Pradaxa 110 mg
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pradaxa 75 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke harde capsule bevat 75 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule.
Capsules met witte, ondoorzichtige bovenste capsulehelft en witte, ondoorzichtige onderste capsulehelft, maat 2
(ongeveer 18 x 6 mm), gevuld met gelige pellets. Op de bovenste capsulehelft staat het bedrijfslogo van
Boehringer Ingelheim afgebeeld, op de onderste capsulehelft staat “R75”.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Primaire preventie van veneuze trombo-embolische voorvallen (VTE) bij volwassen patiënten die electief een
totale heupvervangende operatie of een totale knievervangende operatie hebben ondergaan.
Behandeling van VTE en preventie van recidiverende VTE bij pediatrische patiënten vanaf de geboorte tot jonger
dan 18 jaar.
Voor dosisvormen aangepast aan de leeftijd, zie rubriek 4.2.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
Pradaxa capsules kunnen worden gebruikt bij volwassenen en pediatrische patiënten van 8 jaar of ouder die de
capsules in hun geheel kunnen doorslikken. Pradaxa omhuld granulaat kan worden gebruikt bij kinderen jonger
dan 12 jaar zodra het kind zacht voedsel kan doorslikken. Pradaxa poeder en oplosmiddel voor drank mag
uitsluitend worden gebruikt bij kinderen jonger dan 1 jaar.
Bij omschakeling tussen formuleringen kan het nodig zijn om de voorgeschreven dosis aan te passen. De dosis
die wordt vermeld in de relevante doseringstabel van een formulering dient te worden voorgeschreven op basis
van het gewicht en de leeftijd van het kind.
Primaire preventie van VTE in de orthopedische chirurgie
De aanbevolen doses dabigatran etexilaat en de duur van de behandeling voor primaire preventie van VTE in de
orthopedische chirurgie zijn weergegeven in tabel 1.
2
Tabel 1: Dosisaanbevelingen en duur van de behandeling voor primaire preventie van VTE in de
orthopedische chirurgie
Start van de
behandeling op de
dag van de
operatie, 1-4 uur
nadat de operatie
heeft
plaatsgevonden
Patiënten na een electieve
knievervangende operatie
Patiënten na een electieve
heupvervangende operatie
Dosisverlaging aanbevolen
Patiënten met een matig
verminderde nierfunctie
(creatinineklaring [CrCl]
30-50 ml/min)
Patiënten die gelijktijdig
verapamil*, amiodaron of
kinidine krijgen
Patiënten van 75 jaar of ouder
* Bij patiënten met een matig verminderde nierfunctie die gelijktijdig worden behandeld met verapamil, zie
“Speciale populaties”
Voor beide operaties geldt dat, zolang geen hemostase is vastgesteld, het begin van de behandeling moet worden
uitgesteld. Begint de behandeling niet op de dag van de operatie, dan moet worden gestart met eenmaal daags
2 capsules.
Bepaling van de nierfunctie voor aanvang van en tijdens de behandeling met dabigatran etexilaat
Bij alle patiënten en in het bijzonder bij ouderen (> 75 jaar), omdat een verminderde nierfunctie vaak kan
voorkomen bij deze leeftijdsgroep:
De nierfunctie dient te worden bepaald door de creatinineklaring (CrCl) vóór aanvang van de behandeling
met dabigatran etexilaat te berekenen, om patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (d.w.z. CrCl
< 30 ml/min) uit te kunnen sluiten van behandeling (zie rubriek 4.3, 4.4 en 5.2).
De nierfunctie dient ook te worden bepaald wanneer er een afname van de nierfunctie wordt verwacht
tijdens de behandeling (bijvoorbeeld bij hypovolemie, dehydratie en in het geval van gelijktijdig gebruik
van bepaalde geneesmiddelen).
De methode die moet worden gebruikt om de nierfunctie (CrCl in ml/min) te berekenen, is de
Cockcroft-Gaultmethode.
Vergeten dosis
Het wordt aanbevolen verder te gaan met de resterende dagelijkse doses dabigatran etexilaat op hetzelfde moment
van de volgende dag.
Er dient geen dubbele dosis genomen te worden om een vergeten afzonderlijke dosis in te halen.
1 capsule van
dabigatran etexilaat
110 mg
Onderhoudsdosering Duur van de
vanaf de eerste dag
onderhoudsdosering
na de operatie
eenmaal daags
dabigatran etexilaat
220 mg, ingenomen
als 2 capsules van
110 mg
10 dagen
28-35 dagen
1 capsule van
dabigatran etexilaat
75 mg
eenmaal daags
dabigatran etexilaat
150 mg, ingenomen
als 2 capsules van
75 mg
10 dagen
(knievervangende
operatie) of
28-35 dagen
(heupvervangende
operatie)
3
Het gebruik van dabigatran etexilaat staken
De behandeling met dabigatran etexilaat mag niet worden gestaakt zonder medisch advies. Patiënten dienen te
worden geïnstrueerd contact op te nemen met de behandelend arts als zij gastro-intestinale symptomen
ontwikkelen, zoals dyspepsie (zie rubriek 4.8).
Omzetting van de behandeling
Omzetten van dabigatran etexilaat op parenterale anticoagulantia:
Het wordt aanbevolen 24 uur te wachten na de laatste dosis dabigatran etexilaat voordat wordt overgestapt op een
parenteraal anticoagulans (zie rubriek 4.5).
Omzetten van parenterale anticoagulantia op dabigatran etexilaat:
De toediening van het parenterale antistollingsmiddel dient te worden gestaakt en er dient 0 tot 2 uur voordat de
eerstvolgende dosis van de andere behandeling gepland was, of op het moment van staken in geval van continue
behandeling (bijvoorbeeld intraveneuze ongefractioneerde heparine (UFH)) te worden gestart met dabigatran
etexilaat (zie rubriek 4.5).
Speciale populaties
Verminderde nierfunctie
Het behandelen met dabigatran etexilaat van patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie
(CrCl < 30 ml/min) is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Bij patiënten met een matig verminderde nierfunctie (CrCl 30-50 ml/min) wordt een dosisverlaging aanbevolen
(zie tabel 1 hierboven en rubriek 4.4 en 5.1).
Gelijktijdig gebruik van dabigatran etexilaat met lichte tot matig sterke P-glycoproteïneremmers (P-gp-remmers),
d.w.z. amiodaron, kinidine of verapamil
De dosering dient verlaagd te worden zoals aangegeven in tabel 1 (zie ook rubriek 4.4 en 4.5). In deze situatie
dienen dabigatran etexilaat en deze geneesmiddelen op hetzelfde tijdstip ingenomen te worden.
Bij patiënten met een matig verminderde nierfunctie die gelijktijdig worden behandeld met verapamil, dient een
dosisverlaging tot dagelijks 75 mg dabigatran etexilaat overwogen te worden (zie rubriek 4.4 en 4.5).
Ouderen
Bij oudere patiënten > 75 jaar wordt een dosisverlaging aanbevolen (zie tabel 1 hierboven en rubriek 4.4 en 5.1).
Gewicht
Er is zeer beperkte klinische ervaring met de aanbevolen dosering bij patiënten met een lichaamsgewicht van
< 50 kg of > 110 kg. De beschikbare klinische en kinetische gegevens geven geen aanleiding tot aanpassing van
de dosering (zie rubriek 5.2), maar nauwgezet klinisch toezicht wordt aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Geslacht
Een dosisaanpassing is niet noodzakelijk (zie rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten
Er is geen relevante toepassing van dabigatran etexilaat bij pediatrische patiënten voor de indicatie van primaire
preventie van VTE bij patiënten die electief een totale heupvervangende operatie of een totale knievervangende
operatie hebben ondergaan.
4
Behandeling van VTE en preventie van recidiverende VTE bij pediatrische patiënten
Voor de behandeling van VTE bij pediatrische patiënten mag de behandeling pas worden ingesteld na een
behandeling met een parenteraal antistollingsmiddel van ten minste 5 dagen. Ter preventie van recidiverende
VTE moet de behandeling worden ingesteld na voorafgaande behandeling.
Dabigatran etexilaat-capsules moeten tweemaal daags worden ingenomen,
één dosis ’s ochtends en één dosis
’s avonds, elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip. Het doseringsinterval moet zo dicht mogelijk 12 uren
benaderen.
De aanbevolen dosis dabigatran etexilaat-capsules is gebaseerd op het gewicht en de leeftijd van de patiënt, zoals
weergegeven in tabel 2. De dosis moet in de loop van de behandeling worden aangepast aan het gewicht en de
leeftijd .
Voor gewichts- en leeftijdscombinaties die niet in de doseringstabel zijn opgenomen, kan geen doseringsadvies
worden gegeven.
Tabel 2: Enkelvoudige en totale dagelijkse dosis dabigatran etexilaat in milligram (mg) volgens gewicht
in kilogram (kg) en leeftijd in jaren van de patiënt
Gewichts-/leeftijdscombinatie
Enkelvoudige dosis
in mg
Gewicht in kg
Leeftijd in jaren
11 tot < 13
8 tot < 9
75
13 tot < 16
8 tot < 11
110
16 tot < 21
8 tot < 14
110
21 tot < 26
8 tot < 16
150
26 tot < 31
8 tot < 18
150
31 tot < 41
8 tot < 18
185
41 tot < 51
8 tot < 18
220
51 tot < 61
8 tot < 18
260
61 tot < 71
8 tot < 18
300
71 tot < 81
8 tot < 18
300
> 81
10 tot < 18
300
Enkelvoudige doses waarvoor meer dan één capsule nodig is:
300 mg:
twee capsules van 150 mg of
vier capsules van 75 mg
260 mg:
één capsule van 110 mg plus één capsule van 150 mg of
één capsule van 110 mg plus twee capsules van 75 mg
220 mg:
twee capsules van 110 mg
185 mg:
één capsule van 75 mg plus één capsule van 110 mg
150 mg:
één capsule van 150 mg of
twee capsules van 75 mg
Bepaling van de nierfunctie voor aanvang van en tijdens de behandeling
Voordat de behandeling wordt ingesteld, moet de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) worden geschat
met behulp van de formule van Schwartz (de methode voor creatininebepaling dient bij het plaatselijk
laboratorium te worden gecontroleerd).
Het behandelen met dabigatran etexilaat van pediatrische patiënten met eGFR < 50 ml/min/1,73 m
2
is
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Patiënten met een eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m
2
moeten worden behandeld met de dosis volgens tabel 2.
Totale dagelijkse dosis
in mg
150
220
220
300
300
370
440
520
600
600
600
5
Tijdens de behandeling dient de nierfunctie bepaald te worden in bepaalde klinische situaties waarbij verwacht
wordt dat de nierfunctie kan afnemen of verslechteren (bijvoorbeeld bij hypovolemie, dehydratie en in het geval
van gelijktijdig gebruik van bepaalde geneesmiddelen enz.).
Gebruiksduur
De duur van de behandeling moet na het afwegen van de voordelen en risico’s op de individuele patiënt worden
afgestemd.
Vergeten dosis
Een vergeten dosis dabigatran etexilaat mag nog genomen worden tot 6 uur voor de volgende geplande dosis.
Vanaf 6 uur voor de volgende geplande dosis dient de vergeten dosis overgeslagen te worden.
Er mag nooit een dubbele dosis genomen worden om een vergeten afzonderlijke dosis in te halen.
Het gebruik van dabigatran etexilaat staken
De behandeling met dabigatran etexilaat mag niet worden gestaakt zonder medisch advies. Patiënten of hun
verzorgers dienen te worden geïnstrueerd contact op te nemen met de behandelend arts als zich gastro-intestinale
symptomen ontwikkelen, zoals dyspepsie (zie rubriek 4.8).
Omzetting van de behandeling
Omzetten van dabigatran etexilaat op parenterale anticoagulantia:
Het wordt aanbevolen 12 uur te wachten na de laatste dosis dabigatran etexilaat voordat wordt overgestapt op een
parenteraal anticoagulans (zie rubriek 4.5).
Omzetten van parenterale anticoagulantia op dabigatran etexilaat:
De toediening van het parenterale antistollingsmiddel dient te worden gestaakt en er dient 0 tot 2 uur voordat de
eerstvolgende dosis van de andere behandeling gepland was, of op het moment dat een continue behandeling
wordt gestaakt (bijvoorbeeld intraveneuze ongefractioneerde heparine (UFH)), te worden gestart met dabigatran
etexilaat (zie rubriek 4.5).
Omzetten van dabigatran etexilaat-behandeling op vitamine K-antagonisten (VKA):
Patiënten moeten 3 dagen voordat ze het gebruik van dabigatran etexilaat staken, starten met VKA.
Omdat dabigatran etexilaat invloed kan hebben op de
international normalised ratio
(INR), zal de INR het effect
van VKA’s pas beter weergeven als dabigatran etexilaat gedurende ten minste 2 dagen is gestopt. Tot dan moeten
de INR-waarden met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd.
Omzetten van VKA op dabigatran etexilaat:
De behandeling met VKA dient gestopt te worden. Zodra de INR < 2,0 is, kan dabigatran etexilaat gegeven
worden.
Wijze van toediening
Dit geneesmiddel is bedoeld voor oraal gebruik.
De capsules kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen. De capsules moeten in hun geheel worden
doorgeslikt met een glas water om afgifte in de maag te vergemakkelijken.
Patiënten dienen te worden geïnstrueerd de capsule niet te openen, omdat dit het risico op bloedingen kan
verhogen (zie rubriek 5.2 en 6.6).
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen
Ernstig verminderde nierfunctie (CrCl < 30 ml/min) bij volwassen patiënten
eGFR < 50 ml/min/1,73 m
2
bij pediatrische patiënten
Actieve, klinisch significante bloeding
6
4.4
Laesie of aandoening die als een significante risicofactor voor majeure bloedingen wordt beschouwd.
Hiertoe kunnen behoren: bestaande of recente gastro-intestinale ulceratie, aanwezigheid van maligne
neoplasmata met een hoog risico op bloedingen, recent letsel aan hersenen of ruggenmerg, recente operatie
van hersenen, ruggenmerg of ogen, recente intracraniële bloeding, bekende of vermoede oesofagusvarices,
arterioveneuze malformaties, vasculaire aneurysma’s of ernstige intraspinale of intracerebrale
vaatafwijkingen
Gelijktijdige behandeling met andere anticoagulantia, zoals ongefractioneerde heparine (UFH),
laagmoleculairgewicht heparines (LMWH, zoals enoxaparine, dalteparine enz.), heparinederivaten
(fondaparinux enz.), orale anticoagulantia (warfarine, rivaroxaban, apixaban enz.), behalve onder
specifieke omstandigheden. Dit betreft het omschakelen van antistollingsbehandeling (zie rubriek 4.2),
wanneer UFH wordt gegeven in een dosis om een centraal veneuze of een arteriële katheter doorgankelijk
te houden, of wanneer UFH wordt gegeven tijdens katheterablatie bij atriumfibrilleren (zie rubriek 4.5)
Verminderde leverfunctie of leveraandoening die naar verwachting invloed heeft op de overleving
Gelijktijdige behandeling met de volgende sterke P-glycoproteïneremmers: systemisch ketoconazol,
ciclosporine, itraconazol, dronedarone en de vaste dosis combinatie glecaprevir/pibrentasvir (zie
rubriek 4.5)
Patiënten met een kunsthartklep bij wie antistollingsbehandeling vereist is (zie rubriek 5.1).
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Risico op bloedingen
Dabigatran etexilaat dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij aandoeningen met een verhoogd risico op
bloedingen of bij gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die van invloed zijn op de hemostase door de remming
van plaatjesaggregatie. Bloedingen kunnen in het gehele lichaam voorkomen tijdens de behandeling. Als een
onverklaarde afname in hemoglobine en/of hematocriet optreedt of wanneer de bloeddruk onverklaarbaar daalt,
dient onderzocht te worden of dit veroorzaakt wordt door een bloeding.
In situaties van levensbedreigende of ongecontroleerde bloeding, wanneer het anticoagulerend effect van
dabigatran snel moet worden geneutraliseerd, is er voor volwassen patiënten het specifieke antidotum
idarucizumab beschikbaar. De werkzaamheid en veiligheid van idarucizumab bij pediatrische patiënten zijn niet
vastgesteld. Hemodialyse kan dabigatran verwijderen. Vers vol bloed of vers bevroren plasma, concentraten van
stollingsfactoren (geactiveerd of niet-geactiveerd), recombinant factor VIIa- of bloedplaatjesconcentraten zijn
andere mogelijke opties bij volwassen patiënten (zie ook rubriek 4.9).
Zowel het gebruik van bloedplaatjesaggregatieremmers zoals clopidogrel en acetylsalicylzuur of niet-steroïde
anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s), als de aanwezigheid van oesofagitis, gastritis of
gastro-oesofageale reflux verhoogt de kans op een gastro-intestinale bloeding.
Risicofactoren
Tabel 3 vat de factoren samen, die de kans op een bloeding kunnen verhogen.
7
Tabel 3: Factoren die de kans op een bloeding kunnen verhogen
Farmacodynamische en farmacokinetische
factoren
Factoren die de dabigatranplasmaspiegels
verhogen
Risicofactor
Leeftijd ≥ 75 jaar
Belangrijk:
Matig verminderde nierfunctie bij
volwassen patiënten (CrCl 30-50 ml/min)
Sterke P-glycoproteïneremmers (zie
rubriek 4.3 en 4.5)
Gelijktijdig gebruik van lichte tot matige
P-glycoproteïneremmers (bijvoorbeeld
amiodaron, verapamil, kinidine en
ticagrelor; zie rubriek 4.5)
Minder belangrijk:
Laag lichaamsgewicht (< 50 kg) bij
volwassen patiënten
Acetylsalicylzuur en andere
bloedplaatjesaggregatieremmers zoals
clopidogrel
NSAID’s
SSRI’s of SNRI’s
Andere geneesmiddelen die een
verminderde hemostase kunnen
veroorzaken
Aangeboren of opgelopen
stollingsaandoeningen
Trombocytopenie of een afwijking in de
functie van bloedplaatjes
Recent biopt, groot trauma
Bacteriële endocarditis
Oesofagitis, gastritis of gastro-oesofageale
reflux
Farmacodynamische interacties (zie
rubriek 4.5)
Aandoeningen/ingrepen met bijzonder risico op
bloeding
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar voor volwassen patiënten < 50 kg (zie rubriek 5.2).
Het gelijktijdige gebruik van dabigatran etexilaat met P-glycoproteïneremmers is niet onderzocht bij pediatrische
patiënten, maar kan het bloedingsrisico verhogen (zie rubriek 4.5).
Voorzorgsmaatregelen en behandeling van het risico op bloedingen
Voor de behandeling van bloedingscomplicaties, zie ook rubriek 4.9.
Beoordeling van de verhouding tussen voordelen en risico’s
In het geval van laesies, aandoeningen, procedures en/of farmacologische behandelingen (zoals NSAID’s,
bloedplaatjesaggregatieremmers, SSRI’s en SNRI’s, zie rubriek 4.5), die het risico op majeure bloedingen
significant verhogen, is een zorgvuldige afweging van de voordelen en risico’s nodig. Dabigatran etexilaat mag
alleen gegeven worden indien het voordeel opweegt tegen de bloedingsrisico’s.
Er zijn beperkte klinische gegevens beschikbaar over pediatrische patiënten met risicofactoren, waaronder
patiënten met actieve meningitis, encefalitis en een intracranieel abces (zie rubriek 5.1). Bij deze patiënten mag
dabigatran etexilaat alleen gegeven worden indien verwacht wordt dat het voordeel opweegt tegen de
bloedingsrisico’s.
8
Nauwgezet klinisch toezicht
Nauwgezet toezicht, waarbij wordt gelet op aanwijzingen voor bloedingen of anemie, wordt aanbevolen tijdens
de behandelingsperiode, in het bijzonder bij een combinatie van risicofactoren (zie tabel 3 hierboven). Bijzondere
voorzichtigheid is geboden als dabigatran etexilaat gelijktijdig wordt toegediend met verapamil, amiodaron,
kinidine of claritromycine (P-glycoproteïneremmers) en met name bij het optreden van bloedingen, in het
bijzonder bij patiënten met een verminderde nierfunctie (zie rubriek 4.5).
Nauwgezet toezicht, waarbij wordt gelet op aanwijzingen voor bloedingen, wordt aanbevolen bij patiënten die
gelijktijdig worden behandeld met NSAID’s (zie rubriek 4.5).
Het gebruik van dabigatran etexilaat staken
Patiënten die acuut nierfalen ontwikkelen, moeten de behandeling met dabigatran etexilaat stoppen (zie ook
rubriek 4.3).
Indien ernstige bloedingen optreden, moet de behandeling worden gestopt, de bron van de bloeding worden
onderzocht en kan gebruik van het specifieke antidotum (idarucizumab) worden overwogen bij volwassen
patiënten. De werkzaamheid en veiligheid van idarucizumab bij pediatrische patiënten zijn niet vastgesteld.
Hemodialyse kan dabigatran verwijderen.
Gebruik van protonpompremmers
De toediening van een protonpompremmer (PPI) kan overwogen worden om een gastro-intestinale bloeding te
voorkomen. Voor pediatrische patiënten moet het lokale etiketteringsadvies voor protonpompremmers worden
gevolgd.
Laboratoriumonderzoek naar stollingsparameters
Hoewel bij behandeling met dit geneesmiddel over het algemeen geen routinematige controle van de antistolling
nodig is, kan het meten van de antistolling als gevolg van dabigatran nuttig zijn om overmatige blootstelling aan
dabigatran te signaleren bij aanvullende risicofactoren.
De verdunde trombinetijd (dTT), de ecarinestollingstijd (ECT) en de geactiveerde partiële tromboplastinetijd
(aPTT) kunnen nuttige informatie verschaffen, maar de resultaten moeten voorzichtig worden geïnterpreteerd
vanwege de verschillen tussen de testen (zie rubriek 5.1).
De
international normalised ratio
(INR)-test is onbetrouwbaar bij patiënten die dabigatran etexilaat gebruiken, en
er zijn fout-positieve verhogingen van de INR-waarde gemeld. INR-testen dienen daarom niet uitgevoerd te
worden.
Tabel 4 laat drempelwaarden (dalwaarden) voor stollingstesten voor volwassen patiënten zien die geassocieerd
kunnen zijn met een verhoogd risico op bloedingen. Respectieve drempelwaarden voor pediatrische patiënten zijn
niet bekend (zie rubriek 5.1).
Tabel 4: Drempelwaarden (dalwaarden) voor stollingstesten voor volwassen patiënten die geassocieerd
kunnen zijn met een verhoogd risico op bloedingen
Test (dalwaarde)
dTT [ng/ml]
ECT [x keer de bovengrens van
normaal]
aPTT [x keer de bovengrens van
normaal]
INR
Drempelwaarde
> 67
Geen gegevens
> 1,3
Niet uitvoeren
9
Gebruik van fibrinolytische geneesmiddelen voor de behandeling van acute ischemische CVA
Het gebruik van fibrinolytische geneesmiddelen voor de behandeling van acute ischemische CVA kan overwogen
worden als de patiënt zich presenteert met een dTT, ECT of aPTT die de bovengrens van normaal (ULN) niet
overschrijdt, volgens de lokale referentiewaarden.
Operaties en ingrepen
Patiënten die dabigatran etexilaat gebruiken, hebben, wanneer zij een operatie of invasieve procedure ondergaan,
een verhoogd risico op bloedingen. Daarom kan het nodig zijn om het gebruik van dabigatran etexilaat tijdelijk te
staken bij chirurgische ingrepen.
Voorzichtigheid dient te worden betracht indien de behandeling tijdelijk wordt gestaakt voor ingrepen en het
controleren van de antistolling is dan noodzakelijk. De klaring van dabigatran kan bij patiënten met
nierinsufficiëntie langer duren (zie rubriek 5.2). Dit dient overwogen te worden voorafgaand aan elke procedure.
In deze gevallen kan een antistollingstest (zie rubriek 4.4 en 5.1) helpen te bepalen of de hemostase nog steeds
verstoord is.
Spoedeisende operaties of spoedeisende ingrepen
Dabigatran etexilaat dient tijdelijk te worden gestaakt. Wanneer het anticoagulerend effect van dabigatran snel
moet worden geneutraliseerd, is het specifieke antidotum (idarucizumab) voor dabigatran beschikbaar voor
volwassen patiënten. De werkzaamheid en veiligheid van idarucizumab bij pediatrische patiënten zijn niet
vastgesteld. Hemodialyse kan dabigatran verwijderen.
Bij neutralisatie van dabigatrantherapie lopen patiënten het risico op trombose vanwege hun onderliggende ziekte.
Als de patiënt klinisch stabiel is en de hemostase voldoende is bereikt, kan de behandeling met dabigatran
etexilaat 24 uur na de toediening van idarucizumab weer worden hervat.
Subacute operaties/ingrepen
Dabigatran etexilaat dient tijdelijk te worden gestaakt. Indien mogelijk, dient een operatie of ingreep uitgesteld te
worden tot ten minste 12 uur na de laatste dosis. Indien de operatie niet uitgesteld kan worden, kan het
bloedingsrisico verhoogd zijn. Dit bloedingsrisico dient afgewogen te worden tegen de urgentie van de ingreep.
Electieve operatie
Indien mogelijk dient dabigatran etexilaat ten minste 24 uur voor een invasieve ingreep of operatie te worden
gestaakt. Indien patiënten een hoger risico op bloedingen hebben of een grote operatie ondergaan waarbij totale
hemostase mogelijk noodzakelijk is, dient het overwogen te worden om dabigatran etexilaat 2-4 dagen voor de
operatie te staken.
Tabel 5 vat de regels samen voor het staken van de behandeling voorafgaand aan invasieve of operatieve
procedures voor volwassen patiënten.
Tabel 5: De regels voor het staken van de behandeling voorafgaand aan invasieve of operatieve
procedures voor volwassen patiënten
Nierfunctie
(CrCl in
ml/min)
≥ 80
≥ 50 - < 80
≥ 30 - < 50
Geschatte
halfwaardetijd
(uur)
~ 13
~ 15
~ 18
Het gebruik van dabigatran etexilaat dient voor een electieve
operatie te worden gestaakt
Hoog risico op bloeding of
Normaal risico
grote operatie
2 dagen ervoor
24 uur ervoor
2-3 dagen ervoor
1-2 dagen ervoor
4 dagen ervoor
2-3 dagen ervoor (> 48 uur)
10
De regels voor het staken van de behandeling voorafgaand aan invasieve of operatieve procedures voor
pediatrische patiënten zijn samengevat in tabel 6.
Tabel 6: De regels voor het staken van de behandeling voorafgaand aan invasieve of operatieve
procedures voor pediatrische patiënten
Nierfunctie
(eGFR in ml/min/1,73 m
2
)
> 80
50 – 80
< 50
Dabigatran staken vóór een electieve chirurgische ingreep
24 uur ervoor
2 dagen ervoor
Niet onderzocht bij deze patiënten (zie rubriek 4.3).
Spinale anesthesie/epidurale anesthesie/lumbaalpunctie
Ingrepen zoals spinale anesthesie kunnen volledige hemostase vereisen.
Het risico op spinale of epidurale hematomen kan verhoogd zijn in geval van traumatisch of herhaald prikken of
door langdurig gebruik van epidurale katheters. Na het verwijderen van de katheter moet ten minste 2 uur
verstrijken voordat de eerste dosis dabigatran etexilaat wordt toegediend. Deze patiënten dienen regelmatig
gecontroleerd te worden op neurologische verschijnselen en klachten van spinale en epidurale hematomen.
Postoperatieve fase
Na een invasieve procedure of operatie dient de behandeling met dabigatran etexilaat zo snel mogelijk opnieuw
gestart te worden, mits de klinische situatie dit toelaat en adequate hemostase is bereikt.
Patiënten met een bloedingsrisico of patiënten met een risico op overmatige blootstelling, met name patiënten met
een verminderde nierfunctie (zie ook tabel 3), dienen met voorzichtigheid behandeld te worden (zie
rubriek 4.4 en 5.1).
Patiënten met een hoog overlijdensrisico tijdens operaties en met intrinsieke risicofactoren voor
trombo-embolische voorvallen
Gegevens over werkzaamheid en veiligheid van dabigatran etexilaat bij deze patiënten zijn beperkt en deze
patiënten moeten daarom met voorzichtigheid behandeld worden.
Operatieve behandeling van een heupfractuur
Er zijn geen gegevens over het gebruik van dabigatran etexilaat bij patiënten die een operatieve behandeling van
een heupfractuur ondergaan. Daarom wordt behandeling met dabigatran etexilaat niet aanbevolen.
Verminderde leverfunctie
Patiënten met verhoogde leverenzymwaarden > 2 ULN waren uitgesloten van deelname aan de
hoofdonderzoeken. Er is geen ervaring met de behandeling bij deze subpopulatie patiënten en daarom wordt het
gebruik van dabigatran etexilaat niet aanbevolen bij deze populatie. Een verminderde leverfunctie of
leveraandoening die naar verwachting invloed heeft op de overleving is een contra-indicatie (zie rubriek 4.3).
Interactie met P-glycoproteïne-inductoren
Van gelijktijdige toediening met P-glycoproteïne-inductoren wordt verwacht dat dit de plasmaconcentraties van
dabigatran verlaagt; dit dient daarom vermeden te worden (zie rubriek 4.5 en 5.2).
11
Patiënten met antifosfolipidensyndroom
Direct werkende oraal in te nemen antistollingsmiddelen zoals dabigatran etexilaat worden niet aanbevolen bij
patiënten met een voorgeschiedenis van trombose en de diagnose antifosfolipidensyndroom. In het bijzonder zou
een behandeling met direct werkende oraal in te nemen antistollingsmiddelen bij patiënten die drievoudig positief
zijn (voor lupus anticoagulans, anticardiolipine-antilichamen en anti-bèta 2-glycoproteïne 1-antilichamen) in
verband kunnen worden gebracht met een verhoogd aantal recidiverende trombosevoorvallen in vergelijking met
een behandeling met vitamine K-antagonisten.
Patiënten met actieve kanker (pediatrische VTE)
Er zijn beperkte gegevens over de werkzaamheid en veiligheid voor pediatrische patiënten met actieve kanker.
Pediatrische patiënten
Voor bepaalde zeer specifieke pediatrische patiënten, bijvoorbeeld patiënten met een dunne darmziekte waarbij
de absorptie verstoord kan zijn, dient het gebruik van een anticoagulans met parenterale toedieningsweg te
worden overwogen.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Interacties met transporters
Dabigatran etexilaat is een substraat voor de effluxtransporter P-glycoproteïne. Van gelijktijdige toediening van
P-glycoproteïneremmers (zie tabel 7) wordt verwacht dat dit zal leiden tot verhoogde plasmaspiegels van
dabigatran.
Indien niet anders specifiek beschreven, is nauwgezet klinisch toezicht (met aandacht voor verschijnselen van
bloeding of anemie) vereist wanneer dabigatran gelijktijdig wordt toegediend met sterke P-glycoproteïneremmers.
Dosisverlagingen kunnen nodig zijn in combinatie met sommige P-glycoproteïneremmers (zie rubriek 4.2, 4.3,
4.4 en 5.1).
Tabel 7: Interacties met transporters
P-glycoproteïneremmers
Gelijktijdig gebruik gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3)
Ketoconazol deed de totale AUC
0-∞
- en C
max
-waarden van dabigatran respectievelijk
2,38-voudig en 2,35-voudig toenemen na een enkelvoudige orale dosis van 400 mg,
en respectievelijk 2,53-voudig en 2,49-voudig toenemen na meervoudige orale
toediening van 400 mg ketoconazol eenmaal daags.
Dronedarone
Wanneer dabigatran etexilaat en dronedarone tegelijkertijd werden gegeven, namen
de totale AUC
0-∞
- en C
max
-waarden van dabigatran respectievelijk ongeveer
2,4-voudig en 2,3-voudig toe na meervoudige toediening van 400 mg dronedarone
tweemaal daags, en respectievelijk ongeveer 2,1-voudig en 1,9-voudig na een
enkelvoudige dosis van 400 mg.
Itraconazol,
Op basis van
in-vitro-resultaten
kan een vergelijkbaar effect als met ketoconazol
ciclosporine
worden verwacht.
Glecaprevir/pibrentasvir Bij gelijktijdig gebruik van dabigatran etexilaat en de vaste dosis-combinatie van de
P-glycoproteïneremmers glecaprevir/pibrentasvir is een verhoogde blootstelling aan
dabigatran aangetoond en is er mogelijk een groter bloedingsrisico.
Gelijktijdig gebruik niet aanbevolen
Ketoconazol
12
Tacrolimus
In vitro
is gevonden dat tacrolimus een vergelijkbaar remmend effect heeft op
P-glycoproteïne als dat gezien met itraconazol en ciclosporine. Dabigatran etexilaat
en tacrolimus zijn niet samen klinisch onderzocht. Beperkte klinische gegevens met
een ander P-glycoproteïnesubstraat (everolimus) suggereren echter dat de remming
van P-glycoproteïne met tacrolimus zwakker is dan die waargenomen met sterke
P-glycoproteïneremmers.
Voorzichtigheid geboden in geval van gelijktijdig gebruik (zie rubriek 4.2 en 4.4)
Verapamil
Bij gelijktijdige toediening van dabigatran etexilaat (150 mg) en oraal verapamil,
waren de C
max
en AUC van dabigatran toegenomen maar de mate van deze toename
hangt af van de timing van de toediening en de formulering van verapamil (zie
rubriek 4.2 en 4.4).
De grootste toename van dabigatranblootstelling werd waargenomen bij de eerste
dosis van een verapamilformulering met directe afgifte toegediend 1 uur voor
inname van dabigatran etexilaat (ongeveer 2,8-voudige toename van de C
max
en
ongeveer 2,5-voudige toename van de AUC). Het effect nam progressief af bij
toediening van een formulering met verlengde afgifte (ongeveer 1,9-voudige
toename van de C
max
en ongeveer 1,7-voudige toename van de AUC) of bij
toediening van meerdere doses verapamil (ongeveer 1,6-voudige toename van de
C
max
en ongeveer 1,5-voudige toename van de AUC).
Er werd geen interactie van betekenis waargenomen wanneer verapamil 2 uur na
dabigatran etexilaat werd toegediend (ongeveer 1,1-voudige toename van de C
max
en ongeveer 1,2-voudige toename van de AUC). Dit kan worden verklaard door de
complete absorptie van dabigatran na 2 uur.
Bij gelijktijdige toediening van dabigatran etexilaat en een enkelvoudige orale dosis
van 600 mg amiodaron waren de omvang en de snelheid van absorptie van
amiodaron en zijn actieve metaboliet DEA in wezen onveranderd. De AUC en de
C
max
van dabigatran namen respectievelijk ongeveer 1,6-voudig en 1,5-voudig toe.
Met het oog op de lange halfwaardetijd van amiodaron zou de kans op een
interactie nog weken na het stoppen van amiodaron kunnen bestaan (zie
rubriek 4.2 en 4.4).
Een dosis van 200 mg kinidine werd eenmaal per 2 uur gegeven tot een totale dosis
van 1000 mg. Dabigatran etexilaat werd tweemaal per dag gedurende
3 aansluitende dagen gegeven, op de derde dag zowel met als zonder kinidine. De
AUC
τ,ss
en C
max,ss
van dabigatran namen respectievelijk gemiddeld 1,53-voudig en
1,56-voudig toe bij gelijktijdig gebruik van kinidine (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Bij gelijktijdige toediening van claritromycine (500 mg tweemaal per dag) en
dabigatran etexilaat bij gezonde vrijwilligers, werd een ongeveer 1,19-voudige
toename van de AUC en een ongeveer 1,15-voudige toename van de C
max
waargenomen.
Bij gelijktijdige toediening van een enkelvoudige dosis van 75 mg dabigatran
etexilaat met een oplaaddosis van 180 mg ticagrelor, waren de AUC en C
max
van
dabigatran respectievelijk 1,73 en 1,95 keer hoger. Na meerdere doses ticagrelor
90 mg tweemaal daags is de toename van de blootstelling aan dabigatran
1,56-voudig en 1,46-voudig voor respectievelijk de C
max
en AUC.
Bij gelijktijdige toediening van een oplaaddosis van 180 mg ticagrelor en 110 mg
dabigatran etexilaat (in
steady state)
waren de AUC
τ,ss
en C
max,ss
van dabigatran
respectievelijk 1,49 maal en 1,65 maal hoger dan na toediening van dabigatran
etexilaat alleen. Bij toediening van een oplaaddosis van 180 mg ticagrelor 2 uur na
110 mg dabigatran etexilaat (in
steady state),
was de verhoging van AUC
τ,ss
en
C
max,ss
van dabigatran minder, namelijk respectievelijk 1,27 maal en 1,23 maal,
vergeleken met toediening van dabigatran etexilaat alleen. Deze gespreide inname
wordt aanbevolen bij de start van de inname van ticagrelor met een oplaaddosis.
13
Amiodaron
Kinidine
Claritromycine
Ticagrelor
Posaconazol
Bij gelijktijdige toediening van 90 mg ticagrelor tweemaal daags (onderhoudsdosis)
met 110 mg dabigatran etexilaat waren de gecorrigeerde AUC
τ,ss
en C
max,ss
van
dabigatran respectievelijk 1,26 maal en 1,29 maal hoger dan na toediening van
dabigatran etexilaat alleen.
Tot op zekere hoogte remt posaconazol ook P-glycoproteïne, maar dit is niet
klinisch onderzocht. Voorzichtigheid is geboden wanneer dabigatran etexilaat
gelijktijdig met posaconazol wordt toegediend.
P-glycoproteïne-inductoren
Gelijktijdig gebruik dient te worden vermeden.
bijvoorbeeld
rifampicine,
sint-janskruid
(Hypericum
perforatum),
carbamazepine of
fenytoïne
Van gelijktijdige toediening wordt verwacht dat dit zal leiden tot verlaagde spiegels
van dabigatran.
Voorafgaande toediening van de probe-inductor rifampicine in een dosering van
600 mg eenmaal daags gedurende 7 dagen verlaagde de totale
dabigatranpiekblootstelling en de totale dabigatranblootstelling met respectievelijk
65,5% en 67%. Het inducerende effect werd verminderd, wat 7 dagen na het
stopzetten van de rifampicinebehandeling leidde tot een dabigatranblootstelling
bijna gelijk aan de controle. Nog 7 dagen later werd geen verdere toename in de
biologische beschikbaarheid waargenomen.
Proteaseremmers zoals ritonavir
Gelijktijdig gebruik niet aanbevolen
bijvoorbeeld ritonavir en
combinaties hiervan met
andere proteaseremmers
P-glycoproteïnesubstraat
Digoxine
In een onderzoek bij 24 gezonde vrijwilligers, bij wie dabigatran etexilaat
tegelijkertijd met digoxine werd toegediend, werden geen veranderingen in de
blootstelling aan digoxine en geen klinisch relevante veranderingen in de
blootstelling aan dabigatran waargenomen.
Deze beïnvloeden P-glycoproteïne (zowel remming als inductie). Deze middelen
zijn niet onderzocht en gelijktijdige behandeling van dabigatran etexilaat met deze
middelen wordt daarom niet aanbevolen.
Anticoagulantia en bloedplaatjesaggregatieremmende geneesmiddelen
Er is geen of slechts weinig ervaring met de volgende behandelingen, die de kans op bloedingen, in combinatie
met het gebruik van dabigatran etexilaat, kunnen verhogen: anticoagulantia zoals ongefractioneerde heparine
(UFH), laagmoleculairgewicht heparines (LMWH) en heparinederivaten (fondaparinux, desuridine),
trombolytische geneesmiddelen, vitamine K-antagonisten, rivaroxaban of andere orale anticoagulantia (zie
rubriek 4.3), en bloedplaatjesaggregatieremmende geneesmiddelen zoals GPIIb/IIIa-receptorantagonisten,
ticlopidine, prasugrel, ticagrelor, dextran en sulfinpyrazon (zie rubriek 4.4).
UFH kan worden toegediend in een dosering die nodig is om een centraal veneuze of een arteriële katheter
doorgankelijk te houden, of tijdens katheterablatie bij atriumfibrilleren (zie rubriek 4.3).
14
Tabel 8: Interacties met anticoagulantia en bloedplaatjesaggregatieremmende geneesmiddelen
NSAID’s
Van NSAID’s, kortdurend gegeven als pijnstillers, is aangetoond dat er geen relatie is
met een verhoogd bloedingsrisico als ze in combinatie met dabigatran etexilaat worden
gegeven. Bij chronisch gebruik in een klinisch fase III-onderzoek waarin dabigatran
werd vergeleken met warfarine voor de preventie van CVA bij patiënten met
atriumfibrilleren (RE-LY), verhoogden NSAID’s het risico op bloedingen met ongeveer
50% bij zowel dabigatran etexilaat als warfarine.
Clopidogrel
Bij jonge gezonde mannelijke vrijwilligers leidde de gelijktijdige toediening van
dabigatran etexilaat en clopidogrel niet tot verdere prolongatie van de capillaire
bloedingstijden in vergelijking met clopidogrel monotherapie. Bovendien bleven de
AUC
τ,ss
en C
max,ss
van dabigatran en de mate van bloedstolling bij dabigatran of de
remming van de bloedplaatjesaggregatie als gevolg van het clopidogreleffect in wezen
onveranderd in vergelijking met de combinatiebehandeling en de respectievelijke
monotherapieën. Bij een oplaaddosis van 300 mg of 600 mg clopidogrel werden de
AUC
τ,ss
en C
max,ss
van dabigatran verhoogd met ongeveer 30-40% (zie rubriek 4.4).
Acetylsalicylzuur Gelijktijdige toediening van acetylsalicylzuur en 150 mg dabigatran etexilaat tweemaal
per dag kan het risico op bloedingen verhogen van 12% naar 18% en 24% met
respectievelijk 81 mg en 325 mg acetylsalicylzuur (zie rubriek 4.4).
LMWH
Het gelijktijdige gebruik van LMWH’s, zoals enoxaparine, en dabigatran etexilaat is
niet specifiek onderzocht. Na het overstappen van een 3 dagen durende behandeling met
eenmaal daags 40 mg enoxaparine s.c., was de blootstelling aan dabigatran, 24 uur na de
laatste dosis enoxaparine, iets lager dan na toediening van alleen dabigatran etexilaat
(enkelvoudige dosis van 220 mg). Een hogere anti-FXa/FIIa-activiteit werd
waargenomen na toediening van dabigatran etexilaat met een
enoxaparinevoorbehandeling dan na een behandeling met alleen dabigatran etexilaat.
Dit wordt gezien als een gevolg van het
carry-over
effect van de
enoxaparinebehandeling en beschouwd als niet klinisch relevant. Andere
dabigatrangerelateerde antistollingstesten werden niet significant veranderd door een
voorbehandeling met enoxaparine.
Andere interacties
Tabel 9: Andere interacties
Selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI’s) of selectieve
serotonine-noradrenalineheropnameremmers (SNRI’s)
SSRI’s,
SNRI’s
SSRI’s en SNRI’s verhoogden het bloedingsrisico in alle behandelde groepen in een
klinisch fase III-onderzoek waarin dabigatran werd vergeleken met warfarine voor
de preventie van CVA bij patiënten met atriumfibrilleren (RE-LY).
Stoffen die de pH van de maag beïnvloeden
Pantoprazol
Bij gelijktijdige toediening van Pradaxa en pantoprazol werd een afname in de AUC
van dabigatran van ongeveer 30% waargenomen. Pantoprazol en andere
protonpompremmers (PPI) werden in klinische onderzoeken gelijktijdig met Pradaxa
toegediend en gelijktijdige PPI-behandeling leek de werkzaamheid van Pradaxa niet
te verminderen.
De toediening van ranitidine samen met dabigatran etexilaat had geen klinisch
relevant effect op de mate waarin dabigatran werd geabsorbeerd.
Ranitidine
15
Interacties gekoppeld aan het metabole profiel van dabigatran etexilaat en dabigatran
Dabigatran etexilaat en dabigatran worden niet gemetaboliseerd door het cytochroom-P450-systeem en hebben
in vitro
geen effect op menselijke cytochroom-P450-enzymen. Hieraan gerelateerde interacties tussen
geneesmiddelen worden daarom niet verwacht bij dabigatran.
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Vrouwen die zwanger kunnen worden dienen een zwangerschap te voorkomen tijdens de behandeling met
Pradaxa.
Zwangerschap
Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van Pradaxa bij zwangere vrouwen.
Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet
bekend.
Zwangere vrouwen dienen niet met Pradaxa te worden behandeld, tenzij dit noodzakelijk is.
Borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens over het effect van dabigatran op zuigelingen die borstvoeding krijgen.
Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met Pradaxa.
Vruchtbaarheid
Bij de mens zijn geen gegevens beschikbaar.
Bij dieronderzoek werd een effect op de vrouwelijke vruchtbaarheid waargenomen in de vorm van een daling in
innesteling en een toename in verlies van eicellen voordat innesteling plaatsvindt bij 70 mg/kg (overeenkomend
met een vijfmaal zo hoge plasmaspiegelblootstelling in vergelijking met patiënten). Er werden geen andere
effecten op de vrouwelijke vruchtbaarheid waargenomen. De mannelijke vruchtbaarheid werd niet beïnvloed. Bij
doses die toxisch waren voor de moeders (overeenkomend met een vijf- tot tienmaal zo hoge
plasmaspiegelblootstelling als bij patiënten) werd een afname in het foetale lichaamsgewicht en in de
embryofoetale levensvatbaarheid samen met een toename van foetale afwijkingen waargenomen bij ratten en
konijnen. In de pre- en postnatale studie werd een toename in foetale sterfte waargenomen bij doses die toxisch
waren voor de moederdieren (een dosis overeenkomend met een viermaal zo hoge plasmaspiegelblootstelling als
waargenomen bij patiënten).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Dabigatran etexilaat heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Dabigatran etexilaat is geëvalueerd in klinische studies bij in totaal ongeveer 64.000 patiënten; daarvan werden
ongeveer 35.000 patiënten behandeld met dabigatran etexilaat.
16
In actief gecontroleerde VTE-preventieonderzoeken werden 6684 patiënten behandeld met dagelijks 150 mg of
220 mg dabigatran etexilaat.
De meest gemelde voorvallen zijn bloedingen. Deze kwamen bij ongeveer 14% van de patiënten voor; de
frequentie van majeure bloedingen (inclusief wondbloedingen) is minder dan 2%.
Er kunnen majeure of ernstige bloedingen optreden, hoewel deze in klinisch onderzoek met zeldzame frequentie
zijn gerapporteerd. Deze bloedingen kunnen, ongeacht waar ze in het lichaam optreden, leiden tot invaliditeit,
levensbedreigend zijn of zelfs een dodelijke afloop hebben.
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
In tabel 10 worden bijwerkingen geclassificeerd naar systeem/orgaanklasse (SOC) en gerangschikt volgens de
volgende frequentie-indeling: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1000, < 1/100), zelden
(≥ 1/10.000, < 1/1000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden
bepaald).
17
Tabel 10: Bijwerkingen
Systeem/orgaanklasse / Voorkeursterm
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Verlaagd hemoglobine
Anemie
Verlaagde hematocriet
Trombocytopenie
Neutropenie
Agranulocytose
Immuunsysteemaandoeningen
Overgevoeligheid voor het geneesmiddel
Anafylactische reactie
Angio-oedeem
Urticaria
Uitslag
Pruritus
Bronchospasme
Zenuwstelselaandoeningen
Intracraniële bloeding
Bloedvataandoeningen
Hematoom
Wondbloeding
Bloeding
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Epistaxis
Hemoptoë
Maagdarmstelselaandoeningen
Gastro-intestinale bloeding
Rectale bloeding
Hemorroïdale bloeding
Diarree
Misselijkheid
Braken
Gastro-intestinale zweer, waaronder
oesofagus-ulcera
Gastro-oesofagitis
Gastro-oesofageale refluxziekte
Buikpijn
Dyspepsie
Dysfagie
Lever- en galaandoeningen
Abnormale leverfunctie / abnormale
leverfunctietest
Toegenomen alanineaminotransferase
Toegenomen aspartaataminotransferase
Verhoogde leverenzymen
Hyperbilirubinemie
Huid- en onderhuidaandoeningen
Huidbloeding
Alopecia
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Hemartrose
Nier- en urinewegaandoeningen
Urogenitale bloeding, met inbegrip van hematurie
18
Frequentie
Vaak
Soms
Soms
Zelden
Niet bekend
Niet bekend
Soms
Zelden
Zelden
Zelden
Zelden
Zelden
Niet bekend
Zelden
Soms
Soms
Zelden
Soms
Zelden
Soms
Soms
Soms
Soms
Soms
Soms
Zelden
Zelden
Zelden
Zelden
Zelden
Zelden
Vaak
Soms
Soms
Soms
Soms
Soms
Niet bekend
Soms
Soms
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Bloeding op de plaats van de injectie
Bloeding op de plaats van de katheter
Bloederige afscheiding
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Traumatische bloeding
Postprocedureel hematoom
Postprocedurele bloeding
Postprocedurele afscheiding
Wondsecretie
Bloeding op de plaats van de incisie
Postoperatieve anemie
Chirurgische en medische verrichtingen
Wonddrainage
Postprocedurele drainage
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Bloedingsreacties
Zelden
Zelden
Zelden
Soms
Soms
Soms
Soms
Soms
Zelden
Zelden
Zelden
Zelden
Vanwege het farmacologische werkingsmechanisme kan het gebruik van dabigatran etexilaat gepaard gaan met
een verhoogd risico op verborgen of manifeste bloedingen van weefsels of organen. De tekenen, symptomen en
ernst (waaronder een fatale afloop) variëren afhankelijk van de locatie en de mate en de omvang van de bloeding
en/of anemie. In de klinische onderzoeken werden bloedingen van het slijmvlies (bijvoorbeeld gastro-intestinaal,
urogenitaal) vaker gezien bij langdurige behandelingen met dabigatran etexilaat in vergelijking met
VKA-behandeling. Derhalve zijn naast een adequaat klinisch toezicht, laboratoriumtesten van
hemoglobine/hematocriet waardevol om verborgen bloedingen te detecteren. Het risico op bloedingen kan in
sommige patiëntengroepen verhoogd zijn, bijvoorbeeld bij patiënten met een matig verminderde nierfunctie en/of
een gelijktijdige behandeling die de hemostase beïnvloedt of gelijktijdige behandeling met sterke
P-glycoproteïneremmers (zie rubriek 4.4 Risico op bloedingen). Bloedingscomplicaties kunnen zich presenteren
als zwakte, bleekheid, duizeligheid, hoofdpijn of onverklaarde zwelling, dyspneu en onverklaarde shock.
Bekende bloedingscomplicaties zoals compartimentsyndroom en acuut nierfalen als gevolg van hypoperfusie en
anticoagulans-gerelateerde nefropathie bij patiënten met daarvoor gevoelige risicofactoren zijn gemeld met
dabigatran etexilaat. Om die reden dient de mogelijkheid van een bloeding in overweging te worden genomen bij
de beoordeling van de toestand van een antistollingspatiënt. In geval van oncontroleerbare bloeding is er voor
volwassen patiënten een specifiek antidotum voor dabigatran, idarucizumab, beschikbaar (zie rubriek 4.9).
In tabel 11 wordt per dosis het aantal patiënten (%) met de bijwerking bloedingen weergegeven tijdens de
behandelperiode in de twee belangrijkste klinische studies naar de indicatie van primaire VTE-preventie na een
heup- of knievervangende operatie.
Tabel 11: Het aantal patiënten (%) met de bijwerking bloedingen
Dabigatran etexilaat
150 mg
N (%)
1866 (100,0)
24 (1,3)
258 (13,8)
Dabigatran etexilaat
220 mg
N (%)
1825 (100,0)
33 (1,8)
251 (13,8)
Enoxaparine
N (%)
1848 (100,0)
27 (1,5)
247 (13,4)
Behandeld
Majeure bloeding
Alle bloedingen
Agranulocytose en neutropenie
Agranulocytose en neutropenie zijn zeer zelden gemeld tijdens gebruik na goedkeuring van dabigatran etexilaat.
Omdat bijwerkingen postmarketing zijn gemeld, van een populatie waarvan de grootte niet zeker is, is het niet
mogelijk om de frequentie ervan op betrouwbare wijze vast te stellen. De meldingsfrequentie werd geschat op
19
7 voorvallen per 1 miljoen patiëntjaren voor agranulocytose en 5 voorvallen per 1 miljoen patiëntjaren voor
neutropenie.
Pediatrische patiënten
De veiligheid van dabigatran etexilaat bij de behandeling van VTE en preventie van recidiverende VTE bij
pediatrische patiënten is onderzocht in twee fase III-onderzoeken (DIVERSITY en 1160.108). In totaal werden
328 pediatrische patiënten behandeld met dabigatran etexilaat. De patiënten kregen een aan de leeftijd en het
gewicht aangepaste dosis van een voor hun leeftijd geschikte formulering van dabigatran etexilaat.
In het algemeen wordt verwacht dat het veiligheidsprofiel bij kinderen gelijk is aan dat bij volwassenen.
In totaal ondervond 26% van de pediatrische patiënten die behandeld werden met dabigatran etexilaat voor VTE
en voor preventie van recidiverende VTE, bijwerkingen.
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
In tabel 12 worden de bijwerkingen weergegeven die zijn waargenomen in de studies bij de behandeling van VTE
en preventie van recidiverende VTE bij pediatrische patiënten. Ze zijn geclassificeerd naar systeem/orgaanklasse
(SOC) en gerangschikt volgens de volgende frequentie-indeling: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms
(≥ 1/1000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare
gegevens niet worden bepaald).
20
Tabel 12: Bijwerkingen
Frequentie
Systeem/orgaanklasse / Voorkeursterm
Behandeling van VTE en preventie van recidiverende
VTE bij pediatrische patiënten
Vaak
Soms
Vaak
Soms
Soms
Niet bekend
Soms
Vaak
Soms
Niet bekend
Niet bekend
Vaak
Niet bekend
Soms
Vaak
Niet bekend
Vaak
Soms
Soms
Soms
Vaak
Vaak
Vaak
Soms
Niet bekend
Niet bekend
Soms
Vaak
Vaak
Soms
Niet bekend
Soms
Soms
Vaak
Soms
Soms
Vaak
Niet bekend
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Anemie
Verlaagd hemoglobine
Trombocytopenie
Verlaagde hematocriet
Neutropenie
Agranulocytose
Immuunsysteemaandoeningen
Overgevoeligheid voor het geneesmiddel
Uitslag
Pruritus
Anafylactische reactie
Angio-oedeem
Urticaria
Bronchospasme
Zenuwstelselaandoeningen
Intracraniële bloeding
Bloedvataandoeningen
Hematoom
Bloeding
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Epistaxis
Hemoptoë
Maagdarmstelselaandoeningen
Gastro-intestinale bloeding
Buikpijn
Diarree
Dyspepsie
Misselijkheid
Rectale bloeding
Hemorroïdale bloeding
Gastro-intestinale zweer, waaronder
oesofagus-ulcera
Gastro-oesofagitis
Gastro-oesofageale refluxziekte
Braken
Dysfagie
Lever- en galaandoeningen
Abnormale leverfunctie / abnormale
leverfunctietest
Toegenomen alanineaminotransferase
Toegenomen aspartaataminotransferase
Verhoogde leverenzymen
Hyperbilirubinemie
Huid- en onderhuidaandoeningen
Huidbloeding
Alopecia
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Hemartrose
21
Nier- en urinewegaandoeningen
Urogenitale bloeding, met inbegrip van
hematurie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Bloeding op de plaats van de injectie
Bloeding op de plaats van de katheter
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Traumatische bloeding
Bloeding op de plaats van de incisie
Bloedingsreacties
Soms
Niet bekend
Niet bekend
Soms
Niet bekend
In de twee fase III-onderzoeken bij de indicatie behandeling van VTE en preventie van recidiverende VTE bij
pediatrische patiënten hadden in totaal 7 patiënten (2,1%) een majeure bloeding, 5 patiënten (1,5%) een klinisch
relevante niet-majeure bloeding en 75 patiënten (22,9%) een mineure bloeding. In het algemeen was de frequentie
van bloedingsvoorvallen hoger in de oudste leeftijdsgroep (12 tot < 18 jaar: 28,6%) dan in de jongere
leeftijdsgroepen (geboorte tot < 2 jaar: 23,3%; 2 tot < 12 jaar: 16,2%). Majeure of ernstige bloeding, ongeacht
waar ze in het lichaam optreden, kunnen leiden tot invaliditeit, kunnen levensbedreigend zijn of zelfs een
dodelijke afloop hebben.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan
de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd.
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het
nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Bij overschrijding van de aanbevolen dabigatran etexilaat-dosering wordt de patiënt blootgesteld aan een
toegenomen risico op bloedingen.
Bij vermoeden van overdosering kunnen stollingstesten helpen om het risico op bloedingen vast te stellen (zie
rubriek 4.4 en 5.1). Een gekalibreerde kwantitatieve dTT-test of herhaaldelijke dTT-metingen kunnen de tijd
voorspellen waarop bepaalde dabigatranspiegels bereikt zullen worden (zie rubriek 5.1), ook wanneer
aanvullende maatregelen, zoals dialyse, zijn gestart.
Overmatige antistolling kan een onderbreking van de behandeling met dabigatran etexilaat vereisen. Aangezien
dabigatran voornamelijk via de nieren wordt uitgescheiden, moet een adequate urineproductie op gang worden
gehouden. Aangezien de eiwitbinding laag is, kan dabigatran worden gedialyseerd; er bestaat beperkte klinische
ervaring die de bruikbaarheid van deze benadering in klinisch onderzoek aangeeft (zie rubriek 5.2).
Behandeling van bloedingscomplicaties
Bij bloedingscomplicaties moet de behandeling met dabigatran etexilaat worden stopgezet en moet de oorzaak
van de bloeding worden onderzocht. Afhankelijk van de klinische situatie dient passende ondersteunende
behandeling, zoals chirurgische hemostase en aanvulling van het bloedvolume, naar het oordeel van de arts te
worden uitgevoerd.
In situaties waarin het anticoagulerend effect van dabigatran snel moet worden geneutraliseerd, is voor volwassen
patiënten het specifieke antidotum om het farmacodynamische effect van dabigatran te antagoniseren
(idarucizumab) beschikbaar. De werkzaamheid en veiligheid van idarucizumab bij pediatrische patiënten zijn niet
vastgesteld (zie rubriek 4.4).
Concentraten van stollingsfactoren (geactiveerd of niet-geactiveerd) of recombinant factor VIIa kunnen worden
overwogen. Er is enig bewijs uit experimenteel onderzoek dat de rol van deze geneesmiddelen in het omkeren van
het antistollingseffect van dabigatran ondersteunt, maar de gegevens over hun nut in een klinische setting alsmede
22
over het mogelijke risico op
rebound
trombo-embolie zijn erg beperkt. Stollingstesten kunnen onbetrouwbaar
worden na toediening van voorgestelde concentraten van stollingsfactoren. De resultaten van deze testen dienen
voorzichtig te worden geïnterpreteerd. Ook dient toediening van bloedplaatjesconcentraten te worden overwogen
in gevallen waarbij trombocytopenie aanwezig is of langwerkende aggregatieremmers zijn gebruikt. Elke
symptomatische behandeling dient toegepast te worden naar inzicht van de arts.
In het geval van majeure bloedingen dient, afhankelijk van de plaatselijke beschikbaarheid, een consult met een
specialist op stollingsgebied overwogen te worden.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antitrombotische middelen, directe trombineremmers, ATC-code: B01AE07.
Werkingsmechanisme
Dabigatran etexilaat is een klein-moleculaire prodrug die geen enkele farmacologische activiteit vertoont. Na
orale toediening wordt dabigatran etexilaat snel geabsorbeerd en omgezet in dabigatran via door esterase
gekatalyseerde hydrolyse in het plasma en in de lever. Dabigatran is een krachtige, competitieve, reversibele
directe trombineremmer en is de belangrijkste werkende vorm in het plasma.
Aangezien trombine (serineprotease) de omzetting van fibrinogeen naar fibrine mogelijk maakt tijdens de
stollingscascade, voorkomt remming ervan het ontstaan van trombi. Dabigatran remt vrij trombine,
fibrinegebonden trombine en trombinegeïnduceerde plaatjesaggregatie.
Farmacodynamische effecten
Dieronderzoeken
in vivo
en
ex vivo
hebben de antitrombotische werkzaamheid en de antistollingsactiviteit
aangetoond van intraveneus toegediende dabigatran en oraal toegediende dabigatran etexilaat in verschillende
diermodellen voor trombose.
Er is een duidelijke correlatie tussen de dabigatranconcentratie in het plasma en de mate van het
antistollingseffect, gebaseerd op fase II-onderzoek. Dabigatran verlengt de trombinetijd (TT), ECT en aPTT.
De gekalibreerde kwantitatieve verdunde TT (dTT)-test geeft een schatting van de dabigatranconcentratie in
plasma, die vergeleken kan worden met de verwachte dabigatranconcentraties in plasma. Als het resultaat van de
gekalibreerde dTT-test een dabigatranconcentratie in plasma is die gelijk is aan of lager is dan de grens voor
kwantificatie, dan moet een aanvullende coagulatietest zoals TT, ECT of aPTT worden overwogen.
De ECT kan een directe meting leveren van de activiteit van directe trombineremmers.
De aPTT-test is algemeen beschikbaar en geeft bij benadering een indicatie van de mate van antistolling bereikt
met dabigatran. De aPTT-test heeft echter een beperkte gevoeligheid en is niet geschikt voor de nauwkeurige
kwantificering van het antistollingseffect, vooral bij hoge plasmaconcentraties van dabigatran. Hoewel hoge
aPTT-waarden voorzichtig moeten worden geïnterpreteerd, wijst een hoge aPTT-waarde erop dat de patiënt is
geanticoaguleerd.
Over het algemeen kan worden aangenomen dat deze metingen van de antistollingsactiviteit een afspiegeling zijn
van de dabigatranspiegels en gebruikt kunnen worden bij de beoordeling van het bloedingsrisico, d.w.z. dat een
overschrijding van het 90
e
percentiel van dalconcentraties van dabigatran of van coagulatietesten zoals de aPTT
bij dalconcentratie (voor aPTT-drempelwaarden, zie rubriek 4.4, tabel 4), beschouwd wordt als geassocieerd te
zijn met een verhoogd risico op bloedingen.
23
Primaire preventie van VTE in de orthopedische chirurgie
De geometrisch gemiddelde
steady state
(na dag 3) piekplasmaconcentratie van dabigatran, gemeten ongeveer
2 uur na toediening van 220 mg dabigatran etexilaat, was 70,8 ng/ml, met een bereik van 35,2-162 ng/ml
(25
e
-75
e
percentiel bereik). De geometrisch gemiddelde dalconcentratie van dabigatran, gemeten aan het eind van
het toedieningsinterval (d.w.z. 24 uur na een dosis van 220 mg dabigatran), was gemiddeld 22,0 ng/ml, met een
bereik van 13,0-35,7 ng/ml (25
e
-75
e
percentiel bereik).
In een specifiek onderzoek met uitsluitend patiënten met een matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring
(CrCl) 30-50 ml/min) die behandeld werden met eenmaal daags 150 mg dabigatran etexilaat, was de geometrisch
gemiddelde dalconcentratie van dabigatran, gemeten aan het eind van het toedieningsinterval, gemiddeld
47,5 ng/ml, met een bereik van 29,6-72,2 ng/ml (25
e
-75
e
percentiel bereik).
Bij patiënten die na een heup- of knievervangende operatie behandeld werden met eenmaal daags 220 mg
dabigatran etexilaat ter preventie van VTE’s
bedroeg het 90
e
percentiel van dalconcentraties van dabigatran in plasma 67 ng/ml (gemeten op 20-28 uur
na de vorige dosis) (zie rubriek 4.4 en 4.9);
bedroeg het 90
e
percentiel van de aPTT bij dalconcentratie (20-28 uur na de vorige dosis) 51 seconden, wat
1,3 keer de bovengrens van normaal zou zijn.
De ECT werd niet gemeten bij patiënten die na een heup- of knievervangende operatie behandeld werden met
eenmaal daags 220 mg dabigatran etexilaat ter preventie van VTE’s.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Etnische afkomst
Er zijn geen klinisch relevante etnische verschillen waargenomen tussen patiënten van Kaukasische,
Afro-Amerikaanse, Latijns-Amerikaanse, Japanse of Chinese afkomst.
Klinische onderzoeken naar profylaxe van VTE na grote gewrichtsvervangende operaties
In 2 grote, gerandomiseerde, dubbelblinde dosisbevestigingsonderzoeken met parallelle groepen, kregen patiënten
die een electieve grote orthopedische operatie ondergingen (één onderzoek bij knievervangende operatie en één
onderzoek bij heupvervangende operatie) 75 mg of 110 mg dabigatran etexilaat binnen 1-4 uur na de operatie, en
daarna vervolgens eenmaal daags 150 mg of 220 mg, wanneer hemostase was vastgesteld, of enoxaparine 40 mg
op de dag voorafgaand aan de operatie en vervolgens dagelijks na de operatie.
In het RE-MODEL-onderzoek (knievervanging) duurde de behandeling 6-10 dagen en in het
RE-NOVATE-onderzoek (heupvervanging) 28-35 dagen. In totaal werden respectievelijk 2076 (knie) en 3494
(heup) patiënten behandeld.
Het samengestelde primaire eindpunt voor beide onderzoeken bestond uit het totale aantal VTE (inclusief
longembolie (PE), proximale en distale diepveneuze trombose (DVT), zowel symptomatische als
asymptomatische vastgesteld tijdens routinematige venografie) en mortaliteit door alle oorzaken. Het
samengestelde secundaire eindpunt bestond uit ernstige VTE (inclusief PE en proximale DVT, zowel
symptomatische als asymptomatische vastgesteld tijdens routinematige venografie) en mortaliteit door
VTE-gerelateerde oorzaken, en wordt beschouwd als klinisch meer relevant.
De resultaten van beide onderzoeken lieten zien dat het antitrombotische effect van 220 mg en 150 mg dabigatran
etexilaat statistisch niet ondergeschikt is aan dat van enoxaparine op het gebied van totaal aantal VTE en
mortaliteit door alle oorzaken. De geschatte gemiddelde incidentie van ernstige VTE en aan VTE-gerelateerde
mortaliteit voor de 150 mg dosering was iets slechter dan die voor enoxaparine (tabel 13). Betere resultaten
werden gezien met de 220 mg dosering waarbij de gemiddelde schatting voor ernstige VTE iets beter was dan die
voor enoxaparine (tabel 13).
De klinische onderzoeken zijn uitgevoerd in een patiëntenpopulatie met een gemiddelde leeftijd > 65 jaar.
24
Er waren in klinische fase 3-onderzoeken geen verschillen in werkzaamheids- en veiligheidsgegevens tussen
mannen en vrouwen.
In de onderzochte patiëntenpopulatie van RE-MODEL en RE-NOVATE (5539 behandelde patiënten) had 51%
van de patiënten gelijktijdig hypertensie, 9% gelijktijdig diabetes, 9% een gelijktijdige coronaire vaatziekte en
20% een anamnese met veneuze insufficiëntie. Geen van deze aandoeningen vertoonde invloed op de effecten
van dabigatran op VTE-preventie of de mate van bloeding.
Gegevens voor het belangrijkste VTE- en VTE-gerelateerde mortaliteitseindpunt waren homogeen voor wat
betreft het primaire werkzaamheidseindpunt en zijn weergegeven in tabel 13.
Gegevens voor het totale aantal VTE en mortaliteit door alle oorzaken zijn weergegeven in tabel 14.
Gegevens voor vastgestelde majeure bloedingeindpunten zijn in tabel 15 hieronder weergegeven.
Tabel 13: Analyse van de belangrijkste VTE- en VTE-gerelateerde mortaliteit gedurende de
behandelperiode in de orthopedische chirurgieonderzoeken RE-MODEL en RENOVATE
Onderzoek
RE-NOVATE (heup)
N
Incidentie (%)
Risicoverhouding
t.o.v. enoxaparine
95%-BI
RE-MODEL (knie)
N
Incidentie (%)
Risicoverhouding
t.o.v. enoxaparine
95%-BI
Dabigatran etexilaat
220 mg
909
28 (3,1)
0,78
0,48; 1,27
506
13 (2,6)
0,73
0,36; 1,47
Dabigatran etexilaat
150 mg
888
38 (4,3)
1,09
0,70; 1,70
527
20 (3,8)
1,08
0,58; 2,01
511
18 (3,5)
Enoxaparine
40 mg
917
36 (3,9)
Tabel 14: Analyse van het totale aantal VTE en mortaliteit door alle oorzaken gedurende de
behandelperiode in de orthopedische chirurgieonderzoeken RE-MODEL en RE-NOVATE
Onderzoek
RE-NOVATE (heup)
N
Incidentie (%)
Risicoverhouding
t.o.v. enoxaparine
95%-BI
RE-MODEL (knie)
N
Incidentie (%)
Risicoverhouding
t.o.v. enoxaparine
95%-BI
Dabigatran etexilaat
220 mg
880
53 (6,0)
0,9
(0,63; 1,29)
503
183 (36,4)
0,97
(0,82; 1,13)
Dabigatran etexilaat
150 mg
874
75 (8,6)
1,28
(0,93; 1,78)
526
213 (40,5)
1,07
(0,92; 1,25)
512
193 (37,7)
Enoxaparine
40 mg
897
60 (6,7)
25
Tabel 15: Majeure bloedingen (MBE) door behandeling in de afzonderlijke RE-MODEL- en
RE-NOVATE-onderzoeken
Onderzoek
RE-NOVATE (heup)
Behandelde patiënten
N
Aantal MBE N (%)
RE-MODEL (knie)
Behandelde patiënten
N
Aantal MBE N (%)
Dabigatran etexilaat
220 mg
1146
23 (2,0)
679
10 (1,5)
Dabigatran etexilaat
150 mg
1163
15 (1,3)
703
9 (1,3)
Enoxaparine
40 mg
1154
18 (1,6)
694
9 (1,3)
Klinische studies naar de preventie van trombo-embolie bij patiënten met kunsthartkleppen
In een fase II-onderzoek is het gebruik van dabigatran etexilaat en warfarine onderzocht bij in totaal 252 patiënten
bij wie recent een kunsthartklep was geplaatst (d.w.z. deelname tijdens het postoperatieve ziekenhuisverblijf) of
bij wie meer dan drie maanden eerder een kunsthartklep was geplaatst. Er werden meer trombo-embolische
voorvallen (met name CVA en symptomatische/asymptomatische kunsthartkleptrombose) en meer bloedingen
waargenomen bij het gebruik van dabigatran etexilaat dan bij het gebruik van warfarine. Bij patiënten met een
recent geplaatste kunsthartklep manifesteerden majeure bloedingen zich vooral als een hemorragische pericardiale
uitstorting, en dit was met name het geval bij patiënten die al snel (d.w.z. op dag 3) na de operatieve plaatsing van
de kunsthartklep met het gebruik van dabigatran etexilaat waren begonnen (zie rubriek 4.3).
Pediatrische patiënten
Klinische onderzoeken naar profylaxe van VTE na grote gewrichtsvervangende operaties
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de
resultaten in te dienen van onderzoek met Pradaxa in alle subgroepen van pediatrische patiënten voor preventie
van trombo-embolische voorvallen bij de indicatie van primaire preventie van VTE bij patiënten die electief een
totale heupvervangende operatie of een totale knievervangende operatie hebben ondergaan (zie rubriek 4.2 voor
informatie over pediatrisch gebruik).
Behandeling van VTE en preventie van recidiverende VTE bij pediatrische patiënten
Het DIVERSITY-onderzoek werd uitgevoerd om de werkzaamheid en veiligheid van dabigatran etexilaat aan te
tonen in vergelijking met standaardzorg voor de behandeling van VTE bij pediatrische patiënten vanaf de
geboorte tot jonger dan 18 jaar. Het onderzoek was opgezet als een
open-label,
gerandomiseerd,
non-inferioriteitsonderzoek met parallelle groepen. Patiënten die in het onderzoek werden opgenomen, werden
gerandomiseerd volgens een verhouding van 2:1 naar ofwel een voor de leeftijd geschikte formulering (capsules,
omhuld granulaat of drank) van dabigatran etexilaat (doses aangepast aan de leeftijd en het gewicht) of
standaardzorg die bestond uit laagmoleculairgewicht heparines (LMWH) of vitamine K-antagonisten (VKA) of
fondaparinux (1 patiënt van 12 jaar). Het primaire eindpunt was een samengesteld eindpunt van patiënten bij wie
de trombus volledig verdwenen is, vrij zijn van recidiverende VTE en vrij zijn van mortaliteit gerelateerd aan
VTE. Exclusiecriteria bestonden uit actieve meningitis, encefalitis en een intracranieel abces.
In totaal werden 267 patiënten gerandomiseerd. Daarvan werden 176 patiënten behandeld met dabigatran
etexilaat en 90 patiënten volgens de standaardzorg (1 gerandomiseerde patiënt werd niet behandeld).
168 patiënten waren 12 tot jonger dan 18 jaar, 64 patiënten 2 tot jonger dan 12 jaar en 35 patiënten waren jonger
dan 2 jaar.
Van de 267 gerandomiseerde patiënten voldeden 81 patiënten (45,8%) in de groep met dabigatran etexilaat en
38 patiënten (42,2%) in de groep met standaardzorg aan de criteria voor het samengestelde primaire eindpunt
(trombus volledig verdwenen, vrij zijn van recidiverende VTE en vrij zijn van mortaliteit gerelateerd aan VTE).
Het overeenkomstige percentageverschil toonde non-inferioriteit aan van dabigatran etexilaat ten opzichte van de
standaardzorg. Consistente resultaten werden in het algemeen ook waargenomen over verschillende subgroepen:
er waren geen significante verschillen in het behandeleffect voor de subgroepen volgens leeftijd, geslacht, regio
26
en aanwezigheid van bepaalde risicofactoren. Voor de 3 verschillende leeftijdsstrata voldeden 13/22 (59,1%) en
7/13 (53,8%) voor patiënten vanaf de geboorte tot < 2 jaar, 21/43 (48,8%) en 12/21 (57,1%) voor patiënten van
2 tot < 12 jaar, en 47/112 (42,0%) en 19/56 (33,9%) voor patiënten van 12 tot < 18 jaar aan het primaire
werkzaamheidseindpunt in respectievelijk de groep met dabigatran etexilaat en de groep met standaardzorg.
Vastgestelde majeure bloedingen werden gemeld voor 4 patiënten (2,3%) in de groep met dabigatran etexilaat en
2 patiënten (2,2%) in de groep met standaardzorg. Er was geen statistisch significant verschil in de tijd tot eerste
majeure bloeding. Achtendertig patiënten (21,6%) in de groep met dabigatran etexilaat en 22 patiënten (24,4%) in
de groep met standaardzorg hadden een vastgestelde bloeding; de meeste bloedingen werden gecategoriseerd als
mineure bloeding. Het gecombineerde eindpunt van vastgestelde majeure bloeding (MBE) of klinisch relevante
niet-majeure (CRNM) bloeding (tijdens de behandeling) werd gemeld voor 6 (3,4%) patiënten in de groep met
dabigatran etexilaat en 3 (3,3%) patiënten in de groep met standaardzorg.
Een
open-label,
multicenter, fase III-onderzoek met een enkele prospectieve veiligheidscohort (1160.108) werd
uitgevoerd voor beoordeling van de veiligheid van dabigatran etexilaat voor de preventie van recidiverende VTE
bij pediatrische patiënten vanaf de geboorte tot jonger dan 18 jaar. Patiënten die verdere antistolling nodig hadden
als gevolg van de aanwezigheid van een klinische risicofactor na voltooiing van de initiële behandeling voor
bevestigde VTE (gedurende ten minste 3 maanden) of na voltooiing van het DIVERSITY-onderzoek, konden in
het onderzoek worden opgenomen. Patiënten die in aanmerking kwamen, kregen een aan de leeftijd en het
gewicht aangepaste dosis van een voor hun leeftijd geschikte formulering (capsules, omhuld granulaat of drank)
van dabigatran etexilaat totdat de klinische risicofactor verdwenen was of gedurende maximaal 12 maanden. De
primaire eindpunten van het onderzoek bestonden uit recidiverende VTE, majeure en mineure bloeding en de
mortaliteit (algemeen en gerelateerd aan trombotische of trombo-embolische voorvallen) na 6 en 12 maanden.
Outcome events
werden door een onafhankelijke, geblindeerde evaluatiecommissie beoordeeld.
In totaal werden 214 patiënten in het onderzoek opgenomen, waarvan 162 patiënten in leeftijdsstratum 1 (van
12 tot jonger dan 18 jaar), 43 patiënten in leeftijdsstratum 2 (van 2 tot jonger dan 12 jaar) en 9 patiënten in
leeftijdsstratum 3 (vanaf de geboorte tot jonger dan 2 jaar). Tijdens de behandelingsperiode hadden 3 patiënten
(1,4%) binnen de eerste 12 maanden na aanvang van de behandeling een volgens de beoordeling bevestigde
recidiverende VTE. Een volgens de beoordeling bevestigde bloeding werd tijdens de behandelingsperiode binnen
de eerste 12 maanden gemeld voor 48 patiënten (22,5%). De meeste bloedingen waren mineure bloedingen. Bij
3 patiënten (1,4%) deed zich binnen de eerste 12 maanden een volgens de beoordeling bevestigde majeure
bloeding voor. Voor 3 patiënten (1,4%) werd binnen de eerste 12 maanden een volgens de beoordeling bevestigde
CRNM-bloeding gemeld. Er waren geen gevallen van overlijden tijdens de behandeling. Tijdens de
behandelingsperiode waren er 3 patiënten (1,4%) die posttrombotisch syndroom (PTS) ontwikkelden of een
verergering van PTS binnen de eerste 12 maanden ondervonden.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Na orale toediening wordt dabigatran etexilaat snel en volledig omgezet in dabigatran, de actieve vorm in het
plasma. De overheersende metabole reactie is het splitsen van de prodrug dabigatran etexilaat in de werkzame
stof dabigatran via door esterase gekatalyseerde hydrolyse. De absolute biologische beschikbaarheid van
dabigatran na orale toediening van Pradaxa was ongeveer 6,5%.
Na orale toediening van Pradaxa aan gezonde vrijwilligers wordt het farmacokinetische profiel van dabigatran in
plasma gekenmerkt door een snelle toename van de plasmaconcentraties, waarbij binnen 0,5 tot 2,0 uur na
toediening de C
max
wordt bereikt.
Absorptie
In een onderzoek waarin de postoperatieve absorptie van dabigatran etexilaat 1-3 uur na de operatie werd
geëvalueerd, werd een relatief langzame absorptie aangetoond vergeleken met de absorptie bij gezonde
vrijwilligers, met een gelijkmatig plasmaconcentratie-tijdprofiel zonder hoge piekplasmaconcentraties. De
piekplasmaconcentraties worden 6 uur na toediening bereikt in een postoperatieve periode als gevolg van
bijdragende factoren als anesthesie, gastro-intestinale parese en effecten van de operatie ongeacht de formulering
van het orale geneesmiddel. In een aanvullend onderzoek is aangetoond dat langzame en vertraagde absorptie
gewoonlijk alleen voorkomt op de dag van de operatie. Op de volgende dagen wordt dabigatran snel
geabsorbeerd, waarbij de piekplasmaconcentraties 2 uur na toediening van het geneesmiddel worden bereikt.
27
Voedsel heeft geen invloed op de biologische beschikbaarheid van dabigatran etexilaat maar vertraagt het
moment waarop de piekplasmaconcentratie wordt bereikt met 2 uur.
C
max
en AUC waren dosisproportioneel.
De orale biologische beschikbaarheid kan 75% hoger zijn na een enkelvoudige dosis en 37% hoger bij
steady
state
vergeleken met de referentiecapsuleformulering als de pellets worden ingenomen zonder de
hydroxypropylmethylcellulose (HPMC)-capsulewand. Daarom moet de integriteit van de HPMC-capsules altijd
worden behouden bij klinisch gebruik om onbedoeld verhoogde biologische beschikbaarheid van dabigatran
etexilaat te voorkomen (zie rubriek 4.2).
Distributie
Lage, concentratieonafhankelijke binding (34-35%) van dabigatran aan humane plasma-eiwitten werd
waargenomen. Het verdelingsvolume van dabigatran van 60-70 l, wat groter is dan het totale watervolume in het
lichaam, geeft aan dat dabigatran enigszins naar weefsel wordt gedistribueerd.
Biotransformatie
Het metabolisme en de uitscheiding van dabigatran werden onderzocht na toediening van een enkelvoudige
intraveneuze dosis radioactief gemerkt dabigatran bij gezonde mannelijke proefpersonen. Na een intraveneuze
dosis werd de radioactiviteit afkomstig van dabigatran voornamelijk uitgescheiden via de urine (85%). 6% van de
toegediende dosis werd via de feces uitgescheiden. Van de toegediende dosis was tussen 88-94% van de totale
radioactiviteit 168 uur na toediening teruggewonnen.
Dabigatran wordt geconjugeerd, waarbij farmacologisch actieve acylglucuroniden worden gevormd. Er bestaan
vier positionele isomeren, 1-O-, 2-O-, 3-O- en 4-O-acylglucuronide, waarvan elk minder dan 10% van de totale
hoeveelheid dabigatran in plasma voor zijn rekening neemt. Sporen van andere metabolieten konden alleen
worden waargenomen met zeer gevoelige analytische methoden. Dabigatran wordt voornamelijk in onveranderde
vorm via de urine uitgescheiden, met een snelheid van ongeveer 100 ml/min, overeenkomend met de glomerulaire
filtratiesnelheid.
Eliminatie
Plasmaspiegels van dabigatran vertoonden een bi-exponentiële afname met een gemiddelde eindhalfwaardetijd
van 11 uur bij gezonde oudere proefpersonen. Na meerdere doses werd een eindhalfwaardetijd van ongeveer
12-14 uur waargenomen. De halfwaardetijd was onafhankelijk van de dosis. De halfwaardetijd wordt langer als
de nierfunctie verstoord is, zoals gepresenteerd in tabel 16.
Speciale populaties
Nierinsufficiëntie
In fase I-studies is de blootstelling (AUC) aan dabigatran na orale toediening van dabigatran etexilaat ongeveer
2,7 keer groter bij volwassen vrijwilligers met matige nierinsufficiëntie (CrCl tussen 30 en 50 ml/min) dan bij
proefpersonen zonder nierinsufficiëntie.
Bij een klein aantal volwassen vrijwilligers met ernstige nierinsufficiëntie (CrCl 10-30 ml/min), was de
blootstelling (AUC) aan dabigatran ongeveer 6 keer hoger en de halfwaardetijd ongeveer 2 keer langer dan bij een
populatie zonder nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.2, 4.3 en 4.4).
28
Tabel 16: Halfwaardetijd van totaal dabigatran bij gezonde proefpersonen en proefpersonen met een
verminderde nierfunctie
glomerulaire filtratiesnelheid
(CrCl)
[ml/min]
≥ 80
≥ 50 - < 80
≥ 30 - < 50
< 30
geometrisch gemiddelde (geometrische CV%; bereik)
halfwaardetijd
[uur]
13,4 (25,7%; 11,0-21,6)
15,3 (42,7%; 11,7-34,1)
18,4 (18,5 %; 13,3-23,0)
27,2 (15,3%; 21,6-35,0)
Bovendien werd blootstelling aan dabigatran (bij dal- en piekwaarden) geëvalueerd in een prospectief
open-label
gerandomiseerd farmacokinetisch onderzoek bij NVAF-patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie
(gedefinieerd als creatinineklaring [CrCl] 15-30 ml/min) die tweemaal per dag 75 mg dabigatran etexilaat kregen.
Dit schema leidde tot een geometrisch gemiddelde dalconcentratie van 155 ng/ml (gCV van 76,9%), gemeten
vlak vóór toediening van de volgende dosis, en tot een geometrisch gemiddelde piekconcentratie van 202 ng/ml
(gCV van 70,6%), gemeten twee uur na de toediening van de laatste dosis.
De klaring van dabigatran door hemodialyse werd onderzocht bij 7 volwassen patiënten met terminale
nierinsufficiëntie (ESRD) zonder atriumfibrilleren. Patiënten werden gedurende vier uur gedialyseerd bij een
snelheid van de dialysaatflow van 700 ml/min en een snelheid van de bloedflow van 200 ml/min of
350-390 ml/min. Dit resulteerde in een verwijdering van respectievelijk 50% tot 60% van de vrije of totale
dabigatranconcentratie. De hoeveelheid stof die door dialyse geklaard wordt, is evenredig aan de snelheid van de
bloedflow, tot een bloedflowsnelheid van 300 ml/min. De antistollingsactiviteit van dabigatran nam af naarmate
de plasmaconcentraties afnamen en de procedure had geen invloed op de PK/PD-relatie.
Oudere patiënten
Specifieke farmacokinetische fase I-onderzoeken bij oudere proefpersonen lieten een toename van 40 tot 60% in
de AUC zien en van meer dan 25% in C
max
, vergeleken met jonge proefpersonen.
Het effect van leeftijd op de blootstelling aan dabigatran werd bevestigd in de RE-LY-studie met ongeveer 31%
hogere dalconcentraties bij proefpersonen van 75 jaar en ouder en met ongeveer 22% lagere dalconcentraties bij
proefpersonen jonger dan 65 jaar in vergelijking met proefpersonen tussen 65 en 75 jaar (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Verminderde leverfunctie
Bij 12 volwassen proefpersonen met matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh B) werd geen verandering in
blootstelling aan dabigatran waargenomen in vergelijking met 12 controlepersonen (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Lichaamsgewicht
Dalconcentraties van dabigatran waren ongeveer 20% lager bij volwassen patiënten met een lichaamsgewicht
> 100 kg in vergelijking met volwassen patiënten met een lichaamsgewicht van 50-100 kg. Het merendeel
(80,8%) van de patiënten bevond zich in de categorie ≥ 50 kg en < 100 kg, waarin geen duidelijk verschil kon
worden vastgesteld (zie rubriek 4.2 en 4.4). Er zijn beperkte gegevens beschikbaar voor volwassen patiënten
≤ 50 kg.
Geslacht
Blootstelling aan de werkzame stof in de studies naar primaire preventie van VTE was ongeveer 40-50% hoger
bij vrouwelijke patiënten. Een dosisaanpassing wordt niet aanbevolen.
Etnische oorsprong
Er zijn geen klinisch relevante etnische verschillen waargenomen tussen patiënten van Kaukasische,
Afro-Amerikaanse, Latijns-Amerikaanse, Japanse of Chinese afkomst met betrekking tot de farmacokinetiek en
farmacodynamiek van dabigatran.
29
Pediatrische patiënten
Orale toediening van dabigatran etexilaat volgens het protocolgedefinieerde doseringsalgoritme leidde tot een
blootstelling binnen het bereik dat werd waargenomen bij volwassenen met DVT/PE. Op basis van de gepoolde
analyse van farmacokinetische gegevens van onderzoek DIVERSITY en 1160.108 waren de waargenomen
geometrisch gemiddelde dalblootstellingen 53,9 ng/ml, 63,0 ng/ml en 99,1 ng/ml bij pediatrische VTE-patiënten
van respectievelijk 0 tot < 2 jaar, 2 tot < 12 jaar en 12 tot < 18 jaar.
Farmacokinetische interacties
Interactieonderzoeken
in vitro
lieten geen enkele remming of inductie zien van de belangrijkste iso-enzymen van
cytochroom P450. Dit is bevestigd in onderzoeken
in vivo
met gezonde vrijwilligers, bij wie geen enkele
interactie optrad tussen deze behandeling en de volgende werkzame stoffen: atorvastatine (CYP3A4), digoxine
(P-glycoproteïne-transporterinteractie) en diclofenac (CYP2C9).
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor de mens. Deze gegevens zijn afkomstig van
conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en
genotoxiciteit.
De effecten die waargenomen zijn in onderzoek op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering, waren het
gevolg van het extreme farmacodynamische effect van dabigatran.
Een effect op de vrouwelijke vruchtbaarheid werd waargenomen in de vorm van een afname in het aantal
innestelingen en een toename in verlies van eicellen voor innesteling bij een plasmaspiegel van 70 mg/kg (5 maal
de waarde van plasmablootstelling bij patiënten). Bij doses die toxisch voor de moeder waren (5 tot 10 maal de
waarde van plasmablootstelling bij patiënten) werd een afname in het foetale lichaamsgewicht en
levensvatbaarheid samen met een toename in het aantal foetale afwijkingen waargenomen bij ratten en konijnen.
In de pre- en postnatale studie werd een toename in foetale sterfte waargenomen bij doses die toxisch waren voor
de moederdieren (een dosis overeenkomend met een plasmablootstelling die 4 maal hoger was dan die
waargenomen bij patiënten).
In een toxiciteitsonderzoek dat is uitgevoerd bij jonge Han Wistar-ratten werd mortaliteit in verband gebracht met
bloedingen bij vergelijkbare blootstellingen, waarbij bloeding werd waargenomen bij volwassen dieren. Bij zowel
volwassen als jonge ratten werd geacht dat mortaliteit verband hield met de overmatige farmacologische activiteit
van dabigatran in combinatie met de uitoefening van mechanische krachten tijdens dosering en hanteren.
Gegevens van het toxiciteitsonderzoek bij jonge ratten duidden niet op een verhoogde gevoeligheid qua toxiciteit
noch op een toxiciteit die specifiek is voor jonge dieren.
In levenslange toxicologische studies bij ratten en muizen werd geen bewijs gevonden van een tumorigene
potentie van dabigatran bij doses tot maximaal 200 mg/kg.
Dabigatran, de werkzame component van dabigatran etexilaatmesilaat, wordt niet afgebroken in het milieu.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Inhoud van de capsule
Tartaarzuur
Acacia
Hypromellose
Dimeticon 350
Talk
Hydroxypropylcellulose
30
Capsulewand
Carrageenan
Kaliumchloride
Titaandioxide
Hypromellose
Zwarte drukinkt
Schellak
Zwart ijzeroxide
Kaliumhydroxide
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
Blisterverpakking en fles
3 jaar
Na openen van de fles dient het geneesmiddel binnen 4 maanden te worden gebruikt.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Blisterverpakking
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Fles
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
De fles zorgvuldig gesloten houden.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Geperforeerde aluminium eenheidsblisterverpakkingen met 10 x 1 harde capsule. Elke doos bevat 10, 30 of
60 harde capsules.
Geperforeerde aluminium witte eenheidsblisterverpakkingen met 10 x 1 harde capsule. Elke doos bevat 60 harde
capsules.
Polypropyleen fles met schroefdop met 60 harde capsules.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Wanneer Pradaxa-capsules uit de blisterverpakking worden gehaald, dienen de volgende instructies te worden
gevolgd:
Eén individuele blister dient langs de geperforeerde lijn van de blisterstrip te worden afgescheurd.
De folie aan de achterzijde dient te worden verwijderd en de capsule kan eruit worden gehaald.
De harde capsules mogen niet door de folie van de blisterverpakking gedrukt worden.
Verwijder de folie pas van de blister als u een harde capsule gaat innemen.
31
Wanneer een harde capsule uit de fles wordt genomen, dienen de volgende instructies te worden gevolgd:
De dop gaat open door te drukken en te draaien.
Nadat de capsule eruit is gehaald, dient de dop meteen weer op de fles te worden gedraaid en dient de fles
goed te worden afgesloten.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/442/001
EU/1/08/442/002
EU/1/08/442/003
EU/1/08/442/004
EU/1/08/442/017
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 18 maart 2008
Datum van laatste verlenging: 8 januari 2018
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
32
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pradaxa 110 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke harde capsule bevat 110 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule.
Capsules met lichtblauwe, ondoorzichtige bovenste capsulehelft en lichtblauwe, ondoorzichtige onderste
capsulehelft, maat 1 (ongeveer 19 x 7 mm), gevuld met gelige pellets. Op de bovenste capsulehelft staat het
bedrijfslogo van Boehringer Ingelheim afgebeeld, op de onderste capsulehelft staat “R110”.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Primaire preventie van veneuze trombo-embolische voorvallen (VTE) bij volwassen patiënten die electief een
totale heupvervangende operatie of een totale knievervangende operatie hebben ondergaan.
Preventie van cerebrovasculair accident (CVA) en systemische embolie bij volwassen patiënten met niet-valvulair
atriumfibrilleren (NVAF) met één of meer risicofactoren, zoals CVA of TIA (transient
ischaemic attack)
in de
anamnese, leeftijd 75 jaar en ouder, hartfalen (New
York Heart Association
(NYHA) klasse ≥ II), diabetes
mellitus, hypertensie.
Behandeling van diepveneuze trombose (DVT) en longembolie (PE) en preventie van recidiverende DVT en PE
bij volwassenen.
Behandeling van VTE en preventie van recidiverende VTE bij pediatrische patiënten vanaf de geboorte tot jonger
dan 18 jaar.
Voor dosisvormen aangepast aan de leeftijd, zie rubriek 4.2.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
Pradaxa capsules kunnen worden gebruikt bij volwassenen en pediatrische patiënten van 8 jaar of ouder die de
capsules in hun geheel kunnen doorslikken. Pradaxa omhuld granulaat kan worden gebruikt bij kinderen jonger
dan 12 jaar zodra het kind zacht voedsel kan doorslikken. Pradaxa poeder en oplosmiddel voor drank mag
uitsluitend worden gebruikt bij kinderen jonger dan 1 jaar.
Bij omschakeling tussen formuleringen kan het nodig zijn om de voorgeschreven dosis te veranderen. De dosis
die wordt vermeld in de relevante doseringstabel van een formulering dient te worden voorgeschreven op basis
van het gewicht en de leeftijd van het kind.
33
Primaire preventie van VTE in de orthopedische chirurgie
De aanbevolen doses dabigatran etexilaat en de duur van de behandeling voor primaire preventie van VTE in de
orthopedische chirurgie zijn weergegeven in tabel 1.
Tabel 1: Dosisaanbevelingen en duur van de behandeling voor primaire preventie van VTE in de
orthopedische chirurgie
Start van de
behandeling op de
dag van de
operatie, 1-4 uur
nadat de operatie
heeft
plaatsgevonden
Patiënten na een electieve
knievervangende operatie
Patiënten na een electieve
heupvervangende operatie
Dosisverlaging aanbevolen
Patiënten met een matig
verminderde nierfunctie
(creatinineklaring [CrCl]
30-50 ml/min)
Patiënten die gelijktijdig
verapamil*, amiodaron of
kinidine krijgen
Patiënten van 75 jaar of ouder
* Bij patiënten met een matig verminderde nierfunctie die gelijktijdig worden behandeld met verapamil, zie
“Speciale populaties”
Voor beide operaties geldt dat, zolang geen hemostase is vastgesteld, het begin van de behandeling moet worden
uitgesteld. Begint de behandeling niet op de dag van de operatie, dan moet worden gestart met eenmaal daags
2 capsules.
Bepaling van de nierfunctie voor aanvang van en tijdens de behandeling met dabigatran etexilaat
Bij alle patiënten en in het bijzonder bij ouderen (> 75 jaar), omdat een verminderde nierfunctie vaak kan
voorkomen bij deze leeftijdsgroep:
De nierfunctie dient te worden bepaald door de creatinineklaring (CrCl) vóór aanvang van de behandeling
met dabigatran etexilaat te berekenen, om patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (d.w.z. CrCl
< 30 ml/min) uit te kunnen sluiten van behandeling (zie rubriek 4.3, 4.4 en 5.2).
De nierfunctie dient ook te worden bepaald wanneer er een afname van de nierfunctie wordt verwacht
tijdens de behandeling (bijvoorbeeld bij hypovolemie, dehydratie en in het geval van gelijktijdig gebruik
van bepaalde geneesmiddelen).
De methode die moet worden gebruikt om de nierfunctie (CrCl in ml/min) te berekenen, is de
Cockcroft-Gaultmethode.
1 capsule van
dabigatran etexilaat
110 mg
Onderhoudsdosering Duur van de
vanaf de eerste dag
onderhoudsdosering
na de operatie
eenmaal daags
dabigatran etexilaat
220 mg, ingenomen
als 2 capsules van
110 mg
10 dagen
28-35 dagen
1 capsule van
dabigatran etexilaat
75 mg
eenmaal daags
dabigatran etexilaat
150 mg, ingenomen
als 2 capsules van
75 mg
10 dagen
(knievervangende
operatie) of
28-35 dagen
(heupvervangende
operatie)
34
Vergeten dosis
Het wordt aanbevolen verder te gaan met de resterende dagelijkse doses dabigatran etexilaat op hetzelfde moment
van de volgende dag.
Er dient geen dubbele dosis genomen te worden om een vergeten afzonderlijke dosis in te halen.
Het gebruik van dabigatran etexilaat staken
De behandeling met dabigatran etexilaat mag niet worden gestaakt zonder medisch advies. Patiënten dienen te
worden geïnstrueerd contact op te nemen met de behandelend arts als zij gastro-intestinale symptomen
ontwikkelen, zoals dyspepsie (zie rubriek 4.8).
Omzetting van de behandeling
Omzetten van dabigatran etexilaat op parenterale anticoagulantia:
Het wordt aanbevolen 24 uur te wachten na de laatste dosis dabigatran etexilaat voordat wordt overgestapt op een
parenteraal anticoagulans (zie rubriek 4.5).
Omzetten van parenterale anticoagulantia op dabigatran etexilaat:
De toediening van het parenterale antistollingsmiddel dient te worden gestaakt en er dient 0 tot 2 uur voordat de
eerstvolgende dosis van de andere behandeling gepland was, of op het moment van staken in geval van continue
behandeling (bijvoorbeeld intraveneuze ongefractioneerde heparine (UFH)) te worden gestart met dabigatran
etexilaat (zie rubriek 4.5).
Speciale populaties
Verminderde nierfunctie
Het behandelen met dabigatran etexilaat van patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie
(CrCl < 30 ml/min) is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Bij patiënten met een matig verminderde nierfunctie (CrCl 30-50 ml/min) wordt een dosisverlaging aanbevolen
(zie tabel 1 hierboven en rubriek 4.4 en 5.1).
Gelijktijdig gebruik van dabigatran etexilaat met lichte tot matig sterke P-glycoproteïneremmers (P-gp-remmers),
d.w.z. amiodaron, kinidine of verapamil
De dosering dient verlaagd te worden zoals aangegeven in tabel 1 (zie ook rubriek 4.4 en 4.5). In deze situatie
dienen dabigatran etexilaat en deze geneesmiddelen op hetzelfde tijdstip ingenomen te worden.
Bij patiënten met een matig verminderde nierfunctie die gelijktijdig worden behandeld met verapamil, dient een
dosisverlaging tot dagelijks 75 mg dabigatran etexilaat overwogen te worden (zie rubriek 4.4 en 4.5).
Ouderen
Bij oudere patiënten > 75 jaar wordt een dosisverlaging aanbevolen (zie tabel 1 hierboven en rubriek 4.4 en 5.1).
Gewicht
Er is zeer beperkte klinische ervaring met de aanbevolen dosering bij patiënten met een lichaamsgewicht van
< 50 kg of > 110 kg. De beschikbare klinische en kinetische gegevens geven geen aanleiding tot aanpassing van
de dosering (zie rubriek 5.2), maar nauwgezet klinisch toezicht wordt aanbevolen (zie rubriek 4.4).
35
Geslacht
Een dosisaanpassing is niet noodzakelijk (zie rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten
Er is geen relevante toepassing van dabigatran etexilaat bij pediatrische patiënten voor de indicatie van primaire
preventie van VTE bij patiënten die electief een totale heupvervangende operatie of een totale knievervangende
operatie hebben ondergaan.
Preventie van CVA en systemische embolie bij volwassen patiënten met NVAF, met één of meer risicofactoren
(CVA-preventie bij AF)
Behandeling van DVT en PE en preventie van recidiverende DVT en PE bij volwassenen (DVT/PE)
De aanbevolen doses dabigatran etexilaat voor de indicaties CVA-preventie bij AF, DVT en PE zijn weergegeven
in tabel 2.
Tabel 2: Dosisaanbevelingen voor CVA-preventie bij AF, DVT en PE
Dosisaanbeveling
Preventie van CVA en systemische embolie
bij volwassen patiënten met NVAF, met één
of meer risicofactoren (CVA-preventie bij
AF)
Behandeling van DVT en PE en preventie
van recidiverende DVT en PE bij
volwassenen (DVT/PE)
Dosisverlaging aanbevolen
Patiënten van 80 jaar of ouder
Patiënten die gelijktijdig verapamil krijgen
Dosisverlaging ter overweging
Patiënten in de leeftijd van 75-80 jaar
Patiënten met een matig verminderde
nierfunctie (CrCl 30-50 ml/min)
Patiënten met gastritis, oesofagitis of
gastro-oesofageale reflux
Andere patiënten met een verhoogd risico op
bloedingen
Voor DVT/PE is de aanbeveling voor het gebruik van 220 mg dabigatran etexilaat ingenomen als één capsule van
110 mg tweemaal daags gebaseerd op farmacokinetische en farmacodynamische analyses, en niet onderzocht in
deze klinische setting. Zie hieronder en rubriek 4.4, 4.5, 5.1 en 5.2.
In geval van onverdraagbaarheid van dabigatran etexilaat dient de patiënt verteld te worden onmiddellijk de
behandelend arts te raadplegen, zodat de patiënt omgezet kan worden op andere geaccepteerde
behandelmogelijkheden ter preventie van CVA en systemische embolie bij atriumfibrilleren of voor DVT/PE.
Dagelijkse dosis dabigatran etexilaat van 300 mg of
220 mg moet geselecteerd worden op basis van een
individuele beoordeling van het risico op
trombo-embolische voorvallen en bloedingen
Dagelijkse dosis dabigatran etexilaat 220 mg,
ingenomen als één capsule van 110 mg tweemaal
daags
Dabigatran etexilaat 300 mg ingenomen als één
capsule van 150 mg tweemaal daags
Dabigatran etexilaat 300 mg ingenomen als één
capsule van 150 mg tweemaal daags na behandeling
met een parenteraal antistollingsmiddel gedurende ten
minste 5 dagen
36
Bepaling van de nierfunctie voor aanvang van en tijdens de behandeling met dabigatran etexilaat
Bij alle patiënten en in het bijzonder bij ouderen (> 75 jaar), omdat een verminderde nierfunctie vaak kan
voorkomen bij deze leeftijdsgroep:
De nierfunctie dient te worden bepaald door de creatinineklaring (CrCl) vóór aanvang van de behandeling
met dabigatran etexilaat te berekenen, om patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (d.w.z. CrCl
< 30 ml/min) uit te kunnen sluiten van behandeling (zie rubriek 4.3, 4.4 en 5.2).
De nierfunctie dient ook te worden bepaald wanneer er een afname van de nierfunctie wordt verwacht
tijdens de behandeling (bijvoorbeeld bij hypovolemie, dehydratie en in het geval van gelijktijdig gebruik
van bepaalde geneesmiddelen).
Aanvullende vereisten bij patiënten met een licht tot matig verminderde nierfunctie en bij patiënten ouder dan
75 jaar:
Tijdens de behandeling met dabigatran etexilaat dient de nierfunctie ten minste eenmaal per jaar bepaald te
worden en vaker indien nodig in klinische situaties waarbij verwacht wordt dat de nierfunctie kan afnemen
of verslechteren (bijvoorbeeld bij hypovolemie, dehydratie en in het geval van gelijktijdig gebruik van
bepaalde geneesmiddelen).
De methode die moet worden gebruikt om de nierfunctie (CrCl in ml/min) te berekenen, is de
Cockcroft-Gaultmethode.
Gebruiksduur
De gebruiksduur van dabigatran etexilaat voor de indicaties CVA-preventie bij AF, DVT en PE zijn weergegeven
in tabel 3.
Tabel 3: Gebruiksduur voor CVA-preventie bij AF en DVT/PE
Indicatie
Gebruiksduur
CVA-preventie De behandeling dient voor lange tijd te worden voortgezet.
bij AF
DVT/PE
De duur van de behandeling dient individueel te worden bepaald na zorgvuldige
afweging van de voordelen van de behandeling tegen het risico op bloedingen (zie
rubriek 4.4).
Bij voorbijgaande risicofactoren (bijvoorbeeld recente chirurgische ingreep, trauma,
immobilisatie) wordt een kortdurende behandeling (ten minste 3 maanden) ingesteld,
bij permanente risicofactoren of idiopathische DVT of PE wordt een behandeling van
langere duur gegeven.
Vergeten dosis
Een vergeten dosis dabigatran etexilaat kan nog genomen worden tot 6 uur voor de volgende geplande dosis.
Vanaf 6 uur voor de volgende geplande dosis dient de gemiste dosis overgeslagen te worden.
Er dient geen dubbele dosis genomen te worden om een vergeten afzonderlijke dosis in te halen.
Het gebruik van dabigatran etexilaat staken
De behandeling met dabigatran etexilaat mag niet worden gestaakt zonder medisch advies. Patiënten dienen te
worden geïnstrueerd contact op te nemen met de behandelend arts als zij gastro-intestinale symptomen
ontwikkelen, zoals dyspepsie (zie rubriek 4.8).
37
Omzetting van de behandeling
Omzetten van dabigatran etexilaat op parenterale anticoagulantia:
Het wordt aanbevolen 12 uur te wachten na de laatste dosis dabigatran etexilaat voordat wordt overgestapt op een
parenteraal anticoagulans (zie rubriek 4.5).
Omzetten van parenterale anticoagulantia op dabigatran etexilaat:
De toediening van het parenterale antistollingsmiddel dient te worden gestaakt en er dient 0 tot 2 uur voordat de
eerstvolgende dosis van de andere behandeling gepland was, of op het moment van staken in geval van continue
behandeling (bijvoorbeeld intraveneuze ongefractioneerde heparine (UFH)) te worden gestart met dabigatran
etexilaat (zie rubriek 4.5).
Omzetten van dabigatran etexilaat-behandeling op vitamine K-antagonisten (VKA):
Pas het moment waarop met de VKA wordt begonnen als volgt aan op basis van CrCl:
CrCl ≥ 50 ml/min, begin 3 dagen vóór stopzetting van dabigatran etexilaat met VKA
CrCl ≥ 30 - < 50 ml/min, begin 2 dagen vóór stopzetting van dabigatran etexilaat met VKA
Omdat dabigatran etexilaat invloed kan hebben op de
International Normalised Ratio
(INR), zal de INR het effect
van VKA’s beter weergeven als dabigatran etexilaat gedurende ten minste 2 dagen is gestopt. Tot dan moeten de
INR-waarden met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd.
Omzetten van VKA op dabigatran etexilaat:
De behandeling met VKA dient gestopt te worden. Zodra de INR < 2,0 is, kan dabigatran etexilaat gegeven
worden.
Cardioversie (CVA-preventie bij AF)
Patiënten kunnen dabigatran etexilaat blijven gebruiken terwijl cardioversie plaatsvindt.
Katheterablatie bij atriumfibrilleren (CVA-preventie bij AF)
Er zijn geen gegevens beschikbaar voor behandeling met tweemaal daags 110 mg dabigatran etexilaat.
Percutane coronaire interventie (PCI) met stentplaatsing (CVA-preventie bij AF)
Patiënten met niet‑valvulair atriumfibrilleren die PCI met stentplaatsing ondergaan, kunnen behandeld worden
met dabigatran etexilaat in combinatie met bloedplaatjesaggregatieremmers nadat hemostase bereikt is (zie
rubriek 5.1).
Speciale populaties
Ouderen
Zie tabel 2 hierboven voor dosisaanpassingen voor deze populatie.
Patiënten met risico op bloedingen
Patiënten met een verhoogd bloedingsrisico (zie rubriek 4.4, 4.5, 5.1 en 5.2) dienen onder nauwgezet klinisch
toezicht te staan (met aandacht voor verschijnselen van bloeding of anemie). Het is aan de arts om tot een
dosisaanpassing te besluiten, na een beoordeling van de mogelijke voordelen en risico’s voor de individuele
patiënt (zie tabel 2 hierboven). Een stollingstest (zie rubriek 4.4) kan bijdragen aan het identificeren van patiënten
met een verhoogd bloedingsrisico veroorzaakt door overmatige blootstelling aan dabigatran. Als een overmatige
blootstelling aan dabigatran is vastgesteld bij patiënten met een hoog risico op bloedingen, wordt een verlaagde
dosis van 220 mg aanbevolen, ingenomen als één capsule van 110 mg tweemaal per dag. Indien klinisch relevante
bloedingen optreden, dient de behandeling onderbroken te worden.
38
Bij patiënten met gastritis, oesofagitis of gastro-oesofageale reflux kan een dosisverlaging overwogen worden
i.v.m. het verhoogde risico op majeure gastro-intestinale bloedingen (zie tabel 2 hierboven en rubriek 4.4).
Verminderde nierfunctie
Het behandelen met dabigatran etexilaat van patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie
(CrCl < 30 ml/min) is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Een dosisaanpassing is niet noodzakelijk bij patiënten met een licht verminderde nierfunctie
(CrCl 50 - ≤ 80 ml/min). Voor patiënten met een matig verminderde nierfunctie (CrCl 30-50 ml/min) is de
aanbevolen dosis dabigatran etexilaat ook 300 mg, ingenomen als één capsule van 150 mg tweemaal per dag.
Voor patiënten met een hoog bloedingsrisico dient echter een verlaging van de dosis naar 220 mg dabigatran
etexilaat ingenomen als één capsule van 110 mg tweemaal per dag te worden overwogen (zie rubriek 4.4 en 5.2).
Nauwgezet klinisch toezicht wordt aanbevolen bij patiënten met een verminderde nierfunctie.
Gelijktijdig gebruik van dabigatran etexilaat met lichte tot matig sterke P-glycoproteïneremmers (P-gp-remmers),
d.w.z. amiodaron, kinidine of verapamil
Een dosisaanpassing voor gelijktijdig gebruik van amiodaron of kinidine is niet nodig (zie rubriek 4.4, 4.5 en 5.2).
Dosisverlagingen worden aanbevolen voor patiënten die gelijktijdig verapamil gebruiken (zie tabel 2 hierboven
en rubriek 4.4 en 4.5). In deze situatie dienen dabigatran etexilaat en verapamil op hetzelfde tijdstip ingenomen te
worden.
Gewicht
Een dosisaanpassing is niet noodzakelijk (zie rubriek 5.2), maar nauwgezet klinisch toezicht wordt aangeraden bij
patiënten met een lichaamsgewicht < 50 kg (zie rubriek 4.4).
Geslacht
Een dosisaanpassing is niet noodzakelijk (zie rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten
Er is geen relevante toepassing van dabigatran etexilaat bij pediatrische patiënten voor de indicatie van preventie
van CVA en systemische embolie bij patiënten met NVAF.
Behandeling van VTE en preventie van recidiverende VTE bij pediatrische patiënten
Voor de behandeling van VTE bij pediatrische patiënten mag de behandeling pas worden ingesteld na een
behandeling met een parenteraal antistollingsmiddel van ten minste 5 dagen. Ter preventie van recidiverende
VTE moet de behandeling worden ingesteld na voorafgaande behandeling.
Dabigatran etexilaat-capsules moeten tweemaal daags worden ingenomen,
één dosis ’s ochtends en één dosis
’s avonds, elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip. Het doseringsinterval moet zo dicht mogelijk 12 uren
benaderen.
De aanbevolen dosis dabigatran etexilaat-capsules is gebaseerd op het gewicht en de leeftijd van de patiënt, zoals
weergegeven in tabel 4. De dosis moet in de loop van de behandeling worden aangepast aan het gewicht en de
leeftijd.
Voor gewichts- en leeftijdscombinaties die niet in de doseringstabel zijn opgenomen, kan geen doseringsadvies
worden gegeven.
39
Tabel 4: Enkelvoudige en totale dagelijkse dosis dabigatran etexilaat in milligram (mg) volgens gewicht
in kilogram (kg) en leeftijd in jaren van de patiënt
Gewichts-/leeftijdscombinatie
Enkelvoudige dosis
in mg
Gewicht in kg
Leeftijd in jaren
11 tot < 13
8 tot < 9
75
13 tot < 16
8 tot < 11
110
16 tot < 21
8 tot < 14
110
21 tot < 26
8 tot < 16
150
26 tot < 31
8 tot < 18
150
31 tot < 41
8 tot < 18
185
41 tot < 51
8 tot < 18
220
51 tot < 61
8 tot < 18
260
61 tot < 71
8 tot < 18
300
71 tot < 81
8 tot < 18
300
> 81
10 tot < 18
300
Enkelvoudige doses waarvoor meer dan één capsule nodig is:
300 mg:
twee capsules van 150 mg of
vier capsules van 75 mg
260 mg:
één capsule van 110 mg plus één capsule van 150 mg of
één capsule van 110 mg plus twee capsules van 75 mg
220 mg:
twee capsules van 110 mg
185 mg:
één capsule van 75 mg plus één capsule van 110 mg
150 mg:
één capsule van 150 mg of
twee capsules van 75 mg
Bepaling van de nierfunctie voor aanvang van en tijdens de behandeling
Voordat de behandeling wordt ingesteld, moet de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) worden geschat
met behulp van de formule van Schwartz (de methode voor creatininebepaling dient bij het plaatselijk
laboratorium te worden gecontroleerd).
Het behandelen met dabigatran etexilaat van pediatrische patiënten met eGFR < 50 ml/min/1,73 m
2
is
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Patiënten met een eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m
2
moeten worden behandeld met de dosis volgens tabel 4.
Tijdens de behandeling dient de nierfunctie bepaald te worden in bepaalde klinische situaties waarbij verwacht
wordt dat de nierfunctie kan afnemen of verslechteren (bijvoorbeeld bij hypovolemie, dehydratie en in het geval
van gelijktijdig gebruik van bepaalde geneesmiddelen enz.).
Gebruiksduur
De duur van de behandeling moet na het afwegen van de voordelen en risico’s op de individuele patiënt worden
afgestemd.
Vergeten dosis
Een vergeten dosis dabigatran etexilaat mag nog genomen worden tot 6 uur voor de volgende geplande dosis.
Vanaf 6 uur voor de volgende geplande dosis dient de vergeten dosis overgeslagen te worden.
Er mag nooit een dubbele dosis genomen worden om een vergeten afzonderlijke dosis in te halen.
Totale dagelijkse dosis
in mg
150
220
220
300
300
370
440
520
600
600
600
40
Het gebruik van dabigatran etexilaat staken
De behandeling met dabigatran etexilaat mag niet worden gestaakt zonder medisch advies. Patiënten of hun
verzorgers dienen te worden geïnstrueerd contact op te nemen met de behandelend arts als zich gastro-intestinale
symptomen ontwikkelen, zoals dyspepsie (zie rubriek 4.8).
Omzetting van de behandeling
Omzetten van dabigatran etexilaat op parenterale anticoagulantia:
Het wordt aanbevolen 12 uur te wachten na de laatste dosis dabigatran etexilaat voordat wordt overgestapt op een
parenteraal anticoagulans (zie rubriek 4.5).
Omzetten van parenterale anticoagulantia op dabigatran etexilaat:
De toediening van het parenterale antistollingsmiddel dient te worden gestaakt en er dient 0 tot 2 uur voordat de
eerstvolgende dosis van de andere behandeling gepland was, of op het moment dat een continue behandeling
wordt gestaakt (bijvoorbeeld intraveneuze ongefractioneerde heparine (UFH)), te worden gestart met dabigatran
etexilaat (zie rubriek 4.5).
Omzetten van dabigatran etexilaat-behandeling op vitamine K-antagonisten (VKA):
Patiënten moeten 3 dagen voordat ze het gebruik van dabigatran etexilaat staken, starten met VKA.
Omdat dabigatran etexilaat invloed kan hebben op de
international normalised ratio
(INR), zal de INR het effect
van VKA’s pas beter weergeven als dabigatran etexilaat gedurende ten minste 2 dagen is gestopt. Tot dan moeten
de INR-waarden met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd.
Omzetten van VKA op dabigatran etexilaat:
De behandeling met VKA dient gestopt te worden. Zodra de INR < 2,0 is, kan dabigatran etexilaat gegeven
worden.
Wijze van toediening
Dit geneesmiddel is bedoeld voor oraal gebruik.
De capsules kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen. De capsules moeten in hun geheel worden
doorgeslikt met een glas water om afgifte in de maag te vergemakkelijken.
Patiënten dienen te worden geïnstrueerd de capsule niet te openen, omdat dit het risico op bloedingen kan
verhogen (zie rubriek 5.2 en 6.6).
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen
Ernstig verminderde nierfunctie (CrCl < 30 ml/min) bij volwassen patiënten
eGFR < 50 ml/min/1,73 m
2
bij pediatrische patiënten
Actieve, klinisch significante bloeding
Laesie of aandoening die als een significante risicofactor voor majeure bloedingen wordt beschouwd.
Hiertoe kunnen behoren: bestaande of recente gastro-intestinale ulceratie, aanwezigheid van maligne
neoplasmata met een hoog risico op bloedingen, recent letsel aan hersenen of ruggenmerg, recente operatie
van hersenen, ruggenmerg of ogen, recente intracraniële bloeding, bekende of vermoede oesofagusvarices,
arterioveneuze malformaties, vasculaire aneurysma’s of ernstige intraspinale of intracerebrale
vaatafwijkingen
Gelijktijdige behandeling met andere anticoagulantia, zoals ongefractioneerde heparine (UFH),
laagmoleculairgewicht heparines (LMWH, zoals enoxaparine, dalteparine enz.), heparinederivaten
(fondaparinux enz.), orale anticoagulantia (warfarine, rivaroxaban, apixaban enz.), behalve onder
specifieke omstandigheden. Dit betreft het omschakelen van antistollingsbehandeling (zie rubriek 4.2),
wanneer UFH wordt gegeven in een dosis om een centraal veneuze of een arteriële katheter doorgankelijk
te houden, of wanneer UFH wordt gegeven tijdens katheterablatie bij atriumfibrilleren (zie rubriek 4.5)
Verminderde leverfunctie of leveraandoening die naar verwachting invloed heeft op de overleving
41
4.4
Gelijktijdige behandeling met de volgende sterke P-glycoproteïneremmers: systemisch ketoconazol,
ciclosporine, itraconazol, dronedarone en de vaste dosis combinatie glecaprevir/pibrentasvir (zie
rubriek 4.5)
Patiënten met een kunsthartklep bij wie antistollingsbehandeling vereist is (zie rubriek 5.1).
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Risico op bloedingen
Dabigatran etexilaat dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij aandoeningen met een verhoogd risico op
bloedingen of bij gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die van invloed zijn op de hemostase door de remming
van plaatjesaggregatie. Bloedingen kunnen in het gehele lichaam voorkomen tijdens de behandeling. Als een
onverklaarde afname in hemoglobine en/of hematocriet optreedt of wanneer de bloeddruk onverklaarbaar daalt,
dient onderzocht te worden of dit veroorzaakt wordt door een bloeding.
In situaties van levensbedreigende of ongecontroleerde bloeding, wanneer het anticoagulerend effect van
dabigatran snel moet worden geneutraliseerd, is er voor volwassen patiënten het specifieke antidotum
idarucizumab beschikbaar. De werkzaamheid en veiligheid van idarucizumab bij pediatrische patiënten zijn niet
vastgesteld. Hemodialyse kan dabigatran verwijderen. Vers vol bloed of vers bevroren plasma, concentraten van
stollingsfactoren (geactiveerd of niet-geactiveerd), recombinant factor VIIa- of bloedplaatjesconcentraten zijn
andere mogelijke opties bij volwassen patiënten (zie ook rubriek 4.9).
In klinische onderzoeken werd dabigatran etexilaat gerelateerd aan een hogere incidentie van majeure
gastro-intestinale bloedingen. Er werd een verhoogd risico waargenomen bij ouderen (≥ 75 jaar) bij het
doseringsschema van tweemaal daags 150 mg. Andere risicofactoren (zie ook tabel 5) waren gelijktijdig gebruik
van bloedplaatjesaggregatieremmers zoals clopidogrel en acetylsalicylzuur of niet-steroïde anti-inflammatoire
geneesmiddelen (NSAID’s), alsook de aanwezigheid van oesofagitis, gastritis of gastro-oesofageale reflux.
42
Risicofactoren
Tabel 5 vat de factoren samen, die de kans op een bloeding kunnen verhogen.
Tabel 5: Factoren die de kans op een bloeding kunnen verhogen
Farmacodynamische en farmacokinetische
factoren
Factoren die de dabigatranplasmaspiegels
verhogen
Risicofactor
Leeftijd ≥ 75 jaar
Belangrijk:
Matig verminderde nierfunctie bij
volwassen patiënten (CrCl 30-50 ml/min)
Sterke P-glycoproteïneremmers (zie
rubriek 4.3 en 4.5)
Gelijktijdig gebruik van lichte tot matige
P-glycoproteïneremmers (bijvoorbeeld
amiodaron, verapamil, kinidine en
ticagrelor; zie rubriek 4.5)
Minder belangrijk:
Laag lichaamsgewicht (< 50 kg) bij
volwassen patiënten
Acetylsalicylzuur en andere
bloedplaatjesaggregatieremmers zoals
clopidogrel
NSAID’s
SSRI’s of SNRI’s
Andere geneesmiddelen die een
verminderde hemostase kunnen
veroorzaken
Aangeboren of opgelopen
stollingsaandoeningen
Trombocytopenie of een afwijking in de
functie van bloedplaatjes
Recent biopt, groot trauma
Bacteriële endocarditis
Oesofagitis, gastritis of gastro-oesofageale
reflux
Farmacodynamische interacties (zie
rubriek 4.5)
Aandoeningen/ingrepen met bijzonder risico op
bloeding
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar voor volwassen patiënten < 50 kg (zie rubriek 5.2).
Het gelijktijdige gebruik van dabigatran etexilaat met P-glycoproteïneremmers is niet onderzocht bij pediatrische
patiënten, maar kan het bloedingsrisico verhogen (zie rubriek 4.5).
Voorzorgsmaatregelen en behandeling van het risico op bloedingen
Voor de behandeling van bloedingscomplicaties, zie ook rubriek 4.9.
Beoordeling van de verhouding tussen voordelen en risico’s
In het geval van laesies, aandoeningen, procedures en/of farmacologische behandelingen (zoals NSAID’s,
bloedplaatjesaggregatieremmers, SSRI’s en SNRI’s, zie rubriek 4.5), die het risico op majeure bloedingen
significant verhogen, is een zorgvuldige afweging van de voordelen en risico’s nodig. Dabigatran etexilaat mag
alleen gegeven worden indien het voordeel opweegt tegen de bloedingsrisico’s.
43
Er zijn beperkte klinische gegevens beschikbaar over pediatrische patiënten met risicofactoren, waaronder
patiënten met actieve meningitis, encefalitis en een intracranieel abces (zie rubriek 5.1). Bij deze patiënten mag
dabigatran etexilaat alleen gegeven worden indien verwacht wordt dat het voordeel opweegt tegen de
bloedingsrisico’s.
Nauwgezet klinisch toezicht
Nauwgezet toezicht, waarbij wordt gelet op aanwijzingen voor bloedingen of anemie, wordt aanbevolen tijdens
de behandelingsperiode, in het bijzonder bij een combinatie van risicofactoren (zie tabel 5 hierboven). Bijzondere
voorzichtigheid is geboden als dabigatran etexilaat gelijktijdig wordt toegediend met verapamil, amiodaron,
kinidine of claritromycine (P-glycoproteïneremmers) en met name bij het optreden van bloedingen, in het
bijzonder bij patiënten met een verminderde nierfunctie (zie rubriek 4.5).
Nauwgezet toezicht, waarbij wordt gelet op aanwijzingen voor bloedingen, wordt aanbevolen bij patiënten die
gelijktijdig worden behandeld met NSAID’s (zie rubriek 4.5).
Het gebruik van dabigatran etexilaat staken
Patiënten die acuut nierfalen ontwikkelen, moeten de behandeling met dabigatran etexilaat stoppen (zie ook
rubriek 4.3).
Indien ernstige bloedingen optreden, moet de behandeling worden gestopt en moet de oorzaak van de bloeding
worden onderzocht en kan gebruik van het specifieke antidotum (idarucizumab) worden overwogen bij volwassen
patiënten. De werkzaamheid en veiligheid van idarucizumab bij pediatrische patiënten zijn niet vastgesteld.
Hemodialyse kan dabigatran verwijderen.
Gebruik van protonpompremmers
De toediening van een protonpompremmer (PPI) kan overwogen worden om een gastro-intestinale bloeding te
voorkomen. Voor pediatrische patiënten moet het lokale etiketteringsadvies voor protonpompremmers worden
gevolgd.
Laboratoriumonderzoek naar stollingsparameters
Hoewel bij behandeling met dit geneesmiddel over het algemeen geen routinematige controle van de antistolling
nodig is, kan het meten van de antistolling als gevolg van dabigatran nuttig zijn om overmatige blootstelling aan
dabigatran te signaleren bij aanvullende risicofactoren.
De verdunde trombinetijd (dTT), de ecarinestollingstijd (ECT) en de geactiveerde partiële tromboplastinetijd
(aPTT) kunnen nuttige informatie verschaffen, maar de resultaten moeten voorzichtig worden geïnterpreteerd
vanwege de verschillen tussen de testen (zie rubriek 5.1).
De
international normalised ratio
(INR)-test is onbetrouwbaar bij patiënten die dabigatran etexilaat gebruiken, en
er zijn fout-positieve verhogingen van de INR-waarde gemeld. INR-testen dienen daarom niet uitgevoerd te
worden.
44
Tabel 6 laat drempelwaarden (dalwaarden) voor stollingstesten voor volwassen patiënten zien die geassocieerd
kunnen zijn met een verhoogd risico op bloedingen. Respectieve drempelwaarden voor pediatrische patiënten zijn
niet bekend (zie rubriek 5.1).
Tabel 6: Drempelwaarden (dalwaarden) voor stollingstesten voor volwassen patiënten die geassocieerd
kunnen zijn met een verhoogd risico op bloedingen
Test (dalwaarde)
Indicatie
Primaire preventie van
CVA-preventie bij AF en
VTE in de orthopedische
DVT/PE
chirurgie
> 67
> 200
Geen gegevens
>3
> 1,3
Niet uitvoeren
>2
Niet uitvoeren
dTT [ng/ml]
ECT [x keer de bovengrens van
normaal]
aPTT [x keer de bovengrens van
normaal]
INR
Gebruik van fibrinolytische geneesmiddelen voor de behandeling van acute ischemische CVA
Het gebruik van fibrinolytische geneesmiddelen voor de behandeling van acute ischemische CVA kan overwogen
worden als de patiënt zich presenteert met een dTT, ECT of aPTT die de bovengrens van normaal (ULN) niet
overschrijdt, volgens de lokale referentiewaarden.
Operaties en ingrepen
Patiënten die dabigatran etexilaat gebruiken, hebben, wanneer zij een operatie of invasieve procedure ondergaan,
een verhoogd risico op bloedingen. Daarom kan het nodig zijn om het gebruik van dabigatran etexilaat tijdelijk te
staken bij chirurgische ingrepen.
Patiënten kunnen dabigatran etexilaat blijven gebruiken terwijl cardioversie plaatsvindt. Er zijn geen gegevens
beschikbaar voor behandeling met tweemaal daags 110 mg dabigatran etexilaat bij patiënten die katheterablatie
ondergaan bij atriumfibrilleren (zie rubriek 4.2).
Voorzichtigheid dient te worden betracht indien de behandeling tijdelijk wordt gestaakt voor ingrepen en het
controleren van de antistolling is dan noodzakelijk. De klaring van dabigatran kan bij patiënten met
nierinsufficiëntie langer duren (zie rubriek 5.2). Dit dient overwogen te worden voorafgaand aan elke procedure.
In deze gevallen kan een antistollingstest (zie rubriek 4.4 en 5.1) helpen te bepalen of de hemostase nog steeds
verstoord is.
Spoedeisende operaties of spoedeisende ingrepen
Dabigatran etexilaat dient tijdelijk te worden gestaakt. Wanneer het anticoagulerend effect van dabigatran snel
moet worden geneutraliseerd, is het specifieke antidotum (idarucizumab) voor dabigatran beschikbaar voor
volwassen patiënten. De werkzaamheid en veiligheid van idarucizumab bij pediatrische patiënten zijn niet
vastgesteld. Hemodialyse kan dabigatran verwijderen.
Bij neutralisatie van dabigatrantherapie lopen patiënten het risico op trombose vanwege hun onderliggende ziekte.
Als de patiënt klinisch stabiel is en de hemostase voldoende is bereikt, kan de behandeling met dabigatran
etexilaat 24 uur na de toediening van idarucizumab weer worden hervat.
Subacute operaties/ingrepen
Dabigatran etexilaat dient tijdelijk te worden gestaakt. Indien mogelijk, dient een operatie of ingreep uitgesteld te
worden tot ten minste 12 uur na de laatste dosis. Indien de operatie niet uitgesteld kan worden, kan het
bloedingsrisico verhoogd zijn. Dit bloedingsrisico dient afgewogen te worden tegen de urgentie van de ingreep.
45
Electieve operatie
Indien mogelijk dient dabigatran etexilaat ten minste 24 uur voor een invasieve ingreep of operatie te worden
gestaakt. Indien patiënten een hoger risico op bloedingen hebben of een grote operatie ondergaan waarbij totale
hemostase mogelijk noodzakelijk is, dient het overwogen te worden om dabigatran etexilaat 2-4 dagen voor de
operatie te staken.
Tabel 7 vat de regels samen voor het staken van de behandeling voorafgaand aan invasieve of operatieve
procedures voor volwassen patiënten.
Tabel 7: De regels voor het staken van de behandeling voorafgaand aan invasieve of operatieve
procedures voor volwassen patiënten
Nierfunctie
(CrCl in
ml/min)
≥ 80
≥ 50 - < 80
≥ 30 - < 50
Geschatte
halfwaardetijd
(uur)
~ 13
~ 15
~ 18
Het gebruik van dabigatran etexilaat dient voor een electieve
operatie te worden gestaakt
Hoog risico op bloeding of
Normaal risico
grote operatie
2 dagen ervoor
24 uur ervoor
2-3 dagen ervoor
1-2 dagen ervoor
4 dagen ervoor
2-3 dagen ervoor (> 48 uur)
De regels voor het staken van de behandeling voorafgaand aan invasieve of operatieve procedures voor
pediatrische patiënten zijn samengevat in tabel 8.
Tabel 8: De regels voor het staken van de behandeling voorafgaand aan invasieve of operatieve
procedures voor pediatrische patiënten
Nierfunctie
(eGFR in ml/min/1,73 m
2
)
> 80
50 – 80
< 50
Dabigatran staken vóór een electieve chirurgische ingreep
24 uur ervoor
2 dagen ervoor
Niet onderzocht bij deze patiënten (zie rubriek 4.3).
Spinale anesthesie/epidurale anesthesie/lumbaalpunctie
Ingrepen zoals spinale anesthesie kunnen volledige hemostase vereisen.
Het risico op spinale of epidurale hematomen kan verhoogd zijn in geval van traumatisch of herhaald prikken of
door langdurig gebruik van epidurale katheters. Na het verwijderen van de katheter moet ten minste 2 uur
verstrijken voordat de eerste dosis dabigatran etexilaat wordt toegediend. Deze patiënten dienen regelmatig
gecontroleerd te worden op neurologische verschijnselen en klachten van spinale en epidurale hematomen.
Postoperatieve fase
Na een invasieve procedure of operatie dient de behandeling met dabigatran etexilaat zo snel mogelijk
hervat/gestart te worden, mits de klinische situatie dit toelaat en adequate hemostase is bereikt.
Patiënten met een bloedingsrisico of patiënten met een risico op overmatige blootstelling, met name patiënten met
een verminderde nierfunctie (zie ook tabel 5), dienen met voorzichtigheid behandeld te worden (zie rubriek 4.4
en 5.1).
Patiënten met een hoog overlijdensrisico tijdens operaties en met intrinsieke risicofactoren voor
trombo-embolische voorvallen
Gegevens over werkzaamheid en veiligheid van dabigatran etexilaat bij deze patiënten zijn beperkt en deze
patiënten moeten daarom met voorzichtigheid behandeld worden.
46
Operatieve behandeling van een heupfractuur
Er zijn geen gegevens over het gebruik van dabigatran etexilaat bij patiënten die een operatieve behandeling van
een heupfractuur ondergaan. Daarom wordt behandeling met dabigatran etexilaat niet aanbevolen.
Verminderde leverfunctie
Patiënten met verhoogde leverenzymwaarden > 2 ULN waren uitgesloten van deelname aan de
hoofdonderzoeken. Er is geen ervaring met de behandeling bij deze subpopulatie patiënten en daarom wordt het
gebruik van dabigatran etexilaat niet aanbevolen bij deze populatie. Een verminderde leverfunctie of
leveraandoening die naar verwachting invloed heeft op de overleving is een contra-indicatie (zie rubriek 4.3).
Interactie met P-glycoproteïne-inductoren
Van gelijktijdige toediening met P-glycoproteïne-inductoren wordt verwacht dat dit de plasmaconcentraties van
dabigatran verlaagt; dit dient daarom vermeden te worden (zie rubriek 4.5 en 5.2).
Patiënten met antifosfolipidensyndroom
Direct werkende oraal in te nemen antistollingsmiddelen zoals dabigatran etexilaat worden niet aanbevolen bij
patiënten met een voorgeschiedenis van trombose en de diagnose antifosfolipidensyndroom. In het bijzonder zou
een behandeling met direct werkende oraal in te nemen antistollingsmiddelen bij patiënten die drievoudig positief
zijn (voor lupus anticoagulans, anticardiolipine-antilichamen en anti-bèta 2-glycoproteïne 1-antilichamen) in
verband kunnen worden gebracht met een verhoogd aantal recidiverende trombosevoorvallen in vergelijking met
een behandeling met vitamine K-antagonisten.
Myocardinfarct (MI)
In het fase III-onderzoek RE-LY (CVA-preventie bij AF, zie rubriek 5.1) was de totale incidentie van MI
respectievelijk 0,82, 0,81 en 0,64% per jaar bij respectievelijk dabigatran etexilaat 110 mg tweemaal per dag,
dabigatran etexilaat 150 mg tweemaal per dag en warfarine, een toename in het relatieve risico voor dabigatran
van 29% en 27% ten opzichte van warfarine. Ongeacht de behandeling werd het hoogste absolute risico op een
myocardinfarct waargenomen bij de volgende subgroepen, met een vergelijkbaar relatief risico: patiënten met een
myocardinfarct in de anamnese, patiënten van 65 jaar en ouder met diabetes dan wel coronair vaatlijden, patiënten
met een linkerventrikelejectiefractie < 40%, patiënten met een matig verminderde nierfunctie. Verder werd een
verhoogd risico op myocardinfarct waargenomen bij patiënten die gelijktijdig ook acetylsalicylzuur plus
clopidogrel of alleen clopidogrel gebruikten.
In de drie actief gecontroleerde DVT/PE fase III-onderzoeken werd een hoger percentage MI’s gerapporteerd bij
patiënten die behandeld werden met dabigatran etexilaat dan bij patiënten die warfarine kregen: 0,4% vs. 0,2% in
de korte onderzoeken RE-COVER en RE-COVER II; en 0,8% vs. 0,1% in het langetermijnonderzoek
RE-MEDY. In dit onderzoek was de toename statistisch significant (p=0,022).
In het RE-SONATE-onderzoek, waarin dabigatran etexilaat werd vergeleken met placebo, was het percentage MI
0,1% bij de patiënten die behandeld werden met dabigatran etexilaat en 0,2% bij de patiënten die placebo kregen.
Patiënten met actieve kanker (DVT/PE, pediatrische VTE)
De werkzaamheid en veiligheid bij patiënten met actieve kanker en DVT/PE zijn niet vastgesteld. Er zijn beperkte
gegevens over de werkzaamheid en veiligheid voor pediatrische patiënten met actieve kanker.
Pediatrische patiënten
Voor bepaalde zeer specifieke pediatrische patiënten, bijvoorbeeld patiënten met een dunne darmziekte waarbij
de absorptie verstoord kan zijn, dient het gebruik van een anticoagulans met parenterale toedieningsweg te
worden overwogen.
47
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Interacties met transporters
Dabigatran etexilaat is een substraat voor de effluxtransporter P-glycoproteïne. Van gelijktijdige toediening van
P-glycoproteïneremmers (zie tabel 9) wordt verwacht dat dit zal leiden tot verhoogde plasmaspiegels van
dabigatran.
Indien niet anders specifiek beschreven, is nauwgezet klinisch toezicht (met aandacht voor verschijnselen van
bloeding of anemie) vereist wanneer dabigatran gelijktijdig wordt toegediend met sterke P-glycoproteïneremmers.
Dosisverlagingen kunnen nodig zijn in combinatie met sommige P-glycoproteïneremmers (zie rubriek 4.2, 4.3,
4.4 en 5.1).
Tabel 9: Interacties met transporters
P-glycoproteïneremmers
Gelijktijdig gebruik gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3)
Ketoconazol
Ketoconazol deed de totale AUC
0-∞
en C
max
-waarden van dabigatran respectievelijk
2,38-voudig en 2,35-voudig toenemen na een enkelvoudige orale dosis van 400 mg,
en respectievelijk 2,53-voudig en 2,49-voudig toenemen na meervoudige orale
toediening van 400 mg ketoconazol eenmaal daags.
Dronedarone
Wanneer dabigatran etexilaat en dronedarone tegelijkertijd werden gegeven, namen
de totale AUC
0-∞
- en C
max
-waarden van dabigatran respectievelijk ongeveer
2,4-voudig en 2,3-voudig toe na meervoudige toediening van 400 mg dronedarone
tweemaal daags, en respectievelijk ongeveer 2,1-voudig en 1,9-voudig na een
enkelvoudige dosis van 400 mg.
Itraconazol,
Op basis van
in-vitro-resultaten
kan een vergelijkbaar effect als met ketoconazol
ciclosporine
worden verwacht.
Glecaprevir/pibrentasvir Bij gelijktijdig gebruik van dabigatran etexilaat en de vaste dosis-combinatie van de
P-glycoproteïneremmers glecaprevir/pibrentasvir is een verhoogde blootstelling aan
dabigatran aangetoond en is er mogelijk een groter bloedingsrisico.
Gelijktijdig gebruik niet aanbevolen
Tacrolimus
In vitro
is gevonden dat tacrolimus een vergelijkbaar remmend effect heeft op
P-glycoproteïne als dat gezien met itraconazol en ciclosporine. Dabigatran etexilaat
en tacrolimus zijn niet samen klinisch onderzocht. Beperkte klinische gegevens met
een ander P-glycoproteïnesubstraat (everolimus) suggereren echter dat de remming
van P-glycoproteïne met tacrolimus zwakker is dan die waargenomen met sterke
P-glycoproteïneremmers.
Voorzichtigheid geboden in geval van gelijktijdig gebruik (zie rubriek 4.2 en 4.4)
Verapamil
Bij gelijktijdige toediening van dabigatran etexilaat (150 mg) en oraal verapamil,
waren de C
max
en AUC van dabigatran toegenomen maar de mate van deze toename
hangt af van de timing van de toediening en de formulering van verapamil (zie
rubriek 4.2 en 4.4).
De grootste toename van dabigatranblootstelling werd waargenomen bij de eerste
dosis van een verapamilformulering met directe afgifte toegediend 1 uur voor
inname van dabigatran etexilaat (ongeveer 2,8-voudige toename van de C
max
en
ongeveer 2,5-voudige toename van de AUC). Het effect nam progressief af bij
toediening van een formulering met verlengde afgifte (ongeveer 1,9-voudige
48
toename van de C
max
en ongeveer 1,7-voudige toename van de AUC) of bij
toediening van meerdere doses verapamil (ongeveer 1,6-voudige toename van de
C
max
en ongeveer 1,5-voudige toename van de AUC).
Er werd geen interactie van betekenis waargenomen wanneer verapamil 2 uur na
dabigatran etexilaat werd toegediend (ongeveer 1,1-voudige toename van de C
max
en ongeveer 1,2-voudige toename van de AUC). Dit kan worden verklaard door de
complete absorptie van dabigatran na 2 uur.
Bij gelijktijdige toediening van dabigatran etexilaat en een enkelvoudige orale dosis
van 600 mg amiodaron waren de omvang en de snelheid van absorptie van
amiodaron en zijn actieve metaboliet DEA in wezen onveranderd. De AUC en de
C
max
van dabigatran namen respectievelijk ongeveer 1,6-voudig en 1,5-voudig toe.
Met het oog op de lange halfwaardetijd van amiodaron zou de kans op een
interactie nog weken na het stoppen van amiodaron kunnen bestaan (zie
rubriek 4.2 en 4.4).
Een dosis van 200 mg kinidine werd eenmaal per 2 uur gegeven tot een totale dosis
van 1000 mg. Dabigatran etexilaat werd tweemaal per dag gedurende
3 aansluitende dagen gegeven, op de derde dag zowel met als zonder kinidine. De
AUC
τ,ss
en C
max,ss
van dabigatran namen respectievelijk gemiddeld 1,53-voudig en
1,56-voudig toe bij gelijktijdig gebruik van kinidine (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Bij gelijktijdige toediening van claritromycine (500 mg tweemaal per dag) en
dabigatran etexilaat bij gezonde vrijwilligers, werd een ongeveer 1,19-voudige
toename van de AUC en een ongeveer 1,15-voudige toename van de C
max
waargenomen.
Bij gelijktijdige toediening van een enkelvoudige dosis van 75 mg dabigatran
etexilaat met een oplaaddosis van 180 mg ticagrelor, waren de AUC en C
max
van
dabigatran respectievelijk 1,73 en 1,95 keer hoger. Na meerdere doses ticagrelor
90 mg tweemaal daags is de toename van de blootstelling aan dabigatran
1,56-voudig en 1,46-voudig voor respectievelijk de C
max
en AUC.
Bij gelijktijdige toediening van een oplaaddosis van 180 mg ticagrelor en 110 mg
dabigatran etexilaat (in
steady state)
waren de AUC
τ,ss
en C
max,ss
van dabigatran
respectievelijk 1,49 maal en 1,65 maal hoger dan na toediening van dabigatran
etexilaat alleen. Bij toediening van een oplaaddosis van 180 mg ticagrelor 2 uur na
110 mg dabigatran etexilaat (in
steady state),
was de verhoging van AUC
τ,ss
en
C
max,ss
van dabigatran minder, namelijk respectievelijk 1,27 maal en 1,23 maal,
vergeleken met toediening van dabigatran etexilaat alleen. Deze gespreide inname
wordt aanbevolen bij de start van de inname van ticagrelor met een oplaaddosis.
Bij gelijktijdige toediening van 90 mg ticagrelor tweemaal daags (onderhoudsdosis)
met 110 mg dabigatran etexilaat waren de gecorrigeerde AUC
τ,ss
en C
max,ss
van
dabigatran respectievelijk 1,26 maal en 1,29 maal hoger dan na toediening van
dabigatran etexilaat alleen.
Tot op zekere hoogte remt posaconazol ook P-glycoproteïne, maar dit is niet
klinisch onderzocht. Voorzichtigheid is geboden wanneer dabigatran etexilaat
gelijktijdig met posaconazol wordt toegediend.
Amiodaron
Kinidine
Claritromycine
Ticagrelor
Posaconazol
P-glycoproteïne-inductoren
Gelijktijdig gebruik dient te worden vermeden.
bijvoorbeeld
Van gelijktijdige toediening wordt verwacht dat dit zal leiden tot verlaagde spiegels
rifampicine,
van dabigatran.
sint-janskruid
(Hypericum
perforatum),
Voorafgaande toediening van de probe-inductor rifampicine in een dosering van
600 mg eenmaal daags gedurende 7 dagen verlaagde de totale
49
carbamazepine of
fenytoïne
dabigatranpiekblootstelling en de totale dabigatranblootstelling met respectievelijk
65,5% en 67%. Het inducerende effect werd verminderd, wat 7 dagen na het
stopzetten van de rifampicinebehandeling leidde tot een dabigatranblootstelling
bijna gelijk aan de controle. Nog 7 dagen later werd geen verdere toename in de
biologische beschikbaarheid waargenomen.
Proteaseremmers zoals ritonavir
Gelijktijdig gebruik niet aanbevolen
bijvoorbeeld ritonavir en
combinaties hiervan met
andere proteaseremmers
P-glycoproteïnesubstraat
Digoxine
In een onderzoek bij 24 gezonde vrijwilligers, bij wie dabigatran etexilaat
tegelijkertijd met digoxine werd toegediend, werden geen veranderingen in de
blootstelling aan digoxine en geen klinisch relevante veranderingen in de
blootstelling aan dabigatran waargenomen.
Deze beïnvloeden P-glycoproteïne (zowel remming als inductie). Deze middelen
zijn niet onderzocht en gelijktijdige behandeling van dabigatran etexilaat met deze
middelen wordt daarom niet aanbevolen.
Anticoagulantia en bloedplaatjesaggregatieremmende geneesmiddelen
Er is geen of slechts weinig ervaring met de volgende behandelingen, die de kans op bloedingen, in combinatie
met het gebruik van dabigatran etexilaat, kunnen verhogen: anticoagulantia zoals ongefractioneerde heparine
(UFH), laagmoleculairgewicht heparines (LMWH) en heparinederivaten (fondaparinux, desuridine),
trombolytische geneesmiddelen, vitamine K-antagonisten, rivaroxaban of andere orale anticoagulantia (zie
rubriek 4.3), en bloedplaatjesaggregatieremmende geneesmiddelen zoals GPIIb/IIIa-receptorantagonisten,
ticlopidine, prasugrel, ticagrelor, dextran en sulfinpyrazon (zie rubriek 4.4).
Op basis van de gegevens die zijn verzameld uit de fase III-studie RE-LY (zie rubriek 5.1) is waargenomen dat
bij het gelijktijdige gebruik van andere orale of parenterale anticoagulantia de incidentie van majeure bloedingen
met zowel dabigatran etexilaat als warfarine ongeveer 2,5 maal verhoogd wordt. Dit is vooral gerelateerd aan
situaties waarbij omzetting van het ene naar het andere anticoagulans plaatsvindt (zie rubriek 4.3). Gelijktijdig
gebruik van bloedplaatjesaggregatieremmers, acetylsalicylzuur of clopidogrel, verdubbelde ongeveer het
percentage van majeure bloedingen met zowel dabigatran etexilaat als warfarine (zie rubriek 4.4).
UFH kan worden toegediend in een dosering die nodig is om een centraal veneuze of een arteriële katheter
doorgankelijk te houden, of tijdens katheterablatie bij atriumfibrilleren (zie rubriek 4.3).
50
Tabel 10: Interacties met anticoagulantia en bloedplaatjesaggregatieremmende geneesmiddelen
Van NSAID’s, kortdurend gegeven als pijnstillers, is aangetoond dat er geen relatie is
met een verhoogd bloedingsrisico als ze in combinatie met dabigatran etexilaat worden
gegeven. Bij chronisch gebruik in de RE-LY-studie verhoogden NSAID’s het risico op
bloedingen met ongeveer 50% bij zowel dabigatran etexilaat als warfarine.
Clopidogrel
Bij jonge gezonde mannelijke vrijwilligers leidde de gelijktijdige toediening van
dabigatran etexilaat en clopidogrel niet tot verdere prolongatie van de capillaire
bloedingstijden in vergelijking met clopidogrel monotherapie. Bovendien bleven de
AUC
τ,ss
en C
max,ss
van dabigatran en de mate van bloedstolling bij dabigatran of de
remming van de bloedplaatjesaggregatie als gevolg van het clopidogreleffect in wezen
onveranderd in vergelijking met de combinatiebehandeling en de respectievelijke
monotherapieën. Bij een oplaaddosis van 300 mg of 600 mg clopidogrel werden de
AUC
τ,ss
en C
max,ss
van dabigatran verhoogd met ongeveer 30-40% (zie rubriek 4.4).
Acetylsalicylzuur Gelijktijdige toediening van acetylsalicylzuur en 150 mg dabigatran etexilaat tweemaal
per dag kan het risico op bloedingen verhogen van 12% naar 18% en 24% met
respectievelijk 81 mg en 325 mg acetylsalicylzuur (zie rubriek 4.4).
LMWH
Het gelijktijdige gebruik van LMWH’s, zoals enoxaparine, en dabigatran etexilaat is
niet specifiek onderzocht. Na het overstappen van een 3 dagen durende behandeling met
eenmaal daags 40 mg enoxaparine s.c., was de blootstelling aan dabigatran, 24 uur na de
laatste dosis enoxaparine, iets lager dan na toediening van alleen dabigatran etexilaat
(enkelvoudige dosis van 220 mg). Een hogere anti-FXa/FIIa-activiteit werd
waargenomen na toediening van dabigatran etexilaat met een
enoxaparinevoorbehandeling dan na een behandeling met alleen dabigatran etexilaat.
Dit wordt gezien als een gevolg van het
carry-over
effect van de
enoxaparinebehandeling en beschouwd als niet klinisch relevant. Andere
dabigatrangerelateerde antistollingstesten werden niet significant veranderd door een
voorbehandeling met enoxaparine.
Andere interacties
Tabel 11: Andere interacties
Selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI’s) of selectieve
serotonine-noradrenalineheropnameremmers (SNRI’s)
SSRI’s,
SNRI’s
SSRI’s en SNRI’s verhoogden het bloedingsrisico in RE-LY in alle behandelde
groepen.
NSAID’s
Stoffen die de pH van de maag beïnvloeden
Pantoprazol
Bij gelijktijdige toediening van Pradaxa en pantoprazol werd een afname in de AUC
van dabigatran van ongeveer 30% waargenomen. Pantoprazol en andere
protonpompremmers (PPI) werden in klinische onderzoeken gelijktijdig met Pradaxa
toegediend en gelijktijdige PPI-behandeling leek de werkzaamheid van Pradaxa niet
te verminderen.
De toediening van ranitidine samen met dabigatran etexilaat had geen klinisch
relevant effect op de mate waarin dabigatran werd geabsorbeerd.
Ranitidine
Interacties gekoppeld aan het metabole profiel van dabigatran etexilaat en dabigatran
Dabigatran etexilaat en dabigatran worden niet gemetaboliseerd door het cytochroom-P450-systeem en hebben
in vitro
geen effect op menselijke cytochroom-P450-enzymen. Hieraan gerelateerde interacties tussen
geneesmiddelen worden daarom niet verwacht bij dabigatran.
51
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Vrouwen die zwanger kunnen worden dienen een zwangerschap te voorkomen tijdens de behandeling met
Pradaxa.
Zwangerschap
Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van Pradaxa bij zwangere vrouwen.
Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet
bekend.
Zwangere vrouwen dienen niet met Pradaxa te worden behandeld, tenzij dit noodzakelijk is.
Borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens over het effect van dabigatran op zuigelingen die borstvoeding krijgen.
Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met Pradaxa.
Vruchtbaarheid
Bij de mens zijn geen gegevens beschikbaar.
Bij dieronderzoek werd een effect op de vrouwelijke vruchtbaarheid waargenomen in de vorm van een daling in
innesteling en een toename in verlies van eicellen voordat innesteling plaatsvindt bij 70 mg/kg (overeenkomend
met een vijfmaal zo hoge plasmaspiegelblootstelling in vergelijking met patiënten). Er werden geen andere
effecten op de vrouwelijke vruchtbaarheid waargenomen. De mannelijke vruchtbaarheid werd niet beïnvloed. Bij
doses die toxisch waren voor de moeders (overeenkomend met een vijf- tot tienmaal zo hoge
plasmaspiegelblootstelling als bij patiënten) werd een afname in het foetale lichaamsgewicht en in de
embryofoetale levensvatbaarheid samen met een toename van foetale afwijkingen waargenomen bij ratten en
konijnen. In de pre- en postnatale studie werd een toename in foetale sterfte waargenomen bij doses die toxisch
waren voor de moederdieren (een dosis overeenkomend met een viermaal zo hoge plasmaspiegelblootstelling als
waargenomen bij patiënten).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Dabigatran etexilaat heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Dabigatran etexilaat is geëvalueerd in klinische studies bij in totaal ongeveer 64.000 patiënten; daarvan werden
ongeveer 35.000 patiënten behandeld met dabigatran etexilaat.
In totaal ondervond ongeveer 9% van de patiënten behandeld na electieve heup- of knieoperatie
(kortetermijnbehandeling gedurende maximaal 42 dagen), 22% van de patiënten met atriumfibrilleren behandeld
voor de preventie van CVA en systemische embolie (langetermijnbehandeling gedurende maximaal 3 jaar), 14%
van de patiënten behandeld voor DVT/PE en 15% van de patiënten preventief behandeld voor recidiverende
DVT/PE bijwerkingen.
52
De meest gemelde voorvallen zijn bloedingen. Deze kwamen voor bij ongeveer 14% van de patiënten, die
gedurende korte termijn behandeld werden na electieve heup- of knievervangende operaties, 16,6% van de
patiënten met atriumfibrilleren, die gedurende lange termijn behandeld werden ter preventie van CVA en
systemische embolie, en 14,4% van de volwassen patiënten die behandeld werden voor DVT/PE. Verder kwamen
bloedingen voor bij 19,4% van de patiënten in het DVT/PE-preventieonderzoek RE-MEDY (volwassen patiënten)
en bij 10,5% van de patiënten in het DVT/PE-preventieonderzoek RE-SONATE (volwassen patiënten).
Omdat de patiëntenpopulaties behandeld voor de drie indicaties niet vergelijkbaar zijn en bloedingsvoorvallen
verdeeld zijn over meerdere systeem/orgaanklassen (SOC), is de samenvattende beschrijving van majeure en
andere bloedingen opgedeeld per indicatie en weergegeven in tabel 13-17 hieronder.
Er kunnen majeure of ernstige bloedingen optreden, hoewel deze in klinisch onderzoek met lage frequentie zijn
gerapporteerd. Deze bloedingen kunnen, ongeacht waar ze in het lichaam optreden, leiden tot invaliditeit,
levensbedreigend zijn of zelfs een dodelijke afloop hebben.
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
Tabel 12 toont de bijwerkingen die zijn vastgesteld in studies en zijn gebleken uit gegevens na het in de handel
brengen bij de indicaties: primaire preventie van VTE na een heup- of knievervangende operatie, preventie van
trombo-embolische CVA en systemische embolie bij patiënten met atriumfibrilleren, DVT/PE-behandeling en
preventie van DVT/PE. Ze zijn geclassificeerd naar systeem/orgaanklasse (SOC) en gerangschikt volgens de
volgende frequentie-indeling: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1000, < 1/100), zelden
(≥ 1/10.000, < 1/1000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden
bepaald).
Tabel 12: Bijwerkingen
Frequentie
Systeem/orgaanklasse /
Voorkeursterm
Primaire preventie van
VTE na een heup- of
knievervangende
operatie
Soms
Vaak
Zelden
Soms
Niet bekend
Niet bekend
Soms
Zelden
Zelden
Zelden
Zelden
Zelden
Niet bekend
Zelden
Soms
Zelden
Soms
53
Preventie van CVA
en systemische
embolie bij
patiënten met
atriumfibrilleren
Vaak
Soms
Soms
Zelden
Niet bekend
Niet bekend
Soms
Soms
Soms
Zelden
Zelden
Zelden
Niet bekend
Soms
Soms
Soms
-
DVT/PE-
behandeling
en -preventie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Anemie
Verlaagd hemoglobine
Trombocytopenie
Verlaagde hematocriet
Neutropenie
Agranulocytose
Immuunsysteemaandoeningen
Overgevoeligheid voor het
geneesmiddel
Uitslag
Pruritus
Anafylactische reactie
Angio-oedeem
Urticaria
Bronchospasme
Zenuwstelselaandoeningen
Intracraniële bloeding
Bloedvataandoeningen
Hematoom
Bloeding
Wondbloeding
Soms
Niet bekend
Zelden
Niet bekend
Niet bekend
Niet bekend
Soms
Soms
Soms
Zelden
Zelden
Zelden
Niet bekend
Zelden
Soms
Soms
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Epistaxis
Soms
Hemoptoë
Zelden
Maagdarmstelselaandoeningen
Gastro-intestinale bloeding
Soms
Buikpijn
Zelden
Diarree
Soms
Dyspepsie
Zelden
Misselijkheid
Soms
Rectale bloeding
Soms
Hemorroïdale bloeding
Soms
Gastro-intestinale zweer,
Zelden
waaronder oesofagus-ulcera
Gastro-oesofagitis
Zelden
Gastro-oesofageale
Zelden
refluxziekte
Braken
Soms
Dysfagie
Zelden
Lever- en galaandoeningen
Abnormale leverfunctie /
Vaak
abnormale leverfunctietest
Toegenomen
Soms
alanineaminotransferase
Toegenomen
Soms
aspartaataminotransferase
Verhoogde leverenzymen
Soms
Hyperbilirubinemie
Soms
Huid- en onderhuidaandoeningen
Huidbloeding
Soms
Alopecia
Niet bekend
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Hemartrose
Soms
Nier- en urinewegaandoeningen
Urogenitale bloeding, met
Soms
inbegrip van hematurie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Bloeding op de plaats van de
Zelden
injectie
Bloeding op de plaats van de
Zelden
katheter
Bloederige afscheiding
Zelden
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Traumatische bloeding
Soms
Bloeding op de plaats van de
Zelden
incisie
Postprocedureel hematoom
Soms
Postprocedurele bloeding
Soms
Postoperatieve anemie
Zelden
Postprocedurele afscheiding
Soms
Wondsecretie
Soms
Chirurgische en medische verrichtingen
Wonddrainage
Zelden
Postprocedurele drainage
Zelden
Vaak
Soms
Vaak
Vaak
Vaak
Vaak
Vaak
Soms
Soms
Soms
Soms
Soms
Soms
Soms
Soms
Soms
Soms
Zelden
Zelden
Vaak
Niet bekend
Zelden
Vaak
Zelden
Zelden
-
Zelden
Zelden
-
-
-
-
-
-
-
Vaak
Soms
Vaak
Soms
Soms
Vaak
Soms
Vaak
Soms
Soms
Soms
Soms
Soms
Zelden
Soms
Soms
Soms
Soms
Niet bekend
Vaak
Niet bekend
Soms
Vaak
Zelden
Zelden
Soms
Zelden
-
-
-
-
-
-
54
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Bloedingsreacties
Vanwege het farmacologische werkingsmechanisme kan het gebruik van dabigatran etexilaat gepaard gaan met
een verhoogd risico op verborgen of manifeste bloedingen van weefsels of organen. De tekenen, symptomen en
ernst (waaronder een fatale afloop) variëren afhankelijk van de locatie en de mate en de omvang van de bloeding
en/of anemie. In de klinische onderzoeken werden bloedingen van het slijmvlies (bijvoorbeeld gastro-intestinaal,
urogenitaal) vaker gezien bij langdurige behandelingen met dabigatran etexilaat in vergelijking met
VKA-behandeling. Derhalve zijn naast een adequaat klinisch toezicht, laboratoriumtesten van
hemoglobine/hematocriet waardevol om verborgen bloedingen te detecteren. Het risico op bloedingen kan in
sommige patiëntengroepen verhoogd zijn, bijvoorbeeld bij patiënten met een matig verminderde nierfunctie en/of
een gelijktijdige behandeling die de hemostase beïnvloedt of gelijktijdige behandeling met sterke
P-glycoproteïneremmers (zie rubriek 4.4 Risico op bloedingen). Bloedingscomplicaties kunnen zich presenteren
als zwakte, bleekheid, duizeligheid, hoofdpijn of onverklaarde zwelling, dyspneu en onverklaarde shock.
Bekende bloedingscomplicaties zoals compartimentsyndroom en acuut nierfalen als gevolg van hypoperfusie en
anticoagulans-gerelateerde nefropathie bij patiënten met daarvoor gevoelige risicofactoren zijn gemeld met
dabigatran etexilaat. Om die reden dient de mogelijkheid van een bloeding in overweging te worden genomen bij
de beoordeling van de toestand van een antistollingspatiënt. In geval van oncontroleerbare bloeding is er voor
volwassen patiënten een specifiek antidotum voor dabigatran, idarucizumab, beschikbaar (zie rubriek 4.9).
Primaire preventie van VTE in de orthopedische chirurgie
In tabel 13 wordt per dosis het aantal patiënten (%) met de bijwerking bloedingen weergegeven tijdens de
behandelperiode in de twee belangrijkste klinische studies naar VTE-preventie.
Tabel 13: Het aantal patiënten (%) met de bijwerking bloedingen
Dabigatran etexilaat
Dabigatran etexilaat
Enoxaparine
150 mg eenmaal per dag 220 mg eenmaal per dag
N (%)
N (%)
N (%)
1866 (100,0)
1825 (100,0)
1848 (100,0)
24 (1,3)
33 (1,8)
27 (1,5)
258 (13,8)
251 (13,8)
247 (13,4)
Behandeld
Majeure bloeding
Alle bloedingen
Preventie van CVA en systemische embolie bij volwassen patiënten met NVAF, met één of meer risicofactoren
Tabel 14 toont voorvallen van bloeding opgedeeld in majeure en andere bloedingen in de kernstudie naar de
preventie van CVA en systemische embolie bij patiënten met atriumfibrilleren.
Tabel 14: Voorvallen van bloeding in een studie naar de preventie van CVA en systemische embolie bij
patiënten met atriumfibrilleren
Dabigatran etexilaat
110 mg tweemaal per
dag
6015
347 (2,92%)
27 (0,23%)
134 (1,13%)
26 (0,22%)
1566 (13,16%)
1759 (14,78%)
Dabigatran etexilaat
150 mg tweemaal per
dag
6076
409 (3,40%)
39 (0,32%)
192 (1,60%)
30 (0,25%)
1787 (14,85%)
1997 (16,60%)
Warfarine
6022
426 (3,61%)
91 (0,77%)
128 (1,09%)
42
(0,36%)
1931 (16,37%)
2169 (18,39%)
Gerandomiseerde patiënten
Majeure bloeding
Intracraniële bloeding
Gastro-intestinale
bloeding
Fatale bloeding
Mineure bloeding
Alle bloedingen
55
Gerandomiseerde patiënten die behandeld werden met 110 mg dabigatran etexilaat tweemaal per dag of 150 mg
tweemaal per dag, liepen een significant lager risico op levensbedreigende bloedingen en intracraniële bloedingen
in vergelijking met patiënten die behandeld werden met warfarine [p < 0,05]. Beide doseringen dabigatran
etexilaat gaven ook een statistisch significant lagere totale incidentie van bloedingen. Gerandomiseerde patiënten
die behandeld werden met 110 mg dabigatran etexilaat tweemaal per dag, liepen een significant lager risico op
majeure bloedingen vergeleken met patiënten die behandeld werden met warfarine (hazardratio 0,81
[p = 0,0027]). Gerandomiseerde patiënten die behandeld werden met 150 mg dabigatran etexilaat tweemaal per
dag, liepen een significant hoger risico op majeure gastro-intestinale bloedingen vergeleken met patiënten die
behandeld werden met warfarine (hazardratio 1,48 [p = 0,0005]). Dit effect werd voornamelijk waargenomen bij
patiënten ≥ 75 jaar.
Het klinische voordeel van dabigatran in vergelijking met warfarine ten aanzien van de preventie van CVA en
systemische embolie en de afname van het risico op intracraniële bloedingen wordt behouden over verschillende
subgroepen, bijvoorbeeld nierfunctiestoornis, leeftijd, gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen, zoals
antistollingsmiddelen of P-gp-remmers. Hoewel bepaalde subgroepen van patiënten een verhoogd risico hebben
op majeure bloedingen wanneer ze behandeld worden met een antistollingsmiddel, is het overmatige risico op
bloedingen bij dabigatran te wijten aan gastro-intestinale bloedingen, die meestal zijn waargenomen in de eerste
3-6 maanden na aanvang van de behandeling met dabigatran etexilaat.
Behandeling van DVT en PE en preventie van recidiverende DVT en PE bij volwassenen (DVT/PE-behandeling)
Tabel 15 toont de bloedingen in de gepoolde kernonderzoeken RE-COVER en RE-COVER II naar behandeling
van DVT en PE. In de gepoolde onderzoeken waren de primaire eindpunten op het gebied van veiligheid
(majeure bloeding, majeure of klinisch relevante bloeding en alle bloedingen) significant lager dan met warfarine
op een nominaal alfaniveau van 5%.
Tabel 15: Bloedingen in de onderzoeken RE-COVER en RE-COVER II naar de behandeling van DVT en
PE
Dabigatran etexilaat
150 mg tweemaal
daags
Patiënten in de
veiligheidsanalyse
Majeure bloedingen
Intracraniële
bloeding
Majeure gastro-
intestinale bloeding
Levensbedreigende
bloeding
Majeure bloedingen/klinisch
relevante bloedingen
Alle bloedingen
Alle gastro-intestinale
bloedingen
2456
24 (1,0%)
2 (0,1%)
10 (0,4%)
4 (0,2%)
109 (4,4%)
354 (14,4%)
70 (2,9%)
Warfarine
Hazardratio
vs. warfarine
(95%-
betrouwbaarheidsinterval)
2462
40 (1,6%)
4 (0,2%)
12 (0,5%)
6 (0,2%)
189 (7,7%)
503 (20,4%)
55 (2,2%)
0,60 (0,36; 0,99)
0,50 (0,09; 2,74)
0,83 (0,36; 1,93)
0,66 (0,19; 2,36)
0,56 (0,45; 0,71)
0,67 (0,59; 0,77)
1,27 (0,90; 1,82)
De bloedingen werden voor beide behandelingen geteld vanaf de eerste inname van dabigatran etexilaat of
warfarine na afloop van de parenterale behandeling (periode alleen orale behandeling). Dit omvat alle bloedingen
die optraden tijdens behandeling met dabigatran etexilaat. Alle bloedingen die optraden tijdens behandeling met
warfarine zijn hierbij opgenomen, behalve de bloedingen tijdens de overlapperiode tussen warfarine en
parenterale behandeling.
Tabel 16 toont de bloedingen in het kernonderzoek RE-MEDY naar de preventie van DVT en PE. Sommige
bloedingen (majeure bloedingen/klinisch relevante bloedingen; alle bloedingen) waren significant lager bij een
nominaal alfaniveau van 5% bij patiënten die dabigatran etexilaat kregen in vergelijking met die patiënten die
warfarine kregen.
56
Tabel 16: Bloedingen in het onderzoek RE-MEDY naar de preventie van DVT en PE
Dabigatran etexilaat
150 mg tweemaal
daags
Behandelde patiënten
Majeure bloedingen
Intracraniële
bloeding
Majeure gastro-
intestinale bloeding
Levensbedreigende
bloeding
Majeure bloedingen/klinisch
relevante bloedingen
Alle bloedingen
1430
13 (0,9%)
2 (0,1%)
4 (0,3%)
1 (0,1%)
80 (5,6%)
278 (19,4%)
Warfarine
Hazardratio
(HR) vs.
warfarine
(95%-
betrouwbaarheidsinterval)
0,54 (0,25; 1,16)
Niet te berekenen*
Niet te berekenen*
Niet te berekenen*
0,55 (0,41; 0,72)
0,71 (0,61; 0,83)
1426
25 (1,8%)
4 (0,3%)
8 (0,5%)
3 (0,2%)
145 (10,2%)
373 (26,2%)
Alle gastro-intestinale
45 (3,1%)
32 (2,2%)
1,39 (0,87; 2,20)
bloedingen
*HR niet te schatten omdat er in geen van beide cohorten/behandelgroepen een bloeding optrad.
Tabel 17 geeft de bloedingen weer in het kernonderzoek RE-SONATE naar de preventie van DVT en PE. De
incidentie van majeure bloedingen/klinisch relevante bloedingen en de incidentie alle bloedingen was significant
lager bij een nominaal alfaniveau van 5% bij patiënten die placebo kregen in vergelijking met de patiënten die
dabigatran etexilaat kregen.
Tabel 17: Bloedingen in het onderzoek RE-MEDY naar de preventie van DVT en PE
Dabigatran etexilaat
150 mg tweemaal
daags
Placebo
Hazardratio
(HR) vs.
placebo
(95%-
betrouwbaarheidsinterval)
Behandelde patiënten
684
659
Majeure bloedingen
2 (0,3%)
0
Niet te berekenen*
Intracraniële
0
0
Niet te berekenen*
bloeding
Majeure
2 (0,3%)
0
Niet te berekenen*
gastro-intestinale
bloeding
Levensbedreigende
0
0
Niet te berekenen*
bloeding
Majeure bloedingen/klinisch
36 (5,3%)
13 (2,0%)
2,69 (1,43; 5,07)
relevante bloedingen
Alle bloedingen
72 (10,5%)
40 (6,1%)
1,77 (1,20; 2,61)
Alle gastro-
5 (0,7%)
2 (0,3%)
2,38 (0,46; 12,27)
intestinale
bloedingen
*HR niet te schatten omdat er in geen van beide behandelgroepen een bloeding optrad.
57
Agranulocytose en neutropenie
Agranulocytose en neutropenie zijn zeer zelden gemeld tijdens gebruik na goedkeuring van dabigatran etexilaat.
Omdat bijwerkingen postmarketing zijn gemeld, van een populatie waarvan de grootte niet zeker is, is het niet
mogelijk om de frequentie ervan op betrouwbare wijze vast te stellen. De meldingsfrequentie werd geschat op
7 voorvallen per 1 miljoen patiëntjaren voor agranulocytose en 5 voorvallen per 1 miljoen patiëntjaren voor
neutropenie.
Pediatrische patiënten
De veiligheid van dabigatran etexilaat bij de behandeling van VTE en preventie van recidiverende VTE bij
pediatrische patiënten is onderzocht in twee fase III-onderzoeken (DIVERSITY en 1160.108). In totaal werden
328 pediatrische patiënten behandeld met dabigatran etexilaat. De patiënten kregen een aan de leeftijd en het
gewicht aangepaste dosis van een voor hun leeftijd geschikte formulering van dabigatran etexilaat.
In het algemeen wordt verwacht dat het veiligheidsprofiel bij kinderen gelijk is aan dat bij volwassenen.
In totaal ondervond 26% van de pediatrische patiënten die behandeld werden met dabigatran etexilaat voor VTE
en voor preventie van recidiverende VTE, bijwerkingen.
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
In tabel 18 worden de bijwerkingen weergegeven die zijn waargenomen in de studies bij de behandeling van VTE
en preventie van recidiverende VTE bij pediatrische patiënten. Ze zijn geclassificeerd naar systeem/orgaanklasse
(SOC) en gerangschikt volgens de volgende frequentie-indeling: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms
(≥ 1/1000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare
gegevens niet worden bepaald).
