Pemetrexed pfizer 500 mg

BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
langer
niet
Geneesmiddel
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pemetrexed Pfizer 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Pemetrexed Pfizer 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Pemetrexed Pfizer 1.000 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Pemetrexed Pfizer 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Elke injectieflacon bevat 100 mg pemetrexed (als pemetrexedditromethamine).
Pemetrexed Pfizer 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Elke injectieflacon bevat 500 mg pemetrexed (als pemetrexedditromethamine).
Pemetrexed Pfizer 1.000 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Elke injectieflacon bevat 1.000 mg pemetrexed (als pemetrexedditromethamine).
Na reconstitutie (zie rubriek 6.6) bevat elke injectieflacon 25 mg/ml pemetrexed.
geregistreerd
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie. langer
Een wit tot lichtgeel of groengeel gevriesdroogd poeder.
niet
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Maligne mesothelioom van de pleura
Pemetrexed Pfizer is in combinatie met cisplatine geïndiceerd voor de behandeling van
chemotherapienaïeve patiënten met inoperabel maligne mesothelioom van de pleura.
Niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC)
Pemetrexed Pfizer is in combinatie met cisplatine geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van
Geneesmiddel
patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom, anders dan
overwegend plaveiselcelhistologie (zie rubriek 5.1).
Pemetrexed Pfizer is geïndiceerd als monotherapie voor de onderhoudsbehandeling van lokaal
gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom anders dan overwegend
plaveiselcelhistologie bij patiënten bij wie de ziekte onmiddellijk na op platina gebaseerde
chemotherapie geen progressie heeft vertoond (zie rubriek 5.1).
Pemetrexed Pfizer is geïndiceerd als monotherapie voor de tweedelijnsbehandeling van patiënten met
lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom, anders dan overwegend
plaveiselcelhistologie (zie rubriek 5.1).
Dosering en wijze van toediening
Pemetrexed mag alleen worden toegediend onder toezicht van een arts die gekwalificeerd is in het
gebruik van chemotherapie tegen kanker.
Dosering
Pemetrexed in combinatie met cisplatine
De aanbevolen dosis pemetrexed bedraagt 500 mg/m2 lichaamsoppervlak, toegediend als een
intraveneuze infusie gedurende 10 minuten op de eerste dag van elke 21-daagse cyclus. De aanbevolen
dosis cisplatine is 75 mg/m2 lichaamsoppervlak, toegediend als een intraveneuze infusie gedurende
twee uur. Cisplatine wordt ongeveer 30 minuten na voltooiing van de infusie met pemetrexed op de
eerste dag van elke 21-daagse cyclus toegediend. Patiënten moeten vóór en/of na toediening van
cisplatine adequaat worden behandeld met anti-emetica en geschikte hydratie krijgen (zie ook de
Samenvatting van de Productkenmerken van cisplatine voor specifiek doseringsadvies).
Pemetrexed als een enkelvoudig agens
Bij patiënten behandeld voor niet-kleincellig longcarcinoom na chemotherapie bedraagt de aanbevolen
dosis pemetrexed 500 mg/m2 lichaamsoppervlak, toegediend als een intraveneuze infusie gedurende
10 minuten op de eerste dag van elke 21-daagse cyclus.
Regime van voorafgaande medicatie
Om de incidentie en ernst van huidreacties te verminderen, moet een corticosteroïd worden gegeven
op de dag vóór, op de dag van en op de dag na toediening van pemetrexed. Het corticosteroïd moet
geregistreerd
equivalent zijn aan 4 mg dexamethason tweemaal daags oraal toegediend (zie rubriek 4.4).
Om de toxiciteit te verminderen moeten patiënten die worden behandeld met pemetrexed ook
vitaminesupplementen krijgen (zie rubriek 4.4). Patiënten moeten dagelijks oraal foliumzuur of een
multivitaminepreparaat met foliumzuur (350 tot 1.000 microgram) innemen. Gedurende de zeven
dagen voorafgaand aan de eerste dosis pemetrexed moeten ten minste vijf doses foliumzuur worden
langer
ingenomen en de inname ervan moet gedurende de hele behandelingsperiode en gedurende 21 dagen
na de laatste dosis pemetrexed worden voortgezet. Patiënten moeten ook een intramusculaire injectie
vitamine B12 (1.000 microgram) krijgen toegediend in de week voorafgaand aan de eerste dosis
pemetrexed en daarna eenmaal per drie cycli. Daaropvolgende vitamine B
niet
12-injecties kunnen op
dezelfde dag als pemetrexed worden toegediend.
Monitoring
Patiënten die pemetrexed krijgen toegediend, moeten vóór elke dosis worden gecontroleerd met een
complete bloedtelling, inclusief een differentiële wittebloedceltelling (WBT) en plaatjestelling.
Voorafgaand aan elke toediening van chemotherapie moet de bloedsamenstelling worden onderzocht
om de nier- en leverfunctie te beoordelen. Vóór het begin van elke chemotherapiecyclus moeten
patiënten de volgende waarden hebben: de absolute neutrofielconcentratie (ANC) moet
1.500 cellen/mm3 en de plaatjesconcentratie moet 100.000 cellen/mm3 zijn.
De creatinineklaring moet 45 ml/min. zijn.
Totaal bilirubine moet 1,5 keer de bovengrens van normaal zijn. Alkalische fosfatase (AF),
Geneesmiddel
aspartaataminotransferase (ASAT of SGOT) en alanineaminotransferase (ALAT of SGPT) moeten 3
keer de bovengrens van normaal zijn. Alkalische fosfatase, ASAT en ALAT 5 keer de bovengrens
van normaal is aanvaardbaar als de lever bij de tumor betrokken is.
Dosisaanpassingen
Dosisaanpassingen aan het begin van een volgende cyclus moeten gebaseerd zijn op de laagste
hematologische waarden of de maximale niet-hematologische toxiciteit van de voorgaande
behandelingscyclus. De behandeling kan worden uitgesteld om patiënten voldoende hersteltijd te
geven. Na herstel moeten patiënten opnieuw worden behandeld aan de hand van de richtlijnen uit tabel
1, 2 en 3, die gelden voor pemetrexed als enkelvoudig agens of in combinatie met cisplatine.
cisplatine - Hematologische toxiciteit
Laagste ANC < 500/mm3 en laagste
75% van vorige dosis (zowel pemetrexed als
plaatjesconcentratie 50.000/mm3
cisplatine)
Laagste plaatjesconcentratie < 50.000/mm3 ongeacht
75% van vorige dosis (zowel pemetrexed als
laagste ANC
cisplatine)
Laagste plaatjesconcentratie < 50.000/mm3 met
50% van vorige dosis (zowel pemetrexed als
bloedinga, ongeacht laagste ANC
cisplatine)
a Deze criteria voldoen aan de definitie van CTC klasse 2 bloeding volgens de National Cancer
Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998).
Als zich bij patiënten niet-hematologische toxiciteiten klasse 3 ontwikkelen (met uitzondering van
neurotoxiciteit), moet toediening van pemetrexed worden stopgezet totdat de waarde minder is dan of
gelijk is aan de waarde die de patiënt vóór de behandeling had. De behandeling moet worden hervat
volgens de richtlijnen in tabel 2.
Tabel 2. Dosisaanpassingstabel voor pemetrexed (als een enkelvoudig agens of in combinatie) en
cisplatine - Niet-hematologische toxiciteit a, b
Dosis pemetrexed (mg/m2)
Dosis cisplatine (mg/m2)
Elke toxiciteit klasse 3 of 4 met
75% van vorige dosis
75% van vorige dosis
uitzondering van mucositis
Elke diarree die ziekenhuisopname
75% van vorige dosis
75% van vorige dosis
nodig maakt (onafhankelijk van klasse)
geregistreerd
of diarree klasse 3 of 4
Mucositis klasse 3 of 4
50% van vorige dosis
100% van vorige dosis
a National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998)
b Met uitzondering van neurotoxiciteit
In het geval van neurotoxiciteit is de aanbevolen dosisaanpassing voor pemetrexed en cisplatine
langer
aangegeven in tabel 3. Patiënten moeten met de behandeling stoppen als neurotoxiciteit klasse 3 of 4
wordt waargenomen.
niet
Tabel 3. Dosisaanpassingstabel voor pemetrexed (als een enkelvoudig agens of in combinatie) en
cisplatine - Neurotoxiciteit
CTC a
-klasse
Dosis pemetrexed (mg/m2)
Dosis cisplatine (mg/m2)
0-1
100% van vorige dosis
100% van vorige dosis
2
100% van vorige dosis
50% van vorige dosis
a National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998)
De behandeling met pemetrexed moet worden stopgezet als een patiënt hematologische of niet-
hematologische toxiciteit klasse 3 of 4 ondervindt na 2 dosisreducties of onmiddellijk als
neurotoxiciteit klasse 3 of 4 wordt waargenomen.
Ouderen
Bij klinische onderzoeken zijn geen aanwijzingen gevonden dat patiënten van 65 jaar of ouder een
Geneesmiddel
verhoogd risico lopen op bijwerkingen vergeleken met patiënten van jonger dan 65 jaar. Er zijn geen
andere dosisreducties noodzakelijk dan de reducties die voor alle patiënten worden aanbevolen.
Pediatrische patiënten
Voor pediatrische patiënten is er geen relevante toepassing van pemetrexed bij maligne mesothelioom
van de pleura en niet-kleincellig longcarcinoom.
Patiënten met nierinsufficiëntie (standaard Cockcroft en Gault-formule of glomerulaire
filtratiesnelheid gemeten met Tc99m-DPTA-serumklaringsmethode)
Pemetrexed wordt voornamelijk onveranderd via de nieren uitgescheiden. Bij klinische onderzoeken
hadden patiënten met een creatinineklaring van 45 ml/min. geen andere dosisaanpassingen nodig
Patiënten met leverinsufficiëntie
Er zijn geen relaties tussen ASAT (SGOT), ALAT (SGPT) of totaal bilirubine en de farmacokinetiek
van pemetrexed vastgesteld. Er is echter geen specifiek onderzoek gedaan naar patiënten met
leverinsufficiëntie zoals bilirubine > 1,5 keer de bovengrens van normaal en/of aminotransferase > 3,0
keer de bovengrens van normaal (levermetastasen afwezig) of > 5,0 keer de bovengrens van normaal
(levermetastasen aanwezig).
Wijze van toediening
Voor te nemen voorzorgen voorafgaand aan gebruik of toediening van Pemetrexed Pfizer, zie rubriek
6.6.
Pemetrexed Pfizer is bedoeld voor intraveneus gebruik. Het moet worden toegediend als een
intraveneuze infusie gedurende 10 minuten op de eerste dag van iedere cyclus van 21 dagen. Voor
instructies over reconstitutie en verdunning van Pemetrexed Pfizer voorafgaand aan toediening, zie
rubriek 6.6.
4.3
Contra-indicaties
geregistreerd
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Borstvoeding (zie rubriek 4.6).
Gelijktijdige vaccinatie voor gele koorts (zie rubriek 4.5).
langer
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Pemetrexed kan de beenmergfunctie onderdrukken, wat zich uit in neutropenie, trombocytopenie en
anemie (of pancytopenie) (zie rubriek 4.8). Myelosuppressie is meestal de dosisbeperkende toxiciteit.
niet
Patiënten moeten tijdens de behandeling worden gecontroleerd op myelosuppressie en pemetrexed
mag pas worden toegediend aan patiënten als de absolute neutrofielconcentratie (ANC) naar
1.500 cellen/mm3 en de plaatjesconcentratie naar 100.000 cellen/mm3 is teruggekeerd.
Dosisreducties voor volgende cycli zijn gebaseerd op laagste ANC, laagste plaatjesconcentratie en
maximale niet-hematologische toxiciteit waargenomen tijdens de vorige cyclus (zie rubriek 4.2).
