Prevymis 240 mg
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
PREVYMIS 240 mg filmomhulde tabletten
PREVYMIS 480 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
PREVYMIS 240 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 240 mg letermovir.
PREVYMIS 480 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 480 mg letermovir.
Hulpstof(fen) met bekend effect
Elke 240 mg filmomhulde tablet bevat 4 mg lactose (als monohydraat).
Elke 480 mg filmomhulde tablet bevat 6,4 mg lactose (als monohydraat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet)
PREVYMIS 240 mg filmomhulde tabletten
Gele, ovale tablet van 16,5 mm x 8,5
mm met aan de ene kant de opdruk ‘591’
het MSD-logo.
en aan de andere kant
PREVYMIS 480 mg filmomhulde tabletten
Roze, ovale, biconvexe tablet van 21,2 mm x 10,3 mm met aan de ene ka
nt de opdruk ‘595’
andere kant het MSD-logo.
en aan de
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
PREVYMIS is geïndiceerd voor de profylaxe van cytomegalovirus (CMV)-reactivatie en -ziekte bij
volwassen CMV-seropositieve [R+] ontvangers van een allogene hematopoëtische
stamceltransplantatie (HSCT).
Er dient rekening gehouden te worden met de officiële richtlijnen voor het juiste gebruik van antivirale
middelen.
4.2
Dosering en wijze van toediening
De behandeling met PREVYMIS dient te worden gestart door een arts met ervaring in de behandeling
van patiënten die een allogene hematopoëtische stamceltransplantatie hebben ondergaan.
Dosering
PREVYMIS is ook verkrijgbaar als concentraat voor oplossing voor infusie (240 mg en 480 mg).
PREVYMIS tabletten en concentraat voor oplossing voor infusie mogen naar goedvinden van de arts
door elkaar worden gebruikt zonder dat dosisaanpassingen nodig zijn.
De aanbevolen dosis van PREVYMIS is eenmaal daags één tablet van 480 mg.
2
De behandeling met PREVYMIS dient na de HSCT te worden opgestart. Er mag op de dag van de
transplantatie en niet later dan 28 dagen na de transplantatie met PREVYMIS worden begonnen. De
behandeling met PREVYMIS mag voor of na het aanslaan van de donorstamcellen worden opgestart.
De profylaxe met PREVYMIS dient tot 100 dagen na de transplantatie te worden voortgezet.
De veiligheid en werkzaamheid van het gebruik van letermovir langer dan 100 dagen, is niet
bestudeerd in klinische onderzoeken. Voortgezette profylaxe met letermovir langer dan 100 dagen na
de transplantatie kan voor bepaalde patiënten met een hoog risico op late CMV-reactivatie nuttig zijn
(zie rubriek 5.1). Gebruik van letermovir voor profylaxe langer dan 100 dagen vereist een zorgvuldige
beoordeling van de baten/risico-verhouding.
Dosisaanpassing
Als PREVYMIS gelijktijdig met ciclosporine wordt toegediend, dient de dosis van PREVYMIS te
worden verlaagd naar eenmaal daags 240 mg (zie rubrieken 4.5 en 5.2).
Als er met ciclosporine wordt begonnen nadat de behandeling met PREVYMIS is opgestart, dient
de volgende dosis PREVYMIS te worden verlaagd naar eenmaal daags 240 mg.
Als de behandeling met ciclosporine wordt gestaakt nadat er met PREVYMIS is begonnen, dient
de volgende dosis PREVYMIS te worden verhoogd naar eenmaal daags 480 mg.
Als de behandeling met ciclosporine tijdelijk wordt onderbroken vanwege hoge
ciclosporineniveaus, is er geen dosisaanpassing van PREVYMIS nodig.
Gemiste dosis
Patiënten dienen de instructie te krijgen dat ze een gemiste dosis PREVYMIS dienen in te nemen
zodra ze eraan denken. Als ze er pas aan denken als het al tijd is voor de volgende dosis, dienen ze de
gemiste dosis over te slaan en verder te gaan met het normale schema. Patiënten mogen geen dubbele
dosis innemen om een vergeten dosis in te halen en mogen niet meer innemen dan de voorgeschreven
dosis.
Speciale populaties
Ouderen
Er is geen dosisaanpassing van PREVYMIS nodig op basis van leeftijd (zie rubrieken 5.1 en 5.2).
Leverfunctiestoornis
Er is geen dosisaanpassing van PREVYMIS nodig bij patiënten met een lichte (Child-Pugh-klasse A)
tot matige (Child-Pugh-klasse B) leverfunctiestoornis. PREVYMIS wordt niet aanbevolen bij
patiënten met een ernstige (Child-Pugh-klasse C) leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).
Gecombineerde lever- en nierfunctiestoornis
PREVYMIS wordt niet aanbevolen bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis in combinatie
met een matige of ernstige nierfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).
Nierfunctiestoornis
Een aanpassing van de dosis van PREVYMIS wordt niet aanbevolen voor patiënten met een lichte,
matige of ernstige nierfunctiestoornis. Er kan geen dosisaanbeveling worden gegeven voor patiënten
met terminale nierziekte (ESRD) met of zonder dialyse. De werkzaamheid en veiligheid zijn niet
aangetoond voor patiënten met ESRD.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van PREVYMIS bij patiënten jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld.
Er zijn geen gegevens beschikbaar (zie rubriek 5.1).
Wijze van toediening
Voor oraal gebruik.
De tablet moet in zijn geheel worden doorgeslikt en kan met of zonder voedsel worden ingenomen. De
tablet mag niet in stukjes worden gedeeld, fijngemaakt of gekauwd.
3
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Gelijktijdige toediening met pimozide (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Gelijktijdige toediening met ergotalkaloïden (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Gelijktijdige toediening met sint-janskruid (Hypericum
perforatum)
(zie rubriek 4.5).
Wanneer letermovir gecombineerd wordt met ciclosporine:
Gelijktijdig gebruik van dabigatran, atorvastatine, simvastatine, rosuvastatine of pitavastatine is
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Monitoring van CMV-DNA
De veiligheid en werkzaamheid van letermovir zijn vastgesteld bij patiënten met een negatief CMV-
DNA-testresultaat vóór het opstarten van profylaxe. CMV-DNA werd wekelijks gecontroleerd tot
week 14 na transplantatie, en vervolgens elke twee weken tot week 24 na transplantatie. In gevallen
van klinisch significante CMV-DNA-emie of ziekte werd de profylaxe met letermovir stopgezet en
werd preëmptieve therapie (PET) of behandeling volgens de standaardzorg opgestart. Bij patiënten bij
wie profylaxe met letermovir werd opgestart en de uitgangswaarde van de CMV-DNA-test bij
aanvang vervolgens positief bleek te zijn, kon de profylaxe worden voortgezet indien niet aan de
criteria voor PET werd voldaan (zie rubriek 5.1).
Risico op bijwerkingen of verminderd therapeutisch effect vanwege geneesmiddelinteracties
Het gelijktijdig gebruik van PREVYMIS en bepaalde geneesmiddelen kan leiden tot bekende of
potentieel significante geneesmiddelinteracties, waarvan sommige kunnen leiden tot:
mogelijk klinisch significante bijwerkingen door blootstelling aan hogere concentraties
gelijktijdig toegediende geneesmiddelen of letermovir.
significante verlaging van de plasmaconcentraties van het gelijktijdig toegediende
geneesmiddel, wat kan leiden tot een verminderd therapeutisch effect van het gelijktijdig
toegediende geneesmiddel.
Zie Tabel 1 voor maatregelen om deze bekende of potentieel significante geneesmiddelinteracties te
voorkomen of te behandelen, met inbegrip van doseringsaanbevelingen (zie rubrieken 4.3 en 4.5).
Geneesmiddelinteracties
PREVYMIS dient met voorzichtigheid te worden gebruikt in combinatie met CYP3A-substraten met
een smalle therapeutische breedte (bijvoorbeeld alfentanil, fentanyl en kinidine) aangezien
gelijktijdige toediening kan leiden tot verhogingen in de plasmaconcentraties van CYP3A-substraten.
Nauwgezette controle en/of dosisaanpassing van de gelijktijdig toegediende CYP3A-substraten
worden aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Extra controle van ciclosporine, tacrolimus en sirolimus wordt over het algemeen aanbevolen in de
eerste 2 weken na starten en stopzetten van letermovir (zie rubriek 4.5) en na verandering van de
toedieningsweg van letermovir.
Letermovir is een matige inductor van enzymen en transporters. Inductie kan leiden tot verlaagde
plasmaconcentraties van sommige gemetaboliseerde en getransporteerde geneesmiddelen (zie
rubriek 4.5). Daarom wordt therapeutische drug monitoring (TDM) aanbevolen voor voriconazol.
Gelijktijdige toediening van dabigatran moet voorkomen worden vanwege het risico op verminderde
werkzaamheid van dabigatran.
Letermovir kan de plasmaconcentraties van geneesmiddelen getransporteerd door OATP1B1/3
verhogen, zoals veel van de statines (zie rubriek 4.5 en Tabel 1).
4
Hulpstoffen
PREVYMIS bevat lactosemonohydraat. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals
galactose-intolerantie, totale lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit
geneesmiddel niet gebruiken.
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dat wil zeggen dat het in
wezen ‘natriumvrij’ is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Algemene informatie over verschillen in blootstelling tussen verschillende
letermovirbehandelschema’s:
- De geschatte plasmablootstelling aan letermovir is verschillend afhankelijk van het gebruikte
doseringsschema (zie tabel in rubriek 5.2). Daarom zullen de klinische gevolgen van
geneesmiddelinteracties voor letermovir afhankelijk zijn van welk letermovirschema wordt gebruikt
en of letermovir al dan niet wordt gecombineerd met ciclosporine.
- De combinatie van ciclosporine en letermovir kan leiden tot duidelijker of extra effecten op
gelijktijdige geneesmiddelen ten opzichte van alleen letermovir (zie Tabel 1).
Effect van andere geneesmiddelen op letermovir
In vivo
zijn de eliminatieroutes van letermovir uitscheiding via de gal en glucuronidatie. Het relatieve
belang van deze routes is onbekend. Beide eliminatieroutes omvatten actieve opname in de hepatocyt
door de hepatische opnametransporters OATP1B1/3. Na opname wordt glucuronidatie van letermovir
gemedieerd door UGT1A1 en 3. Letermovir blijkt ook onderhevig te zijn aan door P-gp en BCRP
gemedieerde efflux in de lever en darmen (zie rubriek 5.2).
Inductoren van geneesmiddel-metaboliserende enzymen of transporters
Gelijktijdige toediening van PREVYMIS (met of zonder ciclosporine) met krachtige en gematigde
inductoren van transporters (bijvoorbeeld P-
gp) en/of enzymen (bijvoorbeeld UGT’s) wordt niet
aanbevolen, omdat het kan leiden tot subtherapeutische blootstelling aan letermovir (zie tabel 1).
- Voorbeelden van krachtige inductoren zijn rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, sint-janskruid
(Hypericum
perforatum),
rifabutine en fenobarbital.
- Voorbeelden van gematigde inductoren zijn thioridazine, modafinil, ritonavir, lopinavir, efavirenz en
etravirine.
Gelijktijdige toediening met rifampicine resulteerde in een initiële verhoging in de
plasmaconcentraties van letermovir (vanwege OATP1B1/3 en/of P-gp-remming) die niet klinisch
relevant is, gevolgd door klinisch relevante verlagingen in plasmaconcentraties van letermovir
(vanwege inductie van P-gp/UGT) bij voortgezette gelijktijdige toediening met rifampicine (zie
tabel 1).
Additionele effecten van andere producten op letermovir wanneer gecombineerd met ciclosporine
Remmers van OATP1B1 of 3
Gelijktijdige toediening van PREVYMIS met geneesmiddelen die remmers van OATP1B1/3-
transporters zijn, kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van letermovir. Als PREVYMIS
gelijktijdig wordt toegediend met ciclosporine (een krachtige OATP1B1/3-remmer), is de aanbevolen
dosering PREVYMIS eenmaal daags 240 mg (zie Tabel 1 en rubrieken 4.2 en 5.2). Voorzichtigheid is
geboden als andere OATP1B1/3-remmers worden toegevoegd aan letermovir gecombineerd met
ciclosporine.
- Voorbeelden van OATP1B1-remmers zijn gemfibrozil, erytromycine, claritromycine en
verschillende proteaseremmers (atazanavir,
simeprevir).
Remmers van P-gp/BCRP
In-vitro-resultaten
wijzen erop dat letermovir een substraat is van P-gp/BCRP. Veranderingen in de
plasmaconcentraties van letermovir als gevolg van P-gp/BCRP-remming door itraconazol waren niet
klinisch relevant.
5
Effect van letermovir op andere geneesmiddelen
Geneesmiddelen die voornamelijk worden geëlimineerd door metabolisering of beïnvloed door actief
transport
Letermovir is
in vivo
een algemene inductor van enzymen en transporters. Inductie kan verwacht
worden behalve wanneer een bepaald enzym of transporter ook geremd wordt (zie hieronder). Daarom
kan letermovir in potentie leiden tot een verlaagde plasmablootstelling en mogelijk verlaagde
werkzaamheid van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die voornamelijk geëlimineerd worden
door metabolisering of door actief transport.
De omvang van het inductie-effect is afhankelijk van de toedieningsweg van letermovir en of
ciclosporine gelijktijdig wordt gebruikt. Het volledige inductie-effect kan verwacht worden na
10-14 dagen behandeling met letermovir. De tijd die nodig is om de
steady-state
te bereiken van een
specifiek betrokken geneesmiddel zal ook de tijd beïnvloeden die nodig is om het volledige effect op
de plasmaconcentraties te bereiken.
Letermovir is
in vitro
een remmer van CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, BCRP, UGT1A1, OATP2B1 en
OAT3 bij
in vivo
relevante concentraties.
In-vivo-onderzoeken
die het netto-effect onderzoeken op
CYP3A4, P-gp, OATP1B1/3 en additioneel op CYP2C19, zijn beschikbaar. Het
in-vivo-netto-effect
op de andere genoemde enzymen en transporters is niet bekend. Gedetailleerde informatie wordt
hieronder weergegeven.
Het is onbekend of letermovir de blootstelling aan piperacilline/tazobactam, amfotericine B en
micafungine kan beïnvloeden. De potentiële interactie tussen letermovir en deze geneesmiddelen is
niet onderzocht. Er bestaat een theoretisch risico op verlaagde blootstelling vanwege inductie maar de
omvang van het effect en daarmee de klinische relevantie zijn momenteel onbekend.
Geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP3A
Letermovir is
in vivo
een matige remmer van CYP3A. Gelijktijdige toediening van PREVYMIS en
oraal midazolam (een CYP3A-substraat) leidt tot 2 tot 3 keer hogere plasmaconcentraties van
midazolam. Gelijktijdige toediening van PREVYMIS kan leiden tot klinisch relevante verhogingen in
de plasmaconcentraties van gelijktijdig toegediende CYP3A-substraten (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2).
- Voorbeelden van dergelijke geneesmiddelen zijn bepaalde immunosuppressiva (zoals ciclosporine,
tacrolimus, sirolimus), HMG-CoA-reductaseremmers en amiodaron (zie Tabel 1). Pimozide en
ergotalkaloïden zijn gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
De omvang van de CYP3A-remmende werking is afhankelijk van de toedieningsweg van letermovir
en of ciclosporine gelijktijdig wordt gebruikt.
Vanwege tijdsafhankelijke remming en gelijktijdige inductie is het mogelijk dat het netto
enzymremmende effect pas bereikt wordt na 10-14 dagen. De tijd die nodig is om de
steady-state
van
een specifiek beïnvloedde geneesmiddel te bereiken, zal ook de tijd beïnvloeden die nodig is om het
volledige effect op de plasmaconcentraties te bereiken. Wanneer de behandeling gestopt wordt, duurt
het 10-14 dagen voordat de remmende werking verdwenen is. Als er gecontroleerd wordt, wordt dit
aanbevolen in de eerste 2 weken na starten en stopzetten van letermovir (zie rubriek 4.4) en na
verandering van de toedieningsweg van letermovir.
Geneesmiddelen die worden getransporteerd door OATP1B1/3
Letermovir is een remmer van OATP1B1/3-transporters. Toediening van PREVYMIS kan leiden tot
een klinisch relevante verhoging in de plasmaconcentraties van gelijktijdig toegediende OATP1B1/3-
substraten.
- Voorbeelden van dergelijke geneesmiddelen zijn HMG-CoA-reductaseremmers, fexofenadine,
repaglinide en glyburide (zie Tabel 1). Bij vergelijking van de toediening van letermovir zonder
ciclosporine, is het effect duidelijker na intraveneuze dan na orale toediening van letermovir.
De omvang van OATP1B1/3-remming op gelijktijdig toegediende geneesmiddelen is waarschijnlijk
groter bij gelijktijdige toediening van PREVYMIS met ciclosporine (een krachtige OATP1B1/3-
remmer). Hiermee moet rekening worden gehouden wanneer de behandeling met letermovir wordt
aangepast gedurende de behandeling met een OATP1B1/3-substraat.
6
Geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP2C9 en/of CYP2C19
Gelijktijdige toediening van PREVYMIS en voriconazol (een CYP2C19-substraat) leidt tot aanzienlijk
verlaagde plasmaconcentraties van voriconazol, wat erop wijst dat letermovir een inductor is van
CYP2C19. CYP2C9 wordt waarschijnlijk ook geïnduceerd. Letermovir heeft het vermogen om de
blootstelling van CYP2C9- en/of CYP2C19-substraten te verlagen, mogelijk resulterend in
subtherapeutische niveaus.
- Voorbeelden van dergelijke geneesmiddelen zijn warfarine, voriconazol, diazepam, lansoprazol,
omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, tilidine en tolbutamide (zie Tabel 1).
Het effect is naar verwachting minder duidelijk voor oraal letermovir zonder ciclosporine dan voor
intraveneus letermovir met of zonder ciclosporine, of oraal letermovir met ciclosporine. Hiermee moet
rekening worden gehouden wanneer de behandeling met letermovir wordt aangepast gedurende de
behandeling met een CYP2C9- of CYP2C19-substraat. Zie ook algemene informatie over inductie
hierboven met betrekking tot het tijdsverloop van de interactie.
Geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP2C8
In vitro
remt letermovir CYP2C8, maar afgaande op zijn inductiepotentieel kan het ook CYP2C8
induceren. Het
in-vivo-nettoresultaat
is onbekend.
- Een voorbeeld van een geneesmiddel dat voornamelijk geëlimineerd wordt door CYP2C8 is
repaglinide (zie Tabel 1). Gelijktijdig gebruik van repaglinide en letermovir met of zonder
ciclosporine wordt niet aangeraden.
Geneesmiddelen die worden getransporteerd door P-gp in de darm
Letermovir is een inductor van intestinaal P-gp. Toediening van PREVYMIS kan resulteren in een
klinisch relevante verlaging van plasmaconcentraties van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die
significant getransporteerd worden door P-gp in de darm zoals dabigatran en sofusbuvir.
Geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP2B6, UGT1A1 of getransporteerd door BCRP
of OATP2B1
Letermovir is
in vivo
een algemene inductor maar ook is waargenomen dat het
in vitro
een remmer is
van CYP2B6, UGT1A1, BCRP en OATP2B1. Het
in-vivo-netto-effect
is onbekend. Daarom kunnen
de plasmaconcentraties van geneesmiddelen die substraten van deze enzymen of transporters zijn,
hoger of lager zijn bij gelijktijdige toediening met letermovir. Aanvullende controle kan raadzaam
zijn; raadpleeg de productinformatie van het desbetreffende geneesmiddel.
- Een voorbeeld van een geneesmiddel dat wordt gemetaboliseerd door CYP2B6 is bupropion.
- Voorbeelden van geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door UGT1A1 zijn raltegravir en
dolutegravir.
- Voorbeelden van geneesmiddelen die worden getransporteerd door BCRP zijn onder meer
rosuvastatine en sulfasalazine.
- Een voorbeeld van een geneesmiddel dat wordt getransporteerd door OATP2B1 is celiprolol.
Geneesmiddelen die worden getransporteerd door de niertransporter OAT3
In-vitro-gegevens
tonen aan dat letermovir een remmer is van OAT3; daarom kan letermovir
in vivo
een OAT3-remmer zijn. Plasmaconcentraties van geneesmiddelen die getransporteerd worden door
OAT3 kunnen verhoogd zijn.
- Voorbeelden van geneesmiddelen die worden getransporteerd door OAT3 zijn ciprofloxacine,
tenofovir, imipenem en cilastatine.
Algemene informatie
Als dosisaanpassingen van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen worden doorgevoerd vanwege
behandeling met PREVYMIS, dienen de doses opnieuw te worden aangepast wanneer de behandeling
met PREVYMIS is voltooid. Een dosisaanpassing kan ook nodig zijn wanneer er van toedieningsweg
of immunosuppressivum wordt veranderd.
Tabel 1 geeft een lijst met vastgestelde of mogelijk klinisch significante geneesmiddelinteracties. De
beschreven geneesmiddelinteracties zijn gebaseerd op onderzoeken die zijn uitgevoerd met
PREVYMIS of betreffen verwachte geneesmiddelinteracties die met PREVYMIS kunnen optreden
(zie rubrieken 4.3, 4.4, 5.1 en 5.2).
7
Tabel 1: Interacties en dosisaanbevelingen met andere geneesmiddelen. Houd er rekening mee
dat de tabel niet omvangrijk is, maar voorbeelden levert van klinisch relevante interacties. Zie
ook de algemene tekst over geneesmiddelinteracties hierboven.
Tenzij anders aangegeven, zijn interactiestudies uitgevoerd met oraal letermovir zonder
ciclosporine. Houd er rekening mee dat het interactiepotentieel en klinische consequenties
anders kunnen zijn afhankelijk van of letermovir oraal of intraveneus wordt toegediend en of
ciclosporine gelijktijdig gebruikt wordt. Wanneer de toedieningsweg of het
immunosuppressivum veranderd wordt, moet de aanbeveling over gelijktijdige toediening
herzien worden.
Gelijktijdig gebruikt
geneesmiddel
Effect op concentratie
†
Gemiddelde ratio (90 %
betrouwbaarheidsinterval)
voor AUC, C
max
(waarschijnlijk
werkingsmechanisme)
Interactie niet onderzocht.
Verwacht:
↓
letermovir
(P-gp/UGT-inductie)
Aanbeveling met betrekking tot
gelijktijdige toediening met
PREVYMIS
Antibiotica
nafcilline
Nafcilline kan de plasmaconcentraties van
letermovir verlagen.
Gelijktijdige toediening van PREVYMIS
en nafcilline wordt niet aanbevolen.
Antischimmelmiddelen
fluconazol
(enkelvoudige dosis van
400 mg)/letermovir
(enkelvoudige dosis van
480 mg)
↔
fluconazol
AUC 1,03 (0,99; 1,08)
C
max
0,95 (0,92; 0,99)
↔
letermovir
AUC 1,11 (1,01; 1,23)
C
max
1,06 (0,93; 1,21)
Interactie bij
steady-state
niet onderzocht.
Verwacht:
↔
fluconazol
↔
letermovir
Geen dosisaanpassing vereist.
itraconazol
(200 mg eenmaal daags
PO)/letermovir (480 mg
eenmaal daags PO)
↔
itraconazol
AUC 0,76 (0,71; 0,81)
C
max
0,84 (0,76; 0,92)
Geen dosisaanpassing vereist.
↔
letermovir
AUC 1,33 (1,17; 1,51)
C
max
1,21 (1,05; 1,39)
posaconazol
‡
(enkelvoudige dosis van
300 mg)/letermovir
(480 mg per dag)
voriconazol
‡
(tweemaal daags
200 mg)/letermovir
(480 mg per dag)
↔
posaconazol
AUC 0,98 (0,82; 1,17)
C
max
1,11 (0,95; 1,29)
Geen dosisaanpassing vereist.
↓
voriconazol
AUC 0,56 (0,51; 0,62)
C
max
0,61 (0,53; 0,71)
(CYP2C9/19-inductie)
Als gelijktijdige toediening noodzakelijk
is, wordt TDM voor voriconazol
aanbevolen in de eerste 2 weken na
starten of stopzetten van letermovir, maar
ook na verandering van de
toedieningsweg van letermovir of
immunosuppressivum.
8
Effect op concentratie
†
Gemiddelde ratio (90 %
betrouwbaarheidsinterval)
voor AUC, C
max
(waarschijnlijk
werkingsmechanisme)
Antimycobacteriële middelen
rifabutine
Interactie niet onderzocht.
Verwacht:
↓
letermovir
Gelijktijdig gebruikt
geneesmiddel
(P-gp/UGT-inductie)
rifampicine
(600 mg enkelvoudige
dosis PO)/ letermovir
(480 mg enkelvoudige
dosis PO)
Aanbeveling met betrekking tot
gelijktijdige toediening met
PREVYMIS
Rifabutine kan de plasmaconcentraties
van letermovir verlagen.
Gelijktijdige toediening van PREVYMIS
en rifabutine wordt niet aanbevolen.
↔
letermovir
AUC 2,03 (1,84; 2,26)
C
max
1,59 (1,46; 1,74)
C
24
2,01 (1,59; 2,54)
(OATP1B1/3- en/of P-gp-
remming)
(600 mg enkelvoudige
dosis intraveneus)/
letermovir (480 mg
enkelvoudige dosis PO)
↔
letermovir
AUC 1,58 (1,38; 1,81)
C
max
1,37 (1,16; 1,61)
C24 0,78 (0,65; 0,93)
Meervoudige doses rifampicine verlagen
(OATP1B1/3- en/of P-gp-
remming)
de plasmaconcentraties van letermovir.
Gelijktijdige toediening van PREVYMIS
en rifampicine wordt niet aanbevolen.
(600 mg eenmaal daags
PO)/ letermovir (480 mg
eenmaal daags PO)
↓
letermovir
AUC 0,81 (0,67; 0,98)
C
max
1,01 (0,79; 1,28)
C
24
0,14 (0,11; 0,19)
(Som van OATP1B1/3-
en/of P-gp-remming en
P-gp/UGT-inductie)
(600 mg eenmaal daags
PO (24 uur na
rifampicine)
§
/
letermovir (480 mg
eenmaal daags PO)
↓
letermovir
AUC 0,15 (0,13; 0,17)
C
max
0,27 (0,22; 0,31)
C
24
0,09 (0,06; 0,12)
(P-gp/UGT-inductie)
Antipsychotica
thioridazine
Interactie niet onderzocht.
Verwacht:
↓
letermovir
(P-gp/UGT-inductie)
Thioridazine kan de plasmaconcentraties
van letermovir verlagen.
Gelijktijdige toediening van PREVYMIS
en thioridazine wordt niet aanbevolen.
Endotheline-antagonisten
bosentan
Interactie niet onderzocht.
Verwacht:
↓
letermovir
(P-gp/UGT-inductie)
Bosentan kan de plasmaconcentraties van
letermovir verlagen.
Gelijktijdige toediening van PREVYMIS
en bosentan wordt niet aanbevolen.
9
Gelijktijdig gebruikt
geneesmiddel
Effect op concentratie
†
Gemiddelde ratio (90 %
betrouwbaarheidsinterval)
voor AUC, C
max
(waarschijnlijk
werkingsmechanisme)
Aanbeveling met betrekking tot
gelijktijdige toediening met
PREVYMIS
Antivirale middelen
aciclovir
‡
(enkelvoudige dosis van
400 mg)/letermovir
(480 mg per dag)
valaciclovir
↔
aciclovir
AUC 1,02 (0,87; 1,2)
C
max
0,82 (0,71; 0,93)
Interactie niet onderzocht.
Verwacht:
↔
valaciclovir
Interactie niet onderzocht.
Verwacht:
↓
letermovir
(P-gp/UGT-inductie)
Geen dosisaanpassing vereist.
Geen dosisaanpassing vereist.
Kruidenproduct
Sint-janskruid
(Hypericum
perforatum)
Sint-janskruid kan de plasmaconcentraties
van letermovir verlagen.
Gelijktijdige toediening van PREVYMIS
en sint-janskruid is gecontra-indiceerd.
Anti-hiv-geneesmiddelen
efavirenz
Interactie niet onderzocht.
Verwacht:
↓
letermovir
(P-gp/UGT-inductie)
Efavirenz kan de plasmaconcentraties van
letermovir verlagen.
Gelijktijdige toediening van PREVYMIS
en efavirenz wordt niet aanbevolen.
↑ o
f
↓
efavirenz
(CYP2B6-remming
of -inductie)
etravirine, nevirapine,
ritonavir, lopinavir
Interactie niet onderzocht.
Verwacht:
↓
letermovir
(P-gp/UGT-inductie)
Deze antivirale middelen kunnen de
plasmaconcentraties van letermovir
verlagen.
Gelijktijdige toediening van PREVYMIS
met deze antivirale middelen wordt niet
aanbevolen.
HMG-CoA-reductaseremmers
atorvastatine
‡
↑
atorvastatine
(enkelvoudige dosis van
AUC 3,29 (2,84; 3,82)
20 mg)/letermovir
C
max
2,17 (1,76; 2,67)
(480 mg per dag)
(CYP3A-, OATP1B1/3-
remming)
Er dienen nauwgezette controles op
statinegerelateerde bijwerkingen zoals
myopathie plaats te vinden. De dosis
atorvastatine mag de dagelijkse dosis van
20 mg niet overschrijden bij gelijktijdige
toediening met PREVYMIS
#
.
Hoewel de omvang van de stijging van de
plasmaconcentraties van atorvastatine bij
gelijktijdige toediening van PREVYMIS
en ciclosporine niet is onderzocht, is deze
naar verwachting groter dan met alleen
PREVYMIS.
Als PREVYMIS gelijktijdig wordt
toegediend met ciclosporine, is
atorvastatine gecontra-indiceerd.
10
Gelijktijdig gebruikt
geneesmiddel
Effect op concentratie
†
Gemiddelde ratio (90 %
betrouwbaarheidsinterval)
voor AUC, C
max
(waarschijnlijk
werkingsmechanisme)
Interactie niet onderzocht.
Verwacht:
Aanbeveling met betrekking tot
gelijktijdige toediening met
PREVYMIS
simvastatine,
pitavastatine,
rosuvastatine
↑
HMG-CoA-
reductaseremmers
(CYP3A-, OATP1B1/3-
remming)
Letermovir kan de plasmaconcentraties
van deze statines substantieel verhogen.
Gelijktijdig gebruik met PREVYMIS
alleen wordt niet aanbevolen.
Als PREVYMIS gelijktijdig wordt
toegediend met ciclosporine, is het
gebruik van deze statines gecontra-
indiceerd.
Letermovir kan de concentraties statine in
plasma verhogen.
Als PREVYMIS gelijktijdig wordt
toegediend met deze statines, kan een
dosisverlaging van statine nodig zijn
#
. Er
dienen nauwgezette controles op
statinegerelateerde bijwerkingen zoals
myopathie plaats te vinden.
Als PREVYMIS gelijktijdig wordt
toegediend met ciclosporine, wordt
pravastatine niet aanbevolen, terwijl voor
fluvastatine een dosisreductie nodig kan
zijn
#
. Statinegerelateerde bijwerkingen
zoals myopathie dienen nauwgezet te
worden gecontroleerd.
fluvastatine,
pravastatine
Interactie niet onderzocht.
Verwacht:
↑
HMG-CoA-
reductaseremmers
(OATP1B1/3- en/of BCRP-
remming)
Immunosuppressiva
ciclosporine
(enkelvoudige dosis van
50 mg)/letermovir
(240 mg per dag)
↑
ciclosporine
AUC 1,66 (1,51; 1,82)
C
max
1,08 (0,97; 1,19)
(CYP3A-remming)
Als PREVYMIS gelijktijdig wordt
toegediend met ciclosporine, dient de
dosis van PREVYMIS te worden
verlaagd naar eenmaal daags 240 mg (zie
rubrieken 4.2 en 5.1).
Er dienen tijdens de behandeling met
PREVYMIS frequente controles van de
concentraties ciclosporine in volbloed
plaats te vinden wanneer de
toedieningsweg wordt veranderd en na
stopzetting van de behandeling met
PREVYMIS, en de dosis ciclosporine
dient dienovereenkomstig te worden
aangepast
#
.
Geen dosisaanpassing vereist.
ciclosporine
(enkelvoudige dosis van
200 mg)/letermovir
(240 mg per dag)
↑
letermovir
AUC 2,11 (1,97; 2,26)
C
max
1,48 (1,33; 1,65)
(OATP1B1/3-remming)
mycofenolaatmofetil
(enkelvoudige dosis van
1 g)/letermovir (480 mg
per dag)
↔
mycofenolzuur
AUC 1,08 (0,97; 1,20)
C
max
0,96 (0,82; 1,12)
↔
letermovir
AUC 1,18 (1,04; 1,32)
C
max
1,11 (0,92; 1,34)
11
Gelijktijdig gebruikt
geneesmiddel
sirolimus
‡
(enkelvoudige dosis van
2 mg)/letermovir
480 mg per dag)
Effect op concentratie
†
Gemiddelde ratio (90 %
betrouwbaarheidsinterval)
voor AUC, C
max
(waarschijnlijk
werkingsmechanisme)
↑
sirolimus
AUC 3,40 (3,01; 3,85)
C
max
2,76 (2,48; 3,06)
(CYP3A-remming)
Interactie niet onderzocht.
Verwacht:
↔
letermovir
Aanbeveling met betrekking tot
gelijktijdige toediening met
PREVYMIS
Er dienen tijdens de behandeling met
PREVYMIS frequente controles van de
concentraties sirolimus in volbloed plaats
te vinden wanneer de toedieningsweg
wordt veranderd en na stopzetting van de
behandeling met PREVYMIS, en de dosis
sirolimus dient dienovereenkomstig te
worden aangepast
#
.
Bij starten of stopzetten van gelijktijdige
toediening van ciclosporine met
PREVYMIS worden frequente controles
van sirolimusconcentraties aanbevolen.
Als PREVYMIS gelijktijdig wordt
toegediend met ciclosporine, raadpleeg
dan ook de productinformatie van
sirolimus voor specifieke
doseringsaanbevelingen voor gebruik van
sirolimus met ciclosporine.
Als PREVYMIS gelijktijdig wordt
toegediend met ciclosporine, kan de
omvang van de stijging in de
sirolimusconcentraties groter zijn dan met
alleen PREVYMIS.
tacrolimus
(enkelvoudige dosis van
5 mg)/letermovir
(480 mg per dag)
tacrolimus
(enkelvoudige dosis van
5 mg)/letermovir
tweemaal daags 80 mg)
↑
tacrolimus
AUC 2,42 (2,04; 2,88)
C
max
1,57 (1,32; 1,86)
(CYP3A-remming)
↔ letermovir
AUC 1,02 (0,97; 1,07)
C
max
0,92 (0,84; 1)
Er dienen tijdens de behandeling met
PREVYMIS frequente controles van de
concentraties tacrolimus in volbloed
plaats te vinden wanneer de
toedieningsweg wordt veranderd en na
stopzetting van de behandeling met
PREVYMIS, en de dosis tacrolimus dient
dienovereenkomstig te worden
aangepast
#
.
Geen dosisaanpassing vereist.
Orale anticonceptiva
ethinylestradiol (EE)
(0,03 mg)/levonorgestrel
(LNG)
‡
enkelvoudige dosis
(0,15 mg)/letermovir
(480 mg per dag)
andere systemische
orale anticonceptieve
steroïden
↔
EE
AUC 1,42 (1,32; 1,52)
C
max
0,89 (0,83; 0,96)
↔
LNG
AUC 1,36 (1,30; 1,43)
C
max
0,95 (0,86; 1,04)
Risico op ↓
anticonceptieve
steroïden
Letermovir kan de plasmaconcentraties
van andere orale anticonceptiva verlagen
waardoor de werkzaamheid beïnvloed
wordt. Om te waarborgen dat voldoende
anticonceptief effect wordt bereikt met
een oraal anticonceptivum, moeten
producten worden gekozen die EE en
LNG bevatten.
12
Effect op concentratie
†
Gemiddelde ratio (90 %
betrouwbaarheidsinterval)
voor AUC, C
max
(waarschijnlijk
werkingsmechanisme)
Antidiabetische geneesmiddelen
repaglinide
Interactie niet onderzocht.
Verwacht:
↑ of ↓
repaglinide
Gelijktijdig gebruikt
geneesmiddel
(CYP2C8 inductie,
CYP2C8- en OATP1B-
remming)
Aanbeveling met betrekking tot
gelijktijdige toediening met
PREVYMIS
Letermovir kan de concentraties
repaglinide in het plasma verhogen of
verlagen. (Het netto-effect is onbekend).
Gelijktijdig gebruik wordt niet
aanbevolen.
Als PREVYMIS gelijktijdig wordt
toegediend met ciclosporine, stijgen de
plasmaconcentraties van repaglinide naar
verwachting meer als gevolg van de
additionele OATP1B-remming door
ciclosporine.
Gelijktijdig gebruik wordt niet
aanbevolen
#
.
glyburide
Interactie niet onderzocht.
Verwacht:
↑
glyburide
(OATP1B1/3-remming,
CYP3A-remming,
CYP2C9-inductie)
Letermovir kan de concentraties
glyburide in het plasma verhogen.
Frequente controle van de
glucoseconcentraties wordt aanbevolen in
de eerste 2 weken na starten of stopzetten
van letermovir, maar ook na verandering
van de toedieningsweg van letermovir.
Als PREVYMIS gelijktijdig wordt
toegediend met ciclosporine, raadpleeg
dan ook de productinformatie van
glyburide voor specifieke
doseringsaanbevelingen.
Anti-epileptica (zie ook algemene tekst)
carbamazepine,
Interactie niet onderzocht.
fenobarbital
Verwacht:
↓
letermovir
(P-gp/UGT-inductie)
fenytoïne
Interactie niet onderzocht.
Verwacht:
↓
letermovir
(P-gp/UGT-inductie)
Carbamazepine of fenobarbital kan de
plasmaconcentraties van letermovir
verlagen.
Gelijktijdige toediening van PREVYMIS
en carbamazepine of fenobarbital wordt
niet aanbevolen.
Fenytoïne kan de plasmaconcentraties van
letermovir verlagen.
Letermovir kan de concentraties fenytoïne
in het plasma verlagen.
Gelijktijdige toediening van PREVYMIS
en fenytoïne wordt niet aanbevolen.
↓
fenytoïne
(CYP2C9/19-inductie)
13
Gelijktijdig gebruikt
geneesmiddel
Effect op concentratie
†
Gemiddelde ratio (90 %
betrouwbaarheidsinterval)
voor AUC, C
max
(waarschijnlijk
werkingsmechanisme)
Interactie niet onderzocht.
Verwacht:
↓
warfarine
(CYP2C9-inductie)
Aanbeveling met betrekking tot
gelijktijdige toediening met
PREVYMIS
Orale anticoagulantia
warfarine
Letermovir kan de concentraties
warfarine in het plasma verlagen.
Er dient een frequente controle van de
internationale genormaliseerde ratio
(INR-waarde) plaats te vinden wanneer
warfarine gelijktijdig met PREVYMIS
wordt toegediend
#
.
Controle wordt aanbevolen in de eerste
2 weken na starten of stopzetten van
letermovir, maar ook na verandering van
de toedieningsweg van letermovir of
immunosuppressivum.
Letermovir kan de concentraties
dabigatran in het plasma verlagen en kan
de werkzaamheid van dabigatran
verlagen. Gelijktijdig gebruik van
dabigatran moet vermeden worden
vanwege het risico op verlaagde
werkzaamheid van dabigatran.
Als PREVYMIS gelijktijdig wordt
toegediend met ciclosporine, is het
gebruik van dabigatran gecontra-
indiceerd.
dabigatran
Interactie niet onderzocht.
Verwacht:
↓
dabigatran
(intestinale P-gp-inductie)
Sedativa
midazolam
(enkelvoudige dosis van
1 mg intraveneus)/
letermovir (240 mg
eenmaal daags PO)
midazolam
(enkelvoudige dosis van
2 mg PO)/ letermovir
(240 mg eenmaal daags
PO)
↑
midazolam
intraveneus:
AUC 1,47 (1,37; 1,58)
C
max
1,05 (0,94; 1,17)
PO:
AUC 2,25 (2,04; 2,48)
C
max
1,72 (1,55; 1,92)
(CYP3A-remming)
Nauwlettende klinische controle op
ademhalingsdepressie en/of verlengde
sedatie dient plaats te vinden tijdens
gelijktijdige toediening van PREVYMIS
met midazolam. Dosisaanpassing van
midazolam dient overwogen te worden
#
.
De stijging in de plasmaconcentratie van
midazolam kan groter zijn indien oraal
midazolam wordt toegediend met
letermovir op de klinische dosering dan
met de dosis in het onderzoek.
14
Gelijktijdig gebruikt
geneesmiddel
Effect op concentratie
†
Gemiddelde ratio (90 %
betrouwbaarheidsinterval)
voor AUC, C
max
(waarschijnlijk
werkingsmechanisme)
Interactie niet onderzocht.
Verwacht:
↑
CYP3A-gemetaboliseerde
opioïden
(CYP3A-remming)
Aanbeveling met betrekking tot
gelijktijdige toediening met
PREVYMIS
Opioïdagonisten
Voorbeelden: alfentanil,
fentanyl
Bij gelijktijdige toediening wordt
frequente controle aanbevolen op
bijwerkingen die verband houden met
deze geneesmiddelen. Dosisaanpassing
van CYP3A-gemetaboliseerde opioïden
kan nodig zijn
#
(zie rubriek 4.4).
Controle wordt ook aanbevolen als de
toedieningsweg wordt veranderd. Als
PREVYMIS gelijktijdig wordt toegediend
met ciclosporine, kan de omvang van de
stijging in de plasmaconcentraties van
CPY3A-gemetaboliseerde opioïden groter
zijn. Nauwgezette klinische controle op
respiratoire depressie en/of verlengde
sedatatie dient plaats te vinden tijdens
gelijktijdige toediening van PREVYMIS
in combinatie met ciclosporine en
alfentanil of fentanyl. Raadpleeg de
desbetreffende productinformatie (zie
rubriek 4.4).
Letermovir kan de concentraties
amiodaron in het plasma verhogen.
Frequente controle op bijwerkingen
gerelateerd aan amiodaron wordt
aanbevolen tijdens gelijktijdige
toediening. Controle van de concentraties
van amiodaron dient regelmatig plaats te
vinden wanneer amiodaron gelijktijdig
wordt toegediend met PREVYMIS
#
.
Letermovir kan de concentraties kinidine
in het plasma verhogen.
Nauwlettende klinische controle dient
plaats te vinden tijdens toediening van
PREVYMIS met kinidine.
Raadpleeg de
desbetreffende productinformatie
#
.
Geen dosisaanpassing vereist.
Antiaritmica
amiodaron
Interactie niet onderzocht.
Verwacht:
↑
amiodaron
(hoofdzakelijk CYP3A-
remming en CYP2C8-
remming of -inductie)
kinidine
Interactie niet onderzocht.
Verwacht:
↑
kinidine
(CYP3A-remming)
Cardiovasculaire geneesmiddelen
digoxine
‡
↔
digoxine
(enkelvoudige dosis van
AUC 0,88 (0,80; 0,96)
0,5 mg)/letermovir
C
max
0,75 (0,63; 0,89)
(240 mg tweemaal
daags)
P-gp-inductie
15
Gelijktijdig gebruikt
geneesmiddel
Effect op concentratie
†
Gemiddelde ratio (90 %
betrouwbaarheidsinterval)
voor AUC, C
max
(waarschijnlijk
werkingsmechanisme)
Interactie niet onderzocht.
Verwacht:
Aanbeveling met betrekking tot
gelijktijdige toediening met
PREVYMIS
Protonpompremmers
omeprazol
Letermovir kan de plasmaconcentraties
van CYP2C19-substraten verlagen.
Klinische controle en dosisaanpassing
↓
omeprazol
(inductie van CYP2C19)
Interactie niet onderzocht.
Verwacht:
kunnen nodig zijn.
↔
letermovir
pantoprazol
Interactie niet onderzocht.
Verwacht:
Letermovir kan de plasmaconcentraties
van CYP2C19-substraten verlagen.
Klinische controle en dosisaanpassing
(waarschijnlijk als gevolg
van inductie van CYP2C19)
Interactie niet onderzocht.
Verwacht:
kunnen nodig zijn.
↓
pantoprazol
↔
letermovir
Alertheidsbevorderende middelen
modafinil
Interactie niet onderzocht.
Verwacht:
↓
letermovir
(P-gp/UGT-inductie)
*Deze tabel is niet allesomvattend.
†
↓
=
verlaging, ↑
= verhoging
↔
= geen klinisch relevante verandering.
‡
Eenrichtingsinteractieonderzoek ter beoordeling van het effect van letermovir op het gelijktijdig
toegediende geneesmiddel.
§
Deze gegevens zijn het effect van rifampicine op letermovir 24 uur na de laatste dosis rifampicine.
#
Zie de desbetreffende productinformatie.
Modafinil kan de plasmaconcentraties van
letermovir verlagen.
Gelijktijdige toediening van PREVYMIS
en modafinil wordt niet aanbevolen.
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens over het gebruik van letermovir bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is
reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
PREVYMIS wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger
kunnen worden die geen anticonceptie gebruiken.
Borstvoeding
Het is niet bekend of letermovir in de moedermelk wordt uitgescheiden.
16
Uit beschikbare farmacodynamische/toxicologische gegevens bij dieren blijkt dat letermovir in melk
wordt uitgescheiden (zie rubriek 5.3).
Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten.
Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat de behandeling met
PREVYMIS moet worden gestaakt of niet moet worden ingesteld, waarbij het voordeel van
borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten
worden genomen.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen effecten waargenomen op de vrouwelijke vruchtbaarheid bij ratten. Onomkeerbare
testistoxiciteit en vermindering van de vruchtbaarheid is waargenomen bij mannelijke ratten, maar niet
bij mannelijke muizen of mannelijke apen.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
PREVYMIS kan een geringe invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen. Vermoeidheid en vertigo zijn gemeld bij sommige patiënten tijdens behandeling met
PREVYMIS, wat invloed kan hebben op de rijvaardigheid en het vermogen van de patiënt om
machines te bedienen (zie rubriek 4.8).
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De beoordeling van de veiligheid van PREVYMIS was gebaseerd op een klinisch fase 3-onderzoek
(P001) bij HSCT-ontvangers die PREVYMIS of placebo kregen tot en met week 14 na transplantatie
en werden gevolgd op veiligheid tot en met week 24 na transplantatie (zie rubriek 5.1).
De meest gemelde bijwerkingen die bij ten minste 1 % van de proefpersonen in de PREVYMIS-groep
en met een hogere frequentie dan in de placebogroep voorkwamen, waren: misselijkheid (7,2 %),
diarree (2,4 %) en braken (1,9 %).