58
Tabel 18: Bijwerkingen
Frequentie
Systeem/orgaanklasse / Voorkeursterm
Behandeling van VTE en preventie van recidiverende
VTE bij pediatrische patiënten
Vaak
Soms
Vaak
Soms
Soms
Niet bekend
Soms
Vaak
Soms
Niet bekend
Niet bekend
Vaak
Niet bekend
Soms
Vaak
Niet bekend
Vaak
Soms
Soms
Soms
Vaak
Vaak
Vaak
Soms
Niet bekend
Niet bekend
Soms
Vaak
Vaak
Soms
Niet bekend
Soms
Soms
Vaak
Soms
Soms
Vaak
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Anemie
Verlaagd hemoglobine
Trombocytopenie
Verlaagde hematocriet
Neutropenie
Agranulocytose
Immuunsysteemaandoeningen
Overgevoeligheid voor het geneesmiddel
Uitslag
Pruritus
Anafylactische reactie
Angio-oedeem
Urticaria
Bronchospasme
Zenuwstelselaandoeningen
Intracraniële bloeding
Bloedvataandoeningen
Hematoom
Bloeding
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Epistaxis
Hemoptoë
Maagdarmstelselaandoeningen
Gastro-intestinale bloeding
Buikpijn
Diarree
Dyspepsie
Misselijkheid
Rectale bloeding
Hemorroïdale bloeding
Gastro-intestinale zweer, waaronder
oesofagus-ulcera
Gastro-oesofagitis
Gastro-oesofageale refluxziekte
Braken
Dysfagie
Lever- en galaandoeningen
Abnormale leverfunctie / abnormale
leverfunctietest
Toegenomen alanineaminotransferase
Toegenomen aspartaataminotransferase
Verhoogde leverenzymen
Hyperbilirubinemie
Huid- en onderhuidaandoeningen
Huidbloeding
Alopecia
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
59
Hemartrose
Nier- en urinewegaandoeningen
Urogenitale bloeding, met inbegrip van
hematurie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Bloeding op de plaats van de injectie
Bloeding op de plaats van de katheter
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Traumatische bloeding
Bloeding op de plaats van de incisie
Bloedingsreacties
Niet bekend
Soms
Niet bekend
Niet bekend
Soms
Niet bekend
In de twee fase III-onderzoeken bij de indicatie behandeling van VTE en preventie van recidiverende VTE bij
pediatrische patiënten hadden in totaal 7 patiënten (2,1%) een majeure bloeding, 5 patiënten (1,5%) een klinisch
relevante niet-majeure bloeding en 75 patiënten (22,9%) een mineure bloeding. In het algemeen was de frequentie
van bloedingsvoorvallen hoger in de oudste leeftijdsgroep (12 tot < 18 jaar: 28,6%) dan in de jongere
leeftijdsgroepen (geboorte tot < 2 jaar: 23,3%; 2 tot < 12 jaar: 16,2%). Majeure of ernstige bloeding, ongeacht
waar ze in het lichaam optreden, kunnen leiden tot invaliditeit, kunnen levensbedreigend zijn of zelfs een
dodelijke afloop hebben.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan
de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd.
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het
nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Bij overschrijding van de aanbevolen dabigatran etexilaat-dosering wordt de patiënt blootgesteld aan een
toegenomen risico op bloedingen.
Bij vermoeden van overdosering kunnen stollingstesten helpen om het risico op bloedingen vast te stellen (zie
rubriek 4.4 en 5.1). Een gekalibreerde kwantitatieve dTT-test of herhaaldelijke dTT-metingen kunnen de tijd
voorspellen waarop bepaalde dabigatranspiegels bereikt zullen worden (zie rubriek 5.1), ook wanneer
aanvullende maatregelen, zoals dialyse, zijn gestart.
Overmatige antistolling kan een onderbreking van de behandeling met dabigatran etexilaat vereisen. Aangezien
dabigatran voornamelijk via de nieren wordt uitgescheiden, moet een adequate urineproductie op gang worden
gehouden. Aangezien de eiwitbinding laag is, kan dabigatran worden gedialyseerd; er bestaat beperkte klinische
ervaring die de bruikbaarheid van deze benadering in klinisch onderzoek aangeeft (zie rubriek 5.2).
Behandeling van bloedingscomplicaties
Bij bloedingscomplicaties moet de behandeling met dabigatran etexilaat worden stopgezet en moet de oorzaak
van de bloeding worden onderzocht. Afhankelijk van de klinische situatie dient passende ondersteunende
behandeling, zoals chirurgische hemostase en aanvulling van het bloedvolume, naar het oordeel van de arts te
worden uitgevoerd.
In situaties waarin het anticoagulerend effect van dabigatran snel moet worden geneutraliseerd, is voor volwassen
patiënten het specifieke antidotum om het farmacodynamische effect van dabigatran te antagoniseren
(idarucizumab) beschikbaar. De werkzaamheid en veiligheid van idarucizumab bij pediatrische patiënten zijn niet
vastgesteld (zie rubriek 4.4).
Concentraten van stollingsfactoren (geactiveerd of niet-geactiveerd) of recombinant factor VIIa kunnen worden
overwogen. Er is enig bewijs uit experimenteel onderzoek dat de rol van deze geneesmiddelen in het omkeren van
60
het antistollingseffect van dabigatran ondersteunt, maar de gegevens over hun nut in een klinische setting alsmede
over het mogelijke risico op
rebound
trombo-embolie zijn erg beperkt. Stollingstesten kunnen onbetrouwbaar
worden na toediening van voorgestelde concentraten van stollingsfactoren. De resultaten van deze testen dienen
voorzichtig te worden geïnterpreteerd. Ook dient toediening van bloedplaatjesconcentraten te worden overwogen
in gevallen waarbij trombocytopenie aanwezig is of langwerkende aggregatieremmers zijn gebruikt. Elke
symptomatische behandeling dient toegepast te worden naar inzicht van de arts.
In het geval van majeure bloedingen dient, afhankelijk van de plaatselijke beschikbaarheid, een consult met een
specialist op stollingsgebied overwogen te worden.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antitrombotische middelen, directe trombineremmers, ATC-code: B01AE07.
Werkingsmechanisme
Dabigatran etexilaat is een klein-moleculaire prodrug die geen enkele farmacologische activiteit vertoont. Na
orale toediening wordt dabigatran etexilaat snel geabsorbeerd en omgezet in dabigatran via door esterase
gekatalyseerde hydrolyse in het plasma en in de lever. Dabigatran is een krachtige, competitieve, reversibele
directe trombineremmer en is de belangrijkste werkende vorm in het plasma.
Aangezien trombine (serineprotease) de omzetting van fibrinogeen naar fibrine mogelijk maakt tijdens de
stollingscascade, voorkomt remming ervan het ontstaan van trombi. Dabigatran remt vrij trombine,
fibrinegebonden trombine en trombinegeïnduceerde plaatjesaggregatie.
Farmacodynamische effecten
Dieronderzoeken
in vivo
en
ex vivo
hebben de antitrombotische werkzaamheid en de antistollingsactiviteit
aangetoond van intraveneus toegediende dabigatran en oraal toegediende dabigatran etexilaat in verschillende
diermodellen voor trombose.
Er is een duidelijke correlatie tussen de dabigatranconcentratie in het plasma en de mate van het
antistollingseffect, gebaseerd op fase II-onderzoek. Dabigatran verlengt de trombinetijd (TT), ECT en aPTT.
De gekalibreerde kwantitatieve verdunde TT (dTT)-test geeft een schatting van de dabigatranconcentratie in
plasma, die vergeleken kan worden met de verwachte dabigatranconcentraties in plasma. Als het resultaat van de
gekalibreerde dTT-test een dabigatranconcentratie in plasma is die gelijk is aan of lager is dan de grens voor
kwantificatie, dan moet een aanvullende coagulatietest zoals TT, ECT of aPTT worden overwogen.
De ECT kan een directe meting leveren van de activiteit van directe trombineremmers.
De aPTT-test is algemeen beschikbaar en geeft bij benadering een indicatie van de mate van antistolling bereikt
met dabigatran. De aPTT-test heeft echter een beperkte gevoeligheid en is niet geschikt voor de nauwkeurige
kwantificering van het antistollingseffect, vooral bij hoge plasmaconcentraties van dabigatran. Hoewel hoge
aPTT-waarden voorzichtig moeten worden geïnterpreteerd, wijst een hoge aPTT-waarde erop dat de patiënt is
geanticoaguleerd.
Over het algemeen kan worden aangenomen dat deze metingen van de antistollingsactiviteit een afspiegeling zijn
van de dabigatranspiegels en gebruikt kunnen worden bij de beoordeling van het bloedingsrisico, d.w.z. dat een
overschrijding van het 90
e
percentiel van dalconcentraties van dabigatran of van coagulatietesten zoals de aPTT
bij dalconcentratie (voor aPTT-drempelwaarden, zie rubriek 4.4, tabel 6), beschouwd wordt als geassocieerd te
zijn met een verhoogd risico op bloedingen.
61
Primaire preventie van VTE in de orthopedische chirurgie
De geometrisch gemiddelde
steady state
(na dag 3) piekplasmaconcentratie van dabigatran, gemeten ongeveer
2 uur na toediening van 220 mg dabigatran etexilaat, was 70,8 ng/ml, met een bereik van 35,2-162 ng/ml
(25
e
-75
e
percentiel bereik). De geometrisch gemiddelde dalconcentratie van dabigatran, gemeten aan het eind van
het toedieningsinterval (d.w.z. 24 uur na een dosis van 220 mg dabigatran), was gemiddeld 22,0 ng/ml, met een
bereik van 13,0-35,7 ng/ml (25
e
-75
e
percentiel bereik).
In een specifiek onderzoek met uitsluitend patiënten met een matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring
(CrCl) 30-50 ml/min) die behandeld werden met eenmaal daags 150 mg dabigatran etexilaat, was de geometrisch
gemiddelde dalconcentratie van dabigatran, gemeten aan het eind van het toedieningsinterval, gemiddeld
47,5 ng/ml, met een bereik van 29,6-72,2 ng/ml (25
e
-75
e
percentiel bereik).
Bij patiënten die na een heup- of knievervangende operatie behandeld werden met eenmaal daags 220 mg
dabigatran etexilaat ter preventie van VTE’s
bedroeg het 90
e
percentiel van dalconcentraties van dabigatran in plasma 67 ng/ml (gemeten op 20-28 uur
na de vorige dosis) (zie rubriek 4.4 en 4.9);
bedroeg het 90
e
percentiel van de aPTT bij dalconcentratie (20-28 uur na de vorige dosis) 51 seconden, wat
1,3 keer de bovengrens van normaal zou zijn.
De ECT werd niet gemeten bij patiënten die na een heup- of knievervangende operatie behandeld werden met
eenmaal daags 220 mg dabigatran etexilaat ter preventie van VTE’s.
Preventie van CVA en systemische embolie bij volwassen patiënten met NVAF, met één of meer risicofactoren
(CVA-preventie bij AF)
De geometrisch gemiddelde
steady state
piekplasmaconcentratie van dabigatran, gemeten ongeveer 2 uur na
toediening van 150 mg dabigatran etexilaat tweemaal per dag, was 175 ng/ml, met een bereik van 117-275 ng/ml
(25
e
-75
e
percentiel bereik). De geometrisch gemiddelde dalconcentratie van dabigatran, ’s morgens gemeten aan
het eind van het toedieningsinterval (d.w.z. 12 uur na de avonddosis van 150 mg dabigatran), was gemiddeld
91,0 ng/ml, met een bereik van 61,0-143 ng/ml (25
e
-75
e
percentiel bereik).
Bij patiënten met NVAF die behandeld werden met tweemaal daags 150 mg dabigatran etexilaat ter preventie van
CVA en systemische embolie
bedroeg het 90
e
percentiel van dalconcentraties van dabigatran in plasma ongeveer 200 ng/ml (gemeten op
10-16 uur na de vorige dosis),
heeft een ECT bij dalconcentratie (10-16 uur na de vorige dosis), die verhoogd is tot ongeveer 3 keer de
bovengrens van normaal, betrekking op het waargenomen 90
e
percentiel van 103 seconden van de
ECT-verlenging,
komt een aPTT-ratio van meer dan 2 keer de bovengrens van normaal (aPTT-verlenging van ongeveer
80 seconden) bij dalconcentratie (10-16 uur na de vorige dosis) overeen met het 90
e
percentiel van
waarnemingen.
Behandeling van DVT en PE en preventie van recidiverende DVT en PE bij volwassenen (DVT/PE)
Bij patiënten die behandeld werden voor DVT en PE met 150 mg dabigatran etexilaat tweemaal daags, was de
geometrisch gemiddelde dalconcentratie van dabigatran, gemeten binnen 10-16 uur na de dosis aan het eind van
het doseringsinterval (d.w.z. 12 uur na de avonddosis van 150 mg dabigatran) 59,7 ng/ml met een spreiding van
38,6-94,5 ng/ml (25e-75e percentiel). Voor de behandeling van DVT en PE met dabigatran etexilaat 150 mg
tweemaal daags:
bedroeg het 90
e
percentiel van dalconcentraties van dabigatran in plasma ongeveer 146 ng/ml (gemeten op
10-16 uur na de vorige dosis),
heeft een ECT bij dalconcentratie (10-16 uur na de vorige dosis), die verhoogd is tot ongeveer 2,3 keer de
waarde van baseline, betrekking op het waargenomen 90
e
percentiel van 74 seconden van de
ECT-verlenging,
was het 90e percentiel van de dal-aPTT (10-16 uur na de vorige dosis) 62 seconden, dat is 1,8 keer de
waarde op baseline.
62
Van patiënten die behandeld worden voor de preventie van recidiverende DVT en PE met 150 mg dabigatran
etexilaat tweemaal daags zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Etnische afkomst
Er zijn geen klinisch relevante etnische verschillen waargenomen tussen patiënten van Kaukasische,
Afro-Amerikaanse, Latijns-Amerikaanse, Japanse of Chinese afkomst.
Klinische onderzoeken naar profylaxe van VTE na grote gewrichtsvervangende operaties
In 2 grote, gerandomiseerde, dubbelblinde dosisbevestigingsonderzoeken met parallelle groepen, kregen patiënten
die een electieve grote orthopedische operatie ondergingen (één onderzoek bij knievervangende operatie en één
onderzoek bij heupvervangende operatie) 75 mg of 110 mg dabigatran etexilaat binnen 1-4 uur na de operatie, en
daarna vervolgens eenmaal daags 150 mg of 220 mg, wanneer hemostase was vastgesteld, of enoxaparine 40 mg
op de dag voorafgaand aan de operatie en vervolgens dagelijks na de operatie.
In het RE-MODEL-onderzoek (knievervanging) duurde de behandeling 6-10 dagen en in het
RE-NOVATE-onderzoek (heupvervanging) 28-35 dagen. In totaal werden respectievelijk 2076 (knie) en 3494
(heup) patiënten behandeld.
Het samengestelde primaire eindpunt voor beide onderzoeken bestond uit het totale aantal VTE (inclusief
longembolie (PE), proximale en distale DVT, zowel symptomatische als asymptomatische vastgesteld tijdens
routinematige venografie) en mortaliteit door alle oorzaken. Het samengestelde secundaire eindpunt bestond uit
ernstige VTE (inclusief PE en proximale DVT, zowel symptomatische als asymptomatische vastgesteld tijdens
routinematige venografie) en mortaliteit door VTE-gerelateerde oorzaken, en wordt beschouwd als klinisch meer
relevant.
De resultaten van beide onderzoeken lieten zien dat het antitrombotische effect van 220 mg en 150 mg dabigatran
etexilaat statistisch niet ondergeschikt is aan dat van enoxaparine op het gebied van totaal aantal VTE en
mortaliteit door alle oorzaken. De geschatte gemiddelde incidentie van ernstige VTE en aan VTE-gerelateerde
mortaliteit voor de 150 mg dosering was iets slechter dan die voor enoxaparine (tabel 19). Betere resultaten
werden gezien met de 220 mg dosering waarbij de gemiddelde schatting voor ernstige VTE iets beter was dan die
voor enoxaparine (tabel 19).
De klinische onderzoeken zijn uitgevoerd in een patiëntenpopulatie met een gemiddelde leeftijd > 65 jaar.
Er waren in klinische fase 3-onderzoeken geen verschillen in werkzaamheids- en veiligheidsgegevens tussen
mannen en vrouwen.
In de onderzochte patiëntenpopulatie van RE-MODEL en RE-NOVATE (5539 behandelde patiënten) had 51%
van de patiënten gelijktijdig hypertensie, 9% gelijktijdig diabetes, 9% een gelijktijdige coronaire vaatziekte en
20% een anamnese met veneuze insufficiëntie. Geen van deze aandoeningen vertoonde invloed op de effecten
van dabigatran op VTE-preventie of de mate van bloeding.
Gegevens voor het belangrijkste VTE- en VTE-gerelateerde mortaliteitseindpunt waren homogeen voor wat
betreft het primaire werkzaamheidseindpunt en zijn weergegeven in tabel 19.
Gegevens voor het totale aantal VTE en mortaliteit door alle oorzaken zijn weergegeven in tabel 20.
Gegevens voor vastgestelde majeure bloedingeindpunten zijn in tabel 21 hieronder weergegeven.
63
Tabel 19: Analyse van de belangrijkste VTE- en VTE-gerelateerde mortaliteit gedurende de
behandelperiode in de orthopedische chirurgieonderzoeken RE-MODEL en RE-NOVATE
Onderzoek
RE-NOVATE (heup)
N
Incidentie (%)
Risicoverhouding t.o.v.
enoxaparine
95%-BI
RE-MODEL (knie)
N
Incidentie (%)
Risicoverhouding t.o.v.
enoxaparine
95%-BI
Dabigatran etexilaat
220 mg eenmaal per
dag
909
28 (3,1)
0,78
0,48; 1,27
506
13 (2,6)
0,73
0,36; 1,47
Dabigatran etexilaat
150 mg eenmaal per
dag
888
38 (4,3)
1,09
0,70; 1,70
527
20 (3,8)
1,08
0,58; 2,01
511
18 (3,5)
Enoxaparine
40 mg
917
36 (3,9)
Tabel 20: Analyse van het totale aantal VTE en mortaliteit door alle oorzaken gedurende de
behandelperiode in de orthopedische chirurgieonderzoeken RE-MODEL en RE-NOVATE
Onderzoek
RE-NOVATE (heup)
N
Incidentie (%)
Risicoverhouding t.o.v.
enoxaparine
95%-BI
RE-MODEL (knie)
N
Incidentie (%)
Risicoverhouding t.o.v.
enoxaparine
95%-BI
Dabigatran etexilaat
220 mg eenmaal per
dag
880
53 (6,0)
0,9
(0,63; 1,29)
503
183 (36,4)
0,97
(0,82; 1,13)
Dabigatran etexilaat
150 mg eenmaal per
dag
874
75 (8,6)
1,28
(0,93; 1,78)
526
213 (40,5)
1,07
(0,92; 1,25)
512
193 (37,7)
Enoxaparine
40 mg
897
60 (6,7)
Tabel 21: Majeure bloedingen (MBE) door behandeling in de afzonderlijke RE-MODEL- en
RE-NOVATE-onderzoeken
Onderzoek
RE-NOVATE (heup)
Behandelde patiënten N
Aantal MBE N (%)
RE-MODEL (knie)
Behandelde patiënten N
Aantal MBE N (%)
Dabigatran etexilaat
220 mg eenmaal per
dag
1146
23 (2,0)
679
10 (1,5)
Dabigatran etexilaat
150 mg eenmaal per
dag
1163
15 (1,3)
703
9 (1,3)
Enoxaparine
40 mg
1154
18 (1,6)
694
9 (1,3)
64
Preventie van CVA en systemische embolie bij volwassen patiënten met NVAF, met één of meer risicofactoren
Het klinisch bewijs voor de werkzaamheid van dabigatran etexilaat is afkomstig uit het RE-LY-onderzoek
(Randomised
Evaluation of Long-term anticoagulant therapy),
een multicenter, multinationale, gerandomiseerde
studie met parallelle groepen met twee geblindeerde doses van dabigatran etexilaat (110 mg en 150 mg tweemaal
per dag) vergeleken met
open-label
warfarine bij patiënten met atriumfibrilleren met een matig tot hoog risico op
CVA en systemische embolie. Het primaire doel van deze studie was het bepalen of dabigatran etexilaat
niet-inferieur was aan warfarine in het verminderen van het optreden van het samengestelde eindpunt CVA en
systemische embolie. Statistische superioriteit werd eveneens geanalyseerd.
In de RE-LY-studie werden in totaal 18.113 patiënten gerandomiseerd, met een gemiddelde leeftijd van 71,5 jaar
en een gemiddelde CHADS2-score van 2,1. De patiëntenpopulatie bestond voor 64% uit mannen, voor 70% uit
patiënten van Kaukasische afkomst en voor 16% uit patiënten van Aziatische afkomst. Voor patiënten
gerandomiseerd op warfarine was het gemiddelde percentage van tijd in het therapeutische gebied (TTR)
(INR 2-3) 64,4% (mediane TTR 67%).
De RE-LY-studie toonde aan dat dabigatran etexilaat, bij een dosis van 110 mg tweemaal per dag, niet inferieur is
aan warfarine ter preventie van CVA en systemische embolie bij patiënten met atriumfibrilleren, met een
verminderd risico op intracraniële bloeding, alle bloedingen en majeure bloedingen. Bij de dosis van 150 mg
tweemaal per dag wordt het risico op ischemische en hemorragische CVA, vasculaire dood, intracraniële bloeding
en het totale aantal bloedingen significant verminderd in vergelijking met warfarine. De incidentie van majeure
bloedingen bij deze dosis was vergelijkbaar met de incidentie bij warfarine. De incidentie van een myocardinfarct
was bij dabigatran etexilaat 110 mg tweemaal per dag en 150 mg tweemaal per dag licht verhoogd vergeleken
met warfarine (respectievelijk
hazardratio
1,29; p=0,0929 en
hazardratio
1,27; p=0,1240). Bij verbeterde
controle van INR nemen de waargenomen voordelen van dabigatran etexilaat in vergelijking met warfarine af.
Tabel 22 tot en met 24 laten de belangrijkste resultaten zien in de totale populatie.
Tabel 22: Analyse van het eerste optreden van CVA of systemische embolie (primair eindpunt) tijdens de
onderzoeksperiode van de RE-LY-studie
Dabigatran etexilaat
110 mg tweemaal per
dag
6015
Dabigatran etexilaat
150 mg tweemaal per
dag
6076
Warfarine
6022
Gerandomiseerde
patiënten
CVA en/of systemische
embolie
Incidentie (%)
183 (1,54)
Hazardratio
t.o.v.
0,89 (0,73; 1,09)
warfarine (95%-BI)
p-waarde superioriteit
p = 0,2721
% refereert aan de jaarlijkse incidentie
135 (1,12)
0,65 (0,52; 0,81)
p = 0,0001
203 (1,72)
65
Tabel 23: Analyse van het eerste optreden van ischemische of hemorragische CVA’s tijdens de
onderzoeksperiode van de RE-LY-studie
Dabigatran etexilaat
110 mg tweemaal per
dag
6015
Dabigatran etexilaat
150 mg tweemaal per
dag
6076
123 (1,02)
0,64 (0,51; 0,81)
0,0001
13 (0,11)
0,61 (0,30; 1,21)
0,1582
104 (0,86)
0,76 (0,59; 0,98)
0,0351
12 (0,10)
0,26 (0,14; 0,49)
< 0,0001
45 (0,38)
134 (1,14)
21 (0,18)
Warfarine
6022
187 (1,59)
Gerandomiseerde
patiënten
CVA
Incidentie (%)
171 (1,44)
Hazardratio
t.o.v.
0,91 (0,74; 1,12)
warfarine
(95%-BI)
p-waarde
0,3553
Systemische embolie
Incidentie (%)
15 (0,13)
Hazardratio
t.o.v.
0,71 (0,37; 1,38)
warfarine
(95%-BI)
p-waarde
0,3099
Ischemische CVA
Incidentie (%)
152 (1,28)
Hazardratio
t.o.v.
1,13 (0,89; 1,42)
warfarine
(95%-BI)
p-waarde
0,3138
Hemorragische CVA
Incidentie (%)
14 (0,12)
Hazardratio
t.o.v.
0,31 (0,17; 0,56)
warfarine
(95%-BI)
p-waarde
0,0001
% refereert aan de jaarlijkse incidentie
Tabel 24: Analyse van sterfte door alle oorzaken en door cardiovasculaire dood tijdens de
onderzoeksperiode van de RE-LY-studie
Dabigatran etexilaat
110 mg tweemaal per
dag
6015
Dabigatran etexilaat
150 mg tweemaal per
dag
6076
438 (3,64)
0,88 (0,77; 1,00)
0,0517
274 (2,28)
0,85 (0,72; 0,99)
0,0430
317 (2,69)
Warfarine
6022
487 (4,13)
Gerandomiseerde
patiënten
Sterfte (alle oorzaken)
Incidentie (%)
446 (3,75)
Hazardratio
t.o.v.
0,91 (0,80; 1,03)
warfarine
(95%-BI)
p-waarde
0,1308
Sterfte (vasculaire dood)
Incidentie (%)
289 (2,43)
Hazardratio
t.o.v.
0,90 (0,77; 1,06)
warfarine
(95%-BI)
p-waarde
0,2081
% refereert aan de jaarlijkse incidentie
66
Tabel 25 en 26 laten de resultaten zien van het primaire eindpunt van werkzaamheid en veiligheid in de relevante
subpopulaties.
Voor het primaire eindpunt CVA en systemische embolie werden geen subgroepen (d.w.z. leeftijd, gewicht,
geslacht, nierfunctie, etniciteit etc.) vastgesteld met een andere risicoverhouding t.o.v. warfarine.
Tabel 25:
Hazardratio
en 95%-BI voor CVA/systemische embolie per subgroep
Eindpunt
Leeftijd (jaar)
< 65
65 ≤ en < 75
≥ 75
≥ 80
CrCl (ml/min)
30 ≤ en < 50
50 ≤ en < 80
≥ 80
Dabigatran etexilaat
110 mg tweemaal per dag t.o.v.
warfarine
1,10 (0,64; 1,87)
0,86 (0,62; 1,19)
0,88 (0,66; 1,17)
0,68 (0,44; 1,05)
0,89 (0,61; 1,31)
0,91 (0,68; 1,20)
0,81 (0,51; 1,28)
Dabigatran etexilaat
150 mg tweemaal per dag t.o.v.
warfarine
0,51 (0,26; 0,98)
0,67 (0,47; 0,95)
0,68 (0,50; 0,92)
0,67 (0,44; 1,02)
0,48 (0,31; 0,76)
0,65 (0,47; 0,88)
0,69 (0,43; 1,12)
Bij het primaire veiligheidseindpunt van majeure bloedingen werd een interactie van het behandelingseffect met
de leeftijd waargenomen. Het relatieve risico op bloedingen met dabigatran nam toe met de leeftijd in vergelijking
met warfarine. Het relatieve risico was het hoogst bij patiënten van 75 jaar en ouder. Het gelijktijdige gebruik van
de bloedplaatjesaggregatieremmende middelen acetylsalicylzuur of clopidogrel verdubbelt ongeveer de incidentie
van majeure bloedingen met zowel dabigatran etexilaat als warfarine. Er was geen significante interactie van het
behandelingseffect bij de subgroepen nierfunctie en CHADS
2
-score.
Tabel 26:
Hazardratio
en 95%-BI voor majeure bloedingen per subgroep
Eindpunt
Leeftijd (jaar)
< 65
65 ≤ en < 75
≥ 75
≥ 80
CrCl (ml/min)
30 ≤ en < 50
50 ≤ en < 80
≥ 80
Gebruik van
acetylsalicylzuur
Gebruik van clopidogrel
Dabigatran etexilaat
110 mg tweemaal per dag t.o.v.
warfarine
0,32 (0,18; 0,57)
0,71 (0,56; 0,89)
1,01 (0,84; 1,23)
1,14 (0,86; 1,51)
1,02 (0,79; 1,32)
0,75 (0,61; 0,92)
0,59 (0,43; 0,82)
0,84 (0,69; 1,03)
0,89 (0,55; 1,45)
Dabigatran etexilaat
150 mg tweemaal per dag t.o.v.
warfarine
0,35 (0,20; 0,61)
0,82 (0,66; 1,03)
1,19 (0,99; 1,43)
1,35 (1,03; 1,76)
0,94 (0,73; 1,22)
0,90 (0,74; 1,09)
0,87 (0,65; 1,17)
0,97 (0,79; 1,18)
0,92 (0,57; 1,48)
RELY-ABLE (langdurig, multicenter onderzoek naar de verlengde behandeling met dabigatran bij patiënten met
atriumfibrilleren die het RE-LY-onderzoek hebben afgerond)
Het RE-LY-verlengingsonderzoek (RELY-ABLE) leverde aanvullende veiligheidsinformatie op over een cohort
patiënten die dezelfde dosis dabigatran etexilaat bleven gebruiken als die ze in het RE-LY-onderzoek toegewezen
hadden gekregen. Patiënten kwamen in aanmerking voor het RELY-ABLE-onderzoek wanneer ze niet permanent
gestopt waren met de onderzoeksmedicatie op het moment van hun laatste bezoek in het RE-LY-onderzoek.
Geïncludeerde patiënten bleven dezelfde dubbelblinde dosis dabigatran etexilaat krijgen die willekeurig was
toegewezen in RE-LY, gedurende een follow-up van maximaal 43 maanden na RE-LY (totaal gemiddelde
follow-up RE-LY + RELY-ABLE, 4,5 jaar). 5897 patiënten werden geïncludeerd. Zij vertegenwoordigden 49%
67
van de patiënten die oorspronkelijk willekeurig dabigatran etexilaat toegewezen hadden gekregen in RE-LY en
86% van de patiënten die geschikt waren voor RELY-ABLE.
Tijdens de aanvullende 2,5 jaar behandeling in RELY-ABLE, met een maximale blootstelling van meer dan 6 jaar
(totale blootstelling in RE-LY + RELY-ABLE), werd het veiligheidsprofiel op lange termijn van dabigatran
etexilaat bevestigd voor beide onderzochte doses, 110 mg tweemaal daags en 150 mg tweemaal daags. Er werden
geen nieuwe veiligheidsbevindingen waargenomen.
De percentages
outcome events,
waaronder majeure bloedingen en andere bloedingen, kwamen overeen met die
waargenomen in RE-LY.
Gegevens uit niet-interventionele onderzoeken
In een niet-interventioneel onderzoek (GLORIA-AF) werden prospectief veiligheids- en werkzaamheidsgegevens
verzameld (in de tweede fase ervan) bij nieuw gediagnosticeerde NVAF-patiënten die dabigatran etexilaat
gebruikten in de dagelijkse klinische praktijk. In het onderzoek waren 4859 patiënten opgenomen die dabigatran
etexilaat gebruikten (55% behandeld met 150 mg tweemaal daags, 43% behandeld met 110 mg tweemaal daags
en 2% behandeld met 75 mg tweemaal daags). Patiënten werden gedurende 2 jaar gevolgd. De gemiddelde
CHADS
2
- en HAS-BLED-scores waren respectievelijk 1,9 en 1,2. De gemiddelde follow-upperiode tijdens de
behandeling bedroeg 18,3 maanden. Een majeure bloeding trad op bij 0,97 per 100 patiëntjaren. Een
levensbedreigende bloeding werd gemeld bij 0,46 per 100 patiëntjaren, een intracraniële bloeding bij 0,17 per
100 patiëntjaren en een gastro-intestinale bloeding bij 0,60 per 100 patiëntjaren. CVA trad op bij 0,65 per
100 patiëntjaren.
Bovendien werd in een niet-interventioneel onderzoek (Graham DJ et al., Circulation. 2015;131:157-164) met
meer dan 134.000 oudere NVAF-patiënten in de Verenigde Staten (met bijdrage van meer dan 37.500 patiëntjaren
met follow-up tijdens behandeling) dabigatran etexilaat (84% van de patiënten werd behandeld met 150 mg
tweemaal daags, 16% van de patiënten werd behandeld met 75 mg tweemaal daags) gerelateerd aan een verlaagde
kans op ischemische CVA (hazardratio 0,80; 95%-betrouwbaarheidsinterval [BI] 0,67-0,96), intracraniële
bloeding (hazardratio 0,34; BI 0,26-0,46) en mortaliteit (hazardratio 0,86; BI 0,77-0,96) en een verhoogd risico
op gastro-intestinale bloeding (hazardratio 1,28; BI 1,14-1,44), in vergelijking met warfarine. Er werd geen
verschil gevonden voor majeure bloeding (hazardratio 0,97; BI 0,88-1,07).
Deze waarnemingen in de dagelijkse klinische praktijk komen overeen met het vastgestelde veiligheids- en
werkzaamheidsprofiel voor dabigatran etexilaat in het RE-LY-onderzoek bij deze indicatie.
Patiënten die percutane coronaire interventie (PCI) met stentplaatsing hebben ondergaan
Een prospectief, gerandomiseerd,
open-label
onderzoek (fase IIIb) met geblindeerd eindpunt (PROBE) om de
duale therapie met dabigatran etexilaat (110 mg of 150 mg tweemaal daags) plus clopidogrel of ticagrelor
(P2Y12-antagonist) vs. triple therapie met warfarine (aangepast aan een INR 2,0-3,0) plus clopidogrel of
ticagrelor en acetylsalicylzuur te beoordelen, werd uitgevoerd onder 2725 patiënten met niet-valvulair
atriumfibrilleren die een PCI met stentplaatsing hebben ondergaan (RE-DUAL PCI). Patiënten werden
gerandomiseerd naar duale therapie met dabigatran etexilaat 110 mg tweemaal daags, duale therapie met
dabigatran etexilaat 150 mg tweemaal daags of triple therapie met warfarine. Oudere patiënten buiten de
Verenigde Staten (≥ 80 jaar voor alle landen, ≥ 70 jaar voor Japan) werden willekeurig toegewezen aan de groep
met duale therapie met dabigatran etexilaat 110 mg of aan de groep met triple therapie met warfarine. Het
primaire eindpunt was een gecombineerd eindpunt van majeure bloedingen op basis van de definitie van de ISTH
of klinisch relevante niet-majeure bloeding.
De incidentie van het primaire eindpunt was 15,4% (151 patiënten) in de groep met duale therapie met dabigatran
etexilaat 110 mg vergeleken met 26,9% (264 patiënten) in de groep met triple therapie met warfarine (HR 0,52;
95%-BI 0,42, 0,63; P<0,0001 voor non-inferioriteit en P<0,0001 voor superioriteit) en 20,2% (154 patiënten) in
de groep met duale therapie met dabigatran etexilaat 150 mg vergeleken met 25,7% (196 patiënten) in de
overeenkomende groep met triple therapie met warfarine (HR 0,72; 95%-BI 0,58, 0,88; P<0,0001 voor
non-inferioriteit en P=0,002 voor superioriteit). Als onderdeel van de beschrijvende analyse was het aantal
majeure bloedingen volgens TIMI (Thrombolysis
In Myocardial Infarction)
lager in de beide groepen met duale
therapie met dabigatran etexilaat dan in de groep met triple therapie met warfarine: 14 incidenten (1,4%) in de
groep met duale therapie met dabigatran etexilaat 110 mg vergeleken met 37 incidenten (3,8%) in de groep met
68
triple therapie met warfarine (HR 0,37; 95%-BI 0,20, 0,68; P=0,002) en 16 incidenten (2,1%) in de groep met
duale therapie met dabigatran etexilaat 150 mg vergeleken met 30 incidenten (3,9%) in de overeenkomende groep
met triple therapie met warfarine (HR 0,51; 95%-BI 0,28, 0,93; P=0,03). Beide groepen met duale therapie met
dabigatran etexilaat hadden lagere cijfers in intracraniële bloeding dan de overeenkomende groep met triple
therapie met warfarine: 3 incidenten (0,3%) in de groep met duale therapie met dabigatran etexilaat 110 mg
vergeleken met 10 incidenten (1,0%) in de groep met triple therapie met warfarine (HR 0,30; 95%-BI 0,08, 1,07;
P=0,06) en 1 incident (0,1%) in de groep met duale therapie met dabigatran etexilaat 150 mg vergeleken met
8 incidenten (1,0%) in de overeenkomende groep met triple therapie met warfarine (HR 0,12; 95%-BI 0,02, 0,98;
P=0,047). De incidentie van het samengestelde werkzaamheidseindpunt voor overlijden, trombo-embolische
incidenten (myocardinfarct, CVA of systemische embolie) of ongeplande revascularisatie in de twee
gecombineerde groepen duale therapie met dabigatran etexilaat was niet-inferieur ten opzichte van de groep met
triple therapie met warfarine (respectievelijk 13,7% vs. 13,4%; HR 1,04; 95%-BI: 0,84, 1,29; P=0,0047 voor
non-inferioriteit). Er waren geen statistische verschillen in de individuele onderdelen van de
werkzaamheidseindpunten tussen ofwel groepen met duale therapie met dabigatran etexilaat ofwel groepen met
triple therapie met warfarine.
Dit onderzoek toonde aan dat duale therapie, met dabigatran etexilaat en een P2Y
12
-antagonist, het risico op
bloeding significant verminderde ten opzichte van triple therapie met warfarine, met non-inferioriteit voor de
trombo-embolische incidenten gezamenlijk bij patiënten met atriumfibrilleren die PCI met stentplaatsing hebben
ondergaan.
Behandeling van DVT en PE bij volwassenen (behandeling DVT/PE)
De werkzaamheid en veiligheid werden onderzocht in de twee multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde
replicatieonderzoeken met parallelle groepen RE-COVER en RE-COVER II. In deze onderzoeken werd
dabigatran etexilaat (150 mg tweemaal daags) vergeleken met warfarine (streef-INR 2,0-3,0) bij patiënten met
acute DVT en/of PE. De primaire doelstelling van deze studies was vaststelling van de non-inferioriteit van
dabigatran etexilaat ten opzichte van warfarine voor de reductie van optreden van het primaire eindpunt, de
combinatie van recidiverende symptomatische DVT en/of PE en gerelateerde sterfgevallen binnen de
behandelperiode van 6 maanden.
In de gepoolde RE-COVER- en RE-COVER II-onderzoeken werden in totaal 5153 patiënten gerandomiseerd.
5107 patiënten werden behandeld.
De duur van de behandeling met een vaste dosis dabigatran was 174,0 dagen zonder controle van de
bloedstolling. Voor de patiënten die gerandomiseerd waren naar warfarine, was de mediane tijd in het
therapeutische gebied (INR 2,0-3,0) 60,6%.
Uit de onderzoeken bleek dat behandeling met dabigatran etexilaat 150 mg tweemaal daags non-inferieur was aan
de behandeling met warfarine (non-inferioriteitsmarge voor RE-COVER en RE-COVER II: 3,6 voor het
risicoverschil en 2,75 voor de
hazardratio).
69
Tabel 27: Analyse van de primaire en secundaire eindpunten voor werkzaamheid (VTE is een combinatie
van DVT en/of PE) tot het einde van de postbehandelingsperiode voor de gepoolde onderzoeken
RE-COVER en RE-COVER II
Dabigatran etexilaat
150 mg tweemaal per dag
2553
68 (2,7%)
Warfarine
2554
62 (2,4 %)
Behandelde patiënten
Recidiverende
symptomatische VTE
en VTE-gerelateerde
dood
Hazardratio
vs.
warfarine
(95%-betrouwbaarheids
interval)
Secundaire eindpunten
werkzaamheid
Recidiverende
symptomatische VTE
en dood door alle
oorzaken
95%-betrouwbaarheidsi
nterval
Symptomatische DVT
95%-betrouwbaarheidsi
nterval
Symptomatische PE
95%-betrouwbaarheidsi
nterval
VTE-gerelateerde dood
95%-betrouwbaarheidsi
nterval
Dood door alle
oorzaken
95%-betrouwbaarheidsi
nterval
1,09
(0,77; 1,54)
109 (4,3%)
3,52; 5,13
45 (1,8%)
1,29; 2,35
27 (1,1%)
0,70; 1,54
4 (0,2%)
0,04; 0,40
51 (2,0%)
1,49; 2,62
104 (4,1%)
3,34; 4,91
39 (1,5%)
1,09; 2,08
26 (1,0%)
0,67; 1,49
3 (0,1%)
0,02; 0,34
52 (2,0%)
1,52; 2,66
Preventie van recidiverende DVT en PE bij volwassenen (preventie DVT/PE)
Twee gerandomiseerde, dubbelblinde onderzoeken met parallelle groepen werden verricht bij patiënten die eerder
waren behandeld met anticoagulantia. In RE-MEDY, warfarine-gecontroleerde studie, werden patiënten
geïncludeerd die al 3 tot 12 maanden behandeld waren en bij wie verdere behandeling met anticoagulantia nodig
was en in RE-SONATE, de placebogecontroleerde studie, werden patiënten geïncludeerd die al 6 tot 18 maanden
behandeld werden met vitamine K-antagonisten.
De doelstelling van RE-MEDY was de vergelijking van de veiligheid en werkzaamheid van oraal dabigatran
etexilaat (150 mg tweemaal daags) met die van warfarine (streef-INR 2,0-3,0) bij langdurige behandeling en
preventie van recidiverende, symptomatische DVT en/of PE. In totaal 2866 patiënten werden gerandomiseerd en
2856 patiënten werden behandeld. De duur van de behandeling met dabigatran etexilaat varieerde van
6 tot 36 maanden (mediaan 534,0 dagen). Bij patiënten die gerandomiseerd waren naar warfarine, was de mediane
tijd in het therapeutische gebied (INR 2,0-3,0) 64,9%.
RE-MEDY heeft aangetoond dat behandeling met dabigatran etexilaat 150 mg tweemaal daags niet-inferieur is
aan behandeling met warfarine (non-inferioriteitsmarge: 2,85 voor de
hazardratio
en 2,8 voor het risicoverschil).
70
Tabel 28: Analyse van de primaire en secundaire eindpunten voor werkzaamheid (VTE is een combinatie
van DVT en/of PE) tot het einde van de postbehandelingsperiode van het RE-MEDY-onderzoek
Dabigatran etexilaat
150 mg tweemaal
daags
Behandelde patiënten
Recidiverende symptomatische VTE en
VTE-gerelateerde dood
Hazardratio
vs. warfarine
(95%-betrouwbaarheidsinterval)
Non-inferioriteitsmarge
Patiënten met voorval na 18 maanden
Cumulatief risico na 18 maanden (%)
Risicoverschil vs. warfarine (%)
95%-betrouwbaarheidsinterval
Non-inferioriteitsmarge
Secundaire eindpunten werkzaamheid
Recidiverende symptomatische VTE en
dood door alle oorzaken
95%-betrouwbaarheidsinterval
Symptomatische DVT
95%-betrouwbaarheidsinterval
Symptomatische PE
95%-betrouwbaarheidsinterval
VTE-gerelateerde dood
95%-betrouwbaarheidsinterval
Dood door alle oorzaken
95%-betrouwbaarheidsinterval
1430
26 (1,8%)
1,44
(0,78; 2,64)
2,85
22
1,7
0,4
2,8
42 (2,9%)
2,12; 3,95
17 (1,2%)
0,69; 1,90
10 (0,7%)
0,34; 1,28
1 (0,1%)
0,00; 0,39
17 (1,2%)
0,69; 1,90
36 (2,5%)
1,77; 3,48
13 (0,9%)
0,49; 1,55
5 (0,4%)
0,11; 0,82
1 (0,1%)
0,00; 0,39
19 (1,3%)
0,80; 2,07
Warfarine
1426
18 (1,3%)
17
1,4
De doelstelling van RE-SONATE was het evalueren van superioriteit van dabigatran etexilaat ten opzichte van
placebo bij de preventie van recidiverende symptomatische DVT en/of PE bij patiënten die al 6 tot 18 maanden
behandeld waren met VKA. De beoogde behandeling was 6 maanden dabigatran etexilaat 150 mg tweemaal
daags zonder de noodzaak van controle.
In RE-SONATE werd aangetoond dat dabigatran etexilaat superieur was aan placebo bij de preventie van
recidiverende DVT/PE, met inbegrip van onverklaarde sterfgevallen, met een risicovermindering van 5,6% tot
0,4% (relatieve risicovermindering van 92% gebaseerd op
hazardratio)
tijdens de behandelperiode (p<0,0001).
Alle secundaire en gevoeligheidsanalyses van het primaire eindpunt en alle secundaire eindpunten toonden de
superioriteit aan van dabigatran etexilaat ten opzichte van placebo.
Het onderzoek omvatte een observationele follow-up van 12 maanden na beëindiging van de behandeling. Na
stopzetten van de studiemedicatie hield het effect aan tot het einde van de follow-up; dit wijst erop dat het
aanvankelijke behandeleffect van dabigatran etexilaat blijft bestaan. Er werd geen reboundeffect waargenomen.
Aan het einde van de follow-up was het aantal VTE’s bij patiënten in de groep van dabigatran etexilaat 6,9%
tegen 10,7% in de placebogroep (hazardratio 0,61 (95%-BI 0,42, 0,88), p=0,0082).
71
Tabel 29: Analyse van de primaire en secundaire eindpunten voor werkzaamheid (VTE is een combinatie
van DVT en/of PE) tot het einde van de postbehandelingsperiode van het
RE-SONATE-onderzoek
Dabigatran etexilaat
150 mg tweemaal daags
Behandelde patiënten
Recidiverende
symptomatische VTE
en gerelateerde dood
Hazardratio
vs. placebo
(95%-betrouwbaarheids
interval)
p-waarde
voor
superioriteit
Secundaire eindpunten
werkzaamheid
Recidiverende
symptomatische VTE
en dood door alle
oorzaken
95%-betrouwbaarheidsi
nterval
Symptomatische DVT
95%-betrouwbaarheidsi
nterval
Symptomatische PE
95%-betrouwbaarheids-
interval
VTE-gerelateerde dood
95%-betrouwbaarheidsi
nterval
Onverklaarde dood
95%-betrouwbaarheids-
interval
Dood door alle
oorzaken
95%-betrouwbaarheids-
interval
681
3 (0,4%)
0,08
(0,02; 0,25)
< 0,0001
Placebo
662
37 (5,6%)
3 (0,4%)
0,09; 1,28
2 (0,3%)
0,04; 1,06
1 (0,1%)
0,00; 0,82
0 (0)
0,00; 0,54
0 (0)
0,00; 0,54
0 (0)
0,00; 0,54
37 (5,6%)
3,97; 7,62
23 (3,5%)
2,21; 5,17
14 (2,1%)
1,16; 3,52
0 (0)
0,00; 0,56
2 (0,3%)
0,04; 1,09
2 (0,3%)
0,04; 1,09
Klinische studies naar de preventie van trombo-embolie bij patiënten met kunsthartkleppen
In een fase II-onderzoek is het gebruik van dabigatran etexilaat en warfarine onderzocht bij in totaal 252 patiënten
bij wie recent een kunsthartklep was geplaatst (d.w.z. deelname tijdens het postoperatieve ziekenhuisverblijf) of
bij wie meer dan drie maanden eerder een kunsthartklep was geplaatst. Er werden meer trombo-embolische
voorvallen (met name CVA en symptomatische/asymptomatische kunsthartkleptrombose) en meer bloedingen
waargenomen bij het gebruik van dabigatran etexilaat dan bij het gebruik van warfarine. Bij patiënten met een
recent geplaatste kunsthartklep manifesteerden majeure bloedingen zich vooral als een hemorragische pericardiale
uitstorting, en dit was met name het geval bij patiënten die al snel (d.w.z. op dag 3) na de operatieve plaatsing van
de kunsthartklep met het gebruik van dabigatran etexilaat waren begonnen (zie rubriek 4.3).
72
Pediatrische patiënten
Klinische onderzoeken naar profylaxe van VTE na grote gewrichtsvervangende operaties
Preventie van CVA en systemische embolie bij volwassen patiënten met NVAF, met één of meer risicofactoren
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de
resultaten in te dienen van onderzoek met Pradaxa in alle subgroepen van pediatrische patiënten bij de indicatie
van primaire preventie van VTE bij patiënten die electief een totale heupvervangende operatie of een totale
knievervangende operatie hebben ondergaan en bij de indicatie van preventie van CVA en systemische embolie
bij patiënten met NVAF (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
Behandeling van VTE en preventie van recidiverende VTE bij pediatrische patiënten
Het DIVERSITY-onderzoek werd uitgevoerd om de werkzaamheid en veiligheid van dabigatran etexilaat aan te
tonen in vergelijking met standaardzorg voor de behandeling van VTE bij pediatrische patiënten vanaf de
geboorte tot jonger dan 18 jaar. Het onderzoek was opgezet als een
open-label,
gerandomiseerd,
non-inferioriteitsonderzoek met parallelle groepen. Patiënten die in het onderzoek werden opgenomen, werden
gerandomiseerd volgens een verhouding van 2:1 naar ofwel een voor de leeftijd geschikte formulering (capsules,
omhuld granulaat of drank) van dabigatran etexilaat (doses aangepast aan de leeftijd en het gewicht) of
standaardzorg die bestond uit laagmoleculairgewicht heparines (LMWH) of vitamine K-antagonisten (VKA) of
fondaparinux (1 patiënt van 12 jaar). Het primaire eindpunt was een samengesteld eindpunt van patiënten bij wie
de trombus volledig verdwenen is, vrij zijn van recidiverende VTE en vrij zijn van mortaliteit gerelateerd aan
VTE. Exclusiecriteria bestonden uit actieve meningitis, encefalitis en een intracranieel abces.
In totaal werden 267 patiënten gerandomiseerd. Daarvan werden 176 patiënten behandeld met dabigatran
etexilaat en 90 patiënten volgens de standaardzorg (1 gerandomiseerde patiënt werd niet behandeld).
168 patiënten waren 12 tot jonger dan 18 jaar, 64 patiënten 2 tot jonger dan 12 jaar en 35 patiënten waren jonger
dan 2 jaar.
Van de 267 gerandomiseerde patiënten voldeden 81 patiënten (45,8%) in de groep met dabigatran etexilaat en
38 patiënten (42,2%) in de groep met standaardzorg aan de criteria voor het samengestelde primaire eindpunt
(trombus volledig verdwenen, vrij zijn van recidiverende VTE en vrij zijn van mortaliteit gerelateerd aan VTE).
Het overeenkomstige percentageverschil toonde non-inferioriteit aan van dabigatran etexilaat ten opzichte van de
standaardzorg. Consistente resultaten werden in het algemeen ook waargenomen over verschillende subgroepen:
er waren geen significante verschillen in het behandeleffect voor de subgroepen volgens leeftijd, geslacht, regio
en aanwezigheid van bepaalde risicofactoren. Voor de 3 verschillende leeftijdsstrata voldeden 13/22 (59,1%) en
7/13 (53,8%) voor patiënten vanaf de geboorte tot < 2 jaar, 21/43 (48,8%) en 12/21 (57,1%) voor patiënten van
2 tot < 12 jaar, en 47/112 (42,0%) en 19/56 (33,9%) voor patiënten van 12 tot < 18 jaar aan het primaire
werkzaamheidseindpunt in respectievelijk de groep met dabigatran etexilaat en de groep met standaardzorg.
Vastgestelde majeure bloedingen werden gemeld voor 4 patiënten (2,3%) in de groep met dabigatran etexilaat en
2 patiënten (2,2%) in de groep met standaardzorg. Er was geen statistisch significant verschil in de tijd tot eerste
majeure bloeding. Achtendertig patiënten (21,6%) in de groep met dabigatran etexilaat en 22 patiënten (24,4%) in
de groep met standaardzorg hadden een vastgestelde bloeding; de meeste bloedingen werden gecategoriseerd als
mineure bloeding. Het gecombineerde eindpunt van vastgestelde majeure bloeding (MBE) of klinisch relevante
niet-majeure (CRNM) bloeding (tijdens de behandeling) werd gemeld voor 6 (3,4%) patiënten in de groep met
dabigatran etexilaat en 3 (3,3%) patiënten in de groep met standaardzorg.
Een
open-label,
multicenter, fase III-onderzoek met een enkele prospectieve veiligheidscohort (1160.108) werd
uitgevoerd voor beoordeling van de veiligheid van dabigatran etexilaat voor de preventie van recidiverende VTE
bij pediatrische patiënten vanaf de geboorte tot jonger dan 18 jaar. Patiënten die verdere antistolling nodig hadden
als gevolg van de aanwezigheid van een klinische risicofactor na voltooiing van de initiële behandeling voor
bevestigde VTE (gedurende ten minste 3 maanden) of na voltooiing van het DIVERSITY-onderzoek, konden in
het onderzoek worden opgenomen. Patiënten die in aanmerking kwamen, kregen een aan de leeftijd en het
gewicht aangepaste dosis van een voor hun leeftijd geschikte formulering (capsules, omhuld granulaat of drank)
van dabigatran etexilaat totdat de klinische risicofactor verdwenen was of gedurende maximaal 12 maanden. De
primaire eindpunten van het onderzoek bestonden uit recidiverende VTE, majeure en mineure bloeding en de
mortaliteit (algemeen en gerelateerd aan trombotische of trombo-embolische voorvallen) na 6 en 12 maanden.
Outcome events
werden door een onafhankelijke, geblindeerde evaluatiecommissie beoordeeld.
73
In totaal werden 214 patiënten in het onderzoek opgenomen, waarvan 162 patiënten in leeftijdsstratum 1 (van
12 tot jonger dan 18 jaar), 43 patiënten in leeftijdsstratum 2 (van 2 tot jonger dan 12 jaar) en 9 patiënten in
leeftijdsstratum 3 (vanaf de geboorte tot jonger dan 2 jaar). Tijdens de behandelingsperiode hadden 3 patiënten
(1,4%) binnen de eerste 12 maanden na aanvang van de behandeling een volgens de beoordeling bevestigde
recidiverende VTE. Een volgens de beoordeling bevestigde bloeding werd tijdens de behandelingsperiode binnen
de eerste 12 maanden gemeld voor 48 patiënten (22,5%). De meeste bloedingen waren mineure bloedingen. Bij
3 patiënten (1,4%) deed zich binnen de eerste 12 maanden een volgens de beoordeling bevestigde majeure
bloeding voor. Voor 3 patiënten (1,4%) werd binnen de eerste 12 maanden een volgens de beoordeling bevestigde
CRNM-bloeding gemeld. Er waren geen gevallen van overlijden tijdens de behandeling. Tijdens de
behandelingsperiode waren er 3 patiënten (1,4%) die posttrombotisch syndroom (PTS) ontwikkelden of een
verergering van PTS binnen de eerste 12 maanden ondervonden.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Na orale toediening wordt dabigatran etexilaat snel en volledig omgezet in dabigatran, de actieve vorm in het
plasma. De overheersende metabole reactie is het splitsen van de prodrug dabigatran etexilaat in de werkzame
stof dabigatran via door esterase gekatalyseerde hydrolyse. De absolute biologische beschikbaarheid van
dabigatran na orale toediening van Pradaxa was ongeveer 6,5%.
Na orale toediening van Pradaxa aan gezonde vrijwilligers wordt het farmacokinetische profiel van dabigatran in
plasma gekenmerkt door een snelle toename van de plasmaconcentraties, waarbij binnen 0,5 tot 2,0 uur na
toediening de C
max
wordt bereikt.
Absorptie
In een onderzoek waarin de postoperatieve absorptie van dabigatran etexilaat 1-3 uur na de operatie werd
geëvalueerd, werd een relatief langzame absorptie aangetoond vergeleken met de absorptie bij gezonde
vrijwilligers, met een gelijkmatig plasmaconcentratie-tijdprofiel zonder hoge piekplasmaconcentraties. De
piekplasmaconcentraties worden 6 uur na toediening bereikt in een postoperatieve periode als gevolg van
bijdragende factoren als anesthesie, gastro-intestinale parese en effecten van de operatie ongeacht de formulering
van het orale geneesmiddel. In een aanvullend onderzoek is aangetoond dat langzame en vertraagde absorptie
gewoonlijk alleen voorkomt op de dag van de operatie. Op de volgende dagen wordt dabigatran snel
geabsorbeerd, waarbij de piekplasmaconcentraties 2 uur na toediening van het geneesmiddel worden bereikt.
Voedsel heeft geen invloed op de biologische beschikbaarheid van dabigatran etexilaat maar vertraagt het
moment waarop de piekplasmaconcentratie wordt bereikt met 2 uur.
C
max
en AUC waren dosisproportioneel.
De orale biologische beschikbaarheid kan 75% hoger zijn na een enkelvoudige dosis en 37% hoger bij
steady
state
vergeleken met de referentiecapsuleformulering als de pellets worden ingenomen zonder de
hydroxypropylmethylcellulose (HPMC)-capsulewand. Daarom moet de integriteit van de HPMC-capsules altijd
worden behouden bij klinisch gebruik om onbedoeld verhoogde biologische beschikbaarheid van dabigatran
etexilaat te voorkomen (zie rubriek 4.2).
Distributie
Lage, concentratieonafhankelijke binding (34-35%) van dabigatran aan humane plasma-eiwitten werd
waargenomen. Het verdelingsvolume van dabigatran van 60-70 l, wat groter is dan het totale watervolume in het
lichaam, geeft aan dat dabigatran enigszins naar weefsel wordt gedistribueerd.
Biotransformatie
Het metabolisme en de uitscheiding van dabigatran werden onderzocht na toediening van een enkelvoudige
intraveneuze dosis radioactief gemerkt dabigatran bij gezonde mannelijke proefpersonen. Na een intraveneuze
dosis werd de radioactiviteit afkomstig van dabigatran voornamelijk uitgescheiden via de urine (85%). 6% van de
toegediende dosis werd via de feces uitgescheiden. Van de toegediende dosis was tussen 88-94% van de totale
radioactiviteit 168 uur na toediening teruggewonnen.
74
Dabigatran wordt geconjugeerd, waarbij farmacologisch actieve acylglucuroniden worden gevormd. Er bestaan
vier positionele isomeren, 1-O-, 2-O-, 3-O- en 4-O-acylglucuronide, waarvan elk minder dan 10% van de totale
hoeveelheid dabigatran in plasma voor zijn rekening neemt. Sporen van andere metabolieten konden alleen
worden waargenomen met zeer gevoelige analytische methoden. Dabigatran wordt voornamelijk in onveranderde
vorm via de urine uitgescheiden, met een snelheid van ongeveer 100 ml/min, overeenkomend met de glomerulaire
filtratiesnelheid.
Eliminatie
Plasmaspiegels van dabigatran vertoonden een bi-exponentiële afname met een gemiddelde eindhalfwaardetijd
van 11 uur bij gezonde oudere proefpersonen. Na meerdere doses werd een eindhalfwaardetijd van ongeveer
12-14 uur waargenomen. De halfwaardetijd was onafhankelijk van de dosis. De halfwaardetijd wordt langer als
de nierfunctie verstoord is, zoals gepresenteerd in tabel 30.
Speciale populaties
Nierinsufficiëntie
In fase I-studies is de blootstelling (AUC) aan dabigatran na orale toediening van dabigatran etexilaat ongeveer
2,7 keer groter bij volwassen vrijwilligers met matige nierinsufficiëntie (CrCl tussen 30-50 ml/min) dan bij
proefpersonen zonder nierinsufficiëntie.
Bij een klein aantal volwassen vrijwilligers met ernstige nierinsufficiëntie (CrCl 10-30 ml/min), was de
blootstelling (AUC) aan dabigatran ongeveer 6 keer hoger en de halfwaardetijd ongeveer 2 keer langer dan bij een
populatie zonder nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.2, 4.3 en 4.4).
Tabel 30: Halfwaardetijd van totaal dabigatran bij gezonde proefpersonen en proefpersonen met een
verminderde nierfunctie
glomerulaire filtratiesnelheid
(CrCl)
[ml/min]
≥ 80
≥ 50 - < 80
≥ 30 - < 50
< 30
geometrisch gemiddelde (geometrische CV%; bereik)
halfwaardetijd
[uur]
13,4 (25,7%; 11,0-21,6)
15,3 (42,7%; 11,7-34,1)
18,4 (18,5 %; 13,3-23,0)
27,2 (15,3%; 21,6-35,0)
Bovendien werd blootstelling aan dabigatran (bij dal- en piekwaarden) geëvalueerd in een prospectief
open-label
gerandomiseerd farmacokinetisch onderzoek bij NVAF-patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie
(gedefinieerd als creatinineklaring [CrCl] 15-30 ml/min) die tweemaal per dag 75 mg dabigatran etexilaat kregen.
Dit schema leidde tot een geometrisch gemiddelde dalconcentratie van 155 ng/ml (gCV van 76,9%), gemeten
vlak vóór toediening van de volgende dosis, en tot een geometrisch gemiddelde piekconcentratie van 202 ng/ml
(gCV van 70,6%), gemeten twee uur na de toediening van de laatste dosis.
De klaring van dabigatran door hemodialyse werd onderzocht bij 7 volwassen patiënten met terminale
nierinsufficiëntie (ESRD) zonder atriumfibrilleren. Patiënten werden gedurende vier uur gedialyseerd bij een
snelheid van de dialysaatflow van 700 ml/min en een snelheid van de bloedflow van 200 ml/min of
350-390 ml/min. Dit resulteerde in een verwijdering van respectievelijk 50% tot 60% van de vrije of totale
dabigatranconcentratie. De hoeveelheid stof die door dialyse geklaard wordt, is evenredig aan de snelheid van de
bloedflow, tot een bloedflowsnelheid van 300 ml/min. De antistollingsactiviteit van dabigatran nam af naarmate
de plasmaconcentraties afnamen en de procedure had geen invloed op de PK/PD-relatie.
De mediane CrCl in RE-LY was 68,4 ml/min. Bijna de helft (45,8%) van de patiënten in RE-LY had een CrCl
> 50 - < 80 ml/min. Patiënten met een matig verminderde nierfunctie (CrCl tussen 30 en 50 ml/min) hadden
gemiddeld een 2,29 maal en 1,81 maal zo hoge plasmaconcentratie van dabigatran, respectievelijk vóór en na de
dosis, in vergelijking met patiënten zonder nierfunctiestoornis (CrCl ≥ 80 ml/min).
75
De mediane CrCl in het onderzoek RE-COVER was 100,4 ml/min. 21,7% van de patiënten had een licht
verminderde nierfunctie (CrCl > 50 - < 80 ml/min) en 4,5% van de patiënten had een matig verminderde
nierfunctie (CrCl tussen 30 en 50 ml/min). Patiënten met een licht en matig verminderde nierfunctie hadden in
steady state
gemiddeld respectievelijk 1,8 maal en 3,6 maal hogere plasmaconcentraties van dabigatran vóór de
dosis dan patiënten met een CrCl > 80 ml/min. In RE-COVER II werden vergelijkbare waarden voor CrCl
gevonden.
De mediane CrCl in de onderzoeken RE-MEDY en RE-SONATE waren respectievelijk 99,0 ml/min en
99,7 ml/min. In de onderzoeken RE-MEDY en RE-SONATE hadden respectievelijk 22,9% en 22,5% van de
patiënten een CrCl > 50 - < 80 ml/min en 4,1% en 4,8% een CrCl tussen 30 en 50 ml/min.
Oudere patiënten
Specifieke farmacokinetische fase I-onderzoeken bij oudere proefpersonen lieten een toename van 40 tot 60% in
de AUC zien en van meer dan 25% in C
max
, vergeleken met jonge proefpersonen.
Het effect van leeftijd op de blootstelling aan dabigatran werd bevestigd in de RE-LY-studie met ongeveer 31%
hogere dalconcentraties bij proefpersonen van 75 jaar en ouder en met ongeveer 22% lagere dalconcentraties bij
proefpersonen jonger dan 65 jaar in vergelijking met proefpersonen tussen 65 en 75 jaar (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Verminderde leverfunctie
Bij 12 volwassen proefpersonen met matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh B) werd geen verandering in
blootstelling aan dabigatran waargenomen in vergelijking met 12 controlepersonen (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Lichaamsgewicht
Dalconcentraties van dabigatran waren ongeveer 20% lager bij volwassen patiënten met een lichaamsgewicht
> 100 kg in vergelijking met volwassen patiënten met een lichaamsgewicht van 50-100 kg. Het merendeel
(80,8%) van de patiënten bevond zich in de categorie ≥ 50 kg en < 100 kg, waarin geen duidelijk verschil kon
worden vastgesteld (zie rubriek 4.2 en 4.4). Er zijn beperkte gegevens beschikbaar voor volwassen patiënten
≤ 50 kg.
Geslacht
Blootstelling aan de werkzame stof in de studies naar primaire preventie van VTE was ongeveer 40-50% hoger
bij vrouwelijke patiënten. Een dosisaanpassing wordt niet aanbevolen. Bij patiënten met atriumfibrilleren waren
bij vrouwen de dalconcentraties en de concentraties na de dosis gemiddeld 30% hoger. Een dosisaanpassing is
niet nodig (zie rubriek 4.2).
Etnische oorsprong
Er zijn geen klinisch relevante etnische verschillen waargenomen tussen patiënten van Kaukasische,
Afro-Amerikaanse, Latijns-Amerikaanse, Japanse of Chinese afkomst met betrekking tot de farmacokinetiek en
farmacodynamiek van dabigatran.
Pediatrische patiënten
Orale toediening van dabigatran etexilaat volgens het protocolgedefinieerde doseringsalgoritme leidde tot een
blootstelling binnen het bereik dat werd waargenomen bij volwassenen met DVT/PE. Op basis van de gepoolde
analyse van farmacokinetische gegevens van onderzoek DIVERSITY en 1160.108 waren de waargenomen
geometrisch gemiddelde dalblootstellingen 53,9 ng/ml, 63,0 ng/ml en 99,1 ng/ml bij pediatrische VTE-patiënten
van respectievelijk 0 tot < 2 jaar, 2 tot < 12 jaar en 12 tot < 18 jaar.
Farmacokinetische interacties
Interactieonderzoeken
in vitro
lieten geen enkele remming of inductie zien van de belangrijkste iso-enzymen van
cytochroom P450. Dit is bevestigd in onderzoeken
in vivo
met gezonde vrijwilligers, bij wie geen enkele
interactie optrad tussen deze behandeling en de volgende werkzame stoffen: atorvastatine (CYP3A4), digoxine
(P-glycoproteïne-transporterinteractie) en diclofenac (CYP2C9).
76
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor de mens. Deze gegevens zijn afkomstig van
conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en
genotoxiciteit.
De effecten die waargenomen zijn in onderzoek op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering, waren het
gevolg van het extreme farmacodynamische effect van dabigatran.
Een effect op de vrouwelijke vruchtbaarheid werd waargenomen in de vorm van een afname in het aantal
innestelingen en een toename in verlies van eicellen voor innesteling bij een plasmaspiegel van 70 mg/kg (5 maal
de waarde van plasmablootstelling bij patiënten). Bij doses die toxisch voor de moeder waren (5 tot 10 maal de
waarde van plasmablootstelling bij patiënten) werd een afname in het foetale lichaamsgewicht en
levensvatbaarheid samen met een toename in het aantal foetale afwijkingen waargenomen bij ratten en konijnen.
In de pre- en postnatale studie werd een toename in foetale sterfte waargenomen bij doses die toxisch waren voor
de moederdieren (een dosis overeenkomend met een plasmablootstelling die 4 maal hoger was dan die
waargenomen bij patiënten).
In een toxiciteitsonderzoek dat is uitgevoerd bij jonge Han Wistar-ratten werd mortaliteit in verband gebracht met
bloedingen bij vergelijkbare blootstellingen, waarbij bloeding werd waargenomen bij volwassen dieren. Bij zowel
volwassen als jonge ratten werd geacht dat mortaliteit verband hield met de overmatige farmacologische activiteit
van dabigatran in combinatie met de uitoefening van mechanische krachten tijdens dosering en hanteren.
Gegevens van het toxiciteitsonderzoek bij jonge ratten duidden niet op een verhoogde gevoeligheid qua toxiciteit
noch op een toxiciteit die specifiek is voor jonge dieren.
In levenslange toxicologische studies bij ratten en muizen werd geen bewijs gevonden van een tumorigene
potentie van dabigatran bij doses tot maximaal 200 mg/kg.
Dabigatran, de werkzame component van dabigatranetexilaatmesilaat, wordt niet afgebroken in het milieu.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Inhoud van de capsule
Tartaarzuur
Acacia
Hypromellose
Dimeticon 350
Talk
Hydroxypropylcellulose
Capsulewand
Carrageenan
Kaliumchloride
Titaandioxide
Indigokarmijn
Hypromellose
Zwarte drukinkt
Schellak
Zwart ijzeroxide
Kaliumhydroxide
77
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
Blisterverpakking en fles
3 jaar
Na openen van de fles dient het geneesmiddel binnen 4 maanden te worden gebruikt.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Blisterverpakking
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Fles
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
De fles zorgvuldig gesloten houden.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Geperforeerde aluminium eenheidsblisterverpakkingen met 10 x 1 harde capsule. Elke doos bevat 10, 30 of
60 harde capsules.
Multiverpakking met 3 verpakkingen van 60 x 1 harde capsule (180 harde capsules). Elke afzonderlijke
verpakking van de multiverpakking bevat 6 geperforeerde aluminium eenheidsblisterverpakkingen met
10 x 1 harde capsule.
Multiverpakking met 2 verpakkingen van 50 x 1 harde capsule (100 harde capsules). Elke afzonderlijke
verpakking van de multiverpakking bevat 5 geperforeerde aluminium eenheidsblisterverpakkingen met
10 x 1 harde capsule.
Geperforeerde aluminium witte eenheidsblisterverpakkingen met 10 x 1 harde capsule. Elke doos bevat 60 harde
capsules.
Polypropyleen fles met schroefdop met 60 harde capsules.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Wanneer Pradaxa-capsules uit de blisterverpakking worden gehaald, dienen de volgende instructies te worden
gevolgd:
Eén individuele blister dient langs de geperforeerde lijn van de blisterstrip te worden afgescheurd.
De folie aan de achterzijde dient te worden verwijderd en de capsule kan eruit worden gehaald.
De harde capsules mogen niet door de folie van de blisterverpakking gedrukt worden.
Verwijder de folie pas van de blister als u een harde capsule gaat innemen.
Wanneer een harde capsule uit de fles wordt genomen, dienen de volgende instructies te worden gevolgd:
De dop gaat open door te drukken en te draaien.
Nadat de capsule eruit is gehaald, dient de dop meteen weer op de fles te worden gedraaid en dient de fles
goed te worden afgesloten.
78
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/442/005
EU/1/08/442/006
EU/1/08/442/007
EU/1/08/442/008
EU/1/08/442/014
EU/1/08/442/015
EU/1/08/442/018
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 18 maart 2008
Datum van laatste verlenging: 8 januari 2018
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
79
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pradaxa 150 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke harde capsule bevat 150 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule.
Capsules met lichtblauwe, ondoorzichtige bovenste capsulehelft en witte, ondoorzichtige onderste capsulehelft,
maat 0 (ongeveer 22 x 8 mm), gevuld met gelige pellets. Op de bovenste capsulehelft staat het bedrijfslogo van
Boehringer Ingelheim afgebeeld, op de onderste capsulehelft staat “R150”.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Preventie van cerebrovasculair accident (CVA) en systemische embolie bij volwassen patiënten met niet-valvulair
atriumfibrilleren (NVAF) met één of meer risicofactoren, zoals CVA of TIA (transient
ischaemic attack)
in de
anamnese, leeftijd 75 jaar en ouder, hartfalen (New
York Heart Association
(NYHA) klasse ≥ 2), diabetes
mellitus, hypertensie.
Behandeling van diepveneuze trombose (DVT) en longembolie (PE) en preventie van recidiverende DVT en PE
bij volwassenen.
Behandeling van veneuze trombo-embolische voorvallen (VTE) en preventie van recidiverende VTE bij
pediatrische patiënten vanaf de geboorte tot jonger dan 18 jaar.
Voor dosisvormen aangepast aan de leeftijd, zie rubriek 4.2.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
Pradaxa capsules kunnen worden gebruikt bij volwassenen en pediatrische patiënten van 8 jaar of ouder die de
capsules in hun geheel kunnen doorslikken. Pradaxa omhuld granulaat kan worden gebruikt bij kinderen jonger
dan 12 jaar zodra het kind zacht voedsel kan doorslikken. Pradaxa poeder en oplosmiddel voor drank mag
uitsluitend worden gebruikt bij kinderen jonger dan 1 jaar.
Bij omschakeling tussen formuleringen kan het nodig zijn om de voorgeschreven dosis te veranderen. De dosis
die wordt vermeld in de relevante doseringstabel van een formulering dient te worden voorgeschreven op basis
van het gewicht en de leeftijd van het kind.
Preventie van CVA en systemische embolie bij volwassen patiënten met NVAF, met één of meer risicofactoren
(CVA-preventie bij AF)
Behandeling van DVT en PE en preventie van recidiverende DVT en PE bij volwassenen (DVT/PE)
De aanbevolen doses dabigatran etexilaat voor de indicaties CVA-preventie bij AF, DVT en PE zijn weergegeven
in tabel 1.
80
Tabel 1: Dosisaanbevelingen voor CVA-preventie bij AF, DVT en PE
Dosisaanbeveling
Preventie van CVA en systemische embolie
bij volwassen patiënten met NVAF, met één
of meer risicofactoren (CVA-preventie bij
AF)
Behandeling van DVT en PE en preventie
van recidiverende DVT en PE bij
volwassenen (DVT/PE)
Dosisverlaging aanbevolen
Patiënten van 80 jaar of ouder
Patiënten die gelijktijdig verapamil krijgen
Dosisverlaging ter overweging
Patiënten in de leeftijd van 75-80 jaar
Patiënten met een matig verminderde
nierfunctie (CrCl 30-50 ml/min)
Patiënten met gastritis, oesofagitis of
gastro-oesofageale reflux
Andere patiënten met een verhoogd risico op
bloedingen
Voor DVT/PE is de aanbeveling voor het gebruik van 220 mg dabigatran etexilaat als één capsule van 110 mg
tweemaal daags gebaseerd op farmacokinetische en farmacodynamische analyses, en niet onderzocht in deze
klinische setting. Zie hieronder en rubriek 4.4, 4.5, 5.1 en 5.2.
In geval van onverdraagbaarheid van dabigatran etexilaat dient de patiënt verteld te worden onmiddellijk de
behandelend arts te raadplegen, zodat de patiënt omgezet kan worden op andere geaccepteerde
behandelmogelijkheden ter preventie van CVA en systemische embolie bij atriumfibrilleren of voor DVT/PE.
Bepaling van de nierfunctie voor aanvang van en tijdens de behandeling met dabigatran etexilaat
Bij alle patiënten en in het bijzonder bij ouderen (> 75 jaar), omdat een verminderde nierfunctie vaak kan
voorkomen bij deze leeftijdsgroep:
De nierfunctie dient te worden bepaald door de creatinineklaring (CrCl) voor aanvang van de behandeling
met dabigatran etexilaat te berekenen, om patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (d.w.z. CrCl
< 30 ml/min) uit te kunnen sluiten van behandeling (zie rubriek 4.3, 4.4 en 5.2).
De nierfunctie dient ook te worden bepaald wanneer er een afname van de nierfunctie wordt verwacht
tijdens de behandeling (bijvoorbeeld bij hypovolemie, dehydratie en in het geval van gelijktijdig gebruik
van bepaalde geneesmiddelen).
Aanvullende vereisten bij patiënten met een licht tot matig verminderde nierfunctie en bij patiënten ouder dan
75 jaar:
Tijdens de behandeling met dabigatran etexilaat dient de nierfunctie ten minste eenmaal per jaar bepaald te
worden en vaker indien nodig in klinische situaties waarbij verwacht wordt dat de nierfunctie kan afnemen
of verslechteren (bijvoorbeeld bij hypovolemie, dehydratie en in het geval van gelijktijdig gebruik van
bepaalde geneesmiddelen).
dagelijkse dosis dabigatran etexilaat van 300 mg of
220 mg moet geselecteerd worden op basis van een
individuele beoordeling van het risico op
trombo-embolische voorvallen en bloedingen
dagelijkse dosis dabigatran etexilaat 220 mg,
ingenomen als één capsule van 110 mg tweemaal
daags
Dabigatran etexilaat 300 mg ingenomen als één
capsule van 150 mg tweemaal daags
Dabigatran etexilaat 300 mg ingenomen als één
capsule van 150 mg tweemaal daags na behandeling
met een parenteraal antistollingsmiddel gedurende ten
minste 5 dagen
81
De methode die moet worden gebruikt om de nierfunctie (CrCl in ml/min) te berekenen, is de
Cockcroft-Gaultmethode.
Gebruiksduur
De gebruiksduur van dabigatran etexilaat voor de indicaties CVA-preventie bij AF, DVT en PE zijn weergegeven
in tabel 2.
Tabel 2: Gebruiksduur voor CVA-preventie bij AF en DVT/PE
Indicatie
Gebruiksduur
CVA-preventie De behandeling dient voor lange tijd te worden voortgezet.
bij AF
DVT/PE
De duur van de behandeling dient individueel te worden bepaald na zorgvuldige
afweging van de voordelen van de behandeling tegen het risico op bloedingen (zie
rubriek 4.4).
Bij voorbijgaande risicofactoren (bijvoorbeeld recente chirurgische ingreep, trauma,
immobilisatie) wordt een kortdurende behandeling (ten minste 3 maanden) ingesteld,
bij permanente risicofactoren of idiopathische DVT of PE wordt een behandeling van
langere duur gegeven.
Vergeten dosis
Een vergeten dosis dabigatran etexilaat kan nog genomen worden tot 6 uur voor de volgende geplande dosis.
Vanaf 6 uur voor de volgende geplande dosis dient de gemiste dosis overgeslagen te worden.
Er dient geen dubbele dosis genomen te worden om een vergeten afzonderlijke dosis in te halen.
Het gebruik van dabigatran etexilaat staken
De behandeling met dabigatran etexilaat mag niet worden gestaakt zonder medisch advies. Patiënten dienen te
worden geïnstrueerd contact op te nemen met de behandelend arts als zij gastro-intestinale symptomen
ontwikkelen, zoals dyspepsie (zie rubriek 4.8).
Omzetting van de behandeling
Omzetten van dabigatran etexilaat op parenterale anticoagulantia:
Het wordt aanbevolen 12 uur te wachten na de laatste dosis dabigatran etexilaat voordat wordt overgestapt op een
parenteraal anticoagulans (zie rubriek 4.5).
Omzetten van parenterale anticoagulantia op dabigatran etexilaat:
De toediening van het parenterale antistollingsmiddel dient te worden gestaakt en er dient 0 tot 2 uur voordat de
eerstvolgende dosis van de andere behandeling gepland was, of op het moment van staken in geval van continue
behandeling (bijvoorbeeld intraveneuze ongefractioneerde heparine (UFH)) te worden gestart met dabigatran
etexilaat (zie rubriek 4.5).
Omzetten van dabigatran etexilaat-behandeling op vitamine K-antagonisten (VKA):
Pas het moment waarop met de VKA wordt begonnen als volgt aan op basis van CrCl:
CrCl ≥ 50 ml/min, begin 3 dagen vóór stopzetting van dabigatran etexilaat met VKA
CrCl ≥ 30 - < 50 ml/min, begin 2 dagen vóór stopzetting van dabigatran etexilaat met VKA
Omdat dabigatran etexilaat invloed kan hebben op de
International Normalised Ratio
(INR), zal de INR het effect
van VKA’s beter weergeven als dabigatran etexilaat gedurende ten minste 2 dagen is gestopt. Tot dan moeten de
INR-waarden met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd.
82
Omzetten van VKA op dabigatran etexilaat:
De behandeling met VKA dient gestopt te worden. Zodra de INR < 2,0 is, kan dabigatran etexilaat gegeven
worden.
Cardioversie (CVA-preventie bij AF)
Patiënten kunnen dabigatran etexilaat blijven gebruiken terwijl cardioversie plaatsvindt.
Katheterablatie bij atriumfibrilleren (CVA-preventie bij AF)
Katheterablatie kan plaatsvinden bij patiënten die met tweemaal daags 150 mg dabigatran etexilaat worden
behandeld. De behandeling met dabigatran etexilaat hoeft niet te worden onderbroken (zie rubriek 5.1).
Percutane coronaire interventie (PCI) met stentplaatsing (CVA-preventie bij AF)
Patiënten met niet-valvulair atriumfibrilleren die PCI met stentplaatsing ondergaan, kunnen behandeld worden
met dabigatran etexilaat in combinatie met bloedplaatjesaggregatieremmers nadat hemostase bereikt is (zie
rubriek 5.1).
Speciale populaties
Ouderen
Zie tabel 1 hierboven voor dosisaanpassingen voor deze populatie.
Patiënten met risico op bloedingen
Patiënten met een verhoogd bloedingsrisico (zie rubriek 4.4, 4.5, 5.1 en 5.2) dienen onder nauwgezet klinisch
toezicht te staan (met aandacht voor verschijnselen van bloeding of anemie). Het is aan de arts om tot een
dosisaanpassing te besluiten, na een beoordeling van de mogelijke voordelen en risico’s voor de individuele
patiënt (zie tabel 1 hierboven). Een stollingstest (zie rubriek 4.4) kan bijdragen aan het identificeren van patiënten
met een verhoogd bloedingsrisico veroorzaakt door overmatige blootstelling aan dabigatran. Als een overmatige
blootstelling aan dabigatran is vastgesteld bij patiënten met een hoog risico op bloedingen, wordt een verlaagde
dosis van 220 mg aanbevolen, ingenomen als één capsule van 110 mg tweemaal per dag. Indien klinisch relevante
bloedingen optreden, dient de behandeling onderbroken te worden.
Bij patiënten met gastritis, oesofagitis of gastro-oesofageale reflux kan een dosisverlaging overwogen worden
i.v.m. het verhoogde risico op majeure gastro-intestinale bloedingen (zie tabel 1 hierboven en rubriek 4.4).
Verminderde nierfunctie
Het behandelen met dabigatran etexilaat van patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie
(CrCl < 30 ml/min) is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Een dosisaanpassing is niet noodzakelijk bij patiënten met een licht verminderde nierfunctie
(CrCl 50 - ≤ 80 ml/min). Voor patiënten met een matig verminderde nierfunctie (CrCl 30-50 ml/min) is de
aanbevolen dosis dabigatran etexilaat ook 300 mg, ingenomen als één capsule van 150 mg tweemaal per dag.
Voor patiënten met een hoog bloedingsrisico dient echter een verlaging van de dosis naar 220 mg dabigatran
etexilaat ingenomen als één capsule van 110 mg tweemaal per dag te worden overwogen (zie rubriek 4.4 en 5.2).
Nauwgezet klinisch toezicht wordt aanbevolen bij patiënten met een verminderde nierfunctie.
Gelijktijdig gebruik van dabigatran etexilaat met lichte tot matig sterke P-glycoproteïneremmers (P-gp-remmers),
d.w.z. amiodaron, kinidine of verapamil
Een dosisaanpassing voor gelijktijdig gebruik van amiodaron of kinidine is niet nodig (zie rubriek 4.4, 4.5 en 5.2).
83
Dosisverlagingen worden aanbevolen voor patiënten die gelijktijdig verapamil gebruiken (zie tabel 1 hierboven
en rubriek 4.4 en 4.5). In deze situatie dienen dabigatran etexilaat en verapamil op hetzelfde tijdstip ingenomen te
worden.
Gewicht
Een dosisaanpassing is niet noodzakelijk (zie rubriek 5.2), maar nauwgezet klinisch toezicht wordt aangeraden bij
patiënten met een lichaamsgewicht < 50 kg (zie rubriek 4.4).
Geslacht
Een dosisaanpassing is niet noodzakelijk (zie rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten
Er is geen relevante toepassing van dabigatran etexilaat bij pediatrische patiënten voor de indicatie van preventie
van CVA en systemische embolie bij patiënten met NVAF.
Behandeling van VTE en preventie van recidiverende VTE bij pediatrische patiënten
Voor de behandeling van VTE bij pediatrische patiënten mag de behandeling pas worden ingesteld na een
behandeling met een parenteraal antistollingsmiddel van ten minste 5 dagen. Ter preventie van recidiverende
VTE moet de behandeling worden ingesteld na voorafgaande behandeling.
Dabigatran etexilaat-capsules moeten tweemaal daags worden ingenomen,
één dosis ’s ochtends en één dosis
’s avonds, elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip. Het doseringsinterval moet zo dicht mogelijk 12 uren
benaderen.
De aanbevolen dosis dabigatran etexilaat-capsules is gebaseerd op het gewicht en de leeftijd van de patiënt, zoals
weergegeven in tabel 3. De dosis moet in de loop van de behandeling worden aangepast aan het gewicht en de
leeftijd .
Voor gewichts- en leeftijdscombinaties die niet in de doseringstabel zijn opgenomen, kan geen doseringsadvies
worden gegeven.
Tabel 3: Enkelvoudige en totale dagelijkse dosis dabigatran etexilaat in milligram (mg) volgens gewicht
in kilogram (kg) en leeftijd in jaren van de patiënt
Gewichts-/leeftijdscombinatie
Enkelvoudige dosis
in mg
Gewicht in kg
Leeftijd in jaren
11 tot < 13
8 tot < 9
75
13 tot < 16
8 tot < 11
110
16 tot < 21
8 tot < 14
110
21 tot < 26
8 tot < 16
150
26 tot < 31
8 tot < 18
150
31 tot < 41
8 tot < 18
185
41 tot < 51
8 tot < 18
220
51 tot < 61
8 tot < 18
260
61 tot < 71
8 tot < 18
300
71 tot < 81
8 tot < 18
300
> 81
10 tot < 18
300
Enkelvoudige doses waarvoor meer dan één capsule nodig is:
300 mg:
twee capsules van 150 mg of
vier capsules van 75 mg
260 mg:
één capsule van 110 mg plus één capsule van 150 mg of
één capsule van 110 mg plus twee capsules van 75 mg
84
Totale dagelijkse dosis
in mg
150
220
220
300
300
370
440
520
600
600
600
220 mg:
185 mg:
150 mg:
twee capsules van 110 mg
één capsule van 75 mg plus één capsule van 110 mg
één capsule van 150 mg of
twee capsules van 75 mg
Bepaling van de nierfunctie voor aanvang van en tijdens de behandeling
Voordat de behandeling wordt ingesteld, moet de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) worden geschat
met behulp van de formule van Schwartz (de methode voor creatininebepaling dient bij het plaatselijk
laboratorium te worden gecontroleerd).
Het behandelen met dabigatran etexilaat van pediatrische patiënten met eGFR < 50 ml/min/1,73 m
2
is
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Patiënten met een eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m
2
moeten worden behandeld met de dosis volgens tabel 3.
Tijdens de behandeling dient de nierfunctie bepaald te worden in bepaalde klinische situaties waarbij verwacht
wordt dat de nierfunctie kan afnemen of verslechteren (bijvoorbeeld bij hypovolemie, dehydratie en in het geval
van gelijktijdig gebruik van bepaalde geneesmiddelen enz.).
Gebruiksduur
De duur van de behandeling moet na het afwegen van de voordelen en risico’s op de individuele patiënt worden
afgestemd.
Vergeten dosis
Een vergeten dosis dabigatran etexilaat mag nog genomen worden tot 6 uur voor de volgende geplande dosis.
Vanaf 6 uur voor de volgende geplande dosis dient de vergeten dosis overgeslagen te worden.
Er mag nooit een dubbele dosis genomen worden om een vergeten afzonderlijke dosis in te halen.
Het gebruik van dabigatran etexilaat staken
De behandeling met dabigatran etexilaat mag niet worden gestaakt zonder medisch advies. Patiënten of hun
verzorgers dienen te worden geïnstrueerd contact op te nemen met de behandelend arts als zich gastro-intestinale
symptomen ontwikkelen, zoals dyspepsie (zie rubriek 4.8).
Omzetting van de behandeling
Omzetten van dabigatran etexilaat op parenterale anticoagulantia:
Het wordt aanbevolen 12 uur te wachten na de laatste dosis dabigatran etexilaat voordat wordt overgestapt op een
parenteraal anticoagulans (zie rubriek 4.5).
Omzetten van parenterale anticoagulantia op dabigatran etexilaat:
De toediening van het parenterale antistollingsmiddel dient te worden gestaakt en er dient 0 tot 2 uur voordat de
eerstvolgende dosis van de andere behandeling gepland was, of op het moment dat een continue behandeling
wordt gestaakt (bijvoorbeeld intraveneuze ongefractioneerde heparine (UFH)) te worden gestart met dabigatran
etexilaat (zie rubriek 4.5).
Omzetten van dabigatran etexilaat-behandeling op vitamine K-antagonisten (VKA):
Patiënten moeten 3 dagen voordat ze het gebruik van dabigatran etexilaat staken, starten met VKA.
Omdat dabigatran etexilaat invloed kan hebben op de
International Normalised Ratio
(INR), zal de INR het effect
van VKA’s pas beter weergeven als dabigatran etexilaat gedurende ten minste 2 dagen is gestopt. Tot dan moeten
de INR-waarden met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd.
Omzetten van VKA op dabigatran etexilaat:
85
De behandeling met VKA dient gestopt te worden. Zodra de INR < 2,0 is, kan dabigatran etexilaat gegeven
worden.
Wijze van toediening
Dit geneesmiddel is bedoeld voor oraal gebruik.
De capsules kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen. De capsules moeten in hun geheel worden
doorgeslikt met een glas water om afgifte in de maag te vergemakkelijken.
Patiënten dienen te worden geïnstrueerd de capsule niet te openen, omdat dit het risico op bloedingen kan
verhogen (zie rubriek 5.2 en 6.6).
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen
Ernstig verminderde nierfunctie (CrCl < 30 ml/min) bij volwassen patiënten
eGFR < 50 ml/min/1,73 m
2
bij pediatrische patiënten
Actieve, klinisch significante bloeding
Laesie of aandoening die als een significante risicofactor voor majeure bloedingen wordt beschouwd.
Hiertoe kunnen behoren: bestaande of recente gastro-intestinale ulceratie, aanwezigheid van maligne
neoplasmata met een hoog risico op bloedingen, recent letsel aan hersenen of ruggenmerg, recente operatie
van hersenen, ruggenmerg of ogen, recente intracraniële bloeding, bekende of vermoede oesofagusvarices,
arterioveneuze malformaties, vasculaire aneurysma’s of ernstige intraspinale of intracerebrale
vaatafwijkingen
Gelijktijdige behandeling met andere anticoagulantia, zoals ongefractioneerde heparine (UFH),
laagmoleculairgewicht heparines (LMWH, zoals enoxaparine, dalteparine enz.), heparinederivaten
(fondaparinux enz.), orale anticoagulantia (warfarine, rivaroxaban, apixaban enz.), behalve onder
specifieke omstandigheden. Dit betreft het omschakelen van antistollingsbehandeling (zie rubriek 4.2),
wanneer UFH wordt gegeven in een dosis om een centraal veneuze of een arteriële katheter doorgankelijk
te houden, of wanneer UFH wordt gegeven tijdens katheterablatie bij atriumfibrilleren (zie rubriek 4.5)
Verminderde leverfunctie of leveraandoening die naar verwachting invloed heeft op de overleving
Gelijktijdige behandeling met de volgende sterke P-glycoproteïneremmers: systemisch ketoconazol,
ciclosporine, itraconazol, dronedarone en de vaste dosis combinatie glecaprevir/pibrentasvir (zie
rubriek 4.5)
Patiënten met een kunsthartklep bij wie antistollingsbehandeling vereist is (zie rubriek 5.1).
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
4.4
Risico op bloedingen
Dabigatran etexilaat dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij aandoeningen met een verhoogd risico op
bloedingen of bij gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die van invloed zijn op de hemostase door de remming
van plaatjesaggregatie. Bloedingen kunnen in het gehele lichaam voorkomen tijdens de behandeling. Als een
onverklaarde afname in hemoglobine en/of hematocriet optreedt of wanneer de bloeddruk onverklaarbaar daalt,
dient onderzocht te worden of dit veroorzaakt wordt door een bloeding.
In situaties van levensbedreigende of ongecontroleerde bloeding, wanneer het anticoagulerend effect van
dabigatran snel moet worden geneutraliseerd, is er voor volwassen patiënten het specifieke antidotum
idarucizumab beschikbaar. De werkzaamheid en veiligheid van idarucizumab bij pediatrische patiënten zijn niet
vastgesteld. Hemodialyse kan dabigatran verwijderen. Vers vol bloed of vers bevroren plasma, concentraten van
stollingsfactoren (geactiveerd of niet-geactiveerd), recombinant factor VIIa- of bloedplaatjesconcentraten zijn
andere mogelijke opties bij volwassen patiënten (zie ook rubriek 4.9).
In klinische onderzoeken werd dabigatran etexilaat gerelateerd aan een hogere incidentie van majeure
gastro-intestinale bloedingen. Er werd een verhoogd risico waargenomen bij ouderen (≥ 75 jaar) bij het
doseringsschema van tweemaal daags 150 mg. Andere risicofactoren (zie ook tabel 4) waren gelijktijdig gebruik
van bloedplaatjesaggregatieremmers zoals clopidogrel en acetylsalicylzuur of niet-steroïde anti-inflammatoire
geneesmiddelen (NSAID’s), alsook de aanwezigheid van oesofagitis, gastritis of gastro-oesofageale reflux.
86
Risicofactoren
Tabel 4 vat de factoren samen, die de kans op een bloeding kunnen verhogen.
Tabel 4: Factoren die de kans op een bloeding kunnen verhogen
Farmacodynamische en farmacokinetische
factoren
Factoren die de dabigatranplasmaspiegels
verhogen
Risicofactor
Leeftijd ≥ 75 jaar
Belangrijk:
Matig verminderde nierfunctie bij
volwassen patiënten (CrCl 30-50 ml/min)
Sterke P-glycoproteïneremmers (zie
rubriek 4.3 en 4.5)
Gelijktijdig gebruik van lichte tot matige
P-glycoproteïneremmers (bijvoorbeeld
amiodaron, verapamil, kinidine en
ticagrelor; zie rubriek 4.5)
Minder belangrijk:
Laag lichaamsgewicht (< 50 kg) bij
volwassen patiënten
Acetylsalicylzuur en andere
bloedplaatjesaggregatieremmers zoals
clopidogrel
NSAID’s
SSRI’s of SNRI’s
Andere geneesmiddelen die een
verminderde hemostase kunnen
veroorzaken
Aangeboren of opgelopen
stollingsaandoeningen
Trombocytopenie of een afwijking in de
functie van bloedplaatjes
Recent biopt, groot trauma
Bacteriële endocarditis
Oesofagitis, gastritis of gastro-oesofageale
reflux
Farmacodynamische interacties (zie
rubriek 4.5)
Aandoeningen/ingrepen met bijzonder risico op
bloeding
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar voor volwassen patiënten < 50 kg (zie rubriek 5.2).
Het gelijktijdige gebruik van dabigatran etexilaat met P-glycoproteïneremmers is niet onderzocht bij pediatrische
patiënten, maar kan het bloedingsrisico verhogen (zie rubriek 4.5).
Voorzorgsmaatregelen en behandeling van het risico op bloedingen
Voor de behandeling van bloedingscomplicaties, zie ook rubriek 4.9.
Beoordeling van de verhouding tussen voordelen en risico’s
In het geval van laesies, aandoeningen, procedures en/of farmacologische behandelingen (zoals NSAID’s,
bloedplaatjesaggregatieremmers, SSRI’s en SNRI’s, zie rubriek 4.5), die het risico op majeure bloedingen
significant verhogen, is een zorgvuldige afweging van de voordelen en risico’s nodig. Dabigatran etexilaat mag
alleen gegeven worden indien het voordeel opweegt tegen de bloedingsrisico’s.
87
Er zijn beperkte klinische gegevens beschikbaar over pediatrische patiënten met risicofactoren, waaronder
patiënten met actieve meningitis, encefalitis en een intracranieel abces (zie rubriek 5.1). Bij deze patiënten mag
dabigatran etexilaat alleen gegeven worden indien verwacht wordt dat het voordeel opweegt tegen de
bloedingsrisico’s.
Nauwgezet klinisch toezicht
Nauwgezet toezicht, waarbij wordt gelet op aanwijzingen voor bloedingen of anemie, wordt aanbevolen tijdens
de behandelingsperiode, in het bijzonder bij een combinatie van risicofactoren (zie tabel 4 hierboven). Bijzondere
voorzichtigheid is geboden als dabigatran etexilaat gelijktijdig wordt toegediend met verapamil, amiodaron,
kinidine of claritromycine (P-glycoproteïneremmers) en met name bij het optreden van bloedingen, in het
bijzonder bij patiënten met een verminderde nierfunctie (zie rubriek 4.5).
Nauwgezet toezicht, waarbij wordt gelet op aanwijzingen voor bloedingen, wordt aanbevolen bij patiënten die
gelijktijdig worden behandeld met NSAID’s (zie rubriek 4.5).
Het gebruik van dabigatran etexilaat staken
Patiënten die acuut nierfalen ontwikkelen, moeten de behandeling met dabigatran etexilaat stoppen (zie ook
rubriek 4.3).
Wanneer ernstige bloedingen optreden, moet de behandeling worden gestopt en moet de oorzaak van de bloeding
worden onderzocht en kan gebruik van het specifieke antidotum (idarucizumab) worden overwogen bij volwassen
patiënten. De werkzaamheid en veiligheid van idarucizumab bij pediatrische patiënten zijn niet vastgesteld.
Hemodialyse kan dabigatran verwijderen.
Gebruik van protonpompremmers
De toediening van een protonpompremmer (PPI) kan overwogen worden om een gastro-intestinale bloeding te
voorkomen. Voor pediatrische patiënten moet het lokale etiketteringsadvies voor protonpompremmers worden
gevolgd.
Laboratoriumonderzoek naar stollingsparameters
Hoewel bij behandeling met dit geneesmiddel over het algemeen geen routinematige controle van de antistolling
nodig is, kan het meten van de antistolling als gevolg van dabigatran nuttig zijn om overmatige blootstelling aan
dabigatran te signaleren bij aanvullende risicofactoren.
De verdunde trombinetijd (dTT), de ecarinestollingstijd (ECT) en de geactiveerde partiële tromboplastinetijd
(aPTT) kunnen nuttige informatie verschaffen, maar de resultaten moeten voorzichtig worden geïnterpreteerd
vanwege de verschillen tussen de testen (zie rubriek 5.1).
De
international normalised ratio
(INR)-test is onbetrouwbaar bij patiënten die dabigatran etexilaat gebruiken, en
er zijn fout-positieve verhogingen van de INR-waarde gemeld. INR-testen dienen daarom niet uitgevoerd te
worden.
Tabel 5 laat drempelwaarden (dalwaarden) voor stollingstesten voor volwassen patiënten zien die geassocieerd
kunnen zijn met een verhoogd risico op bloedingen. Respectieve drempelwaarden voor pediatrische patiënten zijn
niet bekend (zie rubriek 5.1).
Tabel 5: Drempelwaarden (dalwaarden) voor stollingstesten voor volwassen patiënten die geassocieerd
kunnen zijn met een verhoogd risico op bloedingen
Test (dalwaarde)
dTT [ng/ml]
ECT [x keer de bovengrens van normaal]
aPTT [x keer de bovengrens van normaal]
INR
Indicatie
CVA-preventie bij AF en DVT/PE
> 200
>3
>2
Niet uitvoeren
88
Gebruik van fibrinolytische geneesmiddelen voor de behandeling van acute ischemische CVA
Het gebruik van fibrinolytische geneesmiddelen voor de behandeling van acute ischemische CVA kan overwogen
worden als de patiënt zich presenteert met een dTT, ECT of aPTT die de bovengrens van normaal (ULN) niet
overschrijdt, volgens de lokale referentiewaarden.
Operaties en ingrepen
Patiënten die dabigatran etexilaat gebruiken, hebben, wanneer zij een operatie of invasieve procedure ondergaan,
een verhoogd risico op bloedingen. Daarom kan het nodig zijn om het gebruik van dabigatran etexilaat tijdelijk te
staken bij chirurgische ingrepen.
Patiënten kunnen dabigatran etexilaat blijven gebruiken terwijl cardioversie plaatsvindt. De behandeling met
dabigatran etexilaat (tweemaal daags 150 mg) hoeft niet te worden onderbroken bij patiënten die katheterablatie
ondergaan bij atriumfibrilleren (zie rubriek 4.2).
Voorzichtigheid dient te worden betracht indien de behandeling tijdelijk wordt gestaakt voor ingrepen en het
controleren van de antistolling is dan noodzakelijk. De klaring van dabigatran kan bij patiënten met
nierinsufficiëntie langer duren (zie rubriek 5.2). Dit dient overwogen te worden voorafgaand aan elke procedure.
In deze gevallen kan een antistollingstest (zie rubriek 4.4 en 5.1) helpen te bepalen of de hemostase nog steeds
verstoord is.
Spoedeisende operaties of spoedeisende ingrepen
Dabigatran etexilaat dient tijdelijk te worden gestaakt. Wanneer het anticoagulerend effect van dabigatran snel
moet worden geneutraliseerd, is het specifieke antidotum (idarucizumab) voor dabigatran beschikbaar voor
volwassen patiënten. De werkzaamheid en veiligheid van idarucizumab bij pediatrische patiënten zijn niet
vastgesteld. Hemodialyse kan dabigatran verwijderen.
Bij neutralisatie van dabigatrantherapie lopen patiënten het risico op trombose vanwege hun onderliggende ziekte.
Als de patiënt klinisch stabiel is en de hemostase voldoende is bereikt, kan de behandeling met dabigatran
etexilaat 24 uur na de toediening van idarucizumab weer worden hervat.
Subacute operaties/ingrepen
Dabigatran etexilaat dient tijdelijk te worden gestaakt. Indien mogelijk, dient een operatie of ingreep uitgesteld te
worden tot ten minste 12 uur na de laatste dosis. Indien de operatie niet uitgesteld kan worden, kan het
bloedingsrisico verhoogd zijn. Dit bloedingsrisico dient afgewogen te worden tegen de urgentie van de ingreep.
Electieve operatie
Indien mogelijk dient dabigatran etexilaat ten minste 24 uur voor een invasieve ingreep of operatie te worden
gestaakt. Indien patiënten een hoger risico op bloedingen hebben of een grote operatie ondergaan waarbij totale
hemostase mogelijk noodzakelijk is, dient het overwogen te worden om dabigatran etexilaat 2-4 dagen voor de
operatie te staken.
89
Tabel 6 vat de regels samen voor het staken van de behandeling voorafgaand aan invasieve of operatieve
procedures voor volwassen patiënten.
Tabel 6: De regels voor het staken van de behandeling voorafgaand aan invasieve of operatieve
procedures voor volwassen patiënten
Nierfunctie
(CrCl in
ml/min)
≥ 80
≥ 50 - < 80
≥ 30 - < 50
Geschatte
halfwaardetijd
(uur)
~ 13
~ 15
~ 18
Het gebruik van dabigatran etexilaat dient voor een electieve
operatie te worden gestaakt
Hoog risico op bloeding of
Normaal risico
grote operatie
2 dagen ervoor
24 uur ervoor
2-3 dagen ervoor
1-2 dagen ervoor
4 dagen ervoor
2-3 dagen ervoor (> 48 uur)
De regels voor het staken van de behandeling voorafgaand aan invasieve of operatieve procedures voor
pediatrische patiënten zijn samengevat in tabel 7.
Tabel 7: De regels voor het staken van de behandeling voorafgaand aan invasieve of operatieve
procedures voor pediatrische patiënten
Nierfunctie
(eGFR in ml/min/1,73 m
2
)
> 80
50 – 80
< 50
Dabigatran staken vóór een electieve chirurgische ingreep
24 uur ervoor
2 dagen ervoor
Niet onderzocht bij deze patiënten (zie rubriek 4.3).
Spinale anesthesie/epidurale anesthesie/lumbaalpunctie
Ingrepen zoals spinale anesthesie kunnen volledige hemostase vereisen.
Het risico op spinale of epidurale hematomen kan verhoogd zijn in geval van traumatisch of herhaald prikken of
door langdurig gebruik van epidurale katheters. Na het verwijderen van de katheter moet ten minste 2 uur
verstrijken voordat de eerste dosis dabigatran etexilaat wordt toegediend. Deze patiënten dienen regelmatig
gecontroleerd te worden op neurologische verschijnselen en klachten van spinale en epidurale hematomen.
Postoperatieve fase
Na een invasieve procedure of operatie dient de behandeling met dabigatran etexilaat zo snel mogelijk
hervat/gestart te worden, mits de klinische situatie dit toelaat en adequate hemostase is bereikt.
Patiënten met een bloedingsrisico of patiënten met een risico op overmatige blootstelling, met name patiënten met
een verminderde nierfunctie (zie ook tabel 4), dienen met voorzichtigheid behandeld te worden (zie
rubriek 4.4 en 5.1).
Patiënten met een hoog overlijdensrisico tijdens operaties en met intrinsieke risicofactoren voor
trombo-embolische voorvallen
Gegevens over werkzaamheid en veiligheid van dabigatran etexilaat bij deze patiënten zijn beperkt en deze
patiënten moeten daarom met voorzichtigheid behandeld worden.
Verminderde leverfunctie
Patiënten met verhoogde leverenzymwaarden > 2 ULN waren uitgesloten van deelname aan de
hoofdonderzoeken. Er is geen ervaring met de behandeling bij deze subpopulatie patiënten en daarom wordt het
gebruik van dabigatran etexilaat niet aanbevolen bij deze populatie. Een verminderde leverfunctie of
leveraandoening die naar verwachting invloed heeft op de overleving is een contra-indicatie (zie rubriek 4.3).
90
Interactie met P-glycoproteïne-inductoren
Van gelijktijdige toediening met P-glycoproteïne-inductoren wordt verwacht dat dit de plasmaconcentraties van
dabigatran verlaagt; dit dient daarom vermeden te worden (zie rubriek 4.5 en 5.2).
Patiënten met antifosfolipidensyndroom
Direct werkende oraal in te nemen antistollingsmiddelen zoals dabigatran etexilaat worden niet aanbevolen bij
patiënten met een voorgeschiedenis van trombose en de diagnose antifosfolipidensyndroom. In het bijzonder zou
een behandeling met direct werkende oraal in te nemen antistollingsmiddelen bij patiënten die drievoudig positief
zijn (voor lupus anticoagulans, anticardiolipine-antilichamen en anti-bèta 2-glycoproteïne 1-antilichamen) in
verband kunnen worden gebracht met een verhoogd aantal recidiverende trombosevoorvallen in vergelijking met
een behandeling met vitamine K-antagonisten.
Myocardinfarct (MI)
In het fase III-onderzoek RE-LY (CVA-preventie bij AF, zie rubriek 5.1) was de totale incidentie van MI
respectievelijk 0,82, 0,81 en 0,64% per jaar bij respectievelijk dabigatran etexilaat 110 mg tweemaal per dag,
dabigatran etexilaat 150 mg tweemaal per dag en warfarine, een toename in het relatieve risico voor dabigatran
van 29% en 27% ten opzichte van warfarine. Ongeacht de behandeling werd het hoogste absolute risico op een
myocardinfarct waargenomen bij de volgende subgroepen, met een vergelijkbaar relatief risico: patiënten met een
myocardinfarct in de anamnese, patiënten van 65 jaar en ouder met diabetes dan wel coronair vaatlijden, patiënten
met een linkerventrikelejectiefractie < 40%, patiënten met een matig verminderde nierfunctie. Verder werd een
verhoogd risico op myocardinfarct waargenomen bij patiënten die gelijktijdig ook acetylsalicylzuur plus
clopidogrel of alleen clopidogrel gebruikten.
In de drie actief gecontroleerde DVT/PE fase III-onderzoeken werd een hoger percentage MI’s gerapporteerd bij
patiënten die behandeld werden met dabigatran etexilaat dan bij patiënten die warfarine kregen: 0,4% vs. 0,2% in
de korte onderzoeken RE-COVER en RE-COVER II; en 0,8% vs. 0,1% in het langetermijnonderzoek
RE-MEDY. In dit onderzoek was de toename statistisch significant (p=0,022).
In het RE-SONATE-onderzoek, waarin dabigatran etexilaat werd vergeleken met placebo, was het percentage MI
0,1% bij de patiënten die behandeld werden met dabigatran etexilaat en 0,2% bij de patiënten die placebo kregen.
Patiënten met actieve kanker (DVT/PE, pediatrische VTE)
De werkzaamheid en veiligheid bij patiënten met actieve kanker en DVT/PE zijn niet vastgesteld. Er zijn beperkte
gegevens over de werkzaamheid en veiligheid voor pediatrische patiënten met actieve kanker.
Pediatrische patiënten
Voor bepaalde zeer specifieke pediatrische patiënten, bijvoorbeeld patiënten met een dunne darmziekte waarbij
de absorptie verstoord kan zijn, dient het gebruik van een anticoagulans met parenterale toedieningsweg te
worden overwogen.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Interacties met transporters
Dabigatran etexilaat is een substraat voor de effluxtransporter P-glycoproteïne. Van gelijktijdige toediening van
P-glycoproteïneremmers (zie tabel 8) wordt verwacht dat dit zal leiden tot verhoogde plasmaspiegels van
dabigatran.
Indien niet anders specifiek beschreven, is nauwgezet klinisch toezicht (met aandacht voor verschijnselen van
bloeding of anemie) vereist wanneer dabigatran gelijktijdig wordt toegediend met sterke P-glycoproteïneremmers.
Dosisverlagingen kunnen nodig zijn in combinatie met sommige P-glycoproteïneremmers (zie rubriek 4.2, 4.3,
4.4 en 5.1).
91
Tabel 8: Interacties met transporters
P-glycoproteïneremmers
Gelijktijdig gebruik gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3)
Ketoconazol deed de totale AUC
0-∞
en C
max
-waarden van dabigatran respectievelijk
2,38-voudig en 2,35-voudig toenemen na een enkelvoudige orale dosis van 400 mg,
en respectievelijk 2,53-voudig en 2,49-voudig toenemen na meervoudige orale
toediening van 400 mg ketoconazol eenmaal daags.
Dronedarone
Wanneer dabigatran etexilaat en dronedarone tegelijkertijd werden gegeven, namen
de totale AUC
0-∞
- en C
max
-waarden van dabigatran respectievelijk ongeveer
2,4-voudig en 2,3-voudig toe na meervoudige toediening van 400 mg dronedarone
tweemaal daags, en respectievelijk ongeveer 2,1-voudig en 1,9-voudig na een
enkelvoudige dosis van 400 mg.
Itraconazol,
Op basis van
in-vitro-resultaten
kan een vergelijkbaar effect als met ketoconazol
ciclosporine
worden verwacht.
Glecaprevir/pibrentasvir Bij gelijktijdig gebruik van dabigatran etexilaat en de vaste dosis-combinatie van de
P-glycoproteïneremmers glecaprevir/pibrentasvir is een verhoogde blootstelling aan
dabigatran aangetoond en is er mogelijk een groter bloedingsrisico.
Gelijktijdig gebruik niet aanbevolen
Tacrolimus
In vitro
is gevonden dat tacrolimus een vergelijkbaar remmend effect heeft op
P-glycoproteïne als dat gezien met itraconazol en ciclosporine. Dabigatran etexilaat
en tacrolimus zijn niet samen klinisch onderzocht. Beperkte klinische gegevens met
een ander P-glycoproteïnesubstraat (everolimus) suggereren echter dat de remming
van P-glycoproteïne met tacrolimus zwakker is dan die waargenomen met sterke
P-glycoproteïneremmers.
Ketoconazol
Voorzichtigheid geboden in geval van gelijktijdig gebruik (zie rubriek 4.2 en 4.4)
Verapamil
Bij gelijktijdige toediening van dabigatran etexilaat (150 mg) en oraal verapamil,
waren de C
max
en AUC van dabigatran toegenomen maar de mate van deze toename
hangt af van de timing van de toediening en de formulering van verapamil (zie
rubriek 4.2 en 4.4).
De grootste toename van dabigatranblootstelling werd waargenomen bij de eerste
dosis van een verapamilformulering met directe afgifte toegediend 1 uur vóór
inname van dabigatran etexilaat (ongeveer 2,8-voudige toename van de C
max
en
ongeveer 2,5-voudige toename van de AUC). Het effect nam progressief af bij
toediening van een formulering met verlengde afgifte (ongeveer 1,9-voudige
toename van de C
max
en ongeveer 1,7-voudige toename van de AUC) of bij
toediening van meerdere doses verapamil (ongeveer 1,6-voudige toename van de
C
max
en ongeveer 1,5-voudige toename van de AUC).
Er werd geen interactie van betekenis waargenomen wanneer verapamil 2 uur na
dabigatran etexilaat werd toegediend (ongeveer 1,1-voudige toename van de C
max
en ongeveer 1,2-voudige toename van de AUC). Dit kan worden verklaard door de
complete absorptie van dabigatran na 2 uur.
Bij gelijktijdige toediening van dabigatran etexilaat en een enkelvoudige orale dosis
van 600 mg amiodaron waren de omvang en de snelheid van absorptie van
amiodaron en zijn actieve metaboliet DEA in wezen onveranderd. De AUC en de
C
max
van dabigatran namen respectievelijk ongeveer 1,6-voudig en 1,5-voudig toe.
92
Amiodaron
Kinidine
Claritromycine
Ticagrelor
Met het oog op de lange halfwaardetijd van amiodaron zou de kans op een
interactie nog weken na het stoppen van amiodaron kunnen bestaan (zie
rubriek 4.2 en 4.4).
Een dosis van 200 mg kinidine werd eenmaal per 2 uur gegeven tot een totale dosis
van 1000 mg. Dabigatran etexilaat werd tweemaal per dag gedurende
3 aansluitende dagen gegeven, op de derde dag zowel met als zonder kinidine. De
AUC
τ,ss
en C
max,ss
van dabigatran namen respectievelijk gemiddeld 1,53-voudig en
1,56-voudig toe bij gelijktijdig gebruik van kinidine (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Bij gelijktijdige toediening van claritromycine (500 mg tweemaal per dag) en
dabigatran etexilaat bij gezonde vrijwilligers, werd een ongeveer 1,19-voudige
toename van de AUC en een ongeveer 1,15-voudige toename van de C
max
waargenomen.
Bij gelijktijdige toediening van een enkelvoudige dosis van 75 mg dabigatran
etexilaat met een oplaaddosis van 180 mg ticagrelor, waren de AUC en C
max
van
dabigatran respectievelijk 1,73 en 1,95 keer hoger. Na meerdere doses ticagrelor
90 mg tweemaal daags is de toename van de blootstelling aan dabigatran
1,56-voudig en 1,46-voudig voor respectievelijk de C
max
en AUC.
Bij gelijktijdige toediening van een oplaaddosis van 180 mg ticagrelor en 110 mg
dabigatran etexilaat (in
steady state)
waren de AUC
τ,ss
en C
max,ss
van dabigatran
respectievelijk 1,49 maal en 1,65 maal hoger dan na toediening van dabigatran
etexilaat alleen. Bij toediening van een oplaaddosis van 180 mg ticagrelor 2 uur na
110 mg dabigatran etexilaat (in
steady state),
was de verhoging van AUC
τ,ss
en
C
max,ss
van dabigatran minder, namelijk respectievelijk 1,27 maal en 1,23 maal,
vergeleken met toediening van dabigatran etexilaat alleen. Deze gespreide inname
wordt aanbevolen bij de start van de inname van ticagrelor met een oplaaddosis.
Bij gelijktijdige toediening van 90 mg ticagrelor tweemaal daags (onderhoudsdosis)
met 110 mg dabigatran etexilaat waren de gecorrigeerde AUC
τ,ss
en C
max,ss
van
dabigatran respectievelijk 1,26 maal en 1,29 maal hoger dan na toediening van
dabigatran etexilaat alleen.
Tot op zekere hoogte remt posaconazol ook P-glycoproteïne, maar dit is niet
klinisch onderzocht. Voorzichtigheid is geboden wanneer dabigatran etexilaat
gelijktijdig met posaconazol wordt toegediend.
Posaconazol
P-glycoproteïne-inductoren
Gelijktijdig gebruik dient te worden vermeden.
bijvoorbeeld
rifampicine,
sint-janskruid
(Hypericum
perforatum),
carbamazepine of
fenytoïne
Van gelijktijdige toediening wordt verwacht dat dit zal leiden tot verlaagde spiegels
van dabigatran.
Voorafgaande toediening van de probe-inductor rifampicine in een dosering van
600 mg eenmaal daags gedurende 7 dagen verlaagde de totale
dabigatranpiekblootstelling en de totale dabigatranblootstelling met respectievelijk
65,5% en 67%. Het inducerende effect werd verminderd, wat 7 dagen na het
stopzetten van de rifampicinebehandeling leidde tot een dabigatranblootstelling
bijna gelijk aan de controle. Nog 7 dagen later werd geen verdere toename in de
biologische beschikbaarheid waargenomen.
Proteaseremmers zoals ritonavir
Gelijktijdig gebruik niet aanbevolen
93
bijvoorbeeld ritonavir en
combinaties hiervan met
andere proteaseremmers
P-glycoproteïnesubstraat
Digoxine
Deze beïnvloeden P-glycoproteïne (zowel remming als inductie). Deze middelen
zijn niet onderzocht en gelijktijdige behandeling van dabigatran etexilaat met deze
middelen wordt daarom niet aanbevolen.
In een onderzoek bij 24 gezonde vrijwilligers, bij wie dabigatran etexilaat
tegelijkertijd met digoxine werd toegediend, werden geen veranderingen in de
blootstelling aan digoxine en geen klinisch relevante veranderingen in de
blootstelling aan dabigatran waargenomen.
Anticoagulantia en bloedplaatjesaggregatieremmende geneesmiddelen
Er is geen of slechts weinig ervaring met de volgende behandelingen, die de kans op bloedingen, in combinatie
met het gebruik van dabigatran etexilaat, kunnen verhogen: anticoagulantia zoals ongefractioneerde heparine
(UFH), laagmoleculairgewicht heparines (LMWH) en heparinederivaten (fondaparinux, desuridine),
trombolytische geneesmiddelen, vitamine K-antagonisten, rivaroxaban of andere orale anticoagulantia (zie
rubriek 4.3), en bloedplaatjesaggregatieremmende geneesmiddelen zoals GPIIb/IIIa-receptorantagonisten,
ticlopidine, prasugrel, ticagrelor, dextran en sulfinpyrazon (zie rubriek 4.4).
Op basis van de gegevens die zijn verzameld uit de fase III-studie RE-LY (zie rubriek 5.1) is waargenomen dat
bij het gelijktijdige gebruik van andere orale of parenterale anticoagulantia de incidentie van majeure bloedingen
met zowel dabigatran etexilaat als warfarine ongeveer 2,5 maal verhoogd wordt. Dit is vooral gerelateerd aan
situaties waarbij omzetting van het ene naar het andere anticoagulans plaatsvindt (zie rubriek 4.3). Gelijktijdig
gebruik van bloedplaatjesaggregatieremmers, acetylsalicylzuur of clopidogrel, verdubbelde ongeveer het
percentage van majeure bloedingen met zowel dabigatran etexilaat als warfarine (zie rubriek 4.4).
UFH kan worden toegediend in een dosering die nodig is om een centraal veneuze of een arteriële katheter
doorgankelijk te houden, of tijdens katheterablatie bij atriumfibrilleren (zie rubriek 4.3).
94
Tabel 9: Interacties met anticoagulantia en bloedplaatjesaggregatieremmende geneesmiddelen
Van NSAID’s, kortdurend gegeven als pijnstillers, is aangetoond dat er geen relatie is
met een verhoogd bloedingsrisico als ze in combinatie met dabigatran etexilaat worden
gegeven. Bij chronisch gebruik in de RE-LY-studie verhoogden NSAID’s het risico op
bloedingen met ongeveer 50% bij zowel dabigatran etexilaat als warfarine.
Clopidogrel
Bij jonge gezonde mannelijke vrijwilligers leidde de gelijktijdige toediening van
dabigatran etexilaat en clopidogrel niet tot verdere prolongatie van de capillaire
bloedingstijden in vergelijking met clopidogrel monotherapie. Bovendien bleven de
AUC
τ,ss
en C
max,ss
van dabigatran en de mate van bloedstolling bij dabigatran of de
remming van de bloedplaatjesaggregatie als gevolg van het clopidogreleffect in wezen
onveranderd in vergelijking met de combinatiebehandeling en de respectievelijke
monotherapieën. Bij een oplaaddosis van 300 mg of 600 mg clopidogrel werden de
AUC
τ,ss
en C
max,ss
van dabigatran verhoogd met ongeveer 30-40% (zie rubriek 4.4).
Acetylsalicylzuur Gelijktijdige toediening van acetylsalicylzuur en 150 mg dabigatran etexilaat tweemaal
per dag kan het risico op bloedingen verhogen van 12% naar 18% en 24% met
respectievelijk 81 mg en 325 mg acetylsalicylzuur (zie rubriek 4.4).
LMWH
Het gelijktijdige gebruik van LMWH’s, zoals enoxaparine, en dabigatran etexilaat is
niet specifiek onderzocht. Na het overstappen van een 3 dagen durende behandeling met
eenmaal daags 40 mg enoxaparine s.c., was de blootstelling aan dabigatran, 24 uur na de
laatste dosis enoxaparine, iets lager dan na toediening van alleen dabigatran etexilaat
(enkelvoudige dosis van 220 mg). Een hogere anti-FXa/FIIa-activiteit werd
waargenomen na toediening van dabigatran etexilaat met een
enoxaparinevoorbehandeling dan na een behandeling met alleen dabigatran etexilaat.
Dit wordt gezien als een gevolg van het
carry-over
effect van de
enoxaparinebehandeling en beschouwd als niet klinisch relevant. Andere
dabigatrangerelateerde antistollingstesten werden niet significant veranderd door een
voorbehandeling met enoxaparine.
Andere interacties
Tabel 10: Andere interacties
Selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI’s) of selectieve
serotonine-noradrenalineheropnameremmers (SNRI’s)
SSRI’s,
SNRI’s
SSRI’s en SNRI’s verhoogden het bloedingsrisico in RE-LY in alle behandelde
groepen.
NSAID’s
Stoffen die de pH van de maag beïnvloeden
Pantoprazol
Bij gelijktijdige toediening van Pradaxa en pantoprazol werd een afname in de AUC
van dabigatran van ongeveer 30% waargenomen. Pantoprazol en andere
protonpompremmers (PPI) werden in klinische onderzoeken gelijktijdig met Pradaxa
toegediend en gelijktijdige PPI-behandeling leek de werkzaamheid van Pradaxa niet
te verminderen.
De toediening van ranitidine samen met dabigatran etexilaat had geen klinisch
relevant effect op de mate waarin dabigatran werd geabsorbeerd.
Ranitidine
Interacties gekoppeld aan het metabole profiel van dabigatran etexilaat en dabigatran
Dabigatran etexilaat en dabigatran worden niet gemetaboliseerd door het cytochroom-P450-systeem en hebben
in vitro
geen effect op menselijke cytochroom-P450-enzymen. Hieraan gerelateerde interacties tussen
geneesmiddelen worden daarom niet verwacht bij dabigatran.
95
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Vrouwen die zwanger kunnen worden dienen een zwangerschap te voorkomen tijdens de behandeling met
Pradaxa.
Zwangerschap
Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van Pradaxa bij zwangere vrouwen.
Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet
bekend.
Zwangere vrouwen dienen niet met Pradaxa te worden behandeld, tenzij dit noodzakelijk is.
Borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens over het effect van dabigatran op zuigelingen die borstvoeding krijgen.
Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met Pradaxa.
Vruchtbaarheid
Bij de mens zijn geen gegevens beschikbaar.
Bij dieronderzoek werd een effect op de vrouwelijke vruchtbaarheid waargenomen in de vorm van een daling in
innesteling en een toename in verlies van eicellen voordat innesteling plaatsvindt bij 70 mg/kg (overeenkomend
met een vijfmaal zo hoge plasmaspiegelblootstelling in vergelijking met patiënten). Er werden geen andere
effecten op de vrouwelijke vruchtbaarheid waargenomen. De mannelijke vruchtbaarheid werd niet beïnvloed. Bij
doses die toxisch waren voor de moeders (overeenkomend met een vijf- tot tienmaal zo hoge
plasmaspiegelblootstelling als bij patiënten) werd een afname in het foetale lichaamsgewicht en in de
embryofoetale levensvatbaarheid samen met een toename van foetale afwijkingen waargenomen bij ratten en
konijnen. In de pre- en postnatale studie werd een toename in foetale sterfte waargenomen bij doses die toxisch
waren voor de moederdieren (een dosis overeenkomend met een viermaal zo hoge plasmaspiegelblootstelling als
waargenomen bij patiënten).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Dabigatran etexilaat heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Dabigatran etexilaat is geëvalueerd in klinische studies bij in totaal ongeveer 64.000 patiënten; daarvan werden
ongeveer 35.000 patiënten behandeld met dabigatran etexilaat.
In totaal ondervond 22% van de patiënten met atriumfibrilleren behandeld voor de preventie van CVA en
systemische embolie (langetermijnbehandeling gedurende maximaal 3 jaar), 14% van de patiënten behandeld
voor DVT/PE en 15% van de patiënten preventief behandeld voor recidiverende DVT/PE bijwerkingen.
De meest gemelde voorvallen zijn bloedingen. Deze kwamen voor bij ongeveer 16,6% van de patiënten met
atriumfibrilleren, die gedurende lange termijn behandeld werden ter preventie van CVA en systemische embolie,
96
en 14,4% van de volwassen patiënten die behandeld werden voor DVT/PE. Verder kwamen bloedingen voor bij
19,4% van de patiënten in het DVT/PE-preventieonderzoek RE-MEDY (volwassen patiënten) en bij 10,5% van
de patiënten in het DVT/PE-preventieonderzoek RE-SONATE (volwassen patiënten).
Omdat de patiëntenpopulaties die behandeld zijn voor de drie indicaties niet vergelijkbaar zijn en
bloedingsvoorvallen verdeeld zijn over meerdere systeem/orgaanklassen (SOC), is de samenvattende beschrijving
van majeure en andere bloedingen opgedeeld per indicatie en weergegeven in onderstaande tabellen 12-15.
Er kunnen majeure of ernstige bloedingen optreden, hoewel deze in klinisch onderzoek met lage frequentie zijn
gerapporteerd. Deze bloedingen kunnen, ongeacht waar ze in het lichaam optreden, leiden tot invaliditeit,
levensbedreigend zijn of zelfs een dodelijke afloop hebben.
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
Tabel 11 toont de bijwerkingen die zijn vastgesteld in studies en zijn gebleken uit gegevens na het in de handel
brengen bij de indicaties: preventie van trombo-embolische CVA en systemische embolie bij patiënten met
atriumfibrilleren, DVT/PE-behandeling en bij preventie van DVT/PE. Ze zijn geclassificeerd naar
systeem/orgaanklasse (SOC) en gerangschikt volgens de volgende frequentie-indeling: zeer vaak (≥ 1/10), vaak
(≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend
(kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Tabel 11: Bijwerkingen
Frequentie
Systeem/orgaanklasse /
Voorkeursterm
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Anemie
Verlaagd hemoglobine
Trombocytopenie
Verlaagde hematocriet
Neutropenie
Agranulocytose
Immuunsysteemaandoeningen
Overgevoeligheid voor het
geneesmiddel
Uitslag
Pruritus
Anafylactische reactie
Angio-oedeem
Preventie van CVA en
systemische embolie bij
patiënten met
atriumfibrilleren
Vaak
Soms
Soms
Zelden
Niet bekend
Niet bekend
Soms
Soms
Soms
Zelden
Zelden
DVT/PE-behandeling en
-preventie
Soms
Niet bekend
Zelden
Niet bekend
Niet bekend
Niet bekend
Soms
Soms
Soms
Zelden
Zelden
Zelden
Niet bekend
Zelden
Soms
Soms
Vaak
Soms
Vaak
Urticaria
Zelden
Bronchospasme
Niet bekend
Zenuwstelselaandoeningen
Intracraniële bloeding
Soms
Bloedvataandoeningen
Hematoom
Soms
Bloeding
Soms
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Epistaxis
Vaak
Hemoptoë
Soms
Maagdarmstelselaandoeningen
Gastro-intestinale bloeding
Vaak
97
Buikpijn
Diarree
Dyspepsie
Misselijkheid
Rectale bloeding
Hemorroïdale bloeding
Gastro-intestinale zweer,
waaronder oesofagus-ulcera
Gastro-oesofagitis
Gastro-oesofageale refluxziekte
Braken
Dysfagie
Lever- en galaandoeningen
Abnormale leverfunctie /
abnormale leverfunctietest
Toegenomen
alanineaminotransferase
Toegenomen
aspartaataminotransferase
Verhoogde leverenzymen
Vaak
Vaak
Vaak
Vaak
Soms
Soms
Soms
Soms
Soms
Soms
Soms
Soms
Soms
Soms
Zelden
Soms
Soms
Vaak
Soms
Vaak
Soms
Soms
Soms
Soms
Soms
Zelden
Soms
Soms
Soms
Soms
Niet bekend
Vaak
Niet bekend
Soms
Vaak
Zelden
Zelden
Soms
Zelden
Hyperbilirubinemie
Zelden
Huid- en onderhuidaandoeningen
Huidbloeding
Vaak
Alopecia
Niet bekend
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Hemartrose
Zelden
Nier- en urinewegaandoeningen
Urogenitale bloeding, met
Vaak
inbegrip van hematurie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Bloeding op de plaats van de
Zelden
injectie
Bloeding op de plaats van de
Zelden
katheter
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Traumatische bloeding
Zelden
Bloeding op de plaats van de
Zelden
incisie
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Bloedingsreacties
Vanwege het farmacologische werkingsmechanisme kan het gebruik van dabigatran etexilaat gepaard gaan met
een verhoogd risico op verborgen of manifeste bloedingen van weefsels of organen. De tekenen, symptomen en
ernst (waaronder een fatale afloop) variëren afhankelijk van de locatie en de mate en de omvang van de bloeding
en/of anemie. In de klinische onderzoeken werden bloedingen van het slijmvlies (bijvoorbeeld gastro-intestinaal,
urogenitaal) vaker gezien bij langdurige behandelingen met dabigatran etexilaat in vergelijking met
VKA-behandeling. Derhalve zijn naast een adequaat klinisch toezicht, laboratoriumtesten van
hemoglobine/hematocriet waardevol om verborgen bloedingen te detecteren. Het risico op bloedingen kan in
sommige patiëntengroepen verhoogd zijn, bijvoorbeeld bij patiënten met een matig verminderde nierfunctie en/of
een gelijktijdige behandeling die de hemostase beïnvloedt of gelijktijdige behandeling met sterke
P-glycoproteïneremmers (zie rubriek 4.4 Risico op bloedingen). Bloedingscomplicaties kunnen zich presenteren
als zwakte, bleekheid, duizeligheid, hoofdpijn of onverklaarde zwelling, dyspneu en onverklaarde shock.
98
Bekende bloedingscomplicaties zoals compartimentsyndroom en acuut nierfalen als gevolg van hypoperfusie en
anticoagulans-gerelateerde nefropathie bij patiënten met daarvoor gevoelige risicofactoren zijn gemeld met
dabigatran etexilaat. Om die reden dient de mogelijkheid van een bloeding in overweging te worden genomen bij
de beoordeling van de toestand van een antistollingspatiënt. In geval van oncontroleerbare bloeding is er voor
volwassen patiënten een specifiek antidotum voor dabigatran, idarucizumab, beschikbaar (zie rubriek 4.9).
Preventie van CVA en systemische embolie bij volwassen patiënten met niet-valvulair atriumfibrilleren, met één
of meer risicofactoren (CVA-preventie bij AF)
Tabel 12 toont voorvallen van bloeding opgedeeld in majeure en andere bloedingen in de kernstudie naar de
preventie van CVA en systemische embolie bij patiënten met atriumfibrilleren.
Tabel 12: Voorvallen van bloeding in een studie naar de preventie van CVA en systemische embolie bij
patiënten met atriumfibrilleren
Dabigatran etexilaat
110 mg tweemaal
per dag
Gerandomiseerde patiënten
Majeure bloeding
Intracraniële bloeding
Gastro-intestinale
bloeding
Fatale bloeding
Mineure bloeding
Alle bloedingen
6015
347 (2,92%)
27 (0,23%)
134 (1,13%)
26 (0,22%)
1566 (13,16%)
1759 (14,78%)
Dabigatran etexilaat
150 mg tweemaal
per dag
6076
409 (3,40%)
39 (0,32%)
192 (1,60%)
30 (0,25%)
1787 (14,85%)
1997 (16,60%)
Warfarine
6022
426 (3,61%)
91 (0,77%)
128 (1,09%)
42
(0,36%)
1931 (16,37%)
2169 (18,39%)
Gerandomiseerde patiënten die behandeld werden met 110 mg dabigatran etexilaat tweemaal per dag of 150 mg
tweemaal per dag, liepen een significant lager risico op levensbedreigende bloedingen en intracraniële bloedingen
in vergelijking met patiënten die behandeld werden met warfarine [p < 0,05]. Beide doseringen dabigatran
etexilaat gaven ook een statistisch significant lagere totale incidentie van bloedingen. Gerandomiseerde patiënten
die behandeld werden met 110 mg dabigatran etexilaat tweemaal per dag, liepen een significant lager risico op
majeure bloedingen vergeleken met patiënten die behandeld werden met warfarine (hazardratio 0,81
[p = 0,0027]). Gerandomiseerde patiënten die behandeld werden met 150 mg dabigatran etexilaat tweemaal per
dag, liepen een significant hoger risico op majeure gastro-intestinale bloedingen vergeleken met patiënten die
behandeld werden met warfarine (hazardratio 1,48 [p = 0,0005]). Dit effect werd voornamelijk waargenomen bij
patiënten ≥ 75 jaar.
Het klinische voordeel van dabigatran in vergelijking met warfarine ten aanzien van de preventie van CVA en
systemische embolie en de afname van het risico op intracraniële bloedingen wordt behouden over verschillende
subgroepen, bijvoorbeeld nierfunctiestoornis, leeftijd, gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen, zoals
antistollingsmiddelen of P-gp-remmers. Hoewel bepaalde subgroepen van patiënten een verhoogd risico hebben
op majeure bloedingen wanneer ze behandeld worden met een antistollingsmiddel, is het overmatige risico op
bloedingen bij dabigatran te wijten aan gastro-intestinale bloedingen, die meestal zijn waargenomen in de eerste
3-6 maanden na aanvang van de behandeling met dabigatran etexilaat.
Behandeling van DVT en PE en preventie van recidiverende DVT en PE bij volwassenen (DVT/PE-behandeling)
Tabel 13 toont de bloedingen in de gepoolde kernonderzoeken RE-COVER en RE-COVER II naar behandeling
van DVT en PE. In de gepoolde onderzoeken waren de primaire eindpunten op het gebied van veiligheid
(majeure bloeding, majeure of klinisch relevante bloeding en alle bloedingen) significant lager dan met warfarine
op een nominaal alfaniveau van 5%.
99
Tabel 13: Bloedingen in de onderzoeken RE-COVER en RE-COVER II naar de behandeling van DVT en
PE
Dabigatran etexilaat
150 mg tweemaal
daags
Patiënten in de
veiligheidsanalyse
Majeure bloedingen
Intracraniële
bloeding
Majeure gastro-
intestinale bloeding
Levensbedreigende
bloeding
Majeure bloedingen/klinisch
relevante bloedingen
Alle bloedingen
Alle gastro-intestinale
bloedingen
2456
24 (1,0%)
2 (0,1%)
10 (0,4%)
4 (0,2%)
109 (4,4%)
354 (14,4%)
70 (2,9%)
Warfarine
Hazardratio
vs. warfarine
(95%-
betrouwbaarheidsinterval)
2462
40 (1,6%)
4 (0,2%)
12 (0,5%)
6 (0,2%)
189 (7,7%)
503 (20,4%)
55 (2,2%)
0,60 (0,36; 0,99)
0,50 (0,09; 2,74)
0,83 (0,36; 1,93)
0,66 (0,19; 2,36)
0,56 (0,45; 0,71)
0,67 (0,59; 0,77)
1,27 (0,90; 1,82)
De bloedingen werden voor beide behandelingen geteld vanaf de eerste inname van dabigatran etexilaat of
warfarine na afloop van de parenterale behandeling (periode alleen orale behandeling). Dit omvat alle bloedingen
die optraden tijdens behandeling met dabigatran etexilaat. Alle bloedingen die optraden tijdens behandeling met
warfarine zijn hierbij opgenomen, behalve de bloedingen tijdens de overlapperiode tussen warfarine en
parenterale behandeling.
Tabel 14 geeft de bloedingen weer in het kernonderzoek RE-MEDY naar de preventie van DVT en PE. Sommige
bloedingen (majeure bloedingen/klinisch relevante bloedingen; alle bloedingen) waren significant lager bij een
nominaal alfaniveau van 5% bij patiënten die dabigatran etexilaat kregen in vergelijking met die patiënten die
warfarine kregen.
Tabel 14: Bloedingen in het onderzoek RE-MEDY naar de preventie van DVT en PE
Dabigatran etexilaat
150 mg tweemaal
daags
Behandelde patiënten
Majeure bloedingen
Intracraniële
bloeding
Majeure gastro-
intestinale bloeding
Levensbedreigende
bloeding
Majeure bloedingen/klinisch
relevante bloedingen
Alle bloedingen
1430
13 (0,9%)
2 (0,1%)
4 (0,3%)
1 (0,1%)
80 (5,6%)
278 (19,4%)
Warfarine
Hazardratio
(HR) vs.
warfarine
(95%-
betrouwbaarheidsinterval)
0,54 (0,25; 1,16)
Niet te berekenen*
Niet te berekenen*
Niet te berekenen*
0,55 (0,41; 0,72)
0,71 (0,61; 0,83)
1426
25 (1,8%)
4 (0,3%)
8 (0,5%)
3 (0,2%)
145 (10,2%)
373 (26,2%)
Alle gastro-intestinale
45 (3,1%)
32 (2,2%)
1,39 (0,87; 2,20)
bloedingen
*HR niet te schatten omdat er in geen van beide cohorten/behandelgroepen een bloeding optrad.
100
Tabel 15 geeft de bloedingen weer in het kernonderzoek RE-SONATE naar de preventie van DVT en PE. De
incidentie van majeure bloedingen/klinisch relevante bloedingen en de incidentie alle bloedingen was significant
lager bij een nominaal alfaniveau van 5% bij patiënten die placebo kregen in vergelijking met de patiënten die
dabigatran etexilaat kregen.
Tabel 15: Bloedingen in het onderzoek RE-MEDY naar de preventie van DVT en PE
Dabigatran etexilaat
150 mg tweemaal
daags
Placebo
Hazardratio
(HR) vs. placebo
(95%-betrouwbaarheidsinterval)
Behandelde patiënten
684
659
Majeure bloedingen
2 (0,3%)
0
Niet te berekenen*
Intracraniële
0
0
Niet te berekenen*
bloeding
Majeure
2 (0,3%)
0
Niet te berekenen*
gastro-intestinale
bloeding
Levensbedreigende
0
0
Niet te berekenen*
bloeding
Majeure bloedingen/klinisch
36 (5,3%)
13 (2,0%)
2,69 (1,43; 5,07)
relevante bloedingen
Alle bloedingen
72 (10,5%)
40 (6,1%)
1,77 (1,20; 2,61)
Alle
5 (0,7%)
2 (0,3%)
2,38 (0,46; 12,27)
gastro-intestinale
bloedingen
*HR niet te schatten omdat er in geen van beide behandelgroepen een bloeding optrad.
Agranulocytose en neutropenie
Agranulocytose en neutropenie zijn zeer zelden gemeld tijdens gebruik na goedkeuring van dabigatran etexilaat.
Omdat bijwerkingen postmarketing zijn gemeld, van een populatie waarvan de grootte niet zeker is, is het niet
mogelijk om de frequentie ervan op betrouwbare wijze vast te stellen. De meldingsfrequentie werd geschat op
7 voorvallen per 1 miljoen patiëntjaren voor agranulocytose en 5 voorvallen per 1 miljoen patiëntjaren voor
neutropenie.
Pediatrische patiënten
De veiligheid van dabigatran etexilaat bij de behandeling van VTE en preventie van recidiverende VTE bij
pediatrische patiënten is onderzocht in twee fase III-onderzoeken (DIVERSITY en 1160.108). In totaal werden
328 pediatrische patiënten behandeld met dabigatran etexilaat. De patiënten kregen een aan de leeftijd en het
gewicht aangepaste dosis van een voor hun leeftijd geschikte formulering van dabigatran etexilaat.
In het algemeen wordt verwacht dat het veiligheidsprofiel bij kinderen gelijk is aan dat bij volwassenen.
In totaal ondervond 26% van de pediatrische patiënten die behandeld werden met dabigatran etexilaat voor VTE
en voor preventie van recidiverende VTE, bijwerkingen.
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
In tabel 16 worden de bijwerkingen weergegeven die zijn waargenomen in de studies bij de behandeling van VTE
en preventie van recidiverende VTE bij pediatrische patiënten. Ze zijn geclassificeerd naar systeem/orgaanklasse
(SOC) en gerangschikt volgens de volgende frequentie-indeling: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms
(≥ 1/1000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare
gegevens niet worden bepaald).
101
Tabel 16: Bijwerkingen
Frequentie
Systeem/orgaanklasse / Voorkeursterm
Behandeling van VTE en preventie van recidiverende
VTE bij pediatrische patiënten
Vaak
Soms
Vaak
Soms
Soms
Niet bekend
Soms
Vaak
Soms
Niet bekend
Niet bekend
Vaak
Niet bekend
Soms
Vaak
Niet bekend
Vaak
Soms
Soms
Soms
Vaak
Vaak
Vaak
Soms
Niet bekend
Niet bekend
Soms
Vaak
Vaak
Soms
Niet bekend
Soms
Soms
Vaak
Soms
Soms
Vaak
Niet bekend
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Anemie
Verlaagd hemoglobine
Trombocytopenie
Verlaagde hematocriet
Neutropenie
Agranulocytose
Immuunsysteemaandoeningen
Overgevoeligheid voor het geneesmiddel
Uitslag
Pruritus
Anafylactische reactie
Angio-oedeem
Urticaria
Bronchospasme
Zenuwstelselaandoeningen
Intracraniële bloeding
Bloedvataandoeningen
Hematoom
Bloeding
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Epistaxis
Hemoptoë
Maagdarmstelselaandoeningen
Gastro-intestinale bloeding
Buikpijn
Diarree
Dyspepsie
Misselijkheid
Rectale bloeding
Hemorroïdale bloeding
Gastro-intestinale zweer, waaronder
oesofagus-ulcera
Gastro-oesofagitis
Gastro-oesofageale refluxziekte
Braken
Dysfagie
Lever- en galaandoeningen
Abnormale leverfunctie / abnormale
leverfunctietest
Toegenomen alanineaminotransferase
Toegenomen aspartaataminotransferase
Verhoogde leverenzymen
Hyperbilirubinemie
Huid- en onderhuidaandoeningen
Huidbloeding
Alopecia
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Hemartrose
102
Nier- en urinewegaandoeningen
Urogenitale bloeding, met inbegrip van
hematurie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Bloeding op de plaats van de injectie
Bloeding op de plaats van de katheter
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Traumatische bloeding
Bloeding op de plaats van de incisie
Bloedingsreacties
Soms
Niet bekend
Niet bekend
Soms
Niet bekend
In de twee fase III-onderzoeken bij de indicatie behandeling van VTE en preventie van recidiverende VTE bij
pediatrische patiënten hadden in totaal 7 patiënten (2,1%) een majeure bloeding, 5 patiënten (1,5%) een klinisch
relevante niet-majeure bloeding en 75 patiënten (22,9%) een mineure bloeding. In het algemeen was de frequentie
van bloedingsvoorvallen hoger in de oudste leeftijdsgroep (12 tot < 18 jaar: 28,6%) dan in de jongere
leeftijdsgroepen (geboorte tot < 2 jaar: 23,3%; 2 tot < 12 jaar: 16,2%). Majeure of ernstige bloeding, ongeacht
waar ze in het lichaam optreden, kunnen leiden tot invaliditeit, kunnen levensbedreigend zijn of zelfs een
dodelijke afloop hebben.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan
de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd.
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het
nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Bij overschrijding van de aanbevolen dabigatran etexilaat-dosering wordt de patiënt blootgesteld aan een
toegenomen risico op bloedingen.
Bij vermoeden van overdosering kunnen stollingstesten helpen om het risico op bloedingen vast te stellen (zie
rubriek 4.4 en 5.1). Een gekalibreerde kwantitatieve dTT-test of herhaaldelijke dTT-metingen kunnen de tijd
voorspellen waarop bepaalde dabigatranspiegels bereikt zullen worden (zie rubriek 5.1), ook wanneer
aanvullende maatregelen, zoals dialyse, zijn gestart.
Overmatige antistolling kan een onderbreking van de behandeling met dabigatran etexilaat vereisen. Aangezien
dabigatran voornamelijk via de nieren wordt uitgescheiden, moet een adequate urineproductie op gang worden
gehouden. Aangezien de eiwitbinding laag is, kan dabigatran worden gedialyseerd; er bestaat beperkte klinische
ervaring die de bruikbaarheid van deze benadering in klinisch onderzoek aangeeft (zie rubriek 5.2).
Behandeling van bloedingscomplicaties
Bij bloedingscomplicaties moet de behandeling met dabigatran etexilaat worden stopgezet en moet de oorzaak
van de bloeding worden onderzocht. Afhankelijk van de klinische situatie dient passende ondersteunende
behandeling, zoals chirurgische hemostase en aanvulling van het bloedvolume, naar het oordeel van de arts te
worden uitgevoerd.
In situaties waarin het anticoagulerend effect van dabigatran snel moet worden geneutraliseerd, is voor volwassen
patiënten het specifieke antidotum om het farmacodynamische effect van dabigatran te antagoniseren
(idarucizumab) beschikbaar. De werkzaamheid en veiligheid van idarucizumab bij pediatrische patiënten zijn niet
vastgesteld (zie rubriek 4.4).
Concentraten van stollingsfactoren (geactiveerd of niet-geactiveerd) of recombinant factor VIIa kunnen worden
overwogen. Er is enig bewijs uit experimenteel onderzoek dat de rol van deze geneesmiddelen in het omkeren van
het antistollingseffect van dabigatran ondersteunt, maar de gegevens over hun nut in een klinische setting alsmede
103
over het mogelijke risico op
rebound
trombo-embolie zijn erg beperkt. Stollingstesten kunnen onbetrouwbaar
worden na toediening van voorgestelde concentraten van stollingsfactoren. De resultaten van deze testen dienen
voorzichtig te worden geïnterpreteerd. Ook dient toediening van bloedplaatjesconcentraten te worden overwogen
in gevallen waarbij trombocytopenie aanwezig is of langwerkende aggregatieremmers zijn gebruikt. Elke
symptomatische behandeling dient toegepast te worden naar inzicht van de arts.
In het geval van majeure bloedingen dient, afhankelijk van de plaatselijke beschikbaarheid, een consult met een
specialist op stollingsgebied overwogen te worden.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antitrombotische middelen, directe trombineremmers, ATC-code: B01AE07.
Werkingsmechanisme
Dabigatran etexilaat is een klein-moleculaire prodrug die geen enkele farmacologische activiteit vertoont. Na
orale toediening wordt dabigatran etexilaat snel geabsorbeerd en omgezet in dabigatran via door esterase
gekatalyseerde hydrolyse in het plasma en in de lever. Dabigatran is een krachtige, competitieve, reversibele
directe trombineremmer en is de belangrijkste werkende vorm in het plasma.
Aangezien trombine (serineprotease) de omzetting van fibrinogeen naar fibrine mogelijk maakt tijdens de
stollingscascade, voorkomt remming ervan het ontstaan van trombi. Dabigatran remt vrij trombine,
fibrinegebonden trombine en trombinegeïnduceerde plaatjesaggregatie.
Farmacodynamische effecten
Dieronderzoeken
in vivo
en
ex vivo
hebben de antitrombotische werkzaamheid en de antistollingsactiviteit
aangetoond van intraveneus toegediende dabigatran en oraal toegediende dabigatran etexilaat in verschillende
diermodellen voor trombose.
Er is een duidelijke correlatie tussen de dabigatranconcentratie in het plasma en de mate van het
antistollingseffect, gebaseerd op fase II-onderzoek. Dabigatran verlengt de trombinetijd (TT), ECT en aPTT.
De gekalibreerde kwantitatieve verdunde TT (dTT)-test geeft een schatting van de dabigatranconcentratie in
plasma, die vergeleken kan worden met de verwachte dabigatranconcentraties in plasma. Als het resultaat van de
gekalibreerde dTT-test een dabigatranconcentratie in plasma is die gelijk is aan of lager is dan de grens voor
kwantificatie, dan moet een aanvullende coagulatietest zoals TT, ECT of aPTT worden overwogen.
De ECT kan een directe meting leveren van de activiteit van directe trombineremmers.
De aPTT-test is algemeen beschikbaar en geeft bij benadering een indicatie van de mate van antistolling bereikt
met dabigatran. De aPTT-test heeft echter een beperkte gevoeligheid en is niet geschikt voor de nauwkeurige
kwantificering van het antistollingseffect, vooral bij hoge plasmaconcentraties van dabigatran. Hoewel hoge
aPTT-waarden voorzichtig moeten worden geïnterpreteerd, wijst een hoge aPTT-waarde erop dat de patiënt is
geanticoaguleerd.
Over het algemeen kan worden aangenomen dat deze metingen van de antistollingsactiviteit een afspiegeling zijn
van de dabigatranspiegels en gebruikt kunnen worden bij de beoordeling van het bloedingsrisico, d.w.z. dat een
overschrijding van het 90
e
percentiel van dalconcentraties van dabigatran of van coagulatietesten zoals de aPTT
bij dalconcentratie (voor aPTT-drempelwaarden, zie rubriek 4.4, tabel 5), beschouwd wordt als geassocieerd te
zijn met een verhoogd risico op bloedingen.
Preventie van CVA en systemische embolie bij volwassen patiënten met NVAF, met één of meer risicofactoren
(CVA-preventie bij AF)
104
De geometrisch gemiddelde
steady state
piekplasmaconcentratie van dabigatran, gemeten ongeveer 2 uur na
toediening van 150 mg dabigatran etexilaat tweemaal per dag, was 175 ng/ml, met een bereik van 117-275 ng/ml
(25
e
-75
e
percentiel bereik). De geometrisch gemiddelde dalconcentratie van dabigatran, ’s morgens gemeten aan
het eind van het toedieningsinterval (d.w.z. 12 uur na de avonddosis van 150 mg dabigatran), was gemiddeld
91,0 ng/ml, met een bereik van 61,0-143 ng/ml (25
e
-75
e
percentiel bereik).
Bij patiënten met NVAF die behandeld werden met tweemaal daags 150 mg dabigatran etexilaat ter preventie van
CVA en systemische embolie
bedroeg het 90
e
percentiel van dalconcentraties van dabigatran in plasma ongeveer 200 ng/ml (gemeten op
10-16 uur na de vorige dosis),
heeft een ECT bij dalconcentratie (10-16 uur na de vorige dosis), die verhoogd is tot ongeveer 3 keer de
bovengrens van normaal, betrekking op het waargenomen 90
e
percentiel van 103 seconden van de
ECT-verlenging,
komt een aPTT-ratio van meer dan 2 keer de bovengrens van normaal (aPTT-verlenging van ongeveer
80 seconden) bij dalconcentratie (10-16 uur na de vorige dosis) overeen met het 90
e
percentiel van
waarnemingen.
Behandeling van DVT en PE en preventie van recidiverende DVT en PE bij volwassenen (DVT/PE)
Bij patiënten die behandeld werden voor DVT en PE met 150 mg dabigatran etexilaat tweemaal daags, was de
geometrisch gemiddelde dalconcentratie van dabigatran, gemeten binnen 10-16 uur na de dosis aan het eind van
het doseringsinterval (d.w.z. 12 uur na de avonddosis van 150 mg dabigatran) 59,7 ng/ml met een spreiding van
38,6-94,5 ng/ml (25
e
-75
e
percentiel). Voor de behandeling van DVT en PE met dabigatran etexilaat 150 mg
tweemaal daags:
bedroeg het 90
e
percentiel van de dalconcentraties van dabigatran in plasma ongeveer 146 ng/ml (gemeten
10-16 uur na de vorige dosis),
heeft een ECT bij dalconcentratie (10-16 uur na de vorige dosis), die verhoogd is tot ongeveer 2,3 keer de
waarde van baseline, betrekking op het waargenomen 90
e
percentiel van 74 seconden van de
ECT-verlenging,
was het 90
e
percentiel van de dal-aPTT (10-16 uur na de vorige dosis) 62 seconden, dat is 1,8 keer de
waarde op baseline.
Van patiënten die behandeld worden voor de preventie van recidiverende DVT en PE met 150 mg dabigatran
etexilaat tweemaal daags zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Etnische afkomst
Er zijn geen klinisch relevante etnische verschillen waargenomen tussen patiënten van Kaukasische,
Afro-Amerikaanse, Latijns-Amerikaanse, Japanse of Chinese afkomst.
Preventie van CVA en systemische embolie bij volwassen patiënten met NVAF, met één of meer risicofactoren
Het klinisch bewijs voor de werkzaamheid van dabigatran etexilaat is afkomstig uit het RE-LY-onderzoek
(Randomised
Evaluation of Long-term anticoagulant therapy),
een multicenter, multinationale, gerandomiseerde
studie met parallelle groepen met twee geblindeerde doses van dabigatran etexilaat (110 mg en 150 mg tweemaal
per dag) vergeleken met
open-label
warfarine bij patiënten met atriumfibrilleren met een matig tot hoog risico op
CVA en systemische embolie. Het primaire doel van deze studie was het bepalen of dabigatran etexilaat
niet-inferieur was aan warfarine in het verminderen van het optreden van het samengestelde eindpunt CVA en
systemische embolie. Statistische superioriteit werd eveneens geanalyseerd.
In de RE-LY-studie werden in totaal 18.113 patiënten gerandomiseerd, met een gemiddelde leeftijd van 71,5 jaar
en een gemiddelde CHADS2-score van 2,1. De patiëntenpopulatie bestond voor 64% uit mannen, voor 70% uit
patiënten van Kaukasische afkomst en voor 16% uit patiënten van Aziatische afkomst. Voor patiënten
gerandomiseerd op warfarine was het gemiddelde percentage van tijd in het therapeutische gebied (TTR)
(INR 2-3) 64,4% (mediane TTR 67%).
105
De RE-LY-studie toonde aan dat dabigatran etexilaat, bij een dosis van 110 mg tweemaal per dag, niet inferieur is
aan warfarine ter preventie van CVA en systemische embolie bij patiënten met atriumfibrilleren, met een
verminderd risico op intracraniële bloeding, alle bloedingen en majeure bloedingen. Bij de dosis van 150 mg
tweemaal per dag wordt het risico op ischemische en hemorragische CVA, vasculaire dood, intracraniële bloeding
en het totale aantal bloedingen significant verminderd in vergelijking met warfarine. De incidentie van majeure
bloedingen bij deze dosis was vergelijkbaar met de incidentie bij warfarine. De incidentie van een myocardinfarct
was bij dabigatran etexilaat 110 mg tweemaal per dag en 150 mg tweemaal per dag licht verhoogd vergeleken
met warfarine (respectievelijk
hazardratio
1,29; p=0,0929 en
hazardratio
1,27; p=0,1240). Bij verbeterde
controle van INR nemen de waargenomen voordelen van dabigatran etexilaat in vergelijking met warfarine af.
Tabellen 17 tot en met 19 laten de belangrijkste resultaten zien in de totale populatie.
Tabel 17: Analyse van het eerste optreden van CVA of systemische embolie (primair eindpunt) tijdens de
onderzoeksperiode van de RE-LY-studie
Dabigatran etexilaat
110 mg tweemaal per
dag
6015
Dabigatran etexilaat
150 mg tweemaal per
dag
6076
Warfarine
6022
Gerandomiseerde
patiënten
CVA en/of systemische
embolie
Incidentie (%)
183 (1,54)
Hazardratio
t.o.v.
0,89 (0,73; 1,09)
warfarine (95%-BI)
p-waarde
p = 0,2721
superioriteit
% refereert aan de jaarlijkse incidentie
135 (1,12)
0,65 (0,52; 0,81)
p = 0,0001
203 (1,72)
Tabel 18: Analyse van het eerste optreden van ischemische of hemorragische CVA’s tijdens de
onderzoeksperiode van de RE-LY-studie
Dabigatran etexilaat
110 mg tweemaal per
dag
6015
171 (1,44)
0,91 (0,74; 1,12)
0,3553
15 (0,13)
0,71 (0,37; 1,38)
0,3099
152 (1,28)
1,13 (0,89; 1,42)
0,3138
106
Gerandomiseerde
patiënten
CVA
Incidentie (%)
Hazardratio
t.o.v.
warfarine
(95%-BI)
p-waarde
Systemische embolie
Incidentie (%)
Hazardratio
t.o.v.
warfarine
(95%-BI)
p-waarde
Ischemische CVA
Incidentie (%)
Hazardratio
t.o.v.
warfarine
(95%-BI)
p-waarde
Dabigatran etexilaat
150 mg tweemaal per
dag
6076
123 (1,02)
0,64 (0,51; 0,81)
0,0001
13 (0,11)
0,61 (0,30; 1,21)
0,1582
104 (0,86)
0,76 (0,59; 0,98)
0,0351
Warfarine
6022
187 (1,59)
21 (0,18)
134 (1,14)
Hemorragische CVA
Incidentie (%)
14 (0,12)
Hazardratio
t.o.v.
0,31 (0,17; 0,56)
warfarine
(95%-BI)
p-waarde
0,0001
% refereert aan de jaarlijkse incidentie
12 (0,10)
0,26 (0,14; 0,49)
< 0,0001
45 (0,38)
Tabel 19: Analyse van sterfte door alle oorzaken en door cardiovasculaire dood tijdens de
onderzoeksperiode van de RE-LY-studie
Dabigatran etexilaat
110 mg tweemaal per
dag
6015
Dabigatran etexilaat
150 mg tweemaal per
dag
6076
438 (3,64)
0,88 (0,77; 1,00)
0,0517
274 (2,28)
0,85 (0,72; 0,99)
0,0430
317 (2,69)
Warfarine
6022
487 (4,13)
Gerandomiseerde
patiënten
Sterfte (alle oorzaken)
Incidentie (%)
446 (3,75)
Hazardratio
t.o.v.
0,91 (0,80; 1,03)
warfarine
(95%-BI)
p-waarde
0,1308
Sterfte (vasculaire dood)
Incidentie (%)
289 (2,43)
Hazardratio
t.o.v.
0,90 (0,77; 1,06)
warfarine
(95%-BI)
p-waarde
0,2081
% refereert aan de jaarlijkse incidentie
Tabellen 20 en 21 laten de resultaten zien van het primaire eindpunt van werkzaamheid en veiligheid in de
relevante subpopulaties.
Voor het primaire eindpunt CVA en systemische embolie werden geen subgroepen (d.w.z. leeftijd, gewicht,
geslacht, nierfunctie, etniciteit etc.) vastgesteld met een andere risicoverhouding t.o.v. warfarine.
Tabel 20:
Hazardratio
en 95%-BI voor CVA/systemische embolie per subgroep
Eindpunt
Leeftijd (jaar)
< 65
65 ≤ en < 75
≥ 75
≥ 80
CrCl (ml/min)
30 ≤ en < 50
50 ≤ en < 80
≥ 80
Dabigatran etexilaat
110 mg tweemaal per dag t.o.v.
warfarine
1,10 (0,64; 1,87)
0,86 (0,62; 1,19)
0,88 (0,66; 1,17)
0,68 (0,44; 1,05)
0,89 (0,61; 1,31)
0,91 (0,68; 1,20)
0,81 (0,51; 1,28)
Dabigatran etexilaat
150 mg tweemaal per dag t.o.v.
warfarine
0,51 (0,26; 0,98)
0,67 (0,47; 0,95)
0,68 (0,50; 0,92)
0,67 (0,44; 1,02)
0,48 (0,31; 0,76)
0,65 (0,47; 0,88)
0,69 (0,43; 1,12)
Bij het primaire veiligheidseindpunt van majeure bloedingen werd een interactie van het behandelingseffect met
de leeftijd waargenomen. Het relatieve risico op bloedingen met dabigatran nam toe met de leeftijd in vergelijking
met warfarine. Het relatieve risico was het hoogst bij patiënten van 75 jaar en ouder. Het gelijktijdige gebruik van
de bloedplaatjesaggregatieremmende middelen acetylsalicylzuur of clopidogrel verdubbelt ongeveer de incidentie
107
van majeure bloedingen met zowel dabigatran etexilaat als warfarine. Er was geen significante interactie van het
behandelingseffect bij de subgroepen nierfunctie en CHADS
2
-score.
Tabel 21:
Hazardratio
en 95%-BI voor majeure bloedingen per subgroep
Eindpunt
Leeftijd (jaar)
< 65
65 ≤ en < 75
≥ 75
≥ 80
CrCl (ml/min)
30 ≤ en < 50
50 ≤ en < 80
≥ 80
Gebruik van
acetylsalicylzuur
Gebruik van clopidogrel
Dabigatran etexilaat
110 mg tweemaal per dag t.o.v.
warfarine
0,32 (0,18; 0,57)
0,71 (0,56; 0,89)
1,01 (0,84; 1,23)
1,14 (0,86; 1,51)
1,02 (0,79; 1,32)
0,75 (0,61; 0,92)
0,59 (0,43; 0,82)
0,84 (0,69; 1,03)
0,89 (0,55; 1,45)
Dabigatran etexilaat
150 mg tweemaal per dag t.o.v.
warfarine
0,35 (0,20; 0,61)
0,82 (0,66; 1,03)
1,19 (0,99; 1,43)
1,35 (1,03; 1,76)
0,94 (0,73; 1,22)
0,90 (0,74; 1,09)
0,87 (0,65; 1,17)
0,97 (0,79; 1,18)
0,92 (0,57; 1,48)
RELY-ABLE (langdurig, multicenter onderzoek naar de verlengde behandeling met dabigatran bij patiënten met
atriumfibrilleren die het RE-LY-onderzoek hebben afgerond)
Het RE-LY-verlengingsonderzoek (RELY-ABLE) leverde aanvullende veiligheidsinformatie op over een cohort
patiënten die dezelfde dosis dabigatran etexilaat bleven gebruiken als die ze in het RE-LY-onderzoek toegewezen
hadden gekregen. Patiënten kwamen in aanmerking voor het RELY-ABLE-onderzoek wanneer ze niet permanent
gestopt waren met de onderzoeksmedicatie op het moment van hun laatste bezoek in het RE-LY-onderzoek.
Geïncludeerde patiënten bleven dezelfde dubbelblinde dosis dabigatran etexilaat krijgen die willekeurig was
toegewezen in RE-LY, gedurende een follow-up van maximaal 43 maanden na RE-LY (totaal gemiddelde
follow-up RE-LY + RELY-ABLE, 4,5 jaar). 5897 patiënten werden geïncludeerd. Zij vertegenwoordigden 49%
van de patiënten die oorspronkelijk willekeurig dabigatran etexilaat toegewezen hadden gekregen in RE-LY en
86% van de patiënten die geschikt waren voor RELY-ABLE.
Tijdens de aanvullende 2,5 jaar behandeling in RELY-ABLE, met een maximale blootstelling van meer dan 6 jaar
(totale blootstelling in RE-LY + RELY-ABLE), werd het veiligheidsprofiel op lange termijn van dabigatran
etexilaat bevestigd voor beide onderzochte doses, 110 mg tweemaal daags en 150 mg tweemaal daags. Er werden
geen nieuwe veiligheidsbevindingen waargenomen.
De percentages
outcome events,
waaronder majeure bloedingen en andere bloedingen, kwamen overeen met die
waargenomen in RE-LY.
Gegevens uit niet-interventionele onderzoeken
In een niet-interventioneel onderzoek (GLORIA-AF) werden prospectief veiligheids- en werkzaamheidsgegevens
verzameld (in de tweede fase ervan) bij nieuw gediagnosticeerde NVAF-patiënten die dabigatran etexilaat
gebruikten in de dagelijkse klinische praktijk. In het onderzoek waren 4859 patiënten opgenomen die dabigatran
etexilaat gebruikten (55% behandeld met 150 mg tweemaal daags, 43% behandeld met 110 mg tweemaal daags
en 2% behandeld met 75 mg tweemaal daags). Patiënten werden gedurende 2 jaar gevolgd. De gemiddelde
CHADS
2
- en HAS-BLED-scores waren respectievelijk 1,9 en 1,2. De gemiddelde follow-upperiode tijdens de
behandeling bedroeg 18,3 maanden. Een majeure bloeding trad op bij 0,97 per 100 patiëntjaren. Een
levensbedreigende bloeding werd gemeld bij 0,46 per 100 patiëntjaren, een intracraniële bloeding bij 0,17 per
100 patiëntjaren en een gastro-intestinale bloeding bij 0,60 per 100 patiëntjaren. CVA trad op bij 0,65 per
100 patiëntjaren.
Bovendien werd in een niet-interventioneel onderzoek (Graham DJ et al., Circulation. 2015;131:157-164) met
meer dan 134.000 oudere NVAF-patiënten in de Verenigde Staten (met bijdrage van meer dan 37.500 patiëntjaren
met follow-up tijdens behandeling) dabigatran etexilaat (84% van de patiënten werd behandeld met 150 mg
tweemaal daags, 16% van de patiënten werd behandeld met 75 mg tweemaal daags) gerelateerd aan een verlaagde
108
kans op ischemische CVA (hazardratio 0,80; 95%-betrouwbaarheidsinterval [BI] 0,67-0,96), intracraniële
bloeding (hazardratio 0,34; BI 0,26-0,46) en mortaliteit (hazardratio 0,86; BI 0,77-0,96) en een verhoogd risico
op gastro-intestinale bloeding (hazardratio 1,28; BI 1,14-1,44), in vergelijking met warfarine. Er werd geen
verschil gevonden voor majeure bloeding (hazardratio 0,97; BI 0,88-1,07).
Deze waarnemingen in de dagelijkse klinische praktijk komen overeen met het vastgestelde veiligheids- en
werkzaamheidsprofiel voor dabigatran etexilaat in het RE-LY-onderzoek bij deze indicatie.
Patiënten die bij atriumfibrilleren katheterablatie ondergaan
Er is een prospectief, gerandomiseerd,
open-label,
multicenter verkennend onderzoek uitgevoerd met een
geblindeerde, centraal beoordeelde evaluatie van de eindpunten (RE-CIRCUIT), waarbij 704 patiënten die stabiel
met anticoagulantia werden behandeld werden geïncludeerd. In het onderzoek werd bij toepassing van
katheterablatie bij paroxismaal of persistent atriumfibrilleren het ononderbroken gebruik van tweemaal daags
150 mg dabigatran etexilaat vergeleken met het ononderbroken gebruik van, op geleide van een aan de INR
aangepaste dosis, warfarine. Van de 704 geïncludeerde patiënten ondergingen er 317 ablatie bij atriumfibrilleren
bij ononderbroken gebruik van dabigatran en 318 ondergingen ablatie bij atriumfibrilleren bij ononderbroken
gebruik van warfarine. Bij alle patiënten werd voorafgaand aan katheterablatie een transoesofageale
echocardiografie (TEE) gemaakt. De primaire uitkomst (beoordeelde majeure bloeding volgens de ISTH-criteria)
deed zich in de dabigatran etexilaat-groep voor bij 5 (1,6%) patiënten en in de warfarinegroep bij
22 (6,9%) patiënten (risicoverschil -5,3%; 95%-BI -8,4, -2,2; P=0,0009). In de dabigatran etexilaat-groep deed
zich vanaf het moment van ablatie tot aan 8 weken na ablatie geen voorval van CVA/systemische embolie/TIA
(samengesteld) voor, terwijl zich in de warfarinegroep één voorval (TIA) voordeed. Dit verkennend onderzoek
heeft aangetoond dat bij ablatie gebruik van dabigatran etexilaat gepaard ging met een significante daling van de
incidentie van MBE in vergelijking met een aan de INR aangepaste dosis warfarine.
Patiënten die percutane coronaire interventie (PCI) met stentplaatsing hebben ondergaan
Een prospectief, gerandomiseerd,
open-label
onderzoek (fase IIIb) met geblindeerd eindpunt (PROBE) om de
duale therapie met dabigatran etexilaat (110 mg of 150 mg tweemaal daags) plus clopidogrel of ticagrelor
(P2Y12-antagonist) vs. triple therapie met warfarine (aangepast aan een INR 2,0-3,0) plus clopidogrel of
ticagrelor en acetylsalicylzuur te beoordelen, werd uitgevoerd onder 2725 patiënten met niet-valvulair
atriumfibrilleren die een PCI met stentplaatsing hebben ondergaan (RE-DUAL PCI). Patiënten werden
gerandomiseerd naar duale therapie met dabigatran etexilaat 110 mg tweemaal daags, duale therapie met
dabigatran etexilaat 150 mg tweemaal daags of triple therapie met warfarine. Oudere patiënten buiten de
Verenigde Staten (≥ 80 jaar voor alle landen, ≥ 70 jaar voor Japan) werden willekeurig toegewezen aan de groep
met duale therapie met dabigatran etexilaat 110 mg of aan de groep met triple therapie met warfarine. Het
primaire eindpunt was een gecombineerd eindpunt van majeure bloedingen op basis van de definitie van de ISTH
of klinisch relevante niet-majeure bloeding.
De incidentie van het primaire eindpunt was 15,4% (151 patiënten) in de groep met duale therapie met dabigatran
etexilaat 110 mg vergeleken met 26,9% (264 patiënten) in de groep met triple therapie met warfarine (HR 0,52;
95%-BI 0,42, 0,63; P<0,0001 voor non-inferioriteit en P<0,0001 voor superioriteit) en 20,2% (154 patiënten) in
de groep met duale therapie met dabigatran etexilaat 150 mg vergeleken met 25,7% (196 patiënten) in de
overeenkomende groep met triple therapie met warfarine (HR 0,72; 95%-BI 0,58, 0,88; P<0,0001 voor
non-inferioriteit en P=0,002 voor superioriteit). Als onderdeel van de beschrijvende analyse was het aantal
majeure bloedingen volgens TIMI (Thrombolysis
In Myocardial Infarction)
lager in de beide groepen met duale
therapie met dabigatran etexilaat dan in de groep met triple therapie met warfarine: 14 incidenten (1,4%) in de
groep met duale therapie met dabigatran etexilaat 110 mg vergeleken met 37 incidenten (3,8%) in de groep met
triple therapie met warfarine (HR 0,37; 95%-BI 0,20, 0,68; P=0,002) en 16 incidenten (2,1%) in de groep met
duale therapie met dabigatran etexilaat 150 mg vergeleken met 30 incidenten (3,9%) in de overeenkomende groep
met triple therapie met warfarine (HR 0,51; 95%-BI 0,28, 0,93; P=0,03). Beide groepen met duale therapie met
dabigatran etexilaat hadden lagere cijfers in intracraniële bloeding dan de overeenkomende groep met triple
therapie met warfarine: 3 incidenten (0,3%) in de groep met duale therapie met dabigatran etexilaat 110 mg
vergeleken met 10 incidenten (1,0%) in de groep met triple therapie met warfarine (HR 0,30; 95%-BI 0,08, 1,07;
P=0,06) en 1 incident (0,1%) in de groep met duale therapie met dabigatran etexilaat 150 mg vergeleken met
8 incidenten (1,0%) in de overeenkomende groep met triple therapie met warfarine (HR 0,12; 95%-BI 0,02, 0,98;
109
P=0,047). De incidentie van het samengestelde werkzaamheidseindpunt voor overlijden, trombo-embolische
incidenten (myocardinfarct, CVA of systemische embolie) of ongeplande revascularisatie in de twee
gecombineerde groepen duale therapie met dabigatran etexilaat was niet-inferieur ten opzichte van de groep met
triple therapie met warfarine (respectievelijk 13,7% vs. 13,4%; HR 1,04; 95%-BI: 0,84, 1,29; P=0,0047 voor
non-inferioriteit). Er waren geen statistische verschillen in de individuele onderdelen van de
werkzaamheidseindpunten tussen ofwel groepen met duale therapie met dabigatran etexilaat ofwel groepen met
triple therapie met warfarine.
Dit onderzoek toonde aan dat duale therapie, met dabigatran etexilaat en een P2Y12-antagonist, het risico op
bloeding significant verminderde ten opzichte van triple therapie met warfarine, met non-inferioriteit voor de
trombo-embolische incidenten gezamenlijk bij patiënten met atriumfibrilleren die PCI met stentplaatsing hebben
ondergaan.
