Pazenir 5 mg/ml inf. disp.

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN


NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pazenir 5 mg/ml poeder voor dispersie voor infusie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat 100 mg paclitaxel geformuleerd als albuminegebonden nanopartikels.
Na reconstitutie bevat elke ml dispersie 5 mg paclitaxel geformuleerd als albuminegebonden
nanopartikels.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor dispersie voor infusie.
De gereconstitueerde dispersie heeft een pH van 6-7,5 en een osmolaliteit van 300-360 mOsm/kg.
Het poeder is wit tot geel.
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties
Pazenir als monotherapie is geïndiceerd voor de behandeling van gemetastaseerde borstkanker bij
volwassen patiënten bij wie de eerstelijnsbehandeling voor gemetastaseerde ziekte heeft gefaald en
voor wie een standaardbehandeling met antracycline niet geïndiceerd is (zie rubriek 4.4).
Pazenir in combinatie met gemcitabine is geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van volwassen
patiënten met gemetastaseerd adenocarcinoom van de pancreas.
Pazenir in combinatie met carboplatine is geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van
niet-kleincellige longkanker bij volwassen patiënten die niet in aanmerking komen voor potentieel
curatieve chirurgie en/of radiotherapie.

4.2 Dosering en wijze van toediening
Pazenir dient alleen onder toezicht van een gekwalificeerde oncoloog te worden toegediend op
afdelingen die zijn gespecialiseerd in het toedienen van cytotoxische middelen. Het dient niet te
worden vervangen door of gebruikt ter vervanging van andere formuleringen van paclitaxel.
Dosering
Borstkanker
De aanbevolen dosis Pazenir is 260 mg/m2, elke 3 weken gedurende 30 minuten intraveneus
toegediend.
Dosisaanpassingen tijdens de behandeling van borstkanker
Voor patiënten die ernstige neutropenie (aantal neutrofielen < 500 cellen/mm3 gedurende een week of
langer) of ernstige sensorische neuropathie ondervinden tijdens de behandeling met Pazenir, dient de
dosis verlaagd te worden tot 220 mg/m2 voor volgende kuren. Als opnieuw ernstige neutropenie of
ernstige sensorische neuropathie optreedt, dient de dosis nogmaals verlaagd te worden tot 180 mg/m2.
Pazenir mag pas weer worden toegediend nadat het aantal neutrofielen hersteld is
tot een herstel tot graad 1 of 2, gevolgd door een dosisvermindering voor alle volgende kuren.
Adenocarcinoom van de pancreas
De aanbevolen dosis Pazenir in combinatie met gemcitabine is 125 mg/m² gedurende 30 minuten
intraveneus toegediend op dag 1, 8 en 15 van elke cyclus van 28 dagen. De gelijktijdig aanbevolen
dosis gemcitabine is 1000 mg/m² gedurende 30 minuten intraveneus toegediend onmiddellijk na
afloop van de Pazenir-toediening op dag 1, 8 en 15 van elke cyclus van 28 dagen.
Dosisaanpassing tijdens de behandeling van adenocarcinoom van de pancreas


Tabel 1: Verlaging van het dosisniveau voor patiënten met adenocarcinoom van de pancreas
Dosisniveau
Pazenir-dosis (mg/m2)
Gemcitabine-dosis (mg/m2)
Volledige dosis
125
1000
1e verlaging van het
100
800
dosisniveau
2e verlaging van het
75
600
dosisniveau
Indien verdere

dosisverlaging
Behandeling stoppen
Behandeling stoppen
noodzakelijk is

Tabel 2: Dosisveranderingen voor neutropenie en/of trombocytopenie bij aanvang van een
cyclus of tijdens een cyclus voor patiënten met adenocarcinoom van de pancreas
Cyclus-
ANC-telling
dag
(cellen/mm3)
Trombocytentelling
(cellen/mm3)
Pazenir-dosis
Gemcitabine-
dosis
Dag 1 < 1500
OF < 100.000
Doses uitstellen tot herstel
Dag 8 500 maar < 1000 OF 50.000 maar < 75.000
Doses 1 dosisniveau verlagen

< 500
OF
< 50.000
Doses niet geven
Dag 15: Als de doses van dag 8 ongewijzigd werden gegeven:
Behandel met het dosisniveau van dag 8
Dag 15 500 maar < 1000 OF 50.000 maar < 75.000
met daarna WBC-groeifactoren
OF
Verlaag met 1 dosisniveau t.o.v. dag 8

< 500
OF < 50.000
Doses niet geven
Dag 15: Als de doses van dag 8 werden verlaagd:
Ga terug naar het dosisniveau van dag 1
Dag 15 1000
EN 75.000
met daarna WBC-groeifactoren
OF
Behandel met dezelfde doses als dag 8
Behandel met het dosisniveau van dag 8

500 maar < 1000 OF 50.000 maar < 75.000
met daarna WBC-groeifactoren
OF
Verlaag met 1 dosisniveau t.o.v. dag 8

< 500
OF < 50.000
Doses niet geven
Dag 15: Als de doses van dag 8 niet werden gegeven:
Dag 15 1000
EN 75.000
met daarna WBC-groeifactoren
OF
Verlaag met 1 dosisniveau t.o.v. dag 1
Verlaag met 1 dosisniveau met daarna

500 maar < 1000 OF 50.000 maar < 75.000
WBC-groeifactoren
OF
Verlaag met 2 dosisniveaus t.o.v. dag 1

< 500
OF < 50.000
Doses niet geven
Afkortingen: ANC = absolute neutrofielentelling (ANC=Absolute Neutrophil Count); WBC = witte bloedcel

Tabel 3: Dosisveranderingen voor andere bijwerkingen bij patiënten met adenocarcinoom van
de pancreas Bijwerking
Pazenir-dosis
Gemcitabine-dosis
Febriele neutropenie:
De doses niet geven totdat de koorts is verdwenen en
Graad 3 of 4
ANC 1500; hervat de behandeling met het eerstvolgende lagere
dosisniveaua
De dosis niet geven totdat er
een verbetering optreedt naar
Perifere neuropathie:
graad 1;
Graad 3 of 4
hervat de behandeling met het
Behandel met dezelfde dosis
eerstvolgende lagere
dosisniveaua
Huidtoxiciteit:
Verlaag met 1 dosisniveaua;
Graad 2 of 3
stop de behandeling indien de bijwerking blijft aanhouden
Gastro-intestinale
De doses niet geven totdat er een verbetering optreedt naar
toxiciteit:
graad 1;
Graad 3 mucositis of
hervat de behandeling met het eerstvolgende lagere
diarree
dosisniveaua
a Zie Tabel 1 voor verlagingen van het dosisniveau

Niet-kleincellige longkanker
De aanbevolen dosis Pazenir is 100 mg/m2 toegediend als een intraveneuze infusie gedurende
30 minuten op dag 1, 8 en 15 van elke cyclus van 21 dagen. De aanbevolen dosis carboplatine is area
under the curve (AUC) = 6 mg·min/ml alleen op dag 1 van elke cyclus van 21 dagen, die onmiddellijk
na afloop van de toediening van Pazenir begint.
Dosisaanpassingen tijdens de behandeling van niet-kleincellige longkanker
Pazenir mag pas worden toegediend op dag 1 van een cyclus als het absoluut aantal neutrofielen
(ANC) 1.500 cellen/mm3 en het aantal trombocyten 100.000 cellen/mm3 is. Voor elke
opeenvolgende wekelijkse dosis Pazenir moet bij de patiënt het ANC 500 cellen/mm3 en het aantal
trombocyten > 50.000 cellen/mm3 zijn. Is dit niet het geval dan moet de dosis uitgesteld worden totdat
de waarden zijn hersteld. Wanneer de waarden zijn hersteld, kan de dosering de volgende week
worden hervat volgens de criteria in Tabel 4. De volgende dosis mag alleen worden verlaagd wanneer
aan de criteria in Tabel 4 is voldaan.

longkanker
Hematologische toxiciteit
Voorval
Dosis Pazenir
Dosis carboplatine
(mg/m2)1
(AUC mg·min/ml)1
Dalwaarde ANC < 500/mm3 met
Eerste
75
4,5
neutropene koorts > 38 °C
OF
Volgende cyclus uitgesteld vanwege
Tweede
50
3,0
persisterende neutropenie2 (dalwaarde
ANC < 1.500/mm3) OF
Dalwaarde ANC < 500/mm3
Derde
Behandeling stoppen
gedurende > 1 week
Dalwaarde trombocytenaantal
Eerste
75
4,5
< 50.000/mm3
Tweede
Behandeling stoppen
1Op dag 1 van de cyclus van 21 dagen de dosis van Pazenir en carboplatine gelijktijdig verlagen. Op dag 8 of 15 van de
cyclus van 21 dagen de dosis Pazenir verlagen; de dosis carboplatine in de volgende cyclus verlagen.
2Maximaal 7 dagen na de geplande dosis op dag 1 van de volgende cyclus.
Bij graad 2 of 3 huidtoxiciteit, graad 3 diarree of graad 3 mucositis moet de behandeling worden
onderbroken totdat de toxiciteit verbetert tot graad 1, waarna de behandeling wordt hervat volgens
de richtlijnen in Tabel 5. Bij graad 3 perifere neuropathie moet de behandeling worden uitgesteld tot
een verbetering naar graad 1. De behandeling kan worden hervat op het eerstvolgende lagere
dosisniveau in de daaropvolgende cycli volgens de richtlijnen in Tabel 5. Bij alle andere gevallen van
graad 3 of 4 niet-hematologische toxiciteit moet de behandeling worden onderbroken totdat de
toxiciteit verbetert tot graad 2, waarna de behandeling wordt hervat volgens de richtlijnen in Tabel 5.

Tabel 5: Dosisverlagingen voor niet-hematologische toxiciteiten bij patiënten met
niet-kleincellige longkanker
Niet-hematologische toxiciteit
Voorval
Dosis Pazenir
Dosis carboplatine
(mg/m2)1
(AUC mg·min/ml)
1
Graad 2 of 3 huidtoxiciteit
Eerste
75
4,5
Graad 3 diarree
Graad 3 mucositis
Graad 3 perifere neuropathie
Tweede
50
Alle andere graad 3 of 4 niet-hematologische
3,0
toxiciteit
Derde
Behandeling stoppen
Graad 4 huidtoxiciteit, diarree of mucositis
Eerste
Behandeling stoppen
1Op dag 1 van de cyclus van 21 dagen de dosis van Pazenir en carboplatine gelijktijdig verlagen. Op dag 8 of 15 van de
cyclus van 21 dagen de dosis Pazenir verlagen; de dosis carboplatine in de volgende cyclus verlagen.
Speciale patiëntgroepen
Leverfunctiestoornis
Voor patiënten met een lichte leverfunctiestoornis (totaalbilirubine > 1 tot 1,5 x ULN en
aspartaataminotransferase [ASAT] 10 x ULN) hoeft de dosis niet te worden aangepast, ongeacht de
indicatie. Deze patiënten dienen met dezelfde doses te worden behandeld als patiënten met een
normale leverfunctie.
Voor patiënten met gemetastaseerde borstkanker en patiënten met niet-kleincellige longkanker die een
matige tot ernstige leverfunctiestoornis hebben (totaalbilirubine > 1,5 tot 5 x ULN en
ASAT 10 x ULN), wordt een dosisverlaging van 20% aanbevolen. De verlaagde dosis kan worden
verhoogd tot de dosis voor patiënten met een normale leverfunctie als de patiënt de behandeling
gedurende minstens twee cycli goed verdraagt (zie rubriek 4.4 en 5.2).
leverfunctiestoornis hebben, zijn er onvoldoende gegevens om een doseringsadvies te kunnen doen
(zie rubriek 4.4 en 5.2).
Voor patiënten met een totaalbilirubine > 5 x ULN of ASAT > 10 x ULN zijn er onvoldoende
gegevens om een doseringsadvies te kunnen geven, ongeacht de indicatie (zie rubriek 4.4 en 5.2).
Nierfunctiestoornis
Voor patiënten met een lichte tot matige nierfunctiestoornis (geschatte creatinineklaring 30
tot < 90 ml/min) hoeft de aanvangsdosis van Pazenir niet te worden aangepast. Er zijn onvoldoende
gegevens beschikbaar om dosisveranderingen van Pazenir aan te bevelen bij patiënten met een ernstige
nierfunctiestoornis of een terminale nieraandoening (geschatte creatinineklaring < 30 ml/min)
(zie rubriek 5.2).
Ouderen
Naast die voor alle patiënten, worden geen verdere doseringsverlagingen aanbevolen voor patiënten
van 65 jaar en ouder.
Van de 229 patiënten in het gerandomiseerde onderzoek die een humaan serumalbuminegebonden
nanopartikelformulering van paclitaxel als monotherapie voor borstkanker hebben gekregen, was 13%
ten minste 65 jaar en < 2% was 75 jaar en ouder. Geen enkele toxiciteit trad duidelijk vaker op bij
patiënten van ten minste 65 jaar die een humaan serumalbuminegebonden nanopartikelformulering
van paclitaxel hebben gekregen. Een latere analyse bij 981 patiënten die een humaan
serumalbuminegebonden nanopartikelformulering van paclitaxel als monotherapie kregen voor
gemetastaseerde borstkanker, van wie 15% 65 jaar was en 2% 75 jaar was, vertoonde echter een
hogere incidentie van epistaxis, diarree, dehydratie, vermoeidheid en perifeer oedeem bij patiënten
van 65 jaar.
Van de 421 patiënten met adenocarcinoom van de pancreas die een humaan serumalbuminegebonden
nanopartikelformulering van paclitaxel in combinatie met gemcitabine kregen in het gerandomiseerde
onderzoek, was 41% 65 jaar en ouder en 10% 75 jaar en ouder. Bij patiënten van 75 jaar en ouder die
een humaan serumalbuminegebonden nanopartikelformulering van paclitaxel en gemcitabine kregen,
was er een hogere incidentie van ernstige bijwerkingen en bijwerkingen die tot stopzetting van de
behandeling leidden (zie rubriek 4.4). Patiënten met adenocarcinoom van de pancreas die 75 jaar en
ouder zijn, dienen zorgvuldig te worden beoordeeld voordat behandeling wordt overwogen (zie
rubriek 4.4).
Van de 514 patiënten met niet-kleincellige longkanker in het gerandomiseerde onderzoek die een
humaan serumalbuminegebonden nanopartikelformulering van paclitaxel in combinatie met
carboplatine kregen, was 31% 65 jaar of ouder en was 3,5% 75 jaar of ouder. Gevallen van
myelosuppressie, perifere neuropathie en artralgie kwamen vaker voor bij patiënten van 65 jaar of
ouder dan bij patiënten die jonger waren dan 65 jaar. Er is beperkte ervaring met het gebruik van een
humaan serumalbuminegebonden nanopartikelformulering van paclitaxel/carboplatine bij patiënten
van 75 jaar of ouder.
Farmacokinetische/farmacodynamische modellering met behulp van gegevens van 125 patiënten met
gevorderde vaste tumoren geeft aan dat patiënten van 65 jaar gevoeliger kunnen zijn voor de
ontwikkeling van neutropenie in de eerste behandelingscyclus.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van een humaan serumalbuminegebonden nanopartikelformulering
van paclitaxel bij kinderen en adolescenten in de leeftijd van 0 tot jonger dan 18 jaar zijn niet
vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 4.8, 5.1 en 5.2, maar
er kan geen doseringsadvies worden gegeven. Er is geen relevante toepassing van een humaan
serumalbuminegebonden nanopartikelformulering van paclitaxel bij pediatrische patiënten voor de
indicatie gemetastaseerde borstkanker of adenocarcinoom van de pancreas of niet-kleincellige
longkanker.
Pazenir is bestemd voor intraveneus gebruik. Gereconstitueerde Pazenir-dispersie moet intraveneus
worden toegediend via een infuusset met een 15 µm-filter. Om toediening van de volledige dosis zeker
te stellen, wordt aanbevolen de intraveneuze lijn na toediening door te spoelen met een
0,9%-(9 mg/ml) natriumchlorideoplossing voor injectie.
Voor instructies over reconstitutie van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.

