Je bent hier:

Ranexa 375 mg

Lees de ervaringen met Ranexa 375 mg

Deel jouw ervaring met dit medicijn

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Ranexa 375 mg tabletten met verlengde afgifte

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke tablet bevat 375 mg ranolazine.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

FARMACEUTISCHE VORM

Tablet met verlengde afgifte

Lichtblauwe ovaalvormige tablet met aan één kant de inscriptie 375.

4.1

KLINISCHE GEGEVENS

Therapeutische indicaties

Ranexa is geïndiceerd bij volwassenen als extra therapie voor de symptomatische behandeling van

patiënten met stabiele angina pectoris die onvoldoende kunnen worden gereguleerd door eerstelijns

anti-angineuze therapieën (zoals bètablokkers en/of calciumantagonisten) of deze niet verdragen.

4.2

Dosering en wijze van toediening

Dosering

Ranexa is verkrijgbaar als tabletten met verlengde afgifte van 375 mg, 500 mg en 750 mg.

Volwassenen: de aanbevolen startdosis Ranexa is tweemaal daags 375 mg. Na 2–4 weken moet de

dosis worden getitreerd tot tweemaal daags 500 mg en, afhankelijk van de reactie van de patiënt,

verder worden getitreerd tot aan een aanbevolen maximale dosis van tweemaal daags 750 mg (zie

rubriek 5.1).

Als een patiënt behandelingsgerelateerde bijwerkingen ervaart (zoals duizeligheid, misselijkheid of

braken), kan het omlaag titreren van Ranexa tot aan tweemaal daags 500 mg of 375 mg noodzakelijk

zijn. Als de symptomen na dosisreductie niet verdwijnen, moet de behandeling worden gestaakt.

Gelijktijdige behandeling met remmers van CYP3A4 en P-glycoproteïne (P-gp): bij patiënten die met

matig sterke CYP3A4-remmers (bv. diltiazem, fluconazol, erytromycine) of P-gp-remmers (bv.

verapamil, ciclosporine) worden behandeld wordt een zorgvuldige dosistitratie aanbevolen (zie

rubrieken 4.4 en 4.5).

Gelijktijdige gebruik van krachtige CYP3A4-remmers is gecontra-indiceerd (zie rubrieken 4.3 en 4.5).

Nierfunctiestoornis: bij patiënten met een lichte tot matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 30–

80 ml/min) wordt een zorgvuldige dosistitratie aanbevolen (zie rubrieken 4.4, 4.8 en 5.2). Ranexa is

gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min)

(zie rubrieken 4.3 en 5.2).

Leverfunctiestoornis: bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis wordt een zorgvuldige

dosistitratie aanbevolen (zie rubrieken 4.4 en 5.2). Ranexa is gecontra-indiceerd bij patiënten met een

matige of ernstige leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.3 en 5.2).

Ouderen: bij oudere patiënten moet bij dosistitratie zorgvuldigheid worden betracht (zie rubriek 4.4).

Bij ouderen kan de blootstelling aan ranolazine groter zijn als gevolg van de leeftijdsgerelateerde

daling van de nierfunctie (zie rubriek 5.2). Bij ouderen was de incidentie van bijwerkingen hoger (zie

rubriek 4.8).

Laag gewicht: bij patiënten met een laag gewicht (≤ 60 kg) was de incidentie van bijwerkingen hoger.

Bij patiënten met een laag gewicht moet bij dosistitratie zorgvuldigheid worden betracht (zie rubrieken

4.4, 4.8 en 5.2).

Hartfalen: bij patiënten met matig-ernstig tot ernstig hartfalen (NYHA-klasse III–IV) moet bij

dosistitratie zorgvuldigheid worden betracht (zie rubrieken 4.4 en 5.2).

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Ranexa bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld.

Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Ranexa-tabletten moeten in hun geheel worden ingenomen en mogen niet worden fijngemaakt,

gebroken of gekauwd. Ze mogen met of zonder voedsel worden ingenomen.

4.3

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde

hulpstoffen.

Ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubrieken 4.2 en 5.2).

Matige of ernstige leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.2 en 5.2).

Gelijktijdige toediening van krachtige CYP3A4-remmers (bv. itraconazol, ketoconazol, voriconazol,

posaconazol, HIV-proteaseremmers, claritromycine, telitromycine en nefazodon) (zie rubrieken 4.2

en 4.5).

Gelijktijdige toediening van antiaritmica klasse Ia (bv. kinidine) of klasse III (bv. dofetilide, sotalol)

anders dan amiodaron.

4.4

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven of omhoog titreren van ranolazine bij patiënten bij

wie een verhoogde blootstelling wordt verwacht:

•

bij gelijktijdige gebruik van matig sterke CYP3A4-remmers (zie rubrieken 4.2 en 4.5)

•

bij gelijktijdige gebruik van P-gp-remmers (zie rubrieken 4.2 en 4.5)

•

bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.2 en 5.2)

•

bij patiënten met een lichte tot matig-ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 30–80

ml/min) (zie rubrieken 4.2, 4.8 en 5.2)

•

bij ouderen (zie rubrieken 4.2, 4.8 en 5.2)

•

bij patiënten met een laag gewicht (≤ 60 kg) (zie rubrieken 4.2, 4.8 en 5.2)

•

bij patiënten met matig-ernstig tot ernstig hartfalen (NYHA-klasse III–IV) (zie rubrieken 4.2

en 5.2)

Bij patiënten met een combinatie van deze factoren wordt een extra verhoging van de blootstelling

verwacht. Waarschijnlijk treden er dosisafhankelijke bijwerkingen op. Als Ranexa wordt gebruikt bij

patiënten bij wie sprake is van een combinatie van verschillende van deze factoren, dan moeten deze

patiënten frequent worden gecontroleerd op bijwerkingen, en als dit nodig blijkt te zijn moet de dosis

worden verlaagd of de behandeling worden gestaakt.