Behandeling van DVT en PE bij volwassenen (behandeling DVT/PE)
De werkzaamheid en veiligheid werden onderzocht in de twee multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde
replicatieonderzoeken met parallelle groepen RE-COVER en RE-COVER II. In deze onderzoeken werd
dabigatran etexilaat (150 mg tweemaal daags) vergeleken met warfarine (streef-INR 2,0-3,0) bij patiënten met
acute DVT en/of PE. De primaire doelstelling van deze studies was vaststelling van de non-inferioriteit van
dabigatran etexilaat ten opzichte van warfarine voor de reductie van optreden van het primaire eindpunt, de
combinatie van recidiverende symptomatische DVT en/of PE en gerelateerde sterfgevallen binnen de
behandelperiode van 6 maanden.
In de gepoolde RE-COVER- en RE-COVER II-onderzoeken werden in totaal 5153 patiënten gerandomiseerd.
5107 patiënten werden behandeld.
De duur van de behandeling met een vaste dosis dabigatran was 174,0 dagen zonder controle van de
bloedstolling. Voor de patiënten die gerandomiseerd waren naar warfarine, was de mediane tijd in het
therapeutische gebied (INR 2,0-3,0) 60,6%.
Uit de onderzoeken bleek dat behandeling met dabigatran etexilaat 150 mg tweemaal daags non-inferieur was aan
de behandeling met warfarine (non-inferioriteitsmarge voor RE-COVER en RE-COVER II: 3,6 voor het
risicoverschil en 2,75 voor de
hazardratio).
110
Tabel 22: Analyse van de primaire en secundaire eindpunten voor werkzaamheid (VTE is een combinatie
van DVT en/of PE) tot het einde van de postbehandelingsperiode voor de gepoolde onderzoeken
RE-COVER en RE-COVER II
Dabigatran etexilaat
150 mg tweemaal per dag
2553
68 (2,7%)
Warfarine
2554
62 (2,4 %)
Behandelde patiënten
Recidiverende
symptomatische VTE
en VTE-gerelateerde
dood
Hazardratio
vs.
warfarine
(95%-betrouwbaarheids
interval)
Secundaire eindpunten
werkzaamheid
Recidiverende
symptomatische VTE
en dood door alle
oorzaken
95%-betrouwbaarheidsi
nterval
Symptomatische DVT
95%-betrouwbaarheidsi
nterval
Symptomatische PE
95%-betrouwbaarheidsi
nterval
VTE-gerelateerde dood
95%-betrouwbaarheidsi
nterval
Dood door alle
oorzaken
95%-betrouwbaarheidsi
nterval
1,09
(0,77; 1,54)
109 (4,3%)
3,52; 5,13
45 (1,8%)
1,29; 2,35
27 (1,1%)
0,70; 1,54
4 (0,2%)
0,04; 0,40
51 (2,0%)
1,49; 2,62
104 (4,1%)
3,34; 4,91
39 (1,5%)
1,09; 2,08
26 (1,0%)
0,67; 1,49
3 (0,1%)
0,02; 0,34
52 (2,0%)
1,52; 2,66
Preventie van recidiverende DVT en PE bij volwassenen (preventie DVT/PE)
Twee gerandomiseerde, dubbelblinde onderzoeken met parallelle groepen werden verricht bij patiënten die eerder
waren behandeld met anticoagulantia. In RE-MEDY, warfarine-gecontroleerde studie, werden patiënten
geïncludeerd die al 3 tot 12 maanden behandeld waren en bij wie verdere behandeling met anticoagulantia nodig
was en in RE-SONATE, de placebogecontroleerde studie, werden patiënten geïncludeerd die al 6 tot 18 maanden
behandeld werden met vitamine K-antagonisten.
De doelstelling van RE-MEDY was de vergelijking van de veiligheid en werkzaamheid van oraal dabigatran
etexilaat (150 mg tweemaal daags) met die van warfarine (streef-INR 2,0-3,0) bij langdurige behandeling en
preventie van recidiverende, symptomatische DVT en/of PE. In totaal 2866 patiënten werden gerandomiseerd en
2856 patiënten werden behandeld. De duur van de behandeling met dabigatran etexilaat varieerde van
6 tot 36 maanden (mediaan 534,0 dagen). Bij patiënten die gerandomiseerd waren naar warfarine, was de mediane
tijd in het therapeutische gebied (INR 2,0-3,0) 64,9%.
RE-MEDY heeft aangetoond dat behandeling met dabigatran etexilaat 150 mg tweemaal daags niet-inferieur is
aan behandeling met warfarine (non-inferioriteitsmarge: 2,85 voor de
hazardratio
en 2,8 voor het risicoverschil).
111
Tabel 23: Analyse van de primaire en secundaire eindpunten voor werkzaamheid (VTE is een combinatie
van DVT en/of PE) tot het einde van de postbehandelingsperiode van het RE-MEDY-onderzoek
Dabigatran etexilaat
150 mg tweemaal
daags
Behandelde patiënten
Recidiverende symptomatische VTE en
VTE-gerelateerde dood
Hazardratio
vs. warfarine
(95%-betrouwbaarheidsinterval)
Non-inferioriteitsmarge
Patiënten met voorval na 18 maanden
Cumulatief risico na 18 maanden (%)
Risicoverschil vs. warfarine (%)
95%-betrouwbaarheidsinterval
Non-inferioriteitsmarge
Secundaire eindpunten werkzaamheid
Recidiverende symptomatische VTE en
dood door alle oorzaken
95%-betrouwbaarheidsinterval
Symptomatische DVT
95%-betrouwbaarheidsinterval
Symptomatische PE
95%-betrouwbaarheidsinterval
VTE-gerelateerde dood
95%-betrouwbaarheidsinterval
Dood door alle oorzaken
95%-betrouwbaarheidsinterval
1430
26 (1,8%)
1,44
(0,78; 2,64)
2,85
22
1,7
0,4
2,8
42 (2,9%)
2,12; 3,95
17 (1,2%)
0,69; 1,90
10 (0,7%)
0,34; 1,28
1 (0,1%)
0,00; 0,39
17 (1,2%)
0,69; 1,90
36 (2,5%)
1,77; 3,48
13 (0,9%)
0,49; 1,55
5 (0,4%)
0,11; 0,82
1 (0,1%)
0,00; 0,39
19 (1,3%)
0,80; 2,07
Warfarine
1426
18 (1,3%)
17
1,4
De doelstelling van RE-SONATE was het evalueren van superioriteit van dabigatran etexilaat ten opzichte van
placebo bij de preventie van recidiverende symptomatische DVT en/of PE bij patiënten die al 6 tot 18 maanden
behandeld waren met VKA. De beoogde behandeling was 6 maanden dabigatran etexilaat 150 mg tweemaal
daags zonder de noodzaak van controle.
In RE-SONATE werd aangetoond dat dabigatran etexilaat superieur was aan placebo bij de preventie van
recidiverende DVT/PE, met inbegrip van onverklaarde sterfgevallen, met een risicovermindering van 5,6% tot
0,4% (relatieve risicovermindering van 92% gebaseerd op
hazardratio)
tijdens de behandelperiode (p<0,0001).
Alle secundaire en gevoeligheidsanalyses van het primaire eindpunt en alle secundaire eindpunten toonden de
superioriteit aan van dabigatran etexilaat ten opzichte van placebo.
Het onderzoek omvatte een observationele follow-up van 12 maanden na beëindiging van de behandeling. Na
stopzetten van de studiemedicatie hield het effect aan tot het einde van de follow-up; dit wijst erop dat het
aanvankelijke behandeleffect van dabigatran etexilaat blijft bestaan. Er werd geen reboundeffect waargenomen.
Aan het einde van de follow-up was het aantal VTE’s bij patiënten in de groep van dabigatran etexilaat 6,9%
tegen 10,7% in de placebogroep (hazardratio 0,61 (95%-BI 0,42, 0,88), p=0,0082).
112
Tabel 24: Analyse van de primaire en secundaire eindpunten voor werkzaamheid (VTE is een combinatie
van DVT en/of PE) tot het einde van de postbehandelingsperiode van het
RE-SONATE-onderzoek
Dabigatran etexilaat
150 mg tweemaal daags
Behandelde patiënten
Recidiverende
symptomatische VTE
en gerelateerde dood
Hazardratio
vs. placebo
(95%-betrouwbaarheids
interval)
p-waarde
voor
superioriteit
Secundaire eindpunten
werkzaamheid
Recidiverende
symptomatische VTE
en dood door alle
oorzaken
95%-betrouwbaarheidsi
nterval
Symptomatische DVT
95%-betrouwbaarheidsi
nterval
Symptomatische PE
95%-betrouwbaarheidsi
nterval
VTE-gerelateerde dood
95%-betrouwbaarheids-
interval
Onverklaarde dood
95%-betrouwbaarheids-
interval
Dood door alle
oorzaken
95%-betrouwbaarheids-
interval
681
3 (0,4%)
0,08
(0,02; 0,25)
< 0,0001
Placebo
662
37 (5,6%)
3 (0,4%)
0,09; 1,28
2 (0,3%)
0,04; 1,06
1 (0,1%)
0,00; 0,82
0 (0)
0,00; 0,54
0 (0)
0,00; 0,54
0 (0)
0,00; 0,54
37 (5,6%)
3,97; 7,62
23 (3,5%)
2,21; 5,17
14 (2,1%)
1,16; 3,52
0 (0)
0,00; 0,56
2 (0,3 %)
0,04; 1,09
2 (0,3 %)
0,04; 1,09
Klinische studies naar de preventie van trombo-embolie bij patiënten met kunsthartkleppen
In een fase II-onderzoek is het gebruik van dabigatran etexilaat en warfarine onderzocht bij in totaal 252 patiënten
bij wie recent een kunsthartklep was geplaatst (d.w.z. deelname tijdens het postoperatieve ziekenhuisverblijf) of
bij wie meer dan drie maanden eerder een kunsthartklep was geplaatst. Er werden meer trombo-embolische
voorvallen (met name CVA en symptomatische/asymptomatische kunsthartkleptrombose) en meer bloedingen
waargenomen bij het gebruik van dabigatran etexilaat dan bij het gebruik van warfarine. Bij patiënten met een
recent geplaatste kunsthartklep manifesteerden majeure bloedingen zich vooral als een hemorragische pericardiale
uitstorting, en dit was met name het geval bij patiënten die al snel (d.w.z. op dag 3) na de operatieve plaatsing van
de kunsthartklep met het gebruik van dabigatran etexilaat waren begonnen (zie rubriek 4.3).
113
Pediatrische patiënten
Preventie van CVA en systemische embolie bij volwassen patiënten met NVAF, met één of meer risicofactoren
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de
resultaten in te dienen van onderzoek met Pradaxa in alle subgroepen van pediatrische patiënten bij de indicatie
van preventie van CVA en systemische embolie bij patiënten met NVAF (zie rubriek 4.2 voor informatie over
pediatrisch gebruik).
Behandeling van VTE en preventie van recidiverende VTE bij pediatrische patiënten
Het DIVERSITY-onderzoek werd uitgevoerd om de werkzaamheid en veiligheid van dabigatran etexilaat aan te
tonen in vergelijking met standaardzorg voor de behandeling van VTE bij pediatrische patiënten vanaf de
geboorte tot jonger dan 18 jaar. Het onderzoek was opgezet als een
open-label,
gerandomiseerd,
non-inferioriteitsonderzoek met parallelle groepen. Patiënten die in het onderzoek werden opgenomen, werden
gerandomiseerd volgens een verhouding van 2:1 naar ofwel een voor de leeftijd geschikte formulering (capsules,
omhuld granulaat of drank) van dabigatran etexilaat (doses aangepast aan de leeftijd en het gewicht) of
standaardzorg die bestond uit laagmoleculairgewicht heparines (LMWH) of vitamine K-antagonisten (VKA) of
fondaparinux (1 patiënt van 12 jaar). Het primaire eindpunt was een samengesteld eindpunt van patiënten bij wie
de trombus volledig verdwenen is, vrij zijn van recidiverende VTE en vrij zijn van mortaliteit gerelateerd aan
VTE. Exclusiecriteria bestonden uit actieve meningitis, encefalitis en een intracranieel abces.
In totaal werden 267 patiënten gerandomiseerd. Daarvan werden 176 patiënten behandeld met dabigatran
etexilaat en 90 patiënten volgens de standaardzorg (1 gerandomiseerde patiënt werd niet behandeld).
168 patiënten waren 12 tot jonger dan 18 jaar, 64 patiënten 2 tot jonger dan 12 jaar en 35 patiënten waren jonger
dan 2 jaar.
Van de 267 gerandomiseerde patiënten voldeden 81 patiënten (45,8%) in de groep met dabigatran etexilaat en
38 patiënten (42,2%) in de groep met standaardzorg aan de criteria voor het samengestelde primaire eindpunt
(trombus volledig verdwenen, vrij zijn van recidiverende VTE en vrij zijn van mortaliteit gerelateerd aan VTE).
Het overeenkomstige percentageverschil toonde non-inferioriteit aan van dabigatran etexilaat ten opzichte van de
standaardzorg. Consistente resultaten werden in het algemeen ook waargenomen over verschillende subgroepen:
er waren geen significante verschillen in het behandeleffect voor de subgroepen volgens leeftijd, geslacht, regio
en aanwezigheid van bepaalde risicofactoren. Voor de 3 verschillende leeftijdsstrata voldeden 13/22 (59,1%) en
7/13 (53,8%) voor patiënten vanaf de geboorte tot < 2 jaar, 21/43 (48,8%) en 12/21 (57,1%) voor patiënten van
2 tot < 12 jaar, en 47/112 (42,0%) en 19/56 (33,9%) voor patiënten van 12 tot < 18 jaar aan het primaire
werkzaamheidseindpunt in respectievelijk de groep met dabigatran etexilaat en de groep met standaardzorg.
Vastgestelde majeure bloedingen werden gemeld voor 4 patiënten (2,3%) in de groep met dabigatran etexilaat en
2 patiënten (2,2%) in de groep met standaardzorg. Er was geen statistisch significant verschil in de tijd tot eerste
majeure bloeding. Achtendertig patiënten (21,6%) in de groep met dabigatran etexilaat en 22 patiënten (24,4%) in
de groep met standaardzorg hadden een vastgestelde bloeding; de meeste bloedingen werden gecategoriseerd als
mineure bloeding. Het gecombineerde eindpunt van vastgestelde majeure bloeding (MBE) of klinisch relevante
niet-majeure (CRNM) bloeding (tijdens de behandeling) werd gemeld voor 6 (3,4%) patiënten in de groep met
dabigatran etexilaat en 3 (3,3%) patiënten in de groep met standaardzorg.
Een
open-label,
multicenter, fase III-onderzoek met een enkele prospectieve veiligheidscohort (1160.108) werd
uitgevoerd voor beoordeling van de veiligheid van dabigatran etexilaat voor de preventie van recidiverende VTE
bij pediatrische patiënten vanaf de geboorte tot jonger dan 18 jaar. Patiënten die verdere antistolling nodig hadden
als gevolg van de aanwezigheid van een klinische risicofactor na voltooiing van de initiële behandeling voor
bevestigde VTE (gedurende ten minste 3 maanden) of na voltooiing van het DIVERSITY-onderzoek, konden in
het onderzoek worden opgenomen. Patiënten die in aanmerking kwamen, kregen een aan de leeftijd en het
gewicht aangepaste dosis van een voor hun leeftijd geschikte formulering (capsules, omhuld granulaat of drank)
van dabigatran etexilaat totdat de klinische risicofactor verdwenen was of gedurende maximaal 12 maanden. De
primaire eindpunten van het onderzoek bestonden uit recidiverende VTE, majeure en mineure bloeding en de
mortaliteit (algemeen en gerelateerd aan trombotische of trombo-embolische voorvallen) na 6 en 12 maanden.
Outcome events
werden door een onafhankelijke, geblindeerde evaluatiecommissie beoordeeld.
In totaal werden 214 patiënten in het onderzoek opgenomen, waarvan 162 patiënten in leeftijdsstratum 1 (van
12 tot jonger dan 18 jaar), 43 patiënten in leeftijdsstratum 2 (van 2 tot jonger dan 12 jaar) en 9 patiënten in
leeftijdsstratum 3 (vanaf de geboorte tot jonger dan 2 jaar). Tijdens de behandelingsperiode hadden 3 patiënten
114
(1,4%) binnen de eerste 12 maanden na aanvang van de behandeling een volgens de beoordeling bevestigde
recidiverende VTE. Een volgens de beoordeling bevestigde bloeding werd tijdens de behandelingsperiode binnen
de eerste 12 maanden gemeld voor 48 patiënten (22,5%). De meeste bloedingen waren mineure bloedingen. Bij
3 patiënten (1,4%) deed zich binnen de eerste 12 maanden een volgens de beoordeling bevestigde majeure
bloeding voor. Voor 3 patiënten (1,4%) werd binnen de eerste 12 maanden een volgens de beoordeling bevestigde
CRNM-bloeding gemeld. Er waren geen gevallen van overlijden tijdens de behandeling. Tijdens de
behandelingsperiode waren er 3 patiënten (1,4%) die posttrombotisch syndroom (PTS) ontwikkelden of een
verergering van PTS binnen de eerste 12 maanden ondervonden.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Na orale toediening wordt dabigatran etexilaat snel en volledig omgezet in dabigatran, de actieve vorm in het
plasma. De overheersende metabole reactie is het splitsen van de prodrug dabigatran etexilaat in de werkzame
stof dabigatran via door esterase gekatalyseerde hydrolyse. De absolute biologische beschikbaarheid van
dabigatran na orale toediening van Pradaxa was ongeveer 6,5%.
Na orale toediening van Pradaxa aan gezonde vrijwilligers wordt het farmacokinetische profiel van dabigatran in
plasma gekenmerkt door een snelle toename van de plasmaconcentraties, waarbij binnen 0,5 tot 2,0 uur na
toediening de C
max
wordt bereikt.
Absorptie
In een onderzoek waarin de postoperatieve absorptie van dabigatran etexilaat 1-3 uur na de operatie werd
geëvalueerd, werd een relatief langzame absorptie aangetoond vergeleken met de absorptie bij gezonde
vrijwilligers, met een gelijkmatig plasmaconcentratie-tijdprofiel zonder hoge piekplasmaconcentraties. De
piekplasmaconcentraties worden 6 uur na toediening bereikt in een postoperatieve periode als gevolg van
bijdragende factoren als anesthesie, gastro-intestinale parese en effecten van de operatie ongeacht de formulering
van het orale geneesmiddel. In een aanvullend onderzoek is aangetoond dat langzame en vertraagde absorptie
gewoonlijk alleen voorkomt op de dag van de operatie. Op de volgende dagen wordt dabigatran snel
geabsorbeerd, waarbij de piekplasmaconcentraties 2 uur na toediening van het geneesmiddel worden bereikt.
Voedsel heeft geen invloed op de biologische beschikbaarheid van dabigatran etexilaat maar vertraagt het
moment waarop de piekplasmaconcentratie wordt bereikt met 2 uur.
C
max
en AUC waren dosisproportioneel.
De orale biologische beschikbaarheid kan 75% hoger zijn na een enkelvoudige dosis en 37% hoger bij
steady
state
vergeleken met de referentiecapsuleformulering als de pellets worden ingenomen zonder de
hydroxypropylmethylcellulose (HPMC)-capsulewand. Daarom moet de integriteit van de HPMC-capsules altijd
worden behouden bij klinisch gebruik om onbedoeld verhoogde biologische beschikbaarheid van dabigatran
etexilaat te voorkomen (zie rubriek 4.2).
Distributie
Lage, concentratieonafhankelijke binding (34-35%) van dabigatran aan humane plasma-eiwitten werd
waargenomen. Het verdelingsvolume van dabigatran van 60-70 l, wat groter is dan het totale watervolume in het
lichaam, geeft aan dat dabigatran enigszins naar weefsel wordt gedistribueerd.
Biotransformatie
Het metabolisme en de uitscheiding van dabigatran werden onderzocht na toediening van een enkelvoudige
intraveneuze dosis radioactief gemerkt dabigatran bij gezonde mannelijke proefpersonen. Na een intraveneuze
dosis werd de radioactiviteit afkomstig van dabigatran voornamelijk uitgescheiden via de urine (85%). 6% van de
toegediende dosis werd via de feces uitgescheiden. Van de toegediende dosis was tussen 88-94% van de totale
radioactiviteit 168 uur na toediening teruggewonnen.
Dabigatran wordt geconjugeerd, waarbij farmacologisch actieve acylglucuroniden worden gevormd. Er bestaan
vier positionele isomeren, 1-O-, 2-O-, 3-O- en 4-O-acylglucuronide, waarvan elk minder dan 10% van de totale
hoeveelheid dabigatran in plasma voor zijn rekening neemt. Sporen van andere metabolieten konden alleen
115
worden waargenomen met zeer gevoelige analytische methoden. Dabigatran wordt voornamelijk in onveranderde
vorm via de urine uitgescheiden, met een snelheid van ongeveer 100 ml/min, overeenkomend met de glomerulaire
filtratiesnelheid.
Eliminatie
Plasmaspiegels van dabigatran vertoonden een bi-exponentiële afname met een gemiddelde eindhalfwaardetijd
van 11 uur bij gezonde oudere proefpersonen. Na meerdere doses werd een eindhalfwaardetijd van ongeveer
12-14 uur waargenomen. De halfwaardetijd was onafhankelijk van de dosis. De halfwaardetijd wordt langer als
de nierfunctie verstoord is, zoals gepresenteerd in tabel 25.
Speciale populaties
Nierinsufficiëntie
In fase I-studies is de blootstelling (AUC) aan dabigatran na orale toediening van dabigatran etexilaat ongeveer
2,7 keer groter bij volwassen vrijwilligers met matige nierinsufficiëntie (CrCl tussen 30 en 50 ml/min) dan bij
proefpersonen zonder nierinsufficiëntie.
Bij een klein aantal volwassen vrijwilligers met ernstige nierinsufficiëntie (CrCl 10-30 ml/min), was de
blootstelling (AUC) aan dabigatran ongeveer 6 keer hoger en de halfwaardetijd ongeveer 2 keer langer dan bij een
populatie zonder nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.2, 4.3 en 4.4).
Tabel 25: Halfwaardetijd van totaal dabigatran bij gezonde proefpersonen en proefpersonen met een
verminderde nierfunctie
glomerulaire filtratiesnelheid
(CrCl)
[ml/min]
≥ 80
≥ 50 - < 80
≥ 30 - < 50
< 30
geometrisch gemiddelde (geometrische CV%; bereik)
halfwaardetijd
[uur]
13,4 (25,7%; 11,0-21,6)
15,3 (42,7%; 11,7-34,1)
18,4 (18,5 %; 13,3-23,0)
27,2 (15,3%; 21,6-35,0)
Bovendien werd blootstelling aan dabigatran (bij dal- en piekwaarden) geëvalueerd in een prospectief
open-label
gerandomiseerd farmacokinetisch onderzoek bij NVAF-patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie
(gedefinieerd als creatinineklaring [CrCl] 15-30 ml/min) die tweemaal per dag 75 mg dabigatran etexilaat kregen.
Dit schema leidde tot een geometrisch gemiddelde dalconcentratie van 155 ng/ml (gCV van 76,9%), gemeten
vlak vóór toediening van de volgende dosis, en tot een geometrisch gemiddelde piekconcentratie van 202 ng/ml
(gCV van 70,6%), gemeten twee uur na de toediening van de laatste dosis.
De klaring van dabigatran door hemodialyse werd onderzocht bij 7 volwassen patiënten met terminale
nierinsufficiëntie (ESRD) zonder atriumfibrilleren. Patiënten werden gedurende vier uur gedialyseerd bij een
snelheid van de dialysaatflow van 700 ml/min en een snelheid van de bloedflow van 200 ml/min of
350-390 ml/min. Dit resulteerde in een verwijdering van respectievelijk 50% tot 60% van de vrije of totale
dabigatranconcentratie. De hoeveelheid stof die door dialyse geklaard wordt, is evenredig aan de snelheid van de
bloedflow, tot een bloedflowsnelheid van 300 ml/min. De antistollingsactiviteit van dabigatran nam af naarmate
de plasmaconcentraties afnamen en de procedure had geen invloed op de PK/PD-relatie.
De mediane CrCl in RE-LY was 68,4 ml/min. Bijna de helft (45,8%) van de patiënten in RE-LY had een CrCl
> 50 - < 80 ml/min. Patiënten met een matig verminderde nierfunctie (CrCl tussen 30 en 50 ml/min) hadden
gemiddeld een 2,29 maal en 1,81 maal zo hoge plasmaconcentratie van dabigatran, respectievelijk vóór en na de
dosis, in vergelijking met patiënten zonder nierfunctiestoornis (CrCl ≥ 80 ml/min).
De mediane CrCl in het onderzoek RE-COVER was 100,4 ml/min. 21,7% van de patiënten had een licht
verminderde nierfunctie (CrCl > 50 - < 80 ml/min) en 4,5% van de patiënten had een matig verminderde
nierfunctie (CrCl tussen 30 en 50 ml/min). Patiënten met een licht en matig verminderde nierfunctie hadden in
steady state
gemiddeld respectievelijk 1,8 maal en 3,6 maal hogere plasmaconcentraties van dabigatran vóór de
116
dosis dan patiënten met een CrCl > 80 ml/min. In RE-COVER II werden vergelijkbare waarden voor CrCl
gevonden.
De mediane CrCl in de onderzoeken RE-MEDY en RE-SONATE waren respectievelijk 99,0 ml/min en
99,7 ml/min. In de onderzoeken RE-MEDY en RE-SONATE hadden respectievelijk 22,9% en 22,5% van de
patiënten een CrCl > 50 - < 80 ml/min en 4,1% en 4,8% een CrCl tussen 30 en 50 ml/min.
Oudere patiënten
Specifieke farmacokinetische fase I-onderzoeken bij oudere proefpersonen lieten een toename van 40 tot 60% in
de AUC zien en van meer dan 25% in C
max
, vergeleken met jonge proefpersonen.
Het effect van leeftijd op de blootstelling aan dabigatran werd bevestigd in de RE-LY-studie met ongeveer 31%
hogere dalconcentraties bij proefpersonen van 75 jaar en ouder en met ongeveer 22% lagere dalconcentraties bij
proefpersonen jonger dan 65 jaar in vergelijking met proefpersonen tussen 65 en 75 jaar (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Verminderde leverfunctie
Bij 12 volwassen proefpersonen met matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh B) werd geen verandering in
blootstelling aan dabigatran waargenomen in vergelijking met 12 controlepersonen (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Lichaamsgewicht
Dalconcentraties van dabigatran waren ongeveer 20% lager bij volwassen patiënten met een lichaamsgewicht
> 100 kg in vergelijking met volwassen patiënten met een lichaamsgewicht van 50-100 kg. Het merendeel
(80,8%) van de patiënten bevond zich in de categorie ≥ 50 kg en < 100 kg, waarin geen duidelijk verschil kon
worden vastgesteld (zie rubriek 4.2 en 4.4). Er zijn beperkte gegevens beschikbaar voor volwassen patiënten
≤ 50 kg.
Geslacht
Bij patiënten met atriumfibrilleren waren bij vrouwen de dalconcentraties en de concentraties na de dosis
gemiddeld 30% hoger. Een dosisaanpassing is niet nodig (zie rubriek 4.2).
Etnische oorsprong
Er zijn geen klinisch relevante etnische verschillen waargenomen tussen patiënten van Kaukasische,
Afro-Amerikaanse, Latijns-Amerikaanse, Japanse of Chinese afkomst met betrekking tot de farmacokinetiek en
farmacodynamiek van dabigatran.
Pediatrische patiënten
Orale toediening van dabigatran etexilaat volgens het protocolgedefinieerde doseringsalgoritme leidde tot een
blootstelling binnen het bereik dat werd waargenomen bij volwassenen met DVT/PE. Op basis van de gepoolde
analyse van farmacokinetische gegevens van onderzoek DIVERSITY en 1160.108 waren de waargenomen
geometrisch gemiddelde dalblootstellingen 53,9 ng/ml, 63,0 ng/ml en 99,1 ng/ml bij pediatrische VTE-patiënten
van respectievelijk 0 tot < 2 jaar, 2 tot < 12 jaar en 12 tot < 18 jaar.
Farmacokinetische interacties
Interactieonderzoeken
in vitro
lieten geen enkele remming of inductie zien van de belangrijkste iso-enzymen van
cytochroom P450. Dit is bevestigd in onderzoeken
in vivo
met gezonde vrijwilligers, bij wie geen enkele
interactie optrad tussen deze behandeling en de volgende werkzame stoffen: atorvastatine (CYP3A4), digoxine
(P-glycoproteïne-transporterinteractie) en diclofenac (CYP2C9).
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor de mens. Deze gegevens zijn afkomstig van
conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en
genotoxiciteit.
De effecten die waargenomen zijn in onderzoek op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering, waren het
gevolg van het extreme farmacodynamische effect van dabigatran.
117
Een effect op de vrouwelijke vruchtbaarheid werd waargenomen in de vorm van een afname in het aantal
innestelingen en een toename in verlies van eicellen vóór innesteling bij een plasmaspiegel van 70 mg/kg (5 maal
de waarde van plasmablootstelling bij patiënten). Bij doses die toxisch voor de moeder waren (5 tot 10 maal de
waarde van plasmablootstelling bij patiënten) werd een afname in het foetale lichaamsgewicht en
levensvatbaarheid samen met een toename in het aantal foetale afwijkingen waargenomen bij ratten en konijnen.
In de pre- en postnatale studie werd een toename in foetale sterfte waargenomen bij doses die toxisch waren voor
de moederdieren (een dosis overeenkomend met een plasmablootstelling die 4 maal hoger was dan die
waargenomen bij patiënten).
In een toxiciteitsonderzoek dat is uitgevoerd bij jonge Han Wistar-ratten werd mortaliteit in verband gebracht met
bloedingen bij vergelijkbare blootstellingen, waarbij bloeding werd waargenomen bij volwassen dieren. Bij zowel
volwassen als jonge ratten werd geacht dat mortaliteit verband hield met de overmatige farmacologische activiteit
van dabigatran in combinatie met de uitoefening van mechanische krachten tijdens dosering en hanteren.
Gegevens van het toxiciteitsonderzoek bij jonge ratten duidden niet op een verhoogde gevoeligheid qua toxiciteit
noch op een toxiciteit die specifiek is voor jonge dieren.
In levenslange toxicologische studies bij ratten en muizen werd geen bewijs gevonden van een tumorigene
potentie van dabigatran bij doses tot maximaal 200 mg/kg.
Dabigatran, de werkzame component van dabigatranetexilaatmesilaat, wordt niet afgebroken in het milieu.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Inhoud van de capsule
Tartaarzuur
Acacia
Hypromellose
Dimeticon 350
Talk
Hydroxypropylcellulose
Capsulewand
Carrageenan
Kaliumchloride
Titaandioxide
Indigokarmijn
Hypromellose
Zwarte drukinkt
Schellak
Zwart ijzeroxide
Kaliumhydroxide
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
Blisterverpakking en fles
3 jaar
Na openen van de fles dient het geneesmiddel binnen 4 maanden te worden gebruikt.
118
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Blisterverpakking
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Fles
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
De fles zorgvuldig gesloten houden.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Geperforeerde aluminium eenheidsblisterverpakkingen met 10 x 1 harde capsule. Elke doos bevat 10, 30 of
60 harde capsules.
Multiverpakking met 3 verpakkingen van 60 x 1 harde capsule (180 harde capsules). Elke afzonderlijke
verpakking van de multiverpakking bevat 6 geperforeerde aluminium eenheidsblisterverpakkingen met
10 x 1 harde capsule.
Multiverpakking met 2 verpakkingen van 50 x 1 harde capsule (100 harde capsules). Elke afzonderlijke
verpakking van de multiverpakking bevat 5 geperforeerde aluminium eenheidsblisterverpakkingen met
10 x 1 harde capsule.
Geperforeerde aluminium witte eenheidsblisterverpakkingen met 10 x 1 harde capsule. Elke doos bevat 60 harde
capsules.
Polypropyleen fles met schroefdop met 60 harde capsules.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Wanneer Pradaxa-capsules uit de blisterverpakking worden gehaald, dienen de volgende instructies te worden
gevolgd:
Eén individuele blister dient langs de geperforeerde lijn van de blisterstrip te worden afgescheurd.
De folie aan de achterzijde dient te worden verwijderd en de capsule kan eruit worden gehaald.
De harde capsules mogen niet door de folie van de blisterverpakking gedrukt worden.
Verwijder de folie pas van de blister als u een harde capsule gaat innemen.
Wanneer een harde capsule uit de fles wordt genomen, dienen de volgende instructies te worden gevolgd:
De dop gaat open door te drukken en te draaien.
Nadat de capsule eruit is gehaald, dient de dop meteen weer op de fles te worden gedraaid en dient de fles
goed te worden afgesloten.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
119
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/442/009
EU/1/08/442/010
EU/1/08/442/011
EU/1/08/442/012
EU/1/08/442/013
EU/1/08/442/016
EU/1/08/442/019
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 18 maart 2008
Datum van laatste verlenging: 8 januari 2018
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
120
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pradaxa 20 mg omhuld granulaat
Pradaxa 30 mg omhuld granulaat
Pradaxa 40 mg omhuld granulaat
Pradaxa 50 mg omhuld granulaat
Pradaxa 110 mg omhuld granulaat
Pradaxa 150 mg omhuld granulaat
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elk sachet bevat omhuld granulaat met 20 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).
Elk sachet bevat omhuld granulaat met 30 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).
Elk sachet bevat omhuld granulaat met 40 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).
Elk sachet bevat omhuld granulaat met 50 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).
Elk sachet bevat omhuld granulaat met 110 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).
Elk sachet bevat omhuld granulaat met 150 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Omhuld granulaat.
Gelig omhuld granulaat.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Behandeling van veneuze trombo-embolische voorvallen (VTE) en preventie van recidiverende VTE bij
pediatrische patiënten vanaf de geboorte tot jonger dan 18 jaar.
Voor dosisvormen aangepast aan de leeftijd, zie rubriek 4.2.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
Pradaxa omhuld granulaat kan worden gebruikt bij kinderen jonger dan 12 jaar zodra het kind zacht voedsel kan
doorslikken. Pradaxa-capsules kunnen worden gebruikt bij volwassenen en pediatrische patiënten van 8 jaar of
ouder die de capsules in hun geheel kunnen doorslikken. Pradaxa poeder en oplosmiddel voor drank mag alleen
worden gebruikt bij kinderen jonger dan 1 jaar.
Bij omschakeling tussen formuleringen kan het nodig zijn om de voorgeschreven dosis aan te passen. De dosis
die wordt vermeld in de relevante doseringstabel van een formulering dient te worden voorgeschreven op basis
van het gewicht en de leeftijd van het kind.
Voor de behandeling van VTE bij pediatrische patiënten mag de behandeling pas worden ingesteld na een
behandeling met een parenteraal antistollingsmiddel van ten minste 5 dagen. Ter preventie van recidiverende
VTE moet de behandeling worden ingesteld na voorafgaande behandeling.
121
Dabigatran etexilaat omhuld granulaat moet tweemaal daags worden ingenomen,
één dosis ’s ochtends en
één dosis ’s avonds, elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip. Het doseringsinterval moet zo dicht mogelijk 12 uren
benaderen.
De aanbevolen dosis dabigatran etexilaat omhuld granulaat is gebaseerd op het gewicht en de leeftijd van de
patiënt, zoals weergegeven in tabel 1 en 2. De dosis moet in de loop van de behandeling worden aangepast aan
het gewicht en de leeftijd.
Voor gewichts- en leeftijdscombinaties die niet in de doseringstabellen zijn opgenomen, kan geen
doseringsadvies worden gegeven.
Tabel 1: Enkelvoudige en totale dagelijkse dosis dabigatran etexilaat in milligram (mg) voor patiënten
jonger dan 12 maanden. De doses zijn afhankelijk van het gewicht in kilogram (kg) en de leeftijd
in maanden van de patiënt.
Gewichts-/leeftijdscombinatie
Enkelvoudige dosis Totale dagelijkse dosis
in mg
in mg
Gewicht in kg
Leeftijd in MAANDEN
2,5 tot < 3
4 tot < 5
20
40
3 tot < 4
3 tot < 6
20
40
4 tot < 5
1 tot < 3
20
40
3 tot < 8
30
60
8 tot < 10
40
80
5 tot < 7
0 tot < 1
20
40
1 tot < 5
30
60
5 tot < 8
40
80
8 tot < 12
50
100
7 tot < 9
3 tot < 4
40
80
4 tot < 9
50
100
9 tot < 12
60
120
9 tot < 11
5 tot < 6
50
100
6 tot < 11
60
120
11 tot < 12
70
140
11 tot < 13
8 tot < 10
70
140
10 tot < 12
80
160
13 tot < 16
10 tot < 11
80
160
11 tot < 12
100
200
Handige sachetcombinaties om de in de doseringstabel aanbevolen enkelvoudige doses te bereiken, staan
hieronder vermeld. Andere combinaties zijn mogelijk.
20 mg: één sachet van 20 mg
60 mg: twee sachets van 30 mg
30 mg: één sachet van 30 mg
70 mg: één sachet van 30 mg plus één sachet van 40 mg
40 mg: één sachet van 40 mg
80 mg: twee sachets van 40 mg
50 mg: één sachet van 50 mg
100 mg: twee sachets van 50 mg
122
Tabel 2: Enkelvoudige en totale dagelijkse dosis dabigatran etexilaat in milligram (mg) voor patiënten
van 1 jaar tot jonger dan 12 jaar. De doses zijn afhankelijk van het gewicht in kilogram (kg) en
de leeftijd in jaren van de patiënt.
Gewichts-/leeftijdscombinatie
Enkelvoudige dosis
Totale dagelijkse dosis
in mg
in mg
Gewicht in kg
Leeftijd in JAREN
5 tot < 7
1 tot < 2
50
100
7 tot < 9
1 tot < 2
60
120
2 tot < 4
70
140
9 tot < 11
1 tot < 1,5
70
140
1,5 tot < 7
80
160
11 tot < 13
1 tot < 1,5
80
160
1,5 tot < 2,5
100
200
2,5 tot < 9
110
220
13 tot < 16
1 tot < 1,5
100
200
1,5 tot < 2
110
220
2 tot < 12
140
280
16 tot < 21
1 tot < 2
110
220
2 tot < 12
140
280
21 tot < 26
1,5 tot < 2
140
280
2 tot < 12
180
360
26 tot < 31
2,5 tot < 12
180
360
31 tot < 41
2,5 tot < 12
220
440
41 tot < 51
4 tot < 12
260
520
51 tot < 61
5 tot < 12
300
600
61 tot < 71
6 tot < 12
300
600
71 tot < 81
7 tot < 12
300
600
> 81
10 tot < 12
300
600
Handige sachetcombinaties om de in de doseringstabel aanbevolen enkelvoudige doses te bereiken, staan
hieronder vermeld. Andere combinaties zijn mogelijk.
50 mg: één sachet van 50 mg
140 mg: één sachet van 30 mg plus één sachet van 110 mg
60 mg: twee sachets van 30 mg
180 mg: één sachet van 30 mg plus één sachet van 150 mg
70 mg: één sachet van 30 mg plus één sachet van 40 mg 220 mg: twee sachets van 110 mg
80 mg: twee sachets van 40 mg
260 mg: één sachet van 110 mg plus één sachet van 150 mg
100 mg: twee sachets van 50 mg
300 mg: twee sachets van 150 mg
110 mg: één sachet van 110 mg
Bepaling van de nierfunctie voor aanvang van en tijdens de behandeling
Voordat de behandeling wordt ingesteld, moet de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) worden geschat
met behulp van de formule van Schwartz (de methode voor creatininebepaling dient bij het plaatselijk
laboratorium te worden gecontroleerd).
Het behandelen met dabigatran etexilaat van pediatrische patiënten met eGFR < 50 ml/min/1,73 m
2
is
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Patiënten met een eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m
2
moeten worden behandeld met de dosis volgens tabel 1 en 2.
Tijdens de behandeling dient de nierfunctie bepaald te worden in bepaalde klinische situaties waarbij verwacht
wordt dat de nierfunctie kan afnemen of verslechteren (bijvoorbeeld bij hypovolemie, dehydratie en in het geval
van gelijktijdig gebruik van bepaalde geneesmiddelen enz.).
123
Gebruiksduur
De duur van de behandeling moet na het afwegen van de voordelen en risico’s op de individuele patiënt worden
afgestemd.
Vergeten dosis
Een vergeten dosis dabigatran etexilaat mag nog genomen worden tot 6 uur voor de volgende geplande dosis.
Vanaf 6 uur voor de volgende geplande dosis dient de vergeten dosis overgeslagen te worden.
Er mag nooit een dubbele dosis genomen worden om een vergeten dosis in te halen. Als een dosis slechts
gedeeltelijk is ingenomen, mag niet worden geprobeerd om op dat tijdstip een tweede dosis toe te dienen, maar
moet de volgende dosis zoals gepland ongeveer 12 uur later worden ingenomen.
Het gebruik van dabigatran etexilaat staken
De behandeling met dabigatran etexilaat mag niet worden gestaakt zonder medisch advies. Verzorgers dienen te
worden geïnstrueerd contact op te nemen met de behandelend arts als hun behandeld kind gastro-intestinale
symptomen ontwikkelt, zoals dyspepsie (zie rubriek 4.8).
Omzetting van de behandeling
Omzetten van dabigatran etexilaat op parenterale anticoagulantia:
Het wordt aanbevolen 12 uur te wachten na de laatste dosis dabigatran etexilaat voordat wordt overgestapt op een
parenteraal anticoagulans (zie rubriek 4.5).
Omzetten van parenterale anticoagulantia op dabigatran etexilaat:
De toediening van het parenterale antistollingsmiddel dient te worden gestaakt en er dient 0 tot 2 uur voordat de
eerstvolgende dosis van de andere behandeling gepland was, of op het moment dat een continue behandeling
wordt gestaakt (bijvoorbeeld intraveneuze ongefractioneerde heparine (UFH)) te worden gestart met dabigatran
etexilaat (zie rubriek 4.5).
Omzetten van dabigatran etexilaat-behandeling op vitamine K-antagonisten (VKA):
Patiënten moeten 3 dagen voordat ze het gebruik van dabigatran etexilaat staken, starten met VKA.
Omdat dabigatran etexilaat invloed kan hebben op de
international normalised ratio
(INR), zal de INR het effect
van VKA’s pas beter weergeven als dabigatran etexilaat gedurende ten minste 2 dagen is gestopt. Tot dan moeten
de INR-waarden met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd.
Omzetten van VKA op dabigatran etexilaat:
De behandeling met VKA dient gestopt te worden. Zodra de INR < 2,0 is, kan dabigatran etexilaat gegeven
worden.
Wijze van toediening
Dit geneesmiddel is bedoeld voor oraal gebruik.
Het omhulde granulaat moet vóór inname gemengd worden met voedsel en mag alleen gebruikt worden met
appelsap of het zachte voedsel dat wordt vermeld in de gebruiksaanwijzing. Nadat het geneesmiddel is gemengd
met voedsel of appelsap, moet het binnen 30 minuten worden toegediend. Het omhulde granulaat is niet geschikt
om met melk of melkproducten te gebruiken.
Dit geneesmiddel is niet geschikt voor gebruik met een voedingssonde.
Gedetailleerde gebruiksinstructies voor dit geneesmiddel worden vermeld in “Gebruiksaanwijzing” in de
bijsluiter.
124
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen
eGFR < 50 ml/min/1,73 m
2
bij pediatrische patiënten
Actieve, klinisch significante bloeding
Laesie of aandoening die als een significante risicofactor voor majeure bloedingen wordt beschouwd.
Hiertoe kunnen behoren: bestaande of recente gastro-intestinale ulceratie, aanwezigheid van maligne
neoplasmata met een hoog risico op bloedingen, recent letsel aan hersenen of ruggenmerg, recente operatie
van hersenen, ruggenmerg of ogen, recente intracraniële bloeding, bekende of vermoede oesofagusvarices,
arterioveneuze malformaties, vasculaire aneurysma’s of ernstige intraspinale of intracerebrale
vaatafwijkingen
Gelijktijdige behandeling met andere anticoagulantia, zoals ongefractioneerde heparine (UFH),
laagmoleculairgewicht heparines (LMWH, zoals enoxaparine, dalteparine enz.), heparinederivaten
(fondaparinux enz.), orale anticoagulantia (warfarine, rivaroxaban, apixaban enz.), behalve onder
specifieke omstandigheden. Dit betreft het omschakelen van antistollingsbehandeling (zie rubriek 4.2) of
wanneer UFH wordt gegeven in een dosis om een centraal veneuze of een arteriële katheter doorgankelijk
te houden (zie rubriek 4.5)
Verminderde leverfunctie of leveraandoening die naar verwachting invloed heeft op de overleving
Gelijktijdige behandeling met de volgende sterke P-glycoproteïneremmers: systemisch ketoconazol,
ciclosporine, itraconazol, dronedarone en de vaste dosis combinatie glecaprevir/pibrentasvir (zie
rubriek 4.5)
Patiënten met een kunsthartklep bij wie antistollingsbehandeling vereist is (zie rubriek 5.1).
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
4.4
Risico op bloedingen
Dabigatran etexilaat dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij aandoeningen met een verhoogd risico op
bloedingen of bij gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die van invloed zijn op de hemostase door de remming
van plaatjesaggregatie. Bloedingen kunnen in het gehele lichaam voorkomen tijdens de behandeling. Als een
onverklaarde afname in hemoglobine en/of hematocriet optreedt of wanneer de bloeddruk onverklaarbaar daalt,
dient onderzocht te worden of dit veroorzaakt wordt door een bloeding.
De werkzaamheid en veiligheid van het specifieke antidotum idarucizumab dat voor volwassen patiënten wordt
gebruikt in situaties van levensbedreigende of ongecontroleerde bloeding, wanneer het anticoagulerend effect van
dabigatran snel moet worden geneutraliseerd, zijn bij pediatrische patiënten niet vastgesteld. Hemodialyse kan
dabigatran verwijderen. Vers vol bloed of vers bevroren plasma, concentraten van stollingsfactoren (geactiveerd
of niet-geactiveerd), recombinant factor VIIa- of bloedplaatjesconcentraten zijn andere mogelijke opties bij
volwassen patiënten (zie ook rubriek 4.9).
Zowel het gebruik van bloedplaatjesaggregatieremmers zoals clopidogrel en acetylsalicylzuur of niet-steroïde
anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s), als de aanwezigheid van oesofagitis, gastritis of
gastro-oesofageale reflux verhoogt de kans op een gastro-intestinale bloeding.
125
Risicofactoren
Tabel 3 vat de factoren samen, die de kans op een bloeding kunnen verhogen.
Tabel 3: Risicofactoren die de kans op een bloeding kunnen verhogen
Factoren die de dabigatranplasmaspiegels
verhogen
Risicofactor
Belangrijk:
Sterke P-glycoproteïneremmers (zie
rubriek 4.3 en 4.5)
Gelijktijdig gebruik van lichte tot matige
P-glycoproteïneremmers (bijvoorbeeld
amiodaron, verapamil, kinidine en
ticagrelor; zie rubriek 4.5)
Acetylsalicylzuur en andere
bloedplaatjesaggregatieremmers zoals
clopidogrel
NSAID’s
SSRI’s of SNRI’s
Andere geneesmiddelen die een
verminderde hemostase kunnen
veroorzaken
Aangeboren of opgelopen
stollingsaandoeningen
Trombocytopenie of een afwijking in de
functie van bloedplaatjes
Recent biopt, groot trauma
Bacteriële endocarditis
Oesofagitis, gastritis of gastro-oesofageale
reflux
Farmacodynamische interacties (zie
rubriek 4.5)
Aandoeningen/ingrepen met bijzonder risico op
bloeding
Het gelijktijdige gebruik van dabigatran etexilaat met P-glycoproteïneremmers is niet onderzocht bij pediatrische
patiënten, maar kan het bloedingsrisico verhogen (zie rubriek 4.5).
Voorzorgsmaatregelen en behandeling van het risico op bloedingen
Voor de behandeling van bloedingscomplicaties, zie ook rubriek 4.9.
Beoordeling van de verhouding tussen voordelen en risico’s
In het geval van laesies, aandoeningen, procedures en/of farmacologische behandelingen (zoals NSAID’s,
bloedplaatjesaggregatieremmers, SSRI’s en SNRI’s, zie rubriek 4.5), die het risico op majeure bloedingen
significant verhogen, is een zorgvuldige afweging van de voordelen en risico’s nodig. Dabigatran etexilaat mag
alleen gegeven worden indien het voordeel opweegt tegen de bloedingsrisico’s.
Er zijn beperkte klinische gegevens beschikbaar over pediatrische patiënten met risicofactoren, waaronder
patiënten met actieve meningitis, encefalitis en een intracranieel abces (zie rubriek 5.1). Bij deze patiënten mag
dabigatran etexilaat alleen gegeven worden indien verwacht wordt dat het voordeel opweegt tegen de
bloedingsrisico’s.
Nauwgezet klinisch toezicht
Nauwgezet toezicht, waarbij wordt gelet op aanwijzingen voor bloedingen of anemie, wordt aanbevolen tijdens
de behandelingsperiode, in het bijzonder bij een combinatie van risicofactoren (zie tabel 3 hierboven). Bijzondere
voorzichtigheid is geboden als dabigatran etexilaat gelijktijdig wordt toegediend met verapamil, amiodaron,
126
kinidine of claritromycine (P-glycoproteïneremmers) en met name bij het optreden van bloedingen, in het
bijzonder bij patiënten met een verminderde nierfunctie (zie rubriek 4.5).
Nauwgezet toezicht, waarbij wordt gelet op aanwijzingen voor bloedingen, wordt aanbevolen bij patiënten die
gelijktijdig worden behandeld met NSAID’s (zie rubriek 4.5).
Het gebruik van dabigatran etexilaat staken
Patiënten die acuut nierfalen ontwikkelen, moeten de behandeling met dabigatran etexilaat stoppen.
Wanneer zich een ernstige bloeding voordoet, moet de behandeling worden stopgezet en moet de oorzaak van de
bloeding worden onderzocht. De werkzaamheid en veiligheid van het specifieke antidotum (idarucizumab) voor
dabigatran bij pediatrische patiënten zijn niet vastgesteld. Hemodialyse kan dabigatran verwijderen.
Laboratoriumonderzoek naar stollingsparameters
Hoewel bij behandeling met dit geneesmiddel over het algemeen geen routinematige controle van de antistolling
nodig is, kan het meten van de antistolling als gevolg van dabigatran nuttig zijn om overmatige blootstelling aan
dabigatran te signaleren bij aanvullende risicofactoren.
De verdunde trombinetijd (dTT), de ecarinestollingstijd (ECT) en de geactiveerde partiële tromboplastinetijd
(aPTT) kunnen nuttige informatie verschaffen, maar de resultaten moeten voorzichtig worden geïnterpreteerd
vanwege de verschillen tussen de testen (zie rubriek 5.1).
De
international normalised ratio
(INR)-test is onbetrouwbaar bij patiënten die dabigatran etexilaat gebruiken, en
er zijn fout-positieve verhogingen van de INR-waarde gemeld. INR-testen dienen daarom niet uitgevoerd te
worden.
De drempelwaarden (dalwaarden) voor stollingstesten voor pediatrische patiënten die geassocieerd kunnen zijn
met een verhoogd risico op bloedingen zijn niet bekend.
Gebruik van fibrinolytische geneesmiddelen voor de behandeling van acute ischemische CVA
Het gebruik van fibrinolytische geneesmiddelen voor de behandeling van acute ischemische CVA kan overwogen
worden als de patiënt zich presenteert met een dTT, ECT of aPTT die de bovengrens van normaal (ULN) niet
overschrijdt, volgens de lokale referentiewaarden.
Operaties en ingrepen
Patiënten die dabigatran etexilaat gebruiken, hebben, wanneer zij een operatie of invasieve procedure ondergaan,
een verhoogd risico op bloedingen. Daarom kan het nodig zijn om het gebruik van dabigatran etexilaat tijdelijk te
staken bij chirurgische ingrepen.
Voorzichtigheid dient te worden betracht indien de behandeling tijdelijk wordt gestaakt voor ingrepen en het
controleren van de antistolling is dan noodzakelijk. De klaring van dabigatran kan bij patiënten met
nierinsufficiëntie langer duren (zie rubriek 5.2). Dit dient overwogen te worden voorafgaand aan elke procedure.
In deze gevallen kan een antistollingstest (zie rubriek 4.4 en 5.1) helpen te bepalen of de hemostase nog steeds
verstoord is.
Spoedeisende operaties of spoedeisende ingrepen
Dabigatran etexilaat dient tijdelijk te worden gestaakt.
De werkzaamheid en veiligheid van het specifieke antidotum (idarucizumab) voor dabigatran bij pediatrische
patiënten zijn niet vastgesteld. Hemodialyse kan dabigatran verwijderen.
127
Subacute operaties/ingrepen
Dabigatran etexilaat dient tijdelijk te worden gestaakt. Indien mogelijk, dient een operatie of ingreep uitgesteld te
worden tot ten minste 12 uur na de laatste dosis. Indien de operatie niet uitgesteld kan worden, kan het
bloedingsrisico verhoogd zijn. Dit bloedingsrisico dient afgewogen te worden tegen de urgentie van de ingreep.
Electieve operatie
Indien mogelijk dient dabigatran etexilaat ten minste 24 uur voor een invasieve ingreep of operatie te worden
gestaakt. Indien patiënten een hoger risico op bloedingen hebben of een grote operatie ondergaan waarbij totale
hemostase mogelijk noodzakelijk is, dient het overwogen te worden om dabigatran etexilaat 2-4 dagen voor de
operatie te staken.
De regels voor het staken van de behandeling voorafgaand aan invasieve of operatieve procedures voor
pediatrische patiënten zijn samengevat in tabel 4.
Tabel 4: De regels voor het staken van de behandeling voorafgaand aan invasieve of operatieve
procedures voor pediatrische patiënten
Nierfunctie
(eGFR in ml/min/1,73 m
2
)
> 80
50 – 80
< 50
Dabigatran staken vóór een electieve chirurgische ingreep
24 uur ervoor
2 dagen ervoor
Niet onderzocht bij deze patiënten (zie rubriek 4.3).
Spinale anesthesie/epidurale anesthesie/lumbaalpunctie
Ingrepen zoals spinale anesthesie kunnen volledige hemostase vereisen.
Het risico op spinale of epidurale hematomen kan verhoogd zijn in geval van traumatisch of herhaald prikken of
door langdurig gebruik van epidurale katheters. Na het verwijderen van de katheter moet ten minste 2 uur
verstrijken voordat de eerste dosis dabigatran etexilaat wordt toegediend. Deze patiënten dienen regelmatig
gecontroleerd te worden op neurologische verschijnselen en klachten van spinale en epidurale hematomen.
Postoperatieve fase
Na een invasieve procedure of operatie dient de behandeling met dabigatran etexilaat zo snel mogelijk
hervat/gestart te worden, mits de klinische situatie dit toelaat en adequate hemostase is bereikt.
Patiënten met een bloedingsrisico of patiënten met een risico op overmatige blootstelling (zie tabel 3) dienen met
voorzichtigheid behandeld te worden (zie rubriek 4.4 en 5.1).
Patiënten met een hoog overlijdensrisico tijdens operaties en met intrinsieke risicofactoren voor
trombo-embolische voorvallen
Gegevens over werkzaamheid en veiligheid van dabigatran etexilaat bij deze patiënten zijn beperkt en deze
patiënten moeten daarom met voorzichtigheid behandeld worden.
Verminderde leverfunctie
Patiënten met verhoogde leverenzymwaarden > 2 ULN waren uitgesloten van deelname aan de
hoofdonderzoeken. Er is geen ervaring met de behandeling bij deze subpopulatie patiënten en daarom wordt het
gebruik van dabigatran etexilaat niet aanbevolen bij deze populatie. Een verminderde leverfunctie of
leveraandoening die naar verwachting invloed heeft op de overleving is een contra-indicatie (zie rubriek 4.3).
128
Interactie met P-glycoproteïne-inductoren
Van gelijktijdige toediening met P-glycoproteïne-inductoren wordt verwacht dat dit de plasmaconcentraties van
dabigatran verlaagt; dit dient daarom vermeden te worden (zie rubriek 4.5 en 5.2).
Patiënten met antifosfolipidensyndroom
Direct werkende oraal in te nemen antistollingsmiddelen zoals dabigatran etexilaat worden niet aanbevolen bij
patiënten met een voorgeschiedenis van trombose en de diagnose antifosfolipidensyndroom. In het bijzonder zou
een behandeling met direct werkende oraal in te nemen antistollingsmiddelen bij patiënten die drievoudig positief
zijn (voor lupus anticoagulans, anticardiolipine-antilichamen en anti-bèta 2-glycoproteïne 1-antilichamen) in
verband kunnen worden gebracht met een verhoogd aantal recidiverende trombosevoorvallen in vergelijking met
een behandeling met vitamine K-antagonisten.
Patiënten met actieve kanker
Er zijn beperkte gegevens over de werkzaamheid en veiligheid voor pediatrische patiënten met actieve kanker.
Zeer specifieke pediatrische patiënten
Voor bepaalde zeer specifieke pediatrische patiënten, bijvoorbeeld patiënten met een dunne darmziekte waarbij
de absorptie verstoord kan zijn, dient het gebruik van een anticoagulans met parenterale toedieningsweg te
worden overwogen.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Interacties met transporters
Dabigatran etexilaat is een substraat voor de effluxtransporter P-glycoproteïne. Van gelijktijdige toediening van
P-glycoproteïneremmers (zie tabel 5) wordt verwacht dat dit zal leiden tot verhoogde plasmaspiegels van
dabigatran.
Indien niet anders specifiek beschreven, is nauwgezet klinisch toezicht (met aandacht voor verschijnselen van
bloeding of anemie) vereist wanneer dabigatran gelijktijdig wordt toegediend met sterke P-glycoproteïneremmers.
Zie ook rubriek 4.3, 4.4 en 5.1.
Tabel 5: Interacties met transporters
P-glycoproteïneremmers
Gelijktijdig gebruik gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3)
Ketoconazol
Ketoconazol deed de totale AUC
0-∞
en C
max
-waarden van dabigatran respectievelijk
2,38-voudig en 2,35-voudig toenemen na een enkelvoudige orale dosis van 400 mg,
en respectievelijk 2,53-voudig en 2,49-voudig toenemen na meervoudige orale
toediening van 400 mg ketoconazol eenmaal daags.
Wanneer dabigatran etexilaat en dronedarone tegelijkertijd werden gegeven, namen
de totale AUC
0-∞
- en C
max
-waarden van dabigatran respectievelijk ongeveer
2,4-voudig en 2,3-voudig toe na meervoudige toediening van 400 mg dronedarone
tweemaal daags, en respectievelijk ongeveer 2,1-voudig en 1,9-voudig na een
enkelvoudige dosis van 400 mg.
Dronedarone
129
Itraconazol,
Op basis van
in-vitro-resultaten
kan een vergelijkbaar effect als met ketoconazol
ciclosporine
worden verwacht.
Glecaprevir/pibrentasvir Bij gelijktijdig gebruik van dabigatran etexilaat en de vaste dosis-combinatie van de
P-glycoproteïneremmers glecaprevir/pibrentasvir is een verhoogde blootstelling aan
dabigatran aangetoond en is er mogelijk een groter bloedingsrisico.
Gelijktijdig gebruik is niet aanbevolen
Tacrolimus
In vitro
is gevonden dat tacrolimus een vergelijkbaar remmend effect heeft op
P-glycoproteïne als dat gezien met itraconazol en ciclosporine. Dabigatran etexilaat
en tacrolimus zijn niet samen klinisch onderzocht. Beperkte klinische gegevens met
een ander P-glycoproteïnesubstraat (everolimus) suggereren echter dat de remming
van P-glycoproteïne met tacrolimus zwakker is dan die waargenomen met sterke
P-glycoproteïneremmers.
Voorzichtigheid geboden in geval van gelijktijdig gebruik (zie rubriek 4.4)
Verapamil
Bij gelijktijdige toediening van dabigatran etexilaat (150 mg) en oraal verapamil,
waren de C
max
en AUC van dabigatran toegenomen maar de mate van deze toename
hangt af van de timing van de toediening en de formulering van verapamil (zie
rubriek 4.4).
De grootste toename van dabigatranblootstelling werd waargenomen bij de eerste
dosis van een verapamilformulering met directe afgifte toegediend 1 uur vóór
inname van dabigatran etexilaat (ongeveer 2,8-voudige toename van de C
max
en
ongeveer 2,5-voudige toename van de AUC). Het effect nam progressief af bij
toediening van een formulering met verlengde afgifte (ongeveer 1,9-voudige
toename van de C
max
en ongeveer 1,7-voudige toename van de AUC) of bij
toediening van meerdere doses verapamil (ongeveer 1,6-voudige toename van de
C
max
en ongeveer 1,5-voudige toename van de AUC).
Er werd geen interactie van betekenis waargenomen wanneer verapamil 2 uur na
dabigatran etexilaat werd toegediend (ongeveer 1,1-voudige toename van de C
max
en ongeveer 1,2-voudige toename van de AUC). Dit kan worden verklaard door de
complete absorptie van dabigatran na 2 uur.
Bij gelijktijdige toediening van dabigatran etexilaat en een enkelvoudige orale dosis
van 600 mg amiodaron waren de omvang en de snelheid van absorptie van
amiodaron en zijn actieve metaboliet DEA in wezen onveranderd. De AUC en de
C
max
van dabigatran namen respectievelijk ongeveer 1,6-voudig en 1,5-voudig toe.
Met het oog op de lange halfwaardetijd van amiodaron zou de kans op een
interactie nog weken na het stoppen van amiodaron kunnen bestaan (zie
rubriek 4.4).
Een dosis van 200 mg kinidine werd eenmaal per 2 uur gegeven tot een totale dosis
van 1000 mg. Dabigatran etexilaat werd tweemaal per dag gedurende
3 aansluitende dagen gegeven, op de derde dag zowel met als zonder kinidine. De
AUC
τ,ss
en C
max,ss
van dabigatran namen respectievelijk gemiddeld 1,53-voudig en
1,56-voudig toe bij gelijktijdig gebruik van kinidine (zie rubriek 4.4).
Bij gelijktijdige toediening van claritromycine (500 mg tweemaal per dag) en
dabigatran etexilaat bij gezonde vrijwilligers, werd een ongeveer 1,19-voudige
toename van de AUC en een ongeveer 1,15-voudige toename van de C
max
waargenomen.
Amiodaron
Kinidine
Claritromycine
130
Ticagrelor
Bij gelijktijdige toediening van een enkelvoudige dosis van 75 mg dabigatran
etexilaat met een oplaaddosis van 180 mg ticagrelor, waren de AUC en C
max
van
dabigatran respectievelijk 1,73 en 1,95 keer hoger. Na meerdere doses ticagrelor
90 mg tweemaal daags is de toename van de blootstelling aan dabigatran
1,56-voudig en 1,46-voudig voor respectievelijk de C
max
en AUC.
Bij gelijktijdige toediening van een oplaaddosis van 180 mg ticagrelor en 110 mg
dabigatran etexilaat (in
steady state)
waren de AUC
τ,ss
en C
max,ss
van dabigatran
respectievelijk 1,49 maal en 1,65 maal hoger dan na toediening van dabigatran
etexilaat alleen. Bij toediening van een oplaaddosis van 180 mg ticagrelor 2 uur na
110 mg dabigatran etexilaat (in
steady state),
was de verhoging van AUC
τ,ss
en
C
max,ss
van dabigatran minder, namelijk respectievelijk 1,27 maal en 1,23 maal,
vergeleken met toediening van dabigatran etexilaat alleen. Deze gespreide inname
wordt aanbevolen bij de start van de inname van ticagrelor met een oplaaddosis.
Bij gelijktijdige toediening van 90 mg ticagrelor tweemaal daags (onderhoudsdosis)
met 110 mg dabigatran etexilaat waren de gecorrigeerde AUC
τ,ss
en C
max,ss
van
dabigatran respectievelijk 1,26 maal en 1,29 maal hoger dan na toediening van
dabigatran etexilaat alleen.
Tot op zekere hoogte remt posaconazol ook P-glycoproteïne, maar dit is niet
klinisch onderzocht. Voorzichtigheid is geboden wanneer dabigatran etexilaat
gelijktijdig met posaconazol wordt toegediend.
Posaconazol
P-glycoproteïne-inductoren
Gelijktijdig gebruik dient te worden vermeden.
bijvoorbeeld
rifampicine,
sint-janskruid
(Hypericum
perforatum),
carbamazepine of
fenytoïne
Van gelijktijdige toediening wordt verwacht dat dit zal leiden tot verlaagde spiegels
van dabigatran.
Voorafgaande toediening van de probe-inductor rifampicine in een dosering van
600 mg eenmaal daags gedurende 7 dagen verlaagde de totale
dabigatranpiekblootstelling en de totale dabigatranblootstelling met respectievelijk
65,5% en 67%. Het inducerende effect werd verminderd, wat 7 dagen na het
stopzetten van de rifampicinebehandeling leidde tot een dabigatranblootstelling
bijna gelijk aan de controle. Nog 7 dagen later werd geen verdere toename in de
biologische beschikbaarheid waargenomen.
Proteaseremmers zoals ritonavir
Gelijktijdig gebruik is niet aanbevolen
bijvoorbeeld ritonavir en
combinaties hiervan met
andere proteaseremmers
P-glycoproteïnesubstraat
Digoxine
In een onderzoek bij 24 gezonde vrijwilligers, bij wie dabigatran etexilaat
tegelijkertijd met digoxine werd toegediend, werden geen veranderingen in de
blootstelling aan digoxine en geen klinisch relevante veranderingen in de
blootstelling aan dabigatran waargenomen.
Deze beïnvloeden P-glycoproteïne (zowel remming als inductie). Deze middelen
zijn niet onderzocht en gelijktijdige behandeling van dabigatran etexilaat met deze
middelen wordt daarom niet aanbevolen.
131
Anticoagulantia en bloedplaatjesaggregatieremmende geneesmiddelen
Er is geen of slechts weinig ervaring met de volgende behandelingen, die de kans op bloedingen, in combinatie
met het gebruik van dabigatran etexilaat, kunnen verhogen: anticoagulantia zoals ongefractioneerde heparine
(UFH), laagmoleculairgewicht heparines (LMWH) en heparinederivaten (fondaparinux, desuridine),
trombolytische geneesmiddelen, vitamine K-antagonisten, rivaroxaban of andere orale anticoagulantia (zie
rubriek 4.3), en bloedplaatjesaggregatieremmende geneesmiddelen zoals GPIIb/IIIa-receptorantagonisten,
ticlopidine, prasugrel, ticagrelor, dextran en sulfinpyrazon (zie rubriek 4.4).
UFH kan worden toegediend in een dosering die nodig is om een centraal veneuze of een arteriële katheter
doorgankelijk te houden (zie rubriek 4.3).
Tabel 6: Interacties met anticoagulantia en bloedplaatjesaggregatieremmende geneesmiddelen
NSAID’s
Van NSAID’s, kortdurend gegeven als pijnstillers, is aangetoond dat er geen relatie is
met een verhoogd bloedingsrisico als ze in combinatie met dabigatran etexilaat worden
gegeven. Bij chronisch gebruik in een klinisch fase III-onderzoek waarin dabigatran
werd vergeleken met warfarine voor de preventie van CVA bij patiënten met
atriumfibrilleren (RE-LY), verhoogden NSAID’s het risico op bloedingen met ongeveer
50% bij zowel dabigatran etexilaat als warfarine.
Clopidogrel
Bij jonge gezonde mannelijke vrijwilligers leidde de gelijktijdige toediening van
dabigatran etexilaat en clopidogrel niet tot verdere prolongatie van de capillaire
bloedingstijden in vergelijking met clopidogrel monotherapie. Bovendien bleven de
AUC
τ,ss
en C
max,ss
van dabigatran en de mate van bloedstolling bij dabigatran of de
remming van de bloedplaatjesaggregatie als gevolg van het clopidogreleffect in wezen
onveranderd in vergelijking met de combinatiebehandeling en de respectievelijke
monotherapieën. Bij een oplaaddosis van 300 mg of 600 mg clopidogrel werden de
AUC
τ,ss
en C
max,ss
van dabigatran verhoogd met ongeveer 30-40% (zie rubriek 4.4).
Acetylsalicylzuur Gelijktijdige toediening van acetylsalicylzuur en 150 mg dabigatran etexilaat tweemaal
per dag kan het risico op bloedingen verhogen van 12% naar 18% en 24% met
respectievelijk 81 mg en 325 mg acetylsalicylzuur (zie rubriek 4.4).
LMWH
Het gelijktijdige gebruik van LMWH’s, zoals enoxaparine, en dabigatran etexilaat is
niet specifiek onderzocht. Na het overstappen van een 3 dagen durende behandeling met
eenmaal daags 40 mg enoxaparine s.c., was de blootstelling aan dabigatran, 24 uur na de
laatste dosis enoxaparine, iets lager dan na toediening van alleen dabigatran etexilaat
(enkelvoudige dosis van 220 mg). Een hogere anti-FXa/FIIa-activiteit werd
waargenomen na toediening van dabigatran etexilaat met een
enoxaparinevoorbehandeling dan na een behandeling met alleen dabigatran etexilaat.
Dit wordt gezien als een gevolg van het
carry-over
effect van de
enoxaparinebehandeling en beschouwd als niet klinisch relevant. Andere
dabigatrangerelateerde antistollingstesten werden niet significant veranderd door een
voorbehandeling met enoxaparine.
132
Andere interacties
Tabel 7: Andere interacties
Selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI’s) of selectieve
serotonine-noradrenalineheropnameremmers (SNRI’s)
SSRI’s,
SNRI’s
SSRI’s en SNRI’s verhoogden het bloedingsrisico in alle behandelde groepen in een
klinisch fase III-onderzoek waarin dabigatran werd vergeleken met warfarine voor
de preventie van CVA bij patiënten met atriumfibrilleren (RE-LY).
Stoffen die de pH van de maag beïnvloeden
Pantoprazol
Bij gelijktijdige toediening van Pradaxa en pantoprazol werd een afname in de AUC
van dabigatran van ongeveer 30% waargenomen. Pantoprazol en andere
protonpompremmers (PPI) werden in klinische onderzoeken gelijktijdig met Pradaxa
toegediend en gelijktijdige PPI-behandeling leek de werkzaamheid van Pradaxa niet
te verminderen.
De toediening van ranitidine samen met dabigatran etexilaat had geen klinisch
relevant effect op de mate waarin dabigatran werd geabsorbeerd.
Ranitidine
Interacties gekoppeld aan het metabole profiel van dabigatran etexilaat en dabigatran
Dabigatran etexilaat en dabigatran worden niet gemetaboliseerd door het cytochroom-P450-systeem en hebben
in vitro
geen effect op menselijke cytochroom-P450-enzymen. Hieraan gerelateerde interacties tussen
geneesmiddelen worden daarom niet verwacht bij dabigatran.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Vrouwen die zwanger kunnen worden dienen een zwangerschap te voorkomen tijdens de behandeling met
Pradaxa.
Zwangerschap
Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van Pradaxa bij zwangere vrouwen.
Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet
bekend.
Zwangere vrouwen dienen niet met Pradaxa te worden behandeld, tenzij dit noodzakelijk is.
Borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens over het effect van dabigatran op zuigelingen die borstvoeding krijgen.
Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met Pradaxa.
Vruchtbaarheid
Bij de mens zijn geen gegevens beschikbaar.
Bij dieronderzoek werd een effect op de vrouwelijke vruchtbaarheid waargenomen in de vorm van een daling in
innesteling en een toename in verlies van eicellen voordat innesteling plaatsvindt bij 70 mg/kg (overeenkomend
met een vijfmaal zo hoge plasmaspiegelblootstelling in vergelijking met patiënten). Er werden geen andere
effecten op de vrouwelijke vruchtbaarheid waargenomen. De mannelijke vruchtbaarheid werd niet beïnvloed (zie
rubriek 5.3).
133
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Dabigatran etexilaat heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Dabigatran etexilaat is geëvalueerd in klinische studies bij in totaal ongeveer 64.000 patiënten; daarvan werden
ongeveer 35.000 patiënten behandeld met dabigatran etexilaat. De veiligheid van dabigatran etexilaat bij de
behandeling van VTE en preventie van recidiverende VTE bij pediatrische patiënten is onderzocht in twee
fase III-onderzoeken (DIVERSITY en 1160.108). In totaal werden 328 pediatrische patiënten behandeld met
dabigatran etexilaat. De patiënten kregen een aan de leeftijd en het gewicht aangepaste dosis van een voor hun
leeftijd geschikte formulering van dabigatran etexilaat.
In het algemeen wordt verwacht dat het veiligheidsprofiel bij kinderen gelijk is aan dat bij volwassenen.
In totaal ondervond 26% van de pediatrische patiënten die behandeld werden met dabigatran etexilaat voor VTE
en voor preventie van recidiverende VTE, bijwerkingen.
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
In tabel 8 worden de bijwerkingen weergegeven die zijn waargenomen in de studies bij de behandeling van VTE
en preventie van recidiverende VTE bij pediatrische patiënten. Ze zijn geclassificeerd naar systeem/orgaanklasse
(SOC) en gerangschikt volgens de volgende frequentie-indeling: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms
(≥ 1/1000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare
gegevens niet worden bepaald).
Tabel 8: Bijwerkingen
Frequentie
Systeem/orgaanklasse / Voorkeursterm
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Anemie
Verlaagd hemoglobine
Trombocytopenie
Verlaagde hematocriet
Neutropenie
Agranulocytose
Immuunsysteemaandoeningen
Overgevoeligheid voor het geneesmiddel
Uitslag
Pruritus
Anafylactische reactie
Angio-oedeem
Urticaria
Bronchospasme
Zenuwstelselaandoeningen
Intracraniële bloeding
Bloedvataandoeningen
Hematoom
Bloeding
134
Behandeling van VTE en preventie van recidiverende
VTE bij pediatrische patiënten
Vaak
Soms
Vaak
Soms
Soms
Niet bekend
Soms
Vaak
Soms
Niet bekend
Niet bekend
Vaak
Niet bekend
Soms
Vaak
Niet bekend
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Epistaxis
Hemoptoë
Maagdarmstelselaandoeningen
Gastro-intestinale bloeding
Buikpijn
Diarree
Dyspepsie
Misselijkheid
Rectale bloeding
Hemorroïdale bloeding
Gastro-intestinale zweer, waaronder
oesofagus-ulcera
Gastro-oesofagitis
Gastro-oesofageale refluxziekte
Braken
Dysfagie
Lever- en galaandoeningen
Abnormale leverfunctie / abnormale
leverfunctietest
Toegenomen alanineaminotransferase
Toegenomen aspartaataminotransferase
Verhoogde leverenzymen
Hyperbilirubinemie
Huid- en onderhuidaandoeningen
Huidbloeding
Alopecia
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Hemartrose
Nier- en urinewegaandoeningen
Urogenitale bloeding, met inbegrip van
hematurie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Bloeding op de plaats van de injectie
Bloeding op de plaats van de katheter
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Traumatische bloeding
Bloeding op de plaats van de incisie
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Bloedingsreacties
Vaak
Soms
Soms
Soms
Vaak
Vaak
Vaak
Soms
Niet bekend
Niet bekend
Soms
Vaak
Vaak
Soms
Niet bekend
Soms
Soms
Vaak
Soms
Soms
Vaak
Niet bekend
Soms
Niet bekend
Niet bekend
Soms
Niet bekend
Vanwege het farmacologische werkingsmechanisme kan het gebruik van dabigatran etexilaat gepaard gaan met
een verhoogd risico op verborgen of manifeste bloedingen van weefsels of organen. De tekenen, symptomen en
ernst (waaronder een fatale afloop) variëren afhankelijk van de locatie en de mate en de omvang van de bloeding
en/of anemie. In de klinische onderzoeken werden bloedingen van het slijmvlies (bijvoorbeeld gastro-intestinaal,
urogenitaal) vaker gezien bij langdurige behandelingen met dabigatran etexilaat in vergelijking met
VKA-behandeling. Derhalve zijn naast een adequaat klinisch toezicht, laboratoriumtesten van
hemoglobine/hematocriet waardevol om verborgen bloedingen te detecteren. Het risico op bloedingen kan in
sommige patiëntengroepen verhoogd zijn, bijvoorbeeld bij patiënten met een matig verminderde nierfunctie en/of
een gelijktijdige behandeling die de hemostase beïnvloedt of gelijktijdige behandeling met sterke
P-glycoproteïneremmers (zie rubriek 4.4 Risico op bloedingen). Bloedingscomplicaties kunnen zich presenteren
als zwakte, bleekheid, duizeligheid, hoofdpijn of onverklaarde zwelling, dyspneu en onverklaarde shock.
Bekende bloedingscomplicaties zoals compartimentsyndroom en acuut nierfalen als gevolg van hypoperfusie en
135
anticoagulans-gerelateerde nefropathie bij patiënten met daarvoor gevoelige risicofactoren zijn gemeld met
dabigatran etexilaat. Om die reden dient de mogelijkheid van een bloeding in overweging te worden genomen bij
de beoordeling van de toestand van een antistollingspatiënt.
In de twee fase III-onderzoeken bij de indicatie behandeling van VTE en preventie van recidiverende VTE bij
pediatrische patiënten hadden in totaal 7 patiënten (2,1%) een majeure bloeding, 5 patiënten (1,5%) een klinisch
relevante niet-majeure bloeding en 75 patiënten (22,9%) een mineure bloeding. In het algemeen was de frequentie
van bloedingsvoorvallen hoger in de oudste leeftijdsgroep (12 tot < 18 jaar: 28,6%) dan in de jongere
leeftijdsgroepen (geboorte tot < 2 jaar: 23,3%; 2 tot < 12 jaar: 16,2%). Majeure of ernstige bloeding, ongeacht
waar ze in het lichaam optreden, kunnen leiden tot invaliditeit, kunnen levensbedreigend zijn of zelfs een
dodelijke afloop hebben.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan
de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd.
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het
nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Bij overschrijding van de aanbevolen dabigatran etexilaat-dosering wordt de patiënt blootgesteld aan een
toegenomen risico op bloedingen.
Bij vermoeden van overdosering kunnen stollingstesten helpen om het risico op bloedingen vast te stellen (zie
rubriek 4.4 en 5.1). Een gekalibreerde kwantitatieve dTT-test of herhaaldelijke dTT-metingen kunnen de tijd
voorspellen waarop bepaalde dabigatranspiegels bereikt zullen worden (zie rubriek 5.1), ook wanneer
aanvullende maatregelen, zoals dialyse, zijn gestart.
Overmatige antistolling kan een onderbreking van de behandeling met dabigatran etexilaat vereisen. Aangezien
dabigatran voornamelijk via de nieren wordt uitgescheiden, moet een adequate urineproductie op gang worden
gehouden. Aangezien de eiwitbinding laag is, kan dabigatran worden gedialyseerd; er bestaat beperkte klinische
ervaring die de bruikbaarheid van deze benadering in klinisch onderzoek aangeeft (zie rubriek 5.2).
Behandeling van bloedingscomplicaties
Bij bloedingscomplicaties moet de behandeling met dabigatran etexilaat worden stopgezet en moet de oorzaak
van de bloeding worden onderzocht. Afhankelijk van de klinische situatie dient passende ondersteunende
behandeling, zoals chirurgische hemostase en aanvulling van het bloedvolume, naar het oordeel van de arts te
worden uitgevoerd.
Concentraten van stollingsfactoren (geactiveerd of niet-geactiveerd) of recombinant factor VIIa kunnen worden
overwogen. Er is enig bewijs uit experimenteel onderzoek dat de rol van deze geneesmiddelen in het omkeren van
het antistollingseffect van dabigatran ondersteunt, maar de gegevens over hun nut in een klinische setting alsmede
over het mogelijke risico op
rebound
trombo-embolie zijn erg beperkt. Stollingstesten kunnen onbetrouwbaar
worden na toediening van voorgestelde concentraten van stollingsfactoren. De resultaten van deze testen dienen
voorzichtig te worden geïnterpreteerd. Ook dient toediening van bloedplaatjesconcentraten te worden overwogen
in gevallen waarbij trombocytopenie aanwezig is of langwerkende aggregatieremmers zijn gebruikt. Elke
symptomatische behandeling dient toegepast te worden naar inzicht van de arts.
In het geval van majeure bloedingen dient, afhankelijk van de plaatselijke beschikbaarheid, een consult met een
specialist op stollingsgebied overwogen te worden.
136
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antitrombotische middelen, directe trombineremmers, ATC-code: B01AE07.
Werkingsmechanisme
Dabigatran etexilaat is een klein-moleculaire prodrug die geen enkele farmacologische activiteit vertoont. Na
orale toediening wordt dabigatran etexilaat snel geabsorbeerd en omgezet in dabigatran via door esterase
gekatalyseerde hydrolyse in het plasma en in de lever. Dabigatran is een krachtige, competitieve, reversibele
directe trombineremmer en is de belangrijkste werkende vorm in het plasma.
Aangezien trombine (serineprotease) de omzetting van fibrinogeen naar fibrine mogelijk maakt tijdens de
stollingscascade, voorkomt remming ervan het ontstaan van trombi. Dabigatran remt vrij trombine,
fibrinegebonden trombine en trombinegeïnduceerde plaatjesaggregatie.
Farmacodynamische effecten
Dieronderzoeken
in vivo
en
ex vivo
hebben de antitrombotische werkzaamheid en de antistollingsactiviteit
aangetoond van intraveneus toegediende dabigatran en oraal toegediende dabigatran etexilaat in verschillende
diermodellen voor trombose.
Er is een duidelijke correlatie tussen de dabigatranconcentratie in het plasma en de mate van het
antistollingseffect, gebaseerd op fase II-onderzoek. Dabigatran verlengt de trombinetijd (TT), ECT en aPTT.
De gekalibreerde kwantitatieve verdunde TT (dTT)-test geeft een schatting van de dabigatranconcentratie in
plasma, die vergeleken kan worden met de verwachte dabigatranconcentraties in plasma. Als het resultaat van de
gekalibreerde dTT-test een dabigatranconcentratie in plasma is die gelijk is aan of lager is dan de grens voor
kwantificatie, dan moet een aanvullende coagulatietest zoals TT, ECT of aPTT worden overwogen.
De ECT kan een directe meting leveren van de activiteit van directe trombineremmers.
De aPTT-test is algemeen beschikbaar en geeft bij benadering een indicatie van de mate van antistolling bereikt
met dabigatran. De aPTT-test heeft echter een beperkte gevoeligheid en is niet geschikt voor de nauwkeurige
kwantificering van het antistollingseffect, vooral bij hoge plasmaconcentraties van dabigatran. Hoewel hoge
aPTT-waarden voorzichtig moeten worden geïnterpreteerd, wijst een hoge aPTT-waarde erop dat de patiënt is
geanticoaguleerd.
Over het algemeen kan worden aangenomen dat deze metingen van de antistollingsactiviteit een afspiegeling zijn
van de dabigatranspiegels en gebruikt kunnen worden bij de beoordeling van het bloedingsrisico.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Het DIVERSITY-onderzoek werd uitgevoerd om de werkzaamheid en veiligheid van dabigatran etexilaat aan te
tonen in vergelijking met standaardzorg voor de behandeling van VTE bij pediatrische patiënten vanaf de
geboorte tot jonger dan 18 jaar. Het onderzoek was opgezet als een
open-label,
gerandomiseerd,
non-inferioriteitsonderzoek met parallelle groepen. Patiënten die in het onderzoek werden opgenomen, werden
gerandomiseerd volgens een verhouding van 2:1 naar ofwel een voor de leeftijd geschikte formulering (capsules,
omhuld granulaat of drank) van dabigatran etexilaat (doses aangepast aan de leeftijd en het gewicht) of
standaardzorg die bestond uit laagmoleculairgewicht heparines (LMWH) of vitamine K-antagonisten (VKA) of
fondaparinux (1 patiënt van 12 jaar). Het primaire eindpunt was een samengesteld eindpunt van patiënten bij wie
de trombus volledig verdwenen is, vrij zijn van recidiverende VTE en vrij zijn van mortaliteit gerelateerd aan
VTE. Exclusiecriteria bestonden uit actieve meningitis, encefalitis en een intracranieel abces.
In totaal werden 267 patiënten gerandomiseerd. Daarvan werden 176 patiënten behandeld met dabigatran
etexilaat en 90 patiënten volgens de standaardzorg (1 gerandomiseerde patiënt werd niet behandeld).
168 patiënten waren 12 tot jonger dan 18 jaar, 64 patiënten 2 tot jonger dan 12 jaar en 35 patiënten waren jonger
dan 2 jaar.
137
Van de 267 gerandomiseerde patiënten voldeden 81 patiënten (45,8%) in de groep met dabigatran etexilaat en
38 patiënten (42,2%) in de groep met standaardzorg aan de criteria voor het samengestelde primaire eindpunt
(trombus volledig verdwenen, vrij zijn van recidiverende VTE en vrij zijn van mortaliteit gerelateerd aan VTE).
Het overeenkomstige percentageverschil toonde non-inferioriteit aan van dabigatran etexilaat ten opzichte van de
standaardzorg. Consistente resultaten werden in het algemeen ook waargenomen over verschillende subgroepen:
er waren geen significante verschillen in het behandeleffect voor de subgroepen volgens leeftijd, geslacht, regio
en aanwezigheid van bepaalde risicofactoren. Voor de 3 verschillende leeftijdsstrata voldeden 13/22 (59,1%) en
7/13 (53,8%) voor patiënten vanaf de geboorte tot < 2 jaar, 21/43 (48,8%) en 12/21 (57,1%) voor patiënten van
2 tot < 12 jaar, en 47/112 (42,0%) en 19/56 (33,9%) voor patiënten van 12 tot < 18 jaar aan het primaire
werkzaamheidseindpunt in respectievelijk de groep met dabigatran etexilaat en de groep met standaardzorg.
Vastgestelde majeure bloedingen werden gemeld voor 4 patiënten (2,3%) in de groep met dabigatran etexilaat en
2 patiënten (2,2%) in de groep met standaardzorg. Er was geen statistisch significant verschil in de tijd tot eerste
majeure bloeding. Achtendertig patiënten (21,6%) in de groep met dabigatran etexilaat en 22 patiënten (24,4%) in
de groep met standaardzorg hadden een vastgestelde bloeding; de meeste bloedingen werden gecategoriseerd als
mineure bloeding. Het gecombineerde eindpunt van vastgestelde majeure bloeding (MBE) of klinisch relevante
niet-majeure (CRNM) bloeding (tijdens de behandeling) werd gemeld voor 6 (3,4%) patiënten in de groep met
dabigatran etexilaat en 3 (3,3%) patiënten in de groep met standaardzorg.
Een
open-label,
multicenter, fase III-onderzoek met een enkele prospectieve veiligheidscohort (1160.108) werd
uitgevoerd voor beoordeling van de veiligheid van dabigatran etexilaat voor de preventie van recidiverende VTE
bij pediatrische patiënten vanaf de geboorte tot jonger dan 18 jaar. Patiënten die verdere antistolling nodig hadden
als gevolg van de aanwezigheid van een klinische risicofactor na voltooiing van de initiële behandeling voor
bevestigde VTE (gedurende ten minste 3 maanden) of na voltooiing van het DIVERSITY-onderzoek, konden in
het onderzoek worden opgenomen. Patiënten die in aanmerking kwamen, kregen een aan de leeftijd en het
gewicht aangepaste dosis van een voor hun leeftijd geschikte formulering (capsules, omhuld granulaat of drank)
van dabigatran etexilaat totdat de klinische risicofactor verdwenen was of gedurende maximaal 12 maanden. De
primaire eindpunten van het onderzoek bestonden uit recidiverende VTE, majeure en mineure bloeding en de
mortaliteit (algemeen en gerelateerd aan trombotische of trombo-embolische voorvallen) na 6 en 12 maanden.
Outcome events
werden door een onafhankelijke, geblindeerde evaluatiecommissie beoordeeld.
In totaal werden 214 patiënten in het onderzoek opgenomen, waarvan 162 patiënten in leeftijdsstratum 1 (van
12 tot jonger dan 18 jaar), 43 patiënten in leeftijdsstratum 2 (van 2 tot jonger dan 12 jaar) en 9 patiënten in
leeftijdsstratum 3 (vanaf de geboorte tot jonger dan 2 jaar). Tijdens de behandelingsperiode hadden 3 patiënten
(1,4%) binnen de eerste 12 maanden na aanvang van de behandeling een volgens de beoordeling bevestigde
recidiverende VTE. Een volgens de beoordeling bevestigde bloeding werd tijdens de behandelingsperiode binnen
de eerste 12 maanden gemeld voor 48 patiënten (22,5%). De meeste bloedingen waren mineure bloedingen. Bij
3 patiënten (1,4%) deed zich binnen de eerste 12 maanden een volgens de beoordeling bevestigde majeure
bloeding voor. Voor 3 patiënten (1,4%) werd binnen de eerste 12 maanden een volgens de beoordeling bevestigde
CRNM-bloeding gemeld Er waren geen gevallen van overlijden tijdens de behandeling. Tijdens de
behandelingsperiode waren er 3 patiënten (1,4%) die posttrombotisch syndroom (PTS) ontwikkelden of een
verergering van PTS binnen de eerste 12 maanden ondervonden.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Orale toediening van dabigatran etexilaat volgens het protocolgedefinieerde doseringsalgoritme leidde tot een
blootstelling binnen het bereik dat werd waargenomen bij volwassenen met DVT/PE. Op basis van de gepoolde
analyse van farmacokinetische gegevens van onderzoek DIVERSITY en 1160.108 waren de waargenomen
geometrisch gemiddelde dalblootstellingen 53,9 ng/ml, 63,0 ng/ml en 99,1 ng/ml bij pediatrische VTE-patiënten
van respectievelijk 0 tot < 2 jaar, 2 tot < 12 jaar en 12 tot < 18 jaar.
138
Ervaring van volwassenen
Absorptie
De absolute biologische beschikbaarheid van dabigatran na orale toediening van Pradaxa capsules was ongeveer
6,5%.
Na orale toediening van Pradaxa aan gezonde vrijwilligers wordt het farmacokinetische profiel van dabigatran in
plasma gekenmerkt door een snelle toename van de plasmaconcentraties, waarbij binnen 0,5 tot 2,0 uur na
toediening de C
max
wordt bereikt.
In een onderzoek waarin de postoperatieve absorptie van dabigatran etexilaat 1-3 uur na de operatie werd
geëvalueerd, werd een relatief langzame absorptie aangetoond vergeleken met de absorptie bij gezonde
vrijwilligers, met een gelijkmatig plasmaconcentratie-tijdprofiel zonder hoge piekplasmaconcentraties. De
piekplasmaconcentraties worden 6 uur na toediening bereikt in een postoperatieve periode als gevolg van
bijdragende factoren als anesthesie, gastro-intestinale parese en effecten van de operatie ongeacht de formulering
van het orale geneesmiddel. In een aanvullend onderzoek is aangetoond dat langzame en vertraagde absorptie
gewoonlijk alleen voorkomt op de dag van de operatie. Op de volgende dagen wordt dabigatran snel
geabsorbeerd, waarbij de piekplasmaconcentraties 2 uur na toediening van het geneesmiddel worden bereikt.
Voedsel heeft geen invloed op de biologische beschikbaarheid van dabigatran etexilaat maar vertraagt het
moment waarop de piekplasmaconcentratie wordt bereikt met 2 uur. Pradaxa omhuld granulaat is niet geschikt
voor gebruik met melk of melkproducten (zie rubriek 4.5).
C
max
en AUC waren dosisproportioneel.
Distributie
Bij volwassenen werd lage, concentratieonafhankelijke binding (34-35%) van dabigatran aan humane
plasma-eiwitten waargenomen. Het verdelingsvolume van dabigatran van 60-70 l, wat groter is dan het totale
watervolume in het lichaam, geeft aan dat dabigatran enigszins naar weefsel wordt gedistribueerd.
Biotransformatie
Na orale toediening wordt dabigatran etexilaat snel en volledig omgezet in dabigatran, de actieve vorm in het
plasma. De overheersende metabole reactie is het splitsen van de prodrug dabigatran etexilaat in de werkzame
stof dabigatran via door esterase gekatalyseerde hydrolyse.
Het metabolisme en de uitscheiding van dabigatran werden onderzocht na toediening van een enkelvoudige
intraveneuze dosis radioactief gemerkt dabigatran bij gezonde mannelijke proefpersonen. Na een intraveneuze
dosis werd de radioactiviteit afkomstig van dabigatran voornamelijk uitgescheiden via de urine (85%). 6% van de
toegediende dosis werd via de feces uitgescheiden. Van de toegediende dosis was tussen 88-94% van de totale
radioactiviteit 168 uur na toediening teruggewonnen.
Dabigatran wordt geconjugeerd, waarbij farmacologisch actieve acylglucuroniden worden gevormd. Er bestaan
vier positionele isomeren, 1-O-, 2-O-, 3-O- en 4-O-acylglucuronide, waarvan elk minder dan 10% van de totale
hoeveelheid dabigatran in plasma voor zijn rekening neemt. Sporen van andere metabolieten konden alleen
worden waargenomen met zeer gevoelige analytische methoden. Dabigatran wordt voornamelijk in onveranderde
vorm via de urine uitgescheiden, met een snelheid van ongeveer 100 ml/min, overeenkomend met de glomerulaire
filtratiesnelheid.
Eliminatie
Plasmaspiegels van dabigatran vertoonden een bi-exponentiële afname met een gemiddelde eindhalfwaardetijd
van 11 uur bij gezonde oudere proefpersonen. Na meerdere doses werd een eindhalfwaardetijd van ongeveer
12-14 uur waargenomen. De halfwaardetijd was onafhankelijk van de dosis. De halfwaardetijd wordt langer als
de nierfunctie verstoord is, zoals gepresenteerd in tabel 9.
139
Speciale populaties
Nierinsufficiëntie
In fase I-studies is de blootstelling (AUC) aan dabigatran na orale toediening van dabigatran etexilaat ongeveer
2,7 keer groter bij volwassen vrijwilligers met matige nierinsufficiëntie (CrCl tussen 30 en 50 ml/min) dan bij
proefpersonen zonder nierinsufficiëntie.
Bij een klein aantal volwassen vrijwilligers met ernstige nierinsufficiëntie (CrCl 10-30 ml/min), was de
blootstelling (AUC) aan dabigatran ongeveer 6 keer hoger en de halfwaardetijd ongeveer 2 keer langer dan bij een
populatie zonder nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Tabel 9: Halfwaardetijd van totaal dabigatran bij gezonde proefpersonen en proefpersonen met een
verminderde nierfunctie (volwassenen)
glomerulaire filtratiesnelheid
(CrCl)
[ml/min]
≥ 80
≥ 50 - < 80
≥ 30 - < 50
< 30
geometrisch gemiddelde (geometrische CV%; bereik)
halfwaardetijd
[uur]
13,4 (25,7%; 11,0-21,6)
15,3 (42,7%; 11,7-34,1)
18,4 (18,5 %; 13,3-23,0)
27,2 (15,3%; 21,6-35,0)
Bovendien werd blootstelling aan dabigatran (bij dal- en piekwaarden) geëvalueerd in een prospectief,
open-label,
gerandomiseerd, farmacokinetisch onderzoek bij patiënten met niet-valvulair atriumfibrilleren (NVAF) met een
ernstig verminderde nierfunctie (gedefinieerd als creatinineklaring [CrCl] 15-30 ml/min) die tweemaal per dag
75 mg dabigatran etexilaat kregen.
Dit schema leidde tot een geometrisch gemiddelde dalconcentratie van 155 ng/ml (gCV van 76,9%), gemeten
vlak vóór toediening van de volgende dosis, en tot een geometrisch gemiddelde piekconcentratie van 202 ng/ml
(gCV van 70,6%), gemeten twee uur na de toediening van de laatste dosis.
De klaring van dabigatran door hemodialyse werd onderzocht bij 7 patiënten met terminale nierinsufficiëntie
(ESRD) zonder atriumfibrilleren. Patiënten werden gedurende vier uur gedialyseerd bij een snelheid van de
dialysaatflow van 700 ml/min en een snelheid van de bloedflow van 200 ml/min of 350-390 ml/min. Dit
resulteerde in een verwijdering van respectievelijk 50% tot 60% van de vrije of totale dabigatranconcentratie. De
hoeveelheid stof die door dialyse geklaard wordt, is evenredig aan de snelheid van de bloedflow, tot een
bloedflowsnelheid van 300 ml/min. De antistollingsactiviteit van dabigatran nam af naarmate de
plasmaconcentraties afnamen en de procedure had geen invloed op de PK/PD-relatie.
Leverfunctiestoornis
Bij 12 volwassen proefpersonen met matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh B) werd geen verandering in
blootstelling aan dabigatran waargenomen in vergelijking met 12 controlepersonen (zie rubriek 4.4).
Geslacht
Bij patiënten met atriumfibrilleren waren bij vrouwen de dalconcentraties en de concentraties na de dosis
gemiddeld 30% hoger. Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen (zie rubriek 4.2).
Etnische oorsprong
Er zijn geen klinisch relevante etnische verschillen waargenomen tussen patiënten van Kaukasische,
Afro-Amerikaanse, Latijns-Amerikaanse, Japanse of Chinese afkomst met betrekking tot de farmacokinetiek en
farmacodynamiek van dabigatran.
Farmacokinetische interacties
Interactieonderzoeken
in vitro
lieten geen enkele remming of inductie zien van de belangrijkste iso-enzymen van
cytochroom P450. Dit is bevestigd in onderzoeken
in vivo
met gezonde vrijwilligers, bij wie geen enkele
interactie optrad tussen deze behandeling en de volgende werkzame stoffen: atorvastatine (CYP3A4), digoxine
(P-glycoproteïnetransporterinteractie) en diclofenac (CYP2C9).
140
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor de mens. Deze gegevens zijn afkomstig van
conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en
genotoxiciteit.
De effecten die waargenomen zijn in onderzoek op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering, waren het
gevolg van het extreme farmacodynamische effect van dabigatran.
Een effect op de vrouwelijke vruchtbaarheid werd waargenomen in de vorm van een afname in het aantal
innestelingen en een toename in verlies van eicellen vóór innesteling bij een plasmaspiegel van 70 mg/kg (5 maal
de waarde van plasmablootstelling bij patiënten). Bij doses die toxisch voor de moeder waren (5 tot 10 maal de
waarde van plasmablootstelling bij patiënten) werd een afname in het foetale lichaamsgewicht en
levensvatbaarheid samen met een toename in het aantal foetale afwijkingen waargenomen bij ratten en konijnen.
In de pre- en postnatale studie werd een toename in foetale sterfte waargenomen bij doses die toxisch waren voor
de moederdieren (een dosis overeenkomend met een plasmablootstelling die 4 maal hoger was dan die
waargenomen bij patiënten).
In een toxiciteitsonderzoek dat is uitgevoerd bij jonge Han Wistar-ratten werd mortaliteit in verband gebracht met
bloedingen bij vergelijkbare blootstellingen, waarbij bloeding werd waargenomen bij volwassen dieren. Bij zowel
volwassen als jonge ratten werd geacht dat mortaliteit verband hield met de overmatige farmacologische activiteit
van dabigatran in combinatie met de uitoefening van mechanische krachten tijdens dosering en hanteren.
Gegevens van het toxiciteitsonderzoek bij jonge ratten duidden niet op een verhoogde gevoeligheid qua toxiciteit
noch op een toxiciteit die specifiek is voor jonge dieren.
In levenslange toxicologische studies bij ratten en muizen werd geen bewijs gevonden van een tumorigene
potentie van dabigatran bij doses tot maximaal 200 mg/kg.
Dabigatran, de werkzame component van dabigatranetexilaatmesilaat, wordt niet afgebroken in het milieu.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Tartaarzuur
Acacia
Hypromellose
Dimeticon 350
Talk
Hydroxypropylcellulose
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
3 jaar
Na opening van de aluminium zak
Na opening van de aluminium zak die de sachets met het omhuld granulaat en het droogmiddel bevat, moet het
geneesmiddel binnen 6 maanden worden gebruikt.
Houdbaarheid
141
Na opening van het sachet
Het geopende sachet kan niet worden bewaard en moet onmiddellijk na het openen worden gebruikt.
Na bereiding
Nadat het geneesmiddel is gemengd met zacht voedsel of appelsap moet het binnen 30 minuten worden
toegediend.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
De aluminium zak die de sachets met het omhuld granulaat bevat, mag alleen direct vóór het gebruik van het
eerste sachet worden geopend ter bescherming tegen vocht.
Na het openen van de aluminium zak mogen de afzonderlijke sachets alleen direct vóór gebruik worden geopend,
ter bescherming tegen vocht.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium zak die 60 zilverkleurige PET/aluminium/LDPE sachets bevat met het omhulde granulaat en één
droogmiddel (met vermelding van “DO NOT EAT” [niet eten] met inbegrip van een pictogram en “SILICA
GEL” [silicagel]).
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/442/025
EU/1/08/442/026
EU/1/08/442/027
EU/1/08/442/028
EU/1/08/442/029
EU/1/08/442/030
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 18 maart 2008
Datum van laatste verlenging: 8 januari 2018
142
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
.
143
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pradaxa 6,25 mg/ml poeder en oplosmiddel voor drank
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml gereconstitueerde drank bevat 6,25 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor drank
Componenten voor reconstitutie van de drank:
Het poeder voor drank is gelig-wit.
Het oplosmiddel is een heldere, kleurloze oplossing.
Het sucralose poeder is wit tot bijna wit.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Behandeling van veneuze trombo-embolische voorvallen (VTE) en preventie van recidiverende VTE bij
pediatrische patiënten vanaf de geboorte tot jonger dan 18 jaar.
Voor dosisvormen aangepast aan de leeftijd, zie rubriek 4.2.
Pradaxa poeder en oplosmiddel voor drank mag niet worden gebruikt bij patiënten van 1 jaar of ouder.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
Pradaxa poeder en oplosmiddel voor drank mag alleen worden gebruikt bij kinderen jonger dan 1 jaar. Pradaxa
omhuld granulaat kan worden gebruikt bij kinderen jonger dan 12 jaar zodra het kind zacht voedsel kan
doorslikken. Pradaxa-capsules kunnen worden gebruikt bij volwassenen en pediatrische patiënten van 8 jaar of
ouder die de capsules in hun geheel kunnen doorslikken.
Bij omschakeling tussen formuleringen kan het nodig zijn om de voorgeschreven dosis aan te passen. De dosis
die wordt vermeld in de relevante doseringstabel van een formulering dient te worden voorgeschreven op basis
van het gewicht en de leeftijd van het kind.
Voor de behandeling van VTE bij pediatrische patiënten mag de behandeling pas worden ingesteld na een
behandeling met een parenteraal antistollingsmiddel van ten minste 5 dagen. Ter preventie van recidiverende
VTE moet de behandeling worden ingesteld na voorafgaande behandeling.
Dabigatran etexilaat drank moet tweemaal daags worden ingenomen,
één dosis ’s ochtends en één dosis
’s avonds, elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip. Het doseringsinterval moet zo dicht mogelijk 12 uren
benaderen.
De aanbevolen dosis dabigatran etexilaat-drank is gebaseerd op het gewicht en de leeftijd van de patiënt, zoals
weergegeven in tabel 1. De dosis moet in de loop van de behandeling worden aangepast aan het gewicht en de
leeftijd.
144
Voor gewichts- en leeftijdscombinaties die niet in de doseringstabel zijn opgenomen, kan geen doseringsadvies
worden gegeven.
Tabel 1: Enkelvoudige en totale dagelijkse dosis dabigatran etexilaat in milliliter (ml) volgens het gewicht
in kilogram (kg) en de leeftijd in maanden van de patiënt
Gewichts-/leeftijdscombinatie
Gewicht in kg
Leeftijd in maanden
2,5 tot < 3
< 1 tot < 4
4 tot < 5
3 tot < 4
< 1 tot < 2
2 tot < 6
4 tot < 5
<1
1 tot < 3
3 tot < 8
8 tot < 10
5 tot < 7
< 1 tot < 2
2 tot < 4
4 tot < 8
8 tot < 11
11 tot < 12
7 tot < 9
3 tot < 4
4 tot < 6
6 tot < 10
10 tot < 12
9 tot < 11
5 tot < 7
7 tot < 9
9 tot < 12
11 tot < 13
8 tot < 11
11 tot < 12
13 tot < 16
10 tot < 12
drank [ml]
bevat
dabigatran
etexilaat [mg]
2
12,50
3
18,75
4
25,00
5
31,25
Enkelvoudige dosis
in ml
2
3
2
3
2
3
4
5
3
4
5
6
7
5
6
7
8
7
8
9
10
11
12
6
37,50
7
43,75
8
50,00
9
56,25
Totale dagelijkse dosis
in ml
4
6
4
6
4
6
8
10
6
8
10
12
14
10
12
14
16
14
16
18
20
22
24
10
62,50
11
68,75
12
75,00
De maximumdosis die wordt vermeld in de doseringstabel voor Pradaxa drank mag niet worden overschreden (zie
ook rubriek 5.3).
Bepaling van de nierfunctie voor aanvang van en tijdens de behandeling
Voordat de behandeling wordt ingesteld, moet de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) worden geschat
met behulp van de formule van Schwartz (de methode voor creatininebepaling dient bij het plaatselijk
laboratorium te worden gecontroleerd).
Het behandelen met dabigatran etexilaat van pediatrische patiënten met eGFR < 50 ml/min/1,73 m
2
is
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Patiënten met een eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m
2
moeten worden behandeld met de dosis volgens tabel 1.
145
Tijdens de behandeling dient de nierfunctie bepaald te worden in bepaalde klinische situaties waarbij verwacht
wordt dat de nierfunctie kan afnemen of verslechteren (bijvoorbeeld bij hypovolemie, dehydratie en in het geval
van gelijktijdig gebruik van bepaalde geneesmiddelen enz.).
Gebruiksduur
De duur van de behandeling moet na het afwegen van de voordelen en risico’s op de individuele patiënt worden
afgestemd.
Vergeten dosis
Een vergeten dosis dabigatran etexilaat mag nog genomen worden tot 6 uur voor de volgende geplande dosis.
Vanaf 6 uur voor de volgende geplande dosis dient de vergeten dosis overgeslagen te worden.
Er mag nooit een dubbele dosis genomen worden om een vergeten dosis in te halen. Als een dosis slechts
gedeeltelijk is ingenomen, mag niet worden geprobeerd om op dat tijdstip een tweede dosis toe te dienen, maar
moet de volgende dosis zoals gepland ongeveer 12 uur later worden ingenomen.
Het gebruik van dabigatran etexilaat staken
De behandeling met dabigatran etexilaat mag niet worden gestaakt zonder medisch advies. Verzorgers dienen te
worden geïnstrueerd contact op te nemen met de behandelend arts als hun behandeld kind gastro-intestinale
symptomen ontwikkelt, zoals dyspepsie (zie rubriek 4.8).
Omzetting van de behandeling
Omzetten van dabigatran etexilaat op parenterale anticoagulantia:
Het wordt aanbevolen 12 uur te wachten na de laatste dosis dabigatran etexilaat voordat wordt overgestapt op een
parenteraal anticoagulans (zie rubriek 4.5).
Omzetten van parenterale anticoagulantia op dabigatran etexilaat:
De toediening van het parenterale antistollingsmiddel dient te worden gestaakt en er dient 0 tot 2 uur voordat de
eerstvolgende dosis van de andere behandeling gepland was, of op het moment dat een continue behandeling
wordt gestaakt (bijvoorbeeld intraveneuze ongefractioneerde heparine (UFH)) te worden gestart met dabigatran
etexilaat (zie rubriek 4.5).
Omzetten van dabigatran etexilaat-behandeling op vitamine K-antagonisten (VKA):
Patiënten moeten 3 dagen voordat ze het gebruik van dabigatran etexilaat staken, starten met VKA.
Omdat dabigatran etexilaat invloed kan hebben op de
international normalised ratio
(INR), zal de INR het effect
van VKA’s pas beter weergeven als dabigatran etexilaat gedurende ten minste 2 dagen is gestopt. Tot dan moeten
de INR-waarden met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd.
Omzetten van VKA op dabigatran etexilaat:
De behandeling met VKA dient gestopt te worden. Zodra de INR < 2,0 is, kan dabigatran etexilaat gegeven
worden.
Wijze van toediening
Dit geneesmiddel is bedoeld voor oraal gebruik.
De gebruiksaanwijzing moet zorgvuldig worden gevolgd. Gedetailleerde aanwijzingen voor de bereiding van de
drank en de toediening met het doseringspipet worden vermeld in “Gebruiksaanwijzing” in de bijsluiter.
Pradaxa drank moet worden gereconstitueerd door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg. Verzorgers
mogen de drank zelf reconstitueren als de behandelend arts zegt dat dit mogelijk is.
Als de antistollingsbehandeling in het ziekenhuis is ingesteld en na ontslag uit het ziekenhuis moet worden
voortgezet, zijn de volgende opties mogelijk:
146
de behandeling wordt voortgezet met Pradaxa poeder en oplosmiddel voor drank als de reconstitutie van de
drank elke dag, door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg of een verzorger, kan worden
verzekerd. De gebruiksaanwijzing en met name de bewaarcondities voor de gereconstitueerde drank
moeten altijd zorgvuldig worden gevolgd.
de behandeling wordt voortgezet met Pradaxa omhuld granulaat
de behandeling wordt voortgezet met standaardzorg
Na reconstitutie is Pradaxa drank een heldere, kleurloze tot heldere, gelige oplossing. De pH van de
gereconstitueerde drank is circa 2,1.
De drank mag niet gemengd worden met melk, andere dranken of ander voedsel.
De meegeleverde doseringspipetten zijn niet geschikt voor gebruik met een voedingssonde. De drank mag niet
worden toegediend met een voedingssonde.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen
eGFR < 50 ml/min/1,73 m
2
bij pediatrische patiënten
Actieve, klinisch significante bloeding
Laesie of aandoening die als een significante risicofactor voor majeure bloedingen wordt beschouwd.
Hiertoe kunnen behoren: bestaande of recente gastro-intestinale ulceratie, aanwezigheid van maligne
neoplasmata met een hoog risico op bloedingen, recent letsel aan hersenen of ruggenmerg, recente operatie
van hersenen, ruggenmerg of ogen, recente intracraniële bloeding, bekende of vermoede oesofagusvarices,
arterioveneuze malformaties, vasculaire aneurysma’s of ernstige intraspinale of intracerebrale
vaatafwijkingen
Gelijktijdige behandeling met andere anticoagulantia, zoals ongefractioneerde heparine (UFH),
laagmoleculairgewicht heparines (LMWH, zoals enoxaparine, dalteparine enz.), heparinederivaten
(fondaparinux enz.), orale anticoagulantia (warfarine, rivaroxaban, apixaban enz.), behalve onder
specifieke omstandigheden. Dit betreft het omschakelen van antistollingsbehandeling (zie rubriek 4.2) of
wanneer UFH wordt gegeven in een dosis om een centraal veneuze of een arteriële katheter doorgankelijk
te houden (zie rubriek 4.5)
Verminderde leverfunctie of leveraandoening die naar verwachting invloed heeft op de overleving
Gelijktijdige behandeling met de volgende sterke P-glycoproteïneremmers: systemisch ketoconazol,
ciclosporine, itraconazol, dronedarone en de vaste dosis combinatie glecaprevir/pibrentasvir (zie
rubriek 4.5)
Patiënten met een kunsthartklep bij wie antistollingsbehandeling vereist is (zie rubriek 5.1).
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
4.4
Risico op bloedingen
Dabigatran etexilaat dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij aandoeningen met een verhoogd risico op
bloedingen of bij gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die van invloed zijn op de hemostase door de remming
van plaatjesaggregatie. Bloedingen kunnen in het gehele lichaam voorkomen tijdens de behandeling. Als een
onverklaarde afname in hemoglobine en/of hematocriet optreedt of wanneer de bloeddruk onverklaarbaar daalt,
dient onderzocht te worden of dit veroorzaakt wordt door een bloeding.
De werkzaamheid en veiligheid van het specifieke antidotum idarucizumab dat voor volwassen patiënten wordt
gebruikt in situaties van levensbedreigende of ongecontroleerde bloeding, wanneer het anticoagulerend effect van
dabigatran snel moet worden geneutraliseerd, zijn bij pediatrische patiënten niet vastgesteld. Hemodialyse kan
dabigatran verwijderen. Vers vol bloed of vers bevroren plasma, concentraten van stollingsfactoren (geactiveerd
of niet-geactiveerd), recombinant factor VIIa- of bloedplaatjesconcentraten zijn andere mogelijke opties bij
volwassen patiënten (zie ook rubriek 4.9).
147
Zowel het gebruik van bloedplaatjesaggregatieremmers zoals clopidogrel en acetylsalicylzuur of niet-steroïde
anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s), als de aanwezigheid van oesofagitis, gastritis of
gastro-oesofageale reflux verhoogt de kans op een gastro-intestinale bloeding.
Risicofactoren
Tabel 2 vat de factoren samen, die de kans op een bloeding kunnen verhogen.
Tabel 2: Risicofactoren die de kans op een bloeding kunnen verhogen
Factoren die de dabigatranplasmaspiegels
verhogen
Risicofactor
Belangrijk:
Sterke P-glycoproteïneremmers (zie
rubriek 4.3 en 4.5)
Gelijktijdig gebruik van lichte tot matige
P-glycoproteïneremmers (bijvoorbeeld
amiodaron, verapamil, kinidine en
ticagrelor; zie rubriek 4.5)
Acetylsalicylzuur en andere
bloedplaatjesaggregatieremmers zoals
clopidogrel
NSAID’s
SSRI’s of SNRI’s
Andere geneesmiddelen die een
verminderde hemostase kunnen
veroorzaken
Aangeboren of opgelopen
stollingsaandoeningen
Trombocytopenie of een afwijking in de
functie van bloedplaatjes
Recent biopt, groot trauma
Bacteriële endocarditis
Oesofagitis, gastritis of gastro-oesofageale
reflux
Farmacodynamische interacties (zie
rubriek 4.5)
Aandoeningen/ingrepen met bijzonder risico op
bloeding
Het gelijktijdige gebruik van dabigatran etexilaat met P-glycoproteïneremmers is niet onderzocht bij pediatrische
patiënten, maar kan het bloedingsrisico verhogen (zie rubriek 4.5).
Voorzorgsmaatregelen en behandeling van het risico op bloedingen
Voor de behandeling van bloedingscomplicaties, zie ook rubriek 4.9.
Beoordeling van de verhouding tussen voordelen en risico’s
In het geval van laesies, aandoeningen, procedures en/of farmacologische behandelingen (zoals NSAID’s,
bloedplaatjesaggregatieremmers, SSRI’s en SNRI’s, zie rubriek 4.5), die het risico op majeure bloedingen
significant verhogen, is een zorgvuldige afweging van de voordelen en risico’s nodig. Dabigatran etexilaat mag
alleen gegeven worden indien het voordeel opweegt tegen de bloedingsrisico’s.
Er zijn beperkte klinische gegevens beschikbaar over pediatrische patiënten met risicofactoren, waaronder
patiënten met actieve meningitis, encefalitis en een intracranieel abces (zie rubriek 5.1). Bij deze patiënten mag
dabigatran etexilaat alleen gegeven worden indien verwacht wordt dat het voordeel opweegt tegen de
bloedingsrisico’s.
148
Nauwgezet klinisch toezicht
Nauwgezet toezicht, waarbij wordt gelet op aanwijzingen voor bloedingen of anemie, wordt aanbevolen tijdens
de behandelingsperiode, in het bijzonder bij een combinatie van risicofactoren (zie tabel 2 hierboven). Bijzondere
voorzichtigheid is geboden als dabigatran etexilaat gelijktijdig wordt toegediend met verapamil, amiodaron,
kinidine of claritromycine (P-glycoproteïneremmers) en met name bij het optreden van bloedingen, in het
bijzonder bij patiënten met een verminderde nierfunctie (zie rubriek 4.5).
Nauwgezet toezicht, waarbij wordt gelet op aanwijzingen voor bloedingen, wordt aanbevolen bij patiënten die
gelijktijdig worden behandeld met NSAID’s (zie rubriek 4.5).
Het gebruik van dabigatran etexilaat staken
Patiënten die acuut nierfalen ontwikkelen, moeten de behandeling met dabigatran etexilaat stoppen.
Wanneer zich een ernstige bloeding voordoet, moet de behandeling worden stopgezet en moet de oorzaak van de
bloeding worden onderzocht. De werkzaamheid en veiligheid van het specifieke antidotum (idarucizumab) voor
dabigatran bij pediatrische patiënten zijn niet vastgesteld. Hemodialyse kan dabigatran verwijderen.
Laboratoriumonderzoek naar stollingsparameters
Hoewel bij behandeling met dit geneesmiddel over het algemeen geen routinematige controle van de antistolling
nodig is, kan het meten van de antistolling als gevolg van dabigatran nuttig zijn om overmatige blootstelling aan
dabigatran te signaleren bij aanvullende risicofactoren.
De verdunde trombinetijd (dTT), de ecarinestollingstijd (ECT) en de geactiveerde partiële tromboplastinetijd
(aPTT) kunnen nuttige informatie verschaffen, maar de resultaten moeten voorzichtig worden geïnterpreteerd
vanwege de verschillen tussen de testen (zie rubriek 5.1).
De
international normalised ratio
(INR)-test is onbetrouwbaar bij patiënten die dabigatran etexilaat gebruiken, en
er zijn fout-positieve verhogingen van de INR-waarde gemeld. INR-testen dienen daarom niet uitgevoerd te
worden.
De drempelwaarden (dalwaarden) voor stollingstesten voor pediatrische patiënten die geassocieerd kunnen zijn
met een verhoogd risico op bloedingen zijn niet bekend.
Gebruik van fibrinolytische geneesmiddelen voor de behandeling van acute ischemische CVA
Het gebruik van fibrinolytische geneesmiddelen voor de behandeling van acute ischemische CVA kan overwogen
worden als de patiënt zich presenteert met een dTT, ECT of aPTT die de bovengrens van normaal (ULN) niet
overschrijdt, volgens de lokale referentiewaarden.
Operaties en ingrepen
Patiënten die dabigatran etexilaat gebruiken, hebben, wanneer zij een operatie of invasieve procedure ondergaan,
een verhoogd risico op bloedingen. Daarom kan het nodig zijn om het gebruik van dabigatran etexilaat tijdelijk te
staken bij chirurgische ingrepen.
Voorzichtigheid dient te worden betracht indien de behandeling tijdelijk wordt gestaakt voor ingrepen en het
controleren van de antistolling is dan noodzakelijk. De klaring van dabigatran kan bij patiënten met
nierinsufficiëntie langer duren (zie rubriek 5.2). Dit dient overwogen te worden voorafgaand aan elke procedure.
In deze gevallen kan een antistollingstest (zie rubriek 4.4 en 5.1) helpen te bepalen of de hemostase nog steeds
verstoord is.
Spoedeisende operaties of spoedeisende ingrepen
Dabigatran etexilaat dient tijdelijk te worden gestaakt.
De werkzaamheid en veiligheid van het specifieke antidotum (idarucizumab) voor dabigatran bij pediatrische
patiënten zijn niet vastgesteld. Hemodialyse kan dabigatran verwijderen.
149
Subacute operaties/ingrepen
Dabigatran etexilaat dient tijdelijk te worden gestaakt. Indien mogelijk, dient een operatie of ingreep uitgesteld te
worden tot ten minste 12 uur na de laatste dosis. Indien de operatie niet uitgesteld kan worden, kan het
bloedingsrisico verhoogd zijn. Dit bloedingsrisico dient afgewogen te worden tegen de urgentie van de ingreep.
Electieve operatie
Indien mogelijk dient dabigatran etexilaat ten minste 24 uur voor een invasieve ingreep of operatie te worden
gestaakt. Indien patiënten een hoger risico op bloedingen hebben of een grote operatie ondergaan waarbij totale
hemostase mogelijk noodzakelijk is, dient het overwogen te worden om dabigatran etexilaat 2-4 dagen voor de
operatie te staken.
De regels voor het staken van de behandeling voorafgaand aan invasieve of operatieve procedures voor
pediatrische patiënten zijn samengevat in tabel 3.
Tabel 3: De regels voor het staken van de behandeling voorafgaand aan invasieve of operatieve
procedures voor pediatrische patiënten
Nierfunctie
(eGFR in ml/min/1,73 m
2
)
> 80
50 – 80
< 50
Dabigatran staken vóór een electieve chirurgische ingreep
24 uur ervoor
2 dagen ervoor
Niet onderzocht bij deze patiënten (zie rubriek 4.3).
Spinale anesthesie/epidurale anesthesie/lumbaalpunctie
Ingrepen zoals spinale anesthesie kunnen volledige hemostase vereisen.
Het risico op spinale of epidurale hematomen kan verhoogd zijn in geval van traumatisch of herhaald prikken of
door langdurig gebruik van epidurale katheters. Na het verwijderen van de katheter moet ten minste 2 uur
verstrijken voordat de eerste dosis dabigatran etexilaat wordt toegediend. Deze patiënten dienen regelmatig
gecontroleerd te worden op neurologische verschijnselen en klachten van spinale en epidurale hematomen.
Postoperatieve fase
Na een invasieve procedure of operatie dient de behandeling met dabigatran etexilaat zo snel mogelijk
hervat/gestart te worden, mits de klinische situatie dit toelaat en adequate hemostase is bereikt.
Patiënten met een bloedingsrisico of patiënten met een risico op overmatige blootstelling (zie tabel 2) dienen met
voorzichtigheid behandeld te worden (zie rubriek 4.4 en 5.1).
Patiënten met een hoog overlijdensrisico tijdens operaties en met intrinsieke risicofactoren voor
trombo-embolische voorvallen
Gegevens over werkzaamheid en veiligheid van dabigatran etexilaat bij deze patiënten zijn beperkt en deze
patiënten moeten daarom met voorzichtigheid behandeld worden.
Verminderde leverfunctie
Patiënten met verhoogde leverenzymwaarden > 2 ULN waren uitgesloten van deelname aan de
hoofdonderzoeken. Er is geen ervaring met de behandeling bij deze subpopulatie patiënten en daarom wordt het
gebruik van dabigatran etexilaat niet aanbevolen bij deze populatie. Een verminderde leverfunctie of
leveraandoening die naar verwachting invloed heeft op de overleving is een contra-indicatie (zie rubriek 4.3).
150
Interactie met P-glycoproteïne-inductoren
Van gelijktijdige toediening met P-glycoproteïne-inductoren wordt verwacht dat dit de plasmaconcentraties van
dabigatran verlaagt; dit dient daarom vermeden te worden (zie rubriek 4.5 en 5.2).
Patiënten met antifosfolipidensyndroom
Direct werkende oraal in te nemen antistollingsmiddelen zoals dabigatran etexilaat worden niet aanbevolen bij
patiënten met een voorgeschiedenis van trombose en de diagnose antifosfolipidensyndroom. In het bijzonder zou
een behandeling met direct werkende oraal in te nemen antistollingsmiddelen bij patiënten die drievoudig positief
zijn (voor lupus anticoagulans, anticardiolipine-antilichamen en anti-bèta 2-glycoproteïne 1-antilichamen) in
verband kunnen worden gebracht met een verhoogd aantal recidiverende trombosevoorvallen in vergelijking met
een behandeling met vitamine K-antagonisten.
Patiënten met actieve kanker
Er zijn beperkte gegevens over de werkzaamheid en veiligheid voor pediatrische patiënten met actieve kanker.
Zeer specifieke pediatrische patiënten
Voor bepaalde zeer specifieke pediatrische patiënten, bijvoorbeeld patiënten met een dunne darmziekte waarbij
de absorptie verstoord kan zijn, dient het gebruik van een anticoagulans met parenterale toedieningsweg te
worden overwogen.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Interacties met transporters
Dabigatran etexilaat is een substraat voor de effluxtransporter P-glycoproteïne. Van gelijktijdige toediening van
P-glycoproteïneremmers (zie tabel 4) wordt verwacht dat dit zal leiden tot verhoogde plasmaspiegels van
dabigatran.
Indien niet anders specifiek beschreven, is nauwgezet klinisch toezicht (met aandacht voor verschijnselen van
bloeding of anemie) vereist wanneer dabigatran gelijktijdig wordt toegediend met sterke P-glycoproteïneremmers.
Zie ook rubriek 4,3, 4.4 en 5.1.
151
Tabel 4: Interacties met transporters
P-glycoproteïneremmers
Gelijktijdig gebruik gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3)
Ketoconazol deed de totale AUC
0-∞
en C
max
-waarden van dabigatran respectievelijk
2,38-voudig en 2,35-voudig toenemen na een enkelvoudige orale dosis van 400 mg,
en respectievelijk 2,53-voudig en 2,49-voudig toenemen na meervoudige orale
toediening van 400 mg ketoconazol eenmaal daags.
Dronedarone
Wanneer dabigatran etexilaat en dronedarone tegelijkertijd werden gegeven, namen
de totale AUC
0-∞
- en C
max
-waarden van dabigatran respectievelijk ongeveer
2,4-voudig en 2,3-voudig toe na meervoudige toediening van 400 mg dronedarone
tweemaal daags, en respectievelijk ongeveer 2,1-voudig en 1,9-voudig na een
enkelvoudige dosis van 400 mg.
Itraconazol,
Op basis van
in-vitro-resultaten
kan een vergelijkbaar effect als met ketoconazol
ciclosporine
worden verwacht.
Glecaprevir/pibrentasvir Bij gelijktijdig gebruik van dabigatran etexilaat en de vaste dosis-combinatie van de
P-glycoproteïneremmers glecaprevir/pibrentasvir is een verhoogde blootstelling aan
dabigatran aangetoond en is er mogelijk een groter bloedingsrisico.
Gelijktijdig gebruik is niet aanbevolen
Tacrolimus
In vitro
is gevonden dat tacrolimus een vergelijkbaar remmend effect heeft op
P-glycoproteïne als dat gezien met itraconazol en ciclosporine. Dabigatran etexilaat
en tacrolimus zijn niet samen klinisch onderzocht. Beperkte klinische gegevens met
een ander P-glycoproteïnesubstraat (everolimus) suggereren echter dat de remming
van P-glycoproteïne met tacrolimus zwakker is dan die waargenomen met sterke
P-glycoproteïneremmers.
Ketoconazol
Voorzichtigheid geboden in geval van gelijktijdig gebruik (zie rubriek 4.4)
Verapamil
Bij gelijktijdige toediening van dabigatran etexilaat (150 mg) en oraal verapamil,
waren de C
max
en AUC van dabigatran toegenomen maar de mate van deze toename
hangt af van de timing van de toediening en de formulering van verapamil (zie
rubriek 4.4).
De grootste toename van dabigatranblootstelling werd waargenomen bij de eerste
dosis van een verapamilformulering met directe afgifte toegediend 1 uur vóór
inname van dabigatran etexilaat (ongeveer 2,8-voudige toename van de C
max
en
ongeveer 2,5-voudige toename van de AUC). Het effect nam progressief af bij
toediening van een formulering met verlengde afgifte (ongeveer 1,9-voudige
toename van de C
max
en ongeveer 1,7-voudige toename van de AUC) of bij
toediening van meerdere doses verapamil (ongeveer 1,6-voudige toename van de
C
max
en ongeveer 1,5-voudige toename van de AUC).
Er werd geen interactie van betekenis waargenomen wanneer verapamil 2 uur na
dabigatran etexilaat werd toegediend (ongeveer 1,1-voudige toename van de C
max
en ongeveer 1,2-voudige toename van de AUC). Dit kan worden verklaard door de
complete absorptie van dabigatran na 2 uur.
Bij gelijktijdige toediening van dabigatran etexilaat en een enkelvoudige orale dosis
van 600 mg amiodaron waren de omvang en de snelheid van absorptie van
amiodaron en zijn actieve metaboliet DEA in wezen onveranderd. De AUC en de
C
max
van dabigatran namen respectievelijk ongeveer 1,6-voudig en 1,5-voudig toe.
Met het oog op de lange halfwaardetijd van amiodaron zou de kans op een
152
Amiodaron
Kinidine
Claritromycine
Ticagrelor
interactie nog weken na het stoppen van amiodaron kunnen bestaan (zie
rubriek 4.4).
Een dosis van 200 mg kinidine werd eenmaal per 2 uur gegeven tot een totale dosis
van 1000 mg. Dabigatran etexilaat werd tweemaal per dag gedurende
3 aansluitende dagen gegeven, op de derde dag zowel met als zonder kinidine. De
AUC
τ,ss
en C
max,ss
van dabigatran namen respectievelijk gemiddeld 1,53-voudig en
1,56-voudig toe bij gelijktijdig gebruik van kinidine (zie rubriek 4.4).
Bij gelijktijdige toediening van claritromycine (500 mg tweemaal per dag) en
dabigatran etexilaat bij gezonde vrijwilligers, werd een ongeveer 1,19-voudige
toename van de AUC en een ongeveer 1,15-voudige toename van de C
max
waargenomen.
Bij gelijktijdige toediening van een enkelvoudige dosis van 75 mg dabigatran
etexilaat met een oplaaddosis van 180 mg ticagrelor, waren de AUC en C
max
van
dabigatran respectievelijk 1,73 en 1,95 keer hoger. Na meerdere doses ticagrelor
90 mg tweemaal daags is de toename van de blootstelling aan dabigatran
1,56-voudig en 1,46-voudig voor respectievelijk de C
max
en AUC.
Bij gelijktijdige toediening van een oplaaddosis van 180 mg ticagrelor en 110 mg
dabigatran etexilaat (in
steady state)
waren de AUC
τ,ss
en C
max,ss
van dabigatran
respectievelijk 1,49 maal en 1,65 maal hoger dan na toediening van dabigatran
etexilaat alleen. Bij toediening van een oplaaddosis van 180 mg ticagrelor 2 uur na
110 mg dabigatran etexilaat (in
steady state),
was de verhoging van AUC
τ,ss
en
C
max,ss
van dabigatran minder, namelijk respectievelijk 1,27 maal en 1,23 maal,
vergeleken met toediening van dabigatran etexilaat alleen. Deze gespreide inname
wordt aanbevolen bij de start van de inname van ticagrelor met een oplaaddosis.
Bij gelijktijdige toediening van 90 mg ticagrelor tweemaal daags (onderhoudsdosis)
met 110 mg dabigatran etexilaat waren de gecorrigeerde AUC
τ,ss
en C
max,ss
van
dabigatran respectievelijk 1,26 maal en 1,29 maal hoger dan na toediening van
dabigatran etexilaat alleen.
Tot op zekere hoogte remt posaconazol ook P-glycoproteïne, maar dit is niet
klinisch onderzocht. Voorzichtigheid is geboden wanneer dabigatran etexilaat
gelijktijdig met posaconazol wordt toegediend.
Posaconazol
P-glycoproteïne-inductoren
Gelijktijdig gebruik dient te worden vermeden.
bijvoorbeeld
rifampicine,
sint-janskruid
(Hypericum
perforatum),
carbamazepine of
fenytoïne
Van gelijktijdige toediening wordt verwacht dat dit zal leiden tot verlaagde spiegels
van dabigatran.
Voorafgaande toediening van de probe-inductor rifampicine in een dosering van
600 mg eenmaal daags gedurende 7 dagen verlaagde de totale
dabigatranpiekblootstelling en de totale dabigatranblootstelling met respectievelijk
65,5% en 67%. Het inducerende effect werd verminderd, wat 7 dagen na het
stopzetten van de rifampicinebehandeling leidde tot een dabigatranblootstelling
bijna gelijk aan de controle. Nog 7 dagen later werd geen verdere toename in de
biologische beschikbaarheid waargenomen.
Proteaseremmers zoals ritonavir
Gelijktijdig gebruik is niet aanbevolen
153
bijvoorbeeld ritonavir en
combinaties hiervan met
andere proteaseremmers
P-glycoproteïnesubstraat
Digoxine
Deze beïnvloeden P-glycoproteïne (zowel remming als inductie). Deze middelen
zijn niet onderzocht en gelijktijdige behandeling van dabigatran etexilaat met deze
middelen wordt daarom niet aanbevolen.
In een onderzoek bij 24 gezonde vrijwilligers, bij wie dabigatran etexilaat
tegelijkertijd met digoxine werd toegediend, werden geen veranderingen in de
blootstelling aan digoxine en geen klinisch relevante veranderingen in de
blootstelling aan dabigatran waargenomen.
Anticoagulantia en bloedplaatjesaggregatieremmende geneesmiddelen
Er is geen of slechts weinig ervaring met de volgende behandelingen, die de kans op bloedingen, in combinatie
met het gebruik van dabigatran etexilaat, kunnen verhogen: anticoagulantia zoals ongefractioneerde heparine
(UFH), laagmoleculairgewicht heparines (LMWH) en heparinederivaten (fondaparinux, desuridine),
trombolytische geneesmiddelen, vitamine K-antagonisten, rivaroxaban of andere orale anticoagulantia (zie
rubriek 4.3), en bloedplaatjesaggregatieremmende geneesmiddelen zoals GPIIb/IIIa-receptorantagonisten,
ticlopidine, prasugrel, ticagrelor, dextran en sulfinpyrazon (zie rubriek 4.4).
UFH kan worden toegediend in een dosering die nodig is om een centraal veneuze of een arteriële katheter
doorgankelijk te houden (zie rubriek 4.3).
Tabel 5: Interacties met anticoagulantia en bloedplaatjesaggregatieremmende geneesmiddelen
Van NSAID’s, kortdurend gegeven als pijnstillers, is aangetoond dat er geen relatie is
met een verhoogd bloedingsrisico als ze in combinatie met dabigatran etexilaat worden
gegeven. Bij chronisch gebruik in een klinisch fase III-onderzoek waarin dabigatran
werd vergeleken met warfarine voor de preventie van CVA bij patiënten met
atriumfibrilleren (RE-LY), verhoogden NSAID’s het risico op bloedingen met ongeveer
50% bij zowel dabigatran etexilaat als warfarine.
Clopidogrel
Bij jonge gezonde mannelijke vrijwilligers leidde de gelijktijdige toediening van
dabigatran etexilaat en clopidogrel niet tot verdere prolongatie van de capillaire
bloedingstijden in vergelijking met clopidogrel monotherapie. Bovendien bleven de
AUC
τ,ss
en C
max,ss
van dabigatran en de mate van bloedstolling bij dabigatran of de
remming van de bloedplaatjesaggregatie als gevolg van het clopidogreleffect in wezen
onveranderd in vergelijking met de combinatiebehandeling en de respectievelijke
monotherapieën. Bij een oplaaddosis van 300 mg of 600 mg clopidogrel werden de
AUC
τ,ss
en C
max,ss
van dabigatran verhoogd met ongeveer 30-40% (zie rubriek 4.4).
Acetylsalicylzuur Gelijktijdige toediening van acetylsalicylzuur en 150 mg dabigatran etexilaat tweemaal
per dag kan het risico op bloedingen verhogen van 12% naar 18% en 24% met
respectievelijk 81 mg en 325 mg acetylsalicylzuur (zie rubriek 4.4).
LMWH
Het gelijktijdige gebruik van LMWH’s, zoals enoxaparine, en dabigatran etexilaat is
niet specifiek onderzocht. Na het overstappen van een 3 dagen durende behandeling met
eenmaal daags 40 mg enoxaparine s.c., was de blootstelling aan dabigatran, 24 uur na de
laatste dosis enoxaparine, iets lager dan na toediening van alleen dabigatran etexilaat
(enkelvoudige dosis van 220 mg). Een hogere anti-FXa/FIIa-activiteit werd
waargenomen na toediening van dabigatran etexilaat met een
enoxaparinevoorbehandeling dan na een behandeling met alleen dabigatran etexilaat.
Dit wordt gezien als een gevolg van het
carry-over
effect van de
enoxaparinebehandeling en beschouwd als niet klinisch relevant. Andere
dabigatrangerelateerde antistollingstesten werden niet significant veranderd door een
voorbehandeling met enoxaparine.
NSAID’s
154
Andere interacties
Tabel 6: Andere interacties
Selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI’s) of selectieve
serotonine-noradrenalineheropnameremmers (SNRI’s)
SSRI’s,
SNRI’s
SSRI’s en SNRI’s verhoogden het bloedingsrisico in alle behandelde groepen in een
klinisch fase III-onderzoek waarin dabigatran werd vergeleken met warfarine voor
de preventie van CVA bij patiënten met atriumfibrilleren (RE-LY).
Stoffen die de pH van de maag beïnvloeden
Pantoprazol
Bij gelijktijdige toediening van Pradaxa en pantoprazol werd een afname in de AUC
van dabigatran van ongeveer 30% waargenomen. Pantoprazol en andere
protonpompremmers (PPI) werden in klinische onderzoeken gelijktijdig met Pradaxa
toegediend en gelijktijdige PPI-behandeling leek de werkzaamheid van Pradaxa niet
te verminderen.
De toediening van ranitidine samen met dabigatran etexilaat had geen klinisch
relevant effect op de mate waarin dabigatran werd geabsorbeerd.
Ranitidine
Interacties gekoppeld aan het metabole profiel van dabigatran etexilaat en dabigatran
Dabigatran etexilaat en dabigatran worden niet gemetaboliseerd door het cytochroom-P450-systeem en hebben
in vitro
geen effect op menselijke cytochroom-P450-enzymen. Hieraan gerelateerde interacties tussen
geneesmiddelen worden daarom niet verwacht bij dabigatran.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Pradaxa poeder en oplosmiddel voor drank is bedoeld voor gebruik bij kinderen jonger dan 12 maanden.
Informatie over zwangerschap en borstvoeding is niet relevant binnen de context van deze patiëntengroep.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Dabigatran etexilaat poeder en oplosmiddel voor drank is bedoeld voor gebruik bij kinderen jonger dan
12 maanden. Informatie in deze rubriek is niet relevant binnen de context van deze patiëntengroep.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Dabigatran etexilaat is geëvalueerd in klinische studies bij in totaal ongeveer 64.000 patiënten; daarvan werden
ongeveer 35.000 patiënten behandeld met dabigatran etexilaat. De veiligheid van dabigatran etexilaat bij de
behandeling van VTE en preventie van recidiverende VTE bij pediatrische patiënten is onderzocht in twee
fase III-onderzoeken (DIVERSITY en 1160.108). In totaal werden 328 pediatrische patiënten behandeld met
dabigatran etexilaat. De patiënten kregen een aan de leeftijd en het gewicht aangepaste dosis van een voor hun
leeftijd geschikte formulering van dabigatran etexilaat.
In het algemeen wordt verwacht dat het veiligheidsprofiel bij kinderen gelijk is aan dat bij volwassenen.
In totaal ondervond 26% van de pediatrische patiënten die behandeld werden met dabigatran etexilaat voor VTE
en voor preventie van recidiverende VTE, bijwerkingen.
155
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
In tabel 7 worden de bijwerkingen weergegeven die zijn waargenomen in de studies bij de behandeling van VTE
en preventie van recidiverende VTE bij pediatrische patiënten. Ze zijn geclassificeerd naar systeem/orgaanklasse
(SOC) en gerangschikt volgens de volgende frequentie-indeling: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms
(≥ 1/1000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare
gegevens niet worden bepaald).
Tabel 7: Bijwerkingen
Frequentie
Systeem/orgaanklasse / Voorkeursterm
Behandeling van VTE en preventie van recidiverende
VTE bij pediatrische patiënten
Vaak
Soms
Vaak
Soms
Soms
Niet bekend
Soms
Vaak
Soms
Niet bekend
Niet bekend
Vaak
Niet bekend
Soms
Vaak
Niet bekend
Vaak
Soms
Soms
Soms
Vaak
Vaak
Vaak
Soms
Niet bekend
Niet bekend
Soms
Vaak
Vaak
Soms
Niet bekend
Soms
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Anemie
Verlaagd hemoglobine
Trombocytopenie
Verlaagde hematocriet
Neutropenie
Agranulocytose
Immuunsysteemaandoeningen
Overgevoeligheid voor het geneesmiddel
Uitslag
Pruritus
Anafylactische reactie
Angio-oedeem
Urticaria
Bronchospasme
Zenuwstelselaandoeningen
Intracraniële bloeding
Bloedvataandoeningen
Hematoom
Bloeding
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Epistaxis
Hemoptoë
Maagdarmstelselaandoeningen
Gastro-intestinale bloeding
Buikpijn
Diarree
Dyspepsie
Misselijkheid
Rectale bloeding
Hemorroïdale bloeding
Gastro-intestinale zweer, waaronder
oesofagus-ulcera
Gastro-oesofagitis
Gastro-oesofageale refluxziekte
Braken
Dysfagie
Lever- en galaandoeningen
Abnormale leverfunctie / abnormale
leverfunctietest
Toegenomen alanineaminotransferase
156
Toegenomen aspartaataminotransferase
Verhoogde leverenzymen
Hyperbilirubinemie
Huid- en onderhuidaandoeningen
Huidbloeding
Alopecia
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Hemartrose
Nier- en urinewegaandoeningen
Urogenitale bloeding, met inbegrip van
hematurie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Bloeding op de plaats van de injectie
Bloeding op de plaats van de katheter
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Traumatische bloeding
Bloeding op de plaats van de incisie
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Bloedingsreacties
Soms
Vaak
Soms
Soms
Vaak
Niet bekend
Soms
Niet bekend
Niet bekend
Soms
Niet bekend
Vanwege het farmacologische werkingsmechanisme kan het gebruik van dabigatran etexilaat gepaard gaan met
een verhoogd risico op verborgen of manifeste bloedingen van weefsels of organen. De tekenen, symptomen en
ernst (waaronder een fatale afloop) variëren afhankelijk van de locatie en de mate en de omvang van de bloeding
en/of anemie. In de klinische onderzoeken werden bloedingen van het slijmvlies (bijvoorbeeld gastro-intestinaal,
urogenitaal) vaker gezien bij langdurige behandelingen met dabigatran etexilaat in vergelijking met
VKA-behandeling. Derhalve zijn naast een adequaat klinisch toezicht, laboratoriumtesten van
hemoglobine/hematocriet waardevol om verborgen bloedingen te detecteren. Het risico op bloedingen kan in
sommige patiëntengroepen verhoogd zijn, bijvoorbeeld bij patiënten met een matig verminderde nierfunctie en/of
een gelijktijdige behandeling die de hemostase beïnvloedt of gelijktijdige behandeling met sterke
P-glycoproteïneremmers (zie rubriek 4.4 Risico op bloedingen). Bloedingscomplicaties kunnen zich presenteren
als zwakte, bleekheid, duizeligheid, hoofdpijn of onverklaarde zwelling, dyspneu en onverklaarde shock.
Bekende bloedingscomplicaties zoals compartimentsyndroom en acuut nierfalen als gevolg van hypoperfusie en
anticoagulans-gerelateerde nefropathie bij patiënten met daarvoor gevoelige risicofactoren zijn gemeld met
dabigatran etexilaat. Om die reden dient de mogelijkheid van een bloeding in overweging te worden genomen bij
de beoordeling van de toestand van een antistollingspatiënt.
In de twee fase III-onderzoeken bij de indicatie behandeling van VTE en preventie van recidiverende VTE bij
pediatrische patiënten hadden in totaal 7 patiënten (2,1%) een majeure bloeding, 5 patiënten (1,5%) een klinisch
relevante niet-majeure bloeding en 75 patiënten (22,9%) een mineure bloeding. In het algemeen was de frequentie
van bloedingsvoorvallen hoger in de oudste leeftijdsgroep (12 tot < 18 jaar: 28,6%) dan in de jongere
leeftijdsgroepen (geboorte tot < 2 jaar: 23,3%; 2 tot < 12 jaar: 16,2%). Majeure of ernstige bloeding, ongeacht
waar ze in het lichaam optreden, kunnen leiden tot invaliditeit, kunnen levensbedreigend zijn of zelfs een
dodelijke afloop hebben.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan
de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd.
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het
nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
157
4.9
Overdosering
Bij overschrijding van de aanbevolen dabigatran etexilaat-dosering wordt de patiënt blootgesteld aan een
toegenomen risico op bloedingen.
Bij vermoeden van overdosering kunnen stollingstesten helpen om het risico op bloedingen vast te stellen (zie
rubriek 4.4 en 5.1). Een gekalibreerde kwantitatieve dTT-test of herhaaldelijke dTT-metingen kunnen de tijd
voorspellen waarop bepaalde dabigatranspiegels bereikt zullen worden (zie rubriek 5.1), ook wanneer
aanvullende maatregelen, zoals dialyse, zijn gestart.
Overmatige antistolling kan een onderbreking van de behandeling met dabigatran etexilaat vereisen. Aangezien
dabigatran voornamelijk via de nieren wordt uitgescheiden, moet een adequate urineproductie op gang worden
gehouden. Aangezien de eiwitbinding laag is, kan dabigatran worden gedialyseerd; er bestaat beperkte klinische
ervaring die de bruikbaarheid van deze benadering in klinisch onderzoek aangeeft (zie rubriek 5.2).
Behandeling van bloedingscomplicaties
Bij bloedingscomplicaties moet de behandeling met dabigatran etexilaat worden stopgezet en moet de oorzaak
van de bloeding worden onderzocht. Afhankelijk van de klinische situatie dient passende ondersteunende
behandeling, zoals chirurgische hemostase en aanvulling van het bloedvolume, naar het oordeel van de arts te
worden uitgevoerd.
Concentraten van stollingsfactoren (geactiveerd of niet-geactiveerd) of recombinant factor VIIa kunnen worden
overwogen. Er is enig bewijs uit experimenteel onderzoek dat de rol van deze geneesmiddelen in het omkeren van
het antistollingseffect van dabigatran ondersteunt, maar de gegevens over hun nut in een klinische setting alsmede
over het mogelijke risico op
rebound
trombo-embolie zijn erg beperkt. Stollingstesten kunnen onbetrouwbaar
worden na toediening van voorgestelde concentraten van stollingsfactoren. De resultaten van deze testen dienen
voorzichtig te worden geïnterpreteerd. Ook dient toediening van bloedplaatjesconcentraten te worden overwogen
in gevallen waarbij trombocytopenie aanwezig is of langwerkende aggregatieremmers zijn gebruikt. Elke
symptomatische behandeling dient toegepast te worden naar inzicht van de arts.
In het geval van majeure bloedingen dient, afhankelijk van de plaatselijke beschikbaarheid, een consult met een
specialist op stollingsgebied overwogen te worden.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antitrombotische middelen, directe trombineremmers, ATC-code: B01AE07.
Werkingsmechanisme
Dabigatran etexilaat is een klein-moleculaire prodrug die geen enkele farmacologische activiteit vertoont. Na
orale toediening wordt dabigatran etexilaat snel geabsorbeerd en omgezet in dabigatran via door esterase
gekatalyseerde hydrolyse in het plasma en in de lever. Dabigatran is een krachtige, competitieve, reversibele
directe trombineremmer en is de belangrijkste werkende vorm in het plasma.
Aangezien trombine (serineprotease) de omzetting van fibrinogeen naar fibrine mogelijk maakt tijdens de
stollingscascade, voorkomt remming ervan het ontstaan van trombi. Dabigatran remt vrij trombine,
fibrinegebonden trombine en trombinegeïnduceerde plaatjesaggregatie.
Farmacodynamische effecten
Dieronderzoeken
in vivo
en
ex vivo
hebben de antitrombotische werkzaamheid en de antistollingsactiviteit
aangetoond van intraveneus toegediende dabigatran en oraal toegediende dabigatran etexilaat in verschillende
diermodellen voor trombose.
158
Er is een duidelijke correlatie tussen de dabigatranconcentratie in het plasma en de mate van het
antistollingseffect, gebaseerd op fase II-onderzoek. Dabigatran verlengt de trombinetijd (TT), ECT en aPTT.
De gekalibreerde kwantitatieve verdunde TT (dTT)-test geeft een schatting van de dabigatranconcentratie in
plasma, die vergeleken kan worden met de verwachte dabigatranconcentraties in plasma. Als het resultaat van de
gekalibreerde dTT-test een dabigatranconcentratie in plasma is die gelijk is aan of lager is dan de grens voor
kwantificatie, dan moet een aanvullende coagulatietest zoals TT, ECT of aPTT worden overwogen.
De ECT kan een directe meting leveren van de activiteit van directe trombineremmers.
De aPTT-test is algemeen beschikbaar en geeft bij benadering een indicatie van de mate van antistolling bereikt
met dabigatran. De aPTT-test heeft echter een beperkte gevoeligheid en is niet geschikt voor de nauwkeurige
kwantificering van het antistollingseffect, vooral bij hoge plasmaconcentraties van dabigatran. Hoewel hoge
aPTT-waarden voorzichtig moeten worden geïnterpreteerd, wijst een hoge aPTT-waarde erop dat de patiënt is
geanticoaguleerd.
Over het algemeen kan worden aangenomen dat deze metingen van de antistollingsactiviteit een afspiegeling zijn
van de dabigatranspiegels en gebruikt kunnen worden bij de beoordeling van het bloedingsrisico.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Het DIVERSITY-onderzoek werd uitgevoerd om de werkzaamheid en veiligheid van dabigatran etexilaat aan te
tonen in vergelijking met standaardzorg voor de behandeling van VTE bij pediatrische patiënten vanaf de
geboorte tot jonger dan 18 jaar. Het onderzoek was opgezet als een
open-label,
gerandomiseerd,
non-inferioriteitsonderzoek met parallelle groepen. Patiënten die in het onderzoek werden opgenomen, werden
gerandomiseerd volgens een verhouding van 2:1 naar ofwel een voor de leeftijd geschikte formulering (capsules,
omhuld granulaat of drank) van dabigatran etexilaat (doses aangepast aan de leeftijd en het gewicht) of
standaardzorg die bestond uit laagmoleculairgewicht heparines (LMWH) of vitamine K-antagonisten (VKA) of
fondaparinux (1 patiënt van 12 jaar). Het primaire eindpunt was een samengesteld eindpunt van patiënten bij wie
de trombus volledig verdwenen is, vrij zijn van recidiverende VTE en vrij zijn van mortaliteit gerelateerd aan
VTE. Exclusiecriteria bestonden uit actieve meningitis, encefalitis en een intracranieel abces.
In totaal werden 267 patiënten gerandomiseerd. Daarvan werden 176 patiënten behandeld met dabigatran
etexilaat en 90 patiënten volgens de standaardzorg (1 gerandomiseerde patiënt werd niet behandeld).
168 patiënten waren 12 tot jonger dan 18 jaar, 64 patiënten 2 tot jonger dan 12 jaar en 35 patiënten waren jonger
dan 2 jaar.
Van de 267 gerandomiseerde patiënten voldeden 81 patiënten (45,8%) in de groep met dabigatran etexilaat en
38 patiënten (42,2%) in de groep met standaardzorg aan de criteria voor het samengestelde primaire eindpunt
(trombus volledig verdwenen, vrij zijn van recidiverende VTE en vrij zijn van mortaliteit gerelateerd aan VTE).
Het overeenkomstige percentageverschil toonde non-inferioriteit aan van dabigatran etexilaat ten opzichte van de
standaardzorg. Consistente resultaten werden in het algemeen ook waargenomen over verschillende subgroepen:
er waren geen significante verschillen in het behandeleffect voor de subgroepen volgens leeftijd, geslacht, regio
en aanwezigheid van bepaalde risicofactoren. Voor de 3 verschillende leeftijdsstrata voldeden 13/22 (59,1%) en
7/13 (53,8%) voor patiënten vanaf de geboorte tot < 2 jaar, 21/43 (48,8%) en 12/21 (57,1%) voor patiënten van
2 tot < 12 jaar, en 47/112 (42,0%) en 19/56 (33,9%) voor patiënten van 12 tot < 18 jaar aan het primaire
werkzaamheidseindpunt in respectievelijk de groep met dabigatran etexilaat en de groep met standaardzorg.
Vastgestelde majeure bloedingen werden gemeld voor 4 patiënten (2,3%) in de groep met dabigatran etexilaat en
2 patiënten (2,2%) in de groep met standaardzorg. Er was geen statistisch significant verschil in de tijd tot eerste
majeure bloeding. Achtendertig patiënten (21,6%) in de groep met dabigatran etexilaat en 22 patiënten (24,4%) in
de groep met standaardzorg hadden een vastgestelde bloeding; de meeste bloedingen werden gecategoriseerd als
mineure bloeding. Het gecombineerde eindpunt van vastgestelde majeure bloeding (MBE) of klinisch relevante
niet-majeure (CRNM) bloeding (tijdens de behandeling) werd gemeld voor 6 (3,4%) patiënten in de groep met
dabigatran etexilaat en 3 (3,3%) patiënten in de groep met standaardzorg.
Een
open-label,
multicenter, fase III-onderzoek met een enkele prospectieve veiligheidscohort (1160.108) werd
uitgevoerd voor beoordeling van de veiligheid van dabigatran etexilaat voor de preventie van recidiverende VTE
bij pediatrische patiënten vanaf de geboorte tot jonger dan 18 jaar. Patiënten die verdere antistolling nodig hadden
als gevolg van de aanwezigheid van een klinische risicofactor na voltooiing van de initiële behandeling voor
159
bevestigde VTE (gedurende ten minste 3 maanden) of na voltooiing van het DIVERSITY-onderzoek, konden in
het onderzoek worden opgenomen. Patiënten die in aanmerking kwamen, kregen een aan de leeftijd en het
gewicht aangepaste dosis van een voor hun leeftijd geschikte formulering (capsules, omhuld granulaat of drank)
van dabigatran etexilaat totdat de klinische risicofactor verdwenen was of gedurende maximaal 12 maanden. De
primaire eindpunten van het onderzoek bestonden uit recidiverende VTE, majeure en mineure bloeding en de
mortaliteit (algemeen en gerelateerd aan trombotische of trombo-embolische voorvallen) na 6 en 12 maanden.
Outcome events
werden door een onafhankelijke, geblindeerde evaluatiecommissie beoordeeld.
In totaal werden 214 patiënten in het onderzoek opgenomen, waarvan 162 patiënten in leeftijdsstratum 1 (van
12 tot jonger dan 18 jaar), 43 patiënten in leeftijdsstratum 2 (van 2 tot jonger dan 12 jaar) en 9 patiënten in
leeftijdsstratum 3 (vanaf de geboorte tot jonger dan 2 jaar). Tijdens de behandelingsperiode hadden 3 patiënten
(1,4%) binnen de eerste 12 maanden na aanvang van de behandeling een volgens de beoordeling bevestigde
recidiverende VTE. Een volgens de beoordeling bevestigde bloeding werd tijdens de behandelingsperiode binnen
de eerste 12 maanden gemeld voor 48 patiënten (22,5%). De meeste bloedingen waren mineure bloedingen. Bij
3 patiënten (1,4%) deed zich binnen de eerste 12 maanden een volgens de beoordeling bevestigde majeure
bloeding voor. Voor 3 patiënten (1,4%) werd binnen de eerste 12 maanden een volgens de beoordeling bevestigde
CRNM-bloeding gemeld. Er waren geen gevallen van overlijden tijdens de behandeling. Tijdens de
behandelingsperiode waren er 3 patiënten (1,4%) die posttrombotisch syndroom (PTS) ontwikkelden of een
verergering van PTS binnen de eerste 12 maanden ondervonden.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Orale toediening van dabigatran etexilaat volgens het protocolgedefinieerde doseringsalgoritme leidde tot een
blootstelling binnen het bereik dat werd waargenomen bij volwassenen met DVT/PE. Op basis van de gepoolde
analyse van farmacokinetische gegevens van onderzoek DIVERSITY en 1160.108 waren de waargenomen
geometrisch gemiddelde dalblootstellingen 53,9 ng/ml, 63,0 ng/ml en 99,1 ng/ml bij pediatrische VTE-patiënten
van respectievelijk 0 tot < 2 jaar, 2 tot < 12 jaar en 12 tot < 18 jaar.
Ervaring van volwassenen
Absorptie
De absolute biologische beschikbaarheid van dabigatran na orale toediening van Pradaxa-capsules was ongeveer
6,5%.
Na orale toediening van Pradaxa aan gezonde vrijwilligers wordt het farmacokinetische profiel van dabigatran in
plasma gekenmerkt door een snelle toename van de plasmaconcentraties, waarbij binnen 0,5 tot 2,0 uur na
toediening de C
max
wordt bereikt.
In een onderzoek waarin de postoperatieve absorptie van dabigatran etexilaat 1-3 uur na de operatie werd
geëvalueerd, werd een relatief langzame absorptie aangetoond vergeleken met de absorptie bij gezonde
vrijwilligers, met een gelijkmatig plasmaconcentratie-tijdprofiel zonder hoge piekplasmaconcentraties. De
piekplasmaconcentraties worden 6 uur na toediening bereikt in een postoperatieve periode als gevolg van
bijdragende factoren als anesthesie, gastro-intestinale parese en effecten van de operatie ongeacht de formulering
van het orale geneesmiddel. In een aanvullend onderzoek is aangetoond dat langzame en vertraagde absorptie
gewoonlijk alleen voorkomt op de dag van de operatie. Op de volgende dagen wordt dabigatran snel
geabsorbeerd, waarbij de piekplasmaconcentraties 2 uur na toediening van het geneesmiddel worden bereikt.
Voedsel heeft geen invloed op de biologische beschikbaarheid van dabigatran etexilaat maar vertraagt het
moment waarop de piekplasmaconcentratie wordt bereikt met 2 uur. Pradaxa drank mag niet gemengd worden
met melk, andere dranken of ander voedsel (zie rubriek 4.5).
C
max
en AUC waren dosisproportioneel.
Distributie
Bij volwassenen werd lage, concentratieonafhankelijke binding (34-35%) van dabigatran aan humane
plasma-eiwitten waargenomen. Het verdelingsvolume van dabigatran van 60-70 l, wat groter is dan het totale
watervolume in het lichaam, geeft aan dat dabigatran enigszins naar weefsel wordt gedistribueerd.
160
Biotransformatie
Na orale toediening wordt dabigatran etexilaat snel en volledig omgezet in dabigatran, de actieve vorm in het
plasma. De overheersende metabole reactie is het splitsen van de prodrug dabigatran etexilaat in de werkzame
stof dabigatran via door esterase gekatalyseerde hydrolyse.
Het metabolisme en de uitscheiding van dabigatran werden onderzocht na toediening van een enkelvoudige
intraveneuze dosis radioactief gemerkt dabigatran bij gezonde mannelijke proefpersonen. Na een intraveneuze
dosis werd de radioactiviteit afkomstig van dabigatran voornamelijk uitgescheiden via de urine (85%). 6% van de
toegediende dosis werd via de feces uitgescheiden. Van de toegediende dosis was tussen 88-94% van de totale
radioactiviteit 168 uur na toediening teruggewonnen.
Dabigatran wordt geconjugeerd, waarbij farmacologisch actieve acylglucuroniden worden gevormd. Er bestaan
vier positionele isomeren, 1-O-, 2-O-, 3-O- en 4-O-acylglucuronide, waarvan elk minder dan 10% van de totale
hoeveelheid dabigatran in plasma voor zijn rekening neemt. Sporen van andere metabolieten konden alleen
worden waargenomen met zeer gevoelige analytische methoden. Dabigatran wordt voornamelijk in onveranderde
vorm via de urine uitgescheiden, met een snelheid van ongeveer 100 ml/min, overeenkomend met de glomerulaire
filtratiesnelheid.
Eliminatie
Plasmaspiegels van dabigatran vertoonden een bi-exponentiële afname met een gemiddelde eindhalfwaardetijd
van 11 uur bij gezonde oudere proefpersonen. Na meerdere doses werd een eindhalfwaardetijd van ongeveer
12-14 uur waargenomen. De halfwaardetijd was onafhankelijk van de dosis. De halfwaardetijd wordt langer als
de nierfunctie verstoord is, zoals gepresenteerd in tabel 8.
Speciale populaties
Nierinsufficiëntie
In fase I-studies is de blootstelling (AUC) aan dabigatran na orale toediening van dabigatran etexilaat ongeveer
2,7 keer groter bij volwassen vrijwilligers met matige nierinsufficiëntie (CrCl tussen 30 en 50 ml/min) dan bij
proefpersonen zonder nierinsufficiëntie.
Bij een klein aantal volwassen vrijwilligers met ernstige nierinsufficiëntie (CrCl 10-30 ml/min), was de
blootstelling (AUC) aan dabigatran ongeveer 6 keer hoger en de halfwaardetijd ongeveer 2 keer langer dan bij een
populatie zonder nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Tabel 8: Halfwaardetijd van totaal dabigatran bij gezonde proefpersonen en proefpersonen met een
verminderde nierfunctie (volwassenen)
glomerulaire filtratiesnelheid
(CrCl)
[ml/min]
≥ 80
≥ 50 - < 80
≥ 30 - < 50
< 30
geometrisch gemiddelde (geometrische CV%; bereik)
halfwaardetijd
[uur]
13,4 (25,7%; 11,0-21,6)
15,3 (42,7%; 11,7-34,1)
18,4 (18,5 %; 13,3-23,0)
27,2 (15,3%; 21,6-35,0)
Bovendien werd blootstelling aan dabigatran (bij dal- en piekwaarden) geëvalueerd in een prospectief,
open-label,
gerandomiseerd, farmacokinetisch onderzoek bij patiënten met niet-valvulair atriumfibrilleren (NVAF) met een
ernstig verminderde nierfunctie (gedefinieerd als creatinineklaring [CrCl] 15-30 ml/min) die tweemaal per dag
75 mg dabigatran etexilaat kregen.
Dit schema leidde tot een geometrisch gemiddelde dalconcentratie van 155 ng/ml (gCV van 76,9%), gemeten
vlak vóór toediening van de volgende dosis, en tot een geometrisch gemiddelde piekconcentratie van 202 ng/ml
(gCV van 70,6%), gemeten twee uur na de toediening van de laatste dosis.
161
De klaring van dabigatran door hemodialyse werd onderzocht bij 7 patiënten met terminale nierinsufficiëntie
(ESRD) zonder atriumfibrilleren. Patiënten werden gedurende vier uur gedialyseerd bij een snelheid van de
dialysaatflow van 700 ml/min en een snelheid van de bloedflow van 200 ml/min of 350-390 ml/min. Dit
resulteerde in een verwijdering van respectievelijk 50% tot 60% van de vrije of totale dabigatranconcentratie. De
hoeveelheid stof die door dialyse geklaard wordt, is evenredig aan de snelheid van de bloedflow, tot een
bloedflowsnelheid van 300 ml/min. De antistollingsactiviteit van dabigatran nam af naarmate de
plasmaconcentraties afnamen en de procedure had geen invloed op de PK/PD-relatie.
Leverfunctiestoornis
Bij 12 volwassen proefpersonen met matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh B) werd geen verandering in
blootstelling aan dabigatran waargenomen in vergelijking met 12 controlepersonen (zie rubriek 4.4).
Geslacht
Bij patiënten met atriumfibrilleren waren bij vrouwen de dalconcentraties en de concentraties na de dosis
gemiddeld 30% hoger. Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen (zie rubriek 4.2).
Etnische oorsprong
Er zijn geen klinisch relevante etnische verschillen waargenomen tussen patiënten van Kaukasische,
Afro-Amerikaanse, Latijns-Amerikaanse, Japanse of Chinese afkomst met betrekking tot de farmacokinetiek en
farmacodynamiek van dabigatran.
Farmacokinetische interacties
Interactieonderzoeken
in vitro
lieten geen enkele remming of inductie zien van de belangrijkste iso-enzymen van
cytochroom P450. Dit is bevestigd in onderzoeken
in vivo
met gezonde vrijwilligers, bij wie geen enkele
interactie optrad tussen deze behandeling en de volgende werkzame stoffen: atorvastatine (CYP3A4), digoxine
(P-glycoproteïnetransporterinteractie) en diclofenac (CYP2C9).
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor de mens. Deze gegevens zijn afkomstig van
conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en
genotoxiciteit.
De effecten die waargenomen zijn in onderzoek op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering, waren het
gevolg van het extreme farmacodynamische effect van dabigatran.
Een effect op de vrouwelijke vruchtbaarheid werd waargenomen in de vorm van een afname in het aantal
innestelingen en een toename in verlies van eicellen vóór innesteling bij een plasmaspiegel van 70 mg/kg (5 maal
de waarde van plasmablootstelling bij patiënten). Bij doses die toxisch voor de moeder waren (5 tot 10 maal de
waarde van plasmablootstelling bij patiënten) werd een afname in het foetale lichaamsgewicht en
levensvatbaarheid samen met een toename in het aantal foetale afwijkingen waargenomen bij ratten en konijnen.
In de pre- en postnatale studie werd een toename in foetale sterfte waargenomen bij doses die toxisch waren voor
de moederdieren (een dosis overeenkomend met een plasmablootstelling die 4 maal hoger was dan die
waargenomen bij patiënten).
In een toxiciteitsonderzoek dat is uitgevoerd bij jonge Han Wistar-ratten werd mortaliteit in verband gebracht met
bloedingen bij vergelijkbare blootstellingen, waarbij bloeding werd waargenomen bij volwassen dieren. Bij zowel
volwassen als jonge ratten werd geacht dat mortaliteit verband hield met de overmatige farmacologische activiteit
van dabigatran in combinatie met de uitoefening van mechanische krachten tijdens dosering en hanteren.
Gegevens van het toxiciteitsonderzoek bij jonge ratten duidden niet op een verhoogde gevoeligheid qua toxiciteit
noch op een toxiciteit die specifiek is voor jonge dieren.
In levenslange toxicologische studies bij ratten en muizen werd geen bewijs gevonden van een tumorigene
potentie van dabigatran bij doses tot maximaal 200 mg/kg. Bij doses die de aanbevolen humane maximumdosis
voor patiënten jonger dan 1 jaar overschrijden, kan een mesilaatester die vermoedelijk mutageen is vanwege zijn
structuur, aanwezig zijn in concentraties die hoger zijn dan aanvaardbaar is.
162
Dabigatran, de werkzame component van dabigatranetexilaatmesilaat, wordt niet afgebroken in het milieu.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Pradaxa poeder voor drank
Mannitol
Hydroxypropylcellulose
Oplosmiddel voor Pradaxa drank
Tartaarzuur
Zoutzuur (voor aanpassing van de pH)
Gezuiverd water
Sucralose poeder
Sucralose
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
3 jaar
Na opening van de aluminium zak
Na opening van de aluminium zak die de sachets met het poeder voor drank en het droogmiddel bevat, moet het
geneesmiddel binnen 4 maanden worden gebruikt.
Na eerste opening van het sachet met het poeder voor drank
Het geopende sachet kan niet worden bewaard en moet onmiddellijk na het openen worden gebruikt.
Na reconstitutie
Na reconstitutie kan de drank in de fles gedurende 2 uur beneden 25 °C worden bewaard of gedurende 18 uur bij
2-8 °C (koelkast). De flessen moeten rechtopstaand worden bewaard.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Dit geneesmiddel moet zo worden bewaard dat de fles binnen elke afzonderlijke bereidingsdoos rechtop staat.
De aluminium zak die de sachets met het poeder voor drank bevat, mag alleen direct vóór het gebruik van het
eerste sachet worden geopend ter bescherming tegen vocht.
Na het openen van de aluminium zak mogen de afzonderlijke sachets alleen direct vóór gebruik worden geopend,
ter bescherming tegen vocht.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie en opening, zie rubriek 6.3.
163
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Pradaxa poeder en oplosmiddel voor drank wordt geleverd als verschillende componenten voor reconstitutie in
een pakket dat het volgende bevat:
1 kartonnen doos met Pradaxa poeder voor drank.
30 PET/aluminium/LDPE sachets zijn verpakt in één aluminium zak, die ook een droogmiddel bevat (met
vermelding van “DO NOT EAT” [niet eten] met inbegrip van een pictogram en “SILICA GEL”
[silicagel]). Elk sachet bevat 180,4 mg poeder voor drank.
30 kartonnen dozen waarnaar wordt verwezen als afzonderlijke bereidingsdozen.
Elke verpakking bevat één wit PET/aluminium/LDPE sachet met 70 mg sucralose poeder, één bruine
glazen fles met een PP/HDPE schroefdop die 28 ml oplosmiddel bevat om de drank te bereiden, twee
doseringspipetten (12 ml) en één adapter voor de fles.
De meeverpakte doseringspipetten en de adapter zijn medische hulpmiddelen.
Op de doseringspipet van 12 ml is een schaal van 0 tot 12 ml met schaalverdelingen van 0,25 ml gedrukt.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Gedetailleerde aanwijzingen voor de bereiding van de drank en de toediening met de doseringspipet worden
vermeld in “Gebruiksaanwijzing” in de bijsluiter.
Na reconstitutie is de drank een heldere, kleurloze tot heldere, gelige oplossing.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/442/031
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 18 maart 2008
Datum van laatste verlenging: 8 januari 2018
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
164
BIJLAGE II
A.
B.
C.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER
VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT
EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL
D.
165
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte van Pradaxa capsules:
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
Boehringer Ingelheim France
100-104 avenue de France
75013 Paris
Frankrijk
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte van Pradaxa omhuld granulaat:
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte van Pradaxa poeder en oplosmiddel voor
drank:
Catalent Germany Schorndorf GmbH
Steinbeisstr. 1 und 2
73614 Schorndorf
Duitsland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk
is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met Europese
referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van Richtlijn 2001/83/EG en
eventuele hieropvolgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module 1.8.2 van de
handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-aanpassingen.
166
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het beschikbaar
komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de bestaande verhouding
tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor geneesmiddelenbewaking of voor
beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.
Extra risicobeperkende maatregelen
De vergunninghouder dient voor elke therapeutische indicatie een voorlichtingspakket te verstrekken dat is
gericht aan alle artsen van wie wordt verwacht dat ze Pradaxa zullen voorschrijven/gebruiken. Dit
voorlichtingspakket is bedoeld om het besef van het potentiële risico op bloedingen tijdens behandeling met
Pradaxa te vergroten en advies te geven over het omgaan met dat risico.
De vergunninghouder moet voorafgaand aan de verspreiding van het voorlichtingspakket met de nationale
bevoegde instantie overeenstemming hebben bereikt over de inhoud en de vorm van het voorlichtingsmateriaal
alsook een communicatieplan. Het voorlichtingspakket moet voor alle therapeutische indicaties beschikbaar zijn
voorafgaand aan de lancering in de lidstaat.
Het voorlichtingspakket voor de arts dient het volgende te bevatten:
De samenvatting van de productkenmerken
Richtlijnen voor voorschrijvers
Patiëntenwaarschuwingskaarten
Een verplichte trainingsvideo voor Pradaxa poeder en oplosmiddel voor drank
Telefonische
ad hoc
technische ondersteuning voor Pradaxa poeder en oplosmiddel voor drank
De richtlijnen voor voorschrijvers dienen de volgende belangrijke veiligheidsinformatie te bevatten:
Gedetailleerde informatie over populaties met potentieel een hoger bloedingsrisico
Informatie over geneesmiddelen die gecontra-indiceerd zijn of die met voorzichtigheid moeten worden
gebruikt door een verhoogd risico op bloedingen en/of verhoogde blootstelling aan dabigatran
Contra-indicatie voor patiënten met een kunsthartklep bij wie antistollingsbehandeling vereist is
Doseringstabellen voor de verschillende doseringsvormen (alleen voor pediatrische VTE)
Aanbevelingen voor het bepalen van de nierfunctie
Aanbevelingen voor dosisverlaging bij risicopopulaties (alleen voor indicaties voor volwassenen)
Omgaan met overdoseringssituaties
Het gebruik van stollingstesten en de interpretatie hiervan
Dat alle patiënten/verzorgers dienen te worden voorzien van een waarschuwingskaart voor de patiënt en
moeten worden voorgelicht over:
Klachten of symptomen van bloedingen en wanneer de hulp van een zorgverlener moet worden
ingeroepen
Het belang van therapietrouw
De noodzaak om de waarschuwingskaart voor de patiënt altijd bij zich te hebben
De noodzaak om beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg in te lichten over alle geneesmiddelen die
de patiënt momenteel gebruikt
De noodzaak om beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg erover te informeren dat ze Pradaxa
gebruiken als ze een operatie of invasieve procedure moeten ondergaan
Uitleg over hoe Pradaxa in te nemen
Aanbeveling dat alle ouders/verzorgers van pediatrische patiënten die Pradaxa poeder en oplosmiddel voor
drank toegediend krijgen, dienen te worden voorgelicht over de reconstitutie en dosering van de drank
De vergunninghouder dient er tevens voor te zorgen dat elke verpakking van het geneesmiddel een
patiëntenwaarschuwingskaart bevat. De tekst van deze kaart is opgenomen in bijlage III.
