Paliperidone teva 150 mg + 100 mg

RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Paliperidone Teva 25 mg suspension injectable à libération prolongée
Paliperidone Teva 50 mg suspension injectable à libération prolongée
Paliperidone Teva 75 mg suspension injectable à libération prolongée
Paliperidone Teva 100 mg suspension injectable à libération prolongée
Paliperidone Teva 150 mg suspension injectable à libération prolongée
Coffret d'initiation du traitement :
Paliperidone Teva 150 mg et Paliperidone Teva 100 mg suspension injectable à libération prolongée
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
P
aliperidone Teva 25 mg
s uspension injectable à libération prolongée
Chaque seringue préremplie contient du palmitate de palipéridone, équivalant à 25 mg de palipéridone.
P
aliperidone Teva 50 mg
s uspension injectable à libération prolongée
Chaque seringue préremplie contient du palmitate de palipéridone, équivalant à 50 mg de palipéridone.
P
aliperidone Teva 75 mg
s uspension injectable à libération prolongée
Chaque seringue préremplie contient du palmitate de palipéridone, équivalant à 75 mg de palipéridone.
P
aliperidone Teva 100 mg
s uspension injectable à libération prolongée
Chaque seringue préremplie contient du palmitate de palipéridone, équivalant à 100 mg de
palipéridone.
P
aliperidone Teva 150 mg
s uspension injectable à libération prolongée
Chaque seringue préremplie contient du palmitate de palipéridone, équivalant à 150 mg de
palipéridone.
Coffret d'initiation du traitement :
P
aliperidone Teva 100 mg
s uspension injectable à libération prolongée
Chaque seringue préremplie contient du palmitate de palipéridone, équivalant à 100 mg de
palipéridone.
P
aliperidone Teva 150 mg
s uspension injectable à libération prolongée
Chaque seringue préremplie contient du palmitate de palipéridone, équivalant à 150 mg de
palipéridone.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Suspension injectable à libération prolongée (injection à libération prolongée).
La suspension est de couleur blanche à blanc cassé. La suspension est de pH neutre (environ 7,0).
4.1.
Indications thérapeutiques
Paliperidone Teva est indiqué dans le traitement d'entretien de la schizophrénie chez les patients
adultes stabilisés par la palipéridone ou la rispéridone.
Chez les patients adultes sélectionnés at eints de schizophrénie et ayant précédemment répondu à la
palipéridone ou à la rispéridone orale, la palipéridone peut être utilisée sans stabilisation préalable par
un traitement oral si les symptômes psychotiques sont légers à modérés et si un traitement injectable à
action prolongée est nécessaire.
4.2.
Posologie et mode d'administration
P
osologie
Les doses initiales de Paliperidone Teva recommandées sont de 150 mg au jour 1 du traitement et de
100 mg une semaine plus tard (jour 8), les deux doses étant administrées dans le muscle deltoïde afin
d'at eindre rapidement des concentrations thérapeutiques (voir rubrique 5.2). La troisième dose doit être
administrée un mois après la seconde dose d'instauration. La dose d'entretien mensuelle
recommandée est de 75 mg ; certains patients peuvent bénéficier de doses plus faibles ou plus élevées
dans l'intervalle recommandé allant de 25 à 150 mg en fonction de la tolérance individuelle du patient
et/ou de l'ef icacité. Les patients en surpoids ou obèses peuvent avoir besoin de doses comprises dans
l'intervalle supérieur (voir rubrique 5.2). Après la seconde dose d'instauration, les doses d'entretien
mensuelles peuvent être administrées soit dans le muscle deltoïde soit dans le muscle fessier.
Un ajustement de la dose d'entretien peut être ef ectué mensuellement. Lors des ajustements de dose,
les propriétés de libération prolongée de Paliperidone Teva doivent être prises en compte (voir
rubrique 5.2), car l'ef et complet des doses d'entretien peut ne pas être observé avant plusieurs mois.
Substitution de la palipéridone orale à libération prolongée ou de la rispéridone orale par Paliperidone
Teva
Paliperidone Teva doit être instauré comme décrit au début de la rubrique 4.2 ci-dessus. Durant le
traitement par dose d'entretien mensuelle de Paliperidone Teva, les patients précédemment stabilisés
sous différentes doses de palipéridone orale sous forme de comprimés à libération prolongée peuvent
at eindre une exposition similaire en palipéridone à l'état d'équilibre avec les injections. Les doses
d'entretien de Paliperidone Teva nécessaires pour at eindre une exposition similaire à l'état d'équilibre
sont indiquées dans le tableau suivant :
Doses de palipéridone sous forme de comprimés à libération prolongée et de Paliperidone
Teva requises pour atteindre une exposition à la palipéridone similaire à l'état d'équilibre lors
d'un traitement d'entretien
Dose précédente de palipéridone sous forme
Injection de Paliperidone Teva
de comprimés à libération prolongée
3 mg par jour
25­50 mg tous les mois
6 mg par jour
75 mg tous les mois
9 mg par jour
100 mg tous les mois
12 mg par jour
150 mg tous les mois
exposition plasmatique plus faible au cours des 6 premiers mois après le changement. Par conséquent,
de façon alternative, il pourrait être envisagé de faire des injections dans le muscle deltoïde pendant les
6 premiers mois.
Substitution de l'injection de rispéridone à action prolongée par Paliperidone Teva
Lors de la substitution de l'injection de rispéridone à action prolongée, instaurer le traitement par
Paliperidone Teva à la place de l'injection suivante programmée. Paliperidone Teva doit ensuite être
poursuivi à intervalles mensuels. Le schéma posologique d'instauration de la première semaine incluant
les injections intramusculaires (jour 1 et 8, respectivement) décrit en rubrique 4.2 ci-dessus n'est pas
nécessaire. Les patients précédemment stabilisés par différentes doses de rispéridone injectable à
action prolongée peuvent at eindre une exposition à la palipéridone similaire à l'état d'équilibre lors d'un
traitement d'entretien par des doses mensuelles de Paliperidone Teva comme suit :
Doses de rispéridone injectable à action prolongée et de Paliperidone Teva requises pour
atteindre une exposition à la palipéridone similaire à l'état d'équilibre
Dose précédente de rispéridone injectable à
Injection de Paliperidone Teva
action prolongée
25 mg toutes les 2 semaines
50 mg tous les mois
37,5 mg toutes les 2 semaines
75 mg tous les mois
50 mg toutes les 2 semaines
100 mg tous les mois
L'arrêt des médicaments antipsychotiques doit être ef ectué conformément aux informations de
prescription appropriées. Si Paliperidone Teva est interrompu, ses propriétés de libération prolongée
doivent être prises en compte. Il est recommandé de réévaluer périodiquement la nécessité de
poursuivre un traitement contre les symptômes extrapyramidaux (SE).
Oubli de doses
Eviter l'oubli de doses
Il est recommandé que la seconde dose d'instauration de Paliperidone Teva soit administrée une
semaine après la première dose. Afin d'éviter un oubli de dose, les patients peuvent recevoir la
seconde dose 4 jours avant ou après l'échéance de la première semaine (jour 8). De même, il est
recommandé que la troisième injection et les injections suivantes après le schéma d'instauration soient
administrées mensuellement. Pour pallier un oubli d'une dose mensuelle, les patients peuvent recevoir
l'injection jusqu'à 7 jours avant ou après l'échéance mensuelle.
Si la date cible de la seconde injection de Paliperidone Teva (jour 8 ± 4 jours) est oubliée, la
recommandation d'instaurer à nouveau le traitement dépend de la durée qui s'est écoulée depuis la
première injection reçue par le patient.