4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Borstvoeding (zie rubriek 4.6).
Patiënten van wie op uitgangsniveau het aantal neutrofielen < 1.500 cellen/mm3 is.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Pazenir is een albuminegebonden nanopartikelformulering van paclitaxel, die aanzienlijk andere
farmacologische eigenschappen kan hebben dan andere formuleringen van paclitaxel (zie rubriek 5.1
en 5.2). Het dient niet te worden vervangen door, of gebruikt ter vervanging van, andere formuleringen
van paclitaxel.
Overgevoeligheid
Er zijn zeldzame gevallen gemeld van ernstige overgevoeligheidsreacties, waaronder zeer zeldzame
gevallen van anafylactische reacties met fatale afloop. Indien een overgevoeligheidsreactie optreedt,
dient de toediening van het geneesmiddel onmiddellijk gestaakt te worden, dient er met behandeling
van de symptomen te worden begonnen en mag de patiënt niet opnieuw met paclitaxel worden
behandeld.
Hematologie
Beenmergsuppressie (voornamelijk neutropenie) treedt vaak op met een humaan
serumalbuminegebonden nanopartikelformulering van paclitaxel. Neutropenie is dosisafhankelijk en
een dosisbeperkende toxiciteit. Tijdens de behandeling met Pazenir dient het aantal bloedcellen
veelvuldig gecontroleerd te worden. Patiënten mogen niet opnieuw worden behandeld met volgende
cycli met Pazenir totdat het aantal neutrofielen zich hersteld heeft tot > 1.500 cellen/mm3 en het aantal
trombocyten zich hersteld heeft tot > 100.000 cellen/mm3 (zie rubriek 4.2).
Neuropathie
Sensorische neuropathie treedt vaak op met een humaan serumalbuminegebonden
nanopartikelformulering van paclitaxel, hoewel de ontwikkeling van ernstige symptomen minder vaak
voorkomt. Het optreden van graad 1 of 2 sensorische neuropathie vereist over het algemeen geen
dosisvermindering. Als er zich graad 3 sensorische neuropathie ontwikkelt bij gebruik van Pazenir als
monotherapie, dient de behandeling te worden gestaakt tot herstel tot graad 1 of 2 optreedt, gevolgd
door een dosisvermindering voor alle volgende kuren met Pazenir (zie rubriek 4.2). Als er zich graad 3
of hoger perifere neuropathie ontwikkelt bij gecombineerd gebruik van Pazenir en gemcitabine, mag
Pazenir niet worden gegeven; zet de behandeling met gemcitabine voort met dezelfde dosis. Hervat de
behandeling met Pazenir met een lagere dosis wanneer de perifere neuropathie is verbeterd tot graad 0
of 1 (zie rubriek 4.2). Als er zich graad 3 of hoger perifere neuropathie ontwikkelt bij gecombineerd
gebruik van Pazenir en carboplatine, moet de behandeling worden gestaakt totdat een verbetering tot
graad 0 of 1 optreedt, gevolgd door een dosisvermindering voor alle volgende kuren met Pazenir en
carboplatine (zie rubriek 4.2).
Sepsis
Sepsis is gemeld bij 5% van de patiënten met of zonder neutropenie die humaan
serumalbuminegebonden nanopartikelformulering van paclitaxel in combinatie met gemcitabine
kregen. Complicaties als gevolg van de onderliggende pancreaskanker, met name galwegobstructie of
de aanwezigheid van een galwegstent, werden als significant bijdragende factoren beschouwd. Als een
breedspectrumantibiotica te worden ingesteld. Bij febriele neutropenie dienen Pazenir en gemcitabine
niet te worden toegediend totdat de koorts is verdwenen en ANC 1500 cellen/mm³. De behandeling
dient vervolgens te worden hervat met een lager dosisniveau (zie rubriek 4.2).
Pneumonitis
Pneumonitis trad op bij 1% van de patiënten wanneer een humaan serumalbuminegebonden
nanopartikelformulering van paclitaxel als monotherapie werd gebruikt en bij 4% van de patiënten
wanneer humaan serumalbuminegebonden nanopartikelformulering van paclitaxel in combinatie met
gemcitabine werd gebruikt. Alle patiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd op
verschijnselen en symptomen van pneumonitis. Na uitsluiting van infectieuze etiologie en na diagnose
van pneumonitis moet de behandeling met Pazenir en gemcitabine definitief worden stopgezet en dient
er onmiddellijk gestart te worden met een geschikte behandeling en ondersteunende maatregelen (zie
rubriek 4.2).
Leverfunctiestoornis
Daar de toxiciteit van paclitaxel bij een leverfunctiestoornis hoger kan worden, dient men voorzichtig
te zijn met het toedienen van Pazenir aan patiënten met een leverfunctiestoornis. Patiënten met een
leverfunctiestoornis lopen een verhoogd risico op toxiciteit, in het bijzonder als gevolg van
myelosuppressie. Dergelijke patiënten dienen nauwgezet te worden gevolgd met betrekking tot de
ontwikkeling van verregaande myelosuppressie.
Pazenir wordt niet aanbevolen bij patiënten met een totaalbilirubine > 5 x ULN of ASAT > 10 x ULN.
Bovendien wordt Pazenir niet aanbevolen bij patiënten met gemetastaseerd adenocarcinoom van de
pancreas die een matige of ernstige leverfunctiestoornis hebben (totaalbilirubine > 1,5 x ULN en
ASAT 10 x ULN) (zie rubriek 5.2).
Cardiotoxiciteit
Zeldzame meldingen van congestief hartfalen en linkerventrikeldisfunctie zijn waargenomen bij
personen die een humaan serumalbuminegebonden nanopartikelformulering van paclitaxel krijgen. De
meeste van deze personen waren eerder blootgesteld aan cardiotoxische geneesmiddelen, zoals
antracyclines, of hadden een onderliggende cardiale voorgeschiedenis. Patiënten die Pazenir krijgen,
moeten daarom door artsen nauwgezet gevolgd worden met betrekking tot het optreden van
hartproblemen.
Metastasen in het centrale zenuwstelsel
De werkzaamheid en veiligheid van een humaan serumalbuminegebonden nanopartikelformulering
van paclitaxel bij patiënten met metastasen in het centrale zenuwstelsel zijn niet vastgesteld.
Metastasen in het centrale zenuwstelsel worden over het algemeen niet goed onder controle gehouden
door systemische chemotherapie.
Gastro-intestinale symptomen
Indien patiënten misselijkheid, braken en diarree ondervinden na de toediening van Pazenir, kunnen ze
worden behandeld met gebruikelijke anti-emetica en obstipatiemiddelen.
Oogaandoeningen
Cystoïd macula-oedeem (CMO) werd gemeld bij patiënten behandeld met humaan
serumalbuminegebonden nanopartikelformulering van paclitaxel. Patiënten met een verminderd
gezichtsvermogen moeten onmiddellijk een volledig oftalmologisch onderzoek ondergaan. Indien
CMO wordt gediagnosticeerd, dient de behandeling met Pazenir gestopt te worden en moet een
geschikte behandeling worden opgestart (zie rubriek 4.8).
Patiënten van 75 jaar en ouder
Voor patiënten van 75 jaar en ouder is geen voordeel aangetoond van de combinatiebehandeling met
humaan serumalbuminegebonden nanopartikelformulering van paclitaxel en gemcitabine ten opzichte
van gemcitabine-monotherapie. Bij zeer oude patiënten ( 75 jaar) die humaan
serumalbuminegebonden nanopartikelformulering van paclitaxel en gemcitabine kregen, was er een
leidden, inclusief hematologische toxiciteit, perifere neuropathie, verlies van eetlust en dehydratie. Bij
patiënten met adenocarcinoom van de pancreas van 75 jaar en ouder dient zorgvuldig te worden
nagegaan of zij Pazenir in combinatie met gemcitabine verdragen. Hierbij dient speciaal gelet te
worden op performance status, comorbiditeit en verhoogd risico op infecties (zie rubriek 4.2 en 4.8).
Overige
Hoewel beperkte gegevens beschikbaar zijn, is geen duidelijk voordeel aangetoond wat betreft een
verlenging van de totale overleving bij patiënten met adenocarcinoom van de pancreas met normale
CA 19-9-waarden vóór aanvang van de behandeling met humaan serumalbuminegebonden
nanopartikelformulering van paclitaxel en gemcitabine (zie rubriek 5.1).
Erlotinib mag niet gelijktijdig met de combinatie Pazenir en gemcitabine worden toegediend (zie
rubriek 4.5).
Hulpstoffen
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per 100 mg, dat wil zeggen dat het in
wezen `natriumvrij' is.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Het metabolisme van paclitaxel wordt, gedeeltelijk, gekatalyseerd door
cytochroom-P450-iso-enzymen CYP2C8 en CYP3A4 (zie rubriek 5.2). Bij gebrek aan onderzoek naar
farmacokinetische geneesmiddelinteracties dient er daarom voorzichtigheid in acht te worden
genomen bij het gelijktijdig toedienen van paclitaxel met geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij of
CYP2C8 of CYP3A4 remmen (bijv. ketoconazol en andere antischimmelmiddelen van het type
imidazol, erytromycine, fluoxetine, gemfibrozil, clopidogrel, cimetidine, ritonavir, saquinavir,
indinavir en nelfinavir), omdat de toxiciteit van paclitaxel mogelijk verhoogd is ten gevolge van een
hogere blootstelling aan paclitaxel. Het gelijktijdig toedienen van paclitaxel met geneesmiddelen
waarvan bekend is dat zij of CYP2C8 of CYP3A4 induceren (bijv. rifampicine, carbamazepine,
fenytoïne, efavirenz, nevirapine) wordt niet aanbevolen, omdat de werkzaamheid verminderd kan zijn
vanwege een lagere blootstelling aan paclitaxel.
Paclitaxel en gemcitabine hebben geen gemeenschappelijke metabole route. De klaring van paclitaxel
wordt voornamelijk bepaald door CYP2C8- en CYP3A4-gemedieerd metabolisme gevolgd door
excretie via de gal, terwijl gemcitabine door cytidinedeaminase geïnactiveerd wordt gevolgd door
excretie via de urine. De farmacokinetische interacties tussen Pazenir en gemcitabine zijn niet
onderzocht bij de mens.
Er is een farmacokinetisch onderzoek met een humaan serumalbuminegebonden
nanopartikelformulering van paclitaxel en carboplatine uitgevoerd bij patiënten met niet-kleincellige
longkanker. Er waren geen klinisch relevante farmacokinetische interacties tussen een humaan
serumalbuminegebonden nanopartikelformulering van paclitaxel en carboplatine.
Pazenir is geïndiceerd als monotherapie bij borstkanker, in combinatie met gemcitabine voor
adenocarcinoom van de pancreas, of in combinatie met carboplatine voor niet-kleincellige longkanker
(zie rubriek 4.1). Pazenir dient niet gebruikt te worden in combinatie met andere
antikankergeneesmiddelen.
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Anticonceptie voor mannen en vrouwen
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de
behandeling en gedurende 1 maand na de behandeling met Pazenir. Mannelijke patiënten die
te verwekken tijdens de behandeling en gedurende zes maanden na de behandeling.
Zwangerschap
Er zijn zeer beperkte gegevens beschikbaar over het gebruik van paclitaxel tijdens de zwangerschap
bij de mens. De verdenking bestaat dat paclitaxel ernstige geboorteafwijkingen veroorzaakt wanneer
het tijdens de zwangerschap wordt toegediend. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie
rubriek 5.3). Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een zwangerschapstest ondergaan voordat
behandeling met Pazenir wordt gestart. Pazenir mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap en
bij vrouwen die zwanger kunnen worden die geen effectieve anticonceptie toepassen, tenzij de
klinische toestand van de moeder een behandeling met paclitaxel noodzakelijk maakt.
Borstvoeding
Paclitaxel en/of zijn metabolieten werden uitgescheiden in de melk van zogende ratten (zie
rubriek 5.3). Het is niet bekend of paclitaxel in de moedermelk wordt uitgescheiden. Vanwege
mogelijke ernstige bijwerkingen bij baby's die borstvoeding krijgen, is Pazenir gecontra-indiceerd
tijdens borstvoeding. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens de behandeling.
Vruchtbaarheid
Een humaan serumalbuminegebonden nanopartikelformulering van paclitaxel hebben
onvruchtbaarheid veroorzaakt bij mannelijke ratten (zie rubriek 5.3). Op basis van bevindingen bij
dieren kunnen de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid afnemen. Mannelijke patiënten dienen
advies in te winnen over het conserveren van sperma vóór de behandeling vanwege de mogelijkheid
van onomkeerbare onvruchtbaarheid ten gevolge van een behandeling met Pazenir.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Paclitaxel heeft geringe of matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen. Paclitaxel kan bijwerkingen zoals vermoeidheid (zeer vaak) en duizeligheid (vaak)
veroorzaken die het vermogen om een voertuig te besturen en machines te gebruiken, kunnen
beïnvloeden. Patiënten moet aangeraden worden geen voertuig te besturen en machines te gebruiken
wanneer zij moe of duizelig zijn.

4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De vaakst voorkomende, klinisch significante bijwerkingen die in verband zijn gebracht met het
gebruik van een humaan serumalbuminegebonden nanopartikelformulering van paclitaxel waren
neutropenie, perifere neuropathie, artralgie/myalgie en maagdarmstelselaandoeningen.
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
In Tabel 6 staan de bijwerkingen vermeld die in verband zijn gebracht met humaan
serumalbuminegebonden nanopartikelformulering van paclitaxel als monotherapie bij welke dosis en
welke indicatie dan ook tijdens klinische onderzoeken (n = 789). Humaan serumalbuminegebonden
nanopartikelformulering van paclitaxel in combinatie met gemcitabine voor pancreatisch
adenocarcinoom uit het fase 3 klinische onderzoek (n = 421), humaan serumalbuminegebonden
nanopartikelformulering van paclitaxel in combinatie met carboplatine voor niet-kleincellige
longkanker uit het fase III klinische onderzoek (n = 514) en uit post-marketing-gebruik.
< 1/100), zelden ( 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de
beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen
gerangschikt naar afnemende ernst.

