Pemetrexed accord 25 mg/ml
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pemetrexed Accord 25 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén ml concentraat bevat pemetrexed dinatrium hemipentahydraat overeenkomend met 25 mg
pemetrexed.
Eén injectieflacon met 4 ml concentraat bevat pemetrexed dinatrium hemipentahydraat
overeenkomend met 100 mg pemetrexed.
Eén injectieflacon met 20 ml concentraat bevat pemetrexed dinatrium hemipentahydraat
overeenkomend met 500 mg pemetrexed.
Eén injectieflacon met 34 ml concentraat bevat pemetrexed dinatrium hemipentahydraat
overeenkomend met 850 mg pemetrexed.
Eén injectieflacon met 40 ml concentraat bevat pemetrexed dinatrium hemipentahydraat
overeenkomend met 1000 mg pemetrexed.
Hulpstof(fen) met bekend effect
Elke ml oplossing bevat 8,4 mg (0,4 mmol) natrium.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat voor oplossing voor infusie (steriel concentraat).
Een heldere, kleurloze tot bleekgele oplossing.
pH ligt tussen 7,0 – 8,5.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Maligne mesothelioom van de pleura
Pemetrexed Accord is in combinatie met cisplatine aangewezen voor de behandeling van
chemotherapie-naïeve patiënten met inoperabel maligne mesothelioom van de pleura.
Niet-kleincellig longcarcinoom
Pemetrexed Accord in combinatie met cisplatine is aangewezen als eerstelijnsbehandeling van
patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom, anders dan
overwegend plaveiselcelhistologie (zie rubriek 5.1).
Pemetrexed Accord is geïndiceerd als monotherapie voor de onderhoudsbehandeling van lokaal
gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom anders dan overwegend
plaveiselcelhistologie bij patiënten bij wie de ziekte onmiddellijk na op platina gebaseerde
chemotherapie geen progressie heeft vertoond (zie rubriek 5.1).
2
Pemetrexed Accord is aangewezen als monotherapie voor de tweedelijnsbehandeling van patiënten
met lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom, anders dan overwegend
plaveiselcelhistologie (zie rubriek 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
Pemetrexed Accord mag alleen worden toegediend onder toezicht van een arts die gekwalificeerd is in
het gebruik van chemotherapie tegen kanker.
Pemetrexed Accord in combinatie met cisplatine
De aanbevolen dosis Pemetrexed Accord bedraagt 500 mg/m
2
lichaamsoppervlak, toegediend als een
intraveneuze infusie gedurende 10 minuten op de eerste dag van elke 21-daagse cyclus. De aanbevolen
dosis cisplatine is 75 mg/m
2
lichaamsoppervlak, toegediend als een intraveneuze infusie gedurende
twee uur. Cisplatine wordt ongeveer 30 minuten na voltooiing van de infusie met pemetrexed, op de
eerste dag van elke 21-daagse cyclus toegediend. Patiënten moeten vóór en/of na toediening van
cisplatine adequaat worden behandeld met anti-emetica en geschikte hydratie krijgen. (zie tevens de
Samenvatting van de Productkenmerken van cisplatine voor specifiek doseringsadvies).
Pemetrexed Accord als enkelvoudig agens
Bij patiënten behandeld voor niet-kleincellig longcarcinoom na chemotherapie, bedraagt de
aanbevolen dosis Pemetrexed Accord 500 mg/m
2
, toegediend als een intraveneuze infusie gedurende
10 minuten op de eerste dag van elke 21-daagse cyclus.
Regime van voorafgaande medicatie
Om de incidentie en ernst van huidreacties te verminderen, dient een corticosteroïd te worden gegeven
op de dag vóór, op de dag van en op de dag na toediening van pemetrexed. Het corticosteroïd dient
equivalent te zijn aan 4 mg dexamethason tweemaal daags oraal toegediend (zie rubriek 4.4).
Om de toxiciteit te verminderen moeten patiënten die worden behandeld met pemetrexed tevens
vitaminesupplementen krijgen (zie rubriek 4.4). Patiënten moeten dagelijks oraal foliumzuur of een
multivitaminepreparaat met foliumzuur (350 tot 1000 microgram) innemen. Gedurende de zeven
dagen voorafgaand aan de eerste dosis pemetrexed moeten ten minste vijf doses foliumzuur worden
ingenomen en de inname ervan moet gedurende de gehele behandelingsperiode en gedurende
21 dagen na de laatste dosis pemetrexed worden voortgezet. Patiënten moeten tevens een
intramusculaire injectie vitamine B
12
(1000 microgram) krijgen toegediend in de week voorafgaand
aan de eerste dosis pemetrexed en daarna eenmaal per drie cycli. Daaropvolgende
vitamine-B
12
-injecties kunnen op dezelfde dag als pemetrexed worden toegediend.
Monitoring
Patiënten die pemetrexed krijgen toegediend, dienen vóór elke dosis te worden gecontroleerd met een
complete bloedtelling, inclusief een differentiële witte bloedceltelling (WBT) en plaatjestelling.
Voorafgaand aan elke toediening van chemotherapie moet de bloedsamenstelling worden onderzocht
om de nier- en leverfunctie te beoordelen. Vóór het begin van elke chemotherapiecyclus moeten
patiënten de volgende waarden hebben: de absolute neutrofielconcentratie (ANC) dient
≥
1500 cellen/mm
3
en de plaatjesconcentratie dient
≥
100.000 cellen/mm
3
te zijn.
De creatinineklaring dient
≥
45 ml/min te zijn.
Totaal bilirubine dient
≤
1,5 keer de bovengrens van normaal te zijn. Alkalische fosfatase (AF),
aspartaataminotransferase (ASAT of SGOT) en alanineaminotransferase (ALAT of SGPT) dienen
≤
3 keer de bovengrens van normaal te zijn. Alkalische fosfatase, ASAT en ALAT
≤
5 keer de
bovengrens van normaal is aanvaardbaar als de lever bij de tumor betrokken is.
3
Dosisaanpassingen
Dosisaanpassingen aan het begin van een volgende cyclus dienen te zijn gebaseerd op de laagste
hematologische waarden of de maximale niet-hematologische toxiciteit van de voorgaande
behandelingscyclus. De behandeling kan worden uitgesteld om patiënten voldoende hersteltijd te
geven. Na herstel dienen patiënten opnieuw te worden behandeld aan de hand van de richtlijnen uit
tabel 1, 2 en 3, die gelden voor Pemetrexed Accord als enkelvoudig agens of in combinatie met
cisplatine.
Tabel 1 – Dosisaanpassingstabel voor Pemetrexed Accord (als enkelvoudig agens of in
combinatie) en cisplatine – Hematologische toxiciteit
Laagste ANC < 500 /mm
3
en laagste
75% van vorige dosis (zowel Pemetrexed
3
Accord als cisplatine)
plaatjesconcentratie
≥
50.000 /mm
Laagste plaatjesconcentratie < 50.000 /mm
3
75% van vorige dosis (zowel Pemetrexed
ongeacht laagste ANC
Accord als cisplatine)
3
Laagste plaatjesconcentratie <50.000 /mm met 50% van vorige dosis (zowel Pemetrexed
bloeding
a
, ongeacht laagste ANC
Accord als cisplatine)
a
Deze criteria voldoen aan de National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0;
NCI 1998) definitie van ≥ CTC klasse 2 bloeding.
Als zich bij patiënten niet-hematologische toxiciteiten
≥
klasse 3 ontwikkelen (met uitzondering van
neurotoxiciteit), dient toediening van Pemetrexed Accord te worden stopgezet totdat de waarde
minder is dan of gelijk is aan de waarde die de patiënt vóór de behandeling had. De behandeling
dient te worden hervat volgens de richtlijnen in tabel 2.
Tabel 2 – Dosisaanpassingstabel voor Pemetrexed Accord (als enkelvoudig agens of in
combinatie) en cisplatine – Niet-hematologische toxiciteit
a, b
dosis Pemetrexed
dosis cisplatine (mg/m
2
)
Accord (mg/m
2
)
Elke toxiciteit klasse 3 of 4 met
75% van vorige dosis
75% van vorige dosis
uitzondering van mucositis
Elke diarree die ziekenhuisopname
75% van vorige dosis
75% van vorige dosis
nodig maakt (onafhankelijk van
klasse) of diarree klasse 3 of 4.
Mucositis klasse 3 of 4
50% van vorige dosis
100% van vorige dosis
a
b
National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC; v2.0; NCI 1998).
Met uitzondering van neurotoxiciteit
In het geval van neurotoxiciteit is de aanbevolen dosisaanpassing voor Pemetrexed Accord en
cisplatine aangegeven in tabel 3. Patiënten dienen met de behandeling te stoppen als neurotoxiciteit
klasse 3 of 4 wordt waargenomen.
Tabel 3 – Dosisaanpassing voor Pemetrexed Accord (als enkelvoudig agens of in
combinatie) en cisplatine – Neurotoxiciteit
a
CTC -klasse
dosis Pemetrexed Accord
dosis cisplatine (mg/m
2
)
(mg/m
2
)
0-1
100% van vorige dosis
100% van vorige dosis
2
a
100% van vorige dosis
50% van vorige dosis
* National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998)
De behandeling met Pemetrexed Accord dient te worden stopgezet als een patiënt hematologische of
niet-hematologische toxiciteit klasse 3 of 4 ondervindt na 2 dosisreducties of onmiddellijk als
neurotoxiciteit klasse 3 of 4 wordt waargenomen.
4
Speciale populaties
Ouderen:
In trials vs. onderzoeken zijn geen aanwijzingen gevonden dat patiënten van 65 jaar of ouder een
verhoogd risico lopen van bijwerkingen vergeleken met patiënten van jonger dan 65 jaar. Er zijn geen
andere dosisreducties noodzakelijk dan de reducties die voor alle patiënten worden aanbevolen.
Pediatrische patiënten
Er geen relevante toepassing van Pemetrexed Accord bij pediatrische patiënten voor de indicatie
maligne mesothelioom van de pleura en niet-kleincellig longcarcinoom.
Patiënten met nierinsufficiëntie
(standaard cockcroft en gault-formule of glomerulaire filtratiesnelheid
gemeten met Tc99m-DPTA-serumklaringsmethode).
Pemetrexed wordt voornamelijk onveranderd via de nieren uitgescheiden. Bij klinische onderzoeken
hadden patiënten met een creatinineklaring van
≥
45 ml/min geen andere dosisaanpassingen nodig dan
de aanpassingen die voor alle patiënten worden aanbevolen. Er zijn onvoldoende gegevens over het
gebruik van pemetrexed bij patiënten met een creatinineklaring lager dan 45 ml/min; derhalve wordt
het gebruik van pemetrexed niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Patiënten met leverinsufficiëntie
Er zijn geen relaties tussen ASAT (SGOT), ALAT (SGPT) of totaal bilirubine en de farmacokinetiek
van pemetrexed vastgesteld. Er is echter geen specifiek onderzoek gedaan naar patiënten met
leverinsufficiëntie zoals bilirubine > 1,5 keer de bovengrens van normaal en/of aminotransferase
> 3,0 keer de bovengrens van normaal (levermetastasen afwezig) of > 5,0 keer de bovengrens van
normaal (levermetastasen aanwezig).
Wijze van toediening
Pemetrexed Accord is voor intraveneus gebruik. Het dient te worden toegediend als een intraveneuze
infusie gedurende 10 minuten op de eerste dag van iedere cyclus van 21 dagen.
Voor te nemen voorzorgen voorafgaand aan gebruik of toediening van Pemetrexed Accord, zie
rubriek 6.6.
Voor instructies over verdunning van Pemetrexed Accord voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Borstvoeding (zie rubriek 4.6).
Gelijktijdige vaccinatie voor gele koorts (zie rubriek 4.5).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Pemetrexed kan de beenmergfunctie onderdrukken wat zich uit in neutropenie, trombocytopenie en
anemie (of pancytopenie) (zie rubriek 4.8). Myelosuppressie is meestal de dosisbeperkende toxiciteit.
Patiënten dienen tijdens de behandeling te worden gecontroleerd op myelosuppressie en pemetrexed
mag pas worden toegediend aan patiënten als de absolute neutrofielconcentratie (ANC) naar
≥
1500 cellen/mm
3
en de plaatjesconcentratie naar
≥
100.000 cellen/mm
3
is teruggekeerd.
Dosisreducties voor volgende cycli zijn gebaseerd op laagste ANC, laagste plaatjesconcentratie en
maximale niet-hematologische toxiciteit waargenomen tijdens de vorige cyclus (zie rubriek 4.2).
Er werd minder toxiciteit en een reductie in hematologische en niet-hematologische toxiciteiten klasse
3 en 4, zoals neutropenie, met koorts gepaard gaande neutropenie en infectie met neutropenie klasse 3
5
en 4 gemeld wanneer voorbehandeling met foliumzuur en vitamine B
12
plaatsvond. Derhalve moeten
alle patiënten die worden behandeld met pemetrexed worden geïnstrueerd als profylactische maatregel
foliumzuur en vitamine B
12
te gebruiken om behandelingsgerelateerde toxiciteit (zie rubriek 4.2) te
verminderen.
Bij patiënten die niet met een corticosteroïd waren voorbehandeld zijn huidreacties gemeld.
Voorbehandeling met dexamethason (of equivalent) kan de incidentie en ernst van huidreacties
verminderen (zie rubriek 4.2).
Er is een onvoldoende groot aantal patiënten onderzocht met een creatinineklaring van minder dan
45 ml/min. Om deze reden wordt het gebruik van pemetrexed bij patiënten met een creatinineklaring
van < 45 ml/min niet aangeraden (zie rubriek 4.2).
Patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 45 tot 79 ml/min) dienen af te zien
van het gebruik van niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s), zoals ibuprofen, en
acetylsalicylzuur (> 1,3 g per dag) gedurende 2 dagen vóór, op de dag van en 2 dagen na toediening
van pemetrexed (zie rubriek 4.5).
Bij patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie die in aanmerking komen voor therapie met
pemetrexed dient het gebruik van NSAID’s met een lange eliminatiehalfwaardetijd onderbroken te
worden gedurende tenminste 5 dagen vóór, op de dag van en tenminste 2 dagen na toediening van
pemetrexed (zie rubriek 4.5).
Ernstige nier-voorvallen, inclusief acuut nier falen, zijn gerapporteerd bij alleen pemetrexed of in
verband met andere chemotherapeutische middelen. Veel van deze patiënten waarbij dit optrad,
hadden een onderliggende risicofactor voor de ontwikkeling van nier gebeurtenissen inclusief
dehydratie of een vroeger bestaan van hypertensie of diabetes. Na het in de handel brengen van het
middel werden bij gebruik van pemetrexed alleen of in combinatie met andere chemotherapeutische
middelen ook nefrogene diabetes insipidus en tubulaire niernecrose gemeld. De meeste van deze
gevallen verdwenen na stopzetting van de behandeling met pemetrexed. Patiënten moeten regelmatig
gecontroleerd worden op acute tubulaire necrose, een verminderde nierfunctie en tekenen en
symptomen van nefrogene diabetes insipidus (bijvoorbeeld hypernatriëmie).
Het effect van vocht in de derde ruimte, zoals pleura-effusie of ascites, op pemetrexed is niet volledig
gedefinieerd. Een fase 2 studie met pemetrexed bij 31 patiënten met solide tumoren en stabiel vocht in
de derde ruimte vertoonde, vergeleken met patiënten zonder vochtophopingen in de derde ruimte, geen
verschil in genormaliseerde plasmaconcentratie of klaring met betrekking tot pemetrexed dosering.
Derhalve dient drainage van vochtophoping in de derde ruimte voorafgaand aan behandeling met
pemetrexed overwogen te worden, maar dit hoeft niet noodzakelijk te zijn.
Vanwege de gastro-intestinale toxiciteit van pemetrexed wanneer het in combinatie met cisplatine
gegeven wordt, is ernstige uitdroging waargenomen. Derhalve dienen patiënten een adequate
behandeling met anti-emetica te krijgen en een toereikende hydratie vóór en/of na de behandeling.
Tijdens klinische onderzoeken met pemetrexed zijn soms ernstige cardiovasculaire bijwerkingen,
inclusief myocardinfarct en cerebrovasculaire bijwerkingen gemeld, in de meeste gevallen wanneer
het gegeven werd in combinatie met een ander cytotoxisch middel. De meeste patiënten bij wie deze
bijwerkingen werden waargenomen, hadden reeds bestaande cardiovasculaire risicofactoren (zie
rubriek 4.8).
Verminderde afweer is veelvoorkomend bij kankerpatiënten. Als gevolg daarvan wordt het gebruik
van levende, verzwakte vaccins niet aanbevolen (zie rubriek 4.3 en 4.5).
Pemetrexed kan genetisch schadelijke effecten hebben. Geslachtsrijpe mannen wordt geadviseerd
gedurende de behandeling en tot 3 maanden daarna geen kind te verwekken. Aanbevolen wordt
gebruik te maken van anticonceptiemiddelen of onthouding. Vanwege de mogelijkheid dat
behandeling met pemetrexed irreversibele onvruchtbaarheid kan veroorzaken, wordt mannen
aangeraden advies in te winnen over spermaopslag voordat ze met de behandeling beginnen.
6
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten gedurende de behandeling met pemetrexed en gedurende
6 maanden na het voltooien van de behandeling effectieve anticonceptie gebruiken (zie rubriek 4.6).
Gevallen van bestralingspneumonitis zijn gemeld bij patiënten die voorafgaand, gedurende of na hun
pemetrexedtherapie behandeld werden met bestraling. Bij deze patiënten in het bijzonder zou extra
aandacht moeten worden besteed en extra voorzichtigheid in acht moeten worden genomen bij het
gebruik van andere stralingsgevoelige middelen.
Gevallen van "radiation recall" zijn gemeld bij patiënten die weken of jaren eerder radiotherapie
hebben gekregen.
Hulpstoffen
Dit geneesmiddel bevat 304 mg natrium per dosis, overeenkomend met 15,2 % van de door de WHO
aanbevolen maximale dagelijkse inname natrium.
De maximale dagelijkse dosis van dit geneesmiddel komt overeen met 45% van de door de WHO
aanbevolen maximale dagelijkse inname natrium.
Het natriumgehalte in Pemetrexed Accord wordt als hoog beschouwd. Hiermee moet met name
rekening worden gehouden bij patiënten die een natriumarm dieet volgen.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Pemetrexed wordt voornamelijk onveranderd renaal geëlimineerd via tubulaire secretie en in mindere
mate door glomerulaire filtratie. Gelijktijdige toediening van nefrotoxische geneesmiddelen
(bijvoorbeeld aminoglycoside, lisdiuretica, platinaverbindingen, ciclosporine) kan mogelijk resulteren
in vertraagde klaring van pemetrexed. Deze combinatie dient met voorzichtigheid te worden gebruikt.
Indien nodig dient de creatinineklaring nauwlettend te worden gecontroleerd.
Gelijktijdige toediening van stoffen die eveneens tubulair worden uitgescheiden (bijv. probenecide,
penicilline) kan mogelijk resulteren in vertraagde klaring van pemetrexed. Voorzichtigheid moet
worden betracht wanneer deze geneesmiddelen worden gecombineerd met pemetrexed. Indien nodig
dient de creatinineklaring nauwlettend te worden gecontroleerd.
Bij patiënten met een normale nierfunctie (creatinineklaring
≥
80 ml/min), kunnen hoge doses niet-
steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s, zoals > 1600 mg/dag ibuprofen) en
acetylsalicylzuur in hogere doses (≥ 1,3g per dag) de eliminatie van pemetrexed verminderen en, als
gevolg daarvan, het vóórkomen van bijwerkingen van pemetrexed doen toenemen. Derhalve dient
voorzichtigheid te worden betracht, wanneer hogere doses NSAID’s of acetylsalicylzuur in hogere
doses worden toegediend, gelijktijdig met pemetrexed aan patiënten met een normale nierfunctie
(creatinineklaring
≥
80 ml/min).
Bij patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 45 tot 79 ml/min) dient de
gelijktijdige toediening van pemetrexed met NSAID’s (bijvoorbeeld ibuprofen) of acetylsalicylzuur in
hogere doses te worden vermeden gedurende 2 dagen vóór, op de dag van en 2 dagen na toediening
van pemetrexed (zie rubriek 4.4).
In afwezigheid van gegevens met betrekking tot mogelijke interactie met NSAID’s die een langere
halfwaardetijd hebben, zoals piroxicam of rofecoxib, dient de gelijktijdige toediening van pemetrexed
aan patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie te worden onderbroken gedurende tenminste
5 dagen vóór, op de dag van en tenminste 2 dagen na toediening van pemetrexed (zie rubriek 4.4). Als
gelijktijdige toediening van NSAID’s noodzakelijk is, dienen patiënten nauwkeurig gemonitord te
worden op toxiciteit, in het bijzonder op myelosuppressie en gastrointestinale toxiciteit.
Pemetrexed wordt in beperkte mate door de lever gemetaboliseerd. Resultaten van
in vitro
onderzoeken met humane levermicrosomen gaven aan dat geen klinisch significante remming door
7
pemetrexed te verwachten is van de metabolische klaring van geneesmiddelen gemetaboliseerd door
CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 en CYP1A2.
Interacties die algemeen voorkomen bij alle cytotoxica:
Vanwege het verhoogde trombotische risico bij patiënten met kanker wordt vaak gebruikgemaakt van
behandeling met anticoagulantia. De hoge intra-individuele variabiliteit van de stollingsstatus tijdens
ziekte en de mogelijkheid van interactie tussen orale anticoagulantia en chemotherapie tegen kanker
maken een frequentere controle van International Normalised Ratio (INR) noodzakelijk, als wordt
besloten de patiënt met orale anticoagulantia te behandelen.
Contra-indicatie voor gelijktijdig gebruik: Vaccinatie tegen gele koorts: risico van dodelijke,
gegeneraliseerde vaccinatieziekte (zie rubriek 4.3).
Niet aanbevolen gelijktijdig gebruik: Levende, verzwakte vaccins (met uitzondering van gele koorts,
waar gelijktijdig gebruik gecontraïndiceerd is): risico van systemische, mogelijk dodelijke ziekte. Het
risico is verhoogd bij personen die vanwege hun onderliggende aandoening al een onderdrukte afweer
hebben. Gebruik een inactief vaccin indien dit bestaat (poliomyelitis) (zie rubriek 4.4).
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd/Anticonceptie bij mannen en vrouwen
Pemetrexed kan genetisch schadelijke effecten hebben. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten
gedurende de behandeling met pemetrexed en gedurende 6 maanden na het voltooien van de
behandeling effectieve anticonceptie gebruiken. Geslachtsrijpe mannen wordt geadviseerd een
effectieve anticonceptiemethode te gebruiken en geen kind te verwekken gedurende de behandeling en
tot 3 maanden daarna.
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens over het gebruik van pemetrexed bij zwangere vrouwen, maar van pemetrexed,
evenals van andere antimetabolieten, wordt vermoed dat het ernstige aangeboren afwijkingen
veroorzaakt wanneer het tijdens de zwangerschap wordt toegediend. Uit experimenteel onderzoek met
dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Pemetrexed dient niet tijdens de
zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk, na zorgvuldige afweging van de
noodzaak voor de moeder en het risico voor de foetus (zie rubriek 4.4).
Borstvoeding
Het is onbekend of pemetrexed in de moedermelk wordt uitgescheiden en bijwerkingen op de
zuigeling kunnen niet worden uitgesloten. Het geven van borstvoeding moet worden stopgezet tijdens
behandeling met pemetrexed (zie rubriek 4.3).
Vruchtbaarheid
Vanwege de mogelijkheid dat behandeling met pemetrexed irreversibele onvruchtbaarheid kan
veroorzaken, wordt mannen aangeraden advies in te winnen over spermaopslag voordat ze met de
behandeling beginnen.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Pemetrexed Accord heeft een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen. Er is echter gemeld dat pemetrexed vermoeidheid kan veroorzaken. Om deze
reden dienen patiënten te worden gewaarschuwd niet te rijden en geen machines te bedienen als deze
bijwerking optreedt.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De vaakst gemelde bijwerkingen met betrekking tot pemetrexed, toegepast als monotherapie of in
combinatie, zijn beenmergsuppressie, tot uiting komend als anemie, neutropenie, leukopenie,
trombocytopenie en maagdarmstelseltoxiciteit, tot uiting komend als anorexie, misselijkheid, braken,
8
diarree, obstipatie, faryngitis, mucositis en stomatitis. Andere bijwerkingen omvatten
nieraandoeningen, verhoogde aminotransferasen, alopecia, vermoeidheid, uitdroging, huiduitslag,
infectie/sepsis en neuropathie. Zelden waargenomen bijwerkingen zijn stevens-johnsonsyndroom en
toxische epidermale necrolyse.
Tabel van bijwerkingen
Tabel 4 somt de bijwerkingen op die ongeacht causaliteit in verband worden gebracht met pemetrexed,
gebruikt als een monotherapiebehandeling of in combinatie met cisplatine in de registratiestudies
(JMCH, JMEI, JMBD, JMEN en PARAMOUNT) en uit de postmarketingperiode.
Bijwerkingen worden vermeld volgens de MedDRA-systeem/orgaanklassen. Voor de classificatie van
de frequentie is de volgende conventie
gebruikt: zeer vaak: ≥1/10; vaak: ≥1/100, <1/10; soms:
≥1/1.000, <1/100; zelden: ≥1/10.000, <1/1.000; zeer zelden: ≤1/10.000 en
niet bekend (kan met de
beschikbare gegevens niet worden vastgesteld).
Tabel 4. Frequenties van alle graden bijwerkingen uit de registratiestudies ongeacht causaliteit: JMEI
(PEMETREXED ACCORD vs. docetaxel), JMDB (PEMETREXED ACCORD en cisplatine versus
GEMZAR en cisplatine), JMCH (PEMETREXED ACCORD plus cisplatine versus cisplatine), JMEN
en PARAMOUNT (pemetrexed plus beste ondersteunende zorg versus placebo plus beste
ondersteunende zorg) en uit de postmarketingperiode.
Systeem/
Orgaanklas
se
(MedDRA)
Infecties en
parasitaire
aandoeninge
n
Bloed- en
lymfestelsel-
aandoeninge
n
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zeldzaam
Zeer
zeldzaam
Niet
bekend
Infectie
a
Faryngitis
Sepsis
b
Dermohyp
o-dermitis
Neutropeni
e
Leukopeni
e
Verlaagd
hemoglobi
ne
Febriele
neutropenie,
Verlaagde
bloedplaatjes
Pancytopen
ie
Auto-
immune
hemolytisc
he anemie
Immuun-
systeem-
aandoeninge
n
Voedings-
en
stofwisselin
gs-
stoornissen
Zenuwstelse
l-
aandoeninge
n
Overgevoe-ligheid
Anafylac-
tische
shock
Uitdroging
Smaakstoornis
Perifere
motorische
neuropathie
Perifere
sensorische
neuropathie
Duizeligheid
Beroerte
Ischemisch
infarct
Intracranial
e bloeding
9
Oog-
aandoeninge
n
Hart-
aandoeninge
n
Conjunctivitis
Droge ogen
Verhoogde
traanvloed
Kerato-
conjunctivitis
sicca
Ooglidoedeem
Aandoeningen van
het oogoppervlak
Hartfalen
Aritmie
Bloedvat-
aandoeninge
n
Ademhaling
s-stelsel-,
borstkas en
mediastinum
-
aandoeninge
n
Maagdarm-
stelsel-
aandoeninge
n
Angina
Hartinfarct
Coronaire
hartziekte
Supraventri
-
culaire
aritmie
Perifere
ischemie
c
Pulmonale
embolie
Interstitiële
pneumoniti
s
bd
Stomatitis
Anorexie
Braken
Diarree
Misselijkhe
id
Dispepsie
Constipatie
Buikpijn
Rectale
hemorragie
Maagdarm-
bloeding
Darm-
perforatie
Oesofagitis
Colitis
e
Hepatitis
Lever- en
gal-
aandoeninge
n
Huid- en
onderhuid-
aandoeninge
n
Uitslag
Huid-
afschilferin
g
Verhoogd
alanine-
aminotransferase
Verhoogd
aspartaat-
aminotransferase
Hyper-
pigmentatie
Pruritus
Erythema
multiforme
Haaruitval
Urticaria
Erytheem
Stevens-
johnson
syndroom
b
Toxische
epidermale
necrolyse
b
Pemphigus
Bulleuze
dermatitis
Erythema-
teus
oedeem
f
Pseudo-
cellulitis
Dermatitis
10
Eczeem
Prurigo
Nier- en
urineweg-
aandoeninge
n
Verlaagde
creatinine-
klaring,
Verhoogd
bloed-
creatinine
e
Vermoeid-
heid
Nierfalen,
Verlaagde
glomerulaire
filtratie-snelheid
Nefrogene
diabetes
insipidus
Tubulaire
niernecros
e
Algemene
aandoeninge
n en
toedienings-
plaats-
stoornissen
Onderzoeke
n
Letsels,
intoxicaties
en
verrichtings-
complicaties
Pyrexie
Pijn
Oedeem
Pijn op de borst
Slijmvliesontsteki
ng
Verhoogd gamma-
glutamyl-
transferase
Bestralings
-
oesofagitis,
Bestralings
-
pneumoniti
s
Recall-
fenomeen
a
met en zonder neutropenie
in sommige gevallen fataal
c
soms leidend tot necrose van extremiteiten
d
met respiratoire insufficiëntie
e
alleen waargenomen in combinatie met cisplatine
f
voornamelijk in de onderste ledematen
b
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Tot de gemelde symptomen van overdosering behoren neutropenie, anemie, trombocytopenie,
mucositis, sensorische polyneuropathie en huiduitslag. Tot de verwachte complicaties van
overdosering behoren beenmergsuppressie die zich uit in neutropenie, trombocytopenie en anemie.
Daarnaast kunnen infectie met of zonder koorts, diarree en/of mucositis worden waargenomen. Als
overdosering wordt vermoed, dienen patiënten te worden gecontroleerd met bloedtellingen en dienen
zij zonodig ondersteunende behandeling te ontvangen. Bij de behandeling van pemetrexed-
overdosering dient het gebruik van calciumfolinaat/folinezuur te worden overwogen.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische middelen, foliumzuuranalogen, ATC code:
L01BA04.
11
pemetrexed is een ‘multi-targeted’ antifolaat tegen kanker dat zijn werking uitoefent door cruciale
folaat-afhankelijke metabole processen die essentieel zijn voor de celdeling, te verstoren.
In vitro
onderzoeken hebben aangetoond dat pemetrexed zich gedraagt als een multitargeted antifolaat
door remming van thymidylaatsynthase (TS), dihydrofolaatreductase (DHFR) en glycinamide-
ribonucleotide-formyltransferase (GARFT), die folaat-afhankelijke sleutelenzymen zijn voor de
de
novo
biosynthese van thymidine en purinenucleotiden. Pemetrexed wordt in de cellen gebracht door
zowel de gereduceerde ‘folate carrier’ als folaatbindende eiwittransportsystemen in het membraan.
Eenmaal in de cel wordt pemetrexed snel en efficiënt omgezet in polyglutamaatvormen door het
enzym folylpolyglutamaat-synthetase. De polyglutamaatvormen worden bewaard in cellen en zijn nog
sterkere remmers van TS en GARFT. Polyglutamatie is een tijd- en concentratieafhankelijk proces dat
plaatsvindt in tumorcellen en, in mindere mate, in normale weefsels. Gepolyglutameerde metabolieten
hebben een langere intracellulaire halfwaardetijd, wat resulteert in een verlengde werking van het
geneesmiddel in maligne cellen.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau heeft besloten af te zien van de verplichting om de resultaten in
te dienen van onderzoek met pemetrexed in alle subgroepen van pediatrische patiënten bij de
toegekende indicaties (zie rubriek 4.2).
Klinische werkzaamheid:
Mesothelioom
EMPHACIS, een multicentrisch, gerandomiseerd, enkelblind fase-3-onderzoek naar pemetrexed plus
cisplatine versus cisplatine bij chemotherapie-naïeve patiënten met maligne mesothelioom van de
pleura, heeft aangetoond dat patiënten behandeld met pemetrexed en cisplatine een klinisch
betekenisvol mediaan overlevingsvoordeel van 2,8 maanden hebben ten opzichte van patiënten die
alleen cisplatine ontvangen.
Tijdens het onderzoek werden laaggedoseerde foliumzuur en vitamine-B
12
-supplementen aan de
behandeling van de patiënten toegevoegd om de toxiciteit te verminderen. De primaire analyse van dit
onderzoek werd uitgevoerd met de populatie van alle patiënten die willekeurig waren ingedeeld in een
behandelingsgroep en die onderzoeksmedicatie ontvingen (gerandomiseerd en behandeld). Een
subgroepanalyse werd uitgevoerd met patiënten die foliumzuur- en vitamine-B
12
-supplementen
ontvingen gedurende het gehele verloop van de onderzoeksbehandeling (volledig gesupplementeerd).
De resultaten van deze werkzaamheidsanalysen zijn samengevat in de onderstaande tabel:
12
Tabel 5. Werkzaamheid van pemetrexed plus cisplatine versus cisplatine
bij maligne mesothelioom van de pleura
gerandomiseerde en
volledig gesupplementeerde
behandelde
patiënten
patiënten
werkzaamheidsparameter
pemetrexed/
cisplatine
pemetrexed/
cisplatine
cisplatine
cisplatine
(n = 226)
(n = 222)
(n = 168)
(n = 163)
mediane totale overleving (maanden)
12,1
9,3
13,3
10,0
(95%-BI)
(10,0 – 14,4)
(7,8 – 10,7)
(11,4 – 14,9)
(8,4 – 11,9)
log rank p-waarde
a
0,020
0,051
mediane tijd tot tumorprogressie
5,7
3,9
6,1
3,9
(maanden)
(95%-BI)
(4,9 – 6,5)
(2,8 – 4,4)
(5,3 – 7,0)
(2,8 – 4,5)
a
log rank p-waarde
0,001
0,008
tijd tot behandelingsfalen (maanden)
4,5
2,7
4,7
2,7
(95%-BI)
(3,9 – 4,9)
(2,1 – 2,9)
(4,3 – 5,6)
(2,2 – 3,1)
a
log rank p-waarde
0,001
0,001
b
totale responspercentage
41,3%
16,7%
45,5%
19,6%
(95%-BI)
(34,8 – 48,1)
(12,0 – 22,2)
(37,8 – 53,4) (13,8 – 26,6)
Fisher’s exacte p-waarde
a
< 0,001
< 0,001
Afkorting: BI = betrouwbaarheidsinterval
* p-waarde heeft betrekking op vergelijking tussen groepen.
** In de pemetrexed /cisplatinegroep, gerandomiseerd en behandeld (n = 225) en volledig
gesupplementeerd (n = 167)
Met de Lung Cancer Symptom Scale werd in de pemetrexed/cisplatinegroep (212 patiënten) versus
alleen de cisplatinegroep (218 patiënten) een statistisch significante verbetering aangetoond van de
klinisch relevante symptomen (pijn en dyspneu) die verband houden met maligne mesothelioom van
de pleura. Er werden tevens statistisch significante verschillen in longfunctietests waargenomen. De
scheiding tussen de behandelingsgroepen werd bereikt door verbetering in longfunctie in de
pemetrexed/cisplatinegroep en verslechtering van de longfunctie in de loop van de tijd in de
controlegroep.
De gegevens over patiënten met maligne mesothelioom van de pleura die alleen met pemetrexed
werden behandeld, zijn beperkt. Pemetrexed werd in een dosis van 500 mg/m
2
als enkelvoudig agens
onderzocht bij 64 chemotherapie-naïeve patiënten met maligne mesothelioom van de pleura. Het totale
responspercentage was 14,1%.
NSCLC, tweedelijnsbehandeling
Een multicentrisch, gerandomiseerd, open-label-fase-3-onderzoek naar pemetrexed versus docetaxel
bij patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom na voorafgaande
chemotherapie wees op een mediane overlevingsduur van 8,3 maanden voor patiënten behandeld met
pemetrexed (Intent To Treat populatie n = 283) en 7,9 maanden voor patiënten behandeld met
docetaxel (ITT n = 288). Eerdere chemotherapie omvatte geen pemetrexed. Een analyse van de impact
van NSCLC histologie op het behandelingseffect op de totale overleving was gunstig voor pemetrexed
versus docetaxel bij NSCLC niet-plaveisel histologie (n=399; 9,3 versus 8,0 maanden, aangepast
HR=0,78; 95% BI =0,61-1,00; p=0,047) en viel gunstig uit voor docetaxel bij plaveiselcelcarcinoom
histologie (n=172; 6,2 versus 7,4 maanden, aangepast HR = 1,56; 95% BI =1,08-2,26; p =0,018). Er
werden geen klinisch relevante verschillen in het veiligheidsprofiel van pemetrexed gezien tussen de
histologische subgroepen.
Beperkte klinische data uit een aparte gerandomiseerde, Fase 3, gecontroleerde studie, suggereren dat
de werkzaamheid (totale overleving, progressievrije overleving) van pemetrexed gelijk is tussen
patiënten die eerder voorbehandeld werden met docetaxel (n=41) en patiënten die geen eerdere
docetaxelbehandeling kregen (n=540).
13
Tabel 6. Werkzaamheid van pemetrexed versus docetaxel bij NSCLC-ITT-populatie
pemetrexed
docetaxel
overlevingsduur (maanden)
(n = 283)
(n = 288)
mediaan (m)
8,3
7,9
95%-BI voor mediaan
(7,0 – 9,4)
(6,3 – 9,2)
HR
0,99
95%-BI voor HR
(0,82 – 1,20)
non-inferiority p-waarde (HR)
0,226
(n = 283)
(n = 288)
progressievrije overleving (maanden)
Mediaan
2,9
2,9
HR (95%-BI)
0,97 (0,82 – 1,16)
(n = 283)
(n = 288)
tijd tot behandelingsfalen (TTTF – maanden)
mediaan
2,3
2,1
HR (95%-BI)
0,84 (0,71 – 0,997)
respons
(n: gekwalificeerd voor respons)
(n = 264)
(n = 274)
responspercentage (%) (95%-BI)
9,1 (5,9 – 13,2)
8,8 (5,7 – 12,8)
stabiele ziekte (%)
45,8
46,4
Afkortingen: BI = betrouwbaarheidsinterval; HR = hazard ratio; ITT = intent to treat; n = totale
populatiegrootte.
NSCLC, eerstelijnsbehandeling
Een multicenter, gerandomiseerde, open-label, Fase 3 studie met pemetrexed plus cisplatine versus
gemcitabine plus cisplatine in chemotherapie-naïeve patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd
(stadium IIIB of IV) niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) liet zien dat pemetrexed plus cisplatine
(Intent-to-treat [ITT] populatie n=862) voldeed aan het primaire eindpunt en vergelijkbaar klinisch
effect had als gemcitabine plus cisplatine (ITT n=863) in totale overleving (aangepast hazard ratio
0,94; 95% BI 0,84-1,05). Alle in deze studie geïncludeerde patiënten hadden een ECOG score status 0
of 1.
De analyse van het primaire effect was gebaseerd op de ITT-populatie. Analyses van gevoeligheid van
de belangrijkste werkzaamheideindpunten werden ook uitgevoerd op de Protocol Qualified (PQ)
populatie. Analyses van werkzaamheid op de PQ-populatie komen overeen met de analyses voor de
ITT-populatie en ondersteunen dat AC niet inferieur is aan GC.
Progressievrije overleving (PFS) en totale responspercentage waren gelijk tussen de
behandelingsarmen: mediaan PFS was 4,8 maanden voor pemetrexed plus cisplatine versus
5,1 maanden voor gemcitabine plus cisplatine (aangepast hazard ratio 1,04; 95% BI 0,94-1,15), en
totaal responspercentage was 30,6% (95% BI 27,3- 33,9) voor pemetrexed plus cisplatine versus
28,2% (95% BI 25,0-31,4) voor gemcitabine plus cisplatine.
PFS data werden gedeeltelijk bevestigd door een onafhankelijk review (400/1725 patiënten werden
willekeurig geselecteerd voor review).
De analyse van de impact van NSCLC histologie op de totale overleving wees op klinisch relevante
verschillen in overleving afhankelijk van de histologie; zie onderstaande tabel.
14
Tabel 7. Werkzaamheid van pemetrexed + cisplatine vs. gemcitabine + cisplatine bij eerstelijns
niet-kleincellig longcarcinoom – ITT-populatie en histologische
subgroepen.
Mediane totale overleving in maanden
Aangepast
(95% BI)
hazard ratio Superioriteit
(HR)
p-value
gemcitabine +
pemetrexed + cisplatine
(95% BI)
cisplatine
a
ITT-populatie
10,3
n=862
10,3
n =863
0,259
0,94
(N = 1725)
(9,8 – 11,2)
(9,6 – 10,9)
(0,84 – 1,05)
Adenocarcinoom
12.6
n =436
10,9
n =411
0,84
0,033
(N=847)
(10,7 –
(10,2 –
(0,71–0,99)
13,6)
11,9)
Groot-cellig
10,4
n =76
6,7
n =77
0,67
0,027
(N=153)
(8,6 – 14,1)
(5,5 – 9,0)
(0,48–0,96)
Overig
8,6
n =106
9,2
n =146
1,08
0,586
(N=252)
(6,8 – 10,2)
(8.1 – 1,.6)
(0,81–1,45)
Plaveiselcel
9,4
n =244
10.8
n =229
1,3
0,050
(N=473)
(8,4 – 10,2)
(9,5 – 12,1)
(1,00–1,.51)
Afkortingen: BI = betrouwbaarheidsinterval; ITT = intent-to-treat; n = totale populatiegrootte.
a statistisch significant voor non-inferioriteit, met het gehele betrouwbaarheidsinterval voor HR ruim
onder de 1,17645 non-inferioriteitsmarge (p <0,001).