Het risico dat een hogere blootstelling in deze verschillende subgroepen leidt tot bijwerkingen is hoger

bij patiënten bij wie de CYP2D6-activiteit gebrekkig is (slechte metaboliseerders, SM) dan bij

patiënten met CYP2D6-metaboliserende capaciteit (uitgebreide metaboliseerders, UM) (zie rubriek

5.2). De voorzorgsmaatregelen hierboven zijn gebaseerd op het risico bij een CYP2D6-SM-patiënt, en

zijn nodig wanneer de CYP2D6-status onbekend is. De noodzaak voor voorzorgsmaatregelen is bij

patiënten met een CYP2D6-UM-status lager. Als de CYP2D6-status van de patiënt is vastgesteld (bv.

door genotypering) of bij patiënten waarvan al bekend was dat de status UM is, kan Ranexa met

voorzichtigheid worden gebruikt wanneer deze patiënten een combinatie van verschillende van de

hierboven vermelde risicofactoren hebben.

QT-prolongatie: ranolazine blokkeert I

en verlengt het QTc-interval op een dosisgerelateerde manier.

Een op de populatie gebaseerde analyse van gecombineerde gegevens van patiënten en gezonde

vrijwilligers toonde aan dat de helling van de relatie tussen plasmaconcentratie en QTc werd berekend

op 2,4 msec per 1000 ng/ml, wat ongeveer gelijk is aan een

stijging

van 2 tot 7 msec over het

plasmaconcentratiebereik voor

tweemaal daags

ranolazine 500 tot 1000 mg. Daarom is

voorzichtigheid geboden bij de behandeling van patiënten met congenitaal lange-QT-syndroom in hun

voorgeschiedenis of met lange-QT-syndroom in hun familiegeschiedenis, bij patiënten van wie bekend

is dat ze een QT-intervalprolongatie hebben verworven en bij patiënten die worden behandeld met

geneesmiddelen die de QTc-interval beïnvloeden (zie ook rubriek 4.5).

Interactie met andere geneesmiddelen: van gelijktijdige toediening met CYP3A4-inductoren wordt

verwacht dat dit leidt tot een gebrekkige werkzaamheid. Ranexa mag niet worden gebruikt bij

patiënten die worden behandeld met CYP3A4-inductoren (bv. rifampicine, fenytoïne, fenobarbital,

carbamazepine, St. Janskruid) (zie rubriek 4.5).

Nierfunctiestoornis: de nierfunctie neemt met de leeftijd af en daarom is het tijdens behandeling met

ranolazine belangrijk dat de nierfunctie regelmatig wordt gecontroleerd (zie rubrieken 4.2, 4.3, 4.8 en

5.2).

Natrium: Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet met verlengde

afgifte, d.w.z. dat het in wezen ‘natrium-vrij’ is.

4.5

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

De effecten van andere geneesmiddelen op ranolazine

CYP3A4- of P-gp-remmers: ranolazine is een substraat van cytochroom CYP3A4. Remmers van

CYP3A4 verhogen de plasmaconcentraties van ranolazine. Het potentieel voor dosisgerelateerde

bijwerkingen (bv. misselijkheid, duizeligheid) kan bij hogere plasmaconcentraties ook toenemen.

Door gelijktijdige behandeling met tweemaal daags ketoconazol 200 mg steeg de AUC van ranolazine

met een factor 3 tot 3,9 tijdens behandeling met ranolazine. Het combineren van ranolazine met

krachtige CYP3A4-remmers (bv. itraconazol, ketoconazol, voriconazol, posaconazol, HIV-

proteaseremmers, claritromycine, telitromycine en nefazodon) is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).

Grapefruitsap (pompelmoessap) is ook een krachtige CYP3A4-remmer.

Diltiazem (180 tot 360 mg per dag), een matig sterke CYP3A4-remmer, veroorzaakt dosisafhankelijke

stijgingen, met een factor 1,5 tot 2,4, van de gemiddelde steady-state-concentraties van ranolazine. Bij

patiënten die met diltiazem of andere matig sterke CYP3A4-remmers (bv. erytromycine, fluconazol)

worden behandeld wordt een zorgvuldige dosistitratie van Ranexa aanbevolen. Omlaag titreren van

Ranexa kan noodzakelijk zijn (zie rubrieken 4.2 en 4.4).

Ranolazine is een substraat voor P-gp. Remmers van P-gp (bv. ciclosporine, verapamil) verhogen de

plasmawaarden van ranolazine. Verapamil (driemaal daags 120 mg) verhoogt de steady-state-

concentraties van ranolazine met een factor 2,2. Bij patiënten die met P-gp-remmers worden

behandeld wordt een zorgvuldige dosistitratie van Ranexa aanbevolen. Omlaag titreren van Ranexa

kan noodzakelijk zijn (zie rubrieken 4.2 en 4.4).

CYP3A4-inductoren: rifampicine (eenmaal daags 600 mg) verlaagt de steady-state-concentraties van

ranolazine met ongeveer 95%. Er mag niet met de behandeling met Ranexa worden gestart tijdens

toediening van inductoren van CYP3A4 (bv. rifampicine, fenytoïne, fenobarbital, carbamazepine, St.

Janskruid) (zie rubriek 4.4).

CYP2D6-remmers: ranolazine wordt gedeeltelijk gemetaboliseerd door CYP2D6, daarom kunnen

remmers van dit enzym de plasmaconcentraties van ranolazine doen stijgen. De krachtige CYP2D6-

remmer paroxetine verhoogde, bij een dosis van 20 mg per dag, de steady-state-plasmaconcentraties

van twee maal daags 1000 mg ranolazine met gemiddeld een factor 1,2. Er is geen aanpassing van de

dosis noodzakelijk. Bij het dosisniveau van tweemaal daags 500 mg kan gelijktijdige toediening van

een krachtige remmer van CYP2D6 resulteren in een stijging van de AUC van ranolazine met

ongeveer 62%.