Er werden minder toxiciteit en een reductie in hematologische en niet-hematologische toxiciteiten
klasse 3 en 4, zoals neutropenie, met koorts gepaard gaande neutropenie en infectie met neutropenie
klasse 3 en 4 gemeld wanneer voorbehandeling met foliumzuur en vitamine B12 plaatsvond. Daarom
moeten alle patiënten die worden behandeld met pemetrexed worden geïnstrueerd als profylactische
maatregel foliumzuur en vitamine B12 te gebruiken om behandelingsgerelateerde toxiciteit (zie rubriek
4.2) te verminderen.
Geneesmiddel
Bij patiënten die niet met een corticosteroïd waren voorbehandeld, zijn huidreacties gemeld.
Voorbehandeling met dexamethason (of equivalent) kan de incidentie en ernst van huidreacties
verminderen (zie rubriek 4.2).
Er is een onvoldoende groot aantal patiënten onderzocht met een creatinineklaring van minder dan
45 ml/min. Om deze reden wordt het gebruik van pemetrexed bij patiënten met een creatinineklaring
van < 45 ml/min. niet aangeraden (zie rubriek 4.2).
Patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring van 45 tot 79 ml/min.) moeten
afzien van het gebruik van niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen (NSAID's), zoals ibuprofen en
Bij patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie die in aanmerking komen voor therapie met
pemetrexed moet het gebruik van NSAID's met een lange eliminatiehalfwaardetijd worden
onderbroken gedurende ten minste 5 dagen vóór, op de dag van en ten minste 2 dagen na toediening
van pemetrexed (zie rubriek 4.5).
Ernstige niervoorvallen, waaronder acuut nierfalen, zijn gerapporteerd bij alleen pemetrexed of in
verband met andere chemotherapeutische middelen. Veel van deze patiënten bij wie die bijwerkingen
optraden, hadden een onderliggende risicofactor voor de ontwikkeling van niervoorvallen, waaronder
dehydratie of al bestaande hypertensie of diabetes. Na het in de handel brengen van het middel werden
bij gebruik van pemetrexed alleen of in combinatie met andere chemotherapeutische middelen ook
nefrogene diabetes insipidus en tubulaire niernecrose gemeld. De meeste van deze gevallen verdwenen
na stopzetting van de behandeling met pemetrexed. Patiënten moeten regelmatig gecontroleerd worden
op acute tubulaire necrose, een verminderde nierfunctie en tekenen en symptomen van nefrogene
diabetes insipidus (bijvoorbeeld hypernatriëmie).
Het effect van vocht in de derde ruimte, zoals pleura-effusie of ascites, op pemetrexed is niet volledig
gedefinieerd. Een fase 2-studie met pemetrexed bij 31 patiënten met solide tumoren en stabiel vocht in
de derde ruimte vertoonde, vergeleken met patiënten zonder vochtophopingen in de derde ruimte, geen
verschil in genormaliseerde plasmaconcentratie of klaring met betrekking tot de dosering pemetrexed.
Daarom moet drainage van vochtophoping in de derde ruimte voorafgaand aan behandeling met
pemetrexed worden overwogen, maar is het mogelijk niet noodzakelijk.
geregistreerd
Vanwege de gastro-intestinale toxiciteit van pemetrexed wanneer het in combinatie met cisplatine
wordt gegeven, is ernstige dehydratie waargenomen. Daarom moeten patiënten een adequate
behandeling met anti-emetica krijgen en een toereikende hydratie vóór en/of na de behandeling.
langer
Tijdens klinische onderzoeken met pemetrexed zijn soms ernstige cardiovasculaire bijwerkingen,
waaronder myocardinfarct en cerebrovasculaire bijwerkingen, gemeld, in de meeste gevallen wanneer
het werd gegeven in combinatie met een ander cytotoxisch middel. De meeste patiënten bij wie deze
bijwerkingen werden waargenomen, hadden al bestaande cardiovasculaire risicofactoren (zie rubriek
niet
4.8).
Verminderde afweer is veelvoorkomend bij kankerpatiënten. Als gevolg daarvan wordt het
gelijktijdige gebruik van levende, verzwakte vaccins niet aanbevolen (zie rubrieken 4.3 en 4.5).
Pemetrexed kan genetisch schadelijke effecten hebben. Geslachtsrijpe mannen wordt geadviseerd
gedurende de behandeling en tot 6 maanden daarna geen kind te verwekken. Aanbevolen wordt
gebruik te maken van anticonceptiemiddelen of onthouding. Vanwege de mogelijkheid dat
behandeling met pemetrexed onomkeerbare onvruchtbaarheid kan veroorzaken, wordt mannen
aangeraden advies in te winnen over spermaopslag voordat ze met de behandeling beginnen.
Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten gedurende de behandeling met pemetrexed effectieve
anticonceptie gebruiken (zie rubriek 4.6).
Geneesmiddel
Gevallen van bestralingspneumonitis zijn gemeld bij patiënten die voorafgaand, gedurende of na hun
behandeling met pemetrexed werden behandeld met bestraling. Bij deze patiënten zou extra aandacht
moeten worden besteed en voorzichtigheid in acht worden genomen bij het gebruik van andere
stralingsgevoelige middelen.
Gevallen van `radiation recall' zijn gemeld bij patiënten die weken of jaren eerder radiotherapie
hadden gekregen.
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Pemetrexed wordt voornamelijk onveranderd renaal geëlimineerd via tubulaire secretie en in mindere
mate door glomerulaire filtratie. Gelijktijdige toediening van nefrotoxische geneesmiddelen (bijv.
aminoglycoside, lisdiuretica, platinaverbindingen, ciclosporine) kan mogelijk resulteren in vertraagde
klaring van pemetrexed. Deze combinatie moet met voorzichtigheid worden gebruikt. Indien nodig
moet de creatinineklaring nauwlettend worden gecontroleerd.
Gelijktijdige toediening van stoffen die ook tubulair worden uitgescheiden (bijv. probenecide,
penicilline) kan mogelijk resulteren in vertraagde klaring van pemetrexed. Voorzichtigheid is geboden
wanneer deze geneesmiddelen worden gecombineerd met pemetrexed. Indien nodig moet de
creatinineklaring nauwlettend worden gecontroleerd.
Bij patiënten met een normale nierfunctie (creatinineklaring 80 ml/min.) kunnen hoge doses niet-
steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's, zoals > 1.600 mg/dag ibuprofen) en
acetylsalicylzuur in hogere doses ( 1,3 g per dag) de eliminatie van pemetrexed verminderen en als
gevolg daarvan het aantal bijwerkingen van pemetrexed doen toenemen. Daarom is voorzichtigheid
geboden wanneer hogere doses NSAID's of acetylsalicylzuur gelijktijdig met pemetrexed worden
toegediend aan patiënten met een normale nierfunctie (creatinineklaring 80 ml/min.).
Bij patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring van 45 tot 79 ml/min.) moet de
gelijktijdige toediening van pemetrexed met NSAID's (bijv. ibuprofen) of acetylsalicylzuur in hogere
doses worden vermeden gedurende 2 dagen vóór, op de dag van en 2 dagen na toediening van
geregistreerd
pemetrexed (zie rubriek 4.4).
In afwezigheid van gegevens met betrekking tot mogelijke interactie met NSAID's die een langere
halfwaardetijd hebben, zoals piroxicam of rofecoxib, moet de gelijktijdige toediening van pemetrexed
aan patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie worden onderbroken gedurende ten minste 5
dagen vóór, op de dag van en ten minste 2 dagen na toediening van pemetrexed (zie rubriek 4.4). Als
langer
gelijktijdige toediening van NSAID's noodzakelijk is, moeten patiënten nauwkeurig worden
gemonitord op toxiciteit, in het bijzonder op myelosuppressie en gastro-intestinale toxiciteit.
Pemetrexed wordt in beperkte mate door de lever gemetaboliseerd. Resultaten van in-vitro-
niet
onderzoeken met humane levermicrosomen gaven aan dat geen klinisch significante remming door
pemetrexed te verwachten is van de metabolische klaring van geneesmiddelen gemetaboliseerd door
CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 en CYP1A2.
Interacties die algemeen voorkomen bij alle cytotoxica
Vanwege het verhoogde trombotische risico bij kankerpatiënten wordt vaak gekozen voor een
behandeling met anticoagulantia. De hoge intra-individuele variabiliteit van de stollingsstatus tijdens
ziekte en de mogelijkheid van interactie tussen orale anticoagulantia en chemotherapie tegen kanker
maken een frequentere controle van INR (International Normalised Ratio) noodzakelijk, als wordt
besloten de patiënt met orale anticoagulantia te behandelen.
Contra-indicatie voor gelijktijdig gebruik
Geneesmiddel
Vaccinatie tegen gele koorts: risico van dodelijke, gegeneraliseerde vaccinatieziekte (zie rubriek 4.3).
Niet aanbevolen gelijktijdig gebruik
Levende, verzwakte vaccins (met uitzondering van gele koorts, waar gelijktijdig gebruik gecontra-
indiceerd is): risico van systemische, mogelijk dodelijke ziekte. Het risico is verhoogd bij personen
die vanwege hun onderliggende aandoening al een onderdrukte afweer hebben. Gebruik een inactief
vaccin als dat bestaat (poliomyelitis) (zie rubriek 4.4).
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Anticonceptie bij mannen en vrouwen
Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten gedurende de behandeling met pemetrexed effectieve
anticonceptie gebruiken. Pemetrexed kan genetisch schadelijke effecten hebben. Geslachtsrijpe
mannen wordt geadviseerd gedurende de behandeling en tot 6 maanden daarna geen kind te
verwekken. Aanbevolen wordt gebruik te maken van anticonceptiemiddelen of onthouding.
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens over het gebruik van pemetrexed bij zwangere vrouwen, maar van pemetrexed,
evenals van andere antimetabolieten, wordt vermoed dat het ernstige aangeboren afwijkingen
veroorzaakt wanneer het tijdens de zwangerschap wordt toegediend. Uit dieronderzoek is
reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Pemetrexed mag niet tijdens de zwangerschap worden
gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk, na zorgvuldige afweging van de noodzaak voor de moeder en het
risico voor de foetus (zie rubriek 4.4).
Borstvoeding
Het is niet bekend of pemetrexed in de moedermelk wordt uitgescheiden en bijwerkingen op het kind
dat borstvoeding krijgt, kunnen niet worden uitgesloten. Het geven van borstvoeding moet worden
stopgezet tijdens de behandeling met pemetrexed (zie rubriek 4.3). geregistreerd
Vruchtbaarheid
Vanwege de mogelijkheid dat behandeling met pemetrexed onomkeerbare onvruchtbaarheid kan
veroorzaken (zie rubriek 5.3), wordt mannen aangeraden advies in te winnen over spermaopslag
voordat ze met de behandeling beginnen.
langer
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd naar de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om
niet
machines te bedienen. Er is echter gemeld dat pemetrexed vermoeidheid kan veroorzaken. Daarom
moeten patiënten worden gewaarschuwd niet te rijden en geen machines te bedienen als deze
bijwerking optreedt.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De vaakst gemelde bijwerkingen met betrekking tot pemetrexed, toegepast als monotherapie of in
combinatie, zijn beenmergsuppressie, tot uiting komend als anemie, neutropenie, leukopenie en
trombocytopenie, en maag-darmstelseltoxiciteit, tot uiting komend als anorexie, misselijkheid, braken,
diarree, obstipatie, faryngitis, mucositis en stomatitis. Andere bijwerkingen omvatten niertoxiciteit,
verhoogde aminotransferasen, alopecia, vermoeidheid, dehydratie, huiduitslag, infectie/sepsis en
Geneesmiddel
neuropathie. Zelden waargenomen bijwerkingen zijn Stevens-Johnson-syndroom en toxische
epidermale necrolyse.