ITT-populatie en
histologische
subgroepen
Kaplan Meier plots van totale overleving per histologie
Er werden geen klinisch relevante verschillen waargenomen in het veiligheidsprofiel van pemetrexed
plus cisplatine binnen de histologische subgroepen.
Patiënten die met pemetrexed en cisplatine werden behandeld, hadden minder transfusies (16,4%
versus 28,9%, p<0,001), transfusies van rode bloedcellen (16,1% versus 27,3%, p<0,001) en
transfusies van plaatjes (1,8% versus 4,5%, p=0,002) nodig. Patiënten hadden bovendien minder
toediening nodig van erythropoietine/ darbopoietine (10,4% versus 18,1%, p<0,001), G-CSF/GM-CSF
(3,1% versus 6,1%, p=0,004), en ijzerpreparaten (4,3% versus 7,0%, p=0,021).
NSCLS, onderhoudsbehandeling
JMEN
Een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde Fase 3 studie (JMEN)
vergeleek de werkzaamheid en veiligheid van onderhoudsbehandeling met pemetrexed plus BSC (Best
Supportive Care, beste ondersteunende zorg) (n=441) met die van placebo plus BSC (n=222) bij
patiënten met lokaal gevorderd (stadium IIIB) of gemetastaseerd (stadium IV) niet-kleincellig
longcarcinoom (NSCLC) die geen progressie vertoonde na 4 kuren eerstelijnsdoublettherapie met
cisplatine of carboplatine in combinatie met gemcitabine, paclitaxel of docetaxel.
Eerstelijnsdoublettherapie met pemetrexed was daarin niet opgenomen. Alle in deze studie
15
geïncludeerde patiënten hadden een ECOG-scorestatus 0 of 1. Patiënten ontvingen
onderhoudsbehandeling totdat progressie van de ziekte optrad. Werkzaamheid en veiligheid werden
gemeten vanaf de randomisatietijd na voltooiing van de eerstelijns(inductie)therapie. Patiënten
ontvingen gemiddeld 5 kuren onderhoudsbehandeling met pemetrexed en 3,5 placebokuren. Een totaal
van 213 patiënten
(48,3%) voltooide ≥ 6 en een totaal van 103 patiënten (23,4%) voltooide
≥
10 behandelingskuren met pemetrexed.
De studie voldeed aan het primaire eindpunt en liet een statistisch significante verbetering in PFS zien
in de pemetrexed -arm vergeleken met de placebo-arm (n=581, onafhankelijk gereviewde populatie,
mediaan van respectievelijk 4,0 maanden en 2,0 maanden) (hazard ratio = 0,60, 95% BI: 0,49-0,73,
p<0,00001). De onafhankelijke review van patiëntenscans bevestigden de bevindingen van de PFS-
beoordeling van de onderzoeker. De mediane OS (“overall survival”, totale overleving) van de totale
populatie (N=663) was 13,4 maanden in de pemetrexed-arm en 10,6 maanden in de placebo-arm,
hazard ratio = 0,79 (95% BI: 0,65 tot 0,95; p=0,01192).
In overeenstemming met andere pemetrexed-studies werd in JMEN een verschil in werkzaamheid
volgens NSCLC-histologie waargenomen. Bij patiënten met NSCLC anders dan overwegend
plaveiselcelhistologie (n=430, onafhankelijk gereviewde populatie) was de mediane PFS 4,4 maanden
in de pemetrexed-arm en 1,8 maanden in de placebo-arm, hazard ratio = 0,47, 95% BI: 0,37-0,60,
p=0,00001). De mediane OS bij patiënten met NSCLC anders dan overwegend plaveiselcelhistologie
(n=481) was 15,5 maanden in de pemetrexed-arm en 10,3 maanden in de placebo-arm (hazard ratio =
0,70, 95% BI: 0,56-0,88, p=0,002). Inclusief de inductiefase was de mediane OS bij patiënten met
NSCLC anders dan overwegend plaveiselcelhistologie 18,6 maanden in de pemetrexed-arm en
13,6 maanden in de placebo-arm (hazard ratio = 0,71, 95% BI: 0,56-0,88, p=0,002).
De PFS- en OS-resultaten bij patiënten met plaveiselcelhistologie duidden niet op voordeel van
pemetrexed vergeleken met placebo.
Er zijn binnen de histologische subgroepen geen klinisch relevante verschillen waargenomen met
betrekking tot het veiligheidsprofiel van pemetrexed.
JMEN: Kaplan Meier plots van progressievrije overleving (PFS) en totale overleving van
pemetrexed versus placebo bij patiënten met NSCLC anders dan overwegend
plaveiselcelhistologie:
Progressievrije overleving
Totale overleving
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
0
6
Pemetrexed
Placebo
Overlevingskans
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
0
6
12
18
Pemetrexed
Placebo
PFS kans
12
18
24
30
36
42
Progressievrije overlevingstijd (maanden)
Overlevingstijd (maanden)
PARAMOUNT
Een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde Fase 3-studie
(PARAMOUNT) vergeleek de werkzaamheid en veiligheid van continuation maintenance
behandeling met pemetrexed plus BSC (n=359) met die van placebo plus BSC (n=180) bij patiënten
met lokaal gevorderd (stadium IIIB) of gemetastaseerd (stadium IV) NSCLC, anders dan overwegend
16
plaveiselcelhistologie die geen progressie vertoonden na 4 kuren eerstelijnscombinatietherapie van
pemetrexed met cisplatine. Van de 939 patiënten die behandeld waren met pemetrexed plus cisplatine
inductiebehandeling, werden 539 patiënten gerandomiseerd naar onderhoudsbehandeling met
pemetrexed of placebo. Van de gerandomiseerde patiënten had 44,9% een complete/partiële respons
op pemetrexed plus inductie met cisplatine en 51,9% had een respons van stabiele ziekte.
Patiënten gerandomiseerd naar onderhoudsbehandeling moesten een ECOG performancestatus hebben
van 0 tot 1. De mediane tijd vanaf de start van de behandeling met pemetrexed plus cisplatine
inductiebehandeling tot de start van de onderhoudsbehandeling was 2,96 maanden in zowel de
pemetrexed-arm als in de placebo-arm. Gerandomiseerde patiënten kregen onderhoudsbehandeling tot
het moment van progressie van de ziekte. Werkzaamheid en veiligheid werden gemeten vanaf de tijd
van randomisatie na voltooiing van de eerstelijns (inductie) behandeling. Patiënten kregen mediaan
een behandeling van 4 kuren onderhoudsbehandeling met pemetrexed en 4 kuren placebo. In totaal
169 patiënten (47,1%) maakten ≥6 kuren onderhoudsbehandeling
met pemetrexed af, hetgeen ten
minste 10 volledige kuren pemetrexed betekent.
De studie voldeed aan het primaire eindpunt en liet een statistisch significante verbetering in PFS zien
in de pemetrexed-arm vergeleken met de placebo-arm (n=472, onafhankelijk gereviewde populatie,
mediaan van respectievelijk 3,9 maanden en 2,6 maanden) (hazard ratio = 0,64, 95% BI: 0,51-0,81,
p=0,0002). De onafhankelijke review van patiëntenscans bevestigde de bevindingen van de PFS-
beoordeling van de onderzoeker. Gemeten vanaf de start van de behandeling met pemetrexed plus
cisplatine eerstelijnsinductie, was voor gerandomiseerde patiënten de mediane door de onderzoeker
vastgestelde PFS 6,9 maanden voor de pemetrexed-arm en 5,6 maanden voor de placebo-arm (hazard
ratio = 0,59; 95% BI = 0,47-0,74).
Na inductiebehandeling met pemetrexed/cisplatine (4 kuren) was behandeling met pemetrexed voor
OS statistisch superieur aan placebo (mediaan 13,9 maanden versus 11,0 maanden, hazard ratio =
0,78, 95% BI=0,64-0,96, p=0,0195). Ten tijde van deze finale overlevingsanalyse waren in de
pemetrexed-arm 28,7% van de patiënten nog in leven of niet meer in de follow-up versus 21,7% in de
placebo-arm. Het relatieve behandelingseffect van pemetrexed was intern consistent over de
subgroepen (waaronder stadium van de ziekte, inductierespons, ECOG-scorestatus, rokersstatus,
geslacht, histologie en leeftijd) en gelijk aan het effect zoals waargenomen in de niet aangepaste OS-
en PFS-analyses. De overlevingscijfers na 1 jaar en na 2 jaar waren voor patiënten op pemetrexed
respectievelijk 58% en 32%, vergeleken met 45% en 21% voor patiënten op placebo. Vanaf het begin
van de eerstelijnsinductiebehandeling met pemetrexed/cisplatine was de mediane OS 16,9 maanden in
de pemetrexed-arm en 14,0 maanden in de placebo-arm (hazard ratio= 0,78, 95% BI= 0,64-0,96). Het
percentage patiënten dat na de studie medicatie kreeg was 64,3% voor pemetrexed en 71,7% voor
placebo.
17
PARAMOUNT: Kaplan Meier plot van progressievrije overleving (PFS) en totale overleving
(OS “overall survival”) van continuation maintenance met pemetrexed versus placebo bij
patiënten met NSCLC anders dan overwegend plaveiselcelhistologie (gemeten vanaf de
randomisatie)
Progressievrije overleving
Totale overleving
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
0
3
6
9
12
15
1.0
0.9
0.8
lity
Survival Probability
Pemetrexed
Placebo
OS Probability
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
PFS Time (Months)
Time (Months)
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
36
OS Time (Months)
De pemetrexed onderhoudsveiligheidsprofielen van de twee studies JMEN en PARAMOUNT waren
gelijk.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetische eigenschappen van pemetrexed na toediening als enkelvoudig agens zijn
onderzocht bij 426 kankerpatiënten met een verscheidenheid aan vaste tumoren in doses variërend van
0,2 tot 838 mg/m
2
en geïnfundeerd gedurende een periode van 10 minuten. Pemetrexed heeft een
steady-state-verdelingsvolume van 9 l/m
2
.
In vitro
onderzoeken geven aan dat pemetrexed voor
ongeveer 81% aan plasma-eiwitten wordt gebonden. De binding werd niet merkbaar beïnvloed door
verschillende maten van nierinsufficiëntie. Pemetrexed wordt beperkt door de lever gemetaboliseerd.
Pemetrexed wordt voornamelijk in de urine uitgescheiden, waarbij 70% tot 90% van de toegediende
dosis onveranderd in de urine wordt aangetroffen binnen de eerste 24 uur na toediening.
In vitro
studies tonen aan dat pemetrexed actief uitgescheiden wordt door OAT3 (organische anion transporter
3). De totale systemische klaring van pemetrexed is 91,8 ml/min en de plasma-
eliminatiehalfwaardetijd is 3,5 uur bij patiënten met een normale nierfunctie (creatinineklaring van
90 ml/min). De variabiliteit in klaring tussen patiënten is matig (19,3%). De totale systemische
blootstelling (AUC) en de maximale plasmaconcentratie van pemetrexed nemen proportioneel toe met
de dosis. De farmacokinetiek van pemetrexed is consistent gedurende meervoudige behandelingscycli.
De farmacokinetische eigenschappen van pemetrexed worden niet beïnvloed door gelijktijdig
toegediende cisplatine. Oraal foliumzuur en intramusculaire vitamine-B
12
-supplementen hebben geen
effect op de farmacokinetiek van pemetrexed.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toediening van pemetrexed bij zwangere muizen resulteerde in verminderde foetale
levensvatbaarheid, verminderd foetaal gewicht, onvolledige ossificatie van sommige skeletstructuren
en gespleten gehemelte.
Toediening van pemetrexed bij mannelijke muizen resulteerde in reproductieve toxiciteit gekenmerkt
door verminderde vruchtbaarheidscijfers en testikelatrofie. In een studie die werd uitgevoerd bij
beagle honden zijn bij een intraveneuze bolus injectie gedurende 9 maanden bevindingen gedaan in de
testikels van de honden (degeneratie/necrose van het zaad geleidend epitheel). Dit wijst erop dat
18
pemetrexed de mannelijke vruchtbaarheid kan verminderen. De vrouwelijke vruchtbaarheid werd niet
onderzocht.
Pemetrexed was niet mutageen bij de
in vitro
chromosoomaberratie-test in ovariumcellen van de
Chinese hamster of bij de Ames-test. Pemetrexed is clastogeen gebleken bij de
in vivo
micronucleus-
test bij de muis.
Er is geen onderzoek gedaan naar het carcinogene potentieel van pemetrexed.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Citroenzuur (E330)
L-methionine
Monothioglycerol
Natriumhydroxide (E524) (om de pH te corrigeren)
Zoutzuur, geconcentreerd (E507) (om de pH te corrigeren)
Water voor injecties
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Pemetrexed is fysisch onverenigbaar met verdunningsvloeistoffen die calcium bevatten, waaronder
Ringer-lactaatoplossing voor injectie en Ringer-oplossing voor injectie. In verband met het ontbreken
van ander onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen
gemengd worden.
6.3
Houdbaarheid
Ongeopende injectieflacon
30 maanden
Verdunde oplossing
De chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik van infuusoplossingen met pemetrexed zijn
aangetoond gedurende 72 uur bij 20 tot 25°C. Vanuit microbiologisch oogpunt dient het product
onmiddellijk te worden gebruikt. Als het niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de opslagtijd tijdens
gebruik en de omgevingscondities vóór gebruik normaal gesproken de verantwoordelijkheid van de
gebruiker (niet langer dan 24 uur bij 2°C tot 8°C), tenzij verdunning heeft plaatsgevonden onder
gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25°C.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na verdunning zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Injectieflacon van helder glas Type I met broombutylrubberen stop met blauwe flip-off verzegeling
die 4 ml concentraat bevat.
Injectieflacon van helder glas Type I met broombutylrubberen stop met lavendelkleurige flip-off
verzegeling die 20 ml concentraat bevat.
Injectieflacon van helder glas Type I met broombutylrubberen stop met oranje flip-off verzegeling die
34 ml concentraat bevat.
19
Injectieflacon van helder glas Type I met broombutylrubberen stop met rode flip-off verzegeling die
40 ml concentraat bevat.
Verpakking met 1 injectieflacon.
6.6
1.
2.
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Maak gebruik van aseptische techniek tijdens de verdunning van pemetrexed voor toediening via
intraveneuze infusie.
Bereken de dosis en het aantal benodigde injectieflacons Pemetrexed Accord. Elke injectieflacon
bevat een overmaat aan pemetrexed om toediening van de aangegeven hoeveelheid te
vergemakkelijken.
Het juiste volume aan pemetrexed-oplossing moet worden verdund tot 100 ml met
natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie, zonder conserveermiddel, en te worden
toegediend als een intraveneuze infusie gedurende 10 minuten.
Pemetrexed-infuusoplossingen die volgens de bovenstaande instructies zijn bereid, zijn
compatibel met toedieningssets en infuuszakken van polyvinylchloride met polyolefin-voering.
Parenterale geneesmiddelen moeten vóór toediening visueel worden geïnspecteerd op deeltjes en
verkleuring. Als deeltjes worden waargenomen, mag niet worden toegediend.
Pemetrexed-oplossingen zijn alleen bestemd voor eenmalig gebruik. Al het ongebruikte
geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
3.
4.
5.
6.
Voorzorgen voor bereiding en toediening
Evenals bij andere potentieel toxische middelen tegen kanker, dient voorzichtigheid te worden
betracht bij de verwerking en bereiding van pemetrexed- infuusoplossingen. Het gebruik van
handschoenen wordt aangeraden. Als een pemetrexed-oplossing in contact komt met de huid, moet de
huid onmiddellijk en grondig met zeep en water worden gewassen. Als pemetrexed-oplossingen in
contact komen met de slijmvliezen, moet met veel water worden gespoeld. Pemetrexed is geen
blaartrekkend middel. Er is geen specifiek antidotum tegen extravasatie van pemetrexed. Er zijn een
paar gevallen gemeld van pemetrexed-extravasatie, die door de onderzoeker niet als ernstig werden
beoordeeld. Extravasatie dient te worden behandeld volgens de standaardpraktijk ter plekke, zoals bij
andere niet-blaartrekkende middelen.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est 6ª planta,
08039 Barcelona,
Spanje
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1071/004
EU/1/15/1071/005
EU/1/15/1071/006
EU/1/15/1071/007
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING
VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 16 november 2020
20
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
21
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pemetrexed Accord 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Pemetrexed Accord 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Pemetrexed Accord 1000 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Pemetrexed Accord 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Eén injectieflacon met poeder bevat 100 mg pemetrexed (als pemetrexed dinatrium
hemipentahydraat).
Hulpstof(fen) met bekend effect
Elke injectieflacon bevat ongeveer 11 mg natrium.
Pemetrexed Accord 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Eén injectieflacon met poeder bevat 500 mg pemetrexed (als pemetrexed dinatrium
hemipentahydraat).
Hulpstof(fen) met bekend effect
Elke injectieflacon bevat ongeveer 54 mg natrium.
Pemetrexed Accord 1000 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Eén injectieflacon met poeder bevat 1000 mg pemetrexed (als pemetrexed dinatrium
hemipentahydraat).
Hulpstof(fen) met bekend effect
Elke injectieflacon bevat ongeveer 108 mg natrium.
Na reconstitutie (zie rubriek 6.6) bevat iedere injectieflacon 25 mg/ml pemetrexed.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.
Een wit tot ofwel lichtgeel ofwel groengeel gevriesdroogd poeder.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Maligne mesothelioom van de pleura
Pemetrexed Accord is in combinatie met cisplatine aangewezen voor de behandeling van
chemotherapie-naïeve patiënten met inoperabel maligne mesothelioom van de pleura.
Niet-kleincellig longcarcinoom
Pemetrexed Accord in combinatie met cisplatine is aangewezen als eerstelijnsbehandeling van
patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom, anders dan
overwegend plaveiselcelhistologie (zie rubriek 5.1).
Pemetrexed Accord is geïndiceerd als monotherapie voor de onderhoudsbehandeling van lokaal
gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom anders dan overwegend
22
plaveiselcelhistologie bij patiënten bij wie de ziekte onmiddellijk na op platina gebaseerde
chemotherapie geen progressie heeft vertoond (zie rubriek 5.1).
Pemetrexed Accord is aangewezen als monotherapie voor de tweedelijnsbehandeling van patiënten
met lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom, anders dan overwegend
plaveiselcelhistologie (zie rubriek 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
Pemetrexed Accord mag alleen worden toegediend onder toezicht van een arts die gekwalificeerd is in
het gebruik van chemotherapie tegen kanker.
Pemetrexed Accord in combinatie met cisplatine
De aanbevolen dosis Pemetrexed Accord bedraagt 500 mg/m
2
lichaamsoppervlak, toegediend als een
intraveneuze infusie gedurende 10 minuten op de eerste dag van elke 21-daagse cyclus. De aanbevolen
dosis cisplatine is 75 mg/m
2
lichaamsoppervlak, toegediend als een intraveneuze infusie gedurende
twee uur. Cisplatine wordt ongeveer 30 minuten na voltooiing van de infusie met pemetrexed, op de
eerste dag van elke 21-daagse cyclus toegediend. Patiënten moeten vóór en/of na toediening van
cisplatine adequaat worden behandeld met anti-emetica en geschikte hydratie krijgen. (zie tevens de
Samenvatting van de Productkenmerken van cisplatine voor specifiek doseringsadvies).
Pemetrexed Accord als enkelvoudig agens
Bij patiënten behandeld voor niet-kleincellig longcarcinoom na chemotherapie, bedraagt de
aanbevolen dosis Pemetrexed Accord 500 mg/m
2
, toegediend als een intraveneuze infusie gedurende
10 minuten op de eerste dag van elke 21-daagse cyclus.
Regime van voorafgaande medicatie
Om de incidentie en ernst van huidreacties te verminderen, dient een corticosteroïd te worden gegeven
op de dag vóór, op de dag van en op de dag na toediening van pemetrexed. Het corticosteroïd dient
equivalent te zijn aan 4 mg dexamethason tweemaal daags oraal toegediend (zie rubriek 4.4).
Om de toxiciteit te verminderen moeten patiënten die worden behandeld met pemetrexed tevens
vitaminesupplementen krijgen (zie rubriek 4.4). Patiënten moeten dagelijks oraal foliumzuur of een
multivitaminepreparaat met foliumzuur (350 tot 1000 microgram) innemen. Gedurende de zeven
dagen voorafgaand aan de eerste dosis pemetrexed moeten ten minste vijf doses foliumzuur worden
ingenomen en de inname ervan moet gedurende de gehele behandelingsperiode en gedurende
21 dagen na de laatste dosis pemetrexed worden voortgezet. Patiënten moeten tevens een
intramusculaire injectie vitamine B
12
(1000 microgram) krijgen toegediend in de week voorafgaand
aan de eerste dosis pemetrexed en daarna eenmaal per drie cycli. Daaropvolgende
vitamine-B
12
-injecties kunnen op dezelfde dag als pemetrexed worden toegediend.
Monitoring
Patiënten die pemetrexed krijgen toegediend, dienen vóór elke dosis te worden gecontroleerd met een
complete bloedtelling, inclusief een differentiële witte bloedceltelling (WBT) en plaatjestelling.
Voorafgaand aan elke toediening van chemotherapie moet de bloedsamenstelling worden onderzocht
om de nier- en leverfunctie te beoordelen. Vóór het begin van elke chemotherapiecyclus moeten
patiënten de volgende waarden hebben: de absolute neutrofielconcentratie (ANC) dient
≥
1500 cellen/mm
3
en de plaatjesconcentratie dient
≥
100.000 cellen/mm
3
te zijn.
De creatinineklaring dient
≥
45 ml/min te zijn.
23
Totaal bilirubine dient
≤
1,5 keer de bovengrens van normaal te zijn. Alkalische fosfatase (AF),
aspartaataminotransferase (ASAT of SGOT) en alanineaminotransferase (ALAT of SGPT) dienen
≤
3 keer de bovengrens van normaal te zijn. Alkalische fosfatase, ASAT en ALAT
≤
5 keer de
bovengrens van normaal is aanvaardbaar als de lever bij de tumor betrokken is.
Dosisaanpassingen
Dosisaanpassingen aan het begin van een volgende cyclus dienen te zijn gebaseerd op de laagste
hematologische waarden of de maximale niet-hematologische toxiciteit van de voorgaande
behandelingscyclus. De behandeling kan worden uitgesteld om patiënten voldoende hersteltijd te
geven. Na herstel dienen patiënten opnieuw te worden behandeld aan de hand van de richtlijnen uit
tabel 1, 2 en 3, die gelden voor Pemetrexed Accord als enkelvoudig agens of in combinatie met
cisplatine.
Tabel 1 – Dosisaanpassingstabel voor Pemetrexed Accord (als enkelvoudig agens of in
combinatie) en cisplatine – Hematologische toxiciteit
Laagste ANC < 500 /mm
3
en laagste
75% van vorige dosis (zowel Pemetrexed
Accord als cisplatine)
plaatjesconcentratie
≥
50.000 /mm
3
3
Laagste plaatjesconcentratie < 50.000 /mm
75% van vorige dosis (zowel Pemetrexed
ongeacht laagste ANC
Accord als cisplatine)
3
Laagste plaatjesconcentratie <50.000 /mm met 50% van vorige dosis (zowel Pemetrexed
bloeding
a
, ongeacht laagste ANC
Accord als cisplatine)
a
Deze criteria voldoen aan de National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0;
NCI 1998) definitie van ≥ CTC klasse 2 bloeding.
Als zich bij patiënten niet-hematologische toxiciteiten
≥
klasse 3 ontwikkelen (met uitzondering van
neurotoxiciteit), dient toediening van Pemetrexed Accord te worden stopgezet totdat de waarde
minder is dan of gelijk is aan de waarde die de patiënt vóór de behandeling had. De behandeling
dient te worden hervat volgens de richtlijnen in tabel 2.
Tabel 2 – Dosisaanpassingstabel voor Pemetrexed Accord (als enkelvoudig agens of in
combinatie) en cisplatine – Niet-hematologische toxiciteit
a, b
dosis Pemetrexed
dosis cisplatine (mg/m
2
)
Accord (mg/m
2
)
Elke toxiciteit klasse 3 of 4 met
75% van vorige dosis
75% van vorige dosis
uitzondering van mucositis
Elke diarree die ziekenhuisopname
75% van vorige dosis
75% van vorige dosis
nodig maakt (onafhankelijk van
klasse) of diarree klasse 3 of 4.
Mucositis klasse 3 of 4
50% van vorige dosis
100% van vorige dosis
a
b
National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC; v2.0; NCI 1998).
Met uitzondering van neurotoxiciteit
In het geval van neurotoxiciteit is de aanbevolen dosisaanpassing voor Pemetrexed Accord en
cisplatine aangegeven in tabel 3. Patiënten dienen met de behandeling te stoppen als neurotoxiciteit
klasse 3 of 4 wordt waargenomen.
24
Tabel 3 – Dosisaanpassing voor Pemetrexed Accord (als enkelvoudig agens of in
combinatie) en cisplatine – Neurotoxiciteit
a
CTC -klasse
dosis Pemetrexed Accord
dosis cisplatine (mg/m
2
)
(mg/m
2
)
0-1
100% van vorige dosis
100% van vorige dosis
2
a
100% van vorige dosis
50% van vorige dosis
* National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998)
De behandeling met Pemetrexed Accord dient te worden stopgezet als een patiënt hematologische of
niet-hematologische toxiciteit klasse 3 of 4 ondervindt na 2 dosisreducties of onmiddellijk als
neurotoxiciteit klasse 3 of 4 wordt waargenomen.
Speciale populaties
Ouderen:
In klinische onderzoeken zijn geen aanwijzingen gevonden dat patiënten van 65 jaar of ouder een
verhoogd risico lopen van bijwerkingen vergeleken met patiënten van jonger dan 65 jaar. Er zijn geen
andere dosisreducties noodzakelijk dan de reducties die voor alle patiënten worden aanbevolen.
Pediatrische patiënten
Er geen relevante toepassing van Pemetrexed Accord bij pediatrische patiënten voor de indicatie
maligne mesothelioom van de pleura en niet-kleincellig longcarcinoom.
Patiënten met nierinsufficiëntie
(standaard cockcroft en gault-formule of glomerulaire filtratiesnelheid
gemeten met Tc99m-DPTA-serumklaringsmethode).
Pemetrexed wordt voornamelijk onveranderd via de nieren uitgescheiden. Bij klinische onderzoeken
hadden patiënten met een creatinineklaring van
≥
45 ml/min geen andere dosisaanpassingen nodig dan
de aanpassingen die voor alle patiënten worden aanbevolen. Er zijn onvoldoende gegevens over het
gebruik van pemetrexed bij patiënten met een creatinineklaring lager dan 45 ml/min; derhalve wordt
het gebruik van pemetrexed niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Patiënten met leverinsufficiëntie
Er zijn geen relaties tussen ASAT (SGOT), ALAT (SGPT) of totaal bilirubine en de farmacokinetiek
van pemetrexed vastgesteld. Er is echter geen specifiek onderzoek gedaan naar patiënten met
leverinsufficiëntie zoals bilirubine > 1,5 keer de bovengrens van normaal en/of aminotransferase
> 3,0 keer de bovengrens van normaal (levermetastasen afwezig) of > 5,0 keer de bovengrens van
normaal (levermetastasen aanwezig).
Wijze van toediening
Pemetrexed Accord is bestemd voor intraveneus gebruik. Pemetrexed Accord dient te worden
toegediend als een intraveneuze infusie gedurende 10 minuten op de eerste dag van iedere cyclus van
21 dagen.
Voor te nemen voorzorgen voorafgaand aan gebruik of toediening van Pemetrexed Accord, zie
rubriek 6.6.
Voor instructies over reconstitutie en verdunning van Pemetrexed Accord voorafgaand aan toediening,
zie rubriek 6.6.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Borstvoeding (zie rubriek 4.6).
25
Gelijktijdige vaccinatie voor gele koorts (zie rubriek 4.5).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Pemetrexed kan de beenmergfunctie onderdrukken wat zich uit in neutropenie, trombocytopenie en
anemie (of pancytopenie) (zie rubriek 4.8). Myelosuppressie is meestal de dosisbeperkende toxiciteit.
Patiënten dienen tijdens de behandeling te worden gecontroleerd op myelosuppressie en pemetrexed
mag pas worden toegediend aan patiënten als de absolute neutrofielconcentratie (ANC) naar
≥
1500 cellen/mm
3
en de plaatjesconcentratie naar
≥
100.000 cellen/mm
3
is teruggekeerd.
Dosisreducties voor volgende cycli zijn gebaseerd op laagste ANC, laagste plaatjesconcentratie en
maximale niet-hematologische toxiciteit waargenomen tijdens de vorige cyclus (zie rubriek 4.2).
Er werd minder toxiciteit en een reductie in hematologische en niet-hematologische toxiciteiten klasse
3 en 4, zoals neutropenie, met koorts gepaard gaande neutropenie en infectie met neutropenie klasse 3
en 4 gemeld wanneer voorbehandeling met foliumzuur en vitamine B
12
plaatsvond. Derhalve moeten
alle patiënten die worden behandeld met pemetrexed worden geïnstrueerd als profylactische maatregel
foliumzuur en vitamine B
12
te gebruiken om behandelingsgerelateerde toxiciteit (zie rubriek 4.2) te
verminderen.
Bij patiënten die niet met een corticosteroïd waren voorbehandeld zijn huidreacties gemeld.
Voorbehandeling met dexamethason (of equivalent) kan de incidentie en ernst van huidreacties
verminderen (zie rubriek 4.2).
Er is een onvoldoende groot aantal patiënten onderzocht met een creatinineklaring van minder dan
45 ml/min. Om deze reden wordt het gebruik van pemetrexed bij patiënten met een creatinineklaring
van < 45 ml/min niet aangeraden (zie rubriek 4.2).
Patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 45 tot 79 ml/min) dienen af te zien
van het gebruik van niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s), zoals ibuprofen, en
acetylsalicylzuur (> 1,3 g per dag) gedurende 2 dagen vóór, op de dag van en 2 dagen na toediening
van pemetrexed (zie rubriek 4.5).
Bij patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie die in aanmerking komen voor therapie met
pemetrexed dient het gebruik van NSAID’s met een lange eliminatiehalfwaardetijd onderbroken te
worden gedurende tenminste 5 dagen vóór, op de dag van en tenminste 2 dagen na toediening van
pemetrexed (zie rubriek 4.5).
Ernstige nier-voorvallen, inclusief acuut nier falen, zijn gerapporteerd bij alleen pemetrexed of in
verband met andere chemotherapeutische middelen. Veel van deze patiënten waarbij dit optrad,
hadden een onderliggende risicofactor voor de ontwikkeling van nier gebeurtenissen inclusief
dehydratie of een vroeger bestaan van hypertensie of diabetes. Na het in de handel brengen van het
middel werden bij gebruik van pemetrexed alleen of in combinatie met andere chemotherapeutische
middelen ook nefrogene diabetes insipidus en tubulaire niernecrose gemeld. De meeste van deze
gevallen verdwenen na stopzetting van de behandeling met pemetrexed. Patiënten moeten regelmatig
gecontroleerd worden op acute tubulaire necrose, een verminderde nierfunctie en tekenen en
symptomen van nefrogene diabetes insipidus (bijvoorbeeld hypernatriëmie).
Het effect van vocht in de derde ruimte, zoals pleura-effusie of ascites, op pemetrexed is niet volledig
gedefinieerd. Een fase 2 studie met pemetrexed bij 31 patiënten met solide tumoren en stabiel vocht in
de derde ruimte vertoonde, vergeleken met patiënten zonder vochtophopingen in de derde ruimte, geen
verschil in genormaliseerde plasmaconcentratie of klaring met betrekking tot pemetrexed dosering.
Derhalve dient drainage van vochtophoping in de derde ruimte voorafgaand aan behandeling met
pemetrexed overwogen te worden, maar dit hoeft niet noodzakelijk te zijn.
Vanwege de gastro-intestinale toxiciteit van pemetrexed wanneer het in combinatie met cisplatine
gegeven wordt, is ernstige uitdroging waargenomen. Derhalve dienen patiënten een adequate
behandeling met anti-emetica te krijgen en een toereikende hydratie vóór en/of na de behandeling.
26
Tijdens klinische onderzoeken met pemetrexed zijn soms ernstige cardiovasculaire bijwerkingen,
inclusief myocardinfarct en cerebrovasculaire bijwerkingen gemeld, in de meeste gevallen wanneer
het gegeven werd in combinatie met een ander cytotoxisch middel. De meeste patiënten bij wie deze
bijwerkingen werden waargenomen, hadden reeds bestaande cardiovasculaire risicofactoren (zie
rubriek 4.8).
Verminderde afweer is veelvoorkomend bij kankerpatiënten. Als gevolg daarvan wordt het gebruik
van levende, verzwakte vaccins niet aanbevolen (zie rubriek 4.3 en 4.5).
Pemetrexed kan genetisch schadelijke effecten hebben. Geslachtsrijpe mannen wordt geadviseerd
gedurende de behandeling en tot 3 maanden daarna geen kind te verwekken. Aanbevolen wordt
gebruik te maken van anticonceptiemiddelen of onthouding. Vanwege de mogelijkheid dat
behandeling met pemetrexed irreversibele onvruchtbaarheid kan veroorzaken, wordt mannen
aangeraden advies in te winnen over spermaopslag voordat ze met de behandeling beginnen.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten gedurende de behandeling met pemetrexed en gedurende
6 maanden na het voltooien van de behandeling effectieve anticonceptie gebruiken (zie rubriek 4.6).
Gevallen van bestralingspneumonitis zijn gemeld bij patiënten die voorafgaand, gedurende of na hun
pemetrexedtherapie behandeld werden met bestraling. Bij deze patiënten in het bijzonder zou extra
aandacht moeten worden besteed en extra voorzichtigheid in acht moeten worden genomen bij het
gebruik van andere stralingsgevoelige middelen.
Gevallen van "radiation recall" zijn gemeld bij patiënten die weken of jaren eerder radiotherapie
hebben gekregen.
Hulpstoffen
Pemetrexed Accord 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per injectieflacon, dat wil zeggen dat het
in wezen 'natriumvrij' is.
Pemetrexed Accord 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Dit geneesmiddel bevat 54 mg natrium per injectieflacon, overeenkomend met 2,7% van de door de
WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g voor een volwassene.
Pemetrexed Accord 1000 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Dit geneesmiddel bevat 108 mg natrium per injectieflacon, overeenkomend met 5,4% van de door de
WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g voor een volwassene.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Pemetrexed wordt voornamelijk onveranderd renaal geëlimineerd via tubulaire secretie en in mindere
mate door glomerulaire filtratie. Gelijktijdige toediening van nefrotoxische stoffen (bijvoorbeeld
aminoglycoside, lisdiuretica, platinaverbindingen, ciclosporine) kan mogelijk resulteren in vertraagde
klaring van pemetrexed. Deze combinatie dient met voorzichtigheid te worden gebruikt. Indien nodig
dient de creatinineklaring nauwlettend te worden gecontroleerd.
Gelijktijdige toediening van stoffen die eveneens tubulair worden uitgescheiden (bijv. probenecide,
penicilline) kan mogelijk resulteren in vertraagde klaring van pemetrexed. Voorzichtigheid moet
worden betracht wanneer deze geneesmiddelen worden gecombineerd met pemetrexed. Indien nodig
dient de creatinineklaring nauwlettend te worden gecontroleerd.
Bij patiënten met een normale nierfunctie (creatinineklaring
≥
80 ml/min), kunnen hoge doses niet-
steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s, zoals > 1600 mg/dag ibuprofen) en
acetylsalicylzuur in hogere doses (≥ 1,3g per dag) de eliminatie van pemetrexed verminderen en, als
27
gevolg daarvan, het vóórkomen van bijwerkingen van pemetrexed doen toenemen. Derhalve dient
voorzichtigheid te worden betracht, wanneer hogere doses NSAID’s of acetylsalicylzuur in hogere
doses worden toegediend, gelijktijdig met pemetrexed aan patiënten met een normale nierfunctie
(creatinineklaring
≥
80 ml/min).
Bij patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 45 tot 79 ml/min) dient de
gelijktijdige toediening van pemetrexed met NSAID’s (bijvoorbeeld ibuprofen) of acetylsalicylzuur in
hogere doses te worden vermeden gedurende 2 dagen vóór, op de dag van en 2 dagen na toediening
van pemetrexed (zie rubriek 4.4).
In afwezigheid van gegevens met betrekking tot mogelijke interactie met NSAID’s die een langere
halfwaardetijd hebben, zoals piroxicam of rofecoxib, dient de gelijktijdige toediening van pemetrexed
aan patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie te worden onderbroken gedurende tenminste
5 dagen vóór, op de dag van en tenminste 2 dagen na toediening van pemetrexed (zie rubriek 4.4). Als
gelijktijdige toediening van NSAID’s noodzakelijk is, dienen patiënten nauwkeurig gemonitord te
worden op toxiciteit, in het bijzonder op myelosuppressie en gastrointestinale toxiciteit.
Pemetrexed wordt in beperkte mate door de lever gemetaboliseerd. Resultaten van
in vitro
onderzoeken met humane levermicrosomen gaven aan dat geen klinisch significante remming door
pemetrexed te verwachten is van de metabolische klaring van geneesmiddelen gemetaboliseerd door
CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 en CYP1A2.
Interacties die algemeen voorkomen bij alle cytotoxica:
Vanwege het verhoogde trombotische risico bij patiënten met kanker wordt vaak gebruikgemaakt van
behandeling met anticoagulantia. De hoge intra-individuele variabiliteit van de stollingsstatus tijdens
ziekte en de mogelijkheid van interactie tussen orale anticoagulantia en chemotherapie tegen kanker
maken een frequentere controle van INR (International Normalised Ratio) noodzakelijk, als wordt
besloten de patiënt met orale anticoagulantia te behandelen.
Contra-indicatie voor gelijktijdig gebruik: Vaccinatie tegen gele koorts: risico van dodelijke,
gegeneraliseerde vaccinatieziekte (zie rubriek 4.3).
Niet aanbevolen gelijktijdig gebruik: Levende, verzwakte vaccins (met uitzondering van gele koorts,
waar gelijktijdig gebruik gecontraïndiceerd is): risico van systemische, mogelijk dodelijke ziekte. Het
risico is verhoogd bij personen die vanwege hun onderliggende aandoening al een onderdrukte afweer
hebben. Gebruik een inactief vaccin indien dit bestaat (poliomyelitis) (zie rubriek 4.4).
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd/Anticonceptie bij mannen en vrouwen
Pemetrexed kan genetisch schadelijke effecten hebben. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten
gedurende de behandeling met pemetrexed en gedurende 6 maanden na het voltooien van de
behandeling effectieve anticonceptie gebruiken. Geslachtsrijpe mannen wordt geadviseerd een
effectieve anticonceptiemethode te gebruiken en geen kind te verwekken gedurende de behandeling en
tot 3 maanden daarna.
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens over het gebruik van pemetrexed bij zwangere vrouwen, maar van pemetrexed,
evenals van andere antimetabolieten, wordt vermoed dat het ernstige aangeboren afwijkingen
veroorzaakt wanneer het tijdens de zwangerschap wordt toegediend. Uit experimenteel onderzoek met
dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Pemetrexed dient niet tijdens de
zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk, na zorgvuldige afweging van de
noodzaak voor de moeder en het risico voor de foetus (zie rubriek 4.4).
Borstvoeding
Het is onbekend of pemetrexed in de moedermelk wordt uitgescheiden en bijwerkingen op de
zuigeling kunnen niet worden uitgesloten. Het geven van borstvoeding moet worden stopgezet tijdens
behandeling met pemetrexed (zie rubriek 4.3).
Vruchtbaarheid
28
Vanwege de mogelijkheid dat behandeling met pemetrexed irreversibele onvruchtbaarheid kan
veroorzaken, wordt mannen aangeraden advies in te winnen over spermaopslag voordat ze met de
behandeling beginnen.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Pemetrexed Accord heeft geen grote invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen. Er is echter gemeld dat pemetrexed vermoeidheid kan veroorzaken. Om deze reden dienen
patiënten te worden gewaarschuwd niet te rijden en geen machines te bedienen als deze bijwerking
optreedt.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De vaakst gemelde bijwerkingen met betrekking tot pemetrexed, toegepast als monotherapie of in
combinatie, zijn beenmergsuppressie, tot uiting komend als anemie, neutropenie, leukopenie,
trombocytopenie en maagdarmstelseltoxiciteit, tot uiting komend als anorexie, misselijkheid, braken,
diarree, obstipatie, faryngitis, mucositis en stomatitis. Andere bijwerkingen omvatten
nieraandoeningen, verhoogde aminotransferasen, alopecia, vermoeidheid, uitdroging, huiduitslag,
infectie/sepsis en neuropathie. Zelden waargenomen bijwerkingen zijn stevens-johnsonsyndroom en
toxische epidermale necrolyse.