167
Een digitale trainingsvideo voor reconstitutie en dosering van de drank dient de volgende belangrijke informatie
te bevatten:
Reconstitutie van de drank
Toediening van de bereide drank en correct gebruik van de hulpmiddelen
Bewaren en afvoeren van de bereide drank
168
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
169
A. ETIKETTERING
170
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
VOUWDOOS VOOR BLISTERVERPAKKING voor 75 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pradaxa 75 mg harde capsules
dabigatran etexilaat
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 75 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
harde capsule
10 x 1 harde capsule
30 x 1 harde capsule
60 x 1 harde capsule
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
De capsule in zijn geheel doorslikken, niet kauwen of openen.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
Bevat patiëntenwaarschuwingskaart.
Afscheuren
Verwijderen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
171
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/442/001 10 x 1 harde capsule
EU/1/08/442/002 30 x 1 harde capsule
EU/1/08/442/003 60 x 1 harde capsule
EU/1/08/442/017 60 x 1 harde capsule
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Pradaxa capsules 75 mg
172
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
173
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN
VERMELD
BLISTERVERPAKKING VOOR 75 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pradaxa 75 mg harde capsules
dabigatran etexilaat
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim (logo)
3.
EXP
4.
Lot
5.
OVERIGE
Trek los
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
174
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP WITTE BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING VOOR 75 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pradaxa 75 mg harde capsules
dabigatran etexilaat
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim (logo)
3.
EXP
4.
Lot
5.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
PARTIJNUMMER
OVERIGE
Trek los
175
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN
WORDEN VERMELD
VOUWDOOS EN ETIKET VOOR FLES voor 75 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pradaxa 75 mg harde capsules
dabigatran etexilaat
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 75 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
harde capsule
60 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
De capsule in zijn geheel doorslikken, niet kauwen of openen.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
Bevat patiëntenwaarschuwingskaart.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Eenmaal geopend dient het geneesmiddel binnen 4 maanden te worden gebruikt.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
De fles zorgvuldig gesloten houden. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
176
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/442/004
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Pradaxa capsules 75 mg (alleen van toepassing voor de vouwdoos, niet voor het etiket op de fles)
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk (alleen van toepassing voor de vouwdoos, niet voor het etiket
op de fles)
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
(alleen van toepassing voor de vouwdoos, niet voor het etiket op de fles)
PC
SN
NN
177
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
VOUWDOOS VOOR BLISTERVERPAKKING voor 110 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pradaxa 110 mg harde capsules
dabigatran etexilaat
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 110 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
harde capsule
10 x 1 harde capsule
30 x 1 harde capsule
60 x 1 harde capsule
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
De capsule in zijn geheel doorslikken, niet kauwen of openen.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
Bevat patiëntenwaarschuwingskaart.
Afscheuren
Verwijderen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
178
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/442/005 10 x 1 harde capsule
EU/1/08/442/006 30 x 1 harde capsule
EU/1/08/442/007 60 x 1 harde capsule
EU/1/08/442/018 60 x 1 harde capsule
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Pradaxa capsules 110 mg
179
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
180
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
MULTIVERPAKKING MET 180 (3 VERPAKKINGEN MET 60 HARDE CAPSULES) – ZONDER
BLUE BOX – 110 mg HARDE CAPSULES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pradaxa 110 mg harde capsules
dabigatran etexilaat
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 110 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
harde capsule
60 x 1 harde capsule. Onderdeel van een multiverpakking, kan niet apart worden verkocht.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
De capsule in zijn geheel doorslikken, niet kauwen of openen.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
Bevat patiëntenwaarschuwingskaart.
Afscheuren
Verwijderen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
181
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/442/014
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Pradaxa capsules 110 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
182
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENSTE WIKKELETIKET VAN DE MULTIVERPAKKING MET 180 (3 VERPAKKINGEN MET
60 HARDE CAPSULES) OMWIKKELD MET TRANSPARANTE FOLIE – MET BLUE BOX – 110 mg
HARDE CAPSULES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pradaxa 110 mg harde capsules
dabigatran etexilaat
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 110 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
harde capsule
Multiverpakking: 180 (3 verpakkingen met 60 x 1) harde capsules.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
De capsule in zijn geheel doorslikken, niet kauwen of openen.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
183
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/442/014
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Pradaxa capsules 110 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
184
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
MULTIVERPAKKING MET 100 (2 VERPAKKINGEN MET 50 HARDE CAPSULES) – ZONDER
BLUE BOX –110 mg HARDE CAPSULES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pradaxa 110 mg harde capsules
dabigatran etexilaat
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 110 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
harde capsule
50 x 1 harde capsule. Onderdeel van een multiverpakking, kan niet apart worden verkocht.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
De capsule in zijn geheel doorslikken, niet kauwen of openen.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
Bevat patiëntenwaarschuwingskaart.
Afscheuren
Verwijderen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
185
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/442/015
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Pradaxa capsules 110 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
186
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENSTE WIKKELETIKET VAN DE MULTIVERPAKKING MET 100 (2 VERPAKKINGEN MET
50 HARDE CAPSULES) OMWIKKELD MET TRANSPARANTE FOLIE – MET BLUE BOX – 110 mg
HARDE CAPSULES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pradaxa 110 mg harde capsules
dabigatran etexilaat
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 110 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
harde capsule
Multiverpakking: 100 (2 verpakkingen met 50 x 1) harde capsules.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
De capsule in zijn geheel doorslikken, niet kauwen of openen.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
187
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/442/015
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Pradaxa capsules 110 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
188
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN
VERMELD
BLISTERVERPAKKING VOOR 110 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pradaxa 110 mg harde capsules
dabigatran etexilaat
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim (logo)
3.
EXP
4.
Lot
5.
OVERIGE
Trek los
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
189
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP WITTE BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING VOOR 110 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pradaxa 110 mg harde capsules
dabigatran etexilaat
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim (logo)
3.
EXP
4.
Lot
5.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
PARTIJNUMMER
OVERIGE
Trek los
190
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN
WORDEN VERMELD.
VOUWDOOS EN ETIKET VOOR FLES voor 110 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pradaxa 110 mg harde capsules
dabigatran etexilaat
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 110 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
harde capsule
60 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
De capsule in zijn geheel doorslikken, niet kauwen of openen.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
Bevat patiëntenwaarschuwingskaart.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Eenmaal geopend dient het geneesmiddel binnen 4 maanden te worden gebruikt.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
De fles zorgvuldig gesloten houden. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
191
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/442/008
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Pradaxa capsules 110 mg (alleen van toepassing voor de vouwdoos, niet voor het etiket op de fles)
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk (alleen van toepassing voor de vouwdoos, niet voor het etiket
op de fles)
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
(alleen van toepassing voor de vouwdoos, niet voor het etiket op de fles)
PC
SN
NN
192
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
VOUWDOOS VOOR BLISTERVERPAKKING voor 150 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pradaxa 150 mg harde capsules
dabigatran etexilaat
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 150 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
harde capsule
10 x 1 harde capsule
30 x 1 harde capsule
60 x 1 harde capsule
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
De capsule in zijn geheel doorslikken, niet kauwen of openen.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
Bevat patiëntenwaarschuwingskaart
Afscheuren
Verwijderen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
193
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/442/009 10 x 1 harde capsule
EU/1/08/442/010 30 x 1 harde capsule
EU/1/08/442/011 60 x 1 harde capsule
EU/1/08/442/019 60 x 1 harde capsule
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Pradaxa capsules 150 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
194
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
195
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
MULTIVERPAKKING MET 180 (3 VERPAKKINGEN MET 60 HARDE CAPSULES) – ZONDER
BLUE BOX – 150 mg HARDE CAPSULES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pradaxa 150 mg harde capsules
dabigatran etexilaat
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 150 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
harde capsule
60 x 1 harde capsule. Onderdeel van een multiverpakking, kan niet apart worden verkocht.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
De capsule in zijn geheel doorslikken, niet kauwen of openen.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
Bevat patiëntenwaarschuwingskaart.
Afscheuren
Verwijderen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
196
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/442/012
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Pradaxa capsules 150 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
197
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENSTE WIKKELETIKET VAN DE MULTIVERPAKKING MET 180 (3 VERPAKKINGEN MET
60 HARDE CAPSULES) OMWIKKELD MET TRANSPARANTE FOLIE – MET BLUE BOX – 150 mg
HARDE CAPSULES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pradaxa 150 mg harde capsules
dabigatran etexilaat
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 150 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
harde capsule
Multiverpakking: 180 (3 verpakkingen met 60 x 1) harde capsules.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
De capsule in zijn geheel doorslikken, niet kauwen of openen.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
198
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/442/012
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Pradaxa capsules 150 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
199
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
MULTIVERPAKKING MET 100 (2 VERPAKKINGEN MET 50 HARDE CAPSULES) – ZONDER
BLUE BOX – 150 mg HARDE CAPSULES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pradaxa 150 mg harde capsules
dabigatran etexilaat
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 150 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
harde capsule
50 x 1 harde capsule. Onderdeel van een multiverpakking, kan niet apart worden verkocht.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
De capsule in zijn geheel doorslikken, niet kauwen of openen.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
Bevat patiëntenwaarschuwingskaart.
Afscheuren
Verwijderen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
200
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/442/016
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Pradaxa capsules 150 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
201
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENSTE WIKKELETIKET VAN DE MULTIVERPAKKING MET 100 (2 VERPAKKINGEN MET
50 HARDE CAPSULES) OMWIKKELD MET TRANSPARANTE FOLIE – MET BLUE BOX – 150 mg
HARDE CAPSULES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pradaxa 150 mg harde capsules
dabigatran etexilaat
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 150 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
harde capsule
Multiverpakking: 100 (2 verpakkingen met elk 50 x 1) harde capsules.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
De capsule in zijn geheel doorslikken, niet kauwen of openen.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
202
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/442/016
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Pradaxa capsules 150 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
203
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN
VERMELD
BLISTERVERPAKKING VOOR 150 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pradaxa 150 mg harde capsules
dabigatran etexilaat
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim (logo)
3.
EXP
4.
Lot
5.
OVERIGE
Trek los
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
204
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP WITTE BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING VOOR 150 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pradaxa 150 mg harde capsules
dabigatran etexilaat
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim (logo)
3.
EXP
4.
Lot
5.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
PARTIJNUMMER
OVERIGE
Trek los
205
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN
WORDEN VERMELD.
VOUWDOOS EN ETIKET VOOR FLES voor 150 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pradaxa 150 mg harde capsules
dabigatran etexilaat
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 150 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
harde capsule
60 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
De capsule in zijn geheel doorslikken, niet kauwen of openen.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
Bevat patiëntenwaarschuwingskaart.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Eenmaal geopend dient het geneesmiddel binnen 4 maanden te worden gebruikt.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
De fles zorgvuldig gesloten houden. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
206
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/442/013
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Pradaxa capsules 150 mg (alleen van toepassing voor de vouwdoos, niet voor het etiket op de fles)
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk. (alleen van toepassing voor de vouwdoos, niet voor het etiket
op de fles)
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
(alleen van toepassing voor de vouwdoos, niet voor het etiket op de fles)
PC
SN
NN
207
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
VOUWDOOS VOOR OMHULD GRANULAAT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pradaxa 20 mg omhuld granulaat
Pradaxa 30 mg omhuld granulaat
Pradaxa 40 mg omhuld granulaat
Pradaxa 50 mg omhuld granulaat
Pradaxa 110 mg omhuld granulaat
Pradaxa 150 mg omhuld granulaat
dabigatran etexilaat
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elk sachet bevat omhuld granulaat met 20 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).
Elk sachet bevat omhuld granulaat met 30 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).
Elk sachet bevat omhuld granulaat met 40 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).
Elk sachet bevat omhuld granulaat met 50 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).
Elk sachet bevat omhuld granulaat met 110 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).
Elk sachet bevat omhuld granulaat met 150 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
omhuld granulaat
60 sachets met omhuld granulaat
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Bevat patiëntenwaarschuwingskaart en bijsluiter in de lokale taal.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
208
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Eenmaal geopend moet het geneesmiddel binnen 6 maanden worden gebruikt.
De sachets gesloten houden totdat ze gebruikt worden.
Na mengen met zacht voedsel of appelsap binnen 30 minuten gebruiken.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Open de aluminium zak vlak voor het eerste gebruik. Laat de aluminium zak met daarin de sachets met het
Pradaxa omhuld granulaat dicht als u het nog niet gebruikt. Dit voorkomt dat het middel vochtig wordt.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/442/025 60 x Pradaxa 20 mg omhuld granulaat
EU/1/08/442/026 60 x Pradaxa 30 mg omhuld granulaat
EU/1/08/442/027 60 x Pradaxa 40 mg omhuld granulaat
EU/1/08/442/028 60 x Pradaxa 50 mg omhuld granulaat
EU/1/08/442/029 60 x Pradaxa 110 mg omhuld granulaat
EU/1/08/442/030 60 x Pradaxa 150 mg omhuld granulaat
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
209
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Pradaxa 20 mg omhuld granulaat
Pradaxa 30 mg omhuld granulaat
Pradaxa 40 mg omhuld granulaat
Pradaxa 50 mg omhuld granulaat
Pradaxa 110 mg omhuld granulaat
Pradaxa 150 mg omhuld granulaat
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
210
GEGEVENS DIE OP DE TUSSENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ALUMINIUM ZAK VOOR OMHULD GRANULAAT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pradaxa 20 mg omhuld granulaat
Pradaxa 30 mg omhuld granulaat
Pradaxa 40 mg omhuld granulaat
Pradaxa 50 mg omhuld granulaat
Pradaxa 110 mg omhuld granulaat
Pradaxa 150 mg omhuld granulaat
dabigatran etexilaat
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elk sachet bevat omhuld granulaat met 20 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).
Elk sachet bevat omhuld granulaat met 30 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).
Elk sachet bevat omhuld granulaat met 40 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).
Elk sachet bevat omhuld granulaat met 50 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).
Elk sachet bevat omhuld granulaat met 110 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).
Elk sachet bevat omhuld granulaat met 150 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
omhuld granulaat
60 sachets met omhuld granulaat
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
211
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Eenmaal geopend moet het geneesmiddel binnen 6 maanden worden gebruikt.
De sachets gesloten houden totdat ze gebruikt worden.
Na mengen met zacht voedsel of appelsap binnen 30 minuten gebruiken.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Open de aluminium zak vlak voor het eerste gebruik. Laat de aluminium zak met daarin de sachets met het
Pradaxa omhuld granulaat dicht als u het nog niet gebruikt. Dit voorkomt dat het middel vochtig wordt.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/442/025 60 x Pradaxa 20 mg omhuld granulaat
EU/1/08/442/026 60 x Pradaxa 30 mg omhuld granulaat
EU/1/08/442/027 60 x Pradaxa 40 mg omhuld granulaat
EU/1/08/442/028 60 x Pradaxa 50 mg omhuld granulaat
EU/1/08/442/029 60 x Pradaxa 110 mg omhuld granulaat
EU/1/08/442/030 60 x Pradaxa 150 mg omhuld granulaat
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
212
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
213
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN
VERMELD
SACHET VOOR OMHULD GRANULAAT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pradaxa 20 mg omhuld granulaat
Pradaxa 30 mg omhuld granulaat
Pradaxa 40 mg omhuld granulaat
Pradaxa 50 mg omhuld granulaat
Pradaxa 110 mg omhuld granulaat
Pradaxa 150 mg omhuld granulaat
dabigatran etexilaat
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim (logo)
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
OVERIGE
214
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENDOOS – 30 BEREIDINGEN – INCLUSIEF DE BLUE BOX – POEDER EN OPLOSMIDDEL
VOOR DRANK
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pradaxa 6,25 mg/ml poeder en oplosmiddel voor drank
Geneesmiddelpakket
dabigatran etexilaat
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke ml gereconstitueerde drank bevat 6,25 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
poeder en oplosmiddel voor drank
Pradaxa poeder en oplosmiddel voor drank wordt geleverd als verschillende ingrediënten voor reconstitutie. Deze
zitten in een pakket met het volgende:
1 kartonnen doos met Pradaxa poeder voor drank.
30 aluminium sachets zijn verpakt in één aluminium zak. Deze zak bevat ook een droogmiddel (met daarop
‘DO NOT EAT’ [niet eten] samen met een plaatje en ‘SILICA GEL’ [silicagel]).
30 kartonnen dozen waarnaar wordt verwezen als afzonderlijke bereidingsdozen met:
Eén sachet sucralose (70 mg).
Eén fles met oplosmiddel (28 ml).
Eén pipetadapter voor de fles.
Twee spuitjes (doseringspipetten) van 12 ml.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Bevat patiëntenwaarschuwingskaart en bijsluiter in de lokale taal.
Een trainigsvideo is beschikbaar door de QR-code te scannen:
Dezelfde informatie is ook beschikbaar via de volgende URL: www.Pradaxa-kids.com
215
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Na opening van de aluminium zak met daarin de sachets met Pradaxa poeder voor drank en het droogmiddel,
moet het geneesmiddel binnen 4 maanden worden gebruikt. Houd de sachets gesloten totdat ze gebruikt worden.
Na bereiding kan de drank in de fles gedurende 2 uur beneden 25 °C worden bewaard of gedurende 18 uur bij
2-8 °C (koelkast).
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Rechtopstaand bewaren pictogram voor rechtopstaande bewaring toe te voegen
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/442/031
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
216
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Pradaxa poeder en oplosmiddel voor drank
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
217
GEGEVENS DIE OP DE TUSSENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BINNENDOOS – AFZONDERLIJKE BEREIDINGSDOOS VOOR DRANK – ZONDER BLUE BOX
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pradaxa 6,25 mg/ml poeder en oplosmiddel voor drank
Afzonderlijke bereidingsdoos
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke ml gereconstitueerde drank bevat 6,25 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
poeder en oplosmiddel voor drank
Elke afzonderlijke bereidingsdoos bevat:
Eén sachet sucralose (70 mg).
Eén fles met oplosmiddel (28 ml).
Eén pipetadapter voor de fles.
Twee spuitjes (doseringspipetten) van 12 ml.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Een trainigsvideo is beschikbaar door de QR-code te scannen:
Dezelfde informatie is ook beschikbaar via de volgende URL: www.Pradaxa-kids.com
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
218
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Na bereiding kan de drank in de fles gedurende 2 uur beneden 25 °C worden bewaard of gedurende 18 uur bij
2-8 °C (koelkast).
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Rechtopstaand bewaren pictogram voor rechtopstaande bewaring toe te voegen
Bewaar de flessen rechtopstaand.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/442/031
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
219
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
220
GEGEVENS DIE OP DE TUSSENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BINNENDOOS – PRADAXA-POEDER VOOR DRANK – ZONDER BLUE BOX
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pradaxa poeder voor drank
dabigatran etexilaat
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke ml gereconstitueerde drank bevat 6,25 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
poeder voor drank
30 sachets met Pradaxa poeder voor drank en één droogmiddel (hierop staat ‘DO NOT EAT’ [niet eten] met een
plaatje en ‘SILICA GEL’ [silicagel]) zijn verpakt in een aluminium zak.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Na opening van de aluminium zak met daarin de sachets met Pradaxa poeder voor drank en het droogmiddel moet
het geneesmiddel binnen 4 maanden worden gebruikt. Houd de sachets gesloten totdat ze gebruikt worden.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
221
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/442/031
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
222
GEGEVENS DIE OP DE TUSSENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ALUMINIUM ZAK – PRADAXA POEDER VOOR DRANK
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pradaxa poeder voor drank
dabigatran etexilaat
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
poeder voor drank
30 sachets met 180,4 mg Pradaxa poeder voor drank
1 droogmiddel (hierop staat ‘DO NOT EAT’ [niet eten] met een plaatje en ‘SILICA GEL’ [silicagel])
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Na opening van de aluminium zak met daarin de sachets met Pradaxa poeder voor drank en het droogmiddel moet
het geneesmiddel binnen 4 maanden worden gebruikt. Houd de sachets gesloten totdat ze gebruikt worden.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
223
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
224
GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET VOOR FLES MET OPLOSMIDDEL VOOR DRANK
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Oplosmiddel voor Pradaxa 6,25 mg/ml drank
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke fles bevat 28 ml oplosmiddel.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
oplosmiddel voor drank
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Na bereiding kan de drank in de fles gedurende 2 uur beneden 25 °C worden bewaard of gedurende 18 uur bij
2-8 °C (koelkast). Bewaar de flessen rechtopstaand.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Rechtopstaand bewaren pictogram voor rechtopstaande bewaring toe te voegen
225
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/442/031
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
Datum en tijdstip van bereiding:
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
226
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
SACHET -- PRADAXA POEDER VOOR DRANK
-
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Pradaxa 180,4 mg poeder voor drank
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
3.
EXP
4.
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
6.
OVERIGE
227
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
SACHET -- SUCRALOSE VOOR DRANK
-
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
70 mg sucralose voor Pradaxa drank
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
3.
EXP
4.
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHTM VOLUME OF EENHEID
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
6.
OVERIGE
228
B. BIJSLUITER
229
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
Pradaxa 75 mg harde capsules
dabigatran etexilaat
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke informatie
in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan schadelijk
zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet in deze
bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Wat is Pradaxa en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u dit middel?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Wat is Pradaxa en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
De werkzame stof in Pradaxa is dabigatran etexilaat. Dit is een bloedverdunner. Met dit medicijn heeft u minder
kans op stolsels in uw bloed. Een stolsel is een propje in uw bloed.
Gebruik van Pradaxa bij volwassenen:
- U krijgt dit medicijn omdat u een nieuwe knie of heup heeft gekregen. Dit medicijn voorkomt propjes in uw
bloed.
Gebruik van Pradaxa bij kinderen is bedoeld om:
- propjes in het bloed te behandelen en om te voorkomen dat propjes opnieuw ontstaan in het bloed.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
-
-
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
Uw nieren werken niet goed.
U heeft op dit moment een bloeding.
U heeft meer kans op het krijgen van erge bloedingen doordat u:
-
een ziekte heeft in een orgaan, bijvoorbeeld een maagzweer of een beschadiging of bloeding in uw
hersenen
-
kortgeleden een operatie heeft gehad aan uw hersenen of ogen.
U krijgt makkelijk een bloeding. Het is niet altijd bekend waardoor u dit makkelijk krijgt. Dit kan
bijvoorbeeld aangeboren zijn. Ook kan het komen door andere medicijnen die u gebruikt.
U gebruikt een andere bloedverdunner (bijvoorbeeld warfarine, rivaroxaban, apixaban of heparine). Toch
mag u Pradaxa in sommige gevallen wél gebruiken. Namelijk als:
-
u stopt met die andere bloedverdunner en dan Pradaxa gaat slikken.
-
u een katheter in de huid heeft. Dit is een ‘slangetje’ in een groter bloedvat (een ader of een slagader).
En u krijgt een bloedverdunner (heparine) om dit slangetje open te houden.
-
uw hartslag wordt hersteld naar het normale ritme. Dit wordt gedaan met behulp van een behandeling
die ‘katheterablatie bij atriumfibrilleren’ wordt genoemd.
230
-
-
-
-
-
-
-
-
Uw lever werkt minder goed. Of u heeft een ziekte aan uw lever waar u misschien dood aan kunt gaan.
U slikt medicijnen tegen schimmelinfecties (ketoconazol of itraconazol).
U slikt een medicijn dat u krijgt na een transplantatie. Het voorkomt dat het orgaan door uw lichaam wordt
afgestoten. U slikt dan ciclosporine.
U slikt en medicijn tegen hartritmestoornissen (dronedaron).
U slikt een combinatiemedicijn tegen hepatitis C (glecaprevir en pibrentasvir).
U heeft een kunsthartklep en u moet daarom altijd bloedverdunners gebruiken.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit medicijn gebruikt. Praat ook met uw arts als u dit medicijn al gebruikt
en u klachten krijgt. Of als u geopereerd moet worden.
Vertel het uw arts
als u nu een ziekte heeft of vroeger ziektes heeft gehad. Zeker als u:
-
een grotere kans op bloedingen heeft, omdat:
u kortgeleden een bloeding heeft gehad
er in de afgelopen maand een klein stukje weefsel bij u is weggehaald (biopt)
u ernstig gewond bent geweest. Bijvoorbeeld een botbreuk, een hoofdwond of een verwonding
waaraan u geopereerd moest worden
uw slokdarm of uw maag ontstoken is
uw maagzuur in de slokdarm komt
u medicijnen krijgt die de kans op bloedingen groter maken. Zie hieronder ‘Gebruikt u nog andere
geneesmiddelen?’
u medicijnen gebruikt bij ontstekingen. Voorbeelden hiervan zijn diclofenac, ibuprofen, piroxicam
u een ontsteking van uw hart heeft (bacteriële endocarditis)
uw nieren minder werken. Of u heeft last van uitdroging. U kunt last hebben van: dorst en kleine
beetjes donkere/schuimende plas
u ouder bent dan 75 jaar
u een volwassen patiënt bent en 50 kg weegt of minder.
alleen als het gebruikt wordt door kinderen: als het kind een infectie rond of in de hersenen heeft.
een hartaanval heeft gehad. Of u heeft een ziekte waardoor u een grotere kans op een hartaanval heeft.
een ziekte aan uw lever heeft. Door deze ziekte zijn er veranderingen in de uitslag van bloedonderzoeken.
Het gebruik van dit medicijn wordt dan niet geadviseerd.
-
-
Wees extra voorzichtig met Pradaxa
-
Als u geopereerd moet worden:
In dat geval stopt u tijdelijk met het innemen van dit medicijn, omdat u tijdens de operatie een grotere kans
heeft op bloedingen. Snel na de operatie start u weer met het innemen van dit medicijn. Uw arts vertelt de
tijden wanneer u dit medicijn mag innemen. Het is belangrijk dat u zich daaraan houdt.
Als u bij een operatie een ruggenprik krijgt, tegen de pijn of als verdoving:
Uw arts vertelt dan de tijden waarop u dit medicijn mag innemen. Het is belangrijk dat u zich daaraan
houdt.
Vertel het direct aan uw arts als de verdoving is uitgewerkt en u heeft:
o
geen of minder gevoel in uw benen
o
problemen met uw darmen of blaas.
U heeft dan dringend medische hulp nodig.
Zoek direct medische hulp als u valt of u zich verwondt. Vooral als u uw hoofd stoot. Het kan zijn dat u
onderzocht moet worden door een arts, omdat u mogelijk een grotere kans heeft op bloedingen.
-
-
231
-
Als u weet dat u lijdt aan antifosfolipidensyndroom (een aandoening van het immuunsysteem dat een
verhoogd risico van bloedstolsels veroorzaakt). Vertel dit aan uw behandelend arts, die zal besluiten of de
behandeling wellicht moet worden aangepast.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Pradaxa nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de mogelijkheid
dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of apotheker.
Vertel het zeker
aan uw arts als u een van de onderstaande medicijnen gebruikt, vóór u Pradaxa gaat gebruiken:
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
Medicijnen tegen de vorming van bloedpropjes (bijvoorbeeld warfarine, fenprocoumon, acenocoumarol,
heparine, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor, rivaroxaban, acetylsalicylzuur).
Medicijnen tegen schimmelinfecties (bijvoorbeeld ketoconazol, itraconazol), behalve als u ze op uw huid
smeert.
Medicijnen tegen hartritmestoornissen (bijvoorbeeld amiodaron, dronedaron, kinidine, verapamil). U heeft
mogelijk minder nodig van Pradaxa als u medicijnen met amiodaron, kinidine of verapamil gebruikt. Dit is
afhankelijk van de ziekte waarvoor u het krijgt voorgeschreven. Zie ook ‘Hoe gebruikt u dit middel?’.
Medicijnen om orgaanafstoting te voorkomen na een transplantatie (bijvoorbeeld tacrolimus, ciclosporine).
Een combinatiemedicijn tegen hepatitis C (glecaprevir en pibrentasvir).
Medicijnen bij ontstekingen en pijn. Bijvoorbeeld acetylsalicylzuur, ibuprofen en diclofenac.
Een kruidenmiddel tegen depressie (sint-janskruid).
Medicijnen tegen depressie.
De antibiotica rifampicine en claritromycine.
Medicijnen tegen aids (bijvoorbeeld ritonavir).
Sommige medicijnen tegen epilepsie (bijvoorbeeld carbamazepine, fenytoïne).
Zwangerschap en borstvoeding
Niet gebruiken als u zwanger bent. Het is niet zeker of dit medicijn veilig is voor zwangere vrouwen. Alléén als
uw arts het adviseert mag u dit medicijn gebruiken als u zwanger bent. Bent u een vrouw die zwanger kan
worden? Dan kunt u er beter voor zorgen dat u niet zwanger wordt zolang u dit medicijn gebruikt.
Geef geen borstvoeding als u Pradaxa gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Dit medicijn heeft geen bekende effecten op de rijvaardigheid of het bedienen van machines.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Pradaxa capsules kunnen worden gebruikt door volwassenen en kinderen van 8 jaar of ouder die de capsules heel
kunnen doorslikken. Is uw kind jonger dan 8 jaar? Pradaxa is ook beschikbaar in andere vormen (zoals omhuld
granulaat en een poeder voor drank) die geschikt zijn voor die leeftijd.
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem
dan contact op met uw arts.
Hieronder is per ziekte aangegeven hoe u dit middel moet gebruiken. Gebruik dit medicijn zoals
aangegeven staat onder de reden dat u dit middel gebruikt.
Voorkomen van propjes in uw bloed nadat u een nieuwe knie of heup heeft gekregen
Op de dag van de operatie start u altijd met het innemen van 1 capsule. Binnen 1 tot 4 uur na de operatie neemt u
de capsule in. Daarna wordt het volgende geadviseerd:
De geadviseerde dosering is:
232
1 keer per dag 2 capsules van 110 mg. Dat is in totaal 220 mg.
Uitzonderingen:
U neemt minder van dit medicijn in als:
-
uw
nieren
voor minder dan de helft werken,
óf
-
u
75 jaar of ouder
bent,
óf
-
u medicijnen met
amiodaron, kinidine of verapamil
gebruikt.
U neemt dan 1 keer per dag 2 capsules van 75 mg in. Dit is in totaal 150 mg.
U neemt ook minder van dit medicijn in als:
-
u medicijnen met verapamil gebruikt, én
-
uw nieren
voor minder dan de helft werken.
U heeft dan een grotere kans op bloedingen.
U neemt dan 1 keer per dag 1 capsule van 75 mg in.
Is er een bloeding ontstaan in de heup of de knie tijdens de operatie op die plek? Neem dit medicijn dan niet in op
de dag van de operatie. U neemt dan op de dag ná de operatie 2 capsules 1 keer per dag in.
Nadat u een nieuwe knie heeft gekregen
U neemt binnen 1 tot 4 uur na de operatie 1 capsule Pradaxa in.
Hierna neemt u 1 keer per dag 2 capsules in. U slikt de capsules 10 dagen achter elkaar.
Nadat u een nieuwe heup heeft gekregen
U neemt binnen 1 tot 4 uur na de operatie 1 capsule Pradaxa in.
Hierna neemt u 1 keer per dag 2 capsules in. U slikt de capsules 28 tot 35 dagen achter elkaar.
Behandelen van propjes in het bloed en voorkomen dat propjes opnieuw ontstaan in het bloed bij kinderen
Neem 2 keer per dag Pradaxa in.
Eén dosis in de ochtend en één dosis in de avond, elke dag op ongeveer
dezelfde tijd. De tijd tussen de innames moet zo dicht mogelijk bij 12 uren liggen.
Hoeveel u moet innemen, wordt bepaald door gewicht en leeftijd. Uw arts zegt hoeveel er wordt ingenomen. Uw
arts kan deze hoeveelheid aanpassen tijdens de behandeling. Blijf alle andere medicijnen gebruiken, tenzij uw arts
u vertelt dat u ermee moet stoppen.
Hieronder ziet u tabel 1. In de tabel is aangegeven hoeveel Pradaxa in milligram (mg) per keer wordt ingenomen.
Daarnaast staat hoeveel Pradaxa in totaal per dag moet worden ingenomen. De hoeveelheid wordt bepaald door
het gewicht in kilogram (kg) en de leeftijd in jaren van de patiënt.
Tabel 1:
Doseringstabel voor Pradaxa-capsules
Hoeveelheid
Pradaxa per keer
in mg
75
110
110
150
150
185
220
260
300
300
300
233
Gewichts-/leeftijdscombinatie
Gewicht in kg
Leeftijd in jaren
11 tot minder dan 13 kg
13 tot minder dan 16 kg
16 tot minder dan 21 kg
21 tot minder dan 26 kg
26 tot minder dan 31 kg
31 tot minder dan 41 kg
41 tot minder dan 51 kg
51 tot minder dan 61 kg
61 tot minder dan 71 kg
71 tot minder dan 81 kg
81 kg of meer
8 tot jonger dan 9 jaar
8 tot jonger dan 11 jaar
8 tot jonger dan 14 jaar
8 tot jonger dan 16 jaar
8 tot jonger dan 18 jaar
8 tot jonger dan 18 jaar
8 tot jonger dan 18 jaar
8 tot jonger dan 18 jaar
8 tot jonger dan 18 jaar
8 tot jonger dan 18 jaar
10 tot jonger dan 18 jaar
Totale hoeveelheid
Pradaxa per dag
in mg
150
220
220
300
300
370
440
520
600
600
600
Hoeveelheid Pradaxa per keer waarvoor meer dan 1 capsule nodig is:
300 mg:
2 capsules van 150 mg of
4 capsules van 75 mg
260 mg:
1 capsule van 110 mg plus 1 capsule van 150 mg of
1 capsule van 110 mg plus 2 capsules van 75 mg
220 mg:
2 capsules van 110 mg
185 mg:
1 capsule van 75 mg plus 1 capsule van 110 mg
150 mg:
1 capsule van 150 mg of
2 capsules van 75 mg
Hoe neemt u dit middel in?
Dit medicijn kan bij het eten worden ingenomen, maar dat hoeft niet. Slik de capsule heel door met een glas
water.
Maak de capsule niet open en kauw er niet op. U mag de bolletjes niet uit de capsule halen. Hierdoor wordt de
kans op bloedingen namelijk groter.
Instructies voor het openen van de strips
De volgende plaatjes laten zien hoe Pradaxa-capsules uit de strip (blister) worden gehaald:
Scheur één blister af langs de stippellijn. In elk vakje van de blister zit één capsule.
Trek de folie aan de achterkant van de strip los. Nu kunt u de capsule uit de verpakking halen.
Druk de capsule niet door de folie heen. Dan kan de capsule kapot gaan.
Maak de verpakking pas open vlak voordat u de capsule inneemt.
Instructies voor de fles
Druk de dop in en draai daarna de dop om de fles open te maken.
Draai de dop direct weer stevig op de fles nadat u een capsule heeft gepakt.
Veranderen van het gebruik van de bloedverdunner
U mag niet zelf beslissen om meer of minder capsules in te nemen. Gebruik medicijnen altijd precies zoals uw
arts u dat heeft verteld.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Neem direct contact op met uw arts als u te veel capsules van dit medicijn heeft ingenomen. U heeft dan een
grotere kans op bloedingen. Uw arts weet hoe u dan behandeld moet worden.
234
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Voorkomen van propjes in uw bloed nadat u een nieuwe knie of heup heeft gekregen
Neem op de volgende dag weer uw capsules Pradaxa in. U hoeft geen extra capsules te nemen. Neem geen
dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Behandelen van propjes in het bloed en voorkomen dat propjes opnieuw ontstaan in het bloed bij kinderen
Duurt het nog langer dan 6 uur voordat u uw volgende capsule moet innemen? Neem dan direct de capsule in.
Duurt het korter dan 6 uur voordat u uw medicijn weer moet innemen? Sla dan de vergeten capsule over. Neem
een capsule in op het volgende vaste tijdstip.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Neem dit medicijn altijd in zoals uw arts u dat heeft verteld. Stop niet zomaar met het innemen van dit medicijn.
Wilt u stoppen met dit medicijn? Vraag dat dan eerst aan uw arts. Als u te vroeg stopt met dit medicijn kan er een
bloedprop ontstaan.
Vertel het uw arts als u last krijgt van pijn, een ongemakkelijk gevoel in de bovenbuik en oprispingen, nadat u dit
medicijn heeft ingenomen. Een oprisping is het omhoog komen van maagzuur. Dat kan een brandend gevoel
geven.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.
Dit medicijn heeft invloed op de bloedstolling, want het is een bloedverdunner. De meeste bijwerkingen hebben
daarom te maken met klachten als blauwe plekken of bloedingen. Er kunnen zware of ernstige bloedingen
optreden. Dat zijn de meest ernstige bijwerkingen. Door deze bijwerkingen kunt u invalide worden. Ze kunnen
ook levensbedreigend zijn of zelfs een dodelijke afloop hebben. Deze bloedingen zijn soms niet duidelijk te zien.
Neem direct contact op met uw arts:
-
als u een bloeding heeft die niet vanzelf stopt, of als u klachten heeft van een ernstige bloeding zoals:
o
uitzonderlijke zwakte
o
moe voelen
o
minder kleur in uw gezicht
o
duizelig zijn, hoofdpijn
o
onverklaarde zwelling.
Uw arts kan besluiten om u vaker te controleren of om uw behandeling te wijzigen.
als u een ernstige allergische reactie heeft, waardoor u moeite met ademen krijgt of duizelig wordt.
Mogelijke bijwerkingen worden hieronder genoemd. Ze staan op volgorde van hoe vaak ze voorkomen.
Voorkomen van propjes in uw bloed nadat u een nieuwe knie of heup heeft gekregen
Vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij maximaal 1 op de 10 gebruikers):
-
minder hemoglobine (onderdeel van rode bloedcellen) in het bloed
-
ongewone uitkomsten van laboratoriumonderzoeken naar de werking van de lever. Uw arts zal u die uitslag
vertellen.
Soms voorkomende bijwerkingen (komen voor bij maximaal 1 op de 100 gebruikers):
-
een bloeding
o
uit de neus
o
in de maag of darm
235
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
o
uit de penis/vagina of de urinewegen (dit kan ook bloed in uw plas zijn, waardoor de plas roze of rood
van kleur is)
o
uit aambeien
o
uit de endeldarm, dit is het laatste stuk van de dikke darm
o
onder de huid
o
in een gewricht
o
na een verwonding of een operatie
blauwe plekken (hematomen) na een operatie
bloed in uw ontlasting, aangetoond via een laboratoriumonderzoek
minder rode bloedcellen in het bloed
minder bloedcellen
allergische reactie
overgeven
vaak dunne of vloeibare ontlasting
misselijkheid
wondvocht (vocht dat uit een operatiewond lekt)
verhoogde leverenzymwaarden, uw arts zal u die uitslag vertellen.
gelige verkleuring van uw huid of oogwit, als gevolg van leverproblemen of bloedproblemen.
Zelden voorkomende bijwerkingen (komen voor bij maximaal 1 op de 1000 gebruikers):
-
bloeding
-
een bloeding
o
in de hersenen
o
uit een operatiewond
o
op de plek waar u een injectie heeft gehad
o
op de plek waar een slangetje (katheter) een bloedvat ingaat
-
bloederige afscheiding op de plek waar een slangetje (katheter) een bloedvat ingaat
-
ophoesten van bloed of bloederig opgehoest slijm
-
minder bloedplaatjes in het bloed
-
minder rode bloedcellen in het bloed na een operatie
-
ernstige allergische reactie waardoor u moeite heeft met ademen of duizelig wordt
-
ernstige allergische reactie waardoor uw gezicht of keel dik wordt
-
huiduitslag met donkerrode, jeukende bultjes door een allergische reactie
-
opeens een verandering van de kleur en het uiterlijk van de huid
-
jeuk
-
zweer in de maag of darm (inclusief zweer in de slokdarm)
-
ontsteking van de slokdarm en de maag
-
het omhoog komen van maagzuur in de slokdarm
-
pijn in de maag of buik
-
spijsverteringsklachten
-
problemen met slikken
-
vocht dat uit een wond lekt
-
vocht dat uit een wond lekt na een operatie.
Niet bekend (de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
-
moeite met ademhalen of piepende ademhaling
-
te weinig of zelfs geen witte bloedcellen (witte bloedcellen beschermen u tegen ziektes. U wordt sneller
ziek)
-
haarverlies
Behandelen van propjes in het bloed en voorkomen dat propjes opnieuw ontstaan in het bloed bij kinderen
Vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij maximaal 1 op de 10 gebruikers):
-
minder rode bloedcellen in het bloed
-
minder bloedplaatjes in het bloed
-
huiduitslag met donkerrode, jeukende bultjes door een allergische reactie
-
opeens een verandering van de kleur en het uiterlijk van de huid
236
-
-
-
-
-
-
-
-
-
blauwe plekken (hematomen)
bloedneus
het omhoog komen van maagzuur in de slokdarm
overgeven
misselijkheid
vaak dunne of vloeibare ontlasting
spijsverteringsklachten
haarverlies
verhoogde leverenzymwaarden, uw arts zal u die uitslag vertellen.
Soms voorkomende bijwerkingen (komen voor bij maximaal 1 op de 100 gebruikers):
-
minder witte bloedcellen (witte bloedcellen beschermen u tegen ziektes. U wordt sneller ziek)
-
een bloeding die zich kan voordoen:
o
in de maag of darm
o
in de hersenen
o
uit de endeldarm (dit is het laatste stuk van de dikke darm)
o
uit de penis/vagina of de urinewegen (dit kan ook bloed in de plas zijn, waardoor de plas roze of rood
van kleur is)
o
onder de huid
-
minder hemoglobine (onderdeel van rode bloedcellen) in het bloed
-
minder bloedcellen
-
jeuk
-
ophoesten van bloed of bloederig opgehoest slijm
-
pijn in de maag of buik
-
ontsteking van de slokdarm en de maag
-
allergische reactie
-
problemen met slikken
-
gelige verkleuring van uw huid of oogwit, als gevolg van leverproblemen of bloedproblemen.
Niet bekend (de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
-
te weinig of zelfs geen witte bloedcellen (witte bloedcellen beschermen u tegen ziektes. U wordt sneller
ziek)
-
ernstige allergische reactie waardoor u moeite heeft met ademen of duizelig wordt
-
ernstige allergische reactie waardoor uw gezicht of keel dik wordt
-
moeite met ademhalen of piepende ademhaling
-
bloeding
-
een bloeding die zich kan voordoen
o
in een gewricht
o
na een verwonding
o
uit een operatiewond
o
op de plek waar u een injectie heeft gehad
o
op de plek waar een slangetje (katheter) een bloedvat ingaat
-
een bloeding die zich kan voordoen uit aambeien
-
zweer in de maag of darm (inclusief zweer in de slokdarm)
-
ongewone uitkomsten van laboratoriumonderzoeken naar de werking van de lever. Uw arts zal u die uitslag
vertellen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor mogelijke
bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale
meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te
verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
237
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos, de
blisterverpakking of de fles na ‘EXP’. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Blisterverpakking: Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Fles:
Na openen moet het geneesmiddel binnen 4 maanden worden gebruikt. Houdt de fles
zorgvuldig gesloten. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC. Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet
doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde
manier vernietigd en komen ze niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
-
-
-
De werkzame stof in dit middel is dabigatran. Elke harde capsule bevat 75 mg dabigatran etexilaat (als
mesilaat).
De andere stoffen in dit middel zijn tartaarzuur, acacia, hypromellose, dimeticon 350, talk en
hydroxypropylcellulose.
De stoffen in de capsulewand zijn carrageenan, kaliumchloride, titaandioxide en hypromellose.
De stoffen in de zwarte drukinkt zijn schellak, zwart ijzeroxide en kaliumhydroxide.
Hoe ziet Pradaxa eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Pradaxa 75 mg zijn harde capsules (ongeveer 18 x 6 mm) met een ondoorzichtige, witte bovenste capsulehelft en
een ondoorzichtige, witte onderste capsulehelft. Het logo van Boehringer Ingelheim is afgedrukt op de bovenste
helft en ‘R75’ op de onderste helft van de harde capsule.
Dit medicijn is verkrijgbaar in verpakkingen van 10 x 1, 30 x 1 of 60 x 1 harde capsule in aluminium
geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen. Dit is een stripverpakking. Verder is Pradaxa ook verkrijgbaar in een
verpakking met 60 x 1 harde capsule in een witte aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakking. Dit is een
stripverpakking.
Dit medicijn is ook verkrijgbaar in polypropyleen (plastic) flessen met 60 harde capsules.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
Fabrikant
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
238
en
Boehringer Ingelheim France
100-104 avenue de France
75013 Paris
Frankrijk
239
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van
de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
SCS Boehringer Ingelheim Comm.V
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
България
Бьори½гер И½гелхайм РЦВ ГмбХ и Ко. КГ –
кло½ България
Тел: +359 2 958 79 98
Česká republika
Boehringer Ingelheim spol. s r.o.
Tel: +420 234 655 111
Danmark
Boehringer Ingelheim Danmark A/S
Tlf: +45 39 15 88 88
Deutschland
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Tel: +49 (0) 800 77 90 900
Eesti
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Eesti filiaal
Tel: +372 612 8000
Ελλάδα
Boehringer Ingelheim Ελλάς Μο½οπρόσωπη Α.Ε.
Tηλ: +30 2 10 89 06 300
España
Boehringer Ingelheim España S.A.
Tel: +34 93 404 51 00
France
Boehringer Ingelheim France S.A.S.
Tél: +33 3 26 50 45 33
Hrvatska
Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o.
Tel: +385 1 2444 600
Ireland
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tel: +353 1 295 9620
Lietuva
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Lietuvos filialas
Tel: +370 5 2595942
Luxembourg/Luxemburg
SCS Boehringer Ingelheim Comm.V
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
Magyarország
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Magyarországi Fióktelepe
Tel: +36 1 299 8900
Malta
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tel: +353 1 295 9620
Nederland
Boehringer Ingelheim b.v.
Tel: +31 (0) 800 22 55 889
Norge
Boehringer Ingelheim Norway KS
Tlf: +47 66 76 13 00
Österreich
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +43 1 80 105-7870
Polska
Boehringer Ingelheim Sp. z o.o.
Tel: +48 22 699 0 699
Portugal
Boehringer Ingelheim Portugal, Lda.
Tel: +351 21 313 53 00
România
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Viena - Sucursala Bucuresti
Tel: +40 21 302 2800
Slovenija
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Podružnica Ljubljana
Tel: +386 1 586 40 00
240
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
Boehringer Ingelheim Italia S.p.A.
Tel: +39 02 5355 1
Κύπρος
Boehringer Ingelheim Ελλάς Μο½οπρόσωπη Α.Ε.
Tηλ: +30 2 10 89 06 300
Latvija
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Latvijas filiāle
Tel: +371 67 240 011
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Slovenská republika
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
organizačná zložka
Tel: +421 2 5810 1211
Suomi/Finland
Boehringer Ingelheim Finland Ky
Puh/Tel: +358 10 3102 800
Sverige
Boehringer Ingelheim AB
Tel: +46 8 721 21 00
United Kingdom (Northern Ireland)
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tel: +353 1 295 9620
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
241
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
Pradaxa 110 mg harde capsules
dabigatran etexilaat
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke informatie
in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan schadelijk
zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet in deze
bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Wat is Pradaxa en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u dit middel?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Wat is Pradaxa en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
De werkzame stof in Pradaxa is dabigatran etexilaat. Dit is een bloedverdunner. Met dit medicijn heeft u minder
kans op stolsels in uw bloed. Een stolsel is een propje in uw bloed.
Gebruik van Pradaxa bij volwassenen is bedoeld om:
-
-
te voorkomen dat propjes ontstaan in uw bloed nadat u een nieuwe knie of heup heeft gekregen.
te voorkomen dat u bloedpropjes krijgt die vast komen te zitten in uw hersenvaten (beroerte) en andere
bloedvaten. Dit kan komen omdat u last heeft van een hartritmestoornis én nog minimaal één andere
oorzaak, maar géén afwijking aan een hartklep.
bloedpropjes te behandelen in de bloedvaten van uw benen en longen. Maar ook om te voorkomen dat u
opnieuw bloedpropjes krijgt in de bloedvaten van uw benen en longen.
-
Gebruik van Pradaxa bij kinderen is bedoeld om:
-
2.
propjes in het bloed te behandelen en om te voorkomen dat propjes opnieuw ontstaan in het bloed.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
-
-
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
Uw nieren werken niet goed.
U heeft op dit moment een bloeding.
U heeft meer kans op het krijgen van erge bloedingen doordat u:
-
een ziekte heeft in een orgaan, bijvoorbeeld een maagzweer of een beschadiging of bloeding in uw
hersenen
-
kortgeleden een operatie heeft gehad aan uw hersenen of ogen.
242
-
-
-
-
-
-
-
-
U krijgt makkelijk een bloeding. Het is niet altijd bekend waardoor u dit makkelijk krijgt. Dit kan
bijvoorbeeld aangeboren zijn. Ook kan het komen door andere medicijnen die u gebruikt.
U gebruikt een andere bloedverdunner (bijvoorbeeld warfarine, rivaroxaban, apixaban of heparine). Toch
mag u Pradaxa in sommige gevallen wél gebruiken. Namelijk als:
-
u stopt met die andere bloedverdunner en dan Pradaxa gaat slikken.
-
u een katheter in de huid heeft. Dit is een ‘slangetje’ in een groter bloedvat (een ader of een slagader).
En u krijgt een bloedverdunner (heparine) om dit slangetje open te houden.
-
uw hartslag wordt hersteld naar het normale ritme. Dit wordt gedaan met behulp van een behandeling
die ‘katheterablatie bij atriumfibrilleren’ wordt genoemd.
Uw lever werkt minder goed. Of u heeft een ziekte aan uw lever waar u misschien dood aan kunt gaan.
U slikt medicijnen tegen schimmelinfecties (ketoconazol of itraconazol).
U slikt een medicijn dat u krijgt na een transplantatie. Het voorkomt dat het orgaan door uw lichaam wordt
afgestoten. U slikt dan ciclosporine.
U slikt een medicijn tegen hartritmestoornissen (dronedaron).
U slikt een combinatiemedicijn tegen hepatitis C (glecaprevir en pibrentasvir).
U heeft een kunsthartklep en u moet daarom altijd bloedverdunners gebruiken.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit medicijn gebruikt. Praat ook met uw arts als u dit medicijn al gebruikt
en u klachten krijgt. Of als u geopereerd moet worden.
Vertel het uw arts
als u nu een ziekte heeft of vroeger ziektes heeft gehad. Zeker als u:
-
een grotere kans op bloedingen heeft, omdat:
u kortgeleden een bloeding heeft gehad
er in de afgelopen maand een klein stukje weefsel bij u is weggehaald (biopt)
u ernstig gewond bent geweest. Bijvoorbeeld een botbreuk, een hoofdwond of een verwonding
waaraan u geopereerd moest worden
uw slokdarm of uw maag ontstoken is
uw maagzuur in de slokdarm komt
u medicijnen krijgt die de kans op bloedingen groter maken. Zie hieronder ‘Gebruikt u nog andere
geneesmiddelen?’
u medicijnen gebruikt bij ontstekingen. Voorbeelden hiervan zijn diclofenac, ibuprofen, piroxicam
u een ontsteking van uw hart heeft (bacteriële endocarditis)
uw nieren minder werken. Of u heeft last van uitdroging. U kunt last hebben van: dorst en kleine
beetjes donkere/schuimende plas
u ouder bent dan 75 jaar
u een volwassen patiënt bent en 50 kg weegt of minder.
alleen als het gebruikt wordt door kinderen: als het kind een infectie rond of in de hersenen heeft.
een hartaanval heeft gehad. Of u heeft een ziekte waardoor u een grotere kans op een hartaanval heeft.
een ziekte aan uw lever heeft. Door deze ziekte zijn er veranderingen in de uitslag van bloedonderzoeken.
Het gebruik van dit medicijn wordt dan niet geadviseerd.
-
-
Wees extra voorzichtig met Pradaxa
-
Als u geopereerd moet worden:
In dat geval stopt u tijdelijk met het innemen van dit medicijn, omdat u tijdens de operatie een grotere kans
heeft op bloedingen. Snel na de operatie start u weer met het innemen van dit medicijn. Uw arts vertelt de
tijden wanneer u dit medicijn mag innemen. Het is belangrijk dat u zich daaraan houdt.
Als u bij een operatie een ruggenprik krijgt, tegen de pijn of als verdoving:
Uw arts vertelt dan de tijden waarop u dit medicijn mag innemen. Het is belangrijk dat u zich daaraan
houdt.
Vertel het direct aan uw arts als de verdoving is uitgewerkt en u heeft:
243
-
o
geen of minder gevoel in uw benen
o
problemen met uw darmen of blaas.
U heeft dan dringend medische hulp nodig.
-
-
Zoek direct medische hulp als u valt of u zich verwondt. Vooral als u uw hoofd stoot. Het kan zijn dat u
onderzocht moet worden door een arts, omdat u mogelijk een grotere kans heeft op bloedingen.
Als u weet dat u lijdt aan antifosfolipidensyndroom (een aandoening van het immuunsysteem dat een
verhoogd risico van bloedstolsels veroorzaakt). Vertel dit aan uw behandelend arts, die zal besluiten of de
behandeling wellicht moet worden aangepast.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Pradaxa nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de mogelijkheid
dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of apotheker.
Vertel het zeker
aan uw arts als u een van de onderstaande medicijnen gebruikt, vóór u Pradaxa gaat gebruiken:
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
Medicijnen tegen de vorming van bloedpropjes (bijvoorbeeld warfarine, fenprocoumon, acenocoumarol,
heparine, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor, rivaroxaban, acetylsalicylzuur).
Medicijnen tegen schimmelinfecties (bijvoorbeeld ketoconazol, itraconazol), behalve als u ze op uw huid
smeert.
Medicijnen tegen hartritmestoornissen (bijvoorbeeld amiodaron, dronedaron, kinidine, verapamil). U heeft
mogelijk minder nodig van Pradaxa als u medicijnen met amiodaron, kinidine of verapamil gebruikt. Dit is
afhankelijk van de ziekte waarvoor u het krijgt voorgeschreven. Zie rubriek 3 ‘Hoe gebruikt u dit middel?’.
Medicijnen om orgaanafstoting te voorkomen na een transplantatie (bijvoorbeeld tacrolimus, ciclosporine).
Een combinatiemedicijn tegen hepatitis C (glecaprevir en pibrentasvir).
Medicijnen bij ontstekingen en pijn. Bijvoorbeeld acetylsalicylzuur, ibuprofen en diclofenac.
Een kruidenmiddel tegen depressie (sint-janskruid).
Medicijnen tegen depressie.
De antibiotica rifampicine en claritromycine.
Medicijnen tegen aids (bijvoorbeeld ritonavir).
Sommige medicijnen tegen epilepsie (bijvoorbeeld carbamazepine, fenytoïne).
Zwangerschap en borstvoeding
Niet gebruiken als u zwanger bent. Het is niet zeker of dit medicijn veilig is voor zwangere vrouwen. Alléén als
uw arts het adviseert mag u dit medicijn gebruiken als u zwanger bent. Bent u een vrouw die zwanger kan
worden? Dan kunt u er beter voor zorgen dat u niet zwanger wordt zolang u dit medicijn gebruikt.
Geef geen borstvoeding als u Pradaxa gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Dit medicijn heeft geen bekende effecten op de rijvaardigheid of het bedienen van machines.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Pradaxa capsules kunnen worden gebruikt door volwassenen en kinderen van 8 jaar of ouder die de capsules heel
kunnen doorslikken. Is uw kind jonger dan 8 jaar? Pradaxa is ook beschikbaar in andere vormen (zoals omhuld
granulaat en een poeder voor drank) die geschikt zijn voor die leeftijd.
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem
dan contact op met uw arts.
244
Hieronder is per ziekte aangegeven hoe u dit middel moet gebruiken. Gebruik dit medicijn zoals
aangegeven staat onder de reden dat u dit middel gebruikt.
Voorkomen van propjes in uw bloed nadat u een nieuwe knie of heup heeft gekregen
Op de dag van de operatie start u altijd met het innemen van 1 capsule. Binnen 1 tot 4 uur na de operatie neemt u
de capsule in. Daarna wordt het volgende geadviseerd:
Neem
1 keer per dag
2 capsules van 110 mg. Dat is in totaal
220 mg.
Uitzonderingen:
U neemt minder van dit medicijn in als:
-
uw
nieren
voor minder dan de helft werken,
óf
-
u
75 jaar of ouder
bent,
óf
-
u medicijnen met
amiodaron, kinidine of verapamil
gebruikt.
U neemt dan 1 keer per dag 2 capsules van 75 mg in. Dat is in totaal 150 mg.
U neemt ook minder van dit medicijn in als:
-
u medicijnen met verapamil gebruikt, én
-
uw nieren
voor minder dan de helft werken.
U heeft dan een grotere kans op bloedingen.
U neemt dan 1 keer per dag 1 capsule van 75 mg in.
Is er een bloeding ontstaan in de heup of de knie tijdens de operatie op die plek? Neem dit medicijn dan niet in op
de dag van de operatie. U neemt dan op de dag ná de operatie 2 capsules 1 keer per dag in.
Nadat u een nieuwe knie heeft gekregen
U neemt binnen 1 tot 4 uur na de operatie 1 capsule Pradaxa in.
Hierna neemt u 1 keer per dag 2 capsules in. U slikt de capsules 10 dagen achter elkaar.
Nadat u een nieuwe heup heeft gekregen
U neemt binnen 1 tot 4 uur na de operatie 1 capsule Pradaxa in.
Hierna neemt u 1 keer per dag 2 capsules in. U slikt de capsules 28 tot 35 dagen achter elkaar.
Voorkomen dat u bloedpropjes krijgt die vast komen te zitten in uw hersenvaten (beroerte) en andere bloedvaten.
Dit kan komen omdat u last heeft van een hartritmestoornis.
Of u krijgt dit medicijn als u bloedpropjes heeft in een bloedvat in uw benen of longen. Maar ook om te
voorkomen dat u bloedpropjes krijgt in uw benen of longen.
Neem
2 keer per dag 1 capsule van 150 mg.
Dat is in totaal 300 mg.
Uitzonderingen:
U neemt minder van dit medicijn in als:
-
u
80 jaar of ouder
bent,
óf
-
u
medicijnen met verapamil
gebruikt, u heeft een grotere kans op een bloeding,
óf
-
u
misschien een grotere kans op bloedingen
heeft
U neemt dan 2 keer per dag 1 capsule van 110 mg in. Dat is in totaal 220 mg.
U neemt dit medicijn niet in als:
er een
stent
in uw bloedvat is geplaatst (dotterbehandeling). Een stent is een hol buisje dat in uw bloedvat wordt
geplaatst om het bloedvat open te houden. Hierna moet uw lichaam weer wennen. U mag dit medicijn pas weer
gebruiken als uw arts u dat heeft verteld. Neem het medicijn in zoals uw arts u dat heeft verteld.
U kunt dit medicijn blijven gebruiken als:
u een behandeling krijgt om uw hartritme weer normaal te maken. Bij zo’n behandeling krijgt u een elektrische
schok (cardioversie). Neem het medicijn in zoals uw arts u dat heeft verteld.
245
Behandelen van propjes in het bloed en voorkomen dat propjes opnieuw ontstaan in het bloed bij kinderen
Neem 2 keer per dag Pradaxa in.
Eén dosis in de ochtend en één dosis in de avond, elke dag op ongeveer
dezelfde tijd. De tijd tussen de innames moet zo dicht mogelijk bij 12 uren liggen.
Hoeveel u moet innemen, wordt bepaald door gewicht en leeftijd. Uw arts zegt hoeveel er wordt ingenomen. Uw
arts kan deze hoeveelheid aanpassen tijdens de behandeling. Blijf alle andere medicijnen gebruiken, tenzij uw arts
u vertelt dat u ermee moet stoppen.
Hieronder ziet u tabel 1. In de tabel is aangegeven hoeveel Pradaxa in milligram (mg) per keer wordt ingenomen.
Daarnaast staat hoeveel Pradaxa in totaal per dag moet worden ingenomen. De hoeveelheid wordt bepaald door
het gewicht in kilogram (kg) en de leeftijd in jaren van de patiënt.
Tabel 1:
Doseringstabel voor Pradaxa-capsules
Totale hoeveelheid
Pradaxa per dag
in mg
150
220
220
300
300
370
440
520
600
600
600
Hoeveelheid
Pradaxa per keer
in mg
11 tot minder dan 13 kg
8 tot jonger dan 9 jaar
75
13 tot minder dan 16 kg
8 tot jonger dan 11 jaar
110
16 tot minder dan 21 kg
8 tot jonger dan 14 jaar
110
21 tot minder dan 26 kg
8 tot jonger dan 16 jaar
150
26 tot minder dan 31 kg
8 tot jonger dan 18 jaar
150
31 tot minder dan 41 kg
8 tot jonger dan 18 jaar
185
41 tot minder dan 51 kg
8 tot jonger dan 18 jaar
220
51 tot minder dan 61 kg
8 tot jonger dan 18 jaar
260
61 tot minder dan 71 kg
8 tot jonger dan 18 jaar
300
71 tot minder dan 81 kg
8 tot jonger dan 18 jaar
300
81 kg of meer
10 tot jonger dan 18 jaar
300
Hoeveelheid Pradaxa per keer waarvoor meer dan 1 capsule nodig is:
300 mg:
2 capsules van 150 mg of
4 capsules van 75 mg
260 mg:
1 capsule van 110 mg plus 1 capsule van 150 mg of
1 capsule van 110 mg plus 2 capsules van 75 mg
220 mg:
2 capsules van 110 mg
185 mg:
1 capsule van 75 mg plus 1 capsule van 110 mg
150 mg:
1 capsule van 150 mg of
2 capsules van 75 mg
Hoe neemt u dit middel in?
Gewichts-/leeftijdscombinatie
Gewicht in kg
Leeftijd in jaren
Dit medicijn kan bij het eten worden ingenomen, maar dat hoeft niet. Slik de capsule heel door met een glas
water.
Maak de capsule niet open en kauw er niet op. U mag de bolletjes niet uit de capsule halen. Hierdoor wordt de
kans op bloedingen namelijk groter.
246
Instructies voor het openen van de strips
De volgende plaatjes laten zien hoe Pradaxa-capsules uit de strip (blister) worden gehaald:
Scheur één blister af langs de stippellijn. In elk vakje van de blister zit één capsule.
Trek de folie aan de achterkant van de strip los. Nu kunt u de capsule uit de verpakking halen.
Druk de capsule niet door de folie heen. Dan kan de capsule kapot gaan.
Maak de verpakking pas open vlak voordat u de capsule inneemt.
Instructies voor de fles
Druk de dop in en draai daarna de dop om de fles open te maken.
Draai de dop direct weer stevig op de fles nadat u een capsule heeft gepakt.
Veranderen van het gebruik van de bloedverdunner
U mag niet zelf beslissen om meer of minder capsules in te nemen. Gebruik medicijnen altijd precies zoals uw
arts u dat heeft verteld.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Neem direct contact op met uw arts als u te veel capsules van dit medicijn heeft ingenomen. U heeft dan een
grotere kans op bloedingen. Uw arts weet hoe u dan behandeld moet worden.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Voorkomen van propjes in uw bloed nadat u een nieuwe knie of heup heeft gekregen:
Neem op de volgende dag weer uw capsules Pradaxa in. U hoeft geen extra capsules te nemen. Neem geen
dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Gebruik bij volwassenen: Voorkomen dat u bloedpropjes krijgt die vast komen te zitten in uw hersenvaten
(beroerte) en andere bloedvaten. Dit kan komen omdat u last heeft van een hartritmestoornis.
Of behandelen van bloedpropjes in een bloedvat in uw benen of longen. Maar ook om te voorkomen dat u
opnieuw bloedpropjes krijgt in uw benen of longen.
Gebruik bij kinderen: Behandelen van propjes in het bloed en voorkomen dat propjes opnieuw ontstaan in het
bloed.
Duurt het nog langer dan 6 uur voordat u uw volgende capsule moet innemen? Neem dan direct de capsule in.
Duurt het korter dan 6 uur voordat u uw medicijn weer moet innemen? Sla dan de vergeten capsule over. Neem
een capsule in op het volgende vaste tijdstip.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
247
Als u stopt met het innemen van dit middel
Neem dit medicijn altijd in zoals uw arts u dat heeft verteld. Stop niet zomaar met het innemen van dit medicijn.
Wilt u stoppen met dit medicijn? Vraag dat dan eerst aan uw arts. Als u te vroeg stopt met dit medicijn kan er een
bloedprop ontstaan.
Vertel het uw arts als u last krijgt van pijn, een ongemakkelijk gevoel in de bovenbuik en oprispingen, nadat u dit
medicijn heeft ingenomen. Een oprisping is het omhoog komen van maagzuur. Dat kan een brandend gevoel
geven.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.
Dit medicijn heeft invloed op de bloedstolling, want het is een bloedverdunner. De meeste bijwerkingen hebben
daarom te maken met klachten als blauwe plekken of bloedingen. Er kunnen zware of ernstige bloedingen
optreden. Dat zijn de meest ernstige bijwerkingen. Door deze bijwerkingen kunt u invalide worden. Ze kunnen
ook levensbedreigend zijn of zelfs een dodelijke afloop hebben. Deze bloedingen zijn soms niet duidelijk te zien.
Neem direct contact op met uw arts:
-
als u een bloeding heeft die niet vanzelf stopt, of als u klachten heeft van een ernstige bloeding zoals:
o
uitzonderlijke zwakte
o
moe voelen
o
minder kleur in uw gezicht
o
duizelig zijn, hoofdpijn
o
onverklaarde zwelling.
Uw arts kan besluiten om u vaker te controleren of om uw behandeling te wijzigen.
als u een ernstige allergische reactie heeft, waardoor u moeite met ademen krijgt of duizelig wordt.
Mogelijke bijwerkingen worden hieronder genoemd. Ze staan op volgorde van hoe vaak ze voorkomen.
Voorkomen van propjes in uw bloed nadat u een nieuwe knie of heup heeft gekregen
Vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij maximaal 1 op de 10 gebruikers):
-
minder hemoglobine (onderdeel van rode bloedcellen) in het bloed
-
ongewone uitkomsten van laboratoriumonderzoeken naar de werking van de lever. Uw arts zal u die uitslag
vertellen.
Soms voorkomende bijwerkingen (komen voor bij maximaal 1 op de 100 gebruikers):
-
een bloeding
o
uit de neus
o
in de maag of darm
o
uit de penis/vagina of de urinewegen (dit kan ook bloed in uw plas zijn, waardoor de plas roze of rood
van kleur is)
o
uit aambeien
o
uit de endeldarm, dit is het laatste stuk van de dikke darm
o
onder de huid
o
in een gewricht
o
na een verwonding of een operatie
-
blauwe plekken (hematomen) na een operatie
-
bloed in uw ontlasting, aangetoond via een laboratoriumonderzoek
-
minder rode bloedcellen in het bloed
-
minder bloedcellen
-
allergische reactie
248
-
-
-
-
-
-
overgeven
vaak dunne of vloeibare ontlasting
misselijkheid
wondvocht (vocht dat uit een operatiewond lekt)
verhoogde leverenzymwaarden, uw arts zal u die uitslag vertellen.
gelige verkleuring van uw huid of oogwit, als gevolg van leverproblemen of bloedproblemen.
Zelden voorkomende bijwerkingen (komen voor bij maximaal 1 op de 1000 gebruikers):
-
bloeding
-
een bloeding
o
in de hersenen
o
uit een operatiewond
o
op de plek waar u een injectie heeft gehad
o
op de plek waar een slangetje (katheter) een bloedvat ingaat
-
bloederige afscheiding op de plek waar een slangetje (katheter) een bloedvat ingaat
-
ophoesten van bloed of bloederig opgehoest slijm
-
minder bloedplaatjes in het bloed
-
minder rode bloedcellen in het bloed na een operatie
-
ernstige allergische reactie waardoor u moeite heeft met ademen of duizelig wordt
-
ernstige allergische reactie waardoor uw gezicht of keel dik wordt
-
huiduitslag met donkerrode, jeukende bultjes door een allergische reactie
-
opeens een verandering van de kleur en het uiterlijk van de huid
-
jeuk
-
zweer in de maag of darm (inclusief zweer in de slokdarm)
-
ontsteking van de slokdarm en de maag
-
het omhoog komen van maagzuur in de slokdarm
-
pijn in de maag of buik
-
spijsverteringsklachten
-
problemen met slikken
-
vocht dat uit een wond lekt
-
vocht dat uit een wond lekt na een operatie.
Niet bekend (de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
-
moeite met ademhalen of piepende ademhaling
-
te weinig of zelfs geen witte bloedcellen (witte bloedcellen beschermen u tegen ziektes. U wordt sneller
ziek)
-
haarverlies.
Voorkomen dat u bloedpropjes krijgt die vast komen te zitten in uw hersenvaten (beroerte) en andere bloedvaten.
Dit kan komen omdat u last heeft van een hartritmestoornis.
Vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij maximaal 1 op de 10 gebruikers):
-
een bloeding
o
uit de neus
o
in de maag of darm
o
uit de penis/vagina of de urinewegen (dit kan ook bloed in uw plas zijn, waardoor de plas roze of rood
van kleur is)
o
onder de huid
-
minder rode bloedcellen in het bloed
-
pijn in de maag of buik
-
spijsverteringsklachten
-
vaak dunne of vloeibare ontlasting
-
misselijkheid.
Soms voorkomende bijwerkingen (komen voor bij maximaal 1 op de 100 gebruikers):
-
bloeding
-
een bloeding
249
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
o
uit aambeien
o
uit de endeldarm, dit is het laatste stuk van de dikke darm
o
in de hersenen
blauwe plekken (hematomen)
ophoesten van bloed of bloederig opgehoest slijm
minder bloedplaatjes in het bloed
minder hemoglobine (onderdeel van rode bloedcellen) in het bloed
allergische reactie
opeens een verandering van de kleur en het uiterlijk van de huid
jeuk
zweer in de maag of darm (inclusief zweer in de slokdarm)
ontsteking van de slokdarm en de maag
het omhoog komen van maagzuur in de slokdarm
overgeven
problemen met slikken
ongewone uitkomsten van laboratoriumonderzoeken naar de werking van de lever. Uw arts zal u die uitslag
vertellen.
Zelden voorkomende bijwerkingen (komen voor bij maximaal 1 op de 1000 gebruikers):
-
een bloeding
o
in een gewricht
o
uit een operatiewond
o
uit een verwonding
o
op de plek waar u een injectie heeft gehad
o
op de plek waar een slangetje (katheter) een bloedvat ingaat
-
ernstige allergische reactie, waardoor u moeite heeft met ademen of duizelig bent
-
ernstige allergische reactie, waardoor uw gezicht of keel dik wordt
-
huiduitslag met donkerrode, jeukende bultjes door een allergische reactie
-
minder bloedcellen
-
verhoogde leverenzymwaarden, uw arts zal u die uitslag vertellen.
-
gelige verkleuring van uw huid of oogwit, als gevolg van leverproblemen of bloedproblemen.
Niet bekend (de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
-
moeite met ademhalen of piepende ademhaling
-
te weinig of zelfs geen witte bloedcellen (witte bloedcellen beschermen u tegen ziektes. U wordt sneller
ziek)
-
haarverlies.
In een klinisch onderzoek werd met dit medicijn een hoger aantal hartaanvallen waargenomen dan bij gebruik van
andere medicijnen om bloedpropjes te voorkomen (coumarinederivaten). Het totale aantal was laag.
Behandelen van bloedpropjes in een bloedvat in uw benen of longen. Maar ook om te voorkomen dat u
bloedpropjes krijgt in uw benen of longen.
Vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij maximaal 1 op de 10 gebruikers):
-
een bloeding
o
uit de neus
o
in de maag of darm
o
uit de endeldarm, dit is het laatste stuk van de dikke darm
o
uit de penis/vagina of de urinewegen (dit kan ook bloed in uw plas zijn, waardoor de plas roze of rood
van kleur is)
o
onder de huid
-
spijsverteringsklachten.
Soms voorkomende bijwerkingen (komen voor bij maximaal 1 op de 100 gebruikers):
-
bloeding
-
bloeding in een gewricht of door een verwonding
250
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
bloeding uit aambeien
minder rode bloedcellen in het bloed
blauwe plekken (hematomen)
ophoesten van bloed of bloederig opgehoest slijm
allergische reactie
opeens een verandering van de kleur en het uiterlijk van de huid
jeuk
zweer in de maag of darm (inclusief zweer in de slokdarm)
ontsteking van de slokdarm en de maag
het omhoog komen van maagzuur in de slokdarm
misselijkheid
overgeven
pijn in de maag of buik
vaak dunne of vloeibare ontlasting
ongewone uitkomsten van laboratoriumonderzoeken naar de werking van de lever. Uw arts zal u die uitslag
vertellen
verhoogde leverenzymwaarden, uw arts zal u die uitslag vertellen.
Zelden voorkomende bijwerkingen (komen voor bij maximaal 1 op de 1000 gebruikers):
-
een bloeding
o
uit een operatiewond
o
op de plek waar u een injectie heeft gehad
o
op de plek waar een slangetje (katheter) een bloedvat ingaat
o
in de hersenen
o
minder bloedplaatjes in het bloed
-
ernstige allergische reactie waardoor u moeite heeft met ademen of duizelig wordt
-
ernstige allergische reactie waardoor uw gezicht of keel dik wordt
-
huiduitslag met donkerrode, jeukende bultjes door een allergische reactie
-
problemen met slikken.
Niet bekend (de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
-
moeite met ademhalen of piepende ademhaling
-
minder hemoglobine (onderdeel van rode bloedcellen) in het bloed
-
minder bloedcellen
-
te weinig of zelfs geen witte bloedcellen (witte bloedcellen beschermen u tegen ziektes. U wordt sneller
ziek)
-
gelige verkleuring van uw huid of oogwit, als gevolg van leverproblemen of bloedproblemen
-
haarverlies.
In het onderzoeksprogramma werd bij gebruik van dit medicijn een hoger aantal hartaanvallen waargenomen dan
bij gebruik van andere medicijnen om bloedpropjes te voorkomen (coumarinederivaten). Het totale aantal was
laag. Er was geen verschil in het aantal hartaanvallen bij patiënten behandeld met dabigatran (de werkzame stof
van Pradaxa) tegenover patiënten die behandeld werden met placebo.
Behandelen van propjes in het bloed en voorkomen dat propjes opnieuw ontstaan in het bloed bij kinderen
Vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij maximaal 1 op de 10 gebruikers):
-
minder rode bloedcellen in het bloed
-
minder bloedplaatjes in het bloed
-
huiduitslag met donkerrode, jeukende bultjes door een allergische reactie
-
opeens een verandering van de kleur en het uiterlijk van de huid
-
blauwe plekken (hematomen)
-
bloedneus
-
het omhoog komen van maagzuur in de slokdarm
-
overgeven
-
misselijkheid
-
vaak dunne of vloeibare ontlasting
251
-
-
-
spijsverteringsklachten
haarverlies
verhoogde leverenzymwaarden, uw arts zal u die uitslag vertellen.
Soms voorkomende bijwerkingen (komen voor bij maximaal 1 op de 100 gebruikers):
-
minder witte bloedcellen (witte bloedcellen beschermen u tegen ziektes. U wordt sneller ziek)
-
een bloeding
o
in de maag of darm
o
in de hersenen
o
uit de endeldarm (dit is het laatste stuk van de dikke darm)
o
uit de penis/vagina of de urinewegen (dit kan ook bloed in de plas zijn, waardoor de plas roze of rood
van kleur is)
o
onder de huid
-
minder hemoglobine (onderdeel van rode bloedcellen) in het bloed
-
minder bloedcellen
-
jeuk
-
ophoesten van bloed of bloederig opgehoest slijm
-
pijn in de maag of buik
-
ontsteking van de slokdarm en de maag
-
allergische reactie
-
problemen met slikken
-
gelige verkleuring van uw huid of oogwit, als gevolg van leverproblemen of bloedproblemen.
Niet bekend (de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
-
te weinig of zelfs geen witte bloedcellen (witte bloedcellen beschermen u tegen ziektes. U wordt sneller
ziek)
-
ernstige allergische reactie waardoor u moeite heeft met ademen of duizelig wordt
-
ernstige allergische reactie waardoor uw gezicht of keel dik wordt
-
moeite met ademhalen of piepende ademhaling
-
bloeding
-
een bloeding:
o
in een gewricht
o
na een verwonding
o
uit een operatiewond
o
op de plek waar u een injectie heeft gehad
o
op de plek waar een slangetje (katheter) een bloedvat ingaat
-
een bloeding die zich kan voordoen uit aambeien
-
zweer in de maag of darm (inclusief zweer in de slokdarm)
-
ongewone uitkomsten van laboratoriumonderzoeken naar de werking van de lever. Uw arts zal u die uitslag
vertellen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor mogelijke
bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale
meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te
verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos, de
blisterverpakking of de fles na ‘EXP’. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Blisterverpakking: Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
252
Fles:
Na openen moet het geneesmiddel binnen 4 maanden worden gebruikt. Houdt de fles
zorgvuldig gesloten. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC. Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet
doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde
manier vernietigd en komen ze niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
-
-
-
De werkzame stof in dit middel is dabigatran. Elke harde capsule bevat 110 mg dabigatran etexilaat (als
mesilaat).
De andere stoffen in dit middel zijn tartaarzuur, acacia, hypromellose, dimeticon 350, talk en
hydroxypropylcellulose.
De stoffen in de capsulewand zijn carrageenan, kaliumchloride, titaandioxide, indigokarmijn en
hypromellose.
De stoffen in de zwarte drukinkt zijn schellak, zwart ijzeroxide en kaliumhydroxide.
Hoe ziet Pradaxa eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Pradaxa 110 mg zijn harde capsules (ongeveer 19 x 7 mm) met een ondoorzichtige, lichtblauw gekleurde
bovenste capsulehelft en een ondoorzichtige, lichtblauw gekleurde onderste capsulehelft. Het logo van
Boehringer Ingelheim is afgedrukt op de bovenste helft en ‘R110’ op de onderste helft van de harde capsule.
Dit medicijn is verkrijgbaar in verpakkingen van 10 x 1, 30 x 1 of 60 x 1 harde capsule, een multiverpakking met
3 verpakkingen van 60 x 1 harde capsule (180 harde capsules) of een multiverpakking met 2 verpakkingen van
50 x 1 harde capsule (100 harde capsules) in aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen. Dit is een
stripverpakking. Verder is Pradaxa ook verkrijgbaar in een verpakking met 60 x 1 harde capsule in een witte
aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakking. Dit is een stripverpakking.
Dit medicijn is ook verkrijgbaar in polypropyleen (plastic) flessen met 60 harde capsules.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
Fabrikant
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
en
Boehringer Ingelheim France
253
100-104 avenue de France
75013 Paris
Frankrijk
254
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van
de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
SCS Boehringer Ingelheim Comm.V
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
България
Бьори½гер И½гелхайм РЦВ ГмбХ и Ко. КГ –
кло½ България
Тел: +359 2 958 79 98
Česká republika
Boehringer Ingelheim spol. s r.o.
Tel: +420 234 655 111
Danmark
Boehringer Ingelheim Danmark A/S
Tlf: +45 39 15 88 88
Deutschland
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Tel: +49 (0) 800 77 90 900
Eesti
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Eesti filiaal
Tel: +372 612 8000
Ελλάδα
Boehringer Ingelheim Ελλάς Μο½οπρόσωπη Α.Ε.
Tηλ: +30 2 10 89 06 300
España
Boehringer Ingelheim España S.A.
Tel: +34 93 404 51 00
France
Boehringer Ingelheim France S.A.S.
Tél: +33 3 26 50 45 33
Hrvatska
Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o.
Tel: +385 1 2444 600
Ireland
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tel: +353 1 295 9620
Lietuva
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Lietuvos filialas
Tel: +370 5 2595942
Luxembourg/Luxemburg
SCS Boehringer Ingelheim Comm.V
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
Magyarország
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Magyarországi Fióktelepe
Tel: +36 1 299 8900
Malta
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tel: +353 1 295 9620
Nederland
Boehringer Ingelheim b.v.
Tel: +31 (0) 800 22 55 889
Norge
Boehringer Ingelheim Norway KS
Tlf: +47 66 76 13 00
Österreich
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +43 1 80 105-7870
Polska
Boehringer Ingelheim Sp. z o.o.
Tel: +48 22 699 0 699
Portugal
Boehringer Ingelheim Portugal, Lda.
Tel: +351 21 313 53 00
România
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Viena - Sucursala Bucuresti
Tel: +40 21 302 2800
Slovenija
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Podružnica Ljubljana
Tel: +386 1 586 40 00
255
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
Boehringer Ingelheim Italia S.p.A.
Tel: +39 02 5355 1
Κύπρος
Boehringer Ingelheim Ελλάς Μο½οπρόσωπη Α.Ε.
Tηλ: +30 2 10 89 06 300
Latvija
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Latvijas filiāle
Tel: +371 67 240 011
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Slovenská republika
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
organizačná zložka
Tel: +421 2 5810 1211
Suomi/Finland
Boehringer Ingelheim Finland Ky
Puh/Tel: +358 10 3102 800
Sverige
Boehringer Ingelheim AB
Tel: +46 8 721 21 00
United Kingdom (Northern Ireland)
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tel: +353 1 295 9620
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
256
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
Pradaxa 150 mg harde capsules
dabigatran etexilaat
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke informatie
in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan schadelijk
zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet in deze
bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Wat is Pradaxa en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u dit middel?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Wat is Pradaxa en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
De werkzame stof in Pradaxa is dabigatran etexilaat. Dit is een bloedverdunner. Met dit medicijn heeft u minder
kans op stolsels in uw bloed. Een stolsel is een propje in uw bloed.
Gebruik van Pradaxa bij volwassenen is bedoeld om:
-
te voorkomen dat u bloedpropjes krijgt die vast komen te zitten in uw hersenvaten (beroerte) en andere
bloedvaten. Dit kan komen omdat u last heeft van een hartritmestoornis én nog minimaal één andere
oorzaak, maar géén afwijking aan een hartklep.
bloedpropjes te behandelen in bloedvaten in uw benen en longen. Maar ook om te voorkomen dat u
opnieuw bloedpropjes krijgt in bloedvaten van uw benen en longen.
-
Gebruik van Pradaxa bij kinderen is bedoeld om:
-
2.
propjes in het bloed te behandelen en om te voorkomen dat propjes opnieuw ontstaan in het bloed.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
-
-
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
Uw nieren werken niet goed.
U heeft op dit moment een bloeding.
U heeft meer kans op het krijgen van erge bloedingen doordat u:
-
een ziekte heeft in een orgaan, bijvoorbeeld een maagzweer of een beschadiging of bloeding in uw
hersenen
-
kortgeleden een operatie heeft gehad aan uw hersenen of ogen.
U krijgt makkelijk een bloeding. Het is niet altijd bekend waardoor u dit makkelijk krijgt. Dit kan
bijvoorbeeld aangeboren zijn. Ook kan het komen door andere medicijnen die u gebruikt.
257
-
-
-
-
-
-
-
-
U gebruikt een andere bloedverdunner (bijvoorbeeld warfarine, rivaroxaban, apixaban of heparine). Toch
mag u Pradaxa in sommige gevallen wél gebruiken. Namelijk als:
-
u stopt met die andere bloedverdunner en dan Pradaxa gaat slikken.
-
u een katheter in de huid heeft. Dit is een ‘slangetje’ in een groter bloedvat (een ader of een slagader).
En u krijgt een bloedverdunner (heparine) om dit slangetje open te houden.
-
uw hartslag wordt hersteld naar het normale ritme. Dit wordt gedaan met behulp van een behandeling
die ‘katheterablatie bij atriumfibrilleren’ wordt genoemd.
Uw lever werkt minder goed. Of u heeft een ziekte aan uw lever waar u misschien dood aan kunt gaan.
U slikt medicijnen tegen schimmelinfecties (ketoconazol of itraconazol).
U slikt een medicijn dat u krijgt na een transplantatie. Het voorkomt dat het orgaan door uw lichaam wordt
afgestoten. U slikt dan ciclosporine.
U slikt een medicijn tegen hartritmestoornissen (dronedaron).
U slikt een combinatiemedicijn tegen hepatitis C (glecaprevir en pibrentasvir).
U heeft een kunsthartklep en u moet daarom altijd bloedverdunners gebruiken.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit medicijn gebruikt. Praat ook met uw arts als u dit medicijn al gebruikt
en u klachten krijgt. Of als u geopereerd moet worden.
Vertel het uw arts
als u nu een ziekte heeft of vroeger ziektes heeft gehad. Zeker als u:
-
een grotere kans op bloedingen heeft, omdat:
u kortgeleden een bloeding heeft gehad
er in de afgelopen maand een klein stukje weefsel bij u is weggehaald (biopt)
u ernstig gewond bent geweest. Bijvoorbeeld een botbreuk, een hoofdwond of een verwonding
waaraan u geopereerd moest worden
uw slokdarm of uw maag ontstoken is
uw maagzuur in de slokdarm komt
u medicijnen krijgt die de kans op bloedingen groter maken. Zie hieronder ‘Gebruikt u nog andere
geneesmiddelen?’
u medicijnen gebruikt bij ontstekingen. Voorbeelden hiervan zijn diclofenac, ibuprofen, piroxicam
u een ontsteking van uw hart heeft (bacteriële endocarditis)
uw nieren minder werken. Of u heeft last van uitdroging. U kunt last hebben van: dorst en kleine
beetjes donkere/schuimende plas
u ouder bent dan 75 jaar
u een volwassen patiënt bent en 50 kg weegt of minder.
alleen als het gebruikt wordt door kinderen: als het kind een infectie rond of in de hersenen heeft.
een hartaanval heeft gehad. Of u heeft een ziekte waardoor u een grotere kans op een hartaanval heeft.
een ziekte aan uw lever heeft. Door deze ziekte zijn er veranderingen in de uitslag van bloedonderzoeken.
Het gebruik van dit medicijn wordt dan niet geadviseerd.
-
-
Wees extra voorzichtig met Pradaxa
-
Als u geopereerd moet worden:
In dat geval stopt u tijdelijk met het innemen van dit medicijn, omdat u tijdens de operatie een grotere kans
heeft op bloedingen. Snel na de operatie start u weer met het innemen van dit medicijn. Uw arts vertelt de
tijden wanneer u dit medicijn mag innemen. Het is belangrijk dat u zich daaraan houdt.
Als u bij een operatie een ruggenprik krijgt, tegen de pijn of als verdoving:
Uw arts vertelt dan de tijden waarop u dit medicijn mag innemen. Het is belangrijk dat u zich daaraan
houdt.
Vertel het direct aan uw arts als de verdoving is uitgewerkt en u heeft:
o
geen of minder gevoel in uw benen
o
problemen met uw darmen of blaas.
258
-
U heeft dan dringend medische hulp nodig.
-
-
Zoek direct medische hulp als u valt of u zich verwondt. Vooral als u uw hoofd stoot. Het kan zijn dat u
onderzocht moet worden door een arts, omdat u mogelijk een grotere kans heeft op bloedingen.
Als u weet dat u lijdt aan antifosfolipidensyndroom (een aandoening van het immuunsysteem dat een
verhoogd risico van bloedstolsels veroorzaakt). Vertel dit aan uw behandelend arts, die zal besluiten of de
behandeling wellicht moet worden aangepast.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Pradaxa nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de mogelijkheid
dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of apotheker.
Vertel het zeker
aan uw arts als u een van de onderstaande medicijnen gebruikt, vóór u Pradaxa gaat gebruiken:
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
Medicijnen tegen de vorming van bloedpropjes (bijvoorbeeld warfarine, fenprocoumon, acenocoumarol,
heparine, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor, rivaroxaban, acetylsalicylzuur).
Medicijnen tegen schimmelinfecties (bijvoorbeeld ketoconazol, itraconazol), behalve als u ze op uw huid
smeert.
Medicijnen tegen hartritmestoornissen (bijvoorbeeld amiodaron, dronedaron, kinidine, verapamil). U heeft
mogelijk minder nodig van Pradaxa als u medicijnen met verapamil gebruikt. Dit is afhankelijk van de
ziekte waarvoor u het krijgt voorgeschreven. Zie ook ‘Hoe gebruikt u dit middel?’.
Medicijnen om orgaanafstoting te voorkomen na een transplantatie (bijvoorbeeld tacrolimus, ciclosporine).
Een combinatiemedicijn tegen hepatitis C (glecaprevir en pibrentasvir).
Medicijnen bij ontstekingen en pijn. Bijvoorbeeld acetylsalicylzuur, ibuprofen en diclofenac.
Een kruidenmiddel tegen depressie (sint-janskruid).
Medicijnen tegen depressie.
De antibiotica rifampicine en claritromycine.
Medicijnen tegen aids (bijvoorbeeld ritonavir).
Sommige medicijnen tegen epilepsie (bijvoorbeeld carbamazepine, fenytoïne).
Zwangerschap en borstvoeding
Niet gebruiken als u zwanger bent. Het is niet zeker of dit medicijn veilig is voor zwangere vrouwen. Alléén als
uw arts het adviseert mag u dit medicijn gebruiken als u zwanger bent. Bent u een vrouw die zwanger kan
worden? Dan kunt u er beter voor zorgen dat u niet zwanger wordt zolang u dit medicijn gebruikt.
Geef geen borstvoeding als u Pradaxa gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Dit medicijn heeft geen bekende effecten op de rijvaardigheid of het bedienen van machines.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Pradaxa capsules kunnen worden gebruikt door volwassenen en kinderen van 8 jaar of ouder die de capsules heel
kunnen doorslikken. Is uw kind jonger dan 8 jaar? Pradaxa is ook beschikbaar in andere vormen (zoals omhuld
granulaat en een poeder voor drank) die geschikt zijn voor die leeftijd.
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem
dan contact op met uw arts.
259
Hieronder is per ziekte aangegeven hoe u dit middel moet gebruiken. Gebruik dit medicijn zoals
aangegeven staat onder de reden dat u dit middel gebruikt.
Voorkomen dat u bloedpropjes krijgt die vast komen te zitten in uw hersenvaten (beroerte) en andere bloedvaten.
Dit kan komen omdat u last heeft van een hartritmestoornis.
Of u krijgt dit medicijn als u bloedpropjes heeft in een bloedvat in uw benen of longen. Maar ook om te
voorkomen dat u opnieuw bloedpropjes krijgt in uw benen of longen.
Neem 2 keer per dag 1 capsule van 150 mg. Dat is in totaal 300 mg.
Uitzonderingen:
U neemt minder van dit medicijn in als:
-
u
80 jaar of ouder
bent,
óf
-
u
medicijnen met verapamil
gebruikt, u heeft dan een grotere kans op een bloeding,
óf
-
u
misschien een grotere kans op bloedingen
heeft.
U neemt 2 keer per dag 1 capsule van 110 mg. Dat is in totaal 220 mg.
U moet stoppen met dit medicijn als:
er een
stent
in uw bloedvat is geplaatst (dotterbehandeling). Een stent is een hol buisje dat in uw bloedvat wordt
geplaatst om het bloedvat open te houden. Hierna moet uw lichaam weer wennen. U mag dit medicijn pas weer
gebruiken als uw arts u dat heeft verteld. Neem het medicijn in zoals uw arts u dat heeft verteld.
U kunt dit medicijn blijven gebruiken als:
u een behandeling krijgt om uw hartritme weer normaal te maken. Bij zo’n behandeling krijgt u een elektrische
schok (cardioversie) of u krijgt een zogenaamde procedure katheterablatie bij atriumfibrilleren. Neem het
medicijn in zoals uw arts u dat heeft verteld.
Behandelen van propjes in het bloed en voorkomen dat propjes opnieuw ontstaan in het bloed bij kinderen
Neem 2 keer per dag Pradaxa in.
Eén dosis in de ochtend en één dosis in de avond, elke dag op ongeveer
dezelfde tijd. De tijd tussen de innames moet zo dicht mogelijk bij 12 uren liggen.
Hoeveel u moet innemen, wordt bepaald door gewicht en leeftijd. Uw arts zegt hoeveel er wordt ingenomen. Uw
arts kan deze hoeveelheid aanpassen tijdens de behandeling. Blijf alle andere medicijnen gebruiken, tenzij uw arts
u vertelt dat u ermee moet stoppen.
Hieronder ziet u tabel 1. In de tabel is aangegeven hoeveel Pradaxa in milligram (mg) per keer wordt ingenomen.
Daarnaast staat hoeveel Pradaxa in totaal per dag moet worden ingenomen. De hoeveelheid wordt bepaald door
het gewicht in kilogram (kg) en de leeftijd in jaren van de patiënt.
Tabel 1:
Doseringstabel voor Pradaxa-capsules
Hoeveelheid
Pradaxa per keer
in mg
75
110
110
150
150
185
220
260
300
300
300
260
Gewichts-/leeftijdscombinatie
Gewicht in kg
Leeftijd in jaren
11 tot minder dan 13 kg
13 tot minder dan 16 kg
16 tot minder dan 21 kg
21 tot minder dan 26 kg
26 tot minder dan 31 kg
31 tot minder dan 41 kg
41 tot minder dan 51 kg
51 tot minder dan 61 kg
61 tot minder dan 71 kg
71 tot minder dan 81 kg
81 kg of meer
8 tot jonger dan 9 jaar
8 tot jonger dan 11 jaar
8 tot jonger dan 14 jaar
8 tot jonger dan 16 jaar
8 tot jonger dan 18 jaar
8 tot jonger dan 18 jaar
8 tot jonger dan 18 jaar
8 tot jonger dan 18 jaar
8 tot jonger dan 18 jaar
8 tot jonger dan 18 jaar
10 tot jonger dan 18 jaar
Totale hoeveelheid
Pradaxa per dag
in mg
150
220
220
300
300
370
440
520
600
600
600
Hoeveelheid Pradaxa per keer waarvoor meer dan 1 capsule nodig is:
300 mg:
2 capsules van 150 mg of
4 capsules van 75 mg
260 mg:
1 capsule van 110 mg plus 1 capsule van 150 mg of
1 capsule van 110 mg plus 2 capsules van 75 mg
220 mg:
2 capsules van 110 mg
185 mg:
1 capsule van 75 mg plus 1 capsule van 110 mg
150 mg:
1 capsule van 150 mg of
2 capsules van 75 mg
Hoe neemt u dit middel in?
Dit medicijn kan bij het eten worden ingenomen, maar dat hoeft niet. Slik de capsule heel door met een glas
water.
Maak de capsule niet open en kauw er niet op. U mag de bolletjes niet uit de capsule halen. Hierdoor wordt de
kans op bloedingen namelijk groter.
Instructies voor het openen van de strips
De volgende plaatjes laten zien hoe Pradaxa-capsules uit de strip (blister) worden gehaald:
Scheur één blister af langs de stippellijn. In elk vakje van de blister zit één capsule.
Trek de folie aan de achterkant van de strip los. Nu kunt u de capsule uit de verpakking halen.
Druk de capsule niet door de folie heen. Dan kan de capsule kapot gaan.
Maak de verpakking pas open vlak voordat u de capsule inneemt.
Instructies voor de fles
Druk de dop in en draai daarna de dop om de fles open te maken.
Draai de dop direct weer stevig op de fles nadat u een capsule heeft gepakt.
Veranderen van het gebruik van de bloedverdunner
U mag niet zelf beslissen om meer of minder capsules in te nemen. Gebruik medicijnen altijd precies zoals uw
arts u dat heeft verteld.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Neem direct contact op met uw arts als u te veel capsules van dit medicijn heeft ingenomen. U heeft dan een
grotere kans op bloedingen. Uw arts weet hoe u dan behandeld moet worden.
261
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Duurt het nog langer dan 6 uur voordat u uw volgende capsule moet innemen? Neem dan direct uw capsule in.
Duurt het korter dan 6 uur voordat u uw medicijn weer moet innemen? Sla dan de vergeten capsule over. Neem
een capsule in op uw volgende vaste tijdstip.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen
Als u stopt met het innemen van dit middel
Neem dit medicijn altijd in zoals uw arts u dat heeft verteld. Stop niet zomaar met het innemen van dit medicijn.
Wilt u stoppen met dit medicijn? Vraag dat dan eerst aan uw arts. Als u te vroeg stopt met dit medicijn kan er een
bloedprop ontstaan.
Vertel het uw arts als u last krijgt van pijn, een ongemakkelijk gevoel in de bovenbuik en oprispingen, nadat u dit
medicijn heeft ingenomen. Een oprisping is het omhoog komen van maagzuur. Dat kan een brandend gevoel
geven.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.
Dit medicijn heeft invloed op de bloedstolling, want het is een bloedverdunner. De meeste bijwerkingen hebben
daarom te maken met klachten als blauwe plekken of bloedingen. Er kunnen zware of ernstige bloedingen
optreden. Dat zijn de meest ernstige bijwerkingen. Door deze bijwerkingen kunt u invalide worden. Ze kunnen
ook levensbedreigend zijn of zelfs een dodelijke afloop hebben. Deze bloedingen zijn soms niet duidelijk te zien.
Neem direct contact op met uw arts:
-
als u een bloeding heeft die niet vanzelf stopt, of als u klachten heeft van een ernstige bloeding zoals:
o
uitzonderlijke zwakte
o
moe voelen
o
minder kleur in uw gezicht
o
duizelig zijn, hoofdpijn
o
onverklaarde zwelling.
Uw arts kan besluiten om u vaker te controleren, of om uw behandeling te wijzigen.
als u een ernstige allergische reactie heeft, waardoor u moeite met ademen krijgt of duizelig wordt.
Mogelijke bijwerkingen worden hieronder genoemd. Ze staan op volgorde van hoe vaak ze voorkomen.
Voorkomen dat u bloedpropjes krijgt die vast komen te zitten in uw hersenvaten (beroerte) en andere bloedvaten.
Dit kan komen omdat u last heeft van een hartritmestoornis.
Vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij maximaal 1 op de 10 gebruikers):
-
een bloeding
o
uit de neus
o
in de maag of darm
o
uit de penis/vagina of de urinewegen (dit kan ook bloed in uw plas zijn, waardoor de plas roze of rood
van kleur is)
o
onder de huid
-
minder rode bloedcellen in het bloed
-
pijn in de maag of buik
-
spijsverteringsklachten
-
vaak dunne of vloeibare ontlasting
-
misselijkheid.
262
Soms voorkomende bijwerkingen (komen voor bij maximaal 1 op de 100 gebruikers):
-
bloeding
-
een bloeding
o
uit aambeien
o
uit de endeldarm, dit is het laatste stuk van de dikke darm
o
in de hersenen
-
blauwe plekken (hematomen)
-
ophoesten van bloed of bloederig opgehoest slijm
-
minder bloedplaatjes in het bloed
-
minder hemoglobine (onderdeel van rode bloedcellen) in het bloed
-
allergische reactie
-
opeens een verandering van de kleur en het uiterlijk van de huid
-
jeuk
-
zweer in de maag of darm (inclusief zweer in de slokdarm)
-
ontsteking van de slokdarm en de maag
-
het omhoog komen van maagzuur in de slokdarm
-
overgeven
-
problemen met slikken
-
ongewone uitkomsten van laboratoriumonderzoeken naar de werking van de lever. Uw arts zal u die uitslag
vertellen.
Zelden voorkomende bijwerkingen (komen voor bij maximaal 1 op de 1000 gebruikers):
-
een bloeding
o
in een gewricht
o
vanuit een operatiewond
o
uit een verwonding
o
op de plek waar u een injectie heeft gehad
o
op de plek waar een slangetje (katheter) een bloedvat ingaat
-
ernstige allergische reactie waardoor u moeite heeft met ademen of duizelig bent
-
ernstige allergische reactie waardoor uw gezicht of keel dik wordt
-
huiduitslag met donkerrode, jeukende bultjes die worden door een allergische reactie
-
minder bloedcellen
-
verhoogde leverenzymwaarden, uw arts zal u die uitslag vertellen
-
gelige verkleuring van uw huid of oogwit, als gevolg van leverproblemen of bloedproblemen.
Niet bekend (de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
-
moeite met ademhalen of piepende ademhaling
-
te weinig of zelfs geen witte bloedcellen (witte bloedcellen beschermen u tegen ziektes. U wordt sneller
ziek)
-
haarverlies.
In een klinisch onderzoek werd met dit medicijn een hoger aantal hartaanvallen waargenomen dan bij gebruik van
andere medicijnen om bloedpropjes te voorkomen (coumarinederivaten). Het totale aantal was laag.
U krijgt dit medicijn als u bloedpropjes heeft in een bloedvat in uw benen of longen. Maar ook om te voorkomen
dat u bloedpropjes krijgt in uw benen of longen.
Vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij maximaal 1 op de 10 gebruikers):
-
een bloeding
o
uit de neus
o
in de maag of darm
o
uit de endeldarm, dit is het laatste stuk van de dikke darm
o
uit de penis/vagina of de urinewegen (dit kan ook bloed in uw plas zijn, waardoor de plas roze of rood
van kleur is)
o
onder de huid
-
spijsverteringsklachten.
263
Soms voorkomende bijwerkingen (komen voor bij maximaal 1 op de 100 gebruikers):
-
bloeding
-
bloeding in een gewricht of door een verwonding
-
bloeding uit aambeien
-
minder rode bloedcellen in het bloed
-
blauwe plekken (hematomen)
-
ophoesten van bloed of bloederig opgehoest slijm
-
allergische reactie
-
opeens verandert de kleur en het uiterlijk van de huid
-
jeuk
-
zweer in de maag of darm (inclusief zweer in de slokdarm)
-
ontsteking van de slokdarm en de maag
-
het omhoog komen van maagzuur in de slokdarm
-
misselijkheid
-
overgeven
-
pijn in de maag of buik
-
vaak dunne of vloeibare ontlasting
-
ongewone uitkomsten van laboratoriumonderzoeken naar de werking van de lever. Uw arts zal u die uitslag
vertellen.
-
verhoogde leverenzymwaarden, uw arts zal u die uitslag vertellen.
Zelden voorkomende bijwerkingen (komen voor bij maximaal 1 op de 1000 gebruikers):
-
een bloeding
o
uit een operatiewond,
o
op de plek waar u een injectie heeft gehad
o
op de plek waar een slangetje (katheter) een bloedvat ingaat
o
in de hersenen
-
minder bloedplaatjes in het bloed
-
ernstige allergische reactie waardoor u moeite heeft met ademen of duizelig wordt
-
ernstige allergische reactie waardoor uw gezicht of keel dik wordt
-
huiduitslag met donkerrode, jeukende bultjes die worden veroorzaakt door een allergische reactie
-
problemen met slikken.
Niet bekend (de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
-
moeite met ademhalen of piepende ademhaling
-
minder hemoglobine (onderdeel van rode bloedcellen) in het bloed
-
minder bloedcellen
-
te weinig of zelfs geen witte bloedcellen (witte bloedcellen beschermen u tegen ziektes. U wordt sneller
ziek)
-
gelige verkleuring van uw huid of oogwit, als gevolg van leverproblemen of bloedproblemen
-
haarverlies.
In het onderzoeksprogramma werd bij gebruik van dit medicijn een hoger aantal hartaanvallen waargenomen dan
bij gebruik van andere medicijnen om bloedpropjes te voorkomen (coumarinederivaten). Het totale aantal was
laag. Er was geen verschil in het aantal hartaanvallen bij patiënten behandeld met dabigatran (de werkzame stof
van Pradaxa) tegenover patiënten die behandeld werden met placebo.
Behandelen van propjes in het bloed en voorkomen dat propjes opnieuw ontstaan in het bloed bij kinderen
Vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij maximaal 1 op de 10 gebruikers):
-
minder rode bloedcellen in het bloed
-
minder bloedplaatjes in het bloed
-
huiduitslag met donkerrode, jeukende bultjes door een allergische reactie
-
opeens een verandering van de kleur en het uiterlijk van de huid
-
blauwe plekken (hematomen)
-
bloedneus
264
-
-
-
-
-
-
-
het omhoog komen van maagzuur in de slokdarm
overgeven
misselijkheid
vaak dunne of vloeibare ontlasting
spijsverteringsklachten
haarverlies
verhoogde leverenzymwaarden, uw arts zal u die uitslag vertellen.
Soms voorkomende bijwerkingen (komen voor bij maximaal 1 op de 100 gebruikers):
-
minder witte bloedcellen (witte bloedcellen beschermen u tegen ziektes. U wordt sneller ziek)
-
een bloeding
o
in de maag of darm
o
in de hersenen
o
uit de endeldarm (dit is het laatste stuk van de dikke darm)
o
uit de penis/vagina of de urinewegen (dit kan ook bloed in de plas zijn, waardoor de plas roze of rood
van kleur is)
o
onder de huid
-
minder hemoglobine (onderdeel van rode bloedcellen) in het bloed
-
minder bloedcellen
-
jeuk
-
ophoesten van bloed of bloederig opgehoest slijm
-
pijn in de maag of buik
-
ontsteking van de slokdarm en de maag
-
allergische reactie
-
problemen met slikken
-
gelige verkleuring van uw huid of oogwit, als gevolg van leverproblemen of bloedproblemen.
Niet bekend (de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
-
te weinig of zelfs geen witte bloedcellen (witte bloedcellen beschermen u tegen ziektes. U wordt sneller
ziek)
-
ernstige allergische reactie waardoor u moeite heeft met ademen of duizelig wordt
-
ernstige allergische reactie waardoor uw gezicht of keel dik wordt
-
moeite met ademhalen of piepende ademhaling
-
bloeding
-
een bloeding
o
in een gewricht
o
na een verwonding
o
uit een operatiewond
o
op de plek waar u een injectie heeft gehad
o
op de plek waar een slangetje (katheter) een bloedvat ingaat
-
een bloeding die zich kan voordoen uit aambeien
-
zweer in de maag of darm (inclusief zweer in de slokdarm)
-
ongewone uitkomsten van laboratoriumonderzoeken naar de werking van de lever. Uw arts zal u die uitslag
vertellen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor mogelijke
bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale
meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te
verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
265
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos, de
blisterverpakking of de fles na ‘EXP’. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Blisterverpakking: Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Fles:
Na openen moet het geneesmiddel binnen 4 maanden worden gebruikt. Houdt de fles
zorgvuldig gesloten. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC. Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet
doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde
manier vernietigd en komen ze niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
-
-
-
De werkzame stof in dit middel is dabigatran. Elke harde capsule bevat 150 mg dabigatran etexilaat (als
mesilaat).
De andere stoffen in dit middel zijn tartaarzuur, acacia, hypromellose, dimeticon 350, talk en
hydroxypropylcellulose.
De stoffen in de capsulewand zijn carrageenan, kaliumchloride, titaandioxide, indigokarmijn en
hypromellose.
De stoffen in de zwarte drukinkt zijn schellak, zwart ijzeroxide en kaliumhydroxide.
Hoe ziet Pradaxa eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Pradaxa 150 mg zijn harde capsules (ongeveer 22 x 8 mm) met een ondoorzichtige, lichtblauw gekleurde
bovenste capsulehelft en een ondoorzichtige, witte onderste capsulehelft. Het logo van Boehringer Ingelheim is
afgedrukt op de bovenste helft en ‘R150’ op de onderste helft van de harde capsule.
Dit medicijn is verkrijgbaar in verpakkingen van 10 x 1, 30 x 1 of 60 x 1 harde capsule, een multiverpakking met
3 verpakkingen van 60 x 1 harde capsule (180 harde capsules) of een multiverpakking met 2 verpakkingen van
50 x 1 harde capsule (100 harde capsules) in aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen. Dit is een
stripverpakking. Verder is Pradaxa ook verkrijgbaar in een verpakking met 60 x 1 harde capsule in een witte
aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakking. Dit is een stripverpakking.
Dit medicijn is ook verkrijgbaar in polypropyleen (plastic) flessen met 60 harde capsules.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
266
Fabrikant
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
en
Boehringer Ingelheim France
100-104 avenue de France
75013 Paris
Frankrijk
267
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van
de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
SCS Boehringer Ingelheim Comm.V
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
България
Бьори½гер И½гелхайм РЦВ ГмбХ и Ко. КГ –
кло½ България
Тел: +359 2 958 79 98
Česká republika
Boehringer Ingelheim spol. s r.o.
Tel: +420 234 655 111
Danmark
Boehringer Ingelheim Danmark A/S
Tlf: +45 39 15 88 88
Deutschland
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Tel: +49 (0) 800 77 90 900
Eesti
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Eesti filiaal
Tel: +372 612 8000
Ελλάδα
Boehringer Ingelheim Ελλάς Μο½οπρόσωπη Α.Ε.
Tηλ: +30 2 10 89 06 300
España
Boehringer Ingelheim España S.A.
Tel: +34 93 404 51 00
France
Boehringer Ingelheim France S.A.S.
Tél: +33 3 26 50 45 33
Hrvatska
Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o.
Tel: +385 1 2444 600
Ireland
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tel: +353 1 295 9620
Lietuva
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Lietuvos filialas
Tel: +370 5 2595942
Luxembourg/Luxemburg
SCS Boehringer Ingelheim Comm.V
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
Magyarország
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Magyarországi Fióktelepe
Tel: +36 1 299 8900
Malta
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tel: +353 1 295 9620
Nederland
Boehringer Ingelheim b.v.
Tel: +31 (0) 800 22 55 889
Norge
Boehringer Ingelheim Norway KS
Tlf: +47 66 76 13 00
Österreich
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +43 1 80 105-7870
Polska
Boehringer Ingelheim Sp. z o.o.
Tel: +48 22 699 0 699
Portugal
Boehringer Ingelheim Portugal, Lda.
Tel: +351 21 313 53 00
România
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Viena - Sucursala Bucuresti
Tel: +40 21 302 2800
Slovenija
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Podružnica Ljubljana
Tel: +386 1 586 40 00
268
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
Boehringer Ingelheim Italia S.p.A.
Tel: +39 02 5355 1
Κύπρος
Boehringer Ingelheim Ελλάς Μο½οπρόσωπη Α.Ε.
Tηλ: +30 2 10 89 06 300
Latvija
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Latvijas filiāle
Tel: +371 67 240 011
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Slovenská republika
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
organizačná zložka
Tel: +421 2 5810 1211
Suomi/Finland
Boehringer Ingelheim Finland Ky
Puh/Tel: +358 10 3102 800
Sverige
Boehringer Ingelheim AB
Tel: +46 8 721 21 00
United Kingdom (Northern Ireland)
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tel: +353 1 295 9620
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
269
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
Pradaxa 20 mg omhuld granulaat
Pradaxa 30 mg omhuld granulaat
Pradaxa 40 mg omhuld granulaat
Pradaxa 50 mg omhuld granulaat
Pradaxa 110 mg omhuld granulaat
Pradaxa 150 mg omhuld granulaat
dabigatran etexilaat
Lees goed de hele bijsluiter voordat uw kind dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met de arts of apotheker van uw kind.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan uw kind voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als uw kind.
-
Krijgt uw kind last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt uw kind een bijwerking
die niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met de arts of apotheker van uw kind.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Wat is Pradaxa en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag uw kind dit middel niet gebruiken of moet uw kind er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u dit middel?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Wat is Pradaxa en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
De werkzame stof in Pradaxa is dabigatran etexilaat. Dit is een bloedverdunner. Met dit medicijn heeft uw kind
minder kans op stolsels in het bloed. Een stolsel is een propje in het bloed.
Gebruik van Pradaxa bij kinderen is bedoeld om propjes in het bloed te behandelen. Ook wordt het gebruikt om te
voorkomen dat propjes opnieuw ontstaan in het bloed.
2.
Wanneer mag uw kind dit middel niet gebruiken of moet uw kind er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag uw kind dit middel niet gebruiken?
-
-
-
-
Uw kind is allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
De nieren van uw kind werken niet goed.
Uw kind heeft op dit moment een bloeding.
Uw kind heeft meer kans op het krijgen van erge bloedingen doordat uw kind:
-
een ziekte heeft in een orgaan, bijvoorbeeld een maagzweer of een beschadiging of bloeding in de
hersenen
-
kortgeleden een operatie heeft gehad aan de hersenen of ogen.
Uw kind krijgt makkelijk een bloeding. Het is niet altijd bekend waardoor uw kind dit makkelijk krijgt. Dit
kan bijvoorbeeld aangeboren zijn. Ook kan het komen door andere medicijnen die uw kind gebruikt.
Uw kind krijgt een andere bloedverdunner (bijvoorbeeld warfarine, rivaroxaban, apixaban of heparine).
Toch mag uw kind Pradaxa in sommige gevallen wél gebruiken. Namelijk als:
-
uw kind stopt met die andere bloedverdunner en dan Pradaxa gaat slikken.
-
uw kind een katheter in de huid heeft. Dit is een ‘slangetje’ in een groter bloedvat (een ader of een
slagader). En uw kind krijgt een bloedverdunner (heparine) om dit slangetje open te houden.
270
-
-
-
-
-
-
-
-
De lever van uw kind werkt veel minder goed. Of uw kind heeft een ziekte aan de lever waar uw kind
misschien dood aan kan gaan.
Uw kind slikt medicijnen tegen schimmelinfecties (ketoconazol of itraconazol).
Uw kind slikt een medicijn na een transplantatie. Het voorkomt dat het orgaan door het lichaam wordt
afgestoten. Uw kind krijgt dan ciclosporine.
Uw kind krijgt een medicijn tegen hartritmestoornissen (dronedaron).
Uw kind krijgt een combinatiemedicijn tegen hepatitis C (glecaprevir en pibrentasvir).
Uw kind heeft een kunsthartklep en moet daarom altijd bloedverdunners gebruiken.
Wanneer moet uw kind extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met de arts van uw kind voordat u dit medicijn aan uw kind geeft. Praat ook met de arts van uw
kind als uw kind dit medicijn al gebruikt en uw kind klachten krijgt. Of als uw kind geopereerd moet worden.
Vertel het de arts van uw kind
als uw kind nu een ziekte heeft of vroeger ziektes heeft gehad. Zeker als uw
kind:
-
een grotere kans op bloedingen heeft, omdat:
uw kind kortgeleden een bloeding heeft gehad
er in de afgelopen maand een klein stukje weefsel bij uw kind is weggehaald (biopt)
uw kind ernstig gewond is geweest. Bijvoorbeeld een botbreuk, een hoofdwond of een verwonding
waaraan uw kind geopereerd moest worden
de slokdarm of de maag van uw kind ontstoken is
het maagzuur van uw kind in de slokdarm komt
uw kind medicijnen krijgt die de kans op bloedingen groter maken. Zie hieronder ‘Gebruikt uw kind
nog andere geneesmiddelen?’
uw kind medicijnen krijgt bij ontstekingen. Voorbeelden hiervan zijn diclofenac, ibuprofen, piroxicam
uw kind een ontsteking van het hart heeft (bacteriële endocarditis)
de nieren van uw kind minder werken. Of uw kind heeft last van uitdroging. Uw kind kan last hebben
van: dorst en kleine beetjes donkere/schuimende plas
uw kind een infectie rond of in de hersenen heeft
een hartaanval heeft gehad. Of uw kind heeft een ziekte waardoor uw kind een grotere kans op een
hartaanval heeft.
een ziekte aan de lever heeft. Door deze ziekte zijn er veranderingen in de uitslag van bloedonderzoeken.
Het gebruik van dit medicijn wordt dan niet geadviseerd.
-
-
Wees extra voorzichtig met Pradaxa
-
Als uw kind geopereerd moet worden:
In dat geval stopt uw kind tijdelijk met het innemen van dit medicijn, omdat uw kind tijdens de operatie een
grotere kans heeft op bloedingen. Snel na de operatie start uw kind weer met het innemen van dit medicijn.
De arts van uw kind vertelt de tijden wanneer u uw kind dit medicijn mag geven. Het is belangrijk dat u
zich daaraan houdt.
Als uw kind bij een operatie een ruggenprik krijgt, tegen de pijn of als verdoving:
De arts van uw kind vertelt dan de tijden waarop u uw kind dit medicijn mag geven. Het is belangrijk
dat u zich daaraan houdt.
Vertel het direct aan de arts van uw kind als de verdoving is uitgewerkt en uw kind heeft:
o
geen of minder gevoel in de benen
o
problemen met zijn/haar darmen of blaas.
Uw kind heeft dan dringend medische hulp nodig.
Zoek direct medische hulp als uw kind valt of zich verwondt. Vooral als uw kind het hoofd stoot. Het kan
zijn dat uw kind onderzocht moet worden door een arts, omdat uw kind mogelijk een grotere kans heeft op
bloedingen.
271
-
-
-
Als u weet dat uw kind lijdt aan antifosfolipidensyndroom (een aandoening van het immuunsysteem dat
een verhoogd risico van bloedstolsels veroorzaakt). Vertel dit aan de behandelend arts van uw kind, die zal
besluiten of de behandeling wellicht moet worden aangepast.
Gebruikt uw kind nog andere geneesmiddelen?
Krijgt uw kind naast Pradaxa nog andere geneesmiddelen, heeft uw kind kort geleden nog andere geneesmiddelen
gekregen of bestaat de mogelijkheid dat uw kind binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat
dan de arts of apotheker van uw kind.
Vertel het zeker aan de arts van uw kind als uw kind een van de
onderstaande medicijnen krijgt, vóór uw kind Pradaxa gaat gebruiken:
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
Medicijnen tegen de vorming van bloedpropjes (bijvoorbeeld warfarine, fenprocoumon, acenocoumarol,
heparine, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor, rivaroxaban, acetylsalicylzuur).
Medicijnen tegen schimmelinfecties (bijvoorbeeld ketoconazol, itraconazol), behalve als uw kind ze op de
huid smeert.
Medicijnen tegen hartritmestoornissen (bijvoorbeeld amiodaron, dronedaron, kinidine, verapamil).
Medicijnen om orgaanafstoting te voorkomen na een transplantatie (bijvoorbeeld tacrolimus, ciclosporine).
Een combinatiemedicijn tegen hepatitis C (glecaprevir en pibrentasvir).
Medicijnen bij ontstekingen en pijn. Bijvoorbeeld acetylsalicylzuur, ibuprofen en diclofenac.
Een kruidenmiddel tegen depressie (sint-janskruid).
Medicijnen tegen depressie.
De antibiotica rifampicine en claritromycine.
Medicijnen tegen aids (bijvoorbeeld ritonavir).
Sommige medicijnen tegen epilepsie (bijvoorbeeld carbamazepine, fenytoïne).
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Meng Pradaxa omhuld granulaat niet met melk of zacht voedsel dat melkproducten bevat.
Gebruik dit medicijn alleen met:
- appelsap of
- een van de types zacht voedsel die u kunt vinden in de gebruiksaanwijzing, aan het einde van de
bijsluiter.
Zwangerschap en borstvoeding
Dit medicijn is bedoeld voor gebruik bij kinderen jonger dan 12 jaar. Informatie over zwangerschap en
borstvoeding is mogelijk niet van belang voor de behandeling van uw kind.
Niet gebruiken tijdens een zwangerschap. Het is niet zeker of dit medicijn veilig is voor zwangere vrouwen.
Alléén als de arts van uw kind het adviseert mag uw kind dit medicijn gebruiken als zij zwanger is. Een vrouw die
zwanger kan worden, kan er beter voor zorgen dat zij niet zwanger wordt zolang zij dit medicijn gebruikt.
Borstvoeding moet worden gestopt tijdens een behandeling met Pradaxa.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Dit medicijn heeft geen bekende effecten op de rijvaardigheid of het bedienen van machines.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Pradaxa omhuld granulaat kan worden gebruikt door kinderen jonger dan 12 jaar zodra zij zacht voedsel kunnen
doorslikken. Voor de behandeling van baby’s jonger dan 12 maanden en kinderen van 8 jaar of ouder zijn er
andere vormen van Pradaxa die geschikt zijn voor die leeftijd.
272
Geef dit geneesmiddel altijd precies zoals de arts van uw kind u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met de arts van uw kind.
Uw kind neemt 2 keer per dag Pradaxa in.
Eén dosis in de ochtend en één dosis in de avond, elke dag op
ongeveer hetzelfde tijdstip. De tijd tussen de innames moet zo dicht mogelijk bij 12 uren liggen.
Hoeveel uw kind moet innemen, wordt bepaald door gewicht en leeftijd. De arts van uw kind zegt hoeveel uw
kind moet innemen. De arts van uw kind kan deze hoeveelheid aanpassen tijdens de behandeling. Uw kind moet
alle andere medicijnen blijven gebruiken, tenzij de arts van uw kind u vertelt dat uw kind ermee moet stoppen.
Hieronder ziet u tabel 1. In de tabel is aangegeven hoeveel Pradaxa in milligram (mg) per keer moet worden
gegeven aan patiënten jonger dan 12 maanden. Daarnaast staat hoeveel Pradaxa in totaal per dag moet worden
gegeven. De hoeveelheid (doses) is afhankelijk van het gewicht in kilogram (kg) en de leeftijd in maanden van de
patiënt.
Tabel 1:
Doseringstabel voor Pradaxa omhuld granulaat voor patiënten jonger dan 12 maanden
Hoeveelheid Pradaxa
Totale hoeveelheid
per keer
Pradaxa per dag
in mg
in mg
2,5 tot minder dan 3 kg 4 tot jonger dan 5 maanden
20
40
3 tot minder dan 4 kg
3 tot jonger dan 6 maanden
20
40
4 tot minder dan 5 kg
1 tot jonger dan 3 maanden
20
40
3 tot jonger dan 8 maanden
30
60
8 tot jonger dan 10 maanden
40
80
5 tot minder dan 7 kg
0 tot jonger dan 1 maand
20
40
1 tot jonger dan 5 maanden
30
60
5 tot jonger dan 8 maanden
40
80
8 tot jonger dan 12 maanden
50
100
7 tot minder dan 9 kg
3 tot jonger dan 4 maanden
40
80
4 tot jonger dan 9 maanden
50
100
9 tot jonger dan 12 maanden
60
120
9 tot minder dan 11 kg
5 tot jonger dan 6 maanden
50
100
6 tot jonger dan 11 maanden
60
120
11 tot jonger dan 12 maanden
70
140
11 tot minder dan 13 kg 8 tot jonger dan 10 maanden
70
140
10 tot jonger dan 12 maanden
80
160
13 tot minder dan 16 kg 10 tot jonger dan 11 maanden
80
160
11 tot jonger dan 12 maanden
100
200
Handige sachetcombinaties om de in de doseringstabel aanbevolen hoeveelheid Pradaxa per keer te maken, staan
hieronder vermeld. Andere combinaties zijn mogelijk.
20 mg: 1 sachet van 20 mg
60 mg: 2 sachets van 30 mg
30 mg: 1 sachet van 30 mg
70 mg: 1 sachet van 30 mg plus 1 sachet van 40 mg
40 mg: 1 sachet van 40 mg
80 mg: 2 sachets van 40 mg
50 mg: 1 sachet van 50 mg
100 mg: 2 sachets van 50 mg
Hieronder ziet u tabel 2. In de tabel is aangegeven hoeveel Pradaxa in milligram (mg) per keer moet worden
gegeven aan patiënten van 1 jaar tot jonger dan 12 jaar. Daarnaast staat hoeveel Pradaxa in totaal per dag moet
Gewichts-/leeftijdscombinatie
Gewicht in kg
Leeftijd in MAANDEN
273
worden gegeven. De hoeveelheid (doses) wordt bepaald door het gewicht in kilogram (kg) en de leeftijd in jaren
van de patiënt.
Tabel 2:
Doseringstabel voor Pradaxa omhuld granulaat voor patiënten van 1 jaar tot jonger dan 12 jaar
Hoeveelheid
Totale hoeveelheid
Pradaxa per keer
Pradaxa per dag
in mg
in mg
5 tot minder dan 7 kg
1 tot jonger dan 2 jaar
50
100
7 tot minder dan 9 kg
1 tot jonger dan 2 jaar
60
120
2 tot jonger dan 4 jaar
70
140
9 tot minder dan 11 kg
1 tot jonger dan 1,5 jaar
70
140
1,5 tot jonger dan 7 jaar
80
160
11 tot minder dan 13 kg 1 tot jonger dan 1,5 jaar
80
160
1,5 tot jonger dan 2,5 jaar
100
200
2,5 tot jonger dan 9 jaar
110
220
13 tot minder dan 16 kg 1 tot jonger dan 1,5 jaar
100
200
1,5 tot jonger dan 2 jaar
110
220
2 tot jonger dan 12 jaar
140
280
16 tot minder dan 21 kg 1 tot jonger dan 2 jaar
110
220
2 tot jonger dan 12 jaar
140
280
21 tot minder dan 26 kg 1,5 tot jonger dan 2 jaar
140
280
2 tot jonger dan 12 jaar
180
360
26 tot minder dan 31 kg 2,5 tot jonger dan 12 jaar
180
360
31 tot minder dan 41 kg 2,5 tot jonger dan 12 jaar
220
440
41 tot minder dan 51 kg 4 tot jonger dan 12 jaar
260
520
51 tot minder dan 61 kg 5 tot jonger dan 12 jaar
300
600
61 tot minder dan 71 kg 6 tot jonger dan 12 jaar
300
600
71 tot minder dan 81 kg 7 tot jonger dan 12 jaar
300
600
meer dan 81 kg
10 tot jonger dan 12 jaar
300
600
Handige sachetcombinaties om de in de doseringstabel aanbevolen hoeveelheid Pradaxa per keer te maken, staan
hieronder vermeld. Andere combinaties zijn mogelijk.
50 mg: 1 sachet van 50 mg
140 mg: 1 sachet van 30 mg plus 1 sachet van 110 mg
60 mg: 2 sachets van 30 mg
180 mg: 1 sachet van 30 mg plus 1 sachet van 150 mg
70 mg: 1 sachet van 30 mg plus 1 sachet van 40 mg
220 mg: 2 sachets van 110 mg
80 mg: 2 sachets van 40 mg
260 mg: 1 sachet van 110 mg plus 1 sachet van 150 mg
100 mg: 2 sachets van 50 mg
300 mg: 2 sachets van 150 mg
110 mg: 1 sachet van 110 mg
Hoe wordt dit middel ingenomen?
Dit medicijn wordt samen gegeven met:
- appelsap of
- een van de mogelijke types zacht voedsel. Die vindt u in de gebruiksaanwijzing.
Meng dit medicijn niet met melk of zacht voedsel dat melkproducten bevat.
Uitgebreide instructies voor het gebruik van dit medicijn vindt u in ‘Gebruiksaanwijzing’, aan het einde
van de bijsluiter.
Veranderen van het gebruik van de bloedverdunner
U mag niet zelf beslissen om uw kind meer of minder omhuld granulaat te geven. Gebruik medicijnen altijd
precies zoals de arts van uw kind u dat heeft verteld.
Gewichts-/leeftijdscombinatie
Gewicht in kg
Leeftijd in JAREN
274
Heeft u te veel van dit middel gegeven?
Neem direct contact op met de arts van uw kind als u te veel van dit medicijn heeft gegeven. Uw kind heeft dan
een grotere kans op bloedingen. De arts van uw kind weet hoe uw kind dan behandeld moet worden.
Bent u vergeten dit middel aan uw kind te geven?
Duurt het nog langer dan 6 uur voordat uw kind de volgende hoeveelheid omhuld granulaat moet innemen? Geef
dan direct het omhulde granulaat aan uw kind.
Duurt het korter dan 6 uur voordat uw kind de volgende hoeveelheid omhuld granulaat moet innemen? Sla dan de
vergeten hoeveelheid omhuld granulaat over. Geef uw kind de hoeveelheid omhuld granulaat op het volgende
vaste tijdstip.
Geef geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Heeft uw kind slechts een gedeelte van de hoeveelheid omhuld granulaat ingenomen? Geef niet op dat moment
een tweede hoeveelheid omhuld granulaat. Geef de volgende hoeveelheid weer ongeveer 12 uur later, volgens het
schema.
Als u stopt met het geven van dit middel
Geef dit medicijn altijd zoals de arts van uw kind u dat heeft verteld. Stop niet zomaar met het geven van dit
medicijn. Wil uw kind stoppen met dit medicijn? Vraag dat dan eerst aan de arts van uw kind. Als uw kind te
vroeg stopt met dit medicijn kan er een bloedprop ontstaan.
Vertel het de arts van uw kind als uw kind last krijgt van pijn, een ongemakkelijk gevoel in de bovenbuik en
oprispingen, nadat uw kind dit medicijn heeft ingenomen. Een oprisping is het omhoog komen van maagzuur. Dat
kan een brandend gevoel geven.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met de arts of apotheker
van uw kind.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.
Dit medicijn heeft invloed op de bloedstolling, want het is een bloedverdunner. De meeste bijwerkingen hebben
daarom te maken met klachten als blauwe plekken of bloedingen. Er kunnen zware of ernstige bloedingen
optreden. Dat zijn de meest ernstige bijwerkingen. Door deze bijwerkingen kan uw kind invalide worden. Ze
kunnen ook levensbedreigend zijn of zelfs een dodelijke afloop hebben. Deze bloedingen zijn soms niet duidelijk
te zien.
Neem direct contact op met de arts van uw kind:
-
als uw kind een bloeding heeft die niet vanzelf stopt, of als uw kind klachten heeft van een ernstige
bloeding zoals:
o
uitzonderlijke zwakte
o
zich moe voelen
o
minder kleur in het gezicht
o
duizelig zijn
o
hoofdpijn
o
onverklaarde zwelling.
De arts van uw kind kan besluiten om uw kind vaker te controleren of om de behandeling te wijzigen.
als uw kind een ernstige allergische reactie heeft, waardoor uw kind moeite met ademen krijgt of duizelig
wordt.
Mogelijke bijwerkingen worden hieronder genoemd. Ze staan op volgorde van hoe vaak ze voorkomen.
Vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij maximaal 1 op de 10 gebruikers):
-
minder rode bloedcellen in het bloed
275
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
minder bloedplaatjes in het bloed
huiduitslag met donkerrode, jeukende bultjes door een allergische reactie
opeens een verandering van de kleur en het uiterlijk van de huid
blauwe plekken (hematomen)
bloedneus
het omhoog komen van maagzuur in de slokdarm
overgeven
misselijkheid
vaak dunne of vloeibare ontlasting
spijsverteringsklachten
haarverlies
verhoogde leverenzymwaarden, de arts van uw kind zal u die uitslag vertellen.
Soms voorkomende bijwerkingen (komen voor bij maximaal 1 op de 100 gebruikers):
-
minder witte bloedcellen (witte bloedcellen beschermen uw kind tegen ziektes. Uw kind wordt sneller ziek)
-
een bloeding die zich kan voordoen
o
in de maag of darm
o
in de hersenen
o
uit de endeldarm (dit is het laatste stuk van de dikke darm)
o
uit de penis/vagina of de urinewegen (dit kan ook bloed in de plas zijn, waardoor de plas roze of rood
van kleur is)
o
onder de huid
-
minder hemoglobine (onderdeel van rode bloedcellen) in het bloed
-
minder bloedcellen
-
jeuk
-
ophoesten van bloed of bloederig opgehoest slijm
-
pijn in de maag of buik
-
ontsteking van de slokdarm en de maag
-
allergische reactie
-
problemen met slikken
-
gelige verkleuring van de huid of het oogwit van uw kind, als gevolg van leverproblemen of
bloedproblemen.
Niet bekend (de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
-
te weinig of zelfs geen witte bloedcellen (witte bloedcellen beschermen uw kind tegen ziektes. Uw kind
wordt sneller ziek)
-
ernstige allergische reactie waardoor uw kind moeite heeft met ademen of duizelig wordt
-
ernstige allergische reactie waardoor het gezicht of de keel van uw kind dik wordt
-
moeite met ademhalen of piepende ademhaling
-
bloeding
-
een bloeding die zich kan voordoen
o
in een gewricht
o
na een verwonding
o
uit een operatiewond
o
op de plek waar uw kind een injectie heeft gehad
o
op de plek waar een slangetje (katheter) een bloedvat ingaat
-
een bloeding die zich kan voordoen uit aambeien
-
zweer in de maag of darm (inclusief zweer in de slokdarm)
-
ongewone uitkomsten van laboratoriumonderzoeken naar de werking van de lever. De arts van uw kind zal
u die uitslag vertellen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt uw kind last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het
nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer
informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
276
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos na ‘EXP’. Daar
staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Open de aluminium zak vlak voor het eerste gebruik. Laat de aluminium zak met daarin de sachets met het
Pradaxa omhuld granulaat dicht als u het nog niet gebruikt. Dit voorkomt dat het middel vochtig wordt.
Heeft u de aluminium zak met daarin de sachets met het omhulde granulaat en het droogmiddel geopend?
Gebruik dit middel dan binnen 6 maanden.
Heeft u een sachet geopend? Gebruik dit onmiddellijk. Het geopende sachet kan niet worden bewaard.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC. Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet
doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde
manier vernietigd en komen ze niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
-
-
-
-
-
-
De werkzame stof in dit middel is dabigatran. Elke sachet Pradaxa 20 mg omhuld granulaat bevat omhuld
granulaat met 20 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).
De werkzame stof in dit middel is dabigatran. Elke sachet Pradaxa 30 mg omhuld granulaat bevat omhuld
granulaat met 30 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).
De werkzame stof in dit middel is dabigatran. Elke sachet Pradaxa 40 mg omhuld granulaat bevat omhuld
granulaat met 40 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).
De werkzame stof in dit middel is dabigatran. Elke sachet Pradaxa 50 mg omhuld granulaat bevat omhuld
granulaat met 50 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).
De werkzame stof in dit middel is dabigatran. Elke sachet Pradaxa 110 mg omhuld granulaat bevat omhuld
granulaat met 110 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).
De werkzame stof in dit middel is dabigatran. Elke sachet Pradaxa 150 mg omhuld granulaat bevat omhuld
granulaat met 150 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).
De andere stoffen in dit middel zijn tartaarzuur, acacia, hypromellose, dimeticon 350, talk en
hydroxypropylcellulose.
Hoe ziet Pradaxa eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
De sachets van Pradaxa omhuld granulaat bevatten gelig omhuld granulaat.
Elke verpakking van dit middel bevat een aluminium zak met daarin 60 zilverkleurige aluminium sachets met
Pradaxa omhuld granulaat en een droogmiddel (met vermelding van ‘DO NOT EAT’ [niet eten] en een plaatje en
‘SILICA GEL’ [silicagel]).
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
277
Fabrikant
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
278
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van
de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
SCS Boehringer Ingelheim Comm.V
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
България
Бьори½гер И½гелхайм РЦВ ГмбХ и Ко. КГ –
кло½ България
Тел: +359 2 958 79 98
Česká republika
Boehringer Ingelheim spol. s r.o.
Tel: +420 234 655 111
Danmark
Boehringer Ingelheim Danmark A/S
Tlf: +45 39 15 88 88
Deutschland
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Tel: +49 (0) 800 77 90 900
Eesti
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Eesti filiaal
Tel: +372 612 8000
Ελλάδα
Boehringer Ingelheim Ελλάς Μο½οπρόσωπη Α.Ε.
Tηλ: +30 2 10 89 06 300
España
Boehringer Ingelheim España S.A.
Tel: +34 93 404 51 00
France
Boehringer Ingelheim France S.A.S.
Tél: +33 3 26 50 45 33
Hrvatska
Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o.
Tel: +385 1 2444 600
Ireland
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tel: +353 1 295 9620
Lietuva
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Lietuvos filialas
Tel: +370 5 2595942
Luxembourg/Luxemburg
SCS Boehringer Ingelheim Comm.V
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
Magyarország
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Magyarországi Fióktelepe
Tel: +36 1 299 8900
Malta
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tel: +353 1 295 9620
Nederland
Boehringer Ingelheim b.v.
Tel: +31 (0) 800 22 55 889
Norge
Boehringer Ingelheim Norway KS
Tlf: +47 66 76 13 00
Österreich
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +43 1 80 105-7870
Polska
Boehringer Ingelheim Sp. z o.o.
Tel: +48 22 699 0 699
Portugal
Boehringer Ingelheim Portugal, Lda.
Tel: +351 21 313 53 00
România
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Viena - Sucursala Bucuresti
Tel: +40 21 302 2800
Slovenija
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Podružnica Ljubljana
Tel: +386 1 586 40 00
279
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
Boehringer Ingelheim Italia S.p.A.
Tel: +39 02 5355 1
Κύπρος
Boehringer Ingelheim Ελλάς Μο½οπρόσωπη Α.Ε.
Tηλ: +30 2 10 89 06 300
Latvija
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Latvijas filiāle
Tel: +371 67 240 011
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Slovenská republika
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
organizačná zložka
Tel: +421 2 5810 1211
Suomi/Finland
Boehringer Ingelheim Finland Ky
Puh/Tel: +358 10 3102 800
Sverige
Boehringer Ingelheim AB
Tel: +46 8 721 21 00
United Kingdom (Northern Ireland)
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tel: +353 1 295 9620
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
280
Gebruiksaanwijzing
Geef Pradaxa omhuld granulaat niet
via een spuit of voedingssonde
met iets anders dan zacht voedsel of appelsap, zoals hieronder vermeld
Geef Pradaxa omhuld granulaat met zacht voedsel of appelsap. De aanwijzingen vindt u hieronder bij A) voor
zacht voedsel en
B) voor appelsap.
Geeft het bereide medicijn vóór de maaltijd. U bent er dan zeker van dat de patiënt/uw kind de volledige
hoeveelheid medicijn inneemt.
Geef het bereide medicijn direct of binnen 30 minuten na het mengen aan de patiënt/uw kind. Is het medicijn
langer dan 30 minuten in contact geweest met het voedsel of het appelsap? Geef het medicijn dan niet meer.
Wordt het bereide medicijn niet volledig ingenomen? U mag geen tweede hoeveelheid geven. U moet dan
wachten tot het volgende tijdstip van toediening.
A) Toediening van Pradaxa omhuld granulaat met zacht voedsel
Het voedsel moet op kamertemperatuur zijn voordat u het mengt met het omhulde granulaat. U kunt het medicijn
toedienen met een van de volgende types van zacht voedsel:
geprakte wortelen
appelmoes (voor toediening met appelsap, zie B))
geprakte banaan
Gebruik geen zacht voedsel dat melkproducten bevat.
Stap 1 – Een beker of kom klaarzetten
Doe twee theelepels van het zachte
voedsel in een kleine beker of kom.
Stap 2 – Een of meerdere sachets pakken
Bij eerste opening opent u de
zilverkleurige aluminium zak door met
een schaar de bovenzijde af te knippen.
De aluminium zak bevat
60 zilverkleurige sachets (medicijn) en
één droogmiddel met de opdruk ‘DO
NOT EAT’ (niet eten) en een plaatje met
‘SILICA GEL’ (silicagel).
281
Open het droogmiddel niet en eet het niet
op.
Neem het benodigde aantal sachets met
Pradaxa omhuld granulaat volgens de
voorgeschreven hoeveelheid.
Doe de ongebruikte sachets weer in de
aluminium zak.
Stap 3 –Sachet(s) openen
Pak het sachet met Pradaxa omhuld
granulaat.
Tik met het sachet op de tafel om ervoor
te zorgen dat de inhoud zich onderaan
bevindt.
Houd het sachet rechtop.
Knip met een schaar het sachet aan de
bovenzijde open.
Stap 4 – De inhoud uit een of meerdere sachets overbrengen
Doe de hele inhoud van het sachet in de
kleine beker of kom met daarin het zachte
voedsel.
Herhaal stap 3 en 4 als er meer dan één
sachet nodig is.
282
Stap 5 – Zacht voedsel omroeren om omhuld granulaat te mengen
Roer het zachte voedsel om met de
voedingslepel om het omhulde granulaat
zorgvuldig met het zachte voedsel te
mengen.
Stap 6 – Zacht voedsel toedienen
Geef met de voedingslepel meteen het
zachte voedsel met het omhulde granulaat
aan de patiënt/uw kind.
Zorg dat de patiënt/uw kind al het zachte
voedsel opeet.
B) Toediening van Pradaxa omhulde granulaat met appelsap
Stap 1 – Een beker appelsap klaarzetten vóór de volgende stap
Stap 2 – Een of meerdere sachets pakken
Bij eerste opening opent u de
zilverkleurige aluminium zak door met
een schaar de bovenzijde af te knippen.
De aluminium zak bevat
60 zilverkleurige sachets (medicijn) en
één droogmiddel met de opdruk ‘DO
NOT EAT’ (niet eten) en een plaatje met
‘SILICA GEL’ (silicagel).
Open het droogmiddel niet en eet het niet
op.
283
Neem het benodigde aantal sachets met
Pradaxa omhuld granulaat volgens de
voorgeschreven hoeveelheid.
Doe de ongebruikte sachets weer in de
aluminium zak.
Stap 3 –Sachet(s) openen
Pak het sachet met Pradaxa omhuld
granulaat.
Tik met het sachet op de tafel om ervoor
te zorgen dat de inhoud zich onderaan
bevindt.
Houd het sachet rechtop.
Knip met een schaar het sachet aan de
bovenzijde open.
Stap 4 – Pradaxa omhuld granulaat geven met appelsap
Geef al het omhuld granulaat rechtstreeks uit het sachet of met behulp van een voedingslepel in de mond
van het kind. Laat het kind zo veel appelsap drinken als nodig is om het omhulde granulaat door te slikken.
Controleer de mond van het kind om zeker te zijn dat het kind al het omhulde granulaat heeft doorgeslikt.
Dit kan ook:
Meng Pradaxa omhuld granulaat in de beker met een kleine hoeveelheid appelsap (dat uw kind
waarschijnlijk helemaal opdrinkt). Zorg ervoor dat uw kind al het omhulde granulaat doorslikt. Blijft er
omhuld granulaat aan de beker kleven? Voeg dan nog een kleine hoeveelheid appelsap toe en geef dit ook
aan uw kind. Herhaal dit tot er geen omhuld granulaat meer aan de beker blijft kleven.
284
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
Pradaxa 6,25 mg/ml poeder en oplosmiddel voor drank
dabigatran etexilaat
Lees goed de hele bijsluiter voordat uw kind dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met de arts of apotheker van uw kind.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan uw kind voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als uw kind.
-
Krijgt uw kind last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt uw kind een bijwerking
die niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met de arts of apotheker van uw kind.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Wat is Pradaxa en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag uw kind dit middel niet gebruiken of moet uw kind er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u dit middel?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Wat is Pradaxa en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
De werkzame stof in Pradaxa is dabigatran etexilaat. Dit is een bloedverdunner. Met dit medicijn heeft uw kind
minder kans op stolsels in het bloed. Een stolsel is een propje in het bloed.
Gebruik van Pradaxa bij kinderen is bedoeld om propjes in het bloed te behandelen. Ook wordt het gebruikt om te
voorkomen dat propjes opnieuw ontstaan in het bloed.
Pradaxa poeder en oplosmiddel voor drank mag niet worden gebruikt bij kinderen van 1 jaar of ouder.
2.
Wanneer mag uw kind dit middel niet gebruiken of moet uw kind er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag uw kind dit middel niet gebruiken?
-
-
-
-
Uw kind is allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
De nieren van uw kind werken niet goed.
Uw kind heeft op dit moment een bloeding.
Uw kind heeft meer kans op het krijgen van erge bloedingen doordat uw kind:
-
een ziekte heeft in een orgaan, bijvoorbeeld een maagzweer of een beschadiging of bloeding in de
hersenen
-
kortgeleden een operatie heeft gehad aan de hersenen of ogen.
Uw kind krijgt makkelijk een bloeding. Het is niet altijd bekend waardoor uw kind dit makkelijk krijgt. Dit
kan bijvoorbeeld aangeboren zijn. Ook kan het komen door andere medicijnen die uw kind gebruikt.
Uw kind krijgt een andere bloedverdunner (bijvoorbeeld warfarine, rivaroxaban, apixaban of heparine).
Toch mag uw kind Pradaxa in sommige gevallen wél gebruiken. Namelijk als:
-
uw kind stopt met die andere bloedverdunner en dan Pradaxa gaat slikken.
-
uw kind een katheter in de huid heeft. Dit is een ‘slangetje’ in een groter bloedvat (een ader of een
slagader). En uw kind krijgt een bloedverdunner (heparine) om dit slangetje open te houden.
De lever van uw kind werkt veel minder goed. Of uw kind heeft een ziekte aan de lever waar uw kind
misschien dood aan kan gaan.
Uw kind slikt medicijnen tegen schimmelinfecties (ketoconazol of itraconazol).
285
-
-
-
-
-
-
-
-
Uw kind slikt een medicijn na een transplantatie. Het voorkomt dat het orgaan door het lichaam wordt
afgestoten. Uw kind krijgt dan ciclosporine.
Uw kind krijgt een medicijn tegen hartritmestoornissen (dronedaron).
Uw kind krijgt een combinatiemedicijn tegen hepatitis C (glecaprevir en pibrentasvir).
Uw kind heeft een kunsthartklep en moet daarom altijd bloedverdunners gebruiken.
Wanneer moet uw kind extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met de arts van uw kind voordat u dit medicijn aan uw kind geeft. Praat ook met de arts van uw
kind als uw kind dit medicijn al gebruikt en uw kind klachten krijgt. Of als uw kind geopereerd moet worden.
Vertel het de arts van uw kind
als uw kind nu een ziekte heeft of vroeger ziektes heeft gehad. Zeker als uw
kind:
-
een grotere kans op bloedingen heeft, omdat:
uw kind kortgeleden een bloeding heeft gehad
er in de afgelopen maand een klein stukje weefsel bij uw kind is weggehaald (biopt)
uw kind ernstig gewond is geweest. Bijvoorbeeld een botbreuk, een hoofdwond of een verwonding
waaraan uw kind geopereerd moest worden
de slokdarm of de maag van uw kind ontstoken is
het maagzuur van uw kind in de slokdarm komt
uw kind medicijnen krijgt die de kans op bloedingen groter maken. Zie hieronder ‘Gebruikt uw kind
nog andere geneesmiddelen?’
uw kind medicijnen krijgt bij ontstekingen. Voorbeelden hiervan zijn diclofenac, ibuprofen, piroxicam
uw kind een ontsteking van het hart heeft (bacteriële endocarditis)
de nieren van uw kind minder werken. Of uw kind heeft last van uitdroging. Uw kind kan last hebben
van: dorst en kleine beetjes donkere/schuimende plas
uw kind een infectie rond of in de hersenen heeft
een hartaanval heeft gehad. Of uw kind heeft een ziekte waardoor uw kind een grotere kans op een
hartaanval heeft.
een ziekte aan de lever heeft. Door deze ziekte zijn er veranderingen in de uitslag van bloedonderzoeken.
Het gebruik van dit medicijn wordt dan niet geadviseerd.
-
-
Wees extra voorzichtig met Pradaxa
-
Als uw kind geopereerd moet worden:
In dat geval stopt uw kind tijdelijk met het innemen van dit medicijn, omdat uw kind tijdens de operatie een
grotere kans heeft op bloedingen. Snel na de operatie start uw kind weer met het innemen van dit medicijn.
De arts van uw kind vertelt de tijden wanneer u uw kind dit medicijn mag geven. Het is belangrijk dat u
zich daaraan houdt.
Als uw kind bij een operatie een ruggenprik krijgt, tegen de pijn of als verdoving:
De arts van uw kind vertelt dan de tijden waarop u uw kind dit medicijn mag geven. Het is belangrijk
dat u zich daaraan houdt.
Vertel het direct aan de arts van uw kind als de verdoving is uitgewerkt en uw kind heeft:
o
geen of minder gevoel in de benen
o
problemen met zijn/haar darmen of blaas.
Uw kind heeft dan dringend medische hulp nodig.
Zoek direct medische hulp als uw kind valt of zich verwondt. Vooral als uw kind het hoofd stoot. Het kan
zijn dat uw kind onderzocht moet worden door een arts, omdat uw kind mogelijk een grotere kans heeft op
bloedingen.
-
-
286
-
Als u weet dat uw kind lijdt aan antifosfolipidensyndroom (een aandoening van het immuunsysteem dat
een verhoogd risico van bloedstolsels veroorzaakt). Vertel dit aan de behandelend arts van uw kind, die zal
besluiten of de behandeling wellicht moet worden aangepast.
Gebruikt uw kind nog andere geneesmiddelen?
Krijgt uw kind naast Pradaxa nog andere geneesmiddelen of heeft uw kind kort geleden nog andere
geneesmiddelen gekregen of bestaat de mogelijkheid dat uw kind binnenkort andere geneesmiddelen gaat
gebruiken? Vertel dat dan de arts of apotheker van uw kind.
Vertel het zeker aan de arts van uw kind als uw
kind een van de onderstaande medicijnen krijgt, vóór uw kind Pradaxa gaat gebruiken:
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
Medicijnen tegen de vorming van bloedpropjes (bijvoorbeeld warfarine, fenprocoumon, acenocoumarol,
heparine, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor, rivaroxaban, acetylsalicylzuur).
Medicijnen tegen schimmelinfecties (bijvoorbeeld ketoconazol, itraconazol), behalve als uw kind ze op de
huid smeert.
Medicijnen tegen hartritmestoornissen (bijvoorbeeld amiodaron, dronedaron, kinidine, verapamil).
Medicijnen om orgaanafstoting te voorkomen na een transplantatie (bijvoorbeeld tacrolimus, ciclosporine).
Een combinatiemedicijn tegen hepatitis C (glecaprevir en pibrentasvir).
Medicijnen bij ontstekingen en pijn. Bijvoorbeeld acetylsalicylzuur, ibuprofen en diclofenac.
Een kruidenmiddel tegen depressie (sint-janskruid).
Medicijnen tegen depressie.
De antibiotica rifampicine en claritromycine.
Medicijnen tegen aids (bijvoorbeeld ritonavir).
Sommige medicijnen tegen epilepsie (bijvoorbeeld carbamazepine, fenytoïne).
Zwangerschap en borstvoeding
Dit medicijn is bedoeld voor gebruik bij kinderen jonger dan 12 maanden. Informatie over zwangerschap en
borstvoeding is niet van belang binnen de context van de behandeling van uw kind.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Dit medicijn is bedoeld voor gebruik bij kinderen jonger dan 12 maanden. Informatie over de rijvaardigheid en
het gebruik van machines is niet van belang binnen de context van de behandeling van uw kind.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Pradaxa poeder en oplosmiddel voor drank mag alleen worden gebruikt bij kinderen jonger dan 1 jaar. Voor de
behandeling van kinderen van 1 jaar of ouder en jongeren tot 18 jaar zijn er andere vormen van Pradaxa die
geschikt zijn voor die leeftijd.
Geef dit geneesmiddel altijd precies zoals de arts van uw kind u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met de arts van uw kind.
Uw kind neemt 2 keer per dag Pradaxa in.
Eén keer in de ochtend en één keer in de avond, elke dag op
ongeveer hetzelfde tijdstip. De tijd tussen de innames moet zo dicht mogelijk bij 12 uren liggen.
Hoeveel uw kind moet innemen, wordt bepaald door gewicht en leeftijd. De arts van uw kind zegt hoeveel uw
kind moet innemen. De arts van uw kind kan deze hoeveelheid aanpassen tijdens de behandeling. Uw kind moet
alle andere medicijnen blijven gebruiken, tenzij de arts van uw kind u vertelt dat uw kind ermee moet stoppen.
287
Hieronder ziet u tabel 1. In deze tabel staat de hoeveelheid Pradaxa die per keer wordt ingenomen. Daarnaast staat
hoeveel Pradaxa in totaal per dag moet worden ingenomen. De hoeveelheid staat aangegeven in milliliter (ml). De
hoeveelheid (doses) is afhankelijk van het gewicht in kilogram (kg) en de leeftijd in maanden van de patiënt.
Tabel 1:
Doseringstabel voor Pradaxa drank
Hoeveelheid
Pradaxa per keer
in ml
2
3
2
3
2
3
4
5
3
4
5
6
7
5
6
7
8
7
8
9
10
11
12
7
43,75
8
50,00
9
56,25
Totale hoeveelheid
Pradaxa per dag
in ml
4
6
4
6
4
6
8
10
6
8
10
12
14
10
12
14
16
14
16
18
20
22
24
10
62,50
11
68,75
12
75,00
Gewichts-/leeftijdscombinatie
Gewicht in kg
Leeftijd in maanden
2,5 tot minder dan 3 kg
3 tot minder dan 4 kg
4 tot minder dan 5 kg
jonger dan 4 maanden
4 tot jonger dan 5 maanden
jonger dan 2 maanden
2 tot jonger dan 6 maanden
jonger dan 1 maand
1 tot jonger dan 3 maanden
3 tot jonger dan 8 maanden
8 tot jonger dan 10 maanden
jonger dan 2 maanden
2 tot jonger dan 4 maanden
4 tot jonger dan 8 maanden
8 tot jonger dan 11 maanden
11 tot jonger dan 12 maanden
3 tot jonger dan 4 maanden
4 tot jonger dan 6 maanden
6 tot jonger dan 10 maanden
10 tot jonger dan 12 maanden
5 tot jonger dan 7 maanden
7 tot jonger dan 9 maanden
9 tot jonger dan 12 maanden
8 tot jonger dan 11 maanden
11 tot jonger dan 12 maanden
10 tot jonger dan 12 maanden
3
18,75
4
25,00
5
31,25
6
37,50
5 tot minder dan 7 kg
7 tot minder dan 9 kg
9 tot minder dan 11 kg
11 tot minder dan 13 kg
13 tot minder dan 16 kg
drank [ml]
bevat
dabigatran
etexilaat [mg]
2
12,50
Instructies voor de bereiding en de toediening van Pradaxa drank
Pradaxa drank wordt bereid met:
- Pradaxa poeder
- een zoetstof (sucralose)
- een oplosmiddel.
De toediening gebeurt met een spuitje (doseringspipet) in de mond van uw kind. Meng Pradaxa drank niet met
melk, andere dranken of voedsel.
Uitgebreide instructies voor de bereiding van de drank en de toediening met het spuitje (doseringspipet)
vindt u in ‘Gebruiksaanwijzing’ aan het einde van de bijsluiter.
In de gebruiksaanwijzing staan alle stappen die nodig zijn voor de juiste bereiding van dit medicijn. Ook staat er
uitleg over de toediening ervan aan de patiënt/uw kind. Een arts, verpleegkundige of apotheker moet dit medicijn
bereiden. Andere verzorgers kunnen de drank bereiden als de arts, verpleegkundige of apotheker zegt dat dit
mogelijk is. In dat geval moeten alle stappen van de gebruiksaanwijzing worden gevolgd.
288
Als uw arts, verpleegkundige of apotheker u de bereide drank heeft gegeven, moet u stap 11 tot en met 22 van de
gebruiksaanwijzing volgen.
Veranderen van het gebruik van de bloedverdunner
U mag niet zelf beslissen om uw kind meer of minder drank te geven. Gebruik medicijnen altijd precies zoals de
arts van uw kind u dat heeft verteld.
Heeft u te veel van dit middel gegeven?
Neem direct contact op met de arts van uw kind als u te veel van dit medicijn heeft gegeven. Uw kind heeft dan
een grotere kans op bloedingen. De arts van uw kind weet hoe uw kind dan behandeld moet worden.
Bent u vergeten dit middel aan uw kind te geven?
Duurt het nog langer dan 6 uur voordat uw kind de volgende hoeveelheid drank moet innemen? Geef dan direct
de drank aan uw kind.
Duurt het korter dan 6 uur voordat uw kind de volgende hoeveelheid drank moet innemen? Sla dan de vergeten
drank over.
Geef geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Heeft uw kind slechts een gedeelte van de hoeveelheid drank ingenomen? Geef niet op dat moment een tweede
hoeveelheid drank. Geef de volgende hoeveelheid weer ongeveer 12 uur later, volgens het schema.
Als u stopt met het geven van dit middel
Geef dit medicijn altijd zoals de arts van uw kind u dat heeft verteld. Stop niet zomaar met het geven van dit
medicijn. Wil u stoppen met dit medicijn aan uw kind te geven? Vraag dat dan eerst aan de arts van uw kind. Als
uw kind te vroeg stopt met dit medicijn kan er een bloedprop ontstaan.
Vertel het de arts van uw kind als uw kind last krijgt van pijn, een ongemakkelijk gevoel in de bovenbuik en
oprispingen, nadat uw kind dit medicijn heeft ingenomen. Een oprisping is het omhoog komen van maagzuur. Dat
kan een brandend gevoel geven.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met de arts of apotheker
van uw kind.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.
Dit medicijn heeft invloed op de bloedstolling, want het is een bloedverdunner. De meeste bijwerkingen hebben
daarom te maken met klachten als blauwe plekken of bloedingen. Er kunnen zware of ernstige bloedingen
optreden. Dat zijn de meest ernstige bijwerkingen. Door deze bijwerkingen kan uw kind invalide worden. Ze
kunnen ook levensbedreigend zijn of zelfs een dodelijke afloop hebben. Deze bloedingen zijn soms niet duidelijk
te zien.
Neem direct contact op met de arts van uw kind:
-
als uw kind een bloeding heeft die niet vanzelf stopt, of als uw kind klachten heeft van een ernstige
bloeding zoals:
o
uitzonderlijke zwakte
o
moe voelen
o
minder kleur in het gezicht
o
duizelig zijn, hoofdpijn
o
onverklaarde zwelling.
De arts van uw kind kan besluiten om uw kind vaker te controleren of om de behandeling te wijzigen.
als uw kind een ernstige allergische reactie heeft, waardoor uw kind moeite met ademen krijgt of duizelig
wordt.
289
Mogelijke bijwerkingen worden hieronder genoemd. Ze staan op volgorde van hoe vaak ze voorkomen.
Vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij maximaal 1 op de 10 gebruikers):
-
minder rode bloedcellen in het bloed
-
minder bloedplaatjes in het bloed
-
huiduitslag met donkerrode, jeukende bultjes door een allergische reactie
-
opeens een verandering van de kleur en het uiterlijk van de huid
-
blauwe plekken (hematomen)
-
bloedneus
-
het omhoog komen van maagzuur in de slokdarm
-
overgeven
-
misselijkheid
-
vaak dunne of vloeibare ontlasting
-
spijsverteringsklachten
-
haarverlies
-
verhoogde leverenzymwaarden, de arts van uw kind zal u die uitslag vertellen.
Soms voorkomende bijwerkingen (komen voor bij maximaal 1 op de 100 gebruikers):
-
minder witte bloedcellen (witte bloedcellen beschermen uw kind tegen ziektes. Uw kind wordt sneller ziek)
-
een bloeding
o
in de maag of darm
o
in de hersenen
o
uit de endeldarm (dit is het laatste stuk van de dikke darm)
o
uit de penis/vagina of de urinewegen (dit kan ook bloed in de plas zijn, waardoor de plas roze of rood
van kleur is)
o
onder de huid
-
minder hemoglobine (onderdeel van rode bloedcellen) in het bloed
-
minder bloedcellen
-
jeuk
-
ophoesten van bloed of bloederig opgehoest slijm
-
pijn in de maag of buik
-
ontsteking van de slokdarm en de maag
-
allergische reactie
-
problemen met slikken
-
gelige verkleuring van de huid of het oogwit van uw kind, als gevolg van leverproblemen of
bloedproblemen.
Niet bekend (de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
-
te weinig of zelfs geen witte bloedcellen (witte bloedcellen beschermen uw kind tegen ziektes. Uw kind
wordt sneller ziek)
-
ernstige allergische reactie waardoor uw kind moeite heeft met ademen of duizelig wordt
-
ernstige allergische reactie waardoor het gezicht of de keel van uw kind dik wordt
-
moeite met ademhalen of piepende ademhaling
-
bloeding
-
een bloeding
o
in een gewricht
o
na een verwonding
o
uit een operatiewond
o
op de plek waar uw kind een injectie heeft gehad
o
op de plek waar een slangetje (katheter) een bloedvat ingaat
-
een bloeding die zich kan voordoen uit aambeien
-
zweer in de maag of darm (inclusief zweer in de slokdarm)
-
ongewone uitkomsten van laboratoriumonderzoeken naar de werking van de lever. De arts van uw kind zal
u die uitslag vertellen.
290
Het melden van bijwerkingen
Krijgt uw kind last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het
nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer
informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Het bereiden van dit medicijn gebeurt met drie ingrediënten die verschillende uiterste houdbaarheidsdatums
kunnen hebben. Bereid dit geneesmiddel niet en gebruik het niet meer na de eerste uiterste houdbaarheidsdatum.
Die vindt u op de buitenverpakking na ‘EXP’. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is
de uiterste houdbaarheidsdatum. Houd er rekening mee dat afzonderlijke ingrediënten latere uiterste
houdbaarheidsdatums kunnen hebben.
Zo bewaren dat de fles binnen elke afzonderlijke bereidingsdoos rechtop staat.
Heeft u de aluminium zak met daarin de sachets met het Pradaxa poeder voor drank en het droogmiddel geopend?
Gebruik het geneesmiddel dan binnen 4 maanden.
Heeft u een sachet geopend? Gebruik dit onmiddellijk. Het geopende sachet kan niet worden bewaard.
Na bereiding kan de drank in de fles maximaal 18 uur bij 2-8 °C (koelkast) worden bewaard. Het kan ook als het
nodig is maximaal 2 uur bij kamertemperatuur (20-25 °C) worden bewaard. De flessen moeten rechtopstaand
worden bewaard.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC. Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet
doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde
manier vernietigd en komen ze niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
-
-
-
De werkzame stof in dit middel is dabigatran. Elke ml gereconstitueerde drank bevat 6,25 mg dabigatran
etexilaat (als mesilaat).
De andere stoffen in dit middel zijn mannitol en hydroxypropylcellulose.
Het oplosmiddel voor dit middel bevat tartaarzuur, zoutzuur (voor aanpassing van de pH) en gezuiverd
water.
De sucralose sachets bevatten sucralose.
Hoe ziet Pradaxa eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Pradaxa poeder en oplosmiddel voor drank wordt geleverd als verschillende ingrediënten voor reconstitutie. Deze
zitten in een pakket met het volgende:
1 kartonnen doos met Pradaxa poeder voor drank.
30 aluminium sachets zijn verpakt in één aluminium zak. Deze zak bevat ook een droogmiddel (met daarop
‘DO NOT EAT’ [niet eten] samen met een plaatje en ‘SILICA GEL’ [silicagel]). Elke sachet bevat
180,4 mg poeder voor drank. Pradaxa poeder voor drank is een gelig-wit poeder.
30 kartonnen dozen waarnaar wordt verwezen als afzonderlijke bereidingsdozen.
291
Elke verpakking bevat:
1 wit aluminium sachet met 70 mg sucralose poeder (wit tot bijna wit poeder)
1 bruine glazen fles met een schroefdop die 28 ml oplosmiddel (heldere, kleurloze oplossing) bevat om
de drank te bereiden
2 spuitjes (doseringspipetten (12 ml))
1 adapter voor de fles.
De meeverpakte spuitjes (doseringspipetten) en de adapter zijn medische hulpmiddelen.
Op het spuitje (doseringspipet) van 12 ml is een schaal van 0 tot 12 ml met schaalverdelingen (streepjes) van
0,25 ml gedrukt.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
Fabrikant
Catalent Germany Schorndorf GmbH
Steinbeisstr. 1 und 2
73614 Schorndorf
Duitsland
292
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van
de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
SCS Boehringer Ingelheim Comm.V
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
България
Бьори½гер И½гелхайм РЦВ ГмбХ и Ко. КГ –
кло½ България
Тел: +359 2 958 79 98
Česká republika
Boehringer Ingelheim spol. s r.o.
Tel: +420 234 655 111
Danmark
Boehringer Ingelheim Danmark A/S
Tlf: +45 39 15 88 88
Deutschland
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Tel: +49 (0) 800 77 90 900
Eesti
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Eesti filiaal
Tel: +372 612 8000
Ελλάδα
Boehringer Ingelheim Ελλάς Μο½οπρόσωπη Α.Ε.
Tηλ: +30 2 10 89 06 300
España
Boehringer Ingelheim España S.A.
Tel: +34 93 404 51 00
France
Boehringer Ingelheim France S.A.S.
Tél: +33 3 26 50 45 33
Hrvatska
Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o.
Tel: +385 1 2444 600
Ireland
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tel: +353 1 295 9620
Lietuva
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Lietuvos filialas
Tel: +370 5 2595942
Luxembourg/Luxemburg
SCS Boehringer Ingelheim Comm.V
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
Magyarország
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Magyarországi Fióktelepe
Tel: +36 1 299 8900
Malta
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tel: +353 1 295 9620
Nederland
Boehringer Ingelheim b.v.
Tel: +31 (0) 800 22 55 889
Norge
Boehringer Ingelheim Norway KS
Tlf: +47 66 76 13 00
Österreich
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +43 1 80 105-7870
Polska
Boehringer Ingelheim Sp. z o.o.
Tel: +48 22 699 0 699
Portugal
Boehringer Ingelheim Portugal, Lda.
Tel: +351 21 313 53 00
România
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Viena - Sucursala Bucuresti
Tel: +40 21 302 2800
Slovenija
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Podružnica Ljubljana
Tel: +386 1 586 40 00
293
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
Boehringer Ingelheim Italia S.p.A.
Tel: +39 02 5355 1
Κύπρος
Boehringer Ingelheim Ελλάς Μο½οπρόσωπη Α.Ε.
Tηλ: +30 2 10 89 06 300
Latvija
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Latvijas filiāle
Tel: +371 67 240 011
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Slovenská republika
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
organizačná zložka
Tel: +421 2 5810 1211
Suomi/Finland
Boehringer Ingelheim Finland Ky
Puh/Tel: +358 10 3102 800
Sverige
Boehringer Ingelheim AB
Tel: +46 8 721 21 00
United Kingdom (Northern Ireland)
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tel: +353 1 295 9620
Een trainigsvideo is beschikbaar door de QR-code in de ‘Gebruiksaanwijzing’ en op de doos te scannen. Dezelfde
informatie is ook beschikbaar via de volgende URL: www.Pradaxa-kids.com
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
294
Gebruiksaanwijzing
Pradaxa 6,25 mg/ml poeder en oplosmiddel
voor drank
Lees de aanwijzingen vóór gebruik
U heeft een pakket voor drank ontvangen. In dit pakket zitten 30 bereidingsdozen en één aluminium zak met
30 zilverkleurige sachets. Eén zilverkleurig sachet bevat gelig-wit poeder (medicijn) voor de bereiding van een
drank. De aluminium zak bevat ook een droogmiddel (hierop staat ‘DO NOT EAT’ [niet eten] met een plaatje en
‘SILICA GEL’ [silicagel]). Het droogmiddel is om het medicijn droog te houden.
In de gebruiksaanwijzing staan alle stappen die nodig zijn voor de juiste bereiding van de drank. Ook staat er
uitleg over de toediening aan de patiënt/uw kind. Een arts, verpleegkundige of apotheker moet de drank bereiden.
Andere verzorgers kunnen de drank bereiden als de behandelend arts zegt dat dit mogelijk is. Alle stappen van de
gebruiksaanwijzing moeten worden gevolgd. Heeft uw arts, verpleegkundige of apotheker de drank bereid? Volg
dan stap 11 tot en met 22.
De bereide drank kunt u 2 uur bewaren bij kamertemperatuur of 18 uur in de koelkast.
Geef 2 doses per dag van dit medicijn. De tijd tussen de innames moet zo dicht mogelijk bij 12 uren liggen.
Wat heeft u nodig voor de bereiding van het medicijn?
U heeft de volgende materialen nodig om het medicijn te bereiden. Deze zitten in elke afzonderlijke
bereidingsdoos:
A.
B.
C.
D.
Fles met 28 ml oplosmiddel.
Pipetadapter.
Wit (sucralose) sachet met zoetstof.
2 spuitjes (doseringspipetten) (12 ml).
Gooi het spuitje (doseringspipet) (D) na gebruik weg (u mag het maar 1 keer gebruiken).
295
U heeft de volgende overige materialen nodig. Deze zitten niet in elke afzonderlijke bereidingsdoos:
E.
F.
G.
Zilverkleurig (dabigatran etexilaat) sachet die het poeder (medicijn) bevat. Dit wordt meegeleverd in de
aluminium zak.
Schaar (niet meegeleverd).
Pen (niet meegeleverd).
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn?
Lees vóór de bereiding van het medicijn alle waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen.
Waarschuwingen
Bewaren van de drank in de fles na bereiding:
maximaal 18 uur in een koelkast
bij 2 °C tot 8 °C
maximaal 2 uur bij kamertemperatuur
(20 °C tot 25 °C).
Gooi
na 18 uur
alle drank die in de fles is overgebleven op een veilige manier weg. U kunt dit inleveren bij
de apotheek.
De drank
niet
bereiden met een andere vloeistof dan het oplosmiddel uit het pakket.
De bereide drank
niet
mengen met:
melk of andere dranken
babyvoeding of ander voedsel.
Gebruik de spuitjes (doseringspipetten)
uit het pakket om dit medicijn af te meten en toe te dienen. Geen
andere meethulpmiddelen gebruiken.
De drank
niet
opwarmen.
Voorzorgsmaatregelen
Doe de hele inhoud van het zilverkleurige sachet (medicijn) in de fles met oplosmiddel. Zo zorgt u ervoor
dat u niet te weinig van dit medicijn toedient.
Let er op dat u het spuitje (doseringspipet) aanpast tot de hoeveelheid voorgeschreven medicijn. Controleer
deze hoeveelheid vóór toediening.
De tijd tussen toedieningen van dit medicijn moet zo dicht mogelijk bij 12 uren liggen.
Bent u vergeten om dit medicijn te geven?
Geef het medicijn als het nog langer dan 6 uur duurt voordat de volgende hoeveelheid drank moet worden
ingenomen.
Duurt het korter dan 6 uur voordat de volgende hoeveelheid drank moet worden gegeven? Sla dan de
vergeten hoeveelheid drank over en geef de hoeveelheid drank weer op het volgende tijdstip.
Geef nooit meer dan op het doosje staat. Dus geef
geen
dubbele hoeveelheid (dosis) om een vergeten of
niet volledige inname in te halen.
296
Maak
geen
gebruik van een voedingssonde.
A
1
De drank bereiden
Doe 1 zilverkleurige sachet (dabigatran
etexilaat) in een afzonderlijke
bereidingsdoos
A. Doe 1 zilverkleurig sachet uit de
aluminium zak in elke afzonderlijke
bereidingsdoos.
B.
De zak bevat een droogmiddel
(daarop staat ‘DO NOT EAT’ [niet eten]
samen met een plaatje en ‘SILICA GEL’
[silicagel]). Dit droogmiddel zorgt
ervoor dat de inhoud droog blijft.
Gebruik geen droogmiddel om de drank te
bereiden.
C.
Voor het bereiden van de drank moet
elke afzonderlijke bereidingsdoos het
volgende bevatten:
1 fles
1 zilverkleurig sachet (met dabigatran
etexilaat)
1 wit sachet (met sucralose)
1 adapter
2 doseringspipetten (12 ml).
Gaat u op reis? Zorg ervoor dat u stap 1 heeft
uitgevoerd voor alle keren dat u het medicijn
moet toedienen tijdens de reis. Doe dit voordat
u op reis gaat.
Maakt u de eerste drank klaar uit een nieuw
pakket? Doe dan in alle afzonderlijke
bereidingsdozen alvast het zilverkleurige
sachet. Dit advies is belangrijk omdat u dan
zeker weet dat u niet het medicijn vergeet bij
de bereiding van de drank.
2
De fles bereiden
D. Pak de fles met oplosmiddel uit de
afzonderlijke bereidingsdoos.