De effecten van ranolazine op andere geneesmiddelen

Ranolazine is een matige tot krachtige remmer van P-gp en een lichte remmer van CYP3A4, en het is

mogelijk dat het de plasmaconcentraties van P-gp- of CYP3A4-substraten verhoogd. De distributie in

weefsel van geneesmiddelen die door P-gp worden getransporteerd kan toenemen.

Dosisaanpassing van gevoelige CYP3A4-substraten (bv. simvastatine, lovastatine) en CYP3A4-

substraten met een nauwe therapeutische marge (bv. ciclosporine, tacrolimus, sirolimus, everolimus)

kan nodig zijn omdat Ranexa de plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen kan verhogen.

Uit de beschikbare gegevens blijkt dat ranolazine een lichte remmer van CYP2D6 is. Ranexa 750 mg

tweemaal daags verhoogde de plasmaconcentraties van metoprolol met een factor 1,8. Daarom kan de

blootstelling aan metoprolol of andere CYP2D6-substraten (bv. propafenon en flecaïnide of, in

mindere mate, tricyclische antidepressiva en antipsychotica) tijdens gelijktijdige toediening met

Ranexa stijgen, en het kan dan ook nodig zijn om de doses van deze geneesmiddelen te verlagen.

Het potentieel voor remming van CYP2B6 is niet beoordeeld. Voorzichtigheid is geboden bij het

gelijktijdig toedienen van CYP2B6-substraten (bv. bupropion, efavirenz, cyclofosfamide).

Digoxine: bij gelijktijdige toediening van Ranexa en digoxine werd een stijging van de

digoxineconcentraties in plasma met gemiddeld een factor 1,5 gemeld. Daarom moeten de

digoxinewaarden na initiatie en beëindiging van behandeling met Ranexa worden bewaakt.

Simvastatine: het metabolisme en de klaring van simvastatine zijn in hoge mate afhankelijk van

CYP3A4. Twee maal daags 1000 mg Ranexa verhoogde de plasmaconcentraties van simvastatine

lacton, simvastatinezuur ongeveer tweevoudig. Rabdomyolyse werd geassocieerd met hoge doses

simvastatine en gevallen van rabdomyolyse werden waargenomen bij patiënten die Ranexa en

simvastatine kregen, tijdens ervaring na het in de handel brengen. Beperk de dosis simvastatine tot 20

mg eenmaal daags bij patiënten die om het even welke dosis Ranexa nemen.

Atorvastatine: Tweemaal daags 1000 mg Ranexa verhoogde de Cmax en de AUC van atorvastatine 80

mg eenmaal daags met respectievelijk een factor 1,4 en 1,3, en veranderde de Cmax en AUC van

atorvastatinemetabolieten minder dan 35%. Dosisbeperking van atorvastatine en passende klinische

monitoring kunnen overwogen worden bij gebruik van Ranexa.

Dosisbeperking van andere statines, gemetaboliseerd door CYP3A4 (bijv. lovastatine), kan worden

overwogen bij gebruik van Ranexa.

Tacrolimus, ciclosporine, sirolimus, everolimus: Verhoogde plasmaconcentraties van tacrolimus, een

CYP3A4-substraat, werden waargenomen bij patiënten na toediening van ranolazine. Het wordt

aangeraden de bloedspiegels van tacrolimus te monitoren bij gelijktijdige toediening van Ranexa en

tacrolimus en de dosis tacrolimus dienovereenkomstig aan te passen. Dit wordt eveneens aangeraden

voor andere CYP3A4-substraten met een nauwe therapeutische marge (bv. ciclosporine, sirolimus,

everolimus).

Geneesmiddelen die getransporteerd worden door de

Organic Cation Transporter-2

(OCT-2): De

plasmablootstelling aan metformine (1000 mg tweemaal daags) werd met een factor 1,4 en 1,8

verhoogd in patiënten met type 2 diabetes mellitus wanneer het samen met respectievelijk 500 mg en

1000 mg RANEXA tweemaal daags werd ingenomen. De blootstelling aan andere OCT2-substraten,

o.a. maar niet gelimiteerd tot pindolol en varenicline, kan in dezelfde mate worden beïnvloed.

Er is een theoretisch risico dat gelijktijdige behandeling met ranolazine en andere geneesmiddelen

waarvan bekend is dat zij de QTc-interval verlengen, mogelijk een farmacodynamische interactie

veroorzaakt en dat dit het mogelijke risico van ventriculaire aritmieën vergroot. Voorbeelden van

zulke geneesmiddelen zijn onder meer bepaalde antihistamines (bv. terfenadine, astemizol,

mizolastine), bepaalde antiaritmiegeneesmiddelen (bv. kinidine, disopyramide, procaïnamide),

erytromycine en tricyclische antidepressiva (bv. imipramine, doxepine, amitriptyline).

4.6

Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap: er is een beperkt aantal gegevens over het gebruik van ranolazine bij zwangere

vrouwen. Experimenteel onderzoek bij dieren toont embryotoxiciteit aan (zie rubriek 5.3). Het

potentiële risico voor de mens is niet bekend. Ranexa dient niet tijdens de zwangerschap te worden

gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.

Borstvoeding: het is niet bekend of ranolazine wordt uitgescheiden in moedermelk. Beschikbare

farmacodynamische/toxicologische gegevens uit onderzoek op ratten hebben een excretie van

ranolazine in de melk aangetoond (voor details zie rubriek 5.3). Een risico voor de zuigeling kan niet

worden uitgesloten. Ranexa mag niet worden gebruikt tijdens het geven van borstvoeding.

Vruchtbaarheid: De resultaten van dieronderzoek duiden niet op schadelijke effecten op de

vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3). Het effect van ranolazine op de vruchtbaarheid bij de mens is niet

bekend.

4.7

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten van Ranexa op de rijvaardigheid en op het

vermogen om machines te bedienen. Ranexa kan duizeligheid, wazig zien, diplopie, een staat van

verwarring, abnormale coördinatie en hallucinaties veroorzaken (zie rubriek 4.8), wat de

rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen kan beïnvloeden.