Oubli de la seconde dose d'instauration (< 4 semaines après la première injection)
Si moins de 4 semaines se sont écoulées depuis la première injection, alors le patient devra recevoir la
seconde injection de 100 mg dans le muscle deltoïde dès que possible. Une troisième injection de
75 mg de Paliperidone Teva dans le muscle deltoïde ou le muscle fessier devra être administrée
5 semaines après la première injection (quelle que soit la date de la seconde injection). Par la suite, le
cycle mensuel normal des injections dans le muscle deltoïde ou le muscle fessier de doses allant de 25
à 150 mg, en fonction de la tolérance individuelle du patient et/ou de l'ef icacité, sera poursuivi.
Oubli de la seconde dose d'instauration (4 à 7 semaines après la première injection)
Si 4 à 7 semaines se sont écoulées depuis la première injection de Paliperidone Teva, reprendre le
traitement par deux injections de 100 mg comme suit :
1.
2.
une autre injection dans le muscle deltoïde une semaine plus tard,
3.
reprise du cycle normal mensuel des injections dans le muscle deltoïde ou le muscle fessier de
doses allant de 25 à 150 mg, en fonction de la tolérance individuelle du patient et/ou de
l'ef icacité.
Oubli de la seconde dose d'instauration (> 7 semaines après la première injection)
Si plus de 7 semaines se sont écoulées depuis la première injection de Paliperidone Teva, la posologie
doit être instaurée comme décrit pour l'instauration initiale recommandée de Paliperidone Teva ci-
dessus.
Oubli d'une dose d'entretien mensuelle (1 mois à 6 semaines)
Après l'instauration, le cycle d'injection de Paliperidone Teva recommandé est mensuel. Si moins de
6 semaines se sont écoulées depuis la dernière injection, alors la dose précédemment stabilisée doit
être administrée dès que possible, suivie par des injections à intervalles mensuels.
Oubli d'une dose d'entretien mensuelle (> 6 semaines à 6 mois)
Si plus de 6 semaines se sont écoulées depuis la dernière injection de Paliperidone Teva, la
recommandation est la suivante :
Pour les patients stabilisés par des doses allant de 25 à 100 mg
1.
une injection dans le muscle deltoïde dès que possible de la même dose que celle par laquelle le
patient était précédemment stabilisé,
2.
une autre injection dans le muscle deltoïde (même dose) une semaine plus tard (jour 8),
3.
reprise du cycle mensuel normal des injections dans le muscle deltoïde ou dans le muscle fessier
de doses allant de 25 à 150 mg, en fonction de la tolérance individuelle du patient et/ou de
l'ef icacité.
Pour les patients stabilisés par 150 mg
1.
une injection d'une dose de 100 mg dans le muscle deltoïde dès que possible,
2.
une autre injection d'une dose de 100 mg dans le muscle deltoïde une semaine plus tard (jour 8),
3.
reprise du cycle normal mensuel des injections dans le muscle deltoïde ou dans le muscle fessier
de doses allant de 25 à 150 mg, en fonction de la tolérance individuelle du patient et/ou de
l'ef icacité.
Oubli d'une dose d'entretien mensuelle (> 6 mois)
Si plus de 6 mois se sont écoulés depuis la dernière injection de Paliperidone Teva, la posologie doit
être instaurée comme décrit pour l'instauration initiale recommandée de Paliperidone Teva ci-dessus.
Populations particulières
Personnes âgées
L'ef icacité et la sécurité chez les personnes âgées de plus de 65 ans n'ont pas été établies.
Insuffisance rénale
La palipéridone n'a pas été étudiée de manière systématique chez les patients présentant une
insuf isance rénale (voir rubrique 5.2). Chez les patients présentant une insuf isance rénale légère
(clairance de la créatinine 50 à < 80 mL/min), les doses initiales de Paliperidone Teva recommandées
sont de 100 mg au jour 1 du traitement et de 75 mg une semaine plus tard, les deux doses étant
administrées dans le muscle deltoïde. La dose d'entretien mensuelle recommandée est de 50 mg dans
un intervalle allant de 25 à 100 mg en fonction de la tolérance individuelle du patient et/ou l'ef icacité.
Paliperidone Teva n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuf isance rénale modérée
ou sévère (clairance de la créatinine < 50 mL/min) (voir rubrique 4.4).
Insuffisance hépatique
D'après l'expérience acquise avec la palipéridone orale, aucun ajustement posologique n'est
nécessaire chez les patients présentant une insuf isance hépatique légère ou modérée. La palipéridone
n'ayant pas été étudiée chez les patients présentant une insuf isance hépatique sévère, la prudence est
recommandée chez ces patients (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l'ef icacité de la palipéridone chez les enfants et les adolescents âgés de < 18 ans n'ont
pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Paliperidone Teva est destiné à l'administration intramusculaire uniquement. Il ne doit pas être
administré par une autre voie. Il doit être injecté lentement, en profondeur dans le muscle deltoïde ou
fessier. Chaque injection doit être administrée par un professionnel de santé. L'administration doit être
ef ectuée par une injection unique. La dose ne doit pas être administrée par des injections séparées.
Les doses d'instauration du jour 1 et du jour 8 doivent chacune être administrées dans le muscle
deltoïde afin d'at eindre rapidement des concentrations thérapeutiques (voir rubrique 5.2). Après la
seconde dose d'instauration, les doses d'entretien mensuelles peuvent être administrées soit dans le
muscle deltoïde soit dans le muscle fessier. Un changement du muscle fessier au muscle deltoïde (et
vice versa) doit être envisagé en cas de douleur au site d'injection et si la gêne associée n'est pas bien
tolérée (voir rubrique 4.8). Il est également recommandé d'alterner entre les côtés gauche et droit (voir
ci-dessous).
Pour les instructions relatives à l'utilisation et la manipulation de Paliperidone Teva, voir la notice
(informations destinées aux professionnels de santé).
Administration dans le muscle deltoïde
La taille d'aiguille recommandée pour les administrations initiales et d'entretien de Paliperidone Teva
dans le muscle deltoïde est déterminée par le poids du patient. Pour les patients dont le poids est
90 kg, l'aiguille de 11/2 pouce 22 Gauge (38,1 mm × 0,72 mm) est recommandée. Pour ceux dont le
poids est < 90 kg, l'aiguille de 1 pouce 23 Gauge (25,4 mm × 0,64 mm) est recommandée. Les
injections dans le muscle deltoïde doivent être alternées entre les deux muscles deltoïdes.
4.3.
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active, à la rispéridone ou à l'un des excipients mentionnés à la
rubrique 6.1.
4.4.
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Utilisation chez les patients dans un état d'agitation aiguë ou dans un état psychotique grave
Paliperidone Teva ne doit pas être utilisé dans la prise en charge des états psychotiques sévères ou
d'agitation aiguë lorsqu'un contrôle immédiat des symptômes est recherché.
Intervalle QT
La prudence est recommandée lorsque la palipéridone est prescrite à des patients présentant une
maladie cardiovasculaire connue ou des antécédents familiaux d'allongement de l'intervalle QT, et en
cas d'utilisation concomitante de médicaments suspectés d'allonger l'intervalle QT.
Syndrome malin des neuroleptiques
Le syndrome malin des neuroleptiques (SMN), caractérisé par une hyperthermie, une rigidité
musculaire, une instabilité du système nerveux autonome, une altération de la conscience et une
augmentation des taux sériques de créatine phosphokinase, a été rapporté avec la palipéridone. Des
signes cliniques supplémentaires peuvent inclure une myoglobinurie (rhabdomyolyse) et une
insuf isance rénale aiguë. Si un patient développe des signes ou des symptômes évocateurs d'un SMN,
la palipéridone doit être interrompue.
