Phelinun 50 mg inf. sol. (pwdr. + solv., conc.)

BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
PHELINUN 50 mg poeder en oplosmiddel voor concentraat voor oplossing voor infusie
PHELINUN 200 mg poeder en oplosmiddel voor concentraat voor oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
PHELINUN 50 mg poeder en oplosmiddel voor concentraat voor oplossing voor infusie
Eén flacon met poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie bevat 50 mg melfalan (in de vorm
van melfalanhydrochloride).
Na reconstitutie met 10 ml oplosmiddel is de uiteindelijke concentratie van de oplossing 5 mg/ml.
Hulpstoffen met bekend effect
Na reconstitutie bevat één flacon 0,68 mmol (15,63 mg) natrium, 400 mg ethanol en 6,2 g
propyleenglycol.
PHELINUN 200 mg poeder en oplosmiddel voor concentraat voor oplossing voor infusie
Eén flacon met poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie bevat 200 mg melfalan (in de vorm
van melfalanhydrochloride).
Na reconstitutie met 40 ml oplosmiddel is de uiteindelijke concentratie van de oplossing 5 mg/ml.
Hulpstoffen met bekend effect
Na reconstitutie bevat één flacon 2,72 mmol (62,52 mg) natrium, 1,6 g ethanol en 24,9 g
propyleenglycol.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor concentraat voor oplossing voor infusie
Poeder: witte tot lichtgele gevriesdroogde poeder of cake.
Oplosmiddel: heldere kleurloze vloeibare oplossing.
De pH van de gereconstitueerde oplossing ligt tussen 6,0 en 7,0 en de osmolaliteit bedraagt
75 mOsmol/kg.
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties
Een hoge dosis PHELINUN alleen of in combinatie met andere cytotoxische geneesmiddelen en/of
bestraling van het hele lichaam is geïndiceerd voor de behandeling van:
- multipel myeloom,
- maligne lymfoom (hodgkin-, non-hodgkinlymfoom),
- acute lymfoblastische en myeloblastische leukemie,
- neuroblastoom bij kinderen,
- eierstokkanker,
- mamma-adenocarcinoom.
met verminderde intensiteit (RIC-voorbehandeling) voorafgaand aan allogene hematopoëtische
stamceltransplantatie (allo-HSCT) bij maligne hematologische ziekten bij volwassenen.
PHELINUN in combinatie met andere cytotoxische geneesmiddelen is geïndiceerd als
conditioneringsregime voorafgaand aan allo-HSCT bij hematologische ziekten bij pediatrische patiënten
als: - myeloablatieve conditionering (MAC) bij maligne hematologische ziekten
- RIC-voorbehandeling bij niet-maligne hematologische ziekten.

4.2 Dosering en wijze van toediening

De toediening van PHELINUN moet plaatsvinden onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de
toepassing van chemotherapeutische geneesmiddelen en de conditionerende behandeling voorafgaand
aan hematopoëtische stamceltransplantatie.

Trombo-embolische complicaties
De tromboseprofylaxe moet ten minste gedurende de eerste 5 maanden van de behandeling worden
toegediend, met name bij patiënten met een groter risico op trombose. De beslissing om antitrombotische
profylactische maatregelen te nemen moet worden genomen na een zorgvuldige beoordeling van de
onderliggende risico's voor de individuele patiënt (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Indien bij de patiënt trombo-embolische complicaties optreden, moet de behandeling worden stopgezet
en moet de standaardbehandeling met anticoagulantia worden gestart. Zodra de patiënt gestabiliseerd is
met behulp van de antistollingstherapie en de complicaties van het trombo-embolische voorval onder
controle zijn, kan melfalan worden gebruikt in combinatie met lenalidomide en prednison of kan de
behandeling met thalidomide en prednison of dexamethason afhankelijk van de beoordeling van de
risico's en voordelen in de oorspronkelijke dosering worden hervat. De patiënt moet de
antistollingstherapie tijdens de behandeling met melfalan voortzetten.
Dosering

Volwassenen

Multipel myeloom, maligne lymfoom (hodgkin-, non-hodgkinlymfoom), acute lymfoblastische en
myeloblastische leukemie (ALL en AML), eierstokkanker en mamma-adenocarcinoom, hoge dosering
Het doseringsschema is als volgt: één dosis tussen 100 en 200 mg/m2 lichaamsoppervlak (ongeveer 2,5
tot 5,0 mg/kg lichaamsgewicht). De dosis kan gelijkelijk worden verdeeld over 2 of 3 opeenvolgende
dagen. Autologe hematopoëtische stamceltransplantatie is nodig na doses van meer dan 140 mg/m2
lichaamsoppervlak.
Maligne hematologische ziekten, voorafgaand aan allo-HSCT
De aanbevolen dosis bedraagt 140 mg/m2 als enkelvoudige dagelijkse infusie of 70 mg/m2 eenmaal
daags gedurende twee opeenvolgende dagen.
Pediatrische patiënten

Acute lymfoblastische en myeloblastische leukemie, hoge dosering
Het doseringsschema is als volgt: één dosis tussen 100 en 200 mg/m2 lichaamsoppervlak (ongeveer 2,5
tot 5,0 mg/kg lichaamsgewicht). De dosis kan gelijkelijk worden verdeeld over 2 of 3 opeenvolgende
dagen. Autologe hematopoëtische stamceltransplantatie is nodig na doses van meer dan 140 mg/m2
lichaamsoppervlak.
Neuroblastoom bij kinderen
De aanbevolen dosering om een met een conventionele behandeling verkregen respons te consolideren
is een enkelvoudige dosis tussen 100 mg/m2 en 240 mg/m2 lichaamsoppervlak (eventueel gelijkelijk
verdeeld over 3 opeenvolgende dagen) samen met autologe hematopoëtische stamceltransplantatie. De
gebruikt.
Hematologische ziekten, voorafgaand aan allo-HSCT
De aanbevolen dosering is als volgt:
- maligne hematologische ziekten: 140 mg/m2 als enkelvoudige dagelijkse infusie;
- niet-maligne hematologische ziekten: 140 mg/m2 als enkelvoudige dagelijkse infusie of
70 mg/m2 eenmaal daags gedurende twee opeenvolgende dagen.

Bijzondere populaties

Ouderen
Er is geen dosisaanbeveling voor toediening van PHELINUN aan ouderen.
Bij ouderen worden echter vaak conventionele doses melfalan toegediend.
De ervaring met het gebruik van een hoge dosis melfalan bij oudere patiënten is beperkt. Daarom moet
worden overwogen om bij oudere patiënten te zorgen voor een goede prestatiestatus en orgaanfunctie
voordat een hoge dosis melfalan wordt toegediend.
Nierinsufficiëntie
Bij patiënten met nierinsufficiëntie moet de dosering worden aangepast (zie rubriek 4.4).
Bij een verminderde nierfunctie kan de klaring van melfalan, die variabel kan zijn, afnemen.
Een hoge dosis melfalan met hematopoëtische stamcelredding werd zelfs met succes toegepast bij
dialyseafhankelijke patiënten met terminaal nierfalen.
Voor hoge intraveneuze doses melfalan (100 tot 240 mg/m2 lichaamsoppervlak) kan dosisverlaging
noodzakelijk zijn, afhankelijk van de mate van nierinsufficiëntie, van de vraag of hematopoëtische
stamcellen worden teruggegeven, en van de therapeutische behoefte. Een injectie met melfalan in doses
hoger dan 140 mg/m2 mag niet worden gegeven zonder hematopoëtische stamcelredding.
Wijze van toediening
PHELINUN is uitsluitend bedoeld voor intraveneus gebruik.
Er bestaat een risico op extravasatie wanneer PHELINUN wordt toegediend langs perifere intraveneuze
weg. In geval van extravasatie moet de toediening onmiddellijk worden onderbroken en dient toediening
via een centrale veneuze lijn plaats te vinden.
Wanneer een hoge dosis PHELINUN met of zonder transplantatie wordt toegediend, wordt toediening
als verdunning via een centrale veneuze lijn aanbevolen om extravasatie te voorkomen.
Het wordt aanbevolen om PHELINUN als concentraat (5 mg/ml) langzaam in de injectie-opening van
een snellopende infuusoplossing te injecteren.
Indien langzame injectie van het concentraat (5 mg/ml) in een snellopende infusieoplossing niet passend
is, kan PHELINUN verder verdund met een 0,9% (9 mg/ml) natriumchloride-oplossing voor injectie
worden toegediend in een `langzaam lopende' oplossing in een infuuszak. De totale tijd vanaf de
bereiding van de oplossing tot het einde van de infusie mag niet langer zijn dan 1 uur en 30 minuten.
Wanneer PHELINUN verder wordt verdund in een infusieoplossing, neemt de stabiliteit ervan af en
stijgt de afbraaksnelheid bij toenemende temperatuur snel.
Het wordt aanbevolen om de infusie te laten plaatsvinden bij een temperatuur van minder dan 25 °C.
Te nemen voorzorgen voorafgaand aan gebruik of toediening van het geneesmiddel
De bereiding van injecteerbare cytotoxische oplossingen moet worden uitgevoerd door daartoe
opgeleide professionele zorgverleners met kennis van het hanteren van alkylerende middelen, onder
omstandigheden waarin de bescherming van de omgeving en de veiligheid van de zorgverlener zijn
gewaarborgd.
PHELINUN moet in een speciale bereidingsruimte worden bereid voor gebruik. Professionele
zorgverleners moeten beschikken over een passende uitrusting, waaronder kleding met lange mouwen,
gelaatsbescherming, beschermkappen, veiligheidsbril, steriele wegwerphandschoenen, een veilige
afscherming van het werkoppervlak, containers en zakken voor het verzamelen van afval. Een kapotte
worden behandeld. Excreta en braaksel dienen met voorzichtigheid te worden gehanteerd. Zwangere
personeelsleden moeten worden gewaarschuwd en dienen hantering van PHELINUN te vermijden.
Als PHELINUN per ongeluk in contact komt met de huid, moet deze onmiddellijk grondig worden
gewassen met water en zeep.
Bij onbedoeld contact met de ogen of slijmvliezen dienen deze grondig met water te worden gespoeld.
Inademing van het product moet worden vermeden.
Resten van het geneesmiddel alsook alle materialen die voor reconstitutie en toediening zijn gebruikt,
moeten worden verwijderd volgens de standaardprocedures voor cytotoxische producten, waarbij de
lokale voorschriften inzake de verwijdering van gevaarlijk afval in acht moeten worden genomen.
Voor instructies over reconstitutie en verdunning van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie
rubriek 6.6.

4.3 Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstoffen.
- Zwangerschap (alleen in verband met de behandeling voorafgaand aan HSCT) en borstvoeding
(zie rubriek 4.6).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Melfalan kan lokale weefselschade veroorzaken. In geval van extravasatie mag het middel niet via
directe injectie in een perifere ader worden toegediend (zie rubriek 4.2).
Vanwege de verhoogde beenmergtoxiciteit is voorzichtigheid geboden wanneer PHELINUN wordt
toegediend aan patiënten die onlangs radiotherapie of chemotherapie hebben ondergaan.
Veno-occlusieve leveraandoening is een belangrijke complicatie die tijdens de behandeling met
melfalan kan optreden.
Patiënten die eerder radiotherapie, drie of meer cycli chemotherapie of een stamceltransplantatie hebben
ondergaan, lopen mogelijk een verhoogd risico (zie rubriek 4.8).
Controle
Aangezien melfalan een krachtig myelosuppressivum is, is het van essentieel belang dat het bloedbeeld
zorgvuldig wordt gecontroleerd om de kans op overmatige myelosuppressie en het risico op irreversibele
beenmergaplasie of irreversibel beenmergfalen te vermijden.
Cytopenie kan aanhouden na het staken van de behandeling. Bij het eerste teken van een abnormaal
sterke daling van het aantal leukocyten of ernstige trombocytopenie dient de behandeling derhalve
tijdelijk te worden onderbroken.
Het wordt aanbevolen om te zorgen voor voldoende hydratatie van patiënten, geforceerde diurese en
profylactische toediening van anti-infectieuze middelen (tegen bacteriële, schimmel- en virusinfectie).
Indien nodig moet toediening van bloedproducten worden overwogen.
Het wordt aanbevolen om de algemene toestand en de nierstatus van patiënten die hoge doses
PHELINUN krijgen, te monitoren.
De incidentie van diarree, braken en stomatitis vormt de dosisbeperkende toxiciteit bij patiënten die
hoge intraveneuze doses PHELINUN toegediend krijgen in verband met autologe
beenmergtransplantatie. Voorbehandeling met cyclofosfamide lijkt de ernst van de door een hoge dosis
PHELINUN geïnduceerde gastro-intestinale schade te verminderen; de literatuur dient te worden
geraadpleegd voor bijzonderheden.

Melfalan is mutageen bij dieren en er zijn chromosoomaberraties waargenomen bij patiënten die met
het geneesmiddel werden behandeld.

Carcinogeniteit
Acute myeloïde leukemie (AML) en myelodysplastische syndromen
Er is gemeld dat melfalan leukemogeen is (acute leukemie en myelodysplastische syndromen). Er zijn
meldingen gedaan van acute leukemie die optrad na behandeling met melfalan voor aandoeningen als
amyloïd, maligne melanoom, multipel myeloom, macroglobulinemie, koude-agglutininesyndroom en
eierstokkanker.
Wanneer het gebruik van melfalan wordt overwogen, moet het leukemogene risico worden afgewogen
tegen het potentiële therapeutische voordeel, met name bij gebruik in combinatie met thalidomide of
lenalidomide en prednison, aangezien is vastgesteld dat deze combinaties het leukemogene risico
verhogen. Vóór, tijdens en na de behandeling moet de arts bij de patiënten de gebruikelijke controles
uitvoeren om kanker in een vroeg stadium op te sporen en zo nodig met behandeling te beginnen.