Getabelleerde lijst van bijwerkingen
De onderstaande tabel geeft de frequentie en ernst van bijwerkingen die zijn gemeld bij > 5% van de
168 patiënten met mesothelioom die na willekeurige selectie cisplatine en pemetrexed kregen
toegewezen, en de 163 patiënten met mesothelioom die na willekeurige selectie cisplatine als
enkelvoudig agens kregen toegewezen. Bij beide behandelingsgroepen werden deze
chemotherapienaïeve patiënten volledig gesupplementeerd met foliumzuur en vitamine B12.
Inschatting van de frequentie: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1.000, < 1/100),
zelden ( 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare
gegevens niet worden bepaald).
Systeem/orgaanklass Frequentie Bijwerking*
Pemetrexed/cisplatine Cisplatine
e
(n=168)
(n=163)
Alle
Toxicitei Alle
Toxiciteits
toxiciteitsk tsklasse toxiciteits klasse 3-
4
lassen (%) 3-
4 (%) klassen
(%)
(%)
Bloed- en
zeer vaak neutrofielen/granulocyt 56,0
23,2
13,5
3,1
lymfestelselaandoenin
en afgenomen
gen
leukocyten afgenomen
53,0
14,9
16,6
0,6
hemoglobine
26,2
4,2
10,4
0,0
afgenomen
plaatjes afgenomen
23,2
5,4
8,6
0,0
Voedings- en
vaak
dehydratie
6,5
4,2
0,6
0,6
stofwisselingsstoornis
sen
Zenuwstelselaandoeni zeer vaak sensorische neuropathie 10,1
0,0
9,8
0,6
ngen
vaak
smaakstoornissen
7,7
0,0***
6,1
0,0***
Oogaandoeningen
vaak
conjunctivitis
5,4
0,0
0,6
0,0
Maagdarmstelselaand
zeer vaak diarree
16,7
3,6
8,0
0,0
oeningen
braken
56,5
10,7
49,7
4,3
geregistreerd
stomatitis/faryngitis
23,2
3,0
6,1
0,0
misselijkheid
82,1
11,9
76,7
5,5
anorexie
20,2
1,2
14,1
0,6
obstipatie
11,9
0,6
7,4
0,6
vaak
dyspepsie
5,4
0,6
0,6
0,0
Huid- en
zeer vaak huiduitslag
16,1
0,6
4,9
0,0
langer
onderhuidaandoeninge
alopecia
11,3
0,0***
5,5
0,0***
n
Nier- en
zeer vaak verhoogd creatinine
10,7
0,6
9,8
1,2
niet
urinewegaandoeninge
verminderde
16,1
0,6
17,8
1,8
n
creatinineklaring**
Algemene
zeer vaak vermoeidheid
47,6
10,1
42,3
9,2
aandoeningen en
toedieningsplaatsstoor
nissen
* Zie National Cancer Institute CTC versie 2 voor de verschillende toxiciteitsklassen, met uitzondering van
de term `verminderde creatinineklaring'.
** Die is afgeleid van de term `andere nier-/urogenitale aandoeningen'.
*** Volgens de National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998) moeten smaakstoornissen en alopecia
alleen gemeld worden als klasse 1 of 2.
Voor deze tabel werd een grens van 5% gebruikt bij het opnemen van alle bijwerkingen waarbij de
Geneesmiddel
melder rekening hield met een mogelijk verband met pemetrexed en cisplatine.
Klinisch relevante CTC-toxiciteiten die werden gemeld bij 1% en 5% van de patiënten die na
willekeurige selectie cisplatine en pemetrexed kregen toegewezen, waren onder meer: nierfalen,
infectie, koorts, met koorts gepaard gaande neutropenie, verhoogd ASAT, ALAT en GGT, urticaria en
pijn op de borst.
Klinisch relevante CTC-toxiciteiten die werden gemeld bij < 1% van de patiënten die na willekeurige
selectie cisplatine en pemetrexed kregen toegewezen, waren onder meer: aritmie en motorische
neuropathie.
docetaxel als enkelvoudig agens kregen toegewezen. Bij alle patiënten was lokaal gevorderd of
gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom vastgesteld en alle patiënten hadden eerder
chemotherapie gehad.
Systeem/orgaankl
Frequ
Bijwerking*
Pemetrexed
Docetaxel
asse
entie
(n=265)
(n=276)
Alle
Toxiciteit
Alle
Toxiciteit
toxiciteits
sklasse
toxiciteits
sklasse
klassen
3-
4 (%)
klassen
3-
4 (%)
(%)
(%)
Bloed- en
zeer
neutrofielen/gra
10,9
5,3
45,3
40,2
lymfestelselaandoe
vaak
nulocyten
ningen
afgenomen
leukocyten
12,1
4,2
34,1
27,2
afgenomen
hemoglobine
19,2
4,2
22,1
4,3
afgenomen
vaak
plaatjes
8,3
1,9
1,1
0,4
afgenomen
Maagdarmstelselaa zeer
diarree
12,8
0,4
24,3
2,5
geregistreerd
ndoeningen
vaak
braken
16,2
1,5
12,0
1,1
stomatitis/
14,7
1,1
17,4
1,1
faryngitis
misselijkheid
30,9
2,6
16,7
1,8
anorexie
21,9
1,9
23,9
2,5
vaak
obstipatie
5,7
0,0
4,0
0,0
langer
Lever- en
vaak
verhoogd SGPT 7,9
1,9
1,4
0,0
galaandoeningen
(ALAT)
verhoogd
6,8
1,1
0,7
0,0
niet
SGOT (ASAT)
Huid- en
zeer
huiduitslag/
14,0
0,0
6,2
0,0
onderhuidaandoeni
vaak
afschilfering
ngen
vaak
pruritus
6,8
0,4
1,8
0,0
alopecia
6,4
0,4**
37,7
2,2**
Algemene
zeer
vermoeidheid
34,0
5,3
35,9
5,4
aandoeningen en
vaak
toedieningsplaatsst
vaak
koorts
8,3
0,0
7,6
0,0
oornissen
* Zie National Cancer Institute CTC versie 2 voor de verschillende toxiciteitsklassen.
** Volgens de National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998) moet alopecia alleen gemeld worden
als klasse 1 of 2.
Geneesmiddel
Voor deze tabel werd een grens van 5% gebruikt bij het opnemen van alle bijwerkingen waarbij de
melder rekening hield met een mogelijk verband met pemetrexed.
Klinisch relevante CTC-toxiciteiten die werden gemeld bij 1% en 5% van de patiënten die na
willekeurige selectie pemetrexed kregen toegewezen, waren onder meer: infectie zonder neutropenie,
met koorts gepaard gaande neutropenie, allergische reactie/overgevoeligheid, verhoogd creatinine,
motorische neuropathie, sensorische neuropathie, erythema multiforme en buikpijn.
Klinisch relevante CTC-toxiciteiten die werden gemeld bij < 1% van de patiënten die na willekeurige
selectie pemetrexed kregen toegewezen, waren onder meer supraventriculaire aritmieën.
De onderstaande tabel geeft de frequentie en ernst van bijwerkingen die mogelijk gerelateerd zijn aan
de onderzoeksmedicatie en die gemeld zijn bij > 5% van de 839 patiënten met NSCLC die na
willekeurige selectie cisplatine en pemetrexed kregen toegewezen, en van de 830 patiënten met
NSCLC die na willekeurige selectie cisplatine en gemcitabine kregen toegewezen. Alle patiënten
kregen de onderzoeksmedicatie als initiële behandeling voor lokaal gevorderd of gemetastaseerd
NSCLC en patiënten in beide behandelingsgroepen werden volledig gesupplementeerd met foliumzuur
en vitamine B12.
Systeem/orgaankl Frequent Bijwerking**
Pemetrexed/cisplati
Gemcitabine/cisplat
asse
ie
ne
ine
(n=839)
(n=830)
Alle
Toxicitei
Alle
Toxicitei
toxiciteit ts-klasse
toxiciteit ts-klasse
s-
3-
4 (%)
s-
3-
4 (%)
geregistreerd
klassen
klassen
(%)
(%)
Bloed- en
zeer
hemoglobine
33,0*
5,6*
45,7*
9,9*
lymfestelsel-
vaak
afgenomen
aandoeningen
neutrofielen/granuloc 29,0*
15,1*
38,4*
26,7*
yten afgenomen
langer
leukocyten
17,8
4,8*
20,6
7,6*
afgenomen
plaatjes afgenomen
10,1*
4,1*
26,6*
12,7*
Zenuwstelsel-
vaak
sensorische
8,5*
0,0*
12,4*
0,6*
niet
aandoeningen
neuropathie
smaakstoornissen
8,1
0,0***
8,9
0,0***
Maagdarmstelsel-
zeer
misselijkheid
56,1
7,2*
53,4
3,9*
aandoeningen
vaak
braken
39,7
6,1
35,5
6,1
anorexie
26,6
2,4*
24,2
0,7*
obstipatie
21,0
0,8
19,5
0,4
stomatitis/faryngitis
13,5
0,8
12,4
0,1
diarree zonder
12,4
1,3
12,8
1,6
colostomie
vaak
dyspepsie/zuurbrand
5,2
0,1
5,9
0,0
en
Huid- en
zeer
alopecia
11,9*
0***
21,4*
0,5***
Geneesmiddel
onderhuid-
vaak
aandoeningen
vaak
huiduitslag/afschilfer
6,6
0,1
8,0
0,5
ing
Nier- en urineweg-
zeer
verhoogd creatinine
10,1*
0,8
6,9*
0,5
aandoeningen
vaak
Algemene
zeer
vermoeidheid
42,7
6,7
44,9
4,9
aandoeningen en
vaak
toedieningsplaats-
stoornissen
*p-waarden < 0,05 vergelijken pemetrexed/cisplatine met gemcitabine/cisplatine, aan de hand van de
Fisher Exact-test.
Voor deze tabel werd een grens van 5% gebruikt bij het opnemen van alle bijwerkingen waarbij de
melder rekening hield met een mogelijk verband met pemetrexed en cisplatine.
Klinisch relevante toxiciteit die werd gemeld bij 1% en 5% van de patiënten die na willekeurige
selectie cisplatine en pemetrexed kregen toegewezen, waren onder meer: verhoogd ASAT, verhoogd
ALAT, infectie, met koorts gepaard gaande neutropenie, nierfalen, koorts, dehydratie, conjunctivitis
en verminderde creatinineklaring.
Klinisch relevante toxiciteit die werd gemeld bij < 1% van de patiënten die na willekeurige selectie
cisplatine en pemetrexed kregen toegewezen, waren onder meer: verhoogd GGT, pijn op de borst,
aritmie en motorische neuropathie.
Klinisch relevante toxiciteiten bij mannen of vrouwen waren gelijkaardig aan die bij de totale
patiëntenpopulatie die pemetrexed plus cisplatine kregen.
De onderstaande tabel toont de frequentie en ernst van bijwerkingen die beoordeeld zijn als mogelijk
gerelateerd aan de onderzoeksmedicatie en die zijn gemeld bij > 5% van de 800 patiënten die na
willekeurige selectie pemetrexed als enkelvoudig agens kregen toegewezen, en de 402 patiënten die na
willekeurige selectie placebo kregen toegewezen in de onderhoudsstudie met pemetrexed als
geregistreerd
enkelvoudig agens (JMEN: n= 663) en de voortgezette onderhoudsstudies met pemetrexed
(PARAMOUNT: n=539). Alle patiënten waren gediagnosticeerd met stadium IIIB of IV NSCLC en
hadden vooraf op platina gebaseerde chemotherapie gekregen. Patiënten in beide studiegroepen
werden volledig gesupplementeerd met foliumzuur en vitamine B12.