Tabel van bijwerkingen
Tabel 4 somt de bijwerkingen op die ongeacht causaliteit in verband worden gebracht met pemetrexed,
gebruikt als een monotherapiebehandeling of in combinatie met cisplatine in de registratiestudies
(JMCH, JMEI, JMBD, JMEN en PARAMOUNT) en uit de postmarketingperiode.
Bijwerkingen worden vermeld volgens de MedDRA-systeem/orgaanklassen. Voor de classificatie van
de frequentie is de volgende conventie gebruikt: zeer vaak: ≥1/10; vaak: ≥1/100, <1/10;
soms:
≥1/1.000, <1/100; zelden: ≥1/10.000, <1/1.000; zeer zelden: ≤1/10.000 en niet bekend (kan met de
beschikbare gegevens niet worden vastgesteld).
Tabel 4. Frequenties van alle graden bijwerkingen uit de registratiestudies ongeacht causaliteit: JMEI
(PEMETREXED ACCORD vs. docetaxel), JMDB (PEMETREXED ACCORD en cisplatine versus
GEMZAR en cisplatine), JMCH (PEMETREXED ACCORD plus cisplatine versus cisplatine), JMEN
en PARAMOUNT (pemetrexed plus beste ondersteunende zorg versus placebo plus beste
ondersteunende zorg) en uit de postmarketingperiode.
Systeem/
Orgaanklasse
(MedDRA)
Infecties en
parasitaire
aandoeningen
Bloed- en
lymfestelsel-
aandoeningen
Immuun-
systeem-
aandoeningen
Voedings- en
stofwisselings-
stoornissen
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zeldzaam
Zeer
zeldzaam
Niet
bekend
Infectie
a
Faryngitis
Neutropenie
Leukopenie
Verlaagd
hemoglobine
Sepsis
b
Dermohypo-
dermitis
Pancytopenie
Auto-
immune
hemolytische
anemie
Anafylac-
tische shock
Febriele
neutropenie,
Verlaagde
bloedplaatjes
Overgevoe-ligheid
Uitdroging
29
Zenuwstelsel-
aandoeningen
Oog-
aandoeningen
Hart-
aandoeningen
Smaakstoornis
Perifere motorische
neuropathie
Perifere sensorische
neuropathie
Duizeligheid
Conjunctivitis
Droge ogen
Verhoogde
traanvloed
Kerato-
conjunctivitis sicca
Ooglidoedeem
Aandoeningen van
het oogoppervlak
Hartfalen
Aritmie
Beroerte
Ischemisch
infarct
Intracraniale
bloeding
Bloedvat-
aandoeningen
Ademhalings-
stelsel-,
borstkas en
mediastinum-
aandoeningen
Maagdarm-
stelsel-
aandoeningen
Angina
Hartinfarct
Coronaire
hartziekte
Supraventri-
culaire
aritmie
Perifere
ischemie
c
Pulmonale
embolie
Interstitiële
pneumonitis
bd
Rectale
hemorragie
Maagdarm-
bloeding
Darm-
perforatie
Oesofagitis
Colitis
e
Hepatitis
Dispepsie
Stomatitis
Constipatie
Anorexie
Buikpijn
Braken
Diarree
Misselijkheid
Lever- en gal-
aandoeningen
Huid- en
onderhuid-
aandoeningen
Uitslag
Huid-
afschilfering
Verhoogd
alanine-
aminotransferase
Verhoogd
aspartaat-
aminotransferase
Hyper-
pigmentatie
Pruritus
Erythema
multiforme
Haaruitval
Urticaria
Erytheem
Stevens-
johnson
syndroom
b
Toxische
epidermale
necrolyse
b
Pemphigus
Bulleuze
dermatitis
Erythema-
teus
oedeem
f
Pseudo-
cellulitis
30
Dermatitis
Eczeem
Prurigo
Nier- en
urineweg-
aandoeningen
Verlaagde
creatinine-
klaring,
Verhoogd
bloed-
creatinine
e
Vermoeid-
heid
Nierfalen,
Verlaagde
glomerulaire
filtratie-snelheid
Nefrogene
diabetes
insipidus
Tubulaire
niernecrose
Algemene
aandoeningen
en
toedienings-
plaats-
stoornissen
Onderzoeken
Pyrexie
Pijn
Oedeem
Pijn op de borst
Slijmvliesontsteking
Verhoogd gamma-
glutamyl-
transferase
Bestralings-
oesofagitis,
Bestralings-
pneumonitis
Recall-
fenomeen
Letsels,
intoxicaties en
verrichtings-
complicaties
a
met en zonder neutropenie
in sommige gevallen fataal
c
soms leidend tot necrose van extremiteiten
d
met respiratoire insufficiëntie
e
alleen waargenomen in combinatie met cisplatine
f
voornamelijk in de onderste ledematen
b
Beschrijving van enkele specifieke bijwerkingen
Tijdens klinische onderzoeken met pemetrexed zijn soms ernstige cardiovasculaire en
cerebrovasculaire bijwerkingen gemeld, inclusief myocardinfarct, angina pectoris, cerebrovasculair
accident en T.I.A. (transient ischaemic attack), in de meeste gevallen wanneer het gegeven werd in
combinatie met een ander cytotoxisch middel. De meeste patiënten bij wie deze bijwerkingen werden
waargenomen, hadden reeds bestaande cardiovasculaire risicofactoren.
Zeldzame gevallen van hepatitis, mogelijk ernstig, zijn gemeld tijdens klinische onderzoeken met
pemetrexed.
Pancytopenie is soms gerapporteerd tijdens klinische onderzoeken met pemetrexed.
Tijdens klinisch onderzoek zijn zelden gevallen van colitis (waaronder intestinale en rectale
bloedingen, soms fataal, intestinale perforatie, intestinale necrose en tyflitis) gemeld bij patiënten die
behandeld werden met pemetrexed.
Tijdens klinisch onderzoek zijn zelden gevallen van interstitiële pneumonitis met
ademhalingsinsufficiëntie, soms fataal, gemeld bij patiënten die behandeld werden met pemetrexed.
Gevallen van oedeem bij patiënten die behandeld werden met pemetrexed zijn soms gemeld.
Oesofagitis/bestralingsoesofagitis is soms gerapporteerd gedurende klinische onderzoeken met
pemetrexed.
Sepsis, soms dodelijk, is in klinische onderzoeken met pemetrexed vaak gerapporteerd.
31
De volgende ongewenste voorvallen zijn gerapporteerd tijdens postmarketing ervaring in pemetrexed
behandelde patiënten:
Hyperpigmentatie is vaak gemeld.
Gevallen van acuut nierfalen zijn soms gerapporteerd met pemetrexed alleen of in associatie met
andere chemotherapeutische middelen (zie rubriek 4.4). Na het in de handel brengen van het middel
werden nefrogene diabetes insipidus en tubulaire niernecrose gemeld met onbekende frequentie.
Gevallen van bestralingspneumonitis zijn soms gemeld bij patiënten die behandeld werden met
bestraling voorafgaand, gedurende of na hun pemetrexedtherapie (zie rubriek 4.4).
Gevallen van "radiation recall" zijn zelden gemeld bij patiënten die eerder radiotherapie hebben
gekregen (zie rubriek 4.4).
Gevallen van perifere ischaemie, die af en toe kunnen leiden tot necrose van een extremiteit, zijn soms
gemeld.
Gevallen van aandoeningen met huidblaasjes, waaronder stevens-johnsonsyndroom en toxische
epidermale necrolyse, die in enkele gevallen fataal waren, zijn zelden gerapporteerd.
Zelden is immuungemedieerde hemolytische anemie gerapporteerd bij patiënten die met pemetrexed
behandeld zijn.
Er zijn zeldzame gevallen van anafylactische shock gemeld.
Er is met een onbekende frequentie erythemateus oedeem voornamelijk van de onderste ledematen
gerapporteerd. Infectieuze en niet-infectieuze aandoeningen van de dermis, de hypodermis en/of het
onderhuidse weefsel zijn gemeld met een niet bekende frequentie (bijv. acute bacteriële dermo-
hypodermitis, pseudocellulitis en dermatitis).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Tot de gemelde symptomen van overdosering behoren neutropenie, anemie, trombocytopenie,
mucositis, sensorische polyneuropathie en huiduitslag. Tot de verwachte complicaties van
overdosering behoren beenmergsuppressie die zich uit in neutropenie, trombocytopenie en anemie.
Daarnaast kunnen infectie met of zonder koorts, diarree en/of mucositis worden waargenomen. Als
overdosering wordt vermoed, dienen patiënten te worden gecontroleerd met bloedtellingen en dienen
zij zonodig ondersteunende behandeling te ontvangen. Bij de behandeling van pemetrexed-
overdosering dient het gebruik van calciumfolinaat/folinezuur te worden overwogen.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische middelen, foliumzuuranalogen, ATC code:
L01BA04.
pemetrexed is een ‘multi-targeted’ antifolaat tegen kanker dat zijn werking uitoefent door cruciale
folaat-afhankelijke metabole processen die essentieel zijn voor de celdeling, te verstoren.
32
In vitro
onderzoeken hebben aangetoond dat pemetrexed zich gedraagt als een multitargeted antifolaat
door remming van thymidylaatsynthase (TS), dihydrofolaatreductase (DHFR) en glycinamide-
ribonucleotide-formyltransferase (GARFT), die folaat-afhankelijke sleutelenzymen zijn voor de
de
novo
biosynthese van thymidine en purinenucleotiden. Pemetrexed wordt in de cellen gebracht door
zowel de gereduceerde ‘folate carrier’ als folaatbindende eiwittransportsystemen in het membraan.
Eenmaal in de cel wordt pemetrexed snel en efficiënt omgezet in polyglutamaatvormen door het
enzym folylpolyglutamaat-synthetase. De polyglutamaatvormen worden bewaard in cellen en zijn nog
sterkere remmers van TS en GARFT. Polyglutamatie is een tijd- en concentratieafhankelijk proces dat
plaatsvindt in tumorcellen en, in mindere mate, in normale weefsels. Gepolyglutameerde metabolieten
hebben een langere intracellulaire halfwaardetijd, wat resulteert in een verlengde werking van het
geneesmiddel in maligne cellen.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau heeft besloten af te zien van de verplichting om de resultaten in
te dienen van onderzoek met pemetrexed in alle subgroepen van pediatrische patiënten bij de
toegekende indicaties (zie rubriek 4.2).
Klinische werkzaamheid:
Mesothelioom
EMPHACIS, een multicentrisch, gerandomiseerd, enkelblind fase-3-onderzoek naar pemetrexed plus
cisplatine versus cisplatine bij chemotherapie-naïeve patiënten met maligne mesothelioom van de
pleura, heeft aangetoond dat patiënten behandeld met pemetrexed en cisplatine een klinisch
betekenisvol mediaan overlevingsvoordeel van 2,8 maanden hebben ten opzichte van patiënten die
alleen cisplatine ontvangen.
Tijdens het onderzoek werden laaggedoseerde foliumzuur en vitamine-B
12
-supplementen aan de
behandeling van de patiënten toegevoegd om de toxiciteit te verminderen. De primaire analyse van dit
onderzoek werd uitgevoerd met de populatie van alle patiënten die willekeurig waren ingedeeld in een
behandelingsgroep en die onderzoeksmedicatie ontvingen (gerandomiseerd en behandeld). Een
subgroepanalyse werd uitgevoerd met patiënten die foliumzuur- en vitamine-B
12
-supplementen
ontvingen gedurende het gehele verloop van de onderzoeksbehandeling (volledig gesupplementeerd).
De resultaten van deze werkzaamheidsanalysen zijn samengevat in de onderstaande tabel:
Tabel 5. Werkzaamheid van pemetrexed plus cisplatine versus cisplatine
bij maligne mesothelioom van de pleura
gerandomiseerde en
volledig gesupplementeerde
behandelde
patiënten
patiënten
werkzaamheidsparameter
pemetrexed/
cisplatine
pemetrexed/
cisplatine
cisplatine
cisplatine
(n = 226)
(n = 222)
(n = 168)
(n = 163)
mediane totale overleving (maanden)
12,1
9,3
13,3
10,0
(95%-BI)
(10,0 – 14,4)
(7,8 – 10,7)
(11,4 – 14,9)
(8,4 – 11,9)
log rank p-waarde
a
0,020
0,051
mediane tijd tot tumorprogressie
5,7
3,9
6,1
3,9
(maanden)
(95%-BI)
(4,9 – 6,5)
(2,8 – 4,4)
(5,3 – 7,0)
(2,8 – 4,5)
a
log rank p-waarde
0,001
0,008
tijd tot behandelingsfalen (maanden)
4,5
2,7
4,7
2,7
(95%-BI)
(3,9 – 4,9)
(2,1 – 2,9)
(4,3 – 5,6)
(2,2 – 3,1)
a
log rank p-waarde
0,001
0,001
totale responspercentage b
41,3%
16,7%
45,5%
19,6%
(95%-BI)
(34,8 – 48,1)
(12,0 – 22,2)
(37,8 – 53,4) (13,8 – 26,6)
Fisher’s exacte p-waarde
a
< 0,001
< 0,001
Afkorting: BI = betrouwbaarheidsinterval
33
a
b
p-waarde heeft betrekking op vergelijking tussen groepen.
In de pemetrexed /cisplatinegroep, gerandomiseerd en behandeld (n = 225) en volledig
gesupplementeerd (n = 167)
Met de Lung Cancer Symptom Scale werd in de pemetrexed/cisplatinegroep (212 patiënten) versus
alleen de cisplatinegroep (218 patiënten) een statistisch significante verbetering aangetoond van de
klinisch relevante symptomen (pijn en dyspneu) die verband houden met maligne mesothelioom van
de pleura. Er werden tevens statistisch significante verschillen in longfunctietests waargenomen. De
scheiding tussen de behandelingsgroepen werd bereikt door verbetering in longfunctie in de
pemetrexed/cisplatinegroep en verslechtering van de longfunctie in de loop van de tijd in de
controlegroep.
De gegevens over patiënten met maligne mesothelioom van de pleura die alleen met pemetrexed
werden behandeld, zijn beperkt. Pemetrexed werd in een dosis van 500 mg/m
2
als enkelvoudig agens
onderzocht bij 64 chemotherapie-naïeve patiënten met maligne mesothelioom van de pleura. Het totale
responspercentage was 14,1%.
NSCLC, tweedelijnsbehandeling
Een multicentrisch, gerandomiseerd, open-label-fase-3-onderzoek naar pemetrexed versus docetaxel
bij patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom na voorafgaande
chemotherapie wees op een mediane overlevingsduur van 8,3 maanden voor patiënten behandeld met
pemetrexed (Intent To Treat populatie n = 283) en 7,9 maanden voor patiënten behandeld met
docetaxel (ITT n = 288). Eerdere chemotherapie omvatte geen pemetrexed. Een analyse van de impact
van NSCLC histologie op het behandelingseffect op de totale overleving was gunstig voor pemetrexed
versus docetaxel bij NSCLC niet-plaveisel histologie (n=399; 9,3 versus 8,0 maanden, aangepast
HR=0,78; 95% BI =0,61-1,00; p=0,047) en viel gunstig uit voor docetaxel bij plaveiselcelcarcinoom
histologie (n=172; 6,2 versus 7,4 maanden, aangepast HR = 1,56; 95% BI =1,08-2,26; p =0,018). Er
werden geen klinisch relevante verschillen in het veiligheidsprofiel van pemetrexed gezien tussen de
histologische subgroepen.
Beperkte klinische data uit een aparte gerandomiseerde, Fase 3, gecontroleerde studie, suggereren dat
de werkzaamheid (totale overleving, progressievrije overleving) van pemetrexed gelijk is tussen
patiënten die eerder voorbehandeld werden met docetaxel (n=41) en patiënten die geen eerdere
docetaxelbehandeling kregen (n=540).
Tabel 6. Werkzaamheid van pemetrexed versus docetaxel bij NSCLC-ITT-populatie
pemetrexed
docetaxel
overlevingsduur (maanden)
(n = 283)
(n = 288)
mediaan (m)
8,3
7,9
95%-BI voor mediaan
(7,0 – 9,4)
(6,3 – 9,2)
HR
0,99
95%-BI voor HR
(0,82 – 1,20)
non-inferiority p-waarde (HR)
0,226
(n = 283)
(n = 288)
progressievrije overleving (maanden)
Mediaan
2,9
2,9
HR (95%-BI)
0,97 (0,82 – 1,16)
(n = 283)
(n = 288)
tijd tot behandelingsfalen (TTTF – maanden)
mediaan
2,3
2,1
HR (95%-BI)
0,84 (0,71 – 0,997)
respons
(n: gekwalificeerd voor respons)
(n = 264)
(n = 274)
responspercentage (%) (95%-BI)
9,1 (5,9 – 13,2)
8,8 (5,7 – 12,8)
stabiele ziekte (%)
45,8
46,4
Afkortingen: BI = betrouwbaarheidsinterval; HR = hazard ratio; ITT = intent to treat; n = totale
populatiegrootte.
NSCLC, eerstelijnsbehandeling
34
Een multicenter, gerandomiseerde, open-label, Fase 3 studie met pemetrexed plus cisplatine versus
gemcitabine plus cisplatine in chemotherapie-naïeve patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd
(stadium IIIB of IV) niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) liet zien dat pemetrexed plus cisplatine
(Intent-to-treat [ITT] populatie n=862) voldeed aan het primaire eindpunt en vergelijkbaar klinisch
effect had als gemcitabine plus cisplatine (ITT n=863) in totale overleving (aangepast hazard ratio
0,94; 95% BI 0,84-1,05). Alle in deze studie geïncludeerde patiënten hadden een ECOG score status 0
of 1.
De analyse van het primaire effect was gebaseerd op de ITT-populatie. Analyses van gevoeligheid van
de belangrijkste werkzaamheideindpunten werden ook uitgevoerd op de Protocol Qualified (PQ)
populatie. Analyses van werkzaamheid op de PQ-populatie komen overeen met de analyses voor de
ITT-populatie en ondersteunen dat AC niet inferieur is aan GC.
Progressievrije overleving (PFS) en totale responspercentage waren gelijk tussen de
behandelingsarmen: mediaan PFS was 4,8 maanden voor pemetrexed plus cisplatine versus
5,1 maanden voor gemcitabine plus cisplatine (aangepast hazard ratio 1,04; 95% BI 0,94-1,15), en
totaal responspercentage was 30,6% (95% BI 27,3- 33,9) voor pemetrexed plus cisplatine versus
28,2% (95% BI 25,0-31,4) voor gemcitabine plus cisplatine.
PFS data werden gedeeltelijk bevestigd door een onafhankelijk review (400/1725 patiënten werden
willekeurig geselecteerd voor review).
De analyse van de impact van NSCLC histologie op de totale overleving wees op klinisch relevante
verschillen in overleving afhankelijk van de histologie; zie onderstaande tabel.
Tabel 7. Werkzaamheid van pemetrexed + cisplatine vs. gemcitabine + cisplatine bij eerstelijns
niet-kleincellig longcarcinoom – ITT-populatie en histologische
subgroepen.
Mediane totale overleving in maanden
Aangepast
(95% BI)
hazard ratio Superioriteit
(HR)
p-value
gemcitabine +
pemetrexed + cisplatine
(95% BI)
cisplatine
a
ITT-populatie
10,3
n=862
10,3
n =863
0,259
0,94
(N = 1725)
(9,8 – 11,2)
(9,6 – 10,9)
(0,84 – 1,05)
Adenocarcinoom
12.6
n =436
10,9
n =411
0,84
0,033
(N=847)
(10,7 –
(10,2 –
(0,71–0,99)
13,6)
11,9)
Groot-cellig
10,4
n =76
6,7
n =77
0,67
0,027
(N=153)
(8,6 – 14,1)
(5,5 – 9,0)
(0,48–0,96)
Overig
8,6
n =106
9,2
n =146
1,08
0,586
(N=252)
(6,8 – 10,2)
(8.1 – 1,.6)
(0,81–1,45)
Plaveiselcel
9,4
n =244
10.8
n =229
1,3
0,050
(N=473)
(8,4 – 10,2)
(9,5 – 12,1)
(1,00–1,.51)
Afkortingen: BI = betrouwbaarheidsinterval; ITT = intent-to-treat; n = totale populatiegrootte.
a statistisch significant voor non-inferioriteit, met het gehele betrouwbaarheidsinterval voor HR ruim
onder de 1,17645 non-inferioriteitsmarge (p <0,001).
ITT-populatie en
histologische
subgroepen
35
Kaplan Meier plots van totale overleving per histologie
Er werden geen klinisch relevante verschillen waargenomen in het veiligheidsprofiel van pemetrexed
plus cisplatine binnen de histologische subgroepen.
Patiënten die met pemetrexed en cisplatine werden behandeld, hadden minder transfusies (16,4%
versus 28,9%, p<0,001), transfusies van rode bloedcellen (16,1% versus 27,3%, p<0,001) en
transfusies van plaatjes (1,8% versus 4,5%, p=0,002) nodig. Patiënten hadden bovendien minder
toediening nodig van erythropoietine/ darbopoietine (10,4% versus 18,1%, p<0,001), G-CSF/GM-CSF
(3,1% versus 6,1%, p=0,004), en ijzerpreparaten (4,3% versus 7,0%, p=0,021).
NSCLS, onderhoudsbehandeling
JMEN
Een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde Fase 3 studie (JMEN)
vergeleek de werkzaamheid en veiligheid van onderhoudsbehandeling met pemetrexed plus BSC (Best
Supportive Care, beste ondersteunende zorg) (n=441) met die van placebo plus BSC (n=222) bij
patiënten met lokaal gevorderd (stadium IIIB) of gemetastaseerd (stadium IV) niet-kleincellig
longcarcinoom (NSCLC) die geen progressie vertoonde na 4 kuren eerstelijnsdoublettherapie met
cisplatine of carboplatine in combinatie met gemcitabine, paclitaxel of docetaxel.
Eerstelijnsdoublettherapie met pemetrexed was daarin niet opgenomen. Alle in deze studie
geïncludeerde patiënten hadden een ECOG-scorestatus 0 of 1. Patiënten ontvingen
onderhoudsbehandeling totdat progressie van de ziekte optrad. Werkzaamheid en veiligheid werden
gemeten vanaf de randomisatietijd na voltooiing van de eerstelijns(inductie)therapie. Patiënten
ontvingen gemiddeld 5 kuren onderhoudsbehandeling met pemetrexed en 3,5 placebokuren. Een totaal
van 213 patiënten (48,3%) voltooide ≥ 6 en een totaal van 103 patiënten (23,4%) voltooide
≥
10 behandelingskuren met pemetrexed.
De studie voldeed aan het primaire eindpunt en liet een statistisch significante verbetering in PFS zien
in de pemetrexed -arm vergeleken met de placebo-arm (n=581, onafhankelijk gereviewde populatie,
mediaan van respectievelijk 4,0 maanden en 2,0 maanden) (hazard ratio = 0,60, 95% BI: 0,49-0,73,
p<0,00001). De onafhankelijke review van patiëntenscans bevestigden de bevindingen van de PFS-
beoordeling van de onderzoeker. De mediane OS (“overall survival”, totale overleving) van de totale
populatie (N=663) was 13,4 maanden in de pemetrexed-arm en 10,6 maanden in de placebo-arm,
hazard ratio = 0,79 (95% BI: 0,65 tot 0,95; p=0,01192).
In overeenstemming met andere pemetrexed-studies werd in JMEN een verschil in werkzaamheid
volgens NSCLC-histologie waargenomen. Bij patiënten met NSCLC anders dan overwegend
plaveiselcelhistologie (n=430, onafhankelijk gereviewde populatie) was de mediane PFS 4,4 maanden
in de pemetrexed-arm en 1,8 maanden in de placebo-arm, hazard ratio = 0,47, 95% BI: 0,37-0,60,
p=0,00001). De mediane OS bij patiënten met NSCLC anders dan overwegend plaveiselcelhistologie
(n=481) was 15,5 maanden in de pemetrexed-arm en 10,3 maanden in de placebo-arm (hazard ratio =
0,70, 95% BI: 0,56-0,88, p=0,002). Inclusief de inductiefase was de mediane OS bij patiënten met
36
NSCLC anders dan overwegend plaveiselcelhistologie 18,6 maanden in de pemetrexed-arm en
13,6 maanden in de placebo-arm (hazard ratio = 0,71, 95% BI: 0,56-0,88, p=0,002).
De PFS- en OS-resultaten bij patiënten met plaveiselcelhistologie duidden niet op voordeel van
pemetrexed vergeleken met placebo.
Er zijn binnen de histologische subgroepen geen klinisch relevante verschillen waargenomen met
betrekking tot het veiligheidsprofiel van pemetrexed.
37
JMEN: Kaplan Meier plots van progressievrije overleving (PFS) en totale overleving van
pemetrexed versus placebo bij patiënten met NSCLC anders dan overwegend
plaveiselcelhistologie:
Progressievrije overleving
Totale overleving
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
0
6
Pemetrexed
Placebo
Overlevingskans
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
0
6
12
18
Pemetrexed
Placebo
PFS kans
12
18
24
30
36
42
Progressievrije overlevingstijd (maanden)
Overlevingstijd (maanden)
PARAMOUNT
Een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde Fase 3-studie
(PARAMOUNT) vergeleek de werkzaamheid en veiligheid van continuation maintenance
behandeling met pemetrexed plus BSC (n=359) met die van placebo plus BSC (n=180) bij patiënten
met lokaal gevorderd (stadium IIIB) of gemetastaseerd (stadium IV) NSCLC, anders dan overwegend
plaveiselcelhistologie die geen progressie vertoonden na 4 kuren eerstelijnscombinatietherapie van
pemetrexed met cisplatine. Van de 939 patiënten die behandeld waren met pemetrexed plus cisplatine
inductiebehandeling, werden 539 patiënten gerandomiseerd naar onderhoudsbehandeling met
pemetrexed of placebo. Van de gerandomiseerde patiënten had 44,9% een complete/partiële respons
op pemetrexed plus inductie met cisplatine en 51,9% had een respons van stabiele ziekte.
Patiënten gerandomiseerd naar onderhoudsbehandeling moesten een ECOG performancestatus hebben
van 0 tot 1. De mediane tijd vanaf de start van de behandeling met pemetrexed plus cisplatine
inductiebehandeling tot de start van de onderhoudsbehandeling was 2,96 maanden in zowel de
pemetrexed-arm als in de placebo-arm. Gerandomiseerde patiënten kregen onderhoudsbehandeling tot
het moment van progressie van de ziekte. Werkzaamheid en veiligheid werden gemeten vanaf de tijd
van randomisatie na voltooiing van de eerstelijns (inductie) behandeling. Patiënten kregen mediaan
een behandeling van 4 kuren onderhoudsbehandeling met pemetrexed en 4 kuren placebo. In totaal
169 patiënten (47,1%) maakten ≥6 kuren onderhoudsbehandeling
met pemetrexed af, hetgeen ten
minste 10 volledige kuren pemetrexed betekent.
De studie voldeed aan het primaire eindpunt en liet een statistisch significante verbetering in PFS zien
in de pemetrexed-arm vergeleken met de placebo-arm (n=472, onafhankelijk gereviewde populatie,
mediaan van respectievelijk 3,9 maanden en 2,6 maanden) (hazard ratio = 0,64, 95% BI: 0,51-0,81,
p=0,0002). De onafhankelijke review van patiëntenscans bevestigde de bevindingen van de PFS-
beoordeling van de onderzoeker. Gemeten vanaf de start van de behandeling met pemetrexed plus
cisplatine eerstelijnsinductie, was voor gerandomiseerde patiënten de mediane door de onderzoeker
vastgestelde PFS 6,9 maanden voor de pemetrexed-arm en 5,6 maanden voor de placebo-arm (hazard
ratio = 0,59; 95% BI = 0,47-0,74).
Na inductiebehandeling met pemetrexed/cisplatine (4 kuren) was behandeling met pemetrexed voor
OS statistisch superieur aan placebo (mediaan 13,9 maanden versus 11,0 maanden, hazard ratio =
0,78, 95% BI=0,64-0,96, p=0,0195). Ten tijde van deze finale overlevingsanalyse waren in de
pemetrexed-arm 28,7% van de patiënten nog in leven of niet meer in de follow-up versus 21,7% in de
placebo-arm. Het relatieve behandelingseffect van pemetrexed was intern consistent over de
subgroepen (waaronder stadium van de ziekte, inductierespons, ECOG-scorestatus, rokersstatus,
geslacht, histologie en leeftijd) en gelijk aan het effect zoals waargenomen in de niet aangepaste OS-
38
en PFS-analyses. De overlevingscijfers na 1 jaar en na 2 jaar waren voor patiënten op pemetrexed
respectievelijk 58% en 32%, vergeleken met 45% en 21% voor patiënten op placebo. Vanaf het begin
van de eerstelijnsinductiebehandeling met pemetrexed/cisplatine was de mediane OS 16,9 maanden in
de pemetrexed-arm en 14,0 maanden in de placebo-arm (hazard ratio= 0,78, 95% BI= 0,64-0,96). Het
percentage patiënten dat na de studie medicatie kreeg was 64,3% voor pemetrexed en 71,7% voor
placebo.
PARAMOUNT: Kaplan Meier plot van progressievrije overleving (PFS) en totale overleving
(OS “overall survival”) van continuation maintenance met pemetrexed versus placebo bij
patiënten met NSCLC anders dan overwegend plaveiselcelhistologie (gemeten vanaf de
randomisatie)
Progressievrije overleving
Totale overleving
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
0
3
6
9
12
15
1.0
0.9
0.8
lity
Survival Probability
Pemetrexed
Placebo
OS Probability
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
PFS Time (Months)
Time (Months)
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
36
OS Time (Months)
De pemetrexed onderhoudsveiligheidsprofielen van de twee studies JMEN en PARAMOUNT waren
gelijk.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetische eigenschappen van pemetrexed na toediening als enkelvoudig agens zijn
onderzocht bij 426 kankerpatiënten met een verscheidenheid aan vaste tumoren in doses variërend van
0,2 tot 838 mg/m
2
en geïnfundeerd gedurende een periode van 10 minuten. Pemetrexed heeft een
steady-state-verdelingsvolume van 9 l/m
2
.
In vitro
onderzoeken geven aan dat pemetrexed voor
ongeveer 81% aan plasma-eiwitten wordt gebonden. De binding werd niet merkbaar beïnvloed door
verschillende maten van nierinsufficiëntie. Pemetrexed wordt beperkt door de lever gemetaboliseerd.
Pemetrexed wordt voornamelijk in de urine uitgescheiden, waarbij 70% tot 90% van de toegediende
dosis onveranderd in de urine wordt aangetroffen binnen de eerste 24 uur na toediening.
In vitro
studies tonen aan dat pemetrexed actief uitgescheiden wordt door OAT3 (organische anion transporter
3). De totale systemische klaring van pemetrexed is 91,8 ml/min en de plasma-
eliminatiehalfwaardetijd is 3,5 uur bij patiënten met een normale nierfunctie (creatinineklaring van
90 ml/min). De variabiliteit in klaring tussen patiënten is matig (19,3%). De totale systemische
blootstelling (AUC) en de maximale plasmaconcentratie van pemetrexed nemen proportioneel toe met
de dosis. De farmacokinetiek van pemetrexed is consistent gedurende meervoudige behandelingscycli.
De farmacokinetische eigenschappen van pemetrexed worden niet beïnvloed door gelijktijdig
toegediende cisplatine. Oraal foliumzuur en intramusculaire vitamine-B
12
-supplementen hebben geen
effect op de farmacokinetiek van pemetrexed.
39
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toediening van pemetrexed bij zwangere muizen resulteerde in verminderde foetale
levensvatbaarheid, verminderd foetaal gewicht, onvolledige ossificatie van sommige skeletstructuren
en gespleten gehemelte.
Toediening van pemetrexed bij mannelijke muizen resulteerde in reproductieve toxiciteit gekenmerkt
door verminderde vruchtbaarheidscijfers en testikelatrofie. In een studie die werd uitgevoerd bij
beagle honden zijn bij een intraveneuze bolus injectie gedurende 9 maanden bevindingen gedaan in de
testikels van de honden (degeneratie/necrose van het zaad geleidend epitheel). Dit wijst erop dat
pemetrexed de mannelijke vruchtbaarheid kan verminderen. De vrouwelijke vruchtbaarheid werd niet
onderzocht.
Pemetrexed was niet mutageen bij de
in vitro
chromosoomaberratie-test in ovariumcellen van de
Chinese hamster of bij de Ames-test. Pemetrexed is clastogeen gebleken bij de
in vivo
micronucleus-
test bij de muis.
Er is geen onderzoek gedaan naar het carcinogene potentieel van pemetrexed.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Mannitol (E421).
Zoutzuur (E507) (om de pH te corrigeren).
Natriumhydroxide (E524) (om de pH te corrigeren).
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Pemetrexed is fysisch onverenigbaar met verdunningsvloeistoffen die calcium bevatten, waaronder
Ringer-lactaatoplossing voor injectie en Ringer-oplossing voor injectie. In verband met het ontbreken
van ander onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen
gemengd worden.
6.3
Houdbaarheid
Ongeopende injectieflacon
3 jaar
Gereconstitueerde oplossingen en infuusoplossingen
De chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik van gereconstitueerde oplossingen en
infuusoplossingen met pemetrexed zijn aangetoond gedurende 24 uur bij 25°C. Vanuit
microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt. Als het niet onmiddellijk
wordt gebruikt, zijn de opslagtijd tijdens gebruik en de omgevingscondities vóór gebruik normaal
gesproken de verantwoordelijkheid van de gebruiker (niet langer dan 24 uur bij 2°C tot 8°C), tenzij
reconstitutie/verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische
omstandigheden.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie zie rubriek 6.3.
40
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Pemetrexed Accord 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Type I glazen injectieflacon met grijze broombutylrubberen stop met lavendelkleurige flip-off
verzegeling die 100 mg pemetrexed bevat.
Verpakking met 1 injectieflacon.
Pemetrexed Accord 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Type I glazen injectieflacon met grijze broombutylrubberen stop met blauwe flip-off verzegeling die
500 mg pemetrexed bevat.
Verpakking met 1 injectieflacon.
Pemetrexed Accord 1000 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Type I glazen injectieflacon met grijze broombutylrubberen stop met blauwe flip-off verzegeling die
1000 mg pemetrexed bevat.
Verpakking met 1 injectieflacon.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6
1.
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Maak gebruik van aseptische techniek tijdens de reconstitutie en verdere verdunning van
pemetrexed voor toediening via intraveneuze infusie.
Bereken de dosis en het aantal benodigde injectieflacons Pemetrexed Accord. Elke injectieflacon
bevat een overmaat aan pemetrexed om toediening van de aangegeven hoeveelheid te
vergemakkelijken.
Reconstitueer 100-mg-injectieflacons met 4.2 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor
injectie, zonder conserveermiddel, wat leidt tot een oplossing die 25 mg/ml pemetrexed bevat.
Reconstitueer 500-mg-injectieflacons met 20 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor
injectie, zonder conserveermiddel, wat leidt tot een oplossing die 25 mg/ml pemetrexed bevat.
Reconstitueer 1000-mg-injectieflacons met 40 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor
injectie, zonder conserveermiddel, wat leidt tot een oplossing die 25 mg/ml pemetrexed bevat.
Schud elke injectieflacon voorzichtig totdat het poeder volledig is opgelost. De verkregen
oplossing is helder en varieert in kleur van kleurloos tot geel of groengeel (zonder dat dit de
productkwaliteit negatief beïnvloedt). De pH van de gereconstitueerde oplossing is tussen 6,6 en
7,8.
Verdere verdunning is noodzakelijk.
4.
Het juiste volume aan gereconstitueerde pemetrexed-oplossing moet verder worden verdund tot
100 ml met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie, zonder conserveermiddel, en
te worden toegediend als een intraveneuze infusie gedurende 10 minuten.
Pemetrexed-infuusoplossingen die volgens de bovenstaande instructies zijn bereid, zijn
compatibel met toedieningssets en infuuszakken van polyvinylchloride met polyolefin-voering.
Parenterale geneesmiddelen moeten vóór toediening visueel worden geïnspecteerd op deeltjes en
verkleuring. Als deeltjes worden waargenomen, mag niet worden toegediend.
Pemetrexed-oplossingen zijn alleen bestemd voor eenmalig gebruik. Al het ongebruikte
geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
2.
3.
5.
6.
7.
Voorzorgen voor bereiding en toediening
41
Evenals bij andere potentieel toxische middelen tegen kanker, dient voorzichtigheid te worden
betracht bij de verwerking en bereiding van pemetrexed- infuusoplossingen. Het gebruik van
handschoenen wordt aangeraden. Als een pemetrexed-oplossing in contact komt met de huid, moet de
huid onmiddellijk en grondig met zeep en water worden gewassen. Als pemetrexed-oplossingen in
contact komen met de slijmvliezen, moet met veel water worden gespoeld. Pemetrexed is geen
blaartrekkend middel. Er is geen specifiek antidotum tegen extravasatie van pemetrexed. Er zijn een
paar gevallen gemeld van pemetrexed-extravasatie, die door de onderzoeker niet als ernstig werden
beoordeeld. Extravasatie dient te worden behandeld volgens de standaardpraktijk ter plekke, zoals bij
andere niet-blaartrekkende middelen.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est 6ª planta,
08039 Barcelona,
Spanje
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1071/001
EU/1/15/1071/002
EU/1/15/1071/003
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING
VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 18 januari 2016
Datum van laatste verlenging: 09 oktober 2020
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
42
BIJLAGE II
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
B.
C.
D.
43
A.
FABRIKANT(EN) verantwoordelijk voor vrijgifte
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Wessling Hungary Kft.*
Foti ut 56
Boedapest
1047
Hongarije
Accord Healthcare Polska Sp.z o.o.,
ul. Lutomierska 50
95-200 Pabianice
Polen
LABORATORI FUNDACIÓ DAU
C/ C, 12-14 Pol. Ind. Zona Franca
Barcelona
08040
Spanje
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
*Deze plaats van vrijgifte is alleen van toepassing op Pemetrexed Accord 100 mg/500 mg/1000 mg
poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
•
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentie data (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
•
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
44
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
•
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
•
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.
45
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
46
A. ETIKETTERING
47
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
KARTONNEN DOOSJE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pemetrexed Accord 25 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
pemetrexed
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) STOF(FEN)
Eén ml concentraat bevat pemetrexed dinatrium hemipentahydraat overeenkomend met 25 mg
pemetrexed.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: Citroenzuur, L-methionine, monothioglycerol, natriumhydroxide, geconcentreerd
zoutzuur, water voor injecties. Zie de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Concentraat voor oplossing voor infusie (steriel concentraat).
1 injectieflacon
100 mg/4 ml
500 mg/20 ml
850 mg/34 ml
1000 mg/40 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Uitsluitend voor éénmalig gebruik.
Voor intraveneus gebruik na verdunning.
Lees vóór het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxisch.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
48
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est 6ª planta,
08039 Barcelona,
Spanje
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1071/004
EU/1/15/1071/005
EU/1/15/1071/006
EU/1/15/1071/007
13.
Lot:
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
49
SN
NN
50
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET OP DE INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Pemetrexed Accord 25 mg/ml steriel concentraat
pemetrexed
Voor i.v. gebruik na oplossing
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP:
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot:
PARTIJNUMMER
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
100 mg/4 ml
6.
OVERIGE
51
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN
MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET OP DE INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pemetrexed Accord 25 mg/ml steriel concentraat
pemetrexed
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén ml concentraat bevat pemetrexed dinatrium hemipentahydraat overeenkomend met 25 mg
pemetrexed.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: Citroenzuur, L-methionine, monothioglycerol, natriumhydroxide, geconcentreerd
zoutzuur, water voor injecties. Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Concentraat voor oplossing voor infusie (steriel concentraat).
500 mg / 20 ml
850 mg / 34 ml
1000 mg / 40 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus gebruik na verdunning.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxisch.
8.
EXP:
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
52
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona s/n
Edifici Est 6ª planta
08039 Barcelona
Spanje
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
13.
Lot:
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
De reden om geen informatie in braille te geven is geaccepteerd.
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
53
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
KARTONNEN DOOSJE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pemetrexed Accord 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
pemetrexed
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) STOF(FEN)
Eén injectieflacon bevat 100 mg pemetrexed (als pemetrexed dinatrium hemipentahydraat).
Na reconstitutie (zie bijsluiter) bevat iedere injectieflacon 25 mg/ml pemetrexed.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Mannitol, zoutzuur, natriumhydroxide (zie bijsluiter voor verdere informatie).
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.
1 injectieflacon
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Uitsluitend voor éénmalig gebruik.
Voor intraveneus gebruik na reconstitutie en verdunning.
Lees vóór het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
CYTOTOXISCH.
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
54
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est 6ª planta,
08039 Barcelona,
Spanje
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1071/001
13.
Lot:
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
55
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Pemetrexed Accord 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
pemetrexed
Voor i.v. gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP:
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot:
PARTIJNUMMER
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
100 mg
6.
OVERIGE
56
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
KARTONNEN DOOSJE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pemetrexed Accord 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
pemetrexed
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) STOF(FEN)
Eén injectieflacon bevat 500 mg pemetrexed (als pemetrexed dinatrium hemipentahydraat).
