Rebif 22 µg
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rebif 22 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde spuit (0,5 ml) bevat 22 microgram (6 MIE*) interferon-bèta-1a**.
* Miljoen Internationale Eenheden vastgesteld via cytopathische effect (CPE) bioassay tegen de
huisstandaard interferon-bèta-1a die gekalibreerd is tegen de huidige internationale NIH standaard
(GB-23-902-531).
** geproduceerd in ovariumcellen van de Chinese hamster (CHO-K1) door recombinant DNA
technologie.
Hulpstof met bekend effect: Bevat 2,5 mg benzylalcohol per dosis van 0,5 ml.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
Heldere tot opalescente oplossing, met een pH-waarde van 3,5 tot 4,5 en een osmolariteit van 250 tot
450 mOsm/l.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Rebif is geïndiceerd voor de behandeling van relapsing multipele sclerose. In klinische studies was dit
gekarakteriseerd door twee of meer acute exacerbaties in de afgelopen twee jaar (zie rubriek 5.1).
Werkzaamheid is niet aangetoond bij patiënten met secundaire progressieve multipele sclerose zonder
manifeste relapse activiteit (zie rubriek 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient te worden ingesteld onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de
behandeling van de ziekte.
Rebif is in drie sterkten leverbaar: 8,8 microgram, 22 microgram en 44 microgram. Voor patiënten die
starten met de behandeling met Rebif is er een verpakking met Rebif 8,8 microgram en Rebif
22 microgram verkrijgbaar, welke overeenkomt met de behoeften van de patiënt gedurende de eerste
maand van behandeling.
Dosering
De aanbevolen dosering van Rebif bedraagt 44 microgram driemaal per week, toegediend via
subcutane injectie. Een lagere dosis van 22 microgram, ook driemaal per week toegediend als
subcutane injectie, wordt aanbevolen bij patiënten die volgens de behandelend specialist de hoge dosis
niet verdragen.
Bij een eerste aanvang van de behandeling met Rebif dient, met het oog op een snelle gewenning aan
het geneesmiddel en daardoor vermindering van de bijwerkingen, de dosis geleidelijk te worden
verhoogd. De startverpakking van Rebif is aangepast aan de behoeften van de patiënt gedurende de
eerste maand van behandeling.
2
Pediatrische patiënten
Er is geen formeel klinisch onderzoek of farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd bij kinderen of
adolescenten. In een retrospectief cohortonderzoek met kinderen werden echter veiligheidsgegevens
verzameld over Rebif uit medische dossiers van kinderen (n=52) en adolescenten (n=255). De
resultaten van dit onderzoek duiden erop dat het veiligheidsprofiel bij kinderen (2 tot 11 jaar oud) en
bij adolescenten (12 tot 17 jaar oud) die driemaal per week Rebif 22 microgram of 44 microgram
subcutaan toegediend krijgen, vergelijkbaar is met het veiligheidsprofiel dat bij volwassenen wordt
gezien.
De veiligheid en werkzaamheid van Rebif bij kinderen jonger dan 2 jaar zijn nog niet vastgesteld.
Rebif mag niet worden gebruikt bij kinderen in deze leeftijdscategorie.
Wijze van toediening
Rebif wordt toegediend als subcutane injectie. Er wordt geadviseerd om, voorafgaand aan een injectie
en gedurende 24 uur na iedere injectie, een antipyretisch analgeticum te gebruiken om griepachtige
verschijnselen geassocieerd met de toediening van Rebif te verminderen.
Op dit moment is niet bekend hoe lang patiënten moeten worden behandeld. Veiligheid en
werkzaamheid van Rebif zijn niet aangetoond na een behandelperiode langer dan 4 jaar. Het wordt
aanbevolen dat patiënten ten minste elke 2 jaar beoordeeld worden in de 4 jaar na aanvang van de
behandeling met Rebif. Op grond daarvan dient dan per patiënt een beslissing over een langer durende
behandeling genomen te worden door de behandelend arts.
4.3
•
•
4.4
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor natuurlijk of recombinant interferon-bèta of voor een van de in
rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Een aanwezige ernstige depressie en/of zelfmoordgedachten (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.
Algemene aanbevelingen
Patiënten behoren te worden geïnformeerd over de meest voorkomende bijwerkingen die in verband
worden gebracht met toediening van interferon-bèta, waaronder symptomen van het griepachtig
syndroom (zie rubriek 4.8). Deze symptomen zijn vaak het meest uitgesproken bij het begin van de
therapie en nemen af in frequentie en ernst bij voortzetting van de behandeling.
Trombotische microangiopathie (TMA)
Bij gebruik van interferon-bèta-producten zijn gevallen van TMA, gemanifesteerd als trombotische
trombocytopenische purpura (TTP) of hemolytisch uremisch syndroom (HUS) gemeld, waaronder
fatale gevallen. Voorvallen werden gemeld op verschillende momenten tijdens de behandeling en
kunnen optreden na verscheidene weken tot jaren na aanvang van de behandeling met interferon-bèta.
Vroege klinische kenmerken zijn trombocytopenie, nieuw ontstane hypertensie, koorts, symptomen
van het centrale zenuwstelsel (bijv. verwardheid en parese) en verminderde nierfunctie.
Laboratoriumbevindingen die wijzen op TMA omvatten verlaagde trombocytentelling, verhoogd
serum lactaatdehydrogenase (LDH) ten gevolge van hemolyse en schistocyten
(erythrocytfragmentatie) op een bloeduitstrijkje. Daarom worden, als klinische kenmerken van TMA
worden waargenomen, verdere tests van de bloedplaatjesniveaus, serum LDH, bloeduitstrijkjes en
3
nierfunctie aanbevolen. Als TMA wordt gediagnosticeerd, is een snelle behandeling vereist (waarbij
plasma-uitwisseling moet worden overwogen) en wordt een onmiddellijke staking van Rebif
aanbevolen.
Depressie en zelfmoordgedachten
Rebif dient met de nodige omzichtigheid te worden toegediend bij patiënten met eerdere of aanwezige
depressieve stoornissen met name bij diegenen met antecedenten van zelfmoordgedachten (zie
rubriek 4.3). Van depressie en zelfmoordgedachten is bekend dat ze vaker voorkomen bij de
MS-patiëntenpopulatie en in samenhang met interferon gebruik. Aan patiënten die Rebif ontvangen
dient het advies te worden gegeven om onmiddellijk elk mogelijk symptoom van een depressie en/of
zelfmoordgedachten te melden aan hun behandelend arts. Patiënten die symptomen van depressie
vertonen dienen tijdens behandeling met Rebif nauwlettend te worden geobserveerd en
dienovereenkomstig te worden behandeld. Staken van de behandeling met Rebif dient eventueel
overwogen te worden (zie rubrieken 4.3 en 4.8).
Convulsieve aandoeningen
Rebif dient met voorzichtigheid toegediend te worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van
convulsieve aandoeningen, bij diegenen die worden behandeld met anti-epileptica, met name als de
epilepsie niet voldoende onder controle gehouden wordt met anti-epileptica. (zie rubriek 4.5 en 4.8).
Hartaandoeningen
Patiënten met hartaandoeningen zoals angina pectoris, congestief hartfalen of ritmestoornissen, dienen
nauwlettend te worden geobserveerd teneinde een verslechtering van hun klinische toestand te kunnen
opmerken tijdens het instellen van een behandeling met interferon-bèta-1a. Symptomen van het
griepachtig syndroom in verband met behandeling met interferon-bèta-1a, kunnen belastend blijken
voor patiënten met hartaandoeningen.
Necrose op de injectieplaats
Necrose op de injectieplaats (NIP) is gerapporteerd bij patiënten die Rebif gebruiken (zie rubriek 4.8).
Om het risico van deze necrose te minimaliseren, dient men patiënten te adviseren om:
•
een aseptische wijze van injecteren te volgen.
•
bij elke toediening steeds een andere injectieplaats te kiezen.
De handelwijze die de patiënt volgt bij het zelf toedienen dient periodiek te worden bezien, in het
bijzonder indien reacties op de injectieplaats zijn opgetreden.
Indien de patiënt enige huidafbraak bemerkt, die wellicht in verband staat met zwelling of weglekken
van vloeistof van de plaats van injecteren, dan dient de patiënt te worden geadviseerd om met de
behandelend arts te overleggen vóór voortzetting van de Rebif injecties. Bij aanwezigheid van
multipele laesies dient Rebif gestaakt te worden totdat de huid genezen is. Patiënten met enkelvoudige
laesies kunnen de behandeling voortzetten, mits de necrose niet te uitgebreid is.
Leverafwijkingen
In klinisch onderzoek met Rebif kwamen asymptomatische verhogingen van levertransaminasen
regelmatig voor (in het bijzonder alanineaminotransferase (ALAT) en bij 1-3% ontwikkelden zich
verhogingen van levertransaminasen tot meer dan 5 keer de bovengrens van normaal (BVN). Bij
afwezigheid van klinische symptomen moeten de serum ALAT spiegels worden gecontroleerd aan het
begin van de behandeling, na 1, 3 en 6 maanden en daarna op periodieke basis. Dosis vermindering
moet overwogen worden als ALAT boven 5 keer de bovengrens van normaal stijgt. De dosering kan
geleidelijk weer worden verhoogd als de enzymspiegels genormaliseerd zijn. Rebif moet voorzichtig
worden gestart bij patiënten met een geschiedenis van beduidende leveraandoeningen, klinische
aanwijzingen van actieve leveraandoeningen, alcoholmisbruik of verhoogd ALAT (meer dan 2,5 keer
4
de BVN). Behandeling met Rebif moet worden gestaakt als zich geelzucht of andere klinische tekenen
van leverafwijkingen voordoen.
Evenals andere interferon-bèta’s kan Rebif een ernstige leverbeschadiging veroorzaken, inclusief
acuut leverfalen (zie rubriek 4.8). De meeste gevallen van ernstige leverbeschadiging traden binnen de
eerste zes maanden van de behandeling op. Het mechanisme voor dit zeldzame, symptomatisch
disfunctioneren van de lever is niet bekend. Er zijn geen specifieke risicofactoren vastgesteld.
Nier- en urinewegaandoeningen
Nefrotisch syndroom
Tijdens behandeling met interferon-bèta-producten zijn gevallen gemeld van nefrotisch syndroom met
verschillende onderliggende nefropathieën, waaronder focale segmentale glomerulosclerose (FSGS)
met collaps,
minimal-change nephrotic syndrome
(MCNS), membrano-proliferatieve glomerulonefritis
(MPGN) en membraneuze glomerulopathie (MGP). Gevallen zijn gemeld op diverse tijdpunten tijdens
behandeling en kunnen na vele jaren van behandeling met interferon-bèta optreden. Periodieke
controle van vroege klachten of symptomen, bijvoorbeeld oedeem, proteïnurie en nierfunctiestoornis,
wordt aanbevolen, met name bij patiënten met een hoger risico op een nierziekte. Nefrotisch syndroom
moet onmiddellijk worden behandeld en er moet overwogen worden of behandeling met Rebif moet
worden gestaakt.
Afwijkingen van laboratoriumwaarden
Afwijkingen van laboratoriumwaarden zijn in verband gebracht met het gebruik van interferonen.
Daarom wordt aanbevolen om volgend op het begin van de behandeling met Rebif naast de
laboratoriumtesten die normaliter worden uitgevoerd in het kader van de zorg voor MS-patiënten, de
volgende bepalingen ook regelmatig (1, 3 en 6 maanden en daarna periodiek bij afwezigheid van
klinische symptomen) te doen: de controle van leverenzymen en volledig en gedifferentieerd aantal
bloedcellen en aantal bloedplaatjes.
Schildklierafwijkingen
Bij patiënten die met Rebif worden behandeld kunnen zich sporadisch schildklierafwijkingen
ontwikkelen of kan een verslechtering daarvan optreden. Bepaling van de schildklierfunctie aan het
begin van de behandeling wordt aanbevolen en, indien deze afwijkend is, elke 6 tot 12 maanden na het
begin van de behandeling. Als de bepaling normaal is bij het begin van de behandeling, is
routinematig onderzoek niet nodig, maar moet uitgevoerd worden als klinische aanwijzingen voor een
schildklierfunctiestoornis optreden (zie rubriek 4.8).
Ernstige nier- of leverfunctiestoornis en ernstige beenmergsuppressie
Bij het toedienen van interferon-bèta-1a aan patiënten met ernstige mate van nier- en
leverfunctiestoornis en aan patiënten met een ernstige beenmergsuppressie is voorzichtigheid geboden
en dient nauwlettende observatie te worden overwogen.
Neutraliserende antilichamen
Er kunnen neutraliserende antilichamen tegen interferon-bèta-1a ontstaan. De exacte incidentie van de
antilichamen is tot op heden onzeker. Klinische resultaten suggereren dat na 24 tot 48 maanden
behandelen met Rebif 22 microgram ongeveer 24% van de patiënten blijvende serum-antilichamen
ontwikkelen tegen interferon-bèta-1a. Van de aanwezigheid van antilichamen is aangetoond dat deze
de farmacodynamische respons op interferon-bèta-1a afzwakt (bèta-2-microglobuline en neopterine).
Hoewel de klinische betekenis van het induceren van antilichamen nog niet volledig opgehelderd is,
wordt de ontwikkeling van neutraliserende antilichamen in verband gebracht met een verminderde
invloed op klinische en MRI parameters. Als een patiënt slecht reageert op de behandeling met Rebif
5
en neutraliserende antilichamen heeft, dient de behandelend arts de werkzaamheid/veiligheid van
verdere behandeling met Rebif af te wegen.
Het gebruik van diverse methoden om antilichamen in serum te bepalen en uiteenlopende definities
van een positieve titer maken het moeilijk om de antigeniciteit van de verschillende producten te
vergelijken.
Andere vormen van multipele sclerose
Er zijn slechts beperkte gegevens over veiligheid en werkzaamheid bij niet-ambulante patiënten met
multipele sclerose. Rebif is nog niet onderzocht bij patiënten met primaire progressieve multipele
sclerose en dient bij deze patiënten niet te worden toegepast.
Hulpstoffen
Natriumgehalte
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in
wezen ‘natriumvrij’ is.
Benzylalcohol
Dit geneesmiddel bevat benzylalcohol. Benzylalcohol kan allergische reacties veroorzaken.
Patiënten jonger dan 3 jaar moeten worden gemonitord ter controle op respiratoire symptomen.
Patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven, moeten worden geïnformeerd over het potentiële
risico van de hulpstof benzylalcohol die zich in de loop van de tijd kan ophopen en metabole acidose
kan veroorzaken. Voorzichtigheid is geboden bij gebruik bij patiënten met een verminderde lever- of
nierfunctie, vanwege het potentiële risico van de hulpstof benzylalcohol die zich in de loop van de tijd
kan ophopen en metabole acidose kan veroorzaken.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd met interferon-bèta-1a bij mensen.
Van interferonen is gemeld dat zij bij mensen en dieren de activiteit van leverenzymen die afhankelijk
zijn van cytochroom P-450 verminderen. Voorzichtigheid dient betracht te worden bij het toedienen
van Rebif samen met geneesmiddelen die een smalle therapeutische breedte hebben en die wat betreft
hun klaring grotendeels afhankelijk zijn van het cytochroom P-450 systeem, zoals bijvoorbeeld anti-
epileptica en sommige klassen antidepressiva.
De interactie van Rebif met corticosteroïden of met adrenocorticotroop hormoon (ACTH) is niet
systematisch onderzocht. Klinische studies laten zien dat MS-patiënten tijdens exacerbaties Rebif en
corticosteroïden of ACTH gelijktijdig kunnen ontvangen.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Een grote hoeveelheid gegevens (meer dan 1.000 zwangerschapsuitkomsten) van registers en
postmarketingervaring duidt niet op een verhoogd risico op ernstige aangeboren afwijkingen na
blootstelling aan interferon-bèta vóór de conceptie of een dergelijke blootstelling tijdens het eerste
trimester van de zwangerschap. De duur van blootstelling tijdens het eerste trimester van de
zwangerschap is echter niet eenduidig, omdat gegevens werden verzameld toen het gebruik van
interferon-bèta gecontra-indiceerd was tijdens de zwangerschap en de behandeling wellicht werd
6
onderbroken bij vaststelling en/of bevestiging van de zwangerschap. Ervaring met blootstelling tijdens
het tweede en het derde trimester is zeer beperkt.
Op basis van dieronderzoek (zie rubriek 5.3) is er mogelijk een verhoogd risico op spontane abortus.
Het risico op spontane abortus bij zwangere vrouwen die zijn blootgesteld aan interferon-bèta kan niet
adequaat worden beoordeeld op basis van de momenteel beschikbare gegevens, maar tot dusver
duiden de gegevens niet op een verhoogd risico.
Het gebruik van Rebif tijdens de zwangerschap kan worden overwogen indien dit klinisch nodig is.
Borstvoeding
Beperkte informatie die beschikbaar is over de overdracht van interferon-bèta-1a in de moedermelk, in
combinatie met de chemische/fysiologische kenmerken van interferon-bèta, duidt erop dat de
interferon-bèta-1a-gehaltes die in de moedermelk worden uitgescheiden, verwaarloosbaar zijn. Er
worden geen schadelijke effecten op met moedermelk gevoede pasgeborenen/zuigelingen verwacht.
Rebif kan tijdens borstvoeding worden gebruikt.
Vruchtbaarheid
De effecten van Rebif op de vruchtbaarheid zijn niet onderzocht.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
De rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen kan worden beïnvloed door effecten op
het centrale zenuwstelsel die kunnen optreden in verband met gebruik van interferon-bèta (bv.
duizeligheid) (zie rubriek 4.8).
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De hoogste incidentie van bijwerkingen geassocieerd met de behandeling met Rebif is gerelateerd aan
het griepachtig syndroom. Griepachtige verschijnselen lijken het meest prominent te zijn aan het begin
van de behandeling en nemen bij voortgezette behandeling in frequentie af.
Ongeveer 70% van de patiënten die met Rebif worden behandeld, ervaren binnen de eerste zes
maanden na aanvang van de behandeling het typische griepachtig syndroom van interferon. Ongeveer
30% van de patiënten ervaart ook reacties op de injectieplaats, meestal een milde ontstekingsreactie en
erytheem. Asymptomatische toenames van laboratoriumparameters van de leverfunctie en afnames
van het leukocytenaantal komen eveneens vaak voor.
De meeste bijwerkingen die optreden bij gebruik van interferon-bèta-1a zijn over het algemeen mild
en reversibel en reageren goed op vermindering van de dosis. Bij ernstige of aanhoudende ongewenste
effecten kan de dosis Rebif tijdelijk verlaagd of de behandeling tijdelijk onderbroken worden, dit ter
beoordeling van de behandelend arts.
Lijst van bijwerkingen
De vermelde bijwerkingen zijn afkomstig van klinisch onderzoek en van postmarketingmeldingen
(een asterisk [*] geeft bijwerkingen aan die zijn vastgesteld tijdens postmarketingbewaking).
De
volgende definities zijn van toepassing op de terminologie van frequentie die hierna wordt gebruikt:
zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100, <1/10), soms (≥1/1.000, <1/100), zelden (≥1/10.000, <1/1.000), zeer
zelden (<1/10.000), frequentie niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak:
Neutropenie, lymfopenie, leukopenie, trombopenie, anemie
7
Zelden:
Trombotische microangiopathie waaronder trombotische
trombocytopenische purpura/hemolytisch-uremisch syndroom* (van
toepassing op de gehele klasse van interferon-bèta-producten; zie
rubriek 4.4), pancytopenie*
Endocriene aandoeningen
Soms:
Schildklierfunctiestoornis, vaak voorkomend als hypothyreoïdie of
hyperthyreoïdie
Immuunsysteemaandoeningen
Zelden:
Anafylactische reacties*
Lever- en galaandoeningen
Zeer vaak:
Asymptomatische transaminaseverhoging
Vaak:
Ernstige verhogingen van transaminasen
Soms:
Hepatitis met of zonder geelzucht*
Zelden:
Leverfalen* (zie rubriek 4.4), auto-immuunhepatitis*
Psychische stoornissen
Vaak:
Zelden:
Depressie, slapeloosheid
Poging tot zelfmoord*
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Hoofdpijn
Soms:
Toevallen*
Frequentie niet bekend: Voorbijgaande neurologische symptomen (b.v. hypo-esthesie, spierspasme,
paresthesie, moeilijkheden met lopen, skeletspierstijfheid), welke kunnen
lijken op exacerbaties van multipele sclerose *
Oogaandoeningen
Soms:
Retinaal vasculaire aandoeningen (b.v. retinopathie, wattenvlekken,
verstopping van de retinale (slag)ader)*
Bloedvataandoeningen
Soms:
Trombo-embolische voorvallen*
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Soms:
Dyspnoe*
Frequentie niet bekend: Pulmonale arteriële hypertensie* (klasse-aanduiding voor
interferonproducten, zie onder 'Pulmonale arteriële hypertensie')
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak:
Diarree, overgeven, misselijkheid
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak:
Jeuk, huiduitslag, erythemateuze huiduitslag, maculo-papuleuze huiduitslag,
alopecia*
Soms:
Urticaria*
Zelden:
Oedeem van Quincke (angio-oedeem)*, erythema multiforme*, op erythema
multiforme lijkende huidreacties*, syndroom van Stevens-Johnson*
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak:
Myalgie, arthralgie
Zelden:
Door geneesmiddel geïnduceerde lupus erythematosus*
8
Nier- en urinewegaandoeningen
Zelden:
Nefrotisch syndroom*, glomerulosclerose* (zie rubriek 4.4)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak:
Ontsteking op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats, griepachtige
symptomen
Vaak:
Pijn op de injectieplaats, moeheid, rigor, koorts
Soms:
Necrose op de injectieplaats, knobbel op de injectieplaats, abces op de
injectieplaats, infecties op de injectieplaats*, meer zweten*
Zelden:
Cellulitis op de injectieplaats*
Frequentie niet bekend: Panniculitis (kwam voor op de injectieplaats)
Pediatrische patiënten
Er is geen formeel klinisch onderzoek of farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd bij kinderen of
adolescenten. Beperkte veiligheidsgegevens duiden erop dat het veiligheidsprofiel bij kinderen en
adolescenten (2 tot 17 jaar oud) die driemaal per week Rebif 22 microgram of 44 microgram
toegediend krijgen, vergelijkbaar is met het veiligheidsprofiel dat bij volwassenen wordt gezien.
Klasse-effecten
De toediening van interferonen is in verband gebracht met anorexie, duizeligheid, ongerustheid,
aritmieën, vasodilatatie en hartkloppingen, menorrhagia en metrorrhagia.
Toename in de aanmaak van autoantilichamen kan optreden tijdens de behandeling met
interferon-bèta.
Pulmonale arteriële hypertensie
Met interferon-bèta bevattende producten zijn gevallen van pulmonale arteriële hypertensie (PAH)
gemeld. De voorvallen werden op verscheidene tijdstippen gemeld, waaronder tot enkele jaren na
aanvang van de behandeling met interferon-bèta.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
In geval van overdosering dienen de patiënten te worden opgenomen voor observatie en dient
ondersteunende behandeling te worden gegeven.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Immunostimulantia, Interferonen, ATC-code: L03AB07
Interferonen vormen een groep van endogene glycoproteïnes met immunomodulerende, antivirale en
antiproliferatieve eigenschappen.
Rebif (interferon-bèta-1a) deelt dezelfde aminozuurvolgorde met endogeen, humaan interferon-bèta.
Het wordt geproduceerd door zoogdiercellen (ovariumcellen van de Chinese hamster) en is daarom
geglycosyleerd zoals het natuurlijke eiwit.
9
Ongeacht de toedieningsroute worden uitgesproken farmacodynamische veranderingen gezien in
samenhang met het toedienen van Rebif. Na een enkelvoudige dosis nemen binnen 24 uur de
intracellulaire en serumactiviteit van 2-5A synthetase toe, evenals de serumconcentraties van bèta–
2-microglobuline en neopterine; deze beginnen binnen 2 dagen af te nemen. Intramusculaire en
subcutane toedieningen leveren volledig superponeerbare reacties op. Bij subcutane toediening elke
48 uur van vier achtereenvolgende doses, blijven deze biologische reacties verhoogd, zonder enig
teken van het ontstaan van tolerantie.
Biologische responsmarkers (bijvoorbeeld 2’,5’-OAS-activiteit, neopterine en bèta-2-microglobuline)
worden geïnduceerd door interferon-bèta-1a na toediening van subcutane doses aan gezonde
vrijwilligers. De tijd tot piekconcentraties na een subcutane injectie bedroeg 24 tot 48 uur voor
neopterine, bèta-2-microglobuline en 2’5’OAS, 12 uur voor MX1 en 24 uur voor OAS1- en
OAS2-genexpressie. Voor de meeste van deze markers werden pieken van vergelijkbare hoogte en tijd
waargenomen na de eerste en de zesde toediening.
Het precieze werkingsmechanisme van Rebif bij multipele sclerose is nog onderwerp van studie.
“Relapsing-remitting” multipele sclerose
De veiligheid en werkzaamheid van Rebif zijn geëvalueerd bij patiënten met “relapsing-remitting”
multipele sclerose in doses die variëren van 11 tot 44 microgram (3-12 miljoen IE), subcutaan
driemaal per week toegediend. Van Rebif 22 microgram is aangetoond dat het, bij de geregistreerde
dosering, de frequentie (met ongeveer 30% gedurende 2 jaar) en de ernst van de klinische exacerbaties
doet afnemen bij patiënten met tenminste 2 exacerbaties in de afgelopen 2 jaar en met een EDSS van
0-5,0 bij aanvang. Het percentage patiënten, waarbij de invaliditeit toenam, gedefinieerd als een
toename van de EDSS met minimaal een punt, bevestigd drie maanden later, was afgenomen van 39%
(placebo) naar 30% (Rebif 22 microgram). Over een periode van vier jaar was de afname van het
aantal exacerbaties 22% bij patiënten die met Rebif 22 microgram werden behandeld en 29% bij
patiënten die met Rebif 44 microgram werden behandeld; dit in vergelijking met een groep patiënten
die eerst twee jaar met placebo was behandeld en vervolgens twee jaar met Rebif 22 of 44 microgram.
Secundaire progressieve multipele sclerose
In een onderzoek van drie jaar bij patiënten met secundaire progressieve multipele sclerose
(EDSS 3-6,5) met bewijs van klinische progressie in de voorgaande twee jaren en die geen
exacerbaties ondervonden in de voorgaande 8 weken, had Rebif geen significante invloed op de
toename van invaliditeit, maar de klinische exacerbaties namen met ongeveer 30% af. Bij een
opsplitsing van de patiëntenpopulatie in twee subgroepen (met en zonder exacerbaties in de periode
van twee jaar voorafgaande aan opname in het onderzoek), was er geen invloed op de invaliditeit bij
patiënten zonder exacerbaties. Echter bij patiënten met exacerbaties was het percentage met
toenemende invaliditeit aan het eind van het onderzoek afgenomen van 70% (placebo) tot 57%
(gecombineerde resultaten met Rebif 22 en 44 microgram). Deze resultaten die a posteriori uit een
subgroep patiënten zijn verkregen moeten met terughoudendheid worden geïnterpreteerd.
Primaire progressieve multipele sclerose
Rebif is niet onderzocht bij patiënten met primaire progressieve multipele sclerose en moet bij deze
patiënten niet worden toegepast.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Na intraveneuze toediening aan gezonde vrijwilligers vertoont interferon-bèta-1a een steile, multi-
exponentiële afname, met serumconcentraties evenredig aan de dosis. Subcutane en intramusculaire
toedieningen van Rebif leiden tot gelijkwaardige blootstelling aan interferon-bèta.
10
Distributie
Na herhaalde subcutane injecties van doses van 22 en 44 microgram Rebif werden
maximumconcentraties doorgaans waargenomen na 8 uur, maar dit was uitermate variabel.
Eliminatie
Na herhaalde subcutane doses bij gezonde vrijwilligers stegen de belangrijkste FK-parameters (AUC
tau
en C
max
) proportioneel met de verhoging van de dosis van 22 microgram tot 44 microgram. De
geschatte schijnbare halfwaardetijd bedraagt 50 tot 60 uur. Dit is in lijn met de stapeling die werd
waargenomen na toediening van meerdere doses.
Biotransformatie
interferon-bèta-1a wordt voornamelijk gemetaboliseerd en uitgescheiden door de lever en de nieren.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde
dosering en genotoxiciteit.
Rebif is niet onderzocht op carcinogeniteit.
Een studie naar embryo/foetale toxiciteit, uitgevoerd bij apen, bracht geen bewijs naar voren ten
aanzien van reproductieve stoornissen. Er is een verhoogd risico op abortus gemeld in dieronderzoek
met andere interferonen-alfa en -bèta. Er is geen informatie beschikbaar over de effecten van
interferon-bèta-1a op de fertiliteit van de man.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Mannitol
Poloxamer 188
L-methionine
Benzylalcohol
Natriumacetaat
Azijnzuur voor aanpassing van de pH
Natriumhydroxide voor aanpassing van de pH
Water voor injecties
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
18 maanden.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C); niet in de nabijheid van het koelelement leggen. Niet in de
vriezer bewaren. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag de patiënt Rebif uit de koelkast halen en bewaren beneden 25°C voor een
eenmalige periode van maximaal 14 dagen. Daarna dient Rebif terug in de koelkast gezet te worden en
gebruikt te worden voor de uiterste houdbaarheidsdatum.
11
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Eén ml type-1-glas spuit, voorzien van een roestvrij stalen naald, met 0,5 ml oplossing.
Rebif 22 microgram wordt geleverd in verpakkingen met 1, 3, 12 of 36 spuiten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit is gereed voor gebruik. Ze kan ook worden
toegediend met een daarvoor geschikte auto-injector.
Voor eenmalig gebruik. Alleen heldere tot opalescente oplossingen zonder deeltjes en zonder enig
teken van bederf mogen gebruikt worden.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Europe B.V.
Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/063/001
EU/1/98/063/002
EU/1/98/063/003
EU/1/98/063/020
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 04 mei 1998
Datum van laatste verlenging: 04 mei 2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
12
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rebif 44 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde spuit (0,5 ml) bevat 44 microgram (12 MIE*) interferon-bèta-1a**.
* Miljoen Internationale Eenheden vastgesteld via cytopathische effect (CPE) bioassay tegen de
huisstandaard interferon-bèta-1a die gekalibreerd is tegen de huidige internationale NIH standaard
(GB-23-902-531).
** geproduceerd in ovariumcellen van de Chinese hamster (CHO-K1) door recombinant DNA
technologie.
Hulpstof met bekend effect: Bevat 2,5 mg benzylalcohol per dosis van 0,5 ml.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
Heldere tot opalescente oplossing, met een pH-waarde van 3,5 tot 4,5 en een osmolariteit van 250 tot
450 mOsm/l.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Rebif is geïndiceerd voor de behandeling van
•
patiënten met één demyeliniseringsvoorval met een actief inflammatoir proces, indien andere
diagnoses zijn uitgesloten en als bepaald is dat zij een hoog risico lopen op het ontwikkelen van
klinisch bewezen multipele sclerose (zie rubriek 5.1)
•
patiënten met relapsing multipele sclerose. In klinische studies was dit gekarakteriseerd door
twee of meer acute exacerbaties in de afgelopen twee jaar (zie rubriek 5.1).
Werkzaamheid is niet aangetoond bij patiënten met secundaire progressieve multipele sclerose zonder
manifeste relapse activiteit (zie rubriek 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient te worden ingesteld onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de
behandeling van de ziekte.
Rebif is in drie sterkten leverbaar: 8,8 microgram, 22 microgram en 44 microgram. Voor patiënten die
starten met de behandeling met Rebif is er een verpakking met Rebif 8,8 microgram en Rebif
22 microgram verkrijgbaar, welke overeenkomt met de behoeften van de patiënt gedurende de eerste
maand van behandeling.
Dosering
Bij een eerste aanvang van de behandeling met Rebif wordt, met het oog op een snelle gewenning aan
het geneesmiddel en daardoor vermindering van de bijwerkingen, aanbevolen dat patiënten starten met
een dosis van 8,8 microgram subcutaan en dat de dosis over een periode van 4 weken wordt verhoogd
tot de streefdosis aan de hand van het volgende schema:
13
Week 1-2
Week 3-4
Week 5+
Aanbevolen
titratie
(% van einddosis)
20%
50%
100%
Titratiedosis voor Rebif
44 microgram
driemaal per week (tiw)
8,8 microgram tiw
22 microgram tiw
44 microgram tiw
Eerste demyeliniseringsvoorval
De dosering voor patiënten die een eerste demyeliniseringsvoorval hebben ervaren, bedraagt
44 microgram Rebif, driemaal per week toegediend als subcutane injectie.
Relapsing multipele sclerose
De aanbevolen dosering van Rebif bedraagt 44 microgram driemaal per week, toegediend via
subcutane injectie. Een lagere dosis van 22 microgram, ook driemaal per week toegediend als
subcutane injectie, wordt aanbevolen bij patiënten die volgens de behandelend specialist de hoge dosis
niet verdragen.
Pediatrische patiënten
Er is geen formeel klinisch onderzoek of farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd bij kinderen of
adolescenten. In een retrospectief cohortonderzoek met kinderen werden echter veiligheidsgegevens
verzameld over Rebif uit medische dossiers van kinderen (n=52) en adolescenten (n=255). De
resultaten van dit onderzoek duiden erop dat het veiligheidsprofiel bij kinderen (2 tot 11 jaar oud) en
bij adolescenten (12 tot 17 jaar oud) die driemaal per week Rebif 22 microgram of 44 microgram
subcutaan toegediend krijgen, vergelijkbaar is met het veiligheidsprofiel dat bij volwassenen wordt
gezien.
De veiligheid en werkzaamheid van Rebif bij kinderen jonger dan 2 jaar zijn nog niet vastgesteld.
Rebif mag niet worden gebruikt bij kinderen in deze leeftijdscategorie.
Wijze van toediening
Rebif wordt toegediend als subcutane injectie. Er wordt geadviseerd om, voorafgaand aan een injectie
en gedurende 24 uur na iedere injectie, een antipyretisch analgeticum te gebruiken om griepachtige
verschijnselen geassocieerd met de toediening van Rebif te verminderen.
Op dit moment is niet bekend hoe lang patiënten moeten worden behandeld. Veiligheid en
werkzaamheid van Rebif zijn niet aangetoond na een behandelperiode langer dan 4 jaar. Het wordt
aanbevolen dat patiënten ten minste elke 2 jaar beoordeeld worden in de 4 jaar na aanvang van de
behandeling met Rebif. Op grond daarvan dient dan per patiënt een beslissing over een langer durende
behandeling genomen te worden door de behandelend arts.
4.3
•
•
4.4
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor natuurlijk of recombinant interferon-bèta of voor een van de in
rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Een aanwezige ernstige depressie en/of zelfmoordgedachten (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.
14
Algemene aanbevelingen
Patiënten behoren te worden geïnformeerd over de meest voorkomende bijwerkingen die in verband
worden gebracht met toediening van interferon-bèta, waaronder symptomen van het griepachtig
syndroom (zie rubriek 4.8). Deze symptomen zijn vaak het meest uitgesproken bij het begin van de
therapie en nemen af in frequentie en ernst bij voortzetting van de behandeling.
Trombotische microangiopathie (TMA)
Bij gebruik van interferon-bèta-producten zijn gevallen van TMA, gemanifesteerd als trombotische
trombocytopenische purpura (TTP) of hemolytisch uremisch syndroom (HUS) gemeld, waaronder
fatale gevallen. Voorvallen werden gemeld op verschillende momenten tijdens de behandeling en
kunnen optreden na verscheidene weken tot jaren na aanvang van de behandeling met interferon-bèta.
Vroege klinische kenmerken zijn trombocytopenie, nieuw ontstane hypertensie, koorts, symptomen
van het centrale zenuwstelsel (bijv. verwardheid en parese) en verminderde nierfunctie.
Laboratoriumbevindingen die wijzen op TMA omvatten verlaagde trombocytentelling, verhoogd
serum lactaatdehydrogenase (LDH) ten gevolge van hemolyse en schistocyten
(erythrocytfragmentatie) op een bloeduitstrijkje. Daarom worden, als klinische kenmerken van TMA
worden waargenomen, verdere tests van de bloedplaatjesniveaus, serum LDH, bloeduitstrijkjes en
nierfunctie aanbevolen. Als TMA wordt gediagnosticeerd, is een snelle behandeling vereist (waarbij
plasma-uitwisseling moet worden overwogen) en wordt een onmiddellijke staking van Rebif
aanbevolen.
Depressie en zelfmoordgedachten
Rebif dient met de nodige omzichtigheid te worden toegediend bij patiënten met eerdere of aanwezige
depressieve stoornissen met name bij diegenen met antecedenten van zelfmoordgedachten (zie
rubriek 4.3). Van depressie en zelfmoordgedachten is bekend dat ze vaker voorkomen bij de
MS-patiëntenpopulatie en in samenhang met interferon gebruik. Aan patiënten die Rebif ontvangen
dient het advies te worden gegeven om onmiddellijk elk mogelijk symptoom van een depressie en/of
zelfmoordgedachten te melden aan hun behandelend arts. Patiënten die symptomen van depressie
vertonen dienen tijdens behandeling met Rebif nauwlettend te worden geobserveerd en
dienovereenkomstig te worden behandeld. Staken van de behandeling met Rebif dient eventueel
overwogen te worden (zie rubrieken 4.3 en 4.8).
Convulsieve aandoeningen
Rebif dient met voorzichtigheid toegediend te worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van
convulsieve aandoeningen, bij diegenen die worden behandeld met anti-epileptica, met name als de
epilepsie niet voldoende onder controle gehouden wordt met anti-epileptica. (zie rubriek 4.5 en 4.8).
Hartaandoeningen
Patiënten met hartaandoeningen zoals angina pectoris, congestief hartfalen of ritmestoornissen, dienen
nauwlettend te worden geobserveerd teneinde een verslechtering van hun klinische toestand te kunnen
opmerken tijdens het instellen van een behandeling met interferon-bèta-1a. Symptomen van het
griepachtig syndroom in verband met behandeling met interferon-bèta-1a, kunnen belastend blijken
voor patiënten met hartaandoeningen.
Necrose op de injectieplaats
Necrose op de injectieplaats (NIP) is gerapporteerd bij patiënten die Rebif gebruiken (zie rubriek 4.8).
Om het risico van deze necrose te minimaliseren, dient men patiënten te adviseren om:
•
een aseptische wijze van injecteren te volgen.
•
bij elke toediening steeds een andere injectieplaats te kiezen.
15
De handelwijze die de patiënt volgt bij het zelf toedienen dient periodiek te worden bezien, in het
bijzonder indien reacties op de injectieplaats zijn opgetreden.
Indien de patiënt enige huidafbraak bemerkt, die wellicht in verband staat met zwelling of weglekken
van vloeistof van de plaats van injecteren, dan dient de patiënt te worden geadviseerd om met de
behandelend arts te overleggen vóór voortzetting van de Rebif injecties. Bij aanwezigheid van
multipele laesies dient Rebif gestaakt te worden totdat de huid genezen is. Patiënten met enkelvoudige
laesies kunnen de behandeling voortzetten, mits de necrose niet te uitgebreid is.
Leverafwijkingen
In klinisch onderzoek met Rebif kwamen asymptomatische verhogingen van levertransaminasen
regelmatig voor (in het bijzonder alanineaminotransferase (ALAT) en bij 1-3% ontwikkelden zich
verhogingen van levertransaminasen tot meer dan 5 keer de bovengrens van normaal (BVN). Bij
afwezigheid van klinische symptomen moeten de serum ALAT spiegels worden gecontroleerd aan het
begin van de behandeling, na 1, 3 en 6 maanden en daarna op periodieke basis. Dosis vermindering
moet overwogen worden als ALAT boven 5 keer de bovengrens van normaal stijgt. De dosering kan
geleidelijk weer worden verhoogd als de enzymspiegels genormaliseerd zijn. Rebif moet voorzichtig
worden gestart bij patiënten met een geschiedenis van beduidende leveraandoeningen, klinische
aanwijzingen van actieve leveraandoeningen, alcoholmisbruik of verhoogd ALAT (meer dan 2,5 keer
de BVN). Behandeling met Rebif moet worden gestaakt als zich geelzucht of andere klinische tekenen
van leverafwijkingen voordoen.
Evenals andere interferon-bèta’s kan Rebif een ernstige leverbeschadiging veroorzaken, inclusief
acuut leverfalen (zie rubriek 4.8). De meeste gevallen van ernstige leverbeschadiging traden binnen de
eerste zes maanden van de behandeling op. Het mechanisme voor dit zeldzame, symptomatisch
disfunctioneren van de lever is niet bekend. Er zijn geen specifieke risicofactoren vastgesteld.
Nier- en urinewegaandoeningen
Nefrotisch syndroom
Tijdens behandeling met interferon-bèta-producten zijn gevallen gemeld van nefrotisch syndroom met
verschillende onderliggende nefropathieën, waaronder focale segmentale glomerulosclerose (FSGS)
met collaps,
minimal-change nephrotic syndrome
(MCNS), membrano-proliferatieve glomerulonefritis
(MPGN) en membraneuze glomerulopathie (MGP). Gevallen zijn gemeld op diverse tijdpunten tijdens
behandeling en kunnen na vele jaren van behandeling met interferon-bèta optreden. Periodieke
controle van vroege klachten of symptomen, bijvoorbeeld oedeem, proteïnurie en nierfunctiestoornis,
wordt aanbevolen, met name bij patiënten met een hoger risico op een nierziekte. Nefrotisch syndroom
moet onmiddellijk worden behandeld en er moet overwogen worden of behandeling met Rebif moet
worden gestaakt.
Afwijkingen van laboratoriumwaarden
Afwijkingen van laboratoriumwaarden zijn in verband gebracht met het gebruik van interferonen. Dit
komt bij gebruik van Rebif 44 microgram iets vaker voor dan bij Rebif 22 microgram. Daarom wordt
aanbevolen om volgend op het begin van de behandeling met Rebif naast de laboratoriumtesten die
normaliter worden uitgevoerd in het kader van de zorg voor MS-patiënten, de volgende bepalingen
ook regelmatig (1, 3 en 6 maanden en daarna periodiek bij afwezigheid van klinische symptomen) te
doen: de controle van leverenzymen en volledig en gedifferentieerd aantal bloedcellen en aantal
bloedplaatjes. Wanneer begonnen wordt met Rebif 44 microgram moeten deze vaker worden
uitgevoerd.
Schildklierafwijkingen
Bij patiënten die met Rebif worden behandeld kunnen zich sporadisch schildklierafwijkingen
ontwikkelen of kan een verslechtering daarvan optreden. Bepaling van de schildklierfunctie aan het
16
begin van de behandeling wordt aanbevolen en, indien deze afwijkend is, elke 6 tot 12 maanden na het
begin van de behandeling. Als de bepaling normaal is bij het begin van de behandeling, is
routinematig onderzoek niet nodig, maar moet uitgevoerd worden als klinische aanwijzingen voor een
schildklierfunctiestoornis optreden (zie rubriek 4.8).
Ernstige nier- of leverfunctiestoornis en ernstige beenmergsuppressie
Bij het toedienen van interferon-bèta-1a aan patiënten met ernstige mate van nier- en
leverfunctiestoornis en aan patiënten met een ernstige beenmergsuppressie is voorzichtigheid geboden
en dient nauwlettende observatie te worden overwogen.
Neutraliserende antilichamen
Er kunnen neutraliserende antilichamen tegen interferon-bèta-1a ontstaan. De exacte incidentie van de
antilichamen is tot op heden onzeker. Klinische resultaten suggereren dat na 24 tot 48 maanden
behandelen met Rebif 44 microgram ongeveer 13-14% van de patiënten blijvende serum-antilichamen
ontwikkelen tegen interferon-bèta-1a. Van de aanwezigheid van antilichamen is aangetoond dat deze
de farmacodynamische respons op interferon-bèta-1a afzwakt (bèta-2-microglobuline en neopterine).
Hoewel de klinische betekenis van het induceren van antilichamen nog niet volledig is opgehelderd,
wordt de ontwikkeling van neutraliserende antilichamen in verband gebracht met een verminderde
invloed op klinische en MRI parameters.
Als een patiënt slecht reageert op de behandeling met Rebif en neutraliserende antilichamen heeft,
dient de behandelend arts de werkzaamheid/veiligheid van verdere behandeling met Rebif af te wegen.
Het gebruik van diverse methoden om antilichamen in serum te bepalen en uiteenlopende definities
van een positieve titer maken het moeilijk om de antigeniciteit van de verschillende producten te
vergelijken.
Andere vormen van multipele sclerose
Er zijn slechts beperkte gegevens over veiligheid en werkzaamheid bij niet-ambulante patiënten met
multipele sclerose. Rebif is nog niet onderzocht bij patiënten met primaire progressieve multipele
sclerose en dient bij deze patiënten niet te worden toegepast.
Hulpstoffen
Natriumgehalte
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in
wezen ‘natriumvrij’ is.
Benzylalcohol
Dit geneesmiddel bevat benzylalcohol. Benzylalcohol kan allergische reacties veroorzaken.
Patiënten jonger dan 3 jaar moeten worden gemonitord ter controle op respiratoire symptomen.
Patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven, moeten worden geïnformeerd over het potentiële
risico van de hulpstof benzylalcohol die zich in de loop van de tijd kan ophopen en metabole acidose
kan veroorzaken. Voorzichtigheid is geboden bij gebruik bij patiënten met een verminderde lever- of
nierfunctie, vanwege het potentiële risico van de hulpstof benzylalcohol die zich in de loop van de tijd
kan ophopen en metabole acidose kan veroorzaken.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd met interferon-bèta-1a bij mensen.
17
Van interferonen is gemeld dat zij bij mensen en dieren de activiteit van leverenzymen die afhankelijk
zijn van cytochroom P-450 verminderen. Voorzichtigheid dient betracht te worden bij het toedienen
van Rebif samen met geneesmiddelen die een smalle therapeutische breedte hebben en die wat betreft
hun klaring grotendeels afhankelijk zijn van het cytochroom P-450 systeem, zoals bijvoorbeeld anti-
epileptica en sommige klassen antidepressiva.
De interactie van Rebif met corticosteroïden of met adrenocorticotroop hormoon (ACTH) is niet
systematisch onderzocht. Klinische studies laten zien dat MS-patiënten tijdens exacerbaties Rebif en
corticosteroïden of ACTH gelijktijdig kunnen ontvangen.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Een grote hoeveelheid gegevens (meer dan 1.000 zwangerschapsuitkomsten) van registers en
postmarketingervaring duidt niet op een verhoogd risico op ernstige aangeboren afwijkingen na
blootstelling aan interferon-bèta vóór de conceptie of een dergelijke blootstelling tijdens het eerste
trimester van de zwangerschap. De duur van blootstelling tijdens het eerste trimester van de
zwangerschap is echter niet eenduidig, omdat gegevens werden verzameld toen het gebruik van
interferon-bèta gecontra-indiceerd was tijdens de zwangerschap en de behandeling wellicht werd
onderbroken bij vaststelling en/of bevestiging van de zwangerschap. Ervaring met blootstelling tijdens
het tweede en het derde trimester is zeer beperkt.
Op basis van dieronderzoek (zie rubriek 5.3) is er mogelijk een verhoogd risico op spontane abortus.
Het risico op spontane abortus bij zwangere vrouwen die zijn blootgesteld aan interferon-bèta kan niet
adequaat worden beoordeeld op basis van de momenteel beschikbare gegevens, maar tot dusver
duiden de gegevens niet op een verhoogd risico.
Het gebruik van Rebif tijdens de zwangerschap kan worden overwogen indien dit klinisch nodig is.
Borstvoeding
Beperkte informatie die beschikbaar is over de overdracht van interferon-bèta-1a in de moedermelk, in
combinatie met de chemische/fysiologische kenmerken van interferon-bèta, duidt erop dat de
interferon-bèta-1a-gehaltes die in de moedermelk worden uitgescheiden, verwaarloosbaar zijn. Er
worden geen schadelijke effecten op met moedermelk gevoede pasgeborenen/zuigelingen verwacht.
Rebif kan tijdens borstvoeding worden gebruikt.
Vruchtbaarheid
De effecten van Rebif op de vruchtbaarheid zijn niet onderzocht.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
De rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen kan worden beïnvloed door effecten op
het centrale zenuwstelsel die kunnen optreden in verband met gebruik van interferon-bèta (bv.
duizeligheid) (zie rubriek 4.8).
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De hoogste incidentie van bijwerkingen geassocieerd met de behandeling met Rebif is gerelateerd aan
het griepachtig syndroom. Griepachtige verschijnselen lijken het meest prominent te zijn aan het begin
van de behandeling en nemen bij voortgezette behandeling in frequentie af.
18
Ongeveer 70% van de patiënten die met Rebif worden behandeld, ervaren binnen de eerste zes
maanden na aanvang van de behandeling het typische griepachtig syndroom van interferon. Ongeveer
30% van de patiënten ervaart ook reacties op de injectieplaats, meestal een milde ontstekingsreactie en
erytheem. Asymptomatische toenames van laboratoriumparameters van de leverfunctie en afnames
van het leukocytenaantal komen eveneens vaak voor.
De meeste bijwerkingen die optreden bij gebruik van interferon-bèta-1a zijn over het algemeen mild
en reversibel en reageren goed op vermindering van de dosis. Bij ernstige of aanhoudende ongewenste
effecten kan de dosis Rebif tijdelijk verlaagd of de behandeling tijdelijk onderbroken worden, dit ter
beoordeling van de behandelend arts.
Lijst van bijwerkingen
De vermelde bijwerkingen zijn afkomstig van klinisch onderzoek en van postmarketingmeldingen
(een asterisk [*] geeft bijwerkingen aan die zijn vastgesteld tijdens postmarketingbewaking).
De
volgende definities zijn van toepassing op de terminologie van frequentie die hierna wordt gebruikt:
zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100, <1/10), soms (≥1/1.000, <1/100), zelden (≥1/10.000, <1/1.000), zeer
zelden (<1/10.000), frequentie niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak:
Neutropenie, lymfopenie, leukopenie, trombopenie, anemie
Zelden:
Trombotische microangiopathie waaronder trombotische
trombocytopenische purpura/hemolytisch-uremisch syndroom* (van
toepassing op de gehele klasse van interferon-bèta-producten; zie
rubriek 4.4), pancytopenie*
Endocriene aandoeningen
Soms:
Schildklierfunctiestoornis, vaak voorkomend als hypothyreoïdie of
hyperthyreoïdie
Immuunsysteemaandoeningen
Zelden:
Anafylactische reacties*
Lever- en galaandoeningen
Zeer vaak:
Asymptomatische transaminaseverhoging
Vaak:
Ernstige verhogingen van transaminasen
Soms:
Hepatitis met of zonder geelzucht*
Zelden:
Leverfalen* (zie rubriek 4.4), auto-immuunhepatitis*
Psychische stoornissen
Vaak:
Zelden:
Depressie, slapeloosheid
Poging tot zelfmoord*
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Hoofdpijn
Soms:
Toevallen*
Frequentie niet bekend: Voorbijgaande neurologische symptomen (b.v. hypo-esthesie, spierspasme,
paresthesie, moeilijkheden met lopen, skeletspierstijfheid), welke kunnen
lijken op exacerbaties van multipele sclerose *
Oogaandoeningen
Soms:
Retinaal vasculaire aandoeningen (b.v. retinopathie, wattenvlekken,
verstopping van de retinale (slag)ader)*
Bloedvataandoeningen
Soms:
Trombo-embolische voorvallen*
19
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Soms:
Dyspnoe*
Frequentie niet bekend: Pulmonale arteriële hypertensie* (klasse-aanduiding voor
interferonproducten, zie onder 'Pulmonale arteriële hypertensie')
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak:
Diarree, overgeven, misselijkheid
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak:
Jeuk, huiduitslag, erythemateuze huiduitslag, maculo-papuleuze huiduitslag,
alopecia*
Soms:
Urticaria*
Zelden:
Oedeem van Quincke (angio-oedeem)*, erythema multiforme*, op erythema
multiforme lijkende huidreacties*, syndroom van Stevens-Johnson*
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak:
Myalgie, arthralgie
Zelden:
Door geneesmiddel geïnduceerde lupus erythematosus*
Nier- en urinewegaandoeningen
Zelden:
Nefrotisch syndroom*, glomerulosclerose* (zie rubriek 4.4)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak:
Ontsteking op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats, griepachtige
symptomen
Vaak:
Pijn op de injectieplaats, moeheid, rigor, koorts
Soms:
Necrose op de injectieplaats, knobbel op de injectieplaats, abces op de
injectieplaats, infecties op de injectieplaats*, meer zweten*
Zelden:
Cellulitis op de injectieplaats*
Frequentie niet bekend: Panniculitis (kwam voor op de injectieplaats)
Pediatrische patiënten
Er is geen formeel klinisch onderzoek of farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd bij kinderen of
adolescenten. Beperkte veiligheidsgegevens duiden erop dat het veiligheidsprofiel bij kinderen en
adolescenten (2 tot 17 jaar oud) die driemaal per week Rebif 22 microgram of 44 microgram
toegediend krijgen, vergelijkbaar is met het veiligheidsprofiel dat bij volwassenen wordt gezien.
Klasse-effecten
De toediening van interferonen is in verband gebracht met anorexie, duizeligheid, ongerustheid,
aritmieën, vasodilatatie en hartkloppingen, menorrhagia en metrorrhagia.
Toename in de aanmaak van autoantilichamen kan optreden tijdens de behandeling met
interferon-bèta.
Pulmonale arteriële hypertensie
Met interferon-bèta bevattende producten zijn gevallen van pulmonale arteriële hypertensie (PAH)
gemeld. De voorvallen werden op verscheidene tijdstippen gemeld, waaronder tot enkele jaren na
aanvang van de behandeling met interferon-bèta.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
20
4.9
Overdosering
In geval van overdosering dienen de patiënten te worden opgenomen voor observatie en dient
ondersteunende behandeling te worden gegeven.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Immunostimulantia, Interferonen, ATC-code: L03AB07
Interferonen vormen een groep van endogene glycoproteïnes met immunomodulerende, antivirale en
antiproliferatieve eigenschappen.
Rebif (interferon-bèta-1a) deelt dezelfde aminozuurvolgorde met endogeen, humaan interferon-bèta.
Het wordt geproduceerd door zoogdiercellen (ovariumcellen van de Chinese hamster) en is daarom
geglycosyleerd zoals het natuurlijke eiwit.
Ongeacht de toedieningsroute worden uitgesproken farmacodynamische veranderingen gezien in
samenhang met het toedienen van Rebif. Na een enkelvoudige dosis nemen binnen 24 uur de
intracellulaire en serumactiviteit van 2-5A synthetase toe, evenals de serumconcentraties van bèta–
2-microglobuline en neopterine; deze beginnen binnen 2 dagen af te nemen. Intramusculaire en
subcutane toedieningen leveren volledig superponeerbare reacties op. Bij subcutane toediening elke
48 uur van vier achtereenvolgende doses, blijven deze biologische reacties verhoogd, zonder enig
teken van het ontstaan van tolerantie.
Biologische responsmarkers (bijvoorbeeld 2’,5’-OAS-activiteit, neopterine en bèta-2-microglobuline)
worden geïnduceerd door interferon-bèta-1a na toediening van subcutane doses aan gezonde
vrijwilligers. De tijd tot piekconcentraties na een subcutane injectie bedroeg 24 tot 48 uur voor
neopterine, bèta-2-microglobuline en 2’5’OAS, 12 uur voor MX1 en 24 uur voor OAS1- en
OAS2-genexpressie. Voor de meeste van deze markers werden pieken van vergelijkbare hoogte en tijd
waargenomen na de eerste en de zesde toediening.
Het precieze werkingsmechanisme van Rebif bij multipele sclerose is nog onderwerp van studie.
Eén klinisch voorval dat wijst op multipele sclerose
Er is één 2 jaar durende, gecontroleerde klinische studie met Rebif uitgevoerd met patiënten met één
klinisch voorval dat wees op demyelinisering als gevolg van multipele sclerose. De patiënten die aan
de studie meededen, hadden ten minste twee klinisch stille laesies met een minimale afmeting van
3 mm op de T2-gewogen MRI-scan, waarvan er ten minste één ovoïd, periventriculair of
infratentorieel was. Elke andere ziekte dan multipele sclerose die de klachten en symptomen van de
patiënt beter zou kunnen verklaren, moest worden uitgesloten.
De patiënten werden dubbelblind gerandomiseerd voor het ontvangen van driemaal per week
44 microgram Rebif, eenmaal per week 44 microgram Rebif, of placebo. Indien een tweede klinisch
demyeliniserend voorval optrad dat bewezen multipele sclerose bevestigde, schakelden de patiënten
over naar de aanbevolen dosering van driemaal per week 44 microgram Rebif als open-label dosering,
terwijl de blindering voor de aanvankelijke randomisering gehandhaafd bleef.
21
De resultaten van deze studie met betrekking tot de werkzaamheid van driemaal per week
44 microgram Rebif, vergeleken met placebo, zijn als volgt:
Parameter
Statistische gegevens
Behandeling
Placebo
(n=171)
Rebif
44 mcg tiw
(n=171)
Vergelijking behandelingen
Rebif 44 mcg tiw versus placebo
Risico-
Cox
Log-rank
daling
proportional
p-waarde
hazard ratio
[95% BI]
McDonald-conversie (2005)
Aantal voorvallen
144
106
51%
0,49 [0,38;0,64]
<0,001
Schatting KM
85,8%
62,5%
CDMS-conversie
Aantal voorvallen
60
33
52%
0,48 [0,31;0,73]
<0,001
Schatting KM
37,5%
20,6%
Gemiddelde CUA-laesies per patiënt per scan tijdens de dubbelblinde periode
Gemiddelden kleinste
kwadraten (SE)
2,59 (0,30)
0,50 (0,06)
81%
0,19 [0,14;0,26]* <0,001
tiw: driemaal per week, BI: betrouwbaarheidsinterval, CUA: gecombineerde unieke actieve
* kleinste-kwadratengemiddelde [95% BI]
Tot nu toe bestaat er geen algemeen geaccepteerde definitie van een patiënt met verhoogd risico,
hoewel volgens een conservatievere benadering minimaal negen hyperintense T2-laesies op de eerste
scan aanwezig moeten zijn en ten minste één nieuwe T2-laesie of Gd-versterkte laesie op een
volgende scan, die minimaal 1 maand na de eerste scan opgenomen moet zijn. In elk geval mag
behandeling alleen worden overwogen voor patiënten met een verhoogd risico.
“Relapsing-remitting” multipele sclerose
De veiligheid en werkzaamheid van Rebif zijn geëvalueerd bij patiënten met “relapsing-remitting”
multipele sclerose in doses die variëren van 11 tot 44 microgram (3-12 miljoen IE), subcutaan
driemaal per week toegediend. Van Rebif 44 microgram is aangetoond dat het, bij de geregistreerde
dosering, de frequentie (met ongeveer 30% gedurende 2 jaar) en de ernst van de klinische exacerbaties
doet afnemen bij patiënten met tenminste 2 exacerbaties in de afgelopen 2 jaar en met een EDSS van
0-5,0 bij aanvang. Het percentage patiënten, waarbij de invaliditeit toenam, gedefinieerd als een
toename van de EDSS met minimaal een punt, bevestigd drie maanden later, was afgenomen van 39%
(placebo) naar 27% (Rebif 44 microgram). Over een periode van vier jaar was de afname van het
aantal exacerbaties 22% bij patiënten die met Rebif 22 microgram werden behandeld en 29% bij
patiënten die met Rebif 44 microgram werden behandeld; dit in vergelijking met een groep patiënten
die eerst twee jaar met placebo was behandeld en vervolgens twee jaar met Rebif 22 of 44 microgram.
Secundaire progressieve multipele sclerose
In een onderzoek van drie jaar bij patiënten met secundaire progressieve multipele sclerose
(EDSS 3-6,5) met bewijs van klinische progressie in de voorgaande twee jaren en die geen
exacerbaties ondervonden in de voorgaande 8 weken, had Rebif geen significante invloed op de
toename van invaliditeit, maar de klinische exacerbaties namen met ongeveer 30% af. Bij een
opsplitsing van de patiëntenpopulatie in twee subgroepen (met en zonder exacerbaties in de periode
van twee jaar voorafgaande aan opname in het onderzoek), was er geen invloed op de invaliditeit bij
patiënten zonder exacerbaties. Echter bij patiënten met exacerbaties was het percentage met
toenemende invaliditeit aan het eind van het onderzoek afgenomen van 70% (placebo) tot 57%
(gecombineerde resultaten met Rebif 22 en 44 microgram). Deze resultaten die a posteriori uit een
subgroep patiënten zijn verkregen moeten met terughoudendheid worden geïnterpreteerd.
22
Primaire progressieve multipele sclerose
Rebif is niet onderzocht bij patiënten met primaire progressieve multipele sclerose en moet bij deze
patiënten niet worden toegepast.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Na intraveneuze toediening aan gezonde vrijwilligers vertoont interferon-bèta-1a een steile, multi-
exponentiële afname, met serumconcentraties evenredig aan de dosis. Subcutane en intramusculaire
toedieningen van Rebif leiden tot gelijkwaardige blootstelling aan interferon-bèta.
Distributie
Na herhaalde subcutane injecties van doses van 22 en 44 microgram Rebif werden
maximumconcentraties doorgaans waargenomen na 8 uur, maar dit was uitermate variabel.
Eliminatie
Na herhaalde subcutane doses bij gezonde vrijwilligers stegen de belangrijkste FK-parameters (AUC
tau
en C
max
) proportioneel met de verhoging van de dosis van 22 microgram tot 44 microgram. De
geschatte schijnbare halfwaardetijd bedraagt 50 tot 60 uur. Dit is in lijn met de stapeling die werd
waargenomen na toediening van meerdere doses.
Biotransformatie
interferon-bèta-1a wordt voornamelijk gemetaboliseerd en uitgescheiden door de lever en de nieren.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde
dosering en genotoxiciteit.
Rebif is niet onderzocht op carcinogeniteit.
Een studie naar embryo/foetale toxiciteit, uitgevoerd bij apen, bracht geen bewijs naar voren ten
aanzien van reproductieve stoornissen. Er is een verhoogd risico op abortus gemeld in dieronderzoek
met andere interferonen-alfa en -bèta. Er is geen informatie beschikbaar over de effecten van
interferon-bèta-1a op de fertiliteit van de man.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Mannitol
Poloxamer 188
L-methionine
Benzylalcohol
Natriumacetaat
Azijnzuur voor aanpassing van de pH
Natriumhydroxide voor aanpassing van de pH
Water voor injecties
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
23
6.3
Houdbaarheid
18 maanden.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C); niet in de nabijheid van het koelelement leggen. Niet in de
vriezer bewaren. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag de patiënt Rebif uit de koelkast halen en bewaren beneden 25°C voor een
eenmalige periode van maximaal 14 dagen. Daarna dient Rebif terug in de koelkast gezet te worden en
gebruikt te worden voor de uiterste houdbaarheidsdatum.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Eén ml type-1-glas spuit, voorzien van een roestvrij stalen naald, met 0,5 ml oplossing.
Rebif 44 microgram wordt geleverd in verpakkingen met 1, 3, 12 of 36 spuiten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit is gereed voor gebruik. Ze kan ook worden
toegediend met een daarvoor geschikte auto-injector.
Voor eenmalig gebruik. Alleen heldere tot opalescente oplossingen zonder deeltjes en zonder enig
teken van bederf mogen gebruikt worden.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Europe B.V.
Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/063/004
EU/1/98/063/005
EU/1/98/063/006
EU/1/98/063/021
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 04 mei 1998
Datum van laatste verlenging: 04 mei 2008
24
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
25
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rebif 8,8 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Rebif 22 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde spuit (0,2 ml) bevat 8,8 microgram (2,4 MIE*) interferon-bèta-1a**.
* Miljoen Internationale Eenheden vastgesteld via cytopathische effect (CPE) bioassay tegen de
huisstandaard interferon-bèta-1a die gekalibreerd is tegen de huidige internationale NIH standaard
(GB-23-902-531).
** geproduceerd in ovariumcellen van de Chinese hamster (CHO-K1) door recombinant DNA
technologie.
Hulpstof met bekend effect: Bevat 1,0 mg benzylalcohol per dosis van 0,2 ml.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
Elke voorgevulde spuit (0,5 ml) bevat 22 microgram (6 MIE*) interferon-bèta-1a**.
* Miljoen Internationale Eenheden vastgesteld via cytopathische effect (CPE) bioassay tegen de
huisstandaard interferon-bèta-1a die gekalibreerd is tegen de huidige internationale NIH standaard
(GB-23-902-531).
** geproduceerd in ovariumcellen van de Chinese hamster (CHO-K1) door recombinant DNA
technologie.
Hulpstof met bekend effect: Bevat 2,5 mg benzylalcohol per dosis van 0,5 ml.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
Heldere tot opalescente oplossing, met een pH-waarde van 3,5 tot 4,5 en een osmolariteit van 250 tot
450 mOsm/l.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Rebif is geïndiceerd voor de behandeling van
•
patiënten met één demyeliniseringsvoorval met een actief inflammatoir proces, indien andere
diagnoses zijn uitgesloten en als bepaald is dat zij een hoog risico lopen op het ontwikkelen van
klinisch bewezen multipele sclerose (zie rubriek 5.1)
•
patiënten met relapsing multipele sclerose. In klinische studies was dit gekarakteriseerd door
twee of meer acute exacerbaties in de afgelopen twee jaar (zie rubriek 5.1).
Werkzaamheid is niet aangetoond bij patiënten met secundaire progressieve multipele sclerose zonder
manifeste relapse activiteit (zie rubriek 5.1).
26
4.2
Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient te worden ingesteld onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de
behandeling van de ziekte.
Dosering
De startverpakking van Rebif is aangepast aan de behoeften van de patiënt gedurende de eerste maand
van behandeling. Bij een eerste aanvang van de behandeling met Rebif wordt, met het oog op een
snelle gewenning aan het geneesmiddel en daardoor vermindering van de bijwerkingen, aanbevolen
dat patiënten starten met een dosis van 8,8 microgram subcutaan en dat de dosis over een periode van
4 weken wordt verhoogd tot de streefdosis aan de hand van het volgende schema:
Aanbevolen
titratie
(% van einddosis)
20%
50%
100%
Titratiedosis voor Rebif
44 microgram
driemaal per week (tiw)
8,8 microgram tiw
22 microgram tiw
44 microgram tiw
Week 1-2
Week 3-4
Week 5+
Pediatrische patiënten
Er is geen formeel klinisch onderzoek of farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd bij kinderen of
adolescenten. In een retrospectief cohortonderzoek met kinderen werden echter veiligheidsgegevens
verzameld over Rebif uit medische dossiers van kinderen (n=52) en adolescenten (n=255). De
resultaten van dit onderzoek duiden erop dat het veiligheidsprofiel bij kinderen (2 tot 11 jaar oud) en
bij adolescenten (12 tot 17 jaar oud) die driemaal per week Rebif 22 microgram of 44 microgram
subcutaan toegediend krijgen, vergelijkbaar is met het veiligheidsprofiel dat bij volwassenen wordt
gezien.
De veiligheid en werkzaamheid van Rebif bij kinderen jonger dan 2 jaar zijn nog niet vastgesteld.
Rebif mag niet worden gebruikt bij kinderen in deze leeftijdscategorie.
Wijze van toediening
Rebif wordt toegediend als subcutane injectie. Er wordt geadviseerd om, voorafgaand aan een injectie
en gedurende 24 uur na iedere injectie, een antipyretisch analgeticum te gebruiken om griepachtige
verschijnselen geassocieerd met de toediening van Rebif te verminderen.
Op dit moment is niet bekend hoe lang patiënten moeten worden behandeld. Veiligheid en
werkzaamheid van Rebif zijn niet aangetoond na een behandelperiode langer dan 4 jaar. Het wordt
aanbevolen dat patiënten ten minste elke 2 jaar beoordeeld worden in de 4 jaar na aanvang van de
behandeling met Rebif. Op grond daarvan dient dan per patiënt een beslissing over een langer durende
behandeling genomen te worden door de behandelend arts.
4.3
•
•
4.4
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor natuurlijk of recombinant interferon-bèta of voor een van de in
rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Een aanwezige ernstige depressie en/of zelfmoordgedachten (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.
27
Algemene aanbevelingen
Patiënten behoren te worden geïnformeerd over de meest voorkomende bijwerkingen die in verband
worden gebracht met toediening van interferon-bèta, waaronder symptomen van het griepachtig
syndroom (zie rubriek 4.8). Deze symptomen zijn vaak het meest uitgesproken bij het begin van de
therapie en nemen af in frequentie en ernst bij voortzetting van de behandeling.
Trombotische microangiopathie (TMA)
Bij gebruik van interferon-bèta-producten zijn gevallen van TMA, gemanifesteerd als trombotische
trombocytopenische purpura (TTP) of hemolytisch uremisch syndroom (HUS) gemeld, waaronder
fatale gevallen. Voorvallen werden gemeld op verschillende momenten tijdens de behandeling en
kunnen optreden na verscheidene weken tot jaren na aanvang van de behandeling met interferon-bèta.
Vroege klinische kenmerken zijn trombocytopenie, nieuw ontstane hypertensie, koorts, symptomen
van het centrale zenuwstelsel (bijv. verwardheid en parese) en verminderde nierfunctie.
Laboratoriumbevindingen die wijzen op TMA omvatten verlaagde trombocytentelling, verhoogd
serum lactaatdehydrogenase (LDH) ten gevolge van hemolyse en schistocyten
(erythrocytfragmentatie) op een bloeduitstrijkje. Daarom worden, als klinische kenmerken van TMA
worden waargenomen, verdere tests van de bloedplaatjesniveaus, serum LDH, bloeduitstrijkjes en
nierfunctie aanbevolen. Als TMA wordt gediagnosticeerd, is een snelle behandeling vereist (waarbij
plasma-uitwisseling moet worden overwogen) en wordt een onmiddellijke staking van Rebif
aanbevolen.
Depressie en zelfmoordgedachten
Rebif dient met de nodige omzichtigheid te worden toegediend bij patiënten met eerdere of aanwezige
depressieve stoornissen met name bij diegenen met antecedenten van zelfmoordgedachten (zie
rubriek 4.3). Van depressie en zelfmoordgedachten is bekend dat ze vaker voorkomen bij de
MS-patiëntenpopulatie en in samenhang met interferon gebruik. Aan patiënten die Rebif ontvangen
dient het advies te worden gegeven om onmiddellijk elk mogelijk symptoom van een depressie en/of
zelfmoordgedachten te melden aan hun behandelend arts. Patiënten die symptomen van depressie
vertonen dienen tijdens behandeling met Rebif nauwlettend te worden geobserveerd en
dienovereenkomstig te worden behandeld. Staken van de behandeling met Rebif dient eventueel
overwogen te worden (zie rubrieken 4.3 en 4.8).
Convulsieve aandoeningen
Rebif dient met voorzichtigheid toegediend te worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van
convulsieve aandoeningen, bij diegenen die worden behandeld met anti-epileptica, met name als de
epilepsie niet voldoende onder controle gehouden wordt met anti-epileptica. (zie rubriek 4.5 en 4.8).
Hartaandoeningen
Patiënten met hartaandoeningen zoals angina pectoris, congestief hartfalen of ritmestoornissen, dienen
nauwlettend te worden geobserveerd teneinde een verslechtering van hun klinische toestand te kunnen
opmerken tijdens het instellen van een behandeling met interferon-bèta-1a. Symptomen van het
griepachtig syndroom in verband met behandeling met interferon-bèta-1a, kunnen belastend blijken
voor patiënten met hartaandoeningen.
Necrose op de injectieplaats
Necrose op de injectieplaats (NIP) is gerapporteerd bij patiënten die Rebif gebruiken (zie rubriek 4.8).
Om het risico van deze necrose te minimaliseren, dient men patiënten te adviseren om:
•
een aseptische wijze van injecteren te volgen.
•
bij elke toediening steeds een andere injectieplaats te kiezen.
28
De handelwijze die de patiënt volgt bij het zelf toedienen dient periodiek te worden bezien, in het
bijzonder indien reacties op de injectieplaats zijn opgetreden.
Indien de patiënt enige huidafbraak bemerkt, die wellicht in verband staat met zwelling of weglekken
van vloeistof van de plaats van injecteren, dan dient de patiënt te worden geadviseerd om met de
behandelend arts te overleggen vóór voortzetting van de Rebif injecties. Bij aanwezigheid van
multipele laesies dient Rebif gestaakt te worden totdat de huid genezen is. Patiënten met enkelvoudige
laesies kunnen de behandeling voortzetten, mits de necrose niet te uitgebreid is.
Leverafwijkingen
In klinisch onderzoek met Rebif kwamen asymptomatische verhogingen van levertransaminasen
regelmatig voor (in het bijzonder alanineaminotransferase (ALAT) en bij 1-3% ontwikkelden zich
verhogingen van levertransaminasen tot meer dan 5 keer de bovengrens van normaal (BVN). Bij
afwezigheid van klinische symptomen moeten de serum ALAT spiegels worden gecontroleerd aan het
begin van de behandeling, na 1, 3 en 6 maanden en daarna op periodieke basis. Dosis vermindering
moet overwogen worden als ALAT boven 5 keer de bovengrens van normaal stijgt. De dosering kan
geleidelijk weer worden verhoogd als de enzymspiegels genormaliseerd zijn. Rebif moet voorzichtig
worden gestart bij patiënten met een geschiedenis van beduidende leveraandoeningen, klinische
aanwijzingen van actieve leveraandoeningen, alcoholmisbruik of verhoogd ALAT (meer dan 2,5 keer
de BVN). Behandeling met Rebif moet worden gestaakt als zich geelzucht of andere klinische tekenen
van leverafwijkingen voordoen.
Evenals andere interferon-bèta’s kan Rebif een ernstige leverbeschadiging veroorzaken, inclusief
acuut leverfalen (zie rubriek 4.8). De meeste gevallen van ernstige leverbeschadiging traden binnen de
eerste zes maanden van de behandeling op. Het mechanisme voor dit zeldzame, symptomatisch
disfunctioneren van de lever is niet bekend. Er zijn geen specifieke risicofactoren vastgesteld.
Nier- en urinewegaandoeningen
Nefrotisch syndroom
Tijdens behandeling met interferon-bèta-producten zijn gevallen gemeld van nefrotisch syndroom met
verschillende onderliggende nefropathieën, waaronder focale segmentale glomerulosclerose (FSGS)
met collaps,
minimal-change nephrotic syndrome
(MCNS), membrano-proliferatieve glomerulonefritis
(MPGN) en membraneuze glomerulopathie (MGP). Gevallen zijn gemeld op diverse tijdpunten tijdens
behandeling en kunnen na vele jaren van behandeling met interferon-bèta optreden. Periodieke
controle van vroege klachten of symptomen, bijvoorbeeld oedeem, proteïnurie en nierfunctiestoornis,
wordt aanbevolen, met name bij patiënten met een hoger risico op een nierziekte. Nefrotisch syndroom
moet onmiddellijk worden behandeld en er moet overwogen worden of behandeling met Rebif moet
worden gestaakt.
Afwijkingen van laboratoriumwaarden
Afwijkingen van laboratoriumwaarden zijn in verband gebracht met het gebruik van interferonen.
Daarom wordt aanbevolen om volgend op het begin van de behandeling met Rebif naast de
laboratoriumtesten die normaliter worden uitgevoerd in het kader van de zorg voor MS-patiënten, de
volgende bepalingen ook regelmatig (1, 3 en 6 maanden en daarna periodiek bij afwezigheid van
klinische symptomen) te doen: de controle van leverenzymen en volledig en gedifferentieerd aantal
bloedcellen en aantal bloedplaatjes.
Schildklierafwijkingen
Bij patiënten die met Rebif worden behandeld kunnen zich sporadisch schildklierafwijkingen
ontwikkelen of kan een verslechtering daarvan optreden. Bepaling van de schildklierfunctie aan het
begin van de behandeling wordt aanbevolen en, indien deze afwijkend is, elke 6 tot 12 maanden na het
begin van de behandeling. Als de bepaling normaal is bij het begin van de behandeling, is
29
routinematig onderzoek niet nodig, maar moet uitgevoerd worden als klinische aanwijzingen voor een
schildklierfunctiestoornis optreden (zie rubriek 4.8).
Ernstige nier- of leverfunctiestoornis en ernstige beenmergsuppressie
Bij het toedienen van interferon-bèta-1a aan patiënten met ernstige mate van nier- en
leverfunctiestoornis en aan patiënten met een ernstige beenmergsuppressie is voorzichtigheid geboden
en dient nauwlettende observatie te worden overwogen.
Neutraliserende antilichamen
Er kunnen neutraliserende antilichamen tegen interferon-bèta-1a ontstaan. De exacte incidentie van de
antilichamen is tot op heden onzeker. Klinische resultaten suggereren dat na 24 tot 48 maanden
behandelen met Rebif 22 microgram ongeveer 24% van de patiënten blijvende serum-antilichamen
ontwikkelen tegen interferon-bèta-1a. Van de aanwezigheid van antilichamen is aangetoond dat deze
de farmacodynamische respons op interferon-bèta-1a afzwakt (bèta-2-microglobuline en neopterine).
Hoewel de klinische betekenis van het induceren van antilichamen nog niet volledig opgehelderd is,
wordt de ontwikkeling van neutraliserende antilichamen in verband gebracht met een verminderde
invloed op klinische en MRI parameters. Als een patiënt slecht reageert op de behandeling met Rebif
en neutraliserende antilichamen heeft, dient de behandelend arts de werkzaamheid/veiligheid van
verdere behandeling met Rebif af te wegen.
Het gebruik van diverse methoden om antilichamen in serum te bepalen en uiteenlopende definities
van een positieve titer maken het moeilijk om de antigeniciteit van de verschillende producten te
vergelijken.
Andere vormen van multipele sclerose
Er zijn slechts beperkte gegevens over veiligheid en werkzaamheid bij niet-ambulante patiënten met
multipele sclerose. Rebif is nog niet onderzocht bij patiënten met primaire progressieve multipele
sclerose en dient bij deze patiënten niet te worden toegepast.
Hulpstoffen
Natriumgehalte
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in
wezen ‘natriumvrij’ is.
Benzylalcohol
Dit geneesmiddel bevat benzylalcohol. Benzylalcohol kan allergische reacties veroorzaken.
Patiënten jonger dan 3 jaar moeten worden gemonitord ter controle op respiratoire symptomen.
Patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven, moeten worden geïnformeerd over het potentiële
risico van de hulpstof benzylalcohol die zich in de loop van de tijd kan ophopen en metabole acidose
kan veroorzaken. Voorzichtigheid is geboden bij gebruik bij patiënten met een verminderde lever- of
nierfunctie, vanwege het potentiële risico van de hulpstof benzylalcohol die zich in de loop van de tijd
kan ophopen en metabole acidose kan veroorzaken.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd met interferon-bèta-1a bij mensen.
Van interferonen is gemeld dat zij bij mensen en dieren de activiteit van leverenzymen die afhankelijk
zijn van cytochroom P-450 verminderen. Voorzichtigheid dient betracht te worden bij het toedienen
30
van Rebif samen met geneesmiddelen die een smalle therapeutische breedte hebben en die wat betreft
hun klaring grotendeels afhankelijk zijn van het cytochroom P-450 systeem, zoals bijvoorbeeld anti-
epileptica en sommige klassen antidepressiva.
De interactie van Rebif met corticosteroïden of met adrenocorticotroop hormoon (ACTH) is niet
systematisch onderzocht. Klinische studies laten zien dat MS-patiënten tijdens exacerbaties Rebif en
corticosteroïden of ACTH gelijktijdig kunnen ontvangen.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Een grote hoeveelheid gegevens (meer dan 1.000 zwangerschapsuitkomsten) van registers en
postmarketingervaring duidt niet op een verhoogd risico op ernstige aangeboren afwijkingen na
blootstelling aan interferon-bèta vóór de conceptie of een dergelijke blootstelling tijdens het eerste
trimester van de zwangerschap. De duur van blootstelling tijdens het eerste trimester van de
zwangerschap is echter niet eenduidig, omdat gegevens werden verzameld toen het gebruik van
interferon-bèta gecontra-indiceerd was tijdens de zwangerschap en de behandeling wellicht werd
onderbroken bij vaststelling en/of bevestiging van de zwangerschap. Ervaring met blootstelling tijdens
het tweede en het derde trimester is zeer beperkt.
Op basis van dieronderzoek (zie rubriek 5.3) is er mogelijk een verhoogd risico op spontane abortus.
Het risico op spontane abortus bij zwangere vrouwen die zijn blootgesteld aan interferon-bèta kan niet
adequaat worden beoordeeld op basis van de momenteel beschikbare gegevens, maar tot dusver
duiden de gegevens niet op een verhoogd risico.
Het gebruik van Rebif tijdens de zwangerschap kan worden overwogen indien dit klinisch nodig is.
Borstvoeding
Beperkte informatie die beschikbaar is over de overdracht van interferon-bèta-1a in de moedermelk, in
combinatie met de chemische/fysiologische kenmerken van interferon-bèta, duidt erop dat de
interferon-bèta-1a-gehaltes die in de moedermelk worden uitgescheiden, verwaarloosbaar zijn. Er
worden geen schadelijke effecten op met moedermelk gevoede pasgeborenen/zuigelingen verwacht.
Rebif kan tijdens borstvoeding worden gebruikt.
Vruchtbaarheid
De effecten van Rebif op de vruchtbaarheid zijn niet onderzocht.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
De rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen kan worden beïnvloed door effecten op
het centrale zenuwstelsel die kunnen optreden in verband met gebruik van interferon-bèta (bv.
duizeligheid) (zie rubriek 4.8).
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De hoogste incidentie van bijwerkingen geassocieerd met de behandeling met Rebif is gerelateerd aan
het griepachtig syndroom. Griepachtige verschijnselen lijken het meest prominent te zijn aan het begin
van de behandeling en nemen bij voortgezette behandeling in frequentie af.
Ongeveer 70% van de patiënten die met Rebif worden behandeld, ervaren binnen de eerste zes
maanden na aanvang van de behandeling het typische griepachtig syndroom van interferon. Ongeveer
30% van de patiënten ervaart ook reacties op de injectieplaats, meestal een milde ontstekingsreactie en
31
erytheem. Asymptomatische toenames van laboratoriumparameters van de leverfunctie en afnames
van het leukocytenaantal komen eveneens vaak voor.
De meeste bijwerkingen die optreden bij gebruik van interferon-bèta-1a zijn over het algemeen mild
en reversibel en reageren goed op vermindering van de dosis. Bij ernstige of aanhoudende ongewenste
effecten kan de dosis Rebif tijdelijk verlaagd of de behandeling tijdelijk onderbroken worden, dit ter
beoordeling van de behandelend arts.
Lijst van bijwerkingen
De vermelde bijwerkingen zijn afkomstig van klinisch onderzoek en van postmarketingmeldingen
(een asterisk [*] geeft bijwerkingen aan die zijn vastgesteld tijdens postmarketingbewaking).
De
volgende definities zijn van toepassing op de terminologie van frequentie die hierna wordt gebruikt:
zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100, <1/10), soms (≥1/1.000, <1/100), zelden (≥1/10.000, <1/1.000), zeer
zelden (<1/10.000), frequentie niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak:
Neutropenie, lymfopenie, leukopenie, trombopenie, anemie
Zelden:
Trombotische microangiopathie waaronder trombotische
trombocytopenische purpura/hemolytisch-uremisch syndroom* (van
toepassing op de gehele klasse van interferon-bèta-producten; zie
rubriek 4.4), pancytopenie*
Endocriene aandoeningen
Soms:
Schildklierfunctiestoornis, vaak voorkomend als hypothyreoïdie of
hyperthyreoïdie
Immuunsysteemaandoeningen
Zelden:
Anafylactische reacties*
Lever- en galaandoeningen
Zeer vaak:
Asymptomatische transaminaseverhoging
Vaak:
Ernstige verhogingen van transaminasen
Soms:
Hepatitis met of zonder geelzucht*
Zelden:
Leverfalen* (zie rubriek 4.4), auto-immuunhepatitis*
Psychische stoornissen
Vaak:
Zelden:
Depressie, slapeloosheid
Poging tot zelfmoord*
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Hoofdpijn
Soms:
Toevallen*
Frequentie niet bekend: Voorbijgaande neurologische symptomen (b.v. hypo-esthesie, spierspasme,
paresthesie, moeilijkheden met lopen, skeletspierstijfheid), welke kunnen
lijken op exacerbaties van multipele sclerose *
Oogaandoeningen
Soms:
Retinaal vasculaire aandoeningen (b.v. retinopathie, wattenvlekken,
verstopping van de retinale (slag)ader)*
Bloedvataandoeningen
Soms:
Trombo-embolische voorvallen*
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Soms:
Dyspnoe*
32
Frequentie niet bekend: Pulmonale arteriële hypertensie* (klasse-aanduiding voor
interferonproducten, zie onder 'Pulmonale arteriële hypertensie')
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak:
Diarree, overgeven, misselijkheid
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak:
Jeuk, huiduitslag, erythemateuze huiduitslag, maculo-papuleuze huiduitslag,
alopecia*
Soms:
Urticaria*
Zelden:
Oedeem van Quincke (angio-oedeem)*, erythema multiforme*, op erythema
multiforme lijkende huidreacties*, syndroom van Stevens-Johnson*
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak:
Myalgie, arthralgie
Zelden:
Door geneesmiddel geïnduceerde lupus erythematosus*
Nier- en urinewegaandoeningen
Zelden:
Nefrotisch syndroom*, glomerulosclerose* (zie rubriek 4.4)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak:
Ontsteking op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats, griepachtige
symptomen
Vaak:
Pijn op de injectieplaats, moeheid, rigor, koorts
Soms:
Necrose op de injectieplaats, knobbel op de injectieplaats, abces op de
injectieplaats, infecties op de injectieplaats*, meer zweten*
Zelden:
Cellulitis op de injectieplaats*
Frequentie niet bekend: Panniculitis (kwam voor op de injectieplaats)
Pediatrische patiënten
Er is geen formeel klinisch onderzoek of farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd bij kinderen of
adolescenten. Beperkte veiligheidsgegevens duiden erop dat het veiligheidsprofiel bij kinderen en
adolescenten (2 tot 17 jaar oud) die driemaal per week Rebif 22 microgram of 44 microgram
toegediend krijgen, vergelijkbaar is met het veiligheidsprofiel dat bij volwassenen wordt gezien.
Klasse-effecten
De toediening van interferonen is in verband gebracht met anorexie, duizeligheid, ongerustheid,
aritmieën, vasodilatatie en hartkloppingen, menorrhagia en metrorrhagia.
Toename in de aanmaak van autoantilichamen kan optreden tijdens de behandeling met
interferon-bèta.
Pulmonale arteriële hypertensie
Met interferon-bèta bevattende producten zijn gevallen van pulmonale arteriële hypertensie (PAH)
gemeld. De voorvallen werden op verscheidene tijdstippen gemeld, waaronder tot enkele jaren na
aanvang van de behandeling met interferon-bèta.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
33
4.9
Overdosering
In geval van overdosering dienen de patiënten te worden opgenomen voor observatie en dient
ondersteunende behandeling te worden gegeven.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Immunostimulantia, Interferonen, ATC-code: L03AB07
Interferonen vormen een groep van endogene glycoproteïnes met immunomodulerende, antivirale en
antiproliferatieve eigenschappen.
Rebif (interferon-bèta-1a) deelt dezelfde aminozuurvolgorde met endogeen, humaan interferon-bèta.
Het wordt geproduceerd door zoogdiercellen (ovariumcellen van de Chinese hamster) en is daarom
geglycosyleerd zoals het natuurlijke eiwit.
Ongeacht de toedieningsroute worden uitgesproken farmacodynamische veranderingen gezien in
samenhang met het toedienen van Rebif. Na een enkelvoudige dosis nemen binnen 24 uur de
intracellulaire en serumactiviteit van 2-5A synthetase toe, evenals de serumconcentraties van bèta–
2-microglobuline en neopterine; deze beginnen binnen 2 dagen af te nemen. Intramusculaire en
subcutane toedieningen leveren volledig superponeerbare reacties op. Bij subcutane toediening elke
48 uur van vier achtereenvolgende doses, blijven deze biologische reacties verhoogd, zonder enig
teken van het ontstaan van tolerantie.
Biologische responsmarkers (bijvoorbeeld 2’,5’-OAS-activiteit, neopterine en bèta-2-microglobuline)
worden geïnduceerd door interferon-bèta-1a na toediening van subcutane doses aan gezonde
vrijwilligers. De tijd tot piekconcentraties na een subcutane injectie bedroeg 24 tot 48 uur voor
neopterine, bèta-2-microglobuline en 2’5’OAS, 12 uur voor MX1 en 24 uur voor OAS1- en
OAS2-genexpressie. Voor de meeste van deze markers werden pieken van vergelijkbare hoogte en tijd
waargenomen na de eerste en de zesde toediening.
Het precieze werkingsmechanisme van Rebif bij multipele sclerose is nog onderwerp van studie.
Eén klinisch voorval dat wijst op multipele sclerose
Er is één 2 jaar durende, gecontroleerde klinische studie met Rebif uitgevoerd met patiënten met één
klinisch voorval dat wees op demyelinisering als gevolg van multipele sclerose. De patiënten die aan
de studie meededen, hadden ten minste twee klinisch stille laesies met een minimale afmeting van
3 mm op de T2-gewogen MRI-scan, waarvan er ten minste één ovoïd, periventriculair of
infratentorieel was. Elke andere ziekte dan multipele sclerose die de klachten en symptomen van de
patiënt beter zou kunnen verklaren, moest worden uitgesloten.
De patiënten werden dubbelblind gerandomiseerd voor het ontvangen van driemaal per week
44 microgram Rebif, eenmaal per week 44 microgram Rebif, of placebo. Indien een tweede klinisch
demyeliniserend voorval optrad dat bewezen multipele sclerose bevestigde, schakelden de patiënten
over naar de aanbevolen dosering van driemaal per week 44 microgram Rebif als open-label dosering,
terwijl de blindering voor de aanvankelijke randomisering gehandhaafd bleef.
34
De resultaten van deze studie met betrekking tot de werkzaamheid van driemaal per week
44 microgram Rebif, vergeleken met placebo, zijn als volgt:
Parameter
Statistische gegevens
Behandeling
Placebo
(n=171)
Rebif
44 mcg tiw
(n=171)
Vergelijking behandelingen
Rebif 44 mcg tiw versus placebo
Risico-
Cox
Log-rank
daling
proportional
p-waarde
hazard ratio
[95% BI]
McDonald-conversie (2005)
Aantal voorvallen
144
106
51%
0,49 [0,38;0,64]
<0,001
Schatting KM
85,8%
62,5%
CDMS-conversie
Aantal voorvallen
60
33
52%
0,48 [0,31;0,73]
<0,001
Schatting KM
37,5%
20,6%
Gemiddelde CUA-laesies per patiënt per scan tijdens de dubbelblinde periode
Gemiddelden kleinste
kwadraten (SE)
2,59 (0,30)
0,50 (0,06)
81%
0,19 [0,14;0,26]* <0,001
tiw: driemaal per week, BI: betrouwbaarheidsinterval, CUA: gecombineerde unieke actieve
* kleinste-kwadratengemiddelde [95% BI]
Tot nu toe bestaat er geen algemeen geaccepteerde definitie van een patiënt met verhoogd risico,
hoewel volgens een conservatievere benadering minimaal negen hyperintense T2-laesies op de eerste
scan aanwezig moeten zijn en ten minste één nieuwe T2-laesie of Gd-versterkte laesie op een
volgende scan, die minimaal 1 maand na de eerste scan opgenomen moet zijn. In elk geval mag
behandeling alleen worden overwogen voor patiënten met een verhoogd risico.
“Relapsing-remitting” multipele sclerose
De veiligheid en werkzaamheid van Rebif zijn geëvalueerd bij patiënten met “relapsing-remitting”
multipele sclerose in doses die variëren van 11 tot 44 microgram (3-12 miljoen IE), subcutaan
driemaal per week toegediend. Van Rebif 22 microgram is aangetoond dat het, bij de geregistreerde
dosering, de frequentie (met ongeveer 30% gedurende 2 jaar) en de ernst van de klinische exacerbaties
doet afnemen bij patiënten met tenminste 2 exacerbaties in de afgelopen 2 jaar en met een EDSS van
0-5,0 bij aanvang. Het percentage patiënten, waarbij de invaliditeit toenam, gedefinieerd als een
toename van de EDSS met minimaal een punt, bevestigd drie maanden later, was afgenomen van 39%
(placebo) naar 30% (Rebif 22 microgram). Over een periode van vier jaar was de afname van het
aantal exacerbaties 22% bij patiënten die met Rebif 22 microgram werden behandeld en 29% bij
patiënten die met Rebif 44 microgram werden behandeld; dit in vergelijking met een groep patiënten
die eerst twee jaar met placebo was behandeld en vervolgens twee jaar met Rebif 22 of 44 microgram.
Secundaire progressieve multipele sclerose
In een onderzoek van drie jaar bij patiënten met secundaire progressieve multipele sclerose
(EDSS 3-6,5) met bewijs van klinische progressie in de voorgaande twee jaren en die geen
exacerbaties ondervonden in de voorgaande 8 weken, had Rebif geen significante invloed op de
toename van invaliditeit, maar de klinische exacerbaties namen met ongeveer 30% af. Bij een
opsplitsing van de patiëntenpopulatie in twee subgroepen (met en zonder exacerbaties in de periode
van twee jaar voorafgaande aan opname in het onderzoek), was er geen invloed op de invaliditeit bij
patiënten zonder exacerbaties. Echter bij patiënten met exacerbaties was het percentage met
toenemende invaliditeit aan het eind van het onderzoek afgenomen van 70% (placebo) tot 57%
(gecombineerde resultaten met Rebif 22 en 44 microgram). Deze resultaten die a posteriori uit een
subgroep patiënten zijn verkregen moeten met terughoudendheid worden geïnterpreteerd.
35
Primaire progressieve multipele sclerose
Rebif is niet onderzocht bij patiënten met primaire progressieve multipele sclerose en moet bij deze
patiënten niet worden toegepast.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Na intraveneuze toediening aan gezonde vrijwilligers vertoont interferon-bèta-1a een steile, multi-
exponentiële afname, met serumconcentraties evenredig aan de dosis. Subcutane en intramusculaire
toedieningen van Rebif leiden tot gelijkwaardige blootstelling aan interferon-bèta.
Distributie
Na herhaalde subcutane injecties van doses van 22 en 44 microgram Rebif werden
maximumconcentraties doorgaans waargenomen na 8 uur, maar dit was uitermate variabel.
Eliminatie
Na herhaalde subcutane doses bij gezonde vrijwilligers stegen de belangrijkste FK-parameters (AUC
tau
en C
max
) proportioneel met de verhoging van de dosis van 22 microgram tot 44 microgram. De
geschatte schijnbare halfwaardetijd bedraagt 50 tot 60 uur. Dit is in lijn met de stapeling die werd
waargenomen na toediening van meerdere doses.
Biotransformatie
interferon-bèta-1a wordt voornamelijk gemetaboliseerd en uitgescheiden door de lever en de nieren.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde
dosering en genotoxiciteit.
Rebif is niet onderzocht op carcinogeniteit.
Een studie naar embryo/foetale toxiciteit, uitgevoerd bij apen, bracht geen bewijs naar voren ten
aanzien van reproductieve stoornissen. Er is een verhoogd risico op abortus gemeld in dieronderzoek
met andere interferonen-alfa en -bèta. Er is geen informatie beschikbaar over de effecten van
interferon-bèta-1a op de fertiliteit van de man.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Mannitol
Poloxamer 188
L-methionine
Benzylalcohol
Natriumacetaat
Azijnzuur voor aanpassing van de pH
Natriumhydroxide voor aanpassing van de pH
Water voor injecties
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
36
6.3
Houdbaarheid
18 maanden.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C); niet in de nabijheid van het koelelement leggen. Niet in de
vriezer bewaren. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag de patiënt Rebif uit de koelkast halen en bewaren beneden 25°C voor een
eenmalige periode van maximaal 14 dagen. Daarna dient Rebif terug in de koelkast gezet te worden en
gebruikt te worden voor de uiterste houdbaarheidsdatum.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Voor patiënten die starten met de behandeling met Rebif, is er een startverpakking met Rebif
8,8 microgram en 22 microgram verkrijgbaar. De verpakking bevat 6 aparte doses van 0,2 ml Rebif
8,8 microgram oplossing voor injectie in een 1 ml type-1-glas spuit, voorzien van een roestvrij stalen
naald en 6 aparte doses van 0,5 ml Rebif 22 microgram oplossing voor injectie in een 1 ml type-1-glas
spuit, voorzien van een roestvrij stalen naald.
De verpakking is aangepast aan de behoeften van de individuele patiënt gedurende de eerste maand
van behandeling.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit is gereed voor gebruik. Ze kan ook worden
toegediend met een daarvoor geschikte auto-injector.