Tabel 6: Bijwerkingen gemeld met een humaan serumalbuminegebonden
nanopartikelformulering van paclitaxel
Monotherapie (n=789)
Combinatietherapie
Combinatietherapie met

met gemcitabine
carboplatine
(n =421)
(n = 514)
Infecties en parasitaire aandoeningen
Infectie, urineweginfectie, folliculitis, Sepsis, pneumonie,
Pneumonie, bronchitis,
Vaak:
bovensteluchtweginfectie, candidiasis, orale candidiasis
bovensteluchtweginfectie,
sinusitis
urineweginfectie
Sepsis1, neutropenische sepsis1,
Sepsis, orale candidiasis
pneumonie, orale candidiasis,
nasofaryngitis, cellulitis, herpes
Soms:
simplex, virusinfectie, herpes zoster,
schimmelinfectie,
kathetergerelateerde infectie, infectie
op de injectieplaats
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Soms:
Tumornecrose, metastatische pijn

Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Beenmergsuppressie, neutropenie,
Neutropenie,
Neutropenie3,
Zeer vaak:
trombocytopenie, anemie,
trombocytopenie,
thrombocytopenie3,
leukopenie, lymfopenie
anemie
anemie3, leukopenie3
Vaak:
Febriele neutropenie
Pancytopenie
Febriele neutropenie,
lymfopenie
Trombotische
Pancytopenie
Soms:
trombocytopenische
purpura
Zelden:
Pancytopenie


Immuunsysteemaandoeningen
Overgevoeligheid

Overgevoeligheid voor het
Soms:
geneesmiddel,
overgevoeligheid
Zelden:
Ernstige overgevoeligheid1


Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Anorexia
Dehydratatie,
Verminderde eetlust
Zeer vaak:
verminderde eetlust,
hypokaliëmie
Vaak:
Dehydratatie, verminderde eetlust,

Dehydratatie
hypokaliëmie
Hypofosfatemie, vochtophoping,


Soms:
hypoalbuminemie, polydipsie,
hyperglykemie, hypercalciëmie,
hypoglykemie, hyponatriëmie
Niet bekend: Tumorlysesyndroom1


Psychische stoornissen
Zeer vaak:

Depressie,

slapeloosheid
Common:
Depressie, slapeloosheid, angst
Angst
Slapeloosheid
Soms:
Rusteloosheid


Zenuwstelselaandoeningen
Perifere neuropathie,
Perifere neuropathie
Zeer vaak:
hypo-esthesie, paresthesie
duizeligheid, hoofdpijn,
dysgeusie
Perifere sensorische neuropathie,

Duizeligheid, hoofdpijn
duizeligheid, perifere
dysgeusie
Vaak:
motorneuropathie, ataxie, hoofdpijn,
sensorische stoornis, slaperigheid,
dysgeusie
Polyneuropathie, areflexie, syncope, Verlamming VIIe

posturale duizeligheid, dyskinesie,
hersenzenuw
Soms:
hyporeflexie, neuralgie,
neuropathische pijn, tremor,
gevoelsverlies
Niet bekend: Hersenzenuwverlammingen


meerdere1
Oogaandoeningen
Wazig zicht, toegenomen
Toegenomen
Wazig zicht
Vaak:
traanproductie, droge ogen,
traanproductie
keratoconjunctivitis sicca, madarose
Verminderde gezichtsscherpte,
Cystoïde maculair

abnormaal zicht, oogirritatie,
oedeem
Soms:
oogpijn, conjunctivitis,
gezichtsstoornis, jeukende ogen,
keratitis
Zelden:
Cystoïde maculair oedeem1

Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Vaak:
Vertigo


Soms:
Tinnitus, oorpijn


Hartaandoeningen
Vaak:
Aritmie, tachycardie,
Congestief hartfalen,

supraventriculaire tachycardie
tachycardie
Hartstilstand, congestief hartfalen,


Zelden:
linkerventrikeldysfunctie,
atrioventriculair blok1, bradycardie
Bloedvataandoeningen
Vaak:
Hypertensie, lymfoedeem, blozen,
Hypotensie,
Hypotensie, hypertensie
opvliegers
hypertensie
Soms:
Hypotensie, orthostatische
Blozen
Blozen
hypotensie, perifere koudheid
Zelden:
Trombose


Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zeer vaak:
Dyspnoe, epistaxis,
Dyspnoe
hoesten
Interstitiële pneumonitis2, dyspnoe,
Pneumonitis, verstopte Hemoptyse, epistaxis,
Vaak:
epistaxis, faryngolaryngeale pijn,
neus
hoesten
hoesten, rinitis, postnasale drip
Pulmonaire embolie, pulmonaire
Droge keel, droge neus Pneumonitis
trombo-embolie, pleurale effusie,
inspanningsdyspneu, verstopte neus,
Soms:
verminderd ademhalingsgeluid,
productieve hoest, allergische rinitis,
heesheid, verstopte neus, droge neus,
piepende ademhaling
Niet bekend: Stembandparese1


Maagdarmstelselaandoeningen
Diarree, braken,
Diarree, braken,
Zeer vaak:
verstopping, stomatitis
misselijkheid,
misselijkheid, verstopping
verstopping, buikpijn,
pijn in de bovenbuik
Gastro-oesofageale refluxziekte,
Darmobstructie, colitis, Stomatitis, dyspepsie,
Vaak:
dyspepsie, buikpijn, opgeblazen
stomatitis, droge mond dysfagie, buikpijn
buik, pijn in de bovenbuik, orale
hypo-esthesie
Rectale bloeding, dysfagie,


winderigheid, glossodynie, droge
Soms:
mond, tandvleespijn, dunne
ontlasting, oesofagitis, pijn in de
onderbuik, mondzweren, orale pijn
Lever- en galaandoeningen
Vaak:

Cholangitis
Hyperbilirubinemie
Soms:
Hepatomegalie


Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak:
Alopecia, uitslag
Alopecia, uitslag
Alopecia, uitslag
Pruritus, droge huid,
Pruritus, droge huid,
Pruritus, nagelaandoening
nagelaandoening, erytheem,
nagelaandoening
Vaak:
nagelpigmentatie/-verkleuring,
hyperpigmentatie van de huid,
onycholyse, nagelveranderingen
Lichtgevoeligheidsreactie, urticaria,
Huidafschilfering,
huidpijn, gegeneraliseerde pruritus,
contactdermatitis, urticaria
jeukende uitslag, huidaandoening,
pigmentatie-aandoening,
hyperhidrose, onychomadese,
erythemateuze uitslag,
Soms:
gegeneraliseerde uitslag, dermatitis,
nachtelijk zweten, maculo-papulaire
uitslag, vitiligo, hypotrichose,
gevoeligheid van het nagelbed,
nagelongemak, maculaire uitslag,
papulaire uitslag, huidlaesie,
opgezwollen gezicht
Zeer zelden: Stevens-Johnson-syndroom1,


toxische epidermale necrolyse1
Niet bekend: Palmoplantair erytrodysesthesie


syndroom1, 4, scleroderma1
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak:
Artralgie, myalgie
Artralgie, myalgie, pijn Artralgie, myalgie
in de ledematen
Rugpijn, pijn in de ledematen,
Spierzwakte, botpijn
Rugpijn, pijn in de
Vaak:
botpijn, spierkrampen, ledemaatpijn
ledematen,
musculoskeletale pijn
Borstkaspijn, spierzwakte, nekpijn,


liespijn, spierspasmen,
Soms:
musculoskeletale pijn, pijn in de zij,
ongemak in de ledematen,
spierzwakte
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak:

Acute nierinsufficiëntie
Hematurie, dysurie, pollakiurie,
Hemolytisch uremisch
Soms:
nocturie, polyurie, urine-
syndroom
incontinentie
Soms:
Borstpijn


Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vermoeidheid, asthenie, pyrexie
Vermoeidheid,
Vermoeidheid, asthenie,
Zeer vaak:
asthenie, pyrexie,
perifeer oedeem
perifeer oedeem,
rillingen
Malaise, lethargie, zwakte, perifeer
Reactie op de
Pyrexie, pijn in de
oedeem, slijmvliesontsteking, pijn,
infusieplaats
borstkas
Vaak:
rillingen, oedeem, afgenomen
prestatiestatus, pijn in borstkas,
griepachtige ziekte, hyperpyrexie
Ongemak op de borst, afwijkende

Slijmvliesontsteking,
loopgang, zwelling, reactie op de
extravasatie op de
Soms:
infusieplaats
infusieplaats, ontsteking
van de infusieplaats,
uitslag op de infusieplaats
Zelden:
Extravasatie


Onderzoeken
Gewichtsafname,

Zeer vaak:
toegenomen alanine-
aminotransferase
Gewichtsafname, toegenomen
Toegenomen aspartaat - Gewichtsafname,
alanine-aminotransferase,
aminotransferase,
toegenomen alanine-
toegenomen aspartaat-
toegenomen bilirubine aminotransferase,
aminotransferase, afgenomen
in het bloed,
toegenomen aspartaat
Vaak:
hematocriet, afgenomen aantal rode toegenomen creatinine aminotransferase,
bloedcellen, hogere
in het bloed
toegenomen alkaline
lichaamstemperatuur, toegenomen
fosfatase in het bloed
gamma-glutamyltransferase,
toegenomen alkalinefosfatase in het
bloed
Hogere bloeddruk,


gewichtstoename, toegenomen
lactaatdehydrogenase in het bloed,
Soms:
toegenomen creatinine in het bloed,
toegenomen bloedglucose,
toegenomen fosfor in het bloed,
afgenomen kalium in het bloed,
toegenomen bilirubine
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Soms:
Contusie


Zelden:
Radiatie-recallfenomeen,


bestralingspneumonitis
1 Zoals gerapporteerd in de postmarketingsurveillance van een humaan serumalbuminegebonden nanopartikelformulering van
paclitaxel.
2 De frequentie van pneumonitis is berekend op basis van gepoolde gegevens bij 1.310 patiënten die in klinisch onderzoek
een humaan serumalbuminegebonden nanopartikelformulering van paclitaxel als monotherapie kregen voor borstkanker en
voor andere indicaties.
3 Op basis van laboratoriumbeoordelingen: maximale mate van myelosuppressie (behandelde populatie).
4 Bij sommige patiënten eerder blootgesteld aan capecitabine.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Dit deel bevat de vaakst voorkomende en klinisch relevante bijwerkingen bij humaan
serumalbuminegebonden nanopartikelformulering van paclitaxel.
Bijwerkingen werden beoordeeld bij 229 patiënten met gemetastaseerde borstkanker die behandeld
werden met 260 mg/m2 een humaan serumalbuminegebonden nanopartikelformulering van paclitaxel
nanopartikelformulering van paclitaxel als monotherapie).
Bijwerkingen werden beoordeeld bij 421 patiënten met gemetastaseerde pancreaskanker die humaan
serumalbuminegebonden paclitaxel in combinatie met gemcitabine kregen (125 mg/m² humaan
serumalbuminegebonden nanopartikelformulering van paclitaxel in combinatie met gemcitabine met
een dosis van 1000 mg/m² gegeven op Dag 1, 8 en 15 van elke cyclus van 28 dagen) en 402 patiënten
die gemcitabine monotherapie kregen als systemische eerstelijnsbehandeling voor gemetastaseerd
adenocarcinoom van de pancreas (humaan serumalbuminegebonden nanopartikelformulering van
paclitaxel/gemcitabine).
Bijwerkingen werden beoordeeld bij 514 patiënten met niet-kleincellige longkanker behandeld met
humaan serumalbuminegebonden nanopartikelformulering van paclitaxel in combinatie met
carboplatine (100 mg/m² humaan serumalbuminegebonden nanopartikelformulering van paclitaxel
humaan serumalbuminegebonden nanopartikelformulering van paclitaxel gegeven op Dag 1, 8 en 15
van elke cyclus van 21 dagen in combinatie met carboplatine gegeven op Dag 1 van iedere cyclus) in
het fase 3 gerandomiseerd, gecontroleerd klinisch onderzoek (humaan serumalbuminegebonden
nanopartikelformulering van paclitaxel /carboplatine). De door patiënten gemelde taxaantoxiciteit
werd beoordeeld op basis van de 4 subschalen van de Functional Assessment of Cancer Therapy
(FACT)-Taxaan vragenlijst. Op basis van een analyse van herhaalde metingen waren 3 van de
4 subschalen (perifere neuropathie, pijn in handen/voeten, en gehoor) ten gunste van een humaan
serumalbuminegebonden nanopartikelformulering van paclitaxel en carboplatine (p 0,002). Voor de
andere subschaal (oedeem) was er geen verschil tussen de behandelingsgroepen.
Infecties en parasitaire aandoeningen
Humaan serumalbuminegebonden nanopartikelformulering van paclitaxel/gemcitabine
Sepsis is gemeld bij 5% van de patiënten met of zonder neutropenie die een humaan
serumalbuminegebonden nanopartikelformulering van paclitaxel in combinatie met gemcitabine
kregen tijdens een onderzoek naar adenocarcinoom van de pancreas. Van de 22 meldingen van sepsis
bij patiënten behandeld met humaan serumalbuminegebonden nanopartikelformulering van paclitaxel
in combinatie met gemcitabine was de uitkomst bij 5 fataal. Complicaties als gevolg van de
onderliggende pancreaskanker, met name galwegobstructie of de aanwezigheid van een galwegstent,
werden als significant bijdragende factoren beschouwd. Als een patiënt koorts ontwikkelt (ongeacht de
neutrofielentelling) dient behandeling met breedspectrumantibiotica te worden ingesteld. Bij febriele
neutropenie dienen Pazenir en gemcitabine niet te worden toegediend totdat de koorts is verdwenen en
ANC 1500 cellen/mm³; de behandeling dient vervolgens te worden hervat met een lager dosisniveau
(zie rubriek 4.2).
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Humaan serumalbuminegebonden nanopartikelformulering van paclitaxel
monotherapie-gemetastaseerde borstkanker
Bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker was neutropenie de meest opvallende, belangrijke
hematologische toxiciteit (gemeld bij 79% van de patiënten), en was snel omkeerbaar en
dosisafhankelijk; leukopenie werd gemeld bij 71% van de patiënten. Graad 4 neutropenie
(< 500 cellen/mm3) trad op bij 9% van de met een humaan serumalbuminegebonden
nanopartikelformulering van paclitaxel behandelde patiënten. Febriele neutropenie trad op bij vier
patiënten die met een humaan serumalbuminegebonden nanopartikelformulering van paclitaxel
behandeld zijn. Anemie (Hb < 10 g/dl) werd waargenomen bij 46% van de patiënten die met een
humaan serumalbuminegebonden nanopartikelformulering van paclitaxel behandeld werden en was in
drie gevallen ernstig (Hb < 8 g/dl). Lymfopenie werd waargenomen bij 45% van de patiënten.
Humaan serumalbuminegebonden nanopartikelformulering van paclitaxel/gemcitabine
Tabel 7 geeft de frequentie en ernst van hematologische afwijkingen gedetecteerd via
laboratoriumonderzoek weer voor patiënten die behandeld werden met een humaan
serumalbuminegebonden nanopartikelformulering van paclitaxel in combinatie met gemcitabine of
met gemcitabine alleen.

