Pemetrexed lilly 100 mg
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
G
en
e
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
1
er
g
BIJLAGE I
er
eg
is
t
re
er
d
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pemetrexed Lilly 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
Pemetrexed Lilly 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Pemetrexed Lilly 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
Elke injectieflacon bevat 100 mg pemetrexed (als pemetrexed dinatrium).
Hulpstof met bekend effect
Elke injectieflacon bevat ongeveer 11 mg natrium.
Pemetrexed Lilly 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
Elke injectieflacon bevat 500 mg pemetrexed (als pemetrexed dinatrium).
Na reconstitutie (zie rubriek 6.6) bevat iedere injectieflacon 25 mg/ml pemetrexed.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie.
Maligne mesothelioom van de pleura
Pemetrexed Lilly in combinatie met cisplatine is aangewezen als eerstelijnsbehandeling van patiënten met
lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom, anders dan overwegend
plaveiselcelhistologie (zie rubriek 5.1).
G
Pemetrexed Lilly is geïndiceerd als monotherapie voor de onderhoudsbehandeling van lokaal gevorderd of
gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom anders dan overwegend plaveiselcelhistologie bij patiënten bij
wie de ziekte onmiddellijk na op platina gebaseerde chemotherapie geen progressie heeft vertoond (zie rubriek
5.1).
Pemetrexed Lilly is aangewezen als monotherapie voor de tweedelijnsbehandeling van patiënten met lokaal
gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom, anders dan overwegend plaveiselcelhistologie (zie
rubriek 5.1).
en
e
Niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC)
es
Pemetrexed Lilly is in combinatie met cisplatine aangewezen voor de behandeling van chemotherapie-naïeve
patiënten met inoperabel maligne mesothelioom van de pleura.
m
id
de
4.1
Therapeutische indicaties
ln
4.
KLINISCHE GEGEVENS
ie
tl
Wit tot ofwel lichtgeel ofwel groengeel gevriesdroogd poeder.
an
g
2
er
g
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
er
eg
is
t
Hulpstof met bekend effect
Elke injectieflacon bevat ongeveer 54 mg natrium.
re
er
d
4.2
Dosering en wijze van toediening
Pemetrexed Lilly mag alleen worden toegediend onder toezicht van een arts die gekwalificeerd is in het gebruik
van chemotherapie tegen kanker.
Dosering
Pemetrexed Lilly in combinatie met cisplatine
De aanbevolen dosis Pemetrexed Lilly bedraagt 500 mg/m
2
lichaamsoppervlak, toegediend als een intraveneuze
infusie gedurende 10 minuten op de eerste dag van elke 21-daagse cyclus. De aanbevolen dosis cisplatine is
75 mg/m
2
lichaamsoppervlak, toegediend als een intraveneuze infusie gedurende twee uur. Cisplatine wordt
ongeveer 30 minuten na voltooiing van de infusie met pemetrexed, op de eerste dag van elke 21-daagse cyclus
toegediend. Patiënten moeten vóór en/of na toediening van cisplatine adequaat worden behandeld met
anti-emetica en geschikte hydratie krijgen. (zie tevens de Samenvatting van de Productkenmerken van
cisplatine voor specifiek doseringsadvies).
Pemetrexed Lilly als enkelvoudig agens
Bij patiënten behandeld voor niet-kleincellig longcarcinoom na chemotherapie, bedraagt de aanbevolen dosis
Pemetrexed Lilly 500 mg/m
2
lichaamsoppervlak, toegediend als een intraveneuze infusie gedurende 10 minuten
op de eerste dag van elke 21-daagse cyclus.
Regime van voorafgaande medicatie
Om de incidentie en ernst van huidreacties te verminderen, dient een corticosteroïd te worden gegeven op de
dag vóór, op de dag van en op de dag na toediening van pemetrexed. Het corticosteroïd dient equivalent te zijn
aan 4 mg dexamethason tweemaal daags oraal toegediend (zie rubriek 4.4).
Om de toxiciteit te verminderen, moeten patiënten die worden behandeld met pemetrexed tevens
vitaminesupplementen krijgen (zie rubriek 4.4). Patiënten moeten dagelijks oraal foliumzuur of een
multivitaminepreparaat met foliumzuur (350 tot 1000 microgram) innemen. Gedurende de zeven dagen
voorafgaand aan de eerste dosis pemetrexed moeten ten minste vijf doses foliumzuur worden ingenomen en de
inname ervan moet gedurende de gehele behandelingsperiode en gedurende 21 dagen na de laatste dosis
pemetrexed worden voortgezet. Patiënten moeten tevens een intramusculaire injectie vitamine B
12
(1000 microgram) krijgen toegediend in de week voorafgaand aan de eerste dosis pemetrexed en daarna
eenmaal per drie cycli. Daaropvolgende vitamine-B
12
-injecties kunnen op dezelfde dag als pemetrexed worden
toegediend.
Monitoring
Patiënten die pemetrexed krijgen toegediend, dienen vóór elke dosis te worden gecontroleerd met een complete
bloedtelling, inclusief een differentiële witte bloedceltelling (WBT) en plaatjestelling. Voorafgaand aan elke
toediening van chemotherapie moet de bloedsamenstelling worden onderzocht om de nier- en leverfunctie te
beoordelen. Vóór het begin van elke chemotherapiecyclus moeten patiënten de volgende waarden hebben: de
absolute neutrofielconcentratie (ANC) dient
≥
1500 cellen/mm
3
en de plaatjesconcentratie dient
≥
100.000 cellen/mm
3
te zijn.
De creatinineklaring dient
≥
45 ml/min te zijn.
Totaal bilirubine dient
≤
1,5 keer de bovengrens van normaal te zijn. Alkalische fosfatase (AF),
aspartaataminotransferase (ASAT of SGOT) en alanineaminotransferase (ALAT of SGPT) dienen
≤
3 keer de
bovengrens van normaal te zijn. Alkalische fosfatase, ASAT en ALAT
≤
5 keer de bovengrens van normaal is
aanvaardbaar als de lever bij de tumor betrokken is.
Dosisaanpassingen
Dosisaanpassingen aan het begin van een volgende cyclus dienen te zijn gebaseerd op de laagste
hematologische waarden of de maximale niet-hematologische toxiciteit van de voorgaande behandelingscyclus.
De behandeling kan worden uitgesteld om patiënten voldoende hersteltijd te geven. Na herstel dienen patiënten
opnieuw te worden behandeld aan de hand van de richtlijnen uit tabel 1, 2 en 3, die gelden voor Pemetrexed
Lilly als enkelvoudig agens of in combinatie met cisplatine.
G
en
e
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
3
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
Tabel 1 – Dosisaanpassingstabel voor Pemetrexed Lilly (als enkelvoudig agens of in
combinatie) en cisplatine – Hematologische toxiciteit
Laagste ANC < 500 /mm
3
en laagste
75% van vorige dosis (zowel Pemetrexed
3
Lilly als cisplatine)
plaatjesconcentratie
≥
50.000 /mm
Laagste plaatjesconcentratie < 50.000 /mm
3
75% van vorige dosis (zowel Pemetrexed
ongeacht laagste ANC
Lilly als cisplatine)
3
Laagste plaatjesconcentratie <50.000 /mm met 50% van vorige dosis (zowel Pemetrexed
bloeding
a
, ongeacht laagste ANC
Lilly als cisplatine)
a
Deze criteria voldoen aan de National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI
1998)
definitie van ≥ CTC klasse 2 bloeding.
Als zich bij patiënten niet-hematologische toxiciteiten
≥
klasse 3 ontwikkelen (met uitzondering van
neurotoxiciteit), dient toediening van Pemetrexed Lilly te worden stopgezet totdat de waarde minder is dan of
gelijk is aan de waarde die de patiënt vóór de behandeling had. De behandeling dient te worden hervat
volgens de richtlijnen in tabel 2.
Tabel 2 – Dosisaanpassingstabel voor Pemetrexed Lilly (als enkelvoudig agens of in
combinatie) en cisplatine – Niet-hematologische toxiciteit
a, b
dosis Pemetrexed Lilly
dosis cisplatine (mg/m
2
)
(mg/m
2
)
Elke toxiciteit klasse 3 of 4 met
75% van vorige dosis
75% van vorige dosis
uitzondering van mucositis
Elke diarree die ziekenhuisopname
75% van vorige dosis
75% van vorige dosis
nodig maakt (onafhankelijk van
klasse) of diarree klasse 3 of 4.
Mucositis klasse 3 of 4
50% van vorige dosis
100% van vorige dosis
a
a
De behandeling met Pemetrexed Lilly dient te worden stopgezet als een patiënt hematologische of
niet-hematologische toxiciteit klasse 3 of 4 ondervindt na 2 dosisreducties of onmiddellijk als neurotoxiciteit
klasse 3 of 4 wordt waargenomen.
Speciale patiëntengroepen
Ouderen
In klinische onderzoeken zijn geen aanwijzingen gevonden dat patiënten van 65 jaar of ouder een verhoogd
risico hebben op bijwerkingen vergeleken met patiënten jonger dan 65 jaar. Er zijn geen andere dosisreducties
noodzakelijk dan de reducties die voor alle patiënten worden aanbevolen.
G
en
e
2
es
Tabel 3 – Dosisaanpassing voor Pemetrexed Lilly (als enkelvoudig agens of in combinatie)
en cisplatine – Neurotoxiciteit
a
CTC -klasse
dosis Pemetrexed Lilly
dosis cisplatine (mg/m
2
)
(mg/m
2
)
0-1
100% van vorige dosis
100% van vorige dosis
100% van vorige dosis
50% van vorige dosis
National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998)
m
id
de
ln
In het geval van neurotoxiciteit is de aanbevolen dosisaanpassing voor Pemetrexed Lilly en cisplatine
aangegeven in tabel 3. Patiënten dienen met de behandeling te stoppen als neurotoxiciteit klasse 3 of 4 wordt
waargenomen.
ie
tl
National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC; v2.0; NCI 1998).
b
Met uitzondering van
neurotoxiciteit
an
g
4
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
Pediatrische patiënten
Er is geen relevante toepassing van Pemetrexed Lilly bij pediatrische patiënten voor de indicatie maligne
mesothelioom van de pleura en niet-kleincellig longcarcinoom.
Patiënten met nierinsufficiëntie (standaard cockcroft en gault-formule of glomerulaire filtratiesnelheid gemeten
met Tc99m-DPTA-serumklaringsmethode)
Pemetrexed wordt voornamelijk onveranderd via de nieren uitgescheiden. Bij klinische onderzoeken hadden
patiënten met een creatinineklaring van
≥
45 ml/min geen andere dosisaanpassingen nodig dan de aanpassingen
die voor alle patiënten worden aanbevolen. Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van pemetrexed bij
patiënten met een creatinineklaring lager dan 45 ml/min; derhalve wordt het gebruik van pemetrexed niet
aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Wijze van toediening
Voor te nemen voorzorgen voorafgaand aan gebruik of toediening van Pemetrexed Lillyen voor instructies over
reconstitutie en verdunning van Pemetrexed Lilly voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Er werd minder toxiciteit en een reductie in hematologische en niet-hematologische toxiciteiten klasse 3 en 4,
zoals neutropenie, met koorts gepaard gaande neutropenie en infectie met neutropenie klasse 3 en 4 gemeld
wanneer voorbehandeling met foliumzuur en vitamine B
12
plaatsvond. Derhalve moeten alle patiënten die
worden behandeld met pemetrexed worden geïnstrueerd als profylactische maatregel foliumzuur en vitamine
B
12
te gebruiken om behandelingsgerelateerde toxiciteit (zie rubriek 4.2) te verminderen.
Bij patiënten die niet met een corticosteroïd waren voorbehandeld zijn huidreacties gemeld. Voorbehandeling
met dexamethason (of equivalent) kan de incidentie en ernst van huidreacties verminderen (zie rubriek 4.2).
Er is een onvoldoende groot aantal patiënten onderzocht met een creatinineklaring van minder dan 45 ml/min.
Om deze reden wordt het gebruik van pemetrexed bij patiënten met een creatinineklaring van < 45 ml/min niet
aangeraden (zie rubriek 4.2).
5
G
en
e
Pemetrexed kan de beenmergfunctie onderdrukken wat zich uit in neutropenie, trombocytopenie en anemie (of
pancytopenie) (zie rubriek 4.8). Myelosuppressie is meestal de dosisbeperkende toxiciteit. Patiënten dienen
tijdens de behandeling te worden gecontroleerd op myelosuppressie en pemetrexed mag pas worden toegediend
aan patiënten als de absolute neutrofielconcentratie (ANC) naar
≥
1500 cellen/mm
3
en de plaatjesconcentratie
naar
≥
100.000 cellen/mm
3
is teruggekeerd. Dosisreducties voor volgende cycli zijn gebaseerd op laagste ANC,
laagste plaatjesconcentratie en maximale niet-hematologische toxiciteit waargenomen tijdens de vorige cyclus
(zie rubriek 4.2).
es
m
id
de
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
ln
Gelijktijdige vaccinatie voor gele koorts (zie rubriek 4.5).
ie
Borstvoeding (zie rubriek 4.6).
tl
an
g
4.3
Contra-indicaties
er
g
er
Pemetrexed Lilly is voor intraveneus gebruik. Pemetrexed Lilly dient te worden toegediend als een
intraveneuze infusie gedurende 10 minuten op de eerste dag van iedere cyclus van 21 dagen.
eg
is
t
re
er
d
Patiënten met leverinsufficiëntie
Er zijn geen relaties tussen ASAT (SGOT), ALAT (SGPT) of totaal bilirubine en de farmacokinetiek van
pemetrexed vastgesteld. Er is echter geen specifiek onderzoek gedaan naar patiënten met leverinsufficiëntie
zoals bilirubine > 1,5 keer de bovengrens van normaal en/of aminotransferase > 3,0 keer de bovengrens van
normaal (levermetastasen afwezig) of > 5,0 keer de bovengrens van normaal (levermetastasen aanwezig).
Patiënten met lichte tot matig ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 45 tot 79 ml/min) dienen af te zien
van het gebruik van niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen (NSAID’s), zoals ibuprofen en
acetylsalicylzuur (> 1,3 g per dag) gedurende 2 dagen vóór, op de dag van en 2 dagen na toediening van
pemetrexed (zie rubriek 4.5).
Bij patiënten met lichte tot matig ernstige nierinsufficiëntie die in aanmerking komen voor therapie met
pemetrexed dient het gebruik van NSAID’s met een lange eliminatiehalfwaardetijd onderbroken te worden
gedurende ten minste 5 dagen vóór, op de dag van en ten minste 2 dagen na toediening van pemetrexed (zie
rubriek 4.5).
Ernstige nier-voorvallen, inclusief acuut nierfalen, zijn gerapporteerd bij alleen pemetrexed of in verband met
andere chemotherapeutische middelen. Veel van deze patiënten bij wie dit optrad, hadden een onderliggende
risicofactor voor de ontwikkeling van nier-voorvallen inclusief dehydratie of een reeds bestaande hypertensie
of diabetes. Na het in de handel brengen van het middel werden bij gebruik van pemetrexed alleen of in
combinatie met andere chemotherapeutische middelen ook nefrogene diabetes insipidus en tubulaire
niernecrose gemeld. De meeste van deze gevallen verdwenen na stopzetting van de behandeling met
pemetrexed. Patiënten moeten regelmatig gecontroleerd worden op acute tubulaire necrose, een verminderde
nierfunctie en tekenen en symptomen van nefrogene diabetes insipidus (bijvoorbeeld hypernatriëmie).
Het effect van vocht in de derde ruimte, zoals pleura-effusie of ascites, op pemetrexed is niet volledig
gedefinieerd. Een fase 2-studie met pemetrexed bij 31 patiënten met solide tumoren en stabiel vocht in de derde
ruimte vertoonde, vergeleken met patiënten zonder vochtophopingen in de derde ruimte, geen verschil in
genormaliseerde plasmaconcentratie of klaring met betrekking tot pemetrexed dosering. Derhalve dient
drainage van vochtophoping in de derde ruimte voorafgaand aan behandeling met pemetrexed overwogen te
worden, maar dit hoeft niet noodzakelijk te zijn.
Verminderde afweer is veelvoorkomend bij kankerpatiënten. Als gevolg daarvan wordt het gebruik van
levende, verzwakte vaccins niet aanbevolen (zie rubriek 4.3 en 4.5).
Pemetrexed kan genetisch schadelijke effecten hebben. Geslachtsrijpe mannen wordt geadviseerd gedurende de
behandeling en tot 6 maanden daarna geen kind te verwekken. Aanbevolen wordt gebruik te maken van
anticonceptiemiddelen of onthouding. Vanwege de mogelijkheid dat behandeling met pemetrexed irreversibele
onvruchtbaarheid kan veroorzaken, wordt mannen aangeraden advies in te winnen over spermaopslag voordat
ze met de behandeling beginnen.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten gedurende de behandeling met pemetrexed effectieve anticonceptie
gebruiken (zie rubriek 4.6).
Gevallen van bestralingspneumonitis zijn gemeld bij patiënten die voorafgaand, gedurende of na hun
pemetrexedtherapie behandeld werden met bestraling. Bij deze patiënten in het bijzonder zou extra aandacht
moeten worden besteed en extra voorzichtigheid in acht moeten worden genomen bij het gebruik van andere
stralingsgevoelige middelen.
Gevallen van "radiation recall" zijn gemeld bij patiënten die weken of jaren eerder radiotherapie hebben
gekregen.
G
en
e
es
m
id
de
ln
Tijdens klinische onderzoeken met pemetrexed zijn soms ernstige cardiovasculaire bijwerkingen, inclusief
myocardinfarct en cerebrovasculaire bijwerkingen gemeld, in de meeste gevallen wanneer het gegeven werd in
combinatie met een ander cytotoxisch middel. De meeste patiënten bij wie deze bijwerkingen werden
waargenomen, hadden reeds bestaande cardiovasculaire risicofactoren (zie rubriek 4.8).
ie
tl
an
g
6
Vanwege de gastro-intestinale toxiciteit van pemetrexed wanneer het in combinatie met cisplatine gegeven
wordt, is ernstige uitdroging waargenomen. Derhalve dienen patiënten een adequate behandeling met
anti-emetica te krijgen en een toereikende hydratie vóór en/of na de behandeling.
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
Hulpstoffen
Pemetrexed Lilly 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per injectieflacon, dit is in essentie ‘natriumvrij’.
Pemetrexed Lilly 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
Dit geneesmiddel bevat 54 mg natrium per injectieflacon, dit komt overeen met 2,7% van de door de WHO
aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 gram natrium voor een volwassene.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Pemetrexed wordt in beperkte mate door de lever gemetaboliseerd. Resultaten van
in-vitro-onderzoeken
met
humane levermicrosomen gaven aan dat geen klinisch significante remming door pemetrexed te verwachten is
van de metabolische klaring van geneesmiddelen gemetaboliseerd door CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 en
CYP1A2.
Interacties die algemeen voorkomen bij alle cytotoxica
G
Vanwege het verhoogde trombotische risico bij patiënten met kanker wordt vaak gebruikgemaakt van
behandeling met anticoagulantia. De hoge intra-individuele variabiliteit van de stollingsstatus tijdens ziekte en
de mogelijkheid van interactie tussen orale anticoagulantia en chemotherapie tegen kanker maken een
frequentere controle van INR (International Normalised Ratio) noodzakelijk, als wordt besloten de patiënt met
orale anticoagulantia te behandelen.
Contra-indicatie voor gelijktijdig gebruik: Vaccinatie tegen gele koorts: risico van dodelijke, gegeneraliseerde
vaccinatieziekte (zie rubriek 4.3).
7
en
e
es
In afwezigheid van gegevens met betrekking tot mogelijke interactie met NSAID’s die een langere
halfwaardetijd hebben, zoals piroxicam of rofecoxib, dient de gelijktijdige toediening van pemetrexed aan
patiënten met lichte tot matig ernstige nierinsufficiëntie te worden onderbroken gedurende ten minste 5 dagen
vóór, op de dag van en ten minste 2 dagen na toediening van pemetrexed (zie rubriek 4.4). Als gelijktijdige
toediening van NSAID’s noodzakelijk is, dienen patiënten nauwkeurig gemonitord te worden op toxiciteit, in
het bijzonder op myelosuppressie en gastro-intestinale toxiciteit.
m
id
de
ln
Bij patiënten met lichte tot matig ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 45 tot 79 ml/min) dient de
gelijktijdige toediening van pemetrexed met NSAID’s (bijvoorbeeld ibuprofen) of acetylsalicylzuur in hogere
doses te worden vermeden gedurende 2 dagen vóór, op de dag van en 2 dagen na toediening van pemetrexed
(zie rubriek 4.4).
ie
tl
an
g
Bij patiënten met een normale nierfunctie (creatinineklaring
≥
80 ml/min), kunnen hoge doses niet-steroïdale
anti-inflammatoire middelen (NSAID’s, zoals > 1600 mg/dag ibuprofen) en acetylsalicylzuur in hogere doses
(≥ 1,3g per dag) de eliminatie van pemetrexed verminderen en, als gevolg daarvan, de frequentie van
bijwerkingen van pemetrexed doen toenemen. Derhalve dient voorzichtigheid te worden betracht wanneer
hogere doses NSAID’s of acetylsalicylzuur in hogere doses worden toegediend gelijktijdig met pemetrexed aan
patiënten met een normale nierfunctie (creatinineklaring
≥
80 ml/min).
er
g
er
Gelijktijdige toediening van stoffen die eveneens tubulair worden uitgescheiden (bijv. probenecide, penicilline)
kan mogelijk resulteren in vertraagde klaring van pemetrexed. Voorzichtigheid moet worden betracht wanneer
deze geneesmiddelen worden gecombineerd met pemetrexed. Indien nodig dient de creatinineklaring
nauwlettend te worden gecontroleerd.
eg
is
t
re
er
d
Pemetrexed wordt voornamelijk onveranderd renaal geëlimineerd via tubulaire secretie en in mindere mate
door glomerulaire filtratie. Gelijktijdige toediening van nefrotoxische geneesmiddelen (bijvoorbeeld
aminoglycoside, lisdiuretica, platinaverbindingen, ciclosporine) kan mogelijk resulteren in vertraagde klaring
van pemetrexed. Deze combinatie dient met voorzichtigheid te worden gebruikt. Indien nodig dient de
creatinineklaring nauwlettend te worden gecontroleerd.