Systeem/orgaanklas
Frequen Bijwerking**
Pemetrexed***
Placebo***
langer
se
tie*
(n=800)
(n=402)
Alle
Toxiciteits
Alle
Toxiciteits
toxicite klasse 3-
4
toxicite klasse 3-
4
its-
(%)
its-
(%)
niet
klassen
klassen
(%)
(%)
Bloed- en
zeer
hemoglobine
18,0
4,5
5,2
0,5
lymfestelselaandoeni
vaak
afgenomen
ngen
vaak
leukocyten
5,8
1,9
0,7
0,2
afgenomen
neutrofielen
8,4
4,4
0,2
0,0
afgenomen
Zenuwstelselaandoen vaak
sensorische
7,4
0,6
5,0
0,2
ingen
neuropathie
Maagdarmstelselaand zeer
misselijkheid
17,3
0,8
4,0
0,2
oeningen
vaak
anorexie
12,8
1,1
3,2
0,0
Geneesmiddel
vaak
braken
8,4
0,3
1,5
0,0
mucositis/
6,8
0,8
1,7
0,0
stomatitis
Lever- en
vaak
verhoogd ALAT 6,5
0,1
2,2
0,0
galaandoeningen
(SGPT)
verhoogd ASAT 5,9
0,0
1,7
0,0
(SGOT)
Huid- en
vaak
huiduitslag/afsch 8,1
0,1
3,7
0,0
onderhuidaandoening
ilfering
en
Frequen Bijwerking**
Pemetrexed***
Placebo***
se
tie*
(n=800)
(n=402)
Alle
Toxiciteits
Alle
Toxiciteits
toxicite klasse 3-
4
toxicite klasse 3-
4
its-
(%)
its-
(%)
klassen
klassen
(%)
(%)
Algemene
zeer
vermoeidheid
24,1
5,3
10,9
0,7
aandoeningen en
vaak
toedieningsplaatsstoo vaak
pijn
7,6
0,9
4,5
0,0
rnissen
oedeem
5,6
0,0
1,5
0,0
Nieraandoeningen
vaak
nieraandoeninge
7,6
0,9
1,7
0,0
n****
Afkortingen: ALAT = alanineaminotransferase; ASAT = aspartaataminotransferase; CTCAE =
Common Terminology Criteria for Adverse Event; NCI = National Cancer Institute; SGOT =
serumglutamaatoxaalacetaataminotransferase; SGPT = serumglutamaatpyruvaataminotransferase.
*Definitie van de frequenties: zeer vaak - 10%; vaak - > 5% en < 10%. Voor deze tabel werd een
grens van 5% gebruikt bij het opnemen van alle bijwerkingen waarbij de melder rekening hield met
een mogelijk verband met pemetrexed.
**Verwijst naar de NCI CTCAE-criteria (versie 3.0; NCI 2003) voor elke toxiciteitsklasse. De
gerapporteerde cijfers die hier getoond worden, zijn in overeenstemming met CTCAE versie 3.0.
***De geïntegreerde tabel met bijwerkingen combineert de resultaten van de JMEN-onderhoudsstudie
met pemetrexed (n=663) en de voortgezette onderhoudsstudies met pemetrexed (PARAMOUNT:
geregistreerd
n=539).
**** Gecombineerde term, waaronder verhoogd serum/bloedcreatinine, verlaagde glomerulaire
filtratiesnelheid, nierfalen en andere nier-/urogenitale aandoeningen.
Klinisch relevante CTC-toxiciteit van enige klasse die werd gemeld bij 1% en 5% van de patiënten
die na willekeurige selectie pemetrexed kregen toegewezen, waren onder andere: met koorts gepaard
langer
gaande neutropenie, infectie, verminderde hoeveelheid bloedplaatjes, diarree, obstipatie, alopecia,
pruritus/jeuk, koorts (zonder neutropenie), aandoeningen aan het oogoppervlak (waaronder
conjunctivitis), verhoogde traanafscheiding, duizeligheid en motorische neuropathie.
niet
Klinisch relevante CTC-toxiciteit die werd gemeld bij < 1% van de patiënten die na willekeurige
selectie pemetrexed kregen toegewezen, waren onder andere: allergische reactie/overgevoeligheid,
erythema multiforme, supraventriculaire aritmie en longembolie.
De veiligheid werd bepaald voor patiënten die werden gerandomiseerd om pemetrexed te krijgen
(n=800). De incidentie van bijwerkingen is geëvalueerd bij patiënten die 6 onderhoudscycli met
pemetrexed kregen (n=519) en vergeleken met patiënten die > 6 cycli met pemetrexed kregen (n=281).
Er werd een toename in bijwerkingen (alle klassen) waargenomen bij langere blootstelling. Bij langere
blootstelling aan pemetrexed ( 6 cycli: 3,3%, > 6 cycli: 6,4%; p=0,046) werd er een significante
verhoging in incidentie van mogelijk studiemedicatiegerelateerde neutropenie klasse 3/4
waargenomen. Bij langere blootstelling werden er geen statistisch significante verschillen in
bijwerkingen van enige andere individuele klasse 3/4/5 gezien.
Geneesmiddel
Tijdens klinische onderzoeken met pemetrexed zijn soms ernstige cardiovasculaire en
cerebrovasculaire bijwerkingen gemeld, waaronder myocardinfarct, angina pectoris, cerebrovasculair
accident en `transient ischaemic attack' (voorbijgaande ischemische aanval), in de meeste gevallen
wanneer het gegeven werd in combinatie met een ander cytotoxisch middel. De meeste patiënten bij
wie deze bijwerkingen werden waargenomen, hadden al bestaande cardiovasculaire risicofactoren.
Zeldzame gevallen van hepatitis, mogelijk ernstig, zijn gemeld tijdens klinische studies met
pemetrexed.
Pancytopenie is soms gemeld tijdens klinische studies met pemetrexed.
Tijdens klinisch onderzoek zijn soms gevallen van interstitiële pneumonitis met
ademhalingsinsufficiëntie, soms fataal, gemeld bij patiënten die behandeld werden met pemetrexed.
Gevallen van oedeem zijn soms gemeld bij patiënten die behandeld werden met pemetrexed.
Oesofagitis/bestralingsoesofagitis is soms gemeld tijdens klinische onderzoeken met pemetrexed.
Sepsis, soms fataal, is in klinische onderzoeken met pemetrexed vaak gemeld.
De volgende bijwerkingen zijn na het in de handel brengen gemeld bij patiënten die met pemetrexed
behandeld werden:
Hyperpigmentatie is vaak gemeld.
Gevallen van acuut nierfalen zijn soms gemeld met pemetrexed alleen of in associatie met andere
chemotherapeutische middelen (zie rubriek 4.4). Na het in de handel brengen van het middel werden
nefrogene diabetes insipidus en tubulaire niernecrose gemeld met onbekende frequentie.
Gevallen van bestralingspneumonitis zijn soms gemeld bij patiënten die behandeld werden met
bestraling voorafgaand, gedurende of na hun therapie met pemetrexed (zie rubriek 4.4).
geregistreerd
Zeldzame gevallen van `radiation recall' zijn gemeld bij patiënten die eerder radiotherapie hebben
gekregen (zie rubriek 4.4).
Gevallen van perifere ischemie, die af en toe kunnen leiden tot necrose van een extremiteit, zijn soms
langer
gemeld.
Gevallen van aandoeningen met huidblaasjes, waaronder Stevens-Johnson-syndroom en toxische
epidermale necrolyse, die in enkele gevallen fataal waren, zijn zelden gemeld.
niet
Zelden is immuun-gemedieerde hemolytische anemie gemeld bij patiënten die met pemetrexed
behandeld zijn.
Er zijn zeldzame gevallen van anafylactische shock gemeld.
Erythemateus oedeem van voornamelijk de onderste ledematen is met onbekende frequentie gemeld.
Infectieuze en niet-infectieuze aandoeningen van de dermis, de hypodermis en/of het onderhuidse
weefsel zijn gemeld met een niet bekende frequentie (bijv. acute bacteriële dermo-hypodermitis,
pseudocellulitis, dermatitis).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Geneesmiddel
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Tot de gemelde symptomen van overdosering behoren neutropenie, anemie, trombocytopenie,
mucositis, sensorische polyneuropathie en huiduitslag. Tot de verwachte complicaties van
overdosering behoren beenmergsuppressie die zich uit in neutropenie, trombocytopenie en anemie.
Daarnaast kunnen infectie met of zonder koorts, diarree en/of mucositis worden waargenomen. Als
overdosering wordt vermoed, moeten patiënten worden gecontroleerd met bloedtellingen en moeten ze
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen, foliumzuuranalogen. ATC-code:
L01BA04.
Pemetrexed is een `multi-targeted' antifolaat tegen kanker dat zijn werking uitoefent door cruciale
folaatafhankelijke metabole processen die essentieel zijn voor de celdeling, te verstoren.
In-vitro-onderzoeken hebben aangetoond dat pemetrexed zich gedraagt als een `multi-targeted'
antifolaat door thymidylaatsynthase (TS), dihydrofolaatreductase (DHFR) en glycinamide-
ribonucleotide-formyltransferase (GARFT) te remmen. Dat zijn folaatafhankelijke sleutelenzymen
voor de de-novo-biosynthese van thymidine en purinenucleotiden. Pemetrexed wordt in de cellen
gebracht door zowel de `reduced folate carrier' als folaatbindende eiwittransportsystemen in het
membraan. Eenmaal in de cel wordt pemetrexed snel en efficiënt omgezet in polyglutamaatvormen
door het enzym folylpolyglutamaat-synthetase. De polyglutamaatvormen worden bewaard in cellen en
zijn nog sterkere remmers van TS en GARFT. Polyglutamatie is een tijd- en concentratieafhankelijk
proces dat plaatsvindt in tumorcellen en in mindere mate in normale weefsels. Gepolyglutameerde
geregistreerd
metabolieten hebben een langere intracellulaire halfwaardetijd, wat resulteert in een verlengde
werking van het geneesmiddel in maligne cellen.
Klinische werkzaamheid
Mesothelioom
langer
EMPHACIS, een multicentrisch, gerandomiseerd, enkelblind fase 3-onderzoek naar pemetrexed plus
cisplatine versus cisplatine bij chemotherapienaïeve patiënten met maligne mesothelioom van de
pleura, heeft aangetoond dat patiënten behandeld met pemetrexed en cisplatine een klinisch
betekenisvol mediaan overlevingsvoordeel van 2,8 maanden hebben ten opzichte van patiënten die
niet
alleen cisplatine krijgen.
Tijdens het onderzoek werden laaggedoseerde supplementen met foliumzuur en vitamine B12 aan de
behandeling van de patiënten toegevoegd om de toxiciteit te verminderen. De primaire analyse van dit
onderzoek werd uitgevoerd met de populatie van alle patiënten die willekeurig waren ingedeeld in een
behandelingsgroep die de onderzoeksmedicatie ontving (willekeurig en behandeld). Een
subgroepanalyse werd uitgevoerd met patiënten die foliumzuur- en vitamine B12-supplementen
ontvingen gedurende het hele verloop van de onderzoeksbehandeling (volledig gesupplementeerd). De
resultaten van deze werkzaamheidsanalyses zijn samengevat in de onderstaande tabel.
Werkzaamheid van pemetrexed plus cisplatine versus cisplatine bij maligne mesothelioom van
de pleura
Geneesmiddel
Gerandomiseerde en
Volledig gesupplementeerde
behandelde patiënten
patiënten
Werkzaamheidsparameter pemetrexed /
cisplatine
pemetrexed /
cisplatine
cisplatine
(n=222)
cisplatine
(n=163)
(n=226)
(n=168)
Mediane totale overleving
121
9,3
13,3
10,0
(maanden)
(95% BI)
(10,0-14,4)
(7,8-10,7)
(11,4-14,9)
(8,4-11,9)
Log rank p-waarde*
0,020
0,051
Mediane tijd tot
5,7
3,9
6,1
3,9
tumorprogressie (maanden)
(95% BI)
(4,9-6,5)
(2,8-4,4)
(5,3-7,0)
(2,8-4,5)
Volledig gesupplementeerde
behandelde patiënten
patiënten
Werkzaamheidsparameter pemetrexed /
cisplatine
pemetrexed /
cisplatine
cisplatine
(n=222)
cisplatine
(n=163)
(n=226)
(n=168)
Log rank p-waarde*
0,001
0,008
Tijd tot behandelingsfalen
4,5
2,7
4,7
2,7
(maanden)
(95% BI)
(3,9-4,9)
(2,1-2,9)
(4,3-5,6)
(2,2-3,1)
Log rank p-waarde*
0,001
0,001
Totale responspercentage** 41,3%
16,7%
45,5%
19,6%
(95% BI)
(34,8-48,1)
(12,0-22,2)
(37,8-53,4)
(13,8-26,6)
Fisher's exacte p-waarde*
< 0,001
< 0,001
Afkorting: BI = betrouwbaarheidsinterval
*p-waarde heeft betrekking op de vergelijking tussen groepen.
