Ravicti 1,1 g/ml or. liquid

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
RAVICTI 1,1 g/ml vloeistof voor oraal gebruik
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml vloeistof bevat 1,1 g glycerolfenylbutyraat. Dit komt overeen met een dichtheid van 1,1 g/ml.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Vloeistof voor oraal gebruik.
Heldere, kleurloze tot lichtgele vloeistof.
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties
RAVICTI is geïndiceerd voor gebruik als een aanvullende behandeling voor chronische behandeling
van patiënten met ureumcyclusstoornissen (UCD, urea cycle disorders), waaronder deficiënties in
carbamoylfosfaatsynthetase I (CPS), ornithinecarbamoyltransferase (OTC),
argininosuccinaatsynthetase (ASS), argininosuccinaatlyase (ASL), arginase I (ARG)
en ornithinetranslocasedeficiënt hyperornithinemie-hyperammoniëmie-homocitrullinemie
(HHH)-syndroom die niet kunnen worden behandeld met alleen een eiwitarm dieet en/of
aminozuursuppletie.
RAVICTI moet worden gebruikt met een eiwitarm dieet en, in sommige gevallen,
voedingssupplementen (bijv. essentiële aminozuren, arginine, citrulline, eiwitvrije
caloriesupplementen).

4.2 Dosering en wijze van toediening
RAVICTI moet worden voorgeschreven door een arts met ervaring in het behandelen van UCD's.
Dosering
RAVICTI moet worden gebruikt met een eiwitarm dieet en soms met voedingssupplementen (d.w.z.
essentiële aminozuren, arginine, citrulline, eiwitvrije caloriesupplementen) afhankelijk van de
dagelijkse eiwitconsumptie van voeding die nodig is om groei en ontwikkeling te bevorderen.
De dagelijkse dosis moet individueel worden aangepast afhankelijk van de eiwittolerantie van de
patiënt en de benodigde dagelijkse eiwitconsumptie.
RAVICTI-therapie kan vereist zijn voor de rest van het leven van de patiënt tenzij er gekozen wordt
voor een orthotopische levertransplantatie.
Volwassenen en kinderen
De aanbevolen dosis voor patiënten die overschakelen van natriumfenylbutyraat of van injectie met
natriumfenylacetaat/natriumbenzoaat naar RAVICTI en patiënten die niet eerder met
natriumfenylbutyraat zijn behandeld, is verschillend.
van 4,5 ml/m2 en 11,2 ml/m2 (5,3 g/m2 tot 12,4 g/m2) waarbij met het volgende rekening moet worden
gehouden:
De totale dagelijkse dosis moet worden verdeeld in even grote hoeveelheden die gegeven worden
iedere keer als er iets gegeten wordt (d.w.z. drie tot zes maal per dag). Iedere dosis moet naar boven
toe worden afgerond tot de dichtstbijzijnde 0,1 ml voor patiënten jonger dan 2 jaar en 0,5 ml voor
patiënten van 2 jaar en ouder.
Aanbevolen begindosis voor patiënten die nog nooit fenylbutyraat hebben genomen
·
8,5 ml/m2/dag (9,4 g/m2/dag) voor patiënten met een lichaamsoppervlak (BSA: body surface
area) < 1,3 m2
·
7 ml/m2/dag (8 g/m2/dag) voor patiënten met een BSA 1,3 m2

De eerste dosis bij patiënten die overschakelen van natriumfenylbutyraat naar RAVICTI
Patiënten die overschakelen van natriumfenylbutyraat naar RAVICTI moeten de dosis RAVICTI
ontvangen die dezelfde hoeveelheid natriumfenylbutyraat bevat. De omrekening is als volgt:
·
De totale dagelijkse dosis RAVICTI (ml) = totale dagelijkse dosis
natriumfenylbutyraat-tabletten (g) x 0,86
·
De totale dagelijkse dosis RAVICTI (ml) = totale dagelijkse dosis natriumfenylbutyraat-poeder
(g) x 0,81
De eerste dosis bij patiënten die overschakelen van injectie met natriumfenylacetaat/ natriumbenzoaat
naar RAVICTI
Zodra stabiliteit is bereikt met gecontroleerd ammonia, krijgen patiënten die overschakelen van
natriumfenylacetaat/ natriumbenzoaat naar RAVICTI een dosis RAVICTI uit het hoogste gedeelte van
het behandelbereik (11,2 ml/m2/dag), waarbij metingen van ammonia in plasma verdere dosering
geleiden.

Het aanbevolen dagelijkse dosisschema van 8,5 ml/m2/dag - 11,2 ml/m2/dag gedurende een periode
van maximaal 24 uur voor patiënten die stabiel zijn zonder verdere hyperammoniëmie is als volgt:
·
Stap 1: 100% van de dosis natriumfenylacetaat/ natriumbenzoaat en 50% van de dosis
RAVICTI gedurende 4-8 uur;
·
Stap 2: 50 % van de dosis natriumfenylacetaat/ natriumbenzoaat en 100 % van de dosis
RAVICTI gedurende 4-8 uur;
·
Stap 3: natriumfenylacetaat/ natriumbenzoaat stopgezet en volledige dosis RAVICTI voortgezet
volgens het voedingsschema gedurende 4-8 uur.

Zie voor gegevens over de farmacodynamische en farmacokinetische eigenschappen in deze
leeftijdsgroep rubriek 5.1 en 5.2.
Aanpassing en controle van de dosis bij volwassenen en kinderen
De dagelijkse dosis moet op individuele basis worden aangepast volgens de geschatte
ureumsynthetiserende capaciteit van de patiënt, als die aanwezig is, eiwittolerantie en de dagelijkse
eiwitbehoefte die nodig is om groei en ontwikkeling te bevorderen. Voedingseiwit is ongeveer 16%
stikstof in gewicht. Gezien het feit dat ongeveer 47% van de stikstof in het dieet wordt uitgescheiden
als afval en ongeveer 70% van een toegediende dosis 4-fenylboterzuur (PBA) wordt omgezet tot
urinaire fenylacetylglutamine (U-PAGN), is een eerste schatting van de dosis glycerolfenylbutyraat
voor een periode van 24 uur 0,6 ml glycerolfenylbutyraat per gram voedingseiwit ingenomen
gedurende een periode van 24 uur, ervan uitgaande dat alle afvalstikstof door glycerolfenylbutyraat
wordt gebonden en als fenylacetylglutamine (PAGN) wordt uitgescheiden.
Aanpassen op basis van ammoniak in het plasma
De dosis glycerolfenylbutyraat dient te worden aangepast om een ammoniakspiegel in het plasma in
de nuchtere toestand op te leveren die minder is dan de helft van de bovenlimiet van de
normaalwaarde (ULN, upper limit of normal) bij patiënten van 6 jaar en ouder. Bij zuigelingen en
nuchtere toestand een probleem is als gevolg van veelvuldige voedingen, moet de eerste
ammoniakspiegel in de ochtend onder de ULN worden gehouden.
Aanpassen op basis van urinaire fenylacetylglutamine
Metingen van U-PAGN kunnen worden gebruikt om te helpen bij het aanpassen van de dosis
glycerolfenylbutyraat en het beoordelen van naleving. Elke gram U-PAGN die gedurende 24 uur
wordt uitgescheiden neemt stikstof die wordt gegenereerd uit 1,4 gram voedingseiwit voor rekening.
Als de uitscheiding van U-PAGN onvoldoende is om de dagelijkse inname van voedingseiwit te
dekken en de ammoniakspiegels in de nuchtere toestand groter zijn dan de helft van de aanbevolen
ULN, dan moet de dosis glycerolfenylbutyraat worden verhoogd. De hoogte van de aanpassing van de
dosering moet rekening houden met de hoeveelheid voedingseiwit dat niet is gebonden, zoals blijkt uit
de 24-uur U-PAGN-spiegel en de geschatte dosis glycerolfenylbutyraat die nodig is per gram
geconsumeerd voedingseiwit.
Spot-U-PAGN-concentraties onder de volgende niveaus kunnen wijzen op een onjuiste toediening van
het geneesmiddel en/of gebrek aan naleving:
·
9.000 microgram (µg)/ml bij patiënten jonger dan 2 jaar
·
7.000 microgram (µg)/ml bij patiënten > 2 jaar oud met een BSA van 1,3
·
5.000 microgram (µg)/ml bij patiënten > 2 jaar oud met een BSA van > 1,3
Als de spot-U-PAGN-concentraties onder deze niveaus vallen, dient u de naleving van het
geneesmiddel en/of doeltreffendheid van het toedienen van het geneesmiddel (bijv. via sondes) te
controleren en te overwegen om de dosis glycerolfenylbutyraat te verhogen bij therapietrouwe
patiënten om optimale beheersing van ammoniak te bereiken (binnen normale grenzen voor patiënten
jonger dan 2 jaar en minder dan de helft van de ULN bij oudere patiënten in de nuchtere toestand).
Aanpassen op basis van fenylacetaat en fenylacetylglutamine in het plasma
Symptomen van braken, misselijkheid, hoofdpijn, somnolentie, verwardheid of slaperigheid in
afwezigheid van een hoge ammoniakspiegel of bijkomende ziekte kunnen tekenen zijn van
fenylazijnzuur (PAA)-toxiciteit (zie rubriek-4.4, PAA-toxiciteit). Meting van PAA en PAGN in het
plasma kan daarom nuttig zijn als leidraad bij de dosering. Het is waargenomen dat de verhouding van
PAA tot PAGN in het plasma (beiden gemeten in µg/ml) in het algemeen minder is dan 1 bij patiënten
zonder ophoping van PAA. Bij patiënten met een verhouding van PAA tot PAGN groter dan 2,5 hoeft
een verdere verhoging van de dosis glycerolfenylbutyraat de vorming van PAGN niet te vergroten,
zelfs als de PAA-concentraties in het plasma worden verhoogd, als gevolg van verzadiging van de
conjugatiereactie. In dergelijke gevallen kan het verhogen van de dosisfrequentie een lagere
PAA-plasmaspiegel en verhouding van PAA tot PAGN tot gevolg hebben. Ammoniakspiegels moeten
nauwlettend worden gecontroleerd bij het wijzigen van de dosis van glycerolfenylbutyraat.
N-acetylglutamaatsynthase (NAGS)- en CITRIN (citrullinemie type 2)-deficiëntie
De veiligheid en werkzaamheid van RAVICTI voor de behandeling van patiënten met
N-acetylglutamaatsynthase (NAGS)- en CITRIN (citrullinemie type 2)-deficiëntie zijn niet
vastgesteld.
Pediatrische patiënten
De dosering is voor volwassenen en pediatrische patiënten hetzelfde.