Vaste tumoren
Er is een verband geconstateerd tussen het gebruik van alkylerende middelen en de ontwikkeling van
tweede primaire maligniteiten (SPM). In het bijzonder wanneer melfalan wordt gebruikt in combinatie
met lenalidomide en prednison, en in mindere mate in combinatie met thalidomide en prednison, is een
verband geconstateerd met een verhoogde kans op vaste SPM bij oudere patiënten met nieuw
gediagnosticeerd multipel myeloom.
Trombo-embolische complicaties
Er is een verband vastgesteld tussen het gebruik van melfalan in combinatie met lenalidomide en
prednison of thalidomide of dexamethason en een verhoogd risico op trombo-embolische complicaties.
Met name bij patiënten met verhoogde risicofactoren voor trombose moeten antitrombotische
profylactische maatregelen worden overwogen (zie rubriek 4.2 en 4.8).

Nierinsufficiëntie
Aangezien bij patiënten met nierinsufficiëntie duidelijke beenmergsuppressie kan optreden, moeten
deze patiënten nauwlettend worden gecontroleerd.
Er kan sprake zijn van een verminderde klaring van melfalan bij patiënten met nierinsufficiëntie bij wie
zich mogelijk ook uremische beenmergsuppressie voordoet. Dosisverlaging kan daarom noodzakelijk
zijn en deze patiënten moeten nauwlettend worden gecontroleerd (zie rubriek 4.2 en 4.8).

Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van melfalan voorafgaand aan allo-HSCT bij kinderen jonger dan 2 jaar
met AML zijn niet vastgesteld, aangezien gegevens over de veiligheid en de totale overleving (OS) voor
deze leeftijdsgroep niet afzonderlijk worden gerapporteerd (zie rubriek 4.8 en 5.1).
De veiligheid en werkzaamheid van melfalan als onderdeel van het conditioneringsregime voorafgaand
aan allo-HSCT bij kinderen jonger dan 2 jaar met ALL zijn niet vastgesteld.
Melfalan mag bij jongeren ouder dan 12 jaar met AML niet worden gebruikt als conditionerende
behandeling voorafgaand aan allo-HSCT vanwege een verhoogde transplantatiegerelateerde mortaliteit
(zie rubriek 5.1).
Ethanol
PHELINUN 50 mg poeder en oplosmiddel voor concentraat voor oplossing voor infusie
42 mg/ml (0,42% g/v). De hoeveelheid in 10 ml van dit geneesmiddel komt overeen met 10 ml bier of
4 ml wijn.
PHELINUN 200 mg poeder en oplosmiddel voor concentraat voor oplossing voor infusie
Dit geneesmiddel bevat 1,6 g alcohol (ethanol) per flacon met oplosmiddel, wat overeenkomt met
42 mg/ml (0,42% g/v). De hoeveelheid in 40 ml van dit geneesmiddel komt overeen met 40 ml bier of
17 ml wijn.
Ter vergelijking: voor een volwassene die een glas wijn of 500 ml bier drinkt, bedraagt het
bloedalcoholgehalte (BAG) waarschijnlijk ongeveer 50 mg/100 ml.
Gelijktijdige toediening met geneesmiddelen die propyleenglycol of ethanol bevatten kan tot ophoping
van ethanol leiden en schadelijke effecten veroorzaken, vooral bij jonge kinderen met een lage of
onvolgroeide metabole capaciteit.
Volwassenen
Een dosis van 200 mg/m2 van dit geneesmiddel, toegediend aan volwassenen met een gewicht van 70 kg,
zou een blootstelling aan 40 mg/kg ethanol tot gevolg hebben, wat een verhoging van het BAG met
ongeveer 6,67 mg/100 ml zou kunnen veroorzaken.
De hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel heeft waarschijnlijk geen effect bij volwassenen.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Een dosis van 240 mg/m2 van dit geneesmiddel, toegediend aan een kind van 8 jaar oud met een gewicht
van 30 kg, zou een blootstelling aan ethanol van 76,8 mg/kg tot gevolg hebben, wat een verhoging van
het BAG met ongeveer 12,8 mg/100 ml zou kunnen veroorzaken.
Een dosis van 240 mg/m2 van dit geneesmiddel, toegediend aan een kind van 12 jaar oud met een
gewicht van 40 kg, zou een blootstelling aan ethanol van 110 mg/kg tot gevolg hebben, wat een
verhoging van het BAG van ongeveer 18,3 mg/100 ml zou kunnen veroorzaken.
De hoeveelheid alcohol in deze bereiding heeft waarschijnlijk effect op kinderen en jongeren tot 18 jaar.
Mogelijke effecten zijn onder meer slaperigheid en gedragsveranderingen. De aanwezige alcohol kan
ook van invloed zijn op het vermogen om zich te concentreren en deel te nemen aan fysieke activiteiten.
Voorzichtigheid is geboden bij kinderen en jongeren tot 18 jaar en groepen met een verhoogd risico,
zoals patiënten met een leveraandoening of epilepsie.
Propyleenglycol
PHELINUN 50 mg poeder en oplosmiddel voor concentraat voor oplossing voor infusie
Dit geneesmiddel bevat 6,2 g propyleenglycol per 10 ml oplosmiddel, wat overeenkomt met 0,62 g/ml.
PHELINUN 200 mg poeder en oplosmiddel voor concentraat voor oplossing voor infusie
Dit geneesmiddel bevat 24,9 g propyleenglycol per 40 ml oplosmiddel, wat overeenkomt met 0,62 g/ml.
Gelijktijdige toediening met een substraat voor alcoholdehydrogenase, zoals ethanol, kan ernstige
bijwerkingen veroorzaken bij kinderen jonger dan 5 jaar.
Hoewel niet is aangetoond dat propyleenglycol reproductie- of ontwikkelingstoxiciteit veroorzaakt bij
dieren of mensen, kan het de foetus bereiken en is het aangetroffen in melk. Dientengevolge moet
toediening van propyleenglycol aan patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven per geval worden
overwogen.

Medische controle is noodzakelijk bij patiënten met een verminderde nier- of leverfunctie, omdat er
diverse aan propyleenglycol toegeschreven bijwerkingen zijn gemeld, zoals nierdisfunctie (acute
tubulaire necrose), acuut nierfalen en leverdisfunctie.
Bij hoge doses of langdurig gebruik van propyleenglycol zijn verscheidene bijwerkingen gemeld, zoals:
hyperosmolaliteit, melkzuuracidose; nierdisfunctie (acute tubulaire necrose), acuut nierfalen;
epileptische aanvallen); ademhalingsdepressie, dyspneu; leverdisfunctie; hemolytische reactie
(intravasculaire hemolyse) en hemoglobinurie; of multipel orgaanfalen.
De bijwerkingen verdwijnen doorgaans na het afbouwen van de toediening van propyleenglycol en in
ernstigere gevallen na hemodialyse.
Medische controle is noodzakelijk.
Natrium
PHELINUN 50 mg poeder en oplosmiddel voor concentraat voor oplossing voor infusie
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per flacon, wat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.

PHELINUN 200 mg poeder en oplosmiddel voor concentraat voor oplossing voor infusie
Dit geneesmiddel bevat 62,52 mg natrium per flacon, wat overeenkomt met 3% van de door de WHO
aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g natrium voor een volwassene.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Nalidixinezuur
De toediening van een hoge dosis intraveneus PHELINUN in combinatie met nalidixinezuur bij
kinderen heeft hemorragische entercolitis veroorzaakt met dodelijke afloop.
Busulfan
Bij pediatrische patiënten is voor het busulfan-melfalanregime gemeld dat de toediening van melfalan
minder dan 24 uur na de laatste orale toediening van busulfan tot toxiciteit kan bijdragen.
Ciclosporine
Er zijn gevallen beschreven van verminderde nierfunctie bij beenmergtransplantatiepatiënten die vooraf
werden geconditioneerd met een hoge dosis intraveneus melfalan en vervolgens ciclosporine toegediend
kregen om graft-versus-hostziekte te voorkomen.

Verzwakte levende vaccins
Er zijn gevallen beschreven die duiden op een risico op een algemene ziekte met een mogelijke fatale
afloop. Dit risico is verhoogd bij patiënten die door hun onderliggende ziekte reeds een verminderde
immuniteit hebben. Wanneer er een geïnactiveerd vaccin bestaat, dient dit te worden gebruikt
(poliomyelitis).

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden/Anticonceptie voor mannen en vrouwen
Zoals bij alle cytotoxische behandelingen, dienen mannelijke en vrouwelijke patiënten die met melfalan
worden behandeld, tot zes maanden na beëindiging van de behandeling effectieve en betrouwbare
anticonceptiemethoden te gebruiken.
Zwangerschap
Er zijn geen, dan wel beperkte hoeveelheden, gegevens over het gebruik van melfalan bij zwangere
vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het risico voor de mens
is niet bekend, maar vanwege de mutagene eigenschappen en de structurele overeenkomsten tussen
melfalan en bekende teratogene verbindingen is het mogelijk dat melfalan aangeboren afwijkingen kan
veroorzaken bij nakomelingen van behandelde patiënten.
Het gebruik van melfalan als behandeling tegen kanker tijdens de zwangerschap, met name tijdens het
eerste trimester, moet waar mogelijk worden vermeden. In elk geval moet worden beoordeeld of het
voordeel van de behandeling groter is dan het potentiële risico voor de foetus.
HSCT is gecontra-indiceerd bij zwangere vrouwen. Melfalan wordt voor deze indicatie derhalve
gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.3).
Het is niet bekend of melfalan of de metabolieten ervan in de moedermelk worden uitgescheiden.
Vanwege de mutagene eigenschappen ervan is melfalan gecontra-indiceerd tijdens borstvoeding (zie
rubriek 4.3).
Vruchtbaarheid
Melfalan leidt tot onderdrukking van de ovariële functie bij premenopauzale vrouwen, wat bij een
significant aantal patiënten leidt tot amenorroe.
Uit dieronderzoek is gebleken dat melfalan een schadelijk effect kan hebben op de spermatogenese (zie
rubriek 5.3). Het is daarom mogelijk dat melfalan bij mannelijke patiënten tijdelijke of permanente
steriliteit kan veroorzaken. Cryopreservatie van het sperma vóór de behandeling wordt geadviseerd.


4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Melfalan heeft een matige invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Het
is waarschijnlijk dat bepaalde bijwerkingen van melfalan, zoals misselijkheid en braken, dit vermogen
kunnen beïnvloeden. Dit geneesmiddel bevat ook alcohol, wat waarschijnlijk effect heeft op kinderen
en jongeren tot 18 jaar (zie rubriek 4.4).

4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De meest gemelde bijwerkingen waren hematologische en gastro-intestinale toxiciteit en
immuunsysteemaandoeningen, die beschouwd werden als te verwachten gevolgen van myelosuppressie.
Infecties, acute en chronische graft-versus-hostziekte (GvHD) werden gemeld als de belangrijkste
oorzaken van morbiditeit en mortaliteit binnen de setting van allo-HSCT. Beenmergfalen, stomatitis,
slijmvliesontsteking, gastro-intestinale bloeding, diarree, misselijkheid, braken, amenorroe,
eierstokaandoeningen en voortijdige menopauze werden eveneens vaak gemeld.
Tabel met de lijst van bijwerkingen
De bijwerkingen die in deze rubriek worden beschreven, zijn gebaseerd op informatie over andere
geneesmiddelen die melfalan bevatten, de screening van de gepubliceerde literatuur en de Europese
database EudraVigilance met betrekking tot het gebruik van melfalan als onderdeel van
combinatieregimes binnen de setting van allo-HSCT. Behalve bijwerkingen die bij slechts één patiënt
werden gemeld, namelijk het stevens-johnson-syndroom en toxische epidermale necrolyse, zijn alle
bijwerkingen (voor zover voor ten minste twee patiënten gemeld) in de onderstaande tabel opgenomen.
De frequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak (1/10); vaak (1/100, <1/10); soms (1/1.000,
<1/100); zelden (1/10.000, <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare
gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar
afnemende ernst.
Systeem/orgaanklassen volgens
Frequentie Bijwerkingen
gegevensbank MedDRA
Vaak
Infectie
Infecties en parasitaire aandoeningen Soms
Septische shock
Neoplasmata, benigne, maligne en
Secundaire primaire maligniteit,
niet-gespecificeerd (inclusief cysten
Soms
secundaire acute myeloïde leukemie en
en poliepen)
myelodysplastisch syndroom
Bloed en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak
Myelosuppressie met als gevolg
neutropenie, trombocytopenie en anemie
Frequentie Bijwerkingen
gegevensbank MedDRA
Soms
Trombotische microangiopathie
Zelden
Hemolytische anemie
Zeer vaak
Acute graft-versus-hostziekte, chronische
graft-versus-hostziekte
Immuunsysteemaandoeningen
Zelden
Overgevoeligheid (urticaria, oedeem,
huiduitslag en anafylactische shock)
Niet
bekend
Hemofagocytaire lymfohistiocytose
Zenuwstelselaandoeningen
Soms
Bloeding intracraniaal
Zelden
Hartstilstand
Hartaandoeningen
Niet
Hartfalen, cardiomyopathie, pericardiale
bekend
effusie
Bloedvataandoeningen
Niet
Bloeding, diepe veneuze trombose en
bekend
longembolie
Interstitiële longziekte, longfibrose,
idiopathisch pneumoniesyndroom,
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
Soms
longbloeding, ademhalingsfalen, acute
mediastinumaandoeningen
respiratory distress syndrome, pneumonitis
Niet
bekend
Pulmonale hypertensie
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak
Diarree, misselijkheid, braken, stomatitis,
gastro-intestinale bloeding
Soms
Hepatotoxiciteit, veno-occlusieve
Lever- en galaandoeningen
leverziekte
Zelden
Afwijkende leverfunctietestwaarden,
geelzucht
Zeer vaak
Alopecia na hoge dosis
Vaak
Alopecia na conventionele dosis
Huid- en onderhuidaandoeningen
Soms
Maculopapuleuze huiduitslag, alopecia
Zelden
Pruritus
Niet
Stevens-johnson-syndroom, toxische
bekend
epidermale necrolyse
Soms
Acuut nierletsel, nierfalen
Nier en urinewegaandoeningen
Niet
Hemorragische cystitis, nefrotisch
bekend
syndroom
Voortplantingsstelsel- en
Amenorroe, ovariumfalen,
borstaandoeningen
Vaak
ovariumaandoening, premature
menopauze, azoöspermie
Algemene aandoeningen en
Vaak
Slijmvliesontsteking, multipel-
orgaandisfunctiesyndroom, pyrexie
toedieningsplaatsstoornissen
Soms
Warm gevoel, paresthesie
Onderzoeken
Niet
bekend
Bloedcreatinine verhoogd
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Infecties en GvHD die weliswaar niet rechtstreeks verband hielden met melfalan, waren de belangrijkste
oorzaken van morbiditeit en mortaliteit, met name binnen de setting van allogene transplantatie.