Dyskinésie tardive/symptômes extrapyramidaux
Les médicaments qui possèdent des propriétés antagonistes des récepteurs de la dopamine ont été
associés à l'induction de dyskinésie tardive caractérisée par des mouvements anormaux involontaires,
prédominant au niveau de la langue et/ou du visage. Si les signes et symptômes d'une dyskinésie
tardive apparaissent, l'arrêt de tous les antipsychotiques, dont la palipéridone, doit être envisagé.
La prudence s'impose chez les patients recevant, de façon concomitante, des psychostimulants (par
exemple, méthylphénidate) et la palipéridone, car des symptômes extrapyramidaux peuvent apparaître
lors de l'ajustement de l'un ou des deux médicaments. L'arrêt progressif du traitement stimulant est
recommandé (voir rubrique 4.5).
Leucopénie, neutropénie et agranulocytose
Réactions d'hypersensibilité
Des réactions anaphylactiques chez des patients ayant précédemment toléré la rispéridone orale ou la
palipéridone orale ont été rarement rapportées depuis le début de la commercialisation (voir
rubriques 4.1 et 4.8).
Si des réactions d'hypersensibilité surviennent : l'utilisation de Paliperidone Teva doit être interrompue ;
des mesures de soutien générales doivent être instaurées de façon cliniquement appropriée et le
patient doit être surveillé jusqu'à ce que les signes et les symptômes disparaissent (voir rubriques 4.3 et
4.8).
Hyperglycémie et diabète
Hyperglycémie, diabète et exacerbation d'un diabète préexistant, dont coma diabétique et acidocétose,
ont été rapportés au cours du traitement par palipéridone. Une surveillance clinique adéquate est
recommandée conformément aux recommandations relatives aux antipsychotiques. Les symptômes
d'hyperglycémie (tels que polydipsie, polyurie, polyphagie et faiblesse) doivent être recherchés chez les
patients traités par palipéridone. Une surveillance régulière doit être ef ectuée chez les patients
diabétiques afin de détecter une aggravation de la glycémie.
Prise de poids
Une prise de poids significative a été rapportée avec l'utilisation de la palipéridone. Le poids doit être
contrôlé régulièrement.
Utilisation chez des patients présentant des tumeurs prolactine-dépendantes
Des études sur des cultures de tissus suggèrent que la croissance cellulaire des tumeurs du sein chez
l'Homme peut être stimulée par la prolactine. Bien qu'aucune association claire avec l'administration
d'antipsychotiques n'ait été démontrée jusqu'à présent dans les études cliniques et épidémiologiques,
la prudence est recommandée chez les patients présentant des antécédents médicaux significatifs. La
palipéridone doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant une tumeur préexistante
potentiellement prolactine-dépendante.
Hypotension orthostatique
La palipéridone peut induire une hypotension orthostatique chez certains patients par son activité alpha-
bloquante. Sur la base des données combinées de trois essais contrôlés versus placebo, de
6 semaines, à doses fixes réalisés avec la palipéridone orale sous forme de comprimés à libération
prolongée (3, 6, 9 et 12 mg), une hypotension orthostatique a été rapportée chez 2,5 % des sujets
traités par la palipéridone orale par rapport à 0,8 % des patients sous placebo. La palipéridone doit être
utilisée avec prudence chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire connue (par exemple,
insuf isance cardiaque, infarctus du myocarde ou ischémie, anomalies de la conduction), une maladie
cérébrovasculaire ou des situations cliniques prédisposant le patient à l'hypotension (par exemple,
déshydratation et hypovolémie).
Convulsions
Insuf isance rénale
Les concentrations plasmatiques de palipéridone sont augmentées chez les patients présentant une
insuf isance rénale et de ce fait, un ajustement posologique est recommandé chez les patients
présentant une insuf isance rénale légère. La palipéridone n'est pas recommandée chez les patients
présentant une insuf isance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine < 50 mL/min) (voir
rubriques 4.2 et 5.2).
Insuf isance hépatique
Aucune donnée n'est disponible chez les patients présentant une insuf isance hépatique sévère
(classe C de Child-Pugh). La prudence est recommandée si la palipéridone est utilisée chez ces
patients.
Patients âgés déments
La palipéridone n'a pas été étudiée chez les patients âgés déments. La palipéridone doit être utilisée
avec prudence chez les patients âgés déments présentant des facteurs de risque d'accident vasculaire
cérébral.
L'expérience acquise avec la rispéridone, citée ci-dessous, est considérée comme également valable
pour la palipéridone.
Mortalité globale
Dans une méta-analyse portant sur 17 essais cliniques contrôlés, des patients âgés déments traités par
d'autres antipsychotiques atypiques, incluant la rispéridone, l'aripiprazole, l'olanzapine et la quétiapine
ont présenté une augmentation du risque de mortalité par rapport au placebo. Parmi ceux traités par la
rispéridone, le taux de mortalité était de 4 % par rapport à 3,1 % pour le placebo.
Effets indésirables cérébrovasculaires
Une augmentation du risque d'ef ets indésirables cérébrovasculaires d'un facteur 3 environ a été
observée dans des essais cliniques randomisés contrôlés versus placebo réalisés chez des patients
déments avec certains antipsychotiques atypiques, incluant la rispéridone, l'aripiprazole et l'olanzapine.
Le mécanisme de cet e augmentation du risque n'est pas connu.
Maladie de Parkinson et démence à corps de Lewy
Les prescripteurs doivent évaluer les risques versus les bénéfices de la prescription de palipéridone
chez les patients présentant une maladie de Parkinson ou une démence à corps de Lewy (DCL), ces
deux groupes pouvant présenter une augmentation du risque de survenue de syndrome malin des
neuroleptiques ainsi qu'une augmentation de la sensibilité aux antipsychotiques.Les manifestations de
l'augmentation de sensibilité peuvent inclure une confusion, un trouble de la conscience avec
ralentissement de la pensée, une instabilité posturale avec des chutes fréquentes, en plus des
symptômes extrapyramidaux.
Priapisme
Régulation de la température corporelle
Une altération de la capacité corporelle à diminuer la température corporelle centrale a été rapportée
avec les médicaments antipsychotiques. La prudence est recommandée lors de la prescription de la
palipéridone chez des patients qui seront exposés à certaines situations pouvant contribuer à une
augmentation de la température corporelle centrale ; par exemple, exercice physique intense,
exposition à une chaleur extrême, traitement concomitant par des médicaments ayant une activité
anticholinergique ou existence d'une déshydratation.
Thromboembolie veineuse
Des cas de thromboembolie veineuse (TEV) ont été rapportés avec les médicaments antipsychotiques.
Les patients traités par antipsychotiques présentant souvent des facteurs de risque acquis de TEV, tout
facteur de risque potentiel de TEV doit être identifié avant et pendant le traitement par palipéridone et
des mesures préventives doivent être mises en oeuvre.
Ef et antiémétique
Un ef et antiémétique a été observé au cours des études précliniques réalisées avec la palipéridone.
Cet ef et, lorsqu'il survient chez l'Homme, peut masquer les signes et les symptômes de surdosage de
certains médicaments ou certaines situations cliniques telles qu'une occlusion intestinale, un syndrome
de Reye et une tumeur cérébrale.
Administration
La prudence est recommandée afin d'éviter toute injection accidentelle de PALIPERIDONE TEVA dans
un vaisseau sanguin.