naar adenocarcinoom van de pancreas

Humaan
serumalbuminegebonden
nanopartikelformulering van
Gemcitabine
paclitaxel (125 mg/m2)/
gemcitabine

Graad 1-4
Graad 3-4
Graad 1-4
Graad 3-4
(%)
(%)
(%)
(%)
Anemiea,b
97
13
96
12
Neutropeniea,b
73
38
58
27
Trombocytopenieb,c
74
13
70
9
a 405 patiënten beoordeeld in de groep behandeld met een humaan serumalbuminegebonden nanopartikelformulering van
paclitaxel/gemcitabine
b 388 patiënten beoordeeld in de groep behandeld met gemcitabine
c 404 patiënten beoordeeld in de groep behandeld met een humaan serumalbuminegebonden nanopartikelformulering van
paclitaxel/gemcitabine
Humaan serumalbuminegebonden nanopartikelformulering van paclitaxel/carboplatine
Anemie en trombocytopenie werden vaker gemeld in de groep met een humaan
serumalbuminegebonden nanopartikelformulering van paclitaxel en carboplatine dan in de groep met
Taxol en carboplatine (respectievelijk 54% versus 28% en 45% versus 27%).
Zenuwstelselaandoeningen
Humaan serumalbuminegebonden nanopartikelformulering van paclitaxel
monotherapie-gemetastaseerde borstkanker
In het algemeen waren de frequentie en ernst van neurotoxiciteit dosisafhankelijk bij patiënten die een
humaan serumalbuminegebonden nanopartikelformulering van paclitaxel kregen. Perifere neuropathie
(voor het grootste deel graad 1 of 2 sensorische neuropathie) werd waargenomen bij 68% van de
patiënten die een humaan serumalbuminegebonden nanopartikelformulering van paclitaxel kregen,
waarbij 10% van graad 3 was en er geen gevallen van graad 4 waren.
Humaan serumalbuminegebonden nanopartikelformulering van paclitaxel/gemcitabine
Voor patiënten behandeld met een humaan serumalbuminegebonden nanopartikelformulering van
paclitaxel in combinatie met gemcitabine bedroeg de mediane tijd tot het eerste optreden van graad 3
perifere neuropathie 140 dagen. De mediane tijd tot verbetering met minstens 1 graad bedroeg
21 dagen en de mediane tijd tot verbetering van graad 3 perifere neuropathie tot graad 0 of 1 bedroeg
29 dagen. Van de patiënten bij wie de behandeling werd onderbroken wegens perifere neuropathie kon
44% (31/70 patiënten) de behandeling met een humaan serumalbuminegebonden
nanopartikelformulering van paclitaxel hervatten met een lagere dosis. Geen van de patiënten die met
een humaan serumalbuminegebonden nanopartikelformulering van paclitaxel in combinatie met
gemcitabine behandeld werden, ontwikkelde graad 4 perifere neuropathie.
Humaan serumalbuminegebonden nanopartikelformulering van paclitaxel/carboplatine
Voor patiënten met niet-kleincellige longkanker die met paclitaxel en carboplatine behandeld werden,
bedroeg de mediane tijd tot het eerste optreden van graad 3 behandelingsgerelateerde perifere
neuropathie 121 dagen en bedroeg de mediane tijd tot verbetering van graad 3
behandelingsgerelateerde perifere neuropathie tot graad 1 38 dagen. Geen van de patiënten die met een
humaan serumalbuminegebonden nanopartikelformulering van paclitaxel en carboplatine werden
behandeld, ontwikkelde graad 4 perifere neuropathie.
Oogaandoeningen
Er zijn zeldzame meldingen geweest tijdens postmarketingsurveillance van verminderde
gezichtsscherpte als gevolg van cystoïd maculaoedeem tijdens behandeling met een humaan
serumalbuminegebonden nanopartikelformulering van paclitaxel (zie rubriek 4.4).
Ademhalingsstelsel, borstkas en mediastinumaandoeningen
Humaan serumalbuminegebonden nanopartikelformulering van paclitaxel/gemcitabine
nanopartikelformulering van paclitaxel in combinatie met gemcitabine werd gebruikt. Van de
17 gevallen van pneumonitis gemeld bij patiënten die behandeld werden met een humaan
serumalbuminegebonden nanopartikelformulering van paclitaxel in combinatie met gemcitabine,
hadden 2 gevallen een fatale afloop. Patiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd op tekenen
en symptomen van pneumonitis. Na uitsluiting van infectieuze etiologie en diagnose van pneumonitis
moet de behandeling met Pazenir en gemcitabine permanent worden stopgezet en dient onmiddellijk
gestart te worden met een geschikte behandeling en ondersteunende maatregelen (zie rubriek 4.2).
Maagdarmstelselaandoeningen
Humaan serumalbuminegebonden nanopartikelformulering van paclitaxel
monotherapie-gemetastaseerde borstkanker
Misselijkheid trad op bij 29% van de patiënten en diarree bij 25% van de patiënten.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Humaan serumalbuminegebonden nanopartikelformulering van paclitaxel
monotherapie-gemetastaseerde borstkanker
Alopecia werd waargenomen bij > 80% van de met een humaan serumalbuminegebonden
nanopartikelformulering van paclitaxel behandelde patiënten. De meeste gevallen van alopecia traden
minder dan één maand na aanvang van de behandeling met een humaan serumalbuminegebonden
nanopartikelformulering van paclitaxel op. Bij de meeste patiënten die alopecia ontwikkelen, is
ernstige haaruitval van 50% te verwachten.
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Humaan serumalbuminegebonden nanopartikelformulering van paclitaxel
monotherapie-gemetastaseerde borstkanker
Artralgie trad op bij 32% van de patiënten die een humaan serumalbuminegebonden
nanopartikelformulering van paclitaxel kregen en was in 6% van de gevallen ernstig. Myalgie trad op
bij 24% van de patiënten die een humaan serumalbuminegebonden nanopartikelformulering van
paclitaxel kregen en was in 7% van de gevallen ernstig. De symptomen waren gewoonlijk van
voorbijgaande aard, traden gewoonlijk drie dagen na de toediening van een humaan
serumalbuminegebonden nanopartikelformulering van paclitaxel op en waren binnen een week
verdwenen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Humaan serumalbuminegebonden nanopartikelformulering van paclitaxel
monotherapie-gemetastaseerde borstkanker
Asthenie/vermoeidheid werd gemeld bij 40% van de patiënten.
Pediatrische patiënten
Het onderzoek omvatte 106 patiënten, waarvan 104 pediatrische patiënten van 6 maanden tot jonger
dan 18 jaar oud (zie rubriek 5.1). Elke patiënt had last van ten minste 1 bijwerking. De meest gemelde
bijwerkingen waren neutropenie, anemie, leukopenie en pyrexie. Ernstige bijwerkingen gemeld bij
meer dan 2 patiënten waren pyrexie, rugpijn, perifeer oedeem en braken. Er werden geen nieuwe
veiligheidssignalen geïdentificeerd bij het beperkte aantal pediatrische patiënten dat met een humaan
serumalbuminegebonden nanopartikelformulering van paclitaxel werd behandeld en het
veiligheidsprofiel was vergelijkbaar met dat van de volwassen populatie.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

Er is geen tegengif bekend voor overdosering met paclitaxel. In het geval van een overdosering dient
de patiënt nauwgezet te worden bewaakt. De behandeling dient gericht te worden op de belangrijkste
verwachte toxiciteiten: beenmergsuppressie, mucositis en perifere neuropathie.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische middelen, plantenalkaloïden en andere natuurlijke
producten, taxanen, ATC-code: L01CD01
Werkingsmechanisme
Paclitaxel is een antimicrotubulaire stof die de aanmaak van microtubuli vanuit tubulinedimeren
bevordert en de microtubuli stabiliseert door depolymerisatie te verhinderen. Deze stabiliteit resulteert
in de remming van de normale dynamische reorganisatie van het microtubulinetwerk dat essentieel is
voor de vitale interfase en celfuncties tijdens de mitose. Bovendien induceert paclitaxel de vorming
van abnormale reeksen of `bundels' van microtubuli tijdens de gehele celcyclus en de vorming van
meerdere asters van microtubuli tijdens de mitose.
Pazenir bevat een humaan serumalbuminegebonden nanopartikelformulering van paclitaxel ter grootte
van ongeveer 130 nm, waar paclitaxel aanwezig is in een niet-kristallijne, amorfe toestand. Bij
intraveneuze toediening dissociëren de nanopartikels snel in oplosbare, albumine-gebonden
paclitaxelcomplexen ter grootte van ongeveer 10 nm. Van albumine is bekend dat het endotheliale
caveolaire transcytose van plasmabestanddelen medieert en in-vitro-onderzoeken hebben aangetoond
dat de aanwezigheid van albumine het transport van paclitaxel over endotheelcellen verbetert. Er is
verondersteld dat dit verbeterde transendotheliale caveolaire transport wordt gemedieerd door de
gp-60-albuminereceptor en dat er verhoogde accumulatie van paclitaxel in het tumorgebied optreedt
vanwege het albumine-bindende eiwit Secreted Protein Acidic Rich in Cysteine (SPARC).
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Borstkanker
Gegevens van 106 patiënten verzameld in twee open-label onderzoeken met een enkele groep en van
454 patiënten die behandeld werden in een gerandomiseerd vergelijkend fase 3-onderzoek zijn
beschikbaar om het gebruik van een humaan serumalbuminegebonden nanopartikelformulering van
paclitaxel bij gemetastaseerde borstkanker te ondersteunen. Deze informatie wordt hieronder gegeven.
Open-label onderzoeken met een enkele groep
In één onderzoek werden een humaan serumalbuminegebonden nanopartikelformulering van
paclitaxel toegediend als een 30 minuten durende infusie bij een dosis van 175 mg/m2 aan 43 patiënten
met gemetastaseerde borstkanker. In het tweede onderzoek werd een dosis van 300 mg/m2 gebruikt als
een 30 minuten durende infusie bij 63 patiënten met gemetastaseerde borstkanker. De patiënten
werden behandeld zonder steroïde premedicatie of geplande G-CSF-ondersteuning. De cycli werden
met tussenpozen van 3 weken toegediend. De responspercentages bij alle patiënten waren
respectievelijk 39,5% (95%-BI: 24,9% - 54,2%) en 47,6% (95%-BI: 35,3% - 60,0%). De mediane tijd
tot ziekteprogressie was 5,3 maanden (175 mg/m2; 95%-BI: 4,6-6,2 maanden) en 6,1 maanden
(300 mg/m2; 95%-BI: 4,2-9,8 maanden).
Gerandomiseerd vergelijkend onderzoek
Dit multicenter onderzoek werd uitgevoerd bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die om de
3 weken werden behandeld met uitsluitend paclitaxel, hetzij als 175 mg/m2 paclitaxel op
oplossingsbasis toegediend als een 3 uur durende infusie met premedicatie om overgevoeligheid te
voorkomen (N = 225) of als een humaan serumalbuminegebonden nanopartikelformulering van
paclitaxel 260 mg/m2 toegediend als een 30 minuten durende infusie zonder premedicatie (N = 229).
(ECOG)-prestatiestatus (ECOG 1 of 2) bij opname in het onderzoek; 79% had viscerale metastasen; en
76% had > 3 metastaseplaatsen. Veertien procent van de patiënten had niet eerder chemotherapie
gekregen; 27% had alleen chemotherapie als adjuvante behandeling gekregen, 40% alleen bij
metastasen en 19% zowel als adjuvante behandeling als bij metastasen. Negenenvijftig procent kreeg
het onderzoeksgeneesmiddel als tweede- of meer dan tweedelijnsbehandeling. Zevenenzeventig
procent van de patiënten was eerder blootgesteld aan antracyclines.
De resultaten voor het totale responspercentage en de tijd tot ziekteprogressie, de progressievrije
overleving en de overleving van patiënten die > eerstelijnsbehandeling kregen worden hieronder
weergegeven.

Tabel 8: Resultaten voor het totale responspercentage, mediane tijd tot ziekteprogressie en
progressievrije overleving zoals beoordeeld door de onderzoeker
Werkzaamheidsvariabele Een humaan
Paclitaxel op
p-waarde
serumalbuminegebonden
oplossingsbasis (175 mg/m2)
nanopartikelformulering
van paclitaxel (260 mg/m2)
Responspercentage [95%-BI] (%)
> eerstelijnsbehandeling 26,5 [18,98; 34,05]
13,2 [7,54; 18,93] (n = 136)
0,006a
(n = 132)
*Mediane tijd tot ziekteprogressie [95%-BI] (weken)
> eerstelijnsbehandeling 20,9 [15,7; 25,9] (n = 131)
16,1 [15,0; 19,3] ( = 135)
0,011b
*Mediane progressievrije overleving [95%-BI] (weken)
> eerstelijnsbehandeling 20,6 [15,6; 25,9] (n = 131)
16,1 [15,0; 18,3] (n = 135)
0,010b
*Overleving [95%-BI] (weken)
> eerstelijnsbehandeling 56,4 [45,1; 76,9] (n = 131)
46,7 [39,0; 55,3] (n = 136)
0,020b
*Deze gegevens zijn gebaseerd op klinisch onderzoeksrapport: CA012-0 Addendum gedateerd Eindversie (23 maart 2005)
a Chi-kwadraattoets
b Log-ranktest
De veiligheid van 229 patiënten die behandeld zijn met een humaan serumalbuminegebonden
nanopartikelformulering van paclitaxel in het gerandomiseerde, gecontroleerde klinische onderzoek is
geëvalueerd. De neurotoxiciteit ten aanzien van paclitaxel werd geëvalueerd middels een verbetering
met één graad voor patiënten die op enig moment tijdens de behandeling graad 3 perifere neuropathie
vertoonden. Het natuurlijke verloop van een perifere neuropathie tot herstel ervan tot het
uitgangsniveau wegens cumulatieve toxiciteit van een humaan serumalbuminegebonden
nanopartikelformulering van paclitaxel na > 6 kuren is niet geëvalueerd en blijft onbekend.
Adenocarcinoom van de pancreas
Er is een multicentrisch, multinationaal, gerandomiseerd, open-label onderzoek verricht met
861 patiënten om een humaan serumalbuminegebonden nanopartikelformulering van
paclitaxel/gemcitabine te vergelijken met gemcitabine-monotherapie als eerstelijnsbehandeling bij
patiënten met gemetastaseerd adenocarcinoom van de pancreas. De humaan serumalbuminegebonden
nanopartikelformulering van paclitaxel werd toegediend aan de patiënten (n = 431) als een
intraveneuze infusie gedurende 30-40 minuten met een dosis van 125 mg/m² gevolgd door
gemcitabine als een intraveneuze infusie gedurende 30-40 minuten met een dosis van 1000 mg/m²
gegeven op dag 1, 8 en 15 van elke cyclus van 28 dagen. In de vergelijkingsgroep werd gemcitabine
als monotherapie toegediend aan de patiënten (n = 430) in overeenstemming met de aanbevolen dosis
en het aanbevolen doseringsschema. De behandeling werd toegediend tot ziekteprogressie of
ontwikkeling van onaanvaardbare toxiciteit optrad. Van de 431 patiënten met adenocarcinoom van de
pancreas die naar de humaan serumalbuminegebonden nanopartikelformulering van paclitaxel in
combinatie met gemcitabine gerandomiseerd waren, was de meerderheid (93%) blank, 4% zwart en
2% Aziatisch. Zestien procent had een Karnofsky Performance Status (KPS) van 100; 42% had een
KPS van 90, 35% had een KPS van 80, 7% had een KPS van 70; en < 1% van de patiënten had een
KPS van minder dan 70. Patiënten met een hoog cardiovasculair risico, een voorgeschiedenis van
perifere arteriële ziekte en/of bindweefselziekte en/of interstitiële longziekte werden uitgesloten van
Patiënten kregen een mediane behandelingsduur van 3,9 maanden in de behandelingsgroep met de
humaan serumalbuminegebonden nanopartikelformulering van paclitaxel/gemcitabine en 2,8 maanden
in de gemcitabine-behandelingsgroep. Tweeëndertig procent van de patiënten in de behandelingsgroep
met de humaan serumalbuminegebonden nanopartikelformulering van paclitaxel/gemcitabine ten
opzichte van 15% van de patiënten in de gemcitabine-behandelingsgroep kregen 6 of meer maanden
behandeling. Voor de behandelde populatie was de mediane relatieve dosisintensiteit voor gemcitabine
75% in de behandelingsgroep met de humaan serumalbuminegebonden nanopartikelformulering van
paclitaxel/gemcitabine en 85% in de gemcitabine-behandelingsgroep. De mediane relatieve
dosisintensiteit voor de humaan serumalbuminegebonden nanopartikelformulering van paclitaxel was
81%. In de behandelingsgroep met de humaan serumalbuminegebonden nanopartikelformulering van
paclitaxel/gemcitabine werd een hogere mediane cumulatieve dosis gemcitabine toegediend
(11.400 mg/m²) in vergelijking met de gemcitabine-behandelingsgroep (9.000 mg/m²).
Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid was totale overleving (OS). De belangrijkste secundaire
eindpunten waren progressievrije overleving (PFS) en totaal responspercentage (ORR), beide werden
beoordeeld aan de hand van onafhankelijke, centrale, geblindeerde, radiologische beoordeling, waarbij
gebruik werd gemaakt van de RECIST-richtlijnen (Versie 1.0).