Voor eenmalig gebruik. Alleen heldere tot opalescente oplossingen zonder deeltjes en zonder enig
teken van bederf mogen gebruikt worden.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Europe B.V.
Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/063/007
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 04 mei 1998
Datum van laatste verlenging: 04 mei 2008
37
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
38
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rebif 22 microgram/0,5 ml oplossing voor injectie in een patroon
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde patroon bevat 66 microgram (18 MIE*) interferon-bèta-1a** in 1,5 ml oplossing,
overeenkomend met 44 microgram/ml.
* Miljoen Internationale Eenheden vastgesteld via cytopathische effect (CPE) bioassay tegen de
huisstandaard interferon-bèta-1a die gekalibreerd is tegen de huidige internationale NIH standaard
(GB-23-902-531).
** geproduceerd in ovariumcellen van de Chinese hamster (CHO-K1) door recombinant DNA
technologie.
Hulpstof met bekend effect: Bevat 2,5 mg benzylalcohol per dosis van 0,5 ml.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een patroon.
Heldere tot opalescente oplossing, met een pH van 3,7 tot 4,1 en een osmolariteit van 250 tot
450 mOsm/l.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Rebif is geïndiceerd voor de behandeling van relapsing multipele sclerose. In klinische studies was dit
gekarakteriseerd door twee of meer acute exacerbaties in de afgelopen twee jaar (zie rubriek 5.1).
Werkzaamheid is niet aangetoond bij patiënten met secundaire progressieve multipele sclerose zonder
manifeste relapse activiteit (zie rubriek 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient te worden ingesteld onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de
behandeling van de ziekte.
Dosering
De aanbevolen dosering van Rebif bedraagt 44 microgram driemaal per week, toegediend via
subcutane injectie. Een lagere dosis van 22 microgram, ook driemaal per week toegediend als
subcutane injectie, wordt aanbevolen bij patiënten die volgens de behandelend specialist de hoge dosis
niet verdragen.
Bij een eerste aanvang van de behandeling met Rebif dient, met het oog op een snelle gewenning aan
het geneesmiddel en daardoor vermindering van de bijwerkingen, de dosis geleidelijk te worden
verhoogd. De startverpakking van Rebif is aangepast aan de behoeften van de patiënt gedurende de
eerste maand van behandeling.
Pediatrische patiënten
Er is geen formeel klinisch onderzoek of farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd bij kinderen of
adolescenten. In een retrospectief cohortonderzoek met kinderen werden echter veiligheidsgegevens
39
verzameld over Rebif uit medische dossiers van kinderen (n=52) en adolescenten (n=255). De
resultaten van dit onderzoek duiden erop dat het veiligheidsprofiel bij kinderen (2 tot 11 jaar oud) en
bij adolescenten (12 tot 17 jaar oud) die driemaal per week Rebif 22 microgram of 44 microgram
subcutaan toegediend krijgen, vergelijkbaar is met het veiligheidsprofiel dat bij volwassenen wordt
gezien.
De veiligheid en werkzaamheid van Rebif bij kinderen jonger dan 2 jaar zijn nog niet vastgesteld.
Rebif mag niet worden gebruikt bij kinderen in deze leeftijdscategorie.
Wijze van toediening
Rebif oplossing voor subcutane injectie in een patroon is bedoeld voor meervoudig gebruik met het
RebiSmart elektronische injectieapparaat, nadat de patiënt en/of zorgverlener een adequate training
daarvoor heeft gekregen.
Voor de toediening van Rebif dienen de instructies in de bijsluiter en in de gebruikershandleiding
(Gebruiksaanwijzing) horend bij de RebiSmart te worden gevolgd.
Er wordt geadviseerd om, voorafgaand aan een injectie en gedurende 24 uur na iedere injectie, een
antipyretisch analgeticum te gebruiken om griepachtige verschijnselen geassocieerd met de toediening
van Rebif te verminderen.
Op dit moment is niet bekend hoe lang patiënten moeten worden behandeld. Veiligheid en
werkzaamheid van Rebif zijn niet aangetoond na een behandelperiode langer dan 4 jaar. Het wordt
aanbevolen dat patiënten ten minste elke 2 jaar beoordeeld worden in de 4 jaar na aanvang van de
behandeling met Rebif. Op grond daarvan dient dan per patiënt een beslissing over een langer durende
behandeling genomen te worden door de behandelend arts.
4.3
•
•
4.4
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor natuurlijk of recombinant interferon-bèta of voor een van de in
rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Een aanwezige ernstige depressie en/of zelfmoordgedachten (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.
Algemene aanbevelingen
Patiënten behoren te worden geïnformeerd over de meest voorkomende bijwerkingen die in verband
worden gebracht met toediening van interferon-bèta, waaronder symptomen van het griepachtig
syndroom (zie rubriek 4.8). Deze symptomen zijn vaak het meest uitgesproken bij het begin van de
therapie en nemen af in frequentie en ernst bij voortzetting van de behandeling.
Trombotische microangiopathie (TMA)
Bij gebruik van interferon-bèta-producten zijn gevallen van TMA, gemanifesteerd als trombotische
trombocytopenische purpura (TTP) of hemolytisch uremisch syndroom (HUS) gemeld, waaronder
fatale gevallen. Voorvallen werden gemeld op verschillende momenten tijdens de behandeling en
kunnen optreden na verscheidene weken tot jaren na aanvang van de behandeling met interferon-bèta.
Vroege klinische kenmerken zijn trombocytopenie, nieuw ontstane hypertensie, koorts, symptomen
van het centrale zenuwstelsel (bijv. verwardheid en parese) en verminderde nierfunctie.
Laboratoriumbevindingen die wijzen op TMA omvatten verlaagde trombocytentelling, verhoogd
40
serum lactaatdehydrogenase (LDH) ten gevolge van hemolyse en schistocyten
(erythrocytfragmentatie) op een bloeduitstrijkje. Daarom worden, als klinische kenmerken van TMA
worden waargenomen, verdere tests van de bloedplaatjesniveaus, serum LDH, bloeduitstrijkjes en
nierfunctie aanbevolen. Als TMA wordt gediagnosticeerd, is een snelle behandeling vereist (waarbij
plasma-uitwisseling moet worden overwogen) en wordt een onmiddellijke staking van Rebif
aanbevolen.
Depressie en zelfmoordgedachten
Rebif dient met de nodige omzichtigheid te worden toegediend bij patiënten met eerdere of aanwezige
depressieve stoornissen met name bij diegenen met antecedenten van zelfmoordgedachten (zie
rubriek 4.3). Van depressie en zelfmoordgedachten is bekend dat ze vaker voorkomen bij de
MS-patiëntenpopulatie en in samenhang met interferon gebruik. Aan patiënten die Rebif ontvangen
dient het advies te worden gegeven om onmiddellijk elk mogelijk symptoom van een depressie en/of
zelfmoordgedachten te melden aan hun behandelend arts. Patiënten die symptomen van depressie
vertonen dienen tijdens behandeling met Rebif nauwlettend te worden geobserveerd en
dienovereenkomstig te worden behandeld. Staken van de behandeling met Rebif dient eventueel
overwogen te worden (zie rubrieken 4.3 en 4.8).
Convulsieve aandoeningen
Rebif dient met voorzichtigheid toegediend te worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van
convulsieve aandoeningen, bij diegenen die worden behandeld met anti-epileptica, met name als de
epilepsie niet voldoende onder controle gehouden wordt met anti-epileptica. (zie rubriek 4.5 en 4.8).
Hartaandoeningen
Patiënten met hartaandoeningen zoals angina pectoris, congestief hartfalen of ritmestoornissen, dienen
nauwlettend te worden geobserveerd teneinde een verslechtering van hun klinische toestand te kunnen
opmerken tijdens het instellen van een behandeling met interferon-bèta-1a. Symptomen van het
griepachtig syndroom in verband met behandeling met interferon-bèta-1a, kunnen belastend blijken
voor patiënten met hartaandoeningen.
Necrose op de injectieplaats
Necrose op de injectieplaats (NIP) is gerapporteerd bij patiënten die Rebif gebruiken (zie rubriek 4.8).
Om het risico van deze necrose te minimaliseren, dient men patiënten te adviseren om:
•
een aseptische wijze van injecteren te volgen.
•
bij elke toediening steeds een andere injectieplaats te kiezen.
De handelwijze die de patiënt volgt bij het zelf toedienen dient periodiek te worden bezien, in het
bijzonder indien reacties op de injectieplaats zijn opgetreden.
Indien de patiënt enige huidafbraak bemerkt, die wellicht in verband staat met zwelling of weglekken
van vloeistof van de plaats van injecteren, dan dient de patiënt te worden geadviseerd om met de
behandelend arts te overleggen vóór voortzetting van de Rebif injecties. Bij aanwezigheid van
multipele laesies dient Rebif gestaakt te worden totdat de huid genezen is. Patiënten met enkelvoudige
laesies kunnen de behandeling voortzetten, mits de necrose niet te uitgebreid is.
Leverafwijkingen
In klinisch onderzoek met Rebif kwamen asymptomatische verhogingen van levertransaminasen
regelmatig voor (in het bijzonder alanineaminotransferase (ALAT) en bij 1-3% ontwikkelden zich
verhogingen van levertransaminasen tot meer dan 5 keer de bovengrens van normaal (BVN). Bij
afwezigheid van klinische symptomen moeten de serum ALAT spiegels worden gecontroleerd aan het
begin van de behandeling, na 1, 3 en 6 maanden en daarna op periodieke basis. Dosis vermindering
moet overwogen worden als ALAT boven 5 keer de bovengrens van normaal stijgt. De dosering kan
41
geleidelijk weer worden verhoogd als de enzymspiegels genormaliseerd zijn. Rebif moet voorzichtig
worden gestart bij patiënten met een geschiedenis van beduidende leveraandoeningen, klinische
aanwijzingen van actieve leveraandoeningen, alcoholmisbruik of verhoogd ALAT (meer dan 2,5 keer
de BVN). Behandeling met Rebif moet worden gestaakt als zich geelzucht of andere klinische tekenen
van leverafwijkingen voordoen.
Evenals andere interferon-bèta’s kan Rebif een ernstige leverbeschadiging veroorzaken, inclusief
acuut leverfalen (zie rubriek 4.8). De meeste gevallen van ernstige leverbeschadiging traden binnen de
eerste zes maanden van de behandeling op. Het mechanisme voor dit zeldzame, symptomatisch
disfunctioneren van de lever is niet bekend. Er zijn geen specifieke risicofactoren vastgesteld.
Nier- en urinewegaandoeningen
Nefrotisch syndroom
Tijdens behandeling met interferon-bèta-producten zijn gevallen gemeld van nefrotisch syndroom met
verschillende onderliggende nefropathieën, waaronder focale segmentale glomerulosclerose (FSGS)
met collaps,
minimal-change nephrotic syndrome
(MCNS), membrano-proliferatieve glomerulonefritis
(MPGN) en membraneuze glomerulopathie (MGP). Gevallen zijn gemeld op diverse tijdpunten tijdens
behandeling en kunnen na vele jaren van behandeling met interferon-bèta optreden. Periodieke
controle van vroege klachten of symptomen, bijvoorbeeld oedeem, proteïnurie en nierfunctiestoornis,
wordt aanbevolen, met name bij patiënten met een hoger risico op een nierziekte. Nefrotisch syndroom
moet onmiddellijk worden behandeld en er moet overwogen worden of behandeling met Rebif moet
worden gestaakt.
Afwijkingen van laboratoriumwaarden
Afwijkingen van laboratoriumwaarden zijn in verband gebracht met het gebruik van interferonen.
Daarom wordt aanbevolen om volgend op het begin van de behandeling met Rebif naast de
laboratoriumtesten die normaliter worden uitgevoerd in het kader van de zorg voor MS-patiënten, de
volgende bepalingen ook regelmatig (1, 3 en 6 maanden en daarna periodiek bij afwezigheid van
klinische symptomen) te doen: de controle van leverenzymen en volledig en gedifferentieerd aantal
bloedcellen en aantal bloedplaatjes.
Schildklierafwijkingen
Bij patiënten die met Rebif worden behandeld kunnen zich sporadisch schildklierafwijkingen
ontwikkelen of kan een verslechtering daarvan optreden. Bepaling van de schildklierfunctie aan het
begin van de behandeling wordt aanbevolen en, indien deze afwijkend is, elke 6 tot 12 maanden na het
begin van de behandeling. Als de bepaling normaal is bij het begin van de behandeling, is
routinematig onderzoek niet nodig, maar moet uitgevoerd worden als klinische aanwijzingen voor een
schildklierfunctiestoornis optreden (zie rubriek 4.8).
Ernstige nier- of leverfunctiestoornis en ernstige beenmergsuppressie
Bij het toedienen van interferon-bèta-1a aan patiënten met ernstige mate van nier- en
leverfunctiestoornis en aan patiënten met een ernstige beenmergsuppressie is voorzichtigheid geboden
en dient nauwlettende observatie te worden overwogen.
Neutraliserende antilichamen
Er kunnen neutraliserende antilichamen tegen interferon-bèta-1a ontstaan. De exacte incidentie van de
antilichamen is tot op heden onzeker. Klinische resultaten suggereren dat na 24 tot 48 maanden
behandelen met Rebif 22 microgram ongeveer 24% van de patiënten blijvende serum-antilichamen
ontwikkelen tegen interferon-bèta-1a. Van de aanwezigheid van antilichamen is aangetoond dat deze
de farmacodynamische respons op interferon-bèta-1a afzwakt (bèta-2-microglobuline en neopterine).
Hoewel de klinische betekenis van het induceren van antilichamen nog niet volledig opgehelderd is,
42
wordt de ontwikkeling van neutraliserende antilichamen in verband gebracht met een verminderde
invloed op klinische en MRI parameters. Als een patiënt slecht reageert op de behandeling met Rebif
en neutraliserende antilichamen heeft, dient de behandelend arts de werkzaamheid/veiligheid van
verdere behandeling met Rebif af te wegen.
Het gebruik van diverse methoden om antilichamen in serum te bepalen en uiteenlopende definities
van een positieve titer maken het moeilijk om de antigeniciteit van de verschillende producten te
vergelijken.
Andere vormen van multipele sclerose
Er zijn slechts beperkte gegevens over veiligheid en werkzaamheid bij niet-ambulante patiënten met
multipele sclerose. Rebif is nog niet onderzocht bij patiënten met primaire progressieve multipele
sclerose en dient bij deze patiënten niet te worden toegepast.
Hulpstoffen
Natriumgehalte
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in
wezen ‘natriumvrij’ is.
Benzylalcohol
Dit geneesmiddel bevat benzylalcohol. Benzylalcohol kan allergische reacties veroorzaken.
Patiënten jonger dan 3 jaar moeten worden gemonitord ter controle op respiratoire symptomen.
Patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven, moeten worden geïnformeerd over het potentiële
risico van de hulpstof benzylalcohol die zich in de loop van de tijd kan ophopen en metabole acidose
kan veroorzaken. Voorzichtigheid is geboden bij gebruik bij patiënten met een verminderde lever- of
nierfunctie, vanwege het potentiële risico van de hulpstof benzylalcohol die zich in de loop van de tijd
kan ophopen en metabole acidose kan veroorzaken.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd met interferon-bèta-1a bij mensen.
Van interferonen is gemeld dat zij bij mensen en dieren de activiteit van leverenzymen die afhankelijk
zijn van cytochroom P-450 verminderen. Voorzichtigheid dient betracht te worden bij het toedienen
van Rebif samen met geneesmiddelen die een smalle therapeutische breedte hebben en die wat betreft
hun klaring grotendeels afhankelijk zijn van het cytochroom P-450 systeem, zoals bijvoorbeeld anti-
epileptica en sommige klassen antidepressiva.
De interactie van Rebif met corticosteroïden of met adrenocorticotroop hormoon (ACTH) is niet
systematisch onderzocht. Klinische studies laten zien dat MS-patiënten tijdens exacerbaties Rebif en
corticosteroïden of ACTH gelijktijdig kunnen ontvangen.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Een grote hoeveelheid gegevens (meer dan 1.000 zwangerschapsuitkomsten) van registers en
postmarketingervaring duidt niet op een verhoogd risico op ernstige aangeboren afwijkingen na
blootstelling aan interferon-bèta vóór de conceptie of een dergelijke blootstelling tijdens het eerste
trimester van de zwangerschap. De duur van blootstelling tijdens het eerste trimester van de
zwangerschap is echter niet eenduidig, omdat gegevens werden verzameld toen het gebruik van
43
interferon-bèta gecontra-indiceerd was tijdens de zwangerschap en de behandeling wellicht werd
onderbroken bij vaststelling en/of bevestiging van de zwangerschap. Ervaring met blootstelling tijdens
het tweede en het derde trimester is zeer beperkt.
Op basis van dieronderzoek (zie rubriek 5.3) is er mogelijk een verhoogd risico op spontane abortus.
Het risico op spontane abortus bij zwangere vrouwen die zijn blootgesteld aan interferon-bèta kan niet
adequaat worden beoordeeld op basis van de momenteel beschikbare gegevens, maar tot dusver
duiden de gegevens niet op een verhoogd risico.
Het gebruik van Rebif tijdens de zwangerschap kan worden overwogen indien dit klinisch nodig is.
Borstvoeding
Beperkte informatie die beschikbaar is over de overdracht van interferon-bèta-1a in de moedermelk, in
combinatie met de chemische/fysiologische kenmerken van interferon-bèta, duidt erop dat de
interferon-bèta-1a-gehaltes die in de moedermelk worden uitgescheiden, verwaarloosbaar zijn. Er
worden geen schadelijke effecten op met moedermelk gevoede pasgeborenen/zuigelingen verwacht.
Rebif kan tijdens borstvoeding worden gebruikt.
Vruchtbaarheid
De effecten van Rebif op de vruchtbaarheid zijn niet onderzocht.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
De rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen kan worden beïnvloed door effecten op
het centrale zenuwstelsel die kunnen optreden in verband met gebruik van interferon-bèta (bv.
duizeligheid) (zie rubriek 4.8).
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De hoogste incidentie van bijwerkingen geassocieerd met de behandeling met Rebif is gerelateerd aan
het griepachtig syndroom. Griepachtige verschijnselen lijken het meest prominent te zijn aan het begin
van de behandeling en nemen bij voortgezette behandeling in frequentie af.
Ongeveer 70% van de patiënten die met Rebif worden behandeld, ervaren binnen de eerste zes
maanden na aanvang van de behandeling het typische griepachtig syndroom van interferon. Ongeveer
30% van de patiënten ervaart ook reacties op de injectieplaats, meestal een milde ontstekingsreactie en
erytheem. Asymptomatische toenames van laboratoriumparameters van de leverfunctie en afnames
van het leukocytenaantal komen eveneens vaak voor.
De meeste bijwerkingen die optreden bij gebruik van interferon-bèta-1a zijn over het algemeen mild
en reversibel en reageren goed op vermindering van de dosis. Bij ernstige of aanhoudende ongewenste
effecten kan de dosis Rebif tijdelijk verlaagd of de behandeling tijdelijk onderbroken worden, dit ter
beoordeling van de behandelend arts.
Lijst van bijwerkingen
De vermelde bijwerkingen zijn afkomstig van klinisch onderzoek en van postmarketing meldingen
(een asterisk [*] geeft bijwerkingen aan die zijn vastgesteld tijdens postmarketing bewaking).
De
volgende definities zijn van toepassing op de terminologie van frequentie die hierna wordt gebruikt:
zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100, <1/10), soms (≥1/1.000, <1/100), zelden (≥1/10.000, <1/1.000), zeer
zelden (<1/10.000), frequentie niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
44
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak:
Neutropenie, lymfopenie, leukopenie, trombopenie, anemie
Zelden:
Trombotische microangiopathie waaronder trombotische
trombocytopenische purpura/hemolytisch-uremisch syndroom* (van
toepassing op de gehele klasse van interferon-bèta-producten; zie
rubriek 4.4), pancytopenie*
Endocriene aandoeningen
Soms:
Schildklierfunctiestoornis, vaak voorkomend als hypothyreoïdie of
hyperthyreoïdie
Immuunsysteemaandoeningen
Zelden:
Anafylactische reacties*
Lever- en galaandoeningen
Zeer vaak:
Asymptomatische transaminaseverhoging
Vaak:
Ernstige verhogingen van transaminasen
Soms:
Hepatitis met of zonder geelzucht*
Zelden:
Leverfalen* (zie rubriek 4.4), auto-immuunhepatitis*
Psychische stoornissen
Vaak:
Zelden:
Depressie, slapeloosheid
Poging tot zelfmoord*
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Hoofdpijn
Soms:
Toevallen*
Frequentie niet bekend: Voorbijgaande neurologische symptomen (b.v. hypo-esthesie, spierspasme,
paresthesie, moeilijkheden met lopen, skeletspierstijfheid), welke kunnen
lijken op exacerbaties van multipele sclerose*
Oogaandoeningen
Soms:
Retinaal vasculaire aandoeningen (b.v. retinopathie, wattenvlekken,
verstopping van de retinale (slag)ader)*
Bloedvataandoeningen
Soms:
Trombo-embolische voorvallen*
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Soms:
Dyspnoe*
Frequentie niet bekend: Pulmonale arteriële hypertensie* (klasse-aanduiding voor
interferonproducten, zie onder 'Pulmonale arteriële hypertensie')
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak:
Diarree, overgeven, misselijkheid
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak:
Jeuk, huiduitslag, erythemateuze huiduitslag, maculo-papuleuze huiduitslag,
alopecia*
Soms:
Urticaria*
Zelden:
Oedeem van Quincke (angio-oedeem)*, erythema multiforme*, op erythema
multiforme lijkende huidreacties*, syndroom van Stevens-Johnson*
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak:
Myalgie, arthralgie
Zelden:
Door geneesmiddel geïnduceerde lupus erythematosus*
45
Nier- en urinewegaandoeningen
Zelden:
Nefrotisch syndroom*, glomerulosclerose* (zie rubriek 4.4)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak:
Ontsteking op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats, griepachtige
symptomen
Vaak:
Pijn op de injectieplaats, moeheid, rigor, koorts
Soms:
Necrose op de injectieplaats, knobbel op de injectieplaats, abces op de
injectieplaats, infecties op de injectieplaats*, meer zweten*
Zelden:
Cellulitis op de injectieplaats*
Frequentie niet bekend: Panniculitis (kwam voor op de injectieplaats)
Pediatrische patiënten
Er is geen formeel klinisch onderzoek of farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd bij kinderen of
adolescenten. Beperkte veiligheidsgegevens duiden erop dat het veiligheidsprofiel bij kinderen en
adolescenten (2 tot 17 jaar oud) die driemaal per week Rebif 22 microgram of 44 microgram
toegediend krijgen, vergelijkbaar is met het veiligheidsprofiel dat bij volwassenen wordt gezien.
Klasse-effecten
De toediening van interferonen is in verband gebracht met anorexie, duizeligheid, ongerustheid,
aritmieën, vasodilatatie en hartkloppingen, menorrhagia en metrorrhagia.
Toename in de aanmaak van autoantilichamen kan optreden tijdens de behandeling met
interferon-bèta.
Pulmonale arteriële hypertensie
Met interferon-bèta bevattende producten zijn gevallen van pulmonale arteriële hypertensie (PAH)
gemeld. De voorvallen werden op verscheidene tijdstippen gemeld, waaronder tot enkele jaren na
aanvang van de behandeling met interferon-bèta.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
In geval van overdosering dienen de patiënten te worden opgenomen voor observatie en dient
ondersteunende behandeling te worden gegeven.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Immunostimulantia, Interferonen, ATC-code: L03AB07
Interferonen vormen een groep van endogene glycoproteïnes met immunomodulerende, antivirale en
antiproliferatieve eigenschappen.
Rebif (interferon-bèta-1a) deelt dezelfde aminozuurvolgorde met endogeen, humaan interferon-bèta.
Het wordt geproduceerd door zoogdiercellen (ovariumcellen van de Chinese hamster) en is daarom
geglycosyleerd zoals het natuurlijke eiwit.
46
Ongeacht de toedieningsroute worden uitgesproken farmacodynamische veranderingen gezien in
samenhang met het toedienen van Rebif. Na een enkelvoudige dosis nemen binnen 24 uur de
intracellulaire en serumactiviteit van 2-5A synthetase toe, evenals de serumconcentraties van bèta–2-
microglobuline en neopterine; deze beginnen binnen 2 dagen af te nemen. Intramusculaire en
subcutane toedieningen leveren volledig superponeerbare reacties op. Bij subcutane toediening elke
48 uur van vier achtereenvolgende doses, blijven deze biologische reacties verhoogd, zonder enig
teken van het ontstaan van tolerantie.
Biologische responsmarkers (bijvoorbeeld 2’,5’-OAS-activiteit, neopterine en bèta-2-microglobuline)
worden geïnduceerd door interferon-bèta-1a na toediening van subcutane doses aan gezonde
vrijwilligers. De tijd tot piekconcentraties na een subcutane injectie bedroeg 24 tot 48 uur voor
neopterine, bèta-2-microglobuline en 2’5’OAS, 12 uur voor MX1 en 24 uur voor OAS1- en
OAS2-genexpressie. Voor de meeste van deze markers werden pieken van vergelijkbare hoogte en tijd
waargenomen na de eerste en de zesde toediening.
Het precieze werkingsmechanisme van Rebif bij multipele sclerose is nog onderwerp van studie.
“Relapsing-remitting” multipele sclerose
De veiligheid en werkzaamheid van Rebif zijn geëvalueerd bij patiënten met “relapsing-remitting”
multipele sclerose in doses die variëren van 11 tot 44 microgram (3-12 miljoen IE), subcutaan
driemaal per week toegediend. Van Rebif 22 microgram is aangetoond dat het, bij de geregistreerde
dosering, de frequentie (met ongeveer 30% gedurende 2 jaar) en de ernst van de klinische exacerbaties
doet afnemen bij patiënten met tenminste 2 exacerbaties in de afgelopen 2 jaar en met een EDSS van
0-5,0 bij aanvang. Het percentage patiënten, waarbij de invaliditeit toenam, gedefinieerd als een
toename van de EDSS met minimaal een punt, bevestigd drie maanden later, was afgenomen van 39%
(placebo) naar 30% (Rebif 22 microgram). Over een periode van vier jaar was de afname van het
aantal exacerbaties 22% bij patiënten die met Rebif 22 microgram werden behandeld en 29% bij
patiënten die met Rebif 44 microgram werden behandeld; dit in vergelijking met een groep patiënten
die eerst twee jaar met placebo was behandeld en vervolgens twee jaar met Rebif 22 of 44 microgram.
Secundaire progressieve multipele sclerose
In een onderzoek van drie jaar bij patiënten met secundaire progressieve multipele sclerose
(EDSS 3-6,5) met bewijs van klinische progressie in de voorgaande twee jaren en die geen
exacerbaties ondervonden in de voorgaande 8 weken, had Rebif geen significante invloed op de
toename van invaliditeit, maar de klinische exacerbaties namen met ongeveer 30% af. Bij een
opsplitsing van de patiëntenpopulatie in twee subgroepen (met en zonder exacerbaties in de periode
van twee jaar voorafgaande aan opname in het onderzoek), was er geen invloed op de invaliditeit bij
patiënten zonder exacerbaties. Echter bij patiënten met exacerbaties was het percentage met
toenemende invaliditeit aan het eind van het onderzoek afgenomen van 70% (placebo) tot 57%
(gecombineerde resultaten met Rebif 22 en 44 microgram). Deze resultaten die a posteriori uit een
subgroep patiënten zijn verkregen moeten met terughoudendheid worden geïnterpreteerd.
Primaire progressieve multipele sclerose
Rebif is niet onderzocht bij patiënten met primaire progressieve multipele sclerose en moet bij deze
patiënten niet worden toegepast.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Na intraveneuze toediening aan gezonde vrijwilligers vertoont interferon-bèta-1a een steile, multi-
exponentiële afname, met serumconcentraties evenredig aan de dosis. Subcutane en intramusculaire
toedieningen van Rebif leiden tot gelijkwaardige blootstelling aan interferon-bèta.
47
Distributie
Na herhaalde subcutane injecties van doses van 22 en 44 microgram Rebif werden
maximumconcentraties doorgaans waargenomen na 8 uur, maar dit was uitermate variabel.
Eliminatie
Na herhaalde subcutane doses bij gezonde vrijwilligers stegen de belangrijkste FK-parameters (AUC
tau
en C
max
) proportioneel met de verhoging van de dosis van 22 microgram tot 44 microgram. De
geschatte schijnbare halfwaardetijd bedraagt 50 tot 60 uur. Dit is in lijn met de stapeling die werd
waargenomen na toediening van meerdere doses.
Biotransformatie
interferon-bèta-1a wordt voornamelijk gemetaboliseerd en uitgescheiden door de lever en de nieren.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde
dosering en genotoxiciteit.
Rebif is niet onderzocht op carcinogeniteit.
Een studie naar embryo/foetale toxiciteit, uitgevoerd bij apen, bracht geen bewijs naar voren ten
aanzien van reproductieve stoornissen. Er is een verhoogd risico op abortus gemeld in dieronderzoek
met andere interferonen-alfa en -bèta. Er is geen informatie beschikbaar over de effecten van
interferon-bèta-1a op de fertiliteit van de man.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Mannitol
Poloxamer 188
L-methionine
Benzylalcohol
Natriumacetaat
Azijnzuur voor aanpassing van de pH
Natriumhydroxide voor aanpassing van de pH
Water voor injecties
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
18 maanden.
Na de eerste injectie binnen 28 dagen gebruiken.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C); niet in de nabijheid van het koelelement leggen. Niet in de
vriezer bewaren. De patroon bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Het apparaat (RebiSmart) met een voorgevulde patroon met Rebif moet in de bijbehorende
bewaardoos in de koelkast (2°C - 8°C) worden bewaard.
48
Voor ambulant gebruik mag de patiënt Rebif uit de koelkast halen en bewaren beneden 25°C voor een
eenmalige periode van maximaal 14 dagen. Daarna dient Rebif terug in de koelkast gezet te worden en
gebruikt te worden voor de uiterste houdbaarheidsdatum.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Patronen (type-1-glas) met een plunjerstop (rubber) en een krimpdop (aluminium en halobutylrubber)
met 1,5 ml oplossing voor injectie.
Verpakkingen met 4 of 12 patronen.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De oplossing voor injectie in een voorgevulde patroon is gereed voor gebruik met het RebiSmart
elektronische injectieapparaat. Voor bewaring van het apparaat met de patroon, zie rubriek 6.4.
Voor eenmalig gebruik. Alleen heldere tot opalescente oplossingen zonder deeltjes en zonder enig
teken van bederf mogen gebruikt worden.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Europe B.V.
Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/063/008
EU/1/98/063/018
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 04 mei 1998
Datum van laatste verlenging: 04 mei 2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
49
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rebif 44 microgram/0,5 ml oplossing voor injectie in een patroon
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde patroon bevat 132 microgram (36 MIE*) interferon-bèta-1a** in 1,5 ml oplossing,
overeenkomend met 88 microgram/ml.
* Miljoen Internationale Eenheden vastgesteld via cytopathische effect (CPE) bioassay tegen de
huisstandaard interferon-bèta-1a die gekalibreerd is tegen de huidige internationale NIH standaard
(GB-23-902-531).
** geproduceerd in ovariumcellen van de Chinese hamster (CHO-K1) door recombinant DNA
technologie.
Hulpstof met bekend effect: Bevat 2,5 mg benzylalcohol per dosis van 0,5 ml.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een patroon.
Heldere tot opalescente oplossing, met een pH van 3,7 tot 4,1 en een osmolariteit van 250 tot
450 mOsm/l.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Rebif is geïndiceerd voor de behandeling van
•
patiënten met één demyeliniseringsvoorval met een actief inflammatoir proces, indien andere
diagnoses zijn uitgesloten en als bepaald is dat zij een hoog risico lopen op het ontwikkelen van
klinisch bewezen multipele sclerose (zie rubriek 5.1)
•
patiënten met relapsing multipele sclerose. In klinische studies was dit gekarakteriseerd door
twee of meer acute exacerbaties in de afgelopen twee jaar (zie rubriek 5.1).
Werkzaamheid is niet aangetoond bij patiënten met secundaire progressieve multipele sclerose zonder
manifeste relapse activiteit (zie rubriek 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient te worden ingesteld onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de
behandeling van de ziekte.
Voor patiënten die starten met de behandeling met Rebif is er een verpakking met Rebif
8,8 microgram en Rebif 22 microgram verkrijgbaar, welke overeenkomt met de behoeften van de
patiënt gedurende de eerste maand van behandeling.
Dosering
Bij een eerste aanvang van de behandeling met Rebif wordt, met het oog op een snelle gewenning aan
het geneesmiddel en daardoor vermindering van de bijwerkingen, aanbevolen dat patiënten starten met
een dosis van 8,8 microgram subcutaan en dat de dosis over een periode van 4 weken wordt verhoogd
tot de streefdosis aan de hand van het volgende schema:
50
Week 1-2
Week 3-4
Week 5+
Aanbevolen
titratie
(% van einddosis)
20%
50%
100%
Titratiedosis voor Rebif
44 microgram
driemaal per week (tiw)
8,8 microgram tiw
22 microgram tiw
44 microgram tiw
Eerste demyeliniseringsvoorval
De dosering voor patiënten die een eerste demyeliniseringsvoorval hebben ervaren, bedraagt
44 microgram Rebif, driemaal per week toegediend als subcutane injectie.
Relapsing multipele sclerose
De aanbevolen dosering van Rebif bedraagt 44 microgram driemaal per week, toegediend via
subcutane injectie. Een lagere dosis van 22 microgram, ook driemaal per week toegediend als
subcutane injectie, wordt aanbevolen bij patiënten die volgens de behandelend specialist de hoge dosis
niet verdragen.
Pediatrische patiënten
Er is geen formeel klinisch onderzoek of farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd bij kinderen of
adolescenten. In een retrospectief cohortonderzoek met kinderen werden echter veiligheidsgegevens
verzameld over Rebif uit medische dossiers van kinderen (n=52) en adolescenten (n=255). De
resultaten van dit onderzoek duiden erop dat het veiligheidsprofiel bij kinderen (2 tot 11 jaar oud) en
bij adolescenten (12 tot 17 jaar oud) die driemaal per week Rebif 22 microgram of 44 microgram
subcutaan toegediend krijgen, vergelijkbaar is met het veiligheidsprofiel dat bij volwassenen wordt
gezien.
De veiligheid en werkzaamheid van Rebif bij kinderen jonger dan 2 jaar zijn nog niet vastgesteld.
Rebif mag niet worden gebruikt bij kinderen in deze leeftijdscategorie.
Wijze van toediening
Rebif oplossing voor subcutane injectie in een patroon is bedoeld voor meervoudig gebruik met het
RebiSmart elektronische injectieapparaat, nadat de patiënt en/of zorgverlener een adequate training
daarvoor heeft gekregen.
Voor de toediening van Rebif dienen de instructies in de bijsluiter en in de gebruikershandleiding
(Gebruiksaanwijzing) horend bij de RebiSmart te worden gevolgd.
Er wordt geadviseerd om, voorafgaand aan een injectie en gedurende 24 uur na iedere injectie, een
antipyretisch analgeticum te gebruiken om griepachtige verschijnselen geassocieerd met de toediening
van Rebif te verminderen.
Op dit moment is niet bekend hoe lang patiënten moeten worden behandeld. Veiligheid en
werkzaamheid van Rebif zijn niet aangetoond na een behandelperiode langer dan 4 jaar. Het wordt
aanbevolen dat patiënten ten minste elke 2 jaar beoordeeld worden in de 4 jaar na aanvang van de
behandeling met Rebif. Op grond daarvan dient dan per patiënt een beslissing over een langer durende
behandeling genomen te worden door de behandelend arts.
4.3
•
•
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor natuurlijk of recombinant interferon-bèta of voor een van de in
rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Een aanwezige ernstige depressie en/of zelfmoordgedachten (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
51
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.
Algemene aanbevelingen
Patiënten behoren te worden geïnformeerd over de meest voorkomende bijwerkingen die in verband
worden gebracht met toediening van interferon-bèta, waaronder symptomen van het griepachtig
syndroom (zie rubriek 4.8). Deze symptomen zijn vaak het meest uitgesproken bij het begin van de
therapie en nemen af in frequentie en ernst bij voortzetting van de behandeling.
Trombotische microangiopathie (TMA)
Bij gebruik van interferon-bèta-producten zijn gevallen van TMA, gemanifesteerd als trombotische
trombocytopenische purpura (TTP) of hemolytisch uremisch syndroom (HUS) gemeld, waaronder
fatale gevallen. Voorvallen werden gemeld op verschillende momenten tijdens de behandeling en
kunnen optreden na verscheidene weken tot jaren na aanvang van de behandeling met interferon-bèta.
Vroege klinische kenmerken zijn trombocytopenie, nieuw ontstane hypertensie, koorts, symptomen
van het centrale zenuwstelsel (bijv. verwardheid en parese) en verminderde nierfunctie.
Laboratoriumbevindingen die wijzen op TMA omvatten verlaagde trombocytentelling, verhoogd
serum lactaatdehydrogenase (LDH) ten gevolge van hemolyse en schistocyten
(erythrocytfragmentatie) op een bloeduitstrijkje. Daarom worden, als klinische kenmerken van TMA
worden waargenomen, verdere tests van de bloedplaatjesniveaus, serum LDH, bloeduitstrijkjes en
nierfunctie aanbevolen. Als TMA wordt gediagnosticeerd, is een snelle behandeling vereist (waarbij
plasma-uitwisseling moet worden overwogen) en wordt een onmiddellijke staking van Rebif
aanbevolen.
Depressie en zelfmoordgedachten
Rebif dient met de nodige omzichtigheid te worden toegediend bij patiënten met eerdere of aanwezige
depressieve stoornissen met name bij diegenen met antecedenten van zelfmoordgedachten (zie
rubriek 4.3). Van depressie en zelfmoordgedachten is bekend dat ze vaker voorkomen bij de
MS-patiëntenpopulatie en in samenhang met interferon gebruik. Aan patiënten die Rebif ontvangen
dient het advies te worden gegeven om onmiddellijk elk mogelijk symptoom van een depressie en/of
zelfmoordgedachten te melden aan hun behandelend arts. Patiënten die symptomen van depressie
vertonen dienen tijdens behandeling met Rebif nauwlettend te worden geobserveerd en
dienovereenkomstig te worden behandeld. Staken van de behandeling met Rebif dient eventueel
overwogen te worden (zie rubrieken 4.3 en 4.8).
Convulsieve aandoeningen
Rebif dient met voorzichtigheid toegediend te worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van
convulsieve aandoeningen, bij diegenen die worden behandeld met anti-epileptica, met name als de
epilepsie niet voldoende onder controle gehouden wordt met anti-epileptica. (zie rubriek 4.5 en 4.8).
Hartaandoeningen
Patiënten met hartaandoeningen zoals angina pectoris, congestief hartfalen of ritmestoornissen, dienen
nauwlettend te worden geobserveerd teneinde een verslechtering van hun klinische toestand te kunnen
opmerken tijdens het instellen van een behandeling met interferon-bèta-1a. Symptomen van het
griepachtig syndroom in verband met behandeling met interferon-bèta-1a, kunnen belastend blijken
voor patiënten met hartaandoeningen.
52
Necrose op de injectieplaats
Necrose op de injectieplaats (NIP) is gerapporteerd bij patiënten die Rebif gebruiken (zie rubriek 4.8).
Om het risico van deze necrose te minimaliseren, dient men patiënten te adviseren om:
•
een aseptische wijze van injecteren te volgen.
•
bij elke toediening steeds een andere injectieplaats te kiezen.
De handelwijze die de patiënt volgt bij het zelf toedienen dient periodiek te worden bezien, in het
bijzonder indien reacties op de injectieplaats zijn opgetreden.
Indien de patiënt enige huidafbraak bemerkt, die wellicht in verband staat met zwelling of weglekken
van vloeistof van de plaats van injecteren, dan dient de patiënt te worden geadviseerd om met de
behandelend arts te overleggen vóór voortzetting van de Rebif injecties. Bij aanwezigheid van
multipele laesies dient Rebif gestaakt te worden totdat de huid genezen is. Patiënten met enkelvoudige
laesies kunnen de behandeling voortzetten, mits de necrose niet te uitgebreid is.
Leverafwijkingen
In klinisch onderzoek met Rebif kwamen asymptomatische verhogingen van levertransaminasen
regelmatig voor (in het bijzonder alanineaminotransferase (ALAT) en bij 1-3% ontwikkelden zich
verhogingen van levertransaminasen tot meer dan 5 keer de bovengrens van normaal (BVN). Bij
afwezigheid van klinische symptomen moeten de serum ALAT spiegels worden gecontroleerd aan het
begin van de behandeling, na 1, 3 en 6 maanden en daarna op periodieke basis. Dosis vermindering
moet overwogen worden als ALAT boven 5 keer de bovengrens van normaal stijgt. De dosering kan
geleidelijk weer worden verhoogd als de enzymspiegels genormaliseerd zijn. Rebif moet voorzichtig
worden gestart bij patiënten met een geschiedenis van beduidende leveraandoeningen, klinische
aanwijzingen van actieve leveraandoeningen, alcoholmisbruik of verhoogd ALAT (meer dan 2,5 keer
de BVN). Behandeling met Rebif moet worden gestaakt als zich geelzucht of andere klinische tekenen
van leverafwijkingen voordoen.
Evenals andere interferon-bèta’s kan Rebif een ernstige leverbeschadiging veroorzaken, inclusief
acuut leverfalen (zie rubriek 4.8). De meeste gevallen van ernstige leverbeschadiging traden binnen de
eerste zes maanden van de behandeling op. Het mechanisme voor dit zeldzame, symptomatisch
disfunctioneren van de lever is niet bekend. Er zijn geen specifieke risicofactoren vastgesteld.
Nier- en urinewegaandoeningen
Nefrotisch syndroom
Tijdens behandeling met interferon-bèta-producten zijn gevallen gemeld van nefrotisch syndroom met
verschillende onderliggende nefropathieën, waaronder focale segmentale glomerulosclerose (FSGS)
met collaps,
minimal-change nephrotic syndrome
(MCNS), membrano-proliferatieve glomerulonefritis
(MPGN) en membraneuze glomerulopathie (MGP). Gevallen zijn gemeld op diverse tijdpunten tijdens
behandeling en kunnen na vele jaren van behandeling met interferon-bèta optreden. Periodieke
controle van vroege klachten of symptomen, bijvoorbeeld oedeem, proteïnurie en nierfunctiestoornis,
wordt aanbevolen, met name bij patiënten met een hoger risico op een nierziekte. Nefrotisch syndroom
moet onmiddellijk worden behandeld en er moet overwogen worden of behandeling met Rebif moet
worden gestaakt.
Afwijkingen van laboratoriumwaarden
Afwijkingen van laboratoriumwaarden zijn in verband gebracht met het gebruik van interferonen. Dit
komt bij gebruik van Rebif 44 microgram iets vaker voor dan bij Rebif 22 microgram. Daarom wordt
aanbevolen om volgend op het begin van de behandeling met Rebif naast de laboratoriumtesten die
normaliter worden uitgevoerd in het kader van de zorg voor MS-patiënten, de volgende bepalingen
ook regelmatig (1, 3 en 6 maanden en daarna periodiek bij afwezigheid van klinische symptomen) te
doen: de controle van leverenzymen en volledig en gedifferentieerd aantal bloedcellen en aantal
53
bloedplaatjes. Wanneer begonnen wordt met Rebif 44 microgram moeten deze vaker worden
uitgevoerd.
Schildklierafwijkingen
Bij patiënten die met Rebif worden behandeld kunnen zich sporadisch schildklierafwijkingen
ontwikkelen of kan een verslechtering daarvan optreden. Bepaling van de schildklierfunctie aan het
begin van de behandeling wordt aanbevolen en, indien deze afwijkend is, elke 6 tot 12 maanden na het
begin van de behandeling. Als de bepaling normaal is bij het begin van de behandeling, is
routinematig onderzoek niet nodig, maar moet uitgevoerd worden als klinische aanwijzingen voor een
schildklierfunctiestoornis optreden (zie rubriek 4.8).
Ernstige nier- of leverfunctiestoornis en ernstige beenmergsuppressie
Bij het toedienen van interferon-bèta-1a aan patiënten met ernstige mate van nier- en
leverfunctiestoornis en aan patiënten met een ernstige beenmergsuppressie is voorzichtigheid geboden
en dient nauwlettende observatie te worden overwogen.
Neutraliserende antilichamen
Er kunnen neutraliserende antilichamen tegen interferon-bèta-1a ontstaan. De exacte incidentie van de
antilichamen is tot op heden onzeker. Klinische resultaten suggereren dat na 24 tot 48 maanden
behandelen met Rebif 44 microgram ongeveer 13-14% van de patiënten blijvende serum-antilichamen
ontwikkelen tegen interferon-bèta-1a. Van de aanwezigheid van antilichamen is aangetoond dat deze
de farmacodynamische respons op interferon-bèta-1a afzwakt (bèta-2-microglobuline en neopterine).
Hoewel de klinische betekenis van het induceren van antilichamen nog niet volledig is opgehelderd,
wordt de ontwikkeling van neutraliserende antilichamen in verband gebracht met een verminderde
invloed op klinische en MRI parameters.
Als een patiënt slecht reageert op de behandeling met Rebif en neutraliserende antilichamen heeft,
dient de behandelend arts de werkzaamheid/veiligheid van verdere behandeling met Rebif af te wegen.
Het gebruik van diverse methoden om antilichamen in serum te bepalen en uiteenlopende definities
van een positieve titer maken het moeilijk om de antigeniciteit van de verschillende producten te
vergelijken.
Andere vormen van multipele sclerose
Er zijn slechts beperkte gegevens over veiligheid en werkzaamheid bij niet-ambulante patiënten met
multipele sclerose. Rebif is nog niet onderzocht bij patiënten met primaire progressieve multipele
sclerose en dient bij deze patiënten niet te worden toegepast.
Hulpstoffen
Natriumgehalte
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in
wezen ‘natriumvrij’ is.
Benzylalcohol
Dit geneesmiddel bevat benzylalcohol. Benzylalcohol kan allergische reacties veroorzaken.
Patiënten jonger dan 3 jaar moeten worden gemonitord ter controle op respiratoire symptomen.
Patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven, moeten worden geïnformeerd over het potentiële
risico van de hulpstof benzylalcohol die zich in de loop van de tijd kan ophopen en metabole acidose
kan veroorzaken. Voorzichtigheid is geboden bij gebruik bij patiënten met een verminderde lever- of
54
nierfunctie, vanwege het potentiële risico van de hulpstof benzylalcohol die zich in de loop van de tijd
kan ophopen en metabole acidose kan veroorzaken.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd met interferon-bèta-1a bij mensen.
Van interferonen is gemeld dat zij bij mensen en dieren de activiteit van leverenzymen die afhankelijk
zijn van cytochroom P-450 verminderen. Voorzichtigheid dient betracht te worden bij het toedienen
van Rebif samen met geneesmiddelen die een smalle therapeutische breedte hebben en die wat betreft
hun klaring grotendeels afhankelijk zijn van het cytochroom P-450 systeem, zoals bijvoorbeeld anti-
epileptica en sommige klassen antidepressiva.
De interactie van Rebif met corticosteroïden of met adrenocorticotroop hormoon (ACTH) is niet
systematisch onderzocht. Klinische studies laten zien dat MS-patiënten tijdens exacerbaties Rebif en
corticosteroïden of ACTH gelijktijdig kunnen ontvangen.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Een grote hoeveelheid gegevens (meer dan 1.000 zwangerschapsuitkomsten) van registers en
postmarketingervaring duidt niet op een verhoogd risico op ernstige aangeboren afwijkingen na
blootstelling aan interferon-bèta vóór de conceptie of een dergelijke blootstelling tijdens het eerste
trimester van de zwangerschap. De duur van blootstelling tijdens het eerste trimester van de
zwangerschap is echter niet eenduidig, omdat gegevens werden verzameld toen het gebruik van
interferon-bèta gecontra-indiceerd was tijdens de zwangerschap en de behandeling wellicht werd
onderbroken bij vaststelling en/of bevestiging van de zwangerschap. Ervaring met blootstelling tijdens
het tweede en het derde trimester is zeer beperkt.
Op basis van dieronderzoek (zie rubriek 5.3) is er mogelijk een verhoogd risico op spontane abortus.
Het risico op spontane abortus bij zwangere vrouwen die zijn blootgesteld aan interferon-bèta kan niet
adequaat worden beoordeeld op basis van de momenteel beschikbare gegevens, maar tot dusver
duiden de gegevens niet op een verhoogd risico.
Het gebruik van Rebif tijdens de zwangerschap kan worden overwogen indien dit klinisch nodig is.
Borstvoeding
Beperkte informatie die beschikbaar is over de overdracht van interferon-bèta-1a in de moedermelk, in
combinatie met de chemische/fysiologische kenmerken van interferon-bèta, duidt erop dat de
interferon-bèta-1a-gehaltes die in de moedermelk worden uitgescheiden, verwaarloosbaar zijn. Er
worden geen schadelijke effecten op met moedermelk gevoede pasgeborenen/zuigelingen verwacht.
Rebif kan tijdens borstvoeding worden gebruikt.
Vruchtbaarheid
De effecten van Rebif op de vruchtbaarheid zijn niet onderzocht.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
De rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen kan worden beïnvloed door effecten op
het centrale zenuwstelsel die kunnen optreden in verband met gebruik van interferon-bèta (bv.
duizeligheid) (zie rubriek 4.8).
55
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De hoogste incidentie van bijwerkingen geassocieerd met de behandeling met Rebif is gerelateerd aan
het griepachtig syndroom. Griepachtige verschijnselen lijken het meest prominent te zijn aan het begin
van de behandeling en nemen bij voortgezette behandeling in frequentie af.
Ongeveer 70% van de patiënten die met Rebif worden behandeld, ervaren binnen de eerste zes
maanden na aanvang van de behandeling het typische griepachtig syndroom van interferon. Ongeveer
30% van de patiënten ervaart ook reacties op de injectieplaats, meestal een milde ontstekingsreactie en
erytheem. Asymptomatische toenames van laboratoriumparameters van de leverfunctie en afnames
van het leukocytenaantal komen eveneens vaak voor.
De meeste bijwerkingen die optreden bij gebruik van interferon-bèta-1a zijn over het algemeen mild
en reversibel en reageren goed op vermindering van de dosis. Bij ernstige of aanhoudende ongewenste
effecten kan de dosis Rebif tijdelijk verlaagd of de behandeling tijdelijk onderbroken worden, dit ter
beoordeling van de behandelend arts.
Lijst van bijwerkingen
De vermelde bijwerkingen zijn afkomstig van klinisch onderzoek en van postmarketing meldingen
(een asterisk [*] geeft bijwerkingen aan die zijn vastgesteld tijdens postmarketing bewaking).
De
volgende definities zijn van toepassing op de terminologie van frequentie die hierna wordt gebruikt:
zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100, <1/10), soms (≥1/1.000, <1/100), zelden (≥1/10.000, <1/1.000), zeer
zelden (<1/10.000), frequentie niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak:
Neutropenie, lymfopenie, leukopenie, trombopenie, anemie
Zelden:
Trombotische microangiopathie waaronder trombotische
trombocytopenische purpura/hemolytisch-uremisch syndroom* (van
toepassing op de gehele klasse van interferon-bèta-producten; zie
rubriek 4.4), pancytopenie*
Endocriene aandoeningen
Soms:
Schildklierfunctiestoornis, vaak voorkomend als hypothyreoïdie of
hyperthyreoïdie
Immuunsysteemaandoeningen
Zelden:
Anafylactische reacties*
Lever- en galaandoeningen
Zeer vaak:
Asymptomatische transaminaseverhoging
Vaak:
Ernstige verhogingen van transaminasen
Soms:
Hepatitis met of zonder geelzucht*
Zelden:
Leverfalen* (zie rubriek 4.4), auto-immuunhepatitis*
Psychische stoornissen
Vaak:
Zelden:
Depressie, slapeloosheid
Poging tot zelfmoord*
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Hoofdpijn
Soms:
Toevallen*
Frequentie niet bekend: Voorbijgaande neurologische symptomen (b.v. hypo-esthesie, spierspasme,
paresthesie, moeilijkheden met lopen, skeletspierstijfheid), welke kunnen
lijken op exacerbaties van multipele sclerose*
56
Oogaandoeningen
Soms:
Retinaal vasculaire aandoeningen (b.v. retinopathie, wattenvlekken,
verstopping van de retinale (slag)ader)*
Bloedvataandoeningen
Soms:
Trombo-embolische voorvallen*
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Soms:
Dyspnoe*
Frequentie niet bekend: Pulmonale arteriële hypertensie* (klasse-aanduiding voor
interferonproducten, zie onder 'Pulmonale arteriële hypertensie')
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak:
Diarree, overgeven, misselijkheid
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak:
Jeuk, huiduitslag, erythemateuze huiduitslag, maculo-papuleuze huiduitslag,
alopecia*
Soms:
Urticaria*
Zelden:
Oedeem van Quincke (angio-oedeem)*, erythema multiforme*, op erythema
multiforme lijkende huidreacties*, syndroom van Stevens-Johnson*
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak:
Myalgie, arthralgie
Zelden:
Door geneesmiddel geïnduceerde lupus erythematosus*
Nier- en urinewegaandoeningen
Zelden:
Nefrotisch syndroom*, glomerulosclerose* (zie rubriek 4.4)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak:
Ontsteking op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats, griepachtige
symptomen
Vaak:
Pijn op de injectieplaats, moeheid, rigor, koorts
Soms:
Necrose op de injectieplaats, knobbel op de injectieplaats, abces op de
injectieplaats, infecties op de injectieplaats*, meer zweten*
Zelden:
Cellulitis op de injectieplaats*
Frequentie niet bekend: Panniculitis (kwam voor op de injectieplaats)
Pediatrische patiënten
Er is geen formeel klinisch onderzoek of farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd bij kinderen of
adolescenten. Beperkte veiligheidsgegevens duiden erop dat het veiligheidsprofiel bij kinderen en
adolescenten (2 tot 17 jaar oud) die driemaal per week Rebif 22 microgram of 44 microgram
toegediend krijgen, vergelijkbaar is met het veiligheidsprofiel dat bij volwassenen wordt gezien.
Klasse-effecten
De toediening van interferonen is in verband gebracht met anorexie, duizeligheid, ongerustheid,
aritmieën, vasodilatatie en hartkloppingen, menorrhagia en metrorrhagia.
Toename in de aanmaak van autoantilichamen kan optreden tijdens de behandeling met
interferon-bèta.
Pulmonale arteriële hypertensie
Met interferon-bèta bevattende producten zijn gevallen van pulmonale arteriële hypertensie (PAH)
gemeld. De voorvallen werden op verscheidene tijdstippen gemeld, waaronder tot enkele jaren na
aanvang van de behandeling met interferon-bèta.
57
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
In geval van overdosering dienen de patiënten te worden opgenomen voor observatie en dient
ondersteunende behandeling te worden gegeven.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Immunostimulantia, Interferonen, ATC-code: L03AB07
Interferonen vormen een groep van endogene glycoproteïnes met immunomodulerende, antivirale en
antiproliferatieve eigenschappen.
Rebif (interferon-bèta-1a) deelt dezelfde aminozuurvolgorde met endogeen, humaan interferon-bèta.
Het wordt geproduceerd door zoogdiercellen (ovariumcellen van de Chinese hamster) en is daarom
geglycosyleerd zoals het natuurlijke eiwit.
Ongeacht de toedieningsroute worden uitgesproken farmacodynamische veranderingen gezien in
samenhang met het toedienen van Rebif. Na een enkelvoudige dosis nemen binnen 24 uur de
intracellulaire en serumactiviteit van 2-5A synthetase toe, evenals de serumconcentraties van bèta–2-
microglobuline en neopterine; deze beginnen binnen 2 dagen af te nemen. Intramusculaire en
subcutane toedieningen leveren volledig superponeerbare reacties op. Bij subcutane toediening elke
48 uur van vier achtereenvolgende doses, blijven deze biologische reacties verhoogd, zonder enig
teken van het ontstaan van tolerantie.
Biologische responsmarkers (bijvoorbeeld 2’,5’-OAS-activiteit, neopterine en bèta-2-microglobuline)
worden geïnduceerd door interferon-bèta-1a na toediening van subcutane doses aan gezonde
vrijwilligers. De tijd tot piekconcentraties na een subcutane injectie bedroeg 24 tot 48 uur voor
neopterine, bèta-2-microglobuline en 2’5’OAS, 12 uur voor MX1 en 24 uur voor OAS1- en
OAS2-genexpressie. Voor de meeste van deze markers werden pieken van vergelijkbare hoogte en tijd
waargenomen na de eerste en de zesde toediening.
Het precieze werkingsmechanisme van Rebif bij multipele sclerose is nog onderwerp van studie.
Eén klinisch voorval dat wijst op multipele sclerose
Er is één 2 jaar durende, gecontroleerde klinische studie met Rebif uitgevoerd met patiënten met één
klinisch voorval dat wees op demyelinisering als gevolg van multipele sclerose. De patiënten die aan
de studie meededen, hadden ten minste twee klinisch stille laesies met een minimale afmeting van
3 mm op de T2-gewogen MRI-scan, waarvan er ten minste één ovoïd, periventriculair of
infratentorieel was. Elke andere ziekte dan multipele sclerose die de klachten en symptomen van de
patiënt beter zou kunnen verklaren, moest worden uitgesloten.
De patiënten werden dubbelblind gerandomiseerd voor het ontvangen van driemaal per week
44 microgram Rebif, eenmaal per week 44 microgram Rebif, of placebo. Indien een tweede klinisch
demyeliniserend voorval optrad dat bewezen multipele sclerose bevestigde, schakelden de patiënten
58
over naar de aanbevolen dosering van driemaal per week 44 microgram Rebif als open-label dosering,
terwijl de blindering voor de aanvankelijke randomisering gehandhaafd bleef.
De resultaten van deze studie met betrekking tot de werkzaamheid van driemaal per week
44 microgram Rebif, vergeleken met placebo, zijn als volgt:
Parameter
Statistische gegevens
Behandeling
Placebo
(n=171)
Rebif
44 mcg tiw
(n=171)
Vergelijking behandelingen
Rebif 44 mcg tiw versus placebo
Risico-
Cox
Log-rank
daling
proportional
p-waarde
hazard ratio
[95% BI]
McDonald-conversie (2005)
Aantal voorvallen
144
106
51%
0,49 [0,38;0,64]
<0,001
Schatting KM
85,8%
62,5%
CDMS-conversie
Aantal voorvallen
60
33
52%
0,48 [0,31;0,73]
<0,001
Schatting KM
37,5%
20,6%
Gemiddelde CUA-laesies per patiënt per scan tijdens de dubbelblinde periode
Gemiddelden kleinste
kwadraten (SE)
2,59 (0,30)
0,50 (0,06)
81%
0,19 [0,14;0,26]* <0,001
tiw: driemaal per week, BI: betrouwbaarheidsinterval, CUA: gecombineerde unieke actieve
* kleinste-kwadratengemiddelde [95% BI]
Tot nu toe bestaat er geen algemeen geaccepteerde definitie van een patiënt met verhoogd risico,
hoewel volgens een conservatievere benadering minimaal negen hyperintense T2-laesies op de eerste
scan aanwezig moeten zijn en ten minste één nieuwe T2-laesie of Gd-versterkte laesie op een
volgende scan, die minimaal 1 maand na de eerste scan opgenomen moet zijn. In elk geval mag
behandeling alleen worden overwogen voor patiënten met een verhoogd risico.
“Relapsing-remitting” multipele sclerose
De veiligheid en werkzaamheid van Rebif zijn geëvalueerd bij patiënten met “relapsing-remitting”
multipele sclerose in doses die variëren van 11 tot 44 microgram (3 -12 miljoen IE), subcutaan
driemaal per week toegediend. Van Rebif 44 microgram is aangetoond dat het, bij de geregistreerde
dosering, de frequentie (met ongeveer 30% gedurende 2 jaar) en de ernst van de klinische exacerbaties
doet afnemen bij patiënten met tenminste 2 exacerbaties in de afgelopen 2 jaar en met een EDSS van
0-5,0 bij aanvang. Het percentage patiënten, waarbij de invaliditeit toenam, gedefinieerd als een
toename van de EDSS met minimaal een punt, bevestigd drie maanden later, was afgenomen van 39%
(placebo) naar 27% (Rebif 44 microgram). Over een periode van vier jaar was de afname van het
aantal exacerbaties 22% bij patiënten die met Rebif 22 microgram werden behandeld en 29% bij
patiënten die met Rebif 44 microgram werden behandeld; dit in vergelijking met een groep patiënten
die eerst twee jaar met placebo was behandeld en vervolgens twee jaar met Rebif 22 of 44 microgram.
Secundaire progressieve multipele sclerose
In een onderzoek van drie jaar bij patiënten met secundaire progressieve multipele sclerose
(EDSS 3-6,5) met bewijs van klinische progressie in de voorgaande twee jaren en die geen
exacerbaties ondervonden in de voorgaande 8 weken, had Rebif geen significante invloed op de
toename van invaliditeit, maar de klinische exacerbaties namen met ongeveer 30% af. Bij een
opsplitsing van de patiëntenpopulatie in twee subgroepen (met en zonder exacerbaties in de periode
van twee jaar voorafgaande aan opname in het onderzoek), was er geen invloed op de invaliditeit bij
patiënten zonder exacerbaties. Echter bij patiënten met exacerbaties was het percentage met
toenemende invaliditeit aan het eind van het onderzoek afgenomen van 70% (placebo) tot 57%
(gecombineerde resultaten met Rebif 22 en 44 microgram). Deze resultaten die a posteriori uit een
subgroep patiënten zijn verkregen moeten met terughoudendheid worden geïnterpreteerd.
59
Primaire progressieve multipele sclerose
Rebif is niet onderzocht bij patiënten met primaire progressieve multipele sclerose en moet bij deze
patiënten niet worden toegepast.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Na intraveneuze toediening aan gezonde vrijwilligers vertoont interferon-bèta-1a een steile, multi-
exponentiële afname, met serumconcentraties evenredig aan de dosis. Subcutane en intramusculaire
toedieningen van Rebif leiden tot gelijkwaardige blootstelling aan interferon-bèta.
Distributie
Na herhaalde subcutane injecties van doses van 22 en 44 microgram Rebif werden
maximumconcentraties doorgaans waargenomen na 8 uur, maar dit was uitermate variabel.
Eliminatie
Na herhaalde subcutane doses bij gezonde vrijwilligers stegen de belangrijkste FK-parameters (AUC
tau
en C
max
) proportioneel met de verhoging van de dosis van 22 microgram tot 44 microgram. De
geschatte schijnbare halfwaardetijd bedraagt 50 tot 60 uur. Dit is in lijn met de stapeling die werd
waargenomen na toediening van meerdere doses.
Biotransformatie
interferon-bèta-1a wordt voornamelijk gemetaboliseerd en uitgescheiden door de lever en de nieren.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde
dosering en genotoxiciteit.
Rebif is niet onderzocht op carcinogeniteit.
Een studie naar embryo/foetale toxiciteit, uitgevoerd bij apen, bracht geen bewijs naar voren ten
aanzien van reproductieve stoornissen. Er is een verhoogd risico op abortus gemeld in dieronderzoek
met andere interferonen-alfa en -bèta. Er is geen informatie beschikbaar over de effecten van
interferon-bèta-1a op de fertiliteit van de man.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Mannitol
Poloxamer 188
L-methionine
Benzylalcohol
Natriumacetaat
Azijnzuur voor aanpassing van de pH
Natriumhydroxide voor aanpassing van de pH
Water voor injecties
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
60
6.3
Houdbaarheid
18 maanden.
Na de eerste injectie binnen 28 dagen gebruiken.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C); niet in de nabijheid van het koelelement leggen. Niet in de
vriezer bewaren. De patroon bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Het apparaat (RebiSmart) met een voorgevulde patroon met Rebif moet in de bijbehorende
bewaardoos in de koelkast (2°C - 8°C) worden bewaard.
Voor ambulant gebruik mag de patiënt Rebif uit de koelkast halen en bewaren beneden 25°C voor een
eenmalige periode van maximaal 14 dagen. Daarna dient Rebif terug in de koelkast gezet te worden en
gebruikt te worden voor de uiterste houdbaarheidsdatum.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Patronen (type-1-glas) met een plunjerstop (rubber) en een krimpdop (aluminium en halobutylrubber)
met 1,5 ml oplossing voor injectie.
Verpakkingen met 4 of 12 patronen.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De oplossing voor injectie in een voorgevulde patroon is gereed voor gebruik met het RebiSmart
elektronische injectieapparaat. Voor bewaring van het apparaat met de patroon, zie rubriek 6.4.
Voor eenmalig gebruik. Alleen heldere tot opalescente oplossingen zonder deeltjes en zonder enig
teken van bederf mogen gebruikt worden.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Europe B.V.
Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/063/009
EU/1/98/063/019
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 04 mei 1998
Datum van laatste verlenging: 04 mei 2008
61
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
62
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rebif 8,8 microgram/0,1 ml oplossing voor injectie in een patroon
Rebif 22 microgram/0,25 ml oplossing voor injectie in een patroon
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde patroon bevat 132 microgram (36 MIE*) interferon-bèta-1a** in 1,5 ml oplossing,
overeenkomend met 88 microgram/ml.
* Miljoen Internationale Eenheden vastgesteld via cytopathische effect (CPE) bioassay tegen de
huisstandaard interferon-bèta-1a die gekalibreerd is tegen de huidige internationale NIH standaard
(GB-23-902-531).
** geproduceerd in ovariumcellen van de Chinese hamster (CHO-K1) door recombinant DNA
technologie.
Hulpstof met bekend effect: Bevat 0,5 mg benzylalcohol per dosis van 0,1 ml en 1,25 mg
benzylalcohol per dosis van 0,25 ml.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een patroon.
Heldere tot opalescente oplossing, met een pH van 3,7 tot 4,1 en een osmolariteit van 250 tot
450 mOsm/l.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Rebif is geïndiceerd voor de behandeling van
•
patiënten met één demyeliniseringsvoorval met een actief inflammatoir proces, indien andere
diagnoses zijn uitgesloten en als bepaald is dat zij een hoog risico lopen op het ontwikkelen van
klinisch bewezen multipele sclerose (zie rubriek 5.1)
•
patiënten met relapsing multipele sclerose. In klinische studies was dit gekarakteriseerd door
twee of meer acute exacerbaties in de afgelopen twee jaar (zie rubriek 5.1).
Werkzaamheid is niet aangetoond bij patiënten met secundaire progressieve multipele sclerose zonder
manifeste relapse activiteit (zie rubriek 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient te worden ingesteld onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de
behandeling van de ziekte.
Dosering
De startverpakking van Rebif is aangepast aan de behoeften van de patiënt gedurende de eerste maand
van behandeling. Bij een eerste aanvang van de behandeling met Rebif wordt, met het oog op een
snelle gewenning aan het geneesmiddel en daardoor vermindering van de bijwerkingen, aanbevolen
dat patiënten starten met een dosis van 8,8 microgram subcutaan en dat de dosis over een periode van
4 weken wordt verhoogd tot de streefdosis aan de hand van het volgende schema:
63
Week 1-2
Week 3–4
Week 5+
Aanbevolen
titratie
(% van einddosis)
20%
50%
100%
Titratiedosis voor Rebif
44 microgram
driemaal per week (tiw)
8,8 microgram tiw
22 microgram tiw
44 microgram tiw
Pediatrische patiënten
Er is geen formeel klinisch onderzoek of farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd bij kinderen of
adolescenten. In een retrospectief cohortonderzoek met kinderen werden echter veiligheidsgegevens
verzameld over Rebif uit medische dossiers van kinderen (n=52) en adolescenten (n=255). De
resultaten van dit onderzoek duiden erop dat het veiligheidsprofiel bij kinderen (2 tot 11 jaar oud) en
bij adolescenten (12 tot 17 jaar oud) die driemaal per week Rebif 22 microgram of 44 microgram
subcutaan toegediend krijgen, vergelijkbaar is met het veiligheidsprofiel dat bij volwassenen wordt
gezien.
De veiligheid en werkzaamheid van Rebif bij kinderen jonger dan 2 jaar zijn nog niet vastgesteld.
Rebif mag niet worden gebruikt bij kinderen in deze leeftijdscategorie.
Wijze van toediening
Rebif oplossing voor subcutane injectie in een patroon is bedoeld voor meervoudig gebruik met het
RebiSmart elektronische injectieapparaat, nadat de patiënt en/of zorgverlener een adequate training
daarvoor heeft gekregen.
Voor de toediening van Rebif dienen de instructies in de bijsluiter en in de gebruikershandleiding
(Gebruiksaanwijzing) horend bij de RebiSmart te worden gevolgd.
Er wordt geadviseerd om, voorafgaand aan een injectie en gedurende 24 uur na iedere injectie, een
antipyretisch analgeticum te gebruiken om griepachtige verschijnselen geassocieerd met de toediening
van Rebif te verminderen.
Op dit moment is niet bekend hoe lang patiënten moeten worden behandeld. Veiligheid en
werkzaamheid van Rebif zijn niet aangetoond na een behandelperiode langer dan 4 jaar. Het wordt
aanbevolen dat patiënten ten minste elke 2 jaar beoordeeld worden in de 4 jaar na aanvang van de
behandeling met Rebif. Op grond daarvan dient dan per patiënt een beslissing over een langer durende
behandeling genomen te worden door de behandelend arts.
4.3
•
•
4.4
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor natuurlijk of recombinant interferon-bèta of voor een van de in
rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Een aanwezige ernstige depressie en/of zelfmoordgedachten (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.
Algemene aanbevelingen
Patiënten behoren te worden geïnformeerd over de meest voorkomende bijwerkingen die in verband
worden gebracht met toediening van interferon-bèta, waaronder symptomen van het griepachtig
64
syndroom (zie rubriek 4.8). Deze symptomen zijn vaak het meest uitgesproken bij het begin van de
therapie en nemen af in frequentie en ernst bij voortzetting van de behandeling.
Trombotische microangiopathie (TMA)
Bij gebruik van interferon-bèta-producten zijn gevallen van TMA, gemanifesteerd als trombotische
trombocytopenische purpura (TTP) of hemolytisch uremisch syndroom (HUS) gemeld, waaronder
fatale gevallen. Voorvallen werden gemeld op verschillende momenten tijdens de behandeling en
kunnen optreden na verscheidene weken tot jaren na aanvang van de behandeling met interferon-bèta.
Vroege klinische kenmerken zijn trombocytopenie, nieuw ontstane hypertensie, koorts, symptomen
van het centrale zenuwstelsel (bijv. verwardheid en parese) en verminderde nierfunctie.
Laboratoriumbevindingen die wijzen op TMA omvatten verlaagde trombocytentelling, verhoogd
serum lactaatdehydrogenase (LDH) ten gevolge van hemolyse en schistocyten
(erythrocytfragmentatie) op een bloeduitstrijkje. Daarom worden, als klinische kenmerken van TMA
worden waargenomen, verdere tests van de bloedplaatjesniveaus, serum LDH, bloeduitstrijkjes en
nierfunctie aanbevolen. Als TMA wordt gediagnosticeerd, is een snelle behandeling vereist (waarbij
plasma-uitwisseling moet worden overwogen) en wordt een onmiddellijke staking van Rebif
aanbevolen.
Depressie en zelfmoordgedachten
Rebif dient met de nodige omzichtigheid te worden toegediend bij patiënten met eerdere of aanwezige
depressieve stoornissen met name bij diegenen met antecedenten van zelfmoordgedachten (zie
rubriek 4.3). Van depressie en zelfmoordgedachten is bekend dat ze vaker voorkomen bij de
MS-patiëntenpopulatie en in samenhang met interferon gebruik. Aan patiënten die Rebif ontvangen
dient het advies te worden gegeven om onmiddellijk elk mogelijk symptoom van een depressie en/of
zelfmoordgedachten te melden aan hun behandelend arts. Patiënten die symptomen van depressie
vertonen dienen tijdens behandeling met Rebif nauwlettend te worden geobserveerd en
dienovereenkomstig te worden behandeld. Staken van de behandeling met Rebif dient eventueel
overwogen te worden (zie rubrieken 4.3 en 4.8).
Convulsieve aandoeningen
Rebif dient met voorzichtigheid toegediend te worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van
convulsieve aandoeningen, bij diegenen die worden behandeld met anti-epileptica, met name als de
epilepsie niet voldoende onder controle gehouden wordt met anti-epileptica. (zie rubriek 4.5 en 4.8).
Hartaandoeningen
Patiënten met hartaandoeningen zoals angina pectoris, congestief hartfalen of ritmestoornissen, dienen
nauwlettend te worden geobserveerd teneinde een verslechtering van hun klinische toestand te kunnen
opmerken tijdens het instellen van een behandeling met interferon-bèta-1a. Symptomen van het
griepachtig syndroom in verband met behandeling met interferon-bèta-1a, kunnen belastend blijken
voor patiënten met hartaandoeningen.
Necrose op de injectieplaats
Necrose op de injectieplaats (NIP) is gerapporteerd bij patiënten die Rebif gebruiken (zie rubriek 4.8).
Om het risico van deze necrose te minimaliseren, dient men patiënten te adviseren om:
•
een aseptische wijze van injecteren te volgen.
•
bij elke toediening steeds een andere injectieplaats te kiezen.
De handelwijze die de patiënt volgt bij het zelf toedienen dient periodiek te worden bezien, in het
bijzonder indien reacties op de injectieplaats zijn opgetreden.
Indien de patiënt enige huidafbraak bemerkt, die wellicht in verband staat met zwelling of weglekken
van vloeistof van de plaats van injecteren, dan dient de patiënt te worden geadviseerd om met de
65
behandelend arts te overleggen vóór voortzetting van de Rebif injecties. Bij aanwezigheid van
multipele laesies dient Rebif gestaakt te worden totdat de huid genezen is. Patiënten met enkelvoudige
laesies kunnen de behandeling voortzetten, mits de necrose niet te uitgebreid is.
Leverafwijkingen
In klinisch onderzoek met Rebif kwamen asymptomatische verhogingen van levertransaminasen
regelmatig voor (in het bijzonder alanineaminotransferase (ALAT) en bij 1-3% ontwikkelden zich
verhogingen van levertransaminasen tot meer dan 5 keer de bovengrens van normaal (BVN). Bij
afwezigheid van klinische symptomen moeten de serum ALAT spiegels worden gecontroleerd aan het
begin van de behandeling, na 1, 3 en 6 maanden en daarna op periodieke basis. Dosis vermindering
moet overwogen worden als ALAT boven 5 keer de bovengrens van normaal stijgt. De dosering kan
geleidelijk weer worden verhoogd als de enzymspiegels genormaliseerd zijn. Rebif moet voorzichtig
worden gestart bij patiënten met een geschiedenis van beduidende leveraandoeningen, klinische
aanwijzingen van actieve leveraandoeningen, alcoholmisbruik of verhoogd ALAT (meer dan 2,5 keer
de BVN). Behandeling met Rebif moet worden gestaakt als zich geelzucht of andere klinische tekenen
van leverafwijkingen voordoen.
Evenals andere interferon-bèta’s kan Rebif een ernstige leverbeschadiging veroorzaken, inclusief
acuut leverfalen (zie rubriek 4.8). De meeste gevallen van ernstige leverbeschadiging traden binnen de
eerste zes maanden van de behandeling op. Het mechanisme voor dit zeldzame, symptomatisch
disfunctioneren van de lever is niet bekend. Er zijn geen specifieke risicofactoren vastgesteld.
Nier- en urinewegaandoeningen
Nefrotisch syndroom
Tijdens behandeling met interferon-bèta-producten zijn gevallen gemeld van nefrotisch syndroom met
verschillende onderliggende nefropathieën, waaronder focale segmentale glomerulosclerose (FSGS)
met collaps,
minimal-change nephrotic syndrome
(MCNS), membrano-proliferatieve glomerulonefritis
(MPGN) en membraneuze glomerulopathie (MGP). Gevallen zijn gemeld op diverse tijdpunten tijdens
behandeling en kunnen na vele jaren van behandeling met interferon-bèta optreden. Periodieke
controle van vroege klachten of symptomen, bijvoorbeeld oedeem, proteïnurie en nierfunctiestoornis,
wordt aanbevolen, met name bij patiënten met een hoger risico op een nierziekte. Nefrotisch syndroom
moet onmiddellijk worden behandeld en er moet overwogen worden of behandeling met Rebif moet
worden gestaakt.
Afwijkingen van laboratoriumwaarden
Afwijkingen van laboratoriumwaarden zijn in verband gebracht met het gebruik van interferonen.
Daarom wordt aanbevolen om volgend op het begin van de behandeling met Rebif naast de
laboratoriumtesten die normaliter worden uitgevoerd in het kader van de zorg voor MS-patiënten, de
volgende bepalingen ook regelmatig (1, 3 en 6 maanden en daarna periodiek bij afwezigheid van
klinische symptomen) te doen: de controle van leverenzymen en volledig en gedifferentieerd aantal
bloedcellen en aantal bloedplaatjes.
Schildklierafwijkingen
Bij patiënten die met Rebif worden behandeld kunnen zich sporadisch schildklierafwijkingen
ontwikkelen of kan een verslechtering daarvan optreden. Bepaling van de schildklierfunctie aan het
begin van de behandeling wordt aanbevolen en, indien deze afwijkend is, elke 6 tot 12 maanden na het
begin van de behandeling. Als de bepaling normaal is bij het begin van de behandeling, is
routinematig onderzoek niet nodig, maar moet uitgevoerd worden als klinische aanwijzingen voor een
schildklierfunctiestoornis optreden (zie rubriek 4.8).
66
Ernstige nier- of leverfunctiestoornis en ernstige beenmergsuppressie
Bij het toedienen van interferon-bèta-1a aan patiënten met ernstige mate van nier- en
leverfunctiestoornis en aan patiënten met een ernstige beenmergsuppressie is voorzichtigheid geboden
en dient nauwlettende observatie te worden overwogen.
Neutraliserende antilichamen
Er kunnen neutraliserende antilichamen tegen interferon-bèta-1a ontstaan. De exacte incidentie van de
antilichamen is tot op heden onzeker. Klinische resultaten suggereren dat na 24 tot 48 maanden
behandelen met Rebif 22 microgram ongeveer 24% van de patiënten blijvende serum-antilichamen
ontwikkelen tegen interferon-bèta-1a. Van de aanwezigheid van antilichamen is aangetoond dat deze
de farmacodynamische respons op interferon-bèta-1a afzwakt (bèta-2-microglobuline en neopterine).
Hoewel de klinische betekenis van het induceren van antilichamen nog niet volledig opgehelderd is,
wordt de ontwikkeling van neutraliserende antilichamen in verband gebracht met een verminderde
invloed op klinische en MRI parameters. Als een patiënt slecht reageert op de behandeling met Rebif
en neutraliserende antilichamen heeft, dient de behandelend arts de werkzaamheid/veiligheid van
verdere behandeling met Rebif af te wegen.
Het gebruik van diverse methoden om antilichamen in serum te bepalen en uiteenlopende definities
van een positieve titer maken het moeilijk om de antigeniciteit van de verschillende producten te
vergelijken.
Andere vormen van multipele sclerose
Er zijn slechts beperkte gegevens over veiligheid en werkzaamheid bij niet-ambulante patiënten met
multipele sclerose. Rebif is nog niet onderzocht bij patiënten met primaire progressieve multipele
sclerose en dient bij deze patiënten niet te worden toegepast.
Hulpstoffen
Natriumgehalte
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in
wezen ‘natriumvrij’ is.
Benzylalcohol
Dit geneesmiddel bevat benzylalcohol. Benzylalcohol kan allergische reacties veroorzaken.
Patiënten jonger dan 3 jaar moeten worden gemonitord ter controle op respiratoire symptomen.
Patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven, moeten worden geïnformeerd over het potentiële
risico van de hulpstof benzylalcohol die zich in de loop van de tijd kan ophopen en metabole acidose
kan veroorzaken. Voorzichtigheid is geboden bij gebruik bij patiënten met een verminderde lever- of
nierfunctie, vanwege het potentiële risico van de hulpstof benzylalcohol die zich in de loop van de tijd
kan ophopen en metabole acidose kan veroorzaken.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd met interferon-bèta-1a bij mensen.
Van interferonen is gemeld dat zij bij mensen en dieren de activiteit van leverenzymen die afhankelijk
zijn van cytochroom P-450 verminderen. Voorzichtigheid dient betracht te worden bij het toedienen
van Rebif samen met geneesmiddelen die een smalle therapeutische breedte hebben en die wat betreft
hun klaring grotendeels afhankelijk zijn van het cytochroom P-450 systeem, zoals bijvoorbeeld anti-
epileptica en sommige klassen antidepressiva.
67
De interactie van Rebif met corticosteroïden of met adrenocorticotroop hormoon (ACTH) is niet
systematisch onderzocht. Klinische studies laten zien dat MS-patiënten tijdens exacerbaties Rebif en
corticosteroïden of ACTH gelijktijdig kunnen ontvangen.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Een grote hoeveelheid gegevens (meer dan 1.000 zwangerschapsuitkomsten) van registers en
postmarketingervaring duidt niet op een verhoogd risico op ernstige aangeboren afwijkingen na
blootstelling aan interferon-bèta vóór de conceptie of een dergelijke blootstelling tijdens het eerste
trimester van de zwangerschap. De duur van blootstelling tijdens het eerste trimester van de
zwangerschap is echter niet eenduidig, omdat gegevens werden verzameld toen het gebruik van
interferon-bèta gecontra-indiceerd was tijdens de zwangerschap en de behandeling wellicht werd
onderbroken bij vaststelling en/of bevestiging van de zwangerschap. Ervaring met blootstelling tijdens
het tweede en het derde trimester is zeer beperkt.
Op basis van dieronderzoek (zie rubriek 5.3) is er mogelijk een verhoogd risico op spontane abortus.
Het risico op spontane abortus bij zwangere vrouwen die zijn blootgesteld aan interferon-bèta kan niet
adequaat worden beoordeeld op basis van de momenteel beschikbare gegevens, maar tot dusver
duiden de gegevens niet op een verhoogd risico.
Het gebruik van Rebif tijdens de zwangerschap kan worden overwogen indien dit klinisch nodig is.
Borstvoeding
Beperkte informatie die beschikbaar is over de overdracht van interferon-bèta-1a in de moedermelk, in
combinatie met de chemische/fysiologische kenmerken van interferon-bèta, duidt erop dat de
interferon-bèta-1a-gehaltes die in de moedermelk worden uitgescheiden, verwaarloosbaar zijn. Er
worden geen schadelijke effecten op met moedermelk gevoede pasgeborenen/zuigelingen verwacht.
Rebif kan tijdens borstvoeding worden gebruikt.
Vruchtbaarheid
De effecten van Rebif op de vruchtbaarheid zijn niet onderzocht.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
De rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen kan worden beïnvloed door effecten op
het centrale zenuwstelsel die kunnen optreden in verband met gebruik van interferon-bèta (bv.
duizeligheid) (zie rubriek 4.8).
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De hoogste incidentie van bijwerkingen geassocieerd met de behandeling met Rebif is gerelateerd aan
het griepachtig syndroom. Griepachtige verschijnselen lijken het meest prominent te zijn aan het begin
van de behandeling en nemen bij voortgezette behandeling in frequentie af.
Ongeveer 70% van de patiënten die met Rebif worden behandeld, ervaren binnen de eerste zes
maanden na aanvang van de behandeling het typische griepachtig syndroom van interferon. Ongeveer
30% van de patiënten ervaart ook reacties op de injectieplaats, meestal een milde ontstekingsreactie en
erytheem. Asymptomatische toenames van laboratoriumparameters van de leverfunctie en afnames
van het leukocytenaantal komen eveneens vaak voor.
68
De meeste bijwerkingen die optreden bij gebruik van interferon-bèta-1a zijn over het algemeen mild
en reversibel en reageren goed op vermindering van de dosis. Bij ernstige of aanhoudende ongewenste
effecten kan de dosis Rebif tijdelijk verlaagd of de behandeling tijdelijk onderbroken worden, dit ter
beoordeling van de behandelend arts.
Lijst van bijwerkingen
De vermelde bijwerkingen zijn afkomstig van klinisch onderzoek en van postmarketing meldingen
(een asterisk [*] geeft bijwerkingen aan die zijn vastgesteld tijdens postmarketing bewaking).
De
volgende definities zijn van toepassing op de terminologie van frequentie die hierna wordt gebruikt:
zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100, <1/10), soms (≥1/1.000, <1/100), zelden (≥1/10.000, <1/1.000), zeer
zelden (<1/10.000), frequentie niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak:
Neutropenie, lymfopenie, leukopenie, trombopenie, anemie
Zelden:
Trombotische microangiopathie waaronder trombotische
trombocytopenische purpura/hemolytisch-uremisch syndroom* (van
toepassing op de gehele klasse van interferon-bèta-producten; zie
rubriek 4.4), pancytopenie*
Endocriene aandoeningen
Soms:
Schildklierfunctiestoornis, vaak voorkomend als hypothyreoïdie of
hyperthyreoïdie
Immuunsysteemaandoeningen
Zelden:
Anafylactische reacties*
Lever- en galaandoeningen
Zeer vaak:
Asymptomatische transaminaseverhoging
Vaak:
Ernstige verhogingen van transaminasen
Soms:
Hepatitis met of zonder geelzucht*
Zelden:
Leverfalen* (zie rubriek 4.4), auto-immuunhepatitis*
Psychische stoornissen
Vaak:
Zelden:
Depressie, slapeloosheid
Poging tot zelfmoord*
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Hoofdpijn
Soms:
Toevallen*
Frequentie niet bekend: Voorbijgaande neurologische symptomen (b.v. hypo-esthesie, spierspasme,
paresthesie, moeilijkheden met lopen, skeletspierstijfheid), welke kunnen
lijken op exacerbaties van multipele sclerose*
Oogaandoeningen
Soms:
Retinaal vasculaire aandoeningen (b.v. retinopathie, wattenvlekken,
verstopping van de retinale (slag)ader)*
Bloedvataandoeningen
Soms:
Trombo-embolische voorvallen*
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Soms:
Dyspnoe*
Frequentie niet bekend: Pulmonale arteriële hypertensie* (klasse-aanduiding voor
interferonproducten, zie onder 'Pulmonale arteriële hypertensie')
69
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak:
Diarree, overgeven, misselijkheid
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak:
Jeuk, huiduitslag, erythemateuze huiduitslag, maculo-papuleuze huiduitslag,
alopecia*
Soms:
Urticaria*
Zelden:
Oedeem van Quincke (angio-oedeem)*, erythema multiforme*, op erythema
multiforme lijkende huidreacties*, syndroom van Stevens-Johnson*
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak:
Myalgie, arthralgie
Zelden:
Door geneesmiddel geïnduceerde lupus erythematosus*
Nier- en urinewegaandoeningen
Zelden:
Nefrotisch syndroom*, glomerulosclerose* (zie rubriek 4.4)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak:
Ontsteking op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats, griepachtige
symptomen
Vaak:
Pijn op de injectieplaats, moeheid, rigor, koorts
Soms:
Necrose op de injectieplaats, knobbel op de injectieplaats, abces op de
injectieplaats, infecties op de injectieplaats*, meer zweten*
Zelden:
Cellulitis op de injectieplaats*
Frequentie niet bekend: Panniculitis (kwam voor op de injectieplaats)
Pediatrische patiënten
Er is geen formeel klinisch onderzoek of farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd bij kinderen of
adolescenten. Beperkte veiligheidsgegevens duiden erop dat het veiligheidsprofiel bij kinderen en
adolescenten (2 tot 17 jaar oud) die driemaal per week Rebif 22 microgram of 44 microgram
toegediend krijgen, vergelijkbaar is met het veiligheidsprofiel dat bij volwassenen wordt gezien.
Klasse-effecten
De toediening van interferonen is in verband gebracht met anorexie, duizeligheid, ongerustheid,
aritmieën, vasodilatatie en hartkloppingen, menorrhagia en metrorrhagia.
Toename in de aanmaak van autoantilichamen kan optreden tijdens de behandeling met
interferon-bèta.
Pulmonale arteriële hypertensie
Met interferon-bèta bevattende producten zijn gevallen van pulmonale arteriële hypertensie (PAH)
gemeld. De voorvallen werden op verscheidene tijdstippen gemeld, waaronder tot enkele jaren na
aanvang van de behandeling met interferon-bèta.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
In geval van overdosering dienen de patiënten te worden opgenomen voor observatie en dient
ondersteunende behandeling te worden gegeven.
70
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Immunostimulantia, Interferonen, ATC-code: L03AB07
Interferonen vormen een groep van endogene glycoproteïnes met immunomodulerende, antivirale en
antiproliferatieve eigenschappen.
Rebif (interferon-bèta-1a) deelt dezelfde aminozuurvolgorde met endogeen, humaan interferon-bèta.
Het wordt geproduceerd door zoogdiercellen (ovariumcellen van de Chinese hamster) en is daarom
geglycosyleerd zoals het natuurlijke eiwit.
Ongeacht de toedieningsroute worden uitgesproken farmacodynamische veranderingen gezien in
samenhang met het toedienen van Rebif. Na een enkelvoudige dosis nemen binnen 24 uur de
intracellulaire en serumactiviteit van 2-5A synthetase toe, evenals de serumconcentraties van bèta–2-
microglobuline en neopterine; deze beginnen binnen 2 dagen af te nemen. Intramusculaire en
subcutane toedieningen leveren volledig superponeerbare reacties op. Bij subcutane toediening elke
48 uur van vier achtereenvolgende doses, blijven deze biologische reacties verhoogd, zonder enig
teken van het ontstaan van tolerantie.
Biologische responsmarkers (bijvoorbeeld 2’,5’-OAS-activiteit, neopterine en bèta-2-microglobuline)
worden geïnduceerd door interferon-bèta-1a na toediening van subcutane doses aan gezonde
vrijwilligers. De tijd tot piekconcentraties na een subcutane injectie bedroeg 24 tot 48 uur voor
neopterine, bèta-2-microglobuline en 2’5’OAS, 12 uur voor MX1 en 24 uur voor OAS1- en
OAS2-genexpressie. Voor de meeste van deze markers werden pieken van vergelijkbare hoogte en tijd
waargenomen na de eerste en de zesde toediening.
Het precieze werkingsmechanisme van Rebif bij multipele sclerose is nog onderwerp van studie.
Eén klinisch voorval dat wijst op multipele sclerose
Er is één 2 jaar durende, gecontroleerde klinische studie met Rebif uitgevoerd met patiënten met één
klinisch voorval dat wees op demyelinisering als gevolg van multipele sclerose. De patiënten die aan
de studie meededen, hadden ten minste twee klinisch stille laesies met een minimale afmeting van
3 mm op de T2-gewogen MRI-scan, waarvan er ten minste één ovoïd, periventriculair of
infratentorieel was. Elke andere ziekte dan multipele sclerose die de klachten en symptomen van de
patiënt beter zou kunnen verklaren, moest worden uitgesloten.
De patiënten werden dubbelblind gerandomiseerd voor het ontvangen van driemaal per week
44 microgram Rebif, eenmaal per week 44 microgram Rebif, of placebo. Indien een tweede klinisch
demyeliniserend voorval optrad dat bewezen multipele sclerose bevestigde, schakelden de patiënten
over naar de aanbevolen dosering van driemaal per week 44 microgram Rebif als open-label dosering,
terwijl de blindering voor de aanvankelijke randomisering gehandhaafd bleef.
71
De resultaten van deze studie met betrekking tot de werkzaamheid van driemaal per week
44 microgram Rebif, vergeleken met placebo, zijn als volgt:
Parameter
Statistische gegevens
Behandeling
Placebo
(n=171)
Rebif
44 mcg tiw
(n=171)
Vergelijking behandelingen
Rebif 44 mcg tiw versus placebo
Risico-
Cox
Log-rank
daling
proportional
p-waarde
hazard ratio
[95% BI]
McDonald-conversie (2005)
Aantal voorvallen
144
106
51%
0,49 [0,38;0,64]
<0,001
Schatting KM
85,8%
62,5%
CDMS-conversie
Aantal voorvallen
60
33
52%
0,48 [0,31;0,73]
<0,001
Schatting KM
37,5%
20,6%
Gemiddelde CUA-laesies per patiënt per scan tijdens de dubbelblinde periode
Gemiddelden kleinste
kwadraten (SE)
2,59 (0,30)
0,50 (0,06)
81%
0,19 [0,14;0,26]* <0,001
tiw: driemaal per week, BI: betrouwbaarheidsinterval, CUA: gecombineerde unieke actieve
* kleinste-kwadratengemiddelde [95% BI]
Tot nu toe bestaat er geen algemeen geaccepteerde definitie van een patiënt met verhoogd risico,
hoewel volgens een conservatievere benadering minimaal negen hyperintense T2-laesies op de eerste
scan aanwezig moeten zijn en ten minste één nieuwe T2-laesie of Gd-versterkte laesie op een
volgende scan, die minimaal 1 maand na de eerste scan opgenomen moet zijn. In elk geval mag
behandeling alleen worden overwogen voor patiënten met een verhoogd risico.
“Relapsing-remitting” multipele sclerose
De veiligheid en werkzaamheid van Rebif zijn geëvalueerd bij patiënten met “relapsing-remitting”
multipele sclerose in doses die variëren van 11 tot 44 microgram (3-12 miljoen IE), subcutaan
driemaal per week toegediend. Van Rebif 22 microgram is aangetoond dat het, bij de geregistreerde
dosering, de frequentie (met ongeveer 30% gedurende 2 jaar) en de ernst van de klinische exacerbaties
doet afnemen bij patiënten met tenminste 2 exacerbaties in de afgelopen 2 jaar en met een EDSS van
0-5,0 bij aanvang. Het percentage patiënten, waarbij de invaliditeit toenam, gedefinieerd als een
toename van de EDSS met minimaal een punt, bevestigd drie maanden later, was afgenomen van 39%
(placebo) naar 30% (Rebif 22 microgram). Over een periode van vier jaar was de afname van het
aantal exacerbaties 22% bij patiënten die met Rebif 22 microgram werden behandeld en 29% bij
patiënten die met Rebif 44 microgram werden behandeld; dit in vergelijking met een groep patiënten
die eerst twee jaar met placebo was behandeld en vervolgens twee jaar met Rebif 22 of 44 microgram.
Secundaire progressieve multipele sclerose
In een onderzoek van drie jaar bij patiënten met secundaire progressieve multipele sclerose
(EDSS 3-6,5) met bewijs van klinische progressie in de voorgaande twee jaren en die geen
exacerbaties ondervonden in de voorgaande 8 weken, had Rebif geen significante invloed op de
toename van invaliditeit, maar de klinische exacerbaties namen met ongeveer 30% af. Bij een
opsplitsing van de patiëntenpopulatie in twee subgroepen (met en zonder exacerbaties in de periode
van twee jaar voorafgaande aan opname in het onderzoek), was er geen invloed op de invaliditeit bij
patiënten zonder exacerbaties. Echter bij patiënten met exacerbaties was het percentage met
toenemende invaliditeit aan het eind van het onderzoek afgenomen van 70% (placebo) tot 57%
(gecombineerde resultaten met Rebif 22 en 44 microgram). Deze resultaten die a posteriori uit een
subgroep patiënten zijn verkregen moeten met terughoudendheid worden geïnterpreteerd.
72
Primaire progressieve multipele sclerose
Rebif is niet onderzocht bij patiënten met primaire progressieve multipele sclerose en moet bij deze
patiënten niet worden toegepast.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Na intraveneuze toediening aan gezonde vrijwilligers vertoont interferon-bèta-1a een steile, multi-
exponentiële afname, met serumconcentraties evenredig aan de dosis. Subcutane en intramusculaire
toedieningen van Rebif leiden tot gelijkwaardige blootstelling aan interferon-bèta.
Distributie
Na herhaalde subcutane injecties van doses van 22 en 44 microgram Rebif werden
maximumconcentraties doorgaans waargenomen na 8 uur, maar dit was uitermate variabel.
Eliminatie
Na herhaalde subcutane doses bij gezonde vrijwilligers stegen de belangrijkste FK-parameters (AUC
tau
en C
max
) proportioneel met de verhoging van de dosis van 22 microgram tot 44 microgram. De
geschatte schijnbare halfwaardetijd bedraagt 50 tot 60 uur. Dit is in lijn met de stapeling die werd
waargenomen na toediening van meerdere doses.
Biotransformatie
interferon-bèta-1a wordt voornamelijk gemetaboliseerd en uitgescheiden door de lever en de nieren.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde
dosering en genotoxiciteit.
Rebif is niet onderzocht op carcinogeniteit.
Een studie naar embryo/foetale toxiciteit, uitgevoerd bij apen, bracht geen bewijs naar voren ten
aanzien van reproductieve stoornissen. Er is een verhoogd risico op abortus gemeld in dieronderzoek
met andere interferonen-alfa en -bèta. Er is geen informatie beschikbaar over de effecten van
interferon-bèta-1a op de fertiliteit van de man.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Mannitol
Poloxamer 188
L-methionine
Benzylalcohol
Natriumacetaat
Azijnzuur voor aanpassing van de pH
Natriumhydroxide voor aanpassing van de pH
Water voor injecties
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
73
6.3
Houdbaarheid
18 maanden.