E.
Open de rechtopstaande fles. De
kindveilige dop drukt u naar beneden en
tegelijkertijd draait u de dop linksom.
F.
Laat de geopende fles op de tafel
staan.
297
3
Het zilverkleurige sachet (dabigatran
etexilaat) openen
A. Pak het
zilverkleurige sachet
(dabigatran etexilaat)
met het poeder
(medicijn).
B.
Tik met het zilverkleurige sachet op
de tafel om ervoor te zorgen dat de
inhoud van het zilverkleurige sachet zich
onderaan bevindt.
C.
Houd het zilverkleurige sachet
rechtop.
D. Knip met een schaar het zilverkleurige
sachet aan de bovenkant open.
4
De inhoud van het zilverkleurige sachet
overbrengen
A. Houd het zilverkleurige sachet vast en
knijp erin, zodat u een ronde opening
krijgt.
B.
Breng voorzichtig alle inhoud van
het zilverkleurige sachet (medicijn) over
in de fles. Tik tegen het sachet totdat het
leeg is.
Zorg ervoor dat alle inhoud van het
sachet in de fles met oplosmiddel wordt
gedaan. Zo voorkomt u dat u te weinig
van het medicijn toedient.
5
Het witte sachet (sucralose) openen
A. Pak het witte sachet (sucralose) dat de
zoetstof bevat.
B.
Tik met het witte sachet op de tafel
om ervoor te zorgen dat de inhoud van
het witte sachet zich onderaan bevindt.
C.
Houd het witte sachet rechtop.
D. Knip met een schaar het witte sachet aan
de bovenzijde open.
298
6
De inhoud van het witte sachet
overbrengen
A. Houd het witte sachet vast en knijp erin,
zodat u een ronde opening krijgt.
B.
Breng voorzichtig alle inhoud van
het witte sachet (zoetstof) over in de fles.
Tik tegen het sachet totdat het leeg is.
7
De adapter bevestigen
A. De geopende fles staat op de tafel. Houd
de fles met één hand vast en druk met de
andere hand de pipetadapter in de
opening van de fles.
Breng de adapter volledig in de hals van
de fles totdat de adapter niet meer verder
kan worden geduwd.
8
De fles sluiten, en de datum en het
tijdstip op het etiket zetten
A. Sluit de fles goed af met de dop (de dop
rechtsom draaien).
B.
Draai de dop stevig vast om te
voorkomen dat er medicijn wordt
gemorst.
C.
Zet de datum en het tijdstip op het
flesetiket naast ‘Datum en tijdstip van
bereiding:’.
9
De fles schudden om het medicijn op te
lossen
A. Schud ten minste 2 minuten krachtig met
de fles om het poeder van het medicijn in
de oplossing op te lossen. Gebruik een
stopwatch of klok om de 2 minuten te
timen.
Schudt u minder dan 2 minuten met de
fles? Dan lost mogelijk niet al het poeder
op in de fles. Mogelijk wordt dan niet al
het medicijn toegediend.
299
10
1 minuut wachten
A. Wacht ten minste 1 minuut nadat u met
de fles heeft geschud. De meeste
luchtbellen kunnen dan verdwijnen.
Gebruik een stopwatch of klok om
1 minuut te timen.
B.
Controleer of alle poeder in de fles
is opgelost. Is niet alle poeder opgelost?
Schud met de fles totdat het poeder
(medicijn) in de oplossing is opgelost.
Laat u de fles minder dan 1 minuut
staan? Dan kunnen er luchtbellen
aanwezig zijn in de drank. Het is
mogelijk dat u niet de juiste hoeveelheid
van het medicijn kunt afmeten en
toedienen.
B
11
Het spuitje (doseringspipet) vullen
De voorgeschreven hoeveelheid (dosis) controleren
Uw arts moet u zeggen welke hoeveelheid (dosis) Pradaxa drank in milliliter (ml) u aan uw kind
moet geven.
Als uw kind groter wordt, zal de hoeveelheid (dosis) van dit medicijn veranderen met de leeftijd en
het gewicht van uw kind. Twijfelt u? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
300
12
Het spuitje (doseringspipet) met lucht
vullen
Pak het lege spuitje (doseringspipet) van 12 ml
en trek de zuiger halverwege. Zo vult u het
spuitje (doseringspipet) met 7 ml lucht.
13
Het spuitje (doseringspipet) vastmaken
en lucht in de fles drukken
A. Duw het lege spuitje (doseringspipet) in de
adapter totdat de verbinding stevig aanvoelt.
Het spuitje (doseringspipet) kan niet meer
verder worden geduwd.
B. Druk de zuiger voorzichtig en langzaam in
om de lucht in de fles te duwen.
U moet lucht in de fles duwen om
problemen met lage druk te voorkomen.
Dit komt vooral voor bij grote
hoeveelheden (≥ 6 ml).
14
Het spuitje (doseringspipet) vullen
A. Draai het spuitje (doseringspipet) samen
met de fles ondersteboven.
B.
Houd met één hand de fles samen
met het spuitje (doseringspipet) vast.
Trek met de andere hand de zuiger tot
aan de juiste doseringshoeveelheid.
C.
Stop wanneer de
bovenste rand
van
de zuiger het streepje bereikt met de
juiste doseringshoeveelheid.
301
15
Het spuitje (doseringspipet) controleren
op lucht
A. Zijn er luchtbellen aanwezig in het
spuitje (doseringspipet)? Tik tegen het
spuitje (doseringspipet) om de
luchtbellen op te laten stijgen.
B.
Druk langzaam op de zuiger tot alle
luchtbellen weg zijn.
C.
Controleer of de hoeveelheid (dosis)
klopt. Als dat niet zo is, trekt u de zuiger
terug tot de voorgeschreven hoeveelheid
(dosis) is verkregen.
Laat u luchtbellen in de oplossing in het
spuitje (doseringspipet)? Dan zit er
minder van het medicijn in het spuitje
(doseringspipet).
16
Het spuitje (doseringspipet)
verwijderen
A. Houd het spuitje (doseringspipet) vast
aan de buis om te voorkomen dat u de
hoeveelheid (dosis) per ongeluk opnieuw
aanpast. Plaats de fles weer op de tafel.
B.
Houd het spuitje (doseringspipet)
aan de buis vast. Trek het spuitje
(doseringspipet) uit de adapter en de fles.
C.
Zorg ervoor dat het spuitje
(doseringspipet) nog steeds gevuld is met
de juiste hoeveelheid (dosis).
Opmerking:
De plaats van de zuiger kan
anders zijn dan op de afbeelding.
C
17
De drank geven
Het kind rechtop brengen
Zet uw kind rechtop om de drank te geven.
302
18
De drank geven
Nadat u het spuitje (doseringspipet) heeft gevuld,
moet u de volledige hoeveelheid (dosis)
binnen
10 minuten
aan het kind geven.
Geef 2 doses per dag. De tijd tussen de
innames moet zo dicht mogelijk bij 12 uren
liggen.
A. Doe het spuitje (doseringspipet) in de
mond van het kind. Zorg ervoor dat de
punt dicht bij de binnenkant van de wang
is.
B.
Duw voorzichtig en langzaam op de
zuiger. Het kind heeft zo voldoende tijd
om de oplossing door te slikken.
Geef de drank niet als die meer dan 2 uur
bij kamertemperatuur is bewaard.
Gooi de drank weg als die meer dan
2 uur bij kamertemperatuur is bewaard.
Bewaar de drank niet in het spuitje
(doseringspipet).
19
De fles sluiten en het gebruikte spuitje
(doseringspipet) weggooien
A. Laat de pipetadapter in de fles.
B.
Sluit de fles goed af met de dop.
Opmerking:
Zorg ervoor dat de pipetadapter
goed in de hals van de fles zit. Dan kunt u de
fles op juiste manier sluiten.
Gooi het gebruikte spuitje
(doseringspipet) weg.
D. Als u geen andere hoeveelheid (dosis) uit
dezelfde fles gaat toedienen, ga dan
meteen door naar
stap 22
om de fles weg
te gooien.
C.
303
D
20
De drank bewaren of weggooien
De fles bewaren in de koelkast tot de
tweede hoeveelheid (dosis)
Zet de gesloten fles met het medicijn
onmiddellijk rechtop in de koelkast.
Geef 2 doses per dag. De tijd tussen de innames
moet zo dicht mogelijk bij 12 uren liggen.
Gebruik de drank binnen 18 uur. Gooi de fles na
18 uur weg. Gooi de fles ook weg na toediening
van de tweede hoeveelheid (dosis).
De tijd tussen de toedieningen van dit
medicijn moet zo dicht mogelijk bij
12 uren liggen.
De fles met het medicijn kan maximaal
18 uur in de koelkast worden bewaard.
Gooi de fles na 18 uur weg. Gooi de fles
ook weg na het geven van de tweede
hoeveelheid (dosis). Het is belangrijk dat
u dit doet, ook al zit er nog drank in de
fles.
U kunt ongebruikte medicijnen
inleveren bij de apotheek.
21
Een tweede hoeveelheid (dosis) geven
Volg de volgende stappen als het bereide
medicijn een tweede keer wordt gebruikt na
ongeveer 12 uur:
A. Pak de fles met het medicijn uit de
koelkast.
B.
Krijgt het kind liever geen koud
medicijn binnen? Dan mag u de fles op
kamertemperatuur laten komen. Nadat de
drank uit de koelkast is gehaald, moet u
de drank binnen 2 uur geven.
Gebruik geen magnetron, heet water of
andere opwarmhulpmiddelen.
C.
Open de fles.
D. Pak het tweede spuitje (doseringspipet).
Elk spuitje (doseringspipet) mag maar 1
keer gebruikt worden.
E.
Herhaal
stap 11
tot en met
19
om
een tweede hoeveelheid (dosis) aan het
kind te geven.
304
22
Gebruikte materialen en de fles
weggooien
A. Gooi alle lege, gebruikte spuitjes
(doseringspipetten) en lege sachets weg.
Gooi het spuitje (doseringspipet) na
gebruik weg (mag maar 1 keer gebruikt
worden).
B.
Gooi de gesloten fles weg nadat de
volledige hoeveelheid is gegeven. Gooi
de gesloten fles ook weg als het medicijn
niet meer kan worden gebruikt (na
bewaren langer dan 2 uur bij
kamertemperatuur of langer dan 18 uur
in de koelkast). U kunt de gebruikte fles
met eventueel ongebruikte medicijn
inleveren bij de apotheek.
Een trainigsvideo is beschikbaar door de QR-code te scannen:
Dezelfde informatie is ook beschikbaar via de volgende URL: www.Pradaxa-kids.com
305
PATIËNTENWAARSCHUWINGSKAART
[voor Pradaxa 75 mg / 110 mg / 150 mg capsules]
Pradaxa
®
capsules
dabigatran etexilaat
U/de verzorger moet deze kaart altijd bij u/zich hebben.
Zorg ervoor dat u altijd de meest recente versie heeft.
[xxxx 20xx]
[Boehringer Ingelheim-logo]
Beste patiënt/verzorger van een patiënt in de kinderleeftijd,
U/uw kind krijgt Pradaxa
®
van de arts. In de bijsluiter staat belangrijke informatie over dit medicijn. Zo kunt u dit
medicijn veilig gebruiken.
Het is belangrijk dat u/uw kind deze waarschuwingskaart altijd bij u/zich heeft. Er staat namelijk belangrijke
informatie op over uw behandeling/de behandeling van uw kind. Op deze manier weten zorgverleners dat u/uw
kind dit medicijn gebruikt.
[Pradaxa-logo]
Pradaxa
®
informatie voor de patiënt/ verzorger van een patiënt in de kinderleeftijd
Over uw behandeling/de behandeling van uw kind
•
Dit medicijn verdunt het bloed. Het wordt gebruikt om bestaande bloedpropjes te behandelen of om de
vorming van gevaarlijke bloedpropjes te voorkomen.
•
Houd u aan de instructies van uw arts/de arts van uw kind als u/uw kind dit medicijn gebruikt. Sla nooit
een dosis over. Stop ook niet zomaar met het gebruik van dit medicijn.
Overleg altijd eerst
met uw
arts/de arts van uw kind
of u/uw kind met dit middel mag stoppen.
•
Vertel uw arts/de arts van uw kind over alle medicijnen die u/uw kind nu gebruikt.
•
Krijgt u/uw kind een operatie of een andere ingreep? Vertel uw arts/de arts van uw kind over het gebruik
van Pradaxa
®
.
•
Pradaxa
®
capsules kunnen bij het eten worden ingenomen, maar dat hoeft niet. U/uw kind moet de
capsule heel doorslikken met een glas water. U/uw kind mag de capsule niet breken, openmaken of erop
kauwen. U/uw kind mag de bolletjes er niet uithalen.
Wanneer moet u medische hulp inroepen?
•
Neem direct contact op met uw arts/de arts van uw kind als u/uw kind last krijgt van een van de volgende
mogelijke klachten en symptomen van een bloeding, zoals:
zwelling
ongemak
ongewone pijn of hoofdpijn
duizelig zijn
minder kleur in uw gezicht
zwakte
ongewone blauwe plekken
bloedneus
bloedend tandvlees
ongewoon lang bloeden na een snijwond
ongewone menstruatiebloedingen of vaginale bloedingen
bloed in de plas, waardoor de plas roze of bruin van kleur is
rode/zwarte ontlasting
ophoesten van bloed
overgeven van bloed of koffiedikachtig braaksel.
306
•
•
Door gebruik van Pradaxa
®
kan de kans op bloedingen toenemen.
Als u/uw kind valt of een verwonding oploopt (vooral als u/uw kind het hoofd stoot), roep dan direct
medische hulp in.
Krijgt u/uw kind last van brandend maagzuur, misselijkheid, overgeven, maagklachten, een opgeblazen
gevoel of pijn in de bovenbuik? Stop dan niet met het gebruik van Pradaxa
®
zonder met uw arts/de arts
van uw kind te overleggen.
Pradaxa
®
informatie voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg
•
•
•
•
Pradaxa
®
is een oraal antistollingsmiddel (directe trombineremmer).
Pradaxa
®
moet mogelijk vóór een chirurgische of andere invasieve ingreep worden gestaakt.
In geval van een grote bloeding moet Pradaxa
®
onmiddellijk worden gestaakt.
Een specifiek antidotum (idarucizumab) is beschikbaar voor volwassen patiënten. De werkzaamheid en
veiligheid van het specifieke antidotum idarucizumab bij pediatrische patiënten zijn niet vastgesteld. Voor
details en voor meer advies voor het tegengaan van het antistollingseffect van Pradaxa
®
, zie de
Samenvatting van de Productkenmerken van Pradaxa
®
en idarucizumab.
Pradaxa
®
wordt hoofdzakelijk via de nieren uitgescheiden; er moet een adequate urineproductie worden
gehandhaafd. Pradaxa
®
is dialyseerbaar.
•
Vul dit gedeelte in of vraag uw arts/de arts van uw kind om dit voor u/uw kind te doen.
Patiëntgegevens
________________________________
Naam van de patiënt
_________________________________
Geboortedatum
_________________________________
Indicatie voor de antistolling
_________________________________
Dosis van Pradaxa
®
307
PATIËNTENWAARSCHUWINGSKAART
Pradaxa
®
omhuld granulaat
dabigatran etexilaat
De verzorger of de patiënt moet deze kaart altijd bij zich hebben.
Zorg ervoor dat u altijd de meest recente versie heeft.
[xxxx 20xx]
[Boehringer Ingelheim-logo]
Beste verzorger,
Uw kind krijgt Pradaxa
®
van de arts. In de bijsluiter staat belangrijke informatie over dit medicijn. Zo kan uw
kind dit medicijn veilig gebruiken.
Het is belangrijk dat u of uw kind deze waarschuwingskaart altijd bij u/zich heeft. Er staat namelijk belangrijke
informatie op over de behandeling van uw kind. Op deze manier weten zorgverleners dat uw kind dit medicijn
gebruikt.
[Pradaxa-logo]
Pradaxa
®
informatie voor de verzorger
Over de behandeling van uw kind
•
Dit medicijn verdunt het bloed. Het wordt gebruikt om bestaande bloedpropjes te behandelen of om de
vorming van gevaarlijke bloedpropjes te voorkomen.
•
Houd u aan de instructies van de arts van uw kind als uw kind dit medicijn gebruikt. Geef altijd de
voorgeschreven hoeveelheid (dosis) aan uw kind. Sla nooit een dosis over. Stop ook niet zomaar met het
gebruik van dit medicijn.
Overleg altijd eerst
met de arts van uw kind
of uw kind met dit middel mag
•
•
•
stoppen.
Vertel de arts van uw kind over alle medicijnen die uw kind nu gebruikt.
Krijgt uw kind een operatie of een andere ingreep? Vertel de arts van uw kind over het gebruik van uw
kind van Pradaxa
®
.
Pradaxa
®
omhuld granulaat moet met zacht voedsel of appelsap worden toegediend volgens de
gebruiksaanwijzing in de bijsluiter. U mag geen zacht voedsel dat melkproducten bevat, gebruiken. U
mag Pradaxa
®
omhuld granulaat niet toedienen via een spuit of een voedingssonde.
Wanneer moet u medische hulp inroepen
•
Neem direct contact op met de arts van uw kind als uw kind last krijgt van een van de volgende mogelijke
klachten en symptomen van een bloeding, zoals:
zwelling
ongemak
ongewone pijn of hoofdpijn
duizelig zijn
minder kleur in uw gezicht
zwakte
ongewone blauwe plekken
bloedneus
bloedend tandvlees
ongewoon lang bloeden na een snijwond
ongewone menstruatiebloedingen of vaginale bloedingen
bloed in de plas, waardoor de plas roze of bruin van kleur is
rode/zwarte ontlasting
ophoesten van bloed
overgeven van bloed of koffiedikachtig braaksel.
308
•
•
Door gebruik van Pradaxa
®
kan de kans op bloedingen toenemen.
Als uw kind valt of een verwonding oploopt (vooral als uw kind het hoofd stoot), roep dan direct
medische hulp in.
Krijgt uw kind last van brandend maagzuur, misselijkheid, overgeven, maagklachten, een opgeblazen
gevoel of pijn in de bovenbuik? Stop dan niet met het gebruik van Pradaxa
®
zonder met de arts van uw
kind te overleggen.
Pradaxa
®
-informatie voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg
•
•
•
•
Pradaxa
®
is een oraal antistollingsmiddel (directe trombineremmer).
Pradaxa
®
moet mogelijk vóór een chirurgische of andere invasieve ingreep worden gestaakt.
In geval van een grote bloeding moet Pradaxa
®
onmiddellijk worden gestaakt.
Pradaxa
®
wordt hoofdzakelijk via de nieren uitgescheiden; er moet een adequate urineproductie worden
gehandhaafd. Pradaxa
®
is dialyseerbaar. Zie de Samenvatting van de Productkenmerken.
Vul dit gedeelte in of vraag de arts van uw kind om dit voor uw kind te doen.
Patiëntgegevens
________________________________
Naam van de patiënt
_________________________________
Geboortedatum
_________________________________
Indicatie voor de antistolling
_________________________________
Dosis van Pradaxa
®
309
PATIËNTENWAARSCHUWINGSKAART
Pradaxa
®
poeder en oplosmiddel voor drank
dabigatran etexilaat
De verzorger moet deze kaart altijd bij zich hebben.
Zorg ervoor dat u altijd de meest recente versie heeft.
[xxxx 20xx]
[Boehringer Ingelheim-logo]
Beste verzorger,
Uw kind krijgt dit Pradaxa
®
van de arts. In de bijsluiter en de gebruiksaanwijzing staat belangrijke informatie
over dit medicijn. Zo kan uw kind dit medicijn veilig gebruiken.
Het is belangrijk dat u deze waarschuwingskaart altijd bij u heeft. Er staat namelijk belangrijke informatie op over
de behandeling van uw kind. Op deze manier weten zorgverleners dat uw kind dit medicijn gebruikt.
[Pradaxa-logo]
Pradaxa
®
informatie voor de verzorger
Over de behandeling van uw kind
•
Dit medicijn verdunt het bloed. Het wordt gebruikt om bestaande bloedpropjes te behandelen of om de
vorming van gevaarlijke bloedpropjes te voorkomen.
•
Houd u aan de instructies van de arts van uw kind als uw kind dit medicijn gebruikt. Geef altijd de
voorgeschreven hoeveelheid (dosis) aan uw kind. Sla nooit een dosis over. Stop ook niet zomaar met het
gebruik van dit medicijn.
Overleg altijd eerst
met de arts van uw kind
of uw kind met dit middel mag
•
•
•
stoppen.
Vertel de arts van uw kind over alle medicijnen die uw kind nu gebruikt.
Krijgt uw kind een operatie of een andere ingreep? Vertel de arts van uw kind over het gebruik van uw
kind van Pradaxa
®
.
De arts, verpleegkundige of apotheker van uw kind moet Pradaxa
®
drank bereiden. U mag Pradaxa
®
drank bereiden als de arts van uw kind denkt dat dit mogelijk is. Voor de toediening moet u zorgvuldig de
gebruiksaanwijzing volgen. Pradaxa
®
drank niet toedienen met een voedingssonde.
Wanneer moet u medische hulp inroepen
•
Neem direct contact op met de arts van uw kind als uw kind last krijgt van een van de volgende mogelijke
klachten en symptomen van een bloeding, zoals:
zwelling
ongemak
ongewone pijn of hoofdpijn
duizelig zijn
minder kleur in uw gezicht
zwakte
ongewone blauwe plekken
bloedneus
bloedend tandvlees
ongewoon lang bloeden na een snijwond
vaginale bloedingen
bloed in de plas, waardoor de plas roze of bruin van kleur is
rode/zwarte ontlasting
ophoesten van bloed
overgeven van bloed of koffiedikachtig braaksel.
310
•
•
Door gebruik van Pradaxa
®
kan de kans op bloedingen toenemen.
Als uw kind valt of een verwonding oploopt (vooral als uw kind het hoofd stoot), roep dan direct
medische hulp in.
Krijgt uw kind last van brandend maagzuur, misselijkheid, overgeven, maagklachten, een opgeblazen
gevoel of pijn in de bovenbuik? Stop dan niet met het gebruik van Pradaxa
®
zonder met de arts van uw
kind te overleggen.
Pradaxa
®
informatie voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg
•
•
•
•
Pradaxa
®
is een oraal antistollingsmiddel (directe trombineremmer).
Pradaxa
®
moet mogelijk vóór een chirurgische of andere invasieve ingreep worden gestaakt.
In geval van een grote bloeding moet Pradaxa
®
onmiddellijk worden gestaakt.
Pradaxa
®
wordt hoofdzakelijk via de nieren uitgescheiden; er moet een adequate urineproductie worden
gehandhaafd. Pradaxa
®
is dialyseerbaar. Zie de Samenvatting van de Productkenmerken.
Vul dit gedeelte in of vraag de arts van uw kind om dit voor uw kind te doen.
Patiëntgegevens
________________________________
Naam van de patiënt
_________________________________
Geboortedatum
_________________________________
Indicatie voor de antistolling
_________________________________
Dosis van Pradaxa
®
311
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pradaxa 75 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke harde capsule bevat 75 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule.
Capsules met witte, ondoorzichtige bovenste capsulehelft en witte, ondoorzichtige onderste capsulehelft, maat 2
(ongeveer 18 x 6 mm), gevuld met gelige pellets. Op de bovenste capsulehelft staat het bedrijfslogo van
Boehringer Ingelheim afgebeeld, op de onderste capsulehelft staat 'R75'.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Primaire preventie van veneuze trombo-embolische voorvallen (VTE) bij volwassen patiënten die electief een
totale heupvervangende operatie of een totale knievervangende operatie hebben ondergaan.
Behandeling van VTE en preventie van recidiverende VTE bij pediatrische patiënten vanaf de geboorte tot jonger
dan 18 jaar.
Voor dosisvormen aangepast aan de leeftijd, zie rubriek 4.2.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
Pradaxa capsules kunnen worden gebruikt bij volwassenen en pediatrische patiënten van 8 jaar of ouder die de
capsules in hun geheel kunnen doorslikken. Pradaxa omhuld granulaat kan worden gebruikt bij kinderen jonger
dan 12 jaar zodra het kind zacht voedsel kan doorslikken. Pradaxa poeder en oplosmiddel voor drank mag
uitsluitend worden gebruikt bij kinderen jonger dan 1 jaar.
Bij omschakeling tussen formuleringen kan het nodig zijn om de voorgeschreven dosis aan te passen. De dosis
die wordt vermeld in de relevante doseringstabel van een formulering dient te worden voorgeschreven op basis
van het gewicht en de leeftijd van het kind.
Primaire preventie van VTE in de orthopedische chirurgie
De aanbevolen doses dabigatran etexilaat en de duur van de behandeling voor primaire preventie van VTE in de
orthopedische chirurgie zijn weergegeven in tabel 1.
orthopedische chirurgie
Start van de
Onderhoudsdosering Duur van de
behandeling op de
vanaf de eerste dag
onderhoudsdosering
dag van de
na de operatie
operatie, 1-4 uur
nadat de operatie
heeft
plaatsgevonden
Patiënten na een electieve
eenmaal daags
knievervangende operatie
1 capsule van
dabigatran etexilaat
10 dagen
dabigatran etexilaat
220 mg, ingenomen
Patiënten na een electieve
110 mg
als 2 capsules van
heupvervangende operatie
28-35 dagen
110 mg
Dosisverlaging aanbevolen
Patiënten met een matig
verminderde nierfunctie
(creatinineklaring [CrCl]
10 dagen
eenmaal daags
30-50 ml/min)
(knievervangende
1 capsule van
dabigatran etexilaat
operatie) of
dabigatran etexilaat
150 mg, ingenomen
Patiënten die gelijktijdig
28-35 dagen
75 mg
als 2 capsules van
verapamil*, amiodaron of
(heupvervangende
75 mg
kinidine krijgen
operatie)
Patiënten van 75 jaar of ouder
* Bij patiënten met een matig verminderde nierfunctie die gelijktijdig worden behandeld met verapamil, zie
'Speciale populaties'
Voor beide operaties geldt dat, zolang geen hemostase is vastgesteld, het begin van de behandeling moet worden
uitgesteld. Begint de behandeling niet op de dag van de operatie, dan moet worden gestart met eenmaal daags
2 capsules.
Bepaling van de nierfunctie voor aanvang van en tijdens de behandeling met dabigatran etexilaat
Bij alle patiënten en in het bijzonder bij ouderen (> 75 jaar), omdat een verminderde nierfunctie vaak kan
voorkomen bij deze leeftijdsgroep:
De nierfunctie dient te worden bepaald door de creatinineklaring (CrCl) vóór aanvang van de behandeling
met dabigatran etexilaat te berekenen, om patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (d.w.z. CrCl
< 30 ml/min) uit te kunnen sluiten van behandeling (zie rubriek 4.3, 4.4 en 5.2).
De nierfunctie dient ook te worden bepaald wanneer er een afname van de nierfunctie wordt verwacht
tijdens de behandeling (bijvoorbeeld bij hypovolemie, dehydratie en in het geval van gelijktijdig gebruik
van bepaalde geneesmiddelen).
De methode die moet worden gebruikt om de nierfunctie (CrCl in ml/min) te berekenen, is de
Cockcroft-Gaultmethode.
Vergeten dosis
Het wordt aanbevolen verder te gaan met de resterende dagelijkse doses dabigatran etexilaat op hetzelfde moment
van de volgende dag.
Er dient geen dubbele dosis genomen te worden om een vergeten afzonderlijke dosis in te halen.
De behandeling met dabigatran etexilaat mag niet worden gestaakt zonder medisch advies. Patiënten dienen te
worden geïnstrueerd contact op te nemen met de behandelend arts als zij gastro-intestinale symptomen
ontwikkelen, zoals dyspepsie (zie rubriek 4.8).
Omzetting van de behandeling
Omzetten van dabigatran etexilaat op parenterale anticoagulantia:
Het wordt aanbevolen 24 uur te wachten na de laatste dosis dabigatran etexilaat voordat wordt overgestapt op een
parenteraal anticoagulans (zie rubriek 4.5).
Omzetten van parenterale anticoagulantia op dabigatran etexilaat:
De toediening van het parenterale antistollingsmiddel dient te worden gestaakt en er dient 0 tot 2 uur voordat de
eerstvolgende dosis van de andere behandeling gepland was, of op het moment van staken in geval van continue
behandeling (bijvoorbeeld intraveneuze ongefractioneerde heparine (UFH)) te worden gestart met dabigatran
etexilaat (zie rubriek 4.5).
Speciale populaties
Verminderde nierfunctie
Het behandelen met dabigatran etexilaat van patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie
(CrCl < 30 ml/min) is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Bij patiënten met een matig verminderde nierfunctie (CrCl 30-50 ml/min) wordt een dosisverlaging aanbevolen
(zie tabel 1 hierboven en rubriek 4.4 en 5.1).
Gelijktijdig gebruik van dabigatran etexilaat met lichte tot matig sterke P-glycoproteïneremmers (P-gp-remmers),
d.w.z. amiodaron, kinidine of verapamil
De dosering dient verlaagd te worden zoals aangegeven in tabel 1 (zie ook rubriek 4.4 en 4.5). In deze situatie
dienen dabigatran etexilaat en deze geneesmiddelen op hetzelfde tijdstip ingenomen te worden.
Bij patiënten met een matig verminderde nierfunctie die gelijktijdig worden behandeld met verapamil, dient een
dosisverlaging tot dagelijks 75 mg dabigatran etexilaat overwogen te worden (zie rubriek 4.4 en 4.5).
Ouderen
Bij oudere patiënten > 75 jaar wordt een dosisverlaging aanbevolen (zie tabel 1 hierboven en rubriek 4.4 en 5.1).
Gewicht
Er is zeer beperkte klinische ervaring met de aanbevolen dosering bij patiënten met een lichaamsgewicht van
< 50 kg of > 110 kg. De beschikbare klinische en kinetische gegevens geven geen aanleiding tot aanpassing van
de dosering (zie rubriek 5.2), maar nauwgezet klinisch toezicht wordt aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Geslacht
Een dosisaanpassing is niet noodzakelijk (zie rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten
Er is geen relevante toepassing van dabigatran etexilaat bij pediatrische patiënten voor de indicatie van primaire
preventie van VTE bij patiënten die electief een totale heupvervangende operatie of een totale knievervangende
operatie hebben ondergaan.
Voor de behandeling van VTE bij pediatrische patiënten mag de behandeling pas worden ingesteld na een
behandeling met een parenteraal antistollingsmiddel van ten minste 5 dagen. Ter preventie van recidiverende
VTE moet de behandeling worden ingesteld na voorafgaande behandeling.
Dabigatran etexilaat-capsules moeten tweemaal daags worden ingenomen, één dosis 's ochtends en één dosis
's avonds, elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip. Het doseringsinterval moet zo dicht mogelijk 12 uren
benaderen.
De aanbevolen dosis dabigatran etexilaat-capsules is gebaseerd op het gewicht en de leeftijd van de patiënt, zoals
weergegeven in tabel 2. De dosis moet in de loop van de behandeling worden aangepast aan het gewicht en de
leeftijd .
Voor gewichts- en leeftijdscombinaties die niet in de doseringstabel zijn opgenomen, kan geen doseringsadvies
worden gegeven.
Tabel 2: Enkelvoudige en totale dagelijkse dosis dabigatran etexilaat in milligram (mg) volgens gewicht
in kilogram (kg) en leeftijd in jaren van de patiënt
Gewichts-/leeftijdscombinatie
Enkelvoudige dosis
Totale dagelijkse dosis
Gewicht in kg
Leeftijd in jaren
in mg
in mg
11 tot < 13
8 tot < 9
75
150
13 tot < 16
8 tot < 11
110
220
16 tot < 21
8 tot < 14
110
220
21 tot < 26
8 tot < 16
150
300
26 tot < 31
8 tot < 18
150
300
31 tot < 41
8 tot < 18
185
370
41 tot < 51
8 tot < 18
220
440
51 tot < 61
8 tot < 18
260
520
61 tot < 71
8 tot < 18
300
600
71 tot < 81
8 tot < 18
300
600
> 81
10 tot < 18
300
600
Enkelvoudige doses waarvoor meer dan één capsule nodig is:
300 mg:
twee capsules van 150 mg of
vier capsules van 75 mg
260 mg:
één capsule van 110 mg plus één capsule van 150 mg of
één capsule van 110 mg plus twee capsules van 75 mg
220 mg:
twee capsules van 110 mg
185 mg:
één capsule van 75 mg plus één capsule van 110 mg
150 mg:
één capsule van 150 mg of
twee capsules van 75 mg
Bepaling van de nierfunctie voor aanvang van en tijdens de behandeling
Voordat de behandeling wordt ingesteld, moet de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) worden geschat
met behulp van de formule van Schwartz (de methode voor creatininebepaling dient bij het plaatselijk
laboratorium te worden gecontroleerd).
Het behandelen met dabigatran etexilaat van pediatrische patiënten met eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 is
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Patiënten met een eGFR 50 ml/min/1,73 m2 moeten worden behandeld met de dosis volgens tabel 2.
Gebruiksduur
De duur van de behandeling moet na het afwegen van de voordelen en risico's op de individuele patiënt worden
afgestemd.
Vergeten dosis
Een vergeten dosis dabigatran etexilaat mag nog genomen worden tot 6 uur voor de volgende geplande dosis.
Vanaf 6 uur voor de volgende geplande dosis dient de vergeten dosis overgeslagen te worden.
Er mag nooit een dubbele dosis genomen worden om een vergeten afzonderlijke dosis in te halen.
Het gebruik van dabigatran etexilaat staken
De behandeling met dabigatran etexilaat mag niet worden gestaakt zonder medisch advies. Patiënten of hun
verzorgers dienen te worden geïnstrueerd contact op te nemen met de behandelend arts als zich gastro-intestinale
symptomen ontwikkelen, zoals dyspepsie (zie rubriek 4.8).
Omzetting van de behandeling
Omzetten van dabigatran etexilaat op parenterale anticoagulantia:
Het wordt aanbevolen 12 uur te wachten na de laatste dosis dabigatran etexilaat voordat wordt overgestapt op een
parenteraal anticoagulans (zie rubriek 4.5).
Omzetten van parenterale anticoagulantia op dabigatran etexilaat:
De toediening van het parenterale antistollingsmiddel dient te worden gestaakt en er dient 0 tot 2 uur voordat de
eerstvolgende dosis van de andere behandeling gepland was, of op het moment dat een continue behandeling
wordt gestaakt (bijvoorbeeld intraveneuze ongefractioneerde heparine (UFH)), te worden gestart met dabigatran
etexilaat (zie rubriek 4.5).
Omzetten van dabigatran etexilaat-behandeling op vitamine K-antagonisten (VKA):
Patiënten moeten 3 dagen voordat ze het gebruik van dabigatran etexilaat staken, starten met VKA.
Omdat dabigatran etexilaat invloed kan hebben op de international normalised ratio (INR), zal de INR het effect
van VKA's pas beter weergeven als dabigatran etexilaat gedurende ten minste 2 dagen is gestopt. Tot dan moeten
de INR-waarden met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd.
Omzetten van VKA op dabigatran etexilaat:
De behandeling met VKA dient gestopt te worden. Zodra de INR < 2,0 is, kan dabigatran etexilaat gegeven
worden.
Wijze van toediening
Dit geneesmiddel is bedoeld voor oraal gebruik.
De capsules kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen. De capsules moeten in hun geheel worden
doorgeslikt met een glas water om afgifte in de maag te vergemakkelijken.
Patiënten dienen te worden geïnstrueerd de capsule niet te openen, omdat dit het risico op bloedingen kan
verhogen (zie rubriek 5.2 en 6.6).
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen
Ernstig verminderde nierfunctie (CrCl < 30 ml/min) bij volwassen patiënten
eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 bij pediatrische patiënten
Actieve, klinisch significante bloeding
Laesie of aandoening die als een significante risicofactor voor majeure bloedingen wordt beschouwd.
Hiertoe kunnen behoren: bestaande of recente gastro-intestinale ulceratie, aanwezigheid van maligne
neoplasmata met een hoog risico op bloedingen, recent letsel aan hersenen of ruggenmerg, recente operatie
van hersenen, ruggenmerg of ogen, recente intracraniële bloeding, bekende of vermoede oesofagusvarices,
arterioveneuze malformaties, vasculaire aneurysma's of ernstige intraspinale of intracerebrale
vaatafwijkingen
Gelijktijdige behandeling met andere anticoagulantia, zoals ongefractioneerde heparine (UFH),
laagmoleculairgewicht heparines (LMWH, zoals enoxaparine, dalteparine enz.), heparinederivaten
(fondaparinux enz.), orale anticoagulantia (warfarine, rivaroxaban, apixaban enz.), behalve onder
specifieke omstandigheden. Dit betreft het omschakelen van antistollingsbehandeling (zie rubriek 4.2),
wanneer UFH wordt gegeven in een dosis om een centraal veneuze of een arteriële katheter doorgankelijk
te houden, of wanneer UFH wordt gegeven tijdens katheterablatie bij atriumfibrilleren (zie rubriek 4.5)
Verminderde leverfunctie of leveraandoening die naar verwachting invloed heeft op de overleving
Gelijktijdige behandeling met de volgende sterke P-glycoproteïneremmers: systemisch ketoconazol,
ciclosporine, itraconazol, dronedarone en de vaste dosis combinatie glecaprevir/pibrentasvir (zie
rubriek 4.5)
Patiënten met een kunsthartklep bij wie antistollingsbehandeling vereist is (zie rubriek 5.1).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Risico op bloedingen
Dabigatran etexilaat dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij aandoeningen met een verhoogd risico op
bloedingen of bij gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die van invloed zijn op de hemostase door de remming
van plaatjesaggregatie. Bloedingen kunnen in het gehele lichaam voorkomen tijdens de behandeling. Als een
onverklaarde afname in hemoglobine en/of hematocriet optreedt of wanneer de bloeddruk onverklaarbaar daalt,
dient onderzocht te worden of dit veroorzaakt wordt door een bloeding.
In situaties van levensbedreigende of ongecontroleerde bloeding, wanneer het anticoagulerend effect van
dabigatran snel moet worden geneutraliseerd, is er voor volwassen patiënten het specifieke antidotum
idarucizumab beschikbaar. De werkzaamheid en veiligheid van idarucizumab bij pediatrische patiënten zijn niet
vastgesteld. Hemodialyse kan dabigatran verwijderen. Vers vol bloed of vers bevroren plasma, concentraten van
stollingsfactoren (geactiveerd of niet-geactiveerd), recombinant factor VIIa- of bloedplaatjesconcentraten zijn
andere mogelijke opties bij volwassen patiënten (zie ook rubriek 4.9).
Zowel het gebruik van bloedplaatjesaggregatieremmers zoals clopidogrel en acetylsalicylzuur of niet-steroïde
anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's), als de aanwezigheid van oesofagitis, gastritis of
gastro-oesofageale reflux verhoogt de kans op een gastro-intestinale bloeding.
Risicofactoren
Tabel 3 vat de factoren samen, die de kans op een bloeding kunnen verhogen.
Risicofactor
Farmacodynamische en farmacokinetische
Leeftijd 75 jaar
factoren
Factoren die de dabigatranplasmaspiegels
Belangrijk:
verhogen
Matig verminderde nierfunctie bij
volwassen patiënten (CrCl 30-50 ml/min)
Sterke P-glycoproteïneremmers (zie
rubriek 4.3 en 4.5)
Gelijktijdig gebruik van lichte tot matige
P-glycoproteïneremmers (bijvoorbeeld
amiodaron, verapamil, kinidine en
ticagrelor; zie rubriek 4.5)
Minder belangrijk:
Laag lichaamsgewicht (< 50 kg) bij
volwassen patiënten
Farmacodynamische interacties (zie
Acetylsalicylzuur en andere
rubriek 4.5)
bloedplaatjesaggregatieremmers zoals
clopidogrel
NSAID's
SSRI's of SNRI's
Andere geneesmiddelen die een
verminderde hemostase kunnen
veroorzaken
Aandoeningen/ingrepen met bijzonder risico op
Aangeboren of opgelopen
bloeding
stollingsaandoeningen
Trombocytopenie of een afwijking in de
functie van bloedplaatjes
Recent biopt, groot trauma
Bacteriële endocarditis
Oesofagitis, gastritis of gastro-oesofageale
reflux
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar voor volwassen patiënten < 50 kg (zie rubriek 5.2).
Het gelijktijdige gebruik van dabigatran etexilaat met P-glycoproteïneremmers is niet onderzocht bij pediatrische
patiënten, maar kan het bloedingsrisico verhogen (zie rubriek 4.5).
Voorzorgsmaatregelen en behandeling van het risico op bloedingen
Voor de behandeling van bloedingscomplicaties, zie ook rubriek 4.9.
Beoordeling van de verhouding tussen voordelen en risico's
In het geval van laesies, aandoeningen, procedures en/of farmacologische behandelingen (zoals NSAID's,
bloedplaatjesaggregatieremmers, SSRI's en SNRI's, zie rubriek 4.5), die het risico op majeure bloedingen
significant verhogen, is een zorgvuldige afweging van de voordelen en risico's nodig. Dabigatran etexilaat mag
alleen gegeven worden indien het voordeel opweegt tegen de bloedingsrisico's.
Er zijn beperkte klinische gegevens beschikbaar over pediatrische patiënten met risicofactoren, waaronder
patiënten met actieve meningitis, encefalitis en een intracranieel abces (zie rubriek 5.1). Bij deze patiënten mag
dabigatran etexilaat alleen gegeven worden indien verwacht wordt dat het voordeel opweegt tegen de
bloedingsrisico's.
Nauwgezet toezicht, waarbij wordt gelet op aanwijzingen voor bloedingen of anemie, wordt aanbevolen tijdens
de behandelingsperiode, in het bijzonder bij een combinatie van risicofactoren (zie tabel 3 hierboven). Bijzondere
voorzichtigheid is geboden als dabigatran etexilaat gelijktijdig wordt toegediend met verapamil, amiodaron,
kinidine of claritromycine (P-glycoproteïneremmers) en met name bij het optreden van bloedingen, in het
bijzonder bij patiënten met een verminderde nierfunctie (zie rubriek 4.5).
Nauwgezet toezicht, waarbij wordt gelet op aanwijzingen voor bloedingen, wordt aanbevolen bij patiënten die
gelijktijdig worden behandeld met NSAID's (zie rubriek 4.5).
Het gebruik van dabigatran etexilaat staken
Patiënten die acuut nierfalen ontwikkelen, moeten de behandeling met dabigatran etexilaat stoppen (zie ook
rubriek 4.3).
Indien ernstige bloedingen optreden, moet de behandeling worden gestopt, de bron van de bloeding worden
onderzocht en kan gebruik van het specifieke antidotum (idarucizumab) worden overwogen bij volwassen
patiënten. De werkzaamheid en veiligheid van idarucizumab bij pediatrische patiënten zijn niet vastgesteld.
Hemodialyse kan dabigatran verwijderen.
Gebruik van protonpompremmers
De toediening van een protonpompremmer (PPI) kan overwogen worden om een gastro-intestinale bloeding te
voorkomen. Voor pediatrische patiënten moet het lokale etiketteringsadvies voor protonpompremmers worden
gevolgd.
Laboratoriumonderzoek naar stollingsparameters
Hoewel bij behandeling met dit geneesmiddel over het algemeen geen routinematige controle van de antistolling
nodig is, kan het meten van de antistolling als gevolg van dabigatran nuttig zijn om overmatige blootstelling aan
dabigatran te signaleren bij aanvullende risicofactoren.
De verdunde trombinetijd (dTT), de ecarinestollingstijd (ECT) en de geactiveerde partiële tromboplastinetijd
(aPTT) kunnen nuttige informatie verschaffen, maar de resultaten moeten voorzichtig worden geïnterpreteerd
vanwege de verschillen tussen de testen (zie rubriek 5.1).
De international normalised ratio (INR)-test is onbetrouwbaar bij patiënten die dabigatran etexilaat gebruiken, en
er zijn fout-positieve verhogingen van de INR-waarde gemeld. INR-testen dienen daarom niet uitgevoerd te
worden.
Tabel 4 laat drempelwaarden (dalwaarden) voor stollingstesten voor volwassen patiënten zien die geassocieerd
kunnen zijn met een verhoogd risico op bloedingen. Respectieve drempelwaarden voor pediatrische patiënten zijn
niet bekend (zie rubriek 5.1).
Tabel 4: Drempelwaarden (dalwaarden) voor stollingstesten voor volwassen patiënten die geassocieerd
kunnen zijn met een verhoogd risico op bloedingen
Test (dalwaarde)
Drempelwaarde
dTT [ng/ml]
> 67
ECT [x keer de bovengrens van
Geen gegevens
normaal]
aPTT [x keer de bovengrens van
> 1,3
normaal]
INR
Niet uitvoeren
Het gebruik van fibrinolytische geneesmiddelen voor de behandeling van acute ischemische CVA kan overwogen
worden als de patiënt zich presenteert met een dTT, ECT of aPTT die de bovengrens van normaal (ULN) niet
overschrijdt, volgens de lokale referentiewaarden.
Operaties en ingrepen
Patiënten die dabigatran etexilaat gebruiken, hebben, wanneer zij een operatie of invasieve procedure ondergaan,
een verhoogd risico op bloedingen. Daarom kan het nodig zijn om het gebruik van dabigatran etexilaat tijdelijk te
staken bij chirurgische ingrepen.
Voorzichtigheid dient te worden betracht indien de behandeling tijdelijk wordt gestaakt voor ingrepen en het
controleren van de antistolling is dan noodzakelijk. De klaring van dabigatran kan bij patiënten met
nierinsufficiëntie langer duren (zie rubriek 5.2). Dit dient overwogen te worden voorafgaand aan elke procedure.
In deze gevallen kan een antistollingstest (zie rubriek 4.4 en 5.1) helpen te bepalen of de hemostase nog steeds
verstoord is.
Spoedeisende operaties of spoedeisende ingrepen
Dabigatran etexilaat dient tijdelijk te worden gestaakt. Wanneer het anticoagulerend effect van dabigatran snel
moet worden geneutraliseerd, is het specifieke antidotum (idarucizumab) voor dabigatran beschikbaar voor
volwassen patiënten. De werkzaamheid en veiligheid van idarucizumab bij pediatrische patiënten zijn niet
vastgesteld. Hemodialyse kan dabigatran verwijderen.
Bij neutralisatie van dabigatrantherapie lopen patiënten het risico op trombose vanwege hun onderliggende ziekte.
Als de patiënt klinisch stabiel is en de hemostase voldoende is bereikt, kan de behandeling met dabigatran
etexilaat 24 uur na de toediening van idarucizumab weer worden hervat.
Subacute operaties/ingrepen
Dabigatran etexilaat dient tijdelijk te worden gestaakt. Indien mogelijk, dient een operatie of ingreep uitgesteld te
worden tot ten minste 12 uur na de laatste dosis. Indien de operatie niet uitgesteld kan worden, kan het
bloedingsrisico verhoogd zijn. Dit bloedingsrisico dient afgewogen te worden tegen de urgentie van de ingreep.
Electieve operatie
Indien mogelijk dient dabigatran etexilaat ten minste 24 uur voor een invasieve ingreep of operatie te worden
gestaakt. Indien patiënten een hoger risico op bloedingen hebben of een grote operatie ondergaan waarbij totale
hemostase mogelijk noodzakelijk is, dient het overwogen te worden om dabigatran etexilaat 2-4 dagen voor de
operatie te staken.
Tabel 5 vat de regels samen voor het staken van de behandeling voorafgaand aan invasieve of operatieve
procedures voor volwassen patiënten.
Tabel 5: De regels voor het staken van de behandeling voorafgaand aan invasieve of operatieve
procedures voor volwassen patiënten
Nierfunctie
Geschatte
Het gebruik van dabigatran etexilaat dient voor een electieve
(CrCl in
halfwaardetijd
operatie te worden gestaakt
ml/min)
(uur)
Hoog risico op bloeding of
Normaal risico
grote operatie
80
~ 13
2 dagen ervoor
24 uur ervoor
50 - < 80
~ 15
2-3 dagen ervoor
1-2 dagen ervoor
30 - < 50
~ 18
4 dagen ervoor
2-3 dagen ervoor (> 48 uur)
Tabel 6: De regels voor het staken van de behandeling voorafgaand aan invasieve of operatieve
procedures voor pediatrische patiënten
Nierfunctie
Dabigatran staken vóór een electieve chirurgische ingreep
(eGFR in ml/min/1,73 m2)
> 80
24 uur ervoor
50 80
2 dagen ervoor
< 50
Niet onderzocht bij deze patiënten (zie rubriek 4.3).
Spinale anesthesie/epidurale anesthesie/lumbaalpunctie
Ingrepen zoals spinale anesthesie kunnen volledige hemostase vereisen.
Het risico op spinale of epidurale hematomen kan verhoogd zijn in geval van traumatisch of herhaald prikken of
door langdurig gebruik van epidurale katheters. Na het verwijderen van de katheter moet ten minste 2 uur
verstrijken voordat de eerste dosis dabigatran etexilaat wordt toegediend. Deze patiënten dienen regelmatig
gecontroleerd te worden op neurologische verschijnselen en klachten van spinale en epidurale hematomen.
Postoperatieve fase
Na een invasieve procedure of operatie dient de behandeling met dabigatran etexilaat zo snel mogelijk opnieuw
gestart te worden, mits de klinische situatie dit toelaat en adequate hemostase is bereikt.
Patiënten met een bloedingsrisico of patiënten met een risico op overmatige blootstelling, met name patiënten met
een verminderde nierfunctie (zie ook tabel 3), dienen met voorzichtigheid behandeld te worden (zie
rubriek 4.4 en 5.1).
Patiënten met een hoog overlijdensrisico tijdens operaties en met intrinsieke risicofactoren voor
trombo-embolische voorvallen
Gegevens over werkzaamheid en veiligheid van dabigatran etexilaat bij deze patiënten zijn beperkt en deze
patiënten moeten daarom met voorzichtigheid behandeld worden.
Operatieve behandeling van een heupfractuur
Er zijn geen gegevens over het gebruik van dabigatran etexilaat bij patiënten die een operatieve behandeling van
een heupfractuur ondergaan. Daarom wordt behandeling met dabigatran etexilaat niet aanbevolen.
Verminderde leverfunctie
Patiënten met verhoogde leverenzymwaarden > 2 ULN waren uitgesloten van deelname aan de
hoofdonderzoeken. Er is geen ervaring met de behandeling bij deze subpopulatie patiënten en daarom wordt het
gebruik van dabigatran etexilaat niet aanbevolen bij deze populatie. Een verminderde leverfunctie of
leveraandoening die naar verwachting invloed heeft op de overleving is een contra-indicatie (zie rubriek 4.3).
Interactie met P-glycoproteïne-inductoren
Van gelijktijdige toediening met P-glycoproteïne-inductoren wordt verwacht dat dit de plasmaconcentraties van
dabigatran verlaagt; dit dient daarom vermeden te worden (zie rubriek 4.5 en 5.2).
Direct werkende oraal in te nemen antistollingsmiddelen zoals dabigatran etexilaat worden niet aanbevolen bij
patiënten met een voorgeschiedenis van trombose en de diagnose antifosfolipidensyndroom. In het bijzonder zou
een behandeling met direct werkende oraal in te nemen antistollingsmiddelen bij patiënten die drievoudig positief
zijn (voor lupus anticoagulans, anticardiolipine-antilichamen en anti-bèta 2-glycoproteïne 1-antilichamen) in
verband kunnen worden gebracht met een verhoogd aantal recidiverende trombosevoorvallen in vergelijking met
een behandeling met vitamine K-antagonisten.
Patiënten met actieve kanker (pediatrische VTE)
Er zijn beperkte gegevens over de werkzaamheid en veiligheid voor pediatrische patiënten met actieve kanker.
Pediatrische patiënten
Voor bepaalde zeer specifieke pediatrische patiënten, bijvoorbeeld patiënten met een dunne darmziekte waarbij
de absorptie verstoord kan zijn, dient het gebruik van een anticoagulans met parenterale toedieningsweg te
worden overwogen.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Interacties met transporters
Dabigatran etexilaat is een substraat voor de effluxtransporter P-glycoproteïne. Van gelijktijdige toediening van
P-glycoproteïneremmers (zie tabel 7) wordt verwacht dat dit zal leiden tot verhoogde plasmaspiegels van
dabigatran.
Indien niet anders specifiek beschreven, is nauwgezet klinisch toezicht (met aandacht voor verschijnselen van
bloeding of anemie) vereist wanneer dabigatran gelijktijdig wordt toegediend met sterke P-glycoproteïneremmers.
Dosisverlagingen kunnen nodig zijn in combinatie met sommige P-glycoproteïneremmers (zie rubriek 4.2, 4.3,
4.4 en 5.1).
Tabel 7: Interacties met transporters
P-glycoproteïneremmers
Gelijktijdig gebruik gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3)
Ketoconazol
Ketoconazol deed de totale AUC0-- en Cmax-waarden van dabigatran respectievelijk
2,38-voudig en 2,35-voudig toenemen na een enkelvoudige orale dosis van 400 mg,
en respectievelijk 2,53-voudig en 2,49-voudig toenemen na meervoudige orale
toediening van 400 mg ketoconazol eenmaal daags.
Dronedarone
Wanneer dabigatran etexilaat en dronedarone tegelijkertijd werden gegeven, namen
de totale AUC0-- en Cmax-waarden van dabigatran respectievelijk ongeveer
2,4-voudig en 2,3-voudig toe na meervoudige toediening van 400 mg dronedarone
tweemaal daags, en respectievelijk ongeveer 2,1-voudig en 1,9-voudig na een
enkelvoudige dosis van 400 mg.
Itraconazol,
Op basis van in-vitro-resultaten kan een vergelijkbaar effect als met ketoconazol
ciclosporine
worden verwacht.
Glecaprevir/pibrentasvir Bij gelijktijdig gebruik van dabigatran etexilaat en de vaste dosis-combinatie van de
P-glycoproteïneremmers glecaprevir/pibrentasvir is een verhoogde blootstelling aan
dabigatran aangetoond en is er mogelijk een groter bloedingsrisico.
Gelijktijdig gebruik niet aanbevolen
In vitro is gevonden dat tacrolimus een vergelijkbaar remmend effect heeft op
P-glycoproteïne als dat gezien met itraconazol en ciclosporine. Dabigatran etexilaat
en tacrolimus zijn niet samen klinisch onderzocht. Beperkte klinische gegevens met
een ander P-glycoproteïnesubstraat (everolimus) suggereren echter dat de remming
van P-glycoproteïne met tacrolimus zwakker is dan die waargenomen met sterke
P-glycoproteïneremmers.
Voorzichtigheid geboden in geval van gelijktijdig gebruik (zie rubriek 4.2 en 4.4)
Verapamil
Bij gelijktijdige toediening van dabigatran etexilaat (150 mg) en oraal verapamil,
waren de Cmax en AUC van dabigatran toegenomen maar de mate van deze toename
hangt af van de timing van de toediening en de formulering van verapamil (zie
rubriek 4.2 en 4.4).
De grootste toename van dabigatranblootstelling werd waargenomen bij de eerste
dosis van een verapamilformulering met directe afgifte toegediend 1 uur voor
inname van dabigatran etexilaat (ongeveer 2,8-voudige toename van de Cmax en
ongeveer 2,5-voudige toename van de AUC). Het effect nam progressief af bij
toediening van een formulering met verlengde afgifte (ongeveer 1,9-voudige
toename van de Cmax en ongeveer 1,7-voudige toename van de AUC) of bij
toediening van meerdere doses verapamil (ongeveer 1,6-voudige toename van de
Cmax en ongeveer 1,5-voudige toename van de AUC).
Er werd geen interactie van betekenis waargenomen wanneer verapamil 2 uur na
dabigatran etexilaat werd toegediend (ongeveer 1,1-voudige toename van de Cmax
en ongeveer 1,2-voudige toename van de AUC). Dit kan worden verklaard door de
complete absorptie van dabigatran na 2 uur.
Amiodaron
Bij gelijktijdige toediening van dabigatran etexilaat en een enkelvoudige orale dosis
van 600 mg amiodaron waren de omvang en de snelheid van absorptie van
amiodaron en zijn actieve metaboliet DEA in wezen onveranderd. De AUC en de
Cmax van dabigatran namen respectievelijk ongeveer 1,6-voudig en 1,5-voudig toe.
Met het oog op de lange halfwaardetijd van amiodaron zou de kans op een
interactie nog weken na het stoppen van amiodaron kunnen bestaan (zie
rubriek 4.2 en 4.4).
Kinidine
Een dosis van 200 mg kinidine werd eenmaal per 2 uur gegeven tot een totale dosis
van 1000 mg. Dabigatran etexilaat werd tweemaal per dag gedurende
3 aansluitende dagen gegeven, op de derde dag zowel met als zonder kinidine. De
AUC,ss en Cmax,ss van dabigatran namen respectievelijk gemiddeld 1,53-voudig en
1,56-voudig toe bij gelijktijdig gebruik van kinidine (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Claritromycine
Bij gelijktijdige toediening van claritromycine (500 mg tweemaal per dag) en
dabigatran etexilaat bij gezonde vrijwilligers, werd een ongeveer 1,19-voudige
toename van de AUC en een ongeveer 1,15-voudige toename van de Cmax
waargenomen.
Ticagrelor
Bij gelijktijdige toediening van een enkelvoudige dosis van 75 mg dabigatran
etexilaat met een oplaaddosis van 180 mg ticagrelor, waren de AUC en Cmax van
dabigatran respectievelijk 1,73 en 1,95 keer hoger. Na meerdere doses ticagrelor
90 mg tweemaal daags is de toename van de blootstelling aan dabigatran
1,56-voudig en 1,46-voudig voor respectievelijk de Cmax en AUC.
Bij gelijktijdige toediening van een oplaaddosis van 180 mg ticagrelor en 110 mg
dabigatran etexilaat (in steady state) waren de AUC,ss en Cmax,ss van dabigatran
respectievelijk 1,49 maal en 1,65 maal hoger dan na toediening van dabigatran
etexilaat alleen. Bij toediening van een oplaaddosis van 180 mg ticagrelor 2 uur na
110 mg dabigatran etexilaat (in steady state), was de verhoging van AUC,ss en
Cmax,ss van dabigatran minder, namelijk respectievelijk 1,27 maal en 1,23 maal,
vergeleken met toediening van dabigatran etexilaat alleen. Deze gespreide inname
wordt aanbevolen bij de start van de inname van ticagrelor met een oplaaddosis.
Posaconazol
Tot op zekere hoogte remt posaconazol ook P-glycoproteïne, maar dit is niet
klinisch onderzocht. Voorzichtigheid is geboden wanneer dabigatran etexilaat
gelijktijdig met posaconazol wordt toegediend.
P-glycoproteïne-inductoren
Gelijktijdig gebruik dient te worden vermeden.
bijvoorbeeld
Van gelijktijdige toediening wordt verwacht dat dit zal leiden tot verlaagde spiegels
rifampicine,
van dabigatran.
sint-janskruid
(Hypericum perforatum), Voorafgaande toediening van de probe-inductor rifampicine in een dosering van
carbamazepine of
600 mg eenmaal daags gedurende 7 dagen verlaagde de totale
fenytoïne
dabigatranpiekblootstelling en de totale dabigatranblootstelling met respectievelijk
65,5% en 67%. Het inducerende effect werd verminderd, wat 7 dagen na het
stopzetten van de rifampicinebehandeling leidde tot een dabigatranblootstelling
bijna gelijk aan de controle. Nog 7 dagen later werd geen verdere toename in de
biologische beschikbaarheid waargenomen.
Proteaseremmers zoals ritonavir
Gelijktijdig gebruik niet aanbevolen
bijvoorbeeld ritonavir en Deze beïnvloeden P-glycoproteïne (zowel remming als inductie). Deze middelen
combinaties hiervan met zijn niet onderzocht en gelijktijdige behandeling van dabigatran etexilaat met deze
andere proteaseremmers
middelen wordt daarom niet aanbevolen.
P-glycoproteïnesubstraat
Digoxine
In een onderzoek bij 24 gezonde vrijwilligers, bij wie dabigatran etexilaat
tegelijkertijd met digoxine werd toegediend, werden geen veranderingen in de
blootstelling aan digoxine en geen klinisch relevante veranderingen in de
blootstelling aan dabigatran waargenomen.
Anticoagulantia en bloedplaatjesaggregatieremmende geneesmiddelen
Er is geen of slechts weinig ervaring met de volgende behandelingen, die de kans op bloedingen, in combinatie
met het gebruik van dabigatran etexilaat, kunnen verhogen: anticoagulantia zoals ongefractioneerde heparine
(UFH), laagmoleculairgewicht heparines (LMWH) en heparinederivaten (fondaparinux, desuridine),
trombolytische geneesmiddelen, vitamine K-antagonisten, rivaroxaban of andere orale anticoagulantia (zie
rubriek 4.3), en bloedplaatjesaggregatieremmende geneesmiddelen zoals GPIIb/IIIa-receptorantagonisten,
ticlopidine, prasugrel, ticagrelor, dextran en sulfinpyrazon (zie rubriek 4.4).
UFH kan worden toegediend in een dosering die nodig is om een centraal veneuze of een arteriële katheter
doorgankelijk te houden, of tijdens katheterablatie bij atriumfibrilleren (zie rubriek 4.3).
NSAID's
Van NSAID's, kortdurend gegeven als pijnstillers, is aangetoond dat er geen relatie is
met een verhoogd bloedingsrisico als ze in combinatie met dabigatran etexilaat worden
gegeven. Bij chronisch gebruik in een klinisch fase III-onderzoek waarin dabigatran
werd vergeleken met warfarine voor de preventie van CVA bij patiënten met
atriumfibrilleren (RE-LY), verhoogden NSAID's het risico op bloedingen met ongeveer
50% bij zowel dabigatran etexilaat als warfarine.
Clopidogrel
Bij jonge gezonde mannelijke vrijwilligers leidde de gelijktijdige toediening van
dabigatran etexilaat en clopidogrel niet tot verdere prolongatie van de capillaire
bloedingstijden in vergelijking met clopidogrel monotherapie. Bovendien bleven de
AUC,ss en Cmax,ss van dabigatran en de mate van bloedstolling bij dabigatran of de
remming van de bloedplaatjesaggregatie als gevolg van het clopidogreleffect in wezen
onveranderd in vergelijking met de combinatiebehandeling en de respectievelijke
monotherapieën. Bij een oplaaddosis van 300 mg of 600 mg clopidogrel werden de
AUC,ss en Cmax,ss van dabigatran verhoogd met ongeveer 30-40% (zie rubriek 4.4).
Acetylsalicylzuur Gelijktijdige toediening van acetylsalicylzuur en 150 mg dabigatran etexilaat tweemaal
per dag kan het risico op bloedingen verhogen van 12% naar 18% en 24% met
respectievelijk 81 mg en 325 mg acetylsalicylzuur (zie rubriek 4.4).
LMWH
Het gelijktijdige gebruik van LMWH's, zoals enoxaparine, en dabigatran etexilaat is
niet specifiek onderzocht. Na het overstappen van een 3 dagen durende behandeling met
eenmaal daags 40 mg enoxaparine s.c., was de blootstelling aan dabigatran, 24 uur na de
laatste dosis enoxaparine, iets lager dan na toediening van alleen dabigatran etexilaat
(enkelvoudige dosis van 220 mg). Een hogere anti-FXa/FIIa-activiteit werd
waargenomen na toediening van dabigatran etexilaat met een
enoxaparinevoorbehandeling dan na een behandeling met alleen dabigatran etexilaat.
Dit wordt gezien als een gevolg van het carry-over effect van de
enoxaparinebehandeling en beschouwd als niet klinisch relevant. Andere
dabigatrangerelateerde antistollingstesten werden niet significant veranderd door een
voorbehandeling met enoxaparine.
Andere interacties
Tabel 9: Andere interacties
Selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's) of selectieve
serotonine-noradrenalineheropnameremmers (SNRI's)
SSRI's,
SSRI's en SNRI's verhoogden het bloedingsrisico in alle behandelde groepen in een
SNRI's
klinisch fase III-onderzoek waarin dabigatran werd vergeleken met warfarine voor
de preventie van CVA bij patiënten met atriumfibrilleren (RE-LY).
Stoffen die de pH van de maag beïnvloeden
Pantoprazol
Bij gelijktijdige toediening van Pradaxa en pantoprazol werd een afname in de AUC
van dabigatran van ongeveer 30% waargenomen. Pantoprazol en andere
protonpompremmers (PPI) werden in klinische onderzoeken gelijktijdig met Pradaxa
toegediend en gelijktijdige PPI-behandeling leek de werkzaamheid van Pradaxa niet
te verminderen.
Ranitidine
De toediening van ranitidine samen met dabigatran etexilaat had geen klinisch
relevant effect op de mate waarin dabigatran werd geabsorbeerd.
Dabigatran etexilaat en dabigatran worden niet gemetaboliseerd door het cytochroom-P450-systeem en hebben
in vitro geen effect op menselijke cytochroom-P450-enzymen. Hieraan gerelateerde interacties tussen
geneesmiddelen worden daarom niet verwacht bij dabigatran.
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Vrouwen die zwanger kunnen worden dienen een zwangerschap te voorkomen tijdens de behandeling met
Pradaxa.
Zwangerschap
Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van Pradaxa bij zwangere vrouwen.
Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet
bekend.
Zwangere vrouwen dienen niet met Pradaxa te worden behandeld, tenzij dit noodzakelijk is.
Borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens over het effect van dabigatran op zuigelingen die borstvoeding krijgen.
Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met Pradaxa.
Vruchtbaarheid
Bij de mens zijn geen gegevens beschikbaar.
Bij dieronderzoek werd een effect op de vrouwelijke vruchtbaarheid waargenomen in de vorm van een daling in
innesteling en een toename in verlies van eicellen voordat innesteling plaatsvindt bij 70 mg/kg (overeenkomend
met een vijfmaal zo hoge plasmaspiegelblootstelling in vergelijking met patiënten). Er werden geen andere
effecten op de vrouwelijke vruchtbaarheid waargenomen. De mannelijke vruchtbaarheid werd niet beïnvloed. Bij
doses die toxisch waren voor de moeders (overeenkomend met een vijf- tot tienmaal zo hoge
plasmaspiegelblootstelling als bij patiënten) werd een afname in het foetale lichaamsgewicht en in de
embryofoetale levensvatbaarheid samen met een toename van foetale afwijkingen waargenomen bij ratten en
konijnen. In de pre- en postnatale studie werd een toename in foetale sterfte waargenomen bij doses die toxisch
waren voor de moederdieren (een dosis overeenkomend met een viermaal zo hoge plasmaspiegelblootstelling als
waargenomen bij patiënten).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Dabigatran etexilaat heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Dabigatran etexilaat is geëvalueerd in klinische studies bij in totaal ongeveer 64.000 patiënten; daarvan werden
ongeveer 35.000 patiënten behandeld met dabigatran etexilaat.
De meest gemelde voorvallen zijn bloedingen. Deze kwamen bij ongeveer 14% van de patiënten voor; de
frequentie van majeure bloedingen (inclusief wondbloedingen) is minder dan 2%.
Er kunnen majeure of ernstige bloedingen optreden, hoewel deze in klinisch onderzoek met zeldzame frequentie
zijn gerapporteerd. Deze bloedingen kunnen, ongeacht waar ze in het lichaam optreden, leiden tot invaliditeit,
levensbedreigend zijn of zelfs een dodelijke afloop hebben.
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
In tabel 10 worden bijwerkingen geclassificeerd naar systeem/orgaanklasse (SOC) en gerangschikt volgens de
volgende frequentie-indeling: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1000, < 1/100), zelden
( 1/10.000, < 1/1000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden
bepaald).
Systeem/orgaanklasse / Voorkeursterm
Frequentie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Verlaagd hemoglobine
Vaak
Anemie
Soms
Verlaagde hematocriet
Soms
Trombocytopenie
Zelden
Neutropenie
Niet bekend
Agranulocytose
Niet bekend
Immuunsysteemaandoeningen
Overgevoeligheid voor het geneesmiddel
Soms
Anafylactische reactie
Zelden
Angio-oedeem
Zelden
Urticaria
Zelden
Uitslag
Zelden
Pruritus
Zelden
Bronchospasme
Niet bekend
Zenuwstelselaandoeningen
Intracraniële bloeding
Zelden
Bloedvataandoeningen
Hematoom
Soms
Wondbloeding
Soms
Bloeding
Zelden
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Epistaxis
Soms
Hemoptoë
Zelden
Maagdarmstelselaandoeningen
Gastro-intestinale bloeding
Soms
Rectale bloeding
Soms
Hemorroïdale bloeding
Soms
Diarree
Soms
Misselijkheid
Soms
Braken
Soms
Gastro-intestinale zweer, waaronder
Zelden
oesofagus-ulcera
Gastro-oesofagitis
Zelden
Gastro-oesofageale refluxziekte
Zelden
Buikpijn
Zelden
Dyspepsie
Zelden
Dysfagie
Zelden
Lever- en galaandoeningen
Abnormale leverfunctie / abnormale
Vaak
leverfunctietest
Toegenomen alanineaminotransferase
Soms
Toegenomen aspartaataminotransferase
Soms
Verhoogde leverenzymen
Soms
Hyperbilirubinemie
Soms
Huid- en onderhuidaandoeningen
Huidbloeding
Soms
Alopecia
Niet bekend
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Hemartrose
Soms
Nier- en urinewegaandoeningen
Urogenitale bloeding, met inbegrip van hematurie
Soms
Bloeding op de plaats van de injectie
Zelden
Bloeding op de plaats van de katheter
Zelden
Bloederige afscheiding
Zelden
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Traumatische bloeding
Soms
Postprocedureel hematoom
Soms
Postprocedurele bloeding
Soms
Postprocedurele afscheiding
Soms
Wondsecretie
Soms
Bloeding op de plaats van de incisie
Zelden
Postoperatieve anemie
Zelden
Chirurgische en medische verrichtingen
Wonddrainage
Zelden
Postprocedurele drainage
Zelden
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Bloedingsreacties
Vanwege het farmacologische werkingsmechanisme kan het gebruik van dabigatran etexilaat gepaard gaan met
een verhoogd risico op verborgen of manifeste bloedingen van weefsels of organen. De tekenen, symptomen en
ernst (waaronder een fatale afloop) variëren afhankelijk van de locatie en de mate en de omvang van de bloeding
en/of anemie. In de klinische onderzoeken werden bloedingen van het slijmvlies (bijvoorbeeld gastro-intestinaal,
urogenitaal) vaker gezien bij langdurige behandelingen met dabigatran etexilaat in vergelijking met
VKA-behandeling. Derhalve zijn naast een adequaat klinisch toezicht, laboratoriumtesten van
hemoglobine/hematocriet waardevol om verborgen bloedingen te detecteren. Het risico op bloedingen kan in
sommige patiëntengroepen verhoogd zijn, bijvoorbeeld bij patiënten met een matig verminderde nierfunctie en/of
een gelijktijdige behandeling die de hemostase beïnvloedt of gelijktijdige behandeling met sterke
P-glycoproteïneremmers (zie rubriek 4.4 Risico op bloedingen). Bloedingscomplicaties kunnen zich presenteren
als zwakte, bleekheid, duizeligheid, hoofdpijn of onverklaarde zwelling, dyspneu en onverklaarde shock.
Bekende bloedingscomplicaties zoals compartimentsyndroom en acuut nierfalen als gevolg van hypoperfusie en
anticoagulans-gerelateerde nefropathie bij patiënten met daarvoor gevoelige risicofactoren zijn gemeld met
dabigatran etexilaat. Om die reden dient de mogelijkheid van een bloeding in overweging te worden genomen bij
de beoordeling van de toestand van een antistollingspatiënt. In geval van oncontroleerbare bloeding is er voor
volwassen patiënten een specifiek antidotum voor dabigatran, idarucizumab, beschikbaar (zie rubriek 4.9).
In tabel 11 wordt per dosis het aantal patiënten (%) met de bijwerking bloedingen weergegeven tijdens de
behandelperiode in de twee belangrijkste klinische studies naar de indicatie van primaire VTE-preventie na een
heup- of knievervangende operatie.
Tabel 11: Het aantal patiënten (%) met de bijwerking bloedingen
Dabigatran etexilaat
Dabigatran etexilaat
Enoxaparine
150 mg
220 mg
N (%)
N (%)
N (%)
Behandeld
1866 (100,0)
1825 (100,0)
1848 (100,0)
Majeure bloeding
24 (1,3)
33 (1,8)
27 (1,5)
Alle bloedingen
258 (13,8)
251 (13,8)
247 (13,4)
Agranulocytose en neutropenie
Agranulocytose en neutropenie zijn zeer zelden gemeld tijdens gebruik na goedkeuring van dabigatran etexilaat.
Omdat bijwerkingen postmarketing zijn gemeld, van een populatie waarvan de grootte niet zeker is, is het niet
mogelijk om de frequentie ervan op betrouwbare wijze vast te stellen. De meldingsfrequentie werd geschat op
Pediatrische patiënten
De veiligheid van dabigatran etexilaat bij de behandeling van VTE en preventie van recidiverende VTE bij
pediatrische patiënten is onderzocht in twee fase III-onderzoeken (DIVERSITY en 1160.108). In totaal werden
328 pediatrische patiënten behandeld met dabigatran etexilaat. De patiënten kregen een aan de leeftijd en het
gewicht aangepaste dosis van een voor hun leeftijd geschikte formulering van dabigatran etexilaat.
In het algemeen wordt verwacht dat het veiligheidsprofiel bij kinderen gelijk is aan dat bij volwassenen.
In totaal ondervond 26% van de pediatrische patiënten die behandeld werden met dabigatran etexilaat voor VTE
en voor preventie van recidiverende VTE, bijwerkingen.
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
In tabel 12 worden de bijwerkingen weergegeven die zijn waargenomen in de studies bij de behandeling van VTE
en preventie van recidiverende VTE bij pediatrische patiënten. Ze zijn geclassificeerd naar systeem/orgaanklasse
(SOC) en gerangschikt volgens de volgende frequentie-indeling: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, < 1/10), soms
( 1/1000, < 1/100), zelden ( 1/10.000, < 1/1000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare
gegevens niet worden bepaald).
Frequentie
Systeem/orgaanklasse / Voorkeursterm
Behandeling van VTE en preventie van recidiverende
VTE bij pediatrische patiënten
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Anemie
Vaak
Verlaagd hemoglobine
Soms
Trombocytopenie
Vaak
Verlaagde hematocriet
Soms
Neutropenie
Soms
Agranulocytose
Niet bekend
Immuunsysteemaandoeningen
Overgevoeligheid voor het geneesmiddel
Soms
Uitslag
Vaak
Pruritus
Soms
Anafylactische reactie
Niet bekend
Angio-oedeem
Niet bekend
Urticaria
Vaak
Bronchospasme
Niet bekend
Zenuwstelselaandoeningen
Intracraniële bloeding
Soms
Bloedvataandoeningen
Hematoom
Vaak
Bloeding
Niet bekend
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Epistaxis
Vaak
Hemoptoë
Soms
Maagdarmstelselaandoeningen
Gastro-intestinale bloeding
Soms
Buikpijn
Soms
Diarree
Vaak
Dyspepsie
Vaak
Misselijkheid
Vaak
Rectale bloeding
Soms
Hemorroïdale bloeding
Niet bekend
Gastro-intestinale zweer, waaronder
Niet bekend
oesofagus-ulcera
Gastro-oesofagitis
Soms
Gastro-oesofageale refluxziekte
Vaak
Braken
Vaak
Dysfagie
Soms
Lever- en galaandoeningen
Abnormale leverfunctie / abnormale
Niet bekend
leverfunctietest
Toegenomen alanineaminotransferase
Soms
Toegenomen aspartaataminotransferase
Soms
Verhoogde leverenzymen
Vaak
Hyperbilirubinemie
Soms
Huid- en onderhuidaandoeningen
Huidbloeding
Soms
Alopecia
Vaak
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Hemartrose
Niet bekend
Urogenitale bloeding, met inbegrip van
Soms
hematurie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Bloeding op de plaats van de injectie
Niet bekend
Bloeding op de plaats van de katheter
Niet bekend
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Traumatische bloeding
Soms
Bloeding op de plaats van de incisie
Niet bekend
Bloedingsreacties
In de twee fase III-onderzoeken bij de indicatie behandeling van VTE en preventie van recidiverende VTE bij
pediatrische patiënten hadden in totaal 7 patiënten (2,1%) een majeure bloeding, 5 patiënten (1,5%) een klinisch
relevante niet-majeure bloeding en 75 patiënten (22,9%) een mineure bloeding. In het algemeen was de frequentie
van bloedingsvoorvallen hoger in de oudste leeftijdsgroep (12 tot < 18 jaar: 28,6%) dan in de jongere
leeftijdsgroepen (geboorte tot < 2 jaar: 23,3%; 2 tot < 12 jaar: 16,2%). Majeure of ernstige bloeding, ongeacht
waar ze in het lichaam optreden, kunnen leiden tot invaliditeit, kunnen levensbedreigend zijn of zelfs een
dodelijke afloop hebben.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan
de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd.
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het
nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Bij overschrijding van de aanbevolen dabigatran etexilaat-dosering wordt de patiënt blootgesteld aan een
toegenomen risico op bloedingen.
Bij vermoeden van overdosering kunnen stollingstesten helpen om het risico op bloedingen vast te stellen (zie
rubriek 4.4 en 5.1). Een gekalibreerde kwantitatieve dTT-test of herhaaldelijke dTT-metingen kunnen de tijd
voorspellen waarop bepaalde dabigatranspiegels bereikt zullen worden (zie rubriek 5.1), ook wanneer
aanvullende maatregelen, zoals dialyse, zijn gestart.
Overmatige antistolling kan een onderbreking van de behandeling met dabigatran etexilaat vereisen. Aangezien
dabigatran voornamelijk via de nieren wordt uitgescheiden, moet een adequate urineproductie op gang worden
gehouden. Aangezien de eiwitbinding laag is, kan dabigatran worden gedialyseerd; er bestaat beperkte klinische
ervaring die de bruikbaarheid van deze benadering in klinisch onderzoek aangeeft (zie rubriek 5.2).
Behandeling van bloedingscomplicaties
Bij bloedingscomplicaties moet de behandeling met dabigatran etexilaat worden stopgezet en moet de oorzaak
van de bloeding worden onderzocht. Afhankelijk van de klinische situatie dient passende ondersteunende
behandeling, zoals chirurgische hemostase en aanvulling van het bloedvolume, naar het oordeel van de arts te
worden uitgevoerd.
In situaties waarin het anticoagulerend effect van dabigatran snel moet worden geneutraliseerd, is voor volwassen
patiënten het specifieke antidotum om het farmacodynamische effect van dabigatran te antagoniseren
(idarucizumab) beschikbaar. De werkzaamheid en veiligheid van idarucizumab bij pediatrische patiënten zijn niet
vastgesteld (zie rubriek 4.4).
Concentraten van stollingsfactoren (geactiveerd of niet-geactiveerd) of recombinant factor VIIa kunnen worden
overwogen. Er is enig bewijs uit experimenteel onderzoek dat de rol van deze geneesmiddelen in het omkeren van
het antistollingseffect van dabigatran ondersteunt, maar de gegevens over hun nut in een klinische setting alsmede
In het geval van majeure bloedingen dient, afhankelijk van de plaatselijke beschikbaarheid, een consult met een
specialist op stollingsgebied overwogen te worden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antitrombotische middelen, directe trombineremmers, ATC-code: B01AE07.
Werkingsmechanisme
Dabigatran etexilaat is een klein-moleculaire prodrug die geen enkele farmacologische activiteit vertoont. Na
orale toediening wordt dabigatran etexilaat snel geabsorbeerd en omgezet in dabigatran via door esterase
gekatalyseerde hydrolyse in het plasma en in de lever. Dabigatran is een krachtige, competitieve, reversibele
directe trombineremmer en is de belangrijkste werkende vorm in het plasma.
Aangezien trombine (serineprotease) de omzetting van fibrinogeen naar fibrine mogelijk maakt tijdens de
stollingscascade, voorkomt remming ervan het ontstaan van trombi. Dabigatran remt vrij trombine,
fibrinegebonden trombine en trombinegeïnduceerde plaatjesaggregatie.
Farmacodynamische effecten
Dieronderzoeken in vivo en ex vivo hebben de antitrombotische werkzaamheid en de antistollingsactiviteit
aangetoond van intraveneus toegediende dabigatran en oraal toegediende dabigatran etexilaat in verschillende
diermodellen voor trombose.
Er is een duidelijke correlatie tussen de dabigatranconcentratie in het plasma en de mate van het
antistollingseffect, gebaseerd op fase II-onderzoek. Dabigatran verlengt de trombinetijd (TT), ECT en aPTT.
De gekalibreerde kwantitatieve verdunde TT (dTT)-test geeft een schatting van de dabigatranconcentratie in
plasma, die vergeleken kan worden met de verwachte dabigatranconcentraties in plasma. Als het resultaat van de
gekalibreerde dTT-test een dabigatranconcentratie in plasma is die gelijk is aan of lager is dan de grens voor
kwantificatie, dan moet een aanvullende coagulatietest zoals TT, ECT of aPTT worden overwogen.
De ECT kan een directe meting leveren van de activiteit van directe trombineremmers.
De aPTT-test is algemeen beschikbaar en geeft bij benadering een indicatie van de mate van antistolling bereikt
met dabigatran. De aPTT-test heeft echter een beperkte gevoeligheid en is niet geschikt voor de nauwkeurige
kwantificering van het antistollingseffect, vooral bij hoge plasmaconcentraties van dabigatran. Hoewel hoge
aPTT-waarden voorzichtig moeten worden geïnterpreteerd, wijst een hoge aPTT-waarde erop dat de patiënt is
geanticoaguleerd.
Over het algemeen kan worden aangenomen dat deze metingen van de antistollingsactiviteit een afspiegeling zijn
van de dabigatranspiegels en gebruikt kunnen worden bij de beoordeling van het bloedingsrisico, d.w.z. dat een
overschrijding van het 90e percentiel van dalconcentraties van dabigatran of van coagulatietesten zoals de aPTT
bij dalconcentratie (voor aPTT-drempelwaarden, zie rubriek 4.4, tabel 4), beschouwd wordt als geassocieerd te
zijn met een verhoogd risico op bloedingen.
De geometrisch gemiddelde steady state (na dag 3) piekplasmaconcentratie van dabigatran, gemeten ongeveer
2 uur na toediening van 220 mg dabigatran etexilaat, was 70,8 ng/ml, met een bereik van 35,2-162 ng/ml
(25e-75e percentiel bereik). De geometrisch gemiddelde dalconcentratie van dabigatran, gemeten aan het eind van
het toedieningsinterval (d.w.z. 24 uur na een dosis van 220 mg dabigatran), was gemiddeld 22,0 ng/ml, met een
bereik van 13,0-35,7 ng/ml (25e-75e percentiel bereik).
In een specifiek onderzoek met uitsluitend patiënten met een matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring
(CrCl) 30-50 ml/min) die behandeld werden met eenmaal daags 150 mg dabigatran etexilaat, was de geometrisch
gemiddelde dalconcentratie van dabigatran, gemeten aan het eind van het toedieningsinterval, gemiddeld
47,5 ng/ml, met een bereik van 29,6-72,2 ng/ml (25e-75e percentiel bereik).
Bij patiënten die na een heup- of knievervangende operatie behandeld werden met eenmaal daags 220 mg
dabigatran etexilaat ter preventie van VTE's
bedroeg het 90e percentiel van dalconcentraties van dabigatran in plasma 67 ng/ml (gemeten op 20-28 uur
na de vorige dosis) (zie rubriek 4.4 en 4.9);
bedroeg het 90e percentiel van de aPTT bij dalconcentratie (20-28 uur na de vorige dosis) 51 seconden, wat
1,3 keer de bovengrens van normaal zou zijn.
De ECT werd niet gemeten bij patiënten die na een heup- of knievervangende operatie behandeld werden met
eenmaal daags 220 mg dabigatran etexilaat ter preventie van VTE's.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Etnische afkomst
Er zijn geen klinisch relevante etnische verschillen waargenomen tussen patiënten van Kaukasische,
Afro-Amerikaanse, Latijns-Amerikaanse, Japanse of Chinese afkomst.
Klinische onderzoeken naar profylaxe van VTE na grote gewrichtsvervangende operaties
In 2 grote, gerandomiseerde, dubbelblinde dosisbevestigingsonderzoeken met parallelle groepen, kregen patiënten
die een electieve grote orthopedische operatie ondergingen (één onderzoek bij knievervangende operatie en één
onderzoek bij heupvervangende operatie) 75 mg of 110 mg dabigatran etexilaat binnen 1-4 uur na de operatie, en
daarna vervolgens eenmaal daags 150 mg of 220 mg, wanneer hemostase was vastgesteld, of enoxaparine 40 mg
op de dag voorafgaand aan de operatie en vervolgens dagelijks na de operatie.
In het RE-MODEL-onderzoek (knievervanging) duurde de behandeling 6-10 dagen en in het
RE-NOVATE-onderzoek (heupvervanging) 28-35 dagen. In totaal werden respectievelijk 2076 (knie) en 3494
(heup) patiënten behandeld.
Het samengestelde primaire eindpunt voor beide onderzoeken bestond uit het totale aantal VTE (inclusief
longembolie (PE), proximale en distale diepveneuze trombose (DVT), zowel symptomatische als
asymptomatische vastgesteld tijdens routinematige venografie) en mortaliteit door alle oorzaken. Het
samengestelde secundaire eindpunt bestond uit ernstige VTE (inclusief PE en proximale DVT, zowel
symptomatische als asymptomatische vastgesteld tijdens routinematige venografie) en mortaliteit door
VTE-gerelateerde oorzaken, en wordt beschouwd als klinisch meer relevant.
De resultaten van beide onderzoeken lieten zien dat het antitrombotische effect van 220 mg en 150 mg dabigatran
etexilaat statistisch niet ondergeschikt is aan dat van enoxaparine op het gebied van totaal aantal VTE en
mortaliteit door alle oorzaken. De geschatte gemiddelde incidentie van ernstige VTE en aan VTE-gerelateerde
mortaliteit voor de 150 mg dosering was iets slechter dan die voor enoxaparine (tabel 13). Betere resultaten
werden gezien met de 220 mg dosering waarbij de gemiddelde schatting voor ernstige VTE iets beter was dan die
voor enoxaparine (tabel 13).
De klinische onderzoeken zijn uitgevoerd in een patiëntenpopulatie met een gemiddelde leeftijd > 65 jaar.
In de onderzochte patiëntenpopulatie van RE-MODEL en RE-NOVATE (5539 behandelde patiënten) had 51%
van de patiënten gelijktijdig hypertensie, 9% gelijktijdig diabetes, 9% een gelijktijdige coronaire vaatziekte en
20% een anamnese met veneuze insufficiëntie. Geen van deze aandoeningen vertoonde invloed op de effecten
van dabigatran op VTE-preventie of de mate van bloeding.
Gegevens voor het belangrijkste VTE- en VTE-gerelateerde mortaliteitseindpunt waren homogeen voor wat
betreft het primaire werkzaamheidseindpunt en zijn weergegeven in tabel 13.
Gegevens voor het totale aantal VTE en mortaliteit door alle oorzaken zijn weergegeven in tabel 14.
Gegevens voor vastgestelde majeure bloedingeindpunten zijn in tabel 15 hieronder weergegeven.
Tabel 13: Analyse van de belangrijkste VTE- en VTE-gerelateerde mortaliteit gedurende de
behandelperiode in de orthopedische chirurgieonderzoeken RE-MODEL en RENOVATE
Onderzoek
Dabigatran etexilaat
Dabigatran etexilaat
Enoxaparine
220 mg
150 mg
40 mg
RE-NOVATE (heup)
N
909
888
917
Incidentie (%)
28 (3,1)
38 (4,3)
36 (3,9)
Risicoverhouding
0,78
1,09
t.o.v. enoxaparine
95%-BI
0,48; 1,27
0,70; 1,70
RE-MODEL (knie)
N
506
527
511
Incidentie (%)
13 (2,6)
20 (3,8)
18 (3,5)
Risicoverhouding
0,73
1,08
t.o.v. enoxaparine
95%-BI
0,36; 1,47
0,58; 2,01
Tabel 14: Analyse van het totale aantal VTE en mortaliteit door alle oorzaken gedurende de
behandelperiode in de orthopedische chirurgieonderzoeken RE-MODEL en RE-NOVATE
Onderzoek
Dabigatran etexilaat
Dabigatran etexilaat
Enoxaparine
220 mg
150 mg
40 mg
RE-NOVATE (heup)
N
880
874
897
Incidentie (%)
53 (6,0)
75 (8,6)
60 (6,7)
Risicoverhouding
0,9
1,28
t.o.v. enoxaparine
95%-BI
(0,63; 1,29)
(0,93; 1,78)
RE-MODEL (knie)
N
503
526
512
Incidentie (%)
183 (36,4)
213 (40,5)
193 (37,7)
Risicoverhouding
0,97
1,07
t.o.v. enoxaparine
95%-BI
(0,82; 1,13)
(0,92; 1,25)
RE-NOVATE-onderzoeken
Onderzoek
Dabigatran etexilaat
Dabigatran etexilaat
Enoxaparine
220 mg
150 mg
40 mg
RE-NOVATE (heup)
Behandelde patiënten
1146
1163
1154
N
Aantal MBE N (%)
23 (2,0)
15 (1,3)
18 (1,6)
RE-MODEL (knie)
Behandelde patiënten
679
703
694
N
Aantal MBE N (%)
10 (1,5)
9 (1,3)
9 (1,3)
Klinische studies naar de preventie van trombo-embolie bij patiënten met kunsthartkleppen
In een fase II-onderzoek is het gebruik van dabigatran etexilaat en warfarine onderzocht bij in totaal 252 patiënten
bij wie recent een kunsthartklep was geplaatst (d.w.z. deelname tijdens het postoperatieve ziekenhuisverblijf) of
bij wie meer dan drie maanden eerder een kunsthartklep was geplaatst. Er werden meer trombo-embolische
voorvallen (met name CVA en symptomatische/asymptomatische kunsthartkleptrombose) en meer bloedingen
waargenomen bij het gebruik van dabigatran etexilaat dan bij het gebruik van warfarine. Bij patiënten met een
recent geplaatste kunsthartklep manifesteerden majeure bloedingen zich vooral als een hemorragische pericardiale
uitstorting, en dit was met name het geval bij patiënten die al snel (d.w.z. op dag 3) na de operatieve plaatsing van
de kunsthartklep met het gebruik van dabigatran etexilaat waren begonnen (zie rubriek 4.3).
Pediatrische patiënten
Klinische onderzoeken naar profylaxe van VTE na grote gewrichtsvervangende operaties
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de
resultaten in te dienen van onderzoek met Pradaxa in alle subgroepen van pediatrische patiënten voor preventie
van trombo-embolische voorvallen bij de indicatie van primaire preventie van VTE bij patiënten die electief een
totale heupvervangende operatie of een totale knievervangende operatie hebben ondergaan (zie rubriek 4.2 voor
informatie over pediatrisch gebruik).
Behandeling van VTE en preventie van recidiverende VTE bij pediatrische patiënten
Het DIVERSITY-onderzoek werd uitgevoerd om de werkzaamheid en veiligheid van dabigatran etexilaat aan te
tonen in vergelijking met standaardzorg voor de behandeling van VTE bij pediatrische patiënten vanaf de
geboorte tot jonger dan 18 jaar. Het onderzoek was opgezet als een open-label, gerandomiseerd,
non-inferioriteitsonderzoek met parallelle groepen. Patiënten die in het onderzoek werden opgenomen, werden
gerandomiseerd volgens een verhouding van 2:1 naar ofwel een voor de leeftijd geschikte formulering (capsules,
omhuld granulaat of drank) van dabigatran etexilaat (doses aangepast aan de leeftijd en het gewicht) of
standaardzorg die bestond uit laagmoleculairgewicht heparines (LMWH) of vitamine K-antagonisten (VKA) of
fondaparinux (1 patiënt van 12 jaar). Het primaire eindpunt was een samengesteld eindpunt van patiënten bij wie
de trombus volledig verdwenen is, vrij zijn van recidiverende VTE en vrij zijn van mortaliteit gerelateerd aan
VTE. Exclusiecriteria bestonden uit actieve meningitis, encefalitis en een intracranieel abces.
In totaal werden 267 patiënten gerandomiseerd. Daarvan werden 176 patiënten behandeld met dabigatran
etexilaat en 90 patiënten volgens de standaardzorg (1 gerandomiseerde patiënt werd niet behandeld).
168 patiënten waren 12 tot jonger dan 18 jaar, 64 patiënten 2 tot jonger dan 12 jaar en 35 patiënten waren jonger
dan 2 jaar.
Van de 267 gerandomiseerde patiënten voldeden 81 patiënten (45,8%) in de groep met dabigatran etexilaat en
38 patiënten (42,2%) in de groep met standaardzorg aan de criteria voor het samengestelde primaire eindpunt
(trombus volledig verdwenen, vrij zijn van recidiverende VTE en vrij zijn van mortaliteit gerelateerd aan VTE).
Het overeenkomstige percentageverschil toonde non-inferioriteit aan van dabigatran etexilaat ten opzichte van de
standaardzorg. Consistente resultaten werden in het algemeen ook waargenomen over verschillende subgroepen:
er waren geen significante verschillen in het behandeleffect voor de subgroepen volgens leeftijd, geslacht, regio
Een open-label, multicenter, fase III-onderzoek met een enkele prospectieve veiligheidscohort (1160.108) werd
uitgevoerd voor beoordeling van de veiligheid van dabigatran etexilaat voor de preventie van recidiverende VTE
bij pediatrische patiënten vanaf de geboorte tot jonger dan 18 jaar. Patiënten die verdere antistolling nodig hadden
als gevolg van de aanwezigheid van een klinische risicofactor na voltooiing van de initiële behandeling voor
bevestigde VTE (gedurende ten minste 3 maanden) of na voltooiing van het DIVERSITY-onderzoek, konden in
het onderzoek worden opgenomen. Patiënten die in aanmerking kwamen, kregen een aan de leeftijd en het
gewicht aangepaste dosis van een voor hun leeftijd geschikte formulering (capsules, omhuld granulaat of drank)
van dabigatran etexilaat totdat de klinische risicofactor verdwenen was of gedurende maximaal 12 maanden. De
primaire eindpunten van het onderzoek bestonden uit recidiverende VTE, majeure en mineure bloeding en de
mortaliteit (algemeen en gerelateerd aan trombotische of trombo-embolische voorvallen) na 6 en 12 maanden.
Outcome events werden door een onafhankelijke, geblindeerde evaluatiecommissie beoordeeld.
In totaal werden 214 patiënten in het onderzoek opgenomen, waarvan 162 patiënten in leeftijdsstratum 1 (van
12 tot jonger dan 18 jaar), 43 patiënten in leeftijdsstratum 2 (van 2 tot jonger dan 12 jaar) en 9 patiënten in
leeftijdsstratum 3 (vanaf de geboorte tot jonger dan 2 jaar). Tijdens de behandelingsperiode hadden 3 patiënten
(1,4%) binnen de eerste 12 maanden na aanvang van de behandeling een volgens de beoordeling bevestigde
recidiverende VTE. Een volgens de beoordeling bevestigde bloeding werd tijdens de behandelingsperiode binnen
de eerste 12 maanden gemeld voor 48 patiënten (22,5%). De meeste bloedingen waren mineure bloedingen. Bij
3 patiënten (1,4%) deed zich binnen de eerste 12 maanden een volgens de beoordeling bevestigde majeure
bloeding voor. Voor 3 patiënten (1,4%) werd binnen de eerste 12 maanden een volgens de beoordeling bevestigde
CRNM-bloeding gemeld. Er waren geen gevallen van overlijden tijdens de behandeling. Tijdens de
behandelingsperiode waren er 3 patiënten (1,4%) die posttrombotisch syndroom (PTS) ontwikkelden of een
verergering van PTS binnen de eerste 12 maanden ondervonden.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Na orale toediening wordt dabigatran etexilaat snel en volledig omgezet in dabigatran, de actieve vorm in het
plasma. De overheersende metabole reactie is het splitsen van de prodrug dabigatran etexilaat in de werkzame
stof dabigatran via door esterase gekatalyseerde hydrolyse. De absolute biologische beschikbaarheid van
dabigatran na orale toediening van Pradaxa was ongeveer 6,5%.
Na orale toediening van Pradaxa aan gezonde vrijwilligers wordt het farmacokinetische profiel van dabigatran in
plasma gekenmerkt door een snelle toename van de plasmaconcentraties, waarbij binnen 0,5 tot 2,0 uur na
toediening de Cmax wordt bereikt.
Absorptie
In een onderzoek waarin de postoperatieve absorptie van dabigatran etexilaat 1-3 uur na de operatie werd
geëvalueerd, werd een relatief langzame absorptie aangetoond vergeleken met de absorptie bij gezonde
vrijwilligers, met een gelijkmatig plasmaconcentratie-tijdprofiel zonder hoge piekplasmaconcentraties. De
piekplasmaconcentraties worden 6 uur na toediening bereikt in een postoperatieve periode als gevolg van
bijdragende factoren als anesthesie, gastro-intestinale parese en effecten van de operatie ongeacht de formulering
van het orale geneesmiddel. In een aanvullend onderzoek is aangetoond dat langzame en vertraagde absorptie
gewoonlijk alleen voorkomt op de dag van de operatie. Op de volgende dagen wordt dabigatran snel
geabsorbeerd, waarbij de piekplasmaconcentraties 2 uur na toediening van het geneesmiddel worden bereikt.
Cmax en AUC waren dosisproportioneel.
De orale biologische beschikbaarheid kan 75% hoger zijn na een enkelvoudige dosis en 37% hoger bij steady
state vergeleken met de referentiecapsuleformulering als de pellets worden ingenomen zonder de
hydroxypropylmethylcellulose (HPMC)-capsulewand. Daarom moet de integriteit van de HPMC-capsules altijd
worden behouden bij klinisch gebruik om onbedoeld verhoogde biologische beschikbaarheid van dabigatran
etexilaat te voorkomen (zie rubriek 4.2).
Distributie
Lage, concentratieonafhankelijke binding (34-35%) van dabigatran aan humane plasma-eiwitten werd
waargenomen. Het verdelingsvolume van dabigatran van 60-70 l, wat groter is dan het totale watervolume in het
lichaam, geeft aan dat dabigatran enigszins naar weefsel wordt gedistribueerd.
Biotransformatie
Het metabolisme en de uitscheiding van dabigatran werden onderzocht na toediening van een enkelvoudige
intraveneuze dosis radioactief gemerkt dabigatran bij gezonde mannelijke proefpersonen. Na een intraveneuze
dosis werd de radioactiviteit afkomstig van dabigatran voornamelijk uitgescheiden via de urine (85%). 6% van de
toegediende dosis werd via de feces uitgescheiden. Van de toegediende dosis was tussen 88-94% van de totale
radioactiviteit 168 uur na toediening teruggewonnen.
Dabigatran wordt geconjugeerd, waarbij farmacologisch actieve acylglucuroniden worden gevormd. Er bestaan
vier positionele isomeren, 1-O-, 2-O-, 3-O- en 4-O-acylglucuronide, waarvan elk minder dan 10% van de totale
hoeveelheid dabigatran in plasma voor zijn rekening neemt. Sporen van andere metabolieten konden alleen
worden waargenomen met zeer gevoelige analytische methoden. Dabigatran wordt voornamelijk in onveranderde
vorm via de urine uitgescheiden, met een snelheid van ongeveer 100 ml/min, overeenkomend met de glomerulaire
filtratiesnelheid.
Eliminatie
Plasmaspiegels van dabigatran vertoonden een bi-exponentiële afname met een gemiddelde eindhalfwaardetijd
van 11 uur bij gezonde oudere proefpersonen. Na meerdere doses werd een eindhalfwaardetijd van ongeveer
12-14 uur waargenomen. De halfwaardetijd was onafhankelijk van de dosis. De halfwaardetijd wordt langer als
de nierfunctie verstoord is, zoals gepresenteerd in tabel 16.
Speciale populaties
Nierinsufficiëntie
In fase I-studies is de blootstelling (AUC) aan dabigatran na orale toediening van dabigatran etexilaat ongeveer
2,7 keer groter bij volwassen vrijwilligers met matige nierinsufficiëntie (CrCl tussen 30 en 50 ml/min) dan bij
proefpersonen zonder nierinsufficiëntie.
Bij een klein aantal volwassen vrijwilligers met ernstige nierinsufficiëntie (CrCl 10-30 ml/min), was de
blootstelling (AUC) aan dabigatran ongeveer 6 keer hoger en de halfwaardetijd ongeveer 2 keer langer dan bij een
populatie zonder nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.2, 4.3 en 4.4).
verminderde nierfunctie
glomerulaire filtratiesnelheid
geometrisch gemiddelde (geometrische CV%; bereik)
(CrCl)
halfwaardetijd
[ml/min]
[uur]
80
13,4 (25,7%; 11,0-21,6)
50 - < 80
15,3 (42,7%; 11,7-34,1)
30 - < 50
18,4 (18,5 %; 13,3-23,0)
< 30
27,2 (15,3%; 21,6-35,0)
Bovendien werd blootstelling aan dabigatran (bij dal- en piekwaarden) geëvalueerd in een prospectief open-label
gerandomiseerd farmacokinetisch onderzoek bij NVAF-patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie
(gedefinieerd als creatinineklaring [CrCl] 15-30 ml/min) die tweemaal per dag 75 mg dabigatran etexilaat kregen.
Dit schema leidde tot een geometrisch gemiddelde dalconcentratie van 155 ng/ml (gCV van 76,9%), gemeten
vlak vóór toediening van de volgende dosis, en tot een geometrisch gemiddelde piekconcentratie van 202 ng/ml
(gCV van 70,6%), gemeten twee uur na de toediening van de laatste dosis.
De klaring van dabigatran door hemodialyse werd onderzocht bij 7 volwassen patiënten met terminale
nierinsufficiëntie (ESRD) zonder atriumfibrilleren. Patiënten werden gedurende vier uur gedialyseerd bij een
snelheid van de dialysaatflow van 700 ml/min en een snelheid van de bloedflow van 200 ml/min of
350-390 ml/min. Dit resulteerde in een verwijdering van respectievelijk 50% tot 60% van de vrije of totale
dabigatranconcentratie. De hoeveelheid stof die door dialyse geklaard wordt, is evenredig aan de snelheid van de
bloedflow, tot een bloedflowsnelheid van 300 ml/min. De antistollingsactiviteit van dabigatran nam af naarmate
de plasmaconcentraties afnamen en de procedure had geen invloed op de PK/PD-relatie.
Oudere patiënten
Specifieke farmacokinetische fase I-onderzoeken bij oudere proefpersonen lieten een toename van 40 tot 60% in
de AUC zien en van meer dan 25% in Cmax, vergeleken met jonge proefpersonen.
Het effect van leeftijd op de blootstelling aan dabigatran werd bevestigd in de RE-LY-studie met ongeveer 31%
hogere dalconcentraties bij proefpersonen van 75 jaar en ouder en met ongeveer 22% lagere dalconcentraties bij
proefpersonen jonger dan 65 jaar in vergelijking met proefpersonen tussen 65 en 75 jaar (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Verminderde leverfunctie
Bij 12 volwassen proefpersonen met matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh B) werd geen verandering in
blootstelling aan dabigatran waargenomen in vergelijking met 12 controlepersonen (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Lichaamsgewicht
Dalconcentraties van dabigatran waren ongeveer 20% lager bij volwassen patiënten met een lichaamsgewicht
> 100 kg in vergelijking met volwassen patiënten met een lichaamsgewicht van 50-100 kg. Het merendeel
(80,8%) van de patiënten bevond zich in de categorie 50 kg en < 100 kg, waarin geen duidelijk verschil kon
worden vastgesteld (zie rubriek 4.2 en 4.4). Er zijn beperkte gegevens beschikbaar voor volwassen patiënten
50 kg.
Geslacht
Blootstelling aan de werkzame stof in de studies naar primaire preventie van VTE was ongeveer 40-50% hoger
bij vrouwelijke patiënten. Een dosisaanpassing wordt niet aanbevolen.
Etnische oorsprong
Er zijn geen klinisch relevante etnische verschillen waargenomen tussen patiënten van Kaukasische,
Afro-Amerikaanse, Latijns-Amerikaanse, Japanse of Chinese afkomst met betrekking tot de farmacokinetiek en
farmacodynamiek van dabigatran.
Farmacokinetische interacties
Interactieonderzoeken in vitro lieten geen enkele remming of inductie zien van de belangrijkste iso-enzymen van
cytochroom P450. Dit is bevestigd in onderzoeken in vivo met gezonde vrijwilligers, bij wie geen enkele
interactie optrad tussen deze behandeling en de volgende werkzame stoffen: atorvastatine (CYP3A4), digoxine
(P-glycoproteïne-transporterinteractie) en diclofenac (CYP2C9).
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor de mens. Deze gegevens zijn afkomstig van
conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en
genotoxiciteit.
De effecten die waargenomen zijn in onderzoek op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering, waren het
gevolg van het extreme farmacodynamische effect van dabigatran.
Een effect op de vrouwelijke vruchtbaarheid werd waargenomen in de vorm van een afname in het aantal
innestelingen en een toename in verlies van eicellen voor innesteling bij een plasmaspiegel van 70 mg/kg (5 maal
de waarde van plasmablootstelling bij patiënten). Bij doses die toxisch voor de moeder waren (5 tot 10 maal de
waarde van plasmablootstelling bij patiënten) werd een afname in het foetale lichaamsgewicht en
levensvatbaarheid samen met een toename in het aantal foetale afwijkingen waargenomen bij ratten en konijnen.
In de pre- en postnatale studie werd een toename in foetale sterfte waargenomen bij doses die toxisch waren voor
de moederdieren (een dosis overeenkomend met een plasmablootstelling die 4 maal hoger was dan die
waargenomen bij patiënten).
In een toxiciteitsonderzoek dat is uitgevoerd bij jonge Han Wistar-ratten werd mortaliteit in verband gebracht met
bloedingen bij vergelijkbare blootstellingen, waarbij bloeding werd waargenomen bij volwassen dieren. Bij zowel
volwassen als jonge ratten werd geacht dat mortaliteit verband hield met de overmatige farmacologische activiteit
van dabigatran in combinatie met de uitoefening van mechanische krachten tijdens dosering en hanteren.
Gegevens van het toxiciteitsonderzoek bij jonge ratten duidden niet op een verhoogde gevoeligheid qua toxiciteit
noch op een toxiciteit die specifiek is voor jonge dieren.
In levenslange toxicologische studies bij ratten en muizen werd geen bewijs gevonden van een tumorigene
potentie van dabigatran bij doses tot maximaal 200 mg/kg.
Dabigatran, de werkzame component van dabigatran etexilaatmesilaat, wordt niet afgebroken in het milieu.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Inhoud van de capsule
Tartaarzuur
Acacia
Hypromellose
Dimeticon 350
Talk
Hydroxypropylcellulose
Zwarte drukinkt
Schellak
Zwart ijzeroxide
Kaliumhydroxide
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
Blisterverpakking en fles
3 jaar
Na openen van de fles dient het geneesmiddel binnen 4 maanden te worden gebruikt.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Blisterverpakking
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Fles
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
De fles zorgvuldig gesloten houden.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Geperforeerde aluminium eenheidsblisterverpakkingen met 10 x 1 harde capsule. Elke doos bevat 10, 30 of
60 harde capsules.
Geperforeerde aluminium witte eenheidsblisterverpakkingen met 10 x 1 harde capsule. Elke doos bevat 60 harde
capsules.
Polypropyleen fles met schroefdop met 60 harde capsules.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Wanneer Pradaxa-capsules uit de blisterverpakking worden gehaald, dienen de volgende instructies te worden
gevolgd:
Eén individuele blister dient langs de geperforeerde lijn van de blisterstrip te worden afgescheurd.
De folie aan de achterzijde dient te worden verwijderd en de capsule kan eruit worden gehaald.
De harde capsules mogen niet door de folie van de blisterverpakking gedrukt worden.
Verwijder de folie pas van de blister als u een harde capsule gaat innemen.
De dop gaat open door te drukken en te draaien.
Nadat de capsule eruit is gehaald, dient de dop meteen weer op de fles te worden gedraaid en dient de fles
goed te worden afgesloten.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/442/001
EU/1/08/442/002
EU/1/08/442/003
EU/1/08/442/004
EU/1/08/442/017
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 18 maart 2008
Datum van laatste verlenging: 8 januari 2018
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pradaxa 110 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke harde capsule bevat 110 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule.
Capsules met lichtblauwe, ondoorzichtige bovenste capsulehelft en lichtblauwe, ondoorzichtige onderste
capsulehelft, maat 1 (ongeveer 19 x 7 mm), gevuld met gelige pellets. Op de bovenste capsulehelft staat het
bedrijfslogo van Boehringer Ingelheim afgebeeld, op de onderste capsulehelft staat 'R110'.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Primaire preventie van veneuze trombo-embolische voorvallen (VTE) bij volwassen patiënten die electief een
totale heupvervangende operatie of een totale knievervangende operatie hebben ondergaan.
Preventie van cerebrovasculair accident (CVA) en systemische embolie bij volwassen patiënten met niet-valvulair
atriumfibrilleren (NVAF) met één of meer risicofactoren, zoals CVA of TIA (transient ischaemic attack) in de
anamnese, leeftijd 75 jaar en ouder, hartfalen (New York Heart Association (NYHA) klasse II), diabetes
mellitus, hypertensie.
Behandeling van diepveneuze trombose (DVT) en longembolie (PE) en preventie van recidiverende DVT en PE
bij volwassenen.
Behandeling van VTE en preventie van recidiverende VTE bij pediatrische patiënten vanaf de geboorte tot jonger
dan 18 jaar.
Voor dosisvormen aangepast aan de leeftijd, zie rubriek 4.2.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
Pradaxa capsules kunnen worden gebruikt bij volwassenen en pediatrische patiënten van 8 jaar of ouder die de
capsules in hun geheel kunnen doorslikken. Pradaxa omhuld granulaat kan worden gebruikt bij kinderen jonger
dan 12 jaar zodra het kind zacht voedsel kan doorslikken. Pradaxa poeder en oplosmiddel voor drank mag
uitsluitend worden gebruikt bij kinderen jonger dan 1 jaar.
Bij omschakeling tussen formuleringen kan het nodig zijn om de voorgeschreven dosis te veranderen. De dosis
die wordt vermeld in de relevante doseringstabel van een formulering dient te worden voorgeschreven op basis
van het gewicht en de leeftijd van het kind.
De aanbevolen doses dabigatran etexilaat en de duur van de behandeling voor primaire preventie van VTE in de
orthopedische chirurgie zijn weergegeven in tabel 1.
Tabel 1: Dosisaanbevelingen en duur van de behandeling voor primaire preventie van VTE in de
orthopedische chirurgie
Start van de
Onderhoudsdosering Duur van de
behandeling op de
vanaf de eerste dag
onderhoudsdosering
dag van de
na de operatie
operatie, 1-4 uur
nadat de operatie
heeft
plaatsgevonden
Patiënten na een electieve
eenmaal daags
knievervangende operatie
1 capsule van
dabigatran etexilaat
10 dagen
dabigatran etexilaat
220 mg, ingenomen
Patiënten na een electieve
110 mg
als 2 capsules van
heupvervangende operatie
28-35 dagen
110 mg
Dosisverlaging aanbevolen
Patiënten met een matig
verminderde nierfunctie
(creatinineklaring [CrCl]
10 dagen
eenmaal daags
30-50 ml/min)
(knievervangende
1 capsule van
dabigatran etexilaat
operatie) of
dabigatran etexilaat
150 mg, ingenomen
Patiënten die gelijktijdig
28-35 dagen
75 mg
als 2 capsules van
verapamil*, amiodaron of
(heupvervangende
75 mg
kinidine krijgen
operatie)
Patiënten van 75 jaar of ouder
* Bij patiënten met een matig verminderde nierfunctie die gelijktijdig worden behandeld met verapamil, zie
'Speciale populaties'
Voor beide operaties geldt dat, zolang geen hemostase is vastgesteld, het begin van de behandeling moet worden
uitgesteld. Begint de behandeling niet op de dag van de operatie, dan moet worden gestart met eenmaal daags
2 capsules.
Bepaling van de nierfunctie voor aanvang van en tijdens de behandeling met dabigatran etexilaat
Bij alle patiënten en in het bijzonder bij ouderen (> 75 jaar), omdat een verminderde nierfunctie vaak kan
voorkomen bij deze leeftijdsgroep:
De nierfunctie dient te worden bepaald door de creatinineklaring (CrCl) vóór aanvang van de behandeling
met dabigatran etexilaat te berekenen, om patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (d.w.z. CrCl
< 30 ml/min) uit te kunnen sluiten van behandeling (zie rubriek 4.3, 4.4 en 5.2).
De nierfunctie dient ook te worden bepaald wanneer er een afname van de nierfunctie wordt verwacht
tijdens de behandeling (bijvoorbeeld bij hypovolemie, dehydratie en in het geval van gelijktijdig gebruik
van bepaalde geneesmiddelen).
De methode die moet worden gebruikt om de nierfunctie (CrCl in ml/min) te berekenen, is de
Cockcroft-Gaultmethode.
Het wordt aanbevolen verder te gaan met de resterende dagelijkse doses dabigatran etexilaat op hetzelfde moment
van de volgende dag.
Er dient geen dubbele dosis genomen te worden om een vergeten afzonderlijke dosis in te halen.
Het gebruik van dabigatran etexilaat staken
De behandeling met dabigatran etexilaat mag niet worden gestaakt zonder medisch advies. Patiënten dienen te
worden geïnstrueerd contact op te nemen met de behandelend arts als zij gastro-intestinale symptomen
ontwikkelen, zoals dyspepsie (zie rubriek 4.8).
Omzetting van de behandeling
Omzetten van dabigatran etexilaat op parenterale anticoagulantia:
Het wordt aanbevolen 24 uur te wachten na de laatste dosis dabigatran etexilaat voordat wordt overgestapt op een
parenteraal anticoagulans (zie rubriek 4.5).
Omzetten van parenterale anticoagulantia op dabigatran etexilaat:
De toediening van het parenterale antistollingsmiddel dient te worden gestaakt en er dient 0 tot 2 uur voordat de
eerstvolgende dosis van de andere behandeling gepland was, of op het moment van staken in geval van continue
behandeling (bijvoorbeeld intraveneuze ongefractioneerde heparine (UFH)) te worden gestart met dabigatran
etexilaat (zie rubriek 4.5).
Speciale populaties
Verminderde nierfunctie
Het behandelen met dabigatran etexilaat van patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie
(CrCl < 30 ml/min) is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Bij patiënten met een matig verminderde nierfunctie (CrCl 30-50 ml/min) wordt een dosisverlaging aanbevolen
(zie tabel 1 hierboven en rubriek 4.4 en 5.1).
Gelijktijdig gebruik van dabigatran etexilaat met lichte tot matig sterke P-glycoproteïneremmers (P-gp-remmers),
d.w.z. amiodaron, kinidine of verapamil
De dosering dient verlaagd te worden zoals aangegeven in tabel 1 (zie ook rubriek 4.4 en 4.5). In deze situatie
dienen dabigatran etexilaat en deze geneesmiddelen op hetzelfde tijdstip ingenomen te worden.
Bij patiënten met een matig verminderde nierfunctie die gelijktijdig worden behandeld met verapamil, dient een
dosisverlaging tot dagelijks 75 mg dabigatran etexilaat overwogen te worden (zie rubriek 4.4 en 4.5).
Ouderen
Bij oudere patiënten > 75 jaar wordt een dosisverlaging aanbevolen (zie tabel 1 hierboven en rubriek 4.4 en 5.1).
Gewicht
Er is zeer beperkte klinische ervaring met de aanbevolen dosering bij patiënten met een lichaamsgewicht van
< 50 kg of > 110 kg. De beschikbare klinische en kinetische gegevens geven geen aanleiding tot aanpassing van
de dosering (zie rubriek 5.2), maar nauwgezet klinisch toezicht wordt aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Een dosisaanpassing is niet noodzakelijk (zie rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten
Er is geen relevante toepassing van dabigatran etexilaat bij pediatrische patiënten voor de indicatie van primaire
preventie van VTE bij patiënten die electief een totale heupvervangende operatie of een totale knievervangende
operatie hebben ondergaan.
Preventie van CVA en systemische embolie bij volwassen patiënten met NVAF, met één of meer risicofactoren
(CVA-preventie bij AF)
Behandeling van DVT en PE en preventie van recidiverende DVT en PE bij volwassenen (DVT/PE)
De aanbevolen doses dabigatran etexilaat voor de indicaties CVA-preventie bij AF, DVT en PE zijn weergegeven
in tabel 2.
Tabel 2: Dosisaanbevelingen voor CVA-preventie bij AF, DVT en PE
Dosisaanbeveling
Preventie van CVA en systemische embolie
bij volwassen patiënten met NVAF, met één
Dabigatran etexilaat 300 mg ingenomen als één
of meer risicofactoren (CVA-preventie bij
capsule van 150 mg tweemaal daags
AF)
Behandeling van DVT en PE en preventie
Dabigatran etexilaat 300 mg ingenomen als één
van recidiverende DVT en PE bij
capsule van 150 mg tweemaal daags na behandeling
volwassenen (DVT/PE)
met een parenteraal antistollingsmiddel gedurende ten
minste 5 dagen
Dosisverlaging aanbevolen
Patiënten van 80 jaar of ouder
Dagelijkse dosis dabigatran etexilaat 220 mg,
ingenomen als één capsule van 110 mg tweemaal
Patiënten die gelijktijdig verapamil krijgen
daags
Dosisverlaging ter overweging
Patiënten in de leeftijd van 75-80 jaar
Patiënten met een matig verminderde
nierfunctie (CrCl 30-50 ml/min)
Dagelijkse dosis dabigatran etexilaat van 300 mg of
220 mg moet geselecteerd worden op basis van een
Patiënten met gastritis, oesofagitis of
individuele beoordeling van het risico op
gastro-oesofageale reflux
trombo-embolische voorvallen en bloedingen
Andere patiënten met een verhoogd risico op
bloedingen
Voor DVT/PE is de aanbeveling voor het gebruik van 220 mg dabigatran etexilaat ingenomen als één capsule van
110 mg tweemaal daags gebaseerd op farmacokinetische en farmacodynamische analyses, en niet onderzocht in
deze klinische setting. Zie hieronder en rubriek 4.4, 4.5, 5.1 en 5.2.
In geval van onverdraagbaarheid van dabigatran etexilaat dient de patiënt verteld te worden onmiddellijk de
behandelend arts te raadplegen, zodat de patiënt omgezet kan worden op andere geaccepteerde
behandelmogelijkheden ter preventie van CVA en systemische embolie bij atriumfibrilleren of voor DVT/PE.
Bij alle patiënten en in het bijzonder bij ouderen (> 75 jaar), omdat een verminderde nierfunctie vaak kan
voorkomen bij deze leeftijdsgroep:
De nierfunctie dient te worden bepaald door de creatinineklaring (CrCl) vóór aanvang van de behandeling
met dabigatran etexilaat te berekenen, om patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (d.w.z. CrCl
< 30 ml/min) uit te kunnen sluiten van behandeling (zie rubriek 4.3, 4.4 en 5.2).
De nierfunctie dient ook te worden bepaald wanneer er een afname van de nierfunctie wordt verwacht
tijdens de behandeling (bijvoorbeeld bij hypovolemie, dehydratie en in het geval van gelijktijdig gebruik
van bepaalde geneesmiddelen).
Aanvullende vereisten bij patiënten met een licht tot matig verminderde nierfunctie en bij patiënten ouder dan
75 jaar:
Tijdens de behandeling met dabigatran etexilaat dient de nierfunctie ten minste eenmaal per jaar bepaald te
worden en vaker indien nodig in klinische situaties waarbij verwacht wordt dat de nierfunctie kan afnemen
of verslechteren (bijvoorbeeld bij hypovolemie, dehydratie en in het geval van gelijktijdig gebruik van
bepaalde geneesmiddelen).
De methode die moet worden gebruikt om de nierfunctie (CrCl in ml/min) te berekenen, is de
Cockcroft-Gaultmethode.
Gebruiksduur
De gebruiksduur van dabigatran etexilaat voor de indicaties CVA-preventie bij AF, DVT en PE zijn weergegeven
in tabel 3.
Tabel 3: Gebruiksduur voor CVA-preventie bij AF en DVT/PE
Indicatie
Gebruiksduur
CVA-preventie De behandeling dient voor lange tijd te worden voortgezet.
bij AF
DVT/PE
De duur van de behandeling dient individueel te worden bepaald na zorgvuldige
afweging van de voordelen van de behandeling tegen het risico op bloedingen (zie
rubriek 4.4).
Bij voorbijgaande risicofactoren (bijvoorbeeld recente chirurgische ingreep, trauma,
immobilisatie) wordt een kortdurende behandeling (ten minste 3 maanden) ingesteld,
bij permanente risicofactoren of idiopathische DVT of PE wordt een behandeling van
langere duur gegeven.
Vergeten dosis
Een vergeten dosis dabigatran etexilaat kan nog genomen worden tot 6 uur voor de volgende geplande dosis.
Vanaf 6 uur voor de volgende geplande dosis dient de gemiste dosis overgeslagen te worden.
Er dient geen dubbele dosis genomen te worden om een vergeten afzonderlijke dosis in te halen.
Het gebruik van dabigatran etexilaat staken
De behandeling met dabigatran etexilaat mag niet worden gestaakt zonder medisch advies. Patiënten dienen te
worden geïnstrueerd contact op te nemen met de behandelend arts als zij gastro-intestinale symptomen
ontwikkelen, zoals dyspepsie (zie rubriek 4.8).
Omzetten van dabigatran etexilaat op parenterale anticoagulantia:
Het wordt aanbevolen 12 uur te wachten na de laatste dosis dabigatran etexilaat voordat wordt overgestapt op een
parenteraal anticoagulans (zie rubriek 4.5).
Omzetten van parenterale anticoagulantia op dabigatran etexilaat:
De toediening van het parenterale antistollingsmiddel dient te worden gestaakt en er dient 0 tot 2 uur voordat de
eerstvolgende dosis van de andere behandeling gepland was, of op het moment van staken in geval van continue
behandeling (bijvoorbeeld intraveneuze ongefractioneerde heparine (UFH)) te worden gestart met dabigatran
etexilaat (zie rubriek 4.5).
Omzetten van dabigatran etexilaat-behandeling op vitamine K-antagonisten (VKA):
Pas het moment waarop met de VKA wordt begonnen als volgt aan op basis van CrCl:
CrCl 50 ml/min, begin 3 dagen vóór stopzetting van dabigatran etexilaat met VKA
CrCl 30 - < 50 ml/min, begin 2 dagen vóór stopzetting van dabigatran etexilaat met VKA
Omdat dabigatran etexilaat invloed kan hebben op de International Normalised Ratio (INR), zal de INR het effect
van VKA's beter weergeven als dabigatran etexilaat gedurende ten minste 2 dagen is gestopt. Tot dan moeten de
INR-waarden met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd.
Omzetten van VKA op dabigatran etexilaat:
De behandeling met VKA dient gestopt te worden. Zodra de INR < 2,0 is, kan dabigatran etexilaat gegeven
worden.
Cardioversie (CVA-preventie bij AF)
Patiënten kunnen dabigatran etexilaat blijven gebruiken terwijl cardioversie plaatsvindt.
Katheterablatie bij atriumfibrilleren (CVA-preventie bij AF)
Er zijn geen gegevens beschikbaar voor behandeling met tweemaal daags 110 mg dabigatran etexilaat.
Percutane coronaire interventie (PCI) met stentplaatsing (CVA-preventie bij AF)
Patiënten met nietvalvulair atriumfibrilleren die PCI met stentplaatsing ondergaan, kunnen behandeld worden
met dabigatran etexilaat in combinatie met bloedplaatjesaggregatieremmers nadat hemostase bereikt is (zie
rubriek 5.1).
Speciale populaties
Ouderen
Zie tabel 2 hierboven voor dosisaanpassingen voor deze populatie.
Patiënten met risico op bloedingen
Patiënten met een verhoogd bloedingsrisico (zie rubriek 4.4, 4.5, 5.1 en 5.2) dienen onder nauwgezet klinisch
toezicht te staan (met aandacht voor verschijnselen van bloeding of anemie). Het is aan de arts om tot een
dosisaanpassing te besluiten, na een beoordeling van de mogelijke voordelen en risico's voor de individuele
patiënt (zie tabel 2 hierboven). Een stollingstest (zie rubriek 4.4) kan bijdragen aan het identificeren van patiënten
met een verhoogd bloedingsrisico veroorzaakt door overmatige blootstelling aan dabigatran. Als een overmatige
blootstelling aan dabigatran is vastgesteld bij patiënten met een hoog risico op bloedingen, wordt een verlaagde
dosis van 220 mg aanbevolen, ingenomen als één capsule van 110 mg tweemaal per dag. Indien klinisch relevante
bloedingen optreden, dient de behandeling onderbroken te worden.
Verminderde nierfunctie
Het behandelen met dabigatran etexilaat van patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie
(CrCl < 30 ml/min) is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Een dosisaanpassing is niet noodzakelijk bij patiënten met een licht verminderde nierfunctie
(CrCl 50 - 80 ml/min). Voor patiënten met een matig verminderde nierfunctie (CrCl 30-50 ml/min) is de
aanbevolen dosis dabigatran etexilaat ook 300 mg, ingenomen als één capsule van 150 mg tweemaal per dag.
Voor patiënten met een hoog bloedingsrisico dient echter een verlaging van de dosis naar 220 mg dabigatran
etexilaat ingenomen als één capsule van 110 mg tweemaal per dag te worden overwogen (zie rubriek 4.4 en 5.2).
Nauwgezet klinisch toezicht wordt aanbevolen bij patiënten met een verminderde nierfunctie.
Gelijktijdig gebruik van dabigatran etexilaat met lichte tot matig sterke P-glycoproteïneremmers (P-gp-remmers),
d.w.z. amiodaron, kinidine of verapamil
Een dosisaanpassing voor gelijktijdig gebruik van amiodaron of kinidine is niet nodig (zie rubriek 4.4, 4.5 en 5.2).
Dosisverlagingen worden aanbevolen voor patiënten die gelijktijdig verapamil gebruiken (zie tabel 2 hierboven
en rubriek 4.4 en 4.5). In deze situatie dienen dabigatran etexilaat en verapamil op hetzelfde tijdstip ingenomen te
worden.
Gewicht
Een dosisaanpassing is niet noodzakelijk (zie rubriek 5.2), maar nauwgezet klinisch toezicht wordt aangeraden bij
patiënten met een lichaamsgewicht < 50 kg (zie rubriek 4.4).
Geslacht
Een dosisaanpassing is niet noodzakelijk (zie rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten
Er is geen relevante toepassing van dabigatran etexilaat bij pediatrische patiënten voor de indicatie van preventie
van CVA en systemische embolie bij patiënten met NVAF.
Behandeling van VTE en preventie van recidiverende VTE bij pediatrische patiënten
Voor de behandeling van VTE bij pediatrische patiënten mag de behandeling pas worden ingesteld na een
behandeling met een parenteraal antistollingsmiddel van ten minste 5 dagen. Ter preventie van recidiverende
VTE moet de behandeling worden ingesteld na voorafgaande behandeling.
Dabigatran etexilaat-capsules moeten tweemaal daags worden ingenomen, één dosis 's ochtends en één dosis
's avonds, elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip. Het doseringsinterval moet zo dicht mogelijk 12 uren
benaderen.
De aanbevolen dosis dabigatran etexilaat-capsules is gebaseerd op het gewicht en de leeftijd van de patiënt, zoals
weergegeven in tabel 4. De dosis moet in de loop van de behandeling worden aangepast aan het gewicht en de
leeftijd.
Voor gewichts- en leeftijdscombinaties die niet in de doseringstabel zijn opgenomen, kan geen doseringsadvies
worden gegeven.
in kilogram (kg) en leeftijd in jaren van de patiënt
Gewichts-/leeftijdscombinatie
Enkelvoudige dosis
Totale dagelijkse dosis
Gewicht in kg
Leeftijd in jaren
in mg
in mg
11 tot < 13
8 tot < 9
75
150
13 tot < 16
8 tot < 11
110
220
16 tot < 21
8 tot < 14
110
220
21 tot < 26
8 tot < 16
150
300
26 tot < 31
8 tot < 18
150
300
31 tot < 41
8 tot < 18
185
370
41 tot < 51
8 tot < 18
220
440
51 tot < 61
8 tot < 18
260
520
61 tot < 71
8 tot < 18
300
600
71 tot < 81
8 tot < 18
300
600
> 81
10 tot < 18
300
600
Enkelvoudige doses waarvoor meer dan één capsule nodig is:
300 mg:
twee capsules van 150 mg of
vier capsules van 75 mg
260 mg:
één capsule van 110 mg plus één capsule van 150 mg of
één capsule van 110 mg plus twee capsules van 75 mg
220 mg:
twee capsules van 110 mg
185 mg:
één capsule van 75 mg plus één capsule van 110 mg
150 mg:
één capsule van 150 mg of
twee capsules van 75 mg
Bepaling van de nierfunctie voor aanvang van en tijdens de behandeling
Voordat de behandeling wordt ingesteld, moet de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) worden geschat
met behulp van de formule van Schwartz (de methode voor creatininebepaling dient bij het plaatselijk
laboratorium te worden gecontroleerd).
Het behandelen met dabigatran etexilaat van pediatrische patiënten met eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 is
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Patiënten met een eGFR 50 ml/min/1,73 m2 moeten worden behandeld met de dosis volgens tabel 4.
Tijdens de behandeling dient de nierfunctie bepaald te worden in bepaalde klinische situaties waarbij verwacht
wordt dat de nierfunctie kan afnemen of verslechteren (bijvoorbeeld bij hypovolemie, dehydratie en in het geval
van gelijktijdig gebruik van bepaalde geneesmiddelen enz.).
Gebruiksduur
De duur van de behandeling moet na het afwegen van de voordelen en risico's op de individuele patiënt worden
afgestemd.
Vergeten dosis
Een vergeten dosis dabigatran etexilaat mag nog genomen worden tot 6 uur voor de volgende geplande dosis.
Vanaf 6 uur voor de volgende geplande dosis dient de vergeten dosis overgeslagen te worden.
Er mag nooit een dubbele dosis genomen worden om een vergeten afzonderlijke dosis in te halen.
De behandeling met dabigatran etexilaat mag niet worden gestaakt zonder medisch advies. Patiënten of hun
verzorgers dienen te worden geïnstrueerd contact op te nemen met de behandelend arts als zich gastro-intestinale
symptomen ontwikkelen, zoals dyspepsie (zie rubriek 4.8).
Omzetting van de behandeling
Omzetten van dabigatran etexilaat op parenterale anticoagulantia:
Het wordt aanbevolen 12 uur te wachten na de laatste dosis dabigatran etexilaat voordat wordt overgestapt op een
parenteraal anticoagulans (zie rubriek 4.5).
Omzetten van parenterale anticoagulantia op dabigatran etexilaat:
De toediening van het parenterale antistollingsmiddel dient te worden gestaakt en er dient 0 tot 2 uur voordat de
eerstvolgende dosis van de andere behandeling gepland was, of op het moment dat een continue behandeling
wordt gestaakt (bijvoorbeeld intraveneuze ongefractioneerde heparine (UFH)), te worden gestart met dabigatran
etexilaat (zie rubriek 4.5).
Omzetten van dabigatran etexilaat-behandeling op vitamine K-antagonisten (VKA):
Patiënten moeten 3 dagen voordat ze het gebruik van dabigatran etexilaat staken, starten met VKA.
Omdat dabigatran etexilaat invloed kan hebben op de international normalised ratio (INR), zal de INR het effect
van VKA's pas beter weergeven als dabigatran etexilaat gedurende ten minste 2 dagen is gestopt. Tot dan moeten
de INR-waarden met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd.
Omzetten van VKA op dabigatran etexilaat:
De behandeling met VKA dient gestopt te worden. Zodra de INR < 2,0 is, kan dabigatran etexilaat gegeven
worden.
Wijze van toediening
Dit geneesmiddel is bedoeld voor oraal gebruik.
De capsules kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen. De capsules moeten in hun geheel worden
doorgeslikt met een glas water om afgifte in de maag te vergemakkelijken.
Patiënten dienen te worden geïnstrueerd de capsule niet te openen, omdat dit het risico op bloedingen kan
verhogen (zie rubriek 5.2 en 6.6).
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen
Ernstig verminderde nierfunctie (CrCl < 30 ml/min) bij volwassen patiënten
eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 bij pediatrische patiënten
Actieve, klinisch significante bloeding
Laesie of aandoening die als een significante risicofactor voor majeure bloedingen wordt beschouwd.
Hiertoe kunnen behoren: bestaande of recente gastro-intestinale ulceratie, aanwezigheid van maligne
neoplasmata met een hoog risico op bloedingen, recent letsel aan hersenen of ruggenmerg, recente operatie
van hersenen, ruggenmerg of ogen, recente intracraniële bloeding, bekende of vermoede oesofagusvarices,
arterioveneuze malformaties, vasculaire aneurysma's of ernstige intraspinale of intracerebrale
vaatafwijkingen
Gelijktijdige behandeling met andere anticoagulantia, zoals ongefractioneerde heparine (UFH),
laagmoleculairgewicht heparines (LMWH, zoals enoxaparine, dalteparine enz.), heparinederivaten
(fondaparinux enz.), orale anticoagulantia (warfarine, rivaroxaban, apixaban enz.), behalve onder
specifieke omstandigheden. Dit betreft het omschakelen van antistollingsbehandeling (zie rubriek 4.2),
wanneer UFH wordt gegeven in een dosis om een centraal veneuze of een arteriële katheter doorgankelijk
te houden, of wanneer UFH wordt gegeven tijdens katheterablatie bij atriumfibrilleren (zie rubriek 4.5)
Verminderde leverfunctie of leveraandoening die naar verwachting invloed heeft op de overleving
Gelijktijdige behandeling met de volgende sterke P-glycoproteïneremmers: systemisch ketoconazol,
ciclosporine, itraconazol, dronedarone en de vaste dosis combinatie glecaprevir/pibrentasvir (zie
rubriek 4.5)
Patiënten met een kunsthartklep bij wie antistollingsbehandeling vereist is (zie rubriek 5.1).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Risico op bloedingen
Dabigatran etexilaat dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij aandoeningen met een verhoogd risico op
bloedingen of bij gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die van invloed zijn op de hemostase door de remming
van plaatjesaggregatie. Bloedingen kunnen in het gehele lichaam voorkomen tijdens de behandeling. Als een
onverklaarde afname in hemoglobine en/of hematocriet optreedt of wanneer de bloeddruk onverklaarbaar daalt,
dient onderzocht te worden of dit veroorzaakt wordt door een bloeding.
In situaties van levensbedreigende of ongecontroleerde bloeding, wanneer het anticoagulerend effect van
dabigatran snel moet worden geneutraliseerd, is er voor volwassen patiënten het specifieke antidotum
idarucizumab beschikbaar. De werkzaamheid en veiligheid van idarucizumab bij pediatrische patiënten zijn niet
vastgesteld. Hemodialyse kan dabigatran verwijderen. Vers vol bloed of vers bevroren plasma, concentraten van
stollingsfactoren (geactiveerd of niet-geactiveerd), recombinant factor VIIa- of bloedplaatjesconcentraten zijn
andere mogelijke opties bij volwassen patiënten (zie ook rubriek 4.9).
In klinische onderzoeken werd dabigatran etexilaat gerelateerd aan een hogere incidentie van majeure
gastro-intestinale bloedingen. Er werd een verhoogd risico waargenomen bij ouderen ( 75 jaar) bij het
doseringsschema van tweemaal daags 150 mg. Andere risicofactoren (zie ook tabel 5) waren gelijktijdig gebruik
van bloedplaatjesaggregatieremmers zoals clopidogrel en acetylsalicylzuur of niet-steroïde anti-inflammatoire
geneesmiddelen (NSAID's), alsook de aanwezigheid van oesofagitis, gastritis of gastro-oesofageale reflux.
Tabel 5 vat de factoren samen, die de kans op een bloeding kunnen verhogen.
Tabel 5: Factoren die de kans op een bloeding kunnen verhogen
Risicofactor
Farmacodynamische en farmacokinetische
Leeftijd 75 jaar
factoren
Factoren die de dabigatranplasmaspiegels
Belangrijk:
verhogen
Matig verminderde nierfunctie bij
volwassen patiënten (CrCl 30-50 ml/min)
Sterke P-glycoproteïneremmers (zie
rubriek 4.3 en 4.5)
Gelijktijdig gebruik van lichte tot matige
P-glycoproteïneremmers (bijvoorbeeld
amiodaron, verapamil, kinidine en
ticagrelor; zie rubriek 4.5)
Minder belangrijk:
Laag lichaamsgewicht (< 50 kg) bij
volwassen patiënten
Farmacodynamische interacties (zie
Acetylsalicylzuur en andere
rubriek 4.5)
bloedplaatjesaggregatieremmers zoals
clopidogrel
NSAID's
SSRI's of SNRI's
Andere geneesmiddelen die een
verminderde hemostase kunnen
veroorzaken
Aandoeningen/ingrepen met bijzonder risico op
Aangeboren of opgelopen
bloeding
stollingsaandoeningen
Trombocytopenie of een afwijking in de
functie van bloedplaatjes
Recent biopt, groot trauma
Bacteriële endocarditis
Oesofagitis, gastritis of gastro-oesofageale
reflux
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar voor volwassen patiënten < 50 kg (zie rubriek 5.2).
Het gelijktijdige gebruik van dabigatran etexilaat met P-glycoproteïneremmers is niet onderzocht bij pediatrische
patiënten, maar kan het bloedingsrisico verhogen (zie rubriek 4.5).
Voorzorgsmaatregelen en behandeling van het risico op bloedingen
Voor de behandeling van bloedingscomplicaties, zie ook rubriek 4.9.
Beoordeling van de verhouding tussen voordelen en risico's
In het geval van laesies, aandoeningen, procedures en/of farmacologische behandelingen (zoals NSAID's,
bloedplaatjesaggregatieremmers, SSRI's en SNRI's, zie rubriek 4.5), die het risico op majeure bloedingen
significant verhogen, is een zorgvuldige afweging van de voordelen en risico's nodig. Dabigatran etexilaat mag
alleen gegeven worden indien het voordeel opweegt tegen de bloedingsrisico's.
Nauwgezet klinisch toezicht
Nauwgezet toezicht, waarbij wordt gelet op aanwijzingen voor bloedingen of anemie, wordt aanbevolen tijdens
de behandelingsperiode, in het bijzonder bij een combinatie van risicofactoren (zie tabel 5 hierboven). Bijzondere
voorzichtigheid is geboden als dabigatran etexilaat gelijktijdig wordt toegediend met verapamil, amiodaron,
kinidine of claritromycine (P-glycoproteïneremmers) en met name bij het optreden van bloedingen, in het
bijzonder bij patiënten met een verminderde nierfunctie (zie rubriek 4.5).
Nauwgezet toezicht, waarbij wordt gelet op aanwijzingen voor bloedingen, wordt aanbevolen bij patiënten die
gelijktijdig worden behandeld met NSAID's (zie rubriek 4.5).
Het gebruik van dabigatran etexilaat staken
Patiënten die acuut nierfalen ontwikkelen, moeten de behandeling met dabigatran etexilaat stoppen (zie ook
rubriek 4.3).
Indien ernstige bloedingen optreden, moet de behandeling worden gestopt en moet de oorzaak van de bloeding
worden onderzocht en kan gebruik van het specifieke antidotum (idarucizumab) worden overwogen bij volwassen
patiënten. De werkzaamheid en veiligheid van idarucizumab bij pediatrische patiënten zijn niet vastgesteld.
Hemodialyse kan dabigatran verwijderen.
Gebruik van protonpompremmers
De toediening van een protonpompremmer (PPI) kan overwogen worden om een gastro-intestinale bloeding te
voorkomen. Voor pediatrische patiënten moet het lokale etiketteringsadvies voor protonpompremmers worden
gevolgd.
Laboratoriumonderzoek naar stollingsparameters
Hoewel bij behandeling met dit geneesmiddel over het algemeen geen routinematige controle van de antistolling
nodig is, kan het meten van de antistolling als gevolg van dabigatran nuttig zijn om overmatige blootstelling aan
dabigatran te signaleren bij aanvullende risicofactoren.
De verdunde trombinetijd (dTT), de ecarinestollingstijd (ECT) en de geactiveerde partiële tromboplastinetijd
(aPTT) kunnen nuttige informatie verschaffen, maar de resultaten moeten voorzichtig worden geïnterpreteerd
vanwege de verschillen tussen de testen (zie rubriek 5.1).
De international normalised ratio (INR)-test is onbetrouwbaar bij patiënten die dabigatran etexilaat gebruiken, en
er zijn fout-positieve verhogingen van de INR-waarde gemeld. INR-testen dienen daarom niet uitgevoerd te
worden.
Tabel 6: Drempelwaarden (dalwaarden) voor stollingstesten voor volwassen patiënten die geassocieerd
kunnen zijn met een verhoogd risico op bloedingen
Test (dalwaarde)
Indicatie
Primaire preventie van
CVA-preventie bij AF en
VTE in de orthopedische
DVT/PE
chirurgie
dTT [ng/ml]
> 67
> 200
ECT [x keer de bovengrens van
Geen gegevens
> 3
normaal]
aPTT [x keer de bovengrens van
> 1,3
> 2
normaal]
INR
Niet uitvoeren
Niet uitvoeren
Gebruik van fibrinolytische geneesmiddelen voor de behandeling van acute ischemische CVA
Het gebruik van fibrinolytische geneesmiddelen voor de behandeling van acute ischemische CVA kan overwogen
worden als de patiënt zich presenteert met een dTT, ECT of aPTT die de bovengrens van normaal (ULN) niet
overschrijdt, volgens de lokale referentiewaarden.
Operaties en ingrepen
Patiënten die dabigatran etexilaat gebruiken, hebben, wanneer zij een operatie of invasieve procedure ondergaan,
een verhoogd risico op bloedingen. Daarom kan het nodig zijn om het gebruik van dabigatran etexilaat tijdelijk te
staken bij chirurgische ingrepen.
Patiënten kunnen dabigatran etexilaat blijven gebruiken terwijl cardioversie plaatsvindt. Er zijn geen gegevens
beschikbaar voor behandeling met tweemaal daags 110 mg dabigatran etexilaat bij patiënten die katheterablatie
ondergaan bij atriumfibrilleren (zie rubriek 4.2).
Voorzichtigheid dient te worden betracht indien de behandeling tijdelijk wordt gestaakt voor ingrepen en het
controleren van de antistolling is dan noodzakelijk. De klaring van dabigatran kan bij patiënten met
nierinsufficiëntie langer duren (zie rubriek 5.2). Dit dient overwogen te worden voorafgaand aan elke procedure.
In deze gevallen kan een antistollingstest (zie rubriek 4.4 en 5.1) helpen te bepalen of de hemostase nog steeds
verstoord is.
Spoedeisende operaties of spoedeisende ingrepen
Dabigatran etexilaat dient tijdelijk te worden gestaakt. Wanneer het anticoagulerend effect van dabigatran snel
moet worden geneutraliseerd, is het specifieke antidotum (idarucizumab) voor dabigatran beschikbaar voor
volwassen patiënten. De werkzaamheid en veiligheid van idarucizumab bij pediatrische patiënten zijn niet
vastgesteld. Hemodialyse kan dabigatran verwijderen.
Bij neutralisatie van dabigatrantherapie lopen patiënten het risico op trombose vanwege hun onderliggende ziekte.
Als de patiënt klinisch stabiel is en de hemostase voldoende is bereikt, kan de behandeling met dabigatran
etexilaat 24 uur na de toediening van idarucizumab weer worden hervat.
Subacute operaties/ingrepen
Dabigatran etexilaat dient tijdelijk te worden gestaakt. Indien mogelijk, dient een operatie of ingreep uitgesteld te
worden tot ten minste 12 uur na de laatste dosis. Indien de operatie niet uitgesteld kan worden, kan het
bloedingsrisico verhoogd zijn. Dit bloedingsrisico dient afgewogen te worden tegen de urgentie van de ingreep.
Indien mogelijk dient dabigatran etexilaat ten minste 24 uur voor een invasieve ingreep of operatie te worden
gestaakt. Indien patiënten een hoger risico op bloedingen hebben of een grote operatie ondergaan waarbij totale
hemostase mogelijk noodzakelijk is, dient het overwogen te worden om dabigatran etexilaat 2-4 dagen voor de
operatie te staken.
Tabel 7 vat de regels samen voor het staken van de behandeling voorafgaand aan invasieve of operatieve
procedures voor volwassen patiënten.
Tabel 7: De regels voor het staken van de behandeling voorafgaand aan invasieve of operatieve
procedures voor volwassen patiënten
Nierfunctie
Geschatte
Het gebruik van dabigatran etexilaat dient voor een electieve
(CrCl in
halfwaardetijd
operatie te worden gestaakt
ml/min)
(uur)
Hoog risico op bloeding of
Normaal risico
grote operatie
80
~ 13
2 dagen ervoor
24 uur ervoor
50 - < 80
~ 15
2-3 dagen ervoor
1-2 dagen ervoor
30 - < 50
~ 18
4 dagen ervoor
2-3 dagen ervoor (> 48 uur)
De regels voor het staken van de behandeling voorafgaand aan invasieve of operatieve procedures voor
pediatrische patiënten zijn samengevat in tabel 8.
Tabel 8: De regels voor het staken van de behandeling voorafgaand aan invasieve of operatieve
procedures voor pediatrische patiënten
Nierfunctie
Dabigatran staken vóór een electieve chirurgische ingreep
(eGFR in ml/min/1,73 m2)
> 80
24 uur ervoor
50 80
2 dagen ervoor
< 50
Niet onderzocht bij deze patiënten (zie rubriek 4.3).
Spinale anesthesie/epidurale anesthesie/lumbaalpunctie
Ingrepen zoals spinale anesthesie kunnen volledige hemostase vereisen.
Het risico op spinale of epidurale hematomen kan verhoogd zijn in geval van traumatisch of herhaald prikken of
door langdurig gebruik van epidurale katheters. Na het verwijderen van de katheter moet ten minste 2 uur
verstrijken voordat de eerste dosis dabigatran etexilaat wordt toegediend. Deze patiënten dienen regelmatig
gecontroleerd te worden op neurologische verschijnselen en klachten van spinale en epidurale hematomen.
Postoperatieve fase
Na een invasieve procedure of operatie dient de behandeling met dabigatran etexilaat zo snel mogelijk
hervat/gestart te worden, mits de klinische situatie dit toelaat en adequate hemostase is bereikt.
Patiënten met een bloedingsrisico of patiënten met een risico op overmatige blootstelling, met name patiënten met
een verminderde nierfunctie (zie ook tabel 5), dienen met voorzichtigheid behandeld te worden (zie rubriek 4.4
en 5.1).
Patiënten met een hoog overlijdensrisico tijdens operaties en met intrinsieke risicofactoren voor
trombo-embolische voorvallen
Gegevens over werkzaamheid en veiligheid van dabigatran etexilaat bij deze patiënten zijn beperkt en deze
patiënten moeten daarom met voorzichtigheid behandeld worden.
Er zijn geen gegevens over het gebruik van dabigatran etexilaat bij patiënten die een operatieve behandeling van
een heupfractuur ondergaan. Daarom wordt behandeling met dabigatran etexilaat niet aanbevolen.
Verminderde leverfunctie
Patiënten met verhoogde leverenzymwaarden > 2 ULN waren uitgesloten van deelname aan de
hoofdonderzoeken. Er is geen ervaring met de behandeling bij deze subpopulatie patiënten en daarom wordt het
gebruik van dabigatran etexilaat niet aanbevolen bij deze populatie. Een verminderde leverfunctie of
leveraandoening die naar verwachting invloed heeft op de overleving is een contra-indicatie (zie rubriek 4.3).
Interactie met P-glycoproteïne-inductoren
Van gelijktijdige toediening met P-glycoproteïne-inductoren wordt verwacht dat dit de plasmaconcentraties van
dabigatran verlaagt; dit dient daarom vermeden te worden (zie rubriek 4.5 en 5.2).
Patiënten met antifosfolipidensyndroom
Direct werkende oraal in te nemen antistollingsmiddelen zoals dabigatran etexilaat worden niet aanbevolen bij
patiënten met een voorgeschiedenis van trombose en de diagnose antifosfolipidensyndroom. In het bijzonder zou
een behandeling met direct werkende oraal in te nemen antistollingsmiddelen bij patiënten die drievoudig positief
zijn (voor lupus anticoagulans, anticardiolipine-antilichamen en anti-bèta 2-glycoproteïne 1-antilichamen) in
verband kunnen worden gebracht met een verhoogd aantal recidiverende trombosevoorvallen in vergelijking met
een behandeling met vitamine K-antagonisten.
Myocardinfarct (MI)
In het fase III-onderzoek RE-LY (CVA-preventie bij AF, zie rubriek 5.1) was de totale incidentie van MI
respectievelijk 0,82, 0,81 en 0,64% per jaar bij respectievelijk dabigatran etexilaat 110 mg tweemaal per dag,
dabigatran etexilaat 150 mg tweemaal per dag en warfarine, een toename in het relatieve risico voor dabigatran
van 29% en 27% ten opzichte van warfarine. Ongeacht de behandeling werd het hoogste absolute risico op een
myocardinfarct waargenomen bij de volgende subgroepen, met een vergelijkbaar relatief risico: patiënten met een
myocardinfarct in de anamnese, patiënten van 65 jaar en ouder met diabetes dan wel coronair vaatlijden, patiënten
met een linkerventrikelejectiefractie < 40%, patiënten met een matig verminderde nierfunctie. Verder werd een
verhoogd risico op myocardinfarct waargenomen bij patiënten die gelijktijdig ook acetylsalicylzuur plus
clopidogrel of alleen clopidogrel gebruikten.
In de drie actief gecontroleerde DVT/PE fase III-onderzoeken werd een hoger percentage MI's gerapporteerd bij
patiënten die behandeld werden met dabigatran etexilaat dan bij patiënten die warfarine kregen: 0,4% vs. 0,2% in
de korte onderzoeken RE-COVER en RE-COVER II; en 0,8% vs. 0,1% in het langetermijnonderzoek
RE-MEDY. In dit onderzoek was de toename statistisch significant (p=0,022).
In het RE-SONATE-onderzoek, waarin dabigatran etexilaat werd vergeleken met placebo, was het percentage MI
0,1% bij de patiënten die behandeld werden met dabigatran etexilaat en 0,2% bij de patiënten die placebo kregen.
Patiënten met actieve kanker (DVT/PE, pediatrische VTE)
De werkzaamheid en veiligheid bij patiënten met actieve kanker en DVT/PE zijn niet vastgesteld. Er zijn beperkte
gegevens over de werkzaamheid en veiligheid voor pediatrische patiënten met actieve kanker.
Pediatrische patiënten
Voor bepaalde zeer specifieke pediatrische patiënten, bijvoorbeeld patiënten met een dunne darmziekte waarbij
de absorptie verstoord kan zijn, dient het gebruik van een anticoagulans met parenterale toedieningsweg te
worden overwogen.
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Interacties met transporters
Dabigatran etexilaat is een substraat voor de effluxtransporter P-glycoproteïne. Van gelijktijdige toediening van
P-glycoproteïneremmers (zie tabel 9) wordt verwacht dat dit zal leiden tot verhoogde plasmaspiegels van
dabigatran.
Indien niet anders specifiek beschreven, is nauwgezet klinisch toezicht (met aandacht voor verschijnselen van
bloeding of anemie) vereist wanneer dabigatran gelijktijdig wordt toegediend met sterke P-glycoproteïneremmers.
Dosisverlagingen kunnen nodig zijn in combinatie met sommige P-glycoproteïneremmers (zie rubriek 4.2, 4.3,
4.4 en 5.1).
Tabel 9: Interacties met transporters
P-glycoproteïneremmers
Gelijktijdig gebruik gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3)
Ketoconazol
Ketoconazol deed de totale AUC0- en Cmax-waarden van dabigatran respectievelijk
2,38-voudig en 2,35-voudig toenemen na een enkelvoudige orale dosis van 400 mg,
en respectievelijk 2,53-voudig en 2,49-voudig toenemen na meervoudige orale
toediening van 400 mg ketoconazol eenmaal daags.
Dronedarone
Wanneer dabigatran etexilaat en dronedarone tegelijkertijd werden gegeven, namen
de totale AUC0-- en Cmax-waarden van dabigatran respectievelijk ongeveer
2,4-voudig en 2,3-voudig toe na meervoudige toediening van 400 mg dronedarone
tweemaal daags, en respectievelijk ongeveer 2,1-voudig en 1,9-voudig na een
enkelvoudige dosis van 400 mg.
Itraconazol,
Op basis van in-vitro-resultaten kan een vergelijkbaar effect als met ketoconazol
ciclosporine
worden verwacht.
Glecaprevir/pibrentasvir Bij gelijktijdig gebruik van dabigatran etexilaat en de vaste dosis-combinatie van de
P-glycoproteïneremmers glecaprevir/pibrentasvir is een verhoogde blootstelling aan
dabigatran aangetoond en is er mogelijk een groter bloedingsrisico.
Gelijktijdig gebruik niet aanbevolen
Tacrolimus
In vitro is gevonden dat tacrolimus een vergelijkbaar remmend effect heeft op
P-glycoproteïne als dat gezien met itraconazol en ciclosporine. Dabigatran etexilaat
en tacrolimus zijn niet samen klinisch onderzocht. Beperkte klinische gegevens met
een ander P-glycoproteïnesubstraat (everolimus) suggereren echter dat de remming
van P-glycoproteïne met tacrolimus zwakker is dan die waargenomen met sterke
P-glycoproteïneremmers.
Voorzichtigheid geboden in geval van gelijktijdig gebruik (zie rubriek 4.2 en 4.4)
Verapamil
Bij gelijktijdige toediening van dabigatran etexilaat (150 mg) en oraal verapamil,
waren de Cmax en AUC van dabigatran toegenomen maar de mate van deze toename
hangt af van de timing van de toediening en de formulering van verapamil (zie
rubriek 4.2 en 4.4).
De grootste toename van dabigatranblootstelling werd waargenomen bij de eerste
dosis van een verapamilformulering met directe afgifte toegediend 1 uur voor
inname van dabigatran etexilaat (ongeveer 2,8-voudige toename van de Cmax en
ongeveer 2,5-voudige toename van de AUC). Het effect nam progressief af bij
toediening van een formulering met verlengde afgifte (ongeveer 1,9-voudige
Er werd geen interactie van betekenis waargenomen wanneer verapamil 2 uur na
dabigatran etexilaat werd toegediend (ongeveer 1,1-voudige toename van de Cmax
en ongeveer 1,2-voudige toename van de AUC). Dit kan worden verklaard door de
complete absorptie van dabigatran na 2 uur.
Amiodaron
Bij gelijktijdige toediening van dabigatran etexilaat en een enkelvoudige orale dosis
van 600 mg amiodaron waren de omvang en de snelheid van absorptie van
amiodaron en zijn actieve metaboliet DEA in wezen onveranderd. De AUC en de
Cmax van dabigatran namen respectievelijk ongeveer 1,6-voudig en 1,5-voudig toe.
Met het oog op de lange halfwaardetijd van amiodaron zou de kans op een
interactie nog weken na het stoppen van amiodaron kunnen bestaan (zie
rubriek 4.2 en 4.4).
Kinidine
Een dosis van 200 mg kinidine werd eenmaal per 2 uur gegeven tot een totale dosis
van 1000 mg. Dabigatran etexilaat werd tweemaal per dag gedurende
3 aansluitende dagen gegeven, op de derde dag zowel met als zonder kinidine. De
AUC,ss en Cmax,ss van dabigatran namen respectievelijk gemiddeld 1,53-voudig en
1,56-voudig toe bij gelijktijdig gebruik van kinidine (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Claritromycine
Bij gelijktijdige toediening van claritromycine (500 mg tweemaal per dag) en
dabigatran etexilaat bij gezonde vrijwilligers, werd een ongeveer 1,19-voudige
toename van de AUC en een ongeveer 1,15-voudige toename van de Cmax
waargenomen.
Ticagrelor
Bij gelijktijdige toediening van een enkelvoudige dosis van 75 mg dabigatran
etexilaat met een oplaaddosis van 180 mg ticagrelor, waren de AUC en Cmax van
dabigatran respectievelijk 1,73 en 1,95 keer hoger. Na meerdere doses ticagrelor
90 mg tweemaal daags is de toename van de blootstelling aan dabigatran
1,56-voudig en 1,46-voudig voor respectievelijk de Cmax en AUC.
Bij gelijktijdige toediening van een oplaaddosis van 180 mg ticagrelor en 110 mg
dabigatran etexilaat (in steady state) waren de AUC,ss en Cmax,ss van dabigatran
respectievelijk 1,49 maal en 1,65 maal hoger dan na toediening van dabigatran
etexilaat alleen. Bij toediening van een oplaaddosis van 180 mg ticagrelor 2 uur na
110 mg dabigatran etexilaat (in steady state), was de verhoging van AUC,ss en
Cmax,ss van dabigatran minder, namelijk respectievelijk 1,27 maal en 1,23 maal,
vergeleken met toediening van dabigatran etexilaat alleen. Deze gespreide inname
wordt aanbevolen bij de start van de inname van ticagrelor met een oplaaddosis.
Bij gelijktijdige toediening van 90 mg ticagrelor tweemaal daags (onderhoudsdosis)
met 110 mg dabigatran etexilaat waren de gecorrigeerde AUC,ss en Cmax,ss van
dabigatran respectievelijk 1,26 maal en 1,29 maal hoger dan na toediening van
dabigatran etexilaat alleen.
Posaconazol
Tot op zekere hoogte remt posaconazol ook P-glycoproteïne, maar dit is niet
klinisch onderzocht. Voorzichtigheid is geboden wanneer dabigatran etexilaat
gelijktijdig met posaconazol wordt toegediend.
P-glycoproteïne-inductoren
Gelijktijdig gebruik dient te worden vermeden.
bijvoorbeeld
Van gelijktijdige toediening wordt verwacht dat dit zal leiden tot verlaagde spiegels
rifampicine,
van dabigatran.
sint-janskruid
(Hypericum perforatum), Voorafgaande toediening van de probe-inductor rifampicine in een dosering van
600 mg eenmaal daags gedurende 7 dagen verlaagde de totale
dabigatranpiekblootstelling en de totale dabigatranblootstelling met respectievelijk
fenytoïne
65,5% en 67%. Het inducerende effect werd verminderd, wat 7 dagen na het
stopzetten van de rifampicinebehandeling leidde tot een dabigatranblootstelling
bijna gelijk aan de controle. Nog 7 dagen later werd geen verdere toename in de
biologische beschikbaarheid waargenomen.
Proteaseremmers zoals ritonavir
Gelijktijdig gebruik niet aanbevolen
bijvoorbeeld ritonavir en Deze beïnvloeden P-glycoproteïne (zowel remming als inductie). Deze middelen
combinaties hiervan met zijn niet onderzocht en gelijktijdige behandeling van dabigatran etexilaat met deze
andere proteaseremmers
middelen wordt daarom niet aanbevolen.
P-glycoproteïnesubstraat
Digoxine
In een onderzoek bij 24 gezonde vrijwilligers, bij wie dabigatran etexilaat
tegelijkertijd met digoxine werd toegediend, werden geen veranderingen in de
blootstelling aan digoxine en geen klinisch relevante veranderingen in de
blootstelling aan dabigatran waargenomen.
Anticoagulantia en bloedplaatjesaggregatieremmende geneesmiddelen
Er is geen of slechts weinig ervaring met de volgende behandelingen, die de kans op bloedingen, in combinatie
met het gebruik van dabigatran etexilaat, kunnen verhogen: anticoagulantia zoals ongefractioneerde heparine
(UFH), laagmoleculairgewicht heparines (LMWH) en heparinederivaten (fondaparinux, desuridine),
trombolytische geneesmiddelen, vitamine K-antagonisten, rivaroxaban of andere orale anticoagulantia (zie
rubriek 4.3), en bloedplaatjesaggregatieremmende geneesmiddelen zoals GPIIb/IIIa-receptorantagonisten,
ticlopidine, prasugrel, ticagrelor, dextran en sulfinpyrazon (zie rubriek 4.4).
Op basis van de gegevens die zijn verzameld uit de fase III-studie RE-LY (zie rubriek 5.1) is waargenomen dat
bij het gelijktijdige gebruik van andere orale of parenterale anticoagulantia de incidentie van majeure bloedingen
met zowel dabigatran etexilaat als warfarine ongeveer 2,5 maal verhoogd wordt. Dit is vooral gerelateerd aan
situaties waarbij omzetting van het ene naar het andere anticoagulans plaatsvindt (zie rubriek 4.3). Gelijktijdig
gebruik van bloedplaatjesaggregatieremmers, acetylsalicylzuur of clopidogrel, verdubbelde ongeveer het
percentage van majeure bloedingen met zowel dabigatran etexilaat als warfarine (zie rubriek 4.4).
UFH kan worden toegediend in een dosering die nodig is om een centraal veneuze of een arteriële katheter
doorgankelijk te houden, of tijdens katheterablatie bij atriumfibrilleren (zie rubriek 4.3).
NSAID's
Van NSAID's, kortdurend gegeven als pijnstillers, is aangetoond dat er geen relatie is
met een verhoogd bloedingsrisico als ze in combinatie met dabigatran etexilaat worden
gegeven. Bij chronisch gebruik in de RE-LY-studie verhoogden NSAID's het risico op
bloedingen met ongeveer 50% bij zowel dabigatran etexilaat als warfarine.
Clopidogrel
Bij jonge gezonde mannelijke vrijwilligers leidde de gelijktijdige toediening van
dabigatran etexilaat en clopidogrel niet tot verdere prolongatie van de capillaire
bloedingstijden in vergelijking met clopidogrel monotherapie. Bovendien bleven de
AUC,ss en Cmax,ss van dabigatran en de mate van bloedstolling bij dabigatran of de
remming van de bloedplaatjesaggregatie als gevolg van het clopidogreleffect in wezen
onveranderd in vergelijking met de combinatiebehandeling en de respectievelijke
monotherapieën. Bij een oplaaddosis van 300 mg of 600 mg clopidogrel werden de
AUC,ss en Cmax,ss van dabigatran verhoogd met ongeveer 30-40% (zie rubriek 4.4).
Acetylsalicylzuur Gelijktijdige toediening van acetylsalicylzuur en 150 mg dabigatran etexilaat tweemaal
per dag kan het risico op bloedingen verhogen van 12% naar 18% en 24% met
respectievelijk 81 mg en 325 mg acetylsalicylzuur (zie rubriek 4.4).
LMWH
Het gelijktijdige gebruik van LMWH's, zoals enoxaparine, en dabigatran etexilaat is
niet specifiek onderzocht. Na het overstappen van een 3 dagen durende behandeling met
eenmaal daags 40 mg enoxaparine s.c., was de blootstelling aan dabigatran, 24 uur na de
laatste dosis enoxaparine, iets lager dan na toediening van alleen dabigatran etexilaat
(enkelvoudige dosis van 220 mg). Een hogere anti-FXa/FIIa-activiteit werd
waargenomen na toediening van dabigatran etexilaat met een
enoxaparinevoorbehandeling dan na een behandeling met alleen dabigatran etexilaat.
Dit wordt gezien als een gevolg van het carry-over effect van de
enoxaparinebehandeling en beschouwd als niet klinisch relevant. Andere
dabigatrangerelateerde antistollingstesten werden niet significant veranderd door een
voorbehandeling met enoxaparine.
Andere interacties
Tabel 11: Andere interacties
Selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's) of selectieve
serotonine-noradrenalineheropnameremmers (SNRI's)
SSRI's,
SSRI's en SNRI's verhoogden het bloedingsrisico in RE-LY in alle behandelde
SNRI's
groepen.
Stoffen die de pH van de maag beïnvloeden
Pantoprazol
Bij gelijktijdige toediening van Pradaxa en pantoprazol werd een afname in de AUC
van dabigatran van ongeveer 30% waargenomen. Pantoprazol en andere
protonpompremmers (PPI) werden in klinische onderzoeken gelijktijdig met Pradaxa
toegediend en gelijktijdige PPI-behandeling leek de werkzaamheid van Pradaxa niet
te verminderen.
Ranitidine
De toediening van ranitidine samen met dabigatran etexilaat had geen klinisch
relevant effect op de mate waarin dabigatran werd geabsorbeerd.
Interacties gekoppeld aan het metabole profiel van dabigatran etexilaat en dabigatran
Dabigatran etexilaat en dabigatran worden niet gemetaboliseerd door het cytochroom-P450-systeem en hebben
in vitro geen effect op menselijke cytochroom-P450-enzymen. Hieraan gerelateerde interacties tussen
geneesmiddelen worden daarom niet verwacht bij dabigatran.
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Vrouwen die zwanger kunnen worden dienen een zwangerschap te voorkomen tijdens de behandeling met
Pradaxa.
Zwangerschap
Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van Pradaxa bij zwangere vrouwen.
Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet
bekend.
Zwangere vrouwen dienen niet met Pradaxa te worden behandeld, tenzij dit noodzakelijk is.
Borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens over het effect van dabigatran op zuigelingen die borstvoeding krijgen.
Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met Pradaxa.
Vruchtbaarheid
Bij de mens zijn geen gegevens beschikbaar.
Bij dieronderzoek werd een effect op de vrouwelijke vruchtbaarheid waargenomen in de vorm van een daling in
innesteling en een toename in verlies van eicellen voordat innesteling plaatsvindt bij 70 mg/kg (overeenkomend
met een vijfmaal zo hoge plasmaspiegelblootstelling in vergelijking met patiënten). Er werden geen andere
effecten op de vrouwelijke vruchtbaarheid waargenomen. De mannelijke vruchtbaarheid werd niet beïnvloed. Bij
doses die toxisch waren voor de moeders (overeenkomend met een vijf- tot tienmaal zo hoge
plasmaspiegelblootstelling als bij patiënten) werd een afname in het foetale lichaamsgewicht en in de
embryofoetale levensvatbaarheid samen met een toename van foetale afwijkingen waargenomen bij ratten en
konijnen. In de pre- en postnatale studie werd een toename in foetale sterfte waargenomen bij doses die toxisch
waren voor de moederdieren (een dosis overeenkomend met een viermaal zo hoge plasmaspiegelblootstelling als
waargenomen bij patiënten).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Dabigatran etexilaat heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Dabigatran etexilaat is geëvalueerd in klinische studies bij in totaal ongeveer 64.000 patiënten; daarvan werden
ongeveer 35.000 patiënten behandeld met dabigatran etexilaat.
In totaal ondervond ongeveer 9% van de patiënten behandeld na electieve heup- of knieoperatie
(kortetermijnbehandeling gedurende maximaal 42 dagen), 22% van de patiënten met atriumfibrilleren behandeld
voor de preventie van CVA en systemische embolie (langetermijnbehandeling gedurende maximaal 3 jaar), 14%
van de patiënten behandeld voor DVT/PE en 15% van de patiënten preventief behandeld voor recidiverende
DVT/PE bijwerkingen.
Omdat de patiëntenpopulaties behandeld voor de drie indicaties niet vergelijkbaar zijn en bloedingsvoorvallen
verdeeld zijn over meerdere systeem/orgaanklassen (SOC), is de samenvattende beschrijving van majeure en
andere bloedingen opgedeeld per indicatie en weergegeven in tabel 13-17 hieronder.
Er kunnen majeure of ernstige bloedingen optreden, hoewel deze in klinisch onderzoek met lage frequentie zijn
gerapporteerd. Deze bloedingen kunnen, ongeacht waar ze in het lichaam optreden, leiden tot invaliditeit,
levensbedreigend zijn of zelfs een dodelijke afloop hebben.
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
Tabel 12 toont de bijwerkingen die zijn vastgesteld in studies en zijn gebleken uit gegevens na het in de handel
brengen bij de indicaties: primaire preventie van VTE na een heup- of knievervangende operatie, preventie van
trombo-embolische CVA en systemische embolie bij patiënten met atriumfibrilleren, DVT/PE-behandeling en
preventie van DVT/PE. Ze zijn geclassificeerd naar systeem/orgaanklasse (SOC) en gerangschikt volgens de
volgende frequentie-indeling: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1000, < 1/100), zelden
( 1/10.000, < 1/1000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden
bepaald).
Tabel 12: Bijwerkingen
Frequentie
Systeem/orgaanklasse /
Primaire preventie van
Preventie van CVA
DVT/PE-
Voorkeursterm
VTE na een heup- of
en systemische
behandeling
knievervangende
embolie bij
en -preventie
operatie
patiënten met
atriumfibrilleren
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Anemie
Soms
Vaak
Soms
Verlaagd hemoglobine
Vaak
Soms
Niet bekend
Trombocytopenie
Zelden
Soms
Zelden
Verlaagde hematocriet
Soms
Zelden
Niet bekend
Neutropenie
Niet bekend
Niet bekend
Niet bekend
Agranulocytose
Niet bekend
Niet bekend
Niet bekend
Immuunsysteemaandoeningen
Overgevoeligheid voor het
Soms
Soms
Soms
geneesmiddel
Uitslag
Zelden
Soms
Soms
Pruritus
Zelden
Soms
Soms
Anafylactische reactie
Zelden
Zelden
Zelden
Angio-oedeem
Zelden
Zelden
Zelden
Urticaria
Zelden
Zelden
Zelden
Bronchospasme
Niet bekend
Niet bekend
Niet bekend
Zenuwstelselaandoeningen
Intracraniële bloeding
Zelden
Soms
Zelden
Bloedvataandoeningen
Hematoom
Soms
Soms
Soms
Bloeding
Zelden
Soms
Soms
Wondbloeding
Soms
- Epistaxis
Soms
Vaak
Vaak
Hemoptoë
Zelden
Soms
Soms
Maagdarmstelselaandoeningen
Gastro-intestinale bloeding
Soms
Vaak
Vaak
Buikpijn
Zelden
Vaak
Soms
Diarree
Soms
Vaak
Soms
Dyspepsie
Zelden
Vaak
Vaak
Misselijkheid
Soms
Vaak
Soms
Rectale bloeding
Soms
Soms
Vaak
Hemorroïdale bloeding
Soms
Soms
Soms
Gastro-intestinale zweer,
Zelden
Soms
Soms
waaronder oesofagus-ulcera
Gastro-oesofagitis
Zelden
Soms
Soms
Gastro-oesofageale
Zelden
Soms
Soms
refluxziekte
Braken
Soms
Soms
Soms
Dysfagie
Zelden
Soms
Zelden
Lever- en galaandoeningen
Abnormale leverfunctie /
Vaak
Soms
Soms
abnormale leverfunctietest
Toegenomen
Soms
Soms
Soms
alanineaminotransferase
Toegenomen
Soms
Soms
Soms
aspartaataminotransferase
Verhoogde leverenzymen
Soms
Zelden
Soms
Hyperbilirubinemie
Soms
Zelden
Niet bekend
Huid- en onderhuidaandoeningen
Huidbloeding
Soms
Vaak
Vaak
Alopecia
Niet bekend
Niet bekend
Niet bekend
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Hemartrose
Soms
Zelden
Soms
Nier- en urinewegaandoeningen
Urogenitale bloeding, met
Soms
Vaak
Vaak
inbegrip van hematurie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Bloeding op de plaats van de
Zelden
Zelden
Zelden
injectie
Bloeding op de plaats van de
Zelden
Zelden
Zelden
katheter
Bloederige afscheiding
Zelden
- Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Traumatische bloeding
Soms
Zelden
Soms
Bloeding op de plaats van de
Zelden
Zelden
Zelden
incisie
Postprocedureel hematoom
Soms
- - Postprocedurele bloeding
Soms
- Postoperatieve anemie
Zelden
- - Postprocedurele afscheiding
Soms
- - Wondsecretie
Soms
- - Chirurgische en medische verrichtingen
Wonddrainage
Zelden
- - Postprocedurele drainage
Zelden
- - Bloedingsreacties
Vanwege het farmacologische werkingsmechanisme kan het gebruik van dabigatran etexilaat gepaard gaan met
een verhoogd risico op verborgen of manifeste bloedingen van weefsels of organen. De tekenen, symptomen en
ernst (waaronder een fatale afloop) variëren afhankelijk van de locatie en de mate en de omvang van de bloeding
en/of anemie. In de klinische onderzoeken werden bloedingen van het slijmvlies (bijvoorbeeld gastro-intestinaal,
urogenitaal) vaker gezien bij langdurige behandelingen met dabigatran etexilaat in vergelijking met
VKA-behandeling. Derhalve zijn naast een adequaat klinisch toezicht, laboratoriumtesten van
hemoglobine/hematocriet waardevol om verborgen bloedingen te detecteren. Het risico op bloedingen kan in
sommige patiëntengroepen verhoogd zijn, bijvoorbeeld bij patiënten met een matig verminderde nierfunctie en/of
een gelijktijdige behandeling die de hemostase beïnvloedt of gelijktijdige behandeling met sterke
P-glycoproteïneremmers (zie rubriek 4.4 Risico op bloedingen). Bloedingscomplicaties kunnen zich presenteren
als zwakte, bleekheid, duizeligheid, hoofdpijn of onverklaarde zwelling, dyspneu en onverklaarde shock.