Gemiste dosis
Elke gemiste dosis moet worden ingenomen zodra dit wordt opgemerkt. Als de volgende dosis echter
binnen 2 uur voor volwassenen en binnen 30 minuten voor kinderen gepland staat, moet de gemiste
dosis worden overgeslagen en het doseringsschema worden hervat zoals gepland. De dosis mag niet
worden verdubbeld om een gemiste dosis in te halen.
Speciale patiëntengroepen

Klinisch onderzoek van RAVICTI omvatte niet voldoende aantallen proefpersonen 65 jaar om te
bepalen of ze anders reageren dan jongere proefpersonen. In het algemeen moet de selectie van de
dosis voor een oudere patiënt met voorzichtigheid worden betracht, en meestal beginnen aan de lage
kant van het doseringsbereik, als gevolg van de hogere frequentie van verminderde lever-, nier-, of
hartfunctie en van gelijktijdige ziekte of behandeling met andere geneesmiddelen.
Leverinsufficiëntie
Omdat de omzetting van PAA tot PAGN in de lever plaatsvindt, kunnen patiënten met een ernstige
leverinsufficiëntie een verminderd omzettingsvermogen hebben en hogere PAA in het plasma en
verhouding van PAA tot PAGN. De dosis voor volwassen en pediatrische patiënten met lichte, matige
of ernstige leverinsufficiëntie moet daarom aan de lage kant van het aanbevolen dosisbereik
(4,5 ml/m2/dag) worden gestart en op de laagste dosis worden gehouden die nodig is om de
ammoniakspiegels van de patiënt onder controle te houden. Een verhouding van PAA tot PAGN in het
plasma groter dan 2,5 kan wijzen op verzadiging van de omzettingscapaciteit van PAA tot PAGN en
de noodzaak van een lagere dosis en/of frequentie van de dosis. De verhouding van PAA tot PAGN in
het plasma kan nuttig zijn voor het controleren van de dosis. (zie rubriek 5.2).
Nierinsufficiëntie
Er is geen onderzoek uitgevoerd bij UCD-patiënten met nierinsufficiëntie; de veiligheid van
glycerolfenylbutyraat bij patiënten met nierinsufficiëntie is niet bekend. RAVICTI dient met
voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie. Dergelijke patiënten
dienen bij voorkeur te worden gestart en onderhouden op de laagste dosis die noodzakelijk is om de
ammoniakspiegels in het bloed onder controle te houden.
Wijze van toediening
Oraal of gastro-enteraal gebruik.
RAVICTI dient met voedsel te worden ingenomen en rechtstreeks via een doseerspuit voor orale
toediening in de mond te worden toegediend. Het geneesmiddel mag niet toegevoegd worden
aan/geroerd worden in een grote hoeveelheid van een andere vloeistof, want glycerolfenylbutyraat is
zwaarder dan water en dit kan leiden tot onvolledig toedienen. Er zijn compatibiliteitsstudies
uitgevoerd (zie rubriek 4.5). RAVICTI kan aan een kleine hoeveelheid appelmoes, ketchup, of
pompoenpuree worden toegevoegd en moet binnen 2 uur worden gebruikt als het bij
kamertemperatuur (25 °C) wordt bewaard. Het geneesmiddel kan worden gemengd met medische
formules (Cyclinex-1, Cyclinex-2, UCD-1, UCD-2, Polycose, Pro Phree en Citrulline) en binnen 2 uur
gebruikt als het bij 25 °C wordt bewaard, of tot 24 uur in de koelkast.
Met CE gemarkeerde doseerspuiten voor orale toediening met de hersluitbare dop/spuitconnector
kunnen bij de apotheek verkregen worden.
Patiënten dienen te worden geïnformeerd dat CE-gemarkeerde orale spuiten die compatibel zijn met
de geïntegreerde spuitinzet in de fles, met de geschikte maat voor het voorgeschreven doseervolume
verkrijgbaar zijn bij een apotheek (zie rubriek 6.6).
De RAVICTI-fles dient geopend te worden door de dop naar beneden te drukken en naar links te
draaien. De punt van de doseerspuit voor orale toediening moet in de spuitinzet geplaatst worden en de
fles met de doseerspuit er nog in moet ondersteboven worden gehouden. De doseerspuit voor orale
toediening moet vervolgens worden gevuld door de zuiger omlaag te trekken totdat de doseerspuit is
gevuld met de voorgeschreven hoeveelheid van het geneesmiddel. Er moet tegen de doseerspuit voor
orale toediening getikt worden om luchtbellen te verwijderen en ervoor te zorgen dat de doseerspuit de
juiste hoeveelheid vloeistof bevat. De vloeistof in de doseerspuit voor orale toediening kan worden
ingeslikt of de doseerspuit voor orale toediening kan op een maag- of neusvoedingssonde worden
bevestigd. Gebruik één doseerspuit voor orale toediening voor alle doseringen die per dag worden
genomen. Het is belangrijk om ervoor te zorgen dat de doseerspuit voor orale toediening tussen de
doseringen door schoon en droog blijft. De doseerspuit voor orale toediening mag tussen de dagelijkse
doseringen niet worden gespoeld, want de aanwezigheid van water veroorzaakt degradatie van
toediening moet na de laatste dosis van de dag worden weggegooid.
RAVICTI kan ook worden toegediend aan patiënten die het geneesmiddel niet oraal kunnen innemen
door middel van siliconen neus- of maagsonde van medische kwaliteit met een CE-markering.
Voor verdere informatie over de wijze van toediening en onderzoek naar compatibiliteit/stabiliteit bij
het gebruik wordt u verwezen naar rubriek 6.6.
Voorbereiden voor het toedienen via een neussonde of maagsonde:
In-vitro-onderzoek waarbij het percentage teruggevonden totale dosis werd beoordeeld, die via een
neus-, nasojejunale of maagsonde was toegediend, toonde aan dat het percentage teruggevonden dosis
> 99% was voor doses van > 1 ml en ongeveer 70% voor een dosis van 0,5 ml. Patiënten die vloeistof
kunnen doorslikken, dienen RAVICTI oraal in te nemen, zelfs als ze een neus- en/of maagsonde
hebben. Bij patiënten die geen vloeistof kunnen doorslikken, kan echter een neus- of maagsonde
worden gebruikt om RAVICTI als volgt toe te dienen:
·
Er dient een doseerspuit voor orale toediening gebruikt worden om de voorgeschreven dosis
RAVICTI uit de fles op te zuigen.
·
De tip van de doseerspuit voor orale toediening moet op het eind van de maag-/neussonde
geplaatst worden.
·
De zuiger van de doseerspuit voor orale toediening moet worden gebruikt om RAVICTI in de
sonde toe te dienen.
·
10 ml water of medische formule moet worden gebruikt om eenmaal door te spoelen en de
spoeling wordt na het toedienen afgetapt
.
Gezien de lage teruggevonden dosis wordt het niet aanbevolen om doses van 0,5 ml of minder toe te
dienen met neus-, nasojejunale of maagsondes.

4.3 Contra-indicaties
·
Overgevoeligheid voor de werkzame stof.
·
Behandeling van acute hyperammoniëmie.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Zelfs met een behandeling met glycerolfenylbutyraat kan acute hyperammoniëmie, waaronder
hyperammoniëmische encefalopathie, optreden bij een deel van de patiënten.
Verminderde absorptie van fenylbutyraat bij pancreasinsufficiëntie of intestinale malabsorptie
Exocriene pancreasenzymen hydrolyseren glycerolfenylbutyraat in de dunne darm en scheiden het
actieve gedeelte, fenylbutyraat, van glycerol. Door dit proces kan fenylbutyraat worden geabsorbeerd
in de bloedsomloop. Lage concentraties of afwezige pancreasenzymen of darmaandoeningen die
resulteren in slechte vetopname, kunnen leiden tot verminderde of afwezige afbraak van
glycerolfenylbutyraat en/of absorptie van fenylbutyraat en verminderde beheersing van de ammoniak
in het plasma. Ammoniakspiegels moeten nauwlettend worden gecontroleerd bij patiënten met
pancreasinsufficiëntie of intestinale malabsorptie.
Neurotoxiciteit
Omkeerbare klinische manifestaties die wijzen op neurotoxiciteit (zoals misselijkheid, braken,
slaperigheid) zijn gemeld in verband met fenylacetaatspiegels van 499-1.285 µg/ml bij
kankerpatiënten die PAA intraveneus kregen toegediend. Hoewel deze niet zijn waargenomen in
klinisch onderzoek met UCD-patiënten, moeten hoge PAA-spiegels worden vermoed bij patiënten
(met name bij kinderen jonger dan 2 maanden) met onverklaarde slaperigheid, verwardheid,
misselijkheid en lethargie die een normale of lage ammoniakspiegel hebben.
optreden in afwezigheid van hoge ammoniakspiegels of andere bijkomende ziektes, kunt u de PAA in
het plasma en de verhouding van PAA tot PAGN in het plasma meten en dient overwogen te worden
om de dosis glycerolfenylbutyraat te verlagen of de frequentie van dosering te verhogen als de
PAA-spiegel groter wordt dan 500 µg/l en de verhouding van PAA tot PAGN groter wordt dan 2,5.
Controle en laboratoriumtests
De dagelijkse dosis moet op individuele basis worden aangepast volgens de geschatte
ureumsynthetiserende capaciteit van de patiënt, als die aanwezig is, het aminozuurprofiel, de
eiwittolerantie en de dagelijkse eiwitbehoefte die nodig is om groei en ontwikkeling te bevorderen.
Aanvullende aminozuurpreparaten kunnen noodzakelijk zijn om essentiële aminozuren en vertakte
aminozuren binnen de normale grenzen te handhaven. Verdere aanpassing kan worden gebaseerd op
het controleren van ammoniak, glutamine, U-PAGN en/of PAA en PAGN in het plasma alsmede de
verhouding van PAA tot PAGN in het plasma (zie rubriek 4.2).
Potentieel van andere geneesmiddelen om ammoniakspiegels te beïnvloeden

Corticosteroïden
Het gebruik van corticosteroïden kan leiden tot het afbreken van lichaamseiwit en toegenomen
ammoniakspiegels in het plasma. Ammoniakspiegels moeten nauwlettend worden gecontroleerd
wanneer corticosteroïden en glycerolfenylbutyraat gelijktijdig worden gebruikt.