De meest gemelde bijwerkingen die tot stopzetting van de behandeling met PREVYMIS leidden,
waren misselijkheid (1,6 %), braken (0,8 %) en buikpijn (0,5 %).
Samenvatting van bijwerkingen in tabelvorm
De volgende bijwerkingen werden gemeld bij patiënten die in klinische onderzoeken PREVYMIS
kregen. De bijwerkingen zijn hieronder weergegeven per systeem/orgaanklasse en frequentie. De
frequentiecategorieën zijn als volgt gedefini
eerd: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥
1/100, < 1/10), soms
(≥
1/1000, <
1/100), zelden (≥
1/10.000, < 1/1000) of zeer zelden (< 1/10.000).
Tabel 2: Bijwerkingen gemeld met PREVYMIS
Frequentie
Immuunsysteemaandoeningen
Soms
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Soms
Zenuwstelselaandoeningen
Soms
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Soms
Maag-darmstelselaandoeningen
Vaak
Soms
Lever- en galaandoeningen
Soms
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Soms
Bijwerkingen
overgevoeligheid
verminderde eetlust
dysgeusie, hoofdpijn
vertigo
misselijkheid, diarree, braken
abdominale pijn
alanine-aminotransferase verhoogd,
aspartaataminotransferase verhoogd
spierspasmen
17
Frequentie
Bijwerkingen
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms
bloedcreatinine verhoogd
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Soms
vermoeidheid, oedeem perifeer
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er is geen ervaring met een overdosis bij de mens met PREVYMIS. Tijdens klinische fase 1-
onderzoeken kregen 86 gezonde proefpersonen gedurende maximaal 14 dagen doses PREVYMIS die
varieerden van 720 mg/dag tot 1440 mg/dag. Het bijwerkingenprofiel was vergelijkbaar met dat van
de klinische dosis van 480 mg/dag. Er is geen specifiek antidotum beschikbaar tegen overdosering met
PREVYMIS. In geval van overdosering wordt aanbevolen de patiënt te controleren op bijwerkingen
en een gepaste symptomatische behandeling in te stellen.
Het is onbekend of dialyse zal resulteren in significante verwijdering van PREVYMIS uit de
systemische circulatie.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik, direct werkend
antiviraal middel, ATC-code: J05AX18
Werkingsmechanisme
Letermovir remt het CMV-DNA-terminasecomplex dat nodig is voor het knippen en verpakken van
DNA voor nieuwe virusdeeltjes. Letermovir tast de vorming van genomen met de juiste
eenheidslengte aan en interfereert met de rijping van virionen.
Antivirale activiteit
De mediane EC
50
-waarde van letermovir tegen een collectie van klinische CMV-isolaten in een
infectiecelkweekmodel was 2,1 nM (spreiding = 0,7 nM tot 6,1 nM, n = 74).
Virale resistentie
In celkweek
De CMV-genen UL51, UL56, en UL89 coderen voor subeenheden van CMV-DNA-terminase. In
celkweken werden CMV-mutanten met verminderde gevoeligheid voor letermovir bevestigd.
Recombinant-CMV-mutanten die substituties tot expressie brachten zijn toe te wijzen aan pUL51
(P91S), pUL56 (C25F, S229F, V231A, V231L, V236A, T244K, T244R, L254F, L257F, L257I,
F261C, F261L, F261S, Y321C, L328V, M329T, A365S, N368D), en pUL89 (N320H, D344E). De
EC
50
-waarden voor deze recombinant-CMV-mutanten waren 1,6 tot < 10 keer hoger dan die voor het
wild-type referentievirus. De substituties zijn waarschijnlijk niet klinisch relevant. EC
50
-waarden voor
recombinant-CMV-mutanten die de pUL56-substituties N232Y, V236L, V236M, E237D, E237G,
L241P, K258E, C325F, C325R, C325W, C325Y, R369G, R369M, R369S en R369T tot expressie
brachten, waren 10 tot 9300 keer hoger dan die voor het wild-type referentievirus. Sommige van deze
substituties zijn waargenomen bij patiënten bij wie profylaxe faalde in klinische onderzoeken (zie
hieronder).
18
In klinische onderzoeken
In een fase 2b-onderzoek ter beoordeling van doses letermovir van 60, 120 of 240 mg/dag of placebo
gedurende maximaal 84 dagen bij 131 HSCT-ontvangers, werd bij 12 met letermovir behandelde
proefpersonen bij wie profylaxe faalde en van wie de monsters beschikbaar waren voor analyse een
DNA-sequentieanalyse van een selectief gebied van UL56 (aminozuren 231 tot en met 369)
uitgevoerd. Eén proefpersoon (die 60 mg/dag kreeg) had een letermovirresistente genotypische variant
(GV) (V236M).
In een fase 3-onderzoek (P001) werd er een DNA-sequentieanalyse van de volledig coderende
gebieden van UL56 en UL89 uitgevoerd op monsters die waren verkregen van 40 met letermovir
behandelde proefpersonen in de FAS-populatie bij wie de profylaxe niet werkzaam was gebleken en
van wie de monsters beschikbaar waren voor analyse. Bij twee proefpersonen werden letermovir-
resistente GV
’
s gedetecteerd, allebei met substituties die toe te wijzen waren aan pUL56. Eén
proefpersoon had de substitutie V236M en de andere had de substitutie E237G. Een andere
proefpersoon, die detecteerbaar CMV-DNA had bij aanvang (en daarom niet in de FAS-populatie
opgenomen was), had de pUL56-substituties C325W en R369T. Deze werden waargenomen na het
stoppen met letermovir.
Kruisresistentie
Kruisresistentie met geneesmiddelen met een ander werkingsmechanisme is niet waarschijnlijk.
Letermovir is volledig werkzaam tegen virussen met substituties die resistentie veroorzaken tegen
CMV-DNA-polymeraseremmers (ganciclovir, cidofovir en foscarnet). Een selectie van recombinant-
CMV-stammen met substituties die letermovirresistentie veroorzaken was volledig gevoelig voor
cidofovir, foscarnet en gancliclovir met de uitzondering van een recombinante stam met de pUL56-
substitutie E237G. Deze draagt bij aan een 2,1-voudige verlaging in ganciclovir-gevoeligheid
vergeleken met het wild-type.
Cardiale elektrofysiologie
Het effect van letermovir bij intraveneus toegediende doses tot 960 mg op het QTc-interval werd
geëvalueerd in een gerandomiseerde, met placebo en werkzaam middel gecontroleerde (moxifloxacine
400 mg oraal) cross-over QT-studie in 4-perioden met enkelvoudige dosis bij 38 gezonde
proefpersonen. Letermovir verlengt het QTc-interval na de intraveneuze dosis van 960 mg niet in
klinisch relevante mate, met plasmaconcentraties die ongeveer het 2-voudige bedragen van de
concentraties bij de intraveneuze dosis van 480 mg.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Volwassen CMV-seropositieve ontvangers [R+] van een allogene hematopoëtische
stamceltransplantatie
Ter evaluatie van letermovirprofylaxe als een preventieve strategie voor CMV-infectie of -ziekte, werd
de werkzaamheid van letermovir beoordeeld in een multicenter, dubbelblind, placebogecontroleerd
fase 3-onderzoek (P001) bij volwassen CMV-seropositieve ontvangers [R+] van een allogene HSCT.
Proefpersonen werden gerandomiseerd (2:1) en kregen ofwel letermovir in een dosis van 480 mg
eenmaal daags of een aangepaste dosis van 240 mg bij gelijktijdig gebruik met ciclosporine, ofwel
placebo. De randomisatie werd gestratificeerd naar onderzoekslocatie en risico (hoog vs. laag) op
CMV-reactivatie op het moment van toetreding tot het onderzoek. Er werd met letermovir begonnen
na de HSCT (dag 0-28 na transplantatie) en de behandeling werd voortgezet tot en met week 14 na
transplantatie. Letermovir werd ofwel oraal ofwel intraveneus toegediend; de dosis letermovir was
gelijk, ongeacht de wijze van toediening. Proefpersonen werden tot en met week 24 na transplantatie
gemonitord op het primaire werkzaamheidseindpunt waarna een verlengde follow-up plaatsvond tot en
met week 48 na transplantatie.
Proefpersonen kregen wekelijks CMV-DNA-controle tot week 14 na transplantatie en vervolgens elke
twee weken tot week 24 na transplantatie, met initiatie van standaardzorg preëmptieve CMV-therapie
indien CMV-DNA-emie als klinisch significant werd beschouwd. Proefpersonen kregen een verlengde
follow-up tot en met week 48 na de transplantatie.
19
Van de 565 behandelde proefpersonen kregen er 373 letermovir (waaronder 99 proefpersonen die ten
minste één intraveneuze dosis kregen) en kregen er 192 placebo (waaronder 48 proefpersonen die ten
minste één intraveneuze dosis kregen). De mediane tijd tot de start van de behandeling met letermovir
was 9 dagen na transplantatie. Bij 37 % van de proefpersonen was sprake van engraftment bij aanvang
van de behandeling. De mediane leeftijd was 54 jaar (spreiding: 18 tot 78 jaar), 56 (15,0 %)
proefpersonen waren 65 jaar of ouder; 58 % was man; 82 % was wit, 10 % was Aziatisch, 2 % was
zwart of Afrikaans en 7 % was van Latijns-Amerikaanse afkomst. Bij aanvang kreeg 50 % van de
proefpersonen een myeloablatieve behandeling, 52 % kreeg ciclosporine en 42 % kreeg tacrolimus. De
meest voorkomende hoofdredenen voor transplantatie waren acute myeloïde leukemie (38 %),
myeloblastisch syndroom (15 %) en lymfoom (13 %). Twaalf procent (12 %) van de proefpersonen
was bij aanvang CMV-DNA-positief.
Bij aanvang liep 31 % van de proefpersonen een hoog risico op reactivatie, vastgesteld op basis van
een of meer van de volgende criteria: humaan leukocytenantigeen (HLA)-gerelateerde donor
(broer/zus) met ten minste één mismatch op een van de volgende drie HLA-loci: HLA-A, -B of -DR,
haploïdentieke donor; niet-verwante donor met ten minste één mismatch op een van de volgende vier
HLA-loci: HLA-A, -B, -C en -DRB1; gebruik van bloed uit de navelstreng als bron van stamcellen;
gebruik van
ex vivo
T-cel-gedepleteerde transplantaten; graad 2 of hoger graft-versus-hostziekte
(GvHD), waarvoor behandeling met systemische corticosteroïden nodig was.
Primair werkzaamheidseindpunt
Het primaire werkzaamheidseindpunt van klinisch significante CMV-infectie in P001 was
gedefinieerd als de incidentie van CMV-DNA-emie waarvoor anti-CMV preëmptieve therapie (PET)
nodig was of het optreden van CMV-eindorgaanziekte. De Non-Completer = Failure
(NC = F) -methode werd gebruikt, wat inhield dat proefpersonen die zich voor week 24 na
transplantatie uit het onderzoek terugtrokken of bij wie in week 24 na transplantatie een resultaat
ontbrak, geregistreerd werden als patiënten bij wie de behandeling had gefaald.
Letermovir bleek in de analyse van het primaire eindpunt werkzamer te zijn dan placebo, zoals te zien
is in Tabel 3. Het geschatte behandelingsverschil van -23,5 % was statistisch significant (eenzijdige
p-waarde < 0,0001).
20
Tabel 3: P001: werkzaamheidsresultaten bij HSCT-ontvangers (NC = F-methode, FAS-
populatie)
Letermovir
(n = 325)
n (%)
122 (37,5)
Placebo
(n = 170)
n (%)
103 (60,6)
Parameter
Primair werkzaamheidseindpunt
(Aantal proefpersonen bij wie de profylaxe faalde in
week 24)
Redenen voor falen†
Klinisch significante CMV-infectie
CMV-DNA-emie waarvoor anti-CMV PET nodig
was
CMV-eindorgaanziekte
Teruggetrokken uit het onderzoek
Ontbrekend resultaat
Stratum-aangepast behandelingsverschil (letermovir-
placebo)§
Verschil (95 %BI)
p-waarde
57 (17,5)
52 (16,0)
5 (1,5)
56 (17,2)
9 (2,8)
71 (41,8)
68 (40,0)
3 (1,8)
27 (15,9)
5 (2,9)
-23,5 (-32,5; -14,6)
< 0,0001
† De categorieën van het falen van de behandeling sluiten elkaar wederzijds uit en zijn gebaseerd op
de hiërarchie van categorieën in de vermelde volgorde.
§ 95 % BI en p-waarde voor de behandelingsverschillen in responspercentage werden berekend met
behulp van de voor stratum gecorrigeerde methode van Mantel-Haenszel waarbij het verschil werd
gewogen door middel van het harmonische gemiddelde van de steekproefgrootte per arm voor elk
stratum (hoog of laag risico). Er werd een eenzijdige p-
waarde van ≤
0,0249 gebruikt om de
statistische significantie te bepalen.
FAS = Full analysis set; FAS omvat alle gerandomiseerde proefpersonen die ten minste één dosis
onderzoeksgeneesmiddel hebben gekregen. Proefpersonen met detecteerbaar CMV-DNA bij aanvang
maken geen onderdeel uit van de FAS. Manier waarop met ontbrekende waarden werd omgegaan:
Non-Completer = Failure (NC = F)-methode. Met de NC = F-methode werd behandelingsfalen
gedefinieerd als alle proefpersonen met een klinisch significante CMV-infectie of die zich voortijdig
terugtrokken uit het onderzoek of in de periode tot en met het bezoek van week 24 na transplantatie
een ontbrekend resultaat hadden.
N = aantal proefpersonen in elke behandelgroep.
n (%) = Aantal (percentage) proefpersonen in elke subcategorie.
Opmerking: het aantal proefpersonen met detecteerbaar CMV-viraal-DNA op dag 1 dat een klinisch
significante CMV-infectie kreeg in de letermovirgroep was 64,6 % (31/48) vergeleken met 90,9 %
(20/22) in de placebogroep tot en met week 24 na transplantatie. Het geschatte verschil (95 %BI voor
het verschil) bedroeg -26,1 % (-45,9 %, -6,3 %), met een nominaal eenzijdige p-waarde van < 0,0048.
Factoren die in verband werden gebracht met CMV-DNA-emie na week 14 na transplantatie bij met
letermovir behandelde proefpersonen waren een hoog risico voor CMV-reactivatie bij aanvang,
GvHD, het gebruik van corticosteroïden en CMV-negatieve donorserostatus.
21
Afbeelding 1: P001: Kaplan-Meier-curve van tijd tot initiatie van anti-CMV PET of aanvang
van CMV-eindorgaanziekte tot en met week 24 na transplantatie bij HSCT-ontvangers (FAS-
populatie)
Er waren geen verschillen in de incidentie van of de tijd tot engraftment tussen de PREVYMIS- en de
placebogroep.
De werkzaamheid viel in alle subgroepen consistent gunstiger uit voor letermovir, met inbegrip van
laag en hoog risico voor CMV-reactivatie, conditioneringsbehandelingen en gelijktijdig toegediende
immunosuppressieve behandelingen (zie Afbeelding 2).
22
Afbeelding 2: P001: forest plot van het percentage proefpersonen met initiatie van anti-CMV
PET of met CMV-eindorgaanziekte tot en met week 24 na transplantatie per geselecteerde
subgroep (NC = F methode, FAS-populatie)
NC = F, Non-Completer = Failure. Met de NC = F-methode werden proefpersonen die zich vóór week 24 na transplantatie
uit het onderzoek terugtrokken of bij wie in week 24 na transplantatie een resultaat ontbrak, geregistreerd als patiënten bij
wie de behandeling had gefaald.
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoeken met PREVYMIS in een of meerdere subgroepen van
pediatrische patiënten voor profylaxe van cytomegalovirus (zie rubriek 4.2 voor informatie over
pediatrisch gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van letermovir is beschreven na orale en intraveneuze toediening bij gezonde
proefpersonen en HSCT-ontvangers. De blootstelling aan letermovir steeg op een meer dan
dosisproportionele wijze bij zowel orale als intraveneuze toediening. Het mechanisme is vermoedelijk
saturatie/auto-inhibitie van OATP1B1/3.
Bij gezonde proefpersonen bedroegen de geometrisch gemiddelde
steady-state
AUC- en C
max
-waarden
respectievelijk 71.500 ng
•
u/ml en 13.000 ng/ml bij oraal eenmaal daags 480 mg letermovir.
Letermovir bereikte de
steady-state
in 9 tot 10 dagen met een accumulatieratio van 1,2 voor AUC en 1
voor C
max
.
Bij HSCT-ontvangers werd de AUC van letermovir geschat met behulp van populatie-
farmacokinetische analyses van fase 3-gegevens (zie Tabel 4). Verschillen in blootstelling tussen
23
behandelregimes zijn niet klinisch relevant; de werkzaamheid was consistent bij alle blootstellingen
die werden waargenomen in P001.
Tabel 4: Letermovir AUC-
waarden (ng•u/ml) bij HSCT
-ontvangers
Behandelregime
Mediaan (90 % voorspellingsinterval)*
480 mg oraal, geen ciclosporine
480 mg intraveneus, geen ciclosporine
240 mg oraal, met ciclosporine
240 mg intraveneus, met ciclosporine
34.400 (16.900, 73.700)
100.000 (65.300, 148.000)
60.800 (28.700, 122.000)
70.300 (46.200, 106.000)
* Populatie post-hoc-voorspellingen uit de populatie PK-analyse met gebruik van fase 3-gegevens
Absorptie
Letermovir werd snel geabsorbeerd met een mediane tijd tot de maximale plasmaconcentratie (T
max
)
van 1,5 tot 3,0 uur, waarna de plasmaconcentratie op bifasische wijze daalde. Bij HSCT-ontvangers
werd de biologische beschikbaarheid van letermovir geschat op ongeveer 35 % bij oraal eenmaal
daags 480 mg letermovir, toegediend zonder ciclosporine. De interindividuele variabiliteit voor
biologische beschikbaarheid werd geschat op ongeveer 37 %.
Effect van ciclosporine
Bij HSCT-ontvangers verhoogde de gelijktijdige toediening van ciclosporine de plasmaconcentraties
van letermovir als gevolg van remming van OATP1B. De biologische beschikbaarheid van letermovir
werd geschat op ongeveer 85 % bij oraal eenmaal daags 240 mg letermovir, gelijktijdig toegediend
met ciclosporine bij patiënten.
Als letermovir gelijktijdig wordt toegediend met ciclosporine, is de aanbevolen dosering letermovir
eenmaal daags 240 mg (zie rubriek 4.2).
Effect van voedsel
Bij gezonde proefpersonen had orale toediening van een enkele dosis letermovir van 480 mg met een
gebruikelijke vet- en calorierijke maaltijd geen effect op de totale blootstelling (AUC) en dit
resulteerde in een toename van ongeveer 30 % in de maximale concentraties (C
max
) van letermovir.
Letermovir mag oraal met of zonder voedsel worden toegediend, zoals is gedaan in de klinische
onderzoeken (zie rubriek 4.2).
Distributie
Op basis van populatie-farmacokinetische analyses wordt het gemiddelde
steady-state
distributievolume na intraveneuze toediening bij HSCT-ontvangers geschat op 45,5 l.
Letermovir wordt
in vitro
in hoge mate gebonden (98,2 %) aan menselijke plasmaproteïnen,
onafhankelijk van het geëvalueerde concentratiebereik (3 tot 100 mg/l). Bij lagere concentraties werd
enige saturatie waargenomen. De bloed/plasma-verdelingscoëfficiënt van letermovir is 0,56 en is
onafhankelijk van het
in vitro
geëvalueerde concentratiebereik (0,1 tot 10 mg/l).
Uit preklinische distributieonderzoeken blijkt dat letermovir naar de organen en weefsels wordt
gedistribueerd, waarbij de hoogste concentraties werden waargenomen in het spijsverteringskanaal, de
galwegen en de lever, en de laagste concentraties in de hersenen.
Biotransformatie
Het grootste deel van de aan letermovir gerelateerde componenten in het plasma bestaat uit
onveranderde moederverbinding (96,6 %). Er worden geen grote metabolieten in het plasma
gedetecteerd. Letermovir wordt deels geëlimineerd door door UGT1A1/1A3 gemedieerde
glucuronidatie.
24
Eliminatie
De gemiddelde schijnbare terminale halfwaardetijd van letermovir is ongeveer 12 uur bij een dosis van
480 mg letermovir intraveneus bij gezonde proefpersonen. De belangrijkste eliminatieroutes van
letermovir zijn zowel uitscheiding via de gal als directe glucuronidatie. Bij het proces zijn de
hepatische opnametransporters OATP1B1/3 betrokken, gevolgd door UGT1A1/3 gekatalyseerde
glucuronidatie.
Op basis van populatie-farmacokinetische analyses wordt de schijnbare
steady-state
klaring (CL) van
letermovir na intraveneuze toediening van 480 mg bij HSCT-ontvangers geschat op 4,84 l/u. De
interindividuele variabiliteit voor CL wordt geschat op 24,6 %.
Uitscheiding
Na orale toediening van radioactief gelabeld letermovir, werd 93,3 % van de radioactiviteit
teruggevonden in de feces. Het grootste deel van letermovir werd via de gal uitgescheiden als
onveranderde moederverbinding met een kleine hoeveelheid (6 % van de dosis) als een acyl-
glucuronide metaboliet in de feces. Het acyl-glucuronide is instabiel in faeces. De uitscheiding van
letermovir via de urine was verwaarloosbaar (< 2 % van de dosis).
Farmacokinetiek bij speciale populaties
Leverfunctiestoornis
De AUC van ongebonden letermovir was respectievelijk ongeveer 81 % en 4 keer hoger bij
proefpersonen met een matige (Child-Pugh-klasse B [CP-B], score van 7-9) en ernstige (Child-Pugh-
klasse C [CP-C], score van 10-15) leverfunctiestoornis, in vergelijking met gezonde proefpersonen.
De veranderingen in de blootstelling aan letermovir bij proefpersonen met een matige
leverfunctiestoornis zijn niet klinisch relevant.
Duidelijke verhogingen in de ongebonden blootstelling aan letermovir worden verwacht bij patiënten
met een matige leverfunctiestoornis in combinatie met een matige of ernstige nierfunctiestoornis (zie
rubriek 4.2).
Nierfunctiestoornis
De AUC van ongebonden letermovir was respectievelijk ongeveer 115 en 81 % hoger bij
proefpersonen met respectievelijk een matige (eGFR van 31 tot 56,8 ml/min/1,73m
2
) en ernstige
(eGFR van 11,9 tot 28,1 ml/min/1,73m
2
) nierfunctiestoornis, in vergelijking met gezonde
proefpersonen. De veranderingen in de blootstelling aan letermovir als gevolg van een matige of
ernstige nierfunctiestoornis worden niet als klinisch relevant beschouwd. Er is geen onderzoek gedaan
naar proefpersonen met terminale nierziekte.
Gewicht
Op basis van populatie-farmacokinetische analyses wordt de AUC van letermovir bij proefpersonen
met een gewicht van 80-100 kg 18,7 % lager geschat dan bij proefpersonen met een gewicht van
67 kg. Dit verschil is niet klinisch relevant.
Ras
Op basis van populatie-farmacokinetische analyses wordt de AUC van letermovir bij Aziatische
proefpersonen 33,2 % hoger geschat dan bij witte proefpersonen. Deze verandering is niet klinisch
relevant.
Geslacht
Op basis van populatie-farmacokinetische analyses is er tussen mannen en vrouwen geen verschil in
de farmacokinetiek van letermovir.
Ouderen
Op basis van populatie-farmacokinetische analyses heeft leeftijd geen effect op de farmacokinetiek
van letermovir. Er is geen dosisaanpassing vereist op basis van leeftijd.
25
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Algemene toxiciteit
Onomkeerbare testiculaire toxiciteit werd alleen opgemerkt bij ratten bij systemische blootstellingen
(AUC) van ≥
3 keer de blootstellingen bij mensen bij de aanbevolen dosering bij de mens (RHD).
Deze toxiciteit werd gekenmerkt door degeneratie van de seminifereuze tubuli, oligospermie en
celresten in de bijballen, waarbij de testikels en de bijballen in gewicht waren afgenomen. Er was geen
testiculaire toxiciteit bij ratten bij blootstellingen (AUC) die gelijk waren aan de blootstellingen bij
mensen bij de RHD. Er werd geen testiculaire toxiciteit waargenomen bij muizen en apen bij de
hoogst geteste doses met blootstellingen tot respectievelijk 4 en 2 keer de blootstellingen bij mensen
bij de RHD. De relevantie voor mensen is onbekend.
Het is bekend dat hydroxypropylbetadex bij ratten vacuolisatie in de nieren kan veroorzaken wanneer
het intraveneus wordt toegediend in doses hoger dan 50 mg/kg/dag. Vacuolisatie werd waargenomen
in de nieren van ratten die intraveneus letermovir met 1500 mg/kg/dag van de hulpstof van
cyclodextrine hydroxypropylbetadex toegediend hadden gekregen.
Carcinogenese
Er zijn geen carcinogeniteitstudies uitgevoerd met letermovir.
Mutagenese
Letermovir was niet genotoxisch in een reeks
in-vitro-
of
in-vivo-testen,
waaronder microbiële
mutagenesetesten, testen op chromosoomafwijkingen in ovariumcellen van de Chinese hamster en een
in-vivo-micronucleusonderzoek
bij muizen.
Reproductie
Vruchtbaarheid
In de onderzoeken naar vruchtbaarheid en vroege embryonale ontwikkeling bij ratten werden geen
effecten van letermovir op de vrouwelijke vruchtbaarheid waargenomen. Bij mannelijke ratten werden
bij systemische blootstellingen van ≥
3 keer de AUC bij mensen bij de RHD een verminderde
spermaconcentratie, verminderde spermamotiliteit en een verminderde vruchtbaarheid waargenomen
(zie Algemene toxiciteit).
Bij apen die letermovir kregen toegediend, werd er op basis van een histopathologische beoordeling,
meting van de grootte van de testikels, een hormoonanalyse in bloed (follikelstimulerend hormoon,
inhibine B en testosteron) en een beoordeling van het sperma (aantal spermacellen, motiliteit en
morfologie), geen bewijs gevonden van testiculaire toxiciteit bij systemische blootstellingen van
ongeveer 2 keer de AUC bij mensen bij de RHD.
Ontwikkeling
Bij ratten werd maternale toxiciteit (met inbegrip van een afname van de gewichtstoename)
waargenomen bij 250 mg/kg/dag (ongeveer 11 keer de AUC bij de RHD); bij de jongen werden een
lager foetaal gewicht met vertraagde ossificatie, licht oedemateuze foetussen en een verhoogde
incidentie van kortere navelstrengen en van variaties en misvormingen in de wervels, de ribben en het
bekken waargenomen. Er werden geen maternale of ontwikkelingseffecten waargenomen bij een dosis
van 50 mg/kg/dag (ongeveer 2,5 keer de AUC bij de RHD).
Bij konijnen werd maternale toxiciteit waargenomen (waaronder mortaliteit en abortussen) bij
225 mg/kg/dag (ongeveer 2 keer de AUC bij de RHD); bij de jongen werd een verhoogde incidentie
van misvormingen en variaties in de wervels en ribben waargenomen.
In het pre- en post-natale ontwikkelingsonderzoek werd letermovir oraal toegediend aan zwangere
ratten. Er werd tot de hoogst geteste blootstelling (2 keer de AUC bij de RHD) geen
ontwikkelingstoxiciteit waargenomen.
26
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Microkristallijne cellulose (E460)
Natriumcroscarmellose (E468)
Povidon (E1201)
Colloïdaal watervrij siliciumdioxide (E551)
Magnesiumstearaat (E470b)
Filmomhulling
Lactosemonohydraat
Hypromellose (E464)
Titaandioxide (E171)
Glyceroltriacetaat (E1518)
Geel ijzeroxide (E172)
Rood ijzeroxide (alleen voor de tabletten van 480 mg) (E172)
Carnaubawas (E903)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
3 jaar
Houdbaarheid
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur. Bewaren in
de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Verpakkingen van 28x1 tabletten in polyamide/aluminium/pvc-aluminium geperforeerde
blisterverpakkingen voor eenmalig gebruik.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1245/001
EU/1/17/1245/002
27
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 8 januari 2018
Datum van laatste verlenging:
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
28
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
PREVYMIS 240 mg concentraat voor oplossing voor infusie
PREVYMIS 480 mg concentraat voor oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
PREVYMIS 240 mg concentraat voor oplossing voor infusie
Elke flacon bevat 240 mg (12 ml per flacon) letermovir.
Elke ml bevat 20 mg letermovir.
PREVYMIS 480 mg concentraat voor oplossing voor infusie
Elke flacon bevat 480 mg (24 ml per flacon) letermovir.
Elke ml bevat 20 mg letermovir.
Hulpstoffen met bekend effect
Dit geneesmiddel bevat 23 mg (1 mmol) natrium per 240 mg-flacon.
Dit geneesmiddel bevat 46 mg (2 mmol) natrium per 480 mg-flacon.
Elke 240 mg-dosis (12 ml-flacon) van dit geneesmiddel bevat 1800 mg hydroxypropylbetadex
(cyclodextrine).
Elke 480 mg-dosis (24 ml-flacon) van dit geneesmiddel bevat 3600 mg hydroxypropylbetadex
(cyclodextrine).
Voor aanvullende informatie, zie rubriek 4.2.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat voor oplossing voor infusie (steriel concentraat)
Heldere, kleurloze vloeistof
pH tussen 7 en 8
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
PREVYMIS is geïndiceerd voor de profylaxe van cytomegalovirus (CMV)-reactivatie en -ziekte bij
volwassen CMV-seropositieve [R+] ontvangers van een allogene hematopoëtische
stamceltransplantatie (HSCT).
Er dient rekening gehouden te worden met de officiële richtlijnen voor het juiste gebruik van antivirale
middelen.
4.2
Dosering en wijze van toediening
De behandeling met PREVYMIS dient te worden gestart door een arts met ervaring in de behandeling
van patiënten die een allogene hematopoëtische stamceltransplantatie hebben ondergaan.
Dosering
PREVYMIS is ook verkrijgbaar in een orale toedieningsvorm (240 mg en 480 mg filmomhulde
tabletten).
29
PREVYMIS tabletten en concentraat voor oplossing voor infusie mogen naar goedvinden van de arts
door elkaar worden gebruikt zonder dat dosisaanpassingen nodig zijn.
De aanbevolen dosis van PREVYMIS is eenmaal daags 480 mg.
De behandeling met PREVYMIS dient na de HSCT te worden opgestart. Er mag op de dag van de
transplantatie en niet later dan 28 dagen na de transplantatie met PREVYMIS worden begonnen. De
behandeling met PREVYMIS mag voor of na het aanslaan van de donorstamcellen worden opgestart.
De profylaxe met PREVYMIS dient tot 100 dagen na de transplantatie te worden voortgezet.
De veiligheid en werkzaamheid van het gebruik van letermovir langer dan 100 dagen, is niet
bestudeerd in klinische onderzoeken. Voortgezette profylaxe met letermovir langer dan 100 dagen na
de transplantatie kan voor bepaalde patiënten met een hoog risico op late CMV-reactivatie nuttig zijn
(zie rubriek 5.1). Gebruik van letermovir voor profylaxe langer dan 100 dagen vereist een zorgvuldige
beoordeling van de baten/risico-verhouding.
Dosisaanpassing
Als PREVYMIS gelijktijdig met ciclosporine wordt toegediend, dient de dosis van PREVYMIS te
worden verlaagd naar eenmaal daags 240 mg (zie rubrieken 4.5 en 5.2).
Als er met ciclosporine wordt begonnen nadat de behandeling met PREVYMIS is opgestart, dient
de volgende dosis PREVYMIS te worden verlaagd naar eenmaal daags 240 mg.
Als de behandeling met ciclosporine wordt gestaakt nadat er met PREVYMIS is begonnen, dient
de volgende dosis PREVYMIS te worden verhoogd naar eenmaal daags 480 mg.
Als de behandeling met ciclosporine tijdelijk wordt onderbroken vanwege hoge
ciclosporineniveaus, is er geen dosisaanpassing van PREVYMIS nodig.
Gemiste dosis
Indien een dosis wordt gemist, dient deze zo snel mogelijk alsnog toegediend te worden aan de patiënt.
Als het al tijd is voor de volgende dosis, slaat u de gemiste dosis over en gaat u verder met het
gebruikelijke schema. Verdubbel de volgende dosis niet en geef niet meer dan de voorgeschreven
dosis.
Speciale populaties
Ouderen
Er is geen dosisaanpassing van PREVYMIS nodig op basis van leeftijd (zie rubrieken 5.1 en 5.2).
Leverfunctiestoornis
Er is geen dosisaanpassing van PREVYMIS nodig bij patiënten met een lichte (Child-Pugh-klasse A)
tot matige (Child-Pugh-klasse B) leverfunctiestoornis. PREVYMIS wordt niet aanbevolen bij
patiënten met een ernstige (Child-Pugh-klasse C) leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).
Gecombineerde lever- en nierfunctiestoornis
PREVYMIS wordt niet aanbevolen bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis in combinatie
met een matige of ernstige nierfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).
Nierfunctiestoornis
Een aanpassing van de dosis van PREVYMIS wordt niet aanbevolen voor patiënten met een lichte,
matige of ernstige nierfunctiestoornis. Er kan geen dosisaanbeveling worden gegeven voor patiënten
met terminale nierziekte (ESRD) met of zonder dialyse. De werkzaamheid en veiligheid zijn niet
aangetoond voor patiënten met ESRD.
PREVYMIS concentraat voor oplossing voor infusie bevat hydroxypropylbetadex. De verwachte
klinische blootstelling aan hydroxypropylbetadex met intraveneus toegediende letermovir zal
ongeveer 3600 mg/dag zijn voor een dosis letermovir van 480 mg. In bij mensen uitgevoerde
onderzoeken met intraveneus toegediend letermovir met een behandelduur tot 47 dagen werden geen
gevallen van door hydroxypropylbetadex veroorzaakte nierschade waargenomen. Bij patiënten met
30
een matige of ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring lager dan 50 ml/min) die PREVYMIS
krijgen, kan accumulatie van hydroxypropylbetadex optreden (zie rubriek 5.3). De
serumcreatinineniveaus dienen bij deze patiënten nauwgezet te worden gecontroleerd.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van PREVYMIS bij patiënten jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld.
Er zijn geen gegevens beschikbaar (zie rubriek 5.1).
Wijze van toediening
Uitsluitend voor intraveneus gebruik.
PREVYMIS concentraat voor oplossing voor infusie dient voor toediening te worden verdund (zie
rubriek 6.6).
PREVYMIS verdunde oplossing moet worden toegediend met een steriele 0,2 micron of 0,22 micron
polyethersulfon (PES) in-line filter. Dien de verdunde oplossing niet toe met een andere filter dan de
steriele 0,2 micron of 0,22 micron PES in-line filter.
PREVYMIS mag uitsluitend als intraveneuze infusie worden toegediend. PREVYMIS dient niet te
worden toegediend als een intraveneuze injectie of bolus.
Dien PREVYMIS na verdunning toe met behulp van een intraveneus infuus via een perifere of
centraal veneuze katheter gedurende een totale infusietijd van ongeveer 60 minuten. Dien de volledige
inhoud van de infuuszak toe.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Gelijktijdige toediening met pimozide (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Gelijktijdige toediening met ergotalkaloïden (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Gelijktijdige toediening met sint-janskruid (Hypericum
perforatum)
(zie rubriek 4.5).
Wanneer letermovir gecombineerd wordt met ciclosporine:
Gelijktijdig gebruik van dabigatran, atorvastatine, simvastatine, rosuvastatine of pitavastatine is
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Monitoring van CMV-DNA
De veiligheid en werkzaamheid van letermovir zijn vastgesteld bij patiënten met een negatief CMV-
DNA-testresultaat vóór het opstarten van profylaxe. CMV-DNA werd wekelijks gecontroleerd tot
week 14 na transplantatie, en vervolgens elke twee weken tot week 24 na transplantatie. In gevallen
van klinisch significante CMV-DNA-emie of ziekte werd de profylaxe met letermovir stopgezet en
werd preëmptieve therapie (PET) of behandeling volgens de standaardzorg opgestart. Bij patiënten bij
wie profylaxe met letermovir werd opgestart en de uitgangswaarde van de CMV-DNA-test bij
aanvang vervolgens positief bleek te zijn, kon de profylaxe worden voortgezet indien niet aan de
criteria voor PET werd voldaan (zie rubriek 5.1).
Risico op bijwerkingen of verminderd therapeutisch effect vanwege geneesmiddelinteracties
Het gelijktijdig gebruik van PREVYMIS en bepaalde geneesmiddelen kan leiden tot bekende of
potentieel significante geneesmiddelinteracties, waarvan sommige kunnen leiden tot:
mogelijk klinisch significante bijwerkingen door blootstelling aan hogere concentraties
gelijktijdig toegediende geneesmiddelen of letermovir.
significante verlaging van de plasmaconcentraties van het gelijktijdig toegediende
geneesmiddel, wat kan leiden tot een verminderd therapeutisch effect van het gelijktijdig
toegediende geneesmiddel.
Zie Tabel 1 voor maatregelen om deze bekende of potentieel significante geneesmiddelinteracties te
voorkomen of te behandelen, met inbegrip van doseringsaanbevelingen (zie rubrieken 4.3 en 4.5).
31
Geneesmiddelinteracties
PREVYMIS dient met voorzichtigheid te worden gebruikt in combinatie met CYP3A-substraten met
een smalle therapeutische breedte (bijvoorbeeld alfentanil, fentanyl en kinidine) aangezien
gelijktijdige toediening kan leiden tot verhogingen in de plasmaconcentraties van CYP3A-substraten.
Nauwgezette controle en/of dosisaanpassing van de gelijktijdig toegediende CYP3A-substraten
worden aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Extra controle van ciclosporine, tacrolimus en sirolimus wordt over het algemeen aanbevolen in de
eerste 2 weken na starten en stopzetten van letermovir (zie rubriek 4.5) en na verandering van de
toedieningsweg van letermovir.
Letermovir is een matige inductor van enzymen en transporters. Inductie kan leiden tot verlaagde
plasmaconcentraties van sommige gemetaboliseerde en getransporteerde geneesmiddelen (zie
rubriek 4.5). Daarom wordt therapeutische drug monitoring (TDM) aanbevolen voor voriconazol.
Gelijktijdige toediening van dabigatran moet voorkomen worden vanwege het risico op verminderde
werkzaamheid van dabigatran.
Letermovir kan de plasmaconcentraties van geneesmiddelen getransporteerd door OATP1B1/3
verhogen, zoals veel van de statines (zie rubriek 4.5 en Tabel 1).
Toediening met een steriele 0,2 of 0,22 micron PES in-line filter
PREVYMIS concentraat voor oplossing voor infusie kan enkele productgerelateerde kleine
doorzichtige of witte deeltjes bevatten. Voor toediening van PREVYMIS verdunde oplossing moet
altijd een steriele 0,2 micron of 0,22 micron PES in-line filter gebruikt worden, ongeacht of deze
productgerelateerde deeltjes zichtbaar zijn in de flacon of verdunde oplossing (zie rubriek 4.2 en 6.6).
Hulpstoffen
Natrium
Dit geneesmiddel bevat 23 mg (of 1 mmol) natrium per 240 mg-flacon, overeenkomend met 1,15 %
van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g natrium voor een volwassene.
Hiermee moet rekening worden gehouden door patiënten die een natriumarm dieet volgen.
Dit geneesmiddel bevat 46 mg (of 2 mmol) natrium per 480 mg-flacon, overeenkomend met 2,30 %
van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g natrium voor een volwassene.
Hiermee moet rekening worden gehouden door patiënten die een natriumarm dieet volgen.
Cyclodextrine
Dit geneesmiddel bevat 1800 mg hydroxypropylbetadex (cyclodextrine) per 12 ml-flacon (240 mg
dosis).
Dit geneesmiddel bevat 3600 mg hydroxypropylbetadex (cyclodextrine) per 24 ml-flacon (480 mg
dosis).
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Algemene informatie over verschillen in blootstelling tussen verschillende
letermovirbehandelschema’s:
- De geschatte plasmablootstelling aan letermovir is verschillend afhankelijk van het gebruikte
doseringsschema (zie tabel in rubriek 5.2). Daarom zullen de klinische gevolgen van
geneesmiddelinteracties voor letermovir afhankelijk zijn van welk letermovirschema wordt gebruikt
en of letermovir al dan niet wordt gecombineerd met ciclosporine.
- De combinatie van ciclosporine en letermovir kan leiden tot duidelijker of extra effecten op
gelijktijdige geneesmiddelen ten opzichte van alleen letermovir (zie Tabel 1).
32
Effect van andere geneesmiddelen op letermovir
In vivo
zijn de eliminatieroutes van letermovir uitscheiding via de gal en glucuronidatie. Het relatieve
belang van deze routes is onbekend. Beide eliminatieroutes omvatten actieve opname in de hepatocyt
door de hepatische opnametransporters OATP1B1/3. Na opname wordt glucuronidatie van letermovir
gemedieerd door UGT1A1 en 3. Letermovir blijkt ook onderhevig te zijn aan door P-gp en BCRP
gemedieerde efflux in de lever en darmen (zie rubriek 5.2).
Inductoren van geneesmiddel-metaboliserende enzymen of transporters
Gelijktijdige toediening van PREVYMIS (met of zonder ciclosporine) met sterke en matige inductoren
van transporters (bijvoorbeeld P-
gp) en/of enzymen (bijvoorbeeld UGT’s) wordt niet aanbevolen,
omdat het kan leiden tot subtherapeutische blootstelling aan letermovir (zie tabel 1).
- Voorbeelden van sterke inductoren zijn rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, sint-janskruid
(Hypericum
perforatum),
rifabutine en fenobarbital.
- Voorbeelden van matige inductoren zijn thioridazine, modafinil, ritonavir, lopinavir, efavirenz en
etravirine.
Gelijktijdige toediening van rifampicine resulteerde in een initiële verhoging in de
plasmaconcentraties van letermovir (vanwege OATP1B1/3 en/of P-gp-remming) dat niet klinisch
relevant is, gevolgd door klinisch relevante verlagingen in plasmaconcentraties van letermovir
(vanwege inductie van P-gp/UGT) met voortgezette gelijktijdige toediening van rifampicine (zie
tabel 1).
Additionele effecten van andere producten op letermovir wanneer gecombineerd met ciclosporine
Remmers van OATP1B1 of 3
Gelijktijdige toediening van PREVYMIS met geneesmiddelen die remmers van OATP1B1/3-
transporters zijn, kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van letermovir. Als PREVYMIS
gelijktijdig wordt toegediend met ciclosporine (een krachtige OATP1B1/3-remmer), is de aanbevolen
dosering PREVYMIS eenmaal daags 240 mg (zie Tabel 1 en rubrieken 4.2 en 5.2). Voorzichtigheid is
geboden als andere OATP1B1/3-remmers worden toegevoegd aan letermovir gecombineerd met
ciclosporine.
- Voorbeelden van OATP1B1-remmers zijn gemfibrozil, erytromycine, claritromycine en
verschillende proteaseremmers (atazanavir,
simeprevir).
Remmers van P-gp/BCRP
In-vitro-resultaten
wijzen erop dat letermovir een substraat is van P-gp/BCRP. Veranderingen in de
plasmaconcentraties van letermovir als gevolg van P-gp/BCRP-remming door itraconazol waren niet
klinisch relevant.
Effect van letermovir op andere geneesmiddelen
Geneesmiddelen die voornamelijk worden geëlimineerd door metabolisering of beïnvloed door actief
transport
Letermovir is
in vivo
een algemene inductor van enzymen en transporters. Inductie kan verwacht
worden behalve wanneer een bepaald enzym of transporter ook geremd wordt (zie hieronder). Daarom
kan letermovir in potentie leiden tot een verlaagde plasmablootstelling en mogelijk verlaagde
werkzaamheid van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die voornamelijk geëlimineerd worden
door metabolisering of door actief transport.
De omvang van het inductie-effect is afhankelijk van de toedieningsweg van letermovir en of
ciclosporine gelijktijdig wordt gebruikt.
Het volledige inductie-effect kan verwacht worden na 10-14 dagen behandeling met letermovir. De
tijd die nodig is om de
steady-state
te bereiken van een specifiek betrokken geneesmiddel zal ook de
tijd beïnvloeden die nodig is om het volledige effect op de plasmaconcentraties te bereiken.
Letermovir is
in vitro
een remmer van CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, BCRP, UGT1A1, OATP2B1 en
OAT3 bij
in vivo
relevante concentraties.
In-vivo-onderzoeken
die het netto-effect onderzoeken op
CYP3A4, P-gp, OATP1B1/3 en additioneel op CYP2C19, zijn beschikbaar. Het
in-vivo-netto-effect
33
op de andere genoemde enzymen en transporters is niet bekend. Gedetailleerde informatie wordt
hieronder weergegeven.
Het is onbekend of letermovir de blootstelling aan piperacilline/tazobactam, amfotericine B en
micafungine kan beïnvloeden. De potentiële interactie tussen letermovir en deze geneesmiddelen is
niet onderzocht. Er bestaat een theoretisch risico op verlaagde blootstelling vanwege inductie maar de
omvang van het effect en daarmee de klinische relevantie zijn momenteel onbekend.
Geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP3A
Letermovir is
in vivo
een matige remmer van CYP3A. Gelijktijdige toediening van PREVYMIS en
oraal midazolam (een CYP3A-substraat) leidt tot 2 tot 3 keer hogere plasmaconcentraties van
midazolam. Gelijktijdige toediening van PREVYMIS kan leiden tot klinisch relevante verhogingen in
de plasmaconcentraties van gelijktijdig toegediende CYP3A-substraten (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2).
- Voorbeelden van dergelijke geneesmiddelen zijn bepaalde immunosuppressiva (zoals ciclosporine,
tacrolimus, sirolimus), HMG-CoA-reductaseremmers en amiodaron (zie Tabel 1). Pimozide en
ergotalkaloïden zijn gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
De omvang van de CYP3A-remmende werking is afhankelijk van de toedieningsweg van letermovir
en of ciclosporine gelijktijdig wordt gebruikt.
Vanwege tijdsafhankelijke remming en gelijktijdige inductie is het mogelijk dat het netto
enzymremmende effect pas bereikt wordt na 10-14 dagen. De tijd die nodig is om de
steady-state
van
een specifiek beïnvloedde geneesmiddel te bereiken, zal ook de tijd beïnvloeden die nodig is om het
volledige effect op de plasmaconcentraties te bereiken. Wanneer de behandeling gestopt wordt, duurt
het 10-14 dagen voordat de remmende werking verdwenen is. Als er gecontroleerd wordt, wordt dit
aanbevolen in de eerste 2 weken na starten en stopzetten van letermovir (zie rubriek 4.4) en na
verandering van de toedieningsweg van letermovir.