Tabel 9: Resultaten betreffende de werkzaamheid afkomstig van gerandomiseerd onderzoek bij
patiënten met adenocarcinoom van de pancreas (intent-to-treat populatie)

Humaan
Gemcit
serumalbumineg
abine
ebonden
(n
nanopartikelfor
=4
mulering van
30)
paclitaxel
(125 mg/m2)/gem
citabine (n=431)
Totale overleving
Aantal
333 (77)
35
sterfgevallen (%)
9
(8
3)
Mediane totale
overleving, in
8,5 (7,89; 9,53)
6,7 (6,01; 7,23)
maanden (95%-BI)
HRA+G/G(95%-BI)a
0,72 (0,617; 0,835)
P-waardeb
< 0,0001
Overlevingspercen

tage % (95%-BI)
na 1 jaar
35% (29,7; 39,5)
22% (18,1; 26,7)
2 jaar
9% (6,2; 13,1)
4% (2,3; 7,2)
75e Percentiel
1
totale overleving
1
(maanden)
14,8
,
4
Progressievrije overleving
Overlijden of
277 (64)
26
progressie, n (%)
5
(6
2)
Mediane
progressievrije
5,5 (4,47; 5,95)
3,7 (3,61; 4,04)
overleving in
HRA+G/G (95%-BI)a
0,69 (0,581; 0,821)
P-waardeb
< 0,0001

Totaal responspercentage
Bevestigde
3
volledige of partiële
1
totaal respons,

n (%)

99 (23)
(
7
)
95%-BI
19,1; 27,2
5,0; 10,1
pA+G/pG (95%-BI)
3,19 (2,178; 4,662)
P-waarde (chi-
< 0,0001
kwadraattoets)
BI = betrouwbaarheidsinterval, HRA+G/G = hazard ratio voor humaan serumalbuminegebonden nanopartikelformulering van
paclitaxel+gemcitabine/gemcitabine, pA+G/pG = responspercentage ratio voor humaan serumalbuminegebonden
nanopartikelformulering van paclitaxel+gemcitabine/gemcitabine
a gestratificeerd Cox proportional hazard model
b gestratificeerde log-rank test, gestratificeerd per geografische regio (Noord-Amerika versus andere), KPS (70 tot 80 versus
90 tot 100), en aanwezigheid van levermetastase (ja versus nee).
Er was een statistisch significante verbetering van de totale overleving voor patiënten die behandeld
werden met de humaan serumalbuminegebonden nanopartikelformulering van paclitaxel/gemcitabine
versus gemcitabine alleen, met een toename van de mediane totale overleving van 1,8 maanden, een
algemene verlaging van het risico op overlijden van 28%, een verbetering van de overleving na 1 jaar
van 59% en een verbetering van de overleving na 2 jaar van 125%.

Figuur 1: Kaplan-Meier-curve van totale overleving (intent-to-treat populatie)
Albumine van paclitaxel +gemcitabine
Gemcitabine
ng
r
l
e
vi
ve
O
(Risicopatiënt)
Pacl-alb/GEM:
GEM:
Tijd (maanden)

De effecten van de behandeling op de totale overleving waren groter in de behandelingsgroep met de
humaan serumalbuminegebonden nanopartikelformulering van paclitaxel/gemcitabine bij de meeste
pancreaskanker, stadium bij diagnose, aanwezigheid van levermetastasen, aanwezigheid van
peritoneale carcinomatose, eerdere Whipple-operatie, aanwezigheid van galwegstent in de
uitgangssituatie, aanwezigheid van pulmonale metastasen en het aantal locaties van metastasen). Voor
patiënten 75 jaar in de behandelingsgroep met de humaan serumalbuminegebonden
nanopartikelformulering van paclitaxel/gemcitabine en in de gemcitabine-behandelingsgroep bedroeg
de Hazard Ratio (HR) voor overleving 1,08 (95%-BI 0,653; 1,797). Voor patiënten met normale
CA 19-9-waarden in de uitgangssituatie bedroeg de HR voor overleving 1,07 (95%-BI 0,692; 1,661).
Er was een statistisch significante verbetering in progressievrije overleving voor patiënten behandeld
met de humaan serumalbuminegebonden nanopartikelformulering van paclitaxel/gemcitabine versus
gemcitabine alleen, met een toename van de mediane progressievrije overleving van 1,8 maanden.
Niet-kleincellige longkanker
Een multicenter, gerandomiseerd, open-label onderzoek werd uitgevoerd bij
1.052 chemotherapienaïeve patiënten met niet-kleincellige longkanker stadium 3b/4. Het onderzoek
vergeleek een humaan serumalbuminegebonden nanopartikelformulering van paclitaxel in combinatie
met carboplatine versus paclitaxel op oplossingsbasis in combinatie met carboplatine als
eerstelijnsbehandeling bij patiënten met gevorderde niet-kleincellige longkanker. Meer dan 99% van
de patiënten had een ECOG-prestatiestatus van 0 of 1. Patiënten met pre-existente neuropathie van
graad 2 of ernstige medische risicofactoren met betrekking tot een van de belangrijke
orgaansystemen werden uitgesloten. Een humaan serumalbuminegebonden nanopartikelformulering
van paclitaxel werden toegediend bij de patiënten (n = 521) als een intraveneuze infusie gedurende
30 minuten met een dosis van 100 mg/m2 op dag 1, 8 en 15 van elke cyclus van 21 dagen zonder
steroïde premedicatie en zonder profylaxe met `granulocyte colony stimulating' factor. Onmiddellijk
na afloop van de toediening van een humaan serumalbuminegebonden nanopartikelformulering van
paclitaxel werd carboplatine met een dosis van AUC = 6 mg·min/ml intraveneus toegediend, alleen op
dag 1 van elke cyclus van 21 dagen. Paclitaxel op oplossingsbasis werd toegediend aan de patiënten
(n = 531) met een dosis van 200 mg/m2 als een intraveneuze infusie gedurende 3 uur met de standaard
premedicatie, onmiddellijk gevolgd door de intraveneuze toediening van carboplatine op
AUC = 6 mg·min/ml. Elk geneesmiddel werd toegediend op dag 1 van elke cyclus van 21 dagen. In
beide onderzoeksgroepen werd de behandeling toegediend tot ziekteprogressie of tot het ontstaan van
onaanvaardbare toxiciteit. In beide onderzoeksgroepen kregen de patiënten een mediaan van
6 behandelingscycli.
Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid was het totale responspercentage gedefinieerd als het
percentage patiënten dat een objectief bevestigde volledige respons of partiële respons bereikte op
basis van een onafhankelijke, centrale, geblindeerde radiologische beoordeling met behulp van
RECIST (Versie 1.0). De patiënten in de groep met een humaan serumalbuminegebonden
nanopartikelformulering van paclitaxel/carboplatine hadden een significant hoger totaal
responspercentage vergeleken met de patiënten in de controlegroep: 33% versus 25%, p = 0,005
(Tabel 10). Er was een significant verschil in het totale responspercentage van de groep met een
humaan serumalbuminegebonden nanopartikelformulering van paclitaxel/carboplatine vergeleken met
de controlegroep bij patiënten met niet-kleincellige longkanker van plaveiselhistologie (n = 450, 41%
versus 24%; p < 0,001), maar dit verschil vertaalde zich niet in een verschil in progressievrije
overleving of totale overleving. Er was geen verschil in totale responspercentage tussen de
behandelingsgroepen bij patiënten met niet-plaveiselcelhistologie (n = 602, 26% versus 25%;
p = 0,808).

longkanker (intent-to-treat-populatie)
Parameter voor werkzaamheid
Een humaan
Paclitaxel op
serumalbuminegebo
oplossingsbasis
nden
(200 mg/m2 om de
nanopartikelformule
3 weken) +
ring van paclitaxel
carboplatine
(100 mg/m2/week) +
(n = 531)
carboplatine
(n = 521)
Totale responspercentage (onafhankelijke beoordeling)
Bevestigde volledige of partiële totale respons, n (%)
170 (33%)
132 (25%)
95%-BI (%)
28,6; 36,7
21,2; 28,5
pA/pT (95,1%-BI)
1,313 (1,082; 1,593)
P-waardea
0,005
BI = betrouwbaarheidsinterval, een humaan serumalbuminegebonden nanopartikelformulering van paclitaxel op
oplossingsbasis/carboplatine, pA/pT = responspercentage ratio van een humaan serumalbuminegebonden
nanopartikelformulering van paclitaxel/carboplatine versus paclitaxel op oplossingsbasis/carboplatine.
a P-waarde op basis van een chi-kwadraattoets.
Er was geen statistisch significant verschil in progressievrije overleving (op basis van geblindeerde
radiologische beoordeling) en totale overleving tussen de twee behandelingsgroepen. Er werd een
non-inferioriteitsanalyse voor progressievrije overleving en totale overleving uitgevoerd, met een
vooraf gespecificeerde non-inferioriteitsmarge van 15%. Het criterium voor non-inferioriteit werd
zowel voor progressievrije overleving als voor totale overleving bereikt, waarbij de bovengrens van
het 95%-betrouwbaarheidsinterval voor de betreffende hazard ratio's minder dan 1,176 bedroeg
(Tabel 11).