Niet aanbevolen gelijktijdig gebruik: Levende, verzwakte vaccins (met uitzondering van gele koorts, waar
gelijktijdig gebruik gecontra-indiceerd is): risico van systemische, mogelijk dodelijke ziekte. Het risico is
verhoogd bij personen die vanwege hun onderliggende aandoening al een onderdrukte afweer hebben. Gebruik
een inactief vaccin indien dit bestaat (poliomyelitis) (zie rubriek 4.4).
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd / Anticonceptie bij mannen en vrouwen
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten gedurende de behandeling met pemetrexed effectieve anticonceptie
gebruiken. Pemetrexed kan genetisch schadelijke effecten hebben. Geslachtsrijpe mannen wordt geadviseerd
gedurende de behandeling en tot 6 maanden daarna geen kind te verwekken. Aanbevolen wordt gebruik te
maken van anticonceptiemiddelen of onthouding.
Zwangerschap
Vruchtbaarheid
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen. Er is echter gemeld dat pemetrexed vermoeidheid kan veroorzaken. Om deze reden
dienen patiënten te worden gewaarschuwd niet te rijden en geen machines te bedienen als deze bijwerking
optreedt.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De vaakst gemelde bijwerkingen met betrekking tot pemetrexed, toegepast als monotherapie of in combinatie,
zijn beenmergsuppressie, tot uiting komend als anemie, neutropenie, leukopenie, trombocytopenie en
maagdarmstelseltoxiciteit, tot uiting komend als anorexie, misselijkheid, braken, diarree, obstipatie, faryngitis,
mucositis en stomatitis. Andere bijwerkingen omvatten nieraandoeningen, verhoogde aminotransferasen,
alopecia, vermoeidheid, uitdroging, huiduitslag, infectie/sepsis en neuropathie. Zelden waargenomen
bijwerkingen zijn stevens-johnsonsyndroom en toxische epidermale necrolyse.
G
en
e
es
m
id
de
ln
ie
Vanwege de mogelijkheid dat behandeling met pemetrexed irreversibele onvruchtbaarheid kan veroorzaken,
wordt mannen aangeraden advies in te winnen over spermaopslag voordat ze met de behandeling beginnen.
tl
an
g
8
Het is niet bekend of pemetrexed in de moedermelk wordt uitgescheiden en effecten op met moedermelk
gevoede pasgeborenen/zuigelingen kunnen niet worden uitgesloten. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens
behandeling met pemetrexed (zie rubriek 4.3).
er
g
Borstvoeding
er
eg
is
t
Er zijn geen gegevens over het gebruik van pemetrexed bij zwangere vrouwen, maar van pemetrexed, evenals
van andere antimetabolieten, wordt vermoed dat het ernstige aangeboren afwijkingen veroorzaakt wanneer het
tijdens de zwangerschap wordt toegediend. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek
5.3). Pemetrexed mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk, na zorgvuldige
afweging van de noodzaak voor de moeder en het risico voor de foetus (zie rubriek 4.4).
re
er
d
Tabel van bijwerkingen
Tabel 4 somt de bijwerkingen op die ongeacht causaliteit in verband worden gebracht met pemetrexed, gebruikt
als een monotherapiebehandeling of in combinatie met cisplatine in de registratiestudies (JMCH, JMEI, JMBD,
JMEN en PARAMOUNT) en uit de postmarketingperiode.
Bijwerkingen worden vermeld volgens de MedDRA-systeem/orgaanklassen. Voor de classificatie van de
frequentie is de volgende conventie gebruikt: zeer vaak:
≥1/10;
vaak:
≥1/100,
<1/10; soms:
≥1/1.000,
<1/100;
zelden:
≥1/10.000,
<1/1.000; zeer zelden:
≤1/10.000
en onbekend (kan met de beschikbare gegevens niet
worden vastgesteld)
Tabel 4. Frequenties van alle graden bijwerkingen uit de registratiestudies ongeacht causaliteit: JMEI
(ALIMTA vs docetaxel), JMDB (ALIMTA en cisplatine versus GEMZAR en cisplatine), JMCH
(ALIMTA plus cisplatine versus cisplatine), JMEN en PARAMOUNT (pemetrexed plus beste
ondersteunende zorg versus placebo en beste ondersteunende zorg) en uit de postmarketingperiode.
Oog-
aandoeningen
G
en
e
es
m
id
de
Immuun-
systeem-
aandoeningen
Voedings- en
stofwisselings-
stoornissen
Zenuwstelsel-
aandoeningen
an
g
Infecties en
parasitaire
aandoeningen
Bloed- en
lymfestelsel-
aandoeningen
Neutropenie
Leukopenie
Verlaagd
hemoglobine
ln
Smaakstoornis,
Perifere
motorische
neuropathie
Perifere
sensorische
neuropathie
Duizeligheid
Conjunctivitis
Droge ogen,
Verhoogde
traanvloed
Kerato-
conjunctivitis
sicca
Ooglidoedeem
Aandoeningen
van het
oogoppervlak
ie
Uitdroging
tl
Febriele
neutropenie,
Verlaagde
bloedplaatjes
Overgevoe-
ligheid
Pancytopenie
Beroerte
Ischemisch
infarct
Intracraniale
bloeding
er
g
9
er
Infectie
a
Faryngitis
Sepsis
b
eg
is
t
Autoimmune
hemolytische
anemie
Anafylac-
tische shock
Systeem/
Orgaanklasse
(MedDRA)
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zeldzaam
re
er
d
Zeer
zeldzaam
Dermohypo-
dermitis
Onbekend
Hart-
aandoeningen
Hartfalen
Aritmie
G
Nier- en
urineweg-
aandoeningen
en
e
es
m
id
de
ln
Verlaagde
creatinine-
klaring,
Verhoogde
bloed-
creatinine
e
Nierfalen,
Verlaagde
glomerulaire
filtratie-snelheid
ie
Huid- en
onderhuid-
aandoeningen
an
g
er
g
Lever- en gal-
aandoeningen
Uitslag
Huid-
afschilfering
Verhoogd
alanine-
transferase
Verhoogd
aspartaat-
transferase
Hyper-
pigmentatie
Pruritus
Erythema
multiforme
Haaruitval
Urticaria
er
tl
eg
is
t
Hepatitis
Erytheem
Stevens-
johnson
syndroom
b
Toxische
epidermale
necrolyse
b
Pemphigus
Bulleuze
dermatitis
Erythema-
teus
oedeem
f
Pseudo-
cellulitis
Dermatitis
Eczeem
Prurigo
Nefrogene
diabetes
insipidus
Tubulaire
niernecrose
Bloedvat-
aandoeningen
Ademhalings-
stelsel-,
borstkas en
mediastinum-
aandoeningen
Maagdarm-
stelsel-
aandoeningen
Dispepsie
Stomatitis
Constipatie
Anorexie
Buikpijn
Braken
Diarree
Misselijkheid
Rectale
hemorragie
Maagdarm-
bloeding
Darm-
perforatie
Oesofagitis
Colitis
e
10
re
er
d
Angina
Hartinfarct
Coronaire
hartziekte
Supraventri-
culaire aritmie
Perifere
ischemie
c
Pulmonale
embolie
Interstitiële
pneumonitis
bd
Algemene
Vermoeid-
aandoeningen en heid
toedienings-
plaats-
stoornissen
Onderzoeken
b
5.1
G
Farmacotherapeutische categorie: Oncolytica, antimetabolieten, foliumzuuranalogen, ATC-code: L01BA04.
Pemetrexed Lilly (pemetrexed) is een ‘multi-targeted’ antifolaat tegen kanker dat zijn werking uitoefent door
cruciale folaat-afhankelijke metabole processen die essentieel zijn voor de celdeling, te verstoren.
In vitro
onderzoeken hebben aangetoond dat pemetrexed zich gedraagt als een multitargeted antifolaat door
remming van thymidylaatsynthase (TS), dihydrofolaatreductase (DHFR) en glycinamide-ribonucleotide-
formyltransferase (GARFT), die folaat-afhankelijke sleutelenzymen zijn voor de
de novo
biosynthese van
thymidine en purinenucleotiden. Pemetrexed wordt in de cellen gebracht door zowel de gereduceerde ‘folate
carrier’ als folaatbindende eiwittransportsystemen in het membraan. Eenmaal in de cel wordt pemetrexed snel
en efficiënt omgezet in polyglutamaatvormen door het enzym folylpolyglutamaat-synthetase. De
polyglutamaatvormen worden bewaard in cellen en zijn nog sterkere remmers van TS en GARFT.
11
en
e
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
es
m
id
de
Tot de gemelde symptomen van overdosering behoren neutropenie, anemie, trombocytopenie, mucositis,
sensorische polyneuropathie en huiduitslag. Tot de verwachte complicaties van overdosering behoren
beenmergsuppressie die zich uit in neutropenie, trombocytopenie en anemie. Daarnaast kunnen infectie met of
zonder koorts, diarree en/of mucositis worden waargenomen. Als overdosering wordt vermoed, dienen
patiënten te worden gecontroleerd met bloedtellingen en dienen zij zo nodig ondersteunende behandeling te
ontvangen. Bij de behandeling van pemetrexed-overdosering dient het gebruik van calciumfolinaat/folinezuur
te worden overwogen.
ln
ie
4.9
Overdosering
tl
an
g
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze
kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd.
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het
nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V*.
er
g
er
eg
is
t
a
met en zonder neutropenie
in sommige gevallen fataal
c
soms leidend tot necrose van extremiteiten
d
met respiratoire insufficiëntie
e
alleen waargenomen in combinatie met cisplatine
f
voornamelijk in de onderste ledematen
re
er
d
Letsels,
intoxicaties en
verrichtings-
complicaties
Pyrexie
Pijn
Oedeem
Pijn op de
borst
Slijmvlies-
ontsteking
Verhoogd
gamma-
glutamyl-
transferase
Bestralings-
oesofagitis,
Bestralings-
pneumonitis
Recall-
fenomeen.
Polyglutamatie is een tijd- en concentratieafhankelijk proces dat plaatsvindt in tumorcellen en, in mindere mate,
in normale weefsels. Gepolyglutameerde metabolieten hebben een langere intracellulaire halfwaardetijd, wat
resulteert in een verlengde werking van het geneesmiddel in maligne cellen.
Klinische werkzaamheid:
Mesothelioom
EMPHACIS, een multicentrisch, gerandomiseerd, enkelblind fase 3-onderzoek naar pemetrexed plus cisplatine
versus cisplatine bij chemotherapie-naïeve patiënten met maligne mesothelioom van de pleura, heeft
aangetoond dat patiënten behandeld met pemetrexed en cisplatine een klinisch betekenisvol mediaan
overlevingsvoordeel van 2,8 maanden hebben ten opzichte van patiënten die alleen cisplatine ontvangen.
Tijdens het onderzoek werden laaggedoseerd foliumzuur en vitamine-B
12
-supplementen aan de behandeling
van de patiënten toegevoegd om de toxiciteit te verminderen. De primaire analyse van dit onderzoek werd
uitgevoerd met de populatie van alle patiënten die willekeurig waren ingedeeld in een behandelingsgroep en die
onderzoeksmedicatie ontvingen (gerandomiseerd en behandeld). Een subgroepanalyse werd uitgevoerd met
patiënten die foliumzuur- en vitamine-B
12
-supplementen ontvingen gedurende het gehele verloop van de
onderzoeksbehandeling (volledig gesupplementeerd). De resultaten van deze werkzaamheidsanalysen zijn
samengevat in de onderstaande tabel:
Tabel 5. Werkzaamheid van pemetrexed plus cisplatine versus cisplatine bij maligne mesothelioom
van de pleura
gerandomiseerde en
behandelde
patiënten
pemetrexed /
cisplatine
cisplatine
(N = 226)
(N = 222)
12,1
9,3
(10,0 – 14,4)
(7,8 – 10,7)
0,020
5,7
3,9
er
g
er
werkzaamheidsparameter
mediane totale overleving (maanden)
(95%-BI)
log rank p-waarde
a
mediane tijd tot tumorprogressie
(maanden)
(95%-BI)
(4,9 – 6,5)
(2,8 – 4,4)
(5,3 – 7,0)
(2,8 – 4,5)
a
log rank p-waarde
0,001
0,008
tijd tot behandelingsfalen (maanden)
4,5
2,7
4,7
2,7
(95%-BI)
(3,9 – 4,9)
(2,1 – 2,9)
(4,3 – 5,6)
(2,2 – 3,1)
a
log rank p-waarde
0,001
0,001
b
totale responspercentage
41,3%
16,7%
45,5%
19,6%
(95%-BI)
(34,8 – 48,1)
(12,0 – 22,2)
(37,8 – 53,4) (13,8 – 26,6)
a
Fisher’s exacte p-waarde
< 0,001
< 0,001
Afkorting: BI = betrouwbaarheidsinterval
a
p-waarde heeft betrekking op vergelijking tussen groepen.
b
In de pemetrexed /cisplatinegroep, gerandomiseerd en behandeld (N = 225) en volledig gesupplementeerd
(N = 167)
G
Met de Lung Cancer Symptom Scale werd in de pemetrexed /cisplatinegroep (212 patiënten) versus alleen de
cisplatinegroep (218 patiënten) een statistisch significante verbetering aangetoond van de klinisch relevante
symptomen (pijn en dyspneu) die verband houden met maligne mesothelioom van de pleura. Er werden tevens
statistisch significante verschillen in longfunctietests waargenomen. De scheiding tussen de
behandelingsgroepen werd bereikt door verbetering in longfunctie in de pemetrexed /cisplatinegroep en
verslechtering van de longfunctie in de loop van de tijd in de controlegroep.
en
e
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
12
eg
is
t
volledig gesupplementeerde
patiënten
pemetrexed /
cisplatine
cisplatine
(N = 168)
(N = 163)
13,3
10,0
(11,4 – 14,9)
(8,4 – 11,9)
0,051
6,1
3,9
re
er
d
De gegevens over patiënten met maligne mesothelioom van de pleura die alleen met pemetrexed werden
behandeld, zijn beperkt. Pemetrexed werd in een dosis van 500 mg/m
2
als enkelvoudig agens onderzocht bij 64
chemotherapie-naïeve patiënten met maligne mesothelioom van de pleura. Het totale responspercentage was
14,1%.
NSCLC, tweedelijnsbehandeling
Een multicentrisch, gerandomiseerd, open-label fase 3-onderzoek naar pemetrexed versus docetaxel bij
patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom na voorafgaande
chemotherapie wees op een mediane overlevingsduur van 8,3 maanden voor patiënten behandeld met
pemetrexed (Intent To Treat populatie n = 283) en 7,9 maanden voor patiënten behandeld met docetaxel (ITT
n = 288). Eerdere chemotherapie omvatte geen pemetrexed. Een analyse van de impact van NSCLC histologie
op het behandelingseffect op de totale overleving was gunstig voor pemetrexed versus docetaxel bij NSCLC
niet-plaveisel histologie (N = 399; 9,3 versus 8,0 maanden, aangepast HR = 0,78; 95% BI = 0,61-1,00; p =
0,047) en viel gunstig uit voor docetaxel bij plaveiselcelcarcinoom histologie (n = 172; 6,2 versus 7,4 maanden,
aangepast HR = 1,56; 95% BI = 1,08-2,26; p = 0,018). Er werden geen klinisch relevante verschillen in het
veiligheidsprofiel van pemetrexed gezien tussen de histologische subgroepen.
Beperkte klinische data uit een aparte gerandomiseerde, gecontroleerde fase 3-studie, suggereren dat de
werkzaamheid (totale overleving, progressievrije overleving) van pemetrexed gelijk is tussen patiënten die
eerder voorbehandeld werden met docetaxel (n = 41) en patiënten die geen eerdere docetaxelbehandeling
kregen (n = 540).
Tabel 6. Werkzaamheid van pemetrexed versus docetaxel bij NSCLC-ITT-populatie
overlevingsduur (maanden)
mediaan (m)
95%-BI voor mediaan
HR
0,99
95%-BI voor HR
(0,82 – 1,20)
non-inferiority p-waarde (HR)
0,226
progressievrije overleving (maanden)
(n = 283)
(n = 288)
Mediaan
2,9
2,9
HR (95%-BI)
0,97 (0,82 – 1,16)
tijd tot behandelingsfalen (TTTF – maanden)
(n = 283)
(n = 288)
mediaan
2,3
2,1
HR (95%-BI)
0,84 (0,71 – 0,997)
respons
(n: gekwalificeerd voor respons)
(n = 264)
(n = 274)
responspercentage (%) (95%-BI)
9,1 (5,9 – 13,2)
8,8 (5,7 – 12,8)
stabiele ziekte (%)
45,8
46,4
Afkortingen: BI = betrouwbaarheidsinterval; HR = hazard ratio; ITT = intent to treat; n = totale
populatiegrootte.
pemetrexed
(n = 283)
8,3
(7,0 – 9,4)
docetaxel
(n = 288)
7,9
(6,3 – 9,2)
G
NSCLC, eerstelijnsbehandeling
Een multicenter, gerandomiseerde, open-label fase 3-studie met pemetrexed plus cisplatine versus gemcitabine
plus cisplatine in chemotherapie-naïeve patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd (stadium IIIB of IV)
niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) liet zien dat pemetrexed plus cisplatine (Intent-to-treat [ITT]
populatie n = 862) voldeed aan het primaire eindpunt en vergelijkbaar klinisch effect had als gemcitabine plus
cisplatine (ITT n = 863) in totale overleving (aangepast hazard ratio 0,94; 95% BI 0,84-1,05). Alle in deze
studie geïncludeerde patiënten hadden een ECOG-score van 0 of 1.
De analyse van het primaire effect was gebaseerd op de ITT-populatie. Analyses van gevoeligheid van de
belangrijkste werkzaamheidseindpunten werden ook uitgevoerd op de Protocol Qualified (PQ) populatie.
en
e
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
13
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
Analyses van werkzaamheid op de PQ-populatie komen overeen met de analyses voor de ITT-populatie en
ondersteunen dat PC niet inferieur is aan GC.
Progressievrije overleving (PFS) en totale responspercentage waren gelijk tussen de behandelingsarmen:
mediaan PFS was 4,8 maanden voor pemetrexed plus cisplatine versus 5,1 maanden voor gemcitabine plus
cisplatine (aangepast hazard ratio 1,04; 95% BI 0,94-1,15), en totaal responspercentage was 30,6% (95% BI
27,3- 33,9) voor pemetrexed plus cisplatine versus 28,2% (95% BI 25,0-31,4) voor gemcitabine plus cisplatine.
PFS data werden gedeeltelijk bevestigd door een onafhankelijk review (400/1725 patiënten werden willekeurig
geselecteerd voor review).
De analyse van de impact van NSCLC histologie op de totale overleving wees op klinisch relevante verschillen
in overleving afhankelijk van de histologie; zie onderstaande tabel.
Tabel 7. Werkzaamheid van pemetrexed + cisplatine vs. gemcitabine + cisplatine bij eerstelijns
niet-kleincellig longcarcinoom – ITT-populatie en histologische subgroepen.
Kaplan Meier plots van totale overleving per histologie
Grootcellig carcinoom
Overlevingskans
en
e
es
m
id
de
ln
ie
Overlevingsduur (maanden)
Overlevingskans
G
tl
an
g
14
Er werden geen klinisch relevante verschillen waargenomen in het veiligheidsprofiel van pemetrexed plus
cisplatine binnen de histologische subgroepen.
Patiënten die met pemetrexed en cisplatine werden behandeld, hadden minder transfusies (16,4% versus 28,9%,
p<0,001), transfusies van rode bloedcellen (16,1% versus 27,3%, p<0,001) en transfusies van plaatjes (1,8%
er
g
er
Overlevingsduur (maanden)
eg
is
t
ITT-populatie en
histologische
subgroepen
Aangepast
hazard ratio
Superioriteit
(HR)
p-value
pemetrexed + cisplatine
gemcitabine + cisplatine
(95% BI)
a
ITT-populatie
10,3
N = 862
10,3
N = 863
0,259
0,94
(N = 1725)
(9,8 – 11,2)
(9,6 – 10,9)
(0,84 – 1,05)
Adenocarcinoom
12.6
N = 436
10,9
N = 411
0,84
0,033
(N=847)
(10,7 – 13,6)
(10,2 – 11,9)
(0,71–0,99)
Grootcellig
10,4
N = 76
6,7
N = 77
0,67
0,027
(N = 153)
(8,6 – 14,1)
(5,5 – 9,0)
(0,48–0,96)
Overig
8,6
N = 106
9,2
N = 146
1,08
0,586
(N = 252)
(6,8 – 10,2)
(8,1 – 1,6)
(0,81–1,45)
Plaveiselcel
9,4
N = 244
10.8
N = 229
1,23
0,050
(N = 473)
(8,4 – 10,2)
(9,5 – 12,1)
(1,00–1,51)
Afkortingen: BI = betrouwbaarheidsinterval; ITT = intent-to-treat; n = totale populatiegrootte.
a statistisch significant voor non-inferioriteit, met het gehele betrouwbaarheidsinterval voor HR ruim onder de
1,17645 non-inferioriteitsmarge (p <0,001).
