortdurend behandeld waren met apremilast.

In ESTEEM 1 en ESTEEM 2 werden significante verbeteringen in psoriasis van de hoofdhuid van ten minste

matige ernst (≥ 3) waargenomen bij patiënten die apremilast kregen in vergelijking met diegenen die een

placebo kregen (p < 0,0001 voor beide onderzoeken). Dit werd beoordeeld op basis van het aandeel patiënten

dat in week 16 op de ‘Scalp Psoriasis Physician’s Global Assessment’ (ScPGA) ‘schoon’ (0) of ‘bijna

schoon’ (1) scoorde. De verbeteringen bleven over het algemeen gehandhaafd bij proefpersonen die bij een

tweede randomisatie in week 32 naar apremilast gerandomiseerd werden tot week 52 (tabel 5).

In ESTEEM 1 en ESTEEM 2 werden significante verbeteringen in de kwaliteit van leven opgemerkt bij

patiënten die apremilast kregen ten opzichte van diegenen die met een placebo werden behandeld (tabel 4).

Dit werd beoordeeld op basis van de DLQI (Dermatology

Life Quality Index)

en de SF-36v2MCS. De

verbeteringen in DLQI werden tot en met week 52 gehandhaafd bij proefpersonen die bij een tweede

randomisatie in week 32 naar apremilast werden gerandomiseerd (tabel 5). Daarnaast werd in het

ESTEEM 1-onderzoek een significante verbetering in de WLQ-25 (Work

Limitations Questionnaire Index)

bereikt bij patiënten die apremilast kregen ten opzichte van placebo.

Van de 832 patiënten die initieel gerandomiseerd werden naar tweemaal daags 30 mg apremilast, namen

443 patiënten (53%) deel aan de open-label extensieonderzoeken van ESTEEM 1 en ESTEEM 2, en 115 van

deze patiënten (26%) kregen nog steeds deze behandeling in week 260. Voor patiënten die apremilast bleven

ontvangen in de open-label extensie van de ESTEEM 1- en ESTEEM 2-onderzoeken, werden de

verbeteringen op het vlak van PASI-score, BSA-aantasting, jeuk, nagel en kwaliteit van leven over het

algemeen gedurende maximaal 5 jaar gehandhaafd.

De veiligheid op lange termijn van tweemaal daags 30 mg apremilast bij patiënten met psoriatische artritis en

psoriasis werd beoordeeld voor een totale behandelingsduur van maximaal 5 jaar. De langetermijnervaring in

open-label extensieonderzoeken met apremilast was over het algemeen vergelijkbaar met de 52 weken

durende onderzoeken.

Ziekte van Behçet

De veiligheid en werkzaamheid van apremilast werden beoordeeld in een multicenter, gerandomiseerd,

placebogecontroleerd fase III-onderzoek (RELIEF) bij volwassen patiënten met actieve ziekte van Behçet

(BD) met mondzweren. Patiënten werden eerder behandeld met ten minste één niet-biologisch BD-

geneesmiddel voor mondzweren en kwamen in aanmerking voor systemische therapie. Gelijktijdige

behandeling voor BD was niet toegestaan. De onderzochte populatie voldeed aan de

International Study

Group

(ISG)-criteria voor BD, met een voorgeschiedenis van huidlaesies (98,6%), genitale zweren (90,3%),

musculoskeletale symptomen (72,5%), oculaire symptomen (17,4%), symptomen van het centraal

zenuwstelsel (9,7%) of gastro-intestinale symptomen (9,2%), epididymitis (2,4%) en vasculaire

betrokkenheid (1,4%). Patiënten met ernstige BD, gedefinieerd als diegenen met actieve betrokkenheid van

belangrijke organen (bijv. meningo-encefalitis of pulmonair arterieel aneurysma), werden uitgesloten.

In totaal werden 207 BD patiënten 1:1 gerandomiseerd naar apremilast 30 mg tweemaal daags (n = 104) of

placebo (n = 103) voor 12 weken (placebogecontroleerde fase) en van week 12 tot 64 kregen alle patiënten

apremilast 30 mg tweemaal daags (actieve behandelingsfase). De leeftijd van patiënten varieerde van 19 tot

72 jaar, met een gemiddelde leeftijd van 40 jaar. De gemiddelde duur van BD was 6,84 jaar. Alle patiënten

hadden een voorgeschiedenis van terugkerende mondzweren , met minimaal 2 mondzweren bij screening en

randomisatie: de gemiddelde telling van mondzweren bij de uitgangssituatie was respectievelijk 4,2 en 3,9 in

de apremilast- en de placebogroep.

Het primaire eindpunt was het gebied onder de curve (AUC) voor het aantal mondzweren vanaf de

uitgangssituatie tot en met week 12. Secundaire eindpunten omvatten andere metingen van mondzweren:

visueel analoge schaal (VAS) voor pijn door mondzweren, percentage patiënten die mondzweervrij waren

(complete respons), tijd tot het begin van resolutie van mondzweren, en percentage patiënten dat resolutie

van mondzweren had na week 6, en die mondzweervrij bleven bij elk bezoek gedurende ten minste 6 extra

weken in de 12 weken durende placebogecontroleerde behandelingsfase. Andere eindpunten waren Behçet’s

Syndrome Activity Score (BSAS), BD huidige activiteitformulier (BDCAF), inclusief de BD huidige

activiteit index (BDCAI)-score, de perceptie van ziekteactiviteit door de patiënt, de algemene perceptie van

de ziekteactiviteit door de arts en de BD kwaliteit van leven vragenlijst (BD QoL).

Meting van mondzweren

Apremilast 30 mg tweemaal daags resulteerde in significante verbetering van mondzweren zoals aangetoond

door de AUC voor het aantal zweren in de mond vanaf de uitgangssituatie tot en met week 12 (p < 0,0001),

vergeleken met placebo.

Significante verbeteringen van de andere metingen van mondzweren werden aangetoond in week 12.

Tabel 6.

Klinische respons van mondzweren in week 12 in RELIEF (ITT-populatie)

Placebo

N = 103

LS-gemiddelde

222,14

LS-gemiddelde

-18,7

Apremilast

30 mg BID

N = 104

LS-gemiddelde

129,54

LS-gemiddelde

-42,7

Eindpunt

AUC

voor het aantal mondzweren ten opzichte van de

uitgangssituatie tot en met week 12 (MI)

Verandering ten opzichte van de uitgangssituatie in de pijn door

mondzweren zoals gemeten aan de hand van VAS

in week 12

(MMRM)

Percentage proefpersonen dat resolutie bereikte van mondzweren

(mondzweervrij) in week 6, en die bij elk bezoek mondzweervrij

waren gedurende ten minste 6 extra weken in de 12 weken durende

placebogecontroleerde behandelingsfase

Mediane tijd (weken) tot resolutie van mondzweren tijdens de

placebogecontroleerde behandelingsfase

Aandeel proefpersonen met volledige mondzweerrespons in

week 12 (NRI)

Aandeel proefpersonen met gedeeltelijke mondzweerrespons

week 12 (NRI)

4,9%

29,8%

8,1 weken

22,3%

47,6%

2,1 weken

52,9%

76,0%

ITT = Intent To Treat (intentie tot behandeling); LS = least squares; MI = meervoudige imputatie; MMRM = mixed-

effects model voor herhaalde metingen; NRI = non-responder imputatie; BID = tweemaal daags.

p-waarde < 0,0001 voor alle apremilast vs. placebo

AUC = gebied onder de curve.

VAS = visueel analoge schaal; 0 = geen pijn, 100 = ergst mogelijke pijn.

Gedeeltelijke mondzweerrespons = aantal mondzweren verminderd met

≥

50% na de uitgangssituatie (verkennende

analyse); nominale p-waarde – < 0,0001

Van de 104 patiënten die oorspronkelijk waren gerandomiseerd naar tweemaal daags 30 mg apremilast,

kregen nog 75 patiënten (ongeveer 72%) deze behandeling in week 64. Er werd bij elk bezoek een

significante vermindering waargenomen in het gemiddelde aantal mondzweren en pijn door mondzweren in

de behandelingsgroep met apremilast 30 mg tweemaal daags vergeleken met de behandelingsgroep met

placebo, al vanaf week 1, tot en met week 12 voor aantal mondzweren (p ≤ 0,0015) en voor pijn door

mondzweren (p ≤ 0,0035). Van de patiënten die continu werden behandeld met apremilast en in het

onderzoek bleven, werden verbetering van mondzweren en vermindering van pijn door mondzweren

gehandhaafd tot en met week 64 (figuur 2 en 3).

Van de patiënten die oorspronkelijk waren gerandomiseerd naar apremilast 30 mg tweemaal daags die nog

steeds aan het onderzoek meededen, werd het aandeel patiënten met een complete respons en gedeeltelijke

respons van mondzweren gehandhaafd tot en met week 64 (respectievelijk 53,3% en 76,0%).

Figuur 2. Gemiddeld aantal mondzweren per tijdspunt tot en met week 64 (ITT-populatie; DAO)

Placebo

APR 30 BID

Gemiddeld aantal mondzweren

Tijd (weken

)

Opvolging

Week

Placebo, n (Gemiddeld)

1 2

4 6 8 10 12

(0,7)

(0,9)

(0.8)

(0,9)

(0,7)

(0,9)

(1,1)

(0,9)

64 opvolging

(0,8)

(1,4)

(2,0)

(2,5)

103 98 97 93 91 86 83 82

(3,9) (2,9) (2,8) (2,3) (2,5) (2,2) (1,9) (2,0)

104 101 101 101 98 94 94 97

(4,2) (1,9) (1,4) (1,3) (1,6) (1,2) (1,0) (1,1)

APR 30 BID n (Gemiddeld)

OITT = Intent To Treat (intentie tot behandeling); DAO = Data As observed (gegevens zoals waargenomen).

APR 30 BID = apremilast 30 mg tweemaal daags.

Opmerking: placebo of APR 30 mg BID geeft de behandelingsgroep weer waarnaar patiënten werden gerandomiseerd. Patiënten in de placebo

behandelingsgroep werden in week 12 overgezet naar 30 APR BID.

Het tijdspunt voor opvolging was 4 weken nadat de patiënten week 64 hadden voltooid of 4 weken nadat de patiënten stopten met de behandeling

vóór week 64.

Figuur 3. Gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangssituatie in pijn door mondzweren op

een visueel analoge schaal op basis van tijdstippen tot en met week 64 (ITT-populatie; DAO)

Placebo

Gemiddelde verandering vanaf

uitgangswaarde in pijn door

mondzweren

Tijd (weken

)

Opvolging

Week

10 12

(-44,8)

(-40,6)

(-39,8)

(-38,3)

64 opvolging

(-41,0)

(-19,7)

Placebo, n (Gemiddeld)

(-15,5)(-17,0)(-16,3)(-14,9)(-20,9) (-24,3) (-19,1)

APR 30 BID n (Gemiddeld)

(-26,1)(-39,4)(-40,7)(-36,8)(-41,0)(-43,4) (-42,5)

(-42,1)

(-41,9)

(-43,5)

(-42,4)

(-34,3)

(-19,3)

APR 30 BID = apremilast tweemaal daags; ITT = Intent-To-Treat; DAO =Data As Observed (gegevens zoals waargenomen)

Opmerking: placebo of APR 30 mg BID geeft de behandelingsgroep weer waarnaar patiënten werden gerandomiseerd. Patiënten in de placebo

behandelingsgroep werden in week 12 overgezet naar 30 APR BID.