Alle patiënten in de doelpopulatie lopen een risico op infecties vanwege hun immunodeficiëntiestatus.
Door melfalan geïnduceerde myelosuppressie en immunosuppressieve effecten kunnen de ontwikkeling
van infecties bevorderen, die in ernstigste gevallen een fatale afloop kunnen hebben. Het nemen van
profylactische maatregelen zoals de toediening van anti-infectieuze middelen kan nuttig zijn.
Graft-versus-host-ziekte

Graft-versus-hostziekte (GvHD) is een zeer vaak voorkomende complicatie binnen de setting van allo-
HSCT. Bij wel 60% van de patiënten doet zich acute en/of chronische GvHD voor. De ernst van
GvHD kan variëren van licht tot fataal in de meest ernstige gevallen van de ziekte.
Het optreden van GvHD kan worden voorkomen door na hematopoëtische stamceltransplantatie
immunosuppressieve therapie als profylaxe te gebruiken.
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Op basis van de geraadpleegde veiligheidsrapporten in de literatuur lijken pediatrische patiënten
gevoeliger voor het ontwikkelen van ademhalingscomplicaties dan volwassenen. Met name fatale
ademhalingscomplicaties werden vaker gemeld bij zuigelingen jonger dan 2 jaar dan bij kinderen en
jongeren tot 18 jaar.
Maagdarmstelselaandoeningen

Op basis van de geraadpleegde veiligheidsrapporten in de literatuur lijken pediatrische patiënten
gevoeliger voor het ontwikkelen van gastro-intestinale complicaties.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze
wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te
melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering
Klachten en verschijnselen
Gastro-intestinale effecten, waaronder misselijkheid en braken, zijn de meest waarschijnlijke tekenen
van acute intraveneuze overdosering. Er kan ook schade aan de gastro-intestinale slijmvliezen optreden.
Na intraveneuze overdosering is melding gemaakt van diarree, die soms hemorragisch was. Het
belangrijkste toxische effect is beenmergsuppressie met als gevolg anemie, neutropenie en
trombocytopenie.
Behandeling
Er bestaat geen specifiek antidotum. Het bloedbeeld moet gedurende ten minste 4 weken na de
overdosering nauwlettend worden gecontroleerd tot er bewijs is voor herstel.
De behandeling moet symptomatisch zijn: bloedtransfusie, behandeling met antibiotica,
hematopoëtische groeifactoren indien nodig.


FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen en immunomodulatoren,
antineoplastische middelen, alkylerende middelen, stikstofmosterdanalogen, ATC-code: L01AA03.
Werkingsmechanisme
Melfalan is een bifunctioneel alkylerend middel dat de scheiding en replicatie van DNA voorkomt. De
vorming van carbonium-tussenproducten uit elk van de 2 bis-2-chloor-chloorethylgroepen activeert de
alkylering door covalente binding aan de 7-stikstof van guanine in het DNA. Hierdoor treedt
crosslinking van de 2 DNA-strengen op waardoor celdeling wordt voorkomen.
Klinische veiligheid en werkzaamheid
De documentatie met betrekking tot de veiligheid en werkzaamheid van PHELINUN in combinatie met
andere cytotoxische geneesmiddelen is gebaseerd op literatuuronderzoek. In totaal worden in de
onderzoeken werkzaamheidsresultaten gemeld voor 3096 patiënten, waarvan 607 deelnemers aan
onderzoeken waarbij alleen resultaten voor pediatrische patiënten (jonger dan 18 jaar) werden gemeld.
Eindpunten in deze onderzoeken waren totale overleving (OS), ziektevrije overleving (DFS),
voorvalvrije overleving (EFS) en non-recidiefgerelateerde mortaliteit (NRM). De resultaten van
gepubliceerde klinische onderzoeken die de werkzaamheid van melfalan schragen, worden hieronder
samengevat, opgesplitst naar volwassen en pediatrische patiënten.
Volwassenen

Baron et al., 2015
In dit retrospectieve onderzoek, uitgevoerd door de werkgroep acute leukemie van de Europese groep
voor beenmergtransplantatie, werden de uitkomsten vergeleken voor een cohort van 394 AML-patiënten
die HSCT van een broer of zus toegediend kregen na fludarabine-busulfan (n=218) of fludarabine-
melfalan (n=176). De dosis Busulfan varieerde van 7,1 tot 8,9 mg/kg [oraal] of van 6,0 tot 6,9 mg/kg
[intraveneus]; de dosis melfalan varieerde van 130 tot 150 mg/m2. Beide worden beschouwd als RIC.
Er was sprake van een statistisch significante daling van het risico op recidief na 2 jaar voor fludarabine-
melfalan (FM) ten opzichte van fludarabine-busulfan (FB) bij AML-patiënten (FM 20%, FB 30%;
p=0,007) die werd bevestigd door een multivariate analyse (HR 0,5, 95%-BI 0,3-0,8, p=0,01).


Kawamura et al., 2017
In dit retrospectieve onderzoek, uitgevoerd in Japan, werden de uitkomsten van transplantatie bij
patiënten van 50 jaar en ouder met AML, ALL of MDS na fludarabine met melfalan (140 mg/m2 i.v.)
(FM, n=423), fludarabine met middelhoge doses busulfan (6,4 mg/kg i.v.) (FB2, n=463) en fludarabine
met hogere doses busulfan (12,8 mg/kg i.v.) (FB4, n=721) met elkaar vergeleken. FM en FB2 worden
als RIC-regimes beschouwd en FB4 wordt als een MAC-regime beschouwd. Er was sprake van een
statistisch significante daling van het risico op recidief na 3 jaar voor fludarabine-melfalan ten opzichte
van fludarabine met middelhoge doses busulfan (FB2) bij AML/ALL/MDS-patiënten (FM 27,4%, FB2
37,2%; p=0,0027), die werd bevestigd door een multivariate analyse (HR 0,56, 95%-BI 0,42-0,74,
p<0,001).

Eom et al., 2013
In dit case-control-onderzoek in Zuid-Korea onder patiënten met een hoog risico op ALL in eerste of
tweede volledige remissie werden de uitkomsten na allo-HSCT met RIC (melfalan 140 mg/m2 en
fludarabine 150 mg/m2; n=60) en allo-HSCT met MAC (TBI 13,2 Gy + cyclofosfamide 120 mg/kg;
n=120) vergeleken. De OS na 5 jaar voor fludarabine-melfalan was 54,5%. Er was na 5 jaar geen
statistisch significant verschil in OS-percentage tussen fludarabine-melfalan en TBI-cyclofosfamide bij
ALL-patiënten met een hoog risico, ondanks het feit dat de RIC-patiënten ouder waren of meer
comorbiditeiten hadden en daarom niet in aanmerking kwamen voor myeloablatieve conditionering.

Maligne hematologische ziekten:
In 3 retrospectieve onderzoeken werden de veiligheid en werkzaamheid aangetoond van PHELINUN in
combinatie met andere cytotoxische geneesmiddelen voorafgaand aan allo-HPCT bij pediatrische
patiënten met maligne hematologische ziekten waaronder AML en MDS.

Lucchini et al. 2017
In dit retrospectieve onderzoek, uitgevoerd door de werkgroep acute leukemie van de Europese groep
voor beenmergtransplantatie, werden de uitkomsten vergeleken voor kinderen >2 tot <18 jaar oud die
een eerste allo-HSCT van een gematchte broer of zus of niet-verwante donor ondergingen voor AML in
CR1 na busulfan-cyclofosfamide-melfalan (140 mg/m2) (n=133) of busulfan-cyclofosfamide
(n=389) of TBI-cyclofosfamide (n=109). Deze worden alle beschouwd als MAC.
Er was sprake van een statistisch significante daling van het recidiefpercentage na 5 jaar voor busulfan-
cyclofosfamide-melfalan (BuCyMel) ten opzichte van TBI-cyclofosfamide (TBICy) en
busulfan-cyclofosfamide (BuCy): (BuCyMel 14,7%, TBICy 30%, BuCy 31,5%; p<0,01) bevestigd door
een multivariate analyse (OR 0,44, 95%-BI 0,25-0,80; p<0,01).
De percentages voor OS en NRM na 5 jaar voor het BuCyMel-regime waren respectievelijk 76,6% en
10,8%, zonder statistisch significante verschillen tussen de groepen in OS- of NRM-percentage na 5 jaar
door een multivariate analyse.
Locatelli et al., 2015
In dit retrospectieve onderzoek, uitgevoerd door de AIEOP-groep, werden de resultaten geanalyseerd
van 143 kinderen onder wie 39 patiënten tussen 0-1 jaar oud en 17 patiënten tussen 1-2 jaar oud die een
allo-HSCT ondergingen om remissie te consolideren na het bereiken van CR1 bij AML. Het
conditioneringsregime was busulfan, cyclofosfamide en melfalan (140 mg/m2).
In een subgroepanalyse van verschillende leeftijdscategorieën (<1 jaar, 1-2 jaar, 2-10 jaar, >10 jaar) was
er na 8 jaar geen statistisch significant verschil in ziektevrije overleving. Er werd geen analyse van het
verband tussen leeftijd en de eindpunten OS en TRM gemeld.

Strahm et al., 2011
In dit retrospectieve onderzoek, uitgevoerd door de Europese werkgroep voor MDS bij kinderen, werden
97 kinderen met MDS geanalyseerd die met een allo-HSCT waren behandeld na inductie door BuCyMel
(melfalan 140 mg/m2 enkelvoudige dosis). De OS was 63%, de EFS 59% en het recidiefpercentage 21%
na 5 jaar.
In het onderzoek door Lucchini et al., 2017, werden geen kinderen jonger dan 2 jaar opgenomen en in
het onderzoek van Locatelli et al., 2015, werden OS, veiligheidsgegevens en TRM voor deze
leeftijdscategorie niet afzonderlijk gerapporteerd. Bovendien stond TRM in het onderzoek van Sauer et
al., 2019, waarin het BuCyMel-regime werd beoordeeld bij kinderen met AML, in correlatie met leeftijd
met een percentage van 9% bij kinderen jonger dan 12 jaar en 31% bij oudere kinderen en jongeren tot
18 jaar. Derhalve zijn de veiligheid en werkzaamheid bij kinderen <2 jaar met AML niet aangetoond en
mag melfalan niet worden gebruikt bij kinderen met AML >12 jaar (zie rubriek 4.4).
Niet-maligne hematologische ziekten
In 10 onderzoeken werden de veiligheid en werkzaamheid van PHELINUN in combinatie met andere
cytotoxische geneesmiddelen voorafgaand aan allo-HSCT beoordeeld bij in totaal 504 patiënten,
waaronder pediatrische patiënten (leeftijdsbereik: 2 maanden ­ 18 jaar) met niet-maligne
hematologische ziekten, waaronder thalassemie, sikkelcelziekte, hemofagocytaire lymfohistiocytose
(HLH) en X-gebonden lymfoproliferatieve aandoening, gecombineerde immunodeficiëntie en gewone
variabele immunodeficiëntie, ernstige gecombineerde immunodeficiëntie (SCID), beenmergfalen bij
non-fanconi-anemie en stofwisselingsstoornissen.
In de meeste onderzoeken werd gebruik gemaakt van een RIC-regime met alemtuzumab, fludarabine en
melfalan 140 mg/m2. Het grootste onderzoek werd uitgevoerd door Marsh et al. 2015.
Marsh et al. 2015
kinderen een RIC-regime toegediend met alemtuzumab, fludarabine en melfalan 140 mg/m2. De
gemelde OS was na 1 jaar 78% en na 3 jaar 69%. De EFS na 3 jaar voor patiënten die een transplantatie
ondergingen met een HLA-gematchte verwante donor was 84% ten opzichte van 64%, 57% en 14%
voor patiënten die een transplantatie ondergingen met respectievelijk een gematchte niet-verwante
donor, een voor 1 allel gemismatchte donor of een voor 2 allelen gemismatchte donor (P < 0,001). 5%
van de patiënten moest hertransplantatie ondergaan vanwege transplantaatverlies.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
De absorptie van oraal melfalan is zeer variabel wat betreft de tijd tot het eerste verschijnen van het
geneesmiddel in plasma en de piekplasmaconcentratie.
In onderzoeken naar de absolute biologische beschikbaarheid van melfalan varieerde de gemiddelde
absolute biologische beschikbaarheid van 56% tot 85%.
Door intraveneuze toediening kan variabiliteit in de absorptie in verband met myeloablatieve
behandeling worden vermeden.
Distributie
Melfalan wordt verspreid in de meeste weefsels van het lichaam. Het wordt matig gebonden aan plasma-
eiwitten met een gerapporteerde binding variërend van 69% tot 78%. Er is bewijs dat de eiwitbinding
lineair is binnen het bereik van de plasmaconcentraties die meestal worden bereikt bij behandeling met
een standaarddosis, maar dat de binding concentratie-afhankelijk kan worden bij de concentraties die
bij behandeling met een hoge dosis worden waargenomen. Serumalbumine is het belangrijkste
bindingseiwit en is verantwoordelijk voor ongeveer 55% tot 60% van de binding, en 20% wordt
gebonden aan 1-zuurglycoproteïne. Daarnaast bleek uit de onderzoeken naar de binding van melfalan
het bestaan van een irreversibele component die toe te schrijven is aan de alkyleringsreactie met plasma-
eiwitten.
Bij 28 patiënten met verschillende maligniteiten die via een 2 tot 20 minuten durende infusie doses
tussen 70 en 200 mg/m2 lichaamsoppervlak toegediend kregen, was het gemiddelde distributievolume
bij steady state en het volume van het centrale compartiment respectievelijk 40,2 ± 18,3 liter en 18,2
± 11,7 liter.
Melfalan vertoont in beperkte mate penetratie van de bloed-hersenbarrière. Verschillende onderzoekers
hebben monsters van cerebrospinale vloeistof genomen en geen meetbare hoeveelheid van het
geneesmiddel aangetroffen. In één onderzoek met een hoge dosis bij kinderen werden lage concentraties
in cerebrospinale vloeistof (~ 10% van die in plasma) waargenomen.
Biotransformatie
De chemische hydrolyse van melfalan tot monohydroxymelfalan en dihydroxymelfalan is bij de mens
de belangrijkste metabole route. Deze metabolieten zijn inactief.
In-vivo- en in-vitrogegevens wijzen erop dat spontane afbraak, en niet zozeer enzymatisch metabolisme,
de belangrijkste bepalende factor is voor de halfwaardetijd van het geneesmiddel bij de mens.
Eliminatie
Bij 15 kinderen en 11 volwassenen die hoge doses intraveneus melfalan (140 mg/m2 lichaamsoppervlak)
toegediend kregen met geforceerde diurese, bleek de gemiddelde initiële en terminale halfwaardetijd
respectievelijk 6,5 ± 3,6 minuten en 41,4 ± 16,5 minuten te bedragen. De gemiddelde initiële en
terminale halfwaardetijd van respectievelijk 8,8 ± 6,6 min en 73,1 ± 45,9 minuten werd geregistreerd
bij 28 patiënten met diverse maligniteiten die via een 2 tot 20 minuten durende infusie doses tussen 70
en 200 mg/m2 lichaamsoppervlak toegediend kregen. De gemiddelde klaring was 564,6 ± 159,1 ml/min.
Nierinsufficiëntie
Bij nierinsufficiëntie kan de klaring van melfalan verminderd zijn (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Ouderen

