Palladia 10 mg
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET DIERGENEESMIDDEL
Palladia 10 mg film-omhulde tabletten voor honden
Palladia 15 mg film-omhulde tabletten voor honden
Palladia 50 mg film-omhulde tabletten voor honden
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Werkzaam bestanddeel:
Elke film-omhulde tablet bevat toceranib fosfaat, overeenkomend met 10 mg, 15 mg of 50 mg
toceranib.
Hulpstof(fen):
Zie rubriek 6.1 voor de volledige lijst van hulpstoffen.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Film-omhulde tabletten.
Palladia 10 mg: ronde, blauwgekleurde tabletten
Palladia 15 mg: ronde, oranjegekleurde tabletten
Palladia 50 mg: ronde, roodgekleurde tabletten
Elke tablet is gemerkt met de sterkte (10, 15 of 50) aan de ene zijde, de achterzijde is oningevuld.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Doeldiersoort(en)
Honden
4.2
Indicatie(s) voor gebruik met specificatie van de doeldiersoort(en)
Behandeling van niet-operabele, Patnaik graad II (intermediaire graad) of III (hoge graad),
recidiverende mastceltumoren van de huid bij honden.
4.3
Contra-indicaties
Niet gebruiken bij drachtige of lacterende teven of bij honden die bedoeld zijn om mee te fokken.
Niet gebruiken bij overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of één van de hulpstoffen.
Niet gebruiken bij honden, jonger dan 2 jaar of met een lichaamsgewicht van minder dan 3 kg.
Niet gebruiken bij honden met gastro-intestinale bloedingen.
4.4
Speciale waarschuwingen voor elke diersoort waarvoor het diergeneesmiddel bestemd is
Voor elke mastceltumor die te behandelen is door middel van een operatie, dient operatie de eerste
keuze van behandeling te zijn.
4.5
Speciale voorzorgsmaatregelen bij gebruik
Speciale voorzorgsmaatregelen voor gebruik bij dieren
De honden dienen zorgvuldig gecontroleerd te worden. Verlaging van de dosis en/of het onderbreken
van de dosering kan nodig zijn om bijwerkingen te reguleren. De behandeling dient gedurende de
2
eerste zes weken wekelijks opnieuw beoordeeld te worden en daarna elke zes weken of met intervallen
die geschikt geacht worden door de dierenarts. Bij de evaluaties dienen de klinische symptomen die
gemeld zijn door de eigenaar van het dier te worden beoordeeld.
Om de tabel voor het aanpassen van de dosering op de juiste manier te gebruiken, wordt aanbevolen
om een complete bloedceltelling, serum chemie bepaling en urine analyse uit te voeren voor de
aanvang van de behandeling en ongeveer een maand na het begin van de behandeling en vervolgens
met intervallen van ongeveer zes weken of zoals bepaald door de dierenarts. De periodieke controle
van de laboratoriumwaarden dient uitgevoerd te worden aan de hand van de klinische symptomen en
de toestand van het dier en de resultaten van de laboratoriumwaarden bij eerdere bezoeken.
De veiligheid van Palladia werd geëvalueerd bij honden met een mastceltumor met het volgende:
•
absolute neutrofielentelling >1500/microliter
•
hematocriet >25%
•
bloedplaatjestelling >75.000/microliter
•
ALT of AST <3 x bovenste grens van de normaalwaarde
•
Bilirubine <1,25 x bovenste grens van de normaalwaarde
•
Creatinine <2,5 mg/dl
•
Bloed ureum stikstof <1,5 x bovenste grens van de normaalwaarde
Palladia kan vasculaire dysfunctie veroorzaken die kan leiden tot oedeem en trombo-embolie, inclusief
pulmonaire trombo-embolie. Staak de behandeling totdat de klinische verschijnselen en klinische
pathologie genormaliseerd zijn. Voordat een operatie uitgevoerd wordt, dient de behandeling
gedurende tenminste 3 dagen onderbroken te worden om zeker te zijn van vasculaire homeostase.
Als er een systemische mastocytose aanwezig is, dient een standaard preventieve behandeling
ingesteld te worden (bv. H-1 en H-2 blokkers) voordat er met Palladia begonnen wordt, om een
klinisch significante mastceldegranulatie en daaruit voortkomende potentieel ernstige systemische
bijwerkingen te vermijden of te minimaliseren.
Palladia is geassocieerd met diarree of gastro-intestinale bloedingen die ernstig kunnen zijn en een
directe behandeling vereisen. Onderbreking van de dosering en verlaging van de dosis kunnen nodig
zijn, afhankelijk van de ernst van de klinische symptomen.
In zeldzame gevallen traden ernstige en soms fatale gastro-intestinale complicaties op, inclusief
gastro-intestinale perforatie, bij honden die behandeld werden met Palladia (zie rubriek 4.6). Indien de
verdenking bestaat op gastro-intestinale ulceratie, al dan niet veroorzaakt door Palladia of door
mastceltumordegranulatie, dient de toediening van Palladia gestaakt te worden en een passende
behandeling ingesteld te worden.
Toceranib wordt gemetaboliseerd in de lever en aangezien studies betreffende de effecten bij nier- of
leverbeschadiging ontbreken, dient het met voorzichtigheid gebruikt te worden bij honden met een
leveraandoening.
De behandeling dient blijvend gestaakt te worden als ernstige bijwerkingen zich opnieuw voordoen of
aanwezig blijven ondanks een passende ondersteunende zorg en verlaging van de dosis zoals
beschreven in de onderstaande tabel.
3
Aanpassing dosering, gebaseerd op klinische symptomen/pathologie
Klinische symptomen/pathologie
Anorexie
< 50% voedselopname ≥2 dagen
Aanpassing dosering*
Behandeling onderbreken en een verandering van
dieet instellen ± ondersteunende behandeling totdat de
voedselopname verbetert, daarna de dosis verlagen
met 0,5 mg/kg.
Dosering handhaven en ondersteunende behandeling
instellen.
Behandeling onderbreken tot ontlasting weer vorm
heeft en ondersteunende behandeling instellen, daarna
de dosis verlagen met 0,5 mg/kg.
Diarree
<4 x waterige ontlasting/dag, < 2 dagen of
slappe ontlasting
>4 x waterige ontlasting/dag, of ≥ 2 dagen
Gastro-intestinale bloeding
Vers bloed in de ontlasting of zwarte teerachtige Behandeling onderbreken en ondersteunende
ontlasting >2 dagen of vrij bloed of
behandeling instellen tot alle klinische symptomen
bloedstolsels in de ontlasting
van bloed in de ontlasting opgelost zijn, daarna de
dosis verlagen met 0,5 mg/kg.
Hypoalbuminemie (albumine)
Albumine < 1,5 g/dl
Behandeling onderbreken totdat > 1,5 g/dl en
klinische symptomen normaal, daarna de dosis
verlagen met 0,5 mg/kg.
Neutropenie (neutrofielen telling)
>1000/µl
Dosering handhaven
<1000/µl of koorts door neutropenie of infectie Behandeling onderbreken tot >1000/µl en klinische
symptomen normaal, daarna de dosis verlagen met 0,5
mg/kg.
Anemie (hematocriet)
>26%
Dosering handhaven
≤26%
Behandeling onderbreken tot >26%, daarna de dosis
verlagen met 0,5 mg/kg.
Hepatische Toxiciteit (ALT, AST)
Dosering handhaven; staak het gebruik van
>1x–3x bovenste grens van de normaalwaarde
hepatotoxische middelen (indien deze gebruikt
werden).
>3x bovenste grens van de normaalwaarde
Behandeling onderbreken tot ≤3x bovenste grens van
de normaalwaarde, staak het gebruik van
hepatotoxische middelen (indien deze gebruikt
werden), daarna de dosis verlagen met 0,5 mg/kg.
Renale toxiciteit (creatinine)
<1,25 x bovenste grens van de normaalwaarde
Dosering handhaven
Behandeling onderbreken tot <1,25 x bovenste grens
≥1,25 x bovenste grens van de normaalwaarde
van de normaalwaarde, daarna de dosis verlagen met
0,5 mg/kg.
Gelijktijdig anemie, azotemie, hypoalbuminemie en hyperfosfatemie
Behandeling 1 tot 2 weken onderbreken totdat de waarden verbeterd zijn en albumine > 2,5 g/dl, daarna
de dosis verlagen met 0,5 mg/kg.
* Een verlaging van de dosis met 0,5 mg/kg is een verlaging van 3,25 mg/kg tot 2,75 mg/kg of van
2,75 mg/kg tot 2,25 mg/kg. De dosis mag niet < 2,2 mg/kg zijn.
4
Speciale voorzorgsmaatregelen te nemen door de persoon die het diergeneesmiddel aan de dieren
toedient
Palladia kan de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid en de embryonale/foetale ontwikkeling
schaden. Vermijd huidcontact met tabletten, feces, urine en braaksel van behandelde honden. De
tabletten dienen in zijn geheel toegediend te worden en niet te worden gebroken of fijngemaakt. Als de
hond een gebroken tablet uitspuugt na kauwen, dient de tablet weggegooid te worden. Was de handen
grondig met water en zeep na hanteren van het diergeneesmiddel en na het opruimen van braaksel,
urine of feces van behandelde honden.
Zwangere vrouwen dienen Palladia niet routinematig toe te dienen en contact met braaksel, urine of
feces van behandelde honden en met gebroken of vochtig geworden Palladia tabletten te vermijden.
Innemen van Palladia kan schadelijk zijn voor kinderen. Kinderen mogen niet in contact komen met
het diergeneesmiddel. Houd kinderen weg van feces, urine of braaksel van behandelde honden.
Na accidentele ingestie van dit diergeneesmiddel kunnen zich gastro-intestinale problemen voordoen,
zoals braken en diarree. In geval van accidentele ingestie, dient onmiddellijk een arts te worden
geraadpleegd en de bijsluiter of het etiket te worden getoond.
4.6
Bijwerkingen (frequentie en ernst)
Resultaten van de klinische veldstudie, waarbij 151 behandelde en placebo-behandelde honden
betrokken waren, toonden aan dat de klinische symptomen van de ziekte (mastceltumor) en de aan de
behandeling gerelateerde bijwerkingen van zeer overeenkomstige aard waren.
Zeer vaak (meer dan 1 op de 10 behandelde dieren vertonen bijwerkingen)
Mild tot matig:
•
Diarree, neutropenie, gewichtsverlies, bloed in de feces/hemorrhagische diarree/gastro-
intestinale bloedingen, anorexie, lethargie, braken, kreupelheid/musculoskeletale
aandoeningen, dehydratie, dermatitis, pruritus, verhoogd alanine aminotransferase,
trombocytopenie, verlaagd albumine, verlaagde hematocriet.
Vaak (meer dan 1 maar minder dan 10 van de 100 behandelde dieren)
Ernstig:
•
Braken, diarree, anorexie, lethargie, dehydratie, pyrexie, bloed in de feces/hemorrhagische
diarree/gastro-intestinale bloedingen, ulceratie van het duodenum, misselijkheid, septicaemie,
necrose van de huid, gewichtsverlies, verhoogd alanine aminotransferase, verlaagde
hematocriet.
Mild tot matig:
•
Plaatselijke of algehele pijn, misselijkheid, versnelde ademhaling, polydipsie, flatulentie,
pyrexie, depigmentatie van de neus, veranderingen in de vachtkleur, alopecia,
urineweginfecties, verhoogd bilirubine, verhoogd creatinine.