Na de eerste injectie binnen 28 dagen gebruiken.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C); niet in de nabijheid van het koelelement leggen. Niet in de
vriezer bewaren. De patroon bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Het apparaat (RebiSmart) met een voorgevulde patroon met Rebif moet in de bijbehorende
bewaardoos in de koelkast (2°C - 8°C) worden bewaard.
Voor ambulant gebruik mag de patiënt Rebif uit de koelkast halen en bewaren beneden 25°C voor een
eenmalige periode van maximaal 14 dagen. Daarna dient Rebif terug in de koelkast gezet te worden en
gebruikt te worden voor de uiterste houdbaarheidsdatum.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Patronen (type-1-glas) met een plunjerstop (rubber) en een krimpdop (aluminium en halobutylrubber)
met 1,5 ml oplossing voor injectie.
Verpakkingen met 2 patronen.
De verpakking is aangepast aan de behoeften van de patiënt gedurende de eerste maand van
behandeling.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De oplossing voor injectie in een voorgevulde patroon is gereed voor gebruik met het RebiSmart
elektronische injectieapparaat. Voor bewaring van het apparaat met de patroon, zie rubriek 6.4.
Voor eenmalig gebruik. Alleen heldere tot opalescente oplossingen zonder deeltjes en zonder enig
teken van bederf mogen gebruikt worden.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Europe B.V.
Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/063/010
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 04 mei 1998
Datum van laatste verlenging: 04 mei 2008
74
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
75
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rebif 22 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde pen bevat 22 microgram (6 MIE*) interferon-bèta-1a** in 0,5 ml oplossing.
* Miljoen Internationale Eenheden vastgesteld via cytopathische effect (CPE) bioassay tegen de
huisstandaard interferon-bèta-1a die gekalibreerd is tegen de huidige internationale NIH standaard
(GB-23-902-531).
** geproduceerd in ovariumcellen van de Chinese hamster (CHO-K1) door recombinant DNA
technologie.
Hulpstof met bekend effect: Bevat 2,5 mg benzylalcohol per dosis van 0,5 ml.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
Heldere tot opalescente oplossing, met een pH-waarde van 3,5 tot 4,5 en een osmolariteit van 250 tot
450 mOsm/l.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Rebif is geïndiceerd voor de behandeling van relapsing multipele sclerose. In klinische studies was dit
gekarakteriseerd door twee of meer acute exacerbaties in de afgelopen twee jaar (zie rubriek 5.1).
Werkzaamheid is niet aangetoond bij patiënten met secundaire progressieve multipele sclerose zonder
manifeste relapse activiteit (zie rubriek 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient te worden ingesteld onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de
behandeling van de ziekte.
Rebif is in drie sterkten leverbaar: 8,8 microgram, 22 microgram en 44 microgram. Voor patiënten die
starten met de behandeling met Rebif is er een verpakking met Rebif 8,8 microgram en Rebif
22 microgram verkrijgbaar, welke overeenkomt met de behoeften van de patiënt gedurende de eerste
maand van behandeling.
Dosering
De aanbevolen dosering van Rebif bedraagt 44 microgram driemaal per week, toegediend via
subcutane injectie. Een lagere dosis van 22 microgram, ook driemaal per week toegediend als
subcutane injectie, wordt aanbevolen bij patiënten die volgens de behandelend specialist de hoge dosis
niet verdragen.
Bij een eerste aanvang van de behandeling met Rebif dient, met het oog op een snelle gewenning aan
het geneesmiddel en daardoor vermindering van de bijwerkingen, de dosis geleidelijk te worden
verhoogd. De startverpakking van Rebif is aangepast aan de behoeften van de patiënt gedurende de
eerste maand van behandeling.
76
Pediatrische patiënten
Er is geen formeel klinisch onderzoek of farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd bij kinderen of
adolescenten. In een retrospectief cohortonderzoek met kinderen werden echter veiligheidsgegevens
verzameld over Rebif uit medische dossiers van kinderen (n=52) en adolescenten (n=255). De
resultaten van dit onderzoek duiden erop dat het veiligheidsprofiel bij kinderen (2 tot 11 jaar oud) en
bij adolescenten (12 tot 17 jaar oud) die driemaal per week Rebif 22 microgram of 44 microgram
subcutaan toegediend krijgen, vergelijkbaar is met het veiligheidsprofiel dat bij volwassenen wordt
gezien.
De veiligheid en werkzaamheid van Rebif bij kinderen jonger dan 2 jaar zijn nog niet vastgesteld.
Rebif mag niet worden gebruikt bij kinderen in deze leeftijdscategorie.
Wijze van toediening
RebiDose is een gebruiksklare voorgevulde pen voor subcutane injectie. Deze is bedoeld voor
eenmalig gebruik en mag alleen worden gebruikt nadat de patiënt en/of zorgverlener een adequate
training daarvoor heeft gekregen.
Voor toediening van Rebif met de RebiDose dienen de instructies in de bijsluiter te worden gevolgd.
Er wordt geadviseerd om, voorafgaand aan een injectie en gedurende 24 uur na iedere injectie, een
antipyretisch analgeticum te gebruiken om griepachtige verschijnselen geassocieerd met de toediening
van Rebif te verminderen.
Op dit moment is niet bekend hoe lang patiënten moeten worden behandeld. Veiligheid en
werkzaamheid van Rebif zijn niet aangetoond na een behandelperiode langer dan 4 jaar. Het wordt
aanbevolen dat patiënten ten minste elke 2 jaar beoordeeld worden in de 4 jaar na aanvang van de
behandeling met Rebif. Op grond daarvan dient dan per patiënt een beslissing over een langer durende
behandeling genomen te worden door de behandelend arts.
4.3
•
•
4.4
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor natuurlijk of recombinant interferon-bèta of voor een van de in
rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Een aanwezige ernstige depressie en/of zelfmoordgedachten (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.
Algemene aanbevelingen
Patiënten behoren te worden geïnformeerd over de meest voorkomende bijwerkingen die in verband
worden gebracht met toediening van interferon-bèta, waaronder symptomen van het griepachtig
syndroom (zie rubriek 4.8). Deze symptomen zijn vaak het meest uitgesproken bij het begin van de
therapie en nemen af in frequentie en ernst bij voortzetting van de behandeling.
Trombotische microangiopathie (TMA)
Bij gebruik van interferon-bèta-producten zijn gevallen van TMA, gemanifesteerd als trombotische
trombocytopenische purpura (TTP) of hemolytisch uremisch syndroom (HUS) gemeld, waaronder
fatale gevallen. Voorvallen werden gemeld op verschillende momenten tijdens de behandeling en
kunnen optreden na verscheidene weken tot jaren na aanvang van de behandeling met interferon-bèta.
77
Vroege klinische kenmerken zijn trombocytopenie, nieuw ontstane hypertensie, koorts, symptomen
van het centrale zenuwstelsel (bijv. verwardheid en parese) en verminderde nierfunctie.
Laboratoriumbevindingen die wijzen op TMA omvatten verlaagde trombocytentelling, verhoogd
serum lactaatdehydrogenase (LDH) ten gevolge van hemolyse en schistocyten
(erythrocytfragmentatie) op een bloeduitstrijkje. Daarom worden, als klinische kenmerken van TMA
worden waargenomen, verdere tests van de bloedplaatjesniveaus, serum LDH, bloeduitstrijkjes en
nierfunctie aanbevolen. Als TMA wordt gediagnosticeerd, is een snelle behandeling vereist (waarbij
plasma-uitwisseling moet worden overwogen) en wordt een onmiddellijke staking van Rebif
aanbevolen.
Depressie en zelfmoordgedachten
Rebif dient met de nodige omzichtigheid te worden toegediend bij patiënten met eerdere of aanwezige
depressieve stoornissen met name bij diegenen met antecedenten van zelfmoordgedachten (zie
rubriek 4.3). Van depressie en zelfmoordgedachten is bekend dat ze vaker voorkomen bij de
MS-patiëntenpopulatie en in samenhang met interferon gebruik. Aan patiënten die Rebif ontvangen
dient het advies te worden gegeven om onmiddellijk elk mogelijk symptoom van een depressie en/of
zelfmoordgedachten te melden aan hun behandelend arts. Patiënten die symptomen van depressie
vertonen dienen tijdens behandeling met Rebif nauwlettend te worden geobserveerd en
dienovereenkomstig te worden behandeld. Staken van de behandeling met Rebif dient eventueel
overwogen te worden (zie rubrieken 4.3 en 4.8).
Convulsieve aandoeningen
Rebif dient met voorzichtigheid toegediend te worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van
convulsieve aandoeningen, bij diegenen die worden behandeld met anti-epileptica, met name als de
epilepsie niet voldoende onder controle gehouden wordt met anti-epileptica. (zie rubriek 4.5 en 4.8).
Hartaandoeningen
Patiënten met hartaandoeningen zoals angina pectoris, congestief hartfalen of ritmestoornissen, dienen
nauwlettend te worden geobserveerd teneinde een verslechtering van hun klinische toestand te kunnen
opmerken tijdens het instellen van een behandeling met interferon-bèta-1a. Symptomen van het
griepachtig syndroom in verband met behandeling met interferon-bèta-1a, kunnen belastend blijken
voor patiënten met hartaandoeningen.
Necrose op de injectieplaats
Necrose op de injectieplaats (NIP) is gerapporteerd bij patiënten die Rebif gebruiken (zie rubriek 4.8).
Om het risico van deze necrose te minimaliseren, dient men patiënten te adviseren om:
•
een aseptische wijze van injecteren te volgen.
•
bij elke toediening steeds een andere injectieplaats te kiezen.
De handelwijze die de patiënt volgt bij het zelf toedienen dient periodiek te worden bezien, in het
bijzonder indien reacties op de injectieplaats zijn opgetreden.
Indien de patiënt enige huidafbraak bemerkt, die wellicht in verband staat met zwelling of weglekken
van vloeistof van de plaats van injecteren, dan dient de patiënt te worden geadviseerd om met de
behandelend arts te overleggen vóór voortzetting van de Rebif injecties. Bij aanwezigheid van
multipele laesies dient Rebif gestaakt te worden totdat de huid genezen is. Patiënten met enkelvoudige
laesies kunnen de behandeling voortzetten, mits de necrose niet te uitgebreid is.
Leverafwijkingen
In klinisch onderzoek met Rebif kwamen asymptomatische verhogingen van levertransaminasen
regelmatig voor (in het bijzonder alanineaminotransferase (ALAT) en bij 1-3% ontwikkelden zich
verhogingen van levertransaminasen tot meer dan 5 keer de bovengrens van normaal (BVN). Bij
78
afwezigheid van klinische symptomen moeten de serum ALAT spiegels worden gecontroleerd aan het
begin van de behandeling, na 1, 3 en 6 maanden en daarna op periodieke basis. Dosis vermindering
moet overwogen worden als ALAT boven 5 keer de bovengrens van normaal stijgt. De dosering kan
geleidelijk weer worden verhoogd als de enzymspiegels genormaliseerd zijn. Rebif moet voorzichtig
worden gestart bij patiënten met een geschiedenis van beduidende leveraandoeningen, klinische
aanwijzingen van actieve leveraandoeningen, alcoholmisbruik of verhoogd ALAT (meer dan 2,5 keer
de BVN). Behandeling met Rebif moet worden gestaakt als zich geelzucht of andere klinische tekenen
van leverafwijkingen voordoen.
Evenals andere interferon-bèta’s kan Rebif een ernstige leverbeschadiging veroorzaken, inclusief
acuut leverfalen (zie rubriek 4.8). De meeste gevallen van ernstige leverbeschadiging traden binnen de
eerste zes maanden van de behandeling op. Het mechanisme voor dit zeldzame, symptomatisch
disfunctioneren van de lever is niet bekend. Er zijn geen specifieke risicofactoren vastgesteld.
Nier- en urinewegaandoeningen
Nefrotisch syndroom
Tijdens behandeling met interferon-bèta-producten zijn gevallen gemeld van nefrotisch syndroom met
verschillende onderliggende nefropathieën, waaronder focale segmentale glomerulosclerose (FSGS)
met collaps,
minimal-change nephrotic syndrome
(MCNS), membrano-proliferatieve glomerulonefritis
(MPGN) en membraneuze glomerulopathie (MGP). Gevallen zijn gemeld op diverse tijdpunten tijdens
behandeling en kunnen na vele jaren van behandeling met interferon-bèta optreden. Periodieke
controle van vroege klachten of symptomen, bijvoorbeeld oedeem, proteïnurie en nierfunctiestoornis,
wordt aanbevolen, met name bij patiënten met een hoger risico op een nierziekte. Nefrotisch syndroom
moet onmiddellijk worden behandeld en er moet overwogen worden of behandeling met Rebif moet
worden gestaakt.
Afwijkingen van laboratoriumwaarden
Afwijkingen van laboratoriumwaarden zijn in verband gebracht met het gebruik van interferonen.
Daarom wordt aanbevolen om volgend op het begin van de behandeling met Rebif naast de
laboratoriumtesten die normaliter worden uitgevoerd in het kader van de zorg voor MS-patiënten, de
volgende bepalingen ook regelmatig (1, 3 en 6 maanden en daarna periodiek bij afwezigheid van
klinische symptomen) te doen: de controle van leverenzymen en volledig en gedifferentieerd aantal
bloedcellen en aantal bloedplaatjes.
Schildklierafwijkingen
Bij patiënten die met Rebif worden behandeld kunnen zich sporadisch schildklierafwijkingen
ontwikkelen of kan een verslechtering daarvan optreden. Bepaling van de schildklierfunctie aan het
begin van de behandeling wordt aanbevolen en, indien deze afwijkend is, elke 6 tot 12 maanden na het
begin van de behandeling. Als de bepaling normaal is bij het begin van de behandeling, is
routinematig onderzoek niet nodig, maar moet uitgevoerd worden als klinische aanwijzingen voor een
schildklierfunctiestoornis optreden (zie rubriek 4.8).
Ernstige nier- of leverfunctiestoornis en ernstige beenmergsuppressie
Bij het toedienen van interferon-bèta-1a aan patiënten met ernstige mate van nier- en
leverfunctiestoornis en aan patiënten met een ernstige beenmergsuppressie is voorzichtigheid geboden
en dient nauwlettende observatie te worden overwogen.
Neutraliserende antilichamen
Er kunnen neutraliserende antilichamen tegen interferon-bèta-1a ontstaan. De exacte incidentie van de
antilichamen is tot op heden onzeker. Klinische resultaten suggereren dat na 24 tot 48 maanden
behandelen met Rebif 22 microgram ongeveer 24% van de patiënten blijvende serum-antilichamen
79
ontwikkelen tegen interferon-bèta-1a. Van de aanwezigheid van antilichamen is aangetoond dat deze
de farmacodynamische respons op interferon-bèta-1a afzwakt (bèta-2-microglobuline en neopterine).
Hoewel de klinische betekenis van het induceren van antilichamen nog niet volledig opgehelderd is,
wordt de ontwikkeling van neutraliserende antilichamen in verband gebracht met een verminderde
invloed op klinische en MRI parameters. Als een patiënt slecht reageert op de behandeling met Rebif
en neutraliserende antilichamen heeft, dient de behandelend arts de werkzaamheid/veiligheid van
verdere behandeling met Rebif af te wegen.
Het gebruik van diverse methoden om antilichamen in serum te bepalen en uiteenlopende definities
van een positieve titer maken het moeilijk om de antigeniciteit van de verschillende producten te
vergelijken.
Andere vormen van multipele sclerose
Er zijn slechts beperkte gegevens over veiligheid en werkzaamheid bij niet-ambulante patiënten met
multipele sclerose. Rebif is nog niet onderzocht bij patiënten met primaire progressieve multipele
sclerose en dient bij deze patiënten niet te worden toegepast.
Hulpstoffen
Natriumgehalte
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in
wezen ‘natriumvrij’ is.
Benzylalcohol
Dit geneesmiddel bevat benzylalcohol. Benzylalcohol kan allergische reacties veroorzaken.
Patiënten jonger dan 3 jaar moeten worden gemonitord ter controle op respiratoire symptomen.
Patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven, moeten worden geïnformeerd over het potentiële
risico van de hulpstof benzylalcohol die zich in de loop van de tijd kan ophopen en metabole acidose
kan veroorzaken. Voorzichtigheid is geboden bij gebruik bij patiënten met een verminderde lever- of
nierfunctie, vanwege het potentiële risico van de hulpstof benzylalcohol die zich in de loop van de tijd
kan ophopen en metabole acidose kan veroorzaken.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd met interferon-bèta-1a bij mensen.
Van interferonen is gemeld dat zij bij mensen en dieren de activiteit van leverenzymen die afhankelijk
zijn van cytochroom P-450 verminderen. Voorzichtigheid dient betracht te worden bij het toedienen
van Rebif samen met geneesmiddelen die een smalle therapeutische breedte hebben en die wat betreft
hun klaring grotendeels afhankelijk zijn van het cytochroom P-450 systeem, zoals bijvoorbeeld anti-
epileptica en sommige klassen antidepressiva.
De interactie van Rebif met corticosteroïden of met adrenocorticotroop hormoon (ACTH) is niet
systematisch onderzocht. Klinische studies laten zien dat MS-patiënten tijdens exacerbaties Rebif en
corticosteroïden of ACTH gelijktijdig kunnen ontvangen.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Een grote hoeveelheid gegevens (meer dan 1.000 zwangerschapsuitkomsten) van registers en
postmarketingervaring duidt niet op een verhoogd risico op ernstige aangeboren afwijkingen na
80
blootstelling aan interferon-bèta vóór de conceptie of een dergelijke blootstelling tijdens het eerste
trimester van de zwangerschap. De duur van blootstelling tijdens het eerste trimester van de
zwangerschap is echter niet eenduidig, omdat gegevens werden verzameld toen het gebruik van
interferon-bèta gecontra-indiceerd was tijdens de zwangerschap en de behandeling wellicht werd
onderbroken bij vaststelling en/of bevestiging van de zwangerschap. Ervaring met blootstelling tijdens
het tweede en het derde trimester is zeer beperkt.
Op basis van dieronderzoek (zie rubriek 5.3) is er mogelijk een verhoogd risico op spontane abortus.
Het risico op spontane abortus bij zwangere vrouwen die zijn blootgesteld aan interferon-bèta kan niet
adequaat worden beoordeeld op basis van de momenteel beschikbare gegevens, maar tot dusver
duiden de gegevens niet op een verhoogd risico.
Het gebruik van Rebif tijdens de zwangerschap kan worden overwogen indien dit klinisch nodig is.
Borstvoeding
Beperkte informatie die beschikbaar is over de overdracht van interferon-bèta-1a in de moedermelk, in
combinatie met de chemische/fysiologische kenmerken van interferon-bèta, duidt erop dat de
interferon-bèta-1a-gehaltes die in de moedermelk worden uitgescheiden, verwaarloosbaar zijn. Er
worden geen schadelijke effecten op met moedermelk gevoede pasgeborenen/zuigelingen verwacht.
Rebif kan tijdens borstvoeding worden gebruikt.
Vruchtbaarheid
De effecten van Rebif op de vruchtbaarheid zijn niet onderzocht.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
De rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen kan worden beïnvloed door effecten op
het centrale zenuwstelsel die kunnen optreden in verband met gebruik van interferon-bèta (bv.
duizeligheid) (zie rubriek 4.8).
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De hoogste incidentie van bijwerkingen geassocieerd met de behandeling met Rebif is gerelateerd aan
het griepachtig syndroom. Griepachtige verschijnselen lijken het meest prominent te zijn aan het begin
van de behandeling en nemen bij voortgezette behandeling in frequentie af.
Ongeveer 70% van de patiënten die met Rebif worden behandeld, ervaren binnen de eerste zes
maanden na aanvang van de behandeling het typische griepachtig syndroom van interferon. Ongeveer
30% van de patiënten ervaart ook reacties op de injectieplaats, meestal een milde ontstekingsreactie en
erytheem. Asymptomatische toenames van laboratoriumparameters van de leverfunctie en afnames
van het leukocytenaantal komen eveneens vaak voor.
De meeste bijwerkingen die optreden bij gebruik van interferon-bèta-1a zijn over het algemeen mild
en reversibel en reageren goed op vermindering van de dosis. Bij ernstige of aanhoudende ongewenste
effecten kan de dosis Rebif tijdelijk verlaagd of de behandeling tijdelijk onderbroken worden, dit ter
beoordeling van de behandelend arts.
Lijst van bijwerkingen
De vermelde bijwerkingen zijn afkomstig van klinisch onderzoek en van postmarketing meldingen
(een asterisk [*] geeft bijwerkingen aan die zijn vastgesteld tijdens postmarketing bewaking).
De
volgende definities zijn van toepassing op de terminologie van frequentie die hierna wordt gebruikt:
81
zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100, <1/10), soms (≥1/1.000, <1/100), zelden (≥1/10.000, <1/1.000), zeer
zelden (<1/10.000), frequentie niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak:
Neutropenie, lymfopenie, leukopenie, trombopenie, anemie
Zelden:
Trombotische microangiopathie waaronder trombotische
trombocytopenische purpura/hemolytisch-uremisch syndroom* (van
toepassing op de gehele klasse van interferon-bèta-producten; zie
rubriek 4.4), pancytopenie*
Endocriene aandoeningen
Soms:
Schildklierfunctiestoornis, vaak voorkomend als hypothyreoïdie of
hyperthyreoïdie
Immuunsysteemaandoeningen
Zelden:
Anafylactische reacties*
Lever- en galaandoeningen
Zeer vaak:
Asymptomatische transaminaseverhoging
Vaak:
Ernstige verhogingen van transaminasen
Soms:
Hepatitis met of zonder geelzucht*
Zelden:
Leverfalen* (zie rubriek 4.4), auto-immuunhepatitis*
Psychische stoornissen
Vaak:
Zelden:
Depressie, slapeloosheid
Poging tot zelfmoord*
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Hoofdpijn
Soms:
Toevallen*
Frequentie niet bekend: Voorbijgaande neurologische symptomen (b.v. hypo-esthesie, spierspasme,
paresthesie, moeilijkheden met lopen, skeletspierstijfheid), welke kunnen
lijken op exacerbaties van multipele sclerose*
Oogaandoeningen
Soms:
Retinaal vasculaire aandoeningen (b.v. retinopathie, wattenvlekken,
verstopping van de retinale (slag)ader)*
Bloedvataandoeningen
Soms:
Trombo-embolische voorvallen*
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Soms:
Dyspnoe*
Frequentie niet bekend: Pulmonale arteriële hypertensie* (klasse-aanduiding voor
interferonproducten, zie onder 'Pulmonale arteriële hypertensie')
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak:
Diarree, overgeven, misselijkheid
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak:
Jeuk, huiduitslag, erythemateuze huiduitslag, maculo-papuleuze huiduitslag,
alopecia*
Soms:
Urticaria*
Zelden:
Oedeem van Quincke (angio-oedeem)*, erythema multiforme*, op erythema
multiforme lijkende huidreacties*, syndroom van Stevens-Johnson*
82
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak:
Myalgie, arthralgie
Zelden:
Door geneesmiddel geïnduceerde lupus erythematosus*
Nier- en urinewegaandoeningen
Zelden:
Nefrotisch syndroom*, glomerulosclerose* (zie rubriek 4.4)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak:
Ontsteking op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats, griepachtige
symptomen
Vaak:
Pijn op de injectieplaats, moeheid, rigor, koorts
Soms:
Necrose op de injectieplaats, knobbel op de injectieplaats, abces op de
injectieplaats, infecties op de injectieplaats*, meer zweten*
Zelden:
Cellulitis op de injectieplaats*
Frequentie niet bekend: Panniculitis (kwam voor op de injectieplaats)
Pediatrische patiënten
Er is geen formeel klinisch onderzoek of farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd bij kinderen of
adolescenten. Beperkte veiligheidsgegevens duiden erop dat het veiligheidsprofiel bij kinderen en
adolescenten (2 tot 17 jaar oud) die driemaal per week Rebif 22 microgram of 44 microgram
toegediend krijgen, vergelijkbaar is met het veiligheidsprofiel dat bij volwassenen wordt gezien.
Klasse-effecten
De toediening van interferonen is in verband gebracht met anorexie, duizeligheid, ongerustheid,
aritmieën, vasodilatatie en hartkloppingen, menorrhagia en metrorrhagia.
Toename in de aanmaak van autoantilichamen kan optreden tijdens de behandeling met
interferon-bèta.
Pulmonale arteriële hypertensie
Met interferon-bèta bevattende producten zijn gevallen van pulmonale arteriële hypertensie (PAH)
gemeld. De voorvallen werden op verscheidene tijdstippen gemeld, waaronder tot enkele jaren na
aanvang van de behandeling met interferon-bèta.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
In geval van overdosering dienen de patiënten te worden opgenomen voor observatie en dient
ondersteunende behandeling te worden gegeven.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Immunostimulantia, Interferonen, ATC-code: L03AB07
Interferonen vormen een groep van endogene glycoproteïnes met immunomodulerende, antivirale en
antiproliferatieve eigenschappen.
83
Rebif (interferon-bèta-1a) deelt dezelfde aminozuurvolgorde met endogeen, humaan interferon-bèta.
Het wordt geproduceerd door zoogdiercellen (ovariumcellen van de Chinese hamster) en is daarom
geglycosyleerd zoals het natuurlijke eiwit.
Ongeacht de toedieningsroute worden uitgesproken farmacodynamische veranderingen gezien in
samenhang met het toedienen van Rebif. Na een enkelvoudige dosis nemen binnen 24 uur de
intracellulaire en serumactiviteit van 2-5A synthetase toe, evenals de serumconcentraties van bèta–2-
microglobuline en neopterine; deze beginnen binnen 2 dagen af te nemen. Intramusculaire en
subcutane toedieningen leveren volledig superponeerbare reacties op. Bij subcutane toediening elke
48 uur van vier achtereenvolgende doses, blijven deze biologische reacties verhoogd, zonder enig
teken van het ontstaan van tolerantie.
Biologische responsmarkers (bijvoorbeeld 2’,5’-OAS-activiteit, neopterine en bèta-2-microglobuline)
worden geïnduceerd door interferon-bèta-1a na toediening van subcutane doses aan gezonde
vrijwilligers. De tijd tot piekconcentraties na een subcutane injectie bedroeg 24 tot 48 uur voor
neopterine, bèta-2-microglobuline en 2’5’OAS, 12 uur voor MX1 en 24 uur voor OAS1- en
OAS2-genexpressie. Voor de meeste van deze markers werden pieken van vergelijkbare hoogte en tijd
waargenomen na de eerste en de zesde toediening.
Het precieze werkingsmechanisme van Rebif bij multipele sclerose is nog onderwerp van studie.
“Relapsing-remitting” multipele sclerose
De veiligheid en werkzaamheid van Rebif zijn geëvalueerd bij patiënten met “relapsing-remitting”
multipele sclerose in doses die variëren van 11 tot 44 microgram (3-12 miljoen IE), subcutaan
driemaal per week toegediend. Van Rebif 22 microgram is aangetoond dat het, bij de geregistreerde
dosering, de frequentie (met ongeveer 30% gedurende 2 jaar) en de ernst van de klinische exacerbaties
doet afnemen bij patiënten met tenminste 2 exacerbaties in de afgelopen 2 jaar en met een EDSS van
0-5,0 bij aanvang. Het percentage patiënten, waarbij de invaliditeit toenam, gedefinieerd als een
toename van de EDSS met minimaal een punt, bevestigd drie maanden later, was afgenomen van 39%
(placebo) naar 30% (Rebif 22 microgram). Over een periode van vier jaar was de afname van het
aantal exacerbaties 22% bij patiënten die met Rebif 22 microgram werden behandeld en 29% bij
patiënten die met Rebif 44 microgram werden behandeld; dit in vergelijking met een groep patiënten
die eerst twee jaar met placebo was behandeld en vervolgens twee jaar met Rebif 22 of 44 microgram.
Secundaire progressieve multipele sclerose
In een onderzoek van drie jaar bij patiënten met secundaire progressieve multipele sclerose
(EDSS 3-6,5) met bewijs van klinische progressie in de voorgaande twee jaren en die geen
exacerbaties ondervonden in de voorgaande 8 weken, had Rebif geen significante invloed op de
toename van invaliditeit, maar de klinische exacerbaties namen met ongeveer 30% af. Bij een
opsplitsing van de patiëntenpopulatie in twee subgroepen (met en zonder exacerbaties in de periode
van twee jaar voorafgaande aan opname in het onderzoek), was er geen invloed op de invaliditeit bij
patiënten zonder exacerbaties. Echter bij patiënten met exacerbaties was het percentage met
toenemende invaliditeit aan het eind van het onderzoek afgenomen van 70% (placebo) tot 57%
(gecombineerde resultaten met Rebif 22 en 44 microgram). Deze resultaten die a posteriori uit een
subgroep patiënten zijn verkregen moeten met terughoudendheid worden geïnterpreteerd.
Primaire progressieve multipele sclerose
Rebif is niet onderzocht bij patiënten met primaire progressieve multipele sclerose en moet bij deze
patiënten niet worden toegepast.
84
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Na intraveneuze toediening aan gezonde vrijwilligers vertoont interferon-bèta-1a een steile, multi-
exponentiële afname, met serumconcentraties evenredig aan de dosis. Subcutane en intramusculaire
toedieningen van Rebif leiden tot gelijkwaardige blootstelling aan interferon-bèta.
Distributie
Na herhaalde subcutane injecties van doses van 22 en 44 microgram Rebif werden
maximumconcentraties doorgaans waargenomen na 8 uur, maar dit was uitermate variabel.
Eliminatie
Na herhaalde subcutane doses bij gezonde vrijwilligers stegen de belangrijkste FK-parameters (AUC
tau
en C
max
) proportioneel met de verhoging van de dosis van 22 microgram tot 44 microgram. De
geschatte schijnbare halfwaardetijd bedraagt 50 tot 60 uur. Dit is in lijn met de stapeling die werd
waargenomen na toediening van meerdere doses.
Biotransformatie
interferon-bèta-1a wordt voornamelijk gemetaboliseerd en uitgescheiden door de lever en de nieren.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde
dosering en genotoxiciteit.
Rebif is niet onderzocht op carcinogeniteit.
Een studie naar embryo/foetale toxiciteit, uitgevoerd bij apen, bracht geen bewijs naar voren ten
aanzien van reproductieve stoornissen. Er is een verhoogd risico op abortus gemeld in dieronderzoek
met andere interferonen-alfa en -bèta. Er is geen informatie beschikbaar over de effecten van
interferon-bèta-1a op de fertiliteit van de man.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Mannitol
Poloxamer 188
L-methionine
Benzylalcohol
Natriumacetaat
Azijnzuur voor aanpassing van de pH
Natriumhydroxide voor aanpassing van de pH
Water voor injecties
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
18 maanden.
85
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C); niet in de nabijheid van het koelelement leggen. Niet in de
vriezer bewaren. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag de patiënt Rebif uit de koelkast halen en bewaren beneden 25°C voor een
eenmalige periode van maximaal 14 dagen. Daarna dient Rebif terug in de koelkast gezet te worden en
gebruikt te worden voor de uiterste houdbaarheidsdatum.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Eén ml type-1-glas spuit, voorzien van een roestvrij stalen naald, met 0,5 ml oplossing.
De spuit is verzegeld in een wegwerppeninjector, genaamd RebiDose.
Verpakkingsgrootten van 1, 3 of 12 voorgevulde pennen.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De oplossing voor injectie in een voorgevulde pen is gereed voor gebruik. De doos bevat een bijsluiter
met de volledige aanwijzingen voor gebruik en bediening.
Voor eenmalig gebruik. Alleen heldere tot opalescente oplossingen zonder deeltjes en zonder enig
teken van bederf mogen gebruikt worden.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Europe B.V.
Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/063/011
EU/1/98/063/012
EU/1/98/063/013
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 04 mei 1998
Datum van laatste verlenging: 04 mei 2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
86
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rebif 44 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde pen bevat 44 microgram (12 MIE*) interferon-bèta-1a** in 0,5 ml oplossing.
* Miljoen Internationale Eenheden vastgesteld via cytopathische effect (CPE) bioassay tegen de
huisstandaard interferon-bèta-1a die gekalibreerd is tegen de huidige internationale NIH standaard
(GB-23-902-531).
** geproduceerd in ovariumcellen van de Chinese hamster (CHO-K1) door recombinant DNA
technologie.
Hulpstof met bekend effect: Bevat 2,5 mg benzylalcohol per dosis van 0,5 ml.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
Heldere tot opalescente oplossing, met een pH-waarde van 3,5 tot 4,5 en een osmolariteit van 250 tot
450 mOsm/l.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Rebif is geïndiceerd voor de behandeling van
•
patiënten met één demyeliniseringsvoorval met een actief inflammatoir proces, indien andere
diagnoses zijn uitgesloten en als bepaald is dat zij een hoog risico lopen op het ontwikkelen van
klinisch bewezen multipele sclerose (zie rubriek 5.1)
•
patiënten met relapsing multipele sclerose. In klinische studies was dit gekarakteriseerd door
twee of meer acute exacerbaties in de afgelopen twee jaar (zie rubriek 5.1).
Werkzaamheid is niet aangetoond bij patiënten met secundaire progressieve multipele sclerose zonder
manifeste relapse activiteit (zie rubriek 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient te worden ingesteld onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de
behandeling van de ziekte.
Rebif is in drie sterkten leverbaar: 8,8 microgram, 22 microgram en 44 microgram. Voor patiënten die
starten met de behandeling met Rebif is er een verpakking met Rebif 8,8 microgram en Rebif
22 microgram verkrijgbaar, welke overeenkomt met de behoeften van de patiënt gedurende de eerste
maand van behandeling.
Dosering
Bij een eerste aanvang van de behandeling met Rebif wordt, met het oog op een snelle gewenning aan
het geneesmiddel en daardoor vermindering van de bijwerkingen, aanbevolen dat patiënten starten met
een dosis van 8,8 microgram subcutaan en dat de dosis over een periode van 4 weken wordt verhoogd
tot de streefdosis aan de hand van het volgende schema:
87
Week 1-2
Week 3-4
Week 5+
Aanbevolen
titratie
(% van einddosis)
20%
50%
100%
Titratiedosis voor Rebif
44 microgram
driemaal per week (tiw)
8,8 microgram tiw
22 microgram tiw
44 microgram tiw
Eerste demyeliniseringsvoorval
De dosering voor patiënten die een eerste demyeliniseringsvoorval hebben ervaren, bedraagt
44 microgram Rebif, driemaal per week toegediend als subcutane injectie.
Relapsing multipele sclerose
De aanbevolen dosering van Rebif bedraagt 44 microgram driemaal per week, toegediend via
subcutane injectie. Een lagere dosis van 22 microgram, ook driemaal per week toegediend als
subcutane injectie, wordt aanbevolen bij patiënten die volgens de behandelend specialist de hoge dosis
niet verdragen.
Pediatrische patiënten
Er is geen formeel klinisch onderzoek of farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd bij kinderen of
adolescenten. In een retrospectief cohortonderzoek met kinderen werden echter veiligheidsgegevens
verzameld over Rebif uit medische dossiers van kinderen (n=52) en adolescenten (n=255). De
resultaten van dit onderzoek duiden erop dat het veiligheidsprofiel bij kinderen (2 tot 11 jaar oud) en
bij adolescenten (12 tot 17 jaar oud) die driemaal per week Rebif 22 microgram of 44 microgram
subcutaan toegediend krijgen, vergelijkbaar is met het veiligheidsprofiel dat bij volwassenen wordt
gezien.
De veiligheid en werkzaamheid van Rebif bij kinderen jonger dan 2 jaar zijn nog niet vastgesteld.
Rebif mag niet worden gebruikt bij kinderen in deze leeftijdscategorie.
Wijze van toediening
RebiDose is een gebruiksklare voorgevulde pen voor subcutane injectie. Deze is bedoeld voor
eenmalig gebruik en mag alleen worden gebruikt nadat de patiënt en/of zorgverlener een adequate
training daarvoor heeft gekregen.
Voor toediening van Rebif met de RebiDose dienen de instructies in de bijsluiter te worden gevolgd.
Er wordt geadviseerd om, voorafgaand aan een injectie en gedurende 24 uur na iedere injectie, een
antipyretisch analgeticum te gebruiken om griepachtige verschijnselen geassocieerd met de toediening
van Rebif te verminderen.
Op dit moment is niet bekend hoe lang patiënten moeten worden behandeld. Veiligheid en
werkzaamheid van Rebif zijn niet aangetoond na een behandelperiode langer dan 4 jaar. Het wordt
aanbevolen dat patiënten ten minste elke 2 jaar beoordeeld worden in de 4 jaar na aanvang van de
behandeling met Rebif. Op grond daarvan dient dan per patiënt een beslissing over een langer durende
behandeling genomen te worden door de behandelend arts.
4.3
•
•
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor natuurlijk of recombinant interferon-bèta of voor een van de in
rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Een aanwezige ernstige depressie en/of zelfmoordgedachten (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
88
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.
Algemene aanbevelingen
Patiënten behoren te worden geïnformeerd over de meest voorkomende bijwerkingen die in verband
worden gebracht met toediening van interferon-bèta, waaronder symptomen van het griepachtig
syndroom (zie rubriek 4.8). Deze symptomen zijn vaak het meest uitgesproken bij het begin van de
therapie en nemen af in frequentie en ernst bij voortzetting van de behandeling.
Trombotische microangiopathie (TMA)
Bij gebruik van interferon-bèta-producten zijn gevallen van TMA, gemanifesteerd als trombotische
trombocytopenische purpura (TTP) of hemolytisch uremisch syndroom (HUS) gemeld, waaronder
fatale gevallen. Voorvallen werden gemeld op verschillende momenten tijdens de behandeling en
kunnen optreden na verscheidene weken tot jaren na aanvang van de behandeling met interferon-bèta.
Vroege klinische kenmerken zijn trombocytopenie, nieuw ontstane hypertensie, koorts, symptomen
van het centrale zenuwstelsel (bijv. verwardheid en parese) en verminderde nierfunctie.
Laboratoriumbevindingen die wijzen op TMA omvatten verlaagde trombocytentelling, verhoogd
serum lactaatdehydrogenase (LDH) ten gevolge van hemolyse en schistocyten
(erythrocytfragmentatie) op een bloeduitstrijkje. Daarom worden, als klinische kenmerken van TMA
worden waargenomen, verdere tests van de bloedplaatjesniveaus, serum LDH, bloeduitstrijkjes en
nierfunctie aanbevolen. Als TMA wordt gediagnosticeerd, is een snelle behandeling vereist (waarbij
plasma-uitwisseling moet worden overwogen) en wordt een onmiddellijke staking van Rebif
aanbevolen.
Depressie en zelfmoordgedachten
Rebif dient met de nodige omzichtigheid te worden toegediend bij patiënten met eerdere of aanwezige
depressieve stoornissen met name bij diegenen met antecedenten van zelfmoordgedachten (zie
rubriek 4.3). Van depressie en zelfmoordgedachten is bekend dat ze vaker voorkomen bij de
MS-patiëntenpopulatie en in samenhang met interferon gebruik. Aan patiënten die Rebif ontvangen
dient het advies te worden gegeven om onmiddellijk elk mogelijk symptoom van een depressie en/of
zelfmoordgedachten te melden aan hun behandelend arts. Patiënten die symptomen van depressie
vertonen dienen tijdens behandeling met Rebif nauwlettend te worden geobserveerd en
dienovereenkomstig te worden behandeld. Staken van de behandeling met Rebif dient eventueel
overwogen te worden (zie rubrieken 4.3 en 4.8).
Convulsieve aandoeningen
Rebif dient met voorzichtigheid toegediend te worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van
convulsieve aandoeningen, bij diegenen die worden behandeld met anti-epileptica, met name als de
epilepsie niet voldoende onder controle gehouden wordt met anti-epileptica. (zie rubriek 4.5 en 4.8).
Hartaandoeningen
Patiënten met hartaandoeningen zoals angina pectoris, congestief hartfalen of ritmestoornissen, dienen
nauwlettend te worden geobserveerd teneinde een verslechtering van hun klinische toestand te kunnen
opmerken tijdens het instellen van een behandeling met interferon-bèta-1a. Symptomen van het
griepachtig syndroom in verband met behandeling met interferon-bèta-1a, kunnen belastend blijken
voor patiënten met hartaandoeningen.
89
Necrose op de injectieplaats
Necrose op de injectieplaats (NIP) is gerapporteerd bij patiënten die Rebif gebruiken (zie rubriek 4.8).
Om het risico van deze necrose te minimaliseren, dient men patiënten te adviseren om:
•
een aseptische wijze van injecteren te volgen.
•
bij elke toediening steeds een andere injectieplaats te kiezen.
De handelwijze die de patiënt volgt bij het zelf toedienen dient periodiek te worden bezien, in het
bijzonder indien reacties op de injectieplaats zijn opgetreden.
Indien de patiënt enige huidafbraak bemerkt, die wellicht in verband staat met zwelling of weglekken
van vloeistof van de plaats van injecteren, dan dient de patiënt te worden geadviseerd om met de
behandelend arts te overleggen vóór voortzetting van de Rebif injecties. Bij aanwezigheid van
multipele laesies dient Rebif gestaakt te worden totdat de huid genezen is. Patiënten met enkelvoudige
laesies kunnen de behandeling voortzetten, mits de necrose niet te uitgebreid is.
Leverafwijkingen
In klinisch onderzoek met Rebif kwamen asymptomatische verhogingen van levertransaminasen
regelmatig voor (in het bijzonder alanineaminotransferase (ALAT) en bij 1-3% ontwikkelden zich
verhogingen van levertransaminasen tot meer dan 5 keer de bovengrens van normaal (BVN). Bij
afwezigheid van klinische symptomen moeten de serum ALAT spiegels worden gecontroleerd aan het
begin van de behandeling, na 1, 3 en 6 maanden en daarna op periodieke basis. Dosis vermindering
moet overwogen worden als ALAT boven 5 keer de bovengrens van normaal stijgt. De dosering kan
geleidelijk weer worden verhoogd als de enzymspiegels genormaliseerd zijn. Rebif moet voorzichtig
worden gestart bij patiënten met een geschiedenis van beduidende leveraandoeningen, klinische
aanwijzingen van actieve leveraandoeningen, alcoholmisbruik of verhoogd ALAT (meer dan 2,5 keer
de BVN). Behandeling met Rebif moet worden gestaakt als zich geelzucht of andere klinische tekenen
van leverafwijkingen voordoen.
Evenals andere interferon-bèta’s kan Rebif een ernstige leverbeschadiging veroorzaken, inclusief
acuut leverfalen (zie rubriek 4.8). De meeste gevallen van ernstige leverbeschadiging traden binnen de
eerste zes maanden van de behandeling op. Het mechanisme voor dit zeldzame, symptomatisch
disfunctioneren van de lever is niet bekend. Er zijn geen specifieke risicofactoren vastgesteld.
Nier- en urinewegaandoeningen
Nefrotisch syndroom
Tijdens behandeling met interferon-bèta-producten zijn gevallen gemeld van nefrotisch syndroom met
verschillende onderliggende nefropathieën, waaronder focale segmentale glomerulosclerose (FSGS)
met collaps,
minimal-change nephrotic syndrome
(MCNS), membrano-proliferatieve glomerulonefritis
(MPGN) en membraneuze glomerulopathie (MGP). Gevallen zijn gemeld op diverse tijdpunten tijdens
behandeling en kunnen na vele jaren van behandeling met interferon-bèta optreden. Periodieke
controle van vroege klachten of symptomen, bijvoorbeeld oedeem, proteïnurie en nierfunctiestoornis,
wordt aanbevolen, met name bij patiënten met een hoger risico op een nierziekte. Nefrotisch syndroom
moet onmiddellijk worden behandeld en er moet overwogen worden of behandeling met Rebif moet
worden gestaakt.
Afwijkingen van laboratoriumwaarden
Afwijkingen van laboratoriumwaarden zijn in verband gebracht met het gebruik van interferonen. Dit
komt bij gebruik van Rebif 44 microgram iets vaker voor dan bij Rebif 22 microgram. Daarom wordt
aanbevolen om volgend op het begin van de behandeling met Rebif naast de laboratoriumtesten die
normaliter worden uitgevoerd in het kader van de zorg voor MS-patiënten, de volgende bepalingen
ook regelmatig (1, 3 en 6 maanden en daarna periodiek bij afwezigheid van klinische symptomen) te
doen: de controle van leverenzymen en volledig en gedifferentieerd aantal bloedcellen en aantal
90
bloedplaatjes. Wanneer begonnen wordt met Rebif 44 microgram moeten deze vaker worden
uitgevoerd.
Schildklierafwijkingen
Bij patiënten die met Rebif worden behandeld kunnen zich sporadisch schildklierafwijkingen
ontwikkelen of kan een verslechtering daarvan optreden. Bepaling van de schildklierfunctie aan het
begin van de behandeling wordt aanbevolen en, indien deze afwijkend is, elke 6 tot 12 maanden na het
begin van de behandeling. Als de bepaling normaal is bij het begin van de behandeling, is
routinematig onderzoek niet nodig, maar moet uitgevoerd worden als klinische aanwijzingen voor een
schildklierfunctiestoornis optreden (zie rubriek 4.8).
Ernstige nier- of leverfunctiestoornis en ernstige beenmergsuppressie
Bij het toedienen van interferon-bèta-1a aan patiënten met ernstige mate van nier- en
leverfunctiestoornis en aan patiënten met een ernstige beenmergsuppressie is voorzichtigheid geboden
en dient nauwlettende observatie te worden overwogen.
Neutraliserende antilichamen
Er kunnen neutraliserende antilichamen tegen interferon-bèta-1a ontstaan. De exacte incidentie van de
antilichamen is tot op heden onzeker. Klinische resultaten suggereren dat na 24 tot 48 maanden
behandelen met Rebif 44 microgram ongeveer 13-14% van de patiënten blijvende serum-antilichamen
ontwikkelen tegen interferon-bèta-1a. Van de aanwezigheid van antilichamen is aangetoond dat deze
de farmacodynamische respons op interferon-bèta-1a afzwakt (bèta-2-microglobuline en neopterine).
Hoewel de klinische betekenis van het induceren van antilichamen nog niet volledig is opgehelderd,
wordt de ontwikkeling van neutraliserende antilichamen in verband gebracht met een verminderde
invloed op klinische en MRI parameters.
Als een patiënt slecht reageert op de behandeling met Rebif en neutraliserende antilichamen heeft,
dient de behandelend arts de werkzaamheid/veiligheid van verdere behandeling met Rebif af te wegen.
Het gebruik van diverse methoden om antilichamen in serum te bepalen en uiteenlopende definities
van een positieve titer maken het moeilijk om de antigeniciteit van de verschillende producten te
vergelijken.
Andere vormen van multipele sclerose
Er zijn slechts beperkte gegevens over veiligheid en werkzaamheid bij niet-ambulante patiënten met
multipele sclerose. Rebif is nog niet onderzocht bij patiënten met primaire progressieve multipele
sclerose en dient bij deze patiënten niet te worden toegepast.
Hulpstoffen
Natriumgehalte
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in
wezen ‘natriumvrij’ is.
Benzylalcohol
Dit geneesmiddel bevat benzylalcohol. Benzylalcohol kan allergische reacties veroorzaken.
Patiënten jonger dan 3 jaar moeten worden gemonitord ter controle op respiratoire symptomen.
Patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven, moeten worden geïnformeerd over het potentiële
risico van de hulpstof benzylalcohol die zich in de loop van de tijd kan ophopen en metabole acidose
kan veroorzaken. Voorzichtigheid is geboden bij gebruik bij patiënten met een verminderde lever- of
91
nierfunctie, vanwege het potentiële risico van de hulpstof benzylalcohol die zich in de loop van de tijd
kan ophopen en metabole acidose kan veroorzaken.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd met interferon-bèta-1a bij mensen.
Van interferonen is gemeld dat zij bij mensen en dieren de activiteit van leverenzymen die afhankelijk
zijn van cytochroom P-450 verminderen. Voorzichtigheid dient betracht te worden bij het toedienen
van Rebif samen met geneesmiddelen die een smalle therapeutische breedte hebben en die wat betreft
hun klaring grotendeels afhankelijk zijn van het cytochroom P-450 systeem, zoals bijvoorbeeld anti-
epileptica en sommige klassen antidepressiva.
De interactie van Rebif met corticosteroïden of met adrenocorticotroop hormoon (ACTH) is niet
systematisch onderzocht. Klinische studies laten zien dat MS-patiënten tijdens exacerbaties Rebif en
corticosteroïden of ACTH gelijktijdig kunnen ontvangen.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Een grote hoeveelheid gegevens (meer dan 1.000 zwangerschapsuitkomsten) van registers en
postmarketingervaring duidt niet op een verhoogd risico op ernstige aangeboren afwijkingen na
blootstelling aan interferon-bèta vóór de conceptie of een dergelijke blootstelling tijdens het eerste
trimester van de zwangerschap. De duur van blootstelling tijdens het eerste trimester van de
zwangerschap is echter niet eenduidig, omdat gegevens werden verzameld toen het gebruik van
interferon-bèta gecontra-indiceerd was tijdens de zwangerschap en de behandeling wellicht werd
onderbroken bij vaststelling en/of bevestiging van de zwangerschap. Ervaring met blootstelling tijdens
het tweede en het derde trimester is zeer beperkt.
Op basis van dieronderzoek (zie rubriek 5.3) is er mogelijk een verhoogd risico op spontane abortus.
Het risico op spontane abortus bij zwangere vrouwen die zijn blootgesteld aan interferon-bèta kan niet
adequaat worden beoordeeld op basis van de momenteel beschikbare gegevens, maar tot dusver
duiden de gegevens niet op een verhoogd risico.
Het gebruik van Rebif tijdens de zwangerschap kan worden overwogen indien dit klinisch nodig is.
Borstvoeding
Beperkte informatie die beschikbaar is over de overdracht van interferon-bèta-1a in de moedermelk, in
combinatie met de chemische/fysiologische kenmerken van interferon-bèta, duidt erop dat de
interferon-bèta-1a-gehaltes die in de moedermelk worden uitgescheiden, verwaarloosbaar zijn. Er
worden geen schadelijke effecten op met moedermelk gevoede pasgeborenen/zuigelingen verwacht.
Rebif kan tijdens borstvoeding worden gebruikt.
Vruchtbaarheid
De effecten van Rebif op de vruchtbaarheid zijn niet onderzocht.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
De rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen kan worden beïnvloed door effecten op
het centrale zenuwstelsel die kunnen optreden in verband met gebruik van interferon-bèta (bv.
duizeligheid) (zie rubriek 4.8).
92
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De hoogste incidentie van bijwerkingen geassocieerd met de behandeling met Rebif is gerelateerd aan
het griepachtig syndroom. Griepachtige verschijnselen lijken het meest prominent te zijn aan het begin
van de behandeling en nemen bij voortgezette behandeling in frequentie af.
Ongeveer 70% van de patiënten die met Rebif worden behandeld, ervaren binnen de eerste zes
maanden na aanvang van de behandeling het typische griepachtig syndroom van interferon. Ongeveer
30% van de patiënten ervaart ook reacties op de injectieplaats, meestal een milde ontstekingsreactie en
erytheem. Asymptomatische toenames van laboratoriumparameters van de leverfunctie en afnames
van het leukocytenaantal komen eveneens vaak voor.
De meeste bijwerkingen die optreden bij gebruik van interferon-bèta-1a zijn over het algemeen mild
en reversibel en reageren goed op vermindering van de dosis. Bij ernstige of aanhoudende ongewenste
effecten kan de dosis Rebif tijdelijk verlaagd of de behandeling tijdelijk onderbroken worden, dit ter
beoordeling van de behandelend arts.
Lijst van bijwerkingen
De vermelde bijwerkingen zijn afkomstig van klinisch onderzoek en van postmarketing meldingen
(een asterisk [*] geeft bijwerkingen aan die zijn vastgesteld tijdens postmarketing bewaking).
De
volgende definities zijn van toepassing op de terminologie van frequentie die hierna wordt gebruikt:
zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100, <1/10), soms (≥1/1.000, <1/100), zelden (≥1/10.000, <1/1.000), zeer
zelden (<1/10.000), frequentie niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak:
Neutropenie, lymfopenie, leukopenie, trombopenie, anemie
Zelden:
Trombotische microangiopathie waaronder trombotische
trombocytopenische purpura/hemolytisch-uremisch syndroom* (van
toepassing op de gehele klasse van interferon-bèta-producten; zie
rubriek 4.4), pancytopenie*
Endocriene aandoeningen
Soms:
Schildklierfunctiestoornis, vaak voorkomend als hypothyreoïdie of
hyperthyreoïdie
Immuunsysteemaandoeningen
Zelden:
Anafylactische reacties*
Lever- en galaandoeningen
Zeer vaak:
Asymptomatische transaminaseverhoging
Vaak:
Ernstige verhogingen van transaminasen
Soms:
Hepatitis met of zonder geelzucht*
Zelden:
Leverfalen* (zie rubriek 4.4), auto-immuunhepatitis*
Psychische stoornissen
Vaak:
Zelden:
Depressie, slapeloosheid
Poging tot zelfmoord*
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Hoofdpijn
Soms:
Toevallen*
Frequentie niet bekend: Voorbijgaande neurologische symptomen (b.v. hypo-esthesie, spierspasme,
paresthesie, moeilijkheden met lopen, skeletspierstijfheid), welke kunnen
lijken op exacerbaties van multipele sclerose*
93
Oogaandoeningen
Soms:
Retinaal vasculaire aandoeningen (b.v. retinopathie, wattenvlekken,
verstopping van de retinale (slag)ader)*
Bloedvataandoeningen
Soms:
Trombo-embolische voorvallen*
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Soms:
Dyspnoe*
Frequentie niet bekend: Pulmonale arteriële hypertensie* (klasse-aanduiding voor
interferonproducten, zie onder 'Pulmonale arteriële hypertensie')
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak:
Diarree, overgeven, misselijkheid
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak:
Jeuk, huiduitslag, erythemateuze huiduitslag, maculo-papuleuze huiduitslag,
alopecia*
Soms:
Urticaria*
Zelden:
Oedeem van Quincke (angio-oedeem)*, erythema multiforme*, op erythema
multiforme lijkende huidreacties*, syndroom van Stevens-Johnson*
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak:
Myalgie, arthralgie
Zelden:
Door geneesmiddel geïnduceerde lupus erythematosus*
Nier- en urinewegaandoeningen
Zelden:
Nefrotisch syndroom*, glomerulosclerose* (zie rubriek 4.4)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak:
Ontsteking op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats, griepachtige
symptomen
Vaak:
Pijn op de injectieplaats, moeheid, rigor, koorts
Soms:
Necrose op de injectieplaats, knobbel op de injectieplaats, abces op de
injectieplaats, infecties op de injectieplaats*, meer zweten*
Zelden:
Cellulitis op de injectieplaats*
Frequentie niet bekend: Panniculitis (kwam voor op de injectieplaats)
Pediatrische patiënten
Er is geen formeel klinisch onderzoek of farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd bij kinderen of
adolescenten. Beperkte veiligheidsgegevens duiden erop dat het veiligheidsprofiel bij kinderen en
adolescenten (2 tot 17 jaar oud) die driemaal per week Rebif 22 microgram of 44 microgram
toegediend krijgen, vergelijkbaar is met het veiligheidsprofiel dat bij volwassenen wordt gezien.
Klasse-effecten
De toediening van interferonen is in verband gebracht met anorexie, duizeligheid, ongerustheid,
aritmieën, vasodilatatie en hartkloppingen, menorrhagia en metrorrhagia.
Toename in de aanmaak van autoantilichamen kan optreden tijdens de behandeling met
interferon-bèta.
Pulmonale arteriële hypertensie
Met interferon-bèta bevattende producten zijn gevallen van pulmonale arteriële hypertensie (PAH)
gemeld. De voorvallen werden op verscheidene tijdstippen gemeld, waaronder tot enkele jaren na
aanvang van de behandeling met interferon-bèta.
94
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
In geval van overdosering dienen de patiënten te worden opgenomen voor observatie en dient
ondersteunende behandeling te worden gegeven.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Immunostimulantia, Interferonen, ATC-code: L03AB07
Interferonen vormen een groep van endogene glycoproteïnes met immunomodulerende, antivirale en
antiproliferatieve eigenschappen.
Rebif (interferon-bèta-1a) deelt dezelfde aminozuurvolgorde met endogeen, humaan interferon-bèta.
Het wordt geproduceerd door zoogdiercellen (ovariumcellen van de Chinese hamster) en is daarom
geglycosyleerd zoals het natuurlijke eiwit.
Ongeacht de toedieningsroute worden uitgesproken farmacodynamische veranderingen gezien in
samenhang met het toedienen van Rebif. Na een enkelvoudige dosis nemen binnen 24 uur de
intracellulaire en serumactiviteit van 2-5A synthetase toe, evenals de serumconcentraties van bèta–2-
microglobuline en neopterine; deze beginnen binnen 2 dagen af te nemen. Intramusculaire en
subcutane toedieningen leveren volledig superponeerbare reacties op. Bij subcutane toediening elke
48 uur van vier achtereenvolgende doses, blijven deze biologische reacties verhoogd, zonder enig
teken van het ontstaan van tolerantie.
Biologische responsmarkers (bijvoorbeeld 2’,5’-OAS-activiteit, neopterine en bèta-2-microglobuline)
worden geïnduceerd door interferon-bèta-1a na toediening van subcutane doses aan gezonde
vrijwilligers. De tijd tot piekconcentraties na een subcutane injectie bedroeg 24 tot 48 uur voor
neopterine, bèta-2-microglobuline en 2’5’OAS, 12 uur voor MX1 en 24 uur voor OAS1- en
OAS2-genexpressie. Voor de meeste van deze markers werden pieken van vergelijkbare hoogte en tijd
waargenomen na de eerste en de zesde toediening.
Het precieze werkingsmechanisme van Rebif bij multipele sclerose is nog onderwerp van studie.
Eén klinisch voorval dat wijst op multipele sclerose
Er is één 2 jaar durende, gecontroleerde klinische studie met Rebif uitgevoerd met patiënten met één
klinisch voorval dat wees op demyelinisering als gevolg van multipele sclerose. De patiënten die aan
de studie meededen, hadden ten minste twee klinisch stille laesies met een minimale afmeting van
3 mm op de T2-gewogen MRI-scan, waarvan er ten minste één ovoïd, periventriculair of
infratentorieel was. Elke andere ziekte dan multipele sclerose die de klachten en symptomen van de
patiënt beter zou kunnen verklaren, moest worden uitgesloten.
De patiënten werden dubbelblind gerandomiseerd voor het ontvangen van driemaal per week
44 microgram Rebif, eenmaal per week 44 microgram Rebif, of placebo. Indien een tweede klinisch
demyeliniserend voorval optrad dat bewezen multipele sclerose bevestigde, schakelden de patiënten
95
over naar de aanbevolen dosering van driemaal per week 44 microgram Rebif als open-label dosering,
terwijl de blindering voor de aanvankelijke randomisering gehandhaafd bleef.
De resultaten van deze studie met betrekking tot de werkzaamheid van driemaal per week
44 microgram Rebif, vergeleken met placebo, zijn als volgt:
Parameter
Statistische gegevens
Behandeling
Placebo
(n=171)
Rebif
44 mcg tiw
(n=171)
Vergelijking behandelingen
Rebif 44 mcg tiw versus placebo
Risico-
Cox
Log-rank
daling
proportional
p-waarde
hazard ratio
[95% BI]
McDonald-conversie (2005)
Aantal voorvallen
144
106
51%
0,49 [0,38;0,64]
<0,001
Schatting KM
85,8%
62,5%
CDMS-conversie
Aantal voorvallen
60
33
52%
0,48 [0,31;0,73]
<0,001
Schatting KM
37,5%
20,6%
Gemiddelde CUA-laesies per patiënt per scan tijdens de dubbelblinde periode
Gemiddelden kleinste
kwadraten (SE)
2,59 (0,30)
0,50 (0,06)
81%
0,19 [0,14;0,26]* <0,001
tiw: driemaal per week, BI: betrouwbaarheidsinterval, CUA: gecombineerde unieke actieve
* kleinste-kwadratengemiddelde [95% BI]
Tot nu toe bestaat er geen algemeen geaccepteerde definitie van een patiënt met verhoogd risico,
hoewel volgens een conservatievere benadering minimaal negen hyperintense T2-laesies op de eerste
scan aanwezig moeten zijn en ten minste één nieuwe T2-laesie of Gd-versterkte laesie op een
volgende scan, die minimaal 1 maand na de eerste scan opgenomen moet zijn. In elk geval mag
behandeling alleen worden overwogen voor patiënten met een verhoogd risico.
“Relapsing-remitting” multipele sclerose
De veiligheid en werkzaamheid van Rebif zijn geëvalueerd bij patiënten met “relapsing-remitting”
multipele sclerose in doses die variëren van 11 tot 44 microgram (3-12 miljoen IE), subcutaan
driemaal per week toegediend. Van Rebif 44 microgram is aangetoond dat het, bij de geregistreerde
dosering, de frequentie (met ongeveer 30% gedurende 2 jaar) en de ernst van de klinische exacerbaties
doet afnemen bij patiënten met tenminste 2 exacerbaties in de afgelopen 2 jaar en met een EDSS van
0-5,0 bij aanvang. Het percentage patiënten, waarbij de invaliditeit toenam, gedefinieerd als een
toename van de EDSS met minimaal een punt, bevestigd drie maanden later, was afgenomen van 39%
(placebo) naar 27% (Rebif 44 microgram). Over een periode van vier jaar was de afname van het
aantal exacerbaties 22% bij patiënten die met Rebif 22 microgram werden behandeld en 29% bij
patiënten die met Rebif 44 microgram werden behandeld; dit in vergelijking met een groep patiënten
die eerst twee jaar met placebo was behandeld en vervolgens twee jaar met Rebif 22 of 44 microgram.
Secundaire progressieve multipele sclerose
In een onderzoek van drie jaar bij patiënten met secundaire progressieve multipele sclerose
(EDSS 3-6,5) met bewijs van klinische progressie in de voorgaande twee jaren en die geen
exacerbaties ondervonden in de voorgaande 8 weken, had Rebif geen significante invloed op de
toename van invaliditeit, maar de klinische exacerbaties namen met ongeveer 30% af. Bij een
opsplitsing van de patiëntenpopulatie in twee subgroepen (met en zonder exacerbaties in de periode
van twee jaar voorafgaande aan opname in het onderzoek), was er geen invloed op de invaliditeit bij
patiënten zonder exacerbaties. Echter bij patiënten met exacerbaties was het percentage met
toenemende invaliditeit aan het eind van het onderzoek afgenomen van 70% (placebo) tot 57%
(gecombineerde resultaten met Rebif 22 en 44 microgram). Deze resultaten die a posteriori uit een
subgroep patiënten zijn verkregen moeten met terughoudendheid worden geïnterpreteerd.
96
Primaire progressieve multipele sclerose
Rebif is niet onderzocht bij patiënten met primaire progressieve multipele sclerose en moet bij deze
patiënten niet worden toegepast.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Na intraveneuze toediening aan gezonde vrijwilligers vertoont interferon-bèta-1a een steile, multi-
exponentiële afname, met serumconcentraties evenredig aan de dosis. Subcutane en intramusculaire
toedieningen van Rebif leiden tot gelijkwaardige blootstelling aan interferon-bèta.
Distributie
Na herhaalde subcutane injecties van doses van 22 en 44 microgram Rebif werden
maximumconcentraties doorgaans waargenomen na 8 uur, maar dit was uitermate variabel.
Eliminatie
Na herhaalde subcutane doses bij gezonde vrijwilligers stegen de belangrijkste FK-parameters (AUC
tau
en C
max
) proportioneel met de verhoging van de dosis van 22 microgram tot 44 microgram. De
geschatte schijnbare halfwaardetijd bedraagt 50 tot 60 uur. Dit is in lijn met de stapeling die werd
waargenomen na toediening van meerdere doses.
Biotransformatie
interferon-bèta-1a wordt voornamelijk gemetaboliseerd en uitgescheiden door de lever en de nieren.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde
dosering en genotoxiciteit.
Rebif is niet onderzocht op carcinogeniteit.
Een studie naar embryo/foetale toxiciteit, uitgevoerd bij apen, bracht geen bewijs naar voren ten
aanzien van reproductieve stoornissen. Er is een verhoogd risico op abortus gemeld in dieronderzoek
met andere interferonen-alfa en -bèta. Er is geen informatie beschikbaar over de effecten van
interferon-bèta-1a op de fertiliteit van de man.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Mannitol
Poloxamer 188
L-methionine
Benzylalcohol
Natriumacetaat
Azijnzuur voor aanpassing van de pH
Natriumhydroxide voor aanpassing van de pH
Water voor injecties
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
97
6.3
Houdbaarheid
18 maanden.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C); niet in de nabijheid van het koelelement leggen. Niet in de
vriezer bewaren. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag de patiënt Rebif uit de koelkast halen en bewaren beneden 25°C voor een
eenmalige periode van maximaal 14 dagen. Daarna dient Rebif terug in de koelkast gezet te worden en
gebruikt te worden voor de uiterste houdbaarheidsdatum.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Eén ml type-1-glas spuit, voorzien van een roestvrij stalen naald, met 0,5 ml oplossing.
De spuit is verzegeld in een wegwerppeninjector, genaamd RebiDose.
Verpakkingsgrootten van 1, 3 of 12 voorgevulde pennen.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De oplossing voor injectie in een voorgevulde pen is gereed voor gebruik. De doos bevat een bijsluiter
met de volledige aanwijzingen voor gebruik en bediening.
Voor eenmalig gebruik. Alleen heldere tot opalescente oplossingen zonder deeltjes en zonder enig
teken van bederf mogen gebruikt worden.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Europe B.V.
Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/063/014
EU/1/98/063/015
EU/1/98/063/016
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 04 mei 1998
Datum van laatste verlenging: 04 mei 2008
98
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
99
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rebif 8,8 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen
Rebif 22 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde pen bevat 8,8 microgram (2,4 MIE*) interferon-bèta-1a** in 0,2 ml oplossing.
* Miljoen Internationale Eenheden vastgesteld via cytopathische effect (CPE) bioassay tegen de
huisstandaard interferon-bèta-1a die gekalibreerd is tegen de huidige internationale NIH standaard
(GB-23-902-531).
** geproduceerd in ovariumcellen van de Chinese hamster (CHO-K1) door recombinant DNA
technologie.
Hulpstof met bekend effect: Bevat 1,0 mg benzylalcohol per dosis van 0,2 ml.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
Elke voorgevulde pen bevat 22 microgram (6 MIE*) interferon-bèta-1a** in 0,5 ml oplossing.
* Miljoen Internationale Eenheden vastgesteld via cytopathische effect (CPE) bioassay tegen de
huisstandaard interferon-bèta-1a die gekalibreerd is tegen de huidige internationale NIH standaard
(GB-23-902-531).
** geproduceerd in ovariumcellen van de Chinese hamster (CHO-K1) door recombinant DNA
technologie.
Hulpstof met bekend effect: Bevat 2,5 mg benzylalcohol per dosis van 0,5 ml.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
Heldere tot opalescente oplossing, met een pH-waarde van 3,5 tot 4,5 en een osmolariteit van 250 tot
450 mOsm/l.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Rebif is geïndiceerd voor de behandeling van
•
patiënten met één demyeliniseringsvoorval met een actief inflammatoir proces, indien andere
diagnoses zijn uitgesloten en als bepaald is dat zij een hoog risico lopen op het ontwikkelen van
klinisch bewezen multipele sclerose (zie rubriek 5.1)
•
patiënten met relapsing multipele sclerose. In klinische studies was dit gekarakteriseerd door
twee of meer acute exacerbaties in de afgelopen twee jaar (zie rubriek 5.1).
Werkzaamheid is niet aangetoond bij patiënten met secundaire progressieve multipele sclerose zonder
manifeste relapse activiteit (zie rubriek 5.1).
100
4.2
Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient te worden ingesteld onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de
behandeling van de ziekte.
Dosering
De startverpakking van Rebif is aangepast aan de behoeften van de patiënt gedurende de eerste maand
van behandeling. Bij een eerste aanvang van de behandeling met Rebif wordt, met het oog op een
snelle gewenning aan het geneesmiddel en daardoor vermindering van de bijwerkingen, aanbevolen
dat patiënten starten met een dosis van 8,8 microgram subcutaan en dat de dosis over een periode van
4 weken wordt verhoogd tot de streefdosis aan de hand van het volgende schema:
Aanbevolen
titratie
(% van einddosis)
20%
50%
100%
Titratiedosis voor Rebif
44 microgram
driemaal per week (tiw)
8,8 microgram tiw
22 microgram tiw
44 microgram tiw
Week 1-2
Week 3-4
Week 5+
Pediatrische patiënten
Er is geen formeel klinisch onderzoek of farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd bij kinderen of
adolescenten. In een retrospectief cohortonderzoek met kinderen werden echter veiligheidsgegevens
verzameld over Rebif uit medische dossiers van kinderen (n=52) en adolescenten (n=255). De
resultaten van dit onderzoek duiden erop dat het veiligheidsprofiel bij kinderen (2 tot 11 jaar oud) en
bij adolescenten (12 tot 17 jaar oud) die driemaal per week Rebif 22 microgram of 44 microgram
subcutaan toegediend krijgen, vergelijkbaar is met het veiligheidsprofiel dat bij volwassenen wordt
gezien.
De veiligheid en werkzaamheid van Rebif bij kinderen jonger dan 2 jaar zijn nog niet vastgesteld.
Rebif mag niet worden gebruikt bij kinderen in deze leeftijdscategorie.
Wijze van toediening
RebiDose is een gebruiksklare voorgevulde pen voor subcutane injectie. Deze is bedoeld voor
eenmalig gebruik en mag alleen worden gebruikt nadat de patiënt en/of zorgverlener een adequate
training daarvoor heeft gekregen.
Voor toediening van Rebif met de RebiDose dienen de instructies in de bijsluiter te worden gevolgd.
Er wordt geadviseerd om, voorafgaand aan een injectie en gedurende 24 uur na iedere injectie, een
antipyretisch analgeticum te gebruiken om griepachtige verschijnselen geassocieerd met de toediening
van Rebif te verminderen.
Op dit moment is niet bekend hoe lang patiënten moeten worden behandeld. Veiligheid en
werkzaamheid van Rebif zijn niet aangetoond na een behandelperiode langer dan 4 jaar. Het wordt
aanbevolen dat patiënten ten minste elke 2 jaar beoordeeld worden in de 4 jaar na aanvang van de
behandeling met Rebif. Op grond daarvan dient dan per patiënt een beslissing over een langer durende
behandeling genomen te worden door de behandelend arts.
4.3
•
•
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor natuurlijk of recombinant interferon-bèta of voor een van de in
rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Een aanwezige ernstige depressie en/of zelfmoordgedachten (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
101
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.
Algemene aanbevelingen
Patiënten behoren te worden geïnformeerd over de meest voorkomende bijwerkingen die in verband
worden gebracht met toediening van interferon-bèta, waaronder symptomen van het griepachtig
syndroom (zie rubriek 4.8). Deze symptomen zijn vaak het meest uitgesproken bij het begin van de
therapie en nemen af in frequentie en ernst bij voortzetting van de behandeling.
Trombotische microangiopathie (TMA)
Bij gebruik van interferon-bèta-producten zijn gevallen van TMA, gemanifesteerd als trombotische
trombocytopenische purpura (TTP) of hemolytisch uremisch syndroom (HUS) gemeld, waaronder
fatale gevallen. Voorvallen werden gemeld op verschillende momenten tijdens de behandeling en
kunnen optreden na verscheidene weken tot jaren na aanvang van de behandeling met interferon-bèta.
Vroege klinische kenmerken zijn trombocytopenie, nieuw ontstane hypertensie, koorts, symptomen
van het centrale zenuwstelsel (bijv. verwardheid en parese) en verminderde nierfunctie.
Laboratoriumbevindingen die wijzen op TMA omvatten verlaagde trombocytentelling, verhoogd
serum lactaatdehydrogenase (LDH) ten gevolge van hemolyse en schistocyten
(erythrocytfragmentatie) op een bloeduitstrijkje. Daarom worden, als klinische kenmerken van TMA
worden waargenomen, verdere tests van de bloedplaatjesniveaus, serum LDH, bloeduitstrijkjes en
nierfunctie aanbevolen. Als TMA wordt gediagnosticeerd, is een snelle behandeling vereist (waarbij
plasma-uitwisseling moet worden overwogen) en wordt een onmiddellijke staking van Rebif
aanbevolen.
Depressie en zelfmoordgedachten
Rebif dient met de nodige omzichtigheid te worden toegediend bij patiënten met eerdere of aanwezige
depressieve stoornissen met name bij diegenen met antecedenten van zelfmoordgedachten (zie
rubriek 4.3). Van depressie en zelfmoordgedachten is bekend dat ze vaker voorkomen bij de
MS-patiëntenpopulatie en in samenhang met interferon gebruik. Aan patiënten die Rebif ontvangen
dient het advies te worden gegeven om onmiddellijk elk mogelijk symptoom van een depressie en/of
zelfmoordgedachten te melden aan hun behandelend arts. Patiënten die symptomen van depressie
vertonen dienen tijdens behandeling met Rebif nauwlettend te worden geobserveerd en
dienovereenkomstig te worden behandeld. Staken van de behandeling met Rebif dient eventueel
overwogen te worden (zie rubrieken 4.3 en 4.8).
Convulsieve aandoeningen
Rebif dient met voorzichtigheid toegediend te worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van
convulsieve aandoeningen, bij diegenen die worden behandeld met anti-epileptica, met name als de
epilepsie niet voldoende onder controle gehouden wordt met anti-epileptica. (zie rubriek 4.5 en 4.8).
Hartaandoeningen
Patiënten met hartaandoeningen zoals angina pectoris, congestief hartfalen of ritmestoornissen, dienen
nauwlettend te worden geobserveerd teneinde een verslechtering van hun klinische toestand te kunnen
opmerken tijdens het instellen van een behandeling met interferon-bèta-1a. Symptomen van het
griepachtig syndroom in verband met behandeling met interferon-bèta-1a, kunnen belastend blijken
voor patiënten met hartaandoeningen.
102
Necrose op de injectieplaats
Necrose op de injectieplaats (NIP) is gerapporteerd bij patiënten die Rebif gebruiken (zie rubriek 4.8).
Om het risico van deze necrose te minimaliseren, dient men patiënten te adviseren om:
•
een aseptische wijze van injecteren te volgen.
•
bij elke toediening steeds een andere injectieplaats te kiezen.
De handelwijze die de patiënt volgt bij het zelf toedienen dient periodiek te worden bezien, in het
bijzonder indien reacties op de injectieplaats zijn opgetreden.
Indien de patiënt enige huidafbraak bemerkt, die wellicht in verband staat met zwelling of weglekken
van vloeistof van de plaats van injecteren, dan dient de patiënt te worden geadviseerd om met de
behandelend arts te overleggen vóór voortzetting van de Rebif injecties. Bij aanwezigheid van
multipele laesies dient Rebif gestaakt te worden totdat de huid genezen is. Patiënten met enkelvoudige
laesies kunnen de behandeling voortzetten, mits de necrose niet te uitgebreid is.
Leverafwijkingen
In klinisch onderzoek met Rebif kwamen asymptomatische verhogingen van levertransaminasen
regelmatig voor (in het bijzonder alanineaminotransferase (ALAT) en bij 1-3% ontwikkelden zich
verhogingen van levertransaminasen tot meer dan 5 keer de bovengrens van normaal (BVN). Bij
afwezigheid van klinische symptomen moeten de serum ALAT spiegels worden gecontroleerd aan het
begin van de behandeling, na 1, 3 en 6 maanden en daarna op periodieke basis. Dosis vermindering
moet overwogen worden als ALAT boven 5 keer de bovengrens van normaal stijgt. De dosering kan
geleidelijk weer worden verhoogd als de enzymspiegels genormaliseerd zijn. Rebif moet voorzichtig
worden gestart bij patiënten met een geschiedenis van beduidende leveraandoeningen, klinische
aanwijzingen van actieve leveraandoeningen, alcoholmisbruik of verhoogd ALAT (meer dan 2,5 keer
de BVN). Behandeling met Rebif moet worden gestaakt als zich geelzucht of andere klinische tekenen
van leverafwijkingen voordoen.
Evenals andere interferon-bèta’s kan Rebif een ernstige leverbeschadiging veroorzaken, inclusief
acuut leverfalen (zie rubriek 4.8). De meeste gevallen van ernstige leverbeschadiging traden binnen de
eerste zes maanden van de behandeling op. Het mechanisme voor dit zeldzame, symptomatisch
disfunctioneren van de lever is niet bekend. Er zijn geen specifieke risicofactoren vastgesteld.
Nier- en urinewegaandoeningen
Nefrotisch syndroom
Tijdens behandeling met interferon-bèta-producten zijn gevallen gemeld van nefrotisch syndroom met
verschillende onderliggende nefropathieën, waaronder focale segmentale glomerulosclerose (FSGS)
met collaps,
minimal-change nephrotic syndrome
(MCNS), membrano-proliferatieve glomerulonefritis
(MPGN) en membraneuze glomerulopathie (MGP). Gevallen zijn gemeld op diverse tijdpunten tijdens
behandeling en kunnen na vele jaren van behandeling met interferon-bèta optreden. Periodieke
controle van vroege klachten of symptomen, bijvoorbeeld oedeem, proteïnurie en nierfunctiestoornis,
wordt aanbevolen, met name bij patiënten met een hoger risico op een nierziekte. Nefrotisch syndroom
moet onmiddellijk worden behandeld en er moet overwogen worden of behandeling met Rebif moet
worden gestaakt.
Afwijkingen van laboratoriumwaarden
Afwijkingen van laboratoriumwaarden zijn in verband gebracht met het gebruik van interferonen.
Daarom wordt aanbevolen om volgend op het begin van de behandeling met Rebif naast de
laboratoriumtesten die normaliter worden uitgevoerd in het kader van de zorg voor MS-patiënten, de
volgende bepalingen ook regelmatig (1, 3 en 6 maanden en daarna periodiek bij afwezigheid van
klinische symptomen) te doen: de controle van leverenzymen en volledig en gedifferentieerd aantal
bloedcellen en aantal bloedplaatjes.
103
Schildklierafwijkingen
Bij patiënten die met Rebif worden behandeld kunnen zich sporadisch schildklierafwijkingen
ontwikkelen of kan een verslechtering daarvan optreden. Bepaling van de schildklierfunctie aan het
begin van de behandeling wordt aanbevolen en, indien deze afwijkend is, elke 6 tot 12 maanden na het
begin van de behandeling. Als de bepaling normaal is bij het begin van de behandeling, is
routinematig onderzoek niet nodig, maar moet uitgevoerd worden als klinische aanwijzingen voor een
schildklierfunctiestoornis optreden (zie rubriek 4.8).
Ernstige nier- of leverfunctiestoornis en ernstige beenmergsuppressie
Bij het toedienen van interferon-bèta-1a aan patiënten met ernstige mate van nier- en
leverfunctiestoornis en aan patiënten met een ernstige beenmergsuppressie is voorzichtigheid geboden
en dient nauwlettende observatie te worden overwogen.
Neutraliserende antilichamen
Er kunnen neutraliserende antilichamen tegen interferon-bèta-1a ontstaan. De exacte incidentie van de
antilichamen is tot op heden onzeker. Klinische resultaten suggereren dat na 24 tot 48 maanden
behandelen met Rebif 22 microgram ongeveer 24% van de patiënten blijvende serum-antilichamen
ontwikkelen tegen interferon-bèta-1a. Van de aanwezigheid van antilichamen is aangetoond dat deze
de farmacodynamische respons op interferon-bèta-1a afzwakt (bèta-2-microglobuline en neopterine).
Hoewel de klinische betekenis van het induceren van antilichamen nog niet volledig opgehelderd is,
wordt de ontwikkeling van neutraliserende antilichamen in verband gebracht met een verminderde
invloed op klinische en MRI parameters. Als een patiënt slecht reageert op de behandeling met Rebif
en neutraliserende antilichamen heeft, dient de behandelend arts de werkzaamheid/veiligheid van
verdere behandeling met Rebif af te wegen.
Het gebruik van diverse methoden om antilichamen in serum te bepalen en uiteenlopende definities
van een positieve titer maken het moeilijk om de antigeniciteit van de verschillende producten te
vergelijken.
Andere vormen van multipele sclerose
Er zijn slechts beperkte gegevens over veiligheid en werkzaamheid bij niet-ambulante patiënten met
multipele sclerose. Rebif is nog niet onderzocht bij patiënten met primaire progressieve multipele
sclerose en dient bij deze patiënten niet te worden toegepast.
Hulpstoffen
Natriumgehalte
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in
wezen ‘natriumvrij’ is.
Benzylalcohol
Dit geneesmiddel bevat benzylalcohol. Benzylalcohol kan allergische reacties veroorzaken.
Patiënten jonger dan 3 jaar moeten worden gemonitord ter controle op respiratoire symptomen.
Patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven, moeten worden geïnformeerd over het potentiële
risico van de hulpstof benzylalcohol die zich in de loop van de tijd kan ophopen en metabole acidose
kan veroorzaken. Voorzichtigheid is geboden bij gebruik bij patiënten met een verminderde lever- of
nierfunctie, vanwege het potentiële risico van de hulpstof benzylalcohol die zich in de loop van de tijd
kan ophopen en metabole acidose kan veroorzaken.
104
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd met interferon-bèta-1a bij mensen.
Van interferonen is gemeld dat zij bij mensen en dieren de activiteit van leverenzymen die afhankelijk
zijn van cytochroom P-450 verminderen. Voorzichtigheid dient betracht te worden bij het toedienen
van Rebif samen met geneesmiddelen die een smalle therapeutische breedte hebben en die wat betreft
hun klaring grotendeels afhankelijk zijn van het cytochroom P-450 systeem, zoals bijvoorbeeld anti-
epileptica en sommige klassen antidepressiva.
De interactie van Rebif met corticosteroïden of met adrenocorticotroop hormoon (ACTH) is niet
systematisch onderzocht. Klinische studies laten zien dat MS-patiënten tijdens exacerbaties Rebif en
corticosteroïden of ACTH gelijktijdig kunnen ontvangen.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Een grote hoeveelheid gegevens (meer dan 1.000 zwangerschapsuitkomsten) van registers en
postmarketingervaring duidt niet op een verhoogd risico op ernstige aangeboren afwijkingen na
blootstelling aan interferon-bèta vóór de conceptie of een dergelijke blootstelling tijdens het eerste
trimester van de zwangerschap. De duur van blootstelling tijdens het eerste trimester van de
zwangerschap is echter niet eenduidig, omdat gegevens werden verzameld toen het gebruik van
interferon-bèta gecontra-indiceerd was tijdens de zwangerschap en de behandeling wellicht werd
onderbroken bij vaststelling en/of bevestiging van de zwangerschap. Ervaring met blootstelling tijdens
het tweede en het derde trimester is zeer beperkt.
Op basis van dieronderzoek (zie rubriek 5.3) is er mogelijk een verhoogd risico op spontane abortus.
Het risico op spontane abortus bij zwangere vrouwen die zijn blootgesteld aan interferon-bèta kan niet
adequaat worden beoordeeld op basis van de momenteel beschikbare gegevens, maar tot dusver
duiden de gegevens niet op een verhoogd risico.
Het gebruik van Rebif tijdens de zwangerschap kan worden overwogen indien dit klinisch nodig is.
Borstvoeding
Beperkte informatie die beschikbaar is over de overdracht van interferon-bèta-1a in de moedermelk, in
combinatie met de chemische/fysiologische kenmerken van interferon-bèta, duidt erop dat de
interferon-bèta-1a-gehaltes die in de moedermelk worden uitgescheiden, verwaarloosbaar zijn. Er
worden geen schadelijke effecten op met moedermelk gevoede pasgeborenen/zuigelingen verwacht.
Rebif kan tijdens borstvoeding worden gebruikt.
Vruchtbaarheid
De effecten van Rebif op de vruchtbaarheid zijn niet onderzocht.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
De rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen kan worden beïnvloed door effecten op
het centrale zenuwstelsel die kunnen optreden in verband met gebruik van interferon-bèta (bv.
duizeligheid) (zie rubriek 4.8).
105
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De hoogste incidentie van bijwerkingen geassocieerd met de behandeling met Rebif is gerelateerd aan
het griepachtig syndroom. Griepachtige verschijnselen lijken het meest prominent te zijn aan het begin
van de behandeling en nemen bij voortgezette behandeling in frequentie af.
Ongeveer 70% van de patiënten die met Rebif worden behandeld, ervaren binnen de eerste zes
maanden na aanvang van de behandeling het typische griepachtig syndroom van interferon. Ongeveer
30% van de patiënten ervaart ook reacties op de injectieplaats, meestal een milde ontstekingsreactie en
erytheem. Asymptomatische toenames van laboratoriumparameters van de leverfunctie en afnames
van het leukocytenaantal komen eveneens vaak voor.
De meeste bijwerkingen die optreden bij gebruik van interferon-bèta-1a zijn over het algemeen mild
en reversibel en reageren goed op vermindering van de dosis. Bij ernstige of aanhoudende ongewenste
effecten kan de dosis Rebif tijdelijk verlaagd of de behandeling tijdelijk onderbroken worden, dit ter
beoordeling van de behandelend arts.
Lijst van bijwerkingen
De vermelde bijwerkingen zijn afkomstig van klinisch onderzoek en van postmarketing meldingen
(een asterisk [*] geeft bijwerkingen aan die zijn vastgesteld tijdens postmarketing bewaking).
De
volgende definities zijn van toepassing op de terminologie van frequentie die hierna wordt gebruikt:
zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100, <1/10), soms (≥1/1.000, <1/100), zelden (≥1/10.000, <1/1.000), zeer
zelden (<1/10.000), frequentie niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak:
Neutropenie, lymfopenie, leukopenie, trombopenie, anemie
Zelden:
Trombotische microangiopathie waaronder trombotische
trombocytopenische purpura/hemolytisch-uremisch syndroom* (van
toepassing op de gehele klasse van interferon-bèta-producten; zie
rubriek 4.4), pancytopenie*
Endocriene aandoeningen
Soms:
Schildklierfunctiestoornis, vaak voorkomend als hypothyreoïdie of
hyperthyreoïdie
Immuunsysteemaandoeningen
Zelden:
Anafylactische reacties*
Lever- en galaandoeningen
Zeer vaak:
Asymptomatische transaminaseverhoging
Vaak:
Ernstige verhogingen van transaminasen
Soms:
Hepatitis met of zonder geelzucht*
Zelden:
Leverfalen* (zie rubriek 4.4), auto-immuunhepatitis*
Psychische stoornissen
Vaak:
Zelden:
Depressie, slapeloosheid
Poging tot zelfmoord*
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Hoofdpijn
Soms:
Toevallen*
Frequentie niet bekend: Voorbijgaande neurologische symptomen (b.v. hypo-esthesie, spierspasme,
paresthesie, moeilijkheden met lopen, skeletspierstijfheid), welke kunnen
lijken op exacerbaties van multipele sclerose*
106
Oogaandoeningen
Soms:
Retinaal vasculaire aandoeningen (b.v. retinopathie, wattenvlekken,
verstopping van de retinale (slag)ader)*
Bloedvataandoeningen
Soms:
Trombo-embolische voorvallen*
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Soms:
Dyspnoe*
Frequentie niet bekend: Pulmonale arteriële hypertensie* (klasse-aanduiding voor
interferonproducten, zie onder 'Pulmonale arteriële hypertensie')
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak:
Diarree, overgeven, misselijkheid
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak:
Jeuk, huiduitslag, erythemateuze huiduitslag, maculo-papuleuze huiduitslag,
alopecia*
Soms:
Urticaria*
Zelden:
Oedeem van Quincke (angio-oedeem)*, erythema multiforme*, op erythema
multiforme lijkende huidreacties*, syndroom van Stevens-Johnson*
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak:
Myalgie, arthralgie
Zelden:
Door geneesmiddel geïnduceerde lupus erythematosus*
Nier- en urinewegaandoeningen
Zelden:
Nefrotisch syndroom*, glomerulosclerose* (zie rubriek 4.4)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak:
Ontsteking op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats, griepachtige
symptomen
Vaak:
Pijn op de injectieplaats, moeheid, rigor, koorts
Soms:
Necrose op de injectieplaats, knobbel op de injectieplaats, abces op de
injectieplaats, infecties op de injectieplaats*, meer zweten*
Zelden:
Cellulitis op de injectieplaats*
Frequentie niet bekend: Panniculitis (kwam voor op de injectieplaats)
Pediatrische patiënten
Er is geen formeel klinisch onderzoek of farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd bij kinderen of
adolescenten. Beperkte veiligheidsgegevens duiden erop dat het veiligheidsprofiel bij kinderen en
adolescenten (2 tot 17 jaar oud) die driemaal per week Rebif 22 microgram of 44 microgram
toegediend krijgen, vergelijkbaar is met het veiligheidsprofiel dat bij volwassenen wordt gezien.
Klasse-effecten
De toediening van interferonen is in verband gebracht met anorexie, duizeligheid, ongerustheid,
aritmieën, vasodilatatie en hartkloppingen, menorrhagia en metrorrhagia.
Toename in de aanmaak van autoantilichamen kan optreden tijdens de behandeling met
interferon-bèta.
Pulmonale arteriële hypertensie
Met interferon-bèta bevattende producten zijn gevallen van pulmonale arteriële hypertensie (PAH)
gemeld. De voorvallen werden op verscheidene tijdstippen gemeld, waaronder tot enkele jaren na
aanvang van de behandeling met interferon-bèta.
107
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
In geval van overdosering dienen de patiënten te worden opgenomen voor observatie en dient
ondersteunende behandeling te worden gegeven.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Immunostimulantia, Interferonen, ATC-code: L03AB07
Interferonen vormen een groep van endogene glycoproteïnes met immunomodulerende, antivirale en
antiproliferatieve eigenschappen.
Rebif (interferon-bèta-1a) deelt dezelfde aminozuurvolgorde met endogeen, humaan interferon-bèta.
Het wordt geproduceerd door zoogdiercellen (ovariumcellen van de Chinese hamster) en is daarom
geglycosyleerd zoals het natuurlijke eiwit.
Ongeacht de toedieningsroute worden uitgesproken farmacodynamische veranderingen gezien in
samenhang met het toedienen van Rebif. Na een enkelvoudige dosis nemen binnen 24 uur de
intracellulaire en serumactiviteit van 2-5A synthetase toe, evenals de serumconcentraties van bèta–2-
microglobuline en neopterine; deze beginnen binnen 2 dagen af te nemen. Intramusculaire en
subcutane toedieningen leveren volledig superponeerbare reacties op. Bij subcutane toediening elke
48 uur van vier achtereenvolgende doses, blijven deze biologische reacties verhoogd, zonder enig
teken van het ontstaan van tolerantie.
Biologische responsmarkers (bijvoorbeeld 2’,5’-OAS-activiteit, neopterine en bèta-2-microglobuline)
worden geïnduceerd door interferon-bèta-1a na toediening van subcutane doses aan gezonde
vrijwilligers. De tijd tot piekconcentraties na een subcutane injectie bedroeg 24 tot 48 uur voor
neopterine, bèta-2-microglobuline en 2’5’OAS, 12 uur voor MX1 en 24 uur voor OAS1- en
OAS2-genexpressie. Voor de meeste van deze markers werden pieken van vergelijkbare hoogte en tijd
waargenomen na de eerste en de zesde toediening.
Het precieze werkingsmechanisme van Rebif bij multipele sclerose is nog onderwerp van studie.
Eén klinisch voorval dat wijst op multipele sclerose
Er is één 2 jaar durende, gecontroleerde klinische studie met Rebif uitgevoerd met patiënten met één
klinisch voorval dat wees op demyelinisering als gevolg van multipele sclerose. De patiënten die aan
de studie meededen, hadden ten minste twee klinisch stille laesies met een minimale afmeting van
3 mm op de T2-gewogen MRI-scan, waarvan er ten minste één ovoïd, periventriculair of
infratentorieel was. Elke andere ziekte dan multipele sclerose die de klachten en symptomen van de
patiënt beter zou kunnen verklaren, moest worden uitgesloten.
De patiënten werden dubbelblind gerandomiseerd voor het ontvangen van driemaal per week
44 microgram Rebif, eenmaal per week 44 microgram Rebif, of placebo. Indien een tweede klinisch
demyeliniserend voorval optrad dat bewezen multipele sclerose bevestigde, schakelden de patiënten
108
over naar de aanbevolen dosering van driemaal per week 44 microgram Rebif als open-label dosering,
terwijl de blindering voor de aanvankelijke randomisering gehandhaafd bleef.
De resultaten van deze studie met betrekking tot de werkzaamheid van driemaal per week
44 microgram Rebif, vergeleken met placebo, zijn als volgt:
Parameter
Statistische gegevens
Behandeling
Placebo
(n=171)
Rebif
44 mcg tiw
(n=171)
Vergelijking behandelingen
Rebif 44 mcg tiw versus placebo
Risico-
Cox
Log-rank
daling
proportional
p-waarde
hazard ratio
[95% BI]
McDonald-conversie (2005)
Aantal voorvallen
144
106
51%
0,49 [0,38;0,64]
<0,001
Schatting KM
85,8%
62,5%
CDMS-conversie
Aantal voorvallen
60
33
52%
0,48 [0,31;0,73]
<0,001
Schatting KM
37,5%
20,6%
Gemiddelde CUA-laesies per patiënt per scan tijdens de dubbelblinde periode
Gemiddelden kleinste
kwadraten (SE)
2,59 (0,30)
0,50 (0,06)
81%
0,19 [0,14;0,26]* <0,001
tiw: driemaal per week, BI: betrouwbaarheidsinterval, CUA: gecombineerde unieke actieve
* kleinste-kwadratengemiddelde [95% BI]
Tot nu toe bestaat er geen algemeen geaccepteerde definitie van een patiënt met verhoogd risico,
hoewel volgens een conservatievere benadering minimaal negen hyperintense T2-laesies op de eerste
scan aanwezig moeten zijn en ten minste één nieuwe T2-laesie of Gd-versterkte laesie op een
volgende scan, die minimaal 1 maand na de eerste scan opgenomen moet zijn. In elk geval mag
behandeling alleen worden overwogen voor patiënten met een verhoogd risico.
“Relapsing-remitting” multipele sclerose
De veiligheid en werkzaamheid van Rebif zijn geëvalueerd bij patiënten met “relapsing-remitting”
multipele sclerose in doses die variëren van 11 tot 44 microgram (3-12 miljoen IE), subcutaan
driemaal per week toegediend. Van Rebif 22 microgram is aangetoond dat het, bij de geregistreerde
dosering, de frequentie (met ongeveer 30% gedurende 2 jaar) en de ernst van de klinische exacerbaties
doet afnemen bij patiënten met tenminste 2 exacerbaties in de afgelopen 2 jaar en met een EDSS van
0-5,0 bij aanvang. Het percentage patiënten, waarbij de invaliditeit toenam, gedefinieerd als een
toename van de EDSS met minimaal een punt, bevestigd drie maanden later, was afgenomen van 39%
(placebo) naar 30% (Rebif 22 microgram). Over een periode van vier jaar was de afname van het
aantal exacerbaties 22% bij patiënten die met Rebif 22 microgram werden behandeld en 29% bij
patiënten die met Rebif 44 microgram werden behandeld; dit in vergelijking met een groep patiënten
die eerst twee jaar met placebo was behandeld en vervolgens twee jaar met Rebif 22 of 44 microgram.
Secundaire progressieve multipele sclerose
In een onderzoek van drie jaar bij patiënten met secundaire progressieve multipele sclerose
(EDSS 3-6,5) met bewijs van klinische progressie in de voorgaande twee jaren en die geen
exacerbaties ondervonden in de voorgaande 8 weken, had Rebif geen significante invloed op de
toename van invaliditeit, maar de klinische exacerbaties namen met ongeveer 30% af. Bij een
opsplitsing van de patiëntenpopulatie in twee subgroepen (met en zonder exacerbaties in de periode
van twee jaar voorafgaande aan opname in het onderzoek), was er geen invloed op de invaliditeit bij
patiënten zonder exacerbaties. Echter bij patiënten met exacerbaties was het percentage met
toenemende invaliditeit aan het eind van het onderzoek afgenomen van 70% (placebo) tot 57%
(gecombineerde resultaten met Rebif 22 en 44 microgram). Deze resultaten die a posteriori uit een
subgroep patiënten zijn verkregen moeten met terughoudendheid worden geïnterpreteerd.
109
Primaire progressieve multipele sclerose
Rebif is niet onderzocht bij patiënten met primaire progressieve multipele sclerose en moet bij deze
patiënten niet worden toegepast.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Na intraveneuze toediening aan gezonde vrijwilligers vertoont interferon-bèta-1a een steile, multi-
exponentiële afname, met serumconcentraties evenredig aan de dosis. Subcutane en intramusculaire
toedieningen van Rebif leiden tot gelijkwaardige blootstelling aan interferon-bèta.
Distributie
Na herhaalde subcutane injecties van doses van 22 en 44 microgram Rebif werden
maximumconcentraties doorgaans waargenomen na 8 uur, maar dit was uitermate variabel.
Eliminatie
Na herhaalde subcutane doses bij gezonde vrijwilligers stegen de belangrijkste FK-parameters (AUC
tau
en C
max
) proportioneel met de verhoging van de dosis van 22 microgram tot 44 microgram. De
geschatte schijnbare halfwaardetijd bedraagt 50 tot 60 uur. Dit is in lijn met de stapeling die werd
waargenomen na toediening van meerdere doses.
Biotransformatie
interferon-bèta-1a wordt voornamelijk gemetaboliseerd en uitgescheiden door de lever en de nieren.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde
dosering en genotoxiciteit.
Rebif is niet onderzocht op carcinogeniteit.
Een studie naar embryo/foetale toxiciteit, uitgevoerd bij apen, bracht geen bewijs naar voren ten
aanzien van reproductieve stoornissen. Er is een verhoogd risico op abortus gemeld in dieronderzoek
met andere interferonen-alfa en -bèta. Er is geen informatie beschikbaar over de effecten van
interferon-bèta-1a op de fertiliteit van de man.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Mannitol
Poloxamer 188
L-methionine
Benzylalcohol
Natriumacetaat
Azijnzuur voor aanpassing van de pH
Natriumhydroxide voor aanpassing van de pH
Water voor injecties
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
110
6.3
Houdbaarheid
18 maanden.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C); niet in de nabijheid van het koelelement leggen. Niet in de
vriezer bewaren. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag de patiënt Rebif uit de koelkast halen en bewaren beneden 25°C voor een
eenmalige periode van maximaal 14 dagen. Daarna dient Rebif terug in de koelkast gezet te worden en
gebruikt te worden voor de uiterste houdbaarheidsdatum.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Voor patiënten die starten met de behandeling met Rebif, is er een startverpakking met Rebif
8,8 microgram en 22 microgram verkrijgbaar. De verpakking bevat 6 aparte doses van 0,2 ml Rebif
8,8 microgram oplossing voor injectie in een 1 ml type-1-glas spuit, voorzien van een roestvrij stalen
naald en 6 aparte doses van 0,5 ml Rebif 22 microgram oplossing voor injectie in een 1 ml type-1-glas
spuit, voorzien van een roestvrij stalen naald.
De spuiten zijn verzegeld in wegwerppeninjectoren, genaamd RebiDose.
De verpakking is aangepast aan de behoeften van de patiënt gedurende de eerste maand van
behandeling.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De oplossing voor injectie in een voorgevulde pen is gereed voor gebruik. De doos bevat een bijsluiter
met de volledige aanwijzingen voor gebruik en bediening.
Voor eenmalig gebruik. Alleen heldere tot opalescente oplossingen zonder deeltjes en zonder enig
teken van bederf mogen gebruikt worden.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Europe B.V.
Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/063/017
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 04 mei 1998
Datum van laatste verlenging: 04 mei 2008
111
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
112
BIJLAGE II
A.
FABRIKANTEN VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME
STOF EN FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
B.
C.
D.
113
A.
FABRIKANTEN VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF EN FABRIKANT
VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten van de biologisch werkzame stof
Merck Serono S.A.
Corsier-sur-Vevey
Route de Fenil – Z.I.B.
CH-1804 Corsier-sur-Vevey
Zwitserland
of
Merck Serono S.A.
Succursale d’Aubonne
Zone Industrielle de l’Ouriettaz
CH-1170 Aubonne
Zwitserland
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Merck Serono S.p.A.
Via delle Magnolie 15
I-70026 Modugno (Bari)
Italië
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
•
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
•
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.
114
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
•
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
•
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.
115
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
116
A. ETIKETTERING
117
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS MET 1, 3, 12 OF 36 SPUITEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rebif 22 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Interferon-bèta-1a
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Samenstelling: Elke voorgevulde spuit (0,5 ml) bevat: 22 microgram (6 MIE) interferon-bèta-1a.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Mannitol, poloxamer 188, l-methionine, benzylalcohol, natriumacetaat, azijnzuur en natriumhydroxide
voor aanpassing van de pH en water voor injecties.
Zie bijsluiter voor aanvullende informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie.
1 voorgevulde spuit.
3 voorgevulde spuiten.
12 voorgevulde spuiten.
36 voorgevulde spuiten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Uitsluitend voor eenmalige toediening.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
118
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
De spuit bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. De patiënt mag Rebif
bewaren bij of beneden 25°C voor een eenmalige periode van maximaal 14 dagen. Daarna dient Rebif
terug in de koelkast gezet te worden en gebruikt te worden voor de uiterste houdbaarheidsdatum.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Europe B.V.
Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/063/001 1 voorgevulde spuit
EU/1/98/063/002 3 voorgevulde spuiten
EU/1/98/063/003 12 voorgevulde spuiten
EU/1/98/063/020 36 voorgevulde spuiten
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
rebif 22
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
119
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
120
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Rebif 22 mcg oplossing voor injectie
Interferon-bèta-1a
SC gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
22 microgram (6 miljoen IE)/0,5 ml
6.
OVERIGE
Merck Europe B.V.
121
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS MET 1, 3, 12 OF 36 SPUITEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rebif 44 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Interferon-bèta-1a
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Samenstelling: Elke voorgevulde spuit (0,5 ml) bevat: 44 microgram (12 MIE) interferon-bèta-1a.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Mannitol, poloxamer 188, l-methionine, benzylalcohol, natriumacetaat, azijnzuur en natriumhydroxide
voor aanpassing van de pH en water voor injecties.
Zie bijsluiter voor aanvullende informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie.
1 voorgevulde spuit.
3 voorgevulde spuiten.
12 voorgevulde spuiten.
36 voorgevulde spuiten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Uitsluitend voor eenmalige toediening.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
122
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
De spuit bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. De patiënt mag Rebif
bewaren bij of beneden 25°C voor een eenmalige periode van maximaal 14 dagen. Daarna dient Rebif
terug in de koelkast gezet te worden en gebruikt te worden voor de uiterste houdbaarheidsdatum.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Europe B.V.
Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/063/004 1 voorgevulde spuit
EU/1/98/063/005 3 voorgevulde spuiten
EU/1/98/063/006 12 voorgevulde spuiten
EU/1/98/063/021 36 voorgevulde spuiten
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
rebif 44
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
123
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
124
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Rebif 44 mcg oplossing voor injectie
Interferon-bèta-1a
SC gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
44 microgram (12 miljoen IE)/0,5 ml
6.
OVERIGE
Merck Europe B.V.
125
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS MET SPUITEN 6 X 8,8 MICROGRAM + 6 X 22 MICROGRAM
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rebif 8,8 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Rebif 22 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Interferon-bèta-1a
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Samenstelling: Elke Rebif 8,8 microgram voorgevulde spuit (0,2 ml) bevat 8,8 microgram (2,4 MIE)
interferon-bèta-1a.
Elke Rebif 22 microgram voorgevulde spuit (0,5 ml) bevat 22 microgram (6 MIE) interferon-bèta-1a.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Mannitol, poloxamer 188, l-methionine, benzylalcohol, natriumacetaat, azijnzuur en natriumhydroxide
voor aanpassing van de pH en water voor injecties.
Zie bijsluiter voor aanvullende informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie.
Startverpakking.
6 voorgevulde spuiten Rebif 8,8 microgram en 6 voorgevulde spuiten Rebif 22 microgram.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Uitsluitend voor eenmalige toediening.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
126
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
De spuit bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. De patiënt mag Rebif
bewaren bij of beneden 25°C voor een eenmalige periode van maximaal 14 dagen. Daarna dient Rebif
terug in de koelkast gezet te worden en gebruikt te worden voor de uiterste houdbaarheidsdatum.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Europe B.V.
Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/063/007
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
rebif 8,8
rebif 22
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
127
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
128
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Rebif 8,8 mcg oplossing voor injectie
Interferon-bèta-1a
SC gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
8,8 microgram (2,4 miljoen IE)/0,2 ml
6.
OVERIGE
Merck Europe B.V.
129
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Rebif 22 mcg oplossing voor injectie
Interferon-bèta-1a
SC gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
22 microgram (6 miljoen IE)/0,5 ml
6.
OVERIGE
Merck Europe B.V.
130
GEGEVENS DIE OP DE SCHEIDINGSLAAG IN DE STARTVERPAKKING MOETEN
WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
(BOVENFLAP)
Rebif 8,8 microgram oplossing voor injectie
Interferon-bèta-1a
Subcutaan gebruik
BRAILLE: rebif 8,8
(ONDERFLAP)
Rebif 22 microgram oplossing voor injectie
Interferon-bèta-1a
Subcutaan gebruik
BRAILLE: rebif 22
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
PARTIJNUMMER
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
(BOVENFLAP)
6 voorgevulde spuiten met Rebif 8,8 microgram
(ONDERFLAP)
6 voorgevulde spuiten met Rebif 22 microgram
131
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS MET 4 OF 12 PATRONEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rebif 22 microgram/0,5 ml oplossing voor injectie in een patroon
Interferon-bèta-1a
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Samenstelling: Elke patroon bevat 66 microgram (18 MIE) interferon-bèta-1a in 1,5 ml oplossing.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Mannitol, poloxamer 188, l-methionine, benzylalcohol, natriumacetaat, azijnzuur en natriumhydroxide
voor aanpassing van de pH en water voor injecties.
Zie bijsluiter voor aanvullende informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie.
4 patronen.
12 patronen.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor meervoudig gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Na de eerste injectie binnen 28 dagen gebruiken
132
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
De patroon bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Het apparaat met een patroon met Rebif moet in de bijbehorende bewaardoos in de koelkast
(2°C - 8°C) worden bewaard. De patiënt mag Rebif bewaren bij of beneden 25°C voor een eenmalige
periode van maximaal 14 dagen. Daarna dient Rebif terug in de koelkast gezet te worden en gebruikt
te worden voor de uiterste houdbaarheidsdatum.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Europe B.V.
Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/063/008 4 patronen
EU/1/98/063/018 12 patronen
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
rebif 22/0,5
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
133
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
134
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
PATROON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Rebif 22 mcg/0,5 ml oplossing voor injectie
Interferon-bèta-1a
SC gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
66 microgram (18 miljoen IE)/1,5 ml
6.
OVERIGE
Merck Europe B.V.
135
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS MET 4 OF 12 PATRONEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rebif 44 microgram/0,5 ml oplossing voor injectie in een patroon
Interferon-bèta-1a
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Samenstelling: Elke patroon bevat 132 microgram (36 MIE) interferon-bèta-1a in 1,5 ml oplossing.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Mannitol, poloxamer 188, l-methionine, benzylalcohol, natriumacetaat, azijnzuur en natriumhydroxide
voor aanpassing van de pH en water voor injecties.
Zie bijsluiter voor aanvullende informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie.
4 patronen.
12 patronen.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor meervoudig gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Na de eerste injectie binnen 28 dagen gebruiken
136
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
De patroon bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Het apparaat met een patroon met Rebif moet in de bijbehorende bewaardoos in de koelkast
(2°C - 8°C) worden bewaard. De patiënt mag Rebif bewaren bij of beneden 25°C voor een eenmalige
periode van maximaal 14 dagen. Daarna dient Rebif terug in de koelkast gezet te worden en gebruikt
te worden voor de uiterste houdbaarheidsdatum.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Europe B.V.
Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/063/009 4 patronen
EU/1/98/063/019 12 patronen
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
rebif 44/0,5
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
137
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
138
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
PATROON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Rebif 44 mcg/0,5 ml oplossing voor injectie
Interferon-bèta-1a
SC gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
132 microgram (36 miljoen IE)/1,5 ml
6.
OVERIGE
Merck Europe B.V.
139
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS MET 2 PATRONEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rebif 8,8 microgram/0,1 ml oplossing voor injectie in een patroon
Rebif 22 microgram/0,25 ml oplossing voor injectie in een patroon
Interferon-bèta-1a
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Samenstelling: Elke patroon bevat 132 microgram (36 MIE) interferon-bèta-1a in 1,5 ml oplossing.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Mannitol, poloxamer 188, l-methionine, benzylalcohol, natriumacetaat, azijnzuur en natriumhydroxide
voor aanpassing van de pH en water voor injecties.
Zie bijsluiter voor aanvullende informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie.
Startverpakking.
2 patronen
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor meervoudig gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Na de eerste injectie binnen 28 dagen gebruiken
140
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
De patroon bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Het apparaat met een patroon met Rebif moet in de bijbehorende bewaardoos in de koelkast
(2°C - 8°C) worden bewaard. De patiënt mag Rebif bewaren bij of beneden 25°C voor een eenmalige
periode van maximaal 14 dagen. Daarna dient Rebif terug in de koelkast gezet te worden en gebruikt
te worden voor de uiterste houdbaarheidsdatum.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Europe B.V.
Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/063/010
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
rebif 8,8/0,1 / 22/0,25
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
141
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
142
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
PATROON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Rebif 8,8 mcg/0,1 ml
Rebif 22 mcg/0,25 ml
Oplossing voor injectie
Interferon-bèta-1a
SC gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
132 microgram (36 miljoen IE)/1,5 ml
6.
OVERIGE
Merck Europe B.V.
143
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS MET 1, 3 OF 12 VOORGEVULDE PENNEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rebif 22 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen
Interferon-bèta-1a
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Samenstelling: Elke voorgevulde pen bevat 22 microgram (6 MIE) interferon-bèta-1a in 0,5 ml
oplossing.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Mannitol, poloxamer 188, l-methionine, benzylalcohol, natriumacetaat, azijnzuur en natriumhydroxide
voor aanpassing van de pH en water voor injecties.
Zie bijsluiter voor aanvullende informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie.
1 voorgevulde pen. RebiDose.
3 voorgevulde pennen. RebiDose.
12 voorgevulde pennen. RebiDose.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Uitsluitend voor eenmalige toediening.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
144
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde pen bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. De patiënt
mag Rebif bewaren bij of beneden 25°C voor een eenmalige periode van maximaal 14 dagen. Daarna
dient Rebif terug in de koelkast gezet te worden en gebruikt te worden voor de uiterste
houdbaarheidsdatum.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Europe B.V.
Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/063/011 1 voorgevulde pen
EU/1/98/063/012 3 voorgevulde pennen
EU/1/98/063/013 12 voorgevulde pennen
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
rebif 22
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
145
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
146
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
VOORGEVULDE PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Rebif 22 microgram oplossing voor injectie
Interferon-bèta-1a
SC gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
22 microgram (6 miljoen IE)/0,5 ml
6.
OVERIGE
Merck Europe B.V.
147
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS MET 1, 3 OF 12 VOORGEVULDE PENNEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rebif 44 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen
Interferon-bèta-1a
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Samenstelling: Elke voorgevulde pen bevat 44 microgram (12 MIE) interferon-bèta-1a in 0,5 ml
oplossing.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Mannitol, poloxamer 188, l-methionine, benzylalcohol, natriumacetaat, azijnzuur en natriumhydroxide
voor aanpassing van de pH en water voor injecties.
Zie bijsluiter voor aanvullende informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie.
1 voorgevulde pen. RebiDose.
3 voorgevulde pennen. RebiDose.
12 voorgevulde pennen. RebiDose.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Uitsluitend voor eenmalige toediening.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
148
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde pen bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. De patiënt
mag Rebif bewaren bij of beneden 25°C voor een eenmalige periode van maximaal 14 dagen. Daarna
dient Rebif terug in de koelkast gezet te worden en gebruikt te worden voor de uiterste
houdbaarheidsdatum.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Europe B.V.
Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/063/014 1 voorgevulde pen
EU/1/98/063/015 3 voorgevulde pennen
EU/1/98/063/016 12 voorgevulde pennen
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
rebif 44
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
149
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
150
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
VOORGEVULDE PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Rebif 44 microgram oplossing voor injectie
Interferon-bèta-1a
SC gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
44 microgram (12 miljoen IE)/0,5 ml.
6.
OVERIGE
Merck Europe B.V.
151
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS MET 6 X 8,8 MICROGRAM VOORGEVULDE PENNEN + 6 X 22 MICROGRAM
VOORGEVULDE PENNEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rebif 8,8 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen
Rebif 22 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen
Interferon-bèta-1a
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Samenstelling: Elke Rebif 8,8 microgram voorgevulde pen bevat 8,8 microgram (2,4 MIE)
interferon-bèta-1a in 0,2 ml oplossing.
Elke Rebif 22 microgram voorgevulde pen bevat 22 microgram (6 MIE) interferon-bèta-1a in 0,5 ml
oplossing.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Mannitol, poloxamer 188, l-methionine, benzylalcohol, natriumacetaat, azijnzuur en natriumhydroxide
voor aanpassing van de pH en water voor injecties.
Zie bijsluiter voor aanvullende informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie.
Startverpakking.
6 voorgevulde pennen met 8,8 microgram en 6 voorgevulde pennen met 22 microgram. RebiDose.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Uitsluitend voor eenmalige toediening.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
152
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde pen bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. De patiënt
mag Rebif bewaren bij of beneden 25°C voor een eenmalige periode van maximaal 14 dagen. Daarna
dient Rebif terug in de koelkast gezet te worden en gebruikt te worden voor de uiterste
houdbaarheidsdatum.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Europe B.V.
Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/063/017
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
rebif 8,8
rebif 22
153
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
154
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
VOORGEVULDE PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Rebif 8,8 microgram oplossing voor injectie
Interferon-bèta-1a
SC gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
8,8 microgram (2,4 miljoen IE)/0,2 ml
6.
OVERIGE
Merck Europe B.V.
155
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
VOORGEVULDE PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Rebif 22 microgram oplossing voor injectie
Interferon-bèta-1a
SC gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
22 microgram (6 miljoen IE)/0,5 ml
6.
OVERIGE
Merck Europe B.V.
156
GEGEVENS DIE OP DE SCHEIDINGSLAAG IN DE STARTVERPAKKING MOETEN
WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
(BOVENFLAP)
Rebif 8,8 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen
Interferon-bèta-1a
Subcutaan gebruik
BRAILLE: rebif 8,8
(ONDERFLAP)
Rebif 22 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen
Interferon-bèta-1a
Subcutaan gebruik
BRAILLE: rebif 22
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
PARTIJNUMMER
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
(BOVENFLAP)
6 voorgevulde pennen
RebiDose
(ONDERFLAP)
6 voorgevulde pennen
RebiDose
157
B. BIJSLUITER
158
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Rebif 22 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Interferon-bèta-1a
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Wat is Rebif en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u dit middel?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Rebif en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Rebif behoort tot een klasse geneesmiddelen die bekend staat onder de naam interferonen. Dit zijn
natuurlijk voorkomende stoffen die als boodschappers tussen cellen fungeren. Interferonen worden
door het lichaam zelf geproduceerd en spelen een belangrijke rol in het afweerstelsel
(immuunsysteem). Via mechanismen die men nog niet geheel begrijpt, helpen interferonen om de
schade aan het centrale zenuwstelsel als gevolg van multipele sclerose te beperken.
Rebif is een sterk gezuiverd, oplosbaar eiwit dat gelijksoortig is aan het natuurlijke interferon-bèta dat
wordt geproduceerd in het menselijk lichaam.
Rebif wordt gebruikt bij de behandeling van multipele sclerose. Aangetoond is dat Rebif het aantal en
de ernst van de aanvallen vermindert en de toename van de invaliditeit vertraagt.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
•
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
•
U heeft momenteel een ernstige depressie.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt.
•
•
Rebif dient uitsluitend te worden gebruikt onder toezicht van uw arts.
Lees en volg, voor behandeling met Rebif, zorgvuldig het advies zoals vermeld onder “Hoe
gebruikt u dit middel?” om het risico op necrose op de injectieplaats (afbraak van de huid en
vernietiging van weefsel) te verminderen, welke is gemeld bij patiënten die met Rebif werden
behandeld. Indien u vervelende lokale reacties ervaart, neemt u dan contact op met uw arts.
Neem contact op met uw arts of apotheker over een eventuele allergie (overgevoeligheid) voor
andere geneesmiddelen voordat u Rebif gebruikt.
•
159
•
Tijdens uw behandeling kunnen er bloedstolsels ontstaan in de kleine bloedvaten. Deze
bloedstolsels kunnen uw nieren aantasten. Dit kan een aantal weken tot een aantal jaren na het
starten met Rebif gebeuren. Uw arts zal mogelijk uw bloeddruk, bloed (het aantal bloedplaatjes)
en de functie van uw nieren willen controleren.
Informeer uw arts indien u lijdt aan een ziekte van
•
het beenmerg
•
de nieren
•
de lever
•
het hart
•
de schildklier
•
of indien u heeft geleden aan een depressieve stoornis
•
of indien u een voorgeschiedenis van epileptische aanvallen heeft
zodat hij/zij uw behandeling nauwgezet kan volgen en op elke verslechtering van deze aandoeningen
kan letten.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Rebif nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
In het bijzonder dient u uw arts te vertellen of u anti-epileptica of antidepressiva gebruikt.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Er worden geen schadelijke effecten op met moedermelk gevoede pasgeborenen/zuigelingen
verwacht. Rebif kan tijdens borstvoeding worden gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Bepaalde effecten van de ziekte zelf of van de behandeling kunnen invloed hebben op uw
rijvaardigheid of uw vermogen machines te gebruiken. Indien u hieromtrent bezorgd bent, kunt u dit
het beste bespreken met uw arts.
Rebif bevat natrium en benzylalcohol
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
Dit middel bevat 2,5 mg benzylalcohol per dosis. Benzylalcohol kan allergische reacties veroorzaken.
Benzylalcohol is in verband gebracht met het risico op ernstige bijwerkingen, waaronder
ademhalingsproblemen (zogenoemd ‘gasping’-syndroom) bij jonge kinderen.
Niet langer dan een week gebruiken bij jonge kinderen (jonger dan 3 jaar), tenzij geadviseerd door uw
arts of apotheker.
Vraag uw arts of apotheker om advies als u zwanger bent of borstvoeding geeft, of als u een lever- of
nieraandoening heeft. Grote hoeveelheden benzylalcohol kunnen zich namelijk ophopen in uw
lichaam en bijwerkingen veroorzaken (zogenoemde metabole acidose).
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts.
160
Dosis
De gebruikelijke dosering is 44 microgram (12 miljoen Internationale Eenheden) driemaal per week
toegediend. Uw arts heeft u een lagere dosis voorgeschreven van 22 microgram (6 miljoen IE),
driemaal per week toegediend. Deze lagere dosis wordt aanbevolen voor patiënten die de hoge dosis
niet verdragen.
Rebif dient driemaal per week toegediend te worden, en indien mogelijk:
•
elke week op dezelfde drie dagen van de week (maar waar tenminste 48 uur tussen zitten,
bijvoorbeeld op maandag, woensdag, vrijdag)
•
op hetzelfde tijdstip van de dag (bij voorkeur ’s avonds).
Gebruik bij kinderen en jongeren (2 tot 17 jaar oud)
Er is geen formeel klinisch onderzoek uitgevoerd bij kinderen of jongeren. Er zijn echter enkele
klinische gegevens beschikbaar die erop duiden dat het veiligheidsprofiel bij kinderen en jongeren die
Rebif 22 microgram of Rebif 44 microgram driemaal per week toegediend krijgen, vergelijkbaar is
met het veiligheidsprofiel dat bij volwassenen wordt gezien.
Gebruik bij kinderen (onder de 2 jaar)
Rebif wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen onder de 2 jaar.
Wijze van toediening
Rebif is bestemd voor inspuiting onder de huid (subcutaan).
De eerste injectie(s) moet(en) worden gegeven onder toezicht van een gekwalificeerde
verpleegkundige of andere deskundige (arts). Na een adequate training daarvoor gekregen te hebben
kunt u zelf, een familielid, vriend of zorgverlener de Rebif spuiten gebruiken om het geneesmiddel
thuis toe te dienen. De injectie kan ook worden toegediend met een daarvoor geschikte auto-injector.
Leest u de navolgende aanwijzingen aandachtig door om Rebif toe te kunnen dienen.
Dit geneesmiddel is voor eenmalig gebruik.
Alleen heldere tot opaalachtige oplossing zonder deeltjes en zonder enig zichtbaar teken van bederf
dient gebruikt te worden.
Hoe Rebif te injecteren
•
Kies een plek op het lichaam waar u gaat inspuiten. Uw arts zal u
van advies dienen ten aanzien van mogelijke plekken (geschikte
plekken zijn o.a. de bovenkant van de dij en de onderbuik). Houd de
spuit vast als een potlood of werppijltje. Het is aan te bevelen om
goed bij te houden waar u heeft gespoten en om steeds van
injectieplaats te wisselen, zodat u niet te vaak op dezelfde plek
inspuit. Hierdoor wordt het risico van afsterven van weefsel op de
injectieplaats tot een minimum beperkt.
N.B.: Gebruik geen plekken waarin u een verharding of harde
knobbel of pijn voelt; bespreek uw bevindingen met uw arts of een
verpleegkundige.
•
•
•
Was uw handen grondig met water en zeep.
Trek de plastic folie van de blisterverpakking en neem de Rebif spuit uit de verpakking.
Gebruik vóór de injectie een alcoholdoekje om de huid van de injectieplaats te reinigen. Laat de
huid vervolgens drogen. Op de huid achtergebleven alcohol kan een stekend gevoel geven.
161
•
•
Knijp de huid rond de gekozen plek voorzichtig samen (om deze wat
op te tillen).
Laat uw pols rusten op de huid vlak bij de injectieplaats en prik de
naald onder een rechte hoek direct met een snelle en stevige
beweging in de huid.
•
•
Spuit nu de oplossing langzaam en gelijkmatig in door de plunjer
langzaam naar beneden te drukken tot de spuit leeg is.
Houd een doekje op de injectieplaats. Trek de naald terug uit de huid.
•
•
Masseer de injectieplaats zachtjes met een plukje watten of een gaasje.
Gooi alle gebruikte materialen weg: zodra u klaar bent met de injectie gooit u de spuit weg in de
daartoe bestemde container.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
In het geval dat u per ongeluk te veel oplossing heeft ingespoten, neemt u dan direct contact op met
uw arts.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Indien u een dosis heeft overgeslagen, ga dan verder met uw behandeling op de eerstvolgende dag
waarop u volgens schema dient te spuiten. Gebruik geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te
halen.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Het is mogelijk dat de effecten van Rebif niet meteen waarneembaar zijn. Daarom mag u Rebif niet
stopzetten, maar moet u het regelmatig blijven gebruiken om het gewenste resultaat te bereiken. Als u
twijfelt aan de voordelen, raadpleeg dan uw arts.
U moet de behandeling niet staken zonder uw arts eerst te raadplegen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Informeer direct uw arts en stop onmiddellijk met het gebruik van Rebif als u een van de
volgende ernstige bijwerkingen ervaart:
•
Ernstige allergische (overgevoeligheids-) reacties.
Indien u, direct na het toedienen van Rebif,
plotseling moeilijkheden ondervindt met ademen, soms in combinatie met zwelling van het
gelaat, lippen, tong of keel, netelroos, jeuk over het hele lichaam en een gevoel van zwakte of
flauwte, dient u onmiddellijk medische hulp in te roepen. Deze reacties komen
zelden
voor
(kunnen maximaal 1 op de 1.000 personen treffen).
Informeer direct uw arts als u een van de volgende mogelijke symptomen van een
leveraandoening
ervaart: geelzucht (vergeling van de huid of van het oogwit), uitgebreide jeuk,
162
•
verlies van eetlust gepaard gaande met misselijkheid, braken en het gemakkelijk krijgen van
blauwe plekken. Ernstige leveraandoeningen kunnen gepaard gaan met bijkomende symptomen,
bv. concentratieproblemen, slaperigheid en verwardheid.
•
Een
depressieve stoornis
komt
vaak
voor (kan tot 1 op de 10 personen treffen) bij patiënten,
behandeld voor multipele sclerose. Als u zich
depressief voelt of gedachten over zelfmoord
krijgt,
meld dit direct aan uw arts.
Neem contact op met uw arts als u een van de volgende bijwerkingen heeft:
•
Griepachtige verschijnselen,
zoals hoofdpijn, koorts, koude rillingen, spier- en
gewrichtspijnen, moeheid en misselijkheid komen
zeer vaak
voor (kunnen meer dan 1 op de
10 personen treffen).
Deze symptomen zijn doorgaans mild van aard en treden vaker op aan het begin van de
behandeling; bij langer gebruik nemen zij af.
Om te helpen deze symptomen te verminderen, kan uw arts u adviseren om een
koortsverlagende pijnstiller te gebruiken voordat u een dosis Rebif toedient en vervolgens tot
24 uur na iedere injectie.
Reacties op de injectieplaats,
waaronder roodheid, zwelling, verkleuring, ontsteking, pijn en
huidafbraak komen
zeer vaak
voor.
Het optreden van reacties op de injectieplaats neemt gewoonlijk in de loop van de tijd af.
Afsterven van weefsel (necrose), abcessen, weefselophoping op de injectieplaats komen
soms
voor (kunnen maximaal 1 op de 100 personen treffen).
Zie de aanbevelingen in rubriek “Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?” om
het risico op injectieplaatsreacties te minimaliseren.
Het kan voorkomen dat de injectieplaats geïnfecteerd raakt (soms); de huid kan opzwellen,
gevoelig en hard worden en het gebied kan erg pijnlijk worden. Indien u een van deze
symptomen ervaart, neem dan contact op met uw arts voor advies.
Sommige
laboratoriumwaarden
kunnen veranderen. Deze veranderingen worden meestal niet
door de patiënt opgemerkt (er zijn geen symptomen) en in het algemeen zijn ze omkeerbaar en
mild. In de meeste gevallen is speciale behandeling ervan niet noodzakelijk.
Het aantal rode bloedcellen, witte bloedcellen of bloedplaatjes kunnen elk afzonderlijk afnemen
(zeer vaak)
of allemaal tegelijkertijd
(zelden).
Mogelijke symptomen als gevolg van deze
veranderingen kunnen moeheid, verminderd vermogen om infecties tegen te gaan,
bloeduitstortingen of onverklaarbare bloedingen zijn. Onderzoeken van de leverfunctie kunnen
verstoord zijn
(zeer vaak).
Leverontstekingen zijn ook gemeld (soms). Indien u echter
verschijnselen ervaart die op een leveraandoening wijzen, zoals een verlies van eetlust gepaard
gaande met andere verschijnselen zoals misselijkheid, braken of geelzucht neem dan
onmiddellijk contact op met uw arts (zie hierboven “Informeer direct uw arts…”).
Een
schildklierafwijking
komt
soms
voor. De schildklier kan of te hard of te langzaam werken.
Deze veranderingen in schildklierwerking zullen vrijwel nooit door de patiënt als symptomen
ervaren worden. Uw arts kan echter, waar nodig, onderzoek aanbevelen.
MS pseudo-relaps
(frequentie
onbekend):
Het is mogelijk dat u in het begin van uw
behandeling met Rebif symptomen ervaart, welke lijken op een multipele sclerose relaps.
Bijvoorbeeld, uw spieren kunnen erg gespannen of zwak aanvoelen, u belemmerend vrij te
bewegen. In sommige gevallen worden zulke symptomen geassocieerd met koorts of
griepachtige verschijnselen zoals hierboven beschreven. Als u een van deze bijwerkingen
bemerkt, raadpleeg dan uw arts.
•
•
•
•
Andere mogelijke bijwerkingen:
Zeer vaak (kan meer dan 1 op de 10 personen treffen):
•
Hoofdpijn
163
Vaak (kunnen maximaal 1 op de 10 personen treffen):
•
Slapeloosheid (moeilijkheden om te slapen)
•
Diarree, misselijkheid en braken
•
Jeuk, huiduitslag
•
Spier- en gewrichtspijn
•
Moeheid, koorts, koude rillingen
•
Haaruitval
Soms (kunnen maximaal 1 op de 100 personen treffen):
•
Netelroos
•
Epileptische aanvallen
•
Leverontsteking (hepatitis)
•
Ademhalingsmoeilijkheden
•
Bloedstolsels in de bloedvaten, zoals diepe adertrombose
•
Netvliesaandoeningen (achterkant van het oog), zoals ontsteking of bloedstolsels met daaruit
voortkomende aandoeningen aan het gezichtsvermogen (afwijkingen of verlies van het
gezichtsvermogen)
•
Meer zweten
Zelden (kunnen maximaal 1 op de 1.000 personen treffen):
•
Zelfmoordpoging
•
Ernstige huidreacties – sommige met slijmvliesbeschadigingen
•
Bloedstolsels in de kleine bloedvaten die uw nieren kunnen aantasten (trombotische
trombocytopenische purpura of hemolytisch uremisch syndroom). Verschijnselen kunnen het
vaker optreden van bloeduitstortingen, bloeding, koorts, extreme zwakte, hoofdpijn,
duizeligheid of een licht gevoel in het hoofd omvatten. Uw arts kan veranderingen in uw bloed
en de functie van uw nieren constateren.
•
Door geneesmiddel geïnduceerde lupus erythematosus: een bijwerking bij langdurig gebruik
van Rebif. De symptomen die kunnen optreden, zijn spierpijn, gewrichtspijn en zwelling en
huiduitslag. Er kunnen ook andere verschijnselen bij u optreden, zoals koorts, gewichtsverlies
en moeheid. Doorgaans verdwijnen de symptomen binnen één of twee weken nadat u bent
gestopt met de behandeling.
•
Nierproblemen, waaronder littekenvorming waardoor uw nierfunctie kan afnemen.
Als u enkele van de volgende symptomen, of al deze symptomen, krijgt:
-
schuimende urine
-
moeheid
- zwelling, vooral in de enkels en oogleden, en gewichtstoename.
Neem contact op met uw arts, want dit kunnen verschijnselen zijn van een mogelijk
nierprobleem.
De volgende bijwerkingen zijn gemeld voor interferon-bèta (frequentie niet bekend):
•
Duizeligheid
•
Zenuwachtigheid
•
Verlies van eetlust
•
Verwijding van de bloedvaten en hartkloppingen
•
Onregelmatigheden en/of wijzigingen in de menstruatie
•
Pulmonale arteriële hypertensie – een aandoening waarbij de bloedvaten in de longen ernstig
zijn vernauwd, wat leidt tot een hoge bloeddruk in de bloedvaten die bloed van het hart naar de
longen voeren. Pulmonale arteriële hypertensie is op verscheidene tijdstippen tijdens de
behandeling geconstateerd, waaronder enkele jaren na aanvang van de behandeling met Rebif.
•
Ontsteking van het vetweefsel onder de huid (panniculitis), waardoor de huid hard kan
aanvoelen en er mogelijk pijnlijke, rode bultjes of vlekken ontstaan.
U dient de behandeling niet te beëindigen of te wijzigen zonder advies van uw arts in te winnen.
164
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Bijwerkingen bij kinderen en jongeren zijn vergelijkbaar met de bijwerkingen die bij volwassenen zijn
waargenomen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het etiket na
EXP.
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren. (Om toevallig bevriezen te voorkomen niet in de nabijheid van het
vriesvak leggen).
Voor gebruik buitenshuis mag u Rebif uit de koelkast halen en bewaren beneden 25°C voor een
eenmalige periode van maximaal 14 dagen. Daarna dient Rebif terug in de koelkast gezet te worden en
gebruikt te worden voor de uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Gebruik dit geneesmiddel niet als u merkt dat er enige zichtbare tekenen van bederf zijn, bv. als de
oplossing niet meer helder is of als die deeltjes bevat.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
•
De werkzame stof in dit middel is interferon-bèta-1a. Elke spuit bevat 22 microgram,
overeenkomend met 6 miljoen Internationale Eenheden (IE) interferon-bèta-1a.
•
De andere stoffen in dit middel zijn mannitol, poloxamer 188, l-methionine, benzylalcohol,
natriumacetaat, azijnzuur, natriumhydroxide en water voor injecties.
Hoe ziet Rebif eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Rebif is beschikbaar als oplossing voor injectie in voor zelftoediening geschikte, voorgevulde spuiten
met een vaste naald. Rebif oplossing is helder tot opalescent. De voorgevulde spuit is kant en klaar
voor gebruik en bevat 0,5 ml oplossing.
Rebif is leverbaar in verpakkingen van 1, 3, 12 en 36 voorgevulde spuiten. Het kan voorkomen dat
niet alle verpakkingen op de markt zijn.
165
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Merck Europe B.V.
Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam
Nederland
Fabrikant
Merck Serono S.p.A.
Via delle Magnolie 15
I-70026 Modugno (Bari)
Italië
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
166
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Rebif 44 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Interferon-bèta-1a
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Wat is Rebif en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u dit middel?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Rebif en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Rebif behoort tot een klasse geneesmiddelen die bekend staat onder de naam interferonen. Dit zijn
natuurlijk voorkomende stoffen die als boodschappers tussen cellen fungeren. Interferonen worden
door het lichaam zelf geproduceerd en spelen een belangrijke rol in het afweerstelsel
(immuunsysteem). Via mechanismen die men nog niet geheel begrijpt, helpen interferonen om de
schade aan het centrale zenuwstelsel als gevolg van multipele sclerose te beperken.
Rebif is een sterk gezuiverd, oplosbaar eiwit dat gelijksoortig is aan het natuurlijke interferon-bèta dat
wordt geproduceerd in het menselijk lichaam.
Rebif wordt gebruikt bij de behandeling van multipele sclerose. Aangetoond is dat Rebif het aantal en
de ernst van de aanvallen vermindert en de toename van de invaliditeit vertraagt. Het middel is ook
toegelaten voor gebruik bij patiënten die slechts eenmaal een klinisch voorval hebben meegemaakt dat
waarschijnlijk een eerste teken van multipele sclerose is.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
•
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
•
U heeft momenteel een ernstige depressie.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt.
•
•
Rebif dient uitsluitend te worden gebruikt onder toezicht van uw arts.
Lees en volg, voor behandeling met Rebif, zorgvuldig het advies zoals vermeld onder “Hoe
gebruikt u dit middel?” om het risico op necrose op de injectieplaats (afbraak van de huid en
vernietiging van weefsel) te verminderen, welke is gemeld bij patiënten die met Rebif werden
behandeld. Indien u vervelende lokale reacties ervaart, neemt u dan contact op met uw arts.
167
•
•
Neem contact op met uw arts of apotheker over een eventuele allergie (overgevoeligheid) voor
andere geneesmiddelen voordat u Rebif gebruikt.
Tijdens uw behandeling kunnen er bloedstolsels ontstaan in de kleine bloedvaten. Deze
bloedstolsels kunnen uw nieren aantasten. Dit kan een aantal weken tot een aantal jaren na het
starten met Rebif gebeuren. Uw arts zal mogelijk uw bloeddruk, bloed (het aantal bloedplaatjes)
en de functie van uw nieren willen controleren.
Informeer uw arts indien u lijdt aan een ziekte van
•
het beenmerg
•
de nieren
•
de lever
•
het hart
•
de schildklier
•
of indien u heeft geleden aan een depressieve stoornis
•
of indien u een voorgeschiedenis van epileptische aanvallen heeft
zodat hij/zij uw behandeling nauwgezet kan volgen en op elke verslechtering van deze aandoeningen
kan letten.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Rebif nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
In het bijzonder dient u uw arts te vertellen of u anti-epileptica of antidepressiva gebruikt.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Er worden geen schadelijke effecten op met moedermelk gevoede pasgeborenen/zuigelingen
verwacht. Rebif kan tijdens borstvoeding worden gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Bepaalde effecten van de ziekte zelf of van de behandeling kunnen invloed hebben op uw
rijvaardigheid of uw vermogen machines te gebruiken. Indien u hieromtrent bezorgd bent, kunt u dit
het beste bespreken met uw arts.
Rebif bevat natrium en benzylalcohol
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
Dit middel bevat 2,5 mg benzylalcohol per dosis. Benzylalcohol kan allergische reacties veroorzaken.
Benzylalcohol is in verband gebracht met het risico op ernstige bijwerkingen, waaronder
ademhalingsproblemen (zogenoemd ‘gasping’-syndroom) bij jonge kinderen.
Niet langer dan een week gebruiken bij jonge kinderen (jonger dan 3 jaar), tenzij geadviseerd door uw
arts of apotheker.
Vraag uw arts of apotheker om advies als u zwanger bent of borstvoeding geeft, of als u een lever- of
nieraandoening heeft. Grote hoeveelheden benzylalcohol kunnen zich namelijk ophopen in uw
lichaam en bijwerkingen veroorzaken (zogenoemde metabole acidose).
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts.
168
Dosis
Patiënten die slechts eenmaal een klinisch voorval hebben meegemaakt
De gebruikelijke dosering is 44 microgram (12 miljoen Internationale Eenheden) driemaal per week
toegediend.
Patiënten met multipele sclerose
De gebruikelijke dosering is 44 microgram (12 miljoen Internationale Eenheden) driemaal per week
toegediend. Een lagere dosis van 22 microgram (6 miljoen IE) driemaal per week toegediend wordt
aanbevolen voor patiënten die de hoge dosis niet verdragen.
Rebif dient driemaal per week toegediend te worden, en indien mogelijk:
•
elke week op dezelfde drie dagen van de week (maar waar tenminste 48 uur tussen zitten,
bijvoorbeeld op maandag, woensdag, vrijdag)
•
op hetzelfde tijdstip van de dag (bij voorkeur ’s avonds).
Gebruik bij kinderen en jongeren (2 tot 17 jaar oud)
Er is geen formeel klinisch onderzoek uitgevoerd bij kinderen of jongeren. Er zijn echter enkele
klinische gegevens beschikbaar die erop duiden dat het veiligheidsprofiel bij kinderen en jongeren die
Rebif 22 microgram of Rebif 44 microgram driemaal per week toegediend krijgen, vergelijkbaar is
met het veiligheidsprofiel dat bij volwassenen wordt gezien.
Gebruik bij kinderen (onder de 2 jaar)
Rebif wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen onder de 2 jaar.
Wijze van toediening
Rebif is bestemd voor inspuiting onder de huid (subcutaan).
De eerste injectie(s) moet(en) worden gegeven onder toezicht van een gekwalificeerde
verpleegkundige of andere deskundige (arts). Na een adequate training daarvoor gekregen te hebben
kunt u zelf, een familielid, vriend of zorgverlener de Rebif spuiten gebruiken om het geneesmiddel
thuis toe te dienen. De injectie kan ook worden toegediend met een daarvoor geschikte auto-injector.
Leest u de navolgende aanwijzingen aandachtig door om Rebif toe te kunnen dienen.
Dit geneesmiddel is voor eenmalig gebruik.
Alleen heldere tot opaalachtige oplossing zonder deeltjes en zonder enig zichtbaar teken van bederf
dient gebruikt te worden.
Hoe Rebif te injecteren
•
Kies een plek op het lichaam waar u gaat inspuiten. Uw arts zal u
van advies dienen ten aanzien van mogelijke plekken (geschikte
plekken zijn o.a. de bovenkant van de dij en de onderbuik). Houd de
spuit vast als een potlood of werppijltje. Het is aan te bevelen om
goed bij te houden waar u heeft gespoten en om steeds van
injectieplaats te wisselen, zodat u niet te vaak op dezelfde plek
inspuit. Hierdoor wordt het risico van afsterven van weefsel op de
injectieplaats tot een minimum beperkt.
N.B.: Gebruik geen plekken waarin u een verharding of harde
knobbel of pijn voelt; bespreek uw bevindingen met uw arts of een
verpleegkundige.
•
•
•
Was uw handen grondig met water en zeep.
Trek de plastic folie van de blisterverpakking en neem de Rebif spuit uit de verpakking.
Gebruik vóór de injectie een alcoholdoekje om de huid van de injectieplaats te reinigen. Laat de
huid vervolgens drogen. Op de huid achtergebleven alcohol kan een stekend gevoel geven.
169
•
•
Knijp de huid rond de gekozen plek voorzichtig samen (om deze wat
op te tillen).
Laat uw pols rusten op de huid vlak bij de injectieplaats en prik de
naald onder een rechte hoek direct met een snelle en stevige
beweging in de huid.
•
•
Spuit nu de oplossing langzaam en gelijkmatig in door de plunjer
langzaam naar beneden te drukken tot de spuit leeg is.
Houd een doekje op de injectieplaats. Trek de naald terug uit de huid.
•
•
Masseer de injectieplaats zachtjes met een plukje watten of een gaasje.
Gooi alle gebruikte materialen weg: zodra u klaar bent met de injectie gooit u de spuit weg in de
daartoe bestemde container.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
In het geval dat u per ongeluk te veel oplossing heeft ingespoten, neemt u dan direct contact op met
uw arts.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Indien u een dosis heeft overgeslagen, ga dan verder met uw behandeling op de eerstvolgende dag
waarop u volgens schema dient te spuiten. Gebruik geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te
halen.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Het is mogelijk dat de effecten van Rebif niet meteen waarneembaar zijn. Daarom mag u Rebif niet
stopzetten, maar moet u het regelmatig blijven gebruiken om het gewenste resultaat te bereiken. Als u
twijfelt aan de voordelen, raadpleeg dan uw arts.
U moet de behandeling niet staken zonder uw arts eerst te raadplegen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Informeer direct uw arts en stop onmiddellijk met het gebruik van Rebif als u een van de
volgende ernstige bijwerkingen ervaart:
•
Ernstige allergische (overgevoeligheids-) reacties.
Indien u, direct na het toedienen van Rebif,
plotseling moeilijkheden ondervindt met ademen, soms in combinatie met zwelling van het
gelaat, lippen, tong of keel, netelroos, jeuk over het hele lichaam en een gevoel van zwakte of
flauwte, dient u onmiddellijk medische hulp in te roepen. Deze reacties komen
zelden
voor
(kunnen maximaal 1 op de 1.000 personen treffen).
Informeer direct uw arts als u een van de volgende mogelijke symptomen van een
leveraandoening
ervaart: geelzucht (vergeling van de huid of van het oogwit), uitgebreide jeuk,
170
•
verlies van eetlust gepaard gaande met misselijkheid, braken en het gemakkelijk krijgen van
blauwe plekken. Ernstige leveraandoeningen kunnen gepaard gaan met bijkomende symptomen,
bv. concentratieproblemen, slaperigheid en verwardheid.
•
Een
depressieve stoornis
komt
vaak
voor (kan tot 1 op de 10 personen treffen) bij patiënten,
behandeld voor multipele sclerose. Als u zich
depressief voelt of gedachten over zelfmoord
krijgt,
meld dit direct aan uw arts.
Neem contact op met uw arts als u een van de volgende bijwerkingen heeft:
•
Griepachtige verschijnselen,
zoals hoofdpijn, koorts, koude rillingen, spier- en
gewrichtspijnen, moeheid en misselijkheid komen
zeer vaak
voor (kunnen meer dan 1 op de
10 personen treffen).
Deze symptomen zijn doorgaans mild van aard en treden vaker op aan het begin van de
behandeling; bij langer gebruik nemen zij af.
Om te helpen deze symptomen te verminderen, kan uw arts u adviseren om een
koortsverlagende pijnstiller te gebruiken voordat u een dosis Rebif toedient en vervolgens tot
24 uur na iedere injectie.
Reacties op de injectieplaats,
waaronder roodheid, zwelling, verkleuring, ontsteking, pijn en
huidafbraak komen
zeer vaak
voor.
Het optreden van reacties op de injectieplaats neemt gewoonlijk in de loop van de tijd af.
Afsterven van weefsel (necrose), abcessen, weefselophoping op de injectieplaats komen
soms
voor (kunnen maximaal 1 op de 100 personen treffen).
Zie de aanbevelingen in rubriek “Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?” om
het risico op injectieplaatsreacties te minimaliseren.
Het kan voorkomen dat de injectieplaats geïnfecteerd raakt (soms); de huid kan opzwellen,
gevoelig en hard worden en het gebied kan erg pijnlijk worden. Indien u een van deze
symptomen ervaart, neem dan contact op met uw arts voor advies.
Sommige
laboratoriumwaarden
kunnen veranderen. Deze veranderingen worden meestal niet
door de patiënt opgemerkt (er zijn geen symptomen) en in het algemeen zijn ze omkeerbaar en
mild. In de meeste gevallen is speciale behandeling ervan niet noodzakelijk.
Het aantal rode bloedcellen, witte bloedcellen of bloedplaatjes kunnen elk afzonderlijk afnemen
(zeer vaak)
of allemaal tegelijkertijd
(zelden).
Mogelijke symptomen als gevolg van deze
veranderingen kunnen moeheid, verminderd vermogen om infecties tegen te gaan,
bloeduitstortingen of onverklaarbare bloedingen zijn. Onderzoeken van de leverfunctie kunnen
verstoord zijn
(zeer vaak).
Leverontstekingen zijn ook gemeld (soms). Indien u echter
verschijnselen ervaart die op een leveraandoening wijzen, zoals een verlies van eetlust gepaard
gaande met andere verschijnselen zoals misselijkheid, braken of geelzucht neem dan
onmiddellijk contact op met uw arts (zie hierboven “Informeer direct uw arts…”).
Een
schildklierafwijking
komt
soms
voor. De schildklier kan of te hard of te langzaam werken.
Deze veranderingen in schildklierwerking zullen vrijwel nooit door de patiënt als symptomen
ervaren worden. Uw arts kan echter, waar nodig, onderzoek aanbevelen.
MS pseudo-relaps
(frequentie
onbekend):
Het is mogelijk dat u in het begin van uw
behandeling met Rebif symptomen ervaart, welke lijken op een multipele sclerose relaps.
Bijvoorbeeld, uw spieren kunnen erg gespannen of zwak aanvoelen, u belemmerend vrij te
bewegen. In sommige gevallen worden zulke symptomen geassocieerd met koorts of
griepachtige verschijnselen zoals hierboven beschreven. Als u een van deze bijwerkingen
bemerkt, raadpleeg dan uw arts.
•
•
•
•
Andere mogelijke bijwerkingen:
Zeer vaak (kan meer dan 1 op de 10 personen treffen):
•
Hoofdpijn
171
Vaak (kunnen maximaal 1 op de 10 personen treffen):
•
Slapeloosheid (moeilijkheden om te slapen)
•
Diarree, misselijkheid en braken
•
Jeuk, huiduitslag
•
Spier- en gewrichtspijn
•
Moeheid, koorts, koude rillingen
•
Haaruitval
Soms (kunnen maximaal 1 op de 100 personen treffen):
•
Netelroos
•
Epileptische aanvallen
•
Leverontsteking (hepatitis)
•
Ademhalingsmoeilijkheden
•
Bloedstolsels in de bloedvaten, zoals diepe adertrombose
•
Netvliesaandoeningen (achterkant van het oog), zoals ontsteking of bloedstolsels met daaruit
voortkomende aandoeningen aan het gezichtsvermogen (afwijkingen of verlies van het
gezichtsvermogen)
•
Meer zweten
Zelden (kunnen maximaal 1 op de 1.000 personen treffen):
•
Zelfmoordpoging
•
Ernstige huidreacties – sommige met slijmvliesbeschadigingen
•
Bloedstolsels in de kleine bloedvaten die uw nieren kunnen aantasten (trombotische
trombocytopenische purpura of hemolytisch uremisch syndroom). Verschijnselen kunnen het
vaker optreden van bloeduitstortingen, bloeding, koorts, extreme zwakte, hoofdpijn,
duizeligheid of een licht gevoel in het hoofd omvatten. Uw arts kan veranderingen in uw bloed
en de functie van uw nieren constateren.
•
Door geneesmiddel geïnduceerde lupus erythematosus: een bijwerking bij langdurig gebruik
van Rebif. De symptomen die kunnen optreden, zijn spierpijn, gewrichtspijn en zwelling en
huiduitslag. Er kunnen ook andere verschijnselen bij u optreden, zoals koorts, gewichtsverlies
en moeheid. Doorgaans verdwijnen de symptomen binnen één of twee weken nadat u bent
gestopt met de behandeling.
•
Nierproblemen, waaronder littekenvorming waardoor uw nierfunctie kan afnemen.
Als u enkele van de volgende symptomen, of al deze symptomen, krijgt:
-
schuimende urine
-
moeheid
- zwelling, vooral in de enkels en oogleden, en gewichtstoename.
Neem contact op met uw arts, want dit kunnen verschijnselen zijn van een mogelijk
nierprobleem.
De volgende bijwerkingen zijn gemeld voor interferon-bèta (frequentie niet bekend):
•
Duizeligheid
•
Zenuwachtigheid
•
Verlies van eetlust
•
Verwijding van de bloedvaten en hartkloppingen
•
Onregelmatigheden en/of wijzigingen in de menstruatie
•
Pulmonale arteriële hypertensie – een aandoening waarbij de bloedvaten in de longen ernstig
zijn vernauwd, wat leidt tot een hoge bloeddruk in de bloedvaten die bloed van het hart naar de
longen voeren. Pulmonale arteriële hypertensie is op verscheidene tijdstippen tijdens de
behandeling geconstateerd, waaronder enkele jaren na aanvang van de behandeling met Rebif.
•
Ontsteking van het vetweefsel onder de huid (panniculitis), waardoor de huid hard kan
aanvoelen en er mogelijk pijnlijke, rode bultjes of vlekken ontstaan.
U dient de behandeling niet te beëindigen of te wijzigen zonder advies van uw arts in te winnen.
172
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Bijwerkingen bij kinderen en jongeren zijn vergelijkbaar met de bijwerkingen die bij volwassenen zijn
waargenomen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het etiket na
EXP.
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren. (Om toevallig bevriezen te voorkomen niet in de nabijheid van het
vriesvak leggen).
Voor gebruik buitenshuis mag u Rebif uit de koelkast halen en bewaren beneden 25°C voor een
eenmalige periode van maximaal 14 dagen. Daarna dient Rebif terug in de koelkast gezet te worden en
gebruikt te worden voor de uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Gebruik dit geneesmiddel niet als u merkt dat er enige zichtbare tekenen van bederf zijn, bv. als de
oplossing niet meer helder is of als die deeltjes bevat.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
•
De werkzame stof in dit middel is interferon-bèta-1a. Elke spuit bevat, 44 microgram
overeenkomend met 12 miljoen Internationale Eenheden (IE) interferon-bèta-1a.
•
De andere stoffen in dit middel zijn mannitol, poloxamer 188, l-methionine, benzylalcohol,
natriumacetaat, azijnzuur, natriumhydroxide en water voor injecties.
Hoe ziet Rebif eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Rebif is beschikbaar als oplossing voor injectie in voor zelftoediening geschikte, voorgevulde spuiten
met een vaste naald. Rebif oplossing is helder tot opalescent. De voorgevulde spuit is kant en klaar
voor gebruik en bevat 0,5 ml oplossing.
Rebif is leverbaar in verpakkingen van 1, 3, 12 en 36 voorgevulde spuiten. Het kan voorkomen dat
niet alle verpakkingen op de markt zijn.
173
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Merck Europe B.V.
Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam
Nederland
Fabrikant
Merck Serono S.p.A.
Via delle Magnolie 15
I-70026 Modugno (Bari)
Italië
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
174
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Rebif 8,8 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Rebif 22 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Interferon-bèta-1a
Startverpakking
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Wat is Rebif en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u dit middel?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Rebif en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Rebif behoort tot een klasse geneesmiddelen die bekend staat onder de naam interferonen. Dit zijn
natuurlijk voorkomende stoffen die als boodschappers tussen cellen fungeren. Interferonen worden
door het lichaam zelf geproduceerd en spelen een belangrijke rol in het afweerstelsel
(immuunsysteem). Via mechanismen die men nog niet geheel begrijpt, helpen interferonen om de
schade aan het centrale zenuwstelsel als gevolg van multipele sclerose te beperken.
Rebif is een sterk gezuiverd, oplosbaar eiwit dat gelijksoortig is aan het natuurlijke interferon-bèta dat
wordt geproduceerd in het menselijk lichaam.
Rebif wordt gebruikt bij de behandeling van multipele sclerose. Aangetoond is dat Rebif het aantal en
de ernst van de aanvallen vermindert en de toename van de invaliditeit vertraagt. Het middel is ook
toegelaten voor gebruik bij patiënten die slechts eenmaal een klinisch voorval hebben meegemaakt dat
waarschijnlijk een eerste teken van multipele sclerose is.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
•
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
•
U heeft momenteel een ernstige depressie.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt.
•
•
Rebif dient uitsluitend te worden gebruikt onder toezicht van uw arts.
Lees en volg, voor behandeling met Rebif, zorgvuldig het advies zoals vermeld onder “Hoe
gebruikt u dit middel?” om het risico op necrose op de injectieplaats (afbraak van de huid en
175
•
•
vernietiging van weefsel) te verminderen, welke is gemeld bij patiënten die met Rebif werden
behandeld. Indien u vervelende lokale reacties ervaart, neemt u dan contact op met uw arts.
Neem contact op met uw arts of apotheker over een eventuele allergie (overgevoeligheid) voor
andere geneesmiddelen voordat u Rebif gebruikt.
Tijdens uw behandeling kunnen er bloedstolsels ontstaan in de kleine bloedvaten. Deze
bloedstolsels kunnen uw nieren aantasten. Dit kan een aantal weken tot een aantal jaren na het
starten met Rebif gebeuren. Uw arts zal mogelijk uw bloeddruk, bloed (het aantal bloedplaatjes)
en de functie van uw nieren willen controleren.
Informeer uw arts indien u lijdt aan een ziekte van
•
het beenmerg
•
de nieren
•
de lever
•
het hart
•
de schildklier
•
of indien u heeft geleden aan een depressieve stoornis
•
of indien u een voorgeschiedenis van epileptische aanvallen heeft
zodat hij/zij uw behandeling nauwgezet kan volgen en op elke verslechtering van deze aandoeningen
kan letten.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Rebif nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
In het bijzonder dient u uw arts te vertellen of u anti-epileptica of antidepressiva gebruikt.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Er worden geen schadelijke effecten op met moedermelk gevoede pasgeborenen/zuigelingen
verwacht. Rebif kan tijdens borstvoeding worden gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Bepaalde effecten van de ziekte zelf of van de behandeling kunnen invloed hebben op uw
rijvaardigheid of uw vermogen machines te gebruiken. Indien u hieromtrent bezorgd bent, kunt u dit
het beste bespreken met uw arts.
Rebif bevat natrium en benzylalcohol
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
Dit middel bevat 1,0 mg benzylalcohol per dosis van 0,2 ml en 2,5 mg benzylalcohol per dosis van
0,5 ml. Benzylalcohol kan allergische reacties veroorzaken.
Benzylalcohol is in verband gebracht met het risico op ernstige bijwerkingen, waaronder
ademhalingsproblemen (zogenoemd ‘gasping’-syndroom) bij jonge kinderen.
Niet langer dan een week gebruiken bij jonge kinderen (jonger dan 3 jaar), tenzij geadviseerd door uw
arts of apotheker.
Vraag uw arts of apotheker om advies als u zwanger bent of borstvoeding geeft, of als u een lever- of
nieraandoening heeft. Grote hoeveelheden benzylalcohol kunnen zich namelijk ophopen in uw
lichaam en bijwerkingen veroorzaken (zogenoemde metabole acidose).
176
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts.
Beginnen met de behandeling
De behandeling wordt ingesteld door de dosis over een periode van 4 weken geleidelijk te verhogen
(een zogenaamde ‘titratie van de dosis’). Om sommige bijwerkingen te verminderen, wordt
aanbevolen om:
•
gedurende week 1 en 2 Rebif 8,8 microgram driemaal per week toe te dienen
•
gedurende week 3 en 4 Rebif 22 microgram driemaal per week toe te dienen.
Vanaf de 5
e
week, nadat u de startperiode voltooid heeft, volgt u het gebruikelijke doseringsschema
dat uw arts u heeft voorgeschreven.
Dosis
De gebruikelijke dosering is 44 microgram (12 miljoen Internationale Eenheden) driemaal per week
toegediend.
Een lagere dosis van 22 microgram (6 miljoen IE) driemaal per week toegediend wordt aanbevolen
voor patiënten met multipele sclerose die de hoge dosis niet verdragen.
Rebif dient driemaal per week toegediend te worden, en indien mogelijk:
•
elke week op dezelfde drie dagen van de week (maar waar tenminste 48 uur tussen zitten,
bijvoorbeeld op maandag, woensdag, vrijdag)
•
op hetzelfde tijdstip van de dag (bij voorkeur ’s avonds).
Gebruik bij kinderen en jongeren (2 tot 17 jaar oud)
Er is geen formeel klinisch onderzoek uitgevoerd bij kinderen of jongeren. Er zijn echter enkele
klinische gegevens beschikbaar die erop duiden dat het veiligheidsprofiel bij kinderen en jongeren die
Rebif 22 microgram of Rebif 44 microgram driemaal per week toegediend krijgen, vergelijkbaar is
met het veiligheidsprofiel dat bij volwassenen wordt gezien.
Gebruik bij kinderen (onder de 2 jaar)
Rebif wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen onder de 2 jaar.
Wijze van toediening
Rebif is bestemd voor inspuiting onder de huid (subcutaan).
De eerste injectie(s) moet(en) worden gegeven onder toezicht van een gekwalificeerde
verpleegkundige of andere deskundige (arts). Na een adequate training daarvoor gekregen te hebben
kunt u zelf, een familielid, vriend of zorgverlener de Rebif spuiten gebruiken om het geneesmiddel
thuis toe te dienen. De injectie kan ook worden toegediend met een daarvoor geschikte auto-injector.
Leest u de navolgende aanwijzingen aandachtig door om Rebif toe te kunnen dienen.
Dit geneesmiddel is voor eenmalig gebruik.
Alleen heldere tot opaalachtige oplossing zonder deeltjes en zonder enig zichtbaar teken van bederf
dient gebruikt te worden.
177
Hoe Rebif te injecteren
•
Kies een plek op het lichaam waar u gaat inspuiten. Uw arts zal u
van advies dienen ten aanzien van mogelijke plekken (geschikte
plekken zijn o.a. de bovenkant van de dij en de onderbuik). Houd de
spuit vast als een potlood of werppijltje. Het is aan te bevelen om
goed bij te houden waar u heeft gespoten en om steeds van
injectieplaats te wisselen, zodat u niet te vaak op dezelfde plek
inspuit. Hierdoor wordt het risico van afsterven van weefsel op de
injectieplaats tot een minimum beperkt.
N.B.: Gebruik geen plekken waarin u een verharding of harde
knobbel of pijn voelt; bespreek uw bevindingen met uw arts of een
verpleegkundige.
•
•
•
Was uw handen grondig met water en zeep.
Trek de plastic folie van de blisterverpakking en neem de Rebif spuit uit de verpakking.
Gebruik vóór de injectie een alcoholdoekje om de huid van de injectieplaats te reinigen. Laat de
huid vervolgens drogen. Op de huid achtergebleven alcohol kan een stekend gevoel geven.
•
•
Knijp de huid rond de gekozen plek voorzichtig samen (om deze wat
op te tillen).
Laat uw pols rusten op de huid vlak bij de injectieplaats en prik de
naald onder een rechte hoek direct met een snelle en stevige
beweging in de huid.
•
•
Spuit nu de oplossing langzaam en gelijkmatig in door de plunjer
langzaam naar beneden te drukken tot de spuit leeg is.
Houd een doekje op de injectieplaats. Trek de naald terug uit de huid.
•
•
Masseer de injectieplaats zachtjes met een plukje watten of een gaasje.
Gooi alle gebruikte materialen weg: zodra u klaar bent met de injectie gooit u de spuit weg in de
daartoe bestemde container.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
In het geval dat u per ongeluk te veel oplossing heeft ingespoten, neemt u dan direct contact op met
uw arts.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Indien u een dosis heeft overgeslagen, ga dan verder met uw behandeling op de eerstvolgende dag
waarop u volgens schema dient te spuiten. Gebruik geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te
halen.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Het is mogelijk dat de effecten van Rebif niet meteen waarneembaar zijn. Daarom mag u Rebif niet
stopzetten, maar moet u het regelmatig blijven gebruiken om het gewenste resultaat te bereiken. Als u
twijfelt aan de voordelen, raadpleeg dan uw arts.
U moet de behandeling niet staken zonder uw arts eerst te raadplegen.
178
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Informeer direct uw arts en stop onmiddellijk met het gebruik van Rebif als u een van de
volgende ernstige bijwerkingen ervaart:
•
Ernstige allergische (overgevoeligheids-) reacties.
Indien u, direct na het toedienen van Rebif,
plotseling moeilijkheden ondervindt met ademen, soms in combinatie met zwelling van het
gelaat, lippen, tong of keel, netelroos, jeuk over het hele lichaam en een gevoel van zwakte of
flauwte, dient u onmiddellijk medische hulp in te roepen. Deze reacties komen
zelden
voor
(kunnen maximaal 1 op de 1.000 personen treffen).
Informeer direct uw arts als u een van de volgende mogelijke symptomen van een
leveraandoening
ervaart: geelzucht (vergeling van de huid of van het oogwit), uitgebreide jeuk,
verlies van eetlust gepaard gaande met misselijkheid, braken en het gemakkelijk krijgen van
blauwe plekken. Ernstige leveraandoeningen kunnen gepaard gaan met bijkomende symptomen,
bv. concentratieproblemen, slaperigheid en verwardheid.
Een
depressieve stoornis
komt
vaak
voor (kan tot 1 op de 10 personen treffen) bij patiënten,
behandeld voor multipele sclerose. Als u zich
depressief voelt of gedachten over zelfmoord
krijgt,
meld dit direct aan uw arts.
•
•
Neem contact op met uw arts als u een van de volgende bijwerkingen heeft:
•
Griepachtige verschijnselen,
zoals hoofdpijn, koorts, koude rillingen, spier- en
gewrichtspijnen, moeheid en misselijkheid komen
zeer vaak
voor (kunnen meer dan 1 op de
10 personen treffen).
Deze symptomen zijn doorgaans mild van aard en treden vaker op aan het begin van de
behandeling; bij langer gebruik nemen zij af.
Om te helpen deze symptomen te verminderen, kan uw arts u adviseren om een
koortsverlagende pijnstiller te gebruiken voordat u een dosis Rebif toedient en vervolgens tot
24 uur na iedere injectie.
Reacties op de injectieplaats,
waaronder roodheid, zwelling, verkleuring, ontsteking, pijn en
huidafbraak komen
zeer vaak
voor.
Het optreden van reacties op de injectieplaats neemt gewoonlijk in de loop van de tijd af.
Afsterven van weefsel (necrose), abcessen, weefselophoping op de injectieplaats komen
soms
voor (kunnen maximaal 1 op de 100 personen treffen).
Zie de aanbevelingen in rubriek “Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?” om
het risico op injectieplaatsreacties te minimaliseren.
Het kan voorkomen dat de injectieplaats geïnfecteerd raakt (soms); de huid kan opzwellen,
gevoelig en hard worden en het gebied kan erg pijnlijk worden. Indien u een van deze
symptomen ervaart, neem dan contact op met uw arts voor advies.
Sommige
laboratoriumwaarden
kunnen veranderen. Deze veranderingen worden meestal niet
door de patiënt opgemerkt (er zijn geen symptomen) en in het algemeen zijn ze omkeerbaar en
mild. In de meeste gevallen is speciale behandeling ervan niet noodzakelijk.
Het aantal rode bloedcellen, witte bloedcellen of bloedplaatjes kunnen elk afzonderlijk afnemen
(zeer vaak)
of allemaal tegelijkertijd
(zelden).
Mogelijke symptomen als gevolg van deze
veranderingen kunnen moeheid, verminderd vermogen om infecties tegen te gaan,
bloeduitstortingen of onverklaarbare bloedingen zijn. Onderzoeken van de leverfunctie kunnen
179
•
•
verstoord zijn
(zeer vaak).
Leverontstekingen zijn ook gemeld (soms). Indien u echter
verschijnselen ervaart die op een leveraandoening wijzen, zoals een verlies van eetlust gepaard
gaande met andere verschijnselen zoals misselijkheid, braken of geelzucht neem dan
onmiddellijk contact op met uw arts (zie hierboven “Informeer direct uw arts…”).
•
Een
schildklierafwijking
komt
soms
voor. De schildklier kan of te hard of te langzaam werken.
Deze veranderingen in schildklierwerking zullen vrijwel nooit door de patiënt als symptomen
ervaren worden. Uw arts kan echter, waar nodig, onderzoek aanbevelen.
MS pseudo-relaps
(frequentie
onbekend):
Het is mogelijk dat u in het begin van uw
behandeling met Rebif symptomen ervaart, welke lijken op een multipele sclerose relaps.
Bijvoorbeeld, uw spieren kunnen erg gespannen of zwak aanvoelen, u belemmerend vrij te
bewegen. In sommige gevallen worden zulke symptomen geassocieerd met koorts of
griepachtige verschijnselen zoals hierboven beschreven. Als u een van deze bijwerkingen
bemerkt, raadpleeg dan uw arts.
•
Andere mogelijke bijwerkingen:
Zeer vaak (kan meer dan 1 op de 10 personen treffen):
•
Hoofdpijn
Vaak (kunnen maximaal 1 op de 10 personen treffen):
•
Slapeloosheid (moeilijkheden om te slapen)
•
Diarree, misselijkheid en braken
•
Jeuk, huiduitslag
•
Spier- en gewrichtspijn
•
Moeheid, koorts, koude rillingen
•
Haaruitval
Soms (kunnen maximaal 1 op de 100 personen treffen):
•
Netelroos
•
Epileptische aanvallen
•
Leverontsteking (hepatitis)
•
Ademhalingsmoeilijkheden
•
Bloedstolsels in de bloedvaten, zoals diepe adertrombose
•
Netvliesaandoeningen (achterkant van het oog), zoals ontsteking of bloedstolsels met daaruit
voortkomende aandoeningen aan het gezichtsvermogen (afwijkingen of verlies van het
gezichtsvermogen)
•
Meer zweten
Zelden (kunnen maximaal 1 op de 1.000 personen treffen):
•
Zelfmoordpoging
•
Ernstige huidreacties – sommige met slijmvliesbeschadigingen
•
Bloedstolsels in de kleine bloedvaten die uw nieren kunnen aantasten (trombotische
trombocytopenische purpura of hemolytisch uremisch syndroom). Verschijnselen kunnen het
vaker optreden van bloeduitstortingen, bloeding, koorts, extreme zwakte, hoofdpijn,
duizeligheid of een licht gevoel in het hoofd omvatten. Uw arts kan veranderingen in uw bloed
en de functie van uw nieren constateren.
•
Door geneesmiddel geïnduceerde lupus erythematosus: een bijwerking bij langdurig gebruik
van Rebif. De symptomen die kunnen optreden, zijn spierpijn, gewrichtspijn en zwelling en
huiduitslag. Er kunnen ook andere verschijnselen bij u optreden, zoals koorts, gewichtsverlies
en moeheid. Doorgaans verdwijnen de symptomen binnen één of twee weken nadat u bent
gestopt met de behandeling.
180
•
Nierproblemen, waaronder littekenvorming waardoor uw nierfunctie kan afnemen.
Als u enkele van de volgende symptomen, of al deze symptomen, krijgt:
-
schuimende urine
-
moeheid
- zwelling, vooral in de enkels en oogleden, en gewichtstoename.
Neem contact op met uw arts, want dit kunnen verschijnselen zijn van een mogelijk
nierprobleem.
De volgende bijwerkingen zijn gemeld voor interferon-bèta (frequentie niet bekend):
•
Duizeligheid
•
Zenuwachtigheid
•
Verlies van eetlust
•
Verwijding van de bloedvaten en hartkloppingen
•
Onregelmatigheden en/of wijzigingen in de menstruatie
•
Pulmonale arteriële hypertensie – een aandoening waarbij de bloedvaten in de longen ernstig
zijn vernauwd, wat leidt tot een hoge bloeddruk in de bloedvaten die bloed van het hart naar de
longen voeren. Pulmonale arteriële hypertensie is op verscheidene tijdstippen tijdens de
behandeling geconstateerd, waaronder enkele jaren na aanvang van de behandeling met Rebif.
•
Ontsteking van het vetweefsel onder de huid (panniculitis), waardoor de huid hard kan
aanvoelen en er mogelijk pijnlijke, rode bultjes of vlekken ontstaan.
U dient de behandeling niet te beëindigen of te wijzigen zonder advies van uw arts in te winnen.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Bijwerkingen bij kinderen en jongeren zijn vergelijkbaar met de bijwerkingen die bij volwassenen zijn
waargenomen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het etiket na
EXP.
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren. (Om toevallig bevriezen te voorkomen niet in de nabijheid van het
vriesvak leggen).
Voor gebruik buitenshuis mag u Rebif uit de koelkast halen en bewaren beneden 25°C voor een
eenmalige periode van maximaal 14 dagen. Daarna dient Rebif terug in de koelkast gezet te worden en
gebruikt te worden voor de uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Gebruik dit geneesmiddel niet als u merkt dat er enige zichtbare tekenen van bederf zijn, bv. als de
oplossing niet meer helder is of als die deeltjes bevat.
181
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
•
De werkzame stof in dit middel is interferon-bèta-1a.
−
Elke 8,8 microgram spuit bevat 8,8 microgram interferon-bèta-1a (2,4 miljoen IE).
−
Elke 22 microgram spuit bevat 22 microgram interferon-bèta-1a (6 miljoen IE).
•
De andere stoffen in dit middel zijn mannitol, poloxamer 188, l-methionine, benzylalcohol,
natriumacetaat, azijnzuur, natriumhydroxide en water voor injecties.
Hoe ziet Rebif eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Rebif 8,8 microgram is een oplossing voor injectie in voor zelftoediening geschikte, voorgevulde
spuiten met een vaste naald. De voorgevulde spuit is kant en klaar voor gebruik en bevat 0,2 ml
oplossing.
Rebif 22 microgram is beschikbaar als oplossing voor injectie in voor zelftoediening geschikte,
voorgevulde spuiten met een vaste naald. De voorgevulde spuit is kant en klaar voor gebruik en bevat
0,5 ml oplossing.
Rebif is een heldere tot opalescente oplossing.
Rebif 8,8 microgram en Rebif 22 microgram worden geleverd in een startverpakking welke is bedoeld
voor gebruik gedurende de eerste 4 weken van behandeling, gedurende welke de geleidelijk
toenemende dosis Rebif wordt aanbevolen.
De startverpakking voor 1 maand bevat zes Rebif 8,8 microgram voorgevulde spuiten en zes Rebif
22 microgram voorgevulde spuiten.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Merck Europe B.V.
Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam
Nederland
Fabrikant
Merck Serono S.p.A.
Via delle Magnolie 15
I-70026 Modugno (Bari)
Italië
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
182
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Rebif 22 microgram/0,5 ml oplossing voor injectie in een patroon
Interferon-bèta-1a
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Wat is Rebif en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u dit middel?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Rebif en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Rebif behoort tot een klasse geneesmiddelen die bekend staat onder de naam interferonen. Dit zijn
natuurlijk voorkomende stoffen die als boodschappers tussen cellen fungeren. Interferonen worden
door het lichaam zelf geproduceerd en spelen een belangrijke rol in het afweerstelsel
(immuunsysteem). Via mechanismen die men nog niet geheel begrijpt, helpen interferonen om de
schade aan het centrale zenuwstelsel als gevolg van multipele sclerose te beperken.
Rebif is een sterk gezuiverd, oplosbaar eiwit dat gelijksoortig is aan het natuurlijke interferon-bèta dat
wordt geproduceerd in het menselijk lichaam.
Rebif wordt gebruikt bij de behandeling van multipele sclerose. Aangetoond is dat Rebif het aantal en
de ernst van de aanvallen vermindert en de toename van de invaliditeit vertraagt.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
•
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
•
U heeft momenteel een ernstige depressie.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt.
•
•
Rebif dient uitsluitend te worden gebruikt onder toezicht van uw arts.
Lees en volg, voor behandeling met Rebif, zorgvuldig het advies zoals vermeld onder “Hoe
gebruikt u dit middel?” om het risico op necrose op de injectieplaats (afbraak van de huid en
vernietiging van weefsel) te verminderen, welke is gemeld bij patiënten die met Rebif werden
behandeld. Indien u vervelende lokale reacties ervaart, neemt u dan contact op met uw arts.
Neem contact op met uw arts of apotheker over een eventuele allergie (overgevoeligheid) voor
andere geneesmiddelen voordat u Rebif gebruikt.
•
183
•
Tijdens uw behandeling kunnen er bloedstolsels ontstaan in de kleine bloedvaten. Deze
bloedstolsels kunnen uw nieren aantasten. Dit kan een aantal weken tot een aantal jaren na het
starten met Rebif gebeuren. Uw arts zal mogelijk uw bloeddruk, bloed (het aantal bloedplaatjes)
en de functie van uw nieren willen controleren.
Informeer uw arts indien u lijdt aan een ziekte van
•
het beenmerg
•
de nieren
•
de lever
•
het hart
•
de schildklier
•
of indien u heeft geleden aan een depressieve stoornis
•
of indien u een voorgeschiedenis van epileptische aanvallen heeft
zodat hij/zij uw behandeling nauwgezet kan volgen en op elke verslechtering van deze aandoeningen
kan letten.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Rebif nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
In het bijzonder dient u uw arts te vertellen of u anti-epileptica of antidepressiva gebruikt.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Er worden geen schadelijke effecten op met moedermelk gevoede pasgeborenen/zuigelingen
verwacht. Rebif kan tijdens borstvoeding worden gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Bepaalde effecten van de ziekte zelf of van de behandeling kunnen invloed hebben op uw
rijvaardigheid of uw vermogen machines te gebruiken. Indien u hieromtrent bezorgd bent, kunt u dit
het beste bespreken met uw arts.
Rebif bevat natrium en benzylalcohol
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
Dit middel bevat 2,5 mg benzylalcohol per dosis. Benzylalcohol kan allergische reacties veroorzaken.
Benzylalcohol is in verband gebracht met het risico op ernstige bijwerkingen, waaronder
ademhalingsproblemen (zogenoemd ‘gasping’-syndroom) bij jonge kinderen.
Niet langer dan een week gebruiken bij jonge kinderen (jonger dan 3 jaar), tenzij geadviseerd door uw
arts of apotheker.
Vraag uw arts of apotheker om advies als u zwanger bent of borstvoeding geeft, of als u een lever- of
nieraandoening heeft. Grote hoeveelheden benzylalcohol kunnen zich namelijk ophopen in uw
lichaam en bijwerkingen veroorzaken (zogenoemde metabole acidose).
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Dit geneesmiddel is voor meervoudig gebruik.
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts.
184
Dosis
De gebruikelijke dosering is 44 microgram (12 miljoen Internationale Eenheden) driemaal per week
toegediend. Uw arts heeft u een lagere dosis voorgeschreven van 22 microgram (6 miljoen IE),
driemaal per week toegediend. Deze lagere dosis wordt aanbevolen voor patiënten die de hoge dosis
niet verdragen.
Rebif dient driemaal per week toegediend te worden, en indien mogelijk:
•
elke week op dezelfde drie dagen van de week (maar waar tenminste 48 uur tussen zitten,
bijvoorbeeld op maandag, woensdag, vrijdag)
•
op hetzelfde tijdstip van de dag (bij voorkeur ’s avonds).
Gebruik bij kinderen en jongeren (2 tot 17 jaar oud)
Er is geen formeel klinisch onderzoek uitgevoerd bij kinderen of jongeren. Er zijn echter enkele
klinische gegevens beschikbaar die erop duiden dat het veiligheidsprofiel bij kinderen en jongeren die
Rebif 22 microgram of Rebif 44 microgram driemaal per week toegediend krijgen, vergelijkbaar is
met het veiligheidsprofiel dat bij volwassenen wordt gezien.
Gebruik bij kinderen (onder de 2 jaar)
Rebif wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen onder de 2 jaar.
Wijze van toediening
•
Rebif is bestemd voor inspuiting onder de huid (subcutaan).
•
De eerste injectie(s) moet(en) worden gegeven onder toezicht van een gekwalificeerde
verpleegkundige of andere deskundige (arts). Na een adequate training daarvoor gekregen te
hebben kunt u zelf, een familielid, vriend of zorgverlener de Rebif patronen met uw apparaat
gebruiken om het geneesmiddel thuis toe te dienen.
•
De patroon moet worden gebruikt met het RebiSmart elektronische injectieapparaat.
•
De volledige gebruikershandleiding wordt bij uw apparaat geleverd. U moet deze instructies
nauwgezet volgen.
•
Hieronder worden in het kort instructies gegeven voor het gebruik van Rebif patronen.
Vóór u begint
•
Was uw handen grondig met water en zeep.
•
Trek de plastic folie van de blisterverpakking en neem de Rebif patroon uit de verpakking.
•
Controleer (net nadat u de patroon uit de koelkast hebt genomen) of de patroon niet per ongeluk
bevroren is in de verpakking of in het apparaat. U mag een oplossing alleen gebruiken wanneer
deze helder tot melkwit is, geen deeltjes bevat en geen tekenen van bederf vertoont.
•
Volg de instructies in de gebruikershandleiding (Gebruiksaanwijzing) die bij uw apparaat hoort
om de patroon in het apparaat te steken en de injectie toe te dienen.
Waar moet u Rebif injecteren
•
Kies een plek op het lichaam waar u gaat inspuiten. Uw arts
zal u van advies dienen ten aanzien van mogelijke plekken
(geschikte plekken zijn o.a. de bovenkant van de dij en de
onderbuik). Het is aan te bevelen om goed bij te houden waar
u heeft gespoten en om steeds van injectieplaats te wisselen,
zodat u niet te vaak op dezelfde plek inspuit. Hierdoor wordt
het risico van afsterven van weefsel op de injectieplaats tot
een minimum beperkt.
N.B.: Gebruik geen plekken waarin u een verharding of harde
knobbel of pijn voelt; bespreek uw bevindingen met uw arts
of een verpleegkundige.
Veeg vóór het injecteren de huid op de injectieplaats schoon
met een alcoholdoekje. Laat de huid drogen. Als er nog een
•
185
beetje alcohol op uw huid is achtergebleven, kan dit een
prikkend gevoel geven.
Hoe moet u Rebif injecteren
•
Uw arts zal u vertellen hoe u de juiste dosis van 22 microgram kunt kiezen. Lees ook de
instructies in de handleiding die u bij uw apparaat (RebiSmart) hebt gekregen.
RebiSmart
•
•
•
•
•
Zorg ervoor dat de op het scherm van het apparaat getoonde dosis
overeenkomt met de voorgeschreven dosis van 22 microgram voordat u
de injectie toedient.
Plaats RebiSmart in een rechte hoek (90°) op de huid.
Druk op de injectieknop. Tijdens het injecteren knippert de knop met een
groen licht.
Wacht tot het groene licht uitgaat. Dit betekent dat de injectie volledig
toegediend is.
Verwijder RebiSmart van de injectieplaats.
Na de injectie van Rebif met RebiSmart
•
Verwijder de naald en gooi die weg volgens de gebruikershandleiding die u bij uw apparaat hebt
gekregen.
•
Masseer de injectieplaats zachtjes met een plukje watten of een gaasje.
•
Bewaar uw apparaat met een patroon Rebif erin volgens de aanwijzingen in rubriek 5 "Hoe
bewaart u Rebif".
Als u nog vragen hebt, stel deze dan aan uw arts, verpleegkundige of apotheker.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
In het geval dat u per ongeluk te veel oplossing heeft ingespoten, neemt u dan direct contact op met
uw arts.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Indien u een dosis heeft overgeslagen, ga dan verder met uw behandeling op de eerstvolgende dag
waarop u volgens schema dient te spuiten. Gebruik geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te
halen.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Het is mogelijk dat de effecten van Rebif niet meteen waarneembaar zijn. Daarom mag u Rebif niet
stopzetten, maar moet u het regelmatig blijven gebruiken om het gewenste resultaat te bereiken. Als u
twijfelt aan de voordelen, raadpleeg dan uw arts.
U moet de behandeling niet staken zonder uw arts eerst te raadplegen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
186
Informeer direct uw arts en stop onmiddellijk met het gebruik van Rebif als u een van de
volgende ernstige bijwerkingen ervaart:
•
Ernstige allergische (overgevoeligheids-) reacties.
Indien u, direct na het toedienen van Rebif,
plotseling moeilijkheden ondervindt met ademen, soms in combinatie met zwelling van het
gelaat, lippen, tong of keel, netelroos, jeuk over het hele lichaam en een gevoel van zwakte of
flauwte, dient u onmiddellijk medische hulp in te roepen. Deze reacties komen
zelden
voor
(kunnen maximaal 1 op de 1.000 personen treffen).
Informeer direct uw arts als u een van de volgende mogelijke symptomen van een
leveraandoening
ervaart: geelzucht (vergeling van de huid of van het oogwit), uitgebreide jeuk,
verlies van eetlust gepaard gaande met misselijkheid, braken en het gemakkelijk krijgen van
blauwe plekken. Ernstige leveraandoeningen kunnen gepaard gaan met bijkomende symptomen,
bv. concentratieproblemen, slaperigheid en verwardheid.
Een
depressieve stoornis
komt
vaak
voor (kan tot 1 op de 10 personen treffen) bij patiënten,
behandeld voor multipele sclerose. Als u zich
depressief voelt of gedachten over zelfmoord
krijgt,
meld dit direct aan uw arts.
•
•
Neem contact op met uw arts als u een van de volgende bijwerkingen heeft:
•
Griepachtige verschijnselen,
zoals hoofdpijn, koorts, koude rillingen, spier- en
gewrichtspijnen, moeheid en misselijkheid komen
zeer vaak
voor (kunnen meer dan 1 op de
10 personen treffen).
Deze symptomen zijn doorgaans mild van aard en treden vaker op aan het begin van de
behandeling; bij langer gebruik nemen zij af.
Om te helpen deze symptomen te verminderen, kan uw arts u adviseren om een
koortsverlagende pijnstiller te gebruiken voordat u een dosis Rebif toedient en vervolgens tot
24 uur na iedere injectie.
Reacties op de injectieplaats,
waaronder roodheid, zwelling, verkleuring, ontsteking, pijn en
huidafbraak komen
zeer vaak
voor.
Het optreden van reacties op de injectieplaats neemt gewoonlijk in de loop van de tijd af.
Afsterven van weefsel (necrose), abcessen, weefselophoping op de injectieplaats komen
soms
voor (kunnen maximaal 1 op de 100 personen treffen).
Zie de aanbevelingen in rubriek “Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?” om
het risico op injectieplaatsreacties te minimaliseren.
Het kan voorkomen dat de injectieplaats geïnfecteerd raakt (soms); de huid kan opzwellen,
gevoelig en hard worden en het gebied kan erg pijnlijk worden. Indien u een van deze
symptomen ervaart, neem dan contact op met uw arts voor advies.
Sommige
laboratoriumwaarden
kunnen veranderen. Deze veranderingen worden meestal niet
door de patiënt opgemerkt (er zijn geen symptomen) en in het algemeen zijn ze omkeerbaar en
mild. In de meeste gevallen is speciale behandeling ervan niet noodzakelijk.
Het aantal rode bloedcellen, witte bloedcellen of bloedplaatjes kunnen elk afzonderlijk afnemen
(zeer vaak)
of allemaal tegelijkertijd
(zelden).
Mogelijke symptomen als gevolg van deze
veranderingen kunnen moeheid, verminderd vermogen om infecties tegen te gaan,
bloeduitstortingen of onverklaarbare bloedingen zijn. Onderzoeken van de leverfunctie kunnen
verstoord zijn
(zeer vaak).
Leverontstekingen zijn ook gemeld (soms). Indien u echter
verschijnselen ervaart die op een leveraandoening wijzen, zoals een verlies van eetlust gepaard
gaande met andere verschijnselen zoals misselijkheid, braken of geelzucht neem dan
onmiddellijk contact op met uw arts (zie hierboven “Informeer direct uw arts…”).
Een
schildklierafwijking
komt
soms
voor. De schildklier kan of te hard of te langzaam werken.
Deze veranderingen in schildklierwerking zullen vrijwel nooit door de patiënt als symptomen
ervaren worden. Uw arts kan echter, waar nodig, onderzoek aanbevelen.
187
•
•
•
•
MS pseudo-relaps
(frequentie
onbekend):
Het is mogelijk dat u in het begin van uw
behandeling met Rebif symptomen ervaart, welke lijken op een multipele sclerose relaps.
Bijvoorbeeld, uw spieren kunnen erg gespannen of zwak aanvoelen, u belemmerend vrij te
bewegen. In sommige gevallen worden zulke symptomen geassocieerd met koorts of
griepachtige verschijnselen zoals hierboven beschreven. Als u een van deze bijwerkingen
bemerkt, raadpleeg dan uw arts.
Andere mogelijke bijwerkingen:
Zeer vaak (kan meer dan 1 op de 10 personen treffen):
•
Hoofdpijn
Vaak (kunnen maximaal 1 op de 10 personen treffen):
•
Slapeloosheid (moeilijkheden om te slapen)
•
Diarree, misselijkheid en braken
•
Jeuk, huiduitslag
•
Spier- en gewrichtspijn
•
Moeheid, koorts, koude rillingen
•
Haaruitval
Soms (kunnen maximaal 1 op de 100 personen treffen):
•
Netelroos
•
Epileptische aanvallen
•
Leverontsteking (hepatitis)
•
Ademhalingsmoeilijkheden
•
Bloedstolsels in de bloedvaten, zoals diepe adertrombose
•
Netvliesaandoeningen (achterkant van het oog), zoals ontsteking of bloedstolsels met daaruit
voortkomende aandoeningen aan het gezichtsvermogen (afwijkingen of verlies van het
gezichtsvermogen)
•
Meer zweten
Zelden (kunnen maximaal 1 op de 1.000 personen treffen):
•
Zelfmoordpoging
•
Ernstige huidreacties – sommige met slijmvliesbeschadigingen
•
Bloedstolsels in de kleine bloedvaten die uw nieren kunnen aantasten (trombotische
trombocytopenische purpura of hemolytisch uremisch syndroom). Verschijnselen kunnen het
vaker optreden van bloeduitstortingen, bloeding, koorts, extreme zwakte, hoofdpijn,
duizeligheid of een licht gevoel in het hoofd omvatten. Uw arts kan veranderingen in uw bloed
en de functie van uw nieren constateren.
•
Door geneesmiddel geïnduceerde lupus erythematosus: een bijwerking bij langdurig gebruik
van Rebif. De symptomen die kunnen optreden, zijn spierpijn, gewrichtspijn en zwelling en
huiduitslag. Er kunnen ook andere verschijnselen bij u optreden, zoals koorts, gewichtsverlies
en moeheid. Doorgaans verdwijnen de symptomen binnen één of twee weken nadat u bent
gestopt met de behandeling.
•
Nierproblemen, waaronder littekenvorming waardoor uw nierfunctie kan afnemen.
Als u enkele van de volgende symptomen, of al deze symptomen, krijgt:
-
schuimende urine
-
moeheid
- zwelling, vooral in de enkels en oogleden, en gewichtstoename.
Neem contact op met uw arts, want dit kunnen verschijnselen zijn van een mogelijk
nierprobleem.
De volgende bijwerkingen zijn gemeld voor interferon-bèta (frequentie niet bekend):
•
Duizeligheid
•
Zenuwachtigheid
•
Verlies van eetlust
188
•
•
•
•
Verwijding van de bloedvaten en hartkloppingen
Onregelmatigheden en/of wijzigingen in de menstruatie.
Pulmonale arteriële hypertensie – een aandoening waarbij de bloedvaten in de longen ernstig
zijn vernauwd, wat leidt tot een hoge bloeddruk in de bloedvaten die bloed van het hart naar de
longen voeren. Pulmonale arteriële hypertensie is op verscheidene tijdstippen tijdens de
behandeling geconstateerd, waaronder enkele jaren na aanvang van de behandeling met Rebif.
Ontsteking van het vetweefsel onder de huid (panniculitis), waardoor de huid hard kan
aanvoelen en er mogelijk pijnlijke, rode bultjes of vlekken ontstaan.
U dient de behandeling niet te beëindigen of te wijzigen zonder advies van uw arts in te winnen.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Bijwerkingen bij kinderen en jongeren zijn vergelijkbaar met de bijwerkingen die bij volwassenen zijn
waargenomen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het etiket na
EXP.
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren. (Om toevallig bevriezen te voorkomen niet in de nabijheid van het
vriesvak leggen).
Na de eerste injectie binnen 28 dagen gebruiken.
Het apparaat (RebiSmart) met een voorgevulde patroon met Rebif moet in de bewaardoos bewaard
worden in een koelkast (2°C – 8°C). Voor gebruik buitenshuis mag u Rebif uit de koelkast halen en
bewaren beneden 25°C voor een eenmalige periode van maximaal 14 dagen. Daarna dient Rebif terug
in de koelkast gezet te worden en gebruikt te worden voor de uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Gebruik dit geneesmiddel niet als u merkt dat er enige zichtbare tekenen van bederf zijn, bv. als de
oplossing in de patroon niet meer helder en kleurloos is of als die deeltjes bevat.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
189
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
•
De werkzame stof in dit middel is interferon-bèta-1a. Elke patroon bevat 66 microgram,
overeenkomend met 18 miljoen Internationale Eenheden (IE) interferon-bèta-1a.
•
De andere stoffen in dit middel zijn mannitol, poloxamer 188, l-methionine, benzylalcohol,
natriumacetaat, azijnzuur, natriumhydroxide en water voor injecties.
Hoe ziet Rebif eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Voorgevulde patroon (type-1-glas) met een plunjerstop (rubber) en een krimpdop (aluminium en
halobutylrubber) met 1,5 ml oplossing. Verpakkingen met 4 of 12 patronen. Niet alle genoemde
verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
De patroon moet worden gebruikt met het RebiSmart elektronische injectieapparaat. Het apparaat
wordt apart geleverd.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Merck Europe B.V.
Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam
Nederland
Fabrikant
Merck Serono S.p.A.
Via delle Magnolie 15
I-70026 Modugno (Bari)
Italië
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
190
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Rebif 44 microgram/0,5 ml oplossing voor injectie in een patroon
Interferon-bèta-1a
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Wat is Rebif en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u dit middel?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Rebif en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Rebif behoort tot een klasse geneesmiddelen die bekend staat onder de naam interferonen. Dit zijn
natuurlijk voorkomende stoffen die als boodschappers tussen cellen fungeren. Interferonen worden
door het lichaam zelf geproduceerd en spelen een belangrijke rol in het afweerstelsel
(immuunsysteem). Via mechanismen die men nog niet geheel begrijpt, helpen interferonen om de
schade aan het centrale zenuwstelsel als gevolg van multipele sclerose te beperken.
Rebif is een sterk gezuiverd, oplosbaar eiwit dat gelijksoortig is aan het natuurlijke interferon-bèta dat
wordt geproduceerd in het menselijk lichaam.
Rebif wordt gebruikt bij de behandeling van multipele sclerose. Aangetoond is dat Rebif het aantal en
de ernst van de aanvallen vermindert en de toename van de invaliditeit vertraagt. Het middel is ook
toegelaten voor gebruik bij patiënten die slechts eenmaal een klinisch voorval hebben meegemaakt dat
waarschijnlijk een eerste teken van multipele sclerose is.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
•
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
•
U heeft momenteel een ernstige depressie.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt.
•
•
Rebif dient uitsluitend te worden gebruikt onder toezicht van uw arts.
Lees en volg, voor behandeling met Rebif, zorgvuldig het advies zoals vermeld onder “Hoe
gebruikt u dit middel?” om het risico op necrose op de injectieplaats (afbraak van de huid en
vernietiging van weefsel) te verminderen, welke is gemeld bij patiënten die met Rebif werden
behandeld. Indien u vervelende lokale reacties ervaart, neemt u dan contact op met uw arts.
191
•
•
Neem contact op met uw arts of apotheker over een eventuele allergie (overgevoeligheid) voor
andere geneesmiddelen voordat u Rebif gebruikt.
Tijdens uw behandeling kunnen er bloedstolsels ontstaan in de kleine bloedvaten. Deze
bloedstolsels kunnen uw nieren aantasten. Dit kan een aantal weken tot een aantal jaren na het
starten met Rebif gebeuren. Uw arts zal mogelijk uw bloeddruk, bloed (het aantal bloedplaatjes)
en de functie van uw nieren willen controleren.
Informeer uw arts indien u lijdt aan een ziekte van
•
het beenmerg
•
de nieren
•
de lever
•
het hart
•
de schildklier
•
of indien u heeft geleden aan een depressieve stoornis
•
of indien u een voorgeschiedenis van epileptische aanvallen heeft
zodat hij/zij uw behandeling nauwgezet kan volgen en op elke verslechtering van deze aandoeningen
kan letten.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Rebif nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
In het bijzonder dient u uw arts te vertellen of u anti-epileptica of antidepressiva gebruikt.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Er worden geen schadelijke effecten op met moedermelk gevoede pasgeborenen/zuigelingen
verwacht. Rebif kan tijdens borstvoeding worden gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Bepaalde effecten van de ziekte zelf of van de behandeling kunnen invloed hebben op uw
rijvaardigheid of uw vermogen machines te gebruiken. Indien u hieromtrent bezorgd bent, kunt u dit
het beste bespreken met uw arts.
Rebif bevat natrium en benzylalcohol
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
Dit middel bevat 2,5 mg benzylalcohol per dosis. Benzylalcohol kan allergische reacties veroorzaken.
Benzylalcohol is in verband gebracht met het risico op ernstige bijwerkingen, waaronder
ademhalingsproblemen (zogenoemd ‘gasping’-syndroom) bij jonge kinderen.
Niet langer dan een week gebruiken bij jonge kinderen (jonger dan 3 jaar), tenzij geadviseerd door uw
arts of apotheker.
Vraag uw arts of apotheker om advies als u zwanger bent of borstvoeding geeft, of als u een lever- of
nieraandoening heeft. Grote hoeveelheden benzylalcohol kunnen zich namelijk ophopen in uw
lichaam en bijwerkingen veroorzaken (zogenoemde metabole acidose).
192
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Dit geneesmiddel is voor meervoudig gebruik.
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts.
Dosis
Patiënten die slechts eenmaal een klinisch voorval hebben meegemaakt
De gebruikelijke dosering is 44 microgram (12 miljoen Internationale Eenheden) driemaal per week
toegediend.
Patiënten met multipele sclerose
De gebruikelijke dosering is 44 microgram (12 miljoen Internationale Eenheden) driemaal per week
toegediend.
Een lagere dosis van 22 microgram (6 miljoen IE) driemaal per week toegediend wordt aanbevolen
voor patiënten die de hoge dosis niet verdragen.
Rebif dient driemaal per week toegediend te worden, en indien mogelijk:
•
elke week op dezelfde drie dagen van de week (maar waar tenminste 48 uur tussen zitten,
bijvoorbeeld op maandag, woensdag, vrijdag)
•
op hetzelfde tijdstip van de dag (bij voorkeur ’s avonds).
Gebruik bij kinderen en jongeren (2 tot 17 jaar oud)
Er is geen formeel klinisch onderzoek uitgevoerd bij kinderen of jongeren. Er zijn echter enkele
klinische gegevens beschikbaar die erop duiden dat het veiligheidsprofiel bij kinderen en jongeren die
Rebif 22 microgram of Rebif 44 microgram driemaal per week toegediend krijgen, vergelijkbaar is
met het veiligheidsprofiel dat bij volwassenen wordt gezien.
Gebruik bij kinderen (onder de 2 jaar)
Rebif wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen onder de 2 jaar.
Wijze van toediening
•
Rebif is bestemd voor inspuiting onder de huid (subcutaan).
•
De eerste injectie(s) moet(en) worden gegeven onder toezicht van een gekwalificeerde
verpleegkundige of andere deskundige (arts). Na een adequate training daarvoor gekregen te
hebben kunt u zelf, een familielid, vriend of zorgverlener de Rebif patronen met uw apparaat
gebruiken om het geneesmiddel thuis toe te dienen.
•
De patroon moet worden gebruikt met het RebiSmart elektronische injectieapparaat.
•
De volledige gebruikershandleiding wordt bij uw apparaat geleverd. U moet deze instructies
nauwgezet volgen.
•
Hieronder worden in het kort instructies gegeven voor het gebruik van Rebif patronen.
Vóór u begint
•
Was uw handen grondig met water en zeep.
•
Trek de plastic folie van de blisterverpakking en neem de Rebif patroon uit de verpakking.
•
Controleer (net nadat u de patroon uit de koelkast hebt genomen) of de patroon niet per ongeluk
bevroren is in de verpakking of in het apparaat. U mag een oplossing alleen gebruiken wanneer
deze helder tot melkwit is, geen deeltjes bevat en geen tekenen van bederf vertoont.
•
Volg de instructies in de gebruikershandleiding (Gebruiksaanwijzing) die bij uw apparaat hoort
om de patroon in het apparaat te steken en de injectie toe te dienen.
193
Waar moet u Rebif injecteren
•
Kies een plek op het lichaam waar u gaat inspuiten. Uw arts
zal u van advies dienen ten aanzien van mogelijke plekken
(geschikte plekken zijn o.a. de bovenkant van de dij en de
onderbuik). Het is aan te bevelen om goed bij te houden waar
u heeft gespoten en om steeds van injectieplaats te wisselen,
zodat u niet te vaak op dezelfde plek inspuit. Hierdoor wordt
het risico van afsterven van weefsel op de injectieplaats tot
een minimum beperkt.
N.B.: Gebruik geen plekken waarin u een verharding of harde
knobbel of pijn voelt; bespreek uw bevindingen met uw arts
of een verpleegkundige.
Veeg vóór het injecteren de huid op de injectieplaats schoon
met een alcoholdoekje. Laat de huid drogen. Als er nog een
beetje alcohol op uw huid is achtergebleven, kan dit een
prikkend gevoel geven.
•
Hoe moet u Rebif injecteren
•
Uw arts zal u vertellen hoe u de juiste dosis van 44 microgram kunt kiezen. Lees ook de
instructies in de handleiding die u bij uw apparaat (RebiSmart) hebt gekregen.
RebiSmart
•
•
•
•
•
Zorg ervoor dat de op het scherm van het apparaat getoonde dosis
overeenkomt met de voorgeschreven dosis van 44 microgram voordat u
de injectie toedient.
Plaats RebiSmart in een rechte hoek (90°) op de huid.
Druk op de injectieknop. Tijdens het injecteren knippert de knop met een
groen licht.
Wacht tot het groene licht uitgaat. Dit betekent dat de injectie volledig
toegediend is.
Verwijder RebiSmart van de injectieplaats.
Na de injectie van Rebif met RebiSmart
•
Verwijder de naald en gooi die weg volgens de gebruikershandleiding die u bij uw apparaat hebt
gekregen.
•
Masseer de injectieplaats zachtjes met een plukje watten of een gaasje.
•
Bewaar uw apparaat met een patroon Rebif erin volgens de aanwijzingen in rubriek 5 "Hoe
bewaart u Rebif".
Als u nog vragen hebt, stel deze dan aan uw arts, verpleegkundige of apotheker.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
In het geval dat u per ongeluk te veel oplossing heeft ingespoten, neemt u dan direct contact op met
uw arts.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Indien u een dosis heeft overgeslagen, ga dan verder met uw behandeling op de eerstvolgende dag
waarop u volgens schema dient te spuiten. Gebruik geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te
halen.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Het is mogelijk dat de effecten van Rebif niet meteen waarneembaar zijn. Daarom mag u Rebif niet
stopzetten, maar moet u het regelmatig blijven gebruiken om het gewenste resultaat te bereiken. Als u
twijfelt aan de voordelen, raadpleeg dan uw arts.
194
U moet de behandeling niet staken zonder uw arts eerst te raadplegen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Informeer direct uw arts en stop onmiddellijk met het gebruik van Rebif als u een van de
volgende ernstige bijwerkingen ervaart:
•
Ernstige allergische (overgevoeligheids-) reacties.
Indien u, direct na het toedienen van Rebif,
plotseling moeilijkheden ondervindt met ademen, soms in combinatie met zwelling van het
gelaat, lippen, tong of keel, netelroos, jeuk over het hele lichaam en een gevoel van zwakte of
flauwte, dient u onmiddellijk medische hulp in te roepen. Deze reacties komen
zelden
voor
(kunnen maximaal 1 op de 1.000 personen treffen).
Informeer direct uw arts als u een van de volgende mogelijke symptomen van een
leveraandoening
ervaart: geelzucht (vergeling van de huid of van het oogwit), uitgebreide jeuk,
verlies van eetlust gepaard gaande met misselijkheid, braken en het gemakkelijk krijgen van
blauwe plekken. Ernstige leveraandoeningen kunnen gepaard gaan met bijkomende symptomen,
bv. concentratieproblemen, slaperigheid en verwardheid.
Een
depressieve stoornis
komt
vaak
voor (kan tot 1 op de 10 personen treffen) bij patiënten,
behandeld voor multipele sclerose. Als u zich
depressief voelt of gedachten over zelfmoord
krijgt,
meld dit direct aan uw arts.
•
•
Neem contact op met uw arts als u een van de volgende bijwerkingen heeft:
•
Griepachtige verschijnselen,
zoals hoofdpijn, koorts, koude rillingen, spier- en
gewrichtspijnen, moeheid en misselijkheid komen
zeer vaak
voor (kunnen meer dan 1 op de
10 personen treffen).
Deze symptomen zijn doorgaans mild van aard en treden vaker op aan het begin van de
behandeling; bij langer gebruik nemen zij af.
Om te helpen deze symptomen te verminderen, kan uw arts u adviseren om een
koortsverlagende pijnstiller te gebruiken voordat u een dosis Rebif toedient en vervolgens tot
24 uur na iedere injectie.
Reacties op de injectieplaats,
waaronder roodheid, zwelling, verkleuring, ontsteking, pijn en
huidafbraak komen
zeer vaak
voor.
Het optreden van reacties op de injectieplaats neemt gewoonlijk in de loop van de tijd af.
Afsterven van weefsel (necrose), abcessen, weefselophoping op de injectieplaats komen
soms
voor (kunnen maximaal 1 op de 100 personen treffen).
Zie de aanbevelingen in rubriek “Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?” om
het risico op injectieplaatsreacties te minimaliseren.
Het kan voorkomen dat de injectieplaats geïnfecteerd raakt (soms); de huid kan opzwellen,
gevoelig en hard worden en het gebied kan erg pijnlijk worden. Indien u een van deze
symptomen ervaart, neem dan contact op met uw arts voor advies.
Sommige
laboratoriumwaarden
kunnen veranderen. Deze veranderingen worden meestal niet
door de patiënt opgemerkt (er zijn geen symptomen) en in het algemeen zijn ze omkeerbaar en
mild. In de meeste gevallen is speciale behandeling ervan niet noodzakelijk.
Het aantal rode bloedcellen, witte bloedcellen of bloedplaatjes kunnen elk afzonderlijk afnemen
(zeer vaak)
of allemaal tegelijkertijd
(zelden).
Mogelijke symptomen als gevolg van deze
195
•
•
veranderingen kunnen moeheid, verminderd vermogen om infecties tegen te gaan,
bloeduitstortingen of onverklaarbare bloedingen zijn. Onderzoeken van de leverfunctie kunnen
verstoord zijn
(zeer vaak).
Leverontstekingen zijn ook gemeld (soms). Indien u echter
verschijnselen ervaart die op een leveraandoening wijzen, zoals een verlies van eetlust gepaard
gaande met andere verschijnselen zoals misselijkheid, braken of geelzucht neem dan
onmiddellijk contact op met uw arts (zie hierboven “Informeer direct uw arts…”).
•
Een
schildklierafwijking
komt
soms
voor. De schildklier kan of te hard of te langzaam werken.
Deze veranderingen in schildklierwerking zullen vrijwel nooit door de patiënt als symptomen
ervaren worden. Uw arts kan echter, waar nodig, onderzoek aanbevelen.
MS pseudo-relaps
(frequentie
onbekend):
Het is mogelijk dat u in het begin van uw
behandeling met Rebif symptomen ervaart, welke lijken op een multipele sclerose relaps.
Bijvoorbeeld, uw spieren kunnen erg gespannen of zwak aanvoelen, u belemmerend vrij te
bewegen. In sommige gevallen worden zulke symptomen geassocieerd met koorts of
griepachtige verschijnselen zoals hierboven beschreven. Als u een van deze bijwerkingen
bemerkt, raadpleeg dan uw arts.
•
Andere mogelijke bijwerkingen:
Zeer vaak (kan meer dan 1 op de 10 personen treffen):
•
Hoofdpijn
Vaak (kunnen maximaal 1 op de 10 personen treffen):
•
Slapeloosheid (moeilijkheden om te slapen)
•
Diarree, misselijkheid en braken
•
Jeuk, huiduitslag
•
Spier- en gewrichtspijn
•
Moeheid, koorts, koude rillingen
•
Haaruitval
Soms (kunnen maximaal 1 op de 100 personen treffen):
•
Netelroos
•
Epileptische aanvallen
•
Leverontsteking (hepatitis)
•
Ademhalingsmoeilijkheden
•
Bloedstolsels in de bloedvaten, zoals diepe adertrombose
•
Netvliesaandoeningen (achterkant van het oog), zoals ontsteking of bloedstolsels met daaruit
voortkomende aandoeningen aan het gezichtsvermogen (afwijkingen of verlies van het
gezichtsvermogen)
•
Meer zweten
Zelden (kunnen maximaal 1 op de 1.000 personen treffen):
•
Zelfmoordpoging
•
Ernstige huidreacties – sommige met slijmvliesbeschadigingen
•
Bloedstolsels in de kleine bloedvaten die uw nieren kunnen aantasten (trombotische
trombocytopenische purpura of hemolytisch uremisch syndroom). Verschijnselen kunnen het
vaker optreden van bloeduitstortingen, bloeding, koorts, extreme zwakte, hoofdpijn,
duizeligheid of een licht gevoel in het hoofd omvatten. Uw arts kan veranderingen in uw bloed
en de functie van uw nieren constateren.
•
Door geneesmiddel geïnduceerde lupus erythematosus: een bijwerking bij langdurig gebruik
van Rebif. De symptomen die kunnen optreden, zijn spierpijn, gewrichtspijn en zwelling en
huiduitslag. Er kunnen ook andere verschijnselen bij u optreden, zoals koorts, gewichtsverlies
en moeheid. Doorgaans verdwijnen de symptomen binnen één of twee weken nadat u bent
gestopt met de behandeling.
196
•
Nierproblemen, waaronder littekenvorming waardoor uw nierfunctie kan afnemen.
Als u enkele van de volgende symptomen, of al deze symptomen, krijgt:
-
schuimende urine
-
moeheid
- zwelling, vooral in de enkels en oogleden, en gewichtstoename.
Neem contact op met uw arts, want dit kunnen verschijnselen zijn van een mogelijk
nierprobleem.
De volgende bijwerkingen zijn gemeld voor interferon-bèta (frequentie niet bekend):
•
Duizeligheid
•
Zenuwachtigheid
•
Verlies van eetlust
•
Verwijding van de bloedvaten en hartkloppingen
•
Onregelmatigheden en/of wijzigingen in de menstruatie.
•
Pulmonale arteriële hypertensie – een aandoening waarbij de bloedvaten in de longen ernstig
zijn vernauwd, wat leidt tot een hoge bloeddruk in de bloedvaten die bloed van het hart naar de
longen voeren. Pulmonale arteriële hypertensie is op verscheidene tijdstippen tijdens de
behandeling geconstateerd, waaronder enkele jaren na aanvang van de behandeling met Rebif.
•
Ontsteking van het vetweefsel onder de huid (panniculitis), waardoor de huid hard kan
aanvoelen en er mogelijk pijnlijke, rode bultjes of vlekken ontstaan.
U dient de behandeling niet te beëindigen of te wijzigen zonder advies van uw arts in te winnen.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Bijwerkingen bij kinderen en jongeren zijn vergelijkbaar met de bijwerkingen die bij volwassenen zijn
waargenomen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het etiket na
EXP.
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren. (Om toevallig bevriezen te voorkomen niet in de nabijheid van het
vriesvak leggen).
Na de eerste injectie binnen 28 dagen gebruiken.
Het apparaat (RebiSmart) met een voorgevulde patroon met Rebif moet in de bewaardoos bewaard
worden in een koelkast (2°C – 8°C). Voor gebruik buitenshuis mag u Rebif uit de koelkast halen en
bewaren beneden 25°C voor een eenmalige periode van maximaal 14 dagen. Daarna dient Rebif terug
in de koelkast gezet te worden en gebruikt te worden voor de uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
197
Gebruik dit geneesmiddel niet als u merkt dat er enige zichtbare tekenen van bederf zijn, bv. als de
oplossing in de patroon niet meer helder en kleurloos is of als die deeltjes bevat.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
•
De werkzame stof in dit middel is interferon-bèta-1a. Elke patroon bevat 132 microgram
overeenkomend met 36 miljoen Internationale Eenheden (IE) interferon-bèta-1a.
•
De andere stoffen in dit middel zijn mannitol, poloxamer 188, l-methionine, benzylalcohol,
natriumacetaat, azijnzuur, natriumhydroxide en water voor injecties.
Hoe ziet Rebif eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Voorgevulde patroon (type-1-glas) met een plunjerstop (rubber) en een krimpdop (aluminium en
halobutylrubber) met 1,5 ml oplossing. Verpakkingen met 4 of 12 patronen. Niet alle genoemde
verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
De patroon moet worden gebruikt met het RebiSmart elektronische injectieapparaat. Het apparaat
wordt apart geleverd.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Merck Europe B.V.
Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam
Nederland
Fabrikant
Merck Serono S.p.A.
Via delle Magnolie 15
I-70026 Modugno (Bari)
Italië
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
198
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Rebif 8,8 microgram/0,1 ml oplossing voor injectie in een patroon
Rebif 22 microgram/0,25 ml oplossing voor injectie in een patroon
Interferon-bèta-1a
Startverpakking
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Wat is Rebif en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u dit middel?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Rebif en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Rebif behoort tot een klasse geneesmiddelen die bekend staat onder de naam interferonen. Dit zijn
natuurlijk voorkomende stoffen die als boodschappers tussen cellen fungeren. Interferonen worden
door het lichaam zelf geproduceerd en spelen een belangrijke rol in het afweerstelsel
(immuunsysteem). Via mechanismen die men nog niet geheel begrijpt, helpen interferonen om de
schade aan het centrale zenuwstelsel als gevolg van multipele sclerose te beperken.
Rebif is een sterk gezuiverd, oplosbaar eiwit dat gelijksoortig is aan het natuurlijke interferon-bèta dat
wordt geproduceerd in het menselijk lichaam.
Rebif wordt gebruikt bij de behandeling van multipele sclerose. Aangetoond is dat Rebif het aantal en
de ernst van de aanvallen vermindert en de toename van de invaliditeit vertraagt. Het middel is ook
toegelaten voor gebruik bij patiënten die slechts eenmaal een klinisch voorval hebben meegemaakt dat
waarschijnlijk een eerste teken van multipele sclerose is.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
•
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
•
U heeft momenteel een ernstige depressie.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt.
•
•
Rebif dient uitsluitend te worden gebruikt onder toezicht van uw arts.
Lees en volg, voor behandeling met Rebif, zorgvuldig het advies zoals vermeld onder “Hoe
gebruikt u dit middel?” om het risico op necrose op de injectieplaats (afbraak van de huid en
199
•
•
vernietiging van weefsel) te verminderen, welke is gemeld bij patiënten die met Rebif werden
behandeld. Indien u vervelende lokale reacties ervaart, neemt u dan contact op met uw arts.
Neem contact op met uw arts of apotheker over een eventuele allergie (overgevoeligheid) voor
andere geneesmiddelen voordat u Rebif gebruikt.
Tijdens uw behandeling kunnen er bloedstolsels ontstaan in de kleine bloedvaten. Deze
bloedstolsels kunnen uw nieren aantasten. Dit kan een aantal weken tot een aantal jaren na het
starten met Rebif gebeuren. Uw arts zal mogelijk uw bloeddruk, bloed (het aantal bloedplaatjes)
en de functie van uw nieren willen controleren.
Informeer uw arts indien u lijdt aan een ziekte van
•
het beenmerg
•
de nieren
•
de lever
•
het hart
•
de schildklier
•
of indien u heeft geleden aan een depressieve stoornis
•
of indien u een voorgeschiedenis van epileptische aanvallen heeft
zodat hij/zij uw behandeling nauwgezet kan volgen en op elke verslechtering van deze aandoeningen
kan letten.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Rebif nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
In het bijzonder dient u uw arts te vertellen of u anti-epileptica of antidepressiva gebruikt.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Er worden geen schadelijke effecten op met moedermelk gevoede pasgeborenen/zuigelingen
verwacht. Rebif kan tijdens borstvoeding worden gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Bepaalde effecten van de ziekte zelf of van de behandeling kunnen invloed hebben op uw
rijvaardigheid of uw vermogen machines te gebruiken. Indien u hieromtrent bezorgd bent, kunt u dit
het beste bespreken met uw arts.
Rebif bevat natrium en benzylalcohol
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
Dit middel bevat 0,5 mg benzylalcohol per dosis van 0,1 ml en 1,25 mg benzylalcohol per dosis van
0,25 ml. Benzylalcohol kan allergische reacties veroorzaken.
Benzylalcohol is in verband gebracht met het risico op ernstige bijwerkingen, waaronder
ademhalingsproblemen (zogenoemd ‘gasping’-syndroom) bij jonge kinderen.
Niet langer dan een week gebruiken bij jonge kinderen (jonger dan 3 jaar), tenzij geadviseerd door uw
arts of apotheker.
Vraag uw arts of apotheker om advies als u zwanger bent of borstvoeding geeft, of als u een lever- of
nieraandoening heeft. Grote hoeveelheden benzylalcohol kunnen zich namelijk ophopen in uw
lichaam en bijwerkingen veroorzaken (zogenoemde metabole acidose).
200
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Dit geneesmiddel is voor meervoudig gebruik.
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts.
Beginnen met de behandeling
In de beginfase van de behandeling wordt de dosis in een periode van 4 weken geleidelijk verhoogd
(een zogenaamde ‘titratie van de dosis’) om sommige bijwerkingen te verminderen, waarbij de
volgende aanbevelingen gelden:
•
Gedurende week 1 en 2 wordt Rebif 8,8 microgram driemaal per week toegediend.
•
Gedurende week 3 en 4 wordt Rebif 22 microgram driemaal per week toegediend.
Vanaf de 5
e
week, nadat u de startperiode voltooid heeft, volgt u het gebruikelijke doseringsschema
dat uw arts u heeft voorgeschreven.
Dosis
De gebruikelijke dosering is 44 microgram (12 miljoen Internationale Eenheden) driemaal per week
toegediend.
Een lagere dosis van 22 microgram (6 miljoen IE) driemaal per week toegediend wordt aanbevolen
voor patiënten met multipele sclerose die de hoge dosis niet verdragen.
Rebif dient driemaal per week toegediend te worden, en indien mogelijk:
•
elke week op dezelfde drie dagen van de week (maar waar tenminste 48 uur tussen zitten,
bijvoorbeeld op maandag, woensdag, vrijdag)
•
op hetzelfde tijdstip van de dag (bij voorkeur ’s avonds).
Gebruik bij kinderen en jongeren (2 tot 17 jaar oud)
Er is geen formeel klinisch onderzoek uitgevoerd bij kinderen of jongeren. Er zijn echter enkele
klinische gegevens beschikbaar die erop duiden dat het veiligheidsprofiel bij kinderen en jongeren die
Rebif 22 microgram of Rebif 44 microgram driemaal per week toegediend krijgen, vergelijkbaar is
met het veiligheidsprofiel dat bij volwassenen wordt gezien.
Gebruik bij kinderen (onder de 2 jaar)
Rebif wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen onder de 2 jaar.
Wijze van toediening
•
Rebif is bestemd voor inspuiting onder de huid (subcutaan).
•
De eerste injectie(s) moet(en) worden gegeven onder toezicht van een gekwalificeerde
verpleegkundige of andere deskundige (arts). Na een adequate training daarvoor gekregen te
hebben kunt u zelf, een familielid, vriend of zorgverlener de Rebif patronen met uw apparaat
gebruiken om het geneesmiddel thuis toe te dienen.
•
De startverpakking bevat twee identieke patronen met Rebif. Het maakt niet uit met welke
patroon u uw behandeling begint.
•
De patroon moet worden gebruikt met het RebiSmart elektronische injectieapparaat.
•
De volledige gebruikershandleiding wordt bij uw apparaat geleverd. U moet deze instructies
nauwgezet volgen.
•
Hieronder worden in het kort instructies gegeven voor het gebruik van Rebif patronen.
Vóór u begint
•
Was uw handen grondig met water en zeep.
•
Trek de plastic folie van de blisterverpakking en neem de Rebif patroon uit de verpakking.
201
•
•
Controleer (net nadat u de patroon uit de koelkast hebt genomen) of de patroon niet per ongeluk
bevroren is in de verpakking of in het apparaat. U mag een oplossing alleen gebruiken wanneer
deze helder tot melkwit is, geen deeltjes bevat en geen tekenen van bederf vertoont.
Volg de instructies in de gebruikershandleiding (Gebruiksaanwijzing) die bij uw apparaat hoort
om de patroon in het apparaat te steken en de injectie toe te dienen.
Waar moet u Rebif injecteren
•
Kies een plek op het lichaam waar u gaat inspuiten. Uw arts
zal u van advies dienen ten aanzien van mogelijke plekken
(geschikte plekken zijn o.a. de bovenkant van de dij en de
onderbuik). Het is aan te bevelen om goed bij te houden waar
u heeft gespoten en om steeds van injectieplaats te wisselen,
zodat u niet te vaak op dezelfde plek inspuit. Hierdoor wordt
het risico van afsterven van weefsel op de injectieplaats tot
een minimum beperkt.
N.B.: Gebruik geen plekken waarin u een verharding of harde
knobbel of pijn voelt; bespreek uw bevindingen met uw arts
of een verpleegkundige.
Veeg vóór het injecteren de huid op de injectieplaats schoon
met een alcoholdoekje. Laat de huid drogen. Als er nog een
beetje alcohol op uw huid is achtergebleven, kan dit een
prikkend gevoel geven.
•
Hoe moet u Rebif injecteren
•
Uw arts zal u vertellen hoe u de juiste dosis kunt kiezen. Lees ook de instructies in de
handleiding die u bij uw apparaat (RebiSmart) hebt gekregen.
RebiSmart
•
•
•
RebiSmart is geprogrammeerd om u door het hele startproces te leiden.
Het apparaat verhoogt de dosis automatisch in de instellingsperiode. Het
vertelt u ook wanneer u de patroon moet verwisselen.
U moet de dosis die uw arts u heeft voorgeschreven instellen via het
menu van RebiSmart, zodat uw dosis correct wordt geregistreerd.
Om het “start/titratie”-menu te activeren, moet u eerst 44 microgram
kiezen, en daarna “initiation/titration” (start/titratie), druk dan op
“change” (wijzigen), kies “on” (aan), druk op “ok” en bevestig
“initiation/titration on” (start/titratie aan) door op “ok” te drukken.
•
•
•
•
•
Het apparaat zorgt ervoor dat:
−
Gedurende week 1 en 2 Rebif 8,8 microgram driemaal per week wordt toegediend.
−
Gedurende week 3 en 4 Rebif 22 microgram driemaal per week wordt toegediend.
−
Vanaf week 5 schakelt RebiSmart automatisch over naar het gebruikelijke
doseringsschema.
Plaats RebiSmart in een rechte hoek (90°) op de huid.
Druk op de injectieknop. Tijdens het injecteren knippert de knop met een groen licht.
Wacht tot het groene licht uitgaat. Dit betekent dat de injectie volledig toegediend is.
Verwijder RebiSmart van de injectieplaats.
Na de injectie van Rebif met RebiSmart
•
Verwijder de naald en gooi die weg volgens de gebruikershandleiding die u bij uw apparaat hebt
gekregen.
•
Masseer de injectieplaats zachtjes met een plukje watten of een gaasje.
•
Bewaar uw apparaat met een patroon Rebif erin volgens de aanwijzingen in rubriek 5 "Hoe
bewaart u Rebif".
202
Als u nog vragen hebt, stel deze dan aan uw arts, verpleegkundige of apotheker.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
In het geval dat u per ongeluk te veel oplossing heeft ingespoten, neemt u dan direct contact op met
uw arts.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Indien u een dosis heeft overgeslagen, ga dan verder met uw behandeling op de eerstvolgende dag
waarop u volgens schema dient te spuiten. Gebruik geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te
halen.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Het is mogelijk dat de effecten van Rebif niet meteen waarneembaar zijn. Daarom mag u Rebif niet
stopzetten, maar moet u het regelmatig blijven gebruiken om het gewenste resultaat te bereiken. Als u
twijfelt aan de voordelen, raadpleeg dan uw arts.
U moet de behandeling niet staken zonder uw arts eerst te raadplegen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Informeer direct uw arts en stop onmiddellijk met het gebruik van Rebif als u een van de
volgende ernstige bijwerkingen ervaart:
•
Ernstige allergische (overgevoeligheids-) reacties.
Indien u, direct na het toedienen van Rebif,
plotseling moeilijkheden ondervindt met ademen, soms in combinatie met zwelling van het
gelaat, lippen, tong of keel, netelroos, jeuk over het hele lichaam en een gevoel van zwakte of
flauwte, dient u onmiddellijk medische hulp in te roepen. Deze reacties komen
zelden
voor
(kunnen maximaal 1 op de 1.000 personen treffen).
Informeer direct uw arts als u een van de volgende mogelijke symptomen van een
leveraandoening
ervaart: geelzucht (vergeling van de huid of van het oogwit), uitgebreide jeuk,
verlies van eetlust gepaard gaande met misselijkheid, braken en het gemakkelijk krijgen van
blauwe plekken. Ernstige leveraandoeningen kunnen gepaard gaan met bijkomende symptomen,
bv. concentratieproblemen, slaperigheid en verwardheid.
Een
depressieve stoornis
komt
vaak
voor (kan tot 1 op de 10 personen treffen) bij patiënten,
behandeld voor multipele sclerose. Als u zich
depressief voelt of gedachten over zelfmoord
krijgt,
meld dit direct aan uw arts.
•
•
Neem contact op met uw arts als u een van de volgende bijwerkingen heeft:
•
Griepachtige verschijnselen,
zoals hoofdpijn, koorts, koude rillingen, spier- en
gewrichtspijnen, moeheid en misselijkheid komen
zeer vaak
voor (kunnen meer dan 1 op de
10 personen treffen).
Deze symptomen zijn doorgaans mild van aard en treden vaker op aan het begin van de
behandeling; bij langer gebruik nemen zij af.
Om te helpen deze symptomen te verminderen, kan uw arts u adviseren om een
koortsverlagende pijnstiller te gebruiken voordat u een dosis Rebif toedient en vervolgens tot
24 uur na iedere injectie.
203
•
Reacties op de injectieplaats,
waaronder roodheid, zwelling, verkleuring, ontsteking, pijn en
huidafbraak komen
zeer vaak
voor.
Het optreden van reacties op de injectieplaats neemt gewoonlijk in de loop van de tijd af.
Afsterven van weefsel (necrose), abcessen, weefselophoping op de injectieplaats komen
soms
voor (kunnen maximaal 1 op de 100 personen treffen).
Zie de aanbevelingen in rubriek “Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?” om
het risico op injectieplaatsreacties te minimaliseren.
Het kan voorkomen dat de injectieplaats geïnfecteerd raakt (soms); de huid kan opzwellen,
gevoelig en hard worden en het gebied kan erg pijnlijk worden. Indien u een van deze
symptomen ervaart, neem dan contact op met uw arts voor advies.
Sommige
laboratoriumwaarden
kunnen veranderen. Deze veranderingen worden meestal niet
door de patiënt opgemerkt (er zijn geen symptomen) en in het algemeen zijn ze omkeerbaar en
mild. In de meeste gevallen is speciale behandeling ervan niet noodzakelijk.
Het aantal rode bloedcellen, witte bloedcellen of bloedplaatjes kunnen elk afzonderlijk afnemen
(zeer vaak)
of allemaal tegelijkertijd
(zelden).
Mogelijke symptomen als gevolg van deze
veranderingen kunnen moeheid, verminderd vermogen om infecties tegen te gaan,
bloeduitstortingen of onverklaarbare bloedingen zijn. Onderzoeken van de leverfunctie kunnen
verstoord zijn
(zeer vaak).
Leverontstekingen zijn ook gemeld (soms). Indien u echter
verschijnselen ervaart die op een leveraandoening wijzen, zoals een verlies van eetlust gepaard
gaande met andere verschijnselen zoals misselijkheid, braken of geelzucht neem dan
onmiddellijk contact op met uw arts (zie hierboven “Informeer direct uw arts…”).
Een
schildklierafwijking
komt
soms
voor. De schildklier kan of te hard of te langzaam werken.
Deze veranderingen in schildklierwerking zullen vrijwel nooit door de patiënt als symptomen
ervaren worden. Uw arts kan echter, waar nodig, onderzoek aanbevelen.
MS pseudo-relaps
(frequentie
onbekend):
Het is mogelijk dat u in het begin van uw
behandeling met Rebif symptomen ervaart, welke lijken op een multipele sclerose relaps.
Bijvoorbeeld, uw spieren kunnen erg gespannen of zwak aanvoelen, u belemmerend vrij te
bewegen. In sommige gevallen worden zulke symptomen geassocieerd met koorts of
griepachtige verschijnselen zoals hierboven beschreven. Als u een van deze bijwerkingen
bemerkt, raadpleeg dan uw arts.
•
•
•
Andere mogelijke bijwerkingen:
Zeer vaak (kan meer dan 1 op de 10 personen treffen):
•
Hoofdpijn
Vaak (kunnen maximaal 1 op de 10 personen treffen):
•
Slapeloosheid (moeilijkheden om te slapen)
•
Diarree, misselijkheid en braken
•
Jeuk, huiduitslag
•
Spier- en gewrichtspijn
•
Moeheid, koorts, koude rillingen
•
Haaruitval
Soms (kunnen maximaal 1 op de 100 personen treffen):
•
Netelroos
•
Epileptische aanvallen
•
Leverontsteking (hepatitis)
•
Ademhalingsmoeilijkheden
•
Bloedstolsels in de bloedvaten, zoals diepe adertrombose
•
Netvliesaandoeningen (achterkant van het oog), zoals ontsteking of bloedstolsels met daaruit
voortkomende aandoeningen aan het gezichtsvermogen (afwijkingen of verlies van het
gezichtsvermogen)
204
•
Meer zweten
Zelden (kunnen maximaal 1 op de 1.000 personen treffen):
•
Zelfmoordpoging
•
Ernstige huidreacties – sommige met slijmvliesbeschadigingen
•
Bloedstolsels in de kleine bloedvaten die uw nieren kunnen aantasten (trombotische
trombocytopenische purpura of hemolytisch uremisch syndroom). Verschijnselen kunnen het
vaker optreden van bloeduitstortingen, bloeding, koorts, extreme zwakte, hoofdpijn,
duizeligheid of een licht gevoel in het hoofd omvatten. Uw arts kan veranderingen in uw bloed
en de functie van uw nieren constateren.
•
Door geneesmiddel geïnduceerde lupus erythematosus: een bijwerking bij langdurig gebruik
van Rebif. De symptomen die kunnen optreden, zijn spierpijn, gewrichtspijn en zwelling en
huiduitslag. Er kunnen ook andere verschijnselen bij u optreden, zoals koorts, gewichtsverlies
en moeheid. Doorgaans verdwijnen de symptomen binnen één of twee weken nadat u bent
gestopt met de behandeling.
•
Nierproblemen, waaronder littekenvorming waardoor uw nierfunctie kan afnemen.
Als u enkele van de volgende symptomen, of al deze symptomen, krijgt:
-
schuimende urine
-
moeheid
- zwelling, vooral in de enkels en oogleden, en gewichtstoename.
Neem contact op met uw arts, want dit kunnen verschijnselen zijn van een mogelijk
nierprobleem.
De volgende bijwerkingen zijn gemeld voor interferon-bèta (frequentie niet bekend):
•
Duizeligheid
•
Zenuwachtigheid
•
Verlies van eetlust
•
Verwijding van de bloedvaten en hartkloppingen
•
Onregelmatigheden en/of wijzigingen in de menstruatie.
•
Pulmonale arteriële hypertensie – een aandoening waarbij de bloedvaten in de longen ernstig
zijn vernauwd, wat leidt tot een hoge bloeddruk in de bloedvaten die bloed van het hart naar de
longen voeren. Pulmonale arteriële hypertensie is op verscheidene tijdstippen tijdens de
behandeling geconstateerd, waaronder enkele jaren na aanvang van de behandeling met Rebif.
•
Ontsteking van het vetweefsel onder de huid (panniculitis), waardoor de huid hard kan
aanvoelen en er mogelijk pijnlijke, rode bultjes of vlekken ontstaan.
U dient de behandeling niet te beëindigen of te wijzigen zonder advies van uw arts in te winnen.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Bijwerkingen bij kinderen en jongeren zijn vergelijkbaar met de bijwerkingen die bij volwassenen zijn
waargenomen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het etiket na
EXP.
205
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren. (Om toevallig bevriezen te voorkomen niet in de nabijheid van het
vriesvak leggen).
Na de eerste injectie binnen 28 dagen gebruiken.
Het apparaat (RebiSmart) met een voorgevulde patroon met Rebif moet in de bewaardoos bewaard
worden in een koelkast (2°C – 8°C). Voor gebruik buitenshuis mag u Rebif uit de koelkast halen en
bewaren beneden 25°C voor een eenmalige periode van maximaal 14 dagen. Daarna dient Rebif terug
in de koelkast gezet te worden en gebruikt te worden voor de uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Gebruik dit geneesmiddel niet als u merkt dat er enige zichtbare tekenen van bederf zijn, bv. als de
oplossing in de patroon niet meer helder en kleurloos is of als die deeltjes bevat.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
•
De werkzame stof in dit middel is interferon-bèta-1a. Elke patroon bevat 132 microgram
overeenkomend met 36 miljoen Internationale Eenheden (IE) interferon-bèta-1a.
•
De andere stoffen in dit middel zijn mannitol, poloxamer 188, l-methionine, benzylalcohol,
natriumacetaat, azijnzuur, natriumhydroxide en water voor injecties.
Hoe ziet Rebif eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Voorgevulde patroon (type-1-glas) met een plunjerstop (rubber) en een krimpdop (aluminium en
halobutylrubber) met 1,5 ml oplossing. Verpakkingen met 2 patronen.
De patroon moet worden gebruikt met het RebiSmart elektronische injectieapparaat. Het apparaat
wordt apart geleverd.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Merck Europe B.V.
Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam
Nederland
Fabrikant
Merck Serono S.p.A.
Via delle Magnolie 15
I-70026 Modugno (Bari)
Italië
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
206
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Rebif 22 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen
Interferon-bèta-1a
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Wat is Rebif en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u dit middel?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Rebif en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Rebif behoort tot een klasse geneesmiddelen die bekend staat onder de naam interferonen. Dit zijn
natuurlijk voorkomende stoffen die als boodschappers tussen cellen fungeren. Interferonen worden
door het lichaam zelf geproduceerd en spelen een belangrijke rol in het afweerstelsel
(immuunsysteem). Via mechanismen die men nog niet geheel begrijpt, helpen interferonen om de
schade aan het centrale zenuwstelsel als gevolg van multipele sclerose te beperken.
Rebif is een sterk gezuiverd, oplosbaar eiwit dat gelijksoortig is aan het natuurlijke interferon-bèta dat
wordt geproduceerd in het menselijk lichaam.
Rebif wordt gebruikt bij de behandeling van multipele sclerose. Aangetoond is dat Rebif het aantal en
de ernst van de aanvallen vermindert en de toename van de invaliditeit vertraagt.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
•
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
•
U heeft momenteel een ernstige depressie.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt.
•
•
Rebif dient uitsluitend te worden gebruikt onder toezicht van uw arts.
Lees en volg, voor behandeling met Rebif, zorgvuldig het advies zoals vermeld onder “Hoe
gebruikt u dit middel?” om het risico op necrose op de injectieplaats (afbraak van de huid en
vernietiging van weefsel) te verminderen, welke is gemeld bij patiënten die met Rebif werden
behandeld. Indien u vervelende lokale reacties ervaart, neemt u dan contact op met uw arts.
Neem contact op met uw arts of apotheker over een eventuele allergie (overgevoeligheid) voor
andere geneesmiddelen voordat u Rebif gebruikt.
•
207
•
Tijdens uw behandeling kunnen er bloedstolsels ontstaan in de kleine bloedvaten. Deze
bloedstolsels kunnen uw nieren aantasten. Dit kan een aantal weken tot een aantal jaren na het
starten met Rebif gebeuren. Uw arts zal mogelijk uw bloeddruk, bloed (het aantal bloedplaatjes)
en de functie van uw nieren willen controleren.
Informeer uw arts indien u lijdt aan een ziekte van
•
het beenmerg
•
de nieren
•
de lever
•
het hart
•
de schildklier
•
of indien u heeft geleden aan een depressieve stoornis
•
of indien u een voorgeschiedenis van epileptische aanvallen heeft
zodat hij/zij uw behandeling nauwgezet kan volgen en op elke verslechtering van deze aandoeningen
kan letten.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Rebif nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
In het bijzonder dient u uw arts te vertellen of u anti-epileptica of antidepressiva gebruikt.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Er worden geen schadelijke effecten op met moedermelk gevoede pasgeborenen/zuigelingen
verwacht. Rebif kan tijdens borstvoeding worden gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Bepaalde effecten van de ziekte zelf of van de behandeling kunnen invloed hebben op uw
rijvaardigheid of uw vermogen machines te gebruiken. Indien u hieromtrent bezorgd bent, kunt u dit
het beste bespreken met uw arts.
Rebif bevat natrium en benzylalcohol
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
Dit middel bevat 2,5 mg benzylalcohol per dosis. Benzylalcohol kan allergische reacties veroorzaken.
Benzylalcohol is in verband gebracht met het risico op ernstige bijwerkingen, waaronder
ademhalingsproblemen (zogenoemd ‘gasping’-syndroom) bij jonge kinderen.
Niet langer dan een week gebruiken bij jonge kinderen (jonger dan 3 jaar), tenzij geadviseerd door uw
arts of apotheker.
Vraag uw arts of apotheker om advies als u zwanger bent of borstvoeding geeft, of als u een lever- of
nieraandoening heeft. Grote hoeveelheden benzylalcohol kunnen zich namelijk ophopen in uw
lichaam en bijwerkingen veroorzaken (zogenoemde metabole acidose).
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts.
208
Dosis
De gebruikelijke dosering is 44 microgram (12 miljoen Internationale Eenheden) driemaal per week
toegediend. Uw arts heeft u een lagere dosis voorgeschreven van 22 microgram (6 miljoen IE),
driemaal per week toegediend. Deze lagere dosis wordt aanbevolen voor patiënten die de hoge dosis
niet verdragen.
Rebif dient driemaal per week toegediend te worden, en indien mogelijk:
•
elke week op dezelfde drie dagen van de week (maar waar tenminste 48 uur tussen zitten,
bijvoorbeeld op maandag, woensdag, vrijdag)
•
op hetzelfde tijdstip van de dag (bij voorkeur ’s avonds).
Gebruik bij kinderen en jongeren (2 tot 17 jaar oud)
Er is geen formeel klinisch onderzoek uitgevoerd bij kinderen of jongeren. Er zijn echter enkele
klinische gegevens beschikbaar die erop duiden dat het veiligheidsprofiel bij kinderen en jongeren die
Rebif 22 microgram of Rebif 44 microgram driemaal per week toegediend krijgen, vergelijkbaar is
met het veiligheidsprofiel dat bij volwassenen wordt gezien.
Gebruik bij kinderen (onder de 2 jaar)
Rebif wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen onder de 2 jaar.
Wijze van toediening
•
Rebif wordt toegediend door onderhuidse injectie (subcutaan) door middel van een voorgevulde
pen, genaamd “RebiDose”.
•
Gebruik elke RebiDose slechts eenmalig.
•
De eerste injectie(s) moet(en) worden gegeven onder toezicht van een gekwalificeerde
verpleegkundige of andere deskundige (arts). Na een adequate training daarvoor gekregen te
hebben kunt u zelf, een familielid, vriend of zorgverlener de Rebif voorgevulde pen gebruiken
om het geneesmiddel thuis toe te dienen.
•
Wanneer u dit doet, lees en volg dan zorgvuldig de
“RebiDose gebruiksaanwijzing”,
welke
apart in het boekje beschikbaar is.
Alleen heldere tot opaalachtige oplossing zonder deeltjes en zonder enig zichtbaar teken van bederf
dient gebruikt te worden.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
In het geval dat u per ongeluk te veel oplossing heeft ingespoten, neemt u dan direct contact op met
uw arts.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Indien u een dosis heeft overgeslagen, ga dan verder met uw behandeling op de eerstvolgende dag
waarop u volgens schema dient te spuiten. Gebruik geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te
halen.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Het is mogelijk dat de effecten van Rebif niet meteen waarneembaar zijn. Daarom mag u Rebif niet
stopzetten, maar moet u het regelmatig blijven gebruiken om het gewenste resultaat te bereiken. Als u
twijfelt aan de voordelen, raadpleeg dan uw arts.
U moet de behandeling niet staken zonder uw arts eerst te raadplegen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
209
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Informeer direct uw arts en stop onmiddellijk met het gebruik van Rebif als u een van de
volgende ernstige bijwerkingen ervaart:
•
Ernstige allergische (overgevoeligheids-) reacties.
Indien u, direct na het toedienen van Rebif,
plotseling moeilijkheden ondervindt met ademen, soms in combinatie met zwelling van het
gelaat, lippen, tong of keel, netelroos, jeuk over het hele lichaam en een gevoel van zwakte of
flauwte, dient u onmiddellijk medische hulp in te roepen. Deze reacties komen
zelden
voor
(kunnen maximaal 1 op de 1.000 personen treffen).
Informeer direct uw arts als u een van de volgende mogelijke symptomen van een
leveraandoening
ervaart: geelzucht (vergeling van de huid of van het oogwit), uitgebreide jeuk,
verlies van eetlust gepaard gaande met misselijkheid, braken en het gemakkelijk krijgen van
blauwe plekken. Ernstige leveraandoeningen kunnen gepaard gaan met bijkomende symptomen,
bv. concentratieproblemen, slaperigheid en verwardheid.
Een
depressieve stoornis
komt
vaak
voor (kan tot 1 op de 10 personen treffen) bij patiënten,
behandeld voor multipele sclerose. Als u zich
depressief voelt of gedachten over zelfmoord
krijgt,
meld dit direct aan uw arts.
•
•
Neem contact op met uw arts als u een van de volgende bijwerkingen heeft:
•
Griepachtige verschijnselen,
zoals hoofdpijn, koorts, koude rillingen, spier- en
gewrichtspijnen, moeheid en misselijkheid komen
zeer vaak
voor (kunnen meer dan 1 op de
10 personen treffen).
Deze symptomen zijn doorgaans mild van aard en treden vaker op aan het begin van de
behandeling; bij langer gebruik nemen zij af.
Om te helpen deze symptomen te verminderen, kan uw arts u adviseren om een
koortsverlagende pijnstiller te gebruiken voordat u een dosis Rebif toedient en vervolgens tot
24 uur na iedere injectie.
Reacties op de injectieplaats,
waaronder roodheid, zwelling, verkleuring, ontsteking, pijn en
huidafbraak komen
zeer vaak
voor.
Het optreden van reacties op de injectieplaats neemt gewoonlijk in de loop van de tijd af.
Afsterven van weefsel (necrose), abcessen, weefselophoping op de injectieplaats komen
soms
voor (kunnen maximaal 1 op de 100 personen treffen).
Zie de aanbevelingen in rubriek “Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?” om
het risico op injectieplaatsreacties te minimaliseren.
Het kan voorkomen dat de injectieplaats geïnfecteerd raakt (soms); de huid kan opzwellen,
gevoelig en hard worden en het gebied kan erg pijnlijk worden. Indien u een van deze
symptomen ervaart, neem dan contact op met uw arts voor advies.
Sommige
laboratoriumwaarden
kunnen veranderen. Deze veranderingen worden meestal niet
door de patiënt opgemerkt (er zijn geen symptomen) en in het algemeen zijn ze omkeerbaar en
mild. In de meeste gevallen is speciale behandeling ervan niet noodzakelijk.
Het aantal rode bloedcellen, witte bloedcellen of bloedplaatjes kunnen elk afzonderlijk afnemen
(zeer vaak)
of allemaal tegelijkertijd
(zelden).
Mogelijke symptomen als gevolg van deze
veranderingen kunnen moeheid, verminderd vermogen om infecties tegen te gaan,
bloeduitstortingen of onverklaarbare bloedingen zijn. Onderzoeken van de leverfunctie kunnen
verstoord zijn
(zeer vaak).
Leverontstekingen zijn ook gemeld (soms). Indien u echter
verschijnselen ervaart die op een leveraandoening wijzen, zoals een verlies van eetlust gepaard
gaande met andere verschijnselen zoals misselijkheid, braken of geelzucht neem dan
onmiddellijk contact op met uw arts (zie hierboven “Informeer direct uw arts…”).
210
•
•
•
Een
schildklierafwijking
komt
soms
voor. De schildklier kan of te hard of te langzaam werken.
Deze veranderingen in schildklierwerking zullen vrijwel nooit door de patiënt als symptomen
ervaren worden. Uw arts kan echter, waar nodig, onderzoek aanbevelen.
MS pseudo-relaps
(frequentie
onbekend):
Het is mogelijk dat u in het begin van uw
behandeling met Rebif symptomen ervaart, welke lijken op een multipele sclerose relaps.
Bijvoorbeeld, uw spieren kunnen erg gespannen of zwak aanvoelen, u belemmerend vrij te
bewegen. In sommige gevallen worden zulke symptomen geassocieerd met koorts of
griepachtige verschijnselen zoals hierboven beschreven. Als u een van deze bijwerkingen
bemerkt, raadpleeg dan uw arts.
•
Andere mogelijke bijwerkingen:
Zeer vaak (kan meer dan 1 op de 10 personen treffen):
•
Hoofdpijn
Vaak (kunnen maximaal 1 op de 10 personen treffen):
•
Slapeloosheid (moeilijkheden om te slapen)
•
Diarree, misselijkheid en braken
•
Jeuk, huiduitslag
•
Spier- en gewrichtspijn
•
Moeheid, koorts, koude rillingen
•
Haaruitval
Soms (kunnen maximaal 1 op de 100 personen treffen):
•
Netelroos
•
Epileptische aanvallen
•
Leverontsteking (hepatitis)
•
Ademhalingsmoeilijkheden
•
Bloedstolsels in de bloedvaten, zoals diepe adertrombose
•
Netvliesaandoeningen (achterkant van het oog), zoals ontsteking of bloedstolsels met daaruit
voortkomende aandoeningen aan het gezichtsvermogen (afwijkingen of verlies van het
gezichtsvermogen)
•
Meer zweten
Zelden (kunnen maximaal 1 op de 1.000 personen treffen):
•
Zelfmoordpoging
•
Ernstige huidreacties – sommige met slijmvliesbeschadigingen
•
Bloedstolsels in de kleine bloedvaten die uw nieren kunnen aantasten (trombotische
trombocytopenische purpura of hemolytisch uremisch syndroom). Verschijnselen kunnen het
vaker optreden van bloeduitstortingen, bloeding, koorts, extreme zwakte, hoofdpijn,
duizeligheid of een licht gevoel in het hoofd omvatten. Uw arts kan veranderingen in uw bloed
en de functie van uw nieren constateren.
•
Door geneesmiddel geïnduceerde lupus erythematosus: een bijwerking bij langdurig gebruik
van Rebif. De symptomen die kunnen optreden, zijn spierpijn, gewrichtspijn en zwelling en
huiduitslag. Er kunnen ook andere verschijnselen bij u optreden, zoals koorts, gewichtsverlies
en moeheid. Doorgaans verdwijnen de symptomen binnen één of twee weken nadat u bent
gestopt met de behandeling.
•
Nierproblemen, waaronder littekenvorming waardoor uw nierfunctie kan afnemen.
Als u enkele van de volgende symptomen, of al deze symptomen, krijgt:
-
schuimende urine
-
moeheid
- zwelling, vooral in de enkels en oogleden, en gewichtstoename.
Neem contact op met uw arts, want dit kunnen verschijnselen zijn van een mogelijk
nierprobleem.
211
De volgende bijwerkingen zijn gemeld voor interferon-bèta (frequentie niet bekend):
•
Duizeligheid
•
Zenuwachtigheid
•
Verlies van eetlust
•
Verwijding van de bloedvaten en hartkloppingen
•
Onregelmatigheden en/of wijzigingen in de menstruatie.
•
Pulmonale arteriële hypertensie – een aandoening waarbij de bloedvaten in de longen ernstig
zijn vernauwd, wat leidt tot een hoge bloeddruk in de bloedvaten die bloed van het hart naar de
longen voeren. Pulmonale arteriële hypertensie is op verscheidene tijdstippen tijdens de
behandeling geconstateerd, waaronder enkele jaren na aanvang van de behandeling met Rebif.
•
Ontsteking van het vetweefsel onder de huid (panniculitis), waardoor de huid hard kan
aanvoelen en er mogelijk pijnlijke, rode bultjes of vlekken ontstaan.
U dient de behandeling niet te beëindigen of te wijzigen zonder advies van uw arts in te winnen.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Bijwerkingen bij kinderen en jongeren zijn vergelijkbaar met de bijwerkingen die bij volwassenen zijn
waargenomen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het etiket na
EXP.
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren. (Om toevallig bevriezen te voorkomen niet in de nabijheid van het
vriesvak leggen).
Voor gebruik buitenshuis mag u Rebif uit de koelkast halen en bewaren beneden 25°C voor een
eenmalige periode van maximaal 14 dagen. Daarna dient Rebif terug in de koelkast gezet te worden en
gebruikt te worden voor de uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Gebruik dit geneesmiddel niet als u merkt dat er enige zichtbare tekenen van bederf zijn, bv. als de
oplossing niet meer helder is of als die deeltjes bevat.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
212
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
•
De werkzame stof in dit middel is interferon-bèta-1a. Elke voorgevulde pen bevat
22 microgram, overeenkomend met 6 miljoen Internationale Eenheden (IE) interferon-bèta-1a.
•
De andere stoffen in dit middel zijn mannitol, poloxamer 188, l-methionine, benzylalcohol,
natriumacetaat, azijnzuur, natriumhydroxide en water voor injecties.
Hoe ziet Rebif eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Rebif is beschikbaar als oplossing voor injectie in voor zelftoediening geschikte, voorgevulde pennen.
Rebif oplossing is helder tot opalescent. De voorgevulde pen is kant en klaar voor gebruik en bevat
0,5 ml oplossing.
Rebif is leverbaar in verpakkingen van 1, 3 en 12 voorgevulde pennen (RebiDose). Het kan
voorkomen dat niet alle verpakkingen op de markt zijn.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Merck Europe B.V.
Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam
Nederland
Fabrikant
Merck Serono S.p.A.
Via delle Magnolie 15
I-70026 Modugno (Bari)
Italië
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
213
RebiDose gebruiksaanwijzing
HOE REBIF VOORGEVULDE PEN (RebiDose) TE GEBRUIKEN
•
•
•
•
Deze rubriek vertelt u hoe de RebiDose te gebruiken.
Rebif wordt toegediend door onderhuidse injectie (subcutaan).
Gebruik elke RebiDose slechts eenmalig,
De eerste injectie(s) moet(en) worden gegeven onder toezicht van een gekwalificeerde
verpleegkundige of andere deskundige (arts). Na een adequate training daarvoor gekregen te
hebben kunt u zelf, een familielid, vriend of zorgverlener de RebiDose gebruiken om het
geneesmiddel thuis toe te dienen. Als u vragen hebt over hoe u de injectie moet toedienen,
vraag dan hulp aan uw arts, verpleegkundige of apotheker.
Lees alle navolgende aanwijzingen aandachtig door voordat u de RebiDose gebruikt.
•
Benodigdheden
Om bij u zelf een injectie te kunnen toedienen, hebt u het volgende nodig:
•
een nieuwe RebiDose en
•
alcoholdoekjes of gelijksoortige doekjes.
•
een droog watje of gaasje
Hieronder vindt u een afbeelding van de RebiDose.
Vóór de injectie
Na de injectie
A. Dop
B. Transparant venster
C. Plunjer
D. Etiket
E. Penbasis
F. Knop
G. Veiligheidsbescherming
H. Naald
214
Voordat u begint
•
•
•
Was uw handen grondig met water en zeep.
Trek de plastic folie van de blisterverpakking en neem de RebiDose uit de verpakking.
Controleer in het transparante venster hoe Rebif er uitziet. Het moet een heldere tot opaalachtige
oplossing zijn, zonder deeltjes en zonder enig zichtbaar teken van bederf. Als er deeltjes zijn of
andere zichtbare tekenen van bederf, gebruik de oplossing dan niet en neem contact op met uw
arts, verpleegkundige of apotheker voor hulp.
Controleer de vervaldatum op het etiket van de RebiDose of op de buitenverpakking (aangeduid
met “EXP”). Gebruik de RebiDose niet als de vervaldatum verstreken is.
•
Waar te injecteren met de RebiDose
•
Kies een plek op het lichaam waar u gaat inspuiten. Uw
arts zal u van advies dienen ten aanzien van mogelijke
plekken (geschikte plekken zijn o.a. de bovenkant van de
dij en de onderbuik).
Houd bij waar u hebt gespoten en wissel steeds van
injectieplaats, zodat u niet te vaak op dezelfde plek
inspuit. Dit is om het risico op huidbeschadiging (necrose)
te minimaliseren.
N.B.: Gebruik geen plekken waarin u een verharding of
harde knobbel of pijn voelt; bespreek uw bevindingen met
uw arts of een verpleegkundige.
•
•
Hoe te injecteren met de RebiDose
•
•
Verwijder de dop pas
net vóór
u de injectie gaat toedienen.
Gebruik vóór de injectie een alcoholdoekje om de huid van de injectieplaats te reinigen. Laat de
huid vervolgens drogen. Op de huid achtergebleven alcohol kan een stekend gevoel geven.
•
Houd de RebiDose bij de penbasis vast en gebruik uw
andere hand om de dop te verwijderen.
•
Houd de RebiDose in een rechte hoek (90º) ten opzichte
van de injectieplaats. Duw de pen tegen uw huid tot u
weerstand voelt. Hierdoor wordt de knop ontgrendeld.
215
•
Blijf goed op de huid drukken en druk met uw duim op de
knop. U hoort een klik die erop wijst dat de injectie start; de
plunjer zal nu in beweging komen. Blijf de RebiDose
gedurende ten minste 10 seconden tegen de huid drukken
zodat het geneesmiddel volledig wordt geïnjecteerd.
Als de injectie is gestart, hoeft u de knop niet meer met uw
duim naar beneden te drukken.
•
Verwijder de RebiDose van de injectieplaats.
De veiligheidsbescherming omhult automatisch de naald en
vergrendelt die zodat u beschermd bent tegen de naald.
Na de injectie
•
•
Kijk door het transparante venster om zeker te zijn dat de
plunjer zich naar beneden heeft verplaatst, zoals aangeduid
op de afbeelding.
Controleer visueel of er geen vloeistof is achtergebleven.
Als er nog vloeistof is achtergebleven, is niet alles van het
geneesmiddel geïnjecteerd en moet u uw arts of
verpleegkundige raadplegen voor hulp.
•
•
•
•
Masseer de injectieplaats zachtjes met een plukje watten of een gaasje.
Plaats de dop
niet
terug op de gebruikte RebiDose, omdat de naald nu bedekt is door de
veiligheidsbescherming.
Steek uw vingers niet in de veiligheidsbescherming.
De RebiDose is uitsluitend voor eenmalig gebruik en mag
nooit
opnieuw worden gebruikt.
Zodra u klaar bent met de injectie, gooit u direct de RebiDose weg. Vraag uw arts of apotheker
hoe u veilig de RebiDose kunt afvoeren.
Indien u verder nog vragen hebt, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.
Deze gebruiksaanwijzing is voor het laatst goedgekeurd in
216
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Rebif 44 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen
Interferon-bèta-1a
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Wat is Rebif en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u dit middel?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Rebif en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Rebif behoort tot een klasse geneesmiddelen die bekend staat onder de naam interferonen. Dit zijn
natuurlijk voorkomende stoffen die als boodschappers tussen cellen fungeren. Interferonen worden
door het lichaam zelf geproduceerd en spelen een belangrijke rol in het afweerstelsel
(immuunsysteem). Via mechanismen die men nog niet geheel begrijpt, helpen interferonen om de
schade aan het centrale zenuwstelsel als gevolg van multipele sclerose te beperken.
Rebif is een sterk gezuiverd, oplosbaar eiwit dat gelijksoortig is aan het natuurlijke interferon-bèta dat
wordt geproduceerd in het menselijk lichaam.
Rebif wordt gebruikt bij de behandeling van multipele sclerose. Aangetoond is dat Rebif het aantal en
de ernst van de aanvallen vermindert en de toename van de invaliditeit vertraagt. Het middel is ook
toegelaten voor gebruik bij patiënten die slechts eenmaal een klinisch voorval hebben meegemaakt dat
waarschijnlijk een eerste teken van multipele sclerose is.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
•
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
•
U heeft momenteel een ernstige depressie.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt.
•
•
Rebif dient uitsluitend te worden gebruikt onder toezicht van uw arts.
Lees en volg, voor behandeling met Rebif, zorgvuldig het advies zoals vermeld onder “Hoe
gebruikt u dit middel?” om het risico op necrose op de injectieplaats (afbraak van de huid en
vernietiging van weefsel) te verminderen, welke is gemeld bij patiënten die met Rebif werden
behandeld. Indien u vervelende lokale reacties ervaart, neemt u dan contact op met uw arts.
217
•
•
Neem contact op met uw arts of apotheker over een eventuele allergie (overgevoeligheid) voor
andere geneesmiddelen voordat u Rebif gebruikt.
Tijdens uw behandeling kunnen er bloedstolsels ontstaan in de kleine bloedvaten. Deze
bloedstolsels kunnen uw nieren aantasten. Dit kan een aantal weken tot een aantal jaren na het
starten met Rebif gebeuren. Uw arts zal mogelijk uw bloeddruk, bloed (het aantal bloedplaatjes)
en de functie van uw nieren willen controleren.
Informeer uw arts indien u lijdt aan een ziekte van
•
het beenmerg
•
de nieren
•
de lever
•
het hart
•
de schildklier
•
of indien u heeft geleden aan een depressieve stoornis
•
of indien u een voorgeschiedenis van epileptische aanvallen heeft
zodat hij/zij uw behandeling nauwgezet kan volgen en op elke verslechtering van deze aandoeningen
kan letten.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Rebif nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
In het bijzonder dient u uw arts te vertellen of u anti-epileptica of antidepressiva gebruikt.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Er worden geen schadelijke effecten op met moedermelk gevoede pasgeborenen/zuigelingen
verwacht. Rebif kan tijdens borstvoeding worden gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Bepaalde effecten van de ziekte zelf of van de behandeling kunnen invloed hebben op uw
rijvaardigheid of uw vermogen machines te gebruiken. Indien u hieromtrent bezorgd bent, kunt u dit
het beste bespreken met uw arts.
Rebif bevat natrium en benzylalcohol
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
Dit middel bevat 2,5 mg benzylalcohol per dosis. Benzylalcohol kan allergische reacties veroorzaken.
Benzylalcohol is in verband gebracht met het risico op ernstige bijwerkingen, waaronder
ademhalingsproblemen (zogenoemd ‘gasping’-syndroom) bij jonge kinderen.
Niet langer dan een week gebruiken bij jonge kinderen (jonger dan 3 jaar), tenzij geadviseerd door uw
arts of apotheker.
Vraag uw arts of apotheker om advies als u zwanger bent of borstvoeding geeft, of als u een lever- of
nieraandoening heeft. Grote hoeveelheden benzylalcohol kunnen zich namelijk ophopen in uw
lichaam en bijwerkingen veroorzaken (zogenoemde metabole acidose).
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts.
218
Dosis
Patiënten die slechts eenmaal een klinisch voorval hebben meegemaakt
De gebruikelijke dosering is 44 microgram (12 miljoen Internationale Eenheden) driemaal per week
toegediend.
Patiënten met multipele sclerose
De gebruikelijke dosering is 44 microgram (12 miljoen Internationale Eenheden) driemaal per week
toegediend.
Een lagere dosis van 22 microgram (6 miljoen IE) driemaal per week toegediend wordt aanbevolen
voor patiënten die de hoge dosis niet verdragen.
Rebif dient driemaal per week toegediend te worden, en indien mogelijk:
•
elke week op dezelfde drie dagen van de week (maar waar tenminste 48 uur tussen zitten,
bijvoorbeeld op maandag, woensdag, vrijdag)
•
op hetzelfde tijdstip van de dag (bij voorkeur ’s avonds).
Gebruik bij kinderen en jongeren (2 tot 17 jaar oud)
Er is geen formeel klinisch onderzoek uitgevoerd bij kinderen of jongeren. Er zijn echter enkele
klinische gegevens beschikbaar die erop duiden dat het veiligheidsprofiel bij kinderen en jongeren die
Rebif 22 microgram of Rebif 44 microgram driemaal per week toegediend krijgen, vergelijkbaar is
met het veiligheidsprofiel dat bij volwassenen wordt gezien.
Gebruik bij kinderen (onder de 2 jaar)
Rebif wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen onder de 2 jaar.
Wijze van toediening
•
Rebif wordt toegediend door onderhuidse injectie (subcutaan) door middel van een voorgevulde
pen, genaamd “RebiDose”.
•
Gebruik elke RebiDose slechts eenmalig.
•
De eerste injectie(s) moet(en) worden gegeven onder toezicht van een gekwalificeerde
verpleegkundige of andere deskundige (arts). Na een adequate training daarvoor gekregen te
hebben kunt u zelf, een familielid, vriend of zorgverlener de Rebif voorgevulde pen gebruiken
om het geneesmiddel thuis toe te dienen.
•
Wanneer u dit doet, lees en volg dan zorgvuldig de
“RebiDose gebruiksaanwijzing”,
welke
apart in het boekje beschikbaar is.
Alleen heldere tot opaalachtige oplossing zonder deeltjes en zonder enig zichtbaar teken van bederf
dient gebruikt te worden.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
In het geval dat u per ongeluk te veel oplossing heeft ingespoten, neemt u dan direct contact op met
uw arts.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Indien u een dosis heeft overgeslagen, ga dan verder met uw behandeling op de eerstvolgende dag
waarop u volgens schema dient te spuiten. Gebruik geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te
halen.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Het is mogelijk dat de effecten van Rebif niet meteen waarneembaar zijn. Daarom mag u Rebif niet
stopzetten, maar moet u het regelmatig blijven gebruiken om het gewenste resultaat te bereiken. Als u
twijfelt aan de voordelen, raadpleeg dan uw arts.
U moet de behandeling niet staken zonder uw arts eerst te raadplegen.
219
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Informeer direct uw arts en stop onmiddellijk met het gebruik van Rebif als u een van de
volgende ernstige bijwerkingen ervaart:
•
Ernstige allergische (overgevoeligheids-) reacties.
Indien u, direct na het toedienen van Rebif,
plotseling moeilijkheden ondervindt met ademen, soms in combinatie met zwelling van het
gelaat, lippen, tong of keel, netelroos, jeuk over het hele lichaam en een gevoel van zwakte of
flauwte, dient u onmiddellijk medische hulp in te roepen. Deze reacties komen
zelden
voor
(kunnen maximaal 1 op de 1.000 personen treffen).
Informeer direct uw arts als u een van de volgende mogelijke symptomen van een
leveraandoening
ervaart: geelzucht (vergeling van de huid of van het oogwit), uitgebreide jeuk,
verlies van eetlust gepaard gaande met misselijkheid, braken en het gemakkelijk krijgen van
blauwe plekken. Ernstige leveraandoeningen kunnen gepaard gaan met bijkomende symptomen,
bv. concentratieproblemen, slaperigheid en verwardheid.
Een
depressieve stoornis
komt
vaak
voor (kan tot 1 op de 10 personen treffen) bij patiënten,
behandeld voor multipele sclerose. Als u zich
depressief voelt of gedachten over zelfmoord
krijgt,
meld dit direct aan uw arts.
•
•
Neem contact op met uw arts als u een van de volgende bijwerkingen heeft:
•
Griepachtige verschijnselen,
zoals hoofdpijn, koorts, koude rillingen, spier- en
gewrichtspijnen, moeheid en misselijkheid komen
zeer vaak
voor (kunnen meer dan 1 op de
10 personen treffen).
Deze symptomen zijn doorgaans mild van aard en treden vaker op aan het begin van de
behandeling; bij langer gebruik nemen zij af.
Om te helpen deze symptomen te verminderen, kan uw arts u adviseren om een
koortsverlagende pijnstiller te gebruiken voordat u een dosis Rebif toedient en vervolgens tot
24 uur na iedere injectie.
Reacties op de injectieplaats,
waaronder roodheid, zwelling, verkleuring, ontsteking, pijn en
huidafbraak komen
zeer vaak
voor.
Het optreden van reacties op de injectieplaats neemt gewoonlijk in de loop van de tijd af.
Afsterven van weefsel (necrose), abcessen, weefselophoping op de injectieplaats komen
soms
voor (kunnen maximaal 1 op de 100 personen treffen).
Zie de aanbevelingen in rubriek “Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?” om
het risico op injectieplaatsreacties te minimaliseren.
Het kan voorkomen dat de injectieplaats geïnfecteerd raakt (soms); de huid kan opzwellen,
gevoelig en hard worden en het gebied kan erg pijnlijk worden. Indien u een van deze
symptomen ervaart, neem dan contact op met uw arts voor advies.
Sommige
laboratoriumwaarden
kunnen veranderen. Deze veranderingen worden meestal niet
door de patiënt opgemerkt (er zijn geen symptomen) en in het algemeen zijn ze omkeerbaar en
mild. In de meeste gevallen is speciale behandeling ervan niet noodzakelijk.
Het aantal rode bloedcellen, witte bloedcellen of bloedplaatjes kunnen elk afzonderlijk afnemen
(zeer vaak)
of allemaal tegelijkertijd
(zelden).
Mogelijke symptomen als gevolg van deze
veranderingen kunnen moeheid, verminderd vermogen om infecties tegen te gaan,
bloeduitstortingen of onverklaarbare bloedingen zijn. Onderzoeken van de leverfunctie kunnen
220
•
•
verstoord zijn
(zeer vaak).
Leverontstekingen zijn ook gemeld (soms). Indien u echter
verschijnselen ervaart die op een leveraandoening wijzen, zoals een verlies van eetlust gepaard
gaande met andere verschijnselen zoals misselijkheid, braken of geelzucht neem dan
onmiddellijk contact op met uw arts (zie hierboven “Informeer direct uw arts…”).
•
Een
schildklierafwijking
komt
soms
voor. De schildklier kan of te hard of te langzaam werken.
Deze veranderingen in schildklierwerking zullen vrijwel nooit door de patiënt als symptomen
ervaren worden. Uw arts kan echter, waar nodig, onderzoek aanbevelen.
MS pseudo-relaps
(frequentie
onbekend):
Het is mogelijk dat u in het begin van uw
behandeling met Rebif symptomen ervaart, welke lijken op een multipele sclerose relaps.
Bijvoorbeeld, uw spieren kunnen erg gespannen of zwak aanvoelen, u belemmerend vrij te
bewegen. In sommige gevallen worden zulke symptomen geassocieerd met koorts of
griepachtige verschijnselen zoals hierboven beschreven. Als u een van deze bijwerkingen
bemerkt, raadpleeg dan uw arts.
•
Andere mogelijke bijwerkingen:
Zeer vaak (kan meer dan 1 op de 10 personen treffen):
•
Hoofdpijn
Vaak (kunnen maximaal 1 op de 10 personen treffen):
•
Slapeloosheid (moeilijkheden om te slapen)
•
Diarree, misselijkheid en braken
•
Jeuk, huiduitslag
•
Spier- en gewrichtspijn
•
Moeheid, koorts, koude rillingen
•
Haaruitval
Soms (kunnen maximaal 1 op de 100 personen treffen):
•
Netelroos
•
Epileptische aanvallen
•
Leverontsteking (hepatitis)
•
Ademhalingsmoeilijkheden
•
Bloedstolsels in de bloedvaten, zoals diepe adertrombose
•
Netvliesaandoeningen (achterkant van het oog), zoals ontsteking of bloedstolsels met daaruit
voortkomende aandoeningen aan het gezichtsvermogen (afwijkingen of verlies van het
gezichtsvermogen)
•
Meer zweten
Zelden (kunnen maximaal 1 op de 1.000 personen treffen):
•
Zelfmoordpoging
•
Ernstige huidreacties – sommige met slijmvliesbeschadigingen
•
Bloedstolsels in de kleine bloedvaten die uw nieren kunnen aantasten (trombotische
trombocytopenische purpura of hemolytisch uremisch syndroom). Verschijnselen kunnen het
vaker optreden van bloeduitstortingen, bloeding, koorts, extreme zwakte, hoofdpijn,
duizeligheid of een licht gevoel in het hoofd omvatten. Uw arts kan veranderingen in uw bloed
en de functie van uw nieren constateren.
•
Door geneesmiddel geïnduceerde lupus erythematosus: een bijwerking bij langdurig gebruik
van Rebif. De symptomen die kunnen optreden, zijn spierpijn, gewrichtspijn en zwelling en
huiduitslag. Er kunnen ook andere verschijnselen bij u optreden, zoals koorts, gewichtsverlies
en moeheid. Doorgaans verdwijnen de symptomen binnen één of twee weken nadat u bent
gestopt met de behandeling.
221
•
Nierproblemen, waaronder littekenvorming waardoor uw nierfunctie kan afnemen.
Als u enkele van de volgende symptomen, of al deze symptomen, krijgt:
-
schuimende urine
-
moeheid
- zwelling, vooral in de enkels en oogleden, en gewichtstoename.
Neem contact op met uw arts, want dit kunnen verschijnselen zijn van een mogelijk
nierprobleem.
De volgende bijwerkingen zijn gemeld voor interferon-bèta (frequentie niet bekend):
•
Duizeligheid
•
Zenuwachtigheid
•
Verlies van eetlust
•
Verwijding van de bloedvaten en hartkloppingen
•
Onregelmatigheden en/of wijzigingen in de menstruatie.
•
Pulmonale arteriële hypertensie – een aandoening waarbij de bloedvaten in de longen ernstig
zijn vernauwd, wat leidt tot een hoge bloeddruk in de bloedvaten die bloed van het hart naar de
longen voeren. Pulmonale arteriële hypertensie is op verscheidene tijdstippen tijdens de
behandeling geconstateerd, waaronder enkele jaren na aanvang van de behandeling met Rebif.
•
Ontsteking van het vetweefsel onder de huid (panniculitis), waardoor de huid hard kan
aanvoelen en er mogelijk pijnlijke, rode bultjes of vlekken ontstaan.
U dient de behandeling niet te beëindigen of te wijzigen zonder advies van uw arts in te winnen.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Bijwerkingen bij kinderen en jongeren zijn vergelijkbaar met de bijwerkingen die bij volwassenen zijn
waargenomen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het etiket na
EXP.
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren. (Om toevallig bevriezen te voorkomen niet in de nabijheid van het
vriesvak leggen).
Voor gebruik buitenshuis mag u Rebif uit de koelkast halen en bewaren beneden 25°C voor een
eenmalige periode van maximaal 14 dagen. Daarna dient Rebif terug in de koelkast gezet te worden en
gebruikt te worden voor de uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Gebruik dit geneesmiddel niet als u merkt dat er enige zichtbare tekenen van bederf zijn, bv. als de
oplossing niet meer helder is of als die deeltjes bevat.
222
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
•
De werkzame stof in dit middel is interferon-bèta-1a. Elke voorgevulde pen bevat,
44 microgram overeenkomend met 12 miljoen Internationale Eenheden (IE) interferon-bèta-1a.
•
De andere stoffen in dit middel zijn mannitol, poloxamer 188, l-methionine, benzylalcohol,
natriumacetaat, azijnzuur, natriumhydroxide en water voor injecties.
Hoe ziet Rebif eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Rebif is beschikbaar als oplossing voor injectie in voor zelftoediening geschikte, voorgevulde pennen.
Rebif oplossing is helder tot opalescent. De voorgevulde pen is kant en klaar voor gebruik en bevat
0,5 ml oplossing.
Rebif is leverbaar in verpakkingen van 1, 3 en 12 voorgevulde pennen (RebiDose). Het kan
voorkomen dat niet alle verpakkingen op de markt zijn.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Merck Europe B.V.
Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam
Nederland
Fabrikant
Merck Serono S.p.A.
Via delle Magnolie 15
I-70026 Modugno (Bari)
Italië
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
223
RebiDose gebruiksaanwijzing
HOE REBIF VOORGEVULDE PEN (RebiDose) TE GEBRUIKEN
•
•
•
•
Deze rubriek vertelt u hoe de RebiDose te gebruiken.
Rebif wordt toegediend door onderhuidse injectie (subcutaan).
Gebruik elke RebiDose slechts eenmalig,
De eerste injectie(s) moet(en) worden gegeven onder toezicht van een gekwalificeerde
verpleegkundige of andere deskundige (arts). Na een adequate training daarvoor gekregen te
hebben kunt u zelf, een familielid, vriend of zorgverlener de RebiDose gebruiken om het
geneesmiddel thuis toe te dienen. Als u vragen hebt over hoe u de injectie moet toedienen,
vraag dan hulp aan uw arts, verpleegkundige of apotheker.
Lees alle navolgende aanwijzingen aandachtig door voordat u de RebiDose gebruikt.
•
Benodigdheden
Om bij u zelf een injectie te kunnen toedienen, hebt u het volgende nodig:
•
een nieuwe RebiDose en
•
alcoholdoekjes of gelijksoortige doekjes.
•
een droog watje of gaasje
Hieronder vindt u een afbeelding van de RebiDose.
Vóór de injectie
Na de injectie
A. Dop
B. Transparant venster
C. Plunjer
D. Etiket
E. Penbasis
F. Knop
G. Veiligheidsbescherming
H. Naald
224
Voordat u begint
•
•
•
Was uw handen grondig met water en zeep.
Trek de plastic folie van de blisterverpakking en neem de RebiDose uit de verpakking.
Controleer in het transparante venster hoe Rebif er uitziet. Het moet een heldere tot opaalachtige
oplossing zijn, zonder deeltjes en zonder enig zichtbaar teken van bederf. Als er deeltjes zijn of
andere zichtbare tekenen van bederf, gebruik de oplossing dan niet en neem contact op met uw
arts, verpleegkundige of apotheker voor hulp.
Controleer de vervaldatum op het etiket van de RebiDose of op de buitenverpakking (aangeduid
met “EXP”). Gebruik de RebiDose niet als de vervaldatum verstreken is.
•
Waar te injecteren met de RebiDose
•
Kies een plek op het lichaam waar u gaat inspuiten. Uw
arts zal u van advies dienen ten aanzien van mogelijke
plekken (geschikte plekken zijn o.a. de bovenkant van de
dij en de onderbuik).
Houd bij waar u hebt gespoten en wissel steeds van
injectieplaats, zodat u niet te vaak op dezelfde plek
inspuit. Dit is om het risico op huidbeschadiging (necrose)
te minimaliseren.
N.B.: Gebruik geen plekken waarin u een verharding of
harde knobbel of pijn voelt; bespreek uw bevindingen met
uw arts of een verpleegkundige.
•
•
Hoe te injecteren met de RebiDose
•
•
Verwijder de dop pas
net vóór
u de injectie gaat toedienen.
Gebruik vóór de injectie een alcoholdoekje om de huid van de injectieplaats te reinigen. Laat de
huid vervolgens drogen. Op de huid achtergebleven alcohol kan een stekend gevoel geven.
•
Houd de RebiDose bij de penbasis vast en gebruik uw
andere hand om de dop te verwijderen.
•
Houd de RebiDose in een rechte hoek (90º) ten opzichte
van de injectieplaats. Duw de pen tegen uw huid tot u
weerstand voelt. Hierdoor wordt de knop ontgrendeld.
225
•
Blijf goed op de huid drukken en druk met uw duim op de
knop. U hoort een klik die erop wijst dat de injectie start; de
plunjer zal nu in beweging komen. Blijf de RebiDose
gedurende ten minste 10 seconden tegen de huid drukken
zodat het geneesmiddel volledig wordt geïnjecteerd.
Als de injectie is gestart, hoeft u de knop niet meer met uw
duim naar beneden te drukken.
•
Verwijder de RebiDose van de injectieplaats.
De veiligheidsbescherming omhult automatisch de naald en
vergrendelt die zodat u beschermd bent tegen de naald.
Na de injectie
•
•
Kijk door het transparante venster om zeker te zijn dat de
plunjer zich naar beneden heeft verplaatst, zoals aangeduid
op de afbeelding.
Controleer visueel of er geen vloeistof is achtergebleven.
Als er nog vloeistof is achtergebleven, is niet alles van het
geneesmiddel geïnjecteerd en moet u uw arts of
verpleegkundige raadplegen voor hulp.
•
•
•
•
Masseer de injectieplaats zachtjes met een plukje watten of een gaasje.
Plaats de dop
niet
terug op de gebruikte RebiDose, omdat de naald nu bedekt is door de
veiligheidsbescherming.
Steek uw vingers niet in de veiligheidsbescherming.
De RebiDose is uitsluitend voor eenmalig gebruik en mag
nooit
opnieuw worden gebruikt.
Zodra u klaar bent met de injectie, gooit u direct de RebiDose weg. Vraag uw arts of apotheker
hoe u veilig de RebiDose kunt afvoeren.
Indien u verder nog vragen hebt, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.
Deze gebruiksaanwijzing is voor het laatst goedgekeurd in
226
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Rebif 8,8 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen
Rebif 22 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen
Interferon-bèta-1a
Startverpakking
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Wat is Rebif en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u dit middel?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Rebif en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Rebif behoort tot een klasse geneesmiddelen die bekend staat onder de naam interferonen. Dit zijn
natuurlijk voorkomende stoffen die als boodschappers tussen cellen fungeren. Interferonen worden
door het lichaam zelf geproduceerd en spelen een belangrijke rol in het afweerstelsel
(immuunsysteem). Via mechanismen die men nog niet geheel begrijpt, helpen interferonen om de
schade aan het centrale zenuwstelsel als gevolg van multipele sclerose te beperken.
Rebif is een sterk gezuiverd, oplosbaar eiwit dat gelijksoortig is aan het natuurlijke interferon-bèta dat
wordt geproduceerd in het menselijk lichaam.
Rebif wordt gebruikt bij de behandeling van multipele sclerose. Aangetoond is dat Rebif het aantal en
de ernst van de aanvallen vermindert en de toename van de invaliditeit vertraagt. Het middel is ook
toegelaten voor gebruik bij patiënten die slechts eenmaal een klinisch voorval hebben meegemaakt dat
waarschijnlijk een eerste teken van multipele sclerose is.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
•
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
•
U heeft momenteel een ernstige depressie.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt.
•
•
Rebif dient uitsluitend te worden gebruikt onder toezicht van uw arts.
Lees en volg, voor behandeling met Rebif, zorgvuldig het advies zoals vermeld onder “Hoe
gebruikt u dit middel?” om het risico op necrose op de injectieplaats (afbraak van de huid en
227
•
•
vernietiging van weefsel) te verminderen, welke is gemeld bij patiënten die met Rebif werden
behandeld. Indien u vervelende lokale reacties ervaart, neemt u dan contact op met uw arts.
Neem contact op met uw arts of apotheker over een eventuele allergie (overgevoeligheid) voor
andere geneesmiddelen voordat u Rebif gebruikt.
Tijdens uw behandeling kunnen er bloedstolsels ontstaan in de kleine bloedvaten. Deze
bloedstolsels kunnen uw nieren aantasten. Dit kan een aantal weken tot een aantal jaren na het
starten met Rebif gebeuren. Uw arts zal mogelijk uw bloeddruk, bloed (het aantal bloedplaatjes)
en de functie van uw nieren willen controleren.
Informeer uw arts indien u lijdt aan een ziekte van
•
het beenmerg
•
de nieren
•
de lever
•
het hart
•
de schildklier
•
of indien u heeft geleden aan een depressieve stoornis
•
of indien u een voorgeschiedenis van epileptische aanvallen heeft
zodat hij/zij uw behandeling nauwgezet kan volgen en op elke verslechtering van deze aandoeningen
kan letten.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Rebif nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
In het bijzonder dient u uw arts te vertellen of u anti-epileptica of antidepressiva gebruikt.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Er worden geen schadelijke effecten op met moedermelk gevoede pasgeborenen/zuigelingen
verwacht. Rebif kan tijdens borstvoeding worden gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Bepaalde effecten van de ziekte zelf of van de behandeling kunnen invloed hebben op uw
rijvaardigheid of uw vermogen machines te gebruiken. Indien u hieromtrent bezorgd bent, kunt u dit
het beste bespreken met uw arts.
Rebif bevat natrium en benzylalcohol
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
Dit middel bevat 1,0 mg benzylalcohol per dosis van 0,2 ml en 2,5 mg benzylalcohol per dosis van
0,5 ml. Benzylalcohol kan allergische reacties veroorzaken.
Benzylalcohol is in verband gebracht met het risico op ernstige bijwerkingen, waaronder
ademhalingsproblemen (zogenoemd ‘gasping’-syndroom) bij jonge kinderen.
Niet langer dan een week gebruiken bij jonge kinderen (jonger dan 3 jaar), tenzij geadviseerd door uw
arts of apotheker.
Vraag uw arts of apotheker om advies als u zwanger bent of borstvoeding geeft, of als u een lever- of
nieraandoening heeft. Grote hoeveelheden benzylalcohol kunnen zich namelijk ophopen in uw
lichaam en bijwerkingen veroorzaken (zogenoemde metabole acidose).
228
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts.
Beginnen met de behandeling
De behandeling wordt ingesteld door de dosis over een periode van 4 weken geleidelijk te verhogen
(een zogenaamde ‘titratie van de dosis’). Om sommige bijwerkingen te verminderen, wordt
aanbevolen om:
•
gedurende week 1 en 2 Rebif 8,8 microgram driemaal per week toe te dienen
•
gedurende week 3 en 4 Rebif 22 microgram driemaal per week toe te dienen.
Vanaf de 5
e
week, nadat u de startperiode voltooid heeft, volgt u het gebruikelijke doseringsschema.
Dosis
De gebruikelijke dosering is 44 microgram (12 miljoen Internationale Eenheden) driemaal per week
toegediend.
Een lagere dosis van 22 microgram (6 miljoen IE) driemaal per week toegediend wordt aanbevolen
voor patiënten met multipele sclerose die de hoge dosis niet verdragen.
Rebif dient driemaal per week toegediend te worden, en indien mogelijk:
•
elke week op dezelfde drie dagen van de week (maar waar tenminste 48 uur tussen zitten,
bijvoorbeeld op maandag, woensdag, vrijdag)
•
op hetzelfde tijdstip van de dag (bij voorkeur ’s avonds).
Gebruik bij kinderen en jongeren (2 tot 17 jaar oud)
Er is geen formeel klinisch onderzoek uitgevoerd bij kinderen of jongeren. Er zijn echter enkele
klinische gegevens beschikbaar die erop duiden dat het veiligheidsprofiel bij kinderen en jongeren die
Rebif 22 microgram of Rebif 44 microgram driemaal per week toegediend krijgen, vergelijkbaar is
met het veiligheidsprofiel dat bij volwassenen wordt gezien.
Gebruik bij kinderen (onder de 2 jaar)
Rebif wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen onder de 2 jaar.
Wijze van toediening
•
Rebif wordt toegediend door onderhuidse injectie (subcutaan) door middel van een voorgevulde
pen, genaamd “RebiDose”.
•
Gebruik elke RebiDose slechts eenmalig.
•
De eerste injectie(s) moet(en) worden gegeven onder toezicht van een gekwalificeerde
verpleegkundige of andere deskundige (arts). Na een adequate training daarvoor gekregen te
hebben kunt u zelf, een familielid, vriend of zorgverlener de Rebif voorgevulde pen gebruiken
om het geneesmiddel thuis toe te dienen.
•
Wanneer u dit doet, lees en volg dan zorgvuldig de
“RebiDose gebruiksaanwijzing”,
welke
apart in het boekje beschikbaar is.
Alleen heldere tot opaalachtige oplossing zonder deeltjes en zonder enig zichtbaar teken van bederf
dient gebruikt te worden.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
In het geval dat u per ongeluk te veel oplossing heeft ingespoten, neemt u dan direct contact op met
uw arts.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Indien u een dosis heeft overgeslagen, ga dan verder met uw behandeling op de eerstvolgende dag
waarop u volgens schema dient te spuiten. Gebruik geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te
halen.
229
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Het is mogelijk dat de effecten van Rebif niet meteen waarneembaar zijn. Daarom mag u Rebif niet
stopzetten, maar moet u het regelmatig blijven gebruiken om het gewenste resultaat te bereiken. Als u
twijfelt aan de voordelen, raadpleeg dan uw arts.
U moet de behandeling niet staken zonder uw arts eerst te raadplegen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Informeer direct uw arts en stop onmiddellijk met het gebruik van Rebif als u een van de
volgende ernstige bijwerkingen ervaart:
•
Ernstige allergische (overgevoeligheids-) reacties.
Indien u, direct na het toedienen van Rebif,
plotseling moeilijkheden ondervindt met ademen, soms in combinatie met zwelling van het
gelaat, lippen, tong of keel, netelroos, jeuk over het hele lichaam en een gevoel van zwakte of
flauwte, dient u onmiddellijk medische hulp in te roepen. Deze reacties komen
zelden
voor
(kunnen maximaal 1 op de 1.000 personen treffen).
Informeer direct uw arts als u een van de volgende mogelijke symptomen van een
leveraandoening
ervaart: geelzucht (vergeling van de huid of van het oogwit), uitgebreide jeuk,
verlies van eetlust gepaard gaande met misselijkheid, braken en het gemakkelijk krijgen van
blauwe plekken. Ernstige leveraandoeningen kunnen gepaard gaan met bijkomende symptomen,
bv. concentratieproblemen, slaperigheid en verwardheid.
Een
depressieve stoornis
komt
vaak
voor (kan tot 1 op de 10 personen treffen) bij patiënten,
behandeld voor multipele sclerose. Als u zich
depressief voelt of gedachten over zelfmoord
krijgt,
meld dit direct aan uw arts.
•
•
Neem contact op met uw arts als u een van de volgende bijwerkingen heeft:
•
Griepachtige verschijnselen,
zoals hoofdpijn, koorts, koude rillingen, spier- en
gewrichtspijnen, moeheid en misselijkheid komen
zeer vaak
voor (kunnen meer dan 1 op de
10 personen treffen).
Deze symptomen zijn doorgaans mild van aard en treden vaker op aan het begin van de
behandeling; bij langer gebruik nemen zij af.
Om te helpen deze symptomen te verminderen, kan uw arts u adviseren om een
koortsverlagende pijnstiller te gebruiken voordat u een dosis Rebif toedient en vervolgens tot
24 uur na iedere injectie.
Reacties op de injectieplaats,
waaronder roodheid, zwelling, verkleuring, ontsteking, pijn en
huidafbraak komen
zeer vaak
voor.
Het optreden van reacties op de injectieplaats neemt gewoonlijk in de loop van de tijd af.
Afsterven van weefsel (necrose), abcessen, weefselophoping op de injectieplaats komen
soms
voor (kunnen maximaal 1 op de 100 personen treffen).
Zie de aanbevelingen in rubriek “Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?” om
het risico op injectieplaatsreacties te minimaliseren.
Het kan voorkomen dat de injectieplaats geïnfecteerd raakt (soms); de huid kan opzwellen,
gevoelig en hard worden en het gebied kan erg pijnlijk worden. Indien u een van deze
symptomen ervaart, neem dan contact op met uw arts voor advies.
230
•
•
Sommige
laboratoriumwaarden
kunnen veranderen. Deze veranderingen worden meestal niet
door de patiënt opgemerkt (er zijn geen symptomen) en in het algemeen zijn ze omkeerbaar en
mild. In de meeste gevallen is speciale behandeling ervan niet noodzakelijk.
Het aantal rode bloedcellen, witte bloedcellen of bloedplaatjes kunnen elk afzonderlijk afnemen
(zeer vaak)
of allemaal tegelijkertijd
(zelden).
Mogelijke symptomen als gevolg van deze
veranderingen kunnen moeheid, verminderd vermogen om infecties tegen te gaan,
bloeduitstortingen of onverklaarbare bloedingen zijn. Onderzoeken van de leverfunctie kunnen
verstoord zijn
(zeer vaak).
Leverontstekingen zijn ook gemeld (soms). Indien u echter
verschijnselen ervaart die op een leveraandoening wijzen, zoals een verlies van eetlust gepaard
gaande met andere verschijnselen zoals misselijkheid, braken of geelzucht neem dan
onmiddellijk contact op met uw arts (zie hierboven “Informeer direct uw arts…”).
Een
schildklierafwijking
komt
soms
voor. De schildklier kan of te hard of te langzaam werken.
Deze veranderingen in schildklierwerking zullen vrijwel nooit door de patiënt als symptomen
ervaren worden. Uw arts kan echter, waar nodig, onderzoek aanbevelen.
MS pseudo-relaps
(frequentie
onbekend):
Het is mogelijk dat u in het begin van uw
behandeling met Rebif symptomen ervaart, welke lijken op een multipele sclerose relaps.
Bijvoorbeeld, uw spieren kunnen erg gespannen of zwak aanvoelen, u belemmerend vrij te
bewegen. In sommige gevallen worden zulke symptomen geassocieerd met koorts of
griepachtige verschijnselen zoals hierboven beschreven. Als u een van deze bijwerkingen
bemerkt, raadpleeg dan uw arts.
•
•
Andere mogelijke bijwerkingen:
Zeer vaak (kan meer dan 1 op de 10 personen treffen):
•
Hoofdpijn
Vaak (kunnen maximaal 1 op de 10 personen treffen):
•
Slapeloosheid (moeilijkheden om te slapen)
•
Diarree, misselijkheid en braken
•
Jeuk, huiduitslag
•
Spier- en gewrichtspijn
•
Moeheid, koorts, koude rillingen
•
Haaruitval
Soms (kunnen maximaal 1 op de 100 personen treffen):
•
Netelroos
•
Epileptische aanvallen
•
Leverontsteking (hepatitis)
•
Ademhalingsmoeilijkheden
•
Bloedstolsels in de bloedvaten, zoals diepe adertrombose
•
Netvliesaandoeningen (achterkant van het oog), zoals ontsteking of bloedstolsels met daaruit
voortkomende aandoeningen aan het gezichtsvermogen (afwijkingen of verlies van het
gezichtsvermogen)
•
Meer zweten
Zelden (kunnen maximaal 1 op de 1.000 personen treffen):
•
Zelfmoordpoging
•
Ernstige huidreacties – sommige met slijmvliesbeschadigingen
•
Bloedstolsels in de kleine bloedvaten die uw nieren kunnen aantasten (trombotische
trombocytopenische purpura of hemolytisch uremisch syndroom). Verschijnselen kunnen het
vaker optreden van bloeduitstortingen, bloeding, koorts, extreme zwakte, hoofdpijn,
duizeligheid of een licht gevoel in het hoofd omvatten. Uw arts kan veranderingen in uw bloed
en de functie van uw nieren constateren.
231
•
•
Door geneesmiddel geïnduceerde lupus erythematosus: een bijwerking bij langdurig gebruik
van Rebif. De symptomen die kunnen optreden, zijn spierpijn, gewrichtspijn en zwelling en
huiduitslag. Er kunnen ook andere verschijnselen bij u optreden, zoals koorts, gewichtsverlies
en moeheid. Doorgaans verdwijnen de symptomen binnen één of twee weken nadat u bent
gestopt met de behandeling.
Nierproblemen, waaronder littekenvorming waardoor uw nierfunctie kan afnemen.
Als u enkele van de volgende symptomen, of al deze symptomen, krijgt:
-
schuimende urine
-
moeheid
- zwelling, vooral in de enkels en oogleden, en gewichtstoename.
Neem contact op met uw arts, want dit kunnen verschijnselen zijn van een mogelijk
nierprobleem.
De volgende bijwerkingen zijn gemeld voor interferon-bèta (frequentie niet bekend):
•
Duizeligheid
•
Zenuwachtigheid
•
Verlies van eetlust
•
Verwijding van de bloedvaten en hartkloppingen
•
Onregelmatigheden en/of wijzigingen in de menstruatie.
•
Pulmonale arteriële hypertensie – een aandoening waarbij de bloedvaten in de longen ernstig
zijn vernauwd, wat leidt tot een hoge bloeddruk in de bloedvaten die bloed van het hart naar de
longen voeren. Pulmonale arteriële hypertensie is op verscheidene tijdstippen tijdens de
behandeling geconstateerd, waaronder enkele jaren na aanvang van de behandeling met Rebif.
•
Ontsteking van het vetweefsel onder de huid (panniculitis), waardoor de huid hard kan
aanvoelen en er mogelijk pijnlijke, rode bultjes of vlekken ontstaan.
U dient de behandeling niet te beëindigen of te wijzigen zonder advies van uw arts in te winnen.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Bijwerkingen bij kinderen en jongeren zijn vergelijkbaar met de bijwerkingen die bij volwassenen zijn
waargenomen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het etiket na
EXP.
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren. (Om toevallig bevriezen te voorkomen niet in de nabijheid van het
vriesvak leggen).
Voor gebruik buitenshuis mag u Rebif uit de koelkast halen en bewaren beneden 25°C voor een
eenmalige periode van maximaal 14 dagen. Daarna dient Rebif terug in de koelkast gezet te worden en
gebruikt te worden voor de uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
232
Gebruik dit geneesmiddel niet als u merkt dat er enige zichtbare tekenen van bederf zijn, bv. als de
oplossing niet meer helder is of als die deeltjes bevat.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
•
De werkzame stof in dit middel is interferon-bèta-1a.
−
Elke 8,8 microgram voorgevulde pen bevat 8,8 microgram interferon-bèta-1a (2,4 miljoen
IE).
−
Elke 22 microgram voorgevulde pen bevat 22 microgram interferon-bèta-1a (6 miljoen IE).
•
De andere stoffen in dit middel zijn mannitol, poloxamer 188, l-methionine, benzylalcohol,
natriumacetaat, azijnzuur, natriumhydroxide en water voor injecties.
Hoe ziet Rebif eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Rebif 8,8 microgram is een oplossing voor injectie in voor zelftoediening geschikte, voorgevulde
pennen. De voorgevulde pen is kant en klaar voor gebruik en bevat 0,2 ml oplossing.
Rebif 22 microgram is beschikbaar als oplossing voor injectie in voor zelftoediening geschikte,
voorgevulde pennen. De voorgevulde pen is kant en klaar voor gebruik en bevat 0,5 ml oplossing.
Rebif is een heldere tot opalescente oplossing.
Rebif 8,8 microgram en Rebif 22 microgram worden geleverd in een startverpakking welke is bedoeld
voor gebruik gedurende de eerste 4 weken van behandeling, gedurende welke de geleidelijk
toenemende dosis Rebif wordt aanbevolen.
De startverpakking voor 1 maand bevat zes Rebif 8,8 microgram voorgevulde pennen en zes Rebif
22 microgram voorgevulde pennen.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Merck Europe B.V.
Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam
Nederland
Fabrikant
Merck Serono S.p.A.
Via delle Magnolie 15
I-70026 Modugno (Bari)
Italië
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
233
RebiDose gebruiksaanwijzing
HOE REBIF VOORGEVULDE PEN (RebiDose) TE GEBRUIKEN
•
•
•
•
Deze rubriek vertelt u hoe de RebiDose te gebruiken.
Rebif wordt toegediend door onderhuidse injectie (subcutaan).
Gebruik elke RebiDose slechts eenmalig,
De eerste injectie(s) moet(en) worden gegeven onder toezicht van een gekwalificeerde
verpleegkundige of andere deskundige (arts). Na een adequate training daarvoor gekregen te
hebben kunt u zelf, een familielid, vriend of zorgverlener de RebiDose gebruiken om het
geneesmiddel thuis toe te dienen. Als u vragen hebt over hoe u de injectie moet toedienen,
vraag dan hulp aan uw arts, verpleegkundige of apotheker.
Lees alle navolgende aanwijzingen aandachtig door voordat u de RebiDose gebruikt.
•
Benodigdheden
Om bij u zelf een injectie te kunnen toedienen, hebt u het volgende nodig:
•
een nieuwe RebiDose en
•
alcoholdoekjes of gelijksoortige doekjes.
•
een droog watje of gaasje
Hieronder vindt u een afbeelding van de RebiDose.
Vóór de injectie
Na de injectie
A. Dop
B. Transparant venster
C. Plunjer
D. Etiket
E. Penbasis
F. Knop
G. Veiligheidsbescherming
H. Naald
234
Voordat u begint
•
•
•
Was uw handen grondig met water en zeep.
Trek de plastic folie van de blisterverpakking en neem de RebiDose uit de verpakking.
Controleer in het transparante venster hoe Rebif er uitziet. Het moet een heldere tot opaalachtige
oplossing zijn, zonder deeltjes en zonder enig zichtbaar teken van bederf. Als er deeltjes zijn of
andere zichtbare tekenen van bederf, gebruik de oplossing dan niet en neem contact op met uw
arts, verpleegkundige of apotheker voor hulp.
Controleer de vervaldatum op het etiket van de RebiDose of op de buitenverpakking (aangeduid
met “EXP”). Gebruik de RebiDose niet als de vervaldatum verstreken is.
•
Waar te injecteren met de RebiDose
•
Kies een plek op het lichaam waar u gaat inspuiten. Uw
arts zal u van advies dienen ten aanzien van mogelijke
plekken (geschikte plekken zijn o.a. de bovenkant van de
dij en de onderbuik).
Houd bij waar u hebt gespoten en wissel steeds van
injectieplaats, zodat u niet te vaak op dezelfde plek
inspuit. Dit is om het risico op huidbeschadiging (necrose)
te minimaliseren.
N.B.: Gebruik geen plekken waarin u een verharding of
harde knobbel of pijn voelt; bespreek uw bevindingen met
uw arts of een verpleegkundige.
•
•
Hoe te injecteren met de RebiDose
•
•
Verwijder de dop pas
net vóór
u de injectie gaat toedienen.
Gebruik vóór de injectie een alcoholdoekje om de huid van de injectieplaats te reinigen. Laat de
huid vervolgens drogen. Op de huid achtergebleven alcohol kan een stekend gevoel geven.
•
Houd de RebiDose bij de penbasis vast en gebruik uw
andere hand om de dop te verwijderen.
•
Houd de RebiDose in een rechte hoek (90º) ten opzichte
van de injectieplaats. Duw de pen tegen uw huid tot u
weerstand voelt. Hierdoor wordt de knop ontgrendeld.
235
•
Blijf goed op de huid drukken en druk met uw duim op de
knop. U hoort een klik die erop wijst dat de injectie start; de
plunjer zal nu in beweging komen. Blijf de RebiDose
gedurende ten minste 10 seconden tegen de huid drukken
zodat het geneesmiddel volledig wordt geïnjecteerd.
Als de injectie is gestart, hoeft u de knop niet meer met uw
duim naar beneden te drukken.
•
Verwijder de RebiDose van de injectieplaats.
De veiligheidsbescherming omhult automatisch de naald en
vergrendelt die zodat u beschermd bent tegen de naald.
Na de injectie
•
•
Kijk door het transparante venster om zeker te zijn dat de
plunjer zich naar beneden heeft verplaatst, zoals aangeduid
op de afbeelding.
Controleer visueel of er geen vloeistof is achtergebleven.
Als er nog vloeistof is achtergebleven, is niet alles van het
geneesmiddel geïnjecteerd en moet u uw arts of
verpleegkundige raadplegen voor hulp.
•
•
•
•
Masseer de injectieplaats zachtjes met een plukje watten of een gaasje.
Plaats de dop
niet
terug op de gebruikte RebiDose, omdat de naald nu bedekt is door de
veiligheidsbescherming.
Steek uw vingers niet in de veiligheidsbescherming.
De RebiDose is uitsluitend voor eenmalig gebruik en mag
nooit
opnieuw worden gebruikt.
Zodra u klaar bent met de injectie, gooit u direct de RebiDose weg. Vraag uw arts of apotheker
hoe u veilig de RebiDose kunt afvoeren.
Indien u verder nog vragen hebt, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.
Deze gebruiksaanwijzing is voor het laatst goedgekeurd in
236
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rebif 22 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde spuit (0,5 ml) bevat 22 microgram (6 MIE*) interferon-bèta-1a**.
* Miljoen Internationale Eenheden vastgesteld via cytopathische effect (CPE) bioassay tegen de
huisstandaard interferon-bèta-1a die gekalibreerd is tegen de huidige internationale NIH standaard
(GB-23-902-531).
** geproduceerd in ovariumcellen van de Chinese hamster (CHO-K1) door recombinant DNA
technologie.
Hulpstof met bekend effect: Bevat 2,5 mg benzylalcohol per dosis van 0,5 ml.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
Heldere tot opalescente oplossing, met een pH-waarde van 3,5 tot 4,5 en een osmolariteit van 250 tot
450 mOsm/l.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Rebif is geïndiceerd voor de behandeling van relapsing multipele sclerose. In klinische studies was dit
gekarakteriseerd door twee of meer acute exacerbaties in de afgelopen twee jaar (zie rubriek 5.1).
Werkzaamheid is niet aangetoond bij patiënten met secundaire progressieve multipele sclerose zonder
manifeste relapse activiteit (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient te worden ingesteld onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de
behandeling van de ziekte.
Rebif is in drie sterkten leverbaar: 8,8 microgram, 22 microgram en 44 microgram. Voor patiënten die
starten met de behandeling met Rebif is er een verpakking met Rebif 8,8 microgram en Rebif
22 microgram verkrijgbaar, welke overeenkomt met de behoeften van de patiënt gedurende de eerste
maand van behandeling.
Dosering
De aanbevolen dosering van Rebif bedraagt 44 microgram driemaal per week, toegediend via
subcutane injectie. Een lagere dosis van 22 microgram, ook driemaal per week toegediend als
subcutane injectie, wordt aanbevolen bij patiënten die volgens de behandelend specialist de hoge dosis
niet verdragen.
Bij een eerste aanvang van de behandeling met Rebif dient, met het oog op een snelle gewenning aan
het geneesmiddel en daardoor vermindering van de bijwerkingen, de dosis geleidelijk te worden
verhoogd. De startverpakking van Rebif is aangepast aan de behoeften van de patiënt gedurende de
eerste maand van behandeling.
Overgevoeligheid voor natuurlijk of recombinant interferon-bèta of voor een van de in
rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
·
Een aanwezige ernstige depressie en/of zelfmoordgedachten (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.
Algemene aanbevelingen
Patiënten behoren te worden geïnformeerd over de meest voorkomende bijwerkingen die in verband
worden gebracht met toediening van interferon-bèta, waaronder symptomen van het griepachtig
syndroom (zie rubriek 4.8). Deze symptomen zijn vaak het meest uitgesproken bij het begin van de
therapie en nemen af in frequentie en ernst bij voortzetting van de behandeling.
Trombotische microangiopathie (TMA)
Bij gebruik van interferon-bèta-producten zijn gevallen van TMA, gemanifesteerd als trombotische
trombocytopenische purpura (TTP) of hemolytisch uremisch syndroom (HUS) gemeld, waaronder
fatale gevallen. Voorvallen werden gemeld op verschillende momenten tijdens de behandeling en
kunnen optreden na verscheidene weken tot jaren na aanvang van de behandeling met interferon-bèta.
Vroege klinische kenmerken zijn trombocytopenie, nieuw ontstane hypertensie, koorts, symptomen
van het centrale zenuwstelsel (bijv. verwardheid en parese) en verminderde nierfunctie.
Laboratoriumbevindingen die wijzen op TMA omvatten verlaagde trombocytentelling, verhoogd
serum lactaatdehydrogenase (LDH) ten gevolge van hemolyse en schistocyten
(erythrocytfragmentatie) op een bloeduitstrijkje. Daarom worden, als klinische kenmerken van TMA
worden waargenomen, verdere tests van de bloedplaatjesniveaus, serum LDH, bloeduitstrijkjes en
·
een aseptische wijze van injecteren te volgen.
·
bij elke toediening steeds een andere injectieplaats te kiezen.
De handelwijze die de patiënt volgt bij het zelf toedienen dient periodiek te worden bezien, in het
bijzonder indien reacties op de injectieplaats zijn opgetreden.
Indien de patiënt enige huidafbraak bemerkt, die wellicht in verband staat met zwelling of weglekken
van vloeistof van de plaats van injecteren, dan dient de patiënt te worden geadviseerd om met de
behandelend arts te overleggen vóór voortzetting van de Rebif injecties. Bij aanwezigheid van
multipele laesies dient Rebif gestaakt te worden totdat de huid genezen is. Patiënten met enkelvoudige
laesies kunnen de behandeling voortzetten, mits de necrose niet te uitgebreid is.
Leverafwijkingen
In klinisch onderzoek met Rebif kwamen asymptomatische verhogingen van levertransaminasen
regelmatig voor (in het bijzonder alanineaminotransferase (ALAT) en bij 1-3% ontwikkelden zich
verhogingen van levertransaminasen tot meer dan 5 keer de bovengrens van normaal (BVN). Bij
afwezigheid van klinische symptomen moeten de serum ALAT spiegels worden gecontroleerd aan het
begin van de behandeling, na 1, 3 en 6 maanden en daarna op periodieke basis. Dosis vermindering
moet overwogen worden als ALAT boven 5 keer de bovengrens van normaal stijgt. De dosering kan
geleidelijk weer worden verhoogd als de enzymspiegels genormaliseerd zijn. Rebif moet voorzichtig
worden gestart bij patiënten met een geschiedenis van beduidende leveraandoeningen, klinische
aanwijzingen van actieve leveraandoeningen, alcoholmisbruik of verhoogd ALAT (meer dan 2,5 keer
Neutropenie, lymfopenie, leukopenie, trombopenie, anemie
Trombotische microangiopathie waaronder trombotische
trombocytopenische purpura/hemolytisch-uremisch syndroom* (van
toepassing op de gehele klasse van interferon-bèta-producten; zie
rubriek 4.4), pancytopenie*
Endocriene aandoeningen
Soms:
Schildklierfunctiestoornis, vaak voorkomend als hypothyreoïdie of
hyperthyreoïdie
Immuunsysteemaandoeningen
Zelden:
Anafylactische reacties*
Lever- en galaandoeningen
Zeer vaak:
Asymptomatische transaminaseverhoging
Vaak:
Ernstige verhogingen van transaminasen
Soms:
Hepatitis met of zonder geelzucht*
Zelden:
Leverfalen* (zie rubriek 4.4), auto-immuunhepatitis*
Psychische stoornissen
Vaak:
Depressie, slapeloosheid
Zelden:
Poging tot zelfmoord*
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Hoofdpijn
Soms:
Toevallen*
Frequentie niet bekend: Voorbijgaande neurologische symptomen (b.v. hypo-esthesie, spierspasme,
paresthesie, moeilijkheden met lopen, skeletspierstijfheid), welke kunnen
lijken op exacerbaties van multipele sclerose *
Oogaandoeningen
Soms:
Retinaal vasculaire aandoeningen (b.v. retinopathie, wattenvlekken,
verstopping van de retinale (slag)ader)*
Bloedvataandoeningen
Soms:
Trombo-embolische voorvallen*
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Soms:
Dyspnoe*
Frequentie niet bekend: Pulmonale arteriële hypertensie* (klasse-aanduiding voor
interferonproducten, zie onder 'Pulmonale arteriële hypertensie')
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak:
Diarree, overgeven, misselijkheid
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak:
Jeuk, huiduitslag, erythemateuze huiduitslag, maculo-papuleuze huiduitslag,
alopecia*
Soms:
Urticaria*
Zelden:
Oedeem van Quincke (angio-oedeem)*, erythema multiforme*, op erythema
multiforme lijkende huidreacties*, syndroom van Stevens-Johnson*
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak:
Myalgie, arthralgie
Zelden:
Door geneesmiddel geïnduceerde lupus erythematosus*
Nefrotisch syndroom*, glomerulosclerose* (zie rubriek 4.4)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak:
Ontsteking op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats, griepachtige
symptomen
Vaak:
Pijn op de injectieplaats, moeheid, rigor, koorts
Soms:
Necrose op de injectieplaats, knobbel op de injectieplaats, abces op de
injectieplaats, infecties op de injectieplaats*, meer zweten*
Zelden:
Cellulitis op de injectieplaats*
Frequentie niet bekend: Panniculitis (kwam voor op de injectieplaats)
Pediatrische patiënten
Er is geen formeel klinisch onderzoek of farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd bij kinderen of
adolescenten. Beperkte veiligheidsgegevens duiden erop dat het veiligheidsprofiel bij kinderen en
adolescenten (2 tot 17 jaar oud) die driemaal per week Rebif 22 microgram of 44 microgram
toegediend krijgen, vergelijkbaar is met het veiligheidsprofiel dat bij volwassenen wordt gezien.
Klasse-effecten
De toediening van interferonen is in verband gebracht met anorexie, duizeligheid, ongerustheid,
aritmieën, vasodilatatie en hartkloppingen, menorrhagia en metrorrhagia.
Toename in de aanmaak van autoantilichamen kan optreden tijdens de behandeling met
interferon-bèta.
Pulmonale arteriële hypertensie
Met interferon-bèta bevattende producten zijn gevallen van pulmonale arteriële hypertensie (PAH)
gemeld. De voorvallen werden op verscheidene tijdstippen gemeld, waaronder tot enkele jaren na
aanvang van de behandeling met interferon-bèta.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
In geval van overdosering dienen de patiënten te worden opgenomen voor observatie en dient
ondersteunende behandeling te worden gegeven.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Immunostimulantia, Interferonen, ATC-code: L03AB07
Interferonen vormen een groep van endogene glycoproteïnes met immunomodulerende, antivirale en
antiproliferatieve eigenschappen.
Rebif (interferon-bèta-1a) deelt dezelfde aminozuurvolgorde met endogeen, humaan interferon-bèta.
Het wordt geproduceerd door zoogdiercellen (ovariumcellen van de Chinese hamster) en is daarom
geglycosyleerd zoals het natuurlijke eiwit.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Mannitol
Poloxamer 188
L-methionine
Benzylalcohol
Natriumacetaat
Azijnzuur voor aanpassing van de pH
Natriumhydroxide voor aanpassing van de pH
Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
18 maanden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C 8°C); niet in de nabijheid van het koelelement leggen. Niet in de
vriezer bewaren. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Voor ambulant gebruik mag de patiënt Rebif uit de koelkast halen en bewaren beneden 25°C voor een
eenmalige periode van maximaal 14 dagen. Daarna dient Rebif terug in de koelkast gezet te worden en
gebruikt te worden voor de uiterste houdbaarheidsdatum.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Europe B.V.
Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/063/001
EU/1/98/063/002
EU/1/98/063/003
EU/1/98/063/020
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 04 mei 1998
Datum van laatste verlenging: 04 mei 2008
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rebif 44 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde spuit (0,5 ml) bevat 44 microgram (12 MIE*) interferon-bèta-1a**.
* Miljoen Internationale Eenheden vastgesteld via cytopathische effect (CPE) bioassay tegen de
huisstandaard interferon-bèta-1a die gekalibreerd is tegen de huidige internationale NIH standaard
(GB-23-902-531).
** geproduceerd in ovariumcellen van de Chinese hamster (CHO-K1) door recombinant DNA
technologie.
Hulpstof met bekend effect: Bevat 2,5 mg benzylalcohol per dosis van 0,5 ml.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
Heldere tot opalescente oplossing, met een pH-waarde van 3,5 tot 4,5 en een osmolariteit van 250 tot
450 mOsm/l.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Rebif is geïndiceerd voor de behandeling van
·
patiënten met één demyeliniseringsvoorval met een actief inflammatoir proces, indien andere
diagnoses zijn uitgesloten en als bepaald is dat zij een hoog risico lopen op het ontwikkelen van
klinisch bewezen multipele sclerose (zie rubriek 5.1)
·
patiënten met relapsing multipele sclerose. In klinische studies was dit gekarakteriseerd door
twee of meer acute exacerbaties in de afgelopen twee jaar (zie rubriek 5.1).
Werkzaamheid is niet aangetoond bij patiënten met secundaire progressieve multipele sclerose zonder
manifeste relapse activiteit (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient te worden ingesteld onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de
behandeling van de ziekte.
Rebif is in drie sterkten leverbaar: 8,8 microgram, 22 microgram en 44 microgram. Voor patiënten die
starten met de behandeling met Rebif is er een verpakking met Rebif 8,8 microgram en Rebif
22 microgram verkrijgbaar, welke overeenkomt met de behoeften van de patiënt gedurende de eerste
maand van behandeling.
Dosering
Bij een eerste aanvang van de behandeling met Rebif wordt, met het oog op een snelle gewenning aan
het geneesmiddel en daardoor vermindering van de bijwerkingen, aanbevolen dat patiënten starten met
een dosis van 8,8 microgram subcutaan en dat de dosis over een periode van 4 weken wordt verhoogd
tot de streefdosis aan de hand van het volgende schema:
Aanbevolen
Titratiedosis voor Rebif
titratie
44 microgram
(% van einddosis)
driemaal per week (tiw)
Week 1-2
20%
8,8 microgram tiw
Week 3-4
50%
22 microgram tiw
Week 5+
100%
44 microgram tiw
Eerste demyeliniseringsvoorval
De dosering voor patiënten die een eerste demyeliniseringsvoorval hebben ervaren, bedraagt
44 microgram Rebif, driemaal per week toegediend als subcutane injectie.
Relapsing multipele sclerose
De aanbevolen dosering van Rebif bedraagt 44 microgram driemaal per week, toegediend via
subcutane injectie. Een lagere dosis van 22 microgram, ook driemaal per week toegediend als
subcutane injectie, wordt aanbevolen bij patiënten die volgens de behandelend specialist de hoge dosis
niet verdragen.
Pediatrische patiënten
Er is geen formeel klinisch onderzoek of farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd bij kinderen of
adolescenten. In een retrospectief cohortonderzoek met kinderen werden echter veiligheidsgegevens
verzameld over Rebif uit medische dossiers van kinderen (n=52) en adolescenten (n=255). De
resultaten van dit onderzoek duiden erop dat het veiligheidsprofiel bij kinderen (2 tot 11 jaar oud) en
bij adolescenten (12 tot 17 jaar oud) die driemaal per week Rebif 22 microgram of 44 microgram
subcutaan toegediend krijgen, vergelijkbaar is met het veiligheidsprofiel dat bij volwassenen wordt
gezien.
De veiligheid en werkzaamheid van Rebif bij kinderen jonger dan 2 jaar zijn nog niet vastgesteld.
Rebif mag niet worden gebruikt bij kinderen in deze leeftijdscategorie.
Wijze van toediening
Rebif wordt toegediend als subcutane injectie. Er wordt geadviseerd om, voorafgaand aan een injectie
en gedurende 24 uur na iedere injectie, een antipyretisch analgeticum te gebruiken om griepachtige
verschijnselen geassocieerd met de toediening van Rebif te verminderen.
Op dit moment is niet bekend hoe lang patiënten moeten worden behandeld. Veiligheid en
werkzaamheid van Rebif zijn niet aangetoond na een behandelperiode langer dan 4 jaar. Het wordt
aanbevolen dat patiënten ten minste elke 2 jaar beoordeeld worden in de 4 jaar na aanvang van de
behandeling met Rebif. Op grond daarvan dient dan per patiënt een beslissing over een langer durende
behandeling genomen te worden door de behandelend arts.
4.3 Contra-indicaties
·
Overgevoeligheid voor natuurlijk of recombinant interferon-bèta of voor een van de in
rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
·
Een aanwezige ernstige depressie en/of zelfmoordgedachten (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.
·
een aseptische wijze van injecteren te volgen.
·
bij elke toediening steeds een andere injectieplaats te kiezen.
Neutropenie, lymfopenie, leukopenie, trombopenie, anemie
Zelden:
Trombotische microangiopathie waaronder trombotische
trombocytopenische purpura/hemolytisch-uremisch syndroom* (van
toepassing op de gehele klasse van interferon-bèta-producten; zie
rubriek 4.4), pancytopenie*
Endocriene aandoeningen
Soms:
Schildklierfunctiestoornis, vaak voorkomend als hypothyreoïdie of
hyperthyreoïdie
Immuunsysteemaandoeningen
Zelden:
Anafylactische reacties*
Lever- en galaandoeningen
Zeer vaak:
Asymptomatische transaminaseverhoging
Vaak:
Ernstige verhogingen van transaminasen
Soms:
Hepatitis met of zonder geelzucht*
Zelden:
Leverfalen* (zie rubriek 4.4), auto-immuunhepatitis*
Psychische stoornissen
Vaak:
Depressie, slapeloosheid
Zelden:
Poging tot zelfmoord*
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Hoofdpijn
Soms:
Toevallen*
Frequentie niet bekend: Voorbijgaande neurologische symptomen (b.v. hypo-esthesie, spierspasme,
paresthesie, moeilijkheden met lopen, skeletspierstijfheid), welke kunnen
lijken op exacerbaties van multipele sclerose *
Oogaandoeningen
Soms:
Retinaal vasculaire aandoeningen (b.v. retinopathie, wattenvlekken,
verstopping van de retinale (slag)ader)*
Bloedvataandoeningen
Soms:
Trombo-embolische voorvallen*
Dyspnoe*
Frequentie niet bekend: Pulmonale arteriële hypertensie* (klasse-aanduiding voor
interferonproducten, zie onder 'Pulmonale arteriële hypertensie')
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak:
Diarree, overgeven, misselijkheid
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak:
Jeuk, huiduitslag, erythemateuze huiduitslag, maculo-papuleuze huiduitslag,
alopecia*
Soms:
Urticaria*
Zelden:
Oedeem van Quincke (angio-oedeem)*, erythema multiforme*, op erythema
multiforme lijkende huidreacties*, syndroom van Stevens-Johnson*
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak:
Myalgie, arthralgie
Zelden:
Door geneesmiddel geïnduceerde lupus erythematosus*
Nier- en urinewegaandoeningen
Zelden:
Nefrotisch syndroom*, glomerulosclerose* (zie rubriek 4.4)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak:
Ontsteking op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats, griepachtige
symptomen
Vaak:
Pijn op de injectieplaats, moeheid, rigor, koorts
Soms:
Necrose op de injectieplaats, knobbel op de injectieplaats, abces op de
injectieplaats, infecties op de injectieplaats*, meer zweten*
Zelden:
Cellulitis op de injectieplaats*
Frequentie niet bekend: Panniculitis (kwam voor op de injectieplaats)
Pediatrische patiënten
Er is geen formeel klinisch onderzoek of farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd bij kinderen of
adolescenten. Beperkte veiligheidsgegevens duiden erop dat het veiligheidsprofiel bij kinderen en
adolescenten (2 tot 17 jaar oud) die driemaal per week Rebif 22 microgram of 44 microgram
toegediend krijgen, vergelijkbaar is met het veiligheidsprofiel dat bij volwassenen wordt gezien.
Klasse-effecten
De toediening van interferonen is in verband gebracht met anorexie, duizeligheid, ongerustheid,
aritmieën, vasodilatatie en hartkloppingen, menorrhagia en metrorrhagia.
Toename in de aanmaak van autoantilichamen kan optreden tijdens de behandeling met
interferon-bèta.
Pulmonale arteriële hypertensie
Met interferon-bèta bevattende producten zijn gevallen van pulmonale arteriële hypertensie (PAH)
gemeld. De voorvallen werden op verscheidene tijdstippen gemeld, waaronder tot enkele jaren na
aanvang van de behandeling met interferon-bèta.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Immunostimulantia, Interferonen, ATC-code: L03AB07
Interferonen vormen een groep van endogene glycoproteïnes met immunomodulerende, antivirale en
antiproliferatieve eigenschappen.
Rebif (interferon-bèta-1a) deelt dezelfde aminozuurvolgorde met endogeen, humaan interferon-bèta.
Het wordt geproduceerd door zoogdiercellen (ovariumcellen van de Chinese hamster) en is daarom
geglycosyleerd zoals het natuurlijke eiwit.
Ongeacht de toedieningsroute worden uitgesproken farmacodynamische veranderingen gezien in
samenhang met het toedienen van Rebif. Na een enkelvoudige dosis nemen binnen 24 uur de
intracellulaire en serumactiviteit van 2-5A synthetase toe, evenals de serumconcentraties van bèta
2-microglobuline en neopterine; deze beginnen binnen 2 dagen af te nemen. Intramusculaire en
subcutane toedieningen leveren volledig superponeerbare reacties op. Bij subcutane toediening elke
48 uur van vier achtereenvolgende doses, blijven deze biologische reacties verhoogd, zonder enig
teken van het ontstaan van tolerantie.
Biologische responsmarkers (bijvoorbeeld 2',5'-OAS-activiteit, neopterine en bèta-2-microglobuline)
worden geïnduceerd door interferon-bèta-1a na toediening van subcutane doses aan gezonde
vrijwilligers. De tijd tot piekconcentraties na een subcutane injectie bedroeg 24 tot 48 uur voor
neopterine, bèta-2-microglobuline en 2'5'OAS, 12 uur voor MX1 en 24 uur voor OAS1- en
OAS2-genexpressie. Voor de meeste van deze markers werden pieken van vergelijkbare hoogte en tijd
waargenomen na de eerste en de zesde toediening.
Het precieze werkingsmechanisme van Rebif bij multipele sclerose is nog onderwerp van studie.
Eén klinisch voorval dat wijst op multipele sclerose
Er is één 2 jaar durende, gecontroleerde klinische studie met Rebif uitgevoerd met patiënten met één
klinisch voorval dat wees op demyelinisering als gevolg van multipele sclerose. De patiënten die aan
de studie meededen, hadden ten minste twee klinisch stille laesies met een minimale afmeting van
3 mm op de T2-gewogen MRI-scan, waarvan er ten minste één ovoïd, periventriculair of
infratentorieel was. Elke andere ziekte dan multipele sclerose die de klachten en symptomen van de
patiënt beter zou kunnen verklaren, moest worden uitgesloten.
De patiënten werden dubbelblind gerandomiseerd voor het ontvangen van driemaal per week
44 microgram Rebif, eenmaal per week 44 microgram Rebif, of placebo. Indien een tweede klinisch
demyeliniserend voorval optrad dat bewezen multipele sclerose bevestigde, schakelden de patiënten
over naar de aanbevolen dosering van driemaal per week 44 microgram Rebif als open-label dosering,
terwijl de blindering voor de aanvankelijke randomisering gehandhaafd bleef.
Parameter
Behandeling
Vergelijking behandelingen
Statistische gegevens
Rebif 44 mcg tiw versus placebo
Placebo
Rebif
Risico-
Cox
Log-rank
(n=171)
44 mcg tiw
daling
proportional
p-waarde
(n=171)
hazard ratio
[95% BI]
McDonald-conversie (2005)
Aantal voorvallen
144
106
Schatting KM
85,8%
62,5%
51%
0,49 [0,38;0,64]
<0,001
CDMS-conversie
Aantal voorvallen
60
33
Schatting KM
37,5%
20,6%
52%
0,48 [0,31;0,73]
<0,001
Gemiddelde CUA-laesies per patiënt per scan tijdens de dubbelblinde periode
Gemiddelden kleinste
kwadraten (SE)
2,59 (0,30)
0,50 (0,06)
81%
0,19 [0,14;0,26]* <0,001
tiw: driemaal per week, BI: betrouwbaarheidsinterval, CUA: gecombineerde unieke actieve
* kleinste-kwadratengemiddelde [95% BI]
Tot nu toe bestaat er geen algemeen geaccepteerde definitie van een patiënt met verhoogd risico,
hoewel volgens een conservatievere benadering minimaal negen hyperintense T2-laesies op de eerste
scan aanwezig moeten zijn en ten minste één nieuwe T2-laesie of Gd-versterkte laesie op een
volgende scan, die minimaal 1 maand na de eerste scan opgenomen moet zijn. In elk geval mag
behandeling alleen worden overwogen voor patiënten met een verhoogd risico.
'Relapsing-remitting' multipele sclerose
De veiligheid en werkzaamheid van Rebif zijn geëvalueerd bij patiënten met 'relapsing-remitting'
multipele sclerose in doses die variëren van 11 tot 44 microgram (3-12 miljoen IE), subcutaan
driemaal per week toegediend. Van Rebif 44 microgram is aangetoond dat het, bij de geregistreerde
dosering, de frequentie (met ongeveer 30% gedurende 2 jaar) en de ernst van de klinische exacerbaties
doet afnemen bij patiënten met tenminste 2 exacerbaties in de afgelopen 2 jaar en met een EDSS van
0-5,0 bij aanvang. Het percentage patiënten, waarbij de invaliditeit toenam, gedefinieerd als een
toename van de EDSS met minimaal een punt, bevestigd drie maanden later, was afgenomen van 39%
(placebo) naar 27% (Rebif 44 microgram). Over een periode van vier jaar was de afname van het
aantal exacerbaties 22% bij patiënten die met Rebif 22 microgram werden behandeld en 29% bij
patiënten die met Rebif 44 microgram werden behandeld; dit in vergelijking met een groep patiënten
die eerst twee jaar met placebo was behandeld en vervolgens twee jaar met Rebif 22 of 44 microgram.
Secundaire progressieve multipele sclerose
In een onderzoek van drie jaar bij patiënten met secundaire progressieve multipele sclerose
(EDSS 3-6,5) met bewijs van klinische progressie in de voorgaande twee jaren en die geen
exacerbaties ondervonden in de voorgaande 8 weken, had Rebif geen significante invloed op de
toename van invaliditeit, maar de klinische exacerbaties namen met ongeveer 30% af. Bij een
opsplitsing van de patiëntenpopulatie in twee subgroepen (met en zonder exacerbaties in de periode
van twee jaar voorafgaande aan opname in het onderzoek), was er geen invloed op de invaliditeit bij
patiënten zonder exacerbaties. Echter bij patiënten met exacerbaties was het percentage met
toenemende invaliditeit aan het eind van het onderzoek afgenomen van 70% (placebo) tot 57%
(gecombineerde resultaten met Rebif 22 en 44 microgram). Deze resultaten die a posteriori uit een
subgroep patiënten zijn verkregen moeten met terughoudendheid worden geïnterpreteerd.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Mannitol
Poloxamer 188
L-methionine
Benzylalcohol
Natriumacetaat
Azijnzuur voor aanpassing van de pH
Natriumhydroxide voor aanpassing van de pH
Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Europe B.V.
Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/063/004
EU/1/98/063/005
EU/1/98/063/006
EU/1/98/063/021
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 04 mei 1998
Datum van laatste verlenging: 04 mei 2008
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rebif 8,8 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Rebif 22 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde spuit (0,2 ml) bevat 8,8 microgram (2,4 MIE*) interferon-bèta-1a**.
* Miljoen Internationale Eenheden vastgesteld via cytopathische effect (CPE) bioassay tegen de
huisstandaard interferon-bèta-1a die gekalibreerd is tegen de huidige internationale NIH standaard
(GB-23-902-531).
** geproduceerd in ovariumcellen van de Chinese hamster (CHO-K1) door recombinant DNA
technologie.
Hulpstof met bekend effect: Bevat 1,0 mg benzylalcohol per dosis van 0,2 ml.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
Elke voorgevulde spuit (0,5 ml) bevat 22 microgram (6 MIE*) interferon-bèta-1a**.
* Miljoen Internationale Eenheden vastgesteld via cytopathische effect (CPE) bioassay tegen de
huisstandaard interferon-bèta-1a die gekalibreerd is tegen de huidige internationale NIH standaard
(GB-23-902-531).
** geproduceerd in ovariumcellen van de Chinese hamster (CHO-K1) door recombinant DNA
technologie.
Hulpstof met bekend effect: Bevat 2,5 mg benzylalcohol per dosis van 0,5 ml.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
Heldere tot opalescente oplossing, met een pH-waarde van 3,5 tot 4,5 en een osmolariteit van 250 tot
450 mOsm/l.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Rebif is geïndiceerd voor de behandeling van
·
patiënten met één demyeliniseringsvoorval met een actief inflammatoir proces, indien andere
diagnoses zijn uitgesloten en als bepaald is dat zij een hoog risico lopen op het ontwikkelen van
klinisch bewezen multipele sclerose (zie rubriek 5.1)
·
patiënten met relapsing multipele sclerose. In klinische studies was dit gekarakteriseerd door
twee of meer acute exacerbaties in de afgelopen twee jaar (zie rubriek 5.1).
Werkzaamheid is niet aangetoond bij patiënten met secundaire progressieve multipele sclerose zonder
manifeste relapse activiteit (zie rubriek 5.1).
Aanbevolen
Titratiedosis voor Rebif
titratie
44 microgram
(% van einddosis)
driemaal per week (tiw)
Week 1-2
20%
8,8 microgram tiw
Week 3-4
50%
22 microgram tiw
Week 5+
100%
44 microgram tiw
Pediatrische patiënten
Er is geen formeel klinisch onderzoek of farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd bij kinderen of
adolescenten. In een retrospectief cohortonderzoek met kinderen werden echter veiligheidsgegevens
verzameld over Rebif uit medische dossiers van kinderen (n=52) en adolescenten (n=255). De
resultaten van dit onderzoek duiden erop dat het veiligheidsprofiel bij kinderen (2 tot 11 jaar oud) en
bij adolescenten (12 tot 17 jaar oud) die driemaal per week Rebif 22 microgram of 44 microgram
subcutaan toegediend krijgen, vergelijkbaar is met het veiligheidsprofiel dat bij volwassenen wordt
gezien.
De veiligheid en werkzaamheid van Rebif bij kinderen jonger dan 2 jaar zijn nog niet vastgesteld.
Rebif mag niet worden gebruikt bij kinderen in deze leeftijdscategorie.
Wijze van toediening
Rebif wordt toegediend als subcutane injectie. Er wordt geadviseerd om, voorafgaand aan een injectie
en gedurende 24 uur na iedere injectie, een antipyretisch analgeticum te gebruiken om griepachtige
verschijnselen geassocieerd met de toediening van Rebif te verminderen.
Op dit moment is niet bekend hoe lang patiënten moeten worden behandeld. Veiligheid en
werkzaamheid van Rebif zijn niet aangetoond na een behandelperiode langer dan 4 jaar. Het wordt
aanbevolen dat patiënten ten minste elke 2 jaar beoordeeld worden in de 4 jaar na aanvang van de
behandeling met Rebif. Op grond daarvan dient dan per patiënt een beslissing over een langer durende
behandeling genomen te worden door de behandelend arts.
4.3 Contra-indicaties
·
Overgevoeligheid voor natuurlijk of recombinant interferon-bèta of voor een van de in
rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
·
Een aanwezige ernstige depressie en/of zelfmoordgedachten (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.
een aseptische wijze van injecteren te volgen.
·
bij elke toediening steeds een andere injectieplaats te kiezen.
Neutropenie, lymfopenie, leukopenie, trombopenie, anemie
Zelden:
Trombotische microangiopathie waaronder trombotische
trombocytopenische purpura/hemolytisch-uremisch syndroom* (van
toepassing op de gehele klasse van interferon-bèta-producten; zie
rubriek 4.4), pancytopenie*
Endocriene aandoeningen
Soms:
Schildklierfunctiestoornis, vaak voorkomend als hypothyreoïdie of
hyperthyreoïdie
Immuunsysteemaandoeningen
Zelden:
Anafylactische reacties*
Lever- en galaandoeningen
Zeer vaak:
Asymptomatische transaminaseverhoging
Vaak:
Ernstige verhogingen van transaminasen
Soms:
Hepatitis met of zonder geelzucht*
Zelden:
Leverfalen* (zie rubriek 4.4), auto-immuunhepatitis*
Psychische stoornissen
Vaak:
Depressie, slapeloosheid
Zelden:
Poging tot zelfmoord*
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Hoofdpijn
Soms:
Toevallen*
Frequentie niet bekend: Voorbijgaande neurologische symptomen (b.v. hypo-esthesie, spierspasme,
paresthesie, moeilijkheden met lopen, skeletspierstijfheid), welke kunnen
lijken op exacerbaties van multipele sclerose *
Oogaandoeningen
Soms:
Retinaal vasculaire aandoeningen (b.v. retinopathie, wattenvlekken,
verstopping van de retinale (slag)ader)*
Bloedvataandoeningen
Soms:
Trombo-embolische voorvallen*
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Soms:
Dyspnoe*
interferonproducten, zie onder 'Pulmonale arteriële hypertensie')
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak:
Diarree, overgeven, misselijkheid
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak:
Jeuk, huiduitslag, erythemateuze huiduitslag, maculo-papuleuze huiduitslag,
alopecia*
Soms:
Urticaria*
Zelden:
Oedeem van Quincke (angio-oedeem)*, erythema multiforme*, op erythema
multiforme lijkende huidreacties*, syndroom van Stevens-Johnson*
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak:
Myalgie, arthralgie
Zelden:
Door geneesmiddel geïnduceerde lupus erythematosus*
Nier- en urinewegaandoeningen
Zelden:
Nefrotisch syndroom*, glomerulosclerose* (zie rubriek 4.4)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak:
Ontsteking op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats, griepachtige
symptomen
Vaak:
Pijn op de injectieplaats, moeheid, rigor, koorts
Soms:
Necrose op de injectieplaats, knobbel op de injectieplaats, abces op de
injectieplaats, infecties op de injectieplaats*, meer zweten*
Zelden:
Cellulitis op de injectieplaats*
Frequentie niet bekend: Panniculitis (kwam voor op de injectieplaats)
Pediatrische patiënten
Er is geen formeel klinisch onderzoek of farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd bij kinderen of
adolescenten. Beperkte veiligheidsgegevens duiden erop dat het veiligheidsprofiel bij kinderen en
adolescenten (2 tot 17 jaar oud) die driemaal per week Rebif 22 microgram of 44 microgram
toegediend krijgen, vergelijkbaar is met het veiligheidsprofiel dat bij volwassenen wordt gezien.
Klasse-effecten
De toediening van interferonen is in verband gebracht met anorexie, duizeligheid, ongerustheid,
aritmieën, vasodilatatie en hartkloppingen, menorrhagia en metrorrhagia.
Toename in de aanmaak van autoantilichamen kan optreden tijdens de behandeling met
interferon-bèta.
Pulmonale arteriële hypertensie
Met interferon-bèta bevattende producten zijn gevallen van pulmonale arteriële hypertensie (PAH)
gemeld. De voorvallen werden op verscheidene tijdstippen gemeld, waaronder tot enkele jaren na
aanvang van de behandeling met interferon-bèta.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Immunostimulantia, Interferonen, ATC-code: L03AB07
Interferonen vormen een groep van endogene glycoproteïnes met immunomodulerende, antivirale en
antiproliferatieve eigenschappen.
Rebif (interferon-bèta-1a) deelt dezelfde aminozuurvolgorde met endogeen, humaan interferon-bèta.
Het wordt geproduceerd door zoogdiercellen (ovariumcellen van de Chinese hamster) en is daarom
geglycosyleerd zoals het natuurlijke eiwit.
Ongeacht de toedieningsroute worden uitgesproken farmacodynamische veranderingen gezien in
samenhang met het toedienen van Rebif. Na een enkelvoudige dosis nemen binnen 24 uur de
intracellulaire en serumactiviteit van 2-5A synthetase toe, evenals de serumconcentraties van bèta
2-microglobuline en neopterine; deze beginnen binnen 2 dagen af te nemen. Intramusculaire en
subcutane toedieningen leveren volledig superponeerbare reacties op. Bij subcutane toediening elke
48 uur van vier achtereenvolgende doses, blijven deze biologische reacties verhoogd, zonder enig
teken van het ontstaan van tolerantie.
Biologische responsmarkers (bijvoorbeeld 2',5'-OAS-activiteit, neopterine en bèta-2-microglobuline)
worden geïnduceerd door interferon-bèta-1a na toediening van subcutane doses aan gezonde
vrijwilligers. De tijd tot piekconcentraties na een subcutane injectie bedroeg 24 tot 48 uur voor
neopterine, bèta-2-microglobuline en 2'5'OAS, 12 uur voor MX1 en 24 uur voor OAS1- en
OAS2-genexpressie. Voor de meeste van deze markers werden pieken van vergelijkbare hoogte en tijd
waargenomen na de eerste en de zesde toediening.
Het precieze werkingsmechanisme van Rebif bij multipele sclerose is nog onderwerp van studie.
Eén klinisch voorval dat wijst op multipele sclerose
Er is één 2 jaar durende, gecontroleerde klinische studie met Rebif uitgevoerd met patiënten met één
klinisch voorval dat wees op demyelinisering als gevolg van multipele sclerose. De patiënten die aan
de studie meededen, hadden ten minste twee klinisch stille laesies met een minimale afmeting van
3 mm op de T2-gewogen MRI-scan, waarvan er ten minste één ovoïd, periventriculair of
infratentorieel was. Elke andere ziekte dan multipele sclerose die de klachten en symptomen van de
patiënt beter zou kunnen verklaren, moest worden uitgesloten.
De patiënten werden dubbelblind gerandomiseerd voor het ontvangen van driemaal per week
44 microgram Rebif, eenmaal per week 44 microgram Rebif, of placebo. Indien een tweede klinisch
demyeliniserend voorval optrad dat bewezen multipele sclerose bevestigde, schakelden de patiënten
over naar de aanbevolen dosering van driemaal per week 44 microgram Rebif als open-label dosering,
terwijl de blindering voor de aanvankelijke randomisering gehandhaafd bleef.
Parameter
Behandeling
Vergelijking behandelingen
Statistische gegevens
Rebif 44 mcg tiw versus placebo
Placebo
Rebif
Risico-
Cox
Log-rank
(n=171)
44 mcg tiw
daling
proportional
p-waarde
(n=171)
hazard ratio
[95% BI]
McDonald-conversie (2005)
Aantal voorvallen
144
106
Schatting KM
85,8%
62,5%
51%
0,49 [0,38;0,64]
<0,001
CDMS-conversie
Aantal voorvallen
60
33
Schatting KM
37,5%
20,6%
52%
0,48 [0,31;0,73]
<0,001
Gemiddelde CUA-laesies per patiënt per scan tijdens de dubbelblinde periode
Gemiddelden kleinste
kwadraten (SE)
2,59 (0,30)
0,50 (0,06)
81%
0,19 [0,14;0,26]* <0,001
tiw: driemaal per week, BI: betrouwbaarheidsinterval, CUA: gecombineerde unieke actieve
* kleinste-kwadratengemiddelde [95% BI]
Tot nu toe bestaat er geen algemeen geaccepteerde definitie van een patiënt met verhoogd risico,
hoewel volgens een conservatievere benadering minimaal negen hyperintense T2-laesies op de eerste
scan aanwezig moeten zijn en ten minste één nieuwe T2-laesie of Gd-versterkte laesie op een
volgende scan, die minimaal 1 maand na de eerste scan opgenomen moet zijn. In elk geval mag
behandeling alleen worden overwogen voor patiënten met een verhoogd risico.
'Relapsing-remitting' multipele sclerose
De veiligheid en werkzaamheid van Rebif zijn geëvalueerd bij patiënten met 'relapsing-remitting'
multipele sclerose in doses die variëren van 11 tot 44 microgram (3-12 miljoen IE), subcutaan
driemaal per week toegediend. Van Rebif 22 microgram is aangetoond dat het, bij de geregistreerde
dosering, de frequentie (met ongeveer 30% gedurende 2 jaar) en de ernst van de klinische exacerbaties
doet afnemen bij patiënten met tenminste 2 exacerbaties in de afgelopen 2 jaar en met een EDSS van
0-5,0 bij aanvang. Het percentage patiënten, waarbij de invaliditeit toenam, gedefinieerd als een
toename van de EDSS met minimaal een punt, bevestigd drie maanden later, was afgenomen van 39%
(placebo) naar 30% (Rebif 22 microgram). Over een periode van vier jaar was de afname van het
aantal exacerbaties 22% bij patiënten die met Rebif 22 microgram werden behandeld en 29% bij
patiënten die met Rebif 44 microgram werden behandeld; dit in vergelijking met een groep patiënten
die eerst twee jaar met placebo was behandeld en vervolgens twee jaar met Rebif 22 of 44 microgram.
Secundaire progressieve multipele sclerose
In een onderzoek van drie jaar bij patiënten met secundaire progressieve multipele sclerose
(EDSS 3-6,5) met bewijs van klinische progressie in de voorgaande twee jaren en die geen
exacerbaties ondervonden in de voorgaande 8 weken, had Rebif geen significante invloed op de
toename van invaliditeit, maar de klinische exacerbaties namen met ongeveer 30% af. Bij een
opsplitsing van de patiëntenpopulatie in twee subgroepen (met en zonder exacerbaties in de periode
van twee jaar voorafgaande aan opname in het onderzoek), was er geen invloed op de invaliditeit bij
patiënten zonder exacerbaties. Echter bij patiënten met exacerbaties was het percentage met
toenemende invaliditeit aan het eind van het onderzoek afgenomen van 70% (placebo) tot 57%
(gecombineerde resultaten met Rebif 22 en 44 microgram). Deze resultaten die a posteriori uit een
subgroep patiënten zijn verkregen moeten met terughoudendheid worden geïnterpreteerd.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Mannitol
Poloxamer 188
L-methionine
Benzylalcohol
Natriumacetaat
Azijnzuur voor aanpassing van de pH
Natriumhydroxide voor aanpassing van de pH
Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Europe B.V.
Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/063/007
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 04 mei 1998
Datum van laatste verlenging: 04 mei 2008
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rebif 22 microgram/0,5 ml oplossing voor injectie in een patroon
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde patroon bevat 66 microgram (18 MIE*) interferon-bèta-1a** in 1,5 ml oplossing,
overeenkomend met 44 microgram/ml.
* Miljoen Internationale Eenheden vastgesteld via cytopathische effect (CPE) bioassay tegen de
huisstandaard interferon-bèta-1a die gekalibreerd is tegen de huidige internationale NIH standaard
(GB-23-902-531).
** geproduceerd in ovariumcellen van de Chinese hamster (CHO-K1) door recombinant DNA
technologie.
Hulpstof met bekend effect: Bevat 2,5 mg benzylalcohol per dosis van 0,5 ml.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een patroon.
Heldere tot opalescente oplossing, met een pH van 3,7 tot 4,1 en een osmolariteit van 250 tot
450 mOsm/l.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Rebif is geïndiceerd voor de behandeling van relapsing multipele sclerose. In klinische studies was dit
gekarakteriseerd door twee of meer acute exacerbaties in de afgelopen twee jaar (zie rubriek 5.1).
Werkzaamheid is niet aangetoond bij patiënten met secundaire progressieve multipele sclerose zonder
manifeste relapse activiteit (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient te worden ingesteld onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de
behandeling van de ziekte.
Dosering
De aanbevolen dosering van Rebif bedraagt 44 microgram driemaal per week, toegediend via
subcutane injectie. Een lagere dosis van 22 microgram, ook driemaal per week toegediend als
subcutane injectie, wordt aanbevolen bij patiënten die volgens de behandelend specialist de hoge dosis
niet verdragen.
Bij een eerste aanvang van de behandeling met Rebif dient, met het oog op een snelle gewenning aan
het geneesmiddel en daardoor vermindering van de bijwerkingen, de dosis geleidelijk te worden
verhoogd. De startverpakking van Rebif is aangepast aan de behoeften van de patiënt gedurende de
eerste maand van behandeling.
Pediatrische patiënten
Er is geen formeel klinisch onderzoek of farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd bij kinderen of
adolescenten. In een retrospectief cohortonderzoek met kinderen werden echter veiligheidsgegevens
Overgevoeligheid voor natuurlijk of recombinant interferon-bèta of voor een van de in
rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
·
Een aanwezige ernstige depressie en/of zelfmoordgedachten (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.
Algemene aanbevelingen
Patiënten behoren te worden geïnformeerd over de meest voorkomende bijwerkingen die in verband
worden gebracht met toediening van interferon-bèta, waaronder symptomen van het griepachtig
syndroom (zie rubriek 4.8). Deze symptomen zijn vaak het meest uitgesproken bij het begin van de
therapie en nemen af in frequentie en ernst bij voortzetting van de behandeling.
Trombotische microangiopathie (TMA)
Bij gebruik van interferon-bèta-producten zijn gevallen van TMA, gemanifesteerd als trombotische
trombocytopenische purpura (TTP) of hemolytisch uremisch syndroom (HUS) gemeld, waaronder
fatale gevallen. Voorvallen werden gemeld op verschillende momenten tijdens de behandeling en
kunnen optreden na verscheidene weken tot jaren na aanvang van de behandeling met interferon-bèta.
Vroege klinische kenmerken zijn trombocytopenie, nieuw ontstane hypertensie, koorts, symptomen
van het centrale zenuwstelsel (bijv. verwardheid en parese) en verminderde nierfunctie.
Laboratoriumbevindingen die wijzen op TMA omvatten verlaagde trombocytentelling, verhoogd
een aseptische wijze van injecteren te volgen.
·
bij elke toediening steeds een andere injectieplaats te kiezen.
De handelwijze die de patiënt volgt bij het zelf toedienen dient periodiek te worden bezien, in het
bijzonder indien reacties op de injectieplaats zijn opgetreden.
Indien de patiënt enige huidafbraak bemerkt, die wellicht in verband staat met zwelling of weglekken
van vloeistof van de plaats van injecteren, dan dient de patiënt te worden geadviseerd om met de
behandelend arts te overleggen vóór voortzetting van de Rebif injecties. Bij aanwezigheid van
multipele laesies dient Rebif gestaakt te worden totdat de huid genezen is. Patiënten met enkelvoudige
laesies kunnen de behandeling voortzetten, mits de necrose niet te uitgebreid is.
Leverafwijkingen
In klinisch onderzoek met Rebif kwamen asymptomatische verhogingen van levertransaminasen
regelmatig voor (in het bijzonder alanineaminotransferase (ALAT) en bij 1-3% ontwikkelden zich
verhogingen van levertransaminasen tot meer dan 5 keer de bovengrens van normaal (BVN). Bij
afwezigheid van klinische symptomen moeten de serum ALAT spiegels worden gecontroleerd aan het
begin van de behandeling, na 1, 3 en 6 maanden en daarna op periodieke basis. Dosis vermindering
moet overwogen worden als ALAT boven 5 keer de bovengrens van normaal stijgt. De dosering kan
Neutropenie, lymfopenie, leukopenie, trombopenie, anemie
Zelden:
Trombotische microangiopathie waaronder trombotische
trombocytopenische purpura/hemolytisch-uremisch syndroom* (van
toepassing op de gehele klasse van interferon-bèta-producten; zie
rubriek 4.4), pancytopenie*
Endocriene aandoeningen
Soms:
Schildklierfunctiestoornis, vaak voorkomend als hypothyreoïdie of
hyperthyreoïdie
Immuunsysteemaandoeningen
Zelden:
Anafylactische reacties*
Lever- en galaandoeningen
Zeer vaak:
Asymptomatische transaminaseverhoging
Vaak:
Ernstige verhogingen van transaminasen
Soms:
Hepatitis met of zonder geelzucht*
Zelden:
Leverfalen* (zie rubriek 4.4), auto-immuunhepatitis*
Psychische stoornissen
Vaak:
Depressie, slapeloosheid
Zelden:
Poging tot zelfmoord*
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Hoofdpijn
Soms:
Toevallen*
Frequentie niet bekend: Voorbijgaande neurologische symptomen (b.v. hypo-esthesie, spierspasme,
paresthesie, moeilijkheden met lopen, skeletspierstijfheid), welke kunnen
lijken op exacerbaties van multipele sclerose*
Oogaandoeningen
Soms:
Retinaal vasculaire aandoeningen (b.v. retinopathie, wattenvlekken,
verstopping van de retinale (slag)ader)*
Bloedvataandoeningen
Soms:
Trombo-embolische voorvallen*
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Soms:
Dyspnoe*
Frequentie niet bekend: Pulmonale arteriële hypertensie* (klasse-aanduiding voor
interferonproducten, zie onder 'Pulmonale arteriële hypertensie')
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak:
Diarree, overgeven, misselijkheid
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak:
Jeuk, huiduitslag, erythemateuze huiduitslag, maculo-papuleuze huiduitslag,
alopecia*
Soms:
Urticaria*
Zelden:
Oedeem van Quincke (angio-oedeem)*, erythema multiforme*, op erythema
multiforme lijkende huidreacties*, syndroom van Stevens-Johnson*
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak:
Myalgie, arthralgie
Zelden:
Door geneesmiddel geïnduceerde lupus erythematosus*
Nefrotisch syndroom*, glomerulosclerose* (zie rubriek 4.4)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak:
Ontsteking op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats, griepachtige
symptomen
Vaak:
Pijn op de injectieplaats, moeheid, rigor, koorts
Soms:
Necrose op de injectieplaats, knobbel op de injectieplaats, abces op de
injectieplaats, infecties op de injectieplaats*, meer zweten*
Zelden:
Cellulitis op de injectieplaats*
Frequentie niet bekend: Panniculitis (kwam voor op de injectieplaats)
Pediatrische patiënten
Er is geen formeel klinisch onderzoek of farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd bij kinderen of
adolescenten. Beperkte veiligheidsgegevens duiden erop dat het veiligheidsprofiel bij kinderen en
adolescenten (2 tot 17 jaar oud) die driemaal per week Rebif 22 microgram of 44 microgram
toegediend krijgen, vergelijkbaar is met het veiligheidsprofiel dat bij volwassenen wordt gezien.
Klasse-effecten
De toediening van interferonen is in verband gebracht met anorexie, duizeligheid, ongerustheid,
aritmieën, vasodilatatie en hartkloppingen, menorrhagia en metrorrhagia.
Toename in de aanmaak van autoantilichamen kan optreden tijdens de behandeling met
interferon-bèta.
Pulmonale arteriële hypertensie
Met interferon-bèta bevattende producten zijn gevallen van pulmonale arteriële hypertensie (PAH)
gemeld. De voorvallen werden op verscheidene tijdstippen gemeld, waaronder tot enkele jaren na
aanvang van de behandeling met interferon-bèta.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
In geval van overdosering dienen de patiënten te worden opgenomen voor observatie en dient
ondersteunende behandeling te worden gegeven.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Immunostimulantia, Interferonen, ATC-code: L03AB07
Interferonen vormen een groep van endogene glycoproteïnes met immunomodulerende, antivirale en
antiproliferatieve eigenschappen.
Rebif (interferon-bèta-1a) deelt dezelfde aminozuurvolgorde met endogeen, humaan interferon-bèta.
Het wordt geproduceerd door zoogdiercellen (ovariumcellen van de Chinese hamster) en is daarom
geglycosyleerd zoals het natuurlijke eiwit.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Mannitol
Poloxamer 188
L-methionine
Benzylalcohol
Natriumacetaat
Azijnzuur voor aanpassing van de pH
Natriumhydroxide voor aanpassing van de pH
Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
18 maanden.
Na de eerste injectie binnen 28 dagen gebruiken.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C 8°C); niet in de nabijheid van het koelelement leggen. Niet in de
vriezer bewaren. De patroon bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Het apparaat (RebiSmart) met een voorgevulde patroon met Rebif moet in de bijbehorende
bewaardoos in de koelkast (2°C - 8°C) worden bewaard.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Europe B.V.
Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/063/008
EU/1/98/063/018
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 04 mei 1998
Datum van laatste verlenging: 04 mei 2008
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rebif 44 microgram/0,5 ml oplossing voor injectie in een patroon
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde patroon bevat 132 microgram (36 MIE*) interferon-bèta-1a** in 1,5 ml oplossing,
overeenkomend met 88 microgram/ml.
* Miljoen Internationale Eenheden vastgesteld via cytopathische effect (CPE) bioassay tegen de
huisstandaard interferon-bèta-1a die gekalibreerd is tegen de huidige internationale NIH standaard
(GB-23-902-531).
** geproduceerd in ovariumcellen van de Chinese hamster (CHO-K1) door recombinant DNA
technologie.
Hulpstof met bekend effect: Bevat 2,5 mg benzylalcohol per dosis van 0,5 ml.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een patroon.
Heldere tot opalescente oplossing, met een pH van 3,7 tot 4,1 en een osmolariteit van 250 tot
450 mOsm/l.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Rebif is geïndiceerd voor de behandeling van
·
patiënten met één demyeliniseringsvoorval met een actief inflammatoir proces, indien andere
diagnoses zijn uitgesloten en als bepaald is dat zij een hoog risico lopen op het ontwikkelen van
klinisch bewezen multipele sclerose (zie rubriek 5.1)
·
patiënten met relapsing multipele sclerose. In klinische studies was dit gekarakteriseerd door
twee of meer acute exacerbaties in de afgelopen twee jaar (zie rubriek 5.1).
Werkzaamheid is niet aangetoond bij patiënten met secundaire progressieve multipele sclerose zonder
manifeste relapse activiteit (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient te worden ingesteld onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de
behandeling van de ziekte.
Voor patiënten die starten met de behandeling met Rebif is er een verpakking met Rebif
8,8 microgram en Rebif 22 microgram verkrijgbaar, welke overeenkomt met de behoeften van de
patiënt gedurende de eerste maand van behandeling.
Dosering
Bij een eerste aanvang van de behandeling met Rebif wordt, met het oog op een snelle gewenning aan
het geneesmiddel en daardoor vermindering van de bijwerkingen, aanbevolen dat patiënten starten met
een dosis van 8,8 microgram subcutaan en dat de dosis over een periode van 4 weken wordt verhoogd
tot de streefdosis aan de hand van het volgende schema:
Aanbevolen
Titratiedosis voor Rebif
titratie
44 microgram
(% van einddosis)
driemaal per week (tiw)
Week 1-2
20%
8,8 microgram tiw
Week 3-4
50%
22 microgram tiw
Week 5+
100%
44 microgram tiw
Eerste demyeliniseringsvoorval
De dosering voor patiënten die een eerste demyeliniseringsvoorval hebben ervaren, bedraagt
44 microgram Rebif, driemaal per week toegediend als subcutane injectie.
Relapsing multipele sclerose
De aanbevolen dosering van Rebif bedraagt 44 microgram driemaal per week, toegediend via
subcutane injectie. Een lagere dosis van 22 microgram, ook driemaal per week toegediend als
subcutane injectie, wordt aanbevolen bij patiënten die volgens de behandelend specialist de hoge dosis
niet verdragen.
Pediatrische patiënten
Er is geen formeel klinisch onderzoek of farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd bij kinderen of
adolescenten. In een retrospectief cohortonderzoek met kinderen werden echter veiligheidsgegevens
verzameld over Rebif uit medische dossiers van kinderen (n=52) en adolescenten (n=255). De
resultaten van dit onderzoek duiden erop dat het veiligheidsprofiel bij kinderen (2 tot 11 jaar oud) en
bij adolescenten (12 tot 17 jaar oud) die driemaal per week Rebif 22 microgram of 44 microgram
subcutaan toegediend krijgen, vergelijkbaar is met het veiligheidsprofiel dat bij volwassenen wordt
gezien.
De veiligheid en werkzaamheid van Rebif bij kinderen jonger dan 2 jaar zijn nog niet vastgesteld.
Rebif mag niet worden gebruikt bij kinderen in deze leeftijdscategorie.
Wijze van toediening
Rebif oplossing voor subcutane injectie in een patroon is bedoeld voor meervoudig gebruik met het
RebiSmart elektronische injectieapparaat, nadat de patiënt en/of zorgverlener een adequate training
daarvoor heeft gekregen.
Voor de toediening van Rebif dienen de instructies in de bijsluiter en in de gebruikershandleiding
(Gebruiksaanwijzing) horend bij de RebiSmart te worden gevolgd.
Er wordt geadviseerd om, voorafgaand aan een injectie en gedurende 24 uur na iedere injectie, een
antipyretisch analgeticum te gebruiken om griepachtige verschijnselen geassocieerd met de toediening
van Rebif te verminderen.
Op dit moment is niet bekend hoe lang patiënten moeten worden behandeld. Veiligheid en
werkzaamheid van Rebif zijn niet aangetoond na een behandelperiode langer dan 4 jaar. Het wordt
aanbevolen dat patiënten ten minste elke 2 jaar beoordeeld worden in de 4 jaar na aanvang van de
behandeling met Rebif. Op grond daarvan dient dan per patiënt een beslissing over een langer durende
behandeling genomen te worden door de behandelend arts.
4.3 Contra-indicaties
·
Overgevoeligheid voor natuurlijk of recombinant interferon-bèta of voor een van de in
rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
·
Een aanwezige ernstige depressie en/of zelfmoordgedachten (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
·
een aseptische wijze van injecteren te volgen.
·
bij elke toediening steeds een andere injectieplaats te kiezen.
De handelwijze die de patiënt volgt bij het zelf toedienen dient periodiek te worden bezien, in het
bijzonder indien reacties op de injectieplaats zijn opgetreden.
Indien de patiënt enige huidafbraak bemerkt, die wellicht in verband staat met zwelling of weglekken
van vloeistof van de plaats van injecteren, dan dient de patiënt te worden geadviseerd om met de
behandelend arts te overleggen vóór voortzetting van de Rebif injecties. Bij aanwezigheid van
multipele laesies dient Rebif gestaakt te worden totdat de huid genezen is. Patiënten met enkelvoudige
laesies kunnen de behandeling voortzetten, mits de necrose niet te uitgebreid is.
Leverafwijkingen
In klinisch onderzoek met Rebif kwamen asymptomatische verhogingen van levertransaminasen
regelmatig voor (in het bijzonder alanineaminotransferase (ALAT) en bij 1-3% ontwikkelden zich
verhogingen van levertransaminasen tot meer dan 5 keer de bovengrens van normaal (BVN). Bij
afwezigheid van klinische symptomen moeten de serum ALAT spiegels worden gecontroleerd aan het
begin van de behandeling, na 1, 3 en 6 maanden en daarna op periodieke basis. Dosis vermindering
moet overwogen worden als ALAT boven 5 keer de bovengrens van normaal stijgt. De dosering kan
geleidelijk weer worden verhoogd als de enzymspiegels genormaliseerd zijn. Rebif moet voorzichtig
worden gestart bij patiënten met een geschiedenis van beduidende leveraandoeningen, klinische
aanwijzingen van actieve leveraandoeningen, alcoholmisbruik of verhoogd ALAT (meer dan 2,5 keer
de BVN). Behandeling met Rebif moet worden gestaakt als zich geelzucht of andere klinische tekenen
van leverafwijkingen voordoen.
Evenals andere interferon-bèta's kan Rebif een ernstige leverbeschadiging veroorzaken, inclusief
acuut leverfalen (zie rubriek 4.8). De meeste gevallen van ernstige leverbeschadiging traden binnen de
eerste zes maanden van de behandeling op. Het mechanisme voor dit zeldzame, symptomatisch
disfunctioneren van de lever is niet bekend. Er zijn geen specifieke risicofactoren vastgesteld.
Nier- en urinewegaandoeningen
Nefrotisch syndroom
Tijdens behandeling met interferon-bèta-producten zijn gevallen gemeld van nefrotisch syndroom met
verschillende onderliggende nefropathieën, waaronder focale segmentale glomerulosclerose (FSGS)
met collaps, minimal-change nephrotic syndrome (MCNS), membrano-proliferatieve glomerulonefritis
(MPGN) en membraneuze glomerulopathie (MGP). Gevallen zijn gemeld op diverse tijdpunten tijdens
behandeling en kunnen na vele jaren van behandeling met interferon-bèta optreden. Periodieke
controle van vroege klachten of symptomen, bijvoorbeeld oedeem, proteïnurie en nierfunctiestoornis,
wordt aanbevolen, met name bij patiënten met een hoger risico op een nierziekte. Nefrotisch syndroom
moet onmiddellijk worden behandeld en er moet overwogen worden of behandeling met Rebif moet
worden gestaakt.
Afwijkingen van laboratoriumwaarden
Afwijkingen van laboratoriumwaarden zijn in verband gebracht met het gebruik van interferonen. Dit
komt bij gebruik van Rebif 44 microgram iets vaker voor dan bij Rebif 22 microgram. Daarom wordt
aanbevolen om volgend op het begin van de behandeling met Rebif naast de laboratoriumtesten die
normaliter worden uitgevoerd in het kader van de zorg voor MS-patiënten, de volgende bepalingen
ook regelmatig (1, 3 en 6 maanden en daarna periodiek bij afwezigheid van klinische symptomen) te
doen: de controle van leverenzymen en volledig en gedifferentieerd aantal bloedcellen en aantal
Neutropenie, lymfopenie, leukopenie, trombopenie, anemie
Zelden:
Trombotische microangiopathie waaronder trombotische
trombocytopenische purpura/hemolytisch-uremisch syndroom* (van
toepassing op de gehele klasse van interferon-bèta-producten; zie
rubriek 4.4), pancytopenie*
Endocriene aandoeningen
Soms:
Schildklierfunctiestoornis, vaak voorkomend als hypothyreoïdie of
hyperthyreoïdie
Immuunsysteemaandoeningen
Zelden:
Anafylactische reacties*
Lever- en galaandoeningen
Zeer vaak:
Asymptomatische transaminaseverhoging
Vaak:
Ernstige verhogingen van transaminasen
Soms:
Hepatitis met of zonder geelzucht*
Zelden:
Leverfalen* (zie rubriek 4.4), auto-immuunhepatitis*
Psychische stoornissen
Vaak:
Depressie, slapeloosheid
Zelden:
Poging tot zelfmoord*
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Hoofdpijn
Soms:
Toevallen*
Frequentie niet bekend: Voorbijgaande neurologische symptomen (b.v. hypo-esthesie, spierspasme,
paresthesie, moeilijkheden met lopen, skeletspierstijfheid), welke kunnen
lijken op exacerbaties van multipele sclerose*
Retinaal vasculaire aandoeningen (b.v. retinopathie, wattenvlekken,
verstopping van de retinale (slag)ader)*
Bloedvataandoeningen
Soms:
Trombo-embolische voorvallen*
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Soms:
Dyspnoe*
Frequentie niet bekend: Pulmonale arteriële hypertensie* (klasse-aanduiding voor
interferonproducten, zie onder 'Pulmonale arteriële hypertensie')
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak:
Diarree, overgeven, misselijkheid
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak:
Jeuk, huiduitslag, erythemateuze huiduitslag, maculo-papuleuze huiduitslag,
alopecia*
Soms:
Urticaria*
Zelden:
Oedeem van Quincke (angio-oedeem)*, erythema multiforme*, op erythema
multiforme lijkende huidreacties*, syndroom van Stevens-Johnson*
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak:
Myalgie, arthralgie
Zelden:
Door geneesmiddel geïnduceerde lupus erythematosus*
Nier- en urinewegaandoeningen
Zelden:
Nefrotisch syndroom*, glomerulosclerose* (zie rubriek 4.4)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak:
Ontsteking op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats, griepachtige
symptomen
Vaak:
Pijn op de injectieplaats, moeheid, rigor, koorts
Soms:
Necrose op de injectieplaats, knobbel op de injectieplaats, abces op de
injectieplaats, infecties op de injectieplaats*, meer zweten*
Zelden:
Cellulitis op de injectieplaats*
Frequentie niet bekend: Panniculitis (kwam voor op de injectieplaats)
Pediatrische patiënten
Er is geen formeel klinisch onderzoek of farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd bij kinderen of
adolescenten. Beperkte veiligheidsgegevens duiden erop dat het veiligheidsprofiel bij kinderen en
adolescenten (2 tot 17 jaar oud) die driemaal per week Rebif 22 microgram of 44 microgram
toegediend krijgen, vergelijkbaar is met het veiligheidsprofiel dat bij volwassenen wordt gezien.
Klasse-effecten
De toediening van interferonen is in verband gebracht met anorexie, duizeligheid, ongerustheid,
aritmieën, vasodilatatie en hartkloppingen, menorrhagia en metrorrhagia.
Toename in de aanmaak van autoantilichamen kan optreden tijdens de behandeling met
interferon-bèta.
Pulmonale arteriële hypertensie
Met interferon-bèta bevattende producten zijn gevallen van pulmonale arteriële hypertensie (PAH)
gemeld. De voorvallen werden op verscheidene tijdstippen gemeld, waaronder tot enkele jaren na
aanvang van de behandeling met interferon-bèta.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Immunostimulantia, Interferonen, ATC-code: L03AB07
Interferonen vormen een groep van endogene glycoproteïnes met immunomodulerende, antivirale en
antiproliferatieve eigenschappen.
Rebif (interferon-bèta-1a) deelt dezelfde aminozuurvolgorde met endogeen, humaan interferon-bèta.
Het wordt geproduceerd door zoogdiercellen (ovariumcellen van de Chinese hamster) en is daarom
geglycosyleerd zoals het natuurlijke eiwit.
Ongeacht de toedieningsroute worden uitgesproken farmacodynamische veranderingen gezien in
samenhang met het toedienen van Rebif. Na een enkelvoudige dosis nemen binnen 24 uur de
intracellulaire en serumactiviteit van 2-5A synthetase toe, evenals de serumconcentraties van bèta2-
microglobuline en neopterine; deze beginnen binnen 2 dagen af te nemen. Intramusculaire en
subcutane toedieningen leveren volledig superponeerbare reacties op. Bij subcutane toediening elke
48 uur van vier achtereenvolgende doses, blijven deze biologische reacties verhoogd, zonder enig
teken van het ontstaan van tolerantie.
Biologische responsmarkers (bijvoorbeeld 2',5'-OAS-activiteit, neopterine en bèta-2-microglobuline)
worden geïnduceerd door interferon-bèta-1a na toediening van subcutane doses aan gezonde
vrijwilligers. De tijd tot piekconcentraties na een subcutane injectie bedroeg 24 tot 48 uur voor
neopterine, bèta-2-microglobuline en 2'5'OAS, 12 uur voor MX1 en 24 uur voor OAS1- en
OAS2-genexpressie. Voor de meeste van deze markers werden pieken van vergelijkbare hoogte en tijd
waargenomen na de eerste en de zesde toediening.
Het precieze werkingsmechanisme van Rebif bij multipele sclerose is nog onderwerp van studie.
Eén klinisch voorval dat wijst op multipele sclerose
Er is één 2 jaar durende, gecontroleerde klinische studie met Rebif uitgevoerd met patiënten met één
klinisch voorval dat wees op demyelinisering als gevolg van multipele sclerose. De patiënten die aan
de studie meededen, hadden ten minste twee klinisch stille laesies met een minimale afmeting van
3 mm op de T2-gewogen MRI-scan, waarvan er ten minste één ovoïd, periventriculair of
infratentorieel was. Elke andere ziekte dan multipele sclerose die de klachten en symptomen van de
patiënt beter zou kunnen verklaren, moest worden uitgesloten.
De patiënten werden dubbelblind gerandomiseerd voor het ontvangen van driemaal per week
44 microgram Rebif, eenmaal per week 44 microgram Rebif, of placebo. Indien een tweede klinisch
demyeliniserend voorval optrad dat bewezen multipele sclerose bevestigde, schakelden de patiënten
Parameter
Behandeling
Vergelijking behandelingen
Statistische gegevens
Rebif 44 mcg tiw versus placebo
Placebo
Rebif
Risico-
Cox
Log-rank
(n=171)
44 mcg tiw
daling
proportional
p-waarde
(n=171)
hazard ratio
[95% BI]
McDonald-conversie (2005)
Aantal voorvallen
144
106
Schatting KM
85,8%
62,5%
51%
0,49 [0,38;0,64]
<0,001
CDMS-conversie
Aantal voorvallen
60
33
Schatting KM
37,5%
20,6%
52%
0,48 [0,31;0,73]
<0,001
Gemiddelde CUA-laesies per patiënt per scan tijdens de dubbelblinde periode
Gemiddelden kleinste
kwadraten (SE)
2,59 (0,30)
0,50 (0,06)
81%
0,19 [0,14;0,26]* <0,001
tiw: driemaal per week, BI: betrouwbaarheidsinterval, CUA: gecombineerde unieke actieve
* kleinste-kwadratengemiddelde [95% BI]
Tot nu toe bestaat er geen algemeen geaccepteerde definitie van een patiënt met verhoogd risico,
hoewel volgens een conservatievere benadering minimaal negen hyperintense T2-laesies op de eerste
scan aanwezig moeten zijn en ten minste één nieuwe T2-laesie of Gd-versterkte laesie op een
volgende scan, die minimaal 1 maand na de eerste scan opgenomen moet zijn. In elk geval mag
behandeling alleen worden overwogen voor patiënten met een verhoogd risico.
'Relapsing-remitting' multipele sclerose
De veiligheid en werkzaamheid van Rebif zijn geëvalueerd bij patiënten met 'relapsing-remitting'
multipele sclerose in doses die variëren van 11 tot 44 microgram (3 -12 miljoen IE), subcutaan
driemaal per week toegediend. Van Rebif 44 microgram is aangetoond dat het, bij de geregistreerde
dosering, de frequentie (met ongeveer 30% gedurende 2 jaar) en de ernst van de klinische exacerbaties
doet afnemen bij patiënten met tenminste 2 exacerbaties in de afgelopen 2 jaar en met een EDSS van
0-5,0 bij aanvang. Het percentage patiënten, waarbij de invaliditeit toenam, gedefinieerd als een
toename van de EDSS met minimaal een punt, bevestigd drie maanden later, was afgenomen van 39%
(placebo) naar 27% (Rebif 44 microgram). Over een periode van vier jaar was de afname van het
aantal exacerbaties 22% bij patiënten die met Rebif 22 microgram werden behandeld en 29% bij
patiënten die met Rebif 44 microgram werden behandeld; dit in vergelijking met een groep patiënten
die eerst twee jaar met placebo was behandeld en vervolgens twee jaar met Rebif 22 of 44 microgram.
Secundaire progressieve multipele sclerose
In een onderzoek van drie jaar bij patiënten met secundaire progressieve multipele sclerose
(EDSS 3-6,5) met bewijs van klinische progressie in de voorgaande twee jaren en die geen
exacerbaties ondervonden in de voorgaande 8 weken, had Rebif geen significante invloed op de
toename van invaliditeit, maar de klinische exacerbaties namen met ongeveer 30% af. Bij een
opsplitsing van de patiëntenpopulatie in twee subgroepen (met en zonder exacerbaties in de periode
van twee jaar voorafgaande aan opname in het onderzoek), was er geen invloed op de invaliditeit bij
patiënten zonder exacerbaties. Echter bij patiënten met exacerbaties was het percentage met
toenemende invaliditeit aan het eind van het onderzoek afgenomen van 70% (placebo) tot 57%
(gecombineerde resultaten met Rebif 22 en 44 microgram). Deze resultaten die a posteriori uit een
subgroep patiënten zijn verkregen moeten met terughoudendheid worden geïnterpreteerd.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Mannitol
Poloxamer 188
L-methionine
Benzylalcohol
Natriumacetaat
Azijnzuur voor aanpassing van de pH
Natriumhydroxide voor aanpassing van de pH
Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Europe B.V.
Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/063/009
EU/1/98/063/019
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 04 mei 1998
Datum van laatste verlenging: 04 mei 2008
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rebif 8,8 microgram/0,1 ml oplossing voor injectie in een patroon
Rebif 22 microgram/0,25 ml oplossing voor injectie in een patroon
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde patroon bevat 132 microgram (36 MIE*) interferon-bèta-1a** in 1,5 ml oplossing,
overeenkomend met 88 microgram/ml.
* Miljoen Internationale Eenheden vastgesteld via cytopathische effect (CPE) bioassay tegen de
huisstandaard interferon-bèta-1a die gekalibreerd is tegen de huidige internationale NIH standaard
(GB-23-902-531).
** geproduceerd in ovariumcellen van de Chinese hamster (CHO-K1) door recombinant DNA
technologie.
Hulpstof met bekend effect: Bevat 0,5 mg benzylalcohol per dosis van 0,1 ml en 1,25 mg
benzylalcohol per dosis van 0,25 ml.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een patroon.
Heldere tot opalescente oplossing, met een pH van 3,7 tot 4,1 en een osmolariteit van 250 tot
450 mOsm/l.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Rebif is geïndiceerd voor de behandeling van
·
patiënten met één demyeliniseringsvoorval met een actief inflammatoir proces, indien andere
diagnoses zijn uitgesloten en als bepaald is dat zij een hoog risico lopen op het ontwikkelen van
klinisch bewezen multipele sclerose (zie rubriek 5.1)
·
patiënten met relapsing multipele sclerose. In klinische studies was dit gekarakteriseerd door
twee of meer acute exacerbaties in de afgelopen twee jaar (zie rubriek 5.1).
Werkzaamheid is niet aangetoond bij patiënten met secundaire progressieve multipele sclerose zonder
manifeste relapse activiteit (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient te worden ingesteld onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de
behandeling van de ziekte.
Dosering
De startverpakking van Rebif is aangepast aan de behoeften van de patiënt gedurende de eerste maand
van behandeling. Bij een eerste aanvang van de behandeling met Rebif wordt, met het oog op een
snelle gewenning aan het geneesmiddel en daardoor vermindering van de bijwerkingen, aanbevolen
dat patiënten starten met een dosis van 8,8 microgram subcutaan en dat de dosis over een periode van
4 weken wordt verhoogd tot de streefdosis aan de hand van het volgende schema:
Aanbevolen
Titratiedosis voor Rebif
titratie
44 microgram
(% van einddosis)
driemaal per week (tiw)
Week 1-2
20%
8,8 microgram tiw
Week 34
50%
22 microgram tiw
Week 5+
100%
44 microgram tiw
Pediatrische patiënten
Er is geen formeel klinisch onderzoek of farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd bij kinderen of
adolescenten. In een retrospectief cohortonderzoek met kinderen werden echter veiligheidsgegevens
verzameld over Rebif uit medische dossiers van kinderen (n=52) en adolescenten (n=255). De
resultaten van dit onderzoek duiden erop dat het veiligheidsprofiel bij kinderen (2 tot 11 jaar oud) en
bij adolescenten (12 tot 17 jaar oud) die driemaal per week Rebif 22 microgram of 44 microgram
subcutaan toegediend krijgen, vergelijkbaar is met het veiligheidsprofiel dat bij volwassenen wordt
gezien.
De veiligheid en werkzaamheid van Rebif bij kinderen jonger dan 2 jaar zijn nog niet vastgesteld.
Rebif mag niet worden gebruikt bij kinderen in deze leeftijdscategorie.
Wijze van toediening
Rebif oplossing voor subcutane injectie in een patroon is bedoeld voor meervoudig gebruik met het
RebiSmart elektronische injectieapparaat, nadat de patiënt en/of zorgverlener een adequate training
daarvoor heeft gekregen.
Voor de toediening van Rebif dienen de instructies in de bijsluiter en in de gebruikershandleiding
(Gebruiksaanwijzing) horend bij de RebiSmart te worden gevolgd.
Er wordt geadviseerd om, voorafgaand aan een injectie en gedurende 24 uur na iedere injectie, een
antipyretisch analgeticum te gebruiken om griepachtige verschijnselen geassocieerd met de toediening
van Rebif te verminderen.
Op dit moment is niet bekend hoe lang patiënten moeten worden behandeld. Veiligheid en
werkzaamheid van Rebif zijn niet aangetoond na een behandelperiode langer dan 4 jaar. Het wordt
aanbevolen dat patiënten ten minste elke 2 jaar beoordeeld worden in de 4 jaar na aanvang van de
behandeling met Rebif. Op grond daarvan dient dan per patiënt een beslissing over een langer durende
behandeling genomen te worden door de behandelend arts.
4.3 Contra-indicaties
·
Overgevoeligheid voor natuurlijk of recombinant interferon-bèta of voor een van de in
rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
·
Een aanwezige ernstige depressie en/of zelfmoordgedachten (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.
Algemene aanbevelingen
Patiënten behoren te worden geïnformeerd over de meest voorkomende bijwerkingen die in verband
worden gebracht met toediening van interferon-bèta, waaronder symptomen van het griepachtig
·
een aseptische wijze van injecteren te volgen.
·
bij elke toediening steeds een andere injectieplaats te kiezen.
De handelwijze die de patiënt volgt bij het zelf toedienen dient periodiek te worden bezien, in het
bijzonder indien reacties op de injectieplaats zijn opgetreden.
Indien de patiënt enige huidafbraak bemerkt, die wellicht in verband staat met zwelling of weglekken
van vloeistof van de plaats van injecteren, dan dient de patiënt te worden geadviseerd om met de
Neutropenie, lymfopenie, leukopenie, trombopenie, anemie
Zelden:
Trombotische microangiopathie waaronder trombotische
trombocytopenische purpura/hemolytisch-uremisch syndroom* (van
toepassing op de gehele klasse van interferon-bèta-producten; zie
rubriek 4.4), pancytopenie*
Endocriene aandoeningen
Soms:
Schildklierfunctiestoornis, vaak voorkomend als hypothyreoïdie of
hyperthyreoïdie
Immuunsysteemaandoeningen
Zelden:
Anafylactische reacties*
Lever- en galaandoeningen
Zeer vaak:
Asymptomatische transaminaseverhoging
Vaak:
Ernstige verhogingen van transaminasen
Soms:
Hepatitis met of zonder geelzucht*
Zelden:
Leverfalen* (zie rubriek 4.4), auto-immuunhepatitis*
Psychische stoornissen
Vaak:
Depressie, slapeloosheid
Zelden:
Poging tot zelfmoord*
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Hoofdpijn
Soms:
Toevallen*
Frequentie niet bekend: Voorbijgaande neurologische symptomen (b.v. hypo-esthesie, spierspasme,
paresthesie, moeilijkheden met lopen, skeletspierstijfheid), welke kunnen
lijken op exacerbaties van multipele sclerose*
Oogaandoeningen
Soms:
Retinaal vasculaire aandoeningen (b.v. retinopathie, wattenvlekken,
verstopping van de retinale (slag)ader)*
Bloedvataandoeningen
Soms:
Trombo-embolische voorvallen*
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Soms:
Dyspnoe*
Frequentie niet bekend: Pulmonale arteriële hypertensie* (klasse-aanduiding voor
interferonproducten, zie onder 'Pulmonale arteriële hypertensie')
Diarree, overgeven, misselijkheid
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak:
Jeuk, huiduitslag, erythemateuze huiduitslag, maculo-papuleuze huiduitslag,
alopecia*
Soms:
Urticaria*
Zelden:
Oedeem van Quincke (angio-oedeem)*, erythema multiforme*, op erythema
multiforme lijkende huidreacties*, syndroom van Stevens-Johnson*
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak:
Myalgie, arthralgie
Zelden:
Door geneesmiddel geïnduceerde lupus erythematosus*
Nier- en urinewegaandoeningen
Zelden:
Nefrotisch syndroom*, glomerulosclerose* (zie rubriek 4.4)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak:
Ontsteking op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats, griepachtige
symptomen
Vaak:
Pijn op de injectieplaats, moeheid, rigor, koorts
Soms:
Necrose op de injectieplaats, knobbel op de injectieplaats, abces op de
injectieplaats, infecties op de injectieplaats*, meer zweten*
Zelden:
Cellulitis op de injectieplaats*
Frequentie niet bekend: Panniculitis (kwam voor op de injectieplaats)
Pediatrische patiënten
Er is geen formeel klinisch onderzoek of farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd bij kinderen of
adolescenten. Beperkte veiligheidsgegevens duiden erop dat het veiligheidsprofiel bij kinderen en
adolescenten (2 tot 17 jaar oud) die driemaal per week Rebif 22 microgram of 44 microgram
toegediend krijgen, vergelijkbaar is met het veiligheidsprofiel dat bij volwassenen wordt gezien.
Klasse-effecten
De toediening van interferonen is in verband gebracht met anorexie, duizeligheid, ongerustheid,
aritmieën, vasodilatatie en hartkloppingen, menorrhagia en metrorrhagia.
Toename in de aanmaak van autoantilichamen kan optreden tijdens de behandeling met
interferon-bèta.
Pulmonale arteriële hypertensie
Met interferon-bèta bevattende producten zijn gevallen van pulmonale arteriële hypertensie (PAH)
gemeld. De voorvallen werden op verscheidene tijdstippen gemeld, waaronder tot enkele jaren na
aanvang van de behandeling met interferon-bèta.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
In geval van overdosering dienen de patiënten te worden opgenomen voor observatie en dient
ondersteunende behandeling te worden gegeven.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Immunostimulantia, Interferonen, ATC-code: L03AB07
Interferonen vormen een groep van endogene glycoproteïnes met immunomodulerende, antivirale en
antiproliferatieve eigenschappen.
Rebif (interferon-bèta-1a) deelt dezelfde aminozuurvolgorde met endogeen, humaan interferon-bèta.
Het wordt geproduceerd door zoogdiercellen (ovariumcellen van de Chinese hamster) en is daarom
geglycosyleerd zoals het natuurlijke eiwit.
Ongeacht de toedieningsroute worden uitgesproken farmacodynamische veranderingen gezien in
samenhang met het toedienen van Rebif. Na een enkelvoudige dosis nemen binnen 24 uur de
intracellulaire en serumactiviteit van 2-5A synthetase toe, evenals de serumconcentraties van bèta2-
microglobuline en neopterine; deze beginnen binnen 2 dagen af te nemen. Intramusculaire en
subcutane toedieningen leveren volledig superponeerbare reacties op. Bij subcutane toediening elke
48 uur van vier achtereenvolgende doses, blijven deze biologische reacties verhoogd, zonder enig
teken van het ontstaan van tolerantie.
Biologische responsmarkers (bijvoorbeeld 2',5'-OAS-activiteit, neopterine en bèta-2-microglobuline)
worden geïnduceerd door interferon-bèta-1a na toediening van subcutane doses aan gezonde
vrijwilligers. De tijd tot piekconcentraties na een subcutane injectie bedroeg 24 tot 48 uur voor
neopterine, bèta-2-microglobuline en 2'5'OAS, 12 uur voor MX1 en 24 uur voor OAS1- en
OAS2-genexpressie. Voor de meeste van deze markers werden pieken van vergelijkbare hoogte en tijd
waargenomen na de eerste en de zesde toediening.
Het precieze werkingsmechanisme van Rebif bij multipele sclerose is nog onderwerp van studie.
Eén klinisch voorval dat wijst op multipele sclerose
Er is één 2 jaar durende, gecontroleerde klinische studie met Rebif uitgevoerd met patiënten met één
klinisch voorval dat wees op demyelinisering als gevolg van multipele sclerose. De patiënten die aan
de studie meededen, hadden ten minste twee klinisch stille laesies met een minimale afmeting van
3 mm op de T2-gewogen MRI-scan, waarvan er ten minste één ovoïd, periventriculair of
infratentorieel was. Elke andere ziekte dan multipele sclerose die de klachten en symptomen van de
patiënt beter zou kunnen verklaren, moest worden uitgesloten.
De patiënten werden dubbelblind gerandomiseerd voor het ontvangen van driemaal per week
44 microgram Rebif, eenmaal per week 44 microgram Rebif, of placebo. Indien een tweede klinisch
demyeliniserend voorval optrad dat bewezen multipele sclerose bevestigde, schakelden de patiënten
over naar de aanbevolen dosering van driemaal per week 44 microgram Rebif als open-label dosering,
terwijl de blindering voor de aanvankelijke randomisering gehandhaafd bleef.
Parameter
Behandeling
Vergelijking behandelingen
Statistische gegevens
Rebif 44 mcg tiw versus placebo
Placebo
Rebif
Risico-
Cox
Log-rank
(n=171)
44 mcg tiw
daling
proportional
p-waarde
(n=171)
hazard ratio
[95% BI]
McDonald-conversie (2005)
Aantal voorvallen
144
106
Schatting KM
85,8%
62,5%
51%
0,49 [0,38;0,64]
<0,001
CDMS-conversie
Aantal voorvallen
60
33
Schatting KM
37,5%
20,6%
52%
0,48 [0,31;0,73]
<0,001
Gemiddelde CUA-laesies per patiënt per scan tijdens de dubbelblinde periode
Gemiddelden kleinste
kwadraten (SE)
2,59 (0,30)
0,50 (0,06)
81%
0,19 [0,14;0,26]* <0,001
tiw: driemaal per week, BI: betrouwbaarheidsinterval, CUA: gecombineerde unieke actieve
* kleinste-kwadratengemiddelde [95% BI]
Tot nu toe bestaat er geen algemeen geaccepteerde definitie van een patiënt met verhoogd risico,
hoewel volgens een conservatievere benadering minimaal negen hyperintense T2-laesies op de eerste
scan aanwezig moeten zijn en ten minste één nieuwe T2-laesie of Gd-versterkte laesie op een
volgende scan, die minimaal 1 maand na de eerste scan opgenomen moet zijn. In elk geval mag
behandeling alleen worden overwogen voor patiënten met een verhoogd risico.
'Relapsing-remitting' multipele sclerose
De veiligheid en werkzaamheid van Rebif zijn geëvalueerd bij patiënten met 'relapsing-remitting'
multipele sclerose in doses die variëren van 11 tot 44 microgram (3-12 miljoen IE), subcutaan
driemaal per week toegediend. Van Rebif 22 microgram is aangetoond dat het, bij de geregistreerde
dosering, de frequentie (met ongeveer 30% gedurende 2 jaar) en de ernst van de klinische exacerbaties
doet afnemen bij patiënten met tenminste 2 exacerbaties in de afgelopen 2 jaar en met een EDSS van
0-5,0 bij aanvang. Het percentage patiënten, waarbij de invaliditeit toenam, gedefinieerd als een
toename van de EDSS met minimaal een punt, bevestigd drie maanden later, was afgenomen van 39%
(placebo) naar 30% (Rebif 22 microgram). Over een periode van vier jaar was de afname van het
aantal exacerbaties 22% bij patiënten die met Rebif 22 microgram werden behandeld en 29% bij
patiënten die met Rebif 44 microgram werden behandeld; dit in vergelijking met een groep patiënten
die eerst twee jaar met placebo was behandeld en vervolgens twee jaar met Rebif 22 of 44 microgram.
Secundaire progressieve multipele sclerose
In een onderzoek van drie jaar bij patiënten met secundaire progressieve multipele sclerose
(EDSS 3-6,5) met bewijs van klinische progressie in de voorgaande twee jaren en die geen
exacerbaties ondervonden in de voorgaande 8 weken, had Rebif geen significante invloed op de
toename van invaliditeit, maar de klinische exacerbaties namen met ongeveer 30% af. Bij een
opsplitsing van de patiëntenpopulatie in twee subgroepen (met en zonder exacerbaties in de periode
van twee jaar voorafgaande aan opname in het onderzoek), was er geen invloed op de invaliditeit bij
patiënten zonder exacerbaties. Echter bij patiënten met exacerbaties was het percentage met
toenemende invaliditeit aan het eind van het onderzoek afgenomen van 70% (placebo) tot 57%
(gecombineerde resultaten met Rebif 22 en 44 microgram). Deze resultaten die a posteriori uit een
subgroep patiënten zijn verkregen moeten met terughoudendheid worden geïnterpreteerd.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Mannitol
Poloxamer 188
L-methionine
Benzylalcohol
Natriumacetaat
Azijnzuur voor aanpassing van de pH
Natriumhydroxide voor aanpassing van de pH
Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Europe B.V.
Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/063/010
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 04 mei 1998
Datum van laatste verlenging: 04 mei 2008
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rebif 22 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde pen bevat 22 microgram (6 MIE*) interferon-bèta-1a** in 0,5 ml oplossing.
* Miljoen Internationale Eenheden vastgesteld via cytopathische effect (CPE) bioassay tegen de
huisstandaard interferon-bèta-1a die gekalibreerd is tegen de huidige internationale NIH standaard
(GB-23-902-531).
** geproduceerd in ovariumcellen van de Chinese hamster (CHO-K1) door recombinant DNA
technologie.
Hulpstof met bekend effect: Bevat 2,5 mg benzylalcohol per dosis van 0,5 ml.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
Heldere tot opalescente oplossing, met een pH-waarde van 3,5 tot 4,5 en een osmolariteit van 250 tot
450 mOsm/l.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Rebif is geïndiceerd voor de behandeling van relapsing multipele sclerose. In klinische studies was dit
gekarakteriseerd door twee of meer acute exacerbaties in de afgelopen twee jaar (zie rubriek 5.1).
Werkzaamheid is niet aangetoond bij patiënten met secundaire progressieve multipele sclerose zonder
manifeste relapse activiteit (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient te worden ingesteld onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de
behandeling van de ziekte.
Rebif is in drie sterkten leverbaar: 8,8 microgram, 22 microgram en 44 microgram. Voor patiënten die
starten met de behandeling met Rebif is er een verpakking met Rebif 8,8 microgram en Rebif
22 microgram verkrijgbaar, welke overeenkomt met de behoeften van de patiënt gedurende de eerste
maand van behandeling.
Dosering
De aanbevolen dosering van Rebif bedraagt 44 microgram driemaal per week, toegediend via
subcutane injectie. Een lagere dosis van 22 microgram, ook driemaal per week toegediend als
subcutane injectie, wordt aanbevolen bij patiënten die volgens de behandelend specialist de hoge dosis
niet verdragen.
Bij een eerste aanvang van de behandeling met Rebif dient, met het oog op een snelle gewenning aan
het geneesmiddel en daardoor vermindering van de bijwerkingen, de dosis geleidelijk te worden
verhoogd. De startverpakking van Rebif is aangepast aan de behoeften van de patiënt gedurende de
eerste maand van behandeling.
Overgevoeligheid voor natuurlijk of recombinant interferon-bèta of voor een van de in
rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
·
Een aanwezige ernstige depressie en/of zelfmoordgedachten (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.
Algemene aanbevelingen
Patiënten behoren te worden geïnformeerd over de meest voorkomende bijwerkingen die in verband
worden gebracht met toediening van interferon-bèta, waaronder symptomen van het griepachtig
syndroom (zie rubriek 4.8). Deze symptomen zijn vaak het meest uitgesproken bij het begin van de
therapie en nemen af in frequentie en ernst bij voortzetting van de behandeling.
Trombotische microangiopathie (TMA)
Bij gebruik van interferon-bèta-producten zijn gevallen van TMA, gemanifesteerd als trombotische
trombocytopenische purpura (TTP) of hemolytisch uremisch syndroom (HUS) gemeld, waaronder
fatale gevallen. Voorvallen werden gemeld op verschillende momenten tijdens de behandeling en
kunnen optreden na verscheidene weken tot jaren na aanvang van de behandeling met interferon-bèta.
een aseptische wijze van injecteren te volgen.
·
bij elke toediening steeds een andere injectieplaats te kiezen.
De handelwijze die de patiënt volgt bij het zelf toedienen dient periodiek te worden bezien, in het
bijzonder indien reacties op de injectieplaats zijn opgetreden.
Indien de patiënt enige huidafbraak bemerkt, die wellicht in verband staat met zwelling of weglekken
van vloeistof van de plaats van injecteren, dan dient de patiënt te worden geadviseerd om met de
behandelend arts te overleggen vóór voortzetting van de Rebif injecties. Bij aanwezigheid van
multipele laesies dient Rebif gestaakt te worden totdat de huid genezen is. Patiënten met enkelvoudige
laesies kunnen de behandeling voortzetten, mits de necrose niet te uitgebreid is.
Leverafwijkingen
In klinisch onderzoek met Rebif kwamen asymptomatische verhogingen van levertransaminasen
regelmatig voor (in het bijzonder alanineaminotransferase (ALAT) en bij 1-3% ontwikkelden zich
verhogingen van levertransaminasen tot meer dan 5 keer de bovengrens van normaal (BVN). Bij
Neutropenie, lymfopenie, leukopenie, trombopenie, anemie
Zelden:
Trombotische microangiopathie waaronder trombotische
trombocytopenische purpura/hemolytisch-uremisch syndroom* (van
toepassing op de gehele klasse van interferon-bèta-producten; zie
rubriek 4.4), pancytopenie*
Endocriene aandoeningen
Soms:
Schildklierfunctiestoornis, vaak voorkomend als hypothyreoïdie of
hyperthyreoïdie
Immuunsysteemaandoeningen
Zelden:
Anafylactische reacties*
Lever- en galaandoeningen
Zeer vaak:
Asymptomatische transaminaseverhoging
Vaak:
Ernstige verhogingen van transaminasen
Soms:
Hepatitis met of zonder geelzucht*
Zelden:
Leverfalen* (zie rubriek 4.4), auto-immuunhepatitis*
Psychische stoornissen
Vaak:
Depressie, slapeloosheid
Zelden:
Poging tot zelfmoord*
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Hoofdpijn
Soms:
Toevallen*
Frequentie niet bekend: Voorbijgaande neurologische symptomen (b.v. hypo-esthesie, spierspasme,
paresthesie, moeilijkheden met lopen, skeletspierstijfheid), welke kunnen
lijken op exacerbaties van multipele sclerose*
Oogaandoeningen
Soms:
Retinaal vasculaire aandoeningen (b.v. retinopathie, wattenvlekken,
verstopping van de retinale (slag)ader)*
Bloedvataandoeningen
Soms:
Trombo-embolische voorvallen*
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Soms:
Dyspnoe*
Frequentie niet bekend: Pulmonale arteriële hypertensie* (klasse-aanduiding voor
interferonproducten, zie onder 'Pulmonale arteriële hypertensie')
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak:
Diarree, overgeven, misselijkheid
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak:
Jeuk, huiduitslag, erythemateuze huiduitslag, maculo-papuleuze huiduitslag,
alopecia*
Soms:
Urticaria*
Zelden:
Oedeem van Quincke (angio-oedeem)*, erythema multiforme*, op erythema
multiforme lijkende huidreacties*, syndroom van Stevens-Johnson*
Myalgie, arthralgie
Zelden:
Door geneesmiddel geïnduceerde lupus erythematosus*
Nier- en urinewegaandoeningen
Zelden:
Nefrotisch syndroom*, glomerulosclerose* (zie rubriek 4.4)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak:
Ontsteking op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats, griepachtige
symptomen
Vaak:
Pijn op de injectieplaats, moeheid, rigor, koorts
Soms:
Necrose op de injectieplaats, knobbel op de injectieplaats, abces op de
injectieplaats, infecties op de injectieplaats*, meer zweten*
Zelden:
Cellulitis op de injectieplaats*
Frequentie niet bekend: Panniculitis (kwam voor op de injectieplaats)
Pediatrische patiënten
Er is geen formeel klinisch onderzoek of farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd bij kinderen of
adolescenten. Beperkte veiligheidsgegevens duiden erop dat het veiligheidsprofiel bij kinderen en
adolescenten (2 tot 17 jaar oud) die driemaal per week Rebif 22 microgram of 44 microgram
toegediend krijgen, vergelijkbaar is met het veiligheidsprofiel dat bij volwassenen wordt gezien.
Klasse-effecten
De toediening van interferonen is in verband gebracht met anorexie, duizeligheid, ongerustheid,
aritmieën, vasodilatatie en hartkloppingen, menorrhagia en metrorrhagia.
Toename in de aanmaak van autoantilichamen kan optreden tijdens de behandeling met
interferon-bèta.
Pulmonale arteriële hypertensie
Met interferon-bèta bevattende producten zijn gevallen van pulmonale arteriële hypertensie (PAH)
gemeld. De voorvallen werden op verscheidene tijdstippen gemeld, waaronder tot enkele jaren na
aanvang van de behandeling met interferon-bèta.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
In geval van overdosering dienen de patiënten te worden opgenomen voor observatie en dient
ondersteunende behandeling te worden gegeven.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Immunostimulantia, Interferonen, ATC-code: L03AB07
Interferonen vormen een groep van endogene glycoproteïnes met immunomodulerende, antivirale en
antiproliferatieve eigenschappen.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Mannitol
Poloxamer 188
L-methionine
Benzylalcohol
Natriumacetaat
Azijnzuur voor aanpassing van de pH
Natriumhydroxide voor aanpassing van de pH
Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
18 maanden.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Europe B.V.
Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/063/011
EU/1/98/063/012
EU/1/98/063/013
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 04 mei 1998
Datum van laatste verlenging: 04 mei 2008
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rebif 44 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde pen bevat 44 microgram (12 MIE*) interferon-bèta-1a** in 0,5 ml oplossing.
* Miljoen Internationale Eenheden vastgesteld via cytopathische effect (CPE) bioassay tegen de
huisstandaard interferon-bèta-1a die gekalibreerd is tegen de huidige internationale NIH standaard
(GB-23-902-531).
** geproduceerd in ovariumcellen van de Chinese hamster (CHO-K1) door recombinant DNA
technologie.
Hulpstof met bekend effect: Bevat 2,5 mg benzylalcohol per dosis van 0,5 ml.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
Heldere tot opalescente oplossing, met een pH-waarde van 3,5 tot 4,5 en een osmolariteit van 250 tot
450 mOsm/l.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Rebif is geïndiceerd voor de behandeling van
·
patiënten met één demyeliniseringsvoorval met een actief inflammatoir proces, indien andere
diagnoses zijn uitgesloten en als bepaald is dat zij een hoog risico lopen op het ontwikkelen van
klinisch bewezen multipele sclerose (zie rubriek 5.1)
·
patiënten met relapsing multipele sclerose. In klinische studies was dit gekarakteriseerd door
twee of meer acute exacerbaties in de afgelopen twee jaar (zie rubriek 5.1).
Werkzaamheid is niet aangetoond bij patiënten met secundaire progressieve multipele sclerose zonder
manifeste relapse activiteit (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient te worden ingesteld onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de
behandeling van de ziekte.
Rebif is in drie sterkten leverbaar: 8,8 microgram, 22 microgram en 44 microgram. Voor patiënten die
starten met de behandeling met Rebif is er een verpakking met Rebif 8,8 microgram en Rebif
22 microgram verkrijgbaar, welke overeenkomt met de behoeften van de patiënt gedurende de eerste
maand van behandeling.
Dosering
Bij een eerste aanvang van de behandeling met Rebif wordt, met het oog op een snelle gewenning aan
het geneesmiddel en daardoor vermindering van de bijwerkingen, aanbevolen dat patiënten starten met
een dosis van 8,8 microgram subcutaan en dat de dosis over een periode van 4 weken wordt verhoogd
tot de streefdosis aan de hand van het volgende schema:
Aanbevolen
Titratiedosis voor Rebif
titratie
44 microgram
(% van einddosis)
driemaal per week (tiw)
Week 1-2
20%
8,8 microgram tiw
Week 3-4
50%
22 microgram tiw
Week 5+
100%
44 microgram tiw
Eerste demyeliniseringsvoorval
De dosering voor patiënten die een eerste demyeliniseringsvoorval hebben ervaren, bedraagt
44 microgram Rebif, driemaal per week toegediend als subcutane injectie.
Relapsing multipele sclerose
De aanbevolen dosering van Rebif bedraagt 44 microgram driemaal per week, toegediend via
subcutane injectie. Een lagere dosis van 22 microgram, ook driemaal per week toegediend als
subcutane injectie, wordt aanbevolen bij patiënten die volgens de behandelend specialist de hoge dosis
niet verdragen.
Pediatrische patiënten
Er is geen formeel klinisch onderzoek of farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd bij kinderen of
adolescenten. In een retrospectief cohortonderzoek met kinderen werden echter veiligheidsgegevens
verzameld over Rebif uit medische dossiers van kinderen (n=52) en adolescenten (n=255). De
resultaten van dit onderzoek duiden erop dat het veiligheidsprofiel bij kinderen (2 tot 11 jaar oud) en
bij adolescenten (12 tot 17 jaar oud) die driemaal per week Rebif 22 microgram of 44 microgram
subcutaan toegediend krijgen, vergelijkbaar is met het veiligheidsprofiel dat bij volwassenen wordt
gezien.
De veiligheid en werkzaamheid van Rebif bij kinderen jonger dan 2 jaar zijn nog niet vastgesteld.
Rebif mag niet worden gebruikt bij kinderen in deze leeftijdscategorie.
Wijze van toediening
RebiDose is een gebruiksklare voorgevulde pen voor subcutane injectie. Deze is bedoeld voor
eenmalig gebruik en mag alleen worden gebruikt nadat de patiënt en/of zorgverlener een adequate
training daarvoor heeft gekregen.
Voor toediening van Rebif met de RebiDose dienen de instructies in de bijsluiter te worden gevolgd.
Er wordt geadviseerd om, voorafgaand aan een injectie en gedurende 24 uur na iedere injectie, een
antipyretisch analgeticum te gebruiken om griepachtige verschijnselen geassocieerd met de toediening
van Rebif te verminderen.
Op dit moment is niet bekend hoe lang patiënten moeten worden behandeld. Veiligheid en
werkzaamheid van Rebif zijn niet aangetoond na een behandelperiode langer dan 4 jaar. Het wordt
aanbevolen dat patiënten ten minste elke 2 jaar beoordeeld worden in de 4 jaar na aanvang van de
behandeling met Rebif. Op grond daarvan dient dan per patiënt een beslissing over een langer durende
behandeling genomen te worden door de behandelend arts.
4.3 Contra-indicaties
·
Overgevoeligheid voor natuurlijk of recombinant interferon-bèta of voor een van de in
rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
·
Een aanwezige ernstige depressie en/of zelfmoordgedachten (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
·
een aseptische wijze van injecteren te volgen.
·
bij elke toediening steeds een andere injectieplaats te kiezen.
De handelwijze die de patiënt volgt bij het zelf toedienen dient periodiek te worden bezien, in het
bijzonder indien reacties op de injectieplaats zijn opgetreden.
Indien de patiënt enige huidafbraak bemerkt, die wellicht in verband staat met zwelling of weglekken
van vloeistof van de plaats van injecteren, dan dient de patiënt te worden geadviseerd om met de
behandelend arts te overleggen vóór voortzetting van de Rebif injecties. Bij aanwezigheid van
multipele laesies dient Rebif gestaakt te worden totdat de huid genezen is. Patiënten met enkelvoudige
laesies kunnen de behandeling voortzetten, mits de necrose niet te uitgebreid is.
Leverafwijkingen
In klinisch onderzoek met Rebif kwamen asymptomatische verhogingen van levertransaminasen
regelmatig voor (in het bijzonder alanineaminotransferase (ALAT) en bij 1-3% ontwikkelden zich
verhogingen van levertransaminasen tot meer dan 5 keer de bovengrens van normaal (BVN). Bij
afwezigheid van klinische symptomen moeten de serum ALAT spiegels worden gecontroleerd aan het
begin van de behandeling, na 1, 3 en 6 maanden en daarna op periodieke basis. Dosis vermindering
moet overwogen worden als ALAT boven 5 keer de bovengrens van normaal stijgt. De dosering kan
geleidelijk weer worden verhoogd als de enzymspiegels genormaliseerd zijn. Rebif moet voorzichtig
worden gestart bij patiënten met een geschiedenis van beduidende leveraandoeningen, klinische
aanwijzingen van actieve leveraandoeningen, alcoholmisbruik of verhoogd ALAT (meer dan 2,5 keer
de BVN). Behandeling met Rebif moet worden gestaakt als zich geelzucht of andere klinische tekenen
van leverafwijkingen voordoen.
Evenals andere interferon-bèta's kan Rebif een ernstige leverbeschadiging veroorzaken, inclusief
acuut leverfalen (zie rubriek 4.8). De meeste gevallen van ernstige leverbeschadiging traden binnen de
eerste zes maanden van de behandeling op. Het mechanisme voor dit zeldzame, symptomatisch
disfunctioneren van de lever is niet bekend. Er zijn geen specifieke risicofactoren vastgesteld.
Nier- en urinewegaandoeningen
Nefrotisch syndroom
Tijdens behandeling met interferon-bèta-producten zijn gevallen gemeld van nefrotisch syndroom met
verschillende onderliggende nefropathieën, waaronder focale segmentale glomerulosclerose (FSGS)
met collaps, minimal-change nephrotic syndrome (MCNS), membrano-proliferatieve glomerulonefritis
(MPGN) en membraneuze glomerulopathie (MGP). Gevallen zijn gemeld op diverse tijdpunten tijdens
behandeling en kunnen na vele jaren van behandeling met interferon-bèta optreden. Periodieke
controle van vroege klachten of symptomen, bijvoorbeeld oedeem, proteïnurie en nierfunctiestoornis,
wordt aanbevolen, met name bij patiënten met een hoger risico op een nierziekte. Nefrotisch syndroom
moet onmiddellijk worden behandeld en er moet overwogen worden of behandeling met Rebif moet
worden gestaakt.
Afwijkingen van laboratoriumwaarden
Afwijkingen van laboratoriumwaarden zijn in verband gebracht met het gebruik van interferonen. Dit
komt bij gebruik van Rebif 44 microgram iets vaker voor dan bij Rebif 22 microgram. Daarom wordt
aanbevolen om volgend op het begin van de behandeling met Rebif naast de laboratoriumtesten die
normaliter worden uitgevoerd in het kader van de zorg voor MS-patiënten, de volgende bepalingen
ook regelmatig (1, 3 en 6 maanden en daarna periodiek bij afwezigheid van klinische symptomen) te
doen: de controle van leverenzymen en volledig en gedifferentieerd aantal bloedcellen en aantal
Neutropenie, lymfopenie, leukopenie, trombopenie, anemie
Zelden:
Trombotische microangiopathie waaronder trombotische
trombocytopenische purpura/hemolytisch-uremisch syndroom* (van
toepassing op de gehele klasse van interferon-bèta-producten; zie
rubriek 4.4), pancytopenie*
Endocriene aandoeningen
Soms:
Schildklierfunctiestoornis, vaak voorkomend als hypothyreoïdie of
hyperthyreoïdie
Immuunsysteemaandoeningen
Zelden:
Anafylactische reacties*
Lever- en galaandoeningen
Zeer vaak:
Asymptomatische transaminaseverhoging
Vaak:
Ernstige verhogingen van transaminasen
Soms:
Hepatitis met of zonder geelzucht*
Zelden:
Leverfalen* (zie rubriek 4.4), auto-immuunhepatitis*
Psychische stoornissen
Vaak:
Depressie, slapeloosheid
Zelden:
Poging tot zelfmoord*
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Hoofdpijn
Soms:
Toevallen*
Frequentie niet bekend: Voorbijgaande neurologische symptomen (b.v. hypo-esthesie, spierspasme,
paresthesie, moeilijkheden met lopen, skeletspierstijfheid), welke kunnen
lijken op exacerbaties van multipele sclerose*
Retinaal vasculaire aandoeningen (b.v. retinopathie, wattenvlekken,
verstopping van de retinale (slag)ader)*
Bloedvataandoeningen
Soms:
Trombo-embolische voorvallen*
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Soms:
Dyspnoe*
Frequentie niet bekend: Pulmonale arteriële hypertensie* (klasse-aanduiding voor
interferonproducten, zie onder 'Pulmonale arteriële hypertensie')
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak:
Diarree, overgeven, misselijkheid
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak:
Jeuk, huiduitslag, erythemateuze huiduitslag, maculo-papuleuze huiduitslag,
alopecia*
Soms:
Urticaria*
Zelden:
Oedeem van Quincke (angio-oedeem)*, erythema multiforme*, op erythema
multiforme lijkende huidreacties*, syndroom van Stevens-Johnson*
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak:
Myalgie, arthralgie
Zelden:
Door geneesmiddel geïnduceerde lupus erythematosus*
Nier- en urinewegaandoeningen
Zelden:
Nefrotisch syndroom*, glomerulosclerose* (zie rubriek 4.4)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak:
Ontsteking op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats, griepachtige
symptomen
Vaak:
Pijn op de injectieplaats, moeheid, rigor, koorts
Soms:
Necrose op de injectieplaats, knobbel op de injectieplaats, abces op de
injectieplaats, infecties op de injectieplaats*, meer zweten*
Zelden:
Cellulitis op de injectieplaats*
Frequentie niet bekend: Panniculitis (kwam voor op de injectieplaats)
Pediatrische patiënten
Er is geen formeel klinisch onderzoek of farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd bij kinderen of
adolescenten. Beperkte veiligheidsgegevens duiden erop dat het veiligheidsprofiel bij kinderen en
adolescenten (2 tot 17 jaar oud) die driemaal per week Rebif 22 microgram of 44 microgram
toegediend krijgen, vergelijkbaar is met het veiligheidsprofiel dat bij volwassenen wordt gezien.
Klasse-effecten
De toediening van interferonen is in verband gebracht met anorexie, duizeligheid, ongerustheid,
aritmieën, vasodilatatie en hartkloppingen, menorrhagia en metrorrhagia.
Toename in de aanmaak van autoantilichamen kan optreden tijdens de behandeling met
interferon-bèta.
Pulmonale arteriële hypertensie
Met interferon-bèta bevattende producten zijn gevallen van pulmonale arteriële hypertensie (PAH)
gemeld. De voorvallen werden op verscheidene tijdstippen gemeld, waaronder tot enkele jaren na
aanvang van de behandeling met interferon-bèta.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Immunostimulantia, Interferonen, ATC-code: L03AB07
Interferonen vormen een groep van endogene glycoproteïnes met immunomodulerende, antivirale en
antiproliferatieve eigenschappen.
Rebif (interferon-bèta-1a) deelt dezelfde aminozuurvolgorde met endogeen, humaan interferon-bèta.
Het wordt geproduceerd door zoogdiercellen (ovariumcellen van de Chinese hamster) en is daarom
geglycosyleerd zoals het natuurlijke eiwit.
Ongeacht de toedieningsroute worden uitgesproken farmacodynamische veranderingen gezien in
samenhang met het toedienen van Rebif. Na een enkelvoudige dosis nemen binnen 24 uur de
intracellulaire en serumactiviteit van 2-5A synthetase toe, evenals de serumconcentraties van bèta2-
microglobuline en neopterine; deze beginnen binnen 2 dagen af te nemen. Intramusculaire en
subcutane toedieningen leveren volledig superponeerbare reacties op. Bij subcutane toediening elke
48 uur van vier achtereenvolgende doses, blijven deze biologische reacties verhoogd, zonder enig
teken van het ontstaan van tolerantie.
Biologische responsmarkers (bijvoorbeeld 2',5'-OAS-activiteit, neopterine en bèta-2-microglobuline)
worden geïnduceerd door interferon-bèta-1a na toediening van subcutane doses aan gezonde
vrijwilligers. De tijd tot piekconcentraties na een subcutane injectie bedroeg 24 tot 48 uur voor
neopterine, bèta-2-microglobuline en 2'5'OAS, 12 uur voor MX1 en 24 uur voor OAS1- en
OAS2-genexpressie. Voor de meeste van deze markers werden pieken van vergelijkbare hoogte en tijd
waargenomen na de eerste en de zesde toediening.
Het precieze werkingsmechanisme van Rebif bij multipele sclerose is nog onderwerp van studie.
Eén klinisch voorval dat wijst op multipele sclerose
Er is één 2 jaar durende, gecontroleerde klinische studie met Rebif uitgevoerd met patiënten met één
klinisch voorval dat wees op demyelinisering als gevolg van multipele sclerose. De patiënten die aan
de studie meededen, hadden ten minste twee klinisch stille laesies met een minimale afmeting van
3 mm op de T2-gewogen MRI-scan, waarvan er ten minste één ovoïd, periventriculair of
infratentorieel was. Elke andere ziekte dan multipele sclerose die de klachten en symptomen van de
patiënt beter zou kunnen verklaren, moest worden uitgesloten.
De patiënten werden dubbelblind gerandomiseerd voor het ontvangen van driemaal per week
44 microgram Rebif, eenmaal per week 44 microgram Rebif, of placebo. Indien een tweede klinisch
demyeliniserend voorval optrad dat bewezen multipele sclerose bevestigde, schakelden de patiënten
Parameter
Behandeling
Vergelijking behandelingen
Statistische gegevens
Rebif 44 mcg tiw versus placebo
Placebo
Rebif
Risico-
Cox
Log-rank
(n=171)
44 mcg tiw
daling
proportional
p-waarde
(n=171)
hazard ratio
[95% BI]
McDonald-conversie (2005)
Aantal voorvallen
144
106
Schatting KM
85,8%
62,5%
51%
0,49 [0,38;0,64]
<0,001
CDMS-conversie
Aantal voorvallen
60
33
Schatting KM
37,5%
20,6%
52%
0,48 [0,31;0,73]
<0,001
Gemiddelde CUA-laesies per patiënt per scan tijdens de dubbelblinde periode
Gemiddelden kleinste
kwadraten (SE)
2,59 (0,30)
0,50 (0,06)
81%
0,19 [0,14;0,26]* <0,001
tiw: driemaal per week, BI: betrouwbaarheidsinterval, CUA: gecombineerde unieke actieve
* kleinste-kwadratengemiddelde [95% BI]
Tot nu toe bestaat er geen algemeen geaccepteerde definitie van een patiënt met verhoogd risico,
hoewel volgens een conservatievere benadering minimaal negen hyperintense T2-laesies op de eerste
scan aanwezig moeten zijn en ten minste één nieuwe T2-laesie of Gd-versterkte laesie op een
volgende scan, die minimaal 1 maand na de eerste scan opgenomen moet zijn. In elk geval mag
behandeling alleen worden overwogen voor patiënten met een verhoogd risico.
'Relapsing-remitting' multipele sclerose
De veiligheid en werkzaamheid van Rebif zijn geëvalueerd bij patiënten met 'relapsing-remitting'
multipele sclerose in doses die variëren van 11 tot 44 microgram (3-12 miljoen IE), subcutaan
driemaal per week toegediend. Van Rebif 44 microgram is aangetoond dat het, bij de geregistreerde
dosering, de frequentie (met ongeveer 30% gedurende 2 jaar) en de ernst van de klinische exacerbaties
doet afnemen bij patiënten met tenminste 2 exacerbaties in de afgelopen 2 jaar en met een EDSS van
0-5,0 bij aanvang. Het percentage patiënten, waarbij de invaliditeit toenam, gedefinieerd als een
toename van de EDSS met minimaal een punt, bevestigd drie maanden later, was afgenomen van 39%
(placebo) naar 27% (Rebif 44 microgram). Over een periode van vier jaar was de afname van het
aantal exacerbaties 22% bij patiënten die met Rebif 22 microgram werden behandeld en 29% bij
patiënten die met Rebif 44 microgram werden behandeld; dit in vergelijking met een groep patiënten
die eerst twee jaar met placebo was behandeld en vervolgens twee jaar met Rebif 22 of 44 microgram.
Secundaire progressieve multipele sclerose
In een onderzoek van drie jaar bij patiënten met secundaire progressieve multipele sclerose
(EDSS 3-6,5) met bewijs van klinische progressie in de voorgaande twee jaren en die geen
exacerbaties ondervonden in de voorgaande 8 weken, had Rebif geen significante invloed op de
toename van invaliditeit, maar de klinische exacerbaties namen met ongeveer 30% af. Bij een
opsplitsing van de patiëntenpopulatie in twee subgroepen (met en zonder exacerbaties in de periode
van twee jaar voorafgaande aan opname in het onderzoek), was er geen invloed op de invaliditeit bij
patiënten zonder exacerbaties. Echter bij patiënten met exacerbaties was het percentage met
toenemende invaliditeit aan het eind van het onderzoek afgenomen van 70% (placebo) tot 57%
(gecombineerde resultaten met Rebif 22 en 44 microgram). Deze resultaten die a posteriori uit een
subgroep patiënten zijn verkregen moeten met terughoudendheid worden geïnterpreteerd.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Mannitol
Poloxamer 188
L-methionine
Benzylalcohol
Natriumacetaat
Azijnzuur voor aanpassing van de pH
Natriumhydroxide voor aanpassing van de pH
Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Europe B.V.
Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/063/014
EU/1/98/063/015
EU/1/98/063/016
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 04 mei 1998
Datum van laatste verlenging: 04 mei 2008
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rebif 8,8 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen
Rebif 22 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde pen bevat 8,8 microgram (2,4 MIE*) interferon-bèta-1a** in 0,2 ml oplossing.
* Miljoen Internationale Eenheden vastgesteld via cytopathische effect (CPE) bioassay tegen de
huisstandaard interferon-bèta-1a die gekalibreerd is tegen de huidige internationale NIH standaard
(GB-23-902-531).
** geproduceerd in ovariumcellen van de Chinese hamster (CHO-K1) door recombinant DNA
technologie.
Hulpstof met bekend effect: Bevat 1,0 mg benzylalcohol per dosis van 0,2 ml.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
Elke voorgevulde pen bevat 22 microgram (6 MIE*) interferon-bèta-1a** in 0,5 ml oplossing.
* Miljoen Internationale Eenheden vastgesteld via cytopathische effect (CPE) bioassay tegen de
huisstandaard interferon-bèta-1a die gekalibreerd is tegen de huidige internationale NIH standaard
(GB-23-902-531).
** geproduceerd in ovariumcellen van de Chinese hamster (CHO-K1) door recombinant DNA
technologie.
Hulpstof met bekend effect: Bevat 2,5 mg benzylalcohol per dosis van 0,5 ml.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
Heldere tot opalescente oplossing, met een pH-waarde van 3,5 tot 4,5 en een osmolariteit van 250 tot
450 mOsm/l.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Rebif is geïndiceerd voor de behandeling van
·
patiënten met één demyeliniseringsvoorval met een actief inflammatoir proces, indien andere
diagnoses zijn uitgesloten en als bepaald is dat zij een hoog risico lopen op het ontwikkelen van
klinisch bewezen multipele sclerose (zie rubriek 5.1)
·
patiënten met relapsing multipele sclerose. In klinische studies was dit gekarakteriseerd door
twee of meer acute exacerbaties in de afgelopen twee jaar (zie rubriek 5.1).
Werkzaamheid is niet aangetoond bij patiënten met secundaire progressieve multipele sclerose zonder
manifeste relapse activiteit (zie rubriek 5.1).
Aanbevolen
Titratiedosis voor Rebif
titratie
44 microgram
(% van einddosis)
driemaal per week (tiw)
Week 1-2
20%
8,8 microgram tiw
Week 3-4
50%
22 microgram tiw
Week 5+
100%
44 microgram tiw
Pediatrische patiënten
Er is geen formeel klinisch onderzoek of farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd bij kinderen of
adolescenten. In een retrospectief cohortonderzoek met kinderen werden echter veiligheidsgegevens
verzameld over Rebif uit medische dossiers van kinderen (n=52) en adolescenten (n=255). De
resultaten van dit onderzoek duiden erop dat het veiligheidsprofiel bij kinderen (2 tot 11 jaar oud) en
bij adolescenten (12 tot 17 jaar oud) die driemaal per week Rebif 22 microgram of 44 microgram
subcutaan toegediend krijgen, vergelijkbaar is met het veiligheidsprofiel dat bij volwassenen wordt
gezien.
De veiligheid en werkzaamheid van Rebif bij kinderen jonger dan 2 jaar zijn nog niet vastgesteld.
Rebif mag niet worden gebruikt bij kinderen in deze leeftijdscategorie.
Wijze van toediening
RebiDose is een gebruiksklare voorgevulde pen voor subcutane injectie. Deze is bedoeld voor
eenmalig gebruik en mag alleen worden gebruikt nadat de patiënt en/of zorgverlener een adequate
training daarvoor heeft gekregen.
Voor toediening van Rebif met de RebiDose dienen de instructies in de bijsluiter te worden gevolgd.
Er wordt geadviseerd om, voorafgaand aan een injectie en gedurende 24 uur na iedere injectie, een
antipyretisch analgeticum te gebruiken om griepachtige verschijnselen geassocieerd met de toediening
van Rebif te verminderen.
Op dit moment is niet bekend hoe lang patiënten moeten worden behandeld. Veiligheid en
werkzaamheid van Rebif zijn niet aangetoond na een behandelperiode langer dan 4 jaar. Het wordt
aanbevolen dat patiënten ten minste elke 2 jaar beoordeeld worden in de 4 jaar na aanvang van de
behandeling met Rebif. Op grond daarvan dient dan per patiënt een beslissing over een langer durende
behandeling genomen te worden door de behandelend arts.
4.3 Contra-indicaties
·
Overgevoeligheid voor natuurlijk of recombinant interferon-bèta of voor een van de in
rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
·
Een aanwezige ernstige depressie en/of zelfmoordgedachten (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
·
een aseptische wijze van injecteren te volgen.
·
bij elke toediening steeds een andere injectieplaats te kiezen.
De handelwijze die de patiënt volgt bij het zelf toedienen dient periodiek te worden bezien, in het
bijzonder indien reacties op de injectieplaats zijn opgetreden.
Indien de patiënt enige huidafbraak bemerkt, die wellicht in verband staat met zwelling of weglekken
van vloeistof van de plaats van injecteren, dan dient de patiënt te worden geadviseerd om met de
behandelend arts te overleggen vóór voortzetting van de Rebif injecties. Bij aanwezigheid van
multipele laesies dient Rebif gestaakt te worden totdat de huid genezen is. Patiënten met enkelvoudige
laesies kunnen de behandeling voortzetten, mits de necrose niet te uitgebreid is.
Leverafwijkingen
In klinisch onderzoek met Rebif kwamen asymptomatische verhogingen van levertransaminasen
regelmatig voor (in het bijzonder alanineaminotransferase (ALAT) en bij 1-3% ontwikkelden zich
verhogingen van levertransaminasen tot meer dan 5 keer de bovengrens van normaal (BVN). Bij
afwezigheid van klinische symptomen moeten de serum ALAT spiegels worden gecontroleerd aan het
begin van de behandeling, na 1, 3 en 6 maanden en daarna op periodieke basis. Dosis vermindering
moet overwogen worden als ALAT boven 5 keer de bovengrens van normaal stijgt. De dosering kan
geleidelijk weer worden verhoogd als de enzymspiegels genormaliseerd zijn. Rebif moet voorzichtig
worden gestart bij patiënten met een geschiedenis van beduidende leveraandoeningen, klinische
aanwijzingen van actieve leveraandoeningen, alcoholmisbruik of verhoogd ALAT (meer dan 2,5 keer
de BVN). Behandeling met Rebif moet worden gestaakt als zich geelzucht of andere klinische tekenen
van leverafwijkingen voordoen.
Evenals andere interferon-bèta's kan Rebif een ernstige leverbeschadiging veroorzaken, inclusief
acuut leverfalen (zie rubriek 4.8). De meeste gevallen van ernstige leverbeschadiging traden binnen de
eerste zes maanden van de behandeling op. Het mechanisme voor dit zeldzame, symptomatisch
disfunctioneren van de lever is niet bekend. Er zijn geen specifieke risicofactoren vastgesteld.
Nier- en urinewegaandoeningen
Nefrotisch syndroom
Tijdens behandeling met interferon-bèta-producten zijn gevallen gemeld van nefrotisch syndroom met
verschillende onderliggende nefropathieën, waaronder focale segmentale glomerulosclerose (FSGS)
met collaps, minimal-change nephrotic syndrome (MCNS), membrano-proliferatieve glomerulonefritis
(MPGN) en membraneuze glomerulopathie (MGP). Gevallen zijn gemeld op diverse tijdpunten tijdens
behandeling en kunnen na vele jaren van behandeling met interferon-bèta optreden. Periodieke
controle van vroege klachten of symptomen, bijvoorbeeld oedeem, proteïnurie en nierfunctiestoornis,
wordt aanbevolen, met name bij patiënten met een hoger risico op een nierziekte. Nefrotisch syndroom
moet onmiddellijk worden behandeld en er moet overwogen worden of behandeling met Rebif moet
worden gestaakt.
Afwijkingen van laboratoriumwaarden
Afwijkingen van laboratoriumwaarden zijn in verband gebracht met het gebruik van interferonen.
Daarom wordt aanbevolen om volgend op het begin van de behandeling met Rebif naast de
laboratoriumtesten die normaliter worden uitgevoerd in het kader van de zorg voor MS-patiënten, de
volgende bepalingen ook regelmatig (1, 3 en 6 maanden en daarna periodiek bij afwezigheid van
klinische symptomen) te doen: de controle van leverenzymen en volledig en gedifferentieerd aantal
bloedcellen en aantal bloedplaatjes.
Neutropenie, lymfopenie, leukopenie, trombopenie, anemie
Zelden:
Trombotische microangiopathie waaronder trombotische
trombocytopenische purpura/hemolytisch-uremisch syndroom* (van
toepassing op de gehele klasse van interferon-bèta-producten; zie
rubriek 4.4), pancytopenie*
Endocriene aandoeningen
Soms:
Schildklierfunctiestoornis, vaak voorkomend als hypothyreoïdie of
hyperthyreoïdie
Immuunsysteemaandoeningen
Zelden:
Anafylactische reacties*
Lever- en galaandoeningen
Zeer vaak:
Asymptomatische transaminaseverhoging
Vaak:
Ernstige verhogingen van transaminasen
Soms:
Hepatitis met of zonder geelzucht*
Zelden:
Leverfalen* (zie rubriek 4.4), auto-immuunhepatitis*
Psychische stoornissen
Vaak:
Depressie, slapeloosheid
Zelden:
Poging tot zelfmoord*
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Hoofdpijn
Soms:
Toevallen*
Frequentie niet bekend: Voorbijgaande neurologische symptomen (b.v. hypo-esthesie, spierspasme,
paresthesie, moeilijkheden met lopen, skeletspierstijfheid), welke kunnen
lijken op exacerbaties van multipele sclerose*
Retinaal vasculaire aandoeningen (b.v. retinopathie, wattenvlekken,
verstopping van de retinale (slag)ader)*
Bloedvataandoeningen
Soms:
Trombo-embolische voorvallen*
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Soms:
Dyspnoe*
Frequentie niet bekend: Pulmonale arteriële hypertensie* (klasse-aanduiding voor
interferonproducten, zie onder 'Pulmonale arteriële hypertensie')
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak:
Diarree, overgeven, misselijkheid
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak:
Jeuk, huiduitslag, erythemateuze huiduitslag, maculo-papuleuze huiduitslag,
alopecia*
Soms:
Urticaria*
Zelden:
Oedeem van Quincke (angio-oedeem)*, erythema multiforme*, op erythema
multiforme lijkende huidreacties*, syndroom van Stevens-Johnson*
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak:
Myalgie, arthralgie
Zelden:
Door geneesmiddel geïnduceerde lupus erythematosus*
Nier- en urinewegaandoeningen
Zelden:
Nefrotisch syndroom*, glomerulosclerose* (zie rubriek 4.4)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak:
Ontsteking op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats, griepachtige
symptomen
Vaak:
Pijn op de injectieplaats, moeheid, rigor, koorts
Soms:
Necrose op de injectieplaats, knobbel op de injectieplaats, abces op de
injectieplaats, infecties op de injectieplaats*, meer zweten*
Zelden:
Cellulitis op de injectieplaats*
Frequentie niet bekend: Panniculitis (kwam voor op de injectieplaats)
Pediatrische patiënten
Er is geen formeel klinisch onderzoek of farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd bij kinderen of
adolescenten. Beperkte veiligheidsgegevens duiden erop dat het veiligheidsprofiel bij kinderen en
adolescenten (2 tot 17 jaar oud) die driemaal per week Rebif 22 microgram of 44 microgram
toegediend krijgen, vergelijkbaar is met het veiligheidsprofiel dat bij volwassenen wordt gezien.
Klasse-effecten
De toediening van interferonen is in verband gebracht met anorexie, duizeligheid, ongerustheid,
aritmieën, vasodilatatie en hartkloppingen, menorrhagia en metrorrhagia.
Toename in de aanmaak van autoantilichamen kan optreden tijdens de behandeling met
interferon-bèta.
Pulmonale arteriële hypertensie
Met interferon-bèta bevattende producten zijn gevallen van pulmonale arteriële hypertensie (PAH)
gemeld. De voorvallen werden op verscheidene tijdstippen gemeld, waaronder tot enkele jaren na
aanvang van de behandeling met interferon-bèta.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Immunostimulantia, Interferonen, ATC-code: L03AB07
Interferonen vormen een groep van endogene glycoproteïnes met immunomodulerende, antivirale en
antiproliferatieve eigenschappen.
Rebif (interferon-bèta-1a) deelt dezelfde aminozuurvolgorde met endogeen, humaan interferon-bèta.
Het wordt geproduceerd door zoogdiercellen (ovariumcellen van de Chinese hamster) en is daarom
geglycosyleerd zoals het natuurlijke eiwit.
Ongeacht de toedieningsroute worden uitgesproken farmacodynamische veranderingen gezien in
samenhang met het toedienen van Rebif. Na een enkelvoudige dosis nemen binnen 24 uur de
intracellulaire en serumactiviteit van 2-5A synthetase toe, evenals de serumconcentraties van bèta2-
microglobuline en neopterine; deze beginnen binnen 2 dagen af te nemen. Intramusculaire en
subcutane toedieningen leveren volledig superponeerbare reacties op. Bij subcutane toediening elke
48 uur van vier achtereenvolgende doses, blijven deze biologische reacties verhoogd, zonder enig
teken van het ontstaan van tolerantie.
Biologische responsmarkers (bijvoorbeeld 2',5'-OAS-activiteit, neopterine en bèta-2-microglobuline)
worden geïnduceerd door interferon-bèta-1a na toediening van subcutane doses aan gezonde
vrijwilligers. De tijd tot piekconcentraties na een subcutane injectie bedroeg 24 tot 48 uur voor
neopterine, bèta-2-microglobuline en 2'5'OAS, 12 uur voor MX1 en 24 uur voor OAS1- en
OAS2-genexpressie. Voor de meeste van deze markers werden pieken van vergelijkbare hoogte en tijd
waargenomen na de eerste en de zesde toediening.
Het precieze werkingsmechanisme van Rebif bij multipele sclerose is nog onderwerp van studie.
Eén klinisch voorval dat wijst op multipele sclerose
Er is één 2 jaar durende, gecontroleerde klinische studie met Rebif uitgevoerd met patiënten met één
klinisch voorval dat wees op demyelinisering als gevolg van multipele sclerose. De patiënten die aan
de studie meededen, hadden ten minste twee klinisch stille laesies met een minimale afmeting van
3 mm op de T2-gewogen MRI-scan, waarvan er ten minste één ovoïd, periventriculair of
infratentorieel was. Elke andere ziekte dan multipele sclerose die de klachten en symptomen van de
patiënt beter zou kunnen verklaren, moest worden uitgesloten.
De patiënten werden dubbelblind gerandomiseerd voor het ontvangen van driemaal per week
44 microgram Rebif, eenmaal per week 44 microgram Rebif, of placebo. Indien een tweede klinisch
demyeliniserend voorval optrad dat bewezen multipele sclerose bevestigde, schakelden de patiënten
Parameter
Behandeling
Vergelijking behandelingen
Statistische gegevens
Rebif 44 mcg tiw versus placebo
Placebo
Rebif
Risico-
Cox
Log-rank
(n=171)
44 mcg tiw
daling
proportional
p-waarde
(n=171)
hazard ratio
[95% BI]
McDonald-conversie (2005)
Aantal voorvallen
144
106
Schatting KM
85,8%
62,5%
51%
0,49 [0,38;0,64]
<0,001
CDMS-conversie
Aantal voorvallen
60
33
Schatting KM
37,5%
20,6%
52%
0,48 [0,31;0,73]
<0,001
Gemiddelde CUA-laesies per patiënt per scan tijdens de dubbelblinde periode
Gemiddelden kleinste
kwadraten (SE)
2,59 (0,30)
0,50 (0,06)
81%
0,19 [0,14;0,26]* <0,001
tiw: driemaal per week, BI: betrouwbaarheidsinterval, CUA: gecombineerde unieke actieve
* kleinste-kwadratengemiddelde [95% BI]
Tot nu toe bestaat er geen algemeen geaccepteerde definitie van een patiënt met verhoogd risico,
hoewel volgens een conservatievere benadering minimaal negen hyperintense T2-laesies op de eerste
scan aanwezig moeten zijn en ten minste één nieuwe T2-laesie of Gd-versterkte laesie op een
volgende scan, die minimaal 1 maand na de eerste scan opgenomen moet zijn. In elk geval mag
behandeling alleen worden overwogen voor patiënten met een verhoogd risico.
'Relapsing-remitting' multipele sclerose
De veiligheid en werkzaamheid van Rebif zijn geëvalueerd bij patiënten met 'relapsing-remitting'
multipele sclerose in doses die variëren van 11 tot 44 microgram (3-12 miljoen IE), subcutaan
driemaal per week toegediend. Van Rebif 22 microgram is aangetoond dat het, bij de geregistreerde
dosering, de frequentie (met ongeveer 30% gedurende 2 jaar) en de ernst van de klinische exacerbaties
doet afnemen bij patiënten met tenminste 2 exacerbaties in de afgelopen 2 jaar en met een EDSS van
0-5,0 bij aanvang. Het percentage patiënten, waarbij de invaliditeit toenam, gedefinieerd als een
toename van de EDSS met minimaal een punt, bevestigd drie maanden later, was afgenomen van 39%
(placebo) naar 30% (Rebif 22 microgram). Over een periode van vier jaar was de afname van het
aantal exacerbaties 22% bij patiënten die met Rebif 22 microgram werden behandeld en 29% bij
patiënten die met Rebif 44 microgram werden behandeld; dit in vergelijking met een groep patiënten
die eerst twee jaar met placebo was behandeld en vervolgens twee jaar met Rebif 22 of 44 microgram.
Secundaire progressieve multipele sclerose
In een onderzoek van drie jaar bij patiënten met secundaire progressieve multipele sclerose
(EDSS 3-6,5) met bewijs van klinische progressie in de voorgaande twee jaren en die geen
exacerbaties ondervonden in de voorgaande 8 weken, had Rebif geen significante invloed op de
toename van invaliditeit, maar de klinische exacerbaties namen met ongeveer 30% af. Bij een
opsplitsing van de patiëntenpopulatie in twee subgroepen (met en zonder exacerbaties in de periode
van twee jaar voorafgaande aan opname in het onderzoek), was er geen invloed op de invaliditeit bij
patiënten zonder exacerbaties. Echter bij patiënten met exacerbaties was het percentage met
toenemende invaliditeit aan het eind van het onderzoek afgenomen van 70% (placebo) tot 57%
(gecombineerde resultaten met Rebif 22 en 44 microgram). Deze resultaten die a posteriori uit een
subgroep patiënten zijn verkregen moeten met terughoudendheid worden geïnterpreteerd.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Mannitol
Poloxamer 188
L-methionine
Benzylalcohol
Natriumacetaat
Azijnzuur voor aanpassing van de pH
Natriumhydroxide voor aanpassing van de pH
Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Europe B.V.
Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/063/017
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 04 mei 1998
Datum van laatste verlenging: 04 mei 2008
BIJLAGE II
A.
FABRIKANTEN VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME
STOF EN FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
FABRIKANTEN VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF EN FABRIKANT
VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten van de biologisch werkzame stof
Merck Serono S.A.
Corsier-sur-Vevey
Route de Fenil Z.I.B.
CH-1804 Corsier-sur-Vevey
Zwitserland
of
Merck Serono S.A.
Succursale d'Aubonne
Zone Industrielle de l'Ouriettaz
CH-1170 Aubonne
Zwitserland
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Merck Serono S.p.A.
Via delle Magnolie 15
I-70026 Modugno (Bari)
Italië
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
·
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
A. ETIKETTERING
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rebif 22 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Interferon-bèta-1a
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Samenstelling: Elke voorgevulde spuit (0,5 ml) bevat: 22 microgram (6 MIE) interferon-bèta-1a.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Mannitol, poloxamer 188, l-methionine, benzylalcohol, natriumacetaat, azijnzuur en natriumhydroxide
voor aanpassing van de pH en water voor injecties.
Zie bijsluiter voor aanvullende informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie.
1 voorgevulde spuit.
3 voorgevulde spuiten.
12 voorgevulde spuiten.
36 voorgevulde spuiten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Uitsluitend voor eenmalige toediening.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
De spuit bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. De patiënt mag Rebif
bewaren bij of beneden 25°C voor een eenmalige periode van maximaal 14 dagen. Daarna dient Rebif
terug in de koelkast gezet te worden en gebruikt te worden voor de uiterste houdbaarheidsdatum.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Europe B.V.
Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/063/001 1 voorgevulde spuit
EU/1/98/063/002 3 voorgevulde spuiten
EU/1/98/063/003 12 voorgevulde spuiten
EU/1/98/063/020 36 voorgevulde spuiten
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
rebif 22
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Rebif 22 mcg oplossing voor injectie
Interferon-bèta-1a
SC gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
22 microgram (6 miljoen IE)/0,5 ml
6.
OVERIGE
Merck Europe B.V.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rebif 44 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Interferon-bèta-1a
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Samenstelling: Elke voorgevulde spuit (0,5 ml) bevat: 44 microgram (12 MIE) interferon-bèta-1a.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Mannitol, poloxamer 188, l-methionine, benzylalcohol, natriumacetaat, azijnzuur en natriumhydroxide
voor aanpassing van de pH en water voor injecties.
Zie bijsluiter voor aanvullende informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie.
1 voorgevulde spuit.
3 voorgevulde spuiten.
12 voorgevulde spuiten.
36 voorgevulde spuiten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Uitsluitend voor eenmalige toediening.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
De spuit bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. De patiënt mag Rebif
bewaren bij of beneden 25°C voor een eenmalige periode van maximaal 14 dagen. Daarna dient Rebif
terug in de koelkast gezet te worden en gebruikt te worden voor de uiterste houdbaarheidsdatum.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Europe B.V.
Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/063/004 1 voorgevulde spuit
EU/1/98/063/005 3 voorgevulde spuiten
EU/1/98/063/006 12 voorgevulde spuiten
EU/1/98/063/021 36 voorgevulde spuiten
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
rebif 44
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Rebif 44 mcg oplossing voor injectie
Interferon-bèta-1a
SC gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
44 microgram (12 miljoen IE)/0,5 ml
6.
OVERIGE
Merck Europe B.V.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rebif 8,8 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Rebif 22 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Interferon-bèta-1a
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Samenstelling: Elke Rebif 8,8 microgram voorgevulde spuit (0,2 ml) bevat 8,8 microgram (2,4 MIE)
interferon-bèta-1a.
Elke Rebif 22 microgram voorgevulde spuit (0,5 ml) bevat 22 microgram (6 MIE) interferon-bèta-1a.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Mannitol, poloxamer 188, l-methionine, benzylalcohol, natriumacetaat, azijnzuur en natriumhydroxide
voor aanpassing van de pH en water voor injecties.
Zie bijsluiter voor aanvullende informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie.
Startverpakking.
6 voorgevulde spuiten Rebif 8,8 microgram en 6 voorgevulde spuiten Rebif 22 microgram.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Uitsluitend voor eenmalige toediening.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
De spuit bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. De patiënt mag Rebif
bewaren bij of beneden 25°C voor een eenmalige periode van maximaal 14 dagen. Daarna dient Rebif
terug in de koelkast gezet te worden en gebruikt te worden voor de uiterste houdbaarheidsdatum.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Europe B.V.
Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/063/007
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
rebif 8,8
rebif 22
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Rebif 8,8 mcg oplossing voor injectie
Interferon-bèta-1a
SC gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
8,8 microgram (2,4 miljoen IE)/0,2 ml
6.
OVERIGE
Merck Europe B.V.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Rebif 22 mcg oplossing voor injectie
Interferon-bèta-1a
SC gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
22 microgram (6 miljoen IE)/0,5 ml
6.
OVERIGE
Merck Europe B.V.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
(BOVENFLAP)
Rebif 8,8 microgram oplossing voor injectie
Interferon-bèta-1a
Subcutaan gebruik
BRAILLE: rebif 8,8
(ONDERFLAP)
Rebif 22 microgram oplossing voor injectie
Interferon-bèta-1a
Subcutaan gebruik
BRAILLE: rebif 22
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
PARTIJNUMMER
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
(BOVENFLAP)
6 voorgevulde spuiten met Rebif 8,8 microgram
(ONDERFLAP)
6 voorgevulde spuiten met Rebif 22 microgram
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rebif 22 microgram/0,5 ml oplossing voor injectie in een patroon
Interferon-bèta-1a
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Samenstelling: Elke patroon bevat 66 microgram (18 MIE) interferon-bèta-1a in 1,5 ml oplossing.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Mannitol, poloxamer 188, l-methionine, benzylalcohol, natriumacetaat, azijnzuur en natriumhydroxide
voor aanpassing van de pH en water voor injecties.
Zie bijsluiter voor aanvullende informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie.
4 patronen.
12 patronen.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor meervoudig gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Na de eerste injectie binnen 28 dagen gebruiken
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
De patroon bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Het apparaat met een patroon met Rebif moet in de bijbehorende bewaardoos in de koelkast
(2°C - 8°C) worden bewaard. De patiënt mag Rebif bewaren bij of beneden 25°C voor een eenmalige
periode van maximaal 14 dagen. Daarna dient Rebif terug in de koelkast gezet te worden en gebruikt
te worden voor de uiterste houdbaarheidsdatum.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Europe B.V.
Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/063/008 4 patronen
EU/1/98/063/018 12 patronen
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
rebif 22/0,5
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Rebif 22 mcg/0,5 ml oplossing voor injectie
Interferon-bèta-1a
SC gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
66 microgram (18 miljoen IE)/1,5 ml
6.
OVERIGE
Merck Europe B.V.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rebif 44 microgram/0,5 ml oplossing voor injectie in een patroon
Interferon-bèta-1a
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Samenstelling: Elke patroon bevat 132 microgram (36 MIE) interferon-bèta-1a in 1,5 ml oplossing.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Mannitol, poloxamer 188, l-methionine, benzylalcohol, natriumacetaat, azijnzuur en natriumhydroxide
voor aanpassing van de pH en water voor injecties.
Zie bijsluiter voor aanvullende informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie.
4 patronen.
12 patronen.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor meervoudig gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Na de eerste injectie binnen 28 dagen gebruiken
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
De patroon bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Het apparaat met een patroon met Rebif moet in de bijbehorende bewaardoos in de koelkast
(2°C - 8°C) worden bewaard. De patiënt mag Rebif bewaren bij of beneden 25°C voor een eenmalige
periode van maximaal 14 dagen. Daarna dient Rebif terug in de koelkast gezet te worden en gebruikt
te worden voor de uiterste houdbaarheidsdatum.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Europe B.V.
Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/063/009 4 patronen
EU/1/98/063/019 12 patronen
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
rebif 44/0,5
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Rebif 44 mcg/0,5 ml oplossing voor injectie
Interferon-bèta-1a
SC gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
132 microgram (36 miljoen IE)/1,5 ml
6.
OVERIGE
Merck Europe B.V.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rebif 8,8 microgram/0,1 ml oplossing voor injectie in een patroon
Rebif 22 microgram/0,25 ml oplossing voor injectie in een patroon
Interferon-bèta-1a
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Samenstelling: Elke patroon bevat 132 microgram (36 MIE) interferon-bèta-1a in 1,5 ml oplossing.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Mannitol, poloxamer 188, l-methionine, benzylalcohol, natriumacetaat, azijnzuur en natriumhydroxide
voor aanpassing van de pH en water voor injecties.
Zie bijsluiter voor aanvullende informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie.
Startverpakking.
2 patronen
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor meervoudig gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Na de eerste injectie binnen 28 dagen gebruiken
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
De patroon bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Het apparaat met een patroon met Rebif moet in de bijbehorende bewaardoos in de koelkast
(2°C - 8°C) worden bewaard. De patiënt mag Rebif bewaren bij of beneden 25°C voor een eenmalige
periode van maximaal 14 dagen. Daarna dient Rebif terug in de koelkast gezet te worden en gebruikt
te worden voor de uiterste houdbaarheidsdatum.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Europe B.V.
Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/063/010
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
rebif 8,8/0,1 / 22/0,25
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Rebif 8,8 mcg/0,1 ml
Rebif 22 mcg/0,25 ml
Oplossing voor injectie
Interferon-bèta-1a
SC gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
132 microgram (36 miljoen IE)/1,5 ml
6.
OVERIGE
Merck Europe B.V.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rebif 22 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen
Interferon-bèta-1a
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Samenstelling: Elke voorgevulde pen bevat 22 microgram (6 MIE) interferon-bèta-1a in 0,5 ml
oplossing.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Mannitol, poloxamer 188, l-methionine, benzylalcohol, natriumacetaat, azijnzuur en natriumhydroxide
voor aanpassing van de pH en water voor injecties.
Zie bijsluiter voor aanvullende informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie.
1 voorgevulde pen. RebiDose.
3 voorgevulde pennen. RebiDose.
12 voorgevulde pennen. RebiDose.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Uitsluitend voor eenmalige toediening.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde pen bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. De patiënt
mag Rebif bewaren bij of beneden 25°C voor een eenmalige periode van maximaal 14 dagen. Daarna
dient Rebif terug in de koelkast gezet te worden en gebruikt te worden voor de uiterste
houdbaarheidsdatum.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Europe B.V.
Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/063/011 1 voorgevulde pen
EU/1/98/063/012 3 voorgevulde pennen
EU/1/98/063/013 12 voorgevulde pennen
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
rebif 22
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Rebif 22 microgram oplossing voor injectie
Interferon-bèta-1a
SC gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
22 microgram (6 miljoen IE)/0,5 ml
6.
OVERIGE
Merck Europe B.V.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rebif 44 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen
Interferon-bèta-1a
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Samenstelling: Elke voorgevulde pen bevat 44 microgram (12 MIE) interferon-bèta-1a in 0,5 ml
oplossing.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Mannitol, poloxamer 188, l-methionine, benzylalcohol, natriumacetaat, azijnzuur en natriumhydroxide
voor aanpassing van de pH en water voor injecties.
Zie bijsluiter voor aanvullende informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie.
1 voorgevulde pen. RebiDose.
3 voorgevulde pennen. RebiDose.
12 voorgevulde pennen. RebiDose.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Uitsluitend voor eenmalige toediening.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde pen bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. De patiënt
mag Rebif bewaren bij of beneden 25°C voor een eenmalige periode van maximaal 14 dagen. Daarna
dient Rebif terug in de koelkast gezet te worden en gebruikt te worden voor de uiterste
houdbaarheidsdatum.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Europe B.V.
Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/063/014 1 voorgevulde pen
EU/1/98/063/015 3 voorgevulde pennen
EU/1/98/063/016 12 voorgevulde pennen
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
rebif 44
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Rebif 44 microgram oplossing voor injectie
Interferon-bèta-1a
SC gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
44 microgram (12 miljoen IE)/0,5 ml.
6.
OVERIGE
Merck Europe B.V.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rebif 8,8 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen
Rebif 22 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen
Interferon-bèta-1a
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Samenstelling: Elke Rebif 8,8 microgram voorgevulde pen bevat 8,8 microgram (2,4 MIE)
interferon-bèta-1a in 0,2 ml oplossing.
Elke Rebif 22 microgram voorgevulde pen bevat 22 microgram (6 MIE) interferon-bèta-1a in 0,5 ml
oplossing.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Mannitol, poloxamer 188, l-methionine, benzylalcohol, natriumacetaat, azijnzuur en natriumhydroxide
voor aanpassing van de pH en water voor injecties.
Zie bijsluiter voor aanvullende informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie.
Startverpakking.
6 voorgevulde pennen met 8,8 microgram en 6 voorgevulde pennen met 22 microgram. RebiDose.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Uitsluitend voor eenmalige toediening.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde pen bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. De patiënt
mag Rebif bewaren bij of beneden 25°C voor een eenmalige periode van maximaal 14 dagen. Daarna
dient Rebif terug in de koelkast gezet te worden en gebruikt te worden voor de uiterste
houdbaarheidsdatum.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Europe B.V.
Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/063/017
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
rebif 8,8
rebif 22
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Rebif 8,8 microgram oplossing voor injectie
Interferon-bèta-1a
SC gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
8,8 microgram (2,4 miljoen IE)/0,2 ml
6.
OVERIGE
Merck Europe B.V.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Rebif 22 microgram oplossing voor injectie
Interferon-bèta-1a
SC gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
22 microgram (6 miljoen IE)/0,5 ml
6.
OVERIGE
Merck Europe B.V.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
(BOVENFLAP)
Rebif 8,8 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen
Interferon-bèta-1a
Subcutaan gebruik
BRAILLE: rebif 8,8
(ONDERFLAP)
Rebif 22 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen
Interferon-bèta-1a
Subcutaan gebruik
BRAILLE: rebif 22
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
PARTIJNUMMER
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
(BOVENFLAP)
6 voorgevulde pennen
RebiDose
(ONDERFLAP)
6 voorgevulde pennen
RebiDose
B. BIJSLUITER
Rebif 22 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Interferon-bèta-1a
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Rebif en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Rebif en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Rebif behoort tot een klasse geneesmiddelen die bekend staat onder de naam interferonen. Dit zijn
natuurlijk voorkomende stoffen die als boodschappers tussen cellen fungeren. Interferonen worden
door het lichaam zelf geproduceerd en spelen een belangrijke rol in het afweerstelsel
(immuunsysteem). Via mechanismen die men nog niet geheel begrijpt, helpen interferonen om de
schade aan het centrale zenuwstelsel als gevolg van multipele sclerose te beperken.
Rebif is een sterk gezuiverd, oplosbaar eiwit dat gelijksoortig is aan het natuurlijke interferon-bèta dat
wordt geproduceerd in het menselijk lichaam.
Rebif wordt gebruikt bij de behandeling van multipele sclerose. Aangetoond is dat Rebif het aantal en
de ernst van de aanvallen vermindert en de toename van de invaliditeit vertraagt.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
·
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
·
U heeft momenteel een ernstige depressie.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt.
·
Rebif dient uitsluitend te worden gebruikt onder toezicht van uw arts.
·
Lees en volg, voor behandeling met Rebif, zorgvuldig het advies zoals vermeld onder 'Hoe
gebruikt u dit middel?' om het risico op necrose op de injectieplaats (afbraak van de huid en
vernietiging van weefsel) te verminderen, welke is gemeld bij patiënten die met Rebif werden
behandeld. Indien u vervelende lokale reacties ervaart, neemt u dan contact op met uw arts.
·
Neem contact op met uw arts of apotheker over een eventuele allergie (overgevoeligheid) voor
andere geneesmiddelen voordat u Rebif gebruikt.
Tijdens uw behandeling kunnen er bloedstolsels ontstaan in de kleine bloedvaten. Deze
bloedstolsels kunnen uw nieren aantasten. Dit kan een aantal weken tot een aantal jaren na het
starten met Rebif gebeuren. Uw arts zal mogelijk uw bloeddruk, bloed (het aantal bloedplaatjes)
en de functie van uw nieren willen controleren.
Informeer uw arts indien u lijdt aan een ziekte van
·
het beenmerg
·
de nieren
·
de lever
·
het hart
·
de schildklier
·
of indien u heeft geleden aan een depressieve stoornis
·
of indien u een voorgeschiedenis van epileptische aanvallen heeft
zodat hij/zij uw behandeling nauwgezet kan volgen en op elke verslechtering van deze aandoeningen
kan letten.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Rebif nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
In het bijzonder dient u uw arts te vertellen of u anti-epileptica of antidepressiva gebruikt.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Er worden geen schadelijke effecten op met moedermelk gevoede pasgeborenen/zuigelingen
verwacht. Rebif kan tijdens borstvoeding worden gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Bepaalde effecten van de ziekte zelf of van de behandeling kunnen invloed hebben op uw
rijvaardigheid of uw vermogen machines te gebruiken. Indien u hieromtrent bezorgd bent, kunt u dit
het beste bespreken met uw arts.
Rebif bevat natrium en benzylalcohol
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
Dit middel bevat 2,5 mg benzylalcohol per dosis. Benzylalcohol kan allergische reacties veroorzaken.
Benzylalcohol is in verband gebracht met het risico op ernstige bijwerkingen, waaronder
ademhalingsproblemen (zogenoemd `gasping'-syndroom) bij jonge kinderen.
Niet langer dan een week gebruiken bij jonge kinderen (jonger dan 3 jaar), tenzij geadviseerd door uw
arts of apotheker.
Vraag uw arts of apotheker om advies als u zwanger bent of borstvoeding geeft, of als u een lever- of
nieraandoening heeft. Grote hoeveelheden benzylalcohol kunnen zich namelijk ophopen in uw
lichaam en bijwerkingen veroorzaken (zogenoemde metabole acidose).
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts.
Dosis
De gebruikelijke dosering is 44 microgram (12 miljoen Internationale Eenheden) driemaal per week
toegediend. Uw arts heeft u een lagere dosis voorgeschreven van 22 microgram (6 miljoen IE),
driemaal per week toegediend. Deze lagere dosis wordt aanbevolen voor patiënten die de hoge dosis
niet verdragen.
Rebif dient driemaal per week toegediend te worden, en indien mogelijk:
·
elke week op dezelfde drie dagen van de week (maar waar tenminste 48 uur tussen zitten,
bijvoorbeeld op maandag, woensdag, vrijdag)
·
op hetzelfde tijdstip van de dag (bij voorkeur 's avonds).
Gebruik bij kinderen en jongeren (2 tot 17 jaar oud)
Er is geen formeel klinisch onderzoek uitgevoerd bij kinderen of jongeren. Er zijn echter enkele
klinische gegevens beschikbaar die erop duiden dat het veiligheidsprofiel bij kinderen en jongeren die
Rebif 22 microgram of Rebif 44 microgram driemaal per week toegediend krijgen, vergelijkbaar is
met het veiligheidsprofiel dat bij volwassenen wordt gezien.
Gebruik bij kinderen (onder de 2 jaar)
Rebif wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen onder de 2 jaar.
Wijze van toediening
Rebif is bestemd voor inspuiting onder de huid (subcutaan).
De eerste injectie(s) moet(en) worden gegeven onder toezicht van een gekwalificeerde
verpleegkundige of andere deskundige (arts). Na een adequate training daarvoor gekregen te hebben
kunt u zelf, een familielid, vriend of zorgverlener de Rebif spuiten gebruiken om het geneesmiddel
thuis toe te dienen. De injectie kan ook worden toegediend met een daarvoor geschikte auto-injector.
Leest u de navolgende aanwijzingen aandachtig door om Rebif toe te kunnen dienen.
Dit geneesmiddel is voor eenmalig gebruik.
Alleen heldere tot opaalachtige oplossing zonder deeltjes en zonder enig zichtbaar teken van bederf
dient gebruikt te worden.
Hoe Rebif te injecteren
·
Kies een plek op het lichaam waar u gaat inspuiten. Uw arts zal u
van advies dienen ten aanzien van mogelijke plekken (geschikte
plekken zijn o.a. de bovenkant van de dij en de onderbuik). Houd de
spuit vast als een potlood of werppijltje. Het is aan te bevelen om
goed bij te houden waar u heeft gespoten en om steeds van
injectieplaats te wisselen, zodat u niet te vaak op dezelfde plek
inspuit. Hierdoor wordt het risico van afsterven van weefsel op de
injectieplaats tot een minimum beperkt.
N.B.:
Gebruik geen plekken waarin u een verharding of harde
knobbel of pijn voelt; bespreek uw bevindingen met uw arts of een
verpleegkundige.
·
Was uw handen grondig met water en zeep.
·
Trek de plastic folie van de blisterverpakking en neem de Rebif spuit uit de verpakking.
·
Gebruik vóór de injectie een alcoholdoekje om de huid van de injectieplaats te reinigen. Laat de
huid vervolgens drogen. Op de huid achtergebleven alcohol kan een stekend gevoel geven.
Knijp de huid rond de gekozen plek voorzichtig samen (om deze wat
op te tillen).
·
Laat uw pols rusten op de huid vlak bij de injectieplaats en prik de
naald onder een rechte hoek direct met een snelle en stevige
beweging in de huid.
·
Spuit nu de oplossing langzaam en gelijkmatig in door de plunjer
langzaam naar beneden te drukken tot de spuit leeg is.
·
Houd een doekje op de injectieplaats. Trek de naald terug uit de huid.
·
Masseer de injectieplaats zachtjes met een plukje watten of een gaasje.
·
Gooi alle gebruikte materialen weg: zodra u klaar bent met de injectie gooit u de spuit weg in de
daartoe bestemde container.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
In het geval dat u per ongeluk te veel oplossing heeft ingespoten, neemt u dan direct contact op met
uw arts.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Indien u een dosis heeft overgeslagen, ga dan verder met uw behandeling op de eerstvolgende dag
waarop u volgens schema dient te spuiten. Gebruik geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te
halen.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Het is mogelijk dat de effecten van Rebif niet meteen waarneembaar zijn. Daarom mag u Rebif niet
stopzetten, maar moet u het regelmatig blijven gebruiken om het gewenste resultaat te bereiken. Als u
twijfelt aan de voordelen, raadpleeg dan uw arts.
U moet de behandeling niet staken zonder uw arts eerst te raadplegen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Informeer direct uw arts en stop onmiddellijk met het gebruik van Rebif als u een van de
volgende ernstige bijwerkingen ervaart:
·
Ernstige allergische (overgevoeligheids-) reacties. Indien u, direct na het toedienen van Rebif,
plotseling moeilijkheden ondervindt met ademen, soms in combinatie met zwelling van het
gelaat, lippen, tong of keel, netelroos, jeuk over het hele lichaam en een gevoel van zwakte of
flauwte, dient u onmiddellijk medische hulp in te roepen. Deze reacties komen zelden voor
(kunnen maximaal 1 op de 1.000 personen treffen).
·
Informeer direct uw arts als u een van de volgende mogelijke symptomen van een
leveraandoening ervaart: geelzucht (vergeling van de huid of van het oogwit), uitgebreide jeuk,
·
Een
depressieve stoornis komt vaak voor (kan tot 1 op de 10 personen treffen) bij patiënten,
behandeld voor multipele sclerose. Als u zich
depressief voelt of gedachten over zelfmoord
krijgt, meld dit direct aan uw arts.
Neem contact op met uw arts als u een van de volgende bijwerkingen heeft:
·
Griepachtige verschijnselen, zoals hoofdpijn, koorts, koude rillingen, spier- en
gewrichtspijnen, moeheid en misselijkheid komen zeer vaak voor (kunnen meer dan 1 op de
10 personen treffen).
Deze symptomen zijn doorgaans mild van aard en treden vaker op aan het begin van de
behandeling; bij langer gebruik nemen zij af.
Om te helpen deze symptomen te verminderen, kan uw arts u adviseren om een
koortsverlagende pijnstiller te gebruiken voordat u een dosis Rebif toedient en vervolgens tot
24 uur na iedere injectie.
·
Reacties op de injectieplaats, waaronder roodheid, zwelling, verkleuring, ontsteking, pijn en
huidafbraak komen zeer vaak voor.
Het optreden van reacties op de injectieplaats neemt gewoonlijk in de loop van de tijd af.
Afsterven van weefsel (necrose), abcessen, weefselophoping op de injectieplaats komen soms
voor (kunnen maximaal 1 op de 100 personen treffen).
Zie de aanbevelingen in rubriek 'Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?' om
het risico op injectieplaatsreacties te minimaliseren.
Het kan voorkomen dat de injectieplaats geïnfecteerd raakt (soms); de huid kan opzwellen,
gevoelig en hard worden en het gebied kan erg pijnlijk worden. Indien u een van deze
symptomen ervaart, neem dan contact op met uw arts voor advies.
·
Sommige
laboratoriumwaarden kunnen veranderen. Deze veranderingen worden meestal niet
door de patiënt opgemerkt (er zijn geen symptomen) en in het algemeen zijn ze omkeerbaar en
mild. In de meeste gevallen is speciale behandeling ervan niet noodzakelijk.
Het aantal rode bloedcellen, witte bloedcellen of bloedplaatjes kunnen elk afzonderlijk afnemen
(zeer vaak) of allemaal tegelijkertijd (zelden). Mogelijke symptomen als gevolg van deze
veranderingen kunnen moeheid, verminderd vermogen om infecties tegen te gaan,
bloeduitstortingen of onverklaarbare bloedingen zijn. Onderzoeken van de leverfunctie kunnen
verstoord zijn (zeer vaak). Leverontstekingen zijn ook gemeld (soms). Indien u echter
verschijnselen ervaart die op een leveraandoening wijzen, zoals een verlies van eetlust gepaard
gaande met andere verschijnselen zoals misselijkheid, braken of geelzucht neem dan
onmiddellijk contact op met uw arts (zie hierboven 'Informeer direct uw arts...').
·
Een
schildklierafwijking komt soms voor. De schildklier kan of te hard of te langzaam werken.
Deze veranderingen in schildklierwerking zullen vrijwel nooit door de patiënt als symptomen
ervaren worden. Uw arts kan echter, waar nodig, onderzoek aanbevelen.
·
MS pseudo-relaps (frequentie onbekend): Het is mogelijk dat u in het begin van uw
behandeling met Rebif symptomen ervaart, welke lijken op een multipele sclerose relaps.
Bijvoorbeeld, uw spieren kunnen erg gespannen of zwak aanvoelen, u belemmerend vrij te
bewegen. In sommige gevallen worden zulke symptomen geassocieerd met koorts of
griepachtige verschijnselen zoals hierboven beschreven. Als u een van deze bijwerkingen
bemerkt, raadpleeg dan uw arts.
Andere mogelijke bijwerkingen:
Zeer vaak (kan meer dan 1 op de 10 personen treffen):
·
Hoofdpijn
·
Slapeloosheid (moeilijkheden om te slapen)
·
Diarree, misselijkheid en braken
·
Jeuk, huiduitslag
·
Spier- en gewrichtspijn
·
Moeheid, koorts, koude rillingen
·
Haaruitval
Soms (kunnen maximaal 1 op de 100 personen treffen):
·
Netelroos
·
Epileptische aanvallen
·
Leverontsteking (hepatitis)
·
Ademhalingsmoeilijkheden
·
Bloedstolsels in de bloedvaten, zoals diepe adertrombose
·
Netvliesaandoeningen (achterkant van het oog), zoals ontsteking of bloedstolsels met daaruit
voortkomende aandoeningen aan het gezichtsvermogen (afwijkingen of verlies van het
gezichtsvermogen)
·
Meer zweten
Zelden (kunnen maximaal 1 op de 1.000 personen treffen):
·
Zelfmoordpoging
·
Ernstige huidreacties sommige met slijmvliesbeschadigingen
·
Bloedstolsels in de kleine bloedvaten die uw nieren kunnen aantasten (trombotische
trombocytopenische purpura of hemolytisch uremisch syndroom). Verschijnselen kunnen het
vaker optreden van bloeduitstortingen, bloeding, koorts, extreme zwakte, hoofdpijn,
duizeligheid of een licht gevoel in het hoofd omvatten. Uw arts kan veranderingen in uw bloed
en de functie van uw nieren constateren.
·
Door geneesmiddel geïnduceerde lupus erythematosus: een bijwerking bij langdurig gebruik
van Rebif. De symptomen die kunnen optreden, zijn spierpijn, gewrichtspijn en zwelling en
huiduitslag. Er kunnen ook andere verschijnselen bij u optreden, zoals koorts, gewichtsverlies
en moeheid. Doorgaans verdwijnen de symptomen binnen één of twee weken nadat u bent
gestopt met de behandeling.
·
Nierproblemen, waaronder littekenvorming waardoor uw nierfunctie kan afnemen.
Als u enkele van de volgende symptomen, of al deze symptomen, krijgt:
- schuimende urine
- moeheid
- zwelling, vooral in de enkels en oogleden, en gewichtstoename.
Neem contact op met uw arts, want dit kunnen verschijnselen zijn van een mogelijk
nierprobleem.
De volgende bijwerkingen zijn gemeld voor interferon-bèta (frequentie niet bekend):
·
Duizeligheid
·
Zenuwachtigheid
·
Verlies van eetlust
·
Verwijding van de bloedvaten en hartkloppingen
·
Onregelmatigheden en/of wijzigingen in de menstruatie
·
Pulmonale arteriële hypertensie een aandoening waarbij de bloedvaten in de longen ernstig
zijn vernauwd, wat leidt tot een hoge bloeddruk in de bloedvaten die bloed van het hart naar de
longen voeren. Pulmonale arteriële hypertensie is op verscheidene tijdstippen tijdens de
behandeling geconstateerd, waaronder enkele jaren na aanvang van de behandeling met Rebif.
·
Ontsteking van het vetweefsel onder de huid (panniculitis), waardoor de huid hard kan
aanvoelen en er mogelijk pijnlijke, rode bultjes of vlekken ontstaan.
U dient de behandeling niet te beëindigen of te wijzigen zonder advies van uw arts in te winnen.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het etiket na
EXP.
Bewaren in de koelkast (2°C 8°C).
Niet in de vriezer bewaren. (Om toevallig bevriezen te voorkomen niet in de nabijheid van het
vriesvak leggen).
Voor gebruik buitenshuis mag u Rebif uit de koelkast halen en bewaren beneden 25°C voor een
eenmalige periode van maximaal 14 dagen. Daarna dient Rebif terug in de koelkast gezet te worden en
gebruikt te worden voor de uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Gebruik dit geneesmiddel niet als u merkt dat er enige zichtbare tekenen van bederf zijn, bv. als de
oplossing niet meer helder is of als die deeltjes bevat.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
·
De werkzame stof in dit middel is interferon-bèta-1a. Elke spuit bevat 22 microgram,
overeenkomend met 6 miljoen Internationale Eenheden (IE) interferon-bèta-1a.
·
De andere stoffen in dit middel zijn mannitol, poloxamer 188, l-methionine, benzylalcohol,
natriumacetaat, azijnzuur, natriumhydroxide en water voor injecties.
Hoe ziet Rebif eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Rebif is beschikbaar als oplossing voor injectie in voor zelftoediening geschikte, voorgevulde spuiten
met een vaste naald. Rebif oplossing is helder tot opalescent. De voorgevulde spuit is kant en klaar
voor gebruik en bevat 0,5 ml oplossing.
Rebif is leverbaar in verpakkingen van 1, 3, 12 en 36 voorgevulde spuiten. Het kan voorkomen dat
niet alle verpakkingen op de markt zijn.
Rebif 44 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Interferon-bèta-1a
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Rebif en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Rebif en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Rebif behoort tot een klasse geneesmiddelen die bekend staat onder de naam interferonen. Dit zijn
natuurlijk voorkomende stoffen die als boodschappers tussen cellen fungeren. Interferonen worden
door het lichaam zelf geproduceerd en spelen een belangrijke rol in het afweerstelsel
(immuunsysteem). Via mechanismen die men nog niet geheel begrijpt, helpen interferonen om de
schade aan het centrale zenuwstelsel als gevolg van multipele sclerose te beperken.
Rebif is een sterk gezuiverd, oplosbaar eiwit dat gelijksoortig is aan het natuurlijke interferon-bèta dat
wordt geproduceerd in het menselijk lichaam.
Rebif wordt gebruikt bij de behandeling van multipele sclerose. Aangetoond is dat Rebif het aantal en
de ernst van de aanvallen vermindert en de toename van de invaliditeit vertraagt. Het middel is ook
toegelaten voor gebruik bij patiënten die slechts eenmaal een klinisch voorval hebben meegemaakt dat
waarschijnlijk een eerste teken van multipele sclerose is.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
·
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
·
U heeft momenteel een ernstige depressie.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt.
·
Rebif dient uitsluitend te worden gebruikt onder toezicht van uw arts.
·
Lees en volg, voor behandeling met Rebif, zorgvuldig het advies zoals vermeld onder 'Hoe
gebruikt u dit middel?' om het risico op necrose op de injectieplaats (afbraak van de huid en
vernietiging van weefsel) te verminderen, welke is gemeld bij patiënten die met Rebif werden
behandeld. Indien u vervelende lokale reacties ervaart, neemt u dan contact op met uw arts.
Neem contact op met uw arts of apotheker over een eventuele allergie (overgevoeligheid) voor
andere geneesmiddelen voordat u Rebif gebruikt.
·
Tijdens uw behandeling kunnen er bloedstolsels ontstaan in de kleine bloedvaten. Deze
bloedstolsels kunnen uw nieren aantasten. Dit kan een aantal weken tot een aantal jaren na het
starten met Rebif gebeuren. Uw arts zal mogelijk uw bloeddruk, bloed (het aantal bloedplaatjes)
en de functie van uw nieren willen controleren.
Informeer uw arts indien u lijdt aan een ziekte van
·
het beenmerg
·
de nieren
·
de lever
·
het hart
·
de schildklier
·
of indien u heeft geleden aan een depressieve stoornis
·
of indien u een voorgeschiedenis van epileptische aanvallen heeft
zodat hij/zij uw behandeling nauwgezet kan volgen en op elke verslechtering van deze aandoeningen
kan letten.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Rebif nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
In het bijzonder dient u uw arts te vertellen of u anti-epileptica of antidepressiva gebruikt.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Er worden geen schadelijke effecten op met moedermelk gevoede pasgeborenen/zuigelingen
verwacht. Rebif kan tijdens borstvoeding worden gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Bepaalde effecten van de ziekte zelf of van de behandeling kunnen invloed hebben op uw
rijvaardigheid of uw vermogen machines te gebruiken. Indien u hieromtrent bezorgd bent, kunt u dit
het beste bespreken met uw arts.
Rebif bevat natrium en benzylalcohol
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
Dit middel bevat 2,5 mg benzylalcohol per dosis. Benzylalcohol kan allergische reacties veroorzaken.
Benzylalcohol is in verband gebracht met het risico op ernstige bijwerkingen, waaronder
ademhalingsproblemen (zogenoemd `gasping'-syndroom) bij jonge kinderen.
Niet langer dan een week gebruiken bij jonge kinderen (jonger dan 3 jaar), tenzij geadviseerd door uw
arts of apotheker.
Vraag uw arts of apotheker om advies als u zwanger bent of borstvoeding geeft, of als u een lever- of
nieraandoening heeft. Grote hoeveelheden benzylalcohol kunnen zich namelijk ophopen in uw
lichaam en bijwerkingen veroorzaken (zogenoemde metabole acidose).
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts.
Dosis
Patiënten die slechts eenmaal een klinisch voorval hebben meegemaakt
De gebruikelijke dosering is 44 microgram (12 miljoen Internationale Eenheden) driemaal per week
toegediend.
Patiënten met multipele sclerose
De gebruikelijke dosering is 44 microgram (12 miljoen Internationale Eenheden) driemaal per week
toegediend. Een lagere dosis van 22 microgram (6 miljoen IE) driemaal per week toegediend wordt
aanbevolen voor patiënten die de hoge dosis niet verdragen.
Rebif dient driemaal per week toegediend te worden, en indien mogelijk:
·
elke week op dezelfde drie dagen van de week (maar waar tenminste 48 uur tussen zitten,
bijvoorbeeld op maandag, woensdag, vrijdag)
·
op hetzelfde tijdstip van de dag (bij voorkeur 's avonds).
Gebruik bij kinderen en jongeren (2 tot 17 jaar oud)
Er is geen formeel klinisch onderzoek uitgevoerd bij kinderen of jongeren. Er zijn echter enkele
klinische gegevens beschikbaar die erop duiden dat het veiligheidsprofiel bij kinderen en jongeren die
Rebif 22 microgram of Rebif 44 microgram driemaal per week toegediend krijgen, vergelijkbaar is
met het veiligheidsprofiel dat bij volwassenen wordt gezien.
Gebruik bij kinderen (onder de 2 jaar)
Rebif wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen onder de 2 jaar.
Wijze van toediening
Rebif is bestemd voor inspuiting onder de huid (subcutaan).
De eerste injectie(s) moet(en) worden gegeven onder toezicht van een gekwalificeerde
verpleegkundige of andere deskundige (arts). Na een adequate training daarvoor gekregen te hebben
kunt u zelf, een familielid, vriend of zorgverlener de Rebif spuiten gebruiken om het geneesmiddel
thuis toe te dienen. De injectie kan ook worden toegediend met een daarvoor geschikte auto-injector.
Leest u de navolgende aanwijzingen aandachtig door om Rebif toe te kunnen dienen.
Dit geneesmiddel is voor eenmalig gebruik.
Alleen heldere tot opaalachtige oplossing zonder deeltjes en zonder enig zichtbaar teken van bederf
dient gebruikt te worden.
Hoe Rebif te injecteren
·
Kies een plek op het lichaam waar u gaat inspuiten. Uw arts zal u
van advies dienen ten aanzien van mogelijke plekken (geschikte
plekken zijn o.a. de bovenkant van de dij en de onderbuik). Houd de
spuit vast als een potlood of werppijltje. Het is aan te bevelen om
goed bij te houden waar u heeft gespoten en om steeds van
injectieplaats te wisselen, zodat u niet te vaak op dezelfde plek
inspuit. Hierdoor wordt het risico van afsterven van weefsel op de
injectieplaats tot een minimum beperkt.
N.B.:
Gebruik geen plekken waarin u een verharding of harde
knobbel of pijn voelt; bespreek uw bevindingen met uw arts of een
verpleegkundige.
·
Was uw handen grondig met water en zeep.
·
Trek de plastic folie van de blisterverpakking en neem de Rebif spuit uit de verpakking.
·
Gebruik vóór de injectie een alcoholdoekje om de huid van de injectieplaats te reinigen. Laat de
huid vervolgens drogen. Op de huid achtergebleven alcohol kan een stekend gevoel geven.
Knijp de huid rond de gekozen plek voorzichtig samen (om deze wat
op te tillen).
·
Laat uw pols rusten op de huid vlak bij de injectieplaats en prik de
naald onder een rechte hoek direct met een snelle en stevige
beweging in de huid.
·
Spuit nu de oplossing langzaam en gelijkmatig in door de plunjer
langzaam naar beneden te drukken tot de spuit leeg is.
·
Houd een doekje op de injectieplaats. Trek de naald terug uit de huid.
·
Masseer de injectieplaats zachtjes met een plukje watten of een gaasje.
·
Gooi alle gebruikte materialen weg: zodra u klaar bent met de injectie gooit u de spuit weg in de
daartoe bestemde container.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
In het geval dat u per ongeluk te veel oplossing heeft ingespoten, neemt u dan direct contact op met
uw arts.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Indien u een dosis heeft overgeslagen, ga dan verder met uw behandeling op de eerstvolgende dag
waarop u volgens schema dient te spuiten. Gebruik geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te
halen.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Het is mogelijk dat de effecten van Rebif niet meteen waarneembaar zijn. Daarom mag u Rebif niet
stopzetten, maar moet u het regelmatig blijven gebruiken om het gewenste resultaat te bereiken. Als u
twijfelt aan de voordelen, raadpleeg dan uw arts.
U moet de behandeling niet staken zonder uw arts eerst te raadplegen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Informeer direct uw arts en stop onmiddellijk met het gebruik van Rebif als u een van de
volgende ernstige bijwerkingen ervaart:
·
Ernstige allergische (overgevoeligheids-) reacties. Indien u, direct na het toedienen van Rebif,
plotseling moeilijkheden ondervindt met ademen, soms in combinatie met zwelling van het
gelaat, lippen, tong of keel, netelroos, jeuk over het hele lichaam en een gevoel van zwakte of
flauwte, dient u onmiddellijk medische hulp in te roepen. Deze reacties komen zelden voor
(kunnen maximaal 1 op de 1.000 personen treffen).
·
Informeer direct uw arts als u een van de volgende mogelijke symptomen van een
leveraandoening ervaart: geelzucht (vergeling van de huid of van het oogwit), uitgebreide jeuk,
·
Een
depressieve stoornis komt vaak voor (kan tot 1 op de 10 personen treffen) bij patiënten,
behandeld voor multipele sclerose. Als u zich
depressief voelt of gedachten over zelfmoord
krijgt, meld dit direct aan uw arts.
Neem contact op met uw arts als u een van de volgende bijwerkingen heeft:
·
Griepachtige verschijnselen, zoals hoofdpijn, koorts, koude rillingen, spier- en
gewrichtspijnen, moeheid en misselijkheid komen zeer vaak voor (kunnen meer dan 1 op de
10 personen treffen).
Deze symptomen zijn doorgaans mild van aard en treden vaker op aan het begin van de
behandeling; bij langer gebruik nemen zij af.
Om te helpen deze symptomen te verminderen, kan uw arts u adviseren om een
koortsverlagende pijnstiller te gebruiken voordat u een dosis Rebif toedient en vervolgens tot
24 uur na iedere injectie.
·
Reacties op de injectieplaats, waaronder roodheid, zwelling, verkleuring, ontsteking, pijn en
huidafbraak komen zeer vaak voor.
Het optreden van reacties op de injectieplaats neemt gewoonlijk in de loop van de tijd af.
Afsterven van weefsel (necrose), abcessen, weefselophoping op de injectieplaats komen soms
voor (kunnen maximaal 1 op de 100 personen treffen).
Zie de aanbevelingen in rubriek 'Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?' om
het risico op injectieplaatsreacties te minimaliseren.
Het kan voorkomen dat de injectieplaats geïnfecteerd raakt (soms); de huid kan opzwellen,
gevoelig en hard worden en het gebied kan erg pijnlijk worden. Indien u een van deze
symptomen ervaart, neem dan contact op met uw arts voor advies.
·
Sommige
laboratoriumwaarden kunnen veranderen. Deze veranderingen worden meestal niet
door de patiënt opgemerkt (er zijn geen symptomen) en in het algemeen zijn ze omkeerbaar en
mild. In de meeste gevallen is speciale behandeling ervan niet noodzakelijk.
Het aantal rode bloedcellen, witte bloedcellen of bloedplaatjes kunnen elk afzonderlijk afnemen
(zeer vaak) of allemaal tegelijkertijd (zelden). Mogelijke symptomen als gevolg van deze
veranderingen kunnen moeheid, verminderd vermogen om infecties tegen te gaan,
bloeduitstortingen of onverklaarbare bloedingen zijn. Onderzoeken van de leverfunctie kunnen
verstoord zijn (zeer vaak). Leverontstekingen zijn ook gemeld (soms). Indien u echter
verschijnselen ervaart die op een leveraandoening wijzen, zoals een verlies van eetlust gepaard
gaande met andere verschijnselen zoals misselijkheid, braken of geelzucht neem dan
onmiddellijk contact op met uw arts (zie hierboven 'Informeer direct uw arts...').
·
Een
schildklierafwijking komt soms voor. De schildklier kan of te hard of te langzaam werken.
Deze veranderingen in schildklierwerking zullen vrijwel nooit door de patiënt als symptomen
ervaren worden. Uw arts kan echter, waar nodig, onderzoek aanbevelen.
·
MS pseudo-relaps (frequentie onbekend): Het is mogelijk dat u in het begin van uw
behandeling met Rebif symptomen ervaart, welke lijken op een multipele sclerose relaps.
Bijvoorbeeld, uw spieren kunnen erg gespannen of zwak aanvoelen, u belemmerend vrij te
bewegen. In sommige gevallen worden zulke symptomen geassocieerd met koorts of
griepachtige verschijnselen zoals hierboven beschreven. Als u een van deze bijwerkingen
bemerkt, raadpleeg dan uw arts.
Andere mogelijke bijwerkingen:
Zeer vaak (kan meer dan 1 op de 10 personen treffen):
·
Hoofdpijn
·
Slapeloosheid (moeilijkheden om te slapen)
·
Diarree, misselijkheid en braken
·
Jeuk, huiduitslag
·
Spier- en gewrichtspijn
·
Moeheid, koorts, koude rillingen
·
Haaruitval
Soms (kunnen maximaal 1 op de 100 personen treffen):
·
Netelroos
·
Epileptische aanvallen
·
Leverontsteking (hepatitis)
·
Ademhalingsmoeilijkheden
·
Bloedstolsels in de bloedvaten, zoals diepe adertrombose
·
Netvliesaandoeningen (achterkant van het oog), zoals ontsteking of bloedstolsels met daaruit
voortkomende aandoeningen aan het gezichtsvermogen (afwijkingen of verlies van het
gezichtsvermogen)
·
Meer zweten
Zelden (kunnen maximaal 1 op de 1.000 personen treffen):
·
Zelfmoordpoging
·
Ernstige huidreacties sommige met slijmvliesbeschadigingen
·
Bloedstolsels in de kleine bloedvaten die uw nieren kunnen aantasten (trombotische
trombocytopenische purpura of hemolytisch uremisch syndroom). Verschijnselen kunnen het
vaker optreden van bloeduitstortingen, bloeding, koorts, extreme zwakte, hoofdpijn,
duizeligheid of een licht gevoel in het hoofd omvatten. Uw arts kan veranderingen in uw bloed
en de functie van uw nieren constateren.
·
Door geneesmiddel geïnduceerde lupus erythematosus: een bijwerking bij langdurig gebruik
van Rebif. De symptomen die kunnen optreden, zijn spierpijn, gewrichtspijn en zwelling en
huiduitslag. Er kunnen ook andere verschijnselen bij u optreden, zoals koorts, gewichtsverlies
en moeheid. Doorgaans verdwijnen de symptomen binnen één of twee weken nadat u bent
gestopt met de behandeling.
·
Nierproblemen, waaronder littekenvorming waardoor uw nierfunctie kan afnemen.
Als u enkele van de volgende symptomen, of al deze symptomen, krijgt:
- schuimende urine
- moeheid
- zwelling, vooral in de enkels en oogleden, en gewichtstoename.
Neem contact op met uw arts, want dit kunnen verschijnselen zijn van een mogelijk
nierprobleem.
De volgende bijwerkingen zijn gemeld voor interferon-bèta (frequentie niet bekend):
·
Duizeligheid
·
Zenuwachtigheid
·
Verlies van eetlust
·
Verwijding van de bloedvaten en hartkloppingen
·
Onregelmatigheden en/of wijzigingen in de menstruatie
·
Pulmonale arteriële hypertensie een aandoening waarbij de bloedvaten in de longen ernstig
zijn vernauwd, wat leidt tot een hoge bloeddruk in de bloedvaten die bloed van het hart naar de
longen voeren. Pulmonale arteriële hypertensie is op verscheidene tijdstippen tijdens de
behandeling geconstateerd, waaronder enkele jaren na aanvang van de behandeling met Rebif.
·
Ontsteking van het vetweefsel onder de huid (panniculitis), waardoor de huid hard kan
aanvoelen en er mogelijk pijnlijke, rode bultjes of vlekken ontstaan.
U dient de behandeling niet te beëindigen of te wijzigen zonder advies van uw arts in te winnen.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het etiket na
EXP.
Bewaren in de koelkast (2°C 8°C).
Niet in de vriezer bewaren. (Om toevallig bevriezen te voorkomen niet in de nabijheid van het
vriesvak leggen).
Voor gebruik buitenshuis mag u Rebif uit de koelkast halen en bewaren beneden 25°C voor een
eenmalige periode van maximaal 14 dagen. Daarna dient Rebif terug in de koelkast gezet te worden en
gebruikt te worden voor de uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Gebruik dit geneesmiddel niet als u merkt dat er enige zichtbare tekenen van bederf zijn, bv. als de
oplossing niet meer helder is of als die deeltjes bevat.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
·
De werkzame stof in dit middel is interferon-bèta-1a. Elke spuit bevat, 44 microgram
overeenkomend met 12 miljoen Internationale Eenheden (IE) interferon-bèta-1a.
·
De andere stoffen in dit middel zijn mannitol, poloxamer 188, l-methionine, benzylalcohol,
natriumacetaat, azijnzuur, natriumhydroxide en water voor injecties.
Hoe ziet Rebif eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Rebif is beschikbaar als oplossing voor injectie in voor zelftoediening geschikte, voorgevulde spuiten
met een vaste naald. Rebif oplossing is helder tot opalescent. De voorgevulde spuit is kant en klaar
voor gebruik en bevat 0,5 ml oplossing.
Rebif is leverbaar in verpakkingen van 1, 3, 12 en 36 voorgevulde spuiten. Het kan voorkomen dat
niet alle verpakkingen op de markt zijn.
Rebif 8,8 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Rebif 22 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Interferon-bèta-1a
Startverpakking
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Rebif en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Rebif en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Rebif behoort tot een klasse geneesmiddelen die bekend staat onder de naam interferonen. Dit zijn
natuurlijk voorkomende stoffen die als boodschappers tussen cellen fungeren. Interferonen worden
door het lichaam zelf geproduceerd en spelen een belangrijke rol in het afweerstelsel
(immuunsysteem). Via mechanismen die men nog niet geheel begrijpt, helpen interferonen om de
schade aan het centrale zenuwstelsel als gevolg van multipele sclerose te beperken.
Rebif is een sterk gezuiverd, oplosbaar eiwit dat gelijksoortig is aan het natuurlijke interferon-bèta dat
wordt geproduceerd in het menselijk lichaam.
Rebif wordt gebruikt bij de behandeling van multipele sclerose. Aangetoond is dat Rebif het aantal en
de ernst van de aanvallen vermindert en de toename van de invaliditeit vertraagt. Het middel is ook
toegelaten voor gebruik bij patiënten die slechts eenmaal een klinisch voorval hebben meegemaakt dat
waarschijnlijk een eerste teken van multipele sclerose is.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
·
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
·
U heeft momenteel een ernstige depressie.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt.
·
Rebif dient uitsluitend te worden gebruikt onder toezicht van uw arts.
·
Lees en volg, voor behandeling met Rebif, zorgvuldig het advies zoals vermeld onder 'Hoe
gebruikt u dit middel?' om het risico op necrose op de injectieplaats (afbraak van de huid en
·
Neem contact op met uw arts of apotheker over een eventuele allergie (overgevoeligheid) voor
andere geneesmiddelen voordat u Rebif gebruikt.
·
Tijdens uw behandeling kunnen er bloedstolsels ontstaan in de kleine bloedvaten. Deze
bloedstolsels kunnen uw nieren aantasten. Dit kan een aantal weken tot een aantal jaren na het
starten met Rebif gebeuren. Uw arts zal mogelijk uw bloeddruk, bloed (het aantal bloedplaatjes)
en de functie van uw nieren willen controleren.
Informeer uw arts indien u lijdt aan een ziekte van
·
het beenmerg
·
de nieren
·
de lever
·
het hart
·
de schildklier
·
of indien u heeft geleden aan een depressieve stoornis
·
of indien u een voorgeschiedenis van epileptische aanvallen heeft
zodat hij/zij uw behandeling nauwgezet kan volgen en op elke verslechtering van deze aandoeningen
kan letten.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Rebif nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
In het bijzonder dient u uw arts te vertellen of u anti-epileptica of antidepressiva gebruikt.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Er worden geen schadelijke effecten op met moedermelk gevoede pasgeborenen/zuigelingen
verwacht. Rebif kan tijdens borstvoeding worden gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Bepaalde effecten van de ziekte zelf of van de behandeling kunnen invloed hebben op uw
rijvaardigheid of uw vermogen machines te gebruiken. Indien u hieromtrent bezorgd bent, kunt u dit
het beste bespreken met uw arts.
Rebif bevat natrium en benzylalcohol
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
Dit middel bevat 1,0 mg benzylalcohol per dosis van 0,2 ml en 2,5 mg benzylalcohol per dosis van
0,5 ml. Benzylalcohol kan allergische reacties veroorzaken.
Benzylalcohol is in verband gebracht met het risico op ernstige bijwerkingen, waaronder
ademhalingsproblemen (zogenoemd `gasping'-syndroom) bij jonge kinderen.
Niet langer dan een week gebruiken bij jonge kinderen (jonger dan 3 jaar), tenzij geadviseerd door uw
arts of apotheker.
Vraag uw arts of apotheker om advies als u zwanger bent of borstvoeding geeft, of als u een lever- of
nieraandoening heeft. Grote hoeveelheden benzylalcohol kunnen zich namelijk ophopen in uw
lichaam en bijwerkingen veroorzaken (zogenoemde metabole acidose).
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts.
Beginnen met de behandeling
De behandeling wordt ingesteld door de dosis over een periode van 4 weken geleidelijk te verhogen
(een zogenaamde `titratie van de dosis'). Om sommige bijwerkingen te verminderen, wordt
aanbevolen om:
·
gedurende week 1 en 2 Rebif 8,8 microgram driemaal per week toe te dienen
·
gedurende week 3 en 4 Rebif 22 microgram driemaal per week toe te dienen.
Vanaf de 5e week, nadat u de startperiode voltooid heeft, volgt u het gebruikelijke doseringsschema
dat uw arts u heeft voorgeschreven.
Dosis
De gebruikelijke dosering is 44 microgram (12 miljoen Internationale Eenheden) driemaal per week
toegediend.
Een lagere dosis van 22 microgram (6 miljoen IE) driemaal per week toegediend wordt aanbevolen
voor patiënten met multipele sclerose die de hoge dosis niet verdragen.
Rebif dient driemaal per week toegediend te worden, en indien mogelijk:
·
elke week op dezelfde drie dagen van de week (maar waar tenminste 48 uur tussen zitten,
bijvoorbeeld op maandag, woensdag, vrijdag)
·
op hetzelfde tijdstip van de dag (bij voorkeur 's avonds).