Na reconstitutie (zie bijsluiter) bevat iedere injectieflacon 25 mg/ml pemetrexed.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Mannitol, zoutzuur, natriumhydroxide (zie bijsluiter voor verdere informatie).
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.
1 injectieflacon
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Uitsluitend voor éénmalig gebruik.
Voor intraveneus gebruik na reconstitutie en verdunning.
Lees vóór het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
CYTOTOXISCH.
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
57
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est 6ª planta,
08039 Barcelona,
Spanje
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1071/002
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
58
GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Pemetrexed Accord 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
pemetrexed
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus gebruik na reconstitutie en verdunning.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
CYTOTOXISCH.
8.
EXP:
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Accord
59
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1071/002
13.
Lot:
PARTIJNUMMER<, IDENTIFICATIE- EN PRODUCTCODES>
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
60
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
KARTONNEN DOOSJE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pemetrexed Accord 1000 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
pemetrexed
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) STOF(FEN)
Eén injectieflacon bevat 1000 mg pemetrexed (als pemetrexed dinatrium hemipentahydraat).
Na reconstitutie (zie bijsluiter) bevat iedere injectieflacon 25 mg/ml pemetrexed.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Mannitol, zoutzuur, natriumhydroxide (zie bijsluiter voor verdere informatie).
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.
1 injectieflacon
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Uitsluitend voor éénmalig gebruik.
Voor intraveneus gebruik na reconstitutie en verdunning.
Lees vóór het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
CYTOTOXISCH.
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
61
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est 6ª planta,
08039 Barcelona,
Spanje
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1071/003
13.
Lot:
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
62
GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Pemetrexed Accord 1000 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
pemetrexed
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus gebruik na reconstitutie en verdunning.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
CYTOTOXISCH.
8.
EXP:
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Accord
63
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1071/003
13.
Lot:
PARTIJNUMMER<, IDENTIFICATIE- EN PRODUCTCODES>
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
64
B. BIJSLUITER
65
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Pemetrexed Accord 25 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
pemetrexed
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet
in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Wat is Pemetrexed Accord en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u dit middel?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Pemetrexed Accord en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Pemetrexed Accord is een geneesmiddel dat wordt gebruikt bij de behandeling van kanker.
Pemetrexed Accord is een medicijn dat aan patiënten die nog niet eerder chemotherapie hebben gehad
wordt gegeven in combinatie met cisplatine, een ander medicijn tegen kanker, als behandeling voor
kwaadaardig mesothelioom van het borstvlies.
Pemetrexed Accord wordt ook in combinatie met cisplatine gegeven bij de eerste behandeling
van patiënten met een gevorderd stadium van longkanker.
Als u longkanker in een vergevorderd stadium heeft, kan Pemetrexed Accord aan u worden
voorgeschreven wanneer uw ziekte gereageerd heeft op behandeling of wanneer de ziekte
grotendeels onveranderd blijft na een eerste chemotherapie.
Pemetrexed Accord is tevens een behandeling voor patiënten met gevorderd stadium van longkanker,
bij wie de ziekte zich verder ontwikkeld heeft nadat een andere eerste chemotherapie is gebruikt.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor één van de stoffen die in dit geneesmiddel zitten. Deze stoffen kunt u
vinden in rubriek 6.
-
U geeft borstvoeding. U moet de borstvoeding gedurende behandeling met Pemetrexed Accord
stopzetten.
-
U heeft onlangs een vaccin tegen gele koorts gekregen, of u staat op het punt deze te krijgen.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, ziekenhuisapotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt.
66
Als u nierproblemen hebt of hebt gehad, dient u met uw arts of ziekenhuisapotheker te praten,
aangezien bij u dan mogelijk geen Pemetrexed Accord mag worden toegediend.
Vóór elke infusie zullen bloedmonsters bij u worden genomen om te beoordelen of uw nier- en
leverfunctie voldoende zijn en om te controleren of u genoeg bloedcellen heeft om Pemetrexed Accord
toegediend te krijgen. Afhankelijk van uw algemene toestand en als uw bloedceltellingen te laag zijn
kan uw arts besluiten de dosis te wijzigen of uw behandeling uit te stellen. Als u tevens cisplatine
krijgt toegediend, zal uw arts ervoor zorgen dat u goed gehydrateerd wordt en de juiste behandeling
ontvangt vóór en na toediening van cisplatine om overgeven te voorkomen.
Als u bent bestraald of bestraald gaat worden, dient u dit aan uw arts te vertellen, omdat er een vroege
of late reactie met Pemetrexed Accord kan zijn.
Als u onlangs bent gevaccineerd dient u dit aan uw arts te vertellen omdat dit mogelijk negatieve
effecten met Pemetrexed Accord kan geven.
Vertel het uw arts als u een hartziekte heeft of heeft gehad.
Als u een vochtophoping rond uw long heeft, kan uw arts besluiten de vloeistof te verwijderen voordat
u Pemetrexed Accord krijgt toegediend.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Dit geneesmiddel mag niet worden gegeven aan kinderen en jongeren tot 18 jaar aangezien er geen
ervaring is met dit geneesmiddel bij kinderen en jongeren tot 18 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Breng uw arts op de hoogte als u een geneesmiddel gebruikt tegen pijn of ontsteking (zwelling), zoals
zogenoemde ‘niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen’ (NSAID’s), inclusief
geneesmiddelen die zijn gekocht zonder doktersrecept (zoals ibuprofen). Er zijn vele soorten NSAID’s
met verschillende werkingsduur. Op basis van de geplande datum van uw infusie met Pemetrexed
Accord en/of de status van uw nierfunctie, moet uw arts u adviseren over welke geneesmiddelen u
kunt gebruiken en wanneer u deze kunt gebruiken. Vraag bij twijfel uw arts of apotheker of één van
uw geneesmiddelen een NSAID is.
Gebruikt u naast Pemetrexed Accord nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan
of bestaat de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel
dat dan aan uw arts of ziekenhuisapotheker. Dat geldt ook voor geneesmiddelen waarvoor u geen
voorschrift voor nodig heeft.
Zwangerschap
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit geneesmiddel gebruikt. Het
gebruik van Pemetrexed Accord dient tijdens de zwangerschap te worden vermeden. Uw arts zal met u
praten over het potentiële risico van het gebruik van Pemetrexed Accord tijdens de zwangerschap.
Vrouwen moeten gebruikmaken van effectieve anticonceptie tijdens de behandeling met Pemetrexed
Accord en gedurende 6 maanden na de laatste dosering.
Borstvoeding
Als u borstvoeding geeft, dient u dit aan uw arts te vertellen.
Borstvoeding moet worden stopgezet tijdens behandeling met Pemetrexed Accord.
Vruchtbaarheid
Mannen wordt geadviseerd geen kind te verwekken tot en met 3 maanden na behandeling met
Pemetrexed Accord. Gedurende de behandeling en tot 3 maanden na behandeling moet dus een
effectieve anticonceptiemethode worden toegepast. Vraag uw arts of apotheker om advies als u
gedurende de behandeling of in de 3 maanden na behandeling een kind wil verwekken. Pemetrexed
Accord kan bij u de mogelijkheid om kinderen te krijgen beïnvloeden. Vraag uw arts om advies over
spermaopslag voordat u met uw behandeling begint.
67
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
Pemetrexed Accord kan ervoor zorgen dat u zich vermoeid voelt. Wees voorzichtig met het besturen
van een auto of het bedienen van machines.
Pemetrexed Accord bevat natrium
De maximaal aanbevolen dagelijkse dosis van dit middel bevat 304 mg natrium (een bestanddeel van
keukenzout/tafelzout). Dit komt overeen met 15,2% van de aanbevolen maximale dagelijkse
hoeveelheid natrium in de voeding.
Praat met uw apotheker of arts als u lange tijd elke dag Pemetrexed Accord nodig heeft, vooral als u is
verteld dat u een zoutarm dieet moet volgen.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
De aanbevolen dosis Pemetrexed Accord is 500 milligram voor iedere vierkante meter van het
oppervlakte van uw lichaam. Uw lengte en gewicht worden gemeten om de oppervlakte van uw
lichaam te berekenen. Uw arts zal deze lichaamsoppervlakte gebruiken om de juiste dosis voor u te
berekenen. Afhankelijk van uw bloedceltellingen en uw algemene toestand kan deze dosis worden
aangepast of kan de behandeling worden uitgesteld.
U zult Pemetrexed Accord altijd toegediend krijgen via infusie in één van uw aders. De infusie zal
ongeveer 10 minuten duren.
De toediening van Pemetrexed Accord in combinatie met cisplatine:
De arts of ziekenhuisapotheker zal op basis van uw lengte en gewicht de dosis bepalen die u nodig
heeft. Cisplatine wordt ook toegediend via infusie in één van uw aders en wordt ongeveer 30 minuten
na beëindiging van de infusie van Pemetrexed Accord toegediend. De infusie van cisplatine zal
ongeveer 2 uur duren.
Doorgaans krijgt u om de 3 weken een infuus.
Aanvullende medicatie:
Corticosteroïden: uw arts zal u steroïdtabletten voorschrijven (overeenkomend met 4 milligram
dexamethason tweemaal daags), die u zult moeten innemen op de dag vóór, op de dag van en de dag
na behandeling met Pemetrexed Accord. U krijgt dit geneesmiddel om de frequentie en ernst van
huidreacties te verminderen die mogelijk gedurende uw behandeling tegen kanker bij u kunnen
optreden.
Vitaminesupplementen: uw arts zal u foliumzuur (vitamine) of een multivitaminepreparaat met
foliumzuur (350 tot 1000 microgram) voorschrijven dat u eenmaal daags via de mond moet innemen,
tijdens uw behandeling met Pemetrexed Accord. U moet ten minste 5 doses innemen gedurende de
zeven dagen voorafgaand aan de eerste dosis Pemetrexed Accord. U moet het foliumzuur gedurende
21 dagen na de laatste dosis Pemetrexed Accord blijven gebruiken. U zult tevens een injectie met
vitamine B
12
(1000 microgram) toegediend krijgen in de week vóór toediening van Pemetrexed Accord
en daarna ongeveer om de 9 weken (wat overeenkomt met 3 kuren met Pemetrexed Accord). U krijgt
vitamine B
12
en foliumzuur om de mogelijke toxische effecten van de behandeling tegen kanker te
verminderen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
68
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
U moet in de volgende gevallen onmiddellijk contact opnemen met uw arts:
Bij koorts of infectie (respectievelijk vaak of zeer vaak): als uw temperatuur 38ºC of hoger is,
bij zweten of andere tekenen van infectie (omdat u mogelijk minder witte bloedcellen hebt dan
normaal, wat zeer vaak voorkomt). De infectie (sepsis) kan ernstig zijn en overlijden tot gevolg
hebben.
Als u pijn op de borst krijgt (vaak) of een snelle hartslag hebt (niet vaak).
Als u pijn, roodheid, zwellingen of wondjes in uw mond hebt (zeer vaak)
Bij een allergische reactie: als u huiduitslag (zeer vaak)/een branderig of tintelend gevoel (vaak)
krijgt, of koorts (vaak). In zeldzame gevallen kunnen huidreacties ernstig zijn en overlijden tot
gevolg hebben. Neem contact op met uw arts als u ernstige huiduitslag, jeuk of blaren krijgt
(stevens-johnsonsyndroom of toxische epidermale necrolyse).
Als u last krijgt van vermoeidheid, een gevoel van zwakte, makkelijk buiten adem raakt of als u
er bleek uitziet (omdat u mogelijk minder hemoglobine hebt dan normaal, wat zeer vaak
voorkomt).
Als u last hebt van bloedend tandvlees, neusbloedingen of mondbloedingen of bloedingen die
niet stoppen, roodachtige of rozeachtige urine, onverwachte bloeduitstortingen (omdat u
mogelijk minder plaatjes hebt dan normaal, wat vaak voorkomt).
Als u plotselinge ademnood, hevige pijn op de borst of hoest met bloederig slijm krijgt (soms)
(dit kan een aanwijzing zijn voor een bloedprop in de bloedvaten van de longen).
Andere mogelijke bijwerkingen van Pemetrexed Accord kunnen zijn:
Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
Infectie
Faryngitis (keelpijn)
Laag aantal neutrofiele granulocyten (een type witte bloedcel)
Laag aantal witte bloedcellen
Lage hemoglobinespiegel
Pijn, roodheid, zwelling of zweren in de mond
Verminderde eetlust
Braken
Diarree
Misselijkheid
Huiduitslag
Huidschilfering
Abnormale bloedtesten die een verminderd functioneren van de nieren aantonen
Vermoeidheid
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
Bloedinfectie
Koorts met een laag aantal neutrofiele granulocyten (een type witte bloedcel)
Laag aantal bloedplaatjes
Allergische reactie
Verlies van lichaamsvloeistoffen
Smaakverandering
Schade aan de motorische zenuwen die voornamelijk in de armen en benen spierzwakte en spieratrofie
(verzwakking) kan veroorzaken
Schade aan de sensorische zenuwen die gevoelsverlies, brandende pijn en een instabiele gang kan
veroorzaken
Duizeligheid
Ontsteking of zwelling van de conjunctiva (het membraan dat de binnenkant van de oogleden en het
witte gedeelte van het oog bedekt)
69
Droge ogen
Waterige ogen
Droogheid van de conjunctiva (het membraan dat de binnenkant van de oogleden en het witte gedeelte
van het oog bedekt) en hoornvlies (het heldere vlies voor de iris en pupil)
Zwelling van de oogleden
Oogaandoening met droogheid, traanvorming, irritatie en/of pijn
Hartfalen (aandoening die het pompvermogen van uw hartspier beïnvloedt)
Onregelmatig hartritme
Problemen met de spijsvertering (indigestie)
Verstopping (constipatie)
Buikpijn
Lever: toename van chemische stoffen in het bloed die door de lever worden gemaakt
Toegenomen huidpigmentatie
Jeuk op de huid
Uitslag op het lichaam waarbij elke markering er als een schietschijf uitziet
Haaruitval
Netelroos
Stoppen van de werking van de nier
Verminderd functioneren van de nier
Koorts
Pijn
Te veel vloeistof in het lichaamsweefsel die zwelling veroorzaakt
Pijn op de borst
Ontsteking en zweervorming aan de slijmvliezen die de binnenkant van het spijsverteringskanaal
bedekken
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)
Vermindering van het aantal rode en witte bloedcellen en bloedplaatjes
Beroerte
Type beroerte waarbij een slagader naar de hersenen is geblokkeerd
Bloeding in de schedel
Angina (pijn op de borst die wordt veroorzaakt door een verminderde bloedstroom naar het hart)
Hartaanval
Vernauwing of blokkade van de slagaders van het hart
Verhoogd hartritme
Gebrekkige verdeling van bloed naar de ledematen
Blokkade in één van de longslagaders
Ontsteking en vorming van littekenweefsel aan de binnenkant van de longen met
ademhalingsproblemen
Stromen van helderrood bloed uit het poepgat
Bloeding van het maag-darmkanaal
Gescheurde darm
Ontsteking van de binnenkant van de slokdarm
Ontsteking van de binnenkant van de dikke darm, die gepaard kan gaan met een bloeding van de darm
of het poepgat (alleen waargenomen in combinatie met cisplatine)
Ontsteking, het lichaam houdt te veel vocht vast (oedeem), rode huid en erosie van het
slijmvliesoppervlak van de slokdarm die veroorzaakt wordt door bestralingstherapie
Longontsteking die door bestralingstherapie veroorzaakt wordt
Zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 1.000 gebruikers)
Vernietiging van rode bloedcellen
Anafylactische shock (ernstige allergische reactie)
Ontstekingsaandoening van de lever
Roodheid van de huid
Huiduitslag die tot ontwikkeling komt in een eerder bestraald gebied
Zeer zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers)
70
Infecties van de huid en weke delen
Syndroom van Stevens-Johnson (een soort ernstige reactie van de huid en slijmvliezen die
levensbedreigend kan zijn)
Toxische epidermale necrolyse (een soort ernstige huidreactie die levensbedreigend kan zijn)
Auto-immuunaandoening die resulteert in huiduitslag en blaarvorming op de benen, armen en buik
Ontsteking van de huid gekenmerkt door de aanwezigheid van bulten die met vloeistof gevuld zijn
Kwetsbare huid, blaren en huidbeschadigingen en vorming van littekens op de huid
Roodheid, pijn en zwelling op voornamelijk de onderste ledematen
Ontsteking van de huid en vet onder de huid (pseudocellulitis)
Ontsteking van de huid (dermatitis)
Huid die ontstoken raakt, jeukt en rood, gescheurd en ruw is
Intens jeukende plekken
Niet bekend (de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
Vorm van diabetes, primair als gevolg van nierziekte
Aandoening van de nieren waarbij tubulaire epitheelcellen die de nierbuisjes vormen, afsterven
Sommige van deze symptomen en/of aandoeningen kunnen bij u optreden. U moet uw arts zo spoedig
mogelijk op de hoogte brengen wanneer u last krijgt van één van deze bijwerkingen.
Praat met uw arts als u zich zorgen maakt over eventuele bijwerkingen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, of apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op het etiket
en het doosje na ‘EXP’. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren beneden 25°C.
Oplossing voor infusie: Het product dient onmiddellijk te worden gebruikt. Wanneer bereid volgens de
instructies, zijn chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik van infuusoplossingen met
pemetrexed aangetoond gedurende 72 uur op kamertemperatuur.
Gebruik dit geneesmiddel niet als u merkt dat er zichtbare tekenen van bederf zijn.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is pemetrexed. Eén ml concentraat bevat pemetrexed dinatrium
hemipentahydraat overeenkomend met 25 mg pemetrexed.
71
Eén injectieflacon met 4 ml concentraat bevat pemetrexeddinatrium hemipentahydraat wat
overeenkomt met 100 mg pemetrexed.
Eén injectieflacon met 20 ml concentraat bevat pemetrexeddinatrium hemipentahydraat wat
overeenkomt met 500 mg pemetrexed.
Eén injectieflacon met 34 ml concentraat bevat pemetrexeddinatrium hemipentahydraat wat
overeenkomt met 850 mg pemetrexed.
Eén injectieflacon met 40 ml concentraat bevat pemetrexeddinatrium hemipentahydraat wat
overeenkomt met 1000 mg pemetrexed.
De andere stoffen in dit middel zijn citroenzuur, L-methionine, monothioglycerol, natriumhydroxide,
geconcentreerd zoutzuur en water voor injecties (zie rubriek 2 ‘Pemetrexed Accord bevat natrium’).
Hoe ziet Pemetrexed Accord er uit en hoeveel zit er in een verpakking?
Pemetrexed Accord is een concentraat voor oplossing voor (intraveneuze) infusie in een glazen
injectieflacon. Het is een heldere, kleurloze tot bleekgele oplossing.
Elke verpakking Pemetrexed Accord bestaat uit 1 injectieflacon met 4 ml, 20 ml, 34 ml of 40 ml
concentraat.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est 6ª planta,
08039 Barcelona,
Spanje
Fabrikant:
Accord Healthcare Polska Sp.z o.o.
ul. Lutomierska 50
95-200 Pabianice
Polen
LABORATORI FUNDACIÓ DAU
C/ C, 12-14 Pol. Ind. Zona Franca
Barcelona 08040
Spanje
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu
72
<---------------------------------------------------------------------------------------------------------------
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Instructies voor gebruik, verwerking en verwijdering.
1.
Maak gebruik van aseptische techniek tijdens de verdunning van pemetrexed voor toediening
via intraveneuze infusie.
Bereken de dosis en het aantal benodigde injectieflacons Pemetrexed Accord. Elke
injectieflacon bevat een overmaat aan pemetrexed om toediening van de aangegeven
hoeveelheid te vergemakkelijken.
Het juiste volume aan pemetrexedoplossing moet worden verdund tot 100 ml met
natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie, zonder conserveermiddel, en te worden
toegediend als een intraveneuze infusie gedurende 10 minuten.
Pemetrexed-infuusoplossingen die volgens de bovenstaande instructies zijn bereid, zijn
compatibel met toedieningssets en infuuszakken van polyvinylchloride met polyolefin-voering.
Pemetrexed is onverenigbaar met verdunningsvloeistoffen die calcium bevatten, waaronder
Ringer-lactaatoplossing voor injectie en Ringer-oplossing voor injectie.
Parenterale geneesmiddelen dienen vóór toediening visueel te worden geïnspecteerd op deeltjes
en verkleuring. Als deeltjes worden waargenomen, mag het niet worden toegediend.
Pemetrexedoplossingen zijn alleen bestemd voor eenmalig gebruik. Eventueel ongebruikt
product of afvalmateriaal dient te worden afgevoerd volgens de plaatselijke voorschriften.
2.
3.
4.
5.
6.
Opslag
De chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik van de oplossingen voor infusie van pemetrexed
zijn aangetoond gedurende 72 uur bij 20 tot 25°C.
Vanuit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt. Indien het niet
onmiddellijk wordt gebruikt, is de gebruiker verantwoordelijk voor de houdbaarheid en de toestand
waarin het wordt toegediend. Normaal gesproken is de houdbaarheid maximaal 24 uur bij 2-8 °C,
tenzij verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en goedgekeurde aseptische
omstandigheden.
Voorzorgen voor bereiding en toediening
Evenals bij andere potentieel toxische middelen tegen kanker, dient voorzichtigheid te worden
betracht bij de verwerking en bereiding van pemetrexed-infuusoplossingen. Het gebruik van
handschoenen wordt aangeraden. Als een pemetrexedoplossing in contact komt met de huid, moet de
huid onmiddellijk en grondig met zeep en water worden gewassen. Als pemetrexedoplossingen in
contact komen met de slijmvliezen, moet met veel water worden gespoeld. Pemetrexed is geen
blaartrekkend middel. Er is geen specifiek antidotum tegen extravasatie van pemetrexed. Er zijn een
paar gevallen gemeld van pemetrexedextravasatie, die door de onderzoeker niet als ernstig werden
beoordeeld. Extravasatie dient te worden behandeld volgens de standaardpraktijk ter plekke, zoals bij
andere niet-blaartrekkende middelen.
73
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Pemetrexed Accord 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Pemetrexed Accord 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Pemetrexed Accord 1000 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
pemetrexed
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet
in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Wat is Pemetrexed Accord en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u dit middel?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Pemetrexed Accord en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Pemetrexed Accord is een geneesmiddel dat wordt gebruikt bij de behandeling van kanker.
Pemetrexed Accord is een medicijn dat aan patiënten die nog niet eerder chemotherapie hebben gehad
wordt gegeven in combinatie met cisplatine, een ander medicijn tegen kanker, als behandeling voor
kwaadaardig mesothelioom van het borstvlies.
Pemetrexed Accord wordt ook in combinatie met cisplatine gegeven bij de eerste behandeling
van patiënten met een gevorderd stadium van longkanker.
Als u longkanker in een vergevorderd stadium heeft, kan Pemetrexed Accord aan u worden
voorgeschreven wanneer uw ziekte gereageerd heeft op behandeling of wanneer de ziekte
grotendeels onveranderd blijft na een eerste chemotherapie.
Pemetrexed Accord is tevens een behandeling voor patiënten met gevorderd stadium van longkanker,
bij wie de ziekte zich verder ontwikkeld heeft nadat een andere eerste chemotherapie is gebruikt.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor één van de stoffen die in dit geneesmiddel zitten. Deze stoffen kunt u
vinden in rubriek 6.
-
U geeft borstvoeding. U moet de borstvoeding gedurende behandeling met Pemetrexed Accord
stopzetten.
-
U heeft onlangs een vaccin tegen gele koorts gekregen, of u staat op het punt deze te krijgen.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
74
Neem contact op met uw arts, ziekenhuisapotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt.
Als u nierproblemen hebt of hebt gehad, dient u met uw arts of ziekenhuisapotheker te praten,
aangezien bij u dan mogelijk geen Pemetrexed Accord mag worden toegediend.
Vóór elke infusie zullen bloedmonsters bij u worden genomen om te beoordelen of uw nier- en
leverfunctie voldoende zijn en om te controleren of u genoeg bloedcellen heeft om Pemetrexed Accord
toegediend te krijgen. Afhankelijk van uw algemene toestand en als uw bloedceltellingen te laag zijn
kan uw arts besluiten de dosis te wijzigen of uw behandeling uit te stellen. Als u tevens cisplatine
krijgt toegediend, zal uw arts ervoor zorgen dat u goed gehydrateerd wordt en de juiste behandeling
ontvangt vóór en na toediening van cisplatine om overgeven te voorkomen.
Als u bent bestraald of bestraald gaat worden, dient u dit aan uw arts te vertellen, omdat er een vroege
of late reactie met Pemetrexed Accord kan zijn.
Als u onlangs bent gevaccineerd dient u dit aan uw arts te vertellen omdat dit mogelijk negatieve
effecten met Pemetrexed Accord kan geven.
Vertel het uw arts als u een hartziekte heeft of heeft gehad.
Als u een vochtophoping rond uw long heeft, kan uw arts besluiten de vloeistof te verwijderen voordat
u Pemetrexed Accord krijgt toegediend.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Dit geneesmiddel mag niet worden gegeven aan kinderen en jongeren tot 18 jaar aangezien er geen
ervaring is met dit geneesmiddel bij kinderen en jongeren tot 18 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Breng uw arts op de hoogte als u een geneesmiddel gebruikt tegen pijn of ontsteking (zwelling), zoals
zogenoemde ‘niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen’ (NSAID’s), inclusief geneesmiddelen die
zijn gekocht zonder doktersrecept (zoals ibuprofen). Er zijn vele soorten NSAID’s met verschillende
werkingsduur. Op basis van de geplande datum van uw infusie met Pemetrexed Accord en/of de status
van uw nierfunctie, moet uw arts u adviseren over welke geneesmiddelen u kunt gebruiken en wanneer
u deze kunt gebruiken. Vraag bij twijfel uw arts of apotheker of één van uw geneesmiddelen een
NSAID is.
Gebruikt u naast Pemetrexed Accord nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan
of bestaat de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel
dat dan aan uw arts of ziekenhuisapotheker. Dat geldt ook voor geneesmiddelen waarvoor u geen
voorschrift voor nodig heeft.
Zwangerschap
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit geneesmiddel gebruikt. Het
gebruik van Pemetrexed Accord dient tijdens de zwangerschap te worden vermeden. Uw arts zal met u
praten over het potentiële risico van het gebruik van Pemetrexed Accord tijdens de zwangerschap.
Vrouwen moeten gebruikmaken van effectieve anticonceptie tijdens de behandeling met Pemetrexed
Accord en gedurende 6 maanden na de laatste dosering.
Borstvoeding
Als u borstvoeding geeft, dient u dit aan uw arts te vertellen.
Borstvoeding moet worden stopgezet tijdens behandeling met Pemetrexed Accord.
Vruchtbaarheid
Mannen wordt geadviseerd geen kind te verwekken tot en met 3 maanden na behandeling met
Pemetrexed Accord. Gedurende de behandeling en tot 3 maanden na behandeling moet dus een
effectieve anticonceptiemethode worden toegepast. Vraag uw arts of apotheker om advies als u
75
gedurende de behandeling of in de 3 maanden na behandeling een kind wil verwekken. Pemetrexed
Accord kan bij u de mogelijkheid om kinderen te krijgen beïnvloeden. Vraag uw arts om advies over
spermaopslag voordat u met uw behandeling begint.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
Pemetrexed Accord kan ervoor zorgen dat u zich vermoeid voelt. Wees voorzichtig met het besturen
van een auto of het bedienen van machines.
Pemetrexed Accord bevat natrium
Pemetrexed Accord 100 mg bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per injectieflacon, dat wil
zeggen dat dit middel in wezen 'natriumvrij' is.
Pemetrexed Accord 500 mg bevat 54 mg natrium (een belangrijk bestanddeel van
keukenzout/tafelzout) per injectieflacon. Dit komt overeen met 2,7% van de aanbevolen maximale
dagelijkse hoeveelheid natrium in de voeding voor een volwassene.
Pemetrexed Accord 1000 mg bevat 108 mg natrium (een belangrijk bestanddeel van
keukenzout/tafelzout) per injectieflacon. Dit komt overeen met 5,4% van de aanbevolen maximale
dagelijkse hoeveelheid natrium in de voeding voor een volwassene.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
De aanbevolen dosis Pemetrexed Accord is 500 milligram voor iedere vierkante meter van het
oppervlakte van uw lichaam. Uw lengte en gewicht worden gemeten om de oppervlakte van uw
lichaam te berekenen. Uw arts zal deze lichaamsoppervlakte gebruiken om de juiste dosis voor u te
berekenen. Afhankelijk van uw bloedceltellingen en uw algemene toestand kan deze dosis worden
aangepast of kan de behandeling worden uitgesteld. Een ziekenhuisapotheker, verpleegster of arts zal
het Pemetrexed Accord-poeder gemengd hebben met natriumchloride 9 mg/ml (0.9%) oplossing voor
injectie voordat dit aan u wordt toegediend.
U zult Pemetrexed Accord altijd toegediend krijgen via infusie in één van uw aders. De infusie zal
ongeveer 10 minuten duren.
De toediening van Pemetrexed Accord in combinatie met cisplatine:
De arts of ziekenhuisapotheker zal op basis van uw lengte en gewicht de dosis bepalen die u nodig
heeft. Cisplatine wordt ook toegediend via infusie in één van uw aders en wordt ongeveer 30 minuten
na beëindiging van de infusie van Pemetrexed Accord toegediend. De infusie van cisplatine zal
ongeveer 2 uur duren.
Doorgaans krijgt u om de 3 weken een infuus.
Aanvullende medicatie:
Corticosteroïden: uw arts zal u steroïdtabletten voorschrijven (overeenkomend met 4 milligram
dexamethason tweemaal daags), die u zult moeten innemen op de dag vóór, op de dag van en de dag
na behandeling met Pemetrexed Accord. U krijgt dit geneesmiddel om de frequentie en ernst van
huidreacties te verminderen die mogelijk gedurende uw behandeling tegen kanker bij u kunnen
optreden.
Vitaminesupplementen: uw arts zal u foliumzuur (vitamine) of een multivitaminepreparaat met
foliumzuur (350 tot 1000 microgram) voorschrijven dat u eenmaal daags via de mond moet innemen,
tijdens uw behandeling met Pemetrexed Accord. U moet ten minste 5 doses innemen gedurende de
zeven dagen voorafgaand aan de eerste dosis Pemetrexed Accord. U moet het foliumzuur gedurende
21 dagen na de laatste dosis Pemetrexed Accord blijven gebruiken. U zult tevens een injectie met
vitamine B
12
(1000 microgram) toegediend krijgen in de week vóór toediening van Pemetrexed Accord
en daarna ongeveer om de 9 weken (wat overeenkomt met 3 kuren met Pemetrexed Accord). U krijgt
76
vitamine B
12
en foliumzuur om de mogelijke toxische effecten van de behandeling tegen kanker te
verminderen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
U moet in de volgende gevallen onmiddellijk contact opnemen met uw arts:
Bij koorts of infectie (respectievelijk vaak of zeer vaak): als uw temperatuur 38ºC of hoger is,
bij zweten of andere tekenen van infectie (omdat u mogelijk minder witte bloedcellen hebt dan
normaal, wat zeer vaak voorkomt). De infectie (sepsis) kan ernstig zijn en overlijden tot gevolg
hebben.
Als u pijn op de borst krijgt (vaak) of een snelle hartslag hebt (niet vaak).
Als u pijn, roodheid, zwellingen of wondjes in uw mond hebt (zeer vaak)
Bij een allergische reactie: als u huiduitslag (zeer vaak)/een branderig of tintelend gevoel (vaak)
krijgt, of koorts (vaak). In zeldzame gevallen kunnen huidreacties ernstig zijn en overlijden tot
gevolg hebben. Neem contact op met uw arts als u ernstige huiduitslag, jeuk of blaren krijgt
(stevens-johnsonsyndroom of toxische epidermale necrolyse).
Als u last krijgt van vermoeidheid, een gevoel van zwakte, makkelijk buiten adem raakt of als u
er bleek uitziet (omdat u mogelijk minder hemoglobine hebt dan normaal, wat zeer vaak
voorkomt).
Als u last hebt van bloedend tandvlees, neusbloedingen of mondbloedingen of bloedingen die
niet stoppen, roodachtige of rozeachtige urine, onverwachte bloeduitstortingen (omdat u
mogelijk minder plaatjes hebt dan normaal, wat vaak voorkomt).
Als u plotselinge ademnood, hevige pijn op de borst of hoest met bloederig slijm krijgt (soms)
(dit kan een aanwijzing zijn voor een bloedprop in de bloedvaten van de longen).
Andere mogelijke bijwerkingen van Pemetrexed Accord kunnen zijn:
Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
Infectie
Faryngitis (keelpijn)
Laag aantal neutrofiele granulocyten (een type witte bloedcel)
Laag aantal witte bloedcellen
Lage hemoglobinespiegel
Pijn, roodheid, zwelling of zweren in de mond
Verminderde eetlust
Braken
Diarree
Misselijkheid
Huiduitslag
Huidschilfering
Abnormale bloedtesten die een verminderd functioneren van de nieren aantonen
Vermoeidheid
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
Bloedinfectie
Koorts met een laag aantal neutrofiele granulocyten (een type witte bloedcel)
Laag aantal bloedplaatjes
Allergische reactie
Verlies van lichaamsvloeistoffen
Smaakverandering
77
Schade aan de motorische zenuwen die voornamelijk in de armen en benen spierzwakte en spieratrofie
(verzwakking) kan veroorzaken
Schade aan de sensorische zenuwen die gevoelsverlies, brandende pijn en een instabiele gang kan
veroorzaken
Duizeligheid
Ontsteking of zwelling van de conjunctiva (het membraan dat de binnenkant van de oogleden en het
witte gedeelte van het oog bedekt)
Droge ogen
Waterige ogen
Droogheid van de conjunctiva (het membraan dat de binnenkant van de oogleden en het witte gedeelte
van het oog bedekt) en hoornvlies (het heldere vlies voor de iris en pupil)
Zwelling van de oogleden
Oogaandoening met droogheid, traanvorming, irritatie en/of pijn
Hartfalen (aandoening die het pompvermogen van uw hartspier beïnvloedt)
Onregelmatig hartritme
Problemen met de spijsvertering (indigestie)
Verstopping (constipatie)
Buikpijn
Lever: toename van chemische stoffen in het bloed die door de lever worden gemaakt
Toegenomen huidpigmentatie
Jeuk op de huid
Uitslag op het lichaam waarbij elke markering er als een schietschijf uitziet
Haaruitval
Netelroos
Stoppen van de werking van de nier
Verminderd functioneren van de nier
Koorts
Pijn
Te veel vloeistof in het lichaamsweefsel die zwelling veroorzaakt
Pijn op de borst
Ontsteking en zweervorming aan de slijmvliezen die de binnenkant van het spijsverteringskanaal
bedekken
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)
Vermindering van het aantal rode en witte bloedcellen en bloedplaatjes
Beroerte
Type beroerte waarbij een slagader naar de hersenen is geblokkeerd
Bloeding in de schedel
Angina (pijn op de borst die wordt veroorzaakt door een verminderde bloedstroom naar het hart)
Hartaanval
Vernauwing of blokkade van de slagaders van het hart
Verhoogd hartritme
Gebrekkige verdeling van bloed naar de ledematen
Blokkade in één van de longslagaders
Ontsteking en vorming van littekenweefsel aan de binnenkant van de longen met
ademhalingsproblemen
Stromen van helderrood bloed uit het poepgat
Bloeding van het maag-darmkanaal
Gescheurde darm
Ontsteking van de binnenkant van de slokdarm
Ontsteking van de binnenkant van de dikke darm, die gepaard kan gaan met een bloeding van de darm
of het poepgat (alleen waargenomen in combinatie met cisplatine)
Ontsteking, het lichaam houdt te veel vocht vast (oedeem), rode huid en erosie van het
slijmvliesoppervlak van de slokdarm die veroorzaakt wordt door bestralingstherapie
Longontsteking die door bestralingstherapie veroorzaakt wordt
Zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 1.000 gebruikers)
78
Vernietiging van rode bloedcellen
Anafylactische shock (ernstige allergische reactie)
Ontstekingsaandoening van de lever
Roodheid van de huid
Huiduitslag die tot ontwikkeling komt in een eerder bestraald gebied
Zeer zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers)
Infecties van de huid en weke delen
Syndroom van Stevens-Johnson (een soort ernstige reactie van de huid en slijmvliezen die
levensbedreigend kan zijn)
Toxische epidermale necrolyse (een soort ernstige huidreactie die levensbedreigend kan zijn)
Auto-immuunaandoening die resulteert in huiduitslag en blaarvorming op de benen, armen en buik
Ontsteking van de huid gekenmerkt door de aanwezigheid van bulten die met vloeistof gevuld zijn
Kwetsbare huid, blaren en huidbeschadigingen en vorming van littekens op de huid
Roodheid, pijn en zwelling op voornamelijk de onderste ledematen
Ontsteking van de huid en vet onder de huid (pseudocellulitis)
Ontsteking van de huid (dermatitis)
Huid die ontstoken raakt, jeukt en rood, gescheurd en ruw is
Intens jeukende plekken
Niet bekend (de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
Vorm van diabetes, primair als gevolg van nierziekte
Aandoening van de nieren waarbij tubulaire epitheelcellen die de nierbuisjes vormen, afsterven
Al deze symptomen en/of aandoeningen kunnen bij u optreden. U moet uw arts zo spoedig mogelijk
op de hoogte brengen wanneer u last krijgt van één van deze bijwerkingen.
Praat met uw arts als u zich zorgen maakt over eventuele bijwerkingen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, of apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op het etiket
en het doosje na ‘EXP’. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Gereconstitueerde oplossingen en infuusoplossingen: Het product dient onmiddellijk te worden
gebruikt. Wanneer bereid volgens de instructies, zijn chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik
van gereconstitueerde oplossingen en infuusoplossingen met pemetrexed aangetoond gedurende
24 uur in de koelkast (2°C tot 8°C).
Gebruik dit geneesmiddel niet als u merkt dat er zichtbare tekenen van bederf zijn.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
79
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is pemetrexed.
Pemetrexed Accord 100 mg: Eén injectieflacon met poeder bevat 100 milligram pemetrexed (in de
vorm van pemetrexeddinatrium hemipentahydraat).
Pemetrexed Accord 500 mg: Eén injectieflacon met poeder bevat 500 milligram pemetrexed (in de
vorm van pemetrexeddinatrium hemipentahydraat).
Pemetrexed Accord 1000 mg: Eén injectieflacon met poeder bevat 1000 milligram pemetrexed (in de
vorm van pemetrexeddinatrium hemipentahydraat).
Na reconstitutie bevat de oplossing 25 mg/ml pemetrexed. Verdere verdunning door een zorgverlener
is noodzakelijk vóór toediening.
De andere stoffen in dit middel zijn mannitol, zoutzuur en natriumhydroxide (zie rubriek 2
‘Pemetrexed Accord bevat natrium’).
Hoe ziet Pemetrexed Accord er uit en hoeveel zit er in een verpakking?
Pemetrexed Accord is een poeder voor concentraat voor oplossing voor (intraveneuze) infusie in een
glazen injectieflacon. Het is een wit ofwel lichtgeel of groengeel gevriesdroogd poeder.
Elke verpakking Pemetrexed Accord bestaat uit 1 injectieflacon Pemetrexed Accord.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est 6ª planta,
08039 Barcelona,
Spanje
Fabrikant:
Wessling Hungary Kft.
Fòti ùt 56., Boedapest, 1047,
Hongarije
Accord Healthcare Polska Sp.z o.o.,
ul. Lutomierska 50,95-200 Pabianice, Polen
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu
80
<---------------------------------------------------------------------------------------------------------------
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Instructies voor gebruik, verwerking en verwijdering.
1.
Maak gebruik van aseptische techniek tijdens de reconstitutie en verdere verdunning van
pemetrexed voor toediening via intraveneuze infusie.
Bereken de dosis en het aantal benodigde injectieflacons Pemetrexed Accord. Elke
injectieflacon bevat een overmaat aan pemetrexed om toediening van de aangegeven
hoeveelheid te vergemakkelijken.
Pemetrexed Accord 100 mg:
Reconstitueer elk injectieflacon van 100 mg met 4,2 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%)
oplossing voor injectie, zonder conserveringsmiddel. Dit levert een oplossing op die 25 mg/ml
pemetrexed bevat.
Pemetrexed Accord 500 mg
Reconstitueer elk injectieflacon van 500 mg met 20 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%)
oplossing voor injectie, zonder conserveringsmiddel. Dit levert een oplossing op die 25 mg/ml
pemetrexed bevat.
Pemetrexed Accord 1000 mg
Reconstitueer elk injectieflacon van 1000 mg met 40 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%)
oplossing voor injectie, zonder conserveringsmiddel. Dit levert een oplossing op die 25 mg/ml
pemetrexed bevat.
Schud elke injectieflacon voorzichtig totdat het poeder volledig is opgelost. De verkregen
oplossing is helder en varieert in kleur van kleurloos tot geel of groengeel (zonder dat dit de
productkwaliteit negatief beïnvloedt). De pH van de gereconstitueerde oplossing is tussen 6,6 en
7,8.
Verdere verdunning is noodzakelijk.
4.
Het juiste volume aan gereconstitueerde pemetrexedoplossing moet verder worden verdund tot
100 ml met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie, zonder conserveermiddel,
en te worden toegediend als een intraveneuze infusie gedurende 10 minuten.