Tabel 11: Non-inferioriteitsanalyses van progressievrije overleving en totale overleving in
gerandomiseerd onderzoek naar niet-kleincellige longkanker (intent-to-treat-populatie)
Een humaan
Paclitaxel op
serumalbuminegebo
oplossingsbasis
nden
(200 mg/m2 om de
nanopartikelformul
3 weken) + carboplatine
ering van paclitaxel
(n = 531)
(100 mg/m2/week) +
carboplatine
Parameter voor werkzaamheid
(n = 521)
Progressievrije overlevinga (onafhankelijke beoordeling)
Overlijden of progressie, n (%)
429 (82%)
442 (83%)
Mediane progressievrije overleving
(95%-BI) (maanden)
6,8 (5,7; 7,7)
6,5 (5,7; 6,9)
HRA/T (95%-BI)
0,949 (0,830; 1,086)
Totale overleving
Aantal sterftegevallen, n (%)
360 (69%)
384 (72%)
Mediane totale overleving (95%-BI)
(maanden)
12,1 (10,8; 12,9)
11,2 (10,3; 12,6)
HRA/T (95,1%-BI)
0,922 (0,797; 1,066)
BI = betrouwbaarheidsinterval, HRA/T = hazard ratio van een humaan serumalbuminegebonden nanopartikelformulering van
paclitaxel/carboplatine versus paclitaxel op oplossingsbasis/carboplatine, pA/pT = responspercentage ratio van een humaan
serumalbuminegebonden nanopartikelformulering van paclitaxel/carboplatine versus paclitaxel op
oplossingsbasis/carboplatine.
a Volgens de methodologische overwegingen van het EMA betreffende het eindpunt voor progressievrije overleving werden
ontbrekende observaties of het starten van een volgende nieuwe behandeling niet gebruikt voor censuur.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid bij pediatrische patiënten zijn niet vastgesteld (zie rubriek 4.2).
voor het beoordelen van de veiligheid, verdraagbaarheid en voorlopige werkzaamheid van wekelijks
een humaan serumalbuminegebonden nanopartikelformulering van paclitaxel bij pediatrische
patiënten met terugkerende of refractaire solide tumoren, omvatte in totaal 106 patiënten van 6
maanden tot 24 jaar oud.
Het fase 1-deel van het onderzoek omvatte in totaal 64 patiënten van 6 maanden tot jonger dan 18 jaar
oud en stelde vast dat de maximale verdragen dosis (maximum tolerated dose, MTD) 240 mg/m2 was,
toegediend als intraveneus infuus gedurende 30 minuten, op dag 1, 8 en 15 van elke cyclus van
28 dagen.
In het fase 2-deel werden in totaal 42 patiënten ingeschreven met behulp van een Simon tweestaps
minimax ontwerp, in de leeftijd van 6 maanden tot 24 jaar oud met terugkerend of refractair Ewing-
sarcoom, neuroblastoom en rabdomyosarcoom, voor het beoordelen van de antitumoractiviteit, zoals
beoordeeld door het totaal responspercentage (overall response rate, ORR). Van de 42 patiënten was
1 patiënt < 2 jaar oud, 27 waren 2 tot < 12 jaar oud, 12 waren 12 tot < 18 jaar oud en 2 volwassen
patiënten waren 18 tot 24 jaar oud.
Patiënten werden gedurende een mediaan van 2 cycli behandeld met de MTD. Van de 41 patiënten die
geschikt waren voor beoordeling van de werkzaamheid in stadium 1, had 1 patiënt in de
rabdomyosarcoomgroep (n=14) een bevestigde gedeeltelijke respons (partial response, PR) wat
resulteerde in een ORR van 7,1% (95%-BI: 0,2; 33,9). Geen bevestigde volledige respons (complete
response, CR) of PR werd waargenomen in de Ewing-sarcoomgroep (n=13) of de neuroblastoomgroep
(n=14). Geen van de onderzoeksgroepen ging door naar stadium 2 omdat niet werd voldaan aan de
door het protocol gedefinieerde vereiste dat 2 patiënten een bevestigde respons moesten hebben.
De mediane totale overlevingsresultaten, waaronder de follow-upperiode van 1 jaar, waren 32,1 week
(95%-BI): 21,4, 72,9), 32,0 weken (95%-BI: 12, niet vastgesteld) en 19,6 weken (95%-BI: 4, 25,7)
voor respectievelijk Ewing-sarcoom, neuroblastoom en rabdomyosarcoom.
Het totale veiligheidsprofiel van een humaan serumalbuminegebonden nanopartikelformulering van
paclitaxel bij pediatrische patiënten kwam overeen met het bekende veiligheidsprofiel van een humaan
serumalbuminegebonden nanopartikelformulering van paclitaxel bij volwassenen (zie rubriek 4.8). Op
basis van deze resultaten werd geconcludeerd dat een humaan serumalbuminegebonden
nanopartikelformulering van paclitaxel als monotherapie geen zinvolle klinische activiteit of
overlevingsvoordeel heeft dat verdere ontwikkeling bij pediatrische patiënten rechtvaardigt.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van totale paclitaxel na 30 en 180 minuten durende infusies van een humaan
serumalbuminegebonden nanopartikelformulering van paclitaxel op een dosisniveau van 80 tot
375 mg/m2 is vastgesteld in klinische onderzoeken. De blootstelling (AUC) aan paclitaxel nam lineair
toe van 2.653 tot 16.736 ng.u/ml na dosering van 80 tot 300 mg/m2.
In een onderzoek bij patiënten met gevorderde vaste tumoren zijn de farmacokinetische eigenschappen
van paclitaxel na intraveneuze toediening van 260 mg/m2 een humaan serumalbuminegebonden
nanopartikelformulering van paclitaxel gedurende 30 minuten vergeleken met de farmacokinetische
eigenschappen na 175 mg/m2 paclitaxel op oplossingsbasis via injectie toegediend gedurende 3 uur.
Op basis van een niet-compartimentele analyse van de farmacokinetiek was de plasmaklaring van
paclitaxel met een humaan serumalbuminegebonden nanopartikelformulering van paclitaxel groter
(43%) dan na een injectie van paclitaxel op oplossingsbasis en het verdelingsvolume ervan was ook
hoger (53%). Er waren geen verschillen in de terminale halfwaardetijden.
In een onderzoek met herhaalde dosis met 12 patiënten die 260 mg/m2 een humaan
serumalbuminegebonden nanopartikelformulering van paclitaxel intraveneus kregen toegediend, was
het onderlinge verschil tussen patiënten in AUC 19% (bereik = 3,21% - 37,70%). Bij meerdere
behandelingskuren waren er geen aanwijzingen voor accumulatie van paclitaxel.
Na toediening van een humaan serumalbuminegebonden nanopartikelformulering van paclitaxel aan
patiënten met vaste tumoren wordt paclitaxel gelijkmatig verdeeld naar de bloedcellen en het plasma
en bindt het zich sterk aan plasma-eiwitten (94%).
De eiwitbinding van paclitaxel na een humaan serumalbuminegebonden nanopartikelformulering van
paclitaxel werd geëvalueerd door middel van ultrafiltratie in een vergelijkend intrapatiëntonderzoek.
De fractie van vrije paclitaxel was met een humaan serumalbuminegebonden nanopartikelformulering
van paclitaxel (6,2%) aanzienlijk hoger dan met paclitaxel op oplossingsbasis (2,3%). Dit resulteerde
bij een humaan serumalbuminegebonden nanopartikelformulering van paclitaxel in aanzienlijk hogere
blootstelling aan ongebonden paclitaxel in vergelijking met paclitaxel op oplossingsbasis, hoewel de
totale blootstelling vergelijkbaar is. Dit is mogelijk het gevolg van het feit dat paclitaxel niet wordt
vastgehouden in Cremophor EL-micellen zoals bij paclitaxel op oplossingsbasis. Gebaseerd op de
gepubliceerde literatuur tonen in-vitro-onderzoeken van humane serum-eiwitbinding (met gebruik van
paclitaxel in een concentratie variërend van 0,1 tot 50 µg/ml) aan dat de aanwezigheid van cimetidine,
ranitidine, dexamethason of difenhydramine geen invloed had op de eiwitbinding van paclitaxel.
Op basis van een farmacokinetische populatieanalyse is het totale verdelingsvolume ongeveer
1.741 liter. Dit grote verdelingsvolume duidt op een uitgebreide extravasculaire verdeling en/of
weefselbinding van paclitaxel.
Biotransformatie en eliminatie
Gebaseerd op de gepubliceerde literatuur blijkt uit in-vitro-onderzoeken met humane levermicrosomen
en weefselplakken dat paclitaxel voornamelijk wordt gemetaboliseerd in 6-hydroxypaclitaxel en twee
kleinere metabolieten, 3'-p-hydroxypaclitaxel en 6-3'-p-dihydroxypaclitaxel. De vorming van deze
gehydroxyleerde metabolieten wordt gekatalyseerd door respectievelijk CYP2C8, CYP3A4 en beide
CYP2C8- en CYP3A4-iso-enzymen.
Bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker bedroeg de gemiddelde waarde voor cumulatieve
urine-uitscheiding van onveranderde werkzame stof 4% van de totale toegediende dosis na een infusie
van 30 minuten met 260 mg/m2 een humaan serumalbuminegebonden nanopartikelformulering van
paclitaxel. Hierbij werd minder dan 1% van de totale toegediende dosis uitgescheiden als de
metabolieten 6-hydroxypaclitaxel en 3'-p-hydroxypaclitaxel, wat op een uitgebreide niet-renale
klaring duidt. Paclitaxel wordt hoofdzakelijk geëlimineerd door het levermetabolisme en uitscheiding
via de gal.
In het klinische dosisbereik van 80 tot 300 mg/m2 ligt de gemiddelde plasmaklaring van paclitaxel
tussen 13 en 30 l/u/m², terwijl de gemiddelde terminale halfwaardetijd tussen 13 en 27 uur ligt.
Leverfunctiestoornis
Het effect van een leverfunctiestoornis op de populatiefarmacokinetiek van een humaan
serumalbuminegebonden nanopartikelformulering van paclitaxel werd onderzocht bij patiënten met
gevorderde, vaste tumoren. In deze analyse werden patiënten opgenomen met een normale
leverfunctie (n = 130) en een vooraf bestaande lichte (n = 8), matige (n = 7) of ernstige (n = 5)
leverfunctiestoornis (volgens de criteria van de Organ Dysfunction Working Group van het National
Cancer Institute). De resultaten tonen aan dat een lichte leverfunctiestoornis (totaalbilirubine > 1
tot 1,5 x ULN) geen klinisch belangrijk effect heeft op de farmacokinetiek van paclitaxel. Patiënten
met een matige leverfunctiestoornis (totaalbilirubine > 1,5 tot 3 x ULN) of een ernstige
leverfunctiestoornis (totaalbilirubine > 3 tot 5 x ULN) vertonen een daling van 22% tot 26% in de
maximale eliminatiesnelheid van paclitaxel en een stijging van ongeveer 20% in de gemiddelde AUC
van paclitaxel ten opzichte van patiënten met een normale leverfunctie. Een leverfunctiestoornis heeft
geen effect op de gemiddelde Cmax van paclitaxel. Bovendien vertoont de eliminatie van paclitaxel een
omgekeerde correlatie met het totaalbilirubine en een positieve correlatie met het serumalbumine.
Farmacokinetische/farmacodynamische modellering duidt erop dat er geen correlatie bestaat tussen de
leverfunctie (op basis van het albumine of totaalbilirubine op uitgangsniveau) en neutropenie na een
nanopartikelformulering van paclitaxel.
Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar voor patiënten met een
totaalbilirubine > 5 x ULN of voor patiënten met gemetastaseerd adenocarcinoom van de pancreas (zie
rubriek 4.2).
Nierfunctiestoornis
In de farmacokinetische populatieanalyse werden patiënten opgenomen met een normale nierfunctie
(n = 65), en een vooraf bestaande lichte (n = 61), matige (n = 23) of ernstige (n = 1)
nierfunctiestoornis (volgens het ontwerp van de criteria van FDA-richtlijnen van 2010). Een lichte tot
matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 30 tot < 90 ml/min) heeft geen klinisch belangrijk
effect op de maximale eliminatiesnelheid en de systemische blootstelling (AUC en Cmax) van
paclitaxel. Er zijn onvoldoende farmacokinetische gegevens voor patiënten met een ernstige
nierfunctiestoornis en er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar voor patiënten met een
terminale nieraandoening.
Ouderen
In de farmacokinetische populatieanalyse voor een humaan serumalbuminegebonden
nanopartikelformulering van paclitaxel werden patiënten opgenomen in de leeftijd van 24 tot 85 jaar
en werd aangetoond dat leeftijd geen significante invloed heeft op de maximale eliminatiesnelheid en
de systemische blootstelling (AUC en Cmax) van paclitaxel.
Farmacokinetische/farmacodynamische modellering met behulp van gegevens van 125 patiënten met
gevorderde vaste tumoren duidt erop dat patiënten van 65 jaar gevoeliger kunnen zijn voor de
ontwikkeling van neutropenie in de eerste behandelingscyclus, hoewel leeftijd geen invloed heeft op
de plasmablootstelling van paclitaxel.
Pediatrische patiënten
De farmacokinetiek van paclitaxel na 30 minuten intraveneuze toediening van dosisniveaus van
120 mg/m2 tot 270 mg/m2 werd vastgesteld bij 64 patiënten (2 tot 18 jaar oud) in fase 1 van een
fase 1/2-onderzoek bij terugkerende of refractaire solide tumoren. Na verhoging van de dosis van
120 naar 270 mg/m2 varieerden de gemiddelde AUC(0-inf) en Cmax van paclitaxel respectievelijk van
8867 tot 14361 ng*u/ml en van 3488 tot 8078 ng/ml.
Dosisgenormaliseerde piekwaarden voor geneesmiddelblootstelling waren vergelijkbaar binnen het
onderzochte dosisbereik; echter, dosisgenormaliseerde totale geneesmiddelblootstellingswaarden
waren alleen vergelijkbaar binnen 120 mg/m2 tot 240 mg/m2, met lagere dosisgenormaliseerde AUC
op het 270 mg/m2 dosisniveau. Bij de MTD van 240 mg/m2 was de gemiddelde CL 19,1 l/u en de
gemiddelde terminale halfwaardetijd was 13,5 uur.
Bij kinderen en adolescenten is de blootstelling aan paclitaxel bij hogere dosering verhoogd, en de
wekelijkse geneesmiddelblootstelling was hoger dan bij volwassen patiënten.
Andere intrinsieke factoren
Farmacokinetische populatieanalyses voor een humaan serumalbuminegebonden
nanopartikelformulering van paclitaxel duiden erop dat geslacht, ras (Aziatisch t.o.v. blank) en het
type vaste tumor geen klinisch belangrijk effect hebben op de systemische blootstelling (AUC en Cmax)
van paclitaxel. Bij patiënten die 50 kg wogen, was de AUC van paclitaxel ongeveer 25% lager dan bij
patiënten die 75 kg wogen. De klinische relevantie van deze bevinding is onzeker.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De carcinogeniciteit van paclitaxel is niet onderzocht. Op basis van het farmacodynamische
werkingsmechanisme is paclitaxel echter volgens de gepubliceerde literatuur in klinische doses
potentieel carcinogeen en genotoxisch. In in vitro (chromosoomafwijkingen in humane lymfocyten) en
in vivo (micronucleustest bij muizen) testen blijkt paclitaxel clastogeen te zijn. Paclitaxel is in vivo
of de hypoxanthine-guanine fosforibosyltransferase genmutatieanalyse op ovariumcellen van Chinese
hamsters (CHO/HGPRT).
Paclitaxel in doses onder de humane therapeutische dosis, toegediend vóór en tijdens de paring van
mannelijke en vrouwelijke ratten, is in verband gebracht met lage vruchtbaarheid en foetustoxiciteit bij
ratten. Dieronderzoek met een humaan serumalbuminegebonden nanopartikelformulering van
paclitaxel heeft niet-omkeerbare, toxische effecten op de mannelijke voortplantingsorganen
aangetoond bij klinisch relevante blootstellingniveaus.
Paclitaxel en/of zijn metabolieten werden uitgescheiden in de melk van zogende ratten. Na
intraveneuze toediening van radioactief gelabelde paclitaxel aan ratten op dag 9 en 10 post partum was
de concentratie radioactiviteit in de melk hoger dan in het plasma en nam de melkconcentratie
gelijktijdig met de plasmaconcentratie af.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen
Albumine (humaan)
Natriumcaprylaat
N-acetyl-DL-tryptofaan
Natriumchloride
Zoutzuur
Natriumhydroxide

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn in
rubriek 6.6.