Geneesmiddelen die worden getransporteerd door OATP1B1/3
Letermovir is een remmer van OATP1B1/3-transporters. Toediening van PREVYMIS kan leiden tot
een klinisch relevante verhoging in de plasmaconcentraties van gelijktijdig toegediende OATP1B1/3-
substraten.
- Voorbeelden van dergelijke geneesmiddelen zijn HMG-CoA-reductaseremmers, fexofenadine,
repaglinide en glyburide (zie Tabel 1). Bij vergelijking van de toediening van letermovir zonder
ciclosporine, is het effect duidelijker na intraveneuze dan na orale toediening van letermovir.
De omvang van OATP1B1/3-remming op gelijktijdig toegediende geneesmiddelen is waarschijnlijk
groter bij gelijktijdige toediening van PREVYMIS met ciclosporine (een krachtige OATP1B1/3-
remmer). Hiermee moet rekening worden gehouden wanneer de behandeling met letermovir wordt
aangepast gedurende de behandeling met een OATP1B1/3-substraat.
Geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP2C9 en/of CYP2C19
Gelijktijdige toediening van PREVYMIS en voriconazol (een CYP2C19-substraat) leidt tot aanzienlijk
verlaagde plasmaconcentraties van voriconazol, wat erop wijst dat letermovir een inductor is van
CYP2C19. CYP2C9 wordt waarschijnlijk ook geïnduceerd. Letermovir heeft het vermogen om de
blootstelling van CYP2C9- en/of CYP2C19-substraten te verlagen, mogelijk resulterend in
subtherapeutische niveaus.
- Voorbeelden van dergelijke geneesmiddelen zijn warfarine, voriconazol, diazepam, lansoprazol,
omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, tilidine en tolbutamide (zie Tabel 1).
Het effect is naar verwachting minder duidelijk voor oraal letermovir zonder ciclosporine dan voor
intraveneus letermovir met of zonder ciclosporine, of oraal letermovir met ciclosporine. Hiermee moet
rekening worden gehouden wanneer de behandeling met letermovir wordt aangepast gedurende de
behandeling met een CYP2C9- of CYP2C19-substraat. Zie ook algemene informatie over inductie
hierboven met betrekking tot het tijdsverloop van de interactie.
Geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP2C8
In vitro
remt letermovir CYP2C8, maar afgaande op zijn inductiepotentieel kan het ook CYP2C8
induceren. Het
in-vivo-nettoresultaat
is onbekend.
- Een voorbeeld van een geneesmiddel dat voornamelijk geëlimineerd wordt door CYP2C8 is
repaglinide (zie Tabel 1). Gelijktijdig gebruik van repaglinide en letermovir met of zonder
ciclosporine wordt niet aangeraden.
34
Geneesmiddelen die worden getransporteerd door P-gp in de darm
Letermovir is een inductor van intestinaal P-gp. Toediening van PREVYMIS kan resulteren in een
klinisch relevante verlaging van plasmaconcentraties van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die
significant getransporteerd worden door P-gp in de darm zoals dabigatran en sofusbuvir.
Geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP2B6, UGT1A1 of getransporteerd door BCRP
of OATP2B1
Letermovir is
in vivo
een algemene inductor maar ook is waargenomen dat het
in vitro
een remmer is
van CYP2B6, UGT1A1, BCRP en OATP2B1. Het
in-vivo-netto-effect
is onbekend. Daarom kunnen
de plasmaconcentraties van geneesmiddelen die substraten van deze enzymen of transporters zijn,
hoger of lager zijn bij gelijktijdige toediening met letermovir. Aanvullende controle kan raadzaam
zijn; raadpleeg de productinformatie van het desbetreffende geneesmiddel.
- Een voorbeeld van een geneesmiddel dat wordt gemetaboliseerd door CYP2B6 is bupropion.
- Voorbeelden van geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door UGT1A1 zijn raltegravir en
dolutegravir.
- Voorbeelden van geneesmiddelen die worden getransporteerd door BCRP zijn onder meer
rosuvastatine en sulfasalazine.
- Een voorbeeld van een geneesmiddel dat wordt getransporteerd door OATP2B1 is celiprolol.
Geneesmiddelen die worden getransporteerd door de niertransporter OAT3
In-vitro-gegevens
tonen aan dat letermovir een remmer is van OAT3; daarom kan letermovir
in vivo
een OAT3-remmer zijn. Plasmaconcentraties van geneesmiddelen die getransporteerd worden door
OAT3 kunnen verhoogd zijn.
- Voorbeelden van geneesmiddelen die worden getransporteerd door OAT3 zijn ciprofloxacine,
tenofovir, imipenem en cilastatine.
Algemene informatie
Als dosisaanpassingen van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen worden doorgevoerd vanwege
behandeling met PREVYMIS, dienen de doses opnieuw te worden aangepast wanneer de behandeling
met PREVYMIS is voltooid. Een dosisaanpassing kan ook nodig zijn wanneer er van toedieningsweg
of immunosuppressivum wordt veranderd.
Tabel 1 geeft een lijst met vastgestelde of mogelijk klinisch significante geneesmiddelinteracties. De
beschreven geneesmiddelinteracties zijn gebaseerd op onderzoeken die zijn uitgevoerd met
PREVYMIS of betreffen verwachte geneesmiddelinteracties die met PREVYMIS kunnen optreden
(zie rubrieken 4.3, 4.4, 5.1 en 5.2).
Tabel 1: Interacties en dosisaanbevelingen met andere geneesmiddelen. Houd er rekening mee
dat de tabel niet omvangrijk is, maar voorbeelden levert van klinisch relevante interacties. Zie
ook de algemene tekst over geneesmiddelinteracties hierboven.
Tenzij anders aangegeven, zijn interactiestudies uitgevoerd met oraal letermovir zonder
ciclosporine. Houd er rekening mee dat het interactiepotentieel en klinische consequenties
anders kunnen zijn afhankelijk van of letermovir oraal of intraveneus wordt toegediend en of
ciclosporine gelijktijdig gebruikt wordt. Wanneer de toedieningsweg of het
immunosuppressivum veranderd wordt, moet de aanbeveling over gelijktijdige toediening
herzien worden.
35
Gelijktijdig gebruikt
geneesmiddel
Effect op concentratie
†
Gemiddelde ratio (90 %
betrouwbaarheidsinterva
l) voor AUC, C
max
(waarschijnlijk
werkingsmechanisme)
Interactie niet onderzocht.
Verwacht:
↓
letermovir
(P-gp/UGT-inductie)
Aanbeveling met betrekking tot
gelijktijdige toediening met PREVYMIS
Antibiotica
nafcilline
Nafcilline kan de plasmaconcentraties van
letermovir verlagen.
Gelijktijdige toediening van PREVYMIS
en nafcilline wordt niet aanbevolen.
Antischimmelmiddelen
↔
fluconazol
fluconazol
(enkelvoudige dosis
AUC 1,03 (0,99; 1,08)
van 400 mg)/letermovir C
max
0,95 (0,92; 0,99)
↔
letermovir
(enkelvoudige dosis
AUC 1,11 (1,01; 1,23)
van 480 mg)
C
max
1,06 (0,93; 1,21)
Interactie bij
steady-state
niet onderzocht.
Verwacht:
↔
fluconazol
↔
letermovir
itraconazol
(200 mg eenmaal daags
PO)/letermovir
(480 mg eenmaal daags
PO)
Geen dosisaanpassing vereist.
↔
itraconazol
AUC 0,76 (0,71; 0,81)
C
max
0,84 (0,76; 0,92)
Geen dosisaanpassing vereist.
↔
letermovir
AUC 1,33 (1,17; 1,51)
C
max
1,21 (1,05; 1,39)
posaconazol
‡
(enkelvoudige dosis
van 300 mg)/letermovir
(480 mg per dag)
voriconazol
‡
(tweemaal daags
200 mg)/letermovir
(480 mg per dag)
↔
posaconazol
AUC 0,98 (0,82; 1,17)
C
max
1,11 (0,95; 1,29)
Geen dosisaanpassing vereist.
↓
voriconazol
AUC 0,56 (0,51; 0,62)
C
max
0,61 (0,53; 0,71)
(CYP2C9/19-inductie)
Als gelijktijdige toediening noodzakelijk
is, wordt TDM voor voriconazol
aanbevolen in de eerste 2 weken na starten
of stopzetten van letermovir, maar ook na
verandering van de toedieningsweg van
letermovir of immunosuppressivum.
36
Effect op concentratie
†
Gemiddelde ratio (90 %
betrouwbaarheidsinterva
l) voor AUC, C
max
(waarschijnlijk
werkingsmechanisme)
Antimycobacteriële middelen
rifabutine
Interactie niet onderzocht.
Verwacht:
↓
letermovir
Gelijktijdig gebruikt
geneesmiddel
(P-gp/UGT-inductie)
rifampicine
(600 mg enkelvoudige
dosis PO)/ letermovir
(480 mg enkelvoudige
dosis PO)
Aanbeveling met betrekking tot
gelijktijdige toediening met PREVYMIS
Rifabutine kan de plasmaconcentraties van
letermovir verlagen.
Gelijktijdige toediening van PREVYMIS
en rifabutine wordt niet aanbevolen.
↔
letermovir
AUC 2,03 (1,84; 2,26)
C
max
1,59 (1,46; 1,74)
C
24
2,01 (1,59; 2,54)
(OATP1B1/3- en/of P-gp-
remming)
(600 mg enkelvoudige
dosis intraveneus)/
letermovir (480 mg
enkelvoudige dosis PO)
↔
letermovir
AUC 1,58 (1,38; 1,81)
C
max
1,37 (1,16; 1,61)
C24 0,78 (0,65; 0,93)
Meervoudige doses rifampicine verlagen
(OATP1B1/3- en/of P-gp-
remming)
de plasmaconcentraties van letermovir.
Gelijktijdige toediening van PREVYMIS
en rifampicine wordt niet aanbevolen.
(600 mg eenmaal daags
PO)/ letermovir
(480 mg eenmaal daags
PO)
↓
letermovir
AUC 0,81 (0,67; 0,98)
C
max
1,01 (0,79; 1,28)
C
24
0,14 (0,11; 0,19)
(Som van OATP1B1/3-
en/of P-gp-remming en
P-gp/UGT-inductie)
(600 mg eenmaal daags
PO (24 uur na
rifampicine)
§
/
letermovir (480 mg
eenmaal daags PO)
↓
letermovir
AUC 0,15 (0,13; 0,17)
C
max
0,27 (0,22; 0,31)
C
24
0,09 (0,06; 0,12)
(P-gp/UGT-inductie)
Antipsychotica
thioridazine
Interactie niet onderzocht.
Verwacht:
↓
letermovir
(P-gp/UGT-inductie)
Thioridazine kan de plasmaconcentraties
van letermovir verlagen.
Gelijktijdige toediening van PREVYMIS
en thioridazine wordt niet aanbevolen.
Endotheline-antagonisten
bosentan
Interactie niet onderzocht.
Verwacht:
↓
letermovir
(P-gp/UGT-inductie)
Bosentan kan de plasmaconcentraties van
letermovir verlagen.
Gelijktijdige toediening van PREVYMIS
en bosentan wordt niet aanbevolen.
37
Gelijktijdig gebruikt
geneesmiddel
Effect op concentratie
†
Gemiddelde ratio (90 %
betrouwbaarheidsinterva
l) voor AUC, C
max
(waarschijnlijk
werkingsmechanisme)
Aanbeveling met betrekking tot
gelijktijdige toediening met PREVYMIS
Antivirale middelen
aciclovir
‡
(enkelvoudige dosis
van 400 mg)/letermovir
(480 mg per dag)
valaciclovir
↔
aciclovir
AUC 1,02 (0,87; 1,2)
C
max
0,82 (0,71; 0,93)
Interactie niet onderzocht.
Verwacht:
↔
valaciclovir
Interactie niet onderzocht.
Verwacht:
↓
letermovir
(P-gp/UGT-inductie)
Geen dosisaanpassing vereist.
Geen dosisaanpassing vereist.
Kruidenproduct
Sint-janskruid
(Hypericum
perforatum)
Sint-janskruid kan de plasmaconcentraties
van letermovir verlagen.
Gelijktijdige toediening van PREVYMIS
en sint-janskruid is gecontra-indiceerd.
Anti-hiv-geneesmiddelen
efavirenz
Interactie niet onderzocht.
Verwacht:
↓
letermovir
(P-gp/UGT-inductie)
Efavirenz kan de plasmaconcentraties van
letermovir verlagen.
Gelijktijdige toediening van PREVYMIS
en efavirenz wordt niet aanbevolen.
↑ of ↓
efavirenz
(CYP2B6-remming
of -inductie)
etravirine, nevirapine,
ritonavir, lopinavir
Interactie niet onderzocht.
Verwacht:
↓
letermovir
(P-gp/UGT-inductie)
Deze antivirale middelen kunnen de
plasmaconcentraties van letermovir
verlagen.
Gelijktijdige toediening van PREVYMIS
met deze antivirale middelen wordt niet
aanbevolen.
HMG-CoA-reductaseremmers
atorvastatine
‡
↑
atorvastatine
(enkelvoudige dosis
AUC 3,29 (2,84; 3,82)
van 20 mg)/letermovir
C
max
2,17 (1,76; 2,67)
(480 mg per dag)
(CYP3A-, OATP1B1/3-
remming)
Er dienen nauwgezette controles op
statinegerelateerde bijwerkingen zoals
myopathie plaats te vinden. De dosis
atorvastatine mag de dagelijkse dosis van
20 mg niet overschrijden bij gelijktijdige
toediening met PREVYMIS
#
.
Hoewel de omvang van de stijging van de
plasmaconcentraties van atorvastatine bij
gelijktijdige toediening van PREVYMIS
en ciclosporine niet is onderzocht, is deze
naar verwachting groter dan met alleen
PREVYMIS.
Als PREVYMIS gelijktijdig wordt
toegediend met ciclosporine, is
atorvastatine gecontra-indiceerd.
38
Gelijktijdig gebruikt
geneesmiddel
Effect op concentratie
†
Gemiddelde ratio (90 %
betrouwbaarheidsinterva
l) voor AUC, C
max
(waarschijnlijk
werkingsmechanisme)
Interactie niet onderzocht.
Verwacht:
Aanbeveling met betrekking tot
gelijktijdige toediening met PREVYMIS
simvastatine,
pitavastatine,
rosuvastatine
↑
HMG-CoA-
reductaseremmers
(CYP3A-, OATP1B1/3-
remming)
Letermovir kan de plasmaconcentraties
van deze statines substantieel verhogen.
Gelijktijdig gebruik met PREVYMIS
alleen wordt niet aanbevolen.
Als PREVYMIS gelijktijdig wordt
toegediend met ciclosporine, is het gebruik
van deze statines gecontra-indiceerd.
Letermovir kan de concentraties statine in
plasma verhogen.
Als PREVYMIS gelijktijdig wordt
toegediend met deze statines, kan een
dosisverlaging van statine nodig zijn
#
. Er
dienen nauwgezette controles op
statinegerelateerde bijwerkingen zoals
myopathie plaats te vinden.
Als PREVYMIS gelijktijdig wordt
toegediend met ciclosporine, wordt
pravastatine niet aanbevolen, terwijl voor
fluvastatine een dosisreductie nodig kan
zijn
#
. Statinegerelateerde bijwerkingen
zoals myopathie dienen nauwgezet te
worden gecontroleerd.
fluvastatine,
pravastatine
Interactie niet onderzocht.
Verwacht:
↑
HMG-CoA-
reductaseremmers
(OATP1B1/3- en/of
BCRP-remming)
Immunosuppressiva
ciclosporine
(enkelvoudige dosis
van 50 mg)/letermovir
(240 mg per dag)
↑
ciclosporine
AUC 1,66 (1,51; 1,82)
C
max
1,08 (0,97; 1,19)
(CYP3A-remming)
Als PREVYMIS gelijktijdig wordt
toegediend met ciclosporine, dient de dosis
van PREVYMIS te worden verlaagd naar
eenmaal daags 240 mg (zie rubrieken 4.2
en 5.1).
Er dienen tijdens de behandeling met
PREVYMIS frequente controles van de
concentraties ciclosporine in volbloed
plaats te vinden wanneer de
toedieningsweg wordt veranderd en na
stopzetting van de behandeling met
PREVYMIS, en de dosis ciclosporine
dient dienovereenkomstig te worden
aangepast
#
.
Geen dosisaanpassing vereist.
ciclosporine
(enkelvoudige dosis
van 200 mg)/letermovir
(240 mg per dag)
↑
letermovir
AUC 2,11 (1,97; 2,26)
C
max
1,48 (1,33; 1,65)
(OATP1B1/3-remming)
mycofenolaatmofetil
(enkelvoudige dosis
van 1 g)/letermovir
(480 mg per dag)
↔
mycofenolzuur
AUC 1,08 (0,97; 1,20)
C
max
0,96 (0,82; 1,12)
↔
letermovir
AUC 1,18 (1,04; 1,32)
C
max
1,11 (0,92; 1,34)
39
Gelijktijdig gebruikt
geneesmiddel
sirolimus
‡
(enkelvoudige dosis
van 2 mg)/letermovir
480 mg per dag)
Effect op concentratie
†
Gemiddelde ratio (90 %
betrouwbaarheidsinterva
l) voor AUC, C
max
(waarschijnlijk
werkingsmechanisme)
↑
sirolimus
AUC 3,40 (3,01; 3,85)
C
max
2,76 (2,48; 3,06)
(CYP3A-remming)
Interactie niet onderzocht.
Verwacht:
↔
letermovir
Aanbeveling met betrekking tot
gelijktijdige toediening met PREVYMIS
Er dienen tijdens de behandeling met
PREVYMIS frequente controles van de
concentraties sirolimus in volbloed plaats
te vinden wanneer de toedieningsweg
wordt veranderd en na stopzetting van de
behandeling met PREVYMIS, en de dosis
sirolimus dient dienovereenkomstig te
worden aangepast
#
.
Bij starten of stopzetten van gelijktijdige
toediening van ciclosporine met
PREVYMIS worden frequente controles
van sirolimusconcentraties aanbevolen.
Als PREVYMIS gelijktijdig wordt
toegediend met ciclosporine, raadpleeg
dan ook de productinformatie van
sirolimus voor specifieke
doseringsaanbevelingen voor gebruik van
sirolimus met ciclosporine.
Als PREVYMIS gelijktijdig wordt
toegediend met ciclosporine, kan de
omvang van de stijging in de
sirolimusconcentraties groter zijn dan met
alleen PREVYMIS.
tacrolimus
(enkelvoudige dosis
van 5 mg)/letermovir
(480 mg per dag)
tacrolimus
(enkelvoudige dosis
van 5 mg)/letermovir
80 mg tweemaal daags)
↑
tacrolimus
AUC 2,42 (2,04; 2,88)
C
max
1,57 (1,32; 1,86)
(CYP3A-remming)
↔
letermovir
AUC 1,02 (0,97; 1,07)
C
max
0,92 (0,84; 1,00)
Er dienen tijdens de behandeling met
PREVYMIS frequente controles van de
concentraties tacrolimus in volbloed plaats
te vinden wanneer de toedieningsweg
wordt veranderd en na stopzetting van de
behandeling met PREVYMIS, en de dosis
tacrolimus dient dienovereenkomstig te
worden aangepast
#
.
Orale anticonceptiva
ethinylestradiol (EE)
(0,03 mg)/levonorgestr
el (LNG)
‡
enkelvoudige dosis
(0,15 mg)/letermovir
(480 mg per dag)
andere systemische
orale anticonceptieve
steroïden
↔
EE
AUC 1,42 (1,32; 1,52)
C
max
0,89 (0,83; 0,96)
Geen dosisaanpassing vereist.
↔
LNG
AUC 1,36 (1,30; 1,43)
C
max
0,95 (0,86; 1,04)
Risico op
↓
anticonceptieve steroïden
Letermovir kan de plasmaconcentraties
van andere orale anticonceptiva verlagen
waardoor de werkzaamheid beïnvloed
wordt. Om te waarborgen dat voldoende
anticonceptief effect wordt bereikt met een
oraal anticonceptivum, moeten producten
worden gekozen die EE en LNG bevatten.
40
Effect op concentratie
†
Gemiddelde ratio (90 %
betrouwbaarheidsinterva
l) voor AUC, C
max
(waarschijnlijk
werkingsmechanisme)
Antidiabetische geneesmiddelen
repaglinide
Interactie niet onderzocht.
Verwacht:
↑ of ↓
repaglinide
Gelijktijdig gebruikt
geneesmiddel
(CYP2C8 inductie,
CYP2C8- en OATP1B-
remming)
Aanbeveling met betrekking tot
gelijktijdige toediening met PREVYMIS
Letermovir kan de concentraties
repaglinide in het plasma verhogen of
verlagen. (Het netto-effect is onbekend).
Gelijktijdig gebruik wordt niet
aanbevolen.
Als PREVYMIS gelijktijdig wordt
toegediend met ciclosporine, stijgen de
plasmaconcentraties van repaglinide naar
verwachting meer als gevolg van de
additionele OATP1B-remming door
ciclosporine.
Gelijktijdig gebruik wordt niet
aanbevolen
#
.
glyburide
Interactie niet onderzocht.
Verwacht:
↑
glyburide
(OATP1B1/3-remming,
CYP3A-remming,
CYP2C9-inductie)
Letermovir kan de concentraties glyburide
in het plasma verhogen.
Frequente controle van de
glucoseconcentraties wordt aanbevolen in
de eerste 2 weken na starten of stopzetten
van letermovir, maar ook na verandering
van de toedieningsweg van letermovir.
Als PREVYMIS gelijktijdig wordt
toegediend met ciclosporine, raadpleeg
dan ook de productinformatie van
glyburide voor specifieke
doseringsaanbevelingen.
Anti-epileptica (zie ook algemene tekst)
carbamazepine,
Interactie niet onderzocht.
fenobarbital
Verwacht:
↓
letermovir
(P-gp/UGT-inductie)
fenytoïne
Interactie niet onderzocht.
Verwacht:
↓
letermovir
(P-gp/UGT-inductie)
Carbamazepine of fenobarbital kan de
plasmaconcentraties van letermovir
verlagen.
Gelijktijdige toediening van PREVYMIS
en carbamazepine of fenobarbital wordt
niet aanbevolen.
Fenytoïne kan de plasmaconcentraties van
letermovir verlagen.
Letermovir kan de concentraties fenytoïne
in het plasma verlagen.
Gelijktijdige toediening van PREVYMIS
en fenytoïne wordt niet aanbevolen.
↓
fenytoïne
(CYP2C9/19-inductie)
41
Gelijktijdig gebruikt
geneesmiddel
Effect op concentratie
†
Gemiddelde ratio (90 %
betrouwbaarheidsinterva
l) voor AUC, C
max
(waarschijnlijk
werkingsmechanisme)
Interactie niet onderzocht.
Verwacht:
↓
warfarine
(CYP2C9-inductie)
Aanbeveling met betrekking tot
gelijktijdige toediening met PREVYMIS
Orale anticoagulantia
warfarine
Letermovir kan de concentraties warfarine
in het plasma verlagen.
Er dient een frequente controle van de
internationale genormaliseerde ratio (INR-
waarde) plaats te vinden wanneer
warfarine gelijktijdig met PREVYMIS
wordt toegediend
#
.
Controle wordt aanbevolen in de eerste
2 weken na starten of stopzetten van
letermovir, maar ook na verandering van
de toedieningsweg van letermovir of
immunosuppressivum.
dabigatran
Interactie niet onderzocht.
Verwacht:
↓
dabigatran
(intestinale P-gp-inductie)
Letermovir kan de concentraties
dabigatran in het plasma verlagen en kan
de werkzaamheid van dabigatran verlagen.
Gelijktijdig gebruik van dabigatran moet
vermeden worden vanwege het risico op
verlaagde werkzaamheid van dabigatran.
Als PREVYMIS gelijktijdig wordt
toegediend met ciclosporine, is het gebruik
van dabigatran gecontra-indiceerd.
Sedativa
midazolam
(enkelvoudige dosis
van 1 mg intraveneus)/
letermovir (240 mg
eenmaal daags PO)
midazolam
(enkelvoudige dosis
van 2 mg PO)/
letermovir (240 mg
eenmaal daags PO)
↑
midazolam
intraveneus:
AUC 1,47 (1,37; 1,58)
C
max
1,05 (0,94; 1,17)
PO:
AUC 2,25 (2,04; 2,48)
C
max
1,72 (1,55; 1,92)
(CYP3A-remming)
Nauwlettende klinische controle op
ademhalingsdepressie en/of verlengde
sedatie dient plaats te vinden tijdens
gelijktijdige toediening van PREVYMIS
met midazolam. Dosisaanpassing van
midazolam dient overwogen te worden
#
.
De stijging in de plasmaconcentratie van
midazolam kan groter zijn indien oraal
midazolam wordt toegediend met
letermovir op de klinische dosering dan
met de dosis in het onderzoek.
42
Gelijktijdig gebruikt
geneesmiddel
Effect op concentratie
†
Gemiddelde ratio (90 %
betrouwbaarheidsinterva
l) voor AUC, C
max
(waarschijnlijk
werkingsmechanisme)
Interactie niet onderzocht.
Verwacht:
↑
CYP3A-
gemetaboliseerde opioïden
(CYP3A-remming)
Aanbeveling met betrekking tot
gelijktijdige toediening met PREVYMIS
Opioïdagonisten
Voorbeelden:
alfentanil, fentanyl
Bij gelijktijdige toediening wordt
frequente controle aanbevolen op
bijwerkingen die verband houden met
deze geneesmiddelen. Dosisaanpassing
van CYP3A-gemetaboliseerde opioïden
kan nodig zijn
#
(zie rubriek 4.4).
Controle wordt ook aanbevolen als de
toedieningsweg wordt veranderd. Als
PREVYMIS gelijktijdig wordt toegediend
met ciclosporine, kan de omvang van de
stijging in de plasmaconcentraties van
CPY3A-gemetaboliseerde opioïden groter
zijn. Nauwgezette klinische controle op
respiratoire depressie en/of verlengde
sedatatie dient plaats te vinden tijdens
gelijktijdige toediening van PREVYMIS
in combinatie met ciclosporine en
alfentanil of fentanyl. Raadpleeg de
desbetreffende productinformatie (zie
rubriek 4.4).
Antiaritmica
amiodaron
Interactie niet onderzocht.
Verwacht:
↑
amiodaron
(hoofdzakelijk CYP3A-
remming en CYP2C8-
remming of inductie)
Letermovir kan de concentraties
amiodaron in het plasma verhogen.
Frequente controle op bijwerkingen
gerelateerd aan amiodaron wordt
aanbevolen tijdens gelijktijdige
toediening. Controle van de concentraties
van amiodaron dient regelmatig plaats te
vinden wanneer amiodaron gelijktijdig
wordt toegediend met PREVYMIS
#
.
Letermovir kan de concentraties kinidine
in het plasma verhogen.
Nauwlettende klinische controle dient
plaats te vinden tijdens toediening van
PREVYMIS met kinidine.
Raadpleeg de
desbetreffende productinformatie
#
.
Geen dosisaanpassing vereist.
kinidine
Interactie niet onderzocht.
Verwacht:
↑
kinidine
(CYP3A-remming)
Cardiovasculaire geneesmiddelen
digoxine
‡
↔
digoxine
(enkelvoudige dosis
AUC 0,88 (0,80; 0,96)
van 0,5 mg)/letermovir
C
max
0,75 (0,63; 0,89)
(240 mg tweemaal
daags)
(P-gp-inductie)
43
Gelijktijdig gebruikt
geneesmiddel
Effect op concentratie
†
Gemiddelde ratio (90 %
betrouwbaarheidsinterva
l) voor AUC, C
max
(waarschijnlijk
werkingsmechanisme)
Interactie niet onderzocht.
Verwacht:
Aanbeveling met betrekking tot
gelijktijdige toediening met PREVYMIS
Protonpompremmers
omeprazol
Letermovir kan de plasmaconcentraties
van CYP2C19-substraten verlagen.
Klinische controle en dosisaanpassing
↓
omeprazol
(inductie van CYP2C19)
Interactie niet onderzocht.
Verwacht:
kunnen nodig zijn.
↔
letermovir
pantoprazol
Interactie niet onderzocht.
Verwacht:
Letermovir kan de plasmaconcentraties
van CYP2C19-substraten verlagen.
Klinische controle en dosisaanpassing
(waarschijnlijk als gevolg
van inductie van
CYP2C19)
Interactie niet onderzocht.
Verwacht:
kunnen nodig zijn.
↓
pantoprazol
↔
letermovir
Alertheidsbevorderende middelen
modafinil
Interactie niet onderzocht.
Verwacht:
↓
letermovir
(P-gp/UGT-inductie)
*Deze tabel is niet allesomvattend.
†
↓
=
verlaging, ↑
= verhoging
↔
= geen klinisch relevante verandering.
‡
Eenrichtingsinteractieonderzoek ter beoordeling van het effect van letermovir op het gelijktijdig
toegediende geneesmiddel.
§
Deze gegevens zijn het effect van rifampicine op letermovir 24 uur na de laatste dosis
rifampicine.
#
Zie de desbetreffende productinformatie.
Modafinil kan de plasmaconcentraties van
letermovir verlagen.
Gelijktijdige toediening van PREVYMIS
en modafinil wordt niet aanbevolen.
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens over het gebruik van letermovir bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is
reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
PREVYMIS wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger
kunnen worden die geen anticonceptie gebruiken.
44
Borstvoeding
Het is niet bekend of letermovir in de moedermelk wordt uitgescheiden.
Uit beschikbare farmacodynamische/toxicologische gegevens bij dieren blijkt dat letermovir in melk
wordt uitgescheiden (zie rubriek 5.3).
Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten.
Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat de behandeling met
PREVYMIS moet worden gestaakt of niet moet worden ingesteld, waarbij het voordeel van
borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten
worden genomen.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen effecten waargenomen op de vrouwelijke vruchtbaarheid bij ratten. Onomkeerbare
testistoxiciteit en vermindering van de vruchtbaarheid is waargenomen bij mannelijke ratten, maar niet
bij mannelijke muizen of mannelijke apen.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
PREVYMIS kan een geringe invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen. Vermoeidheid en vertigo zijn gemeld bij sommige patiënten tijdens behandeling met
PREVYMIS, wat invloed kan hebben op de rijvaardigheid en het vermogen van de patiënt om
machines te bedienen (zie rubriek 4.8).
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De beoordeling van de veiligheid van PREVYMIS was gebaseerd op een klinisch fase 3-onderzoek
(P001) bij HSCT-ontvangers die PREVYMIS of placebo kregen tot en met week 14 na transplantatie
en werden gevolgd op veiligheid tot en met week 24 na transplantatie (zie rubriek 5.1).
De meest gemelde bijwerkingen die bij ten minste 1 % van de proefpersonen in de PREVYMIS-groep
en met een hogere frequentie dan in de placebogroep voorkwamen, waren: misselijkheid (7,2 %),
diarree (2,4 %) en braken (1,9 %).
De meest gemelde bijwerkingen die tot stopzetting van de behandeling met PREVYMIS leidden,
waren misselijkheid (1,6 %), braken (0,8 %) en buikpijn (0,5 %).
Samenvatting van bijwerkingen in tabelvorm
De volgende bijwerkingen werden gemeld bij patiënten die in klinische onderzoeken PREVYMIS
kregen. De bijwerkingen zijn hieronder weergegeven per systeem/orgaanklasse en frequentie. De
frequentiecategorieën zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥
1/100, < 1/10), soms
(≥
1/1000, <
1/100), zelden (≥
1/10.000, < 1/1000) of zeer zelden (< 1/10.000).
Tabel 2: Bijwerkingen gemeld met PREVYMIS
Frequentie
Immuunsysteemaandoeningen
Soms
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Soms
Zenuwstelselaandoeningen
Soms
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Soms
Maag-darmstelselaandoeningen
Vaak
Soms
Lever- en galaandoeningen
Soms
Bijwerkingen
overgevoeligheid
verminderde eetlust
dysgeusie, hoofdpijn
vertigo
misselijkheid, diarree, braken
abdominale pijn
alanine-aminotransferase verhoogd,
aspartaataminotransferase verhoogd
45
Frequentie
Bijwerkingen
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Soms
spierspasmen
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms
bloed creatinine verhoogd
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Soms
vermoeidheid, oedeem perifeer
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er is geen ervaring met een overdosis bij de mens met PREVYMIS. Tijdens klinische fase 1-
onderzoeken kregen 86 gezonde proefpersonen gedurende maximaal 14 dagen doses PREVYMIS die
varieerden van 720 mg/dag tot 1440 mg/dag. Het bijwerkingenprofiel was vergelijkbaar met dat van
de klinische dosis van 480 mg/dag. Er is geen specifiek antidotum beschikbaar tegen overdosering met
PREVYMIS. In geval van overdosering wordt aanbevolen de patiënt te controleren op bijwerkingen
en een gepaste symptomatische behandeling in te stellen.
Het is onbekend of dialyse zal resulteren in significante verwijdering van PREVYMIS uit de
systemische circulatie.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik, direct werkend
antiviraal middel, ATC-code: J05AX18
Werkingsmechanisme
Letermovir remt het CMV-DNA-terminasecomplex dat nodig is voor het knippen en verpakken van
DNA voor nieuwe virusdeeltjes.Letermovir tast de vorming van genomen met de juiste eenheidslengte
aan en interfereert met de rijping van virionen.
Antivirale activiteit
De mediane EC
50
-waarde van letermovir tegen een collectie van klinische CMV-isolaten in een
infectiecelkweekmodel was 2,1 nM (spreiding = 0,7 nM tot 6,1 nM, n = 74).
Virale resistentie
In celkweek
De CMV-genen UL51, UL56, en UL89 coderen voor subeenheden van CMV-DNA-terminase. In
celkweken werden CMV-mutanten met verminderde gevoeligheid voor letermovir bevestigd.
Recombinant-CMV-mutanten die substituties tot expressie brachten zijn toe te wijzen aan pUL51
(P91S), pUL56 (C25F, S229F, V231A, V231L, V236A, T244K, T244R, L254F, L257F, L257I,
F261C, F261L, F261S, Y321C, L328V, M329T, A365S, N368D), en pUL89 (N320H, D344E). De
EC
50
-waarden voor deze recombinant-CMV-mutanten waren 1,6 tot < 10 keer hoger dan die voor het
wild-type referentievirus. De substituties zijn waarschijnlijk niet klinisch relevant. EC
50
-waarden voor
recombinant-CMV-mutanten die de pUL56-substituties N232Y, V236L, V236M, E237D, E237G,
L241P, K258E, C325F, C325R, C325W, C325Y, R369G, R369M, R369S en R369T tot expressie
brachten, waren 10 tot 9300 keer hoger dan die voor het wild-type referentievirus. Sommige van deze
46
substituties zijn waargenomen bij patiënten bij wie profylaxe faalde in klinische onderzoeken (zie
hieronder).
In klinische onderzoeken
In een fase 2b-onderzoek ter beoordeling van doses letermovir van 60, 120 of 240 mg/dag of placebo
gedurende maximaal 84 dagen bij 131 HSCT-ontvangers, werd bij 12 met letermovir behandelde
proefpersonen bij wie profylaxe faalde en van wie de monsters beschikbaar waren voor analyse een
DNA-sequentieanalyse van een selectief gebied van UL56 (aminozuren 231 tot en met 369)
uitgevoerd. Eén proefpersoon (die 60 mg/dag kreeg) had een letermovirresistente genotypische variant
(GV) (V236M).
In een fase 3-onderzoek (P001) werd er een DNA-sequentieanalyse van de volledig coderende
gebieden van UL56 en UL89 uitgevoerd op monsters die waren verkregen van 40 met letermovir
behandelde proefpersonen in de FAS-populatie bij wie de profylaxe niet werkzaam was gebleken en
van wie de monsters beschikbaar waren voor analyse. Bij twee proefpersonen werden letermovir-
resistente GV’s gedetecteerd, allebei met substituties die toe te wijzen war
en aan pUL56. Eén
proefpersoon had de substitutie V236M en de andere had de substitutie E237G. Een andere
proefpersoon, die detecteerbaar CMV-DNA had bij aanvang (en daarom niet in de FAS-populatie
opgenomen was), had de pUL56-substituties C325W en R369T. Deze werden waargenomen na het
stoppen met letermovir.
Kruisresistentie
Kruisresistentie met geneesmiddelen met een ander werkingsmechanisme is niet waarschijnlijk.
Letermovir is volledig werkzaam tegen virussen met substituties die resistentie veroorzaken tegen
CMV-DNA-polymeraseremmers (ganciclovir, cidofovir en foscarnet). Een selectie van recombinant-
CMV-stammen met substituties die letermovirresistentie veroorzaken was volledig gevoelig voor
cidofovir, foscarnet en gancliclovir met de uitzondering van een recombinante stam met de pUL56-
substitutie E237G. Deze draagt bij aan een 2,1-voudige verlaging in ganciclovir-gevoeligheid
vergeleken met het wild-type.
Cardiale elektrofysiologie
Het effect van letermovir bij intraveneus toegediende doses tot 960 mg op het QTc-interval werd
geëvalueerd in een gerandomiseerde, met placebo- en werkzaam middel gecontroleerde
(moxifloxacine 400 mg oraal) cross-over QT-studie in 4-perioden met enkelvoudige dosis bij
38 gezonde proefpersonen. Letermovir verlengt het QTc-interval na de intraveneuze dosis van 960 mg
niet in klinisch relevante mate, met plasmaconcentraties die ongeveer het 2-voudige bedragen van de
concentraties bij de intraveneuze dosis van 480 mg.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Volwassen CMV-seropositieve ontvangers [R+] van een allogene hematopoëtische
stamceltransplantatie
Ter evaluatie van letermovirprofylaxe als een preventieve strategie voor CMV-infectie of -ziekte, werd
de werkzaamheid van letermovir beoordeeld in een multicenter, dubbelblind, placebogecontroleerd
fase 3-onderzoek (P001) bij volwassen CMV-seropositieve ontvangers [R+] van een allogene HSCT.
Proefpersonen werden gerandomiseerd (2:1) en kregen ofwel letermovir in een dosis van 480 mg
eenmaal daags of een aangepaste dosis van 240 mg bij gelijktijdig gebruik met ciclosporine, ofwel
placebo. De randomisatie werd gestratificeerd naar onderzoekslocatie en risico (hoog vs. laag) op
CMV-reactivatie op het moment van toetreding tot het onderzoek. Er werd met letermovir begonnen
na de HSCT (dag 0-28 na transplantatie) en de behandeling werd voortgezet tot en met week 14 na
transplantatie. Letermovir werd ofwel oraal ofwel intraveneus toegediend; de dosis letermovir was
gelijk, ongeacht de wijze van toediening. Proefpersonen werden tot en met week 24 na transplantatie
gemonitord op het primaire werkzaamheidseindpunt waarna een verlengde follow-up plaatsvond tot en
met week 48 na transplantatie.
Proefpersonen kregen wekelijks CMV-DNA-controle tot week 14 na transplantatie en vervolgens elke
twee weken tot week 24 na transplantatie, met initiatie van standaardzorg preëmptieve CMV-therapie
47
indien CMV-DNA-emie als klinisch significant werd beschouwd. Proefpersonen kregen een verlengde
follow-up tot en met week 48 na de transplantatie.
Van de 565 behandelde proefpersonen kregen er 373 letermovir (waaronder 99 proefpersonen die ten
minste één intraveneuze dosis kregen) en kregen er 192 placebo (waaronder 48 proefpersonen die ten
minste één intraveneuze dosis kregen). De mediane tijd tot de start van de behandeling met letermovir
was 9 dagen na transplantatie. Bij 37 % van de proefpersonen was sprake van engraftment bij aanvang
van de behandeling. De mediane leeftijd was 54 jaar (spreiding: 18 tot 78 jaar), 56 (15,0 %)
proefpersonen waren 65 jaar of ouder; 58 % was man; 82 % was wit, 10 % was Aziatisch, 2 % was
zwart of Afrikaans en 7 % was van Latijns-Amerikaanse afkomst. Bij aanvang kreeg 50 % van de
proefpersonen een myeloablatieve behandeling, 52 % kreeg ciclosporine en 42 % kreeg tacrolimus. De
meest voorkomende hoofdredenen voor transplantatie waren acute myeloïde leukemie (38 %),
myeloblastisch syndroom (15 %) en lymfoom (13 %). Twaalf procent (12 %) van de proefpersonen
was bij aanvang CMV-DNA-positief.
Bij aanvang liep 31 % van de proefpersonen een hoog risico op reactivatie, vastgesteld op basis van
een of meer van de volgende criteria: humaan leukocytenantigeen (HLA)-gerelateerde donor
(broer/zus) met ten minste één mismatch op een van de volgende drie HLA-loci: HLA-A, -B of -DR,
haploïdentieke donor; niet-verwante donor met ten minste één mismatch op een van de volgende vier
HLA-loci: HLA-A, -B, -C en -DRB1; gebruik van bloed uit de navelstreng als bron van stamcellen;
gebruik van
ex vivo
T-cel-gedepleteerde transplantaten; graad 2 of hoger graft-versus-hostziekte
(GvHD), waarvoor behandeling met systemische corticosteroïden nodig was.
Primair werkzaamheidseindpunt
Het primaire werkzaamheidseindpunt van klinisch significante CMV-infectie in P001 was
gedefinieerd als de incidentie van CMV-DNA-emie waarvoor anti-CMV preëmptieve therapie (PET)
nodig was of het optreden van CMV-eindorgaanziekte. De Non-Completer = Failure
(NC = F) -methode werd gebruikt, wat inhield dat proefpersonen die zich voor week 24 na
transplantatie uit het onderzoek terugtrokken of bij wie in week 24 na transplantatie een resultaat
ontbrak, geregistreerd werden als patiënten bij wie de behandeling had gefaald.
Letermovir bleek in de analyse van het primaire eindpunt werkzamer te zijn dan placebo, zoals te zien
is in Tabel 3. Het geschatte behandelingsverschil van -23,5 % was statistisch significant (eenzijdige
p-waarde < 0,0001).
48
Tabel 3: P001: werkzaamheidsresultaten bij HSCT-ontvangers (NC = F
-
methode, FAS-
populatie)
Letermovir
(n = 325)
n (%)
122 (37,5)
Placebo
(n = 170)
n (%)
103 (60,6)
Parameter
Primair werkzaamheidseindpunt
(Aantal proefpersonen bij wie de profylaxe faalde in
week 24)
Redenen voor falen
†
Klinisch significante CMV-infectie
CMV-DNA-emie waarvoor anti-CMV PET nodig was
CMV-eindorgaanziekte
Teruggetrokken uit het onderzoek
Ontbrekend resultaat
Stratum-aangepast behandelingsverschil (letermovir-
placebo)
§
Verschil (95 % BI)
p-waarde
†
57 (17,5)
52 (16,0)
5 (1,5)
56 (17,2)
9 (2,8)
71 (41,8)
68 (40,0)
3 (1,8)
27 (15,9)
5 (2,9)
-23,5 (-32,5; -14,6)
< 0,0001
De categorieën van het falen van de behandeling sluiten elkaar wederzijds uit en zijn gebaseerd op
de hiërarchie van categorieën in de vermelde volgorde.
§
95 % BI en p-waarde voor de behandelingsverschillen in responspercentage werden berekend met
behulp van de voor stratum gecorrigeerde methode van Mantel-Haenszel waarbij het verschil werd
gewogen door middel van het harmonische gemiddelde van de steekproefgrootte per arm voor elk
stratum (hoog of laag risico). Er werd een eenzijdige p-
waarde van ≤
0,0249 gebruikt om de
statistische significantie te bepalen.
FAS = Full analysis set; FAS omvat alle gerandomiseerde proefpersonen die ten minste één dosis
onderzoeksgeneesmiddel hebben gekregen. Proefpersonen met detecteerbaar CMV-DNA bij aanvang
maken geen onderdeel uit van de FAS. Manier waarop met ontbrekende waarden werd omgegaan:
Non-Completer = Failure (NC = F)-methode. Met de NC = F-methode werd behandelingsfalen
gedefinieerd als alle proefpersonen met een klinisch significante CMV-infectie of die zich voortijdig
terugtrokken uit het onderzoek of in de periode tot en met het bezoek van week 24 na transplantatie
een ontbrekend resultaat hadden.
N = aantal proefpersonen in elke behandelgroep.
n (%) = Aantal (percentage) proefpersonen in elke subcategorie.
Opmerking: het aantal proefpersonen met detecteerbaar CMV-viraal-DNA op dag 1 dat een klinisch
significante CMV-infectie kreeg in de letermovirgroep was 64,6 % (31/48) vergeleken met 90,9 %
(20/22) in de placebogroep tot en met week 24 na transplantatie. Het geschatte verschil (95 %BI voor
het verschil) bedroeg -26,1 % (-45,9 %, -6,3 %), met een nominaal eenzijdige p-waarde van < 0,0048.
Factoren die in verband werden gebracht met CMV-DNA-emie na week 14 na transplantatie bij met
letermovir behandelde proefpersonen waren een hoog risico voor CMV-reactivatie bij aanvang,
GvHD, het gebruik van corticosteroïden en CMV-negatieve donorserostatus.
49
Afbeelding 1: P001: Kaplan-Meier-curve van tijd tot initiatie van anti-CMV PET of aanvang
van CMV-eindorgaanziekte tot en met week 24 na transplantatie bij HSCT-ontvangers (FAS-
populatie)
Er waren geen verschillen in de incidentie van of de tijd tot engraftment tussen de PREVYMIS- en de
placebogroep.
De werkzaamheid viel in alle subgroepen consistent gunstiger uit voor letermovir, met inbegrip van
laag en hoog risico voor CMV-reactivatie, conditioneringsbehandelingen en gelijktijdig toegediende
immunosuppressieve behandelingen (zie Afbeelding 2).
50
Afbeelding 2: P001: forest plot van het percentage proefpersonen met initiatie van anti-CMV
PET of met CMV-eindorgaanziekte tot en met week 24 na transplantatie per geselecteerde
subgroep (NC = F-methode, FAS-populatie)
NC = F, Non-Completer = Failure. Met de NC = F-methode werden proefpersonen die zich vóór week 24 na transplantatie
uit het onderzoek terugtrokken of bij wie in week 24 na transplantatie een resultaat ontbrak, geregistreerd als patiënten bij
wie de behandeling had gefaald.