**In de groep met pemetrexed/cisplatine, gerandomiseerd en behandeld (n=225) en volledig
gesupplementeerd (n=167)
Met de Lung Cancer Symptom Scale werd in de pemetrexed/cisplatinegroep (212 patiënten) versus
alleen de cisplatinegroep (218 patiënten) een statistisch significante verbetering aangetoond van de
klinisch relevante symptomen (pijn en dyspneu) die verband houden met maligne mesothelioom van
de pleura. Er werden ook statistisch significante verschillen in longfunctietesten waargenomen. De
scheiding tussen de behandelingsgroepen werd bereikt door verbetering in longfunctie in de
geregistreerd
pemetrexed/cisplatinegroep en verslechtering van de longfunctie in de loop van de tijd in de
controlegroep.
De gegevens over patiënten met maligne mesothelioom van de pleura die alleen met pemetrexed
werden behandeld, zijn beperkt. Pemetrexed werd in een dosis van 500 mg/m2 als enkelvoudig agens
onderzocht bij 64 chemotherapienaïeve patiënten met maligne mesothelioom van de pleura. Het totale
langer
responspercentage was 14,1%.
NSCLC, tweedelijnsbehandeling
niet
Een multicentrisch, gerandomiseerd, openlabel-, fase 3-onderzoek naar pemetrexed versus docetaxel
bij patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd NSCLC na voorafgaande chemotherapie wees op
een mediane overlevingsduur van 8,3 maanden voor patiënten behandeld met pemetrexed (intent-to-
treatpopulatie [ITT] n=283) en 7,9 maanden voor patiënten behandeld met docetaxel (ITT n=288).
Eerdere chemotherapie omvatte geen pemetrexed. Een analyse van de impact van NSCLC-histologie
op het behandelingseffect op de totale overleving was gunstig voor pemetrexed versus docetaxel
anders dan overwegend plaveiselcelhistologie (n=399, 9,3 versus 8,0 maanden, HR = 0,78; 95% BI =
0,61-1,00, p = 0,047) en viel gunstig uit voor docetaxel bij plaveiselcelcarcinoomhistologie (n=172,
6,2 versus 7,4 maanden, aangepaste HR = 1,56; 95% BI = 1,08-2,26, p = 0,018). Er werden geen
klinisch relevante verschillen waargenomen in het veiligheidsprofiel van pemetrexed tussen de
histologische subgroepen.
Beperkte klinische gegevens uit een aparte gerandomiseerde, gecontroleerde fase 3--studie suggereren
Geneesmiddel
dat de werkzaamheid (totale overleving, progressievrije overleving) van pemetrexed gelijkaardig is bij
patiënten die eerder voorbehandeld werden met docetaxel (n=41) en patiënten die geen eerdere
behandeling met docetaxel kregen (n=540).
pemetrexed
docetaxel
Overlevingsduur (maanden)
(n=283)
(n=288)
· mediaan (m)
8,3
7,9
· 95% BI voor mediaan
(7,0-9,4)
(6,3-9,2)
· HR
0,99
· 95% BI voor HR
(0,82-1,20)
· p-waarde voor non-inferioriteit (HR)
0,226
Progressievrije overleving (maanden)
(n=283)
(n=288)
· mediaan
2,9
2,9
· HR (95% BI)
0,97 (0,82-1,16)
Tijd tot behandelingsfalen (TTTF -
maanden)
(n=283)
(n=288)
· mediaan
2,3
2,1
· HR (95% BI)
0,84 (0,71-0,997)
Respons (n: gekwalificeerd voor respons)
(n=264)
(n=274)
· responspercentage (%) (95% BI)
9,1 (5,9-13,2)
8,8 (5,7-12,8)
· stabiele ziekte (%)
45,8
46,4
Afkortingen: BI = betrouwbaarheidsinterval; HR = hazard ratio; ITT = intent-to-treat; n = totale
populatiegrootte
NSCLC, eerstelijnsbehandeling
Een multicentrische, gerandomiseerde, openlabel-, fase 3-studie naar pemetrexed plus cisplatine
geregistreerd
versus gemcitabine plus cisplatine in chemotherapienaïeve patiënten met lokaal gevorderd of
gemetastaseerd (stadium IIIb of IV) niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) liet zien dat pemetrexed
plus cisplatine (intent-to-treatpopulatie [ITT] n=862) voldeed aan het primaire eindpunt en de
klinische werkzaamheid vergelijkbaar was met die van gemcitabine plus cisplatine (ITT n=863) in
totale overleving (HR = 0,94; 95% BI= 0,84-1,05). Alle in deze studie geïncludeerde patiënten hadden
een ECOG-prestatiestatus 0 of 1.
langer
De analyse van de primaire werkzaamheid was gebaseerd op de ITT-populatie. Analyses van
gevoeligheid van de belangrijkste werkzaamheidseindpunten werden ook uitgevoerd op de Protocol
niet
Qualified-populatie (PQ). De analyses van de werkzaamheid op de PQ-populatie komen overeen met
de analyses voor de ITT-populatie en ondersteunen dat PC niet inferieur is aan GC.
Progressievrije overleving (PFS) en totaal responspercentage waren gelijkaardig bij beide
behandelingsgroepen: mediaan PFS bedroeg 4,8 maanden voor pemetrexed plus cisplatine versus
5,1 maanden voor gemcitabine plus cisplatine (aangepaste hazard ratio (HR) = 1,04; 95% BI=
0,94-1,15) en totaal responspercentage bedroeg 30,6% (95% BI= 27,3-33,9) voor pemetrexed plus
cisplatine versus 28,2% (95% BI= 25,0-31,4) voor gemcitabine plus cisplatine. PFS-gegevens werden
gedeeltelijk bevestigd door een onafhankelijke review (400/1725 patiënten werden willekeurig
geselecteerd voor review).
De analyse van de impact van NSCLC-histologie op de totale overleving wees op klinisch relevante
verschillen in overleving afhankelijk van de histologie. Zie onderstaande tabel.
Geneesmiddel
Mediane totale overleving in maanden
Aangepaste

p-
en
(95% BI)
hazard ratio
waarde
histologische
pemetrexed +
gemcitabine +
(HR)
superior
subgroepen
cisplatine
cisplatine
(95% BI)
iteit
ITT-populatie
10,3
n=862
10,3
n=863
0,94a
0,259
(n=1725)
(9,8-11,2)
(9,6-10,9)
(0,84-1,05)
Adenocarcinoo
12,6
n=436
10,9
n=411
0,84
0,033
m
(10,7-13,6)
(10,2-11,9)
(0,71-0,99)
(n=847)
Grootcellig
10,4
n=76
6,7
n=77
0,67
0,027
(n=153)
(8,6-14,1)
(5,5-9,0)
(0,48-0,96)
Overig
8,6
n=106
9,2
n=146
1,08
0,586
(n=252)
(6,8-10,2)
(8,1-10,6)
(0,81-1,45)
Plaveiselcel
9,4
n=244
10,8
n=229
1,23
0,050
(n=473)
(8,4-10,2)
(9,5-12,1)
(1,00-1,51)
Afkortingen: BI = betrouwbaarheidsinterval; ITT = intent-to-treat; n = totale populatiegrootte
a Statistisch significant voor non-inferioriteit, met het volledige betrouwbaarheidsinterval voor HR
ruim onder de non-inferioriteitsmarge van 1,17645 (p < 0,001).
Kaplan-Meier-curves van totale overleving per histologie
geregistreerd
langer
niet
Er werden geen klinisch relevante verschillen waargenomen in het veiligheidsprofiel van pemetrexed
plus cisplatine binnen de histologische subgroepen.
Patiënten die met pemetrexed en cisplatine werden behandeld, hadden minder transfusies (16,4%
versus 28,9%, p < 0,001), transfusies van rode bloedcellen (16,1% versus 27,3%, p < 0,001) en
transfusies van plaatjes (1,8% versus 4,5%, p = 0,002) nodig. Patiënten hadden bovendien minder
Geneesmiddel
toediening nodig van erytropoëtine/darbepoëtine (10,4% versus 18,1%, p < 0,001), G-CSF/GM-CSF
(3,1% versus 6,1%, p = 0,004) en ijzerpreparaten (4,3% versus 7,0%, p = 0,021).
NSCLC, onderhoudsbehandeling
JMEN
Een multicentrische, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-studie (JMEN)
vergeleek de werkzaamheid en veiligheid van onderhoudsbehandeling met pemetrexed plus BSC
(`Best Supportive Care' of beste ondersteunende zorg) (n=441) met die van placebo plus BSC (n=222)
bij patiënten met lokaal gevorderd (stadium IIIB) of gemetastaseerd (stadium IV) niet-kleincellig
longcarcinoom (NSCLC) die geen progressie vertoonde na 4 cycli eerstelijnsdoublettherapie met
cisplatine of carboplatine in combinatie met gemcitabine, paclitaxel of docetaxel.
Eerstelijnsdoublettherapie met pemetrexed was daarin niet opgenomen. Alle in deze studie opgenomen
De studie voldeed aan het primaire eindpunt en liet een statistisch significante verbetering in PFS zien
in de pemetrexed-groep vergeleken met de placebogroep (n=581, onafhankelijk geëvalueerde
populatie; mediaan van respectievelijk 4,0 maanden en 2,0 maanden) (hazard ratio = 0,60, 95% BI =
0,49-0,73, p < 0,00001). De onafhankelijke review van patiëntenscans bevestigde de bevindingen van
de PFS-beoordeling van de onderzoeker. De mediane OS (`overall survival', totale overleving) van de
totale populatie (n=663) bedroeg 13,4 maanden in de pemetrexed-groep en 10,6 maanden in de
placebogroep, hazard ratio = 0,79 (95% BI= 0,65-0,95, p = 0,01192).
In overeenstemming met andere pemetrexed-studies werd in JMEN een verschil in werkzaamheid
volgens NSCLC-histologie waargenomen. Bij patiënten met NSCLC anders dan overwegend
plaveiselcelhistologie (n=430, onafhankelijk geëvalueerde populatie) bedroeg de mediane PFS
4,4 maanden in de pemetrexed-groep en 1,8 maanden in de placebogroep, hazard ratio = 0,47 (95% BI
= 0,37-0,60, p = 0,00001). De mediane OS bij patiënten met NSCLC anders dan overwegend
plaveiselcelhistologie (n=481) bedroeg 15,5 maanden in de pemetrexed-groep en 10,3 maanden in de
placebogroep, hazard ratio = 0,70 (95% BI = 0,56-0,88, p = 0,002). Inclusief de inductiefase was de
mediane OS bij patiënten met NSCLC anders dan overwegend plaveiselcelhistologie 18,6 maanden in
de pemetrexed-groep en 13,6 maanden in de placebogroep, hazard ratio = 0,71 (95% BI = 0,56-0,88, p
geregistreerd
= 0,002).
De PFS- en OS-resultaten bij patiënten met plaveiselcelhistologie duidden niet op voordeel van
pemetrexed tegenover placebo.
langer
Er werden geen klinisch relevante verschillen waargenomen in het veiligheidsprofiel van pemetrexed
binnen de histologische subgroepen.