Er is geen correlatie aangetoond tussen leeftijd en de klaring van melfalan of met de terminale
eliminatiehalfwaardetijd van melfalan (zie rubriek 4.2).

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Mutageniciteit
Melfalan was mutageen in Salmonella typhimurium. Melfalan veroorzaakte in vitro (zoogdiercellen)
en in vivo (knaagdieren) chromosomale afwijkingen.
Klinische informatie over potentiële toxiciteit van melfalan is te vinden in rubriek 4.4 en 4.6.
Carcinogeniteit
Er is gemeld dat melfalan net als andere alkylerende middelen leukemogeen is. Er zijn meldingen gedaan
van acute leukemie die optrad na behandeling met melfalan voor aandoeningen als amyloïd, maligne
melanoom, multipel myeloom, macroglobulinemie, koude-agglutininesyndroom en eierstokkanker.
Wanneer het gebruik van melfalan wordt overwogen, moet het potentiële therapeutische voordeel ervan
worden afgewogen tegen het risico dat zich kan voordoen.
Reproductietoxiciteit en vruchtbaarheid
Melfalan was teratogeen bij ratten na blootstelling aan een enkelvoudige dosis in onderzoeken naar
reproductietoxiciteit. In onderzoeken naar reproductietoxiciteit bij herhaalde toediening was melfalan
maternaal toxisch en induceerde het aangeboren afwijkingen.
Een enkelvoudige dosis melfalan bij mannetjesmuizen induceerde cytotoxiciteit en chromosomale
aberraties in spermacellen. Bij vrouwtjesmuizen werd een afname van het aantal jongen per worp
waargenomen. Na herstel nam in de loop van de tijd ook het aantal jongen per worp af, wat verband
hield met een verminderd aantal follikels.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Poeder
Zoutzuur (voor pHaanpassing)
Povidon
Oplosmiddel
Water voor injectie
Propyleenglycol
Ethanol
Natriumcitraat

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
PHELINUN mag niet worden gebruikt in combinatie met infusieoplossingen die glucose bevatten.
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn in
rubriek 6.6.

6.3 Houdbaarheid
PHELINUN 50 mg poeder en oplosmiddel voor concentraat voor oplossing voor infusie
Ongeopende flacon
3 jaar.
PHELINUN 200 mg poeder en oplosmiddel voor concentraat voor oplossing voor infusie
Ongeopende flacon
30 maanden.
Na reconstitutie en verdunning
Na reconstitutie en verdunning zijn de chemische en fysische stabiliteit aangetoond voor een periode
van 1 uur en 30 minuten bij 25 °C. De totale tijd vanaf de reconstitutie en verdunning tot het einde van
de infusie mag daarom niet langer zijn dan 1 uur en 30 minuten.
Vanuit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk na reconstitutie te worden gebruikt.
Indien het middel niet onmiddellijk wordt gebruikt, vallen de bewaartijden na opening en de
bewaarcondities vóór het gebruik onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
De gereconstitueerde oplossing mag niet in de koelkast worden bewaard, omdat dit precipitatie
veroorzaakt.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Niet in de koelkast bewaren.
Bewaar de flacons in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie en verdunning, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Poeder
Flacon van type I-glas afgesloten met een stop van chloorbutylrubber en verzegeld met een aluminium
flip-off-dop.
Oplosmiddel
Flacon van type I-glas afgesloten met een stop van chloorbutylrubber en verzegeld met een aluminium
flip-off-dop.
Verpakkingsgrootte: één flacon met 50 mg of 200 mg melfalan en één flacon met 10 ml of 40 ml
oplosmiddel.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Bereiding van de PHELINUN-oplossing
Het poeder moet onmiddellijk na opening van de flacon worden gereconstitueerd.
PHELINUN moet bij een temperatuur van minder dan 25 °C worden bereid door het gevriesdroogde
poeder met 10 ml of 40 ml oplosmiddel te reconstitueren en onmiddellijk daarna krachtig te schudden
zonder deeltjes mag worden gebruikt.
Tenzij het concentraat wordt toegediend via de injectie-opening van een snellopende infuusoplossing,
moet de gereconstitueerde oplossing vóór toediening verder worden verdund met een passende
hoeveelheid 0,9% (9 mg/ml) natriumchloride-oplossing voor injectie om een uiteindelijke concentratie
tussen 0,45 en 4,0 mg/ml te verkrijgen.
PHELINUN-concentraat en -oplossing hebben een beperkte stabiliteit en moeten onmiddellijk voor
gebruik worden bereid.
De maximale tijd vanaf reconstitutie en verdunning van de oplossing in een 0,9% (9 mg/ml)
natriumchloride-oplossing voor injectie tot het einde van de infusie bedraagt 1 uur en 30 minuten.
Gebruik en verwijdering
De procedures voor veilig gebruik en veilige verwijdering van antineoplastische middelen moeten door
professionele zorgverleners of medisch personeel in acht worden genomen en moeten in
overeenstemming zijn met de huidige aanbevelingen voor cytotoxische geneesmiddelen (zie rubriek
4.2).
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
ADIENNE S.r.l. S.U.
Via Galileo Galilei, 19
20867 Caponago (MB)
Italië
tel.: + 39 0240700445
e-mail: adienne@adienne.com
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/20/1487/001
EU/1/20/1487/002

9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 17 november 2020

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.



BIJLAGE II

A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN

D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL


Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
NERPHARMA S.R.L.
Viale Pasteur, 10
20014 Nerviano (MI)
Italië
ADIENNE S.r.l. S.U.
Via Galileo Galilei, 19
20867 Caponago (MB) Italië
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst
met Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7
van Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hieropvolgende wijzigingen gepubliceerd op het
Europese webportaal voor geneesmiddelen.
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)

De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
· op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
· steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.

BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER


A. ETIKETTERING


Buitenverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
PHELINUN 50 mg poeder en oplosmiddel voor concentraat voor oplossing voor infusie
melfalan

2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén flacon met poeder bevat 50 mg melfalan (in de vorm van melfalanhydrochloride).
Na reconstitutie met 10 ml oplosmiddel is de uiteindelijke concentratie van de oplossing 5 mg/ml.

3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen:
Poeder: zoutzuur en povidon
Oplosmiddel: water voor injectie, propyleenglycol, ethanol en natriumcitraat. Zie de bijsluiter voor meer
informatie.

4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder en oplosmiddel voor concentraat voor oplossing voor infusie
Eén flacon met 50 mg poeder
Eén flacon met 10 mg oplosmiddel

5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik na reconstitutie en verdunning.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.

6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxisch

8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Na reconstitutie/verdunning: het product dient onmiddellijk te worden gebruikt.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet in de koelkast bewaren.
Bewaar de flacons in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.

10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.

11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ADIENNE S.r.l. S.U.
Via Galileo Galilei, 19
20867 Caponago (MB)
Italië

12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/20/1487/001

13. PARTIJNUMMER

Partij

14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING


15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is ingediend.

17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.

18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN


WORDEN VERMELD

Flacon met poeder
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
PHELINUN 50 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
melfalan
Intraveneus gebruik na reconstitutie en verdunning.

2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees voor het gebruik de bijsluiter.

3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP

4.
PARTIJNUMMER
Partij

5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
50 mg

6.
OVERIGE
Cytotoxisch
ADIENNE S.r.l. S.U.

WORDEN VERMELD

Flacon met oplosmiddel
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Oplosmiddel voor PHELINUN 50 mg

2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Uitsluitend voor oplossingsdoeleinden.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.

3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP

4.
PARTIJNUMMER
Partij

5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
10 ml

6.
OVERIGE
ADIENNE S.r.l. S.U.



Buitenverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
PHELINUN 200 mg poeder en oplosmiddel voor concentraat voor oplossing voor infusie
melfalan

2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén flacon met poeder bevat 200 mg melfalan (in de vorm van melfalanhydrochloride)
Na reconstitutie met 40 ml oplosmiddel is de uiteindelijke concentratie van de oplossing 5 mg/ml.

3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen:
Poeder: zoutzuur en povidon
Oplosmiddel: water voor injectie, propyleenglycol, ethanol en natriumcitraat. Zie de bijsluiter voor
meer informatie.

4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder en oplosmiddel voor concentraat voor oplossing voor infusie
Eén flacon met 200 mg poeder
Eén flacon met 40 ml oplosmiddel

5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik na reconstitutie en verdunning
Lees voor het gebruik de bijsluiter.

6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxisch

8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Na reconstitutie/verdunning: het product dient onmiddellijk te worden gebruikt.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet in de koelkast bewaren.
Bewaar de flacons in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.

10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.

11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ADIENNE S.r.l. S.U.
Via Galileo Galilei, 19
20867 Caponago (MB)
Italië

12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/20/1487/002

13. PARTIJNUMMER

Partij

14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING


15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is ingediend.

17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.

18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN


Flacon met poeder
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
PHELINUN 200 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
melfalan
Intraveneus gebruik na reconstitutie en verdunning.

2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén flacon met poeder bevat 200 mg melfalan (in de vorm van melfalanhydrochloride)
Na reconstitutie met 40 ml oplosmiddel is de uiteindelijke concentratie van de oplossing 5 mg/ml.

3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: zoutzuur en povidon. Zie de bijsluiter voor meer informatie.

4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
Eén flacon met 200 mg poeder

5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik na reconstitutie en verdunning
Lees voor het gebruik de bijsluiter.

6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxisch

8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Na reconstitutie/verdunning: het product dient onmiddellijk te worden gebruikt.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.

9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet in de koelkast bewaren.
Bewaar de flacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.

11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ADIENNE S.r.l. S.U.
Via Galileo Galilei, 19
20867 Caponago (MB)
Italië

12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/20/1487/002

13. PARTIJNUMMER

Partij

14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING


15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS

WORDEN VERMELD

Flacon met oplosmiddel
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Oplosmiddel voor PHELINUN 200 mg

2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Uitsluitend voor oplossingsdoeleinden.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.

3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP

4.
PARTIJNUMMER
Partij

5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
40 ml

6.
OVERIGE
ADIENNE S.r.l. S.U.


B. BIJSLUITER


PHELINUN 50 mg poeder en oplosmiddel voor concentraat voor oplossing voor infusie
melfalan
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Zie rubriek 4.
Inhoud van deze bijsluiter
1. Wat is PHELINUN en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2. Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3. Hoe gebruikt u dit middel?
4. Mogelijke bijwerkingen
5. Hoe bewaart u dit middel?
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is PHELINUN en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
PHELINUN bevat de werkzame stof genaamd melfalan, die behoort tot de groep geneesmiddelen die
cytotoxica worden genoemd (ook chemotherapie genoemd). De stof werkt door bepaalde cellen in aantal
te verminderen.
PHELINUN kan alleen of in combinatie met andere geneesmiddelen worden gebruikt, of met totale
lichaamsbestraling voor de behandeling van:
· verschillende soorten beenmergkanker: multipel myeloom, acute lymfoblastaire leukemie (ook
acute lymfatische leukemie of ALL genoemd) en acute myeloïde leukemie (AML)
· maligne lymfoom (hodgkinlymfoom en non-hodgkinlymfoom) ­ kanker die bepaalde soorten
witte bloedcellen genaamd lymfocyten (cellen die infecties bestrijden) aantast.
· neuroblastoom, een vorm van kanker die groeit uit abnormale zenuwcellen in het lichaam
· gevorderde eierstokkanker
· gevorderde borstkanker
PHELINUN wordt in combinatie met andere cytotoxische geneesmiddelen ook gebruikt als preparaat
dat wordt toegediend
voorafgaand aan bloedstamceltransplantatie voor de behandeling van
bloedkanker bij volwassenen en kanker en niet-cancereuze aandoeningen van het bloed bij kinderen en
jongeren tot 18 jaar.
2.
Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen of moet u er extra voorzichtig mee
zijn?