6.3 Houdbaarheid
Ongeopende injectieflacons
3 jaar
Stabiliteit van de gereconstitueerde dispersie in de injectieflacon
Chemische en fysische stabiliteit bij gebruik is aangetoond gedurende 24 uur bij 2 °C-8 °C wanneer de
injectieflacon zich in de oorspronkelijke doos bevindt, en beschermd tegen fel licht. In de cleanroom
kan alternatieve bescherming tegen licht worden gebruikt. Vanuit microbiologisch standpunt moet het
product onmiddellijk in een infuuszak worden gevuld, tenzij de manier van
openen/reconstitueren/verdunnen het risico van microbiologische verontreiniging uitsluit. Indien het
niet onmiddellijk wordt gebruikt, vallen de bewaartijden en -condities bij gebruik onder de
verantwoordelijkheid van de gebruiker.
Stabiliteit van de gereconstitueerde dispersie in de infuuszak
Chemische en fysische stabiliteit bij gebruik is aangetoond gedurende 24 uur bij 2 °C-8 °C, beschermd
tegen licht, gevolgd door 4 uur bij 15 °C-25 °C. Vanuit microbiologisch standpunt moet het product
onmiddellijk worden gebruikt, tenzij de manier van openen/reconstitueren/verdunnen het risico van
microbiologische verontreiniging uitsluit. Indien het niet onmiddellijk wordt gebruikt, vallen de
bewaartijden en -condities bij gebruik onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Ongeopende injectieflacons
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur. De container
heeft geen nadelige invloed op de stabiliteit van het product.
Gereconstitueerde dispersie
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Injectieflacon van 50 ml (type 1-glas) met een stop (butylrubber), met een oververzegeling
(aluminium), met 100 mg paclitaxel geformuleerd als albuminegebonden nanopartikels.
Verpakkingsgrootte van één injectieflacon.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Voorzorgsmaatregelen bij de bereiding en toediening
Paclitaxel is een cytotoxisch antikankergeneesmiddel; net als bij andere mogelijk toxische stoffen
moet met Pazenir voorzichtig worden omgegaan. Het gebruik van handschoenen, een beschermbril en
beschermende kleding wordt aanbevolen. Indien de dispersie in aanraking komt met de huid, dient de
huid onmiddellijk en grondig met water en zeep te worden gewassen. Indien de dispersie in aanraking
komt met slijmvliezen, dienen de slijmvliezen met overvloedig water te worden gespoeld. Pazenir mag
alleen worden klaargemaakt en toegediend door personeel dat op de juiste wijze is opgeleid in de
hantering van cytotoxische middelen. Zwanger personeel mag Pazenir niet hanteren.
Met het oog op de mogelijkheid van extravasatie, is het raadzaam de infusieplaats zorgvuldig te
monitoren voor mogelijke infiltratie tijdens het toedienen van het geneesmiddel. Door de infusie van
Pazenir, zoals aangegeven, te beperken tot 30 minuten wordt de kans op infusiegerelateerde reacties
verminderd.
Reconstitutie en toediening van het product
Pazenir wordt als steriel gelyofiliseerd poeder voor reconstitutie vóór gebruik geleverd. Na
reconstitutie bevat elke ml dispersie 5 mg paclitaxel geformuleerd als albuminegebonden
nanopartikels.
Injecteer met behulp van een steriele spuit langzaam gedurende minimaal 1 minuut 20 ml
0,9%- (9 mg/ml) natriumchlorideoplossing voor infusie in een injectieflacon van Pazenir.
De oplossing dient te worden gericht op de binnenwand van de injectieflacon. De oplossing mag niet
rechtstreeks op het poeder worden gespoten, aangezien dit tot schuimvorming leidt.
Na deze toevoeging, dient de injectieflacon minimaal 5 minuten met rust gelaten te worden om ervoor
te zorgen dat de vaste stof goed bevochtigd wordt. De injectieflacon dient vervolgens gedurende ten
minste 2 minuten voorzichtig en langzaam gezwenkt en/of omgekeerd te worden tot volledige
redispersie van alle aanwezige poeder optreedt. Schuimvorming moet worden vermeden. Indien
schuimvorming of klonteren optreedt, dient u de dispersie ten minste 15 minuten te laten staan totdat
het schuim verdwijnt.
De gereconstitueerde dispersie dient melkachtig en homogeen te zijn zonder zichtbare neerslag. Er kan
enige bezinking van de gereconstitueerde dispersie optreden. Indien neerslag of bezinking zichtbaar is,
dient de injectieflacon weer zachtjes te worden omgekeerd om vóór gebruik voor volledige redispersie
te zorgen.
De dispersie in de injectieflacon dient te worden geïnspecteerd op de aanwezigheid van deeltjes. De
gereconstitueerde dispersie mag niet worden toegediend als er deeltjes worden waargenomen in de
injectieflacon.
Het exacte totale doseringsvolume van 5 mg/ml dispersie vereist voor de patiënt dient te worden
lege, steriele PVC- of niet-PVC-houdende infuuszak.
Het gebruik van medische hulpmiddelen die siliconenolie als lubricans bevatten (d.w.z. spuiten en
infuuszakken) voor de reconstitutie en de toediening van Pazenir kan resulteren in de vorming van
eiwitachtige draden. Pazenir dient via een infuusset met een 15 µm-filter te worden toegediend om
toediening van deze draden te vermijden. Het gebruik van een 15 µm-filter zorgt voor verwijdering
van de draden zonder dat de fysische en chemische eigenschappen van het gereconstitueerde product
worden gewijzigd.
Het gebruik van een filter met een poriegrootte die kleiner is dan 15 µm kan tot verstopping van het
filter leiden.
Het gebruik van gespecialiseerde bis(2-ethylhexyl)ftalaat (DEHP)-vrije oplosmiddelcontainers of
toedieningssets is niet nodig voor de bereiding of toediening van infusies met Pazenir.
Om toediening van de volledige dosis zeker te stellen, wordt aanbevolen de intraveneuze lijn na
toediening door te spoelen met een 0,9%- (9 mg/ml) natriumchlorideoplossing voor injectie.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
ratiopharm GmbH
Graf-Arco-Straße 3
89079 Ulm
Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/18/1317/001
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
06 mei 2019
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

BIJLAGE II

A. FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK

C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Merckle GmbH
Ludwig-Merckle-Strasse 3
89143 Blaubeuren
Duitsland
Pharmachemie B.V.
Swensweg 5
2031 GA Haarlem
Nederland
Teva Nederland B.V. (bijkomende entiteit)
Swensweg 5
2031 GA Haarlem
Nederland
Teva Pharma B.V.
Swensweg 5
2031 GA Haarlem
Nederland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hieropvolgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.

·
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
·
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.

BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER

A. ETIKETTERING



DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pazenir 5 mg/ml poeder voor dispersie voor infusie
paclitaxel
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke injectieflacon bevat 100 mg paclitaxel geformuleerd als albuminegebonden nanopartikels.
Na reconstitutie bevat elke ml dispersie 5 mg paclitaxel geformuleerd als albuminegebonden
nanopartikels.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: humaan albumineoplossing (bevat natriumcaprylaat en N-acetyl-DL-tryptofaan).
Bevat natrium, zie de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor dispersie voor infusie.
1 injectieflacon
100 mg/20 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)

Intraveneus gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.

6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG

Niet vervangen door of gebruiken ter vervanging van andere paclitaxelformuleringen.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
De container tot gebruik in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie de bijsluiter.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ratiopharm GmbH
Graf-Arco-Straße 3
89079 Ulm
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/18/1317/001
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16. INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN


INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pazenir 5 mg/ml poeder voor dispersie voor infusie
paclitaxel
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke injectieflacon bevat 100 mg paclitaxel geformuleerd als albuminegebonden nanopartikels.
Na reconstitutie bevat elke ml dispersie 5 mg paclitaxel.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: humaan albumine-oplossing (bevat natriumcaprylaat en N-acetyl-DL-tryptofaan).
Bevat natrium, zie de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor dispersie voor infusie.
100 mg/20 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.

Intraveneus gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG

Niet vervangen door of gebruiken ter vervanging van andere paclitaxelformuleringen.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Ongeopende injectieflacons: de container tot gebruik in de buitenverpakking bewaren ter bescherming
tegen licht.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ratiopharm GmbH
Graf-Arco-Straße 3
89079 Ulm
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/18/1317/001
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS

B. BIJSLUITER



Pazenir 5 mg/ml poeder voor dispersie voor infusie

paclitaxel

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige.

Inhoud van deze bijsluiter:
1.
Wat is Pazenir en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Pazenir en waarvoor wordt dit middel gebruikt?

Wat is Pazenir?
Pazenir bevat, als werkzame stof, paclitaxel gebonden aan het menselijke eiwit albumine in de vorm
van zeer kleine deeltjes die nanodeeltjes worden genoemd. Paclitaxel behoort tot een groep
geneesmiddelen die `taxanen' worden genoemd en die worden gebruikt bij kanker.
·
Paclitaxel is het deel van het geneesmiddel dat de kanker beïnvloedt. Het werkt door de deling
van kankercellen te stoppen ­ dit betekent dat ze afsterven.
·
Albumine is het deel van het geneesmiddel dat paclitaxel helpt om op te lossen in het bloed en
om door de wanden van de bloedvaten in de tumor te komen. Dit betekent dat andere chemische
stoffen die mogelijk levensbedreigende bijwerkingen kunnen veroorzaken, niet nodig zijn.
Zulke bijwerkingen komen veel minder vaak voor met Pazenir.

Waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Pazenir wordt gebruikt voor de behandeling van de volgende soorten kanker:
Borstkanker
·
Borstkanker die is uitgezaaid naar andere delen van het lichaam (dit wordt `gemetastaseerde'
borstkanker genoemd).
·
Pazenir wordt gebruikt bij uitgezaaide borstkanker wanneer ten minste één andere behandeling
is geprobeerd die niet heeft gewerkt en u niet in aanmerking komt voor behandelingen met een
groep geneesmiddelen die `antracyclines' worden genoemd.
·
Mensen met uitgezaaide borstkanker die paclitaxel, gebonden aan het menselijke eiwit
albumine, kregen nadat een andere behandeling had gefaald, hadden meer kans dat hun tumor
zou verkleinen en leefden langer dan mensen die een andere behandeling kregen.
Pancreaskanker
·
Pazenir wordt samen gebruikt met een geneesmiddel dat gemcitabine wordt genoemd, als u
uitgezaaide pancreaskanker heeft. Mensen met uitgezaaide pancreaskanker (pancreaskanker die
naar andere delen van het lichaam is verspreid) die in een klinisch onderzoek paclitaxel,
gebonden aan het menselijke eiwit albumine, in combinatie met gemcitabine kregen, leefden
langer dan mensen die alleen gemcitabine kregen.
·
Pazenir wordt ook samen gebruikt met een geneesmiddel dat carboplatine wordt genoemd, als u
het meest voorkomende type van longkanker heeft, namelijk `niet-kleincellige longkanker'.
·
Pazenir wordt gebruikt bij niet-kleincellige longkanker wanneer een operatie of bestraling niet
geschikt is om de ziekte te behandelen.
2.
Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen of moet u er extra voorzichtig mee
zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
·
U bent allergisch (overgevoelig) voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt
u vinden in rubriek 6.
·
U geeft borstvoeding.
·
U heeft een laag aantal witte bloedcellen (het aantal neutrofielen aan het begin van de
behandeling is < 1.500 cellen/mm3; uw arts zal u hierover inlichten).

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt:
·
als uw nieren niet goed werken;
·
als u ernstige leverproblemen heeft;
·
als u hartproblemen heeft.
Neem contact op met uw arts of verpleegkundige als zich een van de volgende situaties bij u voordoen
tijdens uw behandeling met Pazenir. Uw arts wil de behandeling mogelijk stoppen of de dosis
verminderen:
·
als u abnormale blauwe plekken, bloedingen of infectieverschijnselen heeft, zoals keelpijn of
koorts;
·
als u gevoelloosheid, tintelingen, prikgevoelens, gevoeligheid voor aanraking of spierzwakte
heeft;
·
als u ademhalingsproblemen heeft, zoals kortademigheid of droge hoest.

Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Dit geneesmiddel is alleen voor volwassenen en mag niet gebruikt worden door kinderen en jongeren
tot 18 jaar.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Neemt u naast Pazenir nog andere geneesmiddelen in of heeft u dat kort geleden gedaan? Vertel dat
dan uw arts. Dat geldt ook voor geneesmiddelen waar u geen recept voor nodig heeft, inclusief
kruidenmiddelen. Dit is omdat Pazenir van invloed kan zijn op de manier waarop sommige andere
geneesmiddelen werken. Ook kunnen bepaalde andere geneesmiddelen de manier waarop Pazenir
werkt beïnvloeden.
Wees voorzichtig en neem contact op met uw arts wanneer u Pazenir gebruikt met een van de
volgende:
·
geneesmiddelen voor de behandeling van infecties (d.w.z. antibiotica zoals erytromycine,
rifampicine enz.; vraag uw arts, verpleegkundige of apotheker als u niet zeker weet of het
geneesmiddel dat u gebruikt een antibioticum is) en inclusief geneesmiddelen voor de
behandeling van schimmelinfecties (bijv. ketoconazol)
·
geneesmiddelen die worden gebruikt als hulpmiddel bij het stabiliseren van uw stemming, soms
ook antidepressiva genoemd (bijv. fluoxetine)
·
geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van aanvallen (epilepsie)
(bijv. carbamazepine, fenytoïne)
·
geneesmiddelen die worden gebruikt om u te helpen de lipidenspiegels in het bloed te verlagen
(bijv. gemfibrozil)
geneesmiddel dat wordt gebruikt voor brandend maagzuur of maagzweren (bijv. cimetidine)
·
geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van HIV en AIDS (bijv. ritonavir,
saquinavir, indinavir, nelfinavir, efavirenz, nevirapine)
·
een geneesmiddel met de naam clopidogrel, dat wordt gebruikt om bloedstolsels te voorkomen.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
Paclitaxel kan ernstige geboorteafwijkingen veroorzaken en mag daarom niet worden gebruikt als
u zwanger bent. Uw arts zal een zwangerschapstest laten uitvoeren voordat wordt gestart met een
behandeling met Pazenir.
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens en
gedurende 1 maand na een behandeling met Pazenir.
U mag geen borstvoeding geven terwijl u Pazenir gebruikt, omdat niet bekend is of de werkzame stof
paclitaxel in de moedermelk terechtkomt.
Mannelijke patiënten wordt aangeraden effectieve anticonceptie te gebruiken en geen kind te
verwekken tijdens en gedurende zes maanden na de behandeling en dienen advies in te winnen over
het conserveren van sperma vóór de behandeling vanwege de mogelijkheid van onomkeerbare
onvruchtbaarheid door de behandeling met Pazenir.
Vraag uw arts om advies voordat u dit geneesmiddel gebruikt.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Sommige mensen kunnen moe of duizelig zijn na toediening van Pazenir. Als dit u overkomt, mag u
geen voertuig besturen of gereedschap of machines gebruiken.
Als u andere geneesmiddelen krijgt als onderdeel van uw behandeling, dient u uw arts om advies te
vragen over de rijvaardigheid en het gebruik van machines.

Pazenir bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per 100 mg, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Een arts of verpleegkundige dient Pazenir in een ader via een intraveneus druppelinfuus toe. De dosis
die u krijgt, is gebaseerd op uw lichaamsoppervlak en de resultaten van een bloedonderzoek. De
gebruikelijke dosis voor borstkanker is 260 mg/m2 lichaamsoppervlak gegeven gedurende 30 minuten.
De gebruikelijke dosering voor gevorderde pancreaskanker is 125 mg/m² lichaamsoppervlak gegeven
gedurende 30 minuten. De gebruikelijke dosis voor niet-kleincellige longkanker is 100 mg/m2
lichaamsoppervlakte toegediend gedurende 30 minuten.