Syndrome de l'iris hypotonique peropératoire
Un syndrome de l'iris hypotonique peropératoire (SIHP) a été observé au cours d'interventions
chirurgicales de la cataracte chez des patients traités par des médicaments antagonistes des
récepteurs alpha 1a-adrénergiques, tels que la palipéridone (voir rubrique 4.8).
Le SIHP peut augmenter le risque de complications oculaires pendant et après l'opération. L'utilisation
actuelle ou antérieure de médicaments ayant un ef et antagoniste des récepteurs alpha 1a-
adrénergiques doit être portée à la connaissance du chirurgien ophtalmologiste avant l'intervention
chirurgicale. Le bénéfice potentiel de l'arrêt du traitement par alpha 1-bloquant avant l'intervention
chirurgicale de la cataracte n'a pas été établi et doit être mis en balance avec le risque d'arrêt du
traitement antipsychotique.
Excipients
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement
« sans sodium ».
4.5.
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
antihistaminiques, certains autres antipsychotiques et certains antipaludéens (par exemple,
méfloquine). Cet e liste est indicative et non exhaustive.
Ef ets potentiels de Paliperidone Teva sur d'autres médicaments
La palipéridone ne devrait pas entraîner d'interactions pharmacocinétiques cliniquement importantes
avec les médicaments métabolisés par les isoenzymes du cytochrome P-450.
Compte tenu des ef ets primaires de la palipéridone sur le système nerveux central (SNC) (voir
rubrique 4.8), la palipéridone doit être utilisée avec prudence en association avec d'autres médicaments
agissant au niveau central ; par exemple, les anxiolytiques, la majorité des antipsychotiques, les
hypnotiques, les opiacés, etc., ou avec l'alcool.
La palipéridone peut antagoniser l'ef et de la lévodopa et d'autres agonistes dopaminergiques. Lorsque
cet e association s'avère nécessaire, en particulier au stade terminal de la maladie de Parkinson, la
dose ef icace la plus faible de chaque traitement doit être prescrite.
Du fait de son potentiel d'induction d'une hypotension orthostatique (voir rubrique 4.4), un ef et additif
peut être observé lorsque la palipéridone est administrée avec d'autres médicaments présentant ce
potentiel, par exemple d'autres antipsychotiques, antidépresseurs tricycliques.
La prudence est conseillée lorsque la palipéridone est associée à d'autres médicaments connus pour
diminuer le seuil épileptogène (c'est-à-dire, phénothiazines ou butyrophénones, antidépresseurs
tricycliques ou ISRS, tramadol, méfloquine, etc.).
La co-administration de palipéridone orale sous forme de comprimés à libération prolongée à l'état
d'équilibre (12 mg une fois par jour) avec du divalproex de sodium sous forme de comprimés à
libération prolongée (500 à 2 000 mg une fois par jour) n'a pas af ecté la pharmacocinétique du
valproate à l'état d'équilibre.
Aucune étude d'interaction entre la palipéridone et le lithium n'a été ef ectuée. Toutefois, une interaction
pharmacocinétique est peu probable.
Ef ets potentiels d'autres médicaments sur Paliperidone Teva
Les études in vitro indiquent que le CYP2D6 et le CYP3A4 peuvent interférer de façon minime avec le
métabolisme de la palipéridone, mais qu'il n'existe pas in vitro ni in vivo de données indiquant que ces
isoenzymes jouent un rôle significatif dans le métabolisme de la palipéridone. L'administration
concomitante de palipéridone orale avec la paroxétine, un puissant inhibiteur du CYP2D6, n'a pas
montré d'ef et cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la palipéridone.
l'inverse, lors de l'arrêt de la carbamazépine, la dose de Paliperidone Teva doit être réévaluée et
diminuée si nécessaire.
La co-administration d'une dose unique de 12 mg de palipéridone orale sous forme de comprimé à
libération prolongée avec le divalproex de sodium sous forme de comprimés à libération prolongée
(deux comprimés de 500 mg une fois par jour) a entraîné une augmentation d'environ 50 % de la Cmax et
de l'ASC de la palipéridone, résultant probablement d'une augmentation de l'absorption orale. Aucun
ef et sur la clairance systémique n'ayant été observé, une interaction cliniquement significative n'est pas
at endue entre le divalproex de sodium sous forme de comprimés à libération prolongée et l'injection
intramusculaire de palipéridone. Cet e interaction n'a pas été étudiée avec Paliperidone Teva.
Utilisation concomitante de Paliperidone Teva avec la rispéridone ou la palipéridone orale
La palipéridone étant le principal métabolite actif de la rispéridone, la prudence est de mise lorsque la
palipéridone est co-administrée avec la rispéridone ou la palipéridone orale pendant des périodes
prolongées. Les données de sécurité concernant l'utilisation concomitante de la palipéridone avec
d'autres antipsychotiques sont limitées.
Utilisation concomitante de Paliperidone Teva avec des psychostimulants
L'utilisation concomitante de psychostimulants (par exemple, méthylphénidate) avec la palipéridone
peut entraîner des symptômes extrapyramidaux lors de l'ajustement de l'un ou des deux traitements
(voir rubrique 4.4).
4.6.
Fertilité, grossesse et al aitement
Grossesse
Il n'existe pas de données adéquates sur l'utilisation de la palipéridone pendant la grossesse. Le
palmitate de palipéridone injecté par voie intramusculaire et la palipéridone administrée par voie orale
n'ont pas montré d'ef ets tératogènes au cours des études chez l'animal, mais d'autres types de toxicité
sur la reproduction ont été observés (voir rubrique 5.3). Les nouveau-nés exposés à la palipéridone
pendant le troisième trimestre de la grossesse présentent un risque d'ef ets indésirables incluant des
symptômes extrapyramidaux et/ou des symptômes de sevrage, pouvant varier en termes de sévérité et
de durée après l'accouchement. Les ef ets suivants ont été rapportés : agitation, hypertonie, hypotonie,
tremblements, somnolence, détresse respiratoire, ou trouble de l'alimentation. Par conséquent, les
nouveau-nés doivent être étroitement surveillés. Paliperidone Teva ne doit pas être utilisé au cours de
la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
Allaitement
La palipéridone est excrétée dans le lait maternel en quantités suf isantes pour que des ef ets sur le
nourrisson allaité soient possibles lorsque des doses thérapeutiques sont administrées à la femme
allaitante. Paliperidone Teva ne doit pas être utilisé au cours de l'allaitement.
Fertilité
Aucun ef et pertinent n'a été observé dans les études non cliniques.
4.7.
La palipéridone peut avoir une influence mineure ou modérée sur l'aptitude à conduire et à utiliser des
machines due à des ef ets potentiels sur le système nerveux et la vision, tels que sédation,
somnolence, syncope, vision trouble (voir rubrique 4.8). Par conséquent, les patients doivent être
informés de ne pas conduire ou utiliser de machines jusqu'à ce que leur sensibilité individuelle à
Paliperidone Teva soit connue.
4.8.
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les ef ets indésirables (EI) les plus fréquemment rapportés au cours des essais cliniques ont été
insomnie, céphalées, anxiété, infection des voies respiratoires supérieures, réaction au site d'injection,
parkinsonisme, prise de poids, akathisie, agitation, sédation/somnolence, nausées, constipation,
sensations vertigineuses, douleurs musculo-squelet iques, tachycardie, tremblements, douleur
abdominale, vomissements, diarrhée, fatigue et dystonie. Parmi ces ef ets indésirables, l'akathisie et la
sédation/somnolence sont apparues dose-dépendantes.