Twijfelt u? Neem dan contact op met uw arts.


Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen?
- U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
- U bent zwanger (dit geldt alleen wanneer u het middel krijgt als behandeling voorafgaand aan
bloedstamceltransplantatie) of u geeft borstvoeding.

Als u met melfalan moet worden behandeld, zal uw bloed zorgvuldig worden gecontroleerd, aangezien
dit geneesmiddel een krachtig cytotoxisch middel is dat een sterke daling van het aantal bloedcellen
veroorzaakt.
Vertel het uw arts als een van de volgende situaties op u van toepassing is, voordat u melfalan gaat
gebruiken:
- als u recent radiotherapie hebt ondergaan of geneesmiddelen tegen kanker hebt gekregen, omdat
deze vaak het aantal bloedcellen verlagen;
- als u tekenen heeft van een infectie (koorts, koude rillingen, enz.). In geval van behandeling met
melfalan kan uw arts geneesmiddelen zoals antibiotica, antischimmelmiddelen of antivirale
middelen voorschrijven om infecties te voorkomen. Uw arts kan ook overwegen om
bloedproducten aan u toe te dienen (bijvoorbeeld rode bloedcellen en bloedplaatjes);
- als u gevaccineerd moet worden of onlangs gevaccineerd bent. De reden hiervoor is dat u door
sommige levende verzwakte vaccins (zoals polio, mazelen, bof en rodehond) een infectie kunt
krijgen terwijl u met melfalan wordt behandeld;
- als u nierproblemen of nierfalen heeft (uw nieren werken niet goed genoeg). In dat geval moet
de dosis PHELINUN worden verlaagd;

- als u ooit een bloedstolsel in uw ader (trombose) heeft gehad. Het gebruik van melfalan in
combinatie met lenalidomide en prednison of thalidomide of dexamethason kan leiden tot een
verhoogd risico op de vorming van bloedstolsels. Uw arts kan besluiten om u medicatie te geven
om te voorkomen dat dit laatste gebeurt.

Wanneer u melfalan krijgt, worden voldoende hydratatie en geforceerde diurese (grote hoeveelheid
vocht die via druppelinfuus in de ader wordt toegediend) aanbevolen.

Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Kinderen en jongeren tot 18 jaar hebben een grotere kans op ernstige complicaties van de ademhaling
en van het maag-darmkanaal. Neem onmiddellijk contact op met uw arts of verpleegkundige als er
stoornissen in de ademhaling of in het maag-darmkanaal optreden.
Melfalan mag voorafgaand aan bloedstamceltransplantatie niet als preparaat worden gebruikt bij
jongeren ouder dan 12 jaar met acute myeloïde leukemie.
De veiligheid en werkzaamheid van het gebruik van melfalan als preparaat voorafgaand aan
bloedstamceltransplantatie bij kinderen jonger dan 2 jaar voor de behandeling van acute myeloïde
leukemie en acute lymfoblastische leukemie zijn niet aangetoond.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast PHELINUN nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kortgeleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
verpleegkundige. Dit geldt ook voor geneesmiddelen waarvoor u geen doktersvoorschrift nodig heeft.
Vertel het uw arts of verpleegkundige vooral als u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt:
· andere cytotoxische geneesmiddelen (chemotherapie)
· vaccinatie of u bent onlangs gevaccineerd (zie waarschuwingen en voorzorgen) vanwege een
mogelijke algemene ziekte met een kans op overlijden
· nalidixinezuur (een antibioticum dat wordt gebruikt voor de behandeling van
urineweginfecties). Het kan bij kinderen hemorragische enterocolitis (ontsteking van dunne én
dikke darm met bloedingen) met dodelijke afloop veroorzaken wanneer het wordt toegediend
in combinatie met melfalan
dat de toediening van melfalan minder dan 24 uur na de laatste toediening van busulfan via de
mond (oraal) van invloed kan zijn op de ontwikkeling van toxiciteit.
Er zijn gevallen van verminderde nierfunctie gemeld bij gebruik van ciclosporine ter voorkoming van
graft-versus-hostziekte na bloedstamceltransplantatie.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel krijgt.
Zwangerschap
Bloedstamceltransplantatie is gecontra-indiceerd bij zwangere vrouwen. Voor de andere indicaties
wordt behandeling met melfalan afgeraden tijdens de zwangerschap, omdat dit tot blijvende schade aan
de foetus kan leiden.
Als u al zwanger bent, is het belangrijk dat u contact opneemt met uw arts voordat u melfalan toegediend
krijgt.
U en uw arts moeten de risico's en voordelen van een behandeling met melfalan voor u en uw baby in
overweging nemen.
U moet passende anticonceptiemethoden gebruiken om zwangerschap te voorkomen terwijl u of uw
partner melfalan toegediend krijgt en gedurende 6 maanden daarna.
Borstvoeding
Het is niet bekend of melfalan in de moedermelk terechtkomt. Geef geen borstvoeding tijdens de
behandeling met PHELINUN.
Vruchtbaarheid
Melfalan kan invloed hebben op eierstokken of sperma, wat onvruchtbaarheid kan veroorzaken
(onvermogen om een baby te krijgen).
Bij vrouwen kan de ovulatie (eisprong), en als gevolg daarvan de menstruatie, stoppen (amenorroe). Bij
mannen kan sprake zijn van het ontbreken van of een laag aantal levensvatbare zaadcellen. Dit is
gebaseerd op bevindingen bij onderzoek met dieren. Daarom wordt mannen aangeraden advies in te
winnen over de mogelijkheid om sperma op te slaan.
Anticonceptie voor mannen en vrouwen
Mannen en vrouwen die met melfalan worden behandeld krijgen het dringende advies tijdens de
behandeling en tot 6 maanden daarna effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Dit geneesmiddel kan misselijkheid en braken veroorzaken, waardoor uw rijvaardigheid of het
vermogen om machines te bedienen kan afnemen. Dit geneesmiddel bevat ook alcohol, wat
waarschijnlijk effect heeft op kinderen en jongeren tot 18 jaar (zie hieronder voor verdere informatie).

PHELINUN bevat ethanol (alcohol)
Dit geneesmiddel bevat 0,4 g alcohol (ethanol) in iedere flacon met oplosmiddel, wat overeenkomt met
42 mg/ml (0,42% g/v). De hoeveelheid in de flacon met oplosmiddel van dit geneesmiddel komt overeen
met 10 ml bier of 4 ml wijn.

Volwassenen
De hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel heeft waarschijnlijk geen effect bij volwassenen.
De hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel kan de werking van andere geneesmiddelen beïnvloeden.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen? Vertel dat dan uw arts of apotheker.
Als u zwanger bent of borstvoeding geeft, neem dan contact op met uw arts of apotheker voordat u dit
middel gebruikt. Zie ook de informatie over zwangerschap hierboven.
gebruikt.

Kinderen en jongeren tot 18 jaar
De hoeveelheid alcohol in deze bereiding heeft waarschijnlijk effect op kinderen en jongeren tot 18 jaar.
Mogelijke effecten zijn onder meer slaperigheid en gedragsveranderingen. De aanwezige alcohol kan
ook van invloed zijn op het vermogen om zich te concentreren en deel te nemen aan fysieke activiteiten.
Als u epilepsie of leverproblemen heeft, neem dan contact op met uw arts of apotheker voordat u dit
middel gebruikt.
De hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel kan de werking van andere geneesmiddelen beïnvloeden.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen? Vertel dat dan uw arts of apotheker.
Als u zwanger bent of borstvoeding geeft, neem dan contact op met uw arts of apotheker voordat u dit
middel gebruikt. Zie ook de informatie over zwangerschap hierboven.
Als u verslaafd bent aan alcohol, neem dan contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel
gebruikt.

PHELINUN bevat propyleenglycol
Dit geneesmiddel bevat 6,2 g propyleenglycol per 10 ml oplosmiddel, wat overeenkomt met 0,62 g/ml.
Als uw kind jonger dan 5 jaar is, neem dan contact op met uw arts of apotheker voordat u dit
geneesmiddel toedient, met name als uw kind andere geneesmiddelen gebruikt die propyleenglycol of
alcohol bevatten.
Als u zwanger bent of borstvoeding geeft, mag u dit geneesmiddel alleen gebruiken als uw arts u dat
heeft geadviseerd. Zie ook de informatie over zwangerschap hierboven.
Als u lijdt aan een lever- of nierziekte, mag u dit geneesmiddel alleen gebruiken als uw arts u dat heeft
geadviseerd. Uw arts kan extra controles uitvoeren terwijl u dit geneesmiddel gebruikt.
De propyleenglycol in dit geneesmiddel kan dezelfde effecten hebben als het drinken van alcohol en de
kans op bijwerkingen vergroten.
Gebruik dit geneesmiddel alleen als een arts u dat heeft geadviseerd. Uw arts kan extra controles
uitvoeren terwijl u dit geneesmiddel gebruikt.

PHELINUN bevat natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per flacon, wat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
3.
Hoe wordt dit middel toegediend?
PHELINUN wordt altijd aan u toegediend door een professionele zorgverlener die ervaring heeft met
het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker of stamceltransplantatie.

Uw arts berekent de dosis PHELINUN op basis van uw lichaamsoppervlak of lichaamsgewicht en uw
ziekte en uw nierfunctie.
Wanneer PHELINUN wordt gebruikt als behandeling voorafgaand aan bloedstamceltransplantatie,
wordt het altijd in combinatie met andere geneesmiddelen toegediend.

Gebruik bij volwassenen
Het aanbevolen dosisbereik ligt tussen 100 en 200 mg/m2 lichaamsoppervlak. De dosis kan in gelijke
delen worden verdeeld over 2 of 3 opeenvolgende dagen.


Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
in gelijke delen worden verdeeld over 2 of 3 opeenvolgende dagen.

Gebruik bij patiënten met verminderde nierfunctie
De dosis is doorgaans lager, afhankelijk van de ernst van het nierprobleem.

Toediening
PHELINUN wordt toegediend via infusie in een ader.
Als PHELINUN tijdens de infusie per ongeluk buiten de ader en in het omliggende weefsel terechtkomt
of uit een ader naar het omliggende weefsel lekt, moet de toediening van PHELINUN onmiddellijk
worden onderbroken, omdat het ernstige weefselschade kan veroorzaken. Dit leidt meestal tot pijn zoals
een stekend en branderig gevoel. Wanneer een patiënt niet kan aangeven dat hij/zij pijn ondervindt, moet
de zorgverlener observeren of er andere tekenen optreden zoals roodheid en zwelling op de
injectieplaats.

Heeft u te veel van dit middel toegediend gekregen?
Als u denkt dat u te veel van dit middel heeft gekregen of een dosis heeft gemist, moet u dit onmiddellijk
aan uw arts of verpleegkundige vertellen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen

Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Neem zo snel mogelijk contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige als u last krijgt van een
van de volgende bijwerkingen:

Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
· Graft-versus-hostziekte na bloedstamceltransplantatie (waarbij getransplanteerde cellen het
lichaam aanvallen, wat mogelijk levensbedreigend is)
· Afname van het aantal bloedcellen en bloedplaatjes in het bloed, wat kan leiden tot anemie
(verlaagd aantal rode bloedcellen), abnormale bloedingen, hematoom
· Alopecia (haaruitval) - voor hoge doses

Vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij minder dan 1 op 10 gebruikers):
· Infectie, soms ernstig en levensbedreigend
· Bloedingen in het maag-darmkanaal
· Misselijkheid
· Braken
· Diarree
· Ontsteking in en rond de mond (stomatitis)
· Disfunctie van twee of meer orgaansystemen die ongemak kunnen veroorzaken en
levensbedreigend kunnen zijn
· Koorts, rillingen
· Uitblijven van menstruatiecycli (amenorroe)
· Vrouwelijke voortplantingsstoornissen die kunnen leiden tot verstoorde werking van ovarium
(eierstokken) en voortijdige menopauze
· Bij mannen: het ontbreken van zaadcellen in het sperma (azoöspermie)
· Alopecia (haaruitval) - voor normale doses

Soms optredende bijwerkingen (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers):
· Septische shock
· Leukemie, myelodysplastisch syndroom (bepaalde vorm van bloedkanker)
· Aandoeningen van het ademhalingsstelsel: ademhalingsfalen, kortademigheid (acute respiratory
distress syndrome), longontsteking (pneumonitis, idiopathisch pneumoniesyndroom),
verdikking van weefsels in de longen (interstitiële longziekte, longfibrose), longbloedingen
· De vorming van bloedstolsels in kleine bloedvaten in het hele lichaam die de hersenen, de nieren
en het hart beschadigen
· Bloeding in de hersenen
· Leveraandoeningen: toxisch letsel aan de lever, afsluiting van een leverader
· Huidaandoeningen: roodheid van de huid met kleine samenvloeiende bultjes (maculopapuleuze
uitslag)
· Nierschade (acuut nierletsel, nefrotisch syndroom), verminderde nierfunctie

Zelden voorkomende bijwerkingen (komen voor bij minder dan 1 op 1.000 gebruikers):
Ernstige en soms dodelijke allergische reactie: de tekenen zijn onder andere urticaria (huiduitslag met
hevige jeuk [netelroos] en vorming van bultjes [galbulten]), vochtophoping (oedeem), erupties van de
huid, bewusteloosheid, zwaar ademhalen, lage bloeddruk, hartfalen en overlijden.
· Collaps (als gevolg van hartstilstand)
· Jeuk (pruritus)
· Leverproblemen die blijken uit bloedonderzoeken of die geelzucht (gele verkleuring van het
oogwit en de huid) veroorzaken
· Een ziekte waarbij de rode bloedcellen voortijdig worden afgebroken ­ hierdoor kunt u zich zeer
vermoeid voelen, kortademig zijn en duizelig worden en kunt u hoofdpijn krijgen of kunnen uw
huid of ogen geel worden.