Mediane totale overleving in maanden
(95% BI)
re
er
d
versus 4,5%, p = 0,002) nodig. Patiënten hadden bovendien minder toediening nodig van erythropoietine/
darbopoietine (10,4% versus 18,1%, p<0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% versus 6,1%, p = 0,004), en
ijzerpreparaten (4,3% versus 7,0%, p = 0,021).
NSCLS, onderhoudsbehandeling
JMEN
Een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-studie (JMEN) vergeleek de
werkzaamheid en veiligheid van onderhoudsbehandeling met pemetrexed plus BSC (Best Supportive Care,
beste ondersteunende zorg) (n = 441) met die van placebo plus BSC (n = 222) bij patiënten met lokaal
gevorderd (stadium IIIB) of gemetastaseerd (stadium IV) niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) die geen
progressie vertoonde na 4 kuren eerstelijnsdoublettherapie met cisplatine of carboplatine in combinatie met
gemcitabine, paclitaxel of docetaxel. Eerstelijnsdoublettherapie met pemetrexed was daarin niet opgenomen.
Alle in deze studie geïncludeerde patiënten hadden een ECOG-score van 0 of 1. Patiënten ontvingen
onderhoudsbehandeling totdat progressie van de ziekte optrad. Werkzaamheid en veiligheid werden gemeten
vanaf de randomisatietijd na voltooiing van de eerstelijns(inductie)therapie. Patiënten ontvingen gemiddeld 5
kuren onderhoudsbehandeling met pemetrexed en 3,5 placebokuren. Een totaal van 213 patiënten (48,3%)
voltooide
≥ 6 en een totaal van 103 patiënten (23,4%) voltooide ≥ 10 behandelingskuren
met pemetrexed.
De studie voldeed aan het primaire eindpunt en liet een statistisch significante verbetering in PFS zien in de
pemetrexed-arm vergeleken met de placebo-arm (n = 581, onafhankelijk gereviewde populatie, mediaan van
respectievelijk 4,0 maanden en 2,0 maanden) (hazard ratio = 0,60, 95% BI: 0,49-0,73, p<0,00001). De
onafhankelijke review van patiëntenscans bevestigden de bevindingen van de PFS-beoordeling van de
onderzoeker. De mediane OS (“overall survival”, totale overleving) van de totale populatie (n = 663) was 13,4
maanden in de pemetrexed-arm en 10,6 maanden in de placebo-arm, hazard ratio = 0,79 (95% BI: 0,65 tot 0,95;
p = 0,01192).
In overeenstemming met andere pemetrexed-studies werd in JMEN een verschil in werkzaamheid volgens
NSCLC-histologie waargenomen. Bij patiënten met NSCLC anders dan overwegend plaveiselcelhistologie (n =
430, onafhankelijk gereviewde populatie) was de mediane PFS 4,4 maanden in de pemetrexed-arm en 1,8
maanden in de placebo-arm (hazard ratio = 0,47, 95% BI: 0,37-0,60, p = 0,00001). De mediane OS bij
patiënten met NSCLC anders dan overwegend plaveiselcelhistologie (n = 481) was 15,5 maanden in de
pemetrexed-arm en 10,3 maanden in de placebo-arm (hazard ratio = 0,70, 95% BI: 0,56-0,88, p = 0,002).
Inclusief de inductiefase was de mediane OS bij patiënten met NSCLC anders dan overwegend
plaveiselcelhistologie 18,6 maanden in de pemetrexed-arm en 13,6 maanden in de placebo-arm (hazard ratio =
0,71, 95% BI: 0,56-0,88, p = 0,002).
De PFS- en OS-resultaten bij patiënten met plaveiselcelhistologie duidden niet op voordeel van pemetrexed
vergeleken met placebo.
G
en
e
Er zijn binnen de histologische subgroepen geen klinisch relevante verschillen waargenomen met betrekking tot
het veiligheidsprofiel van pemetrexed.
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
15
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
JMEN: Kaplan Meier plots van progressievrije overleving (PFS) en totale overleving van pemetrexed
versus placebo bij patiënten met NSCLC anders dan overwegend plaveiselcelhistologie:
Progressievrije overleving
Totale overleving
0
6
12
18
0
6
eg
is
t
12
18
24
30
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
Pemetrexed
Placebo
Overlevingskans
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
Pemetrexed
Placebo
PFS kans
Progressievrije overlevingstijd (maanden)
Overlevingstijd (maanden)
De studie voldeed aan het primaire eindpunt en liet een statistisch significante verbetering in PFS zien in de
pemetrexed-arm vergeleken met de placebo-arm (n = 472, onafhankelijk gereviewde populatie, mediaan van
respectievelijk 3,9 maanden en 2,6 maanden) (hazard ratio = 0,64, 95% BI: 0,51-0,81, p = 0,0002). De
onafhankelijke review van patiëntenscans bevestigde de bevindingen van de PFS-beoordeling van de
onderzoeker. Gemeten vanaf de start van de behandeling met pemetrexed plus cisplatine eerstelijnsinductie,
was voor gerandomiseerde patiënten de mediane door de onderzoeker vastgestelde PFS 6,9 maanden voor de
pemetrexed-arm en 5,6 maanden voor de placebo-arm (hazard ratio = 0,59; 95% BI = 0,47-0,74).
G
Na inductiebehandeling met pemetrexed pluscisplatine (4 kuren) was behandeling met pemetrexed voor OS
statistisch superieur aan placebo (mediaan 13,9 maanden versus 11,0 maanden, hazard ratio = 0,78, 95% BI =
0,64-0,96, p = 0,0195). Ten tijde van deze finale overlevingsanalyse waren in de pemetrexed-arm 28,7% van de
patiënten nog in leven of niet meer in de follow-up versus 21,7% in de placebo-arm. Het relatieve
behandelingseffect van pemetrexed was intern consistent over de subgroepen (waaronder stadium van de
ziekte, inductierespons, ECOG-score, rokersstatus, geslacht, histologie en leeftijd) en gelijk aan het effect zoals
waargenomen in de niet aangepaste OS- en PFS-analyses. De overlevingscijfers na 1 jaar en na 2 jaar waren
voor patiënten uit de pemetrexed-arm respectievelijk 58% en 32%, vergeleken met 45% en 21% voor patiënten
16
en
e
es
PARAMOUNT
Een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-studie (PARAMOUNT)
vergeleek de werkzaamheid en veiligheid van continuation maintenance behandeling met pemetrexed plus BSC
(n = 359) met die van placebo plus BSC (n = 180) bij patiënten met lokaal gevorderd (stadium IIIB) of
gemetastaseerd (stadium IV) NSCLC, anders dan overwegend plaveiselcelhistologie die geen progressie
vertoonden na 4 kuren eerstelijnscombinatietherapie van pemetrexed met cisplatine. Van de 939 patiënten die
behandeld waren met pemetrexed plus cisplatine inductiebehandeling, werden 539 patiënten gerandomiseerd
naar onderhoudsbehandeling met pemetrexed of placebo. Van de gerandomiseerde patiënten had 44,9% een
complete/partiële respons op pemetrexed plus inductie met cisplatine en 51,9% had een respons van stabiele
ziekte.
Patiënten gerandomiseerd naar onderhoudsbehandeling moesten een ECOG-score hebben van 0 tot 1. De
mediane tijd vanaf de start van de behandeling met pemetrexed plus cisplatine inductiebehandeling tot de start
van de onderhoudsbehandeling was 2,96 maanden in zowel de pemetrexed-arm als in de placebo-arm.
Gerandomiseerde patiënten kregen onderhoudsbehandeling tot het moment van progressie van de ziekte.
Werkzaamheid en veiligheid werden gemeten vanaf de tijd van randomisatie na voltooiing van de
eerstelijns(inductie)behandeling. Patiënten kregen mediaan een behandeling van 4 kuren
onderhoudsbehandeling met pemetrexed en 4 kuren placebo. In totaal 169 patiënten (47,1%)
maakten ≥6 kuren
onderhoudsbehandeling met pemetrexed af, hetgeen ten minste 10 volledige kuren pemetrexed betekent.
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
er
g
er
re
er
d
36
42
uit de placebo-arm. Vanaf het begin van de eerstelijnsinductiebehandeling met pemetrexed plus cisplatine was
de mediane OS 16,9 maanden in de pemetrexed-arm en 14,0 maanden in de placebo-arm (hazard ratio= 0,78,
95% BI = 0,64-0,96). Het percentage patiënten dat na de studie medicatie kreeg was 64,3% voor pemetrexed en
71,7% voor placebo.
PARAMOUNT: Kaplan Meier plot van progressievrije overleving (PFS) en totale overleving (OS
“overall survival”) van continuation maintenance met pemetrexed versus placebo bij patiënten met
NSCLC anders dan overwegend plaveiselcelhistologie (gemeten vanaf de randomisatie)
Progressievrije overleving
Totale overleving
0
3
Pediatrische patiënten
De farmacokinetische eigenschappen van pemetrexed na toediening als enkelvoudig agens zijn onderzocht bij
426 kankerpatiënten met een verscheidenheid aan vaste tumoren in doses variërend van 0,2 tot 838 mg/m
2
en
geïnfundeerd gedurende een periode van 10 minuten. Pemetrexed heeft een steady-state-verdelingsvolume van
9 l/m
2
.
In vitro
onderzoeken geven aan dat pemetrexed voor ongeveer 81% aan plasma-eiwitten wordt
gebonden. De binding werd niet merkbaar beïnvloed door verschillende maten van nierinsufficiëntie.
Pemetrexed wordt beperkt door de lever gemetaboliseerd. Pemetrexed wordt voornamelijk in de urine
uitgescheiden, waarbij 70% tot 90% van de toegediende dosis onveranderd in de urine wordt aangetroffen
binnen de eerste 24 uur na toediening.
In vitro
studies tonen aan dat pemetrexed actief uitgescheiden wordt
door OAT3 (organische anion transporter 3). De totale systemische klaring van pemetrexed is 91,8 ml/min en
de plasma-eliminatiehalfwaardetijd is 3,5 uur bij patiënten met een normale nierfunctie (creatinineklaring van
90 ml/min). De variabiliteit in klaring tussen patiënten is matig (19,3%). De totale systemische blootstelling
(AUC) en de maximale plasmaconcentratie van pemetrexed nemen proportioneel toe met de dosis. De
farmacokinetiek van pemetrexed is consistent gedurende meervoudige behandelingscycli.
De farmacokinetische eigenschappen van pemetrexed worden niet beïnvloed door gelijktijdig toegediende
cisplatine. Oraal foliumzuur en intramusculaire vitamine-B
12
-supplementen hebben geen effect op de
farmacokinetiek van pemetrexed.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
G
Toediening van pemetrexed bij zwangere muizen resulteerde in verminderde foetale levensvatbaarheid,
verminderd foetaal gewicht, onvolledige ossificatie van sommige skeletstructuren en gespleten gehemelte.
17
en
e
es
m
id
de
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
ln
Het Europese Geneesmiddelen Bureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de
resultaten in te dienen van onderzoek met pemetrexed in alle subgroepen van pediatrische patiënten bij de
toegekende indicaties (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
ie
tl
an
g
De pemetrexed onderhoudsveiligheidsprofielen van de twee studies JMEN en PARAMOUNT waren gelijk.
er
g
PFS Time (Months)
Progressievrije overlevingstijd (maanden)
Time (Months)
6
9
12
15
0.0
0
3
6
9
er
12
15
18
21
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
1.0
0.9
0.8
lity
Survival Probability
OS Probability
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
eg
is
t
24
27
30
33
36
OS Time (Months)
Overlevingstijd (maanden)
re
er
d
Pemetrexed
Placebo
Toediening van pemetrexed bij mannelijke muizen resulteerde in reproductieve toxiciteit gekenmerkt door
verminderde vruchtbaarheidscijfers en testikelatrofie. In een studie die werd uitgevoerd bij beagle honden zijn
bij een intraveneuze bolus injectie gedurende 9 maanden bevindingen gedaan in de testikels van de honden
(degeneratie/necrose van het zaad geleidend epitheel). Dit wijst erop dat pemetrexed de mannelijke
vruchtbaarheid kan verminderen. De vrouwelijke vruchtbaarheid werd niet onderzocht.
Pemetrexed was niet mutageen bij de
in vitro
chromosoomaberratietest in ovariumcellen van de Chinese
hamster of bij de Ames-test. Pemetrexed is clastogeen gebleken bij de
in vivo
micronucleustest bij de muis.
Er is geen onderzoek gedaan naar het carcinogene potentieel van pemetrexed.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
6.3
Houdbaarheid
3 jaar
Gereconstitueerde oplossing en infuusoplossing
Wanneer ze volgens de instructies worden bereid, bevatten gereconstitueerde oplossingen en infuusoplossingen
met Pemetrexed Lilly geen antimicrobiële conserveringsmiddelen. De chemische en fysische stabiliteit tijdens
gebruik van gereconstitueerde oplossingen en infuusoplossingen met pemetrexed zijn aangetoond gedurende
24 uur bij 2
°C
tot 8
°C.
Vanuit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt.
Als het niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de opslagtijd tijdens gebruik en de omgevingscondities vóór
gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker (niet langer dan 24 uur bewaren bij 2
°C
tot 8
°C).
6.4
G
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie zie rubriek 6.3.
Aard en inhoud van de verpakking
6.5
Pemetrexed Lilly 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
Type I glazen injectieflacon met rubberen stop die 100 mg pemetrexed bevat.
Verpakking met 1 injectieflacon.
Pemetrexed Lilly 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
en
e
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
es
m
id
de
ln
ie
tl
Ongeopende injectieflacon
an
g
18
er
g
Pemetrexed is fysisch onverenigbaar met verdunningsvloeistoffen die calcium bevatten, waaronder Ringer-
lactaatoplossing voor injectie en Ringer-oplossing voor injectie. Bij gebrek aan onderzoek naar
onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
er
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
eg
is
t
Mannitol(E421)
Zoutzuur (voor pH aanpassing)
Natriumhydroxide (voor pH aanpassing)
re
er
d
Type I glazen injectieflacon met rubberen stop die 500 mg pemetrexed bevat.
Verpakking met 1 injectieflacon.
6.6
1.
2.
3.
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Maak gebruik van aseptische techniek tijdens de reconstitutie en verdere verdunning van pemetrexed voor
toediening via intraveneuze infusie.
Bereken de dosis en het aantal benodigde injectieflacons Pemetrexed Lilly. Elke injectieflacon bevat een
overmaat aan pemetrexed om toediening van de aangegeven hoeveelheid te vergemakkelijken.
Pemetrexed Lilly 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
Reconstitueer 100-mg-injectieflacons met 4.2 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie,
zonder conserveermiddel, wat leidt tot een oplossing die 25 mg/ml pemetrexed bevat.
Pemetrexed Lilly 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
Reconstitueer 500-mg-injectieflacons met 20 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie,
zonder conserveermiddel, wat leidt tot een oplossing die 25 mg/ml pemetrexed bevat.
Draai elke injectieflacon voorzichtig rond in een circulerende beweging totdat het poeder volledig is
opgelost. De verkregen oplossing is helder en varieert in kleur van kleurloos tot geel of groengeel, zonder
dat dit de productkwaliteit negatief beïnvloedt. De pH van de gereconstitueerde oplossing is tussen 6,6 en
7,8.
Verdere verdunning is noodzakelijk.
6.
7.
Pemetrexedoplossingen zijn alleen bestemd voor eenmalig gebruik. Al het ongebruikte geneesmiddel of
afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Voorzorgen voor bereiding en toediening
Evenals bij andere potentieel toxische middelen tegen kanker, dient voorzichtigheid te worden betracht bij de
verwerking en bereiding van pemetrexedinfuusoplossingen. Het gebruik van handschoenen wordt aangeraden.
Als een pemetrexed-oplossing in contact komt met de huid, moet de huid onmiddellijk en grondig met zeep en
water worden gewassen. Als pemetrexed-oplossingen in contact komen met de slijmvliezen, moet met veel
water worden gespoeld. Pemetrexed is geen blaartrekkend middel. Er is geen specifiek antidotum tegen
extravasatie van pemetrexed. Er zijn een paar gevallen gemeld van pemetrexed-extravasatie, die door de
onderzoeker niet als ernstig werden beoordeeld. Extravasatie dient te worden behandeld volgens de
standaardpraktijk ter plekke, zoals bij andere niet-blaartrekkende middelen.
7.
G
Eli Lilly Nederland B.V.
Papendorpseweg 83
3528 BJ Utrecht
Nederland
en
e
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
es
m
id
de
Parenterale geneesmiddelen moeten vóór toediening visueel worden geïnspecteerd op deeltjes en
verkleuring. Als deeltjes worden waargenomen, mag niet worden toegediend.
ln
ie
5.
Pemetrexedinfuusoplossingen die volgens de bovenstaande instructies zijn bereid, zijn compatibel met
toedieningssets en infuuszakken van polyvinylchloride met polyolefin-voering.
tl
an
g
19
4.
Het juiste volume aan gereconstitueerde pemetrexed-oplossing moet verder worden verdund tot 100 ml
met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie, zonder conserveermiddel, en te worden
toegediend als een intraveneuze infusie gedurende 10 minuten.
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1034/001
EU/1/15/1034/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 14 september 2015
Datum van laatste verlenging:
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
G
en
e
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
20
er
g
er
eg
is
t
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
re
er
d
BIJLAGE II
A.
B.
C.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
G
en
e
es
m
id
de
ln
ie
tl
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT
EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL
an
g
21
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER
VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
er
g
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVEREING EN GEBRUIK
er
eg
is
t
re
er
d
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Lilly France
Zone Industrielle
2 Rue du Colonel Lilly
67640 Fegersheim
Frankrijk
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
•
Periodieke veiligheidsverslagen
D.
•
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
G
en
e
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
•
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
•
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.
es
m
id
de
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module 1.8.2 van
de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-aanpassingen.
ln
ie
Risk Management Plan (RMP)
tl
an
g
22
er
g
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met Europese
referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van Richtlijn 2001/83/EG en
eventuele hieropvolgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese webportaal voor geneesmiddelen.
er
eg
is
t
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
re
er
d
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
G
en
e
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
23
er
g
BIJLAGE III
er
eg
is
t
re
er
d
G
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
er
g
er
A. ETIKETTERING
en
e
24
eg
is
t
re
er
d
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pemetrexed Lilly 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
pemetrexed
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Iedere flacon bevat 100 mg pemetrexed (als pemetrexed dinatrium).
Na reconstitutie bevat iedere injectieflacon 25 mg/ml pemetrexed.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie.
1 injectieflacon
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Buiten het zicht en het bereik van kinderen houden.
G
7.
Cytotoxisch
8.
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
en
e
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
es
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
m
id
de
Voor intraveneus gebruik na reconstitutie en verdunning.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
ln
ie
tl
an
g
25
er
g
Mannitol, zoutzuur, natriumhydroxide (zie bijsluiter voor meer informatie).
er
eg
is
t
re
er
d
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN
VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
11.
Eli Lilly Nederland B.V.
Papendorpseweg 83
3528 BJ Utrecht
Nederland.
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
13.
Lot
14.
PARTIJNUMMER
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
G
PC
SN
NN
en
e
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
es
m
id
de
ln
ie
tl
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
an
g
26
er
g
er
eg
is
t
EU/1/15/1034/001
re
er
d
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN
VERMELD
ETIKET VAN DE INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Pemetrexed Lilly 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
pemetrexed
Voor intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP
4.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
PARTIJNUMMER
G
en
e
es
m
id
de
6.
OVERIGE
ln
ie
100 mg
tl
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
an
g
27
Lot {nummer}
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
OMDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pemetrexed Lilly 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
pemetrexed
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Iedere flacon bevat 500 mg pemetrexed (als pemetrexed dinatrium).
Na reconstitutie bevat iedere injectieflacon 25 mg/ml pemetrexed.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Voor intraveneus gebruik na reconstitutie en verdunning.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en het bereik van kinderen houden.
G
7.
Cytotoxisch
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
en
e
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
28
es
m
id
de
ln
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
ie
tl
Poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie.
1 injectieflacon
an
g
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
er
g
Mannitol, zoutzuur, natriumhydroxide (zie bijsluiter voor meer informatie).
.
er
eg
is
t
re
er
d
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN
VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
11.
EU/1/15/1034/002
13.
Lot
14.
PARTIJNUMMER
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
G
18.
PC
SN
NN
en
e
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
es
m
id
de
ln
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
ie
tl
an
g
29
er
g
er
eg
is
t
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
re
er
d
Eli Lilly Nederland B.V.
Papendorpseweg 83
3528 BJ Utrecht
Nederland.
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN
VERMELD
ETIKET VAN DE INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
EXP
4.
Lot
5.
PARTIJNUMMER
6.
OVERIGE
G
en
e
es
m
id
de
500 mg
ln
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
ie
tl
an
g
30
er
g
er
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
eg
is
t
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
re
er
d
Pemetrexed Lilly 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
pemetrexed.