4.8

Bijwerkingen

De bijwerkingen bij patiënten die Ranexa ontvangen zijn gewoonlijk licht tot matig van aard en

ontwikkelen zich vaak gedurende de eerste twee weken van de behandeling. Deze bijwerkingen

werden gemeld tijdens fase III van het klinisch ontwikkelingsprogramma, waarbij in totaal 1030

patiënten met chronische angina pectoris met Ranexa werden behandeld.

De bijwerkingen waarvan het ten minste mogelijk wordt geacht dat zij samenhangen met de

behandeling worden hieronder vermeld, ingedeeld naar lichaamssysteem, orgaanklasse en absolute

frequentie. De frequentie wordt gedefinieerd als zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥

1/100, < 1/10), soms

(≥

1/1.000, <

1/100), zelden (≥

1/10.000, < 1/1.000) of zeer zelden (< 1/10.000).

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

Soms:

anorexia, verminderde eetlust, dehydratie.

Zelden:

hyponatriëmie.

Psychische stoornissen

Soms:

angst, slapeloosheid, verwardheid, hallucinaties

Zelden:

desoriëntatie.

Zenuwstelselaandoeningen

Vaak:

duizeligheid, hoofdpijn.

Soms:

lethargie, syncope, hypo-esthesie, slaperigheid, tremor, posturale duizeligheid, paresthesie.

Zelden:

amnesie, verlaagd bewustzijnsniveau, bewustzijnsverlies, abnormale coördinatie,

gangstoornis, parosmie

Niet bekend:

myoclonus.

Oogaandoeningen

Soms:

wazig zien, visusstoornis, diplopie.

Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen

Soms:

vertigo, tinnitus.

Zelden:

gehoorstoornis.

Bloedvataandoeningen

Soms:

opvliegers, hypotensie

Zelden:

perifere kou, orthostatische hypotensie.

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Soms:

dyspneu, hoesten, epistaxis.

Zelden:

opgezette keel.

Maagdarmstelselaandoeningen

Vaak:

constipatie, braken, misselijkheid.

Soms:

buikpijn, droge mond, dyspepsie, winderigheid, maagklachten.

Zelden:

pancreatitis, erosieve duodenitis, orale hypo-esthesie.

Huid- en onderhuidaandoeningen

Soms:

pruritus, hyperhydrose.

Zelden:

angio-oedeem, allergische dermatitis, urticaria, angstzweet, huiduitslag.

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen

Soms:

pijn in de extremiteiten, spierkrampen, gewrichtszwelling, spierzwakte.

Nier- en urinewegaandoeningen

Soms:

dysurie, hematurie, chromaturie.

Zelden:

acuut nierfalen, urineretentie.

Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen

Zelden:

erectiele disfunctie.

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Vaak:

asthenie.

Soms:

vermoeidheid, perifeer oedeem.

Onderzoeken

Soms:

verhoogde creatininewaarde in bloed, verhoogde ureumwaarde in bloed, verlengde

gecorrigeerde QT-interval, verhoogd aantal trombocyten of leukocyten, gewichtsverlies.

Zelden:

verhoogde leverenzymwaarde.

Het bijwerkingenprofiel was over het algemeen gelijk aan dat van het MERLIN-TIMI 36-onderzoek.

In deze langdurige studie is acuut nierfalen ook gemeld met een incidentie van minder dan 1% bij

patiënten met placebo en bij patiënten onder ranolazine. Beoordelingen bij patiënten die mogelijk een

verhoogd risico hebben van bijwerkingen wanneer zij worden behandeld met andere anti-angineuze

geneesmiddelen, zoals patiënten met diabetes, klasse I en II hartfalen of een obstructieve aandoening

van de luchtwegen, bevestigden dat deze aandoeningen niet in verband werden gebracht met klinisch

relevante stijgingen in de incidentie van bijwerkingen.

Er werd een verhoogde incidentie van bijwerkingen gezien bij patiënten die behandeld werden met

ranolazine in de RIVER-PCI studie (zie rubriek 5.1), waar patiënten met een onvolledige

revascularisatie na een percutane coronaire interventie (post-PCI) ranolazine kregen tot 1000 mg

tweemaal per dag of placebo gedurende ongeveer 70 weken. In deze studie was er een hogere melding

van congestief hartfalen in de ranolazinegroep (2,2% vs. 1,0% bij placebo). Ook een transient

ischemisch attack (voorbijgaande ischemische aanval) kwam vaker voor bij patiënten behandeld met

ranolazine 1000 mg tweemaal daags, vergeleken met een placebo (respectievelijk 1,0% vs. 0,2%); de

incidentie van een beroerte was echter gelijkaardig in de behandelde groepen (ranolazine 1,7% vs.

placebo 1,5%).

Ouderen, nierfunctiestoornis en laag lichaamsgewicht: over het algemeen komen bijwerkingen vaker

voor bij oudere patiënten en bij patiënten met een nierfunctiestoornis; de soorten bijwerkingen in deze

subgroepen waren echter gelijk aan die in de algemene populatie werden waargenomen. Van de vaakst

gemelde bijwerkingen traden bij gebruik van Ranexa de volgende bijwerkingen bij oudere patiënten

(≥ 75 jaar oud) nog vaker op dan bij jongere patiënten (< 75 jaar oud) (voor placebo gecorrigeerde

frequenties): obstipatie (8% versus 5%), misselijkheid (6% versus 3%), hypotensie (5% versus 1%) en

braken (4% versus 1%).

Bij patiënten met een lichte tot matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring

≥

30-80 ml/min) in

vergelijking met diegenen met een normale nierfunctie (creatinineklaring > 80 ml/min), behoorden tot

de meest gemelde bijwerkingen met de daarbij horende voor placebo gecorrigeerde frequenties:

obstipatie (8% versus 4%), duizeligheid (7% versus 5%) en misselijkheid (4% versus 2%).