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoeken met PREVYMIS in een of meerdere subgroepen van
pediatrische patiënten voor profylaxe van cytomegalovirus (zie rubriek 4.2 voor informatie over
pediatrisch gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van letermovir is beschreven na orale en intraveneuze toediening bij gezonde
proefpersonen en HSCT-ontvangers. De blootstelling aan letermovir steeg op een meer dan
dosisproportionele wijze bij zowel orale als intraveneuze toediening. Het mechanisme is vermoedelijk
saturatie/auto-inhibitie van OATP1B1/3.
Bij gezonde proefpersonen bedroegen de geometrisch gemiddelde
steady-state
AUC- en C
max
-waarden
respectievelijk 71.500 ng
•
u/ml en 13.000 ng/ml bij oraal eenmaal daags 480 mg letermovir.
Letermovir bereikte de
steady-state
in 9 tot 10 dagen met een accumulatieratio van 1,2 voor AUC en
1,0 voor C
max
.
Bij HSCT-ontvangers werd de AUC van letermovir geschat met behulp van populatie-
farmacokinetische analyses van fase 3-gegevens (zie Tabel 4). Verschillen in blootstelling tussen
51
behandelregimes zijn niet klinisch relevant; de werkzaamheid was consistent bij alle blootstellingen
die werden waargenomen in P001.
Tabel 4: Letermovir AUC-
waarden (ng•u/ml) bij
HSCT-ontvangers
Behandelregime
Mediaan (90 % voorspellingsinterval)*
480 mg oraal, geen ciclosporine
480 mg intraveneus, geen ciclosporine
240 mg oraal, met ciclosporine
240 mg intraveneus, met ciclosporine
34.400 (16.900, 73.700)
100.000 (65.300, 148.000)
60.800 (28.700, 122.000)
70.300 (46.200, 106.000)
* Populatie post-hoc-voorspellingen uit de populatie PK-analyse met gebruik van fase 3-gegevens
Absorptie
Letermovir werd snel geabsorbeerd met een mediane tijd tot de maximale plasmaconcentratie (T
max
)
van 1,5 tot 3,0 uur, waarna de plasmaconcentratie op bifasische wijze daalde. Bij HSCT-ontvangers
werd de biologische beschikbaarheid van letermovir geschat op ongeveer 35 % bij oraal eenmaal
daags 480 mg letermovir, toegediend zonder ciclosporine. De interindividuele variabiliteit voor
biologische beschikbaarheid werd geschat op ongeveer 37 %.
Effect van ciclosporine
Bij HSCT-ontvangers verhoogde de gelijktijdige toediening van ciclosporine de plasmaconcentraties
van letermovir als gevolg van remming van OATP1B. De biologische beschikbaarheid van letermovir
werd geschat op ongeveer 85 % bij oraal eenmaal daags 240 mg letermovir, gelijktijdig toegediend
met ciclosporine bij patiënten.
Als letermovir gelijktijdig wordt toegediend met ciclosporine, is de aanbevolen dosering letermovir
eenmaal daags 240 mg (zie rubriek 4.2).
Effect van voedsel
Bij gezonde proefpersonen had orale toediening van een enkele dosis letermovir van 480 mg met een
gebruikelijke vet- en calorierijke maaltijd geen effect op de totale blootstelling (AUC) en dit
resulteerde in een toename van ongeveer 30 % in de maximale concentraties (C
max
) van letermovir.
Letermovir mag oraal met of zonder voedsel worden toegediend, zoals is gedaan in de klinische
onderzoeken (zie rubriek 4.2).
Distributie
Op basis van populatie-farmacokinetische analyses wordt het gemiddelde
steady-state
distributievolume na intraveneuze toediening bij HSCT-ontvangers geschat op 45,5 l.
Letermovir wordt
in vitro
in hoge mate gebonden (98,2 %) aan menselijke plasmaproteïnen,
onafhankelijk van het geëvalueerde concentratiebereik (3 tot 100 mg/l). Bij lagere concentraties werd
enige saturatie waargenomen. De bloed/plasma-verdelingscoëfficiënt van letermovir is 0,56 en is
onafhankelijk van het
in vitro
geëvalueerde concentratiebereik (0,1 tot 10 mg/l).
Uit preklinische distributieonderzoeken blijkt dat letermovir naar de organen en weefsels wordt
gedistribueerd, waarbij de hoogste concentraties werden waargenomen in het spijsverteringskanaal, de
galwegen en de lever, en de laagste concentraties in de hersenen.
Biotransformatie
Het grootste deel van de aan letermovir gerelateerde componenten in het plasma bestaat uit
onveranderde moederverbinding (96,6 %). Er worden geen grote metabolieten in het plasma
gedetecteerd. Letermovir wordt deels geëlimineerd door door UGT1A1/1A3 gemedieerde
glucuronidatie.
52
Eliminatie
De gemiddelde schijnbare terminale halfwaardetijd van letermovir is ongeveer 12 uur bij een dosis van
480 mg letermovir intraveneus bij gezonde proefpersonen. De belangrijkste eliminatieroutes van
letermovir zijn zowel uitscheiding via de gal als directe glucuronidatie. Bij het proces zijn de
hepatische opnametransporters OATP1B1/3 betrokken, gevolgd door UGT1A1/3 gekatalyseerde
glucuronidatie.
Op basis van populatie-farmacokinetische analyses wordt de schijnbare
steady-state
klaring (CL) van
letermovir na intraveneuze toediening van 480 mg bij HSCT-ontvangers geschat op 4,84 l/u. De
interindividuele variabiliteit voor CL wordt geschat op 24,6 %.
Uitscheiding
Na orale toediening van radioactief gelabeld letermovir, werd 93,3 % van de radioactiviteit
teruggevonden in de feces. Het grootste deel van letermovir werd via de gal uitgescheiden als
onveranderde moederverbinding met een kleine hoeveelheid (6 % van de dosis) als een acyl-
glucuronide metaboliet in de feces. Het acyl-glucuronide is instabiel in faeces. De uitscheiding van
letermovir via de urine was verwaarloosbaar (< 2 % van de dosis).
Farmacokinetiek bij speciale populaties
Leverfunctiestoornis
De AUC van ongebonden letermovir was respectievelijk ongeveer 81 % en 4 keer hoger bij
proefpersonen met een matige (Child-Pugh-klasse B [CP-B], score van 7-9) en ernstige (Child-Pugh-
klasse C [CP-C], score van 10-15) leverfunctiestoornis, in vergelijking met gezonde proefpersonen.
De veranderingen in de blootstelling aan letermovir bij proefpersonen met een matige
leverfunctiestoornis zijn niet klinisch relevant.
Duidelijke verhogingen in de ongebonden blootstelling aan letermovir worden verwacht bij patiënten
met een matige leverfunctiestoornis in combinatie met een matige of ernstige nierfunctiestoornis (zie
rubriek 4.2).
Nierfunctiestoornis
De AUC van ongebonden letermovir was respectievelijk ongeveer 115 en 81 % hoger bij
proefpersonen met respectievelijk een matige (eGFR van 31,0 tot 56,8 ml/min/1,73m
2
) en ernstige
(eGFR van 11,9 tot 28,1 ml/min/1,73m
2
) nierfunctiestoornis, in vergelijking met gezonde
proefpersonen. De veranderingen in de blootstelling aan letermovir als gevolg van een matige of
ernstige nierfunctiestoornis worden niet als klinisch relevant beschouwd. Er is geen onderzoek gedaan
naar proefpersonen met terminale nierziekte.
Gewicht
Op basis van populatie-farmacokinetische analyses wordt de AUC van letermovir bij proefpersonen
met een gewicht van 80-100 kg 18,7 % lager geschat dan bij proefpersonen met een gewicht van
67 kg. Dit verschil is niet klinisch relevant.
Ras
Op basis van populatie-farmacokinetische analyses wordt de AUC van letermovir bij Aziatische
proefpersonen 33,2 % hoger geschat dan bij witte proefpersonen. Deze verandering is niet klinisch
relevant.
Geslacht
Op basis van populatie-farmacokinetische analyses is er tussen mannen en vrouwen geen verschil in
de farmacokinetiek van letermovir.
Ouderen
Op basis van populatie-farmacokinetische analyses heeft leeftijd geen effect op de farmacokinetiek
van letermovir. Er is geen dosisaanpassing vereist op basis van leeftijd.
53
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Algemene toxiciteit
Onomkeerbare testiculaire toxiciteit werd alleen opgemerkt bij ratten bij systemische blootstellingen
(AUC) van ≥
3 keer de blootstellingen bij mensen bij de aanbevolen dosering bij de mens (RHD).
Deze toxiciteit werd gekenmerkt door degeneratie van de seminifereuze tubuli, oligospermie en
celresten in de bijballen, waarbij de testikels en de bijballen in gewicht waren afgenomen. Er was geen
testiculaire toxiciteit bij ratten bij blootstellingen (AUC) die gelijk waren aan de blootstellingen bij
mensen bij de RHD. Er werd geen testiculaire toxiciteit waargenomen bij muizen en apen bij de
hoogst geteste doses met blootstellingen tot respectievelijk 4 en 2 keer de blootstellingen bij mensen
bij de RHD. De relevantie voor mensen is onbekend.
Het is bekend dat hydroxypropylbetadex bij ratten vacuolisatie in de nieren kan veroorzaken wanneer
het intraveneus wordt toegediend in doses hoger dan 50 mg/kg/dag. Vacuolisatie werd waargenomen
in de nieren van ratten die intraveneus letermovir met 1500 mg/kg/dag van de hulpstof van
cyclodextrine hydroxypropylbetadex toegediend hadden gekregen.
Carcinogenese
Er zijn geen carcinogeniteitstudies uitgevoerd met letermovir.
Mutagenese
Letermovir was niet genotoxisch in een reeks
in
–
vitro-
of
in-vivo-testen,
waaronder microbiële
mutagenesetesten, testen op chromosoomafwijkingen in ovariumcellen van de Chinese hamster en een
in-vivo-micronucleusonderzoek
bij muizen.
Reproductie
Vruchtbaarheid
In de onderzoeken naar vruchtbaarheid en vroege embryonale ontwikkeling bij ratten werden geen
effecten van letermovir op de vrouwelijke vruchtbaarheid waargenomen. Bij mannelijke ratten werden
bij systemische blootstellingen van ≥
3 keer de AUC bij mensen bij de RHD een verminderde
spermaconcentratie, verminderde spermamotiliteit en een verminderde vruchtbaarheid waargenomen
(zie Algemene toxiciteit).
Bij apen die letermovir kregen toegediend, werd er op basis van een histopathologische beoordeling,
meting van de grootte van de testikels, een hormoonanalyse in bloed (follikelstimulerend hormoon,
inhibine B en testosteron) en een beoordeling van het sperma (aantal spermacellen, motiliteit en
morfologie), geen bewijs gevonden van testiculaire toxiciteit bij systemische blootstellingen van
ongeveer 2 keer de AUC bij mensen bij de RHD.
Ontwikkeling
Bij ratten werd maternale toxiciteit (met inbegrip van een afname van de gewichtstoename)
waargenomen bij 250 mg/kg/dag (ongeveer 11 keer de AUC bij de RHD); bij de jongen werden een
lager foetaal gewicht met vertraagde ossificatie, licht oedemateuze foetussen en een verhoogde
incidentie van kortere navelstrengen en van variaties en misvormingen in de wervels, de ribben en het
bekken waargenomen. Er werden geen maternale of ontwikkelingseffecten waargenomen bij een dosis
van 50 mg/kg/dag (ongeveer 2,5 keer de AUC bij de RHD).
Bij konijnen werd maternale toxiciteit waargenomen (waaronder mortaliteit en abortussen) bij
225 mg/kg/dag (ongeveer 2 keer de AUC bij de RHD); bij de jongen werd een verhoogde incidentie
van misvormingen en variaties in de wervels en ribben waargenomen.
In het pre- en post-natale ontwikkelingsonderzoek werd letermovir oraal toegediend aan zwangere
ratten. Er werd tot de hoogst geteste blootstelling (2 keer de AUC bij de RHD) geen
ontwikkelingstoxiciteit waargenomen.
54
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Hydroxypropylbetadex (cyclodextrine)
Natriumchloride
Natriumhydroxide (E524)
Water voor injecties
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Onverenigbare geneesmiddelen
PREVYMIS concentraat voor oplossing voor infusie is fysisch onverenigbaar met
amiodaronhydrochloride, amfotericine B (in liposomen), aztreonam, cefepimehydrochloride,
ciprofloxacine, ciclosporine, diltiazemhydrochloride, filgrastim, gentamicinesulfaat, levofloxacine,
linezolid, lorazepam, midazolam HCl, mycofenolaatmofetilhydrochloride, ondansetron, palonosetron.
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn in
rubriek 6.6.
Onverenigbare infuuszakken en infusiesetmaterialen
PREVYMIS concentraat voor oplossing voor infusie is onverenigbaar met diethylhexylftalaat
(DEHP)-weekmakers en slangen voor intraveneuze toediening die polyurethaan bevatten.
Dit geneesmiddel mag niet gebruikt worden met andere infuuszakken en infusiesetmaterialen dan die
vermeld zijn in rubriek 6.6.
6.3
Houdbaarheid
Ongeopende flacon: 30 maanden
Na eerste opening: direct gebruiken
Opslag van verdunde oplossing
De chemische en fysische stabiliteit voor gebruik zijn aangetoond gedurende 48 uur bij 25 °C en
gedurende 48 uur bij 2 tot 8 °C.
Vanuit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt. Indien het niet
onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de
in-use-bewaartijden
en -condities voorafgaand aan het gebruik de
verantwoordelijkheid van de gebruiker en zouden normaal gesproken niet langer dan 24 uur bij
2 tot 8 °C zijn, tenzij de verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde
aseptische omstandigheden.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur. Bewaren in
de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na verdunning, zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
30 ml-flacon van kleurloos type 1-glas met een 20 mm chloorbutyl dop met fluorcoating en een
aluminium flip-off-dop met daarin 12 ml (middengroene dop) of 24 ml (donkerblauwe dop) oplossing.
Verpakkingsgrootte: 1 flacon.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De flacons met PREVYMIS zijn uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik.
55
Bereiding
De instructies voor de bereiding en toediening zijn voor beide doses hetzelfde.
PREVYMIS concentraat voor oplossing voor infusie moet voorafgaand aan de intraveneuze
toediening worden verdund.
Inspecteer de inhoud van de flacon vóór de verdunning op verkleuring en deeltjes. PREVYMIS
concentraat voor oplossing voor infusie is een heldere, kleurloze oplossing en kan enkele
productgerelateerde kleine doorzichtige of witte deeltjes bevatten. Gebruik de flacon niet als de
oplossing troebel is, verkleurd is of andere stoffen bevat dan enkele kleine doorzichtige of witte
deeltjes.
Gebruik PREVYMIS concentraat voor oplossing voor infusie niet met infuuszakken en
infusiesetmaterialen die polyurethaan of de weekmaker diethylhexylftalaat (DEHP) bevatten.
Materialen die ftalaatvrij zijn, zijn ook DEHP-vrij.
Schud de flacon met PREVYMIS niet.
Voeg een flacon met een enkele dosis (12 ml (dosis van 240 mg) of 24 ml (dosis van 480 mg))
PREVYMIS concentraat voor oplossing voor infusie toe aan een voorgevulde infuuszak van 250 ml
met daarin ofwel natriumchloride 9 mg/ml (0,9 %) oplossing voor injectie ofwel 5 % dextrose. Meng
de verdunde oplossing door voorzichtig omkeren. Niet schudden.
Na verdunning is de oplossing PREVYMIS helder en varieert de kleur van kleurloos tot geel.
Kleurvariaties binnen dit bereik tasten de kwaliteit van het product niet aan. De verdunde oplossing
moet, voordat deze wordt toegediend, visueel worden gecontroleerd op deeltjes en verkleuring. Gooi
de verdunde oplossing weg als deze troebel is, verkleurd of andere stoffen bevat dan enkele kleine
doorzichtige of witte deeltjes. Als een flacon wordt toegevoegd aan een infuuszak met 250 ml
oplossing, zijn de uiteindelijke waarden voor de concentratie van letermovir 0,9 mg/ml (voor de dosis
van 240 mg) en 1,8 mg/ml (voor de dosis van 480 mg).
Toediening
Zie rubriek 4.2.
PREVYMIS verdunde oplossing moet worden toegediend met een steriele 0,2 micron of 0,22 micron
polyethersulfon (PES) in-line filter.
Verenigbare intraveneuze oplossingen en andere geneesmiddelen
PREVYMIS concentraat voor oplossing voor infusie is verenigbaar met 0,9 % natriumchloride- en
5 % dextrose-oplossingen.
PREVYMIS mag niet gelijktijdig met andere geneesmiddelen en andere verdunde combinaties via
dezelfde intraveneuze lijn (of canule) worden toegediend, behalve met de hieronder vermelde
geneesmiddelen.
Lijst met verenigbare geneesmiddelen wanneer PREVYMIS en de geneesmiddelen
*
worden
bereid in 0,9 % natriumchloride
•
•
Ampicillinenatrium
Fluconazol
•
•
Ampicillinenatrium/sulbactamnatrium
Humaan insuline
Antithymocytenglobuline
Magnesiumsulfaat
•
•
Caspofungine
Methotrexaat
•
•
•
•
Daptomycine
Micafungine
•
Fentanylcitraat
* Raadpleeg de productinformatie voor een bevestiging van de verenigbaarheid van gelijktijdige
toediening.
56
Lijst met verenigbare geneesmiddelen wanneer PREVYMIS en de geneesmiddelen
*
worden
bereid in 5 % dextrose
Amfotericine B (lipidencomplex)
†
Hydrocortisonnatriumsuccinaat
•
•
Anidulafungine
Morfinesulfaat
•
•
Cefazolinenatrium
Noradrenalinebitartraat
•
•
•
•
Ceftaroline
Pantoprazolnatrium
•
•
Ceftriaxonnatrium
Kaliumchloride
•
•
Doripenem
Kaliumfosfaat
Famotidine
Tacrolimus
•
•
Foliumzuur
Telavancine
•
•
Ganciclovirnatrium
Tigecycline
•
•
* Raadpleeg de productinformatie voor een bevestiging van de verenigbaarheid van gelijktijdige
toediening.
†
Amfotericine B (lipidencomplex) is verenigbaar met PREVYMIS. Amfotericine B (in liposomen) is echter
onverenigbaar (zie rubriek 6.2).
Verenigbare infuuszakken en infusiesetmaterialen
PREVYMIS is verenigbaar met de volgende infuuszakken en infusiesetmaterialen. Infuuszakken en
infusiesetmaterialen die hieronder niet staan vermeld, mogen niet worden gebruikt.
Infuuszakmaterialen
Polyvinylchloride (PVC), ethyleenvinylacetaat (EVA) en polyolefine (polypropyleen en polyethyleen)
Infusiesetmaterialen
PVC, polyethyleen (PE), polybutadieen (PBD), siliconenrubber (SR), styreen
–
butadieen copolymeer
(SBC), styreen-butadieen-styreen copolymeer (SBS), polystyreen (PS)
Weekmakers
Tris(2-ethylhexyl)trimellitaat (TOTM), butylbenzylftalaat (BBP)
Katheters
Radiopaak polyurethaan
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1245/003
EU/1/17/1245/004
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 8 januari 2018
Datum van laatste verlenging:
57
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
58
BIJLAGE II
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
B.
C.
D.
59
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Schering-Plough Labo NV
Industriepark 30
2220 Heist-op-den-Berg
België
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.
Verplichting tot het nemen van maatregelen na toekenning van de handelsvergunning
De vergunninghouder moet binnen het vastgestelde tijdschema de volgende verplichtingen nakomen:
Beschrijving
Om het Sterility Assurance Level (SAL) van het productieproces te
optimaliseren, dient de vergunninghouder de maatregelen te implementeren zoals
beschreven in het Post Approval Change Management Protocol (PACMP) zoals
vastgesteld is met het CHMP voor wat betreft ontwikkeling, validatie en
introductie van terminale sterilisatie.
Uiterste
datum
31 maart 202
5 (PACMP
Stap 3)
60
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
61
A. ETIKETTERING
62
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Omdoos voor 240 mg filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
PREVYMIS 240 mg filmomhulde tabletten
letermovir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 240 mg letermovir.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Lees de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tablet
28x1 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Slik de tablet in zijn geheel door met wat water.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
63
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1245/001
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
prevymis 240 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
64
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
Blisterverpakking voor 240 mg filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
PREVYMIS 240 mg tabletten
letermovir
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
MSD
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
OVERIGE
65
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Omdoos voor 480 mg filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
PREVYMIS 480 mg filmomhulde tabletten
letermovir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 480 mg letermovir.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Lees de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tablet
28x1 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Slik de tablet in zijn geheel door met wat water.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
66
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1245/002
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
prevymis 480 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
67
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
Blisterverpakking voor 480 mg filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
PREVYMIS 480 mg tabletten
letermovir
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
MSD
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
OVERIGE
68
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Omdoos voor 240 mg concentraat voor oplossing voor infusie
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
PREVYMIS 240 mg concentraat voor oplossing voor infusie
letermovir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke 12 ml-flacon bevat 240 mg letermovir.
Elke ml bevat 20 mg letermovir.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat natrium en cyclodextrine.
Lees de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Concentraat voor oplossing voor infusie
1 flacon
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Intraveneus gebruik na verdunning,
moet worden toegediend met een in-line filter.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaar in de oorspronkelijke doos ter bescherming tegen licht.
69
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1245/003
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
70
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
Etiket flacon voor 240 mg concentraat voor oplossing voor infusie
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
PREVYMIS 240 mg steriel concentraat
letermovir
IV,
moet worden toegediend met een in-line filter
.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
MSD
OVERIGE
71
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Omdoos voor 480 mg concentraat voor oplossing voor infusie
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
PREVYMIS 480 mg concentraat voor oplossing voor infusie
letermovir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke 24 ml-flacon bevat 480 mg letermovir.
Elke ml bevat 20 mg letermovir.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat natrium en cyclodextrine.
Lees de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Concentraat voor oplossing voor infusie
1 flacon
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Intraveneus gebruik na verdunning,
moet worden toegediend met een in-line filter
.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaar in de oorspronkelijke doos ter bescherming tegen licht.
72
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1245/004
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
73
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
Etiket flacon voor 480 mg concentraat voor oplossing voor infusie
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
PREVYMIS 480 mg steriel concentraat
letermovir
IV,
moet worden toegediend met een in-line filter.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
MSD
OVERIGE
74
B. BIJSLUITER
75
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
PREVYMIS 240 mg filmomhulde tabletten
PREVYMIS 480 mg filmomhulde tabletten
letermovir
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Wat is PREVYMIS en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u dit middel?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is PREVYMIS en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
PREVYMIS is een antiviraal geneesmiddel op medisch voorschrift dat de werkzame stof letermovir
bevat.
PREVYMIS is een geneesmiddel voor volwassenen die kort geleden een beenmergtransplantatie
hebben ondergaan. Het geneesmiddel
voorkomt dat u ziek wordt door CMV (het ‘cytomegalovirus’).
CMV is een virus dat veel mensen hebben zonder het te weten. Meestal blijft CMV in het lichaam,
maar richt het geen schade aan. Als uw afweersysteem echter zwak is nadat u een
beenmergtransplantatie heeft gehad, kan het risico dat u ziek wordt door CMV hoog zijn.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
U gebruikt een van de volgende geneesmiddelen:
o
pimozide
–
gebruikt bij het syndroom van Gilles de la Tourette
o
ergotalkaloïden (zoals ergotamine en dihydro-ergotamine)
–
gebruikt bij migraine.
U gebruikt het volgende kruidenproduct:
o
sint-janskruid (Hypericum
perforatum)
Gebruik PREVYMIS niet als een van de bovenstaande punten op u van toepassing is. Als u het niet
zeker weet, overleg dan met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u PREVYMIS gebruikt.
Als u dit middel met ciclosporine gebruikt, mag u de volgende medicijnen niet gebruiken:
o
dabigatran
–
gebruikt bij bloedstolsels
o
atorvastatine, simvastatine, rosuvastatine, pitavastatine
–
gebruikt bij een hoog
cholesterolgehalte
76
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Als u ook een geneesmiddel gebruikt tegen een hoog cholesterolgehalte (zie de lijst met
geneesmiddelen in de rubriek ‘Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?’ hieronder), dan moet u direct
contact opnemen met uw arts als u onverklaarbare spierpijnen of andere pijnen heeft, vooral als u zich
niet goed voelt of als u koorts heeft. Het is mogelijk dat uw geneesmiddel of uw dosering veranderd
moet worden. Zie de bijsluiter van uw andere geneesmiddel voor meer informatie.
Het kan nodig zijn om aanvullend bloedonderzoek te doen om de volgende medicijnen te controleren:
ciclosporine, tacrolimus, sirolimus
voriconazol
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
PREVYMIS is niet bestemd voor gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar. Dit is omdat
PREVYMIS niet is onderzocht bij deze leeftijdsgroep.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast PREVYMIS nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat
de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker. PREVYMIS kan namelijk invloed hebben op de werking van andere geneesmiddelen en
andere geneesmiddelen kunnen de werking van PREVYMIS beïnvloeden. Uw arts of apotheker zal u
vertellen of het veilig is PREVYMIS met andere geneesmiddelen te gebruiken.
Er zijn bepaalde geneesmiddelen die u
niet mag gebruiken
in combinatie met PREVYMIS (zie de
lijst onder ‘Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?’
).
Er zijn nog een aantal geneesmiddelen die u
niet mag gebruiken
in combinatie met PREVYMIS en
ciclosporine (zie de lijst onder ‘
Als u dit middel met ciclosporine gebruikt, mag u de volgende
geneesmiddelen niet gebruiken:
’).
Vertel het uw arts ook als u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt. De reden hiervoor is dat
het mogelijk is dat uw arts u andere geneesmiddelen moet geven of de dosis van uw geneesmiddelen
moet veranderen:
alfentanil
–
bij ernstige pijn
fentanyl
–
bij ernstige pijn
kinidine
–
bij hartritmestoornissen
ciclosporine, tacrolimus, sirolimus
voriconazol
–
gebruikt om afstoting van een transplantaat te voorkomen
–
bij schimmelinfecties
statines, zoals atorvastatine, fluvastatine, rosuvastatine, simvastatine, pravastatine, pitavastatine
–
bij een hoog cholesterolgehalte
–
bij een hoog bloedsuikergehalte
carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne
–
bij insulten of toevallen
dabigatran, warfarine
–
gebruikt om het bloed dunner te maken of bij bloedstolsels
midazolam
–
gebruikt als kalmerend middel
amiodaron
–
gebruikt om een onregelmatige hartslag te corrigeren
via de mond ingenomen anticonceptieve steroïden
–
gebruikt als voorbehoedsmiddel
omeprazol, pantoprazol
–
bij maagzweren en andere maagproblemen
nafcilline
–
gebruikt bij bacteriële infecties
rifabutine, rifampicine
–
gebruikt bij een speciaal soort bacteriële infecties (mycobacteriële
glyburide, repaglinide
infectie)
thioridazine
–
gebruikt bij psychiatrische aandoeningen
–
gebruikt bij hiv
bosentan
–
gebruikt bij hoge bloeddruk in de bloedvaten van de longen
efavirenz, etravirine, nevirapine, lopinavir, ritonavir
modafinil
–
gebruikt om alert te blijven
U kunt uw arts of apotheker vragen om een lijst met geneesmiddelen die een wisselwerking kunnen
hebben met PREVYMIS.
77
Zwangerschap
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden? Neem dan contact op met uw arts
voordat u dit geneesmiddel gebruikt. PREVYMIS wordt afgeraden bij zwangerschap, omdat het niet is
onderzocht tijdens zwangerschap en het niet bekend is of PREVYMIS tijdens de zwangerschap schade
kan toebrengen aan uw baby.
Borstvoeding
Geeft u borstvoeding of bent u van plan borstvoeding te gaan geven? Neem dan contact op met uw arts
voordat u dit geneesmiddel gebruikt. Het wordt afgeraden om borstvoeding te geven tijdens het
gebruik van PREVYMIS, omdat niet bekend is of PREVYMIS in de borstvoeding terechtkomt en zal
worden doorgegeven aan uw baby.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
PREVYMIS kan een klein effect hebben op uw rijvaardigheid en het vermogen om machines te
bedienen (zie rubriek
4 ‘Mogelijke bijwerkingen’ hieronder). Sommige patiënten hebben melding
gemaakt van een zeer vermoeid gevoel of vertigo (een draaierig gevoel) tijdens het gebruik van
PREVYMIS. Als u hier last van heeft, rijd dan niet of gebruik geen machines totdat het effect is
uitgewerkt.
PREVYMIS bevat lactose
PREVYMIS bevat lactosemonohydraat. Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers niet
verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
PREVYMIS bevat natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in
wezen ‘natriumvrij’
is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Hoeveel mag u gebruiken?
De aanbevolen dosering van PREVYMIS is eenmaal daags 1 tablet van 480 mg. Als u ook
ciclosporine gebruikt, zal uw arts de dosis van PREVYMIS verlagen naar eenmaal daags 1 tablet van
240 mg.
Neem PREVYMIS elke dag op hetzelfde tijdstip in.
U mag het middel met of zonder voedsel innemen.
Hoe neemt u het in?
Slik de tablet in zijn geheel door met wat water. U mag de tablet niet breken, fijnmaken of erop
kauwen.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Als u meer van PREVYMIS heeft gebruikt dan zou mogen, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Het is heel belangrijk dat u geen doses PREVYMIS vergeet of overslaat.
Als u een dosis bent vergeten, neem deze dan in zodra u eraan denkt. Als het echter al bijna tijd
is voor de volgende dosis, dan slaat u de gemiste dosis over. Neem vervolgens uw volgende
dosis in op het gebruikelijke tijdstip.
Neem geen dubbele dosis PREVYMIS om een vergeten dosis in te halen.
Als u niet zeker weet wat u moet doen, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
78
Stop niet met het gebruik van PREVYMIS
Stop niet met het gebruik van PREVYMIS zonder eerst met uw arts te overleggen. Zorg dat u altijd
voldoende PREVYMIS in huis heeft. Zo krijgt het geneesmiddel de beste kans om te voorkomen dat u
ziek wordt door CMV nadat u een beenmergtransplantatie heeft gehad.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Vaak:
komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers
diarree
misselijk gevoel (misselijkheid)
overgeven (braken)
Soms:
komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers
allergische reactie (overgevoeligheid)
–
de verschijnselen kunnen bestaan uit piepende
ademhaling, moeilijk ademen, uitslag of netelroos (galbulten), jeuk en zwelling
verlies van eetlust
veranderingen in de smaak
hoofdpijn
draaierig gevoel
maagpijn
abnormale uitslag van laboratorium-testen die onderzoeken hoe uw lever werkt (u heeft meer
leverenzymen in uw bloed)
spierspasmen
hoog creatininegehalte in het bloed, aangetoond in bloedtesten
zeer vermoeid gevoel
zwelling van handen of voeten
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en de
doordrukstrip na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur. Bewaren in
de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de wc en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
79
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is letermovir. Elke filmomhulde tablet bevat 240 mg letermovir of
480 mg letermovir.
De andere stoffen in dit middel zijn:
Tabletkern
Microkristallijne cellulose (E460), natriumcroscarmellose (E468), povidon (E1201), colloïdaal
watervrij siliciumdioxide (E551), magnesiumstearaat (E470b).
Filmomhulling
Lactosemonohydraat, hypromellose (E464), titaandioxide (E171), glyceroltriacetaat (E1518), geel
ijzeroxide (E172), rood ijzeroxide (alleen voor de 480 mg tabletten) (E172), carnaubawas (E903). Zie
rubriek
2 ‘
PREVYMIS bevat lactose
’ en ‘PREVYMIS bevat natrium’.
Hoe ziet PREVYMIS eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
PREVYMIS 240 mg filmomhulde tablet
(‘tablet’)
is een gele, ovale tablet met aan de ene kant de
opdruk ‘591’ en aan de andere kant het MSD
-logo. De tablet is 16,5 mm lang en 8,5 mm breed.
PREVYMIS 480 mg filmomhulde tablet
(‘tablet’)
is een roze, ovale, bolronde tablet met aan de ene
kant de opdruk ‘595’ en aan de andere kant het MSD
-logo. De tablet is 21,2 mm lang en 10,3 mm
breed.
De 28x1 tabletten zijn verpakt in een doosje met daarin polyamide/aluminium/pvc - aluminium
doordrukstrips met scheurrand voor een enkele dosis (in totaal 28 tabletten).
Houder van de vergunning voor het in de
handel brengen
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
Fabrikant
Schering-Plough Labo NV
Industriepark 30
–
Zone A
B-2220 Heist-op-den-Berg
België
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
MSD Belgium
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@merck.com
Lietuva
UAB Merck Sharp & Dohme
Tel. + 370 5 278 02 47
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@merck.com
Magyarország
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +36 1 888 5300
hungary_msd@merck.com
Malta
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
80
България
Мерк Шарп и Доум България ЕООД
Тел.: +359 2 819 3737
info-msdbg@merck.com
Česká
republika
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
Tel: +420 233 010 111
dpoc_czechslovak@merck.com
Danmark
MSD Danmark ApS
Tlf: +45 4482 4000
dkmail@merck.com
malta_info@merck.com
Deutschland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 0)
e-mail@msd.de
Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ
Tel.: +372 6144 200
msdeesti@merck.com
Nederland
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel.: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
medicalinfo.nl@merck.com
Norge
MSD (Norge) AS
Tlf: +47 32 20 73 00
msdnorge@msd.no
Österreich
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044
dpoc_austria@merck.com
Polska
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 549 51 00
msdpolska@merck.com
Portugal
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tel: +351 21 4465700
inform_pt@merck.com
România
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: +40 21 529 29 00
msdromania@merck.com
Slovenija
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.
Tel: +386 1 5204 201
msd.slovenia@merck.com
Ελλάδα
MSD
Α
.
Φ
.
Β
.
Ε
.
Ε
.
Τηλ: +30 210 98 97 300
dpoc_greece@merck.com
España
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
Tel: +34 91 321 06 00
msd_info@merck.com
France
MSD France
Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40
Hrvatska
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Tel: + 385 1 6611 333
croatia_info@merck.com
Ireland
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfo_ireland@merck.com
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Tel: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
Suomi/Finland
MSD Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 804 650
info@msd.fi
Italia
MSD Italia S.r.l.
Tel: 800 23 99 89 (+39 06 361911)
medicalinformation.it@msd.com
81
Κύπρος
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Τηλ.: 800 00 673 (+357 22866700)
cyprus_info@merck.com
Sverige
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
Tel: +46 77 5700488
medicinskinfo@merck.com
United Kingdom (Northern Ireland)
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
Latvija
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Tel: +371 67364224
msd_lv@merck.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {MM/JJJJ}
.
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
82
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
PREVYMIS 240 mg concentraat voor oplossing voor infusie
PREVYMIS 480 mg concentraat voor oplossing voor infusie
letermovir
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel krijgt toegediend want er staat
belangrijke informatie in voor u.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Wat is PREVYMIS en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe krijgt u dit middel toegediend?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is PREVYMIS en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
PREVYMIS is een antiviraal geneesmiddel op medisch voorschrift dat de werkzame stof letermovir
bevat.
PREVYMIS is een geneesmiddel voor volwassenen die kort geleden een beenmergtransplantatie
hebben ondergaan. Het geneesmiddel voorkomt dat u ziek wordt door CMV (het ‘cytomegalovirus’).
CMV is een virus dat veel mensen hebben zonder het te weten. Meestal blijft CMV in het lichaam,
maar richt het geen schade aan. Als uw afweersysteem echter zwak is nadat u een
beenmergtransplantatie heeft gehad, kan het risico dat u ziek wordt door CMV hoog zijn.
2.
Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen of moet u er extra voorzichtig mee
zijn?
Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen?
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
U gebruikt een van de volgende geneesmiddelen:
o
pimozide - gebruikt bij het syndroom van Gilles de la Tourette
o
ergotalkaloïden (zoals ergotamine en dihydro-ergotamine) - gebruikt bij migraine.
U gebruikt het volgende kruidenproduct:
o
sint janskruid (Hypericum
perforatum)
U mag PREVYMIS niet toegediend krijgen als een van de bovenstaande punten op u van toepassing
is. Als u het niet zeker weet, overleg dan met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u
PREVYMIS krijgt toegediend.
Als u dit middel met ciclosporine gebruikt, mag u de volgende geneesmiddelen niet gebruiken:
o
dabigatran
–
gebruikt bij bloedstolsels
o
atorvastatine, simvastatine, rosuvastatine, pitavastatine
–
gebruikt bij een hoog
cholesterolgehalte
83
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Als u ook een geneesmiddel gebruikt tegen een hoog cholesterolgehalte (zie de lijst met
geneesmiddelen in de rubriek ‘Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?’ hieronder), dan moet u direct
contact opnemen met uw arts als u onverklaarbare spierpijnen of andere pijnen heeft, vooral als u zich
niet goed voelt of als u koorts heeft. Het is mogelijk dat uw geneesmiddel of uw dosering veranderd
moet worden. Zie de bijsluiter van uw andere geneesmiddel voor meer informatie.
Het kan nodig zijn om aanvullend bloedonderzoek te doen om de volgende medicijnen te controleren:
ciclosporine, tacrolimus, sirolimus
voriconazol
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
PREVYMIS is niet bestemd voor gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar. Dit is omdat
PREVYMIS niet is onderzocht bij deze leeftijdsgroep.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast PREVYMIS nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat
de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker. PREVYMIS kan namelijk invloed hebben op de werking van andere geneesmiddelen en
andere geneesmiddelen kunnen de werking van PREVYMIS beïnvloeden. Uw arts of apotheker zal u
vertellen of het veilig is PREVYMIS met andere geneesmiddelen te gebruiken.
Er zijn bepaalde geneesmiddelen die u
niet mag gebruiken
in combinatie met PREVYMIS (zie de
lijst onder ‘Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen?’
).
Er zijn nog een aantal geneesmiddelen die u
niet mag gebruiken
in combinatie met PREVYMIS en
ciclosporine (zie de lijst onder ‘
Als u dit middel met ciclosporine gebruikt, mag u de volgende
geneesmiddelen niet gebruiken:
’).
Vertel het uw arts ook als u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt. De reden hiervoor is dat
het mogelijk is dat uw arts u andere geneesmiddelen moet geven of de dosis van uw geneesmiddelen
moet veranderen:
alfentanil - bij ernstige pijn
fentanyl - bij ernstige pijn
kinidine
–
bij hartritmestoornissen
ciclosporine, tacrolimus, sirolimus - gebruikt om afstoting van een transplantaat te voorkomen
voriconazol - bij schimmelinfecties
statines, zoals atorvastatine, fluvastatine, rosuvastatine, simvastatine, pravastatine,
pitavastatine - bij een hoog cholesterolgehalte
glyburide, repaglinide - bij een hoog bloedsuikergehalte
carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne - bij insulten of toevallen
dabigatran, warfarine - gebruikt om het bloed dunner te maken of bij bloedstolsels
midazolam - gebruikt als kalmerend middel
amiodaron - gebruikt om een onregelmatige hartslag te corrigeren
via de mond ingenomen anticonceptieve steroïden
omeprazol, pantoprazol
nafcilline
–
gebruikt als voorbehoedsmiddel
–
bij maagzweren en andere maagproblemen
–
gebruikt bij bacteriële infecties
rifabutine, rifampicine
–
gebruikt bij een speciaal soort bacteriële infecties (mycobacteriële
–
gebruikt bij psychiatrische aandoeningen
–
gebruikt bij hiv
infectie)
thioridazine
bosentan
–
gebruikt bij hoge bloeddruk in de bloedvaten van de longen
efavirenz, etravirine, nevirapine, lopinavir, ritonavir
modafinil
–
gebruikt om alert te blijven
U kunt uw arts of apotheker vragen om een lijst met geneesmiddelen die een wisselwerking kunnen
hebben met PREVYMIS.
84
Zwangerschap
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden? Neem dan contact op met uw arts
voordat u dit geneesmiddel toegediend krijgt. PREVYMIS wordt afgeraden bij zwangerschap, omdat
het niet is onderzocht tijdens zwangerschap en het niet bekend is of PREVYMIS tijdens de
zwangerschap schade kan toebrengen aan uw baby.
Borstvoeding
Geeft u borstvoeding of bent u van plan borstvoeding te gaan geven? Neem dan contact op met uw arts
voordat u dit geneesmiddel toegediend krijgt. Het wordt afgeraden om borstvoeding te geven tijdens
het gebruik van PREVYMIS, omdat niet bekend is of PREVYMIS in de borstvoeding terechtkomt en
zal worden doorgegeven aan uw baby.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
PREVYMIS kan een klein effect hebben op uw rijvaardigheid en het vermogen om machines te
bedienen (zie rubriek
4 ‘Mogelijke bijwerkingen’ hieronder). Sommige patiënten hebben melding
gemaakt van een zeer vermoeid gevoel of vertigo (een draaierig gevoel) tijdens het gebruik van
PREVYMIS. Als u hier last van heeft, rijd dan niet of gebruik geen machines totdat het effect is
uitgewerkt.
PREVYMIS bevat natrium
PREVYMIS bevat natrium. Als u een natriumarm dieet volgt, neem dan contact op met uw arts
voordat u dit geneesmiddel toegediend krijgt.
Elke 240 mg-flacon bevat 23 mg natrium (belangrijkste bestanddeel van keukenzout). Dit komt
overeen met 1,15 % van de aanbevolen maximale dagelijkse dosis natrium voor volwassenen.
Elke 480 mg-flacon bevat 46 mg natrium (belangrijkste bestanddeel van keukenzout). Dit komt
overeen met 2,30 % van de aanbevolen maximale dagelijkse dosis natrium voor volwassenen.
PREVYMIS bevat cyclodextrine
Elke 240 mg-dosis (12 ml-flacon) van dit geneesmiddel bevat 1800 mg cyclodextrine.
Elke 480 mg-dosis (24 ml-flacon) van dit geneesmiddel bevat 3600 mg cyclodextrine.
Als u een nierziekte heeft, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel toegediend
krijgt.
3.
Hoe krijgt u dit middel toegediend?
De aanbevolen dosering van PREVYMIS is eenmaal daags 480 mg. Als u ook ciclosporine gebruikt,
zal uw arts de dosis van PREVYMIS verlagen naar eenmaal daags 240 mg.
U krijgt PREVYMIS toegediend als een (druppel)infuus in een ader en dat duurt ongeveer 1 uur.
U krijgt PREVYMIS een keer per dag.
Heeft u te veel van dit middel toegediend gekregen?
Als u denkt dat u te veel PREVYMIS toegediend heeft gekregen, moet u dit direct aan uw arts
vertellen.
Heeft u een afspraak om PREVYMIS toegediend te krijgen gemist?
Het is heel belangrijk dat u geen doses PREVYMIS mist of overslaat.
Als u uw afspraak om PREVYMIS toegediend te krijgen heeft gemist, moet u direct uw arts
bellen om een nieuwe afspraak in te plannen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
85
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Vaak:
komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers
diarree
misselijk gevoel (misselijkheid)
overgeven (braken)
Soms:
komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers
allergische reactie (overgevoeligheid) - de verschijnselen kunnen bestaan uit piepende
ademhaling, moeilijk ademen, uitslag of netelroos (galbulten), jeuk en zwelling
verlies van eetlust
veranderingen in de smaak
hoofdpijn
draaierig gevoel
maagpijn
abnormale uitslag van laboratorium-testen die onderzoeken hoe uw lever werkt (u heeft meer
leverenzymen in uw bloed)
spierspasmen
hoog creatininegehalte in het bloed, aangetoond in bloedtesten
zeer vermoeid gevoel
zwelling van handen of voeten
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en de
flacon na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur. Bewaren in
de oorspronkelijke doos ter bescherming tegen licht.
De chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik zijn aangetoond gedurende 48 uur bij 25 °C en
gedurende 48 uur bij 2 tot 8 °C.
Vanuit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt. Indien het niet
onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de in-use-bewaartijden en -condities voorafgaand aan het gebruik de
verantwoordelijkheid van de gebruiker en zouden normaal gesproken niet langer dan 24 uur bij
2 tot 8 °C zijn, tenzij de verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde
aseptische omstandigheden.
Ongebruikte porties van de infusievloeistof moeten worden weggegooid.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de wc en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
86
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is letermovir. Elke flacon bevat 240 mg of 480 mg letermovir. Elke ml
concentraat bevat 20 mg.
De andere stoffen in dit middel zijn: hydroxypropylbetadex (cyclodextrine), natriumchloride,
natriumhydroxide (E524) en water voor injecties.
Zie rubriek 2 ‘PREVYMIS bevat natrium’ en
‘PREVYMIS bevat cyclodextrine’.
Hoe ziet PREVYMIS eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
PREVYMIS 240 mg en 480 mg concentraat voor oplossing voor infusie (steriel concentraat) is een
heldere, kleurloze oplossing en kan enkele productgerelateerde kleine doorzichtige of witte deeltjes
bevatten.
Het 240 mg en 480 mg concentraat voor oplossing voor infusie zijn verpakt in doorzichtige glazen
flacons. Elke flacon is verpakt in een doosje.
Houder van de vergunning voor het in de
handel brengen
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
Fabrikant
Schering-Plough Labo NV
Industriepark 30
–
Zone A
B-2220 Heist-op-den-Berg
België
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
MSD Belgium
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@merck.com
Lietuva
UAB Merck Sharp & Dohme
Tel. + 370 5 278 02 47
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@merck.com
Magyarország
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +36 1 888 5300
hungary_msd@merck.com
Malta
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
malta_info@merck.com
Nederland
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel.: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
medicalinfo.nl@merck.com
Norge
MSD (Norge) AS
87
България
Мерк Шарп и Доум България ЕООД
Тел.: +359 2 819 3737
info-msdbg@merck.com
Česká republika
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
Tel: +420 233 010 111
dpoc_czechslovak@merck.com
Danmark
MSD Danmark ApS
Tlf: +45 4482 4000
dkmail@merck.com
Deutschland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 0)
e-mail@msd.de
Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ
Tel.: +372 6144 200
msdeesti@merck.com
Tlf: +47 32 20 73 00
msdnorge@msd.no
Ελλάδα
MSD
Α
.
Φ
.
Β
.
Ε
.
Ε
.
Τηλ: +30 210 98 97 300
dpoc_greece@merck.com
Österreich
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044
dpoc_austria@merck.com
Polska
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 549 51 00
msdpolska@merck.com
Portugal
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tel: +351 21 4465700
inform_pt@merck.com
România
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: +40 21 529 29 00
msdromania@merck.com
Slovenija
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.
Tel: +386 1 5204 201
msd.slovenia@merck.com
España
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
Tel: +34 91 321 06 00
msd_info@merck.com
France
MSD France
Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40
Hrvatska
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Tel: + 385 1 6611 333
croatia_info@merck.com
Ireland
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfo_ireland@merck.com
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Tel: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
Suomi/Finland
MSD Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 804 650
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
Tel: +46 77 5700488
medicinskinfo@merck.com
United Kingdom (Northern Ireland)
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Limited
Tel: + 353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
Italia
MSD Italia S.r.l.