Voor intraveneus gebruik
G
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
er
g
er
B.BIJSLUITER
en
e
31
eg
is
t
re
er
d
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Pemetrexed Lilly 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
Pemetrexed Lilly 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
pemetrexed
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet in deze
bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Wat is Pemetrexed Lilly en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Pemetrexed Lilly is een geneesmiddel dat wordt gebruikt bij de behandeling van kanker.
Pemetrexed Lilly is een geneesmiddel dat wordt gegeven aan patiënten die nog niet eerder chemotherapie
hebben gehad in combinatie met cisplatine, een ander medicijn tegen kanker, als behandeling voor kwaadaardig
mesothelioom van het borstvlies.
Pemetrexed Lilly wordt ook in combinatie met cisplatine gegeven bij de eerste behandeling van patiënten
met een gevorderd stadium van longkanker.
Als u longkanker in een vergevorderd stadium heeft, kan Pemetrexed Lilly aan u worden voorgeschreven
wanneer uw ziekte gereageerd heeft op behandeling of wanneer de ziekte grotendeels onveranderd bleef
na een eerste chemotherapie.
Pemetrexed Lilly is tevens een behandeling voor patiënten met gevorderd stadium van longkanker, bij wie de
ziekte zich verder ontwikkeld heeft nadat een andere eerste chemotherapie is gebruikt.
2.
G
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
-
U geeft borstvoeding. U moet het geven van borstvoeding gedurende behandeling met Pemetrexed Lilly
stopzetten.
-
U heeft onlangs een vaccin tegen gele koorts gekregen, of u staat op het punt dit te krijgen.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of ziekenhuisapotheker voordat u dit middel gebruikt.
en
e
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
32
er
g
er
Wat is Pemetrexed Lilly en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u dit middel?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
eg
is
t
re
er
d
Als u nierproblemen heeft of heeft gehad, dient u met uw arts of ziekenhuisapotheker te praten, aangezien bij u
dan mogelijk geen Pemetrexed Lilly mag worden toegediend.
Vóór elke infusie zullen bloedmonsters bij u worden genomen om te beoordelen of uw nier- en leverfunctie
voldoende zijn en om te controleren of u genoeg bloedcellen heeft om Pemetrexed Lilly toegediend te krijgen.
Afhankelijk van uw algemene toestand en als uw bloedceltellingen te laag zijn kan uw arts besluiten de dosis te
wijzigen of uw behandeling uit te stellen. Als u tevens cisplatine krijgt toegediend, zal uw arts ervoor zorgen
dat u goed gehydrateerd wordt en de juiste behandeling ontvangt vóór en na toediening van cisplatine om
overgeven te voorkomen.
Vertel het uw arts als u bent bestraald of bestraald gaat worden, omdat er een vroege of late reactie met
Pemetrexed Lilly kan zijn.
Vertel het uw arts als u onlangs bent gevaccineerd, omdat dit mogelijk negatieve effecten met Pemetrexed Lilly
kan geven.
Vertel het uw arts als u een hartziekte heeft of heeft gehad.
Als u een vochtophoping rond de longen heeft, kan uw arts besluiten dit vocht te verwijderen voordat u
Pemetrexed Lilly krijgt toegediend.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Dit geneesmiddel mag niet worden gebruikt bij kinderen of jongeren tot 18 jaar aangezien er geen ervaring is
met dit geneesmiddel bij kinderen en jongeren tot 18 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Vertel het uw arts als u een geneesmiddel gebruikt tegen pijn of ontsteking (zwelling), zoals zogenoemde ‘niet-
steroïdale anti-inflammatoire middelen’ (NSAID’s), inclusief geneesmiddelen die zijn gekocht zonder
doktersrecept (zoals ibuprofen). Er zijn vele soorten NSAID’s met verschillende werkingsduur. Op basis van de
geplande datum van uw infusie met Pemetrexed Lilly en/of de status van uw nierfunctie, moet uw arts u
adviseren over welke geneesmiddelen u kunt gebruiken en wanneer u deze kunt gebruiken. Vraag bij twijfel uw
arts of apotheker of een van uw geneesmiddelen een NSAID is.
Gebruikt u naast Pemetrexed Lilly nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
ziekenhuisapotheker. Dat geldt ook voor geneesmiddelen waarvoor u geen recept nodig heeft.
Zwangerschap
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding?
Neem dan contact
op met uw arts.
Het gebruik van Pemetrexed Lilly dient tijdens de zwangerschap te worden vermeden. Uw arts
zal met u praten over het potentiële risico van het gebruik van Pemetrexed Lilly tijdens de zwangerschap.
Vrouwen moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling met Pemetrexed Lilly.
Borstvoeding
Als u borstvoeding geeft, dient u dit aan uw arts te vertellen.
Borstvoeding moet worden stopgezet tijdens behandeling met Pemetrexed Lilly.
G
Vruchtbaarheid
Mannen wordt geadviseerd geen kind te verwekken tijdens en tot en met 6 maanden na behandeling met
Pemetrexed Lilly. Gedurende de behandeling en tot 6 maanden na behandeling moet dus een effectieve
anticonceptiemethode worden toegepast. Vraag uw arts of apotheker om advies als u gedurende de behandeling
of in de 6 maanden na behandeling een kind wil verwekken. Het kan verstandig zijn advies in te winnen over
spermaopslag voordat u met uw behandeling begint.
en
e
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
33
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Pemetrexed Lilly kan ervoor zorgen dat u zich vermoeid voelt. Wees voorzichtig met het besturen van een auto
of het bedienen van machines.
Pemetrexed Lilly bevat natrium
Pemetrexed Lilly 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per injectieflacon, dit is in essentie‘natriumvrij’
Pemetrexed Lilly 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
Dit geneesmiddel bevat 54 mg natrium (het belangrijkste bestanddeel van kook/tafelzout) in elke injectieflacon.
Dit komt overeen met 2,7 % van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname voor een
volwassene.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Doorgaans krijgt u om de 3 weken een infusie.
Vitaminesupplementen: uw arts zal u foliumzuur (vitamine) of een multivitaminepreparaat met foliumzuur (350
tot 1000 microgram) voorschrijven dat u eenmaal daags via de mond moet innemen tijdens uw behandeling met
Pemetrexed Lilly. U moet ten minste 5 doses innemen gedurende de zeven dagen voorafgaand aan de eerste
dosis Pemetrexed Lilly. U moet het foliumzuur gedurende 21 dagen na de laatste dosis Pemetrexed Lilly
blijven gebruiken. U zult tevens een injectie met vitamine B
12
(1000 microgram) toegediend krijgen in de week
vóór toediening van Pemetrexed Lilly en daarna ongeveer om de 9 weken (wat overeenkomt met 3 kuren met
Pemetrexed Lilly). U krijgt vitamine B
12
en foliumzuur om de mogelijk toxische effecten van de behandeling
tegen kanker te verminderen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
G
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te
maken.
en
e
es
m
id
de
Aanvullende medicatie:
Corticosteroïden: uw arts zal u steroïdtabletten voorschrijven (overeenkomend met 4 milligram dexamethason
tweemaal daags), die u zult moeten innemen op de dag vóór, op de dag van en de dag na behandeling met
Pemetrexed Lilly. U krijgt dit geneesmiddel om de frequentie en ernst van huidreacties te verminderen die
gedurende uw behandeling tegen kanker mogelijk bij u kunnen optreden.
ln
ie
tl
Toediening van Pemetrexed Lilly in combinatie met cisplatine:
De arts of ziekenhuisapotheker zal op basis van uw lengte en gewicht de dosis bepalen die u nodig heeft.
Cisplatine wordt ook toegediend via infusie in één van uw aders en wordt ongeveer 30 minuten na beëindiging
van de infusie van Pemetrexed Lilly toegediend. De infusie van cisplatine zal ongeveer 2 uur duren.
an
g
34
er
g
U zult Pemetrexed Lilly altijd toegediend krijgen via infusie in één van uw aders. De infusie zal ongeveer 10
minuten duren.
er
De dosis Pemetrexed Lilly is 500 milligram voor iedere vierkante meter van het oppervlakte van uw lichaam.
Uw lengte en gewicht worden gemeten om de oppervlakte van uw lichaam te berekenen. Uw arts zal deze
lichaamsoppervlakte gebruiken om de juiste dosis voor u te berekenen. Afhankelijk van uw bloedceltellingen
en uw algemene toestand kan deze dosis worden aangepast of kan de behandeling worden uitgesteld. Een
ziekenhuisapotheker, verpleegkundige of arts zal het Pemetrexed Lilly-poeder gemengd hebben met
natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie voordat dit aan u wordt toegediend.
eg
is
t
re
er
d
Mogelijke bijwerkingen van Pemetrexed Lilly kunnen zijn:
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
Bloedinfectie
Koorts met een laag aantal neutrofiele granulocyten (een type witte bloedcel)
Laag aantal bloedplaatjes
Allergische reactie
Verlies van lichaamsvloeistoffen
Smaakverandering
Schade aan de motorische zenuwen die voornamelijk in de armen en benen spierzwakte en spieratrofie
(verzwakking) kan veroorzaken
Schade aan de sensorische zenuwen die gevoelsverlies, brandende pijn en een instabiele gang kan veroorzaken
Duizeligheid
Ontsteking of zwelling van de conjunctiva (het membraan dat de binnenkant van de oogleden en het witte
gedeelte van het oog bedekt)
Droge ogen
Waterige ogen
Droogheid van de conjunctiva (het membraan dat de binnenkant van de oogleden en het witte gedeelte van het
oog bedekt) en hoornvlies (het heldere vlies voor de iris en pupil)
Zwelling van de oogleden
Oogaandoening met droogheid, traanvorming, irritatie en/of pijn
Hartfalen (aandoening die het pompvermogen van uw hartspier beïnvloedt)
Onregelmatig hartritme
G
en
e
es
m
id
de
Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
Infectie
Faryngitis (keelpijn)
Laag aantal neutrofiele granulocyten (een type witte bloedcel)
Laag aantal witte bloedcellen
Lage hemoglobinespiegel
Pijn, roodheid, zwelling of zweren in de mond
Verminderde eetlust
Braken
Diarree
Misselijkheid
Huiduitslag
Huidschilfering
Abnormale bloedtesten die een verminderd functioneren van de nieren aantonen
Vermoeidheid
ln
ie
tl
an
g
35
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
U moet in de volgende gevallen onmiddellijk contact opnemen met uw arts:
Bij koorts of infectie (respectievelijk vaak of zeer vaak): als uw temperatuur 38 ºC of hoger is, bij zweten
of andere tekenen van infectie (omdat u mogelijk minder witte bloedcellen heeft dan normaal, wat zeer
vaak voorkomt). De infectie (sepsis) kan ernstig zijn en overlijden tot gevolg hebben.
Als u pijn op de borst krijgt (vaak) of een snelle hartslag heeft (soms).
Als u pijn, roodheid, zwellingen of wondjes in uw mond heeft (zeer vaak)
Bij een allergische reactie: als u huiduitslag (zeer vaak), een branderig of tintelend gevoel (vaak) of
koorts (vaak) krijgt. In zeldzame gevallen kunnen huidreacties ernstig zijn en overlijden tot gevolg
hebben. Neem contact op met uw arts als u ernstige huiduitslag, jeuk of blaren krijgt (stevens-
johnsonsyndroom of toxische epidermale necrolyse).
Als u last krijgt van vermoeidheid, een gevoel van zwakte krijgt, makkelijk buiten adem raakt of als u er
bleek uitziet (omdat u mogelijk minder hemoglobine heeft dan normaal, wat zeer vaak voorkomt).
Als u last heeft van bloedend tandvlees, neusbloedingen of mondbloedingen of bloedingen die niet
stoppen, roodachtige of rozeachtige urine, onverwachte bloeduitstortingen (omdat u mogelijk minder
bloedplaatjes heeft dan normaal, wat vaak voorkomt).
Als u plotselinge ademnood ervaart, hevige pijn op de borst krijgt of hoest met bloederig slijm (soms)
(dit kan een aanwijzing zijn voor een bloedprop in de bloedvaten van de longen).
G
Zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 1.000 gebruikers)
Vernietiging van rode bloedcellen
Anafylactische shock (ernstige allergische reactie)
Ontstekingsaandoening van de lever
Roodheid van de huid
Huiduitslag die tot ontwikkeling komt in een eerder bestraald gebied
Zeer zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers)
Infecties van de huid en weke delen
Syndroom van Stevens-Johnson (een soort ernstige reactie van de huid en slijmvliezen die levensbedreigend
kan zijn)
Toxische epidermale necrolyse (een soort ernstige huidreactie die levensbedreigend kan zijn)
Auto-immuunaandoening die resulteert in huiduitslag en blaarvorming op de benen, armen en buik
Ontsteking van de huid gekenmerkt door de aanwezigheid van bulten die met vloeistof gevuld zijn
Kwetsbare huid, blaren en huidbeschadigingen en vorming van littekens op de huid
Roodheid, pijn en zwelling op voornamelijk de onderste ledematen
Ontsteking van de huid en vet onder de huid (pseudocellulitis)
Ontsteking van de huid (dermatitis)
36
en
e
es
m
id
de
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)
Vermindering van het aantal rode en witte bloedcellen en bloedplaatjes
Beroerte
Type beroerte waarbij een slagader naar de hersenen is geblokkeerd
Bloeding in de schedel
Angina (pijn op de borst die wordt veroorzaakt door een verminderde bloedstroom naar het hart)
Hartaanval
Vernauwing of blokkade van de slagaders van het hart
Verhoogd hartritme
Gebrekkige verdeling van bloed naar de ledematen
Blokkade in één van de longslagaders
Ontsteking en vorming van littekenweefsel aan de binnenkant van de longen met ademhalingsproblemen
Stromen van helderrood bloed uit het poepgat
Bloeding van het maag-darmkanaal
Gescheurde darm
Ontsteking van de binnenkant van de slokdarm
Ontsteking van de binnenkant van de dikke darm, die gepaard kan gaan met een bloeding van de darm of het
poepgat (alleen waargenomen in combinatie met cisplatine)
Ontsteking, het lichaam houdt te veel vocht vast (oedeem), rode huid en erosie van het slijmvliesoppervlak van
de slokdarm die veroorzaakt wordt door bestralingstherapie
Longontsteking die door bestralingstherapie veroorzaakt wordt
ln
ie
tl
an
g
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
Problemen met de spijsvertering (indigestie)
Verstopping (constipatie)
Buikpijn
Lever: toename van chemische stoffen in het bloed die door de lever worden gemaakt
Toegenomen huidpigmentatie
Jeuk op de huid
Uitslag op het lichaam waarbij elke markering er als een schietschijf uitziet
Haaruitval
Netelroos
Stoppen van de werking van de nier
Verminderd functioneren van de nier
Koorts
Pijn
Te veel vloeistof in het lichaamsweefsel die zwelling veroorzaakt
Pijn op de borst
Ontsteking en zweervorming aan de slijmvliezen die de binnenkant van het spijsverteringskanaal bedekken
Huid die ontstoken raakt, jeukt en rood, gescheurd en ruw is
Intens jeukende plekken
Niet bekend (de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
Vorm van diabetes, primair als gevolg van nierziekte
Aandoening van de nieren waarbij tubulaire epitheelcellen die de nierbuisjes vormen, afsterven
Al deze symptomen en/of aandoeningen kunnen bij u optreden. U moet uw arts zo spoedig mogelijk op de
hoogte brengen wanneer u last krijgt van één van deze bijwerkingen.
Praat met uw arts als u zich zorgen maakt over eventuele bijwerkingen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor mogelijke
bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale
meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie
te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is pemetrexed.
Pemetrexed Lilly 100 mg: Elke injectieflacon bevat 100 milligram pemetrexed (in de vorm van
pemetrexeddinatrium).
Pemetrexed Lilly 500 mg: Elke injectieflacon bevat 500 milligram pemetrexed (in de vorm van
pemetrexeddinatrium).
G
Na reconstitutie bevat de oplossing 25 mg/ml pemetrexed. Verdere verdunning door een zorgverlener is
noodzakelijk vóór toediening.
De andere stoffen in dit middel zijn mannitol (E421), zoutzuur en natriumhydroxide (zie rubriek 2 ‘Pemetrexed
Lilly bevat natrium’).
en
e
es
m
id
de
Dit geneesmiddel is uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik. Eventueel ongebruikte oplossing moet worden
weggegooid volgens de plaatselijke voorschriften.
ln
Gereconstitueerde oplossingen en infuusoplossingen: Het product dient onmiddellijk te worden gebruikt.
Wanneer bereid volgens de instructies, zijn chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik van
gereconstitueerde oplossingen en infuusoplossingen met pemetrexed aangetoond gedurende 24 uur in de
koelkast (2 °C tot 8
°C).
ie
tl
an
g
37
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op het etiket van de
injectieflacon en de doos. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
er
g
er
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
eg
is
t
re
er
d
Hoe ziet Pemetrexed Lilly eruit en hoeveel zit er in een verpakking
Pemetrexed Lilly is een poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie in een glazen
injectieflacon met rubberen stop. Het is een wit ofwel lichtgeel of groengeel gevriesdroogd poeder.
Het is beschikbaar in verpakkingen van 1 injectieflacon.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Eli Lilly Nederland B.V.
Papendorpseweg 83
3528 BJ Utrecht
Nederland
Fabrikant:
Lilly France S.A.S.
rue du Colonel Lilly
F-67640, Fegersheim
Frankrijk
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van
de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
Belgique/België/Belgien
Eli Lilly Benelux S.A/N.V.
Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84
България
ТП
"Ели
Лили Недерла½д" Б.В.
-
България
тел. + 359 2 491 41 40
Česká
republika
ELI LILLY ČR, s.r.o.
Tel: + 420 234 664 111
Danmark
Eli Lilly Danmark A/S
Tlf: +45 45 26 60 00
Deutschland
Lilly Deutschland GmbH
Tel. + 49-(0) 6172 273 2222
Eesti
Eli Lilly Nederland B.V.
Tel:
+372
6 817 280
Ελλάδα
ΦΑΡΜΑΣΕΡΒ-ΛΙΛΛΥ Α.Ε.Β.Ε.
Τηλ: +30 210 629
4600
España
Lilly S.A.
Tel: + 34-91-663 50 00
France
Lilly France SAS
Tél: +33-(0) 1 55 49 34 34
Hrvatska
Eli Lilly Hrvatska d.o.o.
Tel: +385 1 2350 999
Lietuva
Eli Lilly Lietuva
Tel. +370 (5) 2649600
Luxembourg/Luxemburg
Eli Lilly Benelux S.A/N.V.
Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84
Magyarország
Lilly Hungária Kft.
Tel: + 36 1 328 5100
Malta
Charles de Giorgio Ltd.
Tel: + 356 25600 500
Nederland
Eli Lilly Nederland B.V.
Tel: + 31-(0) 30 60 25 800
Norge
Eli Lilly Norge A.S.
Tlf: + 47 22 88 18 00
Österreich
Eli Lilly Ges.m.b.H.
Tel: + 43-(0) 1 711 780
Polska
Eli Lilly Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 440 33 00
Portugal
Lilly Portugal Produtos Farmacêuticos, Lda
Tel: + 351-21-4126600
România
Eli Lilly România S.R.L.
Tel: + 40 21 4023000
G
en
e
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
38
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
Ireland
Eli Lilly and Company (Ireland) Limited
Tel: + 353-(0) 1 661 4377
Ísland
Icepharma hf.
Sími + 354 540 8000
Italia
Eli Lilly Italia S.p.A.
Tel: + 39- 055 42571
Κύπρος
Phadisco Ltd
Τηλ: +357 22 715000
Latvija
Eli Lilly (Suisse) S.A Pārstāvniecība Latvijā
Tel:
+371
6 7364000
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Slovenija
Eli Lilly farmacevtska družba, d.o.o.
Tel: +386 (0)1 580 00 10
Slovenská republika
Eli Lilly Slovakia s.r.o.
Tel: + 421 220 663 111
Suomi/Finland
Oy Eli Lilly Finland Ab
Puh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250
Sverige
Eli Lilly Sweden AB
Tel: + 46-(0) 8 7378800
United Kingdom
Eli Lilly and Company Limited
Tel: + 44-(0) 1256 315000
G
en
e
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
39
er
g
er
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
eg
is
t
re
er
d
<---------------------------------------------------------------------------------------------------------------
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheeidszorg:
Instructies voor gebruik, verwerking en verwijdering.
1.
2.
3.
Maak gebruik van aseptische techniek tijdens de reconstitutie en verdere verdunning van pemetrexed
voor toediening via intraveneuze infusie.
Bereken de dosis en het aantal benodigde injectieflacons Pemetrexed Lilly. Elke injectieflacon bevat een
overmaat aan pemetrexed om toediening van de aangegeven hoeveelheid te vergemakkelijken.
Pemetrexed Lilly 100 mg:
Reconstitueer elke injectieflacon van 100 mg met 4,2 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor
injectie, zonder conserveringsmiddel. Dit levert een oplossing op die 25 mg/ml pemetrexed bevat.
Pemetrexed Lilly 500 mg
Reconstitueer elke injectieflacon van 500 mg met 20 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor
injectie, zonder conserveringsmiddel. Dit levert een oplossing op die 25 mg/ml pemetrexed bevat.
Draai elke injectieflacon voorzichtig rond in een circulerende beweging totdat het poeder volledig is
opgelost. De verkregen oplossing is helder en varieert in kleur van kleurloos tot geel of groengeel,
zonder dat dit de productkwaliteit negatief beïnvloedt. De pH van de gereconstitueerde oplossing is
tussen 6,6 en 7,8.