Soms (meer dan 1 maar minder dan 10 van de 1.000 behandelde dieren)
•
Ernstige kreupelheid/musculoskeletale aandoeningen.
•
Ernstige circulatoire shock.
•
Er waren twee sterfgevallen waarbij er mogelijk een verband was met de behandeling. Bij de
ene hond wezen pathologische bevindingen op vasculaire trombose met diffuse intravasale
stolling (DIS) en pancreatitis. De andere hond stierf aan een maagperforatie.
•
Er waren nog twee sterfgevallen, het verband met de behandeling kon echter niet vastgesteld
worden.
5
•
Twee honden kregen een neusbloeding die niet geassocieerd was met trombocytopenie.
Een andere hond kreeg een neusbloeding met gelijktijdig diffuse intravasale stolling.
•
Drie honden hadden epilepsie-achtige activiteit, verband met de behandeling kon echter niet
vastgesteld worden.
4.7
Gebruik tijdens dracht, lactatie of leg
Niet gebruiken bij drachtige of lacterende teven of bij honden die bedoeld zijn om mee te fokken (zie
rubriek 4.3). Van andere verbindingen in deze anti-angiogenetische klasse van anti-neoplastische
middelen is bekend dat ze een toename geven van embryo-sterfte en foetale afwijkingen. Daar
angiogenese een kritiek onderdeel van de embryonale en foetale ontwikkeling is, zal te verwachten
zijn dat remming van de angiogenese na toediening van Palladia zal resulteren in ongunstige gevolgen
voor de drachtigheid van de teef.
4.8
Interactie met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen interactiestudies uitgevoerd met toceranib. Er is geen informatie beschikbaar met
betrekking tot potentiële kruisresistentie met andere cytostatische diergeneesmiddelen.
Daar toceranib waarschijnlijk voor een groot gedeelte in de lever geëlimineerd wordt, dient de
combinatie met andere substanties die remming van leverenzymen kunnen induceren met
voorzichtigheid gebruikt te worden.
Het is niet bekend in hoeverre toceranib de eliminatie van andere substanties kan beïnvloeden.
Gebruik niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen met voorzichtigheid in combinatie met
Palladia, vanwege een verhoogd risico op gastro-intestinale ulceratie of perforatie.
4.9
Dosering en toedieningsweg
Voor oraal gebruik.
De tabletten kunnen met of zonder voedsel toegediend worden.
De aanbevolen aanvangsdosis is 3,25 mg toceranib/kg lichaamsgewicht, eens per twee dagen
toegediend (zie Doseringstabel voor details).
De toe te dienen dosis dient gebaseerd te zijn op veterinaire beoordelingen, die de eerste zes weken
wekelijks uitgevoerd worden en daarna elke zes weken. De duur van de behandeling is afhankelijk van
de reactie op de behandeling. De behandeling dient voortgezet te worden als de aandoening stabiel is
of als er een gedeeltelijke of volledige respons is, vooropgesteld dat het diergeneesmiddel voldoende
goed getolereerd wordt. In geval van progressie van de tumor is het onwaarschijnlijk dat de
behandeling succesvol zal zijn en dient deze herzien te worden.
6
DOSERINGSTABEL: PALLADIA TABLETTEN VOOR 3,25 MG/KG
LICHAAMSGEWICHT
Lichaamsgewicht
van de hond (kg)
5,0* – 5,3
5,4 – 6,9
7,0 – 8,4
8,5 – 10,0
10,1 – 11,5
11,6 – 13,0
13,1 – 14,6
14,7 – 16,1
16,2 – 17,6
17,7 – 19,2
19,3 – 20,7
20,8 – 23,0
23,1 – 26,9
27,0 – 29,9
30,0 – 32,3
32,4 – 34,6
34,7 – 36,1
36,2 – 38,4
38,5 – 43,0
43,1 – 47,6
47,7 – 49,9
50,0 – 51,5
51,6 – 53,8
53,9 – 58,4
58,5 – 63,0*
Aantal tabletten
15 mg
(oranje)
1
plus
plus
plus
1
2
1
2
3
1
1
1
2
2
3
1
1
2
2
1
1
2
2
plus
3
1
plus
plus
plus
plus
plus
plus
plus
plus
plus
plus
plus
plus
plus
1
1
1
1
1
2
2
2
2
2
3
3
3
3
3
4
10 mg
(blauw)
2
1
2
1
50 mg
(rood)
* het aantal tabletten dat nodig is voor honden van minder dan 5,0 kg of meer dan 63 kg
lichaamsgewicht, dient berekend te worden op basis van het doseringsvoorschrift van 3,25 mg/kg.
Aanpassing/reductie dosering
Om de bijwerkingen te reguleren, kan de dosis gereduceerd worden tot 2,75 mg/kg lichaamsgewicht of
verder tot 2,25 mg/kg lichaamsgewicht, eens per twee dagen toegediend, of de behandeling kan tot 2
weken onderbroken worden (zie tabel Aanpassing dosering in rubriek 4.5).
4.10 Overdosering (symptomen, procedures in noodgevallen, antidota), indien noodzakelijk
Verschijnselen van overdosering werden waargenomen in een toxiciteitsstudie, uitgevoerd bij gezonde
volwassen Beagles die behandeld werden met 2 mg/kg, 4 mg/kg of 6 mg toceranib/kg eenmaal per
twee dagen gedurende 13 opeenvolgende weken zonder onderbreking van de dosering. Toceranib
werd goed verdragen bij 2 mg/kg terwijl bijwerkingen werden waargenomen bij sommige honden die
behandeld werden met 4 mg/kg zodat een NOAEL niet vastgesteld kon worden.
De honden in de groep die om de dag 6 mg/kg kreeg, vertoonden de meeste bijwerkingen, waaronder
een verminderde voedselopname en gewichtsverlies. Sporadisch voorkomende dosis-gerelateerde
kreupelheid, stijfheid, zwakte en pijn in de ledematen verdwenen vanzelf zonder behandeling. Anemie
en neutropenie en eosinopenie waren dosis-gerelateerd. Twee honden (6 mg/kg) werden na ongeveer 3
weken geëuthanaseerd in verband met klinische toxiciteit, samenhangend met de behandeling,
begonnen met een verminderde voedselopname en melena en culminerend in anorexie,
gewichtsverlies en hematochezie.
7
De organen die hoofdzakelijk het doelwit waren van de toxiciteit waren het maag-darmkanaal, het
beenmerg, de gonaden en het musculo-skeletale stelsel.
In geval van bijwerkingen na overdosering dient de behandeling onderbroken te worden tot ze
verdwenen zijn en daarna weer hervat te worden met de aanbevolen therapeutische dosis. Zie rubriek
4.4, 4.5 en 4.9 voor richtlijnen voor aanpassing van de dosering.
4.11 Wachttijd
Niet van toepassing.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacotherapeutische groep: Anti-neoplastische agentia – Andere proteïne-kinase inhibitoren
ATCvet code: QL01EX90
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Toceranib is een klein-moleculaire, multi-kinase inhibitor, die zowel een directe anti-tumor als een
anti-angiogenese werking heeft. Toceranib remt selectief de tyrosine kinase activiteit van verscheidene
leden van de “split kinase receptor tyrosine kinase (RTK)” familie, waarvan sommige betrokken zijn
bij tumorgroei, pathologische angiogenese en metastatische progressie van kanker. In zowel
biochemische als cellulaire onderzoeken remt toceranib de activiteit van Flk-1/KDR tyrosine kinase
(vasculair endotheliale groeifactor receptor, VEGFR2), bloedplaatjes-afhankelijke groeifactor receptor
(PDGFR) en stamcelfactor receptor (c-Kit). Toceranib oefent in vitro een anti-proliferatief effect uit
op endotheel cellen. Toceranib induceert het stoppen van de celcyclus en de daarop volgende apoptose
in tumorcellijnen door expressie van activerende mutaties in de split-kinase RTK, c-Kit.
Mastceltumorgroei bij de hond wordt vaak aangestuurd door een activerende mutatie in c-Kit.
De werkzaamheid en veiligheid van Palladia orale tabletten voor de behandeling van mastceltumoren
werden bepaald in een gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde, dubbel-blinde, multicenter klinische
veldstudie met 151 honden met een Patnaik graad II of III recidiverende mastceltumor van de huid,
met of zonder betrokkenheid van de regionale lymfklier. De studie omvatte een dubbel-blind placebo-
gecontroleerde fase van 6 weken, gevolgd door een ongeblindeerde fase waarin alle honden Palladia
ontvingen voor een gemiddelde duur van 144 dagen.
Met Palladia behandelde honden vertoonden een significant grotere objectieve mate van respons
(37,2%) vergeleken met honden die met een placebo behandeld waren (7,9%). Na 6 weken behandelen
werd een complete respons bij 8,1% en een partiële respons bij 29,1% van de met Palladia behandelde
honden waargenomen. Er was ook een significant voordeel van Palladia boven placebo wat betreft het
secundaire werkzaamheids-eindpunt, de tijdsduur tot progressie van de tumor (TTP). De mediaan voor
TTP voor met Palladia behandelde honden was 9 tot 10 weken en voor met een placebo behandelde
honden 3 weken.
Honden die drager waren van wild-type c-kit en honden die drager waren van gemuteerde c-kit
vertoonden een significant betere respons op de behandeling dan op de placebo.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Bij een regime van 3,25 mg toceranib/kg lichaamsgewicht oraal toegediend als tablet, om de dag
gedurende 2 weken (7 doses), werden de volgende farmacokinetische parameters voor toceranib in
plasma van gezonde Beagles vermeld: eliminatie halfwaardetijd (t
1/2
) 17,2 ± 3,9 uur, tijd tot de
maximum plasma concentratie (T
max
) ongeveer 6,2 ± 2,6 uur, maximum plasma concentratie (C
max
)
8
ongeveer 108 ± 41 ng/ml, minimum plasma concentratie (C
min
) 18,7 ± 8,3 ng/ml en de “area under the
plasma concentration time-curve” (AUC
0-48
) 2640 ± 940 ng·uur/ml.
Toceranib is in hoge mate eiwit-gebonden, tussen 91% en 93%. De absolute biologische
beschikbaarheid van toceranib bij orale dosering van 3,25 mg/kg werd bepaald op 86%.
Er werd een lineaire farmacokinetiek waargenomen, ongeacht de wijze van toediening, bij doses tot 5
mg/kg, tweemaal daags toegediend. In een
in-vitro
studie werd toceranib bij honden en katten primair
gemetaboliseerd naar het N-oxide derivaat. Er zijn geen
in vivo
gegevens met betrekking tot het lever
metabolisme bij honden. Er werden
in vivo
geen verschillen in farmacokinetiek waargenomen tussen
de geslachten. Na orale toediening van toceranib fosfaat wordt ongeveer 92% van het toegediende
middel uitgescheiden in de feces en 7% in de urine.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Tablet kern
Lactose monohydraat
Microkrystallijne cellulose
Magnesium stearaat
Silica, colloïdaal watervrij
Crospovidon
Tablet coating:
Palladia 10 mg tabletten:
Macrogol, Titaniumdioxide (E171), Lactose monohydraat, Triacetine, Hypromellose, Indigo
Carmine Lake (E132)
Palladia 15 mg tabletten:
Macrogol, Titaniumdioxide (E171), Lactose monohydraat, Triacetine, Hypromellose, Sunset
Yellow Lake (E110), IJzer-oxide rood (E172)
Palladia 50 mg tabletten:
Macrogol, Titaniumdioxide (E171), Lactose monohydraat, Triacetine, Hypromellose, Talk,
IJzer-oxide rood (E172)
6.2
Belangrijke onverenigbaarheden
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheidstermijn
Houdbaarheid van het diergeneesmiddel in de verkoopverpakking: 3 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Dit diergeneesmiddel vereist geen speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren.