Liste des ef ets indésirables sous forme de tableau
Les ef ets suivants sont tous les EI rapportés avec la palipéridone par catégorie de fréquence estimée à
partir des essais cliniques menés avec le palmitate de palipéridone. Les termes et fréquences suivants
sont utilisés : très fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/100, < 1/10) ; peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100) ; rare
( 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la
base des données disponibles).
Classe de
Effet indésirable
systèmes
Fréquence
d'organes
Très
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Fréquence
fréquent
indéterminéea
Infections et
infection des
pneumonie,
infection
infestations
voies respiratoires bronchite, infection
oculaire,
supérieures,
des voies
acarodermatite,
infection des
respiratoires,
abcès sous-
voies urinaires,
sinusite, cystite,
cutané
grippe
infection auriculaire,
angine,
onychomycose,
cellulite
Affections
diminution de la
neutropénie,
agranulocytos
hématologique
numération de
augmentation
e
s et du
globules blancs,
de la
système
thrombopénie,
numération des
lymphatique
anémie
éosinophiles
Affections du
hypersensibilité
réaction
système
anaphylactiqu
immunitaire
e
Affections
hyperprolactinémi
sécrétion
endocrinienne
eb
inappropriée
s
d'hormone
antidiurétique,
présence de
glucose
urinaire
Troubles du
hyperglycémie,
diabèted,
acidocétose
Classe de
Effet indésirable
systèmes
Fréquence
d'organes
Très
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Fréquence
fréquent
indéterminéea
métabolisme
prise de poids,
hyperinsulinémie,
diabétique,
par l'eau
et de la
perte de poids,
augmentation de
hypoglycémie,
nutrition
diminution de
l'appétit, anorexie,
polydipsie
l'appétit
augmentation des
triglycérides
sanguins,
augmentation du
cholestérol sanguin
Affections
insomniee
agitation,
trouble du sommeil,
catatonie, état
trouble des
psychiatriques
dépression,
manie, diminution de de confusion,
conduites
anxiété
la libido, nervosité,
somnambulism
alimentaires lié
cauchemar
e,
au sommeil
émoussement
affectif,
anorgasmie
Affections du
parkinsomismec,
dyskinésie tardive,
syndrome
coma
système
akathisiec,
syncope,
malin des
diabétique,
nerveux
sédation/somnole
hyperactivité
neuroleptiques, titubation de la
nce, dystoniec,
psychomotrice,
ischémie
tête
sensations
sensations
cérébrale, non
vertigineuses,
vertigineuses
réponse aux
dyskinésiec,
posturales,
stimuli, perte
tremblements,
perturbation de
de la
céphalées
l'attention,
conscience,
dysarthrie,
diminution du
dysgueusie,
niveau de la
hypoesthésie,
conscience,
paresthésie
convulsione,
trouble de
l'équilibre,
coordination
anormale
Affections
vision trouble,
glaucome,
syndrome de
oculaires
conjonctivite,
trouble du
l'iris
sécheresse oculaire
mouvement
hypotonique
oculaire,
(péropératoire)
révulsion
oculaire,
photophobie,
augmentation
du
larmoiement,
hyperémie
oculaire
Affections de
vertige, acouphènes,
l'oreil e et du
douleur auriculaire
labyrinthe
Affections
tachycardie
bloc auriculo-
fibrillation
cardiaques
ventriculaire, trouble auriculaire,
de la conduction,
arythmie
allongement de
sinusale
Classe de
Effet indésirable
systèmes
Fréquence
d'organes
Très
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Fréquence
fréquent
indéterminéea
e, syndrome de
tachycardie
orthostatique
posturale,
bradycardie,
électrocardiogramm
e anormal,
palpitations
Affections
hypertension
hypotension,
thrombose
embolie
vasculaires
hypotension
veineuse,
pulmonaire,
orthostatique
bouffées de
ischémie
chaleur
Affections
toux, congestion
dyspnée,
syndrome
hyperventilatio
respiratoires,
nasale
encombrement des
d'apnée du
n, pneumonie
thoraciques et
voies respiratoires,
sommeil,
d'aspiration,
médiastinales
sifflements, douleur
congestion
dysphonie
pharyngolaryngée,
pulmonaire,
épistaxis
râles
Affections
douleur
gêne abdominale,
pancréatite,
occlusion
gastro-
abdominale,
gastro-entérite,
gonflement de
intestinale,
intestinales
vomissements,
dysphagie,
la langue,
iléus
nausées,
sécheresse buccale,
incontinence
constipation,
flatulence
fécale,
diarrhée,
fécalome,
dyspepsie,
chéilite
douleur dentaire
Affections
augmentation des
augmentation des
jaunisse
hépatobiliaires
transaminases
gamma-
glutamyltransférases
, augmentation des
enzymes hépatiques
Affections de
urticaire, prurit, rash, toxidermie,
syndrome de
la peau et du
alopécie, eczéma,
hyperkératose, Stevens-
tissu sous-
sécheresse cutanée, pellicules
Johnson/nécro
cutané
érythème, acné
lyse
épidermique
toxique, angio-
oedème,
décoloration
de la peau,
dermatite
séborrhéique
Affections
douleur musculo-
augmentation de la
rhabdomyolyse
posture
musculo-
squelettique,
créatine
, tuméfaction
anormale
squelettiques
douleur dorsale,
phosphokinase
articulaire
et
arthralgie
sanguine, spasmes
systémiques
musculaires, raideur
articulaire, faiblesse
musculaire, douleur
au niveau du cou
Affections du
incontinence
rétention
rein et des
urinaire, pollakiurie,
Classe de
Effet indésirable
systèmes
Fréquence
d'organes
Très
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Fréquence
fréquent
indéterminéea
voies urinaires
dysurie
Affections
syndrome de
gravidiques,
sevrage
puerpérales et
médicamenteu
périnatales
x néonatal
(voir
rubrique 4.6)
Affections des
aménorrhée,
dysfonctionnement
gêne
priapisme
organes de
galactorrhée
érectile, trouble de
mammaire,
reproduction
l'éjaculation, trouble
engorgement
et du sein
menstruele,
mammaire,
gynécomastie,
accroissement
dysfonctionnement
mammaire,
sexuel, douleur
écoulement
mammaire
vaginal
Troubles
fièvre, asthénie,
oedème de la face,
hypothermie,
diminution de
généraux et
fatigue, réaction
oedèmee,
frissons, soif,
la température
anomalies au
au site d'injection
augmentation de la
syndrome de
corporelle,
site
température
sevrage
nécrose au
d'administrati
corporelle,
médicamenteu
site d'injection,
on
démarche anormale, x, abcès au site ulcère au site
douleur thoracique,
d'injection,
d'injection
gêne thoracique,
cellulite au site
malaise, induration
d'injection,
kyste au site
d'injection,
hématome au
site d'injection
Lésions,
chute
intoxications
et
complications
liées aux
procédures
a.
La fréquence de ces effets indésirables est qualifiée comme « indéterminée » car ils n'ont pas été observés lors
d'essais cliniques portant sur le palmitate de palipéridone. Ils proviennent soit de rapports spontanés post-
commercialisation et la fréquence ne peut être déterminée, soit de données issues d'essais cliniques et/ou de rapports
post-commercialisation portant sur la rispéridone (quel e que soit la formulation) ou la palipéridone orale.
b.
Se référer à « Hyperprolactinémie » ci-dessous.
c.
Se référer à « Symptômes extrapyramidaux » ci-dessous.
d.
Dans les essais contrôlés versus placebo, un diabète a été rapporté chez 0,32 % des sujets traités par palipéridone
par rapport à un taux de 0,39 % dans le groupe placebo. L'incidence globale de tous les essais cliniques était de
0,65 % chez tous les sujets traités par palmitate de palipéridone.
e.