Het tijdspunt voor opvolging was 4 weken nadat de patiënten week 64 hadden voltooid of 4 weken nadat de patiënten stopten met de behandeling

vóór week 64.

Verbeteringen in algemene activiteit van de ziekte van Behçet

Apremilast 30 mg tweemaal daags leidde vergeleken met placebo tot significante afname van de totale

ziekteactiviteit, zoals aangetoond door de gemiddelde verandering vanaf de uitgangssituatie in week 12 in de

BSAS (p < 0,0001) en de BDCAF (BDCAI, perceptie van ziekteactiviteit door de patiënt, en de totale

perceptie van de ziekteactiviteit door de arts; p-waarden ≤ 0,0335 voor alle drie de onderdelen).

Van de patiënten die oorspronkelijk waren gerandomiseerd naar apremilast 30 mg tweemaal daags die nog

steeds aan het onderzoek meededen, bleven verbeteringen (gemiddelde verandering ten opzichte van de

uitgangssituatie) in zowel de BSAS en de BDCAF gehandhaafd tot week 64.

Verbeteringen in kwaliteit van leven

Apremilast 30 mg tweemaal daags resulteerde, vergeleken met placebo, in een aanzienlijk grotere

verbetering van de kwaliteit van leven (QoL) in week 12, zoals aangetoond door de BD kwaliteit van leven

vragenlijst (p = 0,0003).

Van de patiënten die oorspronkelijk waren gerandomiseerd naar apremilast 30 mg tweemaal daags die nog

steeds aan het onderzoek meededen, bleef verbetering in BD kwaliteit van leven gehandhaafd tot week 64.

5.2

Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Apremilast wordt goed geabsorbeerd, met een absolute orale biologische beschikbaarheid van ongeveer 73%

en piekplasmaconcentraties (C

max

) die na een mediane tijd (t

max

) van ongeveer 2,5 uur worden bereikt. De

farmacokinetiek van apremilast is lineair, met een dosisproportionele stijging van de systemische

blootstelling binnen het dosisbereik van 10 tot 100 mg per dag. De accumulatie is minimaal wanneer

apremilast eenmaal daags wordt toegediend en bedraagt ongeveer 53% bij gezonde proefpersonen en 68% bij

patiënten met psoriasis wanneer het tweemaal daags wordt toegediend. Gelijktijdige inname van voedsel

verandert de biologische beschikbaarheid niet en daarom kan apremilast met of zonder voedsel worden

toegediend.

Distributie

De binding van apremilast aan humane plasma-eiwitten bedraagt ongeveer 68%. Het gemiddelde schijnbare

verdelingsvolume (Vd) is 87 l, wat op extravasculaire distributie wijst.

Biotransformatie

Apremilast wordt in grote mate gemetaboliseerd door zowel CYP- en niet-CYP-gemedieerde wegen,

waaronder oxidatie, hydrolyse en conjugatie, wat erop wijst dat een remming van één enkele klaringsweg

waarschijnlijk geen uitgesproken geneesmiddelinteractie zal veroorzaken. Het oxidatief metabolisme van

apremilast wordt voornamelijk gemedieerd door CYP3A4, met een geringe bijdrage van CYP1A2 en

CYP2A6. Na orale toediening is apremilast het belangrijkste circulerende bestanddeel. Apremilast ondergaat

een uitgebreide metabolisatie, waarbij respectievelijk slechts 3% en 7% van de toegediende onveranderde

stof in de urine en feces wordt aangetroffen. De belangrijkste circulerende inactieve metaboliet is het

glucuronideconjugaat van

O-gedemethyleerde

apremilast (M12). Aangezien apremilast een substraat is van

CYP3A4 neemt de blootstelling aan apremilast af wanneer het gelijktijdig wordt toegediend met rifampicine,

een sterke inductor van CYP3A4.

In vitro

is apremilast geen remmer of inductor van cytochroom-P450-enzymen. Daarom is het

onwaarschijnlijk dat gelijktijdige toediening van apremilast met substraten van CYP-enzymen invloed zal

hebben op de klaring en blootstelling van werkzame stoffen die door CYP-enzymen worden

gemetaboliseerd.

In vitro

is apremilast een substraat en een zwakke remmer van P-glycoproteïne (IC

> 50 µM), hoewel er

naar verwachting geen klinisch relevante door P-gp gemedieerde geneesmiddelinteracties zullen optreden.

In vitro

heeft apremilast weinig tot geen remmend effect (IC

> 10 µM) op organisch anion-transporteiwit

(OAT)1 en OAT3, organisch kation-transporteiwit (OCT)2, organisch anion-transporterend polypeptide

(OATP)1B1 en OATP1B3, of borstkankerresistentie-eiwit (BCRP) en is het geen substraat voor deze

transporteiwitten. Daarom zijn klinisch relevante geneesmiddelinteracties onwaarschijnlijk wanneer

apremilast gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die een substraat of remmer zijn van deze

transporteiwitten.

Eliminatie

Bij gezonde proefpersonen is de plasmaklaring van apremilast gemiddeld ongeveer 10 l/uur, met een

terminale eliminatiehalfwaardetijd van ongeveer 9 uur. Na orale toediening van radioactief gemerkte

apremilast wordt respectievelijk ongeveer 58% en 39% van de radioactiviteit aangetroffen in de urine en

feces, waarbij respectievelijk ongeveer 3% en 7% van de radioactieve dosis als apremilast in de urine en

feces wordt aangetroffen.

Oudere patiënten

Apremilast werd onderzocht bij jonge en oudere gezonde proefpersonen. Bij oudere proefpersonen (65 tot

85 jaar) is de blootstelling aan apremilast ongeveer 13% hoger in AUC en ongeveer 6% hoger in C

max

dan

die bij jonge proefpersonen (18 tot 55 jaar). Er zijn beperkte farmacokinetische gegevens over proefpersonen

ouder dan 75 jaar in klinisch onderzoek. Er zijn geen dosisaanpassingen vereist voor oudere patiënten.

Verminderde nierfunctie

Er is geen betekenisvol verschil in de farmacokinetiek van apremilast tussen patiënten met een licht of matig

verminderde nierfunctie en vergelijkbare gezonde proefpersonen (N = 8 voor beide groepen). De resultaten

ondersteunen het feit dat er geen dosisaanpassingen nodig zijn bij patiënten met een licht en matig

verminderde nierfunctie. Bij patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (eGFR lager dan

30 ml/min/1,73 m

of creatinineklaring < 30 ml/min) moet de dosis apremilast verlaagd worden naar

eenmaal daags 30 mg. Bij 8 proefpersonen met een ernstig verminderde nierfunctie die een enkelvoudige

dosis apremilast van 30 mg toegediend kregen, stegen de AUC en C

max

van apremilast respectievelijk met

ongeveer 89% en 42%.

Verminderde leverfunctie

De farmacokinetiek van apremilast en zijn belangrijkste metaboliet, M12, wordt niet beïnvloed door een

matig of ernstig verminderde leverfunctie. Er zijn geen dosisaanpassingen vereist voor patiënten met een

verminderde leverfunctie.

5.3

Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van

conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie en toxiciteit bij herhaalde dosering. Er

zijn geen aanwijzingen voor immunotoxiciteit, dermale irritatie of fototoxisch potentieel.

Vruchtbaarheid en vroege embryonale ontwikkeling

In een vruchtbaarheidsonderzoek bij mannelijke muizen veroorzaakte apremilast in orale doseringen van 1,

10, 25 en 50 mg/kg/dag geen effecten op de mannelijke vruchtbaarheid. NOAEL (No

Observed Adverse

Effect Level)

voor de mannelijke vruchtbaarheid was hoger dan 50 mg/kg/dag (3 maal de klinische

blootstelling).

In een gecombineerd onderzoek naar de vruchtbaarheid bij vrouwelijke muizen en de embryo-foetale

ontwikkelingstoxiciteit met orale doseringen van 10, 20, 40 en 80 mg/kg/dag werden een verlenging van de

paarcyclus en een toegenomen tijd tot paren waargenomen bij 20 mg/kg/dag en meer. Ondanks dit feit vond

bij alle muizen paring plaats en was er geen invloed op het aantal zwangerschappen. NOEL (No

Observed

Effect Level)

voor de vrouwelijke vruchtbaarheid was 10 mg/kg/dag (1,0 maal de klinische blootstelling).

Embryofoetale ontwikkeling

In een gecombineerd onderzoek naar de vruchtbaarheid bij vrouwelijke muizen en de embryo-foetale

ontwikkelingstoxiciteit met orale doseringen van 10, 20, 40 en 80 mg/kg/dag nam het absolute en/of relatieve

gewicht van het hart van de moederdieren toe bij 20, 40 en 80 mg/kg/dag. Er werden meer gevallen van

vroege resorptie en minder gevallen met ossificatie van de voetwortelbeenderen waargenomen bij 20, 40 en

80 mg/kg/dag. Bij doseringen van 40 en 80 mg/kg/dag werden een verminderd foetaal gewicht en een

vertraagde ossificatie van het supraoccipitale schedelbot waargenomen. Het maternale en

ontwikkelingsgerelateerde NOEL bij de muis was 10 mg/kg/dag (1,3 maal de klinische blootstelling).

In een onderzoek naar de embryo-foetale ontwikkelingstoxiciteit bij apen resulteerden orale doseringen van

20, 50, 200 en 1.000 mg/kg/dag in een dosisgerelateerde toename van de prenatale sterfte (abortussen) bij

doseringen van 50 mg/kg/dag en meer. Bij een dosering van 20 mg/kg/dag (1,4 maal de klinische

blootstelling) werd geen geneesmiddelgerelateerd effect op de prenatale sterfte waargenomen.

Pre- en postnatale ontwikkeling

In een pre- en postnataal onderzoek werd apremilast oraal toegediend aan vrouwelijke, drachtige muizen met

doseringen van 10, 80 en 300 mg/kg/dag vanaf dag 6 van de dracht (dag

gestatie,

GD) tot dag 20 van de

zoogperiode. Bij 300 mg/kg/dag werden dalingen in het lichaamsgewicht van de moederdieren en in de

gewichtstoename waargenomen, en één sterfgeval dat geassocieerd werd met problemen bij de bevalling. Bij

dosering van 80 en 300 mg/kg/dag werden bij elke dosering bij één muis fysieke verschijnselen van

maternale toxiciteit waargenomen die geassocieerd werden met de bevalling. Bij doseringen van

≥ 80 mg/kg/dag (≥ 4,0 maal de klinische blootstelling) werden een toename in de peri- en postnatale sterfte

van de jongen en een daling in het lichaamsgewicht van de jongen tijdens de eerste week van de zoogperiode

waargenomen. Er waren geen apremilast-gerelateerde effecten op de duur van de dracht, het aantal drachtige

muizen op het einde van de drachtperiode, het aantal muizen dat nakomelingen voortbracht of effecten op de

ontwikkeling van de jongen na dag 7 na de bevalling. Waarschijnlijk waren de effecten op de ontwikkeling

van de jongen die tijdens de eerste week van de postnatale periode werden waargenomen, gerelateerd aan de

apremilast-gerelateerde toxiciteit voor de nakomelingen (daling van het gewicht en levensvatbaarheid) en/of

een gebrek aan verzorging door de moeder (hogere incidentie van jongen zonder melk in de maag). Alle

effecten op de ontwikkeling werden waargenomen tijdens de eerste week van de postnatale periode. Er

werden geen apremilast-gerelateerde effecten gezien tijdens de rest van de periodes voor en na het spenen,

inclusief seksuele rijping en parameters met betrekking tot gedrag, paring, vruchtbaarheid en baarmoeder.