Over het algemeen was het soort en de frequentie van de bijwerkingen die werden gemeld bij

patiënten met een laag lichaamsgewicht (≤ 60 kg) gelijk aan die van patiënten met een hoge

lichaamsgewicht (> 60 kg); de voor placebo gecorrigeerde frequenties van de volgende vaak

voorkomende bijwerkingen waren echter hoger bij patiënten met een lager lichaamsgewicht dan bij

zwaardere patiënten: misselijkheid (14% versus 2%), braken (6% versus 1%) en hypotensie (4%

versus 2%).

Laboratoriumbepalingen: bij gezonde proefpersonen en bij patiënten die met Ranexa werden

behandeld zijn lichte, klinisch niet-significante, reversibele verhogingen van de

serumcreatininewaarden waargenomen. Er werd geen met deze bevindingen samenhangende renale

toxiciteit waargenomen. Een nierfunctieonderzoek bij gezonde vrijwilligers toonde een reductie in de

creatinineklaring aan zonder verandering in de glomerulaire filtratiesnelheid die consistent is met de

remming van de renale tubulaire secretie van creatinine.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op

deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden

gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden verzocht alle vermoedelijke

bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoald vermeld in aanhangsel V.

4.9

Overdosering

In een oraal verdraagbaarheidsonderzoek met een hoge dosis nam bij anginapatiënten de incidentie

van duizeligheid, misselijkheid en braken op een dosisafhankelijke manier toe. In aanvulling op deze

bijwerkingen werden in een onderzoek met intraveneuze overdosis bij gezonde vrijwilligers ook

diplopie, lethargie en syncope waargenomen. In geval van een overdosis moet de patiënt zorgvuldig

worden bewaakt en moet de behandeling symptomatisch en ondersteunend zijn.

Ongeveer 62% van de ranolazine wordt aan plasma-eiwitten gebonden en daarom is volledige klaring

via hemodialyse onwaarschijnlijk.

Volgens de postmarketingervaring zijn er meldingen geweest van opzettelijke overdosering van

Ranexa, alleen of in combinatie met andere geneesmiddelen, met een fatale afloop.

5.1

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: andere cardiale preparaten, ATC-code: C01EB18

Werkingsmechanisme: het werkingsmechanisme van ranolazine is grotendeels onbekend. Ranolazine

heeft mogelijk een lichte anti-angineuze werking door remming van de late natriumstroom in

hartcellen. Dit vermindert de intracellulaire natriumaccumulatie en verlaagt als gevolg daarvan de

intracellulaire calciumoverbelasting. Omdat ranolazine de late natriumstroom verlaagt, wordt

aangenomen dat het deze intracellulaire ionische onbalans tijdens ischemie vermindert. Deze daling

van de cellulaire calciumoverbelasting verbetert naar verwachting de myocardiale relaxatie en verlaagt

daardoor de linker ventriculaire diastolische stijfheid. Het klinisch bewijs van remming van de late

natriumstroom door ranolazine wordt geleverd door een significante verkorting van de QTc-interval en

een verbetering in de diastolische relaxatie in een open-label-onderzoek met 5 patiënten met een

lange-QT-syndroom

(LQT3 met de SCN5A ∆KPQ genmutatie).

Deze effecten zijn niet afhankelijk van verandering in hartslagfrequentie, bloeddruk of vasodilatatie.

Farmacodynamische effecten

Hemodynamische effecten: in gecontroleerd onderzoek werd een minimale afname van de gemiddelde

hartfrequentie (< 2 slagen per minuut) en van de gemiddelde systolische bloeddruk (< 3 mmHg)

waargenomen bij patiënten die alleen met ranolazine of met ranolazine in combinatie met andere anti-

angineuze geneesmiddelen werden behandeld.

Elektrocardiografische effecten: bij patiënten die met Ranexa werden behandeld zijn dosis- en

plasmaconcentratiegerelateerde stijgingen van de QTc-interval (ongeveer 6 msec bij tweemaal daags

1000 mg), daling van de T-golfamplitude en in sommige gevallen ingekeepte (notched) T-golven

waargenomen. Van deze effecten van ranolazine op het oppervlakte-elektrocardiogram wordt

aangenomen dat zij het gevolg zijn van remming van de snelcorrigerende kaliumstroom, die het

ventriculaire actiepotentiaal verlengt en van remming van de late natriumstroom, die het ventriculaire

actiepotentiaal verkort. Een populatie-analyse van gecombineerde gegevens van 1.308 patiënten en

gezonde vrijwilligers vertoonde een gemiddelde stijging van de QTc vanaf de basislijn met 2,4 msec

per 1.000 ng/ml ranolazine-plasmaconcentratie. Deze waarde is consistent met gegevens uit pivotaal

klinisch onderzoek, waarbij na doses van tweemaal daags 500 en 750 mg de gemiddelde

veranderingen in QTcF (correctieformule van Fridericia) vanaf de uitgangswaarde respectievelijk 1,9

en 4,9 msec waren. De helling is groter bij patiënten met een klinisch significante leverfunctiestoornis.

In een groot uitkomstenonderzoek (MERLIN-TIMI 36) bij 6.560 patiënten met UA/NSTEMI ACS

werd geen verschil zien tussen Ranexa en placebo voor wat betreft het risico van overlijden door alle

oorzaken (relatieve risico ranolazine:placebo 0,99), plotselinge hartdood (relatieve risico van

ranolazine:placebo 0,87), of de frequentie van symptomatisch gedocumenteerde aritmieën (3,0%

versus 3,1%).

Er werden geen proaritmische effecten waargenomen bij 3.162 patiënten die met Ranexa werden

behandeld op basis van 7-dagen Holter-monitoring in het MERLIN-TIMI 36-onderzoek. Er was een

significant lagere incidentie van aritmieën bij patiënten die met Ranexa werden behandeld (80%)

versus placebo (87%), inclusief ventriculaire tachycardie

≥

8 slagen (5% versus 8%).