Valproïnezuur en haloperidol
Hyperammoniëmie kan worden geïnduceerd door haloperidol en valproïnezuur. Ammoniakspiegels
moeten nauwlettend worden gecontroleerd wanneer het gebruik van valproïnezuur of haloperidol
noodzakelijk is bij UCD-patiënten.
Probenecide
Probenecide kan de uitscheiding via de nieren van metabolieten van glycerolfenylbutyraat, waaronder
PAGN, remmen.
Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie bij mannen en vrouwen
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken (zie rubriek 4.6).
Zwangerschap
RAVICTI mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt en bij vrouwen die zwanger kunnen
worden en geen anticonceptie toepassen, tenzij de klinische toestand van de vrouw behandeling met
glycerolfenylbutyraat noodzakelijk maakt, zie rubriek 4.6.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Voorzichtigheid moet worden betracht bij gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen waarvan bekend is
dat ze lipase remmen, aangezien glycerolfenylbutyraat door lipase in het spijsverteringsstelsel wordt
gehydrolyseerd tot fenylbutyraat en glycerol. Dit kan gepaard gaan met een verhoogd risico op
interactie van andere geneesmiddelen met lipaseremmers en met lipase in pancreasenzymvervangende
behandelingen.
Een mogelijk effect op CYP2D6-iso-enzym kan niet worden uitgesloten en voorzichtigheid is geboden
bij patiënten die geneesmiddelen krijgen die CYP2D6-substraten zijn.

Het is aangetoond dat glycerolfenylbutyraat en/of zijn metabolieten, PAA en PBA, zwakke inductoren
zijn van het CYP3A4-enzym in vivo. In-vivoblootstelling aan glycerolfenylbutyraat heeft geleid tot
verminderde systemische blootstelling aan midazolam met ongeveer 32% en verhoogde blootstelling
aan de 1-hydroxy-metabolieten van midazolam, wat suggereert dat steady-state dosering met
glycerolfenylbutyraat als een inductor van CYP3A4 en van die producten die voornamelijk door het
CYP3A4-pad worden gemetaboliseerd is een mogelijkheid. Daarom kunnen de therapeutische effecten
en/of metabole spiegels van geneesmiddelen, waaronder sommige orale anticonceptiemiddelen die
substraten voor dit enzym zijn, worden verminderd en hun volledige werking kan niet worden
gegarandeerd na het gelijktijdig toedienen met glycerolfenylbutyraat.
Andere geneesmiddelen zoals corticosteroïden, valproïnezuur, haloperidol en probenecide kunnen in
staat zijn om de ammoniakspiegels te beïnvloeden, zie rubriek 4.4.
De effecten van glycerolfenylbutyraat op cytochroom P450 (CYP) 2C9-iso-enzym en potentieel voor
interactie met celecoxib zijn onderzocht bij de mens, zonder enig bewijs van een waargenomen
interactie.
De effecten van glycerolfenylbutyraat op andere CYP-iso-enzymen zijn niet bij mensen bestudeerd en
kunnen niet worden uitgesloten.
Compatibiliteitsonderzoeken hebben laten zien dat fenylbutyraat chemisch en fysisch stabiel is als het
gebruikt wordt in combinatie met de volgende soorten voedsel en voedingssupplementen: appelmoes,
ketchup, pompoenpuree en vijf medische middelen (Cyclinex-1, Cyclinex-2, UCD-1, UCD-2,
Polycose, Pro Phree and Citrulline) die doorgaans worden gebruikt door UCD-patiënten (zie
rubriek 4.2).


4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie bij mannen en vrouwen
RAVICTI mag door vrouwen die zwanger kunnen worden alleen gebruikt worden in combinatie met
effectieve anticonceptie (zie rubriek 4.4).
Zwangerschap
Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Er is een beperkte hoeveelheid
gegevens over het gebruik van glycerolfenylbutyraat bij zwangere vrouwen.
Glycerolfenylbutyraat mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger
kunnen worden en geen anticonceptie toepassen, tenzij de klinische toestand van de vrouw
behandeling met glycerolfenylbutyraat noodzakelijk maakt, zie rubriek 4.6.
Borstvoeding
Het is niet bekend of glycerolfenylbutyraat/metabolieten in de moedermelk wordt/worden
uitgescheiden. Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Er moet worden
besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met glycerolfenylbutyraat moet
worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het
kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.
Vruchtbaarheid
Glycerolfenylbutyraat had geen effect op de vruchtbaarheid of voortplantingsfunctie bij mannelijke en
vrouwelijke ratten (zie rubriek 5.3). Er zijn geen gegevens over de vruchtbaarheid bij de mens.

RAVICTI kan grote invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen, gelet op het feit dat een behandeling met glycerolfenylbutyraat duizeligheid of hoofdpijn
kan veroorzaken (zie rubriek 4.8). Patiënten mogen niet autorijden en geen machines bedienen zolang
zij last hebben van deze bijwerkingen.

4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De beoordeling van bijwerkingen is gebaseerd op blootstelling van 114 UCD-patiënten
(65 volwassenen en 49 kinderen in de leeftijd van 2 maanden tot 17 jaar) met deficiënties in CPS,
OTC, ASS, ASL, ARG of HHH in 4 kortlopende en 3 langlopende klinische studies, waarin
90 patiënten de duur van 12 maanden voltooiden (mediane blootstelling = 51 weken).
Bij aanvang van de behandeling kunnen buikpijn, misselijkheid, diarree en/of hoofdpijn optreden;
deze reacties verdwijnen meestal binnen een paar dagen, zelfs als de behandeling wordt voortgezet. De
bijwerkingen die tijdens behandeling met glycerolfenylbutyraat het vaakst gemeld werden, waren
diarree, winderigheid en hoofdpijn (elk 8,8%); verminderde eetlust (7,0%), braken (6,1%); en
vermoeidheid, misselijkheid en abnormale lichaamsgeur (elk 5,3%).
Extra bijwerkingen zijn beoordeeld in een klinisch onderzoek met 16 UCD-patiënten jonger dan
2 maanden. De mediane blootstelling was 10 maanden (bereik 2 tot 20 maanden).
Tabel met bijwerkingen
Bijwerkingen worden hieronder weergegeven per systeem/orgaanklasse en frequentie. Frequenties zijn
vastgelegd als: zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100, < 1/10); soms ( 1/1.000, < 1/100), zelden
( 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet
worden bepaald). Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen gerangschikt naar afnemende
ernst.
Elke bijwerking die bij één patiënt werd gemeld voldeed aan het criterium 'soms'. Als gevolg van de
zeldzaamheid van de UCD-populatie en de geringe omvang van het bestand voor veiligheid van het
geneesmiddel in de populatie (N = 114), is de frequentie van geneesmiddelbijwerkingen voor 'zelden'
en 'zeer zelden' niet bekend.

Tabel 1. Lijst van bijwerkingen
Systeem/orgaanklasse
Frequentie
Bijwerking
Infecties en parasitaire
Soms
Gastro-intestinale virale infecties
aandoeningen
Endocriene aandoeningen
Soms
Hypothyreoïdie
Voedings- en
Vaak
Verminderde eetlust, toegenomen eetlust
stofwisselingsstoornissen
Soms
Hypoalbuminemie, hypokaliëmie
Psychische stoornissen
Vaak
Voedselaversie
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak
Duizeligheid, hoofdpijn, tremoren
Soms
Dysgeusie, lethargie, paresthesie,
psychomotorische hyperactiviteit,
slaperigheid, spraakstoornis
Soms
Verwardheid, gedeprimeerde stemming
Hartaandoeningen
Soms
Ventriculaire aritmie
Bloedvataandoeningen
Soms
Opvliegers
Soms
Dysfonie, epistaxis, verstopte neus,
borstkas- en
orofaryngeale pijn, irritatie van de keel
mediastinumaandoeningen
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak
Winderigheid, diarree, braken,
misselijkheid, pijn in de bovenbuik,
buikpijn, dyspepsie, opgezette buik,
constipatie, oraal ongemak, kokhalzen
Soms
Buikpijn, abnormale ontlasting, droge
mond, oprispingen, urgentie van de
stoelgang, pijn in de bovenbuik en/of in de
onderbuik, pijnlijke stoelgang, steatorroe,
stomatitis
Lever- en galaandoeningen
Soms
Galblaaspijn
Huid- en
Vaak
Abnormale lichaamsgeur, acne
onderhuidaandoeningen
Soms
Alopecia, hyperhidrose, jeukende
huiduitslag
Skeletspierstelsel- en
Rugpijn, zwelling van de gewrichten,
bindweefselaandoeningen
Soms
spierspasmen, pijn in de ledematen,
fasciitis plantaris
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms
Blaaspijn
Voortplantingsstelsel- en
Vaak
Metrorragie
borstaandoeningen
Soms
Amenorroe, onregelmatige menstruatie
Algemene aandoeningen en
Vaak
Vermoeidheid, perifeer oedeem
toedieningsplaatsstoornissen
Soms
Honger, pyrexie
Onderzoeken
Vaak
Verhoogd aspartaataminotransferase,
verhoogd alanineaminotransferase,
verhoogde anion gap, afgenomen
lymfocytentelling, afgenomen vitamine D
Soms
Verhoogd kaliumgehalte in het bloed,
verhoogde triglyceriden in het bloed,
abnormaal elektrocardiogram, verhoogde
`low-density'-lipoproteïne, verlengde
protrombinetijd, toegenomen aantal witte
bloedcellen, gewichtstoename,
gewichtsafname
Pediatrische patiënten
Bijwerkingen die vaker bij pediatrische dan bij volwassen patiënten werden gemeld tijdens langdurige
behandeling met glycerolfenylbutyraat omvatten pijn in de bovenbuik (3 van de 49 pediatrische
[6,1%] versus 1 van de 51 volwassen patiënten [2%]) en verhoogde anion gap (2 van de
49 pediatrische [4,1%] versus 0 van de 51 volwassen patiënten [0%].
In een aanvullend niet-gecontroleerd, open-label, klinisch langetermijnonderzoek (24 maanden) is de
veiligheid van RAVICTI beoordeeld bij 16 UCD-patiënten jonger dan 2 maanden en 10 pediatrische
patiënten met UCD's in de leeftijd van 2 maanden tot minder dan 2 jaar. De mediane blootstelling was
10 maanden (bereik 2-20 maanden) en de mediane blootstelling in de leeftijdsgroep van 2 maanden tot
minder dan 2 jaar was 9 maanden (bereik 0,2-20,3 maanden). Bijwerkingen (ADR's, Adverse Drug
Reactions) worden hieronder vermeld.