Bij muizen was het NOEL voor maternale toxiciteit en de F1-generatie 10 mg/kg/dag (1,3 maal de klinische

AUC).

Onderzoek naar carcinogeniteit

Onderzoek naar carcinogeniteit bij muizen en ratten gaf geen aanwijzingen voor carcinogeniteit gerelateerd

aan de behandeling met apremilast.

Onderzoek naar genotoxiciteit

Apremilast is niet genotoxisch. Apremilast veroorzaakte geen mutaties in een Ames-test of

chromosoomafwijkingen in gecultiveerde humane lymfocyten uit perifeer bloed in de aan- of afwezigheid

van metabole activatie. Apremilast was niet clastogeen in een

in-vivo-test

van de microkern bij muizen met

doses tot 2.000 mg/kg/dag.

Andere onderzoeken

Er zijn geen aanwijzingen voor immunotoxiciteit, dermale irritatie of fototoxisch potentieel.

6.1

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

Lijst van hulpstoffen

Tabletkern

Microkristallijne cellulose

Lactosemonohydraat

Croscarmellose natrium

Magnesiumstearaat

Filmomhulling

Poly (vinylalcohol)

Titaandioxide (E171)

Macrogol (3350)

Talk

Rood ijzeroxide (E172)

De tabletten van 20 mg bevatten ook geel ijzeroxide (E172).

De tabletten van 30 mg bevatten ook geel ijzeroxide geel (E172) en zwart ijzeroxide (E172).

6.2

Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3

3 jaar.

6.4

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Houdbaarheid

Bewaren beneden 30°C.

6.5

Aard en inhoud van de verpakking

Otezla 10 mg, 20 mg, 30 mg filmomhulde tabletten (startverpakking)

Blisterverpakkingen van PVC/aluminiumfolie met 27 filmomhulde tabletten (4x10 mg, 4x20 mg, 19x30 mg).

Otezla 30 mg filmomhulde tabletten

Blisterverpakkingen van PVC/aluminiumfolie met 14 filmomhulde tabletten, in verpakkingen van

56 tabletten en 168 tabletten.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6

Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale

voorschriften.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061

4817 ZK Breda

Nederland

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Otezla 10 mg, 20 mg, 30 mg filmomhulde tabletten (startverpakking)

EU/1/14/981/001

Otezla 30 mg filmomhulde tabletten

EU/1/14/981/002 - verpakking van 56 tabletten

EU/1/14/981/003 - verpakking van 168 tabletten

DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE

VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 15 januari 2015

Datum van laatste verlenging: 23 augustus 2019

10.

DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees

Geneesmiddelenbureau

http://www.ema.europa.eu.

BIJLAGE II

FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN

GEBRUIK

ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE

HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG

EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061

4817 ZK Breda

Nederland

Amgen NV

Telecomlaan 5-7

1831 Diegem

België

In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die

verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.

VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN GEBRUIK

Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de

productkenmerken, rubriek 4.2).

•

ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE

HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

Periodieke veiligheidsverslagen

De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met Europese

referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van Richtlijn 2001/83/EG

en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese webportaal voor geneesmiddelen.

•

VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN

DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

Risk Management Plan (RMP)

De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de

geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module 1.8.2

van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-aanpassingen.

Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:

•

op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;

•

steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het

beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de

bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor

geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.

BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER

A. ETIKETTERING

GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD

Mapje in zakformaat met startverpakking voor 2 weken

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Otezla 10 mg filmomhulde tabletten

Otezla 20 mg filmomhulde tabletten

Otezla 30 mg filmomhulde tabletten

apremilast

GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)

Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg, 20 mg of 30 mg apremilast.

LIJST VAN HULPSTOFFEN

Bevat lactose. Zie de bijsluiter voor meer informatie.

FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD

Filmomhulde tablet

Startverpakking

Elke verpakking van 27 filmomhulde tabletten voor een behandelingsschema van 2 weken bevat:

4 filmomhulde tabletten van 10 mg

4 filmomhulde tabletten van 20 mg

19 filmomhulde tabletten van 30 mg

WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)

Lees voor het gebruik de bijsluiter.

Voor oraal gebruik.

Week 1

Week 2

Dag 1 - dag 7

Dag 8 - dag 14

Zon als symbool voor ochtenddosis

Maan als symbool voor avonddosis

Zie de zakkaart voor de dagelijkse dosering

QR code toe te voegen

www.otezla-eu-pil.com

EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN

BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG

EXP

UITERSTE GEBRUIKSDATUM

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING

Bewaren beneden 30°C.

10.

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-

GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN

(INDIEN VAN TOEPASSING)

11.

NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE

HANDEL BRENGEN

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061,

4817 ZK Breda,

Nederland

12.

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/14/981/001

13.

Lot

PARTIJNUMMER

14.

ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

15.

INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16.

INFORMATIE IN BRAILLE

Otezla 10 mg

Otezla 20 mg

Otezla 30 mg

17.

UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – 2D MATRIXCODE

2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.

UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS

18.

GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN

WORDEN VERMELD

Blisterverpakking (Informatie die rechtstreeks op het mapje in zakformaat wordt gedrukt met de

blanco blisterverpakking ingesloten).

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Otezla 10 mg tabletten

Otezla 20 mg tabletten

Otezla 30 mg tabletten

apremilast

NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL

BRENGEN

Amgen

EXP

UITERSTE GEBRUIKSDATUM

Lot

PARTIJNUMMER

OVERIGE

GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD

DOOS

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Otezla 30 mg filmomhulde tabletten

apremilast

GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)

Elke filmomhulde tablet bevat 30 mg apremilast.

LIJST VAN HULPSTOFFEN

Bevat lactose. Zie de bijsluiter voor meer informatie.

FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD

Filmomhulde tablet

56 filmomhulde tabletten

168 filmomhulde tabletten

WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)

Lees voor het gebruik de bijsluiter.

Voor oraal gebruik.

QR code toe te voegen

www.otezla-eu-pil.com

EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN

BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG

EXP

UITERSTE GEBRUIKSDATUM

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING

Bewaren beneden 30°C.

10.

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-

GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN

(INDIEN VAN TOEPASSING)

11.

NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE

HANDEL BRENGEN

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061,

4817 ZK Breda,

Nederland

12.

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/14/981/002 56 filmomhulde tabletten

EU/1/14/981/003 168 filmomhulde tabletten

13.

Lot

PARTIJNUMMER

14.

ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

15.

INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16.

INFORMATIE IN BRAILLE

Otezla 30 mg

UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – 2D MATRIXCODE

17.

2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.

UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS

18.

GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN

WORDEN VERMELD

BLISTERVERPAKKING

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Otezla 30 mg tabletten

apremilast

NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL

BRENGEN

Amgen

EXP

UITERSTE GEBRUIKSDATUM

Lot

PARTIJNUMMER

OVERIGE

B. BIJSLUITER

Bijsluiter: informatie voor de patiënt

Otezla 10 mg filmomhulde tabletten

Otezla 20 mg filmomhulde tabletten

Otezla 30 mg filmomhulde tabletten

apremilast

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke

informatie in voor u.

Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.

Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.

Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan

schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.

Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet in

deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.

Inhoud van deze bijsluiter

Wat is Otezla en waarvoor wordt dit middel ingenomen?

Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Hoe neemt u dit middel in?

Mogelijke bijwerkingen

Hoe bewaart u dit middel?

Inhoud van de verpakking en overige informatie

Wat is Otezla en waarvoor wordt dit middel ingenomen?

Wat is Otezla?

Otezla bevat de werkzame stof ‘apremilast’. Deze stof behoort tot een groep geneesmiddelen die fosfodi-

esterase-4-remmers worden genoemd en die ontsteking verminderen.

Waarvoor wordt dit middel ingenomen?

Otezla wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen met de volgende aandoeningen:

•

Actieve artritis psoriatica –

als u een ander soort geneesmiddel, de DMARD’s (Disease-Modifying

Antirheumatic Drugs),

niet kunt gebruiken of als u één van deze geneesmiddelen heeft geprobeerd en

het niet werkte.

•

Matige tot ernstige chronische plaque-psoriasis –

als u een van de volgende behandelingen niet

kunt gebruiken of als u één van deze behandelingen heeft geprobeerd en het niet werkte:

fototherapie – een behandeling waarbij bepaalde gebieden van de huid aan ultraviolet licht

worden blootgesteld

systemische behandeling – een behandeling die invloed heeft op het hele lichaam en niet op

slechts één lokale plaats, zoals cyclosporine, methotrexaat of psoraleen.

•

Ziekte van Behçet (BD)

- om de mondzweren te behandelen die een veel voorkomend probleem zijn

bij mensen met deze ziekte.

Wat is arthritis psoriatica?

Arthritis psoriatica is een ontstekingsziekte van de gewrichten die gewoonlijk gepaard gaat met psoriasis, een

ontstekingsziekte van de huid.

Wat is plaque-psoriasis?

Psoriasis is een ontstekingsziekte van de huid die rode, schilferige, dikke, jeukende, pijnlijke vlekken op uw

huid kan veroorzaken en die ook uw hoofdhuid en nagels kan aantasten.

Wat is de ziekte van Behçet?

De ziekte van Behçet is een zeldzame vorm van een ontstekingsziekte die veel delen van het lichaam aantast.

Het meest voorkomende probleem zijn mondzweren.

Hoe werkt dit middel?

Arthritis psoriatica, psoriasis en de ziekte van Behçet zijn aandoeningen die gewoonlijk levenslang duren en

waarvoor momenteel geen genezing bestaat. Otezla vermindert de activiteit van een enzym in het lichaam

genaamd fosfodi-esterase-4, dat betrokken is bij het ontstekingsproces. Doordat Otezla de activiteit van dit

enzym vermindert, kan Otezla helpen de ontsteking die gepaard gaat met psoriatische artritis, psoriasis en de

ziekte van Behçet onder controle te houden en hierdoor de klachten en symptomen van deze aandoeningen

verminderen.

Bij arthritis psoriatica leidt de behandeling met Otezla tot een verbetering van de gezwollen en pijnlijke

gewrichten en kan het uw algemeen lichamelijk functioneren verbeteren.

Bij psoriasis leidt de behandeling met Otezla tot een afname van de psoriatische plaques op de huid en

andere klachten en symptomen van de ziekte.

Bij de ziekte van Behçet vermindert de behandeling met Otezla het aantal mondzweren en kan ze volledig

stoppen. Het kan ook de pijn verminderen die ermee gepaard gaat.

Van Otezla is ook aangetoond dat het de kwaliteit van leven verbetert bij patiënten met psoriasis, arthritis

psoriatica of de ziekte van Behçet. Dit betekent dat de impact van uw aandoening op dagelijkse activiteiten,

relaties en andere factoren kleiner zou moeten zijn dan voorheen.

Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet innemen?

•

U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.

U bent zwanger of denkt dat u zwanger bent.

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?

Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel inneemt.

Depressie en zelfmoordgedachten

Vertel het uw arts voordat u begint met Otezla als u een depressie heeft die erger wordt met gedachten aan

zelfmoord.