L'insomnie inclut : insomnie initiale, insomnie du milieu de la nuit ;
la convulsion inclut : crise de grand mal ;
l'oedème inclut : oedème généralisé, oedème périphérique, oedème prenant le godet ;
les troubles menstruels
incluent : menstruation retardée, menstruation irrégulière, oligoménorrhée.
Ef ets indésirables observés avec les formulations à base de rispéridone
Description des ef ets indésirables sélectionnés
Réaction anaphylactique
Rarement, des cas de réaction anaphylactique après l'injection de palipéridone ont été rapportés
pendant la période post-commercialisation chez les patients ayant précédemment toléré la rispéridone
orale ou la palipéridone orale (voir rubrique 4.4).
Réactions au site d'injection
L'ef et indésirable lié au site d'injection le plus fréquemment rapporté a été la douleur. La majorité de
ces réactions a été rapportée comme étant de sévérité légère à modérée. L'évaluation par les sujets de
la douleur au site d'injection, réalisée à l'aide d'une échelle visuelle analogique, tendait à diminuer en
fréquence et en intensité durant toute la période des études de phases I et I I avec la palipéridone. Les
injections dans le muscle deltoïde ont été perçues comme légèrement plus douloureuses que les
injections dans le muscle fessier. Les autres réactions au site d'injection ont été principalement
d'intensité faible et ont inclus induration (fréquent), prurit (peu fréquent) et nodules (rare).
Symptômes extrapyramidaux (SEP)
Les SEP incluaient une analyse combinée des termes suivants : parkinsonisme (incluant hypersécrétion
salivaire, raideur musculo-squelet ique, parkinsonisme, salivation, phénomène de la roue dentée,
bradykinésie, hypokinésie, faciès figé, tension musculaire, akinésie, rigidité de la nuque, rigidité
musculaire, démarche parkinsonienne, réflexe glabellaire anormal et tremblement de repos
parkinsonien), akathisie (incluant akathisie, impatiences, hyperkinésie et syndrome des jambes sans
repos), dyskinésie (dyskinésie, contractions musculaires, choréoathétose, athétose et myoclonie),
dystonie (incluant dystonie, hypertonie, torticolis, contractions musculaires involontaires, contracture
musculaire, blépharospasme, crise oculogyre, paralysie de la langue, spasme facial, laryngospasme,
myotonie, opisthotonos, spasme oropharyngé, pleurothotonos, spasme de la langue et trismus) et
tremblements. Il est à noter qu'un spectre plus large de symptômes est inclus, qui n'ont pas
nécessairement une origine extrapyramidale.
Prise de poids
Dans l'étude de 13 semaines comprenant la dose d'instauration de 150 mg, la proportion de sujets
présentant une prise de poids anormale 7 % a montré une tendance dose-dépendante, avec un taux
d'incidence de 5 % dans le groupe placebo par rapport à des taux de 6 %, 8 % et 13 % dans les
groupes palipéridone 25 mg, 100 mg et 150 mg, respectivement.
Pendant la période de transition/entretien de 33 semaines en ouvert de l'essai de prévention des
récidives à long terme, 12 % des sujets traités par palipéridone répondaient à ce critère (prise de poids
7 % depuis la phase en double aveugle jusqu'à la fin de l'étude) ; le changement de poids moyen
(ET) à partir du début de l'étude en ouvert était +0,7 (4,79) kg.
Hyperprolactinémie
Dans les essais cliniques, des augmentations médianes de la prolactine sérique ont été observées chez
les sujets des deux sexes qui ont reçu la palipéridone. Des ef ets indésirables pouvant suggérer une
augmentation des taux de prolactine (par exemple, aménorrhée, galactorrhée, troubles menstruels,
gynécomastie) ont été rapportés au total chez < 1 % des sujets.
Ef ets de classe
Des cas de thromboembolie veineuse, incluant des cas d'embolie pulmonaire et de thrombose veineuse
profonde, ont été rapportés avec les médicaments antipsychotiques (fréquence indéterminée).
Déclaration des ef ets indésirables suspectés
La déclaration des ef ets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout ef et indésirable suspecté via l'Agence fédérale des médicaments et des produits
de santé - Division Vigilance - Boîte Postale 97, 1000 BRUXELLES Madou - Site internet :
www.notifierunef etindesirable.be - e-mail : adr@afmps.be.
4.9.
Surdosage
Symptômes
En général, les signes et symptômes at endus sont ceux résultant d'une exacerbation des ef ets
pharmacologiques connus de la palipéridone, à savoir endormissement et sédation, tachycardie et
hypotension, allongement de l'intervalle QT et symptômes extrapyramidaux. Des torsades de pointes et
une fibrillation ventriculaire ont été rapportées chez un patient dans le contexte d'un surdosage en
palipéridone orale. En cas de surdosage aigu, l'implication possible de plusieurs médicaments doit être
prise en compte.
Prise en charge
La forme à libération prolongée du médicament et la longue demi-vie d'élimination de la palipéridone
doivent être prises en compte dans l'évaluation des besoins en traitement et du rétablissement. Il
n'existe pas d'antidote spécifique à la palipéridone. Des mesures de soutien générales doivent être
mises en place. Etablir et maintenir l'accès aux voies aériennes et assurer une oxygénation et une
ventilation adéquates.
Une surveillance cardiovasculaire doit débuter immédiatement et doit inclure un suivi
électrocardiographique en continu pour détecter d'éventuelles arythmies. Une hypotension et un
collapsus circulatoire doivent être traités par des mesures appropriées telles que la perfusion
intraveineuse de fluides et/ou d'agents sympathomimétiques. En cas de symptômes extrapyramidaux
sévères, des agents anticholinergiques doivent être administrés. Une supervision et un suivi rapprochés
doivent être poursuivis jusqu'au rétablissement du patient.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1.
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : psycholeptiques, autres antipsychotiques, code ATC : N05AX13.
Paliperidone Teva contient un mélange racémique de palipéridone (+) et (-).
Mécanisme d'action
histaminergiques H1 et alpha 2-adrénergiques. L'activité pharmacologique des énantiomères (+) et (-)
de la palipéridone est qualitativement et quantitativement comparable.
La palipéridone ne se lie pas aux récepteurs cholinergiques. Bien que la palipéridone soit un puissant
antagoniste D2, qui est considéré comme responsable de l'ef et bénéfique sur les symptômes positifs
de la schizophrénie, elle entraîne moins de catalepsie et diminue moins la motricité que les
neuroleptiques conventionnels. L'antagonisme sérotoninergique central dominant peut diminuer la
capacité de la palipéridone à induire des ef ets indésirables extrapyramidaux.
Ef icacité clinique
Traitement de la phase aiguë de la schizophrénie
L'ef icacité de la palipéridone dans le traitement de la phase aiguë de la schizophrénie a été établie au
cours de quatre études à court terme (une étude de 9 semaines et trois études de 13 semaines) en
double aveugle, randomisées, contrôlées versus placebo, à doses fixes chez des patients adultes en
rechute hospitalisés en phase aiguë et répondant aux critères DSM-IV de la schizophrénie. Les doses
fixes de palipéridone dans ces études ont été administrées aux jours 1, 8 et 36 dans l'étude de
9 semaines ainsi qu'au jour 64 dans les études de 13 semaines. Aucune couverture additionnelle avec
un antipsychotique oral n'a été requise pendant le traitement de la phase aiguë de la schizophrénie par
palipéridone. Le critère d'ef icacité principal a été défini comme la diminution des scores totaux à
l'échelle PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) comme indiqué dans le tableau ci-dessous.