JMEN: Kaplan-Meier-curves van progressievrije overleving (PFS) en totale overleving van
niet
pemetrexed versus placebo bij patiënten met NSCLC anders dan overwegend
plaveiselcelhistologie:
Geneesmiddel
PARAMOUNT
Een multicentrische, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-studie
(PARAMOUNT) vergeleek de werkzaamheid en veiligheid van voortgezette onderhoudsbehandeling
met pemetrexed plus BSC (n=359) met die van placebo plus BSC (n=180) bij patiënten met lokaal
gevorderd (stadium IIIB) of gemetastaseerd (stadium IV) NSCLC anders dan overwegend
plaveiselcelhistologie die geen progressie vertoonde na 4 cycli eerstelijnsdoublettherapie van
De studie voldeed aan het primaire eindpunt en liet een statistisch significante verbetering in PFS zien
in de pemetrexed-groep vergeleken met de placebogroep (n=472, onafhankelijk geëvalueerde
populatie; mediaan van respectievelijk 3,9 maanden en 2,6 maanden) (hazard ratio = 0,64, 95% BI =
0,51-0,81, p < 0,00002). De onafhankelijke review van patiëntenscans bevestigde de bevindingen van
de PFS-beoordeling van de onderzoeker. Gemeten vanaf de start van de behandeling met pemetrexed
plus cisplatine eerstelijnsinductie was voor gerandomiseerde patiënten de mediane, door de
onderzoeker vastgestelde PFS 6,9 maanden in de pemetrexed-groep en 5,6 maanden in de
placebogroep (hazard ratio = 0,59, 95% BI= 0,47-0,74).
Na inductiebehandeling met pemetrexed plus cisplatine (4 kuren) was behandeling met pemetrexed
geregistreerd
voor OS statistisch superieur aan placebo (mediaan 13,9 maanden versus 11,0 maanden, hazard ratio =
0,78, 95% BI=0,64-0,96, p=0,0195). Ten tijde van deze finale overlevingsanalyse was 28,7% van de
patiënten nog in leven of uitgevallen (`lost to follow-up') in de pemetrexed-groep versus 21,7% in de
placebogroep. Het relatieve behandelingseffect van pemetrexed was intern consistent over de
subgroepen (waaronder stadium van de ziekte, inductierespons, ECOG-prestatiestatus, rokersstatus,
langer
geslacht, histologie en leeftijd) en gelijk aan het effect zoals waargenomen in de niet-aangepaste OS-
en PFS-analyses. De overlevingscijfers na 1 jaar en na 2 jaar bedroegen voor patiënten die pemetrexed
kregen, respectievelijk 58% en 32%, vergeleken met 45% en 21% voor patiënten in de placebogroep.
Vanaf het begin van de eerstelijnsinductiebehandeling met pemetrexed plus cisplatine bedroeg de
niet
mediane OS 16,9 maanden voor patiënten in de pemetrexed-groep en 14,0 maanden in de
placebogroep (hazard ratio= 0,78, 95% BI= 0,64-0,96). Het percentage patiënten dat na de studie
behandeling kreeg, bedroeg 64,3% voor pemetrexed en 71,7% voor placebo.
PARAMOUNT: Kaplan-Meier-curves van progressievrije overleving (PFS) en totale overleving
(OS) voor voortgezette onderhoudsbehandeling met pemetrexed versus placebo bij patiënten
met NSCLC anders dan overwegend plaveiselcelhistologie (gemeten vanaf de randomisatie)
Geneesmiddel
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met het referentiegeneesmiddel dat pemetrexed bevat in
alle subgroepen van pediatrische patiënten bij de toegekende indicaties (zie rubriek 4.2 voor
informatie over pediatrisch gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetische eigenschappen van pemetrexed na toediening als enkelvoudig agens zijn
onderzocht bij 426 kankerpatiënten met een verscheidenheid aan solide tumoren in doses variërend
van 0,2 tot 838 mg/m2 en geïnfundeerd gedurende een periode van 10 minuten. Pemetrexed heeft een
steady-state-distributievolume van 9 l/m2. In-vitro-onderzoeken geven aan dat pemetrexed voor
ongeveer 81% aan plasmaeiwitten wordt gebonden. De binding werd niet merkbaar beïnvloed door
verschillende maten van nierinsufficiëntie. Pemetrexed wordt beperkt door de lever gemetaboliseerd.
Pemetrexed wordt voornamelijk in de urine uitgescheiden, waarbij 70% tot 90% van de toegediende
dosis onveranderd in de urine wordt aangetroffen binnen de eerste 24 uur na toediening. In-vitro-
studies tonen aan dat pemetrexed actief uitgescheiden wordt door OAT3 (transporter van organische
anionen 3).
De totale systemische klaring van pemetrexed bedraagt 91,8 ml/min. en de plasma-
eliminatiehalfwaardetijd bedraagt 3,5 uur bij patiënten met een normale nierfunctie (creatinineklaring
geregistreerd
van 90 ml/min.). De variabiliteit in klaring tussen patiënten is matig (19,3%). De totale systemische
blootstelling (AUC) en de maximale plasmaconcentratie van pemetrexed nemen proportioneel toe met
de dosis. De farmacokinetiek van pemetrexed is consistent gedurende meervoudige behandelingscycli.
De farmacokinetische eigenschappen van pemetrexed worden niet beïnvloed door gelijktijdig
toegediende cisplatine. Oraal foliumzuur en intramusculaire vitamine B12-supplementen hebben geen
langer
effect op de farmacokinetiek van pemetrexed.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
niet
Toediening van pemetrexed aan zwangere muizen resulteerde in verminderde foetale
levensvatbaarheid, verminderd foetaal gewicht, onvolledige ossificatie van sommige skeletstructuren
en gespleten gehemelte.
Toediening van pemetrexed aan mannelijke muizen resulteerde in reproductie toxiciteit gekenmerkt
door verminderde vruchtbaarheidscijfers en testikelatrofie. In een studie die werd uitgevoerd bij beagle
honden zijn bij een intraveneuze bolusinjectie gedurende 9 maanden bevindingen gedaan in de
testikels van de honden (degeneratie/necrose van het zaadgeleidend epitheel). Dat wijst erop dat
pemetrexed de mannelijke vruchtbaarheid kan verminderen. De vrouwelijke vruchtbaarheid is niet
onderzocht.
Pemetrexed was niet mutageen bij de in-vitro-chromosoomaberratietest in ovariumcellen van de
Geneesmiddel
Chinese hamster of bij de Ames-test. Pemetrexed is clastogeen gebleken bij de in-vivo-
micronucleustest bij de muis.
Er is geen onderzoek gedaan naar het carcinogene potentieel van pemetrexed.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Mannitol E 421
Gevallen van onverenigbaarheid
Pemetrexed is fysisch onverenigbaar met verdunningsvloeistoffen die calcium bevatten, waaronder
Ringer-lactaatoplossing voor injectie en Ringer-oplossing voor injectie. Omdat ander onderzoek naar
onverenigbaarheden ontbreekt, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd
worden.
6.3
Houdbaarheid
Ongeopende injectieflacon
Pemetrexed Pfizer 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
18 maanden
Pemetrexed Pfizer 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
2 jaar
Pemetrexed Pfizer 1.000 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
2 jaar
Gereconstitueerde oplossingen en infuusoplossingen
De chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik van gereconstitueerde oplossingen en
infuusoplossingen met Pemetrexed Pfizer werden aangetoond gedurende 24 uur in de koelkast en bij
geregistreerd
25°C. Vanuit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt. Als het niet
onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de opslagtijd tijdens gebruik en de omgevingscondities vóór gebruik
de verantwoordelijkheid van de gebruiker (normaal gezien niet langer dan 24 uur bij 2°C tot 8°C).
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewarenlanger
Pemetrexed Pfizer 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Bewaren beneden 30°C.
niet
Pemetrexed Pfizer 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Pemetrexed Pfizer 1.000 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Type I glazen injectieflacon met bromobutylrubberen stop welke 100 mg, 500 mg of 1.000 mg
pemetrexed bevat.
Geneesmiddel
Verpakking met 1 injectieflacon.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
1. Maak gebruik van een aseptische techniek tijdens de reconstitutie en verdere verdunning van
pemetrexed voor toediening via een intraveneuze infusie.
2. Bereken de dosis en het aantal benodigde injectieflacons met Pemetrexed Pfizer. Elke injectieflacon
bevat een overmaat aan pemetrexed om toediening van de aangegeven hoeveelheid te
vergemakkelijken.
Reconstitueer injectieflacons van 100 mg met 4,2 ml steriel water voor injecties, resulterend in een
oplossing die 25 mg/ml pemetrexed bevat. Schud elke injectieflacon voorzichtig totdat het poeder
volledig is opgelost. De verkregen oplossing is helder en varieert in kleur van kleurloos tot geel of
groengeel zonder dat dat de productkwaliteit negatief beïnvloedt. De pH van de gereconstitueerde
oplossing schommelt tussen 5,7 en 7,7.
Verdere verdunning is noodzakelijk, zoals hieronder
Reconstitueer injectieflacons van 500 mg met 20 ml steriel water voor injecties, resulterend in een
oplossing die 25 mg/ml pemetrexed bevat. Schud elke injectieflacon voorzichtig totdat het poeder
volledig is opgelost. De verkregen oplossing is helder en varieert in kleur van kleurloos tot geel of
groengeel zonder dat dat de productkwaliteit negatief beïnvloedt. De pH van de gereconstitueerde
oplossing schommelt tussen 5,7 en 7,7.
Verdere verdunning is noodzakelijk, zoals hieronder.
Reconstitueer injectieflacons van 1.000 mg met 40 ml steriel water voor injecties, resulterend in een
oplossing die 25 mg/ml pemetrexed bevat. Schud elke injectieflacon voorzichtig totdat het poeder
volledig is opgelost. De verkregen oplossing is helder en varieert in kleur van kleurloos tot geel of
groen geel zonder dat dat de productkwaliteit negatief beïnvloedt. De pH van de gereconstitueerde
oplossing schommelt tussen 5,7 en 7,7.
Verdere verdunning is noodzakelijk, zoals hieronder.
4. Het juiste volume aan gereconstitueerde pemetrexed-oplossing moet verder worden verdund tot
100 ml met 5% glucoseoplossing voor injectie, zonder conserveermiddel, en moet worden toegediend
als een intraveneuze infusie gedurende 10 minuten.
geregistreerd
5. Pemetrexed-infuusoplossingen die volgens de bovenstaande instructies zijn bereid, zijn compatibel
met toedieningssets en infuuszakken met polyvinylchloride en polyolefin-voering.
6. Parenterale geneesmiddelen moeten vóór toediening visueel geïnspecteerd worden op deeltjes en
verkleuring. Als deeltjes waargenomen worden, mag niet toegediend worden.
langer
7. Pemetrexed-oplossingen zijn uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
niet
voorschriften.
Voorzorgen voor bereiding en toediening
Net als bij andere potentieel toxische middelen tegen kanker is voorzichtigheid geboden bij de
verwerking en bereiding van pemetrexed-infuusoplossingen. Het gebruik van handschoenen wordt
aangeraden. Als een pemetrexed-oplossing in contact komt met de huid, moet de huid onmiddellijk en
grondig met zeep en water worden gewassen. Als pemetrexed-oplossingen in contact komen met de
slijmvliezen, moet met veel water worden gespoeld. Pemetrexed is geen blaartrekkend middel. Er is
geen specifiek antidotum tegen extravasatie van pemetrexed. Er zijn weinig gevallen gemeld van
pemetrexed-extravasatie en die werden door de onderzoeker niet als ernstig beoordeeld. Extravasatie
moet volgens de standaardpraktijk ter plaatse worden behandeld, zoals bij andere niet-blaartrekkende
middelen.