Tel: 800 23 99 89 (+39 06 361911)
medicalinformation.it@msd.com
Κύπρος
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Τηλ.: 800 00 673 (+357 22866700)
cyprus_info@merck.com
Latvija
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Tel: +371 67364224
msd_lv@merck.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {MM/JJJJ}
.
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
88
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Toedieningsinstructies voor PREVYMIS concentraat voor oplossing voor infusie
De flacons met PREVYMIS concentraat voor oplossing voor infusie zijn uitsluitend bestemd voor
eenmalig gebruik. Gooi ongebruikte oplossing weg.
Toediening met een steriele 0,2 of 0,22 micron PES in-line filter
PREVYMIS concentraat voor oplossing voor infusie kan enkele productgerelateerde kleine
doorzichtige of witte deeltjes bevatten. Voor toediening van PREVYMIS verdunde oplossing moet
altijd een steriele 0,2 micron of 0,22 micron PES in-line filter gebruikt worden, ongeacht of deze
productgerelateerde deeltjes zichtbaar zijn in de flacon of verdunde oplossing.
Bereiding
PREVYMIS concentraat voor oplossing voor infusie moet voorafgaand aan de intraveneuze
toediening worden verdund. De instructies voor de bereiding en toediening zijn voor beide doses
hetzelfde.
Inspecteer de inhoud van de flacon voorafgaand aan de verdunning op verkleuring en deeltjes.
PREVYMIS concentraat voor oplossing voor infusie is een heldere, kleurloze oplossing en kan
enkele productgerelateerde kleine doorzichtige of witte deeltjes bevatten.
Gebruik de flacon niet als de oplossing troebel is, verkleurd is of andere stoffen bevat dan enkele
doorzichtige of witte deeltjes.
Gebruik PREVYMIS concentraat voor oplossing voor infusie niet met infuuszakken en
infusiesetmaterialen die polyurethaan of de weekmaker diethylhexylftalaat (DEHP) bevatten.
Materialen die ftalaatvrij zijn, zijn ook DEHP-vrij.
Schud de flacon PREVYMIS niet.
Voeg een flacon met een enkele dosis (12 ml (240 mg dosis) of 24 ml (480 mg dosis))
PREVYMIS concentraat voor oplossing voor infusie toe aan een voorgevulde infuuszak van
250 ml met daarin ofwel 0,9 % natriumchloride ofwel 5 % dextrose. Meng de verdunde oplossing
door voorzichtig omkeren. Niet schudden.
Na verdunning is de oplossing PREVYMIS helder en varieert de kleur van kleurloos tot geel.
Kleurvariaties binnen dit bereik tasten de kwaliteit van het product niet aan. De verdunde
oplossing moet voordat deze wordt toegediend, visueel worden gecontroleerd op deeltjes en
verkleuring. Gooi de verdunde oplossing weg als deze troebel is, verkleurd is of andere stoffen
bevat dan enkele kleine doorzichtige of witte deeltjes. Als een flacon wordt toegevoegd aan een
infuuszak met 250 ml oplossing, zijn de uiteindelijke waarden voor de concentratie van letermovir
0,9 mg/ml (voor de dosis van 240 mg) en 1,8 mg/ml (voor de dosis van 480 mg).
Toediening
De verdunde oplossing moet worden toegediend met een steriele 0,2 micron of 0,22 micron PES
in-line filter.
Dien de verdunde oplossing niet toe met een andere filter dan een steriele 0,2 micron of
0,22 micron PES in-line filter.
Dien het geneesmiddel uitsluitend als intraveneuze infusie toe. Dien het niet toe als een
intraveneuze injectie of bolus.
Dien PREVYMIS na verdunning toe met behulp van een intraveneus infuus via een perifeer of
centraal veneuze katheter gedurende een totale infusietijd van ongeveer 60 minuten. Dien de
volledige inhoud van de infuuszak toe.
Verenigbare intraveneuze oplossingen en andere geneesmiddelen
PREVYMIS concentraat voor oplossing voor infusie is verenigbaar met 0,9% natriumchloride- en
5% dextrose-oplossingen.
De verenigbare geneesmiddelen staan hieronder vermeld.
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan de hieronder
vermelde middelen.
89
PREVYMIS mag niet gelijktijdig met andere geneesmiddelen en andere verdunde combinaties via
dezelfde intraveneuze lijn (of canule) worden toegediend, behalve met de hieronder vermelde
geneesmiddelen.
Lijst met verenigbare geneesmiddelen wanneer PREVYMIS en de geneesmiddelen
*
worden
bereid in 0,9 % natriumchloride
Ampicillinenatrium
Fluconazol
•
•
Ampicillinenatrium/sulbactamnatrium
Humaan insuline
•
•
Antithymocytenglobuline
Magnesiumsulfaat
•
•
Caspofungine
Methotrexaat
•
•
Daptomycine
Micafungine
•
•
•
Fentanylcitraat
* Raadpleeg de productinformatie voor een bevestiging van de verenigbaarheid van gelijktijdige
toediening.
Lijst met verenigbare geneesmiddelen wanneer PREVYMIS en de geneesmiddelen* worden
bereid in 5 % dextrose
•
•
Amfotericine B (lipidencomplex)
†
Hydrocortisonnatriumsuccinaat
•
•
Anidulafungine
Morfinesulfaat
Cefazolinenatrium
Noradrenalinebitartraat
•
•
Ceftaroline
Pantoprazolnatrium
•
•
•
•
Ceftriaxonnatrium
Kaliumchloride
•
•
Kaliumfosfaat
Doripenem
•
•
Famotidine
Tacrolimus
•
•
Foliumzuur
Telavancine
•
•
Ganciclovirnatrium
Tigecycline
* Raadpleeg de productinformatie voor een bevestiging van de verenigbaarheid van gelijktijdige
toediening.
†
Amfotericine B (lipidencomplex) is verenigbaar met PREVYMIS. Amfotericine B (in liposomen) is echter
onverenigbaar (zie rubriek 6.2).
Verenigbare infuuszak- en infusiesetmaterialen
PREVYMIS is verenigbaar met de volgende infuuszakken en infusiesetmaterialen. Infuuszakken en
infusiesetmaterialen die hieronder niet staan vermeld, mogen niet worden gebruikt.
Infuuszakmaterialen
Polyvinylchloride (PVC), ethyleenvinylacetaat (EVA) en polyolefine (polypropyleen en polyethyleen)
Infusiesetmaterialen
PVC, polyethyleen (PE), polybutadieen (PBD), siliconenrubber (SR), styreen
–
butadieen copolymeer
(SBC), styreen-butadieen-styreen copolymeer (SBS), polystyreen (PS)
Weekmakers
Tris(2-ethylhexyl)trimellitaat (TOTM), butylbenzylftalaat (BBP)
Katheters
Radiopaak polyurethaan
Onverenigbare geneesmiddelen
PREVYMIS concentraat voor oplossing voor infusie is fysisch onverenigbaar met
amiodaronhydrochloride, amfotericine B (in liposomen), aztreonam, cefepimehydrochloride,
ciprofloxacine, ciclosporine, diltiazemhydrochloride, filgrastim, gentamicinesulfaat, levofloxacine,
linezolid, lorazepam, midazolam HCl, mycofenolaatmofetilhydrochloride, ondansetron, palonosetron.
Onverenigbare infuuszak- en infusiesetmaterialen
PREVYMIS is onverenigbaar met diethylhexylftalaat (DEHP)-weekmakers en slangen voor
intraveneuze toediening die polyurethaan bevatten.
90
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
91
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
PREVYMIS 240 mg filmomhulde tabletten
PREVYMIS 480 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
PREVYMIS 240 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 240 mg letermovir.
PREVYMIS 480 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 480 mg letermovir.
Hulpstof(fen) met bekend effect
Elke 240 mg filmomhulde tablet bevat 4 mg lactose (als monohydraat).
Elke 480 mg filmomhulde tablet bevat 6,4 mg lactose (als monohydraat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet)
PREVYMIS 240 mg filmomhulde tabletten
Gele, ovale tablet van 16,5 mm x 8,5 mm met aan de ene kant de opdruk `591' en aan de andere kant
het MSD-logo.
PREVYMIS 480 mg filmomhulde tabletten
Roze, ovale, biconvexe tablet van 21,2 mm x 10,3 mm met aan de ene kant de opdruk `595' en aan de
andere kant het MSD-logo.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
PREVYMIS is geïndiceerd voor de profylaxe van cytomegalovirus (CMV)-reactivatie en -ziekte bij
volwassen CMV-seropositieve [R+] ontvangers van een allogene hematopoëtische
stamceltransplantatie (HSCT).
Er dient rekening gehouden te worden met de officiële richtlijnen voor het juiste gebruik van antivirale
middelen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling met PREVYMIS dient te worden gestart door een arts met ervaring in de behandeling
van patiënten die een allogene hematopoëtische stamceltransplantatie hebben ondergaan.
Dosering
PREVYMIS is ook verkrijgbaar als concentraat voor oplossing voor infusie (240 mg en 480 mg).
PREVYMIS tabletten en concentraat voor oplossing voor infusie mogen naar goedvinden van de arts
door elkaar worden gebruikt zonder dat dosisaanpassingen nodig zijn.
De aanbevolen dosis van PREVYMIS is eenmaal daags één tablet van 480 mg.
De veiligheid en werkzaamheid van het gebruik van letermovir langer dan 100 dagen, is niet
bestudeerd in klinische onderzoeken. Voortgezette profylaxe met letermovir langer dan 100 dagen na
de transplantatie kan voor bepaalde patiënten met een hoog risico op late CMV-reactivatie nuttig zijn
(zie rubriek 5.1). Gebruik van letermovir voor profylaxe langer dan 100 dagen vereist een zorgvuldige
beoordeling van de baten/risico-verhouding.
Dosisaanpassing
Als PREVYMIS gelijktijdig met ciclosporine wordt toegediend, dient de dosis van PREVYMIS te
worden verlaagd naar eenmaal daags 240 mg (zie rubrieken 4.5 en 5.2).
Als er met ciclosporine wordt begonnen nadat de behandeling met PREVYMIS is opgestart, dient
de volgende dosis PREVYMIS te worden verlaagd naar eenmaal daags 240 mg.
Als de behandeling met ciclosporine wordt gestaakt nadat er met PREVYMIS is begonnen, dient
de volgende dosis PREVYMIS te worden verhoogd naar eenmaal daags 480 mg.
Als de behandeling met ciclosporine tijdelijk wordt onderbroken vanwege hoge
ciclosporineniveaus, is er geen dosisaanpassing van PREVYMIS nodig.
Gemiste dosis
Patiënten dienen de instructie te krijgen dat ze een gemiste dosis PREVYMIS dienen in te nemen
zodra ze eraan denken. Als ze er pas aan denken als het al tijd is voor de volgende dosis, dienen ze de
gemiste dosis over te slaan en verder te gaan met het normale schema. Patiënten mogen geen dubbele
dosis innemen om een vergeten dosis in te halen en mogen niet meer innemen dan de voorgeschreven
dosis.
Speciale populaties
Ouderen
Er is geen dosisaanpassing van PREVYMIS nodig op basis van leeftijd (zie rubrieken 5.1 en 5.2).
Leverfunctiestoornis
Er is geen dosisaanpassing van PREVYMIS nodig bij patiënten met een lichte (Child-Pugh-klasse A)
tot matige (Child-Pugh-klasse B) leverfunctiestoornis. PREVYMIS wordt niet aanbevolen bij
patiënten met een ernstige (Child-Pugh-klasse C) leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).
Gecombineerde lever- en nierfunctiestoornis
PREVYMIS wordt niet aanbevolen bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis in combinatie
met een matige of ernstige nierfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).
Nierfunctiestoornis
Een aanpassing van de dosis van PREVYMIS wordt niet aanbevolen voor patiënten met een lichte,
matige of ernstige nierfunctiestoornis. Er kan geen dosisaanbeveling worden gegeven voor patiënten
met terminale nierziekte (ESRD) met of zonder dialyse. De werkzaamheid en veiligheid zijn niet
aangetoond voor patiënten met ESRD.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van PREVYMIS bij patiënten jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld.
Er zijn geen gegevens beschikbaar (zie rubriek 5.1).
Wijze van toediening
Voor oraal gebruik.
De tablet moet in zijn geheel worden doorgeslikt en kan met of zonder voedsel worden ingenomen. De
tablet mag niet in stukjes worden gedeeld, fijngemaakt of gekauwd.
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Gelijktijdige toediening met pimozide (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Gelijktijdige toediening met ergotalkaloïden (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Gelijktijdige toediening met sint-janskruid (Hypericum perforatum) (zie rubriek 4.5).
Wanneer letermovir gecombineerd wordt met ciclosporine:
Gelijktijdig gebruik van dabigatran, atorvastatine, simvastatine, rosuvastatine of pitavastatine is
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Monitoring van CMV-DNA
De veiligheid en werkzaamheid van letermovir zijn vastgesteld bij patiënten met een negatief CMV-
DNA-testresultaat vóór het opstarten van profylaxe. CMV-DNA werd wekelijks gecontroleerd tot
week 14 na transplantatie, en vervolgens elke twee weken tot week 24 na transplantatie. In gevallen
van klinisch significante CMV-DNA-emie of ziekte werd de profylaxe met letermovir stopgezet en
werd preëmptieve therapie (PET) of behandeling volgens de standaardzorg opgestart. Bij patiënten bij
wie profylaxe met letermovir werd opgestart en de uitgangswaarde van de CMV-DNA-test bij
aanvang vervolgens positief bleek te zijn, kon de profylaxe worden voortgezet indien niet aan de
criteria voor PET werd voldaan (zie rubriek 5.1).
Risico op bijwerkingen of verminderd therapeutisch effect vanwege geneesmiddelinteracties
Het gelijktijdig gebruik van PREVYMIS en bepaalde geneesmiddelen kan leiden tot bekende of
potentieel significante geneesmiddelinteracties, waarvan sommige kunnen leiden tot:
mogelijk klinisch significante bijwerkingen door blootstelling aan hogere concentraties
gelijktijdig toegediende geneesmiddelen of letermovir.
significante verlaging van de plasmaconcentraties van het gelijktijdig toegediende
geneesmiddel, wat kan leiden tot een verminderd therapeutisch effect van het gelijktijdig
toegediende geneesmiddel.
Zie Tabel 1 voor maatregelen om deze bekende of potentieel significante geneesmiddelinteracties te
voorkomen of te behandelen, met inbegrip van doseringsaanbevelingen (zie rubrieken 4.3 en 4.5).
Geneesmiddelinteracties
PREVYMIS dient met voorzichtigheid te worden gebruikt in combinatie met CYP3A-substraten met
een smalle therapeutische breedte (bijvoorbeeld alfentanil, fentanyl en kinidine) aangezien
gelijktijdige toediening kan leiden tot verhogingen in de plasmaconcentraties van CYP3A-substraten.
Nauwgezette controle en/of dosisaanpassing van de gelijktijdig toegediende CYP3A-substraten
worden aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Extra controle van ciclosporine, tacrolimus en sirolimus wordt over het algemeen aanbevolen in de
eerste 2 weken na starten en stopzetten van letermovir (zie rubriek 4.5) en na verandering van de
toedieningsweg van letermovir.
Letermovir is een matige inductor van enzymen en transporters. Inductie kan leiden tot verlaagde
plasmaconcentraties van sommige gemetaboliseerde en getransporteerde geneesmiddelen (zie
rubriek 4.5). Daarom wordt therapeutische drug monitoring (TDM) aanbevolen voor voriconazol.
Gelijktijdige toediening van dabigatran moet voorkomen worden vanwege het risico op verminderde
werkzaamheid van dabigatran.
Letermovir kan de plasmaconcentraties van geneesmiddelen getransporteerd door OATP1B1/3
verhogen, zoals veel van de statines (zie rubriek 4.5 en Tabel 1).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Algemene informatie over verschillen in blootstelling tussen verschillende
letermovirbehandelschema's:
- De geschatte plasmablootstelling aan letermovir is verschillend afhankelijk van het gebruikte
doseringsschema (zie tabel in rubriek 5.2). Daarom zullen de klinische gevolgen van
geneesmiddelinteracties voor letermovir afhankelijk zijn van welk letermovirschema wordt gebruikt
en of letermovir al dan niet wordt gecombineerd met ciclosporine.
- De combinatie van ciclosporine en letermovir kan leiden tot duidelijker of extra effecten op
gelijktijdige geneesmiddelen ten opzichte van alleen letermovir (zie Tabel 1).
Effect van andere geneesmiddelen op letermovir
In vivo zijn de eliminatieroutes van letermovir uitscheiding via de gal en glucuronidatie. Het relatieve
belang van deze routes is onbekend. Beide eliminatieroutes omvatten actieve opname in de hepatocyt
door de hepatische opnametransporters OATP1B1/3. Na opname wordt glucuronidatie van letermovir
gemedieerd door UGT1A1 en 3. Letermovir blijkt ook onderhevig te zijn aan door P-gp en BCRP
gemedieerde efflux in de lever en darmen (zie rubriek 5.2).
Inductoren van geneesmiddel-metaboliserende enzymen of transporters
Gelijktijdige toediening van PREVYMIS (met of zonder ciclosporine) met krachtige en gematigde
inductoren van transporters (bijvoorbeeld P-gp) en/of enzymen (bijvoorbeeld UGT's) wordt niet
aanbevolen, omdat het kan leiden tot subtherapeutische blootstelling aan letermovir (zie tabel 1).
- Voorbeelden van krachtige inductoren zijn rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, sint-janskruid
(Hypericum perforatum), rifabutine en fenobarbital.
- Voorbeelden van gematigde inductoren zijn thioridazine, modafinil, ritonavir, lopinavir, efavirenz en
etravirine.
Gelijktijdige toediening met rifampicine resulteerde in een initiële verhoging in de
plasmaconcentraties van letermovir (vanwege OATP1B1/3 en/of P-gp-remming) die niet klinisch
relevant is, gevolgd door klinisch relevante verlagingen in plasmaconcentraties van letermovir
(vanwege inductie van P-gp/UGT) bij voortgezette gelijktijdige toediening met rifampicine (zie
tabel 1).
Additionele effecten van andere producten op letermovir wanneer gecombineerd met ciclosporine
Remmers van OATP1B1 of 3
Gelijktijdige toediening van PREVYMIS met geneesmiddelen die remmers van OATP1B1/3-
transporters zijn, kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van letermovir. Als PREVYMIS
gelijktijdig wordt toegediend met ciclosporine (een krachtige OATP1B1/3-remmer), is de aanbevolen
dosering PREVYMIS eenmaal daags 240 mg (zie Tabel 1 en rubrieken 4.2 en 5.2). Voorzichtigheid is
geboden als andere OATP1B1/3-remmers worden toegevoegd aan letermovir gecombineerd met
ciclosporine.
- Voorbeelden van OATP1B1-remmers zijn gemfibrozil, erytromycine, claritromycine en
verschillende proteaseremmers (atazanavir, simeprevir).
Remmers van P-gp/BCRP
In-vitro-resultaten wijzen erop dat letermovir een substraat is van P-gp/BCRP. Veranderingen in de
plasmaconcentraties van letermovir als gevolg van P-gp/BCRP-remming door itraconazol waren niet
klinisch relevant.
Geneesmiddelen die voornamelijk worden geëlimineerd door metabolisering of beïnvloed door actief
transport
Letermovir is in vivo een algemene inductor van enzymen en transporters. Inductie kan verwacht
worden behalve wanneer een bepaald enzym of transporter ook geremd wordt (zie hieronder). Daarom
kan letermovir in potentie leiden tot een verlaagde plasmablootstelling en mogelijk verlaagde
werkzaamheid van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die voornamelijk geëlimineerd worden
door metabolisering of door actief transport.
De omvang van het inductie-effect is afhankelijk van de toedieningsweg van letermovir en of
ciclosporine gelijktijdig wordt gebruikt. Het volledige inductie-effect kan verwacht worden na
10-14 dagen behandeling met letermovir. De tijd die nodig is om de steady-state te bereiken van een
specifiek betrokken geneesmiddel zal ook de tijd beïnvloeden die nodig is om het volledige effect op
de plasmaconcentraties te bereiken.
Letermovir is in vitro een remmer van CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, BCRP, UGT1A1, OATP2B1 en
OAT3 bij in vivo relevante concentraties. In-vivo-onderzoeken die het netto-effect onderzoeken op
CYP3A4, P-gp, OATP1B1/3 en additioneel op CYP2C19, zijn beschikbaar. Het in-vivo-netto-effect
op de andere genoemde enzymen en transporters is niet bekend. Gedetailleerde informatie wordt
hieronder weergegeven.
Het is onbekend of letermovir de blootstelling aan piperacilline/tazobactam, amfotericine B en
micafungine kan beïnvloeden. De potentiële interactie tussen letermovir en deze geneesmiddelen is
niet onderzocht. Er bestaat een theoretisch risico op verlaagde blootstelling vanwege inductie maar de
omvang van het effect en daarmee de klinische relevantie zijn momenteel onbekend.
Geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP3A
Letermovir is in vivo een matige remmer van CYP3A. Gelijktijdige toediening van PREVYMIS en
oraal midazolam (een CYP3A-substraat) leidt tot 2 tot 3 keer hogere plasmaconcentraties van
midazolam. Gelijktijdige toediening van PREVYMIS kan leiden tot klinisch relevante verhogingen in
de plasmaconcentraties van gelijktijdig toegediende CYP3A-substraten (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2).
- Voorbeelden van dergelijke geneesmiddelen zijn bepaalde immunosuppressiva (zoals ciclosporine,
tacrolimus, sirolimus), HMG-CoA-reductaseremmers en amiodaron (zie Tabel 1). Pimozide en
ergotalkaloïden zijn gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
De omvang van de CYP3A-remmende werking is afhankelijk van de toedieningsweg van letermovir
en of ciclosporine gelijktijdig wordt gebruikt.
Vanwege tijdsafhankelijke remming en gelijktijdige inductie is het mogelijk dat het netto
enzymremmende effect pas bereikt wordt na 10-14 dagen. De tijd die nodig is om de steady-state van
een specifiek beïnvloedde geneesmiddel te bereiken, zal ook de tijd beïnvloeden die nodig is om het
volledige effect op de plasmaconcentraties te bereiken. Wanneer de behandeling gestopt wordt, duurt
het 10-14 dagen voordat de remmende werking verdwenen is. Als er gecontroleerd wordt, wordt dit
aanbevolen in de eerste 2 weken na starten en stopzetten van letermovir (zie rubriek 4.4) en na
verandering van de toedieningsweg van letermovir.
Geneesmiddelen die worden getransporteerd door OATP1B1/3
Letermovir is een remmer van OATP1B1/3-transporters. Toediening van PREVYMIS kan leiden tot
een klinisch relevante verhoging in de plasmaconcentraties van gelijktijdig toegediende OATP1B1/3-
substraten.
- Voorbeelden van dergelijke geneesmiddelen zijn HMG-CoA-reductaseremmers, fexofenadine,
repaglinide en glyburide (zie Tabel 1). Bij vergelijking van de toediening van letermovir zonder
ciclosporine, is het effect duidelijker na intraveneuze dan na orale toediening van letermovir.
De omvang van OATP1B1/3-remming op gelijktijdig toegediende geneesmiddelen is waarschijnlijk
groter bij gelijktijdige toediening van PREVYMIS met ciclosporine (een krachtige OATP1B1/3-
remmer). Hiermee moet rekening worden gehouden wanneer de behandeling met letermovir wordt
aangepast gedurende de behandeling met een OATP1B1/3-substraat.
Geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP2C8
In vitro remt letermovir CYP2C8, maar afgaande op zijn inductiepotentieel kan het ook CYP2C8
induceren. Het in-vivo-nettoresultaat is onbekend.
- Een voorbeeld van een geneesmiddel dat voornamelijk geëlimineerd wordt door CYP2C8 is
repaglinide (zie Tabel 1). Gelijktijdig gebruik van repaglinide en letermovir met of zonder
ciclosporine wordt niet aangeraden.
Geneesmiddelen die worden getransporteerd door P-gp in de darm
Letermovir is een inductor van intestinaal P-gp. Toediening van PREVYMIS kan resulteren in een
klinisch relevante verlaging van plasmaconcentraties van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die
significant getransporteerd worden door P-gp in de darm zoals dabigatran en sofusbuvir.
Geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP2B6, UGT1A1 of getransporteerd door BCRP
of OATP2B1
Letermovir is in vivo een algemene inductor maar ook is waargenomen dat het in vitro een remmer is
van CYP2B6, UGT1A1, BCRP en OATP2B1. Het in-vivo-netto-effect is onbekend. Daarom kunnen
de plasmaconcentraties van geneesmiddelen die substraten van deze enzymen of transporters zijn,
hoger of lager zijn bij gelijktijdige toediening met letermovir. Aanvullende controle kan raadzaam
zijn; raadpleeg de productinformatie van het desbetreffende geneesmiddel.
- Een voorbeeld van een geneesmiddel dat wordt gemetaboliseerd door CYP2B6 is bupropion.
- Voorbeelden van geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door UGT1A1 zijn raltegravir en
dolutegravir.
- Voorbeelden van geneesmiddelen die worden getransporteerd door BCRP zijn onder meer
rosuvastatine en sulfasalazine.
- Een voorbeeld van een geneesmiddel dat wordt getransporteerd door OATP2B1 is celiprolol.
Geneesmiddelen die worden getransporteerd door de niertransporter OAT3
In-vitro-gegevens tonen aan dat letermovir een remmer is van OAT3; daarom kan letermovir in vivo
een OAT3-remmer zijn. Plasmaconcentraties van geneesmiddelen die getransporteerd worden door
OAT3 kunnen verhoogd zijn.
- Voorbeelden van geneesmiddelen die worden getransporteerd door OAT3 zijn ciprofloxacine,
tenofovir, imipenem en cilastatine.
Algemene informatie
Als dosisaanpassingen van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen worden doorgevoerd vanwege
behandeling met PREVYMIS, dienen de doses opnieuw te worden aangepast wanneer de behandeling
met PREVYMIS is voltooid. Een dosisaanpassing kan ook nodig zijn wanneer er van toedieningsweg
of immunosuppressivum wordt veranderd.
Tabel 1 geeft een lijst met vastgestelde of mogelijk klinisch significante geneesmiddelinteracties. De
beschreven geneesmiddelinteracties zijn gebaseerd op onderzoeken die zijn uitgevoerd met
PREVYMIS of betreffen verwachte geneesmiddelinteracties die met PREVYMIS kunnen optreden
(zie rubrieken 4.3, 4.4, 5.1 en 5.2).
Tenzij anders aangegeven, zijn interactiestudies uitgevoerd met oraal letermovir zonder
ciclosporine. Houd er rekening mee dat het interactiepotentieel en klinische consequenties
anders kunnen zijn afhankelijk van of letermovir oraal of intraveneus wordt toegediend en of
ciclosporine gelijktijdig gebruikt wordt. Wanneer de toedieningsweg of het
immunosuppressivum veranderd wordt, moet de aanbeveling over gelijktijdige toediening
herzien worden.
Gelijktijdig gebruikt
Effect op concentratie
Aanbeveling met betrekking tot
geneesmiddel
Gemiddelde ratio (90 %
gelijktijdige toediening met
betrouwbaarheidsinterval) PREVYMIS
voor AUC, Cmax
(waarschijnlijk
werkingsmechanisme)
Antibiotica
nafcilline
Interactie niet onderzocht.
Nafcilline kan de plasmaconcentraties van
Verwacht:
letermovir verlagen.
letermovir
Gelijktijdige toediening van PREVYMIS
en nafcilline wordt niet aanbevolen.
(P-gp/UGT-inductie)
Antischimmelmiddelen
fluconazol
fluconazol
Geen dosisaanpassing vereist.
(enkelvoudige dosis van
AUC 1,03 (0,99; 1,08)
400 mg)/letermovir
Cmax 0,95 (0,92; 0,99)
(enkelvoudige dosis van
letermovir
480 mg)
AUC 1,11 (1,01; 1,23)
Cmax 1,06 (0,93; 1,21)
Interactie bij steady-state
niet onderzocht.
Verwacht:
fluconazol
letermovir
itraconazol
itraconazol
Geen dosisaanpassing vereist.
(200 mg eenmaal daags
AUC 0,76 (0,71; 0,81)
PO)/letermovir (480 mg
Cmax 0,84 (0,76; 0,92)
eenmaal daags PO)
letermovir
AUC 1,33 (1,17; 1,51)
Cmax 1,21 (1,05; 1,39)
posaconazol
posaconazol
Geen dosisaanpassing vereist.
(enkelvoudige dosis van
AUC 0,98 (0,82; 1,17)
300 mg)/letermovir
Cmax 1,11 (0,95; 1,29)
(480 mg per dag)
voriconazol
voriconazol
Als gelijktijdige toediening noodzakelijk
(tweemaal daags
AUC 0,56 (0,51; 0,62)
is, wordt TDM voor voriconazol
200 mg)/letermovir
Cmax 0,61 (0,53; 0,71)
aanbevolen in de eerste 2 weken na
(480 mg per dag)
starten of stopzetten van letermovir, maar
(CYP2C9/19-inductie)
ook na verandering van de
toedieningsweg van letermovir of
immunosuppressivum.
Effect op concentratie
Aanbeveling met betrekking tot
geneesmiddel
Gemiddelde ratio (90 %
gelijktijdige toediening met
betrouwbaarheidsinterval) PREVYMIS
voor AUC, Cmax
(waarschijnlijk
werkingsmechanisme)
Antimycobacteriële middelen
rifabutine
Interactie niet onderzocht.
Rifabutine kan de plasmaconcentraties
Verwacht:
van letermovir verlagen.
letermovir
Gelijktijdige toediening van PREVYMIS
en rifabutine wordt niet aanbevolen.
(P-gp/UGT-inductie)
rifampicine
(600 mg enkelvoudige
letermovir
dosis PO)/ letermovir
AUC 2,03 (1,84; 2,26)
(480 mg enkelvoudige
Cmax 1,59 (1,46; 1,74)
dosis PO)
C24 2,01 (1,59; 2,54)
(OATP1B1/3- en/of P-gp-
remming)
(600 mg enkelvoudige
letermovir
dosis intraveneus)/
AUC 1,58 (1,38; 1,81)
letermovir (480 mg
Cmax 1,37 (1,16; 1,61)
enkelvoudige dosis PO)
C24 0,78 (0,65; 0,93)
Meervoudige doses rifampicine verlagen
(OATP1B1/3- en/of P-gp-
de plasmaconcentraties van letermovir.
remming)
Gelijktijdige toediening van PREVYMIS
(600 mg eenmaal daags
letermovir
en rifampicine wordt niet aanbevolen.
PO)/ letermovir (480 mg AUC 0,81 (0,67; 0,98)
eenmaal daags PO)
Cmax 1,01 (0,79; 1,28)
C24 0,14 (0,11; 0,19)
(Som van OATP1B1/3-
en/of P-gp-remming en
P-gp/UGT-inductie)
(600 mg eenmaal daags
letermovir
PO (24 uur na
AUC 0,15 (0,13; 0,17)
rifampicine)§/
Cmax 0,27 (0,22; 0,31)
letermovir (480 mg
C24 0,09 (0,06; 0,12)
eenmaal daags PO)
(P-gp/UGT-inductie)
Antipsychotica
thioridazine
Interactie niet onderzocht.
Thioridazine kan de plasmaconcentraties
Verwacht:
van letermovir verlagen.
letermovir
Gelijktijdige toediening van PREVYMIS
en thioridazine wordt niet aanbevolen.
(P-gp/UGT-inductie)
Endotheline-antagonisten
bosentan
Interactie niet onderzocht.
Bosentan kan de plasmaconcentraties van
Verwacht:
letermovir verlagen.
letermovir
Gelijktijdige toediening van PREVYMIS
en bosentan wordt niet aanbevolen.
(P-gp/UGT-inductie)
Effect op concentratie
Aanbeveling met betrekking tot
geneesmiddel
Gemiddelde ratio (90 %
gelijktijdige toediening met
betrouwbaarheidsinterval) PREVYMIS
voor AUC, Cmax
(waarschijnlijk
werkingsmechanisme)
Antivirale middelen
aciclovir
aciclovir
Geen dosisaanpassing vereist.
(enkelvoudige dosis van
AUC 1,02 (0,87; 1,2)
400 mg)/letermovir
Cmax 0,82 (0,71; 0,93)
(480 mg per dag)
valaciclovir
Interactie niet onderzocht.
Geen dosisaanpassing vereist.
Verwacht:
valaciclovir
Kruidenproduct
Sint-janskruid
Interactie niet onderzocht.
Sint-janskruid kan de plasmaconcentraties
(Hypericum perforatum)
Verwacht:
van letermovir verlagen.
letermovir
Gelijktijdige toediening van PREVYMIS
en sint-janskruid is gecontra-indiceerd.
(P-gp/UGT-inductie)
Anti-hiv-geneesmiddelen
efavirenz
Interactie niet onderzocht.
Efavirenz kan de plasmaconcentraties van
Verwacht:
letermovir verlagen.
letermovir
Gelijktijdige toediening van PREVYMIS
(P-gp/UGT-inductie)
en efavirenz wordt niet aanbevolen.
of efavirenz
(CYP2B6-remming
of -inductie)
etravirine, nevirapine,
Interactie niet onderzocht.
Deze antivirale middelen kunnen de
ritonavir, lopinavir
Verwacht:
plasmaconcentraties van letermovir
letermovir
verlagen.
Gelijktijdige toediening van PREVYMIS
(P-gp/UGT-inductie)
met deze antivirale middelen wordt niet
aanbevolen.
HMG-CoA-reductaseremmers
atorvastatine
atorvastatine
Er dienen nauwgezette controles op
(enkelvoudige dosis van AUC 3,29 (2,84; 3,82)
statinegerelateerde bijwerkingen zoals
20 mg)/letermovir
Cmax 2,17 (1,76; 2,67)
myopathie plaats te vinden. De dosis
(480 mg per dag)
atorvastatine mag de dagelijkse dosis van
(CYP3A-, OATP1B1/3-
20 mg niet overschrijden bij gelijktijdige
remming)
toediening met PREVYMIS#.
Hoewel de omvang van de stijging van de
plasmaconcentraties van atorvastatine bij
gelijktijdige toediening van PREVYMIS
en ciclosporine niet is onderzocht, is deze
naar verwachting groter dan met alleen
PREVYMIS.
Als PREVYMIS gelijktijdig wordt
toegediend met ciclosporine, is
atorvastatine gecontra-indiceerd.
Effect op concentratie
Aanbeveling met betrekking tot
geneesmiddel
Gemiddelde ratio (90 %
gelijktijdige toediening met
betrouwbaarheidsinterval) PREVYMIS
voor AUC, Cmax
(waarschijnlijk
werkingsmechanisme)
simvastatine,
Interactie niet onderzocht.
Letermovir kan de plasmaconcentraties
pitavastatine,
Verwacht:
van deze statines substantieel verhogen.
rosuvastatine
HMG-CoA-
Gelijktijdig gebruik met PREVYMIS
reductaseremmers
alleen wordt niet aanbevolen.
(CYP3A-, OATP1B1/3-
Als PREVYMIS gelijktijdig wordt
remming)
toegediend met ciclosporine, is het
gebruik van deze statines gecontra-
indiceerd.
fluvastatine,
Interactie niet onderzocht.
Letermovir kan de concentraties statine in
pravastatine
Verwacht:
plasma verhogen.
HMG-CoA-
reductaseremmers
Als PREVYMIS gelijktijdig wordt
toegediend met deze statines, kan een
(OATP1B1/3- en/of BCRP-
dosisverlaging van statine nodig zijn#. Er
remming)
dienen nauwgezette controles op
statinegerelateerde bijwerkingen zoals
myopathie plaats te vinden.
Als PREVYMIS gelijktijdig wordt
toegediend met ciclosporine, wordt
pravastatine niet aanbevolen, terwijl voor
fluvastatine een dosisreductie nodig kan
zijn#. Statinegerelateerde bijwerkingen
zoals myopathie dienen nauwgezet te
worden gecontroleerd.
Immunosuppressiva
ciclosporine
ciclosporine
Als PREVYMIS gelijktijdig wordt
(enkelvoudige dosis van
AUC 1,66 (1,51; 1,82)
toegediend met ciclosporine, dient de
50 mg)/letermovir
Cmax 1,08 (0,97; 1,19)
dosis van PREVYMIS te worden
(240 mg per dag)
verlaagd naar eenmaal daags 240 mg (zie
(CYP3A-remming)
rubrieken 4.2 en 5.1).
ciclosporine
letermovir
Er dienen tijdens de behandeling met
(enkelvoudige dosis van
AUC 2,11 (1,97; 2,26)
PREVYMIS frequente controles van de
200 mg)/letermovir
Cmax 1,48 (1,33; 1,65)
concentraties ciclosporine in volbloed
(240 mg per dag)
plaats te vinden wanneer de
(OATP1B1/3-remming)
toedieningsweg wordt veranderd en na
stopzetting van de behandeling met
PREVYMIS, en de dosis ciclosporine
dient dienovereenkomstig te worden
aangepast#.
mycofenolaatmofetil
mycofenolzuur
Geen dosisaanpassing vereist.
(enkelvoudige dosis van
AUC 1,08 (0,97; 1,20)
1 g)/letermovir (480 mg
Cmax 0,96 (0,82; 1,12)
per dag)
letermovir
AUC 1,18 (1,04; 1,32)
Cmax 1,11 (0,92; 1,34)
Effect op concentratie
Aanbeveling met betrekking tot
geneesmiddel
Gemiddelde ratio (90 %
gelijktijdige toediening met
betrouwbaarheidsinterval) PREVYMIS
voor AUC, Cmax
(waarschijnlijk
werkingsmechanisme)
sirolimus
sirolimus
Er dienen tijdens de behandeling met
(enkelvoudige dosis van
AUC 3,40 (3,01; 3,85)
PREVYMIS frequente controles van de
2 mg)/letermovir
Cmax 2,76 (2,48; 3,06)
concentraties sirolimus in volbloed plaats
480 mg per dag)
te vinden wanneer de toedieningsweg
(CYP3A-remming)
wordt veranderd en na stopzetting van de
behandeling met PREVYMIS, en de dosis
Interactie niet onderzocht.
sirolimus dient dienovereenkomstig te
Verwacht:
worden aangepast#.
letermovir
Bij starten of stopzetten van gelijktijdige
toediening van ciclosporine met
PREVYMIS worden frequente controles
van sirolimusconcentraties aanbevolen.
Als PREVYMIS gelijktijdig wordt
toegediend met ciclosporine, raadpleeg
dan ook de productinformatie van
sirolimus voor specifieke
doseringsaanbevelingen voor gebruik van
sirolimus met ciclosporine.
Als PREVYMIS gelijktijdig wordt
toegediend met ciclosporine, kan de
omvang van de stijging in de
sirolimusconcentraties groter zijn dan met
alleen PREVYMIS.
tacrolimus
tacrolimus
Er dienen tijdens de behandeling met
(enkelvoudige dosis van
AUC 2,42 (2,04; 2,88)
PREVYMIS frequente controles van de
5 mg)/letermovir
Cmax 1,57 (1,32; 1,86)
concentraties tacrolimus in volbloed
(480 mg per dag)
(CYP3A-remming)
plaats te vinden wanneer de
toedieningsweg wordt veranderd en na
tacrolimus
stopzetting van de behandeling met
(enkelvoudige dosis van
letermovir
PREVYMIS, en de dosis tacrolimus dient
5 mg)/letermovir
AUC 1,02 (0,97; 1,07)
dienovereenkomstig te worden
tweemaal daags 80 mg)
Cmax 0,92 (0,84; 1)
aangepast#.
Orale anticonceptiva
ethinylestradiol (EE)
EE
Geen dosisaanpassing vereist.
(0,03 mg)/levonorgestrel AUC 1,42 (1,32; 1,52)
(LNG)
Cmax 0,89 (0,83; 0,96)
enkelvoudige dosis
(0,15 mg)/letermovir
LNG
(480 mg per dag)
AUC 1,36 (1,30; 1,43)
Cmax 0,95 (0,86; 1,04)
andere systemische
Risico op anticonceptieve
Letermovir kan de plasmaconcentraties
orale anticonceptieve
steroïden
van andere orale anticonceptiva verlagen
steroïden
waardoor de werkzaamheid beïnvloed
wordt. Om te waarborgen dat voldoende
anticonceptief effect wordt bereikt met
een oraal anticonceptivum, moeten
producten worden gekozen die EE en
LNG bevatten.
Effect op concentratie
Aanbeveling met betrekking tot
geneesmiddel
Gemiddelde ratio (90 %
gelijktijdige toediening met
betrouwbaarheidsinterval) PREVYMIS
voor AUC, Cmax
(waarschijnlijk
werkingsmechanisme)
Antidiabetische geneesmiddelen
repaglinide
Interactie niet onderzocht.
Letermovir kan de concentraties
Verwacht:
repaglinide in het plasma verhogen of
of repaglinide
verlagen. (Het netto-effect is onbekend).
(CYP2C8 inductie,
Gelijktijdig gebruik wordt niet
CYP2C8- en OATP1B-
aanbevolen.
remming)
Als PREVYMIS gelijktijdig wordt
toegediend met ciclosporine, stijgen de
plasmaconcentraties van repaglinide naar
verwachting meer als gevolg van de
additionele OATP1B-remming door
ciclosporine.
Gelijktijdig gebruik wordt niet
aanbevolen#.
glyburide
Interactie niet onderzocht.
Letermovir kan de concentraties
Verwacht:
glyburide in het plasma verhogen.
glyburide
Frequente controle van de
(OATP1B1/3-remming,
glucoseconcentraties wordt aanbevolen in
CYP3A-remming,
de eerste 2 weken na starten of stopzetten
CYP2C9-inductie)
van letermovir, maar ook na verandering
van de toedieningsweg van letermovir.
Als PREVYMIS gelijktijdig wordt
toegediend met ciclosporine, raadpleeg
dan ook de productinformatie van
glyburide voor specifieke
doseringsaanbevelingen.
Anti-epileptica (zie ook algemene tekst)
carbamazepine,
Interactie niet onderzocht.
Carbamazepine of fenobarbital kan de
fenobarbital
Verwacht:
plasmaconcentraties van letermovir
letermovir
verlagen.
Gelijktijdige toediening van PREVYMIS
(P-gp/UGT-inductie)
en carbamazepine of fenobarbital wordt
niet aanbevolen.
fenytoïne
Interactie niet onderzocht.
Fenytoïne kan de plasmaconcentraties van
Verwacht:
letermovir verlagen.
letermovir
Letermovir kan de concentraties fenytoïne
(P-gp/UGT-inductie)
in het plasma verlagen.
fenytoïne
Gelijktijdige toediening van PREVYMIS
en fenytoïne wordt niet aanbevolen.
(CYP2C9/19-inductie)
Effect op concentratie
Aanbeveling met betrekking tot
geneesmiddel
Gemiddelde ratio (90 %
gelijktijdige toediening met
betrouwbaarheidsinterval) PREVYMIS
voor AUC, Cmax
(waarschijnlijk
werkingsmechanisme)
Orale anticoagulantia
warfarine
Interactie niet onderzocht.
Letermovir kan de concentraties
Verwacht:
warfarine in het plasma verlagen.
warfarine
Er dient een frequente controle van de
(CYP2C9-inductie)
internationale genormaliseerde ratio
(INR-waarde) plaats te vinden wanneer
warfarine gelijktijdig met PREVYMIS
wordt toegediend#.
Controle wordt aanbevolen in de eerste
2 weken na starten of stopzetten van
letermovir, maar ook na verandering van
de toedieningsweg van letermovir of
immunosuppressivum.
dabigatran
Interactie niet onderzocht.
Letermovir kan de concentraties
Verwacht:
dabigatran in het plasma verlagen en kan
dabigatran
de werkzaamheid van dabigatran
verlagen. Gelijktijdig gebruik van
(intestinale P-gp-inductie)
dabigatran moet vermeden worden
vanwege het risico op verlaagde
werkzaamheid van dabigatran.
Als PREVYMIS gelijktijdig wordt
toegediend met ciclosporine, is het
gebruik van dabigatran gecontra-
indiceerd.
Sedativa
midazolam
midazolam
Nauwlettende klinische controle op
(enkelvoudige dosis van
intraveneus:
ademhalingsdepressie en/of verlengde
1 mg intraveneus)/
AUC 1,47 (1,37; 1,58)
sedatie dient plaats te vinden tijdens
letermovir (240 mg
Cmax 1,05 (0,94; 1,17)
gelijktijdige toediening van PREVYMIS
eenmaal daags PO)
met midazolam. Dosisaanpassing van
PO:
midazolam dient overwogen te worden#.
midazolam
AUC 2,25 (2,04; 2,48)
De stijging in de plasmaconcentratie van
(enkelvoudige dosis van
Cmax 1,72 (1,55; 1,92)
midazolam kan groter zijn indien oraal
2 mg PO)/ letermovir
midazolam wordt toegediend met
(240 mg eenmaal daags
(CYP3A-remming)
letermovir op de klinische dosering dan
PO)
met de dosis in het onderzoek.
Effect op concentratie
Aanbeveling met betrekking tot
geneesmiddel
Gemiddelde ratio (90 %
gelijktijdige toediening met
betrouwbaarheidsinterval) PREVYMIS
voor AUC, Cmax
(waarschijnlijk
werkingsmechanisme)
Opioïdagonisten
Voorbeelden: alfentanil,
Interactie niet onderzocht.
Bij gelijktijdige toediening wordt
fentanyl
Verwacht:
frequente controle aanbevolen op
CYP3A-gemetaboliseerde
bijwerkingen die verband houden met
opioïden
deze geneesmiddelen. Dosisaanpassing
van CYP3A-gemetaboliseerde opioïden
(CYP3A-remming)
kan nodig zijn# (zie rubriek 4.4).
Controle wordt ook aanbevolen als de
toedieningsweg wordt veranderd. Als
PREVYMIS gelijktijdig wordt toegediend
met ciclosporine, kan de omvang van de
stijging in de plasmaconcentraties van
CPY3A-gemetaboliseerde opioïden groter
zijn. Nauwgezette klinische controle op
respiratoire depressie en/of verlengde
sedatatie dient plaats te vinden tijdens
gelijktijdige toediening van PREVYMIS
in combinatie met ciclosporine en
alfentanil of fentanyl. Raadpleeg de
desbetreffende productinformatie (zie
rubriek 4.4).
Antiaritmica
amiodaron
Interactie niet onderzocht.