Bekende bloedingscomplicaties zoals compartimentsyndroom en acuut nierfalen als gevolg van hypoperfusie en
anticoagulans-gerelateerde nefropathie bij patiënten met daarvoor gevoelige risicofactoren zijn gemeld met
dabigatran etexilaat. Om die reden dient de mogelijkheid van een bloeding in overweging te worden genomen bij
de beoordeling van de toestand van een antistollingspatiënt. In geval van oncontroleerbare bloeding is er voor
volwassen patiënten een specifiek antidotum voor dabigatran, idarucizumab, beschikbaar (zie rubriek 4.9).
Primaire preventie van VTE in de orthopedische chirurgie
In tabel 13 wordt per dosis het aantal patiënten (%) met de bijwerking bloedingen weergegeven tijdens de
behandelperiode in de twee belangrijkste klinische studies naar VTE-preventie.
Tabel 13: Het aantal patiënten (%) met de bijwerking bloedingen
Dabigatran etexilaat
Dabigatran etexilaat
Enoxaparine
150 mg eenmaal per dag 220 mg eenmaal per dag
N (%)
N (%)
N (%)
Behandeld
1866 (100,0)
1825 (100,0)
1848 (100,0)
Majeure bloeding
24 (1,3)
33 (1,8)
27 (1,5)
Alle bloedingen
258 (13,8)
251 (13,8)
247 (13,4)
Preventie van CVA en systemische embolie bij volwassen patiënten met NVAF, met één of meer risicofactoren
Tabel 14 toont voorvallen van bloeding opgedeeld in majeure en andere bloedingen in de kernstudie naar de
preventie van CVA en systemische embolie bij patiënten met atriumfibrilleren.
Tabel 14: Voorvallen van bloeding in een studie naar de preventie van CVA en systemische embolie bij
patiënten met atriumfibrilleren
Dabigatran etexilaat
Dabigatran etexilaat
Warfarine
110 mg tweemaal per 150 mg tweemaal per
dag
dag
Gerandomiseerde patiënten
6015
6076
6022
Majeure bloeding
347 (2,92%)
409 (3,40%)
426 (3,61%)
Intracraniële bloeding
27 (0,23%)
39 (0,32%)
91 (0,77%)
Gastro-intestinale
134 (1,13%)
192 (1,60%)
128 (1,09%)
bloeding
Fatale bloeding
26 (0,22%)
30 (0,25%)
42
(0,36%)
Mineure bloeding
1566 (13,16%)
1787 (14,85%)
1931 (16,37%)
Alle bloedingen
1759 (14,78%)
1997 (16,60%)
2169 (18,39%)
Behandeling van DVT en PE en preventie van recidiverende DVT en PE bij volwassenen (DVT/PE-behandeling)
Tabel 15 toont de bloedingen in de gepoolde kernonderzoeken RE-COVER en RE-COVER II naar behandeling
van DVT en PE. In de gepoolde onderzoeken waren de primaire eindpunten op het gebied van veiligheid
(majeure bloeding, majeure of klinisch relevante bloeding en alle bloedingen) significant lager dan met warfarine
op een nominaal alfaniveau van 5%.
Tabel 15: Bloedingen in de onderzoeken RE-COVER en RE-COVER II naar de behandeling van DVT en
PE
Dabigatran etexilaat
Warfarine
Hazardratio vs. warfarine
150 mg tweemaal
(95%-
daags
betrouwbaarheidsinterval)
Patiënten in de
2456
2462
veiligheidsanalyse
Majeure bloedingen
24 (1,0%)
40 (1,6%)
0,60 (0,36; 0,99)
Intracraniële
2 (0,1%)
4 (0,2%)
0,50 (0,09; 2,74)
bloeding
Majeure gastro-
10 (0,4%)
12 (0,5%)
0,83 (0,36; 1,93)
intestinale bloeding
Levensbedreigende
4 (0,2%)
6 (0,2%)
0,66 (0,19; 2,36)
bloeding
Majeure bloedingen/klinisch
109 (4,4%)
189 (7,7%)
0,56 (0,45; 0,71)
relevante bloedingen
Alle bloedingen
354 (14,4%)
503 (20,4%)
0,67 (0,59; 0,77)
Alle gastro-intestinale
70 (2,9%)
55 (2,2%)
1,27 (0,90; 1,82)
bloedingen
De bloedingen werden voor beide behandelingen geteld vanaf de eerste inname van dabigatran etexilaat of
warfarine na afloop van de parenterale behandeling (periode alleen orale behandeling). Dit omvat alle bloedingen
die optraden tijdens behandeling met dabigatran etexilaat. Alle bloedingen die optraden tijdens behandeling met
warfarine zijn hierbij opgenomen, behalve de bloedingen tijdens de overlapperiode tussen warfarine en
parenterale behandeling.
Tabel 16 toont de bloedingen in het kernonderzoek RE-MEDY naar de preventie van DVT en PE. Sommige
bloedingen (majeure bloedingen/klinisch relevante bloedingen; alle bloedingen) waren significant lager bij een
nominaal alfaniveau van 5% bij patiënten die dabigatran etexilaat kregen in vergelijking met die patiënten die
warfarine kregen.
Dabigatran etexilaat
Warfarine
Hazardratio (HR) vs.
150 mg tweemaal
warfarine
daags
(95%-
betrouwbaarheidsinterval)
Behandelde patiënten
1430
1426
Majeure bloedingen
13 (0,9%)
25 (1,8%)
0,54 (0,25; 1,16)
Intracraniële
2 (0,1%)
4 (0,3%)
Niet te berekenen*
bloeding
Majeure gastro-
4 (0,3%)
8 (0,5%)
Niet te berekenen*
intestinale bloeding
Levensbedreigende
1 (0,1%)
3 (0,2%)
Niet te berekenen*
bloeding
Majeure bloedingen/klinisch
80 (5,6%)
145 (10,2%)
0,55 (0,41; 0,72)
relevante bloedingen
Alle bloedingen
278 (19,4%)
373 (26,2%)
0,71 (0,61; 0,83)
Alle gastro-intestinale
45 (3,1%)
32 (2,2%)
1,39 (0,87; 2,20)
bloedingen
*HR niet te schatten omdat er in geen van beide cohorten/behandelgroepen een bloeding optrad.
Tabel 17 geeft de bloedingen weer in het kernonderzoek RE-SONATE naar de preventie van DVT en PE. De
incidentie van majeure bloedingen/klinisch relevante bloedingen en de incidentie alle bloedingen was significant
lager bij een nominaal alfaniveau van 5% bij patiënten die placebo kregen in vergelijking met de patiënten die
dabigatran etexilaat kregen.
Tabel 17: Bloedingen in het onderzoek RE-MEDY naar de preventie van DVT en PE
Dabigatran etexilaat
Placebo
Hazardratio (HR) vs.
150 mg tweemaal
placebo
daags
(95%-
betrouwbaarheidsinterval)
Behandelde patiënten
684
659
Majeure bloedingen
2 (0,3%)
0
Niet te berekenen*
Intracraniële
0
0
Niet te berekenen*
bloeding
Majeure
2 (0,3%)
0
Niet te berekenen*
gastro-intestinale
bloeding
Levensbedreigende
0
0
Niet te berekenen*
bloeding
Majeure bloedingen/klinisch
36 (5,3%)
13 (2,0%)
2,69 (1,43; 5,07)
relevante bloedingen
Alle bloedingen
72 (10,5%)
40 (6,1%)
1,77 (1,20; 2,61)
Alle gastro-
5 (0,7%)
2 (0,3%)
2,38 (0,46; 12,27)
intestinale
bloedingen
*HR niet te schatten omdat er in geen van beide behandelgroepen een bloeding optrad.
Agranulocytose en neutropenie zijn zeer zelden gemeld tijdens gebruik na goedkeuring van dabigatran etexilaat.
Omdat bijwerkingen postmarketing zijn gemeld, van een populatie waarvan de grootte niet zeker is, is het niet
mogelijk om de frequentie ervan op betrouwbare wijze vast te stellen. De meldingsfrequentie werd geschat op
7 voorvallen per 1 miljoen patiëntjaren voor agranulocytose en 5 voorvallen per 1 miljoen patiëntjaren voor
neutropenie.
Pediatrische patiënten
De veiligheid van dabigatran etexilaat bij de behandeling van VTE en preventie van recidiverende VTE bij
pediatrische patiënten is onderzocht in twee fase III-onderzoeken (DIVERSITY en 1160.108). In totaal werden
328 pediatrische patiënten behandeld met dabigatran etexilaat. De patiënten kregen een aan de leeftijd en het
gewicht aangepaste dosis van een voor hun leeftijd geschikte formulering van dabigatran etexilaat.
In het algemeen wordt verwacht dat het veiligheidsprofiel bij kinderen gelijk is aan dat bij volwassenen.
In totaal ondervond 26% van de pediatrische patiënten die behandeld werden met dabigatran etexilaat voor VTE
en voor preventie van recidiverende VTE, bijwerkingen.
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
In tabel 18 worden de bijwerkingen weergegeven die zijn waargenomen in de studies bij de behandeling van VTE
en preventie van recidiverende VTE bij pediatrische patiënten. Ze zijn geclassificeerd naar systeem/orgaanklasse
(SOC) en gerangschikt volgens de volgende frequentie-indeling: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, < 1/10), soms
( 1/1000, < 1/100), zelden ( 1/10.000, < 1/1000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare
gegevens niet worden bepaald).
Frequentie
Systeem/orgaanklasse / Voorkeursterm
Behandeling van VTE en preventie van recidiverende
VTE bij pediatrische patiënten
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Anemie
Vaak
Verlaagd hemoglobine
Soms
Trombocytopenie
Vaak
Verlaagde hematocriet
Soms
Neutropenie
Soms
Agranulocytose
Niet bekend
Immuunsysteemaandoeningen
Overgevoeligheid voor het geneesmiddel
Soms
Uitslag
Vaak
Pruritus
Soms
Anafylactische reactie
Niet bekend
Angio-oedeem
Niet bekend
Urticaria
Vaak
Bronchospasme
Niet bekend
Zenuwstelselaandoeningen
Intracraniële bloeding
Soms
Bloedvataandoeningen
Hematoom
Vaak
Bloeding
Niet bekend
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Epistaxis
Vaak
Hemoptoë
Soms
Maagdarmstelselaandoeningen
Gastro-intestinale bloeding
Soms
Buikpijn
Soms
Diarree
Vaak
Dyspepsie
Vaak
Misselijkheid
Vaak
Rectale bloeding
Soms
Hemorroïdale bloeding
Niet bekend
Gastro-intestinale zweer, waaronder
Niet bekend
oesofagus-ulcera
Gastro-oesofagitis
Soms
Gastro-oesofageale refluxziekte
Vaak
Braken
Vaak
Dysfagie
Soms
Lever- en galaandoeningen
Abnormale leverfunctie / abnormale
Niet bekend
leverfunctietest
Toegenomen alanineaminotransferase
Soms
Toegenomen aspartaataminotransferase
Soms
Verhoogde leverenzymen
Vaak
Hyperbilirubinemie
Soms
Huid- en onderhuidaandoeningen
Huidbloeding
Soms
Alopecia
Vaak
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Niet bekend
Nier- en urinewegaandoeningen
Urogenitale bloeding, met inbegrip van
Soms
hematurie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Bloeding op de plaats van de injectie
Niet bekend
Bloeding op de plaats van de katheter
Niet bekend
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Traumatische bloeding
Soms
Bloeding op de plaats van de incisie
Niet bekend
Bloedingsreacties
In de twee fase III-onderzoeken bij de indicatie behandeling van VTE en preventie van recidiverende VTE bij
pediatrische patiënten hadden in totaal 7 patiënten (2,1%) een majeure bloeding, 5 patiënten (1,5%) een klinisch
relevante niet-majeure bloeding en 75 patiënten (22,9%) een mineure bloeding. In het algemeen was de frequentie
van bloedingsvoorvallen hoger in de oudste leeftijdsgroep (12 tot < 18 jaar: 28,6%) dan in de jongere
leeftijdsgroepen (geboorte tot < 2 jaar: 23,3%; 2 tot < 12 jaar: 16,2%). Majeure of ernstige bloeding, ongeacht
waar ze in het lichaam optreden, kunnen leiden tot invaliditeit, kunnen levensbedreigend zijn of zelfs een
dodelijke afloop hebben.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan
de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd.
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het
nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Bij overschrijding van de aanbevolen dabigatran etexilaat-dosering wordt de patiënt blootgesteld aan een
toegenomen risico op bloedingen.
Bij vermoeden van overdosering kunnen stollingstesten helpen om het risico op bloedingen vast te stellen (zie
rubriek 4.4 en 5.1). Een gekalibreerde kwantitatieve dTT-test of herhaaldelijke dTT-metingen kunnen de tijd
voorspellen waarop bepaalde dabigatranspiegels bereikt zullen worden (zie rubriek 5.1), ook wanneer
aanvullende maatregelen, zoals dialyse, zijn gestart.
Overmatige antistolling kan een onderbreking van de behandeling met dabigatran etexilaat vereisen. Aangezien
dabigatran voornamelijk via de nieren wordt uitgescheiden, moet een adequate urineproductie op gang worden
gehouden. Aangezien de eiwitbinding laag is, kan dabigatran worden gedialyseerd; er bestaat beperkte klinische
ervaring die de bruikbaarheid van deze benadering in klinisch onderzoek aangeeft (zie rubriek 5.2).
Behandeling van bloedingscomplicaties
Bij bloedingscomplicaties moet de behandeling met dabigatran etexilaat worden stopgezet en moet de oorzaak
van de bloeding worden onderzocht. Afhankelijk van de klinische situatie dient passende ondersteunende
behandeling, zoals chirurgische hemostase en aanvulling van het bloedvolume, naar het oordeel van de arts te
worden uitgevoerd.
In situaties waarin het anticoagulerend effect van dabigatran snel moet worden geneutraliseerd, is voor volwassen
patiënten het specifieke antidotum om het farmacodynamische effect van dabigatran te antagoniseren
(idarucizumab) beschikbaar. De werkzaamheid en veiligheid van idarucizumab bij pediatrische patiënten zijn niet
vastgesteld (zie rubriek 4.4).
Concentraten van stollingsfactoren (geactiveerd of niet-geactiveerd) of recombinant factor VIIa kunnen worden
overwogen. Er is enig bewijs uit experimenteel onderzoek dat de rol van deze geneesmiddelen in het omkeren van
In het geval van majeure bloedingen dient, afhankelijk van de plaatselijke beschikbaarheid, een consult met een
specialist op stollingsgebied overwogen te worden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antitrombotische middelen, directe trombineremmers, ATC-code: B01AE07.
Werkingsmechanisme
Dabigatran etexilaat is een klein-moleculaire prodrug die geen enkele farmacologische activiteit vertoont. Na
orale toediening wordt dabigatran etexilaat snel geabsorbeerd en omgezet in dabigatran via door esterase
gekatalyseerde hydrolyse in het plasma en in de lever. Dabigatran is een krachtige, competitieve, reversibele
directe trombineremmer en is de belangrijkste werkende vorm in het plasma.
Aangezien trombine (serineprotease) de omzetting van fibrinogeen naar fibrine mogelijk maakt tijdens de
stollingscascade, voorkomt remming ervan het ontstaan van trombi. Dabigatran remt vrij trombine,
fibrinegebonden trombine en trombinegeïnduceerde plaatjesaggregatie.
Farmacodynamische effecten
Dieronderzoeken in vivo en ex vivo hebben de antitrombotische werkzaamheid en de antistollingsactiviteit
aangetoond van intraveneus toegediende dabigatran en oraal toegediende dabigatran etexilaat in verschillende
diermodellen voor trombose.
Er is een duidelijke correlatie tussen de dabigatranconcentratie in het plasma en de mate van het
antistollingseffect, gebaseerd op fase II-onderzoek. Dabigatran verlengt de trombinetijd (TT), ECT en aPTT.
De gekalibreerde kwantitatieve verdunde TT (dTT)-test geeft een schatting van de dabigatranconcentratie in
plasma, die vergeleken kan worden met de verwachte dabigatranconcentraties in plasma. Als het resultaat van de
gekalibreerde dTT-test een dabigatranconcentratie in plasma is die gelijk is aan of lager is dan de grens voor
kwantificatie, dan moet een aanvullende coagulatietest zoals TT, ECT of aPTT worden overwogen.
De ECT kan een directe meting leveren van de activiteit van directe trombineremmers.
De aPTT-test is algemeen beschikbaar en geeft bij benadering een indicatie van de mate van antistolling bereikt
met dabigatran. De aPTT-test heeft echter een beperkte gevoeligheid en is niet geschikt voor de nauwkeurige
kwantificering van het antistollingseffect, vooral bij hoge plasmaconcentraties van dabigatran. Hoewel hoge
aPTT-waarden voorzichtig moeten worden geïnterpreteerd, wijst een hoge aPTT-waarde erop dat de patiënt is
geanticoaguleerd.
Over het algemeen kan worden aangenomen dat deze metingen van de antistollingsactiviteit een afspiegeling zijn
van de dabigatranspiegels en gebruikt kunnen worden bij de beoordeling van het bloedingsrisico, d.w.z. dat een
overschrijding van het 90e percentiel van dalconcentraties van dabigatran of van coagulatietesten zoals de aPTT
bij dalconcentratie (voor aPTT-drempelwaarden, zie rubriek 4.4, tabel 6), beschouwd wordt als geassocieerd te
zijn met een verhoogd risico op bloedingen.
De geometrisch gemiddelde steady state (na dag 3) piekplasmaconcentratie van dabigatran, gemeten ongeveer
2 uur na toediening van 220 mg dabigatran etexilaat, was 70,8 ng/ml, met een bereik van 35,2-162 ng/ml
(25e-75e percentiel bereik). De geometrisch gemiddelde dalconcentratie van dabigatran, gemeten aan het eind van
het toedieningsinterval (d.w.z. 24 uur na een dosis van 220 mg dabigatran), was gemiddeld 22,0 ng/ml, met een
bereik van 13,0-35,7 ng/ml (25e-75e percentiel bereik).
In een specifiek onderzoek met uitsluitend patiënten met een matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring
(CrCl) 30-50 ml/min) die behandeld werden met eenmaal daags 150 mg dabigatran etexilaat, was de geometrisch
gemiddelde dalconcentratie van dabigatran, gemeten aan het eind van het toedieningsinterval, gemiddeld
47,5 ng/ml, met een bereik van 29,6-72,2 ng/ml (25e-75e percentiel bereik).
Bij patiënten die na een heup- of knievervangende operatie behandeld werden met eenmaal daags 220 mg
dabigatran etexilaat ter preventie van VTE's
bedroeg het 90e percentiel van dalconcentraties van dabigatran in plasma 67 ng/ml (gemeten op 20-28 uur
na de vorige dosis) (zie rubriek 4.4 en 4.9);
bedroeg het 90e percentiel van de aPTT bij dalconcentratie (20-28 uur na de vorige dosis) 51 seconden, wat
1,3 keer de bovengrens van normaal zou zijn.
De ECT werd niet gemeten bij patiënten die na een heup- of knievervangende operatie behandeld werden met
eenmaal daags 220 mg dabigatran etexilaat ter preventie van VTE's.
Preventie van CVA en systemische embolie bij volwassen patiënten met NVAF, met één of meer risicofactoren
(CVA-preventie bij AF)
De geometrisch gemiddelde steady state piekplasmaconcentratie van dabigatran, gemeten ongeveer 2 uur na
toediening van 150 mg dabigatran etexilaat tweemaal per dag, was 175 ng/ml, met een bereik van 117-275 ng/ml
(25e-75e percentiel bereik). De geometrisch gemiddelde dalconcentratie van dabigatran, 's morgens gemeten aan
het eind van het toedieningsinterval (d.w.z. 12 uur na de avonddosis van 150 mg dabigatran), was gemiddeld
91,0 ng/ml, met een bereik van 61,0-143 ng/ml (25e-75e percentiel bereik).
Bij patiënten met NVAF die behandeld werden met tweemaal daags 150 mg dabigatran etexilaat ter preventie van
CVA en systemische embolie
bedroeg het 90e percentiel van dalconcentraties van dabigatran in plasma ongeveer 200 ng/ml (gemeten op
10-16 uur na de vorige dosis),
heeft een ECT bij dalconcentratie (10-16 uur na de vorige dosis), die verhoogd is tot ongeveer 3 keer de
bovengrens van normaal, betrekking op het waargenomen 90e percentiel van 103 seconden van de
ECT-verlenging,
komt een aPTT-ratio van meer dan 2 keer de bovengrens van normaal (aPTT-verlenging van ongeveer
80 seconden) bij dalconcentratie (10-16 uur na de vorige dosis) overeen met het 90e percentiel van
waarnemingen.
Behandeling van DVT en PE en preventie van recidiverende DVT en PE bij volwassenen (DVT/PE)
Bij patiënten die behandeld werden voor DVT en PE met 150 mg dabigatran etexilaat tweemaal daags, was de
geometrisch gemiddelde dalconcentratie van dabigatran, gemeten binnen 10-16 uur na de dosis aan het eind van
het doseringsinterval (d.w.z. 12 uur na de avonddosis van 150 mg dabigatran) 59,7 ng/ml met een spreiding van
38,6-94,5 ng/ml (25e-75e percentiel). Voor de behandeling van DVT en PE met dabigatran etexilaat 150 mg
tweemaal daags:
bedroeg het 90e percentiel van dalconcentraties van dabigatran in plasma ongeveer 146 ng/ml (gemeten op
10-16 uur na de vorige dosis),
heeft een ECT bij dalconcentratie (10-16 uur na de vorige dosis), die verhoogd is tot ongeveer 2,3 keer de
waarde van baseline, betrekking op het waargenomen 90e percentiel van 74 seconden van de
ECT-verlenging,
was het 90e percentiel van de dal-aPTT (10-16 uur na de vorige dosis) 62 seconden, dat is 1,8 keer de
waarde op baseline.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Etnische afkomst
Er zijn geen klinisch relevante etnische verschillen waargenomen tussen patiënten van Kaukasische,
Afro-Amerikaanse, Latijns-Amerikaanse, Japanse of Chinese afkomst.
Klinische onderzoeken naar profylaxe van VTE na grote gewrichtsvervangende operaties
In 2 grote, gerandomiseerde, dubbelblinde dosisbevestigingsonderzoeken met parallelle groepen, kregen patiënten
die een electieve grote orthopedische operatie ondergingen (één onderzoek bij knievervangende operatie en één
onderzoek bij heupvervangende operatie) 75 mg of 110 mg dabigatran etexilaat binnen 1-4 uur na de operatie, en
daarna vervolgens eenmaal daags 150 mg of 220 mg, wanneer hemostase was vastgesteld, of enoxaparine 40 mg
op de dag voorafgaand aan de operatie en vervolgens dagelijks na de operatie.
In het RE-MODEL-onderzoek (knievervanging) duurde de behandeling 6-10 dagen en in het
RE-NOVATE-onderzoek (heupvervanging) 28-35 dagen. In totaal werden respectievelijk 2076 (knie) en 3494
(heup) patiënten behandeld.
Het samengestelde primaire eindpunt voor beide onderzoeken bestond uit het totale aantal VTE (inclusief
longembolie (PE), proximale en distale DVT, zowel symptomatische als asymptomatische vastgesteld tijdens
routinematige venografie) en mortaliteit door alle oorzaken. Het samengestelde secundaire eindpunt bestond uit
ernstige VTE (inclusief PE en proximale DVT, zowel symptomatische als asymptomatische vastgesteld tijdens
routinematige venografie) en mortaliteit door VTE-gerelateerde oorzaken, en wordt beschouwd als klinisch meer
relevant.
De resultaten van beide onderzoeken lieten zien dat het antitrombotische effect van 220 mg en 150 mg dabigatran
etexilaat statistisch niet ondergeschikt is aan dat van enoxaparine op het gebied van totaal aantal VTE en
mortaliteit door alle oorzaken. De geschatte gemiddelde incidentie van ernstige VTE en aan VTE-gerelateerde
mortaliteit voor de 150 mg dosering was iets slechter dan die voor enoxaparine (tabel 19). Betere resultaten
werden gezien met de 220 mg dosering waarbij de gemiddelde schatting voor ernstige VTE iets beter was dan die
voor enoxaparine (tabel 19).
De klinische onderzoeken zijn uitgevoerd in een patiëntenpopulatie met een gemiddelde leeftijd > 65 jaar.
Er waren in klinische fase 3-onderzoeken geen verschillen in werkzaamheids- en veiligheidsgegevens tussen
mannen en vrouwen.
In de onderzochte patiëntenpopulatie van RE-MODEL en RE-NOVATE (5539 behandelde patiënten) had 51%
van de patiënten gelijktijdig hypertensie, 9% gelijktijdig diabetes, 9% een gelijktijdige coronaire vaatziekte en
20% een anamnese met veneuze insufficiëntie. Geen van deze aandoeningen vertoonde invloed op de effecten
van dabigatran op VTE-preventie of de mate van bloeding.
Gegevens voor het belangrijkste VTE- en VTE-gerelateerde mortaliteitseindpunt waren homogeen voor wat
betreft het primaire werkzaamheidseindpunt en zijn weergegeven in tabel 19.
Gegevens voor het totale aantal VTE en mortaliteit door alle oorzaken zijn weergegeven in tabel 20.
Gegevens voor vastgestelde majeure bloedingeindpunten zijn in tabel 21 hieronder weergegeven.
behandelperiode in de orthopedische chirurgieonderzoeken RE-MODEL en RE-NOVATE
Onderzoek
Dabigatran etexilaat
Dabigatran etexilaat
Enoxaparine
220 mg eenmaal per
150 mg eenmaal per
40 mg
dag
dag
RE-NOVATE (heup)
N
909
888
917
Incidentie (%)
28 (3,1)
38 (4,3)
36 (3,9)
Risicoverhouding t.o.v.
0,78
1,09
enoxaparine
95%-BI
0,48; 1,27
0,70; 1,70
RE-MODEL (knie)
N
506
527
511
Incidentie (%)
13 (2,6)
20 (3,8)
18 (3,5)
Risicoverhouding t.o.v.
0,73
1,08
enoxaparine
95%-BI
0,36; 1,47
0,58; 2,01
Tabel 20: Analyse van het totale aantal VTE en mortaliteit door alle oorzaken gedurende de
behandelperiode in de orthopedische chirurgieonderzoeken RE-MODEL en RE-NOVATE
Onderzoek
Dabigatran etexilaat
Dabigatran etexilaat
Enoxaparine
220 mg eenmaal per
150 mg eenmaal per
40 mg
dag
dag
RE-NOVATE (heup)
N
880
874
897
Incidentie (%)
53 (6,0)
75 (8,6)
60 (6,7)
Risicoverhouding t.o.v.
0,9
1,28
enoxaparine
95%-BI
(0,63; 1,29)
(0,93; 1,78)
RE-MODEL (knie)
N
503
526
512
Incidentie (%)
183 (36,4)
213 (40,5)
193 (37,7)
Risicoverhouding t.o.v.
0,97
1,07
enoxaparine
95%-BI
(0,82; 1,13)
(0,92; 1,25)
Tabel 21: Majeure bloedingen (MBE) door behandeling in de afzonderlijke RE-MODEL- en
RE-NOVATE-onderzoeken
Onderzoek
Dabigatran etexilaat
Dabigatran etexilaat
Enoxaparine
220 mg eenmaal per
150 mg eenmaal per
40 mg
dag
dag
RE-NOVATE (heup)
Behandelde patiënten N
1146
1163
1154
Aantal MBE N (%)
23 (2,0)
15 (1,3)
18 (1,6)
RE-MODEL (knie)
Behandelde patiënten N
679
703
694
Aantal MBE N (%)
10 (1,5)
9 (1,3)
9 (1,3)
Het klinisch bewijs voor de werkzaamheid van dabigatran etexilaat is afkomstig uit het RE-LY-onderzoek
(Randomised Evaluation of Long-term anticoagulant therapy), een multicenter, multinationale, gerandomiseerde
studie met parallelle groepen met twee geblindeerde doses van dabigatran etexilaat (110 mg en 150 mg tweemaal
per dag) vergeleken met open-label warfarine bij patiënten met atriumfibrilleren met een matig tot hoog risico op
CVA en systemische embolie. Het primaire doel van deze studie was het bepalen of dabigatran etexilaat
niet-inferieur was aan warfarine in het verminderen van het optreden van het samengestelde eindpunt CVA en
systemische embolie. Statistische superioriteit werd eveneens geanalyseerd.
In de RE-LY-studie werden in totaal 18.113 patiënten gerandomiseerd, met een gemiddelde leeftijd van 71,5 jaar
en een gemiddelde CHADS2-score van 2,1. De patiëntenpopulatie bestond voor 64% uit mannen, voor 70% uit
patiënten van Kaukasische afkomst en voor 16% uit patiënten van Aziatische afkomst. Voor patiënten
gerandomiseerd op warfarine was het gemiddelde percentage van tijd in het therapeutische gebied (TTR)
(INR 2-3) 64,4% (mediane TTR 67%).
De RE-LY-studie toonde aan dat dabigatran etexilaat, bij een dosis van 110 mg tweemaal per dag, niet inferieur is
aan warfarine ter preventie van CVA en systemische embolie bij patiënten met atriumfibrilleren, met een
verminderd risico op intracraniële bloeding, alle bloedingen en majeure bloedingen. Bij de dosis van 150 mg
tweemaal per dag wordt het risico op ischemische en hemorragische CVA, vasculaire dood, intracraniële bloeding
en het totale aantal bloedingen significant verminderd in vergelijking met warfarine. De incidentie van majeure
bloedingen bij deze dosis was vergelijkbaar met de incidentie bij warfarine. De incidentie van een myocardinfarct
was bij dabigatran etexilaat 110 mg tweemaal per dag en 150 mg tweemaal per dag licht verhoogd vergeleken
met warfarine (respectievelijk hazardratio 1,29; p=0,0929 en hazardratio 1,27; p=0,1240). Bij verbeterde
controle van INR nemen de waargenomen voordelen van dabigatran etexilaat in vergelijking met warfarine af.
Tabel 22 tot en met 24 laten de belangrijkste resultaten zien in de totale populatie.
Tabel 22: Analyse van het eerste optreden van CVA of systemische embolie (primair eindpunt) tijdens de
onderzoeksperiode van de RE-LY-studie
Dabigatran etexilaat
Dabigatran etexilaat
Warfarine
110 mg tweemaal per
150 mg tweemaal per
dag
dag
Gerandomiseerde
6015
6076
6022
patiënten
CVA en/of systemische
embolie
Incidentie (%)
183 (1,54)
135 (1,12)
203 (1,72)
Hazardratio t.o.v.
0,89 (0,73; 1,09)
0,65 (0,52; 0,81)
warfarine (95%-BI)
p-waarde superioriteit
p = 0,2721
p = 0,0001
% refereert aan de jaarlijkse incidentie
onderzoeksperiode van de RE-LY-studie
Dabigatran etexilaat
Dabigatran etexilaat
Warfarine
110 mg tweemaal per
150 mg tweemaal per
dag
dag
Gerandomiseerde
6015
6076
6022
patiënten
CVA
Incidentie (%)
171 (1,44)
123 (1,02)
187 (1,59)
Hazardratio t.o.v.
0,91 (0,74; 1,12)
0,64 (0,51; 0,81)
warfarine
(95%-BI)
p-waarde
0,3553
0,0001
Systemische embolie
Incidentie (%)
15 (0,13)
13 (0,11)
21 (0,18)
Hazardratio t.o.v.
0,71 (0,37; 1,38)
0,61 (0,30; 1,21)
warfarine
(95%-BI)
p-waarde
0,3099
0,1582
Ischemische CVA
Incidentie (%)
152 (1,28)
104 (0,86)
134 (1,14)
Hazardratio t.o.v.
1,13 (0,89; 1,42)
0,76 (0,59; 0,98)
warfarine
(95%-BI)
p-waarde
0,3138
0,0351
Hemorragische CVA
Incidentie (%)
14 (0,12)
12 (0,10)
45 (0,38)
Hazardratio t.o.v.
0,31 (0,17; 0,56)
0,26 (0,14; 0,49)
warfarine
(95%-BI)
p-waarde
0,0001
< 0,0001
% refereert aan de jaarlijkse incidentie
Tabel 24: Analyse van sterfte door alle oorzaken en door cardiovasculaire dood tijdens de
onderzoeksperiode van de RE-LY-studie
Dabigatran etexilaat
Dabigatran etexilaat
Warfarine
110 mg tweemaal per
150 mg tweemaal per
dag
dag
Gerandomiseerde
6015
6076
6022
patiënten
Sterfte (alle oorzaken)
Incidentie (%)
446 (3,75)
438 (3,64)
487 (4,13)
Hazardratio t.o.v.
0,91 (0,80; 1,03)
0,88 (0,77; 1,00)
warfarine
(95%-BI)
p-waarde
0,1308
0,0517
Sterfte (vasculaire dood)
Incidentie (%)
289 (2,43)
274 (2,28)
317 (2,69)
Hazardratio t.o.v.
0,90 (0,77; 1,06)
0,85 (0,72; 0,99)
warfarine
(95%-BI)
p-waarde
0,2081
0,0430
% refereert aan de jaarlijkse incidentie
Voor het primaire eindpunt CVA en systemische embolie werden geen subgroepen (d.w.z. leeftijd, gewicht,
geslacht, nierfunctie, etniciteit etc.) vastgesteld met een andere risicoverhouding t.o.v. warfarine.
Tabel 25: Hazardratio en 95%-BI voor CVA/systemische embolie per subgroep
Eindpunt
Dabigatran etexilaat
Dabigatran etexilaat
110 mg tweemaal per dag t.o.v.
150 mg tweemaal per dag t.o.v.
warfarine
warfarine
Leeftijd (jaar)
< 65
1,10 (0,64; 1,87)
0,51 (0,26; 0,98)
65 en < 75
0,86 (0,62; 1,19)
0,67 (0,47; 0,95)
75
0,88 (0,66; 1,17)
0,68 (0,50; 0,92)
80
0,68 (0,44; 1,05)
0,67 (0,44; 1,02)
CrCl (ml/min)
30 en < 50
0,89 (0,61; 1,31)
0,48 (0,31; 0,76)
50 en < 80
0,91 (0,68; 1,20)
0,65 (0,47; 0,88)
80
0,81 (0,51; 1,28)
0,69 (0,43; 1,12)
Bij het primaire veiligheidseindpunt van majeure bloedingen werd een interactie van het behandelingseffect met
de leeftijd waargenomen. Het relatieve risico op bloedingen met dabigatran nam toe met de leeftijd in vergelijking
met warfarine. Het relatieve risico was het hoogst bij patiënten van 75 jaar en ouder. Het gelijktijdige gebruik van
de bloedplaatjesaggregatieremmende middelen acetylsalicylzuur of clopidogrel verdubbelt ongeveer de incidentie
van majeure bloedingen met zowel dabigatran etexilaat als warfarine. Er was geen significante interactie van het
behandelingseffect bij de subgroepen nierfunctie en CHADS2-score.
Tabel 26: Hazardratio en 95%-BI voor majeure bloedingen per subgroep
Eindpunt
Dabigatran etexilaat
Dabigatran etexilaat
110 mg tweemaal per dag t.o.v.
150 mg tweemaal per dag t.o.v.
warfarine
warfarine
Leeftijd (jaar)
< 65
0,32 (0,18; 0,57)
0,35 (0,20; 0,61)
65 en < 75
0,71 (0,56; 0,89)
0,82 (0,66; 1,03)
75
1,01 (0,84; 1,23)
1,19 (0,99; 1,43)
80
1,14 (0,86; 1,51)
1,35 (1,03; 1,76)
CrCl (ml/min)
30 en < 50
1,02 (0,79; 1,32)
0,94 (0,73; 1,22)
50 en < 80
0,75 (0,61; 0,92)
0,90 (0,74; 1,09)
80
0,59 (0,43; 0,82)
0,87 (0,65; 1,17)
Gebruik van
0,84 (0,69; 1,03)
0,97 (0,79; 1,18)
acetylsalicylzuur
Gebruik van clopidogrel
0,89 (0,55; 1,45)
0,92 (0,57; 1,48)
RELY-ABLE (langdurig, multicenter onderzoek naar de verlengde behandeling met dabigatran bij patiënten met
atriumfibrilleren die het RE-LY-onderzoek hebben afgerond)
Het RE-LY-verlengingsonderzoek (RELY-ABLE) leverde aanvullende veiligheidsinformatie op over een cohort
patiënten die dezelfde dosis dabigatran etexilaat bleven gebruiken als die ze in het RE-LY-onderzoek toegewezen
hadden gekregen. Patiënten kwamen in aanmerking voor het RELY-ABLE-onderzoek wanneer ze niet permanent
gestopt waren met de onderzoeksmedicatie op het moment van hun laatste bezoek in het RE-LY-onderzoek.
Geïncludeerde patiënten bleven dezelfde dubbelblinde dosis dabigatran etexilaat krijgen die willekeurig was
toegewezen in RE-LY, gedurende een follow-up van maximaal 43 maanden na RE-LY (totaal gemiddelde
follow-up RE-LY + RELY-ABLE, 4,5 jaar). 5897 patiënten werden geïncludeerd. Zij vertegenwoordigden 49%
Gegevens uit niet-interventionele onderzoeken
In een niet-interventioneel onderzoek (GLORIA-AF) werden prospectief veiligheids- en werkzaamheidsgegevens
verzameld (in de tweede fase ervan) bij nieuw gediagnosticeerde NVAF-patiënten die dabigatran etexilaat
gebruikten in de dagelijkse klinische praktijk. In het onderzoek waren 4859 patiënten opgenomen die dabigatran
etexilaat gebruikten (55% behandeld met 150 mg tweemaal daags, 43% behandeld met 110 mg tweemaal daags
en 2% behandeld met 75 mg tweemaal daags). Patiënten werden gedurende 2 jaar gevolgd. De gemiddelde
CHADS2- en HAS-BLED-scores waren respectievelijk 1,9 en 1,2. De gemiddelde follow-upperiode tijdens de
behandeling bedroeg 18,3 maanden. Een majeure bloeding trad op bij 0,97 per 100 patiëntjaren. Een
levensbedreigende bloeding werd gemeld bij 0,46 per 100 patiëntjaren, een intracraniële bloeding bij 0,17 per
100 patiëntjaren en een gastro-intestinale bloeding bij 0,60 per 100 patiëntjaren. CVA trad op bij 0,65 per
100 patiëntjaren.
Bovendien werd in een niet-interventioneel onderzoek (Graham DJ et al., Circulation. 2015;131:157-164) met
meer dan 134.000 oudere NVAF-patiënten in de Verenigde Staten (met bijdrage van meer dan 37.500 patiëntjaren
met follow-up tijdens behandeling) dabigatran etexilaat (84% van de patiënten werd behandeld met 150 mg
tweemaal daags, 16% van de patiënten werd behandeld met 75 mg tweemaal daags) gerelateerd aan een verlaagde
kans op ischemische CVA (hazardratio 0,80; 95%-betrouwbaarheidsinterval [BI] 0,67-0,96), intracraniële
bloeding (hazardratio 0,34; BI 0,26-0,46) en mortaliteit (hazardratio 0,86; BI 0,77-0,96) en een verhoogd risico
op gastro-intestinale bloeding (hazardratio 1,28; BI 1,14-1,44), in vergelijking met warfarine. Er werd geen
verschil gevonden voor majeure bloeding (hazardratio 0,97; BI 0,88-1,07).
Deze waarnemingen in de dagelijkse klinische praktijk komen overeen met het vastgestelde veiligheids- en
werkzaamheidsprofiel voor dabigatran etexilaat in het RE-LY-onderzoek bij deze indicatie.
Patiënten die percutane coronaire interventie (PCI) met stentplaatsing hebben ondergaan
Een prospectief, gerandomiseerd, open-label onderzoek (fase IIIb) met geblindeerd eindpunt (PROBE) om de
duale therapie met dabigatran etexilaat (110 mg of 150 mg tweemaal daags) plus clopidogrel of ticagrelor
(P2Y12-antagonist) vs. triple therapie met warfarine (aangepast aan een INR 2,0-3,0) plus clopidogrel of
ticagrelor en acetylsalicylzuur te beoordelen, werd uitgevoerd onder 2725 patiënten met niet-valvulair
atriumfibrilleren die een PCI met stentplaatsing hebben ondergaan (RE-DUAL PCI). Patiënten werden
gerandomiseerd naar duale therapie met dabigatran etexilaat 110 mg tweemaal daags, duale therapie met
dabigatran etexilaat 150 mg tweemaal daags of triple therapie met warfarine. Oudere patiënten buiten de
Verenigde Staten ( 80 jaar voor alle landen, 70 jaar voor Japan) werden willekeurig toegewezen aan de groep
met duale therapie met dabigatran etexilaat 110 mg of aan de groep met triple therapie met warfarine. Het
primaire eindpunt was een gecombineerd eindpunt van majeure bloedingen op basis van de definitie van de ISTH
of klinisch relevante niet-majeure bloeding.
De incidentie van het primaire eindpunt was 15,4% (151 patiënten) in de groep met duale therapie met dabigatran
etexilaat 110 mg vergeleken met 26,9% (264 patiënten) in de groep met triple therapie met warfarine (HR 0,52;
95%-BI 0,42, 0,63; P<0,0001 voor non-inferioriteit en P<0,0001 voor superioriteit) en 20,2% (154 patiënten) in
de groep met duale therapie met dabigatran etexilaat 150 mg vergeleken met 25,7% (196 patiënten) in de
overeenkomende groep met triple therapie met warfarine (HR 0,72; 95%-BI 0,58, 0,88; P<0,0001 voor
non-inferioriteit en P=0,002 voor superioriteit). Als onderdeel van de beschrijvende analyse was het aantal
majeure bloedingen volgens TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction) lager in de beide groepen met duale
therapie met dabigatran etexilaat dan in de groep met triple therapie met warfarine: 14 incidenten (1,4%) in de
groep met duale therapie met dabigatran etexilaat 110 mg vergeleken met 37 incidenten (3,8%) in de groep met
Dit onderzoek toonde aan dat duale therapie, met dabigatran etexilaat en een P2Y12-antagonist, het risico op
bloeding significant verminderde ten opzichte van triple therapie met warfarine, met non-inferioriteit voor de
trombo-embolische incidenten gezamenlijk bij patiënten met atriumfibrilleren die PCI met stentplaatsing hebben
ondergaan.
Behandeling van DVT en PE bij volwassenen (behandeling DVT/PE)
De werkzaamheid en veiligheid werden onderzocht in de twee multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde
replicatieonderzoeken met parallelle groepen RE-COVER en RE-COVER II. In deze onderzoeken werd
dabigatran etexilaat (150 mg tweemaal daags) vergeleken met warfarine (streef-INR 2,0-3,0) bij patiënten met
acute DVT en/of PE. De primaire doelstelling van deze studies was vaststelling van de non-inferioriteit van
dabigatran etexilaat ten opzichte van warfarine voor de reductie van optreden van het primaire eindpunt, de
combinatie van recidiverende symptomatische DVT en/of PE en gerelateerde sterfgevallen binnen de
behandelperiode van 6 maanden.
In de gepoolde RE-COVER- en RE-COVER II-onderzoeken werden in totaal 5153 patiënten gerandomiseerd.
5107 patiënten werden behandeld.
De duur van de behandeling met een vaste dosis dabigatran was 174,0 dagen zonder controle van de
bloedstolling. Voor de patiënten die gerandomiseerd waren naar warfarine, was de mediane tijd in het
therapeutische gebied (INR 2,0-3,0) 60,6%.
Uit de onderzoeken bleek dat behandeling met dabigatran etexilaat 150 mg tweemaal daags non-inferieur was aan
de behandeling met warfarine (non-inferioriteitsmarge voor RE-COVER en RE-COVER II: 3,6 voor het
risicoverschil en 2,75 voor de hazardratio).
van DVT en/of PE) tot het einde van de postbehandelingsperiode voor de gepoolde onderzoeken
RE-COVER en RE-COVER II
Dabigatran etexilaat
Warfarine
150 mg tweemaal per dag
Behandelde patiënten
2553
2554
Recidiverende
symptomatische VTE
68 (2,7%)
62 (2,4 %)
en VTE-gerelateerde
dood
Hazardratio vs.
warfarine
1,09
(95%-betrouwbaarheids
(0,77; 1,54)
interval)
Secundaire eindpunten
werkzaamheid
Recidiverende
symptomatische VTE
109 (4,3%)
104 (4,1%)
en dood door alle
oorzaken
95%-betrouwbaarheidsi
3,52; 5,13
3,34; 4,91
nterval
Symptomatische DVT
45 (1,8%)
39 (1,5%)
95%-betrouwbaarheidsi
1,29; 2,35
1,09; 2,08
nterval
Symptomatische PE
27 (1,1%)
26 (1,0%)
95%-betrouwbaarheidsi
0,70; 1,54
0,67; 1,49
nterval
VTE-gerelateerde dood
4 (0,2%)
3 (0,1%)
95%-betrouwbaarheidsi
0,04; 0,40
0,02; 0,34
nterval
Dood door alle
51 (2,0%)
52 (2,0%)
oorzaken
95%-betrouwbaarheidsi
1,49; 2,62
1,52; 2,66
nterval
Preventie van recidiverende DVT en PE bij volwassenen (preventie DVT/PE)
Twee gerandomiseerde, dubbelblinde onderzoeken met parallelle groepen werden verricht bij patiënten die eerder
waren behandeld met anticoagulantia. In RE-MEDY, warfarine-gecontroleerde studie, werden patiënten
geïncludeerd die al 3 tot 12 maanden behandeld waren en bij wie verdere behandeling met anticoagulantia nodig
was en in RE-SONATE, de placebogecontroleerde studie, werden patiënten geïncludeerd die al 6 tot 18 maanden
behandeld werden met vitamine K-antagonisten.
De doelstelling van RE-MEDY was de vergelijking van de veiligheid en werkzaamheid van oraal dabigatran
etexilaat (150 mg tweemaal daags) met die van warfarine (streef-INR 2,0-3,0) bij langdurige behandeling en
preventie van recidiverende, symptomatische DVT en/of PE. In totaal 2866 patiënten werden gerandomiseerd en
2856 patiënten werden behandeld. De duur van de behandeling met dabigatran etexilaat varieerde van
6 tot 36 maanden (mediaan 534,0 dagen). Bij patiënten die gerandomiseerd waren naar warfarine, was de mediane
tijd in het therapeutische gebied (INR 2,0-3,0) 64,9%.
RE-MEDY heeft aangetoond dat behandeling met dabigatran etexilaat 150 mg tweemaal daags niet-inferieur is
aan behandeling met warfarine (non-inferioriteitsmarge: 2,85 voor de hazardratio en 2,8 voor het risicoverschil).
van DVT en/of PE) tot het einde van de postbehandelingsperiode van het RE-MEDY-onderzoek
Dabigatran etexilaat
Warfarine
150 mg tweemaal
daags
Behandelde patiënten
1430
1426
Recidiverende symptomatische VTE en
26 (1,8%)
18 (1,3%)
VTE-gerelateerde dood
Hazardratio vs. warfarine
1,44
(95%-betrouwbaarheidsinterval)
(0,78; 2,64)
Non-inferioriteitsmarge
2,85
Patiënten met voorval na 18 maanden
22
17
Cumulatief risico na 18 maanden (%)
1,7
1,4
Risicoverschil vs. warfarine (%)
0,4
95%-betrouwbaarheidsinterval
Non-inferioriteitsmarge
2,8
Secundaire eindpunten werkzaamheid
Recidiverende symptomatische VTE en
42 (2,9%)
36 (2,5%)
dood door alle oorzaken
95%-betrouwbaarheidsinterval
2,12; 3,95
1,77; 3,48
Symptomatische DVT
17 (1,2%)
13 (0,9%)
95%-betrouwbaarheidsinterval
0,69; 1,90
0,49; 1,55
Symptomatische PE
10 (0,7%)
5 (0,4%)
95%-betrouwbaarheidsinterval
0,34; 1,28
0,11; 0,82
VTE-gerelateerde dood
1 (0,1%)
1 (0,1%)
95%-betrouwbaarheidsinterval
0,00; 0,39
0,00; 0,39
Dood door alle oorzaken
17 (1,2%)
19 (1,3%)
95%-betrouwbaarheidsinterval
0,69; 1,90
0,80; 2,07
De doelstelling van RE-SONATE was het evalueren van superioriteit van dabigatran etexilaat ten opzichte van
placebo bij de preventie van recidiverende symptomatische DVT en/of PE bij patiënten die al 6 tot 18 maanden
behandeld waren met VKA. De beoogde behandeling was 6 maanden dabigatran etexilaat 150 mg tweemaal
daags zonder de noodzaak van controle.
In RE-SONATE werd aangetoond dat dabigatran etexilaat superieur was aan placebo bij de preventie van
recidiverende DVT/PE, met inbegrip van onverklaarde sterfgevallen, met een risicovermindering van 5,6% tot
0,4% (relatieve risicovermindering van 92% gebaseerd op hazardratio) tijdens de behandelperiode (p<0,0001).
Alle secundaire en gevoeligheidsanalyses van het primaire eindpunt en alle secundaire eindpunten toonden de
superioriteit aan van dabigatran etexilaat ten opzichte van placebo.
Het onderzoek omvatte een observationele follow-up van 12 maanden na beëindiging van de behandeling. Na
stopzetten van de studiemedicatie hield het effect aan tot het einde van de follow-up; dit wijst erop dat het
aanvankelijke behandeleffect van dabigatran etexilaat blijft bestaan. Er werd geen reboundeffect waargenomen.
Aan het einde van de follow-up was het aantal VTE's bij patiënten in de groep van dabigatran etexilaat 6,9%
tegen 10,7% in de placebogroep (hazardratio 0,61 (95%-BI 0,42, 0,88), p=0,0082).
van DVT en/of PE) tot het einde van de postbehandelingsperiode van het
RE-SONATE-onderzoek
Dabigatran etexilaat
Placebo
150 mg tweemaal daags
Behandelde patiënten
681
662
Recidiverende
symptomatische VTE
3 (0,4%)
37 (5,6%)
en gerelateerde dood
Hazardratio vs. placebo
0,08
(95%-betrouwbaarheids
(0,02; 0,25)
interval)
p-waarde
voor
< 0,0001
superioriteit
Secundaire eindpunten
werkzaamheid
Recidiverende
symptomatische VTE
3 (0,4%)
37 (5,6%)
en dood door alle
oorzaken
95%-betrouwbaarheidsi
0,09; 1,28
3,97; 7,62
nterval
Symptomatische DVT
2 (0,3%)
23 (3,5%)
95%-betrouwbaarheidsi
0,04; 1,06
2,21; 5,17
nterval
Symptomatische PE
1 (0,1%)
14 (2,1%)
95%-betrouwbaarheids-
0,00; 0,82
1,16; 3,52
interval
VTE-gerelateerde dood
0 (0)
0 (0)
95%-betrouwbaarheidsi
0,00; 0,54
0,00; 0,56
nterval
Onverklaarde dood
0 (0)
2 (0,3%)
95%-betrouwbaarheids-
0,00; 0,54
0,04; 1,09
interval
Dood door alle
0 (0)
2 (0,3%)
oorzaken
95%-betrouwbaarheids-
0,00; 0,54
0,04; 1,09
interval
Klinische studies naar de preventie van trombo-embolie bij patiënten met kunsthartkleppen
In een fase II-onderzoek is het gebruik van dabigatran etexilaat en warfarine onderzocht bij in totaal 252 patiënten
bij wie recent een kunsthartklep was geplaatst (d.w.z. deelname tijdens het postoperatieve ziekenhuisverblijf) of
bij wie meer dan drie maanden eerder een kunsthartklep was geplaatst. Er werden meer trombo-embolische
voorvallen (met name CVA en symptomatische/asymptomatische kunsthartkleptrombose) en meer bloedingen
waargenomen bij het gebruik van dabigatran etexilaat dan bij het gebruik van warfarine. Bij patiënten met een
recent geplaatste kunsthartklep manifesteerden majeure bloedingen zich vooral als een hemorragische pericardiale
uitstorting, en dit was met name het geval bij patiënten die al snel (d.w.z. op dag 3) na de operatieve plaatsing van
de kunsthartklep met het gebruik van dabigatran etexilaat waren begonnen (zie rubriek 4.3).
Klinische onderzoeken naar profylaxe van VTE na grote gewrichtsvervangende operaties
Preventie van CVA en systemische embolie bij volwassen patiënten met NVAF, met één of meer risicofactoren
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de
resultaten in te dienen van onderzoek met Pradaxa in alle subgroepen van pediatrische patiënten bij de indicatie
van primaire preventie van VTE bij patiënten die electief een totale heupvervangende operatie of een totale
knievervangende operatie hebben ondergaan en bij de indicatie van preventie van CVA en systemische embolie
bij patiënten met NVAF (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
Behandeling van VTE en preventie van recidiverende VTE bij pediatrische patiënten
Het DIVERSITY-onderzoek werd uitgevoerd om de werkzaamheid en veiligheid van dabigatran etexilaat aan te
tonen in vergelijking met standaardzorg voor de behandeling van VTE bij pediatrische patiënten vanaf de
geboorte tot jonger dan 18 jaar. Het onderzoek was opgezet als een open-label, gerandomiseerd,
non-inferioriteitsonderzoek met parallelle groepen. Patiënten die in het onderzoek werden opgenomen, werden
gerandomiseerd volgens een verhouding van 2:1 naar ofwel een voor de leeftijd geschikte formulering (capsules,
omhuld granulaat of drank) van dabigatran etexilaat (doses aangepast aan de leeftijd en het gewicht) of
standaardzorg die bestond uit laagmoleculairgewicht heparines (LMWH) of vitamine K-antagonisten (VKA) of
fondaparinux (1 patiënt van 12 jaar). Het primaire eindpunt was een samengesteld eindpunt van patiënten bij wie
de trombus volledig verdwenen is, vrij zijn van recidiverende VTE en vrij zijn van mortaliteit gerelateerd aan
VTE. Exclusiecriteria bestonden uit actieve meningitis, encefalitis en een intracranieel abces.
In totaal werden 267 patiënten gerandomiseerd. Daarvan werden 176 patiënten behandeld met dabigatran
etexilaat en 90 patiënten volgens de standaardzorg (1 gerandomiseerde patiënt werd niet behandeld).
168 patiënten waren 12 tot jonger dan 18 jaar, 64 patiënten 2 tot jonger dan 12 jaar en 35 patiënten waren jonger
dan 2 jaar.
Van de 267 gerandomiseerde patiënten voldeden 81 patiënten (45,8%) in de groep met dabigatran etexilaat en
38 patiënten (42,2%) in de groep met standaardzorg aan de criteria voor het samengestelde primaire eindpunt
(trombus volledig verdwenen, vrij zijn van recidiverende VTE en vrij zijn van mortaliteit gerelateerd aan VTE).
Het overeenkomstige percentageverschil toonde non-inferioriteit aan van dabigatran etexilaat ten opzichte van de
standaardzorg. Consistente resultaten werden in het algemeen ook waargenomen over verschillende subgroepen:
er waren geen significante verschillen in het behandeleffect voor de subgroepen volgens leeftijd, geslacht, regio
en aanwezigheid van bepaalde risicofactoren. Voor de 3 verschillende leeftijdsstrata voldeden 13/22 (59,1%) en
7/13 (53,8%) voor patiënten vanaf de geboorte tot < 2 jaar, 21/43 (48,8%) en 12/21 (57,1%) voor patiënten van
2 tot < 12 jaar, en 47/112 (42,0%) en 19/56 (33,9%) voor patiënten van 12 tot < 18 jaar aan het primaire
werkzaamheidseindpunt in respectievelijk de groep met dabigatran etexilaat en de groep met standaardzorg.
Vastgestelde majeure bloedingen werden gemeld voor 4 patiënten (2,3%) in de groep met dabigatran etexilaat en
2 patiënten (2,2%) in de groep met standaardzorg. Er was geen statistisch significant verschil in de tijd tot eerste
majeure bloeding. Achtendertig patiënten (21,6%) in de groep met dabigatran etexilaat en 22 patiënten (24,4%) in
de groep met standaardzorg hadden een vastgestelde bloeding; de meeste bloedingen werden gecategoriseerd als
mineure bloeding. Het gecombineerde eindpunt van vastgestelde majeure bloeding (MBE) of klinisch relevante
niet-majeure (CRNM) bloeding (tijdens de behandeling) werd gemeld voor 6 (3,4%) patiënten in de groep met
dabigatran etexilaat en 3 (3,3%) patiënten in de groep met standaardzorg.
Een open-label, multicenter, fase III-onderzoek met een enkele prospectieve veiligheidscohort (1160.108) werd
uitgevoerd voor beoordeling van de veiligheid van dabigatran etexilaat voor de preventie van recidiverende VTE
bij pediatrische patiënten vanaf de geboorte tot jonger dan 18 jaar. Patiënten die verdere antistolling nodig hadden
als gevolg van de aanwezigheid van een klinische risicofactor na voltooiing van de initiële behandeling voor
bevestigde VTE (gedurende ten minste 3 maanden) of na voltooiing van het DIVERSITY-onderzoek, konden in
het onderzoek worden opgenomen. Patiënten die in aanmerking kwamen, kregen een aan de leeftijd en het
gewicht aangepaste dosis van een voor hun leeftijd geschikte formulering (capsules, omhuld granulaat of drank)
van dabigatran etexilaat totdat de klinische risicofactor verdwenen was of gedurende maximaal 12 maanden. De
primaire eindpunten van het onderzoek bestonden uit recidiverende VTE, majeure en mineure bloeding en de
mortaliteit (algemeen en gerelateerd aan trombotische of trombo-embolische voorvallen) na 6 en 12 maanden.
Outcome events werden door een onafhankelijke, geblindeerde evaluatiecommissie beoordeeld.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Na orale toediening wordt dabigatran etexilaat snel en volledig omgezet in dabigatran, de actieve vorm in het
plasma. De overheersende metabole reactie is het splitsen van de prodrug dabigatran etexilaat in de werkzame
stof dabigatran via door esterase gekatalyseerde hydrolyse. De absolute biologische beschikbaarheid van
dabigatran na orale toediening van Pradaxa was ongeveer 6,5%.
Na orale toediening van Pradaxa aan gezonde vrijwilligers wordt het farmacokinetische profiel van dabigatran in
plasma gekenmerkt door een snelle toename van de plasmaconcentraties, waarbij binnen 0,5 tot 2,0 uur na
toediening de Cmax wordt bereikt.
Absorptie
In een onderzoek waarin de postoperatieve absorptie van dabigatran etexilaat 1-3 uur na de operatie werd
geëvalueerd, werd een relatief langzame absorptie aangetoond vergeleken met de absorptie bij gezonde
vrijwilligers, met een gelijkmatig plasmaconcentratie-tijdprofiel zonder hoge piekplasmaconcentraties. De
piekplasmaconcentraties worden 6 uur na toediening bereikt in een postoperatieve periode als gevolg van
bijdragende factoren als anesthesie, gastro-intestinale parese en effecten van de operatie ongeacht de formulering
van het orale geneesmiddel. In een aanvullend onderzoek is aangetoond dat langzame en vertraagde absorptie
gewoonlijk alleen voorkomt op de dag van de operatie. Op de volgende dagen wordt dabigatran snel
geabsorbeerd, waarbij de piekplasmaconcentraties 2 uur na toediening van het geneesmiddel worden bereikt.
Voedsel heeft geen invloed op de biologische beschikbaarheid van dabigatran etexilaat maar vertraagt het
moment waarop de piekplasmaconcentratie wordt bereikt met 2 uur.
Cmax en AUC waren dosisproportioneel.
De orale biologische beschikbaarheid kan 75% hoger zijn na een enkelvoudige dosis en 37% hoger bij steady
state vergeleken met de referentiecapsuleformulering als de pellets worden ingenomen zonder de
hydroxypropylmethylcellulose (HPMC)-capsulewand. Daarom moet de integriteit van de HPMC-capsules altijd
worden behouden bij klinisch gebruik om onbedoeld verhoogde biologische beschikbaarheid van dabigatran
etexilaat te voorkomen (zie rubriek 4.2).
Distributie
Lage, concentratieonafhankelijke binding (34-35%) van dabigatran aan humane plasma-eiwitten werd
waargenomen. Het verdelingsvolume van dabigatran van 60-70 l, wat groter is dan het totale watervolume in het
lichaam, geeft aan dat dabigatran enigszins naar weefsel wordt gedistribueerd.
Biotransformatie
Het metabolisme en de uitscheiding van dabigatran werden onderzocht na toediening van een enkelvoudige
intraveneuze dosis radioactief gemerkt dabigatran bij gezonde mannelijke proefpersonen. Na een intraveneuze
dosis werd de radioactiviteit afkomstig van dabigatran voornamelijk uitgescheiden via de urine (85%). 6% van de
toegediende dosis werd via de feces uitgescheiden. Van de toegediende dosis was tussen 88-94% van de totale
radioactiviteit 168 uur na toediening teruggewonnen.
Eliminatie
Plasmaspiegels van dabigatran vertoonden een bi-exponentiële afname met een gemiddelde eindhalfwaardetijd
van 11 uur bij gezonde oudere proefpersonen. Na meerdere doses werd een eindhalfwaardetijd van ongeveer
12-14 uur waargenomen. De halfwaardetijd was onafhankelijk van de dosis. De halfwaardetijd wordt langer als
de nierfunctie verstoord is, zoals gepresenteerd in tabel 30.
Speciale populaties
Nierinsufficiëntie
In fase I-studies is de blootstelling (AUC) aan dabigatran na orale toediening van dabigatran etexilaat ongeveer
2,7 keer groter bij volwassen vrijwilligers met matige nierinsufficiëntie (CrCl tussen 30-50 ml/min) dan bij
proefpersonen zonder nierinsufficiëntie.
Bij een klein aantal volwassen vrijwilligers met ernstige nierinsufficiëntie (CrCl 10-30 ml/min), was de
blootstelling (AUC) aan dabigatran ongeveer 6 keer hoger en de halfwaardetijd ongeveer 2 keer langer dan bij een
populatie zonder nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.2, 4.3 en 4.4).
Tabel 30: Halfwaardetijd van totaal dabigatran bij gezonde proefpersonen en proefpersonen met een
verminderde nierfunctie
glomerulaire filtratiesnelheid
geometrisch gemiddelde (geometrische CV%; bereik)
(CrCl)
halfwaardetijd
[ml/min]
[uur]
80
13,4 (25,7%; 11,0-21,6)
50 - < 80
15,3 (42,7%; 11,7-34,1)
30 - < 50
18,4 (18,5 %; 13,3-23,0)
< 30
27,2 (15,3%; 21,6-35,0)
Bovendien werd blootstelling aan dabigatran (bij dal- en piekwaarden) geëvalueerd in een prospectief open-label
gerandomiseerd farmacokinetisch onderzoek bij NVAF-patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie
(gedefinieerd als creatinineklaring [CrCl] 15-30 ml/min) die tweemaal per dag 75 mg dabigatran etexilaat kregen.
Dit schema leidde tot een geometrisch gemiddelde dalconcentratie van 155 ng/ml (gCV van 76,9%), gemeten
vlak vóór toediening van de volgende dosis, en tot een geometrisch gemiddelde piekconcentratie van 202 ng/ml
(gCV van 70,6%), gemeten twee uur na de toediening van de laatste dosis.
De klaring van dabigatran door hemodialyse werd onderzocht bij 7 volwassen patiënten met terminale
nierinsufficiëntie (ESRD) zonder atriumfibrilleren. Patiënten werden gedurende vier uur gedialyseerd bij een
snelheid van de dialysaatflow van 700 ml/min en een snelheid van de bloedflow van 200 ml/min of
350-390 ml/min. Dit resulteerde in een verwijdering van respectievelijk 50% tot 60% van de vrije of totale
dabigatranconcentratie. De hoeveelheid stof die door dialyse geklaard wordt, is evenredig aan de snelheid van de
bloedflow, tot een bloedflowsnelheid van 300 ml/min. De antistollingsactiviteit van dabigatran nam af naarmate
de plasmaconcentraties afnamen en de procedure had geen invloed op de PK/PD-relatie.
De mediane CrCl in RE-LY was 68,4 ml/min. Bijna de helft (45,8%) van de patiënten in RE-LY had een CrCl
> 50 - < 80 ml/min. Patiënten met een matig verminderde nierfunctie (CrCl tussen 30 en 50 ml/min) hadden
gemiddeld een 2,29 maal en 1,81 maal zo hoge plasmaconcentratie van dabigatran, respectievelijk vóór en na de
dosis, in vergelijking met patiënten zonder nierfunctiestoornis (CrCl 80 ml/min).
De mediane CrCl in de onderzoeken RE-MEDY en RE-SONATE waren respectievelijk 99,0 ml/min en
99,7 ml/min. In de onderzoeken RE-MEDY en RE-SONATE hadden respectievelijk 22,9% en 22,5% van de
patiënten een CrCl > 50 - < 80 ml/min en 4,1% en 4,8% een CrCl tussen 30 en 50 ml/min.
Oudere patiënten
Specifieke farmacokinetische fase I-onderzoeken bij oudere proefpersonen lieten een toename van 40 tot 60% in
de AUC zien en van meer dan 25% in Cmax, vergeleken met jonge proefpersonen.
Het effect van leeftijd op de blootstelling aan dabigatran werd bevestigd in de RE-LY-studie met ongeveer 31%
hogere dalconcentraties bij proefpersonen van 75 jaar en ouder en met ongeveer 22% lagere dalconcentraties bij
proefpersonen jonger dan 65 jaar in vergelijking met proefpersonen tussen 65 en 75 jaar (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Verminderde leverfunctie
Bij 12 volwassen proefpersonen met matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh B) werd geen verandering in
blootstelling aan dabigatran waargenomen in vergelijking met 12 controlepersonen (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Lichaamsgewicht
Dalconcentraties van dabigatran waren ongeveer 20% lager bij volwassen patiënten met een lichaamsgewicht
> 100 kg in vergelijking met volwassen patiënten met een lichaamsgewicht van 50-100 kg. Het merendeel
(80,8%) van de patiënten bevond zich in de categorie 50 kg en < 100 kg, waarin geen duidelijk verschil kon
worden vastgesteld (zie rubriek 4.2 en 4.4). Er zijn beperkte gegevens beschikbaar voor volwassen patiënten
50 kg.
Geslacht
Blootstelling aan de werkzame stof in de studies naar primaire preventie van VTE was ongeveer 40-50% hoger
bij vrouwelijke patiënten. Een dosisaanpassing wordt niet aanbevolen. Bij patiënten met atriumfibrilleren waren
bij vrouwen de dalconcentraties en de concentraties na de dosis gemiddeld 30% hoger. Een dosisaanpassing is
niet nodig (zie rubriek 4.2).
Etnische oorsprong
Er zijn geen klinisch relevante etnische verschillen waargenomen tussen patiënten van Kaukasische,
Afro-Amerikaanse, Latijns-Amerikaanse, Japanse of Chinese afkomst met betrekking tot de farmacokinetiek en
farmacodynamiek van dabigatran.
Pediatrische patiënten
Orale toediening van dabigatran etexilaat volgens het protocolgedefinieerde doseringsalgoritme leidde tot een
blootstelling binnen het bereik dat werd waargenomen bij volwassenen met DVT/PE. Op basis van de gepoolde
analyse van farmacokinetische gegevens van onderzoek DIVERSITY en 1160.108 waren de waargenomen
geometrisch gemiddelde dalblootstellingen 53,9 ng/ml, 63,0 ng/ml en 99,1 ng/ml bij pediatrische VTE-patiënten
van respectievelijk 0 tot < 2 jaar, 2 tot < 12 jaar en 12 tot < 18 jaar.
Farmacokinetische interacties
Interactieonderzoeken in vitro lieten geen enkele remming of inductie zien van de belangrijkste iso-enzymen van
cytochroom P450. Dit is bevestigd in onderzoeken in vivo met gezonde vrijwilligers, bij wie geen enkele
interactie optrad tussen deze behandeling en de volgende werkzame stoffen: atorvastatine (CYP3A4), digoxine
(P-glycoproteïne-transporterinteractie) en diclofenac (CYP2C9).
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor de mens. Deze gegevens zijn afkomstig van
conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en
genotoxiciteit.
De effecten die waargenomen zijn in onderzoek op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering, waren het
gevolg van het extreme farmacodynamische effect van dabigatran.
Een effect op de vrouwelijke vruchtbaarheid werd waargenomen in de vorm van een afname in het aantal
innestelingen en een toename in verlies van eicellen voor innesteling bij een plasmaspiegel van 70 mg/kg (5 maal
de waarde van plasmablootstelling bij patiënten). Bij doses die toxisch voor de moeder waren (5 tot 10 maal de
waarde van plasmablootstelling bij patiënten) werd een afname in het foetale lichaamsgewicht en
levensvatbaarheid samen met een toename in het aantal foetale afwijkingen waargenomen bij ratten en konijnen.
In de pre- en postnatale studie werd een toename in foetale sterfte waargenomen bij doses die toxisch waren voor
de moederdieren (een dosis overeenkomend met een plasmablootstelling die 4 maal hoger was dan die
waargenomen bij patiënten).
In een toxiciteitsonderzoek dat is uitgevoerd bij jonge Han Wistar-ratten werd mortaliteit in verband gebracht met
bloedingen bij vergelijkbare blootstellingen, waarbij bloeding werd waargenomen bij volwassen dieren. Bij zowel
volwassen als jonge ratten werd geacht dat mortaliteit verband hield met de overmatige farmacologische activiteit
van dabigatran in combinatie met de uitoefening van mechanische krachten tijdens dosering en hanteren.
Gegevens van het toxiciteitsonderzoek bij jonge ratten duidden niet op een verhoogde gevoeligheid qua toxiciteit
noch op een toxiciteit die specifiek is voor jonge dieren.
In levenslange toxicologische studies bij ratten en muizen werd geen bewijs gevonden van een tumorigene
potentie van dabigatran bij doses tot maximaal 200 mg/kg.
Dabigatran, de werkzame component van dabigatranetexilaatmesilaat, wordt niet afgebroken in het milieu.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Inhoud van de capsule
Tartaarzuur
Acacia
Hypromellose
Dimeticon 350
Talk
Hydroxypropylcellulose
Capsulewand
Carrageenan
Kaliumchloride
Titaandioxide
Indigokarmijn
Hypromellose
Zwarte drukinkt
Schellak
Zwart ijzeroxide
Kaliumhydroxide
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
Blisterverpakking en fles
3 jaar
Na openen van de fles dient het geneesmiddel binnen 4 maanden te worden gebruikt.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Blisterverpakking
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Fles
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
De fles zorgvuldig gesloten houden.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Geperforeerde aluminium eenheidsblisterverpakkingen met 10 x 1 harde capsule. Elke doos bevat 10, 30 of
60 harde capsules.
Multiverpakking met 3 verpakkingen van 60 x 1 harde capsule (180 harde capsules). Elke afzonderlijke
verpakking van de multiverpakking bevat 6 geperforeerde aluminium eenheidsblisterverpakkingen met
10 x 1 harde capsule.
Multiverpakking met 2 verpakkingen van 50 x 1 harde capsule (100 harde capsules). Elke afzonderlijke
verpakking van de multiverpakking bevat 5 geperforeerde aluminium eenheidsblisterverpakkingen met
10 x 1 harde capsule.
Geperforeerde aluminium witte eenheidsblisterverpakkingen met 10 x 1 harde capsule. Elke doos bevat 60 harde
capsules.
Polypropyleen fles met schroefdop met 60 harde capsules.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Wanneer Pradaxa-capsules uit de blisterverpakking worden gehaald, dienen de volgende instructies te worden
gevolgd:
Eén individuele blister dient langs de geperforeerde lijn van de blisterstrip te worden afgescheurd.
De folie aan de achterzijde dient te worden verwijderd en de capsule kan eruit worden gehaald.
De harde capsules mogen niet door de folie van de blisterverpakking gedrukt worden.
Verwijder de folie pas van de blister als u een harde capsule gaat innemen.
Wanneer een harde capsule uit de fles wordt genomen, dienen de volgende instructies te worden gevolgd:
De dop gaat open door te drukken en te draaien.
Nadat de capsule eruit is gehaald, dient de dop meteen weer op de fles te worden gedraaid en dient de fles
goed te worden afgesloten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/442/005
EU/1/08/442/006
EU/1/08/442/007
EU/1/08/442/008
EU/1/08/442/014
EU/1/08/442/015
EU/1/08/442/018
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 18 maart 2008
Datum van laatste verlenging: 8 januari 2018
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pradaxa 150 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke harde capsule bevat 150 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule.
Capsules met lichtblauwe, ondoorzichtige bovenste capsulehelft en witte, ondoorzichtige onderste capsulehelft,
maat 0 (ongeveer 22 x 8 mm), gevuld met gelige pellets. Op de bovenste capsulehelft staat het bedrijfslogo van
Boehringer Ingelheim afgebeeld, op de onderste capsulehelft staat 'R150'.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Preventie van cerebrovasculair accident (CVA) en systemische embolie bij volwassen patiënten met niet-valvulair
atriumfibrilleren (NVAF) met één of meer risicofactoren, zoals CVA of TIA (transient ischaemic attack) in de
anamnese, leeftijd 75 jaar en ouder, hartfalen (New York Heart Association (NYHA) klasse 2), diabetes
mellitus, hypertensie.
Behandeling van diepveneuze trombose (DVT) en longembolie (PE) en preventie van recidiverende DVT en PE
bij volwassenen.
Behandeling van veneuze trombo-embolische voorvallen (VTE) en preventie van recidiverende VTE bij
pediatrische patiënten vanaf de geboorte tot jonger dan 18 jaar.
Voor dosisvormen aangepast aan de leeftijd, zie rubriek 4.2.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
Pradaxa capsules kunnen worden gebruikt bij volwassenen en pediatrische patiënten van 8 jaar of ouder die de
capsules in hun geheel kunnen doorslikken. Pradaxa omhuld granulaat kan worden gebruikt bij kinderen jonger
dan 12 jaar zodra het kind zacht voedsel kan doorslikken. Pradaxa poeder en oplosmiddel voor drank mag
uitsluitend worden gebruikt bij kinderen jonger dan 1 jaar.
Bij omschakeling tussen formuleringen kan het nodig zijn om de voorgeschreven dosis te veranderen. De dosis
die wordt vermeld in de relevante doseringstabel van een formulering dient te worden voorgeschreven op basis
van het gewicht en de leeftijd van het kind.
Preventie van CVA en systemische embolie bij volwassen patiënten met NVAF, met één of meer risicofactoren
(CVA-preventie bij AF)
Behandeling van DVT en PE en preventie van recidiverende DVT en PE bij volwassenen (DVT/PE)
De aanbevolen doses dabigatran etexilaat voor de indicaties CVA-preventie bij AF, DVT en PE zijn weergegeven
in tabel 1.
Dosisaanbeveling
Preventie van CVA en systemische embolie
bij volwassen patiënten met NVAF, met één
Dabigatran etexilaat 300 mg ingenomen als één
of meer risicofactoren (CVA-preventie bij
capsule van 150 mg tweemaal daags
AF)
Behandeling van DVT en PE en preventie
Dabigatran etexilaat 300 mg ingenomen als één
van recidiverende DVT en PE bij
capsule van 150 mg tweemaal daags na behandeling
volwassenen (DVT/PE)
met een parenteraal antistollingsmiddel gedurende ten
minste 5 dagen
Dosisverlaging aanbevolen
Patiënten van 80 jaar of ouder
dagelijkse dosis dabigatran etexilaat 220 mg,
ingenomen als één capsule van 110 mg tweemaal
Patiënten die gelijktijdig verapamil krijgen
daags
Dosisverlaging ter overweging
Patiënten in de leeftijd van 75-80 jaar
Patiënten met een matig verminderde
nierfunctie (CrCl 30-50 ml/min)
dagelijkse dosis dabigatran etexilaat van 300 mg of
220 mg moet geselecteerd worden op basis van een
Patiënten met gastritis, oesofagitis of
individuele beoordeling van het risico op
gastro-oesofageale reflux
trombo-embolische voorvallen en bloedingen
Andere patiënten met een verhoogd risico op
bloedingen
Voor DVT/PE is de aanbeveling voor het gebruik van 220 mg dabigatran etexilaat als één capsule van 110 mg
tweemaal daags gebaseerd op farmacokinetische en farmacodynamische analyses, en niet onderzocht in deze
klinische setting. Zie hieronder en rubriek 4.4, 4.5, 5.1 en 5.2.
In geval van onverdraagbaarheid van dabigatran etexilaat dient de patiënt verteld te worden onmiddellijk de
behandelend arts te raadplegen, zodat de patiënt omgezet kan worden op andere geaccepteerde
behandelmogelijkheden ter preventie van CVA en systemische embolie bij atriumfibrilleren of voor DVT/PE.
Bepaling van de nierfunctie voor aanvang van en tijdens de behandeling met dabigatran etexilaat
Bij alle patiënten en in het bijzonder bij ouderen (> 75 jaar), omdat een verminderde nierfunctie vaak kan
voorkomen bij deze leeftijdsgroep:
De nierfunctie dient te worden bepaald door de creatinineklaring (CrCl) voor aanvang van de behandeling
met dabigatran etexilaat te berekenen, om patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (d.w.z. CrCl
< 30 ml/min) uit te kunnen sluiten van behandeling (zie rubriek 4.3, 4.4 en 5.2).
De nierfunctie dient ook te worden bepaald wanneer er een afname van de nierfunctie wordt verwacht
tijdens de behandeling (bijvoorbeeld bij hypovolemie, dehydratie en in het geval van gelijktijdig gebruik
van bepaalde geneesmiddelen).
Aanvullende vereisten bij patiënten met een licht tot matig verminderde nierfunctie en bij patiënten ouder dan
75 jaar:
Tijdens de behandeling met dabigatran etexilaat dient de nierfunctie ten minste eenmaal per jaar bepaald te
worden en vaker indien nodig in klinische situaties waarbij verwacht wordt dat de nierfunctie kan afnemen
of verslechteren (bijvoorbeeld bij hypovolemie, dehydratie en in het geval van gelijktijdig gebruik van
bepaalde geneesmiddelen).
Gebruiksduur
De gebruiksduur van dabigatran etexilaat voor de indicaties CVA-preventie bij AF, DVT en PE zijn weergegeven
in tabel 2.
Tabel 2: Gebruiksduur voor CVA-preventie bij AF en DVT/PE
Indicatie
Gebruiksduur
CVA-preventie De behandeling dient voor lange tijd te worden voortgezet.
bij AF
DVT/PE
De duur van de behandeling dient individueel te worden bepaald na zorgvuldige
afweging van de voordelen van de behandeling tegen het risico op bloedingen (zie
rubriek 4.4).
Bij voorbijgaande risicofactoren (bijvoorbeeld recente chirurgische ingreep, trauma,
immobilisatie) wordt een kortdurende behandeling (ten minste 3 maanden) ingesteld,
bij permanente risicofactoren of idiopathische DVT of PE wordt een behandeling van
langere duur gegeven.
Vergeten dosis
Een vergeten dosis dabigatran etexilaat kan nog genomen worden tot 6 uur voor de volgende geplande dosis.
Vanaf 6 uur voor de volgende geplande dosis dient de gemiste dosis overgeslagen te worden.
Er dient geen dubbele dosis genomen te worden om een vergeten afzonderlijke dosis in te halen.
Het gebruik van dabigatran etexilaat staken
De behandeling met dabigatran etexilaat mag niet worden gestaakt zonder medisch advies. Patiënten dienen te
worden geïnstrueerd contact op te nemen met de behandelend arts als zij gastro-intestinale symptomen
ontwikkelen, zoals dyspepsie (zie rubriek 4.8).
Omzetting van de behandeling
Omzetten van dabigatran etexilaat op parenterale anticoagulantia:
Het wordt aanbevolen 12 uur te wachten na de laatste dosis dabigatran etexilaat voordat wordt overgestapt op een
parenteraal anticoagulans (zie rubriek 4.5).
Omzetten van parenterale anticoagulantia op dabigatran etexilaat:
De toediening van het parenterale antistollingsmiddel dient te worden gestaakt en er dient 0 tot 2 uur voordat de
eerstvolgende dosis van de andere behandeling gepland was, of op het moment van staken in geval van continue
behandeling (bijvoorbeeld intraveneuze ongefractioneerde heparine (UFH)) te worden gestart met dabigatran
etexilaat (zie rubriek 4.5).
Omzetten van dabigatran etexilaat-behandeling op vitamine K-antagonisten (VKA):
Pas het moment waarop met de VKA wordt begonnen als volgt aan op basis van CrCl:
CrCl 50 ml/min, begin 3 dagen vóór stopzetting van dabigatran etexilaat met VKA
CrCl 30 - < 50 ml/min, begin 2 dagen vóór stopzetting van dabigatran etexilaat met VKA
Omdat dabigatran etexilaat invloed kan hebben op de International Normalised Ratio (INR), zal de INR het effect
van VKA's beter weergeven als dabigatran etexilaat gedurende ten minste 2 dagen is gestopt. Tot dan moeten de
INR-waarden met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd.
Cardioversie (CVA-preventie bij AF)
Patiënten kunnen dabigatran etexilaat blijven gebruiken terwijl cardioversie plaatsvindt.
Katheterablatie bij atriumfibrilleren (CVA-preventie bij AF)
Katheterablatie kan plaatsvinden bij patiënten die met tweemaal daags 150 mg dabigatran etexilaat worden
behandeld. De behandeling met dabigatran etexilaat hoeft niet te worden onderbroken (zie rubriek 5.1).
Percutane coronaire interventie (PCI) met stentplaatsing (CVA-preventie bij AF)
Patiënten met niet-valvulair atriumfibrilleren die PCI met stentplaatsing ondergaan, kunnen behandeld worden
met dabigatran etexilaat in combinatie met bloedplaatjesaggregatieremmers nadat hemostase bereikt is (zie
rubriek 5.1).
Speciale populaties
Ouderen
Zie tabel 1 hierboven voor dosisaanpassingen voor deze populatie.
Patiënten met risico op bloedingen
Patiënten met een verhoogd bloedingsrisico (zie rubriek 4.4, 4.5, 5.1 en 5.2) dienen onder nauwgezet klinisch
toezicht te staan (met aandacht voor verschijnselen van bloeding of anemie). Het is aan de arts om tot een
dosisaanpassing te besluiten, na een beoordeling van de mogelijke voordelen en risico's voor de individuele
patiënt (zie tabel 1 hierboven). Een stollingstest (zie rubriek 4.4) kan bijdragen aan het identificeren van patiënten
met een verhoogd bloedingsrisico veroorzaakt door overmatige blootstelling aan dabigatran. Als een overmatige
blootstelling aan dabigatran is vastgesteld bij patiënten met een hoog risico op bloedingen, wordt een verlaagde
dosis van 220 mg aanbevolen, ingenomen als één capsule van 110 mg tweemaal per dag. Indien klinisch relevante
bloedingen optreden, dient de behandeling onderbroken te worden.
Bij patiënten met gastritis, oesofagitis of gastro-oesofageale reflux kan een dosisverlaging overwogen worden
i.v.m. het verhoogde risico op majeure gastro-intestinale bloedingen (zie tabel 1 hierboven en rubriek 4.4).
Verminderde nierfunctie
Het behandelen met dabigatran etexilaat van patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie
(CrCl < 30 ml/min) is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Een dosisaanpassing is niet noodzakelijk bij patiënten met een licht verminderde nierfunctie
(CrCl 50 - 80 ml/min). Voor patiënten met een matig verminderde nierfunctie (CrCl 30-50 ml/min) is de
aanbevolen dosis dabigatran etexilaat ook 300 mg, ingenomen als één capsule van 150 mg tweemaal per dag.
Voor patiënten met een hoog bloedingsrisico dient echter een verlaging van de dosis naar 220 mg dabigatran
etexilaat ingenomen als één capsule van 110 mg tweemaal per dag te worden overwogen (zie rubriek 4.4 en 5.2).
Nauwgezet klinisch toezicht wordt aanbevolen bij patiënten met een verminderde nierfunctie.
Gelijktijdig gebruik van dabigatran etexilaat met lichte tot matig sterke P-glycoproteïneremmers (P-gp-remmers),
d.w.z. amiodaron, kinidine of verapamil
Een dosisaanpassing voor gelijktijdig gebruik van amiodaron of kinidine is niet nodig (zie rubriek 4.4, 4.5 en 5.2).
Gewicht
Een dosisaanpassing is niet noodzakelijk (zie rubriek 5.2), maar nauwgezet klinisch toezicht wordt aangeraden bij
patiënten met een lichaamsgewicht < 50 kg (zie rubriek 4.4).
Geslacht
Een dosisaanpassing is niet noodzakelijk (zie rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten
Er is geen relevante toepassing van dabigatran etexilaat bij pediatrische patiënten voor de indicatie van preventie
van CVA en systemische embolie bij patiënten met NVAF.
Behandeling van VTE en preventie van recidiverende VTE bij pediatrische patiënten
Voor de behandeling van VTE bij pediatrische patiënten mag de behandeling pas worden ingesteld na een
behandeling met een parenteraal antistollingsmiddel van ten minste 5 dagen. Ter preventie van recidiverende
VTE moet de behandeling worden ingesteld na voorafgaande behandeling.
Dabigatran etexilaat-capsules moeten tweemaal daags worden ingenomen, één dosis 's ochtends en één dosis
's avonds, elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip. Het doseringsinterval moet zo dicht mogelijk 12 uren
benaderen.
De aanbevolen dosis dabigatran etexilaat-capsules is gebaseerd op het gewicht en de leeftijd van de patiënt, zoals
weergegeven in tabel 3. De dosis moet in de loop van de behandeling worden aangepast aan het gewicht en de
leeftijd .
Voor gewichts- en leeftijdscombinaties die niet in de doseringstabel zijn opgenomen, kan geen doseringsadvies
worden gegeven.
Tabel 3: Enkelvoudige en totale dagelijkse dosis dabigatran etexilaat in milligram (mg) volgens gewicht
in kilogram (kg) en leeftijd in jaren van de patiënt
Gewichts-/leeftijdscombinatie
Enkelvoudige dosis
Totale dagelijkse dosis
Gewicht in kg
Leeftijd in jaren
in mg
in mg
11 tot < 13
8 tot < 9
75
150
13 tot < 16
8 tot < 11
110
220
16 tot < 21
8 tot < 14
110
220
21 tot < 26
8 tot < 16
150
300
26 tot < 31
8 tot < 18
150
300
31 tot < 41
8 tot < 18
185
370
41 tot < 51
8 tot < 18
220
440
51 tot < 61
8 tot < 18
260
520
61 tot < 71
8 tot < 18
300
600
71 tot < 81
8 tot < 18
300
600
> 81
10 tot < 18
300
600
Enkelvoudige doses waarvoor meer dan één capsule nodig is:
300 mg:
twee capsules van 150 mg of
vier capsules van 75 mg
260 mg:
één capsule van 110 mg plus één capsule van 150 mg of
één capsule van 110 mg plus twee capsules van 75 mg
twee capsules van 110 mg
185 mg:
één capsule van 75 mg plus één capsule van 110 mg
150 mg:
één capsule van 150 mg of
twee capsules van 75 mg
Bepaling van de nierfunctie voor aanvang van en tijdens de behandeling
Voordat de behandeling wordt ingesteld, moet de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) worden geschat
met behulp van de formule van Schwartz (de methode voor creatininebepaling dient bij het plaatselijk
laboratorium te worden gecontroleerd).
Het behandelen met dabigatran etexilaat van pediatrische patiënten met eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 is
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Patiënten met een eGFR 50 ml/min/1,73 m2 moeten worden behandeld met de dosis volgens tabel 3.
Tijdens de behandeling dient de nierfunctie bepaald te worden in bepaalde klinische situaties waarbij verwacht
wordt dat de nierfunctie kan afnemen of verslechteren (bijvoorbeeld bij hypovolemie, dehydratie en in het geval
van gelijktijdig gebruik van bepaalde geneesmiddelen enz.).
Gebruiksduur
De duur van de behandeling moet na het afwegen van de voordelen en risico's op de individuele patiënt worden
afgestemd.
Vergeten dosis
Een vergeten dosis dabigatran etexilaat mag nog genomen worden tot 6 uur voor de volgende geplande dosis.
Vanaf 6 uur voor de volgende geplande dosis dient de vergeten dosis overgeslagen te worden.
Er mag nooit een dubbele dosis genomen worden om een vergeten afzonderlijke dosis in te halen.
Het gebruik van dabigatran etexilaat staken
De behandeling met dabigatran etexilaat mag niet worden gestaakt zonder medisch advies. Patiënten of hun
verzorgers dienen te worden geïnstrueerd contact op te nemen met de behandelend arts als zich gastro-intestinale
symptomen ontwikkelen, zoals dyspepsie (zie rubriek 4.8).
Omzetting van de behandeling
Omzetten van dabigatran etexilaat op parenterale anticoagulantia:
Het wordt aanbevolen 12 uur te wachten na de laatste dosis dabigatran etexilaat voordat wordt overgestapt op een
parenteraal anticoagulans (zie rubriek 4.5).
Omzetten van parenterale anticoagulantia op dabigatran etexilaat:
De toediening van het parenterale antistollingsmiddel dient te worden gestaakt en er dient 0 tot 2 uur voordat de
eerstvolgende dosis van de andere behandeling gepland was, of op het moment dat een continue behandeling
wordt gestaakt (bijvoorbeeld intraveneuze ongefractioneerde heparine (UFH)) te worden gestart met dabigatran
etexilaat (zie rubriek 4.5).
Omzetten van dabigatran etexilaat-behandeling op vitamine K-antagonisten (VKA):
Patiënten moeten 3 dagen voordat ze het gebruik van dabigatran etexilaat staken, starten met VKA.
Omdat dabigatran etexilaat invloed kan hebben op de International Normalised Ratio (INR), zal de INR het effect
van VKA's pas beter weergeven als dabigatran etexilaat gedurende ten minste 2 dagen is gestopt. Tot dan moeten
de INR-waarden met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd.
Omzetten van VKA op dabigatran etexilaat:
Wijze van toediening
Dit geneesmiddel is bedoeld voor oraal gebruik.
De capsules kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen. De capsules moeten in hun geheel worden
doorgeslikt met een glas water om afgifte in de maag te vergemakkelijken.
Patiënten dienen te worden geïnstrueerd de capsule niet te openen, omdat dit het risico op bloedingen kan
verhogen (zie rubriek 5.2 en 6.6).
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen
Ernstig verminderde nierfunctie (CrCl < 30 ml/min) bij volwassen patiënten
eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 bij pediatrische patiënten
Actieve, klinisch significante bloeding
Laesie of aandoening die als een significante risicofactor voor majeure bloedingen wordt beschouwd.
Hiertoe kunnen behoren: bestaande of recente gastro-intestinale ulceratie, aanwezigheid van maligne
neoplasmata met een hoog risico op bloedingen, recent letsel aan hersenen of ruggenmerg, recente operatie
van hersenen, ruggenmerg of ogen, recente intracraniële bloeding, bekende of vermoede oesofagusvarices,
arterioveneuze malformaties, vasculaire aneurysma's of ernstige intraspinale of intracerebrale
vaatafwijkingen
Gelijktijdige behandeling met andere anticoagulantia, zoals ongefractioneerde heparine (UFH),
laagmoleculairgewicht heparines (LMWH, zoals enoxaparine, dalteparine enz.), heparinederivaten
(fondaparinux enz.), orale anticoagulantia (warfarine, rivaroxaban, apixaban enz.), behalve onder
specifieke omstandigheden. Dit betreft het omschakelen van antistollingsbehandeling (zie rubriek 4.2),
wanneer UFH wordt gegeven in een dosis om een centraal veneuze of een arteriële katheter doorgankelijk
te houden, of wanneer UFH wordt gegeven tijdens katheterablatie bij atriumfibrilleren (zie rubriek 4.5)
Verminderde leverfunctie of leveraandoening die naar verwachting invloed heeft op de overleving
Gelijktijdige behandeling met de volgende sterke P-glycoproteïneremmers: systemisch ketoconazol,
ciclosporine, itraconazol, dronedarone en de vaste dosis combinatie glecaprevir/pibrentasvir (zie
rubriek 4.5)
Patiënten met een kunsthartklep bij wie antistollingsbehandeling vereist is (zie rubriek 5.1).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Risico op bloedingen
Dabigatran etexilaat dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij aandoeningen met een verhoogd risico op
bloedingen of bij gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die van invloed zijn op de hemostase door de remming
van plaatjesaggregatie. Bloedingen kunnen in het gehele lichaam voorkomen tijdens de behandeling. Als een
onverklaarde afname in hemoglobine en/of hematocriet optreedt of wanneer de bloeddruk onverklaarbaar daalt,
dient onderzocht te worden of dit veroorzaakt wordt door een bloeding.
In situaties van levensbedreigende of ongecontroleerde bloeding, wanneer het anticoagulerend effect van
dabigatran snel moet worden geneutraliseerd, is er voor volwassen patiënten het specifieke antidotum
idarucizumab beschikbaar. De werkzaamheid en veiligheid van idarucizumab bij pediatrische patiënten zijn niet
vastgesteld. Hemodialyse kan dabigatran verwijderen. Vers vol bloed of vers bevroren plasma, concentraten van
stollingsfactoren (geactiveerd of niet-geactiveerd), recombinant factor VIIa- of bloedplaatjesconcentraten zijn
andere mogelijke opties bij volwassen patiënten (zie ook rubriek 4.9).
In klinische onderzoeken werd dabigatran etexilaat gerelateerd aan een hogere incidentie van majeure
gastro-intestinale bloedingen. Er werd een verhoogd risico waargenomen bij ouderen ( 75 jaar) bij het
doseringsschema van tweemaal daags 150 mg. Andere risicofactoren (zie ook tabel 4) waren gelijktijdig gebruik
van bloedplaatjesaggregatieremmers zoals clopidogrel en acetylsalicylzuur of niet-steroïde anti-inflammatoire
geneesmiddelen (NSAID's), alsook de aanwezigheid van oesofagitis, gastritis of gastro-oesofageale reflux.
Tabel 4 vat de factoren samen, die de kans op een bloeding kunnen verhogen.
Tabel 4: Factoren die de kans op een bloeding kunnen verhogen
Risicofactor
Farmacodynamische en farmacokinetische
Leeftijd 75 jaar
factoren
Factoren die de dabigatranplasmaspiegels
Belangrijk:
verhogen
Matig verminderde nierfunctie bij
volwassen patiënten (CrCl 30-50 ml/min)
Sterke P-glycoproteïneremmers (zie
rubriek 4.3 en 4.5)
Gelijktijdig gebruik van lichte tot matige
P-glycoproteïneremmers (bijvoorbeeld
amiodaron, verapamil, kinidine en
ticagrelor; zie rubriek 4.5)
Minder belangrijk:
Laag lichaamsgewicht (< 50 kg) bij
volwassen patiënten
Farmacodynamische interacties (zie
Acetylsalicylzuur en andere
rubriek 4.5)
bloedplaatjesaggregatieremmers zoals
clopidogrel
NSAID's
SSRI's of SNRI's
Andere geneesmiddelen die een
verminderde hemostase kunnen
veroorzaken
Aandoeningen/ingrepen met bijzonder risico op
Aangeboren of opgelopen
bloeding
stollingsaandoeningen
Trombocytopenie of een afwijking in de
functie van bloedplaatjes
Recent biopt, groot trauma
Bacteriële endocarditis
Oesofagitis, gastritis of gastro-oesofageale
reflux
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar voor volwassen patiënten < 50 kg (zie rubriek 5.2).
Het gelijktijdige gebruik van dabigatran etexilaat met P-glycoproteïneremmers is niet onderzocht bij pediatrische
patiënten, maar kan het bloedingsrisico verhogen (zie rubriek 4.5).
Voorzorgsmaatregelen en behandeling van het risico op bloedingen
Voor de behandeling van bloedingscomplicaties, zie ook rubriek 4.9.
Beoordeling van de verhouding tussen voordelen en risico's
In het geval van laesies, aandoeningen, procedures en/of farmacologische behandelingen (zoals NSAID's,
bloedplaatjesaggregatieremmers, SSRI's en SNRI's, zie rubriek 4.5), die het risico op majeure bloedingen
significant verhogen, is een zorgvuldige afweging van de voordelen en risico's nodig. Dabigatran etexilaat mag
alleen gegeven worden indien het voordeel opweegt tegen de bloedingsrisico's.
Nauwgezet klinisch toezicht
Nauwgezet toezicht, waarbij wordt gelet op aanwijzingen voor bloedingen of anemie, wordt aanbevolen tijdens
de behandelingsperiode, in het bijzonder bij een combinatie van risicofactoren (zie tabel 4 hierboven). Bijzondere
voorzichtigheid is geboden als dabigatran etexilaat gelijktijdig wordt toegediend met verapamil, amiodaron,
kinidine of claritromycine (P-glycoproteïneremmers) en met name bij het optreden van bloedingen, in het
bijzonder bij patiënten met een verminderde nierfunctie (zie rubriek 4.5).
Nauwgezet toezicht, waarbij wordt gelet op aanwijzingen voor bloedingen, wordt aanbevolen bij patiënten die
gelijktijdig worden behandeld met NSAID's (zie rubriek 4.5).
Het gebruik van dabigatran etexilaat staken
Patiënten die acuut nierfalen ontwikkelen, moeten de behandeling met dabigatran etexilaat stoppen (zie ook
rubriek 4.3).
Wanneer ernstige bloedingen optreden, moet de behandeling worden gestopt en moet de oorzaak van de bloeding
worden onderzocht en kan gebruik van het specifieke antidotum (idarucizumab) worden overwogen bij volwassen
patiënten. De werkzaamheid en veiligheid van idarucizumab bij pediatrische patiënten zijn niet vastgesteld.
Hemodialyse kan dabigatran verwijderen.
Gebruik van protonpompremmers
De toediening van een protonpompremmer (PPI) kan overwogen worden om een gastro-intestinale bloeding te
voorkomen. Voor pediatrische patiënten moet het lokale etiketteringsadvies voor protonpompremmers worden
gevolgd.
Laboratoriumonderzoek naar stollingsparameters
Hoewel bij behandeling met dit geneesmiddel over het algemeen geen routinematige controle van de antistolling
nodig is, kan het meten van de antistolling als gevolg van dabigatran nuttig zijn om overmatige blootstelling aan
dabigatran te signaleren bij aanvullende risicofactoren.
De verdunde trombinetijd (dTT), de ecarinestollingstijd (ECT) en de geactiveerde partiële tromboplastinetijd
(aPTT) kunnen nuttige informatie verschaffen, maar de resultaten moeten voorzichtig worden geïnterpreteerd
vanwege de verschillen tussen de testen (zie rubriek 5.1).
De international normalised ratio (INR)-test is onbetrouwbaar bij patiënten die dabigatran etexilaat gebruiken, en
er zijn fout-positieve verhogingen van de INR-waarde gemeld. INR-testen dienen daarom niet uitgevoerd te
worden.
Tabel 5 laat drempelwaarden (dalwaarden) voor stollingstesten voor volwassen patiënten zien die geassocieerd
kunnen zijn met een verhoogd risico op bloedingen. Respectieve drempelwaarden voor pediatrische patiënten zijn
niet bekend (zie rubriek 5.1).
Tabel 5: Drempelwaarden (dalwaarden) voor stollingstesten voor volwassen patiënten die geassocieerd
kunnen zijn met een verhoogd risico op bloedingen
Test (dalwaarde)
Indicatie
CVA-preventie bij AF en DVT/PE
dTT [ng/ml]
> 200
ECT [x keer de bovengrens van normaal]
> 3
aPTT [x keer de bovengrens van normaal]
> 2
INR
Niet uitvoeren
Het gebruik van fibrinolytische geneesmiddelen voor de behandeling van acute ischemische CVA kan overwogen
worden als de patiënt zich presenteert met een dTT, ECT of aPTT die de bovengrens van normaal (ULN) niet
overschrijdt, volgens de lokale referentiewaarden.
Operaties en ingrepen
Patiënten die dabigatran etexilaat gebruiken, hebben, wanneer zij een operatie of invasieve procedure ondergaan,
een verhoogd risico op bloedingen. Daarom kan het nodig zijn om het gebruik van dabigatran etexilaat tijdelijk te
staken bij chirurgische ingrepen.
Patiënten kunnen dabigatran etexilaat blijven gebruiken terwijl cardioversie plaatsvindt. De behandeling met
dabigatran etexilaat (tweemaal daags 150 mg) hoeft niet te worden onderbroken bij patiënten die katheterablatie
ondergaan bij atriumfibrilleren (zie rubriek 4.2).
Voorzichtigheid dient te worden betracht indien de behandeling tijdelijk wordt gestaakt voor ingrepen en het
controleren van de antistolling is dan noodzakelijk. De klaring van dabigatran kan bij patiënten met
nierinsufficiëntie langer duren (zie rubriek 5.2). Dit dient overwogen te worden voorafgaand aan elke procedure.
In deze gevallen kan een antistollingstest (zie rubriek 4.4 en 5.1) helpen te bepalen of de hemostase nog steeds
verstoord is.
Spoedeisende operaties of spoedeisende ingrepen
Dabigatran etexilaat dient tijdelijk te worden gestaakt. Wanneer het anticoagulerend effect van dabigatran snel
moet worden geneutraliseerd, is het specifieke antidotum (idarucizumab) voor dabigatran beschikbaar voor
volwassen patiënten. De werkzaamheid en veiligheid van idarucizumab bij pediatrische patiënten zijn niet
vastgesteld. Hemodialyse kan dabigatran verwijderen.
Bij neutralisatie van dabigatrantherapie lopen patiënten het risico op trombose vanwege hun onderliggende ziekte.
Als de patiënt klinisch stabiel is en de hemostase voldoende is bereikt, kan de behandeling met dabigatran
etexilaat 24 uur na de toediening van idarucizumab weer worden hervat.
Subacute operaties/ingrepen
Dabigatran etexilaat dient tijdelijk te worden gestaakt. Indien mogelijk, dient een operatie of ingreep uitgesteld te
worden tot ten minste 12 uur na de laatste dosis. Indien de operatie niet uitgesteld kan worden, kan het
bloedingsrisico verhoogd zijn. Dit bloedingsrisico dient afgewogen te worden tegen de urgentie van de ingreep.
Electieve operatie
Indien mogelijk dient dabigatran etexilaat ten minste 24 uur voor een invasieve ingreep of operatie te worden
gestaakt. Indien patiënten een hoger risico op bloedingen hebben of een grote operatie ondergaan waarbij totale
hemostase mogelijk noodzakelijk is, dient het overwogen te worden om dabigatran etexilaat 2-4 dagen voor de
operatie te staken.
procedures voor volwassen patiënten.
Tabel 6: De regels voor het staken van de behandeling voorafgaand aan invasieve of operatieve
procedures voor volwassen patiënten
Nierfunctie
Geschatte
Het gebruik van dabigatran etexilaat dient voor een electieve
(CrCl in
halfwaardetijd
operatie te worden gestaakt
ml/min)
(uur)
Hoog risico op bloeding of
Normaal risico
grote operatie
80
~ 13
2 dagen ervoor
24 uur ervoor
50 - < 80
~ 15
2-3 dagen ervoor
1-2 dagen ervoor
30 - < 50
~ 18
4 dagen ervoor
2-3 dagen ervoor (> 48 uur)
De regels voor het staken van de behandeling voorafgaand aan invasieve of operatieve procedures voor
pediatrische patiënten zijn samengevat in tabel 7.
Tabel 7: De regels voor het staken van de behandeling voorafgaand aan invasieve of operatieve
procedures voor pediatrische patiënten
Nierfunctie
Dabigatran staken vóór een electieve chirurgische ingreep
(eGFR in ml/min/1,73 m2)
> 80
24 uur ervoor
50 80
2 dagen ervoor
< 50
Niet onderzocht bij deze patiënten (zie rubriek 4.3).
Spinale anesthesie/epidurale anesthesie/lumbaalpunctie
Ingrepen zoals spinale anesthesie kunnen volledige hemostase vereisen.
Het risico op spinale of epidurale hematomen kan verhoogd zijn in geval van traumatisch of herhaald prikken of
door langdurig gebruik van epidurale katheters. Na het verwijderen van de katheter moet ten minste 2 uur
verstrijken voordat de eerste dosis dabigatran etexilaat wordt toegediend. Deze patiënten dienen regelmatig
gecontroleerd te worden op neurologische verschijnselen en klachten van spinale en epidurale hematomen.
Postoperatieve fase
Na een invasieve procedure of operatie dient de behandeling met dabigatran etexilaat zo snel mogelijk
hervat/gestart te worden, mits de klinische situatie dit toelaat en adequate hemostase is bereikt.
Patiënten met een bloedingsrisico of patiënten met een risico op overmatige blootstelling, met name patiënten met
een verminderde nierfunctie (zie ook tabel 4), dienen met voorzichtigheid behandeld te worden (zie
rubriek 4.4 en 5.1).
Patiënten met een hoog overlijdensrisico tijdens operaties en met intrinsieke risicofactoren voor
trombo-embolische voorvallen
Gegevens over werkzaamheid en veiligheid van dabigatran etexilaat bij deze patiënten zijn beperkt en deze
patiënten moeten daarom met voorzichtigheid behandeld worden.
Verminderde leverfunctie
Patiënten met verhoogde leverenzymwaarden > 2 ULN waren uitgesloten van deelname aan de
hoofdonderzoeken. Er is geen ervaring met de behandeling bij deze subpopulatie patiënten en daarom wordt het
gebruik van dabigatran etexilaat niet aanbevolen bij deze populatie. Een verminderde leverfunctie of
leveraandoening die naar verwachting invloed heeft op de overleving is een contra-indicatie (zie rubriek 4.3).
Van gelijktijdige toediening met P-glycoproteïne-inductoren wordt verwacht dat dit de plasmaconcentraties van
dabigatran verlaagt; dit dient daarom vermeden te worden (zie rubriek 4.5 en 5.2).
Patiënten met antifosfolipidensyndroom
Direct werkende oraal in te nemen antistollingsmiddelen zoals dabigatran etexilaat worden niet aanbevolen bij
patiënten met een voorgeschiedenis van trombose en de diagnose antifosfolipidensyndroom. In het bijzonder zou
een behandeling met direct werkende oraal in te nemen antistollingsmiddelen bij patiënten die drievoudig positief
zijn (voor lupus anticoagulans, anticardiolipine-antilichamen en anti-bèta 2-glycoproteïne 1-antilichamen) in
verband kunnen worden gebracht met een verhoogd aantal recidiverende trombosevoorvallen in vergelijking met
een behandeling met vitamine K-antagonisten.
Myocardinfarct (MI)
In het fase III-onderzoek RE-LY (CVA-preventie bij AF, zie rubriek 5.1) was de totale incidentie van MI
respectievelijk 0,82, 0,81 en 0,64% per jaar bij respectievelijk dabigatran etexilaat 110 mg tweemaal per dag,
dabigatran etexilaat 150 mg tweemaal per dag en warfarine, een toename in het relatieve risico voor dabigatran
van 29% en 27% ten opzichte van warfarine. Ongeacht de behandeling werd het hoogste absolute risico op een
myocardinfarct waargenomen bij de volgende subgroepen, met een vergelijkbaar relatief risico: patiënten met een
myocardinfarct in de anamnese, patiënten van 65 jaar en ouder met diabetes dan wel coronair vaatlijden, patiënten
met een linkerventrikelejectiefractie < 40%, patiënten met een matig verminderde nierfunctie. Verder werd een
verhoogd risico op myocardinfarct waargenomen bij patiënten die gelijktijdig ook acetylsalicylzuur plus
clopidogrel of alleen clopidogrel gebruikten.
In de drie actief gecontroleerde DVT/PE fase III-onderzoeken werd een hoger percentage MI's gerapporteerd bij
patiënten die behandeld werden met dabigatran etexilaat dan bij patiënten die warfarine kregen: 0,4% vs. 0,2% in
de korte onderzoeken RE-COVER en RE-COVER II; en 0,8% vs. 0,1% in het langetermijnonderzoek
RE-MEDY. In dit onderzoek was de toename statistisch significant (p=0,022).
In het RE-SONATE-onderzoek, waarin dabigatran etexilaat werd vergeleken met placebo, was het percentage MI
0,1% bij de patiënten die behandeld werden met dabigatran etexilaat en 0,2% bij de patiënten die placebo kregen.
Patiënten met actieve kanker (DVT/PE, pediatrische VTE)
De werkzaamheid en veiligheid bij patiënten met actieve kanker en DVT/PE zijn niet vastgesteld. Er zijn beperkte
gegevens over de werkzaamheid en veiligheid voor pediatrische patiënten met actieve kanker.
Pediatrische patiënten
Voor bepaalde zeer specifieke pediatrische patiënten, bijvoorbeeld patiënten met een dunne darmziekte waarbij
de absorptie verstoord kan zijn, dient het gebruik van een anticoagulans met parenterale toedieningsweg te
worden overwogen.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Interacties met transporters
Dabigatran etexilaat is een substraat voor de effluxtransporter P-glycoproteïne. Van gelijktijdige toediening van
P-glycoproteïneremmers (zie tabel 8) wordt verwacht dat dit zal leiden tot verhoogde plasmaspiegels van
dabigatran.
Indien niet anders specifiek beschreven, is nauwgezet klinisch toezicht (met aandacht voor verschijnselen van
bloeding of anemie) vereist wanneer dabigatran gelijktijdig wordt toegediend met sterke P-glycoproteïneremmers.
Dosisverlagingen kunnen nodig zijn in combinatie met sommige P-glycoproteïneremmers (zie rubriek 4.2, 4.3,
4.4 en 5.1).
P-glycoproteïneremmers
Gelijktijdig gebruik gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3)
Ketoconazol
Ketoconazol deed de totale AUC0- en Cmax-waarden van dabigatran respectievelijk
2,38-voudig en 2,35-voudig toenemen na een enkelvoudige orale dosis van 400 mg,
en respectievelijk 2,53-voudig en 2,49-voudig toenemen na meervoudige orale
toediening van 400 mg ketoconazol eenmaal daags.
Dronedarone
Wanneer dabigatran etexilaat en dronedarone tegelijkertijd werden gegeven, namen
de totale AUC0-- en Cmax-waarden van dabigatran respectievelijk ongeveer
2,4-voudig en 2,3-voudig toe na meervoudige toediening van 400 mg dronedarone
tweemaal daags, en respectievelijk ongeveer 2,1-voudig en 1,9-voudig na een
enkelvoudige dosis van 400 mg.
Itraconazol,
Op basis van in-vitro-resultaten kan een vergelijkbaar effect als met ketoconazol
ciclosporine
worden verwacht.
Glecaprevir/pibrentasvir Bij gelijktijdig gebruik van dabigatran etexilaat en de vaste dosis-combinatie van de
P-glycoproteïneremmers glecaprevir/pibrentasvir is een verhoogde blootstelling aan
dabigatran aangetoond en is er mogelijk een groter bloedingsrisico.
Gelijktijdig gebruik niet aanbevolen
Tacrolimus
In vitro is gevonden dat tacrolimus een vergelijkbaar remmend effect heeft op
P-glycoproteïne als dat gezien met itraconazol en ciclosporine. Dabigatran etexilaat
en tacrolimus zijn niet samen klinisch onderzocht. Beperkte klinische gegevens met
een ander P-glycoproteïnesubstraat (everolimus) suggereren echter dat de remming
van P-glycoproteïne met tacrolimus zwakker is dan die waargenomen met sterke
P-glycoproteïneremmers.
Voorzichtigheid geboden in geval van gelijktijdig gebruik (zie rubriek 4.2 en 4.4)
Verapamil
Bij gelijktijdige toediening van dabigatran etexilaat (150 mg) en oraal verapamil,
waren de Cmax en AUC van dabigatran toegenomen maar de mate van deze toename
hangt af van de timing van de toediening en de formulering van verapamil (zie
rubriek 4.2 en 4.4).
De grootste toename van dabigatranblootstelling werd waargenomen bij de eerste
dosis van een verapamilformulering met directe afgifte toegediend 1 uur vóór
inname van dabigatran etexilaat (ongeveer 2,8-voudige toename van de Cmax en
ongeveer 2,5-voudige toename van de AUC). Het effect nam progressief af bij
toediening van een formulering met verlengde afgifte (ongeveer 1,9-voudige
toename van de Cmax en ongeveer 1,7-voudige toename van de AUC) of bij
toediening van meerdere doses verapamil (ongeveer 1,6-voudige toename van de
Cmax en ongeveer 1,5-voudige toename van de AUC).
Er werd geen interactie van betekenis waargenomen wanneer verapamil 2 uur na
dabigatran etexilaat werd toegediend (ongeveer 1,1-voudige toename van de Cmax
en ongeveer 1,2-voudige toename van de AUC). Dit kan worden verklaard door de
complete absorptie van dabigatran na 2 uur.
Amiodaron
Bij gelijktijdige toediening van dabigatran etexilaat en een enkelvoudige orale dosis
van 600 mg amiodaron waren de omvang en de snelheid van absorptie van
amiodaron en zijn actieve metaboliet DEA in wezen onveranderd. De AUC en de
Cmax van dabigatran namen respectievelijk ongeveer 1,6-voudig en 1,5-voudig toe.
Kinidine
Een dosis van 200 mg kinidine werd eenmaal per 2 uur gegeven tot een totale dosis
van 1000 mg. Dabigatran etexilaat werd tweemaal per dag gedurende
3 aansluitende dagen gegeven, op de derde dag zowel met als zonder kinidine. De
AUC,ss en Cmax,ss van dabigatran namen respectievelijk gemiddeld 1,53-voudig en
1,56-voudig toe bij gelijktijdig gebruik van kinidine (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Claritromycine
Bij gelijktijdige toediening van claritromycine (500 mg tweemaal per dag) en
dabigatran etexilaat bij gezonde vrijwilligers, werd een ongeveer 1,19-voudige
toename van de AUC en een ongeveer 1,15-voudige toename van de Cmax
waargenomen.
Ticagrelor
Bij gelijktijdige toediening van een enkelvoudige dosis van 75 mg dabigatran
etexilaat met een oplaaddosis van 180 mg ticagrelor, waren de AUC en Cmax van
dabigatran respectievelijk 1,73 en 1,95 keer hoger. Na meerdere doses ticagrelor
90 mg tweemaal daags is de toename van de blootstelling aan dabigatran
1,56-voudig en 1,46-voudig voor respectievelijk de Cmax en AUC.
Bij gelijktijdige toediening van een oplaaddosis van 180 mg ticagrelor en 110 mg
dabigatran etexilaat (in steady state) waren de AUC,ss en Cmax,ss van dabigatran
respectievelijk 1,49 maal en 1,65 maal hoger dan na toediening van dabigatran
etexilaat alleen. Bij toediening van een oplaaddosis van 180 mg ticagrelor 2 uur na
110 mg dabigatran etexilaat (in steady state), was de verhoging van AUC,ss en
Cmax,ss van dabigatran minder, namelijk respectievelijk 1,27 maal en 1,23 maal,
vergeleken met toediening van dabigatran etexilaat alleen. Deze gespreide inname
wordt aanbevolen bij de start van de inname van ticagrelor met een oplaaddosis.
Bij gelijktijdige toediening van 90 mg ticagrelor tweemaal daags (onderhoudsdosis)
met 110 mg dabigatran etexilaat waren de gecorrigeerde AUC,ss en Cmax,ss van
dabigatran respectievelijk 1,26 maal en 1,29 maal hoger dan na toediening van
dabigatran etexilaat alleen.
Posaconazol
Tot op zekere hoogte remt posaconazol ook P-glycoproteïne, maar dit is niet
klinisch onderzocht. Voorzichtigheid is geboden wanneer dabigatran etexilaat
gelijktijdig met posaconazol wordt toegediend.
P-glycoproteïne-inductoren
Gelijktijdig gebruik dient te worden vermeden.
bijvoorbeeld
Van gelijktijdige toediening wordt verwacht dat dit zal leiden tot verlaagde spiegels
rifampicine,
van dabigatran.
sint-janskruid
(Hypericum perforatum), Voorafgaande toediening van de probe-inductor rifampicine in een dosering van
carbamazepine of
600 mg eenmaal daags gedurende 7 dagen verlaagde de totale
fenytoïne
dabigatranpiekblootstelling en de totale dabigatranblootstelling met respectievelijk
65,5% en 67%. Het inducerende effect werd verminderd, wat 7 dagen na het
stopzetten van de rifampicinebehandeling leidde tot een dabigatranblootstelling
bijna gelijk aan de controle. Nog 7 dagen later werd geen verdere toename in de
biologische beschikbaarheid waargenomen.
Proteaseremmers zoals ritonavir
Gelijktijdig gebruik niet aanbevolen
middelen wordt daarom niet aanbevolen.
P-glycoproteïnesubstraat
Digoxine
In een onderzoek bij 24 gezonde vrijwilligers, bij wie dabigatran etexilaat
tegelijkertijd met digoxine werd toegediend, werden geen veranderingen in de
blootstelling aan digoxine en geen klinisch relevante veranderingen in de
blootstelling aan dabigatran waargenomen.
Anticoagulantia en bloedplaatjesaggregatieremmende geneesmiddelen
Er is geen of slechts weinig ervaring met de volgende behandelingen, die de kans op bloedingen, in combinatie
met het gebruik van dabigatran etexilaat, kunnen verhogen: anticoagulantia zoals ongefractioneerde heparine
(UFH), laagmoleculairgewicht heparines (LMWH) en heparinederivaten (fondaparinux, desuridine),
trombolytische geneesmiddelen, vitamine K-antagonisten, rivaroxaban of andere orale anticoagulantia (zie
rubriek 4.3), en bloedplaatjesaggregatieremmende geneesmiddelen zoals GPIIb/IIIa-receptorantagonisten,
ticlopidine, prasugrel, ticagrelor, dextran en sulfinpyrazon (zie rubriek 4.4).
Op basis van de gegevens die zijn verzameld uit de fase III-studie RE-LY (zie rubriek 5.1) is waargenomen dat
bij het gelijktijdige gebruik van andere orale of parenterale anticoagulantia de incidentie van majeure bloedingen
met zowel dabigatran etexilaat als warfarine ongeveer 2,5 maal verhoogd wordt. Dit is vooral gerelateerd aan
situaties waarbij omzetting van het ene naar het andere anticoagulans plaatsvindt (zie rubriek 4.3). Gelijktijdig
gebruik van bloedplaatjesaggregatieremmers, acetylsalicylzuur of clopidogrel, verdubbelde ongeveer het
percentage van majeure bloedingen met zowel dabigatran etexilaat als warfarine (zie rubriek 4.4).
UFH kan worden toegediend in een dosering die nodig is om een centraal veneuze of een arteriële katheter
doorgankelijk te houden, of tijdens katheterablatie bij atriumfibrilleren (zie rubriek 4.3).
NSAID's
Van NSAID's, kortdurend gegeven als pijnstillers, is aangetoond dat er geen relatie is
met een verhoogd bloedingsrisico als ze in combinatie met dabigatran etexilaat worden
gegeven. Bij chronisch gebruik in de RE-LY-studie verhoogden NSAID's het risico op
bloedingen met ongeveer 50% bij zowel dabigatran etexilaat als warfarine.
Clopidogrel
Bij jonge gezonde mannelijke vrijwilligers leidde de gelijktijdige toediening van
dabigatran etexilaat en clopidogrel niet tot verdere prolongatie van de capillaire
bloedingstijden in vergelijking met clopidogrel monotherapie. Bovendien bleven de
AUC,ss en Cmax,ss van dabigatran en de mate van bloedstolling bij dabigatran of de
remming van de bloedplaatjesaggregatie als gevolg van het clopidogreleffect in wezen
onveranderd in vergelijking met de combinatiebehandeling en de respectievelijke
monotherapieën. Bij een oplaaddosis van 300 mg of 600 mg clopidogrel werden de
AUC,ss en Cmax,ss van dabigatran verhoogd met ongeveer 30-40% (zie rubriek 4.4).
Acetylsalicylzuur Gelijktijdige toediening van acetylsalicylzuur en 150 mg dabigatran etexilaat tweemaal
per dag kan het risico op bloedingen verhogen van 12% naar 18% en 24% met
respectievelijk 81 mg en 325 mg acetylsalicylzuur (zie rubriek 4.4).
LMWH
Het gelijktijdige gebruik van LMWH's, zoals enoxaparine, en dabigatran etexilaat is
niet specifiek onderzocht. Na het overstappen van een 3 dagen durende behandeling met
eenmaal daags 40 mg enoxaparine s.c., was de blootstelling aan dabigatran, 24 uur na de
laatste dosis enoxaparine, iets lager dan na toediening van alleen dabigatran etexilaat
(enkelvoudige dosis van 220 mg). Een hogere anti-FXa/FIIa-activiteit werd
waargenomen na toediening van dabigatran etexilaat met een
enoxaparinevoorbehandeling dan na een behandeling met alleen dabigatran etexilaat.
Dit wordt gezien als een gevolg van het carry-over effect van de
enoxaparinebehandeling en beschouwd als niet klinisch relevant. Andere
dabigatrangerelateerde antistollingstesten werden niet significant veranderd door een
voorbehandeling met enoxaparine.
Andere interacties
Tabel 10: Andere interacties
Selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's) of selectieve
serotonine-noradrenalineheropnameremmers (SNRI's)
SSRI's,
SSRI's en SNRI's verhoogden het bloedingsrisico in RE-LY in alle behandelde
SNRI's
groepen.
Stoffen die de pH van de maag beïnvloeden
Pantoprazol
Bij gelijktijdige toediening van Pradaxa en pantoprazol werd een afname in de AUC
van dabigatran van ongeveer 30% waargenomen. Pantoprazol en andere
protonpompremmers (PPI) werden in klinische onderzoeken gelijktijdig met Pradaxa
toegediend en gelijktijdige PPI-behandeling leek de werkzaamheid van Pradaxa niet
te verminderen.
Ranitidine
De toediening van ranitidine samen met dabigatran etexilaat had geen klinisch
relevant effect op de mate waarin dabigatran werd geabsorbeerd.
Interacties gekoppeld aan het metabole profiel van dabigatran etexilaat en dabigatran
Dabigatran etexilaat en dabigatran worden niet gemetaboliseerd door het cytochroom-P450-systeem en hebben
in vitro geen effect op menselijke cytochroom-P450-enzymen. Hieraan gerelateerde interacties tussen
geneesmiddelen worden daarom niet verwacht bij dabigatran.
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Vrouwen die zwanger kunnen worden dienen een zwangerschap te voorkomen tijdens de behandeling met
Pradaxa.
Zwangerschap
Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van Pradaxa bij zwangere vrouwen.
Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet
bekend.
Zwangere vrouwen dienen niet met Pradaxa te worden behandeld, tenzij dit noodzakelijk is.
Borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens over het effect van dabigatran op zuigelingen die borstvoeding krijgen.
Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met Pradaxa.
Vruchtbaarheid
Bij de mens zijn geen gegevens beschikbaar.
Bij dieronderzoek werd een effect op de vrouwelijke vruchtbaarheid waargenomen in de vorm van een daling in
innesteling en een toename in verlies van eicellen voordat innesteling plaatsvindt bij 70 mg/kg (overeenkomend
met een vijfmaal zo hoge plasmaspiegelblootstelling in vergelijking met patiënten). Er werden geen andere
effecten op de vrouwelijke vruchtbaarheid waargenomen. De mannelijke vruchtbaarheid werd niet beïnvloed. Bij
doses die toxisch waren voor de moeders (overeenkomend met een vijf- tot tienmaal zo hoge
plasmaspiegelblootstelling als bij patiënten) werd een afname in het foetale lichaamsgewicht en in de
embryofoetale levensvatbaarheid samen met een toename van foetale afwijkingen waargenomen bij ratten en
konijnen. In de pre- en postnatale studie werd een toename in foetale sterfte waargenomen bij doses die toxisch
waren voor de moederdieren (een dosis overeenkomend met een viermaal zo hoge plasmaspiegelblootstelling als
waargenomen bij patiënten).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Dabigatran etexilaat heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Dabigatran etexilaat is geëvalueerd in klinische studies bij in totaal ongeveer 64.000 patiënten; daarvan werden
ongeveer 35.000 patiënten behandeld met dabigatran etexilaat.
In totaal ondervond 22% van de patiënten met atriumfibrilleren behandeld voor de preventie van CVA en
systemische embolie (langetermijnbehandeling gedurende maximaal 3 jaar), 14% van de patiënten behandeld
voor DVT/PE en 15% van de patiënten preventief behandeld voor recidiverende DVT/PE bijwerkingen.
De meest gemelde voorvallen zijn bloedingen. Deze kwamen voor bij ongeveer 16,6% van de patiënten met
atriumfibrilleren, die gedurende lange termijn behandeld werden ter preventie van CVA en systemische embolie,
Omdat de patiëntenpopulaties die behandeld zijn voor de drie indicaties niet vergelijkbaar zijn en
bloedingsvoorvallen verdeeld zijn over meerdere systeem/orgaanklassen (SOC), is de samenvattende beschrijving
van majeure en andere bloedingen opgedeeld per indicatie en weergegeven in onderstaande tabellen 12-15.
Er kunnen majeure of ernstige bloedingen optreden, hoewel deze in klinisch onderzoek met lage frequentie zijn
gerapporteerd. Deze bloedingen kunnen, ongeacht waar ze in het lichaam optreden, leiden tot invaliditeit,
levensbedreigend zijn of zelfs een dodelijke afloop hebben.
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
Tabel 11 toont de bijwerkingen die zijn vastgesteld in studies en zijn gebleken uit gegevens na het in de handel
brengen bij de indicaties: preventie van trombo-embolische CVA en systemische embolie bij patiënten met
atriumfibrilleren, DVT/PE-behandeling en bij preventie van DVT/PE. Ze zijn geclassificeerd naar
systeem/orgaanklasse (SOC) en gerangschikt volgens de volgende frequentie-indeling: zeer vaak ( 1/10), vaak
( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1000, < 1/100), zelden ( 1/10.000, < 1/1000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend
(kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Tabel 11: Bijwerkingen
Frequentie
Systeem/orgaanklasse /
Preventie van CVA en
DVT/PE-behandeling en
Voorkeursterm
systemische embolie bij
-preventie
patiënten met
atriumfibrilleren
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Anemie
Vaak
Soms
Verlaagd hemoglobine
Soms
Niet bekend
Trombocytopenie
Soms
Zelden
Verlaagde hematocriet
Zelden
Niet bekend
Neutropenie
Niet bekend
Niet bekend
Agranulocytose
Niet bekend
Niet bekend
Immuunsysteemaandoeningen
Overgevoeligheid voor het
Soms
Soms
geneesmiddel
Uitslag
Soms
Soms
Pruritus
Soms
Soms
Anafylactische reactie
Zelden
Zelden
Angio-oedeem
Zelden
Zelden
Urticaria
Zelden
Zelden
Bronchospasme
Niet bekend
Niet bekend
Zenuwstelselaandoeningen
Intracraniële bloeding
Soms
Zelden
Bloedvataandoeningen
Hematoom
Soms
Soms
Bloeding
Soms
Soms
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Epistaxis
Vaak
Vaak
Hemoptoë
Soms
Soms
Maagdarmstelselaandoeningen
Gastro-intestinale bloeding
Vaak
Vaak
Vaak
Soms
Diarree
Vaak
Soms
Dyspepsie
Vaak
Vaak
Misselijkheid
Vaak
Soms
Rectale bloeding
Soms
Vaak
Hemorroïdale bloeding
Soms
Soms
Gastro-intestinale zweer,
Soms
Soms
waaronder oesofagus-ulcera
Gastro-oesofagitis
Soms
Soms
Gastro-oesofageale refluxziekte
Soms
Soms
Braken
Soms
Soms
Dysfagie
Soms
Zelden
Lever- en galaandoeningen
Abnormale leverfunctie /
Soms
Soms
abnormale leverfunctietest
Toegenomen
Soms
Soms
alanineaminotransferase
Toegenomen
Soms
Soms
aspartaataminotransferase
Verhoogde leverenzymen
Zelden
Soms
Hyperbilirubinemie
Zelden
Niet bekend
Huid- en onderhuidaandoeningen
Huidbloeding
Vaak
Vaak
Alopecia
Niet bekend
Niet bekend
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Hemartrose
Zelden
Soms
Nier- en urinewegaandoeningen
Urogenitale bloeding, met
Vaak
Vaak
inbegrip van hematurie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Bloeding op de plaats van de
Zelden
Zelden
injectie
Bloeding op de plaats van de
Zelden
Zelden
katheter
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Traumatische bloeding
Zelden
Soms
Bloeding op de plaats van de
Zelden
Zelden
incisie
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Bloedingsreacties
Vanwege het farmacologische werkingsmechanisme kan het gebruik van dabigatran etexilaat gepaard gaan met
een verhoogd risico op verborgen of manifeste bloedingen van weefsels of organen. De tekenen, symptomen en
ernst (waaronder een fatale afloop) variëren afhankelijk van de locatie en de mate en de omvang van de bloeding
en/of anemie. In de klinische onderzoeken werden bloedingen van het slijmvlies (bijvoorbeeld gastro-intestinaal,
urogenitaal) vaker gezien bij langdurige behandelingen met dabigatran etexilaat in vergelijking met
VKA-behandeling. Derhalve zijn naast een adequaat klinisch toezicht, laboratoriumtesten van
hemoglobine/hematocriet waardevol om verborgen bloedingen te detecteren. Het risico op bloedingen kan in
sommige patiëntengroepen verhoogd zijn, bijvoorbeeld bij patiënten met een matig verminderde nierfunctie en/of
een gelijktijdige behandeling die de hemostase beïnvloedt of gelijktijdige behandeling met sterke
P-glycoproteïneremmers (zie rubriek 4.4 Risico op bloedingen). Bloedingscomplicaties kunnen zich presenteren
als zwakte, bleekheid, duizeligheid, hoofdpijn of onverklaarde zwelling, dyspneu en onverklaarde shock.
Preventie van CVA en systemische embolie bij volwassen patiënten met niet-valvulair atriumfibrilleren, met één
of meer risicofactoren (CVA-preventie bij AF)
Tabel 12 toont voorvallen van bloeding opgedeeld in majeure en andere bloedingen in de kernstudie naar de
preventie van CVA en systemische embolie bij patiënten met atriumfibrilleren.
Tabel 12: Voorvallen van bloeding in een studie naar de preventie van CVA en systemische embolie bij
patiënten met atriumfibrilleren
Dabigatran etexilaat Dabigatran etexilaat
Warfarine
110 mg tweemaal
150 mg tweemaal
per dag
per dag
Gerandomiseerde patiënten
6015
6076
6022
Majeure bloeding
347
(2,92%)
409 (3,40%)
426 (3,61%)
Intracraniële bloeding
27 (0,23%)
39 (0,32%)
91 (0,77%)
Gastro-intestinale
134 (1,13%)
192 (1,60%)
128 (1,09%)
bloeding
Fatale bloeding
26 (0,22%)
30 (0,25%)
42
(0,36%)
Mineure bloeding
1566 (13,16%)
1787 (14,85%)
1931 (16,37%)
Alle bloedingen
1759 (14,78%)
1997 (16,60%)
2169 (18,39%)
Gerandomiseerde patiënten die behandeld werden met 110 mg dabigatran etexilaat tweemaal per dag of 150 mg
tweemaal per dag, liepen een significant lager risico op levensbedreigende bloedingen en intracraniële bloedingen
in vergelijking met patiënten die behandeld werden met warfarine [p < 0,05]. Beide doseringen dabigatran
etexilaat gaven ook een statistisch significant lagere totale incidentie van bloedingen. Gerandomiseerde patiënten
die behandeld werden met 110 mg dabigatran etexilaat tweemaal per dag, liepen een significant lager risico op
majeure bloedingen vergeleken met patiënten die behandeld werden met warfarine (hazardratio 0,81
[p = 0,0027]). Gerandomiseerde patiënten die behandeld werden met 150 mg dabigatran etexilaat tweemaal per
dag, liepen een significant hoger risico op majeure gastro-intestinale bloedingen vergeleken met patiënten die
behandeld werden met warfarine (hazardratio 1,48 [p = 0,0005]). Dit effect werd voornamelijk waargenomen bij
patiënten 75 jaar.
Het klinische voordeel van dabigatran in vergelijking met warfarine ten aanzien van de preventie van CVA en
systemische embolie en de afname van het risico op intracraniële bloedingen wordt behouden over verschillende
subgroepen, bijvoorbeeld nierfunctiestoornis, leeftijd, gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen, zoals
antistollingsmiddelen of P-gp-remmers. Hoewel bepaalde subgroepen van patiënten een verhoogd risico hebben
op majeure bloedingen wanneer ze behandeld worden met een antistollingsmiddel, is het overmatige risico op
bloedingen bij dabigatran te wijten aan gastro-intestinale bloedingen, die meestal zijn waargenomen in de eerste
3-6 maanden na aanvang van de behandeling met dabigatran etexilaat.
Behandeling van DVT en PE en preventie van recidiverende DVT en PE bij volwassenen (DVT/PE-behandeling)
Tabel 13 toont de bloedingen in de gepoolde kernonderzoeken RE-COVER en RE-COVER II naar behandeling
van DVT en PE. In de gepoolde onderzoeken waren de primaire eindpunten op het gebied van veiligheid
(majeure bloeding, majeure of klinisch relevante bloeding en alle bloedingen) significant lager dan met warfarine
op een nominaal alfaniveau van 5%.
PE
Dabigatran etexilaat
Warfarine
Hazardratio vs. warfarine
150 mg tweemaal
(95%-
daags
betrouwbaarheidsinterval)
Patiënten in de
2456
2462
veiligheidsanalyse
Majeure bloedingen
24 (1,0%)
40 (1,6%)
0,60 (0,36; 0,99)
Intracraniële
2 (0,1%)
4 (0,2%)
0,50 (0,09; 2,74)
bloeding
Majeure gastro-
10 (0,4%)
12 (0,5%)
0,83 (0,36; 1,93)
intestinale bloeding
Levensbedreigende
4 (0,2%)
6 (0,2%)
0,66 (0,19; 2,36)
bloeding
Majeure bloedingen/klinisch
109 (4,4%)
189 (7,7%)
0,56 (0,45; 0,71)
relevante bloedingen
Alle bloedingen
354 (14,4%)
503 (20,4%)
0,67 (0,59; 0,77)
Alle gastro-intestinale
70 (2,9%)
55 (2,2%)
1,27 (0,90; 1,82)
bloedingen
De bloedingen werden voor beide behandelingen geteld vanaf de eerste inname van dabigatran etexilaat of
warfarine na afloop van de parenterale behandeling (periode alleen orale behandeling). Dit omvat alle bloedingen
die optraden tijdens behandeling met dabigatran etexilaat. Alle bloedingen die optraden tijdens behandeling met
warfarine zijn hierbij opgenomen, behalve de bloedingen tijdens de overlapperiode tussen warfarine en
parenterale behandeling.
Tabel 14 geeft de bloedingen weer in het kernonderzoek RE-MEDY naar de preventie van DVT en PE. Sommige
bloedingen (majeure bloedingen/klinisch relevante bloedingen; alle bloedingen) waren significant lager bij een
nominaal alfaniveau van 5% bij patiënten die dabigatran etexilaat kregen in vergelijking met die patiënten die
warfarine kregen.
Tabel 14: Bloedingen in het onderzoek RE-MEDY naar de preventie van DVT en PE
Dabigatran etexilaat
Warfarine
Hazardratio (HR) vs.
150 mg tweemaal
warfarine
daags
(95%-
betrouwbaarheidsinterval)
Behandelde patiënten
1430
1426
Majeure bloedingen
13 (0,9%)
25 (1,8%)
0,54 (0,25; 1,16)
Intracraniële
2 (0,1%)
4 (0,3%)
Niet te berekenen*
bloeding
Majeure gastro-
4 (0,3%)
8 (0,5%)
Niet te berekenen*
intestinale bloeding
Levensbedreigende
1 (0,1%)
3 (0,2%)
Niet te berekenen*
bloeding
Majeure bloedingen/klinisch
80 (5,6%)
145 (10,2%)
0,55 (0,41; 0,72)
relevante bloedingen
Alle bloedingen
278 (19,4%)
373 (26,2%)
0,71 (0,61; 0,83)
Alle gastro-intestinale
45 (3,1%)
32 (2,2%)
1,39 (0,87; 2,20)
bloedingen
*HR niet te schatten omdat er in geen van beide cohorten/behandelgroepen een bloeding optrad.
Tabel 15: Bloedingen in het onderzoek RE-MEDY naar de preventie van DVT en PE
Dabigatran etexilaat
Placebo
Hazardratio (HR) vs. placebo
150 mg tweemaal
(95%-betrouwbaarheidsinterval)
daags
Behandelde patiënten
684
659
Majeure bloedingen
2 (0,3%)
0
Niet te berekenen*
Intracraniële
0
0
Niet te berekenen*
bloeding
Majeure
2 (0,3%)
0
Niet te berekenen*
gastro-intestinale
bloeding
Levensbedreigende
0
0
Niet te berekenen*
bloeding
Majeure bloedingen/klinisch
36 (5,3%)
13 (2,0%)
2,69 (1,43; 5,07)
relevante bloedingen
Alle bloedingen
72 (10,5%)
40 (6,1%)
1,77 (1,20; 2,61)
Alle
5 (0,7%)
2 (0,3%)
2,38 (0,46; 12,27)
gastro-intestinale
bloedingen
*HR niet te schatten omdat er in geen van beide behandelgroepen een bloeding optrad.
Agranulocytose en neutropenie
Agranulocytose en neutropenie zijn zeer zelden gemeld tijdens gebruik na goedkeuring van dabigatran etexilaat.
Omdat bijwerkingen postmarketing zijn gemeld, van een populatie waarvan de grootte niet zeker is, is het niet
mogelijk om de frequentie ervan op betrouwbare wijze vast te stellen. De meldingsfrequentie werd geschat op
7 voorvallen per 1 miljoen patiëntjaren voor agranulocytose en 5 voorvallen per 1 miljoen patiëntjaren voor
neutropenie.
Pediatrische patiënten
De veiligheid van dabigatran etexilaat bij de behandeling van VTE en preventie van recidiverende VTE bij
pediatrische patiënten is onderzocht in twee fase III-onderzoeken (DIVERSITY en 1160.108). In totaal werden
328 pediatrische patiënten behandeld met dabigatran etexilaat. De patiënten kregen een aan de leeftijd en het
gewicht aangepaste dosis van een voor hun leeftijd geschikte formulering van dabigatran etexilaat.
In het algemeen wordt verwacht dat het veiligheidsprofiel bij kinderen gelijk is aan dat bij volwassenen.
In totaal ondervond 26% van de pediatrische patiënten die behandeld werden met dabigatran etexilaat voor VTE
en voor preventie van recidiverende VTE, bijwerkingen.
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
In tabel 16 worden de bijwerkingen weergegeven die zijn waargenomen in de studies bij de behandeling van VTE
en preventie van recidiverende VTE bij pediatrische patiënten. Ze zijn geclassificeerd naar systeem/orgaanklasse
(SOC) en gerangschikt volgens de volgende frequentie-indeling: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, < 1/10), soms
( 1/1000, < 1/100), zelden ( 1/10.000, < 1/1000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare
gegevens niet worden bepaald).
Frequentie
Systeem/orgaanklasse / Voorkeursterm
Behandeling van VTE en preventie van recidiverende
VTE bij pediatrische patiënten
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Anemie
Vaak
Verlaagd hemoglobine
Soms
Trombocytopenie
Vaak
Verlaagde hematocriet
Soms
Neutropenie
Soms
Agranulocytose
Niet bekend
Immuunsysteemaandoeningen
Overgevoeligheid voor het geneesmiddel
Soms
Uitslag
Vaak
Pruritus
Soms
Anafylactische reactie
Niet bekend
Angio-oedeem
Niet bekend
Urticaria
Vaak
Bronchospasme
Niet bekend
Zenuwstelselaandoeningen
Intracraniële bloeding
Soms
Bloedvataandoeningen
Hematoom
Vaak
Bloeding
Niet bekend
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Epistaxis
Vaak
Hemoptoë
Soms
Maagdarmstelselaandoeningen
Gastro-intestinale bloeding
Soms
Buikpijn
Soms
Diarree
Vaak
Dyspepsie
Vaak
Misselijkheid
Vaak
Rectale bloeding
Soms
Hemorroïdale bloeding
Niet bekend
Gastro-intestinale zweer, waaronder
Niet bekend
oesofagus-ulcera
Gastro-oesofagitis
Soms
Gastro-oesofageale refluxziekte
Vaak
Braken
Vaak
Dysfagie
Soms
Lever- en galaandoeningen
Abnormale leverfunctie / abnormale
Niet bekend
leverfunctietest
Toegenomen alanineaminotransferase
Soms
Toegenomen aspartaataminotransferase
Soms
Verhoogde leverenzymen
Vaak
Hyperbilirubinemie
Soms
Huid- en onderhuidaandoeningen
Huidbloeding
Soms
Alopecia
Vaak
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Hemartrose
Niet bekend
Urogenitale bloeding, met inbegrip van
Soms
hematurie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Bloeding op de plaats van de injectie
Niet bekend
Bloeding op de plaats van de katheter
Niet bekend
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Traumatische bloeding
Soms
Bloeding op de plaats van de incisie
Niet bekend
Bloedingsreacties
In de twee fase III-onderzoeken bij de indicatie behandeling van VTE en preventie van recidiverende VTE bij
pediatrische patiënten hadden in totaal 7 patiënten (2,1%) een majeure bloeding, 5 patiënten (1,5%) een klinisch
relevante niet-majeure bloeding en 75 patiënten (22,9%) een mineure bloeding. In het algemeen was de frequentie
van bloedingsvoorvallen hoger in de oudste leeftijdsgroep (12 tot < 18 jaar: 28,6%) dan in de jongere
leeftijdsgroepen (geboorte tot < 2 jaar: 23,3%; 2 tot < 12 jaar: 16,2%). Majeure of ernstige bloeding, ongeacht
waar ze in het lichaam optreden, kunnen leiden tot invaliditeit, kunnen levensbedreigend zijn of zelfs een
dodelijke afloop hebben.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan
de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd.
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het
nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Bij overschrijding van de aanbevolen dabigatran etexilaat-dosering wordt de patiënt blootgesteld aan een
toegenomen risico op bloedingen.
Bij vermoeden van overdosering kunnen stollingstesten helpen om het risico op bloedingen vast te stellen (zie
rubriek 4.4 en 5.1). Een gekalibreerde kwantitatieve dTT-test of herhaaldelijke dTT-metingen kunnen de tijd
voorspellen waarop bepaalde dabigatranspiegels bereikt zullen worden (zie rubriek 5.1), ook wanneer
aanvullende maatregelen, zoals dialyse, zijn gestart.
Overmatige antistolling kan een onderbreking van de behandeling met dabigatran etexilaat vereisen. Aangezien
dabigatran voornamelijk via de nieren wordt uitgescheiden, moet een adequate urineproductie op gang worden
gehouden. Aangezien de eiwitbinding laag is, kan dabigatran worden gedialyseerd; er bestaat beperkte klinische
ervaring die de bruikbaarheid van deze benadering in klinisch onderzoek aangeeft (zie rubriek 5.2).
Behandeling van bloedingscomplicaties
Bij bloedingscomplicaties moet de behandeling met dabigatran etexilaat worden stopgezet en moet de oorzaak
van de bloeding worden onderzocht. Afhankelijk van de klinische situatie dient passende ondersteunende
behandeling, zoals chirurgische hemostase en aanvulling van het bloedvolume, naar het oordeel van de arts te
worden uitgevoerd.
In situaties waarin het anticoagulerend effect van dabigatran snel moet worden geneutraliseerd, is voor volwassen
patiënten het specifieke antidotum om het farmacodynamische effect van dabigatran te antagoniseren
(idarucizumab) beschikbaar. De werkzaamheid en veiligheid van idarucizumab bij pediatrische patiënten zijn niet
vastgesteld (zie rubriek 4.4).
Concentraten van stollingsfactoren (geactiveerd of niet-geactiveerd) of recombinant factor VIIa kunnen worden
overwogen. Er is enig bewijs uit experimenteel onderzoek dat de rol van deze geneesmiddelen in het omkeren van
het antistollingseffect van dabigatran ondersteunt, maar de gegevens over hun nut in een klinische setting alsmede
In het geval van majeure bloedingen dient, afhankelijk van de plaatselijke beschikbaarheid, een consult met een
specialist op stollingsgebied overwogen te worden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antitrombotische middelen, directe trombineremmers, ATC-code: B01AE07.
Werkingsmechanisme
Dabigatran etexilaat is een klein-moleculaire prodrug die geen enkele farmacologische activiteit vertoont. Na
orale toediening wordt dabigatran etexilaat snel geabsorbeerd en omgezet in dabigatran via door esterase
gekatalyseerde hydrolyse in het plasma en in de lever. Dabigatran is een krachtige, competitieve, reversibele
directe trombineremmer en is de belangrijkste werkende vorm in het plasma.
Aangezien trombine (serineprotease) de omzetting van fibrinogeen naar fibrine mogelijk maakt tijdens de
stollingscascade, voorkomt remming ervan het ontstaan van trombi. Dabigatran remt vrij trombine,
fibrinegebonden trombine en trombinegeïnduceerde plaatjesaggregatie.
Farmacodynamische effecten
Dieronderzoeken in vivo en ex vivo hebben de antitrombotische werkzaamheid en de antistollingsactiviteit
aangetoond van intraveneus toegediende dabigatran en oraal toegediende dabigatran etexilaat in verschillende
diermodellen voor trombose.
Er is een duidelijke correlatie tussen de dabigatranconcentratie in het plasma en de mate van het
antistollingseffect, gebaseerd op fase II-onderzoek. Dabigatran verlengt de trombinetijd (TT), ECT en aPTT.
De gekalibreerde kwantitatieve verdunde TT (dTT)-test geeft een schatting van de dabigatranconcentratie in
plasma, die vergeleken kan worden met de verwachte dabigatranconcentraties in plasma. Als het resultaat van de
gekalibreerde dTT-test een dabigatranconcentratie in plasma is die gelijk is aan of lager is dan de grens voor
kwantificatie, dan moet een aanvullende coagulatietest zoals TT, ECT of aPTT worden overwogen.
De ECT kan een directe meting leveren van de activiteit van directe trombineremmers.
De aPTT-test is algemeen beschikbaar en geeft bij benadering een indicatie van de mate van antistolling bereikt
met dabigatran. De aPTT-test heeft echter een beperkte gevoeligheid en is niet geschikt voor de nauwkeurige
kwantificering van het antistollingseffect, vooral bij hoge plasmaconcentraties van dabigatran. Hoewel hoge
aPTT-waarden voorzichtig moeten worden geïnterpreteerd, wijst een hoge aPTT-waarde erop dat de patiënt is
geanticoaguleerd.
Over het algemeen kan worden aangenomen dat deze metingen van de antistollingsactiviteit een afspiegeling zijn
van de dabigatranspiegels en gebruikt kunnen worden bij de beoordeling van het bloedingsrisico, d.w.z. dat een
overschrijding van het 90e percentiel van dalconcentraties van dabigatran of van coagulatietesten zoals de aPTT
bij dalconcentratie (voor aPTT-drempelwaarden, zie rubriek 4.4, tabel 5), beschouwd wordt als geassocieerd te
zijn met een verhoogd risico op bloedingen.
Preventie van CVA en systemische embolie bij volwassen patiënten met NVAF, met één of meer risicofactoren
(CVA-preventie bij AF)
Bij patiënten met NVAF die behandeld werden met tweemaal daags 150 mg dabigatran etexilaat ter preventie van
CVA en systemische embolie
bedroeg het 90e percentiel van dalconcentraties van dabigatran in plasma ongeveer 200 ng/ml (gemeten op
10-16 uur na de vorige dosis),
heeft een ECT bij dalconcentratie (10-16 uur na de vorige dosis), die verhoogd is tot ongeveer 3 keer de
bovengrens van normaal, betrekking op het waargenomen 90e percentiel van 103 seconden van de
ECT-verlenging,
komt een aPTT-ratio van meer dan 2 keer de bovengrens van normaal (aPTT-verlenging van ongeveer
80 seconden) bij dalconcentratie (10-16 uur na de vorige dosis) overeen met het 90e percentiel van
waarnemingen.
Behandeling van DVT en PE en preventie van recidiverende DVT en PE bij volwassenen (DVT/PE)
Bij patiënten die behandeld werden voor DVT en PE met 150 mg dabigatran etexilaat tweemaal daags, was de
geometrisch gemiddelde dalconcentratie van dabigatran, gemeten binnen 10-16 uur na de dosis aan het eind van
het doseringsinterval (d.w.z. 12 uur na de avonddosis van 150 mg dabigatran) 59,7 ng/ml met een spreiding van
38,6-94,5 ng/ml (25e-75e percentiel). Voor de behandeling van DVT en PE met dabigatran etexilaat 150 mg
tweemaal daags:
bedroeg het 90e percentiel van de dalconcentraties van dabigatran in plasma ongeveer 146 ng/ml (gemeten
10-16 uur na de vorige dosis),
heeft een ECT bij dalconcentratie (10-16 uur na de vorige dosis), die verhoogd is tot ongeveer 2,3 keer de
waarde van baseline, betrekking op het waargenomen 90e percentiel van 74 seconden van de
ECT-verlenging,
was het 90e percentiel van de dal-aPTT (10-16 uur na de vorige dosis) 62 seconden, dat is 1,8 keer de
waarde op baseline.
Van patiënten die behandeld worden voor de preventie van recidiverende DVT en PE met 150 mg dabigatran
etexilaat tweemaal daags zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Etnische afkomst
Er zijn geen klinisch relevante etnische verschillen waargenomen tussen patiënten van Kaukasische,
Afro-Amerikaanse, Latijns-Amerikaanse, Japanse of Chinese afkomst.
Preventie van CVA en systemische embolie bij volwassen patiënten met NVAF, met één of meer risicofactoren
Het klinisch bewijs voor de werkzaamheid van dabigatran etexilaat is afkomstig uit het RE-LY-onderzoek
(Randomised Evaluation of Long-term anticoagulant therapy), een multicenter, multinationale, gerandomiseerde
studie met parallelle groepen met twee geblindeerde doses van dabigatran etexilaat (110 mg en 150 mg tweemaal
per dag) vergeleken met open-label warfarine bij patiënten met atriumfibrilleren met een matig tot hoog risico op
CVA en systemische embolie. Het primaire doel van deze studie was het bepalen of dabigatran etexilaat
niet-inferieur was aan warfarine in het verminderen van het optreden van het samengestelde eindpunt CVA en
systemische embolie. Statistische superioriteit werd eveneens geanalyseerd.
In de RE-LY-studie werden in totaal 18.113 patiënten gerandomiseerd, met een gemiddelde leeftijd van 71,5 jaar
en een gemiddelde CHADS2-score van 2,1. De patiëntenpopulatie bestond voor 64% uit mannen, voor 70% uit
patiënten van Kaukasische afkomst en voor 16% uit patiënten van Aziatische afkomst. Voor patiënten
gerandomiseerd op warfarine was het gemiddelde percentage van tijd in het therapeutische gebied (TTR)
(INR 2-3) 64,4% (mediane TTR 67%).
Tabellen 17 tot en met 19 laten de belangrijkste resultaten zien in de totale populatie.
Tabel 17: Analyse van het eerste optreden van CVA of systemische embolie (primair eindpunt) tijdens de
onderzoeksperiode van de RE-LY-studie
Dabigatran etexilaat
Dabigatran etexilaat
Warfarine
110 mg tweemaal per
150 mg tweemaal per
dag
dag
Gerandomiseerde
6015
6076
6022
patiënten
CVA en/of systemische
embolie
Incidentie (%)
183 (1,54)
135 (1,12)
203 (1,72)
Hazardratio t.o.v.
0,89 (0,73; 1,09)
0,65 (0,52; 0,81)
warfarine (95%-BI)
p-waarde
p = 0,2721
p = 0,0001
superioriteit
% refereert aan de jaarlijkse incidentie
Tabel 18: Analyse van het eerste optreden van ischemische of hemorragische CVA's tijdens de
onderzoeksperiode van de RE-LY-studie
Dabigatran etexilaat
Dabigatran etexilaat
Warfarine
110 mg tweemaal per
150 mg tweemaal per
dag
dag
Gerandomiseerde
6015
6076
6022
patiënten
CVA
Incidentie (%)
171 (1,44)
123 (1,02)
187 (1,59)
Hazardratio t.o.v.
0,91 (0,74; 1,12)
0,64 (0,51; 0,81)
warfarine
(95%-BI)
p-waarde
0,3553
0,0001
Systemische embolie
Incidentie (%)
15 (0,13)
13 (0,11)
21 (0,18)
Hazardratio t.o.v.
0,71 (0,37; 1,38)
0,61 (0,30; 1,21)
warfarine
(95%-BI)
p-waarde
0,3099
0,1582
Ischemische CVA
Incidentie (%)
152 (1,28)
104 (0,86)
134 (1,14)
Hazardratio t.o.v.
1,13 (0,89; 1,42)
0,76 (0,59; 0,98)
warfarine
(95%-BI)
p-waarde
0,3138
0,0351
Incidentie (%)
14 (0,12)
12 (0,10)
45 (0,38)
Hazardratio t.o.v.
0,31 (0,17; 0,56)
0,26 (0,14; 0,49)
warfarine
(95%-BI)
p-waarde
0,0001
< 0,0001
% refereert aan de jaarlijkse incidentie
Tabel 19: Analyse van sterfte door alle oorzaken en door cardiovasculaire dood tijdens de
onderzoeksperiode van de RE-LY-studie
Dabigatran etexilaat
Dabigatran etexilaat
Warfarine
110 mg tweemaal per
150 mg tweemaal per
dag
dag
Gerandomiseerde
6015
6076
6022
patiënten
Sterfte (alle oorzaken)
Incidentie (%)
446 (3,75)
438 (3,64)
487 (4,13)
Hazardratio t.o.v.
0,91 (0,80; 1,03)
0,88 (0,77; 1,00)
warfarine
(95%-BI)
p-waarde
0,1308
0,0517
Sterfte (vasculaire dood)
Incidentie (%)
289 (2,43)
274 (2,28)
317 (2,69)
Hazardratio t.o.v.
0,90 (0,77; 1,06)
0,85 (0,72; 0,99)
warfarine
(95%-BI)
p-waarde
0,2081
0,0430
% refereert aan de jaarlijkse incidentie
Tabellen 20 en 21 laten de resultaten zien van het primaire eindpunt van werkzaamheid en veiligheid in de
relevante subpopulaties.
Voor het primaire eindpunt CVA en systemische embolie werden geen subgroepen (d.w.z. leeftijd, gewicht,
geslacht, nierfunctie, etniciteit etc.) vastgesteld met een andere risicoverhouding t.o.v. warfarine.
Tabel 20: Hazardratio en 95%-BI voor CVA/systemische embolie per subgroep
Eindpunt
Dabigatran etexilaat
Dabigatran etexilaat
110 mg tweemaal per dag t.o.v.
150 mg tweemaal per dag t.o.v.
warfarine
warfarine
Leeftijd (jaar)
< 65
1,10 (0,64; 1,87)
0,51 (0,26; 0,98)
65 en < 75
0,86 (0,62; 1,19)
0,67 (0,47; 0,95)
75
0,88 (0,66; 1,17)
0,68 (0,50; 0,92)
80
0,68 (0,44; 1,05)
0,67 (0,44; 1,02)
CrCl (ml/min)
30 en < 50
0,89 (0,61; 1,31)
0,48 (0,31; 0,76)
50 en < 80
0,91 (0,68; 1,20)
0,65 (0,47; 0,88)
80
0,81 (0,51; 1,28)
0,69 (0,43; 1,12)
Bij het primaire veiligheidseindpunt van majeure bloedingen werd een interactie van het behandelingseffect met
de leeftijd waargenomen. Het relatieve risico op bloedingen met dabigatran nam toe met de leeftijd in vergelijking
met warfarine. Het relatieve risico was het hoogst bij patiënten van 75 jaar en ouder. Het gelijktijdige gebruik van
de bloedplaatjesaggregatieremmende middelen acetylsalicylzuur of clopidogrel verdubbelt ongeveer de incidentie
Tabel 21: Hazardratio en 95%-BI voor majeure bloedingen per subgroep
Eindpunt
Dabigatran etexilaat
Dabigatran etexilaat
110 mg tweemaal per dag t.o.v.
150 mg tweemaal per dag t.o.v.
warfarine
warfarine
Leeftijd (jaar)
< 65
0,32 (0,18; 0,57)
0,35 (0,20; 0,61)
65 en < 75
0,71 (0,56; 0,89)
0,82 (0,66; 1,03)
75
1,01 (0,84; 1,23)
1,19 (0,99; 1,43)
80
1,14 (0,86; 1,51)
1,35 (1,03; 1,76)
CrCl (ml/min)
30 en < 50
1,02 (0,79; 1,32)
0,94 (0,73; 1,22)
50 en < 80
0,75 (0,61; 0,92)
0,90 (0,74; 1,09)
80
0,59 (0,43; 0,82)
0,87 (0,65; 1,17)
Gebruik van
0,84 (0,69; 1,03)
0,97 (0,79; 1,18)
acetylsalicylzuur
Gebruik van clopidogrel
0,89 (0,55; 1,45)
0,92 (0,57; 1,48)
RELY-ABLE (langdurig, multicenter onderzoek naar de verlengde behandeling met dabigatran bij patiënten met
atriumfibrilleren die het RE-LY-onderzoek hebben afgerond)
Het RE-LY-verlengingsonderzoek (RELY-ABLE) leverde aanvullende veiligheidsinformatie op over een cohort
patiënten die dezelfde dosis dabigatran etexilaat bleven gebruiken als die ze in het RE-LY-onderzoek toegewezen
hadden gekregen. Patiënten kwamen in aanmerking voor het RELY-ABLE-onderzoek wanneer ze niet permanent
gestopt waren met de onderzoeksmedicatie op het moment van hun laatste bezoek in het RE-LY-onderzoek.
Geïncludeerde patiënten bleven dezelfde dubbelblinde dosis dabigatran etexilaat krijgen die willekeurig was
toegewezen in RE-LY, gedurende een follow-up van maximaal 43 maanden na RE-LY (totaal gemiddelde
follow-up RE-LY + RELY-ABLE, 4,5 jaar). 5897 patiënten werden geïncludeerd. Zij vertegenwoordigden 49%
van de patiënten die oorspronkelijk willekeurig dabigatran etexilaat toegewezen hadden gekregen in RE-LY en
86% van de patiënten die geschikt waren voor RELY-ABLE.
Tijdens de aanvullende 2,5 jaar behandeling in RELY-ABLE, met een maximale blootstelling van meer dan 6 jaar
(totale blootstelling in RE-LY + RELY-ABLE), werd het veiligheidsprofiel op lange termijn van dabigatran
etexilaat bevestigd voor beide onderzochte doses, 110 mg tweemaal daags en 150 mg tweemaal daags. Er werden
geen nieuwe veiligheidsbevindingen waargenomen.
De percentages outcome events, waaronder majeure bloedingen en andere bloedingen, kwamen overeen met die
waargenomen in RE-LY.
Gegevens uit niet-interventionele onderzoeken
In een niet-interventioneel onderzoek (GLORIA-AF) werden prospectief veiligheids- en werkzaamheidsgegevens
verzameld (in de tweede fase ervan) bij nieuw gediagnosticeerde NVAF-patiënten die dabigatran etexilaat
gebruikten in de dagelijkse klinische praktijk. In het onderzoek waren 4859 patiënten opgenomen die dabigatran
etexilaat gebruikten (55% behandeld met 150 mg tweemaal daags, 43% behandeld met 110 mg tweemaal daags
en 2% behandeld met 75 mg tweemaal daags). Patiënten werden gedurende 2 jaar gevolgd. De gemiddelde
CHADS2- en HAS-BLED-scores waren respectievelijk 1,9 en 1,2. De gemiddelde follow-upperiode tijdens de
behandeling bedroeg 18,3 maanden. Een majeure bloeding trad op bij 0,97 per 100 patiëntjaren. Een
levensbedreigende bloeding werd gemeld bij 0,46 per 100 patiëntjaren, een intracraniële bloeding bij 0,17 per
100 patiëntjaren en een gastro-intestinale bloeding bij 0,60 per 100 patiëntjaren. CVA trad op bij 0,65 per
100 patiëntjaren.
Bovendien werd in een niet-interventioneel onderzoek (Graham DJ et al., Circulation. 2015;131:157-164) met
meer dan 134.000 oudere NVAF-patiënten in de Verenigde Staten (met bijdrage van meer dan 37.500 patiëntjaren
met follow-up tijdens behandeling) dabigatran etexilaat (84% van de patiënten werd behandeld met 150 mg
tweemaal daags, 16% van de patiënten werd behandeld met 75 mg tweemaal daags) gerelateerd aan een verlaagde
Deze waarnemingen in de dagelijkse klinische praktijk komen overeen met het vastgestelde veiligheids- en
werkzaamheidsprofiel voor dabigatran etexilaat in het RE-LY-onderzoek bij deze indicatie.
Patiënten die bij atriumfibrilleren katheterablatie ondergaan
Er is een prospectief, gerandomiseerd, open-label, multicenter verkennend onderzoek uitgevoerd met een
geblindeerde, centraal beoordeelde evaluatie van de eindpunten (RE-CIRCUIT), waarbij 704 patiënten die stabiel
met anticoagulantia werden behandeld werden geïncludeerd. In het onderzoek werd bij toepassing van
katheterablatie bij paroxismaal of persistent atriumfibrilleren het ononderbroken gebruik van tweemaal daags
150 mg dabigatran etexilaat vergeleken met het ononderbroken gebruik van, op geleide van een aan de INR
aangepaste dosis, warfarine. Van de 704 geïncludeerde patiënten ondergingen er 317 ablatie bij atriumfibrilleren
bij ononderbroken gebruik van dabigatran en 318 ondergingen ablatie bij atriumfibrilleren bij ononderbroken
gebruik van warfarine. Bij alle patiënten werd voorafgaand aan katheterablatie een transoesofageale
echocardiografie (TEE) gemaakt. De primaire uitkomst (beoordeelde majeure bloeding volgens de ISTH-criteria)
deed zich in de dabigatran etexilaat-groep voor bij 5 (1,6%) patiënten en in de warfarinegroep bij
22 (6,9%) patiënten (risicoverschil -5,3%; 95%-BI -8,4, -2,2; P=0,0009). In de dabigatran etexilaat-groep deed
zich vanaf het moment van ablatie tot aan 8 weken na ablatie geen voorval van CVA/systemische embolie/TIA
(samengesteld) voor, terwijl zich in de warfarinegroep één voorval (TIA) voordeed. Dit verkennend onderzoek
heeft aangetoond dat bij ablatie gebruik van dabigatran etexilaat gepaard ging met een significante daling van de
incidentie van MBE in vergelijking met een aan de INR aangepaste dosis warfarine.
Patiënten die percutane coronaire interventie (PCI) met stentplaatsing hebben ondergaan
Een prospectief, gerandomiseerd, open-label onderzoek (fase IIIb) met geblindeerd eindpunt (PROBE) om de
duale therapie met dabigatran etexilaat (110 mg of 150 mg tweemaal daags) plus clopidogrel of ticagrelor
(P2Y12-antagonist) vs. triple therapie met warfarine (aangepast aan een INR 2,0-3,0) plus clopidogrel of
ticagrelor en acetylsalicylzuur te beoordelen, werd uitgevoerd onder 2725 patiënten met niet-valvulair
atriumfibrilleren die een PCI met stentplaatsing hebben ondergaan (RE-DUAL PCI). Patiënten werden
gerandomiseerd naar duale therapie met dabigatran etexilaat 110 mg tweemaal daags, duale therapie met
dabigatran etexilaat 150 mg tweemaal daags of triple therapie met warfarine. Oudere patiënten buiten de
Verenigde Staten ( 80 jaar voor alle landen, 70 jaar voor Japan) werden willekeurig toegewezen aan de groep
met duale therapie met dabigatran etexilaat 110 mg of aan de groep met triple therapie met warfarine. Het
primaire eindpunt was een gecombineerd eindpunt van majeure bloedingen op basis van de definitie van de ISTH
of klinisch relevante niet-majeure bloeding.
De incidentie van het primaire eindpunt was 15,4% (151 patiënten) in de groep met duale therapie met dabigatran
etexilaat 110 mg vergeleken met 26,9% (264 patiënten) in de groep met triple therapie met warfarine (HR 0,52;
95%-BI 0,42, 0,63; P<0,0001 voor non-inferioriteit en P<0,0001 voor superioriteit) en 20,2% (154 patiënten) in
de groep met duale therapie met dabigatran etexilaat 150 mg vergeleken met 25,7% (196 patiënten) in de
overeenkomende groep met triple therapie met warfarine (HR 0,72; 95%-BI 0,58, 0,88; P<0,0001 voor
non-inferioriteit en P=0,002 voor superioriteit). Als onderdeel van de beschrijvende analyse was het aantal
majeure bloedingen volgens TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction) lager in de beide groepen met duale
therapie met dabigatran etexilaat dan in de groep met triple therapie met warfarine: 14 incidenten (1,4%) in de
groep met duale therapie met dabigatran etexilaat 110 mg vergeleken met 37 incidenten (3,8%) in de groep met
triple therapie met warfarine (HR 0,37; 95%-BI 0,20, 0,68; P=0,002) en 16 incidenten (2,1%) in de groep met
duale therapie met dabigatran etexilaat 150 mg vergeleken met 30 incidenten (3,9%) in de overeenkomende groep
met triple therapie met warfarine (HR 0,51; 95%-BI 0,28, 0,93; P=0,03). Beide groepen met duale therapie met
dabigatran etexilaat hadden lagere cijfers in intracraniële bloeding dan de overeenkomende groep met triple
therapie met warfarine: 3 incidenten (0,3%) in de groep met duale therapie met dabigatran etexilaat 110 mg
vergeleken met 10 incidenten (1,0%) in de groep met triple therapie met warfarine (HR 0,30; 95%-BI 0,08, 1,07;
P=0,06) en 1 incident (0,1%) in de groep met duale therapie met dabigatran etexilaat 150 mg vergeleken met
8 incidenten (1,0%) in de overeenkomende groep met triple therapie met warfarine (HR 0,12; 95%-BI 0,02, 0,98;
Dit onderzoek toonde aan dat duale therapie, met dabigatran etexilaat en een P2Y12-antagonist, het risico op
bloeding significant verminderde ten opzichte van triple therapie met warfarine, met non-inferioriteit voor de
trombo-embolische incidenten gezamenlijk bij patiënten met atriumfibrilleren die PCI met stentplaatsing hebben
ondergaan.
Behandeling van DVT en PE bij volwassenen (behandeling DVT/PE)
De werkzaamheid en veiligheid werden onderzocht in de twee multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde
replicatieonderzoeken met parallelle groepen RE-COVER en RE-COVER II. In deze onderzoeken werd
dabigatran etexilaat (150 mg tweemaal daags) vergeleken met warfarine (streef-INR 2,0-3,0) bij patiënten met
acute DVT en/of PE. De primaire doelstelling van deze studies was vaststelling van de non-inferioriteit van
dabigatran etexilaat ten opzichte van warfarine voor de reductie van optreden van het primaire eindpunt, de
combinatie van recidiverende symptomatische DVT en/of PE en gerelateerde sterfgevallen binnen de
behandelperiode van 6 maanden.
In de gepoolde RE-COVER- en RE-COVER II-onderzoeken werden in totaal 5153 patiënten gerandomiseerd.
5107 patiënten werden behandeld.
De duur van de behandeling met een vaste dosis dabigatran was 174,0 dagen zonder controle van de
bloedstolling. Voor de patiënten die gerandomiseerd waren naar warfarine, was de mediane tijd in het
therapeutische gebied (INR 2,0-3,0) 60,6%.
Uit de onderzoeken bleek dat behandeling met dabigatran etexilaat 150 mg tweemaal daags non-inferieur was aan
de behandeling met warfarine (non-inferioriteitsmarge voor RE-COVER en RE-COVER II: 3,6 voor het
risicoverschil en 2,75 voor de hazardratio).
van DVT en/of PE) tot het einde van de postbehandelingsperiode voor de gepoolde onderzoeken
RE-COVER en RE-COVER II
Dabigatran etexilaat
Warfarine
150 mg tweemaal per dag
Behandelde patiënten
2553
2554
Recidiverende
symptomatische VTE
68 (2,7%)
62 (2,4 %)
en VTE-gerelateerde
dood
Hazardratio vs.
warfarine
1,09
(95%-betrouwbaarheids
(0,77; 1,54)
interval)
Secundaire eindpunten
werkzaamheid
Recidiverende
symptomatische VTE
109 (4,3%)
104 (4,1%)
en dood door alle
oorzaken
95%-betrouwbaarheidsi
3,52; 5,13
3,34; 4,91
nterval
Symptomatische DVT
45 (1,8%)
39 (1,5%)
95%-betrouwbaarheidsi
1,29; 2,35
1,09; 2,08
nterval
Symptomatische PE
27 (1,1%)
26 (1,0%)
95%-betrouwbaarheidsi
0,70; 1,54
0,67; 1,49
nterval
VTE-gerelateerde dood
4 (0,2%)
3 (0,1%)
95%-betrouwbaarheidsi
0,04; 0,40
0,02; 0,34
nterval
Dood door alle
51 (2,0%)
52 (2,0%)
oorzaken
95%-betrouwbaarheidsi
1,49; 2,62
1,52; 2,66
nterval
Preventie van recidiverende DVT en PE bij volwassenen (preventie DVT/PE)
Twee gerandomiseerde, dubbelblinde onderzoeken met parallelle groepen werden verricht bij patiënten die eerder
waren behandeld met anticoagulantia. In RE-MEDY, warfarine-gecontroleerde studie, werden patiënten
geïncludeerd die al 3 tot 12 maanden behandeld waren en bij wie verdere behandeling met anticoagulantia nodig
was en in RE-SONATE, de placebogecontroleerde studie, werden patiënten geïncludeerd die al 6 tot 18 maanden
behandeld werden met vitamine K-antagonisten.