Niet bekend (de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
· Hart- en vaatziekten: veranderingen en afwijkingen in het vermogen van het hart om bloed rond
te pompen met als gevolg vasthouden van vocht (vochtretentie), kortademigheid, een gevoel van
vermoeidheid (cardiomyopathie, hartfalen) en ontsteking rondom het hart (pericardiale effusie)
· Verhoogde bloeddruk in de longslagaders
· Ontsteking van de blaas met bloed in de urine
· Ernstige inflammatoire en immunologische complicaties (hemofagocytaire lymfohistiocytose)
· Ernstige huidbeschadiging (bijvoorbeeld laesies, bullae, schilferen en in ernstige gevallen
loslaten van de huid) waarbij mogelijk het volledige lichaamsoppervlak betrokken is en die
levensbedreigend kan zijn (stevens-johnson-syndroom, toxische epidermale necrolyse)
· Bloedcreatinine verhoogd
· Bloeding
· Bloedstolsels in een diep bloedvat, in het bijzonder in de benen (diepe veneuze trombose) en
afsluiting van de longslagader (longembolie)
Patiënten met een ernstige bloedziekte kunnen een warm of tintelend gevoel krijgen.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar hebben een grotere kans op ernstige complicaties van de ademhaling
en van het maag-darmkanaal.
Wanneer bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld of als een van de
bijwerkingen ernstig wordt, neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het etiket van
de flacons en de doos na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Niet in de koelkast bewaren.
Bewaar de flacons in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
- De werkzame stof in dit middel is melfalan. Eén flacon met poeder bevat 50 mg melfalan (in de
vorm van melfalanhydrochloride). Na reconstitutie met 10 ml oplosmiddel is de uiteindelijke
concentratie van de oplossing 5 mg/ml.
- De andere stoffen in dit middel zijn:
Poeder: zoutzuur en povidon
Oplosmiddel: water voor injectie, propyleenglycol, ethanol en natriumcitraat (zie rubriek 2).

Hoe ziet PHELINUN eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
PHELINUN is een poeder en oplosmiddel voor concentraat voor oplossing voor infusie.
Het poeder wordt geleverd in een heldere glazen flacon met witte tot lichtgele gevriesdroogde poeder
of cake. Het oplosmiddel is een heldere kleurloze vloeistof en zit in een heldere glazen flacon.
Iedere verpakking met PHELINUN bevat: één flacon met 50 mg poeder (melfalan) en één flacon met
10 ml oplosmiddel.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
ADIENNE S.r.l. S.U.
Via Galileo Galilei, 19
20867 Caponago (MB)
Italië
tel.: +39 0240700445
e-mail: adienne@adienne.com

Fabrikant
NERPHARMA S.R.L.
Viale Pasteur, 10
20014 Nerviano (MI)
Italië
tel.: +39.0331.581111

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
ADIENNE S.r.l. S.U.
Via Galileo Galilei, 19
20867 Caponago (MB) Italië
Tel. +39-02 40700445
adienne@adienne.com

Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
Deze bijsluiter is beschikbaar in alle EU/EER-talen op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:


PHELINUN 50 mg poeder en oplosmiddel voor concentraat voor oplossing voor infusie
Zoals bij alle chemotherapie met een hoge dosis, moeten bij de bereiding en hantering van dit middel
een aantal voorzorgsmaatregelen worden getroffen om de bescherming van zowel professionele
zorgverleners als hun omgeving te waarborgen, rekening houdend met de vereiste
veiligheidsomstandigheden voor de patiënt.
Naast de gebruikelijke voorzorgsmaatregelen om de steriliteit van injecteerbare preparaten te behouden,
is het noodzakelijk om:
· kleding met lange mouwen en nauwsluitende manchetten te dragen om te voorkomen dat er
oplossing op de huid spat;
· een chirurgisch wegwerpmasker en veiligheidsbril te dragen;
· wegwerphandschoenen te dragen nadat de handen aseptisch zijn gewassen;
· de oplossing te bereiden in een hiervoor aangewezen ruimte;
· de infusie te onderbreken in geval van extravasatie;
· de materialen die voor de bereiding van de oplossing worden gebruikt (injectiespuiten,
kompressen, beschermingsvelden, flacon) te verwijderen in daarvoor bedoelde containers;
· verontreinigd afval te vernietigen;
· excreta en braaksel met voorzichtigheid te behandelen.
Als PHELINUN per ongeluk in contact komt met de huid, moet deze onmiddellijk grondig worden
gewassen met water en zeep.
Bij onbedoeld contact met de ogen of slijmvliezen dienen deze grondig met water te worden gespoeld.
Inademing van het product moet worden vermeden.
Zwangere vrouwen moeten hantering van cytotoxische geneesmiddelen vermijden.
Trombo-embolische complicaties
De tromboseprofylaxe moet ten minste gedurende de eerste 5 maanden van de behandeling worden
toegediend, met name bij patiënten met een groter risico op trombose. De beslissing om antitrombotische
profylactische maatregelen te nemen moet worden genomen na een zorgvuldige beoordeling van de
onderliggende risico's voor de individuele patiënt (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Indien bij de patiënt trombo-embolische complicaties optreden, moet de behandeling worden stopgezet
en moet de standaardbehandeling met anticoagulantia worden gestart. Zodra de patiënt gestabiliseerd is
met behulp van de antistollingstherapie en de complicaties van het trombo-embolische voorval onder
controle zijn, kan melfalan worden gebruikt in combinatie met lenalidomide en prednison of kan de
behandeling met thalidomide en prednison of dexamethason afhankelijk van de beoordeling van de
risico's en voordelen in de oorspronkelijke dosering worden hervat. De patiënt moet de
antistollingstherapie tijdens de behandeling met melfalan voortzetten.
Dosering

Volwassenen

myeloblastische leukemie (ALL en AML), eierstokkanker en mamma-adenocarcinoom, in een hoge dosis
Het doseringsschema is als volgt: één dosis tussen 100 en 200 mg/m2 lichaamsoppervlak (ongeveer 2,5
tot 5,0 mg/kg lichaamsgewicht). De dosis kan gelijkelijk worden verdeeld over 2 of 3 opeenvolgende
dagen. Autologe hematopoëtische stamceltransplantatie is nodig na doses van meer dan 140 mg/m2
lichaamsoppervlak.
Maligne hematologische ziekten, voorafgaand aan allogene hematopoëtische stamceltransplantatie
(allo-HSCT)
De aanbevolen dosis bedraagt 140 mg/m2 als enkelvoudige dagelijkse infusie of 70 mg/m2 eenmaal
daags gedurende twee opeenvolgende dagen.
Pediatrische patiënten

Acute lymfoblastische en myeloblastische leukemie, hoge dosering
Het doseringsschema is als volgt: één dosis tussen 100 en 200 mg/m2 lichaamsoppervlak (ongeveer 2,5
tot 5,0 mg/kg lichaamsgewicht). De dosis kan gelijkelijk worden verdeeld over 2 of 3 opeenvolgende
dagen. Autologe hematopoëtische stamceltransplantatie is nodig na doses van meer dan 140 mg/m2
lichaamsoppervlak.
Neuroblastoom bij kinderen
De aanbevolen dosis om een met een conventionele behandeling verkregen respons te consolideren is
een enkelvoudige dosis tussen 100 mg/m2 en 240 mg/m2 lichaamsoppervlak (eventueel gelijkelijk
verdeeld over 3 opeenvolgende dagen) samen met autologe hematopoëtische stamceltransplantatie. De
infusie wordt alleen of in combinatie met radiotherapie en/of andere cytotoxische geneesmiddelen
gebruikt.
Hematologische ziekten, voorafgaand aan allo-HSCT
De aanbevolen dosering is als volgt:
- maligne hematologische ziekten: 140 mg/m2 als enkelvoudige dagelijkse infusie;
- niet-maligne hematologische ziekten: 140 mg/m2 als enkelvoudige dagelijkse infusie of
70 mg/m2 eenmaal daags gedurende twee opeenvolgende dagen.

Bijzondere populaties

Ouderen
Er is geen dosisaanbeveling voor toediening van PHELINUN aan ouderen.
Bij ouderen worden echter vaak conventionele doses melfalan toegediend.
De ervaring met het gebruik van een hoge dosis melfalan bij oudere patiënten is beperkt. Daarom moet
worden overwogen om bij oudere patiënten te zorgen voor een goede prestatiestatus en orgaanfunctie
voordat een hoge dosis melfalan wordt toegediend.
Nierinsufficiëntie
Bij patiënten met nierinsufficiëntie moet de dosering worden aangepast (zie rubriek 4.4).
Bij een verminderde nierfunctie kan de klaring van melfalan, die variabel kan zijn, afnemen.
Een hoge dosis melfalan met hematopoëtische stamcelredding werd zelfs met succes toegepast bij
dialyseafhankelijke patiënten met terminaal nierfalen.
Voor hoge intraveneuze doses melfalan (100 tot 240 mg/m2 lichaamsoppervlak) kan dosisverlaging
noodzakelijk zijn, afhankelijk van de mate van nierinsufficiëntie, van de vraag of hematopoëtische
stamcellen worden teruggegeven, en van de therapeutische behoefte. Een injectie met melfalan in doses
hoger dan 140 mg/m2 mag niet worden gegeven zonder hematopoëtische stamcelredding.
Bereiding van de PHELINUN-oplossing
Gebruik dit geneesmiddel niet als u zichtbare tekenen van bederf opmerkt.
PHELINUN moet bij een temperatuur van minder dan 25 °C worden bereid door het gevriesdroogde
poeder met 10 ml oplosmiddel te reconstitueren en onmiddellijk daarna krachtig te schudden tot een
deeltjes mag worden gebruikt.
Tenzij het concentraat wordt toegediend via de injectie-opening van een snellopende infuusoplossing,
moet de gereconstitueerde oplossing vóór toediening verder worden verdund met een passende
hoeveelheid 0,9% (9 mg/ml) natriumchloride-oplossing voor injectie om een uiteindelijke concentratie
tussen 0,45 en 4,0 mg/ml te verkrijgen.
PHELINUN-concentraat en -oplossing hebben een beperkte stabiliteit en moeten onmiddellijk voor
gebruik worden bereid. De maximale tijd vanaf reconstitutie en verdunning in een 0,9% (9 mg/ml)
natriumchloride-oplossing voor injectie tot het einde van de infusie bedraagt 1 uur en 30 minuten.

PHELINUN mag niet worden gebruikt in combinatie met infusieoplossingen die glucose bevatten.
Alleen een 0,9% (9 mg/ml) natriumchloride-oplossing voor injectie wordt aangeraden voor gebruik.
Als in de gereconstitueerde of verdunde oplossingen troebelheid of kristallisatie zichtbaar is, moet het
preparaat worden afgevoerd.

Wijze van toediening
PHELINUN is uitsluitend bedoeld voor intraveneus gebruik.
Er bestaat een risico op extravasatie wanneer PHELINUN wordt toegediend langs perifere intraveneuze
weg. In geval van extravasatie moet de toediening onmiddellijk worden onderbroken en dient toediening
via een centrale veneuze lijn plaats te vinden.
Het wordt aanbevolen om PHELINUN als concentraat (5 mg/ml) langzaam in de injectie-opening van
een snellopende infuusoplossing te injecteren.
Wanneer een hoge dosis PHELINUN met of zonder transplantatie wordt toegediend, wordt toediening
als verdunning via een centrale veneuze lijn aanbevolen om extravasatie te voorkomen. Als langzame
injectie van het concentraat (5 mg/ml) in een snellopende infusieoplossing niet passend is, kan
PHELINUN na verdere verdunning met een 0,9% (9 mg/ml) natriumchloride-oplossing voor injectie
worden toegediend in een `langzaam lopende' oplossing in een infuuszak.
Wanneer PHELINUN verder wordt verdund in een infusieoplossing, neemt de stabiliteit ervan af en
stijgt de afbraaksnelheid bij toenemende temperatuur snel.
Het wordt aanbevolen om de infusie te laten plaatsvinden bij een temperatuur van minder dan 25 °C.

Verwijdering
Oplossing die na 1,5 uur niet is gebruikt, moet worden weggegooid met inachtneming van de
standaardrichtlijnen voor het hanteren en verwijderen van cytotoxische geneesmiddelen.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften voor cytotoxische geneesmiddelen.