6.5
Aard en samenstelling van de primaire verpakking
Kartonnen doos met vier aluminium-PVC kindveilige blister verpakkingen, elke blister bevat 5 film-
omhulde tabletten.
Palladia film-omhulde tabletten zijn verkrijgbaar in sterktes van 10 mg, 15 mg en 50 mg.
9
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen van niet-gebruikte
diergeneesmiddelen of afvalmateriaal voortkomend uit het gebruik van het
diergeneesmiddel
Ongebruikte diergeneesmiddelen of restanten hiervan dienen in overeenstemming met de lokale
vereisten te worden verwijderd.
7.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Zoetis Belgium SA
Rue Laid Burniat 1
1348 Louvain-la-Neuve
BELGIË
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/2/09/100/001 (10 mg tabletten)
EU/2/09/100/002 (15 mg tabletten)
EU/2/09/100/003 (50 mg tabletten)
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/ VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste vergunningverlening: 23/09/2009
Datum van laatste verlenging:
31/07/2014
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit diergeneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenagentschap (http://www.ema.europa.eu/).
VERBODSMAATREGELEN TEN AANZIEN VAN DE VERKOOP, DE LEVERING EN/OF
HET GEBRUIK
Niet van toepassing.
10
BIJLAGE II
A.
B.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
HET GEBRUIK
VERMELDING VAN DE MAXIMUMWAARDEN VOOR RESIDUEN (MRLs)
C.
11
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Pfizer Italia s.r.l.
Località Marino del Tronto
63100 Ascoli Piceno (AP)
ITALIË
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN HET
GEBRUIK
Diergeneesmiddel op voorschrift.
C.
VERMELDING VAN DE MAXIMUMWAARDEN VOOR RESIDUEN (MRLs)
Niet van toepassing.
12
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
13
A. ETIKETTERING
14
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Kartonnen doos/tabletten
1.
BENAMING VAN HET DIERGENEESMIDDEL
Palladia 10 mg film-omhulde tabletten voor honden
Palladia 15 mg film-omhulde tabletten voor honden
Palladia 50 mg film-omhulde tabletten voor honden
toceranib
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 10 mg toceranib (als toceranib fosfaat)
Elke tablet bevat 15 mg toceranib (als toceranib fosfaat)
Elke tablet bevat 50 mg toceranib (als toceranib fosfaat)
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Film-omhulde tabletten
4.
VERPAKKINGSGROOTTE
20 tabletten
5.
DOELDIERSOORT(EN) WAARVOOR HET DIERGENEESMIDDEL BESTEMD IS
Honden
6.
INDICATIE(S)
7.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Lees vóór gebruik de bijsluiter.
8.
WACHTTIJD
9.
SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NOODZAKELIJK
Lees vóór gebruik de bijsluiter.
15
10.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
11.
BIJZONDERE BEWAARVOORSCHRIFTEN
12.
SPECIALE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE DIERGENEESMIDDELEN OF EVENTUELE RESTANTEN HIERVAN
Verwijdering: Lees de bijsluiter.
VERMELDING “UITSLUITEND VOOR DIERGENEESKUNDIG GEBRUIK” EN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET
GEBRUIK, INDIEN VAN TOEPASSING
13.
Uitsluitend voor diergeneeskundig gebruik.
Uitsluitend op diergeneeskundig voorschrift.
VERMELDING “BUITEN HET ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN BEWAREN”
14.
Buiten het zicht en bereik van kinderen bewaren.
15.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Zoetis Belgium SA
Rue Laid Burniat 1
1348 Louvain-la-Neuve
BELGIË
16.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/2/09/100/001
EU/2/09/100/002
EU/2/09/100/003
17.
Lot
PARTIJNUMMER FABRIKANT
16
MINIMALE GEGEVENS DIE OP DE BLISTERVERPAKKING OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
{Alu/PVC/Blisters}
1.
BENAMING VAN HET DIERGENEESMIDDEL
Palladia 10 mg tabletten voor honden
Palladia 15 mg tabletten voor honden
Palladia 50 mg tabletten voor honden
toceranib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Zoetis
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
VERMELDING “UITSLUITEND VOOR DIERGENEESKUNDIG GEBRUIK”
Uitsluitend voor diergeneeskundig gebruik.
17
B. BIJSLUITER
18
BIJSLUITER
Palladia 10 mg film-omhulde tabletten voor honden
Palladia 15 mg film-omhulde tabletten voor honden
Palladia 50 mg film-omhulde tabletten voor honden
1.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN EN DE FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE, INDIEN VERSCHILLEND
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Zoetis Belgium SA
Rue Laid Burniat 1
1348 Louvain-la-Neuve
BELGIË
Fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte:
Pfizer Italia s.r.l.
Località Marino del Tronto
63100 Ascoli Piceno (AP)
ITALIË
2.
BENAMING VAN HET DIERGENEESMIDDEL
Palladia 10 mg film-omhulde tabletten voor honden
Palladia 15 mg film-omhulde tabletten voor honden
Palladia 50 mg film-omhulde tabletten voor honden
toceranib
3.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) EN OVERIGE BESTANDDE(E)L(EN)
Elke film-omhulde tablet bevat toceranib fosfaat, overeenkomend met 10 mg, 15 mg of 50 mg
toceranib als werkzaam bestanddeel.
Elke tablet bevat ook lactose monohydraat, microkristallijne cellulose, magnesium stearaat, colloïdaal
silica watervrij en crospovidon.
Palladia zijn ronde tabletten en hebben een gekleurd filmomhulsel om het risico op blootstelling te
minimaliseren en te helpen bij het herkennen van de juiste tabletsterkte.
Palladia 10 mg: blauw
Palladia 15 mg: oranje
Palladia 50 mg: rood
4.
INDICATIE(S)
Behandeling van niet-operabele, Patnaik graad II (intermediaire graad) of III (hoge graad),
recidiverende mastceltumoren van de huid bij honden.
19
5.
CONTRA-INDICATIES
Niet gebruiken bij drachtige of lacterende teven of bij honden die bedoeld zijn om mee te fokken.
Niet gebruiken bij overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of één van de hulpstoffen.
Niet gebruiken bij honden, jonger dan 2 jaar of met een lichaamsgewicht van minder dan 3 kg.
Niet gebruiken bij honden met gastro-intestinale bloedingen. Uw dierenarts zal u adviseren indien dit
het geval is bij uw hond.
6.
BIJWERKINGEN
Resultaten van de klinische veldstudie, waarbij 151 behandelde en placebo-behandelde honden
betrokken waren, toonden aan dat de klinische symptomen van de ziekte (mastceltumor) en de aan de
behandeling gerelateerde bijwerkingen van zeer overeenkomstige aard waren.
Enkele zeer vaak voorkomende bijwerkingen (meer dan 1 op de 10 behandelde dieren vertonen
bijwerking(en)) die geassocieerd zijn met Palladia tabletten zijn gewichtsverlies, diarree, neutropenie
(laag aantal witte bloedcellen), bloed in de feces/hemorrhagische diarree/gastro-intestinale bloedingen,
anorexie, lethargie, braken, kreupelheid/musculoskeletale aandoeningen, dehydratie, dermatitis,
pruritus (huidirritatie/krabben) verhoogd alanine aminotransferase, trombocytopenie, verlaagd
albumine, verlaagde hematocriet.
Andere bijwerkingen werden vaak gezien (meer dan 1 maar minder dan 10 van de 100 behandelde
dieren) en hadden ernstige gevolgen, dit zijn braken, diarree, anorexie, lethargie, dehydratie, necrose
van de huid, koorts, bloed in de feces/hemorrhagische diarree/gastro-intestinale bloedingen en zweren,
misselijkheid, septicaemie, gewichtsverlies, verhoogd alanine aminotransferase en verlaagde
hematocriet.
Ook vaak gezien, maar met minder ernstig effect, waren plaatselijke of algehele pijn, misselijkheid,
flatulentie, versnelde ademhaling, polydipsie, koorts, urineweginfectie, verhoogd bilirubine, verhoogd
creatinine. Sommige honden kunnen ook kleurverlies rond hun neus vertonen, sommige honden
kunnen een verandering in vachtkleur vertonen waarbij deze lichter lijkt te worden en sommige
honden kunnen haar verliezen.
De volgende bijwerkingen kwamen soms voor (meer dan 1 maar minder dan 10 van de 1.000
behandelde dieren):
•
Ernstige kreupelheid/musculoskeletale aandoeningen.
•
Ernstige circulatoire shock.
•
Er waren twee sterfgevallen waarbij er mogelijk een verband was met de behandeling. Bij de
ene hond wezen pathologische bevindingen op vasculaire trombose met diffuse intravasale
stolling (DIS) en pancreatitis. De andere hond stierf aan een maagperforatie.
•
Er waren nog twee sterfgevallen, het verband met de behandeling kon echter niet vastgesteld
worden.
•
Twee honden kregen een neusbloeding die niet geassocieerd was met trombocytopenie.
Een andere hond kreeg een neusbloeding met gelijktijdig diffuse intravasale stolling.
•
Drie honden hadden epilepsie-achtige activiteit, verband met de behandeling kon echter niet
vastgesteld worden.
Indien u bijwerkingen vaststelt, zelfs wanneer die niet in deze bijsluiter worden vermeld, of u
vermoedt dat het diergeneesmiddel niet werkzaam is, wordt u verzocht uw dierenarts hiervan in kennis
te stellen.
20
7.
DOELDIERSOORT(EN)
Honden
8.
DOSERING VOOR ELKE DOELDIERSOORT, TOEDIENINGSWEG(EN) EN WIJZE
VAN GEBRUIK.
Voor oraal gebruik.
De aanvangsdosis is ongeveer 3,25 mg toceranib/kg lichaamsgewicht, eens per twee dagen toegediend
(zie doseringstabel voor details).
De dosis die aan uw hond gegeven wordt, kan door uw dierenarts aangepast zijn om bijwerkingen te
beheersen. Daarom dient de dosering dan ook gegeven te worden zoals die door uw dierenarts
voorgeschreven is, zelfs als deze verschilt van de doseringstabel.
De toe te dienen dosis dient gebaseerd te zijn op veterinaire beoordelingen, die de eerste zes weken
wekelijks uitgevoerd worden en daarna elke zes weken.
De duur van de behandeling is afhankelijk van de reactie op de behandeling. De behandeling dient
voortgezet te worden als de aandoening stabiel is of als er een gedeeltelijke of volledige respons is,
vooropgesteld dat het diergeneesmiddel voldoende goed getolereerd wordt. In geval van progressie
van de tumor is het onwaarschijnlijk dat de behandeling succesvol zal zijn en dient deze herzien te
worden.