Tabel 2. Lijst van bijwerkingen bij patiënten jonger dan 2 maanden
Systeem/orgaanklasse
Totaal
Voorkeursterm
(N=16)
2 (12,5%)
Anemie
1 (6,3%)
Trombocytose
1 (6,3%)
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
1 (6,3%)
Hypofagie
1 (6,3%)

Maagdarmstelselaandoeningen
3 (18,8%)
Diarree
2 (12,5%)
Constipatie
2 (12,5%)
Flatulentie
1 (6,3%)
Gastro-oesofageale refluxziekte
1 (6,3%)
Huid- en onderhuidaandoeningen
3 (18,8%)
Huiduitslag
3 (18,8%)
Onderzoeken
4 (25%)
Aminozuurspiegel verlaagd
1 (6,3%)
Gammaglutamyltransferase verhoogd
1 (6,3%)
Leverenzym verhoogd
1 (6,3%)
Transaminasen verhoogd
1 (6,3%)
Tabel 3. Lijst van bijwerkingen bij patiënten van 2 maanden tot minder dan 2 jaar
Systeem/orgaanklasse
Totaal
Voorkeursterm
(N=10)
Maagdarmstelselaandoeningen
2 (20%)
Constipatie
1 (10 %)
Diarree
1 (10 %)
Huid- en onderhuidaandoeningen
2 (20%)
Eczeem
1 (10%)
Nagelrichels
1 (10%)
Huiduitslag
1 (10%)
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering
PAA, de actieve metaboliet van glycerolfenylbutyraat, is geassocieerd met klachten en symptomen
van neurotoxiciteit (zie rubriek 4.4) en kan zich ophopen in patiënten die een overdosering krijgen. In
geval van overdosering moet toediening van het geneesmiddel worden gestopt en moet de patiënt
gecontroleerd worden op klachten of symptomen van bijwerkingen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Andere producten voor spijsverteringskanaal en stofwisseling,
verscheidene producten voor spijsverteringskanaal en stofwisseling, ATC-code: A16AX09

Werkingsmechanisme
Glycerolfenylbutyraat is een stikstofbindend geneesmiddel. Het is een triglyceride met 3 moleculen
PBA die aan een glycerolhoofdketen zijn gekoppeld.

uit ammoniak (NH
+
3, NH4 ). Afwezigheid van deze enzymen of transporters resulteert in de
accumulatie van toxische niveaus van ammoniak in het bloed en de hersenen van getroffen patiënten.
Glycerolfenylbutyraat wordt door pancreaslipasen gehydrolyseerd tot PBA, dat door bètaoxidatie
wordt omgezet in PAA, het actieve deel van glycerolfenylbutyraat. PAA conjugeert met glutamine
(dat 2 moleculen stikstof bevat) via acetylatie in de lever en nieren om PAGN te vormen, dat door de
nieren wordt uitgescheiden. Op een molaire basis bevat PAGN, net als ureum, 2 mol stikstof en biedt
een alternatieve wijze voor het uitscheiden van afvalstikstof.
Farmacodynamische effecten
Farmacologische effecten
In de samengevoegde analyse van studies waar patiënten overschakelden van natriumfenylbutyraat
naar glycerolfenylbutyraat was de AUC0-24u van ammoniak respectievelijk 774,11 en
991,19 [(micromol/l)*uur] gedurende behandeling met glycerolfenylbutyraat en natriumfenylbutyraat
(n = 80, verhouding van de geometrische gemiddelden 0,84; 95% betrouwbaarheidsinterval 0,740;
0,949).
Elektrofysiologie van het hart
Het effect van meerdere doseringen glycerolfenylbutyraat 13,2 g/dag en 19,8 g/dag (ongeveer 69% en
104% van de maximaal aanbevolen dagelijkse dosis) op het QTc-interval werd beoordeeld in een
gerandomiseerd, placebo- en actief gecontroleerd (moxifloxacine 400 mg) cross-overonderzoek met
vier behandelingsgroepen bij 57 gezonde proefpersonen. De bovengrens van het eenzijdige 95%-BI
voor de grootste placebogecorrigeerde, baselinegecorrigeerde QTc, op basis van de individuele
correctiemethode (QTcI) voor glycerolfenylbutyraat, was minder dan 10 ms, waaruit blijkt dat
glycerolfenylbutyraat geen QT/QTc-verlengend effect had. De testgevoeligheid werd bevestigd door
significante QTc-verlenging door de positieve controle, moxifloxacine.
Klinische werkzaamheid en veiligheid

Klinisch onderzoek bij volwassen patiënten met UCD's
Actief gecontroleerd, 4 weken durend, non-inferioriteit, geblindeerd cross-overonderzoek (studie 1)
Een gerandomiseerd, dubbelblind, actief gecontroleerd, non-inferioriteitsonderzoek (studie 1)
vergeleek gelijkwaardige doseringen van glycerolfenylbutyraat met natriumfenylbutyraat door de
veneuze ammoniakspiegels gedurende 24-uur te beoordelen bij patiënten met UCD's die vóór
inschrijving natriumfenylbutyraat hadden gebruikt voor het beheersen van hun UCD. Patiënten
moesten een diagnose hebben van UCD met deficiënties in CPS, OTC of ASS, bevestigd door middel
van enzymatisch, biochemisch of genetisch testen. Patiënten moesten bij de opname geen klinisch
bewijs hebben van hyperammoniëmie en werden niet toegestaan om geneesmiddelen in te nemen
waarvan bekend is dat ze de ammoniakspiegels verhogen (bijv. valproaat), het eiwitkatabolisme
verhogen (bijv. corticosteroïden) of de renale klaring aanzienlijk beïnvloeden (bijv. probenecide).
Glycerolfenylbutyraat was niet inferieur aan natriumfenylbutyraat met betrekking tot de 24-uur AUC
voor ammoniak. Er werden vierenveertig patiënten beoordeeld in deze analyse. De gemiddelde 24-uur
AUC's voor veneuze ammoniak gedurende steady-state dosering waren respectievelijk
866 micromol/l*uur en 977 micromol/l*uur met glycerolfenylbutyraat en natriumfenylbutyraat
(n = 44, verhouding van de geometrische gemiddelden 0,91; 95% betrouwbaarheidsinterval 0,799;
1,034).
Consistent met de ammoniak in het plasma waren glutaminespiegels in het bloed in elke groep van het
cross-overonderzoek lager tijdens de behandeling met glycerolfenylbutyraat vergeleken met
natriumfenylbutyraat (daling van 44,3 ± 154,43 micromol/l na glycerolfenylbutyraat vergeleken met
NaPBA; p = 0,064, paarsgewijze t-test; p = 0,048, Wilcoxon-rangtekentoets).
Open-label, niet gecontroleerd verlengingsonderzoek bij volwassenen
Een langetermijn- (12 maanden), niet gecontroleerd, open-label onderzoek (studie 2) werd uitgevoerd
om de maandelijkse ammoniakbeheersing en hyperammoniëmische crisis gedurende 12 maanden te
en HHH in het onderzoek opgenomen en allen behalve 6 waren overgeschakeld van
natriumfenylbutyraat naar gelijkwaardige doseringen van glycerolfenylbutyraat. Veneuze
ammoniakspiegels werden maandelijks gecontroleerd. Gemiddelde veneuze ammoniakwaarden in de
nuchtere toestand bij volwassenen in studie 2 waren gedurende de langetermijnbehandeling met
glycerolfenylbutyraat binnen normale grenzen (variërend van: 6-30 micromol/l). Van 51 volwassen
patiënten die aan studie 2 deelnamen, meldden 7 patiënten (14%) in totaal 10 hyperammoniëmische
crisissen tijdens de behandeling met glycerolfenylbutyraat, vergeleken met 9 patiënten (18%) die in
totaal 15 crisissen melden in de 12 maanden voorafgaand aan opname in het onderzoek terwijl ze met
natriumfenylbutyraat werden behandeld.
Pediatrische patiënten
Klinisch onderzoek bij pediatrische patiënten met UCD's
De werkzaamheid van glycerolfenylbutyraat werd geëvalueerd bij pediatrische patiënten van
2 maanden tot 17 jaar oud met deficiënties in OTC, ASS, ASL en ARG in 2 open-label onderzoeken
met vaste volgorde waarbij natriumfenylbutyraat werd overgeschakeld naar gelijkwaardige doseringen
van glycerolfenylbutyraat (studie 3 en 4). Studie 3 duurde 14 dagen en studie 4 duurde 10 dagen.
Glycerolfenylbutyraat bleek niet inferieur te zijn aan natriumfenylbutyraat met betrekking tot
ammoniakbeheersing in de twee pediatrische studies. In de samengevoegde analyse van de
kortdurende studies bij kinderen (studie 3 en studie 4) was de ammoniakspiegel in het plasma
significant lager na het overschakelen naar glycerolfenylbutyraat; de ammoniak-AUC0-24u was
respectievelijk 626,79 en 871,72 (micromol/l)*uur gedurende behandeling met glycerolfenylbutyraat
en natriumfenylbutyraat (n = 26, verhouding van de geometrische gemiddelden 0,79; 95%
betrouwbaarheidsinterval 0,647; 0,955).
Gemiddelde glutaminespiegels in het bloed waren ook niet-significant lager na behandeling met
glycerolfenylbutyraat vergeleken met behandeling met natriumfenylbutyraat
met -45,2 ± 142,94 micromol/l (p = 0,135, paarsgewijze t-test; p = 0,114, Wilcoxon-rangtekentoets).