De doelstelling van RE-MEDY was de vergelijking van de veiligheid en werkzaamheid van oraal dabigatran
etexilaat (150 mg tweemaal daags) met die van warfarine (streef-INR 2,0-3,0) bij langdurige behandeling en
preventie van recidiverende, symptomatische DVT en/of PE. In totaal 2866 patiënten werden gerandomiseerd en
2856 patiënten werden behandeld. De duur van de behandeling met dabigatran etexilaat varieerde van
6 tot 36 maanden (mediaan 534,0 dagen). Bij patiënten die gerandomiseerd waren naar warfarine, was de mediane
tijd in het therapeutische gebied (INR 2,0-3,0) 64,9%.
RE-MEDY heeft aangetoond dat behandeling met dabigatran etexilaat 150 mg tweemaal daags niet-inferieur is
aan behandeling met warfarine (non-inferioriteitsmarge: 2,85 voor de hazardratio en 2,8 voor het risicoverschil).
van DVT en/of PE) tot het einde van de postbehandelingsperiode van het RE-MEDY-onderzoek
Dabigatran etexilaat
Warfarine
150 mg tweemaal
daags
Behandelde patiënten
1430
1426
Recidiverende symptomatische VTE en
26 (1,8%)
18 (1,3%)
VTE-gerelateerde dood
Hazardratio vs. warfarine
1,44
(95%-betrouwbaarheidsinterval)
(0,78; 2,64)
Non-inferioriteitsmarge
2,85
Patiënten met voorval na 18 maanden
22
17
Cumulatief risico na 18 maanden (%)
1,7
1,4
Risicoverschil vs. warfarine (%)
0,4
95%-betrouwbaarheidsinterval
Non-inferioriteitsmarge
2,8
Secundaire eindpunten werkzaamheid
Recidiverende symptomatische VTE en
42 (2,9%)
36 (2,5%)
dood door alle oorzaken
95%-betrouwbaarheidsinterval
2,12; 3,95
1,77; 3,48
Symptomatische DVT
17 (1,2%)
13 (0,9%)
95%-betrouwbaarheidsinterval
0,69; 1,90
0,49; 1,55
Symptomatische PE
10 (0,7%)
5 (0,4%)
95%-betrouwbaarheidsinterval
0,34; 1,28
0,11; 0,82
VTE-gerelateerde dood
1 (0,1%)
1 (0,1%)
95%-betrouwbaarheidsinterval
0,00; 0,39
0,00; 0,39
Dood door alle oorzaken
17 (1,2%)
19 (1,3%)
95%-betrouwbaarheidsinterval
0,69; 1,90
0,80; 2,07
De doelstelling van RE-SONATE was het evalueren van superioriteit van dabigatran etexilaat ten opzichte van
placebo bij de preventie van recidiverende symptomatische DVT en/of PE bij patiënten die al 6 tot 18 maanden
behandeld waren met VKA. De beoogde behandeling was 6 maanden dabigatran etexilaat 150 mg tweemaal
daags zonder de noodzaak van controle.
In RE-SONATE werd aangetoond dat dabigatran etexilaat superieur was aan placebo bij de preventie van
recidiverende DVT/PE, met inbegrip van onverklaarde sterfgevallen, met een risicovermindering van 5,6% tot
0,4% (relatieve risicovermindering van 92% gebaseerd op hazardratio) tijdens de behandelperiode (p<0,0001).
Alle secundaire en gevoeligheidsanalyses van het primaire eindpunt en alle secundaire eindpunten toonden de
superioriteit aan van dabigatran etexilaat ten opzichte van placebo.
Het onderzoek omvatte een observationele follow-up van 12 maanden na beëindiging van de behandeling. Na
stopzetten van de studiemedicatie hield het effect aan tot het einde van de follow-up; dit wijst erop dat het
aanvankelijke behandeleffect van dabigatran etexilaat blijft bestaan. Er werd geen reboundeffect waargenomen.
Aan het einde van de follow-up was het aantal VTE's bij patiënten in de groep van dabigatran etexilaat 6,9%
tegen 10,7% in de placebogroep (hazardratio 0,61 (95%-BI 0,42, 0,88), p=0,0082).
van DVT en/of PE) tot het einde van de postbehandelingsperiode van het
RE-SONATE-onderzoek
Dabigatran etexilaat
Placebo
150 mg tweemaal daags
Behandelde patiënten
681
662
Recidiverende
symptomatische VTE
3 (0,4%)
37 (5,6%)
en gerelateerde dood
Hazardratio vs. placebo
0,08
(95%-betrouwbaarheids
(0,02; 0,25)
interval)
p-waarde
voor
< 0,0001
superioriteit
Secundaire eindpunten
werkzaamheid
Recidiverende
symptomatische VTE
3 (0,4%)
37 (5,6%)
en dood door alle
oorzaken
95%-betrouwbaarheidsi
0,09; 1,28
3,97; 7,62
nterval
Symptomatische DVT
2 (0,3%)
23 (3,5%)
95%-betrouwbaarheidsi
0,04; 1,06
2,21; 5,17
nterval
Symptomatische PE
1 (0,1%)
14 (2,1%)
95%-betrouwbaarheidsi
0,00; 0,82
1,16; 3,52
nterval
VTE-gerelateerde dood
0 (0)
0 (0)
95%-betrouwbaarheids-
0,00; 0,54
0,00; 0,56
interval
Onverklaarde dood
0 (0)
2 (0,3 %)
95%-betrouwbaarheids-
0,00; 0,54
0,04; 1,09
interval
Dood door alle
0 (0)
2 (0,3 %)
oorzaken
95%-betrouwbaarheids-
0,00; 0,54
0,04; 1,09
interval
Klinische studies naar de preventie van trombo-embolie bij patiënten met kunsthartkleppen
In een fase II-onderzoek is het gebruik van dabigatran etexilaat en warfarine onderzocht bij in totaal 252 patiënten
bij wie recent een kunsthartklep was geplaatst (d.w.z. deelname tijdens het postoperatieve ziekenhuisverblijf) of
bij wie meer dan drie maanden eerder een kunsthartklep was geplaatst. Er werden meer trombo-embolische
voorvallen (met name CVA en symptomatische/asymptomatische kunsthartkleptrombose) en meer bloedingen
waargenomen bij het gebruik van dabigatran etexilaat dan bij het gebruik van warfarine. Bij patiënten met een
recent geplaatste kunsthartklep manifesteerden majeure bloedingen zich vooral als een hemorragische pericardiale
uitstorting, en dit was met name het geval bij patiënten die al snel (d.w.z. op dag 3) na de operatieve plaatsing van
de kunsthartklep met het gebruik van dabigatran etexilaat waren begonnen (zie rubriek 4.3).
Preventie van CVA en systemische embolie bij volwassen patiënten met NVAF, met één of meer risicofactoren
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de
resultaten in te dienen van onderzoek met Pradaxa in alle subgroepen van pediatrische patiënten bij de indicatie
van preventie van CVA en systemische embolie bij patiënten met NVAF (zie rubriek 4.2 voor informatie over
pediatrisch gebruik).
Behandeling van VTE en preventie van recidiverende VTE bij pediatrische patiënten
Het DIVERSITY-onderzoek werd uitgevoerd om de werkzaamheid en veiligheid van dabigatran etexilaat aan te
tonen in vergelijking met standaardzorg voor de behandeling van VTE bij pediatrische patiënten vanaf de
geboorte tot jonger dan 18 jaar. Het onderzoek was opgezet als een open-label, gerandomiseerd,
non-inferioriteitsonderzoek met parallelle groepen. Patiënten die in het onderzoek werden opgenomen, werden
gerandomiseerd volgens een verhouding van 2:1 naar ofwel een voor de leeftijd geschikte formulering (capsules,
omhuld granulaat of drank) van dabigatran etexilaat (doses aangepast aan de leeftijd en het gewicht) of
standaardzorg die bestond uit laagmoleculairgewicht heparines (LMWH) of vitamine K-antagonisten (VKA) of
fondaparinux (1 patiënt van 12 jaar). Het primaire eindpunt was een samengesteld eindpunt van patiënten bij wie
de trombus volledig verdwenen is, vrij zijn van recidiverende VTE en vrij zijn van mortaliteit gerelateerd aan
VTE. Exclusiecriteria bestonden uit actieve meningitis, encefalitis en een intracranieel abces.
In totaal werden 267 patiënten gerandomiseerd. Daarvan werden 176 patiënten behandeld met dabigatran
etexilaat en 90 patiënten volgens de standaardzorg (1 gerandomiseerde patiënt werd niet behandeld).
168 patiënten waren 12 tot jonger dan 18 jaar, 64 patiënten 2 tot jonger dan 12 jaar en 35 patiënten waren jonger
dan 2 jaar.
Van de 267 gerandomiseerde patiënten voldeden 81 patiënten (45,8%) in de groep met dabigatran etexilaat en
38 patiënten (42,2%) in de groep met standaardzorg aan de criteria voor het samengestelde primaire eindpunt
(trombus volledig verdwenen, vrij zijn van recidiverende VTE en vrij zijn van mortaliteit gerelateerd aan VTE).
Het overeenkomstige percentageverschil toonde non-inferioriteit aan van dabigatran etexilaat ten opzichte van de
standaardzorg. Consistente resultaten werden in het algemeen ook waargenomen over verschillende subgroepen:
er waren geen significante verschillen in het behandeleffect voor de subgroepen volgens leeftijd, geslacht, regio
en aanwezigheid van bepaalde risicofactoren. Voor de 3 verschillende leeftijdsstrata voldeden 13/22 (59,1%) en
7/13 (53,8%) voor patiënten vanaf de geboorte tot < 2 jaar, 21/43 (48,8%) en 12/21 (57,1%) voor patiënten van
2 tot < 12 jaar, en 47/112 (42,0%) en 19/56 (33,9%) voor patiënten van 12 tot < 18 jaar aan het primaire
werkzaamheidseindpunt in respectievelijk de groep met dabigatran etexilaat en de groep met standaardzorg.
Vastgestelde majeure bloedingen werden gemeld voor 4 patiënten (2,3%) in de groep met dabigatran etexilaat en
2 patiënten (2,2%) in de groep met standaardzorg. Er was geen statistisch significant verschil in de tijd tot eerste
majeure bloeding. Achtendertig patiënten (21,6%) in de groep met dabigatran etexilaat en 22 patiënten (24,4%) in
de groep met standaardzorg hadden een vastgestelde bloeding; de meeste bloedingen werden gecategoriseerd als
mineure bloeding. Het gecombineerde eindpunt van vastgestelde majeure bloeding (MBE) of klinisch relevante
niet-majeure (CRNM) bloeding (tijdens de behandeling) werd gemeld voor 6 (3,4%) patiënten in de groep met
dabigatran etexilaat en 3 (3,3%) patiënten in de groep met standaardzorg.
Een open-label, multicenter, fase III-onderzoek met een enkele prospectieve veiligheidscohort (1160.108) werd
uitgevoerd voor beoordeling van de veiligheid van dabigatran etexilaat voor de preventie van recidiverende VTE
bij pediatrische patiënten vanaf de geboorte tot jonger dan 18 jaar. Patiënten die verdere antistolling nodig hadden
als gevolg van de aanwezigheid van een klinische risicofactor na voltooiing van de initiële behandeling voor
bevestigde VTE (gedurende ten minste 3 maanden) of na voltooiing van het DIVERSITY-onderzoek, konden in
het onderzoek worden opgenomen. Patiënten die in aanmerking kwamen, kregen een aan de leeftijd en het
gewicht aangepaste dosis van een voor hun leeftijd geschikte formulering (capsules, omhuld granulaat of drank)
van dabigatran etexilaat totdat de klinische risicofactor verdwenen was of gedurende maximaal 12 maanden. De
primaire eindpunten van het onderzoek bestonden uit recidiverende VTE, majeure en mineure bloeding en de
mortaliteit (algemeen en gerelateerd aan trombotische of trombo-embolische voorvallen) na 6 en 12 maanden.
Outcome events werden door een onafhankelijke, geblindeerde evaluatiecommissie beoordeeld.
In totaal werden 214 patiënten in het onderzoek opgenomen, waarvan 162 patiënten in leeftijdsstratum 1 (van
12 tot jonger dan 18 jaar), 43 patiënten in leeftijdsstratum 2 (van 2 tot jonger dan 12 jaar) en 9 patiënten in
leeftijdsstratum 3 (vanaf de geboorte tot jonger dan 2 jaar). Tijdens de behandelingsperiode hadden 3 patiënten
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Na orale toediening wordt dabigatran etexilaat snel en volledig omgezet in dabigatran, de actieve vorm in het
plasma. De overheersende metabole reactie is het splitsen van de prodrug dabigatran etexilaat in de werkzame
stof dabigatran via door esterase gekatalyseerde hydrolyse. De absolute biologische beschikbaarheid van
dabigatran na orale toediening van Pradaxa was ongeveer 6,5%.
Na orale toediening van Pradaxa aan gezonde vrijwilligers wordt het farmacokinetische profiel van dabigatran in
plasma gekenmerkt door een snelle toename van de plasmaconcentraties, waarbij binnen 0,5 tot 2,0 uur na
toediening de Cmax wordt bereikt.
Absorptie
In een onderzoek waarin de postoperatieve absorptie van dabigatran etexilaat 1-3 uur na de operatie werd
geëvalueerd, werd een relatief langzame absorptie aangetoond vergeleken met de absorptie bij gezonde
vrijwilligers, met een gelijkmatig plasmaconcentratie-tijdprofiel zonder hoge piekplasmaconcentraties. De
piekplasmaconcentraties worden 6 uur na toediening bereikt in een postoperatieve periode als gevolg van
bijdragende factoren als anesthesie, gastro-intestinale parese en effecten van de operatie ongeacht de formulering
van het orale geneesmiddel. In een aanvullend onderzoek is aangetoond dat langzame en vertraagde absorptie
gewoonlijk alleen voorkomt op de dag van de operatie. Op de volgende dagen wordt dabigatran snel
geabsorbeerd, waarbij de piekplasmaconcentraties 2 uur na toediening van het geneesmiddel worden bereikt.
Voedsel heeft geen invloed op de biologische beschikbaarheid van dabigatran etexilaat maar vertraagt het
moment waarop de piekplasmaconcentratie wordt bereikt met 2 uur.
Cmax en AUC waren dosisproportioneel.
De orale biologische beschikbaarheid kan 75% hoger zijn na een enkelvoudige dosis en 37% hoger bij steady
state vergeleken met de referentiecapsuleformulering als de pellets worden ingenomen zonder de
hydroxypropylmethylcellulose (HPMC)-capsulewand. Daarom moet de integriteit van de HPMC-capsules altijd
worden behouden bij klinisch gebruik om onbedoeld verhoogde biologische beschikbaarheid van dabigatran
etexilaat te voorkomen (zie rubriek 4.2).
Distributie
Lage, concentratieonafhankelijke binding (34-35%) van dabigatran aan humane plasma-eiwitten werd
waargenomen. Het verdelingsvolume van dabigatran van 60-70 l, wat groter is dan het totale watervolume in het
lichaam, geeft aan dat dabigatran enigszins naar weefsel wordt gedistribueerd.
Biotransformatie
Het metabolisme en de uitscheiding van dabigatran werden onderzocht na toediening van een enkelvoudige
intraveneuze dosis radioactief gemerkt dabigatran bij gezonde mannelijke proefpersonen. Na een intraveneuze
dosis werd de radioactiviteit afkomstig van dabigatran voornamelijk uitgescheiden via de urine (85%). 6% van de
toegediende dosis werd via de feces uitgescheiden. Van de toegediende dosis was tussen 88-94% van de totale
radioactiviteit 168 uur na toediening teruggewonnen.
Dabigatran wordt geconjugeerd, waarbij farmacologisch actieve acylglucuroniden worden gevormd. Er bestaan
vier positionele isomeren, 1-O-, 2-O-, 3-O- en 4-O-acylglucuronide, waarvan elk minder dan 10% van de totale
hoeveelheid dabigatran in plasma voor zijn rekening neemt. Sporen van andere metabolieten konden alleen
Eliminatie
Plasmaspiegels van dabigatran vertoonden een bi-exponentiële afname met een gemiddelde eindhalfwaardetijd
van 11 uur bij gezonde oudere proefpersonen. Na meerdere doses werd een eindhalfwaardetijd van ongeveer
12-14 uur waargenomen. De halfwaardetijd was onafhankelijk van de dosis. De halfwaardetijd wordt langer als
de nierfunctie verstoord is, zoals gepresenteerd in tabel 25.
Speciale populaties
Nierinsufficiëntie
In fase I-studies is de blootstelling (AUC) aan dabigatran na orale toediening van dabigatran etexilaat ongeveer
2,7 keer groter bij volwassen vrijwilligers met matige nierinsufficiëntie (CrCl tussen 30 en 50 ml/min) dan bij
proefpersonen zonder nierinsufficiëntie.
Bij een klein aantal volwassen vrijwilligers met ernstige nierinsufficiëntie (CrCl 10-30 ml/min), was de
blootstelling (AUC) aan dabigatran ongeveer 6 keer hoger en de halfwaardetijd ongeveer 2 keer langer dan bij een
populatie zonder nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.2, 4.3 en 4.4).
Tabel 25: Halfwaardetijd van totaal dabigatran bij gezonde proefpersonen en proefpersonen met een
verminderde nierfunctie
glomerulaire filtratiesnelheid
geometrisch gemiddelde (geometrische CV%; bereik)
(CrCl)
halfwaardetijd
[ml/min]
[uur]
80
13,4 (25,7%; 11,0-21,6)
50 - < 80
15,3 (42,7%; 11,7-34,1)
30 - < 50
18,4 (18,5 %; 13,3-23,0)
< 30
27,2 (15,3%; 21,6-35,0)
Bovendien werd blootstelling aan dabigatran (bij dal- en piekwaarden) geëvalueerd in een prospectief open-label
gerandomiseerd farmacokinetisch onderzoek bij NVAF-patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie
(gedefinieerd als creatinineklaring [CrCl] 15-30 ml/min) die tweemaal per dag 75 mg dabigatran etexilaat kregen.
Dit schema leidde tot een geometrisch gemiddelde dalconcentratie van 155 ng/ml (gCV van 76,9%), gemeten
vlak vóór toediening van de volgende dosis, en tot een geometrisch gemiddelde piekconcentratie van 202 ng/ml
(gCV van 70,6%), gemeten twee uur na de toediening van de laatste dosis.
De klaring van dabigatran door hemodialyse werd onderzocht bij 7 volwassen patiënten met terminale
nierinsufficiëntie (ESRD) zonder atriumfibrilleren. Patiënten werden gedurende vier uur gedialyseerd bij een
snelheid van de dialysaatflow van 700 ml/min en een snelheid van de bloedflow van 200 ml/min of
350-390 ml/min. Dit resulteerde in een verwijdering van respectievelijk 50% tot 60% van de vrije of totale
dabigatranconcentratie. De hoeveelheid stof die door dialyse geklaard wordt, is evenredig aan de snelheid van de
bloedflow, tot een bloedflowsnelheid van 300 ml/min. De antistollingsactiviteit van dabigatran nam af naarmate
de plasmaconcentraties afnamen en de procedure had geen invloed op de PK/PD-relatie.
De mediane CrCl in RE-LY was 68,4 ml/min. Bijna de helft (45,8%) van de patiënten in RE-LY had een CrCl
> 50 - < 80 ml/min. Patiënten met een matig verminderde nierfunctie (CrCl tussen 30 en 50 ml/min) hadden
gemiddeld een 2,29 maal en 1,81 maal zo hoge plasmaconcentratie van dabigatran, respectievelijk vóór en na de
dosis, in vergelijking met patiënten zonder nierfunctiestoornis (CrCl 80 ml/min).
De mediane CrCl in het onderzoek RE-COVER was 100,4 ml/min. 21,7% van de patiënten had een licht
verminderde nierfunctie (CrCl > 50 - < 80 ml/min) en 4,5% van de patiënten had een matig verminderde
nierfunctie (CrCl tussen 30 en 50 ml/min). Patiënten met een licht en matig verminderde nierfunctie hadden in
steady state gemiddeld respectievelijk 1,8 maal en 3,6 maal hogere plasmaconcentraties van dabigatran vóór de
De mediane CrCl in de onderzoeken RE-MEDY en RE-SONATE waren respectievelijk 99,0 ml/min en
99,7 ml/min. In de onderzoeken RE-MEDY en RE-SONATE hadden respectievelijk 22,9% en 22,5% van de
patiënten een CrCl > 50 - < 80 ml/min en 4,1% en 4,8% een CrCl tussen 30 en 50 ml/min.
Oudere patiënten
Specifieke farmacokinetische fase I-onderzoeken bij oudere proefpersonen lieten een toename van 40 tot 60% in
de AUC zien en van meer dan 25% in Cmax, vergeleken met jonge proefpersonen.
Het effect van leeftijd op de blootstelling aan dabigatran werd bevestigd in de RE-LY-studie met ongeveer 31%
hogere dalconcentraties bij proefpersonen van 75 jaar en ouder en met ongeveer 22% lagere dalconcentraties bij
proefpersonen jonger dan 65 jaar in vergelijking met proefpersonen tussen 65 en 75 jaar (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Verminderde leverfunctie
Bij 12 volwassen proefpersonen met matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh B) werd geen verandering in
blootstelling aan dabigatran waargenomen in vergelijking met 12 controlepersonen (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Lichaamsgewicht
Dalconcentraties van dabigatran waren ongeveer 20% lager bij volwassen patiënten met een lichaamsgewicht
> 100 kg in vergelijking met volwassen patiënten met een lichaamsgewicht van 50-100 kg. Het merendeel
(80,8%) van de patiënten bevond zich in de categorie 50 kg en < 100 kg, waarin geen duidelijk verschil kon
worden vastgesteld (zie rubriek 4.2 en 4.4). Er zijn beperkte gegevens beschikbaar voor volwassen patiënten
50 kg.
Geslacht
Bij patiënten met atriumfibrilleren waren bij vrouwen de dalconcentraties en de concentraties na de dosis
gemiddeld 30% hoger. Een dosisaanpassing is niet nodig (zie rubriek 4.2).
Etnische oorsprong
Er zijn geen klinisch relevante etnische verschillen waargenomen tussen patiënten van Kaukasische,
Afro-Amerikaanse, Latijns-Amerikaanse, Japanse of Chinese afkomst met betrekking tot de farmacokinetiek en
farmacodynamiek van dabigatran.
Pediatrische patiënten
Orale toediening van dabigatran etexilaat volgens het protocolgedefinieerde doseringsalgoritme leidde tot een
blootstelling binnen het bereik dat werd waargenomen bij volwassenen met DVT/PE. Op basis van de gepoolde
analyse van farmacokinetische gegevens van onderzoek DIVERSITY en 1160.108 waren de waargenomen
geometrisch gemiddelde dalblootstellingen 53,9 ng/ml, 63,0 ng/ml en 99,1 ng/ml bij pediatrische VTE-patiënten
van respectievelijk 0 tot < 2 jaar, 2 tot < 12 jaar en 12 tot < 18 jaar.
Farmacokinetische interacties
Interactieonderzoeken in vitro lieten geen enkele remming of inductie zien van de belangrijkste iso-enzymen van
cytochroom P450. Dit is bevestigd in onderzoeken in vivo met gezonde vrijwilligers, bij wie geen enkele
interactie optrad tussen deze behandeling en de volgende werkzame stoffen: atorvastatine (CYP3A4), digoxine
(P-glycoproteïne-transporterinteractie) en diclofenac (CYP2C9).
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor de mens. Deze gegevens zijn afkomstig van
conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en
genotoxiciteit.
De effecten die waargenomen zijn in onderzoek op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering, waren het
gevolg van het extreme farmacodynamische effect van dabigatran.
In een toxiciteitsonderzoek dat is uitgevoerd bij jonge Han Wistar-ratten werd mortaliteit in verband gebracht met
bloedingen bij vergelijkbare blootstellingen, waarbij bloeding werd waargenomen bij volwassen dieren. Bij zowel
volwassen als jonge ratten werd geacht dat mortaliteit verband hield met de overmatige farmacologische activiteit
van dabigatran in combinatie met de uitoefening van mechanische krachten tijdens dosering en hanteren.
Gegevens van het toxiciteitsonderzoek bij jonge ratten duidden niet op een verhoogde gevoeligheid qua toxiciteit
noch op een toxiciteit die specifiek is voor jonge dieren.
In levenslange toxicologische studies bij ratten en muizen werd geen bewijs gevonden van een tumorigene
potentie van dabigatran bij doses tot maximaal 200 mg/kg.
Dabigatran, de werkzame component van dabigatranetexilaatmesilaat, wordt niet afgebroken in het milieu.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Inhoud van de capsule
Tartaarzuur
Acacia
Hypromellose
Dimeticon 350
Talk
Hydroxypropylcellulose
Capsulewand
Carrageenan
Kaliumchloride
Titaandioxide
Indigokarmijn
Hypromellose
Zwarte drukinkt
Schellak
Zwart ijzeroxide
Kaliumhydroxide
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
Blisterverpakking en fles
3 jaar
Na openen van de fles dient het geneesmiddel binnen 4 maanden te worden gebruikt.
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Blisterverpakking
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Fles
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
De fles zorgvuldig gesloten houden.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Geperforeerde aluminium eenheidsblisterverpakkingen met 10 x 1 harde capsule. Elke doos bevat 10, 30 of
60 harde capsules.
Multiverpakking met 3 verpakkingen van 60 x 1 harde capsule (180 harde capsules). Elke afzonderlijke
verpakking van de multiverpakking bevat 6 geperforeerde aluminium eenheidsblisterverpakkingen met
10 x 1 harde capsule.
Multiverpakking met 2 verpakkingen van 50 x 1 harde capsule (100 harde capsules). Elke afzonderlijke
verpakking van de multiverpakking bevat 5 geperforeerde aluminium eenheidsblisterverpakkingen met
10 x 1 harde capsule.
Geperforeerde aluminium witte eenheidsblisterverpakkingen met 10 x 1 harde capsule. Elke doos bevat 60 harde
capsules.
Polypropyleen fles met schroefdop met 60 harde capsules.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Wanneer Pradaxa-capsules uit de blisterverpakking worden gehaald, dienen de volgende instructies te worden
gevolgd:
Eén individuele blister dient langs de geperforeerde lijn van de blisterstrip te worden afgescheurd.
De folie aan de achterzijde dient te worden verwijderd en de capsule kan eruit worden gehaald.
De harde capsules mogen niet door de folie van de blisterverpakking gedrukt worden.
Verwijder de folie pas van de blister als u een harde capsule gaat innemen.
Wanneer een harde capsule uit de fles wordt genomen, dienen de volgende instructies te worden gevolgd:
De dop gaat open door te drukken en te draaien.
Nadat de capsule eruit is gehaald, dient de dop meteen weer op de fles te worden gedraaid en dient de fles
goed te worden afgesloten.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/442/009
EU/1/08/442/010
EU/1/08/442/011
EU/1/08/442/012
EU/1/08/442/013
EU/1/08/442/016
EU/1/08/442/019
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 18 maart 2008
Datum van laatste verlenging: 8 januari 2018
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pradaxa 20 mg omhuld granulaat
Pradaxa 30 mg omhuld granulaat
Pradaxa 40 mg omhuld granulaat
Pradaxa 50 mg omhuld granulaat
Pradaxa 110 mg omhuld granulaat
Pradaxa 150 mg omhuld granulaat
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elk sachet bevat omhuld granulaat met 20 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).
Elk sachet bevat omhuld granulaat met 30 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).
Elk sachet bevat omhuld granulaat met 40 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).
Elk sachet bevat omhuld granulaat met 50 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).
Elk sachet bevat omhuld granulaat met 110 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).
Elk sachet bevat omhuld granulaat met 150 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Omhuld granulaat.
Gelig omhuld granulaat.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Behandeling van veneuze trombo-embolische voorvallen (VTE) en preventie van recidiverende VTE bij
pediatrische patiënten vanaf de geboorte tot jonger dan 18 jaar.
Voor dosisvormen aangepast aan de leeftijd, zie rubriek 4.2.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
Pradaxa omhuld granulaat kan worden gebruikt bij kinderen jonger dan 12 jaar zodra het kind zacht voedsel kan
doorslikken. Pradaxa-capsules kunnen worden gebruikt bij volwassenen en pediatrische patiënten van 8 jaar of
ouder die de capsules in hun geheel kunnen doorslikken. Pradaxa poeder en oplosmiddel voor drank mag alleen
worden gebruikt bij kinderen jonger dan 1 jaar.
Bij omschakeling tussen formuleringen kan het nodig zijn om de voorgeschreven dosis aan te passen. De dosis
die wordt vermeld in de relevante doseringstabel van een formulering dient te worden voorgeschreven op basis
van het gewicht en de leeftijd van het kind.
Voor de behandeling van VTE bij pediatrische patiënten mag de behandeling pas worden ingesteld na een
behandeling met een parenteraal antistollingsmiddel van ten minste 5 dagen. Ter preventie van recidiverende
VTE moet de behandeling worden ingesteld na voorafgaande behandeling.
De aanbevolen dosis dabigatran etexilaat omhuld granulaat is gebaseerd op het gewicht en de leeftijd van de
patiënt, zoals weergegeven in tabel 1 en 2. De dosis moet in de loop van de behandeling worden aangepast aan
het gewicht en de leeftijd.
Voor gewichts- en leeftijdscombinaties die niet in de doseringstabellen zijn opgenomen, kan geen
doseringsadvies worden gegeven.
Tabel 1: Enkelvoudige en totale dagelijkse dosis dabigatran etexilaat in milligram (mg) voor patiënten
jonger dan 12 maanden. De doses zijn afhankelijk van het gewicht in kilogram (kg) en de leeftijd
in maanden van de patiënt.
Gewichts-/leeftijdscombinatie
Enkelvoudige dosis
Totale dagelijkse dosis
Gewicht in kg
Leeftijd in MAANDEN
in mg
in mg
2,5 tot < 3
4 tot < 5
20
40
3 tot < 4
3 tot < 6
20
40
4 tot < 5
1 tot < 3
20
40
3 tot < 8
30
60
8 tot < 10
40
80
5 tot < 7
0 tot < 1
20
40
1 tot < 5
30
60
5 tot < 8
40
80
8 tot < 12
50
100
7 tot < 9
3 tot < 4
40
80
4 tot < 9
50
100
9 tot < 12
60
120
9 tot < 11
5 tot < 6
50
100
6 tot < 11
60
120
11 tot < 12
70
140
11 tot < 13
8 tot < 10
70
140
10 tot < 12
80
160
13 tot < 16
10 tot < 11
80
160
11 tot < 12
100
200
Handige sachetcombinaties om de in de doseringstabel aanbevolen enkelvoudige doses te bereiken, staan
hieronder vermeld. Andere combinaties zijn mogelijk.
20 mg: één sachet van 20 mg
60 mg: twee sachets van 30 mg
30 mg: één sachet van 30 mg
70 mg: één sachet van 30 mg plus één sachet van 40 mg
40 mg: één sachet van 40 mg
80 mg: twee sachets van 40 mg
50 mg: één sachet van 50 mg
100 mg: twee sachets van 50 mg
van 1 jaar tot jonger dan 12 jaar. De doses zijn afhankelijk van het gewicht in kilogram (kg) en
de leeftijd in jaren van de patiënt.
Gewichts-/leeftijdscombinatie
Enkelvoudige dosis
Totale dagelijkse dosis
Gewicht in kg
Leeftijd in JAREN
in mg
in mg
5 tot < 7
1 tot < 2
50
100
7 tot < 9
1 tot < 2
60
120
2 tot < 4
70
140
9 tot < 11
1 tot < 1,5
70
140
1,5 tot < 7
80
160
11 tot < 13
1 tot < 1,5
80
160
1,5 tot < 2,5
100
200
2,5 tot < 9
110
220
13 tot < 16
1 tot < 1,5
100
200
1,5 tot < 2
110
220
2 tot < 12
140
280
16 tot < 21
1 tot < 2
110
220
2 tot < 12
140
280
21 tot < 26
1,5 tot < 2
140
280
2 tot < 12
180
360
26 tot < 31
2,5 tot < 12
180
360
31 tot < 41
2,5 tot < 12
220
440
41 tot < 51
4 tot < 12
260
520
51 tot < 61
5 tot < 12
300
600
61 tot < 71
6 tot < 12
300
600
71 tot < 81
7 tot < 12
300
600
> 81
10 tot < 12
300
600
Handige sachetcombinaties om de in de doseringstabel aanbevolen enkelvoudige doses te bereiken, staan
hieronder vermeld. Andere combinaties zijn mogelijk.
50 mg: één sachet van 50 mg
140 mg: één sachet van 30 mg plus één sachet van 110 mg
60 mg: twee sachets van 30 mg
180 mg: één sachet van 30 mg plus één sachet van 150 mg
70 mg: één sachet van 30 mg plus één sachet van 40 mg 220 mg: twee sachets van 110 mg
80 mg: twee sachets van 40 mg
260 mg: één sachet van 110 mg plus één sachet van 150 mg
100 mg: twee sachets van 50 mg
300 mg: twee sachets van 150 mg
110 mg: één sachet van 110 mg
Bepaling van de nierfunctie voor aanvang van en tijdens de behandeling
Voordat de behandeling wordt ingesteld, moet de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) worden geschat
met behulp van de formule van Schwartz (de methode voor creatininebepaling dient bij het plaatselijk
laboratorium te worden gecontroleerd).
Het behandelen met dabigatran etexilaat van pediatrische patiënten met eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 is
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Patiënten met een eGFR 50 ml/min/1,73 m2 moeten worden behandeld met de dosis volgens tabel 1 en 2.
Tijdens de behandeling dient de nierfunctie bepaald te worden in bepaalde klinische situaties waarbij verwacht
wordt dat de nierfunctie kan afnemen of verslechteren (bijvoorbeeld bij hypovolemie, dehydratie en in het geval
van gelijktijdig gebruik van bepaalde geneesmiddelen enz.).
De duur van de behandeling moet na het afwegen van de voordelen en risico's op de individuele patiënt worden
afgestemd.
Vergeten dosis
Een vergeten dosis dabigatran etexilaat mag nog genomen worden tot 6 uur voor de volgende geplande dosis.
Vanaf 6 uur voor de volgende geplande dosis dient de vergeten dosis overgeslagen te worden.
Er mag nooit een dubbele dosis genomen worden om een vergeten dosis in te halen. Als een dosis slechts
gedeeltelijk is ingenomen, mag niet worden geprobeerd om op dat tijdstip een tweede dosis toe te dienen, maar
moet de volgende dosis zoals gepland ongeveer 12 uur later worden ingenomen.
Het gebruik van dabigatran etexilaat staken
De behandeling met dabigatran etexilaat mag niet worden gestaakt zonder medisch advies. Verzorgers dienen te
worden geïnstrueerd contact op te nemen met de behandelend arts als hun behandeld kind gastro-intestinale
symptomen ontwikkelt, zoals dyspepsie (zie rubriek 4.8).
Omzetting van de behandeling
Omzetten van dabigatran etexilaat op parenterale anticoagulantia:
Het wordt aanbevolen 12 uur te wachten na de laatste dosis dabigatran etexilaat voordat wordt overgestapt op een
parenteraal anticoagulans (zie rubriek 4.5).
Omzetten van parenterale anticoagulantia op dabigatran etexilaat:
De toediening van het parenterale antistollingsmiddel dient te worden gestaakt en er dient 0 tot 2 uur voordat de
eerstvolgende dosis van de andere behandeling gepland was, of op het moment dat een continue behandeling
wordt gestaakt (bijvoorbeeld intraveneuze ongefractioneerde heparine (UFH)) te worden gestart met dabigatran
etexilaat (zie rubriek 4.5).
Omzetten van dabigatran etexilaat-behandeling op vitamine K-antagonisten (VKA):
Patiënten moeten 3 dagen voordat ze het gebruik van dabigatran etexilaat staken, starten met VKA.
Omdat dabigatran etexilaat invloed kan hebben op de international normalised ratio (INR), zal de INR het effect
van VKA's pas beter weergeven als dabigatran etexilaat gedurende ten minste 2 dagen is gestopt. Tot dan moeten
de INR-waarden met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd.
Omzetten van VKA op dabigatran etexilaat:
De behandeling met VKA dient gestopt te worden. Zodra de INR < 2,0 is, kan dabigatran etexilaat gegeven
worden.
Wijze van toediening
Dit geneesmiddel is bedoeld voor oraal gebruik.
Het omhulde granulaat moet vóór inname gemengd worden met voedsel en mag alleen gebruikt worden met
appelsap of het zachte voedsel dat wordt vermeld in de gebruiksaanwijzing. Nadat het geneesmiddel is gemengd
met voedsel of appelsap, moet het binnen 30 minuten worden toegediend. Het omhulde granulaat is niet geschikt
om met melk of melkproducten te gebruiken.
Dit geneesmiddel is niet geschikt voor gebruik met een voedingssonde.
Gedetailleerde gebruiksinstructies voor dit geneesmiddel worden vermeld in 'Gebruiksaanwijzing' in de
bijsluiter.
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen
eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 bij pediatrische patiënten
Actieve, klinisch significante bloeding
Laesie of aandoening die als een significante risicofactor voor majeure bloedingen wordt beschouwd.
Hiertoe kunnen behoren: bestaande of recente gastro-intestinale ulceratie, aanwezigheid van maligne
neoplasmata met een hoog risico op bloedingen, recent letsel aan hersenen of ruggenmerg, recente operatie
van hersenen, ruggenmerg of ogen, recente intracraniële bloeding, bekende of vermoede oesofagusvarices,
arterioveneuze malformaties, vasculaire aneurysma's of ernstige intraspinale of intracerebrale
vaatafwijkingen
Gelijktijdige behandeling met andere anticoagulantia, zoals ongefractioneerde heparine (UFH),
laagmoleculairgewicht heparines (LMWH, zoals enoxaparine, dalteparine enz.), heparinederivaten
(fondaparinux enz.), orale anticoagulantia (warfarine, rivaroxaban, apixaban enz.), behalve onder
specifieke omstandigheden. Dit betreft het omschakelen van antistollingsbehandeling (zie rubriek 4.2) of
wanneer UFH wordt gegeven in een dosis om een centraal veneuze of een arteriële katheter doorgankelijk
te houden (zie rubriek 4.5)
Verminderde leverfunctie of leveraandoening die naar verwachting invloed heeft op de overleving
Gelijktijdige behandeling met de volgende sterke P-glycoproteïneremmers: systemisch ketoconazol,
ciclosporine, itraconazol, dronedarone en de vaste dosis combinatie glecaprevir/pibrentasvir (zie
rubriek 4.5)
Patiënten met een kunsthartklep bij wie antistollingsbehandeling vereist is (zie rubriek 5.1).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Risico op bloedingen
Dabigatran etexilaat dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij aandoeningen met een verhoogd risico op
bloedingen of bij gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die van invloed zijn op de hemostase door de remming
van plaatjesaggregatie. Bloedingen kunnen in het gehele lichaam voorkomen tijdens de behandeling. Als een
onverklaarde afname in hemoglobine en/of hematocriet optreedt of wanneer de bloeddruk onverklaarbaar daalt,
dient onderzocht te worden of dit veroorzaakt wordt door een bloeding.
De werkzaamheid en veiligheid van het specifieke antidotum idarucizumab dat voor volwassen patiënten wordt
gebruikt in situaties van levensbedreigende of ongecontroleerde bloeding, wanneer het anticoagulerend effect van
dabigatran snel moet worden geneutraliseerd, zijn bij pediatrische patiënten niet vastgesteld. Hemodialyse kan
dabigatran verwijderen. Vers vol bloed of vers bevroren plasma, concentraten van stollingsfactoren (geactiveerd
of niet-geactiveerd), recombinant factor VIIa- of bloedplaatjesconcentraten zijn andere mogelijke opties bij
volwassen patiënten (zie ook rubriek 4.9).
Zowel het gebruik van bloedplaatjesaggregatieremmers zoals clopidogrel en acetylsalicylzuur of niet-steroïde
anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's), als de aanwezigheid van oesofagitis, gastritis of
gastro-oesofageale reflux verhoogt de kans op een gastro-intestinale bloeding.
Tabel 3 vat de factoren samen, die de kans op een bloeding kunnen verhogen.
Tabel 3: Risicofactoren die de kans op een bloeding kunnen verhogen
Risicofactor
Factoren die de dabigatranplasmaspiegels
Belangrijk:
verhogen
Sterke P-glycoproteïneremmers (zie
rubriek 4.3 en 4.5)
Gelijktijdig gebruik van lichte tot matige
P-glycoproteïneremmers (bijvoorbeeld
amiodaron, verapamil, kinidine en
ticagrelor; zie rubriek 4.5)
Farmacodynamische interacties (zie
Acetylsalicylzuur en andere
rubriek 4.5)
bloedplaatjesaggregatieremmers zoals
clopidogrel
NSAID's
SSRI's of SNRI's
Andere geneesmiddelen die een
verminderde hemostase kunnen
veroorzaken
Aandoeningen/ingrepen met bijzonder risico op
Aangeboren of opgelopen
bloeding
stollingsaandoeningen
Trombocytopenie of een afwijking in de
functie van bloedplaatjes
Recent biopt, groot trauma
Bacteriële endocarditis
Oesofagitis, gastritis of gastro-oesofageale
reflux
Het gelijktijdige gebruik van dabigatran etexilaat met P-glycoproteïneremmers is niet onderzocht bij pediatrische
patiënten, maar kan het bloedingsrisico verhogen (zie rubriek 4.5).
Voorzorgsmaatregelen en behandeling van het risico op bloedingen
Voor de behandeling van bloedingscomplicaties, zie ook rubriek 4.9.
Beoordeling van de verhouding tussen voordelen en risico's
In het geval van laesies, aandoeningen, procedures en/of farmacologische behandelingen (zoals NSAID's,
bloedplaatjesaggregatieremmers, SSRI's en SNRI's, zie rubriek 4.5), die het risico op majeure bloedingen
significant verhogen, is een zorgvuldige afweging van de voordelen en risico's nodig. Dabigatran etexilaat mag
alleen gegeven worden indien het voordeel opweegt tegen de bloedingsrisico's.
Er zijn beperkte klinische gegevens beschikbaar over pediatrische patiënten met risicofactoren, waaronder
patiënten met actieve meningitis, encefalitis en een intracranieel abces (zie rubriek 5.1). Bij deze patiënten mag
dabigatran etexilaat alleen gegeven worden indien verwacht wordt dat het voordeel opweegt tegen de
bloedingsrisico's.
Nauwgezet klinisch toezicht
Nauwgezet toezicht, waarbij wordt gelet op aanwijzingen voor bloedingen of anemie, wordt aanbevolen tijdens
de behandelingsperiode, in het bijzonder bij een combinatie van risicofactoren (zie tabel 3 hierboven). Bijzondere
voorzichtigheid is geboden als dabigatran etexilaat gelijktijdig wordt toegediend met verapamil, amiodaron,
Het gebruik van dabigatran etexilaat staken
Patiënten die acuut nierfalen ontwikkelen, moeten de behandeling met dabigatran etexilaat stoppen.
Wanneer zich een ernstige bloeding voordoet, moet de behandeling worden stopgezet en moet de oorzaak van de
bloeding worden onderzocht. De werkzaamheid en veiligheid van het specifieke antidotum (idarucizumab) voor
dabigatran bij pediatrische patiënten zijn niet vastgesteld. Hemodialyse kan dabigatran verwijderen.
Laboratoriumonderzoek naar stollingsparameters
Hoewel bij behandeling met dit geneesmiddel over het algemeen geen routinematige controle van de antistolling
nodig is, kan het meten van de antistolling als gevolg van dabigatran nuttig zijn om overmatige blootstelling aan
dabigatran te signaleren bij aanvullende risicofactoren.
De verdunde trombinetijd (dTT), de ecarinestollingstijd (ECT) en de geactiveerde partiële tromboplastinetijd
(aPTT) kunnen nuttige informatie verschaffen, maar de resultaten moeten voorzichtig worden geïnterpreteerd
vanwege de verschillen tussen de testen (zie rubriek 5.1).
De international normalised ratio (INR)-test is onbetrouwbaar bij patiënten die dabigatran etexilaat gebruiken, en
er zijn fout-positieve verhogingen van de INR-waarde gemeld. INR-testen dienen daarom niet uitgevoerd te
worden.
De drempelwaarden (dalwaarden) voor stollingstesten voor pediatrische patiënten die geassocieerd kunnen zijn
met een verhoogd risico op bloedingen zijn niet bekend.
Gebruik van fibrinolytische geneesmiddelen voor de behandeling van acute ischemische CVA
Het gebruik van fibrinolytische geneesmiddelen voor de behandeling van acute ischemische CVA kan overwogen
worden als de patiënt zich presenteert met een dTT, ECT of aPTT die de bovengrens van normaal (ULN) niet
overschrijdt, volgens de lokale referentiewaarden.
Operaties en ingrepen
Patiënten die dabigatran etexilaat gebruiken, hebben, wanneer zij een operatie of invasieve procedure ondergaan,
een verhoogd risico op bloedingen. Daarom kan het nodig zijn om het gebruik van dabigatran etexilaat tijdelijk te
staken bij chirurgische ingrepen.
Voorzichtigheid dient te worden betracht indien de behandeling tijdelijk wordt gestaakt voor ingrepen en het
controleren van de antistolling is dan noodzakelijk. De klaring van dabigatran kan bij patiënten met
nierinsufficiëntie langer duren (zie rubriek 5.2). Dit dient overwogen te worden voorafgaand aan elke procedure.
In deze gevallen kan een antistollingstest (zie rubriek 4.4 en 5.1) helpen te bepalen of de hemostase nog steeds
verstoord is.
Spoedeisende operaties of spoedeisende ingrepen
Dabigatran etexilaat dient tijdelijk te worden gestaakt.
De werkzaamheid en veiligheid van het specifieke antidotum (idarucizumab) voor dabigatran bij pediatrische
patiënten zijn niet vastgesteld. Hemodialyse kan dabigatran verwijderen.
Dabigatran etexilaat dient tijdelijk te worden gestaakt. Indien mogelijk, dient een operatie of ingreep uitgesteld te
worden tot ten minste 12 uur na de laatste dosis. Indien de operatie niet uitgesteld kan worden, kan het
bloedingsrisico verhoogd zijn. Dit bloedingsrisico dient afgewogen te worden tegen de urgentie van de ingreep.
Electieve operatie
Indien mogelijk dient dabigatran etexilaat ten minste 24 uur voor een invasieve ingreep of operatie te worden
gestaakt. Indien patiënten een hoger risico op bloedingen hebben of een grote operatie ondergaan waarbij totale
hemostase mogelijk noodzakelijk is, dient het overwogen te worden om dabigatran etexilaat 2-4 dagen voor de
operatie te staken.
De regels voor het staken van de behandeling voorafgaand aan invasieve of operatieve procedures voor
pediatrische patiënten zijn samengevat in tabel 4.
Tabel 4: De regels voor het staken van de behandeling voorafgaand aan invasieve of operatieve
procedures voor pediatrische patiënten
Nierfunctie
Dabigatran staken vóór een electieve chirurgische ingreep
(eGFR in ml/min/1,73 m2)
> 80
24 uur ervoor
50 80
2 dagen ervoor
< 50
Niet onderzocht bij deze patiënten (zie rubriek 4.3).
Spinale anesthesie/epidurale anesthesie/lumbaalpunctie
Ingrepen zoals spinale anesthesie kunnen volledige hemostase vereisen.
Het risico op spinale of epidurale hematomen kan verhoogd zijn in geval van traumatisch of herhaald prikken of
door langdurig gebruik van epidurale katheters. Na het verwijderen van de katheter moet ten minste 2 uur
verstrijken voordat de eerste dosis dabigatran etexilaat wordt toegediend. Deze patiënten dienen regelmatig
gecontroleerd te worden op neurologische verschijnselen en klachten van spinale en epidurale hematomen.
Postoperatieve fase
Na een invasieve procedure of operatie dient de behandeling met dabigatran etexilaat zo snel mogelijk
hervat/gestart te worden, mits de klinische situatie dit toelaat en adequate hemostase is bereikt.
Patiënten met een bloedingsrisico of patiënten met een risico op overmatige blootstelling (zie tabel 3) dienen met
voorzichtigheid behandeld te worden (zie rubriek 4.4 en 5.1).
Patiënten met een hoog overlijdensrisico tijdens operaties en met intrinsieke risicofactoren voor
trombo-embolische voorvallen
Gegevens over werkzaamheid en veiligheid van dabigatran etexilaat bij deze patiënten zijn beperkt en deze
patiënten moeten daarom met voorzichtigheid behandeld worden.
Verminderde leverfunctie
Patiënten met verhoogde leverenzymwaarden > 2 ULN waren uitgesloten van deelname aan de
hoofdonderzoeken. Er is geen ervaring met de behandeling bij deze subpopulatie patiënten en daarom wordt het
gebruik van dabigatran etexilaat niet aanbevolen bij deze populatie. Een verminderde leverfunctie of
leveraandoening die naar verwachting invloed heeft op de overleving is een contra-indicatie (zie rubriek 4.3).
Van gelijktijdige toediening met P-glycoproteïne-inductoren wordt verwacht dat dit de plasmaconcentraties van
dabigatran verlaagt; dit dient daarom vermeden te worden (zie rubriek 4.5 en 5.2).
Patiënten met antifosfolipidensyndroom
Direct werkende oraal in te nemen antistollingsmiddelen zoals dabigatran etexilaat worden niet aanbevolen bij
patiënten met een voorgeschiedenis van trombose en de diagnose antifosfolipidensyndroom. In het bijzonder zou
een behandeling met direct werkende oraal in te nemen antistollingsmiddelen bij patiënten die drievoudig positief
zijn (voor lupus anticoagulans, anticardiolipine-antilichamen en anti-bèta 2-glycoproteïne 1-antilichamen) in
verband kunnen worden gebracht met een verhoogd aantal recidiverende trombosevoorvallen in vergelijking met
een behandeling met vitamine K-antagonisten.
Patiënten met actieve kanker
Er zijn beperkte gegevens over de werkzaamheid en veiligheid voor pediatrische patiënten met actieve kanker.
Zeer specifieke pediatrische patiënten
Voor bepaalde zeer specifieke pediatrische patiënten, bijvoorbeeld patiënten met een dunne darmziekte waarbij
de absorptie verstoord kan zijn, dient het gebruik van een anticoagulans met parenterale toedieningsweg te
worden overwogen.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Interacties met transporters
Dabigatran etexilaat is een substraat voor de effluxtransporter P-glycoproteïne. Van gelijktijdige toediening van
P-glycoproteïneremmers (zie tabel 5) wordt verwacht dat dit zal leiden tot verhoogde plasmaspiegels van
dabigatran.
Indien niet anders specifiek beschreven, is nauwgezet klinisch toezicht (met aandacht voor verschijnselen van
bloeding of anemie) vereist wanneer dabigatran gelijktijdig wordt toegediend met sterke P-glycoproteïneremmers.
Zie ook rubriek 4.3, 4.4 en 5.1.
Tabel 5: Interacties met transporters
P-glycoproteïneremmers
Gelijktijdig gebruik gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3)
Ketoconazol
Ketoconazol deed de totale AUC0- en Cmax-waarden van dabigatran respectievelijk
2,38-voudig en 2,35-voudig toenemen na een enkelvoudige orale dosis van 400 mg,
en respectievelijk 2,53-voudig en 2,49-voudig toenemen na meervoudige orale
toediening van 400 mg ketoconazol eenmaal daags.
Dronedarone
Wanneer dabigatran etexilaat en dronedarone tegelijkertijd werden gegeven, namen
de totale AUC0-- en Cmax-waarden van dabigatran respectievelijk ongeveer
2,4-voudig en 2,3-voudig toe na meervoudige toediening van 400 mg dronedarone
tweemaal daags, en respectievelijk ongeveer 2,1-voudig en 1,9-voudig na een
enkelvoudige dosis van 400 mg.
Op basis van in-vitro-resultaten kan een vergelijkbaar effect als met ketoconazol
ciclosporine
worden verwacht.
Glecaprevir/pibrentasvir Bij gelijktijdig gebruik van dabigatran etexilaat en de vaste dosis-combinatie van de
P-glycoproteïneremmers glecaprevir/pibrentasvir is een verhoogde blootstelling aan
dabigatran aangetoond en is er mogelijk een groter bloedingsrisico.
Gelijktijdig gebruik is niet aanbevolen
Tacrolimus
In vitro is gevonden dat tacrolimus een vergelijkbaar remmend effect heeft op
P-glycoproteïne als dat gezien met itraconazol en ciclosporine. Dabigatran etexilaat
en tacrolimus zijn niet samen klinisch onderzocht. Beperkte klinische gegevens met
een ander P-glycoproteïnesubstraat (everolimus) suggereren echter dat de remming
van P-glycoproteïne met tacrolimus zwakker is dan die waargenomen met sterke
P-glycoproteïneremmers.
Voorzichtigheid geboden in geval van gelijktijdig gebruik (zie rubriek 4.4)
Verapamil
Bij gelijktijdige toediening van dabigatran etexilaat (150 mg) en oraal verapamil,
waren de Cmax en AUC van dabigatran toegenomen maar de mate van deze toename
hangt af van de timing van de toediening en de formulering van verapamil (zie
rubriek 4.4).
De grootste toename van dabigatranblootstelling werd waargenomen bij de eerste
dosis van een verapamilformulering met directe afgifte toegediend 1 uur vóór
inname van dabigatran etexilaat (ongeveer 2,8-voudige toename van de Cmax en
ongeveer 2,5-voudige toename van de AUC). Het effect nam progressief af bij
toediening van een formulering met verlengde afgifte (ongeveer 1,9-voudige
toename van de Cmax en ongeveer 1,7-voudige toename van de AUC) of bij
toediening van meerdere doses verapamil (ongeveer 1,6-voudige toename van de
Cmax en ongeveer 1,5-voudige toename van de AUC).
Er werd geen interactie van betekenis waargenomen wanneer verapamil 2 uur na
dabigatran etexilaat werd toegediend (ongeveer 1,1-voudige toename van de Cmax
en ongeveer 1,2-voudige toename van de AUC). Dit kan worden verklaard door de
complete absorptie van dabigatran na 2 uur.
Amiodaron
Bij gelijktijdige toediening van dabigatran etexilaat en een enkelvoudige orale dosis
van 600 mg amiodaron waren de omvang en de snelheid van absorptie van
amiodaron en zijn actieve metaboliet DEA in wezen onveranderd. De AUC en de
Cmax van dabigatran namen respectievelijk ongeveer 1,6-voudig en 1,5-voudig toe.
Met het oog op de lange halfwaardetijd van amiodaron zou de kans op een
interactie nog weken na het stoppen van amiodaron kunnen bestaan (zie
rubriek 4.4).
Kinidine
Een dosis van 200 mg kinidine werd eenmaal per 2 uur gegeven tot een totale dosis
van 1000 mg. Dabigatran etexilaat werd tweemaal per dag gedurende
3 aansluitende dagen gegeven, op de derde dag zowel met als zonder kinidine. De
AUC,ss en Cmax,ss van dabigatran namen respectievelijk gemiddeld 1,53-voudig en
1,56-voudig toe bij gelijktijdig gebruik van kinidine (zie rubriek 4.4).
Claritromycine
Bij gelijktijdige toediening van claritromycine (500 mg tweemaal per dag) en
dabigatran etexilaat bij gezonde vrijwilligers, werd een ongeveer 1,19-voudige
toename van de AUC en een ongeveer 1,15-voudige toename van de Cmax
waargenomen.
Bij gelijktijdige toediening van een enkelvoudige dosis van 75 mg dabigatran
etexilaat met een oplaaddosis van 180 mg ticagrelor, waren de AUC en Cmax van
dabigatran respectievelijk 1,73 en 1,95 keer hoger. Na meerdere doses ticagrelor
90 mg tweemaal daags is de toename van de blootstelling aan dabigatran
1,56-voudig en 1,46-voudig voor respectievelijk de Cmax en AUC.
Bij gelijktijdige toediening van een oplaaddosis van 180 mg ticagrelor en 110 mg
dabigatran etexilaat (in steady state) waren de AUC,ss en Cmax,ss van dabigatran
respectievelijk 1,49 maal en 1,65 maal hoger dan na toediening van dabigatran
etexilaat alleen. Bij toediening van een oplaaddosis van 180 mg ticagrelor 2 uur na
110 mg dabigatran etexilaat (in steady state), was de verhoging van AUC,ss en
Cmax,ss van dabigatran minder, namelijk respectievelijk 1,27 maal en 1,23 maal,
vergeleken met toediening van dabigatran etexilaat alleen. Deze gespreide inname
wordt aanbevolen bij de start van de inname van ticagrelor met een oplaaddosis.
Bij gelijktijdige toediening van 90 mg ticagrelor tweemaal daags (onderhoudsdosis)
met 110 mg dabigatran etexilaat waren de gecorrigeerde AUC,ss en Cmax,ss van
dabigatran respectievelijk 1,26 maal en 1,29 maal hoger dan na toediening van
dabigatran etexilaat alleen.
Posaconazol
Tot op zekere hoogte remt posaconazol ook P-glycoproteïne, maar dit is niet
klinisch onderzocht. Voorzichtigheid is geboden wanneer dabigatran etexilaat
gelijktijdig met posaconazol wordt toegediend.
P-glycoproteïne-inductoren
Gelijktijdig gebruik dient te worden vermeden.
bijvoorbeeld
Van gelijktijdige toediening wordt verwacht dat dit zal leiden tot verlaagde spiegels
rifampicine,
van dabigatran.
sint-janskruid
(Hypericum perforatum), Voorafgaande toediening van de probe-inductor rifampicine in een dosering van
carbamazepine of
600 mg eenmaal daags gedurende 7 dagen verlaagde de totale
fenytoïne
dabigatranpiekblootstelling en de totale dabigatranblootstelling met respectievelijk
65,5% en 67%. Het inducerende effect werd verminderd, wat 7 dagen na het
stopzetten van de rifampicinebehandeling leidde tot een dabigatranblootstelling
bijna gelijk aan de controle. Nog 7 dagen later werd geen verdere toename in de
biologische beschikbaarheid waargenomen.
Proteaseremmers zoals ritonavir
Gelijktijdig gebruik is niet aanbevolen
bijvoorbeeld ritonavir en Deze beïnvloeden P-glycoproteïne (zowel remming als inductie). Deze middelen
combinaties hiervan met zijn niet onderzocht en gelijktijdige behandeling van dabigatran etexilaat met deze
andere proteaseremmers
middelen wordt daarom niet aanbevolen.
P-glycoproteïnesubstraat
Digoxine
In een onderzoek bij 24 gezonde vrijwilligers, bij wie dabigatran etexilaat
tegelijkertijd met digoxine werd toegediend, werden geen veranderingen in de
blootstelling aan digoxine en geen klinisch relevante veranderingen in de
blootstelling aan dabigatran waargenomen.
Er is geen of slechts weinig ervaring met de volgende behandelingen, die de kans op bloedingen, in combinatie
met het gebruik van dabigatran etexilaat, kunnen verhogen: anticoagulantia zoals ongefractioneerde heparine
(UFH), laagmoleculairgewicht heparines (LMWH) en heparinederivaten (fondaparinux, desuridine),
trombolytische geneesmiddelen, vitamine K-antagonisten, rivaroxaban of andere orale anticoagulantia (zie
rubriek 4.3), en bloedplaatjesaggregatieremmende geneesmiddelen zoals GPIIb/IIIa-receptorantagonisten,
ticlopidine, prasugrel, ticagrelor, dextran en sulfinpyrazon (zie rubriek 4.4).
UFH kan worden toegediend in een dosering die nodig is om een centraal veneuze of een arteriële katheter
doorgankelijk te houden (zie rubriek 4.3).
Tabel 6: Interacties met anticoagulantia en bloedplaatjesaggregatieremmende geneesmiddelen
NSAID's
Van NSAID's, kortdurend gegeven als pijnstillers, is aangetoond dat er geen relatie is
met een verhoogd bloedingsrisico als ze in combinatie met dabigatran etexilaat worden
gegeven. Bij chronisch gebruik in een klinisch fase III-onderzoek waarin dabigatran
werd vergeleken met warfarine voor de preventie van CVA bij patiënten met
atriumfibrilleren (RE-LY), verhoogden NSAID's het risico op bloedingen met ongeveer
50% bij zowel dabigatran etexilaat als warfarine.
Clopidogrel
Bij jonge gezonde mannelijke vrijwilligers leidde de gelijktijdige toediening van
dabigatran etexilaat en clopidogrel niet tot verdere prolongatie van de capillaire
bloedingstijden in vergelijking met clopidogrel monotherapie. Bovendien bleven de
AUC,ss en Cmax,ss van dabigatran en de mate van bloedstolling bij dabigatran of de
remming van de bloedplaatjesaggregatie als gevolg van het clopidogreleffect in wezen
onveranderd in vergelijking met de combinatiebehandeling en de respectievelijke
monotherapieën. Bij een oplaaddosis van 300 mg of 600 mg clopidogrel werden de
AUC,ss en Cmax,ss van dabigatran verhoogd met ongeveer 30-40% (zie rubriek 4.4).
Acetylsalicylzuur Gelijktijdige toediening van acetylsalicylzuur en 150 mg dabigatran etexilaat tweemaal
per dag kan het risico op bloedingen verhogen van 12% naar 18% en 24% met
respectievelijk 81 mg en 325 mg acetylsalicylzuur (zie rubriek 4.4).
LMWH
Het gelijktijdige gebruik van LMWH's, zoals enoxaparine, en dabigatran etexilaat is
niet specifiek onderzocht. Na het overstappen van een 3 dagen durende behandeling met
eenmaal daags 40 mg enoxaparine s.c., was de blootstelling aan dabigatran, 24 uur na de
laatste dosis enoxaparine, iets lager dan na toediening van alleen dabigatran etexilaat
(enkelvoudige dosis van 220 mg). Een hogere anti-FXa/FIIa-activiteit werd
waargenomen na toediening van dabigatran etexilaat met een
enoxaparinevoorbehandeling dan na een behandeling met alleen dabigatran etexilaat.
Dit wordt gezien als een gevolg van het carry-over effect van de
enoxaparinebehandeling en beschouwd als niet klinisch relevant. Andere
dabigatrangerelateerde antistollingstesten werden niet significant veranderd door een
voorbehandeling met enoxaparine.
Tabel 7: Andere interacties
Selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's) of selectieve
serotonine-noradrenalineheropnameremmers (SNRI's)
SSRI's,
SSRI's en SNRI's verhoogden het bloedingsrisico in alle behandelde groepen in een
SNRI's
klinisch fase III-onderzoek waarin dabigatran werd vergeleken met warfarine voor
de preventie van CVA bij patiënten met atriumfibrilleren (RE-LY).
Stoffen die de pH van de maag beïnvloeden
Pantoprazol
Bij gelijktijdige toediening van Pradaxa en pantoprazol werd een afname in de AUC
van dabigatran van ongeveer 30% waargenomen. Pantoprazol en andere
protonpompremmers (PPI) werden in klinische onderzoeken gelijktijdig met Pradaxa
toegediend en gelijktijdige PPI-behandeling leek de werkzaamheid van Pradaxa niet
te verminderen.
Ranitidine
De toediening van ranitidine samen met dabigatran etexilaat had geen klinisch
relevant effect op de mate waarin dabigatran werd geabsorbeerd.
Interacties gekoppeld aan het metabole profiel van dabigatran etexilaat en dabigatran
Dabigatran etexilaat en dabigatran worden niet gemetaboliseerd door het cytochroom-P450-systeem en hebben
in vitro geen effect op menselijke cytochroom-P450-enzymen. Hieraan gerelateerde interacties tussen
geneesmiddelen worden daarom niet verwacht bij dabigatran.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Vrouwen die zwanger kunnen worden dienen een zwangerschap te voorkomen tijdens de behandeling met
Pradaxa.
Zwangerschap
Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van Pradaxa bij zwangere vrouwen.
Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet
bekend.
Zwangere vrouwen dienen niet met Pradaxa te worden behandeld, tenzij dit noodzakelijk is.
Borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens over het effect van dabigatran op zuigelingen die borstvoeding krijgen.
Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met Pradaxa.
Vruchtbaarheid
Bij de mens zijn geen gegevens beschikbaar.
Bij dieronderzoek werd een effect op de vrouwelijke vruchtbaarheid waargenomen in de vorm van een daling in
innesteling en een toename in verlies van eicellen voordat innesteling plaatsvindt bij 70 mg/kg (overeenkomend
met een vijfmaal zo hoge plasmaspiegelblootstelling in vergelijking met patiënten). Er werden geen andere
effecten op de vrouwelijke vruchtbaarheid waargenomen. De mannelijke vruchtbaarheid werd niet beïnvloed (zie
rubriek 5.3).
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Dabigatran etexilaat heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Dabigatran etexilaat is geëvalueerd in klinische studies bij in totaal ongeveer 64.000 patiënten; daarvan werden
ongeveer 35.000 patiënten behandeld met dabigatran etexilaat. De veiligheid van dabigatran etexilaat bij de
behandeling van VTE en preventie van recidiverende VTE bij pediatrische patiënten is onderzocht in twee
fase III-onderzoeken (DIVERSITY en 1160.108). In totaal werden 328 pediatrische patiënten behandeld met
dabigatran etexilaat. De patiënten kregen een aan de leeftijd en het gewicht aangepaste dosis van een voor hun
leeftijd geschikte formulering van dabigatran etexilaat.
In het algemeen wordt verwacht dat het veiligheidsprofiel bij kinderen gelijk is aan dat bij volwassenen.
In totaal ondervond 26% van de pediatrische patiënten die behandeld werden met dabigatran etexilaat voor VTE
en voor preventie van recidiverende VTE, bijwerkingen.
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
In tabel 8 worden de bijwerkingen weergegeven die zijn waargenomen in de studies bij de behandeling van VTE
en preventie van recidiverende VTE bij pediatrische patiënten. Ze zijn geclassificeerd naar systeem/orgaanklasse
(SOC) en gerangschikt volgens de volgende frequentie-indeling: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, < 1/10), soms
( 1/1000, < 1/100), zelden ( 1/10.000, < 1/1000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare
gegevens niet worden bepaald).
Tabel 8: Bijwerkingen
Frequentie
Systeem/orgaanklasse / Voorkeursterm
Behandeling van VTE en preventie van recidiverende
VTE bij pediatrische patiënten
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Anemie
Vaak
Verlaagd hemoglobine
Soms
Trombocytopenie
Vaak
Verlaagde hematocriet
Soms
Neutropenie
Soms
Agranulocytose
Niet bekend
Immuunsysteemaandoeningen
Overgevoeligheid voor het geneesmiddel
Soms
Uitslag
Vaak
Pruritus
Soms
Anafylactische reactie
Niet bekend
Angio-oedeem
Niet bekend
Urticaria
Vaak
Bronchospasme
Niet bekend
Zenuwstelselaandoeningen
Intracraniële bloeding
Soms
Bloedvataandoeningen
Hematoom
Vaak
Bloeding
Niet bekend
Epistaxis
Vaak
Hemoptoë
Soms
Maagdarmstelselaandoeningen
Gastro-intestinale bloeding
Soms
Buikpijn
Soms
Diarree
Vaak
Dyspepsie
Vaak
Misselijkheid
Vaak
Rectale bloeding
Soms
Hemorroïdale bloeding
Niet bekend
Gastro-intestinale zweer, waaronder
Niet bekend
oesofagus-ulcera
Gastro-oesofagitis
Soms
Gastro-oesofageale refluxziekte
Vaak
Braken
Vaak
Dysfagie
Soms
Lever- en galaandoeningen
Abnormale leverfunctie / abnormale
Niet bekend
leverfunctietest
Toegenomen alanineaminotransferase
Soms
Toegenomen aspartaataminotransferase
Soms
Verhoogde leverenzymen
Vaak
Hyperbilirubinemie
Soms
Huid- en onderhuidaandoeningen
Huidbloeding
Soms
Alopecia
Vaak
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Hemartrose
Niet bekend
Nier- en urinewegaandoeningen
Urogenitale bloeding, met inbegrip van
Soms
hematurie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Bloeding op de plaats van de injectie
Niet bekend
Bloeding op de plaats van de katheter
Niet bekend
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Traumatische bloeding
Soms
Bloeding op de plaats van de incisie
Niet bekend
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Bloedingsreacties
Vanwege het farmacologische werkingsmechanisme kan het gebruik van dabigatran etexilaat gepaard gaan met
een verhoogd risico op verborgen of manifeste bloedingen van weefsels of organen. De tekenen, symptomen en
ernst (waaronder een fatale afloop) variëren afhankelijk van de locatie en de mate en de omvang van de bloeding
en/of anemie. In de klinische onderzoeken werden bloedingen van het slijmvlies (bijvoorbeeld gastro-intestinaal,
urogenitaal) vaker gezien bij langdurige behandelingen met dabigatran etexilaat in vergelijking met
VKA-behandeling. Derhalve zijn naast een adequaat klinisch toezicht, laboratoriumtesten van
hemoglobine/hematocriet waardevol om verborgen bloedingen te detecteren. Het risico op bloedingen kan in
sommige patiëntengroepen verhoogd zijn, bijvoorbeeld bij patiënten met een matig verminderde nierfunctie en/of
een gelijktijdige behandeling die de hemostase beïnvloedt of gelijktijdige behandeling met sterke
P-glycoproteïneremmers (zie rubriek 4.4 Risico op bloedingen). Bloedingscomplicaties kunnen zich presenteren
als zwakte, bleekheid, duizeligheid, hoofdpijn of onverklaarde zwelling, dyspneu en onverklaarde shock.
Bekende bloedingscomplicaties zoals compartimentsyndroom en acuut nierfalen als gevolg van hypoperfusie en
In de twee fase III-onderzoeken bij de indicatie behandeling van VTE en preventie van recidiverende VTE bij
pediatrische patiënten hadden in totaal 7 patiënten (2,1%) een majeure bloeding, 5 patiënten (1,5%) een klinisch
relevante niet-majeure bloeding en 75 patiënten (22,9%) een mineure bloeding. In het algemeen was de frequentie
van bloedingsvoorvallen hoger in de oudste leeftijdsgroep (12 tot < 18 jaar: 28,6%) dan in de jongere
leeftijdsgroepen (geboorte tot < 2 jaar: 23,3%; 2 tot < 12 jaar: 16,2%). Majeure of ernstige bloeding, ongeacht
waar ze in het lichaam optreden, kunnen leiden tot invaliditeit, kunnen levensbedreigend zijn of zelfs een
dodelijke afloop hebben.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan
de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd.
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het
nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Bij overschrijding van de aanbevolen dabigatran etexilaat-dosering wordt de patiënt blootgesteld aan een
toegenomen risico op bloedingen.
Bij vermoeden van overdosering kunnen stollingstesten helpen om het risico op bloedingen vast te stellen (zie
rubriek 4.4 en 5.1). Een gekalibreerde kwantitatieve dTT-test of herhaaldelijke dTT-metingen kunnen de tijd
voorspellen waarop bepaalde dabigatranspiegels bereikt zullen worden (zie rubriek 5.1), ook wanneer
aanvullende maatregelen, zoals dialyse, zijn gestart.
Overmatige antistolling kan een onderbreking van de behandeling met dabigatran etexilaat vereisen. Aangezien
dabigatran voornamelijk via de nieren wordt uitgescheiden, moet een adequate urineproductie op gang worden
gehouden. Aangezien de eiwitbinding laag is, kan dabigatran worden gedialyseerd; er bestaat beperkte klinische
ervaring die de bruikbaarheid van deze benadering in klinisch onderzoek aangeeft (zie rubriek 5.2).
Behandeling van bloedingscomplicaties
Bij bloedingscomplicaties moet de behandeling met dabigatran etexilaat worden stopgezet en moet de oorzaak
van de bloeding worden onderzocht. Afhankelijk van de klinische situatie dient passende ondersteunende
behandeling, zoals chirurgische hemostase en aanvulling van het bloedvolume, naar het oordeel van de arts te
worden uitgevoerd.
Concentraten van stollingsfactoren (geactiveerd of niet-geactiveerd) of recombinant factor VIIa kunnen worden
overwogen. Er is enig bewijs uit experimenteel onderzoek dat de rol van deze geneesmiddelen in het omkeren van
het antistollingseffect van dabigatran ondersteunt, maar de gegevens over hun nut in een klinische setting alsmede
over het mogelijke risico op rebound trombo-embolie zijn erg beperkt. Stollingstesten kunnen onbetrouwbaar
worden na toediening van voorgestelde concentraten van stollingsfactoren. De resultaten van deze testen dienen
voorzichtig te worden geïnterpreteerd. Ook dient toediening van bloedplaatjesconcentraten te worden overwogen
in gevallen waarbij trombocytopenie aanwezig is of langwerkende aggregatieremmers zijn gebruikt. Elke
symptomatische behandeling dient toegepast te worden naar inzicht van de arts.
In het geval van majeure bloedingen dient, afhankelijk van de plaatselijke beschikbaarheid, een consult met een
specialist op stollingsgebied overwogen te worden.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antitrombotische middelen, directe trombineremmers, ATC-code: B01AE07.
Werkingsmechanisme
Dabigatran etexilaat is een klein-moleculaire prodrug die geen enkele farmacologische activiteit vertoont. Na
orale toediening wordt dabigatran etexilaat snel geabsorbeerd en omgezet in dabigatran via door esterase
gekatalyseerde hydrolyse in het plasma en in de lever. Dabigatran is een krachtige, competitieve, reversibele
directe trombineremmer en is de belangrijkste werkende vorm in het plasma.
Aangezien trombine (serineprotease) de omzetting van fibrinogeen naar fibrine mogelijk maakt tijdens de
stollingscascade, voorkomt remming ervan het ontstaan van trombi. Dabigatran remt vrij trombine,
fibrinegebonden trombine en trombinegeïnduceerde plaatjesaggregatie.
Farmacodynamische effecten
Dieronderzoeken in vivo en ex vivo hebben de antitrombotische werkzaamheid en de antistollingsactiviteit
aangetoond van intraveneus toegediende dabigatran en oraal toegediende dabigatran etexilaat in verschillende
diermodellen voor trombose.
Er is een duidelijke correlatie tussen de dabigatranconcentratie in het plasma en de mate van het
antistollingseffect, gebaseerd op fase II-onderzoek. Dabigatran verlengt de trombinetijd (TT), ECT en aPTT.
De gekalibreerde kwantitatieve verdunde TT (dTT)-test geeft een schatting van de dabigatranconcentratie in
plasma, die vergeleken kan worden met de verwachte dabigatranconcentraties in plasma. Als het resultaat van de
gekalibreerde dTT-test een dabigatranconcentratie in plasma is die gelijk is aan of lager is dan de grens voor
kwantificatie, dan moet een aanvullende coagulatietest zoals TT, ECT of aPTT worden overwogen.
De ECT kan een directe meting leveren van de activiteit van directe trombineremmers.
De aPTT-test is algemeen beschikbaar en geeft bij benadering een indicatie van de mate van antistolling bereikt
met dabigatran. De aPTT-test heeft echter een beperkte gevoeligheid en is niet geschikt voor de nauwkeurige
kwantificering van het antistollingseffect, vooral bij hoge plasmaconcentraties van dabigatran. Hoewel hoge
aPTT-waarden voorzichtig moeten worden geïnterpreteerd, wijst een hoge aPTT-waarde erop dat de patiënt is
geanticoaguleerd.
Over het algemeen kan worden aangenomen dat deze metingen van de antistollingsactiviteit een afspiegeling zijn
van de dabigatranspiegels en gebruikt kunnen worden bij de beoordeling van het bloedingsrisico.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Het DIVERSITY-onderzoek werd uitgevoerd om de werkzaamheid en veiligheid van dabigatran etexilaat aan te
tonen in vergelijking met standaardzorg voor de behandeling van VTE bij pediatrische patiënten vanaf de
geboorte tot jonger dan 18 jaar. Het onderzoek was opgezet als een open-label, gerandomiseerd,
non-inferioriteitsonderzoek met parallelle groepen. Patiënten die in het onderzoek werden opgenomen, werden
gerandomiseerd volgens een verhouding van 2:1 naar ofwel een voor de leeftijd geschikte formulering (capsules,
omhuld granulaat of drank) van dabigatran etexilaat (doses aangepast aan de leeftijd en het gewicht) of
standaardzorg die bestond uit laagmoleculairgewicht heparines (LMWH) of vitamine K-antagonisten (VKA) of
fondaparinux (1 patiënt van 12 jaar). Het primaire eindpunt was een samengesteld eindpunt van patiënten bij wie
de trombus volledig verdwenen is, vrij zijn van recidiverende VTE en vrij zijn van mortaliteit gerelateerd aan
VTE. Exclusiecriteria bestonden uit actieve meningitis, encefalitis en een intracranieel abces.
In totaal werden 267 patiënten gerandomiseerd. Daarvan werden 176 patiënten behandeld met dabigatran
etexilaat en 90 patiënten volgens de standaardzorg (1 gerandomiseerde patiënt werd niet behandeld).
168 patiënten waren 12 tot jonger dan 18 jaar, 64 patiënten 2 tot jonger dan 12 jaar en 35 patiënten waren jonger
dan 2 jaar.
Een open-label, multicenter, fase III-onderzoek met een enkele prospectieve veiligheidscohort (1160.108) werd
uitgevoerd voor beoordeling van de veiligheid van dabigatran etexilaat voor de preventie van recidiverende VTE
bij pediatrische patiënten vanaf de geboorte tot jonger dan 18 jaar. Patiënten die verdere antistolling nodig hadden
als gevolg van de aanwezigheid van een klinische risicofactor na voltooiing van de initiële behandeling voor
bevestigde VTE (gedurende ten minste 3 maanden) of na voltooiing van het DIVERSITY-onderzoek, konden in
het onderzoek worden opgenomen. Patiënten die in aanmerking kwamen, kregen een aan de leeftijd en het
gewicht aangepaste dosis van een voor hun leeftijd geschikte formulering (capsules, omhuld granulaat of drank)
van dabigatran etexilaat totdat de klinische risicofactor verdwenen was of gedurende maximaal 12 maanden. De
primaire eindpunten van het onderzoek bestonden uit recidiverende VTE, majeure en mineure bloeding en de
mortaliteit (algemeen en gerelateerd aan trombotische of trombo-embolische voorvallen) na 6 en 12 maanden.
Outcome events werden door een onafhankelijke, geblindeerde evaluatiecommissie beoordeeld.
In totaal werden 214 patiënten in het onderzoek opgenomen, waarvan 162 patiënten in leeftijdsstratum 1 (van
12 tot jonger dan 18 jaar), 43 patiënten in leeftijdsstratum 2 (van 2 tot jonger dan 12 jaar) en 9 patiënten in
leeftijdsstratum 3 (vanaf de geboorte tot jonger dan 2 jaar). Tijdens de behandelingsperiode hadden 3 patiënten
(1,4%) binnen de eerste 12 maanden na aanvang van de behandeling een volgens de beoordeling bevestigde
recidiverende VTE. Een volgens de beoordeling bevestigde bloeding werd tijdens de behandelingsperiode binnen
de eerste 12 maanden gemeld voor 48 patiënten (22,5%). De meeste bloedingen waren mineure bloedingen. Bij
3 patiënten (1,4%) deed zich binnen de eerste 12 maanden een volgens de beoordeling bevestigde majeure
bloeding voor. Voor 3 patiënten (1,4%) werd binnen de eerste 12 maanden een volgens de beoordeling bevestigde
CRNM-bloeding gemeld Er waren geen gevallen van overlijden tijdens de behandeling. Tijdens de
behandelingsperiode waren er 3 patiënten (1,4%) die posttrombotisch syndroom (PTS) ontwikkelden of een
verergering van PTS binnen de eerste 12 maanden ondervonden.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Orale toediening van dabigatran etexilaat volgens het protocolgedefinieerde doseringsalgoritme leidde tot een
blootstelling binnen het bereik dat werd waargenomen bij volwassenen met DVT/PE. Op basis van de gepoolde
analyse van farmacokinetische gegevens van onderzoek DIVERSITY en 1160.108 waren de waargenomen
geometrisch gemiddelde dalblootstellingen 53,9 ng/ml, 63,0 ng/ml en 99,1 ng/ml bij pediatrische VTE-patiënten
van respectievelijk 0 tot < 2 jaar, 2 tot < 12 jaar en 12 tot < 18 jaar.
Absorptie
De absolute biologische beschikbaarheid van dabigatran na orale toediening van Pradaxa capsules was ongeveer
6,5%.
Na orale toediening van Pradaxa aan gezonde vrijwilligers wordt het farmacokinetische profiel van dabigatran in
plasma gekenmerkt door een snelle toename van de plasmaconcentraties, waarbij binnen 0,5 tot 2,0 uur na
toediening de Cmax wordt bereikt.
In een onderzoek waarin de postoperatieve absorptie van dabigatran etexilaat 1-3 uur na de operatie werd
geëvalueerd, werd een relatief langzame absorptie aangetoond vergeleken met de absorptie bij gezonde
vrijwilligers, met een gelijkmatig plasmaconcentratie-tijdprofiel zonder hoge piekplasmaconcentraties. De
piekplasmaconcentraties worden 6 uur na toediening bereikt in een postoperatieve periode als gevolg van
bijdragende factoren als anesthesie, gastro-intestinale parese en effecten van de operatie ongeacht de formulering
van het orale geneesmiddel. In een aanvullend onderzoek is aangetoond dat langzame en vertraagde absorptie
gewoonlijk alleen voorkomt op de dag van de operatie. Op de volgende dagen wordt dabigatran snel
geabsorbeerd, waarbij de piekplasmaconcentraties 2 uur na toediening van het geneesmiddel worden bereikt.
Voedsel heeft geen invloed op de biologische beschikbaarheid van dabigatran etexilaat maar vertraagt het
moment waarop de piekplasmaconcentratie wordt bereikt met 2 uur. Pradaxa omhuld granulaat is niet geschikt
voor gebruik met melk of melkproducten (zie rubriek 4.5).
Cmax en AUC waren dosisproportioneel.
Distributie
Bij volwassenen werd lage, concentratieonafhankelijke binding (34-35%) van dabigatran aan humane
plasma-eiwitten waargenomen. Het verdelingsvolume van dabigatran van 60-70 l, wat groter is dan het totale
watervolume in het lichaam, geeft aan dat dabigatran enigszins naar weefsel wordt gedistribueerd.
Biotransformatie
Na orale toediening wordt dabigatran etexilaat snel en volledig omgezet in dabigatran, de actieve vorm in het
plasma. De overheersende metabole reactie is het splitsen van de prodrug dabigatran etexilaat in de werkzame
stof dabigatran via door esterase gekatalyseerde hydrolyse.
Het metabolisme en de uitscheiding van dabigatran werden onderzocht na toediening van een enkelvoudige
intraveneuze dosis radioactief gemerkt dabigatran bij gezonde mannelijke proefpersonen. Na een intraveneuze
dosis werd de radioactiviteit afkomstig van dabigatran voornamelijk uitgescheiden via de urine (85%). 6% van de
toegediende dosis werd via de feces uitgescheiden. Van de toegediende dosis was tussen 88-94% van de totale
radioactiviteit 168 uur na toediening teruggewonnen.
Dabigatran wordt geconjugeerd, waarbij farmacologisch actieve acylglucuroniden worden gevormd. Er bestaan
vier positionele isomeren, 1-O-, 2-O-, 3-O- en 4-O-acylglucuronide, waarvan elk minder dan 10% van de totale
hoeveelheid dabigatran in plasma voor zijn rekening neemt. Sporen van andere metabolieten konden alleen
worden waargenomen met zeer gevoelige analytische methoden. Dabigatran wordt voornamelijk in onveranderde
vorm via de urine uitgescheiden, met een snelheid van ongeveer 100 ml/min, overeenkomend met de glomerulaire
filtratiesnelheid.
Eliminatie
Plasmaspiegels van dabigatran vertoonden een bi-exponentiële afname met een gemiddelde eindhalfwaardetijd
van 11 uur bij gezonde oudere proefpersonen. Na meerdere doses werd een eindhalfwaardetijd van ongeveer
12-14 uur waargenomen. De halfwaardetijd was onafhankelijk van de dosis. De halfwaardetijd wordt langer als
de nierfunctie verstoord is, zoals gepresenteerd in tabel 9.
Nierinsufficiëntie
In fase I-studies is de blootstelling (AUC) aan dabigatran na orale toediening van dabigatran etexilaat ongeveer
2,7 keer groter bij volwassen vrijwilligers met matige nierinsufficiëntie (CrCl tussen 30 en 50 ml/min) dan bij
proefpersonen zonder nierinsufficiëntie.
Bij een klein aantal volwassen vrijwilligers met ernstige nierinsufficiëntie (CrCl 10-30 ml/min), was de
blootstelling (AUC) aan dabigatran ongeveer 6 keer hoger en de halfwaardetijd ongeveer 2 keer langer dan bij een
populatie zonder nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Tabel 9: Halfwaardetijd van totaal dabigatran bij gezonde proefpersonen en proefpersonen met een
verminderde nierfunctie (volwassenen)
glomerulaire filtratiesnelheid
geometrisch gemiddelde (geometrische CV%; bereik)
(CrCl)
halfwaardetijd
[ml/min]
[uur]
80
13,4 (25,7%; 11,0-21,6)
50 - < 80
15,3 (42,7%; 11,7-34,1)
30 - < 50
18,4 (18,5 %; 13,3-23,0)
< 30
27,2 (15,3%; 21,6-35,0)
Bovendien werd blootstelling aan dabigatran (bij dal- en piekwaarden) geëvalueerd in een prospectief, open-label,
gerandomiseerd, farmacokinetisch onderzoek bij patiënten met niet-valvulair atriumfibrilleren (NVAF) met een
ernstig verminderde nierfunctie (gedefinieerd als creatinineklaring [CrCl] 15-30 ml/min) die tweemaal per dag
75 mg dabigatran etexilaat kregen.
Dit schema leidde tot een geometrisch gemiddelde dalconcentratie van 155 ng/ml (gCV van 76,9%), gemeten
vlak vóór toediening van de volgende dosis, en tot een geometrisch gemiddelde piekconcentratie van 202 ng/ml
(gCV van 70,6%), gemeten twee uur na de toediening van de laatste dosis.
De klaring van dabigatran door hemodialyse werd onderzocht bij 7 patiënten met terminale nierinsufficiëntie
(ESRD) zonder atriumfibrilleren. Patiënten werden gedurende vier uur gedialyseerd bij een snelheid van de
dialysaatflow van 700 ml/min en een snelheid van de bloedflow van 200 ml/min of 350-390 ml/min. Dit
resulteerde in een verwijdering van respectievelijk 50% tot 60% van de vrije of totale dabigatranconcentratie. De
hoeveelheid stof die door dialyse geklaard wordt, is evenredig aan de snelheid van de bloedflow, tot een
bloedflowsnelheid van 300 ml/min. De antistollingsactiviteit van dabigatran nam af naarmate de
plasmaconcentraties afnamen en de procedure had geen invloed op de PK/PD-relatie.
Leverfunctiestoornis
Bij 12 volwassen proefpersonen met matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh B) werd geen verandering in
blootstelling aan dabigatran waargenomen in vergelijking met 12 controlepersonen (zie rubriek 4.4).
Geslacht
Bij patiënten met atriumfibrilleren waren bij vrouwen de dalconcentraties en de concentraties na de dosis
gemiddeld 30% hoger. Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen (zie rubriek 4.2).
Etnische oorsprong
Er zijn geen klinisch relevante etnische verschillen waargenomen tussen patiënten van Kaukasische,
Afro-Amerikaanse, Latijns-Amerikaanse, Japanse of Chinese afkomst met betrekking tot de farmacokinetiek en
farmacodynamiek van dabigatran.
Farmacokinetische interacties
Interactieonderzoeken in vitro lieten geen enkele remming of inductie zien van de belangrijkste iso-enzymen van
cytochroom P450. Dit is bevestigd in onderzoeken in vivo met gezonde vrijwilligers, bij wie geen enkele
interactie optrad tussen deze behandeling en de volgende werkzame stoffen: atorvastatine (CYP3A4), digoxine
(P-glycoproteïnetransporterinteractie) en diclofenac (CYP2C9).
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor de mens. Deze gegevens zijn afkomstig van
conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en
genotoxiciteit.
De effecten die waargenomen zijn in onderzoek op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering, waren het
gevolg van het extreme farmacodynamische effect van dabigatran.
Een effect op de vrouwelijke vruchtbaarheid werd waargenomen in de vorm van een afname in het aantal
innestelingen en een toename in verlies van eicellen vóór innesteling bij een plasmaspiegel van 70 mg/kg (5 maal
de waarde van plasmablootstelling bij patiënten). Bij doses die toxisch voor de moeder waren (5 tot 10 maal de
waarde van plasmablootstelling bij patiënten) werd een afname in het foetale lichaamsgewicht en
levensvatbaarheid samen met een toename in het aantal foetale afwijkingen waargenomen bij ratten en konijnen.
In de pre- en postnatale studie werd een toename in foetale sterfte waargenomen bij doses die toxisch waren voor
de moederdieren (een dosis overeenkomend met een plasmablootstelling die 4 maal hoger was dan die
waargenomen bij patiënten).
In een toxiciteitsonderzoek dat is uitgevoerd bij jonge Han Wistar-ratten werd mortaliteit in verband gebracht met
bloedingen bij vergelijkbare blootstellingen, waarbij bloeding werd waargenomen bij volwassen dieren. Bij zowel
volwassen als jonge ratten werd geacht dat mortaliteit verband hield met de overmatige farmacologische activiteit
van dabigatran in combinatie met de uitoefening van mechanische krachten tijdens dosering en hanteren.
Gegevens van het toxiciteitsonderzoek bij jonge ratten duidden niet op een verhoogde gevoeligheid qua toxiciteit
noch op een toxiciteit die specifiek is voor jonge dieren.
In levenslange toxicologische studies bij ratten en muizen werd geen bewijs gevonden van een tumorigene
potentie van dabigatran bij doses tot maximaal 200 mg/kg.
Dabigatran, de werkzame component van dabigatranetexilaatmesilaat, wordt niet afgebroken in het milieu.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Tartaarzuur
Acacia
Hypromellose
Dimeticon 350
Talk
Hydroxypropylcellulose
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
3 jaar
Na opening van de aluminium zak
Na opening van de aluminium zak die de sachets met het omhuld granulaat en het droogmiddel bevat, moet het
geneesmiddel binnen 6 maanden worden gebruikt.
Het geopende sachet kan niet worden bewaard en moet onmiddellijk na het openen worden gebruikt.
Na bereiding
Nadat het geneesmiddel is gemengd met zacht voedsel of appelsap moet het binnen 30 minuten worden
toegediend.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
De aluminium zak die de sachets met het omhuld granulaat bevat, mag alleen direct vóór het gebruik van het
eerste sachet worden geopend ter bescherming tegen vocht.
Na het openen van de aluminium zak mogen de afzonderlijke sachets alleen direct vóór gebruik worden geopend,
ter bescherming tegen vocht.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium zak die 60 zilverkleurige PET/aluminium/LDPE sachets bevat met het omhulde granulaat en één
droogmiddel (met vermelding van 'DO NOT EAT' [niet eten] met inbegrip van een pictogram en 'SILICA
GEL' [silicagel]).
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/442/025
EU/1/08/442/026
EU/1/08/442/027
EU/1/08/442/028
EU/1/08/442/029
EU/1/08/442/030
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 18 maart 2008
Datum van laatste verlenging: 8 januari 2018
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pradaxa 6,25 mg/ml poeder en oplosmiddel voor drank
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml gereconstitueerde drank bevat 6,25 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor drank
Componenten voor reconstitutie van de drank:
Het poeder voor drank is gelig-wit.
Het oplosmiddel is een heldere, kleurloze oplossing.
Het sucralose poeder is wit tot bijna wit.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Behandeling van veneuze trombo-embolische voorvallen (VTE) en preventie van recidiverende VTE bij
pediatrische patiënten vanaf de geboorte tot jonger dan 18 jaar.
Voor dosisvormen aangepast aan de leeftijd, zie rubriek 4.2.
Pradaxa poeder en oplosmiddel voor drank mag niet worden gebruikt bij patiënten van 1 jaar of ouder.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
Pradaxa poeder en oplosmiddel voor drank mag alleen worden gebruikt bij kinderen jonger dan 1 jaar. Pradaxa
omhuld granulaat kan worden gebruikt bij kinderen jonger dan 12 jaar zodra het kind zacht voedsel kan
doorslikken. Pradaxa-capsules kunnen worden gebruikt bij volwassenen en pediatrische patiënten van 8 jaar of
ouder die de capsules in hun geheel kunnen doorslikken.
Bij omschakeling tussen formuleringen kan het nodig zijn om de voorgeschreven dosis aan te passen. De dosis
die wordt vermeld in de relevante doseringstabel van een formulering dient te worden voorgeschreven op basis
van het gewicht en de leeftijd van het kind.
Voor de behandeling van VTE bij pediatrische patiënten mag de behandeling pas worden ingesteld na een
behandeling met een parenteraal antistollingsmiddel van ten minste 5 dagen. Ter preventie van recidiverende
VTE moet de behandeling worden ingesteld na voorafgaande behandeling.
Dabigatran etexilaat drank moet tweemaal daags worden ingenomen, één dosis 's ochtends en één dosis
's avonds, elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip. Het doseringsinterval moet zo dicht mogelijk 12 uren
benaderen.
De aanbevolen dosis dabigatran etexilaat-drank is gebaseerd op het gewicht en de leeftijd van de patiënt, zoals
weergegeven in tabel 1. De dosis moet in de loop van de behandeling worden aangepast aan het gewicht en de
leeftijd.
Tabel 1: Enkelvoudige en totale dagelijkse dosis dabigatran etexilaat in milliliter (ml) volgens het gewicht
in kilogram (kg) en de leeftijd in maanden van de patiënt
Gewichts-/leeftijdscombinatie
Enkelvoudige dosis
Totale dagelijkse dosis
Gewicht in kg
Leeftijd in maanden
in ml
in ml
2,5 tot < 3
< 1 tot < 4
2
4
4 tot < 5
3
6
3 tot < 4
< 1 tot < 2
2
4
2 tot < 6
3
6
4 tot < 5
< 1
2
4
1 tot < 3
3
6
3 tot < 8
4
8
8 tot < 10
5
10
5 tot < 7
< 1 tot < 2
3
6
2 tot < 4
4
8
4 tot < 8
5
10
8 tot < 11
6
12
11 tot < 12
7
14
7 tot < 9
3 tot < 4
5
10
4 tot < 6
6
12
6 tot < 10
7
14
10 tot < 12
8
16
9 tot < 11
5 tot < 7
7
14
7 tot < 9
8
16
9 tot < 12
9
18
11 tot < 13
8 tot < 11
10
20
11 tot < 12
11
22
13 tot < 16
10 tot < 12
12
24
drank [ml]
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
bevat
dabigatran
12,50 18,75 25,00 31,25 37,50 43,75 50,00 56,25 62,50 68,75 75,00
etexilaat [mg]
De maximumdosis die wordt vermeld in de doseringstabel voor Pradaxa drank mag niet worden overschreden (zie
ook rubriek 5.3).
Bepaling van de nierfunctie voor aanvang van en tijdens de behandeling
Voordat de behandeling wordt ingesteld, moet de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) worden geschat
met behulp van de formule van Schwartz (de methode voor creatininebepaling dient bij het plaatselijk
laboratorium te worden gecontroleerd).
Het behandelen met dabigatran etexilaat van pediatrische patiënten met eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 is
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Patiënten met een eGFR 50 ml/min/1,73 m2 moeten worden behandeld met de dosis volgens tabel 1.
Gebruiksduur
De duur van de behandeling moet na het afwegen van de voordelen en risico's op de individuele patiënt worden
afgestemd.
Vergeten dosis
Een vergeten dosis dabigatran etexilaat mag nog genomen worden tot 6 uur voor de volgende geplande dosis.
Vanaf 6 uur voor de volgende geplande dosis dient de vergeten dosis overgeslagen te worden.
Er mag nooit een dubbele dosis genomen worden om een vergeten dosis in te halen. Als een dosis slechts
gedeeltelijk is ingenomen, mag niet worden geprobeerd om op dat tijdstip een tweede dosis toe te dienen, maar
moet de volgende dosis zoals gepland ongeveer 12 uur later worden ingenomen.
Het gebruik van dabigatran etexilaat staken
De behandeling met dabigatran etexilaat mag niet worden gestaakt zonder medisch advies. Verzorgers dienen te
worden geïnstrueerd contact op te nemen met de behandelend arts als hun behandeld kind gastro-intestinale
symptomen ontwikkelt, zoals dyspepsie (zie rubriek 4.8).
Omzetting van de behandeling
Omzetten van dabigatran etexilaat op parenterale anticoagulantia:
Het wordt aanbevolen 12 uur te wachten na de laatste dosis dabigatran etexilaat voordat wordt overgestapt op een
parenteraal anticoagulans (zie rubriek 4.5).
Omzetten van parenterale anticoagulantia op dabigatran etexilaat:
De toediening van het parenterale antistollingsmiddel dient te worden gestaakt en er dient 0 tot 2 uur voordat de
eerstvolgende dosis van de andere behandeling gepland was, of op het moment dat een continue behandeling
wordt gestaakt (bijvoorbeeld intraveneuze ongefractioneerde heparine (UFH)) te worden gestart met dabigatran
etexilaat (zie rubriek 4.5).
Omzetten van dabigatran etexilaat-behandeling op vitamine K-antagonisten (VKA):
Patiënten moeten 3 dagen voordat ze het gebruik van dabigatran etexilaat staken, starten met VKA.
Omdat dabigatran etexilaat invloed kan hebben op de international normalised ratio (INR), zal de INR het effect
van VKA's pas beter weergeven als dabigatran etexilaat gedurende ten minste 2 dagen is gestopt. Tot dan moeten
de INR-waarden met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd.
Omzetten van VKA op dabigatran etexilaat:
De behandeling met VKA dient gestopt te worden. Zodra de INR < 2,0 is, kan dabigatran etexilaat gegeven
worden.
Wijze van toediening
Dit geneesmiddel is bedoeld voor oraal gebruik.
De gebruiksaanwijzing moet zorgvuldig worden gevolgd. Gedetailleerde aanwijzingen voor de bereiding van de
drank en de toediening met het doseringspipet worden vermeld in 'Gebruiksaanwijzing' in de bijsluiter.
Pradaxa drank moet worden gereconstitueerd door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg. Verzorgers
mogen de drank zelf reconstitueren als de behandelend arts zegt dat dit mogelijk is.
Als de antistollingsbehandeling in het ziekenhuis is ingesteld en na ontslag uit het ziekenhuis moet worden
voortgezet, zijn de volgende opties mogelijk:
de behandeling wordt voortgezet met Pradaxa poeder en oplosmiddel voor drank als de reconstitutie van de
drank elke dag, door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg of een verzorger, kan worden
verzekerd. De gebruiksaanwijzing en met name de bewaarcondities voor de gereconstitueerde drank
moeten altijd zorgvuldig worden gevolgd.
de behandeling wordt voortgezet met Pradaxa omhuld granulaat
de behandeling wordt voortgezet met standaardzorg
Na reconstitutie is Pradaxa drank een heldere, kleurloze tot heldere, gelige oplossing. De pH van de
gereconstitueerde drank is circa 2,1.
De drank mag niet gemengd worden met melk, andere dranken of ander voedsel.
De meegeleverde doseringspipetten zijn niet geschikt voor gebruik met een voedingssonde. De drank mag niet
worden toegediend met een voedingssonde.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen
eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 bij pediatrische patiënten
Actieve, klinisch significante bloeding
Laesie of aandoening die als een significante risicofactor voor majeure bloedingen wordt beschouwd.
Hiertoe kunnen behoren: bestaande of recente gastro-intestinale ulceratie, aanwezigheid van maligne
neoplasmata met een hoog risico op bloedingen, recent letsel aan hersenen of ruggenmerg, recente operatie
van hersenen, ruggenmerg of ogen, recente intracraniële bloeding, bekende of vermoede oesofagusvarices,
arterioveneuze malformaties, vasculaire aneurysma's of ernstige intraspinale of intracerebrale
vaatafwijkingen
Gelijktijdige behandeling met andere anticoagulantia, zoals ongefractioneerde heparine (UFH),
laagmoleculairgewicht heparines (LMWH, zoals enoxaparine, dalteparine enz.), heparinederivaten
(fondaparinux enz.), orale anticoagulantia (warfarine, rivaroxaban, apixaban enz.), behalve onder
specifieke omstandigheden. Dit betreft het omschakelen van antistollingsbehandeling (zie rubriek 4.2) of
wanneer UFH wordt gegeven in een dosis om een centraal veneuze of een arteriële katheter doorgankelijk
te houden (zie rubriek 4.5)
Verminderde leverfunctie of leveraandoening die naar verwachting invloed heeft op de overleving
Gelijktijdige behandeling met de volgende sterke P-glycoproteïneremmers: systemisch ketoconazol,
ciclosporine, itraconazol, dronedarone en de vaste dosis combinatie glecaprevir/pibrentasvir (zie
rubriek 4.5)
Patiënten met een kunsthartklep bij wie antistollingsbehandeling vereist is (zie rubriek 5.1).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Risico op bloedingen
Dabigatran etexilaat dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij aandoeningen met een verhoogd risico op
bloedingen of bij gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die van invloed zijn op de hemostase door de remming
van plaatjesaggregatie. Bloedingen kunnen in het gehele lichaam voorkomen tijdens de behandeling. Als een
onverklaarde afname in hemoglobine en/of hematocriet optreedt of wanneer de bloeddruk onverklaarbaar daalt,
dient onderzocht te worden of dit veroorzaakt wordt door een bloeding.
De werkzaamheid en veiligheid van het specifieke antidotum idarucizumab dat voor volwassen patiënten wordt
gebruikt in situaties van levensbedreigende of ongecontroleerde bloeding, wanneer het anticoagulerend effect van
dabigatran snel moet worden geneutraliseerd, zijn bij pediatrische patiënten niet vastgesteld. Hemodialyse kan
dabigatran verwijderen. Vers vol bloed of vers bevroren plasma, concentraten van stollingsfactoren (geactiveerd
of niet-geactiveerd), recombinant factor VIIa- of bloedplaatjesconcentraten zijn andere mogelijke opties bij
volwassen patiënten (zie ook rubriek 4.9).
Risicofactoren
Tabel 2 vat de factoren samen, die de kans op een bloeding kunnen verhogen.
Tabel 2: Risicofactoren die de kans op een bloeding kunnen verhogen
Risicofactor
Factoren die de dabigatranplasmaspiegels
Belangrijk:
verhogen
Sterke P-glycoproteïneremmers (zie
rubriek 4.3 en 4.5)
Gelijktijdig gebruik van lichte tot matige
P-glycoproteïneremmers (bijvoorbeeld
amiodaron, verapamil, kinidine en
ticagrelor; zie rubriek 4.5)
Farmacodynamische interacties (zie
Acetylsalicylzuur en andere
rubriek 4.5)
bloedplaatjesaggregatieremmers zoals
clopidogrel
NSAID's
SSRI's of SNRI's
Andere geneesmiddelen die een
verminderde hemostase kunnen
veroorzaken
Aandoeningen/ingrepen met bijzonder risico op
Aangeboren of opgelopen
bloeding
stollingsaandoeningen
Trombocytopenie of een afwijking in de
functie van bloedplaatjes
Recent biopt, groot trauma
Bacteriële endocarditis
Oesofagitis, gastritis of gastro-oesofageale
reflux
Het gelijktijdige gebruik van dabigatran etexilaat met P-glycoproteïneremmers is niet onderzocht bij pediatrische
patiënten, maar kan het bloedingsrisico verhogen (zie rubriek 4.5).
Voorzorgsmaatregelen en behandeling van het risico op bloedingen
Voor de behandeling van bloedingscomplicaties, zie ook rubriek 4.9.
Beoordeling van de verhouding tussen voordelen en risico's
In het geval van laesies, aandoeningen, procedures en/of farmacologische behandelingen (zoals NSAID's,
bloedplaatjesaggregatieremmers, SSRI's en SNRI's, zie rubriek 4.5), die het risico op majeure bloedingen
significant verhogen, is een zorgvuldige afweging van de voordelen en risico's nodig. Dabigatran etexilaat mag
alleen gegeven worden indien het voordeel opweegt tegen de bloedingsrisico's.
Er zijn beperkte klinische gegevens beschikbaar over pediatrische patiënten met risicofactoren, waaronder
patiënten met actieve meningitis, encefalitis en een intracranieel abces (zie rubriek 5.1). Bij deze patiënten mag
dabigatran etexilaat alleen gegeven worden indien verwacht wordt dat het voordeel opweegt tegen de
bloedingsrisico's.
Nauwgezet toezicht, waarbij wordt gelet op aanwijzingen voor bloedingen of anemie, wordt aanbevolen tijdens
de behandelingsperiode, in het bijzonder bij een combinatie van risicofactoren (zie tabel 2 hierboven). Bijzondere
voorzichtigheid is geboden als dabigatran etexilaat gelijktijdig wordt toegediend met verapamil, amiodaron,
kinidine of claritromycine (P-glycoproteïneremmers) en met name bij het optreden van bloedingen, in het
bijzonder bij patiënten met een verminderde nierfunctie (zie rubriek 4.5).
Nauwgezet toezicht, waarbij wordt gelet op aanwijzingen voor bloedingen, wordt aanbevolen bij patiënten die
gelijktijdig worden behandeld met NSAID's (zie rubriek 4.5).
Het gebruik van dabigatran etexilaat staken
Patiënten die acuut nierfalen ontwikkelen, moeten de behandeling met dabigatran etexilaat stoppen.
Wanneer zich een ernstige bloeding voordoet, moet de behandeling worden stopgezet en moet de oorzaak van de
bloeding worden onderzocht. De werkzaamheid en veiligheid van het specifieke antidotum (idarucizumab) voor
dabigatran bij pediatrische patiënten zijn niet vastgesteld. Hemodialyse kan dabigatran verwijderen.
Laboratoriumonderzoek naar stollingsparameters
Hoewel bij behandeling met dit geneesmiddel over het algemeen geen routinematige controle van de antistolling
nodig is, kan het meten van de antistolling als gevolg van dabigatran nuttig zijn om overmatige blootstelling aan
dabigatran te signaleren bij aanvullende risicofactoren.
De verdunde trombinetijd (dTT), de ecarinestollingstijd (ECT) en de geactiveerde partiële tromboplastinetijd
(aPTT) kunnen nuttige informatie verschaffen, maar de resultaten moeten voorzichtig worden geïnterpreteerd
vanwege de verschillen tussen de testen (zie rubriek 5.1).
De international normalised ratio (INR)-test is onbetrouwbaar bij patiënten die dabigatran etexilaat gebruiken, en
er zijn fout-positieve verhogingen van de INR-waarde gemeld. INR-testen dienen daarom niet uitgevoerd te
worden.
De drempelwaarden (dalwaarden) voor stollingstesten voor pediatrische patiënten die geassocieerd kunnen zijn
met een verhoogd risico op bloedingen zijn niet bekend.
Gebruik van fibrinolytische geneesmiddelen voor de behandeling van acute ischemische CVA
Het gebruik van fibrinolytische geneesmiddelen voor de behandeling van acute ischemische CVA kan overwogen
worden als de patiënt zich presenteert met een dTT, ECT of aPTT die de bovengrens van normaal (ULN) niet
overschrijdt, volgens de lokale referentiewaarden.
Operaties en ingrepen
Patiënten die dabigatran etexilaat gebruiken, hebben, wanneer zij een operatie of invasieve procedure ondergaan,
een verhoogd risico op bloedingen. Daarom kan het nodig zijn om het gebruik van dabigatran etexilaat tijdelijk te
staken bij chirurgische ingrepen.
Voorzichtigheid dient te worden betracht indien de behandeling tijdelijk wordt gestaakt voor ingrepen en het
controleren van de antistolling is dan noodzakelijk. De klaring van dabigatran kan bij patiënten met
nierinsufficiëntie langer duren (zie rubriek 5.2). Dit dient overwogen te worden voorafgaand aan elke procedure.
In deze gevallen kan een antistollingstest (zie rubriek 4.4 en 5.1) helpen te bepalen of de hemostase nog steeds
verstoord is.
Spoedeisende operaties of spoedeisende ingrepen
Dabigatran etexilaat dient tijdelijk te worden gestaakt.
De werkzaamheid en veiligheid van het specifieke antidotum (idarucizumab) voor dabigatran bij pediatrische
patiënten zijn niet vastgesteld. Hemodialyse kan dabigatran verwijderen.
Dabigatran etexilaat dient tijdelijk te worden gestaakt. Indien mogelijk, dient een operatie of ingreep uitgesteld te
worden tot ten minste 12 uur na de laatste dosis. Indien de operatie niet uitgesteld kan worden, kan het
bloedingsrisico verhoogd zijn. Dit bloedingsrisico dient afgewogen te worden tegen de urgentie van de ingreep.
Electieve operatie
Indien mogelijk dient dabigatran etexilaat ten minste 24 uur voor een invasieve ingreep of operatie te worden
gestaakt. Indien patiënten een hoger risico op bloedingen hebben of een grote operatie ondergaan waarbij totale
hemostase mogelijk noodzakelijk is, dient het overwogen te worden om dabigatran etexilaat 2-4 dagen voor de
operatie te staken.
De regels voor het staken van de behandeling voorafgaand aan invasieve of operatieve procedures voor
pediatrische patiënten zijn samengevat in tabel 3.
Tabel 3: De regels voor het staken van de behandeling voorafgaand aan invasieve of operatieve
procedures voor pediatrische patiënten
Nierfunctie
Dabigatran staken vóór een electieve chirurgische ingreep
(eGFR in ml/min/1,73 m2)
> 80
24 uur ervoor
50 80
2 dagen ervoor
< 50
Niet onderzocht bij deze patiënten (zie rubriek 4.3).
Spinale anesthesie/epidurale anesthesie/lumbaalpunctie
Ingrepen zoals spinale anesthesie kunnen volledige hemostase vereisen.
Het risico op spinale of epidurale hematomen kan verhoogd zijn in geval van traumatisch of herhaald prikken of
door langdurig gebruik van epidurale katheters. Na het verwijderen van de katheter moet ten minste 2 uur
verstrijken voordat de eerste dosis dabigatran etexilaat wordt toegediend. Deze patiënten dienen regelmatig
gecontroleerd te worden op neurologische verschijnselen en klachten van spinale en epidurale hematomen.
Postoperatieve fase
Na een invasieve procedure of operatie dient de behandeling met dabigatran etexilaat zo snel mogelijk
hervat/gestart te worden, mits de klinische situatie dit toelaat en adequate hemostase is bereikt.
Patiënten met een bloedingsrisico of patiënten met een risico op overmatige blootstelling (zie tabel 2) dienen met
voorzichtigheid behandeld te worden (zie rubriek 4.4 en 5.1).
Patiënten met een hoog overlijdensrisico tijdens operaties en met intrinsieke risicofactoren voor
trombo-embolische voorvallen
Gegevens over werkzaamheid en veiligheid van dabigatran etexilaat bij deze patiënten zijn beperkt en deze
patiënten moeten daarom met voorzichtigheid behandeld worden.
Verminderde leverfunctie
Patiënten met verhoogde leverenzymwaarden > 2 ULN waren uitgesloten van deelname aan de
hoofdonderzoeken. Er is geen ervaring met de behandeling bij deze subpopulatie patiënten en daarom wordt het
gebruik van dabigatran etexilaat niet aanbevolen bij deze populatie. Een verminderde leverfunctie of
leveraandoening die naar verwachting invloed heeft op de overleving is een contra-indicatie (zie rubriek 4.3).
Van gelijktijdige toediening met P-glycoproteïne-inductoren wordt verwacht dat dit de plasmaconcentraties van
dabigatran verlaagt; dit dient daarom vermeden te worden (zie rubriek 4.5 en 5.2).
Patiënten met antifosfolipidensyndroom
Direct werkende oraal in te nemen antistollingsmiddelen zoals dabigatran etexilaat worden niet aanbevolen bij
patiënten met een voorgeschiedenis van trombose en de diagnose antifosfolipidensyndroom. In het bijzonder zou
een behandeling met direct werkende oraal in te nemen antistollingsmiddelen bij patiënten die drievoudig positief
zijn (voor lupus anticoagulans, anticardiolipine-antilichamen en anti-bèta 2-glycoproteïne 1-antilichamen) in
verband kunnen worden gebracht met een verhoogd aantal recidiverende trombosevoorvallen in vergelijking met
een behandeling met vitamine K-antagonisten.
Patiënten met actieve kanker
Er zijn beperkte gegevens over de werkzaamheid en veiligheid voor pediatrische patiënten met actieve kanker.
Zeer specifieke pediatrische patiënten
Voor bepaalde zeer specifieke pediatrische patiënten, bijvoorbeeld patiënten met een dunne darmziekte waarbij
de absorptie verstoord kan zijn, dient het gebruik van een anticoagulans met parenterale toedieningsweg te
worden overwogen.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Interacties met transporters
Dabigatran etexilaat is een substraat voor de effluxtransporter P-glycoproteïne. Van gelijktijdige toediening van
P-glycoproteïneremmers (zie tabel 4) wordt verwacht dat dit zal leiden tot verhoogde plasmaspiegels van
dabigatran.
Indien niet anders specifiek beschreven, is nauwgezet klinisch toezicht (met aandacht voor verschijnselen van
bloeding of anemie) vereist wanneer dabigatran gelijktijdig wordt toegediend met sterke P-glycoproteïneremmers.
Zie ook rubriek 4,3, 4.4 en 5.1.
P-glycoproteïneremmers
Gelijktijdig gebruik gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3)
Ketoconazol
Ketoconazol deed de totale AUC0- en Cmax-waarden van dabigatran respectievelijk
2,38-voudig en 2,35-voudig toenemen na een enkelvoudige orale dosis van 400 mg,
en respectievelijk 2,53-voudig en 2,49-voudig toenemen na meervoudige orale
toediening van 400 mg ketoconazol eenmaal daags.
Dronedarone
Wanneer dabigatran etexilaat en dronedarone tegelijkertijd werden gegeven, namen
de totale AUC0-- en Cmax-waarden van dabigatran respectievelijk ongeveer
2,4-voudig en 2,3-voudig toe na meervoudige toediening van 400 mg dronedarone
tweemaal daags, en respectievelijk ongeveer 2,1-voudig en 1,9-voudig na een
enkelvoudige dosis van 400 mg.
Itraconazol,
Op basis van in-vitro-resultaten kan een vergelijkbaar effect als met ketoconazol
ciclosporine
worden verwacht.
Glecaprevir/pibrentasvir Bij gelijktijdig gebruik van dabigatran etexilaat en de vaste dosis-combinatie van de
P-glycoproteïneremmers glecaprevir/pibrentasvir is een verhoogde blootstelling aan
dabigatran aangetoond en is er mogelijk een groter bloedingsrisico.
Gelijktijdig gebruik is niet aanbevolen
Tacrolimus
In vitro is gevonden dat tacrolimus een vergelijkbaar remmend effect heeft op
P-glycoproteïne als dat gezien met itraconazol en ciclosporine. Dabigatran etexilaat
en tacrolimus zijn niet samen klinisch onderzocht. Beperkte klinische gegevens met
een ander P-glycoproteïnesubstraat (everolimus) suggereren echter dat de remming
van P-glycoproteïne met tacrolimus zwakker is dan die waargenomen met sterke
P-glycoproteïneremmers.
Voorzichtigheid geboden in geval van gelijktijdig gebruik (zie rubriek 4.4)
Verapamil
Bij gelijktijdige toediening van dabigatran etexilaat (150 mg) en oraal verapamil,
waren de Cmax en AUC van dabigatran toegenomen maar de mate van deze toename
hangt af van de timing van de toediening en de formulering van verapamil (zie
rubriek 4.4).
De grootste toename van dabigatranblootstelling werd waargenomen bij de eerste
dosis van een verapamilformulering met directe afgifte toegediend 1 uur vóór
inname van dabigatran etexilaat (ongeveer 2,8-voudige toename van de Cmax en
ongeveer 2,5-voudige toename van de AUC). Het effect nam progressief af bij
toediening van een formulering met verlengde afgifte (ongeveer 1,9-voudige
toename van de Cmax en ongeveer 1,7-voudige toename van de AUC) of bij
toediening van meerdere doses verapamil (ongeveer 1,6-voudige toename van de
Cmax en ongeveer 1,5-voudige toename van de AUC).
Er werd geen interactie van betekenis waargenomen wanneer verapamil 2 uur na
dabigatran etexilaat werd toegediend (ongeveer 1,1-voudige toename van de Cmax
en ongeveer 1,2-voudige toename van de AUC). Dit kan worden verklaard door de
complete absorptie van dabigatran na 2 uur.
Amiodaron
Bij gelijktijdige toediening van dabigatran etexilaat en een enkelvoudige orale dosis
van 600 mg amiodaron waren de omvang en de snelheid van absorptie van
amiodaron en zijn actieve metaboliet DEA in wezen onveranderd. De AUC en de
Cmax van dabigatran namen respectievelijk ongeveer 1,6-voudig en 1,5-voudig toe.
Met het oog op de lange halfwaardetijd van amiodaron zou de kans op een
Kinidine
Een dosis van 200 mg kinidine werd eenmaal per 2 uur gegeven tot een totale dosis
van 1000 mg. Dabigatran etexilaat werd tweemaal per dag gedurende
3 aansluitende dagen gegeven, op de derde dag zowel met als zonder kinidine. De
AUC,ss en Cmax,ss van dabigatran namen respectievelijk gemiddeld 1,53-voudig en
1,56-voudig toe bij gelijktijdig gebruik van kinidine (zie rubriek 4.4).
Claritromycine
Bij gelijktijdige toediening van claritromycine (500 mg tweemaal per dag) en
dabigatran etexilaat bij gezonde vrijwilligers, werd een ongeveer 1,19-voudige
toename van de AUC en een ongeveer 1,15-voudige toename van de Cmax
waargenomen.
Ticagrelor
Bij gelijktijdige toediening van een enkelvoudige dosis van 75 mg dabigatran
etexilaat met een oplaaddosis van 180 mg ticagrelor, waren de AUC en Cmax van
dabigatran respectievelijk 1,73 en 1,95 keer hoger. Na meerdere doses ticagrelor
90 mg tweemaal daags is de toename van de blootstelling aan dabigatran
1,56-voudig en 1,46-voudig voor respectievelijk de Cmax en AUC.
Bij gelijktijdige toediening van een oplaaddosis van 180 mg ticagrelor en 110 mg
dabigatran etexilaat (in steady state) waren de AUC,ss en Cmax,ss van dabigatran
respectievelijk 1,49 maal en 1,65 maal hoger dan na toediening van dabigatran
etexilaat alleen. Bij toediening van een oplaaddosis van 180 mg ticagrelor 2 uur na
110 mg dabigatran etexilaat (in steady state), was de verhoging van AUC,ss en
Cmax,ss van dabigatran minder, namelijk respectievelijk 1,27 maal en 1,23 maal,
vergeleken met toediening van dabigatran etexilaat alleen. Deze gespreide inname
wordt aanbevolen bij de start van de inname van ticagrelor met een oplaaddosis.
Bij gelijktijdige toediening van 90 mg ticagrelor tweemaal daags (onderhoudsdosis)
met 110 mg dabigatran etexilaat waren de gecorrigeerde AUC,ss en Cmax,ss van
dabigatran respectievelijk 1,26 maal en 1,29 maal hoger dan na toediening van
dabigatran etexilaat alleen.
Posaconazol
Tot op zekere hoogte remt posaconazol ook P-glycoproteïne, maar dit is niet
klinisch onderzocht. Voorzichtigheid is geboden wanneer dabigatran etexilaat
gelijktijdig met posaconazol wordt toegediend.
P-glycoproteïne-inductoren
Gelijktijdig gebruik dient te worden vermeden.
bijvoorbeeld
Van gelijktijdige toediening wordt verwacht dat dit zal leiden tot verlaagde spiegels
rifampicine,
van dabigatran.
sint-janskruid
(Hypericum perforatum), Voorafgaande toediening van de probe-inductor rifampicine in een dosering van
carbamazepine of
600 mg eenmaal daags gedurende 7 dagen verlaagde de totale
fenytoïne
dabigatranpiekblootstelling en de totale dabigatranblootstelling met respectievelijk
65,5% en 67%. Het inducerende effect werd verminderd, wat 7 dagen na het
stopzetten van de rifampicinebehandeling leidde tot een dabigatranblootstelling
bijna gelijk aan de controle. Nog 7 dagen later werd geen verdere toename in de
biologische beschikbaarheid waargenomen.
Proteaseremmers zoals ritonavir
Gelijktijdig gebruik is niet aanbevolen
middelen wordt daarom niet aanbevolen.
P-glycoproteïnesubstraat
Digoxine
In een onderzoek bij 24 gezonde vrijwilligers, bij wie dabigatran etexilaat
tegelijkertijd met digoxine werd toegediend, werden geen veranderingen in de
blootstelling aan digoxine en geen klinisch relevante veranderingen in de
blootstelling aan dabigatran waargenomen.
Anticoagulantia en bloedplaatjesaggregatieremmende geneesmiddelen
Er is geen of slechts weinig ervaring met de volgende behandelingen, die de kans op bloedingen, in combinatie
met het gebruik van dabigatran etexilaat, kunnen verhogen: anticoagulantia zoals ongefractioneerde heparine
(UFH), laagmoleculairgewicht heparines (LMWH) en heparinederivaten (fondaparinux, desuridine),
trombolytische geneesmiddelen, vitamine K-antagonisten, rivaroxaban of andere orale anticoagulantia (zie
rubriek 4.3), en bloedplaatjesaggregatieremmende geneesmiddelen zoals GPIIb/IIIa-receptorantagonisten,
ticlopidine, prasugrel, ticagrelor, dextran en sulfinpyrazon (zie rubriek 4.4).
UFH kan worden toegediend in een dosering die nodig is om een centraal veneuze of een arteriële katheter
doorgankelijk te houden (zie rubriek 4.3).
Tabel 5: Interacties met anticoagulantia en bloedplaatjesaggregatieremmende geneesmiddelen
NSAID's
Van NSAID's, kortdurend gegeven als pijnstillers, is aangetoond dat er geen relatie is
met een verhoogd bloedingsrisico als ze in combinatie met dabigatran etexilaat worden
gegeven. Bij chronisch gebruik in een klinisch fase III-onderzoek waarin dabigatran
werd vergeleken met warfarine voor de preventie van CVA bij patiënten met
atriumfibrilleren (RE-LY), verhoogden NSAID's het risico op bloedingen met ongeveer
50% bij zowel dabigatran etexilaat als warfarine.
Clopidogrel
Bij jonge gezonde mannelijke vrijwilligers leidde de gelijktijdige toediening van
dabigatran etexilaat en clopidogrel niet tot verdere prolongatie van de capillaire
bloedingstijden in vergelijking met clopidogrel monotherapie. Bovendien bleven de
AUC,ss en Cmax,ss van dabigatran en de mate van bloedstolling bij dabigatran of de
remming van de bloedplaatjesaggregatie als gevolg van het clopidogreleffect in wezen
onveranderd in vergelijking met de combinatiebehandeling en de respectievelijke
monotherapieën. Bij een oplaaddosis van 300 mg of 600 mg clopidogrel werden de
AUC,ss en Cmax,ss van dabigatran verhoogd met ongeveer 30-40% (zie rubriek 4.4).
Acetylsalicylzuur Gelijktijdige toediening van acetylsalicylzuur en 150 mg dabigatran etexilaat tweemaal
per dag kan het risico op bloedingen verhogen van 12% naar 18% en 24% met
respectievelijk 81 mg en 325 mg acetylsalicylzuur (zie rubriek 4.4).
LMWH
Het gelijktijdige gebruik van LMWH's, zoals enoxaparine, en dabigatran etexilaat is
niet specifiek onderzocht. Na het overstappen van een 3 dagen durende behandeling met
eenmaal daags 40 mg enoxaparine s.c., was de blootstelling aan dabigatran, 24 uur na de
laatste dosis enoxaparine, iets lager dan na toediening van alleen dabigatran etexilaat
(enkelvoudige dosis van 220 mg). Een hogere anti-FXa/FIIa-activiteit werd
waargenomen na toediening van dabigatran etexilaat met een
enoxaparinevoorbehandeling dan na een behandeling met alleen dabigatran etexilaat.
Dit wordt gezien als een gevolg van het carry-over effect van de
enoxaparinebehandeling en beschouwd als niet klinisch relevant. Andere
dabigatrangerelateerde antistollingstesten werden niet significant veranderd door een
voorbehandeling met enoxaparine.
Tabel 6: Andere interacties
Selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's) of selectieve
serotonine-noradrenalineheropnameremmers (SNRI's)
SSRI's,
SSRI's en SNRI's verhoogden het bloedingsrisico in alle behandelde groepen in een
SNRI's
klinisch fase III-onderzoek waarin dabigatran werd vergeleken met warfarine voor
de preventie van CVA bij patiënten met atriumfibrilleren (RE-LY).
Stoffen die de pH van de maag beïnvloeden
Pantoprazol
Bij gelijktijdige toediening van Pradaxa en pantoprazol werd een afname in de AUC
van dabigatran van ongeveer 30% waargenomen. Pantoprazol en andere
protonpompremmers (PPI) werden in klinische onderzoeken gelijktijdig met Pradaxa
toegediend en gelijktijdige PPI-behandeling leek de werkzaamheid van Pradaxa niet
te verminderen.
Ranitidine
De toediening van ranitidine samen met dabigatran etexilaat had geen klinisch
relevant effect op de mate waarin dabigatran werd geabsorbeerd.
Interacties gekoppeld aan het metabole profiel van dabigatran etexilaat en dabigatran
Dabigatran etexilaat en dabigatran worden niet gemetaboliseerd door het cytochroom-P450-systeem en hebben
in vitro geen effect op menselijke cytochroom-P450-enzymen. Hieraan gerelateerde interacties tussen
geneesmiddelen worden daarom niet verwacht bij dabigatran.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Pradaxa poeder en oplosmiddel voor drank is bedoeld voor gebruik bij kinderen jonger dan 12 maanden.
Informatie over zwangerschap en borstvoeding is niet relevant binnen de context van deze patiëntengroep.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Dabigatran etexilaat poeder en oplosmiddel voor drank is bedoeld voor gebruik bij kinderen jonger dan
12 maanden. Informatie in deze rubriek is niet relevant binnen de context van deze patiëntengroep.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Dabigatran etexilaat is geëvalueerd in klinische studies bij in totaal ongeveer 64.000 patiënten; daarvan werden
ongeveer 35.000 patiënten behandeld met dabigatran etexilaat. De veiligheid van dabigatran etexilaat bij de
behandeling van VTE en preventie van recidiverende VTE bij pediatrische patiënten is onderzocht in twee
fase III-onderzoeken (DIVERSITY en 1160.108). In totaal werden 328 pediatrische patiënten behandeld met
dabigatran etexilaat. De patiënten kregen een aan de leeftijd en het gewicht aangepaste dosis van een voor hun
leeftijd geschikte formulering van dabigatran etexilaat.
In het algemeen wordt verwacht dat het veiligheidsprofiel bij kinderen gelijk is aan dat bij volwassenen.
In totaal ondervond 26% van de pediatrische patiënten die behandeld werden met dabigatran etexilaat voor VTE
en voor preventie van recidiverende VTE, bijwerkingen.
In tabel 7 worden de bijwerkingen weergegeven die zijn waargenomen in de studies bij de behandeling van VTE
en preventie van recidiverende VTE bij pediatrische patiënten. Ze zijn geclassificeerd naar systeem/orgaanklasse
(SOC) en gerangschikt volgens de volgende frequentie-indeling: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, < 1/10), soms
( 1/1000, < 1/100), zelden ( 1/10.000, < 1/1000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare
gegevens niet worden bepaald).
Tabel 7: Bijwerkingen
Frequentie
Systeem/orgaanklasse / Voorkeursterm
Behandeling van VTE en preventie van recidiverende
VTE bij pediatrische patiënten
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Anemie
Vaak
Verlaagd hemoglobine
Soms
Trombocytopenie
Vaak
Verlaagde hematocriet
Soms
Neutropenie
Soms
Agranulocytose
Niet bekend
Immuunsysteemaandoeningen
Overgevoeligheid voor het geneesmiddel
Soms
Uitslag
Vaak
Pruritus
Soms
Anafylactische reactie
Niet bekend
Angio-oedeem
Niet bekend
Urticaria
Vaak
Bronchospasme
Niet bekend
Zenuwstelselaandoeningen
Intracraniële bloeding
Soms
Bloedvataandoeningen
Hematoom
Vaak
Bloeding
Niet bekend
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Epistaxis
Vaak
Hemoptoë
Soms
Maagdarmstelselaandoeningen
Gastro-intestinale bloeding
Soms
Buikpijn
Soms
Diarree
Vaak
Dyspepsie
Vaak
Misselijkheid
Vaak
Rectale bloeding
Soms
Hemorroïdale bloeding
Niet bekend
Gastro-intestinale zweer, waaronder
Niet bekend
oesofagus-ulcera
Gastro-oesofagitis
Soms
Gastro-oesofageale refluxziekte
Vaak
Braken
Vaak
Dysfagie
Soms
Lever- en galaandoeningen
Abnormale leverfunctie / abnormale
Niet bekend
leverfunctietest
Toegenomen alanineaminotransferase
Soms
Soms
Verhoogde leverenzymen
Vaak
Hyperbilirubinemie
Soms
Huid- en onderhuidaandoeningen
Huidbloeding
Soms
Alopecia
Vaak
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Hemartrose
Niet bekend
Nier- en urinewegaandoeningen
Urogenitale bloeding, met inbegrip van
Soms
hematurie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Bloeding op de plaats van de injectie
Niet bekend
Bloeding op de plaats van de katheter
Niet bekend
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Traumatische bloeding
Soms
Bloeding op de plaats van de incisie
Niet bekend
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Bloedingsreacties
Vanwege het farmacologische werkingsmechanisme kan het gebruik van dabigatran etexilaat gepaard gaan met
een verhoogd risico op verborgen of manifeste bloedingen van weefsels of organen. De tekenen, symptomen en
ernst (waaronder een fatale afloop) variëren afhankelijk van de locatie en de mate en de omvang van de bloeding
en/of anemie. In de klinische onderzoeken werden bloedingen van het slijmvlies (bijvoorbeeld gastro-intestinaal,
urogenitaal) vaker gezien bij langdurige behandelingen met dabigatran etexilaat in vergelijking met
VKA-behandeling. Derhalve zijn naast een adequaat klinisch toezicht, laboratoriumtesten van
hemoglobine/hematocriet waardevol om verborgen bloedingen te detecteren. Het risico op bloedingen kan in
sommige patiëntengroepen verhoogd zijn, bijvoorbeeld bij patiënten met een matig verminderde nierfunctie en/of
een gelijktijdige behandeling die de hemostase beïnvloedt of gelijktijdige behandeling met sterke
P-glycoproteïneremmers (zie rubriek 4.4 Risico op bloedingen). Bloedingscomplicaties kunnen zich presenteren
als zwakte, bleekheid, duizeligheid, hoofdpijn of onverklaarde zwelling, dyspneu en onverklaarde shock.
Bekende bloedingscomplicaties zoals compartimentsyndroom en acuut nierfalen als gevolg van hypoperfusie en
anticoagulans-gerelateerde nefropathie bij patiënten met daarvoor gevoelige risicofactoren zijn gemeld met
dabigatran etexilaat. Om die reden dient de mogelijkheid van een bloeding in overweging te worden genomen bij
de beoordeling van de toestand van een antistollingspatiënt.
In de twee fase III-onderzoeken bij de indicatie behandeling van VTE en preventie van recidiverende VTE bij
pediatrische patiënten hadden in totaal 7 patiënten (2,1%) een majeure bloeding, 5 patiënten (1,5%) een klinisch
relevante niet-majeure bloeding en 75 patiënten (22,9%) een mineure bloeding. In het algemeen was de frequentie
van bloedingsvoorvallen hoger in de oudste leeftijdsgroep (12 tot < 18 jaar: 28,6%) dan in de jongere
leeftijdsgroepen (geboorte tot < 2 jaar: 23,3%; 2 tot < 12 jaar: 16,2%). Majeure of ernstige bloeding, ongeacht
waar ze in het lichaam optreden, kunnen leiden tot invaliditeit, kunnen levensbedreigend zijn of zelfs een
dodelijke afloop hebben.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan
de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd.
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het
nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
Overdosering
Bij overschrijding van de aanbevolen dabigatran etexilaat-dosering wordt de patiënt blootgesteld aan een
toegenomen risico op bloedingen.
Bij vermoeden van overdosering kunnen stollingstesten helpen om het risico op bloedingen vast te stellen (zie
rubriek 4.4 en 5.1). Een gekalibreerde kwantitatieve dTT-test of herhaaldelijke dTT-metingen kunnen de tijd
voorspellen waarop bepaalde dabigatranspiegels bereikt zullen worden (zie rubriek 5.1), ook wanneer
aanvullende maatregelen, zoals dialyse, zijn gestart.
Overmatige antistolling kan een onderbreking van de behandeling met dabigatran etexilaat vereisen. Aangezien
dabigatran voornamelijk via de nieren wordt uitgescheiden, moet een adequate urineproductie op gang worden
gehouden. Aangezien de eiwitbinding laag is, kan dabigatran worden gedialyseerd; er bestaat beperkte klinische
ervaring die de bruikbaarheid van deze benadering in klinisch onderzoek aangeeft (zie rubriek 5.2).
Behandeling van bloedingscomplicaties
Bij bloedingscomplicaties moet de behandeling met dabigatran etexilaat worden stopgezet en moet de oorzaak
van de bloeding worden onderzocht. Afhankelijk van de klinische situatie dient passende ondersteunende
behandeling, zoals chirurgische hemostase en aanvulling van het bloedvolume, naar het oordeel van de arts te
worden uitgevoerd.
Concentraten van stollingsfactoren (geactiveerd of niet-geactiveerd) of recombinant factor VIIa kunnen worden
overwogen. Er is enig bewijs uit experimenteel onderzoek dat de rol van deze geneesmiddelen in het omkeren van
het antistollingseffect van dabigatran ondersteunt, maar de gegevens over hun nut in een klinische setting alsmede
over het mogelijke risico op rebound trombo-embolie zijn erg beperkt. Stollingstesten kunnen onbetrouwbaar
worden na toediening van voorgestelde concentraten van stollingsfactoren. De resultaten van deze testen dienen
voorzichtig te worden geïnterpreteerd. Ook dient toediening van bloedplaatjesconcentraten te worden overwogen
in gevallen waarbij trombocytopenie aanwezig is of langwerkende aggregatieremmers zijn gebruikt. Elke
symptomatische behandeling dient toegepast te worden naar inzicht van de arts.
In het geval van majeure bloedingen dient, afhankelijk van de plaatselijke beschikbaarheid, een consult met een
specialist op stollingsgebied overwogen te worden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antitrombotische middelen, directe trombineremmers, ATC-code: B01AE07.
Werkingsmechanisme
Dabigatran etexilaat is een klein-moleculaire prodrug die geen enkele farmacologische activiteit vertoont. Na
orale toediening wordt dabigatran etexilaat snel geabsorbeerd en omgezet in dabigatran via door esterase
gekatalyseerde hydrolyse in het plasma en in de lever. Dabigatran is een krachtige, competitieve, reversibele
directe trombineremmer en is de belangrijkste werkende vorm in het plasma.
Aangezien trombine (serineprotease) de omzetting van fibrinogeen naar fibrine mogelijk maakt tijdens de
stollingscascade, voorkomt remming ervan het ontstaan van trombi. Dabigatran remt vrij trombine,
fibrinegebonden trombine en trombinegeïnduceerde plaatjesaggregatie.
Farmacodynamische effecten
Dieronderzoeken in vivo en ex vivo hebben de antitrombotische werkzaamheid en de antistollingsactiviteit
aangetoond van intraveneus toegediende dabigatran en oraal toegediende dabigatran etexilaat in verschillende
diermodellen voor trombose.
De gekalibreerde kwantitatieve verdunde TT (dTT)-test geeft een schatting van de dabigatranconcentratie in
plasma, die vergeleken kan worden met de verwachte dabigatranconcentraties in plasma. Als het resultaat van de
gekalibreerde dTT-test een dabigatranconcentratie in plasma is die gelijk is aan of lager is dan de grens voor
kwantificatie, dan moet een aanvullende coagulatietest zoals TT, ECT of aPTT worden overwogen.
De ECT kan een directe meting leveren van de activiteit van directe trombineremmers.
De aPTT-test is algemeen beschikbaar en geeft bij benadering een indicatie van de mate van antistolling bereikt
met dabigatran. De aPTT-test heeft echter een beperkte gevoeligheid en is niet geschikt voor de nauwkeurige
kwantificering van het antistollingseffect, vooral bij hoge plasmaconcentraties van dabigatran. Hoewel hoge
aPTT-waarden voorzichtig moeten worden geïnterpreteerd, wijst een hoge aPTT-waarde erop dat de patiënt is
geanticoaguleerd.
Over het algemeen kan worden aangenomen dat deze metingen van de antistollingsactiviteit een afspiegeling zijn
van de dabigatranspiegels en gebruikt kunnen worden bij de beoordeling van het bloedingsrisico.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Het DIVERSITY-onderzoek werd uitgevoerd om de werkzaamheid en veiligheid van dabigatran etexilaat aan te
tonen in vergelijking met standaardzorg voor de behandeling van VTE bij pediatrische patiënten vanaf de
geboorte tot jonger dan 18 jaar. Het onderzoek was opgezet als een open-label, gerandomiseerd,
non-inferioriteitsonderzoek met parallelle groepen. Patiënten die in het onderzoek werden opgenomen, werden
gerandomiseerd volgens een verhouding van 2:1 naar ofwel een voor de leeftijd geschikte formulering (capsules,
omhuld granulaat of drank) van dabigatran etexilaat (doses aangepast aan de leeftijd en het gewicht) of
standaardzorg die bestond uit laagmoleculairgewicht heparines (LMWH) of vitamine K-antagonisten (VKA) of
fondaparinux (1 patiënt van 12 jaar). Het primaire eindpunt was een samengesteld eindpunt van patiënten bij wie
de trombus volledig verdwenen is, vrij zijn van recidiverende VTE en vrij zijn van mortaliteit gerelateerd aan
VTE. Exclusiecriteria bestonden uit actieve meningitis, encefalitis en een intracranieel abces.
In totaal werden 267 patiënten gerandomiseerd. Daarvan werden 176 patiënten behandeld met dabigatran
etexilaat en 90 patiënten volgens de standaardzorg (1 gerandomiseerde patiënt werd niet behandeld).
168 patiënten waren 12 tot jonger dan 18 jaar, 64 patiënten 2 tot jonger dan 12 jaar en 35 patiënten waren jonger
dan 2 jaar.
Van de 267 gerandomiseerde patiënten voldeden 81 patiënten (45,8%) in de groep met dabigatran etexilaat en
38 patiënten (42,2%) in de groep met standaardzorg aan de criteria voor het samengestelde primaire eindpunt
(trombus volledig verdwenen, vrij zijn van recidiverende VTE en vrij zijn van mortaliteit gerelateerd aan VTE).
Het overeenkomstige percentageverschil toonde non-inferioriteit aan van dabigatran etexilaat ten opzichte van de
standaardzorg. Consistente resultaten werden in het algemeen ook waargenomen over verschillende subgroepen:
er waren geen significante verschillen in het behandeleffect voor de subgroepen volgens leeftijd, geslacht, regio
en aanwezigheid van bepaalde risicofactoren. Voor de 3 verschillende leeftijdsstrata voldeden 13/22 (59,1%) en
7/13 (53,8%) voor patiënten vanaf de geboorte tot < 2 jaar, 21/43 (48,8%) en 12/21 (57,1%) voor patiënten van
2 tot < 12 jaar, en 47/112 (42,0%) en 19/56 (33,9%) voor patiënten van 12 tot < 18 jaar aan het primaire
werkzaamheidseindpunt in respectievelijk de groep met dabigatran etexilaat en de groep met standaardzorg.
Vastgestelde majeure bloedingen werden gemeld voor 4 patiënten (2,3%) in de groep met dabigatran etexilaat en
2 patiënten (2,2%) in de groep met standaardzorg. Er was geen statistisch significant verschil in de tijd tot eerste
majeure bloeding. Achtendertig patiënten (21,6%) in de groep met dabigatran etexilaat en 22 patiënten (24,4%) in
de groep met standaardzorg hadden een vastgestelde bloeding; de meeste bloedingen werden gecategoriseerd als
mineure bloeding. Het gecombineerde eindpunt van vastgestelde majeure bloeding (MBE) of klinisch relevante
niet-majeure (CRNM) bloeding (tijdens de behandeling) werd gemeld voor 6 (3,4%) patiënten in de groep met
dabigatran etexilaat en 3 (3,3%) patiënten in de groep met standaardzorg.
Een open-label, multicenter, fase III-onderzoek met een enkele prospectieve veiligheidscohort (1160.108) werd
uitgevoerd voor beoordeling van de veiligheid van dabigatran etexilaat voor de preventie van recidiverende VTE
bij pediatrische patiënten vanaf de geboorte tot jonger dan 18 jaar. Patiënten die verdere antistolling nodig hadden
als gevolg van de aanwezigheid van een klinische risicofactor na voltooiing van de initiële behandeling voor
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Orale toediening van dabigatran etexilaat volgens het protocolgedefinieerde doseringsalgoritme leidde tot een
blootstelling binnen het bereik dat werd waargenomen bij volwassenen met DVT/PE. Op basis van de gepoolde
analyse van farmacokinetische gegevens van onderzoek DIVERSITY en 1160.108 waren de waargenomen
geometrisch gemiddelde dalblootstellingen 53,9 ng/ml, 63,0 ng/ml en 99,1 ng/ml bij pediatrische VTE-patiënten
van respectievelijk 0 tot < 2 jaar, 2 tot < 12 jaar en 12 tot < 18 jaar.
Ervaring van volwassenen
Absorptie
De absolute biologische beschikbaarheid van dabigatran na orale toediening van Pradaxa-capsules was ongeveer
6,5%.
Na orale toediening van Pradaxa aan gezonde vrijwilligers wordt het farmacokinetische profiel van dabigatran in
plasma gekenmerkt door een snelle toename van de plasmaconcentraties, waarbij binnen 0,5 tot 2,0 uur na
toediening de Cmax wordt bereikt.
In een onderzoek waarin de postoperatieve absorptie van dabigatran etexilaat 1-3 uur na de operatie werd
geëvalueerd, werd een relatief langzame absorptie aangetoond vergeleken met de absorptie bij gezonde
vrijwilligers, met een gelijkmatig plasmaconcentratie-tijdprofiel zonder hoge piekplasmaconcentraties. De
piekplasmaconcentraties worden 6 uur na toediening bereikt in een postoperatieve periode als gevolg van
bijdragende factoren als anesthesie, gastro-intestinale parese en effecten van de operatie ongeacht de formulering
van het orale geneesmiddel. In een aanvullend onderzoek is aangetoond dat langzame en vertraagde absorptie
gewoonlijk alleen voorkomt op de dag van de operatie. Op de volgende dagen wordt dabigatran snel
geabsorbeerd, waarbij de piekplasmaconcentraties 2 uur na toediening van het geneesmiddel worden bereikt.
Voedsel heeft geen invloed op de biologische beschikbaarheid van dabigatran etexilaat maar vertraagt het
moment waarop de piekplasmaconcentratie wordt bereikt met 2 uur. Pradaxa drank mag niet gemengd worden
met melk, andere dranken of ander voedsel (zie rubriek 4.5).
Cmax en AUC waren dosisproportioneel.
Distributie
Bij volwassenen werd lage, concentratieonafhankelijke binding (34-35%) van dabigatran aan humane
plasma-eiwitten waargenomen. Het verdelingsvolume van dabigatran van 60-70 l, wat groter is dan het totale
watervolume in het lichaam, geeft aan dat dabigatran enigszins naar weefsel wordt gedistribueerd.
Na orale toediening wordt dabigatran etexilaat snel en volledig omgezet in dabigatran, de actieve vorm in het
plasma. De overheersende metabole reactie is het splitsen van de prodrug dabigatran etexilaat in de werkzame
stof dabigatran via door esterase gekatalyseerde hydrolyse.
Het metabolisme en de uitscheiding van dabigatran werden onderzocht na toediening van een enkelvoudige
intraveneuze dosis radioactief gemerkt dabigatran bij gezonde mannelijke proefpersonen. Na een intraveneuze
dosis werd de radioactiviteit afkomstig van dabigatran voornamelijk uitgescheiden via de urine (85%). 6% van de
toegediende dosis werd via de feces uitgescheiden. Van de toegediende dosis was tussen 88-94% van de totale
radioactiviteit 168 uur na toediening teruggewonnen.
Dabigatran wordt geconjugeerd, waarbij farmacologisch actieve acylglucuroniden worden gevormd. Er bestaan
vier positionele isomeren, 1-O-, 2-O-, 3-O- en 4-O-acylglucuronide, waarvan elk minder dan 10% van de totale
hoeveelheid dabigatran in plasma voor zijn rekening neemt. Sporen van andere metabolieten konden alleen
worden waargenomen met zeer gevoelige analytische methoden. Dabigatran wordt voornamelijk in onveranderde
vorm via de urine uitgescheiden, met een snelheid van ongeveer 100 ml/min, overeenkomend met de glomerulaire
filtratiesnelheid.
Eliminatie
Plasmaspiegels van dabigatran vertoonden een bi-exponentiële afname met een gemiddelde eindhalfwaardetijd
van 11 uur bij gezonde oudere proefpersonen. Na meerdere doses werd een eindhalfwaardetijd van ongeveer
12-14 uur waargenomen. De halfwaardetijd was onafhankelijk van de dosis. De halfwaardetijd wordt langer als
de nierfunctie verstoord is, zoals gepresenteerd in tabel 8.
Speciale populaties
Nierinsufficiëntie
In fase I-studies is de blootstelling (AUC) aan dabigatran na orale toediening van dabigatran etexilaat ongeveer
2,7 keer groter bij volwassen vrijwilligers met matige nierinsufficiëntie (CrCl tussen 30 en 50 ml/min) dan bij
proefpersonen zonder nierinsufficiëntie.
Bij een klein aantal volwassen vrijwilligers met ernstige nierinsufficiëntie (CrCl 10-30 ml/min), was de
blootstelling (AUC) aan dabigatran ongeveer 6 keer hoger en de halfwaardetijd ongeveer 2 keer langer dan bij een
populatie zonder nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Tabel 8: Halfwaardetijd van totaal dabigatran bij gezonde proefpersonen en proefpersonen met een
verminderde nierfunctie (volwassenen)
glomerulaire filtratiesnelheid
geometrisch gemiddelde (geometrische CV%; bereik)
(CrCl)
halfwaardetijd
[ml/min]
[uur]
80
13,4 (25,7%; 11,0-21,6)
50 - < 80
15,3 (42,7%; 11,7-34,1)
30 - < 50
18,4 (18,5 %; 13,3-23,0)
< 30
27,2 (15,3%; 21,6-35,0)
Bovendien werd blootstelling aan dabigatran (bij dal- en piekwaarden) geëvalueerd in een prospectief, open-label,
gerandomiseerd, farmacokinetisch onderzoek bij patiënten met niet-valvulair atriumfibrilleren (NVAF) met een
ernstig verminderde nierfunctie (gedefinieerd als creatinineklaring [CrCl] 15-30 ml/min) die tweemaal per dag
75 mg dabigatran etexilaat kregen.
Dit schema leidde tot een geometrisch gemiddelde dalconcentratie van 155 ng/ml (gCV van 76,9%), gemeten
vlak vóór toediening van de volgende dosis, en tot een geometrisch gemiddelde piekconcentratie van 202 ng/ml
(gCV van 70,6%), gemeten twee uur na de toediening van de laatste dosis.
Leverfunctiestoornis
Bij 12 volwassen proefpersonen met matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh B) werd geen verandering in
blootstelling aan dabigatran waargenomen in vergelijking met 12 controlepersonen (zie rubriek 4.4).
Geslacht
Bij patiënten met atriumfibrilleren waren bij vrouwen de dalconcentraties en de concentraties na de dosis
gemiddeld 30% hoger. Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen (zie rubriek 4.2).
Etnische oorsprong
Er zijn geen klinisch relevante etnische verschillen waargenomen tussen patiënten van Kaukasische,
Afro-Amerikaanse, Latijns-Amerikaanse, Japanse of Chinese afkomst met betrekking tot de farmacokinetiek en
farmacodynamiek van dabigatran.
Farmacokinetische interacties
Interactieonderzoeken in vitro lieten geen enkele remming of inductie zien van de belangrijkste iso-enzymen van
cytochroom P450. Dit is bevestigd in onderzoeken in vivo met gezonde vrijwilligers, bij wie geen enkele
interactie optrad tussen deze behandeling en de volgende werkzame stoffen: atorvastatine (CYP3A4), digoxine
(P-glycoproteïnetransporterinteractie) en diclofenac (CYP2C9).
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor de mens. Deze gegevens zijn afkomstig van
conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en
genotoxiciteit.
De effecten die waargenomen zijn in onderzoek op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering, waren het
gevolg van het extreme farmacodynamische effect van dabigatran.
Een effect op de vrouwelijke vruchtbaarheid werd waargenomen in de vorm van een afname in het aantal
innestelingen en een toename in verlies van eicellen vóór innesteling bij een plasmaspiegel van 70 mg/kg (5 maal
de waarde van plasmablootstelling bij patiënten). Bij doses die toxisch voor de moeder waren (5 tot 10 maal de
waarde van plasmablootstelling bij patiënten) werd een afname in het foetale lichaamsgewicht en
levensvatbaarheid samen met een toename in het aantal foetale afwijkingen waargenomen bij ratten en konijnen.
In de pre- en postnatale studie werd een toename in foetale sterfte waargenomen bij doses die toxisch waren voor
de moederdieren (een dosis overeenkomend met een plasmablootstelling die 4 maal hoger was dan die
waargenomen bij patiënten).
In een toxiciteitsonderzoek dat is uitgevoerd bij jonge Han Wistar-ratten werd mortaliteit in verband gebracht met
bloedingen bij vergelijkbare blootstellingen, waarbij bloeding werd waargenomen bij volwassen dieren. Bij zowel
volwassen als jonge ratten werd geacht dat mortaliteit verband hield met de overmatige farmacologische activiteit
van dabigatran in combinatie met de uitoefening van mechanische krachten tijdens dosering en hanteren.
Gegevens van het toxiciteitsonderzoek bij jonge ratten duidden niet op een verhoogde gevoeligheid qua toxiciteit
noch op een toxiciteit die specifiek is voor jonge dieren.
In levenslange toxicologische studies bij ratten en muizen werd geen bewijs gevonden van een tumorigene
potentie van dabigatran bij doses tot maximaal 200 mg/kg. Bij doses die de aanbevolen humane maximumdosis
voor patiënten jonger dan 1 jaar overschrijden, kan een mesilaatester die vermoedelijk mutageen is vanwege zijn
structuur, aanwezig zijn in concentraties die hoger zijn dan aanvaardbaar is.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Pradaxa poeder voor drank
Mannitol
Hydroxypropylcellulose
Oplosmiddel voor Pradaxa drank
Tartaarzuur
Zoutzuur (voor aanpassing van de pH)
Gezuiverd water
Sucralose poeder
Sucralose
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
3 jaar
Na opening van de aluminium zak
Na opening van de aluminium zak die de sachets met het poeder voor drank en het droogmiddel bevat, moet het
geneesmiddel binnen 4 maanden worden gebruikt.
Na eerste opening van het sachet met het poeder voor drank
Het geopende sachet kan niet worden bewaard en moet onmiddellijk na het openen worden gebruikt.
Na reconstitutie
Na reconstitutie kan de drank in de fles gedurende 2 uur beneden 25 °C worden bewaard of gedurende 18 uur bij
2-8 °C (koelkast). De flessen moeten rechtopstaand worden bewaard.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Dit geneesmiddel moet zo worden bewaard dat de fles binnen elke afzonderlijke bereidingsdoos rechtop staat.
De aluminium zak die de sachets met het poeder voor drank bevat, mag alleen direct vóór het gebruik van het
eerste sachet worden geopend ter bescherming tegen vocht.
Na het openen van de aluminium zak mogen de afzonderlijke sachets alleen direct vóór gebruik worden geopend,
ter bescherming tegen vocht.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie en opening, zie rubriek 6.3.
Aard en inhoud van de verpakking
Pradaxa poeder en oplosmiddel voor drank wordt geleverd als verschillende componenten voor reconstitutie in
een pakket dat het volgende bevat:
1 kartonnen doos met Pradaxa poeder voor drank.
30 PET/aluminium/LDPE sachets zijn verpakt in één aluminium zak, die ook een droogmiddel bevat (met
vermelding van 'DO NOT EAT' [niet eten] met inbegrip van een pictogram en 'SILICA GEL'
[silicagel]). Elk sachet bevat 180,4 mg poeder voor drank.
30 kartonnen dozen waarnaar wordt verwezen als afzonderlijke bereidingsdozen.
Elke verpakking bevat één wit PET/aluminium/LDPE sachet met 70 mg sucralose poeder, één bruine
glazen fles met een PP/HDPE schroefdop die 28 ml oplosmiddel bevat om de drank te bereiden, twee
doseringspipetten (12 ml) en één adapter voor de fles.
De meeverpakte doseringspipetten en de adapter zijn medische hulpmiddelen.
Op de doseringspipet van 12 ml is een schaal van 0 tot 12 ml met schaalverdelingen van 0,25 ml gedrukt.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Gedetailleerde aanwijzingen voor de bereiding van de drank en de toediening met de doseringspipet worden
vermeld in 'Gebruiksaanwijzing' in de bijsluiter.
Na reconstitutie is de drank een heldere, kleurloze tot heldere, gelige oplossing.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/442/031
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 18 maart 2008
Datum van laatste verlenging: 8 januari 2018
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER
VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT
EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte van Pradaxa capsules:
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
Boehringer Ingelheim France
100-104 avenue de France
75013 Paris
Frankrijk
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte van Pradaxa omhuld granulaat:
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte van Pradaxa poeder en oplosmiddel voor
drank:
Catalent Germany Schorndorf GmbH
Steinbeisstr. 1 und 2
73614 Schorndorf
Duitsland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk
is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met Europese
referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van Richtlijn 2001/83/EG en
eventuele hieropvolgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module 1.8.2 van de
handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-aanpassingen.
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het beschikbaar
komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de bestaande verhouding
tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor geneesmiddelenbewaking of voor
beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
Extra risicobeperkende maatregelen
De vergunninghouder dient voor elke therapeutische indicatie een voorlichtingspakket te verstrekken dat is
gericht aan alle artsen van wie wordt verwacht dat ze Pradaxa zullen voorschrijven/gebruiken. Dit
voorlichtingspakket is bedoeld om het besef van het potentiële risico op bloedingen tijdens behandeling met
Pradaxa te vergroten en advies te geven over het omgaan met dat risico.
De vergunninghouder moet voorafgaand aan de verspreiding van het voorlichtingspakket met de nationale
bevoegde instantie overeenstemming hebben bereikt over de inhoud en de vorm van het voorlichtingsmateriaal
alsook een communicatieplan. Het voorlichtingspakket moet voor alle therapeutische indicaties beschikbaar zijn
voorafgaand aan de lancering in de lidstaat.
Het voorlichtingspakket voor de arts dient het volgende te bevatten:
De samenvatting van de productkenmerken
Richtlijnen voor voorschrijvers
Patiëntenwaarschuwingskaarten
Een verplichte trainingsvideo voor Pradaxa poeder en oplosmiddel voor drank
Telefonische ad hoc technische ondersteuning voor Pradaxa poeder en oplosmiddel voor drank
De richtlijnen voor voorschrijvers dienen de volgende belangrijke veiligheidsinformatie te bevatten:
Gedetailleerde informatie over populaties met potentieel een hoger bloedingsrisico
Informatie over geneesmiddelen die gecontra-indiceerd zijn of die met voorzichtigheid moeten worden
gebruikt door een verhoogd risico op bloedingen en/of verhoogde blootstelling aan dabigatran
Contra-indicatie voor patiënten met een kunsthartklep bij wie antistollingsbehandeling vereist is
Doseringstabellen voor de verschillende doseringsvormen (alleen voor pediatrische VTE)
Aanbevelingen voor het bepalen van de nierfunctie
Aanbevelingen voor dosisverlaging bij risicopopulaties (alleen voor indicaties voor volwassenen)
Omgaan met overdoseringssituaties
Het gebruik van stollingstesten en de interpretatie hiervan
Dat alle patiënten/verzorgers dienen te worden voorzien van een waarschuwingskaart voor de patiënt en
moeten worden voorgelicht over:
Klachten of symptomen van bloedingen en wanneer de hulp van een zorgverlener moet worden
ingeroepen
Het belang van therapietrouw
De noodzaak om de waarschuwingskaart voor de patiënt altijd bij zich te hebben
De noodzaak om beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg in te lichten over alle geneesmiddelen die
de patiënt momenteel gebruikt
De noodzaak om beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg erover te informeren dat ze Pradaxa
gebruiken als ze een operatie of invasieve procedure moeten ondergaan
Uitleg over hoe Pradaxa in te nemen
Aanbeveling dat alle ouders/verzorgers van pediatrische patiënten die Pradaxa poeder en oplosmiddel voor
drank toegediend krijgen, dienen te worden voorgelicht over de reconstitutie en dosering van de drank
De vergunninghouder dient er tevens voor te zorgen dat elke verpakking van het geneesmiddel een
patiëntenwaarschuwingskaart bevat. De tekst van deze kaart is opgenomen in bijlage III.
Reconstitutie van de drank
Toediening van de bereide drank en correct gebruik van de hulpmiddelen
Bewaren en afvoeren van de bereide drank
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
VOUWDOOS VOOR BLISTERVERPAKKING voor 75 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pradaxa 75 mg harde capsules
dabigatran etexilaat
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 75 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
harde capsule
10 x 1 harde capsule
30 x 1 harde capsule
60 x 1 harde capsule
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
De capsule in zijn geheel doorslikken, niet kauwen of openen.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
Bevat patiëntenwaarschuwingskaart.
Afscheuren
Verwijderen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/442/001 10 x 1 harde capsule
EU/1/08/442/002 30 x 1 harde capsule
EU/1/08/442/003 60 x 1 harde capsule
EU/1/08/442/017 60 x 1 harde capsule
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Pradaxa capsules 75 mg
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN
VERMELD
BLISTERVERPAKKING VOOR 75 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pradaxa 75 mg harde capsules
dabigatran etexilaat
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim (logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
Trek los
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP WITTE BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING VOOR 75 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pradaxa 75 mg harde capsules
dabigatran etexilaat
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim (logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
Trek los
VOUWDOOS EN ETIKET VOOR FLES voor 75 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pradaxa 75 mg harde capsules
dabigatran etexilaat
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 75 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
harde capsule
60 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
De capsule in zijn geheel doorslikken, niet kauwen of openen.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
Bevat patiëntenwaarschuwingskaart.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Eenmaal geopend dient het geneesmiddel binnen 4 maanden te worden gebruikt.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
De fles zorgvuldig gesloten houden. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/442/004
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Pradaxa capsules 75 mg (alleen van toepassing voor de vouwdoos, niet voor het etiket op de fles)
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk (alleen van toepassing voor de vouwdoos, niet voor het etiket
op de fles)
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
(alleen van toepassing voor de vouwdoos, niet voor het etiket op de fles)
PC
SN
NN
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
VOUWDOOS VOOR BLISTERVERPAKKING voor 110 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pradaxa 110 mg harde capsules
dabigatran etexilaat
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 110 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
harde capsule
10 x 1 harde capsule
30 x 1 harde capsule
60 x 1 harde capsule
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
De capsule in zijn geheel doorslikken, niet kauwen of openen.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
Bevat patiëntenwaarschuwingskaart.
Afscheuren
Verwijderen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/442/005 10 x 1 harde capsule
EU/1/08/442/006 30 x 1 harde capsule
EU/1/08/442/007 60 x 1 harde capsule
EU/1/08/442/018 60 x 1 harde capsule
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Pradaxa capsules 110 mg
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
MULTIVERPAKKING MET 180 (3 VERPAKKINGEN MET 60 HARDE CAPSULES) ZONDER
BLUE BOX 110 mg HARDE CAPSULES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pradaxa 110 mg harde capsules
dabigatran etexilaat
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 110 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
harde capsule
60 x 1 harde capsule. Onderdeel van een multiverpakking, kan niet apart worden verkocht.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
De capsule in zijn geheel doorslikken, niet kauwen of openen.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
Bevat patiëntenwaarschuwingskaart.
Afscheuren
Verwijderen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/442/014
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Pradaxa capsules 110 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
BUITENSTE WIKKELETIKET VAN DE MULTIVERPAKKING MET 180 (3 VERPAKKINGEN MET
60 HARDE CAPSULES) OMWIKKELD MET TRANSPARANTE FOLIE MET BLUE BOX 110 mg
HARDE CAPSULES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pradaxa 110 mg harde capsules
dabigatran etexilaat
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 110 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
harde capsule
Multiverpakking: 180 (3 verpakkingen met 60 x 1) harde capsules.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
De capsule in zijn geheel doorslikken, niet kauwen of openen.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/442/014
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Pradaxa capsules 110 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
MULTIVERPAKKING MET 100 (2 VERPAKKINGEN MET 50 HARDE CAPSULES) ZONDER
BLUE BOX 110 mg HARDE CAPSULES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pradaxa 110 mg harde capsules
dabigatran etexilaat
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 110 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
harde capsule
50 x 1 harde capsule. Onderdeel van een multiverpakking, kan niet apart worden verkocht.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
De capsule in zijn geheel doorslikken, niet kauwen of openen.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
Bevat patiëntenwaarschuwingskaart.
Afscheuren
Verwijderen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/442/015
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Pradaxa capsules 110 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
BUITENSTE WIKKELETIKET VAN DE MULTIVERPAKKING MET 100 (2 VERPAKKINGEN MET
50 HARDE CAPSULES) OMWIKKELD MET TRANSPARANTE FOLIE MET BLUE BOX 110 mg
HARDE CAPSULES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pradaxa 110 mg harde capsules
dabigatran etexilaat
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 110 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
harde capsule
Multiverpakking: 100 (2 verpakkingen met 50 x 1) harde capsules.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
De capsule in zijn geheel doorslikken, niet kauwen of openen.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/442/015
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Pradaxa capsules 110 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN
VERMELD
BLISTERVERPAKKING VOOR 110 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pradaxa 110 mg harde capsules
dabigatran etexilaat
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim (logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
Trek los
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP WITTE BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING VOOR 110 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pradaxa 110 mg harde capsules
dabigatran etexilaat
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim (logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
Trek los
VOUWDOOS EN ETIKET VOOR FLES voor 110 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pradaxa 110 mg harde capsules
dabigatran etexilaat
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 110 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
harde capsule
60 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
De capsule in zijn geheel doorslikken, niet kauwen of openen.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
Bevat patiëntenwaarschuwingskaart.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Eenmaal geopend dient het geneesmiddel binnen 4 maanden te worden gebruikt.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
De fles zorgvuldig gesloten houden. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/442/008
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Pradaxa capsules 110 mg (alleen van toepassing voor de vouwdoos, niet voor het etiket op de fles)
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk (alleen van toepassing voor de vouwdoos, niet voor het etiket
op de fles)
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
(alleen van toepassing voor de vouwdoos, niet voor het etiket op de fles)
PC
SN
NN
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
VOUWDOOS VOOR BLISTERVERPAKKING voor 150 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pradaxa 150 mg harde capsules
dabigatran etexilaat
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 150 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
harde capsule
10 x 1 harde capsule
30 x 1 harde capsule
60 x 1 harde capsule
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
De capsule in zijn geheel doorslikken, niet kauwen of openen.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
Bevat patiëntenwaarschuwingskaart
Afscheuren
Verwijderen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/442/009 10 x 1 harde capsule
EU/1/08/442/010 30 x 1 harde capsule
EU/1/08/442/011 60 x 1 harde capsule
EU/1/08/442/019 60 x 1 harde capsule
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Pradaxa capsules 150 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
MULTIVERPAKKING MET 180 (3 VERPAKKINGEN MET 60 HARDE CAPSULES) ZONDER
BLUE BOX 150 mg HARDE CAPSULES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pradaxa 150 mg harde capsules
dabigatran etexilaat
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 150 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
harde capsule
60 x 1 harde capsule. Onderdeel van een multiverpakking, kan niet apart worden verkocht.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
De capsule in zijn geheel doorslikken, niet kauwen of openen.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
Bevat patiëntenwaarschuwingskaart.
Afscheuren
Verwijderen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/442/012
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Pradaxa capsules 150 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
BUITENSTE WIKKELETIKET VAN DE MULTIVERPAKKING MET 180 (3 VERPAKKINGEN MET
60 HARDE CAPSULES) OMWIKKELD MET TRANSPARANTE FOLIE MET BLUE BOX 150 mg
HARDE CAPSULES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pradaxa 150 mg harde capsules
dabigatran etexilaat
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 150 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
harde capsule
Multiverpakking: 180 (3 verpakkingen met 60 x 1) harde capsules.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
De capsule in zijn geheel doorslikken, niet kauwen of openen.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/442/012
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Pradaxa capsules 150 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
MULTIVERPAKKING MET 100 (2 VERPAKKINGEN MET 50 HARDE CAPSULES) ZONDER
BLUE BOX 150 mg HARDE CAPSULES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pradaxa 150 mg harde capsules
dabigatran etexilaat
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 150 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
harde capsule
50 x 1 harde capsule. Onderdeel van een multiverpakking, kan niet apart worden verkocht.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
De capsule in zijn geheel doorslikken, niet kauwen of openen.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
Bevat patiëntenwaarschuwingskaart.
Afscheuren
Verwijderen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/442/016
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Pradaxa capsules 150 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
BUITENSTE WIKKELETIKET VAN DE MULTIVERPAKKING MET 100 (2 VERPAKKINGEN MET
50 HARDE CAPSULES) OMWIKKELD MET TRANSPARANTE FOLIE MET BLUE BOX 150 mg
HARDE CAPSULES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pradaxa 150 mg harde capsules
dabigatran etexilaat
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 150 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
harde capsule
Multiverpakking: 100 (2 verpakkingen met elk 50 x 1) harde capsules.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
De capsule in zijn geheel doorslikken, niet kauwen of openen.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/442/016
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Pradaxa capsules 150 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN
VERMELD
BLISTERVERPAKKING VOOR 150 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pradaxa 150 mg harde capsules
dabigatran etexilaat
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim (logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
Trek los
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP WITTE BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING VOOR 150 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pradaxa 150 mg harde capsules
dabigatran etexilaat
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim (logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
Trek los
VOUWDOOS EN ETIKET VOOR FLES voor 150 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pradaxa 150 mg harde capsules
dabigatran etexilaat
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 150 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
harde capsule
60 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
De capsule in zijn geheel doorslikken, niet kauwen of openen.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
Bevat patiëntenwaarschuwingskaart.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Eenmaal geopend dient het geneesmiddel binnen 4 maanden te worden gebruikt.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
De fles zorgvuldig gesloten houden. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/442/013
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Pradaxa capsules 150 mg (alleen van toepassing voor de vouwdoos, niet voor het etiket op de fles)
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk. (alleen van toepassing voor de vouwdoos, niet voor het etiket
op de fles)
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
(alleen van toepassing voor de vouwdoos, niet voor het etiket op de fles)
PC
SN
NN
VOUWDOOS VOOR OMHULD GRANULAAT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pradaxa 20 mg omhuld granulaat
Pradaxa 30 mg omhuld granulaat
Pradaxa 40 mg omhuld granulaat
Pradaxa 50 mg omhuld granulaat
Pradaxa 110 mg omhuld granulaat
Pradaxa 150 mg omhuld granulaat
dabigatran etexilaat
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elk sachet bevat omhuld granulaat met 20 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).
Elk sachet bevat omhuld granulaat met 30 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).
Elk sachet bevat omhuld granulaat met 40 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).
Elk sachet bevat omhuld granulaat met 50 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).
Elk sachet bevat omhuld granulaat met 110 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).
Elk sachet bevat omhuld granulaat met 150 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
omhuld granulaat
60 sachets met omhuld granulaat
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Bevat patiëntenwaarschuwingskaart en bijsluiter in de lokale taal.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Eenmaal geopend moet het geneesmiddel binnen 6 maanden worden gebruikt.
De sachets gesloten houden totdat ze gebruikt worden.
Na mengen met zacht voedsel of appelsap binnen 30 minuten gebruiken.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Open de aluminium zak vlak voor het eerste gebruik. Laat de aluminium zak met daarin de sachets met het
Pradaxa omhuld granulaat dicht als u het nog niet gebruikt. Dit voorkomt dat het middel vochtig wordt.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/442/025 60 x Pradaxa 20 mg omhuld granulaat
EU/1/08/442/026 60 x Pradaxa 30 mg omhuld granulaat
EU/1/08/442/027 60 x Pradaxa 40 mg omhuld granulaat
EU/1/08/442/028 60 x Pradaxa 50 mg omhuld granulaat
EU/1/08/442/029 60 x Pradaxa 110 mg omhuld granulaat
EU/1/08/442/030 60 x Pradaxa 150 mg omhuld granulaat
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
Pradaxa 20 mg omhuld granulaat
Pradaxa 30 mg omhuld granulaat
Pradaxa 40 mg omhuld granulaat
Pradaxa 50 mg omhuld granulaat
Pradaxa 110 mg omhuld granulaat
Pradaxa 150 mg omhuld granulaat
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
ALUMINIUM ZAK VOOR OMHULD GRANULAAT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pradaxa 20 mg omhuld granulaat
Pradaxa 30 mg omhuld granulaat
Pradaxa 40 mg omhuld granulaat
Pradaxa 50 mg omhuld granulaat
Pradaxa 110 mg omhuld granulaat
Pradaxa 150 mg omhuld granulaat
dabigatran etexilaat
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elk sachet bevat omhuld granulaat met 20 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).
Elk sachet bevat omhuld granulaat met 30 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).
Elk sachet bevat omhuld granulaat met 40 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).
Elk sachet bevat omhuld granulaat met 50 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).
Elk sachet bevat omhuld granulaat met 110 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).
Elk sachet bevat omhuld granulaat met 150 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
omhuld granulaat
60 sachets met omhuld granulaat
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Eenmaal geopend moet het geneesmiddel binnen 6 maanden worden gebruikt.
De sachets gesloten houden totdat ze gebruikt worden.
Na mengen met zacht voedsel of appelsap binnen 30 minuten gebruiken.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Open de aluminium zak vlak voor het eerste gebruik. Laat de aluminium zak met daarin de sachets met het
Pradaxa omhuld granulaat dicht als u het nog niet gebruikt. Dit voorkomt dat het middel vochtig wordt.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/442/025 60 x Pradaxa 20 mg omhuld granulaat
EU/1/08/442/026 60 x Pradaxa 30 mg omhuld granulaat
EU/1/08/442/027 60 x Pradaxa 40 mg omhuld granulaat
EU/1/08/442/028 60 x Pradaxa 50 mg omhuld granulaat
EU/1/08/442/029 60 x Pradaxa 110 mg omhuld granulaat
EU/1/08/442/030 60 x Pradaxa 150 mg omhuld granulaat
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
SACHET VOOR OMHULD GRANULAAT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pradaxa 20 mg omhuld granulaat
Pradaxa 30 mg omhuld granulaat
Pradaxa 40 mg omhuld granulaat
Pradaxa 50 mg omhuld granulaat
Pradaxa 110 mg omhuld granulaat
Pradaxa 150 mg omhuld granulaat
dabigatran etexilaat
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim (logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENDOOS 30 BEREIDINGEN INCLUSIEF DE BLUE BOX POEDER EN OPLOSMIDDEL
VOOR DRANK
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pradaxa 6,25 mg/ml poeder en oplosmiddel voor drank
Geneesmiddelpakket
dabigatran etexilaat
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke ml gereconstitueerde drank bevat 6,25 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
poeder en oplosmiddel voor drank
Pradaxa poeder en oplosmiddel voor drank wordt geleverd als verschillende ingrediënten voor reconstitutie. Deze
zitten in een pakket met het volgende:
1 kartonnen doos met Pradaxa poeder voor drank.