21
DOSERINGSTABEL: PALLADIA TABLETTEN - 3,25 mg/kg LICHAAMSGEWICHT
Lichaamsgewicht
van de hond (kg)
5,0* – 5,3
5,4 – 6,9
7,0 – 8,4
8,5 – 10,0
10,1 – 11,5
11,6 – 13,0
13,1 – 14,6
14,7 – 16,1
16,2 – 17,6
17,7 – 19,2
19,3 – 20,7
20,8 – 23,0
23,1 – 26,9
27,0 – 29,9
30,0 – 32,3
32,4 – 34,6
34,7 – 36,1
36,2 – 38,4
38,5 – 43,0
43,1 – 47,6
47,7 – 49,9
50,0 – 51,5
51,6 – 53,8
53,9 – 58,4
58,5 – 63,0*
Aantal tabletten
15 mg
(oranje)
1
plus
plus
plus
1
2
1
2
3
1
1
1
2
2
3
1
1
2
2
1
1
2
2
plus
3
1
plus
plus
plus
plus
plus
plus
plus
plus
plus
plus
plus
plus
plus
1
1
1
1
1
2
2
2
2
2
3
3
3
3
3
4
10 mg
(blauw)
2
1
2
1
50 mg
(rood)
* het aantal tabletten dat nodig is voor honden van minder dan 5,0 kg of meer dan 63 kg
lichaamsgewicht, dient berekend te worden op basis van het doseringsvoorschrift van 3,25 mg/kg.
9.
AANWIJZINGEN VOOR EEN JUISTE TOEDIENING
De tabletten kunnen met of zonder voedsel toegediend worden.
De tabletten dienen in zijn geheel toegediend te worden en niet te worden gebroken of fijngemaakt.
Als de hond een gebroken tablet uitspuugt na kauwen, dient de tablet weggegooid te worden. Om tot
een correcte dosering te komen, kan het nodig zijn om tabletten van verschillende sterktes (“kleuren”)
te combineren zoals aangegeven in de tabel.
Als er een dosis gemist is, dient de volgende dosis volgens voorschrift gegeven te worden. De dosis
niet verhogen of verdubbelen. Neem contact op met uw dierenarts als er meer dan het voorgeschreven
aantal tabletten gegeven is.
Honden dienen na het toedienen nauwkeurig geobserveerd te worden om er zeker van te zijn dat elke
tablet doorgeslikt is.
22
Er zijn enkele medicijnen die u niet aan uw hond dient te geven gedurende de behandeling omdat ze,
als ze tegelijk gebruikt worden, ernstige bijwerkingen kunnen veroorzaken. Licht uw dierenarts in over
alle medicijnen die u van plan bent aan uw hond toe te dienen, inclusief vrij-verkrijgbare
diergeneesmiddelen.
Er is geen informatie beschikbaar met betrekking tot potentiële kruisresistentie met andere
cytostatische diergeneesmiddelen.
10.
WACHTTIJD
Niet van toepassing.
11.
BIJZONDERE BEWAARVOORSCHRIFTEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen bewaren.
Dit diergeneesmiddel niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum vermeld op de buitenverpakking na
“EXP”.
Dit diergeneesmiddel vereist geen bijzondere bewaarvoorschriften.
12.
SPECIALE WAARSCHUWING(EN)
Speciale waarschuwingen voor elke doeldiersoort:
Voor elke mastceltumor die te behandelen is door middel van een operatie, dient operatie de eerste
keuze van behandeling te zijn.
Speciale voorzorgsmaatregelen voor gebruik bij dieren:
De honden dienen zorgvuldig gecontroleerd te worden. Verlaging van de dosis en/of het onderbreken
van de dosering kan nodig zijn om bijwerkingen te reguleren. De behandeling dient gedurende de
eerste zes weken wekelijks opnieuw beoordeeld te worden en daarna elke zes weken of met intervallen
die geschikt geacht worden door de dierenarts. Om deze controles uit te voeren, kan het nodig zijn dat
uw dierenarts bloed- en urinemonsters bij uw hond moet afnemen.
•
Stop onmiddellijk met Palladia en neem contact op met uw dierenarts als u een van de
volgende veranderingen bij uw hond waarneemt:
✓
Weigeren om te eten
✓
Braken of waterige ontlasting (diarree), speciaal indien vaker dan tweemaal in 24 uur.
✓
Zwarte teerachtige ontlasting
✓
Helder rood bloed in braaksel of ontlasting
✓
Onverklaarbare blauwe plekken of bloedingen
✓
Of indien uw hond andere veranderingen vertoont waar u zich bezorgd over maakt
De behandeling dient blijvend gestaakt te worden als ernstige bijwerkingen zich opnieuw voordoen of
aanwezig blijven ondanks een passende ondersteunende zorg en verlaging van de dosis.
Speciale voorzorgsmaatregelen te nemen door de persoon die het diergeneesmiddel aan de dieren
toedient:
•
Kinderen mogen niet in contact komen met Palladia. Houd kinderen weg van feces, urine of
braaksel van behandelde honden.
•
Indien u zwanger bent, dient u Palladia niet routinematig toe te dienen, als u er echter toch
voor kiest om deze tabletten aan uw hond te geven, dient u bijzonder zorgvuldig te zijn en de
onderstaande aanwijzingen voor gebruik op te volgen.
23
•
Als Palladia per ongeluk door u of een gezinslid ingenomen is (ingeslikt dan wel opgegeten)
dient onmiddellijk een arts te worden geraadpleegd. Het is belangrijk om de arts deze bijsluiter
te laten zien. In geval van accidentele ingestie van Palladia kunt u maagklachten ervaren,
waaronder braken en diarree.
De volgende aanwijzingen voor gebruik zullen helpen om de blootstelling aan het werkzaam
bestanddeel van Palladia voor u en andere huisgenoten tot een minimum te beperken.
•
Iedere huisgenoot die uw hond Palladia geeft, dient na het hanteren van de tabletten altijd de
handen te wassen.
•
Als u de tabletten hanteert:
✓
De tabletten niet breken of fijnmaken.
✓
De Palladia tabletten dienen nadat ze uit de blister genomen zijn onmiddellijk aan de
hond toegediend te worden en dienen niet ergens gelaten te worden waar ze door
kinderen opgepakt of ingeslikt zouden kunnen worden.
✓
De blister altijd terugdoen in de kartonnen doos nadat er een tablet/tabletten uit
genomen is/zijn.
✓
Als de Palladia tablet verstopt is in voedsel, verzekert u zich er dan van dat uw hond
de hele dosis opgegeten heeft. Dit zal het risico beperken dat kinderen of andere
huisgenoten per ongeluk met Palladia in contact komen.
Dracht, lactatie of vruchtbaarheid:
Niet gebruiken bij drachtige of lacterende teven of bij honden die bedoeld zijn om mee te fokken (zie
rubriek 5). Van andere verbindingen in deze anti-angiogenetische klasse van anti-neoplastische
middelen is bekend dat ze een toename geven van embryo-sterfte en foetale afwijkingen. Daar
angiogenese een kritiek onderdeel van de embryonale en foetale ontwikkeling is, zal te verwachten
zijn dat remming van de angiogenese na toediening van Palladia zal resulteren in ongunstige gevolgen
voor de drachtigheid van de teef.
Interactie met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie:
Er zijn geen interactiestudies uitgevoerd met toceranib. Er is geen informatie beschikbaar met
betrekking tot potentiële kruisresistentie met andere cytostatische diergeneesmiddelen. Daar toceranib
waarschijnlijk voor een groot gedeelte in de lever geëlimineerd wordt, dient de combinatie met andere
substanties die remming van leverenzymen kunnen induceren met voorzichtigheid gebruikt te worden.
Het is niet bekend in hoeverre toceranib de eliminatie van andere substanties kan beïnvloeden.
Gebruik niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen met voorzichtigheid in combinatie met
Palladia, vanwege een verhoogd risico op gastro-intestinale ulceratie of perforatie.
Overdosering (symptomen, procedures in noodgevallen, antidota):
Verschijnselen van overdosering werden waargenomen in een toxiciteitsstudie, uitgevoerd bij gezonde
volwassen Beagles die behandeld werden met 2 mg/kg, 4 mg/kg of 6 mg toceranib/kg eenmaal per
twee dagen gedurende 13 opeenvolgende weken zonder onderbreking van de dosering. Toceranib
werd goed verdragen bij 2 mg/kg terwijl bijwerkingen werden waargenomen bij sommige honden die
behandeld werden met 4 mg/kg.
De honden in de groep die om de dag 6 mg/kg kreeg, vertoonden de meeste bijwerkingen, waaronder
een verminderde voedselopname en gewichtsverlies. Sporadisch voorkomende dosis-gerelateerde
kreupelheid, stijfheid, zwakte en pijn in de ledematen verdwenen vanzelf zonder behandeling. Anemie
en neutropenie en eosinopenie waren dosis-gerelateerd. Twee honden (6 mg/kg) werden na ongeveer 3
weken geëuthanaseerd in verband met klinische toxiciteit, samenhangend met de behandeling,
begonnen met een verminderde voedselopname en melena en culminerend in anorexie, gewichtsverlies
en hematochezie.
24
De organen die hoofdzakelijk het doelwit waren van de toxiciteit waren het maag-darmkanaal, het
beenmerg, de gonaden en het musculo-skeletale stelsel.
In geval van bijwerkingen na overdosering dient de behandeling onderbroken te worden tot ze
verdwenen zijn en daarna weer hervat te worden met de aanbevolen therapeutische dosis.
13.
SPECIALE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE DIERGENEESMIDDELEN OF EVENTUEEL AFVALMATERIAAL
Vraag aan uw dierenarts wat u met overtollige diergeneesmiddelen dient te doen. Deze maatregelen
dragen bij aan de bescherming van het milieu.
14.
DE DATUM WAAROP DE BIJSLUITER VOOR HET LAATST IS HERZIEN
Gedetailleerde informatie over dit diergeneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenagentschap (http://www.ema.europa.eu)
15.
OVERIGE INFORMATIE
Kartonnen doos met vier Aluminium-PVC kindveilige blister verpakkingen.
Elke blister bevat 5 tabletten.
De tabletten zijn verkrijgbaar in drie verschillende sterktes.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Speciale informatie voor de dierenarts
De honden dienen zorgvuldig gecontroleerd te worden. Verlaging van de dosis en/of het onderbreken
van de dosering kan nodig zijn om bijwerkingen te reguleren. De behandeling dient gedurende de
eerste zes weken wekelijks opnieuw beoordeeld te worden en daarna elke zes weken of met intervallen
die geschikt geacht worden door de dierenarts. Bij de evaluaties dienen de klinische symptomen die
gemeld zijn door de eigenaar van het dier te worden beoordeeld.
Om de tabel voor het aanpassen van de dosering op de juiste manier te gebruiken, wordt aanbevolen
om een complete bloedceltelling, serum chemie bepaling en urine analyse uit te voeren voor de
aanvang van de behandeling en ongeveer een maand na het begin van de behandeling en vervolgens
met intervallen van ongeveer zes weken of zoals bepaald door de dierenarts. De periodieke controle
van de laboratoriumwaarden dient uitgevoerd te worden aan de hand van de klinische symptomen en
de toestand van het dier en de resultaten van de laboratoriumwaarden bij eerdere bezoeken.
De veiligheid van Palladia werd geëvalueerd bij honden met een mastceltumor met het volgende:
•
absolute neutrofielentelling >1500/microliter
•
hematocriet >25%
•
bloedplaatjestelling >75.000/microliter
•
ALT of AST <3 x bovenste grens van de normaalwaarde
•
Bilirubine <1,25 x bovenste grens van de normaalwaarde
•
Creatinine <2,5 mg/dl
•
Bloed ureum stikstof <1,5 x bovenste grens van de normaalwaarde
Palladia kan vasculaire dysfunctie veroorzaken die kan leiden tot oedeem en trombo-embolie, inclusief
pulmonaire trombo-embolie. Staak de behandeling totdat de klinische verschijnselen en klinische
25
pathologie genormaliseerd zijn. Voordat een operatie uitgevoerd wordt, dient de behandeling
gedurende tenminste 3 dagen onderbroken te worden om zeker te zijn van vasculaire homeostase.