Pemetrexed-infuusoplossingen die volgens de bovenstaande instructies zijn bereid, zijn
compatibel met toedieningssets en infuuszakken van polyvinylchloride met polyolefin-voering.
Pemetrexed is onverenigbaar met verdunningsvloeistoffen die calcium bevatten, waaronder
Ringer-lactaatoplossing voor injectie en Ringer-oplossing voor injectie.
Parenterale geneesmiddelen dienen vóór toediening visueel te worden geïnspecteerd op deeltjes
en verkleuring. Als deeltjes worden waargenomen, mag het niet worden toegediend.
Pemetrexedoplossingen zijn alleen bestemd voor eenmalig gebruik. Eventueel ongebruikt
product of afvalmateriaal dient te worden afgevoerd volgens de plaatselijke voorschriften.
2.
3.
5.
6.
7.
Opslag
De chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik van de gereconstitueerde oplossingen en
oplossingen voor infusie van pemetrexed zijn aangetoond gedurende 24 uur bij 25°C.
Vanuit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt. Indien het niet
onmiddellijk wordt gebruikt, is de gebruiker verantwoordelijk voor de houdbaarheid en de toestand
81
waarin het wordt toegediend. Normaal gesproken is de houdbaarheid maximaal 24 uur bij 2-8 °C,
tenzij reconstitutie/verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en goedgekeurde aseptische
omstandigheden.
Voorzorgen voor bereiding en toediening
Evenals bij andere potentieel toxische middelen tegen kanker, dient voorzichtigheid te worden
betracht bij de verwerking en bereiding van pemetrexed-infuusoplossingen. Het gebruik van
handschoenen wordt aangeraden. Als een pemetrexedoplossing in contact komt met de huid, moet de
huid onmiddellijk en grondig met zeep en water worden gewassen. Als pemetrexedoplossingen in
contact komen met de slijmvliezen, moet met veel water worden gespoeld. Pemetrexed is geen
blaartrekkend middel. Er is geen specifiek antidotum tegen extravasatie van pemetrexed. Er zijn een
paar gevallen gemeld van pemetrexedextravasatie, die door de onderzoeker niet als ernstig werden
beoordeeld. Extravasatie dient te worden behandeld volgens de standaardpraktijk ter plekke, zoals bij
andere niet-blaartrekkende middelen.
82
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pemetrexed Accord 25 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén ml concentraat bevat pemetrexed dinatrium hemipentahydraat overeenkomend met 25 mg
pemetrexed.
Eén injectieflacon met 4 ml concentraat bevat pemetrexed dinatrium hemipentahydraat
overeenkomend met 100 mg pemetrexed.
Eén injectieflacon met 20 ml concentraat bevat pemetrexed dinatrium hemipentahydraat
overeenkomend met 500 mg pemetrexed.
Eén injectieflacon met 34 ml concentraat bevat pemetrexed dinatrium hemipentahydraat
overeenkomend met 850 mg pemetrexed.
Eén injectieflacon met 40 ml concentraat bevat pemetrexed dinatrium hemipentahydraat
overeenkomend met 1000 mg pemetrexed.
Hulpstof(fen) met bekend effect
Elke ml oplossing bevat 8,4 mg (0,4 mmol) natrium.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat voor oplossing voor infusie (steriel concentraat).
Een heldere, kleurloze tot bleekgele oplossing.
pH ligt tussen 7,0 8,5.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Maligne mesothelioom van de pleura
Pemetrexed Accord is in combinatie met cisplatine aangewezen voor de behandeling van
chemotherapie-naïeve patiënten met inoperabel maligne mesothelioom van de pleura.
Niet-kleincellig longcarcinoom
Pemetrexed Accord in combinatie met cisplatine is aangewezen als eerstelijnsbehandeling van
patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom, anders dan
overwegend plaveiselcelhistologie (zie rubriek 5.1).
Pemetrexed Accord is geïndiceerd als monotherapie voor de onderhoudsbehandeling van lokaal
gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom anders dan overwegend
plaveiselcelhistologie bij patiënten bij wie de ziekte onmiddellijk na op platina gebaseerde
chemotherapie geen progressie heeft vertoond (zie rubriek 5.1).
met lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom, anders dan overwegend
plaveiselcelhistologie (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
Pemetrexed Accord mag alleen worden toegediend onder toezicht van een arts die gekwalificeerd is in
het gebruik van chemotherapie tegen kanker.
Pemetrexed Accord in combinatie met cisplatine
De aanbevolen dosis Pemetrexed Accord bedraagt 500 mg/m2 lichaamsoppervlak, toegediend als een
intraveneuze infusie gedurende 10 minuten op de eerste dag van elke 21-daagse cyclus. De aanbevolen
dosis cisplatine is 75 mg/m2 lichaamsoppervlak, toegediend als een intraveneuze infusie gedurende
twee uur. Cisplatine wordt ongeveer 30 minuten na voltooiing van de infusie met pemetrexed, op de
eerste dag van elke 21-daagse cyclus toegediend. Patiënten moeten vóór en/of na toediening van
cisplatine adequaat worden behandeld met anti-emetica en geschikte hydratie krijgen. (zie tevens de
Samenvatting van de Productkenmerken van cisplatine voor specifiek doseringsadvies).
Pemetrexed Accord als enkelvoudig agens
Bij patiënten behandeld voor niet-kleincellig longcarcinoom na chemotherapie, bedraagt de
aanbevolen dosis Pemetrexed Accord 500 mg/m2, toegediend als een intraveneuze infusie gedurende
10 minuten op de eerste dag van elke 21-daagse cyclus.
Regime van voorafgaande medicatie
Om de incidentie en ernst van huidreacties te verminderen, dient een corticosteroïd te worden gegeven
op de dag vóór, op de dag van en op de dag na toediening van pemetrexed. Het corticosteroïd dient
equivalent te zijn aan 4 mg dexamethason tweemaal daags oraal toegediend (zie rubriek 4.4).
Om de toxiciteit te verminderen moeten patiënten die worden behandeld met pemetrexed tevens
vitaminesupplementen krijgen (zie rubriek 4.4). Patiënten moeten dagelijks oraal foliumzuur of een
multivitaminepreparaat met foliumzuur (350 tot 1000 microgram) innemen. Gedurende de zeven
dagen voorafgaand aan de eerste dosis pemetrexed moeten ten minste vijf doses foliumzuur worden
ingenomen en de inname ervan moet gedurende de gehele behandelingsperiode en gedurende
21 dagen na de laatste dosis pemetrexed worden voortgezet. Patiënten moeten tevens een
intramusculaire injectie vitamine B12 (1000 microgram) krijgen toegediend in de week voorafgaand
aan de eerste dosis pemetrexed en daarna eenmaal per drie cycli. Daaropvolgende
vitamine-B12-injecties kunnen op dezelfde dag als pemetrexed worden toegediend.
Monitoring
Patiënten die pemetrexed krijgen toegediend, dienen vóór elke dosis te worden gecontroleerd met een
complete bloedtelling, inclusief een differentiële witte bloedceltelling (WBT) en plaatjestelling.
Voorafgaand aan elke toediening van chemotherapie moet de bloedsamenstelling worden onderzocht
om de nier- en leverfunctie te beoordelen. Vóór het begin van elke chemotherapiecyclus moeten
patiënten de volgende waarden hebben: de absolute neutrofielconcentratie (ANC) dient
1500 cellen/mm3 en de plaatjesconcentratie dient 100.000 cellen/mm3 te zijn.
De creatinineklaring dient 45 ml/min te zijn.
Totaal bilirubine dient 1,5 keer de bovengrens van normaal te zijn. Alkalische fosfatase (AF),
aspartaataminotransferase (ASAT of SGOT) en alanineaminotransferase (ALAT of SGPT) dienen
3 keer de bovengrens van normaal te zijn. Alkalische fosfatase, ASAT en ALAT 5 keer de
bovengrens van normaal is aanvaardbaar als de lever bij de tumor betrokken is.
Dosisaanpassingen aan het begin van een volgende cyclus dienen te zijn gebaseerd op de laagste
hematologische waarden of de maximale niet-hematologische toxiciteit van de voorgaande
behandelingscyclus. De behandeling kan worden uitgesteld om patiënten voldoende hersteltijd te
geven. Na herstel dienen patiënten opnieuw te worden behandeld aan de hand van de richtlijnen uit
tabel 1, 2 en 3, die gelden voor Pemetrexed Accord als enkelvoudig agens of in combinatie met
cisplatine.
Tabel 1 Dosisaanpassingstabel voor Pemetrexed Accord (als enkelvoudig agens of in
combinatie) en cisplatine Hematologische toxiciteit
Laagste ANC < 500 /mm3 en laagste
75% van vorige dosis (zowel Pemetrexed
plaatjesconcentratie 50.000 /mm3
Accord als cisplatine)
Laagste plaatjesconcentratie < 50.000 /mm3
75% van vorige dosis (zowel Pemetrexed
ongeacht laagste ANC
Accord als cisplatine)
Laagste plaatjesconcentratie <50.000 /mm3 met 50% van vorige dosis (zowel Pemetrexed
bloedinga, ongeacht laagste ANC
Accord als cisplatine)
a Deze criteria voldoen aan de National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0;
NCI 1998) definitie van CTC klasse 2 bloeding.
Als zich bij patiënten niet-hematologische toxiciteiten klasse 3 ontwikkelen (met uitzondering van
neurotoxiciteit), dient toediening van Pemetrexed Accord te worden stopgezet totdat de waarde
minder is dan of gelijk is aan de waarde die de patiënt vóór de behandeling had. De behandeling
dient te worden hervat volgens de richtlijnen in tabel 2.
Tabel 2 Dosisaanpassingstabel voor Pemetrexed Accord (als enkelvoudig agens of in
combinatie) en cisplatine Niet-hematologische toxiciteit a, b
dosis Pemetrexed
dosis cisplatine (mg/m2)
Accord (mg/m2)
Elke toxiciteit klasse 3 of 4 met
75% van vorige dosis
75% van vorige dosis
uitzondering van mucositis
Elke diarree die ziekenhuisopname
75% van vorige dosis
75% van vorige dosis
nodig maakt (onafhankelijk van
klasse) of diarree klasse 3 of 4.
Mucositis klasse 3 of 4
50% van vorige dosis
100% van vorige dosis
a National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC; v2.0; NCI 1998).
b Met uitzondering van neurotoxiciteit
In het geval van neurotoxiciteit is de aanbevolen dosisaanpassing voor Pemetrexed Accord en
cisplatine aangegeven in tabel 3. Patiënten dienen met de behandeling te stoppen als neurotoxiciteit
klasse 3 of 4 wordt waargenomen.
Tabel 3 Dosisaanpassing voor Pemetrexed Accord (als enkelvoudig agens of in
combinatie) en cisplatine Neurotoxiciteit
CTCa-klasse
dosis Pemetrexed Accord
dosis cisplatine (mg/m2)
(mg/m2)
0-1
100% van vorige dosis
100% van vorige dosis
2
100% van vorige dosis
50% van vorige dosis
a* National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998)
De behandeling met Pemetrexed Accord dient te worden stopgezet als een patiënt hematologische of
niet-hematologische toxiciteit klasse 3 of 4 ondervindt na 2 dosisreducties of onmiddellijk als
neurotoxiciteit klasse 3 of 4 wordt waargenomen.
Ouderen:
In trials vs. onderzoeken zijn geen aanwijzingen gevonden dat patiënten van 65 jaar of ouder een
verhoogd risico lopen van bijwerkingen vergeleken met patiënten van jonger dan 65 jaar. Er zijn geen
andere dosisreducties noodzakelijk dan de reducties die voor alle patiënten worden aanbevolen.
Pediatrische patiënten
Er geen relevante toepassing van Pemetrexed Accord bij pediatrische patiënten voor de indicatie
maligne mesothelioom van de pleura en niet-kleincellig longcarcinoom.
Patiënten met nierinsufficiëntie (standaard cockcroft en gault-formule of glomerulaire filtratiesnelheid
gemeten met Tc99m-DPTA-serumklaringsmethode).
Pemetrexed wordt voornamelijk onveranderd via de nieren uitgescheiden. Bij klinische onderzoeken
hadden patiënten met een creatinineklaring van 45 ml/min geen andere dosisaanpassingen nodig dan
de aanpassingen die voor alle patiënten worden aanbevolen. Er zijn onvoldoende gegevens over het
gebruik van pemetrexed bij patiënten met een creatinineklaring lager dan 45 ml/min; derhalve wordt
het gebruik van pemetrexed niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Patiënten met leverinsufficiëntie
Er zijn geen relaties tussen ASAT (SGOT), ALAT (SGPT) of totaal bilirubine en de farmacokinetiek
van pemetrexed vastgesteld. Er is echter geen specifiek onderzoek gedaan naar patiënten met
leverinsufficiëntie zoals bilirubine > 1,5 keer de bovengrens van normaal en/of aminotransferase
> 3,0 keer de bovengrens van normaal (levermetastasen afwezig) of > 5,0 keer de bovengrens van
normaal (levermetastasen aanwezig).
Wijze van toediening
Pemetrexed Accord is voor intraveneus gebruik. Het dient te worden toegediend als een intraveneuze
infusie gedurende 10 minuten op de eerste dag van iedere cyclus van 21 dagen.
Voor te nemen voorzorgen voorafgaand aan gebruik of toediening van Pemetrexed Accord, zie
rubriek 6.6.
Voor instructies over verdunning van Pemetrexed Accord voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Borstvoeding (zie rubriek 4.6).
Gelijktijdige vaccinatie voor gele koorts (zie rubriek 4.5).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Pemetrexed kan de beenmergfunctie onderdrukken wat zich uit in neutropenie, trombocytopenie en
anemie (of pancytopenie) (zie rubriek 4.8). Myelosuppressie is meestal de dosisbeperkende toxiciteit.
Patiënten dienen tijdens de behandeling te worden gecontroleerd op myelosuppressie en pemetrexed
mag pas worden toegediend aan patiënten als de absolute neutrofielconcentratie (ANC) naar
1500 cellen/mm3 en de plaatjesconcentratie naar 100.000 cellen/mm3 is teruggekeerd.
Dosisreducties voor volgende cycli zijn gebaseerd op laagste ANC, laagste plaatjesconcentratie en
maximale niet-hematologische toxiciteit waargenomen tijdens de vorige cyclus (zie rubriek 4.2).
Er werd minder toxiciteit en een reductie in hematologische en niet-hematologische toxiciteiten klasse
3 en 4, zoals neutropenie, met koorts gepaard gaande neutropenie en infectie met neutropenie klasse 3
alle patiënten die worden behandeld met pemetrexed worden geïnstrueerd als profylactische maatregel
foliumzuur en vitamine B12 te gebruiken om behandelingsgerelateerde toxiciteit (zie rubriek 4.2) te
verminderen.
Bij patiënten die niet met een corticosteroïd waren voorbehandeld zijn huidreacties gemeld.
Voorbehandeling met dexamethason (of equivalent) kan de incidentie en ernst van huidreacties
verminderen (zie rubriek 4.2).
Er is een onvoldoende groot aantal patiënten onderzocht met een creatinineklaring van minder dan
45 ml/min. Om deze reden wordt het gebruik van pemetrexed bij patiënten met een creatinineklaring
van < 45 ml/min niet aangeraden (zie rubriek 4.2).
Patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 45 tot 79 ml/min) dienen af te zien
van het gebruik van niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's), zoals ibuprofen, en
acetylsalicylzuur (> 1,3 g per dag) gedurende 2 dagen vóór, op de dag van en 2 dagen na toediening
van pemetrexed (zie rubriek 4.5).
Bij patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie die in aanmerking komen voor therapie met
pemetrexed dient het gebruik van NSAID's met een lange eliminatiehalfwaardetijd onderbroken te
worden gedurende tenminste 5 dagen vóór, op de dag van en tenminste 2 dagen na toediening van
pemetrexed (zie rubriek 4.5).
Ernstige nier-voorvallen, inclusief acuut nier falen, zijn gerapporteerd bij alleen pemetrexed of in
verband met andere chemotherapeutische middelen. Veel van deze patiënten waarbij dit optrad,
hadden een onderliggende risicofactor voor de ontwikkeling van nier gebeurtenissen inclusief
dehydratie of een vroeger bestaan van hypertensie of diabetes. Na het in de handel brengen van het
middel werden bij gebruik van pemetrexed alleen of in combinatie met andere chemotherapeutische
middelen ook nefrogene diabetes insipidus en tubulaire niernecrose gemeld. De meeste van deze
gevallen verdwenen na stopzetting van de behandeling met pemetrexed. Patiënten moeten regelmatig
gecontroleerd worden op acute tubulaire necrose, een verminderde nierfunctie en tekenen en
symptomen van nefrogene diabetes insipidus (bijvoorbeeld hypernatriëmie).
Het effect van vocht in de derde ruimte, zoals pleura-effusie of ascites, op pemetrexed is niet volledig
gedefinieerd. Een fase 2 studie met pemetrexed bij 31 patiënten met solide tumoren en stabiel vocht in
de derde ruimte vertoonde, vergeleken met patiënten zonder vochtophopingen in de derde ruimte, geen
verschil in genormaliseerde plasmaconcentratie of klaring met betrekking tot pemetrexed dosering.
Derhalve dient drainage van vochtophoping in de derde ruimte voorafgaand aan behandeling met
pemetrexed overwogen te worden, maar dit hoeft niet noodzakelijk te zijn.
Vanwege de gastro-intestinale toxiciteit van pemetrexed wanneer het in combinatie met cisplatine
gegeven wordt, is ernstige uitdroging waargenomen. Derhalve dienen patiënten een adequate
behandeling met anti-emetica te krijgen en een toereikende hydratie vóór en/of na de behandeling.
Tijdens klinische onderzoeken met pemetrexed zijn soms ernstige cardiovasculaire bijwerkingen,
inclusief myocardinfarct en cerebrovasculaire bijwerkingen gemeld, in de meeste gevallen wanneer
het gegeven werd in combinatie met een ander cytotoxisch middel. De meeste patiënten bij wie deze
bijwerkingen werden waargenomen, hadden reeds bestaande cardiovasculaire risicofactoren (zie
rubriek 4.8).
Verminderde afweer is veelvoorkomend bij kankerpatiënten. Als gevolg daarvan wordt het gebruik
van levende, verzwakte vaccins niet aanbevolen (zie rubriek 4.3 en 4.5).
Pemetrexed kan genetisch schadelijke effecten hebben. Geslachtsrijpe mannen wordt geadviseerd
gedurende de behandeling en tot 3 maanden daarna geen kind te verwekken. Aanbevolen wordt
gebruik te maken van anticonceptiemiddelen of onthouding. Vanwege de mogelijkheid dat
behandeling met pemetrexed irreversibele onvruchtbaarheid kan veroorzaken, wordt mannen
aangeraden advies in te winnen over spermaopslag voordat ze met de behandeling beginnen.
6 maanden na het voltooien van de behandeling effectieve anticonceptie gebruiken (zie rubriek 4.6).
Gevallen van bestralingspneumonitis zijn gemeld bij patiënten die voorafgaand, gedurende of na hun
pemetrexedtherapie behandeld werden met bestraling. Bij deze patiënten in het bijzonder zou extra
aandacht moeten worden besteed en extra voorzichtigheid in acht moeten worden genomen bij het
gebruik van andere stralingsgevoelige middelen.
Gevallen van "radiation recall" zijn gemeld bij patiënten die weken of jaren eerder radiotherapie
hebben gekregen.
Hulpstoffen
Dit geneesmiddel bevat 304 mg natrium per dosis, overeenkomend met 15,2 % van de door de WHO
aanbevolen maximale dagelijkse inname natrium.
De maximale dagelijkse dosis van dit geneesmiddel komt overeen met 45% van de door de WHO
aanbevolen maximale dagelijkse inname natrium.
Het natriumgehalte in Pemetrexed Accord wordt als hoog beschouwd. Hiermee moet met name
rekening worden gehouden bij patiënten die een natriumarm dieet volgen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Pemetrexed wordt voornamelijk onveranderd renaal geëlimineerd via tubulaire secretie en in mindere
mate door glomerulaire filtratie. Gelijktijdige toediening van nefrotoxische geneesmiddelen
(bijvoorbeeld aminoglycoside, lisdiuretica, platinaverbindingen, ciclosporine) kan mogelijk resulteren
in vertraagde klaring van pemetrexed. Deze combinatie dient met voorzichtigheid te worden gebruikt.
Indien nodig dient de creatinineklaring nauwlettend te worden gecontroleerd.
Gelijktijdige toediening van stoffen die eveneens tubulair worden uitgescheiden (bijv. probenecide,
penicilline) kan mogelijk resulteren in vertraagde klaring van pemetrexed. Voorzichtigheid moet
worden betracht wanneer deze geneesmiddelen worden gecombineerd met pemetrexed. Indien nodig
dient de creatinineklaring nauwlettend te worden gecontroleerd.
Bij patiënten met een normale nierfunctie (creatinineklaring 80 ml/min), kunnen hoge doses niet-
steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's, zoals > 1600 mg/dag ibuprofen) en
acetylsalicylzuur in hogere doses ( 1,3g per dag) de eliminatie van pemetrexed verminderen en, als
gevolg daarvan, het vóórkomen van bijwerkingen van pemetrexed doen toenemen. Derhalve dient
voorzichtigheid te worden betracht, wanneer hogere doses NSAID's of acetylsalicylzuur in hogere
doses worden toegediend, gelijktijdig met pemetrexed aan patiënten met een normale nierfunctie
(creatinineklaring 80 ml/min).
Bij patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 45 tot 79 ml/min) dient de
gelijktijdige toediening van pemetrexed met NSAID's (bijvoorbeeld ibuprofen) of acetylsalicylzuur in
hogere doses te worden vermeden gedurende 2 dagen vóór, op de dag van en 2 dagen na toediening
van pemetrexed (zie rubriek 4.4).
In afwezigheid van gegevens met betrekking tot mogelijke interactie met NSAID's die een langere
halfwaardetijd hebben, zoals piroxicam of rofecoxib, dient de gelijktijdige toediening van pemetrexed
aan patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie te worden onderbroken gedurende tenminste
5 dagen vóór, op de dag van en tenminste 2 dagen na toediening van pemetrexed (zie rubriek 4.4). Als
gelijktijdige toediening van NSAID's noodzakelijk is, dienen patiënten nauwkeurig gemonitord te
worden op toxiciteit, in het bijzonder op myelosuppressie en gastrointestinale toxiciteit.
Pemetrexed wordt in beperkte mate door de lever gemetaboliseerd. Resultaten van in vitro
onderzoeken met humane levermicrosomen gaven aan dat geen klinisch significante remming door
CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 en CYP1A2.
Interacties die algemeen voorkomen bij alle cytotoxica:
Vanwege het verhoogde trombotische risico bij patiënten met kanker wordt vaak gebruikgemaakt van
behandeling met anticoagulantia. De hoge intra-individuele variabiliteit van de stollingsstatus tijdens
ziekte en de mogelijkheid van interactie tussen orale anticoagulantia en chemotherapie tegen kanker
maken een frequentere controle van International Normalised Ratio (INR) noodzakelijk, als wordt
besloten de patiënt met orale anticoagulantia te behandelen.
Contra-indicatie voor gelijktijdig gebruik: Vaccinatie tegen gele koorts: risico van dodelijke,
gegeneraliseerde vaccinatieziekte (zie rubriek 4.3).
Niet aanbevolen gelijktijdig gebruik: Levende, verzwakte vaccins (met uitzondering van gele koorts,
waar gelijktijdig gebruik gecontraïndiceerd is): risico van systemische, mogelijk dodelijke ziekte. Het
risico is verhoogd bij personen die vanwege hun onderliggende aandoening al een onderdrukte afweer
hebben. Gebruik een inactief vaccin indien dit bestaat (poliomyelitis) (zie rubriek 4.4).
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd/Anticonceptie bij mannen en vrouwen
Pemetrexed kan genetisch schadelijke effecten hebben. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten
gedurende de behandeling met pemetrexed en gedurende 6 maanden na het voltooien van de
behandeling effectieve anticonceptie gebruiken. Geslachtsrijpe mannen wordt geadviseerd een
effectieve anticonceptiemethode te gebruiken en geen kind te verwekken gedurende de behandeling en
tot 3 maanden daarna.
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens over het gebruik van pemetrexed bij zwangere vrouwen, maar van pemetrexed,
evenals van andere antimetabolieten, wordt vermoed dat het ernstige aangeboren afwijkingen
veroorzaakt wanneer het tijdens de zwangerschap wordt toegediend. Uit experimenteel onderzoek met
dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Pemetrexed dient niet tijdens de
zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk, na zorgvuldige afweging van de
noodzaak voor de moeder en het risico voor de foetus (zie rubriek 4.4).
Borstvoeding
Het is onbekend of pemetrexed in de moedermelk wordt uitgescheiden en bijwerkingen op de
zuigeling kunnen niet worden uitgesloten. Het geven van borstvoeding moet worden stopgezet tijdens
behandeling met pemetrexed (zie rubriek 4.3).
Vruchtbaarheid
Vanwege de mogelijkheid dat behandeling met pemetrexed irreversibele onvruchtbaarheid kan
veroorzaken, wordt mannen aangeraden advies in te winnen over spermaopslag voordat ze met de
behandeling beginnen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Pemetrexed Accord heeft een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen. Er is echter gemeld dat pemetrexed vermoeidheid kan veroorzaken. Om deze
reden dienen patiënten te worden gewaarschuwd niet te rijden en geen machines te bedienen als deze
bijwerking optreedt.
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De vaakst gemelde bijwerkingen met betrekking tot pemetrexed, toegepast als monotherapie of in
combinatie, zijn beenmergsuppressie, tot uiting komend als anemie, neutropenie, leukopenie,
trombocytopenie en maagdarmstelseltoxiciteit, tot uiting komend als anorexie, misselijkheid, braken,
nieraandoeningen, verhoogde aminotransferasen, alopecia, vermoeidheid, uitdroging, huiduitslag,
infectie/sepsis en neuropathie. Zelden waargenomen bijwerkingen zijn stevens-johnsonsyndroom en
toxische epidermale necrolyse.
Tabel van bijwerkingen
Tabel 4 somt de bijwerkingen op die ongeacht causaliteit in verband worden gebracht met pemetrexed,
gebruikt als een monotherapiebehandeling of in combinatie met cisplatine in de registratiestudies
(JMCH, JMEI, JMBD, JMEN en PARAMOUNT) en uit de postmarketingperiode.
Bijwerkingen worden vermeld volgens de MedDRA-systeem/orgaanklassen. Voor de classificatie van
de frequentie is de volgende conventie gebruikt: zeer vaak: 1/10; vaak: 1/100, <1/10; soms:
1/1.000, <1/100; zelden: 1/10.000, <1/1.000; zeer zelden: 1/10.000 en niet bekend (kan met de
beschikbare gegevens niet worden vastgesteld).
Tabel 4. Frequenties van alle graden bijwerkingen uit de registratiestudies ongeacht causaliteit: JMEI
(PEMETREXED ACCORD vs. docetaxel), JMDB (PEMETREXED ACCORD en cisplatine versus
GEMZAR en cisplatine), JMCH (PEMETREXED ACCORD plus cisplatine versus cisplatine), JMEN
en PARAMOUNT (pemetrexed plus beste ondersteunende zorg versus placebo plus beste
ondersteunende zorg) en uit de postmarketingperiode.
Systeem/
Zeer vaak Vaak
Soms
Zeldzaam Zeer
Niet
Orgaanklas
zeldzaam bekend
se
(MedDRA)
Infecties en Infectiea
Sepsisb
Dermohyp
parasitaire
Faryngitis
o-dermitis
aandoeninge
n
Bloed- en
Neutropeni Febriele
Pancytopen Auto-
lymfestelsel- e
neutropenie,
ie
immune
aandoeninge Leukopeni Verlaagde
hemolytisc
n
e
bloedplaatjes
he anemie
Verlaagd
hemoglobi
ne
Immuun-
Overgevoe-ligheid
Anafylac-
systeem-
tische
aandoeninge
shock
n
Voedings-
Uitdroging
en
stofwisselin
gs-
stoornissen
Zenuwstelse
Smaakstoornis
Beroerte
l-
Perifere
Ischemisch
aandoeninge
motorische
infarct
n
neuropathie
Intracranial
Perifere
e bloeding
sensorische
neuropathie
Duizeligheid
Conjunctivitis
aandoeninge
Droge ogen
n
Verhoogde
traanvloed
Kerato-
conjunctivitis
sicca
Ooglidoedeem
Aandoeningen van
het oogoppervlak
Hart-
Hartfalen
Angina
aandoeninge
Aritmie
Hartinfarct
n
Coronaire
hartziekte
Supraventri
-
culaire
aritmie
Bloedvat-
Perifere
aandoeninge
ischemiec
n
Ademhaling
Pulmonale
s-stelsel-,
embolie
borstkas en
Interstitiële
mediastinum
pneumoniti
- sbd
aandoeninge
n
Maagdarm-
Stomatitis
Dispepsie
Rectale
stelsel-
Anorexie
Constipatie
hemorragie
aandoeninge Braken
Buikpijn
Maagdarm-
n
Diarree
bloeding
Misselijkhe
Darm-
id
perforatie
Oesofagitis
Colitise
Lever- en
Verhoogd
Hepatitis
gal-
alanine-
aandoeninge
aminotransferase
n
Verhoogd
aspartaat-
aminotransferase
Huid- en
Uitslag
Hyper-
Erytheem
Stevens-
onderhuid-
Huid-
pigmentatie
johnson
aandoeninge afschilferin Pruritus
syndroomb
n
g
Erythema
Toxische
multiforme
epidermale
Haaruitval
necrolyseb
Urticaria
Pemphigus
Bulleuze
dermatitis
Erythema-
teus
oedeemf
Pseudo-
cellulitis
Dermatitis
Prurigo
Nier- en
Verlaagde Nierfalen,
Nefrogene
urineweg-
creatinine-
Verlaagde
diabetes
aandoeninge klaring,
glomerulaire
insipidus
n
Verhoogd
filtratie-snelheid
Tubulaire
bloed-
niernecros
creatininee
e
Algemene
Vermoeid-
Pyrexie
aandoeninge heid
Pijn
n en
Oedeem
toedienings-
Pijn op de borst
plaats-
Slijmvliesontsteki
stoornissen
ng
Onderzoeke
Verhoogd gamma-
n
glutamyl-
transferase
Letsels,
Bestralings Recall-
intoxicaties
-
fenomeen
en
oesofagitis,
verrichtings-
Bestralings
complicaties
-
pneumoniti
s
a met en zonder neutropenie
b in sommige gevallen fataal
c soms leidend tot necrose van extremiteiten
d met respiratoire insufficiëntie
e alleen waargenomen in combinatie met cisplatine
f voornamelijk in de onderste ledematen
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
Tot de gemelde symptomen van overdosering behoren neutropenie, anemie, trombocytopenie,
mucositis, sensorische polyneuropathie en huiduitslag. Tot de verwachte complicaties van
overdosering behoren beenmergsuppressie die zich uit in neutropenie, trombocytopenie en anemie.
Daarnaast kunnen infectie met of zonder koorts, diarree en/of mucositis worden waargenomen. Als
overdosering wordt vermoed, dienen patiënten te worden gecontroleerd met bloedtellingen en dienen
zij zonodig ondersteunende behandeling te ontvangen. Bij de behandeling van pemetrexed-
overdosering dient het gebruik van calciumfolinaat/folinezuur te worden overwogen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische middelen, foliumzuuranalogen, ATC code:
L01BA04.
folaat-afhankelijke metabole processen die essentieel zijn voor de celdeling, te verstoren.
In vitro onderzoeken hebben aangetoond dat pemetrexed zich gedraagt als een multitargeted antifolaat
door remming van thymidylaatsynthase (TS), dihydrofolaatreductase (DHFR) en glycinamide-
ribonucleotide-formyltransferase (GARFT), die folaat-afhankelijke sleutelenzymen zijn voor de de
novo biosynthese van thymidine en purinenucleotiden. Pemetrexed wordt in de cellen gebracht door
zowel de gereduceerde `folate carrier' als folaatbindende eiwittransportsystemen in het membraan.
Eenmaal in de cel wordt pemetrexed snel en efficiënt omgezet in polyglutamaatvormen door het
enzym folylpolyglutamaat-synthetase. De polyglutamaatvormen worden bewaard in cellen en zijn nog
sterkere remmers van TS en GARFT. Polyglutamatie is een tijd- en concentratieafhankelijk proces dat
plaatsvindt in tumorcellen en, in mindere mate, in normale weefsels. Gepolyglutameerde metabolieten
hebben een langere intracellulaire halfwaardetijd, wat resulteert in een verlengde werking van het
geneesmiddel in maligne cellen.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau heeft besloten af te zien van de verplichting om de resultaten in
te dienen van onderzoek met pemetrexed in alle subgroepen van pediatrische patiënten bij de
toegekende indicaties (zie rubriek 4.2).
Klinische werkzaamheid:
Mesothelioom
EMPHACIS, een multicentrisch, gerandomiseerd, enkelblind fase-3-onderzoek naar pemetrexed plus
cisplatine versus cisplatine bij chemotherapie-naïeve patiënten met maligne mesothelioom van de
pleura, heeft aangetoond dat patiënten behandeld met pemetrexed en cisplatine een klinisch
betekenisvol mediaan overlevingsvoordeel van 2,8 maanden hebben ten opzichte van patiënten die
alleen cisplatine ontvangen.
Tijdens het onderzoek werden laaggedoseerde foliumzuur en vitamine-B12-supplementen aan de
behandeling van de patiënten toegevoegd om de toxiciteit te verminderen. De primaire analyse van dit
onderzoek werd uitgevoerd met de populatie van alle patiënten die willekeurig waren ingedeeld in een
behandelingsgroep en die onderzoeksmedicatie ontvingen (gerandomiseerd en behandeld). Een
subgroepanalyse werd uitgevoerd met patiënten die foliumzuur- en vitamine-B12-supplementen
ontvingen gedurende het gehele verloop van de onderzoeksbehandeling (volledig gesupplementeerd).
De resultaten van deze werkzaamheidsanalysen zijn samengevat in de onderstaande tabel:
Tabel 5. Werkzaamheid van pemetrexed plus cisplatine versus cisplatine
bij maligne mesothelioom van de pleura
gerandomiseerde en
volledig gesupplementeerde
behandelde
patiënten
patiënten
werkzaamheidsparameter
pemetrexed/
cisplatine
pemetrexed/
cisplatine
cisplatine
cisplatine
(n = 226)
(n = 222)
(n = 168)
(n = 163)
mediane totale overleving (maanden)
12,1
9,3
13,3
10,0
(95%-BI)
(10,0 14,4)
(7,8 10,7)
(11,4 14,9)
(8,4 11,9)
log rank p-waardea
0,020
0,051
mediane tijd tot tumorprogressie
5,7
3,9
6,1
3,9
(maanden)
(95%-BI)
(4,9 6,5)
(2,8 4,4)
(5,3 7,0)
(2,8 4,5)
log rank p-waarde a
0,001
0,008
tijd tot behandelingsfalen (maanden)
4,5
2,7
4,7
2,7
(95%-BI)
(3,9 4,9)
(2,1 2,9)
(4,3 5,6)
(2,2 3,1)
log rank p-waarde a
0,001
0,001
totale responspercentage b
41,3%
16,7%
45,5%
19,6%
(95%-BI)
(34,8 48,1) (12,0 22,2) (37,8 53,4) (13,8 26,6)
Fisher's exacte p-waardea
< 0,001
< 0,001
Afkorting: BI = betrouwbaarheidsinterval
* p-waarde heeft betrekking op vergelijking tussen groepen.
** In de pemetrexed /cisplatinegroep, gerandomiseerd en behandeld (n = 225) en volledig
gesupplementeerd (n = 167)
Met de Lung Cancer Symptom Scale werd in de pemetrexed/cisplatinegroep (212 patiënten) versus
alleen de cisplatinegroep (218 patiënten) een statistisch significante verbetering aangetoond van de
klinisch relevante symptomen (pijn en dyspneu) die verband houden met maligne mesothelioom van
de pleura. Er werden tevens statistisch significante verschillen in longfunctietests waargenomen. De
scheiding tussen de behandelingsgroepen werd bereikt door verbetering in longfunctie in de
pemetrexed/cisplatinegroep en verslechtering van de longfunctie in de loop van de tijd in de
controlegroep.
De gegevens over patiënten met maligne mesothelioom van de pleura die alleen met pemetrexed
werden behandeld, zijn beperkt. Pemetrexed werd in een dosis van 500 mg/m2 als enkelvoudig agens
onderzocht bij 64 chemotherapie-naïeve patiënten met maligne mesothelioom van de pleura. Het totale
responspercentage was 14,1%.
NSCLC, tweedelijnsbehandeling
Een multicentrisch, gerandomiseerd, open-label-fase-3-onderzoek naar pemetrexed versus docetaxel
bij patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom na voorafgaande
chemotherapie wees op een mediane overlevingsduur van 8,3 maanden voor patiënten behandeld met
pemetrexed (Intent To Treat populatie n = 283) en 7,9 maanden voor patiënten behandeld met
docetaxel (ITT n = 288). Eerdere chemotherapie omvatte geen pemetrexed. Een analyse van de impact
van NSCLC histologie op het behandelingseffect op de totale overleving was gunstig voor pemetrexed
versus docetaxel bij NSCLC niet-plaveisel histologie (n=399; 9,3 versus 8,0 maanden, aangepast
HR=0,78; 95% BI =0,61-1,00; p=0,047) en viel gunstig uit voor docetaxel bij plaveiselcelcarcinoom
histologie (n=172; 6,2 versus 7,4 maanden, aangepast HR = 1,56; 95% BI =1,08-2,26; p =0,018). Er
werden geen klinisch relevante verschillen in het veiligheidsprofiel van pemetrexed gezien tussen de
histologische subgroepen.
Beperkte klinische data uit een aparte gerandomiseerde, Fase 3, gecontroleerde studie, suggereren dat
de werkzaamheid (totale overleving, progressievrije overleving) van pemetrexed gelijk is tussen
patiënten die eerder voorbehandeld werden met docetaxel (n=41) en patiënten die geen eerdere
docetaxelbehandeling kregen (n=540).
Tabel 6. Werkzaamheid van pemetrexed versus docetaxel bij NSCLC-ITT-populatie
pemetrexed
docetaxel
overlevingsduur (maanden)
(n = 283)
(n = 288)
mediaan (m)
8,3
7,9
95%-BI voor mediaan
(7,0 9,4)
(6,3 9,2)
HR
0,99
95%-BI voor HR
(0,82 1,20)
non-inferiority p-waarde (HR)
0,226
progressievrije overleving (maanden)
(n = 283)
(n = 288)
Mediaan
2,9
2,9
HR (95%-BI)
0,97 (0,82 1,16)
tijd tot behandelingsfalen (TTTF maanden)
(n = 283)
(n = 288)
mediaan
2,3
2,1
HR (95%-BI)
0,84 (0,71 0,997)
respons (n: gekwalificeerd voor respons)
(n = 264)
(n = 274)
responspercentage (%) (95%-BI)
9,1 (5,9 13,2)
8,8 (5,7 12,8)
stabiele ziekte (%)
45,8
46,4
Afkortingen: BI = betrouwbaarheidsinterval; HR = hazard ratio; ITT = intent to treat; n = totale
populatiegrootte.
NSCLC, eerstelijnsbehandeling
Een multicenter, gerandomiseerde, open-label, Fase 3 studie met pemetrexed plus cisplatine versus
gemcitabine plus cisplatine in chemotherapie-naïeve patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd
(stadium IIIB of IV) niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) liet zien dat pemetrexed plus cisplatine
(Intent-to-treat [ITT] populatie n=862) voldeed aan het primaire eindpunt en vergelijkbaar klinisch
effect had als gemcitabine plus cisplatine (ITT n=863) in totale overleving (aangepast hazard ratio
0,94; 95% BI 0,84-1,05). Alle in deze studie geïncludeerde patiënten hadden een ECOG score status 0
of 1.
De analyse van het primaire effect was gebaseerd op de ITT-populatie. Analyses van gevoeligheid van
de belangrijkste werkzaamheideindpunten werden ook uitgevoerd op de Protocol Qualified (PQ)
populatie. Analyses van werkzaamheid op de PQ-populatie komen overeen met de analyses voor de
ITT-populatie en ondersteunen dat AC niet inferieur is aan GC.
Progressievrije overleving (PFS) en totale responspercentage waren gelijk tussen de
behandelingsarmen: mediaan PFS was 4,8 maanden voor pemetrexed plus cisplatine versus
5,1 maanden voor gemcitabine plus cisplatine (aangepast hazard ratio 1,04; 95% BI 0,94-1,15), en
totaal responspercentage was 30,6% (95% BI 27,3- 33,9) voor pemetrexed plus cisplatine versus
28,2% (95% BI 25,0-31,4) voor gemcitabine plus cisplatine.
PFS data werden gedeeltelijk bevestigd door een onafhankelijk review (400/1725 patiënten werden
willekeurig geselecteerd voor review).
De analyse van de impact van NSCLC histologie op de totale overleving wees op klinisch relevante
verschillen in overleving afhankelijk van de histologie; zie onderstaande tabel.