30 aluminium sachets zijn verpakt in één aluminium zak. Deze zak bevat ook een droogmiddel (met daarop
`DO NOT EAT' [niet eten] samen met een plaatje en `SILICA GEL' [silicagel]).
30 kartonnen dozen waarnaar wordt verwezen als afzonderlijke bereidingsdozen met:
Eén sachet sucralose (70 mg).
Eén fles met oplosmiddel (28 ml).
Eén pipetadapter voor de fles.
Twee spuitjes (doseringspipetten) van 12 ml.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Bevat patiëntenwaarschuwingskaart en bijsluiter in de lokale taal.
Een trainigsvideo is beschikbaar door de QR-code te scannen:
Dezelfde informatie is ook beschikbaar via de volgende URL: www.Pradaxa-kids.com
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Na opening van de aluminium zak met daarin de sachets met Pradaxa poeder voor drank en het droogmiddel,
moet het geneesmiddel binnen 4 maanden worden gebruikt. Houd de sachets gesloten totdat ze gebruikt worden.
Na bereiding kan de drank in de fles gedurende 2 uur beneden 25 °C worden bewaard of gedurende 18 uur bij
2-8 °C (koelkast).
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Rechtopstaand bewaren pictogram voor rechtopstaande bewaring toe te voegen
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/442/031
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Pradaxa poeder en oplosmiddel voor drank
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
GEGEVENS DIE OP DE TUSSENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BINNENDOOS AFZONDERLIJKE BEREIDINGSDOOS VOOR DRANK ZONDER BLUE BOX
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pradaxa 6,25 mg/ml poeder en oplosmiddel voor drank
Afzonderlijke bereidingsdoos
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke ml gereconstitueerde drank bevat 6,25 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
poeder en oplosmiddel voor drank
Elke afzonderlijke bereidingsdoos bevat:
Eén sachet sucralose (70 mg).
Eén fles met oplosmiddel (28 ml).
Eén pipetadapter voor de fles.
Twee spuitjes (doseringspipetten) van 12 ml.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Een trainigsvideo is beschikbaar door de QR-code te scannen:
Dezelfde informatie is ook beschikbaar via de volgende URL: www.Pradaxa-kids.com
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Na bereiding kan de drank in de fles gedurende 2 uur beneden 25 °C worden bewaard of gedurende 18 uur bij
2-8 °C (koelkast).
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Rechtopstaand bewaren pictogram voor rechtopstaande bewaring toe te voegen
Bewaar de flessen rechtopstaand.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/442/031
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
BINNENDOOS PRADAXA-POEDER VOOR DRANK ZONDER BLUE BOX
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pradaxa poeder voor drank
dabigatran etexilaat
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke ml gereconstitueerde drank bevat 6,25 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
poeder voor drank
30 sachets met Pradaxa poeder voor drank en één droogmiddel (hierop staat `DO NOT EAT' [niet eten] met een
plaatje en `SILICA GEL' [silicagel]) zijn verpakt in een aluminium zak.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Na opening van de aluminium zak met daarin de sachets met Pradaxa poeder voor drank en het droogmiddel moet
het geneesmiddel binnen 4 maanden worden gebruikt. Houd de sachets gesloten totdat ze gebruikt worden.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/442/031
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
ALUMINIUM ZAK PRADAXA POEDER VOOR DRANK
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Pradaxa poeder voor drank
dabigatran etexilaat
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
poeder voor drank
30 sachets met 180,4 mg Pradaxa poeder voor drank
1 droogmiddel (hierop staat `DO NOT EAT' [niet eten] met een plaatje en `SILICA GEL' [silicagel])
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Na opening van de aluminium zak met daarin de sachets met Pradaxa poeder voor drank en het droogmiddel moet
het geneesmiddel binnen 4 maanden worden gebruikt. Houd de sachets gesloten totdat ze gebruikt worden.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
ETIKET VOOR FLES MET OPLOSMIDDEL VOOR DRANK
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Oplosmiddel voor Pradaxa 6,25 mg/ml drank
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke fles bevat 28 ml oplosmiddel.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
oplosmiddel voor drank
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Na bereiding kan de drank in de fles gedurende 2 uur beneden 25 °C worden bewaard of gedurende 18 uur bij
2-8 °C (koelkast). Bewaar de flessen rechtopstaand.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Rechtopstaand bewaren pictogram voor rechtopstaande bewaring toe te voegen
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/442/031
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
Datum en tijdstip van bereiding:
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
SACHET - PRADAXA POEDER VOOR DRANK
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Pradaxa 180,4 mg poeder voor drank
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
SACHET - SUCRALOSE VOOR DRANK
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
70 mg sucralose voor Pradaxa drank
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHTM VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
Pradaxa 75 mg harde capsules
dabigatran etexilaat
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke informatie
in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan schadelijk
zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet in deze
bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Pradaxa en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Pradaxa en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
De werkzame stof in Pradaxa is dabigatran etexilaat. Dit is een bloedverdunner. Met dit medicijn heeft u minder
kans op stolsels in uw bloed. Een stolsel is een propje in uw bloed.
Gebruik van Pradaxa bij volwassenen:
-
U krijgt dit medicijn omdat u een nieuwe knie of heup heeft gekregen. Dit medicijn voorkomt propjes in uw
bloed.
Gebruik van Pradaxa bij kinderen is bedoeld om:
-
propjes in het bloed te behandelen en om te voorkomen dat propjes opnieuw ontstaan in het bloed.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
- U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
- Uw nieren werken niet goed.
- U heeft op dit moment een bloeding.
- U heeft meer kans op het krijgen van erge bloedingen doordat u:
-
een ziekte heeft in een orgaan, bijvoorbeeld een maagzweer of een beschadiging of bloeding in uw
hersenen
- kortgeleden een operatie heeft gehad aan uw hersenen of ogen.
- U krijgt makkelijk een bloeding. Het is niet altijd bekend waardoor u dit makkelijk krijgt. Dit kan
bijvoorbeeld aangeboren zijn. Ook kan het komen door andere medicijnen die u gebruikt.
- U gebruikt een andere bloedverdunner (bijvoorbeeld warfarine, rivaroxaban, apixaban of heparine). Toch
mag u Pradaxa in sommige gevallen wél gebruiken. Namelijk als:
-
u stopt met die andere bloedverdunner en dan Pradaxa gaat slikken.
- u een katheter in de huid heeft. Dit is een `slangetje' in een groter bloedvat (een ader of een slagader).
En u krijgt een bloedverdunner (heparine) om dit slangetje open te houden.
- uw hartslag wordt hersteld naar het normale ritme. Dit wordt gedaan met behulp van een behandeling
die `katheterablatie bij atriumfibrilleren' wordt genoemd.
Uw lever werkt minder goed. Of u heeft een ziekte aan uw lever waar u misschien dood aan kunt gaan.
- U slikt medicijnen tegen schimmelinfecties (ketoconazol of itraconazol).
- U slikt een medicijn dat u krijgt na een transplantatie. Het voorkomt dat het orgaan door uw lichaam wordt
afgestoten. U slikt dan ciclosporine.
- U slikt en medicijn tegen hartritmestoornissen (dronedaron).
- U slikt een combinatiemedicijn tegen hepatitis C (glecaprevir en pibrentasvir).
- U heeft een kunsthartklep en u moet daarom altijd bloedverdunners gebruiken.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit medicijn gebruikt. Praat ook met uw arts als u dit medicijn al gebruikt
en u klachten krijgt. Of als u geopereerd moet worden.
Vertel het uw arts als u nu een ziekte heeft of vroeger ziektes heeft gehad. Zeker als u:
- een grotere kans op bloedingen heeft, omdat:
u kortgeleden een bloeding heeft gehad
er in de afgelopen maand een klein stukje weefsel bij u is weggehaald (biopt)
u ernstig gewond bent geweest. Bijvoorbeeld een botbreuk, een hoofdwond of een verwonding
waaraan u geopereerd moest worden
uw slokdarm of uw maag ontstoken is
uw maagzuur in de slokdarm komt
u medicijnen krijgt die de kans op bloedingen groter maken. Zie hieronder `Gebruikt u nog andere
geneesmiddelen?'
u medicijnen gebruikt bij ontstekingen. Voorbeelden hiervan zijn diclofenac, ibuprofen, piroxicam
u een ontsteking van uw hart heeft (bacteriële endocarditis)
uw nieren minder werken. Of u heeft last van uitdroging. U kunt last hebben van: dorst en kleine
beetjes donkere/schuimende plas
u ouder bent dan 75 jaar
u een volwassen patiënt bent en 50 kg weegt of minder.
alleen als het gebruikt wordt door kinderen: als het kind een infectie rond of in de hersenen heeft.
- een hartaanval heeft gehad. Of u heeft een ziekte waardoor u een grotere kans op een hartaanval heeft.
- een ziekte aan uw lever heeft. Door deze ziekte zijn er veranderingen in de uitslag van bloedonderzoeken.
Het gebruik van dit medicijn wordt dan niet geadviseerd.
Wees extra voorzichtig met Pradaxa
- Als u geopereerd moet worden:
In dat geval stopt u tijdelijk met het innemen van dit medicijn, omdat u tijdens de operatie een grotere kans
heeft op bloedingen. Snel na de operatie start u weer met het innemen van dit medicijn. Uw arts vertelt de
tijden wanneer u dit medicijn mag innemen. Het is belangrijk dat u zich daaraan houdt.
- Als u bij een operatie een ruggenprik krijgt, tegen de pijn of als verdoving:
Uw arts vertelt dan de tijden waarop u dit medicijn mag innemen. Het is belangrijk dat u zich daaraan
houdt.
Vertel het direct aan uw arts als de verdoving is uitgewerkt en u heeft:
o
geen of minder gevoel in uw benen
o
problemen met uw darmen of blaas.
U heeft dan dringend medische hulp nodig.
- Zoek direct medische hulp als u valt of u zich verwondt. Vooral als u uw hoofd stoot. Het kan zijn dat u
onderzocht moet worden door een arts, omdat u mogelijk een grotere kans heeft op bloedingen.
Als u weet dat u lijdt aan antifosfolipidensyndroom (een aandoening van het immuunsysteem dat een
verhoogd risico van bloedstolsels veroorzaakt). Vertel dit aan uw behandelend arts, die zal besluiten of de
behandeling wellicht moet worden aangepast.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Pradaxa nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de mogelijkheid
dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of apotheker.
Vertel het zeker
aan uw arts als u een van de onderstaande medicijnen gebruikt, vóór u Pradaxa gaat gebruiken:
- Medicijnen tegen de vorming van bloedpropjes (bijvoorbeeld warfarine, fenprocoumon, acenocoumarol,
heparine, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor, rivaroxaban, acetylsalicylzuur).
- Medicijnen tegen schimmelinfecties (bijvoorbeeld ketoconazol, itraconazol), behalve als u ze op uw huid
smeert.
- Medicijnen tegen hartritmestoornissen (bijvoorbeeld amiodaron, dronedaron, kinidine, verapamil). U heeft
mogelijk minder nodig van Pradaxa als u medicijnen met amiodaron, kinidine of verapamil gebruikt. Dit is
afhankelijk van de ziekte waarvoor u het krijgt voorgeschreven. Zie ook `Hoe gebruikt u dit middel?'.
- Medicijnen om orgaanafstoting te voorkomen na een transplantatie (bijvoorbeeld tacrolimus, ciclosporine).
- Een combinatiemedicijn tegen hepatitis C (glecaprevir en pibrentasvir).
- Medicijnen bij ontstekingen en pijn. Bijvoorbeeld acetylsalicylzuur, ibuprofen en diclofenac.
- Een kruidenmiddel tegen depressie (sint-janskruid).
- Medicijnen tegen depressie.
- De antibiotica rifampicine en claritromycine.
- Medicijnen tegen aids (bijvoorbeeld ritonavir).
- Sommige medicijnen tegen epilepsie (bijvoorbeeld carbamazepine, fenytoïne).
Zwangerschap en borstvoeding
Niet gebruiken als u zwanger bent. Het is niet zeker of dit medicijn veilig is voor zwangere vrouwen. Alléén als
uw arts het adviseert mag u dit medicijn gebruiken als u zwanger bent. Bent u een vrouw die zwanger kan
worden? Dan kunt u er beter voor zorgen dat u niet zwanger wordt zolang u dit medicijn gebruikt.
Geef geen borstvoeding als u Pradaxa gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Dit medicijn heeft geen bekende effecten op de rijvaardigheid of het bedienen van machines.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Pradaxa capsules kunnen worden gebruikt door volwassenen en kinderen van 8 jaar of ouder die de capsules heel
kunnen doorslikken. Is uw kind jonger dan 8 jaar? Pradaxa is ook beschikbaar in andere vormen (zoals omhuld
granulaat en een poeder voor drank) die geschikt zijn voor die leeftijd.
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem
dan contact op met uw arts.
Hieronder is per ziekte aangegeven hoe u dit middel moet gebruiken. Gebruik dit medicijn zoals
aangegeven staat onder de reden dat u dit middel gebruikt.
Voorkomen van propjes in uw bloed nadat u een nieuwe knie of heup heeft gekregen
Op de dag van de operatie start u altijd met het innemen van 1 capsule. Binnen 1 tot 4 uur na de operatie neemt u
de capsule in. Daarna wordt het volgende geadviseerd:
De geadviseerde dosering is:
Uitzonderingen:
U neemt minder van dit medicijn in als:
-
uw
nieren voor minder dan de helft werken,
óf
- u
75 jaar of ouder bent,
óf
- u medicijnen met
amiodaron,
kinidine of verapamil gebruikt.
U neemt dan 1 keer per dag 2 capsules van 75 mg in. Dit is in totaal 150 mg.
U neemt ook minder van dit medicijn in als:
-
u medicijnen met verapamil gebruikt, én
-
uw nieren voor minder dan de helft werken.
U heeft dan een grotere kans op bloedingen.
U neemt dan 1 keer per dag 1 capsule van 75 mg in.
Is er een bloeding ontstaan in de heup of de knie tijdens de operatie op die plek? Neem dit medicijn dan niet in op
de dag van de operatie. U neemt dan op de dag ná de operatie 2 capsules 1 keer per dag in.
Nadat u een nieuwe knie heeft gekregen
U neemt binnen 1 tot 4 uur na de operatie 1 capsule Pradaxa in.
Hierna neemt u 1 keer per dag 2 capsules in. U slikt de capsules 10 dagen achter elkaar.
Nadat u een nieuwe heup heeft gekregen
U neemt binnen 1 tot 4 uur na de operatie 1 capsule Pradaxa in.
Hierna neemt u 1 keer per dag 2 capsules in. U slikt de capsules 28 tot 35 dagen achter elkaar.
Behandelen van propjes in het bloed en voorkomen dat propjes opnieuw ontstaan in het bloed bij kinderen
Neem 2 keer per dag Pradaxa in. Eén dosis in de ochtend en één dosis in de avond, elke dag op ongeveer
dezelfde tijd. De tijd tussen de innames moet zo dicht mogelijk bij 12 uren liggen.
Hoeveel u moet innemen, wordt bepaald door gewicht en leeftijd. Uw arts zegt hoeveel er wordt ingenomen. Uw
arts kan deze hoeveelheid aanpassen tijdens de behandeling. Blijf alle andere medicijnen gebruiken, tenzij uw arts
u vertelt dat u ermee moet stoppen.
Hieronder ziet u tabel 1. In de tabel is aangegeven hoeveel Pradaxa in milligram (mg) per keer wordt ingenomen.
Daarnaast staat hoeveel Pradaxa in totaal per dag moet worden ingenomen. De hoeveelheid wordt bepaald door
het gewicht in kilogram (kg) en de leeftijd in jaren van de patiënt.
Tabel 1:
Doseringstabel voor Pradaxa-capsules
Gewichts-/leeftijdscombinatie
Hoeveelheid
Totale hoeveelheid
Gewicht in kg
Leeftijd in jaren
Pradaxa per keer
Pradaxa per dag
in mg
in mg
11 tot minder dan 13 kg
8 tot jonger dan 9 jaar
75
150
13 tot minder dan 16 kg
8 tot jonger dan 11 jaar
110
220
16 tot minder dan 21 kg
8 tot jonger dan 14 jaar
110
220
21 tot minder dan 26 kg
8 tot jonger dan 16 jaar
150
300
26 tot minder dan 31 kg
8 tot jonger dan 18 jaar
150
300
31 tot minder dan 41 kg
8 tot jonger dan 18 jaar
185
370
41 tot minder dan 51 kg
8 tot jonger dan 18 jaar
220
440
51 tot minder dan 61 kg
8 tot jonger dan 18 jaar
260
520
61 tot minder dan 71 kg
8 tot jonger dan 18 jaar
300
600
71 tot minder dan 81 kg
8 tot jonger dan 18 jaar
300
600
81 kg of meer
10 tot jonger dan 18 jaar
300
600
Hoeveelheid Pradaxa per keer waarvoor meer dan 1 capsule nodig is:
300 mg:
2 capsules van 150 mg of
4 capsules van 75 mg
260 mg:
1 capsule van 110 mg plus 1 capsule van 150 mg of
1 capsule van 110 mg plus 2 capsules van 75 mg
220 mg:
2 capsules van 110 mg
185 mg:
1 capsule van 75 mg plus 1 capsule van 110 mg
150 mg:
1 capsule van 150 mg of
2 capsules van 75 mg
Hoe neemt u dit middel in?
Dit medicijn kan bij het eten worden ingenomen, maar dat hoeft niet. Slik de capsule heel door met een glas
water.
Maak de capsule niet open en kauw er niet op. U mag de bolletjes niet uit de capsule halen. Hierdoor wordt de
kans op bloedingen namelijk groter.
Instructies voor het openen van de strips
De volgende plaatjes laten zien hoe Pradaxa-capsules uit de strip (blister) worden gehaald:
Scheur één blister af langs de stippellijn. In elk vakje van de blister zit één capsule.
Trek de folie aan de achterkant van de strip los. Nu kunt u de capsule uit de verpakking halen.
Druk de capsule niet door de folie heen. Dan kan de capsule kapot gaan.
Maak de verpakking pas open vlak voordat u de capsule inneemt.
Instructies voor de fles
Druk de dop in en draai daarna de dop om de fles open te maken.
Draai de dop direct weer stevig op de fles nadat u een capsule heeft gepakt.
Veranderen van het gebruik van de bloedverdunner
U mag niet zelf beslissen om meer of minder capsules in te nemen. Gebruik medicijnen altijd precies zoals uw
arts u dat heeft verteld.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Neem direct contact op met uw arts als u te veel capsules van dit medicijn heeft ingenomen. U heeft dan een
grotere kans op bloedingen. Uw arts weet hoe u dan behandeld moet worden.
Voorkomen van propjes in uw bloed nadat u een nieuwe knie of heup heeft gekregen
Neem op de volgende dag weer uw capsules Pradaxa in. U hoeft geen extra capsules te nemen. Neem geen
dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Behandelen van propjes in het bloed en voorkomen dat propjes opnieuw ontstaan in het bloed bij kinderen
Duurt het nog langer dan 6 uur voordat u uw volgende capsule moet innemen? Neem dan direct de capsule in.
Duurt het korter dan 6 uur voordat u uw medicijn weer moet innemen? Sla dan de vergeten capsule over. Neem
een capsule in op het volgende vaste tijdstip.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Neem dit medicijn altijd in zoals uw arts u dat heeft verteld. Stop niet zomaar met het innemen van dit medicijn.
Wilt u stoppen met dit medicijn? Vraag dat dan eerst aan uw arts. Als u te vroeg stopt met dit medicijn kan er een
bloedprop ontstaan.
Vertel het uw arts als u last krijgt van pijn, een ongemakkelijk gevoel in de bovenbuik en oprispingen, nadat u dit
medicijn heeft ingenomen. Een oprisping is het omhoog komen van maagzuur. Dat kan een brandend gevoel
geven.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.
Dit medicijn heeft invloed op de bloedstolling, want het is een bloedverdunner. De meeste bijwerkingen hebben
daarom te maken met klachten als blauwe plekken of bloedingen. Er kunnen zware of ernstige bloedingen
optreden. Dat zijn de meest ernstige bijwerkingen. Door deze bijwerkingen kunt u invalide worden. Ze kunnen
ook levensbedreigend zijn of zelfs een dodelijke afloop hebben. Deze bloedingen zijn soms niet duidelijk te zien.
Neem direct contact op met uw arts:
-
als u een bloeding heeft die niet vanzelf stopt, of als u klachten heeft van een ernstige bloeding zoals:
o
uitzonderlijke zwakte
o
moe voelen
o
minder kleur in uw gezicht
o
duizelig zijn, hoofdpijn
o
onverklaarde zwelling.
Uw arts kan besluiten om u vaker te controleren of om uw behandeling te wijzigen.
als u een ernstige allergische reactie heeft, waardoor u moeite met ademen krijgt of duizelig wordt.
Mogelijke bijwerkingen worden hieronder genoemd. Ze staan op volgorde van hoe vaak ze voorkomen.
Voorkomen van propjes in uw bloed nadat u een nieuwe knie of heup heeft gekregen
Vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij maximaal 1 op de 10 gebruikers):
-
minder hemoglobine (onderdeel van rode bloedcellen) in het bloed
- ongewone uitkomsten van laboratoriumonderzoeken naar de werking van de lever. Uw arts zal u die uitslag
vertellen.
Soms voorkomende bijwerkingen (komen voor bij maximaal 1 op de 100 gebruikers):
-
een bloeding
o uit de neus
o in de maag of darm
van kleur is)
o uit aambeien
o uit de endeldarm, dit is het laatste stuk van de dikke darm
o onder de huid
o in een gewricht
o na een verwonding of een operatie
- blauwe plekken (hematomen) na een operatie
- bloed in uw ontlasting, aangetoond via een laboratoriumonderzoek
- minder rode bloedcellen in het bloed
- minder bloedcellen
- allergische reactie
- overgeven
- vaak dunne of vloeibare ontlasting
- misselijkheid
- wondvocht (vocht dat uit een operatiewond lekt)
- verhoogde leverenzymwaarden, uw arts zal u die uitslag vertellen.
- gelige verkleuring van uw huid of oogwit, als gevolg van leverproblemen of bloedproblemen.
Zelden voorkomende bijwerkingen (komen voor bij maximaal 1 op de 1000 gebruikers):
-
bloeding
- een bloeding
o in de hersenen
o uit een operatiewond
o op de plek waar u een injectie heeft gehad
o op de plek waar een slangetje (katheter) een bloedvat ingaat
- bloederige afscheiding op de plek waar een slangetje (katheter) een bloedvat ingaat
- ophoesten van bloed of bloederig opgehoest slijm
- minder bloedplaatjes in het bloed
- minder rode bloedcellen in het bloed na een operatie
- ernstige allergische reactie waardoor u moeite heeft met ademen of duizelig wordt
- ernstige allergische reactie waardoor uw gezicht of keel dik wordt
- huiduitslag met donkerrode, jeukende bultjes door een allergische reactie
- opeens een verandering van de kleur en het uiterlijk van de huid
- jeuk
- zweer in de maag of darm (inclusief zweer in de slokdarm)
- ontsteking van de slokdarm en de maag
- het omhoog komen van maagzuur in de slokdarm
- pijn in de maag of buik
- spijsverteringsklachten
- problemen met slikken
- vocht dat uit een wond lekt
- vocht dat uit een wond lekt na een operatie.
Niet bekend (de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
-
moeite met ademhalen of piepende ademhaling
- te weinig of zelfs geen witte bloedcellen (witte bloedcellen beschermen u tegen ziektes. U wordt sneller
ziek)
- haarverlies
Behandelen van propjes in het bloed en voorkomen dat propjes opnieuw ontstaan in het bloed bij kinderen
Vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij maximaal 1 op de 10 gebruikers):
-
minder rode bloedcellen in het bloed
- minder bloedplaatjes in het bloed
- huiduitslag met donkerrode, jeukende bultjes door een allergische reactie
- opeens een verandering van de kleur en het uiterlijk van de huid
blauwe plekken (hematomen)
- bloedneus
- het omhoog komen van maagzuur in de slokdarm
- overgeven
- misselijkheid
- vaak dunne of vloeibare ontlasting
- spijsverteringsklachten
- haarverlies
- verhoogde leverenzymwaarden, uw arts zal u die uitslag vertellen.
Soms voorkomende bijwerkingen (komen voor bij maximaal 1 op de 100 gebruikers):
-
minder witte bloedcellen (witte bloedcellen beschermen u tegen ziektes. U wordt sneller ziek)
- een bloeding die zich kan voordoen:
o in de maag of darm
o in de hersenen
o uit de endeldarm (dit is het laatste stuk van de dikke darm)
o uit de penis/vagina of de urinewegen (dit kan ook bloed in de plas zijn, waardoor de plas roze of rood
van kleur is)
o onder de huid
- minder hemoglobine (onderdeel van rode bloedcellen) in het bloed
- minder bloedcellen
- jeuk
- ophoesten van bloed of bloederig opgehoest slijm
- pijn in de maag of buik
- ontsteking van de slokdarm en de maag
- allergische reactie
- problemen met slikken
- gelige verkleuring van uw huid of oogwit, als gevolg van leverproblemen of bloedproblemen.
Niet bekend (de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
-
te weinig of zelfs geen witte bloedcellen (witte bloedcellen beschermen u tegen ziektes. U wordt sneller
ziek)
- ernstige allergische reactie waardoor u moeite heeft met ademen of duizelig wordt
- ernstige allergische reactie waardoor uw gezicht of keel dik wordt
- moeite met ademhalen of piepende ademhaling
- bloeding
- een bloeding die zich kan voordoen
o in een gewricht
o na een verwonding
o uit een operatiewond
o op de plek waar u een injectie heeft gehad
o op de plek waar een slangetje (katheter) een bloedvat ingaat
- een bloeding die zich kan voordoen uit aambeien
- zweer in de maag of darm (inclusief zweer in de slokdarm)
- ongewone uitkomsten van laboratoriumonderzoeken naar de werking van de lever. Uw arts zal u die uitslag
vertellen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor mogelijke
bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale
meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te
verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Blisterverpakking: Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Fles:
Na openen moet het geneesmiddel binnen 4 maanden worden gebruikt. Houdt de fles
zorgvuldig gesloten. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC. Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet
doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde
manier vernietigd en komen ze niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
- De werkzame stof in dit middel is dabigatran. Elke harde capsule bevat 75 mg dabigatran etexilaat (als
mesilaat).
- De andere stoffen in dit middel zijn tartaarzuur, acacia, hypromellose, dimeticon 350, talk en
hydroxypropylcellulose.
- De stoffen in de capsulewand zijn carrageenan, kaliumchloride, titaandioxide en hypromellose.
- De stoffen in de zwarte drukinkt zijn schellak, zwart ijzeroxide en kaliumhydroxide.
Hoe ziet Pradaxa eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Pradaxa 75 mg zijn harde capsules (ongeveer 18 x 6 mm) met een ondoorzichtige, witte bovenste capsulehelft en
een ondoorzichtige, witte onderste capsulehelft. Het logo van Boehringer Ingelheim is afgedrukt op de bovenste
helft en `R75' op de onderste helft van de harde capsule.
Dit medicijn is verkrijgbaar in verpakkingen van 10 x 1, 30 x 1 of 60 x 1 harde capsule in aluminium
geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen. Dit is een stripverpakking. Verder is Pradaxa ook verkrijgbaar in een
verpakking met 60 x 1 harde capsule in een witte aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakking. Dit is een
stripverpakking.
Dit medicijn is ook verkrijgbaar in polypropyleen (plastic) flessen met 60 harde capsules.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
Fabrikant
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
Boehringer Ingelheim France
100-104 avenue de France
75013 Paris
Frankrijk
België/Belgique/Belgien
Lietuva
SCS Boehringer Ingelheim Comm.V
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
Lietuvos filialas
Tel: +370 5 2595942
Luxembourg/Luxemburg
.
SCS Boehringer Ingelheim Comm.V
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
: +359 2 958 79 98
Ceská republika
Magyarország
Boehringer Ingelheim spol. s r.o.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +420 234 655 111
Magyarországi Fióktelepe
Tel: +36 1 299 8900
Danmark
Malta
Boehringer Ingelheim Danmark A/S
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tlf: +45 39 15 88 88
Tel: +353 1 295 9620
Deutschland
Nederland
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Boehringer Ingelheim b.v.
Tel: +49 (0) 800 77 90 900
Tel: +31 (0) 800 22 55 889
Eesti
Norge
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Boehringer Ingelheim Norway KS
Eesti filiaal
Tlf: +47 66 76 13 00
Tel: +372 612 8000
Österreich
Boehringer Ingelheim ..
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
T: +30 2 10 89 06 300
Tel: +43 1 80 105-7870
España
Polska
Boehringer Ingelheim España S.A.
Boehringer Ingelheim Sp. z o.o.
Tel: +34 93 404 51 00
Tel: +48 22 699 0 699
France
Portugal
Boehringer Ingelheim France S.A.S.
Boehringer Ingelheim Portugal, Lda.
Tél: +33 3 26 50 45 33
Tel: +351 21 313 53 00
Hrvatska
România
Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +385 1 2444 600
Viena - Sucursala Bucuresti
Tel: +40 21 302 2800
Ireland
Slovenija
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +353 1 295 9620
Podruznica Ljubljana
Tel: +386 1 586 40 00
Slovenská republika
Vistor hf.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Sími: +354 535 7000
organizacná zlozka
Tel: +421 2 5810 1211
Italia
Suomi/Finland
Boehringer Ingelheim Italia S.p.A.
Boehringer Ingelheim Finland Ky
Tel: +39 02 5355 1
Puh/Tel: +358 10 3102 800
Sverige
Boehringer Ingelheim ..
Boehringer Ingelheim AB
T: +30 2 10 89 06 300
Tel: +46 8 721 21 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Latvijas filile
Tel: +353 1 295 9620
Tel: +371 67 240 011
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
Pradaxa 110 mg harde capsules
dabigatran etexilaat
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke informatie
in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan schadelijk
zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet in deze
bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Pradaxa en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Pradaxa en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
De werkzame stof in Pradaxa is dabigatran etexilaat. Dit is een bloedverdunner. Met dit medicijn heeft u minder
kans op stolsels in uw bloed. Een stolsel is een propje in uw bloed.
Gebruik van Pradaxa bij volwassenen is bedoeld om:
-
te voorkomen dat propjes ontstaan in uw bloed nadat u een nieuwe knie of heup heeft gekregen.
- te voorkomen dat u bloedpropjes krijgt die vast komen te zitten in uw hersenvaten (beroerte) en andere
bloedvaten. Dit kan komen omdat u last heeft van een hartritmestoornis én nog minimaal één andere
oorzaak, maar géén afwijking aan een hartklep.
- bloedpropjes te behandelen in de bloedvaten van uw benen en longen. Maar ook om te voorkomen dat u
opnieuw bloedpropjes krijgt in de bloedvaten van uw benen en longen.
Gebruik van Pradaxa bij kinderen is bedoeld om:
- propjes in het bloed te behandelen en om te voorkomen dat propjes opnieuw ontstaan in het bloed.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
- U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
- Uw nieren werken niet goed.
- U heeft op dit moment een bloeding.
- U heeft meer kans op het krijgen van erge bloedingen doordat u:
-
een ziekte heeft in een orgaan, bijvoorbeeld een maagzweer of een beschadiging of bloeding in uw
hersenen
- kortgeleden een operatie heeft gehad aan uw hersenen of ogen.
U krijgt makkelijk een bloeding. Het is niet altijd bekend waardoor u dit makkelijk krijgt. Dit kan
bijvoorbeeld aangeboren zijn. Ook kan het komen door andere medicijnen die u gebruikt.
- U gebruikt een andere bloedverdunner (bijvoorbeeld warfarine, rivaroxaban, apixaban of heparine). Toch
mag u Pradaxa in sommige gevallen wél gebruiken. Namelijk als:
-
u stopt met die andere bloedverdunner en dan Pradaxa gaat slikken.
- u een katheter in de huid heeft. Dit is een `slangetje' in een groter bloedvat (een ader of een slagader).
En u krijgt een bloedverdunner (heparine) om dit slangetje open te houden.
- uw hartslag wordt hersteld naar het normale ritme. Dit wordt gedaan met behulp van een behandeling
die `katheterablatie bij atriumfibrilleren' wordt genoemd.
- Uw lever werkt minder goed. Of u heeft een ziekte aan uw lever waar u misschien dood aan kunt gaan.
- U slikt medicijnen tegen schimmelinfecties (ketoconazol of itraconazol).
- U slikt een medicijn dat u krijgt na een transplantatie. Het voorkomt dat het orgaan door uw lichaam wordt
afgestoten. U slikt dan ciclosporine.
- U slikt een medicijn tegen hartritmestoornissen (dronedaron).
- U slikt een combinatiemedicijn tegen hepatitis C (glecaprevir en pibrentasvir).
- U heeft een kunsthartklep en u moet daarom altijd bloedverdunners gebruiken.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit medicijn gebruikt. Praat ook met uw arts als u dit medicijn al gebruikt
en u klachten krijgt. Of als u geopereerd moet worden.
Vertel het uw arts als u nu een ziekte heeft of vroeger ziektes heeft gehad. Zeker als u:
- een grotere kans op bloedingen heeft, omdat:
u kortgeleden een bloeding heeft gehad
er in de afgelopen maand een klein stukje weefsel bij u is weggehaald (biopt)
u ernstig gewond bent geweest. Bijvoorbeeld een botbreuk, een hoofdwond of een verwonding
waaraan u geopereerd moest worden
uw slokdarm of uw maag ontstoken is
uw maagzuur in de slokdarm komt
u medicijnen krijgt die de kans op bloedingen groter maken. Zie hieronder `Gebruikt u nog andere
geneesmiddelen?'
u medicijnen gebruikt bij ontstekingen. Voorbeelden hiervan zijn diclofenac, ibuprofen, piroxicam
u een ontsteking van uw hart heeft (bacteriële endocarditis)
uw nieren minder werken. Of u heeft last van uitdroging. U kunt last hebben van: dorst en kleine
beetjes donkere/schuimende plas
u ouder bent dan 75 jaar
u een volwassen patiënt bent en 50 kg weegt of minder.
alleen als het gebruikt wordt door kinderen: als het kind een infectie rond of in de hersenen heeft.
- een hartaanval heeft gehad. Of u heeft een ziekte waardoor u een grotere kans op een hartaanval heeft.
- een ziekte aan uw lever heeft. Door deze ziekte zijn er veranderingen in de uitslag van bloedonderzoeken.
Het gebruik van dit medicijn wordt dan niet geadviseerd.
Wees extra voorzichtig met Pradaxa
- Als u geopereerd moet worden:
In dat geval stopt u tijdelijk met het innemen van dit medicijn, omdat u tijdens de operatie een grotere kans
heeft op bloedingen. Snel na de operatie start u weer met het innemen van dit medicijn. Uw arts vertelt de
tijden wanneer u dit medicijn mag innemen. Het is belangrijk dat u zich daaraan houdt.
- Als u bij een operatie een ruggenprik krijgt, tegen de pijn of als verdoving:
Uw arts vertelt dan de tijden waarop u dit medicijn mag innemen. Het is belangrijk dat u zich daaraan
houdt.
Vertel het direct aan uw arts als de verdoving is uitgewerkt en u heeft:
geen of minder gevoel in uw benen
o
problemen met uw darmen of blaas.
U heeft dan dringend medische hulp nodig.
- Zoek direct medische hulp als u valt of u zich verwondt. Vooral als u uw hoofd stoot. Het kan zijn dat u
onderzocht moet worden door een arts, omdat u mogelijk een grotere kans heeft op bloedingen.
- Als u weet dat u lijdt aan antifosfolipidensyndroom (een aandoening van het immuunsysteem dat een
verhoogd risico van bloedstolsels veroorzaakt). Vertel dit aan uw behandelend arts, die zal besluiten of de
behandeling wellicht moet worden aangepast.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Pradaxa nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de mogelijkheid
dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of apotheker.
Vertel het zeker
aan uw arts als u een van de onderstaande medicijnen gebruikt, vóór u Pradaxa gaat gebruiken:
- Medicijnen tegen de vorming van bloedpropjes (bijvoorbeeld warfarine, fenprocoumon, acenocoumarol,
heparine, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor, rivaroxaban, acetylsalicylzuur).
- Medicijnen tegen schimmelinfecties (bijvoorbeeld ketoconazol, itraconazol), behalve als u ze op uw huid
smeert.
- Medicijnen tegen hartritmestoornissen (bijvoorbeeld amiodaron, dronedaron, kinidine, verapamil). U heeft
mogelijk minder nodig van Pradaxa als u medicijnen met amiodaron, kinidine of verapamil gebruikt. Dit is
afhankelijk van de ziekte waarvoor u het krijgt voorgeschreven. Zie rubriek 3 `Hoe gebruikt u dit middel?'.
- Medicijnen om orgaanafstoting te voorkomen na een transplantatie (bijvoorbeeld tacrolimus, ciclosporine).
- Een combinatiemedicijn tegen hepatitis C (glecaprevir en pibrentasvir).
- Medicijnen bij ontstekingen en pijn. Bijvoorbeeld acetylsalicylzuur, ibuprofen en diclofenac.
- Een kruidenmiddel tegen depressie (sint-janskruid).
- Medicijnen tegen depressie.
- De antibiotica rifampicine en claritromycine.
- Medicijnen tegen aids (bijvoorbeeld ritonavir).
- Sommige medicijnen tegen epilepsie (bijvoorbeeld carbamazepine, fenytoïne).
Zwangerschap en borstvoeding
Niet gebruiken als u zwanger bent. Het is niet zeker of dit medicijn veilig is voor zwangere vrouwen. Alléén als
uw arts het adviseert mag u dit medicijn gebruiken als u zwanger bent. Bent u een vrouw die zwanger kan
worden? Dan kunt u er beter voor zorgen dat u niet zwanger wordt zolang u dit medicijn gebruikt.
Geef geen borstvoeding als u Pradaxa gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Dit medicijn heeft geen bekende effecten op de rijvaardigheid of het bedienen van machines.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Pradaxa capsules kunnen worden gebruikt door volwassenen en kinderen van 8 jaar of ouder die de capsules heel
kunnen doorslikken. Is uw kind jonger dan 8 jaar? Pradaxa is ook beschikbaar in andere vormen (zoals omhuld
granulaat en een poeder voor drank) die geschikt zijn voor die leeftijd.
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem
dan contact op met uw arts.
Voorkomen van propjes in uw bloed nadat u een nieuwe knie of heup heeft gekregen
Op de dag van de operatie start u altijd met het innemen van 1 capsule. Binnen 1 tot 4 uur na de operatie neemt u
de capsule in. Daarna wordt het volgende geadviseerd:
Neem
1 keer per dag 2 capsules van 110 mg. Dat is in totaal
220 mg.
Uitzonderingen:
U neemt minder van dit medicijn in als:
-
uw
nieren voor minder dan de helft werken,
óf
- u
75 jaar of ouder bent,
óf
- u medicijnen met
amiodaron,
kinidine of verapamil gebruikt.
U neemt dan 1 keer per dag 2 capsules van 75 mg in. Dat is in totaal 150 mg.
U neemt ook minder van dit medicijn in als:
-
u medicijnen met verapamil gebruikt, én
-
uw nieren voor minder dan de helft werken.
U heeft dan een grotere kans op bloedingen.
U neemt dan 1 keer per dag 1 capsule van 75 mg in.
Is er een bloeding ontstaan in de heup of de knie tijdens de operatie op die plek? Neem dit medicijn dan niet in op
de dag van de operatie. U neemt dan op de dag ná de operatie 2 capsules 1 keer per dag in.
Nadat u een nieuwe knie heeft gekregen
U neemt binnen 1 tot 4 uur na de operatie 1 capsule Pradaxa in.
Hierna neemt u 1 keer per dag 2 capsules in. U slikt de capsules 10 dagen achter elkaar.
Nadat u een nieuwe heup heeft gekregen
U neemt binnen 1 tot 4 uur na de operatie 1 capsule Pradaxa in.
Hierna neemt u 1 keer per dag 2 capsules in. U slikt de capsules 28 tot 35 dagen achter elkaar.
Voorkomen dat u bloedpropjes krijgt die vast komen te zitten in uw hersenvaten (beroerte) en andere bloedvaten.
Dit kan komen omdat u last heeft van een hartritmestoornis.
Of u krijgt dit medicijn als u bloedpropjes heeft in een bloedvat in uw benen of longen. Maar ook om te
voorkomen dat u bloedpropjes krijgt in uw benen of longen.
Neem
2 keer per dag 1 capsule van 150 mg. Dat is in totaal 300 mg.
Uitzonderingen:
U neemt minder van dit medicijn in als:
-
u
80 jaar of ouder bent,
óf
- u
medicijnen met verapamil gebruikt, u heeft een grotere kans op een bloeding,
óf
- u
misschien een grotere kans op bloedingen heeft
U neemt dan 2 keer per dag 1 capsule van 110 mg in. Dat is in totaal 220 mg.
U neemt dit medicijn niet in als:
er een
stent in uw bloedvat is geplaatst (dotterbehandeling). Een stent is een hol buisje dat in uw bloedvat wordt
geplaatst om het bloedvat open te houden. Hierna moet uw lichaam weer wennen. U mag dit medicijn pas weer
gebruiken als uw arts u dat heeft verteld. Neem het medicijn in zoals uw arts u dat heeft verteld.
U kunt dit medicijn blijven gebruiken als:
u een behandeling krijgt om uw hartritme weer normaal te maken. Bij zo'n behandeling krijgt u een elektrische
schok (cardioversie). Neem het medicijn in zoals uw arts u dat heeft verteld.
Neem 2 keer per dag Pradaxa in. Eén dosis in de ochtend en één dosis in de avond, elke dag op ongeveer
dezelfde tijd. De tijd tussen de innames moet zo dicht mogelijk bij 12 uren liggen.
Hoeveel u moet innemen, wordt bepaald door gewicht en leeftijd. Uw arts zegt hoeveel er wordt ingenomen. Uw
arts kan deze hoeveelheid aanpassen tijdens de behandeling. Blijf alle andere medicijnen gebruiken, tenzij uw arts
u vertelt dat u ermee moet stoppen.
Hieronder ziet u tabel 1. In de tabel is aangegeven hoeveel Pradaxa in milligram (mg) per keer wordt ingenomen.
Daarnaast staat hoeveel Pradaxa in totaal per dag moet worden ingenomen. De hoeveelheid wordt bepaald door
het gewicht in kilogram (kg) en de leeftijd in jaren van de patiënt.
Tabel 1:
Doseringstabel voor Pradaxa-capsules
Gewichts-/leeftijdscombinatie
Hoeveelheid
Totale hoeveelheid
Gewicht in kg
Leeftijd in jaren
Pradaxa per keer
Pradaxa per dag
in mg
in mg
11 tot minder dan 13 kg
8 tot jonger dan 9 jaar
75
150
13 tot minder dan 16 kg
8 tot jonger dan 11 jaar
110
220
16 tot minder dan 21 kg
8 tot jonger dan 14 jaar
110
220
21 tot minder dan 26 kg
8 tot jonger dan 16 jaar
150
300
26 tot minder dan 31 kg
8 tot jonger dan 18 jaar
150
300
31 tot minder dan 41 kg
8 tot jonger dan 18 jaar
185
370
41 tot minder dan 51 kg
8 tot jonger dan 18 jaar
220
440
51 tot minder dan 61 kg
8 tot jonger dan 18 jaar
260
520
61 tot minder dan 71 kg
8 tot jonger dan 18 jaar
300
600
71 tot minder dan 81 kg
8 tot jonger dan 18 jaar
300
600
81 kg of meer
10 tot jonger dan 18 jaar
300
600
Hoeveelheid Pradaxa per keer waarvoor meer dan 1 capsule nodig is:
300 mg:
2 capsules van 150 mg of
4 capsules van 75 mg
260 mg:
1 capsule van 110 mg plus 1 capsule van 150 mg of
1 capsule van 110 mg plus 2 capsules van 75 mg
220 mg:
2 capsules van 110 mg
185 mg:
1 capsule van 75 mg plus 1 capsule van 110 mg
150 mg:
1 capsule van 150 mg of
2 capsules van 75 mg
Hoe neemt u dit middel in?
Dit medicijn kan bij het eten worden ingenomen, maar dat hoeft niet. Slik de capsule heel door met een glas
water.
Maak de capsule niet open en kauw er niet op. U mag de bolletjes niet uit de capsule halen. Hierdoor wordt de
kans op bloedingen namelijk groter.
Instructies voor het openen van de strips
De volgende plaatjes laten zien hoe Pradaxa-capsules uit de strip (blister) worden gehaald:
Scheur één blister af langs de stippellijn. In elk vakje van de blister zit één capsule.
Trek de folie aan de achterkant van de strip los. Nu kunt u de capsule uit de verpakking halen.
Druk de capsule niet door de folie heen. Dan kan de capsule kapot gaan.
Maak de verpakking pas open vlak voordat u de capsule inneemt.
Instructies voor de fles
Druk de dop in en draai daarna de dop om de fles open te maken.
Draai de dop direct weer stevig op de fles nadat u een capsule heeft gepakt.
Veranderen van het gebruik van de bloedverdunner
U mag niet zelf beslissen om meer of minder capsules in te nemen. Gebruik medicijnen altijd precies zoals uw
arts u dat heeft verteld.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Neem direct contact op met uw arts als u te veel capsules van dit medicijn heeft ingenomen. U heeft dan een
grotere kans op bloedingen. Uw arts weet hoe u dan behandeld moet worden.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Voorkomen van propjes in uw bloed nadat u een nieuwe knie of heup heeft gekregen:
Neem op de volgende dag weer uw capsules Pradaxa in. U hoeft geen extra capsules te nemen. Neem geen
dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Gebruik bij volwassenen: Voorkomen dat u bloedpropjes krijgt die vast komen te zitten in uw hersenvaten
(beroerte) en andere bloedvaten. Dit kan komen omdat u last heeft van een hartritmestoornis.
Of behandelen van bloedpropjes in een bloedvat in uw benen of longen. Maar ook om te voorkomen dat u
opnieuw bloedpropjes krijgt in uw benen of longen.
Gebruik bij kinderen: Behandelen van propjes in het bloed en voorkomen dat propjes opnieuw ontstaan in het
bloed.
Duurt het nog langer dan 6 uur voordat u uw volgende capsule moet innemen? Neem dan direct de capsule in.
Duurt het korter dan 6 uur voordat u uw medicijn weer moet innemen? Sla dan de vergeten capsule over. Neem
een capsule in op het volgende vaste tijdstip.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Neem dit medicijn altijd in zoals uw arts u dat heeft verteld. Stop niet zomaar met het innemen van dit medicijn.
Wilt u stoppen met dit medicijn? Vraag dat dan eerst aan uw arts. Als u te vroeg stopt met dit medicijn kan er een
bloedprop ontstaan.
Vertel het uw arts als u last krijgt van pijn, een ongemakkelijk gevoel in de bovenbuik en oprispingen, nadat u dit
medicijn heeft ingenomen. Een oprisping is het omhoog komen van maagzuur. Dat kan een brandend gevoel
geven.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.
Dit medicijn heeft invloed op de bloedstolling, want het is een bloedverdunner. De meeste bijwerkingen hebben
daarom te maken met klachten als blauwe plekken of bloedingen. Er kunnen zware of ernstige bloedingen
optreden. Dat zijn de meest ernstige bijwerkingen. Door deze bijwerkingen kunt u invalide worden. Ze kunnen
ook levensbedreigend zijn of zelfs een dodelijke afloop hebben. Deze bloedingen zijn soms niet duidelijk te zien.
Neem direct contact op met uw arts:
-
als u een bloeding heeft die niet vanzelf stopt, of als u klachten heeft van een ernstige bloeding zoals:
o
uitzonderlijke zwakte
o
moe voelen
o
minder kleur in uw gezicht
o
duizelig zijn, hoofdpijn
o
onverklaarde zwelling.
Uw arts kan besluiten om u vaker te controleren of om uw behandeling te wijzigen.
als u een ernstige allergische reactie heeft, waardoor u moeite met ademen krijgt of duizelig wordt.
Mogelijke bijwerkingen worden hieronder genoemd. Ze staan op volgorde van hoe vaak ze voorkomen.
Voorkomen van propjes in uw bloed nadat u een nieuwe knie of heup heeft gekregen
Vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij maximaal 1 op de 10 gebruikers):
-
minder hemoglobine (onderdeel van rode bloedcellen) in het bloed
- ongewone uitkomsten van laboratoriumonderzoeken naar de werking van de lever. Uw arts zal u die uitslag
vertellen.
Soms voorkomende bijwerkingen (komen voor bij maximaal 1 op de 100 gebruikers):
-
een bloeding
o uit de neus
o in de maag of darm
o uit de penis/vagina of de urinewegen (dit kan ook bloed in uw plas zijn, waardoor de plas roze of rood
van kleur is)
o uit aambeien
o uit de endeldarm, dit is het laatste stuk van de dikke darm
o onder de huid
o in een gewricht
o na een verwonding of een operatie
- blauwe plekken (hematomen) na een operatie
- bloed in uw ontlasting, aangetoond via een laboratoriumonderzoek
- minder rode bloedcellen in het bloed
- minder bloedcellen
- allergische reactie
overgeven
- vaak dunne of vloeibare ontlasting
- misselijkheid
- wondvocht (vocht dat uit een operatiewond lekt)
- verhoogde leverenzymwaarden, uw arts zal u die uitslag vertellen.
- gelige verkleuring van uw huid of oogwit, als gevolg van leverproblemen of bloedproblemen.
Zelden voorkomende bijwerkingen (komen voor bij maximaal 1 op de 1000 gebruikers):
-
bloeding
- een bloeding
o in de hersenen
o uit een operatiewond
o op de plek waar u een injectie heeft gehad
o op de plek waar een slangetje (katheter) een bloedvat ingaat
- bloederige afscheiding op de plek waar een slangetje (katheter) een bloedvat ingaat
- ophoesten van bloed of bloederig opgehoest slijm
- minder bloedplaatjes in het bloed
- minder rode bloedcellen in het bloed na een operatie
- ernstige allergische reactie waardoor u moeite heeft met ademen of duizelig wordt
- ernstige allergische reactie waardoor uw gezicht of keel dik wordt
- huiduitslag met donkerrode, jeukende bultjes door een allergische reactie
- opeens een verandering van de kleur en het uiterlijk van de huid
- jeuk
- zweer in de maag of darm (inclusief zweer in de slokdarm)
- ontsteking van de slokdarm en de maag
- het omhoog komen van maagzuur in de slokdarm
- pijn in de maag of buik
- spijsverteringsklachten
- problemen met slikken
- vocht dat uit een wond lekt
- vocht dat uit een wond lekt na een operatie.
Niet bekend (de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
-
moeite met ademhalen of piepende ademhaling
- te weinig of zelfs geen witte bloedcellen (witte bloedcellen beschermen u tegen ziektes. U wordt sneller
ziek)
- haarverlies.
Voorkomen dat u bloedpropjes krijgt die vast komen te zitten in uw hersenvaten (beroerte) en andere bloedvaten.
Dit kan komen omdat u last heeft van een hartritmestoornis.
Vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij maximaal 1 op de 10 gebruikers):
-
een bloeding
o uit de neus
o in de maag of darm
o uit de penis/vagina of de urinewegen (dit kan ook bloed in uw plas zijn, waardoor de plas roze of rood
van kleur is)
o onder de huid
- minder rode bloedcellen in het bloed
- pijn in de maag of buik
- spijsverteringsklachten
- vaak dunne of vloeibare ontlasting
- misselijkheid.
Soms voorkomende bijwerkingen (komen voor bij maximaal 1 op de 100 gebruikers):
-
bloeding
- een bloeding
- blauwe plekken (hematomen)
- ophoesten van bloed of bloederig opgehoest slijm
- minder bloedplaatjes in het bloed
- minder hemoglobine (onderdeel van rode bloedcellen) in het bloed
- allergische reactie
- opeens een verandering van de kleur en het uiterlijk van de huid
- jeuk
- zweer in de maag of darm (inclusief zweer in de slokdarm)
- ontsteking van de slokdarm en de maag
- het omhoog komen van maagzuur in de slokdarm
- overgeven
- problemen met slikken
- ongewone uitkomsten van laboratoriumonderzoeken naar de werking van de lever. Uw arts zal u die uitslag
vertellen.
Zelden voorkomende bijwerkingen (komen voor bij maximaal 1 op de 1000 gebruikers):
-
een bloeding
o in een gewricht
o uit een operatiewond
o uit een verwonding
o op de plek waar u een injectie heeft gehad
o op de plek waar een slangetje (katheter) een bloedvat ingaat
- ernstige allergische reactie, waardoor u moeite heeft met ademen of duizelig bent
- ernstige allergische reactie, waardoor uw gezicht of keel dik wordt
- huiduitslag met donkerrode, jeukende bultjes door een allergische reactie
- minder bloedcellen
- verhoogde leverenzymwaarden, uw arts zal u die uitslag vertellen.
- gelige verkleuring van uw huid of oogwit, als gevolg van leverproblemen of bloedproblemen.
Niet bekend (de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
-
moeite met ademhalen of piepende ademhaling
- te weinig of zelfs geen witte bloedcellen (witte bloedcellen beschermen u tegen ziektes. U wordt sneller
ziek)
- haarverlies.
In een klinisch onderzoek werd met dit medicijn een hoger aantal hartaanvallen waargenomen dan bij gebruik van
andere medicijnen om bloedpropjes te voorkomen (coumarinederivaten). Het totale aantal was laag.
Behandelen van bloedpropjes in een bloedvat in uw benen of longen. Maar ook om te voorkomen dat u
bloedpropjes krijgt in uw benen of longen.
Vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij maximaal 1 op de 10 gebruikers):
-
een bloeding
o uit de neus
o in de maag of darm
o uit de endeldarm, dit is het laatste stuk van de dikke darm
o uit de penis/vagina of de urinewegen (dit kan ook bloed in uw plas zijn, waardoor de plas roze of rood
van kleur is)
o onder de huid
- spijsverteringsklachten.
Soms voorkomende bijwerkingen (komen voor bij maximaal 1 op de 100 gebruikers):
-
bloeding
- bloeding in een gewricht of door een verwonding
bloeding uit aambeien
- minder rode bloedcellen in het bloed
- blauwe plekken (hematomen)
- ophoesten van bloed of bloederig opgehoest slijm
- allergische reactie
- opeens een verandering van de kleur en het uiterlijk van de huid
- jeuk
- zweer in de maag of darm (inclusief zweer in de slokdarm)
- ontsteking van de slokdarm en de maag
- het omhoog komen van maagzuur in de slokdarm
- misselijkheid
- overgeven
- pijn in de maag of buik
- vaak dunne of vloeibare ontlasting
- ongewone uitkomsten van laboratoriumonderzoeken naar de werking van de lever. Uw arts zal u die uitslag
vertellen
- verhoogde leverenzymwaarden, uw arts zal u die uitslag vertellen.
Zelden voorkomende bijwerkingen (komen voor bij maximaal 1 op de 1000 gebruikers):
-
een bloeding
o uit een operatiewond
o op de plek waar u een injectie heeft gehad
o op de plek waar een slangetje (katheter) een bloedvat ingaat
o in de hersenen
o minder bloedplaatjes in het bloed
- ernstige allergische reactie waardoor u moeite heeft met ademen of duizelig wordt
- ernstige allergische reactie waardoor uw gezicht of keel dik wordt
- huiduitslag met donkerrode, jeukende bultjes door een allergische reactie
- problemen met slikken.
Niet bekend (de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
-
moeite met ademhalen of piepende ademhaling
- minder hemoglobine (onderdeel van rode bloedcellen) in het bloed
- minder bloedcellen
- te weinig of zelfs geen witte bloedcellen (witte bloedcellen beschermen u tegen ziektes. U wordt sneller
ziek)
- gelige verkleuring van uw huid of oogwit, als gevolg van leverproblemen of bloedproblemen
- haarverlies.
In het onderzoeksprogramma werd bij gebruik van dit medicijn een hoger aantal hartaanvallen waargenomen dan
bij gebruik van andere medicijnen om bloedpropjes te voorkomen (coumarinederivaten). Het totale aantal was
laag. Er was geen verschil in het aantal hartaanvallen bij patiënten behandeld met dabigatran (de werkzame stof
van Pradaxa) tegenover patiënten die behandeld werden met placebo.
Behandelen van propjes in het bloed en voorkomen dat propjes opnieuw ontstaan in het bloed bij kinderen
Vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij maximaal 1 op de 10 gebruikers):
-
minder rode bloedcellen in het bloed
- minder bloedplaatjes in het bloed
- huiduitslag met donkerrode, jeukende bultjes door een allergische reactie
- opeens een verandering van de kleur en het uiterlijk van de huid
- blauwe plekken (hematomen)
- bloedneus
- het omhoog komen van maagzuur in de slokdarm
- overgeven
- misselijkheid
- vaak dunne of vloeibare ontlasting
spijsverteringsklachten
- haarverlies
- verhoogde leverenzymwaarden, uw arts zal u die uitslag vertellen.
Soms voorkomende bijwerkingen (komen voor bij maximaal 1 op de 100 gebruikers):
-
minder witte bloedcellen (witte bloedcellen beschermen u tegen ziektes. U wordt sneller ziek)
- een bloeding
o in de maag of darm
o in de hersenen
o uit de endeldarm (dit is het laatste stuk van de dikke darm)
o uit de penis/vagina of de urinewegen (dit kan ook bloed in de plas zijn, waardoor de plas roze of rood
van kleur is)
o onder de huid
- minder hemoglobine (onderdeel van rode bloedcellen) in het bloed
- minder bloedcellen
- jeuk
- ophoesten van bloed of bloederig opgehoest slijm
- pijn in de maag of buik
- ontsteking van de slokdarm en de maag
- allergische reactie
- problemen met slikken
- gelige verkleuring van uw huid of oogwit, als gevolg van leverproblemen of bloedproblemen.
Niet bekend (de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
-
te weinig of zelfs geen witte bloedcellen (witte bloedcellen beschermen u tegen ziektes. U wordt sneller
ziek)
- ernstige allergische reactie waardoor u moeite heeft met ademen of duizelig wordt
- ernstige allergische reactie waardoor uw gezicht of keel dik wordt
- moeite met ademhalen of piepende ademhaling
- bloeding
- een bloeding:
o in een gewricht
o na een verwonding
o uit een operatiewond
o op de plek waar u een injectie heeft gehad
o op de plek waar een slangetje (katheter) een bloedvat ingaat
- een bloeding die zich kan voordoen uit aambeien
- zweer in de maag of darm (inclusief zweer in de slokdarm)
- ongewone uitkomsten van laboratoriumonderzoeken naar de werking van de lever. Uw arts zal u die uitslag
vertellen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor mogelijke
bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale
meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te
verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos, de
blisterverpakking of de fles na `EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Blisterverpakking: Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Na openen moet het geneesmiddel binnen 4 maanden worden gebruikt. Houdt de fles
zorgvuldig gesloten. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC. Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet
doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde
manier vernietigd en komen ze niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
- De werkzame stof in dit middel is dabigatran. Elke harde capsule bevat 110 mg dabigatran etexilaat (als
mesilaat).
- De andere stoffen in dit middel zijn tartaarzuur, acacia, hypromellose, dimeticon 350, talk en
hydroxypropylcellulose.
- De stoffen in de capsulewand zijn carrageenan, kaliumchloride, titaandioxide, indigokarmijn en
hypromellose.
- De stoffen in de zwarte drukinkt zijn schellak, zwart ijzeroxide en kaliumhydroxide.
Hoe ziet Pradaxa eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Pradaxa 110 mg zijn harde capsules (ongeveer 19 x 7 mm) met een ondoorzichtige, lichtblauw gekleurde
bovenste capsulehelft en een ondoorzichtige, lichtblauw gekleurde onderste capsulehelft. Het logo van
Boehringer Ingelheim is afgedrukt op de bovenste helft en `R110' op de onderste helft van de harde capsule.
Dit medicijn is verkrijgbaar in verpakkingen van 10 x 1, 30 x 1 of 60 x 1 harde capsule, een multiverpakking met
3 verpakkingen van 60 x 1 harde capsule (180 harde capsules) of een multiverpakking met 2 verpakkingen van
50 x 1 harde capsule (100 harde capsules) in aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen. Dit is een
stripverpakking. Verder is Pradaxa ook verkrijgbaar in een verpakking met 60 x 1 harde capsule in een witte
aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakking. Dit is een stripverpakking.
Dit medicijn is ook verkrijgbaar in polypropyleen (plastic) flessen met 60 harde capsules.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
Fabrikant
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
en
Boehringer Ingelheim France
België/Belgique/Belgien
Lietuva
SCS Boehringer Ingelheim Comm.V
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
Lietuvos filialas
Tel: +370 5 2595942
Luxembourg/Luxemburg
.
SCS Boehringer Ingelheim Comm.V
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
: +359 2 958 79 98
Ceská republika
Magyarország
Boehringer Ingelheim spol. s r.o.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +420 234 655 111
Magyarországi Fióktelepe
Tel: +36 1 299 8900
Danmark
Malta
Boehringer Ingelheim Danmark A/S
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tlf: +45 39 15 88 88
Tel: +353 1 295 9620
Deutschland
Nederland
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Boehringer Ingelheim b.v.
Tel: +49 (0) 800 77 90 900
Tel: +31 (0) 800 22 55 889
Eesti
Norge
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Boehringer Ingelheim Norway KS
Eesti filiaal
Tlf: +47 66 76 13 00
Tel: +372 612 8000
Österreich
Boehringer Ingelheim ..
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
T: +30 2 10 89 06 300
Tel: +43 1 80 105-7870
España
Polska
Boehringer Ingelheim España S.A.
Boehringer Ingelheim Sp. z o.o.
Tel: +34 93 404 51 00
Tel: +48 22 699 0 699
France
Portugal
Boehringer Ingelheim France S.A.S.
Boehringer Ingelheim Portugal, Lda.
Tél: +33 3 26 50 45 33
Tel: +351 21 313 53 00
Hrvatska
România
Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +385 1 2444 600
Viena - Sucursala Bucuresti
Tel: +40 21 302 2800
Ireland
Slovenija
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +353 1 295 9620
Podruznica Ljubljana
Tel: +386 1 586 40 00
Slovenská republika
Vistor hf.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Sími: +354 535 7000
organizacná zlozka
Tel: +421 2 5810 1211
Italia
Suomi/Finland
Boehringer Ingelheim Italia S.p.A.
Boehringer Ingelheim Finland Ky
Tel: +39 02 5355 1
Puh/Tel: +358 10 3102 800
Sverige
Boehringer Ingelheim ..
Boehringer Ingelheim AB
T: +30 2 10 89 06 300
Tel: +46 8 721 21 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Latvijas filile
Tel: +353 1 295 9620
Tel: +371 67 240 011
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
Pradaxa 150 mg harde capsules
dabigatran etexilaat
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke informatie
in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan schadelijk
zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet in deze
bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Pradaxa en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Pradaxa en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
De werkzame stof in Pradaxa is dabigatran etexilaat. Dit is een bloedverdunner. Met dit medicijn heeft u minder
kans op stolsels in uw bloed. Een stolsel is een propje in uw bloed.
Gebruik van Pradaxa bij volwassenen is bedoeld om:
- te voorkomen dat u bloedpropjes krijgt die vast komen te zitten in uw hersenvaten (beroerte) en andere
bloedvaten. Dit kan komen omdat u last heeft van een hartritmestoornis én nog minimaal één andere
oorzaak, maar géén afwijking aan een hartklep.
- bloedpropjes te behandelen in bloedvaten in uw benen en longen. Maar ook om te voorkomen dat u
opnieuw bloedpropjes krijgt in bloedvaten van uw benen en longen.
Gebruik van Pradaxa bij kinderen is bedoeld om:
- propjes in het bloed te behandelen en om te voorkomen dat propjes opnieuw ontstaan in het bloed.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
- U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
- Uw nieren werken niet goed.
- U heeft op dit moment een bloeding.
- U heeft meer kans op het krijgen van erge bloedingen doordat u:
-
een ziekte heeft in een orgaan, bijvoorbeeld een maagzweer of een beschadiging of bloeding in uw
hersenen
- kortgeleden een operatie heeft gehad aan uw hersenen of ogen.
- U krijgt makkelijk een bloeding. Het is niet altijd bekend waardoor u dit makkelijk krijgt. Dit kan
bijvoorbeeld aangeboren zijn. Ook kan het komen door andere medicijnen die u gebruikt.
U gebruikt een andere bloedverdunner (bijvoorbeeld warfarine, rivaroxaban, apixaban of heparine). Toch
mag u Pradaxa in sommige gevallen wél gebruiken. Namelijk als:
-
u stopt met die andere bloedverdunner en dan Pradaxa gaat slikken.
- u een katheter in de huid heeft. Dit is een `slangetje' in een groter bloedvat (een ader of een slagader).
En u krijgt een bloedverdunner (heparine) om dit slangetje open te houden.
- uw hartslag wordt hersteld naar het normale ritme. Dit wordt gedaan met behulp van een behandeling
die `katheterablatie bij atriumfibrilleren' wordt genoemd.
- Uw lever werkt minder goed. Of u heeft een ziekte aan uw lever waar u misschien dood aan kunt gaan.
- U slikt medicijnen tegen schimmelinfecties (ketoconazol of itraconazol).
- U slikt een medicijn dat u krijgt na een transplantatie. Het voorkomt dat het orgaan door uw lichaam wordt
afgestoten. U slikt dan ciclosporine.
- U slikt een medicijn tegen hartritmestoornissen (dronedaron).
- U slikt een combinatiemedicijn tegen hepatitis C (glecaprevir en pibrentasvir).
- U heeft een kunsthartklep en u moet daarom altijd bloedverdunners gebruiken.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit medicijn gebruikt. Praat ook met uw arts als u dit medicijn al gebruikt
en u klachten krijgt. Of als u geopereerd moet worden.
Vertel het uw arts als u nu een ziekte heeft of vroeger ziektes heeft gehad. Zeker als u:
- een grotere kans op bloedingen heeft, omdat:
u kortgeleden een bloeding heeft gehad
er in de afgelopen maand een klein stukje weefsel bij u is weggehaald (biopt)
u ernstig gewond bent geweest. Bijvoorbeeld een botbreuk, een hoofdwond of een verwonding
waaraan u geopereerd moest worden
uw slokdarm of uw maag ontstoken is
uw maagzuur in de slokdarm komt
u medicijnen krijgt die de kans op bloedingen groter maken. Zie hieronder `Gebruikt u nog andere
geneesmiddelen?'
u medicijnen gebruikt bij ontstekingen. Voorbeelden hiervan zijn diclofenac, ibuprofen, piroxicam
u een ontsteking van uw hart heeft (bacteriële endocarditis)
uw nieren minder werken. Of u heeft last van uitdroging. U kunt last hebben van: dorst en kleine
beetjes donkere/schuimende plas
u ouder bent dan 75 jaar
u een volwassen patiënt bent en 50 kg weegt of minder.
alleen als het gebruikt wordt door kinderen: als het kind een infectie rond of in de hersenen heeft.
- een hartaanval heeft gehad. Of u heeft een ziekte waardoor u een grotere kans op een hartaanval heeft.
- een ziekte aan uw lever heeft. Door deze ziekte zijn er veranderingen in de uitslag van bloedonderzoeken.
Het gebruik van dit medicijn wordt dan niet geadviseerd.
Wees extra voorzichtig met Pradaxa
- Als u geopereerd moet worden:
In dat geval stopt u tijdelijk met het innemen van dit medicijn, omdat u tijdens de operatie een grotere kans
heeft op bloedingen. Snel na de operatie start u weer met het innemen van dit medicijn. Uw arts vertelt de
tijden wanneer u dit medicijn mag innemen. Het is belangrijk dat u zich daaraan houdt.
- Als u bij een operatie een ruggenprik krijgt, tegen de pijn of als verdoving:
Uw arts vertelt dan de tijden waarop u dit medicijn mag innemen. Het is belangrijk dat u zich daaraan
houdt.
Vertel het direct aan uw arts als de verdoving is uitgewerkt en u heeft:
o
geen of minder gevoel in uw benen
o
problemen met uw darmen of blaas.
- Zoek direct medische hulp als u valt of u zich verwondt. Vooral als u uw hoofd stoot. Het kan zijn dat u
onderzocht moet worden door een arts, omdat u mogelijk een grotere kans heeft op bloedingen.
- Als u weet dat u lijdt aan antifosfolipidensyndroom (een aandoening van het immuunsysteem dat een
verhoogd risico van bloedstolsels veroorzaakt). Vertel dit aan uw behandelend arts, die zal besluiten of de
behandeling wellicht moet worden aangepast.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Pradaxa nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de mogelijkheid
dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of apotheker.
Vertel het zeker
aan uw arts als u een van de onderstaande medicijnen gebruikt, vóór u Pradaxa gaat gebruiken:
- Medicijnen tegen de vorming van bloedpropjes (bijvoorbeeld warfarine, fenprocoumon, acenocoumarol,
heparine, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor, rivaroxaban, acetylsalicylzuur).
- Medicijnen tegen schimmelinfecties (bijvoorbeeld ketoconazol, itraconazol), behalve als u ze op uw huid
smeert.
- Medicijnen tegen hartritmestoornissen (bijvoorbeeld amiodaron, dronedaron, kinidine, verapamil). U heeft
mogelijk minder nodig van Pradaxa als u medicijnen met verapamil gebruikt. Dit is afhankelijk van de
ziekte waarvoor u het krijgt voorgeschreven. Zie ook `Hoe gebruikt u dit middel?'.
- Medicijnen om orgaanafstoting te voorkomen na een transplantatie (bijvoorbeeld tacrolimus, ciclosporine).
- Een combinatiemedicijn tegen hepatitis C (glecaprevir en pibrentasvir).
- Medicijnen bij ontstekingen en pijn. Bijvoorbeeld acetylsalicylzuur, ibuprofen en diclofenac.
- Een kruidenmiddel tegen depressie (sint-janskruid).
- Medicijnen tegen depressie.
- De antibiotica rifampicine en claritromycine.
- Medicijnen tegen aids (bijvoorbeeld ritonavir).
- Sommige medicijnen tegen epilepsie (bijvoorbeeld carbamazepine, fenytoïne).
Zwangerschap en borstvoeding
Niet gebruiken als u zwanger bent. Het is niet zeker of dit medicijn veilig is voor zwangere vrouwen. Alléén als
uw arts het adviseert mag u dit medicijn gebruiken als u zwanger bent. Bent u een vrouw die zwanger kan
worden? Dan kunt u er beter voor zorgen dat u niet zwanger wordt zolang u dit medicijn gebruikt.
Geef geen borstvoeding als u Pradaxa gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Dit medicijn heeft geen bekende effecten op de rijvaardigheid of het bedienen van machines.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Pradaxa capsules kunnen worden gebruikt door volwassenen en kinderen van 8 jaar of ouder die de capsules heel
kunnen doorslikken. Is uw kind jonger dan 8 jaar? Pradaxa is ook beschikbaar in andere vormen (zoals omhuld
granulaat en een poeder voor drank) die geschikt zijn voor die leeftijd.
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem
dan contact op met uw arts.
Voorkomen dat u bloedpropjes krijgt die vast komen te zitten in uw hersenvaten (beroerte) en andere bloedvaten.
Dit kan komen omdat u last heeft van een hartritmestoornis.
Of u krijgt dit medicijn als u bloedpropjes heeft in een bloedvat in uw benen of longen. Maar ook om te
voorkomen dat u opnieuw bloedpropjes krijgt in uw benen of longen.
Neem 2 keer per dag 1 capsule van 150 mg. Dat is in totaal 300 mg.
Uitzonderingen:
U neemt minder van dit medicijn in als:
-
u
80 jaar of ouder bent,
óf
- u
medicijnen met verapamil gebruikt, u heeft dan een grotere kans op een bloeding,
óf
- u
misschien een grotere kans op bloedingen heeft.
U neemt 2 keer per dag 1 capsule van 110 mg. Dat is in totaal 220 mg.
U moet stoppen met dit medicijn als:
er een
stent in uw bloedvat is geplaatst (dotterbehandeling). Een stent is een hol buisje dat in uw bloedvat wordt
geplaatst om het bloedvat open te houden. Hierna moet uw lichaam weer wennen. U mag dit medicijn pas weer
gebruiken als uw arts u dat heeft verteld. Neem het medicijn in zoals uw arts u dat heeft verteld.
U kunt dit medicijn blijven gebruiken als:
u een behandeling krijgt om uw hartritme weer normaal te maken. Bij zo'n behandeling krijgt u een elektrische
schok (cardioversie) of u krijgt een zogenaamde procedure katheterablatie bij atriumfibrilleren. Neem het
medicijn in zoals uw arts u dat heeft verteld.
Behandelen van propjes in het bloed en voorkomen dat propjes opnieuw ontstaan in het bloed bij kinderen
Neem 2 keer per dag Pradaxa in. Eén dosis in de ochtend en één dosis in de avond, elke dag op ongeveer
dezelfde tijd. De tijd tussen de innames moet zo dicht mogelijk bij 12 uren liggen.
Hoeveel u moet innemen, wordt bepaald door gewicht en leeftijd. Uw arts zegt hoeveel er wordt ingenomen. Uw
arts kan deze hoeveelheid aanpassen tijdens de behandeling. Blijf alle andere medicijnen gebruiken, tenzij uw arts
u vertelt dat u ermee moet stoppen.
Hieronder ziet u tabel 1. In de tabel is aangegeven hoeveel Pradaxa in milligram (mg) per keer wordt ingenomen.
Daarnaast staat hoeveel Pradaxa in totaal per dag moet worden ingenomen. De hoeveelheid wordt bepaald door
het gewicht in kilogram (kg) en de leeftijd in jaren van de patiënt.
Tabel 1:
Doseringstabel voor Pradaxa-capsules
Gewichts-/leeftijdscombinatie
Hoeveelheid
Totale hoeveelheid
Gewicht in kg
Leeftijd in jaren
Pradaxa per keer
Pradaxa per dag
in mg
in mg
11 tot minder dan 13 kg
8 tot jonger dan 9 jaar
75
150
13 tot minder dan 16 kg
8 tot jonger dan 11 jaar
110
220
16 tot minder dan 21 kg
8 tot jonger dan 14 jaar
110
220
21 tot minder dan 26 kg
8 tot jonger dan 16 jaar
150
300
26 tot minder dan 31 kg
8 tot jonger dan 18 jaar
150
300
31 tot minder dan 41 kg
8 tot jonger dan 18 jaar
185
370
41 tot minder dan 51 kg
8 tot jonger dan 18 jaar
220
440
51 tot minder dan 61 kg
8 tot jonger dan 18 jaar
260
520
61 tot minder dan 71 kg
8 tot jonger dan 18 jaar
300
600
71 tot minder dan 81 kg
8 tot jonger dan 18 jaar
300
600
81 kg of meer
10 tot jonger dan 18 jaar
300
600
Hoeveelheid Pradaxa per keer waarvoor meer dan 1 capsule nodig is:
300 mg:
2 capsules van 150 mg of
4 capsules van 75 mg
260 mg:
1 capsule van 110 mg plus 1 capsule van 150 mg of
1 capsule van 110 mg plus 2 capsules van 75 mg
220 mg:
2 capsules van 110 mg
185 mg:
1 capsule van 75 mg plus 1 capsule van 110 mg
150 mg:
1 capsule van 150 mg of
2 capsules van 75 mg
Hoe neemt u dit middel in?
Dit medicijn kan bij het eten worden ingenomen, maar dat hoeft niet. Slik de capsule heel door met een glas
water.
Maak de capsule niet open en kauw er niet op. U mag de bolletjes niet uit de capsule halen. Hierdoor wordt de
kans op bloedingen namelijk groter.
Instructies voor het openen van de strips
De volgende plaatjes laten zien hoe Pradaxa-capsules uit de strip (blister) worden gehaald:
Scheur één blister af langs de stippellijn. In elk vakje van de blister zit één capsule.
Trek de folie aan de achterkant van de strip los. Nu kunt u de capsule uit de verpakking halen.
Druk de capsule niet door de folie heen. Dan kan de capsule kapot gaan.
Maak de verpakking pas open vlak voordat u de capsule inneemt.
Instructies voor de fles
Druk de dop in en draai daarna de dop om de fles open te maken.
Draai de dop direct weer stevig op de fles nadat u een capsule heeft gepakt.
Veranderen van het gebruik van de bloedverdunner
U mag niet zelf beslissen om meer of minder capsules in te nemen. Gebruik medicijnen altijd precies zoals uw
arts u dat heeft verteld.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Neem direct contact op met uw arts als u te veel capsules van dit medicijn heeft ingenomen. U heeft dan een
grotere kans op bloedingen. Uw arts weet hoe u dan behandeld moet worden.
Duurt het nog langer dan 6 uur voordat u uw volgende capsule moet innemen? Neem dan direct uw capsule in.
Duurt het korter dan 6 uur voordat u uw medicijn weer moet innemen? Sla dan de vergeten capsule over. Neem
een capsule in op uw volgende vaste tijdstip.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen
Als u stopt met het innemen van dit middel
Neem dit medicijn altijd in zoals uw arts u dat heeft verteld. Stop niet zomaar met het innemen van dit medicijn.
Wilt u stoppen met dit medicijn? Vraag dat dan eerst aan uw arts. Als u te vroeg stopt met dit medicijn kan er een
bloedprop ontstaan.
Vertel het uw arts als u last krijgt van pijn, een ongemakkelijk gevoel in de bovenbuik en oprispingen, nadat u dit
medicijn heeft ingenomen. Een oprisping is het omhoog komen van maagzuur. Dat kan een brandend gevoel
geven.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.
Dit medicijn heeft invloed op de bloedstolling, want het is een bloedverdunner. De meeste bijwerkingen hebben
daarom te maken met klachten als blauwe plekken of bloedingen. Er kunnen zware of ernstige bloedingen
optreden. Dat zijn de meest ernstige bijwerkingen. Door deze bijwerkingen kunt u invalide worden. Ze kunnen
ook levensbedreigend zijn of zelfs een dodelijke afloop hebben. Deze bloedingen zijn soms niet duidelijk te zien.
Neem direct contact op met uw arts:
-
als u een bloeding heeft die niet vanzelf stopt, of als u klachten heeft van een ernstige bloeding zoals:
o
uitzonderlijke zwakte
o
moe voelen
o
minder kleur in uw gezicht
o
duizelig zijn, hoofdpijn
o
onverklaarde zwelling.
Uw arts kan besluiten om u vaker te controleren, of om uw behandeling te wijzigen.
als u een ernstige allergische reactie heeft, waardoor u moeite met ademen krijgt of duizelig wordt.
Mogelijke bijwerkingen worden hieronder genoemd. Ze staan op volgorde van hoe vaak ze voorkomen.
Voorkomen dat u bloedpropjes krijgt die vast komen te zitten in uw hersenvaten (beroerte) en andere bloedvaten.
Dit kan komen omdat u last heeft van een hartritmestoornis.
Vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij maximaal 1 op de 10 gebruikers):
-
een bloeding
o
uit de neus
o
in de maag of darm
o
uit de penis/vagina of de urinewegen (dit kan ook bloed in uw plas zijn, waardoor de plas roze of rood
van kleur is)
o
onder de huid
- minder rode bloedcellen in het bloed
- pijn in de maag of buik
- spijsverteringsklachten
- vaak dunne of vloeibare ontlasting
- misselijkheid.
bloeding
- een bloeding
o uit aambeien
o uit de endeldarm, dit is het laatste stuk van de dikke darm
o in de hersenen
- blauwe plekken (hematomen)
- ophoesten van bloed of bloederig opgehoest slijm
- minder bloedplaatjes in het bloed
- minder hemoglobine (onderdeel van rode bloedcellen) in het bloed
- allergische reactie
- opeens een verandering van de kleur en het uiterlijk van de huid
- jeuk
- zweer in de maag of darm (inclusief zweer in de slokdarm)
- ontsteking van de slokdarm en de maag
- het omhoog komen van maagzuur in de slokdarm
- overgeven
- problemen met slikken
- ongewone uitkomsten van laboratoriumonderzoeken naar de werking van de lever. Uw arts zal u die uitslag
vertellen.
Zelden voorkomende bijwerkingen (komen voor bij maximaal 1 op de 1000 gebruikers):
-
een bloeding
o in een gewricht
o vanuit een operatiewond
o uit een verwonding
o op de plek waar u een injectie heeft gehad
o op de plek waar een slangetje (katheter) een bloedvat ingaat
- ernstige allergische reactie waardoor u moeite heeft met ademen of duizelig bent
- ernstige allergische reactie waardoor uw gezicht of keel dik wordt
- huiduitslag met donkerrode, jeukende bultjes die worden door een allergische reactie
- minder bloedcellen
- verhoogde leverenzymwaarden, uw arts zal u die uitslag vertellen
- gelige verkleuring van uw huid of oogwit, als gevolg van leverproblemen of bloedproblemen.
Niet bekend (de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
-
moeite met ademhalen of piepende ademhaling
- te weinig of zelfs geen witte bloedcellen (witte bloedcellen beschermen u tegen ziektes. U wordt sneller
ziek)
- haarverlies.
In een klinisch onderzoek werd met dit medicijn een hoger aantal hartaanvallen waargenomen dan bij gebruik van
andere medicijnen om bloedpropjes te voorkomen (coumarinederivaten). Het totale aantal was laag.
U krijgt dit medicijn als u bloedpropjes heeft in een bloedvat in uw benen of longen. Maar ook om te voorkomen
dat u bloedpropjes krijgt in uw benen of longen.
Vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij maximaal 1 op de 10 gebruikers):
-
een bloeding
o uit de neus
o in de maag of darm
o uit de endeldarm, dit is het laatste stuk van de dikke darm
o uit de penis/vagina of de urinewegen (dit kan ook bloed in uw plas zijn, waardoor de plas roze of rood
van kleur is)
o onder de huid
- spijsverteringsklachten.
bloeding
- bloeding in een gewricht of door een verwonding
- bloeding uit aambeien
- minder rode bloedcellen in het bloed
- blauwe plekken (hematomen)
- ophoesten van bloed of bloederig opgehoest slijm
- allergische reactie
- opeens verandert de kleur en het uiterlijk van de huid
- jeuk
- zweer in de maag of darm (inclusief zweer in de slokdarm)
- ontsteking van de slokdarm en de maag
- het omhoog komen van maagzuur in de slokdarm
- misselijkheid
- overgeven
- pijn in de maag of buik
- vaak dunne of vloeibare ontlasting
- ongewone uitkomsten van laboratoriumonderzoeken naar de werking van de lever. Uw arts zal u die uitslag
vertellen.
- verhoogde leverenzymwaarden, uw arts zal u die uitslag vertellen.
Zelden voorkomende bijwerkingen (komen voor bij maximaal 1 op de 1000 gebruikers):
-
een bloeding
o uit een operatiewond,
o op de plek waar u een injectie heeft gehad
o op de plek waar een slangetje (katheter) een bloedvat ingaat
o in de hersenen
- minder bloedplaatjes in het bloed
- ernstige allergische reactie waardoor u moeite heeft met ademen of duizelig wordt
- ernstige allergische reactie waardoor uw gezicht of keel dik wordt
- huiduitslag met donkerrode, jeukende bultjes die worden veroorzaakt door een allergische reactie
- problemen met slikken.
Niet bekend (de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
-
moeite met ademhalen of piepende ademhaling
- minder hemoglobine (onderdeel van rode bloedcellen) in het bloed
- minder bloedcellen
- te weinig of zelfs geen witte bloedcellen (witte bloedcellen beschermen u tegen ziektes. U wordt sneller
ziek)
- gelige verkleuring van uw huid of oogwit, als gevolg van leverproblemen of bloedproblemen
- haarverlies.
In het onderzoeksprogramma werd bij gebruik van dit medicijn een hoger aantal hartaanvallen waargenomen dan
bij gebruik van andere medicijnen om bloedpropjes te voorkomen (coumarinederivaten). Het totale aantal was
laag. Er was geen verschil in het aantal hartaanvallen bij patiënten behandeld met dabigatran (de werkzame stof
van Pradaxa) tegenover patiënten die behandeld werden met placebo.
Behandelen van propjes in het bloed en voorkomen dat propjes opnieuw ontstaan in het bloed bij kinderen
Vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij maximaal 1 op de 10 gebruikers):
-
minder rode bloedcellen in het bloed
- minder bloedplaatjes in het bloed
- huiduitslag met donkerrode, jeukende bultjes door een allergische reactie
- opeens een verandering van de kleur en het uiterlijk van de huid
- blauwe plekken (hematomen)
- bloedneus
het omhoog komen van maagzuur in de slokdarm
- overgeven
- misselijkheid
- vaak dunne of vloeibare ontlasting
- spijsverteringsklachten
- haarverlies
- verhoogde leverenzymwaarden, uw arts zal u die uitslag vertellen.
Soms voorkomende bijwerkingen (komen voor bij maximaal 1 op de 100 gebruikers):
-
minder witte bloedcellen (witte bloedcellen beschermen u tegen ziektes. U wordt sneller ziek)
- een bloeding
o in de maag of darm
o in de hersenen
o uit de endeldarm (dit is het laatste stuk van de dikke darm)
o uit de penis/vagina of de urinewegen (dit kan ook bloed in de plas zijn, waardoor de plas roze of rood
van kleur is)
o onder de huid
- minder hemoglobine (onderdeel van rode bloedcellen) in het bloed
- minder bloedcellen
- jeuk
- ophoesten van bloed of bloederig opgehoest slijm
- pijn in de maag of buik
- ontsteking van de slokdarm en de maag
- allergische reactie
- problemen met slikken
- gelige verkleuring van uw huid of oogwit, als gevolg van leverproblemen of bloedproblemen.
Niet bekend (de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
-
te weinig of zelfs geen witte bloedcellen (witte bloedcellen beschermen u tegen ziektes. U wordt sneller
ziek)
- ernstige allergische reactie waardoor u moeite heeft met ademen of duizelig wordt
- ernstige allergische reactie waardoor uw gezicht of keel dik wordt
- moeite met ademhalen of piepende ademhaling
- bloeding
- een bloeding
o in een gewricht
o na een verwonding
o uit een operatiewond
o op de plek waar u een injectie heeft gehad
o op de plek waar een slangetje (katheter) een bloedvat ingaat
- een bloeding die zich kan voordoen uit aambeien
- zweer in de maag of darm (inclusief zweer in de slokdarm)
- ongewone uitkomsten van laboratoriumonderzoeken naar de werking van de lever. Uw arts zal u die uitslag
vertellen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor mogelijke
bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale
meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te
verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Blisterverpakking: Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Fles:
Na openen moet het geneesmiddel binnen 4 maanden worden gebruikt. Houdt de fles
zorgvuldig gesloten. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC. Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet
doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde
manier vernietigd en komen ze niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
- De werkzame stof in dit middel is dabigatran. Elke harde capsule bevat 150 mg dabigatran etexilaat (als
mesilaat).
- De andere stoffen in dit middel zijn tartaarzuur, acacia, hypromellose, dimeticon 350, talk en
hydroxypropylcellulose.
- De stoffen in de capsulewand zijn carrageenan, kaliumchloride, titaandioxide, indigokarmijn en
hypromellose.
- De stoffen in de zwarte drukinkt zijn schellak, zwart ijzeroxide en kaliumhydroxide.
Hoe ziet Pradaxa eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Pradaxa 150 mg zijn harde capsules (ongeveer 22 x 8 mm) met een ondoorzichtige, lichtblauw gekleurde
bovenste capsulehelft en een ondoorzichtige, witte onderste capsulehelft. Het logo van Boehringer Ingelheim is
afgedrukt op de bovenste helft en `R150' op de onderste helft van de harde capsule.
Dit medicijn is verkrijgbaar in verpakkingen van 10 x 1, 30 x 1 of 60 x 1 harde capsule, een multiverpakking met
3 verpakkingen van 60 x 1 harde capsule (180 harde capsules) of een multiverpakking met 2 verpakkingen van
50 x 1 harde capsule (100 harde capsules) in aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen. Dit is een
stripverpakking. Verder is Pradaxa ook verkrijgbaar in een verpakking met 60 x 1 harde capsule in een witte
aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakking. Dit is een stripverpakking.
Dit medicijn is ook verkrijgbaar in polypropyleen (plastic) flessen met 60 harde capsules.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
en
Boehringer Ingelheim France
100-104 avenue de France
75013 Paris
Frankrijk
België/Belgique/Belgien
Lietuva
SCS Boehringer Ingelheim Comm.V
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
Lietuvos filialas
Tel: +370 5 2595942
Luxembourg/Luxemburg
.
SCS Boehringer Ingelheim Comm.V
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
: +359 2 958 79 98
Ceská republika
Magyarország
Boehringer Ingelheim spol. s r.o.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +420 234 655 111
Magyarországi Fióktelepe
Tel: +36 1 299 8900
Danmark
Malta
Boehringer Ingelheim Danmark A/S
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tlf: +45 39 15 88 88
Tel: +353 1 295 9620
Deutschland
Nederland
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Boehringer Ingelheim b.v.
Tel: +49 (0) 800 77 90 900
Tel: +31 (0) 800 22 55 889
Eesti
Norge
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Boehringer Ingelheim Norway KS
Eesti filiaal
Tlf: +47 66 76 13 00
Tel: +372 612 8000
Österreich
Boehringer Ingelheim ..
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
T: +30 2 10 89 06 300
Tel: +43 1 80 105-7870
España
Polska
Boehringer Ingelheim España S.A.
Boehringer Ingelheim Sp. z o.o.
Tel: +34 93 404 51 00
Tel: +48 22 699 0 699
France
Portugal
Boehringer Ingelheim France S.A.S.
Boehringer Ingelheim Portugal, Lda.
Tél: +33 3 26 50 45 33
Tel: +351 21 313 53 00
Hrvatska
România
Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +385 1 2444 600
Viena - Sucursala Bucuresti
Tel: +40 21 302 2800
Ireland
Slovenija
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +353 1 295 9620
Podruznica Ljubljana
Tel: +386 1 586 40 00
Slovenská republika
Vistor hf.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Sími: +354 535 7000
organizacná zlozka
Tel: +421 2 5810 1211
Italia
Suomi/Finland
Boehringer Ingelheim Italia S.p.A.
Boehringer Ingelheim Finland Ky
Tel: +39 02 5355 1
Puh/Tel: +358 10 3102 800
Sverige
Boehringer Ingelheim ..
Boehringer Ingelheim AB
T: +30 2 10 89 06 300
Tel: +46 8 721 21 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Latvijas filile
Tel: +353 1 295 9620
Tel: +371 67 240 011
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
Pradaxa 20 mg omhuld granulaat
Pradaxa 30 mg omhuld granulaat
Pradaxa 40 mg omhuld granulaat
Pradaxa 50 mg omhuld granulaat
Pradaxa 110 mg omhuld granulaat
Pradaxa 150 mg omhuld granulaat
dabigatran etexilaat
Lees goed de hele bijsluiter voordat uw kind dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met de arts of apotheker van uw kind.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan uw kind voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als uw kind.
- Krijgt uw kind last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt uw kind een bijwerking
die niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met de arts of apotheker van uw kind.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Pradaxa en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag uw kind dit middel niet gebruiken of moet uw kind er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Pradaxa en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
De werkzame stof in Pradaxa is dabigatran etexilaat. Dit is een bloedverdunner. Met dit medicijn heeft uw kind
minder kans op stolsels in het bloed. Een stolsel is een propje in het bloed.
Gebruik van Pradaxa bij kinderen is bedoeld om propjes in het bloed te behandelen. Ook wordt het gebruikt om te
voorkomen dat propjes opnieuw ontstaan in het bloed.
2.
Wanneer mag uw kind dit middel niet gebruiken of moet uw kind er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag uw kind dit middel niet gebruiken?
- Uw kind is allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
- De nieren van uw kind werken niet goed.
- Uw kind heeft op dit moment een bloeding.
- Uw kind heeft meer kans op het krijgen van erge bloedingen doordat uw kind:
-
een ziekte heeft in een orgaan, bijvoorbeeld een maagzweer of een beschadiging of bloeding in de
hersenen
- kortgeleden een operatie heeft gehad aan de hersenen of ogen.
- Uw kind krijgt makkelijk een bloeding. Het is niet altijd bekend waardoor uw kind dit makkelijk krijgt. Dit
kan bijvoorbeeld aangeboren zijn. Ook kan het komen door andere medicijnen die uw kind gebruikt.
- Uw kind krijgt een andere bloedverdunner (bijvoorbeeld warfarine, rivaroxaban, apixaban of heparine).
Toch mag uw kind Pradaxa in sommige gevallen wél gebruiken. Namelijk als:
-
uw kind stopt met die andere bloedverdunner en dan Pradaxa gaat slikken.
- uw kind een katheter in de huid heeft. Dit is een `slangetje' in een groter bloedvat (een ader of een
slagader). En uw kind krijgt een bloedverdunner (heparine) om dit slangetje open te houden.
De lever van uw kind werkt veel minder goed. Of uw kind heeft een ziekte aan de lever waar uw kind
misschien dood aan kan gaan.
- Uw kind slikt medicijnen tegen schimmelinfecties (ketoconazol of itraconazol).
- Uw kind slikt een medicijn na een transplantatie. Het voorkomt dat het orgaan door het lichaam wordt
afgestoten. Uw kind krijgt dan ciclosporine.
- Uw kind krijgt een medicijn tegen hartritmestoornissen (dronedaron).
- Uw kind krijgt een combinatiemedicijn tegen hepatitis C (glecaprevir en pibrentasvir).
- Uw kind heeft een kunsthartklep en moet daarom altijd bloedverdunners gebruiken.
Wanneer moet uw kind extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met de arts van uw kind voordat u dit medicijn aan uw kind geeft. Praat ook met de arts van uw
kind als uw kind dit medicijn al gebruikt en uw kind klachten krijgt. Of als uw kind geopereerd moet worden.
Vertel het de arts van uw kind als uw kind nu een ziekte heeft of vroeger ziektes heeft gehad. Zeker als uw
kind:
- een grotere kans op bloedingen heeft, omdat:
uw kind kortgeleden een bloeding heeft gehad
er in de afgelopen maand een klein stukje weefsel bij uw kind is weggehaald (biopt)
uw kind ernstig gewond is geweest. Bijvoorbeeld een botbreuk, een hoofdwond of een verwonding
waaraan uw kind geopereerd moest worden
de slokdarm of de maag van uw kind ontstoken is
het maagzuur van uw kind in de slokdarm komt
uw kind medicijnen krijgt die de kans op bloedingen groter maken. Zie hieronder `Gebruikt uw kind
nog andere geneesmiddelen?'
uw kind medicijnen krijgt bij ontstekingen. Voorbeelden hiervan zijn diclofenac, ibuprofen, piroxicam
uw kind een ontsteking van het hart heeft (bacteriële endocarditis)
de nieren van uw kind minder werken. Of uw kind heeft last van uitdroging. Uw kind kan last hebben
van: dorst en kleine beetjes donkere/schuimende plas
uw kind een infectie rond of in de hersenen heeft
- een hartaanval heeft gehad. Of uw kind heeft een ziekte waardoor uw kind een grotere kans op een
hartaanval heeft.
- een ziekte aan de lever heeft. Door deze ziekte zijn er veranderingen in de uitslag van bloedonderzoeken.
Het gebruik van dit medicijn wordt dan niet geadviseerd.
Wees extra voorzichtig met Pradaxa
- Als uw kind geopereerd moet worden:
In dat geval stopt uw kind tijdelijk met het innemen van dit medicijn, omdat uw kind tijdens de operatie een
grotere kans heeft op bloedingen. Snel na de operatie start uw kind weer met het innemen van dit medicijn.
De arts van uw kind vertelt de tijden wanneer u uw kind dit medicijn mag geven. Het is belangrijk dat u
zich daaraan houdt.
- Als uw kind bij een operatie een ruggenprik krijgt, tegen de pijn of als verdoving:
De arts van uw kind vertelt dan de tijden waarop u uw kind dit medicijn mag geven. Het is belangrijk
dat u zich daaraan houdt.
Vertel het direct aan de arts van uw kind als de verdoving is uitgewerkt en uw kind heeft:
o
geen of minder gevoel in de benen
o
problemen met zijn/haar darmen of blaas.
Uw kind heeft dan dringend medische hulp nodig.
- Zoek direct medische hulp als uw kind valt of zich verwondt. Vooral als uw kind het hoofd stoot. Het kan
zijn dat uw kind onderzocht moet worden door een arts, omdat uw kind mogelijk een grotere kans heeft op
bloedingen.
Als u weet dat uw kind lijdt aan antifosfolipidensyndroom (een aandoening van het immuunsysteem dat
een verhoogd risico van bloedstolsels veroorzaakt). Vertel dit aan de behandelend arts van uw kind, die zal
besluiten of de behandeling wellicht moet worden aangepast.
Gebruikt uw kind nog andere geneesmiddelen?
Krijgt uw kind naast Pradaxa nog andere geneesmiddelen, heeft uw kind kort geleden nog andere geneesmiddelen
gekregen of bestaat de mogelijkheid dat uw kind binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat
dan de arts of apotheker van uw kind.
Vertel het zeker aan de arts van uw kind als uw kind een van de
onderstaande medicijnen krijgt, vóór uw kind Pradaxa gaat gebruiken:
- Medicijnen tegen de vorming van bloedpropjes (bijvoorbeeld warfarine, fenprocoumon, acenocoumarol,
heparine, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor, rivaroxaban, acetylsalicylzuur).
- Medicijnen tegen schimmelinfecties (bijvoorbeeld ketoconazol, itraconazol), behalve als uw kind ze op de
huid smeert.
- Medicijnen tegen hartritmestoornissen (bijvoorbeeld amiodaron, dronedaron, kinidine, verapamil).
- Medicijnen om orgaanafstoting te voorkomen na een transplantatie (bijvoorbeeld tacrolimus, ciclosporine).
- Een combinatiemedicijn tegen hepatitis C (glecaprevir en pibrentasvir).
- Medicijnen bij ontstekingen en pijn. Bijvoorbeeld acetylsalicylzuur, ibuprofen en diclofenac.
- Een kruidenmiddel tegen depressie (sint-janskruid).
- Medicijnen tegen depressie.
- De antibiotica rifampicine en claritromycine.
- Medicijnen tegen aids (bijvoorbeeld ritonavir).
- Sommige medicijnen tegen epilepsie (bijvoorbeeld carbamazepine, fenytoïne).
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Meng Pradaxa omhuld granulaat niet met melk of zacht voedsel dat melkproducten bevat.
Gebruik dit medicijn alleen met:
- appelsap of
- een van de types zacht voedsel die u kunt vinden in de gebruiksaanwijzing, aan het einde van de
bijsluiter.
Zwangerschap en borstvoeding
Dit medicijn is bedoeld voor gebruik bij kinderen jonger dan 12 jaar. Informatie over zwangerschap en
borstvoeding is mogelijk niet van belang voor de behandeling van uw kind.
Niet gebruiken tijdens een zwangerschap. Het is niet zeker of dit medicijn veilig is voor zwangere vrouwen.
Alléén als de arts van uw kind het adviseert mag uw kind dit medicijn gebruiken als zij zwanger is. Een vrouw die
zwanger kan worden, kan er beter voor zorgen dat zij niet zwanger wordt zolang zij dit medicijn gebruikt.
Borstvoeding moet worden gestopt tijdens een behandeling met Pradaxa.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Dit medicijn heeft geen bekende effecten op de rijvaardigheid of het bedienen van machines.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Pradaxa omhuld granulaat kan worden gebruikt door kinderen jonger dan 12 jaar zodra zij zacht voedsel kunnen
doorslikken. Voor de behandeling van baby's jonger dan 12 maanden en kinderen van 8 jaar of ouder zijn er
andere vormen van Pradaxa die geschikt zijn voor die leeftijd.
Uw kind neemt 2 keer per dag Pradaxa in. Eén dosis in de ochtend en één dosis in de avond, elke dag op
ongeveer hetzelfde tijdstip. De tijd tussen de innames moet zo dicht mogelijk bij 12 uren liggen.
Hoeveel uw kind moet innemen, wordt bepaald door gewicht en leeftijd. De arts van uw kind zegt hoeveel uw
kind moet innemen. De arts van uw kind kan deze hoeveelheid aanpassen tijdens de behandeling. Uw kind moet
alle andere medicijnen blijven gebruiken, tenzij de arts van uw kind u vertelt dat uw kind ermee moet stoppen.
Hieronder ziet u tabel 1. In de tabel is aangegeven hoeveel Pradaxa in milligram (mg) per keer moet worden
gegeven aan patiënten jonger dan 12 maanden. Daarnaast staat hoeveel Pradaxa in totaal per dag moet worden
gegeven. De hoeveelheid (doses) is afhankelijk van het gewicht in kilogram (kg) en de leeftijd in maanden van de
patiënt.
Tabel 1:
Doseringstabel voor Pradaxa omhuld granulaat voor patiënten jonger dan 12 maanden
Gewichts-/leeftijdscombinatie
Hoeveelheid Pradaxa
Totale hoeveelheid
Gewicht in kg
Leeftijd in MAANDEN
per keer
Pradaxa per dag
in mg
in mg
2,5 tot minder dan 3 kg
4 tot jonger dan 5 maanden
20
40
3 tot minder dan 4 kg
3 tot jonger dan 6 maanden
20
40
4 tot minder dan 5 kg
1 tot jonger dan 3 maanden
20
40
3 tot jonger dan 8 maanden
30
60
8 tot jonger dan 10 maanden
40
80
5 tot minder dan 7 kg
0 tot jonger dan 1 maand
20
40
1 tot jonger dan 5 maanden
30
60
5 tot jonger dan 8 maanden
40
80
8 tot jonger dan 12 maanden
50
100
7 tot minder dan 9 kg
3 tot jonger dan 4 maanden
40
80
4 tot jonger dan 9 maanden
50
100
9 tot jonger dan 12 maanden
60
120
9 tot minder dan 11 kg
5 tot jonger dan 6 maanden
50
100
6 tot jonger dan 11 maanden
60
120
11 tot jonger dan 12 maanden
70
140
11 tot minder dan 13 kg 8 tot jonger dan 10 maanden
70
140
10 tot jonger dan 12 maanden
80
160
13 tot minder dan 16 kg 10 tot jonger dan 11 maanden
80
160
11 tot jonger dan 12 maanden
100
200
Handige sachetcombinaties om de in de doseringstabel aanbevolen hoeveelheid Pradaxa per keer te maken, staan
hieronder vermeld. Andere combinaties zijn mogelijk.
20 mg: 1 sachet van 20 mg
60 mg: 2 sachets van 30 mg
30 mg: 1 sachet van 30 mg
70 mg: 1 sachet van 30 mg plus 1 sachet van 40 mg
40 mg: 1 sachet van 40 mg
80 mg: 2 sachets van 40 mg
50 mg: 1 sachet van 50 mg
100 mg: 2 sachets van 50 mg
Hieronder ziet u tabel 2. In de tabel is aangegeven hoeveel Pradaxa in milligram (mg) per keer moet worden
gegeven aan patiënten van 1 jaar tot jonger dan 12 jaar. Daarnaast staat hoeveel Pradaxa in totaal per dag moet
Tabel 2:
Doseringstabel voor Pradaxa omhuld granulaat voor patiënten van 1 jaar tot jonger dan 12 jaar
Gewichts-/leeftijdscombinatie
Hoeveelheid
Totale hoeveelheid
Gewicht in kg
Leeftijd in JAREN
Pradaxa per keer
Pradaxa per dag
in mg
in mg
5 tot minder dan 7 kg
1 tot jonger dan 2 jaar
50
100
7 tot minder dan 9 kg
1 tot jonger dan 2 jaar
60
120
2 tot jonger dan 4 jaar
70
140
9 tot minder dan 11 kg
1 tot jonger dan 1,5 jaar
70
140
1,5 tot jonger dan 7 jaar
80
160
11 tot minder dan 13 kg
1 tot jonger dan 1,5 jaar
80
160
1,5 tot jonger dan 2,5 jaar
100
200
2,5 tot jonger dan 9 jaar
110
220
13 tot minder dan 16 kg
1 tot jonger dan 1,5 jaar
100
200
1,5 tot jonger dan 2 jaar
110
220
2 tot jonger dan 12 jaar
140
280
16 tot minder dan 21 kg
1 tot jonger dan 2 jaar
110
220
2 tot jonger dan 12 jaar
140
280
21 tot minder dan 26 kg
1,5 tot jonger dan 2 jaar
140
280
2 tot jonger dan 12 jaar
180
360
26 tot minder dan 31 kg
2,5 tot jonger dan 12 jaar
180
360
31 tot minder dan 41 kg
2,5 tot jonger dan 12 jaar
220
440
41 tot minder dan 51 kg
4 tot jonger dan 12 jaar
260
520
51 tot minder dan 61 kg
5 tot jonger dan 12 jaar
300
600
61 tot minder dan 71 kg
6 tot jonger dan 12 jaar
300
600
71 tot minder dan 81 kg
7 tot jonger dan 12 jaar
300
600
meer dan 81 kg
10 tot jonger dan 12 jaar
300
600
Handige sachetcombinaties om de in de doseringstabel aanbevolen hoeveelheid Pradaxa per keer te maken, staan
hieronder vermeld. Andere combinaties zijn mogelijk.
50 mg: 1 sachet van 50 mg
140 mg: 1 sachet van 30 mg plus 1 sachet van 110 mg
60 mg: 2 sachets van 30 mg
180 mg: 1 sachet van 30 mg plus 1 sachet van 150 mg
70 mg: 1 sachet van 30 mg plus 1 sachet van 40 mg
220 mg: 2 sachets van 110 mg
80 mg: 2 sachets van 40 mg
260 mg: 1 sachet van 110 mg plus 1 sachet van 150 mg
100 mg: 2 sachets van 50 mg
300 mg: 2 sachets van 150 mg
110 mg: 1 sachet van 110 mg
Hoe wordt dit middel ingenomen?
Dit medicijn wordt samen gegeven met:
- appelsap of
- een van de mogelijke types zacht voedsel. Die vindt u in de gebruiksaanwijzing.
Meng dit medicijn niet met melk of zacht voedsel dat melkproducten bevat.
Uitgebreide instructies voor het gebruik van dit medicijn vindt u in `Gebruiksaanwijzing', aan het einde
van de bijsluiter.
Veranderen van het gebruik van de bloedverdunner
U mag niet zelf beslissen om uw kind meer of minder omhuld granulaat te geven. Gebruik medicijnen altijd
precies zoals de arts van uw kind u dat heeft verteld.
Neem direct contact op met de arts van uw kind als u te veel van dit medicijn heeft gegeven. Uw kind heeft dan
een grotere kans op bloedingen. De arts van uw kind weet hoe uw kind dan behandeld moet worden.
Bent u vergeten dit middel aan uw kind te geven?
Duurt het nog langer dan 6 uur voordat uw kind de volgende hoeveelheid omhuld granulaat moet innemen? Geef
dan direct het omhulde granulaat aan uw kind.
Duurt het korter dan 6 uur voordat uw kind de volgende hoeveelheid omhuld granulaat moet innemen? Sla dan de
vergeten hoeveelheid omhuld granulaat over. Geef uw kind de hoeveelheid omhuld granulaat op het volgende
vaste tijdstip.
Geef geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Heeft uw kind slechts een gedeelte van de hoeveelheid omhuld granulaat ingenomen? Geef niet op dat moment
een tweede hoeveelheid omhuld granulaat. Geef de volgende hoeveelheid weer ongeveer 12 uur later, volgens het
schema.
Als u stopt met het geven van dit middel
Geef dit medicijn altijd zoals de arts van uw kind u dat heeft verteld. Stop niet zomaar met het geven van dit
medicijn. Wil uw kind stoppen met dit medicijn? Vraag dat dan eerst aan de arts van uw kind. Als uw kind te
vroeg stopt met dit medicijn kan er een bloedprop ontstaan.
Vertel het de arts van uw kind als uw kind last krijgt van pijn, een ongemakkelijk gevoel in de bovenbuik en
oprispingen, nadat uw kind dit medicijn heeft ingenomen. Een oprisping is het omhoog komen van maagzuur. Dat
kan een brandend gevoel geven.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met de arts of apotheker
van uw kind.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.
Dit medicijn heeft invloed op de bloedstolling, want het is een bloedverdunner. De meeste bijwerkingen hebben
daarom te maken met klachten als blauwe plekken of bloedingen. Er kunnen zware of ernstige bloedingen
optreden. Dat zijn de meest ernstige bijwerkingen. Door deze bijwerkingen kan uw kind invalide worden. Ze
kunnen ook levensbedreigend zijn of zelfs een dodelijke afloop hebben. Deze bloedingen zijn soms niet duidelijk
te zien.
Neem direct contact op met de arts van uw kind:
-
als uw kind een bloeding heeft die niet vanzelf stopt, of als uw kind klachten heeft van een ernstige
bloeding zoals:
o
uitzonderlijke zwakte
o
zich moe voelen
o
minder kleur in het gezicht
o
duizelig zijn
o
hoofdpijn
o
onverklaarde zwelling.
De arts van uw kind kan besluiten om uw kind vaker te controleren of om de behandeling te wijzigen.
als uw kind een ernstige allergische reactie heeft, waardoor uw kind moeite met ademen krijgt of duizelig
wordt.
Mogelijke bijwerkingen worden hieronder genoemd. Ze staan op volgorde van hoe vaak ze voorkomen.
Vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij maximaal 1 op de 10 gebruikers):
-
minder rode bloedcellen in het bloed
minder bloedplaatjes in het bloed
- huiduitslag met donkerrode, jeukende bultjes door een allergische reactie
- opeens een verandering van de kleur en het uiterlijk van de huid
- blauwe plekken (hematomen)
- bloedneus
- het omhoog komen van maagzuur in de slokdarm
- overgeven
- misselijkheid
- vaak dunne of vloeibare ontlasting
- spijsverteringsklachten
- haarverlies
- verhoogde leverenzymwaarden, de arts van uw kind zal u die uitslag vertellen.
Soms voorkomende bijwerkingen (komen voor bij maximaal 1 op de 100 gebruikers):
-
minder witte bloedcellen (witte bloedcellen beschermen uw kind tegen ziektes. Uw kind wordt sneller ziek)
- een bloeding die zich kan voordoen
o in de maag of darm
o in de hersenen
o uit de endeldarm (dit is het laatste stuk van de dikke darm)
o uit de penis/vagina of de urinewegen (dit kan ook bloed in de plas zijn, waardoor de plas roze of rood
van kleur is)
o onder de huid
- minder hemoglobine (onderdeel van rode bloedcellen) in het bloed
- minder bloedcellen
- jeuk
- ophoesten van bloed of bloederig opgehoest slijm
- pijn in de maag of buik
- ontsteking van de slokdarm en de maag
- allergische reactie
- problemen met slikken
- gelige verkleuring van de huid of het oogwit van uw kind, als gevolg van leverproblemen of
bloedproblemen.
Niet bekend (de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
-
te weinig of zelfs geen witte bloedcellen (witte bloedcellen beschermen uw kind tegen ziektes. Uw kind
wordt sneller ziek)
- ernstige allergische reactie waardoor uw kind moeite heeft met ademen of duizelig wordt
- ernstige allergische reactie waardoor het gezicht of de keel van uw kind dik wordt
- moeite met ademhalen of piepende ademhaling
- bloeding
- een bloeding die zich kan voordoen
o in een gewricht
o na een verwonding
o uit een operatiewond
o op de plek waar uw kind een injectie heeft gehad
o op de plek waar een slangetje (katheter) een bloedvat ingaat
- een bloeding die zich kan voordoen uit aambeien
- zweer in de maag of darm (inclusief zweer in de slokdarm)
- ongewone uitkomsten van laboratoriumonderzoeken naar de werking van de lever. De arts van uw kind zal
u die uitslag vertellen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt uw kind last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het
nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer
informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos na `EXP'. Daar
staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Open de aluminium zak vlak voor het eerste gebruik. Laat de aluminium zak met daarin de sachets met het
Pradaxa omhuld granulaat dicht als u het nog niet gebruikt. Dit voorkomt dat het middel vochtig wordt.
Heeft u de aluminium zak met daarin de sachets met het omhulde granulaat en het droogmiddel geopend?
Gebruik dit middel dan binnen 6 maanden.
Heeft u een sachet geopend? Gebruik dit onmiddellijk. Het geopende sachet kan niet worden bewaard.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC. Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet
doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde
manier vernietigd en komen ze niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
- De werkzame stof in dit middel is dabigatran. Elke sachet Pradaxa 20 mg omhuld granulaat bevat omhuld
granulaat met 20 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).
- De werkzame stof in dit middel is dabigatran. Elke sachet Pradaxa 30 mg omhuld granulaat bevat omhuld
granulaat met 30 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).
- De werkzame stof in dit middel is dabigatran. Elke sachet Pradaxa 40 mg omhuld granulaat bevat omhuld
granulaat met 40 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).
- De werkzame stof in dit middel is dabigatran. Elke sachet Pradaxa 50 mg omhuld granulaat bevat omhuld
granulaat met 50 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).
- De werkzame stof in dit middel is dabigatran. Elke sachet Pradaxa 110 mg omhuld granulaat bevat omhuld
granulaat met 110 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).
- De werkzame stof in dit middel is dabigatran. Elke sachet Pradaxa 150 mg omhuld granulaat bevat omhuld
granulaat met 150 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).
- De andere stoffen in dit middel zijn tartaarzuur, acacia, hypromellose, dimeticon 350, talk en
hydroxypropylcellulose.
Hoe ziet Pradaxa eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
De sachets van Pradaxa omhuld granulaat bevatten gelig omhuld granulaat.
Elke verpakking van dit middel bevat een aluminium zak met daarin 60 zilverkleurige aluminium sachets met
Pradaxa omhuld granulaat en een droogmiddel (met vermelding van `DO NOT EAT' [niet eten] en een plaatje en
`SILICA GEL' [silicagel]).
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
België/Belgique/Belgien
Lietuva
SCS Boehringer Ingelheim Comm.V
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
Lietuvos filialas
Tel: +370 5 2595942
Luxembourg/Luxemburg
.
SCS Boehringer Ingelheim Comm.V
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
: +359 2 958 79 98
Ceská republika
Magyarország
Boehringer Ingelheim spol. s r.o.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +420 234 655 111
Magyarországi Fióktelepe
Tel: +36 1 299 8900
Danmark
Malta
Boehringer Ingelheim Danmark A/S
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tlf: +45 39 15 88 88
Tel: +353 1 295 9620
Deutschland
Nederland
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Boehringer Ingelheim b.v.
Tel: +49 (0) 800 77 90 900
Tel: +31 (0) 800 22 55 889
Eesti
Norge
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Boehringer Ingelheim Norway KS
Eesti filiaal
Tlf: +47 66 76 13 00
Tel: +372 612 8000
Österreich
Boehringer Ingelheim ..
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
T: +30 2 10 89 06 300
Tel: +43 1 80 105-7870
España
Polska
Boehringer Ingelheim España S.A.
Boehringer Ingelheim Sp. z o.o.
Tel: +34 93 404 51 00
Tel: +48 22 699 0 699
France
Portugal
Boehringer Ingelheim France S.A.S.
Boehringer Ingelheim Portugal, Lda.
Tél: +33 3 26 50 45 33
Tel: +351 21 313 53 00
Hrvatska
România
Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +385 1 2444 600
Viena - Sucursala Bucuresti
Tel: +40 21 302 2800
Ireland
Slovenija
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +353 1 295 9620
Podruznica Ljubljana
Tel: +386 1 586 40 00
Slovenská republika
Vistor hf.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Sími: +354 535 7000
organizacná zlozka
Tel: +421 2 5810 1211
Italia
Suomi/Finland
Boehringer Ingelheim Italia S.p.A.
Boehringer Ingelheim Finland Ky
Tel: +39 02 5355 1
Puh/Tel: +358 10 3102 800
Sverige
Boehringer Ingelheim ..
Boehringer Ingelheim AB
T: +30 2 10 89 06 300
Tel: +46 8 721 21 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Latvijas filile
Tel: +353 1 295 9620
Tel: +371 67 240 011
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
Gebruiksaanwijzing
Geef Pradaxa omhuld granulaat niet
via een spuit of voedingssonde
met iets anders dan zacht voedsel of appelsap, zoals hieronder vermeld
Geef Pradaxa omhuld granulaat met zacht voedsel of appelsap. De aanwijzingen vindt u hieronder bij A) voor
zacht voedsel en
B) voor appelsap.
Geeft het bereide medicijn vóór de maaltijd. U bent er dan zeker van dat de patiënt/uw kind de volledige
hoeveelheid medicijn inneemt.
Geef het bereide medicijn direct of binnen 30 minuten na het mengen aan de patiënt/uw kind. Is het medicijn
langer dan 30 minuten in contact geweest met het voedsel of het appelsap? Geef het medicijn dan niet meer.
Wordt het bereide medicijn niet volledig ingenomen? U mag geen tweede hoeveelheid geven. U moet dan
wachten tot het volgende tijdstip van toediening.
A) Toediening van Pradaxa omhuld granulaat met zacht voedsel
Het voedsel moet op kamertemperatuur zijn voordat u het mengt met het omhulde granulaat. U kunt het medicijn
toedienen met een van de volgende types van zacht voedsel:
geprakte wortelen
appelmoes (voor toediening met appelsap, zie B))
geprakte banaan
Gebruik geen zacht voedsel dat melkproducten bevat.
Stap 1 Een beker of kom klaarzetten
Doe twee theelepels van het zachte
voedsel in een kleine beker of kom.
Stap 2 Een of meerdere sachets pakken
Bij eerste opening opent u de
zilverkleurige aluminium zak door met
een schaar de bovenzijde af te knippen.
De aluminium zak bevat
60 zilverkleurige sachets (medicijn) en
één droogmiddel met de opdruk `DO
NOT EAT' (niet eten) en een plaatje met
`SILICA GEL' (silicagel).
Open het droogmiddel niet en eet het niet
op.
Neem het benodigde aantal sachets met
Pradaxa omhuld granulaat volgens de
voorgeschreven hoeveelheid.
Doe de ongebruikte sachets weer in de
aluminium zak.
Stap 3 Sachet(s) openen
Pak het sachet met Pradaxa omhuld
granulaat.
Tik met het sachet op de tafel om ervoor
te zorgen dat de inhoud zich onderaan
bevindt.
Houd het sachet rechtop.
Knip met een schaar het sachet aan de
bovenzijde open.
Stap 4 De inhoud uit een of meerdere sachets overbrengen
Doe de hele inhoud van het sachet in de
kleine beker of kom met daarin het zachte
voedsel.
Herhaal stap 3 en 4 als er meer dan één
sachet nodig is.
Stap 5 Zacht voedsel omroeren om omhuld granulaat te mengen
Roer het zachte voedsel om met de
voedingslepel om het omhulde granulaat
zorgvuldig met het zachte voedsel te
mengen.
Stap 6 Zacht voedsel toedienen
Geef met de voedingslepel meteen het
zachte voedsel met het omhulde granulaat
aan de patiënt/uw kind.
Zorg dat de patiënt/uw kind al het zachte
voedsel opeet.
B) Toediening van Pradaxa omhulde granulaat met appelsap
Stap 1 Een beker appelsap klaarzetten vóór de volgende stap
Stap 2 Een of meerdere sachets pakken
Bij eerste opening opent u de
zilverkleurige aluminium zak door met
een schaar de bovenzijde af te knippen.
De aluminium zak bevat
60 zilverkleurige sachets (medicijn) en
één droogmiddel met de opdruk `DO
NOT EAT' (niet eten) en een plaatje met
`SILICA GEL' (silicagel).
Open het droogmiddel niet en eet het niet
op.
Neem het benodigde aantal sachets met
Pradaxa omhuld granulaat volgens de
voorgeschreven hoeveelheid.
Doe de ongebruikte sachets weer in de
aluminium zak.
Stap 3 Sachet(s) openen
Pak het sachet met Pradaxa omhuld
granulaat.
Tik met het sachet op de tafel om ervoor
te zorgen dat de inhoud zich onderaan
bevindt.
Houd het sachet rechtop.
Knip met een schaar het sachet aan de
bovenzijde open.
Stap 4 Pradaxa omhuld granulaat geven met appelsap
Geef al het omhuld granulaat rechtstreeks uit het sachet of met behulp van een voedingslepel in de mond
van het kind. Laat het kind zo veel appelsap drinken als nodig is om het omhulde granulaat door te slikken.
Controleer de mond van het kind om zeker te zijn dat het kind al het omhulde granulaat heeft doorgeslikt.
Dit kan ook:
Meng Pradaxa omhuld granulaat in de beker met een kleine hoeveelheid appelsap (dat uw kind
waarschijnlijk helemaal opdrinkt). Zorg ervoor dat uw kind al het omhulde granulaat doorslikt. Blijft er
omhuld granulaat aan de beker kleven? Voeg dan nog een kleine hoeveelheid appelsap toe en geef dit ook
aan uw kind. Herhaal dit tot er geen omhuld granulaat meer aan de beker blijft kleven.
Pradaxa 6,25 mg/ml poeder en oplosmiddel voor drank
dabigatran etexilaat
Lees goed de hele bijsluiter voordat uw kind dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met de arts of apotheker van uw kind.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan uw kind voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als uw kind.
- Krijgt uw kind last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt uw kind een bijwerking
die niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met de arts of apotheker van uw kind.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Pradaxa en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag uw kind dit middel niet gebruiken of moet uw kind er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Pradaxa en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
De werkzame stof in Pradaxa is dabigatran etexilaat. Dit is een bloedverdunner. Met dit medicijn heeft uw kind
minder kans op stolsels in het bloed. Een stolsel is een propje in het bloed.
Gebruik van Pradaxa bij kinderen is bedoeld om propjes in het bloed te behandelen. Ook wordt het gebruikt om te
voorkomen dat propjes opnieuw ontstaan in het bloed.
Pradaxa poeder en oplosmiddel voor drank mag niet worden gebruikt bij kinderen van 1 jaar of ouder.
2.
Wanneer mag uw kind dit middel niet gebruiken of moet uw kind er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag uw kind dit middel niet gebruiken?
- Uw kind is allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
- De nieren van uw kind werken niet goed.
- Uw kind heeft op dit moment een bloeding.
- Uw kind heeft meer kans op het krijgen van erge bloedingen doordat uw kind:
-
een ziekte heeft in een orgaan, bijvoorbeeld een maagzweer of een beschadiging of bloeding in de
hersenen
- kortgeleden een operatie heeft gehad aan de hersenen of ogen.
- Uw kind krijgt makkelijk een bloeding. Het is niet altijd bekend waardoor uw kind dit makkelijk krijgt. Dit
kan bijvoorbeeld aangeboren zijn. Ook kan het komen door andere medicijnen die uw kind gebruikt.
- Uw kind krijgt een andere bloedverdunner (bijvoorbeeld warfarine, rivaroxaban, apixaban of heparine).
Toch mag uw kind Pradaxa in sommige gevallen wél gebruiken. Namelijk als:
-
uw kind stopt met die andere bloedverdunner en dan Pradaxa gaat slikken.
- uw kind een katheter in de huid heeft. Dit is een `slangetje' in een groter bloedvat (een ader of een
slagader). En uw kind krijgt een bloedverdunner (heparine) om dit slangetje open te houden.
- De lever van uw kind werkt veel minder goed. Of uw kind heeft een ziekte aan de lever waar uw kind
misschien dood aan kan gaan.
- Uw kind slikt medicijnen tegen schimmelinfecties (ketoconazol of itraconazol).
Uw kind slikt een medicijn na een transplantatie. Het voorkomt dat het orgaan door het lichaam wordt
afgestoten. Uw kind krijgt dan ciclosporine.
- Uw kind krijgt een medicijn tegen hartritmestoornissen (dronedaron).
- Uw kind krijgt een combinatiemedicijn tegen hepatitis C (glecaprevir en pibrentasvir).
- Uw kind heeft een kunsthartklep en moet daarom altijd bloedverdunners gebruiken.
Wanneer moet uw kind extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met de arts van uw kind voordat u dit medicijn aan uw kind geeft. Praat ook met de arts van uw
kind als uw kind dit medicijn al gebruikt en uw kind klachten krijgt. Of als uw kind geopereerd moet worden.
Vertel het de arts van uw kind als uw kind nu een ziekte heeft of vroeger ziektes heeft gehad. Zeker als uw
kind:
- een grotere kans op bloedingen heeft, omdat:
uw kind kortgeleden een bloeding heeft gehad
er in de afgelopen maand een klein stukje weefsel bij uw kind is weggehaald (biopt)
uw kind ernstig gewond is geweest. Bijvoorbeeld een botbreuk, een hoofdwond of een verwonding
waaraan uw kind geopereerd moest worden
de slokdarm of de maag van uw kind ontstoken is
het maagzuur van uw kind in de slokdarm komt
uw kind medicijnen krijgt die de kans op bloedingen groter maken. Zie hieronder `Gebruikt uw kind
nog andere geneesmiddelen?'
uw kind medicijnen krijgt bij ontstekingen. Voorbeelden hiervan zijn diclofenac, ibuprofen, piroxicam
uw kind een ontsteking van het hart heeft (bacteriële endocarditis)
de nieren van uw kind minder werken. Of uw kind heeft last van uitdroging. Uw kind kan last hebben
van: dorst en kleine beetjes donkere/schuimende plas
uw kind een infectie rond of in de hersenen heeft
- een hartaanval heeft gehad. Of uw kind heeft een ziekte waardoor uw kind een grotere kans op een
hartaanval heeft.
- een ziekte aan de lever heeft. Door deze ziekte zijn er veranderingen in de uitslag van bloedonderzoeken.
Het gebruik van dit medicijn wordt dan niet geadviseerd.
Wees extra voorzichtig met Pradaxa
- Als uw kind geopereerd moet worden:
In dat geval stopt uw kind tijdelijk met het innemen van dit medicijn, omdat uw kind tijdens de operatie een
grotere kans heeft op bloedingen. Snel na de operatie start uw kind weer met het innemen van dit medicijn.
De arts van uw kind vertelt de tijden wanneer u uw kind dit medicijn mag geven. Het is belangrijk dat u
zich daaraan houdt.
- Als uw kind bij een operatie een ruggenprik krijgt, tegen de pijn of als verdoving:
De arts van uw kind vertelt dan de tijden waarop u uw kind dit medicijn mag geven. Het is belangrijk
dat u zich daaraan houdt.
Vertel het direct aan de arts van uw kind als de verdoving is uitgewerkt en uw kind heeft:
o
geen of minder gevoel in de benen
o
problemen met zijn/haar darmen of blaas.
Uw kind heeft dan dringend medische hulp nodig.
- Zoek direct medische hulp als uw kind valt of zich verwondt. Vooral als uw kind het hoofd stoot. Het kan
zijn dat uw kind onderzocht moet worden door een arts, omdat uw kind mogelijk een grotere kans heeft op
bloedingen.
Als u weet dat uw kind lijdt aan antifosfolipidensyndroom (een aandoening van het immuunsysteem dat
een verhoogd risico van bloedstolsels veroorzaakt). Vertel dit aan de behandelend arts van uw kind, die zal
besluiten of de behandeling wellicht moet worden aangepast.
Gebruikt uw kind nog andere geneesmiddelen?
Krijgt uw kind naast Pradaxa nog andere geneesmiddelen of heeft uw kind kort geleden nog andere
geneesmiddelen gekregen of bestaat de mogelijkheid dat uw kind binnenkort andere geneesmiddelen gaat
gebruiken? Vertel dat dan de arts of apotheker van uw kind.
Vertel het zeker aan de arts van uw kind als uw
kind een van de onderstaande medicijnen krijgt, vóór uw kind Pradaxa gaat gebruiken:
- Medicijnen tegen de vorming van bloedpropjes (bijvoorbeeld warfarine, fenprocoumon, acenocoumarol,
heparine, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor, rivaroxaban, acetylsalicylzuur).
- Medicijnen tegen schimmelinfecties (bijvoorbeeld ketoconazol, itraconazol), behalve als uw kind ze op de
huid smeert.
- Medicijnen tegen hartritmestoornissen (bijvoorbeeld amiodaron, dronedaron, kinidine, verapamil).
- Medicijnen om orgaanafstoting te voorkomen na een transplantatie (bijvoorbeeld tacrolimus, ciclosporine).
- Een combinatiemedicijn tegen hepatitis C (glecaprevir en pibrentasvir).
- Medicijnen bij ontstekingen en pijn. Bijvoorbeeld acetylsalicylzuur, ibuprofen en diclofenac.
- Een kruidenmiddel tegen depressie (sint-janskruid).
- Medicijnen tegen depressie.
- De antibiotica rifampicine en claritromycine.
- Medicijnen tegen aids (bijvoorbeeld ritonavir).
- Sommige medicijnen tegen epilepsie (bijvoorbeeld carbamazepine, fenytoïne).
Zwangerschap en borstvoeding
Dit medicijn is bedoeld voor gebruik bij kinderen jonger dan 12 maanden. Informatie over zwangerschap en
borstvoeding is niet van belang binnen de context van de behandeling van uw kind.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Dit medicijn is bedoeld voor gebruik bij kinderen jonger dan 12 maanden. Informatie over de rijvaardigheid en
het gebruik van machines is niet van belang binnen de context van de behandeling van uw kind.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Pradaxa poeder en oplosmiddel voor drank mag alleen worden gebruikt bij kinderen jonger dan 1 jaar. Voor de
behandeling van kinderen van 1 jaar of ouder en jongeren tot 18 jaar zijn er andere vormen van Pradaxa die
geschikt zijn voor die leeftijd.
Geef dit geneesmiddel altijd precies zoals de arts van uw kind u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met de arts van uw kind.
Uw kind neemt 2 keer per dag Pradaxa in. Eén keer in de ochtend en één keer in de avond, elke dag op
ongeveer hetzelfde tijdstip. De tijd tussen de innames moet zo dicht mogelijk bij 12 uren liggen.
Hoeveel uw kind moet innemen, wordt bepaald door gewicht en leeftijd. De arts van uw kind zegt hoeveel uw
kind moet innemen. De arts van uw kind kan deze hoeveelheid aanpassen tijdens de behandeling. Uw kind moet
alle andere medicijnen blijven gebruiken, tenzij de arts van uw kind u vertelt dat uw kind ermee moet stoppen.
Tabel 1:
Doseringstabel voor Pradaxa drank
Gewichts-/leeftijdscombinatie
Hoeveelheid
Totale hoeveelheid
Gewicht in kg
Leeftijd in maanden
Pradaxa per keer
Pradaxa per dag
in ml
in ml
2,5 tot minder dan 3 kg
jonger dan 4 maanden
2
4
4 tot jonger dan 5 maanden
3
6
3 tot minder dan 4 kg
jonger dan 2 maanden
2
4
2 tot jonger dan 6 maanden
3
6
4 tot minder dan 5 kg
jonger dan 1 maand
2
4
1 tot jonger dan 3 maanden
3
6
3 tot jonger dan 8 maanden
4
8
8 tot jonger dan 10 maanden
5
10
5 tot minder dan 7 kg
jonger dan 2 maanden
3
6
2 tot jonger dan 4 maanden
4
8
4 tot jonger dan 8 maanden
5
10
8 tot jonger dan 11 maanden
6
12
11 tot jonger dan 12 maanden
7
14
7 tot minder dan 9 kg
3 tot jonger dan 4 maanden
5
10
4 tot jonger dan 6 maanden
6
12
6 tot jonger dan 10 maanden
7
14
10 tot jonger dan 12 maanden
8
16
9 tot minder dan 11 kg
5 tot jonger dan 7 maanden
7
14
7 tot jonger dan 9 maanden
8
16
9 tot jonger dan 12 maanden
9
18
11 tot minder dan 13 kg
8 tot jonger dan 11 maanden
10
20
11 tot jonger dan 12 maanden
11
22
13 tot minder dan 16 kg
10 tot jonger dan 12 maanden
12
24
drank [ml]
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
bevat
dabigatran
12,50 18,75 25,00 31,25 37,50 43,75 50,00 56,25 62,50 68,75 75,00
etexilaat [mg]
Instructies voor de bereiding en de toediening van Pradaxa drank
Pradaxa drank wordt bereid met:
- Pradaxa poeder
- een zoetstof (sucralose)
- een oplosmiddel.
De toediening gebeurt met een spuitje (doseringspipet) in de mond van uw kind. Meng Pradaxa drank niet met
melk, andere dranken of voedsel.
Uitgebreide instructies voor de bereiding van de drank en de toediening met het spuitje (doseringspipet)
vindt u in `Gebruiksaanwijzing' aan het einde van de bijsluiter.
In de gebruiksaanwijzing staan alle stappen die nodig zijn voor de juiste bereiding van dit medicijn. Ook staat er
uitleg over de toediening ervan aan de patiënt/uw kind. Een arts, verpleegkundige of apotheker moet dit medicijn
bereiden. Andere verzorgers kunnen de drank bereiden als de arts, verpleegkundige of apotheker zegt dat dit
mogelijk is. In dat geval moeten alle stappen van de gebruiksaanwijzing worden gevolgd.
Veranderen van het gebruik van de bloedverdunner
U mag niet zelf beslissen om uw kind meer of minder drank te geven. Gebruik medicijnen altijd precies zoals de
arts van uw kind u dat heeft verteld.
Heeft u te veel van dit middel gegeven?
Neem direct contact op met de arts van uw kind als u te veel van dit medicijn heeft gegeven. Uw kind heeft dan
een grotere kans op bloedingen. De arts van uw kind weet hoe uw kind dan behandeld moet worden.
Bent u vergeten dit middel aan uw kind te geven?
Duurt het nog langer dan 6 uur voordat uw kind de volgende hoeveelheid drank moet innemen? Geef dan direct
de drank aan uw kind.
Duurt het korter dan 6 uur voordat uw kind de volgende hoeveelheid drank moet innemen? Sla dan de vergeten
drank over.
Geef geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Heeft uw kind slechts een gedeelte van de hoeveelheid drank ingenomen? Geef niet op dat moment een tweede
hoeveelheid drank. Geef de volgende hoeveelheid weer ongeveer 12 uur later, volgens het schema.
Als u stopt met het geven van dit middel
Geef dit medicijn altijd zoals de arts van uw kind u dat heeft verteld. Stop niet zomaar met het geven van dit
medicijn. Wil u stoppen met dit medicijn aan uw kind te geven? Vraag dat dan eerst aan de arts van uw kind. Als
uw kind te vroeg stopt met dit medicijn kan er een bloedprop ontstaan.
Vertel het de arts van uw kind als uw kind last krijgt van pijn, een ongemakkelijk gevoel in de bovenbuik en
oprispingen, nadat uw kind dit medicijn heeft ingenomen. Een oprisping is het omhoog komen van maagzuur. Dat
kan een brandend gevoel geven.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met de arts of apotheker
van uw kind.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.
Dit medicijn heeft invloed op de bloedstolling, want het is een bloedverdunner. De meeste bijwerkingen hebben
daarom te maken met klachten als blauwe plekken of bloedingen. Er kunnen zware of ernstige bloedingen
optreden. Dat zijn de meest ernstige bijwerkingen. Door deze bijwerkingen kan uw kind invalide worden. Ze
kunnen ook levensbedreigend zijn of zelfs een dodelijke afloop hebben. Deze bloedingen zijn soms niet duidelijk
te zien.
Neem direct contact op met de arts van uw kind:
-
als uw kind een bloeding heeft die niet vanzelf stopt, of als uw kind klachten heeft van een ernstige
bloeding zoals:
o
uitzonderlijke zwakte
o
moe voelen
o
minder kleur in het gezicht
o
duizelig zijn, hoofdpijn
o
onverklaarde zwelling.
De arts van uw kind kan besluiten om uw kind vaker te controleren of om de behandeling te wijzigen.
als uw kind een ernstige allergische reactie heeft, waardoor uw kind moeite met ademen krijgt of duizelig
wordt.
Vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij maximaal 1 op de 10 gebruikers):
-
minder rode bloedcellen in het bloed
- minder bloedplaatjes in het bloed
- huiduitslag met donkerrode, jeukende bultjes door een allergische reactie
- opeens een verandering van de kleur en het uiterlijk van de huid
- blauwe plekken (hematomen)
- bloedneus
- het omhoog komen van maagzuur in de slokdarm
- overgeven
- misselijkheid
- vaak dunne of vloeibare ontlasting
- spijsverteringsklachten
- haarverlies
- verhoogde leverenzymwaarden, de arts van uw kind zal u die uitslag vertellen.
Soms voorkomende bijwerkingen (komen voor bij maximaal 1 op de 100 gebruikers):
-
minder witte bloedcellen (witte bloedcellen beschermen uw kind tegen ziektes. Uw kind wordt sneller ziek)
- een bloeding
o in de maag of darm
o in de hersenen
o uit de endeldarm (dit is het laatste stuk van de dikke darm)
o uit de penis/vagina of de urinewegen (dit kan ook bloed in de plas zijn, waardoor de plas roze of rood
van kleur is)
o onder de huid
- minder hemoglobine (onderdeel van rode bloedcellen) in het bloed
- minder bloedcellen
- jeuk
- ophoesten van bloed of bloederig opgehoest slijm
- pijn in de maag of buik
- ontsteking van de slokdarm en de maag
- allergische reactie
- problemen met slikken
- gelige verkleuring van de huid of het oogwit van uw kind, als gevolg van leverproblemen of
bloedproblemen.
Niet bekend (de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
-
te weinig of zelfs geen witte bloedcellen (witte bloedcellen beschermen uw kind tegen ziektes. Uw kind
wordt sneller ziek)
- ernstige allergische reactie waardoor uw kind moeite heeft met ademen of duizelig wordt
- ernstige allergische reactie waardoor het gezicht of de keel van uw kind dik wordt
- moeite met ademhalen of piepende ademhaling
- bloeding
- een bloeding
o in een gewricht
o na een verwonding
o uit een operatiewond
o op de plek waar uw kind een injectie heeft gehad
o op de plek waar een slangetje (katheter) een bloedvat ingaat
- een bloeding die zich kan voordoen uit aambeien
- zweer in de maag of darm (inclusief zweer in de slokdarm)
- ongewone uitkomsten van laboratoriumonderzoeken naar de werking van de lever. De arts van uw kind zal
u die uitslag vertellen.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Het bereiden van dit medicijn gebeurt met drie ingrediënten die verschillende uiterste houdbaarheidsdatums
kunnen hebben. Bereid dit geneesmiddel niet en gebruik het niet meer na de eerste uiterste houdbaarheidsdatum.
Die vindt u op de buitenverpakking na `EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is
de uiterste houdbaarheidsdatum. Houd er rekening mee dat afzonderlijke ingrediënten latere uiterste
houdbaarheidsdatums kunnen hebben.
Zo bewaren dat de fles binnen elke afzonderlijke bereidingsdoos rechtop staat.
Heeft u de aluminium zak met daarin de sachets met het Pradaxa poeder voor drank en het droogmiddel geopend?
Gebruik het geneesmiddel dan binnen 4 maanden.
Heeft u een sachet geopend? Gebruik dit onmiddellijk. Het geopende sachet kan niet worden bewaard.
Na bereiding kan de drank in de fles maximaal 18 uur bij 2-8 °C (koelkast) worden bewaard. Het kan ook als het
nodig is maximaal 2 uur bij kamertemperatuur (20-25 °C) worden bewaard. De flessen moeten rechtopstaand
worden bewaard.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC. Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet
doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde
manier vernietigd en komen ze niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
- De werkzame stof in dit middel is dabigatran. Elke ml gereconstitueerde drank bevat 6,25 mg dabigatran
etexilaat (als mesilaat).
- De andere stoffen in dit middel zijn mannitol en hydroxypropylcellulose.
- Het oplosmiddel voor dit middel bevat tartaarzuur, zoutzuur (voor aanpassing van de pH) en gezuiverd
water.
- De sucralose sachets bevatten sucralose.
Hoe ziet Pradaxa eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Pradaxa poeder en oplosmiddel voor drank wordt geleverd als verschillende ingrediënten voor reconstitutie. Deze
zitten in een pakket met het volgende:
1 kartonnen doos met Pradaxa poeder voor drank.
30 aluminium sachets zijn verpakt in één aluminium zak. Deze zak bevat ook een droogmiddel (met daarop
`DO NOT EAT' [niet eten] samen met een plaatje en `SILICA GEL' [silicagel]). Elke sachet bevat
180,4 mg poeder voor drank. Pradaxa poeder voor drank is een gelig-wit poeder.
30 kartonnen dozen waarnaar wordt verwezen als afzonderlijke bereidingsdozen.
1 wit aluminium sachet met 70 mg sucralose poeder (wit tot bijna wit poeder)
1 bruine glazen fles met een schroefdop die 28 ml oplosmiddel (heldere, kleurloze oplossing) bevat om
de drank te bereiden
2 spuitjes (doseringspipetten (12 ml))
1 adapter voor de fles.
De meeverpakte spuitjes (doseringspipetten) en de adapter zijn medische hulpmiddelen.
Op het spuitje (doseringspipet) van 12 ml is een schaal van 0 tot 12 ml met schaalverdelingen (streepjes) van
0,25 ml gedrukt.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
Fabrikant
Catalent Germany Schorndorf GmbH
Steinbeisstr. 1 und 2
73614 Schorndorf
Duitsland
België/Belgique/Belgien
Lietuva
SCS Boehringer Ingelheim Comm.V
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
Lietuvos filialas
Tel: +370 5 2595942
Luxembourg/Luxemburg
.
SCS Boehringer Ingelheim Comm.V
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
: +359 2 958 79 98
Ceská republika
Magyarország
Boehringer Ingelheim spol. s r.o.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +420 234 655 111
Magyarországi Fióktelepe
Tel: +36 1 299 8900
Danmark
Malta
Boehringer Ingelheim Danmark A/S
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tlf: +45 39 15 88 88
Tel: +353 1 295 9620
Deutschland
Nederland
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Boehringer Ingelheim b.v.
Tel: +49 (0) 800 77 90 900
Tel: +31 (0) 800 22 55 889
Eesti
Norge
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Boehringer Ingelheim Norway KS
Eesti filiaal
Tlf: +47 66 76 13 00
Tel: +372 612 8000
Österreich
Boehringer Ingelheim ..
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
T: +30 2 10 89 06 300
Tel: +43 1 80 105-7870
España
Polska
Boehringer Ingelheim España S.A.
Boehringer Ingelheim Sp. z o.o.
Tel: +34 93 404 51 00
Tel: +48 22 699 0 699
France
Portugal
Boehringer Ingelheim France S.A.S.
Boehringer Ingelheim Portugal, Lda.
Tél: +33 3 26 50 45 33
Tel: +351 21 313 53 00
Hrvatska
România
Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +385 1 2444 600
Viena - Sucursala Bucuresti
Tel: +40 21 302 2800
Ireland
Slovenija
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +353 1 295 9620
Podruznica Ljubljana
Tel: +386 1 586 40 00
Slovenská republika
Vistor hf.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Sími: +354 535 7000
organizacná zlozka
Tel: +421 2 5810 1211
Italia
Suomi/Finland
Boehringer Ingelheim Italia S.p.A.
Boehringer Ingelheim Finland Ky
Tel: +39 02 5355 1
Puh/Tel: +358 10 3102 800
Sverige
Boehringer Ingelheim ..
Boehringer Ingelheim AB
T: +30 2 10 89 06 300
Tel: +46 8 721 21 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Latvijas filile
Tel: +353 1 295 9620
Tel: +371 67 240 011
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Een trainigsvideo is beschikbaar door de QR-code in de `Gebruiksaanwijzing' en op de doos te scannen. Dezelfde
informatie is ook beschikbaar via de volgende URL: www.Pradaxa-kids.com
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
Gebruiksaanwijzing
Pradaxa 6,25 mg/ml poeder en oplosmiddel
voor drank
Lees de aanwijzingen vóór gebruik
U heeft een pakket voor drank ontvangen. In dit pakket zitten 30 bereidingsdozen en één aluminium zak met
30 zilverkleurige sachets. Eén zilverkleurig sachet bevat gelig-wit poeder (medicijn) voor de bereiding van een
drank. De aluminium zak bevat ook een droogmiddel (hierop staat `DO NOT EAT' [niet eten] met een plaatje en
`SILICA GEL' [silicagel]). Het droogmiddel is om het medicijn droog te houden.
In de gebruiksaanwijzing staan alle stappen die nodig zijn voor de juiste bereiding van de drank. Ook staat er
uitleg over de toediening aan de patiënt/uw kind. Een arts, verpleegkundige of apotheker moet de drank bereiden.
Andere verzorgers kunnen de drank bereiden als de behandelend arts zegt dat dit mogelijk is. Alle stappen van de
gebruiksaanwijzing moeten worden gevolgd. Heeft uw arts, verpleegkundige of apotheker de drank bereid? Volg
dan stap 11 tot en met 22.
De bereide drank kunt u 2 uur bewaren bij kamertemperatuur of 18 uur in de koelkast.
Geef 2 doses per dag van dit medicijn. De tijd tussen de innames moet zo dicht mogelijk bij 12 uren liggen.
Wat heeft u nodig voor de bereiding van het medicijn?
U heeft de volgende materialen nodig om het medicijn te bereiden. Deze zitten in elke afzonderlijke
bereidingsdoos:
A.
Fles met 28 ml oplosmiddel.
B.
Pipetadapter.
C.
Wit (sucralose) sachet met zoetstof.
D.
2 spuitjes (doseringspipetten) (12 ml).
Gooi het spuitje (doseringspipet) (D) na gebruik weg (u mag het maar 1 keer gebruiken).
U heeft de volgende overige materialen nodig. Deze zitten niet in elke afzonderlijke bereidingsdoos:
E.
Zilverkleurig (dabigatran etexilaat) sachet die het poeder (medicijn) bevat. Dit wordt meegeleverd in de
aluminium zak.
F.
Schaar (niet meegeleverd).
G.
Pen (niet meegeleverd).
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn?
Lees vóór de bereiding van het medicijn alle waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen.
Waarschuwingen
Bewaren van de drank in de fles na bereiding:
maximaal 18 uur in een koelkast bij 2 °C tot 8 °C
maximaal 2 uur bij kamertemperatuur (20 °C tot 25 °C).
Gooi
na 18 uur alle drank die in de fles is overgebleven op een veilige manier weg. U kunt dit inleveren bij
de apotheek.
De drank
niet bereiden met een andere vloeistof dan het oplosmiddel uit het pakket.
De bereide drank
niet mengen met:
melk of andere dranken
babyvoeding of ander voedsel.
Gebruik de spuitjes (doseringspipetten) uit het pakket om dit medicijn af te meten en toe te dienen. Geen
andere meethulpmiddelen gebruiken.
De drank
niet opwarmen.
Voorzorgsmaatregelen
Doe de hele inhoud van het zilverkleurige sachet (medicijn) in de fles met oplosmiddel. Zo zorgt u ervoor
dat u niet te weinig van dit medicijn toedient.
Let er op dat u het spuitje (doseringspipet) aanpast tot de hoeveelheid voorgeschreven medicijn. Controleer
deze hoeveelheid vóór toediening.
De tijd tussen toedieningen van dit medicijn moet zo dicht mogelijk bij 12 uren liggen.
Bent u vergeten om dit medicijn te geven?
Geef het medicijn als het nog langer dan 6 uur duurt voordat de volgende hoeveelheid drank moet worden
ingenomen.
Duurt het korter dan 6 uur voordat de volgende hoeveelheid drank moet worden gegeven? Sla dan de
vergeten hoeveelheid drank over en geef de hoeveelheid drank weer op het volgende tijdstip.
Geef nooit meer dan op het doosje staat. Dus geef
geen dubbele hoeveelheid (dosis) om een vergeten of
niet volledige inname in te halen.
Maak
geen gebruik van een voedingssonde.
A
De drank bereiden
1
Doe 1 zilverkleurige sachet (dabigatran
etexilaat) in een afzonderlijke
bereidingsdoos
A. Doe 1 zilverkleurig sachet uit de
aluminium zak in elke afzonderlijke
bereidingsdoos.
B.
De zak bevat een droogmiddel
(daarop staat `DO NOT EAT' [niet eten]
samen met een plaatje en `SILICA GEL'
[silicagel]). Dit droogmiddel zorgt
ervoor dat de inhoud droog blijft.
Gebruik geen droogmiddel om de drank te
bereiden.
C. Voor het bereiden van de drank moet
elke afzonderlijke bereidingsdoos het
volgende bevatten:
1 fles
1 zilverkleurig sachet (met dabigatran
etexilaat)
1 wit sachet (met sucralose)
1 adapter
2 doseringspipetten (12 ml).
Gaat u op reis? Zorg ervoor dat u stap 1 heeft
uitgevoerd voor alle keren dat u het medicijn
moet toedienen tijdens de reis. Doe dit voordat
u op reis gaat.
Maakt u de eerste drank klaar uit een nieuw
pakket? Doe dan in alle afzonderlijke
bereidingsdozen alvast het zilverkleurige
sachet. Dit advies is belangrijk omdat u dan
zeker weet dat u niet het medicijn vergeet bij
de bereiding van de drank.
2
De fles bereiden
D. Pak de fles met oplosmiddel uit de
afzonderlijke bereidingsdoos.
E.
Open de rechtopstaande fles. De
kindveilige dop drukt u naar beneden en
tegelijkertijd draait u de dop linksom.
F.
Laat de geopende fles op de tafel
staan.
3
Het zilverkleurige sachet (dabigatran
etexilaat) openen
A. Pak het
zilverkleurige sachet
(dabigatran etexilaat) met het poeder
(medicijn).
B.
Tik met het zilverkleurige sachet op
de tafel om ervoor te zorgen dat de
inhoud van het zilverkleurige sachet zich
onderaan bevindt.
C.
Houd het zilverkleurige sachet
rechtop.
D. Knip met een schaar het zilverkleurige
sachet aan de bovenkant open.
4
De inhoud van het zilverkleurige sachet
overbrengen
A. Houd het zilverkleurige sachet vast en
knijp erin, zodat u een ronde opening
krijgt.
B.
Breng voorzichtig alle inhoud van
het zilverkleurige sachet (medicijn) over
in de fles. Tik tegen het sachet totdat het
leeg is.
Zorg ervoor dat alle inhoud van het
sachet in de fles met oplosmiddel wordt
gedaan. Zo voorkomt u dat u te weinig
van het medicijn toedient.
5
Het witte sachet (sucralose) openen
A. Pak het witte sachet (sucralose) dat de
zoetstof bevat.
B.
Tik met het witte sachet op de tafel
om ervoor te zorgen dat de inhoud van
het witte sachet zich onderaan bevindt.
C.
Houd het witte sachet rechtop.
D. Knip met een schaar het witte sachet aan
de bovenzijde open.
6
De inhoud van het witte sachet
overbrengen
A. Houd het witte sachet vast en knijp erin,
zodat u een ronde opening krijgt.
B.
Breng voorzichtig alle inhoud van
het witte sachet (zoetstof) over in de fles.
Tik tegen het sachet totdat het leeg is.
7
De adapter bevestigen
A. De geopende fles staat op de tafel. Houd
de fles met één hand vast en druk met de
andere hand de pipetadapter in de
opening van de fles.
Breng de adapter volledig in de hals van
de fles totdat de adapter niet meer verder
kan worden geduwd.
8
De fles sluiten, en de datum en het
tijdstip op het etiket zetten
A. Sluit de fles goed af met de dop (de dop
rechtsom draaien).
B.
Draai de dop stevig vast om te
voorkomen dat er medicijn wordt
gemorst.
C.
Zet de datum en het tijdstip op het
flesetiket naast `Datum en tijdstip van
bereiding:'.
9
De fles schudden om het medicijn op te
lossen
A. Schud ten minste 2 minuten krachtig met
de fles om het poeder van het medicijn in
de oplossing op te lossen. Gebruik een
stopwatch of klok om de 2 minuten te
timen.
Schudt u minder dan 2 minuten met de
fles? Dan lost mogelijk niet al het poeder
op in de fles. Mogelijk wordt dan niet al
het medicijn toegediend.
10
1 minuut wachten
A. Wacht ten minste 1 minuut nadat u met
de fles heeft geschud. De meeste
luchtbellen kunnen dan verdwijnen.
Gebruik een stopwatch of klok om
1 minuut te timen.
B.
Controleer of alle poeder in de fles
is opgelost. Is niet alle poeder opgelost?
Schud met de fles totdat het poeder
(medicijn) in de oplossing is opgelost.
Laat u de fles minder dan 1 minuut
staan? Dan kunnen er luchtbellen
aanwezig zijn in de drank. Het is
mogelijk dat u niet de juiste hoeveelheid
van het medicijn kunt afmeten en
toedienen.
B
Het spuitje (doseringspipet) vullen
11
De voorgeschreven hoeveelheid (dosis) controleren
Uw arts moet u zeggen welke hoeveelheid (dosis) Pradaxa drank in milliliter (ml) u aan uw kind
moet geven.
Als uw kind groter wordt, zal de hoeveelheid (dosis) van dit medicijn veranderen met de leeftijd en
het gewicht van uw kind. Twijfelt u? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
12
Het spuitje (doseringspipet) met lucht
vullen
Pak het lege spuitje (doseringspipet) van 12 ml
en trek de zuiger halverwege. Zo vult u het
spuitje (doseringspipet) met 7 ml lucht.
13
Het spuitje (doseringspipet) vastmaken
en lucht in de fles drukken
A. Duw het lege spuitje (doseringspipet) in de
adapter totdat de verbinding stevig aanvoelt.
Het spuitje (doseringspipet) kan niet meer
verder worden geduwd.
B. Druk de zuiger voorzichtig en langzaam in
om de lucht in de fles te duwen.
U moet lucht in de fles duwen om
problemen met lage druk te voorkomen.
Dit komt vooral voor bij grote
hoeveelheden ( 6 ml).
14
Het spuitje (doseringspipet) vullen
A. Draai het spuitje (doseringspipet) samen
met de fles ondersteboven.
B.
Houd met één hand de fles samen
met het spuitje (doseringspipet) vast.
Trek met de andere hand de zuiger tot
aan de juiste doseringshoeveelheid.
C.
Stop wanneer de
bovenste rand van
de zuiger het streepje bereikt met de
juiste doseringshoeveelheid.
15
Het spuitje (doseringspipet) controleren
op lucht
A. Zijn er luchtbellen aanwezig in het
spuitje (doseringspipet)? Tik tegen het
spuitje (doseringspipet) om de
luchtbellen op te laten stijgen.
B.
Druk langzaam op de zuiger tot alle
luchtbellen weg zijn.
C.
Controleer of de hoeveelheid (dosis)
klopt. Als dat niet zo is, trekt u de zuiger
terug tot de voorgeschreven hoeveelheid
(dosis) is verkregen.
Laat u luchtbellen in de oplossing in het
spuitje (doseringspipet)? Dan zit er
minder van het medicijn in het spuitje
(doseringspipet).
16
Het spuitje (doseringspipet)
verwijderen
A. Houd het spuitje (doseringspipet) vast
aan de buis om te voorkomen dat u de
hoeveelheid (dosis) per ongeluk opnieuw
aanpast. Plaats de fles weer op de tafel.
B.
Houd het spuitje (doseringspipet)
aan de buis vast. Trek het spuitje
(doseringspipet) uit de adapter en de fles.
C.
Zorg ervoor dat het spuitje
(doseringspipet) nog steeds gevuld is met
de juiste hoeveelheid (dosis).
Opmerking: De plaats van de zuiger kan
anders zijn dan op de afbeelding.
C
De drank geven
17
Het kind rechtop brengen
Zet uw kind rechtop om de drank te geven.
18
De drank geven
Nadat u het spuitje (doseringspipet) heeft gevuld,
moet u de volledige hoeveelheid (dosis)
binnen
10 minuten aan het kind geven.
Geef 2 doses per dag. De tijd tussen de
innames moet zo dicht mogelijk bij 12 uren
liggen.
A. Doe het spuitje (doseringspipet) in de
mond van het kind. Zorg ervoor dat de
punt dicht bij de binnenkant van de wang
is.
B.
Duw voorzichtig en langzaam op de
zuiger. Het kind heeft zo voldoende tijd
om de oplossing door te slikken.
Geef de drank niet als die meer dan 2 uur
bij kamertemperatuur is bewaard.
Gooi de drank weg als die meer dan
2 uur bij kamertemperatuur is bewaard.
Bewaar de drank niet in het spuitje
(doseringspipet).
19
De fles sluiten en het gebruikte spuitje
(doseringspipet) weggooien
A. Laat de pipetadapter in de fles.
B.
Sluit de fles goed af met de dop.
Opmerking: Zorg ervoor dat de pipetadapter
goed in de hals van de fles zit. Dan kunt u de
fles op juiste manier sluiten.
C.
Gooi het gebruikte spuitje
(doseringspipet) weg.
D. Als u geen andere hoeveelheid (dosis) uit
dezelfde fles gaat toedienen, ga dan
meteen door naar
stap 22 om de fles weg
te gooien.
D
De drank bewaren of weggooien
20
De fles bewaren in de koelkast tot de
tweede hoeveelheid (dosis)
Zet de gesloten fles met het medicijn
onmiddellijk rechtop in de koelkast.
Geef 2 doses per dag. De tijd tussen de innames
moet zo dicht mogelijk bij 12 uren liggen.
Gebruik de drank binnen 18 uur. Gooi de fles na
18 uur weg. Gooi de fles ook weg na toediening
van de tweede hoeveelheid (dosis).
De tijd tussen de toedieningen van dit
medicijn moet zo dicht mogelijk bij
12 uren liggen.
De fles met het medicijn kan maximaal
18 uur in de koelkast worden bewaard.
Gooi de fles na 18 uur weg. Gooi de fles
ook weg na het geven van de tweede
hoeveelheid (dosis). Het is belangrijk dat
u dit doet, ook al zit er nog drank in de
fles. U kunt ongebruikte medicijnen
inleveren bij de apotheek.
21
Een tweede hoeveelheid (dosis) geven
Volg de volgende stappen als het bereide
medicijn een tweede keer wordt gebruikt na
ongeveer 12 uur:
A. Pak de fles met het medicijn uit de
koelkast.
B.
Krijgt het kind liever geen koud
medicijn binnen? Dan mag u de fles op
kamertemperatuur laten komen. Nadat de
drank uit de koelkast is gehaald, moet u
de drank binnen 2 uur geven.
Gebruik geen magnetron, heet water of
andere opwarmhulpmiddelen.
C.
Open de fles.
D. Pak het tweede spuitje (doseringspipet).
Elk spuitje (doseringspipet) mag maar 1
keer gebruikt worden.
E.
Herhaal
stap 11 tot en met
19 om
een tweede hoeveelheid (dosis) aan het
kind te geven.
22
Gebruikte materialen en de fles
weggooien
A. Gooi alle lege, gebruikte spuitjes
(doseringspipetten) en lege sachets weg.
Gooi het spuitje (doseringspipet) na
gebruik weg (mag maar 1 keer gebruikt
worden).
B.
Gooi de gesloten fles weg nadat de
volledige hoeveelheid is gegeven. Gooi
de gesloten fles ook weg als het medicijn
niet meer kan worden gebruikt (na
bewaren langer dan 2 uur bij
kamertemperatuur of langer dan 18 uur
in de koelkast). U kunt de gebruikte fles
met eventueel ongebruikte medicijn
inleveren bij de apotheek.
Een trainigsvideo is beschikbaar door de QR-code te scannen:
Dezelfde informatie is ook beschikbaar via de volgende URL: www.Pradaxa-kids.com
Pradaxa® capsules
dabigatran etexilaat
U/de verzorger moet deze kaart altijd bij u/zich hebben.
Zorg ervoor dat u altijd de meest recente versie heeft.
[xxxx 20xx]
[Boehringer Ingelheim-logo]
Beste patiënt/verzorger van een patiënt in de kinderleeftijd,
U/uw kind krijgt Pradaxa® van de arts. In de bijsluiter staat belangrijke informatie over dit medicijn. Zo kunt u dit
medicijn veilig gebruiken.
Het is belangrijk dat u/uw kind deze waarschuwingskaart altijd bij u/zich heeft. Er staat namelijk belangrijke
informatie op over uw behandeling/de behandeling van uw kind. Op deze manier weten zorgverleners dat u/uw
kind dit medicijn gebruikt.
[Pradaxa-logo]
Pradaxa® informatie voor de patiënt/ verzorger van een patiënt in de kinderleeftijd
Over uw behandeling/de behandeling van uw kind
· Dit medicijn verdunt het bloed. Het wordt gebruikt om bestaande bloedpropjes te behandelen of om de
vorming van gevaarlijke bloedpropjes te voorkomen.
· Houd u aan de instructies van uw arts/de arts van uw kind als u/uw kind dit medicijn gebruikt. Sla nooit
een dosis over. Stop ook niet zomaar met het gebruik van dit medicijn. Overleg altijd eerst met uw
arts/de arts van uw kind of u/uw kind met dit middel mag stoppen.
· Vertel uw arts/de arts van uw kind over alle medicijnen die u/uw kind nu gebruikt.
· Krijgt u/uw kind een operatie of een andere ingreep? Vertel uw arts/de arts van uw kind over het gebruik
van Pradaxa®.
· Pradaxa® capsules kunnen bij het eten worden ingenomen, maar dat hoeft niet. U/uw kind moet de
capsule heel doorslikken met een glas water. U/uw kind mag de capsule niet breken, openmaken of erop
kauwen. U/uw kind mag de bolletjes er niet uithalen.
Wanneer moet u medische hulp inroepen?
· Neem direct contact op met uw arts/de arts van uw kind als u/uw kind last krijgt van een van de volgende
mogelijke klachten en symptomen van een bloeding, zoals:
zwelling
ongemak
ongewone pijn of hoofdpijn
duizelig zijn
minder kleur in uw gezicht
zwakte
ongewone blauwe plekken
bloedneus
bloedend tandvlees
ongewoon lang bloeden na een snijwond
ongewone menstruatiebloedingen of vaginale bloedingen
bloed in de plas, waardoor de plas roze of bruin van kleur is
rode/zwarte ontlasting
ophoesten van bloed
overgeven van bloed of koffiedikachtig braaksel.
· Als u/uw kind valt of een verwonding oploopt (vooral als u/uw kind het hoofd stoot), roep dan direct
medische hulp in.
· Krijgt u/uw kind last van brandend maagzuur, misselijkheid, overgeven, maagklachten, een opgeblazen
gevoel of pijn in de bovenbuik? Stop dan niet met het gebruik van Pradaxa® zonder met uw arts/de arts
van uw kind te overleggen.
Pradaxa® informatie voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg
· Pradaxa® is een oraal antistollingsmiddel (directe trombineremmer).
· Pradaxa® moet mogelijk vóór een chirurgische of andere invasieve ingreep worden gestaakt.
· In geval van een grote bloeding moet Pradaxa® onmiddellijk worden gestaakt.
· Een specifiek antidotum (idarucizumab) is beschikbaar voor volwassen patiënten. De werkzaamheid en
veiligheid van het specifieke antidotum idarucizumab bij pediatrische patiënten zijn niet vastgesteld. Voor
details en voor meer advies voor het tegengaan van het antistollingseffect van Pradaxa®, zie de
Samenvatting van de Productkenmerken van Pradaxa® en idarucizumab.
· Pradaxa® wordt hoofdzakelijk via de nieren uitgescheiden; er moet een adequate urineproductie worden
gehandhaafd. Pradaxa® is dialyseerbaar.
Vul dit gedeelte in of vraag uw arts/de arts van uw kind om dit voor u/uw kind te doen.
Patiëntgegevens
________________________________
Naam van de patiënt
_________________________________
Geboortedatum
_________________________________
Indicatie voor de antistolling
_________________________________
Dosis van Pradaxa®
Pradaxa® omhuld granulaat
dabigatran etexilaat
De verzorger of de patiënt moet deze kaart altijd bij zich hebben.
Zorg ervoor dat u altijd de meest recente versie heeft.
[xxxx 20xx]
[Boehringer Ingelheim-logo]
Beste verzorger,
Uw kind krijgt Pradaxa® van de arts. In de bijsluiter staat belangrijke informatie over dit medicijn. Zo kan uw
kind dit medicijn veilig gebruiken.
Het is belangrijk dat u of uw kind deze waarschuwingskaart altijd bij u/zich heeft. Er staat namelijk belangrijke
informatie op over de behandeling van uw kind. Op deze manier weten zorgverleners dat uw kind dit medicijn
gebruikt.
[Pradaxa-logo]
Pradaxa® informatie voor de verzorger
Over de behandeling van uw kind
· Dit medicijn verdunt het bloed. Het wordt gebruikt om bestaande bloedpropjes te behandelen of om de
vorming van gevaarlijke bloedpropjes te voorkomen.
· Houd u aan de instructies van de arts van uw kind als uw kind dit medicijn gebruikt. Geef altijd de
voorgeschreven hoeveelheid (dosis) aan uw kind. Sla nooit een dosis over. Stop ook niet zomaar met het
gebruik van dit medicijn. Overleg altijd eerst met de arts van uw kind of uw kind met dit middel mag
stoppen.
· Vertel de arts van uw kind over alle medicijnen die uw kind nu gebruikt.
· Krijgt uw kind een operatie of een andere ingreep? Vertel de arts van uw kind over het gebruik van uw
kind van Pradaxa®.
· Pradaxa® omhuld granulaat moet met zacht voedsel of appelsap worden toegediend volgens de
gebruiksaanwijzing in de bijsluiter. U mag geen zacht voedsel dat melkproducten bevat, gebruiken. U
mag Pradaxa® omhuld granulaat niet toedienen via een spuit of een voedingssonde.
Wanneer moet u medische hulp inroepen
· Neem direct contact op met de arts van uw kind als uw kind last krijgt van een van de volgende mogelijke
klachten en symptomen van een bloeding, zoals:
zwelling
ongemak
ongewone pijn of hoofdpijn
duizelig zijn
minder kleur in uw gezicht
zwakte
ongewone blauwe plekken
bloedneus
bloedend tandvlees
ongewoon lang bloeden na een snijwond
ongewone menstruatiebloedingen of vaginale bloedingen
bloed in de plas, waardoor de plas roze of bruin van kleur is
rode/zwarte ontlasting
ophoesten van bloed
overgeven van bloed of koffiedikachtig braaksel.
· Als uw kind valt of een verwonding oploopt (vooral als uw kind het hoofd stoot), roep dan direct
medische hulp in.
· Krijgt uw kind last van brandend maagzuur, misselijkheid, overgeven, maagklachten, een opgeblazen
gevoel of pijn in de bovenbuik? Stop dan niet met het gebruik van Pradaxa® zonder met de arts van uw
kind te overleggen.
Pradaxa®-informatie voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg
· Pradaxa® is een oraal antistollingsmiddel (directe trombineremmer).
· Pradaxa® moet mogelijk vóór een chirurgische of andere invasieve ingreep worden gestaakt.
· In geval van een grote bloeding moet Pradaxa® onmiddellijk worden gestaakt.
· Pradaxa® wordt hoofdzakelijk via de nieren uitgescheiden; er moet een adequate urineproductie worden
gehandhaafd. Pradaxa® is dialyseerbaar. Zie de Samenvatting van de Productkenmerken.
Vul dit gedeelte in of vraag de arts van uw kind om dit voor uw kind te doen.
Patiëntgegevens
________________________________
Naam van de patiënt
_________________________________
Geboortedatum
_________________________________
Indicatie voor de antistolling
_________________________________
Dosis van Pradaxa®
Pradaxa® poeder en oplosmiddel voor drank
dabigatran etexilaat
De verzorger moet deze kaart altijd bij zich hebben.
Zorg ervoor dat u altijd de meest recente versie heeft.
[xxxx 20xx]
[Boehringer Ingelheim-logo]
Beste verzorger,
Uw kind krijgt dit Pradaxa® van de arts. In de bijsluiter en de gebruiksaanwijzing staat belangrijke informatie
over dit medicijn. Zo kan uw kind dit medicijn veilig gebruiken.
Het is belangrijk dat u deze waarschuwingskaart altijd bij u heeft. Er staat namelijk belangrijke informatie op over
de behandeling van uw kind. Op deze manier weten zorgverleners dat uw kind dit medicijn gebruikt.
[Pradaxa-logo]
Pradaxa® informatie voor de verzorger
Over de behandeling van uw kind
· Dit medicijn verdunt het bloed. Het wordt gebruikt om bestaande bloedpropjes te behandelen of om de
vorming van gevaarlijke bloedpropjes te voorkomen.
· Houd u aan de instructies van de arts van uw kind als uw kind dit medicijn gebruikt. Geef altijd de
voorgeschreven hoeveelheid (dosis) aan uw kind. Sla nooit een dosis over. Stop ook niet zomaar met het
gebruik van dit medicijn. Overleg altijd eerst met de arts van uw kind of uw kind met dit middel mag
stoppen.
· Vertel de arts van uw kind over alle medicijnen die uw kind nu gebruikt.
· Krijgt uw kind een operatie of een andere ingreep? Vertel de arts van uw kind over het gebruik van uw
kind van Pradaxa®.
· De arts, verpleegkundige of apotheker van uw kind moet Pradaxa® drank bereiden. U mag Pradaxa®
drank bereiden als de arts van uw kind denkt dat dit mogelijk is. Voor de toediening moet u zorgvuldig de
gebruiksaanwijzing volgen. Pradaxa® drank niet toedienen met een voedingssonde.
Wanneer moet u medische hulp inroepen
· Neem direct contact op met de arts van uw kind als uw kind last krijgt van een van de volgende mogelijke
klachten en symptomen van een bloeding, zoals:
zwelling
ongemak
ongewone pijn of hoofdpijn
duizelig zijn
minder kleur in uw gezicht
zwakte
ongewone blauwe plekken
bloedneus
bloedend tandvlees
ongewoon lang bloeden na een snijwond
vaginale bloedingen
bloed in de plas, waardoor de plas roze of bruin van kleur is
rode/zwarte ontlasting
ophoesten van bloed
overgeven van bloed of koffiedikachtig braaksel.
· Als uw kind valt of een verwonding oploopt (vooral als uw kind het hoofd stoot), roep dan direct
medische hulp in.
· Krijgt uw kind last van brandend maagzuur, misselijkheid, overgeven, maagklachten, een opgeblazen
gevoel of pijn in de bovenbuik? Stop dan niet met het gebruik van Pradaxa® zonder met de arts van uw
kind te overleggen.
Pradaxa® informatie voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg
· Pradaxa® is een oraal antistollingsmiddel (directe trombineremmer).
· Pradaxa® moet mogelijk vóór een chirurgische of andere invasieve ingreep worden gestaakt.
· In geval van een grote bloeding moet Pradaxa® onmiddellijk worden gestaakt.
· Pradaxa® wordt hoofdzakelijk via de nieren uitgescheiden; er moet een adequate urineproductie worden
gehandhaafd. Pradaxa® is dialyseerbaar. Zie de Samenvatting van de Productkenmerken.
Vul dit gedeelte in of vraag de arts van uw kind om dit voor uw kind te doen.
Patiëntgegevens
________________________________
Naam van de patiënt
_________________________________
Geboortedatum
_________________________________
Indicatie voor de antistolling
_________________________________
Dosis van Pradaxa®
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