U of uw verzorger moet ook onmiddellijk uw arts op de hoogte brengen van alle veranderingen in gedrag of

stemming, gevoelens van depressie en van eventuele zelfmoordgedachten na het innemen van Otezla.

Ernstige nierproblemen

Als u ernstige nierproblemen heeft, zal uw dosis anders zijn – zie rubriek 3.

Als u ondergewicht heeft

Neem contact op met uw arts wanneer u onbedoeld gewicht verliest terwijl u Otezla gebruikt.

Darmproblemen

Als u last heeft van ernstige diarree, misselijkheid of braken, vertel dit dan aan uw arts.

Kinderen en jongeren tot 18 jaar

Otezla is niet onderzocht bij kinderen en jongeren tot 18 jaar en daarom wordt het niet aanbevolen voor

gebruik bij kinderen en jongeren van 17 jaar en jonger.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?

Gebruikt u naast Otezla nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de

mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of apotheker.

Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen en kruidengeneesmiddelen. Dit is

omdat Otezla invloed kan hebben op de wijze waarop bepaalde andere geneesmiddelen werken. Sommige

andere geneesmiddelen kunnen ook invloed hebben op de wijze waarop Otezla werkt.

Neem zeker contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel inneemt, als u één van de

volgende geneesmiddelen inneemt:

•

rifampicine – een antibioticum dat gebruikt wordt voor tuberculose

fenytoïne, fenobarbital en carbamazepine – geneesmiddelen die gebruikt worden voor de behandeling

van aanvallen of epilepsie

sint-janskruid – een kruidengeneesmiddel voor lichte angst en depressie.

Zwangerschap en borstvoeding

Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan contact

op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.

Er is weinig informatie over de effecten van Otezla tijdens de zwangerschap. U mag niet zwanger worden

terwijl u dit geneesmiddel inneemt en u moet tijdens de behandeling met Otezla een effectief

voorbehoedsmiddel gebruiken. Het is niet bekend of dit geneesmiddel in de moedermelk overgaat. U mag

Otezla niet gebruiken als u borstvoeding geeft.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines

Otezla heeft geen effect op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te gebruiken.

Otezla bevat lactose

Otezla bevat lactose (een soort suiker). Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet

verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit middel inneemt.

Hoe neemt u dit middel in?

Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik?

Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Hoeveel neemt u in?

•

Wanneer u voor het eerst met de inname van Otezla start, krijgt u een startverpakking met alle doses

zoals beschreven in de tabel hieronder.

De startverpakking is voorzien van een duidelijk etiket om ervoor te zorgen dat u de juiste tablet op

het juiste tijdstip inneemt.

Uw behandeling start met een lagere dosis die geleidelijk wordt verhoogd gedurende de eerste 6 dagen

van de behandeling.

•

De startverpakking bevat ook voldoende tabletten voor de volgende 8 dagen met de aanbevolen

dosering (dag 7 tot 14).

De aanbevolen dosering Otezla is tweemaal daags 30 mg nadat de startfase is voltooid; één dosis van

30 mg in de ochtend en één dosis van 30 mg in de avond, met een tussentijd van ongeveer 12 uur, met

of zonder voedsel.

Dit geeft een totale dagdosering van 60 mg. Tegen het einde van dag 6 zult u deze aanbevolen

dosering bereikt hebben.

Wanneer u de aanbevolen dosering heeft bereikt, zult u enkel tabletten met een sterkte van 30 mg in

uw voorgeschreven verpakkingen krijgen. U hoeft dit stadium van geleidelijke dosisverhoging slechts

één keer door te maken, ook wanneer u de behandeling later zou herstarten.

Ochtenddosis

10 mg (roze)

20 mg (bruin)

30 mg (beige)

Avonddosis

Neem geen dosis

10 mg (roze)

20 mg (bruin)

30 mg (beige)

Totale

dagdosering

10 mg

20 mg

30 mg

40 mg

50 mg

60 mg

Dag

Dag 1

Dag 2

Dag 3

Dag 4

Dag 5

Dag 6 en daarna

Mensen met ernstige nierproblemen

Als u ernstige nierproblemen heeft, is de aanbevolen dosis Otezla 30 mg

eenmaal daags (ochtenddosis).

Wanneer u voor het eerst start met de inname van Otezla zal uw arts met u bespreken hoe uw dosis moet

worden verhoogd.

Hoe en wanneer neemt u dit middel in?

•

Otezla is bestemd voor inname via de mond (oraal gebruik).

Slik de tabletten in hun geheel door, bij voorkeur met water.

U kunt de tabletten met of zonder voedsel innemen.

Neem Otezla elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip in, één tablet in de ochtend en één tablet in de

avond.

Raadpleeg uw arts als uw aandoening na zes maanden behandeling niet verbeterd is.

Heeft u te veel van dit middel ingenomen?

Als u te veel van Otezla heeft ingenomen, neem dan contact op met een arts of ga onmiddellijk naar een

ziekenhuis. Neem de verpakking van het geneesmiddel en deze bijsluiter met u mee.

Bent u vergeten dit middel in te nemen?

•

Als u een dosis Otezla bent vergeten, neem deze dan in zodra u eraan denkt. Als het bijna tijd is voor

uw volgende dosis, sla de vergeten dosis dan over. Neem de volgende dosis op het normale tijdstip in.

Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.

Als u stopt met het innemen van dit middel

•

U moet Otezla blijven innemen totdat uw arts u zegt dat u ermee kunt stoppen.

Stop niet met de inname van Otezla zonder dit eerst met uw arts te bespreken.

Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of

apotheker.

Mogelijke bijwerkingen

Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te

maken.

Ernstige bijwerkingen – depressie en zelfmoordgedachten

Neem onmiddellijk contact op met uw arts over alle veranderingen in gedrag of stemming, depressieve

gevoelens, gedachten van zelfmoord of zelfmoordgedrag (deze komen soms voor).

Bijwerkingen die zeer vaak voorkomen

(komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)

•

diarree

•

misselijkheid

•

hoofdpijn

•

bovensteluchtweginfecties zoals verkoudheid, loopneus, sinusinfectie

Bijwerkingen die vaak voorkomen

(komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)

•

hoesten

•

rugpijn

•

braken

•

gevoel van vermoeidheid

•

maagpijn

•

verlies van eetlust

•

frequente stoelgang

•

slaapproblemen (slapeloosheid)

•

spijsverteringsstoornissen of brandend maagzuur

•

ontsteking en zwelling van de hoofdluchtwegen naar uw longen (bronchitis)

•

verkoudheid (nasofaryngitis)

•

depressie

•

migraine

•

spanningshoofdpijn

Bijwerkingen die soms voorkomen

(komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)

•

huiduitslag

•

netelroos (urticaria)

•

gewichtsverlies

•

allergische reactie

•

bloeding in de darm of in de maag

•

zelfmoordgedachten of -gedrag

Bijwerkingen waarvan onbekend is hoe vaak ze voorkomen

(de frequentie kan met de beschikbare

gegevens niet worden bepaald):

•

ernstige allergische reactie (kan onder andere bestaan uit zwelling van het gezicht, de lippen, de mond,

de tong of de keel waardoor moeite met ademhalen of slikken kan ontstaan)

Als u 65 jaar of ouder bent, kunt u een groter risico lopen op de complicaties ernstige diarree, misselijkheid

en braken. Als uw darmproblemen ernstig worden, moet u met uw arts overleggen.

Het melden van bijwerkingen

Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit geldt

ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks

melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in

aanhangsel V.

Door bijwerkingen te melden, kunt u

ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.

•

Hoe bewaart u dit middel?

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de

blisterverpakking of op het mapje in zakformaat of op de doos na ‘EXP’. Daar staat een maand en een

jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.

Bewaren beneden 30°C.

Gebruik dit geneesmiddel niet als u merkt dat de verpakking beschadigd is of tekenen van knoeien

vertoont.

Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw apotheker

wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u de geneesmiddelen op de juiste manier

afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu terecht.

Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?

De werkzame stof in dit middel is apremilast.

•

Otezla 10 mg filmomhulde tabletten: elke filmomhulde tablet bevat 10 mg apremilast.

•

Otezla 20 mg filmomhulde tabletten: elke filmomhulde tablet bevat 20 mg apremilast.

•

Otezla 30 mg filmomhulde tabletten: elke filmomhulde tablet bevat 30 mg apremilast.

De andere stoffen in de tabletkern zijn microkristallijne cellulose, lactosemonohydraat,

croscarmellosenatrium en magnesiumstearaat.

•

De filmomhulling bevat poly (vinylalcohol), titaandioxide (E171), macrogol (3350), talk, rood

ijzeroxide (E172).

•

De 20 mg filmomhulde tablet bevat ook geel ijzeroxide (E172).

•

De 30 mg filmomhulde tablet bevat ook geel ijzeroxide (E172) en zwart ijzeroxide (E172).

Hoe ziet Otezla eruit en hoeveel zit er in een verpakking?

De Otezla filmomhulde tablet van 10 mg is een roze, diamantvormige filmomhulde tablet met op de ene

zijde “APR” en op de andere zijde “10” gegraveerd.

De Otezla filmomhulde tablet van 20 mg is een bruine, diamantvormige filmomhulde tablet met op de ene

zijde “APR” en op de andere zijde “20” gegraveerd.

De Otezla filmomhulde tablet van 30 mg is een beige, diamantvormige filmomhulde tablet met op de ene

zijde “APR” en op de andere zijde “30” gegraveerd.

Verpakkingsgrootten

•

De startverpakking bestaat uit een vouwmapje in zakformaat met 27 filmomhulde tabletten: 4 x

10 mg-tabletten, 4 x 20 mg-tabletten en 19 x 30 mg-tabletten.

•

De standaardverpakking voor één maand bevat 56 x 30 mg filmomhulde tabletten.

•

De standaardverpakking voor drie maanden bevat 168 x 30 mg filmomhulde tabletten.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061

4817 ZK Breda

Nederland

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061

4817 ZK Breda

Nederland

Fabrikant

Amgen NV

Telecomlaan 5-7

1831 Diegem

België

Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder

van de vergunning voor het in de handel brengen.

België/Belgique/Belgien

s.a. Amgen n.v.

Tel/Tél: +32 (0)2 7752711

България

Амдже�½ България ЕООД

Тел.: +359 (0)2 424 7440

Česká republika

Amgen s.r.o.

Tel: +420 221 773 500

Danmark

Amgen, filial af Amgen AB, Sverige

Tlf: +45 39617500

Lietuva

Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas

Tel: +370 5 219 7474

Luxembourg/Luxemburg

s.a. Amgen

Belgique/Belgien

Tel/Tél: +32 (0)2 7752711

Magyarország

Amgen Kft.

Tel.: +36 1 35 44 700

Malta

Amgen B.V.

The Netherlands

Tel: +31 (0)76 5732500

Nederland

Amgen B.V.

Tel: +31 (0)76 5732500

Norge

Amgen AB

Tel: +47 23308000

Österreich

Amgen GmbH

Tel: +43 (0)1 50 217

Polska

Amgen Biotechnologia Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 581 3000

Portugal

Amgen Biofarmacêutica, Lda.

Tel: +351 21 4220606

Deutschland

AMGEN GmbH

Tel: +49 89 1490960

Eesti

Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas

Tel: +372 586 09553

Ελλάδα

Amgen Ελλάς Φαρμακευτικά Ε.Π.Ε.