Klinische werkzaamheid en veiligheid: in klinisch onderzoek is de werkzaamheid en veiligheid van

Ranexa aangetoond bij de behandeling van patiënten met chronische angina pectoris, zowel bij

gebruik van uitsluitend Ranexa als wanneer het voordeel van behandeling met andere anti-angineuze

middelen niet optimaal was.

In het pivotale onderzoek, CARISA, werd Ranexa toegevoegd aan de behandeling met eenmaal daags

50 mg atenolol, eenmaal daags 5 mg amlodipine of eenmaal daags 180 mg diltiazem. Voor het

ontvangen van 12 weken behandeling met twee maal daags Ranexa 750 mg of twee maal daags

Ranexa 1.000 mg of een placebo werden 823 patiënten (23% vrouwen) willekeurig ingedeeld. Ranexa

vertoonde een grotere werkzaamheid dan een placebo door bij de dalconcentratie na 12 weken bij

beide onderzochte doses de inspanningstijd te verlengen wanneer deze als extra behandeling werden

gebruikt. Tussen de verschillende doses werd echter geen verschil gezien in inspanningsduur

(24 seconden in vergelijking met placebo; p

≤

0,03).

In vergelijk met een placebo resulteerde gebruik van Ranexa in een significante daling van het aantal

anginapectorisaanvallen per week en in de consumptie van kortwerkend nitroglycerine. Tijdens de

behandeling ontwikkelde zich geen tolerantie voor ranolazine en er werd na het abrupt staken van de

behandeling als reactie daarop geen stijging in de anginapectorisaanvallen waargenomen. De

verbetering in de inspanningsduur was bij vrouwen ongeveer 33% van de verbetering bij mannen bij

een dosisniveau van tweemaal daags 1000 mg. Bij mannen en vrouwen trad echter een vergelijkbare

daling in de frequentie van anginapectorisaanvallen en nitroglycerineconsumptie op. Gezien de

dosisafhankelijke bijwerkingen en een vergelijkbare werkzaamheid bij tweemaal daags 750 mg en

1000 mg wordt een maximale dosis van tweemaal daags 750 mg aanbevolen.

In een tweede onderzoek, ERICA, werd Ranexa toegevoegd aan de behandeling met eenmaal daags

10 mg amlodipine (de maximale dosis die op het etiket staat aangegeven). Vijfhonderdvijfenzestig

(565) patiënten werden gerandomiseerd aan het gedurende 1 week ontvangen van een startdosis van

tweemaal daags Ranexa 500 mg of placebo, gevolgd door 6 weken behandeling met tweemaal daags

1000 mg Ranexa of placebo, in aanvulling op gelijktijdige behandeling met eenmaal daags 10 mg

amlodipine. Bovendien ontving 45% van de onderzoekspopulatie ook langwerkende nitraten. Gebruik

van Ranexa resulteerde in een significante daling van het aantal angina-pectoris-aanvallen per week

(p = 0,028) en de consumptie van kortwerkend nitroglycerine (p = 0,014) in vergelijk met een placebo.

Zowel het gemiddelde aantal angina-pectoris-aanvallen als het gemiddelde aantal geconsumeerde

nitroglycerinetabletten daalde met ongeveer één per week.

In het hoofdonderzoek, MARISA, dat als doel had het vaststellen van de juiste dosering, werd

ranolazine als monotherapie gebruikt. In een cross-over-onderzoek werden 191 patiënten, elk

gedurende een week, willekeurig ingedeeld voor behandeling met tweemaal daags 500 mg, tweemaal

daags 1.000 mg of tweemaal daags 1.500 mg Ranexa en een vergelijkbaar placebo. Bij alle

onderzochte doses was Ranexa significant beter dan een placebo bij het verlengen van de

inspanningsduur, het tijdstip tot aan de anginapectorisaanval, en het tijdstip tot aan 1 mm ST-

segmentdepressie, waarbij een duidelijke dosisresponsrelatie werd waargenomen. Bij alle drie de

doses ranolazine werd ten opzichte van placebo een statistisch significante verbetering van de

inspanningsduur gezien, met 24 seconden bij tweemaal daags 500 mg tot aan 46 seconden bij

tweemaal daags 1500 mg, wat een dosisgerelateerde respons laat zien. In dit onderzoek was de

inspanningsduur het langste bij de groep met 1500 mg; er was echter een disproportionele stijging van

de bijwerkingen, en de dosis van 1500 mg werd niet verder onderzocht.

In een groot uitkomstenonderzoek (MERLIN-TIMI 36) bij 6560 patiënten met UA/NSTEMI ACS

werd geen verschil gezien tussen Ranexa en placebo wanneer dit werd toegevoegd aan een standaard

medische behandeling (inclusief bètablokkers, calciumkanaalblokkers, nitraten, antitrombotica,

lipideverlagende geneesmiddelen en ACE-remmers) voor wat betreft het risico van overlijden door

alle oorzaken (relatieve risico ranolazine: placebo 0,99), plotselinge hartdood (relatieve risico van

ranolazine: placebo 0,87), of de frequentie van symptomatisch gedocumenteerde aritmieën (3,0%

versus 3,1%). Ongeveer de helft van de patiënten in MERLIN-TIMI 36 had een voorgeschiedenis met

angina pectoris. Uit de resultaten blijkt dat de inspanningsduur bij ranolazinepatiënten 31 seconden

langer was dan bij placebopatiënten (p = 0,002). De Seattle Angina Questionnaire liet significante

effecten zien op verscheidene dimensies, inclusief de anginafrequentie (p < 0,001), in vergelijking met

placebo behandelde patiënten.

Bij de gecontroleerde klinische onderzoeken werd een klein deel niet-blanke patiënten ingeschreven;

daarom kunnen geen conclusies worden getrokken met betrekking tot de werking en de veiligheid bij

niet-blanke patiënten.