Verdere verdunning is noodzakelijk.
4.
7.
Pemetrexedoplossingen zijn alleen bestemd voor eenmalig gebruik. Eventueel ongebruikt product of
afvalmateriaal dient te worden afgevoerd volgens de plaatselijke voorschriften.
Voorzorgen voor bereiding en toediening:
evenals bij andere potentieel toxische middelen tegen kanker dient
voorzichtigheid te worden betracht bij de verwerking en bereiding van pemetrexed infuusoplossingen. Het
gebruik van handschoenen wordt aangeraden. Als een pemetrexedoplossing in contact komt met de huid, moet
de huid onmiddellijk en grondig met zeep en water worden gewassen. Als pemetrexedoplossingen in contact
komen met de slijmvliezen, moet met veel water worden gespoeld. Pemetrexed is geen blaartrekkend middel.
Er is geen specifiek antidotum tegen extravasatie van pemetrexed. Er zijn een paar gevallen gemeld van
pemetrexedextravasatie, die door de onderzoeker niet als ernstig werden beoordeeld. Extravasatie dient te
worden behandeld volgens de standaardpraktijk ter plekke, zoals bij andere niet-blaartrekkende middelen.
G
en
e
es
m
id
de
6.
Parenterale geneesmiddelen dienen vóór toediening visueel te worden geïnspecteerd op deeltjes en
verkleuring. Als deeltjes worden waargenomen, mag het niet worden toegediend.
ln
ie
tl
5.
Pemetrexedinfuusoplossingen die volgens de bovenstaande instructies zijn bereid, zijn compatibel met
toedieningssets en infuuszakken van polyvinylchloride met polyolefin-voering. Pemetrexed is
onverenigbaar met verdunningsvloeistoffen die calcium bevatten, waaronder Ringer-lactaatoplossing
voor injectie en Ringer-oplossing voor injectie.
an
g
40
Het juiste volume aan gereconstitueerde pemetrexedoplossing moet verder worden verdund tot 100 ml
met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie, zonder conserveermiddel, en te worden
toegediend als een intraveneuze infusie gedurende 10 minuten.
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
BIJLAGE I
geregistreerd
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
langer
niet
Geneesmiddel
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pemetrexed Lilly 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
Pemetrexed Lilly 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Pemetrexed Lilly 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
Elke injectieflacon bevat 100 mg pemetrexed (als pemetrexed dinatrium).
Hulpstof met bekend effect
Elke injectieflacon bevat ongeveer 11 mg natrium.
Pemetrexed Lilly 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
Elke injectieflacon bevat 500 mg pemetrexed (als pemetrexed dinatrium).
Hulpstof met bekend effect
Elke injectieflacon bevat ongeveer 54 mg natrium.
Na reconstitutie (zie rubriek 6.6) bevat iedere injectieflacon 25 mg/ml pemetrexed.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
geregistreerd
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie.
langer
Wit tot ofwel lichtgeel ofwel groengeel gevriesdroogd poeder.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
niet
4.1 Therapeutische indicaties
Maligne mesothelioom van de pleura
Pemetrexed Lilly is in combinatie met cisplatine aangewezen voor de behandeling van chemotherapie-naïeve
patiënten met inoperabel maligne mesothelioom van de pleura.
Niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC)
Pemetrexed Lilly in combinatie met cisplatine is aangewezen als eerstelijnsbehandeling van patiënten met
lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom, anders dan overwegend
plaveiselcelhistologie (zie rubriek 5.1).
Geneesmiddel
Pemetrexed Lilly is geïndiceerd als monotherapie voor de onderhoudsbehandeling van lokaal gevorderd of
gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom anders dan overwegend plaveiselcelhistologie bij patiënten bij
wie de ziekte onmiddellijk na op platina gebaseerde chemotherapie geen progressie heeft vertoond (zie rubriek
5.1).
Pemetrexed Lilly is aangewezen als monotherapie voor de tweedelijnsbehandeling van patiënten met lokaal
gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom, anders dan overwegend plaveiselcelhistologie (zie
rubriek 5.1).
Pemetrexed Lilly mag alleen worden toegediend onder toezicht van een arts die gekwalificeerd is in het gebruik
van chemotherapie tegen kanker.
Dosering
Pemetrexed Lilly in combinatie met cisplatine
De aanbevolen dosis Pemetrexed Lilly bedraagt 500 mg/m2 lichaamsoppervlak, toegediend als een intraveneuze
infusie gedurende 10 minuten op de eerste dag van elke 21-daagse cyclus. De aanbevolen dosis cisplatine is
75 mg/m2 lichaamsoppervlak, toegediend als een intraveneuze infusie gedurende twee uur. Cisplatine wordt
ongeveer 30 minuten na voltooiing van de infusie met pemetrexed, op de eerste dag van elke 21-daagse cyclus
toegediend. Patiënten moeten vóór en/of na toediening van cisplatine adequaat worden behandeld met
anti-emetica en geschikte hydratie krijgen. (zie tevens de Samenvatting van de Productkenmerken van
cisplatine voor specifiek doseringsadvies).
Pemetrexed Lilly als enkelvoudig agens
Bij patiënten behandeld voor niet-kleincellig longcarcinoom na chemotherapie, bedraagt de aanbevolen dosis
Pemetrexed Lilly 500 mg/m2 lichaamsoppervlak, toegediend als een intraveneuze infusie gedurende 10 minuten
op de eerste dag van elke 21-daagse cyclus.
Regime van voorafgaande medicatie
Om de incidentie en ernst van huidreacties te verminderen, dient een corticosteroïd te worden gegeven op de
dag vóór, op de dag van en op de dag na toediening van pemetrexed. Het corticosteroïd dient equivalent te zijn
geregistreerd
aan 4 mg dexamethason tweemaal daags oraal toegediend (zie rubriek 4.4).
Om de toxiciteit te verminderen, moeten patiënten die worden behandeld met pemetrexed tevens
vitaminesupplementen krijgen (zie rubriek 4.4). Patiënten moeten dagelijks oraal foliumzuur of een
multivitaminepreparaat met foliumzuur (350 tot 1000 microgram) innemen. Gedurende de zeven dagen
langer
voorafgaand aan de eerste dosis pemetrexed moeten ten minste vijf doses foliumzuur worden ingenomen en de
inname ervan moet gedurende de gehele behandelingsperiode en gedurende 21 dagen na de laatste dosis
pemetrexed worden voortgezet. Patiënten moeten tevens een intramusculaire injectie vitamine B12
(1000 microgram) krijgen toegediend in de week voorafgaand aan de eerste dosis pemetrexed en daarna
niet
eenmaal per drie cycli. Daaropvolgende vitamine-B12-injecties kunnen op dezelfde dag als pemetrexed worden
toegediend.
Monitoring
Patiënten die pemetrexed krijgen toegediend, dienen vóór elke dosis te worden gecontroleerd met een complete
bloedtelling, inclusief een differentiële witte bloedceltelling (WBT) en plaatjestelling. Voorafgaand aan elke
toediening van chemotherapie moet de bloedsamenstelling worden onderzocht om de nier- en leverfunctie te
beoordelen. Vóór het begin van elke chemotherapiecyclus moeten patiënten de volgende waarden hebben: de
absolute neutrofielconcentratie (ANC) dient 1500 cellen/mm3 en de plaatjesconcentratie dient
100.000 cellen/mm3 te zijn.
De creatinineklaring dient 45 ml/min te zijn.
Totaal bilirubine dient 1,5 keer de bovengrens van normaal te zijn. Alkalische fosfatase (AF),
Geneesmiddel
aspartaataminotransferase (ASAT of SGOT) en alanineaminotransferase (ALAT of SGPT) dienen 3 keer de
bovengrens van normaal te zijn. Alkalische fosfatase, ASAT en ALAT 5 keer de bovengrens van normaal is
aanvaardbaar als de lever bij de tumor betrokken is.
Dosisaanpassingen
Dosisaanpassingen aan het begin van een volgende cyclus dienen te zijn gebaseerd op de laagste
hematologische waarden of de maximale niet-hematologische toxiciteit van de voorgaande behandelingscyclus.
De behandeling kan worden uitgesteld om patiënten voldoende hersteltijd te geven. Na herstel dienen patiënten
opnieuw te worden behandeld aan de hand van de richtlijnen uit tabel 1, 2 en 3, die gelden voor Pemetrexed
Lilly als enkelvoudig agens of in combinatie met cisplatine.
combinatie) en cisplatine Hematologische toxiciteit
Laagste ANC < 500 /mm3 en laagste
75% van vorige dosis (zowel Pemetrexed
plaatjesconcentratie 50.000 /mm3
Lilly als cisplatine)
Laagste plaatjesconcentratie < 50.000 /mm3
75% van vorige dosis (zowel Pemetrexed
ongeacht laagste ANC
Lilly als cisplatine)
Laagste plaatjesconcentratie <50.000 /mm3 met 50% van vorige dosis (zowel Pemetrexed
bloedinga, ongeacht laagste ANC
Lilly als cisplatine)
a Deze criteria voldoen aan de National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI
1998) definitie van CTC klasse 2 bloeding.
Als zich bij patiënten niet-hematologische toxiciteiten klasse 3 ontwikkelen (met uitzondering van
neurotoxiciteit), dient toediening van Pemetrexed Lilly te worden stopgezet totdat de waarde minder is dan of
gelijk is aan de waarde die de patiënt vóór de behandeling had. De behandeling dient te worden hervat
volgens de richtlijnen in tabel 2.
Tabel 2 Dosisaanpassingstabel voor Pemetrexed Lilly (als enkelvoudig agens of in
combinatie) en cisplatine Niet-hematologische toxiciteit a, b
dosis Pemetrexed Lilly
dosis cisplatine (mg/m2)
(mg/m2)
Elke toxiciteit klasse 3 of 4 met
75% van vorige dosis
75% van vorige dosis
uitzondering van mucositis
Elke diarree die ziekenhuisopname
75% van vorige dosis
75% van vorige dosis
geregistreerd
nodig maakt (onafhankelijk van
klasse) of diarree klasse 3 of 4.
Mucositis klasse 3 of 4
50% van vorige dosis
100% van vorige dosis
a National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC; v2.0; NCI 1998). b Met uitzondering van
neurotoxiciteit
langer
In het geval van neurotoxiciteit is de aanbevolen dosisaanpassing voor Pemetrexed Lilly en cisplatine
aangegeven in tabel 3. Patiënten dienen met de behandeling te stoppen als neurotoxiciteit klasse 3 of 4 wordt
waargenomen.
niet
Tabel 3 Dosisaanpassing voor Pemetrexed Lilly (als enkelvoudig agens of in combinatie)
en cisplatine Neurotoxiciteit
CTCa-klasse
dosis Pemetrexed Lilly
dosis cisplatine (mg/m2)
(mg/m2)
0-1
100% van vorige dosis
100% van vorige dosis
2
100% van vorige dosis
50% van vorige dosis
a National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998)
De behandeling met Pemetrexed Lilly
dient te worden stopgezet als een patiënt hematologische of
Geneesmiddel
niet-hematologische toxiciteit klasse 3 of 4 ondervindt na 2 dosisreducties of onmiddellijk als neurotoxiciteit
klasse 3 of 4 wordt waargenomen.
Speciale patiëntengroepen
Ouderen
In klinische onderzoeken zijn geen aanwijzingen gevonden dat patiënten van 65 jaar of ouder een verhoogd
risico hebben op bijwerkingen vergeleken met patiënten jonger dan 65 jaar. Er zijn geen andere dosisreducties
noodzakelijk dan de reducties die voor alle patiënten worden aanbevolen.
Er is geen relevante toepassing van Pemetrexed Lilly bij pediatrische patiënten voor de indicatie maligne
mesothelioom van de pleura en niet-kleincellig longcarcinoom.
Patiënten met nierinsufficiëntie (standaard cockcroft en gault-formule of glomerulaire filtratiesnelheid gemeten
met Tc99m-DPTA-serumklaringsmethode)
Pemetrexed wordt voornamelijk onveranderd via de nieren uitgescheiden. Bij klinische onderzoeken hadden
patiënten met een creatinineklaring van 45 ml/min geen andere dosisaanpassingen nodig dan de aanpassingen
die voor alle patiënten worden aanbevolen. Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van pemetrexed bij
patiënten met een creatinineklaring lager dan 45 ml/min; derhalve wordt het gebruik van pemetrexed niet
aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Patiënten met leverinsufficiëntie
Er zijn geen relaties tussen ASAT (SGOT), ALAT (SGPT) of totaal bilirubine en de farmacokinetiek van
pemetrexed vastgesteld. Er is echter geen specifiek onderzoek gedaan naar patiënten met leverinsufficiëntie
zoals bilirubine > 1,5 keer de bovengrens van normaal en/of aminotransferase > 3,0 keer de bovengrens van
normaal (levermetastasen afwezig) of > 5,0 keer de bovengrens van normaal (levermetastasen aanwezig).
Wijze van toediening
Pemetrexed Lilly is voor intraveneus gebruik. Pemetrexed Lilly dient te worden toegediend als een
intraveneuze infusie gedurende 10 minuten op de eerste dag van iedere cyclus van 21 dagen.
Voor te nemen voorzorgen voorafgaand aan gebruik of toediening van Pemetrexed Lillyen voor instru
geregistreerd cties over
reconstitutie en verdunning van Pemetrexed Lilly voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
langer
Borstvoeding (zie rubriek 4.6).
Gelijktijdige vaccinatie voor gele koorts (zie rubriek 4.5).
niet
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Pemetrexed kan de beenmergfunctie onderdrukken wat zich uit in neutropenie, trombocytopenie en anemie (of
pancytopenie) (zie rubriek 4.8). Myelosuppressie is meestal de dosisbeperkende toxiciteit. Patiënten dienen
tijdens de behandeling te worden gecontroleerd op myelosuppressie en pemetrexed mag pas worden toegediend
aan patiënten als de absolute neutrofielconcentratie (ANC) naar 1500 cellen/mm3 en de plaatjesconcentratie
naar 100.000 cellen/mm3 is teruggekeerd. Dosisreducties voor volgende cycli zijn gebaseerd op laagste ANC,
laagste plaatjesconcentratie en maximale niet-hematologische toxiciteit waargenomen tijdens de vorige cyclus
(zie rubriek 4.2).
Er werd minder toxiciteit en een reductie in hematologische en niet-hematologische toxiciteiten klasse 3 en 4,
Geneesmiddel
zoals neutropenie, met koorts gepaard gaande neutropenie en infectie met neutropenie klasse 3 en 4 gemeld
wanneer voorbehandeling met foliumzuur en vitamine B12 plaatsvond. Derhalve moeten alle patiënten die
worden behandeld met pemetrexed worden geïnstrueerd als profylactische maatregel foliumzuur en vitamine
B12 te gebruiken om behandelingsgerelateerde toxiciteit (zie rubriek 4.2) te verminderen.
Bij patiënten die niet met een corticosteroïd waren voorbehandeld zijn huidreacties gemeld. Voorbehandeling
met dexamethason (of equivalent) kan de incidentie en ernst van huidreacties verminderen (zie rubriek 4.2).
Er is een onvoldoende groot aantal patiënten onderzocht met een creatinineklaring van minder dan 45 ml/min.
Om deze reden wordt het gebruik van pemetrexed bij patiënten met een creatinineklaring van < 45 ml/min niet
aangeraden (zie rubriek 4.2).
van het gebruik van niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen (NSAID's), zoals ibuprofen en
acetylsalicylzuur (> 1,3 g per dag) gedurende 2 dagen vóór, op de dag van en 2 dagen na toediening van
pemetrexed (zie rubriek 4.5).
Bij patiënten met lichte tot matig ernstige nierinsufficiëntie die in aanmerking komen voor therapie met
pemetrexed dient het gebruik van NSAID's met een lange eliminatiehalfwaardetijd onderbroken te worden
gedurende ten minste 5 dagen vóór, op de dag van en ten minste 2 dagen na toediening van pemetrexed (zie
rubriek 4.5).
Ernstige nier-voorvallen, inclusief acuut nierfalen, zijn gerapporteerd bij alleen pemetrexed of in verband met
andere chemotherapeutische middelen. Veel van deze patiënten bij wie dit optrad, hadden een onderliggende
risicofactor voor de ontwikkeling van nier-voorvallen inclusief dehydratie of een reeds bestaande hypertensie
of diabetes. Na het in de handel brengen van het middel werden bij gebruik van pemetrexed alleen of in
combinatie met andere chemotherapeutische middelen ook nefrogene diabetes insipidus en tubulaire
niernecrose gemeld. De meeste van deze gevallen verdwenen na stopzetting van de behandeling met
pemetrexed. Patiënten moeten regelmatig gecontroleerd worden op acute tubulaire necrose, een verminderde
nierfunctie en tekenen en symptomen van nefrogene diabetes insipidus (bijvoorbeeld hypernatriëmie).
Het effect van vocht in de derde ruimte, zoals pleura-effusie of ascites, op pemetrexed is niet volledig
gedefinieerd. Een fase 2-studie met pemetrexed bij 31 patiënten met solide tumoren en stabiel vocht in de derde
ruimte vertoonde, vergeleken met patiënten zonder vochtophopingen in de derde ruimte, geen verschil in
genormaliseerde plasmaconcentratie of klaring met betrekking tot pemetrexed dosering. Derhalve dient
drainage van vochtophoping in de derde ruimte voorafgaand aan behandeling met pemetrexed overwogen te
geregistreerd
worden, maar dit hoeft niet noodzakelijk te zijn.
Vanwege de gastro-intestinale toxiciteit van pemetrexed wanneer het in combinatie met cisplatine gegeven
wordt, is ernstige uitdroging waargenomen. Derhalve dienen patiënten een adequate behandeling met
anti-emetica te krijgen en een toereikende hydratie vóór en/of na de behandeling.
langer
Tijdens klinische onderzoeken met pemetrexed zijn soms ernstige cardiovasculaire bijwerkingen, inclusief
myocardinfarct en cerebrovasculaire bijwerkingen gemeld, in de meeste gevallen wanneer het gegeven werd in
combinatie met een ander cytotoxisch middel. De meeste patiënten bij wie deze bijwerkingen werden
niet
waargenomen, hadden reeds bestaande cardiovasculaire risicofactoren (zie rubriek 4.8).
Verminderde afweer is veelvoorkomend bij kankerpatiënten. Als gevolg daarvan wordt het gebruik van
levende, verzwakte vaccins niet aanbevolen (zie rubriek 4.3 en 4.5).
Pemetrexed kan genetisch schadelijke effecten hebben. Geslachtsrijpe mannen wordt geadviseerd gedurende de
behandeling en tot 6 maanden daarna geen kind te verwekken. Aanbevolen wordt gebruik te maken van
anticonceptiemiddelen of onthouding. Vanwege de mogelijkheid dat behandeling met pemetrexed irreversibele
onvruchtbaarheid kan veroorzaken, wordt mannen aangeraden advies in te winnen over spermaopslag voordat
ze met de behandeling beginnen.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten gedurende de behandeling met pemetrexed effectieve anticonceptie
gebruiken (zie rubriek 4.6).
Geneesmiddel
Gevallen van bestralingspneumonitis zijn gemeld bij patiënten die voorafgaand, gedurende of na hun
pemetrexedtherapie behandeld werden met bestraling. Bij deze patiënten in het bijzonder zou extra aandacht
moeten worden besteed en extra voorzichtigheid in acht moeten worden genomen bij het gebruik van andere
stralingsgevoelige middelen.
Gevallen van "radiation recall" zijn gemeld bij patiënten die weken of jaren eerder radiotherapie hebben
gekregen.
Pemetrexed Lilly 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per injectieflacon, dit is in essentie `natriumvrij'.
Pemetrexed Lilly 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
Dit geneesmiddel bevat 54 mg natrium per injectieflacon, dit komt overeen met 2,7% van de door de WHO
aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 gram natrium voor een volwassene.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Pemetrexed wordt voornamelijk onveranderd renaal geëlimineerd via tubulaire secretie en in mindere mate
door glomerulaire filtratie. Gelijktijdige toediening van nefrotoxische geneesmiddelen (bijvoorbeeld
aminoglycoside, lisdiuretica, platinaverbindingen, ciclosporine) kan mogelijk resulteren in vertraagde klaring
van pemetrexed. Deze combinatie dient met voorzichtigheid te worden gebruikt. Indien nodig dient de
creatinineklaring nauwlettend te worden gecontroleerd.
Gelijktijdige toediening van stoffen die eveneens tubulair worden uitgescheiden (bijv. probenecide, penicilline)
kan mogelijk resulteren in vertraagde klaring van pemetrexed. Voorzichtigheid moet worden betracht wanneer
deze geneesmiddelen worden gecombineerd met pemetrexed. Indien nodig dient de creatinineklaring
nauwlettend te worden gecontroleerd.