Hoe vaak krijgt u Pazenir?
Voor de behandeling van uitgezaaide borstkanker wordt Pazenir gewoonlijk één keer in de drie weken
gegeven (op dag 1 van een cyclus van 21 dagen).
Voor de behandeling van gevorderde pancreaskanker wordt Pazenir gegeven op dag 1, 8 en 15 van
elke behandelingscyclus van 28 dagen, waarbij gemcitabine onmiddellijk na Pazenir wordt gegeven.
Voor de behandeling van niet-kleincellige longkanker wordt Pazenir één keer per week gegeven
(d.w.z. op dag 1, 8 en 15 van een cyclus van 21 dagen), waarbij carboplatine één keer in de drie weken
wordt gegeven (d.w.z. alleen op dag 1 van elke cyclus van 21 dagen), onmiddellijk nadat de dosis
Pazenir is gegeven.
of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
De
zeer vaak voorkomende bijwerkingen komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers:
·
Haaruitval (de meeste gevallen van haaruitval vonden minder dan één maand na aanvang van de
behandeling met paclitaxel plaats. Wanneer haaruitval optreedt, is dit bij de meeste patiënten
ernstig van aard (meer dan 50%))
·
Uitslag
·
Abnormale afname van het aantal soorten witte bloedcellen (neutrofielen, lymfocyten of
leukocyten) in het bloed
·
Tekort aan rode bloedcellen
·
Afname van het aantal bloedplaatjes in het bloed
·
Effect op perifere zenuwen (pijn, gevoelloosheid, tintelingen of gevoelsverlies)
·
Pijn in een gewricht of gewrichten
·
Pijn in de spieren
·
Misselijkheid, diarree, obstipatie (verstopping), pijnlijke mond, verlies van eetlust
·
Braken
·
Zwakte en vermoeidheid, koorts
·
Uitdroging (dehydratie), smaakstoornis, gewichtsverlies
·
Laag kaliumgehalte in het bloed
·
Depressie, slaapproblemen
·
Hoofdpijn
·
Koude rillingen
·
Ademhalingsmoeilijkheden
·
Duizeligheid
·
Zwelling van slijmvliezen en weke delen (zachte lichaamsdelen)
·
Verhoogde waarden bij leverfunctietesten
·
Pijn in de ledematen
·
Hoest
·
Buikpijn
·
Bloedneus
De
vaak voorkomende bijwerkingen komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers:
·
Jeuk, droge huid, nagelaandoening
·
Infectie, koorts met afname van een soort witte bloedcel (neutrofielen) in het bloed, blozen,
spruw, ernstige infectie in uw bloed die veroorzaakt kan worden door een afname van het aantal
witte bloedcellen
·
Vermindering van het aantal bloedcellen
·
Pijn op de borst of keelpijn
·
Indigestie, ongemak in de buikstreek
·
Verstopte neus
·
Pijn in de rug, botpijn
·
Verminderde spiercoördinatie of problemen met lezen, afname of toename van tranen, uitval
van wimpers
·
Veranderingen in hartslag of hartritme, hartfalen
·
Lagere of hogere bloeddruk
·
Roodheid of zwelling op de plaats waar de naald in het lichaam is geprikt
·
Angst
·
Infectie in de longen
Infectie in de urinewegen
·
Verstopping in de darmen, ontsteking van de dikke darm, ontsteking van de galwegen
·
Acuut nierfalen
·
Verhoogde bilirubinewaarde in het bloed
·
Ophoesten van bloed
·
Droge mond, moeite met slikken
·
Spierzwakte
·
Wazig zien
De
soms voorkomende bijwerkingen komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers:
·
Gewichtstoename, verhoogde lactaatdehydrogenasespiegel in het bloed, verminderde
nierfunctie, verhoogde bloedsuiker, verhoogde fosforwaarde in het bloed
·
Afgenomen of ontbrekende reflexen, onwillekeurige bewegingen, pijn langs een zenuw,
flauwvallen, duizeligheid bij het rechtop gaan staan, beven, verlamming van de
aangezichtszenuw
·
Geïrriteerde ogen, pijnlijke ogen, rode ogen, jeukende ogen, dubbelzien, minder zien of
sterretjes zien, wazig zien als gevolg van zwelling van het netvlies (cystoïde maculaoedeem)
·
Oorpijn, oorsuizen
·
Hoesten met slijm, kortademigheid tijdens het wandelen of traplopen, loopneus, droge neus,
verminderde ademhalingsgeluiden, water in de long, stemverlies, bloedstolsel in de long, droge
keel
·
Winderigheid, maagkrampen, pijnlijk tandvlees, rectaal bloedverlies
·
Pijnlijk urineren, veelvuldig urineren, bloed in de urine, urine niet op kunnen houden
·
Pijn in de vingernagels, gevoelige vingernagels, verlies van vingernagels, galbulten, pijn aan de
huid, rode huid door zonlicht, verkleuring van de huid, toegenomen zweten, nachtzweten, witte
vlekken op de huid, zweren, gezwollen gezicht
·
Minder fosfor in het bloed, vochtretentie, laag albuminegehalte in het bloed, toegenomen dorst,
minder calcium in het bloed, minder suiker in het bloed, minder natrium in het bloed
·
Pijn en zwelling in de neus, huidinfecties, infectie door de katheter
·
Blauwe plekken
·
Pijn op de plaats van de tumor, afsterven van de tumor
·
Lagere bloeddruk bij het rechtop gaan staan, koude handen en voeten
·
Problemen bij het lopen, zwelling
·
Allergische reactie
·
Verminderde leverfunctie, vergrote lever
·
Pijn op de borst
·
Rusteloosheid
·
Kleine bloedingen in uw huid als gevolg van bloedstolsels
·
Een aandoening met vernietiging van rode bloedcellen en acuut nierfalen
De
zelden voorkomende bijwerkingen komen voor bij minder dan 1 op de 1.000 gebruikers:
·
Huidreactie op een ander middel of longontsteking na bestraling
·
Bloedstolsel
·
Zeer trage polsslag, hartaanval
·
Lekken van het geneesmiddel uit de ader
·
Een aandoening van het elektrische geleidingssysteem van het hart (atrioventriculair blok)
De
zeer zelden voorkomende bijwerkingen komen voor bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers:
·
Ernstige ontsteking/eruptie van de huid en slijmvliezen (stevens-johnsonsyndroom, toxische
epidermale necrolyse)

Niet bekend hoe vaak deze bijwerking voorkomt (kan met de beschikbare gegevens niet worden
bepaald):
·
Verharding/verdikking van de huid (sclerodermie)
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige. Dit geldt ook
voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks
melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden,
kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en de
injectieflacon na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Ongeopende injectieflacons: bewaar de container tot gebruik in de buitenverpakking ter bescherming
tegen licht.
Na de eerste reconstitutie dient de dispersie onmiddellijk te worden gebruikt. Als de dispersie niet
onmiddellijk gebruikt wordt, kan hij maximaal 24 uur in een koelkast (2 °C-8 °C) in de injectieflacon
worden bewaard, mits deze in de buitenverpakking bewaard wordt ter bescherming tegen licht.
De gereconstitueerde dispersie in het intraveneuze druppelinfuus kan gedurende maximaal 24 uur
bewaard worden bij 2 °C-8 °C, beschermd tegen licht, gevolgd door 4 uur bij 15 °C -25 °C.
Uw arts of apotheker is verantwoordelijk voor het correct verwijderen van ongebruikt Pazenir.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is paclitaxel.
Elke injectieflacon bevat 100 mg paclitaxel geformuleerd als albuminegebonden nanodeeltjes.
Na reconstitutie bevat elke ml dispersie 5 mg paclitaxel, geformuleerd als albuminegebonden
nanodeeltjes.
De andere stof in dit middel is humane albumine (dat natriumcaprylaat en N-acetyl-DL-tryptofaan
bevat); zie rubriek 2 `Pazenir bevat natrium'.

Hoe ziet Pazenir eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Pazenir is een wit tot geel poeder voor dispersie voor infusie. Pazenir is verkrijgbaar in glazen
injectieflacons met 100 mg paclitaxel geformuleerd als albuminegebonden nanodeeltjes.
Elke verpakking bevat 1 injectieflacon.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
ratiopharm GmbH
Graf-Arco-Straße 3
89079 Ulm
Duitsland

Fabrikant
Merckle GmbH
Ludwig-Merckle-Straße 3
89143 Blaubeuren
Duitsland
Swensweg 5
2031 GA Haarlem
Nederland
Teva Pharma B.V.
Swensweg 5
2031 GA Haarlem
Nederland
Teva Nederland B.V.
Swensweg 5
2031 GA Haarlem
Nederland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Teva Pharma Belgium N.V./S.A./A.G.
UAB 'Sicor Biotech'
Tel/Tél: +32 3 820 73 73
Tel: +370 5 266 02 03



Luxembourg/Luxemburg
Actavis EAD
Teva Pharma Belgium N.V./S.A./A.G.,
Tel: +359 2 489 95 85
Tél: +32 3 820 73 73


Ceská republika
Magyarország
Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.
Teva Gyógyszergyár Zrt.
Tel: +420 251 007 111
Tel.: +36 1 288 6400


Danmark
Malta
Teva Denmark A/S
Teva Pharmaceuticals Ireland, L-Irlanda
Tlf: +45 44 98 55 11
el: +353 (0)1912 7700


Deutschland
Nederland
ratiopharm GmbH
Teva Nederland B.V.
Tel: +49 731 402 02
Tel: +31 (0) 800 0228400


Eesti
Norge
UAB Sicor Biotech Eesti filiaal
Teva Norway AS
Tel: +372 661 0801
Tlf: +47 66 77 55 90



Österreich
Specifar
ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH
: +30 211 880 5000
Tel: +43 1 970070


España
Polska
Teva Pharma, S.L.U.
Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.
Tél: +34 91 387 32 80

Tel.: +48 22 345 93 00


France
Portugal
Teva Santé
Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos Lda
Tél: +33 1 55 91 78 00
Tel: +351 214 767 550

Hrvatska
România
Pliva Hrvatska d.o.o
Teva Pharmaceuticals S.R.L
Tel: + 385 1 37 20 000
Tel: +40 21 230 65 24


Ireland
Slovenija
Teva Pharmaceuticals Ireland
Pliva Ljubljana d.o.o.
Tel: +353 (0)1912 7700
Tel: +386 1 58 90 390


Ísland
Slovenská republika
Teva Pharma Iceland ehf.
Teva Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Sími: + 354 550 3300
Tel: +421 2 5726 7911


Italia
Suomi/Finland
Teva Italia S.r.l.
ratiopharm Oy
Tel: +39 0289 17981
Puh/Tel: +358 20 180 5900



Sverige
Specifar ,
Teva Sweden AB
: +30 211 880 5000
Tel: +46 42 12 11 00


Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
UAB Sicor Biotech filile Latvij
Teva Pharmaceuticals Ireland
Tel: +371 67 323 666
Tel: +44 (0) 207 540 7117

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:

Instructies voor gebruik, hantering en verwijdering

Voorzorgsmaatregelen betreffende bereiden en toedienen

Voorzorgsmaatregelen bij de bereiding en toediening
Paclitaxel is een cytotoxisch antikankergeneesmiddel; net als bij andere mogelijk toxische stoffen
moet met Pazenir voorzichtig worden omgegaan. Handschoenen, een beschermbril en beschermende
kleding moeten worden gebruikt. Indien Pazenir-dispersie in aanraking komt met de huid, dient de
huid onmiddellijk en grondig met water en zeep te worden gewassen. Indien Pazenir in aanraking
komt met slijmvliezen, dienen de slijmvliezen met overvloedig water te worden gespoeld. Pazenir mag
alleen worden klaargemaakt en toegediend door personeel dat op de juiste wijze is opgeleid in de
hantering van cytotoxische middelen. Zwanger personeel mag Pazenir niet hanteren.
Met het oog op de mogelijkheid van extravasatie, is het raadzaam de infusieplaats zorgvuldig te
monitoren voor mogelijke infiltratie tijdens het toedienen van het geneesmiddel. Door de infusie van
Pazenir, zoals aangegeven, te beperken tot 30 minuten wordt de kans op infusiegerelateerde reacties
verminderd.
Pazenir moet worden toegediend onder toezicht van een gekwalificeerde oncoloog op afdelingen die
zijn gespecialiseerd in het toedienen van cytotoxische middelen.
Pazenir wordt als steriel gelyofiliseerd poeder voor reconstitutie vóór gebruik geleverd. Na
reconstitutie bevat elke ml dispersie 5 mg paclitaxel geformuleerd als albuminegebonden
nanopartikels. Gereconstitueerde Pazenir-dispersie moet intraveneus worden toegediend via een
infuusset met een 15 µm-filter.
Reconstitutie van 100 mg:
Injecteer met behulp van een steriele spuit langzaam gedurende minimaal 1 minuut 20 ml
0,9%- (9 mg/ml) natriumchlorideoplossing voor infusie in de injectieflacon van 100 mg van Pazenir.
De oplossing dient te worden gericht
op de binnenwand van de injectieflacon. De oplossing mag
niet rechtstreeks op het poeder worden gespoten, aangezien dit tot schuimvorming leidt.
Na deze toevoeging, dient de injectieflacon minimaal 5 minuten met rust gelaten te worden om ervoor
te zorgen dat de vaste stof goed bevochtigd wordt. De injectieflacon dient vervolgens gedurende ten
minste 2 minuten voorzichtig en langzaam gezwenkt en/of omgekeerd te worden tot volledige
redispersie van alle aanwezige poeder optreedt. Schuimvorming dient te worden vermeden. Indien
schuimvorming of klonteren optreedt, dient u de dispersie ten minste 15 minuten te laten staan totdat
het schuim verdwijnt.
De gereconstitueerde dispersie dient melkachtig en homogeen te zijn zonder zichtbare neerslag. Er kan
enige bezinking van de gereconstitueerde dispersie optreden. Indien neerslag of bezinking zichtbaar is,
dient de injectieflacon weer zachtjes te worden omgekeerd om vóór gebruik voor volledige redispersie
te zorgen.
De dispersie in de injectieflacon dient te worden geïnspecteerd op de aanwezigheid van deeltjes. De
gereconstitueerde dispersie mag niet worden toegediend als er deeltjes worden waargenomen in de
injectieflacon.
Het exacte totale doseringsvolume van 5 mg/ml dispersie vereist voor de patiënt dient te worden
berekend en de gepaste hoeveelheid gereconstitueerde Pazenir dient te worden geïnjecteerd in een
lege, steriele PVC- of niet-PVC-houdende infuuszak.
Het gebruik van medische hulpmiddelen die siliconenolie als lubricans bevatten (d.w.z. spuiten en
infuuszakken) voor de reconstitutie en de toediening van Pazenir kan resulteren in de vorming van
eiwitachtige draden. Pazenir dient via een infuusset met een 15 µm-filter te worden toegediend om
toediening van deze draden te vermijden. Het gebruik van een 15 µm-filter zorgt voor verwijdering
van de draden zonder dat de fysische en chemische eigenschappen van het gereconstitueerde product
worden gewijzigd.
Het gebruik van een filter met een poriegrootte die kleiner is dan 15 µm kan tot verstopping van het
filter leiden.
Het gebruik van gespecialiseerde DEHP-vrije oplosmiddelcontainers of toedieningssets is niet nodig
voor de bereiding of toediening van infusies met Pazenir.
Om toediening van de volledige dosis zeker te stellen, wordt aanbevolen de intraveneuze lijn na
toediening door te spoelen met een 0,9%-(9 mg/ml) natriumchlorideoplossing voor injectie.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
Ongeopende injectieflacons Pazenir zijn stabiel tot de aangegeven datum op de verpakking, mits de
injectieflacon in de buitenverpakking wordt bewaard ter bescherming tegen licht. Invriezen of bewaren
in de koelkast heeft geen nadelige invloed op de stabiliteit van het product. Voor dit geneesmiddel zijn
er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.

Stabiliteit van dispersie in de injectieflacon na reconstitutie
Na eerste reconstitutie moet de dispersie onmiddellijk in een infuuszak worden gevuld. Chemische en
fysische stabiliteit bij gebruik is echter aangetoond gedurende 24 uur bij 2 °C-8 °C in de
oorspronkelijke doos, en beschermd tegen fel licht.

Stabiliteit van de dispersie na reconstitutie in de infuuszak
Na reconstitutie moet de gereconstitueerde dispersie in de infuuszak onmiddellijk worden gebruikt.
Chemische en fysische stabiliteit bij gebruik is echter aangetoond gedurende 24 uur bij 2 °C-8 °C,
beschermd tegen licht, gevolgd door 4 uur bij 15 °C -25 °C.