Open-label, niet gecontroleerde verlengingsstudies bij pediatrische patiënten
Langetermijn (12 maanden), niet gecontroleerde, open-label studies werden uitgevoerd om de
maandelijkse ammoniakbeheersing en hyperammoniëmische crisis gedurende 12 maanden te
beoordelen in drie studies (studie 2, waarin ook volwassenen werden opgenomen, en verlengingen van
studies 3 en 4). In totaal werden 49 kinderen in de leeftijd van 2 maanden tot 17 jaar met deficiënties
in OTC, ASS, ASL en ARG opgenomen, en allen behalve 1 waren overgeschakeld van
natriumfenylbutyraat naar glycerolfenylbutyraat. Gemiddelde veneuze ammoniakwaarden in de
nuchtere toestand waren gedurende de langetermijnbehandeling met glycerolfenylbutyraat binnen
normale grenzen (variërend van: 17-25 micromol/l). Van de 49 pediatrische patiënten die aan deze
verlengingsstudies deelnamen, meldden 12 patiënten (25%) in totaal 17 hyperammoniëmische
crisissen tijdens de behandeling met glycerolfenylbutyraat, vergeleken met 38 crisissen bij
21 patiënten (43%) in de 12 maanden voorafgaand aan opname in het onderzoek terwijl ze met
natriumfenylbutyraat werden behandeld.
Er is een open-label langetermijnstudie (studie 5) uitgevoerd ter evaluatie van de ammoniakbeheersing
bij pediatrische patiënten met UCD. In de studie werden in totaal 45 pediatrische patiënten met een
leeftijd van 1 tot en met 17 jaar met UCD opgenomen die studie 2 en de veiligheidsverlengingen van
studie 3 en 4 hadden voltooid. De duur van deelname aan de studie varieerde van 0,2 tot 5,9 jaar.
Veneuze ammoniakspiegels werden minstens om de 6 maanden gecontroleerd. Gemiddelde veneuze
ammoniakwaarden bij pediatrische patiënten in studie 5 waren binnen normale grenzen tijdens
langetermijnbehandeling (24 maanden) met glycerolfenylbutyraat (bereik: 15-25 micromol/l). Van de
45 pediatrische patiënten die deelnamen aan de open-label behandeling met glycerolfenylbutyraat,
meldden 11 patiënten (24%) in totaal 22 hyperammoniëmische crisissen.
veiligheid van RAVICTI beoordeeld bij 16 UCD-patiënten jonger dan 2 maanden en 10 pediatrische
patiënten met UCD's in de leeftijd van 2 maanden tot 2 jaar.
Onderzoek bij kinderen jonger dan 2 maanden
In totaal namen 16 pediatrische patiënten met UCD's, die jonger waren dan 2 maanden deel aan een
niet-gecontroleerd, open-label langetermijnonderzoek (24 maanden) waarin 10 patiënten
overschakelden van natriumfenylbutyraat naar RAVICTI. Drie patiënten waren niet eerder behandeld,
en bij nog drie patiënten werden intraveneus natriumbenzoaat en natriumfenylacetaat geleidelijk
afgebouwd terwijl RAVICTI werd ingesteld. Alle patiënten gingen met succes binnen 3 dagen over op
RAVICTI, waarbij met succes overgaan was gedefinieerd als: geen tekenen en symptomen van
hyperammoniëmie en een veneuze-ammoniawaarde lager dan 100 micromol/l. De gemiddelde,
genormaliseerde veneuze-ammoniawaarden bij pediatrische patiënten jonger dan 2 maanden lagen
gedurende langdurige behandeling met glycerolfenylbutyraat binnen de limieten voor normaal (bereik:
35 tot 94 micromol/l).
Hyperammoniëmie werd gemeld bij 5 (50%) proefpersonen jonger dan 1 maand (allemaal ernstig
maar niet-fataal) en 1 proefpersoon (16,7%) in de leeftijd van 1-2 maanden (niet-ernstig), wat
consistent is met ernstiger soorten ziekten die in de neonatale periode worden gediagnosticeerd. Bij
4 van de 5 proefpersonen jonger dan 1 maand waren mogelijke risicofactoren infectieuze precipitaten,
hyperammoniëmische crisis bij baseline, en gemiste dosis. Er werd geen trigger door precipitaat of een
gemiste dosis gemeld voor de andere twee proefpersonen (1 in de leeftijd jonger dan 1 maand, 1 in de
leeftijd van 1-2 maanden). Bij drie proefpersonen jonger dan 1 maand werd de dosis aangepast.
Onderzoek bij kinderen in de leeftijd van 2 maanden tot 2 jaar
In totaal namen 10 pediatrische patiënten met UCD's, in de leeftijd van 2 maanden tot 2 jaar deel aan
een niet-gecontroleerd, open-label langetermijnonderzoek (24 maanden) waarin 6 patiënten
overschakelden van natriumfenylbutyraat naar RAVICTI en 1 patiënt overschakelde van
natriumfenylbutyraat en natriumbenzoaat. Twee patiënten waren niet eerder behandeld, en bij nog één
patiënt werd intraveneus natriumbenzoaat en natriumfenylacetaat geleidelijk afgebouwd terwijl
RAVICTI werd ingesteld.
Negen patiënten gingen met succes binnen 4 dagen over op RAVICTI, met daarna 3 dagen observatie
duurde dit in totaal 7 dagen, waarbij met succes overgaan was gedefinieerd als: geen tekenen en
symptomen van hyperammoniëmie en een veneuze-ammoniawaarde lager dan 100 micromol/l. Eén
andere patiënt kreeg op dag 3 van de toediening hyperammoniëmie en had chirurgische complicaties
(darmperforatie en peritonitis) na een jejunostomie op dag 4. Deze patiënt ontwikkelde
hyperammoniëmische crisis op dag 6 en overleed daarna als gevolg was sepsis door peritonitis die
geen verband hield met het geneesmiddel. Hoewel twee patiënten op dag 7 ammoniawaarden hadden
van respectievelijk 150 micromol/l en 111 micromol/l, had geen van beiden bijbehorende tekenen en
symptomen van hyperammoniëmie.
Drie patiënten meldden in totaal 7 hyperammoniëmische crises, gedefinieerd als het hebben van
tekenen en symptomen die consistent zijn met hyperammoniëmie (zoals vaak braken, nausea,
hoofdpijn, lethargie, prikkelbaarheid, strijdbaarheid en/of somnolentie), gepaard gaand met hoge
veneuze-ammoniawaarden, waarvoor medische interventie nodig was. Hyperammoniëmische crises
uitten zich door braken, infectie van de bovenste luchtwegen, gastro-enteritis, verminderde calorische
inname, of er werden geen identificerende uitingen vastgesteld (3 voorvallen). Er was nog één patiënt
die één veneuze-ammoniawaarde hoger dan 100 micromol/l had die niet gepaard ging met een
hyperammoniëmische crisis.
Bijwerkingen worden weergegeven in rubriek 4.8.
Het omkeren van de reeds bestaande neurologische stoornis is onwaarschijnlijk na behandeling en
neurologische achteruitgang kan bij sommige patiënten blijven doorgaan.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen
RAVICTI is een progeneesmiddel van PBA. Na orale inname wordt PBA in het maag-darmstelsel
door pancreasenzymen van de glycerolhoofdketen losgekoppeld. PBA, afgeleid van
glycerolfenylbutyraat, wordt verder door -oxidatie omgezet tot PAA.
Bij gezonde, nuchtere volwassen proefpersonen die een enkele orale dosis van 2,9 ml/m2
glycerolfenylbutyraat toegediend kregen, traden piekplasmaconcentraties van PBA, PAA en PAGN op
na respectievelijk 2 uur, 4 uur en 4 uur. Na het toedienen van één dosis van glycerolfenylbutyraat
konden plasmaconcentraties van PBA worden gemeten bij 15 van 22 deelnemers op het eerste
monstertijdstip na de dosis (0,25 uur). De gemiddelde maximale concentratie (Cmax) voor PBA, PAA
en PAGN was respectievelijk 37,0 mcg/ml, 14,9 mcg/ml en 30,2 mcg/ml. Bij gezonde proefpersonen
werd geen intact glycerolfenylbutyraat gevonden in het plasma.
Bij gezonde proefpersonen nam de systemische blootstelling aan PAA, PBA en PAGN toe op
dosisafhankelijk wijze. Na 3 dagen lang 4 ml glycerolfenylbutyraat (3 maal per dag [t.i.d.]) waren de
gemiddelde Cmax en AUC respectievelijk 66 µg/ml en 930 µg·u/ml voor PBA en 28 µg/ml en
942 µg·u/ml voor PAA. In dezelfde studie waren de gemiddelde Cmax en AUC na 6 ml
glycerolfenylbutyraat gedurende 3 dagen (t.i.d.), respectievelijk 100 µg/ml en 1.400 µg·u/ml voor
PBA en 65 µg/ml en 2.064 µg·u/ml voor PAA.
Bij volwassen UCD-patiënten die meerdere doses van glycerolfenylbutyraat ontvingen, traden
maximale plasmaconcentraties in de steady-state (Cmax ss) van PBA, PAA en PAGN op na
respectievelijk 8 uur, 12 uur en 10 uur na de eerste dosis van de dag. Er werd geen intact
glycerolfenylbutyraat gevonden in het plasma van UCD-patiënten.