Letermovir kan de concentraties
Verwacht:
amiodaron in het plasma verhogen.
amiodaron
Frequente controle op bijwerkingen
(hoofdzakelijk CYP3A-
gerelateerd aan amiodaron wordt
remming en CYP2C8-
aanbevolen tijdens gelijktijdige
remming of -inductie)
toediening. Controle van de concentraties
van amiodaron dient regelmatig plaats te
vinden wanneer amiodaron gelijktijdig
wordt toegediend met PREVYMIS#.
kinidine
Interactie niet onderzocht.
Letermovir kan de concentraties kinidine
Verwacht:
in het plasma verhogen.
kinidine
Nauwlettende klinische controle dient
(CYP3A-remming)
plaats te vinden tijdens toediening van
PREVYMIS met kinidine. Raadpleeg de
desbetreffende productinformatie#.
Cardiovasculaire geneesmiddelen
digoxine
digoxine
Geen dosisaanpassing vereist.
(enkelvoudige dosis van AUC 0,88 (0,80; 0,96)
0,5 mg)/letermovir
Cmax 0,75 (0,63; 0,89)
(240 mg tweemaal
daags)
P-gp-inductie
Effect op concentratie
Aanbeveling met betrekking tot
geneesmiddel
Gemiddelde ratio (90 %
gelijktijdige toediening met
betrouwbaarheidsinterval) PREVYMIS
voor AUC, Cmax
(waarschijnlijk
werkingsmechanisme)
Protonpompremmers
omeprazol
Interactie niet onderzocht.
Letermovir kan de plasmaconcentraties
Verwacht:
van CYP2C19-substraten verlagen.
omeprazol
Klinische controle en dosisaanpassing
(inductie van CYP2C19)
kunnen nodig zijn.
Interactie niet onderzocht.
Verwacht:
letermovir
pantoprazol
Interactie niet onderzocht.
Letermovir kan de plasmaconcentraties
Verwacht:
van CYP2C19-substraten verlagen.
pantoprazol
Klinische controle en dosisaanpassing
(waarschijnlijk als gevolg
kunnen nodig zijn.
van inductie van CYP2C19)
Interactie niet onderzocht.
Verwacht:
letermovir
Alertheidsbevorderende middelen
modafinil
Interactie niet onderzocht.
Modafinil kan de plasmaconcentraties van
Verwacht:
letermovir verlagen.
letermovir
Gelijktijdige toediening van PREVYMIS
en modafinil wordt niet aanbevolen.
(P-gp/UGT-inductie)
*Deze tabel is niet allesomvattend.
= verlaging, = verhoging
= geen klinisch relevante verandering.
Eenrichtingsinteractieonderzoek ter beoordeling van het effect van letermovir op het gelijktijdig
toegediende geneesmiddel.
§ Deze gegevens zijn het effect van rifampicine op letermovir 24 uur na de laatste dosis rifampicine.
#Zie de desbetreffende productinformatie.
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens over het gebruik van letermovir bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is
reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
PREVYMIS wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger
kunnen worden die geen anticonceptie gebruiken.
Borstvoeding
Het is niet bekend of letermovir in de moedermelk wordt uitgescheiden.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen effecten waargenomen op de vrouwelijke vruchtbaarheid bij ratten. Onomkeerbare
testistoxiciteit en vermindering van de vruchtbaarheid is waargenomen bij mannelijke ratten, maar niet
bij mannelijke muizen of mannelijke apen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
PREVYMIS kan een geringe invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen. Vermoeidheid en vertigo zijn gemeld bij sommige patiënten tijdens behandeling met
PREVYMIS, wat invloed kan hebben op de rijvaardigheid en het vermogen van de patiënt om
machines te bedienen (zie rubriek 4.8).
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De beoordeling van de veiligheid van PREVYMIS was gebaseerd op een klinisch fase 3-onderzoek
(P001) bij HSCT-ontvangers die PREVYMIS of placebo kregen tot en met week 14 na transplantatie
en werden gevolgd op veiligheid tot en met week 24 na transplantatie (zie rubriek 5.1).
De meest gemelde bijwerkingen die bij ten minste 1 % van de proefpersonen in de PREVYMIS-groep
en met een hogere frequentie dan in de placebogroep voorkwamen, waren: misselijkheid (7,2 %),
diarree (2,4 %) en braken (1,9 %).
De meest gemelde bijwerkingen die tot stopzetting van de behandeling met PREVYMIS leidden,
waren misselijkheid (1,6 %), braken (0,8 %) en buikpijn (0,5 %).
Samenvatting van bijwerkingen in tabelvorm
De volgende bijwerkingen werden gemeld bij patiënten die in klinische onderzoeken PREVYMIS
kregen. De bijwerkingen zijn hieronder weergegeven per systeem/orgaanklasse en frequentie. De
frequentiecategorieën zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, < 1/10), soms
( 1/1000, < 1/100), zelden ( 1/10.000, < 1/1000) of zeer zelden (< 1/10.000).
Tabel 2: Bijwerkingen gemeld met PREVYMIS
Frequentie
Bijwerkingen
Immuunsysteemaandoeningen
Soms
overgevoeligheid
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Soms
verminderde eetlust
Zenuwstelselaandoeningen
Soms
dysgeusie, hoofdpijn
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Soms
vertigo
Maag-darmstelselaandoeningen
Vaak
misselijkheid, diarree, braken
Soms
abdominale pijn
Lever- en galaandoeningen
Soms
alanine-aminotransferase verhoogd,
aspartaataminotransferase verhoogd
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Soms
spierspasmen
Bijwerkingen
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms
bloedcreatinine verhoogd
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Soms
vermoeidheid, oedeem perifeer
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
Er is geen ervaring met een overdosis bij de mens met PREVYMIS. Tijdens klinische fase 1-
onderzoeken kregen 86 gezonde proefpersonen gedurende maximaal 14 dagen doses PREVYMIS die
varieerden van 720 mg/dag tot 1440 mg/dag. Het bijwerkingenprofiel was vergelijkbaar met dat van
de klinische dosis van 480 mg/dag. Er is geen specifiek antidotum beschikbaar tegen overdosering met
PREVYMIS. In geval van overdosering wordt aanbevolen de patiënt te controleren op bijwerkingen
en een gepaste symptomatische behandeling in te stellen.
Het is onbekend of dialyse zal resulteren in significante verwijdering van PREVYMIS uit de
systemische circulatie.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik, direct werkend
antiviraal middel, ATC-code: J05AX18
Werkingsmechanisme
Letermovir remt het CMV-DNA-terminasecomplex dat nodig is voor het knippen en verpakken van
DNA voor nieuwe virusdeeltjes. Letermovir tast de vorming van genomen met de juiste
eenheidslengte aan en interfereert met de rijping van virionen.
Antivirale activiteit
De mediane EC50-waarde van letermovir tegen een collectie van klinische CMV-isolaten in een
infectiecelkweekmodel was 2,1 nM (spreiding = 0,7 nM tot 6,1 nM, n = 74).
Virale resistentie
In celkweek
De CMV-genen UL51, UL56, en UL89 coderen voor subeenheden van CMV-DNA-terminase. In
celkweken werden CMV-mutanten met verminderde gevoeligheid voor letermovir bevestigd.
Recombinant-CMV-mutanten die substituties tot expressie brachten zijn toe te wijzen aan pUL51
(P91S), pUL56 (C25F, S229F, V231A, V231L, V236A, T244K, T244R, L254F, L257F, L257I,
F261C, F261L, F261S, Y321C, L328V, M329T, A365S, N368D), en pUL89 (N320H, D344E). De
EC50-waarden voor deze recombinant-CMV-mutanten waren 1,6 tot < 10 keer hoger dan die voor het
wild-type referentievirus. De substituties zijn waarschijnlijk niet klinisch relevant. EC50-waarden voor
recombinant-CMV-mutanten die de pUL56-substituties N232Y, V236L, V236M, E237D, E237G,
L241P, K258E, C325F, C325R, C325W, C325Y, R369G, R369M, R369S en R369T tot expressie
brachten, waren 10 tot 9300 keer hoger dan die voor het wild-type referentievirus. Sommige van deze
substituties zijn waargenomen bij patiënten bij wie profylaxe faalde in klinische onderzoeken (zie
hieronder).
In een fase 3-onderzoek (P001) werd er een DNA-sequentieanalyse van de volledig coderende
gebieden van UL56 en UL89 uitgevoerd op monsters die waren verkregen van 40 met letermovir
behandelde proefpersonen in de FAS-populatie bij wie de profylaxe niet werkzaam was gebleken en
van wie de monsters beschikbaar waren voor analyse. Bij twee proefpersonen werden letermovir-
resistente GV's gedetecteerd, allebei met substituties die toe te wijzen waren aan pUL56. Eén
proefpersoon had de substitutie V236M en de andere had de substitutie E237G. Een andere
proefpersoon, die detecteerbaar CMV-DNA had bij aanvang (en daarom niet in de FAS-populatie
opgenomen was), had de pUL56-substituties C325W en R369T. Deze werden waargenomen na het
stoppen met letermovir.
Kruisresistentie
Kruisresistentie met geneesmiddelen met een ander werkingsmechanisme is niet waarschijnlijk.
Letermovir is volledig werkzaam tegen virussen met substituties die resistentie veroorzaken tegen
CMV-DNA-polymeraseremmers (ganciclovir, cidofovir en foscarnet). Een selectie van recombinant-
CMV-stammen met substituties die letermovirresistentie veroorzaken was volledig gevoelig voor
cidofovir, foscarnet en gancliclovir met de uitzondering van een recombinante stam met de pUL56-
substitutie E237G. Deze draagt bij aan een 2,1-voudige verlaging in ganciclovir-gevoeligheid
vergeleken met het wild-type.
Cardiale elektrofysiologie
Het effect van letermovir bij intraveneus toegediende doses tot 960 mg op het QTc-interval werd
geëvalueerd in een gerandomiseerde, met placebo en werkzaam middel gecontroleerde (moxifloxacine
400 mg oraal) cross-over QT-studie in 4-perioden met enkelvoudige dosis bij 38 gezonde
proefpersonen. Letermovir verlengt het QTc-interval na de intraveneuze dosis van 960 mg niet in
klinisch relevante mate, met plasmaconcentraties die ongeveer het 2-voudige bedragen van de
concentraties bij de intraveneuze dosis van 480 mg.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Volwassen CMV-seropositieve ontvangers [R+] van een allogene hematopoëtische
stamceltransplantatie
Ter evaluatie van letermovirprofylaxe als een preventieve strategie voor CMV-infectie of -ziekte, werd
de werkzaamheid van letermovir beoordeeld in een multicenter, dubbelblind, placebogecontroleerd
fase 3-onderzoek (P001) bij volwassen CMV-seropositieve ontvangers [R+] van een allogene HSCT.
Proefpersonen werden gerandomiseerd (2:1) en kregen ofwel letermovir in een dosis van 480 mg
eenmaal daags of een aangepaste dosis van 240 mg bij gelijktijdig gebruik met ciclosporine, ofwel
placebo. De randomisatie werd gestratificeerd naar onderzoekslocatie en risico (hoog vs. laag) op
CMV-reactivatie op het moment van toetreding tot het onderzoek. Er werd met letermovir begonnen
na de HSCT (dag 0-28 na transplantatie) en de behandeling werd voortgezet tot en met week 14 na
transplantatie. Letermovir werd ofwel oraal ofwel intraveneus toegediend; de dosis letermovir was
gelijk, ongeacht de wijze van toediening. Proefpersonen werden tot en met week 24 na transplantatie
gemonitord op het primaire werkzaamheidseindpunt waarna een verlengde follow-up plaatsvond tot en
met week 48 na transplantatie.
Proefpersonen kregen wekelijks CMV-DNA-controle tot week 14 na transplantatie en vervolgens elke
twee weken tot week 24 na transplantatie, met initiatie van standaardzorg preëmptieve CMV-therapie
indien CMV-DNA-emie als klinisch significant werd beschouwd. Proefpersonen kregen een verlengde
follow-up tot en met week 48 na de transplantatie.
Bij aanvang liep 31 % van de proefpersonen een hoog risico op reactivatie, vastgesteld op basis van
een of meer van de volgende criteria: humaan leukocytenantigeen (HLA)-gerelateerde donor
(broer/zus) met ten minste één mismatch op een van de volgende drie HLA-loci: HLA-A, -B of -DR,
haploïdentieke donor; niet-verwante donor met ten minste één mismatch op een van de volgende vier
HLA-loci: HLA-A, -B, -C en -DRB1; gebruik van bloed uit de navelstreng als bron van stamcellen;
gebruik van ex vivo T-cel-gedepleteerde transplantaten; graad 2 of hoger graft-versus-hostziekte
(GvHD), waarvoor behandeling met systemische corticosteroïden nodig was.
Primair werkzaamheidseindpunt
Het primaire werkzaamheidseindpunt van klinisch significante CMV-infectie in P001 was
gedefinieerd als de incidentie van CMV-DNA-emie waarvoor anti-CMV preëmptieve therapie (PET)
nodig was of het optreden van CMV-eindorgaanziekte. De Non-Completer = Failure
(NC = F) -methode werd gebruikt, wat inhield dat proefpersonen die zich voor week 24 na
transplantatie uit het onderzoek terugtrokken of bij wie in week 24 na transplantatie een resultaat
ontbrak, geregistreerd werden als patiënten bij wie de behandeling had gefaald.
Letermovir bleek in de analyse van het primaire eindpunt werkzamer te zijn dan placebo, zoals te zien
is in Tabel 3. Het geschatte behandelingsverschil van -23,5 % was statistisch significant (eenzijdige
p-waarde < 0,0001).
Letermovir
Placebo
(n = 325)
(n = 170)
Parameter
n (%)
n (%)
Primair werkzaamheidseindpunt
122 (37,5)
103 (60,6)
(Aantal proefpersonen bij wie de profylaxe faalde in
week 24)
Redenen voor falen
Klinisch significante CMV-infectie
57 (17,5)
71 (41,8)
CMV-DNA-emie waarvoor anti-CMV PET nodig
52 (16,0)
68 (40,0)
was
CMV-eindorgaanziekte
5 (1,5)
3 (1,8)
Teruggetrokken uit het onderzoek
56 (17,2)
27 (15,9)
Ontbrekend resultaat
9 (2,8)
5 (2,9)
Stratum-aangepast behandelingsverschil (letermovir-
placebo)§
Verschil (95 %BI)
-23,5 (-32,5; -14,6)
p-waarde
< 0,0001
De categorieën van het falen van de behandeling sluiten elkaar wederzijds uit en zijn gebaseerd op
de hiërarchie van categorieën in de vermelde volgorde.
§ 95 % BI en p-waarde voor de behandelingsverschillen in responspercentage werden berekend met
behulp van de voor stratum gecorrigeerde methode van Mantel-Haenszel waarbij het verschil werd
gewogen door middel van het harmonische gemiddelde van de steekproefgrootte per arm voor elk
stratum (hoog of laag risico). Er werd een eenzijdige p-waarde van 0,0249 gebruikt om de
statistische significantie te bepalen.
FAS = Full analysis set; FAS omvat alle gerandomiseerde proefpersonen die ten minste één dosis
onderzoeksgeneesmiddel hebben gekregen. Proefpersonen met detecteerbaar CMV-DNA bij aanvang
maken geen onderdeel uit van de FAS. Manier waarop met ontbrekende waarden werd omgegaan:
Non-Completer = Failure (NC = F)-methode. Met de NC = F-methode werd behandelingsfalen
gedefinieerd als alle proefpersonen met een klinisch significante CMV-infectie of die zich voortijdig
terugtrokken uit het onderzoek of in de periode tot en met het bezoek van week 24 na transplantatie
een ontbrekend resultaat hadden.
N = aantal proefpersonen in elke behandelgroep.
n (%) = Aantal (percentage) proefpersonen in elke subcategorie.
Opmerking: het aantal proefpersonen met detecteerbaar CMV-viraal-DNA op dag 1 dat een klinisch
significante CMV-infectie kreeg in de letermovirgroep was 64,6 % (31/48) vergeleken met 90,9 %
(20/22) in de placebogroep tot en met week 24 na transplantatie. Het geschatte verschil (95 %BI voor
het verschil) bedroeg -26,1 % (-45,9 %, -6,3 %), met een nominaal eenzijdige p-waarde van < 0,0048.
Factoren die in verband werden gebracht met CMV-DNA-emie na week 14 na transplantatie bij met
letermovir behandelde proefpersonen waren een hoog risico voor CMV-reactivatie bij aanvang,
GvHD, het gebruik van corticosteroïden en CMV-negatieve donorserostatus.
Er waren geen verschillen in de incidentie van of de tijd tot engraftment tussen de PREVYMIS- en de
placebogroep.
De werkzaamheid viel in alle subgroepen consistent gunstiger uit voor letermovir, met inbegrip van
laag en hoog risico voor CMV-reactivatie, conditioneringsbehandelingen en gelijktijdig toegediende
immunosuppressieve behandelingen (zie Afbeelding 2).
Afbeelding 2: P001: forest plot van het percentage proefpersonen met initiatie van anti-CMV
PET of met CMV-eindorgaanziekte tot en met week 24 na transplantatie per geselecteerde
subgroep (NC = F methode, FAS-populatie)
NC = F, Non-Completer = Failure. Met de NC = F-methode werden proefpersonen die zich vóór week 24 na transplantatie
uit het onderzoek terugtrokken of bij wie in week 24 na transplantatie een resultaat ontbrak, geregistreerd als patiënten bij
wie de behandeling had gefaald.
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoeken met PREVYMIS in een of meerdere subgroepen van
pediatrische patiënten voor profylaxe van cytomegalovirus (zie rubriek 4.2 voor informatie over
pediatrisch gebruik).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van letermovir is beschreven na orale en intraveneuze toediening bij gezonde
proefpersonen en HSCT-ontvangers. De blootstelling aan letermovir steeg op een meer dan
dosisproportionele wijze bij zowel orale als intraveneuze toediening. Het mechanisme is vermoedelijk
saturatie/auto-inhibitie van OATP1B1/3.
Bij gezonde proefpersonen bedroegen de geometrisch gemiddelde steady-state AUC- en Cmax-waarden
respectievelijk 71.500 ng·u/ml en 13.000 ng/ml bij oraal eenmaal daags 480 mg letermovir.
Letermovir bereikte de steady-state in 9 tot 10 dagen met een accumulatieratio van 1,2 voor AUC en 1
voor Cmax.
Bij HSCT-ontvangers werd de AUC van letermovir geschat met behulp van populatie-
farmacokinetische analyses van fase 3-gegevens (zie Tabel 4). Verschillen in blootstelling tussen
Tabel 4: Letermovir AUC-waarden (ng·u/ml) bij HSCT-ontvangers
Behandelregime
Mediaan (90 % voorspellingsinterval)*
480 mg oraal, geen ciclosporine
34.400 (16.900, 73.700)
480 mg intraveneus, geen ciclosporine
100.000 (65.300, 148.000)
240 mg oraal, met ciclosporine
60.800 (28.700, 122.000)
240 mg intraveneus, met ciclosporine
70.300 (46.200, 106.000)
* Populatie post-hoc-voorspellingen uit de populatie PK-analyse met gebruik van fase 3-gegevens
Absorptie
Letermovir werd snel geabsorbeerd met een mediane tijd tot de maximale plasmaconcentratie (Tmax)
van 1,5 tot 3,0 uur, waarna de plasmaconcentratie op bifasische wijze daalde. Bij HSCT-ontvangers
werd de biologische beschikbaarheid van letermovir geschat op ongeveer 35 % bij oraal eenmaal
daags 480 mg letermovir, toegediend zonder ciclosporine. De interindividuele variabiliteit voor
biologische beschikbaarheid werd geschat op ongeveer 37 %.
Effect van ciclosporine
Bij HSCT-ontvangers verhoogde de gelijktijdige toediening van ciclosporine de plasmaconcentraties
van letermovir als gevolg van remming van OATP1B. De biologische beschikbaarheid van letermovir
werd geschat op ongeveer 85 % bij oraal eenmaal daags 240 mg letermovir, gelijktijdig toegediend
met ciclosporine bij patiënten.
Als letermovir gelijktijdig wordt toegediend met ciclosporine, is de aanbevolen dosering letermovir
eenmaal daags 240 mg (zie rubriek 4.2).
Effect van voedsel
Bij gezonde proefpersonen had orale toediening van een enkele dosis letermovir van 480 mg met een
gebruikelijke vet- en calorierijke maaltijd geen effect op de totale blootstelling (AUC) en dit
resulteerde in een toename van ongeveer 30 % in de maximale concentraties (Cmax) van letermovir.
Letermovir mag oraal met of zonder voedsel worden toegediend, zoals is gedaan in de klinische
onderzoeken (zie rubriek 4.2).
Distributie
Op basis van populatie-farmacokinetische analyses wordt het gemiddelde steady-state
distributievolume na intraveneuze toediening bij HSCT-ontvangers geschat op 45,5 l.
Letermovir wordt in vitro in hoge mate gebonden (98,2 %) aan menselijke plasmaproteïnen,
onafhankelijk van het geëvalueerde concentratiebereik (3 tot 100 mg/l). Bij lagere concentraties werd
enige saturatie waargenomen. De bloed/plasma-verdelingscoëfficiënt van letermovir is 0,56 en is
onafhankelijk van het in vitro geëvalueerde concentratiebereik (0,1 tot 10 mg/l).
Uit preklinische distributieonderzoeken blijkt dat letermovir naar de organen en weefsels wordt
gedistribueerd, waarbij de hoogste concentraties werden waargenomen in het spijsverteringskanaal, de
galwegen en de lever, en de laagste concentraties in de hersenen.
Biotransformatie
Het grootste deel van de aan letermovir gerelateerde componenten in het plasma bestaat uit
onveranderde moederverbinding (96,6 %). Er worden geen grote metabolieten in het plasma
gedetecteerd. Letermovir wordt deels geëlimineerd door door UGT1A1/1A3 gemedieerde
glucuronidatie.
Op basis van populatie-farmacokinetische analyses wordt de schijnbare steady-state klaring (CL) van
letermovir na intraveneuze toediening van 480 mg bij HSCT-ontvangers geschat op 4,84 l/u. De
interindividuele variabiliteit voor CL wordt geschat op 24,6 %.
Uitscheiding
Na orale toediening van radioactief gelabeld letermovir, werd 93,3 % van de radioactiviteit
teruggevonden in de feces. Het grootste deel van letermovir werd via de gal uitgescheiden als
onveranderde moederverbinding met een kleine hoeveelheid (6 % van de dosis) als een acyl-
glucuronide metaboliet in de feces. Het acyl-glucuronide is instabiel in faeces. De uitscheiding van
letermovir via de urine was verwaarloosbaar (< 2 % van de dosis).
Farmacokinetiek bij speciale populaties
Leverfunctiestoornis
De AUC van ongebonden letermovir was respectievelijk ongeveer 81 % en 4 keer hoger bij
proefpersonen met een matige (Child-Pugh-klasse B [CP-B], score van 7-9) en ernstige (Child-Pugh-
klasse C [CP-C], score van 10-15) leverfunctiestoornis, in vergelijking met gezonde proefpersonen.
De veranderingen in de blootstelling aan letermovir bij proefpersonen met een matige
leverfunctiestoornis zijn niet klinisch relevant.
Duidelijke verhogingen in de ongebonden blootstelling aan letermovir worden verwacht bij patiënten
met een matige leverfunctiestoornis in combinatie met een matige of ernstige nierfunctiestoornis (zie
rubriek 4.2).
Nierfunctiestoornis
De AUC van ongebonden letermovir was respectievelijk ongeveer 115 en 81 % hoger bij
proefpersonen met respectievelijk een matige (eGFR van 31 tot 56,8 ml/min/1,73m2) en ernstige
(eGFR van 11,9 tot 28,1 ml/min/1,73m2) nierfunctiestoornis, in vergelijking met gezonde
proefpersonen. De veranderingen in de blootstelling aan letermovir als gevolg van een matige of
ernstige nierfunctiestoornis worden niet als klinisch relevant beschouwd. Er is geen onderzoek gedaan
naar proefpersonen met terminale nierziekte.
Gewicht
Op basis van populatie-farmacokinetische analyses wordt de AUC van letermovir bij proefpersonen
met een gewicht van 80-100 kg 18,7 % lager geschat dan bij proefpersonen met een gewicht van
67 kg. Dit verschil is niet klinisch relevant.
Ras
Op basis van populatie-farmacokinetische analyses wordt de AUC van letermovir bij Aziatische
proefpersonen 33,2 % hoger geschat dan bij witte proefpersonen. Deze verandering is niet klinisch
relevant.
Geslacht
Op basis van populatie-farmacokinetische analyses is er tussen mannen en vrouwen geen verschil in
de farmacokinetiek van letermovir.
Ouderen
Op basis van populatie-farmacokinetische analyses heeft leeftijd geen effect op de farmacokinetiek
van letermovir. Er is geen dosisaanpassing vereist op basis van leeftijd.
Algemene toxiciteit
Onomkeerbare testiculaire toxiciteit werd alleen opgemerkt bij ratten bij systemische blootstellingen
(AUC) van 3 keer de blootstellingen bij mensen bij de aanbevolen dosering bij de mens (RHD).
Deze toxiciteit werd gekenmerkt door degeneratie van de seminifereuze tubuli, oligospermie en
celresten in de bijballen, waarbij de testikels en de bijballen in gewicht waren afgenomen. Er was geen
testiculaire toxiciteit bij ratten bij blootstellingen (AUC) die gelijk waren aan de blootstellingen bij
mensen bij de RHD. Er werd geen testiculaire toxiciteit waargenomen bij muizen en apen bij de
hoogst geteste doses met blootstellingen tot respectievelijk 4 en 2 keer de blootstellingen bij mensen
bij de RHD. De relevantie voor mensen is onbekend.
Het is bekend dat hydroxypropylbetadex bij ratten vacuolisatie in de nieren kan veroorzaken wanneer
het intraveneus wordt toegediend in doses hoger dan 50 mg/kg/dag. Vacuolisatie werd waargenomen
in de nieren van ratten die intraveneus letermovir met 1500 mg/kg/dag van de hulpstof van
cyclodextrine hydroxypropylbetadex toegediend hadden gekregen.
Carcinogenese
Er zijn geen carcinogeniteitstudies uitgevoerd met letermovir.
Mutagenese
Letermovir was niet genotoxisch in een reeks in-vitro- of in-vivo-testen, waaronder microbiële
mutagenesetesten, testen op chromosoomafwijkingen in ovariumcellen van de Chinese hamster en een
in-vivo-micronucleusonderzoek bij muizen.
Reproductie
Vruchtbaarheid
In de onderzoeken naar vruchtbaarheid en vroege embryonale ontwikkeling bij ratten werden geen
effecten van letermovir op de vrouwelijke vruchtbaarheid waargenomen. Bij mannelijke ratten werden
bij systemische blootstellingen van 3 keer de AUC bij mensen bij de RHD een verminderde
spermaconcentratie, verminderde spermamotiliteit en een verminderde vruchtbaarheid waargenomen
(zie Algemene toxiciteit).
Bij apen die letermovir kregen toegediend, werd er op basis van een histopathologische beoordeling,
meting van de grootte van de testikels, een hormoonanalyse in bloed (follikelstimulerend hormoon,
inhibine B en testosteron) en een beoordeling van het sperma (aantal spermacellen, motiliteit en
morfologie), geen bewijs gevonden van testiculaire toxiciteit bij systemische blootstellingen van
ongeveer 2 keer de AUC bij mensen bij de RHD.
Ontwikkeling
Bij ratten werd maternale toxiciteit (met inbegrip van een afname van de gewichtstoename)
waargenomen bij 250 mg/kg/dag (ongeveer 11 keer de AUC bij de RHD); bij de jongen werden een
lager foetaal gewicht met vertraagde ossificatie, licht oedemateuze foetussen en een verhoogde
incidentie van kortere navelstrengen en van variaties en misvormingen in de wervels, de ribben en het
bekken waargenomen. Er werden geen maternale of ontwikkelingseffecten waargenomen bij een dosis
van 50 mg/kg/dag (ongeveer 2,5 keer de AUC bij de RHD).
Bij konijnen werd maternale toxiciteit waargenomen (waaronder mortaliteit en abortussen) bij
225 mg/kg/dag (ongeveer 2 keer de AUC bij de RHD); bij de jongen werd een verhoogde incidentie
van misvormingen en variaties in de wervels en ribben waargenomen.
In het pre- en post-natale ontwikkelingsonderzoek werd letermovir oraal toegediend aan zwangere
ratten. Er werd tot de hoogst geteste blootstelling (2 keer de AUC bij de RHD) geen
ontwikkelingstoxiciteit waargenomen.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Microkristallijne cellulose (E460)
Natriumcroscarmellose (E468)
Povidon (E1201)
Colloïdaal watervrij siliciumdioxide (E551)
Magnesiumstearaat (E470b)
Filmomhulling
Lactosemonohydraat
Hypromellose (E464)
Titaandioxide (E171)
Glyceroltriacetaat (E1518)
Geel ijzeroxide (E172)
Rood ijzeroxide (alleen voor de tabletten van 480 mg) (E172)
Carnaubawas (E903)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur. Bewaren in
de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Verpakkingen van 28x1 tabletten in polyamide/aluminium/pvc-aluminium geperforeerde
blisterverpakkingen voor eenmalig gebruik.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1245/001
EU/1/17/1245/002
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 8 januari 2018
Datum van laatste verlenging:
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
PREVYMIS 240 mg concentraat voor oplossing voor infusie
PREVYMIS 480 mg concentraat voor oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
PREVYMIS 240 mg concentraat voor oplossing voor infusie
Elke flacon bevat 240 mg (12 ml per flacon) letermovir.
Elke ml bevat 20 mg letermovir.
PREVYMIS 480 mg concentraat voor oplossing voor infusie
Elke flacon bevat 480 mg (24 ml per flacon) letermovir.
Elke ml bevat 20 mg letermovir.
Hulpstoffen met bekend effect
Dit geneesmiddel bevat 23 mg (1 mmol) natrium per 240 mg-flacon.
Dit geneesmiddel bevat 46 mg (2 mmol) natrium per 480 mg-flacon.
Elke 240 mg-dosis (12 ml-flacon) van dit geneesmiddel bevat 1800 mg hydroxypropylbetadex
(cyclodextrine).
Elke 480 mg-dosis (24 ml-flacon) van dit geneesmiddel bevat 3600 mg hydroxypropylbetadex
(cyclodextrine).
Voor aanvullende informatie, zie rubriek 4.2.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat voor oplossing voor infusie (steriel concentraat)
Heldere, kleurloze vloeistof
pH tussen 7 en 8
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
PREVYMIS is geïndiceerd voor de profylaxe van cytomegalovirus (CMV)-reactivatie en -ziekte bij
volwassen CMV-seropositieve [R+] ontvangers van een allogene hematopoëtische
stamceltransplantatie (HSCT).
Er dient rekening gehouden te worden met de officiële richtlijnen voor het juiste gebruik van antivirale
middelen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling met PREVYMIS dient te worden gestart door een arts met ervaring in de behandeling
van patiënten die een allogene hematopoëtische stamceltransplantatie hebben ondergaan.
Dosering
PREVYMIS is ook verkrijgbaar in een orale toedieningsvorm (240 mg en 480 mg filmomhulde
tabletten).
De aanbevolen dosis van PREVYMIS is eenmaal daags 480 mg.
De behandeling met PREVYMIS dient na de HSCT te worden opgestart. Er mag op de dag van de
transplantatie en niet later dan 28 dagen na de transplantatie met PREVYMIS worden begonnen. De
behandeling met PREVYMIS mag voor of na het aanslaan van de donorstamcellen worden opgestart.
De profylaxe met PREVYMIS dient tot 100 dagen na de transplantatie te worden voortgezet.
De veiligheid en werkzaamheid van het gebruik van letermovir langer dan 100 dagen, is niet
bestudeerd in klinische onderzoeken. Voortgezette profylaxe met letermovir langer dan 100 dagen na
de transplantatie kan voor bepaalde patiënten met een hoog risico op late CMV-reactivatie nuttig zijn
(zie rubriek 5.1). Gebruik van letermovir voor profylaxe langer dan 100 dagen vereist een zorgvuldige
beoordeling van de baten/risico-verhouding.
Dosisaanpassing
Als PREVYMIS gelijktijdig met ciclosporine wordt toegediend, dient de dosis van PREVYMIS te
worden verlaagd naar eenmaal daags 240 mg (zie rubrieken 4.5 en 5.2).
Als er met ciclosporine wordt begonnen nadat de behandeling met PREVYMIS is opgestart, dient
de volgende dosis PREVYMIS te worden verlaagd naar eenmaal daags 240 mg.
Als de behandeling met ciclosporine wordt gestaakt nadat er met PREVYMIS is begonnen, dient
de volgende dosis PREVYMIS te worden verhoogd naar eenmaal daags 480 mg.
Als de behandeling met ciclosporine tijdelijk wordt onderbroken vanwege hoge
ciclosporineniveaus, is er geen dosisaanpassing van PREVYMIS nodig.
Gemiste dosis
Indien een dosis wordt gemist, dient deze zo snel mogelijk alsnog toegediend te worden aan de patiënt.
Als het al tijd is voor de volgende dosis, slaat u de gemiste dosis over en gaat u verder met het
gebruikelijke schema. Verdubbel de volgende dosis niet en geef niet meer dan de voorgeschreven
dosis.
Speciale populaties
Ouderen
Er is geen dosisaanpassing van PREVYMIS nodig op basis van leeftijd (zie rubrieken 5.1 en 5.2).
Leverfunctiestoornis
Er is geen dosisaanpassing van PREVYMIS nodig bij patiënten met een lichte (Child-Pugh-klasse A)
tot matige (Child-Pugh-klasse B) leverfunctiestoornis. PREVYMIS wordt niet aanbevolen bij
patiënten met een ernstige (Child-Pugh-klasse C) leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).
Gecombineerde lever- en nierfunctiestoornis
PREVYMIS wordt niet aanbevolen bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis in combinatie
met een matige of ernstige nierfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).
Nierfunctiestoornis
Een aanpassing van de dosis van PREVYMIS wordt niet aanbevolen voor patiënten met een lichte,
matige of ernstige nierfunctiestoornis. Er kan geen dosisaanbeveling worden gegeven voor patiënten
met terminale nierziekte (ESRD) met of zonder dialyse. De werkzaamheid en veiligheid zijn niet
aangetoond voor patiënten met ESRD.
PREVYMIS concentraat voor oplossing voor infusie bevat hydroxypropylbetadex. De verwachte
klinische blootstelling aan hydroxypropylbetadex met intraveneus toegediende letermovir zal
ongeveer 3600 mg/dag zijn voor een dosis letermovir van 480 mg. In bij mensen uitgevoerde
onderzoeken met intraveneus toegediend letermovir met een behandelduur tot 47 dagen werden geen
gevallen van door hydroxypropylbetadex veroorzaakte nierschade waargenomen. Bij patiënten met
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van PREVYMIS bij patiënten jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld.
Er zijn geen gegevens beschikbaar (zie rubriek 5.1).
Wijze van toediening
Uitsluitend voor intraveneus gebruik.
PREVYMIS concentraat voor oplossing voor infusie dient voor toediening te worden verdund (zie
rubriek 6.6).
PREVYMIS verdunde oplossing moet worden toegediend met een steriele 0,2 micron of 0,22 micron
polyethersulfon (PES) in-line filter. Dien de verdunde oplossing niet toe met een andere filter dan de
steriele 0,2 micron of 0,22 micron PES in-line filter.
PREVYMIS mag uitsluitend als intraveneuze infusie worden toegediend. PREVYMIS dient niet te
worden toegediend als een intraveneuze injectie of bolus.
Dien PREVYMIS na verdunning toe met behulp van een intraveneus infuus via een perifere of
centraal veneuze katheter gedurende een totale infusietijd van ongeveer 60 minuten. Dien de volledige
inhoud van de infuuszak toe.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Gelijktijdige toediening met pimozide (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Gelijktijdige toediening met ergotalkaloïden (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Gelijktijdige toediening met sint-janskruid (Hypericum perforatum) (zie rubriek 4.5).
Wanneer letermovir gecombineerd wordt met ciclosporine:
Gelijktijdig gebruik van dabigatran, atorvastatine, simvastatine, rosuvastatine of pitavastatine is
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Monitoring van CMV-DNA
De veiligheid en werkzaamheid van letermovir zijn vastgesteld bij patiënten met een negatief CMV-
DNA-testresultaat vóór het opstarten van profylaxe. CMV-DNA werd wekelijks gecontroleerd tot
week 14 na transplantatie, en vervolgens elke twee weken tot week 24 na transplantatie. In gevallen
van klinisch significante CMV-DNA-emie of ziekte werd de profylaxe met letermovir stopgezet en
werd preëmptieve therapie (PET) of behandeling volgens de standaardzorg opgestart. Bij patiënten bij
wie profylaxe met letermovir werd opgestart en de uitgangswaarde van de CMV-DNA-test bij
aanvang vervolgens positief bleek te zijn, kon de profylaxe worden voortgezet indien niet aan de
criteria voor PET werd voldaan (zie rubriek 5.1).
Risico op bijwerkingen of verminderd therapeutisch effect vanwege geneesmiddelinteracties
Het gelijktijdig gebruik van PREVYMIS en bepaalde geneesmiddelen kan leiden tot bekende of
potentieel significante geneesmiddelinteracties, waarvan sommige kunnen leiden tot:
mogelijk klinisch significante bijwerkingen door blootstelling aan hogere concentraties
gelijktijdig toegediende geneesmiddelen of letermovir.
significante verlaging van de plasmaconcentraties van het gelijktijdig toegediende
geneesmiddel, wat kan leiden tot een verminderd therapeutisch effect van het gelijktijdig
toegediende geneesmiddel.
Zie Tabel 1 voor maatregelen om deze bekende of potentieel significante geneesmiddelinteracties te
voorkomen of te behandelen, met inbegrip van doseringsaanbevelingen (zie rubrieken 4.3 en 4.5).
Letermovir is een matige inductor van enzymen en transporters. Inductie kan leiden tot verlaagde
plasmaconcentraties van sommige gemetaboliseerde en getransporteerde geneesmiddelen (zie
rubriek 4.5). Daarom wordt therapeutische drug monitoring (TDM) aanbevolen voor voriconazol.
Gelijktijdige toediening van dabigatran moet voorkomen worden vanwege het risico op verminderde
werkzaamheid van dabigatran.
Letermovir kan de plasmaconcentraties van geneesmiddelen getransporteerd door OATP1B1/3
verhogen, zoals veel van de statines (zie rubriek 4.5 en Tabel 1).
Toediening met een steriele 0,2 of 0,22 micron PES in-line filter
PREVYMIS concentraat voor oplossing voor infusie kan enkele productgerelateerde kleine
doorzichtige of witte deeltjes bevatten. Voor toediening van PREVYMIS verdunde oplossing moet
altijd een steriele 0,2 micron of 0,22 micron PES in-line filter gebruikt worden, ongeacht of deze
productgerelateerde deeltjes zichtbaar zijn in de flacon of verdunde oplossing (zie rubriek 4.2 en 6.6).
Hulpstoffen
Natrium
Dit geneesmiddel bevat 23 mg (of 1 mmol) natrium per 240 mg-flacon, overeenkomend met 1,15 %
van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g natrium voor een volwassene.
Hiermee moet rekening worden gehouden door patiënten die een natriumarm dieet volgen.
Dit geneesmiddel bevat 46 mg (of 2 mmol) natrium per 480 mg-flacon, overeenkomend met 2,30 %
van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g natrium voor een volwassene.
Hiermee moet rekening worden gehouden door patiënten die een natriumarm dieet volgen.
Cyclodextrine
Dit geneesmiddel bevat 1800 mg hydroxypropylbetadex (cyclodextrine) per 12 ml-flacon (240 mg
dosis).
Dit geneesmiddel bevat 3600 mg hydroxypropylbetadex (cyclodextrine) per 24 ml-flacon (480 mg
dosis).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Algemene informatie over verschillen in blootstelling tussen verschillende
letermovirbehandelschema's:
- De geschatte plasmablootstelling aan letermovir is verschillend afhankelijk van het gebruikte
doseringsschema (zie tabel in rubriek 5.2). Daarom zullen de klinische gevolgen van
geneesmiddelinteracties voor letermovir afhankelijk zijn van welk letermovirschema wordt gebruikt
en of letermovir al dan niet wordt gecombineerd met ciclosporine.
- De combinatie van ciclosporine en letermovir kan leiden tot duidelijker of extra effecten op
gelijktijdige geneesmiddelen ten opzichte van alleen letermovir (zie Tabel 1).
Inductoren van geneesmiddel-metaboliserende enzymen of transporters
Gelijktijdige toediening van PREVYMIS (met of zonder ciclosporine) met sterke en matige inductoren
van transporters (bijvoorbeeld P-gp) en/of enzymen (bijvoorbeeld UGT's) wordt niet aanbevolen,
omdat het kan leiden tot subtherapeutische blootstelling aan letermovir (zie tabel 1).
- Voorbeelden van sterke inductoren zijn rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, sint-janskruid
(Hypericum perforatum), rifabutine en fenobarbital.
- Voorbeelden van matige inductoren zijn thioridazine, modafinil, ritonavir, lopinavir, efavirenz en
etravirine.
Gelijktijdige toediening van rifampicine resulteerde in een initiële verhoging in de
plasmaconcentraties van letermovir (vanwege OATP1B1/3 en/of P-gp-remming) dat niet klinisch
relevant is, gevolgd door klinisch relevante verlagingen in plasmaconcentraties van letermovir
(vanwege inductie van P-gp/UGT) met voortgezette gelijktijdige toediening van rifampicine (zie
tabel 1).
Additionele effecten van andere producten op letermovir wanneer gecombineerd met ciclosporine
Remmers van OATP1B1 of 3
Gelijktijdige toediening van PREVYMIS met geneesmiddelen die remmers van OATP1B1/3-
transporters zijn, kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van letermovir. Als PREVYMIS
gelijktijdig wordt toegediend met ciclosporine (een krachtige OATP1B1/3-remmer), is de aanbevolen
dosering PREVYMIS eenmaal daags 240 mg (zie Tabel 1 en rubrieken 4.2 en 5.2). Voorzichtigheid is
geboden als andere OATP1B1/3-remmers worden toegevoegd aan letermovir gecombineerd met
ciclosporine.
- Voorbeelden van OATP1B1-remmers zijn gemfibrozil, erytromycine, claritromycine en
verschillende proteaseremmers (atazanavir, simeprevir).
Remmers van P-gp/BCRP
In-vitro-resultaten wijzen erop dat letermovir een substraat is van P-gp/BCRP. Veranderingen in de
plasmaconcentraties van letermovir als gevolg van P-gp/BCRP-remming door itraconazol waren niet
klinisch relevant.
Effect van letermovir op andere geneesmiddelen
Geneesmiddelen die voornamelijk worden geëlimineerd door metabolisering of beïnvloed door actief
transport
Letermovir is in vivo een algemene inductor van enzymen en transporters. Inductie kan verwacht
worden behalve wanneer een bepaald enzym of transporter ook geremd wordt (zie hieronder). Daarom
kan letermovir in potentie leiden tot een verlaagde plasmablootstelling en mogelijk verlaagde
werkzaamheid van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die voornamelijk geëlimineerd worden
door metabolisering of door actief transport.
De omvang van het inductie-effect is afhankelijk van de toedieningsweg van letermovir en of
ciclosporine gelijktijdig wordt gebruikt.
Het volledige inductie-effect kan verwacht worden na 10-14 dagen behandeling met letermovir. De
tijd die nodig is om de steady-state te bereiken van een specifiek betrokken geneesmiddel zal ook de
tijd beïnvloeden die nodig is om het volledige effect op de plasmaconcentraties te bereiken.
Letermovir is in vitro een remmer van CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, BCRP, UGT1A1, OATP2B1 en
OAT3 bij in vivo relevante concentraties. In-vivo-onderzoeken die het netto-effect onderzoeken op
CYP3A4, P-gp, OATP1B1/3 en additioneel op CYP2C19, zijn beschikbaar. Het in-vivo-netto-effect
Geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP3A
Letermovir is in vivo een matige remmer van CYP3A. Gelijktijdige toediening van PREVYMIS en
oraal midazolam (een CYP3A-substraat) leidt tot 2 tot 3 keer hogere plasmaconcentraties van
midazolam. Gelijktijdige toediening van PREVYMIS kan leiden tot klinisch relevante verhogingen in
de plasmaconcentraties van gelijktijdig toegediende CYP3A-substraten (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2).
- Voorbeelden van dergelijke geneesmiddelen zijn bepaalde immunosuppressiva (zoals ciclosporine,
tacrolimus, sirolimus), HMG-CoA-reductaseremmers en amiodaron (zie Tabel 1). Pimozide en
ergotalkaloïden zijn gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
De omvang van de CYP3A-remmende werking is afhankelijk van de toedieningsweg van letermovir
en of ciclosporine gelijktijdig wordt gebruikt.
Vanwege tijdsafhankelijke remming en gelijktijdige inductie is het mogelijk dat het netto
enzymremmende effect pas bereikt wordt na 10-14 dagen. De tijd die nodig is om de steady-state van
een specifiek beïnvloedde geneesmiddel te bereiken, zal ook de tijd beïnvloeden die nodig is om het
volledige effect op de plasmaconcentraties te bereiken. Wanneer de behandeling gestopt wordt, duurt
het 10-14 dagen voordat de remmende werking verdwenen is. Als er gecontroleerd wordt, wordt dit
aanbevolen in de eerste 2 weken na starten en stopzetten van letermovir (zie rubriek 4.4) en na
verandering van de toedieningsweg van letermovir.
Geneesmiddelen die worden getransporteerd door OATP1B1/3
Letermovir is een remmer van OATP1B1/3-transporters. Toediening van PREVYMIS kan leiden tot
een klinisch relevante verhoging in de plasmaconcentraties van gelijktijdig toegediende OATP1B1/3-
substraten.
- Voorbeelden van dergelijke geneesmiddelen zijn HMG-CoA-reductaseremmers, fexofenadine,
repaglinide en glyburide (zie Tabel 1). Bij vergelijking van de toediening van letermovir zonder
ciclosporine, is het effect duidelijker na intraveneuze dan na orale toediening van letermovir.
De omvang van OATP1B1/3-remming op gelijktijdig toegediende geneesmiddelen is waarschijnlijk
groter bij gelijktijdige toediening van PREVYMIS met ciclosporine (een krachtige OATP1B1/3-
remmer). Hiermee moet rekening worden gehouden wanneer de behandeling met letermovir wordt
aangepast gedurende de behandeling met een OATP1B1/3-substraat.
Geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP2C9 en/of CYP2C19
Gelijktijdige toediening van PREVYMIS en voriconazol (een CYP2C19-substraat) leidt tot aanzienlijk
verlaagde plasmaconcentraties van voriconazol, wat erop wijst dat letermovir een inductor is van
CYP2C19. CYP2C9 wordt waarschijnlijk ook geïnduceerd. Letermovir heeft het vermogen om de
blootstelling van CYP2C9- en/of CYP2C19-substraten te verlagen, mogelijk resulterend in
subtherapeutische niveaus.
- Voorbeelden van dergelijke geneesmiddelen zijn warfarine, voriconazol, diazepam, lansoprazol,
omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, tilidine en tolbutamide (zie Tabel 1).
Het effect is naar verwachting minder duidelijk voor oraal letermovir zonder ciclosporine dan voor
intraveneus letermovir met of zonder ciclosporine, of oraal letermovir met ciclosporine. Hiermee moet
rekening worden gehouden wanneer de behandeling met letermovir wordt aangepast gedurende de
behandeling met een CYP2C9- of CYP2C19-substraat. Zie ook algemene informatie over inductie
hierboven met betrekking tot het tijdsverloop van de interactie.
Geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP2C8
In vitro remt letermovir CYP2C8, maar afgaande op zijn inductiepotentieel kan het ook CYP2C8
induceren. Het in-vivo-nettoresultaat is onbekend.
- Een voorbeeld van een geneesmiddel dat voornamelijk geëlimineerd wordt door CYP2C8 is
repaglinide (zie Tabel 1). Gelijktijdig gebruik van repaglinide en letermovir met of zonder
ciclosporine wordt niet aangeraden.
Geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP2B6, UGT1A1 of getransporteerd door BCRP
of OATP2B1
Letermovir is in vivo een algemene inductor maar ook is waargenomen dat het in vitro een remmer is
van CYP2B6, UGT1A1, BCRP en OATP2B1. Het in-vivo-netto-effect is onbekend. Daarom kunnen
de plasmaconcentraties van geneesmiddelen die substraten van deze enzymen of transporters zijn,
hoger of lager zijn bij gelijktijdige toediening met letermovir. Aanvullende controle kan raadzaam
zijn; raadpleeg de productinformatie van het desbetreffende geneesmiddel.
- Een voorbeeld van een geneesmiddel dat wordt gemetaboliseerd door CYP2B6 is bupropion.
- Voorbeelden van geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door UGT1A1 zijn raltegravir en
dolutegravir.
- Voorbeelden van geneesmiddelen die worden getransporteerd door BCRP zijn onder meer
rosuvastatine en sulfasalazine.
- Een voorbeeld van een geneesmiddel dat wordt getransporteerd door OATP2B1 is celiprolol.
Geneesmiddelen die worden getransporteerd door de niertransporter OAT3
In-vitro-gegevens tonen aan dat letermovir een remmer is van OAT3; daarom kan letermovir in vivo
een OAT3-remmer zijn. Plasmaconcentraties van geneesmiddelen die getransporteerd worden door
OAT3 kunnen verhoogd zijn.
- Voorbeelden van geneesmiddelen die worden getransporteerd door OAT3 zijn ciprofloxacine,
tenofovir, imipenem en cilastatine.
Algemene informatie
Als dosisaanpassingen van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen worden doorgevoerd vanwege
behandeling met PREVYMIS, dienen de doses opnieuw te worden aangepast wanneer de behandeling
met PREVYMIS is voltooid. Een dosisaanpassing kan ook nodig zijn wanneer er van toedieningsweg
of immunosuppressivum wordt veranderd.
Tabel 1 geeft een lijst met vastgestelde of mogelijk klinisch significante geneesmiddelinteracties. De
beschreven geneesmiddelinteracties zijn gebaseerd op onderzoeken die zijn uitgevoerd met
PREVYMIS of betreffen verwachte geneesmiddelinteracties die met PREVYMIS kunnen optreden
(zie rubrieken 4.3, 4.4, 5.1 en 5.2).
Tabel 1: Interacties en dosisaanbevelingen met andere geneesmiddelen. Houd er rekening mee
dat de tabel niet omvangrijk is, maar voorbeelden levert van klinisch relevante interacties. Zie
ook de algemene tekst over geneesmiddelinteracties hierboven.
Tenzij anders aangegeven, zijn interactiestudies uitgevoerd met oraal letermovir zonder
ciclosporine. Houd er rekening mee dat het interactiepotentieel en klinische consequenties
anders kunnen zijn afhankelijk van of letermovir oraal of intraveneus wordt toegediend en of
ciclosporine gelijktijdig gebruikt wordt. Wanneer de toedieningsweg of het
immunosuppressivum veranderd wordt, moet de aanbeveling over gelijktijdige toediening
herzien worden.
Effect op concentratie
Aanbeveling met betrekking tot
geneesmiddel
Gemiddelde ratio (90 %
gelijktijdige toediening met PREVYMIS
betrouwbaarheidsinterva
l) voor AUC, Cmax
(waarschijnlijk
werkingsmechanisme)
Antibiotica
nafcilline
Interactie niet onderzocht.
Nafcilline kan de plasmaconcentraties van
Verwacht:
letermovir verlagen.
letermovir
Gelijktijdige toediening van PREVYMIS
en nafcilline wordt niet aanbevolen.
(P-gp/UGT-inductie)
Antischimmelmiddelen
fluconazol
fluconazol
Geen dosisaanpassing vereist.
(enkelvoudige dosis
AUC 1,03 (0,99; 1,08)
van 400 mg)/letermovir Cmax 0,95 (0,92; 0,99)
(enkelvoudige dosis
letermovir
van 480 mg)
AUC 1,11 (1,01; 1,23)
Cmax 1,06 (0,93; 1,21)
Interactie bij steady-state
niet onderzocht.
Verwacht:
fluconazol
letermovir
itraconazol
itraconazol
Geen dosisaanpassing vereist.
(200 mg eenmaal daags
AUC 0,76 (0,71; 0,81)
PO)/letermovir
Cmax 0,84 (0,76; 0,92)
(480 mg eenmaal daags
PO)
letermovir
AUC 1,33 (1,17; 1,51)
Cmax 1,21 (1,05; 1,39)
posaconazol
posaconazol
Geen dosisaanpassing vereist.
(enkelvoudige dosis
AUC 0,98 (0,82; 1,17)
van 300 mg)/letermovir
Cmax 1,11 (0,95; 1,29)
(480 mg per dag)
voriconazol
voriconazol
Als gelijktijdige toediening noodzakelijk
(tweemaal daags
AUC 0,56 (0,51; 0,62)
is, wordt TDM voor voriconazol
200 mg)/letermovir
Cmax 0,61 (0,53; 0,71)
aanbevolen in de eerste 2 weken na starten
(480 mg per dag)
of stopzetten van letermovir, maar ook na
(CYP2C9/19-inductie)
verandering van de toedieningsweg van
letermovir of immunosuppressivum.
Effect op concentratie
Aanbeveling met betrekking tot
geneesmiddel
Gemiddelde ratio (90 %
gelijktijdige toediening met PREVYMIS
betrouwbaarheidsinterva
l) voor AUC, Cmax
(waarschijnlijk
werkingsmechanisme)
Antimycobacteriële middelen
rifabutine
Interactie niet onderzocht.
Rifabutine kan de plasmaconcentraties van
Verwacht:
letermovir verlagen.
letermovir
Gelijktijdige toediening van PREVYMIS
en rifabutine wordt niet aanbevolen.
(P-gp/UGT-inductie)
rifampicine
(600 mg enkelvoudige
letermovir
dosis PO)/ letermovir
AUC 2,03 (1,84; 2,26)
(480 mg enkelvoudige
Cmax 1,59 (1,46; 1,74)
dosis PO)
C24 2,01 (1,59; 2,54)
(OATP1B1/3- en/of P-gp-
remming)
(600 mg enkelvoudige
letermovir
dosis intraveneus)/
AUC 1,58 (1,38; 1,81)
letermovir (480 mg
Cmax 1,37 (1,16; 1,61)
enkelvoudige dosis PO) C24 0,78 (0,65; 0,93)
Meervoudige doses rifampicine verlagen
(OATP1B1/3- en/of P-gp-
de plasmaconcentraties van letermovir.
remming)
Gelijktijdige toediening van PREVYMIS
(600 mg eenmaal daags
letermovir
en rifampicine wordt niet aanbevolen.
PO)/ letermovir
AUC 0,81 (0,67; 0,98)
(480 mg eenmaal daags
Cmax 1,01 (0,79; 1,28)
PO)
C24 0,14 (0,11; 0,19)
(Som van OATP1B1/3-
en/of P-gp-remming en
P-gp/UGT-inductie)
(600 mg eenmaal daags
letermovir
PO (24 uur na
AUC 0,15 (0,13; 0,17)
rifampicine)§/
Cmax 0,27 (0,22; 0,31)
letermovir (480 mg
C24 0,09 (0,06; 0,12)
eenmaal daags PO)
(P-gp/UGT-inductie)
Antipsychotica
thioridazine
Interactie niet onderzocht.
Thioridazine kan de plasmaconcentraties
Verwacht:
van letermovir verlagen.
letermovir
Gelijktijdige toediening van PREVYMIS
en thioridazine wordt niet aanbevolen.
(P-gp/UGT-inductie)
Endotheline-antagonisten
bosentan
Interactie niet onderzocht.
Bosentan kan de plasmaconcentraties van
Verwacht:
letermovir verlagen.
letermovir
Gelijktijdige toediening van PREVYMIS
en bosentan wordt niet aanbevolen.
(P-gp/UGT-inductie)
Effect op concentratie
Aanbeveling met betrekking tot
geneesmiddel
Gemiddelde ratio (90 %
gelijktijdige toediening met PREVYMIS
betrouwbaarheidsinterva
l) voor AUC, Cmax
(waarschijnlijk
werkingsmechanisme)
Antivirale middelen
aciclovir
aciclovir
Geen dosisaanpassing vereist.
(enkelvoudige dosis
AUC 1,02 (0,87; 1,2)
van 400 mg)/letermovir
Cmax 0,82 (0,71; 0,93)
(480 mg per dag)
valaciclovir
Interactie niet onderzocht.
Geen dosisaanpassing vereist.
Verwacht:
valaciclovir
Kruidenproduct
Sint-janskruid
Interactie niet onderzocht.
Sint-janskruid kan de plasmaconcentraties
(Hypericum
Verwacht:
van letermovir verlagen.
perforatum)
letermovir
Gelijktijdige toediening van PREVYMIS
en sint-janskruid is gecontra-indiceerd.
(P-gp/UGT-inductie)
Anti-hiv-geneesmiddelen
efavirenz
Interactie niet onderzocht.
Efavirenz kan de plasmaconcentraties van
Verwacht:
letermovir verlagen.
letermovir
Gelijktijdige toediening van PREVYMIS
(P-gp/UGT-inductie)
en efavirenz wordt niet aanbevolen.
of efavirenz
(CYP2B6-remming
of -inductie)
etravirine, nevirapine,
Interactie niet onderzocht.
Deze antivirale middelen kunnen de
ritonavir, lopinavir
Verwacht:
plasmaconcentraties van letermovir
letermovir
verlagen.
Gelijktijdige toediening van PREVYMIS
(P-gp/UGT-inductie)
met deze antivirale middelen wordt niet
aanbevolen.
HMG-CoA-reductaseremmers
atorvastatine
atorvastatine
Er dienen nauwgezette controles op
(enkelvoudige dosis
AUC 3,29 (2,84; 3,82)
statinegerelateerde bijwerkingen zoals
van 20 mg)/letermovir
Cmax 2,17 (1,76; 2,67)
myopathie plaats te vinden. De dosis
(480 mg per dag)
atorvastatine mag de dagelijkse dosis van
(CYP3A-, OATP1B1/3-
20 mg niet overschrijden bij gelijktijdige
remming)
toediening met PREVYMIS#.
Hoewel de omvang van de stijging van de
plasmaconcentraties van atorvastatine bij
gelijktijdige toediening van PREVYMIS
en ciclosporine niet is onderzocht, is deze
naar verwachting groter dan met alleen
PREVYMIS.
Als PREVYMIS gelijktijdig wordt
toegediend met ciclosporine, is
atorvastatine gecontra-indiceerd.
Effect op concentratie
Aanbeveling met betrekking tot
geneesmiddel
Gemiddelde ratio (90 %
gelijktijdige toediening met PREVYMIS
betrouwbaarheidsinterva
l) voor AUC, Cmax
(waarschijnlijk
werkingsmechanisme)
simvastatine,
Interactie niet onderzocht.
Letermovir kan de plasmaconcentraties
pitavastatine,
Verwacht:
van deze statines substantieel verhogen.
rosuvastatine
HMG-CoA-
Gelijktijdig gebruik met PREVYMIS
reductaseremmers
alleen wordt niet aanbevolen.
(CYP3A-, OATP1B1/3-
Als PREVYMIS gelijktijdig wordt
remming)
toegediend met ciclosporine, is het gebruik
van deze statines gecontra-indiceerd.
fluvastatine,
Interactie niet onderzocht.
Letermovir kan de concentraties statine in
pravastatine
Verwacht:
plasma verhogen.
HMG-CoA-
reductaseremmers
Als PREVYMIS gelijktijdig wordt
toegediend met deze statines, kan een
(OATP1B1/3- en/of
dosisverlaging van statine nodig zijn#. Er
BCRP-remming)
dienen nauwgezette controles op
statinegerelateerde bijwerkingen zoals
myopathie plaats te vinden.
Als PREVYMIS gelijktijdig wordt
toegediend met ciclosporine, wordt
pravastatine niet aanbevolen, terwijl voor
fluvastatine een dosisreductie nodig kan
zijn#. Statinegerelateerde bijwerkingen
zoals myopathie dienen nauwgezet te
worden gecontroleerd.
Immunosuppressiva
ciclosporine
ciclosporine
Als PREVYMIS gelijktijdig wordt
(enkelvoudige dosis
AUC 1,66 (1,51; 1,82)
toegediend met ciclosporine, dient de dosis
van 50 mg)/letermovir
Cmax 1,08 (0,97; 1,19)
van PREVYMIS te worden verlaagd naar
(240 mg per dag)
eenmaal daags 240 mg (zie rubrieken 4.2
(CYP3A-remming)
en 5.1).
ciclosporine
letermovir
Er dienen tijdens de behandeling met
(enkelvoudige dosis
AUC 2,11 (1,97; 2,26)
PREVYMIS frequente controles van de
van 200 mg)/letermovir
Cmax 1,48 (1,33; 1,65)
concentraties ciclosporine in volbloed
(240 mg per dag)
plaats te vinden wanneer de
(OATP1B1/3-remming)
toedieningsweg wordt veranderd en na
stopzetting van de behandeling met
PREVYMIS, en de dosis ciclosporine
dient dienovereenkomstig te worden
aangepast#.
mycofenolaatmofetil
mycofenolzuur
Geen dosisaanpassing vereist.
(enkelvoudige dosis
AUC 1,08 (0,97; 1,20)
van 1 g)/letermovir
Cmax 0,96 (0,82; 1,12)
(480 mg per dag)
letermovir
AUC 1,18 (1,04; 1,32)
Cmax 1,11 (0,92; 1,34)
Effect op concentratie
Aanbeveling met betrekking tot
geneesmiddel
Gemiddelde ratio (90 %
gelijktijdige toediening met PREVYMIS
betrouwbaarheidsinterva
l) voor AUC, Cmax
(waarschijnlijk
werkingsmechanisme)
sirolimus
sirolimus
Er dienen tijdens de behandeling met
(enkelvoudige dosis
AUC 3,40 (3,01; 3,85)
PREVYMIS frequente controles van de
van 2 mg)/letermovir
Cmax 2,76 (2,48; 3,06)
concentraties sirolimus in volbloed plaats
480 mg per dag)
te vinden wanneer de toedieningsweg
(CYP3A-remming)
wordt veranderd en na stopzetting van de
behandeling met PREVYMIS, en de dosis
Interactie niet onderzocht.
sirolimus dient dienovereenkomstig te
Verwacht:
worden aangepast#.
letermovir
Bij starten of stopzetten van gelijktijdige
toediening van ciclosporine met
PREVYMIS worden frequente controles
van sirolimusconcentraties aanbevolen.
Als PREVYMIS gelijktijdig wordt
toegediend met ciclosporine, raadpleeg
dan ook de productinformatie van
sirolimus voor specifieke
doseringsaanbevelingen voor gebruik van
sirolimus met ciclosporine.
Als PREVYMIS gelijktijdig wordt
toegediend met ciclosporine, kan de
omvang van de stijging in de
sirolimusconcentraties groter zijn dan met
alleen PREVYMIS.
tacrolimus
tacrolimus
Er dienen tijdens de behandeling met
(enkelvoudige dosis
AUC 2,42 (2,04; 2,88)
PREVYMIS frequente controles van de
van 5 mg)/letermovir
Cmax 1,57 (1,32; 1,86)
concentraties tacrolimus in volbloed plaats
(480 mg per dag)
(CYP3A-remming)
te vinden wanneer de toedieningsweg
wordt veranderd en na stopzetting van de
tacrolimus
behandeling met PREVYMIS, en de dosis
(enkelvoudige dosis
letermovir
tacrolimus dient dienovereenkomstig te
van 5 mg)/letermovir
AUC 1,02 (0,97; 1,07)
worden aangepast#.
80 mg tweemaal daags)
Cmax 0,92 (0,84; 1,00)
Orale anticonceptiva
ethinylestradiol (EE)
EE
Geen dosisaanpassing vereist.
(0,03 mg)/levonorgestr
AUC 1,42 (1,32; 1,52)
el (LNG)
Cmax 0,89 (0,83; 0,96)
enkelvoudige dosis
(0,15 mg)/letermovir
LNG
(480 mg per dag)
AUC 1,36 (1,30; 1,43)
Cmax 0,95 (0,86; 1,04)
andere systemische
Risico op
Letermovir kan de plasmaconcentraties
orale anticonceptieve
anticonceptieve steroïden
van andere orale anticonceptiva verlagen
steroïden
waardoor de werkzaamheid beïnvloed
wordt. Om te waarborgen dat voldoende
anticonceptief effect wordt bereikt met een
oraal anticonceptivum, moeten producten
worden gekozen die EE en LNG bevatten.
Effect op concentratie
Aanbeveling met betrekking tot
geneesmiddel
Gemiddelde ratio (90 %
gelijktijdige toediening met PREVYMIS
betrouwbaarheidsinterva
l) voor AUC, Cmax
(waarschijnlijk
werkingsmechanisme)
Antidiabetische geneesmiddelen
repaglinide
Interactie niet onderzocht.
Letermovir kan de concentraties
Verwacht:
repaglinide in het plasma verhogen of
of repaglinide
verlagen. (Het netto-effect is onbekend).
(CYP2C8 inductie,
Gelijktijdig gebruik wordt niet
CYP2C8- en OATP1B-
aanbevolen.
remming)
Als PREVYMIS gelijktijdig wordt
toegediend met ciclosporine, stijgen de
plasmaconcentraties van repaglinide naar
verwachting meer als gevolg van de
additionele OATP1B-remming door
ciclosporine.
Gelijktijdig gebruik wordt niet
aanbevolen#.
glyburide
Interactie niet onderzocht.
Letermovir kan de concentraties glyburide
Verwacht:
in het plasma verhogen.
glyburide
Frequente controle van de
(OATP1B1/3-remming,
glucoseconcentraties wordt aanbevolen in
CYP3A-remming,
de eerste 2 weken na starten of stopzetten
CYP2C9-inductie)
van letermovir, maar ook na verandering
van de toedieningsweg van letermovir.
Als PREVYMIS gelijktijdig wordt
toegediend met ciclosporine, raadpleeg
dan ook de productinformatie van
glyburide voor specifieke
doseringsaanbevelingen.
Anti-epileptica (zie ook algemene tekst)
carbamazepine,
Interactie niet onderzocht.
Carbamazepine of fenobarbital kan de
fenobarbital
Verwacht:
plasmaconcentraties van letermovir
letermovir
verlagen.
Gelijktijdige toediening van PREVYMIS
(P-gp/UGT-inductie)
en carbamazepine of fenobarbital wordt
niet aanbevolen.
fenytoïne
Interactie niet onderzocht.
Fenytoïne kan de plasmaconcentraties van
Verwacht:
letermovir verlagen.
letermovir
Letermovir kan de concentraties fenytoïne
(P-gp/UGT-inductie)
in het plasma verlagen.
fenytoïne
Gelijktijdige toediening van PREVYMIS
en fenytoïne wordt niet aanbevolen.
(CYP2C9/19-inductie)
Effect op concentratie
Aanbeveling met betrekking tot
geneesmiddel
Gemiddelde ratio (90 %
gelijktijdige toediening met PREVYMIS
betrouwbaarheidsinterva
l) voor AUC, Cmax
(waarschijnlijk
werkingsmechanisme)
Orale anticoagulantia
warfarine
Interactie niet onderzocht.
Letermovir kan de concentraties warfarine
Verwacht:
in het plasma verlagen.
warfarine
Er dient een frequente controle van de
(CYP2C9-inductie)
internationale genormaliseerde ratio (INR-
waarde) plaats te vinden wanneer
warfarine gelijktijdig met PREVYMIS
wordt toegediend#.
Controle wordt aanbevolen in de eerste
2 weken na starten of stopzetten van
letermovir, maar ook na verandering van
de toedieningsweg van letermovir of
immunosuppressivum.
dabigatran
Interactie niet onderzocht.
Letermovir kan de concentraties
Verwacht:
dabigatran in het plasma verlagen en kan
dabigatran
de werkzaamheid van dabigatran verlagen.
Gelijktijdig gebruik van dabigatran moet
(intestinale P-gp-inductie)
vermeden worden vanwege het risico op
verlaagde werkzaamheid van dabigatran.
Als PREVYMIS gelijktijdig wordt
toegediend met ciclosporine, is het gebruik
van dabigatran gecontra-indiceerd.
Sedativa
midazolam
midazolam
Nauwlettende klinische controle op
(enkelvoudige dosis
intraveneus:
ademhalingsdepressie en/of verlengde
van 1 mg intraveneus)/
AUC 1,47 (1,37; 1,58)
sedatie dient plaats te vinden tijdens
letermovir (240 mg
Cmax 1,05 (0,94; 1,17)
gelijktijdige toediening van PREVYMIS
eenmaal daags PO)
met midazolam. Dosisaanpassing van
PO:
midazolam dient overwogen te worden#.
midazolam
AUC 2,25 (2,04; 2,48)
De stijging in de plasmaconcentratie van
(enkelvoudige dosis
Cmax 1,72 (1,55; 1,92)
midazolam kan groter zijn indien oraal
van 2 mg PO)/
midazolam wordt toegediend met
letermovir (240 mg
(CYP3A-remming)
letermovir op de klinische dosering dan
eenmaal daags PO)
met de dosis in het onderzoek.
Effect op concentratie
Aanbeveling met betrekking tot
geneesmiddel
Gemiddelde ratio (90 %
gelijktijdige toediening met PREVYMIS
betrouwbaarheidsinterva
l) voor AUC, Cmax
(waarschijnlijk
werkingsmechanisme)
Opioïdagonisten
Voorbeelden:
Interactie niet onderzocht.
Bij gelijktijdige toediening wordt
alfentanil, fentanyl
Verwacht:
frequente controle aanbevolen op
CYP3A-
bijwerkingen die verband houden met
gemetaboliseerde opioïden
deze geneesmiddelen. Dosisaanpassing
van CYP3A-gemetaboliseerde opioïden
(CYP3A-remming)
kan nodig zijn# (zie rubriek 4.4).
Controle wordt ook aanbevolen als de
toedieningsweg wordt veranderd. Als
PREVYMIS gelijktijdig wordt toegediend
met ciclosporine, kan de omvang van de
stijging in de plasmaconcentraties van
CPY3A-gemetaboliseerde opioïden groter
zijn. Nauwgezette klinische controle op
respiratoire depressie en/of verlengde
sedatatie dient plaats te vinden tijdens
gelijktijdige toediening van PREVYMIS
in combinatie met ciclosporine en
alfentanil of fentanyl. Raadpleeg de
desbetreffende productinformatie (zie
rubriek 4.4).
Antiaritmica
amiodaron
Interactie niet onderzocht.
Letermovir kan de concentraties
Verwacht:
amiodaron in het plasma verhogen.
amiodaron
Frequente controle op bijwerkingen
(hoofdzakelijk CYP3A-
gerelateerd aan amiodaron wordt
remming en CYP2C8-
aanbevolen tijdens gelijktijdige
remming of inductie)
toediening. Controle van de concentraties
van amiodaron dient regelmatig plaats te
vinden wanneer amiodaron gelijktijdig
wordt toegediend met PREVYMIS#.
kinidine
Interactie niet onderzocht.
Letermovir kan de concentraties kinidine
Verwacht:
in het plasma verhogen.
kinidine
Nauwlettende klinische controle dient
(CYP3A-remming)
plaats te vinden tijdens toediening van
PREVYMIS met kinidine. Raadpleeg de
desbetreffende productinformatie#.
Cardiovasculaire geneesmiddelen
digoxine
digoxine
Geen dosisaanpassing vereist.
(enkelvoudige dosis
AUC 0,88 (0,80; 0,96)
van 0,5 mg)/letermovir
Cmax 0,75 (0,63; 0,89)
(240 mg tweemaal
daags)
(P-gp-inductie)
Effect op concentratie
Aanbeveling met betrekking tot
geneesmiddel
Gemiddelde ratio (90 %
gelijktijdige toediening met PREVYMIS
betrouwbaarheidsinterva
l) voor AUC, Cmax
(waarschijnlijk
werkingsmechanisme)
Protonpompremmers
omeprazol
Interactie niet onderzocht.
Letermovir kan de plasmaconcentraties
Verwacht:
van CYP2C19-substraten verlagen.
omeprazol
Klinische controle en dosisaanpassing
(inductie van CYP2C19)
kunnen nodig zijn.
Interactie niet onderzocht.
Verwacht:
letermovir
pantoprazol
Interactie niet onderzocht.
Letermovir kan de plasmaconcentraties
Verwacht:
van CYP2C19-substraten verlagen.
pantoprazol
Klinische controle en dosisaanpassing
(waarschijnlijk als gevolg
kunnen nodig zijn.
van inductie van
CYP2C19)
Interactie niet onderzocht.
Verwacht:
letermovir
Alertheidsbevorderende middelen
modafinil
Interactie niet onderzocht.
Modafinil kan de plasmaconcentraties van
Verwacht:
letermovir verlagen.
letermovir
Gelijktijdige toediening van PREVYMIS
en modafinil wordt niet aanbevolen.
(P-gp/UGT-inductie)
*Deze tabel is niet allesomvattend.
= verlaging, = verhoging
= geen klinisch relevante verandering.
Eenrichtingsinteractieonderzoek ter beoordeling van het effect van letermovir op het gelijktijdig
toegediende geneesmiddel.
§ Deze gegevens zijn het effect van rifampicine op letermovir 24 uur na de laatste dosis
rifampicine.
#Zie de desbetreffende productinformatie.
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens over het gebruik van letermovir bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is
reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
PREVYMIS wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger
kunnen worden die geen anticonceptie gebruiken.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen effecten waargenomen op de vrouwelijke vruchtbaarheid bij ratten. Onomkeerbare
testistoxiciteit en vermindering van de vruchtbaarheid is waargenomen bij mannelijke ratten, maar niet
bij mannelijke muizen of mannelijke apen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
PREVYMIS kan een geringe invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen. Vermoeidheid en vertigo zijn gemeld bij sommige patiënten tijdens behandeling met
PREVYMIS, wat invloed kan hebben op de rijvaardigheid en het vermogen van de patiënt om
machines te bedienen (zie rubriek 4.8).
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De beoordeling van de veiligheid van PREVYMIS was gebaseerd op een klinisch fase 3-onderzoek
(P001) bij HSCT-ontvangers die PREVYMIS of placebo kregen tot en met week 14 na transplantatie
en werden gevolgd op veiligheid tot en met week 24 na transplantatie (zie rubriek 5.1).
De meest gemelde bijwerkingen die bij ten minste 1 % van de proefpersonen in de PREVYMIS-groep
en met een hogere frequentie dan in de placebogroep voorkwamen, waren: misselijkheid (7,2 %),
diarree (2,4 %) en braken (1,9 %).
De meest gemelde bijwerkingen die tot stopzetting van de behandeling met PREVYMIS leidden,
waren misselijkheid (1,6 %), braken (0,8 %) en buikpijn (0,5 %).
Samenvatting van bijwerkingen in tabelvorm
De volgende bijwerkingen werden gemeld bij patiënten die in klinische onderzoeken PREVYMIS
kregen. De bijwerkingen zijn hieronder weergegeven per systeem/orgaanklasse en frequentie. De
frequentiecategorieën zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, < 1/10), soms
( 1/1000, < 1/100), zelden ( 1/10.000, < 1/1000) of zeer zelden (< 1/10.000).
Tabel 2: Bijwerkingen gemeld met PREVYMIS
Frequentie
Bijwerkingen
Immuunsysteemaandoeningen
Soms
overgevoeligheid
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Soms
verminderde eetlust
Zenuwstelselaandoeningen
Soms
dysgeusie, hoofdpijn
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Soms
vertigo
Maag-darmstelselaandoeningen
Vaak
misselijkheid, diarree, braken
Soms
abdominale pijn
Lever- en galaandoeningen
Soms
alanine-aminotransferase verhoogd,
aspartaataminotransferase verhoogd
Bijwerkingen
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Soms
spierspasmen
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms
bloed creatinine verhoogd
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Soms
vermoeidheid, oedeem perifeer
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
Er is geen ervaring met een overdosis bij de mens met PREVYMIS. Tijdens klinische fase 1-
onderzoeken kregen 86 gezonde proefpersonen gedurende maximaal 14 dagen doses PREVYMIS die
varieerden van 720 mg/dag tot 1440 mg/dag. Het bijwerkingenprofiel was vergelijkbaar met dat van
de klinische dosis van 480 mg/dag. Er is geen specifiek antidotum beschikbaar tegen overdosering met
PREVYMIS. In geval van overdosering wordt aanbevolen de patiënt te controleren op bijwerkingen
en een gepaste symptomatische behandeling in te stellen.
Het is onbekend of dialyse zal resulteren in significante verwijdering van PREVYMIS uit de
systemische circulatie.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik, direct werkend
antiviraal middel, ATC-code: J05AX18
Werkingsmechanisme
Letermovir remt het CMV-DNA-terminasecomplex dat nodig is voor het knippen en verpakken van
DNA voor nieuwe virusdeeltjes.Letermovir tast de vorming van genomen met de juiste eenheidslengte
aan en interfereert met de rijping van virionen.
Antivirale activiteit
De mediane EC50-waarde van letermovir tegen een collectie van klinische CMV-isolaten in een
infectiecelkweekmodel was 2,1 nM (spreiding = 0,7 nM tot 6,1 nM, n = 74).
Virale resistentie
In celkweek
De CMV-genen UL51, UL56, en UL89 coderen voor subeenheden van CMV-DNA-terminase. In
celkweken werden CMV-mutanten met verminderde gevoeligheid voor letermovir bevestigd.
Recombinant-CMV-mutanten die substituties tot expressie brachten zijn toe te wijzen aan pUL51
(P91S), pUL56 (C25F, S229F, V231A, V231L, V236A, T244K, T244R, L254F, L257F, L257I,
F261C, F261L, F261S, Y321C, L328V, M329T, A365S, N368D), en pUL89 (N320H, D344E). De
EC50-waarden voor deze recombinant-CMV-mutanten waren 1,6 tot < 10 keer hoger dan die voor het
wild-type referentievirus. De substituties zijn waarschijnlijk niet klinisch relevant. EC50-waarden voor
recombinant-CMV-mutanten die de pUL56-substituties N232Y, V236L, V236M, E237D, E237G,
L241P, K258E, C325F, C325R, C325W, C325Y, R369G, R369M, R369S en R369T tot expressie
brachten, waren 10 tot 9300 keer hoger dan die voor het wild-type referentievirus. Sommige van deze
In klinische onderzoeken
In een fase 2b-onderzoek ter beoordeling van doses letermovir van 60, 120 of 240 mg/dag of placebo
gedurende maximaal 84 dagen bij 131 HSCT-ontvangers, werd bij 12 met letermovir behandelde
proefpersonen bij wie profylaxe faalde en van wie de monsters beschikbaar waren voor analyse een
DNA-sequentieanalyse van een selectief gebied van UL56 (aminozuren 231 tot en met 369)
uitgevoerd. Eén proefpersoon (die 60 mg/dag kreeg) had een letermovirresistente genotypische variant
(GV) (V236M).
In een fase 3-onderzoek (P001) werd er een DNA-sequentieanalyse van de volledig coderende
gebieden van UL56 en UL89 uitgevoerd op monsters die waren verkregen van 40 met letermovir
behandelde proefpersonen in de FAS-populatie bij wie de profylaxe niet werkzaam was gebleken en
van wie de monsters beschikbaar waren voor analyse. Bij twee proefpersonen werden letermovir-
resistente GV's gedetecteerd, allebei met substituties die toe te wijzen waren aan pUL56. Eén
proefpersoon had de substitutie V236M en de andere had de substitutie E237G. Een andere
proefpersoon, die detecteerbaar CMV-DNA had bij aanvang (en daarom niet in de FAS-populatie
opgenomen was), had de pUL56-substituties C325W en R369T. Deze werden waargenomen na het
stoppen met letermovir.
Kruisresistentie
Kruisresistentie met geneesmiddelen met een ander werkingsmechanisme is niet waarschijnlijk.
Letermovir is volledig werkzaam tegen virussen met substituties die resistentie veroorzaken tegen
CMV-DNA-polymeraseremmers (ganciclovir, cidofovir en foscarnet). Een selectie van recombinant-
CMV-stammen met substituties die letermovirresistentie veroorzaken was volledig gevoelig voor
cidofovir, foscarnet en gancliclovir met de uitzondering van een recombinante stam met de pUL56-
substitutie E237G. Deze draagt bij aan een 2,1-voudige verlaging in ganciclovir-gevoeligheid
vergeleken met het wild-type.
Cardiale elektrofysiologie
Het effect van letermovir bij intraveneus toegediende doses tot 960 mg op het QTc-interval werd
geëvalueerd in een gerandomiseerde, met placebo- en werkzaam middel gecontroleerde
(moxifloxacine 400 mg oraal) cross-over QT-studie in 4-perioden met enkelvoudige dosis bij
38 gezonde proefpersonen. Letermovir verlengt het QTc-interval na de intraveneuze dosis van 960 mg
niet in klinisch relevante mate, met plasmaconcentraties die ongeveer het 2-voudige bedragen van de
concentraties bij de intraveneuze dosis van 480 mg.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Volwassen CMV-seropositieve ontvangers [R+] van een allogene hematopoëtische
stamceltransplantatie
Ter evaluatie van letermovirprofylaxe als een preventieve strategie voor CMV-infectie of -ziekte, werd
de werkzaamheid van letermovir beoordeeld in een multicenter, dubbelblind, placebogecontroleerd
fase 3-onderzoek (P001) bij volwassen CMV-seropositieve ontvangers [R+] van een allogene HSCT.
Proefpersonen werden gerandomiseerd (2:1) en kregen ofwel letermovir in een dosis van 480 mg
eenmaal daags of een aangepaste dosis van 240 mg bij gelijktijdig gebruik met ciclosporine, ofwel
placebo. De randomisatie werd gestratificeerd naar onderzoekslocatie en risico (hoog vs. laag) op
CMV-reactivatie op het moment van toetreding tot het onderzoek. Er werd met letermovir begonnen
na de HSCT (dag 0-28 na transplantatie) en de behandeling werd voortgezet tot en met week 14 na
transplantatie. Letermovir werd ofwel oraal ofwel intraveneus toegediend; de dosis letermovir was
gelijk, ongeacht de wijze van toediening. Proefpersonen werden tot en met week 24 na transplantatie
gemonitord op het primaire werkzaamheidseindpunt waarna een verlengde follow-up plaatsvond tot en
met week 48 na transplantatie.
Proefpersonen kregen wekelijks CMV-DNA-controle tot week 14 na transplantatie en vervolgens elke
twee weken tot week 24 na transplantatie, met initiatie van standaardzorg preëmptieve CMV-therapie
Van de 565 behandelde proefpersonen kregen er 373 letermovir (waaronder 99 proefpersonen die ten
minste één intraveneuze dosis kregen) en kregen er 192 placebo (waaronder 48 proefpersonen die ten
minste één intraveneuze dosis kregen). De mediane tijd tot de start van de behandeling met letermovir
was 9 dagen na transplantatie. Bij 37 % van de proefpersonen was sprake van engraftment bij aanvang
van de behandeling. De mediane leeftijd was 54 jaar (spreiding: 18 tot 78 jaar), 56 (15,0 %)
proefpersonen waren 65 jaar of ouder; 58 % was man; 82 % was wit, 10 % was Aziatisch, 2 % was
zwart of Afrikaans en 7 % was van Latijns-Amerikaanse afkomst. Bij aanvang kreeg 50 % van de
proefpersonen een myeloablatieve behandeling, 52 % kreeg ciclosporine en 42 % kreeg tacrolimus. De
meest voorkomende hoofdredenen voor transplantatie waren acute myeloïde leukemie (38 %),
myeloblastisch syndroom (15 %) en lymfoom (13 %). Twaalf procent (12 %) van de proefpersonen
was bij aanvang CMV-DNA-positief.
Bij aanvang liep 31 % van de proefpersonen een hoog risico op reactivatie, vastgesteld op basis van
een of meer van de volgende criteria: humaan leukocytenantigeen (HLA)-gerelateerde donor
(broer/zus) met ten minste één mismatch op een van de volgende drie HLA-loci: HLA-A, -B of -DR,
haploïdentieke donor; niet-verwante donor met ten minste één mismatch op een van de volgende vier
HLA-loci: HLA-A, -B, -C en -DRB1; gebruik van bloed uit de navelstreng als bron van stamcellen;
gebruik van ex vivo T-cel-gedepleteerde transplantaten; graad 2 of hoger graft-versus-hostziekte
(GvHD), waarvoor behandeling met systemische corticosteroïden nodig was.
Primair werkzaamheidseindpunt
Het primaire werkzaamheidseindpunt van klinisch significante CMV-infectie in P001 was
gedefinieerd als de incidentie van CMV-DNA-emie waarvoor anti-CMV preëmptieve therapie (PET)
nodig was of het optreden van CMV-eindorgaanziekte. De Non-Completer = Failure
(NC = F) -methode werd gebruikt, wat inhield dat proefpersonen die zich voor week 24 na
transplantatie uit het onderzoek terugtrokken of bij wie in week 24 na transplantatie een resultaat
ontbrak, geregistreerd werden als patiënten bij wie de behandeling had gefaald.
Letermovir bleek in de analyse van het primaire eindpunt werkzamer te zijn dan placebo, zoals te zien
is in Tabel 3. Het geschatte behandelingsverschil van -23,5 % was statistisch significant (eenzijdige
p-waarde < 0,0001).
Letermovir
Placebo
(n = 325)
(n = 170)
Parameter
n (%)
n (%)
Primair werkzaamheidseindpunt
122 (37,5)
103 (60,6)
(Aantal proefpersonen bij wie de profylaxe faalde in
week 24)
Redenen voor falen
Klinisch significante CMV-infectie
57 (17,5)
71 (41,8)
CMV-DNA-emie waarvoor anti-CMV PET nodig was 52 (16,0)
68 (40,0)
CMV-eindorgaanziekte
5 (1,5)
3 (1,8)
Teruggetrokken uit het onderzoek
56 (17,2)
27 (15,9)
Ontbrekend resultaat
9 (2,8)
5 (2,9)
Stratum-aangepast behandelingsverschil (letermovir-
placebo)§
Verschil (95 % BI)
-23,5 (-32,5; -14,6)
p-waarde
< 0,0001
De categorieën van het falen van de behandeling sluiten elkaar wederzijds uit en zijn gebaseerd op
de hiërarchie van categorieën in de vermelde volgorde.
§ 95 % BI en p-waarde voor de behandelingsverschillen in responspercentage werden berekend met
behulp van de voor stratum gecorrigeerde methode van Mantel-Haenszel waarbij het verschil werd
gewogen door middel van het harmonische gemiddelde van de steekproefgrootte per arm voor elk
stratum (hoog of laag risico). Er werd een eenzijdige p-waarde van 0,0249 gebruikt om de
statistische significantie te bepalen.
FAS = Full analysis set; FAS omvat alle gerandomiseerde proefpersonen die ten minste één dosis
onderzoeksgeneesmiddel hebben gekregen. Proefpersonen met detecteerbaar CMV-DNA bij aanvang
maken geen onderdeel uit van de FAS. Manier waarop met ontbrekende waarden werd omgegaan:
Non-Completer = Failure (NC = F)-methode. Met de NC = F-methode werd behandelingsfalen
gedefinieerd als alle proefpersonen met een klinisch significante CMV-infectie of die zich voortijdig
terugtrokken uit het onderzoek of in de periode tot en met het bezoek van week 24 na transplantatie
een ontbrekend resultaat hadden.
N = aantal proefpersonen in elke behandelgroep.
n (%) = Aantal (percentage) proefpersonen in elke subcategorie.
Opmerking: het aantal proefpersonen met detecteerbaar CMV-viraal-DNA op dag 1 dat een klinisch
significante CMV-infectie kreeg in de letermovirgroep was 64,6 % (31/48) vergeleken met 90,9 %
(20/22) in de placebogroep tot en met week 24 na transplantatie. Het geschatte verschil (95 %BI voor
het verschil) bedroeg -26,1 % (-45,9 %, -6,3 %), met een nominaal eenzijdige p-waarde van < 0,0048.
Factoren die in verband werden gebracht met CMV-DNA-emie na week 14 na transplantatie bij met
letermovir behandelde proefpersonen waren een hoog risico voor CMV-reactivatie bij aanvang,
GvHD, het gebruik van corticosteroïden en CMV-negatieve donorserostatus.
Er waren geen verschillen in de incidentie van of de tijd tot engraftment tussen de PREVYMIS- en de
placebogroep.
De werkzaamheid viel in alle subgroepen consistent gunstiger uit voor letermovir, met inbegrip van
laag en hoog risico voor CMV-reactivatie, conditioneringsbehandelingen en gelijktijdig toegediende
immunosuppressieve behandelingen (zie Afbeelding 2).
Afbeelding 2: P001: forest plot van het percentage proefpersonen met initiatie van anti-CMV
PET of met CMV-eindorgaanziekte tot en met week 24 na transplantatie per geselecteerde
subgroep (NC = F-methode, FAS-populatie)
NC = F, Non-Completer = Failure. Met de NC = F-methode werden proefpersonen die zich vóór week 24 na transplantatie
uit het onderzoek terugtrokken of bij wie in week 24 na transplantatie een resultaat ontbrak, geregistreerd als patiënten bij
wie de behandeling had gefaald.
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoeken met PREVYMIS in een of meerdere subgroepen van
pediatrische patiënten voor profylaxe van cytomegalovirus (zie rubriek 4.2 voor informatie over
pediatrisch gebruik).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van letermovir is beschreven na orale en intraveneuze toediening bij gezonde
proefpersonen en HSCT-ontvangers. De blootstelling aan letermovir steeg op een meer dan
dosisproportionele wijze bij zowel orale als intraveneuze toediening. Het mechanisme is vermoedelijk
saturatie/auto-inhibitie van OATP1B1/3.
Bij gezonde proefpersonen bedroegen de geometrisch gemiddelde steady-state AUC- en Cmax-waarden
respectievelijk 71.500 ng·u/ml en 13.000 ng/ml bij oraal eenmaal daags 480 mg letermovir.
Letermovir bereikte de steady-state in 9 tot 10 dagen met een accumulatieratio van 1,2 voor AUC en
1,0 voor Cmax.
Bij HSCT-ontvangers werd de AUC van letermovir geschat met behulp van populatie-
farmacokinetische analyses van fase 3-gegevens (zie Tabel 4). Verschillen in blootstelling tussen
Tabel 4: Letermovir AUC-waarden (ng·u/ml) bij HSCT-ontvangers
Behandelregime
Mediaan (90 % voorspellingsinterval)*
480 mg oraal, geen ciclosporine
34.400 (16.900, 73.700)
480 mg intraveneus, geen ciclosporine
100.000 (65.300, 148.000)
240 mg oraal, met ciclosporine
60.800 (28.700, 122.000)
240 mg intraveneus, met ciclosporine
70.300 (46.200, 106.000)
* Populatie post-hoc-voorspellingen uit de populatie PK-analyse met gebruik van fase 3-gegevens
Absorptie
Letermovir werd snel geabsorbeerd met een mediane tijd tot de maximale plasmaconcentratie (Tmax)
van 1,5 tot 3,0 uur, waarna de plasmaconcentratie op bifasische wijze daalde. Bij HSCT-ontvangers
werd de biologische beschikbaarheid van letermovir geschat op ongeveer 35 % bij oraal eenmaal
daags 480 mg letermovir, toegediend zonder ciclosporine. De interindividuele variabiliteit voor
biologische beschikbaarheid werd geschat op ongeveer 37 %.
Effect van ciclosporine
Bij HSCT-ontvangers verhoogde de gelijktijdige toediening van ciclosporine de plasmaconcentraties
van letermovir als gevolg van remming van OATP1B. De biologische beschikbaarheid van letermovir
werd geschat op ongeveer 85 % bij oraal eenmaal daags 240 mg letermovir, gelijktijdig toegediend
met ciclosporine bij patiënten.
Als letermovir gelijktijdig wordt toegediend met ciclosporine, is de aanbevolen dosering letermovir
eenmaal daags 240 mg (zie rubriek 4.2).
Effect van voedsel
Bij gezonde proefpersonen had orale toediening van een enkele dosis letermovir van 480 mg met een
gebruikelijke vet- en calorierijke maaltijd geen effect op de totale blootstelling (AUC) en dit
resulteerde in een toename van ongeveer 30 % in de maximale concentraties (Cmax) van letermovir.
Letermovir mag oraal met of zonder voedsel worden toegediend, zoals is gedaan in de klinische
onderzoeken (zie rubriek 4.2).
Distributie
Op basis van populatie-farmacokinetische analyses wordt het gemiddelde steady-state
distributievolume na intraveneuze toediening bij HSCT-ontvangers geschat op 45,5 l.
Letermovir wordt in vitro in hoge mate gebonden (98,2 %) aan menselijke plasmaproteïnen,
onafhankelijk van het geëvalueerde concentratiebereik (3 tot 100 mg/l). Bij lagere concentraties werd
enige saturatie waargenomen. De bloed/plasma-verdelingscoëfficiënt van letermovir is 0,56 en is
onafhankelijk van het in vitro geëvalueerde concentratiebereik (0,1 tot 10 mg/l).