In een fase III, dubbelblinde, placebogecontroleerde, ‘event-driven’ studie (RIVER-PCI) met 2604

patiënten

≥

18 jaar, met een geschiedenis van chronische angina en onvolledige revascularisatie na een

percutane coronaire interventie (PCI), werd de dosis opgetitreerd tot 1000 mg tweemaal per dag

(dosering niet goedgekeurd in de huidige SPK). Er is geen significant verschil opgetreden in het

samengestelde primaire eindpunt (tijd tot het eerste optreden van een door ischemie veroorzaakte

revascularisatie of hospitalisatie zonder revascularisatie) in de ranolazinegroep (26,2%) versus de

placebogroep (28,3%) met een hazard ratio = 0,95(95% BI 0,82-1,10 p = 0,48). Het risico op

mortaliteit, cardiovasculair overlijden of major adverse cardiovascular events (MACE) en

hospitalisatie door hartfalen was gelijk in de behandelde groepen in de totale populatie; MACE werd

echter vaker gerapporteerd bij patiënten

≥

75 jaar, die behandeld werden met ranolazine vergeleken

met een placebo (respectievelijk 17,0 % vs. 11,3%). Daarnaast was er een numerieke toename in

mortaliteit bij patiënten

≥

75 jaar (9,2% vs. 5,1%, p=0,074).

5.2

Farmacokinetische eigenschappen

Na orale toediening van Ranexa worden gewoonlijk tussen 2 en 6 uur later piekplasmaconcentraties

max

) waargenomen. Over het algemeen wordt binnen 3 dagen na tweemaal daags toedienen een

steady state bereikt.

Absorptie: De gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid van ranolazine na orale toediening

van ranolazine-tabletten met onmiddellijke afgifte varieerde van 35 tot 50%, met grote

interindividuele verschillen. De blootstelling aan Ranexa nam méér toe dan in proportie tot de dosis.

Er was een toename met factor 2,5 tot 3 in de steady-state AUC wanneer de dosis werd verhoogd van

tweemaal daags 500 mg tot tweemaal daags 1000 mg. In een farmacokinetisch onderzoek bij gezonde

vrijwilligers was de steady-state C

max

gemiddeld ongeveer 1770 (SD 1040) ng/ml, en was de steady-

state AUC

0-12

gemiddeld 13.700 (SD 8290) ng x u/ml, na een dose van tweemaal daags 500 mg.

Voedsel beïnvloedt de snelheid en de mate van absorptie van ranolazine niet.

Distributie: Ongeveer 62% van ranolazine wordt aan plasma-eiwitten gebonden, voornamelijk aan alfa

1-zuur-glycoproteïne en enigszins aan albumine. Het gemiddelde steady-state-verdelingsvolume (V

)

is ongeveer 180 l.

Eliminatie: ranolazine wordt primair via de stofwisseling geëlimineerd. Minder dan 5% van de dosis

wordt ongewijzigd in de urine en feces uitgescheiden. Na toediening van een enkele orale dosis van

500 mg [

C]-ranolazine bij gezonde proefpersonen werd 73% van de radioactiviteit in de urine

teruggevonden en 25% in de feces.

De klaring van ranolazine is dosisafhankelijk, en neemt af naarmate de dosis hoger is. De

halfwaardetijd is na intraveneuze toediening ongeveer 2–3 uur. De terminale halfwaardetijd bij steady

state na orale toediening van ranolazine is ongeveer 7 uur, als gevolg van de door de absorptiesnelheid

beperkte eliminatie.

Biotransformatie: ranolazine wordt snel en uitgebreid gemetaboliseerd. Bij gezonde jonge

volwassenen is ranolazine verantwoordelijk voor ongeveer 13% van de radioactiviteit in plasma na

een enkele orale dosis van 500 mg [

C]-ranolazine. In humaan plasma (47 metabolieten), urine (> 100

metabolieten) en feces is een groot aantal metabolieten geïdentificeerd. Veertien primaire routes zijn

geïdentificeerd waarvan O-demethylatie en N-dealkylatie de belangrijkste zijn.

In-vitro-onderzoek

met

behulp van humane levermicrosomen wijst erop dat ranolazine primair wordt gemetaboliseerd door

CYP3A4, maar ook door CYP2D6. Bij tweemaal daags 500 mg is de AUC bij patiënten bij wie de

CYP2D6-activiteit gebrekkig is (slechte metaboliseerders, SM) 62% hoger dan bij patiënten met

CYP2D6 metaboliserende capaciteit (uitgebreide metaboliseerders, UM). Het hiermee

overeenkomende verschil bij de dosis met tweemaal daags 1.000 mg was 25%.

Bijzondere populaties

De invloed van verschillende factoren op de farmacokinetiek van ranolazine werd beoordeeld in een

farmacokinetische evaluatie van de populatie bij 928 anginapectoris-patiënten en gezonde

proefpersonen.

Effecten van gender: gender had geen klinisch relevant effect op de farmacokinetische parameters.

Oudere patiënten: alleen leeftijd had geen klinisch relevant effect op de farmacokinetische parameters.

Bij ouderen kan de blootstelling aan ranolazine echter groter zijn als gevolg van de

leeftijdsgerelateerde daling van de nierfunctie.

Lichaamsgewicht: in vergelijking met proefpersonen die 70 kg wegen, werd de blootstelling berekend

op ongeveer een factor 1,4 hoger bij proefpersonen die 40 kg wegen.

CHF: voor CHF NYHA klasse III en IV werd een factor 1,3 hogere plasmaconcentratie berekend.

Nierfunctiestoornis: in een onderzoek waarin de invloed van de nierfunctie op de farmacokinetiek van

ranolazine werd beoordeeld, was de AUC van ranolazine gemiddeld een factor 1,7 tot 2 hoger bij

proefpersonen met een lichte, matige of ernstige nierfunctiestoornis dan bij proefpersonen met een

normale nierfunctie. Er was een grote interindividuele variatie in de AUC bij proefpersonen met een

nierfunctiestoornis. De AUC van metabolieten nam toe met een afgenomen nierfunctie. De AUC van

een farmacologisch actieve metaboliet van ranolazine was vijfmaal hoger bij patiënten met een

ernstige nierfunctiestoornis.