L'échelle PANSS est un inventaire validé de plusieurs items portant sur cinq facteurs afin d'évaluer les
symptômes positifs, les symptômes négatifs, les pensées désorganisées, l'hostilité/l'excitation
incontrôlées et l'anxiété/la dépression. Le fonctionnement a été évalué en utilisant l'échelle PSP
(Personal and Social Performance). L'échelle PSP est une échelle validée notée par les cliniciens qui
mesure le fonctionnement personnel et social dans quatre domaines : les activités utiles à la société
(travail et études), les relations personnelles et sociales, l'autonomie et les comportements
perturbateurs et agressifs.
Dans une étude de 13 semaines (n = 636) comparant trois doses fixes de palipéridone (injection initiale
de 150 mg dans le muscle deltoïde suivie de 3 doses dans le muscle fessier ou deltoïde de
25 mg/4 semaines, 100 mg/4 semaines ou 150 mg mg/4 semaines) au placebo, les trois doses de
palipéridone ont été supérieures au placebo dans l'amélioration du score total à l'échelle PANSS. Dans
cet e étude, les groupes de traitement de 100 mg/4 semaines et 150 mg/4 semaines ont montré une
supériorité statistique par rapport au placebo sur l'échelle PSP, mais pas celui de 25 mg/4 semaines.
Ces résultats soutiennent l'ef icacité sur la durée totale du traitement et l'amélioration sur l'échelle
PANSS qui a été observée dès le jour 4 avec une différence significative par rapport au placebo dans
les groupes palipéridone 25 mg et 150 mg à partir du jour 8.
Les résultats des autres études ont fourni des résultats statistiquement significatifs en faveur de la
palipéridone, excepté pour la dose de 50 mg dans une étude (voir tableau ci-dessous).
Score total à l'échelle Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) pour la schizophrénie -- Variations
entre l'état initial et la dernière évaluation -- Données en LOCF dans les études R092670-SCH-201,
R092670-PSY-3003, R092670-PSY-3004 et R092670-PSY-3007 : analyse de l'efficacité primaire
Placebo
25 mg
50 mg
100 mg
150 mg
R092670-PSY-3007*
n = 160
n = 155
n = 161
n = 160
Moyenne à l'inclusion 86,8 (10,31)
86,9 (11,99)
86,2 (10,77)
88,4 (11,70)
(ET)
Variation moyenne (ET)
-2,9 (19,26)
-8,0 (19,90)
--
-11,6 (17,63)
-13,2 (18,48)
Valeur de p (vs.
--
0,034
< 0,001
< 0,001
placebo)
R092670-PSY-3003
n = 132
n = 93
n = 94
Moyenne à l'inclusion 92,4 (12,55)
89,9 (10,78)
90,1 (11,66)
92,2 (11,72)
(ET)
-4,1 (21,01)
--
-7,9 (18,71)
-11,0 (19,06)
-5,5 (19,78)
Variation moyenne (ET)
Valeur de p (vs.
--
0,193
0,019
placebo)
R092670-PSY-3004
n = 125
n = 129
n = 128
n = 131
Moyenne à l'inclusion 90,7 (12,22)
90,7 (12,25)
91,2 (12,02)
90,8 (11,70)
(ET)
-13,2 (20,14)
Variation moyenne (ET)
-7,0 (20,07)
-13,6 (21,45)
-16,1 (20,36)
--
Valeur de p (vs.
--
0,015
0,017
< 0,001
placebo)
R092670-SCH-201
n = 66
n = 63
n = 68
Moyenne à l'inclusion 87,8 (13,90)
88,0 (12,39)
85,2 (11,09)
(ET)
-5,2 (21,52)
-7,8 (19,40)
--
Variation moyenne (ET)
6,2 (18,25)
--
Valeur de p (vs.
--
0,001
< 0,0001
placebo)
* Dans l'étude R092670-PSY-3007, une dose d'instauration de 150 mg a été administrée à tous les
sujets des groupes de traitement par palipéridone au jour 1 suivie par la dose assignée par la suite.
Remarque : une variation négative du score indique une amélioration.
s
t
t
i
r
c
t
t
s
s
c
t
E
i
m
a
o
n
d
u
p
o
u
e
n
a
g
e
d
e
s
s
u
j
e
s
a
n
r
e
h
u
e
Placebo N = 156
Test du log-rank, valeur de p < 0,0001
Injection de palipéridone N = 156
Jours depuis la randomisation
Figure 1 : Courbe de Kaplan-Meier du délai avant rechute -- Analyse intermédiaire (analyse
intermédiaire en intention de traiter)
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumet re les
résultats d'études avec le médicament de référence contenant de la palipéridone dans tous les sous-
groupes de la population pédiatrique de schizophrénie. Voir rubrique 4.2 pour des informations
concernant l'usage pédiatrique.
5.2.
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption et distribution
Le palmitate de palipéridone est un ester de palmitate, prodrogue de la palipéridone. En raison de sa
solubilité extrêmement faible dans l'eau, le palmitate de palipéridone se dissout lentement après une
injection intramusculaire avant d'être hydrolysé en palipéridone et absorbé dans la circulation sanguine.
Après administration d'une dose unique par voie intramusculaire, les concentrations plasmatiques de
palipéridone augmentent graduellement pour at eindre des concentrations plasmatiques maximum à un
Tmax médian de 13 jours. La libération de la substance active démarre dès le jour 1 et dure au moins
4 mois.
Cmax a été inférieure à la dose proportionnalité pour les doses dépassant 50 mg. Le ratio moyen
pic/vallée à l'état d'équilibre pour une dose de 100 mg de palipéridone était de 1,8 après l'administration
dans le muscle fessier et de 2,2 après l'administration dans le muscle deltoïde. La demi-vie apparente
médiane de la palipéridone après l'administration de palipéridone en suspension injectable à libération
prolongée dans l'intervalle de doses 25­150 mg allait de 25 à 49 jours.
La biodisponibilité absolue du palmitate de palipéridone après l'administration de palipéridone en
suspension injectable à libération prolongée est de 100 %.
Après l'administration du palmitate de palipéridone, les énantiomères (+) et (-) de la palipéridone
s'interconvertissent, at eignant un ratio d'ASC (+) sur (-) d'environ 1,6­1,8.
La liaison aux protéines plasmatiques de la palipéridone racémique est de 74 %.
Biotransformation et élimination
Une semaine après l'administration d'une dose orale unique de 1 mg de 14C-palipéridone à libération
immédiate, 59 % de la dose a été excrétée sous forme inchangée dans les urines, indiquant que la
palipéridone n'est pas extensivement métabolisée au niveau hépatique. Environ 80 % de la radioactivité
administrée a été retrouvée dans les urines et 11 % dans les fèces. Quatre voies métaboliques ont été
identifiées in vivo, aucune d'entre elles ne concerne plus de 6,5 % de la dose : déalkylation,
hydroxylation, déshydrogénation et coupure du noyau benzisoxazole. Bien que les études in vitro
suggèrent un rôle du CYP2D6 et du CYP3A4 dans le métabolisme de la palipéridone, il n'existe pas de
preuve in vivo que ces isoenzymes jouent un rôle significatif dans le métabolisme de la palipéridone.
Les analyses de pharmacocinétique de population n'ont indiqué aucune différence notoire sur la
clairance apparente de la palipéridone après l'administration de palipéridone orale entre les
métaboliseurs rapides et les métaboliseurs lents des substrats du CYP2D6. Les études in vitro sur des
microsomes hépatiques humains ont montré que la palipéridone n'inhibe pas de façon substantielle le
métabolisme des médicaments métabolisés par les isoenzymes du cytochrome P450, incluant
CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 et CYP3A5.