Bij patiënten met een normale nierfunctie (creatinineklaring 80 ml/min), kunnen hoge doses niet-ster
geregistreerd oïdale
anti-inflammatoire middelen (NSAID's, zoals > 1600 mg/dag ibuprofen) en acetylsalicylzuur in hogere doses
( 1,3g per dag) de eliminatie van pemetrexed verminderen en, als gevolg daarvan, de frequentie van
bijwerkingen van pemetrexed doen toenemen. Derhalve dient voorzichtigheid te worden betracht wanneer
hogere doses NSAID's of acetylsalicylzuur in hogere doses worden toegediend gelijktijdig met pemetrexed aan
patiënten met een normale nierfunctie (creatinineklaring 80 ml/min).
langer
Bij patiënten met lichte tot matig ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 45 tot 79 ml/min) dient de
gelijktijdige toediening van pemetrexed met NSAID's (bijvoorbeeld ibuprofen) of acetylsalicylzuur in hogere
doses te worden vermeden gedurende 2 dagen vóór, op de dag van en 2 dagen na toediening van pemetrexed
niet
(zie rubriek 4.4).
In afwezigheid van gegevens met betrekking tot mogelijke interactie met NSAID's die een langere
halfwaardetijd hebben, zoals piroxicam of rofecoxib, dient de gelijktijdige toediening van pemetrexed aan
patiënten met lichte tot matig ernstige nierinsufficiëntie te worden onderbroken gedurende ten minste 5 dagen
vóór, op de dag van en ten minste 2 dagen na toediening van pemetrexed (zie rubriek 4.4). Als gelijktijdige
toediening van NSAID's noodzakelijk is, dienen patiënten nauwkeurig gemonitord te worden op toxiciteit, in
het bijzonder op myelosuppressie en gastro-intestinale toxiciteit.
Pemetrexed wordt in beperkte mate door de lever gemetaboliseerd. Resultaten van in-vitro-onderzoeken met
humane levermicrosomen gaven aan dat geen klinisch significante remming door pemetrexed te verwachten is
van de metabolische klaring van geneesmiddelen gemetaboliseerd door CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 en
Geneesmiddel
CYP1A2.
Interacties die algemeen voorkomen bij alle cytotoxica
Vanwege het verhoogde trombotische risico bij patiënten met kanker wordt vaak gebruikgemaakt van
behandeling met anticoagulantia. De hoge intra-individuele variabiliteit van de stollingsstatus tijdens ziekte en
de mogelijkheid van interactie tussen orale anticoagulantia en chemotherapie tegen kanker maken een
frequentere controle van INR (International Normalised Ratio) noodzakelijk, als wordt besloten de patiënt met
orale anticoagulantia te behandelen.
Contra-indicatie voor gelijktijdig gebruik: Vaccinatie tegen gele koorts: risico van dodelijke, gegeneraliseerde
vaccinatieziekte (zie rubriek 4.3).
gelijktijdig gebruik gecontra-indiceerd is): risico van systemische, mogelijk dodelijke ziekte. Het risico is
verhoogd bij personen die vanwege hun onderliggende aandoening al een onderdrukte afweer hebben. Gebruik
een inactief vaccin indien dit bestaat (poliomyelitis) (zie rubriek 4.4).
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd / Anticonceptie bij mannen en vrouwen
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten gedurende de behandeling met pemetrexed effectieve anticonceptie
gebruiken. Pemetrexed kan genetisch schadelijke effecten hebben. Geslachtsrijpe mannen wordt geadviseerd
gedurende de behandeling en tot 6 maanden daarna geen kind te verwekken. Aanbevolen wordt gebruik te
maken van anticonceptiemiddelen of onthouding.
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens over het gebruik van pemetrexed bij zwangere vrouwen, maar van pemetrexed, evenals
van andere antimetabolieten, wordt vermoed dat het ernstige aangeboren afwijkingen veroorzaakt wanneer het
tijdens de zwangerschap wordt toegediend. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek
5.3). Pemetrexed mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk, na zorgvuldige
afweging van de noodzaak voor de moeder en het risico voor de foetus (zie rubriek 4.4).
Borstvoeding
geregistreerd
Het is niet bekend of pemetrexed in de moedermelk wordt uitgescheiden en effecten op met moedermelk
gevoede pasgeborenen/zuigelingen kunnen niet worden uitgesloten. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens
behandeling met pemetrexed (zie rubriek 4.3).
Vruchtbaarheid
langer
Vanwege de mogelijkheid dat behandeling met pemetrexed irreversibele onvruchtbaarheid kan veroorzaken,
wordt mannen aangeraden advies in te winnen over spermaopslag voordat ze met de behandeling beginnen.
niet
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen. Er is echter gemeld dat pemetrexed vermoeidheid kan veroorzaken. Om deze reden
dienen patiënten te worden gewaarschuwd niet te rijden en geen machines te bedienen als deze bijwerking
optreedt.
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De vaakst gemelde bijwerkingen met betrekking tot pemetrexed, toegepast als monotherapie of in combinatie,
zijn beenmergsuppressie, tot uiting komend als anemie, neutropenie, leukopenie, trombocytopenie en
Geneesmiddel
maagdarmstelseltoxiciteit, tot uiting komend als anorexie, misselijkheid, braken, diarree, obstipatie, faryngitis,
mucositis en stomatitis. Andere bijwerkingen omvatten nieraandoeningen, verhoogde aminotransferasen,
alopecia, vermoeidheid, uitdroging, huiduitslag, infectie/sepsis en neuropathie. Zelden waargenomen
bijwerkingen zijn stevens-johnsonsyndroom en toxische epidermale necrolyse.
Tabel 4 somt de bijwerkingen op die ongeacht causaliteit in verband worden gebracht met pemetrexed, gebruikt
als een monotherapiebehandeling of in combinatie met cisplatine in de registratiestudies (JMCH, JMEI, JMBD,
JMEN en PARAMOUNT) en uit de postmarketingperiode.
Bijwerkingen worden vermeld volgens de MedDRA-systeem/orgaanklassen. Voor de classificatie van de
frequentie is de volgende conventie gebruikt: zeer vaak: 1/10; vaak: 1/100, <1/10; soms: 1/1.000, <1/100;
zelden: 1/10.000, <1/1.000; zeer zelden: 1/10.000 en onbekend (kan met de beschikbare gegevens niet
worden vastgesteld)
Tabel 4. Frequenties van alle graden bijwerkingen uit de registratiestudies ongeacht causaliteit: JMEI
(ALIMTA vs docetaxel), JMDB (ALIMTA en cisplatine versus GEMZAR en cisplatine), JMCH
(ALIMTA plus cisplatine versus cisplatine), JMEN en PARAMOUNT (pemetrexed plus beste
ondersteunende zorg versus placebo en beste ondersteunende zorg) en uit de postmarketingperiode.
Systeem/
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zeldzaam
Zeer
Onbekend
Orgaanklasse
zeldzaam
(MedDRA)
Infecties en
Infectiea
Sepsisb
Dermohypo-
parasitaire
Faryngitis
dermitis
aandoeningen
geregistreerd
Bloed- en
Neutropenie Febriele
Pancytopenie Autoimmune
lymfestelsel-
Leukopenie
neutropenie,
hemolytische
aandoeningen Verlaagd
Verlaagde
anemie
hemoglobine bloedplaatjes
Immuun-
Overgevoe-
Anafylac-
systeem-
ligheid
tische shock
langer
aandoeningen
Voedings- en
Uitdroging
stofwisselings-
niet
stoornissen
Zenuwstelsel-
Smaakstoornis,
Beroerte
aandoeningen
Perifere
Ischemisch
motorische
infarct
neuropathie
Intracraniale
Perifere
bloeding
sensorische
neuropathie
Duizeligheid
Oog-
Conjunctivitis
aandoeningen
Droge ogen,
Verhoogde
traanvloed
Geneesmiddel
Kerato-
conjunctivitis
sicca
Ooglidoedeem
Aandoeningen
van het
oogoppervlak
Hartfalen
Angina
aandoeningen
Aritmie
Hartinfarct
Coronaire
hartziekte
Supraventri-
culaire aritmie
Bloedvat-
Perifere
aandoeningen
ischemiec
Ademhalings-
Pulmonale
stelsel-,
embolie
borstkas en
Interstitiële
mediastinum-
pneumonitisbd
aandoeningen
Maagdarm-
Stomatitis
Dispepsie
Rectale
stelsel-
Anorexie
Constipatie
hemorragie
aandoeningen Braken
Buikpijn
Maagdarm-
Diarree
bloeding
Misselijkheid
Darm-
perforatie
Oesofagitis
Colitise
Lever- en gal-
Verhoogd
Hepatitis
geregistreerd
aandoeningen
alanine-
transferase
Verhoogd
aspartaat-
transferase
Huid- en
Uitslag
Hyper-
Erytheem
Stevens-
langer
onderhuid-
Huid-
pigmentatie
johnson
aandoeningen afschilfering Pruritus
syndroomb
Erythema
Toxische
multiforme
epidermale
niet
Haaruitval
necrolyseb
Urticaria
Pemphigus
Bulleuze
dermatitis
Erythema-
teus
oedeemf
Pseudo-
cellulitis
Dermatitis
Eczeem
Prurigo
Geneesmiddel
Nier- en
Verlaagde
Nierfalen,
Nefrogene
urineweg-
creatinine-
Verlaagde
diabetes
aandoeningen klaring,
glomerulaire
insipidus
Verhoogde
filtratie-snelheid
Tubulaire
bloed-
niernecrose
creatininee
Vermoeid-
Pyrexie
aandoeningen en heid
Pijn
toedienings-
Oedeem
plaats-
Pijn op de
stoornissen
borst
Slijmvlies-
ontsteking
Onderzoeken
Verhoogd
gamma-
glutamyl-
transferase
Letsels,
Bestralings-
Recall-
intoxicaties en
oesofagitis,
fenomeen.
verrichtings-
Bestralings-
complicaties
pneumonitis
a met en zonder neutropenie
b in sommige gevallen fataal
c soms leidend tot necrose van extremiteiten
d met respiratoire insufficiëntie
e alleen waargenomen in combinatie met cisplatine
f voornamelijk in de onderste ledematen
geregistreerd
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze
kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd.
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het
nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V*.
langer
4.9 Overdosering
Tot de gemelde symptomen van overdosering behoren neutropenie, anemie, trombocytopenie, mucositis,
niet
sensorische polyneuropathie en huiduitslag. Tot de verwachte complicaties van overdosering behoren
beenmergsuppressie die zich uit in neutropenie, trombocytopenie en anemie. Daarnaast kunnen infectie met of
zonder koorts, diarree en/of mucositis worden waargenomen. Als overdosering wordt vermoed, dienen
patiënten te worden gecontroleerd met bloedtellingen en dienen zij zo nodig ondersteunende behandeling te
ontvangen. Bij de behandeling van pemetrexed-overdosering dient het gebruik van calciumfolinaat/folinezuur
te worden overwogen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Geneesmiddel
Farmacotherapeutische categorie: Oncolytica, antimetabolieten, foliumzuuranalogen, ATC-code: L01BA04.
Pemetrexed Lilly (pemetrexed) is een `multi-targeted' antifolaat tegen kanker dat zijn werking uitoefent door
cruciale folaat-afhankelijke metabole processen die essentieel zijn voor de celdeling, te verstoren.
In vitro onderzoeken hebben aangetoond dat pemetrexed zich gedraagt als een multitargeted antifolaat door
remming van thymidylaatsynthase (TS), dihydrofolaatreductase (DHFR) en glycinamide-ribonucleotide-
formyltransferase (GARFT), die folaat-afhankelijke sleutelenzymen zijn voor de de novo biosynthese van
thymidine en purinenucleotiden. Pemetrexed wordt in de cellen gebracht door zowel de gereduceerde `folate
carrier' als folaatbindende eiwittransportsystemen in het membraan. Eenmaal in de cel wordt pemetrexed snel
en efficiënt omgezet in polyglutamaatvormen door het enzym folylpolyglutamaat-synthetase. De
polyglutamaatvormen worden bewaard in cellen en zijn nog sterkere remmers van TS en GARFT.
in normale weefsels. Gepolyglutameerde metabolieten hebben een langere intracellulaire halfwaardetijd, wat
resulteert in een verlengde werking van het geneesmiddel in maligne cellen.
Klinische werkzaamheid:
Mesothelioom
EMPHACIS, een multicentrisch, gerandomiseerd, enkelblind fase 3-onderzoek naar pemetrexed plus cisplatine
versus cisplatine bij chemotherapie-naïeve patiënten met maligne mesothelioom van de pleura, heeft
aangetoond dat patiënten behandeld met pemetrexed en cisplatine een klinisch betekenisvol mediaan
overlevingsvoordeel van 2,8 maanden hebben ten opzichte van patiënten die alleen cisplatine ontvangen.
Tijdens het onderzoek werden laaggedoseerd foliumzuur en vitamine-B12-supplementen aan de behandeling
van de patiënten toegevoegd om de toxiciteit te verminderen. De primaire analyse van dit onderzoek werd
uitgevoerd met de populatie van alle patiënten die willekeurig waren ingedeeld in een behandelingsgroep en die
onderzoeksmedicatie ontvingen (gerandomiseerd en behandeld). Een subgroepanalyse werd uitgevoerd met
patiënten die foliumzuur- en vitamine-B12-supplementen ontvingen gedurende het gehele verloop van de
onderzoeksbehandeling (volledig gesupplementeerd). De resultaten van deze werkzaamheidsanalysen zijn
samengevat in de onderstaande tabel:
Tabel 5. Werkzaamheid van pemetrexed plus cisplatine versus cisplatine bij maligne mesothelioom
van de pleura
geregistreerd
gerandomiseerde en
volledig gesupplementeerde
behandelde
patiënten
patiënten
werkzaamheidsparameter
pemetrexed /
cisplatine
pemetrexed /
cisplatine
cisplatine
cisplatine
langer
(N = 226)
(N = 222)
(N = 168)
(N = 163)
mediane totale overleving (maanden)
12,1
9,3
13,3
10,0
(95%-BI)
(10,0 14,4)
(7,8 10,7)
(11,4 14,9)
(8,4 11,9)
log rank p-waardea
0,020
0,051
niet
mediane tijd tot tumorprogressie
5,7
3,9
6,1
3,9
(maanden)
(95%-BI)
(4,9 6,5)
(2,8 4,4)
(5,3 7,0)
(2,8 4,5)
log rank p-waardea
0,001
0,008
tijd tot behandelingsfalen (maanden)
4,5
2,7
4,7
2,7
(95%-BI)
(3,9 4,9)
(2,1 2,9)
(4,3 5,6)
(2,2 3,1)
log rank p-waardea
0,001
0,001
totale responspercentageb
41,3%
16,7%
45,5%
19,6%
(95%-BI)
(34,8 48,1) (12,0 22,2) (37,8 53,4) (13,8 26,6)
Fisher's exacte p-waardea
< 0,001
< 0,001
Afkorting: BI = betrouwbaarheidsinterval
a p-waarde heeft betrekking op vergelijking tussen groepen.
Geneesmiddel
b In de pemetrexed /cisplatinegroep, gerandomiseerd en behandeld (N = 225) en volledig gesupplementeerd
(N = 167)
Met de Lung Cancer Symptom Scale werd in de pemetrexed /cisplatinegroep (212 patiënten) versus alleen de
cisplatinegroep (218 patiënten) een statistisch significante verbetering aangetoond van de klinisch relevante
symptomen (pijn en dyspneu) die verband houden met maligne mesothelioom van de pleura. Er werden tevens
statistisch significante verschillen in longfunctietests waargenomen. De scheiding tussen de
behandelingsgroepen werd bereikt door verbetering in longfunctie in de pemetrexed /cisplatinegroep en
verslechtering van de longfunctie in de loop van de tijd in de controlegroep.
behandeld, zijn beperkt. Pemetrexed werd in een dosis van 500 mg/m2 als enkelvoudig agens onderzocht bij 64
chemotherapie-naïeve patiënten met maligne mesothelioom van de pleura. Het totale responspercentage was
14,1%.
NSCLC, tweedelijnsbehandeling
Een multicentrisch, gerandomiseerd, open-label fase 3-onderzoek naar pemetrexed versus docetaxel bij
patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom na voorafgaande
chemotherapie wees op een mediane overlevingsduur van 8,3 maanden voor patiënten behandeld met
pemetrexed (Intent To Treat populatie n = 283) en 7,9 maanden voor patiënten behandeld met docetaxel (ITT
n = 288). Eerdere chemotherapie omvatte geen pemetrexed. Een analyse van de impact van NSCLC histologie
op het behandelingseffect op de totale overleving was gunstig voor pemetrexed versus docetaxel bij NSCLC
niet-plaveisel histologie (N = 399; 9,3 versus 8,0 maanden, aangepast HR = 0,78; 95% BI = 0,61-1,00; p =
0,047) en viel gunstig uit voor docetaxel bij plaveiselcelcarcinoom histologie (n = 172; 6,2 versus 7,4 maanden,
aangepast HR = 1,56; 95% BI = 1,08-2,26; p = 0,018). Er werden geen klinisch relevante verschillen in het
veiligheidsprofiel van pemetrexed gezien tussen de histologische subgroepen.
Beperkte klinische data uit een aparte gerandomiseerde, gecontroleerde fase 3-studie, suggereren dat de
werkzaamheid (totale overleving, progressievrije overleving) van pemetrexed gelijk is tussen patiënten die
eerder voorbehandeld werden met docetaxel (n = 41) en patiënten die geen eerdere docetaxelbehandeling
kregen (n = 540).
geregistreerd
Tabel 6. Werkzaamheid van pemetrexed versus docetaxel bij NSCLC-ITT-populatie
pemetrexed
docetaxel
overlevingsduur (maanden)
(n = 283)
(n = 288)
mediaan (m)
8,3
7,9
95%-BI voor mediaan
(7,0 9,4)
(6,3 9,2)
langer
HR
0,99
95%-BI voor HR
(0,82 1,20)
non-inferiority p-waarde (HR)
0,226
niet
progressievrije overleving (maanden)
(n = 283)
(n = 288)
Mediaan
2,9
2,9
HR (95%-BI)
0,97 (0,82 1,16)
tijd tot behandelingsfalen (TTTF maanden)
(n = 283)
(n = 288)
mediaan
2,3
2,1
HR (95%-BI)
0,84 (0,71 0,997)
respons (n: gekwalificeerd voor respons)
(n = 264)
(n = 274)
responspercentage (%) (95%-BI)
9,1 (5,9 13,2)
8,8 (5,7 12,8)
stabiele ziekte (%)
45,8
46,4
Afkortingen: BI = betrouwbaarheidsinterval; HR = hazard ratio; ITT = intent to treat; n = totale
populatiegrootte.
NSCLC, eerstelijnsbehandeling
Geneesmiddel
Een multicenter, gerandomiseerde, open-label fase 3-studie met pemetrexed plus cisplatine versus gemcitabine
plus cisplatine in chemotherapie-naïeve patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd (stadium IIIB of IV)
niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) liet zien dat pemetrexed plus cisplatine (Intent-to-treat [ITT]
populatie n = 862) voldeed aan het primaire eindpunt en vergelijkbaar klinisch effect had als gemcitabine plus
cisplatine (ITT n = 863) in totale overleving (aangepast hazard ratio 0,94; 95% BI 0,84-1,05). Alle in deze
studie geïncludeerde patiënten hadden een ECOG-score van 0 of 1.
De analyse van het primaire effect was gebaseerd op de ITT-populatie. Analyses van gevoeligheid van de
belangrijkste werkzaamheidseindpunten werden ook uitgevoerd op de Protocol Qualified (PQ) populatie.
ondersteunen dat PC niet inferieur is aan GC.
Progressievrije overleving (PFS) en totale responspercentage waren gelijk tussen de behandelingsarmen:
mediaan PFS was 4,8 maanden voor pemetrexed plus cisplatine versus 5,1 maanden voor gemcitabine plus
cisplatine (aangepast hazard ratio 1,04; 95% BI 0,94-1,15), en totaal responspercentage was 30,6% (95% BI
27,3- 33,9) voor pemetrexed plus cisplatine versus 28,2% (95% BI 25,0-31,4) voor gemcitabine plus cisplatine.
PFS data werden gedeeltelijk bevestigd door een onafhankelijk review (400/1725 patiënten werden willekeurig
geselecteerd voor review).
De analyse van de impact van NSCLC histologie op de totale overleving wees op klinisch relevante verschillen
in overleving afhankelijk van de histologie; zie onderstaande tabel.
Tabel 7. Werkzaamheid van pemetrexed + cisplatine vs. gemcitabine + cisplatine bij eerstelijns
niet-kleincellig longcarcinoom ITT-populatie en histologische subgroepen.
ITT-populatie en
Mediane totale overleving in maanden
Aangepast
histologische
(95% BI)
hazard ratio
Superioriteit
subgroepen
(HR)
p-value
pemetrexed + cisplatine
gemcitabine + cisplatine
(95% BI)
ITT-populatie
10,3
N = 862
10,3
N = 863
0,94a
0,259
(N = 1725)
(9,8 11,2)
(9,6 10,9)
(0,84 1,05)
Adenocarcinoom
12.6
N = 436
10,9
N = 411
0,84
0,033
geregistreerd
(N=847)
(10,7 13,6)
(10,2 11,9)
(0,710,99)
Grootcellig
10,4
N = 76
6,7
N = 77
0,67
0,027
(N = 153)
(8,6 14,1)
(5,5 9,0)
(0,480,96)
Overig
8,6
N = 106
9,2
N = 146
1,08
0,586
(N = 252)
(6,8 10,2)
(8,1 1,6)
(0,811,45)
Plaveiselcel
9,4
N = 244
10.8
N = 229
1,23
0,050
langer
(N = 473)
(8,4 10,2)
(9,5 12,1)
(1,001,51)
Afkortingen: BI = betrouwbaarheidsinterval; ITT = intent-to-treat; n = totale populatiegrootte.
a statistisch significant voor non-inferioriteit, met het gehele betrouwbaarheidsinterval voor HR ruim onder de
niet
1,17645 non-inferioriteitsmarge (p <0,001).