In de farmacokinetisch populatie-analyse werd bij proefpersonen met een matig-ernstige

functiestoornis (creatinineklaring 40 ml/min) een stijging van de blootstelling aan ranolazine berekend

op een factor 1,2. Bij proefpersonen met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 10–30

ml/min) werd een stijging van de blootstelling aan ranolazine met een factor 1,3 tot 1,8 berekend.

De invloed van dialyse op de farmacokinetiek van ranolazine is niet geëvalueerd.

Leverfunctiestoornis: de farmacokinetiek van ranolazine is geëvalueerd bij patiënten met een lichte of

matig-ernstige leverfunctiestoornis. Er zijn geen gegevens bekend over patiënten met een ernstige

leverfunctiestoornis. De AUC van ranolazine werd niet beïnvloedt bij patiënten met een lichte

leverfunctiestoornis, maar nam met een factor 1,8 toe bij patiënten met een matig-ernstige

leverfunctiestoornis. De QT-prolongatie was bij deze patiënten duidelijker aanwezig.

Pediatrische patiënten: de farmacokinetische parameters van ranolazine zijn bij de kinderen in de

populatie (< 18 jaar) niet onderzocht.

5.3

Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Er zijn in klinische onderzoeken weliswaar geen bijwerkingen waargenomen, maar wel bij dieren bij

blootstellingsniveaus die vergelijkbaar waren aan klinische blootstellingsniveaus. Het betreft de

volgende bijwerkingen: ranolazine werd in verband gebracht met convulsies en een hogere mortaliteit

bij ratten en honden bij plasmaconcentraties die ongeveer drie maal zo hoog waren als in de

voorgestelde maximale klinische dosis.

Chronisch toxiciteitsonderzoek bij ratten wees erop dat de behandeling in verband werd gebracht met

veranderingen in de bijnieren bij blootstellingsniveaus die slechts iets hoger waren dan bij klinische

patiënten worden gezien. Dit effect wordt in verband gebracht met hogere cholesterolconcentraties in

plasma. Bij de mens zijn geen vergelijkbare veranderingen geïdentificeerd. Er werd bij mensen geen

effect op de adrenocorticale as opgemerkt.

In carcinogeniciteitsonderzoek op de lange termijn bij doses ranolazine tot aan maximaal

50 mg/kg/dag (150 mg/m

/dag) bij muizen en 150 mg/kg/dag (900 mg/m

/dag) bij ratten werd geen

relevante stijging van de incidentie van een tumortype gezien. Deze doses zijn equivalent aan

respectievelijk 0,1 en 0,8 maal de maximale aanbevolen humane dosis van 2 gram op basis van mg/m

en vertegenwoordigt de maximale verdraagbare doses bij deze diersoorten.

Bij mannelijke en vrouwelijke ratten had orale toediening van ranolazine, wat respectievelijk een 3,6-

en 6,6-voudige verhoging van de blootstelling (AUC) opleverde dan die verwacht bij de mens, geen

effect op de fertiliteit.

Embryofoetale toxiciteitsstudies werden uitgevoerd in ratten en konijnen: er werden geen effecten

opgemerkt in konijnfoetussen wanneer moeders werden blootgesteld aan plasmaconcentraties (AUC)

van ranolazine gelijkaardig aan de verwachte concentratie bij mensen.

In rattenfoetussen werden geen effecten opgemerkt wanneer moeders werden blootgesteld aan een

twee keer zo grote concentratie (AUC) dan verwacht bij de mens, terwijl een verminderd foetaal

gewicht en een verminderde ossificatie werden waargenomen wanneer de blootstelling bij de moeders

7,5 keer hoger was dan die bereikt bij mensen. Postnatale mortaliteit van de jongen werd niet

geregistreerd wanneer de blootstelling van de moeders die borstvoeding gaven 1,3 keer hoger was dan

die verwacht bij mensen, terwijl bij een 3 keer zo hoge blootstelling postnatale mortaliteit werd

geregistreerd, wat samenging met excretie van ranolazine in de melk van ratten. Er werden geen

bijwerkingen op pasgeboren ratten waargenomen bij een blootstelling aan concentraties vergelijkbaar

met deze waargenomen in mensen.

6.1

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

Lijst van hulpstoffen

Hulpstoffen voor alle ranolazine-tabletten met verlengde afgifte:

Carnaubawas

Hypromellose

Magnesiumstearaat

Methacrylzuur-ethylacrylaat-copolymeer (1:1)

Microkristallijne cellulose

Natriumhydroxide

Titaandioxide

Extra hulpstoffen voor de tablet van 375 mg:

Macrogol

Polysorbaat 80

Blauw nr. 2/Indigokarmijn aluminiumpigment (E132)

6.2

Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3

Houdbaarheid

Blisterverpakking: 5 jaar

Fles: 4 jaar

6.4

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5

Aard en inhoud van de verpakking

PVC/PVDC/aluminium blisterverpakkingen met 15 of 20 tabletten per blisterstrip. Elke verpakking

bevat 2, 3, of 5 blisterstrips (30, 60, of 100 tabletten) of een HDPE-fles met 60 tabletten.

Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.

6.6

Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Geen bijzondere vereisten

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Menarini International Operations Luxembourg S.A.

1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg

Luxemburg

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

60 tabletten in blisterverpakking

60 tabletten in fles

30 tabletten in blisterverpakking

100 tabletten in blisterverpakking

EU/1/08/462/001

EU/1/08/462/002

EU/1/08/462/007

EU/1/08/462/008

DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN

DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 09 juli 2008

Datum van laatste hernieuwing: 06 maart 2013

10.

DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese

Geneesmiddelen Bureau

http://www.ema.europa.eu.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Ranexa 500 mg tabletten met verlengde afgifte

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke tablet bevat 500 mg ranolazine.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

FARMACEUTISCHE VORM

Tablet met verlengde afgifte

Lichtoranje ovaalvormige tablet met aan één kant de inscriptie of 500.