Geneesmiddel
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1183/001
EU/1/17/1183/002
EU/1/17/1183/003
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
24 April 2017
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu
geregistreerd
langer
niet
Geneesmiddel
BIJLAGE II
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
langer
LEVERING EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
niet
WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING
TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL
Geneesmiddel
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Hospira UK Limited
Horizon, Honey Lane
Hurley
Maidenhead
SL6 6RJ
Verenigd Koninkrijk
Pfizer Service Company BVBA
Hoge Wei 10
1930 Zaventem
België
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
geregistreerd
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
langer
Periodieke veiligheidsverslagen niet
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
Geneesmiddel
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
langer
niet
Geneesmiddel
A. ETIKETTERING
langer
niet
Geneesmiddel
Buitenverpakking 100 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pemetrexed Pfizer 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
pemetrexed
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Iedere injectieflacon bevat 100 mg pemetrexed (als pemetrexedditromethamine).
Na reconstitutie bevat iedere injectieflacon 25 mg/ml pemetrexed.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat mannitol.
geregistreerd
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
100 mg
langer
1 injectieflacon
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
niet
Voor intraveneus gebruik na reconstitutie en verdunning.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Geneesmiddel
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxisch
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Lees de bijsluiter voor de houdbaarheid van het gereconstitueerde product.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Verwijder de ongebruikte inhoud op gepaste wijze.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
geregistreerd
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1183/001
langer
13.
PARTIJNUMMER
Lot
niet
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
Geneesmiddel
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
geregistreerd
langer
niet
Geneesmiddel
LABEL INJECTIEFLACON 100 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Pemetrexed Pfizer 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Pemetrexed
IV
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik reconstitueren en verdunnen.
Zie de bijsluiter.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
geregistreerd
EXP
4.
PARTIJNUMMER
langer
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
niet
100 mg
6.
OVERIGE
Geneesmiddel
buitenverpakking 500 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pemetrexed Pfizer 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
pemetrexed
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Iedere injectieflacon bevat 500 mg pemetrexed (als pemetrexedditromethamine).
Na reconstitutie bevat iedere injectieflacon 25 mg/ml pemetrexed.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat mannitol.
geregistreerd
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
500 mg
langer
1 injectieflacon
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
niet
Voor intraveneus gebruik na reconstitutie en verdunning.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden
Geneesmiddel
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxisch
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Lees de bijsluiter voor de houdbaarheid van het gereconstitueerde product.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Verwijder de ongebruikte inhoud op gepaste wijze.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
geregistreerd
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
langer
EU/1/17/1183/002
13.
PARTIJNUMMER
niet
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Geneesmiddel
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
geregistreerd
langer
niet
Geneesmiddel
LABEL INJECTIEFLACON 500 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Pemetrexed Pfizer 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Pemetrexed
IV
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik reconstitueren en verdunnen
Zie de bijsluiter
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
geregistreerd
EXP
4.
PARTIJNUMMER
langer
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
niet
500 mg
6.
OVERIGE
Geneesmiddel
buitenverpakking 1.000 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pemetrexed Pfizer 1.000 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
pemetrexed
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Iedere injectieflacon bevat 1.000 mg pemetrexed (als pemetrexedditromethamine).
Na reconstitutie bevat iedere injectieflacon 25 mg/ml pemetrexed.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat mannitol.
geregistreerd
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
1.000 mg
langer
1 injectieflacon
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
niet
Voor intraveneus gebruik na reconstitutie en verdunning.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Uitsluitend voor éénmalig gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Geneesmiddel
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxisch
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Lees de bijsluiter voor de houdbaarheid van het gereconstitueerde product.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Verwijder de ongebruikte inhoud op gepaste wijze.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1183/003
geregistreerd
13.
PARTIJNUMMER
Lot
langer
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
niet
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
Geneesmiddel
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
LABEL INJECTIEFLACON 1.000 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Pemetrexed Pfizer 1.000 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
pemetrexed
IV
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik reconstitueren en verdunnen.
Zie de bijsluiter.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
geregistreerd
EXP
4.
PARTIJNUMMER
langer
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
niet
1.000 mg
6.
OVERIGE
Geneesmiddel
B. BIJSLUITER
langer
niet
Geneesmiddel
Pemetrexed Pfizer 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Pemetrexed Pfizer 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Pemetrexed Pfizer 1.000 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
pemetrexed
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Pemetrexed Pfizer en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
geregistreerd
1.
Wat is Pemetrexed Pfizer en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Pemetrexed Pfizer is een geneesmiddel dat wordt gebruikt bij de behandeling van kanker.
Pemetrexed Pfizer wordt gegeven in combinatie met cisplatine, een ander geneesmiddel tegen kanker,
langer
als behandeling voor kwaadaardig mesothelioom van het borstvlies, een vorm van kanker die de
binnenzijde van de long aantast, aan patiënten die nog niet eerder chemotherapie kregen.
Pemetrexed Pfizer wordt ook gegeven in combinatie met cisplatine als eerste behandeling van
niet
patiënten met longkanker in een gevorderd stadium.
Als u longkanker in een vergevorderd stadium heeft, kan Pemetrexed Pfizer aan u worden
voorgeschreven wanneer uw ziekte gereageerd heeft op behandeling of wanneer de ziekte grotendeels
onveranderd blijft na een eerste chemotherapie.
Pemetrexed Pfizer is ook een behandeling voor patiënten met longkanker in een gevorderd stadium bij
wie de ziekte zich verder ontwikkeld heeft nadat een andere eerste chemotherapie is gebruikt.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
Geneesmiddel
- U bent allergisch voor één van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
- U geeft borstvoeding. U moet de borstvoeding gedurende de behandeling met Pemetrexed
Pfizer stopzetten.
- U heeft onlangs een vaccin tegen gele koorts gekregen of u staat op het punt dat te krijgen.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of ziekenhuisapotheker voordat u dit middel gebruikt.
Als u nierproblemen heeft of heeft gehad, moet u met uw arts of ziekenhuisapotheker praten,
aangezien bij u dan mogelijk geen Pemetrexed Pfizer mag worden toegediend.
Als u bent bestraald of bestraald gaat worden, moet u dat aan uw arts vertellen, omdat er een vroege of
late bestralingsreactie met Pemetrexed Pfizer kan zijn.
Als u onlangs bent gevaccineerd, moet u dat aan uw arts vertellen, omdat dat mogelijk negatieve
effecten met Pemetrexed Pfizer kan geven.
Vertel het uw arts als u een hartziekte heeft of heeft gehad.
Als u een vochtophoping rond uw longen heeft, kan uw arts besluiten de vloeistof te verwijderen
voordat u Pemetrexed Pfizer krijgt toegediend.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Het gebruik van pemetrexed is niet van toepassing op kinderen en jongeren tot 18 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Breng uw arts op de hoogte als u een geneesmiddel gebruikt tegen pijn of ontsteking (zwelling), zoals
geregistreerd
zogenoemde `niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen' (NSAID's), met inbegrip van
geneesmiddelen die zijn gekocht zonder voorschrift (zoals ibuprofen). Er zijn veel soorten NSAID's
met verschillende werkingsduur. Op basis van de geplande datum van uw infusie met pemetrexed
en/of de status van uw nierfunctie moet uw arts u adviseren over welke geneesmiddelen u kunt
gebruiken en wanneer u die kunt gebruiken. Vraag bij twijfel uw arts of apotheker of een van uw
langer
geneesmiddelen een NSAID is.
Gebruikt u naast Pemetrexed Pfizer nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of
bestaat de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat
niet
dan uw arts of ziekenhuisapotheker. Dat geldt ook voor geneesmiddelen waarvoor u geen voorschrift
nodig heeft.
Zwangerschap
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt. Het gebruik van pemetrexed moet tijdens
de zwangerschap worden vermeden. Uw arts zal met u praten over het potentiële risico van het gebruik
van pemetrexed tijdens de zwangerschap. Vrouwen moeten gebruik effectieve anticonceptie gebruiken
tijdens de behandeling met pemetrexed.
Borstvoeding
Als u borstvoeding geeft, moet u dat uw arts vertellen. Borstvoeding moet worden stopgezet tijdens
behandeling met pemetrexed.
Geneesmiddel
Vruchtbaarheid
Mannen wordt geadviseerd geen kind te verwekken tot en met 6 maanden na behandeling met
pemetrexed. Gedurende de behandeling met pemetrexed en tot en met 6 maanden na behandeling moet
effectieve anticonceptie worden gebruikt. Vraag uw arts of apotheker om advies als u gedurende de
behandeling of in de 6 maanden na behandeling een kind wil verwekken. Het kan verstandig zijn
advies in te winnen over spermaopslag voordat u met uw behandeling begint.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Pemetrexed Pfizer kan ervoor zorgen dat u zich vermoeid voelt. Wees voorzichtig met het besturen
van een auto of het bedienen van machines.
Hoe gebruikt u dit middel?
De dosis Pemetrexed Pfizer bedraagt 500 milligram voor elke vierkante meter van uw
lichaamsoppervlak. Uw lengte en gewicht worden gemeten om de oppervlakte van uw lichaam te
berekenen. Uw arts zal deze lichaamsoppervlakte gebruiken om de juiste dosis voor u te berekenen.
Afhankelijk van uw bloedceltellingen en uw algemene toestand kan deze dosis worden aangepast of
kan de behandeling worden uitgesteld. Een ziekenhuisapotheker, verpleegkundige of arts zal het
Pemetrexed Pfizer-poeder gemengd hebben met water voor injecties en 5% glucoseoplossing voordat
het aan u wordt toegediend.
U zult Pemetrexed Pfizer altijd toegediend krijgen via infusie in een van uw aders. De infusie zal
ongeveer 10 minuten duren.
Gebruik in combinatie met cisplatine:
De arts of ziekenhuisapotheker zal op basis van uw lengte en gewicht de dosis bepalen die u nodig
heeft. Cisplatine wordt ook toegediend via infusie in een van uw aders en wordt ongeveer 30 minuten
na beëindiging van de infusie van Pemetrexed Pfizer toegediend. De infusie van cisplatine zal
ongeveer 2 uur duren.
Doorgaans krijgt u om de 3 weken een infuus.
Aanvullende medicatie:
geregistreerd
Corticosteroïden: Uw arts zal u steroïdtabletten voorschrijven (overeenkomend met 4 milligram
dexamethason tweemaal per dag) die u zult moeten innemen op de dag vóór, op de dag van en op de
dag na behandeling met Pemetrexed Pfizer. U krijgt dit geneesmiddel om de frequentie en ernst van
huidreacties te verminderen die mogelijk gedurende uw behandeling tegen kanker bij u kunnen
optreden.
langer
Vitaminesupplementen: Uw arts zal u foliumzuur (vitamine) of een multivitaminepreparaat met
foliumzuur (350 tot 1.000 microgram) voorschrijven dat u eenmaal per dag via de mond moet
innemen, tijdens uw behandeling met Pemetrexed Pfizer. U moet ten minste 5 doses innemen
niet
gedurende de 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis Pemetrexed Pfizer. U moet het foliumzuur
gedurende 21 dagen na de laatste dosis Pemetrexed Pfizer blijven gebruiken. U zult ook een injectie
met vitamine B12 (1.000 microgram) toegediend krijgen in de week vóór toediening van Pemetrexed
Pfizer en daarna ongeveer om de 9 weken (wat overeenkomt met 3 behandelingskuren met
Pemetrexed Pfizer). U krijgt vitamine B12 en foliumzuur om de mogelijke toxische effecten van de
behandeling tegen kanker te verminderen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Geneesmiddel
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
U moet in de volgende gevallen onmiddellijk contact opnemen met uw arts:
Bij koorts of infectie (vaak): als uw temperatuur 38ºC of hoger is, bij zweten of andere tekenen
van infectie (omdat u mogelijk minder witte bloedcellen heeft dan normaal, wat zeer vaak
voorkomt). De infectie (sepsis) kan ernstig zijn en overlijden tot gevolg hebben.
Als u pijn op de borst krijgt (vaak) of een snelle hartslag heeft (soms).
Als u pijn, roodheid, zwellingen of wondjes in uw mond heeft (zeer vaak).