Tabel 7. Werkzaamheid van pemetrexed + cisplatine vs. gemcitabine + cisplatine bij eerstelijns
niet-kleincel ig longcarcinoom ITT-populatie en histologische
subgroepen.
ITT-populatie en
Mediane totale overleving in maanden
Aangepast
histologische
(95% BI)
hazard ratio Superioriteit
subgroepen
(HR)
p-value
pemetrexed + cisplatine
gemcitabine +
cisplatine
(95% BI)
ITT-populatie
10,3
n=862
10,3
n =863
0,94a
0,259
(N = 1725)
(9,8 11,2)
(9,6 10,9)
(0,84 1,05)
Adenocarcinoom
12.6
n =436
10,9
n =411
0,84
0,033
(N=847)
(10,7
(10,2
(0,710,99)
13,6)
11,9)
Groot-cellig
10,4
n =76
6,7
n =77
0,67
0,027
(N=153)
(8,6 14,1)
(5,5 9,0)
(0,480,96)
Overig
8,6
n =106
9,2
n =146
1,08
0,586
(N=252)
(6,8 10,2)
(8.1 1,.6)
(0,811,45)
Plaveiselcel
9,4
n =244
10.8
n =229
1,3
0,050
(N=473)
(8,4 10,2)
(9,5 12,1)
(1,001,.51)
Afkortingen: BI = betrouwbaarheidsinterval; ITT = intent-to-treat; n = totale populatiegrootte.
a statistisch significant voor non-inferioriteit, met het gehele betrouwbaarheidsinterval voor HR ruim
onder de 1,17645 non-inferioriteitsmarge (p <0,001).
Kaplan Meier plots van totale overleving per histologie
Er werden geen klinisch relevante verschillen waargenomen in het veiligheidsprofiel van pemetrexed
plus cisplatine binnen de histologische subgroepen.
Patiënten die met pemetrexed en cisplatine werden behandeld, hadden minder transfusies (16,4%
versus 28,9%, p<0,001), transfusies van rode bloedcellen (16,1% versus 27,3%, p<0,001) en
transfusies van plaatjes (1,8% versus 4,5%, p=0,002) nodig. Patiënten hadden bovendien minder
toediening nodig van erythropoietine/ darbopoietine (10,4% versus 18,1%, p<0,001), G-CSF/GM-CSF
(3,1% versus 6,1%, p=0,004), en ijzerpreparaten (4,3% versus 7,0%, p=0,021).
NSCLS, onderhoudsbehandeling
JMEN
Een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde Fase 3 studie (JMEN)
vergeleek de werkzaamheid en veiligheid van onderhoudsbehandeling met pemetrexed plus BSC (Best
Supportive Care, beste ondersteunende zorg) (n=441) met die van placebo plus BSC (n=222) bij
patiënten met lokaal gevorderd (stadium IIIB) of gemetastaseerd (stadium IV) niet-kleincellig
longcarcinoom (NSCLC) die geen progressie vertoonde na 4 kuren eerstelijnsdoublettherapie met
cisplatine of carboplatine in combinatie met gemcitabine, paclitaxel of docetaxel.
Eerstelijnsdoublettherapie met pemetrexed was daarin niet opgenomen. Alle in deze studie
onderhoudsbehandeling totdat progressie van de ziekte optrad. Werkzaamheid en veiligheid werden
gemeten vanaf de randomisatietijd na voltooiing van de eerstelijns(inductie)therapie. Patiënten
ontvingen gemiddeld 5 kuren onderhoudsbehandeling met pemetrexed en 3,5 placebokuren. Een totaal
van 213 patiënten (48,3%) voltooide 6 en een totaal van 103 patiënten (23,4%) voltooide
10 behandelingskuren met pemetrexed.
De studie voldeed aan het primaire eindpunt en liet een statistisch significante verbetering in PFS zien
in de pemetrexed -arm vergeleken met de placebo-arm (n=581, onafhankelijk gereviewde populatie,
mediaan van respectievelijk 4,0 maanden en 2,0 maanden) (hazard ratio = 0,60, 95% BI: 0,49-0,73,
p<0,00001). De onafhankelijke review van patiëntenscans bevestigden de bevindingen van de PFS-
beoordeling van de onderzoeker. De mediane OS ('overall survival', totale overleving) van de totale
populatie (N=663) was 13,4 maanden in de pemetrexed-arm en 10,6 maanden in de placebo-arm,
hazard ratio = 0,79 (95% BI: 0,65 tot 0,95; p=0,01192).
In overeenstemming met andere pemetrexed-studies werd in JMEN een verschil in werkzaamheid
volgens NSCLC-histologie waargenomen. Bij patiënten met NSCLC anders dan overwegend
plaveiselcelhistologie (n=430, onafhankelijk gereviewde populatie) was de mediane PFS 4,4 maanden
in de pemetrexed-arm en 1,8 maanden in de placebo-arm, hazard ratio = 0,47, 95% BI: 0,37-0,60,
p=0,00001). De mediane OS bij patiënten met NSCLC anders dan overwegend plaveiselcelhistologie
(n=481) was 15,5 maanden in de pemetrexed-arm en 10,3 maanden in de placebo-arm (hazard ratio =
0,70, 95% BI: 0,56-0,88, p=0,002). Inclusief de inductiefase was de mediane OS bij patiënten met
NSCLC anders dan overwegend plaveiselcelhistologie 18,6 maanden in de pemetrexed-arm en
13,6 maanden in de placebo-arm (hazard ratio = 0,71, 95% BI: 0,56-0,88, p=0,002).
De PFS- en OS-resultaten bij patiënten met plaveiselcelhistologie duidden niet op voordeel van
pemetrexed vergeleken met placebo.
Er zijn binnen de histologische subgroepen geen klinisch relevante verschillen waargenomen met
betrekking tot het veiligheidsprofiel van pemetrexed.
JMEN: Kaplan Meier plots van progressievrije overleving (PFS) en totale overleving van
pemetrexed versus placebo bij patiënten met NSCLC anders dan overwegend
plaveiselcelhistologie:
Progressievrije overleving
Totale overleving
1.0
1.0
0.9
Pemetrexed
0.9
Pemetrexed
0.8
0.8
0.7
Placebo
0.7
Placebo
0.6
0.6
0.5
0.5
0.4
0.4
a
n
s
0.3
0.3
0.2
0.2
v
e
r
l
e
v
i
n
g
s
k
a
n
s
PFS k 0.1
O
0.1
0.0
0.0
0
6
12
18
0
6
12
18
24
30
36
42
Progressievrije overlevingstijd (maanden)
Overlevingstijd (maanden)
PARAMOUNT
Een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde Fase 3-studie
(PARAMOUNT) vergeleek de werkzaamheid en veiligheid van continuation maintenance
behandeling met pemetrexed plus BSC (n=359) met die van placebo plus BSC (n=180) bij patiënten
met lokaal gevorderd (stadium IIIB) of gemetastaseerd (stadium IV) NSCLC, anders dan overwegend
pemetrexed met cisplatine. Van de 939 patiënten die behandeld waren met pemetrexed plus cisplatine
inductiebehandeling, werden 539 patiënten gerandomiseerd naar onderhoudsbehandeling met
pemetrexed of placebo. Van de gerandomiseerde patiënten had 44,9% een complete/partiële respons
op pemetrexed plus inductie met cisplatine en 51,9% had een respons van stabiele ziekte.
Patiënten gerandomiseerd naar onderhoudsbehandeling moesten een ECOG performancestatus hebben
van 0 tot 1. De mediane tijd vanaf de start van de behandeling met pemetrexed plus cisplatine
inductiebehandeling tot de start van de onderhoudsbehandeling was 2,96 maanden in zowel de
pemetrexed-arm als in de placebo-arm. Gerandomiseerde patiënten kregen onderhoudsbehandeling tot
het moment van progressie van de ziekte. Werkzaamheid en veiligheid werden gemeten vanaf de tijd
van randomisatie na voltooiing van de eerstelijns (inductie) behandeling. Patiënten kregen mediaan
een behandeling van 4 kuren onderhoudsbehandeling met pemetrexed en 4 kuren placebo. In totaal
169 patiënten (47,1%) maakten 6 kuren onderhoudsbehandeling met pemetrexed af, hetgeen ten
minste 10 volledige kuren pemetrexed betekent.
De studie voldeed aan het primaire eindpunt en liet een statistisch significante verbetering in PFS zien
in de pemetrexed-arm vergeleken met de placebo-arm (n=472, onafhankelijk gereviewde populatie,
mediaan van respectievelijk 3,9 maanden en 2,6 maanden) (hazard ratio = 0,64, 95% BI: 0,51-0,81,
p=0,0002). De onafhankelijke review van patiëntenscans bevestigde de bevindingen van de PFS-
beoordeling van de onderzoeker. Gemeten vanaf de start van de behandeling met pemetrexed plus
cisplatine eerstelijnsinductie, was voor gerandomiseerde patiënten de mediane door de onderzoeker
vastgestelde PFS 6,9 maanden voor de pemetrexed-arm en 5,6 maanden voor de placebo-arm (hazard
ratio = 0,59; 95% BI = 0,47-0,74).
Na inductiebehandeling met pemetrexed/cisplatine (4 kuren) was behandeling met pemetrexed voor
OS statistisch superieur aan placebo (mediaan 13,9 maanden versus 11,0 maanden, hazard ratio =
0,78, 95% BI=0,64-0,96, p=0,0195). Ten tijde van deze finale overlevingsanalyse waren in de
pemetrexed-arm 28,7% van de patiënten nog in leven of niet meer in de follow-up versus 21,7% in de
placebo-arm. Het relatieve behandelingseffect van pemetrexed was intern consistent over de
subgroepen (waaronder stadium van de ziekte, inductierespons, ECOG-scorestatus, rokersstatus,
geslacht, histologie en leeftijd) en gelijk aan het effect zoals waargenomen in de niet aangepaste OS-
en PFS-analyses. De overlevingscijfers na 1 jaar en na 2 jaar waren voor patiënten op pemetrexed
respectievelijk 58% en 32%, vergeleken met 45% en 21% voor patiënten op placebo. Vanaf het begin
van de eerstelijnsinductiebehandeling met pemetrexed/cisplatine was de mediane OS 16,9 maanden in
de pemetrexed-arm en 14,0 maanden in de placebo-arm (hazard ratio= 0,78, 95% BI= 0,64-0,96). Het
percentage patiënten dat na de studie medicatie kreeg was 64,3% voor pemetrexed en 71,7% voor
placebo.
(OS 'overal survival') van continuation maintenance met pemetrexed versus placebo bij
patiënten met NSCLC anders dan overwegend plaveiselcelhistologie (gemeten vanaf de
randomisatie)
Progressievrije overleving
Totale overleving
1.0
1.0
0.9
0.9
Pemetrexed
0.8
y
0.8
y
lit
Placebo
0.7
y
0.7
b
a
b
ilit 0.6
ilit
0.6
ro 0.5
ab
a
l P
0.5
iv 0.4
rob
0.4
S
u
rv 0.3
P
S
0.3
0.2
O
0.2
0.1
0.1
0.0
0.0
0
3
6
9
12
15
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
36
PF
TS
i T
m ime
e (Mon (
tM
hs)onths)
OS Time (Months)
De pemetrexed onderhoudsveiligheidsprofielen van de twee studies JMEN en PARAMOUNT waren
gelijk.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetische eigenschappen van pemetrexed na toediening als enkelvoudig agens zijn
onderzocht bij 426 kankerpatiënten met een verscheidenheid aan vaste tumoren in doses variërend van
0,2 tot 838 mg/m2 en geïnfundeerd gedurende een periode van 10 minuten. Pemetrexed heeft een
steady-state-verdelingsvolume van 9 l/m2. In vitro onderzoeken geven aan dat pemetrexed voor
ongeveer 81% aan plasma-eiwitten wordt gebonden. De binding werd niet merkbaar beïnvloed door
verschillende maten van nierinsufficiëntie. Pemetrexed wordt beperkt door de lever gemetaboliseerd.
Pemetrexed wordt voornamelijk in de urine uitgescheiden, waarbij 70% tot 90% van de toegediende
dosis onveranderd in de urine wordt aangetroffen binnen de eerste 24 uur na toediening. In vitro
studies tonen aan dat pemetrexed actief uitgescheiden wordt door OAT3 (organische anion transporter
3). De totale systemische klaring van pemetrexed is 91,8 ml/min en de plasma-
eliminatiehalfwaardetijd is 3,5 uur bij patiënten met een normale nierfunctie (creatinineklaring van
90 ml/min). De variabiliteit in klaring tussen patiënten is matig (19,3%). De totale systemische
blootstelling (AUC) en de maximale plasmaconcentratie van pemetrexed nemen proportioneel toe met
de dosis. De farmacokinetiek van pemetrexed is consistent gedurende meervoudige behandelingscycli.
De farmacokinetische eigenschappen van pemetrexed worden niet beïnvloed door gelijktijdig
toegediende cisplatine. Oraal foliumzuur en intramusculaire vitamine-B12-supplementen hebben geen
effect op de farmacokinetiek van pemetrexed.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toediening van pemetrexed bij zwangere muizen resulteerde in verminderde foetale
levensvatbaarheid, verminderd foetaal gewicht, onvolledige ossificatie van sommige skeletstructuren
en gespleten gehemelte.
Toediening van pemetrexed bij mannelijke muizen resulteerde in reproductieve toxiciteit gekenmerkt
door verminderde vruchtbaarheidscijfers en testikelatrofie. In een studie die werd uitgevoerd bij
beagle honden zijn bij een intraveneuze bolus injectie gedurende 9 maanden bevindingen gedaan in de
testikels van de honden (degeneratie/necrose van het zaad geleidend epitheel). Dit wijst erop dat
onderzocht.
Pemetrexed was niet mutageen bij de in vitro chromosoomaberratie-test in ovariumcellen van de
Chinese hamster of bij de Ames-test. Pemetrexed is clastogeen gebleken bij de in vivo micronucleus-
test bij de muis.
Er is geen onderzoek gedaan naar het carcinogene potentieel van pemetrexed.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Citroenzuur (E330)
L-methionine
Monothioglycerol
Natriumhydroxide (E524) (om de pH te corrigeren)
Zoutzuur, geconcentreerd (E507) (om de pH te corrigeren)
Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Pemetrexed is fysisch onverenigbaar met verdunningsvloeistoffen die calcium bevatten, waaronder
Ringer-lactaatoplossing voor injectie en Ringer-oplossing voor injectie. In verband met het ontbreken
van ander onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen
gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
Ongeopende injectieflacon
30 maanden
Verdunde oplossing
De chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik van infuusoplossingen met pemetrexed zijn
aangetoond gedurende 72 uur bij 20 tot 25°C. Vanuit microbiologisch oogpunt dient het product
onmiddellijk te worden gebruikt. Als het niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de opslagtijd tijdens
gebruik en de omgevingscondities vóór gebruik normaal gesproken de verantwoordelijkheid van de
gebruiker (niet langer dan 24 uur bij 2°C tot 8°C), tenzij verdunning heeft plaatsgevonden onder
gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25°C.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na verdunning zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Injectieflacon van helder glas Type I met broombutylrubberen stop met blauwe flip-off verzegeling
die 4 ml concentraat bevat.
Injectieflacon van helder glas Type I met broombutylrubberen stop met lavendelkleurige flip-off
verzegeling die 20 ml concentraat bevat.
Injectieflacon van helder glas Type I met broombutylrubberen stop met oranje flip-off verzegeling die
34 ml concentraat bevat.
40 ml concentraat bevat.
Verpakking met 1 injectieflacon.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
1. Maak gebruik van aseptische techniek tijdens de verdunning van pemetrexed voor toediening via
intraveneuze infusie.
2. Bereken de dosis en het aantal benodigde injectieflacons Pemetrexed Accord. Elke injectieflacon
bevat een overmaat aan pemetrexed om toediening van de aangegeven hoeveelheid te
vergemakkelijken.
3. Het juiste volume aan pemetrexed-oplossing moet worden verdund tot 100 ml met
natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie, zonder conserveermiddel, en te worden
toegediend als een intraveneuze infusie gedurende 10 minuten.
4. Pemetrexed-infuusoplossingen die volgens de bovenstaande instructies zijn bereid, zijn
compatibel met toedieningssets en infuuszakken van polyvinylchloride met polyolefin-voering.
5. Parenterale geneesmiddelen moeten vóór toediening visueel worden geïnspecteerd op deeltjes en
verkleuring. Als deeltjes worden waargenomen, mag niet worden toegediend.
6. Pemetrexed-oplossingen zijn alleen bestemd voor eenmalig gebruik. Al het ongebruikte
geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Voorzorgen voor bereiding en toediening
Evenals bij andere potentieel toxische middelen tegen kanker, dient voorzichtigheid te worden
betracht bij de verwerking en bereiding van pemetrexed- infuusoplossingen. Het gebruik van
handschoenen wordt aangeraden. Als een pemetrexed-oplossing in contact komt met de huid, moet de
huid onmiddellijk en grondig met zeep en water worden gewassen. Als pemetrexed-oplossingen in
contact komen met de slijmvliezen, moet met veel water worden gespoeld. Pemetrexed is geen
blaartrekkend middel. Er is geen specifiek antidotum tegen extravasatie van pemetrexed. Er zijn een
paar gevallen gemeld van pemetrexed-extravasatie, die door de onderzoeker niet als ernstig werden
beoordeeld. Extravasatie dient te worden behandeld volgens de standaardpraktijk ter plekke, zoals bij
andere niet-blaartrekkende middelen.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est 6ª planta,
08039 Barcelona,
Spanje
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1071/004
EU/1/15/1071/005
EU/1/15/1071/006
EU/1/15/1071/007
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING
VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 16 november 2020
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pemetrexed Accord 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Pemetrexed Accord 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Pemetrexed Accord 1000 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Pemetrexed Accord 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Eén injectieflacon met poeder bevat 100 mg pemetrexed (als pemetrexed dinatrium
hemipentahydraat).
Hulpstof(fen) met bekend effect
Elke injectieflacon bevat ongeveer 11 mg natrium.
Pemetrexed Accord 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Eén injectieflacon met poeder bevat 500 mg pemetrexed (als pemetrexed dinatrium
hemipentahydraat).
Hulpstof(fen) met bekend effect
Elke injectieflacon bevat ongeveer 54 mg natrium.
Pemetrexed Accord 1000 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Eén injectieflacon met poeder bevat 1000 mg pemetrexed (als pemetrexed dinatrium
hemipentahydraat).
Hulpstof(fen) met bekend effect
Elke injectieflacon bevat ongeveer 108 mg natrium.
Na reconstitutie (zie rubriek 6.6) bevat iedere injectieflacon 25 mg/ml pemetrexed.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.
Een wit tot ofwel lichtgeel ofwel groengeel gevriesdroogd poeder.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Maligne mesothelioom van de pleura
Pemetrexed Accord is in combinatie met cisplatine aangewezen voor de behandeling van
chemotherapie-naïeve patiënten met inoperabel maligne mesothelioom van de pleura.
Niet-kleincellig longcarcinoom
Pemetrexed Accord in combinatie met cisplatine is aangewezen als eerstelijnsbehandeling van
patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom, anders dan
overwegend plaveiselcelhistologie (zie rubriek 5.1).
Pemetrexed Accord is geïndiceerd als monotherapie voor de onderhoudsbehandeling van lokaal
gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom anders dan overwegend
chemotherapie geen progressie heeft vertoond (zie rubriek 5.1).
Pemetrexed Accord is aangewezen als monotherapie voor de tweedelijnsbehandeling van patiënten
met lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom, anders dan overwegend
plaveiselcelhistologie (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
Pemetrexed Accord mag alleen worden toegediend onder toezicht van een arts die gekwalificeerd is in
het gebruik van chemotherapie tegen kanker.
Pemetrexed Accord in combinatie met cisplatine
De aanbevolen dosis Pemetrexed Accord bedraagt 500 mg/m2 lichaamsoppervlak, toegediend als een
intraveneuze infusie gedurende 10 minuten op de eerste dag van elke 21-daagse cyclus. De aanbevolen
dosis cisplatine is 75 mg/m2 lichaamsoppervlak, toegediend als een intraveneuze infusie gedurende
twee uur. Cisplatine wordt ongeveer 30 minuten na voltooiing van de infusie met pemetrexed, op de
eerste dag van elke 21-daagse cyclus toegediend. Patiënten moeten vóór en/of na toediening van
cisplatine adequaat worden behandeld met anti-emetica en geschikte hydratie krijgen. (zie tevens de
Samenvatting van de Productkenmerken van cisplatine voor specifiek doseringsadvies).
Pemetrexed Accord als enkelvoudig agens
Bij patiënten behandeld voor niet-kleincellig longcarcinoom na chemotherapie, bedraagt de
aanbevolen dosis Pemetrexed Accord 500 mg/m2, toegediend als een intraveneuze infusie gedurende
10 minuten op de eerste dag van elke 21-daagse cyclus.
Regime van voorafgaande medicatie
Om de incidentie en ernst van huidreacties te verminderen, dient een corticosteroïd te worden gegeven
op de dag vóór, op de dag van en op de dag na toediening van pemetrexed. Het corticosteroïd dient
equivalent te zijn aan 4 mg dexamethason tweemaal daags oraal toegediend (zie rubriek 4.4).
Om de toxiciteit te verminderen moeten patiënten die worden behandeld met pemetrexed tevens
vitaminesupplementen krijgen (zie rubriek 4.4). Patiënten moeten dagelijks oraal foliumzuur of een
multivitaminepreparaat met foliumzuur (350 tot 1000 microgram) innemen. Gedurende de zeven
dagen voorafgaand aan de eerste dosis pemetrexed moeten ten minste vijf doses foliumzuur worden
ingenomen en de inname ervan moet gedurende de gehele behandelingsperiode en gedurende
21 dagen na de laatste dosis pemetrexed worden voortgezet. Patiënten moeten tevens een
intramusculaire injectie vitamine B12 (1000 microgram) krijgen toegediend in de week voorafgaand
aan de eerste dosis pemetrexed en daarna eenmaal per drie cycli. Daaropvolgende
vitamine-B12-injecties kunnen op dezelfde dag als pemetrexed worden toegediend.
Monitoring
Patiënten die pemetrexed krijgen toegediend, dienen vóór elke dosis te worden gecontroleerd met een
complete bloedtelling, inclusief een differentiële witte bloedceltelling (WBT) en plaatjestelling.
Voorafgaand aan elke toediening van chemotherapie moet de bloedsamenstelling worden onderzocht
om de nier- en leverfunctie te beoordelen. Vóór het begin van elke chemotherapiecyclus moeten
patiënten de volgende waarden hebben: de absolute neutrofielconcentratie (ANC) dient
1500 cellen/mm3 en de plaatjesconcentratie dient 100.000 cellen/mm3 te zijn.
De creatinineklaring dient 45 ml/min te zijn.
aspartaataminotransferase (ASAT of SGOT) en alanineaminotransferase (ALAT of SGPT) dienen
3 keer de bovengrens van normaal te zijn. Alkalische fosfatase, ASAT en ALAT 5 keer de
bovengrens van normaal is aanvaardbaar als de lever bij de tumor betrokken is.
Dosisaanpassingen
Dosisaanpassingen aan het begin van een volgende cyclus dienen te zijn gebaseerd op de laagste
hematologische waarden of de maximale niet-hematologische toxiciteit van de voorgaande
behandelingscyclus. De behandeling kan worden uitgesteld om patiënten voldoende hersteltijd te
geven. Na herstel dienen patiënten opnieuw te worden behandeld aan de hand van de richtlijnen uit
tabel 1, 2 en 3, die gelden voor Pemetrexed Accord als enkelvoudig agens of in combinatie met
cisplatine.
Tabel 1 Dosisaanpassingstabel voor Pemetrexed Accord (als enkelvoudig agens of in
combinatie) en cisplatine Hematologische toxiciteit
Laagste ANC < 500 /mm3 en laagste
75% van vorige dosis (zowel Pemetrexed
plaatjesconcentratie 50.000 /mm3
Accord als cisplatine)
Laagste plaatjesconcentratie < 50.000 /mm3
75% van vorige dosis (zowel Pemetrexed
ongeacht laagste ANC
Accord als cisplatine)
Laagste plaatjesconcentratie <50.000 /mm3 met 50% van vorige dosis (zowel Pemetrexed
bloedinga, ongeacht laagste ANC
Accord als cisplatine)
a Deze criteria voldoen aan de National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0;
NCI 1998) definitie van CTC klasse 2 bloeding.
Als zich bij patiënten niet-hematologische toxiciteiten klasse 3 ontwikkelen (met uitzondering van
neurotoxiciteit), dient toediening van Pemetrexed Accord te worden stopgezet totdat de waarde
minder is dan of gelijk is aan de waarde die de patiënt vóór de behandeling had. De behandeling
dient te worden hervat volgens de richtlijnen in tabel 2.
Tabel 2 Dosisaanpassingstabel voor Pemetrexed Accord (als enkelvoudig agens of in
combinatie) en cisplatine Niet-hematologische toxiciteit a, b
dosis Pemetrexed
dosis cisplatine (mg/m2)
Accord (mg/m2)
Elke toxiciteit klasse 3 of 4 met
75% van vorige dosis
75% van vorige dosis
uitzondering van mucositis
Elke diarree die ziekenhuisopname
75% van vorige dosis
75% van vorige dosis
nodig maakt (onafhankelijk van
klasse) of diarree klasse 3 of 4.
Mucositis klasse 3 of 4
50% van vorige dosis
100% van vorige dosis
a National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC; v2.0; NCI 1998).
b Met uitzondering van neurotoxiciteit
In het geval van neurotoxiciteit is de aanbevolen dosisaanpassing voor Pemetrexed Accord en
cisplatine aangegeven in tabel 3. Patiënten dienen met de behandeling te stoppen als neurotoxiciteit
klasse 3 of 4 wordt waargenomen.
combinatie) en cisplatine Neurotoxiciteit
CTCa-klasse
dosis Pemetrexed Accord
dosis cisplatine (mg/m2)
(mg/m2)
0-1
100% van vorige dosis
100% van vorige dosis
2
100% van vorige dosis
50% van vorige dosis
a* National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998)
De behandeling met Pemetrexed Accord dient te worden stopgezet als een patiënt hematologische of
niet-hematologische toxiciteit klasse 3 of 4 ondervindt na 2 dosisreducties of onmiddellijk als
neurotoxiciteit klasse 3 of 4 wordt waargenomen.
Speciale populaties
Ouderen:
In klinische onderzoeken zijn geen aanwijzingen gevonden dat patiënten van 65 jaar of ouder een
verhoogd risico lopen van bijwerkingen vergeleken met patiënten van jonger dan 65 jaar. Er zijn geen
andere dosisreducties noodzakelijk dan de reducties die voor alle patiënten worden aanbevolen.
Pediatrische patiënten
Er geen relevante toepassing van Pemetrexed Accord bij pediatrische patiënten voor de indicatie
maligne mesothelioom van de pleura en niet-kleincellig longcarcinoom.
Patiënten met nierinsufficiëntie (standaard cockcroft en gault-formule of glomerulaire filtratiesnelheid
gemeten met Tc99m-DPTA-serumklaringsmethode).
Pemetrexed wordt voornamelijk onveranderd via de nieren uitgescheiden. Bij klinische onderzoeken
hadden patiënten met een creatinineklaring van 45 ml/min geen andere dosisaanpassingen nodig dan
de aanpassingen die voor alle patiënten worden aanbevolen. Er zijn onvoldoende gegevens over het
gebruik van pemetrexed bij patiënten met een creatinineklaring lager dan 45 ml/min; derhalve wordt
het gebruik van pemetrexed niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Patiënten met leverinsufficiëntie
Er zijn geen relaties tussen ASAT (SGOT), ALAT (SGPT) of totaal bilirubine en de farmacokinetiek
van pemetrexed vastgesteld. Er is echter geen specifiek onderzoek gedaan naar patiënten met
leverinsufficiëntie zoals bilirubine > 1,5 keer de bovengrens van normaal en/of aminotransferase
> 3,0 keer de bovengrens van normaal (levermetastasen afwezig) of > 5,0 keer de bovengrens van
normaal (levermetastasen aanwezig).
Wijze van toediening
Pemetrexed Accord is bestemd voor intraveneus gebruik. Pemetrexed Accord dient te worden
toegediend als een intraveneuze infusie gedurende 10 minuten op de eerste dag van iedere cyclus van
21 dagen.
Voor te nemen voorzorgen voorafgaand aan gebruik of toediening van Pemetrexed Accord, zie
rubriek 6.6.
Voor instructies over reconstitutie en verdunning van Pemetrexed Accord voorafgaand aan toediening,
zie rubriek 6.6.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Borstvoeding (zie rubriek 4.6).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Pemetrexed kan de beenmergfunctie onderdrukken wat zich uit in neutropenie, trombocytopenie en
anemie (of pancytopenie) (zie rubriek 4.8). Myelosuppressie is meestal de dosisbeperkende toxiciteit.
Patiënten dienen tijdens de behandeling te worden gecontroleerd op myelosuppressie en pemetrexed
mag pas worden toegediend aan patiënten als de absolute neutrofielconcentratie (ANC) naar
1500 cellen/mm3 en de plaatjesconcentratie naar 100.000 cellen/mm3 is teruggekeerd.
Dosisreducties voor volgende cycli zijn gebaseerd op laagste ANC, laagste plaatjesconcentratie en
maximale niet-hematologische toxiciteit waargenomen tijdens de vorige cyclus (zie rubriek 4.2).
Er werd minder toxiciteit en een reductie in hematologische en niet-hematologische toxiciteiten klasse
3 en 4, zoals neutropenie, met koorts gepaard gaande neutropenie en infectie met neutropenie klasse 3
en 4 gemeld wanneer voorbehandeling met foliumzuur en vitamine B12 plaatsvond. Derhalve moeten
alle patiënten die worden behandeld met pemetrexed worden geïnstrueerd als profylactische maatregel
foliumzuur en vitamine B12 te gebruiken om behandelingsgerelateerde toxiciteit (zie rubriek 4.2) te
verminderen.
Bij patiënten die niet met een corticosteroïd waren voorbehandeld zijn huidreacties gemeld.
Voorbehandeling met dexamethason (of equivalent) kan de incidentie en ernst van huidreacties
verminderen (zie rubriek 4.2).
Er is een onvoldoende groot aantal patiënten onderzocht met een creatinineklaring van minder dan
45 ml/min. Om deze reden wordt het gebruik van pemetrexed bij patiënten met een creatinineklaring
van < 45 ml/min niet aangeraden (zie rubriek 4.2).
Patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 45 tot 79 ml/min) dienen af te zien
van het gebruik van niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's), zoals ibuprofen, en
acetylsalicylzuur (> 1,3 g per dag) gedurende 2 dagen vóór, op de dag van en 2 dagen na toediening
van pemetrexed (zie rubriek 4.5).
Bij patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie die in aanmerking komen voor therapie met
pemetrexed dient het gebruik van NSAID's met een lange eliminatiehalfwaardetijd onderbroken te
worden gedurende tenminste 5 dagen vóór, op de dag van en tenminste 2 dagen na toediening van
pemetrexed (zie rubriek 4.5).
Ernstige nier-voorvallen, inclusief acuut nier falen, zijn gerapporteerd bij alleen pemetrexed of in
verband met andere chemotherapeutische middelen. Veel van deze patiënten waarbij dit optrad,
hadden een onderliggende risicofactor voor de ontwikkeling van nier gebeurtenissen inclusief
dehydratie of een vroeger bestaan van hypertensie of diabetes. Na het in de handel brengen van het
middel werden bij gebruik van pemetrexed alleen of in combinatie met andere chemotherapeutische
middelen ook nefrogene diabetes insipidus en tubulaire niernecrose gemeld. De meeste van deze
gevallen verdwenen na stopzetting van de behandeling met pemetrexed. Patiënten moeten regelmatig
gecontroleerd worden op acute tubulaire necrose, een verminderde nierfunctie en tekenen en
symptomen van nefrogene diabetes insipidus (bijvoorbeeld hypernatriëmie).
Het effect van vocht in de derde ruimte, zoals pleura-effusie of ascites, op pemetrexed is niet volledig
gedefinieerd. Een fase 2 studie met pemetrexed bij 31 patiënten met solide tumoren en stabiel vocht in
de derde ruimte vertoonde, vergeleken met patiënten zonder vochtophopingen in de derde ruimte, geen
verschil in genormaliseerde plasmaconcentratie of klaring met betrekking tot pemetrexed dosering.
Derhalve dient drainage van vochtophoping in de derde ruimte voorafgaand aan behandeling met
pemetrexed overwogen te worden, maar dit hoeft niet noodzakelijk te zijn.
Vanwege de gastro-intestinale toxiciteit van pemetrexed wanneer het in combinatie met cisplatine
gegeven wordt, is ernstige uitdroging waargenomen. Derhalve dienen patiënten een adequate
behandeling met anti-emetica te krijgen en een toereikende hydratie vóór en/of na de behandeling.
inclusief myocardinfarct en cerebrovasculaire bijwerkingen gemeld, in de meeste gevallen wanneer
het gegeven werd in combinatie met een ander cytotoxisch middel. De meeste patiënten bij wie deze
bijwerkingen werden waargenomen, hadden reeds bestaande cardiovasculaire risicofactoren (zie
rubriek 4.8).
Verminderde afweer is veelvoorkomend bij kankerpatiënten. Als gevolg daarvan wordt het gebruik
van levende, verzwakte vaccins niet aanbevolen (zie rubriek 4.3 en 4.5).
Pemetrexed kan genetisch schadelijke effecten hebben. Geslachtsrijpe mannen wordt geadviseerd
gedurende de behandeling en tot 3 maanden daarna geen kind te verwekken. Aanbevolen wordt
gebruik te maken van anticonceptiemiddelen of onthouding. Vanwege de mogelijkheid dat
behandeling met pemetrexed irreversibele onvruchtbaarheid kan veroorzaken, wordt mannen
aangeraden advies in te winnen over spermaopslag voordat ze met de behandeling beginnen.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten gedurende de behandeling met pemetrexed en gedurende
6 maanden na het voltooien van de behandeling effectieve anticonceptie gebruiken (zie rubriek 4.6).
Gevallen van bestralingspneumonitis zijn gemeld bij patiënten die voorafgaand, gedurende of na hun
pemetrexedtherapie behandeld werden met bestraling. Bij deze patiënten in het bijzonder zou extra
aandacht moeten worden besteed en extra voorzichtigheid in acht moeten worden genomen bij het
gebruik van andere stralingsgevoelige middelen.
Gevallen van "radiation recall" zijn gemeld bij patiënten die weken of jaren eerder radiotherapie
hebben gekregen.
Hulpstoffen
Pemetrexed Accord 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per injectieflacon, dat wil zeggen dat het
in wezen 'natriumvrij' is.
Pemetrexed Accord 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Dit geneesmiddel bevat 54 mg natrium per injectieflacon, overeenkomend met 2,7% van de door de
WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g voor een volwassene.
Pemetrexed Accord 1000 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Dit geneesmiddel bevat 108 mg natrium per injectieflacon, overeenkomend met 5,4% van de door de
WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g voor een volwassene.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Pemetrexed wordt voornamelijk onveranderd renaal geëlimineerd via tubulaire secretie en in mindere
mate door glomerulaire filtratie. Gelijktijdige toediening van nefrotoxische stoffen (bijvoorbeeld
aminoglycoside, lisdiuretica, platinaverbindingen, ciclosporine) kan mogelijk resulteren in vertraagde
klaring van pemetrexed. Deze combinatie dient met voorzichtigheid te worden gebruikt. Indien nodig
dient de creatinineklaring nauwlettend te worden gecontroleerd.
Gelijktijdige toediening van stoffen die eveneens tubulair worden uitgescheiden (bijv. probenecide,
penicilline) kan mogelijk resulteren in vertraagde klaring van pemetrexed. Voorzichtigheid moet
worden betracht wanneer deze geneesmiddelen worden gecombineerd met pemetrexed. Indien nodig
dient de creatinineklaring nauwlettend te worden gecontroleerd.
Bij patiënten met een normale nierfunctie (creatinineklaring 80 ml/min), kunnen hoge doses niet-
steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's, zoals > 1600 mg/dag ibuprofen) en
acetylsalicylzuur in hogere doses ( 1,3g per dag) de eliminatie van pemetrexed verminderen en, als
voorzichtigheid te worden betracht, wanneer hogere doses NSAID's of acetylsalicylzuur in hogere
doses worden toegediend, gelijktijdig met pemetrexed aan patiënten met een normale nierfunctie
(creatinineklaring 80 ml/min).
Bij patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 45 tot 79 ml/min) dient de
gelijktijdige toediening van pemetrexed met NSAID's (bijvoorbeeld ibuprofen) of acetylsalicylzuur in
hogere doses te worden vermeden gedurende 2 dagen vóór, op de dag van en 2 dagen na toediening
van pemetrexed (zie rubriek 4.4).
In afwezigheid van gegevens met betrekking tot mogelijke interactie met NSAID's die een langere
halfwaardetijd hebben, zoals piroxicam of rofecoxib, dient de gelijktijdige toediening van pemetrexed
aan patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie te worden onderbroken gedurende tenminste
5 dagen vóór, op de dag van en tenminste 2 dagen na toediening van pemetrexed (zie rubriek 4.4). Als
gelijktijdige toediening van NSAID's noodzakelijk is, dienen patiënten nauwkeurig gemonitord te
worden op toxiciteit, in het bijzonder op myelosuppressie en gastrointestinale toxiciteit.
Pemetrexed wordt in beperkte mate door de lever gemetaboliseerd. Resultaten van in vitro
onderzoeken met humane levermicrosomen gaven aan dat geen klinisch significante remming door
pemetrexed te verwachten is van de metabolische klaring van geneesmiddelen gemetaboliseerd door
CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 en CYP1A2.
Interacties die algemeen voorkomen bij alle cytotoxica:
Vanwege het verhoogde trombotische risico bij patiënten met kanker wordt vaak gebruikgemaakt van
behandeling met anticoagulantia. De hoge intra-individuele variabiliteit van de stollingsstatus tijdens
ziekte en de mogelijkheid van interactie tussen orale anticoagulantia en chemotherapie tegen kanker
maken een frequentere controle van INR (International Normalised Ratio) noodzakelijk, als wordt
besloten de patiënt met orale anticoagulantia te behandelen.
Contra-indicatie voor gelijktijdig gebruik: Vaccinatie tegen gele koorts: risico van dodelijke,
gegeneraliseerde vaccinatieziekte (zie rubriek 4.3).
Niet aanbevolen gelijktijdig gebruik: Levende, verzwakte vaccins (met uitzondering van gele koorts,
waar gelijktijdig gebruik gecontraïndiceerd is): risico van systemische, mogelijk dodelijke ziekte. Het
risico is verhoogd bij personen die vanwege hun onderliggende aandoening al een onderdrukte afweer
hebben. Gebruik een inactief vaccin indien dit bestaat (poliomyelitis) (zie rubriek 4.4).
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd/Anticonceptie bij mannen en vrouwen
Pemetrexed kan genetisch schadelijke effecten hebben. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten
gedurende de behandeling met pemetrexed en gedurende 6 maanden na het voltooien van de
behandeling effectieve anticonceptie gebruiken. Geslachtsrijpe mannen wordt geadviseerd een
effectieve anticonceptiemethode te gebruiken en geen kind te verwekken gedurende de behandeling en
tot 3 maanden daarna.
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens over het gebruik van pemetrexed bij zwangere vrouwen, maar van pemetrexed,
evenals van andere antimetabolieten, wordt vermoed dat het ernstige aangeboren afwijkingen
veroorzaakt wanneer het tijdens de zwangerschap wordt toegediend. Uit experimenteel onderzoek met
dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Pemetrexed dient niet tijdens de
zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk, na zorgvuldige afweging van de
noodzaak voor de moeder en het risico voor de foetus (zie rubriek 4.4).
Borstvoeding
Het is onbekend of pemetrexed in de moedermelk wordt uitgescheiden en bijwerkingen op de
zuigeling kunnen niet worden uitgesloten. Het geven van borstvoeding moet worden stopgezet tijdens
behandeling met pemetrexed (zie rubriek 4.3).
Vruchtbaarheid
veroorzaken, wordt mannen aangeraden advies in te winnen over spermaopslag voordat ze met de
behandeling beginnen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Pemetrexed Accord heeft geen grote invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen. Er is echter gemeld dat pemetrexed vermoeidheid kan veroorzaken. Om deze reden dienen
patiënten te worden gewaarschuwd niet te rijden en geen machines te bedienen als deze bijwerking
optreedt.
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De vaakst gemelde bijwerkingen met betrekking tot pemetrexed, toegepast als monotherapie of in
combinatie, zijn beenmergsuppressie, tot uiting komend als anemie, neutropenie, leukopenie,
trombocytopenie en maagdarmstelseltoxiciteit, tot uiting komend als anorexie, misselijkheid, braken,
diarree, obstipatie, faryngitis, mucositis en stomatitis. Andere bijwerkingen omvatten
nieraandoeningen, verhoogde aminotransferasen, alopecia, vermoeidheid, uitdroging, huiduitslag,
infectie/sepsis en neuropathie. Zelden waargenomen bijwerkingen zijn stevens-johnsonsyndroom en
toxische epidermale necrolyse.