Kaplan Meier plots van totale overleving per histologie
Grootcel ig carcinoom
ns
ns
ka
ka
ngs
ngs
Geneesmiddel
rl
e
vi
rl
e
vi
ve
ve
O
O
Overlevingsduur (maanden)
Overlevingsduur (maanden)
Er werden geen klinisch relevante verschillen waargenomen in het veiligheidsprofiel van pemetrexed plus
cisplatine binnen de histologische subgroepen.
Patiënten die met pemetrexed en cisplatine werden behandeld, hadden minder transfusies (16,4% versus 28,9%,
p<0,001), transfusies van rode bloedcellen (16,1% versus 27,3%, p<0,001) en transfusies van plaatjes (1,8%
darbopoietine (10,4% versus 18,1%, p<0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% versus 6,1%, p = 0,004), en
ijzerpreparaten (4,3% versus 7,0%, p = 0,021).
NSCLS, onderhoudsbehandeling
JMEN
Een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-studie (JMEN) vergeleek de
werkzaamheid en veiligheid van onderhoudsbehandeling met pemetrexed plus BSC (Best Supportive Care,
beste ondersteunende zorg) (n = 441) met die van placebo plus BSC (n = 222) bij patiënten met lokaal
gevorderd (stadium IIIB) of gemetastaseerd (stadium IV) niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) die geen
progressie vertoonde na 4 kuren eerstelijnsdoublettherapie met cisplatine of carboplatine in combinatie met
gemcitabine, paclitaxel of docetaxel. Eerstelijnsdoublettherapie met pemetrexed was daarin niet opgenomen.
Alle in deze studie geïncludeerde patiënten hadden een ECOG-score van 0 of 1. Patiënten ontvingen
onderhoudsbehandeling totdat progressie van de ziekte optrad. Werkzaamheid en veiligheid werden gemeten
vanaf de randomisatietijd na voltooiing van de eerstelijns(inductie)therapie. Patiënten ontvingen gemiddeld 5
kuren onderhoudsbehandeling met pemetrexed en 3,5 placebokuren. Een totaal van 213 patiënten (48,3%)
voltooide 6 en een totaal van 103 patiënten (23,4%) voltooide 10 behandelingskuren met pemetrexed.
De studie voldeed aan het primaire eindpunt en liet een statistisch significante verbetering in PFS zien in de
pemetrexed-arm vergeleken met de placebo-arm (n = 581, onafhankelijk gereviewde populatie, mediaan van
respectievelijk 4,0 maanden en 2,0 maanden) (hazard ratio = 0,60, 95% BI: 0,49-0,73, p<0,00001). De
onafhankelijke review van patiëntenscans bevestigden de bevindingen van de PFS-beoordeling van de
geregistreerd
onderzoeker. De mediane OS ('overall survival', totale overleving) van de totale populatie (n = 663) was 13,4
maanden in de pemetrexed-arm en 10,6 maanden in de placebo-arm, hazard ratio = 0,79 (95% BI: 0,65 tot 0,95;
p = 0,01192).
In overeenstemming met andere pemetrexed-studies werd in JMEN een verschil in werkzaamheid volgens
NSCLC-histologie waargenomen. Bij patiënten met NSCLC anders dan overwegend plaveiselcelhistologie (n =
langer
430, onafhankelijk gereviewde populatie) was de mediane PFS 4,4 maanden in de pemetrexed-arm en 1,8
maanden in de placebo-arm (hazard ratio = 0,47, 95% BI: 0,37-0,60, p = 0,00001). De mediane OS bij
patiënten met NSCLC anders dan overwegend plaveiselcelhistologie (n = 481) was 15,5 maanden in de
niet
pemetrexed-arm en 10,3 maanden in de placebo-arm (hazard ratio = 0,70, 95% BI: 0,56-0,88, p = 0,002).
Inclusief de inductiefase was de mediane OS bij patiënten met NSCLC anders dan overwegend
plaveiselcelhistologie 18,6 maanden in de pemetrexed-arm en 13,6 maanden in de placebo-arm (hazard ratio =
0,71, 95% BI: 0,56-0,88, p = 0,002).
De PFS- en OS-resultaten bij patiënten met plaveiselcelhistologie duidden niet op voordeel van pemetrexed
vergeleken met placebo.
Er zijn binnen de histologische subgroepen geen klinisch relevante verschillen waargenomen met betrekking tot
het veiligheidsprofiel van pemetrexed.
Geneesmiddel
versus placebo bij patiënten met NSCLC anders dan overwegend plaveiselcelhistologie:
Progressievrije overleving
Totale overleving
1.0
1.0
0.9
Pemetrexed
0.9
Pemetrexed
0.8
0.8
0.7
Placebo
0.7
Placebo
0.6
s
0.6
0.5
0.5
0.4
g
s
k
an
0.4
s
in
an 0.3
0.3
lev
0.2
er
0.2
PFS k 0.1
Ov
0.1
0.0
0.0
0
6
12
18
0
6
12
18
24
30
36
42
Progressievrije overlevingstijd (maanden)
Overlevingstijd (maanden)
PARAMOUNT
geregistreerd
Een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-studie (PARAMOUNT)
vergeleek de werkzaamheid en veiligheid van continuation maintenance behandeling met pemetrexed plus BSC
(n = 359) met die van placebo plus BSC (n = 180) bij patiënten met lokaal gevorderd (stadium IIIB) of
gemetastaseerd (stadium IV) NSCLC, anders dan overwegend plaveiselcelhistologie die geen progressie
vertoonden na 4 kuren eerstelijnscombinatietherapie van pemetrexed met cisplatine. Van de 939 patiënten die
behandeld waren met pemetrexed plus cisplatine inductiebehandeling, werden 539 patiënten gerandomiseerd
langer
naar onderhoudsbehandeling met pemetrexed of placebo. Van de gerandomiseerde patiënten had 44,9% een
complete/partiële respons op pemetrexed plus inductie met cisplatine en 51,9% had een respons van stabiele
ziekte.
Patiënten gerandomiseerd naar onderhoudsbehandeling moesten een ECOG-score hebben van 0 tot 1. De
niet
mediane tijd vanaf de start van de behandeling met pemetrexed plus cisplatine inductiebehandeling tot de start
van de onderhoudsbehandeling was 2,96 maanden in zowel de pemetrexed-arm als in de placebo-arm.
Gerandomiseerde patiënten kregen onderhoudsbehandeling tot het moment van progressie van de ziekte.
Werkzaamheid en veiligheid werden gemeten vanaf de tijd van randomisatie na voltooiing van de
eerstelijns(inductie)behandeling. Patiënten kregen mediaan een behandeling van 4 kuren
onderhoudsbehandeling met pemetrexed en 4 kuren placebo. In totaal 169 patiënten (47,1%) maakten 6 kuren
onderhoudsbehandeling met pemetrexed af, hetgeen ten minste 10 volledige kuren pemetrexed betekent.
De studie voldeed aan het primaire eindpunt en liet een statistisch significante verbetering in PFS zien in de
pemetrexed-arm vergeleken met de placebo-arm (n = 472, onafhankelijk gereviewde populatie, mediaan van
respectievelijk 3,9 maanden en 2,6 maanden) (hazard ratio = 0,64, 95% BI: 0,51-0,81, p = 0,0002). De
onafhankelijke review van patiëntenscans bevestigde de bevindingen van de PFS-beoordeling van de
Geneesmiddel
onderzoeker. Gemeten vanaf de start van de behandeling met pemetrexed plus cisplatine eerstelijnsinductie,
was voor gerandomiseerde patiënten de mediane door de onderzoeker vastgestelde PFS 6,9 maanden voor de
pemetrexed-arm en 5,6 maanden voor de placebo-arm (hazard ratio = 0,59; 95% BI = 0,47-0,74).
Na inductiebehandeling met pemetrexed pluscisplatine (4 kuren) was behandeling met pemetrexed voor OS
statistisch superieur aan placebo (mediaan 13,9 maanden versus 11,0 maanden, hazard ratio = 0,78, 95% BI =
0,64-0,96, p = 0,0195). Ten tijde van deze finale overlevingsanalyse waren in de pemetrexed-arm 28,7% van de
patiënten nog in leven of niet meer in de follow-up versus 21,7% in de placebo-arm. Het relatieve
behandelingseffect van pemetrexed was intern consistent over de subgroepen (waaronder stadium van de
ziekte, inductierespons, ECOG-score, rokersstatus, geslacht, histologie en leeftijd) en gelijk aan het effect zoals
waargenomen in de niet aangepaste OS- en PFS-analyses. De overlevingscijfers na 1 jaar en na 2 jaar waren
voor patiënten uit de pemetrexed-arm respectievelijk 58% en 32%, vergeleken met 45% en 21% voor patiënten
de mediane OS 16,9 maanden in de pemetrexed-arm en 14,0 maanden in de placebo-arm (hazard ratio= 0,78,
95% BI = 0,64-0,96). Het percentage patiënten dat na de studie medicatie kreeg was 64,3% voor pemetrexed en
71,7% voor placebo.
PARAMOUNT:
Kaplan Meier plot van progressievrije overleving (PFS) en totale overleving (OS
'overall survival') van continuation maintenance met pemetrexed versus placebo bij patiënten met
NSCLC anders dan overwegend plaveiselcelhistologie (gemeten vanaf de randomisatie)
Progressievrije overleving
Totale overleving
1.0
1.0
0.9
0.9
Pemetrexed
0.8
y
0.8
y
lit
Placebo
0.7
y
0.7
b
a
b
ilit 0.6
ilit
0.6
ro 0.5
ab
a
l P
0.5
iv 0.4
rob
0.4
S
u
rv 0.3
P
S
0.3
0.2
O
0.2
0.1
0.1
0.0
0.0
0
3
6
9
12
15
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
36
PF
TS
i T
m ime
e (Mon (
tM
hs)onths)
Progressievrije overlevingstijd (maanden)
OS Time (Months)
Overlevingstijd (maanden)
geregistreerd
De pemetrexed onderhoudsveiligheidsprofielen van de twee studies JMEN en PARAMOUNT waren gelijk.
Pediatrische patiënten
langer
Het Europese Geneesmiddelen Bureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de
resultaten in te dienen van onderzoek met pemetrexed in alle subgroepen van pediatrische patiënten bij de
toegekende indicaties (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
niet
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetische eigenschappen van pemetrexed na toediening als enkelvoudig agens zijn onderzocht bij
426 kankerpatiënten met een verscheidenheid aan vaste tumoren in doses variërend van 0,2 tot 838 mg/m2 en
geïnfundeerd gedurende een periode van 10 minuten. Pemetrexed heeft een steady-state-verdelingsvolume van
9 l/m2. In vitro onderzoeken geven aan dat pemetrexed voor ongeveer 81% aan plasma-eiwitten wordt
gebonden. De binding werd niet merkbaar beïnvloed door verschillende maten van nierinsufficiëntie.
Pemetrexed wordt beperkt door de lever gemetaboliseerd. Pemetrexed wordt voornamelijk in de urine
uitgescheiden, waarbij 70% tot 90% van de toegediende dosis onveranderd in de urine wordt aangetroffen
binnen de eerste 24 uur na toediening. In vitro studies tonen aan dat pemetrexed actief uitgescheiden wordt
door OAT3 (organische anion transporter 3). De totale systemische klaring van pemetrexed is 91,8 ml/min en
de plasma-eliminatiehalfwaardetijd is 3,5 uur bij patiënten met een normale nierfunctie (creatinineklaring van
Geneesmiddel
90 ml/min). De variabiliteit in klaring tussen patiënten is matig (19,3%). De totale systemische blootstelling
(AUC) en de maximale plasmaconcentratie van pemetrexed nemen proportioneel toe met de dosis. De
farmacokinetiek van pemetrexed is consistent gedurende meervoudige behandelingscycli.
De farmacokinetische eigenschappen van pemetrexed worden niet beïnvloed door gelijktijdig toegediende
cisplatine. Oraal foliumzuur en intramusculaire vitamine-B12-supplementen hebben geen effect op de
farmacokinetiek van pemetrexed.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toediening van pemetrexed bij zwangere muizen resulteerde in verminderde foetale levensvatbaarheid,
verminderd foetaal gewicht, onvolledige ossificatie van sommige skeletstructuren en gespleten gehemelte.
verminderde vruchtbaarheidscijfers en testikelatrofie. In een studie die werd uitgevoerd bij beagle honden zijn
bij een intraveneuze bolus injectie gedurende 9 maanden bevindingen gedaan in de testikels van de honden
(degeneratie/necrose van het zaad geleidend epitheel). Dit wijst erop dat pemetrexed de mannelijke
vruchtbaarheid kan verminderen. De vrouwelijke vruchtbaarheid werd niet onderzocht.
Pemetrexed was niet mutageen bij de in vitro chromosoomaberratietest in ovariumcellen van de Chinese
hamster of bij de Ames-test. Pemetrexed is clastogeen gebleken bij de in vivo micronucleustest bij de muis.
Er is geen onderzoek gedaan naar het carcinogene potentieel van pemetrexed.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Mannitol(E421)
Zoutzuur (voor pH aanpassing)
Natriumhydroxide (voor pH aanpassing)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Pemetrexed is fysisch onverenigbaar met verdunningsvloeistoffen die calcium bevatten, waaronder Ringer-
geregistreerd
lactaatoplossing voor injectie en Ringer-oplossing voor injectie. Bij gebrek aan onderzoek naar
onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
langer
Ongeopende injectieflacon
3 jaar
niet
Gereconstitueerde oplossing en infuusoplossing
Wanneer ze volgens de instructies worden bereid, bevatten gereconstitueerde oplossingen en infuusoplossingen
met Pemetrexed Lilly geen antimicrobiële conserveringsmiddelen. De chemische en fysische stabiliteit tijdens
gebruik van gereconstitueerde oplossingen en infuusoplossingen met pemetrexed zijn aangetoond gedurende
24 uur bij 2 °C tot 8 °C. Vanuit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt.
Als het niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de opslagtijd tijdens gebruik en de omgevingscondities vóór
gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker (niet langer dan 24 uur bewaren bij 2 °C tot 8 °C).
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Geneesmiddel
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Pemetrexed Lilly 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
Type I glazen injectieflacon met rubberen stop die 100 mg pemetrexed bevat.
Verpakking met 1 injectieflacon.
Pemetrexed Lilly 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
Verpakking met 1 injectieflacon.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
1. Maak gebruik van aseptische techniek tijdens de reconstitutie en verdere verdunning van pemetrexed voor
toediening via intraveneuze infusie.
2. Bereken de dosis en het aantal benodigde injectieflacons Pemetrexed Lilly. Elke injectieflacon bevat een
overmaat aan pemetrexed om toediening van de aangegeven hoeveelheid te vergemakkelijken.
3. Pemetrexed Lilly 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
Reconstitueer 100-mg-injectieflacons met 4.2 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie,
zonder conserveermiddel, wat leidt tot een oplossing die 25 mg/ml pemetrexed bevat.
Pemetrexed Lilly 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
Reconstitueer 500-mg-injectieflacons met 20 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie,
zonder conserveermiddel, wat leidt tot een oplossing die 25 mg/ml pemetrexed bevat.
Draai elke injectieflacon voorzichtig rond in een circulerende beweging totdat het poeder volledig is
opgelost. De verkregen oplossing is helder en varieert in kleur van kleurloos tot geel of groengeel, zonder
dat dit de productkwaliteit negatief beïnvloedt. De pH van de gereconstitueerde oplossing is tussen 6,6 en
geregistreerd
7,8.
Verdere verdunning is noodzakelijk.
4. Het juiste volume aan gereconstitueerde pemetrexed-oplossing moet verder worden verdund tot 100 ml
met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie, zonder conserveermiddel, en te worden
toegediend als een intraveneuze infusie gedurende 10 minuten.
langer
5. Pemetrexedinfuusoplossingen die volgens de bovenstaande instructies zijn bereid, zijn compatibel met
toedieningssets en infuuszakken van polyvinylchloride met polyolefin-voering.
niet
6. Parenterale geneesmiddelen moeten vóór toediening visueel worden geïnspecteerd op deeltjes en
verkleuring. Als deeltjes worden waargenomen, mag niet worden toegediend.
7. Pemetrexedoplossingen zijn alleen bestemd voor eenmalig gebruik. Al het ongebruikte geneesmiddel of
afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Voorzorgen voor bereiding en toediening
Evenals bij andere potentieel toxische middelen tegen kanker, dient voorzichtigheid te worden betracht bij de
verwerking en bereiding van pemetrexedinfuusoplossingen. Het gebruik van handschoenen wordt aangeraden.
Als een pemetrexed-oplossing in contact komt met de huid, moet de huid onmiddellijk en grondig met zeep en
water worden gewassen. Als pemetrexed-oplossingen in contact komen met de slijmvliezen, moet met veel
water worden gespoeld. Pemetrexed is geen blaartrekkend middel. Er is geen specifiek antidotum tegen
extravasatie van pemetrexed. Er zijn een paar gevallen gemeld van pemetrexed-extravasatie, die door de
Geneesmiddel
onderzoeker niet als ernstig werden beoordeeld. Extravasatie dient te worden behandeld volgens de
standaardpraktijk ter plekke, zoals bij andere niet-blaartrekkende middelen.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland B.V.
Papendorpseweg 83
3528 BJ Utrecht
Nederland
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1034/001
EU/1/15/1034/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 14 september 2015
Datum van laatste verlenging:
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
geregistreerd
langer
niet
Geneesmiddel
BIJLAGE II
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVEREING EN GEBRUIK
geregistreerd
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER
VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
langer
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT
EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL niet
Geneesmiddel
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Lilly France
Zone Industrielle
2 Rue du Colonel Lilly
67640 Fegersheim
Frankrijk
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met Europese
geregistreerd
referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van Richtlijn 2001/83/EG en
eventuele hieropvolgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese webportaal voor geneesmiddelen.
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
langer
·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
niet
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module 1.8.2 van
de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
· op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
· steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
Geneesmiddel
BIJLAGE III
geregistreerd
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
langer
niet
Geneesmiddel
A. ETIKETTERING geregistreerd
langer
niet
Geneesmiddel
OMDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pemetrexed Lilly 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
pemetrexed
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Iedere flacon bevat 100 mg pemetrexed (als pemetrexed dinatrium).
Na reconstitutie bevat iedere injectieflacon 25 mg/ml pemetrexed.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Mannitol, zoutzuur, natriumhydroxide (zie bijsluiter voor meer informatie).
geregistreerd
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie.
1 injectieflacon
langer
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
niet
Voor intraveneus gebruik na reconstitutie en verdunning.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en het bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Geneesmiddel
Cytotoxisch
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN
VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Eli Lilly Nederland B.V.
Papendorpseweg 83
3528 BJ Utrecht
Nederland.
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1034/001
13. PARTIJNUMMER
Lot
geregistreerd
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
langer
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE niet
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Geneesmiddel
PC
SN
NN
VERMELD
ETIKET VAN DE INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Pemetrexed Lilly 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
pemetrexed
Voor intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
geregistreerd
Lot {nummer}
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
langer
100 mg
niet
6.
OVERIGE
Geneesmiddel
OMDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pemetrexed Lilly 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
pemetrexed
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Iedere flacon bevat 500 mg pemetrexed (als pemetrexed dinatrium).
Na reconstitutie bevat iedere injectieflacon 25 mg/ml pemetrexed.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Mannitol, zoutzuur, natriumhydroxide (zie bijsluiter voor meer informatie).
.
geregistreerd
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie.
langer
1 injectieflacon
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
niet
Voor intraveneus gebruik na reconstitutie en verdunning.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en het bereik van kinderen houden.
Geneesmiddel
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxisch
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN
VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Eli Lilly Nederland B.V.
Papendorpseweg 83
3528 BJ Utrecht
Nederland.
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1034/002
13. PARTIJNUMMER
geregistreerd
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
langer
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
niet
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Geneesmiddel
PC
SN
NN
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN
VERMELD
ETIKET VAN DE INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Pemetrexed Lilly 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
pemetrexed.
Voor intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
geregistreerd
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
langer
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
niet
500 mg
6.
OVERIGE
Geneesmiddel
B. BIJSLUITER geregistreerd
langer
niet
Geneesmiddel
Pemetrexed Lilly
100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
Pemetrexed Lilly
500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
pemetrexed
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
- Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet in deze
bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Pemetrexed Lilly en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
geregistreerd
1.
Wat is Pemetrexed Lilly en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Pemetrexed Lilly is een geneesmiddel dat wordt gebruikt bij de behandeling van kanker.
Pemetrexed Lilly is een geneesmiddel dat wordt gegeven aan patiënten die nog niet eerder chemotherapie
langer
hebben gehad in combinatie met cisplatine, een ander medicijn tegen kanker, als behandeling voor kwaadaardig
mesothelioom van het borstvlies.
niet
Pemetrexed Lilly wordt ook in combinatie met cisplatine gegeven bij de eerste behandeling van patiënten
met een gevorderd stadium van longkanker.
Als u longkanker in een vergevorderd stadium heeft, kan Pemetrexed Lilly aan u worden voorgeschreven
wanneer uw ziekte gereageerd heeft op behandeling of wanneer de ziekte grotendeels onveranderd bleef
na een eerste chemotherapie.