Als er een systemische mastocytose aanwezig is, dient een standaard preventieve behandeling
ingesteld te worden (bv. H-1 en H-2 blokkers) voordat er met Palladia begonnen wordt, om een
klinisch significante mastceldegranulatie en daaruit voortkomende potentieel ernstige systemische
bijwerkingen te vermijden of te minimaliseren.
Palladia is geassocieerd met diarree of gastro-intestinale bloedingen die ernstig kunnen zijn en een
directe behandeling vereisen. Onderbreking van de dosering en verlaging van de dosis kunnen nodig
zijn, afhankelijk van de ernst van de klinische symptomen.
In zeldzame gevallen traden ernstige en soms fatale gastro-intestinale complicaties op, inclusief
gastro-intestinale perforatie, bij honden die behandeld werden met Palladia. Indien de verdenking
bestaat op gastro-intestinale ulceratie, al dan niet veroorzaakt door Palladia of door
mastceltumordegranulatie, dient de toediening van Palladia gestaakt te worden en een passende
behandeling ingesteld te worden.
Toceranib wordt gemetaboliseerd in de lever en aangezien studies betreffende de effecten bij nier- of
leverbeschadiging ontbreken, dient het met voorzichtigheid gebruikt te worden bij honden met een
leveraandoening.
De behandeling dient blijvend gestaakt te worden als ernstige bijwerkingen zich opnieuw voordoen of
aanwezig blijven ondanks een passende ondersteunende zorg en verlaging van de dosis zoals
beschreven in de onderstaande tabel.
26
Aanpassing dosering, gebaseerd op klinische symptomen/pathologie
Klinische symptomen/pathologie
Anorexie
< 50% voedselopname ≥2 dagen
Aanpassing dosering*
Behandeling onderbreken en een verandering van
dieet instellen ± ondersteunende behandeling totdat
de voedselopname verbetert, daarna de dosis
verlagen met 0,5 mg/kg.
Dosering handhaven en ondersteunende
behandeling instellen.
Behandeling onderbreken tot ontlasting weer vorm
heeft en ondersteunende behandeling instellen,
daarna de dosis verlagen met 0,5 mg/kg.
Behandeling onderbreken en ondersteunende
behandeling instellen tot alle klinische symptomen
van bloed in de ontlasting opgelost zijn, daarna de
dosis verlagen met 0,5 mg/kg.
Behandeling onderbreken totdat > 1,5 g/dl en
klinische symptomen normaal, daarna de dosis
verlagen met 0,5 mg/kg.
Dosering handhaven
Behandeling onderbreken tot >1000/µl en klinische
symptomen normaal, daarna de dosis verlagen met
0,5 mg/kg.
Dosering handhaven
Behandeling onderbreken tot >26%, daarna de dosis
verlagen met 0,5 mg/kg.
Dosering handhaven; staak het gebruik van
hepatotoxische middelen (indien deze gebruikt
werden).
Behandeling onderbreken tot ≤3x bovenste grens
van de normaalwaarde, staak het gebruik van
hepatotoxische middelen (indien deze gebruikt
werden), daarna de dosis verlagen met 0,5 mg/kg.
Diarree
<4 x waterige ontlasting/dag, < 2 dagen of
slappe ontlasting
>4 x waterige ontlasting/dag, of ≥ 2 dagen
Gastro-intestinale bloeding
Vers bloed in de ontlasting of zwarte
teerachtige ontlasting >2 dagen of vrij bloed of
bloedstolsels in de ontlasting
Hypoalbuminemie (albumine)
Albumine < 1,5 g/dl
Neutropenie (neutrofielen telling)
>1000/µl
<1000/µl of koorts door neutropenie of infectie
Anemie (hematocriet)
>26%
≤26%
Hepatische Toxiciteit (ALT, AST)
>1x–3x bovenste grens van de normaalwaarde
>3x bovenste grens van de normaalwaarde
Renale toxiciteit (creatinine)
<1,25 x bovenste grens van de normaalwaarde
Dosering handhaven
Behandeling onderbreken tot <1,25 x bovenste
≥1,25 x bovenste grens van de normaalwaarde
grens van de normaalwaarde, daarna de dosis
verlagen met 0,5 mg/kg.
Gelijktijdig anemie, azotemie, hypoalbuminemie en hyperfosfatemie
Behandeling 1 tot 2 weken onderbreken totdat de waarden verbeterd zijn en albumine > 2,5 g/dl,
daarna de dosis verlagen met 0,5 mg/kg.
*
Een verlaging van de dosis met 0,5 mg/kg is een verlaging van 3,25 mg/kg tot 2,75 mg/kg of van
2,75 mg/kg tot 2,25 mg/kg. De dosis mag niet < 2,2 mg/kg zijn.
27
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET DIERGENEESMIDDEL
Palladia 10 mg film-omhulde tabletten voor honden
Palladia 15 mg film-omhulde tabletten voor honden
Palladia 50 mg film-omhulde tabletten voor honden
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Werkzaam bestanddeel:
Elke film-omhulde tablet bevat toceranib fosfaat, overeenkomend met 10 mg, 15 mg of 50 mg
toceranib.
Hulpstof(fen):
Zie rubriek 6.1 voor de volledige lijst van hulpstoffen.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Film-omhulde tabletten.
Palladia 10 mg: ronde, blauwgekleurde tabletten
Palladia 15 mg: ronde, oranjegekleurde tabletten
Palladia 50 mg: ronde, roodgekleurde tabletten
Elke tablet is gemerkt met de sterkte (10, 15 of 50) aan de ene zijde, de achterzijde is oningevuld.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Doeldiersoort(en)
Honden
4.2 Indicatie(s) voor gebruik met specificatie van de doeldiersoort(en)
Behandeling van niet-operabele, Patnaik graad II (intermediaire graad) of III (hoge graad),
recidiverende mastceltumoren van de huid bij honden.
4.3 Contra-indicaties
Niet gebruiken bij drachtige of lacterende teven of bij honden die bedoeld zijn om mee te fokken.
Niet gebruiken bij overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of één van de hulpstoffen.
Niet gebruiken bij honden, jonger dan 2 jaar of met een lichaamsgewicht van minder dan 3 kg.
Niet gebruiken bij honden met gastro-intestinale bloedingen.
4.4 Speciale waarschuwingen voor elke diersoort waarvoor het diergeneesmiddel bestemd is
Voor elke mastceltumor die te behandelen is door middel van een operatie, dient operatie de eerste
keuze van behandeling te zijn.
4.5 Speciale voorzorgsmaatregelen bij gebruik
Speciale voorzorgsmaatregelen voor gebruik bij dieren
De honden dienen zorgvuldig gecontroleerd te worden. Verlaging van de dosis en/of het onderbreken
van de dosering kan nodig zijn om bijwerkingen te reguleren. De behandeling dient gedurende de
· absolute neutrofielentelling >1500/microliter
· hematocriet >25%
· bloedplaatjestelling >75.000/microliter
· ALT of AST <3 x bovenste grens van de normaalwaarde
· Bilirubine <1,25 x bovenste grens van de normaalwaarde
· Creatinine <2,5 mg/dl
· Bloed ureum stikstof <1,5 x bovenste grens van de normaalwaarde
Palladia kan vasculaire dysfunctie veroorzaken die kan leiden tot oedeem en trombo-embolie, inclusief
pulmonaire trombo-embolie. Staak de behandeling totdat de klinische verschijnselen en klinische
pathologie genormaliseerd zijn. Voordat een operatie uitgevoerd wordt, dient de behandeling
gedurende tenminste 3 dagen onderbroken te worden om zeker te zijn van vasculaire homeostase.
Als er een systemische mastocytose aanwezig is, dient een standaard preventieve behandeling
ingesteld te worden (bv. H-1 en H-2 blokkers) voordat er met Palladia begonnen wordt, om een
klinisch significante mastceldegranulatie en daaruit voortkomende potentieel ernstige systemische
bijwerkingen te vermijden of te minimaliseren.
Palladia is geassocieerd met diarree of gastro-intestinale bloedingen die ernstig kunnen zijn en een
directe behandeling vereisen. Onderbreking van de dosering en verlaging van de dosis kunnen nodig
zijn, afhankelijk van de ernst van de klinische symptomen.
In zeldzame gevallen traden ernstige en soms fatale gastro-intestinale complicaties op, inclusief
gastro-intestinale perforatie, bij honden die behandeld werden met Palladia (zie rubriek 4.6). Indien de
verdenking bestaat op gastro-intestinale ulceratie, al dan niet veroorzaakt door Palladia of door
mastceltumordegranulatie, dient de toediening van Palladia gestaakt te worden en een passende
behandeling ingesteld te worden.
Toceranib wordt gemetaboliseerd in de lever en aangezien studies betreffende de effecten bij nier- of
leverbeschadiging ontbreken, dient het met voorzichtigheid gebruikt te worden bij honden met een
leveraandoening.
De behandeling dient blijvend gestaakt te worden als ernstige bijwerkingen zich opnieuw voordoen of
aanwezig blijven ondanks een passende ondersteunende zorg en verlaging van de dosis zoals
beschreven in de onderstaande tabel.
Klinische symptomen/pathologie
Aanpassing dosering*
Anorexie
< 50% voedselopname 2 dagen
Behandeling onderbreken en een verandering van
dieet instellen ± ondersteunende behandeling totdat de
voedselopname verbetert, daarna de dosis verlagen
met 0,5 mg/kg.
Diarree
<4 x waterige ontlasting/dag, < 2 dagen of
Dosering handhaven en ondersteunende behandeling
slappe ontlasting
instellen.
Behandeling onderbreken tot ontlasting weer vorm
>4 x waterige ontlasting/dag, of 2 dagen
heeft en ondersteunende behandeling instellen, daarna
de dosis verlagen met 0,5 mg/kg.
Gastro-intestinale bloeding
Vers bloed in de ontlasting of zwarte teerachtige Behandeling onderbreken en ondersteunende
ontlasting >2 dagen of vrij bloed of
behandeling instellen tot alle klinische symptomen
bloedstolsels in de ontlasting
van bloed in de ontlasting opgelost zijn, daarna de
dosis verlagen met 0,5 mg/kg.
Hypoalbuminemie (albumine)
Albumine < 1,5 g/dl
Behandeling onderbreken totdat > 1,5 g/dl en
klinische symptomen normaal, daarna de dosis
verlagen met 0,5 mg/kg.
Neutropenie (neutrofielen telling)
>1000/µl
Dosering handhaven
<1000/µl of koorts door neutropenie of infectie
Behandeling onderbreken tot >1000/µl en klinische
symptomen normaal, daarna de dosis verlagen met 0,5
mg/kg.
Anemie (hematocriet)
>26%
Dosering handhaven
26%
Behandeling onderbreken tot >26%, daarna de dosis
verlagen met 0,5 mg/kg.
Hepatische Toxiciteit (ALT, AST)
Dosering handhaven; staak het gebruik van
>1x3x bovenste grens van de normaalwaarde
hepatotoxische middelen (indien deze gebruikt
werden).
>3x bovenste grens van de normaalwaarde
Behandeling onderbreken tot 3x bovenste grens van
de normaalwaarde, staak het gebruik van
hepatotoxische middelen (indien deze gebruikt
werden), daarna de dosis verlagen met 0,5 mg/kg.