Populatiefarmacokinetische modellering en dosissimulaties suggereren dat PBA de bloedsomloop
ongeveer 70-75% langzamer binnenkomt als het oraal als glycerolfenylbutyraat wordt gegeven,
vergeleken met natriumfenylbutyraat, en duiden er voorts op dat het lichaamsoppervlak de
belangrijkste covariabele is die de variabiliteit in de PAA-klaring verklaart.
Distributie
De mate van het binden van 14C-gelabelde metabolieten door menselijk plasmaproteïne was in vitro
80,6% tot 98,0% voor PBA (over 1-250 µg/ml), en 37,1% tot 65,6% voor PAA (over 5-500 µg/ml).
De proteïnebinding van PAGN was 7% tot 12% en er werden geen concentratie-effecten
waargenomen.
Biotransformatie
Na orale toediening hydrolyseren pancreasenzymen glycerolfenylbutyraat en laten PBA los. PBA
ondergaat -oxidatie tot PAA, wat in de lever en de nieren door het enzym
fenylacetyl-CoA:L-glutamine-N-acetyltransferase met glutamine wordt geconjugeerd om PAGN te
vormen. PAGN wordt vervolgens in de urine uitgescheiden.
Verhogingen in de verhouding van PAA in het plasma tot PAGN bij toenemende dosis en toenemende
ernst van leverinsufficiëntie duidden op verzadiging van conjugatie van PAA en glutamine om PAGN
te vormen.
Bij gezonde proefpersonen was de verhouding van gemiddelde AUC0-23u van PAA tot PAGN na het
toedienen van 4 ml, 6 ml en 9 ml, 3 maal daags gedurende 3 dagen, respectievelijk 1, 1,25 en 1,6. In
een afzonderlijke studie bij patiënten met leverinsufficiëntie (Child-Pugh B en C) varieerden de
verhoudingen van gemiddelde waarden voor PAA tot PAGN bij alle patiënten die gedoseerd werden
met 6 ml en 9 ml tweemaal daags van 0,96 tot 1,28 en bij patiënten die gedoseerd werden met 9 ml
tweemaal daags van 1,18-3,19.
afnemende volgorde te zien: pancreastriglyceridelipase, carboxylesterlipase en
pancreas-lipase-gerelateerd eiwit 2. Bovendien werd glycerolfenylbutyraat in vitro gehydrolyseerd
door esterasen in menselijk plasma. In deze in-vitrostudies produceerde het volledig verdwijnen van
glycerolfenylbutyraat geen molair equivalent PBA, wat wijst op het vormen van mono- of bis-ester
metabolieten. Het vormen van mono- of bis-esters is echter bij mensen niet bestudeerd.
Eliminatie
Het gemiddelde (SD) percentage van toegediend PBA dat als PAGN werd uitgescheiden was ongeveer
68,9% (17,2) bij volwassenen en 66,4% (23,9) bij pediatrische UCD-patiënten in de steady-state. PAA
en PBA vertegenwoordigen minder belangrijke metabolieten in de urine, elk goed voor < 1% van de
toegediende dosis van PBA.
Speciale patiëntengroepen
Leverinsufficiëntie
In een studie bij patiënten met klinisch gedecompenseerde cirrose en hepatische encefalopathie
(Child-Pugh B en C) was de gemiddelde Cmax van PAA 144 µg/ml (variërend van: 14-358 µg/ml) na
dagelijks doseren met 6 ml glycerolfenylbutyraat tweemaal daags, terwijl de gemiddelde Cmax van
PAA 292 µg/ml was (variërend van: 57-655 µg/ml) na dagelijks doseren met 9 ml
glycerolfenylbutyraat tweemaal daags. De verhouding van gemiddelde waarden voor PAA tot PAGN
bij alle patiënten die gedoseerd werden met 6 ml b.i.d. varieerde van 0,96 tot 1,28 en bij patiënten die
gedoseerd werden met 9 ml tweemaal daags van 1,18-3,19. Na meerdere doses was een
PAA-concentratie > 200 µg/l geassocieerd met een verhouding van PAA- tot PAGN-concentraties in
het plasma hoger dan 2,5.
Deze bevindingen geven gezamenlijk aan dat omzetting van PAA tot PAGN verminderd kan zijn bij
patiënten met ernstige leverinsufficiëntie en dat een verhouding van PAA tot PAGN in het plasma
> 2,5 patiënten identificeert met een risico op verhoogde PAA-niveaus.
Nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van glycerolfenylbutyraat bij patiënten met verminderde nierfunctie, waaronder
degenen met terminale nierinsufficiëntie (ESRD, end-stage renal disease) of degenen die hemodialyse
ondergaan, is niet onderzocht.
Geslacht
Bij gezonde volwassen vrijwilligers werd voor alle metabolieten een geslachtsgebonden effect
aangetoond, waarbij vrouwen bij een gegeven dosisniveau over het algemeen hogere
plasmaconcentraties van alle metabolieten hadden dan mannen. Bij gezonde vrouwelijke vrijwilligers
was de gemiddelde Cmax voor PAA 51% en 120% hoger dan bij mannelijke vrijwilligers na het
toedienen van respectievelijk 4 ml en 6 ml 3 maal daags gedurende 3 dagen. De dosisgenormaliseerde
gemiddelde AUC0-23u voor PAA was 108% hoger bij vrouwen dan bij mannen. De dosering bij
UCD-patiënten moet echter worden geïndividualiseerd op basis van de specifieke metabole behoeften
en resterende enzymcapaciteit van de patiënt, ongeacht het geslacht.
Pediatrische patiënten
Populatiefarmacokinetische modellering en dosissimulaties suggereren dat het lichaamsoppervlak de
belangrijkste covariabele is die de variabiliteit in de PAA-klaring verklaart. PAA-klaring was 7,1 l/u,
10,9 l/u, 16,4 l/u en 24,4 l/u bij UCD-patiënten in de leeftijd van respectievelijk 2, 3 tot 5, 6 tot 11 en
12 tot 17 jaar. Bij 16 pediatrische UCD-patiënten jonger dan 2 maanden was de PAA-klaring 3,8 l/uur.
Bij 7 pediatrische patiënten in de leeftijd van 2 maanden tot 2 jaar die tot 12 maanden RAVICTI
kregen, stegen de concentraties van PAA, PBA en PAGN gedurende de behandelingsperiode niet, en
de totale mediane PAA-, PBA- en PAGN-concentraties bij deze patiënten waren vergelijkbaar met die
waargenomen bij oudere leeftijdsgroepen van pediatrische patiënten.
vanaf de geboorte tot 2 maanden hoger (gemiddelde: 1,65; bereik 0,14 tot 7,07) dan voor UCD-
patiënten in de leeftijd van 2 maanden tot 2 jaar (gemiddelde 0,59; bereik 0,17 tot 1,21). Er werd geen
PAA-toxiciteit waargenomen bij de proefpersonen jonger dan 2 maanden.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde
dosering en genotoxiciteit.
Carcinogenese
In een onderzoek bij ratten veroorzaakte glycerolfenylbutyraat een statistisch significante toename in
de incidentie van pancreaseilandceladenoom, carcinoom, en gecombineerd adenoom of carcinoom bij
mannetjes en vrouwtjes, bij een dosis van 4,7 en 8,4 maal de dosis voor volwassen patiënten
(6,87 ml/m2/dag gebaseerd op gecombineerde AUC's voor PBA en PAA). De incidentie van de
volgende tumoren was ook toegenomen bij vrouwelijke ratten: folliculair schildklieradenoom,
carcinoom en gecombineerd adenoom of carcinoom, gecombineerd adenoom of carcinoom van de
bijnierschors, cervicaal schwannoom, uteriene endometriumpoliepen/stromale poliepen en
gecombineerde poliepen of sarcoom.
Glycerolfenylbutyraat was niet tumorigeen bij doseringen tot 1.000 mg/kg/dag in een onderzoek bij
muizen van 26 dagen.
Glycerolfenylbutyraat is onderzocht in een reeks genotoxiciteitsstudies in vitro en in vivo en vertoonde
geen genotoxische effecten.
Beperking van de vruchtbaarheid
Glycerolfenylbutyraat had geen effect op de vruchtbaarheid of voortplantingsfunctie bij mannelijke en
vrouwelijke ratten bij klinische blootstellingsniveaus, maar bij orale doseringen tot ongeveer 7 maal de
dosis voor volwassen patiënten werd maternale toxiciteit alsmede toxiciteit bij mannelijke dieren
waargenomen en het aantal niet-levensvatbare embryo's nam toe.
Ontwikkelingsstudies
Orale toediening van glycerolfenylbutyraat tijdens de periode van organogenese bij ratten en konijnen
had geen effect op de embryofoetale ontwikkeling bij respectievelijk 2,7 en 1,9 maal de dosis voor
volwassen patiënten. Maternale toxiciteit en bijwerkingen op de embryofoetale ontwikkeling,
waaronder verminderd foetaal gewicht en cervicale ribben, werden echter waargenomen in een
onderzoek bij ratten met een dosis van ongeveer 6 maal de dosis voor volwassen patiënten, op basis
van gecombineerde AUC's voor PBA en PAA. Er werden geen abnormaliteiten in de ontwikkeling
waargenomen bij ratten tot en met dag 92 postnataal na orale toediening bij drachtige ratten, tijdens
organogenese en lactatie.

Onderzoek bij jonge dieren
In een onderzoek met jonge ratten met een dagelijkse dosering op postnatale dag 2 tot en met
bevruchting en zwangerschap na maturatie, was het uiteindelijke lichaamsgewicht op
dosisafhankelijke wijze met respectievelijk 16% en 12% verlaagd bij mannetjes en vrouwtjes. De
vruchtbaarheid (aantal drachtige ratten) verminderde met maximaal 25% bij een dosis van 2,6 maal de
dosis voor volwassen patiënten. Embryonale toxiciteit (toegenomen resorpties) en verminderde
worpgrootte werden ook waargenomen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Geen.

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
Na het eerste openen van de fles met het geneesmiddel moet het geneesmiddel binnen 14 dagen
worden gebruikt en moet de fles worden weggegooid zelfs als deze niet leeg is.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Heldere, type III glazen fles met een (HDPE) kindveilige sluiting van hogedichtheidspolyethyleen met
geïntegreerde spuitinzet.
Elke fles bevat 25 ml vloeistof.
Verpakkingsgrootte: 1 fles.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
Op basis van het voorgeschreven doseervolume dienen patiënten te worden geadviseerd CE-
gemarkeerde orale spuiten met een geschikte maat voor de dosis en compatibel met de spuitinzet in de
fles aan te schaffen bij de apotheek.
Er moet één doseerspuit voor orale toediening per dag worden gebruikt. De doseerspuit voor orale
toediening mag tussen de dagelijkse doseringen niet worden gespoeld, omdat de introductie van water
degradatie van glycerolfenylbutyraat veroorzaakt. De doseerspuit voor orale toediening moet na de
laatste dosis van elke dag worden weggegooid.
De chemische compatibiliteit van glycerolfenylbutyraat met siliconen neus-, nasojejunale of
maagsondes van medische kwaliteit is aangetoond. In-vitro-onderzoek waarbij het percentage
teruggevonden totale dosis die via een neus- of maagsonde was toegediend werd beoordeeld, toonde
aan dat het percentage teruggevonden dosis > 99% was voor doses van > 1 ml en 70% voor een dosis
van 0,5 ml. Het wordt daarom aanbevolen dat neus-, nasojejunale of maagsondes uitsluitend worden
gebruikt om doses van > 1 ml toe te dienen. Als er behoefte is om een dosis van 0,5 ml of minder toe
te dienen via een dergelijke neus-, maag- of nasojejunale sonde, moet rekening worden gehouden met
de lage teruggevonden dosis.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Immedica Pharma AB
SE-113 29 Stockholm
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1062/001
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 27 november 2015
Datum van laatste verlenging: 25 juni 2020

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.











BIJLAGE II

A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN

D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Unimedic AB
Storjordenvägen 2
SE-864 31 Matfors
Zweden
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentie data (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.


D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk management plan (RMP)

De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
·
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
·
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.











BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER


A. ETIKETTERING





OMDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
RAVICTI 1,1 g/ml vloeistof voor oraal gebruik
glycerolfenylbutyraat
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke ml bevat 1,1 g glycerolfenylbutyraat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Vloeistof voor oraal gebruik.
1 fles van 25 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal of gastro-enteraal gebruik.
6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Binnen 14 dagen na opening gebruiken.

9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING

10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
HANDEL BRENGEN


Immedica Pharma AB
SE-113 29 Stockholm
Zweden
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1062/001
13. PARTIJNUMMER

Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING


15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
RAVICTI
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:

ETIKET FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
RAVICTI 1,1 g/ml vloeistof voor oraal gebruik
glycerolfenylbutyraat
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke ml bevat 1,1 g glycerolfenylbutyraat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Vloeistof voor oraal gebruik.
25 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal of gastro-enteraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Binnen 14 dagen na opening gebruiken.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING

10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
HANDEL BRENGEN
Immedica Pharma AB
SE-113 29 Stockholm
Zweden
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1062/001
13. PARTIJNUMMER

Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING


15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS











B. BIJSLUITER











RAVICTI 1,1 g/ml vloeistof voor oraal gebruik
glycerolfenylbutyraat
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
·
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
·
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
·
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
·
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is RAVICTI en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1. Wat is RAVICTI en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
RAVICTI bevat de werkzame stof 'glycerolfenylbutyraat' dat wordt gebruikt om zes bekende
ureumcyclusstoornissen (UCD's) bij volwassenen en kinderen te behandelen. De UCD's omvatten
onder meer tekorten van bepaalde leverenzymen zoals carbamoylfosfaatsynthetase I (CPS)
ornithinecarbamoyltransferase I (OTC), argininosuccinaatsynthetase (ASS), argininosuccinaatlyase
(ASL), arginase I (ARG) en ornithinetranslocase-deficiëntie
hyperornithinemie-hyperammoniëmie-homocitrullinurie-syndroom (HHH).
RAVICTI moet worden gecombineerd met een dieet met een verminderde eiwitinname en in sommige
gevallen met een dieet met supplementen zoals essentiële aminozuren (aganine, citrulline, eiwitvrije
energiesupplementen).

Over ureumcyclusstoornissen
·
Bij ureumcyclusstoornissen kan het lichaam het stikstof van het voedsel dat wij eten niet
verwijderen.
·
Normaal gesproken verandert het lichaam het extra stikstof in het eiwit in een afvalstof die
'ammoniak' heet. De lever verwijdert het ammoniak dan uit het lichaam door een cyclus die de
ureumcyclus wordt genoemd.
·
Bij ureumcyclusstoornissen kan het lichaam niet voldoende leverenzymen maken om het extra
stikstof te verwijderen.
·
Dit betekent dat ammoniak zich in het lichaam ophoopt. Als het ammoniak niet uit het lichaam
wordt verwijderd, kan het de hersenen beschadigen en leiden tot een laag bewustzijnsniveau of
coma.
·
Ureumcyclusstoornissen komen zelden voor.

Hoe RAVICTI werkt
RAVICTI helpt het lichaam om afvalstikstof te verwijderen. Dit vermindert de hoeveelheid ammoniak
in uw lichaam.
2. Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
·
U bent allergisch voor glycerolfenylbutyraat.
·
U heeft acute hyperammoniëmie (hoge ammoniakspiegels in uw bloed), waarvoor sneller
medisch ingrijpen nodig is (zie rubriek
'Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit
middel?').
Als u niet zeker weet of het bovenstaande op u van toepassing is, overleg dan met uw arts of apotheker
voordat u dit middel gebruikt.

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel inneemt:
·
als u problemen heeft met uw nieren of lever ­ omdat RAVICTI door de nieren en lever uit uw
lichaam wordt verwijderd
·
als u problemen heeft met uw alvleesklier, maag of darmen ('ingewanden') - deze organen zijn
verantwoordelijk voor de absorptie van RAVICTI in het lichaam
Als een van het bovenstaande op u van toepassing is (of als u het niet zeker weet), overleg dan met uw
arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt.
In sommige gevallen, zoals een infectie of na een operatie, kan de hoeveelheid ammoniak omhoog
gaan ondanks de behandeling met dit geneesmiddel en mogelijk de hersenen beschadigen
(hyperammoniëmische encefalopathie).
In andere gevallen kan de hoeveelheid ammoniak in het bloed snel omhoog gaan. In dat geval zal
RAVICTI niet voorkomen dat de ammoniakspiegel in uw bloed ernstig hoog wordt.
Hoge ammoniakspiegels leiden tot misselijkheid, braken of een verward gevoel.
Vertel het uw arts of
ga onmiddellijk naar het ziekenhuis als u een van deze verschijnselen opmerkt.
Er zijn laboratoriumtests nodig zodat uw arts de correcte dosis voor u kan bepalen en onderhouden.
RAVICTI moet worden gebruikt met een eiwitarm dieet.
·
Dit dieet wordt speciaal voor u door uw arts en diëtist(e) ontwikkeld.
·
U moet zich strikt aan de dieetregels houden.
·
U moet gedurende uw gehele leven behandeld worden en zich aan het dieet houden, tenzij u een
succesvolle levertransplantatie heeft ondergaan.

Neemt u nog andere geneesmiddelen in?
Neemt u naast RAVICTI nog andere geneesmiddelen in, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat innemen? Vertel dat dan uw arts
of apotheker.
Vertel het uw arts of apotheker in het bijzonder als u een van de volgende geneesmiddelen neemt; deze
kunnen minder effectief zijn wanneer ze met RAVICTI worden gebruikt. Als u deze geneesmiddelen
inneemt, moet u misschien regelmatig bloedonderzoek ondergaan:
·
midazolam en barbituraten - gebruikt voor kalmering, slaapproblemen of epilepsie
·
anticonceptiemiddelen
Zeg het ook tegen uw arts als u de volgende geneesmiddelen inneemt, omdat ze de hoeveelheid
ammoniak in uw lichaam kunnen verhogen of veranderen hoe RAVICTI werkt:
·
corticosteroïden - gebruikt om ontstoken delen van het lichaam te behandelen
·
valproaat - een geneesmiddel voor epilepsie
·
haloperidol - gebruikt om sommige geestelijke gezondheidsproblemen te behandelen
·
probenecide - om hoge concentraties urinezuur in het bloed te behandelen die jicht kunnen
veroorzaken ('hyperurikemie')
·
lipaseremmers (zoals orlistat) - gebruikt om zwaarlijvigheid te behandelen
lipase in pancreasenzymvervangende behandelingen
Als een van het bovenstaande op u van toepassing is (of als u het niet zeker weet), overleg dan met uw
arts voordat u dit middel gebruikt.

Zwangerschap, anticonceptie en borstvoeding
·
Als u zwanger bent, neem dan contact op uw arts voordat u RAVICTI gaat innemen. Als u
zwanger wordt terwijl u RAVICTI gebruikt, neem dan contact op met uw arts. RAVICTI moet
niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, omdat het risico voor uw ongeboren baby niet
kan worden uitgesloten.
·
Als u een vrouw bent die zwanger kan worden, dan moet u een effectieve anticonceptiemethode
gebruiken tijdens de behandeling met RAVICTI. Overleg met uw arts wat de beste wijze van
anticonceptie voor u is.
·
U moet met uw arts overleggen voordat u van plan bent borstvoeding te geven terwijl u
RAVICTI gebruikt. Dit is, omdat RAVICTI in de moedermelk terecht kan komen en risico voor
de pasgeborene/baby niet kan worden uitgesloten.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines
RAVICTI kan grote invloed hebben op de rijvaardigheid of op het vermogen om machines te
bedienen. U kunt zich duizelig voelen of hoofdpijn hebben als u RAVICTI inneemt. Bestuur geen
voertuig en gebruik geen machines als u last heeft van deze bijwerkingen.
3. Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
U moet een speciaal eiwitarm dieet volgen tijdens uw behandeling met RAVICTI.
·
Dit dieet wordt voor u samengesteld door uw arts en diëtiste.
·
U moet dit dieet nauwgezet volgen.
·
Mogelijk moet u aanvullende aminozuurformuleringen gebruiken.
·
U moet uw behandeling en het dieet uw leven lang volgen, tenzij u een succesvolle
levertransplantatie ondergaat.

De aanbevolen dosering
Uw arts zal u vertellen hoeveel RAVICTI u elke dag moet nemen.
·
Uw dagelijkse dosis is afhankelijk van uw grootte en gewicht, de hoeveelheid eiwit in uw dieet
en de algehele mate van uw ureumcyclusstoornis.
·
Uw arts kan u een lagere dosis geven als u nier- of leverproblemen heeft.
·
Uw bloed moet regelmatig worden onderzocht zodat uw arts de juiste dosis voor u kan
vaststellen.
·
Uw arts kan u vertellen om RAVICTI vaker dan 3 maal per dag in te nemen. Bij kleine kinderen
kan dit 4 tot 6 maal per dag zijn. Er dient ten minste 3 uur tussen elke dosis te liggen.

Dit geneesmiddel innemen
Uw arts zal u vertellen hoe u RAVICTI vloeistof voor oraal gebruik moet innemen. Deze kan op de
volgende manieren worden ingenomen:
·
via de mond
·
door een slangetje dat door uw buik naar de maag gaat - dat heet een 'maagsonde'
·
door een slangetje dat door uw neus naar de maag gaat - dat heet een 'neussonde'
Neem RAVICTI via de mond in tenzij anders voorgeschreven door uw arts.

RAVICTI en maaltijden
Neem RAVICTI met of direct na een maaltijd in. Bij kleine kinderen moet het geneesmiddel tijdens of
direct na een voeding worden toegediend.

Het afmeten van de dosis
·
Gebruik een doseerspuit voor orale toediening om uw dosis af te meten.
·
U moet RAVICTI met een doseerspuit voor orale toediening hebben om de juiste hoeveelheid
RAVICTI toe te kunnen dienen.
1. Open de fles met RAVICTI door op de dop te drukken en deze naar links te draaien.
2. Steek de punt van de doseerspuit voor orale toediening in de geïntegreerde spuitinzet in de
fles.

3. Houd de fles op zijn kop met de doseerspuit voor orale toediening in de connector.

4. Vul de doseerspuit voor orale toediening met de hoeveelheid RAVICTI-vloeistof die uw arts u
voorgeschreven heeft door de zuiger naar beneden te trekken.
· Opmerking: gebruik indien mogelijk de doseerspuit voor orale toediening die wat volume
betreft het dichtst in de buurt komt (maar niet kleiner is) dan de aanbevolen dosis (b.v. als
de dosis 0,8 ml is, gebruik dan een doseerspuit van 1 ml voor orale toediening).

5. Tik op de doseerspuit voor orale toediening om luchtbelletjes te verwijderen, en zorg ervoor
dat u hem met de juiste hoeveelheid vloeistof heeft gevuld.


6. Slik de vloeistof uit de doseerspuit voor orale toediening door of bevestig de doseerspuit voor
orale toediening aan de maag- of neussonde.



7.
Belangrijke opmerking: Voeg RAVICTI niet toe aan grotere volumes vloeistof, zoals water
of sap, en roer het er niet in, omdat glycerolfenylbutyraat zwaarder is dan de meeste
vloeistoffen. Het mengen van RAVICTI met grote hoeveelheden vloeistof kan er toe leiden
dat u niet de volledige dosis krijgt.
8. RAVICTI kan aan een kleine hoeveelheid zacht voedsel worden toegevoegd, zoals ketchup,
medische formules, appelmoes en pompoenpuree.
9. Als het volume van uw doseerspuit voor orale toediening kleiner is dan uw voorgeschreven
dosis, moet u deze stappen herhalen om uw volledige dosis te krijgen. Gebruik één doseerspuit
voor orale toediening voor alle doseringen die per dag worden ingenomen.
10. Nadat u uw volledige dosis heeft ingenomen, drinkt u wat water om ervoor te zorgen dat er
geen geneesmiddel in uw mond is achtergebleven, of spoelt u de maag- of neussonde met
10 ml water met behulp van een nieuwe doseerspuit voor orale toediening. De doseerspuit die
is gebruikt om de maag- of neussonde te spoelen mag niet worden gebruikt om de dosis
RAVICTI af te meten, om te voorkomen dat er water in het geneesmiddel komt.



11. Sluit de fles door de dop erop te draaien.

12.
Belangrijke opmerking: Spoel de doseerspuit voor orale toediening niet uit tussen de
dagelijkse doses, omdat RAVICTI wordt afgebroken door het toevoegen van water. Als
RAVICTI in aanraking komt met water, dan wordt de vloeistof troebel. Bewaar tussen de
doses de fles en de doseerspuit voor orale toediening op een schone, droge plek.
13. Gooi de doseerspuit voor orale toediening na de laatste dosis van de dag weg. Gebruik de
doseerspuit voor orale toediening niet opnieuw om op een andere dag een dosis RAVICTI af
te meten.
14. U moet overblijvende ongebruikte spuiten bewaren om deze met een andere fles te gebruiken.
Gooi alle flessen na 14 dagen weg.

Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Heeft u meer van dit geneesmiddel ingenomen dan de bedoeling was? Neem dan contact op met een
arts.
want dit kunnen klachten zijn van een overdosis of een hoge ammoniakspiegel:
·
zich slaperig, moe, licht in het hoofd of soms in de war voelen
·
hoofdpijn
·
veranderde smaakzin
·
moeite met horen
·
zich gedesoriënteerd voelen
·
minder goed dingen kunnen onthouden
·
bestaande neurologische aandoeningen kunnen erger worden

Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u een dosis vergeet, neemt u deze in zodra u hieraan denkt. Voor volwassenen geldt echter dat als
de volgende dosis in minder dan 2 uur is, u deze moet overslaan en de volgende dosis zoals
gebruikelijk moet innemen.
Bij kinderen: als de volgende dosis in minder dan 30 minuten is, sla deze dan over en geef de volgende
dosis zoals gebruikelijk.
·
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.

Als u stopt met het innemen van dit middel
U dient dit geneesmiddel uw hele leven in te nemen en een speciaal eiwitarm dieet te volgen. Stop niet
met het innemen van RAVICTI zonder uw arts te raadplegen.
4. Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Vertel het uw arts als u bijwerkingen opmerkt.
De volgende bijwerkingen kunnen met dit geneesmiddel optreden:

Vaak: kunnen optreden bij maximaal 1 op 10 personen
·
opgeblazen gevoel of pijn in de maag, verstopping, diarree, brandend maagzuur, winderigheid,
braken, misselijkheid, pijn in de mond, kokhalzen
·
zwelling van handen of voeten, zich moe voelen
·
duizelig voelen, hoofdpijn of beven
·
verminderde of toegenomen eetlust
·
sommige voedselsoorten niet willen eten
·
bloeden tussen de menstruaties door
·
acne, abnormale geur van de huid
·
tests tonen verhoogde leverenzymen, verstoring van zouten in het bloed, lage niveaus van een
type witte bloedcellen ('lymfocyten') of lage niveaus van vitamine D

Soms: kunnen optreden bij maximaal 1 op 100 personen
·
droge mond, oprispingen, maagpijn of ongemak, veranderingen in uw ontlasting zoals vettige
ontlasting, dringend naar de WC moeten, pijnlijke stoelgang, ontsteking van mond en lippen
·
een hongerig gevoel, verhoogde temperatuur
·
opvliegers
·
pijn in de galblaas
·
pijn in de blaas
·
rugpijn, zwelling van de gewrichten, spierspasmen, pijn in de armen of benen, hielspoor
·
virale darminfectie
·
gevoel van prikkelingen en tintelingen, zich erg onrustig voelen, slaperigheid, sufheid,
problemen met spraak, zich in de war of gedeprimeerd voelen, verandering van smaak
menstruaties stoppen of zijn onregelmatig
·
stemafwijking, neusbloedingen, verstopte neus, zere of pijnlijke keel
·
haaruitval, meer dan normaal zweten, jeukende huiduitslag
·
onregelmatige hartslag
·
verminderde schildklierfunctie
·
gewichtsverlies of gewichtstoename
·
tests tonen hogere of lagere kaliumspiegel in uw bloed
·
tests tonen hogere spiegels van triglyceriden, `low-density'-lipoproteïne (LDL) of witte
bloedcellen in uw bloed
·
tests tonen een abnormaal ecg ('elektrocardiogram')
·
tests tonen dat de protrombinetijd langer is
·
tests tonen een laag albuminegehalte in uw bloed

Bijwerkingen bij kinderen jonger dan 2 maanden
De volgende bijwerkingen zijn waargenomen in een klinisch onderzoek met 16 patiënten jonger dan
2 maanden:
·
diarree, verstopping (obstipatie), winderigheid, terugstromen van maaginhoud in de slokdarm,
slecht eten
·
huiduitslag
·
minder rode bloedcellen
·
meer bloedplaatjes (kunnen bloedpropjes veroorzaken)
·
verhoogde leverenzymen
·
verlaagde aminozuurspiegels

Bijwerkingen bij kinderen van 2 maanden tot 2 jaar
·
diarree, verstopping (obstipatie)
·
eczeem, nagelrichels, uitslag

Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5. Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik RAVICTI niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en op de
fles na 'EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. Zodra de fles open is, moet u uw
geneesmiddel binnen 14 dagen na opening gebruiken. Gooi de fles weg zelfs als die niet leeg is.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
·
De werkzame stof in dit middel is glycerolfenylbutyraat.
Elke ml vloeistof bevat 1,1 g glycerolfenylbutyraat. Dit komt overeen met een dichtheid van
1,1 g/ml.
·
Er zijn geen andere stoffen in dit middel.

Hoe ziet RAVICTI eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
De vloeistof zit in een 25 ml heldere glazen fles met een plastic kindveilige dop.
Om de juiste dosering van dit middel te garanderen, zijn spuiten met CE-markering voor orale
toediening met de juiste maat voor de dosis en verenigbaar met de spuitinzet verkrijgbaar bij de
apotheek. Vraag uw arts of apotheker welk type doseerspuit u nodig heeft op basis van het
voorgeschreven dosisvolume.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Immedica Pharma AB
SE-113 29 Stockholm
Zweden

Fabrikant
Unimedic AB
Storjordenvägen 2
SE-864 31 Matfors
Zweden
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in

Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu. Hier vindt u ook verwijzingen naar andere
websites over zeldzame ziektes en hun behandelingen.