Pemetrexed Lilly is tevens een behandeling voor patiënten met gevorderd stadium van longkanker, bij wie de
ziekte zich verder ontwikkeld heeft nadat een andere eerste chemotherapie is gebruikt.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Geneesmiddel
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
-
U geeft borstvoeding. U moet het geven van borstvoeding gedurende behandeling met Pemetrexed Lilly
stopzetten.
-
U heeft onlangs een vaccin tegen gele koorts gekregen, of u staat op het punt dit te krijgen.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of ziekenhuisapotheker voordat u dit middel gebruikt.
dan mogelijk geen Pemetrexed Lilly mag worden toegediend.
Vóór elke infusie zullen bloedmonsters bij u worden genomen om te beoordelen of uw nier- en leverfunctie
voldoende zijn en om te controleren of u genoeg bloedcellen heeft om Pemetrexed Lilly toegediend te krijgen.
Afhankelijk van uw algemene toestand en als uw bloedceltellingen te laag zijn kan uw arts besluiten de dosis te
wijzigen of uw behandeling uit te stellen. Als u tevens cisplatine krijgt toegediend, zal uw arts ervoor zorgen
dat u goed gehydrateerd wordt en de juiste behandeling ontvangt vóór en na toediening van cisplatine om
overgeven te voorkomen.
Vertel het uw arts als u bent bestraald of bestraald gaat worden, omdat er een vroege of late reactie met
Pemetrexed Lilly kan zijn.
Vertel het uw arts als u onlangs bent gevaccineerd, omdat dit mogelijk negatieve effecten met Pemetrexed Lilly
kan geven.
Vertel het uw arts als u een hartziekte heeft of heeft gehad.
Als u een vochtophoping rond de longen heeft, kan uw arts besluiten dit vocht te verwijderen voordat u
Pemetrexed Lilly krijgt toegediend.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Dit geneesmiddel mag niet worden gebruikt bij kinderen of jongeren tot 18 jaar aangezien er geen ervaring is
met dit geneesmiddel bij kinderen en jongeren tot 18 jaar.
geregistreerd
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Vertel het uw arts als u een geneesmiddel gebruikt tegen pijn of ontsteking (zwelling), zoals zogenoemde `niet-
steroïdale anti-inflammatoire middelen' (NSAID's), inclusief geneesmiddelen die zijn gekocht zonder
doktersrecept (zoals ibuprofen). Er zijn vele soorten NSAID's met verschillende werkingsduur. Op basis van de
langer
geplande datum van uw infusie met Pemetrexed Lilly en/of de status van uw nierfunctie, moet uw arts u
adviseren over welke geneesmiddelen u kunt gebruiken en wanneer u deze kunt gebruiken. Vraag bij twijfel uw
arts of apotheker of een van uw geneesmiddelen een NSAID is.
niet
Gebruikt u naast Pemetrexed Lilly nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
ziekenhuisapotheker. Dat geldt ook voor geneesmiddelen waarvoor u geen recept nodig heeft.
Zwangerschap
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding?
Neem dan contact
op met uw arts. Het gebruik van Pemetrexed Lilly dient tijdens de zwangerschap te worden vermeden. Uw arts
zal met u praten over het potentiële risico van het gebruik van Pemetrexed Lilly tijdens de zwangerschap.
Vrouwen moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling met Pemetrexed Lilly.
Borstvoeding
Als u borstvoeding geeft, dient u dit aan uw arts te vertellen.
Borstvoeding moet worden stopgezet tijdens behandeling met Pemetrexed Lilly.
Geneesmiddel
Vruchtbaarheid
Mannen wordt geadviseerd geen kind te verwekken tijdens en tot en met 6 maanden na behandeling met
Pemetrexed Lilly. Gedurende de behandeling en tot 6 maanden na behandeling moet dus een effectieve
anticonceptiemethode worden toegepast. Vraag uw arts of apotheker om advies als u gedurende de behandeling
of in de 6 maanden na behandeling een kind wil verwekken. Het kan verstandig zijn advies in te winnen over
spermaopslag voordat u met uw behandeling begint.
Pemetrexed Lilly kan ervoor zorgen dat u zich vermoeid voelt. Wees voorzichtig met het besturen van een auto
of het bedienen van machines.
Pemetrexed Lilly
bevat natrium
Pemetrexed Lilly 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per injectieflacon, dit is in essentie`natriumvrij'
Pemetrexed Lilly 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
Dit geneesmiddel bevat 54 mg natrium (het belangrijkste bestanddeel van kook/tafelzout) in elke injectieflacon.
Dit komt overeen met 2,7 % van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname voor een
volwassene.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
De dosis Pemetrexed Lilly is 500 milligram voor iedere vierkante meter van het oppervlakte van uw lichaam.
Uw lengte en gewicht worden gemeten om de oppervlakte van uw lichaam te berekenen. Uw arts zal deze
lichaamsoppervlakte gebruiken om de juiste dosis voor u te berekenen. Afhankelijk van uw bloedceltellingen
en uw algemene toestand kan deze dosis worden aangepast of kan de behandeling worden uitgesteld. Een
ziekenhuisapotheker, verpleegkundige of arts zal het Pemetrexed Lilly-poeder gemengd hebben met
natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie voordat dit aan u wordt toegediend.
U zult Pemetrexed Lilly altijd toegediend krijgen via infusie in één van uw aders. De infusie zal ongeveer 10
geregistreerd
minuten duren.
Toediening van Pemetrexed Lilly in combinatie met cisplatine:
De arts of ziekenhuisapotheker zal op basis van uw lengte en gewicht de dosis bepalen die u nodig heeft.
Cisplatine wordt ook toegediend via infusie in één van uw aders en wordt ongeveer 30 minuten na beëindiging
langer
van de infusie van Pemetrexed Lilly toegediend. De infusie van cisplatine zal ongeveer 2 uur duren.
Doorgaans krijgt u om de 3 weken een infusie.
niet
Aanvullende medicatie:
Corticosteroïden: uw arts zal u steroïdtabletten voorschrijven (overeenkomend met 4 milligram dexamethason
tweemaal daags), die u zult moeten innemen op de dag vóór, op de dag van en de dag na behandeling met
Pemetrexed Lilly. U krijgt dit geneesmiddel om de frequentie en ernst van huidreacties te verminderen die
gedurende uw behandeling tegen kanker mogelijk bij u kunnen optreden.
Vitaminesupplementen: uw arts zal u foliumzuur (vitamine) of een multivitaminepreparaat met foliumzuur (350
tot 1000 microgram) voorschrijven dat u eenmaal daags via de mond moet innemen tijdens uw behandeling met
Pemetrexed Lilly. U moet ten minste 5 doses innemen gedurende de zeven dagen voorafgaand aan de eerste
dosis Pemetrexed Lilly. U moet het foliumzuur gedurende 21 dagen na de laatste dosis Pemetrexed Lilly
blijven gebruiken. U zult tevens een injectie met vitamine B12 (1000 microgram) toegediend krijgen in de week
vóór toediening van Pemetrexed Lilly en daarna ongeveer om de 9 weken (wat overeenkomt met 3 kuren met
Pemetrexed Lilly). U krijgt vitamine B
Geneesmiddel 12 en foliumzuur om de mogelijk toxische effecten van de behandeling
tegen kanker te verminderen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te
maken.
Bij koorts of infectie (respectievelijk vaak of zeer vaak): als uw temperatuur 38 ºC of hoger is, bij zweten
of andere tekenen van infectie (omdat u mogelijk minder witte bloedcellen heeft dan normaal, wat zeer
vaak voorkomt). De infectie (sepsis) kan ernstig zijn en overlijden tot gevolg hebben.
Als u pijn op de borst krijgt (vaak) of een snelle hartslag heeft (soms).
Als u pijn, roodheid, zwellingen of wondjes in uw mond heeft (zeer vaak)
Bij een allergische reactie: als u huiduitslag (zeer vaak), een branderig of tintelend gevoel (vaak) of
koorts (vaak) krijgt. In zeldzame gevallen kunnen huidreacties ernstig zijn en overlijden tot gevolg
hebben. Neem contact op met uw arts als u ernstige huiduitslag, jeuk of blaren krijgt (stevens-
johnsonsyndroom of toxische epidermale necrolyse).
Als u last krijgt van vermoeidheid, een gevoel van zwakte krijgt, makkelijk buiten adem raakt of als u er
bleek uitziet (omdat u mogelijk minder hemoglobine heeft dan normaal, wat zeer vaak voorkomt).
Als u last heeft van bloedend tandvlees, neusbloedingen of mondbloedingen of bloedingen die niet
stoppen, roodachtige of rozeachtige urine, onverwachte bloeduitstortingen (omdat u mogelijk minder
bloedplaatjes heeft dan normaal, wat vaak voorkomt).
Als u plotselinge ademnood ervaart, hevige pijn op de borst krijgt of hoest met bloederig slijm (soms)
(dit kan een aanwijzing zijn voor een bloedprop in de bloedvaten van de longen).
Mogelijke bijwerkingen van Pemetrexed Lilly kunnen zijn:
Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
Infectie
Faryngitis (keelpijn)
Laag aantal neutrofiele granulocyten (een type witte bloedcel)
geregistreerd
Laag aantal witte bloedcellen
Lage hemoglobinespiegel
Pijn, roodheid, zwelling of zweren in de mond
Verminderde eetlust
Braken
langer
Diarree
Misselijkheid
Huiduitslag
Huidschilfering
niet
Abnormale bloedtesten die een verminderd functioneren van de nieren aantonen
Vermoeidheid
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
Bloedinfectie
Koorts met een laag aantal neutrofiele granulocyten (een type witte bloedcel)
Laag aantal bloedplaatjes
Allergische reactie
Verlies van lichaamsvloeistoffen
Smaakverandering
Schade aan de motorische zenuwen die voornamelijk in de armen en benen spierzwakte en spieratrofie
(verzwakking) kan veroorzaken
Schade aan de sensorische zenuwen die gevoelsverlies, brandende pijn en een instabiele gang kan veroorzaken
Geneesmiddel
Duizeligheid
Ontsteking of zwelling van de conjunctiva (het membraan dat de binnenkant van de oogleden en het witte
gedeelte van het oog bedekt)
Droge ogen
Waterige ogen
Droogheid van de conjunctiva (het membraan dat de binnenkant van de oogleden en het witte gedeelte van het
oog bedekt) en hoornvlies (het heldere vlies voor de iris en pupil)
Zwelling van de oogleden
Oogaandoening met droogheid, traanvorming, irritatie en/of pijn
Hartfalen (aandoening die het pompvermogen van uw hartspier beïnvloedt)
Onregelmatig hartritme
Verstopping (constipatie)
Buikpijn
Lever: toename van chemische stoffen in het bloed die door de lever worden gemaakt
Toegenomen huidpigmentatie
Jeuk op de huid
Uitslag op het lichaam waarbij elke markering er als een schietschijf uitziet
Haaruitval
Netelroos
Stoppen van de werking van de nier
Verminderd functioneren van de nier
Koorts
Pijn
Te veel vloeistof in het lichaamsweefsel die zwelling veroorzaakt
Pijn op de borst
Ontsteking en zweervorming aan de slijmvliezen die de binnenkant van het spijsverteringskanaal bedekken
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)
Vermindering van het aantal rode en witte bloedcellen en bloedplaatjes
Beroerte
Type beroerte waarbij een slagader naar de hersenen is geblokkeerd
Bloeding in de schedel
Angina (pijn op de borst die wordt veroorzaakt door een verminderde bloedstroom naar het hart)
Hartaanval
geregistreerd
Vernauwing of blokkade van de slagaders van het hart
Verhoogd hartritme
Gebrekkige verdeling van bloed naar de ledematen
Blokkade in één van de longslagaders
Ontsteking en vorming van littekenweefsel aan de binnenkant van de longen met ademhalingsproblemen
langer
Stromen van helderrood bloed uit het poepgat
Bloeding van het maag-darmkanaal
Gescheurde darm
Ontsteking van de binnenkant van de slokdarm
niet
Ontsteking van de binnenkant van de dikke darm, die gepaard kan gaan met een bloeding van de darm of het
poepgat (alleen waargenomen in combinatie met cisplatine)
Ontsteking, het lichaam houdt te veel vocht vast (oedeem), rode huid en erosie van het slijmvliesoppervlak van
de slokdarm die veroorzaakt wordt door bestralingstherapie
Longontsteking die door bestralingstherapie veroorzaakt wordt
Zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 1.000 gebruikers)
Vernietiging van rode bloedcellen
Anafylactische shock (ernstige allergische reactie)
Ontstekingsaandoening van de lever
Roodheid van de huid
Huiduitslag die tot ontwikkeling komt in een eerder bestraald gebied
Geneesmiddel
Zeer zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers)
Infecties van de huid en weke delen
Syndroom van Stevens-Johnson (een soort ernstige reactie van de huid en slijmvliezen die levensbedreigend
kan zijn)
Toxische epidermale necrolyse (een soort ernstige huidreactie die levensbedreigend kan zijn)
Auto-immuunaandoening die resulteert in huiduitslag en blaarvorming op de benen, armen en buik
Ontsteking van de huid gekenmerkt door de aanwezigheid van bulten die met vloeistof gevuld zijn
Kwetsbare huid, blaren en huidbeschadigingen en vorming van littekens op de huid
Roodheid, pijn en zwelling op voornamelijk de onderste ledematen
Ontsteking van de huid en vet onder de huid (pseudocellulitis)
Ontsteking van de huid (dermatitis)
Intens jeukende plekken
Niet bekend (de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
Vorm van diabetes, primair als gevolg van nierziekte
Aandoening van de nieren waarbij tubulaire epitheelcellen die de nierbuisjes vormen, afsterven
Al deze symptomen en/of aandoeningen kunnen bij u optreden. U moet uw arts zo spoedig mogelijk op de
hoogte brengen wanneer u last krijgt van één van deze bijwerkingen.
Praat met uw arts als u zich zorgen maakt over eventuele bijwerkingen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor mogelijke
bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale
meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie
te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
geregistreerd
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op het etiket van de
injectieflacon en de doos. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
langer
Gereconstitueerde oplossingen en infuusoplossingen: Het product dient onmiddellijk te worden gebruikt.
Wanneer bereid volgens de instructies, zijn chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik van
gereconstitueerde oplossingen en infuusoplossingen met pemetrexed aangetoond gedurende 24 uur in de
koelkast (2 °C tot 8 °C).
niet
Dit geneesmiddel is uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik. Eventueel ongebruikte oplossing moet worden
weggegooid volgens de plaatselijke voorschriften.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is pemetrexed.
Pemetrexed Lilly 100 mg:
Elke injectieflacon bevat 100 milligram pemetrexed (in de vorm van
Geneesmiddel
pemetrexeddinatrium).
Pemetrexed Lilly 500 mg:
Elke injectieflacon bevat 500 milligram pemetrexed (in de vorm van
pemetrexeddinatrium).
Na reconstitutie bevat de oplossing 25 mg/ml pemetrexed. Verdere verdunning door een zorgverlener is
noodzakelijk vóór toediening.
De andere stoffen in dit middel zijn mannitol (E421), zoutzuur en natriumhydroxide (zie rubriek 2 `Pemetrexed
Lilly bevat natrium').
Pemetrexed Lilly is een poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie in een glazen
injectieflacon met rubberen stop. Het is een wit ofwel lichtgeel of groengeel gevriesdroogd poeder.
Het is beschikbaar in verpakkingen van 1 injectieflacon.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Eli Lilly Nederland B.V.
Papendorpseweg 83
3528 BJ Utrecht
Nederland
Fabrikant:
Lilly France S.A.S.
rue du Colonel Lilly
F-67640, Fegersheim
Frankrijk
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van
de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
Belgique/België/Belgien
Lietuva
Eli Lilly Benelux S.A/N.V.
Eli Lilly Lietuva geregistreerd
Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84
Tel. +370 (5) 2649600
Luxembourg/Luxemburg
" " .. -
Eli Lilly Benelux S.A/N.V.
. + 359 2 491 41 40
Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84
langer
Ceská republika
Magyarország
ELI LILLY CR, s.r.o.
Lilly Hungária Kft.
Tel: + 420 234 664 111
Tel: + 36 1 328 5100
niet
Danmark
Malta
Eli Lilly Danmark A/S
Charles de Giorgio Ltd.
Tlf: +45 45 26 60 00
Tel: + 356 25600 500
Deutschland
Nederland
Lilly Deutschland GmbH
Eli Lilly Nederland B.V.
Tel. + 49-(0) 6172 273 2222
Tel: + 31-(0) 30 60 25 800
Eesti
Norge
Eli Lilly Nederland B.V.
Eli Lilly Norge A.S.
Tel:
+372 6 817 280
Tlf: + 47 22 88 18 00
Österreich
- ....
Eli Lilly Ges.m.b.H.
: +30 210 629 4600
Tel: + 43-(0) 1 711 780
España
Polska
Geneesmiddel
Lilly S.A.
Eli Lilly Polska Sp. z o.o.
Tel: + 34-91-663 50 00
Tel.: +48 22 440 33 00
France
Portugal
Lilly France SAS
Lilly Portugal Produtos Farmacêuticos, Lda
Tél: +33-(0) 1 55 49 34 34
Tel: + 351-21-4126600
Hrvatska
România
Eli Lilly Hrvatska d.o.o.
Eli Lilly România S.R.L.
Tel: +385 1 2350 999
Tel: + 40 21 4023000
Slovenija
Eli Lilly and Company (Ireland) Limited
Eli Lilly farmacevtska druzba, d.o.o.
Tel: + 353-(0) 1 661 4377
Tel: +386 (0)1 580 00 10
Ísland
Slovenská republika
Icepharma hf.
Eli Lilly Slovakia s.r.o.
Sími + 354 540 8000
Tel: + 421 220 663 111
Italia
Suomi/Finland
Eli Lilly Italia S.p.A.
Oy Eli Lilly Finland Ab
Tel: + 39- 055 42571
Puh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250
Sverige
Phadisco Ltd
Eli Lilly Sweden AB
: +357 22 715000
Tel: + 46-(0) 8 7378800
Latvija
United Kingdom
Eli Lilly (Suisse) S.A Prstvniecba Latvij
Eli Lilly and Company Limited
Tel:
+371 6 7364000
Tel: + 44-(0) 1256 315000
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
geregistreerd
langer
niet
Geneesmiddel
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheeidszorg:
Instructies voor gebruik, verwerking en verwijdering.
1.
Maak gebruik van aseptische techniek tijdens de reconstitutie en verdere verdunning van pemetrexed
voor toediening via intraveneuze infusie.
2.
Bereken de dosis en het aantal benodigde injectieflacons Pemetrexed Lilly. Elke injectieflacon bevat een
overmaat aan pemetrexed om toediening van de aangegeven hoeveelheid te vergemakkelijken.
3.
Pemetrexed Lilly 100 mg:
Reconstitueer elke injectieflacon van 100 mg met 4,2 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor
injectie, zonder conserveringsmiddel. Dit levert een oplossing op die 25 mg/ml pemetrexed bevat.
Pemetrexed Lilly 500 mg
Reconstitueer elke injectieflacon van 500 mg met 20 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor
injectie, zonder conserveringsmiddel. Dit levert een oplossing op die 25 mg/ml pemetrexed bevat.
Draai elke injectieflacon voorzichtig rond in een circulerende beweging totdat het poeder volledig is
opgelost. De verkregen oplossing is helder en varieert in kleur van kleurloos tot geel of groengeel,
zonder dat dit de productkwaliteit negatief beïnvloedt. De pH van de gereconstitueerde oplossing is
tussen 6,6 en 7,8.
Verdere verdunning is noodzakelijk.
geregistreerd
4.
Het juiste volume aan gereconstitueerde pemetrexedoplossing moet verder worden verdund tot 100 ml
met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie, zonder conserveermiddel, en te worden
toegediend als een intraveneuze infusie gedurende 10 minuten.
langer
5.
Pemetrexedinfuusoplossingen die volgens de bovenstaande instructies zijn bereid, zijn compatibel met
toedieningssets en infuuszakken van polyvinylchloride met polyolefin-voering. Pemetrexed is
onverenigbaar met verdunningsvloeistoffen die calcium bevatten, waaronder Ringer-lactaatoplossing
voor injectie en Ringer-oplossing voor injectie.
niet
6.
Parenterale geneesmiddelen dienen vóór toediening visueel te worden geïnspecteerd op deeltjes en
verkleuring. Als deeltjes worden waargenomen, mag het niet worden toegediend.
7.
Pemetrexedoplossingen zijn alleen bestemd voor eenmalig gebruik. Eventueel ongebruikt product of
afvalmateriaal dient te worden afgevoerd volgens de plaatselijke voorschriften.
Voorzorgen voor bereiding en toediening: evenals bij andere potentieel toxische middelen tegen kanker dient
voorzichtigheid te worden betracht bij de verwerking en bereiding van pemetrexed infuusoplossingen. Het
gebruik van handschoenen wordt aangeraden. Als een pemetrexedoplossing in contact komt met de huid, moet
de huid onmiddellijk en grondig met zeep en water worden gewassen. Als pemetrexedoplossingen in contact
komen met de slijmvliezen, moet met veel water worden gespoeld. Pemetrexed is geen blaartrekkend middel.
Er is geen specifiek antidotum tegen extravasatie van pemetrexed. Er zijn een paar gevallen gemeld van
Geneesmiddel
pemetrexedextravasatie, die door de onderzoeker niet als ernstig werden beoordeeld. Extravasatie dient te
worden behandeld volgens de standaardpraktijk ter plekke, zoals bij andere niet-blaartrekkende middelen.
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