Renale toxiciteit (creatinine)
<1,25 x bovenste grens van de normaalwaarde
Dosering handhaven
Behandeling onderbreken tot <1,25 x bovenste grens
1,25 x bovenste grens van de normaalwaarde
van de normaalwaarde, daarna de dosis verlagen met
0,5 mg/kg.
Gelijktijdig anemie, azotemie, hypoalbuminemie en hyperfosfatemie
Behandeling 1 tot 2 weken onderbreken totdat de waarden verbeterd zijn en albumine > 2,5 g/dl, daarna
de dosis verlagen met 0,5 mg/kg.
* Een verlaging van de dosis met 0,5 mg/kg is een verlaging van 3,25 mg/kg tot 2,75 mg/kg of van
2,75 mg/kg tot 2,25 mg/kg. De dosis mag niet < 2,2 mg/kg zijn.
· Diarree, neutropenie, gewichtsverlies, bloed in de feces/hemorrhagische diarree/gastro-
intestinale bloedingen, anorexie, lethargie, braken, kreupelheid/musculoskeletale
aandoeningen, dehydratie, dermatitis, pruritus, verhoogd alanine aminotransferase,
trombocytopenie, verlaagd albumine, verlaagde hematocriet.
Vaak (meer dan 1 maar minder dan 10 van de 100 behandelde dieren)
Ernstig:
· Braken, diarree, anorexie, lethargie, dehydratie, pyrexie, bloed in de feces/hemorrhagische
diarree/gastro-intestinale bloedingen, ulceratie van het duodenum, misselijkheid, septicaemie,
necrose van de huid, gewichtsverlies, verhoogd alanine aminotransferase, verlaagde
hematocriet.
Mild tot matig:
· Plaatselijke of algehele pijn, misselijkheid, versnelde ademhaling, polydipsie, flatulentie,
pyrexie, depigmentatie van de neus, veranderingen in de vachtkleur, alopecia,
urineweginfecties, verhoogd bilirubine, verhoogd creatinine.
Soms (meer dan 1 maar minder dan 10 van de 1.000 behandelde dieren)
· Ernstige kreupelheid/musculoskeletale aandoeningen.
· Ernstige circulatoire shock.
· Er waren twee sterfgevallen waarbij er mogelijk een verband was met de behandeling. Bij de
ene hond wezen pathologische bevindingen op vasculaire trombose met diffuse intravasale
stolling (DIS) en pancreatitis. De andere hond stierf aan een maagperforatie.
· Er waren nog twee sterfgevallen, het verband met de behandeling kon echter niet vastgesteld
worden.
Een andere hond kreeg een neusbloeding met gelijktijdig diffuse intravasale stolling.
· Drie honden hadden epilepsie-achtige activiteit, verband met de behandeling kon echter niet
vastgesteld worden.
4.7 Gebruik tijdens dracht, lactatie of leg
Niet gebruiken bij drachtige of lacterende teven of bij honden die bedoeld zijn om mee te fokken (zie
rubriek 4.3). Van andere verbindingen in deze anti-angiogenetische klasse van anti-neoplastische
middelen is bekend dat ze een toename geven van embryo-sterfte en foetale afwijkingen. Daar
angiogenese een kritiek onderdeel van de embryonale en foetale ontwikkeling is, zal te verwachten
zijn dat remming van de angiogenese na toediening van Palladia zal resulteren in ongunstige gevolgen
voor de drachtigheid van de teef.
4.8 Interactie met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen interactiestudies uitgevoerd met toceranib. Er is geen informatie beschikbaar met
betrekking tot potentiële kruisresistentie met andere cytostatische diergeneesmiddelen.
Daar toceranib waarschijnlijk voor een groot gedeelte in de lever geëlimineerd wordt, dient de
combinatie met andere substanties die remming van leverenzymen kunnen induceren met
voorzichtigheid gebruikt te worden.
Het is niet bekend in hoeverre toceranib de eliminatie van andere substanties kan beïnvloeden.
Gebruik niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen met voorzichtigheid in combinatie met
Palladia, vanwege een verhoogd risico op gastro-intestinale ulceratie of perforatie.
4.9 Dosering en toedieningsweg
Voor oraal gebruik.
De tabletten kunnen met of zonder voedsel toegediend worden.
De aanbevolen aanvangsdosis is 3,25 mg toceranib/kg lichaamsgewicht, eens per twee dagen
toegediend (zie Doseringstabel voor details).
De toe te dienen dosis dient gebaseerd te zijn op veterinaire beoordelingen, die de eerste zes weken
wekelijks uitgevoerd worden en daarna elke zes weken. De duur van de behandeling is afhankelijk van
de reactie op de behandeling. De behandeling dient voortgezet te worden als de aandoening stabiel is
of als er een gedeeltelijke of volledige respons is, vooropgesteld dat het diergeneesmiddel voldoende
goed getolereerd wordt. In geval van progressie van de tumor is het onwaarschijnlijk dat de
behandeling succesvol zal zijn en dient deze herzien te worden.
Aantal tabletten
Lichaamsgewicht
van de hond (kg)
10 mg
15 mg
50 mg
(blauw)
(oranje)
(rood)
5,0* 5,3
1
5,4 6,9
2
7,0 8,4
1
plus
1
8,5 10,0
2
10,1 11,5
2
plus
1
11,6 13,0
1
plus
2
13,1 14,6
3
14,7 16,1
1
16,2 17,6
1
plus
3
17,7 19,2
1
plus
1
19,3 20,7
1
plus
1
20,8 23,0
2
plus
1
23,1 26,9
2
plus
1
27,0 29,9
3
plus
1
30,0 32,3
2
32,4 34,6
1
plus
2
34,7 36,1
1
plus
2
36,2 38,4
2
plus
2
38,5 43,0
2
plus
2
43,1 47,6
3
47,7 49,9
1
plus
3
50,0 51,5
1
plus
3
51,6 53,8
2
plus
3
53,9 58,4
2
plus
3
58,5 63,0*
4
* het aantal tabletten dat nodig is voor honden van minder dan 5,0 kg of meer dan 63 kg
lichaamsgewicht, dient berekend te worden op basis van het doseringsvoorschrift van 3,25 mg/kg.
Aanpassing/reductie dosering
Om de bijwerkingen te reguleren, kan de dosis gereduceerd worden tot 2,75 mg/kg lichaamsgewicht of
verder tot 2,25 mg/kg lichaamsgewicht, eens per twee dagen toegediend, of de behandeling kan tot 2
weken onderbroken worden (zie tabel Aanpassing dosering in rubriek 4.5).
4.10 Overdosering (symptomen, procedures in noodgevallen, antidota), indien noodzakelijk
Verschijnselen van overdosering werden waargenomen in een toxiciteitsstudie, uitgevoerd bij gezonde
volwassen Beagles die behandeld werden met 2 mg/kg, 4 mg/kg of 6 mg toceranib/kg eenmaal per
twee dagen gedurende 13 opeenvolgende weken zonder onderbreking van de dosering. Toceranib
werd goed verdragen bij 2 mg/kg terwijl bijwerkingen werden waargenomen bij sommige honden die
behandeld werden met 4 mg/kg zodat een NOAEL niet vastgesteld kon worden
.
De honden in de groep die om de dag 6 mg/kg kreeg, vertoonden de meeste bijwerkingen, waaronder
een verminderde voedselopname en gewichtsverlies. Sporadisch voorkomende dosis-gerelateerde
kreupelheid, stijfheid, zwakte en pijn in de ledematen verdwenen vanzelf zonder behandeling. Anemie
en neutropenie en eosinopenie waren dosis-gerelateerd. Twee honden (6 mg/kg) werden na ongeveer 3
weken geëuthanaseerd in verband met klinische toxiciteit, samenhangend met de behandeling,
begonnen met een verminderde voedselopname en melena en culminerend in anorexie,
gewichtsverlies en hematochezie.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacotherapeutische groep: Anti-neoplastische agentia Andere proteïne-kinase inhibitoren
ATCvet code: QL01EX90
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Toceranib is een klein-moleculaire, multi-kinase inhibitor, die zowel een directe anti-tumor als een
anti-angiogenese werking heeft. Toceranib remt selectief de tyrosine kinase activiteit van verscheidene
leden van de 'split kinase receptor tyrosine kinase (RTK)' familie, waarvan sommige betrokken zijn
bij tumorgroei, pathologische angiogenese en metastatische progressie van kanker. In zowel
biochemische als cellulaire onderzoeken remt toceranib de activiteit van Flk-1/KDR tyrosine kinase
(vasculair endotheliale groeifactor receptor, VEGFR2), bloedplaatjes-afhankelijke groeifactor receptor
(PDGFR) en stamcelfactor receptor (c-Kit). Toceranib oefent in vitro een anti-proliferatief effect uit
op endotheel cellen. Toceranib induceert het stoppen van de celcyclus en de daarop volgende apoptose
in tumorcellijnen door expressie van activerende mutaties in de split-kinase RTK, c-Kit.
Mastceltumorgroei bij de hond wordt vaak aangestuurd door een activerende mutatie in c-Kit.
De werkzaamheid en veiligheid van Palladia orale tabletten voor de behandeling van mastceltumoren
werden bepaald in een gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde, dubbel-blinde, multicenter klinische
veldstudie met 151 honden met een Patnaik graad II of III recidiverende mastceltumor van de huid,
met of zonder betrokkenheid van de regionale lymfklier. De studie omvatte een dubbel-blind placebo-
gecontroleerde fase van 6 weken, gevolgd door een ongeblindeerde fase waarin alle honden Palladia
ontvingen voor een gemiddelde duur van 144 dagen.
Met Palladia behandelde honden vertoonden een significant grotere objectieve mate van respons
(37,2%) vergeleken met honden die met een placebo behandeld waren (7,9%). Na 6 weken behandelen
werd een complete respons bij 8,1% en een partiële respons bij 29,1% van de met Palladia behandelde
honden waargenomen. Er was ook een significant voordeel van Palladia boven placebo wat betreft het
secundaire werkzaamheids-eindpunt, de tijdsduur tot progressie van de tumor (TTP). De mediaan voor
TTP voor met Palladia behandelde honden was 9 tot 10 weken en voor met een placebo behandelde
honden 3 weken.
Honden die drager waren van wild-type c-kit en honden die drager waren van gemuteerde c-kit
vertoonden een significant betere respons op de behandeling dan op de placebo.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Bij een regime van 3,25 mg toceranib/kg lichaamsgewicht oraal toegediend als tablet, om de dag
gedurende 2 weken (7 doses), werden de volgende farmacokinetische parameters voor toceranib in
plasma van gezonde Beagles vermeld: eliminatie halfwaardetijd (t1/2) 17,2 ± 3,9 uur, tijd tot de
maximum plasma concentratie (Tmax) ongeveer 6,2 ± 2,6 uur, maximum plasma concentratie (Cmax)
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tablet kern
Lactose monohydraat
Microkrystallijne cellulose
Magnesium stearaat
Silica, colloïdaal watervrij
Crospovidon
Tablet coating:
Palladia 10 mg tabletten:
Macrogol, Titaniumdioxide (E171), Lactose monohydraat, Triacetine, Hypromellose, Indigo
Carmine Lake (E132)
Palladia 15 mg tabletten:
Macrogol, Titaniumdioxide (E171), Lactose monohydraat, Triacetine, Hypromellose, Sunset
Yellow Lake (E110), IJzer-oxide rood (E172)
Palladia 50 mg tabletten:
Macrogol, Titaniumdioxide (E171), Lactose monohydraat, Triacetine, Hypromellose, Talk,
IJzer-oxide rood (E172)
6.2 Belangrijke onverenigbaarheden
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheidstermijn
Houdbaarheid van het diergeneesmiddel in de verkoopverpakking: 3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Dit diergeneesmiddel vereist geen speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren.