Tabel van bijwerkingen
Tabel 4 somt de bijwerkingen op die ongeacht causaliteit in verband worden gebracht met pemetrexed,
gebruikt als een monotherapiebehandeling of in combinatie met cisplatine in de registratiestudies
(JMCH, JMEI, JMBD, JMEN en PARAMOUNT) en uit de postmarketingperiode.
Bijwerkingen worden vermeld volgens de MedDRA-systeem/orgaanklassen. Voor de classificatie van
de frequentie is de volgende conventie gebruikt: zeer vaak: 1/10; vaak: 1/100, <1/10; soms:
1/1.000, <1/100; zelden: 1/10.000, <1/1.000; zeer zelden: 1/10.000 en niet bekend (kan met de
beschikbare gegevens niet worden vastgesteld).
Tabel 4. Frequenties van alle graden bijwerkingen uit de registratiestudies ongeacht causaliteit: JMEI
(PEMETREXED ACCORD vs. docetaxel), JMDB (PEMETREXED ACCORD en cisplatine versus
GEMZAR en cisplatine), JMCH (PEMETREXED ACCORD plus cisplatine versus cisplatine), JMEN
en PARAMOUNT (pemetrexed plus beste ondersteunende zorg versus placebo plus beste
ondersteunende zorg) en uit de postmarketingperiode.
Systeem/
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zeldzaam
Zeer
Niet
Orgaanklasse
zeldzaam
bekend
(MedDRA)
Infecties en
Infectiea
Sepsisb
Dermohypo-
parasitaire
Faryngitis
dermitis
aandoeningen
Bloed- en
Neutropenie Febriele
Pancytopenie Auto-
lymfestelsel-
Leukopenie
neutropenie,
immune
aandoeningen Verlaagd
Verlaagde
hemolytische
hemoglobine bloedplaatjes
anemie
Immuun-
Overgevoe-ligheid
Anafylac-
systeem-
tische shock
aandoeningen
Voedings- en
Uitdroging
stofwisselings-
stoornissen
Smaakstoornis
Beroerte
aandoeningen
Perifere motorische Ischemisch
neuropathie
infarct
Perifere sensorische Intracraniale
neuropathie
bloeding
Duizeligheid
Oog-
Conjunctivitis
aandoeningen
Droge ogen
Verhoogde
traanvloed
Kerato-
conjunctivitis sicca
Ooglidoedeem
Aandoeningen van
het oogoppervlak
Hart-
Hartfalen
Angina
aandoeningen
Aritmie
Hartinfarct
Coronaire
hartziekte
Supraventri-
culaire
aritmie
Bloedvat-
Perifere
aandoeningen
ischemiec
Ademhalings-
Pulmonale
stelsel-,
embolie
borstkas en
Interstitiële
mediastinum-
pneumonitisbd
aandoeningen
Maagdarm-
Stomatitis
Dispepsie
Rectale
stelsel-
Anorexie
Constipatie
hemorragie
aandoeningen Braken
Buikpijn
Maagdarm-
Diarree
bloeding
Misselijkheid
Darm-
perforatie
Oesofagitis
Colitise
Lever- en gal-
Verhoogd
Hepatitis
aandoeningen
alanine-
aminotransferase
Verhoogd
aspartaat-
aminotransferase
Huid- en
Uitslag
Hyper-
Erytheem
Stevens-
onderhuid-
Huid-
pigmentatie
johnson
aandoeningen afschilfering Pruritus
syndroomb
Erythema
Toxische
multiforme
epidermale
Haaruitval
necrolyseb
Urticaria
Pemphigus
Bulleuze
dermatitis
Erythema-
teus
oedeemf
Pseudo-
cellulitis
Eczeem
Prurigo
Nier- en
Verlaagde
Nierfalen,
Nefrogene
urineweg-
creatinine-
Verlaagde
diabetes
aandoeningen klaring,
glomerulaire
insipidus
Verhoogd
filtratie-snelheid
Tubulaire
bloed-
niernecrose
creatininee
Algemene
Vermoeid-
Pyrexie
aandoeningen heid
Pijn
en
Oedeem
toedienings-
Pijn op de borst
plaats-
Slijmvliesontsteking
stoornissen
Onderzoeken
Verhoogd gamma-
glutamyl-
transferase
Letsels,
Bestralings-
Recall-
intoxicaties en
oesofagitis,
fenomeen
verrichtings-
Bestralings-
complicaties
pneumonitis
a met en zonder neutropenie
b in sommige gevallen fataal
c soms leidend tot necrose van extremiteiten
d met respiratoire insufficiëntie
e alleen waargenomen in combinatie met cisplatine
f voornamelijk in de onderste ledematen
Beschrijving van enkele specifieke bijwerkingen
Tijdens klinische onderzoeken met pemetrexed zijn soms ernstige cardiovasculaire en
cerebrovasculaire bijwerkingen gemeld, inclusief myocardinfarct, angina pectoris, cerebrovasculair
accident en T.I.A. (transient ischaemic attack), in de meeste gevallen wanneer het gegeven werd in
combinatie met een ander cytotoxisch middel. De meeste patiënten bij wie deze bijwerkingen werden
waargenomen, hadden reeds bestaande cardiovasculaire risicofactoren.
Zeldzame gevallen van hepatitis, mogelijk ernstig, zijn gemeld tijdens klinische onderzoeken met
pemetrexed.
Pancytopenie is soms gerapporteerd tijdens klinische onderzoeken met pemetrexed.
Tijdens klinisch onderzoek zijn zelden gevallen van colitis (waaronder intestinale en rectale
bloedingen, soms fataal, intestinale perforatie, intestinale necrose en tyflitis) gemeld bij patiënten die
behandeld werden met pemetrexed.
Tijdens klinisch onderzoek zijn zelden gevallen van interstitiële pneumonitis met
ademhalingsinsufficiëntie, soms fataal, gemeld bij patiënten die behandeld werden met pemetrexed.
Gevallen van oedeem bij patiënten die behandeld werden met pemetrexed zijn soms gemeld.
Oesofagitis/bestralingsoesofagitis is soms gerapporteerd gedurende klinische onderzoeken met
pemetrexed.
Sepsis, soms dodelijk, is in klinische onderzoeken met pemetrexed vaak gerapporteerd.
behandelde patiënten:
Hyperpigmentatie is vaak gemeld.
Gevallen van acuut nierfalen zijn soms gerapporteerd met pemetrexed alleen of in associatie met
andere chemotherapeutische middelen (zie rubriek 4.4). Na het in de handel brengen van het middel
werden nefrogene diabetes insipidus en tubulaire niernecrose gemeld met onbekende frequentie.
Gevallen van bestralingspneumonitis zijn soms gemeld bij patiënten die behandeld werden met
bestraling voorafgaand, gedurende of na hun pemetrexedtherapie (zie rubriek 4.4).
Gevallen van "radiation recall" zijn zelden gemeld bij patiënten die eerder radiotherapie hebben
gekregen (zie rubriek 4.4).
Gevallen van perifere ischaemie, die af en toe kunnen leiden tot necrose van een extremiteit, zijn soms
gemeld.
Gevallen van aandoeningen met huidblaasjes, waaronder stevens-johnsonsyndroom en toxische
epidermale necrolyse, die in enkele gevallen fataal waren, zijn zelden gerapporteerd.
Zelden is immuungemedieerde hemolytische anemie gerapporteerd bij patiënten die met pemetrexed
behandeld zijn.
Er zijn zeldzame gevallen van anafylactische shock gemeld.
Er is met een onbekende frequentie erythemateus oedeem voornamelijk van de onderste ledematen
gerapporteerd. Infectieuze en niet-infectieuze aandoeningen van de dermis, de hypodermis en/of het
onderhuidse weefsel zijn gemeld met een niet bekende frequentie (bijv. acute bacteriële dermo-
hypodermitis, pseudocellulitis en dermatitis).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
Tot de gemelde symptomen van overdosering behoren neutropenie, anemie, trombocytopenie,
mucositis, sensorische polyneuropathie en huiduitslag. Tot de verwachte complicaties van
overdosering behoren beenmergsuppressie die zich uit in neutropenie, trombocytopenie en anemie.
Daarnaast kunnen infectie met of zonder koorts, diarree en/of mucositis worden waargenomen. Als
overdosering wordt vermoed, dienen patiënten te worden gecontroleerd met bloedtellingen en dienen
zij zonodig ondersteunende behandeling te ontvangen. Bij de behandeling van pemetrexed-
overdosering dient het gebruik van calciumfolinaat/folinezuur te worden overwogen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische middelen, foliumzuuranalogen, ATC code:
L01BA04.
pemetrexed is een `multi-targeted' antifolaat tegen kanker dat zijn werking uitoefent door cruciale
folaat-afhankelijke metabole processen die essentieel zijn voor de celdeling, te verstoren.
door remming van thymidylaatsynthase (TS), dihydrofolaatreductase (DHFR) en glycinamide-
ribonucleotide-formyltransferase (GARFT), die folaat-afhankelijke sleutelenzymen zijn voor de de
novo biosynthese van thymidine en purinenucleotiden. Pemetrexed wordt in de cellen gebracht door
zowel de gereduceerde `folate carrier' als folaatbindende eiwittransportsystemen in het membraan.
Eenmaal in de cel wordt pemetrexed snel en efficiënt omgezet in polyglutamaatvormen door het
enzym folylpolyglutamaat-synthetase. De polyglutamaatvormen worden bewaard in cellen en zijn nog
sterkere remmers van TS en GARFT. Polyglutamatie is een tijd- en concentratieafhankelijk proces dat
plaatsvindt in tumorcellen en, in mindere mate, in normale weefsels. Gepolyglutameerde metabolieten
hebben een langere intracellulaire halfwaardetijd, wat resulteert in een verlengde werking van het
geneesmiddel in maligne cellen.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau heeft besloten af te zien van de verplichting om de resultaten in
te dienen van onderzoek met pemetrexed in alle subgroepen van pediatrische patiënten bij de
toegekende indicaties (zie rubriek 4.2).
Klinische werkzaamheid:
Mesothelioom
EMPHACIS, een multicentrisch, gerandomiseerd, enkelblind fase-3-onderzoek naar pemetrexed plus
cisplatine versus cisplatine bij chemotherapie-naïeve patiënten met maligne mesothelioom van de
pleura, heeft aangetoond dat patiënten behandeld met pemetrexed en cisplatine een klinisch
betekenisvol mediaan overlevingsvoordeel van 2,8 maanden hebben ten opzichte van patiënten die
alleen cisplatine ontvangen.
Tijdens het onderzoek werden laaggedoseerde foliumzuur en vitamine-B12-supplementen aan de
behandeling van de patiënten toegevoegd om de toxiciteit te verminderen. De primaire analyse van dit
onderzoek werd uitgevoerd met de populatie van alle patiënten die willekeurig waren ingedeeld in een
behandelingsgroep en die onderzoeksmedicatie ontvingen (gerandomiseerd en behandeld). Een
subgroepanalyse werd uitgevoerd met patiënten die foliumzuur- en vitamine-B12-supplementen
ontvingen gedurende het gehele verloop van de onderzoeksbehandeling (volledig gesupplementeerd).
De resultaten van deze werkzaamheidsanalysen zijn samengevat in de onderstaande tabel:
Tabel 5. Werkzaamheid van pemetrexed plus cisplatine versus cisplatine
bij maligne mesothelioom van de pleura
gerandomiseerde en
volledig gesupplementeerde
behandelde
patiënten
patiënten
werkzaamheidsparameter
pemetrexed/
cisplatine
pemetrexed/
cisplatine
cisplatine
cisplatine
(n = 226)
(n = 222)
(n = 168)
(n = 163)
mediane totale overleving (maanden)
12,1
9,3
13,3
10,0
(95%-BI)
(10,0 14,4)
(7,8 10,7)
(11,4 14,9)
(8,4 11,9)
log rank p-waardea
0,020
0,051
mediane tijd tot tumorprogressie
5,7
3,9
6,1
3,9
(maanden)
(95%-BI)
(4,9 6,5)
(2,8 4,4)
(5,3 7,0)
(2,8 4,5)
log rank p-waarde a
0,001
0,008
tijd tot behandelingsfalen (maanden)
4,5
2,7
4,7
2,7
(95%-BI)
(3,9 4,9)
(2,1 2,9)
(4,3 5,6)
(2,2 3,1)
log rank p-waarde a
0,001
0,001
totale responspercentage b
41,3%
16,7%
45,5%
19,6%
(95%-BI)
(34,8 48,1) (12,0 22,2) (37,8 53,4) (13,8 26,6)
Fisher's exacte p-waarde a
< 0,001
< 0,001
Afkorting: BI = betrouwbaarheidsinterval
b In de pemetrexed /cisplatinegroep, gerandomiseerd en behandeld (n = 225) en volledig
gesupplementeerd (n = 167)
Met de Lung Cancer Symptom Scale werd in de pemetrexed/cisplatinegroep (212 patiënten) versus
alleen de cisplatinegroep (218 patiënten) een statistisch significante verbetering aangetoond van de
klinisch relevante symptomen (pijn en dyspneu) die verband houden met maligne mesothelioom van
de pleura. Er werden tevens statistisch significante verschillen in longfunctietests waargenomen. De
scheiding tussen de behandelingsgroepen werd bereikt door verbetering in longfunctie in de
pemetrexed/cisplatinegroep en verslechtering van de longfunctie in de loop van de tijd in de
controlegroep.
De gegevens over patiënten met maligne mesothelioom van de pleura die alleen met pemetrexed
werden behandeld, zijn beperkt. Pemetrexed werd in een dosis van 500 mg/m2 als enkelvoudig agens
onderzocht bij 64 chemotherapie-naïeve patiënten met maligne mesothelioom van de pleura. Het totale
responspercentage was 14,1%.
NSCLC, tweedelijnsbehandeling
Een multicentrisch, gerandomiseerd, open-label-fase-3-onderzoek naar pemetrexed versus docetaxel
bij patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom na voorafgaande
chemotherapie wees op een mediane overlevingsduur van 8,3 maanden voor patiënten behandeld met
pemetrexed (Intent To Treat populatie n = 283) en 7,9 maanden voor patiënten behandeld met
docetaxel (ITT n = 288). Eerdere chemotherapie omvatte geen pemetrexed. Een analyse van de impact
van NSCLC histologie op het behandelingseffect op de totale overleving was gunstig voor pemetrexed
versus docetaxel bij NSCLC niet-plaveisel histologie (n=399; 9,3 versus 8,0 maanden, aangepast
HR=0,78; 95% BI =0,61-1,00; p=0,047) en viel gunstig uit voor docetaxel bij plaveiselcelcarcinoom
histologie (n=172; 6,2 versus 7,4 maanden, aangepast HR = 1,56; 95% BI =1,08-2,26; p =0,018). Er
werden geen klinisch relevante verschillen in het veiligheidsprofiel van pemetrexed gezien tussen de
histologische subgroepen.
Beperkte klinische data uit een aparte gerandomiseerde, Fase 3, gecontroleerde studie, suggereren dat
de werkzaamheid (totale overleving, progressievrije overleving) van pemetrexed gelijk is tussen
patiënten die eerder voorbehandeld werden met docetaxel (n=41) en patiënten die geen eerdere
docetaxelbehandeling kregen (n=540).
Tabel 6. Werkzaamheid van pemetrexed versus docetaxel bij NSCLC-ITT-populatie
pemetrexed
docetaxel
overlevingsduur (maanden)
(n = 283)
(n = 288)
mediaan (m)
8,3
7,9
95%-BI voor mediaan
(7,0 9,4)
(6,3 9,2)
HR
0,99
95%-BI voor HR
(0,82 1,20)
non-inferiority p-waarde (HR)
0,226
progressievrije overleving (maanden)
(n = 283)
(n = 288)
Mediaan
2,9
2,9
HR (95%-BI)
0,97 (0,82 1,16)
tijd tot behandelingsfalen (TTTF maanden)
(n = 283)
(n = 288)
mediaan
2,3
2,1
HR (95%-BI)
0,84 (0,71 0,997)
respons (n: gekwalificeerd voor respons)
(n = 264)
(n = 274)
responspercentage (%) (95%-BI)
9,1 (5,9 13,2)
8,8 (5,7 12,8)
stabiele ziekte (%)
45,8
46,4
Afkortingen: BI = betrouwbaarheidsinterval; HR = hazard ratio; ITT = intent to treat; n = totale
populatiegrootte.
NSCLC, eerstelijnsbehandeling
gemcitabine plus cisplatine in chemotherapie-naïeve patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd
(stadium IIIB of IV) niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) liet zien dat pemetrexed plus cisplatine
(Intent-to-treat [ITT] populatie n=862) voldeed aan het primaire eindpunt en vergelijkbaar klinisch
effect had als gemcitabine plus cisplatine (ITT n=863) in totale overleving (aangepast hazard ratio
0,94; 95% BI 0,84-1,05). Alle in deze studie geïncludeerde patiënten hadden een ECOG score status 0
of 1.
De analyse van het primaire effect was gebaseerd op de ITT-populatie. Analyses van gevoeligheid van
de belangrijkste werkzaamheideindpunten werden ook uitgevoerd op de Protocol Qualified (PQ)
populatie. Analyses van werkzaamheid op de PQ-populatie komen overeen met de analyses voor de
ITT-populatie en ondersteunen dat AC niet inferieur is aan GC.
Progressievrije overleving (PFS) en totale responspercentage waren gelijk tussen de
behandelingsarmen: mediaan PFS was 4,8 maanden voor pemetrexed plus cisplatine versus
5,1 maanden voor gemcitabine plus cisplatine (aangepast hazard ratio 1,04; 95% BI 0,94-1,15), en
totaal responspercentage was 30,6% (95% BI 27,3- 33,9) voor pemetrexed plus cisplatine versus
28,2% (95% BI 25,0-31,4) voor gemcitabine plus cisplatine.
PFS data werden gedeeltelijk bevestigd door een onafhankelijk review (400/1725 patiënten werden
willekeurig geselecteerd voor review).
De analyse van de impact van NSCLC histologie op de totale overleving wees op klinisch relevante
verschillen in overleving afhankelijk van de histologie; zie onderstaande tabel.
Tabel 7. Werkzaamheid van pemetrexed + cisplatine vs. gemcitabine + cisplatine bij eerstelijns
niet-kleincel ig longcarcinoom ITT-populatie en histologische
subgroepen.
ITT-populatie en
Mediane totale overleving in maanden
Aangepast
histologische
(95% BI)
hazard ratio Superioriteit
subgroepen
(HR)
p-value
pemetrexed + cisplatine
gemcitabine +
cisplatine
(95% BI)
ITT-populatie
10,3
n=862
10,3
n =863
0,94a
0,259
(N = 1725)
(9,8 11,2)
(9,6 10,9)
(0,84 1,05)
Adenocarcinoom
12.6
n =436
10,9
n =411
0,84
0,033
(N=847)
(10,7
(10,2
(0,710,99)
13,6)
11,9)
Groot-cellig
10,4
n =76
6,7
n =77
0,67
0,027
(N=153)
(8,6 14,1)
(5,5 9,0)
(0,480,96)
Overig
8,6
n =106
9,2
n =146
1,08
0,586
(N=252)
(6,8 10,2)
(8.1 1,.6)
(0,811,45)
Plaveiselcel
9,4
n =244
10.8
n =229
1,3
0,050
(N=473)
(8,4 10,2)
(9,5 12,1)
(1,001,.51)
Afkortingen: BI = betrouwbaarheidsinterval; ITT = intent-to-treat; n = totale populatiegrootte.
a statistisch significant voor non-inferioriteit, met het gehele betrouwbaarheidsinterval voor HR ruim
onder de 1,17645 non-inferioriteitsmarge (p <0,001).
Kaplan Meier plots van totale overleving per histologie
Er werden geen klinisch relevante verschillen waargenomen in het veiligheidsprofiel van pemetrexed
plus cisplatine binnen de histologische subgroepen.
Patiënten die met pemetrexed en cisplatine werden behandeld, hadden minder transfusies (16,4%
versus 28,9%, p<0,001), transfusies van rode bloedcellen (16,1% versus 27,3%, p<0,001) en
transfusies van plaatjes (1,8% versus 4,5%, p=0,002) nodig. Patiënten hadden bovendien minder
toediening nodig van erythropoietine/ darbopoietine (10,4% versus 18,1%, p<0,001), G-CSF/GM-CSF
(3,1% versus 6,1%, p=0,004), en ijzerpreparaten (4,3% versus 7,0%, p=0,021).
NSCLS, onderhoudsbehandeling
JMEN
Een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde Fase 3 studie (JMEN)
vergeleek de werkzaamheid en veiligheid van onderhoudsbehandeling met pemetrexed plus BSC (Best
Supportive Care, beste ondersteunende zorg) (n=441) met die van placebo plus BSC (n=222) bij
patiënten met lokaal gevorderd (stadium IIIB) of gemetastaseerd (stadium IV) niet-kleincellig
longcarcinoom (NSCLC) die geen progressie vertoonde na 4 kuren eerstelijnsdoublettherapie met
cisplatine of carboplatine in combinatie met gemcitabine, paclitaxel of docetaxel.
Eerstelijnsdoublettherapie met pemetrexed was daarin niet opgenomen. Alle in deze studie
geïncludeerde patiënten hadden een ECOG-scorestatus 0 of 1. Patiënten ontvingen
onderhoudsbehandeling totdat progressie van de ziekte optrad. Werkzaamheid en veiligheid werden
gemeten vanaf de randomisatietijd na voltooiing van de eerstelijns(inductie)therapie. Patiënten
ontvingen gemiddeld 5 kuren onderhoudsbehandeling met pemetrexed en 3,5 placebokuren. Een totaal
van 213 patiënten (48,3%) voltooide 6 en een totaal van 103 patiënten (23,4%) voltooide
10 behandelingskuren met pemetrexed.
De studie voldeed aan het primaire eindpunt en liet een statistisch significante verbetering in PFS zien
in de pemetrexed -arm vergeleken met de placebo-arm (n=581, onafhankelijk gereviewde populatie,
mediaan van respectievelijk 4,0 maanden en 2,0 maanden) (hazard ratio = 0,60, 95% BI: 0,49-0,73,
p<0,00001). De onafhankelijke review van patiëntenscans bevestigden de bevindingen van de PFS-
beoordeling van de onderzoeker. De mediane OS ('overall survival', totale overleving) van de totale
populatie (N=663) was 13,4 maanden in de pemetrexed-arm en 10,6 maanden in de placebo-arm,
hazard ratio = 0,79 (95% BI: 0,65 tot 0,95; p=0,01192).
In overeenstemming met andere pemetrexed-studies werd in JMEN een verschil in werkzaamheid
volgens NSCLC-histologie waargenomen. Bij patiënten met NSCLC anders dan overwegend
plaveiselcelhistologie (n=430, onafhankelijk gereviewde populatie) was de mediane PFS 4,4 maanden
in de pemetrexed-arm en 1,8 maanden in de placebo-arm, hazard ratio = 0,47, 95% BI: 0,37-0,60,
p=0,00001). De mediane OS bij patiënten met NSCLC anders dan overwegend plaveiselcelhistologie
(n=481) was 15,5 maanden in de pemetrexed-arm en 10,3 maanden in de placebo-arm (hazard ratio =
0,70, 95% BI: 0,56-0,88, p=0,002). Inclusief de inductiefase was de mediane OS bij patiënten met
13,6 maanden in de placebo-arm (hazard ratio = 0,71, 95% BI: 0,56-0,88, p=0,002).
De PFS- en OS-resultaten bij patiënten met plaveiselcelhistologie duidden niet op voordeel van
pemetrexed vergeleken met placebo.
Er zijn binnen de histologische subgroepen geen klinisch relevante verschillen waargenomen met
betrekking tot het veiligheidsprofiel van pemetrexed.
pemetrexed versus placebo bij patiënten met NSCLC anders dan overwegend
plaveiselcelhistologie:
Progressievrije overleving
Totale overleving
1.0
1.0
0.9
Pemetrexed
0.9
Pemetrexed
0.8
0.8
0.7
Placebo
0.7
Placebo
0.6
0.6
0.5
0.5
0.4
0.4
a
n
s
0.3
0.3
0.2
0.2
v
e
r
l
e
v
i
n
g
s
k
a
n
s
PFS k 0.1
O
0.1
0.0
0.0
0
6
12
18
0
6
12
18
24
30
36
42
Progressievrije overlevingstijd (maanden)
Overlevingstijd (maanden)
PARAMOUNT
Een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde Fase 3-studie
(PARAMOUNT) vergeleek de werkzaamheid en veiligheid van continuation maintenance
behandeling met pemetrexed plus BSC (n=359) met die van placebo plus BSC (n=180) bij patiënten
met lokaal gevorderd (stadium IIIB) of gemetastaseerd (stadium IV) NSCLC, anders dan overwegend
plaveiselcelhistologie die geen progressie vertoonden na 4 kuren eerstelijnscombinatietherapie van
pemetrexed met cisplatine. Van de 939 patiënten die behandeld waren met pemetrexed plus cisplatine
inductiebehandeling, werden 539 patiënten gerandomiseerd naar onderhoudsbehandeling met
pemetrexed of placebo. Van de gerandomiseerde patiënten had 44,9% een complete/partiële respons
op pemetrexed plus inductie met cisplatine en 51,9% had een respons van stabiele ziekte.
Patiënten gerandomiseerd naar onderhoudsbehandeling moesten een ECOG performancestatus hebben
van 0 tot 1. De mediane tijd vanaf de start van de behandeling met pemetrexed plus cisplatine
inductiebehandeling tot de start van de onderhoudsbehandeling was 2,96 maanden in zowel de
pemetrexed-arm als in de placebo-arm. Gerandomiseerde patiënten kregen onderhoudsbehandeling tot
het moment van progressie van de ziekte. Werkzaamheid en veiligheid werden gemeten vanaf de tijd
van randomisatie na voltooiing van de eerstelijns (inductie) behandeling. Patiënten kregen mediaan
een behandeling van 4 kuren onderhoudsbehandeling met pemetrexed en 4 kuren placebo. In totaal
169 patiënten (47,1%) maakten 6 kuren onderhoudsbehandeling met pemetrexed af, hetgeen ten
minste 10 volledige kuren pemetrexed betekent.
De studie voldeed aan het primaire eindpunt en liet een statistisch significante verbetering in PFS zien
in de pemetrexed-arm vergeleken met de placebo-arm (n=472, onafhankelijk gereviewde populatie,
mediaan van respectievelijk 3,9 maanden en 2,6 maanden) (hazard ratio = 0,64, 95% BI: 0,51-0,81,
p=0,0002). De onafhankelijke review van patiëntenscans bevestigde de bevindingen van de PFS-
beoordeling van de onderzoeker. Gemeten vanaf de start van de behandeling met pemetrexed plus
cisplatine eerstelijnsinductie, was voor gerandomiseerde patiënten de mediane door de onderzoeker
vastgestelde PFS 6,9 maanden voor de pemetrexed-arm en 5,6 maanden voor de placebo-arm (hazard
ratio = 0,59; 95% BI = 0,47-0,74).
Na inductiebehandeling met pemetrexed/cisplatine (4 kuren) was behandeling met pemetrexed voor
OS statistisch superieur aan placebo (mediaan 13,9 maanden versus 11,0 maanden, hazard ratio =
0,78, 95% BI=0,64-0,96, p=0,0195). Ten tijde van deze finale overlevingsanalyse waren in de
pemetrexed-arm 28,7% van de patiënten nog in leven of niet meer in de follow-up versus 21,7% in de
placebo-arm. Het relatieve behandelingseffect van pemetrexed was intern consistent over de
subgroepen (waaronder stadium van de ziekte, inductierespons, ECOG-scorestatus, rokersstatus,
geslacht, histologie en leeftijd) en gelijk aan het effect zoals waargenomen in de niet aangepaste OS-
respectievelijk 58% en 32%, vergeleken met 45% en 21% voor patiënten op placebo. Vanaf het begin
van de eerstelijnsinductiebehandeling met pemetrexed/cisplatine was de mediane OS 16,9 maanden in
de pemetrexed-arm en 14,0 maanden in de placebo-arm (hazard ratio= 0,78, 95% BI= 0,64-0,96). Het
percentage patiënten dat na de studie medicatie kreeg was 64,3% voor pemetrexed en 71,7% voor
placebo.
PARAMOUNT:
Kaplan Meier plot van progressievrije overleving (PFS) en totale overleving
(OS 'overal survival') van continuation maintenance met pemetrexed versus placebo bij
patiënten met NSCLC anders dan overwegend plaveiselcelhistologie (gemeten vanaf de
randomisatie)
Progressievrije overleving
Totale overleving
1.0
1.0
0.9
0.9
Pemetrexed
0.8
y
0.8
y
lit
Placebo
0.7
y
0.7
b
a
b
ilit 0.6
ilit
0.6
ro 0.5
ab
a
l P
0.5
iv 0.4
rob
0.4
S
u
rv 0.3
P
S
0.3
0.2
O
0.2
0.1
0.1
0.0
0.0
0
3
6
9
12
15
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
36
PF
TS
i T
m ime
e (Mon (
tM
hs)onths)
OS Time (Months)
De pemetrexed onderhoudsveiligheidsprofielen van de twee studies JMEN en PARAMOUNT waren
gelijk.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetische eigenschappen van pemetrexed na toediening als enkelvoudig agens zijn
onderzocht bij 426 kankerpatiënten met een verscheidenheid aan vaste tumoren in doses variërend van
0,2 tot 838 mg/m2 en geïnfundeerd gedurende een periode van 10 minuten. Pemetrexed heeft een
steady-state-verdelingsvolume van 9 l/m2. In vitro onderzoeken geven aan dat pemetrexed voor
ongeveer 81% aan plasma-eiwitten wordt gebonden. De binding werd niet merkbaar beïnvloed door
verschillende maten van nierinsufficiëntie. Pemetrexed wordt beperkt door de lever gemetaboliseerd.
Pemetrexed wordt voornamelijk in de urine uitgescheiden, waarbij 70% tot 90% van de toegediende
dosis onveranderd in de urine wordt aangetroffen binnen de eerste 24 uur na toediening. In vitro
studies tonen aan dat pemetrexed actief uitgescheiden wordt door OAT3 (organische anion transporter
3). De totale systemische klaring van pemetrexed is 91,8 ml/min en de plasma-
eliminatiehalfwaardetijd is 3,5 uur bij patiënten met een normale nierfunctie (creatinineklaring van
90 ml/min). De variabiliteit in klaring tussen patiënten is matig (19,3%). De totale systemische
blootstelling (AUC) en de maximale plasmaconcentratie van pemetrexed nemen proportioneel toe met
de dosis. De farmacokinetiek van pemetrexed is consistent gedurende meervoudige behandelingscycli.
De farmacokinetische eigenschappen van pemetrexed worden niet beïnvloed door gelijktijdig
toegediende cisplatine. Oraal foliumzuur en intramusculaire vitamine-B12-supplementen hebben geen
effect op de farmacokinetiek van pemetrexed.
Toediening van pemetrexed bij zwangere muizen resulteerde in verminderde foetale
levensvatbaarheid, verminderd foetaal gewicht, onvolledige ossificatie van sommige skeletstructuren
en gespleten gehemelte.
Toediening van pemetrexed bij mannelijke muizen resulteerde in reproductieve toxiciteit gekenmerkt
door verminderde vruchtbaarheidscijfers en testikelatrofie. In een studie die werd uitgevoerd bij
beagle honden zijn bij een intraveneuze bolus injectie gedurende 9 maanden bevindingen gedaan in de
testikels van de honden (degeneratie/necrose van het zaad geleidend epitheel). Dit wijst erop dat
pemetrexed de mannelijke vruchtbaarheid kan verminderen. De vrouwelijke vruchtbaarheid werd niet
onderzocht.
Pemetrexed was niet mutageen bij de in vitro chromosoomaberratie-test in ovariumcellen van de
Chinese hamster of bij de Ames-test. Pemetrexed is clastogeen gebleken bij de in vivo micronucleus-
test bij de muis.
Er is geen onderzoek gedaan naar het carcinogene potentieel van pemetrexed.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Mannitol (E421).
Zoutzuur (E507) (om de pH te corrigeren).
Natriumhydroxide (E524) (om de pH te corrigeren).
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Pemetrexed is fysisch onverenigbaar met verdunningsvloeistoffen die calcium bevatten, waaronder
Ringer-lactaatoplossing voor injectie en Ringer-oplossing voor injectie. In verband met het ontbreken
van ander onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen
gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
Ongeopende injectieflacon
3 jaar
Gereconstitueerde oplossingen en infuusoplossingen
De chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik van gereconstitueerde oplossingen en
infuusoplossingen met pemetrexed zijn aangetoond gedurende 24 uur bij 25°C. Vanuit
microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt. Als het niet onmiddellijk
wordt gebruikt, zijn de opslagtijd tijdens gebruik en de omgevingscondities vóór gebruik normaal
gesproken de verantwoordelijkheid van de gebruiker (niet langer dan 24 uur bij 2°C tot 8°C), tenzij
reconstitutie/verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische
omstandigheden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie zie rubriek 6.3.
Pemetrexed Accord 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Type I glazen injectieflacon met grijze broombutylrubberen stop met lavendelkleurige flip-off
verzegeling die 100 mg pemetrexed bevat.
Verpakking met 1 injectieflacon.
Pemetrexed Accord 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Type I glazen injectieflacon met grijze broombutylrubberen stop met blauwe flip-off verzegeling die
500 mg pemetrexed bevat.
Verpakking met 1 injectieflacon.
Pemetrexed Accord 1000 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Type I glazen injectieflacon met grijze broombutylrubberen stop met blauwe flip-off verzegeling die
1000 mg pemetrexed bevat.
Verpakking met 1 injectieflacon.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
1. Maak gebruik van aseptische techniek tijdens de reconstitutie en verdere verdunning van
pemetrexed voor toediening via intraveneuze infusie.
2. Bereken de dosis en het aantal benodigde injectieflacons Pemetrexed Accord. Elke injectieflacon
bevat een overmaat aan pemetrexed om toediening van de aangegeven hoeveelheid te
vergemakkelijken.
3. Reconstitueer 100-mg-injectieflacons met 4.2 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor
injectie, zonder conserveermiddel, wat leidt tot een oplossing die 25 mg/ml pemetrexed bevat.
Reconstitueer 500-mg-injectieflacons met 20 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor
injectie, zonder conserveermiddel, wat leidt tot een oplossing die 25 mg/ml pemetrexed bevat.
Reconstitueer 1000-mg-injectieflacons met 40 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor
injectie, zonder conserveermiddel, wat leidt tot een oplossing die 25 mg/ml pemetrexed bevat.
Schud elke injectieflacon voorzichtig totdat het poeder volledig is opgelost. De verkregen
oplossing is helder en varieert in kleur van kleurloos tot geel of groengeel (zonder dat dit de
productkwaliteit negatief beïnvloedt). De pH van de gereconstitueerde oplossing is tussen 6,6 en
7,8.
Verdere verdunning is noodzakelijk.
4. Het juiste volume aan gereconstitueerde pemetrexed-oplossing moet verder worden verdund tot
100 ml met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie, zonder conserveermiddel, en
te worden toegediend als een intraveneuze infusie gedurende 10 minuten.
5. Pemetrexed-infuusoplossingen die volgens de bovenstaande instructies zijn bereid, zijn
compatibel met toedieningssets en infuuszakken van polyvinylchloride met polyolefin-voering.
6. Parenterale geneesmiddelen moeten vóór toediening visueel worden geïnspecteerd op deeltjes en
verkleuring. Als deeltjes worden waargenomen, mag niet worden toegediend.
7. Pemetrexed-oplossingen zijn alleen bestemd voor eenmalig gebruik. Al het ongebruikte
geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Voorzorgen voor bereiding en toediening
betracht bij de verwerking en bereiding van pemetrexed- infuusoplossingen. Het gebruik van
handschoenen wordt aangeraden. Als een pemetrexed-oplossing in contact komt met de huid, moet de
huid onmiddellijk en grondig met zeep en water worden gewassen. Als pemetrexed-oplossingen in
contact komen met de slijmvliezen, moet met veel water worden gespoeld. Pemetrexed is geen
blaartrekkend middel. Er is geen specifiek antidotum tegen extravasatie van pemetrexed. Er zijn een
paar gevallen gemeld van pemetrexed-extravasatie, die door de onderzoeker niet als ernstig werden
beoordeeld. Extravasatie dient te worden behandeld volgens de standaardpraktijk ter plekke, zoals bij
andere niet-blaartrekkende middelen.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est 6ª planta,
08039 Barcelona,
Spanje
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1071/001
EU/1/15/1071/002
EU/1/15/1071/003
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING
VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 18 januari 2016
Datum van laatste verlenging: 09 oktober 2020
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
BIJLAGE II
A. FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Wessling Hungary Kft.*
Foti ut 56
Boedapest
1047
Hongarije
Accord Healthcare Polska Sp.z o.o.,
ul. Lutomierska 50
95-200 Pabianice
Polen
LABORATORI FUNDACIÓ DAU
C/ C, 12-14 Pol. Ind. Zona Franca
Barcelona
08040
Spanje
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
*Deze plaats van vrijgifte is alleen van toepassing op Pemetrexed Accord 100 mg/500 mg/1000 mg
poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentie data (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
· op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
· steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
A. ETIKETTERING
KARTONNEN DOOSJE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pemetrexed Accord 25 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
pemetrexed
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) STOF(FEN)
Eén ml concentraat bevat pemetrexed dinatrium hemipentahydraat overeenkomend met 25 mg
pemetrexed.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: Citroenzuur, L-methionine, monothioglycerol, natriumhydroxide, geconcentreerd
zoutzuur, water voor injecties. Zie de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Concentraat voor oplossing voor infusie (steriel concentraat).
1 injectieflacon
100 mg/4 ml
500 mg/20 ml
850 mg/34 ml
1000 mg/40 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Uitsluitend voor éénmalig gebruik.
Voor intraveneus gebruik na verdunning.
Lees vóór het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxisch.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est 6ª planta,
08039 Barcelona,
Spanje
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1071/004
EU/1/15/1071/005
EU/1/15/1071/006
EU/1/15/1071/007
13. PARTIJNUMMER
Lot:
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
NN
WORDEN VERMELD
ETIKET OP DE INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Pemetrexed Accord 25 mg/ml steriel concentraat
pemetrexed
Voor i.v. gebruik na oplossing
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
100 mg/4 ml
6. OVERIGE
MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET OP DE INJECTIEFLACON
1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pemetrexed Accord 25 mg/ml steriel concentraat
pemetrexed
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén ml concentraat bevat pemetrexed dinatrium hemipentahydraat overeenkomend met 25 mg
pemetrexed.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: Citroenzuur, L-methionine, monothioglycerol, natriumhydroxide, geconcentreerd
zoutzuur, water voor injecties. Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Concentraat voor oplossing voor infusie (steriel concentraat).
500 mg / 20 ml
850 mg / 34 ml
1000 mg / 40 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus gebruik na verdunning.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxisch.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona s/n
Edifici Est 6ª planta
08039 Barcelona
Spanje
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
13. PARTIJNUMMER
Lot:
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
De reden om geen informatie in braille te geven is geaccepteerd.
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK 2D MATRIXCODE
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
KARTONNEN DOOSJE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pemetrexed Accord 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
pemetrexed
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) STOF(FEN)
Eén injectieflacon bevat 100 mg pemetrexed (als pemetrexed dinatrium hemipentahydraat).
Na reconstitutie (zie bijsluiter) bevat iedere injectieflacon 25 mg/ml pemetrexed.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Mannitol, zoutzuur, natriumhydroxide (zie bijsluiter voor verdere informatie).
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.
1 injectieflacon
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Uitsluitend voor éénmalig gebruik.
Voor intraveneus gebruik na reconstitutie en verdunning.
Lees vóór het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
CYTOTOXISCH.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est 6ª planta,
08039 Barcelona,
Spanje
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1071/001
13. PARTIJNUMMER
Lot:
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
WORDEN VERMELD
INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Pemetrexed Accord 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
pemetrexed
Voor i.v. gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
100 mg
6. OVERIGE
KARTONNEN DOOSJE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pemetrexed Accord 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
pemetrexed
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) STOF(FEN)
Eén injectieflacon bevat 500 mg pemetrexed (als pemetrexed dinatrium hemipentahydraat).
Na reconstitutie (zie bijsluiter) bevat iedere injectieflacon 25 mg/ml pemetrexed.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Mannitol, zoutzuur, natriumhydroxide (zie bijsluiter voor verdere informatie).
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.
1 injectieflacon
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Uitsluitend voor éénmalig gebruik.
Voor intraveneus gebruik na reconstitutie en verdunning.
Lees vóór het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
CYTOTOXISCH.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est 6ª planta,
08039 Barcelona,
Spanje
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1071/002
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Pemetrexed Accord 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
pemetrexed
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus gebruik na reconstitutie en verdunning.
6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
CYTOTOXISCH.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Accord
EU/1/15/1071/002
13. PARTIJNUMMER<, IDENTIFICATIE- EN PRODUCTCODES>
Lot:
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
KARTONNEN DOOSJE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pemetrexed Accord 1000 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
pemetrexed
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) STOF(FEN)
Eén injectieflacon bevat 1000 mg pemetrexed (als pemetrexed dinatrium hemipentahydraat).
Na reconstitutie (zie bijsluiter) bevat iedere injectieflacon 25 mg/ml pemetrexed.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Mannitol, zoutzuur, natriumhydroxide (zie bijsluiter voor verdere informatie).
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.
1 injectieflacon
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Uitsluitend voor éénmalig gebruik.
Voor intraveneus gebruik na reconstitutie en verdunning.
Lees vóór het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
CYTOTOXISCH.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est 6ª planta,
08039 Barcelona,
Spanje
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1071/003
13. PARTIJNUMMER
Lot:
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Pemetrexed Accord 1000 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
pemetrexed
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus gebruik na reconstitutie en verdunning.
6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
CYTOTOXISCH.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Accord
EU/1/15/1071/003
13. PARTIJNUMMER<, IDENTIFICATIE- EN PRODUCTCODES>
Lot:
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
B. BIJSLUITER
Pemetrexed Accord 25 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
pemetrexed
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
- Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet
in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Pemetrexed Accord en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Pemetrexed Accord en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Pemetrexed Accord is een geneesmiddel dat wordt gebruikt bij de behandeling van kanker.
Pemetrexed Accord is een medicijn dat aan patiënten die nog niet eerder chemotherapie hebben gehad
wordt gegeven in combinatie met cisplatine, een ander medicijn tegen kanker, als behandeling voor
kwaadaardig mesothelioom van het borstvlies.
Pemetrexed Accord wordt ook in combinatie met cisplatine gegeven bij de eerste behandeling
van patiënten met een gevorderd stadium van longkanker.
Als u longkanker in een vergevorderd stadium heeft, kan Pemetrexed Accord aan u worden
voorgeschreven wanneer uw ziekte gereageerd heeft op behandeling of wanneer de ziekte
grotendeels onveranderd blijft na een eerste chemotherapie.
Pemetrexed Accord is tevens een behandeling voor patiënten met gevorderd stadium van longkanker,
bij wie de ziekte zich verder ontwikkeld heeft nadat een andere eerste chemotherapie is gebruikt.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor één van de stoffen die in dit geneesmiddel zitten. Deze stoffen kunt u
vinden in rubriek 6.
-
U geeft borstvoeding. U moet de borstvoeding gedurende behandeling met Pemetrexed Accord
stopzetten.
-
U heeft onlangs een vaccin tegen gele koorts gekregen, of u staat op het punt deze te krijgen.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, ziekenhuisapotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt.
aangezien bij u dan mogelijk geen Pemetrexed Accord mag worden toegediend.
Vóór elke infusie zullen bloedmonsters bij u worden genomen om te beoordelen of uw nier- en
leverfunctie voldoende zijn en om te controleren of u genoeg bloedcellen heeft om Pemetrexed Accord
toegediend te krijgen. Afhankelijk van uw algemene toestand en als uw bloedceltellingen te laag zijn
kan uw arts besluiten de dosis te wijzigen of uw behandeling uit te stellen. Als u tevens cisplatine
krijgt toegediend, zal uw arts ervoor zorgen dat u goed gehydrateerd wordt en de juiste behandeling
ontvangt vóór en na toediening van cisplatine om overgeven te voorkomen.
Als u bent bestraald of bestraald gaat worden, dient u dit aan uw arts te vertellen, omdat er een vroege
of late reactie met Pemetrexed Accord kan zijn.
Als u onlangs bent gevaccineerd dient u dit aan uw arts te vertellen omdat dit mogelijk negatieve
effecten met Pemetrexed Accord kan geven.
Vertel het uw arts als u een hartziekte heeft of heeft gehad.
Als u een vochtophoping rond uw long heeft, kan uw arts besluiten de vloeistof te verwijderen voordat
u Pemetrexed Accord krijgt toegediend.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Dit geneesmiddel mag niet worden gegeven aan kinderen en jongeren tot 18 jaar aangezien er geen
ervaring is met dit geneesmiddel bij kinderen en jongeren tot 18 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Breng uw arts op de hoogte als u een geneesmiddel gebruikt tegen pijn of ontsteking (zwelling), zoals
zogenoemde `niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen' (NSAID's), inclusief
geneesmiddelen die zijn gekocht zonder doktersrecept (zoals ibuprofen). Er zijn vele soorten NSAID's
met verschillende werkingsduur. Op basis van de geplande datum van uw infusie met Pemetrexed
Accord en/of de status van uw nierfunctie, moet uw arts u adviseren over welke geneesmiddelen u
kunt gebruiken en wanneer u deze kunt gebruiken. Vraag bij twijfel uw arts of apotheker of één van
uw geneesmiddelen een NSAID is.
Gebruikt u naast Pemetrexed Accord nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan
of bestaat de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel
dat dan aan uw arts of ziekenhuisapotheker. Dat geldt ook voor geneesmiddelen waarvoor u geen
voorschrift voor nodig heeft.
Zwangerschap
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit geneesmiddel gebruikt. Het
gebruik van Pemetrexed Accord dient tijdens de zwangerschap te worden vermeden. Uw arts zal met u
praten over het potentiële risico van het gebruik van Pemetrexed Accord tijdens de zwangerschap.
Vrouwen moeten gebruikmaken van effectieve anticonceptie tijdens de behandeling met Pemetrexed
Accord en gedurende 6 maanden na de laatste dosering.
Borstvoeding
Als u borstvoeding geeft, dient u dit aan uw arts te vertellen.
Borstvoeding moet worden stopgezet tijdens behandeling met Pemetrexed Accord.
Vruchtbaarheid
Mannen wordt geadviseerd geen kind te verwekken tot en met 3 maanden na behandeling met
Pemetrexed Accord. Gedurende de behandeling en tot 3 maanden na behandeling moet dus een
effectieve anticonceptiemethode worden toegepast. Vraag uw arts of apotheker om advies als u
gedurende de behandeling of in de 3 maanden na behandeling een kind wil verwekken. Pemetrexed
Accord kan bij u de mogelijkheid om kinderen te krijgen beïnvloeden. Vraag uw arts om advies over
spermaopslag voordat u met uw behandeling begint.
Pemetrexed Accord kan ervoor zorgen dat u zich vermoeid voelt. Wees voorzichtig met het besturen
van een auto of het bedienen van machines.
Pemetrexed Accord bevat natrium
De maximaal aanbevolen dagelijkse dosis van dit middel bevat 304 mg natrium (een bestanddeel van
keukenzout/tafelzout). Dit komt overeen met 15,2% van de aanbevolen maximale dagelijkse
hoeveelheid natrium in de voeding.
Praat met uw apotheker of arts als u lange tijd elke dag Pemetrexed Accord nodig heeft, vooral als u is
verteld dat u een zoutarm dieet moet volgen.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
De aanbevolen dosis Pemetrexed Accord is 500 milligram voor iedere vierkante meter van het
oppervlakte van uw lichaam. Uw lengte en gewicht worden gemeten om de oppervlakte van uw
lichaam te berekenen. Uw arts zal deze lichaamsoppervlakte gebruiken om de juiste dosis voor u te
berekenen. Afhankelijk van uw bloedceltellingen en uw algemene toestand kan deze dosis worden
aangepast of kan de behandeling worden uitgesteld.
U zult Pemetrexed Accord altijd toegediend krijgen via infusie in één van uw aders. De infusie zal
ongeveer 10 minuten duren.
De toediening van Pemetrexed Accord in combinatie met cisplatine:
De arts of ziekenhuisapotheker zal op basis van uw lengte en gewicht de dosis bepalen die u nodig
heeft. Cisplatine wordt ook toegediend via infusie in één van uw aders en wordt ongeveer 30 minuten
na beëindiging van de infusie van Pemetrexed Accord toegediend. De infusie van cisplatine zal
ongeveer 2 uur duren.
Doorgaans krijgt u om de 3 weken een infuus.
Aanvullende medicatie:
Corticosteroïden: uw arts zal u steroïdtabletten voorschrijven (overeenkomend met 4 milligram
dexamethason tweemaal daags), die u zult moeten innemen op de dag vóór, op de dag van en de dag
na behandeling met Pemetrexed Accord. U krijgt dit geneesmiddel om de frequentie en ernst van
huidreacties te verminderen die mogelijk gedurende uw behandeling tegen kanker bij u kunnen
optreden.
Vitaminesupplementen: uw arts zal u foliumzuur (vitamine) of een multivitaminepreparaat met
foliumzuur (350 tot 1000 microgram) voorschrijven dat u eenmaal daags via de mond moet innemen,
tijdens uw behandeling met Pemetrexed Accord. U moet ten minste 5 doses innemen gedurende de
zeven dagen voorafgaand aan de eerste dosis Pemetrexed Accord. U moet het foliumzuur gedurende
21 dagen na de laatste dosis Pemetrexed Accord blijven gebruiken. U zult tevens een injectie met
vitamine B12 (1000 microgram) toegediend krijgen in de week vóór toediening van Pemetrexed Accord
en daarna ongeveer om de 9 weken (wat overeenkomt met 3 kuren met Pemetrexed Accord). U krijgt
vitamine B12 en foliumzuur om de mogelijke toxische effecten van de behandeling tegen kanker te
verminderen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
U moet in de volgende gevallen onmiddellijk contact opnemen met uw arts:
Bij koorts of infectie (respectievelijk vaak of zeer vaak): als uw temperatuur 38ºC of hoger is,
bij zweten of andere tekenen van infectie (omdat u mogelijk minder witte bloedcellen hebt dan
normaal, wat zeer vaak voorkomt). De infectie (sepsis) kan ernstig zijn en overlijden tot gevolg
hebben.
Als u pijn op de borst krijgt (vaak) of een snelle hartslag hebt (niet vaak).
Als u pijn, roodheid, zwellingen of wondjes in uw mond hebt (zeer vaak)
Bij een allergische reactie: als u huiduitslag (zeer vaak)/een branderig of tintelend gevoel (vaak)
krijgt, of koorts (vaak). In zeldzame gevallen kunnen huidreacties ernstig zijn en overlijden tot
gevolg hebben. Neem contact op met uw arts als u ernstige huiduitslag, jeuk of blaren krijgt
(stevens-johnsonsyndroom of toxische epidermale necrolyse).
Als u last krijgt van vermoeidheid, een gevoel van zwakte, makkelijk buiten adem raakt of als u
er bleek uitziet (omdat u mogelijk minder hemoglobine hebt dan normaal, wat zeer vaak
voorkomt).
Als u last hebt van bloedend tandvlees, neusbloedingen of mondbloedingen of bloedingen die
niet stoppen, roodachtige of rozeachtige urine, onverwachte bloeduitstortingen (omdat u
mogelijk minder plaatjes hebt dan normaal, wat vaak voorkomt).
Als u plotselinge ademnood, hevige pijn op de borst of hoest met bloederig slijm krijgt (soms)
(dit kan een aanwijzing zijn voor een bloedprop in de bloedvaten van de longen).
Andere mogelijke bijwerkingen van Pemetrexed Accord kunnen zijn:
Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
Infectie
Faryngitis (keelpijn)
Laag aantal neutrofiele granulocyten (een type witte bloedcel)
Laag aantal witte bloedcellen
Lage hemoglobinespiegel
Pijn, roodheid, zwelling of zweren in de mond
Verminderde eetlust
Braken
Diarree
Misselijkheid
Huiduitslag
Huidschilfering
Abnormale bloedtesten die een verminderd functioneren van de nieren aantonen
Vermoeidheid
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
Bloedinfectie
Koorts met een laag aantal neutrofiele granulocyten (een type witte bloedcel)
Laag aantal bloedplaatjes
Allergische reactie
Verlies van lichaamsvloeistoffen
Smaakverandering
Schade aan de motorische zenuwen die voornamelijk in de armen en benen spierzwakte en spieratrofie
(verzwakking) kan veroorzaken
Schade aan de sensorische zenuwen die gevoelsverlies, brandende pijn en een instabiele gang kan
veroorzaken
Duizeligheid
Ontsteking of zwelling van de conjunctiva (het membraan dat de binnenkant van de oogleden en het
witte gedeelte van het oog bedekt)
Waterige ogen
Droogheid van de conjunctiva (het membraan dat de binnenkant van de oogleden en het witte gedeelte
van het oog bedekt) en hoornvlies (het heldere vlies voor de iris en pupil)
Zwelling van de oogleden
Oogaandoening met droogheid, traanvorming, irritatie en/of pijn
Hartfalen (aandoening die het pompvermogen van uw hartspier beïnvloedt)
Onregelmatig hartritme
Problemen met de spijsvertering (indigestie)
Verstopping (constipatie)
Buikpijn
Lever: toename van chemische stoffen in het bloed die door de lever worden gemaakt
Toegenomen huidpigmentatie
Jeuk op de huid
Uitslag op het lichaam waarbij elke markering er als een schietschijf uitziet
Haaruitval
Netelroos
Stoppen van de werking van de nier
Verminderd functioneren van de nier
Koorts
Pijn
Te veel vloeistof in het lichaamsweefsel die zwelling veroorzaakt
Pijn op de borst
Ontsteking en zweervorming aan de slijmvliezen die de binnenkant van het spijsverteringskanaal
bedekken
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)
Vermindering van het aantal rode en witte bloedcellen en bloedplaatjes
Beroerte
Type beroerte waarbij een slagader naar de hersenen is geblokkeerd
Bloeding in de schedel
Angina (pijn op de borst die wordt veroorzaakt door een verminderde bloedstroom naar het hart)
Hartaanval
Vernauwing of blokkade van de slagaders van het hart
Verhoogd hartritme
Gebrekkige verdeling van bloed naar de ledematen
Blokkade in één van de longslagaders
Ontsteking en vorming van littekenweefsel aan de binnenkant van de longen met
ademhalingsproblemen
Stromen van helderrood bloed uit het poepgat
Bloeding van het maag-darmkanaal
Gescheurde darm
Ontsteking van de binnenkant van de slokdarm
Ontsteking van de binnenkant van de dikke darm, die gepaard kan gaan met een bloeding van de darm
of het poepgat (alleen waargenomen in combinatie met cisplatine)
Ontsteking, het lichaam houdt te veel vocht vast (oedeem), rode huid en erosie van het
slijmvliesoppervlak van de slokdarm die veroorzaakt wordt door bestralingstherapie
Longontsteking die door bestralingstherapie veroorzaakt wordt
Zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 1.000 gebruikers)
Vernietiging van rode bloedcellen
Anafylactische shock (ernstige allergische reactie)
Ontstekingsaandoening van de lever
Roodheid van de huid
Huiduitslag die tot ontwikkeling komt in een eerder bestraald gebied
Zeer zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers)
Syndroom van Stevens-Johnson (een soort ernstige reactie van de huid en slijmvliezen die
levensbedreigend kan zijn)
Toxische epidermale necrolyse (een soort ernstige huidreactie die levensbedreigend kan zijn)
Auto-immuunaandoening die resulteert in huiduitslag en blaarvorming op de benen, armen en buik
Ontsteking van de huid gekenmerkt door de aanwezigheid van bulten die met vloeistof gevuld zijn
Kwetsbare huid, blaren en huidbeschadigingen en vorming van littekens op de huid
Roodheid, pijn en zwelling op voornamelijk de onderste ledematen
Ontsteking van de huid en vet onder de huid (pseudocellulitis)
Ontsteking van de huid (dermatitis)
Huid die ontstoken raakt, jeukt en rood, gescheurd en ruw is
Intens jeukende plekken
Niet bekend (de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
Vorm van diabetes, primair als gevolg van nierziekte
Aandoening van de nieren waarbij tubulaire epitheelcellen die de nierbuisjes vormen, afsterven
Sommige van deze symptomen en/of aandoeningen kunnen bij u optreden. U moet uw arts zo spoedig
mogelijk op de hoogte brengen wanneer u last krijgt van één van deze bijwerkingen.
Praat met uw arts als u zich zorgen maakt over eventuele bijwerkingen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, of apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op het etiket
en het doosje na `EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren beneden 25°C.
Oplossing voor infusie: Het product dient onmiddellijk te worden gebruikt. Wanneer bereid volgens de
instructies, zijn chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik van infuusoplossingen met
pemetrexed aangetoond gedurende 72 uur op kamertemperatuur.
Gebruik dit geneesmiddel niet als u merkt dat er zichtbare tekenen van bederf zijn.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is pemetrexed. Eén ml concentraat bevat pemetrexed dinatrium
hemipentahydraat overeenkomend met 25 mg pemetrexed.
overeenkomt met 100 mg pemetrexed.
Eén injectieflacon met 20 ml concentraat bevat pemetrexeddinatrium hemipentahydraat wat
overeenkomt met 500 mg pemetrexed.
Eén injectieflacon met 34 ml concentraat bevat pemetrexeddinatrium hemipentahydraat wat
overeenkomt met 850 mg pemetrexed.
Eén injectieflacon met 40 ml concentraat bevat pemetrexeddinatrium hemipentahydraat wat
overeenkomt met 1000 mg pemetrexed.
De andere stoffen in dit middel zijn citroenzuur, L-methionine, monothioglycerol, natriumhydroxide,
geconcentreerd zoutzuur en water voor injecties (zie rubriek 2 `Pemetrexed Accord bevat natrium').
Hoe ziet Pemetrexed Accord er uit en hoeveel zit er in een verpakking?
Pemetrexed Accord is een concentraat voor oplossing voor (intraveneuze) infusie in een glazen
injectieflacon. Het is een heldere, kleurloze tot bleekgele oplossing.
Elke verpakking Pemetrexed Accord bestaat uit 1 injectieflacon met 4 ml, 20 ml, 34 ml of 40 ml
concentraat.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est 6ª planta,
08039 Barcelona,
Spanje
Fabrikant:
Accord Healthcare Polska Sp.z o.o.
ul. Lutomierska 50
95-200 Pabianice
Polen
LABORATORI FUNDACIÓ DAU
C/ C, 12-14 Pol. Ind. Zona Franca
Barcelona 08040
Spanje
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Instructies voor gebruik, verwerking en verwijdering.
1.
Maak gebruik van aseptische techniek tijdens de verdunning van pemetrexed voor toediening
via intraveneuze infusie.
2.
Bereken de dosis en het aantal benodigde injectieflacons Pemetrexed Accord. Elke
injectieflacon bevat een overmaat aan pemetrexed om toediening van de aangegeven
hoeveelheid te vergemakkelijken.
3.
Het juiste volume aan pemetrexedoplossing moet worden verdund tot 100 ml met
natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie, zonder conserveermiddel, en te worden
toegediend als een intraveneuze infusie gedurende 10 minuten.
4.
Pemetrexed-infuusoplossingen die volgens de bovenstaande instructies zijn bereid, zijn
compatibel met toedieningssets en infuuszakken van polyvinylchloride met polyolefin-voering.
Pemetrexed is onverenigbaar met verdunningsvloeistoffen die calcium bevatten, waaronder
Ringer-lactaatoplossing voor injectie en Ringer-oplossing voor injectie.
5.
Parenterale geneesmiddelen dienen vóór toediening visueel te worden geïnspecteerd op deeltjes
en verkleuring. Als deeltjes worden waargenomen, mag het niet worden toegediend.
6.
Pemetrexedoplossingen zijn alleen bestemd voor eenmalig gebruik. Eventueel ongebruikt
product of afvalmateriaal dient te worden afgevoerd volgens de plaatselijke voorschriften.
Opslag
De chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik van de oplossingen voor infusie van pemetrexed
zijn aangetoond gedurende 72 uur bij 20 tot 25°C.
Vanuit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt. Indien het niet
onmiddellijk wordt gebruikt, is de gebruiker verantwoordelijk voor de houdbaarheid en de toestand
waarin het wordt toegediend. Normaal gesproken is de houdbaarheid maximaal 24 uur bij 2-8 °C,
tenzij verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en goedgekeurde aseptische
omstandigheden.
Voorzorgen voor bereiding en toediening
Evenals bij andere potentieel toxische middelen tegen kanker, dient voorzichtigheid te worden
betracht bij de verwerking en bereiding van pemetrexed-infuusoplossingen. Het gebruik van
handschoenen wordt aangeraden. Als een pemetrexedoplossing in contact komt met de huid, moet de
huid onmiddellijk en grondig met zeep en water worden gewassen. Als pemetrexedoplossingen in
contact komen met de slijmvliezen, moet met veel water worden gespoeld. Pemetrexed is geen
blaartrekkend middel. Er is geen specifiek antidotum tegen extravasatie van pemetrexed. Er zijn een
paar gevallen gemeld van pemetrexedextravasatie, die door de onderzoeker niet als ernstig werden
beoordeeld. Extravasatie dient te worden behandeld volgens de standaardpraktijk ter plekke, zoals bij
andere niet-blaartrekkende middelen.
Pemetrexed Accord 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Pemetrexed Accord 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Pemetrexed Accord 1000 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
pemetrexed
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
- Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet
in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Pemetrexed Accord en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Pemetrexed Accord en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Pemetrexed Accord is een geneesmiddel dat wordt gebruikt bij de behandeling van kanker.
Pemetrexed Accord is een medicijn dat aan patiënten die nog niet eerder chemotherapie hebben gehad
wordt gegeven in combinatie met cisplatine, een ander medicijn tegen kanker, als behandeling voor
kwaadaardig mesothelioom van het borstvlies.
Pemetrexed Accord wordt ook in combinatie met cisplatine gegeven bij de eerste behandeling
van patiënten met een gevorderd stadium van longkanker.
Als u longkanker in een vergevorderd stadium heeft, kan Pemetrexed Accord aan u worden
voorgeschreven wanneer uw ziekte gereageerd heeft op behandeling of wanneer de ziekte
grotendeels onveranderd blijft na een eerste chemotherapie.
Pemetrexed Accord is tevens een behandeling voor patiënten met gevorderd stadium van longkanker,
bij wie de ziekte zich verder ontwikkeld heeft nadat een andere eerste chemotherapie is gebruikt.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor één van de stoffen die in dit geneesmiddel zitten. Deze stoffen kunt u
vinden in rubriek 6.
-
U geeft borstvoeding. U moet de borstvoeding gedurende behandeling met Pemetrexed Accord
stopzetten.
-
U heeft onlangs een vaccin tegen gele koorts gekregen, of u staat op het punt deze te krijgen.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Als u nierproblemen hebt of hebt gehad, dient u met uw arts of ziekenhuisapotheker te praten,
aangezien bij u dan mogelijk geen Pemetrexed Accord mag worden toegediend.
Vóór elke infusie zullen bloedmonsters bij u worden genomen om te beoordelen of uw nier- en
leverfunctie voldoende zijn en om te controleren of u genoeg bloedcellen heeft om Pemetrexed Accord
toegediend te krijgen. Afhankelijk van uw algemene toestand en als uw bloedceltellingen te laag zijn
kan uw arts besluiten de dosis te wijzigen of uw behandeling uit te stellen. Als u tevens cisplatine
krijgt toegediend, zal uw arts ervoor zorgen dat u goed gehydrateerd wordt en de juiste behandeling
ontvangt vóór en na toediening van cisplatine om overgeven te voorkomen.
Als u bent bestraald of bestraald gaat worden, dient u dit aan uw arts te vertellen, omdat er een vroege
of late reactie met Pemetrexed Accord kan zijn.
Als u onlangs bent gevaccineerd dient u dit aan uw arts te vertellen omdat dit mogelijk negatieve
effecten met Pemetrexed Accord kan geven.
Vertel het uw arts als u een hartziekte heeft of heeft gehad.
Als u een vochtophoping rond uw long heeft, kan uw arts besluiten de vloeistof te verwijderen voordat
u Pemetrexed Accord krijgt toegediend.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Dit geneesmiddel mag niet worden gegeven aan kinderen en jongeren tot 18 jaar aangezien er geen
ervaring is met dit geneesmiddel bij kinderen en jongeren tot 18 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Breng uw arts op de hoogte als u een geneesmiddel gebruikt tegen pijn of ontsteking (zwelling), zoals
zogenoemde `niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen' (NSAID's), inclusief geneesmiddelen die
zijn gekocht zonder doktersrecept (zoals ibuprofen). Er zijn vele soorten NSAID's met verschillende
werkingsduur. Op basis van de geplande datum van uw infusie met Pemetrexed Accord en/of de status
van uw nierfunctie, moet uw arts u adviseren over welke geneesmiddelen u kunt gebruiken en wanneer
u deze kunt gebruiken. Vraag bij twijfel uw arts of apotheker of één van uw geneesmiddelen een
NSAID is.
Gebruikt u naast Pemetrexed Accord nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan
of bestaat de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel
dat dan aan uw arts of ziekenhuisapotheker. Dat geldt ook voor geneesmiddelen waarvoor u geen
voorschrift voor nodig heeft.
Zwangerschap
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit geneesmiddel gebruikt. Het
gebruik van Pemetrexed Accord dient tijdens de zwangerschap te worden vermeden. Uw arts zal met u
praten over het potentiële risico van het gebruik van Pemetrexed Accord tijdens de zwangerschap.
Vrouwen moeten gebruikmaken van effectieve anticonceptie tijdens de behandeling met Pemetrexed
Accord en gedurende 6 maanden na de laatste dosering.
Borstvoeding
Als u borstvoeding geeft, dient u dit aan uw arts te vertellen.
Borstvoeding moet worden stopgezet tijdens behandeling met Pemetrexed Accord.
Vruchtbaarheid
Mannen wordt geadviseerd geen kind te verwekken tot en met 3 maanden na behandeling met
Pemetrexed Accord. Gedurende de behandeling en tot 3 maanden na behandeling moet dus een
effectieve anticonceptiemethode worden toegepast. Vraag uw arts of apotheker om advies als u
Accord kan bij u de mogelijkheid om kinderen te krijgen beïnvloeden. Vraag uw arts om advies over
spermaopslag voordat u met uw behandeling begint.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
Pemetrexed Accord kan ervoor zorgen dat u zich vermoeid voelt. Wees voorzichtig met het besturen
van een auto of het bedienen van machines.
Pemetrexed Accord bevat natrium
Pemetrexed Accord 100 mg bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per injectieflacon, dat wil
zeggen dat dit middel in wezen 'natriumvrij' is.
Pemetrexed Accord 500 mg bevat 54 mg natrium (een belangrijk bestanddeel van
keukenzout/tafelzout) per injectieflacon. Dit komt overeen met 2,7% van de aanbevolen maximale
dagelijkse hoeveelheid natrium in de voeding voor een volwassene.
Pemetrexed Accord 1000 mg bevat 108 mg natrium (een belangrijk bestanddeel van
keukenzout/tafelzout) per injectieflacon. Dit komt overeen met 5,4% van de aanbevolen maximale
dagelijkse hoeveelheid natrium in de voeding voor een volwassene.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
De aanbevolen dosis Pemetrexed Accord is 500 milligram voor iedere vierkante meter van het
oppervlakte van uw lichaam. Uw lengte en gewicht worden gemeten om de oppervlakte van uw
lichaam te berekenen. Uw arts zal deze lichaamsoppervlakte gebruiken om de juiste dosis voor u te
berekenen. Afhankelijk van uw bloedceltellingen en uw algemene toestand kan deze dosis worden
aangepast of kan de behandeling worden uitgesteld. Een ziekenhuisapotheker, verpleegster of arts zal
het Pemetrexed Accord-poeder gemengd hebben met natriumchloride 9 mg/ml (0.9%) oplossing voor
injectie voordat dit aan u wordt toegediend.
U zult Pemetrexed Accord altijd toegediend krijgen via infusie in één van uw aders. De infusie zal
ongeveer 10 minuten duren.
De toediening van Pemetrexed Accord in combinatie met cisplatine:
De arts of ziekenhuisapotheker zal op basis van uw lengte en gewicht de dosis bepalen die u nodig
heeft. Cisplatine wordt ook toegediend via infusie in één van uw aders en wordt ongeveer 30 minuten
na beëindiging van de infusie van Pemetrexed Accord toegediend. De infusie van cisplatine zal
ongeveer 2 uur duren.
Doorgaans krijgt u om de 3 weken een infuus.
Aanvullende medicatie:
Corticosteroïden: uw arts zal u steroïdtabletten voorschrijven (overeenkomend met 4 milligram
dexamethason tweemaal daags), die u zult moeten innemen op de dag vóór, op de dag van en de dag
na behandeling met Pemetrexed Accord. U krijgt dit geneesmiddel om de frequentie en ernst van
huidreacties te verminderen die mogelijk gedurende uw behandeling tegen kanker bij u kunnen
optreden.
Vitaminesupplementen: uw arts zal u foliumzuur (vitamine) of een multivitaminepreparaat met
foliumzuur (350 tot 1000 microgram) voorschrijven dat u eenmaal daags via de mond moet innemen,
tijdens uw behandeling met Pemetrexed Accord. U moet ten minste 5 doses innemen gedurende de
zeven dagen voorafgaand aan de eerste dosis Pemetrexed Accord. U moet het foliumzuur gedurende
21 dagen na de laatste dosis Pemetrexed Accord blijven gebruiken. U zult tevens een injectie met
vitamine B12 (1000 microgram) toegediend krijgen in de week vóór toediening van Pemetrexed Accord
en daarna ongeveer om de 9 weken (wat overeenkomt met 3 kuren met Pemetrexed Accord). U krijgt
verminderen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
U moet in de volgende gevallen onmiddellijk contact opnemen met uw arts:
Bij koorts of infectie (respectievelijk vaak of zeer vaak): als uw temperatuur 38ºC of hoger is,
bij zweten of andere tekenen van infectie (omdat u mogelijk minder witte bloedcellen hebt dan
normaal, wat zeer vaak voorkomt). De infectie (sepsis) kan ernstig zijn en overlijden tot gevolg
hebben.
Als u pijn op de borst krijgt (vaak) of een snelle hartslag hebt (niet vaak).
Als u pijn, roodheid, zwellingen of wondjes in uw mond hebt (zeer vaak)
Bij een allergische reactie: als u huiduitslag (zeer vaak)/een branderig of tintelend gevoel (vaak)
krijgt, of koorts (vaak). In zeldzame gevallen kunnen huidreacties ernstig zijn en overlijden tot
gevolg hebben. Neem contact op met uw arts als u ernstige huiduitslag, jeuk of blaren krijgt
(stevens-johnsonsyndroom of toxische epidermale necrolyse).
Als u last krijgt van vermoeidheid, een gevoel van zwakte, makkelijk buiten adem raakt of als u
er bleek uitziet (omdat u mogelijk minder hemoglobine hebt dan normaal, wat zeer vaak
voorkomt).
Als u last hebt van bloedend tandvlees, neusbloedingen of mondbloedingen of bloedingen die
niet stoppen, roodachtige of rozeachtige urine, onverwachte bloeduitstortingen (omdat u
mogelijk minder plaatjes hebt dan normaal, wat vaak voorkomt).
Als u plotselinge ademnood, hevige pijn op de borst of hoest met bloederig slijm krijgt (soms)
(dit kan een aanwijzing zijn voor een bloedprop in de bloedvaten van de longen).
Andere mogelijke bijwerkingen van Pemetrexed Accord kunnen zijn:
Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
Infectie
Faryngitis (keelpijn)
Laag aantal neutrofiele granulocyten (een type witte bloedcel)
Laag aantal witte bloedcellen
Lage hemoglobinespiegel
Pijn, roodheid, zwelling of zweren in de mond
Verminderde eetlust
Braken
Diarree
Misselijkheid
Huiduitslag
Huidschilfering
Abnormale bloedtesten die een verminderd functioneren van de nieren aantonen
Vermoeidheid
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
Bloedinfectie
Koorts met een laag aantal neutrofiele granulocyten (een type witte bloedcel)
Laag aantal bloedplaatjes
Allergische reactie
Verlies van lichaamsvloeistoffen
Smaakverandering
(verzwakking) kan veroorzaken
Schade aan de sensorische zenuwen die gevoelsverlies, brandende pijn en een instabiele gang kan
veroorzaken
Duizeligheid
Ontsteking of zwelling van de conjunctiva (het membraan dat de binnenkant van de oogleden en het
witte gedeelte van het oog bedekt)
Droge ogen
Waterige ogen
Droogheid van de conjunctiva (het membraan dat de binnenkant van de oogleden en het witte gedeelte
van het oog bedekt) en hoornvlies (het heldere vlies voor de iris en pupil)
Zwelling van de oogleden
Oogaandoening met droogheid, traanvorming, irritatie en/of pijn
Hartfalen (aandoening die het pompvermogen van uw hartspier beïnvloedt)
Onregelmatig hartritme
Problemen met de spijsvertering (indigestie)
Verstopping (constipatie)
Buikpijn
Lever: toename van chemische stoffen in het bloed die door de lever worden gemaakt
Toegenomen huidpigmentatie
Jeuk op de huid
Uitslag op het lichaam waarbij elke markering er als een schietschijf uitziet
Haaruitval
Netelroos
Stoppen van de werking van de nier
Verminderd functioneren van de nier
Koorts
Pijn
Te veel vloeistof in het lichaamsweefsel die zwelling veroorzaakt
Pijn op de borst
Ontsteking en zweervorming aan de slijmvliezen die de binnenkant van het spijsverteringskanaal
bedekken
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)
Vermindering van het aantal rode en witte bloedcellen en bloedplaatjes
Beroerte
Type beroerte waarbij een slagader naar de hersenen is geblokkeerd
Bloeding in de schedel
Angina (pijn op de borst die wordt veroorzaakt door een verminderde bloedstroom naar het hart)
Hartaanval
Vernauwing of blokkade van de slagaders van het hart
Verhoogd hartritme
Gebrekkige verdeling van bloed naar de ledematen
Blokkade in één van de longslagaders
Ontsteking en vorming van littekenweefsel aan de binnenkant van de longen met
ademhalingsproblemen
Stromen van helderrood bloed uit het poepgat
Bloeding van het maag-darmkanaal
Gescheurde darm
Ontsteking van de binnenkant van de slokdarm
Ontsteking van de binnenkant van de dikke darm, die gepaard kan gaan met een bloeding van de darm
of het poepgat (alleen waargenomen in combinatie met cisplatine)
Ontsteking, het lichaam houdt te veel vocht vast (oedeem), rode huid en erosie van het
slijmvliesoppervlak van de slokdarm die veroorzaakt wordt door bestralingstherapie
Longontsteking die door bestralingstherapie veroorzaakt wordt
Zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 1.000 gebruikers)
Anafylactische shock (ernstige allergische reactie)
Ontstekingsaandoening van de lever
Roodheid van de huid
Huiduitslag die tot ontwikkeling komt in een eerder bestraald gebied
Zeer zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers)
Infecties van de huid en weke delen
Syndroom van Stevens-Johnson (een soort ernstige reactie van de huid en slijmvliezen die
levensbedreigend kan zijn)
Toxische epidermale necrolyse (een soort ernstige huidreactie die levensbedreigend kan zijn)
Auto-immuunaandoening die resulteert in huiduitslag en blaarvorming op de benen, armen en buik
Ontsteking van de huid gekenmerkt door de aanwezigheid van bulten die met vloeistof gevuld zijn
Kwetsbare huid, blaren en huidbeschadigingen en vorming van littekens op de huid
Roodheid, pijn en zwelling op voornamelijk de onderste ledematen
Ontsteking van de huid en vet onder de huid (pseudocellulitis)
Ontsteking van de huid (dermatitis)
Huid die ontstoken raakt, jeukt en rood, gescheurd en ruw is
Intens jeukende plekken
Niet bekend (de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
Vorm van diabetes, primair als gevolg van nierziekte
Aandoening van de nieren waarbij tubulaire epitheelcellen die de nierbuisjes vormen, afsterven
Al deze symptomen en/of aandoeningen kunnen bij u optreden. U moet uw arts zo spoedig mogelijk
op de hoogte brengen wanneer u last krijgt van één van deze bijwerkingen.
Praat met uw arts als u zich zorgen maakt over eventuele bijwerkingen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, of apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op het etiket
en het doosje na `EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Gereconstitueerde oplossingen en infuusoplossingen: Het product dient onmiddellijk te worden
gebruikt. Wanneer bereid volgens de instructies, zijn chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik
van gereconstitueerde oplossingen en infuusoplossingen met pemetrexed aangetoond gedurende
24 uur in de koelkast (2°C tot 8°C).
Gebruik dit geneesmiddel niet als u merkt dat er zichtbare tekenen van bederf zijn.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is pemetrexed.
Pemetrexed Accord 100 mg:
Eén injectieflacon met poeder bevat 100 milligram pemetrexed (in de
vorm van pemetrexeddinatrium hemipentahydraat).
Pemetrexed Accord 500 mg:
Eén injectieflacon met poeder bevat 500 milligram pemetrexed (in de
vorm van pemetrexeddinatrium hemipentahydraat).
Pemetrexed Accord 1000 mg:
Eén injectieflacon met poeder bevat 1000 milligram pemetrexed (in de
vorm van pemetrexeddinatrium hemipentahydraat).
Na reconstitutie bevat de oplossing 25 mg/ml pemetrexed. Verdere verdunning door een zorgverlener
is noodzakelijk vóór toediening.
De andere stoffen in dit middel zijn mannitol, zoutzuur en natriumhydroxide (zie rubriek 2
`Pemetrexed Accord bevat natrium').
Hoe ziet Pemetrexed Accord er uit en hoeveel zit er in een verpakking?
Pemetrexed Accord is een poeder voor concentraat voor oplossing voor (intraveneuze) infusie in een
glazen injectieflacon. Het is een wit ofwel lichtgeel of groengeel gevriesdroogd poeder.
Elke verpakking Pemetrexed Accord bestaat uit 1 injectieflacon Pemetrexed Accord.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est 6ª planta,
08039 Barcelona,
Spanje
Fabrikant:
Wessling Hungary Kft.
Fòti ùt 56., Boedapest, 1047,
Hongarije
Accord Healthcare Polska Sp.z o.o.,
ul. Lutomierska 50,95-200 Pabianice, Polen
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Instructies voor gebruik, verwerking en verwijdering.
1.
Maak gebruik van aseptische techniek tijdens de reconstitutie en verdere verdunning van
pemetrexed voor toediening via intraveneuze infusie.
2.
Bereken de dosis en het aantal benodigde injectieflacons Pemetrexed Accord. Elke
injectieflacon bevat een overmaat aan pemetrexed om toediening van de aangegeven
hoeveelheid te vergemakkelijken.
3.
Pemetrexed Accord 100 mg:
Reconstitueer elk injectieflacon van 100 mg met 4,2 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%)
oplossing voor injectie, zonder conserveringsmiddel. Dit levert een oplossing op die 25 mg/ml
pemetrexed bevat.
Pemetrexed Accord 500 mg
Reconstitueer elk injectieflacon van 500 mg met 20 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%)
oplossing voor injectie, zonder conserveringsmiddel. Dit levert een oplossing op die 25 mg/ml
pemetrexed bevat.
Pemetrexed Accord 1000 mg
Reconstitueer elk injectieflacon van 1000 mg met 40 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%)
oplossing voor injectie, zonder conserveringsmiddel. Dit levert een oplossing op die 25 mg/ml
pemetrexed bevat.
Schud elke injectieflacon voorzichtig totdat het poeder volledig is opgelost. De verkregen
oplossing is helder en varieert in kleur van kleurloos tot geel of groengeel (zonder dat dit de
productkwaliteit negatief beïnvloedt). De pH van de gereconstitueerde oplossing is tussen 6,6 en
7,8.
Verdere verdunning is noodzakelijk.
4.
Het juiste volume aan gereconstitueerde pemetrexedoplossing moet verder worden verdund tot
100 ml met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie, zonder conserveermiddel,
en te worden toegediend als een intraveneuze infusie gedurende 10 minuten.
5.
Pemetrexed-infuusoplossingen die volgens de bovenstaande instructies zijn bereid, zijn
compatibel met toedieningssets en infuuszakken van polyvinylchloride met polyolefin-voering.
Pemetrexed is onverenigbaar met verdunningsvloeistoffen die calcium bevatten, waaronder
Ringer-lactaatoplossing voor injectie en Ringer-oplossing voor injectie.
6.
Parenterale geneesmiddelen dienen vóór toediening visueel te worden geïnspecteerd op deeltjes
en verkleuring. Als deeltjes worden waargenomen, mag het niet worden toegediend.
7.
Pemetrexedoplossingen zijn alleen bestemd voor eenmalig gebruik. Eventueel ongebruikt
product of afvalmateriaal dient te worden afgevoerd volgens de plaatselijke voorschriften.
Opslag
De chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik van de gereconstitueerde oplossingen en
oplossingen voor infusie van pemetrexed zijn aangetoond gedurende 24 uur bij 25°C.
Vanuit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt. Indien het niet
onmiddellijk wordt gebruikt, is de gebruiker verantwoordelijk voor de houdbaarheid en de toestand
tenzij reconstitutie/verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en goedgekeurde aseptische
omstandigheden.
Voorzorgen voor bereiding en toediening
Evenals bij andere potentieel toxische middelen tegen kanker, dient voorzichtigheid te worden
betracht bij de verwerking en bereiding van pemetrexed-infuusoplossingen. Het gebruik van
handschoenen wordt aangeraden. Als een pemetrexedoplossing in contact komt met de huid, moet de
huid onmiddellijk en grondig met zeep en water worden gewassen. Als pemetrexedoplossingen in
contact komen met de slijmvliezen, moet met veel water worden gespoeld. Pemetrexed is geen
blaartrekkend middel. Er is geen specifiek antidotum tegen extravasatie van pemetrexed. Er zijn een
paar gevallen gemeld van pemetrexedextravasatie, die door de onderzoeker niet als ernstig werden
beoordeeld. Extravasatie dient te worden behandeld volgens de standaardpraktijk ter plekke, zoals bij
andere niet-blaartrekkende middelen.
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