Τηλ: +30 210 3447000

España

Amgen S.A.

Tel: +34 93 600 18 60

France

Amgen S.A.S.

Tél: +33 (0)9 69 363 363

Hrvatska

Amgen d.o.o.

Tel: +385 (0)1 562 57 20

Ireland

Amgen Ireland Limited

Tel: +353 1 8527400

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Italia

Amgen S.r.l.

Tel: +39 02 6241121

Kύπρος

C.A. Papaellinas Ltd

Τηλ: +357 22741 741

Latvija

Amgen Switzerland AG Rīgas filiāle

Tel: +371 257 25888

România

Amgen România SRL

Tel: +4021 527 3000

Slovenija

AMGEN zdravila d.o.o.

Tel: +386 (0)1 585 1767

Slovenská republika

Amgen Slovakia s.r.o.

Tel: +421 2 321 114 49

Suomi/Finland

Amgen AB, sivuliike Suomessa/Amgen AB, filial

i Finland

Puh/Tel: +358 (0)9 54900500

Sverige

Amgen AB

Tel: +46 (0)8 6951100

United Kingdom (Northern Ireland)

Amgen Limited

Tel: +44 (0)1223 420305

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in

Andere informatiebronnen

Over dit geneesmiddel is gedetailleerde en geactualiseerde informatie beschikbaar door de QR-code op de

buitenverpakking te scannen met een QR-lezer, een applicatie (app) voor smartphone of tablet. Dezelfde

actuele informatie over het geneesmiddel is ook beschikbaar via de volgende URL:

www.otezla-eu-pil.com

en op de website van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen

(www.geneesmiddeleninformatiebank.nl).

Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees

Geneesmiddelenbureau:

http://www.ema.europa.eu.

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Otezla 10 mg filmomhulde tabletten
Otezla 20 mg filmomhulde tabletten
Otezla 30 mg filmomhulde tabletten

2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Otezla 10 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg apremilast.
Hulpstof(fen) met bekend effect
Elke filmomhulde tablet bevat 57 mg lactose (als lactosemonohydraat).
Otezla 20 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 20 mg apremilast.
Hulpstof(fen) met bekend effect
Elke filmomhulde tablet bevat 114 mg lactose (als lactosemonohydraat).
Otezla 30 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 30 mg apremilast.
Hulpstof(fen) met bekend effect
Elke filmomhulde tablet bevat 171 mg lactose (als lactosemonohydraat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
Otezla 10 mg filmomhulde tabletten
Roze, diamantvormige filmomhulde tablet van 10 mg met een lengte van 8 mm, met op de ene zijde 'APR'
en op de andere zijde '10' gegraveerd.
Otezla 20 mg filmomhulde tabletten
Bruine, diamantvormige filmomhulde tablet van 20 mg met een lengte van 10 mm, met op de ene zijde
'APR' en op de andere zijde '20' gegraveerd.
Otezla 30 mg filmomhulde tabletten
Beige, diamantvormige filmomhulde tablet van 30 mg met een lengte van 12 mm, met op de ene zijde
'APR' en op de andere zijde '30' gegraveerd.

KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Arthritis psoriatica
Otezla, alleen of in combinatie met DMARD's (Disease-Modifying Antirheumatic Drugs), is geïndiceerd
voor de behandeling van actieve arthritis psoriatica (PsA) bij volwassen patiënten die een onvoldoende
respons hebben vertoond op of intolerant waren voor een eerdere DMARD-therapie (zie rubriek 5.1).
Psoriasis
Otezla is geïndiceerd voor de behandeling van matige tot ernstige chronische plaque-psoriasis bij volwassen
patiënten die geen respons hebben vertoond op of die een contra-indicatie hebben voor, of die intolerant zijn
voor een andere systemische behandeling, zoals cyclosporine, methotrexaat of PUVA (psoraleen en
ultraviolet-A-licht).
Ziekte van Behçet
Otezla is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met mondzweren die verband houden
met de ziekte van Behçet (BD), die in aanmerking komen voor systemische therapie.
4.2 Dosering en wijze van toediening

De behandeling met Otezla moet ingesteld worden door een arts met ervaring in het diagnosticeren en
behandelen van psoriasis, psoriatische artritis of de ziekte van Behçet.
Dosering
De aanbevolen dosis apremilast is 30 mg oraal ingenomen tweemaal daags, met een tussentijd van ongeveer
12 uur ('s ochtends en 's avonds), zonder voedselrestricties. Een schema voor initiële titratie, zoals
weergegeven in tabel 1, is vereist. Na initiële titratie is hertitratie niet noodzakelijk.
Tabel 1.
Schema voor dosistitratie
Dag 1
Dag 2
Dag 3
Dag 4
Dag 5
Dag 6 & daarna
VM
VM
NM
VM
NM
VM
NM
VM
NM
VM
NM
10 mg
10 mg
10 mg
10 mg
20 mg
20 mg
20 mg
20 mg
30 mg
30 mg
30 mg
Als de patiënt een dosis is vergeten, moet de volgende dosis zo snel mogelijk worden ingenomen. Als het
bijna tijd is voor de volgende dosis, mag de vergeten dosis niet worden ingenomen en moet de volgende
dosis op het normale tijdstip worden ingenomen.
Tijdens de beslissende onderzoeken werd de grootste verbetering waargenomen in de eerste 24 weken van de
behandeling van PsA en PSOR en in de eerste 12 weken van de behandeling van BD. Als een patiënt na deze
tijdsperiode geen teken van therapeutisch voordeel vertoont, moet de behandeling opnieuw beoordeeld
worden. De respons van de patiënt op de behandeling moet op regelmatige basis geëvalueerd worden.
Speciale populaties
Oudere patiënten
Voor deze patiëntenpopulatie is geen dosisaanpassing vereist (zie rubriek 4.8 en 5.2).
Patiënten met een verminderde nierfunctie
Er is geen dosisaanpassing vereist bij patiënten met een licht en matig verminderde nierfunctie. De dosis
Otezla moet verlaagd worden tot 30 mg eenmaal daags bij patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie
(creatinineklaring van minder dan 30 ml per minuut, bepaald op basis van de Cockcroft-Gaultformule). Voor
Samenvatting van de bijwerkingen bij psoriatische artritis (PsA), psoriasis (PSOR) en de
ziekte van Behçet (BD)
Systeem/orgaanklasse
Frequentie
Bijwerking
Zeer vaak
Bovensteluchtweginfectiea
Infecties en parasitaire aandoeningen
Bronchitis
Vaak
Nasofaryngitis*
Frequentie
Bijwerking
Immuunsysteemaandoeningen
Soms
Overgevoeligheid
Voedings- en
Vaak
Verminderde eetlust*
stofwisselingsstoornissen
Slapeloosheid
Vaak
Psychische stoornissen
Depressie
Soms
Zelfmoordgedachten en -gedrag
Zeer vaak
Hoofdpijn*, a
Zenuwstelselaandoeningen
Migraine*
Vaak
Spanningshoofdpijn*
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
Vaak
Hoesten
mediastinumaandoeningen
Diarree*
Zeer vaak
Misselijkheid*
Braken*
Dyspepsie
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak
Frequente stoelgang
Bovenbuikpijn*
Gastro-oesofageale refluxziekte
Soms
Gastro-intestinale bloeding
Huiduitslag
Soms
Huid- en onderhuidaandoeningen
Urticaria
Niet bekend
Angio-oedeem
Skeletspierstelsel- en
Vaak
Rugpijn*
bindweefselaandoeningen
Algemene aandoeningen en
Vaak
Vermoeidheid
toedieningsplaatsstoornissen
Onderzoeken
Soms
Gewichtsvermindering
* Ten minste één van deze bijwerkingen werd als ernstig gemeld
a De frequentie werd gemeld als vaak bij PsA en PSOR
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Psychische stoornissen
In klinische onderzoeken en bij ervaringen na het in de handel brengen, werden er soms gevallen gemeld van
zelfmoordgedachten en -gedrag en na het in de handel brengen werd er geslaagde zelfmoord gemeld.
Patiënten en zorgverleners dienen te worden geïnstrueerd om de voorschrijver te informeren over eventuele
zelfmoordgedachten (zie rubriek 4.4).
Gewichtsverlies
Het gewicht van de patiënten werd regelmatig gemeten tijdens de klinische onderzoeken. Het gemiddelde
gewichtsverlies dat werd waargenomen bij patiënten met PsA en PSOR die tot 52 weken met apremilast
werden behandeld, bedroeg 1,99 kg. In totaal werd bij 14,3% van de patiënten die apremilast kregen een
gewichtsverlies van 5 - 10% waargenomen, terwijl bij 5,7% van de patiënten die apremilast kregen een
gewichtsverlies van meer dan 10% werd waargenomen. Geen van deze patiënten ondervond manifeste
klinische gevolgen van dit gewichtsverlies. In totaal werd bij 0,1% van de patiënten die apremilast kregen de
behandeling stopgezet omwille van verlaagd gewicht als bijwerking. Het gemiddelde waargenomen
gewichtsverlies bij patiënten met BD die gedurende 52 weken behandeld werden met apremilast, was
0,52 kg. In totaal werd bij 11,8% van de patiënten die apremilast kregen een gewichtsverlies van 5-10%
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Immunosuppressiva, selectieve immunosuppressiva, ATC-code: L04AA32
Werkingsmechanisme
Apremilast, een orale, kleinmoleculaire remmer van fosfodi-esterase-4 (PDE4), heeft een intracellulaire
werking waarbij het een netwerk van pro-inflammatoire en anti-inflammatoire mediatoren moduleert. PDE4
is een cyclisch adenosinemonofosfaat (cAMP)-specifiek PDE en het dominante PDE in inflammatoire cellen.
De remming van PDE4 veroorzaakt een stijging van de intracellulaire cAMP-concentratie, wat op zijn beurt
voor een downregulatie van de inflammatoire respons zorgt door de expressie van TNF-, IL-23, IL-17 en
andere inflammatoire cytokines te moduleren. Cyclisch AMP moduleert ook de concentratie van anti-
inflammatoire cytokines zoals IL-10. Deze pro- en anti-inflammatoire mediatoren zijn betrokken gebleken
bij arthritis psoriatica en psoriasis.
Aantal patiënten met een ACR-respons in PALACE 1, PALACE 2 en PALACE 3 en de
gepoolde onderzoeken in week 16

PALACE 1
PALACE 2
PALACE 3
GEPOOLD

Placebo
Apremilast Placebo +/- Apremilast Placebo +/- Apremilast Placebo +/- Apremilast