6.5 Aard en samenstelling van de primaire verpakking
Kartonnen doos met vier aluminium-PVC kindveilige blister verpakkingen, elke blister bevat 5 film-
omhulde tabletten.
Palladia film-omhulde tabletten zijn verkrijgbaar in sterktes van 10 mg, 15 mg en 50 mg.
diergeneesmiddelen of afvalmateriaal voortkomend uit het gebruik van het
diergeneesmiddel
Ongebruikte diergeneesmiddelen of restanten hiervan dienen in overeenstemming met de lokale
vereisten te worden verwijderd.
7.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Zoetis Belgium SA
Rue Laid Burniat 1
1348 Louvain-la-Neuve
BELGIË
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/2/09/100/001 (10 mg tabletten)
EU/2/09/100/002 (15 mg tabletten)
EU/2/09/100/003 (50 mg tabletten)
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/ VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste vergunningverlening: 23/09/2009
Datum van laatste verlenging: 31/07/2014
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit diergeneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenagentschap (http://www.ema.europa.eu/).
VERBODSMAATREGELEN TEN AANZIEN VAN DE VERKOOP, DE LEVERING EN/OF
HET GEBRUIK
Niet van toepassing.
BIJLAGE II
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
HET GEBRUIK
C.
VERMELDING VAN DE MAXIMUMWAARDEN VOOR RESIDUEN (MRLs)
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Pfizer Italia s.r.l.
Località Marino del Tronto
63100 Ascoli Piceno (AP)
ITALIË
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN HET
GEBRUIK
Diergeneesmiddel op voorschrift.
C.
VERMELDING VAN DE MAXIMUMWAARDEN VOOR RESIDUEN (MRLs)
Niet van toepassing.
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
A. ETIKETTERING
BENAMING VAN HET DIERGENEESMIDDEL
Palladia 10 mg film-omhulde tabletten voor honden
Palladia 15 mg film-omhulde tabletten voor honden
Palladia 50 mg film-omhulde tabletten voor honden
toceranib
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 10 mg toceranib (als toceranib fosfaat)
Elke tablet bevat 15 mg toceranib (als toceranib fosfaat)
Elke tablet bevat 50 mg toceranib (als toceranib fosfaat)
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Film-omhulde tabletten
4.
VERPAKKINGSGROOTTE
20 tabletten
5.
DOELDIERSOORT(EN) WAARVOOR HET DIERGENEESMIDDEL BESTEMD IS
Honden
6.
INDICATIE(S)
7.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Lees vóór gebruik de bijsluiter.
8.
WACHTTIJD
9.
SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NOODZAKELIJK
Lees vóór gebruik de bijsluiter.
GEBRUIKTE DIERGENEESMIDDELEN OF EVENTUELE RESTANTEN HIERVAN
Verwijdering: Lees de bijsluiter.
13. VERMELDING 'UITSLUITEND VOOR DIERGENEESKUNDIG GEBRUIK' EN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET
GEBRUIK, INDIEN VAN TOEPASSING
Uitsluitend voor diergeneeskundig gebruik.
Uitsluitend op diergeneeskundig voorschrift.
14. VERMELDING 'BUITEN HET ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN BEWAREN'
Buiten het zicht en bereik van kinderen bewaren.
15. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Zoetis Belgium SA
Rue Laid Burniat 1
1348 Louvain-la-Neuve
BELGIË
16. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/2/09/100/001
EU/2/09/100/002
EU/2/09/100/003
17. PARTIJNUMMER FABRIKANT
Lot
BENAMING VAN HET DIERGENEESMIDDEL
Palladia 10 mg tabletten voor honden
Palladia 15 mg tabletten voor honden
Palladia 50 mg tabletten voor honden
toceranib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Zoetis
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
VERMELDING 'UITSLUITEND VOOR DIERGENEESKUNDIG GEBRUIK'
Uitsluitend voor diergeneeskundig gebruik.
B. BIJSLUITER
Palladia 10 mg film-omhulde tabletten voor honden
Palladia 15 mg film-omhulde tabletten voor honden
Palladia 50 mg film-omhulde tabletten voor honden
1.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN EN DE FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE, INDIEN VERSCHILLEND
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Zoetis Belgium SA
Rue Laid Burniat 1
1348 Louvain-la-Neuve
BELGIË
Fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte:
Pfizer Italia s.r.l.
Località Marino del Tronto
63100 Ascoli Piceno (AP)
ITALIË
2.
BENAMING VAN HET DIERGENEESMIDDEL
Palladia 10 mg film-omhulde tabletten voor honden
Palladia 15 mg film-omhulde tabletten voor honden
Palladia 50 mg film-omhulde tabletten voor honden
toceranib
3.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) EN OVERIGE BESTANDDE(E)L(EN)
Elke film-omhulde tablet bevat toceranib fosfaat, overeenkomend met 10 mg, 15 mg of 50 mg
toceranib als werkzaam bestanddeel.
Elke tablet bevat ook lactose monohydraat, microkristallijne cellulose, magnesium stearaat, colloïdaal
silica watervrij en crospovidon.
Palladia zijn ronde tabletten en hebben een gekleurd filmomhulsel om het risico op blootstelling te
minimaliseren en te helpen bij het herkennen van de juiste tabletsterkte.
Palladia 10 mg: blauw
Palladia 15 mg: oranje
Palladia 50 mg: rood
4.
INDICATIE(S)
Behandeling van niet-operabele, Patnaik graad II (intermediaire graad) of III (hoge graad),
recidiverende mastceltumoren van de huid bij honden.
CONTRA-INDICATIES
Niet gebruiken bij drachtige of lacterende teven of bij honden die bedoeld zijn om mee te fokken.
Niet gebruiken bij overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of één van de hulpstoffen.
Niet gebruiken bij honden, jonger dan 2 jaar of met een lichaamsgewicht van minder dan 3 kg.
Niet gebruiken bij honden met gastro-intestinale bloedingen. Uw dierenarts zal u adviseren indien dit
het geval is bij uw hond.
6.
BIJWERKINGEN
Resultaten van de klinische veldstudie, waarbij 151 behandelde en placebo-behandelde honden
betrokken waren, toonden aan dat de klinische symptomen van de ziekte (mastceltumor) en de aan de
behandeling gerelateerde bijwerkingen van zeer overeenkomstige aard waren.
Enkele zeer vaak voorkomende bijwerkingen (meer dan 1 op de 10 behandelde dieren vertonen
bijwerking(en)) die geassocieerd zijn met Palladia tabletten zijn gewichtsverlies, diarree, neutropenie
(laag aantal witte bloedcellen), bloed in de feces/hemorrhagische diarree/gastro-intestinale bloedingen,
anorexie, lethargie, braken, kreupelheid/musculoskeletale aandoeningen, dehydratie, dermatitis,
pruritus (huidirritatie/krabben) verhoogd alanine aminotransferase, trombocytopenie, verlaagd
albumine, verlaagde hematocriet.
Andere bijwerkingen werden vaak gezien (meer dan 1 maar minder dan 10 van de 100 behandelde
dieren) en hadden ernstige gevolgen, dit zijn braken, diarree, anorexie, lethargie, dehydratie, necrose
van de huid, koorts, bloed in de feces/hemorrhagische diarree/gastro-intestinale bloedingen en zweren,
misselijkheid, septicaemie, gewichtsverlies, verhoogd alanine aminotransferase en verlaagde
hematocriet.
Ook vaak gezien, maar met minder ernstig effect, waren plaatselijke of algehele pijn, misselijkheid,
flatulentie, versnelde ademhaling, polydipsie, koorts, urineweginfectie, verhoogd bilirubine, verhoogd
creatinine. Sommige honden kunnen ook kleurverlies rond hun neus vertonen, sommige honden
kunnen een verandering in vachtkleur vertonen waarbij deze lichter lijkt te worden en sommige
honden kunnen haar verliezen.
De volgende bijwerkingen kwamen soms voor (meer dan 1 maar minder dan 10 van de 1.000
behandelde dieren):
· Ernstige kreupelheid/musculoskeletale aandoeningen.
· Ernstige circulatoire shock.
· Er waren twee sterfgevallen waarbij er mogelijk een verband was met de behandeling. Bij de
ene hond wezen pathologische bevindingen op vasculaire trombose met diffuse intravasale
stolling (DIS) en pancreatitis. De andere hond stierf aan een maagperforatie.
· Er waren nog twee sterfgevallen, het verband met de behandeling kon echter niet vastgesteld
worden.
· Twee honden kregen een neusbloeding die niet geassocieerd was met trombocytopenie.
Een andere hond kreeg een neusbloeding met gelijktijdig diffuse intravasale stolling.
· Drie honden hadden epilepsie-achtige activiteit, verband met de behandeling kon echter niet
vastgesteld worden.
Indien u bijwerkingen vaststelt, zelfs wanneer die niet in deze bijsluiter worden vermeld, of u
vermoedt dat het diergeneesmiddel niet werkzaam is, wordt u verzocht uw dierenarts hiervan in kennis
te stellen.
DOELDIERSOORT(EN)
Honden
8.
DOSERING VOOR ELKE DOELDIERSOORT, TOEDIENINGSWEG(EN) EN WIJZE
VAN GEBRUIK.
Voor oraal gebruik.
De aanvangsdosis is ongeveer 3,25 mg toceranib/kg lichaamsgewicht, eens per twee dagen toegediend
(zie doseringstabel voor details).
De dosis die aan uw hond gegeven wordt, kan door uw dierenarts aangepast zijn om bijwerkingen te
beheersen. Daarom dient de dosering dan ook gegeven te worden zoals die door uw dierenarts
voorgeschreven is, zelfs als deze verschilt van de doseringstabel.
De toe te dienen dosis dient gebaseerd te zijn op veterinaire beoordelingen, die de eerste zes weken
wekelijks uitgevoerd worden en daarna elke zes weken.
De duur van de behandeling is afhankelijk van de reactie op de behandeling. De behandeling dient
voortgezet te worden als de aandoening stabiel is of als er een gedeeltelijke of volledige respons is,
vooropgesteld dat het diergeneesmiddel voldoende goed getolereerd wordt. In geval van progressie
van de tumor is het onwaarschijnlijk dat de behandeling succesvol zal zijn en dient deze herzien te
worden.
Aantal tabletten
Lichaamsgewicht
van de hond (kg)
10 mg
15 mg
50 mg
(blauw)
(oranje)
(rood)
5,0* 5,3
1
5,4 6,9
2
7,0 8,4
1
plus
1
8,5 10,0
2
10,1 11,5
2
plus
1
11,6 13,0
1
plus
2
13,1 14,6
3
14,7 16,1
1
16,2 17,6
1
plus
3
17,7 19,2
1
plus
1
19,3 20,7
1
plus
1
20,8 23,0
2
plus
1
23,1 26,9
2
plus
1
27,0 29,9
3
plus
1
30,0 32,3
2
32,4 34,6
1
plus
2
34,7 36,1
1
plus
2
36,2 38,4
2
plus
2
38,5 43,0
2
plus
2
43,1 47,6
3
47,7 49,9
1
plus
3
50,0 51,5
1
plus
3
51,6 53,8
2
plus
3
53,9 58,4
2
plus
3
58,5 63,0*
4
* het aantal tabletten dat nodig is voor honden van minder dan 5,0 kg of meer dan 63 kg
lichaamsgewicht, dient berekend te worden op basis van het doseringsvoorschrift van 3,25 mg/kg.