PHELINUN 200 mg poeder en oplosmiddel voor concentraat voor oplossing voor infusie
melfalan
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Zie rubriek 4.
Inhoud van deze bijsluiter
1. Wat is PHELINUN en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2. Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3. Hoe gebruikt u dit middel?
4. Mogelijke bijwerkingen
5. Hoe bewaart u dit middel?
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is PHELINUN en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
PHELINUN bevat de werkzame stof genaamd melfalan, die behoort tot de groep geneesmiddelen die
cytotoxica worden genoemd (ook chemotherapie genoemd). De stof werkt door bepaalde cellen in aantal
te verminderen.
PHELINUN kan alleen of in combinatie met andere geneesmiddelen worden gebruikt, of met totale
lichaamsbestraling voor de behandeling van:
· verschillende soorten beenmergkanker: multipel myeloom, acute lymfoblastaire leukemie (ook
acute lymfatische leukemie of ALL genoemd) en acute myeloïde leukemie (AML)
· maligne lymfoom (hodgkinlymfoom en non-hodgkinlymfoom) ­ kanker die bepaalde soorten
witte bloedcellen genaamd lymfocyten (cellen die infecties bestrijden) aantast.
· neuroblastoom, een vorm van kanker die groeit uit abnormale zenuwcellen in het lichaam
· gevorderde eierstokkanker
· gevorderde borstkanker
PHELINUN wordt in combinatie met andere cytotoxische geneesmiddelen ook gebruikt als preparaat
dat wordt toegediend
voorafgaand aan bloedstamceltransplantatie voor de behandeling van
bloedkanker bij volwassenen en kanker en niet-cancereuze aandoeningen van het bloed bij kinderen en
jongeren tot 18 jaar.
2.
Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen of moet u er extra voorzichtig mee
zijn?

Twijfelt u? Neem dan contact op met uw arts.


Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen?
- U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
- U bent zwanger (dit geldt alleen wanneer u het middel krijgt als behandeling voorafgaand aan
bloedstamceltransplantatie) of u geeft borstvoeding.

Als u met melfalan moet worden behandeld, zal uw bloed zorgvuldig worden gecontroleerd, aangezien
dit geneesmiddel een krachtig cytotoxisch middel is dat een sterke daling van het aantal bloedcellen
veroorzaakt.
Vertel het uw arts als een van de volgende situaties op u van toepassing is, voordat u melfalan gaat
gebruiken:
- als u recent radiotherapie hebt ondergaan of geneesmiddelen tegen kanker hebt gekregen, omdat
deze vaak het aantal bloedcellen verlagen;
- als u tekenen heeft van een infectie (koorts, koude rillingen, enz.). In geval van behandeling met
melfalan kan uw arts geneesmiddelen zoals antibiotica, antischimmelmiddelen of antivirale
middelen voorschrijven om infecties te voorkomen. Uw arts kan ook overwegen om
bloedproducten aan u toe te dienen (bijvoorbeeld rode bloedcellen en bloedplaatjes);
- als u gevaccineerd moet worden of onlangs gevaccineerd bent. De reden hiervoor is dat u door
sommige levende verzwakte vaccins (zoals polio, mazelen, bof en rodehond) een infectie kunt
krijgen terwijl u met melfalan wordt behandeld;
- als u nierproblemen of nierfalen heeft (uw nieren werken niet goed genoeg). In dat geval moet
de dosis PHELINUN worden verlaagd;

- als u ooit een bloedstolsel in uw ader (trombose) heeft gehad. Het gebruik van melfalan in
combinatie met lenalidomide en prednison of thalidomide of dexamethason kan leiden tot een
verhoogd risico op de vorming van bloedstolsels. Uw arts kan besluiten om u medicatie te geven
om te voorkomen dat dit laatste gebeurt.

Wanneer u melfalan krijgt, worden voldoende hydratatie en geforceerde diurese (grote hoeveelheid
vocht die via druppelinfuus in de ader wordt toegediend) aanbevolen.

Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Kinderen en jongeren tot 18 jaar hebben een grotere kans op ernstige complicaties van de ademhaling
en van het maag-darmkanaal. Neem onmiddellijk contact op met uw arts of verpleegkundige als er
stoornissen in de ademhaling of in het maag-darmkanaal optreden.
Melfalan mag voorafgaand aan bloedstamceltransplantatie niet als preparaat worden gebruikt bij
jongeren ouder dan 12 jaar met acute myeloïde leukemie.
De veiligheid en werkzaamheid van het gebruik van melfalan als preparaat voorafgaand aan
bloedstamceltransplantatie bij kinderen jonger dan 2 jaar voor de behandeling van acute myeloïde
leukemie en acute lymfoblastische leukemie zijn niet aangetoond.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast PHELINUN nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kortgeleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
verpleegkundige. Dit geldt ook voor geneesmiddelen waarvoor u geen doktersvoorschrift nodig heeft.
Vertel het uw arts of verpleegkundige vooral als u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt:
· andere cytotoxische geneesmiddelen (chemotherapie)
· vaccinatie of u bent onlangs gevaccineerd (zie waarschuwingen en voorzorgen) vanwege een
mogelijke algemene ziekte met een kans op overlijden
· nalidixinezuur (een antibioticum dat wordt gebruikt voor de behandeling van
urineweginfecties). Het kan bij kinderen hemorragische enterocolitis (ontsteking van dunne én
dikke darm met bloedingen) met dodelijke afloop veroorzaken wanneer het wordt toegediend
in combinatie met melfalan
dat de toediening van melfalan minder dan 24 uur na de laatste toediening van busulfan via de
mond (oraal) van invloed kan zijn op de ontwikkeling van toxiciteit.
Er zijn gevallen van verminderde nierfunctie gemeld bij gebruik van ciclosporine ter voorkoming van
graft-versus-hostziekte na bloedstamceltransplantatie.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel krijgt.
Zwangerschap
Bloedstamceltransplantatie is gecontra-indiceerd bij zwangere vrouwen. Voor de andere indicaties
wordt behandeling met melfalan afgeraden tijdens de zwangerschap, omdat dit tot blijvende schade aan
de foetus kan leiden.
Als u al zwanger bent, is het belangrijk dat u contact opneemt met uw arts voordat u melfalan toegediend
krijgt.
U en uw arts moeten de risico's en voordelen van een behandeling met melfalan voor u en uw baby in
overweging nemen.
U moet passende anticonceptiemethoden gebruiken om zwangerschap te voorkomen terwijl u of uw
partner melfalan toegediend krijgt en gedurende 6 maanden daarna.
Borstvoeding
Het is niet bekend of melfalan in de moedermelk terechtkomt. Geef geen borstvoeding tijdens de
behandeling met PHELINUN.
Vruchtbaarheid
Melfalan kan invloed hebben op eierstokken of sperma, wat onvruchtbaarheid kan veroorzaken
(onvermogen om een baby te krijgen).
Bij vrouwen kan de ovulatie (eisprong), en als gevolg daarvan de menstruatie, stoppen (amenorroe). Bij
mannen kan sprake zijn van het ontbreken van of een laag aantal levensvatbare zaadcellen. Dit is
gebaseerd op bevindingen bij onderzoek met dieren. Daarom wordt mannen aangeraden advies in te
winnen over de mogelijkheid om sperma op te slaan.
Anticonceptie voor mannen en vrouwen
Mannen en vrouwen die met melfalan worden behandeld krijgen het dringende advies tijdens de
behandeling en tot 6 maanden daarna effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Dit geneesmiddel kan misselijkheid en braken veroorzaken, waardoor uw rijvaardigheid of het
vermogen om machines te bedienen kan afnemen. Dit geneesmiddel bevat ook alcohol, wat
waarschijnlijk effect heeft op kinderen en jongeren tot 18 jaar (zie hieronder voor verdere informatie).

PHELINUN bevat ethanol (alcohol)
Dit geneesmiddel bevat 1,6 g alcohol (ethanol) in iedere flacon met oplosmiddel, wat overeenkomt met
42 mg/ml (0,42% g/v). De hoeveelheid in de flacon met oplosmiddel van dit geneesmiddel komt overeen
met 40 ml bier of 17 ml wijn.

Volwassenen
De hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel heeft waarschijnlijk geen effect bij volwassenen.
De hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel kan de werking van andere geneesmiddelen beïnvloeden.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen? Vertel dat dan uw arts of apotheker.
Als u zwanger bent of borstvoeding geeft, neem dan contact op met uw arts of apotheker voordat u dit
middel gebruikt. Zie ook de informatie over zwangerschap hierboven.
gebruikt.

Kinderen en jongeren tot 18 jaar
De hoeveelheid alcohol in deze bereiding heeft waarschijnlijk effect op kinderen en jongeren tot 18 jaar.
Mogelijke effecten zijn onder meer slaperigheid en gedragsveranderingen. De aanwezige alcohol kan
ook van invloed zijn op het vermogen om zich te concentreren en deel te nemen aan fysieke activiteiten.
Als u epilepsie of leverproblemen heeft, neem dan contact op met uw arts of apotheker voordat u dit
middel gebruikt.
De hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel kan de werking van andere geneesmiddelen beïnvloeden.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen? Vertel dat dan uw arts of apotheker.
Als u zwanger bent of borstvoeding geeft, neem dan contact op met uw arts of apotheker voordat u dit
middel gebruikt. Zie ook de informatie over zwangerschap hierboven.
Als u verslaafd bent aan alcohol, neem dan contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel
gebruikt.

PHELINUN bevat propyleenglycol
Dit geneesmiddel bevat 24,9 g propyleenglycol per 40 ml oplosmiddel, wat overeenkomt met 0,62 g/ml.
Als uw kind jonger dan 5 jaar is, neem dan contact op met uw arts of apotheker voordat u dit
geneesmiddel toedient, met name als uw kind andere geneesmiddelen gebruikt die propyleenglycol of
alcohol bevatten.
Als u zwanger bent of borstvoeding geeft, mag u dit geneesmiddel alleen gebruiken als uw arts u dat
heeft geadviseerd. Zie ook de informatie over zwangerschap hierboven.
Als u lijdt aan een lever- of nierziekte, mag u dit geneesmiddel alleen gebruiken als uw arts u dat heeft
geadviseerd. Uw arts kan extra controles uitvoeren terwijl u dit geneesmiddel gebruikt.
De propyleenglycol in dit geneesmiddel kan dezelfde effecten hebben als het drinken van alcohol en de
kans op bijwerkingen vergroten.
Gebruik dit geneesmiddel alleen als een arts u dat heeft geadviseerd. Uw arts kan extra controles
uitvoeren terwijl u dit geneesmiddel gebruikt.

PHELINUN bevat natrium
Dit geneesmiddel bevat 62,52 mg natrium (hoofdbestanddeel van keukenzout) per flacon. Dit komt
overeen met 3% van de aanbevolen maximale dagelijkse inname van natrium via de voeding voor een
volwassene.
3.
Hoe wordt dit middel toegediend?
PHELINUN wordt altijd aan u toegediend door een professionele zorgverlener die ervaring heeft met
het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker of stamceltransplantatie.

Uw arts berekent de dosis PHELINUN op basis van uw lichaamsoppervlak of lichaamsgewicht en uw
ziekte en uw nierfunctie.
Wanneer PHELINUN wordt gebruikt als behandeling voorafgaand aan bloedstamceltransplantatie,
wordt het altijd in combinatie met andere geneesmiddelen toegediend.

Gebruik bij volwassenen
Het aanbevolen dosisbereik ligt tussen 100 en 200 mg/m2 lichaamsoppervlak. De dosis kan in gelijke
delen worden verdeeld over 2 of 3 opeenvolgende dagen.


Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
in gelijke delen worden verdeeld over 2 of 3 opeenvolgende dagen.

Gebruik bij patiënten met verminderde nierfunctie
De dosis is doorgaans lager, afhankelijk van de ernst van het nierprobleem.

Toediening
PHELINUN wordt toegediend via infusie in een ader.
Als PHELINUN tijdens de infusie per ongeluk buiten de ader en in het omliggende weefsel terechtkomt
of uit een ader naar het omliggende weefsel lekt, moet de toediening van PHELINUN onmiddellijk
worden onderbroken, omdat het ernstige weefselschade kan veroorzaken. Dit leidt meestal tot pijn zoals
een stekend en branderig gevoel. Wanneer een patiënt niet kan aangeven dat hij/zij pijn ondervindt, moet
de zorgverlener observeren of er andere tekenen optreden zoals roodheid en zwelling op de
injectieplaats.

Heeft u te veel van dit middel toegediend gekregen?
Als u denkt dat u te veel van dit middel heeft gekregen of een dosis heeft gemist, moet u dit onmiddellijk
aan uw arts of verpleegkundige vertellen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen

Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Neem zo snel mogelijk contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige als u last krijgt van een
van de volgende bijwerkingen:

Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
· Graft-versus-hostziekte na bloedstamceltransplantatie (waarbij getransplanteerde cellen het
lichaam aanvallen, wat mogelijk levensbedreigend is)
· Afname van het aantal bloedcellen en bloedplaatjes in het bloed, wat kan leiden tot anemie
(verlaagd aantal rode bloedcellen), abnormale bloedingen, hematoom
· Alopecia (haaruitval) - voor hoge doses

Vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij minder dan 1 op 10 gebruikers):
· Infectie, soms ernstig en levensbedreigend
· Bloedingen in het maag-darmkanaal
· Misselijkheid
· Braken
· Diarree
· Ontsteking in en rond de mond (stomatitis)
· Disfunctie van twee of meer orgaansystemen die ongemak kunnen veroorzaken en
levensbedreigend kunnen zijn
· Koorts, rillingen
· Uitblijven van menstruatiecycli (amenorroe)
· Vrouwelijke voortplantingsstoornissen die kunnen leiden tot verstoorde werking van ovarium
(eierstokken) en voortijdige menopauze
· Bij mannen: het ontbreken van zaadcellen in het sperma (azoöspermie)
· Alopecia (haaruitval) - voor normale doses

Soms optredende bijwerkingen (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers):
· Septische shock
· Leukemie, myelodysplastisch syndroom (bepaalde vorm van bloedkanker)
· Aandoeningen van het ademhalingsstelsel: ademhalingsfalen, kortademigheid (acute respiratory
distress syndrome), longontsteking (pneumonitis, idiopathisch pneumoniesyndroom),
verdikking van weefsels in de longen (interstitiële longziekte, longfibrose), longbloedingen
· De vorming van bloedstolsels in kleine bloedvaten in het hele lichaam die de hersenen, de nieren
en het hart beschadigen
· Bloeding in de hersenen
· Leveraandoeningen: toxisch letsel aan de lever, afsluiting van een leverader
· Huidaandoeningen: roodheid van de huid met kleine samenvloeiende bultjes (maculopapuleuze
uitslag)
· Nierschade (acuut nierletsel, nefrotisch syndroom), verminderde nierfunctie

Zelden voorkomende bijwerkingen (komen voor bij minder dan 1 op 1.000 gebruikers):
Ernstige en soms dodelijke allergische reactie: de tekenen zijn onder andere urticaria (huiduitslag met
hevige jeuk [netelroos] en vorming van bultjes [galbulten]), vochtophoping (oedeem), erupties van de
huid, bewusteloosheid, zwaar ademhalen, lage bloeddruk, hartfalen en overlijden.
· Collaps (als gevolg van hartstilstand)
· Jeuk (pruritus)
· Leverproblemen die blijken uit bloedonderzoeken of die geelzucht (gele verkleuring van het
oogwit en de huid) veroorzaken
· Een ziekte waarbij de rode bloedcellen voortijdig worden afgebroken ­ hierdoor kunt u zich zeer
vermoeid voelen, kortademig zijn en duizelig worden en kunt u hoofdpijn krijgen of kunnen uw
huid of ogen geel worden.