Des études in vitro ont montré que la palipéridone était un substrat de la P-gp et un inhibiteur faible de
la P-gp à des concentrations élevées. Aucune donnée in vivo n'est disponible et la signification clinique
n'est pas connue.
I
njection de palmitate de palipéridone à action prolongée v ersus palipéridone orale à libération
prolongée
Paliperidone Teva est conçu pour délivrer la palipéridone sur une période mensuelle alors que la
palipéridone orale à libération prolongée est administrée quotidiennement. Le schéma initial de
Paliperidone Teva (150 mg/100 mg dans le muscle deltoïde aux jour 1/jour 8) a été établi afin
d'at eindre rapidement des concentrations de palipéridone à l'état d'équilibre lors de l'instauration du
traitement sans utiliser de couverture orale supplémentaire.
Insuf isance hépatique
La palipéridone n'est pas fortement métabolisée au niveau hépatique. Bien que la palipéridone n'ait pas
été étudiée chez les patients présentant une insuf isance hépatique, aucun ajustement posologique
n'est requis chez les patients présentant une insuf isance hépatique légère ou modérée. Dans une
étude sur la palipéridone orale chez des sujets présentant une insuf isance hépatique modérée
(classe B de Child-Pugh), les concentrations plasmatiques de la palipéridone libre étaient comparables
à celles des sujets sains. La palipéridone n'a pas été étudiée chez les patients présentant une
insuf isance hépatique sévère.
Insuf isance rénale
L'élimination d'une dose orale unique de 3 mg de palipéridone sous forme de comprimé à libération
prolongée a été étudiée chez des sujets présentant différents degrés de fonction rénale. L'élimination
de la palipéridone décroît avec la diminution de la clairance estimée de la créatinine. Chez les sujets
présentant une fonction rénale altérée, la clairance totale de la palipéridone était réduite de 32 % en
moyenne lors d'une insuf isance rénale légère (ClCr = 50 à < 80 mL/min), de 64 % lors d'une
insuf isance rénale modérée (ClCr = 30 à < 50 mL/min) et de 71 % lors d'une insuf isance rénale sévère
(ClCr = 10 à < 30 mL/min), ce qui correspondait à une augmentation moyenne de l'exposition (ASCinf)
de 1,5, 2,6 et 4,8 fois, respectivement, par rapport à des sujets sains. Sur la base d'un nombre limité
d'observations avec la palipéridone chez les sujets présentant une insuf isance rénale légère et de
simulations pharmacocinétiques, une réduction de dose est recommandée (voir rubrique 4.2).
Personnes âgées
L'analyse pharmacocinétique de population n'a pas mis en évidence de différences pharmacocinétiques
liées à l'âge.
Indice de masse corporelle (IMC)/poids corporel
Des études pharmacocinétiques sur le palmitate de palipéridone ont montré des concentrations
plasmatiques de palipéridone légèrement plus faibles (10 à 20 %) chez les patients en surpoids ou
obèses par rapport aux patients dont le poids était normal (voir rubrique 4.2).
Origine ethnique
Une analyse de pharmacocinétique de population sur les données d'études menées avec la
palipéridone orale n'a pas mis en évidence de différences liées à l'origine ethnique sur la
pharmacocinétique de la palipéridone après administration de palipéridone.
Sexe
Aucune différence cliniquement significative n'a été observée entre les hommes et les femmes.
Tabagisme
prolongée a montré une exposition à la palipéridone légèrement plus faible chez les fumeurs que chez
les non-fumeurs. Il est peu probable que la différence soit cliniquement significative.
5.3.
Données de sécurité préclinique
Les études toxicologiques à doses répétées réalisées avec le palmitate de palipéridone (formulation
mensuelle) injecté par voie intramusculaire et la palipéridone administrée oralement chez le rat et le
chien ont montré des ef ets principalement pharmacologiques, tels que la sédation, et des ef ets sur les
glandes mammaires et l'appareil génital médiés par la prolactine. Chez les animaux traités avec le
palmitate de palipéridone, une réaction inflammatoire a été observée au niveau du site d'injection
intramusculaire. La formation d'abcès est survenue occasionnellement.
Au cours des études de reproduction chez le rat avec la rispéridone orale, qui est largement convertie
en palipéridone chez le rat et l'Homme, des ef ets indésirables ont été observés sur le poids de
naissance et la survie des progénitures. Aucune embryotoxicité ou malformation n'a été observée après
l'administration intramusculaire du palmitate de palipéridone à des rates gravides jusqu'à la dose la plus
élevée (160 mg/kg/jour), correspondant à 4,1 fois l'exposition chez l'Homme à la dose maximale
recommandée de 150 mg. D'autres antagonistes dopaminergiques, lorsqu'ils ont été administrés à des
animaux gravides, ont entraîné des ef ets délétères sur les capacités d'apprentissage et le
développement moteur des progénitures.
Le palmitate de palipéridone et la palipéridone n'ont pas été génotoxiques. Au cours d'études de
cancérogénèse orale réalisées avec la rispéridone chez le rat et la souris, des augmentations de
l'incidence des adénomes hypophysaires (souris), des adénomes du pancréas endocrine (rat), et de la
glande mammaire (chez les deux espèces) ont été observées. Le potentiel cancérogène du palmitate
de palipéridone injecté par voie intramusculaire a été évalué chez le rat. Une augmentation
statistiquement significative des adénocarcinomes des glandes mammaires chez les rats femelles à 10,
30 et 60 mg/kg/mois a été observée. Les rats mâles ont montré une augmentation statistiquement
significative des adénomes et des carcinomes des glandes mammaires à 30 et 60 mg/kg/mois, ce qui
correspond à 1,2 et 2,2 fois l'exposition chez l'Homme à la dose maximale recommandée de 150 mg.
Ces tumeurs peuvent être liées à un antagonisme D2 dopaminergique prolongé et à une
hyperprolactinémie. La signification de ces données tumorales chez les rongeurs en termes de risque
pour l'espèce humaine est inconnue.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1.
Liste des excipients
Polysorbate 20
Macrogol 4000
Acide citrique monohydraté
Phosphate disodique
Dihydrogénophosphate de sodium monohydraté
Hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH)
Eau pour préparations injectables.
6.2.
Incompatibilités
6.3.
Durée de conservation
2 ans
6.4.
Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5.
Nature et contenu de l'embal age extérieur
Seringue préremplie (copolymère d'oléfine cyclique) munie d'un bouchon-piston, d'une valve antiretour
et d'un capuchon (caoutchouc bromobutyle) avec une aiguille de sécurité de 11/2 pouce 22 G
(38,1 mm × 0,72 mm) et une aiguille de sécurité de 1 pouce 23 G (25,4 mm × 0,64 mm).
Chaque boîte contient 1 seringue préremplie et 2 aiguilles.
Coffret d'initiation du traitement :
Chaque cof ret contient 1 conditionnement de Paliperidone Teva 150 mg et 1 conditionnement de
Paliperidone Teva 100 mg.
6.6.
Précautions particulières d'élimination et de manipulation
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Teva Pharma Belgium S.A.
Laarstraat 16
B-2610 Wilrijk
8. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Paliperidone Teva 25 mg : BE587875
Paliperidone Teva 50 mg : BE587884
Paliperidone Teva 75 mg : BE587893
Paliperidone Teva 100 mg : BE587902
Paliperidone Teva 150 mg : BE587911
Cof ret d'initiation du traitement (150 mg & 100 mg): BE587920
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 29/07/2021
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE