Pemetrexed hospira 100 mg
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pemetrexed Hospira 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Pemetrexed Hospira 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Pemetrexed Hospira 1.000 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Pemetrexed Hospira 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Elke injectieflacon bevat 100 mg pemetrexed (als pemetrexed dinatrium hemipentahydraat).
Hulpstof met bekend effect
Elke injectieflacon bevat ongeveer 11 mg natrium.
Pemetrexed Hospira 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Elke injectieflacon bevat 500 mg pemetrexed (als pemetrexed dinatrium hemipentahydraat).
Hulpstof met bekend effect
Elke injectieflacon bevat ongeveer 54 mg natrium.
Pemetrexed Hospira 1.000 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Elke injectieflacon bevat 1.000 mg pemetrexed (als pemetrexed dinatrium hemipentahydraat).
Hulpstof met bekend effect
Elke injectieflacon bevat ongeveer 108 mg natrium.
Na reconstitutie (zie rubriek 6.6) bevat elke injectieflacon 25 mg/ml pemetrexed.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.
Wit tot ofwel lichtgeel ofwel groengeel gevriesdroogd poeder.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Maligne mesothelioom van de pleura
Pemetrexed Hospira is in combinatie met cisplatine geïndiceerd voor de behandeling van
chemotherapienaïeve patiënten met inoperabel maligne mesothelioom van de pleura.
Niet-kleincellig longcarcinoom
Pemetrexed Hospira is in combinatie met cisplatine geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van
patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom, anders dan
overwegend plaveiselcelhistologie (zie rubriek 5.1).
2
Pemetrexed Hospira is geïndiceerd als monotherapie voor de onderhoudsbehandeling van lokaal
gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom anders dan overwegend
plaveiselcelhistologie bij patiënten bij wie de ziekte onmiddellijk na op platina gebaseerde
chemotherapie geen progressie heeft vertoond (zie rubriek 5.1).
Pemetrexed Hospira is geïndiceerd als monotherapie voor de tweedelijnsbehandeling van patiënten
met lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom, anders dan overwegend
plaveiselcelhistologie (zie rubriek 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Pemetrexed Hospira mag alleen worden toegediend onder toezicht van een arts die gekwalificeerd is in
het gebruik van chemotherapie tegen kanker.
Dosering
Pemetrexed Hospira in combinatie met cisplatine
De aanbevolen dosis Pemetrexed Hospira bedraagt 500 mg/m
2
lichaamsoppervlak, toegediend als een
intraveneuze infusie gedurende 10 minuten op de eerste dag van elke 21-daagse cyclus. De aanbevolen
dosis cisplatine is 75 mg/m
2
lichaamsoppervlak, toegediend als een intraveneuze infusie gedurende
twee uur. Cisplatine wordt ongeveer 30 minuten na voltooiing van de infusie met pemetrexed op de
eerste dag van elke 21-daagse cyclus toegediend. Patiënten moeten vóór en/of na toediening van
cisplatine adequaat worden behandeld met anti-emetica en geschikte hydratie krijgen (zie ook de
Samenvatting van de Productkenmerken van cisplatine voor specifiek doseringsadvies).
Pemetrexed Hospira als enkelvoudig agens
Bij patiënten behandeld voor niet-kleincellig longcarcinoom na chemotherapie bedraagt de aanbevolen
dosis Pemetrexed Hospira 500 mg/m
2
lichaamsoppervlak, toegediend als een intraveneuze infusie
gedurende 10 minuten op de eerste dag van elke 21-daagse cyclus.
Regime van voorafgaande medicatie
Om de incidentie en ernst van huidreacties te verminderen, moet een corticosteroïd worden gegeven
op de dag vóór, op de dag van en op de dag na toediening van pemetrexed. Het corticosteroïd moet
equivalent zijn aan 4 mg dexamethason tweemaal daags oraal toegediend (zie rubriek 4.4).
Om de toxiciteit te verminderen, moeten patiënten die worden behandeld met pemetrexed ook
vitaminesupplementen krijgen (zie rubriek 4.4). Patiënten moeten dagelijks oraal foliumzuur of een
multivitaminepreparaat met foliumzuur (350 tot 1.000 microgram) innemen. Gedurende de zeven
dagen voorafgaand aan de eerste dosis pemetrexed moeten ten minste vijf doses foliumzuur worden
ingenomen en de inname ervan moet gedurende de hele behandelingsperiode en gedurende 21 dagen
na de laatste dosis pemetrexed worden voortgezet. Patiënten moeten ook een intramusculaire injectie
vitamine B12 (1.000 microgram) krijgen toegediend in de week voorafgaand aan de eerste dosis
pemetrexed en daarna eenmaal per drie cycli. Daaropvolgende vitamine B12-injecties kunnen op
dezelfde dag als pemetrexed worden toegediend.
Monitoring
Patiënten die pemetrexed krijgen toegediend, moeten vóór elke dosis worden gecontroleerd met een
complete bloedtelling, inclusief een differentiële wittebloedceltelling (WBT) en plaatjestelling.
Voorafgaand aan elke toediening van chemotherapie moet de bloedsamenstelling worden onderzocht
om de nier- en leverfunctie te beoordelen. Vóór het begin van elke chemotherapiecyclus moeten
patiënten de volgende waarden hebben: de absolute neutrofielconcentratie (ANC) moet
≥ 1.500 cellen/mm
3
en de plaatjesconcentratie moet ≥ 100.000 cellen/mm
3
zijn.
De creatinineklaring moet ≥ 45 ml/min. zijn.
Totaal bilirubine moet ≤ 1,5 keer de bovengrens van normaal zijn. Alkalische fosfatase (AF),
aspartaataminotransferase (ASAT of SGOT) en alanineaminotransferase (ALAT of SGPT) moeten
3
≤ 3 keer de bovengrens van normaal zijn. Alkalische fosfatase, ASAT en ALAT ≤ 5 keer de
bovengrens van normaal is aanvaardbaar als de lever bij de tumor betrokken is.
Dosisaanpassingen
Dosisaanpassingen aan het begin van een volgende cyclus moeten gebaseerd zijn op de laagste
hematologische waarden of de maximale niet-hematologische toxiciteit van de voorgaande
behandelingscyclus. De behandeling kan worden uitgesteld om patiënten voldoende hersteltijd te
geven. Na herstel moeten patiënten opnieuw worden behandeld aan de hand van de richtlijnen uit tabel
1, 2 en 3, die gelden voor Pemetrexed Hospira als enkelvoudig agens of in combinatie met cisplatine.
Tabel 1. Dosisaanpassingstabel voor Pemetrexed Hospira (als enkelvoudig agens of in
combinatie) en cisplatine - Hematologische toxiciteit
Laagste ANC < 500/mm
3
en laagste
75% van vorige dosis (zowel Pemetrexed
3
plaatjesconcentratie ≥ 50.000/mm
Hospira als cisplatine)
3
Laagste plaatjesconcentratie < 50.000/mm ongeacht
75% van vorige dosis (zowel Pemetrexed
laagste ANC
Hospira als cisplatine)
3
Laagste plaatjesconcentratie < 50.000/mm met
50% van vorige dosis (zowel Pemetrexed
a
bloeding , ongeacht laagste ANC
Hospira als cisplatine)
a
Deze criteria voldoen aan de definitie van ≥ CTC klasse 2 bloeding volgens de National Cancer
Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998).
Als zich bij patiënten niet-hematologische toxiciteiten ≥ klasse 3 ontwikkelen (met uitzondering van
neurotoxiciteit), moet toediening van Pemetrexed Hospira worden stopgezet totdat de waarde minder
is dan of gelijk is aan de waarde die de patiënt vóór de behandeling had. De behandeling moet worden
hervat volgens de richtlijnen in tabel 2.
Tabel 2. Dosisaanpassingstabel voor Pemetrexed Hospira (als enkelvoudig agens of in
combinatie) en cisplatine - Niet-hematologische toxiciteit
a, b
Dosis Pemetrexed Hospira Dosis cisplatine (mg/m
2
)
(mg/m
2
)
Elke toxiciteit klasse 3 of 4 met
75% van vorige dosis
75% van vorige dosis
uitzondering van mucositis
Elke diarree die ziekenhuisopname
75% van vorige dosis
75% van vorige dosis
nodig maakt (onafhankelijk van klasse)
of diarree klasse 3 of 4
Mucositis klasse 3 of 4
50% van vorige dosis
100% van vorige dosis
a
National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998)
b
Met uitzondering van neurotoxiciteit
In het geval van neurotoxiciteit is de aanbevolen dosisaanpassing voor Pemetrexed Hospira en
cisplatine aangegeven in tabel 3. Patiënten moeten met de behandeling stoppen als neurotoxiciteit
klasse 3 of 4 wordt waargenomen.
Tabel 3. Dosisaanpassingstabel voor Pemetrexed Hospira (als enkelvoudig agens of in
combinatie) en cisplatine - Neurotoxiciteit
CTC
a
-klasse
Dosis Pemetrexed Hospira (mg/m
2
)
Dosis cisplatine (mg/m
2
)
0-1
100% van vorige dosis
100% van vorige dosis
2
100% van vorige dosis
50% van vorige dosis
a
National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998)
De behandeling met Pemetrexed Hospira moet worden stopgezet als een patiënt hematologische of
niet-hematologische toxiciteit klasse 3 of 4 ondervindt na 2 dosisreducties of onmiddellijk als
neurotoxiciteit klasse 3 of 4 wordt waargenomen.
4
Speciale patiëntengroepen
Ouderen
Bij klinische onderzoeken zijn geen aanwijzingen gevonden dat patiënten van 65 jaar of ouder een
verhoogd risico lopen op bijwerkingen vergeleken met patiënten van jonger dan 65 jaar. Er zijn geen
andere dosisreducties noodzakelijk dan de reducties die voor alle patiënten worden aanbevolen.
Pediatrische patiënten
Er is geen relevante toepassing van pemetrexed bij pediatrische patiënten voor de indicatie maligne
mesothelioom van de pleura en niet-kleincellig longcarcinoom.
Patiënten met nierinsufficiëntie (standaard Cockcroft en Gault-formule of glomerulaire
filtratiesnelheid gemeten met Tc99m-DPTA-serumklaringsmethode)
Pemetrexed wordt voornamelijk onveranderd via de nieren uitgescheiden. Bij klinische onderzoeken
hadden patiënten met een creatinineklaring van ≥ 45 ml/min. geen andere dosisaanpassingen nodig
dan de aanpassingen die voor alle patiënten worden aanbevolen. Er zijn onvoldoende gegevens over
het gebruik van pemetrexed bij patiënten met een creatinineklaring van ≥ 45 ml/min. Het gebruik van
pemetrexed wordt dan ook niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Patiënten met leverinsufficiëntie
Er zijn geen relaties tussen ASAT (SGOT), ALAT (SGPT) of totaal bilirubine en de farmacokinetiek
van pemetrexed vastgesteld. Er is echter geen specifiek onderzoek gedaan naar patiënten met
leverinsufficiëntie, zoals bilirubine > 1,5 keer de bovengrens van normaal en/of aminotransferase > 3,0
keer de bovengrens van normaal (levermetastasen afwezig) of > 5,0 keer de bovengrens van normaal
(levermetastasen aanwezig).
Wijze van toediening
Pemetrexed Hospira is voor intraveneus gebruik. Pemetrexed Hospira dient te worden toegediend als
een intraveneuze infusie gedurende 10 minuten op de eerste dag van iedere cyclus van 21 dagen.
Voor te nemen voorzorgen voorafgaand aan gebruik of toediening van Pemetrexed Hospira en voor
instructies over reconstitutie en verdunning van Pemetrexed Hospira voorafgaand aan toediening, zie
rubriek 6.6.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Borstvoeding (zie rubriek 4.6).
Gelijktijdige vaccinatie voor gele koorts (zie rubriek 4.5).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Pemetrexed kan de beenmergfunctie onderdrukken, wat zich uit in neutropenie, trombocytopenie en
anemie (of pancytopenie) (zie rubriek 4.8). Myelosuppressie is meestal de dosisbeperkende toxiciteit.
Patiënten moeten tijdens de behandeling worden gecontroleerd op myelosuppressie en pemetrexed
mag pas worden toegediend aan patiënten als de absolute neutrofielconcentratie (ANC) naar
≥ 1.500 cellen/mm
3
en de plaatjesconcentratie naar ≥ 100.000 cellen/mm
3
is teruggekeerd.
Dosisreducties voor volgende cycli zijn gebaseerd op laagste ANC, laagste plaatjesconcentratie en
maximale niet-hematologische toxiciteit waargenomen tijdens de vorige cyclus (zie rubriek 4.2).
Er werden minder toxiciteit en een reductie in hematologische en niet-hematologische toxiciteiten
klasse 3 en 4, zoals neutropenie, met koorts gepaard gaande neutropenie en infectie met neutropenie
klasse 3 en 4 gemeld wanneer voorbehandeling met foliumzuur en vitamine B12 plaatsvond. Daarom
5
moeten alle patiënten die worden behandeld met pemetrexed worden geïnstrueerd als profylactische
maatregel foliumzuur en vitamine B12 te gebruiken om behandelingsgerelateerde toxiciteit (zie
rubriek 4.2) te verminderen.
Bij patiënten die niet met een corticosteroïd waren voorbehandeld, zijn huidreacties gemeld.
Voorbehandeling met dexamethason (of equivalent) kan de incidentie en ernst van huidreacties
verminderen (zie rubriek 4.2).
Er is een onvoldoende groot aantal patiënten onderzocht met een creatinineklaring van minder dan
45 ml/min. Om deze reden wordt het gebruik van pemetrexed bij patiënten met een creatinineklaring
van < 45 ml/min. niet aanbevolen (zie rubriek 4.2).
Patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring van 45 tot 79 ml/min.) moeten
afzien van het gebruik van niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen (NSAID’s), zoals ibuprofen en
acetylsalicylzuur (> 1,3 g per dag), gedurende 2 dagen vóór, op de dag van en 2 dagen na toediening
van pemetrexed (zie rubriek 4.5).
Bij patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie die in aanmerking komen voor therapie met
pemetrexed moet het gebruik van NSAID’s met een lange eliminatiehalfwaardetijd worden
onderbroken gedurende tenminste 5 dagen vóór, op de dag van en tenminste 2 dagen na toediening van
pemetrexed (zie rubriek 4.5).
Ernstige niervoorvallen, waaronder acuut nierfalen, zijn gerapporteerd bij alleen pemetrexed of in
verband met andere chemotherapeutische middelen. Veel van deze patiënten bij wie die bijwerkingen
optraden, hadden een onderliggende risicofactor voor de ontwikkeling van niergebeurtenissen,
waaronder dehydratie of al bestaande hypertensie of diabetes. Na het in de handel brengen van het
middel werden bij gebruik van pemetrexed alleen of in combinatie met andere chemotherapeutische
middelen ook nefrogene diabetes insipidus en niertubulusnecrose gemeld. De meeste van deze
gevallen verdwenen na stopzetting van de behandeling met pemetrexed. Patiënten moeten regelmatig
gecontroleerd worden op acute niertubulusnecrose, een verminderde nierfunctie en klachten en
symptomen van nefrogene diabetes insipidus (bijvoorbeeld hypernatriëmie).
Het effect van vocht in de derde ruimte, zoals pleura-effusie of ascites, op pemetrexed is niet volledig
gedefinieerd. Een fase 2-studie met pemetrexed bij 31 patiënten met solide tumoren en stabiel vocht in
de derde ruimte vertoonde, vergeleken met patiënten zonder vochtophopingen in de derde ruimte, geen
verschil in genormaliseerde plasmaconcentratie of klaring met betrekking tot de dosering pemetrexed.
Daarom moet drainage van vochtophoping in de derde ruimte voorafgaand aan behandeling met
pemetrexed worden overwogen, maar is het mogelijk niet noodzakelijk.
Vanwege de gastro-intestinale toxiciteit van pemetrexed wanneer het in combinatie met cisplatine
wordt gegeven, is ernstige uitdroging waargenomen. Daarom moeten patiënten een adequate
behandeling met anti-emetica krijgen en een toereikende hydratie vóór en/of na de behandeling.
Tijdens klinische onderzoeken met pemetrexed zijn soms ernstige cardiovasculaire bijwerkingen,
waaronder myocardinfarct en cerebrovasculaire bijwerkingen, gemeld, in de meeste gevallen wanneer
het werd gegeven in combinatie met een ander cytotoxisch middel. De meeste patiënten bij wie deze
bijwerkingen werden waargenomen, hadden al bestaande cardiovasculaire risicofactoren (zie rubriek
4.8).
Verminderde afweer is veelvoorkomend bij kankerpatiënten. Als gevolg daarvan wordt het
gelijktijdige gebruik van levend verzwakte vaccins niet aanbevolen (zie rubriek 4.3 en 4.5).
Pemetrexed kan genetisch schadelijke effecten hebben. Geslachtsrijpe mannen wordt geadviseerd
gedurende de behandeling en tot 6 maanden daarna geen kind te verwekken. Aanbevolen wordt
gebruik te maken van anticonceptiemiddelen of onthouding. Vanwege de mogelijkheid dat
behandeling met pemetrexed onomkeerbare onvruchtbaarheid kan veroorzaken, wordt mannen
aangeraden advies in te winnen over spermaopslag voordat ze met de behandeling beginnen.
6
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten gedurende de behandeling met pemetrexed effectieve
anticonceptie gebruiken (zie rubriek 4.6).
Gevallen van bestralingspneumonitis zijn gemeld bij patiënten die voorafgaand, gedurende of na hun
behandeling met pemetrexed werden behandeld met bestraling. Bij deze patiënten in het bijzonder zou
extra aandacht moeten worden besteed en extra voorzichtigheid in acht worden genomen bij het
gebruik van andere stralingsgevoelige middelen.
Gevallen van ‘radiation recall’ zijn gemeld bij patiënten die weken of jaren eerder radiotherapie
hadden gekregen.
Hulpstoffen
Pemetrexed Hospira 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per injectieflacon, dit is in essentie
‘natriumvrij’.
Pemetrexed Hospira 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Dit geneesmiddel bevat 54 mg natrium per injectieflacon, dit komt overeen met 2,7% van de door de
WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 gram natrium voor een volwassene.
Pemetrexed Hospira 1.000 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Dit geneesmiddel bevat 108 mg natrium per injectieflacon, dit komt overeen met 5,4% van de door de
WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 gram natrium voor een volwassene.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Pemetrexed wordt voornamelijk onveranderd renaal geëlimineerd via tubulaire secretie en in mindere
mate door glomerulaire filtratie. Gelijktijdige toediening van nefrotoxische geneesmiddelen (bv.
aminoglycoside, lisdiuretica, platinaverbindingen, ciclosporine) kan mogelijk resulteren in vertraagde
klaring van pemetrexed. Deze combinatie moet met voorzichtigheid worden gebruikt. Indien nodig
moet de creatinineklaring nauwlettend worden gecontroleerd.
Gelijktijdige toediening van stoffen die ook tubulair worden uitgescheiden (bv. probenecide,
penicilline) kan mogelijk resulteren in vertraagde klaring van pemetrexed. Voorzichtigheid is geboden
wanneer deze geneesmiddelen worden gecombineerd met pemetrexed. Indien nodig moet de
creatinineklaring nauwlettend worden gecontroleerd.
Bij patiënten met een normale nierfunctie (creatinineklaring ≥ 80 ml/min.) kunnen hoge doses niet-
steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s, zoals > 1600 mg/dag ibuprofen) en
acetylsalicylzuur in hogere doses (≥ 1,3 g per dag) de eliminatie van pemetrexed verminderen en als
gevolg daarvan het aantal bijwerkingen van pemetrexed doen toenemen. Daarom is voorzichtigheid
geboden wanneer hogere doses NSAID’s of acetylsalicylzuur gelijktijdig met pemetrexed worden
toegediend aan patiënten met een normale nierfunctie (creatinineklaring ≥ 80 ml/min.).
Bij patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring van 45 tot 79 ml/min.) moet de
gelijktijdige toediening van pemetrexed met NSAID’s (bv. ibuprofen) of acetylsalicylzuur in hogere
doses worden vermeden gedurende 2 dagen vóór, op de dag van en 2 dagen na toediening van
pemetrexed (zie rubriek 4.4).
In afwezigheid van gegevens met betrekking tot mogelijke interactie met NSAID’s die een langere
halfwaardetijd hebben, zoals piroxicam of rofecoxib, moet de gelijktijdige toediening van pemetrexed
aan patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie worden onderbroken gedurende tenminste 5
dagen vóór, op de dag van en tenminste 2 dagen na toediening van pemetrexed (zie rubriek 4.4). Als
gelijktijdige toediening van NSAID’s noodzakelijk is, moeten patiënten nauwkeurig worden
gemonitord op toxiciteit, in het bijzonder op myelosuppressie en gastro-intestinale toxiciteit.
7
Pemetrexed wordt in beperkte mate door de lever gemetaboliseerd. Resultaten van
in-vitro-
onderzoeken met humane levermicrosomen gaven aan dat geen klinisch significante remming door
pemetrexed te verwachten is van de metabolische klaring van geneesmiddelen gemetaboliseerd door
CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 en CYP1A2.
Interacties die algemeen voorkomen bij alle cytotoxica
Vanwege het verhoogde trombotische risico bij kankerpatiënten wordt vaak gekozen voor een
behandeling met anticoagulantia. De hoge intra-individuele variabiliteit van de stollingsstatus tijdens
ziekte en de mogelijkheid van interactie tussen orale anticoagulantia en chemotherapie tegen kanker
maken een frequentere controle van INR (International Normalised Ratio) noodzakelijk, als wordt
besloten de patiënt met orale anticoagulantia te behandelen.
Contra-indicatie voor gelijktijdig gebruik:
Vaccinatie tegen gele koorts:
risico van dodelijke,
gegeneraliseerde vaccinatieziekte (zie rubriek 4.3).
Niet aanbevolen gelijktijdig gebruik:
Levend verzwakte vaccins (met uitzondering van gele koorts,
waar gelijktijdig gebruik gecontra-indiceerd is):
risico van systemische, mogelijk dodelijke ziekte.
Het risico is verhoogd bij personen die vanwege hun onderliggende aandoening al een onderdrukte
afweer hebben. Gebruik een inactief vaccin als dat bestaat (poliomyelitis) (zie rubriek 4.4).
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd / Anticonceptie bij mannen en vrouwen
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de
behandeling met pemetrexed. Pemetrexed kan genetisch schadelijke effecten hebben. Geslachtsrijpe
mannen wordt geadviseerd gedurende de behandeling en tot 6 maanden daarna geen kind te
verwekken. Aanbevolen wordt gebruik te maken van anticonceptiemiddelen of onthouding.
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens over het gebruik van pemetrexed bij zwangere vrouwen, maar van pemetrexed,
evenals van andere antimetabolieten, wordt vermoed dat het ernstige aangeboren afwijkingen
veroorzaakt wanneer het tijdens de zwangerschap wordt toegediend. Uit dieronderzoek is
reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Pemetrexed mag niet tijdens de zwangerschap worden
gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk, na zorgvuldige afweging van de noodzaak voor de moeder en het
risico voor de foetus (zie rubriek 4.4).
Borstvoeding
Het is niet bekend of pemetrexed in de moedermelk wordt uitgescheiden en effecten op met
moedermelk gevoede pasgeborenen/zuigelingen kunnen niet worden uitgesloten. Borstvoeding moet
worden gestaakt tijdens behandeling met pemetrexed (zie rubriek 4.3).
Vruchtbaarheid
Vanwege de mogelijkheid dat behandeling met pemetrexed onomkeerbare onvruchtbaarheid kan
veroorzaken, wordt mannen aangeraden advies in te winnen over spermaopslag voordat ze met de
behandeling beginnen.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen. Er is echter gemeld dat pemetrexed vermoeidheid kan veroorzaken. Daarom
8
moeten patiënten worden gewaarschuwd niet te rijden en geen machines te bedienen als deze
bijwerking optreedt.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De vaakst gemelde bijwerkingen met betrekking tot pemetrexed, toegepast als monotherapie of in
combinatie, zijn beenmergsuppressie, tot uiting komend als anemie, neutropenie, leukopenie en
trombocytopenie, en maag-darmstelseltoxiciteit, tot uiting komend als anorexie, misselijkheid, braken,
diarree, obstipatie, faryngitis, mucositis en stomatitis. Andere bijwerkingen omvatten
nieraandoeningen, verhoogde aminotransferasen, alopecia, vermoeidheid, uitdroging, huiduitslag,
infectie/sepsis en neuropathie.
Zelden waargenomen bijwerkingen zijn Stevens-Johnson-syndroom en toxische epidermale necrolyse.
Tabel van bijwerkingen
Tabel 4 somt de bijwerkingen op die ongeacht causaliteit in verband worden gebracht met pemetrexed,
gebruikt als een monotherapiebehandeling of in combinatie met cisplatine in de registratiestudies
(JMCH, JMEI, JMBD, JMEN en PARAMOUNT) en uit de postmarketingperiode.
Bijwerkingen worden vermeld volgens de MedDRA-systeem/orgaanklassen. Voor de classificatie van
de frequentie is de volgende conventie gebruikt: zeer vaak: ≥1/10; vaak: ≥1/100, <1/10; soms:
≥1/1.000, <1/100; zelden: ≥1/10.000, <1/1.000; zeer zelden: ≤1/10.000 en niet bekend (kan met de
beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Tabel 4. Frequenties van alle graden bijwerkingen uit de registratiestudies ongeacht causaliteit:
JMEI (Pemetrexed vs. docetaxel), JMDB (Pemetrexed en cisplatine versus GEMZAR en
cisplatine), JMCH (Pemetrexed plus cisplatine versus cisplatine), JMEN en PARAMOUNT
(pemetrexed plus beste ondersteunende zorg versus placebo plus beste ondersteunende zorg) en
uit de postmarketingperiode.
Systeem/
Orgaanklasse
(MedDRA)
Infecties en
parasitaire
aandoeningen
Bloed- en
lymfestelsel-
aandoeningen
Immuun-
systeem-
aandoeningen
Voedings- en
stofwisselings-
stoornissen
Zenuwstelsel-
aandoeningen
Zeer vaak
Infectie
a
Faryngitis
Neutropenie
Leukopenie
Verlaagd
hemoglobine
Vaak
Sepsis
b
Febriele
neutropenie,
Verlaagde
bloedplaatjes
Overgevoe-
ligheid
Uitdroging
Smaakstoornis
Perifere
motorische
neuropathie
Perifere
sensorische
neuropathie
Duizeligheid
Beroerte
Ischemisch
infarct
Intracraniale
bloeding
Pancytopenie
Auto-
immune
hemolytische
anemie
Anafylac-
tische shock
Soms
Zelden
Zeer
zelden
Dermohypo
-dermitis
Niet
bekend
9
Systeem/
Orgaanklasse
(MedDRA)
Oog-
aandoeningen
Zeer vaak
Vaak
Conjunctivitis
Droge ogen
Verhoogde
traanvloed
Kerato-
conjunctivitis
sicca
Ooglidoedeem
Aandoeningen
van het
oogoppervlak
Hartfalen
Aritmie
Soms
Zelden
Zeer
zelden
Niet
bekend
Hart-
aandoeningen
Bloedvat-
aandoeningen
Ademhalings-
stelsel-,
borstkas en
mediastinum-
aandoeningen
Maagdarm-
stelsel-
aandoeningen
Angina
Hartinfarct
Coronaire
hartziekte
Supraventri-
culaire aritmie
Perifere
ischemie
c
Pulmonale
embolie
Interstitiële
pneumonitis
bd
Rectale
hemorragie
Maagdarm-
bloeding
Darm-
perforatie
Oesofagitis
Colitis
e
Hepatitis
Dyspepsie
Stomatitis
Constipatie
Anorexie
Buikpijn
Braken
Diarree
Misselijkheid
Lever- en gal-
aandoeningen
Huid- en
onderhuid-
aandoeningen
Uitslag
Huid-
afschilfering
Verhoogd
alanine-
transferase
Verhoogd
aspartaat-
transferase
Hyper-
pigmentatie
Pruritus
Erythema
multiforme
Haaruitval
Urticaria
Erytheem
Stevens-
johnson
syndroom
b
Toxische
epidermale
necrolyse
b
Pemphigus
Bulleuze
dermatitis
Erythema-
teus
oedeem
f
Pseudo-
cellulitis
Dermatitis
Eczeem
10
Systeem/
Orgaanklasse
(MedDRA)
Nier- en
urineweg-
aandoeningen
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Zeer
zelden
Prurigo
Niet
bekend
Nefrogene
diabetes
insipidus
Niertubulus
necrose
Algemene
aandoeningen
en
toedienings-
plaats-
stoornissen
Onderzoeken
Verlaagde
creatinine-
klaring,
Verhoogd
bloed-
creatinine
e
Vermoeid-
heid
Nierfalen,
Verlaagde
glomerulaire
filtratie-snelheid
Pyrexie
Pijn
Oedeem
Pijn op de borst
Slijmvlies-
ontsteking
Verhoogd
gamma-
glutamyl-
transferase
Bestralings-
oesofagitis,
Bestralings-
pneumonitis
Recall-
fenomeen
Letsels,
intoxicaties en
verrichtings-
complicaties
a
met en zonder neutropenie
b
in sommige gevallen fataal
c
soms leidend tot necrose van extremiteiten
d
met respiratoire insufficiëntie
e
alleen waargenomen in combinatie met cisplatine
f
voornamelijk in de onderste ledematen
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Tot de gemelde symptomen van overdosering behoren neutropenie, anemie, trombocytopenie,
mucositis, sensorische polyneuropathie en huiduitslag. Tot de verwachte complicaties van
overdosering behoren beenmergsuppressie die zich uit in neutropenie, trombocytopenie en anemie.
Daarnaast kunnen infectie met of zonder koorts, diarree en/of mucositis worden waargenomen. Als
overdosering wordt vermoed, moeten patiënten worden gecontroleerd met bloedtellingen en moeten ze
indien nodig een ondersteunde behandeling krijgen. Bij de behandeling van een overdosering met
pemetrexed moet het gebruik van calciumfolinaat/folinezuur worden overwogen.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen, foliumzuuranalogen. ATC-code:
L01BA04.
11
Pemetrexed is een ‘multi-targeted’ antifolaat tegen kanker dat zijn werking uitoefent door cruciale
folaatafhankelijke metabole processen die essentieel zijn voor de celdeling, te verstoren.
In-vitro-onderzoeken
hebben aangetoond dat pemetrexed zich gedraagt als een ‘multi-targeted’
antifolaat door thymidylaatsynthase (TS), dihydrofolaatreductase (DHFR) en glycinamide-
ribonucleotide-formyltransferase (GARFT) te remmen. Dat zijn folaatafhankelijke sleutelenzymen
voor de
de-novo-biosynthese
van thymidine en purinenucleotiden. Pemetrexed wordt in de cellen
gebracht door zowel de ‘reduced folate carrier’ als folaatbindende eiwittransportsystemen in het
membraan. Eenmaal in de cel wordt pemetrexed snel en efficiënt omgezet in polyglutamaatvormen
door het enzym folylpolyglutamaat-synthetase. De polyglutamaatvormen worden bewaard in cellen en
zijn nog sterkere remmers van TS en GARFT. Polyglutamatie is een tijd- en concentratieafhankelijk
proces dat plaatsvindt in tumorcellen en in mindere mate in normale weefsels. Gepolyglutameerde
metabolieten hebben een langere intracellulaire halfwaardetijd, wat resulteert in een verlengde
werking van het geneesmiddel in maligne cellen.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau heeft besloten af te zien van de verplichting om de resultaten in
te dienen van onderzoek met pemetrexed in alle subgroepen van pediatrische patiënten bij de
toegekende indicaties (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
Klinische werkzaamheid
Mesothelioom
EMPHACIS, een multicentrisch, gerandomiseerd, enkelblind fase 3-onderzoek naar pemetrexed plus
cisplatine versus cisplatine bij chemotherapienaïeve patiënten met maligne mesothelioom van de
pleura, heeft aangetoond dat patiënten behandeld met pemetrexed en cisplatine een klinisch
betekenisvol mediaan overlevingsvoordeel van 2,8 maanden hebben ten opzichte van patiënten die
alleen cisplatine krijgen.
Tijdens het onderzoek werden laaggedoseerde supplementen met foliumzuur en vitamine B12 aan de
behandeling van de patiënten toegevoegd om de toxiciteit te verminderen. De primaire analyse van dit
onderzoek werd uitgevoerd met de populatie van alle patiënten die willekeurig waren ingedeeld in een
behandelingsgroep en die onderzoeksmedicatie ontvingen (gerandomiseerd en behandeld). Een
subgroepanalyse werd uitgevoerd met patiënten die foliumzuur- en vitamine B12-supplementen
ontvingen gedurende het hele verloop van de onderzoeksbehandeling (volledig gesupplementeerd). De
resultaten van deze werkzaamheidsanalyses zijn samengevat in de onderstaande tabel.
12
Tabel 5. Werkzaamheid van pemetrexed plus cisplatine versus cisplatine bij maligne
mesothelioom van de pleura
Gerandomiseerde en
Volledig gesupplementeerde
behandelde patiënten
patiënten
Werkzaamheidsparameter pemetrexed /
cisplatine
pemetrexed /
cisplatine
cisplatine
(n=222)
cisplatine
(n=163)
(n=226)
(n=168)
Mediane totale overleving
12,1
9,3
13,3
10,0
(maanden)
(95% BI)
(10,0-14,4)
(7,8-10,7)
(11,4-14,9)
(8,4-11,9)
a
Log rank
p-waarde
*
0,020
0,051
Mediane tijd tot
5,7
3,9
6,1
3,9
tumorprogressie (maanden)
(95% BI)
(4,9-6,5)
(2,8-4,4)
(5,3-7,0)
(2,8-4,5)
a
Log rank
p-waarde
*
0,001
0,008
Tijd tot behandelingsfalen
4,5
2,7
4,7
2,7
(maanden)
(95% BI)
(3,9-4,9)
(2,1-2,9)
(4,3-5,6)
(2,2-3,1)
a
Log rank
p-waarde
*
0,001
0,001
Totale
41,3%
16,7%
45,5%
19,6%
b
responspercentage **
(95% BI)
(34,8-48,1)
(12,0-22,2)
(37,8-53,4)
(13,8-26,6)
a
Fisher's exacte
p-waarde
*
< 0,001
< 0,001
Afkorting: BI = betrouwbaarheidsinterval
a
*P-waarde heeft betrekking op de vergelijking tussen groepen.
b
**In de groep met pemetrexed/cisplatine, gerandomiseerd en behandeld (n=225) en volledig
gesupplementeerd (n=167)
Met de Lung Cancer Symptom Scale werd in de pemetrexed/cisplatinegroep (212 patiënten) versus
alleen de cisplatinegroep (218 patiënten) een statistisch significante verbetering aangetoond van de
klinisch relevante symptomen (pijn en dyspneu) die verband houden met maligne mesothelioom van
de pleura. Er werden ook statistisch significante verschillen in longfunctietesten waargenomen. De
scheiding tussen de behandelingsgroepen werd bereikt door verbetering in longfunctie in de
pemetrexed/cisplatinegroep en verslechtering van de longfunctie in de loop van de tijd in de
controlegroep.
De gegevens over patiënten met maligne mesothelioom van de pleura die alleen met pemetrexed
werden behandeld, zijn beperkt. Pemetrexed werd in een dosis van 500 mg/m
2
als enkelvoudig agens
onderzocht bij 64 chemotherapienaïeve patiënten met maligne mesothelioom van de pleura. Het totale
responspercentage was 14,1%.
NSCLC, tweedelijnsbehandeling
Een multicentrisch, gerandomiseerd, openlabel-, fase 3-onderzoek naar pemetrexed versus docetaxel
bij patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom na voorafgaande
chemotherapie wees op een mediane overlevingsduur van 8,3 maanden voor patiënten behandeld met
pemetrexed (intent-to-treatpopulatie [ITT] n=283) en 7,9 maanden voor patiënten behandeld met
docetaxel (ITT n=288). Eerdere chemotherapie omvatte geen pemetrexed. Een analyse van de impact
van NSCLC-histologie op het behandelingseffect op de totale overleving was gunstig voor pemetrexed
versus docetaxel bij niet-plaveiselhistologie (n=399, 9,3 versus 8,0 maanden, aangepaste hazard ratio
(HR) = 0,78; 95% BI = 0,61-1,00, p = 0,047) en viel gunstig uit voor docetaxel bij
plaveiselcelcarcinoomhistologie (n=172, 6,2 versus 7,4 maanden, aangepaste HR = 1,56; 95% BI =
1,08-2,26, p = 0,018). Er werden geen klinisch relevante verschillen waargenomen in het
veiligheidsprofiel van pemetrexed tussen de histologische subgroepen.
Beperkte klinische gegevens uit een aparte gerandomiseerde, gecontroleerde fase 3-studie suggereren
dat de werkzaamheid (totale overleving, progressievrije overleving) van pemetrexed gelijkaardig is bij
13
patiënten die eerder voorbehandeld werden met docetaxel (n=41) en patiënten die geen eerdere
behandeling met docetaxel kregen (n=540).
Tabel 6. Werkzaamheid van pemetrexed tegenover docetaxel bij NSCLC- ITT-populatie
Overlevingsduur (maanden)
• mediaan (m)
• 95% BI voor mediaan
• HR
• 95% BI voor HR
•
p-waarde
voor non-inferioriteit (HR)
Progressievrije overleving (maanden)
(n=283)
• mediaan
2,9
• HR (95% BI)
0,97 (0,82-1,16)
Tijd tot behandelingsfalen (TTTF -
(n=283)
(n=288)
maanden)
2,3
2,1
• mediaan
0,84 (0,71-0,997)
• HR (95% BI)
Respons
(n: gekwalificeerd voor respons)
(n=264)
(n=274)
• responspercentage (%) (95% BI)
9,1 (5,9-13,2)
8,8 (5,7-12,8)
• stabiele ziekte (%)
45,8
46,4
Afkortingen: BI = betrouwbaarheidsinterval; HR = hazard ratio; ITT = intent-to-treat; n = totale
populatiegrootte
NSCLC, eerstelijnsbehandeling
Een multicentrisch, gerandomiseerd, openlabel-, fase 3-onderzoek naar pemetrexed plus cisplatine
versus gemcitabine plus cisplatine in chemotherapienaïeve patiënten met lokaal gevorderd of
gemetastaseerd (stadium IIIb of IV) niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) liet zien dat pemetrexed
plus cisplatine (intent-to-treatpopulatie [ITT] n=862) voldeed aan het primaire eindpunt en de
klinische werkzaamheid vergelijkbaar was met die van gemcitabine plus cisplatine (ITT n=863) in
totale overleving (aangepaste hazard ratio (HR) 0,94; 95% BI= 0,84-1,05). Alle in deze studie
geïncludeerde patiënten hadden een ECOG-prestatiestatus 0 of 1.
De analyse van de primaire werkzaamheid was gebaseerd op de ITT-populatie. Analyses van
gevoeligheid van de belangrijkste werkzaamheidseindpunten werden ook uitgevoerd op de Protocol
Qualified-populatie (PQ). De analyses van de werkzaamheid op de PQ-populatie komen overeen met
de analyses voor de ITT-populatie en ondersteunen dat PC niet inferieur is aan GC.
Progressievrije overleving (PFS) en totaal responspercentage waren gelijkaardig bij beide
behandelingsarmen: mediaan PFS bedroeg 4,8 maanden voor pemetrexed plus cisplatine versus
5,1 maanden voor gemcitabine plus cisplatine (aangepaste hazard ratio (HR) 1,04; 95% BI= 0,94-1,15)
en totaal responspercentage bedroeg 30,6% (95% BI= 27,3-33,9) voor pemetrexed plus cisplatine
versus 28,2% (95% BI= 25,0-31,4) voor gemcitabine plus cisplatine. PFS-gegevens werden
gedeeltelijk bevestigd door een onafhankelijke review (400/1725 patiënten werden willekeurig
geselecteerd voor review).
De analyse van de impact van NSCLC-histologie op de totale overleving wees op klinisch relevante
verschillen in overleving afhankelijk van de histologie. Zie onderstaande tabel.
pemetrexed
(n=283)
8,3
(7,0-9,4)
docetaxel
(n=288)
7,9
(6,3-9,2)
0,99
(0,82-1,20)
0,226
(n=288)
2,9
14
Tabel 7. Werkzaamheid van pemetrexed + cisplatine vs. gemcitabine + cisplatine bij eerstelijns
niet-kleincellig longcarcinoom – ITT-populatie en histologische subgroepen
ITT-populatie
Mediane totale overleving in maanden
Aangepaste
P-
en
(95% BI)
hazard ratio
waarde
histologische
(HR)
superior
pemetrexed +
gemcitabine +
subgroepen
(95% BI)
iteit
cisplatine
cisplatine
ITT-populatie
10,3
n=862
10,3
n=863
0,94
a
0,259
(n=1725)
(9,8-11,2)
(9,6-10,9)
(0,84-1,05)
Adenocarcinoo 12,6
n=436
10,9
n=411
0,84
0,033
m
(10,7-13,6)
(10,2-11,9)
(0,71-0,99)
(n=847)
Grootcellig
10,4
n=76
6,7
n=77
0,67
0,027
(n=153)
(8,6-14,1)
(5,5-9,0)
(0,48-0,96)
Overig
8,6
n=106
9,2
n=146
1,08
0,586
(n=252)
(6,8-10,2)
(8,1-10,6)
(0,81-1,45)
Plaveiselcel
9,4
n=244
10,8
n=229
1,23
0,050
(n=473)
(8,4-10,2)
(9,5-12,1)
(1,00-1,51)
Afkortingen: BI = betrouwbaarheidsinterval; ITT = intent-to-treat; n = totale populatiegrootte
a
Statistisch significant voor non-inferioriteit, met het volledige betrouwbaarheidsinterval voor HR
ruim onder de non-inferioriteitsmarge van 1,17645 (p < 0,001).
Kaplan-Meier-curves van totale overleving per histologie
PC
GC
PC
GC
Er werden geen klinisch relevante verschillen waargenomen in het veiligheidsprofiel van pemetrexed
plus cisplatine binnen de histologische subgroepen.
Patiënten die met pemetrexed en cisplatine werden behandeld, hadden minder transfusies (16,4%
versus 28,9%, p < 0,001), transfusies van rode bloedcellen (16,1% versus 27,3%, p < 0,001) en
transfusies van plaatjes (1,8% versus 4,5%, p = 0,002) nodig. Patiënten hadden bovendien minder
toediening nodig van erytropoëtine/darbepoëtine (10,4% versus 18,1%, p < 0,001), G-CSF/GM-CSF
(3,1% versus 6,1%, p = 0,004) en ijzerpreparaten (4,3% versus 7,0%, p = 0,021).
NSCLC, onderhoudsbehandeling
JMEN
Een multicentrische, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-studie (JMEN)
vergeleek de werkzaamheid en veiligheid van onderhoudsbehandeling met pemetrexed plus BSC
(‘Best Supportive Care’ of beste ondersteunende zorg) (n=441) met die van placebo plus BSC (n=222)
bij patiënten met lokaal gevorderd (stadium IIIB) of gemetastaseerd (stadium IV) niet-kleincellig
longcarcinoom (NSCLC) die geen progressie vertoonde na 4 kuren eerstelijnsdoublettherapie met
cisplatine of carboplatine in combinatie met gemcitabine, paclitaxel of docetaxel.
Eerstelijnsdoublettherapie met pemetrexed was daarin niet opgenomen. Alle in deze studie opgenomen
15
patiënten hadden een ECOG-prestatiestatus 0 of 1. Patiënten ontvingen onderhoudsbehandeling totdat
progressie van de ziekte optrad. Werkzaamheid en veiligheid werden gemeten vanaf de
randomisatietijd na voltooiing van de eerstelijns(inductie)therapie. Patiënten ontvingen gemiddeld 5
kuren onderhoudsbehandeling met pemetrexed en 3,5 placebokuren. Een totaal van 213 patiënten
(48,3%) voltooide ≥ 6 en een totaal van 103 patiënten (23,4%) voltooide ≥ 10 behandelingskuren met
pemetrexed.
De studie voldeed aan het primaire eindpunt en liet een statistisch significante verbetering in PFS zien
in de pemetrexed-arm vergeleken met de placeboarm (n=581, onafhankelijk geëvalueerde populatie;
mediaan van respectievelijk 4,0 maanden en 2,0 maanden) (hazard ratio = 0,60, 95% BI = 0,49-0,73,
p < 0,00001). De onafhankelijke review van patiëntenscans bevestigde de bevindingen van de PFS-
beoordeling van de onderzoeker. De mediane OS (‘overall survival’, totale overleving) van de totale
populatie (n=663) bedroeg 13,4 maanden in de pemetrexed-arm en 10,6 maanden in de placeboarm,
hazard ratio = 0,79 (95% BI= 0,65-0,95, p = 0,01192).
In overeenstemming met andere pemetrexed-studies werd in JMEN een verschil in werkzaamheid
volgens NSCLC-histologie waargenomen. Bij patiënten met NSCLC anders dan overwegend
plaveiselcelhistologie (n=430, onafhankelijk geëvalueerde populatie) bedroeg de mediane PFS
4,4 maanden in de pemetrexed-arm en 1,8 maanden in de placeboarm, hazard ratio = 0,47 (95% BI =
0,37-0,60, p = 0,00001). De mediane OS bij patiënten met NSCLC anders dan overwegend
plaveiselcelhistologie (n=481) bedroeg 15,5 maanden in de pemetrexed-arm en 10,3 maanden in de
placeboarm, hazard ratio = 0,70 (95% BI = 0,56-0,88, p = 0,002). Inclusief de inductiefase was de
mediane OS bij patiënten met NSCLC anders dan overwegend plaveiselcelhistologie 18,6 maanden in
de pemetrexed-arm en 13,6 maanden in de placeboarm, hazard ratio = 0,71 (95% BI = 0,56-0,88, p =
0,002).
De PFS- en OS-resultaten bij patiënten met plaveiselcelhistologie duidden niet op voordeel van
pemetrexed tegenover placebo.
Er werden geen klinisch relevante verschillen waargenomen in het veiligheidsprofiel van pemetrexed
binnen de histologische subgroepen.
JMEN: Kaplan-Meier-curves van progressievrije overleving (PFS) en totale overleving van
pemetrexed versus placebo bij patiënten met NSCLC anders dan overwegend
plaveiselcelhistologie
Progressievrije overleving
Totale overleving
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
0
6
Pemetrexed
Placebo
Overlevingskans
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
0
6
12
18
Pemetrexed
Placebo
PFS kans
12
18
24
30
36
42
Progressievrije overlevingstijd (maanden)
Overlevingstijd (maanden)
PARAMOUNT
Een multicentrische, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-studie
(PARAMOUNT) vergeleek de werkzaamheid en veiligheid van voortgezette onderhoudsbehandeling
met pemetrexed plus BSC (n=359) met die van placebo plus BSC (n=180) bij patiënten met lokaal
gevorderd (stadium IIIB) of gemetastaseerd (stadium IV) NSCLC anders dan overwegend
16
plaveiselcelhistologie die geen progressie vertoonden na 4 kuren eerstelijnsdoublettherapie van
pemetrexed in combinatie met cisplatine. Van de 939 patiënten die behandeld waren met pemetrexed
plus inductie met cisplatine werden 539 patiënten gerandomiseerd naar onderhoudsbehandeling met
pemetrexed of placebo. Van de gerandomiseerde patiënten had 44,9% een complete/partiële respons
op pemetrexed plus inductie met cisplatine en 51,9% had een respons van stabiele ziekte. Patiënten
gerandomiseerd naar onderhoudsbehandeling moesten een ECOG-prestatiestatus van 0 of 1 hebben.
De mediane tijd vanaf de start van de behandeling met pemetrexed plus cisplatine inductiebehandeling
tot de start van de onderhoudsbehandeling bedroeg 2,96 maanden in zowel de pemetrexed-arm als de
placeboarm. Gerandomiseerde patiënten kregen onderhoudsbehandeling tot het moment van
ziekteprogressie. Werkzaamheid en veiligheid werden gemeten vanaf de tijd van randomisatie na
voltooiing van de eerstelijnsbehandeling (inductie). Patiënten kregen mediaan een behandeling van
4 kuren onderhoudsbehandeling met pemetrexed en 4 kuren placebo. In totaal 169 patiënten (47,1%)
maakten ≥ 6 kuren onderhoudsbehandeling met pemetrexed af, wat ten minste 10 volledige kuren
pemetrexed betekent.
De studie voldeed aan het primaire eindpunt en liet een statistisch significante verbetering in PFS zien
in de pemetrexed-arm vergeleken met de placeboarm (n=472, onafhankelijk geëvalueerde populatie;
mediaan van respectievelijk 3,9 maanden en 2,6 maanden) (hazard ratio = 0,64, 95% BI = 0,51-0,81,
p < 0,00002). De onafhankelijke review van patiëntenscans bevestigde de bevindingen van de PFS-
beoordeling van de onderzoeker. Gemeten vanaf de start van de behandeling met pemetrexed plus
cisplatine eerstelijnsinductie was voor gerandomiseerde patiënten de mediane, door de onderzoeker
vastgestelde PFS 6,9 maanden in de pemetrexed-arm en 5,6 maanden in de placeboarm (hazard ratio =
0,59, 95% BI= 0,47-0,74).
Na inductiebehandeling met pemetrexed plus cisplatine (4 kuren) was behandeling met pemetrexed
voor OS statistisch superieur aan placebo (mediaan 13,9 maanden versus 11,0 maanden, hazard ratio =
0,78, 95% BI=0,64-0,96, p=0,0195). Ten tijde van deze finale overlevingsanalyse was 28,7% van de
patiënten nog in leven of uitgevallen (‘lost to follow-up’) in de pemetrexed-arm versus 21,7% in de
placeboarm. Het relatieve behandelingseffect van pemetrexed was intern consistent over de
subgroepen (waaronder stadium van de ziekte, inductierespons, ECOG-prestatiestatus, rokersstatus,
geslacht, histologie en leeftijd) en gelijk aan het effect zoals waargenomen in de niet-aangepaste OS-
en PFS-analyses. De overlevingscijfers na 1 jaar en na 2 jaar bedroegen voor patiënten die pemetrexed
kregen, respectievelijk 58% en 32%, vergeleken met 45% en 21% voor patiënten in de placebogroep.
Vanaf het begin van de eerstelijnsinductiebehandeling met pemetrexed plus cisplatine bedroeg de
mediane OS 16,9 maanden voor patiënten in de pemetrexed-arm en 14,0 maanden in de placeboarm
(hazard ratio= 0,78, 95% BI= 0,64-0,96). Het percentage patiënten dat na de studie medicatie kreeg,
bedroeg 64,3% voor pemetrexed en 71,7% voor placebo.
PARAMOUNT: Kaplan-Meier-curves van progressievrije overleving (PFS) en totale overleving
(OS) voor voortgezette onderhoudsbehandeling met pemetrexed versus placebo bij patiënten
met NSCLC anders dan overwegend plaveiselcelhistologie (gemeten vanaf de randomisatie)
Progressievrije overleving
Totale overleving
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
0
3
6
1.0
PFS Probability
Survival Probability
___
Overlevingskans
O S P ro b a b ility
Pemetrexed
Placebo
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
Pemetrexed
Placebo
PFS kans
9
12
15
PFS Time (Months)
Progressievrije overlevingstijd (maanden)
Time (Months)
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
36
OS Time (Months)
Overlevingstijd (maanden)
17
De onderhoudsveiligheidsprofielen van pemetrexed van de twee studies JMEN en PARAMOUNT
waren gelijkaardig.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetische eigenschappen van pemetrexed na toediening als enkelvoudig agens zijn
onderzocht bij 426 kankerpatiënten met een verscheidenheid aan solide tumoren in doses variërend
van 0,2 tot 838 mg/m
2
en geïnfundeerd gedurende een periode van 10 minuten. Pemetrexed heeft een
steady-state-verdelingsvolume van 9 l/m
2
.
In-vitro-onderzoeken
geven aan dat pemetrexed voor
ongeveer 81% aan plasma-eiwitten wordt gebonden. De binding werd niet merkbaar beïnvloed door
verschillende maten van nierinsufficiëntie. Pemetrexed wordt beperkt door de lever gemetaboliseerd.
Pemetrexed wordt voornamelijk in de urine uitgescheiden, waarbij 70% tot 90% van de toegediende
dosis onveranderd in de urine wordt aangetroffen binnen de eerste 24 uur na toediening. In-
vitrostudies tonen aan dat pemetrexed actief uitgescheiden wordt door OAT3 (transporter van
organische anionen 3).
De totale systemische klaring van pemetrexed bedraagt 91,8 ml/min. en de plasma-
eliminatiehalfwaardetijd bedraagt 3,5 uur bij patiënten met een normale nierfunctie (creatinineklaring
van 90 ml/min.). De variabiliteit in klaring tussen patiënten is matig (19,3%). De totale systemische
blootstelling (AUC) en de maximale plasmaconcentratie van pemetrexed nemen proportioneel toe met
de dosis. De farmacokinetiek van pemetrexed is consistent gedurende meervoudige behandelingscycli.
De farmacokinetische eigenschappen van pemetrexed worden niet beïnvloed door gelijktijdig
toegediende cisplatine. Oraal foliumzuur en intramusculaire vitamine B12-supplementen hebben geen
effect op de farmacokinetiek van pemetrexed.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toediening van pemetrexed aan drachtige muizen resulteerde in verminderde foetale
levensvatbaarheid, verminderd foetaal gewicht, onvolledige ossificatie van sommige skeletstructuren
en gespleten gehemelte.
Toediening van pemetrexed aan mannelijke muizen resulteerde in reproductieve toxiciteit gekenmerkt
door verminderde vruchtbaarheidscijfers en testikelatrofie. In een studie die werd uitgevoerd bij
beagles zijn bij een intraveneuze bolusinjectie gedurende 9 maanden bevindingen gedaan in de
testikels van de honden (degeneratie/necrose van het seminifere epitheel). Dat wijst erop dat
pemetrexed de mannelijke vruchtbaarheid kan verminderen. De vrouwelijke vruchtbaarheid is niet
onderzocht.
Pemetrexed was niet mutageen bij de
in vitro
chromosoomaberratietest in ovariumcellen van de
Chinese hamster of bij de Ames-test. Pemetrexed is clastogeen gebleken bij de
in vivo
micronucleustest bij de muis.
Er is geen onderzoek gedaan naar het carcinogene potentieel van pemetrexed.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Mannitol (E421)
Zoutzuur (voor pH-aanpassing)
Natriumhydroxide (voor pH-aanpassing)
18
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Pemetrexed is fysisch onverenigbaar met verdunningsvloeistoffen die calcium bevatten, waaronder
Ringer-lactaatoplossing voor injectie en Ringer-oplossing voor injectie. Bij gebrek aan ander
onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd
worden.
6.3
Houdbaarheid
Ongeopende injectieflacon
3 jaar
Gereconstitueerde oplossingen en infuusoplossingen
De chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik van gereconstitueerde oplossingen en
infuusoplossingen met Pemetrexed Hospira poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie zijn
gedurende 24 uur na reconstitutie van de originele injectieflacon aangetoond wanneer ze onder 25°C
worden bewaard. Vanuit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt.
Als het niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de opslagtijd tijdens gebruik en de omgevingscondities
vóór gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker (normaal gezien niet langer dan 24 uur bij 2°C
tot 8°C).
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Pemetrexed Hospira 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Type I glazen injectieflacon met rubberen stop die 100 mg pemetrexed bevat (als pemetrexed
dinatrium hemipentahydraat).
Verpakking met 1 injectieflacon.
Pemetrexed Hospira 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Type I glazen injectieflacon met rubberen stop die 500 mg pemetrexed bevat (als pemetrexed
dinatrium hemipentahydraat).
Verpakking met 1 injectieflacon.
Pemetrexed Hospira 1.000 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Type I glazen injectieflacon met rubberen stop die 1.000 mg pemetrexed bevat (als pemetrexed
dinatrium hemipentahydraat).
Verpakking met 1 injectieflacon.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
1. Maak gebruik van een aseptische techniek tijdens de reconstitutie en verdere verdunning van
pemetrexed voor toediening via een intraveneuze infusie.
2. Bereken de dosis en het aantal benodigde injectieflacons met Pemetrexed Hospira. Elke
injectieflacon bevat een overmaat aan pemetrexed om toediening van de aangegeven hoeveelheid te
vergemakkelijken.
3. Reconstitueer injectieflacons van 100 mg met 4,2 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing
voor injectie, zonder conserveermiddel. Reconstitueer injectieflacons van 500 mg met 20 ml
natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie, zonder conserveermiddel. Reconstitueer
injectieflacons van 1.000 mg met 40 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie,
19
zonder conserveermiddel. De verkregen oplossing bevat 25 mg/ml pemetrexed. Schud elke
injectieflacon voorzichtig totdat het poeder volledig is opgelost. De verkregen oplossing is helder en
varieert in kleur van kleurloos tot geel of groengeel zonder dat dat de productkwaliteit negatief
beïnvloedt. De pH van de gereconstitueerde oplossing schommelt tussen 6,6 en 7,8.
Verdere
verdunning is noodzakelijk.
4. Het juiste volume aan gereconstitueerde pemetrexed-oplossing moet verder worden verdund tot
100 ml met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie, zonder conserveermiddel, en
moet worden toegediend als een intraveneuze infusie gedurende 10 minuten.
5. Pemetrexed-infuusoplossingen die volgens de bovenstaande instructies zijn bereid, zijn compatibel
met toedieningssets en infuuszakken van polyvinylchloride en polyolefin-voering.
6. Parenterale geneesmiddelen moeten vóór toediening visueel geïnspecteerd worden op deeltjes en
verkleuring. Als deeltjes waargenomen worden, mag niet toegediend worden.
7. Pemetrexed-oplossingen zijn uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik. Al het ongebruikte
geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Voorzorgen voor bereiding en toediening
Net als bij andere potentieel toxische middelen tegen kanker is voorzichtigheid geboden bij de
verwerking en bereiding van pemetrexed-infuusoplossingen. Het gebruik van handschoenen wordt
aangeraden. Als een pemetrexed-oplossing in contact komt met de huid, moet de huid onmiddellijk en
grondig met zeep en water worden gewassen. Als pemetrexed-oplossingen in contact komen met de
slijmvliezen, moet met veel water worden gespoeld. Pemetrexed is geen blaartrekkend middel. Er is
geen specifiek antidotum tegen extravasatie van pemetrexed. Er zijn weinig gevallen gemeld van
pemetrexed-extravasatie en die werden door de onderzoeker niet als ernstig beoordeeld. Extravasatie
moet volgens de standaardpraktijk ter plaatse worden behandeld, zoals bij andere niet-blaartrekkende
middelen.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1057/001
EU/1/15/1057/002
EU/1/15/1057/003
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 20 november 2015
Datum van laatste verlenging: 10 augustus 2020
20
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
21
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pemetrexed Hospira 25 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén ml concentraat bevat pemetrexed dinatrium, equivalent aan 25 mg pemetrexed.
Eén injectieflacon van 4 ml concentraat bevat pemetrexed dinatrium, equivalent aan 100 mg
pemetrexed.
Eén injectieflacon van 20 ml concentraat bevat pemetrexed dinatrium, equivalent aan 500 mg
pemetrexed.
Eén injectieflacon van 40 ml concentraat bevat pemetrexed dinatrium, equivalent aan 1.000 mg
pemetrexed.
Hulpstof met bekend effect
Eén injectieflacon van 20 ml concentraat bevat ongeveer 54 mg natrium.
Eén injectieflacon van 40 ml concentraat bevat ongeveer 108 mg natrium.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat voor oplossing voor infusie (steriel concentraat).
Het concentraat is een heldere, kleurloze tot bleekgele of groengele oplossing, nagenoeg vrij van
zichtbare deeltjes.
De pH ligt tussen 7,3 en 8,3.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Maligne mesothelioom van de pleura
Pemetrexed Hospira is in combinatie met cisplatine geïndiceerd voor de behandeling van
chemotherapienaïeve patiënten met inoperabel maligne mesothelioom van de pleura.
Niet-kleincellig longcarcinoom
Pemetrexed Hospira is in combinatie met cisplatine geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van
patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom, anders dan
overwegend plaveiselcelhistologie (zie rubriek 5.1).
Pemetrexed Hospira is geïndiceerd als monotherapie voor de onderhoudsbehandeling van lokaal
gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom anders dan overwegend
plaveiselcelhistologie bij patiënten bij wie de ziekte onmiddellijk na op platina gebaseerde
chemotherapie geen progressie heeft vertoond (zie rubriek 5.1).
Pemetrexed Hospira is geïndiceerd als monotherapie voor de tweedelijnsbehandeling van patiënten
met lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom, anders dan overwegend
plaveiselcelhistologie (zie rubriek 5.1).
22
4.2
Dosering en wijze van toediening
Pemetrexed Hospira mag alleen worden toegediend onder toezicht van een arts die gekwalificeerd is in
het gebruik van chemotherapie tegen kanker.
Dosering
Pemetrexed Hospira in combinatie met cisplatine
De aanbevolen dosis Pemetrexed Hospira bedraagt 500 mg/m
2
lichaamsoppervlak, toegediend als een
intraveneuze infusie gedurende 10 minuten op de eerste dag van elke 21-daagse cyclus. De aanbevolen
dosis cisplatine is 75 mg/m
2
lichaamsoppervlak, toegediend als een intraveneuze infusie gedurende
twee uur. Cisplatine wordt ongeveer 30 minuten na voltooiing van de infusie met pemetrexed op de
eerste dag van elke 21-daagse cyclus toegediend. Patiënten moeten vóór en/of na toediening van
cisplatine adequaat worden behandeld met anti-emetica en geschikte hydratie krijgen (zie ook de
Samenvatting van de Productkenmerken van cisplatine voor specifiek doseringsadvies).
Pemetrexed Hospira als enkelvoudig agens
Bij patiënten behandeld voor niet-kleincellig longcarcinoom na chemotherapie bedraagt de aanbevolen
dosis Pemetrexed Hospira 500 mg/m
2
lichaamsoppervlak, toegediend als een intraveneuze infusie
gedurende 10 minuten op de eerste dag van elke 21-daagse cyclus.
Regime van voorafgaande medicatie
Om de incidentie en ernst van huidreacties te verminderen, moet een corticosteroïd worden gegeven
op de dag vóór, op de dag van en op de dag na toediening van pemetrexed. Het corticosteroïd moet
equivalent zijn aan 4 mg dexamethason tweemaal daags oraal toegediend (zie rubriek 4.4).
Om de toxiciteit te verminderen, moeten patiënten die worden behandeld met pemetrexed ook
vitaminesupplementen krijgen (zie rubriek 4.4). Patiënten moeten dagelijks oraal foliumzuur of een
multivitaminepreparaat met foliumzuur (350 tot 1.000 microgram) innemen. Gedurende de zeven
dagen voorafgaand aan de eerste dosis pemetrexed moeten ten minste vijf doses foliumzuur worden
ingenomen en de inname ervan moet gedurende de hele behandelingsperiode en gedurende 21 dagen
na de laatste dosis pemetrexed worden voortgezet. Patiënten moeten ook een intramusculaire injectie
vitamine B12 (1.000 microgram) krijgen toegediend in de week voorafgaand aan de eerste dosis
pemetrexed en daarna eenmaal per drie cycli. Daaropvolgende vitamine B12-injecties kunnen op
dezelfde dag als pemetrexed worden toegediend.
Monitoring
Patiënten die pemetrexed krijgen toegediend, moeten vóór elke dosis worden gecontroleerd met een
complete bloedtelling, inclusief een differentiële wittebloedceltelling (WBT) en plaatjestelling.
Voorafgaand aan elke toediening van chemotherapie moet de bloedsamenstelling worden onderzocht
om de nier- en leverfunctie te beoordelen. Vóór het begin van elke chemotherapiecyclus moeten
patiënten de volgende waarden hebben: de absolute neutrofielconcentratie (ANC) moet
≥ 1.500 cellen/mm
3
en de plaatjesconcentratie moet ≥ 100.000 cellen/mm
3
zijn.
De creatinineklaring moet ≥ 45 ml/min. zijn.
Totaal bilirubine moet ≤ 1,5 keer de bovengrens van normaal zijn. Alkalische fosfatase (AF),
aspartaataminotransferase (ASAT of SGOT) en alanineaminotransferase (ALAT of SGPT) moeten ≤ 3
keer de bovengrens van normaal zijn. Alkalische fosfatase, ASAT en ALAT ≤ 5 keer de bovengrens
van normaal is aanvaardbaar als de lever bij de tumor betrokken is.
Dosisaanpassingen
Dosisaanpassingen aan het begin van een volgende cyclus moeten gebaseerd zijn op de laagste
hematologische waarden of de maximale niet-hematologische toxiciteit van de voorgaande
behandelingscyclus. De behandeling kan worden uitgesteld om patiënten voldoende hersteltijd te
23
geven. Na herstel moeten patiënten opnieuw worden behandeld aan de hand van de richtlijnen uit tabel
1, 2 en 3, die gelden voor Pemetrexed Hospira als enkelvoudig agens of in combinatie met cisplatine.
Tabel 1. Dosisaanpassingstabel voor Pemetrexed Hospira (als enkelvoudig agens of in
combinatie) en cisplatine - Hematologische toxiciteit
Laagste ANC < 500/mm
3
en laagste
75% van vorige dosis (zowel Pemetrexed
3
plaatjesconcentratie ≥ 50.000/mm
Hospira als cisplatine)
Laagste plaatjesconcentratie < 50.000/mm
3
ongeacht
75% van vorige dosis (zowel Pemetrexed
laagste ANC
Hospira als cisplatine)
Laagste plaatjesconcentratie < 50.000/mm
3
met
50% van vorige dosis (zowel Pemetrexed
a
bloeding , ongeacht laagste ANC
Hospira als cisplatine)
a
Deze criteria voldoen aan de definitie van ≥ CTC klasse 2 bloeding volgens de National Cancer
Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998).
Als zich bij patiënten niet-hematologische toxiciteiten ≥ klasse 3 ontwikkelen (met uitzondering van
neurotoxiciteit), moet toediening van Pemetrexed Hospira worden stopgezet totdat de waarde minder
is dan of gelijk is aan de waarde die de patiënt vóór de behandeling had. De behandeling moet worden
hervat volgens de richtlijnen in tabel 2.
Tabel 2. Dosisaanpassingstabel voor Pemetrexed Hospira (als enkelvoudig agens of in
combinatie) en cisplatine - Niet-hematologische toxiciteit
a, b
Dosis Pemetrexed Hospira Dosis cisplatine (mg/m
2
)
(mg/m
2
)
Elke toxiciteit klasse 3 of 4 met
75% van vorige dosis
75% van vorige dosis
uitzondering van mucositis
Elke diarree die ziekenhuisopname
75% van vorige dosis
75% van vorige dosis
nodig maakt (onafhankelijk van klasse)
of diarree klasse 3 of 4
Mucositis klasse 3 of 4
50% van vorige dosis
100% van vorige dosis
a
National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998)
b
Met uitzondering van neurotoxiciteit
In het geval van neurotoxiciteit is de aanbevolen dosisaanpassing voor Pemetrexed Hospira en
cisplatine aangegeven in tabel 3. Patiënten moeten met de behandeling stoppen als neurotoxiciteit
klasse 3 of 4 wordt waargenomen.
Tabel 3. Dosisaanpassingstabel voor Pemetrexed Hospira (als enkelvoudig agens of in
combinatie) en cisplatine - Neurotoxiciteit
a
CTC -klasse
Dosis Pemetrexed Hospira (mg/m
2
)
Dosis cisplatine (mg/m
2
)
0-1
100% van vorige dosis
100% van vorige dosis
2
100% van vorige dosis
50% van vorige dosis
a
National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998)
De behandeling met Pemetrexed Hospira moet worden stopgezet als een patiënt hematologische of
niet-hematologische toxiciteit klasse 3 of 4 ondervindt na 2 dosisreducties of onmiddellijk als
neurotoxiciteit klasse 3 of 4 wordt waargenomen.
Speciale patiëntengroepen
Ouderen
Bij klinische onderzoeken zijn geen aanwijzingen gevonden dat patiënten van 65 jaar of ouder een
verhoogd risico lopen op bijwerkingen vergeleken met patiënten van jonger dan 65 jaar. Er zijn geen
andere dosisreducties noodzakelijk dan de reducties die voor alle patiënten worden aanbevolen.
Pediatrische patiënten
Er is geen relevante toepassing van pemetrexed bij pediatrische patiënten voor de indicatie maligne
24
mesothelioom van de pleura en niet-kleincellig longcarcinoom.
Patiënten met nierinsufficiëntie (standaard Cockcroft en Gault-formule of glomerulaire
filtratiesnelheid gemeten met Tc99m-DPTA-serumklaringsmethode)
Pemetrexed wordt voornamelijk onveranderd via de nieren uitgescheiden. Bij klinische onderzoeken
hadden patiënten met een creatinineklaring van ≥ 45 ml/min. geen andere dosisaanpassingen nodig
dan de aanpassingen die voor alle patiënten worden aanbevolen. Er zijn onvoldoende gegevens over
het gebruik van pemetrexed bij patiënten met een creatinineklaring van ≥ 45 ml/min. Het gebruik van
pemetrexed wordt dan ook niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Patiënten met leverinsufficiëntie
Er zijn geen relaties tussen ASAT (SGOT), ALAT (SGPT) of totaal bilirubine en de farmacokinetiek
van pemetrexed vastgesteld. Er is echter geen specifiek onderzoek gedaan naar patiënten met
leverinsufficiëntie, zoals bilirubine > 1,5 keer de bovengrens van normaal en/of aminotransferase > 3,0
keer de bovengrens van normaal (levermetastasen afwezig) of > 5,0 keer de bovengrens van normaal
(levermetastasen aanwezig).
Wijze van toediening
Pemetrexed Hospira is voor intraveneus gebruik. Pemetrexed Hospira dient te worden toegediend als
een intraveneuze infusie gedurende 10 minuten op de eerste dag van iedere cyclus van 21 dagen.
Voor te nemen voorzorgen voorafgaand aan gebruik of toediening van Pemetrexed Hospira en voor
instructies over verdunning van Pemetrexed Hospira voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Borstvoeding (zie rubriek 4.6).
Gelijktijdige vaccinatie voor gele koorts (zie rubriek 4.5).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Pemetrexed kan de beenmergfunctie onderdrukken, wat zich uit in neutropenie, trombocytopenie en
anemie (of pancytopenie) (zie rubriek 4.8). Myelosuppressie is meestal de dosisbeperkende toxiciteit.
Patiënten moeten tijdens de behandeling worden gecontroleerd op myelosuppressie en pemetrexed
mag pas worden toegediend aan patiënten als de absolute neutrofielconcentratie (ANC) naar
≥ 1.500 cellen/mm
3
en de plaatjesconcentratie naar ≥ 100.000 cellen/mm
3
is teruggekeerd.
Dosisreducties voor volgende cycli zijn gebaseerd op laagste ANC, laagste plaatjesconcentratie en
maximale niet-hematologische toxiciteit waargenomen tijdens de vorige cyclus (zie rubriek 4.2).
Er werden minder toxiciteit en een reductie in hematologische en niet-hematologische toxiciteiten
klasse 3 en 4, zoals neutropenie, met koorts gepaard gaande neutropenie en infectie met neutropenie
klasse 3 en 4 gemeld wanneer voorbehandeling met foliumzuur en vitamine B12 plaatsvond. Daarom
moeten alle patiënten die worden behandeld met pemetrexed worden geïnstrueerd als profylactische
maatregel foliumzuur en vitamine B12 te gebruiken om behandelingsgerelateerde toxiciteit (zie
rubriek 4.2) te verminderen.
Bij patiënten die niet met een corticosteroïd waren voorbehandeld, zijn huidreacties gemeld.
Voorbehandeling met dexamethason (of equivalent) kan de incidentie en ernst van huidreacties
verminderen (zie rubriek 4.2).
Er is een onvoldoende groot aantal patiënten onderzocht met een creatinineklaring van minder dan
45 ml/min. Om deze reden wordt het gebruik van pemetrexed bij patiënten met een creatinineklaring
25
van < 45 ml/min. niet aanbevolen (zie rubriek 4.2).
Patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring van 45 tot 79 ml/min.) moeten
afzien van het gebruik van niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen (NSAID’s), zoals ibuprofen en
acetylsalicylzuur (> 1,3 g per dag), gedurende 2 dagen vóór, op de dag van en 2 dagen na toediening
van pemetrexed (zie rubriek 4.5).
Bij patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie die in aanmerking komen voor therapie met
pemetrexed moet het gebruik van NSAID’s met een lange eliminatiehalfwaardetijd worden
onderbroken gedurende tenminste 5 dagen vóór, op de dag van en tenminste 2 dagen na toediening van
pemetrexed (zie rubriek 4.5).
Ernstige niervoorvallen, waaronder acuut nierfalen, zijn gerapporteerd bij alleen pemetrexed of in
verband met andere chemotherapeutische middelen. Veel van deze patiënten bij wie die bijwerkingen
optraden, hadden een onderliggende risicofactor voor de ontwikkeling van niergebeurtenissen,
waaronder dehydratie of al bestaande hypertensie of diabetes. Na het in de handel brengen van het
middel werden bij gebruik van pemetrexed alleen of in combinatie met andere chemotherapeutische
middelen ook nefrogene diabetes insipidus en niertubulusnecrose gemeld. De meeste van deze
gevallen verdwenen na stopzetting van de behandeling met pemetrexed. Patiënten moeten regelmatig
gecontroleerd worden op acute niertubulusnecrose, een verminderde nierfunctie en klachten en
symptomen van nefrogene diabetes insipidus (bijvoorbeeld hypernatriëmie).
Het effect van vocht in de derde ruimte, zoals pleura-effusie of ascites, op pemetrexed is niet volledig
gedefinieerd. Een fase 2-studie met pemetrexed bij 31 patiënten met solide tumoren en stabiel vocht in
de derde ruimte vertoonde, vergeleken met patiënten zonder vochtophopingen in de derde ruimte, geen
verschil in genormaliseerde plasmaconcentratie of klaring met betrekking tot de dosering pemetrexed.
Daarom moet drainage van vochtophoping in de derde ruimte voorafgaand aan behandeling met
pemetrexed worden overwogen, maar is het mogelijk niet noodzakelijk.
Vanwege de gastro-intestinale toxiciteit van pemetrexed wanneer het in combinatie met cisplatine
wordt gegeven, is ernstige uitdroging waargenomen. Daarom moeten patiënten een adequate
behandeling met anti-emetica krijgen en een toereikende hydratie vóór en/of na de behandeling.
Tijdens klinische onderzoeken met pemetrexed zijn soms ernstige cardiovasculaire bijwerkingen,
waaronder myocardinfarct en cerebrovasculaire bijwerkingen, gemeld, in de meeste gevallen wanneer
het werd gegeven in combinatie met een ander cytotoxisch middel. De meeste patiënten bij wie deze
bijwerkingen werden waargenomen, hadden al bestaande cardiovasculaire risicofactoren (zie rubriek
4.8).
Verminderde afweer is veelvoorkomend bij kankerpatiënten. Als gevolg daarvan wordt het
gelijktijdige gebruik van levend verzwakte vaccins niet aanbevolen (zie rubriek 4.3 en 4.5).
Pemetrexed kan genetisch schadelijke effecten hebben. Geslachtsrijpe mannen wordt geadviseerd
gedurende de behandeling en tot 6 maanden daarna geen kind te verwekken. Aanbevolen wordt
gebruik te maken van anticonceptiemiddelen of onthouding. Vanwege de mogelijkheid dat
behandeling met pemetrexed onomkeerbare onvruchtbaarheid kan veroorzaken, wordt mannen
aangeraden advies in te winnen over spermaopslag voordat ze met de behandeling beginnen.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten gedurende de behandeling met pemetrexed effectieve
anticonceptie gebruiken (zie rubriek 4.6).
Gevallen van bestralingspneumonitis zijn gemeld bij patiënten die voorafgaand, gedurende of na hun
behandeling met pemetrexed werden behandeld met bestraling. Bij deze patiënten in het bijzonder zou
extra aandacht moeten worden besteed en extra voorzichtigheid in acht worden genomen bij het
gebruik van andere stralingsgevoelige middelen.
26
Gevallen van ‘radiation recall’ zijn gemeld bij patiënten die weken of jaren eerder radiotherapie
hadden gekregen.
Hulpstoffen
Eén injectieflacon van 4 ml concentraat bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg), dat wil zeggen dat
het in wezen ‘natriumvrij’ is.
Eén injectieflacon van 20 ml concentraat bevat ongeveer 54 mg natrium, overeenkomend met 2,7%
van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 gram natrium voor een
volwassene.
Eén injectieflacon van 40 ml concentraat bevat ongeveer 108 mg natrium, overeenkomend met 5,4%
van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 gram natrium voor een
volwassene.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Pemetrexed wordt voornamelijk onveranderd renaal geëlimineerd via tubulaire secretie en in mindere
mate door glomerulaire filtratie. Gelijktijdige toediening van nefrotoxische geneesmiddelen (bv.
aminoglycoside, lisdiuretica, platinaverbindingen, ciclosporine) kan mogelijk resulteren in vertraagde
klaring van pemetrexed. Deze combinatie moet met voorzichtigheid worden gebruikt. Indien nodig
moet de creatinineklaring nauwlettend worden gecontroleerd.
Gelijktijdige toediening van stoffen die ook tubulair worden uitgescheiden (bv. probenecide,
penicilline) kan mogelijk resulteren in vertraagde klaring van pemetrexed. Voorzichtigheid is geboden
wanneer deze geneesmiddelen worden gecombineerd met pemetrexed. Indien nodig moet de
creatinineklaring nauwlettend worden gecontroleerd.
Bij patiënten met een normale nierfunctie (creatinineklaring ≥ 80 ml/min.) kunnen hoge doses niet-
steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s, zoals > 1600 mg/dag ibuprofen) en
acetylsalicylzuur in hogere doses (≥ 1,3 g per dag) de eliminatie van pemetrexed verminderen en als
gevolg daarvan het aantal bijwerkingen van pemetrexed doen toenemen. Daarom is voorzichtigheid
geboden wanneer hogere doses NSAID’s of acetylsalicylzuur gelijktijdig met pemetrexed worden
toegediend aan patiënten met een normale nierfunctie (creatinineklaring ≥ 80 ml/min.).
Bij patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring van 45 tot 79 ml/min.) moet de
gelijktijdige toediening van pemetrexed met NSAID’s (bv. ibuprofen) of acetylsalicylzuur in hogere
doses worden vermeden gedurende 2 dagen vóór, op de dag van en 2 dagen na toediening van
pemetrexed (zie rubriek 4.4).
In afwezigheid van gegevens met betrekking tot mogelijke interactie met NSAID’s die een langere
halfwaardetijd hebben, zoals piroxicam of rofecoxib, moet de gelijktijdige toediening van pemetrexed
aan patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie worden onderbroken gedurende tenminste 5
dagen vóór, op de dag van en tenminste 2 dagen na toediening van pemetrexed (zie rubriek 4.4). Als
gelijktijdige toediening van NSAID’s noodzakelijk is, moeten patiënten nauwkeurig worden
gemonitord op toxiciteit, in het bijzonder op myelosuppressie en gastro-intestinale toxiciteit.
Pemetrexed wordt in beperkte mate door de lever gemetaboliseerd. Resultaten van
in-vitro-
onderzoeken met humane levermicrosomen gaven aan dat geen klinisch significante remming door
pemetrexed te verwachten is van de metabolische klaring van geneesmiddelen gemetaboliseerd door
CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 en CYP1A2.
Interacties die algemeen voorkomen bij alle cytotoxica
Vanwege het verhoogde trombotische risico bij kankerpatiënten wordt vaak gekozen voor een
behandeling met anticoagulantia. De hoge intra-individuele variabiliteit van de stollingsstatus tijdens
27
ziekte en de mogelijkheid van interactie tussen orale anticoagulantia en chemotherapie tegen kanker
maken een frequentere controle van INR (International Normalised Ratio) noodzakelijk, als wordt
besloten de patiënt met orale anticoagulantia te behandelen.
Contra-indicatie voor gelijktijdig gebruik:
Vaccinatie tegen gele koorts:
risico van dodelijke,
gegeneraliseerde vaccinatieziekte (zie rubriek 4.3).
Niet aanbevolen gelijktijdig gebruik:
Levend verzwakte vaccins (met uitzondering van gele koorts,
waar gelijktijdig gebruik gecontra-indiceerd is):
risico van systemische, mogelijk dodelijke ziekte.
Het risico is verhoogd bij personen die vanwege hun onderliggende aandoening al een onderdrukte
afweer hebben. Gebruik een inactief vaccin als dat bestaat (poliomyelitis) (zie rubriek 4.4).
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd / Anticonceptie bij mannen en vrouwen
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de
behandeling met pemetrexed. Pemetrexed kan genetisch schadelijke effecten hebben. Geslachtsrijpe
mannen wordt geadviseerd gedurende de behandeling en tot 6 maanden daarna geen kind te
verwekken. Aanbevolen wordt gebruik te maken van anticonceptiemiddelen of onthouding.
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens over het gebruik van pemetrexed bij zwangere vrouwen, maar van pemetrexed,
evenals van andere antimetabolieten, wordt vermoed dat het ernstige aangeboren afwijkingen
veroorzaakt wanneer het tijdens de zwangerschap wordt toegediend. Uit dieronderzoek is
reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Pemetrexed mag niet tijdens de zwangerschap worden
gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk, na zorgvuldige afweging van de noodzaak voor de moeder en het
risico voor de foetus (zie rubriek 4.4).
Borstvoeding
Het is niet bekend of pemetrexed in de moedermelk wordt uitgescheiden en effecten op met
moedermelk gevoede pasgeborenen/zuigelingen kunnen niet worden uitgesloten. Borstvoeding moet
worden gestaakt tijdens behandeling met pemetrexed (zie rubriek 4.3).
Vruchtbaarheid
Vanwege de mogelijkheid dat behandeling met pemetrexed onomkeerbare onvruchtbaarheid kan
veroorzaken, wordt mannen aangeraden advies in te winnen over spermaopslag voordat ze met de
behandeling beginnen.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen. Er is echter gemeld dat pemetrexed vermoeidheid kan veroorzaken. Daarom
moeten patiënten worden gewaarschuwd niet te rijden en geen machines te bedienen als deze
bijwerking optreedt.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De vaakst gemelde bijwerkingen met betrekking tot pemetrexed, toegepast als monotherapie of in
combinatie, zijn beenmergsuppressie, tot uiting komend als anemie, neutropenie, leukopenie en
trombocytopenie, en maag-darmstelseltoxiciteit, tot uiting komend als anorexie, misselijkheid, braken,
diarree, obstipatie, faryngitis, mucositis en stomatitis. Andere bijwerkingen omvatten
28
nieraandoeningen, verhoogde aminotransferasen, alopecia, vermoeidheid, uitdroging, huiduitslag,
infectie/sepsis en neuropathie.
Zelden waargenomen bijwerkingen zijn Stevens-Johnson-syndroom en toxische epidermale necrolyse.
Tabel van bijwerkingen
Tabel 4 somt de bijwerkingen op die ongeacht causaliteit in verband worden gebracht met pemetrexed,
gebruikt als een monotherapiebehandeling of in combinatie met cisplatine in de registratiestudies
(JMCH, JMEI, JMBD, JMEN en PARAMOUNT) en uit de postmarketingperiode.
Bijwerkingen worden vermeld volgens de MedDRA-systeem/orgaanklassen. Voor de classificatie van
de frequentie is de volgende conventie gebruikt: zeer vaak: ≥1/10; vaak: ≥1/100, <1/10; soms:
≥1/1.000, <1/100; zelden: ≥1/10.000, <1/1.000; zeer zelden: ≤1/10.000 en niet bekend (kan met de
beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Tabel 4. Frequenties van alle graden bijwerkingen uit de registratiestudies ongeacht causaliteit:
JMEI (Pemetrexed vs. docetaxel), JMDB (Pemetrexed en cisplatine versus GEMZAR en
cisplatine), JMCH (Pemetrexed plus cisplatine versus cisplatine), JMEN en PARAMOUNT
(pemetrexed plus beste ondersteunende zorg versus placebo plus beste ondersteunende zorg) en
uit de postmarketingperiode.
Systeem/
Orgaanklasse
(MedDRA)
Infecties en
parasitaire
aandoeningen
Bloed- en
lymfestelsel-
aandoeningen
Immuun-
systeem-
aandoeningen
Voedings- en
stofwisselings-
stoornissen
Zenuwstelsel-
aandoeningen
Zeer vaak
Infectie
a
Faryngitis
Neutropenie
Leukopenie
Verlaagd
hemoglobine
Vaak
Sepsis
b
Febriele
neutropenie,
Verlaagde
bloedplaatjes
Overgevoe-
ligheid
Uitdroging
Smaakstoornis
Perifere
motorische
neuropathie
Perifere
sensorische
neuropathie
Duizeligheid
Conjunctivitis
Droge ogen
Verhoogde
traanvloed
Kerato-
conjunctivitis
sicca
Ooglidoedeem
Aandoeningen
van het
oogoppervlak
29
Soms
Zelden
Zeer
zelden
Dermohypo
-dermitis
Niet
bekend
Pancytopenie
Auto-
immune
hemolytische
anemie
Anafylac-
tische shock
Beroerte
Ischemisch
infarct
Intracraniale
bloeding
Oog-
aandoeningen
Systeem/
Orgaanklasse
(MedDRA)
Hart-
aandoeningen
Zeer vaak
Vaak
Hartfalen
Aritmie
Soms
Angina
Hartinfarct
Coronaire
hartziekte
Supraventri-
culaire aritmie
Perifere
ischemie
c
Pulmonale
embolie
Interstitiële
pneumonitis
bd
Rectale
hemorragie
Maagdarm-
bloeding
Darm-
perforatie
Oesofagitis
Colitis
e
Zelden
Zeer
zelden
Niet
bekend
Bloedvat-
aandoeningen
Ademhalings-
stelsel-,
borstkas en
mediastinum-
aandoeningen
Maagdarm-
stelsel-
aandoeningen
Dyspepsie
Stomatitis
Constipatie
Anorexie
Buikpijn
Braken
Diarree
Misselijkheid
Lever- en gal-
aandoeningen
Huid- en
onderhuid-
aandoeningen
Uitslag
Huid-
afschilfering
Verhoogd
alanine-
transferase
Verhoogd
aspartaat-
transferase
Hyper-
pigmentatie
Pruritus
Erythema
multiforme
Haaruitval
Urticaria
Hepatitis
Erytheem
Stevens-
johnson
syndroom
b
Toxische
epidermale
necrolyse
b
Pemphigus
Bulleuze
dermatitis
Erythema-
teus
oedeem
f
Pseudo-
cellulitis
Dermatitis
Eczeem
Prurigo
Nefrogene
diabetes
insipidus
Niertubulus
necrose
Nier- en
urineweg-
aandoeningen
Verlaagde
creatinine-
klaring,
Verhoogd
bloed-
creatinine
e
Nierfalen,
Verlaagde
glomerulaire
filtratie-snelheid
30
Systeem/
Orgaanklasse
(MedDRA)
Algemene
aandoeningen
en
toedienings-
plaats-
stoornissen
Onderzoeken
Zeer vaak
Vermoeid-
heid
Vaak
Pyrexie
Pijn
Oedeem
Pijn op de borst
Slijmvlies-
ontsteking
Verhoogd
gamma-
glutamyl-
transferase
Soms
Zelden
Zeer
zelden
Niet
bekend
Letsels,
intoxicaties en
verrichtings-
complicaties
a
met en zonder neutropenie
b
in sommige gevallen fataal
c
soms leidend tot necrose van extremiteiten
d
met respiratoire insufficiëntie
e
alleen waargenomen in combinatie met cisplatine
f
voornamelijk in de onderste ledematen
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Bestralings-
oesofagitis,
Bestralings-
pneumonitis
Recall-
fenomeen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Tot de gemelde symptomen van overdosering behoren neutropenie, anemie, trombocytopenie,
mucositis, sensorische polyneuropathie en huiduitslag. Tot de verwachte complicaties van
overdosering behoren beenmergsuppressie die zich uit in neutropenie, trombocytopenie en anemie.
Daarnaast kunnen infectie met of zonder koorts, diarree en/of mucositis worden waargenomen. Als
overdosering wordt vermoed, moeten patiënten worden gecontroleerd met bloedtellingen en moeten ze
indien nodig een ondersteunde behandeling krijgen. Bij de behandeling van een overdosering met
pemetrexed moet het gebruik van calciumfolinaat/folinezuur worden overwogen.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen, foliumzuuranalogen. ATC-code:
L01BA04.
Pemetrexed is een ‘multi-targeted’ antifolaat tegen kanker dat zijn werking uitoefent door cruciale
folaatafhankelijke metabole processen die essentieel zijn voor de celdeling, te verstoren.
In-vitro-onderzoeken
hebben aangetoond dat pemetrexed zich gedraagt als een ‘multi-targeted’
antifolaat door thymidylaatsynthase (TS), dihydrofolaatreductase (DHFR) en glycinamide-
ribonucleotide-formyltransferase (GARFT) te remmen. Dat zijn folaatafhankelijke sleutelenzymen
voor de
de-novo-biosynthese
van thymidine en purinenucleotiden. Pemetrexed wordt in de cellen
31
gebracht door zowel de ‘reduced folate carrier’ als folaatbindende eiwittransportsystemen in het
membraan. Eenmaal in de cel wordt pemetrexed snel en efficiënt omgezet in polyglutamaatvormen
door het enzym folylpolyglutamaat-synthetase. De polyglutamaatvormen worden bewaard in cellen en
zijn nog sterkere remmers van TS en GARFT. Polyglutamatie is een tijd- en concentratieafhankelijk
proces dat plaatsvindt in tumorcellen en in mindere mate in normale weefsels. Gepolyglutameerde
metabolieten hebben een langere intracellulaire halfwaardetijd, wat resulteert in een verlengde
werking van het geneesmiddel in maligne cellen.
Het Europees Geneesmiddelen Bureau heeft besloten af te zien van de verplichting om de resultaten in
te dienen van onderzoek met pemetrexed in alle subgroepen van pediatrische patiënten bij de
toegekende indicaties (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
Klinische werkzaamheid
Mesothelioom
EMPHACIS, een multicentrisch, gerandomiseerd, enkelblind fase 3-onderzoek naar pemetrexed plus
cisplatine versus cisplatine bij chemotherapienaïeve patiënten met maligne mesothelioom van de
pleura, heeft aangetoond dat patiënten behandeld met pemetrexed en cisplatine een klinisch
betekenisvol mediaan overlevingsvoordeel van 2,8 maanden hebben ten opzichte van patiënten die
alleen cisplatine krijgen.
Tijdens het onderzoek werden laaggedoseerde supplementen met foliumzuur en vitamine B12 aan de
behandeling van de patiënten toegevoegd om de toxiciteit te verminderen. De primaire analyse van dit
onderzoek werd uitgevoerd met de populatie van alle patiënten die willekeurig waren ingedeeld in een
behandelingsgroep en die onderzoeksmedicatie ontvingen (gerandomiseerd en behandeld). Een
subgroepanalyse werd uitgevoerd met patiënten die foliumzuur- en vitamine B12-supplementen
ontvingen gedurende het hele verloop van de onderzoeksbehandeling (volledig gesupplementeerd). De
resultaten van deze werkzaamheidsanalyses zijn samengevat in de onderstaande tabel.
Tabel 5. Werkzaamheid van pemetrexed plus cisplatine versus cisplatine bij maligne
mesothelioom van de pleura
Gerandomiseerde en
Volledig gesupplementeerde
behandelde patiënten
patiënten
Werkzaamheidsparameter pemetrexed /
cisplatine
pemetrexed /
cisplatine
cisplatine
(n=222)
cisplatine
(n=163)
(n=226)
(n=168)
Mediane totale overleving
12,1
9,3
13,3
10,0
(maanden)
(95% BI)
(10,0-14,4)
(7,8-10,7)
(11,4-14,9)
(8,4-11,9)
a
Log rank
p-waarde
*
0,020
0,051
Mediane tijd tot
5,7
3,9
6,1
3,9
tumorprogressie (maanden)
(95% BI)
(4,9-6,5)
(2,8-4,4)
(5,3-7,0)
(2,8-4,5)
Log rank
p-waarde
a
*
0,001
0,008
Tijd tot behandelingsfalen
4,5
2,7
4,7
2,7
(maanden)
(95% BI)
(3,9-4,9)
(2,1-2,9)
(4,3-5,6)
(2,2-3,1)
Log rank
p-waarde
a
*
0,001
0,001
Totale
41,3%
16,7%
45,5%
19,6%
b
responspercentage **
(95% BI)
(34,8-48,1)
(12,0-22,2)
(37,8-53,4)
(13,8-26,6)
a
Fisher's exacte
p-waarde
*
< 0,001
< 0,001
Afkorting: BI = betrouwbaarheidsinterval
a
*P-waarde heeft betrekking op de vergelijking tussen groepen.
b
**In de groep met pemetrexed/cisplatine, gerandomiseerd en behandeld (n=225) en volledig
gesupplementeerd (n=167)
32
Met de Lung Cancer Symptom Scale werd in de pemetrexed/cisplatinegroep (212 patiënten) versus
alleen de cisplatinegroep (218 patiënten) een statistisch significante verbetering aangetoond van de
klinisch relevante symptomen (pijn en dyspneu) die verband houden met maligne mesothelioom van
de pleura. Er werden ook statistisch significante verschillen in longfunctietesten waargenomen. De
scheiding tussen de behandelingsgroepen werd bereikt door verbetering in longfunctie in de
pemetrexed/cisplatinegroep en verslechtering van de longfunctie in de loop van de tijd in de
controlegroep.
De gegevens over patiënten met maligne mesothelioom van de pleura die alleen met pemetrexed
werden behandeld, zijn beperkt. Pemetrexed werd in een dosis van 500 mg/m
2
als enkelvoudig agens
onderzocht bij 64 chemotherapienaïeve patiënten met maligne mesothelioom van de pleura. Het totale
responspercentage was 14,1%.
NSCLC, tweedelijnsbehandeling
Een multicentrisch, gerandomiseerd, openlabel-, fase 3-onderzoek naar pemetrexed versus docetaxel
bij patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom na voorafgaande
chemotherapie wees op een mediane overlevingsduur van 8,3 maanden voor patiënten behandeld met
pemetrexed (intent-to-treatpopulatie [ITT] n=283) en 7,9 maanden voor patiënten behandeld met
docetaxel (ITT n=288). Eerdere chemotherapie omvatte geen pemetrexed. Een analyse van de impact
van NSCLC-histologie op het behandelingseffect op de totale overleving was gunstig voor pemetrexed
versus docetaxel bij niet-plaveiselhistologie (n=399, 9,3 versus 8,0 maanden, aangepaste hazard ratio
(HR) = 0,78; 95% BI = 0,61-1,00, p = 0,047) en viel gunstig uit voor docetaxel bij
plaveiselcelcarcinoomhistologie (n=172, 6,2 versus 7,4 maanden, aangepaste HR = 1,56; 95% BI =
1,08-2,26, p = 0,018). Er werden geen klinisch relevante verschillen waargenomen in het
veiligheidsprofiel van pemetrexed tussen de histologische subgroepen.
Beperkte klinische gegevens uit een aparte gerandomiseerde, gecontroleerde fase 3-studie suggereren
dat de werkzaamheid (totale overleving, progressievrije overleving) van pemetrexed gelijkaardig is bij
patiënten die eerder voorbehandeld werden met docetaxel (n=41) en patiënten die geen eerdere
behandeling met docetaxel kregen (n=540).
Tabel 6. Werkzaamheid van pemetrexed tegenover docetaxel bij NSCLC- ITT-populatie
Overlevingsduur (maanden)
• mediaan (m)
• 95% BI voor mediaan
• HR
• 95% BI voor HR
•
p-waarde
voor non-inferioriteit (HR)
Progressievrije overleving (maanden)
(n=283)
• mediaan
2,9
• HR (95% BI)
0,97 (0,82-1,16)
Tijd tot behandelingsfalen (TTTF -
(n=283)
(n=288)
maanden)
2,3
2,1
• mediaan
0,84 (0,71-0,997)
• HR (95% BI)
Respons
(n: gekwalificeerd voor respons)
(n=264)
(n=274)
• responspercentage (%) (95% BI)
9,1 (5,9-13,2)
8,8 (5,7-12,8)
• stabiele ziekte (%)
45,8
46,4
Afkortingen: BI = betrouwbaarheidsinterval; HR = hazard ratio; ITT = intent-to-treat; n = totale
populatiegrootte
pemetrexed
(n=283)
8,3
(7,0-9,4)
docetaxel
(n=288)
7,9
(6,3-9,2)
0,99
(0,82-1,20)
0,226
(n=288)
2,9
33
NSCLC, eerstelijnsbehandeling
Een multicentrisch, gerandomiseerd, openlabel-, fase 3-onderzoek naar pemetrexed plus cisplatine
versus gemcitabine plus cisplatine in chemotherapienaïeve patiënten met lokaal gevorderd of
gemetastaseerd (stadium IIIb of IV) niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) liet zien dat pemetrexed
plus cisplatine (intent-to-treatpopulatie [ITT] n=862) voldeed aan het primaire eindpunt en de
klinische werkzaamheid vergelijkbaar was met die van gemcitabine plus cisplatine (ITT n=863) in
totale overleving (aangepaste hazard ratio (HR) 0,94; 95% BI= 0,84-1,05). Alle in deze studie
geïncludeerde patiënten hadden een ECOG-prestatiestatus 0 of 1.
De analyse van de primaire werkzaamheid was gebaseerd op de ITT-populatie. Analyses van
gevoeligheid van de belangrijkste werkzaamheidseindpunten werden ook uitgevoerd op de Protocol
Qualified-populatie (PQ). De analyses van de werkzaamheid op de PQ-populatie komen overeen met
de analyses voor de ITT-populatie en ondersteunen dat PC niet inferieur is aan GC.
Progressievrije overleving (PFS) en totaal responspercentage waren gelijkaardig bij beide
behandelingsarmen: mediaan PFS bedroeg 4,8 maanden voor pemetrexed plus cisplatine versus
5,1 maanden voor gemcitabine plus cisplatine (aangepaste hazard ratio (HR) 1,04; 95% BI= 0,94-1,15)
en totaal responspercentage bedroeg 30,6% (95% BI= 27,3-33,9) voor pemetrexed plus cisplatine
versus 28,2% (95% BI= 25,0-31,4) voor gemcitabine plus cisplatine. PFS-gegevens werden
gedeeltelijk bevestigd door een onafhankelijke review (400/1725 patiënten werden willekeurig
geselecteerd voor review).
De analyse van de impact van NSCLC-histologie op de totale overleving wees op klinisch relevante
verschillen in overleving afhankelijk van de histologie. Zie onderstaande tabel.
Tabel 7. Werkzaamheid van pemetrexed + cisplatine vs. gemcitabine + cisplatine bij eerstelijns
niet-kleincellig longcarcinoom – ITT-populatie en histologische subgroepen
ITT-populatie
Mediane totale overleving in maanden
Aangepaste
P-
en
(95% BI)
hazard ratio
waarde
histologische
(HR)
superior
pemetrexed +
gemcitabine +
subgroepen
(95% BI)
iteit
cisplatine
cisplatine
a
ITT-populatie
10,3
n=862
10,3
n=863
0,94
0,259
(n=1725)
(9,8-11,2)
(9,6-10,9)
(0,84-1,05)
Adenocarcinoo 12,6
n=436
10,9
n=411
0,84
0,033
m
(10,7-13,6)
(10,2-11,9)
(0,71-0,99)
(n=847)
Grootcellig
10,4
n=76
6,7
n=77
0,67
0,027
(n=153)
(8,6-14,1)
(5,5-9,0)
(0,48-0,96)
Overig
8,6
n=106
9,2
n=146
1,08
0,586
(n=252)
(6,8-10,2)
(8,1-10,6)
(0,81-1,45)
Plaveiselcel
9,4
n=244
10,8
n=229
1,23
0,050
(n=473)
(8,4-10,2)
(9,5-12,1)
(1,00-1,51)
Afkortingen: BI = betrouwbaarheidsinterval; ITT = intent-to-treat; n = totale populatiegrootte
a
Statistisch significant voor non-inferioriteit, met het volledige betrouwbaarheidsinterval voor HR
ruim onder de non-inferioriteitsmarge van 1,17645 (p < 0,001).
34
Kaplan-Meier-curves van totale overleving per histologie
PC
GC
PC
GC
Er werden geen klinisch relevante verschillen waargenomen in het veiligheidsprofiel van pemetrexed
plus cisplatine binnen de histologische subgroepen.
Patiënten die met pemetrexed en cisplatine werden behandeld, hadden minder transfusies (16,4%
versus 28,9%, p < 0,001), transfusies van rode bloedcellen (16,1% versus 27,3%, p < 0,001) en
transfusies van plaatjes (1,8% versus 4,5%, p = 0,002) nodig. Patiënten hadden bovendien minder
toediening nodig van erytropoëtine/darbepoëtine (10,4% versus 18,1%, p < 0,001), G-CSF/GM-CSF
(3,1% versus 6,1%, p = 0,004) en ijzerpreparaten (4,3% versus 7,0%, p = 0,021).
NSCLC, onderhoudsbehandeling
JMEN
Een multicentrische, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-studie (JMEN)
vergeleek de werkzaamheid en veiligheid van onderhoudsbehandeling met pemetrexed plus BSC
(‘Best Supportive Care’ of beste ondersteunende zorg) (n=441) met die van placebo plus BSC (n=222)
bij patiënten met lokaal gevorderd (stadium IIIB) of gemetastaseerd (stadium IV) niet-kleincellig
longcarcinoom (NSCLC) die geen progressie vertoonden na 4 kuren eerstelijnsdoublettherapie met
cisplatine of carboplatine in combinatie met gemcitabine, paclitaxel of docetaxel.
Eerstelijnsdoublettherapie met pemetrexed was daarin niet opgenomen. Alle in deze studie opgenomen
patiënten hadden een ECOG-prestatiestatus 0 of 1. Patiënten ontvingen onderhoudsbehandeling totdat
progressie van de ziekte optrad. Werkzaamheid en veiligheid werden gemeten vanaf de
randomisatietijd na voltooiing van de eerstelijns(inductie)therapie. Patiënten ontvingen gemiddeld 5
kuren onderhoudsbehandeling met pemetrexed en 3,5 placebokuren. Een totaal van 213 patiënten
(48,3%) voltooide ≥ 6 en een totaal van 103 patiënten (23,4%) voltooide ≥ 10 behandelingskuren met
pemetrexed.
De studie voldeed aan het primaire eindpunt en liet een statistisch significante verbetering in PFS zien
in de pemetrexed-arm vergeleken met de placeboarm (n=581, onafhankelijk geëvalueerde populatie;
mediaan van respectievelijk 4,0 maanden en 2,0 maanden) (hazard ratio = 0,60, 95% BI = 0,49-0,73,
p < 0,00001). De onafhankelijke review van patiëntenscans bevestigde de bevindingen van de PFS-
beoordeling van de onderzoeker. De mediane OS (‘overall survival’, totale overleving) van de totale
populatie (n=663) bedroeg 13,4 maanden in de pemetrexed-arm en 10,6 maanden in de placeboarm,
hazard ratio = 0,79 (95% BI= 0,65-0,95, p = 0,01192).
In overeenstemming met andere pemetrexed-studies werd in JMEN een verschil in werkzaamheid
volgens NSCLC-histologie waargenomen. Bij patiënten met NSCLC anders dan overwegend
plaveiselcelhistologie (n=430, onafhankelijk geëvalueerde populatie) bedroeg de mediane PFS
4,4 maanden in de pemetrexed-arm en 1,8 maanden in de placeboarm, hazard ratio = 0,47 (95% BI =
0,37-0,60, p = 0,00001). De mediane OS bij patiënten met NSCLC anders dan overwegend
plaveiselcelhistologie (n=481) bedroeg 15,5 maanden in de pemetrexed-arm en 10,3 maanden in de
placeboarm, hazard ratio = 0,70 (95% BI = 0,56-0,88, p = 0,002). Inclusief de inductiefase was de
35
mediane OS bij patiënten met NSCLC anders dan overwegend plaveiselcelhistologie 18,6 maanden in
de pemetrexed-arm en 13,6 maanden in de placeboarm, hazard ratio = 0,71 (95% BI = 0,56-0,88, p =
0,002).
De PFS- en OS-resultaten bij patiënten met plaveiselcelhistologie duidden niet op voordeel van
pemetrexed tegenover placebo.
Er werden geen klinisch relevante verschillen waargenomen in het veiligheidsprofiel van pemetrexed
binnen de histologische subgroepen.
JMEN: Kaplan-Meier-curves van progressievrije overleving (PFS) en totale overleving van
pemetrexed versus placebo bij patiënten met NSCLC anders dan overwegend
plaveiselcelhistologie
Progressievrije overleving
Totale overleving
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
0
6
Pemetrexed
Placebo
Overlevingskans
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
0
6
12
18
Pemetrexed
Placebo
PFS kans
12
18
24
30
36
42
Progressievrije overlevingstijd (maanden)
Overlevingstijd (maanden)
PARAMOUNT
Een multicentrische, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-studie
(PARAMOUNT) vergeleek de werkzaamheid en veiligheid van voortgezette onderhoudsbehandeling
met pemetrexed plus BSC (n=359) met die van placebo plus BSC (n=180) bij patiënten met lokaal
gevorderd (stadium IIIB) of gemetastaseerd (stadium IV) NSCLC anders dan overwegend
plaveiselcelhistologie die geen progressie vertoonden na 4 kuren eerstelijnsdoublettherapie van
pemetrexed in combinatie met cisplatine. Van de 939 patiënten die behandeld waren met pemetrexed
plus inductie met cisplatine werden 539 patiënten gerandomiseerd naar onderhoudsbehandeling met
pemetrexed of placebo. Van de gerandomiseerde patiënten had 44,9% een complete/partiële respons
op pemetrexed plus inductie met cisplatine en 51,9% had een respons van stabiele ziekte. Patiënten
gerandomiseerd naar onderhoudsbehandeling moesten een ECOG-prestatiestatus van 0 of 1 hebben.
De mediane tijd vanaf de start van de behandeling met pemetrexed plus cisplatine inductiebehandeling
tot de start van de onderhoudsbehandeling bedroeg 2,96 maanden in zowel de pemetrexed-arm als de
placeboarm. Gerandomiseerde patiënten kregen onderhoudsbehandeling tot het moment van
ziekteprogressie. Werkzaamheid en veiligheid werden gemeten vanaf de tijd van randomisatie na
voltooiing van de eerstelijnsbehandeling (inductie). Patiënten kregen mediaan een behandeling van
4 kuren onderhoudsbehandeling met pemetrexed en 4 kuren placebo. In totaal 169 patiënten (47,1%)
maakten ≥ 6 kuren onderhoudsbehandeling met pemetrexed af, wat ten minste 10 volledige kuren
pemetrexed betekent.
De studie voldeed aan het primaire eindpunt en liet een statistisch significante verbetering in PFS zien
in de pemetrexed-arm vergeleken met de placeboarm (n=472, onafhankelijk geëvalueerde populatie;
mediaan van respectievelijk 3,9 maanden en 2,6 maanden) (hazard ratio = 0,64, 95% BI = 0,51-0,81,
p < 0,00002). De onafhankelijke review van patiëntenscans bevestigde de bevindingen van de PFS-
beoordeling van de onderzoeker. Gemeten vanaf de start van de behandeling met pemetrexed plus
cisplatine eerstelijnsinductie was voor gerandomiseerde patiënten de mediane, door de onderzoeker
36
vastgestelde PFS 6,9 maanden in de pemetrexed-arm en 5,6 maanden in de placeboarm (hazard ratio =
0,59, 95% BI= 0,47-0,74).
Na inductiebehandeling met pemetrexed plus cisplatine (4 kuren) was behandeling met pemetrexed
voor OS statistisch superieur aan placebo (mediaan 13,9 maanden versus 11,0 maanden, hazard ratio =
0,78, 95% BI=0,64-0,96, p=0,0195). Ten tijde van deze finale overlevingsanalyse was 28,7% van de
patiënten nog in leven of uitgevallen (‘lost to follow-up’) in de pemetrexed-arm versus 21,7% in de
placeboarm. Het relatieve behandelingseffect van pemetrexed was intern consistent over de
subgroepen (waaronder stadium van de ziekte, inductierespons, ECOG-prestatiestatus, rokersstatus,
geslacht, histologie en leeftijd) en gelijk aan het effect zoals waargenomen in de niet-aangepaste OS-
en PFS-analyses. De overlevingscijfers na 1 jaar en na 2 jaar bedroegen voor patiënten die pemetrexed
kregen, respectievelijk 58% en 32%, vergeleken met 45% en 21% voor patiënten in de placebogroep.
Vanaf het begin van de eerstelijnsinductiebehandeling met pemetrexed plus cisplatine bedroeg de
mediane OS 16,9 maanden voor patiënten in de pemetrexed-arm en 14,0 maanden in de placeboarm
(hazard ratio= 0,78, 95% BI= 0,64-0,96). Het percentage patiënten dat na de studie medicatie kreeg,
bedroeg 64,3% voor pemetrexed en 71,7% voor placebo.
PARAMOUNT: Kaplan-Meier-curves van progressievrije overleving (PFS) en totale overleving
(OS) voor voortgezette onderhoudsbehandeling met pemetrexed versus placebo bij patiënten
met NSCLC anders dan overwegend plaveiselcelhistologie (gemeten vanaf de randomisatie)
Progressievrije overleving
Totale overleving
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
0
3
6
1.0
PFS Probability
Survival Probability
___
Overlevingskans
O S P ro b a b ility
Pemetrexed
Placebo
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
Pemetrexed
Placebo
PFS kans
9
12
15
PFS Time (Months)
Progressievrije overlevingstijd (maanden)
Time (Months)
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
36
OS Time (Months)
Overlevingstijd (maanden)
De onderhoudsveiligheidsprofielen van pemetrexed van de twee studies JMEN en PARAMOUNT
waren gelijkaardig.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetische eigenschappen van pemetrexed na toediening als enkelvoudig agens zijn
onderzocht bij 426 kankerpatiënten met een verscheidenheid aan solide tumoren in doses variërend
van 0,2 tot 838 mg/m
2
en geïnfundeerd gedurende een periode van 10 minuten. Pemetrexed heeft een
steady-state-verdelingsvolume van 9 l/m
2
.
In-vitro-onderzoeken
geven aan dat pemetrexed voor
ongeveer 81% aan plasma-eiwitten wordt gebonden. De binding werd niet merkbaar beïnvloed door
verschillende maten van nierinsufficiëntie. Pemetrexed wordt beperkt door de lever gemetaboliseerd.
Pemetrexed wordt voornamelijk in de urine uitgescheiden, waarbij 70% tot 90% van de toegediende
dosis onveranderd in de urine wordt aangetroffen binnen de eerste 24 uur na toediening. In-
vitrostudies tonen aan dat pemetrexed actief uitgescheiden wordt door OAT3 (transporter van
organische anionen 3).
De totale systemische klaring van pemetrexed bedraagt 91,8 ml/min. en de plasma-
eliminatiehalfwaardetijd bedraagt 3,5 uur bij patiënten met een normale nierfunctie (creatinineklaring
van 90 ml/min.). De variabiliteit in klaring tussen patiënten is matig (19,3%). De totale systemische
37
blootstelling (AUC) en de maximale plasmaconcentratie van pemetrexed nemen proportioneel toe met
de dosis. De farmacokinetiek van pemetrexed is consistent gedurende meervoudige behandelingscycli.
De farmacokinetische eigenschappen van pemetrexed worden niet beïnvloed door gelijktijdig
toegediende cisplatine. Oraal foliumzuur en intramusculaire vitamine B12-supplementen hebben geen
effect op de farmacokinetiek van pemetrexed.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toediening van pemetrexed aan drachtige muizen resulteerde in verminderde foetale
levensvatbaarheid, verminderd foetaal gewicht, onvolledige ossificatie van sommige skeletstructuren
en gespleten gehemelte.
Toediening van pemetrexed aan mannelijke muizen resulteerde in reproductieve toxiciteit gekenmerkt
door verminderde vruchtbaarheidscijfers en testikelatrofie. In een studie die werd uitgevoerd bij
beagles zijn bij een intraveneuze bolusinjectie gedurende 9 maanden bevindingen gedaan in de
testikels van de honden (degeneratie/necrose van het seminifere epitheel). Dat wijst erop dat
pemetrexed de mannelijke vruchtbaarheid kan verminderen. De vrouwelijke vruchtbaarheid is niet
onderzocht.
Pemetrexed was niet mutageen bij de
in vitro
chromosoomaberratietest in ovariumcellen van de
Chinese hamster of bij de Ames-test. Pemetrexed is clastogeen gebleken bij de
in vivo
micronucleustest bij de muis.
Er is geen onderzoek gedaan naar het carcinogene potentieel van pemetrexed.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Monothioglycerol
Natriumhydroxide (voor pH-aanpassing)
Water voor injecties
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Pemetrexed is fysisch onverenigbaar met verdunningsvloeistoffen die calcium bevatten, waaronder
Ringer-lactaatoplossing voor injectie en Ringer-oplossing voor injectie. Bij gebrek aan ander
onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd
worden.
6.3
Houdbaarheid
Ongeopende injectieflacon
2 jaar
Verdunde oplossing
De chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik van infuusoplossing met pemetrexed zijn
gedurende 24 uur aangetoond bij 2°C tot 8°C.
Vanuit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt. Als het niet
onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de opslagtijd tijdens gebruik en de omgevingscondities vóór gebruik
de verantwoordelijkheid van de gebruiker (normaal gezien niet langer dan 24 uur bij 2°C tot 8°C).
38
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na verdunning, zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Een heldere, type I glazen injectieflacon aan de binnenkant gecoat met siliciumdioxide met een
bromobutyl rubberen stop en een aluminium verzegeling met een plastic ‘flip-off’ dop. De
injectieflacons kunnen omhuld zijn met ONCO-TAIN beschermhulzen.
Eén injectieflacon bevat ofwel 4 ml, 20 ml of 40 ml van het concentraat.
Verpakkingsgrootten
1 x 4 ml injectieflacon (100 mg/4 ml)
1 x 20 ml injectieflacon (500 mg/20 ml)
1 x 40 ml injectieflacon (1.000 mg/40 ml)
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
1. Maak gebruik van een aseptische techniek tijdens de verdunning van pemetrexed voor toediening
via een intraveneuze infusie.
2. Bereken de dosis en het aantal benodigde injectieflacons met Pemetrexed Hospira. Elke
injectieflacon bevat een overmaat aan pemetrexed om toediening van de aangegeven hoeveelheid te
vergemakkelijken.
3. Het juiste volume aan pemetrexed-concentraat moet worden verdund tot 100 ml met
natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie, zonder conserveermiddel, en moet worden
toegediend als een intraveneuze infusie gedurende 10 minuten.
4. Pemetrexed-infuusoplossingen die volgens de bovenstaande instructies zijn bereid, zijn compatibel
met toedieningssets en infuuszakken van polyvinylchloride en polyolefin-voering.
5. Parenterale geneesmiddelen moeten vóór toediening visueel geïnspecteerd worden op deeltjes en
verkleuring. Als deeltjes waargenomen worden, mag niet toegediend worden.
6. Pemetrexed-oplossingen zijn uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik. Al het ongebruikte
geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Voorzorgen voor bereiding en toediening
Net als bij andere potentieel toxische middelen tegen kanker is voorzichtigheid geboden bij de
verwerking en bereiding van pemetrexed-infuusoplossingen. Het gebruik van handschoenen wordt
aangeraden. Als een pemetrexed-oplossing in contact komt met de huid, moet de huid onmiddellijk en
grondig met zeep en water worden gewassen. Als pemetrexed-oplossingen in contact komen met de
slijmvliezen, moet met veel water worden gespoeld. Pemetrexed is geen blaartrekkend middel. Er is
geen specifiek antidotum tegen extravasatie van pemetrexed. Er zijn weinig gevallen gemeld van
pemetrexed-extravasatie en die werden door de onderzoeker niet als ernstig beoordeeld. Extravasatie
moet volgens de standaardpraktijk ter plaatse worden behandeld, zoals bij andere niet-blaartrekkende
middelen.
39
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1057/004
EU/1/15/1057/005
EU/1/15/1057/006
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 20 november 2015
Datum van laatste verlenging: 10 augustus 2020
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
40
BIJLAGE II
A.
B.
C.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING
TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL
D.
41
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Pfizer Service Company BVBA
Hoge Wei 10
1930 Zaventem
België
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.
42
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
43
A. ETIKETTERING
44
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Buitenverpakking 100 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pemetrexed Hospira 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Pemetrexed
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Iedere injectieflacon bevat 100 mg pemetrexed (als pemetrexed dinatrium hemipentahydraat).
Na reconstitutie (zie bijsluiter) bevat iedere injectieflacon 25 mg/ml pemetrexed.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: Mannitol, geconcentreerd zoutzuur, natriumhydroxide. (zie bijsluiter voor verdere
informatie)
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
1 injectieflacon
ONCO-TAIN
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus gebruik
Reconstitueer en verdun voor gebruik.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxisch
45
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Lees de bijsluiter voor de houdbaarheid van het gereconstitueerde product.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Verwijder de niet-gebruikte inhoud op de juiste wijze.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1057/001
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
46
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
47
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
label 100 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Pemetrexed Hospira 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
pemetrexed
IV
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik reconstitueren en verdunnen.
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
100 mg
6.
OVERIGE
48
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
buitenverpakking 500 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pemetrexed Hospira 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Pemetrexed
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Iedere injectieflacon bevat 500 mg pemetrexed (als pemetrexed dinatrium hemipentahydraat).
Na reconstitutie (zie bijsluiter) bevat iedere injectieflacon 25 mg/ml pemetrexed.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: Mannitol, geconcentreerd zoutzuur, natriumhydroxide. (zie bijsluiter voor verdere
informatie)
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
1 injectieflacon
ONCO-TAIN
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus gebruik
Reconstitueer en verdun voor gebruik.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxisch
49
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Lees de bijsluiter voor de houdbaarheid van het gereconstitueerde product.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Verwijder de niet-gebruikte inhoud op de juiste wijze.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1057/002
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
50
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
51
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
label 500 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Pemetrexed Hospira 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
pemetrexed
IV
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik reconstitueren en verdunnen.
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
500 mg
6.
OVERIGE
52
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
buitenverpakking 1.000 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pemetrexed Hospira 1.000 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Pemetrexed
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Iedere injectieflacon bevat 1.000 mg pemetrexed (als pemetrexed dinatrium hemipentahydraat).
Na reconstitutie (zie bijsluiter) bevat iedere injectieflacon 25 mg/ml pemetrexed.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: Mannitol, geconcentreerd zoutzuur, natriumhydroxide. (zie bijsluiter voor verdere
informatie)
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
1 injectieflacon
ONCO-TAIN
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus gebruik
Reconstitueer en verdun voor gebruik.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxisch
53
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Lees de bijsluiter voor de houdbaarheid van het gereconstitueerde product.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Verwijder de niet-gebruikte inhoud op de juiste wijze.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1057/003
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
54
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
55
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
label 1.000 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Pemetrexed Hospira 1.000 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
pemetrexed
IV
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik reconstitueren en verdunnen.
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1.000 mg
6.
OVERIGE
56
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pemetrexed Hospira 25 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
pemetrexed
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén ml bevat pemetrexed dinatrium, equivalent aan 25 mg pemetrexed.
Eén injectieflacon van 4 ml bevat pemetrexed dinatrium, equivalent aan 100 mg pemetrexed.
Eén injectieflacon van 20 ml bevat pemetrexed dinatrium, equivalent aan 500 mg pemetrexed.
Eén injectieflacon van 40 ml bevat pemetrexed dinatrium, equivalent aan 1.000 mg pemetrexed.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: monothioglycerol, natriumhydroxide en water voor injecties (zie bijsluiter voor verdere
informatie)
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Concentraat voor oplossing voor infusie
100 mg/4 ml
500 mg/20 ml
1.000 mg/40 ml
1 injectieflacon
ONCO-TAIN
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik. Voor gebruik verdunnen.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
57
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxisch
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1057/004 100 mg/4 ml injectieflacon
EU/1/15/1057/005 500 mg/20 ml injectieflacon
EU/1/15/1057/006 1.000 mg/40 ml injectieflacon
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
58
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
59
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
Injectieflacon label
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Pemetrexed Hospira 25 mg/ml steriel concentraat
pemetrexed
IV
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik verdunnen.
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
100 mg/4 ml
500 mg/20 ml
1000 mg/40 ml
6.
OVERIGE
60
B. BIJSLUITER
61
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Pemetrexed Hospira 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Pemetrexed Hospira 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Pemetrexed Hospira 1.000 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
pemetrexed
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Wat is Pemetrexed Hospira en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u dit middel?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Wat is Pemetrexed Hospira en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Pemetrexed Hospira is een geneesmiddel dat wordt gebruikt bij de behandeling van kanker.
Pemetrexed Hospira wordt gegeven in combinatie met cisplatine, een ander geneesmiddel tegen
kanker, als behandeling voor kwaadaardig mesothelioom van het borstvlies, een vorm van kanker die
de binnenzijde van de long aantast, aan patiënten die nog niet eerder chemotherapie kregen.
Pemetrexed Hospira wordt ook gegeven in combinatie met cisplatine als eerste behandeling van
patiënten met longkanker in een gevorderd stadium.
Als u longkanker in een vergevorderd stadium heeft, kan Pemetrexed Hospira aan u worden
voorgeschreven wanneer uw ziekte gereageerd heeft op behandeling of wanneer de ziekte grotendeels
onveranderd blijft na een eerste chemotherapie.
Pemetrexed Hospira is ook een behandeling voor patiënten met longkanker in een gevorderd stadium
bij wie de ziekte zich verder ontwikkeld heeft nadat een andere eerste chemotherapie is gebruikt.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch (overgevoelig) voor pemetrexed of één van de stoffen in dit geneesmiddel.
Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
-
U geeft borstvoeding. U moet de borstvoeding gedurende de behandeling met Pemetrexed
Hospira stopzetten.
-
U heeft onlangs een vaccin tegen gele koorts gekregen of u staat op het punt dat te krijgen.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of ziekenhuisapotheker voordat u dit middel gebruikt.
Als u nierproblemen heeft of heeft gehad, moet u met uw arts of ziekenhuisapotheker praten,
aangezien bij u dan mogelijk geen Pemetrexed Hospira mag worden toegediend.
62
Vóór elke infusie zullen bloedmonsters bij u worden afgenomen om te beoordelen of uw nier- en
leverfunctie voldoende zijn en om te controleren of u genoeg bloedcellen heeft om Pemetrexed
Hospira toegediend te krijgen. Afhankelijk van uw algemene toestand en als uw bloedceltellingen te
laag zijn, kan uw arts besluiten de dosis te wijzigen of uw behandeling uit te stellen. Als u ook
cisplatine krijgt toegediend, zal uw arts ervoor zorgen dat u voldoende vocht krijgt en de juiste
behandeling ontvangt vóór en na toediening van cisplatine om overgeven te voorkomen.
Als u bent bestraald of bestraald gaat worden, moet u dat aan uw arts vertellen, omdat er een vroege of
late reactie met Pemetrexed Hospira kan zijn.
Als u onlangs bent gevaccineerd, moet u dat aan uw arts vertellen, omdat dat mogelijk negatieve
effecten met Pemetrexed Hospira kan geven.
Vertel het uw arts als u een hartziekte heeft of heeft gehad.
Als u een vochtophoping rond uw longen heeft, kan uw arts besluiten de vloeistof te verwijderen
voordat u Pemetrexed Hospira krijgt toegediend.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Dit geneesmiddel mag niet worden gebruikt bij kinderen of jongeren tot 18 jaar aangezien er geen
ervaring is met dit geneesmiddel bij kinderen en jongeren tot 18 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Breng uw arts op de hoogte als u een geneesmiddel gebruikt tegen pijn of ontsteking (zwelling), zoals
zogenoemde ‘niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen’ (NSAID’s), met inbegrip van
geneesmiddelen die zijn gekocht zonder voorschrift (zoals ibuprofen). Er zijn veel soorten NSAID’s
met verschillende werkingsduur. Op basis van de geplande datum van uw infusie met pemetrexed
en/of uw nierfunctie moet uw arts u adviseren over welke geneesmiddelen u kunt gebruiken en
wanneer u die kunt gebruiken. Vraag bij twijfel uw arts of apotheker of een van uw geneesmiddelen
een NSAID is.
Gebruikt u naast Pemetrexed Hospira nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of
bestaat de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of ziekenhuisapotheker. Dat geldt ook voor geneesmiddelen waarvoor u geen voorschrift nodig
heeft.
Zwangerschap
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt. Het gebruik van pemetrexed
moet tijdens de zwangerschap worden vermeden. Uw arts zal met u praten over het mogelijke risico
van het gebruik van pemetrexed tijdens de zwangerschap. Vrouwen moeten gebruikmaken van
effectieve anticonceptie tijdens de behandeling met pemetrexed.
Borstvoeding
Als u borstvoeding geeft, moet u dat uw arts vertellen. Borstvoeding moet worden stopgezet tijdens
behandeling met pemetrexed.
Vruchtbaarheid
Mannen wordt geadviseerd geen kind te verwekken tot en met 6 maanden na behandeling met
pemetrexed. Gedurende de behandeling en tot 6 maanden na behandeling moet dus een effectieve
anticonceptiemethode worden toegepast. Vraag uw arts of apotheker om advies als u gedurende de
behandeling of in de 6 maanden na behandeling een kind wil verwekken. Het kan verstandig zijn
advies in te winnen over spermaopslag voordat u met uw behandeling begint.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Pemetrexed Hospira kan ervoor zorgen dat u zich vermoeid voelt. Wees voorzichtig met het besturen
63
van een auto of het bedienen van machines.
Pemetrexed Hospira bevat natrium
Pemetrexed Hospira 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per injectieflacon, dit is in essentie
‘natriumvrij’.
Pemetrexed Hospira 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Dit geneesmiddel bevat 54 mg natrium (een belangrijk bestanddeel van keukenzout/tafelzout) in elke
injectieflacon. Dit komt overeen met 2,7% van de aanbevolen maximale dagelijkse hoeveelheid
natrium in de voeding voor een volwassene.
Pemetrexed Hospira 1.000 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Dit geneesmiddel bevat 108 mg natrium (een belangrijk bestanddeel van keukenzout/tafelzout) in elke
injectieflacon. Dit komt overeen met 5,4% van de aanbevolen maximale dagelijkse hoeveelheid
natrium in de voeding voor een volwassene.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
De dosis Pemetrexed Hospira bedraagt 500 milligram voor elke vierkante meter van uw
lichaamsoppervlak. Uw lengte en gewicht worden gemeten om de oppervlakte van uw lichaam te
berekenen. Uw arts zal deze lichaamsoppervlakte gebruiken om de juiste dosis voor u te berekenen.
Afhankelijk van uw bloedceltellingen en uw algemene toestand kan deze dosis worden aangepast of
kan de behandeling worden uitgesteld. Een ziekenhuisapotheker, verpleegkundige of arts zal het
Pemetrexed Hospira-poeder gemengd hebben met natriumchloride 9 mg/ml (0,9 %) oplossing voor
injectie voordat het aan u wordt toegediend.
U zult Pemetrexed Hospira altijd toegediend krijgen via infusie in een van uw aders. De infusie zal
ongeveer 10 minuten duren.
De toediening van Pemetrexed Hospira in combinatie met cisplatine:
De arts of ziekenhuisapotheker zal op basis van uw lengte en gewicht de dosis bepalen die u nodig
heeft. Cisplatine wordt ook toegediend via infusie in een van uw aders en wordt ongeveer 30 minuten
na beëindiging van de infusie van Pemetrexed Hospira toegediend. De infusie van cisplatine zal
ongeveer 2 uur duren.
Doorgaans krijgt u om de 3 weken een infuus.
Aanvullende medicatie:
Corticosteroïden: Uw arts zal u steroïdtabletten voorschrijven (overeenkomend met 4 milligram
dexamethason tweemaal per dag) die u zult moeten innemen op de dag vóór, op de dag van en op de
dag na behandeling met Pemetrexed Hospira. U krijgt dit geneesmiddel om de frequentie en ernst van
huidreacties te verminderen die mogelijk gedurende uw behandeling tegen kanker bij u kunnen
optreden.
Vitaminesupplementen: Uw arts zal u foliumzuur (een vitamine) of een multivitaminepreparaat met
foliumzuur (350 tot 1.000 microgram) voorschrijven dat u eenmaal per dag via de mond moet
innemen, tijdens uw behandeling met Pemetrexed Hospira. U moet ten minste 5 doses innemen
gedurende de 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis Pemetrexed Hospira. U moet het foliumzuur
gedurende 21 dagen na de laatste dosis Pemetrexed Hospira blijven gebruiken. U zult ook een injectie
met vitamine B12 (1.000 microgram) toegediend krijgen in de week vóór toediening van Pemetrexed
Hospira en daarna ongeveer om de 9 weken (wat overeenkomt met 3 kuren met Pemetrexed Hospira).
U krijgt vitamine B12 en foliumzuur om de mogelijke toxische effecten van de behandeling tegen
kanker te verminderen.
64
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
U moet in de volgende gevallen onmiddellijk contact opnemen met uw arts:
Bij koorts of infectie (respectievelijk vaak of zeer vaak): als uw temperatuur 38ºC of hoger is,
bij zweten of andere tekenen van infectie (omdat u mogelijk minder witte bloedcellen heeft
dan normaal, wat zeer vaak voorkomt). De infectie (sepsis) kan ernstig zijn en overlijden tot
gevolg hebben.
Als u pijn op de borst krijgt (vaak) of een snelle hartslag heeft (soms).
Als u pijn, roodheid, zwellingen of wondjes in uw mond heeft (zeer vaak).
Bij een allergische reactie: als u huiduitslag (zeer vaak)/een branderig of tintelend gevoel (vaak)
krijgt, of koorts (vaak). In zeldzame gevallen kunnen huidreacties ernstig zijn en overlijden tot
gevolg hebben. Neem contact op met uw arts als u ernstige huiduitslag, jeuk of blaren krijgt
(Stevens-Johnson-syndroom of toxische epidermale necrolyse).
Als u last krijgt van vermoeidheid, een gevoel van zwakte, makkelijk buiten adem raakt of als u
er bleek uitziet (omdat u mogelijk minder hemoglobine heeft dan normaal, wat zeer vaak
voorkomt).
Als u last heeft van bloedend tandvlees, neus- of mondbloedingen of bloedingen die niet
stoppen, rood- of rozeachtige urine, onverwachte bloeduitstortingen (omdat u mogelijk minder
bloedplaatjes heeft dan normaal, wat vaak voorkomt).
Als u plotselinge ademnood, hevige pijn op de borst of hoest met bloederig slijm krijgt (soms)
(dat kan wijzen op een bloedklonter in de bloedvaten van de longen).
Mogelijke bijwerkingen van pemetrexed zijn:
Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
Infectie
Faryngitis (keelontsteking)
Laag aantal neutrofiele granulocyten (een type witte bloedcel)
Laag aantal witte bloedcellen
Lage hemoglobinespiegel
Pijn, roodheid, zwelling of zweren in de mond
Verminderde eetlust
Braken
Diarree
Misselijkheid
Huiduitslag
Huidschilfering
Abnormale bloedtesten die een verminderd functioneren van de nieren aantonen
Vermoeidheid
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
Bloedinfectie
Koorts met een laag aantal neutrofiele granulocyten (een type witte bloedcel)
Laag aantal bloedplaatjes
Allergische reactie
Verlies van lichaamsvloeistoffen
Smaakverandering
Schade aan de motorische zenuwen die voornamelijk in de armen en benen spierzwakte en spieratrofie
(verzwakking) kan veroorzaken
65
Schade aan de sensorische zenuwen die gevoelsverlies, brandende pijn en een instabiele gang kan
veroorzaken
Duizeligheid
Ontsteking of zwelling van de conjunctiva (het membraan dat de binnenkant van de oogleden en het
witte gedeelte van het oog bedekt)
Droge ogen
Waterige ogen
Droogheid van de conjunctiva (het membraan dat de binnenkant van de oogleden en het witte gedeelte
van het oog bedekt) en hoornvlies (het heldere vlies voor de iris en pupil)
Zwelling van de oogleden
Oogaandoening met droogheid, traanvorming, irritatie en/of pijn
Hartfalen (aandoening die het pompvermogen van uw hartspier beïnvloedt)
Onregelmatig hartritme
Problemen met de spijsvertering (indigestie)
Verstopping (constipatie)
Buikpijn
Lever: toename van chemische stoffen in het bloed die door de lever worden gemaakt
Toegenomen huidpigmentatie
Jeuk op de huid
Uitslag op het lichaam waarbij elke markering er als een schietschijf uitziet
Haaruitval
Netelroos
Stoppen van de werking van de nier
Verminderd functioneren van de nier
Koorts
Pijn
Te veel vloeistof in het lichaamsweefsel die zwelling veroorzaakt
Pijn op de borst
Ontsteking en zweervorming aan de slijmvliezen die de binnenkant van het spijsverteringskanaal
bedekken
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)
Vermindering van het aantal rode en witte bloedcellen en bloedplaatjes
Beroerte
Type beroerte waarbij een slagader naar de hersenen is geblokkeerd
Bloeding in de schedel
Angina (pijn op de borst die wordt veroorzaakt door een verminderde bloedstroom naar het hart)
Hartaanval
Vernauwing of blokkade van de slagaders van het hart
Verhoogd hartritme
Gebrekkige verdeling van bloed naar de ledematen
Blokkade in één van de longslagaders
Ontsteking en vorming van littekenweefsel aan de binnenkant van de longen met
ademhalingsproblemen
Stromen van helderrood bloed uit het poepgat
Bloeding van het maag-darmkanaal
Gescheurde darm
Ontsteking van de binnenkant van de slokdarm
Ontsteking van de binnenkant van de dikke darm, die gepaard kan gaan met een bloeding van de darm
of het poepgat (alleen waargenomen in combinatie met cisplatine)
Ontsteking, het lichaam houdt te veel vocht vast (oedeem), rode huid en aantasting van het
slijmvliesoppervlak van de slokdarm die veroorzaakt wordt door bestralingstherapie
Longontsteking die door bestralingstherapie veroorzaakt wordt
Zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 1.000 gebruikers)
Vernietiging van rode bloedcellen
Anafylactische shock (ernstige allergische reactie)
66
Ontstekingsaandoening van de lever
Roodheid van de huid
Huiduitslag die tot ontwikkeling komt in een eerder bestraald gebied
Zeer zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers)
Infecties van de huid en weke delen
Syndroom van Stevens-Johnson (een soort ernstige reactie van de huid en slijmvliezen die
levensbedreigend kan zijn)
Toxische epidermale necrolyse (een soort ernstige huidreactie die levensbedreigend kan zijn)
Auto-immuunaandoening die resulteert in huiduitslag en blaarvorming op de benen, armen en buik
Ontsteking van de huid gekenmerkt door de aanwezigheid van blaren die met vloeistof gevuld zijn
Kwetsbare huid, blaren en huidbeschadigingen en vorming van littekens op de huid
Roodheid, pijn en zwelling op voornamelijk de onderste ledematen
Ontsteking van de huid en vet onder de huid (pseudocellulitis)
Ontsteking van de huid (dermatitis)
Huid die ontstoken raakt, jeukt en rood, gescheurd en ruw is
Intens jeukende plekken
Niet bekend (de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
Vorm van diabetes, primair als gevolg van nierziekte
Aandoening van de nieren waarbij tubulaire epitheelcellen die de nierbuisjes vormen, afsterven
Al deze verschijnselen en/of aandoeningen kunnen bij u optreden. U moet uw arts zo spoedig mogelijk
op de hoogte brengen wanneer u last krijgt van één van deze bijwerkingen.
Praat met uw arts als u zich zorgen maakt over eventuele bijwerkingen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts. Dit geldt ook voor mogelijke
bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het
nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons
helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en
op het etiket van de injectieflacon na ‘EXP’. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die
maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Gereconstitueerde oplossingen en infuusoplossingen: Het product moet onmiddellijk worden gebruikt.
Bij bereiding volgens de instructies zijn de chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik van
gereconstitueerde oplossingen en infuusoplossingen met pemetrexed aangetoond gedurende 24 uur in
de koelkast (2°C tot 8°C).
De gereconstituteerde oplossing is helder en varieert in kleur van kleurloos tot geel of groengeel
zonder dat dat de productkwaliteit negatief beïnvloedt. Parenterale geneesmiddelen moeten vóór
toediening visueel geïnspecteerd worden op deeltjes en verkleuring. Als deeltjes waargenomen
worden, mag niet toegediend worden.
Dit geneesmiddel is uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik. Al de ongebruikte oplossing dient te
worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
67
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is pemetrexed.
Pemetrexed Hospira 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie: elke injectieflacon
bevat 100 milligram pemetrexed (als pemetrexed dinatrium hemipentahydraat).
Pemetrexed Hospira 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie: elke injectieflacon
bevat 500 milligram pemetrexed (als pemetrexed dinatrium hemipentahydraat).
Pemetrexed Hospira 1.000 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie: elke injectieflacon
bevat 1.000 milligram pemetrexed (als pemetrexed dinatrium hemipentahydraat).
Na reconstitutie volgens de instructies bevat de oplossing 25 mg/ml pemetrexed. Die moet vóór
toediening door een professionele zorgverlener verder verdund worden.
De andere stoffen in dit middel zijn mannitol (E421), zoutzuur (voor pH-aanpassing) en
natriumhydroxide (voor pH-aanpassing). Zie rubriek 2 ‘Pemetrexed Hospira bevat natrium’.
Hoe ziet Pemetrexed Hospira eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Pemetrexed Hospira is een poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie in een glazen
injectieflacon. Het is een wit tot lichtgeel of groengeel gevriesdroogd poeder.
Elke verpakking bevat één injectieflacon van 100 mg, 500 mg of 1.000 mg pemetrexed (als
pemetrexed dinatrium hemipentahydraat).
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
Fabrikant
Pfizer Service Company BVBA
Hoge Wei 10
1930 Zaventem
België
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
BE
Pfizer SA/NV
Tél/Tel: +32 2 554 62 11
BG
Пфайзер Люксембург САРЛ, Кло½ България
Тел.: +359 2 970 4333
CZ
Pfizer, spol. s r.o.
Tel: +420-283-004-111
LT
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel. + 370 52 51 4000
LU
Pfizer SA/NV
Tél/Tel: +32 2 554 62 11
HU
Pfizer Kft.
Tel: + 36 1 488 37 00
68
DK
Pfizer ApS
Tlf: + 45 44 20 11 00
DE
PFIZER PHARMA GmbH
Tel: +49 (0)30 550055-51000
EE
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Tel: +372 666 7500
EL
Pfizer ΕΛΛΑΣ A.E.
Τηλ.: +30 210 6785 800
ES
Pfizer, S.L.
Tel: +34 91 490 99 00
FR
Pfizer
Tél: + 33 (0)1 58 07 34 40
HR
Pfizer Croatia d.o.o.
Tel: +385 1 3908 777
IE
Pfizer Healthcare Ireland
Tel: 1800 633 363 (toll free)
+44 (0) 1304 616161
MT
Drugsales Ltd
Tel.: + 356 21 419 070/1/2
NL
Pfizer bv
Tel: +31 (0) 800 63 34 636
NO
Pfizer AS
Tlf: +47 67 52 61 00
AT
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0)1 521 15-0
PL
Pfizer Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 335 61 00
PT
Laboratórios Pfizer, Lda.
Tel: + 351 21 423 55 00
RO
Pfizer România S.R.L.
Tel: +40 (0)21 207 28 00
SI
Pfizer Luxembourg SARL
Pfizer, podružnica za svetovanje s področja
farmacevtske dejavnosti, Ljubljana
Tel: +386 (0)1 52 11 400
SK
Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka
Tel: +421–2–3355 5500
FI
Pfizer Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040
SE
Pfizer AB
Tel: +46 (0)8 550 520 00
UK (Northern Ireland)
Pfizer Limited
Tel: + 44 (0) 1304 616161
IS
Icepharma hf.
Sími: +354 540 8000
IT
Pfizer S.r.l.
Tel: +39 06 33 18 21
CY
Pfizer Ελλάς Α.Ε. (Cyprus Branch)
Τηλ.: +357 22817690
LV
Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā
Tel.: + 371 670 35 775
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in.
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
69
Deze bijsluiter is beschikbaar in alle EU/EER-talen op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Instructies voor het gebruik en verwijderen
1. Maak gebruik van een aseptische techniek tijdens de reconstitutie en verdere verdunning van
pemetrexed voor toediening via een intraveneuze infusie.
2. Bereken de dosis en het aantal benodigde injectieflacons met Pemetrexed Hospira. Elke
injectieflacon bevat een overmaat aan pemetrexed om toediening van de aangegeven hoeveelheid te
vergemakkelijken.
3. Reconstitueer elke injectieflacon van 100 mg met 4,2 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing
voor injectie, zonder conserveermiddel. De verkregen oplossing bevat 25 mg/ml pemetrexed.
Reconstitueer elke injectieflacon van 500 mg met 20 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing
voor injectie, zonder conserveermiddel. De verkregen oplossing bevat 25 mg/ml pemetrexed.
Reconstitueer elke injectieflacon van 1.000 mg met 40 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing
voor injectie, zonder conserveermiddel. De verkregen oplossing bevat 25 mg/ml pemetrexed.
Schud elke injectieflacon voorzichtig totdat het poeder volledig is opgelost. De verkregen oplossing is
helder en varieert in kleur van kleurloos tot geel of groengeel zonder dat dat de productkwaliteit
negatief beïnvloedt. De pH van de gereconstitueerde oplossing schommelt tussen 6,6 en 7,8.
Verdere
verdunning is noodzakelijk.
4. Het juiste volume aan gereconstitueerde pemetrexed-oplossing moet verder worden verdund tot
100 ml met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie, zonder conserveermiddel, en
moet worden toegediend als een intraveneuze infusie gedurende 10 minuten.
5. Pemetrexed-infuusoplossingen die volgens de bovenstaande instructies zijn bereid, zijn compatibel
met toedieningssets en infuuszakken van polyvinylchloride en polyolefin-voering. Pemetrexed is
incompatibel met diluenten die calcium bevatten, inclusief Ringer-lactaatoplossing voor injectie en
Ringer-oplossing voor injectie
6. Parenterale geneesmiddelen moeten vóór toediening visueel geïnspecteerd worden op deeltjes en
verkleuring. Als deeltjes waargenomen worden, mag niet toegediend worden.
7. Pemetrexed-oplossingen zijn uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik. Al het ongebruikte
geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Voorzorgen voor bereiding en toediening
Net als bij andere potentieel toxische middelen tegen kanker is voorzichtigheid geboden bij de
verwerking en bereiding van pemetrexed-infuusoplossingen. Het gebruik van handschoenen wordt
aangeraden. Als een pemetrexed-oplossing in contact komt met de huid, moet de huid onmiddellijk en
grondig met zeep en water worden gewassen. Als pemetrexed-oplossingen in contact komen met de
slijmvliezen, moet met veel water worden gespoeld. Pemetrexed is geen blaartrekkend middel. Er is
geen specifiek antidotum tegen extravasatie van pemetrexed. Er zijn weinig gevallen gemeld van
pemetrexed-extravasatie en die werden door de onderzoeker niet als ernstig beoordeeld. Extravasatie
moet volgens de standaardpraktijk ter plaatse worden behandeld, zoals bij andere niet-blaartrekkende
middelen.
70
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Pemetrexed Hospira 25 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
pemetrexed
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Wat is Pemetrexed Hospira en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u dit middel?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Wat is Pemetrexed Hospira en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Pemetrexed Hospira is een geneesmiddel dat wordt gebruikt bij de behandeling van kanker.
Pemetrexed Hospira wordt gegeven in combinatie met cisplatine, een ander geneesmiddel tegen
kanker, als behandeling voor kwaadaardig mesothelioom van het borstvlies, een vorm van kanker die
de binnenzijde van de long aantast, aan patiënten die nog niet eerder chemotherapie kregen.
Pemetrexed Hospira wordt ook gegeven in combinatie met cisplatine als eerste behandeling van
patiënten met longkanker in een gevorderd stadium.
Als u longkanker in een vergevorderd stadium heeft, kan Pemetrexed Hospira aan u worden
voorgeschreven wanneer uw ziekte gereageerd heeft op behandeling of wanneer de ziekte grotendeels
onveranderd blijft na een eerste chemotherapie.
Pemetrexed Hospira is ook een behandeling voor patiënten met longkanker in een gevorderd stadium
bij wie de ziekte zich verder ontwikkeld heeft nadat een andere eerste chemotherapie is gebruikt.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch (overgevoelig) voor pemetrexed of een van de stoffen in dit geneesmiddel.
Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
-
U geeft borstvoeding. U moet de borstvoeding gedurende de behandeling met Pemetrexed
Hospira stopzetten.
-
U heeft onlangs een vaccin tegen gele koorts gekregen of u staat op het punt dat te krijgen.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of ziekenhuisapotheker voordat u dit middel gebruikt.
Als u nierproblemen heeft of heeft gehad, moet u met uw arts of ziekenhuisapotheker praten,
aangezien bij u dan mogelijk geen Pemetrexed Hospira mag worden toegediend.
71
Vóór elke infusie zullen bloedmonsters bij u worden afgenomen om te beoordelen of uw nier- en
leverfunctie voldoende zijn en om te controleren of u genoeg bloedcellen heeft om Pemetrexed
Hospira toegediend te krijgen. Afhankelijk van uw algemene toestand en als uw bloedceltellingen te
laag zijn, kan uw arts besluiten de dosis te wijzigen of uw behandeling uit te stellen. Als u ook
cisplatine krijgt toegediend, zal uw arts ervoor zorgen dat u voldoende vocht krijgt en de juiste
behandeling ontvangt vóór en na toediening van cisplatine om overgeven te voorkomen.
Als u bent bestraald of bestraald gaat worden, moet u dat aan uw arts vertellen, omdat er een vroege of
late reactie met Pemetrexed Hospira kan zijn.
Als u onlangs bent gevaccineerd, moet u dat aan uw arts vertellen, omdat dat mogelijk negatieve
effecten met Pemetrexed Hospira kan geven.
Vertel het uw arts als u een hartziekte heeft of heeft gehad.
Als u een vochtophoping rond uw longen heeft, kan uw arts besluiten de vloeistof te verwijderen
voordat u Pemetrexed Hospira krijgt toegediend.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Dit geneesmiddel mag niet worden gebruikt bij kinderen of jongeren tot 18 jaar aangezien er geen
ervaring is met dit geneesmiddel bij kinderen en jongeren tot 18 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Breng uw arts op de hoogte als u een geneesmiddel gebruikt tegen pijn of ontsteking (zwelling), zoals
zogenoemde ‘niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen’ (NSAID’s), met inbegrip van
geneesmiddelen die zijn gekocht zonder voorschrift (zoals ibuprofen). Er zijn veel soorten NSAID’s
met verschillende werkingsduur. Op basis van de geplande datum van uw infusie met pemetrexed
en/of uw nierfunctie moet uw arts u adviseren over welke geneesmiddelen u kunt gebruiken en
wanneer u die kunt gebruiken. Vraag bij twijfel uw arts of apotheker of een van uw geneesmiddelen
een NSAID is.
Gebruikt u naast Pemetrexed Hospira nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of
bestaat de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of ziekenhuisapotheker. Dat geldt ook voor geneesmiddelen waarvoor u geen voorschrift nodig
heeft.
Zwangerschap
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt. Het gebruik van pemetrexed
moet tijdens de zwangerschap worden vermeden. Uw arts zal met u praten over het mogelijke risico
van het gebruik van pemetrexed tijdens de zwangerschap. Vrouwen moeten gebruikmaken van
effectieve anticonceptie tijdens de behandeling met pemetrexed.
Borstvoeding
Als u borstvoeding geeft, moet u dat uw arts vertellen. Borstvoeding moet worden stopgezet tijdens
behandeling met pemetrexed.
Vruchtbaarheid
Mannen wordt geadviseerd geen kind te verwekken tot en met 6 maanden na behandeling met
pemetrexed. Gedurende de behandeling en tot 6 maanden na behandeling moet dus een effectieve
anticonceptiemethode worden toegepast. Vraag uw arts of apotheker om advies als u gedurende de
behandeling of in de 6 maanden na behandeling een kind wil verwekken. Het kan verstandig zijn
advies in te winnen over spermaopslag voordat u met uw behandeling begint.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Pemetrexed Hospira kan ervoor zorgen dat u zich vermoeid voelt. Wees voorzichtig met het besturen
van een auto of het bedienen van machines.
72
Pemetrexed Hospira bevat natrium
Eén 4 ml injectieflacon bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg), dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
Eén 20 ml injectieflacon bevat ongeveer 54 mg natrium (een belangrijk bestanddeel van
keukenzout/tafelzout). Dit komt overeen met 2,7% van de aanbevolen maximale dagelijkse
hoeveelheid natrium in de voeding voor een volwassene.
Eén 40 ml injectieflacon bevat ongeveer 108 mg natrium (een belangrijk bestanddeel van
keukenzout/tafelzout). Dit komt overeen met 5,4% van de aanbevolen maximale dagelijkse
hoeveelheid natrium in de voeding voor een volwassene.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
De dosis Pemetrexed Hospira bedraagt 500 milligram voor elke vierkante meter van uw
lichaamsoppervlak. Uw lengte en gewicht worden gemeten om de oppervlakte van uw lichaam te
berekenen. Uw arts zal deze lichaamsoppervlakte gebruiken om de juiste dosis voor u te berekenen.
Afhankelijk van uw bloedceltellingen en uw algemene toestand kan deze dosis worden aangepast of
kan de behandeling worden uitgesteld. Een ziekenhuisapotheker, verpleegkundige of arts zal het
Pemetrexed Hospira-concentraat gemengd hebben met natriumchloride 9 mg/ml (0,9 %) oplossing
voor injectie voordat het aan u wordt toegediend.
U zult Pemetrexed Hospira altijd toegediend krijgen via infusie in een van uw aders. De infusie zal
ongeveer 10 minuten duren.
De toediening van Pemetrexed Hospira in combinatie met cisplatine:
De arts of ziekenhuisapotheker zal op basis van uw lengte en gewicht de dosis bepalen die u nodig
heeft. Cisplatine wordt ook toegediend via infusie in een van uw aders en wordt ongeveer 30 minuten
na beëindiging van de infusie van Pemetrexed Hospira toegediend. De infusie van cisplatine zal
ongeveer 2 uur duren.
Doorgaans krijgt u om de 3 weken een infuus.
Aanvullende medicatie:
Corticosteroïden: Uw arts zal u steroïdtabletten voorschrijven (overeenkomend met 4 milligram
dexamethason tweemaal per dag) die u zult moeten innemen op de dag vóór, op de dag van en op de
dag na behandeling met Pemetrexed Hospira. U krijgt dit geneesmiddel om de frequentie en ernst van
huidreacties te verminderen die mogelijk gedurende uw behandeling tegen kanker bij u kunnen
optreden.
Vitaminesupplementen: Uw arts zal u foliumzuur (een vitamine) of een multivitaminepreparaat met
foliumzuur (350 tot 1.000 microgram) voorschrijven dat u eenmaal per dag via de mond moet
innemen, tijdens uw behandeling met Pemetrexed Hospira. U moet ten minste 5 doses innemen
gedurende de 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis Pemetrexed Hospira. U moet het foliumzuur
gedurende 21 dagen na de laatste dosis Pemetrexed Hospira blijven gebruiken. U zult ook een injectie
met vitamine B12 (1.000 microgram) toegediend krijgen in de week vóór toediening van Pemetrexed
Hospira en daarna ongeveer om de 9 weken (wat overeenkomt met 3 kuren met Pemetrexed Hospira).
U krijgt vitamine B12 en foliumzuur om de mogelijke toxische effecten van de behandeling tegen
kanker te verminderen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
73
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
U moet in de volgende gevallen onmiddellijk contact opnemen met uw arts:
Bij koorts of infectie (respectievelijk vaak of zeer vaak): als uw temperatuur 38ºC of hoger is,
bij zweten of andere tekenen van infectie (omdat u mogelijk minder witte bloedcellen heeft
dan normaal, wat zeer vaak voorkomt). De infectie (sepsis) kan ernstig zijn en overlijden tot
gevolg hebben.
Als u pijn op de borst krijgt (vaak) of een snelle hartslag heeft (soms).
Als u pijn, roodheid, zwellingen of wondjes in uw mond heeft (zeer vaak).
Bij een allergische reactie: als u huiduitslag (zeer vaak)/een branderig of tintelend gevoel (vaak)
krijgt, of koorts (vaak). In zeldzame gevallen kunnen huidreacties ernstig zijn en overlijden tot
gevolg hebben. Neem contact op met uw arts als u ernstige huiduitslag, jeuk of blaren krijgt
(Stevens-Johnson-syndroom of toxische epidermale necrolyse).
Als u last krijgt van vermoeidheid, een gevoel van zwakte, makkelijk buiten adem raakt of als u
er bleek uitziet (omdat u mogelijk minder hemoglobine heeft dan normaal, wat zeer vaak
voorkomt).
Als u last heeft van bloedend tandvlees, neus- of mondbloedingen of bloedingen die niet
stoppen, rood- of rozeachtige urine, onverwachte bloeduitstortingen (omdat u mogelijk minder
bloedplaatjes heeft dan normaal, wat vaak voorkomt).
Als u plotselinge ademnood, hevige pijn op de borst of hoest met bloederig slijm krijgt (soms)
(dat kan wijzen op een bloedklonter in de bloedvaten van de longen).
Mogelijke bijwerkingen van pemetrexed zijn:
Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
Infectie
Faryngitis (keelontsteking)
Laag aantal neutrofiele granulocyten (een type witte bloedcel)
Laag aantal witte bloedcellen
Lage hemoglobinespiegel
Pijn, roodheid, zwelling of zweren in de mond
Verminderde eetlust
Braken
Diarree
Misselijkheid
Huiduitslag
Huidschilfering
Abnormale bloedtesten die een verminderd functioneren van de nieren aantonen
Vermoeidheid
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
Bloedinfectie
Koorts met een laag aantal neutrofiele granulocyten (een type witte bloedcel)
Laag aantal bloedplaatjes
Allergische reactie
Verlies van lichaamsvloeistoffen
Smaakverandering
Schade aan de motorische zenuwen die voornamelijk in de armen en benen spierzwakte en spieratrofie
(verzwakking) kan veroorzaken
Schade aan de sensorische zenuwen die gevoelsverlies, brandende pijn en een instabiele gang kan
veroorzaken
Duizeligheid
Ontsteking of zwelling van de conjunctiva (het membraan dat de binnenkant van de oogleden en het
witte gedeelte van het oog bedekt)
74
Droge ogen
Waterige ogen
Droogheid van de conjunctiva (het membraan dat de binnenkant van de oogleden en het witte gedeelte
van het oog bedekt) en hoornvlies (het heldere vlies voor de iris en pupil)
Zwelling van de oogleden
Oogaandoening met droogheid, traanvorming, irritatie en/of pijn
Hartfalen (aandoening die het pompvermogen van uw hartspier beïnvloedt)
Onregelmatig hartritme
Problemen met de spijsvertering (indigestie)
Verstopping (constipatie)
Buikpijn
Lever: toename van chemische stoffen in het bloed die door de lever worden gemaakt
Toegenomen huidpigmentatie
Jeuk op de huid
Uitslag op het lichaam waarbij elke markering er als een schietschijf uitziet
Haaruitval
Netelroos
Stoppen van de werking van de nier
Verminderd functioneren van de nier
Koorts
Pijn
Te veel vloeistof in het lichaamsweefsel die zwelling veroorzaakt
Pijn op de borst
Ontsteking en zweervorming aan de slijmvliezen die de binnenkant van het spijsverteringskanaal
bedekken
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)
Vermindering van het aantal rode en witte bloedcellen en bloedplaatjes
Beroerte
Type beroerte waarbij een slagader naar de hersenen is geblokkeerd
Bloeding in de schedel
Angina (pijn op de borst die wordt veroorzaakt door een verminderde bloedstroom naar het hart)
Hartaanval
Vernauwing of blokkade van de slagaders van het hart
Verhoogd hartritme
Gebrekkige verdeling van bloed naar de ledematen
Blokkade in één van de longslagaders
Ontsteking en vorming van littekenweefsel aan de binnenkant van de longen met
ademhalingsproblemen
Stromen van helderrood bloed uit het poepgat
Bloeding van het maag-darmkanaal
Gescheurde darm
Ontsteking van de binnenkant van de slokdarm
Ontsteking van de binnenkant van de dikke darm, die gepaard kan gaan met een bloeding van de darm
of het poepgat (alleen waargenomen in combinatie met cisplatine)
Ontsteking, het lichaam houdt te veel vocht vast (oedeem), rode huid en aantasting van het
slijmvliesoppervlak van de slokdarm die veroorzaakt wordt door bestralingstherapie
Longontsteking die door bestralingstherapie veroorzaakt wordt
Zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 1.000 gebruikers)
Vernietiging van rode bloedcellen
Anafylactische shock (ernstige allergische reactie)
Ontstekingsaandoening van de lever
Roodheid van de huid
Huiduitslag die tot ontwikkeling komt in een eerder bestraald gebied
75
Zeer zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers)
Infecties van de huid en weke delen
Syndroom van Stevens-Johnson (een soort ernstige reactie van de huid en slijmvliezen die
levensbedreigend kan zijn)
Toxische epidermale necrolyse (een soort ernstige huidreactie die levensbedreigend kan zijn)
Auto-immuunaandoening die resulteert in huiduitslag en blaarvorming op de benen, armen en buik
Ontsteking van de huid gekenmerkt door de aanwezigheid van blaren die met vloeistof gevuld zijn
Kwetsbare huid, blaren en huidbeschadigingen en vorming van littekens op de huid
Roodheid, pijn en zwelling op voornamelijk de onderste ledematen
Ontsteking van de huid en vet onder de huid (pseudocellulitis)
Ontsteking van de huid (dermatitis)
Huid die ontstoken raakt, jeukt en rood, gescheurd en ruw is
Intens jeukende plekken
Niet bekend (de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
Vorm van diabetes, primair als gevolg van nierziekte
Aandoening van de nieren waarbij tubulaire epitheelcellen die de nierbuisjes vormen, afsterven
Al deze verschijnselen en/of aandoeningen kunnen bij u optreden. U moet uw arts zo spoedig mogelijk
op de hoogte brengen wanneer u last krijgt van één van deze bijwerkingen.
Praat met uw arts als u zich zorgen maakt over eventuele bijwerkingen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts. Dit geldt ook voor mogelijke
bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het
nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons
helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en op
het etiket van de injectieflacon na ‘EXP’. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die
maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Infuusoplossing: de chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik van infuusoplossing met
pemetrexed zijn gedurende 24 uur aangetoond bij 2°C tot 8°C. Vanuit microbiologisch oogpunt dient
het product onmiddellijk te worden gebruikt. Als het niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de
opslagtijd tijdens gebruik en de omgevingscondities vóór gebruik de verantwoordelijkheid van de
gebruiker (normaal gezien niet langer dan 24 uur bij 2°C tot 8°C).
Parenterale geneesmiddelen moeten vóór toediening visueel geïnspecteerd worden op deeltjes en
verkleuring. Als deeltjes waargenomen worden, mag niet toegediend worden.
Dit geneesmiddel is uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik. Al de ongebruikte oplossing dient te
worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
76
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is pemetrexed. Eén ml concentraat bevat pemetrexed dinatrium,
equivalent aan 25 mg pemetrexed. Vóór toediening moet het verder worden verdund door een
professionele zorgverlener.
Eén injectieflacon van 4 ml concentraat bevat pemetrexed dinatrium, equivalent aan 100 mg
pemetrexed.
Eén injectieflacon van 20 ml concentraat bevat pemetrexed dinatrium, equivalent aan 500 mg
pemetrexed.
Eén injectieflacon van 40 ml concentraat bevat pemetrexed dinatrium, equivalent aan 1.000 mg
pemetrexed.
De andere stoffen in dit middel zijn monothioglycerol, natriumhydroxide (voor pH-aanpassing) en
water voor injecties. Zie rubriek 2 ‘Pemetrexed Hospira bevat natrium’.
Hoe ziet Pemetrexed Hospira eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Pemetrexed Hospira concentraat voor oplossing voor infusie (steriel concentraat) is een heldere,
kleurloze tot bleekgele of groengele oplossing, nagenoeg vrij van zichtbare deeltjes, in een glazen
injectieflacon.
Elke verpakking bevat één injectieflacon van 100 mg/4 ml, 500 mg/20 ml of 1.000 mg/40 ml
pemetrexed (als pemetrexed dinatrium).
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
Fabrikant
Pfizer Service Company BVBA
Hoge Wei 10
1930 Zaventem
België
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
BE
Pfizer SA/NV
Tél/Tel: +32 2 554 62 11
BG
Пфайзер Люксембург САРЛ, Кло½ България
Тел.: +359 2 970 4333
CZ
Pfizer, spol. s r.o.
Tel: +420-283-004-111
LT
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel. + 370 52 51 4000
LU
Pfizer SA/NV
Tél/Tel: +32 2 554 62 11
HU
Pfizer Kft.
Tel: + 36 1 488 37 00
77
DK
Pfizer ApS
Tlf: + 45 44 20 11 00
DE
PFIZER PHARMA GmbH
Tel: +49 (0)30 550055-51000
EE
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Tel: +372 666 7500
EL
Pfizer ΕΛΛΑΣ A.E.
Τηλ.: +30 210 6785 800
ES
Pfizer, S.L.
Tel: +34 91 490 99 00
FR
Pfizer
Tél: + 33 (0)1 58 07 34 40
HR
Pfizer Croatia d.o.o.
Tel: +385 1 3908 777
IE
Pfizer Healthcare Ireland
Tel: 1800 633 363 (toll free)
+44 (0) 1304 616161
MT
Drugsales Ltd
Tel.: + 356 21 419 070/1/2
NL
Pfizer bv
Tel: +31 (0) 800 63 34 636
NO
Pfizer AS
Tlf: +47 67 52 61 00
AT
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0)1 521 15-0
PL
Pfizer Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 335 61 00
PT
Laboratórios Pfizer, Lda.
Tel: + 351 21 423 55 00
RO
Pfizer România S.R.L.
Tel: +40 (0)21 207 28 00
SI
Pfizer Luxembourg SARL
Pfizer, podružnica za svetovanje s področja
farmacevtske dejavnosti, Ljubljana
Tel: +386 (0)1 52 11 400
SK
Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka
Tel: +421–2–3355 5500
FI
Pfizer Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040
SE
Pfizer AB
Tel: +46 (0)8 550 520 00
UK (Northern Ireland)
Pfizer Limited
Tel: + 44 (0) 1304 616161
IS
Icepharma hf.
Sími: +354 540 8000
IT
Pfizer S.r.l.
Tel: +39 06 33 18 21
CY
Pfizer Ελλάς Α.Ε. (Cyprus Branch)
Τηλ.: +357 22817690
LV
Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā
Tel.: + 371 670 35 775
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in.
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
78
Deze bijsluiter is beschikbaar in alle EU/EER-talen op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Instructies voor het gebruik en verwijderen
1. Maak gebruik van een aseptische techniek tijdens de verdunning van pemetrexed voor toediening
via een intraveneuze infusie.
2. Bereken de dosis en het aantal benodigde injectieflacons met Pemetrexed Hospira. Elke
injectieflacon bevat een overmaat aan pemetrexed om toediening van de aangegeven hoeveelheid te
vergemakkelijken.
3. Het juiste volume aan pemetrexed-oplossing moet verder worden verdund tot 100 ml met
natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie, zonder conserveermiddel, en moet worden
toegediend als een intraveneuze infusie gedurende 10 minuten.
4. Pemetrexed-infuusoplossingen die volgens de bovenstaande instructies zijn bereid, zijn compatibel
met toedieningssets en infuuszakken van polyvinylchloride en polyolefin-voering. Pemetrexed is
incompatibel met diluenten die calcium bevatten, inclusief Ringer-lactaatoplossing voor injectie en
Ringer-oplossing voor injectie
5. Parenterale geneesmiddelen moeten vóór toediening visueel geïnspecteerd worden op deeltjes en
verkleuring. Als deeltjes waargenomen worden, mag niet toegediend worden.
6. Pemetrexed-oplossingen zijn uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik. Al het ongebruikte
geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Voorzorgen voor bereiding en toediening
Net als bij andere potentieel toxische middelen tegen kanker is voorzichtigheid geboden bij de
verwerking en bereiding van pemetrexed-infuusoplossingen. Het gebruik van handschoenen wordt
aangeraden. Als een pemetrexed-oplossing in contact komt met de huid, moet de huid onmiddellijk en
grondig met zeep en water worden gewassen. Als pemetrexed-oplossingen in contact komen met de
slijmvliezen, moet met veel water worden gespoeld. Pemetrexed is geen blaartrekkend middel. Er is
geen specifiek antidotum tegen extravasatie van pemetrexed. Er zijn weinig gevallen gemeld van
pemetrexed-extravasatie en die werden door de onderzoeker niet als ernstig beoordeeld. Extravasatie
moet volgens de standaardpraktijk ter plaatse worden behandeld, zoals bij andere niet-blaartrekkende
middelen.
79
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pemetrexed Hospira 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Pemetrexed Hospira 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Pemetrexed Hospira 1.000 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Pemetrexed Hospira 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Elke injectieflacon bevat 100 mg pemetrexed (als pemetrexed dinatrium hemipentahydraat).
Hulpstof met bekend effect
Elke injectieflacon bevat ongeveer 11 mg natrium.
Pemetrexed Hospira 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Elke injectieflacon bevat 500 mg pemetrexed (als pemetrexed dinatrium hemipentahydraat).
Hulpstof met bekend effect
Elke injectieflacon bevat ongeveer 54 mg natrium.
Pemetrexed Hospira 1.000 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Elke injectieflacon bevat 1.000 mg pemetrexed (als pemetrexed dinatrium hemipentahydraat).
Hulpstof met bekend effect
Elke injectieflacon bevat ongeveer 108 mg natrium.
Na reconstitutie (zie rubriek 6.6) bevat elke injectieflacon 25 mg/ml pemetrexed.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.
Wit tot ofwel lichtgeel ofwel groengeel gevriesdroogd poeder.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Maligne mesothelioom van de pleura
Pemetrexed Hospira is in combinatie met cisplatine geïndiceerd voor de behandeling van
chemotherapienaïeve patiënten met inoperabel maligne mesothelioom van de pleura.
Niet-kleincellig longcarcinoom
Pemetrexed Hospira is in combinatie met cisplatine geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van
patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom, anders dan
overwegend plaveiselcelhistologie (zie rubriek 5.1).
Pemetrexed Hospira is geïndiceerd als monotherapie voor de tweedelijnsbehandeling van patiënten
met lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom, anders dan overwegend
plaveiselcelhistologie (zie rubriek 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Pemetrexed Hospira mag alleen worden toegediend onder toezicht van een arts die gekwalificeerd is in
het gebruik van chemotherapie tegen kanker.
Dosering
Pemetrexed Hospira in combinatie met cisplatine
De aanbevolen dosis Pemetrexed Hospira bedraagt 500 mg/m2 lichaamsoppervlak, toegediend als een
intraveneuze infusie gedurende 10 minuten op de eerste dag van elke 21-daagse cyclus. De aanbevolen
dosis cisplatine is 75 mg/m2 lichaamsoppervlak, toegediend als een intraveneuze infusie gedurende
twee uur. Cisplatine wordt ongeveer 30 minuten na voltooiing van de infusie met pemetrexed op de
eerste dag van elke 21-daagse cyclus toegediend. Patiënten moeten vóór en/of na toediening van
cisplatine adequaat worden behandeld met anti-emetica en geschikte hydratie krijgen (zie ook de
Samenvatting van de Productkenmerken van cisplatine voor specifiek doseringsadvies).
Pemetrexed Hospira als enkelvoudig agens
Bij patiënten behandeld voor niet-kleincellig longcarcinoom na chemotherapie bedraagt de aanbevolen
dosis Pemetrexed Hospira 500 mg/m2 lichaamsoppervlak, toegediend als een intraveneuze infusie
gedurende 10 minuten op de eerste dag van elke 21-daagse cyclus.
Regime van voorafgaande medicatie
Om de incidentie en ernst van huidreacties te verminderen, moet een corticosteroïd worden gegeven
op de dag vóór, op de dag van en op de dag na toediening van pemetrexed. Het corticosteroïd moet
equivalent zijn aan 4 mg dexamethason tweemaal daags oraal toegediend (zie rubriek 4.4).
Om de toxiciteit te verminderen, moeten patiënten die worden behandeld met pemetrexed ook
vitaminesupplementen krijgen (zie rubriek 4.4). Patiënten moeten dagelijks oraal foliumzuur of een
multivitaminepreparaat met foliumzuur (350 tot 1.000 microgram) innemen. Gedurende de zeven
dagen voorafgaand aan de eerste dosis pemetrexed moeten ten minste vijf doses foliumzuur worden
ingenomen en de inname ervan moet gedurende de hele behandelingsperiode en gedurende 21 dagen
na de laatste dosis pemetrexed worden voortgezet. Patiënten moeten ook een intramusculaire injectie
vitamine B12 (1.000 microgram) krijgen toegediend in de week voorafgaand aan de eerste dosis
pemetrexed en daarna eenmaal per drie cycli. Daaropvolgende vitamine B12-injecties kunnen op
dezelfde dag als pemetrexed worden toegediend.
Monitoring
Patiënten die pemetrexed krijgen toegediend, moeten vóór elke dosis worden gecontroleerd met een
complete bloedtelling, inclusief een differentiële wittebloedceltelling (WBT) en plaatjestelling.
Voorafgaand aan elke toediening van chemotherapie moet de bloedsamenstelling worden onderzocht
om de nier- en leverfunctie te beoordelen. Vóór het begin van elke chemotherapiecyclus moeten
patiënten de volgende waarden hebben: de absolute neutrofielconcentratie (ANC) moet
1.500 cellen/mm3 en de plaatjesconcentratie moet 100.000 cellen/mm3 zijn.
De creatinineklaring moet 45 ml/min. zijn.
Totaal bilirubine moet 1,5 keer de bovengrens van normaal zijn. Alkalische fosfatase (AF),
aspartaataminotransferase (ASAT of SGOT) en alanineaminotransferase (ALAT of SGPT) moeten
Dosisaanpassingen
Dosisaanpassingen aan het begin van een volgende cyclus moeten gebaseerd zijn op de laagste
hematologische waarden of de maximale niet-hematologische toxiciteit van de voorgaande
behandelingscyclus. De behandeling kan worden uitgesteld om patiënten voldoende hersteltijd te
geven. Na herstel moeten patiënten opnieuw worden behandeld aan de hand van de richtlijnen uit tabel
1, 2 en 3, die gelden voor Pemetrexed Hospira als enkelvoudig agens of in combinatie met cisplatine.
Tabel 1. Dosisaanpassingstabel voor Pemetrexed Hospira (als enkelvoudig agens of in
combinatie) en cisplatine - Hematologische toxiciteit
Laagste ANC < 500/mm3 en laagste
75% van vorige dosis (zowel Pemetrexed
plaatjesconcentratie 50.000/mm3
Hospira als cisplatine)
Laagste plaatjesconcentratie < 50.000/mm3 ongeacht
75% van vorige dosis (zowel Pemetrexed
laagste ANC
Hospira als cisplatine)
Laagste plaatjesconcentratie < 50.000/mm3 met
50% van vorige dosis (zowel Pemetrexed
bloedinga, ongeacht laagste ANC
Hospira als cisplatine)
a Deze criteria voldoen aan de definitie van CTC klasse 2 bloeding volgens de National Cancer
Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998).
Als zich bij patiënten niet-hematologische toxiciteiten klasse 3 ontwikkelen (met uitzondering van
neurotoxiciteit), moet toediening van Pemetrexed Hospira worden stopgezet totdat de waarde minder
is dan of gelijk is aan de waarde die de patiënt vóór de behandeling had. De behandeling moet worden
hervat volgens de richtlijnen in tabel 2.
Tabel 2. Dosisaanpassingstabel voor Pemetrexed Hospira (als enkelvoudig agens of in
combinatie) en cisplatine - Niet-hematologische toxiciteit a, b
Dosis Pemetrexed Hospira
Dosis cisplatine (mg/m2)
(mg/m2)
Elke toxiciteit klasse 3 of 4 met
75% van vorige dosis
75% van vorige dosis
uitzondering van mucositis
Elke diarree die ziekenhuisopname
75% van vorige dosis
75% van vorige dosis
nodig maakt (onafhankelijk van klasse)
of diarree klasse 3 of 4
Mucositis klasse 3 of 4
50% van vorige dosis
100% van vorige dosis
a National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998)
b Met uitzondering van neurotoxiciteit
In het geval van neurotoxiciteit is de aanbevolen dosisaanpassing voor Pemetrexed Hospira en
cisplatine aangegeven in tabel 3. Patiënten moeten met de behandeling stoppen als neurotoxiciteit
klasse 3 of 4 wordt waargenomen.
Tabel 3. Dosisaanpassingstabel voor Pemetrexed Hospira (als enkelvoudig agens of in
combinatie) en cisplatine - Neurotoxiciteit
CTC a
-klasse
Dosis Pemetrexed Hospira (mg/m2)
Dosis cisplatine (mg/m2)
0-1
100% van vorige dosis
100% van vorige dosis
2
100% van vorige dosis
50% van vorige dosis
a National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998)
De behandeling met Pemetrexed Hospira moet worden stopgezet als een patiënt hematologische of
niet-hematologische toxiciteit klasse 3 of 4 ondervindt na 2 dosisreducties of onmiddellijk als
neurotoxiciteit klasse 3 of 4 wordt waargenomen.
Ouderen
Bij klinische onderzoeken zijn geen aanwijzingen gevonden dat patiënten van 65 jaar of ouder een
verhoogd risico lopen op bijwerkingen vergeleken met patiënten van jonger dan 65 jaar. Er zijn geen
andere dosisreducties noodzakelijk dan de reducties die voor alle patiënten worden aanbevolen.
Pediatrische patiënten
Er is geen relevante toepassing van pemetrexed bij pediatrische patiënten voor de indicatie maligne
mesothelioom van de pleura en niet-kleincellig longcarcinoom.
Patiënten met nierinsufficiëntie (standaard Cockcroft en Gault-formule of glomerulaire
filtratiesnelheid gemeten met Tc99m-DPTA-serumklaringsmethode)
Pemetrexed wordt voornamelijk onveranderd via de nieren uitgescheiden. Bij klinische onderzoeken
hadden patiënten met een creatinineklaring van 45 ml/min. geen andere dosisaanpassingen nodig
dan de aanpassingen die voor alle patiënten worden aanbevolen. Er zijn onvoldoende gegevens over
het gebruik van pemetrexed bij patiënten met een creatinineklaring van 45 ml/min. Het gebruik van
pemetrexed wordt dan ook niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Patiënten met leverinsufficiëntie
Er zijn geen relaties tussen ASAT (SGOT), ALAT (SGPT) of totaal bilirubine en de farmacokinetiek
van pemetrexed vastgesteld. Er is echter geen specifiek onderzoek gedaan naar patiënten met
leverinsufficiëntie, zoals bilirubine > 1,5 keer de bovengrens van normaal en/of aminotransferase > 3,0
keer de bovengrens van normaal (levermetastasen afwezig) of > 5,0 keer de bovengrens van normaal
(levermetastasen aanwezig).
Wijze van toediening
Pemetrexed Hospira is voor intraveneus gebruik. Pemetrexed Hospira dient te worden toegediend als
een intraveneuze infusie gedurende 10 minuten op de eerste dag van iedere cyclus van 21 dagen.
Voor te nemen voorzorgen voorafgaand aan gebruik of toediening van Pemetrexed Hospira en voor
instructies over reconstitutie en verdunning van Pemetrexed Hospira voorafgaand aan toediening, zie
rubriek 6.6.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Borstvoeding (zie rubriek 4.6).
Gelijktijdige vaccinatie voor gele koorts (zie rubriek 4.5).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Pemetrexed kan de beenmergfunctie onderdrukken, wat zich uit in neutropenie, trombocytopenie en
anemie (of pancytopenie) (zie rubriek 4.8). Myelosuppressie is meestal de dosisbeperkende toxiciteit.
Patiënten moeten tijdens de behandeling worden gecontroleerd op myelosuppressie en pemetrexed
mag pas worden toegediend aan patiënten als de absolute neutrofielconcentratie (ANC) naar
1.500 cellen/mm3 en de plaatjesconcentratie naar 100.000 cellen/mm3 is teruggekeerd.
Dosisreducties voor volgende cycli zijn gebaseerd op laagste ANC, laagste plaatjesconcentratie en
maximale niet-hematologische toxiciteit waargenomen tijdens de vorige cyclus (zie rubriek 4.2).
Er werden minder toxiciteit en een reductie in hematologische en niet-hematologische toxiciteiten
klasse 3 en 4, zoals neutropenie, met koorts gepaard gaande neutropenie en infectie met neutropenie
klasse 3 en 4 gemeld wanneer voorbehandeling met foliumzuur en vitamine B12 plaatsvond. Daarom
Bij patiënten die niet met een corticosteroïd waren voorbehandeld, zijn huidreacties gemeld.
Voorbehandeling met dexamethason (of equivalent) kan de incidentie en ernst van huidreacties
verminderen (zie rubriek 4.2).
Er is een onvoldoende groot aantal patiënten onderzocht met een creatinineklaring van minder dan
45 ml/min. Om deze reden wordt het gebruik van pemetrexed bij patiënten met een creatinineklaring
van < 45 ml/min. niet aanbevolen (zie rubriek 4.2).
Patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring van 45 tot 79 ml/min.) moeten
afzien van het gebruik van niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen (NSAID's), zoals ibuprofen en
acetylsalicylzuur (> 1,3 g per dag), gedurende 2 dagen vóór, op de dag van en 2 dagen na toediening
van pemetrexed (zie rubriek 4.5).
Bij patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie die in aanmerking komen voor therapie met
pemetrexed moet het gebruik van NSAID's met een lange eliminatiehalfwaardetijd worden
onderbroken gedurende tenminste 5 dagen vóór, op de dag van en tenminste 2 dagen na toediening van
pemetrexed (zie rubriek 4.5).
Ernstige niervoorvallen, waaronder acuut nierfalen, zijn gerapporteerd bij alleen pemetrexed of in
verband met andere chemotherapeutische middelen. Veel van deze patiënten bij wie die bijwerkingen
optraden, hadden een onderliggende risicofactor voor de ontwikkeling van niergebeurtenissen,
waaronder dehydratie of al bestaande hypertensie of diabetes. Na het in de handel brengen van het
middel werden bij gebruik van pemetrexed alleen of in combinatie met andere chemotherapeutische
middelen ook nefrogene diabetes insipidus en niertubulusnecrose gemeld. De meeste van deze
gevallen verdwenen na stopzetting van de behandeling met pemetrexed. Patiënten moeten regelmatig
gecontroleerd worden op acute niertubulusnecrose, een verminderde nierfunctie en klachten en
symptomen van nefrogene diabetes insipidus (bijvoorbeeld hypernatriëmie).
Het effect van vocht in de derde ruimte, zoals pleura-effusie of ascites, op pemetrexed is niet volledig
gedefinieerd. Een fase 2-studie met pemetrexed bij 31 patiënten met solide tumoren en stabiel vocht in
de derde ruimte vertoonde, vergeleken met patiënten zonder vochtophopingen in de derde ruimte, geen
verschil in genormaliseerde plasmaconcentratie of klaring met betrekking tot de dosering pemetrexed.
Daarom moet drainage van vochtophoping in de derde ruimte voorafgaand aan behandeling met
pemetrexed worden overwogen, maar is het mogelijk niet noodzakelijk.
Vanwege de gastro-intestinale toxiciteit van pemetrexed wanneer het in combinatie met cisplatine
wordt gegeven, is ernstige uitdroging waargenomen. Daarom moeten patiënten een adequate
behandeling met anti-emetica krijgen en een toereikende hydratie vóór en/of na de behandeling.
Tijdens klinische onderzoeken met pemetrexed zijn soms ernstige cardiovasculaire bijwerkingen,
waaronder myocardinfarct en cerebrovasculaire bijwerkingen, gemeld, in de meeste gevallen wanneer
het werd gegeven in combinatie met een ander cytotoxisch middel. De meeste patiënten bij wie deze
bijwerkingen werden waargenomen, hadden al bestaande cardiovasculaire risicofactoren (zie rubriek
4.8).
Verminderde afweer is veelvoorkomend bij kankerpatiënten. Als gevolg daarvan wordt het
gelijktijdige gebruik van levend verzwakte vaccins niet aanbevolen (zie rubriek 4.3 en 4.5).
Pemetrexed kan genetisch schadelijke effecten hebben. Geslachtsrijpe mannen wordt geadviseerd
gedurende de behandeling en tot 6 maanden daarna geen kind te verwekken. Aanbevolen wordt
gebruik te maken van anticonceptiemiddelen of onthouding. Vanwege de mogelijkheid dat
behandeling met pemetrexed onomkeerbare onvruchtbaarheid kan veroorzaken, wordt mannen
aangeraden advies in te winnen over spermaopslag voordat ze met de behandeling beginnen.
Gevallen van bestralingspneumonitis zijn gemeld bij patiënten die voorafgaand, gedurende of na hun
behandeling met pemetrexed werden behandeld met bestraling. Bij deze patiënten in het bijzonder zou
extra aandacht moeten worden besteed en extra voorzichtigheid in acht worden genomen bij het
gebruik van andere stralingsgevoelige middelen.
Gevallen van `radiation recall' zijn gemeld bij patiënten die weken of jaren eerder radiotherapie
hadden gekregen.
Hulpstoffen
Pemetrexed Hospira 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per injectieflacon, dit is in essentie
`natriumvrij'.
Pemetrexed Hospira 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Dit geneesmiddel bevat 54 mg natrium per injectieflacon, dit komt overeen met 2,7% van de door de
WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 gram natrium voor een volwassene.
Pemetrexed Hospira 1.000 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Dit geneesmiddel bevat 108 mg natrium per injectieflacon, dit komt overeen met 5,4% van de door de
WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 gram natrium voor een volwassene.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Pemetrexed wordt voornamelijk onveranderd renaal geëlimineerd via tubulaire secretie en in mindere
mate door glomerulaire filtratie. Gelijktijdige toediening van nefrotoxische geneesmiddelen (bv.
aminoglycoside, lisdiuretica, platinaverbindingen, ciclosporine) kan mogelijk resulteren in vertraagde
klaring van pemetrexed. Deze combinatie moet met voorzichtigheid worden gebruikt. Indien nodig
moet de creatinineklaring nauwlettend worden gecontroleerd.
Gelijktijdige toediening van stoffen die ook tubulair worden uitgescheiden (bv. probenecide,
penicilline) kan mogelijk resulteren in vertraagde klaring van pemetrexed. Voorzichtigheid is geboden
wanneer deze geneesmiddelen worden gecombineerd met pemetrexed. Indien nodig moet de
creatinineklaring nauwlettend worden gecontroleerd.
Bij patiënten met een normale nierfunctie (creatinineklaring 80 ml/min.) kunnen hoge doses niet-
steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's, zoals > 1600 mg/dag ibuprofen) en
acetylsalicylzuur in hogere doses ( 1,3 g per dag) de eliminatie van pemetrexed verminderen en als
gevolg daarvan het aantal bijwerkingen van pemetrexed doen toenemen. Daarom is voorzichtigheid
geboden wanneer hogere doses NSAID's of acetylsalicylzuur gelijktijdig met pemetrexed worden
toegediend aan patiënten met een normale nierfunctie (creatinineklaring 80 ml/min.).
Bij patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring van 45 tot 79 ml/min.) moet de
gelijktijdige toediening van pemetrexed met NSAID's (bv. ibuprofen) of acetylsalicylzuur in hogere
doses worden vermeden gedurende 2 dagen vóór, op de dag van en 2 dagen na toediening van
pemetrexed (zie rubriek 4.4).
In afwezigheid van gegevens met betrekking tot mogelijke interactie met NSAID's die een langere
halfwaardetijd hebben, zoals piroxicam of rofecoxib, moet de gelijktijdige toediening van pemetrexed
aan patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie worden onderbroken gedurende tenminste 5
dagen vóór, op de dag van en tenminste 2 dagen na toediening van pemetrexed (zie rubriek 4.4). Als
gelijktijdige toediening van NSAID's noodzakelijk is, moeten patiënten nauwkeurig worden
gemonitord op toxiciteit, in het bijzonder op myelosuppressie en gastro-intestinale toxiciteit.
Interacties die algemeen voorkomen bij alle cytotoxica
Vanwege het verhoogde trombotische risico bij kankerpatiënten wordt vaak gekozen voor een
behandeling met anticoagulantia. De hoge intra-individuele variabiliteit van de stollingsstatus tijdens
ziekte en de mogelijkheid van interactie tussen orale anticoagulantia en chemotherapie tegen kanker
maken een frequentere controle van INR (International Normalised Ratio) noodzakelijk, als wordt
besloten de patiënt met orale anticoagulantia te behandelen.
Contra-indicatie voor gelijktijdig gebruik: Vaccinatie tegen gele koorts: risico van dodelijke,
gegeneraliseerde vaccinatieziekte (zie rubriek 4.3).
Niet aanbevolen gelijktijdig gebruik: Levend verzwakte vaccins (met uitzondering van gele koorts,
waar gelijktijdig gebruik gecontra-indiceerd is): risico van systemische, mogelijk dodelijke ziekte.
Het risico is verhoogd bij personen die vanwege hun onderliggende aandoening al een onderdrukte
afweer hebben. Gebruik een inactief vaccin als dat bestaat (poliomyelitis) (zie rubriek 4.4).
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd / Anticonceptie bij mannen en vrouwen
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de
behandeling met pemetrexed. Pemetrexed kan genetisch schadelijke effecten hebben. Geslachtsrijpe
mannen wordt geadviseerd gedurende de behandeling en tot 6 maanden daarna geen kind te
verwekken. Aanbevolen wordt gebruik te maken van anticonceptiemiddelen of onthouding.
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens over het gebruik van pemetrexed bij zwangere vrouwen, maar van pemetrexed,
evenals van andere antimetabolieten, wordt vermoed dat het ernstige aangeboren afwijkingen
veroorzaakt wanneer het tijdens de zwangerschap wordt toegediend. Uit dieronderzoek is
reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Pemetrexed mag niet tijdens de zwangerschap worden
gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk, na zorgvuldige afweging van de noodzaak voor de moeder en het
risico voor de foetus (zie rubriek 4.4).
Borstvoeding
Het is niet bekend of pemetrexed in de moedermelk wordt uitgescheiden en effecten op met
moedermelk gevoede pasgeborenen/zuigelingen kunnen niet worden uitgesloten. Borstvoeding moet
worden gestaakt tijdens behandeling met pemetrexed (zie rubriek 4.3).
Vruchtbaarheid
Vanwege de mogelijkheid dat behandeling met pemetrexed onomkeerbare onvruchtbaarheid kan
veroorzaken, wordt mannen aangeraden advies in te winnen over spermaopslag voordat ze met de
behandeling beginnen.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen. Er is echter gemeld dat pemetrexed vermoeidheid kan veroorzaken. Daarom
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De vaakst gemelde bijwerkingen met betrekking tot pemetrexed, toegepast als monotherapie of in
combinatie, zijn beenmergsuppressie, tot uiting komend als anemie, neutropenie, leukopenie en
trombocytopenie, en maag-darmstelseltoxiciteit, tot uiting komend als anorexie, misselijkheid, braken,
diarree, obstipatie, faryngitis, mucositis en stomatitis. Andere bijwerkingen omvatten
nieraandoeningen, verhoogde aminotransferasen, alopecia, vermoeidheid, uitdroging, huiduitslag,
infectie/sepsis en neuropathie.
Zelden waargenomen bijwerkingen zijn Stevens-Johnson-syndroom en toxische epidermale necrolyse.
Tabel van bijwerkingen
Tabel 4 somt de bijwerkingen op die ongeacht causaliteit in verband worden gebracht met pemetrexed,
gebruikt als een monotherapiebehandeling of in combinatie met cisplatine in de registratiestudies
(JMCH, JMEI, JMBD, JMEN en PARAMOUNT) en uit de postmarketingperiode.
Bijwerkingen worden vermeld volgens de MedDRA-systeem/orgaanklassen. Voor de classificatie van
de frequentie is de volgende conventie gebruikt: zeer vaak: 1/10; vaak: 1/100, <1/10; soms:
1/1.000, <1/100; zelden: 1/10.000, <1/1.000; zeer zelden: 1/10.000 en niet bekend (kan met de
beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Tabel 4. Frequenties van alle graden bijwerkingen uit de registratiestudies ongeacht causaliteit:
JMEI (Pemetrexed vs. docetaxel), JMDB (Pemetrexed en cisplatine versus GEMZAR en
cisplatine), JMCH (Pemetrexed plus cisplatine versus cisplatine), JMEN en PARAMOUNT
(pemetrexed plus beste ondersteunende zorg versus placebo plus beste ondersteunende zorg) en
uit de postmarketingperiode.
Systeem/
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Zeer
Niet
Orgaanklasse
zelden
bekend
(MedDRA)
Infecties en
Infectiea
Sepsisb
Dermohypo
parasitaire
Faryngitis
-dermitis
aandoeningen
Bloed- en
Neutropenie
Febriele
Pancytopenie
Auto-
lymfestelsel-
Leukopenie
neutropenie,
immune
aandoeningen
Verlaagd
Verlaagde
hemolytische
hemoglobine
bloedplaatjes
anemie
Immuun-
Overgevoe-
Anafylac-
systeem-
ligheid
tische shock
aandoeningen
Voedings- en
Uitdroging
stofwisselings-
stoornissen
Zenuwstelsel-
Smaakstoornis
Beroerte
aandoeningen
Perifere
Ischemisch
motorische
infarct
neuropathie
Intracraniale
Perifere
bloeding
sensorische
neuropathie
Duizeligheid
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Zeer
Niet
Orgaanklasse
zelden
bekend
(MedDRA)
Oog-
Conjunctivitis
aandoeningen
Droge ogen
Verhoogde
traanvloed
Kerato-
conjunctivitis
sicca
Ooglidoedeem
Aandoeningen
van het
oogoppervlak
Hart-
Hartfalen
Angina
aandoeningen
Aritmie
Hartinfarct
Coronaire
hartziekte
Supraventri-
culaire aritmie
Bloedvat-
Perifere
aandoeningen
ischemiec
Ademhalings-
Pulmonale
stelsel-,
embolie
borstkas en
Interstitiële
mediastinum-
pneumonitisbd
aandoeningen
Maagdarm-
Stomatitis
Dyspepsie
Rectale
stelsel-
Anorexie
Constipatie
hemorragie
aandoeningen
Braken
Buikpijn
Maagdarm-
Diarree
bloeding
Misselijkheid
Darm-
perforatie
Oesofagitis
Colitise
Lever- en gal-
Verhoogd
Hepatitis
aandoeningen
alanine-
transferase
Verhoogd
aspartaat-
transferase
Huid- en
Uitslag
Hyper-
Erytheem
Stevens-
onderhuid-
Huid-
pigmentatie
johnson
aandoeningen
afschilfering
Pruritus
syndroomb
Erythema
Toxische
multiforme
epidermale
Haaruitval
necrolyseb
Urticaria
Pemphigus
Bulleuze
dermatitis
Erythema-
teus
oedeemf
Pseudo-
cellulitis
Dermatitis
Eczeem
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Zeer
Niet
Orgaanklasse
zelden
bekend
(MedDRA)
Prurigo
Nier- en
Verlaagde
Nierfalen,
Nefrogene
urineweg-
creatinine-
Verlaagde
diabetes
aandoeningen
klaring,
glomerulaire
insipidus
Verhoogd
filtratie-snelheid
Niertubulus
bloed-
necrose
creatininee
Algemene
Vermoeid-
Pyrexie
aandoeningen
heid
Pijn
en
Oedeem
toedienings-
Pijn op de borst
plaats-
Slijmvlies-
stoornissen
ontsteking
Onderzoeken
Verhoogd
gamma-
glutamyl-
transferase
Letsels,
Bestralings-
Recall-
intoxicaties en
oesofagitis,
fenomeen
verrichtings-
Bestralings-
complicaties
pneumonitis
a met en zonder neutropenie
b in sommige gevallen fataal
c soms leidend tot necrose van extremiteiten
d met respiratoire insufficiëntie
e alleen waargenomen in combinatie met cisplatine
f voornamelijk in de onderste ledematen
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Tot de gemelde symptomen van overdosering behoren neutropenie, anemie, trombocytopenie,
mucositis, sensorische polyneuropathie en huiduitslag. Tot de verwachte complicaties van
overdosering behoren beenmergsuppressie die zich uit in neutropenie, trombocytopenie en anemie.
Daarnaast kunnen infectie met of zonder koorts, diarree en/of mucositis worden waargenomen. Als
overdosering wordt vermoed, moeten patiënten worden gecontroleerd met bloedtellingen en moeten ze
indien nodig een ondersteunde behandeling krijgen. Bij de behandeling van een overdosering met
pemetrexed moet het gebruik van calciumfolinaat/folinezuur worden overwogen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen, foliumzuuranalogen. ATC-code:
L01BA04.
In-vitro-onderzoeken hebben aangetoond dat pemetrexed zich gedraagt als een `multi-targeted'
antifolaat door thymidylaatsynthase (TS), dihydrofolaatreductase (DHFR) en glycinamide-
ribonucleotide-formyltransferase (GARFT) te remmen. Dat zijn folaatafhankelijke sleutelenzymen
voor de de-novo-biosynthese van thymidine en purinenucleotiden. Pemetrexed wordt in de cellen
gebracht door zowel de `reduced folate carrier' als folaatbindende eiwittransportsystemen in het
membraan. Eenmaal in de cel wordt pemetrexed snel en efficiënt omgezet in polyglutamaatvormen
door het enzym folylpolyglutamaat-synthetase. De polyglutamaatvormen worden bewaard in cellen en
zijn nog sterkere remmers van TS en GARFT. Polyglutamatie is een tijd- en concentratieafhankelijk
proces dat plaatsvindt in tumorcellen en in mindere mate in normale weefsels. Gepolyglutameerde
metabolieten hebben een langere intracellulaire halfwaardetijd, wat resulteert in een verlengde
werking van het geneesmiddel in maligne cellen.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau heeft besloten af te zien van de verplichting om de resultaten in
te dienen van onderzoek met pemetrexed in alle subgroepen van pediatrische patiënten bij de
toegekende indicaties (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
Klinische werkzaamheid
Mesothelioom
EMPHACIS, een multicentrisch, gerandomiseerd, enkelblind fase 3-onderzoek naar pemetrexed plus
cisplatine versus cisplatine bij chemotherapienaïeve patiënten met maligne mesothelioom van de
pleura, heeft aangetoond dat patiënten behandeld met pemetrexed en cisplatine een klinisch
betekenisvol mediaan overlevingsvoordeel van 2,8 maanden hebben ten opzichte van patiënten die
alleen cisplatine krijgen.
Tijdens het onderzoek werden laaggedoseerde supplementen met foliumzuur en vitamine B12 aan de
behandeling van de patiënten toegevoegd om de toxiciteit te verminderen. De primaire analyse van dit
onderzoek werd uitgevoerd met de populatie van alle patiënten die willekeurig waren ingedeeld in een
behandelingsgroep en die onderzoeksmedicatie ontvingen (gerandomiseerd en behandeld). Een
subgroepanalyse werd uitgevoerd met patiënten die foliumzuur- en vitamine B12-supplementen
ontvingen gedurende het hele verloop van de onderzoeksbehandeling (volledig gesupplementeerd). De
resultaten van deze werkzaamheidsanalyses zijn samengevat in de onderstaande tabel.
Gerandomiseerde en
Volledig gesupplementeerde
behandelde patiënten
patiënten
Werkzaamheidsparameter pemetrexed /
cisplatine
pemetrexed /
cisplatine
cisplatine
(n=222)
cisplatine
(n=163)
(n=226)
(n=168)
Mediane totale overleving
12,1
9,3
13,3
10,0
(maanden)
(95% BI)
(10,0-14,4)
(7,8-10,7)
(11,4-14,9)
(8,4-11,9)
Log rank p-waardea*
0,020
0,051
Mediane tijd tot
5,7
3,9
6,1
3,9
tumorprogressie (maanden)
(95% BI)
(4,9-6,5)
(2,8-4,4)
(5,3-7,0)
(2,8-4,5)
Log rank p-waardea*
0,001
0,008
Tijd tot behandelingsfalen
4,5
2,7
4,7
2,7
(maanden)
(95% BI)
(3,9-4,9)
(2,1-2,9)
(4,3-5,6)
(2,2-3,1)
Log rank p-waardea*
0,001
0,001
Totale
41,3%
16,7%
45,5%
19,6%
responspercentageb**
(95% BI)
(34,8-48,1)
(12,0-22,2)
(37,8-53,4)
(13,8-26,6)
Fisher's exacte p-waardea*
< 0,001
< 0,001
Afkorting: BI = betrouwbaarheidsinterval
a*P-waarde heeft betrekking op de vergelijking tussen groepen.
b**In de groep met pemetrexed/cisplatine, gerandomiseerd en behandeld (n=225) en volledig
gesupplementeerd (n=167)
Met de Lung Cancer Symptom Scale werd in de pemetrexed/cisplatinegroep (212 patiënten) versus
alleen de cisplatinegroep (218 patiënten) een statistisch significante verbetering aangetoond van de
klinisch relevante symptomen (pijn en dyspneu) die verband houden met maligne mesothelioom van
de pleura. Er werden ook statistisch significante verschillen in longfunctietesten waargenomen. De
scheiding tussen de behandelingsgroepen werd bereikt door verbetering in longfunctie in de
pemetrexed/cisplatinegroep en verslechtering van de longfunctie in de loop van de tijd in de
controlegroep.
De gegevens over patiënten met maligne mesothelioom van de pleura die alleen met pemetrexed
werden behandeld, zijn beperkt. Pemetrexed werd in een dosis van 500 mg/m2 als enkelvoudig agens
onderzocht bij 64 chemotherapienaïeve patiënten met maligne mesothelioom van de pleura. Het totale
responspercentage was 14,1%.
NSCLC, tweedelijnsbehandeling
Een multicentrisch, gerandomiseerd, openlabel-, fase 3-onderzoek naar pemetrexed versus docetaxel
bij patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom na voorafgaande
chemotherapie wees op een mediane overlevingsduur van 8,3 maanden voor patiënten behandeld met
pemetrexed (intent-to-treatpopulatie [ITT] n=283) en 7,9 maanden voor patiënten behandeld met
docetaxel (ITT n=288). Eerdere chemotherapie omvatte geen pemetrexed. Een analyse van de impact
van NSCLC-histologie op het behandelingseffect op de totale overleving was gunstig voor pemetrexed
versus docetaxel bij niet-plaveiselhistologie (n=399, 9,3 versus 8,0 maanden, aangepaste hazard ratio
(HR) = 0,78; 95% BI = 0,61-1,00, p = 0,047) en viel gunstig uit voor docetaxel bij
plaveiselcelcarcinoomhistologie (n=172, 6,2 versus 7,4 maanden, aangepaste HR = 1,56; 95% BI =
1,08-2,26, p = 0,018). Er werden geen klinisch relevante verschillen waargenomen in het
veiligheidsprofiel van pemetrexed tussen de histologische subgroepen.
Beperkte klinische gegevens uit een aparte gerandomiseerde, gecontroleerde fase 3-studie suggereren
dat de werkzaamheid (totale overleving, progressievrije overleving) van pemetrexed gelijkaardig is bij
Tabel 6. Werkzaamheid van pemetrexed tegenover docetaxel bij NSCLC- ITT-populatie
pemetrexed
docetaxel
Overlevingsduur (maanden)
(n=283)
(n=288)
· mediaan (m)
8,3
7,9
· 95% BI voor mediaan
(7,0-9,4)
(6,3-9,2)
· HR
0,99
· 95% BI voor HR
(0,82-1,20)
· p-waarde voor non-inferioriteit (HR)
0,226
Progressievrije overleving (maanden)
(n=283)
(n=288)
· mediaan
2,9
2,9
· HR (95% BI)
0,97 (0,82-1,16)
Tijd tot behandelingsfalen (TTTF -
(n=283)
(n=288)
maanden)
2,3
2,1
· mediaan
0,84 (0,71-0,997)
· HR (95% BI)
Respons (n: gekwalificeerd voor respons)
(n=264)
(n=274)
· responspercentage (%) (95% BI)
9,1 (5,9-13,2)
8,8 (5,7-12,8)
· stabiele ziekte (%)
45,8
46,4
Afkortingen: BI = betrouwbaarheidsinterval; HR = hazard ratio; ITT = intent-to-treat; n = totale
populatiegrootte
NSCLC, eerstelijnsbehandeling
Een multicentrisch, gerandomiseerd, openlabel-, fase 3-onderzoek naar pemetrexed plus cisplatine
versus gemcitabine plus cisplatine in chemotherapienaïeve patiënten met lokaal gevorderd of
gemetastaseerd (stadium IIIb of IV) niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) liet zien dat pemetrexed
plus cisplatine (intent-to-treatpopulatie [ITT] n=862) voldeed aan het primaire eindpunt en de
klinische werkzaamheid vergelijkbaar was met die van gemcitabine plus cisplatine (ITT n=863) in
totale overleving (aangepaste hazard ratio (HR) 0,94; 95% BI= 0,84-1,05). Alle in deze studie
geïncludeerde patiënten hadden een ECOG-prestatiestatus 0 of 1.
De analyse van de primaire werkzaamheid was gebaseerd op de ITT-populatie. Analyses van
gevoeligheid van de belangrijkste werkzaamheidseindpunten werden ook uitgevoerd op de Protocol
Qualified-populatie (PQ). De analyses van de werkzaamheid op de PQ-populatie komen overeen met
de analyses voor de ITT-populatie en ondersteunen dat PC niet inferieur is aan GC.
Progressievrije overleving (PFS) en totaal responspercentage waren gelijkaardig bij beide
behandelingsarmen: mediaan PFS bedroeg 4,8 maanden voor pemetrexed plus cisplatine versus
5,1 maanden voor gemcitabine plus cisplatine (aangepaste hazard ratio (HR) 1,04; 95% BI= 0,94-1,15)
en totaal responspercentage bedroeg 30,6% (95% BI= 27,3-33,9) voor pemetrexed plus cisplatine
versus 28,2% (95% BI= 25,0-31,4) voor gemcitabine plus cisplatine. PFS-gegevens werden
gedeeltelijk bevestigd door een onafhankelijke review (400/1725 patiënten werden willekeurig
geselecteerd voor review).
De analyse van de impact van NSCLC-histologie op de totale overleving wees op klinisch relevante
verschillen in overleving afhankelijk van de histologie. Zie onderstaande tabel.
ITT-populatie
Mediane totale overleving in maanden
Aangepaste
P-
en
(95% BI)
hazard ratio
waarde
histologische
pemetrexed +
gemcitabine +
(HR)
superior
subgroepen
cisplatine
cisplatine
(95% BI)
iteit
ITT-populatie
10,3
n=862
10,3
n=863
0,94a
0,259
(n=1725)
(9,8-11,2)
(9,6-10,9)
(0,84-1,05)
Adenocarcinoo
12,6
n=436
10,9
n=411
0,84
0,033
m
(10,7-13,6)
(10,2-11,9)
(0,71-0,99)
(n=847)
Grootcellig
10,4
n=76
6,7
n=77
0,67
0,027
(n=153)
(8,6-14,1)
(5,5-9,0)
(0,48-0,96)
Overig
8,6
n=106
9,2
n=146
1,08
0,586
(n=252)
(6,8-10,2)
(8,1-10,6)
(0,81-1,45)
Plaveiselcel
9,4
n=244
10,8
n=229
1,23
0,050
(n=473)
(8,4-10,2)
(9,5-12,1)
(1,00-1,51)
Afkortingen: BI = betrouwbaarheidsinterval; ITT = intent-to-treat; n = totale populatiegrootte
a Statistisch significant voor non-inferioriteit, met het volledige betrouwbaarheidsinterval voor HR
ruim onder de non-inferioriteitsmarge van 1,17645 (p < 0,001).
Kaplan-Meier-curves van totale overleving per histologie
PC
PC
GC
GC
Er werden geen klinisch relevante verschillen waargenomen in het veiligheidsprofiel van pemetrexed
plus cisplatine binnen de histologische subgroepen.
Patiënten die met pemetrexed en cisplatine werden behandeld, hadden minder transfusies (16,4%
versus 28,9%, p < 0,001), transfusies van rode bloedcellen (16,1% versus 27,3%, p < 0,001) en
transfusies van plaatjes (1,8% versus 4,5%, p = 0,002) nodig. Patiënten hadden bovendien minder
toediening nodig van erytropoëtine/darbepoëtine (10,4% versus 18,1%, p < 0,001), G-CSF/GM-CSF
(3,1% versus 6,1%, p = 0,004) en ijzerpreparaten (4,3% versus 7,0%, p = 0,021).
NSCLC, onderhoudsbehandeling
JMEN
Een multicentrische, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-studie (JMEN)
vergeleek de werkzaamheid en veiligheid van onderhoudsbehandeling met pemetrexed plus BSC
(`Best Supportive Care' of beste ondersteunende zorg) (n=441) met die van placebo plus BSC (n=222)
bij patiënten met lokaal gevorderd (stadium IIIB) of gemetastaseerd (stadium IV) niet-kleincellig
longcarcinoom (NSCLC) die geen progressie vertoonde na 4 kuren eerstelijnsdoublettherapie met
cisplatine of carboplatine in combinatie met gemcitabine, paclitaxel of docetaxel.
Eerstelijnsdoublettherapie met pemetrexed was daarin niet opgenomen. Alle in deze studie opgenomen
De studie voldeed aan het primaire eindpunt en liet een statistisch significante verbetering in PFS zien
in de pemetrexed-arm vergeleken met de placeboarm (n=581, onafhankelijk geëvalueerde populatie;
mediaan van respectievelijk 4,0 maanden en 2,0 maanden) (hazard ratio = 0,60, 95% BI = 0,49-0,73,
p < 0,00001). De onafhankelijke review van patiëntenscans bevestigde de bevindingen van de PFS-
beoordeling van de onderzoeker. De mediane OS (`overall survival', totale overleving) van de totale
populatie (n=663) bedroeg 13,4 maanden in de pemetrexed-arm en 10,6 maanden in de placeboarm,
hazard ratio = 0,79 (95% BI= 0,65-0,95, p = 0,01192).
In overeenstemming met andere pemetrexed-studies werd in JMEN een verschil in werkzaamheid
volgens NSCLC-histologie waargenomen. Bij patiënten met NSCLC anders dan overwegend
plaveiselcelhistologie (n=430, onafhankelijk geëvalueerde populatie) bedroeg de mediane PFS
4,4 maanden in de pemetrexed-arm en 1,8 maanden in de placeboarm, hazard ratio = 0,47 (95% BI =
0,37-0,60, p = 0,00001). De mediane OS bij patiënten met NSCLC anders dan overwegend
plaveiselcelhistologie (n=481) bedroeg 15,5 maanden in de pemetrexed-arm en 10,3 maanden in de
placeboarm, hazard ratio = 0,70 (95% BI = 0,56-0,88, p = 0,002). Inclusief de inductiefase was de
mediane OS bij patiënten met NSCLC anders dan overwegend plaveiselcelhistologie 18,6 maanden in
de pemetrexed-arm en 13,6 maanden in de placeboarm, hazard ratio = 0,71 (95% BI = 0,56-0,88, p =
0,002).
De PFS- en OS-resultaten bij patiënten met plaveiselcelhistologie duidden niet op voordeel van
pemetrexed tegenover placebo.
Er werden geen klinisch relevante verschillen waargenomen in het veiligheidsprofiel van pemetrexed
binnen de histologische subgroepen.
JMEN: Kaplan-Meier-curves van progressievrije overleving (PFS) en totale overleving van
pemetrexed versus placebo bij patiënten met NSCLC anders dan overwegend
plaveiselcelhistologie
Progressievrije overleving
Totale overleving
1.0
1.0
Pemetrexed
Pemetrexed
0.9
0.9
0.8
0.8
Placebo
Placebo
0.7
0.7
0.6
0.6
0.5
0.5
0.4
0.4
0.3
0.3
0.2
0.2
P
F
S
k
a
n
s
v
e
r
l
e
v
i
n
g
s
k
a
n
s
0.1
O
0.1
0.0
0.0
0
6
12
18
0
6
12
18
24
30
36
42
Progressievrije overlevingstijd (maanden)
Overlevingstijd (maanden)
PARAMOUNT
Een multicentrische, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-studie
(PARAMOUNT) vergeleek de werkzaamheid en veiligheid van voortgezette onderhoudsbehandeling
met pemetrexed plus BSC (n=359) met die van placebo plus BSC (n=180) bij patiënten met lokaal
gevorderd (stadium IIIB) of gemetastaseerd (stadium IV) NSCLC anders dan overwegend
De studie voldeed aan het primaire eindpunt en liet een statistisch significante verbetering in PFS zien
in de pemetrexed-arm vergeleken met de placeboarm (n=472, onafhankelijk geëvalueerde populatie;
mediaan van respectievelijk 3,9 maanden en 2,6 maanden) (hazard ratio = 0,64, 95% BI = 0,51-0,81,
p < 0,00002). De onafhankelijke review van patiëntenscans bevestigde de bevindingen van de PFS-
beoordeling van de onderzoeker. Gemeten vanaf de start van de behandeling met pemetrexed plus
cisplatine eerstelijnsinductie was voor gerandomiseerde patiënten de mediane, door de onderzoeker
vastgestelde PFS 6,9 maanden in de pemetrexed-arm en 5,6 maanden in de placeboarm (hazard ratio =
0,59, 95% BI= 0,47-0,74).
Na inductiebehandeling met pemetrexed plus cisplatine (4 kuren) was behandeling met pemetrexed
voor OS statistisch superieur aan placebo (mediaan 13,9 maanden versus 11,0 maanden, hazard ratio =
0,78, 95% BI=0,64-0,96, p=0,0195). Ten tijde van deze finale overlevingsanalyse was 28,7% van de
patiënten nog in leven of uitgevallen (`lost to follow-up') in de pemetrexed-arm versus 21,7% in de
placeboarm. Het relatieve behandelingseffect van pemetrexed was intern consistent over de
subgroepen (waaronder stadium van de ziekte, inductierespons, ECOG-prestatiestatus, rokersstatus,
geslacht, histologie en leeftijd) en gelijk aan het effect zoals waargenomen in de niet-aangepaste OS-
en PFS-analyses. De overlevingscijfers na 1 jaar en na 2 jaar bedroegen voor patiënten die pemetrexed
kregen, respectievelijk 58% en 32%, vergeleken met 45% en 21% voor patiënten in de placebogroep.
Vanaf het begin van de eerstelijnsinductiebehandeling met pemetrexed plus cisplatine bedroeg de
mediane OS 16,9 maanden voor patiënten in de pemetrexed-arm en 14,0 maanden in de placeboarm
(hazard ratio= 0,78, 95% BI= 0,64-0,96). Het percentage patiënten dat na de studie medicatie kreeg,
bedroeg 64,3% voor pemetrexed en 71,7% voor placebo.
PARAMOUNT: Kaplan-Meier-curves van progressievrije overleving (PFS) en totale overleving
(OS) voor voortgezette onderhoudsbehandeling met pemetrexed versus placebo bij patiënten
met NSCLC anders dan overwegend plaveiselcelhistologie (gemeten vanaf de randomisatie)
Progressievrije overleving
Totale overleving
1.0
1.0
0.9
0.9
Pemetrexed
0.8
Pemetrexed
_ _ _
0.8
Placebo
Placebo
i
l
i
t
y
i
l
i
t
y 0.7
b
0.7
a
ba
b 0.6
i
l
i
t
y
b
0.6
b
r
oro
a
l
P 0.5
b
0.5
P 0.4
S
r
o
r
v
i
v
a
0.4
uF
P
S 0.3
P
0.3
S
P
F
S
k
a
n
s
0.2
v
e
r
l
e
v
i
n
g
s
k
a
n
s
O
0.2
O
0.1
0.1
0.0
0.0
0
3
6
9
12
15
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
36
PFS Time (Months)
Time (Months)
OS Time (Months)
Progressievrije overlevingstijd (maanden)
Overlevingstijd (maanden)
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetische eigenschappen van pemetrexed na toediening als enkelvoudig agens zijn
onderzocht bij 426 kankerpatiënten met een verscheidenheid aan solide tumoren in doses variërend
van 0,2 tot 838 mg/m2 en geïnfundeerd gedurende een periode van 10 minuten. Pemetrexed heeft een
steady-state-verdelingsvolume van 9 l/m2. In-vitro-onderzoeken geven aan dat pemetrexed voor
ongeveer 81% aan plasma-eiwitten wordt gebonden. De binding werd niet merkbaar beïnvloed door
verschillende maten van nierinsufficiëntie. Pemetrexed wordt beperkt door de lever gemetaboliseerd.
Pemetrexed wordt voornamelijk in de urine uitgescheiden, waarbij 70% tot 90% van de toegediende
dosis onveranderd in de urine wordt aangetroffen binnen de eerste 24 uur na toediening. In-
vitrostudies tonen aan dat pemetrexed actief uitgescheiden wordt door OAT3 (transporter van
organische anionen 3).
De totale systemische klaring van pemetrexed bedraagt 91,8 ml/min. en de plasma-
eliminatiehalfwaardetijd bedraagt 3,5 uur bij patiënten met een normale nierfunctie (creatinineklaring
van 90 ml/min.). De variabiliteit in klaring tussen patiënten is matig (19,3%). De totale systemische
blootstelling (AUC) en de maximale plasmaconcentratie van pemetrexed nemen proportioneel toe met
de dosis. De farmacokinetiek van pemetrexed is consistent gedurende meervoudige behandelingscycli.
De farmacokinetische eigenschappen van pemetrexed worden niet beïnvloed door gelijktijdig
toegediende cisplatine. Oraal foliumzuur en intramusculaire vitamine B12-supplementen hebben geen
effect op de farmacokinetiek van pemetrexed.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toediening van pemetrexed aan drachtige muizen resulteerde in verminderde foetale
levensvatbaarheid, verminderd foetaal gewicht, onvolledige ossificatie van sommige skeletstructuren
en gespleten gehemelte.
Toediening van pemetrexed aan mannelijke muizen resulteerde in reproductieve toxiciteit gekenmerkt
door verminderde vruchtbaarheidscijfers en testikelatrofie. In een studie die werd uitgevoerd bij
beagles zijn bij een intraveneuze bolusinjectie gedurende 9 maanden bevindingen gedaan in de
testikels van de honden (degeneratie/necrose van het seminifere epitheel). Dat wijst erop dat
pemetrexed de mannelijke vruchtbaarheid kan verminderen. De vrouwelijke vruchtbaarheid is niet
onderzocht.
Pemetrexed was niet mutageen bij de in vitro chromosoomaberratietest in ovariumcellen van de
Chinese hamster of bij de Ames-test. Pemetrexed is clastogeen gebleken bij de in vivo
micronucleustest bij de muis.
Er is geen onderzoek gedaan naar het carcinogene potentieel van pemetrexed.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Mannitol (E421)
Zoutzuur (voor pH-aanpassing)
Natriumhydroxide (voor pH-aanpassing)
Gevallen van onverenigbaarheid
Pemetrexed is fysisch onverenigbaar met verdunningsvloeistoffen die calcium bevatten, waaronder
Ringer-lactaatoplossing voor injectie en Ringer-oplossing voor injectie. Bij gebrek aan ander
onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd
worden.
6.3
Houdbaarheid
Ongeopende injectieflacon
3 jaar
Gereconstitueerde oplossingen en infuusoplossingen
De chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik van gereconstitueerde oplossingen en
infuusoplossingen met Pemetrexed Hospira poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie zijn
gedurende 24 uur na reconstitutie van de originele injectieflacon aangetoond wanneer ze onder 25°C
worden bewaard. Vanuit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt.
Als het niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de opslagtijd tijdens gebruik en de omgevingscondities
vóór gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker (normaal gezien niet langer dan 24 uur bij 2°C
tot 8°C).
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Pemetrexed Hospira 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Type I glazen injectieflacon met rubberen stop die 100 mg pemetrexed bevat (als pemetrexed
dinatrium hemipentahydraat).
Verpakking met 1 injectieflacon.
Pemetrexed Hospira 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Type I glazen injectieflacon met rubberen stop die 500 mg pemetrexed bevat (als pemetrexed
dinatrium hemipentahydraat).
Verpakking met 1 injectieflacon.
Pemetrexed Hospira 1.000 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Type I glazen injectieflacon met rubberen stop die 1.000 mg pemetrexed bevat (als pemetrexed
dinatrium hemipentahydraat).
Verpakking met 1 injectieflacon.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
1. Maak gebruik van een aseptische techniek tijdens de reconstitutie en verdere verdunning van
pemetrexed voor toediening via een intraveneuze infusie.
2. Bereken de dosis en het aantal benodigde injectieflacons met Pemetrexed Hospira. Elke
injectieflacon bevat een overmaat aan pemetrexed om toediening van de aangegeven hoeveelheid te
vergemakkelijken.
3. Reconstitueer injectieflacons van 100 mg met 4,2 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing
voor injectie, zonder conserveermiddel. Reconstitueer injectieflacons van 500 mg met 20 ml
natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie, zonder conserveermiddel. Reconstitueer
injectieflacons van 1.000 mg met 40 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie,
4. Het juiste volume aan gereconstitueerde pemetrexed-oplossing moet verder worden verdund tot
100 ml met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie, zonder conserveermiddel, en
moet worden toegediend als een intraveneuze infusie gedurende 10 minuten.
5. Pemetrexed-infuusoplossingen die volgens de bovenstaande instructies zijn bereid, zijn compatibel
met toedieningssets en infuuszakken van polyvinylchloride en polyolefin-voering.
6. Parenterale geneesmiddelen moeten vóór toediening visueel geïnspecteerd worden op deeltjes en
verkleuring. Als deeltjes waargenomen worden, mag niet toegediend worden.
7. Pemetrexed-oplossingen zijn uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik. Al het ongebruikte
geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Voorzorgen voor bereiding en toediening
Net als bij andere potentieel toxische middelen tegen kanker is voorzichtigheid geboden bij de
verwerking en bereiding van pemetrexed-infuusoplossingen. Het gebruik van handschoenen wordt
aangeraden. Als een pemetrexed-oplossing in contact komt met de huid, moet de huid onmiddellijk en
grondig met zeep en water worden gewassen. Als pemetrexed-oplossingen in contact komen met de
slijmvliezen, moet met veel water worden gespoeld. Pemetrexed is geen blaartrekkend middel. Er is
geen specifiek antidotum tegen extravasatie van pemetrexed. Er zijn weinig gevallen gemeld van
pemetrexed-extravasatie en die werden door de onderzoeker niet als ernstig beoordeeld. Extravasatie
moet volgens de standaardpraktijk ter plaatse worden behandeld, zoals bij andere niet-blaartrekkende
middelen.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1057/001
EU/1/15/1057/002
EU/1/15/1057/003
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 20 november 2015
Datum van laatste verlenging: 10 augustus 2020
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pemetrexed Hospira 25 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén ml concentraat bevat pemetrexed dinatrium, equivalent aan 25 mg pemetrexed.
Eén injectieflacon van 4 ml concentraat bevat pemetrexed dinatrium, equivalent aan 100 mg
pemetrexed.
Eén injectieflacon van 20 ml concentraat bevat pemetrexed dinatrium, equivalent aan 500 mg
pemetrexed.
Eén injectieflacon van 40 ml concentraat bevat pemetrexed dinatrium, equivalent aan 1.000 mg
pemetrexed.
Hulpstof met bekend effect
Eén injectieflacon van 20 ml concentraat bevat ongeveer 54 mg natrium.
Eén injectieflacon van 40 ml concentraat bevat ongeveer 108 mg natrium.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat voor oplossing voor infusie (steriel concentraat).
Het concentraat is een heldere, kleurloze tot bleekgele of groengele oplossing, nagenoeg vrij van
zichtbare deeltjes.
De pH ligt tussen 7,3 en 8,3.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Maligne mesothelioom van de pleura
Pemetrexed Hospira is in combinatie met cisplatine geïndiceerd voor de behandeling van
chemotherapienaïeve patiënten met inoperabel maligne mesothelioom van de pleura.
Niet-kleincellig longcarcinoom
Pemetrexed Hospira is in combinatie met cisplatine geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van
patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom, anders dan
overwegend plaveiselcelhistologie (zie rubriek 5.1).
Pemetrexed Hospira is geïndiceerd als monotherapie voor de onderhoudsbehandeling van lokaal
gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom anders dan overwegend
plaveiselcelhistologie bij patiënten bij wie de ziekte onmiddellijk na op platina gebaseerde
chemotherapie geen progressie heeft vertoond (zie rubriek 5.1).
Pemetrexed Hospira is geïndiceerd als monotherapie voor de tweedelijnsbehandeling van patiënten
met lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom, anders dan overwegend
plaveiselcelhistologie (zie rubriek 5.1).
Dosering en wijze van toediening
Pemetrexed Hospira mag alleen worden toegediend onder toezicht van een arts die gekwalificeerd is in
het gebruik van chemotherapie tegen kanker.
Dosering
Pemetrexed Hospira in combinatie met cisplatine
De aanbevolen dosis Pemetrexed Hospira bedraagt 500 mg/m2 lichaamsoppervlak, toegediend als een
intraveneuze infusie gedurende 10 minuten op de eerste dag van elke 21-daagse cyclus. De aanbevolen
dosis cisplatine is 75 mg/m2 lichaamsoppervlak, toegediend als een intraveneuze infusie gedurende
twee uur. Cisplatine wordt ongeveer 30 minuten na voltooiing van de infusie met pemetrexed op de
eerste dag van elke 21-daagse cyclus toegediend. Patiënten moeten vóór en/of na toediening van
cisplatine adequaat worden behandeld met anti-emetica en geschikte hydratie krijgen (zie ook de
Samenvatting van de Productkenmerken van cisplatine voor specifiek doseringsadvies).
Pemetrexed Hospira als enkelvoudig agens
Bij patiënten behandeld voor niet-kleincellig longcarcinoom na chemotherapie bedraagt de aanbevolen
dosis Pemetrexed Hospira 500 mg/m2 lichaamsoppervlak, toegediend als een intraveneuze infusie
gedurende 10 minuten op de eerste dag van elke 21-daagse cyclus.
Regime van voorafgaande medicatie
Om de incidentie en ernst van huidreacties te verminderen, moet een corticosteroïd worden gegeven
op de dag vóór, op de dag van en op de dag na toediening van pemetrexed. Het corticosteroïd moet
equivalent zijn aan 4 mg dexamethason tweemaal daags oraal toegediend (zie rubriek 4.4).
Om de toxiciteit te verminderen, moeten patiënten die worden behandeld met pemetrexed ook
vitaminesupplementen krijgen (zie rubriek 4.4). Patiënten moeten dagelijks oraal foliumzuur of een
multivitaminepreparaat met foliumzuur (350 tot 1.000 microgram) innemen. Gedurende de zeven
dagen voorafgaand aan de eerste dosis pemetrexed moeten ten minste vijf doses foliumzuur worden
ingenomen en de inname ervan moet gedurende de hele behandelingsperiode en gedurende 21 dagen
na de laatste dosis pemetrexed worden voortgezet. Patiënten moeten ook een intramusculaire injectie
vitamine B12 (1.000 microgram) krijgen toegediend in de week voorafgaand aan de eerste dosis
pemetrexed en daarna eenmaal per drie cycli. Daaropvolgende vitamine B12-injecties kunnen op
dezelfde dag als pemetrexed worden toegediend.
Monitoring
Patiënten die pemetrexed krijgen toegediend, moeten vóór elke dosis worden gecontroleerd met een
complete bloedtelling, inclusief een differentiële wittebloedceltelling (WBT) en plaatjestelling.
Voorafgaand aan elke toediening van chemotherapie moet de bloedsamenstelling worden onderzocht
om de nier- en leverfunctie te beoordelen. Vóór het begin van elke chemotherapiecyclus moeten
patiënten de volgende waarden hebben: de absolute neutrofielconcentratie (ANC) moet
1.500 cellen/mm3 en de plaatjesconcentratie moet 100.000 cellen/mm3 zijn.
De creatinineklaring moet 45 ml/min. zijn.
Totaal bilirubine moet 1,5 keer de bovengrens van normaal zijn. Alkalische fosfatase (AF),
aspartaataminotransferase (ASAT of SGOT) en alanineaminotransferase (ALAT of SGPT) moeten 3
keer de bovengrens van normaal zijn. Alkalische fosfatase, ASAT en ALAT 5 keer de bovengrens
van normaal is aanvaardbaar als de lever bij de tumor betrokken is.
Dosisaanpassingen
Dosisaanpassingen aan het begin van een volgende cyclus moeten gebaseerd zijn op de laagste
hematologische waarden of de maximale niet-hematologische toxiciteit van de voorgaande
behandelingscyclus. De behandeling kan worden uitgesteld om patiënten voldoende hersteltijd te
Tabel 1. Dosisaanpassingstabel voor Pemetrexed Hospira (als enkelvoudig agens of in
combinatie) en cisplatine - Hematologische toxiciteit
Laagste ANC < 500/mm3 en laagste
75% van vorige dosis (zowel Pemetrexed
plaatjesconcentratie 50.000/mm3
Hospira als cisplatine)
Laagste plaatjesconcentratie < 50.000/mm3 ongeacht
75% van vorige dosis (zowel Pemetrexed
laagste ANC
Hospira als cisplatine)
Laagste plaatjesconcentratie < 50.000/mm3 met
50% van vorige dosis (zowel Pemetrexed
bloedinga, ongeacht laagste ANC
Hospira als cisplatine)
a Deze criteria voldoen aan de definitie van CTC klasse 2 bloeding volgens de National Cancer
Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998).
Als zich bij patiënten niet-hematologische toxiciteiten klasse 3 ontwikkelen (met uitzondering van
neurotoxiciteit), moet toediening van Pemetrexed Hospira worden stopgezet totdat de waarde minder
is dan of gelijk is aan de waarde die de patiënt vóór de behandeling had. De behandeling moet worden
hervat volgens de richtlijnen in tabel 2.
Tabel 2. Dosisaanpassingstabel voor Pemetrexed Hospira (als enkelvoudig agens of in
combinatie) en cisplatine - Niet-hematologische toxiciteit a, b
Dosis Pemetrexed Hospira
Dosis cisplatine (mg/m2)
(mg/m2)
Elke toxiciteit klasse 3 of 4 met
75% van vorige dosis
75% van vorige dosis
uitzondering van mucositis
Elke diarree die ziekenhuisopname
75% van vorige dosis
75% van vorige dosis
nodig maakt (onafhankelijk van klasse)
of diarree klasse 3 of 4
Mucositis klasse 3 of 4
50% van vorige dosis
100% van vorige dosis
a National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998)
b Met uitzondering van neurotoxiciteit
In het geval van neurotoxiciteit is de aanbevolen dosisaanpassing voor Pemetrexed Hospira en
cisplatine aangegeven in tabel 3. Patiënten moeten met de behandeling stoppen als neurotoxiciteit
klasse 3 of 4 wordt waargenomen.
Tabel 3. Dosisaanpassingstabel voor Pemetrexed Hospira (als enkelvoudig agens of in
combinatie) en cisplatine - Neurotoxiciteit
CTC a
-klasse
Dosis Pemetrexed Hospira (mg/m2)
Dosis cisplatine (mg/m2)
0-1
100% van vorige dosis
100% van vorige dosis
2
100% van vorige dosis
50% van vorige dosis
a National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998)
De behandeling met Pemetrexed Hospira moet worden stopgezet als een patiënt hematologische of
niet-hematologische toxiciteit klasse 3 of 4 ondervindt na 2 dosisreducties of onmiddellijk als
neurotoxiciteit klasse 3 of 4 wordt waargenomen.
Speciale patiëntengroepen
Ouderen
Bij klinische onderzoeken zijn geen aanwijzingen gevonden dat patiënten van 65 jaar of ouder een
verhoogd risico lopen op bijwerkingen vergeleken met patiënten van jonger dan 65 jaar. Er zijn geen
andere dosisreducties noodzakelijk dan de reducties die voor alle patiënten worden aanbevolen.
Pediatrische patiënten
Er is geen relevante toepassing van pemetrexed bij pediatrische patiënten voor de indicatie maligne
Patiënten met nierinsufficiëntie (standaard Cockcroft en Gault-formule of glomerulaire
filtratiesnelheid gemeten met Tc99m-DPTA-serumklaringsmethode)
Pemetrexed wordt voornamelijk onveranderd via de nieren uitgescheiden. Bij klinische onderzoeken
hadden patiënten met een creatinineklaring van 45 ml/min. geen andere dosisaanpassingen nodig
dan de aanpassingen die voor alle patiënten worden aanbevolen. Er zijn onvoldoende gegevens over
het gebruik van pemetrexed bij patiënten met een creatinineklaring van 45 ml/min. Het gebruik van
pemetrexed wordt dan ook niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Patiënten met leverinsufficiëntie
Er zijn geen relaties tussen ASAT (SGOT), ALAT (SGPT) of totaal bilirubine en de farmacokinetiek
van pemetrexed vastgesteld. Er is echter geen specifiek onderzoek gedaan naar patiënten met
leverinsufficiëntie, zoals bilirubine > 1,5 keer de bovengrens van normaal en/of aminotransferase > 3,0
keer de bovengrens van normaal (levermetastasen afwezig) of > 5,0 keer de bovengrens van normaal
(levermetastasen aanwezig).
Wijze van toediening
Pemetrexed Hospira is voor intraveneus gebruik. Pemetrexed Hospira dient te worden toegediend als
een intraveneuze infusie gedurende 10 minuten op de eerste dag van iedere cyclus van 21 dagen.
Voor te nemen voorzorgen voorafgaand aan gebruik of toediening van Pemetrexed Hospira en voor
instructies over verdunning van Pemetrexed Hospira voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Borstvoeding (zie rubriek 4.6).
Gelijktijdige vaccinatie voor gele koorts (zie rubriek 4.5).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Pemetrexed kan de beenmergfunctie onderdrukken, wat zich uit in neutropenie, trombocytopenie en
anemie (of pancytopenie) (zie rubriek 4.8). Myelosuppressie is meestal de dosisbeperkende toxiciteit.
Patiënten moeten tijdens de behandeling worden gecontroleerd op myelosuppressie en pemetrexed
mag pas worden toegediend aan patiënten als de absolute neutrofielconcentratie (ANC) naar
1.500 cellen/mm3 en de plaatjesconcentratie naar 100.000 cellen/mm3 is teruggekeerd.
Dosisreducties voor volgende cycli zijn gebaseerd op laagste ANC, laagste plaatjesconcentratie en
maximale niet-hematologische toxiciteit waargenomen tijdens de vorige cyclus (zie rubriek 4.2).
Er werden minder toxiciteit en een reductie in hematologische en niet-hematologische toxiciteiten
klasse 3 en 4, zoals neutropenie, met koorts gepaard gaande neutropenie en infectie met neutropenie
klasse 3 en 4 gemeld wanneer voorbehandeling met foliumzuur en vitamine B12 plaatsvond. Daarom
moeten alle patiënten die worden behandeld met pemetrexed worden geïnstrueerd als profylactische
maatregel foliumzuur en vitamine B12 te gebruiken om behandelingsgerelateerde toxiciteit (zie
rubriek 4.2) te verminderen.
Bij patiënten die niet met een corticosteroïd waren voorbehandeld, zijn huidreacties gemeld.
Voorbehandeling met dexamethason (of equivalent) kan de incidentie en ernst van huidreacties
verminderen (zie rubriek 4.2).
Er is een onvoldoende groot aantal patiënten onderzocht met een creatinineklaring van minder dan
45 ml/min. Om deze reden wordt het gebruik van pemetrexed bij patiënten met een creatinineklaring
Patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring van 45 tot 79 ml/min.) moeten
afzien van het gebruik van niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen (NSAID's), zoals ibuprofen en
acetylsalicylzuur (> 1,3 g per dag), gedurende 2 dagen vóór, op de dag van en 2 dagen na toediening
van pemetrexed (zie rubriek 4.5).
Bij patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie die in aanmerking komen voor therapie met
pemetrexed moet het gebruik van NSAID's met een lange eliminatiehalfwaardetijd worden
onderbroken gedurende tenminste 5 dagen vóór, op de dag van en tenminste 2 dagen na toediening van
pemetrexed (zie rubriek 4.5).
Ernstige niervoorvallen, waaronder acuut nierfalen, zijn gerapporteerd bij alleen pemetrexed of in
verband met andere chemotherapeutische middelen. Veel van deze patiënten bij wie die bijwerkingen
optraden, hadden een onderliggende risicofactor voor de ontwikkeling van niergebeurtenissen,
waaronder dehydratie of al bestaande hypertensie of diabetes. Na het in de handel brengen van het
middel werden bij gebruik van pemetrexed alleen of in combinatie met andere chemotherapeutische
middelen ook nefrogene diabetes insipidus en niertubulusnecrose gemeld. De meeste van deze
gevallen verdwenen na stopzetting van de behandeling met pemetrexed. Patiënten moeten regelmatig
gecontroleerd worden op acute niertubulusnecrose, een verminderde nierfunctie en klachten en
symptomen van nefrogene diabetes insipidus (bijvoorbeeld hypernatriëmie).
Het effect van vocht in de derde ruimte, zoals pleura-effusie of ascites, op pemetrexed is niet volledig
gedefinieerd. Een fase 2-studie met pemetrexed bij 31 patiënten met solide tumoren en stabiel vocht in
de derde ruimte vertoonde, vergeleken met patiënten zonder vochtophopingen in de derde ruimte, geen
verschil in genormaliseerde plasmaconcentratie of klaring met betrekking tot de dosering pemetrexed.
Daarom moet drainage van vochtophoping in de derde ruimte voorafgaand aan behandeling met
pemetrexed worden overwogen, maar is het mogelijk niet noodzakelijk.
Vanwege de gastro-intestinale toxiciteit van pemetrexed wanneer het in combinatie met cisplatine
wordt gegeven, is ernstige uitdroging waargenomen. Daarom moeten patiënten een adequate
behandeling met anti-emetica krijgen en een toereikende hydratie vóór en/of na de behandeling.
Tijdens klinische onderzoeken met pemetrexed zijn soms ernstige cardiovasculaire bijwerkingen,
waaronder myocardinfarct en cerebrovasculaire bijwerkingen, gemeld, in de meeste gevallen wanneer
het werd gegeven in combinatie met een ander cytotoxisch middel. De meeste patiënten bij wie deze
bijwerkingen werden waargenomen, hadden al bestaande cardiovasculaire risicofactoren (zie rubriek
4.8).
Verminderde afweer is veelvoorkomend bij kankerpatiënten. Als gevolg daarvan wordt het
gelijktijdige gebruik van levend verzwakte vaccins niet aanbevolen (zie rubriek 4.3 en 4.5).
Pemetrexed kan genetisch schadelijke effecten hebben. Geslachtsrijpe mannen wordt geadviseerd
gedurende de behandeling en tot 6 maanden daarna geen kind te verwekken. Aanbevolen wordt
gebruik te maken van anticonceptiemiddelen of onthouding. Vanwege de mogelijkheid dat
behandeling met pemetrexed onomkeerbare onvruchtbaarheid kan veroorzaken, wordt mannen
aangeraden advies in te winnen over spermaopslag voordat ze met de behandeling beginnen.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten gedurende de behandeling met pemetrexed effectieve
anticonceptie gebruiken (zie rubriek 4.6).
Gevallen van bestralingspneumonitis zijn gemeld bij patiënten die voorafgaand, gedurende of na hun
behandeling met pemetrexed werden behandeld met bestraling. Bij deze patiënten in het bijzonder zou
extra aandacht moeten worden besteed en extra voorzichtigheid in acht worden genomen bij het
gebruik van andere stralingsgevoelige middelen.
Hulpstoffen
Eén injectieflacon van 4 ml concentraat bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg), dat wil zeggen dat
het in wezen `natriumvrij' is.
Eén injectieflacon van 20 ml concentraat bevat ongeveer 54 mg natrium, overeenkomend met 2,7%
van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 gram natrium voor een
volwassene.
Eén injectieflacon van 40 ml concentraat bevat ongeveer 108 mg natrium, overeenkomend met 5,4%
van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 gram natrium voor een
volwassene.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Pemetrexed wordt voornamelijk onveranderd renaal geëlimineerd via tubulaire secretie en in mindere
mate door glomerulaire filtratie. Gelijktijdige toediening van nefrotoxische geneesmiddelen (bv.
aminoglycoside, lisdiuretica, platinaverbindingen, ciclosporine) kan mogelijk resulteren in vertraagde
klaring van pemetrexed. Deze combinatie moet met voorzichtigheid worden gebruikt. Indien nodig
moet de creatinineklaring nauwlettend worden gecontroleerd.
Gelijktijdige toediening van stoffen die ook tubulair worden uitgescheiden (bv. probenecide,
penicilline) kan mogelijk resulteren in vertraagde klaring van pemetrexed. Voorzichtigheid is geboden
wanneer deze geneesmiddelen worden gecombineerd met pemetrexed. Indien nodig moet de
creatinineklaring nauwlettend worden gecontroleerd.
Bij patiënten met een normale nierfunctie (creatinineklaring 80 ml/min.) kunnen hoge doses niet-
steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's, zoals > 1600 mg/dag ibuprofen) en
acetylsalicylzuur in hogere doses ( 1,3 g per dag) de eliminatie van pemetrexed verminderen en als
gevolg daarvan het aantal bijwerkingen van pemetrexed doen toenemen. Daarom is voorzichtigheid
geboden wanneer hogere doses NSAID's of acetylsalicylzuur gelijktijdig met pemetrexed worden
toegediend aan patiënten met een normale nierfunctie (creatinineklaring 80 ml/min.).
Bij patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring van 45 tot 79 ml/min.) moet de
gelijktijdige toediening van pemetrexed met NSAID's (bv. ibuprofen) of acetylsalicylzuur in hogere
doses worden vermeden gedurende 2 dagen vóór, op de dag van en 2 dagen na toediening van
pemetrexed (zie rubriek 4.4).
In afwezigheid van gegevens met betrekking tot mogelijke interactie met NSAID's die een langere
halfwaardetijd hebben, zoals piroxicam of rofecoxib, moet de gelijktijdige toediening van pemetrexed
aan patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie worden onderbroken gedurende tenminste 5
dagen vóór, op de dag van en tenminste 2 dagen na toediening van pemetrexed (zie rubriek 4.4). Als
gelijktijdige toediening van NSAID's noodzakelijk is, moeten patiënten nauwkeurig worden
gemonitord op toxiciteit, in het bijzonder op myelosuppressie en gastro-intestinale toxiciteit.
Pemetrexed wordt in beperkte mate door de lever gemetaboliseerd. Resultaten van in-vitro-
onderzoeken met humane levermicrosomen gaven aan dat geen klinisch significante remming door
pemetrexed te verwachten is van de metabolische klaring van geneesmiddelen gemetaboliseerd door
CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 en CYP1A2.
Interacties die algemeen voorkomen bij alle cytotoxica
Vanwege het verhoogde trombotische risico bij kankerpatiënten wordt vaak gekozen voor een
behandeling met anticoagulantia. De hoge intra-individuele variabiliteit van de stollingsstatus tijdens
Contra-indicatie voor gelijktijdig gebruik: Vaccinatie tegen gele koorts: risico van dodelijke,
gegeneraliseerde vaccinatieziekte (zie rubriek 4.3).
Niet aanbevolen gelijktijdig gebruik: Levend verzwakte vaccins (met uitzondering van gele koorts,
waar gelijktijdig gebruik gecontra-indiceerd is): risico van systemische, mogelijk dodelijke ziekte.
Het risico is verhoogd bij personen die vanwege hun onderliggende aandoening al een onderdrukte
afweer hebben. Gebruik een inactief vaccin als dat bestaat (poliomyelitis) (zie rubriek 4.4).
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd / Anticonceptie bij mannen en vrouwen
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de
behandeling met pemetrexed. Pemetrexed kan genetisch schadelijke effecten hebben. Geslachtsrijpe
mannen wordt geadviseerd gedurende de behandeling en tot 6 maanden daarna geen kind te
verwekken. Aanbevolen wordt gebruik te maken van anticonceptiemiddelen of onthouding.
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens over het gebruik van pemetrexed bij zwangere vrouwen, maar van pemetrexed,
evenals van andere antimetabolieten, wordt vermoed dat het ernstige aangeboren afwijkingen
veroorzaakt wanneer het tijdens de zwangerschap wordt toegediend. Uit dieronderzoek is
reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Pemetrexed mag niet tijdens de zwangerschap worden
gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk, na zorgvuldige afweging van de noodzaak voor de moeder en het
risico voor de foetus (zie rubriek 4.4).
Borstvoeding
Het is niet bekend of pemetrexed in de moedermelk wordt uitgescheiden en effecten op met
moedermelk gevoede pasgeborenen/zuigelingen kunnen niet worden uitgesloten. Borstvoeding moet
worden gestaakt tijdens behandeling met pemetrexed (zie rubriek 4.3).
Vruchtbaarheid
Vanwege de mogelijkheid dat behandeling met pemetrexed onomkeerbare onvruchtbaarheid kan
veroorzaken, wordt mannen aangeraden advies in te winnen over spermaopslag voordat ze met de
behandeling beginnen.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen. Er is echter gemeld dat pemetrexed vermoeidheid kan veroorzaken. Daarom
moeten patiënten worden gewaarschuwd niet te rijden en geen machines te bedienen als deze
bijwerking optreedt.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De vaakst gemelde bijwerkingen met betrekking tot pemetrexed, toegepast als monotherapie of in
combinatie, zijn beenmergsuppressie, tot uiting komend als anemie, neutropenie, leukopenie en
trombocytopenie, en maag-darmstelseltoxiciteit, tot uiting komend als anorexie, misselijkheid, braken,
diarree, obstipatie, faryngitis, mucositis en stomatitis. Andere bijwerkingen omvatten
Tabel van bijwerkingen
Tabel 4 somt de bijwerkingen op die ongeacht causaliteit in verband worden gebracht met pemetrexed,
gebruikt als een monotherapiebehandeling of in combinatie met cisplatine in de registratiestudies
(JMCH, JMEI, JMBD, JMEN en PARAMOUNT) en uit de postmarketingperiode.
Bijwerkingen worden vermeld volgens de MedDRA-systeem/orgaanklassen. Voor de classificatie van
de frequentie is de volgende conventie gebruikt: zeer vaak: 1/10; vaak: 1/100, <1/10; soms:
1/1.000, <1/100; zelden: 1/10.000, <1/1.000; zeer zelden: 1/10.000 en niet bekend (kan met de
beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Tabel 4. Frequenties van alle graden bijwerkingen uit de registratiestudies ongeacht causaliteit:
JMEI (Pemetrexed vs. docetaxel), JMDB (Pemetrexed en cisplatine versus GEMZAR en
cisplatine), JMCH (Pemetrexed plus cisplatine versus cisplatine), JMEN en PARAMOUNT
(pemetrexed plus beste ondersteunende zorg versus placebo plus beste ondersteunende zorg) en
uit de postmarketingperiode.
Systeem/
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Zeer
Niet
Orgaanklasse
zelden
bekend
(MedDRA)
Infecties en
Infectiea
Sepsisb
Dermohypo
parasitaire
Faryngitis
-dermitis
aandoeningen
Bloed- en
Neutropenie
Febriele
Pancytopenie
Auto-
lymfestelsel-
Leukopenie
neutropenie,
immune
aandoeningen
Verlaagd
Verlaagde
hemolytische
hemoglobine
bloedplaatjes
anemie
Immuun-
Overgevoe-
Anafylac-
systeem-
ligheid
tische shock
aandoeningen
Voedings- en
Uitdroging
stofwisselings-
stoornissen
Zenuwstelsel-
Smaakstoornis
Beroerte
aandoeningen
Perifere
Ischemisch
motorische
infarct
neuropathie
Intracraniale
Perifere
bloeding
sensorische
neuropathie
Duizeligheid
Oog-
Conjunctivitis
aandoeningen
Droge ogen
Verhoogde
traanvloed
Kerato-
conjunctivitis
sicca
Ooglidoedeem
Aandoeningen
van het
oogoppervlak
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Zeer
Niet
Orgaanklasse
zelden
bekend
(MedDRA)
Hart-
Hartfalen
Angina
aandoeningen
Aritmie
Hartinfarct
Coronaire
hartziekte
Supraventri-
culaire aritmie
Bloedvat-
Perifere
aandoeningen
ischemiec
Ademhalings-
Pulmonale
stelsel-,
embolie
borstkas en
Interstitiële
mediastinum-
pneumonitisbd
aandoeningen
Maagdarm-
Stomatitis
Dyspepsie
Rectale
stelsel-
Anorexie
Constipatie
hemorragie
aandoeningen
Braken
Buikpijn
Maagdarm-
Diarree
bloeding
Misselijkheid
Darm-
perforatie
Oesofagitis
Colitise
Lever- en gal-
Verhoogd
Hepatitis
aandoeningen
alanine-
transferase
Verhoogd
aspartaat-
transferase
Huid- en
Uitslag
Hyper-
Erytheem
Stevens-
onderhuid-
Huid-
pigmentatie
johnson
aandoeningen
afschilfering
Pruritus
syndroomb
Erythema
Toxische
multiforme
epidermale
Haaruitval
necrolyseb
Urticaria
Pemphigus
Bulleuze
dermatitis
Erythema-
teus
oedeemf
Pseudo-
cellulitis
Dermatitis
Eczeem
Prurigo
Nier- en
Verlaagde
Nierfalen,
Nefrogene
urineweg-
creatinine-
Verlaagde
diabetes
aandoeningen
klaring,
glomerulaire
insipidus
Verhoogd
filtratie-snelheid
Niertubulus
bloed-
necrose
creatininee
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Zeer
Niet
Orgaanklasse
zelden
bekend
(MedDRA)
Algemene
Vermoeid-
Pyrexie
aandoeningen
heid
Pijn
en
Oedeem
toedienings-
Pijn op de borst
plaats-
Slijmvlies-
stoornissen
ontsteking
Onderzoeken
Verhoogd
gamma-
glutamyl-
transferase
Letsels,
Bestralings-
Recall-
intoxicaties en
oesofagitis,
fenomeen
verrichtings-
Bestralings-
complicaties
pneumonitis
a met en zonder neutropenie
b in sommige gevallen fataal
c soms leidend tot necrose van extremiteiten
d met respiratoire insufficiëntie
e alleen waargenomen in combinatie met cisplatine
f voornamelijk in de onderste ledematen
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Tot de gemelde symptomen van overdosering behoren neutropenie, anemie, trombocytopenie,
mucositis, sensorische polyneuropathie en huiduitslag. Tot de verwachte complicaties van
overdosering behoren beenmergsuppressie die zich uit in neutropenie, trombocytopenie en anemie.
Daarnaast kunnen infectie met of zonder koorts, diarree en/of mucositis worden waargenomen. Als
overdosering wordt vermoed, moeten patiënten worden gecontroleerd met bloedtellingen en moeten ze
indien nodig een ondersteunde behandeling krijgen. Bij de behandeling van een overdosering met
pemetrexed moet het gebruik van calciumfolinaat/folinezuur worden overwogen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen, foliumzuuranalogen. ATC-code:
L01BA04.
Pemetrexed is een `multi-targeted' antifolaat tegen kanker dat zijn werking uitoefent door cruciale
folaatafhankelijke metabole processen die essentieel zijn voor de celdeling, te verstoren.
In-vitro-onderzoeken hebben aangetoond dat pemetrexed zich gedraagt als een `multi-targeted'
antifolaat door thymidylaatsynthase (TS), dihydrofolaatreductase (DHFR) en glycinamide-
ribonucleotide-formyltransferase (GARFT) te remmen. Dat zijn folaatafhankelijke sleutelenzymen
voor de de-novo-biosynthese van thymidine en purinenucleotiden. Pemetrexed wordt in de cellen
Het Europees Geneesmiddelen Bureau heeft besloten af te zien van de verplichting om de resultaten in
te dienen van onderzoek met pemetrexed in alle subgroepen van pediatrische patiënten bij de
toegekende indicaties (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
Klinische werkzaamheid
Mesothelioom
EMPHACIS, een multicentrisch, gerandomiseerd, enkelblind fase 3-onderzoek naar pemetrexed plus
cisplatine versus cisplatine bij chemotherapienaïeve patiënten met maligne mesothelioom van de
pleura, heeft aangetoond dat patiënten behandeld met pemetrexed en cisplatine een klinisch
betekenisvol mediaan overlevingsvoordeel van 2,8 maanden hebben ten opzichte van patiënten die
alleen cisplatine krijgen.
Tijdens het onderzoek werden laaggedoseerde supplementen met foliumzuur en vitamine B12 aan de
behandeling van de patiënten toegevoegd om de toxiciteit te verminderen. De primaire analyse van dit
onderzoek werd uitgevoerd met de populatie van alle patiënten die willekeurig waren ingedeeld in een
behandelingsgroep en die onderzoeksmedicatie ontvingen (gerandomiseerd en behandeld). Een
subgroepanalyse werd uitgevoerd met patiënten die foliumzuur- en vitamine B12-supplementen
ontvingen gedurende het hele verloop van de onderzoeksbehandeling (volledig gesupplementeerd). De
resultaten van deze werkzaamheidsanalyses zijn samengevat in de onderstaande tabel.
Tabel 5. Werkzaamheid van pemetrexed plus cisplatine versus cisplatine bij maligne
mesothelioom van de pleura
Gerandomiseerde en
Volledig gesupplementeerde
behandelde patiënten
patiënten
Werkzaamheidsparameter pemetrexed /
cisplatine
pemetrexed /
cisplatine
cisplatine
(n=222)
cisplatine
(n=163)
(n=226)
(n=168)
Mediane totale overleving
12,1
9,3
13,3
10,0
(maanden)
(95% BI)
(10,0-14,4)
(7,8-10,7)
(11,4-14,9)
(8,4-11,9)
Log rank p-waardea*
0,020
0,051
Mediane tijd tot
5,7
3,9
6,1
3,9
tumorprogressie (maanden)
(95% BI)
(4,9-6,5)
(2,8-4,4)
(5,3-7,0)
(2,8-4,5)
Log rank p-waardea*
0,001
0,008
Tijd tot behandelingsfalen
4,5
2,7
4,7
2,7
(maanden)
(95% BI)
(3,9-4,9)
(2,1-2,9)
(4,3-5,6)
(2,2-3,1)
Log rank p-waardea*
0,001
0,001
Totale
41,3%
16,7%
45,5%
19,6%
responspercentageb**
(95% BI)
(34,8-48,1)
(12,0-22,2)
(37,8-53,4)
(13,8-26,6)
Fisher's exacte p-waardea*
< 0,001
< 0,001
Afkorting: BI = betrouwbaarheidsinterval
a*P-waarde heeft betrekking op de vergelijking tussen groepen.
b**In de groep met pemetrexed/cisplatine, gerandomiseerd en behandeld (n=225) en volledig
gesupplementeerd (n=167)
De gegevens over patiënten met maligne mesothelioom van de pleura die alleen met pemetrexed
werden behandeld, zijn beperkt. Pemetrexed werd in een dosis van 500 mg/m2 als enkelvoudig agens
onderzocht bij 64 chemotherapienaïeve patiënten met maligne mesothelioom van de pleura. Het totale
responspercentage was 14,1%.
NSCLC, tweedelijnsbehandeling
Een multicentrisch, gerandomiseerd, openlabel-, fase 3-onderzoek naar pemetrexed versus docetaxel
bij patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom na voorafgaande
chemotherapie wees op een mediane overlevingsduur van 8,3 maanden voor patiënten behandeld met
pemetrexed (intent-to-treatpopulatie [ITT] n=283) en 7,9 maanden voor patiënten behandeld met
docetaxel (ITT n=288). Eerdere chemotherapie omvatte geen pemetrexed. Een analyse van de impact
van NSCLC-histologie op het behandelingseffect op de totale overleving was gunstig voor pemetrexed
versus docetaxel bij niet-plaveiselhistologie (n=399, 9,3 versus 8,0 maanden, aangepaste hazard ratio
(HR) = 0,78; 95% BI = 0,61-1,00, p = 0,047) en viel gunstig uit voor docetaxel bij
plaveiselcelcarcinoomhistologie (n=172, 6,2 versus 7,4 maanden, aangepaste HR = 1,56; 95% BI =
1,08-2,26, p = 0,018). Er werden geen klinisch relevante verschillen waargenomen in het
veiligheidsprofiel van pemetrexed tussen de histologische subgroepen.
Beperkte klinische gegevens uit een aparte gerandomiseerde, gecontroleerde fase 3-studie suggereren
dat de werkzaamheid (totale overleving, progressievrije overleving) van pemetrexed gelijkaardig is bij
patiënten die eerder voorbehandeld werden met docetaxel (n=41) en patiënten die geen eerdere
behandeling met docetaxel kregen (n=540).
Tabel 6. Werkzaamheid van pemetrexed tegenover docetaxel bij NSCLC- ITT-populatie
pemetrexed
docetaxel
Overlevingsduur (maanden)
(n=283)
(n=288)
· mediaan (m)
8,3
7,9
· 95% BI voor mediaan
(7,0-9,4)
(6,3-9,2)
· HR
0,99
· 95% BI voor HR
(0,82-1,20)
· p-waarde voor non-inferioriteit (HR)
0,226
Progressievrije overleving (maanden)
(n=283)
(n=288)
· mediaan
2,9
2,9
· HR (95% BI)
0,97 (0,82-1,16)
Tijd tot behandelingsfalen (TTTF -
(n=283)
(n=288)
maanden)
2,3
2,1
· mediaan
0,84 (0,71-0,997)
· HR (95% BI)
Respons (n: gekwalificeerd voor respons)
(n=264)
(n=274)
· responspercentage (%) (95% BI)
9,1 (5,9-13,2)
8,8 (5,7-12,8)
· stabiele ziekte (%)
45,8
46,4
Afkortingen: BI = betrouwbaarheidsinterval; HR = hazard ratio; ITT = intent-to-treat; n = totale
populatiegrootte
De analyse van de primaire werkzaamheid was gebaseerd op de ITT-populatie. Analyses van
gevoeligheid van de belangrijkste werkzaamheidseindpunten werden ook uitgevoerd op de Protocol
Qualified-populatie (PQ). De analyses van de werkzaamheid op de PQ-populatie komen overeen met
de analyses voor de ITT-populatie en ondersteunen dat PC niet inferieur is aan GC.
Progressievrije overleving (PFS) en totaal responspercentage waren gelijkaardig bij beide
behandelingsarmen: mediaan PFS bedroeg 4,8 maanden voor pemetrexed plus cisplatine versus
5,1 maanden voor gemcitabine plus cisplatine (aangepaste hazard ratio (HR) 1,04; 95% BI= 0,94-1,15)
en totaal responspercentage bedroeg 30,6% (95% BI= 27,3-33,9) voor pemetrexed plus cisplatine
versus 28,2% (95% BI= 25,0-31,4) voor gemcitabine plus cisplatine. PFS-gegevens werden
gedeeltelijk bevestigd door een onafhankelijke review (400/1725 patiënten werden willekeurig
geselecteerd voor review).
De analyse van de impact van NSCLC-histologie op de totale overleving wees op klinisch relevante
verschillen in overleving afhankelijk van de histologie. Zie onderstaande tabel.
Tabel 7. Werkzaamheid van pemetrexed + cisplatine vs. gemcitabine + cisplatine bij eerstelijns
niet-kleincellig longcarcinoom ITT-populatie en histologische subgroepen
ITT-populatie
Mediane totale overleving in maanden
Aangepaste
P-
en
(95% BI)
hazard ratio
waarde
histologische
pemetrexed +
gemcitabine +
(HR)
superior
subgroepen
cisplatine
cisplatine
(95% BI)
iteit
ITT-populatie
10,3
n=862
10,3
n=863
0,94a
0,259
(n=1725)
(9,8-11,2)
(9,6-10,9)
(0,84-1,05)
Adenocarcinoo
12,6
n=436
10,9
n=411
0,84
0,033
m
(10,7-13,6)
(10,2-11,9)
(0,71-0,99)
(n=847)
Grootcellig
10,4
n=76
6,7
n=77
0,67
0,027
(n=153)
(8,6-14,1)
(5,5-9,0)
(0,48-0,96)
Overig
8,6
n=106
9,2
n=146
1,08
0,586
(n=252)
(6,8-10,2)
(8,1-10,6)
(0,81-1,45)
Plaveiselcel
9,4
n=244
10,8
n=229
1,23
0,050
(n=473)
(8,4-10,2)
(9,5-12,1)
(1,00-1,51)
Afkortingen: BI = betrouwbaarheidsinterval; ITT = intent-to-treat; n = totale populatiegrootte
a Statistisch significant voor non-inferioriteit, met het volledige betrouwbaarheidsinterval voor HR
ruim onder de non-inferioriteitsmarge van 1,17645 (p < 0,001).
PC
PC
GC
GC
Er werden geen klinisch relevante verschillen waargenomen in het veiligheidsprofiel van pemetrexed
plus cisplatine binnen de histologische subgroepen.
Patiënten die met pemetrexed en cisplatine werden behandeld, hadden minder transfusies (16,4%
versus 28,9%, p < 0,001), transfusies van rode bloedcellen (16,1% versus 27,3%, p < 0,001) en
transfusies van plaatjes (1,8% versus 4,5%, p = 0,002) nodig. Patiënten hadden bovendien minder
toediening nodig van erytropoëtine/darbepoëtine (10,4% versus 18,1%, p < 0,001), G-CSF/GM-CSF
(3,1% versus 6,1%, p = 0,004) en ijzerpreparaten (4,3% versus 7,0%, p = 0,021).
NSCLC, onderhoudsbehandeling
JMEN
Een multicentrische, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-studie (JMEN)
vergeleek de werkzaamheid en veiligheid van onderhoudsbehandeling met pemetrexed plus BSC
(`Best Supportive Care' of beste ondersteunende zorg) (n=441) met die van placebo plus BSC (n=222)
bij patiënten met lokaal gevorderd (stadium IIIB) of gemetastaseerd (stadium IV) niet-kleincellig
longcarcinoom (NSCLC) die geen progressie vertoonden na 4 kuren eerstelijnsdoublettherapie met
cisplatine of carboplatine in combinatie met gemcitabine, paclitaxel of docetaxel.
Eerstelijnsdoublettherapie met pemetrexed was daarin niet opgenomen. Alle in deze studie opgenomen
patiënten hadden een ECOG-prestatiestatus 0 of 1. Patiënten ontvingen onderhoudsbehandeling totdat
progressie van de ziekte optrad. Werkzaamheid en veiligheid werden gemeten vanaf de
randomisatietijd na voltooiing van de eerstelijns(inductie)therapie. Patiënten ontvingen gemiddeld 5
kuren onderhoudsbehandeling met pemetrexed en 3,5 placebokuren. Een totaal van 213 patiënten
(48,3%) voltooide 6 en een totaal van 103 patiënten (23,4%) voltooide 10 behandelingskuren met
pemetrexed.
De studie voldeed aan het primaire eindpunt en liet een statistisch significante verbetering in PFS zien
in de pemetrexed-arm vergeleken met de placeboarm (n=581, onafhankelijk geëvalueerde populatie;
mediaan van respectievelijk 4,0 maanden en 2,0 maanden) (hazard ratio = 0,60, 95% BI = 0,49-0,73,
p < 0,00001). De onafhankelijke review van patiëntenscans bevestigde de bevindingen van de PFS-
beoordeling van de onderzoeker. De mediane OS (`overall survival', totale overleving) van de totale
populatie (n=663) bedroeg 13,4 maanden in de pemetrexed-arm en 10,6 maanden in de placeboarm,
hazard ratio = 0,79 (95% BI= 0,65-0,95, p = 0,01192).
In overeenstemming met andere pemetrexed-studies werd in JMEN een verschil in werkzaamheid
volgens NSCLC-histologie waargenomen. Bij patiënten met NSCLC anders dan overwegend
plaveiselcelhistologie (n=430, onafhankelijk geëvalueerde populatie) bedroeg de mediane PFS
4,4 maanden in de pemetrexed-arm en 1,8 maanden in de placeboarm, hazard ratio = 0,47 (95% BI =
0,37-0,60, p = 0,00001). De mediane OS bij patiënten met NSCLC anders dan overwegend
plaveiselcelhistologie (n=481) bedroeg 15,5 maanden in de pemetrexed-arm en 10,3 maanden in de
placeboarm, hazard ratio = 0,70 (95% BI = 0,56-0,88, p = 0,002). Inclusief de inductiefase was de
De PFS- en OS-resultaten bij patiënten met plaveiselcelhistologie duidden niet op voordeel van
pemetrexed tegenover placebo.
Er werden geen klinisch relevante verschillen waargenomen in het veiligheidsprofiel van pemetrexed
binnen de histologische subgroepen.
JMEN: Kaplan-Meier-curves van progressievrije overleving (PFS) en totale overleving van
pemetrexed versus placebo bij patiënten met NSCLC anders dan overwegend
plaveiselcelhistologie
Progressievrije overleving
Totale overleving
1.0
1.0
Pemetrexed
Pemetrexed
0.9
0.9
0.8
0.8
Placebo
Placebo
0.7
0.7
0.6
0.6
0.5
0.5
0.4
0.4
0.3
0.3
0.2
0.2
P
F
S
k
a
n
s
v
e
r
l
e
v
i
n
g
s
k
a
n
s
0.1
O
0.1
0.0
0.0
0
6
12
18
0
6
12
18
24
30
36
42
Progressievrije overlevingstijd (maanden)
Overlevingstijd (maanden)
PARAMOUNT
Een multicentrische, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-studie
(PARAMOUNT) vergeleek de werkzaamheid en veiligheid van voortgezette onderhoudsbehandeling
met pemetrexed plus BSC (n=359) met die van placebo plus BSC (n=180) bij patiënten met lokaal
gevorderd (stadium IIIB) of gemetastaseerd (stadium IV) NSCLC anders dan overwegend
plaveiselcelhistologie die geen progressie vertoonden na 4 kuren eerstelijnsdoublettherapie van
pemetrexed in combinatie met cisplatine. Van de 939 patiënten die behandeld waren met pemetrexed
plus inductie met cisplatine werden 539 patiënten gerandomiseerd naar onderhoudsbehandeling met
pemetrexed of placebo. Van de gerandomiseerde patiënten had 44,9% een complete/partiële respons
op pemetrexed plus inductie met cisplatine en 51,9% had een respons van stabiele ziekte. Patiënten
gerandomiseerd naar onderhoudsbehandeling moesten een ECOG-prestatiestatus van 0 of 1 hebben.
De mediane tijd vanaf de start van de behandeling met pemetrexed plus cisplatine inductiebehandeling
tot de start van de onderhoudsbehandeling bedroeg 2,96 maanden in zowel de pemetrexed-arm als de
placeboarm. Gerandomiseerde patiënten kregen onderhoudsbehandeling tot het moment van
ziekteprogressie. Werkzaamheid en veiligheid werden gemeten vanaf de tijd van randomisatie na
voltooiing van de eerstelijnsbehandeling (inductie). Patiënten kregen mediaan een behandeling van
4 kuren onderhoudsbehandeling met pemetrexed en 4 kuren placebo. In totaal 169 patiënten (47,1%)
maakten 6 kuren onderhoudsbehandeling met pemetrexed af, wat ten minste 10 volledige kuren
pemetrexed betekent.
De studie voldeed aan het primaire eindpunt en liet een statistisch significante verbetering in PFS zien
in de pemetrexed-arm vergeleken met de placeboarm (n=472, onafhankelijk geëvalueerde populatie;
mediaan van respectievelijk 3,9 maanden en 2,6 maanden) (hazard ratio = 0,64, 95% BI = 0,51-0,81,
p < 0,00002). De onafhankelijke review van patiëntenscans bevestigde de bevindingen van de PFS-
beoordeling van de onderzoeker. Gemeten vanaf de start van de behandeling met pemetrexed plus
cisplatine eerstelijnsinductie was voor gerandomiseerde patiënten de mediane, door de onderzoeker
Na inductiebehandeling met pemetrexed plus cisplatine (4 kuren) was behandeling met pemetrexed
voor OS statistisch superieur aan placebo (mediaan 13,9 maanden versus 11,0 maanden, hazard ratio =
0,78, 95% BI=0,64-0,96, p=0,0195). Ten tijde van deze finale overlevingsanalyse was 28,7% van de
patiënten nog in leven of uitgevallen (`lost to follow-up') in de pemetrexed-arm versus 21,7% in de
placeboarm. Het relatieve behandelingseffect van pemetrexed was intern consistent over de
subgroepen (waaronder stadium van de ziekte, inductierespons, ECOG-prestatiestatus, rokersstatus,
geslacht, histologie en leeftijd) en gelijk aan het effect zoals waargenomen in de niet-aangepaste OS-
en PFS-analyses. De overlevingscijfers na 1 jaar en na 2 jaar bedroegen voor patiënten die pemetrexed
kregen, respectievelijk 58% en 32%, vergeleken met 45% en 21% voor patiënten in de placebogroep.
Vanaf het begin van de eerstelijnsinductiebehandeling met pemetrexed plus cisplatine bedroeg de
mediane OS 16,9 maanden voor patiënten in de pemetrexed-arm en 14,0 maanden in de placeboarm
(hazard ratio= 0,78, 95% BI= 0,64-0,96). Het percentage patiënten dat na de studie medicatie kreeg,
bedroeg 64,3% voor pemetrexed en 71,7% voor placebo.
PARAMOUNT: Kaplan-Meier-curves van progressievrije overleving (PFS) en totale overleving
(OS) voor voortgezette onderhoudsbehandeling met pemetrexed versus placebo bij patiënten
met NSCLC anders dan overwegend plaveiselcelhistologie (gemeten vanaf de randomisatie)
Progressievrije overleving
Totale overleving
1.0
1.0
0.9
0.9
Pemetrexed
0.8
Pemetrexed
_ _ _
0.8
Placebo
Placebo
i
l
i
t
y
i
l
i
t
y 0.7
b
0.7
a
ba
b 0.6
i
l
i
t
y
b
0.6
b
r
oro
a
l
P 0.5
b
0.5
P 0.4
S
r
o
r
v
i
v
a
0.4
uF
P
S 0.3
P
0.3
S
P
F
S
k
a
n
s
0.2
v
e
r
l
e
v
i
n
g
s
k
a
n
s
O
0.2
O
0.1
0.1
0.0
0.0
0
3
6
9
12
15
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
36
PFS Time (Months)
Time (Months)
OS Time (Months)
Progressievrije overlevingstijd (maanden)
Overlevingstijd (maanden)
De onderhoudsveiligheidsprofielen van pemetrexed van de twee studies JMEN en PARAMOUNT
waren gelijkaardig.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetische eigenschappen van pemetrexed na toediening als enkelvoudig agens zijn
onderzocht bij 426 kankerpatiënten met een verscheidenheid aan solide tumoren in doses variërend
van 0,2 tot 838 mg/m2 en geïnfundeerd gedurende een periode van 10 minuten. Pemetrexed heeft een
steady-state-verdelingsvolume van 9 l/m2. In-vitro-onderzoeken geven aan dat pemetrexed voor
ongeveer 81% aan plasma-eiwitten wordt gebonden. De binding werd niet merkbaar beïnvloed door
verschillende maten van nierinsufficiëntie. Pemetrexed wordt beperkt door de lever gemetaboliseerd.
Pemetrexed wordt voornamelijk in de urine uitgescheiden, waarbij 70% tot 90% van de toegediende
dosis onveranderd in de urine wordt aangetroffen binnen de eerste 24 uur na toediening. In-
vitrostudies tonen aan dat pemetrexed actief uitgescheiden wordt door OAT3 (transporter van
organische anionen 3).
De totale systemische klaring van pemetrexed bedraagt 91,8 ml/min. en de plasma-
eliminatiehalfwaardetijd bedraagt 3,5 uur bij patiënten met een normale nierfunctie (creatinineklaring
van 90 ml/min.). De variabiliteit in klaring tussen patiënten is matig (19,3%). De totale systemische
De farmacokinetische eigenschappen van pemetrexed worden niet beïnvloed door gelijktijdig
toegediende cisplatine. Oraal foliumzuur en intramusculaire vitamine B12-supplementen hebben geen
effect op de farmacokinetiek van pemetrexed.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toediening van pemetrexed aan drachtige muizen resulteerde in verminderde foetale
levensvatbaarheid, verminderd foetaal gewicht, onvolledige ossificatie van sommige skeletstructuren
en gespleten gehemelte.
Toediening van pemetrexed aan mannelijke muizen resulteerde in reproductieve toxiciteit gekenmerkt
door verminderde vruchtbaarheidscijfers en testikelatrofie. In een studie die werd uitgevoerd bij
beagles zijn bij een intraveneuze bolusinjectie gedurende 9 maanden bevindingen gedaan in de
testikels van de honden (degeneratie/necrose van het seminifere epitheel). Dat wijst erop dat
pemetrexed de mannelijke vruchtbaarheid kan verminderen. De vrouwelijke vruchtbaarheid is niet
onderzocht.
Pemetrexed was niet mutageen bij de in vitro chromosoomaberratietest in ovariumcellen van de
Chinese hamster of bij de Ames-test. Pemetrexed is clastogeen gebleken bij de in vivo
micronucleustest bij de muis.
Er is geen onderzoek gedaan naar het carcinogene potentieel van pemetrexed.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Monothioglycerol
Natriumhydroxide (voor pH-aanpassing)
Water voor injecties
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Pemetrexed is fysisch onverenigbaar met verdunningsvloeistoffen die calcium bevatten, waaronder
Ringer-lactaatoplossing voor injectie en Ringer-oplossing voor injectie. Bij gebrek aan ander
onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd
worden.
6.3
Houdbaarheid
Ongeopende injectieflacon
2 jaar
Verdunde oplossing
De chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik van infuusoplossing met pemetrexed zijn
gedurende 24 uur aangetoond bij 2°C tot 8°C.
Vanuit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt. Als het niet
onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de opslagtijd tijdens gebruik en de omgevingscondities vóór gebruik
de verantwoordelijkheid van de gebruiker (normaal gezien niet langer dan 24 uur bij 2°C tot 8°C).
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na verdunning, zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Een heldere, type I glazen injectieflacon aan de binnenkant gecoat met siliciumdioxide met een
bromobutyl rubberen stop en een aluminium verzegeling met een plastic `flip-off' dop. De
injectieflacons kunnen omhuld zijn met ONCO-TAIN beschermhulzen.
Eén injectieflacon bevat ofwel 4 ml, 20 ml of 40 ml van het concentraat.
Verpakkingsgrootten
1 x 4 ml injectieflacon (100 mg/4 ml)
1 x 20 ml injectieflacon (500 mg/20 ml)
1 x 40 ml injectieflacon (1.000 mg/40 ml)
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
1. Maak gebruik van een aseptische techniek tijdens de verdunning van pemetrexed voor toediening
via een intraveneuze infusie.
2. Bereken de dosis en het aantal benodigde injectieflacons met Pemetrexed Hospira. Elke
injectieflacon bevat een overmaat aan pemetrexed om toediening van de aangegeven hoeveelheid te
vergemakkelijken.
3. Het juiste volume aan pemetrexed-concentraat moet worden verdund tot 100 ml met
natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie, zonder conserveermiddel, en moet worden
toegediend als een intraveneuze infusie gedurende 10 minuten.
4. Pemetrexed-infuusoplossingen die volgens de bovenstaande instructies zijn bereid, zijn compatibel
met toedieningssets en infuuszakken van polyvinylchloride en polyolefin-voering.
5. Parenterale geneesmiddelen moeten vóór toediening visueel geïnspecteerd worden op deeltjes en
verkleuring. Als deeltjes waargenomen worden, mag niet toegediend worden.
6. Pemetrexed-oplossingen zijn uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik. Al het ongebruikte
geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Voorzorgen voor bereiding en toediening
Net als bij andere potentieel toxische middelen tegen kanker is voorzichtigheid geboden bij de
verwerking en bereiding van pemetrexed-infuusoplossingen. Het gebruik van handschoenen wordt
aangeraden. Als een pemetrexed-oplossing in contact komt met de huid, moet de huid onmiddellijk en
grondig met zeep en water worden gewassen. Als pemetrexed-oplossingen in contact komen met de
slijmvliezen, moet met veel water worden gespoeld. Pemetrexed is geen blaartrekkend middel. Er is
geen specifiek antidotum tegen extravasatie van pemetrexed. Er zijn weinig gevallen gemeld van
pemetrexed-extravasatie en die werden door de onderzoeker niet als ernstig beoordeeld. Extravasatie
moet volgens de standaardpraktijk ter plaatse worden behandeld, zoals bij andere niet-blaartrekkende
middelen.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1057/004
EU/1/15/1057/005
EU/1/15/1057/006
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 20 november 2015
Datum van laatste verlenging: 10 augustus 2020
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING
TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Pfizer Service Company BVBA
Hoge Wei 10
1930 Zaventem
België
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
Buitenverpakking 100 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pemetrexed Hospira 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Pemetrexed
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Iedere injectieflacon bevat 100 mg pemetrexed (als pemetrexed dinatrium hemipentahydraat).
Na reconstitutie (zie bijsluiter) bevat iedere injectieflacon 25 mg/ml pemetrexed.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: Mannitol, geconcentreerd zoutzuur, natriumhydroxide. (zie bijsluiter voor verdere
informatie)
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
1 injectieflacon
ONCO-TAIN
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus gebruik
Reconstitueer en verdun voor gebruik.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxisch
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Lees de bijsluiter voor de houdbaarheid van het gereconstitueerde product.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Verwijder de niet-gebruikte inhoud op de juiste wijze.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1057/001
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
label 100 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Pemetrexed Hospira 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
pemetrexed
IV
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik reconstitueren en verdunnen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
100 mg
6.
OVERIGE
buitenverpakking 500 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pemetrexed Hospira 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Pemetrexed
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Iedere injectieflacon bevat 500 mg pemetrexed (als pemetrexed dinatrium hemipentahydraat).
Na reconstitutie (zie bijsluiter) bevat iedere injectieflacon 25 mg/ml pemetrexed.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: Mannitol, geconcentreerd zoutzuur, natriumhydroxide. (zie bijsluiter voor verdere
informatie)
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
1 injectieflacon
ONCO-TAIN
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus gebruik
Reconstitueer en verdun voor gebruik.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxisch
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Lees de bijsluiter voor de houdbaarheid van het gereconstitueerde product.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Verwijder de niet-gebruikte inhoud op de juiste wijze.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1057/002
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
label 500 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Pemetrexed Hospira 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
pemetrexed
IV
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik reconstitueren en verdunnen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
500 mg
6.
OVERIGE
buitenverpakking 1.000 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pemetrexed Hospira 1.000 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Pemetrexed
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Iedere injectieflacon bevat 1.000 mg pemetrexed (als pemetrexed dinatrium hemipentahydraat).
Na reconstitutie (zie bijsluiter) bevat iedere injectieflacon 25 mg/ml pemetrexed.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: Mannitol, geconcentreerd zoutzuur, natriumhydroxide. (zie bijsluiter voor verdere
informatie)
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
1 injectieflacon
ONCO-TAIN
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus gebruik
Reconstitueer en verdun voor gebruik.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxisch
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Lees de bijsluiter voor de houdbaarheid van het gereconstitueerde product.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Verwijder de niet-gebruikte inhoud op de juiste wijze.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1057/003
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
label 1.000 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Pemetrexed Hospira 1.000 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
pemetrexed
IV
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik reconstitueren en verdunnen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1.000 mg
6.
OVERIGE
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pemetrexed Hospira 25 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
pemetrexed
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén ml bevat pemetrexed dinatrium, equivalent aan 25 mg pemetrexed.
Eén injectieflacon van 4 ml bevat pemetrexed dinatrium, equivalent aan 100 mg pemetrexed.
Eén injectieflacon van 20 ml bevat pemetrexed dinatrium, equivalent aan 500 mg pemetrexed.
Eén injectieflacon van 40 ml bevat pemetrexed dinatrium, equivalent aan 1.000 mg pemetrexed.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: monothioglycerol, natriumhydroxide en water voor injecties (zie bijsluiter voor verdere
informatie)
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Concentraat voor oplossing voor infusie
100 mg/4 ml
500 mg/20 ml
1.000 mg/40 ml
1 injectieflacon
ONCO-TAIN
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik. Voor gebruik verdunnen.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxisch
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1057/004 100 mg/4 ml injectieflacon
EU/1/15/1057/005 500 mg/20 ml injectieflacon
EU/1/15/1057/006 1.000 mg/40 ml injectieflacon
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
Injectieflacon label
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Pemetrexed Hospira 25 mg/ml steriel concentraat
pemetrexed
IV
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik verdunnen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
100 mg/4 ml
500 mg/20 ml
1000 mg/40 ml
6.
OVERIGE
Pemetrexed Hospira 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Pemetrexed Hospira 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Pemetrexed Hospira 1.000 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
pemetrexed
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Pemetrexed Hospira en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Pemetrexed Hospira en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Pemetrexed Hospira is een geneesmiddel dat wordt gebruikt bij de behandeling van kanker.
Pemetrexed Hospira wordt gegeven in combinatie met cisplatine, een ander geneesmiddel tegen
kanker, als behandeling voor kwaadaardig mesothelioom van het borstvlies, een vorm van kanker die
de binnenzijde van de long aantast, aan patiënten die nog niet eerder chemotherapie kregen.
Pemetrexed Hospira wordt ook gegeven in combinatie met cisplatine als eerste behandeling van
patiënten met longkanker in een gevorderd stadium.
Als u longkanker in een vergevorderd stadium heeft, kan Pemetrexed Hospira aan u worden
voorgeschreven wanneer uw ziekte gereageerd heeft op behandeling of wanneer de ziekte grotendeels
onveranderd blijft na een eerste chemotherapie.
Pemetrexed Hospira is ook een behandeling voor patiënten met longkanker in een gevorderd stadium
bij wie de ziekte zich verder ontwikkeld heeft nadat een andere eerste chemotherapie is gebruikt.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch (overgevoelig) voor pemetrexed of één van de stoffen in dit geneesmiddel.
Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
- U geeft borstvoeding. U moet de borstvoeding gedurende de behandeling met Pemetrexed
Hospira stopzetten.
- U heeft onlangs een vaccin tegen gele koorts gekregen of u staat op het punt dat te krijgen.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of ziekenhuisapotheker voordat u dit middel gebruikt.
Als u nierproblemen heeft of heeft gehad, moet u met uw arts of ziekenhuisapotheker praten,
aangezien bij u dan mogelijk geen Pemetrexed Hospira mag worden toegediend.
Als u bent bestraald of bestraald gaat worden, moet u dat aan uw arts vertellen, omdat er een vroege of
late reactie met Pemetrexed Hospira kan zijn.
Als u onlangs bent gevaccineerd, moet u dat aan uw arts vertellen, omdat dat mogelijk negatieve
effecten met Pemetrexed Hospira kan geven.
Vertel het uw arts als u een hartziekte heeft of heeft gehad.
Als u een vochtophoping rond uw longen heeft, kan uw arts besluiten de vloeistof te verwijderen
voordat u Pemetrexed Hospira krijgt toegediend.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Dit geneesmiddel mag niet worden gebruikt bij kinderen of jongeren tot 18 jaar aangezien er geen
ervaring is met dit geneesmiddel bij kinderen en jongeren tot 18 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Breng uw arts op de hoogte als u een geneesmiddel gebruikt tegen pijn of ontsteking (zwelling), zoals
zogenoemde `niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen' (NSAID's), met inbegrip van
geneesmiddelen die zijn gekocht zonder voorschrift (zoals ibuprofen). Er zijn veel soorten NSAID's
met verschillende werkingsduur. Op basis van de geplande datum van uw infusie met pemetrexed
en/of uw nierfunctie moet uw arts u adviseren over welke geneesmiddelen u kunt gebruiken en
wanneer u die kunt gebruiken. Vraag bij twijfel uw arts of apotheker of een van uw geneesmiddelen
een NSAID is.
Gebruikt u naast Pemetrexed Hospira nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of
bestaat de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of ziekenhuisapotheker. Dat geldt ook voor geneesmiddelen waarvoor u geen voorschrift nodig
heeft.
Zwangerschap
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt. Het gebruik van pemetrexed
moet tijdens de zwangerschap worden vermeden. Uw arts zal met u praten over het mogelijke risico
van het gebruik van pemetrexed tijdens de zwangerschap. Vrouwen moeten gebruikmaken van
effectieve anticonceptie tijdens de behandeling met pemetrexed.
Borstvoeding
Als u borstvoeding geeft, moet u dat uw arts vertellen. Borstvoeding moet worden stopgezet tijdens
behandeling met pemetrexed.
Vruchtbaarheid
Mannen wordt geadviseerd geen kind te verwekken tot en met 6 maanden na behandeling met
pemetrexed. Gedurende de behandeling en tot 6 maanden na behandeling moet dus een effectieve
anticonceptiemethode worden toegepast. Vraag uw arts of apotheker om advies als u gedurende de
behandeling of in de 6 maanden na behandeling een kind wil verwekken. Het kan verstandig zijn
advies in te winnen over spermaopslag voordat u met uw behandeling begint.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Pemetrexed Hospira kan ervoor zorgen dat u zich vermoeid voelt. Wees voorzichtig met het besturen
Pemetrexed Hospira bevat natrium
Pemetrexed Hospira 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per injectieflacon, dit is in essentie
`natriumvrij'.
Pemetrexed Hospira 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Dit geneesmiddel bevat 54 mg natrium (een belangrijk bestanddeel van keukenzout/tafelzout) in elke
injectieflacon. Dit komt overeen met 2,7% van de aanbevolen maximale dagelijkse hoeveelheid
natrium in de voeding voor een volwassene.
Pemetrexed Hospira 1.000 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Dit geneesmiddel bevat 108 mg natrium (een belangrijk bestanddeel van keukenzout/tafelzout) in elke
injectieflacon. Dit komt overeen met 5,4% van de aanbevolen maximale dagelijkse hoeveelheid
natrium in de voeding voor een volwassene.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
De dosis Pemetrexed Hospira bedraagt 500 milligram voor elke vierkante meter van uw
lichaamsoppervlak. Uw lengte en gewicht worden gemeten om de oppervlakte van uw lichaam te
berekenen. Uw arts zal deze lichaamsoppervlakte gebruiken om de juiste dosis voor u te berekenen.
Afhankelijk van uw bloedceltellingen en uw algemene toestand kan deze dosis worden aangepast of
kan de behandeling worden uitgesteld. Een ziekenhuisapotheker, verpleegkundige of arts zal het
Pemetrexed Hospira-poeder gemengd hebben met natriumchloride 9 mg/ml (0,9 %) oplossing voor
injectie voordat het aan u wordt toegediend.
U zult Pemetrexed Hospira altijd toegediend krijgen via infusie in een van uw aders. De infusie zal
ongeveer 10 minuten duren.
De toediening van Pemetrexed Hospira in combinatie met cisplatine:
De arts of ziekenhuisapotheker zal op basis van uw lengte en gewicht de dosis bepalen die u nodig
heeft. Cisplatine wordt ook toegediend via infusie in een van uw aders en wordt ongeveer 30 minuten
na beëindiging van de infusie van Pemetrexed Hospira toegediend. De infusie van cisplatine zal
ongeveer 2 uur duren.
Doorgaans krijgt u om de 3 weken een infuus.
Aanvullende medicatie:
Corticosteroïden: Uw arts zal u steroïdtabletten voorschrijven (overeenkomend met 4 milligram
dexamethason tweemaal per dag) die u zult moeten innemen op de dag vóór, op de dag van en op de
dag na behandeling met Pemetrexed Hospira. U krijgt dit geneesmiddel om de frequentie en ernst van
huidreacties te verminderen die mogelijk gedurende uw behandeling tegen kanker bij u kunnen
optreden.
Vitaminesupplementen: Uw arts zal u foliumzuur (een vitamine) of een multivitaminepreparaat met
foliumzuur (350 tot 1.000 microgram) voorschrijven dat u eenmaal per dag via de mond moet
innemen, tijdens uw behandeling met Pemetrexed Hospira. U moet ten minste 5 doses innemen
gedurende de 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis Pemetrexed Hospira. U moet het foliumzuur
gedurende 21 dagen na de laatste dosis Pemetrexed Hospira blijven gebruiken. U zult ook een injectie
met vitamine B12 (1.000 microgram) toegediend krijgen in de week vóór toediening van Pemetrexed
Hospira en daarna ongeveer om de 9 weken (wat overeenkomt met 3 kuren met Pemetrexed Hospira).
U krijgt vitamine B12 en foliumzuur om de mogelijke toxische effecten van de behandeling tegen
kanker te verminderen.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
U moet in de volgende gevallen onmiddellijk contact opnemen met uw arts:
Bij koorts of infectie (respectievelijk vaak of zeer vaak): als uw temperatuur 38ºC of hoger is,
bij zweten of andere tekenen van infectie (omdat u mogelijk minder witte bloedcellen heeft
dan normaal, wat zeer vaak voorkomt). De infectie (sepsis) kan ernstig zijn en overlijden tot
gevolg hebben.
Als u pijn op de borst krijgt (vaak) of een snelle hartslag heeft (soms).
Als u pijn, roodheid, zwellingen of wondjes in uw mond heeft (zeer vaak).
Bij een allergische reactie: als u huiduitslag (zeer vaak)/een branderig of tintelend gevoel (vaak)
krijgt, of koorts (vaak). In zeldzame gevallen kunnen huidreacties ernstig zijn en overlijden tot
gevolg hebben. Neem contact op met uw arts als u ernstige huiduitslag, jeuk of blaren krijgt
(Stevens-Johnson-syndroom of toxische epidermale necrolyse).
Als u last krijgt van vermoeidheid, een gevoel van zwakte, makkelijk buiten adem raakt of als u
er bleek uitziet (omdat u mogelijk minder hemoglobine heeft dan normaal, wat zeer vaak
voorkomt).
Als u last heeft van bloedend tandvlees, neus- of mondbloedingen of bloedingen die niet
stoppen, rood- of rozeachtige urine, onverwachte bloeduitstortingen (omdat u mogelijk minder
bloedplaatjes heeft dan normaal, wat vaak voorkomt).
Als u plotselinge ademnood, hevige pijn op de borst of hoest met bloederig slijm krijgt (soms)
(dat kan wijzen op een bloedklonter in de bloedvaten van de longen).
Mogelijke bijwerkingen van pemetrexed zijn:
Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
Infectie
Faryngitis (keelontsteking)
Laag aantal neutrofiele granulocyten (een type witte bloedcel)
Laag aantal witte bloedcellen
Lage hemoglobinespiegel
Pijn, roodheid, zwelling of zweren in de mond
Verminderde eetlust
Braken
Diarree
Misselijkheid
Huiduitslag
Huidschilfering
Abnormale bloedtesten die een verminderd functioneren van de nieren aantonen
Vermoeidheid
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
Bloedinfectie
Koorts met een laag aantal neutrofiele granulocyten (een type witte bloedcel)
Laag aantal bloedplaatjes
Allergische reactie
Verlies van lichaamsvloeistoffen
Smaakverandering
Schade aan de motorische zenuwen die voornamelijk in de armen en benen spierzwakte en spieratrofie
(verzwakking) kan veroorzaken
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)
Vermindering van het aantal rode en witte bloedcellen en bloedplaatjes
Beroerte
Type beroerte waarbij een slagader naar de hersenen is geblokkeerd
Bloeding in de schedel
Angina (pijn op de borst die wordt veroorzaakt door een verminderde bloedstroom naar het hart)
Hartaanval
Vernauwing of blokkade van de slagaders van het hart
Verhoogd hartritme
Gebrekkige verdeling van bloed naar de ledematen
Blokkade in één van de longslagaders
Ontsteking en vorming van littekenweefsel aan de binnenkant van de longen met
ademhalingsproblemen
Stromen van helderrood bloed uit het poepgat
Bloeding van het maag-darmkanaal
Gescheurde darm
Ontsteking van de binnenkant van de slokdarm
Ontsteking van de binnenkant van de dikke darm, die gepaard kan gaan met een bloeding van de darm
of het poepgat (alleen waargenomen in combinatie met cisplatine)
Ontsteking, het lichaam houdt te veel vocht vast (oedeem), rode huid en aantasting van het
slijmvliesoppervlak van de slokdarm die veroorzaakt wordt door bestralingstherapie
Longontsteking die door bestralingstherapie veroorzaakt wordt
Zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 1.000 gebruikers)
Vernietiging van rode bloedcellen
Anafylactische shock (ernstige allergische reactie)
Zeer zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers)
Infecties van de huid en weke delen
Syndroom van Stevens-Johnson (een soort ernstige reactie van de huid en slijmvliezen die
levensbedreigend kan zijn)
Toxische epidermale necrolyse (een soort ernstige huidreactie die levensbedreigend kan zijn)
Auto-immuunaandoening die resulteert in huiduitslag en blaarvorming op de benen, armen en buik
Ontsteking van de huid gekenmerkt door de aanwezigheid van blaren die met vloeistof gevuld zijn
Kwetsbare huid, blaren en huidbeschadigingen en vorming van littekens op de huid
Roodheid, pijn en zwelling op voornamelijk de onderste ledematen
Ontsteking van de huid en vet onder de huid (pseudocellulitis)
Ontsteking van de huid (dermatitis)
Huid die ontstoken raakt, jeukt en rood, gescheurd en ruw is
Intens jeukende plekken
Niet bekend (de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
Vorm van diabetes, primair als gevolg van nierziekte
Aandoening van de nieren waarbij tubulaire epitheelcellen die de nierbuisjes vormen, afsterven
Al deze verschijnselen en/of aandoeningen kunnen bij u optreden. U moet uw arts zo spoedig mogelijk
op de hoogte brengen wanneer u last krijgt van één van deze bijwerkingen.
Praat met uw arts als u zich zorgen maakt over eventuele bijwerkingen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts. Dit geldt ook voor mogelijke
bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het
nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons
helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en
op het etiket van de injectieflacon na `EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die
maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Gereconstitueerde oplossingen en infuusoplossingen: Het product moet onmiddellijk worden gebruikt.
Bij bereiding volgens de instructies zijn de chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik van
gereconstitueerde oplossingen en infuusoplossingen met pemetrexed aangetoond gedurende 24 uur in
de koelkast (2°C tot 8°C).
De gereconstituteerde oplossing is helder en varieert in kleur van kleurloos tot geel of groengeel
zonder dat dat de productkwaliteit negatief beïnvloedt. Parenterale geneesmiddelen moeten vóór
toediening visueel geïnspecteerd worden op deeltjes en verkleuring. Als deeltjes waargenomen
worden, mag niet toegediend worden.
Dit geneesmiddel is uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik. Al de ongebruikte oplossing dient te
worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is pemetrexed.
Pemetrexed Hospira 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie: elke injectieflacon
bevat 100 milligram pemetrexed (als pemetrexed dinatrium hemipentahydraat).
Pemetrexed Hospira 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie: elke injectieflacon
bevat 500 milligram pemetrexed (als pemetrexed dinatrium hemipentahydraat).
Pemetrexed Hospira 1.000 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie: elke injectieflacon
bevat 1.000 milligram pemetrexed (als pemetrexed dinatrium hemipentahydraat).
Na reconstitutie volgens de instructies bevat de oplossing 25 mg/ml pemetrexed. Die moet vóór
toediening door een professionele zorgverlener verder verdund worden.
De andere stoffen in dit middel zijn mannitol (E421), zoutzuur (voor pH-aanpassing) en
natriumhydroxide (voor pH-aanpassing). Zie rubriek 2 `Pemetrexed Hospira bevat natrium'.
Hoe ziet Pemetrexed Hospira eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Pemetrexed Hospira is een poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie in een glazen
injectieflacon. Het is een wit tot lichtgeel of groengeel gevriesdroogd poeder.
Elke verpakking bevat één injectieflacon van 100 mg, 500 mg of 1.000 mg pemetrexed (als
pemetrexed dinatrium hemipentahydraat).
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
Fabrikant
Pfizer Service Company BVBA
Hoge Wei 10
1930 Zaventem
België
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
BE
LT
Pfizer SA/NV
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tél/Tel: +32 2 554 62 11
Tel. + 370 52 51 4000
BG
LU
,
Pfizer SA/NV
.: +359 2 970 4333
Tél/Tel: +32 2 554 62 11
CZ
HU
Pfizer, spol. s r.o.
Pfizer Kft.
Tel: +420-283-004-111
Tel: + 36 1 488 37 00
MT
Pfizer ApS
Drugsales Ltd
Tlf: + 45 44 20 11 00
Tel.: + 356 21 419 070/1/2
DE
NL
PFIZER PHARMA GmbH
Pfizer bv
Tel: +49 (0)30 550055-51000
Tel: +31 (0) 800 63 34 636
EE
NO
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Pfizer AS
Tel: +372 666 7500
Tlf: +47 67 52 61 00
EL
AT
Pfizer A.E.
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
.: +30 210 6785 800
Tel: +43 (0)1 521 15-0
ES
PL
Pfizer, S.L.
Pfizer Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 490 99 00
Tel: +48 22 335 61 00
FR
PT
Pfizer
Laboratórios Pfizer, Lda.
Tél: + 33 (0)1 58 07 34 40
Tel: + 351 21 423 55 00
HR
RO
Pfizer Croatia d.o.o.
Pfizer România S.R.L.
Tel: +385 1 3908 777
Tel: +40 (0)21 207 28 00
IE
SI
Pfizer Healthcare Ireland
Pfizer Luxembourg SARL
Tel: 1800 633 363 (toll free)
Pfizer, podruznica za svetovanje s podrocja
+44 (0) 1304 616161
farmacevtske dejavnosti, Ljubljana
Tel: +386 (0)1 52 11 400
IS
SK
Icepharma hf.
Pfizer Luxembourg SARL, organizacná zlozka
Sími: +354 540 8000
Tel: +42123355 5500
IT
FI
Pfizer S.r.l.
Pfizer Oy
Tel: +39 06 33 18 21
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040
CY
SE
Pfizer .. (Cyprus Branch)
Pfizer AB
.: +357 22817690
Tel: +46 (0)8 550 520 00
LV
UK (Northern Ireland)
Pfizer Luxembourg SARL filile Latvij
Pfizer Limited
Tel.: + 371 670 35 775
Tel: + 44 (0) 1304 616161
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in.
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Instructies voor het gebruik en verwijderen
1. Maak gebruik van een aseptische techniek tijdens de reconstitutie en verdere verdunning van
pemetrexed voor toediening via een intraveneuze infusie.
2. Bereken de dosis en het aantal benodigde injectieflacons met Pemetrexed Hospira. Elke
injectieflacon bevat een overmaat aan pemetrexed om toediening van de aangegeven hoeveelheid te
vergemakkelijken.
3. Reconstitueer elke injectieflacon van 100 mg met 4,2 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing
voor injectie, zonder conserveermiddel. De verkregen oplossing bevat 25 mg/ml pemetrexed.
Reconstitueer elke injectieflacon van 500 mg met 20 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing
voor injectie, zonder conserveermiddel. De verkregen oplossing bevat 25 mg/ml pemetrexed.
Reconstitueer elke injectieflacon van 1.000 mg met 40 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing
voor injectie, zonder conserveermiddel. De verkregen oplossing bevat 25 mg/ml pemetrexed.
Schud elke injectieflacon voorzichtig totdat het poeder volledig is opgelost. De verkregen oplossing is
helder en varieert in kleur van kleurloos tot geel of groengeel zonder dat dat de productkwaliteit
negatief beïnvloedt. De pH van de gereconstitueerde oplossing schommelt tussen 6,6 en 7,8.
Verdere
verdunning is noodzakelijk.
4. Het juiste volume aan gereconstitueerde pemetrexed-oplossing moet verder worden verdund tot
100 ml met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie, zonder conserveermiddel, en
moet worden toegediend als een intraveneuze infusie gedurende 10 minuten.
5. Pemetrexed-infuusoplossingen die volgens de bovenstaande instructies zijn bereid, zijn compatibel
met toedieningssets en infuuszakken van polyvinylchloride en polyolefin-voering. Pemetrexed is
incompatibel met diluenten die calcium bevatten, inclusief Ringer-lactaatoplossing voor injectie en
Ringer-oplossing voor injectie
6. Parenterale geneesmiddelen moeten vóór toediening visueel geïnspecteerd worden op deeltjes en
verkleuring. Als deeltjes waargenomen worden, mag niet toegediend worden.
7. Pemetrexed-oplossingen zijn uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik. Al het ongebruikte
geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Voorzorgen voor bereiding en toediening
Net als bij andere potentieel toxische middelen tegen kanker is voorzichtigheid geboden bij de
verwerking en bereiding van pemetrexed-infuusoplossingen. Het gebruik van handschoenen wordt
aangeraden. Als een pemetrexed-oplossing in contact komt met de huid, moet de huid onmiddellijk en
grondig met zeep en water worden gewassen. Als pemetrexed-oplossingen in contact komen met de
slijmvliezen, moet met veel water worden gespoeld. Pemetrexed is geen blaartrekkend middel. Er is
geen specifiek antidotum tegen extravasatie van pemetrexed. Er zijn weinig gevallen gemeld van
pemetrexed-extravasatie en die werden door de onderzoeker niet als ernstig beoordeeld. Extravasatie
moet volgens de standaardpraktijk ter plaatse worden behandeld, zoals bij andere niet-blaartrekkende
middelen.
Pemetrexed Hospira 25 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
pemetrexed
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Pemetrexed Hospira en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Pemetrexed Hospira en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Pemetrexed Hospira is een geneesmiddel dat wordt gebruikt bij de behandeling van kanker.
Pemetrexed Hospira wordt gegeven in combinatie met cisplatine, een ander geneesmiddel tegen
kanker, als behandeling voor kwaadaardig mesothelioom van het borstvlies, een vorm van kanker die
de binnenzijde van de long aantast, aan patiënten die nog niet eerder chemotherapie kregen.
Pemetrexed Hospira wordt ook gegeven in combinatie met cisplatine als eerste behandeling van
patiënten met longkanker in een gevorderd stadium.
Als u longkanker in een vergevorderd stadium heeft, kan Pemetrexed Hospira aan u worden
voorgeschreven wanneer uw ziekte gereageerd heeft op behandeling of wanneer de ziekte grotendeels
onveranderd blijft na een eerste chemotherapie.
Pemetrexed Hospira is ook een behandeling voor patiënten met longkanker in een gevorderd stadium
bij wie de ziekte zich verder ontwikkeld heeft nadat een andere eerste chemotherapie is gebruikt.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch (overgevoelig) voor pemetrexed of een van de stoffen in dit geneesmiddel.
Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
- U geeft borstvoeding. U moet de borstvoeding gedurende de behandeling met Pemetrexed
Hospira stopzetten.
- U heeft onlangs een vaccin tegen gele koorts gekregen of u staat op het punt dat te krijgen.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of ziekenhuisapotheker voordat u dit middel gebruikt.
Als u nierproblemen heeft of heeft gehad, moet u met uw arts of ziekenhuisapotheker praten,
aangezien bij u dan mogelijk geen Pemetrexed Hospira mag worden toegediend.
Als u bent bestraald of bestraald gaat worden, moet u dat aan uw arts vertellen, omdat er een vroege of
late reactie met Pemetrexed Hospira kan zijn.
Als u onlangs bent gevaccineerd, moet u dat aan uw arts vertellen, omdat dat mogelijk negatieve
effecten met Pemetrexed Hospira kan geven.
Vertel het uw arts als u een hartziekte heeft of heeft gehad.
Als u een vochtophoping rond uw longen heeft, kan uw arts besluiten de vloeistof te verwijderen
voordat u Pemetrexed Hospira krijgt toegediend.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Dit geneesmiddel mag niet worden gebruikt bij kinderen of jongeren tot 18 jaar aangezien er geen
ervaring is met dit geneesmiddel bij kinderen en jongeren tot 18 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Breng uw arts op de hoogte als u een geneesmiddel gebruikt tegen pijn of ontsteking (zwelling), zoals
zogenoemde `niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen' (NSAID's), met inbegrip van
geneesmiddelen die zijn gekocht zonder voorschrift (zoals ibuprofen). Er zijn veel soorten NSAID's
met verschillende werkingsduur. Op basis van de geplande datum van uw infusie met pemetrexed
en/of uw nierfunctie moet uw arts u adviseren over welke geneesmiddelen u kunt gebruiken en
wanneer u die kunt gebruiken. Vraag bij twijfel uw arts of apotheker of een van uw geneesmiddelen
een NSAID is.
Gebruikt u naast Pemetrexed Hospira nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of
bestaat de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of ziekenhuisapotheker. Dat geldt ook voor geneesmiddelen waarvoor u geen voorschrift nodig
heeft.
Zwangerschap
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt. Het gebruik van pemetrexed
moet tijdens de zwangerschap worden vermeden. Uw arts zal met u praten over het mogelijke risico
van het gebruik van pemetrexed tijdens de zwangerschap. Vrouwen moeten gebruikmaken van
effectieve anticonceptie tijdens de behandeling met pemetrexed.
Borstvoeding
Als u borstvoeding geeft, moet u dat uw arts vertellen. Borstvoeding moet worden stopgezet tijdens
behandeling met pemetrexed.
Vruchtbaarheid
Mannen wordt geadviseerd geen kind te verwekken tot en met 6 maanden na behandeling met
pemetrexed. Gedurende de behandeling en tot 6 maanden na behandeling moet dus een effectieve
anticonceptiemethode worden toegepast. Vraag uw arts of apotheker om advies als u gedurende de
behandeling of in de 6 maanden na behandeling een kind wil verwekken. Het kan verstandig zijn
advies in te winnen over spermaopslag voordat u met uw behandeling begint.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Pemetrexed Hospira kan ervoor zorgen dat u zich vermoeid voelt. Wees voorzichtig met het besturen
van een auto of het bedienen van machines.
Eén 20 ml injectieflacon bevat ongeveer 54 mg natrium (een belangrijk bestanddeel van
keukenzout/tafelzout). Dit komt overeen met 2,7% van de aanbevolen maximale dagelijkse
hoeveelheid natrium in de voeding voor een volwassene.
Eén 40 ml injectieflacon bevat ongeveer 108 mg natrium (een belangrijk bestanddeel van
keukenzout/tafelzout). Dit komt overeen met 5,4% van de aanbevolen maximale dagelijkse
hoeveelheid natrium in de voeding voor een volwassene.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
De dosis Pemetrexed Hospira bedraagt 500 milligram voor elke vierkante meter van uw
lichaamsoppervlak. Uw lengte en gewicht worden gemeten om de oppervlakte van uw lichaam te
berekenen. Uw arts zal deze lichaamsoppervlakte gebruiken om de juiste dosis voor u te berekenen.
Afhankelijk van uw bloedceltellingen en uw algemene toestand kan deze dosis worden aangepast of
kan de behandeling worden uitgesteld. Een ziekenhuisapotheker, verpleegkundige of arts zal het
Pemetrexed Hospira-concentraat gemengd hebben met natriumchloride 9 mg/ml (0,9 %) oplossing
voor injectie voordat het aan u wordt toegediend.
U zult Pemetrexed Hospira altijd toegediend krijgen via infusie in een van uw aders. De infusie zal
ongeveer 10 minuten duren.
De toediening van Pemetrexed Hospira in combinatie met cisplatine:
De arts of ziekenhuisapotheker zal op basis van uw lengte en gewicht de dosis bepalen die u nodig
heeft. Cisplatine wordt ook toegediend via infusie in een van uw aders en wordt ongeveer 30 minuten
na beëindiging van de infusie van Pemetrexed Hospira toegediend. De infusie van cisplatine zal
ongeveer 2 uur duren.
Doorgaans krijgt u om de 3 weken een infuus.
Aanvullende medicatie:
Corticosteroïden: Uw arts zal u steroïdtabletten voorschrijven (overeenkomend met 4 milligram
dexamethason tweemaal per dag) die u zult moeten innemen op de dag vóór, op de dag van en op de
dag na behandeling met Pemetrexed Hospira. U krijgt dit geneesmiddel om de frequentie en ernst van
huidreacties te verminderen die mogelijk gedurende uw behandeling tegen kanker bij u kunnen
optreden.
Vitaminesupplementen: Uw arts zal u foliumzuur (een vitamine) of een multivitaminepreparaat met
foliumzuur (350 tot 1.000 microgram) voorschrijven dat u eenmaal per dag via de mond moet
innemen, tijdens uw behandeling met Pemetrexed Hospira. U moet ten minste 5 doses innemen
gedurende de 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis Pemetrexed Hospira. U moet het foliumzuur
gedurende 21 dagen na de laatste dosis Pemetrexed Hospira blijven gebruiken. U zult ook een injectie
met vitamine B12 (1.000 microgram) toegediend krijgen in de week vóór toediening van Pemetrexed
Hospira en daarna ongeveer om de 9 weken (wat overeenkomt met 3 kuren met Pemetrexed Hospira).
U krijgt vitamine B12 en foliumzuur om de mogelijke toxische effecten van de behandeling tegen
kanker te verminderen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
U moet in de volgende gevallen onmiddellijk contact opnemen met uw arts:
Bij koorts of infectie (respectievelijk vaak of zeer vaak): als uw temperatuur 38ºC of hoger is,
bij zweten of andere tekenen van infectie (omdat u mogelijk minder witte bloedcellen heeft
dan normaal, wat zeer vaak voorkomt). De infectie (sepsis) kan ernstig zijn en overlijden tot
gevolg hebben.
Als u pijn op de borst krijgt (vaak) of een snelle hartslag heeft (soms).
Als u pijn, roodheid, zwellingen of wondjes in uw mond heeft (zeer vaak).
Bij een allergische reactie: als u huiduitslag (zeer vaak)/een branderig of tintelend gevoel (vaak)
krijgt, of koorts (vaak). In zeldzame gevallen kunnen huidreacties ernstig zijn en overlijden tot
gevolg hebben. Neem contact op met uw arts als u ernstige huiduitslag, jeuk of blaren krijgt
(Stevens-Johnson-syndroom of toxische epidermale necrolyse).
Als u last krijgt van vermoeidheid, een gevoel van zwakte, makkelijk buiten adem raakt of als u
er bleek uitziet (omdat u mogelijk minder hemoglobine heeft dan normaal, wat zeer vaak
voorkomt).
Als u last heeft van bloedend tandvlees, neus- of mondbloedingen of bloedingen die niet
stoppen, rood- of rozeachtige urine, onverwachte bloeduitstortingen (omdat u mogelijk minder
bloedplaatjes heeft dan normaal, wat vaak voorkomt).
Als u plotselinge ademnood, hevige pijn op de borst of hoest met bloederig slijm krijgt (soms)
(dat kan wijzen op een bloedklonter in de bloedvaten van de longen).
Mogelijke bijwerkingen van pemetrexed zijn:
Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
Infectie
Faryngitis (keelontsteking)
Laag aantal neutrofiele granulocyten (een type witte bloedcel)
Laag aantal witte bloedcellen
Lage hemoglobinespiegel
Pijn, roodheid, zwelling of zweren in de mond
Verminderde eetlust
Braken
Diarree
Misselijkheid
Huiduitslag
Huidschilfering
Abnormale bloedtesten die een verminderd functioneren van de nieren aantonen
Vermoeidheid
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
Bloedinfectie
Koorts met een laag aantal neutrofiele granulocyten (een type witte bloedcel)
Laag aantal bloedplaatjes
Allergische reactie
Verlies van lichaamsvloeistoffen
Smaakverandering
Schade aan de motorische zenuwen die voornamelijk in de armen en benen spierzwakte en spieratrofie
(verzwakking) kan veroorzaken
Schade aan de sensorische zenuwen die gevoelsverlies, brandende pijn en een instabiele gang kan
veroorzaken
Duizeligheid
Ontsteking of zwelling van de conjunctiva (het membraan dat de binnenkant van de oogleden en het
witte gedeelte van het oog bedekt)
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)
Vermindering van het aantal rode en witte bloedcellen en bloedplaatjes
Beroerte
Type beroerte waarbij een slagader naar de hersenen is geblokkeerd
Bloeding in de schedel
Angina (pijn op de borst die wordt veroorzaakt door een verminderde bloedstroom naar het hart)
Hartaanval
Vernauwing of blokkade van de slagaders van het hart
Verhoogd hartritme
Gebrekkige verdeling van bloed naar de ledematen
Blokkade in één van de longslagaders
Ontsteking en vorming van littekenweefsel aan de binnenkant van de longen met
ademhalingsproblemen
Stromen van helderrood bloed uit het poepgat
Bloeding van het maag-darmkanaal
Gescheurde darm
Ontsteking van de binnenkant van de slokdarm
Ontsteking van de binnenkant van de dikke darm, die gepaard kan gaan met een bloeding van de darm
of het poepgat (alleen waargenomen in combinatie met cisplatine)
Ontsteking, het lichaam houdt te veel vocht vast (oedeem), rode huid en aantasting van het
slijmvliesoppervlak van de slokdarm die veroorzaakt wordt door bestralingstherapie
Longontsteking die door bestralingstherapie veroorzaakt wordt
Zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 1.000 gebruikers)
Vernietiging van rode bloedcellen
Anafylactische shock (ernstige allergische reactie)
Ontstekingsaandoening van de lever
Roodheid van de huid
Huiduitslag die tot ontwikkeling komt in een eerder bestraald gebied
Niet bekend (de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
Vorm van diabetes, primair als gevolg van nierziekte
Aandoening van de nieren waarbij tubulaire epitheelcellen die de nierbuisjes vormen, afsterven
Al deze verschijnselen en/of aandoeningen kunnen bij u optreden. U moet uw arts zo spoedig mogelijk
op de hoogte brengen wanneer u last krijgt van één van deze bijwerkingen.
Praat met uw arts als u zich zorgen maakt over eventuele bijwerkingen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts. Dit geldt ook voor mogelijke
bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het
nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons
helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en op
het etiket van de injectieflacon na `EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die
maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Infuusoplossing: de chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik van infuusoplossing met
pemetrexed zijn gedurende 24 uur aangetoond bij 2°C tot 8°C. Vanuit microbiologisch oogpunt dient
het product onmiddellijk te worden gebruikt. Als het niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de
opslagtijd tijdens gebruik en de omgevingscondities vóór gebruik de verantwoordelijkheid van de
gebruiker (normaal gezien niet langer dan 24 uur bij 2°C tot 8°C).
Parenterale geneesmiddelen moeten vóór toediening visueel geïnspecteerd worden op deeltjes en
verkleuring. Als deeltjes waargenomen worden, mag niet toegediend worden.
Dit geneesmiddel is uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik. Al de ongebruikte oplossing dient te
worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is pemetrexed. Eén ml concentraat bevat pemetrexed dinatrium,
equivalent aan 25 mg pemetrexed. Vóór toediening moet het verder worden verdund door een
professionele zorgverlener.
Eén injectieflacon van 4 ml concentraat bevat pemetrexed dinatrium, equivalent aan 100 mg
pemetrexed.
Eén injectieflacon van 20 ml concentraat bevat pemetrexed dinatrium, equivalent aan 500 mg
pemetrexed.
Eén injectieflacon van 40 ml concentraat bevat pemetrexed dinatrium, equivalent aan 1.000 mg
pemetrexed.
De andere stoffen in dit middel zijn monothioglycerol, natriumhydroxide (voor pH-aanpassing) en
water voor injecties. Zie rubriek 2 `Pemetrexed Hospira bevat natrium'.
Hoe ziet Pemetrexed Hospira eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Pemetrexed Hospira concentraat voor oplossing voor infusie (steriel concentraat) is een heldere,
kleurloze tot bleekgele of groengele oplossing, nagenoeg vrij van zichtbare deeltjes, in een glazen
injectieflacon.
Elke verpakking bevat één injectieflacon van 100 mg/4 ml, 500 mg/20 ml of 1.000 mg/40 ml
pemetrexed (als pemetrexed dinatrium).
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
Fabrikant
Pfizer Service Company BVBA
Hoge Wei 10
1930 Zaventem
België
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
BE
LT
Pfizer SA/NV
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tél/Tel: +32 2 554 62 11
Tel. + 370 52 51 4000
BG
LU
,
Pfizer SA/NV
.: +359 2 970 4333
Tél/Tel: +32 2 554 62 11
CZ
HU
Pfizer, spol. s r.o.
Pfizer Kft.
Tel: +420-283-004-111
Tel: + 36 1 488 37 00
MT
Pfizer ApS
Drugsales Ltd
Tlf: + 45 44 20 11 00
Tel.: + 356 21 419 070/1/2
DE
NL
PFIZER PHARMA GmbH
Pfizer bv
Tel: +49 (0)30 550055-51000
Tel: +31 (0) 800 63 34 636
EE
NO
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Pfizer AS
Tel: +372 666 7500
Tlf: +47 67 52 61 00
EL
AT
Pfizer A.E.
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
.: +30 210 6785 800
Tel: +43 (0)1 521 15-0
ES
PL
Pfizer, S.L.
Pfizer Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 490 99 00
Tel: +48 22 335 61 00
FR
PT
Pfizer
Laboratórios Pfizer, Lda.
Tél: + 33 (0)1 58 07 34 40
Tel: + 351 21 423 55 00
HR
RO
Pfizer Croatia d.o.o.
Pfizer România S.R.L.
Tel: +385 1 3908 777
Tel: +40 (0)21 207 28 00
IE
SI
Pfizer Healthcare Ireland
Pfizer Luxembourg SARL
Tel: 1800 633 363 (toll free)
Pfizer, podruznica za svetovanje s podrocja
+44 (0) 1304 616161
farmacevtske dejavnosti, Ljubljana
Tel: +386 (0)1 52 11 400
IS
SK
Icepharma hf.
Pfizer Luxembourg SARL, organizacná zlozka
Sími: +354 540 8000
Tel: +42123355 5500
IT
FI
Pfizer S.r.l.
Pfizer Oy
Tel: +39 06 33 18 21
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040
CY
SE
Pfizer .. (Cyprus Branch)
Pfizer AB
.: +357 22817690
Tel: +46 (0)8 550 520 00
LV
UK (Northern Ireland)
Pfizer Luxembourg SARL filile Latvij
Pfizer Limited
Tel.: + 371 670 35 775
Tel: + 44 (0) 1304 616161
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in.
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Instructies voor het gebruik en verwijderen
1. Maak gebruik van een aseptische techniek tijdens de verdunning van pemetrexed voor toediening
via een intraveneuze infusie.
2. Bereken de dosis en het aantal benodigde injectieflacons met Pemetrexed Hospira. Elke
injectieflacon bevat een overmaat aan pemetrexed om toediening van de aangegeven hoeveelheid te
vergemakkelijken.
3. Het juiste volume aan pemetrexed-oplossing moet verder worden verdund tot 100 ml met
natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie, zonder conserveermiddel, en moet worden
toegediend als een intraveneuze infusie gedurende 10 minuten.
4. Pemetrexed-infuusoplossingen die volgens de bovenstaande instructies zijn bereid, zijn compatibel
met toedieningssets en infuuszakken van polyvinylchloride en polyolefin-voering. Pemetrexed is
incompatibel met diluenten die calcium bevatten, inclusief Ringer-lactaatoplossing voor injectie en
Ringer-oplossing voor injectie
5. Parenterale geneesmiddelen moeten vóór toediening visueel geïnspecteerd worden op deeltjes en
verkleuring. Als deeltjes waargenomen worden, mag niet toegediend worden.
6. Pemetrexed-oplossingen zijn uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik. Al het ongebruikte
geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Voorzorgen voor bereiding en toediening
Net als bij andere potentieel toxische middelen tegen kanker is voorzichtigheid geboden bij de
verwerking en bereiding van pemetrexed-infuusoplossingen. Het gebruik van handschoenen wordt
aangeraden. Als een pemetrexed-oplossing in contact komt met de huid, moet de huid onmiddellijk en
grondig met zeep en water worden gewassen. Als pemetrexed-oplossingen in contact komen met de
slijmvliezen, moet met veel water worden gespoeld. Pemetrexed is geen blaartrekkend middel. Er is
geen specifiek antidotum tegen extravasatie van pemetrexed. Er zijn weinig gevallen gemeld van
pemetrexed-extravasatie en die werden door de onderzoeker niet als ernstig beoordeeld. Extravasatie
moet volgens de standaardpraktijk ter plaatse worden behandeld, zoals bij andere niet-blaartrekkende
middelen.
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