9.
AANWIJZINGEN VOOR EEN JUISTE TOEDIENING
De tabletten kunnen met of zonder voedsel toegediend worden.
De tabletten dienen in zijn geheel toegediend te worden en niet te worden gebroken of fijngemaakt.
Als de hond een gebroken tablet uitspuugt na kauwen, dient de tablet weggegooid te worden. Om tot
een correcte dosering te komen, kan het nodig zijn om tabletten van verschillende sterktes ('kleuren')
te combineren zoals aangegeven in de tabel.
Als er een dosis gemist is, dient de volgende dosis volgens voorschrift gegeven te worden. De dosis
niet verhogen of verdubbelen. Neem contact op met uw dierenarts als er meer dan het voorgeschreven
aantal tabletten gegeven is.
Honden dienen na het toedienen nauwkeurig geobserveerd te worden om er zeker van te zijn dat elke
tablet doorgeslikt is.
· Stop onmiddellijk met Palladia en neem contact op met uw dierenarts als u een van de
volgende veranderingen bij uw hond waarneemt:
Weigeren om te eten
Braken of waterige ontlasting (diarree), speciaal indien vaker dan tweemaal in 24 uur.
Zwarte teerachtige ontlasting
Helder rood bloed in braaksel of ontlasting
Onverklaarbare blauwe plekken of bloedingen
Of indien uw hond andere veranderingen vertoont waar u zich bezorgd over maakt
De behandeling dient blijvend gestaakt te worden als ernstige bijwerkingen zich opnieuw voordoen of
aanwezig blijven ondanks een passende ondersteunende zorg en verlaging van de dosis.
Speciale voorzorgsmaatregelen te nemen door de persoon die het diergeneesmiddel aan de dieren
toedient:
· Kinderen mogen niet in contact komen met Palladia. Houd kinderen weg van feces, urine of
braaksel van behandelde honden.
· Indien u zwanger bent, dient u Palladia niet routinematig toe te dienen, als u er echter toch
voor kiest om deze tabletten aan uw hond te geven, dient u bijzonder zorgvuldig te zijn en de
onderstaande aanwijzingen voor gebruik op te volgen.
dient onmiddellijk een arts te worden geraadpleegd. Het is belangrijk om de arts deze bijsluiter
te laten zien. In geval van accidentele ingestie van Palladia kunt u maagklachten ervaren,
waaronder braken en diarree.
De volgende aanwijzingen voor gebruik zullen helpen om de blootstelling aan het werkzaam
bestanddeel van Palladia voor u en andere huisgenoten tot een minimum te beperken.
· Iedere huisgenoot die uw hond Palladia geeft, dient na het hanteren van de tabletten altijd de
handen te wassen.
· Als u de tabletten hanteert:
De tabletten niet breken of fijnmaken.
De Palladia tabletten dienen nadat ze uit de blister genomen zijn onmiddellijk aan de
hond toegediend te worden en dienen niet ergens gelaten te worden waar ze door
kinderen opgepakt of ingeslikt zouden kunnen worden.
De blister altijd terugdoen in de kartonnen doos nadat er een tablet/tabletten uit
genomen is/zijn.
Als de Palladia tablet verstopt is in voedsel, verzekert u zich er dan van dat uw hond
de hele dosis opgegeten heeft. Dit zal het risico beperken dat kinderen of andere
huisgenoten per ongeluk met Palladia in contact komen.
Dracht, lactatie of vruchtbaarheid:
Niet gebruiken bij drachtige of lacterende teven of bij honden die bedoeld zijn om mee te fokken (zie
rubriek 5). Van andere verbindingen in deze anti-angiogenetische klasse van anti-neoplastische
middelen is bekend dat ze een toename geven van embryo-sterfte en foetale afwijkingen. Daar
angiogenese een kritiek onderdeel van de embryonale en foetale ontwikkeling is, zal te verwachten
zijn dat remming van de angiogenese na toediening van Palladia zal resulteren in ongunstige gevolgen
voor de drachtigheid van de teef.
Interactie met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie:
Er zijn geen interactiestudies uitgevoerd met toceranib. Er is geen informatie beschikbaar met
betrekking tot potentiële kruisresistentie met andere cytostatische diergeneesmiddelen. Daar toceranib
waarschijnlijk voor een groot gedeelte in de lever geëlimineerd wordt, dient de combinatie met andere
substanties die remming van leverenzymen kunnen induceren met voorzichtigheid gebruikt te worden.
Het is niet bekend in hoeverre toceranib de eliminatie van andere substanties kan beïnvloeden.
Gebruik niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen met voorzichtigheid in combinatie met
Palladia, vanwege een verhoogd risico op gastro-intestinale ulceratie of perforatie.
Overdosering (symptomen, procedures in noodgevallen, antidota):
Verschijnselen van overdosering werden waargenomen in een toxiciteitsstudie, uitgevoerd bij gezonde
volwassen Beagles die behandeld werden met 2 mg/kg, 4 mg/kg of 6 mg toceranib/kg eenmaal per
twee dagen gedurende 13 opeenvolgende weken zonder onderbreking van de dosering. Toceranib
werd goed verdragen bij 2 mg/kg terwijl bijwerkingen werden waargenomen bij sommige honden die
behandeld werden met 4 mg/kg
.
De honden in de groep die om de dag 6 mg/kg kreeg, vertoonden de meeste bijwerkingen, waaronder
een verminderde voedselopname en gewichtsverlies. Sporadisch voorkomende dosis-gerelateerde
kreupelheid, stijfheid, zwakte en pijn in de ledematen verdwenen vanzelf zonder behandeling. Anemie
en neutropenie en eosinopenie waren dosis-gerelateerd. Twee honden (6 mg/kg) werden na ongeveer 3
weken geëuthanaseerd in verband met klinische toxiciteit, samenhangend met de behandeling,
begonnen met een verminderde voedselopname en melena en culminerend in anorexie, gewichtsverlies
en hematochezie.
GEBRUIKTE DIERGENEESMIDDELEN OF EVENTUEEL AFVALMATERIAAL
Vraag aan uw dierenarts wat u met overtollige diergeneesmiddelen dient te doen. Deze maatregelen
dragen bij aan de bescherming van het milieu.
14. DE DATUM WAAROP DE BIJSLUITER VOOR HET LAATST IS HERZIEN
Gedetailleerde informatie over dit diergeneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenagentschap (http://www.ema.europa.eu)
15. OVERIGE INFORMATIE
Kartonnen doos met vier Aluminium-PVC kindveilige blister verpakkingen.
Elke blister bevat 5 tabletten.
De tabletten zijn verkrijgbaar in drie verschillende sterktes.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Speciale informatie voor de dierenarts
De honden dienen zorgvuldig gecontroleerd te worden. Verlaging van de dosis en/of het onderbreken
van de dosering kan nodig zijn om bijwerkingen te reguleren. De behandeling dient gedurende de
eerste zes weken wekelijks opnieuw beoordeeld te worden en daarna elke zes weken of met intervallen
die geschikt geacht worden door de dierenarts. Bij de evaluaties dienen de klinische symptomen die
gemeld zijn door de eigenaar van het dier te worden beoordeeld.
Om de tabel voor het aanpassen van de dosering op de juiste manier te gebruiken, wordt aanbevolen
om een complete bloedceltelling, serum chemie bepaling en urine analyse uit te voeren voor de
aanvang van de behandeling en ongeveer een maand na het begin van de behandeling en vervolgens
met intervallen van ongeveer zes weken of zoals bepaald door de dierenarts. De periodieke controle
van de laboratoriumwaarden dient uitgevoerd te worden aan de hand van de klinische symptomen en
de toestand van het dier en de resultaten van de laboratoriumwaarden bij eerdere bezoeken.
De veiligheid van Palladia werd geëvalueerd bij honden met een mastceltumor met het volgende:
· absolute neutrofielentelling >1500/microliter
· hematocriet >25%
· bloedplaatjestelling >75.000/microliter
· ALT of AST <3 x bovenste grens van de normaalwaarde
· Bilirubine <1,25 x bovenste grens van de normaalwaarde
· Creatinine <2,5 mg/dl
· Bloed ureum stikstof <1,5 x bovenste grens van de normaalwaarde
Palladia kan vasculaire dysfunctie veroorzaken die kan leiden tot oedeem en trombo-embolie, inclusief
pulmonaire trombo-embolie. Staak de behandeling totdat de klinische verschijnselen en klinische
Klinische symptomen/pathologie
Aanpassing dosering*
Anorexie
< 50% voedselopname 2 dagen
Behandeling onderbreken en een verandering van
dieet instellen ± ondersteunende behandeling totdat
de voedselopname verbetert, daarna de dosis
verlagen met 0,5 mg/kg.
Diarree
<4 x waterige ontlasting/dag, < 2 dagen of
Dosering handhaven en ondersteunende
slappe ontlasting
behandeling instellen.
Behandeling onderbreken tot ontlasting weer vorm
>4 x waterige ontlasting/dag, of 2 dagen
heeft en ondersteunende behandeling instellen,
daarna de dosis verlagen met 0,5 mg/kg.
Gastro-intestinale bloeding
Vers bloed in de ontlasting of zwarte
Behandeling onderbreken en ondersteunende
teerachtige ontlasting >2 dagen of vrij bloed of
behandeling instellen tot alle klinische symptomen
bloedstolsels in de ontlasting
van bloed in de ontlasting opgelost zijn, daarna de
dosis verlagen met 0,5 mg/kg.
Hypoalbuminemie (albumine)
Albumine < 1,5 g/dl
Behandeling onderbreken totdat > 1,5 g/dl en
klinische symptomen normaal, daarna de dosis
verlagen met 0,5 mg/kg.
Neutropenie (neutrofielen telling)
>1000/µl
Dosering handhaven
<1000/µl of koorts door neutropenie of infectie
Behandeling onderbreken tot >1000/µl en klinische
symptomen normaal, daarna de dosis verlagen met
0,5 mg/kg.
Anemie (hematocriet)
>26%
Dosering handhaven
26%
Behandeling onderbreken tot >26%, daarna de dosis
verlagen met 0,5 mg/kg.
Hepatische Toxiciteit (ALT, AST)
Dosering handhaven; staak het gebruik van
>1x3x bovenste grens van de normaalwaarde
hepatotoxische middelen (indien deze gebruikt
werden).
>3x bovenste grens van de normaalwaarde
Behandeling onderbreken tot 3x bovenste grens
van de normaalwaarde, staak het gebruik van
hepatotoxische middelen (indien deze gebruikt
werden), daarna de dosis verlagen met 0,5 mg/kg.
Renale toxiciteit (creatinine)
<1,25 x bovenste grens van de normaalwaarde
Dosering handhaven
Behandeling onderbreken tot <1,25 x bovenste
1,25 x bovenste grens van de normaalwaarde
grens van de normaalwaarde, daarna de dosis
verlagen met 0,5 mg/kg.
Gelijktijdig anemie, azotemie, hypoalbuminemie en hyperfosfatemie
Behandeling 1 tot 2 weken onderbreken totdat de waarden verbeterd zijn en albumine > 2,5 g/dl,
daarna de dosis verlagen met 0,5 mg/kg.
* Een verlaging van de dosis met 0,5 mg/kg is een verlaging van 3,25 mg/kg tot 2,75 mg/kg of van
2,75 mg/kg tot 2,25 mg/kg. De dosis mag niet < 2,2 mg/kg zijn.
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