Uit preklinische distributieonderzoeken blijkt dat letermovir naar de organen en weefsels wordt
gedistribueerd, waarbij de hoogste concentraties werden waargenomen in het spijsverteringskanaal, de
galwegen en de lever, en de laagste concentraties in de hersenen.
Biotransformatie
Het grootste deel van de aan letermovir gerelateerde componenten in het plasma bestaat uit
onveranderde moederverbinding (96,6 %). Er worden geen grote metabolieten in het plasma
gedetecteerd. Letermovir wordt deels geëlimineerd door door UGT1A1/1A3 gemedieerde
glucuronidatie.
Op basis van populatie-farmacokinetische analyses wordt de schijnbare steady-state klaring (CL) van
letermovir na intraveneuze toediening van 480 mg bij HSCT-ontvangers geschat op 4,84 l/u. De
interindividuele variabiliteit voor CL wordt geschat op 24,6 %.
Uitscheiding
Na orale toediening van radioactief gelabeld letermovir, werd 93,3 % van de radioactiviteit
teruggevonden in de feces. Het grootste deel van letermovir werd via de gal uitgescheiden als
onveranderde moederverbinding met een kleine hoeveelheid (6 % van de dosis) als een acyl-
glucuronide metaboliet in de feces. Het acyl-glucuronide is instabiel in faeces. De uitscheiding van
letermovir via de urine was verwaarloosbaar (< 2 % van de dosis).
Farmacokinetiek bij speciale populaties
Leverfunctiestoornis
De AUC van ongebonden letermovir was respectievelijk ongeveer 81 % en 4 keer hoger bij
proefpersonen met een matige (Child-Pugh-klasse B [CP-B], score van 7-9) en ernstige (Child-Pugh-
klasse C [CP-C], score van 10-15) leverfunctiestoornis, in vergelijking met gezonde proefpersonen.
De veranderingen in de blootstelling aan letermovir bij proefpersonen met een matige
leverfunctiestoornis zijn niet klinisch relevant.
Duidelijke verhogingen in de ongebonden blootstelling aan letermovir worden verwacht bij patiënten
met een matige leverfunctiestoornis in combinatie met een matige of ernstige nierfunctiestoornis (zie
rubriek 4.2).
Nierfunctiestoornis
De AUC van ongebonden letermovir was respectievelijk ongeveer 115 en 81 % hoger bij
proefpersonen met respectievelijk een matige (eGFR van 31,0 tot 56,8 ml/min/1,73m2) en ernstige
(eGFR van 11,9 tot 28,1 ml/min/1,73m2) nierfunctiestoornis, in vergelijking met gezonde
proefpersonen. De veranderingen in de blootstelling aan letermovir als gevolg van een matige of
ernstige nierfunctiestoornis worden niet als klinisch relevant beschouwd. Er is geen onderzoek gedaan
naar proefpersonen met terminale nierziekte.
Gewicht
Op basis van populatie-farmacokinetische analyses wordt de AUC van letermovir bij proefpersonen
met een gewicht van 80-100 kg 18,7 % lager geschat dan bij proefpersonen met een gewicht van
67 kg. Dit verschil is niet klinisch relevant.
Ras
Op basis van populatie-farmacokinetische analyses wordt de AUC van letermovir bij Aziatische
proefpersonen 33,2 % hoger geschat dan bij witte proefpersonen. Deze verandering is niet klinisch
relevant.
Geslacht
Op basis van populatie-farmacokinetische analyses is er tussen mannen en vrouwen geen verschil in
de farmacokinetiek van letermovir.
Ouderen
Op basis van populatie-farmacokinetische analyses heeft leeftijd geen effect op de farmacokinetiek
van letermovir. Er is geen dosisaanpassing vereist op basis van leeftijd.
Algemene toxiciteit
Onomkeerbare testiculaire toxiciteit werd alleen opgemerkt bij ratten bij systemische blootstellingen
(AUC) van 3 keer de blootstellingen bij mensen bij de aanbevolen dosering bij de mens (RHD).
Deze toxiciteit werd gekenmerkt door degeneratie van de seminifereuze tubuli, oligospermie en
celresten in de bijballen, waarbij de testikels en de bijballen in gewicht waren afgenomen. Er was geen
testiculaire toxiciteit bij ratten bij blootstellingen (AUC) die gelijk waren aan de blootstellingen bij
mensen bij de RHD. Er werd geen testiculaire toxiciteit waargenomen bij muizen en apen bij de
hoogst geteste doses met blootstellingen tot respectievelijk 4 en 2 keer de blootstellingen bij mensen
bij de RHD. De relevantie voor mensen is onbekend.
Het is bekend dat hydroxypropylbetadex bij ratten vacuolisatie in de nieren kan veroorzaken wanneer
het intraveneus wordt toegediend in doses hoger dan 50 mg/kg/dag. Vacuolisatie werd waargenomen
in de nieren van ratten die intraveneus letermovir met 1500 mg/kg/dag van de hulpstof van
cyclodextrine hydroxypropylbetadex toegediend hadden gekregen.
Carcinogenese
Er zijn geen carcinogeniteitstudies uitgevoerd met letermovir.
Mutagenese
Letermovir was niet genotoxisch in een reeks invitro- of in-vivo-testen, waaronder microbiële
mutagenesetesten, testen op chromosoomafwijkingen in ovariumcellen van de Chinese hamster en een
in-vivo-micronucleusonderzoek bij muizen.
Reproductie
Vruchtbaarheid
In de onderzoeken naar vruchtbaarheid en vroege embryonale ontwikkeling bij ratten werden geen
effecten van letermovir op de vrouwelijke vruchtbaarheid waargenomen. Bij mannelijke ratten werden
bij systemische blootstellingen van 3 keer de AUC bij mensen bij de RHD een verminderde
spermaconcentratie, verminderde spermamotiliteit en een verminderde vruchtbaarheid waargenomen
(zie Algemene toxiciteit).
Bij apen die letermovir kregen toegediend, werd er op basis van een histopathologische beoordeling,
meting van de grootte van de testikels, een hormoonanalyse in bloed (follikelstimulerend hormoon,
inhibine B en testosteron) en een beoordeling van het sperma (aantal spermacellen, motiliteit en
morfologie), geen bewijs gevonden van testiculaire toxiciteit bij systemische blootstellingen van
ongeveer 2 keer de AUC bij mensen bij de RHD.
Ontwikkeling
Bij ratten werd maternale toxiciteit (met inbegrip van een afname van de gewichtstoename)
waargenomen bij 250 mg/kg/dag (ongeveer 11 keer de AUC bij de RHD); bij de jongen werden een
lager foetaal gewicht met vertraagde ossificatie, licht oedemateuze foetussen en een verhoogde
incidentie van kortere navelstrengen en van variaties en misvormingen in de wervels, de ribben en het
bekken waargenomen. Er werden geen maternale of ontwikkelingseffecten waargenomen bij een dosis
van 50 mg/kg/dag (ongeveer 2,5 keer de AUC bij de RHD).
Bij konijnen werd maternale toxiciteit waargenomen (waaronder mortaliteit en abortussen) bij
225 mg/kg/dag (ongeveer 2 keer de AUC bij de RHD); bij de jongen werd een verhoogde incidentie
van misvormingen en variaties in de wervels en ribben waargenomen.
In het pre- en post-natale ontwikkelingsonderzoek werd letermovir oraal toegediend aan zwangere
ratten. Er werd tot de hoogst geteste blootstelling (2 keer de AUC bij de RHD) geen
ontwikkelingstoxiciteit waargenomen.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Hydroxypropylbetadex (cyclodextrine)
Natriumchloride
Natriumhydroxide (E524)
Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Onverenigbare geneesmiddelen
PREVYMIS concentraat voor oplossing voor infusie is fysisch onverenigbaar met
amiodaronhydrochloride, amfotericine B (in liposomen), aztreonam, cefepimehydrochloride,
ciprofloxacine, ciclosporine, diltiazemhydrochloride, filgrastim, gentamicinesulfaat, levofloxacine,
linezolid, lorazepam, midazolam HCl, mycofenolaatmofetilhydrochloride, ondansetron, palonosetron.
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn in
rubriek 6.6.
Onverenigbare infuuszakken en infusiesetmaterialen
PREVYMIS concentraat voor oplossing voor infusie is onverenigbaar met diethylhexylftalaat
(DEHP)-weekmakers en slangen voor intraveneuze toediening die polyurethaan bevatten.
Dit geneesmiddel mag niet gebruikt worden met andere infuuszakken en infusiesetmaterialen dan die
vermeld zijn in rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
Ongeopende flacon: 30 maanden
Na eerste opening: direct gebruiken
Opslag van verdunde oplossing
De chemische en fysische stabiliteit voor gebruik zijn aangetoond gedurende 48 uur bij 25 °C en
gedurende 48 uur bij 2 tot 8 °C.
Vanuit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt. Indien het niet
onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de in-use-bewaartijden en -condities voorafgaand aan het gebruik de
verantwoordelijkheid van de gebruiker en zouden normaal gesproken niet langer dan 24 uur bij
2 tot 8 °C zijn, tenzij de verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde
aseptische omstandigheden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur. Bewaren in
de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na verdunning, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
30 ml-flacon van kleurloos type 1-glas met een 20 mm chloorbutyl dop met fluorcoating en een
aluminium flip-off-dop met daarin 12 ml (middengroene dop) of 24 ml (donkerblauwe dop) oplossing.
Verpakkingsgrootte: 1 flacon.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De flacons met PREVYMIS zijn uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik.
PREVYMIS concentraat voor oplossing voor infusie moet voorafgaand aan de intraveneuze
toediening worden verdund.
Inspecteer de inhoud van de flacon vóór de verdunning op verkleuring en deeltjes. PREVYMIS
concentraat voor oplossing voor infusie is een heldere, kleurloze oplossing en kan enkele
productgerelateerde kleine doorzichtige of witte deeltjes bevatten. Gebruik de flacon niet als de
oplossing troebel is, verkleurd is of andere stoffen bevat dan enkele kleine doorzichtige of witte
deeltjes.
Gebruik PREVYMIS concentraat voor oplossing voor infusie niet met infuuszakken en
infusiesetmaterialen die polyurethaan of de weekmaker diethylhexylftalaat (DEHP) bevatten.
Materialen die ftalaatvrij zijn, zijn ook DEHP-vrij.
Schud de flacon met PREVYMIS niet.
Voeg een flacon met een enkele dosis (12 ml (dosis van 240 mg) of 24 ml (dosis van 480 mg))
PREVYMIS concentraat voor oplossing voor infusie toe aan een voorgevulde infuuszak van 250 ml
met daarin ofwel natriumchloride 9 mg/ml (0,9 %) oplossing voor injectie ofwel 5 % dextrose. Meng
de verdunde oplossing door voorzichtig omkeren. Niet schudden.
Na verdunning is de oplossing PREVYMIS helder en varieert de kleur van kleurloos tot geel.
Kleurvariaties binnen dit bereik tasten de kwaliteit van het product niet aan. De verdunde oplossing
moet, voordat deze wordt toegediend, visueel worden gecontroleerd op deeltjes en verkleuring. Gooi
de verdunde oplossing weg als deze troebel is, verkleurd of andere stoffen bevat dan enkele kleine
doorzichtige of witte deeltjes. Als een flacon wordt toegevoegd aan een infuuszak met 250 ml
oplossing, zijn de uiteindelijke waarden voor de concentratie van letermovir 0,9 mg/ml (voor de dosis
van 240 mg) en 1,8 mg/ml (voor de dosis van 480 mg).
Toediening
Zie rubriek 4.2.
PREVYMIS verdunde oplossing moet worden toegediend met een steriele 0,2 micron of 0,22 micron
polyethersulfon (PES) in-line filter.
Verenigbare intraveneuze oplossingen en andere geneesmiddelen
PREVYMIS concentraat voor oplossing voor infusie is verenigbaar met 0,9 % natriumchloride- en
5 % dextrose-oplossingen.
PREVYMIS mag niet gelijktijdig met andere geneesmiddelen en andere verdunde combinaties via
dezelfde intraveneuze lijn (of canule) worden toegediend, behalve met de hieronder vermelde
geneesmiddelen.
Lijst met verenigbare geneesmiddelen wanneer PREVYMIS en de geneesmiddelen* worden
bereid in 0,9 % natriumchloride
·
Ampicillinenatrium
·
Fluconazol
·
Ampicillinenatrium/sulbactamnatrium
·
Humaan insuline
·
Antithymocytenglobuline
·
Magnesiumsulfaat
·
Caspofungine
·
Methotrexaat
·
Daptomycine
·
Micafungine
·
Fentanylcitraat
* Raadpleeg de productinformatie voor een bevestiging van de verenigbaarheid van gelijktijdige
toediening.
·
Amfotericine B (lipidencomplex)
·
Hydrocortisonnatriumsuccinaat
·
Anidulafungine
·
Morfinesulfaat
·
Cefazolinenatrium
·
Noradrenalinebitartraat
·
Ceftaroline
·
Pantoprazolnatrium
·
Ceftriaxonnatrium
·
Kaliumchloride
·
Doripenem
·
Kaliumfosfaat
·
Famotidine
·
Tacrolimus
·
Foliumzuur
·
Telavancine
·
Ganciclovirnatrium
·
Tigecycline
* Raadpleeg de productinformatie voor een bevestiging van de verenigbaarheid van gelijktijdige
toediening.
Amfotericine B (lipidencomplex) is verenigbaar met PREVYMIS. Amfotericine B (in liposomen) is echter
onverenigbaar (zie rubriek 6.2).
Verenigbare infuuszakken en infusiesetmaterialen
PREVYMIS is verenigbaar met de volgende infuuszakken en infusiesetmaterialen. Infuuszakken en
infusiesetmaterialen die hieronder niet staan vermeld, mogen niet worden gebruikt.
Infuuszakmaterialen
Polyvinylchloride (PVC), ethyleenvinylacetaat (EVA) en polyolefine (polypropyleen en polyethyleen)
Infusiesetmaterialen
PVC, polyethyleen (PE), polybutadieen (PBD), siliconenrubber (SR), styreenbutadieen copolymeer
(SBC), styreen-butadieen-styreen copolymeer (SBS), polystyreen (PS)
Weekmakers
Tris(2-ethylhexyl)trimellitaat (TOTM), butylbenzylftalaat (BBP)
Katheters
Radiopaak polyurethaan
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1245/003
EU/1/17/1245/004
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 8 januari 2018
Datum van laatste verlenging:
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Schering-Plough Labo NV
Industriepark 30
2220 Heist-op-den-Berg
België
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
Verplichting tot het nemen van maatregelen na toekenning van de handelsvergunning
De vergunninghouder moet binnen het vastgestelde tijdschema de volgende verplichtingen nakomen:
Beschrijving
Uiterste
datum
Om het Sterility Assurance Level (SAL) van het productieproces te
31 maart 202
optimaliseren, dient de vergunninghouder de maatregelen te implementeren zoals
5 (PACMP
beschreven in het Post Approval Change Management Protocol (PACMP) zoals
Stap 3)
vastgesteld is met het CHMP voor wat betreft ontwikkeling, validatie en
introductie van terminale sterilisatie.
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
Omdoos voor 240 mg filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
PREVYMIS 240 mg filmomhulde tabletten
letermovir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 240 mg letermovir.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Lees de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tablet
28x1 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Slik de tablet in zijn geheel door met wat water.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1245/001
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
prevymis 240 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
Blisterverpakking voor 240 mg filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
PREVYMIS 240 mg tabletten
letermovir
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
MSD
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
Omdoos voor 480 mg filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
PREVYMIS 480 mg filmomhulde tabletten
letermovir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 480 mg letermovir.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Lees de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tablet
28x1 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Slik de tablet in zijn geheel door met wat water.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1245/002
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
prevymis 480 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
Blisterverpakking voor 480 mg filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
PREVYMIS 480 mg tabletten
letermovir
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
MSD
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
Omdoos voor 240 mg concentraat voor oplossing voor infusie
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
PREVYMIS 240 mg concentraat voor oplossing voor infusie
letermovir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke 12 ml-flacon bevat 240 mg letermovir.
Elke ml bevat 20 mg letermovir.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat natrium en cyclodextrine.
Lees de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Concentraat voor oplossing voor infusie
1 flacon
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Intraveneus gebruik na verdunning,
moet worden toegediend met een in-line filter.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaar in de oorspronkelijke doos ter bescherming tegen licht.
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1245/003
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
Etiket flacon voor 240 mg concentraat voor oplossing voor infusie
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
PREVYMIS 240 mg steriel concentraat
letermovir
IV,
moet worden toegediend met een in-line filter.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
MSD
Omdoos voor 480 mg concentraat voor oplossing voor infusie
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
PREVYMIS 480 mg concentraat voor oplossing voor infusie
letermovir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke 24 ml-flacon bevat 480 mg letermovir.
Elke ml bevat 20 mg letermovir.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat natrium en cyclodextrine.
Lees de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Concentraat voor oplossing voor infusie
1 flacon
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Intraveneus gebruik na verdunning,
moet worden toegediend met een in-line filter.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaar in de oorspronkelijke doos ter bescherming tegen licht.
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1245/004
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
Etiket flacon voor 480 mg concentraat voor oplossing voor infusie
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
PREVYMIS 480 mg steriel concentraat
letermovir
IV,
moet worden toegediend met een in-line filter.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
MSD
PREVYMIS 240 mg filmomhulde tabletten
PREVYMIS 480 mg filmomhulde tabletten
letermovir
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is PREVYMIS en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is PREVYMIS en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
PREVYMIS is een antiviraal geneesmiddel op medisch voorschrift dat de werkzame stof letermovir
bevat.
PREVYMIS is een geneesmiddel voor volwassenen die kort geleden een beenmergtransplantatie
hebben ondergaan. Het geneesmiddel voorkomt dat u ziek wordt door CMV (het `cytomegalovirus').
CMV is een virus dat veel mensen hebben zonder het te weten. Meestal blijft CMV in het lichaam,
maar richt het geen schade aan. Als uw afweersysteem echter zwak is nadat u een
beenmergtransplantatie heeft gehad, kan het risico dat u ziek wordt door CMV hoog zijn.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
U gebruikt een van de volgende geneesmiddelen:
o pimozide gebruikt bij het syndroom van Gilles de la Tourette
o ergotalkaloïden (zoals ergotamine en dihydro-ergotamine) gebruikt bij migraine.
U gebruikt het volgende kruidenproduct:
o sint-janskruid (Hypericum perforatum)
Gebruik PREVYMIS niet als een van de bovenstaande punten op u van toepassing is. Als u het niet
zeker weet, overleg dan met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u PREVYMIS gebruikt.
Als u dit middel met ciclosporine gebruikt, mag u de volgende medicijnen niet gebruiken:
o dabigatran gebruikt bij bloedstolsels
o atorvastatine, simvastatine, rosuvastatine, pitavastatine gebruikt bij een hoog
cholesterolgehalte
Het kan nodig zijn om aanvullend bloedonderzoek te doen om de volgende medicijnen te controleren:
ciclosporine, tacrolimus, sirolimus
voriconazol
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
PREVYMIS is niet bestemd voor gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar. Dit is omdat
PREVYMIS niet is onderzocht bij deze leeftijdsgroep.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast PREVYMIS nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat
de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker. PREVYMIS kan namelijk invloed hebben op de werking van andere geneesmiddelen en
andere geneesmiddelen kunnen de werking van PREVYMIS beïnvloeden. Uw arts of apotheker zal u
vertellen of het veilig is PREVYMIS met andere geneesmiddelen te gebruiken.
Er zijn bepaalde geneesmiddelen die u
niet mag gebruiken in combinatie met PREVYMIS (zie de
lijst onder `Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?').
Er zijn nog een aantal geneesmiddelen die u
niet mag gebruiken in combinatie met PREVYMIS en
ciclosporine (zie de lijst onder `Als u dit middel met ciclosporine gebruikt, mag u de volgende
geneesmiddelen niet gebruiken:').
Vertel het uw arts ook als u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt. De reden hiervoor is dat
het mogelijk is dat uw arts u andere geneesmiddelen moet geven of de dosis van uw geneesmiddelen
moet veranderen:
alfentanil bij ernstige pijn
fentanyl bij ernstige pijn
kinidine bij hartritmestoornissen
ciclosporine, tacrolimus, sirolimus gebruikt om afstoting van een transplantaat te voorkomen
voriconazol bij schimmelinfecties
statines, zoals atorvastatine, fluvastatine, rosuvastatine, simvastatine, pravastatine, pitavastatine
bij een hoog cholesterolgehalte
glyburide, repaglinide bij een hoog bloedsuikergehalte
carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne bij insulten of toevallen
dabigatran, warfarine gebruikt om het bloed dunner te maken of bij bloedstolsels
midazolam gebruikt als kalmerend middel
amiodaron gebruikt om een onregelmatige hartslag te corrigeren
via de mond ingenomen anticonceptieve steroïden gebruikt als voorbehoedsmiddel
omeprazol, pantoprazol bij maagzweren en andere maagproblemen
nafcilline gebruikt bij bacteriële infecties
rifabutine, rifampicine gebruikt bij een speciaal soort bacteriële infecties (mycobacteriële
infectie)
thioridazine gebruikt bij psychiatrische aandoeningen
bosentan gebruikt bij hoge bloeddruk in de bloedvaten van de longen
efavirenz, etravirine, nevirapine, lopinavir, ritonavir gebruikt bij hiv
modafinil gebruikt om alert te blijven
U kunt uw arts of apotheker vragen om een lijst met geneesmiddelen die een wisselwerking kunnen
hebben met PREVYMIS.
Borstvoeding
Geeft u borstvoeding of bent u van plan borstvoeding te gaan geven? Neem dan contact op met uw arts
voordat u dit geneesmiddel gebruikt. Het wordt afgeraden om borstvoeding te geven tijdens het
gebruik van PREVYMIS, omdat niet bekend is of PREVYMIS in de borstvoeding terechtkomt en zal
worden doorgegeven aan uw baby.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
PREVYMIS kan een klein effect hebben op uw rijvaardigheid en het vermogen om machines te
bedienen (zie rubriek 4 `Mogelijke bijwerkingen' hieronder). Sommige patiënten hebben melding
gemaakt van een zeer vermoeid gevoel of vertigo (een draaierig gevoel) tijdens het gebruik van
PREVYMIS. Als u hier last van heeft, rijd dan niet of gebruik geen machines totdat het effect is
uitgewerkt.
PREVYMIS bevat lactose
PREVYMIS bevat lactosemonohydraat. Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers niet
verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
PREVYMIS bevat natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in
wezen `natriumvrij' is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Hoeveel mag u gebruiken?
De aanbevolen dosering van PREVYMIS is eenmaal daags 1 tablet van 480 mg. Als u ook
ciclosporine gebruikt, zal uw arts de dosis van PREVYMIS verlagen naar eenmaal daags 1 tablet van
240 mg.
Neem PREVYMIS elke dag op hetzelfde tijdstip in.
U mag het middel met of zonder voedsel innemen.
Hoe neemt u het in?
Slik de tablet in zijn geheel door met wat water. U mag de tablet niet breken, fijnmaken of erop
kauwen.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Als u meer van PREVYMIS heeft gebruikt dan zou mogen, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Het is heel belangrijk dat u geen doses PREVYMIS vergeet of overslaat.
Als u een dosis bent vergeten, neem deze dan in zodra u eraan denkt. Als het echter al bijna tijd
is voor de volgende dosis, dan slaat u de gemiste dosis over. Neem vervolgens uw volgende
dosis in op het gebruikelijke tijdstip.
Neem geen dubbele dosis PREVYMIS om een vergeten dosis in te halen.
Als u niet zeker weet wat u moet doen, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Vaak: komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers
diarree
misselijk gevoel (misselijkheid)
overgeven (braken)
Soms: komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers
allergische reactie (overgevoeligheid) de verschijnselen kunnen bestaan uit piepende
ademhaling, moeilijk ademen, uitslag of netelroos (galbulten), jeuk en zwelling
verlies van eetlust
veranderingen in de smaak
hoofdpijn
draaierig gevoel
maagpijn
abnormale uitslag van laboratorium-testen die onderzoeken hoe uw lever werkt (u heeft meer
leverenzymen in uw bloed)
spierspasmen
hoog creatininegehalte in het bloed, aangetoond in bloedtesten
zeer vermoeid gevoel
zwelling van handen of voeten
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en de
doordrukstrip na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur. Bewaren in
de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de wc en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is letermovir. Elke filmomhulde tablet bevat 240 mg letermovir of
480 mg letermovir.
De andere stoffen in dit middel zijn:
Tabletkern
Microkristallijne cellulose (E460), natriumcroscarmellose (E468), povidon (E1201), colloïdaal
watervrij siliciumdioxide (E551), magnesiumstearaat (E470b).
Filmomhulling
Lactosemonohydraat, hypromellose (E464), titaandioxide (E171), glyceroltriacetaat (E1518), geel
ijzeroxide (E172), rood ijzeroxide (alleen voor de 480 mg tabletten) (E172), carnaubawas (E903). Zie
rubriek 2 `PREVYMIS bevat lactose' en `PREVYMIS bevat natrium'.
Hoe ziet PREVYMIS eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
PREVYMIS 240 mg filmomhulde tablet (`tablet') is een gele, ovale tablet met aan de ene kant de
opdruk `591' en aan de andere kant het MSD-logo. De tablet is 16,5 mm lang en 8,5 mm breed.
PREVYMIS 480 mg filmomhulde tablet (`tablet') is een roze, ovale, bolronde tablet met aan de ene
kant de opdruk `595' en aan de andere kant het MSD-logo. De tablet is 21,2 mm lang en 10,3 mm
breed.
De 28x1 tabletten zijn verpakt in een doosje met daarin polyamide/aluminium/pvc - aluminium
doordrukstrips met scheurrand voor een enkele dosis (in totaal 28 tabletten).
Houder van de vergunning voor het in de
Fabrikant
handel brengen
Merck Sharp & Dohme B.V.
Schering-Plough Labo NV
Waarderweg 39
Industriepark 30 Zone A
2031 BN Haarlem
B-2220 Heist-op-den-Berg
Nederland
België
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
MSD Belgium
UAB Merck Sharp & Dohme
Tél/Tel: +32(0)27766211
Tel. + 370 5 278 02 47
dpoc_belux@merck.com
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
.: +359 2 819 3737
Tél/Tel: +32(0)27766211
info-msdbg@merck.com
dpoc_belux@merck.com
Ceská republika
Magyarország
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel: +420 233 010 111
Tel.: +36 1 888 5300
dpoc_czechslovak@merck.com
hungary_msd@merck.com
Danmark
Malta
MSD Danmark ApS
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tlf: +45 4482 4000
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
malta_info@merck.com
Deutschland
Nederland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 0)
Tel.: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
e-mail@msd.de
medicalinfo.nl@merck.com
Eesti
Norge
Merck Sharp & Dohme OÜ
MSD (Norge) AS
Tel.: +372 6144 200
Tlf: +47 32 20 73 00
msdeesti@merck.com
msdnorge@msd.no
Österreich
MSD .....
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
: +30 210 98 97 300
Tel: +43 (0) 1 26 044
dpoc_greece@merck.com
dpoc_austria@merck.com
España
Polska
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 321 06 00
Tel: +48 22 549 51 00
msd_info@merck.com
msdpolska@merck.com
France
Portugal
MSD France
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40
Tel: +351 21 4465700
inform_pt@merck.com
Hrvatska
România
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 385 1 6611 333
Tel: +40 21 529 29 00
croatia_info@merck.com
msdromania@merck.com
Ireland
Slovenija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.
Limited
Tel: +386 1 5204 201
Tel: +353 (0)1 2998700
msd.slovenia@merck.com
medinfo_ireland@merck.com
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
Italia
Suomi/Finland
MSD Italia S.r.l.
MSD Finland Oy
Tel: 800 23 99 89 (+39 06 361911)
Puh/Tel: +358 (0)9 804 650
medicalinformation.it@msd.com
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
.: 800 00 673 (+357 22866700)
Tel: +46 77 5700488
cyprus_info@merck.com
medicinskinfo@merck.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Tel: +371 67364224
Limited
msd_lv@merck.com
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {MM/JJJJ}.
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
PREVYMIS 240 mg concentraat voor oplossing voor infusie
PREVYMIS 480 mg concentraat voor oplossing voor infusie
letermovir
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel krijgt toegediend want er staat
belangrijke informatie in voor u.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is PREVYMIS en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe krijgt u dit middel toegediend?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is PREVYMIS en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
PREVYMIS is een antiviraal geneesmiddel op medisch voorschrift dat de werkzame stof letermovir
bevat.
PREVYMIS is een geneesmiddel voor volwassenen die kort geleden een beenmergtransplantatie
hebben ondergaan. Het geneesmiddel voorkomt dat u ziek wordt door CMV (het `cytomegalovirus').
CMV is een virus dat veel mensen hebben zonder het te weten. Meestal blijft CMV in het lichaam,
maar richt het geen schade aan. Als uw afweersysteem echter zwak is nadat u een
beenmergtransplantatie heeft gehad, kan het risico dat u ziek wordt door CMV hoog zijn.
2.
Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen of moet u er extra voorzichtig mee
zijn?
Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen?
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
U gebruikt een van de volgende geneesmiddelen:
o pimozide - gebruikt bij het syndroom van Gilles de la Tourette
o ergotalkaloïden (zoals ergotamine en dihydro-ergotamine) - gebruikt bij migraine.
U gebruikt het volgende kruidenproduct:
o sint janskruid (Hypericum perforatum)
U mag PREVYMIS niet toegediend krijgen als een van de bovenstaande punten op u van toepassing
is. Als u het niet zeker weet, overleg dan met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u
PREVYMIS krijgt toegediend.
Als u dit middel met ciclosporine gebruikt, mag u de volgende geneesmiddelen niet gebruiken:
o dabigatran gebruikt bij bloedstolsels
o atorvastatine, simvastatine, rosuvastatine, pitavastatine gebruikt bij een hoog
cholesterolgehalte
Het kan nodig zijn om aanvullend bloedonderzoek te doen om de volgende medicijnen te controleren:
ciclosporine, tacrolimus, sirolimus
voriconazol
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
PREVYMIS is niet bestemd voor gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar. Dit is omdat
PREVYMIS niet is onderzocht bij deze leeftijdsgroep.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast PREVYMIS nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat
de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker. PREVYMIS kan namelijk invloed hebben op de werking van andere geneesmiddelen en
andere geneesmiddelen kunnen de werking van PREVYMIS beïnvloeden. Uw arts of apotheker zal u
vertellen of het veilig is PREVYMIS met andere geneesmiddelen te gebruiken.
Er zijn bepaalde geneesmiddelen die u
niet mag gebruiken in combinatie met PREVYMIS (zie de
lijst onder `Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen?').
Er zijn nog een aantal geneesmiddelen die u
niet mag gebruiken in combinatie met PREVYMIS en
ciclosporine (zie de lijst onder `Als u dit middel met ciclosporine gebruikt, mag u de volgende
geneesmiddelen niet gebruiken:').
Vertel het uw arts ook als u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt. De reden hiervoor is dat
het mogelijk is dat uw arts u andere geneesmiddelen moet geven of de dosis van uw geneesmiddelen
moet veranderen:
alfentanil - bij ernstige pijn
fentanyl - bij ernstige pijn
kinidine bij hartritmestoornissen
ciclosporine, tacrolimus, sirolimus - gebruikt om afstoting van een transplantaat te voorkomen
voriconazol - bij schimmelinfecties
statines, zoals atorvastatine, fluvastatine, rosuvastatine, simvastatine, pravastatine,
pitavastatine - bij een hoog cholesterolgehalte
glyburide, repaglinide - bij een hoog bloedsuikergehalte
carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne - bij insulten of toevallen
dabigatran, warfarine - gebruikt om het bloed dunner te maken of bij bloedstolsels
midazolam - gebruikt als kalmerend middel
amiodaron - gebruikt om een onregelmatige hartslag te corrigeren
via de mond ingenomen anticonceptieve steroïden gebruikt als voorbehoedsmiddel
omeprazol, pantoprazol bij maagzweren en andere maagproblemen
nafcilline gebruikt bij bacteriële infecties
rifabutine, rifampicine gebruikt bij een speciaal soort bacteriële infecties (mycobacteriële
infectie)
thioridazine gebruikt bij psychiatrische aandoeningen
bosentan gebruikt bij hoge bloeddruk in de bloedvaten van de longen
efavirenz, etravirine, nevirapine, lopinavir, ritonavir gebruikt bij hiv
modafinil gebruikt om alert te blijven
U kunt uw arts of apotheker vragen om een lijst met geneesmiddelen die een wisselwerking kunnen
hebben met PREVYMIS.
Borstvoeding
Geeft u borstvoeding of bent u van plan borstvoeding te gaan geven? Neem dan contact op met uw arts
voordat u dit geneesmiddel toegediend krijgt. Het wordt afgeraden om borstvoeding te geven tijdens
het gebruik van PREVYMIS, omdat niet bekend is of PREVYMIS in de borstvoeding terechtkomt en
zal worden doorgegeven aan uw baby.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
PREVYMIS kan een klein effect hebben op uw rijvaardigheid en het vermogen om machines te
bedienen (zie rubriek 4 `Mogelijke bijwerkingen' hieronder). Sommige patiënten hebben melding
gemaakt van een zeer vermoeid gevoel of vertigo (een draaierig gevoel) tijdens het gebruik van
PREVYMIS. Als u hier last van heeft, rijd dan niet of gebruik geen machines totdat het effect is
uitgewerkt.
PREVYMIS bevat natrium
PREVYMIS bevat natrium. Als u een natriumarm dieet volgt, neem dan contact op met uw arts
voordat u dit geneesmiddel toegediend krijgt.
Elke 240 mg-flacon bevat 23 mg natrium (belangrijkste bestanddeel van keukenzout). Dit komt
overeen met 1,15 % van de aanbevolen maximale dagelijkse dosis natrium voor volwassenen.
Elke 480 mg-flacon bevat 46 mg natrium (belangrijkste bestanddeel van keukenzout). Dit komt
overeen met 2,30 % van de aanbevolen maximale dagelijkse dosis natrium voor volwassenen.
PREVYMIS bevat cyclodextrine
Elke 240 mg-dosis (12 ml-flacon) van dit geneesmiddel bevat 1800 mg cyclodextrine.
Elke 480 mg-dosis (24 ml-flacon) van dit geneesmiddel bevat 3600 mg cyclodextrine.
Als u een nierziekte heeft, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel toegediend
krijgt.
3.
Hoe krijgt u dit middel toegediend?
De aanbevolen dosering van PREVYMIS is eenmaal daags 480 mg. Als u ook ciclosporine gebruikt,
zal uw arts de dosis van PREVYMIS verlagen naar eenmaal daags 240 mg.
U krijgt PREVYMIS toegediend als een (druppel)infuus in een ader en dat duurt ongeveer 1 uur.
U krijgt PREVYMIS een keer per dag.
Heeft u te veel van dit middel toegediend gekregen?
Als u denkt dat u te veel PREVYMIS toegediend heeft gekregen, moet u dit direct aan uw arts
vertellen.
Heeft u een afspraak om PREVYMIS toegediend te krijgen gemist?
Het is heel belangrijk dat u geen doses PREVYMIS mist of overslaat.
Als u uw afspraak om PREVYMIS toegediend te krijgen heeft gemist, moet u direct uw arts
bellen om een nieuwe afspraak in te plannen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Vaak: komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers
diarree
misselijk gevoel (misselijkheid)
overgeven (braken)
Soms: komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers
allergische reactie (overgevoeligheid) - de verschijnselen kunnen bestaan uit piepende
ademhaling, moeilijk ademen, uitslag of netelroos (galbulten), jeuk en zwelling
verlies van eetlust
veranderingen in de smaak
hoofdpijn
draaierig gevoel
maagpijn
abnormale uitslag van laboratorium-testen die onderzoeken hoe uw lever werkt (u heeft meer
leverenzymen in uw bloed)
spierspasmen
hoog creatininegehalte in het bloed, aangetoond in bloedtesten
zeer vermoeid gevoel
zwelling van handen of voeten
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en de
flacon na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur. Bewaren in
de oorspronkelijke doos ter bescherming tegen licht.
De chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik zijn aangetoond gedurende 48 uur bij 25 °C en
gedurende 48 uur bij 2 tot 8 °C.
Vanuit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt. Indien het niet
onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de in-use-bewaartijden en -condities voorafgaand aan het gebruik de
verantwoordelijkheid van de gebruiker en zouden normaal gesproken niet langer dan 24 uur bij
2 tot 8 °C zijn, tenzij de verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde
aseptische omstandigheden.
Ongebruikte porties van de infusievloeistof moeten worden weggegooid.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de wc en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is letermovir. Elke flacon bevat 240 mg of 480 mg letermovir. Elke ml
concentraat bevat 20 mg.
De andere stoffen in dit middel zijn: hydroxypropylbetadex (cyclodextrine), natriumchloride,
natriumhydroxide (E524) en water voor injecties. Zie rubriek 2 `PREVYMIS bevat natrium' en
`PREVYMIS bevat cyclodextrine'.
Hoe ziet PREVYMIS eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
PREVYMIS 240 mg en 480 mg concentraat voor oplossing voor infusie (steriel concentraat) is een
heldere, kleurloze oplossing en kan enkele productgerelateerde kleine doorzichtige of witte deeltjes
bevatten.
Het 240 mg en 480 mg concentraat voor oplossing voor infusie zijn verpakt in doorzichtige glazen
flacons. Elke flacon is verpakt in een doosje.
Houder van de vergunning voor het in de
Fabrikant
handel brengen
Merck Sharp & Dohme B.V.
Schering-Plough Labo NV
Waarderweg 39
Industriepark 30 Zone A
2031 BN Haarlem
B-2220 Heist-op-den-Berg
Nederland
België
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
MSD Belgium
UAB Merck Sharp & Dohme
Tél/Tel: +32(0)27766211
Tel. + 370 5 278 02 47
dpoc_belux@merck.com
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
.: +359 2 819 3737
Tél/Tel: +32(0)27766211
info-msdbg@merck.com
dpoc_belux@merck.com
Ceská republika
Magyarország
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel: +420 233 010 111
Tel.: +36 1 888 5300
dpoc_czechslovak@merck.com
hungary_msd@merck.com
Danmark
Malta
MSD Danmark ApS
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tlf: +45 4482 4000
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
dkmail@merck.com
malta_info@merck.com
Deutschland
Nederland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 0)
Tel.: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
e-mail@msd.de
medicalinfo.nl@merck.com
Eesti
Norge
Merck Sharp & Dohme OÜ
MSD (Norge) AS
Tlf: +47 32 20 73 00
msdeesti@merck.com
msdnorge@msd.no
Österreich
MSD .....
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
: +30 210 98 97 300
Tel: +43 (0) 1 26 044
dpoc_greece@merck.com
dpoc_austria@merck.com
España
Polska
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 321 06 00
Tel: +48 22 549 51 00
msd_info@merck.com
msdpolska@merck.com
France
Portugal
MSD France
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40
Tel: +351 21 4465700
inform_pt@merck.com
Hrvatska
România
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 385 1 6611 333
Tel: +40 21 529 29 00
croatia_info@merck.com
msdromania@merck.com
Ireland
Slovenija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.
Limited
Tel: +386 1 5204 201
Tel: +353 (0)1 2998700
msd.slovenia@merck.com
medinfo_ireland@merck.com
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
Italia
Suomi/Finland
MSD Italia S.r.l.
MSD Finland Oy
Tel: 800 23 99 89 (+39 06 361911)
Puh/Tel: +358 (0)9 804 650
medicalinformation.it@msd.com
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
.: 800 00 673 (+357 22866700)
Tel: +46 77 5700488
cyprus_info@merck.com
medicinskinfo@merck.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Tel: +371 67364224
Limited
msd_lv@merck.com
Tel: + 353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {MM/JJJJ}.
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
Toedieningsinstructies voor PREVYMIS concentraat voor oplossing voor infusie
De flacons met PREVYMIS concentraat voor oplossing voor infusie zijn uitsluitend bestemd voor
eenmalig gebruik. Gooi ongebruikte oplossing weg.
Toediening met een steriele 0,2 of 0,22 micron PES in-line filter
PREVYMIS concentraat voor oplossing voor infusie kan enkele productgerelateerde kleine
doorzichtige of witte deeltjes bevatten. Voor toediening van PREVYMIS verdunde oplossing moet
altijd een steriele 0,2 micron of 0,22 micron PES in-line filter gebruikt worden, ongeacht of deze
productgerelateerde deeltjes zichtbaar zijn in de flacon of verdunde oplossing.
Bereiding
PREVYMIS concentraat voor oplossing voor infusie moet voorafgaand aan de intraveneuze
toediening worden verdund. De instructies voor de bereiding en toediening zijn voor beide doses
hetzelfde.
Inspecteer de inhoud van de flacon voorafgaand aan de verdunning op verkleuring en deeltjes.
PREVYMIS concentraat voor oplossing voor infusie is een heldere, kleurloze oplossing en kan
enkele productgerelateerde kleine doorzichtige of witte deeltjes bevatten.
Gebruik de flacon niet als de oplossing troebel is, verkleurd is of andere stoffen bevat dan enkele
doorzichtige of witte deeltjes.
Gebruik PREVYMIS concentraat voor oplossing voor infusie niet met infuuszakken en
infusiesetmaterialen die polyurethaan of de weekmaker diethylhexylftalaat (DEHP) bevatten.
Materialen die ftalaatvrij zijn, zijn ook DEHP-vrij.
Schud de flacon PREVYMIS niet.
Voeg een flacon met een enkele dosis (12 ml (240 mg dosis) of 24 ml (480 mg dosis))
PREVYMIS concentraat voor oplossing voor infusie toe aan een voorgevulde infuuszak van
250 ml met daarin ofwel 0,9 % natriumchloride ofwel 5 % dextrose. Meng de verdunde oplossing
door voorzichtig omkeren. Niet schudden.
Na verdunning is de oplossing PREVYMIS helder en varieert de kleur van kleurloos tot geel.
Kleurvariaties binnen dit bereik tasten de kwaliteit van het product niet aan. De verdunde
oplossing moet voordat deze wordt toegediend, visueel worden gecontroleerd op deeltjes en
verkleuring. Gooi de verdunde oplossing weg als deze troebel is, verkleurd is of andere stoffen
bevat dan enkele kleine doorzichtige of witte deeltjes. Als een flacon wordt toegevoegd aan een
infuuszak met 250 ml oplossing, zijn de uiteindelijke waarden voor de concentratie van letermovir
0,9 mg/ml (voor de dosis van 240 mg) en 1,8 mg/ml (voor de dosis van 480 mg).
Toediening
De verdunde oplossing moet worden toegediend met een steriele 0,2 micron of 0,22 micron PES
in-line filter.
Dien de verdunde oplossing niet toe met een andere filter dan een steriele 0,2 micron of
0,22 micron PES in-line filter.
Dien het geneesmiddel uitsluitend als intraveneuze infusie toe. Dien het niet toe als een
intraveneuze injectie of bolus.
Dien PREVYMIS na verdunning toe met behulp van een intraveneus infuus via een perifeer of
centraal veneuze katheter gedurende een totale infusietijd van ongeveer 60 minuten. Dien de
volledige inhoud van de infuuszak toe.
Verenigbare intraveneuze oplossingen en andere geneesmiddelen
PREVYMIS concentraat voor oplossing voor infusie is verenigbaar met 0,9% natriumchloride- en
5% dextrose-oplossingen.
De verenigbare geneesmiddelen staan hieronder vermeld.
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan de hieronder
vermelde middelen.
PREVYMIS mag niet gelijktijdig met andere geneesmiddelen en andere verdunde combinaties via
dezelfde intraveneuze lijn (of canule) worden toegediend, behalve met de hieronder vermelde
geneesmiddelen.
Lijst met verenigbare geneesmiddelen wanneer PREVYMIS en de geneesmiddelen* worden
bereid in 0,9 % natriumchloride
·
Ampicillinenatrium
·
Fluconazol
·
Ampicillinenatrium/sulbactamnatrium
·
Humaan insuline
·
Antithymocytenglobuline
·
Magnesiumsulfaat
·
Caspofungine
·
Methotrexaat
·
Daptomycine
·
Micafungine
·
Fentanylcitraat
* Raadpleeg de productinformatie voor een bevestiging van de verenigbaarheid van gelijktijdige
toediening.
Lijst met verenigbare geneesmiddelen wanneer PREVYMIS en de geneesmiddelen* worden
bereid in 5 % dextrose
·
Amfotericine B (lipidencomplex)
·
Hydrocortisonnatriumsuccinaat
·
Anidulafungine
·
Morfinesulfaat
·
Cefazolinenatrium
·
Noradrenalinebitartraat
·
Ceftaroline
·
Pantoprazolnatrium
·
Ceftriaxonnatrium
·
Kaliumchloride
·
Doripenem
·
Kaliumfosfaat
·
Famotidine
·
Tacrolimus
·
Foliumzuur
·
Telavancine
·
Ganciclovirnatrium
·
Tigecycline
* Raadpleeg de productinformatie voor een bevestiging van de verenigbaarheid van gelijktijdige
toediening.
Amfotericine B (lipidencomplex) is verenigbaar met PREVYMIS. Amfotericine B (in liposomen) is echter
onverenigbaar (zie rubriek 6.2).
Verenigbare infuuszak- en infusiesetmaterialen
PREVYMIS is verenigbaar met de volgende infuuszakken en infusiesetmaterialen. Infuuszakken en
infusiesetmaterialen die hieronder niet staan vermeld, mogen niet worden gebruikt.
Infuuszakmaterialen
Polyvinylchloride (PVC), ethyleenvinylacetaat (EVA) en polyolefine (polypropyleen en polyethyleen)
Infusiesetmaterialen
PVC, polyethyleen (PE), polybutadieen (PBD), siliconenrubber (SR), styreenbutadieen copolymeer
(SBC), styreen-butadieen-styreen copolymeer (SBS), polystyreen (PS)
Weekmakers
Tris(2-ethylhexyl)trimellitaat (TOTM), butylbenzylftalaat (BBP)
Katheters
Radiopaak polyurethaan
Onverenigbare geneesmiddelen
PREVYMIS concentraat voor oplossing voor infusie is fysisch onverenigbaar met
amiodaronhydrochloride, amfotericine B (in liposomen), aztreonam, cefepimehydrochloride,
ciprofloxacine, ciclosporine, diltiazemhydrochloride, filgrastim, gentamicinesulfaat, levofloxacine,
linezolid, lorazepam, midazolam HCl, mycofenolaatmofetilhydrochloride, ondansetron, palonosetron.
Onverenigbare infuuszak- en infusiesetmaterialen
PREVYMIS is onverenigbaar met diethylhexylftalaat (DEHP)-weekmakers en slangen voor
intraveneuze toediening die polyurethaan bevatten.
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