+/-
30 mg
DMARD's
30 mg
DMARD's
30 mg
DMARD's
30 mg

DMARD's
tweemaal

tweemaal

tweemaal

tweemaal

daags

daags +/-

daags +/-

daags

+/-
N = 159
DMARD's
N = 169
DMARD's
N = 496
+/-
Na
N = 168
DMARD's

DMARD's

N = 162
N = 167

N = 168
N = 497
ACR 20a

Week 16
19,0%
38,1%**
18,9%
32,1%*
18,3%
40,7%**
18,8%
37,0%**
ACR 50

Week 16
6,0%
16,1%*
5,0%
10,5%
8,3%
15,0%
6,5%
13,9%**
ACR 70

Week 16
1,2%
4,2%
0,6%
1,2%
2,4%
3,6%
1,4%
3,0%
* p 0,01 voor apremilast vs. placebo.
** p 0,001 voor apremilast vs. placebo.
a N is het aantal gerandomiseerde en behandelde patiënten.
Figuur 1
Aantal ACR-20/50/70-respondenten tot en met week 52 in de gepoolde analyse van de
onderzoeken PALACE 1, PALACE 2 en PALACE 3 (NRI*)
50
40
(%)
SE
-
30
e +/
tag
n
erce
20
sp
n
o
p
Res
)10
0
0
16
24
40
52
Onderzoeksweek
Eindpunt
n/m (%)
n/m (%)
n/m (%)
n/m (%)
ACR 20
184/497 (37,0)
196/497 (39,4)
222/497 (44,7)
209/497 (42,1)
ACR 50
69/497 (13,9)
93/497 (18,7)
102/497 (20,5)
90/497 (18,1)
ACR 70
15/497 (3,0)
33/497 (6,6)
44/497 (8,9)
38/497 (7,6)
Eindpunt
ACR 20
ACR 50
ACR 70
*NRI: Non-respondent imputatie. Proefpersonen die het onderzoek vroegtijdig verlieten vóór het meetpunt en proefpersonen die onvoldoende
gegevens hadden voor een definitieve bepaling van de responsstatus op het meetpunt worden als non-respondenten geteld.
Van de 497 patiënten die initieel gerandomiseerd werden naar tweemaal daags 30 mg apremilast, kregen 375
(75%) patiënten nog steeds deze behandeling in week 52. Bij deze patiënten waren de ACR-20/50/70-
responspercentages in week 52 respectievelijk 57%, 25%, en 11%. Van de 497 patiënten die initieel
Klinische respons in week 16 van ESTEEM 1 en ESTEEM 2 (FAS a, LOCFb)

ESTEEM 1
ESTEEM 2

Placebo
30 mg tweemaal
Placebo
30 mg tweemaal
daags APR*
daags APR*
N
282
562
137
274
PASIc 75, n (%)
15 (5,3)
186 (33,1)
8 (5,8)
79 (28,8)
sPGAd van `schoon' of
11 (3,9)
122 (21,7)
6 (4,4)
56 (20,4)
`bijna schoon', n (%)
PASI 50, n (%)
48 (17,0)
330 (58,7)
27 (19,7)
152 (55,5)
PASI 90, n (%)
1 (0,4)
55 (9,8)
2 (1,5)
24 (8,8)
Percentage verandering in
-6,9
-47,8
-6,1
-48,4
BSAe (%)
± 38,95
± 38,48
± 47,57
± 40,78
gemiddelde ± SD
Verandering in pruritus
-7,3
-31,5
-12,2
-33,5
VASf (mm), gemiddelde ±
± 27,08
± 32,43
± 30,94
± 35,46
SD
Verandering in DLQIg,
-2,1
-6,6
-2,8
-6,7
gemiddelde ±
SD
± 5,69
± 6,66
± 7,22
± 6,95
Verandering in SF-36 MCS
-1,02
2,39
0,00
2,58
h, gemiddelde ± SD
± 9,161
± 9,504
± 10,498
± 10,129
* p < 0,0001 voor apremilast vs. placebo, behalve voor `ESTEEM 2 PASI-90' en `Verandering in SF-36 MCS', waar
respectievelijk p = 0,0042 en p = 0,0078.
a FAS = Full Analysis Set
b LOCF = Last Observation Carried Forward
c PASI = Psoriasis Area and Severity Index
d sPGA = Static Physician Global Assessment
e BSA = Body Surface Area
f VAS = Visual Analog Scale; 0 = beste, 100 = slechtste
g DLQI = Dermatology Life Quality Index; 0 = beste, 30 = slechtste
h SF-36 MCS = Medical Outcome Study Short Form 36-Item Health Survey, Mental Component Summary
Het klinisch voordeel van apremilast werd aangetoond bij verschillende subgroepen die gedefinieerd werden
volgens demografische eigenschappen en kenmerken van de klinische aandoening (waaronder duur van de
psoriasisaandoening en patiënten met een voorgeschiedenis van arthritis psoriatica) in de uitgangssituatie.
Het klinisch voordeel van apremilast werd ook aangetoond ongeacht eerder gebruik van medicatie voor
psoriasis en ongeacht de respons op eerdere behandeling voor psoriasis. De responspercentages waren
vergelijkbaar bij alle gewichtscategorieën.
De respons op apremilast trad snel op, met significant grotere verbeteringen in de klachten en symptomen
van psoriasis, waaronder PASI, onprettig aanvoelende huid/pijn en pruritus, in vergelijking met placebo in
week 2. Over het algemeen werden PASI-responsen bereikt rond week 16 en behouden tot en met week 32.
In beide onderzoeken bleef het gemiddelde percentage verbetering in PASI ten opzichte van baseline stabiel
tijdens de fase van gerandomiseerd stoppen van de behandeling voor patiënten die in week 32 bij een tweede
randomisatie toegewezen werden aan apremilast (tabel 5).
Behoud van het effect bij proefpersonen die in week 0 gerandomiseerd werden naar APR
30 tweemaal daags en in week 32 opnieuw gerandomiseerd werden naar APR 30 tweemaal
daags tot en met week 52

ESTEEM 1
ESTEEM 2

Meetpunt
Patiënten die PASI-75 bereikten
Patiënten die PASI-50
in week 32
bereikten in week 32
Percentage
Week 16
-77,7 ± 20,30
-69,7 ± 24,23
verandering in
Week 32
-88 ± 8,30
-76,7 ± 13,42
PASI t.o.v.
baseline,
gemiddelde (%) ±
Week 52
-80,5 ± 12,60
-74,4 ± 18,91
SDa
Verandering in
Week 16
-8,3 ± 6,26
-7,8 ± 6,41
DLQI t.o.v.
Week 32
-8,9 ± 6,68
-7,7 ± 5,92
baseline,
gemiddelde ±
SDa
Week 52
-7,8 ± 5,75
-7,5 ± 6,27
Aantal
Week 16
40/48 (83,3)
21/37 (56,8)
proefpersonen met
Week 32
39/48 (81,3)
27/37 (73,0)
`Scalp Psoriasis
PGA' (ScPGA) 0
Week 52
35/48 (72,9)
20/37 (54,1)
of 1, n/N (%)b
a Omvat proefpersonen die in week 32 bij een tweede randomisatie naar APR 30 tweemaal daags werden
gerandomiseerd en waarvoor zowel een baselinewaarde als een waarde in de geëvalueerde onderzoeksweek was
genoteerd.
b N is gebaseerd op de proefpersonen met matige of ernstigere psoriasis van de hoofdhuid bij baseline als
uitgangssituatie die in week 32 bij een tweede randomisatie naar APR 30 tweemaal daags werden gerandomiseerd.
Proefpersonen met ontbrekende gegevens werden als non-respondenten geteld.
In het ESTEEM 1-onderzoek had ongeveer 61% van de patiënten die in week 32 bij een tweede randomisatie
naar apremilast gerandomiseerd waren, een PASI-75-respons in week 52. Van de patiënten met ten minste
een PASI-75-respons die in week 32 tijdens een fase van gerandomiseerd stoppen van de behandeling bij een
tweede randomisatie naar placebo gerandomiseerd waren, was 11,7% een PASI-75-respondent in week 52.
Bij de patiënten die bij een tweede randomisatie naar placebo werden gerandomiseerd, bedroeg de mediane
tijd tot verlies van de PASI-75-respons 5,1 weken.
In het ESTEEM 2-onderzoek had ongeveer 80,3% van de patiënten die in week 32 bij een tweede
randomisatie naar apremilast waren gerandomiseerd, een PASI-50-respons in week 52. Van de patiënten met
ten minste een PASI-50-respons die in week 32 bij een tweede randomisatie naar placebo werden
gerandomiseerd, was 24,2% een PASI-50-respondent in week 52. De mediane tijd tot verlies van 50% van
hun PASI-verbetering in week 32 bedroeg 12,4 weken.
Na gerandomiseerd stoppen van de behandeling in week 32 bereikte ongeveer 70% van de patiënten in
ESTEEM 1, en 65,6% van de patiënten in ESTEEM 2 een PASI-75-respons (ESTEEM 1) of
PASI-50-respons (ESTEEM 2) na het heropstarten van de behandeling met apremilast. Omwille van de
onderzoeksopzet varieerde de duur van de heropgestarte behandeling tussen 2,6 en 22,1 weken.
In ESTEEM 1 mochten patiënten die bij het begin van het onderzoek naar apremilast gerandomiseerd waren
en die in week 32 geen PASI-75-respons bereikten, een gelijktijdige lokale behandeling en/of UVB-
fototherapie gebruiken van week 32 tot week 52. Van deze patiënten bereikte 12% een PASI-75-respons in
week 52 met apremilast in combinatie met een lokale behandeling en/of fototherapie.
In ESTEEM 1 en ESTEEM 2 werden in week 16 significante verbeteringen (reducties) in nagelpsoriasis
waargenomen, beoordeeld op basis van het gemiddeld percentage verandering in de NAPSI (Nail Psoriasis
Severity Index) ten opzichte van baseline bij patiënten die apremilast kregen, vergeleken met diegenen die
een placebo kregen (respectievelijk p < 0,0001 en p = 0,0052). Verdere verbeteringen in nagelpsoriasis
werden waargenomen in week 32 bij patiënten die voortdurend behandeld waren met apremilast.
Klinische respons van mondzweren in week 12 in RELIEF (ITT-populatie)
Apremilast

Placebo
30 mg BID
Eindpunta
N = 103
N = 104
AUCb voor het aantal mondzweren ten opzichte van de
LS-gemiddelde
LS-gemiddelde
uitgangssituatie tot en met week 12 (MI)
222,14
129,54
Verandering ten opzichte van de uitgangssituatie in de pijn door
LS-gemiddelde
LS-gemiddelde
mondzweren zoals gemeten aan de hand van VASc in week 12
-18,7
-42,7
(MMRM)
Percentage proefpersonen dat resolutie bereikte van mondzweren
(mondzweervrij) in week 6, en die bij elk bezoek mondzweervrij
4,9%
29,8%
waren gedurende ten minste 6 extra weken in de 12 weken durende
placebogecontroleerde behandelingsfase
Mediane tijd (weken) tot resolutie van mondzweren tijdens de
8,1 weken
2,1 weken
placebogecontroleerde behandelingsfase
Aandeel proefpersonen met volledige mondzweerrespons in
22,3%
52,9%
week 12 (NRI)
Aandeel proefpersonen met gedeeltelijke mondzweerresponsd in
47,6%
76,0%
week 12 (NRI)
ITT = Intent To Treat (intentie tot behandeling); LS = least squares; MI = meervoudige imputatie; MMRM = mixed-
effects model voor herhaalde metingen; NRI = non-responder imputatie; BID = tweemaal daags.
a p-waarde < 0,0001 voor alle apremilast vs. placebo
b AUC = gebied onder de curve.
c VAS = visueel analoge schaal; 0 = geen pijn, 100 = ergst mogelijke pijn.
d Gedeeltelijke mondzweerrespons = aantal mondzweren verminderd met 50% na de uitgangssituatie (verkennende
analyse); nominale p-waarde < 0,0001
Van de 104 patiënten die oorspronkelijk waren gerandomiseerd naar tweemaal daags 30 mg apremilast,
kregen nog 75 patiënten (ongeveer 72%) deze behandeling in week 64. Er werd bij elk bezoek een
significante vermindering waargenomen in het gemiddelde aantal mondzweren en pijn door mondzweren in
de behandelingsgroep met apremilast 30 mg tweemaal daags vergeleken met de behandelingsgroep met
placebo, al vanaf week 1, tot en met week 12 voor aantal mondzweren (p 0,0015) en voor pijn door
mondzweren (p 0,0035). Van de patiënten die continu werden behandeld met apremilast en in het
onderzoek bleven, werden verbetering van mondzweren en vermindering van pijn door mondzweren
gehandhaafd tot en met week 64 (figuur 2 en 3).
Van de patiënten die oorspronkelijk waren gerandomiseerd naar apremilast 30 mg tweemaal daags die nog
steeds aan het onderzoek meededen, werd het aandeel patiënten met een complete respons en gedeeltelijke
respons van mondzweren gehandhaafd tot en met week 64 (respectievelijk 53,3% en 76,0%).

Placebo
APR 30 BID

en
wer
z
d
n
mo
l
ta
aan
d
el
d
d
Gemi
Tijd (weken)
Opvolging
Week
0 1 2 4 6 8 10 12
16
28
40
52
64 opvolging
103 98 97 93 91 86 83 82
83
78
73
70
67
82
Placebo, n (Gemiddeld)
(3,9) (2,9) (2,8) (2,3) (2,5) (2,2) (1,9) (2,0)
(0,7)
(0.8)
(0,7)
(1,1)
(0,8)
(2,0)
104 101 101 101 98 94 94 97
95
92
85
79
75
85
APR 30 BID n (Gemiddeld) (4,2) (1,9) (1,4) (1,3) (1,6) (1,2) (1,0) (1,1)
(0,9)
(0,9)
(0,9)
(0,9)
(1,4)
(2,5)
OITT = Intent To Treat (intentie tot behandeling); DAO = Data As observed (gegevens zoals waargenomen).
APR 30 BID = apremilast 30 mg tweemaal daags.
Opmerking: placebo of APR 30 mg BID geeft de behandelingsgroep weer waarnaar patiënten werden gerandomiseerd. Patiënten in de placebo
behandelingsgroep werden in week 12 overgezet naar 30 APR BID.
Het tijdspunt voor opvolging was 4 weken nadat de patiënten week 64 hadden voltooid of 4 weken nadat de patiënten stopten met de behandeling
vóór week 64.
Figuur 3. Gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangssituatie in pijn door mondzweren
op
een visueel analoge schaal op basis van tijdstippen tot en met week 64 (ITT-populatie; DAO)

Placebo
af

r
o
van
o

d
g

n
n
i
j
i

er
p

d
n
en
i
an
r
wer
z
ve
d

n
e
d
el
swaarde
mo
d
g
d
an
tg
i
u
Gemi
Tijd (weken)
Opvolging
Week
1 2
4 6
8
10 12
16
28
40
52
64 opvolging
95
96
91
90
85
82 81
82
77
73
70
68
81
Placebo, n (Gemiddeld)
(-15,5)(-17,0)(-16,3)(-14,9)(-20,9) (-24,3) (-19,1)
(-44,8)
(-40,6)
(-39,8)
(-38,3)
(-41,0)
(-19,7)

95
97
99
97 92 93 95
94
91
84
78
75
84
APR 30 BID n (Gemiddeld) (-26,1)(-39,4)(-40,7)(-36,8)(-41,0)(-43,4) (-42,5)
(-42,1)
(-41,9)
(-43,5)
(-42,4)
(-34,3)
(-19,3)
APR 30 BID = apremilast tweemaal daags; ITT = Intent-To-Treat; DAO =Data As Observed (gegevens zoals waargenomen)
Opmerking: placebo of APR 30 mg BID geeft de behandelingsgroep weer waarnaar patiënten werden gerandomiseerd. Patiënten in de placebo
behandelingsgroep werden in week 12 overgezet naar 30 APR BID.
Het tijdspunt voor opvolging was 4 weken nadat de patiënten week 64 hadden voltooid of 4 weken nadat de patiënten stopten met de behandeling
vóór week 64.
Verbeteringen in algemene activiteit van de ziekte van Behçet
Apremilast 30 mg tweemaal daags leidde vergeleken met placebo tot significante afname van de totale
ziekteactiviteit, zoals aangetoond door de gemiddelde verandering vanaf de uitgangssituatie in week 12 in de
BSAS (p < 0,0001) en de BDCAF (BDCAI, perceptie van ziekteactiviteit door de patiënt, en de totale
perceptie van de ziekteactiviteit door de arts; p-waarden 0,0335 voor alle drie de onderdelen).
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Microkristallijne cellulose
Lactosemonohydraat
Croscarmellose natrium
Magnesiumstearaat
Filmomhulling
Poly (vinylalcohol)
Titaandioxide (E171)
Macrogol (3350)
Talk
Rood ijzeroxide (E172)
De tabletten van 20 mg bevatten ook geel ijzeroxide (E172).
De tabletten van 30 mg bevatten ook geel ijzeroxide geel (E172) en zwart ijzeroxide (E172).
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid

3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 30°C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Otezla 10 mg, 20 mg, 30 mg filmomhulde tabletten (startverpakking)
Blisterverpakkingen van PVC/aluminiumfolie met 27 filmomhulde tabletten (4x10 mg, 4x20 mg, 19x30 mg).
Otezla 30 mg filmomhulde tabletten
Blisterverpakkingen van PVC/aluminiumfolie met 14 filmomhulde tabletten, in verpakkingen van
56 tabletten en 168 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061
4817 ZK Breda
Nederland

8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Otezla 10 mg, 20 mg, 30 mg filmomhulde tabletten (startverpakking)
EU/1/14/981/001
Otezla 30 mg filmomhulde tabletten
EU/1/14/981/002 - verpakking van 56 tabletten
EU/1/14/981/003 - verpakking van 168 tabletten

9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 15 januari 2015
Datum van laatste verlenging: 23 augustus 2019

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

BIJLAGE II

A.
FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG
EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061
4817 ZK Breda
Nederland
Amgen NV
Telecomlaan 5-7
1831 Diegem
België
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met Europese
referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van Richtlijn 2001/83/EG
en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese webportaal voor geneesmiddelen.

D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module 1.8.2
van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
·
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
·
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.

BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER
A. ETIKETTERING
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Otezla 10 mg filmomhulde tabletten
Otezla 20 mg filmomhulde tabletten
Otezla 30 mg filmomhulde tabletten
apremilast

2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)

Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg, 20 mg of 30 mg apremilast.

3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie de bijsluiter voor meer informatie.

4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tablet
Startverpakking
Elke verpakking van 27 filmomhulde tabletten voor een behandelingsschema van 2 weken bevat:
4 filmomhulde tabletten van 10 mg
4 filmomhulde tabletten van 20 mg
19 filmomhulde tabletten van 30 mg

5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor oraal gebruik.
Week 1
Week 2
Dag 1 - dag 7
Dag 8 - dag 14
Zon als symbool voor ochtenddosis
Maan als symbool voor avonddosis
Zie de zakkaart voor de dagelijkse dosering
QR code toe te voegen
www.otezla-eu-pil.com

6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP

9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.

10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061,
4817 ZK Breda,
Nederland

12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/981/001

13. PARTIJNUMMER
Lot

14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16. INFORMATIE IN BRAILLE
Otezla 10 mg
Otezla 20 mg
Otezla 30 mg

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Otezla 10 mg tabletten
Otezla 20 mg tabletten
Otezla 30 mg tabletten
apremilast

2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Amgen

3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP

4.
PARTIJNUMMER
Lot

5.
OVERIGE
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Otezla 30 mg filmomhulde tabletten
apremilast

2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)

Elke filmomhulde tablet bevat 30 mg apremilast.

3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie de bijsluiter voor meer informatie.

4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tablet
56 filmomhulde tabletten
168 filmomhulde tabletten

5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor oraal gebruik.
QR code toe te voegen
www.otezla-eu-pil.com

6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP

9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061,
4817 ZK Breda,
Nederland

12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/981/002 56 filmomhulde tabletten
EU/1/14/981/003 168 filmomhulde tabletten

13. PARTIJNUMMER
Lot

14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16. INFORMATIE IN BRAILLE
Otezla 30 mg

17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.

18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Otezla 30 mg tabletten
apremilast

2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Amgen

3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP

4.
PARTIJNUMMER
Lot

5.
OVERIGE
B. BIJSLUITER

Otezla 10 mg filmomhulde tabletten
Otezla 20 mg filmomhulde tabletten
Otezla 30 mg filmomhulde tabletten
apremilast

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet in
deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.

Inhoud van deze bijsluiter

1.
Wat is Otezla en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Otezla en waarvoor wordt dit middel ingenomen?

Wat is Otezla?

Otezla bevat de werkzame stof `apremilast'. Deze stof behoort tot een groep geneesmiddelen die fosfodi-
esterase-4-remmers worden genoemd en die ontsteking verminderen.
Waarvoor wordt dit middel ingenomen?

Otezla wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen met de volgende aandoeningen:
·
Actieve artritis psoriatica  als u een ander soort geneesmiddel, de DMARD's (Disease-Modifying
Antirheumatic Drugs), niet kunt gebruiken of als u één van deze geneesmiddelen heeft geprobeerd en
het niet werkte.
·
Matige tot ernstige chronische plaque-psoriasis
als u een van de volgende behandelingen niet
kunt gebruiken of als u één van deze behandelingen heeft geprobeerd en het niet werkte:
-
fototherapie een behandeling waarbij bepaalde gebieden van de huid aan ultraviolet licht
worden blootgesteld
-
systemische behandeling een behandeling die invloed heeft op het hele lichaam en niet op
slechts één lokale plaats, zoals cyclosporine, methotrexaat of psoraleen.
·
Ziekte van Behçet (BD) - om de mondzweren te behandelen die een veel voorkomend probleem zijn
bij mensen met deze ziekte.

Wat is arthritis psoriatica?

Arthritis psoriatica is een ontstekingsziekte van de gewrichten die gewoonlijk gepaard gaat met psoriasis, een
ontstekingsziekte van de huid.
Wat is plaque-psoriasis?

Psoriasis is een ontstekingsziekte van de huid die rode, schilferige, dikke, jeukende, pijnlijke vlekken op uw
huid kan veroorzaken en die ook uw hoofdhuid en nagels kan aantasten.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet innemen?

·
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
·
U bent zwanger of denkt dat u zwanger bent.

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel inneemt.
Depressie en zelfmoordgedachten

Vertel het uw arts voordat u begint met Otezla als u een depressie heeft die erger wordt met gedachten aan
zelfmoord.
U of uw verzorger moet ook onmiddellijk uw arts op de hoogte brengen van alle veranderingen in gedrag of
stemming, gevoelens van depressie en van eventuele zelfmoordgedachten na het innemen van Otezla.
Ernstige nierproblemen

Als u ernstige nierproblemen heeft, zal uw dosis anders zijn zie rubriek 3.
Als u ondergewicht heeft
Neem contact op met uw arts wanneer u onbedoeld gewicht verliest terwijl u Otezla gebruikt.
rifampicine een antibioticum dat gebruikt wordt voor tuberculose
·
fenytoïne, fenobarbital en carbamazepine geneesmiddelen die gebruikt worden voor de behandeling
van aanvallen of epilepsie
·
sint-janskruid een kruidengeneesmiddel voor lichte angst en depressie.

Zwangerschap en borstvoeding

Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan contact
op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Er is weinig informatie over de effecten van Otezla tijdens de zwangerschap. U mag niet zwanger worden
terwijl u dit geneesmiddel inneemt en u moet tijdens de behandeling met Otezla een effectief
voorbehoedsmiddel gebruiken. Het is niet bekend of dit geneesmiddel in de moedermelk overgaat. U mag
Otezla niet gebruiken als u borstvoeding geeft.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Otezla heeft geen effect op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te gebruiken.
Otezla bevat lactose

Otezla bevat lactose (een soort suiker). Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet
verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit middel inneemt.

3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik?
Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Hoeveel neemt u in?
·
Wanneer u voor het eerst met de inname van Otezla start, krijgt u een startverpakking met alle doses
zoals beschreven in de tabel hieronder.
·
De startverpakking is voorzien van een duidelijk etiket om ervoor te zorgen dat u de juiste tablet op
het juiste tijdstip inneemt.
·
Uw behandeling start met een lagere dosis die geleidelijk wordt verhoogd gedurende de eerste 6 dagen
van de behandeling.
De startverpakking bevat ook voldoende tabletten voor de volgende 8 dagen met de aanbevolen
dosering (dag 7 tot 14).
·
De aanbevolen dosering Otezla is tweemaal daags 30 mg nadat de startfase is voltooid; één dosis van
30 mg in de ochtend en één dosis van 30 mg in de avond, met een tussentijd van ongeveer 12 uur, met
of zonder voedsel.
·
Dit geeft een totale dagdosering van 60 mg. Tegen het einde van dag 6 zult u deze aanbevolen
dosering bereikt hebben.
·
Wanneer u de aanbevolen dosering heeft bereikt, zult u enkel tabletten met een sterkte van 30 mg in
uw voorgeschreven verpakkingen krijgen. U hoeft dit stadium van geleidelijke dosisverhoging slechts
één keer door te maken, ook wanneer u de behandeling later zou herstarten.

Totale
Dag
Ochtenddosis
Avonddosis
dagdosering
Dag 1
10 mg (roze)
Neem geen dosis
10 mg
Dag 2
10 mg (roze)
10 mg (roze)
20 mg
Dag 3
10 mg (roze)
20 mg (bruin)
30 mg
Dag 4
20 mg (bruin)
20 mg (bruin)
40 mg
Dag 5
20 mg (bruin)
30 mg (beige)
50 mg
Dag 6 en daarna
30 mg (beige)
30 mg (beige)
60 mg

Mensen met ernstige nierproblemen

Als u ernstige nierproblemen heeft, is de aanbevolen dosis Otezla 30 mg
eenmaal daags (ochtenddosis).
Wanneer u voor het eerst start met de inname van Otezla zal uw arts met u bespreken hoe uw dosis moet
worden verhoogd.

Hoe en wanneer neemt u dit middel in?
·
Otezla is bestemd voor inname via de mond (oraal gebruik).
·
Slik de tabletten in hun geheel door, bij voorkeur met water.
·
U kunt de tabletten met of zonder voedsel innemen.
·
Neem Otezla elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip in, één tablet in de ochtend en één tablet in de
avond.
Raadpleeg uw arts als uw aandoening na zes maanden behandeling niet verbeterd is.

Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u te veel van Otezla heeft ingenomen, neem dan contact op met een arts of ga onmiddellijk naar een
ziekenhuis. Neem de verpakking van het geneesmiddel en deze bijsluiter met u mee.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
·
Als u een dosis Otezla bent vergeten, neem deze dan in zodra u eraan denkt. Als het bijna tijd is voor
uw volgende dosis, sla de vergeten dosis dan over. Neem de volgende dosis op het normale tijdstip in.
·
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.

Als u stopt met het innemen van dit middel
·
U moet Otezla blijven innemen totdat uw arts u zegt dat u ermee kunt stoppen.
·
Stop niet met de inname van Otezla zonder dit eerst met uw arts te bespreken.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker.

Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te
maken.
Ernstige bijwerkingen depressie en zelfmoordgedachten

Neem onmiddellijk contact op met uw arts over alle veranderingen in gedrag of stemming, depressieve
gevoelens, gedachten van zelfmoord of zelfmoordgedrag (deze komen soms voor).
Bijwerkingen die zeer vaak voorkomen (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
·
diarree
·
misselijkheid
·
hoofdpijn
·
bovensteluchtweginfecties zoals verkoudheid, loopneus, sinusinfectie

Bijwerkingen die vaak voorkomen (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
·
hoesten
·
rugpijn
·
braken
·
gevoel van vermoeidheid
·
maagpijn
·
verlies van eetlust
·
frequente stoelgang
·
slaapproblemen (slapeloosheid)
·
spijsverteringsstoornissen of brandend maagzuur
·
ontsteking en zwelling van de hoofdluchtwegen naar uw longen (bronchitis)
·
verkoudheid (nasofaryngitis)
·
depressie
·
migraine
·
spanningshoofdpijn

Bijwerkingen die soms voorkomen (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)
·
huiduitslag
·
netelroos (urticaria)
·
gewichtsverlies
·
allergische reactie
·
bloeding in de darm of in de maag
·
zelfmoordgedachten of -gedrag

Bijwerkingen waarvan onbekend is hoe vaak ze voorkomen (de frequentie kan met de beschikbare
gegevens niet worden bepaald):
·
ernstige allergische reactie (kan onder andere bestaan uit zwelling van het gezicht, de lippen, de mond,
de tong of de keel waardoor moeite met ademhalen of slikken kan ontstaan)
Als u 65 jaar of ouder bent, kunt u een groter risico lopen op de complicaties ernstige diarree, misselijkheid
en braken. Als uw darmproblemen ernstig worden, moet u met uw arts overleggen.
Het melden van bijwerkingen

Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit geldt
ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks
melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Hoe bewaart u dit middel?
·
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
·
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de
blisterverpakking of op het mapje in zakformaat of op de doos na `EXP'. Daar staat een maand en een
jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
·
Bewaren beneden 30°C.
·
Gebruik dit geneesmiddel niet als u merkt dat de verpakking beschadigd is of tekenen van knoeien
vertoont.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw apotheker
wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u de geneesmiddelen op de juiste manier
afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu terecht.

6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is apremilast.
·
Otezla 10 mg filmomhulde tabletten: elke filmomhulde tablet bevat 10 mg apremilast.
·
Otezla 20 mg filmomhulde tabletten: elke filmomhulde tablet bevat 20 mg apremilast.
·
Otezla 30 mg filmomhulde tabletten: elke filmomhulde tablet bevat 30 mg apremilast.
De andere stoffen in de tabletkern zijn microkristallijne cellulose, lactosemonohydraat,
croscarmellosenatrium en magnesiumstearaat.
·
De filmomhulling bevat poly (vinylalcohol), titaandioxide (E171), macrogol (3350), talk, rood
ijzeroxide (E172).
·
De 20 mg filmomhulde tablet bevat ook geel ijzeroxide (E172).
·
De 30 mg filmomhulde tablet bevat ook geel ijzeroxide (E172) en zwart ijzeroxide (E172).

Hoe ziet Otezla eruit en hoeveel zit er in een verpakking?

De Otezla filmomhulde tablet van 10 mg is een roze, diamantvormige filmomhulde tablet met op de ene
zijde 'APR' en op de andere zijde '10' gegraveerd.
De Otezla filmomhulde tablet van 20 mg is een bruine, diamantvormige filmomhulde tablet met op de ene
zijde 'APR' en op de andere zijde '20' gegraveerd.
De Otezla filmomhulde tablet van 30 mg is een beige, diamantvormige filmomhulde tablet met op de ene
zijde 'APR' en op de andere zijde '30' gegraveerd.
Verpakkingsgrootten
·
De startverpakking bestaat uit een vouwmapje in zakformaat met 27 filmomhulde tabletten: 4 x
10 mg-tabletten, 4 x 20 mg-tabletten en 19 x 30 mg-tabletten.
·
De standaardverpakking voor één maand bevat 56 x 30 mg filmomhulde tabletten.
·
De standaardverpakking voor drie maanden bevat 168 x 30 mg filmomhulde tabletten.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061
4817 ZK Breda
Nederland
België/Belgique/Belgien
Lietuva
s.a. Amgen n.v.
Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas
Tel/Tél: +32 (0)2 7752711
Tel: +
370 5 219 7474

Luxembourg/Luxemburg
s.a. Amgen
.: +35
9 (0)2 424 7440
Belgique/Belgien
Tel/Tél: +32 (0)2 7752711
Ceská republika
Magyarország
Amgen s.r.o.
Amgen Kft.
Tel: +4
20 221 773 500
Tel.:
+36 1 35 44 700
Danmark
Malta
Amgen, filial af Amgen AB, Sverige
Amgen B.V.
Tlf: +45 39617500
The Netherlands
Tel: +31 (0)76 5732500

Deutschland
Nederland
AMGEN GmbH
Amgen B.V.
Tel: +49 89 1490960
Tel: +31 (0)76 5732500

Eesti
Norge
Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas
Amgen AB
Tel: +

372 586 09553
Tel: +47 23308000

Österreich
Amgen ...
Amgen GmbH
: +30 210 3447000
Tel: +43 (0)1 50 217

España
Polska
Amgen S.A.
Amgen Biotechnologia Sp. z o.o.
Tel: +34 93 600 18 60
Tel.:
+48 22 581 3000

France
Portugal
Amgen S.A.S.
Amgen Biofarmacêutica, Lda.
Tél: +33 (0)9 69 363 363

Tel: +351 21 4220606

România
Amgen d.o.o.
Amgen România SRL
Tel: +385 (0)1 562 57 20
Tel: +4021 527 3000
Ireland
Slovenija
Amgen Ireland Limited
AMGEN zdravila d.o.o.
Tel: +353 1 8527400
Tel: +386 (0)1 585 1767

Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Amgen Slovakia s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 321 114 49

Italia
Suomi/Finland
Amgen S.r.l.
Amgen AB, sivuliike Suomessa/Amgen AB, filial
Tel: +3
9 02 6241121
i Finland
Puh/Tel: +358 (0)9 54900500

K
Sverige
C.A. Papaellinas Ltd
Amgen AB
: +357 22741 741
Tel: +46 (0)8 6951100
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Amgen Switzerland AG Rgas filile
Amgen Limited
Tel: +371 257 25888
Tel: +4
4 (0)1223 420305

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in

Andere informatiebronnen

Over dit geneesmiddel is gedetailleerde en geactualiseerde informatie beschikbaar door de QR-code op de
buitenverpakking te scannen met een QR-lezer, een applicatie (app) voor smartphone of tablet. Dezelfde
actuele informatie over het geneesmiddel is ook beschikbaar via de volgende URL: www.otezla-eu-pil.com
en op de website van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen
(www.geneesmiddeleninformatiebank.nl).
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.

Heb je dit medicijn gebruikt? Otezla 30 mg te vormen.

Je ervaring helpt anderen een beeld over het gebruik van Otezla 30 mg te vormen.

Deel als eerste jouw ervaring over Otezla 30 mg

Opgepast

Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG

Otezla 30 mg

Heb je dit medicijn gebruikt? Otezla 30 mg te vormen.

Opgepast

Vragen? Contacteer ons