Bij een allergische reactie: als u huiduitslag (zeer vaak)/een branderig of tintelend gevoel (vaak)
of koorts (vaak) krijgt. In zeldzame gevallen kunnen huidreacties ernstig zijn en overlijden tot
Als u last krijgt van vermoeidheid, een gevoel van zwakte, makkelijk buiten adem raakt of als u
er bleek uitziet (omdat u mogelijk minder hemoglobine heeft dan normaal, wat zeer vaak
voorkomt).
Als u last heeft van bloedend tandvlees, neus- of mondbloedingen of bloedingen die niet
stoppen, rood- of rozeachtige urine, onverwachte bloeduitstortingen (omdat u mogelijk minder
bloedplaatjes heeft dan normaal, wat zeer vaak voorkomt).
Als u plotselinge ademnood, hevige pijn op de borst of hoest met bloederig slijm krijgt (soms)
(dat kan wijzen op een bloedklonter in de bloedvaten van de longen).
Mogelijke bijwerkingen van pemetrexed zijn:
Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op 10 personen)
Laag aantal witte bloedcellen
Laag hemoglobinegehalte (anemie)
Laag aantal bloedplaatjes
Diarree
Braken
Pijn, roodheid, zwelling of wondjes in de mond
Misselijkheid
Vermindering van de eetlust
Vermoeidheid
geregistreerd
Huiduitslag
Haaruitval
Obstipatie
Gevoelsverlies
Nieren: abnormale bloedtesten
langer
Vaak (komen voor bij maximaal 1 op de 10 personen)
Allergische reactie: huiduitslag/branderig of tintelend gevoel
Infectie, waaronder sepsis
Koorts
niet
Uitdroging
Nierfalen
Irritatie van de huid en jeuk
Pijn op de borst
Spierzwakte
Conjunctivitis (oogontsteking)
Maagklachten
Pijn in de buik
Smaakverandering
Lever: abnormale bloedtesten
Tranende ogen
Toegenomen pigmentatie van de huid
Geneesmiddel
Soms (komen voor bij maximaal 1 op de 100 personen)
Acuut nierfalen
Versnelde hartslag
Ontsteking van de bekleding van de slokdarm is vastgesteld bij pemetrexed/bestralingstherapie.
Colitis (ontsteking van de binnenkant van de dikke darm, die gepaard kan gaan met een intestinale of
rectale bloeding)
Interstitiële pneumonitis (littekenvorming in de longblaasjes)
Oedeem (overmatig vocht in het lichaamsweefsel dat zwelling veroorzaakt). Sommige patiënten
kregen een hartaanval, beroerte of `miniberoerte' terwijl ze pemetrexed kregen toegediend, in de
meeste gevallen in combinatie met een andere behandeling tegen kanker.
Pancytopenie, een combinatie van lage aantallen witte bloedcellen, rode bloedcellen en bloedplaatjes
Zelden (komen voor bij maximaal 1 op de 1.000 personen)
`Radiation recall' (een huiduitslag zoals bij ernstige zonnebrand) die kan ontstaan op huid die eerder is
blootgesteld aan radiotherapie, dagen tot jaren na de bestraling
Blaasvormige huidaandoeningen (huidblaasjes), waaronder Stevens-Johnson-syndroom en toxische
epidermale necrolyse.
Hemolytische anemie (bloedarmoede door afbraak van rode bloedcellen).
Hepatitis (ontsteking van de lever)
Anafylactische shock (ernstige allergische reactie)
Niet bekend: kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald
Zwelling van de onderste ledematen met pijn en roodheid
Verhoogde urineproductie
Dorst en toegenomen waterconsumptie
Hypernatriëmie ­ verhoogde concentratie natrium in het bloed
Ontsteking van de huid, voornamelijk van de onderbenen met zwelling, pijn en roodheid
Het melden van bijwerkingen
geregistreerd
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts. Dit geldt ook voor mogelijke
bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het
nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons
helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
langer
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
niet
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en
het etiket na `EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Pemetrexed Pfizer 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
De injectieflacon van 100 mg bewaren beneden 30°C.
Pemetrexed Pfizer 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Voor de injectieflacon van 500 mg zijn er geen speciale bewaarcondities.
Pemetrexed Pfizer 1.000 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Voor de injectieflacon van 1.000 mg zijn er geen speciale bewaarcondities.
Geneesmiddel
Gereconstitueerde oplossingen en infuusoplossingen. Bij bereiding volgens de instructies zijn de
chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik aangetoond gedurende 24 uur in de koelkast (2°C tot
8°C) en bij 25°C.
Vanuit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt. Als het niet
onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de opslagtijd tijdens gebruik en de omgevingscondities vóór gebruik
de verantwoordelijkheid van de gebruiker (normaal gezien niet langer dan 24 uur bij 2°C tot 8°C).
De gereconstituteerde oplossing is helder en varieert in kleur van kleurloos tot geel of groengeel
zonder dat dat de productkwaliteit negatief beïnvloedt. Parenterale geneesmiddelen moeten vóór
Dit geneesmiddel is uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik. Al de ongebruikte oplossing dient te
worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is pemetrexed.
Pemetrexed Pfizer 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie: elke injectieflacon
bevat 100 milligram pemetrexed (als pemetrexedditromethamine).
Pemetrexed Pfizer 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie: elke injectieflacon
bevat 500 milligram pemetrexed (als pemetrexedditromethamine).
Pemetrexed Pfizer 1.000 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie: elke injectieflacon
bevat 1.000 milligram pemetrexed (als pemetrexedditromethamine).
Na reconstitutie volgens de instructies bevat de oplossing 25 mg/ml pemetrexed. Die moet vóór
toediening door een professionele zorgverlener verder verdund worden.
geregistreerd
De andere stof in dit middel is mannitol.
Hoe ziet Pemetrexed Pfizer eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
langer
Pemetrexed Pfizer is een poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie in een glazen
injectieflacon. Het is een wit tot lichtgeel of groengeel gevriesdroogd poeder.
Elke verpakking bevat één glazen injectieflacon van 100 mg, 500 mg of 1.000 mg pemetrexed.
niet
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
Fabrikant
Hospira UK Limited
Horizon, Honey Lane
Geneesmiddel
Hurley, Maidenhead
SL6 6RJ
Verenigd Koninkrijk
Pfizer Service Company BVBA
Hoge Wei 10
1930 Zaventem
België
BE
LU
Pfizer SA/NV
Pfizer SA/NV
Tél/Tel: + 32 2 554 62 11
Tél/Tel: + 32 2 554 62 11
BG
LT
,
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
.: +359 2 970 4333
Tel. + 370 52 51 4000
CZ
HU
Pfizer, spol. s r.o.
Pfizer Kft.
Tel: +420-283-004-111
Tel: + 36 1 488 37 00
DK
MT
Pfizer ApS
Drugsales Ltd
Tlf: + 45 44 20 11 00
Tel: + 356 21 419 070/1/2
DE
NL
Pfizer Pharma PFE GmbH
Pfizer bv
Tel: + 49 (0) 800 8535555
Tel: +31 (0)10 406 43 01
geregistreerd
EE
NO
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Pfizer AS
Tel: +372 666 7500
Tlf: +47 67 52 61 00
EL
AT
Pfizer A.E.
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
langer
.: +30 210 6785 800
Tel: +43 (0)1 521 15-0
ES
PL
niet
Pfizer, S.L.
Pfizer Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 490 99 00
Tel: +48 22 335 61 00
FR
PT
Pfizer
Laboratórios Pfizer, Lda.
Tél: + 33 (0) 1 58 07 34 40
Tel: + 351 21 423 55 00
HR
RO
Pfizer Croatia d.o.o.
Pfizer România S.R.L.
Tel: +385 1 3908 777
Tel: +40 (0)21 207 28 00
IE
SI
Geneesmiddel
Pfizer Healthcare Ireland
Pfizer Luxembourg SARL
Tel: 1800 633 363 (toll free)
Pfizer, podruznica za svetovanje s podrocja
+44 (0) 1304 616161
farmacevtske dejavnosti, Ljubljana
Tel: +386 (0)1 52 11 400
IS
SK
Icepharma hf.
Pfizer Luxembourg SARL, organizacná zlozka
Sími: +354 540 8000
Tel: +421­2­3355 5500
FI
Pfizer Italia Srl
Pfizer PFE Finland Oy
Tel: +39 06 33 18 21
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040
CY
SE
Pharmaceutical Trading Co Ltd
Pfizer AB
: 24656165
Tel: +46 (0)8 550 520 00
LV
UK
Pfizer Luxembourg SARL filile Latvij
Hospira UK Ltd
Tel.: +371 670 35 775
Tel: + 44 (0) 1628 515500
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in.
Overige informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
Deze bijsluiter is beschikbaar in alle EU/EER-talen op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
geregistreerd
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Instructies voor het gebruik en verwijderen
1. Maak gebruik van een aseptische techniek tijdens de reconstitutie en verdere verdunning van
pemetrexed voor toediening via een intraveneuze infusie.
langer
2. Bereken de dosis en het aantal benodigde injectieflacons met Pemetrexed Pfizer. Elke injectieflacon
bevat een overmaat aan pemetrexed om toediening van de aangegeven hoeveelheid te
niet
vergemakkelijken.
3. Pemetrexed Pfizer mag alleen worden gereconstitueerd met steriel water voor injecties.
Pemetrexed Pfizer injectieflacon van 100 mg
Reconstitueer elke injectieflacon van 100 mg met 4,2 ml steriel water voor injecties. De verkregen
oplossing bevat 25 mg/ml pemetrexed.
Pemetrexed Pfizer injectieflacon van 500 mg
Reconstitueer elke injectieflacon van 500 mg met 20 ml steriel water voor injecties. De verkregen
oplossing bevat 25 mg/ml pemetrexed.
Pemetrexed Pfizer injectieflacon van 1.000 mg
Geneesmiddel
Reconstitueer elke injectieflacon van 1.000 mg met 40 ml steriel water voor injecties. De verkregen
oplossing bevat 25 mg/ml pemetrexed.
Schud elke injectieflacon voorzichtig totdat het poeder volledig is opgelost. De verkregen oplossing is
helder en varieert in kleur van kleurloos tot geel of groengeel zonder dat dat de productkwaliteit
negatief beïnvloedt. De pH van de gereconstitueerde oplossing schommelt tussen 5,7 en 7,7.
Verdere
verdunning is noodzakelijk.
4. Pemetrexed Pfizer mag alleen verder worden verdund met 5% glucoseoplossing, zonder
conserveermiddel. Het juiste volume aan gereconstitueerde pemetrexed-oplossing moet verder worden
verdund tot 100 ml met 5% glucoseoplossing voor injectie, zonder conserveermiddel, en moet worden
toegediend als een intraveneuze infusie gedurende 10 minuten.
6. Parenterale geneesmiddelen moeten vóór toediening visueel geïnspecteerd worden op deeltjes en
verkleuring. Als deeltjes waargenomen worden, mag niet toegediend worden.
7. Pemetrexed-oplossingen zijn uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.

Voorzorgen voor bereiding en toediening: Net als bij andere potentieel toxische middelen tegen
kanker is voorzichtigheid geboden bij de verwerking en bereiding van pemetrexed-infuusoplossingen.
Het gebruik van handschoenen wordt aangeraden. Als een pemetrexed-oplossing in contact komt met
de huid, moet de huid onmiddellijk en grondig met zeep en water worden gewassen. Als pemetrexed-
oplossingen in contact komen met de slijmvliezen, moet met veel water worden gespoeld. Pemetrexed
is geen blaartrekkend middel. Er is geen specifiek antidotum tegen extravasatie van pemetrexed. Er
zijn weinig gevallen gemeld van pemetrexed-extravasatie en die werden door de onderzoeker niet als
ernstig beoordeeld. Extravasatie moet volgens de standaardpraktijk ter plaatse worden behandeld,
zoals bij andere niet-blaartrekkende middelen.
geregistreerd
langer
niet
Geneesmiddel