Niet bekend (de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
· Hart- en vaatziekten: veranderingen en afwijkingen in het vermogen van het hart om bloed rond
te pompen met als gevolg vasthouden van vocht (vochtretentie), kortademigheid, een gevoel van
vermoeidheid (cardiomyopathie, hartfalen) en ontsteking rondom het hart (pericardiale effusie)
· Verhoogde bloeddruk in de longslagaders
· Ontsteking van de blaas met bloed in de urine
· Ernstige inflammatoire en immunologische complicaties (hemofagocytaire lymfohistiocytose)
· Ernstige huidbeschadiging (bijvoorbeeld laesies, bullae, schilferen en in ernstige gevallen
loslaten van de huid) waarbij mogelijk het volledige lichaamsoppervlak betrokken is en die
levensbedreigend kan zijn (stevens-johnson-syndroom, toxische epidermale necrolyse)
· Bloedcreatinine verhoogd
· Bloeding
· Bloedstolsels in een diep bloedvat, in het bijzonder in de benen (diepe veneuze trombose) en
afsluiting van de longslagader (longembolie)
Patiënten met een ernstige bloedziekte kunnen een warm of tintelend gevoel krijgen.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar hebben een grotere kans op ernstige complicaties van de ademhaling
en van het maag-darmkanaal.
Wanneer bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld of als een van de
bijwerkingen ernstig wordt, neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het etiket van
de flacons en de doos na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Niet in de koelkast bewaren.
Bewaar de flacons in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
- De werkzame stof in dit middel is melfalan. Eén flacon met poeder bevat 200 mg melfalan (in de
vorm van melfalanhydrochloride). Na reconstitutie met 40 ml oplosmiddel is de uiteindelijke
concentratie van de oplossing 5 mg/ml.
- De andere stoffen in dit middel zijn:
Poeder: zoutzuur en povidon
Oplosmiddel: water voor injectie, propyleenglycol, ethanol en natriumcitraat (zie rubriek 2).

Hoe ziet PHELINUN eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
PHELINUN is een poeder en oplosmiddel voor concentraat voor oplossing voor infusie.
Het poeder wordt geleverd in een heldere glazen flacon met witte tot lichtgele gevriesdroogde poeder
of cake. Het oplosmiddel is een heldere kleurloze vloeistof en zit in een heldere glazen flacon.
Iedere verpakking met PHELINUN bevat: één flacon met 200 mg poeder (melfalan) en één flacon met
40 ml oplosmiddel.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
ADIENNE S.r.l. S.U.
Via Galileo Galilei, 19
20867 Caponago (MB)
Italië
tel.: +39 0240700445
e-mail: adienne@adienne.com

Fabrikant
NERPHARMA S.R.L.
Viale Pasteur, 10
20014 Nerviano (MI)
Italië
tel.: +39.0331.581111

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
ADIENNE S.r.l. S.U.
Via Galileo Galilei, 19
20867 Caponago (MB) Italië
Tel. +39-02 40700445
adienne@adienne.com

Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
Deze bijsluiter is beschikbaar in alle EU/EER-talen op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:


PHELINUN 200 mg poeder en oplosmiddel voor concentraat voor oplossing voor infusie
Zoals bij alle chemotherapie met een hoge dosis, moeten bij de bereiding en hantering van dit middel
een aantal voorzorgsmaatregelen worden getroffen om de bescherming van zowel professionele
zorgverleners als hun omgeving te waarborgen, rekening houdend met de vereiste
veiligheidsomstandigheden voor de patiënt.
Naast de gebruikelijke voorzorgsmaatregelen om de steriliteit van injecteerbare preparaten te behouden,
is het noodzakelijk om:
· kleding met lange mouwen en nauwsluitende manchetten te dragen om te voorkomen dat er
oplossing op de huid spat;
· een chirurgisch wegwerpmasker en veiligheidsbril te dragen;
· wegwerphandschoenen te dragen nadat de handen aseptisch zijn gewassen;
· de oplossing te bereiden in een hiervoor aangewezen ruimte;
· de infusie te onderbreken in geval van extravasatie;
· de materialen die voor de bereiding van de oplossing worden gebruikt (injectiespuiten,
kompressen, beschermingsvelden, flacon) te verwijderen in daarvoor bedoelde containers;
· verontreinigd afval te vernietigen;
· excreta en braaksel met voorzichtigheid te behandelen.
Als PHELINUN per ongeluk in contact komt met de huid, moet deze onmiddellijk grondig worden
gewassen met water en zeep.
Bij onbedoeld contact met de ogen of slijmvliezen dienen deze grondig met water te worden gespoeld.
Inademing van het product moet worden vermeden.
Zwangere vrouwen moeten hantering van cytotoxische geneesmiddelen vermijden.
Trombo-embolische complicaties
De tromboseprofylaxe moet ten minste gedurende de eerste 5 maanden van de behandeling worden
toegediend, met name bij patiënten met een groter risico op trombose. De beslissing om antitrombotische
profylactische maatregelen te nemen moet worden genomen na een zorgvuldige beoordeling van de
onderliggende risico's voor de individuele patiënt (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Indien bij de patiënt trombo-embolische complicaties optreden, moet de behandeling worden stopgezet
en moet de standaardbehandeling met anticoagulantia worden gestart. Zodra de patiënt gestabiliseerd is
met behulp van de antistollingstherapie en de complicaties van het trombo-embolische voorval onder
controle zijn, kan melfalan worden gebruikt in combinatie met lenalidomide en prednison of kan de
behandeling met thalidomide en prednison of dexamethason afhankelijk van de beoordeling van de
risico's en voordelen in de oorspronkelijke dosering worden hervat. De patiënt moet de
antistollingstherapie tijdens de behandeling met melfalan voortzetten.
Dosering

Volwassenen

myeloblastische leukemie (ALL en AML), eierstokkanker en mamma-adenocarcinoom, in een hoge dosis
Het doseringsschema is als volgt: één dosis tussen 100 en 200 mg/m2 lichaamsoppervlak (ongeveer 2,5
tot 5,0 mg/kg lichaamsgewicht). De dosis kan gelijkelijk worden verdeeld over 2 of 3 opeenvolgende
dagen. Autologe hematopoëtische stamceltransplantatie is nodig na doses van meer dan 140 mg/m2
lichaamsoppervlak.
Maligne hematologische ziekten, voorafgaand aan allogene hematopoëtische stamceltransplantatie
(allo-HSCT)
De aanbevolen dosis bedraagt 140 mg/m2 als enkelvoudige dagelijkse infusie of 70 mg/m2 eenmaal
daags gedurende twee opeenvolgende dagen.
Pediatrische patiënten

Acute lymfoblastische en myeloblastische leukemie, hoge dosering
Het doseringsschema is als volgt: één dosis tussen 100 en 200 mg/m2 lichaamsoppervlak (ongeveer 2,5
tot 5,0 mg/kg lichaamsgewicht). De dosis kan gelijkelijk worden verdeeld over 2 of 3 opeenvolgende
dagen. Autologe hematopoëtische stamceltransplantatie is nodig na doses van meer dan 140 mg/m2
lichaamsoppervlak.
Neuroblastoom bij kinderen
De aanbevolen dosis om een met een conventionele behandeling verkregen respons te consolideren is
een enkelvoudige dosis tussen 100 mg/m2 en 240 mg/m2 lichaamsoppervlak (eventueel gelijkelijk
verdeeld over 3 opeenvolgende dagen) samen met autologe hematopoëtische stamceltransplantatie. De
infusie wordt alleen of in combinatie met radiotherapie en/of andere cytotoxische geneesmiddelen
gebruikt.
Hematologische ziekten, voorafgaand aan allo-HSCT
De aanbevolen dosering is als volgt:
- maligne hematologische ziekten: 140 mg/m2 als enkelvoudige dagelijkse infusie;
- niet-maligne hematologische ziekten: 140 mg/m2 als enkelvoudige dagelijkse infusie of
70 mg/m2 eenmaal daags gedurende twee opeenvolgende dagen.

Bijzondere populaties

Ouderen
Er is geen dosisaanbeveling voor toediening van PHELINUN aan ouderen.
Bij ouderen worden echter vaak conventionele doses melfalan toegediend.
De ervaring met het gebruik van een hoge dosis melfalan bij oudere patiënten is beperkt. Daarom moet
worden overwogen om bij oudere patiënten te zorgen voor een goede prestatiestatus en orgaanfunctie
voordat een hoge dosis melfalan wordt toegediend.
Nierinsufficiëntie
Bij patiënten met nierinsufficiëntie moet de dosering worden aangepast (zie rubriek 4.4).
Bij een verminderde nierfunctie kan de klaring van melfalan, die variabel kan zijn, afnemen.
Een hoge dosis melfalan met hematopoëtische stamcelredding werd zelfs met succes toegepast bij
dialyseafhankelijke patiënten met terminaal nierfalen.
Voor hoge intraveneuze doses melfalan (100 tot 240 mg/m2 lichaamsoppervlak) kan dosisverlaging
noodzakelijk zijn, afhankelijk van de mate van nierinsufficiëntie, van de vraag of hematopoëtische
stamcellen worden teruggegeven, en van de therapeutische behoefte. Een injectie met melfalan in doses
hoger dan 140 mg/m2 mag niet worden gegeven zonder hematopoëtische stamcelredding.
Bereiding van de PHELINUN-oplossing
Gebruik dit geneesmiddel niet als u zichtbare tekenen van bederf opmerkt.
PHELINUN moet bij een temperatuur van minder dan 25 °C worden bereid door het gevriesdroogde
poeder met 40 ml oplosmiddel te reconstitueren en onmiddellijk daarna krachtig te schudden tot een
deeltjes mag worden gebruikt.
Tenzij het concentraat wordt toegediend via de injectie-opening van een snellopende infuusoplossing,
moet de gereconstitueerde oplossing vóór toediening verder worden verdund met een passende
hoeveelheid 0,9% (9 mg/ml) natriumchloride-oplossing voor injectie om een uiteindelijke concentratie
tussen 0,45 en 4,0 mg/ml te verkrijgen.
PHELINUN-concentraat en -oplossing hebben een beperkte stabiliteit en moeten onmiddellijk voor
gebruik worden bereid. De maximale tijd vanaf reconstitutie en verdunning in een 0,9% (9 mg/ml)
natriumchloride-oplossing voor injectie tot het einde van de infusie bedraagt 1 uur en 30 minuten.

PHELINUN mag niet worden gebruikt in combinatie met infusieoplossingen die glucose bevatten.
Alleen een 0,9% (9 mg/ml) natriumchloride-oplossing voor injectie wordt aangeraden voor gebruik.
Als in de gereconstitueerde of verdunde oplossingen troebelheid of kristallisatie zichtbaar is, moet het
preparaat worden afgevoerd.

Wijze van toediening
PHELINUN is uitsluitend bedoeld voor intraveneus gebruik.
Er bestaat een risico op extravasatie wanneer PHELINUN wordt toegediend langs perifere intraveneuze
weg. In geval van extravasatie moet de toediening onmiddellijk worden onderbroken en dient toediening
via een centrale veneuze lijn plaats te vinden.
Het wordt aanbevolen om PHELINUN als concentraat (5 mg/ml) langzaam in de injectie-opening van
een snellopende infuusoplossing te injecteren.
Wanneer een hoge dosis PHELINUN met of zonder transplantatie wordt toegediend, wordt toediening
als verdunning via een centrale veneuze lijn aanbevolen om extravasatie te voorkomen. Als langzame
injectie van het concentraat (5 mg/ml) in een snellopende infusieoplossing niet passend is, kan
PHELINUN na verdere verdunning met een 0,9% (9 mg/ml) natriumchloride-oplossing voor injectie
worden toegediend in een `langzaam lopende' oplossing in een infuuszak.
Wanneer PHELINUN verder wordt verdund in een infusieoplossing, neemt de stabiliteit ervan af en
stijgt de afbraaksnelheid bij toenemende temperatuur snel.
Het wordt aanbevolen om de infusie te laten plaatsvinden bij een temperatuur van minder dan 25 °C.

Verwijdering
Oplossing die na 1,5 uur niet is gebruikt, moet worden weggegooid met inachtneming van de
standaardrichtlijnen voor het hanteren en verwijderen van cytotoxische geneesmiddelen.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften voor cytotoxische geneesmiddelen.