Gebruik bij kinderen en jongeren (2 tot 17 jaar oud)
Er is geen formeel klinisch onderzoek uitgevoerd bij kinderen of jongeren. Er zijn echter enkele
klinische gegevens beschikbaar die erop duiden dat het veiligheidsprofiel bij kinderen en jongeren die
Rebif 22 microgram of Rebif 44 microgram driemaal per week toegediend krijgen, vergelijkbaar is
met het veiligheidsprofiel dat bij volwassenen wordt gezien.
Gebruik bij kinderen (onder de 2 jaar)
Rebif wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen onder de 2 jaar.
Wijze van toediening
Rebif is bestemd voor inspuiting onder de huid (subcutaan).
De eerste injectie(s) moet(en) worden gegeven onder toezicht van een gekwalificeerde
verpleegkundige of andere deskundige (arts). Na een adequate training daarvoor gekregen te hebben
kunt u zelf, een familielid, vriend of zorgverlener de Rebif spuiten gebruiken om het geneesmiddel
thuis toe te dienen. De injectie kan ook worden toegediend met een daarvoor geschikte auto-injector.
Leest u de navolgende aanwijzingen aandachtig door om Rebif toe te kunnen dienen.
Dit geneesmiddel is voor eenmalig gebruik.
Alleen heldere tot opaalachtige oplossing zonder deeltjes en zonder enig zichtbaar teken van bederf
dient gebruikt te worden.
Hoe Rebif te injecteren
·
Kies een plek op het lichaam waar u gaat inspuiten. Uw arts zal u
van advies dienen ten aanzien van mogelijke plekken (geschikte
plekken zijn o.a. de bovenkant van de dij en de onderbuik). Houd de
spuit vast als een potlood of werppijltje. Het is aan te bevelen om
goed bij te houden waar u heeft gespoten en om steeds van
injectieplaats te wisselen, zodat u niet te vaak op dezelfde plek
inspuit. Hierdoor wordt het risico van afsterven van weefsel op de
injectieplaats tot een minimum beperkt.
N.B.:
Gebruik geen plekken waarin u een verharding of harde
knobbel of pijn voelt; bespreek uw bevindingen met uw arts of een
verpleegkundige.
·
Was uw handen grondig met water en zeep.
·
Trek de plastic folie van de blisterverpakking en neem de Rebif spuit uit de verpakking.
·
Gebruik vóór de injectie een alcoholdoekje om de huid van de injectieplaats te reinigen. Laat de
huid vervolgens drogen. Op de huid achtergebleven alcohol kan een stekend gevoel geven.
·
Knijp de huid rond de gekozen plek voorzichtig samen (om deze wat
op te tillen).
·
Laat uw pols rusten op de huid vlak bij de injectieplaats en prik de
naald onder een rechte hoek direct met een snelle en stevige
beweging in de huid.
·
Spuit nu de oplossing langzaam en gelijkmatig in door de plunjer
langzaam naar beneden te drukken tot de spuit leeg is.
·
Houd een doekje op de injectieplaats. Trek de naald terug uit de huid.
·
Masseer de injectieplaats zachtjes met een plukje watten of een gaasje.
·
Gooi alle gebruikte materialen weg: zodra u klaar bent met de injectie gooit u de spuit weg in de
daartoe bestemde container.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
In het geval dat u per ongeluk te veel oplossing heeft ingespoten, neemt u dan direct contact op met
uw arts.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Indien u een dosis heeft overgeslagen, ga dan verder met uw behandeling op de eerstvolgende dag
waarop u volgens schema dient te spuiten. Gebruik geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te
halen.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Het is mogelijk dat de effecten van Rebif niet meteen waarneembaar zijn. Daarom mag u Rebif niet
stopzetten, maar moet u het regelmatig blijven gebruiken om het gewenste resultaat te bereiken. Als u
twijfelt aan de voordelen, raadpleeg dan uw arts.
U moet de behandeling niet staken zonder uw arts eerst te raadplegen.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Informeer direct uw arts en stop onmiddellijk met het gebruik van Rebif als u een van de
volgende ernstige bijwerkingen ervaart:
·
Ernstige allergische (overgevoeligheids-) reacties. Indien u, direct na het toedienen van Rebif,
plotseling moeilijkheden ondervindt met ademen, soms in combinatie met zwelling van het
gelaat, lippen, tong of keel, netelroos, jeuk over het hele lichaam en een gevoel van zwakte of
flauwte, dient u onmiddellijk medische hulp in te roepen. Deze reacties komen zelden voor
(kunnen maximaal 1 op de 1.000 personen treffen).
·
Informeer direct uw arts als u een van de volgende mogelijke symptomen van een
leveraandoening ervaart: geelzucht (vergeling van de huid of van het oogwit), uitgebreide jeuk,
verlies van eetlust gepaard gaande met misselijkheid, braken en het gemakkelijk krijgen van
blauwe plekken. Ernstige leveraandoeningen kunnen gepaard gaan met bijkomende symptomen,
bv. concentratieproblemen, slaperigheid en verwardheid.
·
Een
depressieve stoornis komt vaak voor (kan tot 1 op de 10 personen treffen) bij patiënten,
behandeld voor multipele sclerose. Als u zich
depressief voelt of gedachten over zelfmoord
krijgt, meld dit direct aan uw arts.
Neem contact op met uw arts als u een van de volgende bijwerkingen heeft:
·
Griepachtige verschijnselen, zoals hoofdpijn, koorts, koude rillingen, spier- en
gewrichtspijnen, moeheid en misselijkheid komen zeer vaak voor (kunnen meer dan 1 op de
10 personen treffen).
Deze symptomen zijn doorgaans mild van aard en treden vaker op aan het begin van de
behandeling; bij langer gebruik nemen zij af.
Om te helpen deze symptomen te verminderen, kan uw arts u adviseren om een
koortsverlagende pijnstiller te gebruiken voordat u een dosis Rebif toedient en vervolgens tot
24 uur na iedere injectie.
·
Reacties op de injectieplaats, waaronder roodheid, zwelling, verkleuring, ontsteking, pijn en
huidafbraak komen zeer vaak voor.
Het optreden van reacties op de injectieplaats neemt gewoonlijk in de loop van de tijd af.
Afsterven van weefsel (necrose), abcessen, weefselophoping op de injectieplaats komen soms
voor (kunnen maximaal 1 op de 100 personen treffen).
Zie de aanbevelingen in rubriek 'Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?' om
het risico op injectieplaatsreacties te minimaliseren.
Het kan voorkomen dat de injectieplaats geïnfecteerd raakt (soms); de huid kan opzwellen,
gevoelig en hard worden en het gebied kan erg pijnlijk worden. Indien u een van deze
symptomen ervaart, neem dan contact op met uw arts voor advies.
·
Sommige
laboratoriumwaarden kunnen veranderen. Deze veranderingen worden meestal niet
door de patiënt opgemerkt (er zijn geen symptomen) en in het algemeen zijn ze omkeerbaar en
mild. In de meeste gevallen is speciale behandeling ervan niet noodzakelijk.
Het aantal rode bloedcellen, witte bloedcellen of bloedplaatjes kunnen elk afzonderlijk afnemen
(zeer vaak) of allemaal tegelijkertijd (zelden). Mogelijke symptomen als gevolg van deze
veranderingen kunnen moeheid, verminderd vermogen om infecties tegen te gaan,
bloeduitstortingen of onverklaarbare bloedingen zijn. Onderzoeken van de leverfunctie kunnen
·
Een
schildklierafwijking komt soms voor. De schildklier kan of te hard of te langzaam werken.
Deze veranderingen in schildklierwerking zullen vrijwel nooit door de patiënt als symptomen
ervaren worden. Uw arts kan echter, waar nodig, onderzoek aanbevelen.
·
MS pseudo-relaps (frequentie onbekend): Het is mogelijk dat u in het begin van uw
behandeling met Rebif symptomen ervaart, welke lijken op een multipele sclerose relaps.
Bijvoorbeeld, uw spieren kunnen erg gespannen of zwak aanvoelen, u belemmerend vrij te
bewegen. In sommige gevallen worden zulke symptomen geassocieerd met koorts of
griepachtige verschijnselen zoals hierboven beschreven. Als u een van deze bijwerkingen
bemerkt, raadpleeg dan uw arts.
Andere mogelijke bijwerkingen:
Zeer vaak (kan meer dan 1 op de 10 personen treffen):
·
Hoofdpijn
Vaak (kunnen maximaal 1 op de 10 personen treffen):
·
Slapeloosheid (moeilijkheden om te slapen)
·
Diarree, misselijkheid en braken
·
Jeuk, huiduitslag
·
Spier- en gewrichtspijn
·
Moeheid, koorts, koude rillingen
·
Haaruitval
Soms (kunnen maximaal 1 op de 100 personen treffen):
·
Netelroos
·
Epileptische aanvallen
·
Leverontsteking (hepatitis)
·
Ademhalingsmoeilijkheden
·
Bloedstolsels in de bloedvaten, zoals diepe adertrombose
·
Netvliesaandoeningen (achterkant van het oog), zoals ontsteking of bloedstolsels met daaruit
voortkomende aandoeningen aan het gezichtsvermogen (afwijkingen of verlies van het
gezichtsvermogen)
·
Meer zweten
Zelden (kunnen maximaal 1 op de 1.000 personen treffen):
·
Zelfmoordpoging
·
Ernstige huidreacties sommige met slijmvliesbeschadigingen
·
Bloedstolsels in de kleine bloedvaten die uw nieren kunnen aantasten (trombotische
trombocytopenische purpura of hemolytisch uremisch syndroom). Verschijnselen kunnen het
vaker optreden van bloeduitstortingen, bloeding, koorts, extreme zwakte, hoofdpijn,
duizeligheid of een licht gevoel in het hoofd omvatten. Uw arts kan veranderingen in uw bloed
en de functie van uw nieren constateren.
·
Door geneesmiddel geïnduceerde lupus erythematosus: een bijwerking bij langdurig gebruik
van Rebif. De symptomen die kunnen optreden, zijn spierpijn, gewrichtspijn en zwelling en
huiduitslag. Er kunnen ook andere verschijnselen bij u optreden, zoals koorts, gewichtsverlies
en moeheid. Doorgaans verdwijnen de symptomen binnen één of twee weken nadat u bent
gestopt met de behandeling.
Nierproblemen, waaronder littekenvorming waardoor uw nierfunctie kan afnemen.
Als u enkele van de volgende symptomen, of al deze symptomen, krijgt:
- schuimende urine
- moeheid
- zwelling, vooral in de enkels en oogleden, en gewichtstoename.
Neem contact op met uw arts, want dit kunnen verschijnselen zijn van een mogelijk
nierprobleem.
De volgende bijwerkingen zijn gemeld voor interferon-bèta (frequentie niet bekend):
·
Duizeligheid
·
Zenuwachtigheid
·
Verlies van eetlust
·
Verwijding van de bloedvaten en hartkloppingen
·
Onregelmatigheden en/of wijzigingen in de menstruatie
·
Pulmonale arteriële hypertensie een aandoening waarbij de bloedvaten in de longen ernstig
zijn vernauwd, wat leidt tot een hoge bloeddruk in de bloedvaten die bloed van het hart naar de
longen voeren. Pulmonale arteriële hypertensie is op verscheidene tijdstippen tijdens de
behandeling geconstateerd, waaronder enkele jaren na aanvang van de behandeling met Rebif.
·
Ontsteking van het vetweefsel onder de huid (panniculitis), waardoor de huid hard kan
aanvoelen en er mogelijk pijnlijke, rode bultjes of vlekken ontstaan.
U dient de behandeling niet te beëindigen of te wijzigen zonder advies van uw arts in te winnen.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Bijwerkingen bij kinderen en jongeren zijn vergelijkbaar met de bijwerkingen die bij volwassenen zijn
waargenomen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het etiket na
EXP.
Bewaren in de koelkast (2°C 8°C).
Niet in de vriezer bewaren. (Om toevallig bevriezen te voorkomen niet in de nabijheid van het
vriesvak leggen).
Voor gebruik buitenshuis mag u Rebif uit de koelkast halen en bewaren beneden 25°C voor een
eenmalige periode van maximaal 14 dagen. Daarna dient Rebif terug in de koelkast gezet te worden en
gebruikt te worden voor de uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Gebruik dit geneesmiddel niet als u merkt dat er enige zichtbare tekenen van bederf zijn, bv. als de
oplossing niet meer helder is of als die deeltjes bevat.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
·
De werkzame stof in dit middel is interferon-bèta-1a.
- Elke 8,8 microgram spuit bevat 8,8 microgram interferon-bèta-1a (2,4 miljoen IE).
- Elke 22 microgram spuit bevat 22 microgram interferon-bèta-1a (6 miljoen IE).
·
De andere stoffen in dit middel zijn mannitol, poloxamer 188, l-methionine, benzylalcohol,
natriumacetaat, azijnzuur, natriumhydroxide en water voor injecties.
Hoe ziet Rebif eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Rebif 8,8 microgram is een oplossing voor injectie in voor zelftoediening geschikte, voorgevulde
spuiten met een vaste naald. De voorgevulde spuit is kant en klaar voor gebruik en bevat 0,2 ml
oplossing.
Rebif 22 microgram is beschikbaar als oplossing voor injectie in voor zelftoediening geschikte,
voorgevulde spuiten met een vaste naald. De voorgevulde spuit is kant en klaar voor gebruik en bevat
0,5 ml oplossing.
Rebif is een heldere tot opalescente oplossing.
Rebif 8,8 microgram en Rebif 22 microgram worden geleverd in een startverpakking welke is bedoeld
voor gebruik gedurende de eerste 4 weken van behandeling, gedurende welke de geleidelijk
toenemende dosis Rebif wordt aanbevolen.
De startverpakking voor 1 maand bevat zes Rebif 8,8 microgram voorgevulde spuiten en zes Rebif
22 microgram voorgevulde spuiten.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Merck Europe B.V.
Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam
Nederland
Fabrikant
Merck Serono S.p.A.
Via delle Magnolie 15
I-70026 Modugno (Bari)
Italië
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
Rebif 22 microgram/0,5 ml oplossing voor injectie in een patroon
Interferon-bèta-1a
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Rebif en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Rebif en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Rebif behoort tot een klasse geneesmiddelen die bekend staat onder de naam interferonen. Dit zijn
natuurlijk voorkomende stoffen die als boodschappers tussen cellen fungeren. Interferonen worden
door het lichaam zelf geproduceerd en spelen een belangrijke rol in het afweerstelsel
(immuunsysteem). Via mechanismen die men nog niet geheel begrijpt, helpen interferonen om de
schade aan het centrale zenuwstelsel als gevolg van multipele sclerose te beperken.
Rebif is een sterk gezuiverd, oplosbaar eiwit dat gelijksoortig is aan het natuurlijke interferon-bèta dat
wordt geproduceerd in het menselijk lichaam.
Rebif wordt gebruikt bij de behandeling van multipele sclerose. Aangetoond is dat Rebif het aantal en
de ernst van de aanvallen vermindert en de toename van de invaliditeit vertraagt.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
·
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
·
U heeft momenteel een ernstige depressie.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt.
·
Rebif dient uitsluitend te worden gebruikt onder toezicht van uw arts.
·
Lees en volg, voor behandeling met Rebif, zorgvuldig het advies zoals vermeld onder 'Hoe
gebruikt u dit middel?' om het risico op necrose op de injectieplaats (afbraak van de huid en
vernietiging van weefsel) te verminderen, welke is gemeld bij patiënten die met Rebif werden
behandeld. Indien u vervelende lokale reacties ervaart, neemt u dan contact op met uw arts.
·
Neem contact op met uw arts of apotheker over een eventuele allergie (overgevoeligheid) voor
andere geneesmiddelen voordat u Rebif gebruikt.
Tijdens uw behandeling kunnen er bloedstolsels ontstaan in de kleine bloedvaten. Deze
bloedstolsels kunnen uw nieren aantasten. Dit kan een aantal weken tot een aantal jaren na het
starten met Rebif gebeuren. Uw arts zal mogelijk uw bloeddruk, bloed (het aantal bloedplaatjes)
en de functie van uw nieren willen controleren.
Informeer uw arts indien u lijdt aan een ziekte van
·
het beenmerg
·
de nieren
·
de lever
·
het hart
·
de schildklier
·
of indien u heeft geleden aan een depressieve stoornis
·
of indien u een voorgeschiedenis van epileptische aanvallen heeft
zodat hij/zij uw behandeling nauwgezet kan volgen en op elke verslechtering van deze aandoeningen
kan letten.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Rebif nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
In het bijzonder dient u uw arts te vertellen of u anti-epileptica of antidepressiva gebruikt.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Er worden geen schadelijke effecten op met moedermelk gevoede pasgeborenen/zuigelingen
verwacht. Rebif kan tijdens borstvoeding worden gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Bepaalde effecten van de ziekte zelf of van de behandeling kunnen invloed hebben op uw
rijvaardigheid of uw vermogen machines te gebruiken. Indien u hieromtrent bezorgd bent, kunt u dit
het beste bespreken met uw arts.
Rebif bevat natrium en benzylalcohol
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
Dit middel bevat 2,5 mg benzylalcohol per dosis. Benzylalcohol kan allergische reacties veroorzaken.
Benzylalcohol is in verband gebracht met het risico op ernstige bijwerkingen, waaronder
ademhalingsproblemen (zogenoemd `gasping'-syndroom) bij jonge kinderen.
Niet langer dan een week gebruiken bij jonge kinderen (jonger dan 3 jaar), tenzij geadviseerd door uw
arts of apotheker.
Vraag uw arts of apotheker om advies als u zwanger bent of borstvoeding geeft, of als u een lever- of
nieraandoening heeft. Grote hoeveelheden benzylalcohol kunnen zich namelijk ophopen in uw
lichaam en bijwerkingen veroorzaken (zogenoemde metabole acidose).
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Dit geneesmiddel is voor meervoudig gebruik.
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts.
Dosis
De gebruikelijke dosering is 44 microgram (12 miljoen Internationale Eenheden) driemaal per week
toegediend. Uw arts heeft u een lagere dosis voorgeschreven van 22 microgram (6 miljoen IE),
driemaal per week toegediend. Deze lagere dosis wordt aanbevolen voor patiënten die de hoge dosis
niet verdragen.
Rebif dient driemaal per week toegediend te worden, en indien mogelijk:
·
elke week op dezelfde drie dagen van de week (maar waar tenminste 48 uur tussen zitten,
bijvoorbeeld op maandag, woensdag, vrijdag)
·
op hetzelfde tijdstip van de dag (bij voorkeur 's avonds).
Gebruik bij kinderen en jongeren (2 tot 17 jaar oud)
Er is geen formeel klinisch onderzoek uitgevoerd bij kinderen of jongeren. Er zijn echter enkele
klinische gegevens beschikbaar die erop duiden dat het veiligheidsprofiel bij kinderen en jongeren die
Rebif 22 microgram of Rebif 44 microgram driemaal per week toegediend krijgen, vergelijkbaar is
met het veiligheidsprofiel dat bij volwassenen wordt gezien.
Gebruik bij kinderen (onder de 2 jaar)
Rebif wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen onder de 2 jaar.
Wijze van toediening
·
Rebif is bestemd voor inspuiting onder de huid (subcutaan).
·
De eerste injectie(s) moet(en) worden gegeven onder toezicht van een gekwalificeerde
verpleegkundige of andere deskundige (arts). Na een adequate training daarvoor gekregen te
hebben kunt u zelf, een familielid, vriend of zorgverlener de Rebif patronen met uw apparaat
gebruiken om het geneesmiddel thuis toe te dienen.
·
De patroon moet worden gebruikt met het RebiSmart elektronische injectieapparaat.
·
De volledige gebruikershandleiding wordt bij uw apparaat geleverd. U moet deze instructies
nauwgezet volgen.
·
Hieronder worden in het kort instructies gegeven voor het gebruik van Rebif patronen.
Vóór u begint
·
Was uw handen grondig met water en zeep.
·
Trek de plastic folie van de blisterverpakking en neem de Rebif patroon uit de verpakking.
·
Controleer (net nadat u de patroon uit de koelkast hebt genomen) of de patroon niet per ongeluk
bevroren is in de verpakking of in het apparaat. U mag een oplossing alleen gebruiken wanneer
deze helder tot melkwit is, geen deeltjes bevat en geen tekenen van bederf vertoont.
·
Volg de instructies in de gebruikershandleiding (Gebruiksaanwijzing) die bij uw apparaat hoort
om de patroon in het apparaat te steken en de injectie toe te dienen.
Waar moet u Rebif injecteren
·
Kies een plek op het lichaam waar u gaat inspuiten. Uw arts
zal u van advies dienen ten aanzien van mogelijke plekken
(geschikte plekken zijn o.a. de bovenkant van de dij en de
onderbuik). Het is aan te bevelen om goed bij te houden waar
u heeft gespoten en om steeds van injectieplaats te wisselen,
zodat u niet te vaak op dezelfde plek inspuit. Hierdoor wordt
het risico van afsterven van weefsel op de injectieplaats tot
een minimum beperkt.
N.B.:
Gebruik geen plekken waarin u een verharding of harde
knobbel of pijn voelt; bespreek uw bevindingen met uw arts
of een verpleegkundige.
·
Veeg vóór het injecteren de huid op de injectieplaats schoon
met een alcoholdoekje. Laat de huid drogen. Als er nog een
beetje alcohol op uw huid is achtergebleven, kan dit een
prikkend gevoel geven.
Hoe moet u Rebif injecteren
·
Uw arts zal u vertellen hoe u de juiste dosis van 22 microgram kunt kiezen. Lees ook de
instructies in de handleiding die u bij uw apparaat (RebiSmart) hebt gekregen.
RebiSmart
·
Zorg ervoor dat de op het scherm van het apparaat getoonde dosis
overeenkomt met de voorgeschreven dosis van 22 microgram voordat u
de injectie toedient.
·
Plaats RebiSmart in een rechte hoek (90°) op de huid.
·
Druk op de injectieknop. Tijdens het injecteren knippert de knop met een
groen licht.
·
Wacht tot het groene licht uitgaat. Dit betekent dat de injectie volledig
toegediend is.
·
Verwijder RebiSmart van de injectieplaats.
Na de injectie van Rebif met RebiSmart
·
Verwijder de naald en gooi die weg volgens de gebruikershandleiding die u bij uw apparaat hebt
gekregen.
·
Masseer de injectieplaats zachtjes met een plukje watten of een gaasje.
·
Bewaar uw apparaat met een patroon Rebif erin volgens de aanwijzingen in rubriek 5 "Hoe
bewaart u Rebif".
Als u nog vragen hebt, stel deze dan aan uw arts, verpleegkundige of apotheker.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
In het geval dat u per ongeluk te veel oplossing heeft ingespoten, neemt u dan direct contact op met
uw arts.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Indien u een dosis heeft overgeslagen, ga dan verder met uw behandeling op de eerstvolgende dag
waarop u volgens schema dient te spuiten. Gebruik geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te
halen.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Het is mogelijk dat de effecten van Rebif niet meteen waarneembaar zijn. Daarom mag u Rebif niet
stopzetten, maar moet u het regelmatig blijven gebruiken om het gewenste resultaat te bereiken. Als u
twijfelt aan de voordelen, raadpleeg dan uw arts.
U moet de behandeling niet staken zonder uw arts eerst te raadplegen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Ernstige allergische (overgevoeligheids-) reacties. Indien u, direct na het toedienen van Rebif,
plotseling moeilijkheden ondervindt met ademen, soms in combinatie met zwelling van het
gelaat, lippen, tong of keel, netelroos, jeuk over het hele lichaam en een gevoel van zwakte of
flauwte, dient u onmiddellijk medische hulp in te roepen. Deze reacties komen zelden voor
(kunnen maximaal 1 op de 1.000 personen treffen).
·
Informeer direct uw arts als u een van de volgende mogelijke symptomen van een
leveraandoening ervaart: geelzucht (vergeling van de huid of van het oogwit), uitgebreide jeuk,
verlies van eetlust gepaard gaande met misselijkheid, braken en het gemakkelijk krijgen van
blauwe plekken. Ernstige leveraandoeningen kunnen gepaard gaan met bijkomende symptomen,
bv. concentratieproblemen, slaperigheid en verwardheid.
·
Een
depressieve stoornis komt vaak voor (kan tot 1 op de 10 personen treffen) bij patiënten,
behandeld voor multipele sclerose. Als u zich
depressief voelt of gedachten over zelfmoord
krijgt, meld dit direct aan uw arts.
Neem contact op met uw arts als u een van de volgende bijwerkingen heeft:
·
Griepachtige verschijnselen, zoals hoofdpijn, koorts, koude rillingen, spier- en
gewrichtspijnen, moeheid en misselijkheid komen zeer vaak voor (kunnen meer dan 1 op de
10 personen treffen).
Deze symptomen zijn doorgaans mild van aard en treden vaker op aan het begin van de
behandeling; bij langer gebruik nemen zij af.
Om te helpen deze symptomen te verminderen, kan uw arts u adviseren om een
koortsverlagende pijnstiller te gebruiken voordat u een dosis Rebif toedient en vervolgens tot
24 uur na iedere injectie.
·
Reacties op de injectieplaats, waaronder roodheid, zwelling, verkleuring, ontsteking, pijn en
huidafbraak komen zeer vaak voor.
Het optreden van reacties op de injectieplaats neemt gewoonlijk in de loop van de tijd af.
Afsterven van weefsel (necrose), abcessen, weefselophoping op de injectieplaats komen soms
voor (kunnen maximaal 1 op de 100 personen treffen).
Zie de aanbevelingen in rubriek 'Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?' om
het risico op injectieplaatsreacties te minimaliseren.
Het kan voorkomen dat de injectieplaats geïnfecteerd raakt (soms); de huid kan opzwellen,
gevoelig en hard worden en het gebied kan erg pijnlijk worden. Indien u een van deze
symptomen ervaart, neem dan contact op met uw arts voor advies.
·
Sommige
laboratoriumwaarden kunnen veranderen. Deze veranderingen worden meestal niet
door de patiënt opgemerkt (er zijn geen symptomen) en in het algemeen zijn ze omkeerbaar en
mild. In de meeste gevallen is speciale behandeling ervan niet noodzakelijk.
Het aantal rode bloedcellen, witte bloedcellen of bloedplaatjes kunnen elk afzonderlijk afnemen
(zeer vaak) of allemaal tegelijkertijd (zelden). Mogelijke symptomen als gevolg van deze
veranderingen kunnen moeheid, verminderd vermogen om infecties tegen te gaan,
bloeduitstortingen of onverklaarbare bloedingen zijn. Onderzoeken van de leverfunctie kunnen
verstoord zijn (zeer vaak). Leverontstekingen zijn ook gemeld (soms). Indien u echter
verschijnselen ervaart die op een leveraandoening wijzen, zoals een verlies van eetlust gepaard
gaande met andere verschijnselen zoals misselijkheid, braken of geelzucht neem dan
onmiddellijk contact op met uw arts (zie hierboven 'Informeer direct uw arts...').
·
Een
schildklierafwijking komt soms voor. De schildklier kan of te hard of te langzaam werken.
Deze veranderingen in schildklierwerking zullen vrijwel nooit door de patiënt als symptomen
ervaren worden. Uw arts kan echter, waar nodig, onderzoek aanbevelen.
MS pseudo-relaps (frequentie onbekend): Het is mogelijk dat u in het begin van uw
behandeling met Rebif symptomen ervaart, welke lijken op een multipele sclerose relaps.
Bijvoorbeeld, uw spieren kunnen erg gespannen of zwak aanvoelen, u belemmerend vrij te
bewegen. In sommige gevallen worden zulke symptomen geassocieerd met koorts of
griepachtige verschijnselen zoals hierboven beschreven. Als u een van deze bijwerkingen
bemerkt, raadpleeg dan uw arts.
Andere mogelijke bijwerkingen:
Zeer vaak (kan meer dan 1 op de 10 personen treffen):
·
Hoofdpijn
Vaak (kunnen maximaal 1 op de 10 personen treffen):
·
Slapeloosheid (moeilijkheden om te slapen)
·
Diarree, misselijkheid en braken
·
Jeuk, huiduitslag
·
Spier- en gewrichtspijn
·
Moeheid, koorts, koude rillingen
·
Haaruitval
Soms (kunnen maximaal 1 op de 100 personen treffen):
·
Netelroos
·
Epileptische aanvallen
·
Leverontsteking (hepatitis)
·
Ademhalingsmoeilijkheden
·
Bloedstolsels in de bloedvaten, zoals diepe adertrombose
·
Netvliesaandoeningen (achterkant van het oog), zoals ontsteking of bloedstolsels met daaruit
voortkomende aandoeningen aan het gezichtsvermogen (afwijkingen of verlies van het
gezichtsvermogen)
·
Meer zweten
Zelden (kunnen maximaal 1 op de 1.000 personen treffen):
·
Zelfmoordpoging
·
Ernstige huidreacties sommige met slijmvliesbeschadigingen
·
Bloedstolsels in de kleine bloedvaten die uw nieren kunnen aantasten (trombotische
trombocytopenische purpura of hemolytisch uremisch syndroom). Verschijnselen kunnen het
vaker optreden van bloeduitstortingen, bloeding, koorts, extreme zwakte, hoofdpijn,
duizeligheid of een licht gevoel in het hoofd omvatten. Uw arts kan veranderingen in uw bloed
en de functie van uw nieren constateren.
·
Door geneesmiddel geïnduceerde lupus erythematosus: een bijwerking bij langdurig gebruik
van Rebif. De symptomen die kunnen optreden, zijn spierpijn, gewrichtspijn en zwelling en
huiduitslag. Er kunnen ook andere verschijnselen bij u optreden, zoals koorts, gewichtsverlies
en moeheid. Doorgaans verdwijnen de symptomen binnen één of twee weken nadat u bent
gestopt met de behandeling.
·
Nierproblemen, waaronder littekenvorming waardoor uw nierfunctie kan afnemen.
Als u enkele van de volgende symptomen, of al deze symptomen, krijgt:
- schuimende urine
- moeheid
- zwelling, vooral in de enkels en oogleden, en gewichtstoename.
Neem contact op met uw arts, want dit kunnen verschijnselen zijn van een mogelijk
nierprobleem.
De volgende bijwerkingen zijn gemeld voor interferon-bèta (frequentie niet bekend):
·
Duizeligheid
·
Zenuwachtigheid
·
Verlies van eetlust
Verwijding van de bloedvaten en hartkloppingen
·
Onregelmatigheden en/of wijzigingen in de menstruatie.
·
Pulmonale arteriële hypertensie een aandoening waarbij de bloedvaten in de longen ernstig
zijn vernauwd, wat leidt tot een hoge bloeddruk in de bloedvaten die bloed van het hart naar de
longen voeren. Pulmonale arteriële hypertensie is op verscheidene tijdstippen tijdens de
behandeling geconstateerd, waaronder enkele jaren na aanvang van de behandeling met Rebif.
·
Ontsteking van het vetweefsel onder de huid (panniculitis), waardoor de huid hard kan
aanvoelen en er mogelijk pijnlijke, rode bultjes of vlekken ontstaan.
U dient de behandeling niet te beëindigen of te wijzigen zonder advies van uw arts in te winnen.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Bijwerkingen bij kinderen en jongeren zijn vergelijkbaar met de bijwerkingen die bij volwassenen zijn
waargenomen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het etiket na
EXP.
Bewaren in de koelkast (2°C 8°C).
Niet in de vriezer bewaren. (Om toevallig bevriezen te voorkomen niet in de nabijheid van het
vriesvak leggen).
Na de eerste injectie binnen 28 dagen gebruiken.
Het apparaat (RebiSmart) met een voorgevulde patroon met Rebif moet in de bewaardoos bewaard
worden in een koelkast (2°C 8°C). Voor gebruik buitenshuis mag u Rebif uit de koelkast halen en
bewaren beneden 25°C voor een eenmalige periode van maximaal 14 dagen. Daarna dient Rebif terug
in de koelkast gezet te worden en gebruikt te worden voor de uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Gebruik dit geneesmiddel niet als u merkt dat er enige zichtbare tekenen van bederf zijn, bv. als de
oplossing in de patroon niet meer helder en kleurloos is of als die deeltjes bevat.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
·
De werkzame stof in dit middel is interferon-bèta-1a. Elke patroon bevat 66 microgram,
overeenkomend met 18 miljoen Internationale Eenheden (IE) interferon-bèta-1a.
·
De andere stoffen in dit middel zijn mannitol, poloxamer 188, l-methionine, benzylalcohol,
natriumacetaat, azijnzuur, natriumhydroxide en water voor injecties.
Hoe ziet Rebif eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Voorgevulde patroon (type-1-glas) met een plunjerstop (rubber) en een krimpdop (aluminium en
halobutylrubber) met 1,5 ml oplossing. Verpakkingen met 4 of 12 patronen. Niet alle genoemde
verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
De patroon moet worden gebruikt met het RebiSmart elektronische injectieapparaat. Het apparaat
wordt apart geleverd.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Merck Europe B.V.
Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam
Nederland
Fabrikant
Merck Serono S.p.A.
Via delle Magnolie 15
I-70026 Modugno (Bari)
Italië
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
Rebif 44 microgram/0,5 ml oplossing voor injectie in een patroon
Interferon-bèta-1a
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Rebif en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Rebif en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Rebif behoort tot een klasse geneesmiddelen die bekend staat onder de naam interferonen. Dit zijn
natuurlijk voorkomende stoffen die als boodschappers tussen cellen fungeren. Interferonen worden
door het lichaam zelf geproduceerd en spelen een belangrijke rol in het afweerstelsel
(immuunsysteem). Via mechanismen die men nog niet geheel begrijpt, helpen interferonen om de
schade aan het centrale zenuwstelsel als gevolg van multipele sclerose te beperken.
Rebif is een sterk gezuiverd, oplosbaar eiwit dat gelijksoortig is aan het natuurlijke interferon-bèta dat
wordt geproduceerd in het menselijk lichaam.
Rebif wordt gebruikt bij de behandeling van multipele sclerose. Aangetoond is dat Rebif het aantal en
de ernst van de aanvallen vermindert en de toename van de invaliditeit vertraagt. Het middel is ook
toegelaten voor gebruik bij patiënten die slechts eenmaal een klinisch voorval hebben meegemaakt dat
waarschijnlijk een eerste teken van multipele sclerose is.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
·
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
·
U heeft momenteel een ernstige depressie.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt.
·
Rebif dient uitsluitend te worden gebruikt onder toezicht van uw arts.
·
Lees en volg, voor behandeling met Rebif, zorgvuldig het advies zoals vermeld onder 'Hoe
gebruikt u dit middel?' om het risico op necrose op de injectieplaats (afbraak van de huid en
vernietiging van weefsel) te verminderen, welke is gemeld bij patiënten die met Rebif werden
behandeld. Indien u vervelende lokale reacties ervaart, neemt u dan contact op met uw arts.
Neem contact op met uw arts of apotheker over een eventuele allergie (overgevoeligheid) voor
andere geneesmiddelen voordat u Rebif gebruikt.
·
Tijdens uw behandeling kunnen er bloedstolsels ontstaan in de kleine bloedvaten. Deze
bloedstolsels kunnen uw nieren aantasten. Dit kan een aantal weken tot een aantal jaren na het
starten met Rebif gebeuren. Uw arts zal mogelijk uw bloeddruk, bloed (het aantal bloedplaatjes)
en de functie van uw nieren willen controleren.
Informeer uw arts indien u lijdt aan een ziekte van
·
het beenmerg
·
de nieren
·
de lever
·
het hart
·
de schildklier
·
of indien u heeft geleden aan een depressieve stoornis
·
of indien u een voorgeschiedenis van epileptische aanvallen heeft
zodat hij/zij uw behandeling nauwgezet kan volgen en op elke verslechtering van deze aandoeningen
kan letten.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Rebif nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
In het bijzonder dient u uw arts te vertellen of u anti-epileptica of antidepressiva gebruikt.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Er worden geen schadelijke effecten op met moedermelk gevoede pasgeborenen/zuigelingen
verwacht. Rebif kan tijdens borstvoeding worden gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Bepaalde effecten van de ziekte zelf of van de behandeling kunnen invloed hebben op uw
rijvaardigheid of uw vermogen machines te gebruiken. Indien u hieromtrent bezorgd bent, kunt u dit
het beste bespreken met uw arts.
Rebif bevat natrium en benzylalcohol
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
Dit middel bevat 2,5 mg benzylalcohol per dosis. Benzylalcohol kan allergische reacties veroorzaken.
Benzylalcohol is in verband gebracht met het risico op ernstige bijwerkingen, waaronder
ademhalingsproblemen (zogenoemd `gasping'-syndroom) bij jonge kinderen.
Niet langer dan een week gebruiken bij jonge kinderen (jonger dan 3 jaar), tenzij geadviseerd door uw
arts of apotheker.
Vraag uw arts of apotheker om advies als u zwanger bent of borstvoeding geeft, of als u een lever- of
nieraandoening heeft. Grote hoeveelheden benzylalcohol kunnen zich namelijk ophopen in uw
lichaam en bijwerkingen veroorzaken (zogenoemde metabole acidose).
Hoe gebruikt u dit middel?
Dit geneesmiddel is voor meervoudig gebruik.
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts.
Dosis
Patiënten die slechts eenmaal een klinisch voorval hebben meegemaakt
De gebruikelijke dosering is 44 microgram (12 miljoen Internationale Eenheden) driemaal per week
toegediend.
Patiënten met multipele sclerose
De gebruikelijke dosering is 44 microgram (12 miljoen Internationale Eenheden) driemaal per week
toegediend.
Een lagere dosis van 22 microgram (6 miljoen IE) driemaal per week toegediend wordt aanbevolen
voor patiënten die de hoge dosis niet verdragen.
Rebif dient driemaal per week toegediend te worden, en indien mogelijk:
·
elke week op dezelfde drie dagen van de week (maar waar tenminste 48 uur tussen zitten,
bijvoorbeeld op maandag, woensdag, vrijdag)
·
op hetzelfde tijdstip van de dag (bij voorkeur 's avonds).
Gebruik bij kinderen en jongeren (2 tot 17 jaar oud)
Er is geen formeel klinisch onderzoek uitgevoerd bij kinderen of jongeren. Er zijn echter enkele
klinische gegevens beschikbaar die erop duiden dat het veiligheidsprofiel bij kinderen en jongeren die
Rebif 22 microgram of Rebif 44 microgram driemaal per week toegediend krijgen, vergelijkbaar is
met het veiligheidsprofiel dat bij volwassenen wordt gezien.
Gebruik bij kinderen (onder de 2 jaar)
Rebif wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen onder de 2 jaar.
Wijze van toediening
·
Rebif is bestemd voor inspuiting onder de huid (subcutaan).
·
De eerste injectie(s) moet(en) worden gegeven onder toezicht van een gekwalificeerde
verpleegkundige of andere deskundige (arts). Na een adequate training daarvoor gekregen te
hebben kunt u zelf, een familielid, vriend of zorgverlener de Rebif patronen met uw apparaat
gebruiken om het geneesmiddel thuis toe te dienen.
·
De patroon moet worden gebruikt met het RebiSmart elektronische injectieapparaat.
·
De volledige gebruikershandleiding wordt bij uw apparaat geleverd. U moet deze instructies
nauwgezet volgen.
·
Hieronder worden in het kort instructies gegeven voor het gebruik van Rebif patronen.
Vóór u begint
·
Was uw handen grondig met water en zeep.
·
Trek de plastic folie van de blisterverpakking en neem de Rebif patroon uit de verpakking.
·
Controleer (net nadat u de patroon uit de koelkast hebt genomen) of de patroon niet per ongeluk
bevroren is in de verpakking of in het apparaat. U mag een oplossing alleen gebruiken wanneer
deze helder tot melkwit is, geen deeltjes bevat en geen tekenen van bederf vertoont.
·
Volg de instructies in de gebruikershandleiding (Gebruiksaanwijzing) die bij uw apparaat hoort
om de patroon in het apparaat te steken en de injectie toe te dienen.
Waar moet u Rebif injecteren
·
Kies een plek op het lichaam waar u gaat inspuiten. Uw arts
zal u van advies dienen ten aanzien van mogelijke plekken
(geschikte plekken zijn o.a. de bovenkant van de dij en de
onderbuik). Het is aan te bevelen om goed bij te houden waar
u heeft gespoten en om steeds van injectieplaats te wisselen,
zodat u niet te vaak op dezelfde plek inspuit. Hierdoor wordt
het risico van afsterven van weefsel op de injectieplaats tot
een minimum beperkt.
N.B.:
Gebruik geen plekken waarin u een verharding of harde
knobbel of pijn voelt; bespreek uw bevindingen met uw arts
of een verpleegkundige.
·
Veeg vóór het injecteren de huid op de injectieplaats schoon
met een alcoholdoekje. Laat de huid drogen. Als er nog een
beetje alcohol op uw huid is achtergebleven, kan dit een
prikkend gevoel geven.
Hoe moet u Rebif injecteren
·
Uw arts zal u vertellen hoe u de juiste dosis van 44 microgram kunt kiezen. Lees ook de
instructies in de handleiding die u bij uw apparaat (RebiSmart) hebt gekregen.
RebiSmart
·
Zorg ervoor dat de op het scherm van het apparaat getoonde dosis
overeenkomt met de voorgeschreven dosis van 44 microgram voordat u
de injectie toedient.
·
Plaats RebiSmart in een rechte hoek (90°) op de huid.
·
Druk op de injectieknop. Tijdens het injecteren knippert de knop met een
groen licht.
·
Wacht tot het groene licht uitgaat. Dit betekent dat de injectie volledig
toegediend is.
·
Verwijder RebiSmart van de injectieplaats.
Na de injectie van Rebif met RebiSmart
·
Verwijder de naald en gooi die weg volgens de gebruikershandleiding die u bij uw apparaat hebt
gekregen.
·
Masseer de injectieplaats zachtjes met een plukje watten of een gaasje.
·
Bewaar uw apparaat met een patroon Rebif erin volgens de aanwijzingen in rubriek 5 "Hoe
bewaart u Rebif".
Als u nog vragen hebt, stel deze dan aan uw arts, verpleegkundige of apotheker.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
In het geval dat u per ongeluk te veel oplossing heeft ingespoten, neemt u dan direct contact op met
uw arts.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Indien u een dosis heeft overgeslagen, ga dan verder met uw behandeling op de eerstvolgende dag
waarop u volgens schema dient te spuiten. Gebruik geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te
halen.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Het is mogelijk dat de effecten van Rebif niet meteen waarneembaar zijn. Daarom mag u Rebif niet
stopzetten, maar moet u het regelmatig blijven gebruiken om het gewenste resultaat te bereiken. Als u
twijfelt aan de voordelen, raadpleeg dan uw arts.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Informeer direct uw arts en stop onmiddellijk met het gebruik van Rebif als u een van de
volgende ernstige bijwerkingen ervaart:
·
Ernstige allergische (overgevoeligheids-) reacties. Indien u, direct na het toedienen van Rebif,
plotseling moeilijkheden ondervindt met ademen, soms in combinatie met zwelling van het
gelaat, lippen, tong of keel, netelroos, jeuk over het hele lichaam en een gevoel van zwakte of
flauwte, dient u onmiddellijk medische hulp in te roepen. Deze reacties komen zelden voor
(kunnen maximaal 1 op de 1.000 personen treffen).
·
Informeer direct uw arts als u een van de volgende mogelijke symptomen van een
leveraandoening ervaart: geelzucht (vergeling van de huid of van het oogwit), uitgebreide jeuk,
verlies van eetlust gepaard gaande met misselijkheid, braken en het gemakkelijk krijgen van
blauwe plekken. Ernstige leveraandoeningen kunnen gepaard gaan met bijkomende symptomen,
bv. concentratieproblemen, slaperigheid en verwardheid.
·
Een
depressieve stoornis komt vaak voor (kan tot 1 op de 10 personen treffen) bij patiënten,
behandeld voor multipele sclerose. Als u zich
depressief voelt of gedachten over zelfmoord
krijgt, meld dit direct aan uw arts.
Neem contact op met uw arts als u een van de volgende bijwerkingen heeft:
·
Griepachtige verschijnselen, zoals hoofdpijn, koorts, koude rillingen, spier- en
gewrichtspijnen, moeheid en misselijkheid komen zeer vaak voor (kunnen meer dan 1 op de
10 personen treffen).
Deze symptomen zijn doorgaans mild van aard en treden vaker op aan het begin van de
behandeling; bij langer gebruik nemen zij af.
Om te helpen deze symptomen te verminderen, kan uw arts u adviseren om een
koortsverlagende pijnstiller te gebruiken voordat u een dosis Rebif toedient en vervolgens tot
24 uur na iedere injectie.
·
Reacties op de injectieplaats, waaronder roodheid, zwelling, verkleuring, ontsteking, pijn en
huidafbraak komen zeer vaak voor.
Het optreden van reacties op de injectieplaats neemt gewoonlijk in de loop van de tijd af.
Afsterven van weefsel (necrose), abcessen, weefselophoping op de injectieplaats komen soms
voor (kunnen maximaal 1 op de 100 personen treffen).
Zie de aanbevelingen in rubriek 'Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?' om
het risico op injectieplaatsreacties te minimaliseren.
Het kan voorkomen dat de injectieplaats geïnfecteerd raakt (soms); de huid kan opzwellen,
gevoelig en hard worden en het gebied kan erg pijnlijk worden. Indien u een van deze
symptomen ervaart, neem dan contact op met uw arts voor advies.
·
Sommige
laboratoriumwaarden kunnen veranderen. Deze veranderingen worden meestal niet
door de patiënt opgemerkt (er zijn geen symptomen) en in het algemeen zijn ze omkeerbaar en
mild. In de meeste gevallen is speciale behandeling ervan niet noodzakelijk.
Het aantal rode bloedcellen, witte bloedcellen of bloedplaatjes kunnen elk afzonderlijk afnemen
(zeer vaak) of allemaal tegelijkertijd (zelden). Mogelijke symptomen als gevolg van deze
·
Een
schildklierafwijking komt soms voor. De schildklier kan of te hard of te langzaam werken.
Deze veranderingen in schildklierwerking zullen vrijwel nooit door de patiënt als symptomen
ervaren worden. Uw arts kan echter, waar nodig, onderzoek aanbevelen.
·
MS pseudo-relaps (frequentie onbekend): Het is mogelijk dat u in het begin van uw
behandeling met Rebif symptomen ervaart, welke lijken op een multipele sclerose relaps.
Bijvoorbeeld, uw spieren kunnen erg gespannen of zwak aanvoelen, u belemmerend vrij te
bewegen. In sommige gevallen worden zulke symptomen geassocieerd met koorts of
griepachtige verschijnselen zoals hierboven beschreven. Als u een van deze bijwerkingen
bemerkt, raadpleeg dan uw arts.
Andere mogelijke bijwerkingen:
Zeer vaak (kan meer dan 1 op de 10 personen treffen):
·
Hoofdpijn
Vaak (kunnen maximaal 1 op de 10 personen treffen):
·
Slapeloosheid (moeilijkheden om te slapen)
·
Diarree, misselijkheid en braken
·
Jeuk, huiduitslag
·
Spier- en gewrichtspijn
·
Moeheid, koorts, koude rillingen
·
Haaruitval
Soms (kunnen maximaal 1 op de 100 personen treffen):
·
Netelroos
·
Epileptische aanvallen
·
Leverontsteking (hepatitis)
·
Ademhalingsmoeilijkheden
·
Bloedstolsels in de bloedvaten, zoals diepe adertrombose
·
Netvliesaandoeningen (achterkant van het oog), zoals ontsteking of bloedstolsels met daaruit
voortkomende aandoeningen aan het gezichtsvermogen (afwijkingen of verlies van het
gezichtsvermogen)
·
Meer zweten
Zelden (kunnen maximaal 1 op de 1.000 personen treffen):
·
Zelfmoordpoging
·
Ernstige huidreacties sommige met slijmvliesbeschadigingen
·
Bloedstolsels in de kleine bloedvaten die uw nieren kunnen aantasten (trombotische
trombocytopenische purpura of hemolytisch uremisch syndroom). Verschijnselen kunnen het
vaker optreden van bloeduitstortingen, bloeding, koorts, extreme zwakte, hoofdpijn,
duizeligheid of een licht gevoel in het hoofd omvatten. Uw arts kan veranderingen in uw bloed
en de functie van uw nieren constateren.
·
Door geneesmiddel geïnduceerde lupus erythematosus: een bijwerking bij langdurig gebruik
van Rebif. De symptomen die kunnen optreden, zijn spierpijn, gewrichtspijn en zwelling en
huiduitslag. Er kunnen ook andere verschijnselen bij u optreden, zoals koorts, gewichtsverlies
en moeheid. Doorgaans verdwijnen de symptomen binnen één of twee weken nadat u bent
gestopt met de behandeling.
Nierproblemen, waaronder littekenvorming waardoor uw nierfunctie kan afnemen.
Als u enkele van de volgende symptomen, of al deze symptomen, krijgt:
- schuimende urine
- moeheid
- zwelling, vooral in de enkels en oogleden, en gewichtstoename.
Neem contact op met uw arts, want dit kunnen verschijnselen zijn van een mogelijk
nierprobleem.
De volgende bijwerkingen zijn gemeld voor interferon-bèta (frequentie niet bekend):
·
Duizeligheid
·
Zenuwachtigheid
·
Verlies van eetlust
·
Verwijding van de bloedvaten en hartkloppingen
·
Onregelmatigheden en/of wijzigingen in de menstruatie.
·
Pulmonale arteriële hypertensie een aandoening waarbij de bloedvaten in de longen ernstig
zijn vernauwd, wat leidt tot een hoge bloeddruk in de bloedvaten die bloed van het hart naar de
longen voeren. Pulmonale arteriële hypertensie is op verscheidene tijdstippen tijdens de
behandeling geconstateerd, waaronder enkele jaren na aanvang van de behandeling met Rebif.
·
Ontsteking van het vetweefsel onder de huid (panniculitis), waardoor de huid hard kan
aanvoelen en er mogelijk pijnlijke, rode bultjes of vlekken ontstaan.
U dient de behandeling niet te beëindigen of te wijzigen zonder advies van uw arts in te winnen.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Bijwerkingen bij kinderen en jongeren zijn vergelijkbaar met de bijwerkingen die bij volwassenen zijn
waargenomen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het etiket na
EXP.
Bewaren in de koelkast (2°C 8°C).
Niet in de vriezer bewaren. (Om toevallig bevriezen te voorkomen niet in de nabijheid van het
vriesvak leggen).
Na de eerste injectie binnen 28 dagen gebruiken.
Het apparaat (RebiSmart) met een voorgevulde patroon met Rebif moet in de bewaardoos bewaard
worden in een koelkast (2°C 8°C). Voor gebruik buitenshuis mag u Rebif uit de koelkast halen en
bewaren beneden 25°C voor een eenmalige periode van maximaal 14 dagen. Daarna dient Rebif terug
in de koelkast gezet te worden en gebruikt te worden voor de uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
·
De werkzame stof in dit middel is interferon-bèta-1a. Elke patroon bevat 132 microgram
overeenkomend met 36 miljoen Internationale Eenheden (IE) interferon-bèta-1a.
·
De andere stoffen in dit middel zijn mannitol, poloxamer 188, l-methionine, benzylalcohol,
natriumacetaat, azijnzuur, natriumhydroxide en water voor injecties.
Hoe ziet Rebif eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Voorgevulde patroon (type-1-glas) met een plunjerstop (rubber) en een krimpdop (aluminium en
halobutylrubber) met 1,5 ml oplossing. Verpakkingen met 4 of 12 patronen. Niet alle genoemde
verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
De patroon moet worden gebruikt met het RebiSmart elektronische injectieapparaat. Het apparaat
wordt apart geleverd.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Merck Europe B.V.
Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam
Nederland
Fabrikant
Merck Serono S.p.A.
Via delle Magnolie 15
I-70026 Modugno (Bari)
Italië
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
Rebif 8,8 microgram/0,1 ml oplossing voor injectie in een patroon
Rebif 22 microgram/0,25 ml oplossing voor injectie in een patroon
Interferon-bèta-1a
Startverpakking
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Rebif en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Rebif en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Rebif behoort tot een klasse geneesmiddelen die bekend staat onder de naam interferonen. Dit zijn
natuurlijk voorkomende stoffen die als boodschappers tussen cellen fungeren. Interferonen worden
door het lichaam zelf geproduceerd en spelen een belangrijke rol in het afweerstelsel
(immuunsysteem). Via mechanismen die men nog niet geheel begrijpt, helpen interferonen om de
schade aan het centrale zenuwstelsel als gevolg van multipele sclerose te beperken.
Rebif is een sterk gezuiverd, oplosbaar eiwit dat gelijksoortig is aan het natuurlijke interferon-bèta dat
wordt geproduceerd in het menselijk lichaam.
Rebif wordt gebruikt bij de behandeling van multipele sclerose. Aangetoond is dat Rebif het aantal en
de ernst van de aanvallen vermindert en de toename van de invaliditeit vertraagt. Het middel is ook
toegelaten voor gebruik bij patiënten die slechts eenmaal een klinisch voorval hebben meegemaakt dat
waarschijnlijk een eerste teken van multipele sclerose is.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
·
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
·
U heeft momenteel een ernstige depressie.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt.
·
Rebif dient uitsluitend te worden gebruikt onder toezicht van uw arts.
·
Lees en volg, voor behandeling met Rebif, zorgvuldig het advies zoals vermeld onder 'Hoe
gebruikt u dit middel?' om het risico op necrose op de injectieplaats (afbraak van de huid en
·
Neem contact op met uw arts of apotheker over een eventuele allergie (overgevoeligheid) voor
andere geneesmiddelen voordat u Rebif gebruikt.
·
Tijdens uw behandeling kunnen er bloedstolsels ontstaan in de kleine bloedvaten. Deze
bloedstolsels kunnen uw nieren aantasten. Dit kan een aantal weken tot een aantal jaren na het
starten met Rebif gebeuren. Uw arts zal mogelijk uw bloeddruk, bloed (het aantal bloedplaatjes)
en de functie van uw nieren willen controleren.
Informeer uw arts indien u lijdt aan een ziekte van
·
het beenmerg
·
de nieren
·
de lever
·
het hart
·
de schildklier
·
of indien u heeft geleden aan een depressieve stoornis
·
of indien u een voorgeschiedenis van epileptische aanvallen heeft
zodat hij/zij uw behandeling nauwgezet kan volgen en op elke verslechtering van deze aandoeningen
kan letten.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Rebif nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
In het bijzonder dient u uw arts te vertellen of u anti-epileptica of antidepressiva gebruikt.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Er worden geen schadelijke effecten op met moedermelk gevoede pasgeborenen/zuigelingen
verwacht. Rebif kan tijdens borstvoeding worden gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Bepaalde effecten van de ziekte zelf of van de behandeling kunnen invloed hebben op uw
rijvaardigheid of uw vermogen machines te gebruiken. Indien u hieromtrent bezorgd bent, kunt u dit
het beste bespreken met uw arts.
Rebif bevat natrium en benzylalcohol
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
Dit middel bevat 0,5 mg benzylalcohol per dosis van 0,1 ml en 1,25 mg benzylalcohol per dosis van
0,25 ml. Benzylalcohol kan allergische reacties veroorzaken.
Benzylalcohol is in verband gebracht met het risico op ernstige bijwerkingen, waaronder
ademhalingsproblemen (zogenoemd `gasping'-syndroom) bij jonge kinderen.
Niet langer dan een week gebruiken bij jonge kinderen (jonger dan 3 jaar), tenzij geadviseerd door uw
arts of apotheker.
Vraag uw arts of apotheker om advies als u zwanger bent of borstvoeding geeft, of als u een lever- of
nieraandoening heeft. Grote hoeveelheden benzylalcohol kunnen zich namelijk ophopen in uw
lichaam en bijwerkingen veroorzaken (zogenoemde metabole acidose).
Hoe gebruikt u dit middel?
Dit geneesmiddel is voor meervoudig gebruik.
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts.
Beginnen met de behandeling
In de beginfase van de behandeling wordt de dosis in een periode van 4 weken geleidelijk verhoogd
(een zogenaamde `titratie van de dosis') om sommige bijwerkingen te verminderen, waarbij de
volgende aanbevelingen gelden:
·
Gedurende week 1 en 2 wordt Rebif 8,8 microgram driemaal per week toegediend.
·
Gedurende week 3 en 4 wordt Rebif 22 microgram driemaal per week toegediend.
Vanaf de 5e week, nadat u de startperiode voltooid heeft, volgt u het gebruikelijke doseringsschema
dat uw arts u heeft voorgeschreven.
Dosis
De gebruikelijke dosering is 44 microgram (12 miljoen Internationale Eenheden) driemaal per week
toegediend.
Een lagere dosis van 22 microgram (6 miljoen IE) driemaal per week toegediend wordt aanbevolen
voor patiënten met multipele sclerose die de hoge dosis niet verdragen.
Rebif dient driemaal per week toegediend te worden, en indien mogelijk:
·
elke week op dezelfde drie dagen van de week (maar waar tenminste 48 uur tussen zitten,
bijvoorbeeld op maandag, woensdag, vrijdag)
·
op hetzelfde tijdstip van de dag (bij voorkeur 's avonds).
Gebruik bij kinderen en jongeren (2 tot 17 jaar oud)
Er is geen formeel klinisch onderzoek uitgevoerd bij kinderen of jongeren. Er zijn echter enkele
klinische gegevens beschikbaar die erop duiden dat het veiligheidsprofiel bij kinderen en jongeren die
Rebif 22 microgram of Rebif 44 microgram driemaal per week toegediend krijgen, vergelijkbaar is
met het veiligheidsprofiel dat bij volwassenen wordt gezien.
Gebruik bij kinderen (onder de 2 jaar)
Rebif wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen onder de 2 jaar.
Wijze van toediening
·
Rebif is bestemd voor inspuiting onder de huid (subcutaan).
·
De eerste injectie(s) moet(en) worden gegeven onder toezicht van een gekwalificeerde
verpleegkundige of andere deskundige (arts). Na een adequate training daarvoor gekregen te
hebben kunt u zelf, een familielid, vriend of zorgverlener de Rebif patronen met uw apparaat
gebruiken om het geneesmiddel thuis toe te dienen.
·
De startverpakking bevat twee identieke patronen met Rebif. Het maakt niet uit met welke
patroon u uw behandeling begint.
·
De patroon moet worden gebruikt met het RebiSmart elektronische injectieapparaat.
·
De volledige gebruikershandleiding wordt bij uw apparaat geleverd. U moet deze instructies
nauwgezet volgen.
·
Hieronder worden in het kort instructies gegeven voor het gebruik van Rebif patronen.
Vóór u begint
·
Was uw handen grondig met water en zeep.
·
Trek de plastic folie van de blisterverpakking en neem de Rebif patroon uit de verpakking.
·
Controleer (net nadat u de patroon uit de koelkast hebt genomen) of de patroon niet per ongeluk
bevroren is in de verpakking of in het apparaat. U mag een oplossing alleen gebruiken wanneer
deze helder tot melkwit is, geen deeltjes bevat en geen tekenen van bederf vertoont.
·
Volg de instructies in de gebruikershandleiding (Gebruiksaanwijzing) die bij uw apparaat hoort
om de patroon in het apparaat te steken en de injectie toe te dienen.
Waar moet u Rebif injecteren
·
Kies een plek op het lichaam waar u gaat inspuiten. Uw arts
zal u van advies dienen ten aanzien van mogelijke plekken
(geschikte plekken zijn o.a. de bovenkant van de dij en de
onderbuik). Het is aan te bevelen om goed bij te houden waar
u heeft gespoten en om steeds van injectieplaats te wisselen,
zodat u niet te vaak op dezelfde plek inspuit. Hierdoor wordt
het risico van afsterven van weefsel op de injectieplaats tot
een minimum beperkt.
N.B.:
Gebruik geen plekken waarin u een verharding of harde
knobbel of pijn voelt; bespreek uw bevindingen met uw arts
of een verpleegkundige.
·
Veeg vóór het injecteren de huid op de injectieplaats schoon
met een alcoholdoekje. Laat de huid drogen. Als er nog een
beetje alcohol op uw huid is achtergebleven, kan dit een
prikkend gevoel geven.
Hoe moet u Rebif injecteren
·
Uw arts zal u vertellen hoe u de juiste dosis kunt kiezen. Lees ook de instructies in de
handleiding die u bij uw apparaat (RebiSmart) hebt gekregen.
RebiSmart
·
RebiSmart is geprogrammeerd om u door het hele startproces te leiden.
Het apparaat verhoogt de dosis automatisch in de instellingsperiode. Het
vertelt u ook wanneer u de patroon moet verwisselen.
·
U moet de dosis die uw arts u heeft voorgeschreven instellen via het
menu van RebiSmart, zodat uw dosis correct wordt geregistreerd.
·
Om het 'start/titratie'-menu te activeren, moet u eerst 44 microgram
kiezen, en daarna 'initiation/titration' (start/titratie), druk dan op
'change' (wijzigen), kies 'on' (aan), druk op 'ok' en bevestig
'initiation/titration on' (start/titratie aan) door op 'ok' te drukken.
·
Het apparaat zorgt ervoor dat:
-
Gedurende week 1 en 2 Rebif 8,8 microgram driemaal per week wordt toegediend.
-
Gedurende week 3 en 4 Rebif 22 microgram driemaal per week wordt toegediend.
-
Vanaf week 5 schakelt RebiSmart automatisch over naar het gebruikelijke
doseringsschema.
·
Plaats RebiSmart in een rechte hoek (90°) op de huid.
·
Druk op de injectieknop. Tijdens het injecteren knippert de knop met een groen licht.
·
Wacht tot het groene licht uitgaat. Dit betekent dat de injectie volledig toegediend is.
·
Verwijder RebiSmart van de injectieplaats.
Na de injectie van Rebif met RebiSmart
·
Verwijder de naald en gooi die weg volgens de gebruikershandleiding die u bij uw apparaat hebt
gekregen.
·
Masseer de injectieplaats zachtjes met een plukje watten of een gaasje.
·
Bewaar uw apparaat met een patroon Rebif erin volgens de aanwijzingen in rubriek 5 "Hoe
bewaart u Rebif".
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Informeer direct uw arts en stop onmiddellijk met het gebruik van Rebif als u een van de
volgende ernstige bijwerkingen ervaart:
·
Ernstige allergische (overgevoeligheids-) reacties. Indien u, direct na het toedienen van Rebif,
plotseling moeilijkheden ondervindt met ademen, soms in combinatie met zwelling van het
gelaat, lippen, tong of keel, netelroos, jeuk over het hele lichaam en een gevoel van zwakte of
flauwte, dient u onmiddellijk medische hulp in te roepen. Deze reacties komen zelden voor
(kunnen maximaal 1 op de 1.000 personen treffen).
·
Informeer direct uw arts als u een van de volgende mogelijke symptomen van een
leveraandoening ervaart: geelzucht (vergeling van de huid of van het oogwit), uitgebreide jeuk,
verlies van eetlust gepaard gaande met misselijkheid, braken en het gemakkelijk krijgen van
blauwe plekken. Ernstige leveraandoeningen kunnen gepaard gaan met bijkomende symptomen,
bv. concentratieproblemen, slaperigheid en verwardheid.
·
Een
depressieve stoornis komt vaak voor (kan tot 1 op de 10 personen treffen) bij patiënten,
behandeld voor multipele sclerose. Als u zich
depressief voelt of gedachten over zelfmoord
krijgt, meld dit direct aan uw arts.
Neem contact op met uw arts als u een van de volgende bijwerkingen heeft:
·
Griepachtige verschijnselen, zoals hoofdpijn, koorts, koude rillingen, spier- en
gewrichtspijnen, moeheid en misselijkheid komen zeer vaak voor (kunnen meer dan 1 op de
10 personen treffen).
Deze symptomen zijn doorgaans mild van aard en treden vaker op aan het begin van de
behandeling; bij langer gebruik nemen zij af.
Om te helpen deze symptomen te verminderen, kan uw arts u adviseren om een
koortsverlagende pijnstiller te gebruiken voordat u een dosis Rebif toedient en vervolgens tot
24 uur na iedere injectie.
Reacties op de injectieplaats, waaronder roodheid, zwelling, verkleuring, ontsteking, pijn en
huidafbraak komen zeer vaak voor.
Het optreden van reacties op de injectieplaats neemt gewoonlijk in de loop van de tijd af.
Afsterven van weefsel (necrose), abcessen, weefselophoping op de injectieplaats komen soms
voor (kunnen maximaal 1 op de 100 personen treffen).
Zie de aanbevelingen in rubriek 'Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?' om
het risico op injectieplaatsreacties te minimaliseren.
Het kan voorkomen dat de injectieplaats geïnfecteerd raakt (soms); de huid kan opzwellen,
gevoelig en hard worden en het gebied kan erg pijnlijk worden. Indien u een van deze
symptomen ervaart, neem dan contact op met uw arts voor advies.
·
Sommige
laboratoriumwaarden kunnen veranderen. Deze veranderingen worden meestal niet
door de patiënt opgemerkt (er zijn geen symptomen) en in het algemeen zijn ze omkeerbaar en
mild. In de meeste gevallen is speciale behandeling ervan niet noodzakelijk.
Het aantal rode bloedcellen, witte bloedcellen of bloedplaatjes kunnen elk afzonderlijk afnemen
(zeer vaak) of allemaal tegelijkertijd (zelden). Mogelijke symptomen als gevolg van deze
veranderingen kunnen moeheid, verminderd vermogen om infecties tegen te gaan,
bloeduitstortingen of onverklaarbare bloedingen zijn. Onderzoeken van de leverfunctie kunnen
verstoord zijn (zeer vaak). Leverontstekingen zijn ook gemeld (soms). Indien u echter
verschijnselen ervaart die op een leveraandoening wijzen, zoals een verlies van eetlust gepaard
gaande met andere verschijnselen zoals misselijkheid, braken of geelzucht neem dan
onmiddellijk contact op met uw arts (zie hierboven 'Informeer direct uw arts...').
·
Een
schildklierafwijking komt soms voor. De schildklier kan of te hard of te langzaam werken.
Deze veranderingen in schildklierwerking zullen vrijwel nooit door de patiënt als symptomen
ervaren worden. Uw arts kan echter, waar nodig, onderzoek aanbevelen.
·
MS pseudo-relaps (frequentie onbekend): Het is mogelijk dat u in het begin van uw
behandeling met Rebif symptomen ervaart, welke lijken op een multipele sclerose relaps.
Bijvoorbeeld, uw spieren kunnen erg gespannen of zwak aanvoelen, u belemmerend vrij te
bewegen. In sommige gevallen worden zulke symptomen geassocieerd met koorts of
griepachtige verschijnselen zoals hierboven beschreven. Als u een van deze bijwerkingen
bemerkt, raadpleeg dan uw arts.
Andere mogelijke bijwerkingen:
Zeer vaak (kan meer dan 1 op de 10 personen treffen):
·
Hoofdpijn
Vaak (kunnen maximaal 1 op de 10 personen treffen):
·
Slapeloosheid (moeilijkheden om te slapen)
·
Diarree, misselijkheid en braken
·
Jeuk, huiduitslag
·
Spier- en gewrichtspijn
·
Moeheid, koorts, koude rillingen
·
Haaruitval
Soms (kunnen maximaal 1 op de 100 personen treffen):
·
Netelroos
·
Epileptische aanvallen
·
Leverontsteking (hepatitis)
·
Ademhalingsmoeilijkheden
·
Bloedstolsels in de bloedvaten, zoals diepe adertrombose
·
Netvliesaandoeningen (achterkant van het oog), zoals ontsteking of bloedstolsels met daaruit
voortkomende aandoeningen aan het gezichtsvermogen (afwijkingen of verlies van het
gezichtsvermogen)
Meer zweten
Zelden (kunnen maximaal 1 op de 1.000 personen treffen):
·
Zelfmoordpoging
·
Ernstige huidreacties sommige met slijmvliesbeschadigingen
·
Bloedstolsels in de kleine bloedvaten die uw nieren kunnen aantasten (trombotische
trombocytopenische purpura of hemolytisch uremisch syndroom). Verschijnselen kunnen het
vaker optreden van bloeduitstortingen, bloeding, koorts, extreme zwakte, hoofdpijn,
duizeligheid of een licht gevoel in het hoofd omvatten. Uw arts kan veranderingen in uw bloed
en de functie van uw nieren constateren.
·
Door geneesmiddel geïnduceerde lupus erythematosus: een bijwerking bij langdurig gebruik
van Rebif. De symptomen die kunnen optreden, zijn spierpijn, gewrichtspijn en zwelling en
huiduitslag. Er kunnen ook andere verschijnselen bij u optreden, zoals koorts, gewichtsverlies
en moeheid. Doorgaans verdwijnen de symptomen binnen één of twee weken nadat u bent
gestopt met de behandeling.
·
Nierproblemen, waaronder littekenvorming waardoor uw nierfunctie kan afnemen.
Als u enkele van de volgende symptomen, of al deze symptomen, krijgt:
- schuimende urine
- moeheid
- zwelling, vooral in de enkels en oogleden, en gewichtstoename.
Neem contact op met uw arts, want dit kunnen verschijnselen zijn van een mogelijk
nierprobleem.
De volgende bijwerkingen zijn gemeld voor interferon-bèta (frequentie niet bekend):
·
Duizeligheid
·
Zenuwachtigheid
·
Verlies van eetlust
·
Verwijding van de bloedvaten en hartkloppingen
·
Onregelmatigheden en/of wijzigingen in de menstruatie.
·
Pulmonale arteriële hypertensie een aandoening waarbij de bloedvaten in de longen ernstig
zijn vernauwd, wat leidt tot een hoge bloeddruk in de bloedvaten die bloed van het hart naar de
longen voeren. Pulmonale arteriële hypertensie is op verscheidene tijdstippen tijdens de
behandeling geconstateerd, waaronder enkele jaren na aanvang van de behandeling met Rebif.
·
Ontsteking van het vetweefsel onder de huid (panniculitis), waardoor de huid hard kan
aanvoelen en er mogelijk pijnlijke, rode bultjes of vlekken ontstaan.
U dient de behandeling niet te beëindigen of te wijzigen zonder advies van uw arts in te winnen.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Bijwerkingen bij kinderen en jongeren zijn vergelijkbaar met de bijwerkingen die bij volwassenen zijn
waargenomen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het etiket na
EXP.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
·
De werkzame stof in dit middel is interferon-bèta-1a. Elke patroon bevat 132 microgram
overeenkomend met 36 miljoen Internationale Eenheden (IE) interferon-bèta-1a.
·
De andere stoffen in dit middel zijn mannitol, poloxamer 188, l-methionine, benzylalcohol,
natriumacetaat, azijnzuur, natriumhydroxide en water voor injecties.
Hoe ziet Rebif eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Voorgevulde patroon (type-1-glas) met een plunjerstop (rubber) en een krimpdop (aluminium en
halobutylrubber) met 1,5 ml oplossing. Verpakkingen met 2 patronen.
De patroon moet worden gebruikt met het RebiSmart elektronische injectieapparaat. Het apparaat
wordt apart geleverd.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Merck Europe B.V.
Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam
Nederland
Fabrikant
Merck Serono S.p.A.
Via delle Magnolie 15
I-70026 Modugno (Bari)
Italië
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
Rebif 22 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen
Interferon-bèta-1a
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Rebif en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Rebif en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Rebif behoort tot een klasse geneesmiddelen die bekend staat onder de naam interferonen. Dit zijn
natuurlijk voorkomende stoffen die als boodschappers tussen cellen fungeren. Interferonen worden
door het lichaam zelf geproduceerd en spelen een belangrijke rol in het afweerstelsel
(immuunsysteem). Via mechanismen die men nog niet geheel begrijpt, helpen interferonen om de
schade aan het centrale zenuwstelsel als gevolg van multipele sclerose te beperken.
Rebif is een sterk gezuiverd, oplosbaar eiwit dat gelijksoortig is aan het natuurlijke interferon-bèta dat
wordt geproduceerd in het menselijk lichaam.
Rebif wordt gebruikt bij de behandeling van multipele sclerose. Aangetoond is dat Rebif het aantal en
de ernst van de aanvallen vermindert en de toename van de invaliditeit vertraagt.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
·
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
·
U heeft momenteel een ernstige depressie.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt.
·
Rebif dient uitsluitend te worden gebruikt onder toezicht van uw arts.
·
Lees en volg, voor behandeling met Rebif, zorgvuldig het advies zoals vermeld onder 'Hoe
gebruikt u dit middel?' om het risico op necrose op de injectieplaats (afbraak van de huid en
vernietiging van weefsel) te verminderen, welke is gemeld bij patiënten die met Rebif werden
behandeld. Indien u vervelende lokale reacties ervaart, neemt u dan contact op met uw arts.
·
Neem contact op met uw arts of apotheker over een eventuele allergie (overgevoeligheid) voor
andere geneesmiddelen voordat u Rebif gebruikt.
Tijdens uw behandeling kunnen er bloedstolsels ontstaan in de kleine bloedvaten. Deze
bloedstolsels kunnen uw nieren aantasten. Dit kan een aantal weken tot een aantal jaren na het
starten met Rebif gebeuren. Uw arts zal mogelijk uw bloeddruk, bloed (het aantal bloedplaatjes)
en de functie van uw nieren willen controleren.
Informeer uw arts indien u lijdt aan een ziekte van
·
het beenmerg
·
de nieren
·
de lever
·
het hart
·
de schildklier
·
of indien u heeft geleden aan een depressieve stoornis
·
of indien u een voorgeschiedenis van epileptische aanvallen heeft
zodat hij/zij uw behandeling nauwgezet kan volgen en op elke verslechtering van deze aandoeningen
kan letten.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Rebif nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
In het bijzonder dient u uw arts te vertellen of u anti-epileptica of antidepressiva gebruikt.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Er worden geen schadelijke effecten op met moedermelk gevoede pasgeborenen/zuigelingen
verwacht. Rebif kan tijdens borstvoeding worden gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Bepaalde effecten van de ziekte zelf of van de behandeling kunnen invloed hebben op uw
rijvaardigheid of uw vermogen machines te gebruiken. Indien u hieromtrent bezorgd bent, kunt u dit
het beste bespreken met uw arts.
Rebif bevat natrium en benzylalcohol
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
Dit middel bevat 2,5 mg benzylalcohol per dosis. Benzylalcohol kan allergische reacties veroorzaken.
Benzylalcohol is in verband gebracht met het risico op ernstige bijwerkingen, waaronder
ademhalingsproblemen (zogenoemd `gasping'-syndroom) bij jonge kinderen.
Niet langer dan een week gebruiken bij jonge kinderen (jonger dan 3 jaar), tenzij geadviseerd door uw
arts of apotheker.
Vraag uw arts of apotheker om advies als u zwanger bent of borstvoeding geeft, of als u een lever- of
nieraandoening heeft. Grote hoeveelheden benzylalcohol kunnen zich namelijk ophopen in uw
lichaam en bijwerkingen veroorzaken (zogenoemde metabole acidose).
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts.
·
elke week op dezelfde drie dagen van de week (maar waar tenminste 48 uur tussen zitten,
bijvoorbeeld op maandag, woensdag, vrijdag)
·
op hetzelfde tijdstip van de dag (bij voorkeur 's avonds).
Gebruik bij kinderen en jongeren (2 tot 17 jaar oud)
Er is geen formeel klinisch onderzoek uitgevoerd bij kinderen of jongeren. Er zijn echter enkele
klinische gegevens beschikbaar die erop duiden dat het veiligheidsprofiel bij kinderen en jongeren die
Rebif 22 microgram of Rebif 44 microgram driemaal per week toegediend krijgen, vergelijkbaar is
met het veiligheidsprofiel dat bij volwassenen wordt gezien.
Gebruik bij kinderen (onder de 2 jaar)
Rebif wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen onder de 2 jaar.
Wijze van toediening
·
Rebif wordt toegediend door onderhuidse injectie (subcutaan) door middel van een voorgevulde
pen, genaamd 'RebiDose'.
·
Gebruik elke RebiDose slechts eenmalig.
·
De eerste injectie(s) moet(en) worden gegeven onder toezicht van een gekwalificeerde
verpleegkundige of andere deskundige (arts). Na een adequate training daarvoor gekregen te
hebben kunt u zelf, een familielid, vriend of zorgverlener de Rebif voorgevulde pen gebruiken
om het geneesmiddel thuis toe te dienen.
·
Wanneer u dit doet, lees en volg dan zorgvuldig de 'RebiDose gebruiksaanwijzing', welke
apart in het boekje beschikbaar is.
Alleen heldere tot opaalachtige oplossing zonder deeltjes en zonder enig zichtbaar teken van bederf
dient gebruikt te worden.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
In het geval dat u per ongeluk te veel oplossing heeft ingespoten, neemt u dan direct contact op met
uw arts.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Indien u een dosis heeft overgeslagen, ga dan verder met uw behandeling op de eerstvolgende dag
waarop u volgens schema dient te spuiten. Gebruik geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te
halen.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Het is mogelijk dat de effecten van Rebif niet meteen waarneembaar zijn. Daarom mag u Rebif niet
stopzetten, maar moet u het regelmatig blijven gebruiken om het gewenste resultaat te bereiken. Als u
twijfelt aan de voordelen, raadpleeg dan uw arts.
U moet de behandeling niet staken zonder uw arts eerst te raadplegen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Informeer direct uw arts en stop onmiddellijk met het gebruik van Rebif als u een van de
volgende ernstige bijwerkingen ervaart:
·
Ernstige allergische (overgevoeligheids-) reacties. Indien u, direct na het toedienen van Rebif,
plotseling moeilijkheden ondervindt met ademen, soms in combinatie met zwelling van het
gelaat, lippen, tong of keel, netelroos, jeuk over het hele lichaam en een gevoel van zwakte of
flauwte, dient u onmiddellijk medische hulp in te roepen. Deze reacties komen zelden voor
(kunnen maximaal 1 op de 1.000 personen treffen).
·
Informeer direct uw arts als u een van de volgende mogelijke symptomen van een
leveraandoening ervaart: geelzucht (vergeling van de huid of van het oogwit), uitgebreide jeuk,
verlies van eetlust gepaard gaande met misselijkheid, braken en het gemakkelijk krijgen van
blauwe plekken. Ernstige leveraandoeningen kunnen gepaard gaan met bijkomende symptomen,
bv. concentratieproblemen, slaperigheid en verwardheid.
·
Een
depressieve stoornis komt vaak voor (kan tot 1 op de 10 personen treffen) bij patiënten,
behandeld voor multipele sclerose. Als u zich
depressief voelt of gedachten over zelfmoord
krijgt, meld dit direct aan uw arts.
Neem contact op met uw arts als u een van de volgende bijwerkingen heeft:
·
Griepachtige verschijnselen, zoals hoofdpijn, koorts, koude rillingen, spier- en
gewrichtspijnen, moeheid en misselijkheid komen zeer vaak voor (kunnen meer dan 1 op de
10 personen treffen).
Deze symptomen zijn doorgaans mild van aard en treden vaker op aan het begin van de
behandeling; bij langer gebruik nemen zij af.
Om te helpen deze symptomen te verminderen, kan uw arts u adviseren om een
koortsverlagende pijnstiller te gebruiken voordat u een dosis Rebif toedient en vervolgens tot
24 uur na iedere injectie.
·
Reacties op de injectieplaats, waaronder roodheid, zwelling, verkleuring, ontsteking, pijn en
huidafbraak komen zeer vaak voor.
Het optreden van reacties op de injectieplaats neemt gewoonlijk in de loop van de tijd af.
Afsterven van weefsel (necrose), abcessen, weefselophoping op de injectieplaats komen soms
voor (kunnen maximaal 1 op de 100 personen treffen).
Zie de aanbevelingen in rubriek 'Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?' om
het risico op injectieplaatsreacties te minimaliseren.
Het kan voorkomen dat de injectieplaats geïnfecteerd raakt (soms); de huid kan opzwellen,
gevoelig en hard worden en het gebied kan erg pijnlijk worden. Indien u een van deze
symptomen ervaart, neem dan contact op met uw arts voor advies.
·
Sommige
laboratoriumwaarden kunnen veranderen. Deze veranderingen worden meestal niet
door de patiënt opgemerkt (er zijn geen symptomen) en in het algemeen zijn ze omkeerbaar en
mild. In de meeste gevallen is speciale behandeling ervan niet noodzakelijk.
Het aantal rode bloedcellen, witte bloedcellen of bloedplaatjes kunnen elk afzonderlijk afnemen
(zeer vaak) of allemaal tegelijkertijd (zelden). Mogelijke symptomen als gevolg van deze
veranderingen kunnen moeheid, verminderd vermogen om infecties tegen te gaan,
bloeduitstortingen of onverklaarbare bloedingen zijn. Onderzoeken van de leverfunctie kunnen
verstoord zijn (zeer vaak). Leverontstekingen zijn ook gemeld (soms). Indien u echter
verschijnselen ervaart die op een leveraandoening wijzen, zoals een verlies van eetlust gepaard
gaande met andere verschijnselen zoals misselijkheid, braken of geelzucht neem dan
onmiddellijk contact op met uw arts (zie hierboven 'Informeer direct uw arts...').
·
Een
schildklierafwijking komt soms voor. De schildklier kan of te hard of te langzaam werken.
Deze veranderingen in schildklierwerking zullen vrijwel nooit door de patiënt als symptomen
ervaren worden. Uw arts kan echter, waar nodig, onderzoek aanbevelen.
·
MS pseudo-relaps (frequentie onbekend): Het is mogelijk dat u in het begin van uw
behandeling met Rebif symptomen ervaart, welke lijken op een multipele sclerose relaps.
Bijvoorbeeld, uw spieren kunnen erg gespannen of zwak aanvoelen, u belemmerend vrij te
bewegen. In sommige gevallen worden zulke symptomen geassocieerd met koorts of
griepachtige verschijnselen zoals hierboven beschreven. Als u een van deze bijwerkingen
bemerkt, raadpleeg dan uw arts.
Andere mogelijke bijwerkingen:
Zeer vaak (kan meer dan 1 op de 10 personen treffen):
·
Hoofdpijn
Vaak (kunnen maximaal 1 op de 10 personen treffen):
·
Slapeloosheid (moeilijkheden om te slapen)
·
Diarree, misselijkheid en braken
·
Jeuk, huiduitslag
·
Spier- en gewrichtspijn
·
Moeheid, koorts, koude rillingen
·
Haaruitval
Soms (kunnen maximaal 1 op de 100 personen treffen):
·
Netelroos
·
Epileptische aanvallen
·
Leverontsteking (hepatitis)
·
Ademhalingsmoeilijkheden
·
Bloedstolsels in de bloedvaten, zoals diepe adertrombose
·
Netvliesaandoeningen (achterkant van het oog), zoals ontsteking of bloedstolsels met daaruit
voortkomende aandoeningen aan het gezichtsvermogen (afwijkingen of verlies van het
gezichtsvermogen)
·
Meer zweten
Zelden (kunnen maximaal 1 op de 1.000 personen treffen):
·
Zelfmoordpoging
·
Ernstige huidreacties sommige met slijmvliesbeschadigingen
·
Bloedstolsels in de kleine bloedvaten die uw nieren kunnen aantasten (trombotische
trombocytopenische purpura of hemolytisch uremisch syndroom). Verschijnselen kunnen het
vaker optreden van bloeduitstortingen, bloeding, koorts, extreme zwakte, hoofdpijn,
duizeligheid of een licht gevoel in het hoofd omvatten. Uw arts kan veranderingen in uw bloed
en de functie van uw nieren constateren.
·
Door geneesmiddel geïnduceerde lupus erythematosus: een bijwerking bij langdurig gebruik
van Rebif. De symptomen die kunnen optreden, zijn spierpijn, gewrichtspijn en zwelling en
huiduitslag. Er kunnen ook andere verschijnselen bij u optreden, zoals koorts, gewichtsverlies
en moeheid. Doorgaans verdwijnen de symptomen binnen één of twee weken nadat u bent
gestopt met de behandeling.
·
Nierproblemen, waaronder littekenvorming waardoor uw nierfunctie kan afnemen.
Als u enkele van de volgende symptomen, of al deze symptomen, krijgt:
- schuimende urine
- moeheid
- zwelling, vooral in de enkels en oogleden, en gewichtstoename.
Neem contact op met uw arts, want dit kunnen verschijnselen zijn van een mogelijk
nierprobleem.
·
Duizeligheid
·
Zenuwachtigheid
·
Verlies van eetlust
·
Verwijding van de bloedvaten en hartkloppingen
·
Onregelmatigheden en/of wijzigingen in de menstruatie.
·
Pulmonale arteriële hypertensie een aandoening waarbij de bloedvaten in de longen ernstig
zijn vernauwd, wat leidt tot een hoge bloeddruk in de bloedvaten die bloed van het hart naar de
longen voeren. Pulmonale arteriële hypertensie is op verscheidene tijdstippen tijdens de
behandeling geconstateerd, waaronder enkele jaren na aanvang van de behandeling met Rebif.
·
Ontsteking van het vetweefsel onder de huid (panniculitis), waardoor de huid hard kan
aanvoelen en er mogelijk pijnlijke, rode bultjes of vlekken ontstaan.
U dient de behandeling niet te beëindigen of te wijzigen zonder advies van uw arts in te winnen.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Bijwerkingen bij kinderen en jongeren zijn vergelijkbaar met de bijwerkingen die bij volwassenen zijn
waargenomen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het etiket na
EXP.
Bewaren in de koelkast (2°C 8°C).
Niet in de vriezer bewaren. (Om toevallig bevriezen te voorkomen niet in de nabijheid van het
vriesvak leggen).
Voor gebruik buitenshuis mag u Rebif uit de koelkast halen en bewaren beneden 25°C voor een
eenmalige periode van maximaal 14 dagen. Daarna dient Rebif terug in de koelkast gezet te worden en
gebruikt te worden voor de uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Gebruik dit geneesmiddel niet als u merkt dat er enige zichtbare tekenen van bederf zijn, bv. als de
oplossing niet meer helder is of als die deeltjes bevat.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
·
De werkzame stof in dit middel is interferon-bèta-1a. Elke voorgevulde pen bevat
22 microgram, overeenkomend met 6 miljoen Internationale Eenheden (IE) interferon-bèta-1a.
·
De andere stoffen in dit middel zijn mannitol, poloxamer 188, l-methionine, benzylalcohol,
natriumacetaat, azijnzuur, natriumhydroxide en water voor injecties.
Hoe ziet Rebif eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Rebif is beschikbaar als oplossing voor injectie in voor zelftoediening geschikte, voorgevulde pennen.
Rebif oplossing is helder tot opalescent. De voorgevulde pen is kant en klaar voor gebruik en bevat
0,5 ml oplossing.
Rebif is leverbaar in verpakkingen van 1, 3 en 12 voorgevulde pennen (RebiDose). Het kan
voorkomen dat niet alle verpakkingen op de markt zijn.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Merck Europe B.V.
Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam
Nederland
Fabrikant
Merck Serono S.p.A.
Via delle Magnolie 15
I-70026 Modugno (Bari)
Italië
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
RebiDose gebruiksaanwijzing
HOE REBIF VOORGEVULDE PEN (RebiDose) TE GEBRUIKEN
·
Deze rubriek vertelt u hoe de RebiDose te gebruiken.
·
Rebif wordt toegediend door onderhuidse injectie (subcutaan).
·
Gebruik elke RebiDose slechts eenmalig,
·
De eerste injectie(s) moet(en) worden gegeven onder toezicht van een gekwalificeerde
verpleegkundige of andere deskundige (arts). Na een adequate training daarvoor gekregen te
hebben kunt u zelf, een familielid, vriend of zorgverlener de RebiDose gebruiken om het
geneesmiddel thuis toe te dienen. Als u vragen hebt over hoe u de injectie moet toedienen,
vraag dan hulp aan uw arts, verpleegkundige of apotheker.
·
Lees alle navolgende aanwijzingen aandachtig door voordat u de RebiDose gebruikt.
Benodigdheden
Om bij u zelf een injectie te kunnen toedienen, hebt u het volgende nodig:
·
een nieuwe RebiDose en
·
alcoholdoekjes of gelijksoortige doekjes.
·
een droog watje of gaasje
Hieronder vindt u een afbeelding van de RebiDose.
Vóór de injectie
Na de injectie
A. Dop
B. Transparant venster
C. Plunjer
D. Etiket
E. Penbasis
F. Knop
G. Veiligheidsbescherming
H. Naald
Voordat u begint
·
Was uw handen grondig met water en zeep.
·
Trek de plastic folie van de blisterverpakking en neem de RebiDose uit de verpakking.
·
Controleer in het transparante venster hoe Rebif er uitziet. Het moet een heldere tot opaalachtige
oplossing zijn, zonder deeltjes en zonder enig zichtbaar teken van bederf. Als er deeltjes zijn of
andere zichtbare tekenen van bederf, gebruik de oplossing dan niet en neem contact op met uw
arts, verpleegkundige of apotheker voor hulp.
·
Controleer de vervaldatum op het etiket van de RebiDose of op de buitenverpakking (aangeduid
met 'EXP'). Gebruik de RebiDose niet als de vervaldatum verstreken is.
Waar te injecteren met de RebiDose
·
Kies een plek op het lichaam waar u gaat inspuiten. Uw
arts zal u van advies dienen ten aanzien van mogelijke
plekken (geschikte plekken zijn o.a. de bovenkant van de
dij en de onderbuik).
·
Houd bij waar u hebt gespoten en wissel steeds van
injectieplaats, zodat u niet te vaak op dezelfde plek
inspuit. Dit is om het risico op huidbeschadiging (necrose)
te minimaliseren.
·
N.B.:
Gebruik geen plekken waarin u een verharding of
harde knobbel of pijn voelt; bespreek uw bevindingen met
uw arts of een verpleegkundige.
Hoe te injecteren met de RebiDose
·
Verwijder de dop pas
net vóór u de injectie gaat toedienen.
·
Gebruik vóór de injectie een alcoholdoekje om de huid van de injectieplaats te reinigen. Laat de
huid vervolgens drogen. Op de huid achtergebleven alcohol kan een stekend gevoel geven.
·
Houd de RebiDose bij de penbasis vast en gebruik uw
andere hand om de dop te verwijderen.
·
Houd de RebiDose in een rechte hoek (90º) ten opzichte
van de injectieplaats. Duw de pen tegen uw huid tot u
weerstand voelt. Hierdoor wordt de knop ontgrendeld.
·
Blijf goed op de huid drukken en druk met uw duim op de
knop. U hoort een klik die erop wijst dat de injectie start; de
plunjer zal nu in beweging komen. Blijf de RebiDose
gedurende ten minste 10 seconden tegen de huid drukken
zodat het geneesmiddel volledig wordt geïnjecteerd.
Als de injectie is gestart, hoeft u de knop niet meer met uw
duim naar beneden te drukken.
·
Verwijder de RebiDose van de injectieplaats.
De veiligheidsbescherming omhult automatisch de naald en
vergrendelt die zodat u beschermd bent tegen de naald.
Na de injectie
·
Kijk door het transparante venster om zeker te zijn dat de
plunjer zich naar beneden heeft verplaatst, zoals aangeduid
op de afbeelding.
·
Controleer visueel of er geen vloeistof is achtergebleven.
Als er nog vloeistof is achtergebleven, is niet alles van het
geneesmiddel geïnjecteerd en moet u uw arts of
verpleegkundige raadplegen voor hulp.
·
Masseer de injectieplaats zachtjes met een plukje watten of een gaasje.
·
Plaats de dop
niet terug op de gebruikte RebiDose, omdat de naald nu bedekt is door de
veiligheidsbescherming.
Steek uw vingers niet in de veiligheidsbescherming.
·
De RebiDose is uitsluitend voor eenmalig gebruik en mag
nooit opnieuw worden gebruikt.
·
Zodra u klaar bent met de injectie, gooit u direct de RebiDose weg. Vraag uw arts of apotheker
hoe u veilig de RebiDose kunt afvoeren.
Indien u verder nog vragen hebt, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.
Deze gebruiksaanwijzing is voor het laatst goedgekeurd in
Rebif 44 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen
Interferon-bèta-1a
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Rebif en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Rebif en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Rebif behoort tot een klasse geneesmiddelen die bekend staat onder de naam interferonen. Dit zijn
natuurlijk voorkomende stoffen die als boodschappers tussen cellen fungeren. Interferonen worden
door het lichaam zelf geproduceerd en spelen een belangrijke rol in het afweerstelsel
(immuunsysteem). Via mechanismen die men nog niet geheel begrijpt, helpen interferonen om de
schade aan het centrale zenuwstelsel als gevolg van multipele sclerose te beperken.
Rebif is een sterk gezuiverd, oplosbaar eiwit dat gelijksoortig is aan het natuurlijke interferon-bèta dat
wordt geproduceerd in het menselijk lichaam.
Rebif wordt gebruikt bij de behandeling van multipele sclerose. Aangetoond is dat Rebif het aantal en
de ernst van de aanvallen vermindert en de toename van de invaliditeit vertraagt. Het middel is ook
toegelaten voor gebruik bij patiënten die slechts eenmaal een klinisch voorval hebben meegemaakt dat
waarschijnlijk een eerste teken van multipele sclerose is.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
·
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
·
U heeft momenteel een ernstige depressie.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt.
·
Rebif dient uitsluitend te worden gebruikt onder toezicht van uw arts.
·
Lees en volg, voor behandeling met Rebif, zorgvuldig het advies zoals vermeld onder 'Hoe
gebruikt u dit middel?' om het risico op necrose op de injectieplaats (afbraak van de huid en
vernietiging van weefsel) te verminderen, welke is gemeld bij patiënten die met Rebif werden
behandeld. Indien u vervelende lokale reacties ervaart, neemt u dan contact op met uw arts.
Neem contact op met uw arts of apotheker over een eventuele allergie (overgevoeligheid) voor
andere geneesmiddelen voordat u Rebif gebruikt.
·
Tijdens uw behandeling kunnen er bloedstolsels ontstaan in de kleine bloedvaten. Deze
bloedstolsels kunnen uw nieren aantasten. Dit kan een aantal weken tot een aantal jaren na het
starten met Rebif gebeuren. Uw arts zal mogelijk uw bloeddruk, bloed (het aantal bloedplaatjes)
en de functie van uw nieren willen controleren.
Informeer uw arts indien u lijdt aan een ziekte van
·
het beenmerg
·
de nieren
·
de lever
·
het hart
·
de schildklier
·
of indien u heeft geleden aan een depressieve stoornis
·
of indien u een voorgeschiedenis van epileptische aanvallen heeft
zodat hij/zij uw behandeling nauwgezet kan volgen en op elke verslechtering van deze aandoeningen
kan letten.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Rebif nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
In het bijzonder dient u uw arts te vertellen of u anti-epileptica of antidepressiva gebruikt.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Er worden geen schadelijke effecten op met moedermelk gevoede pasgeborenen/zuigelingen
verwacht. Rebif kan tijdens borstvoeding worden gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Bepaalde effecten van de ziekte zelf of van de behandeling kunnen invloed hebben op uw
rijvaardigheid of uw vermogen machines te gebruiken. Indien u hieromtrent bezorgd bent, kunt u dit
het beste bespreken met uw arts.
Rebif bevat natrium en benzylalcohol
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
Dit middel bevat 2,5 mg benzylalcohol per dosis. Benzylalcohol kan allergische reacties veroorzaken.
Benzylalcohol is in verband gebracht met het risico op ernstige bijwerkingen, waaronder
ademhalingsproblemen (zogenoemd `gasping'-syndroom) bij jonge kinderen.
Niet langer dan een week gebruiken bij jonge kinderen (jonger dan 3 jaar), tenzij geadviseerd door uw
arts of apotheker.
Vraag uw arts of apotheker om advies als u zwanger bent of borstvoeding geeft, of als u een lever- of
nieraandoening heeft. Grote hoeveelheden benzylalcohol kunnen zich namelijk ophopen in uw
lichaam en bijwerkingen veroorzaken (zogenoemde metabole acidose).
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts.
elke week op dezelfde drie dagen van de week (maar waar tenminste 48 uur tussen zitten,
bijvoorbeeld op maandag, woensdag, vrijdag)
·
op hetzelfde tijdstip van de dag (bij voorkeur 's avonds).
Gebruik bij kinderen en jongeren (2 tot 17 jaar oud)
Er is geen formeel klinisch onderzoek uitgevoerd bij kinderen of jongeren. Er zijn echter enkele
klinische gegevens beschikbaar die erop duiden dat het veiligheidsprofiel bij kinderen en jongeren die
Rebif 22 microgram of Rebif 44 microgram driemaal per week toegediend krijgen, vergelijkbaar is
met het veiligheidsprofiel dat bij volwassenen wordt gezien.
Gebruik bij kinderen (onder de 2 jaar)
Rebif wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen onder de 2 jaar.
Wijze van toediening
·
Rebif wordt toegediend door onderhuidse injectie (subcutaan) door middel van een voorgevulde
pen, genaamd 'RebiDose'.
·
Gebruik elke RebiDose slechts eenmalig.
·
De eerste injectie(s) moet(en) worden gegeven onder toezicht van een gekwalificeerde
verpleegkundige of andere deskundige (arts). Na een adequate training daarvoor gekregen te
hebben kunt u zelf, een familielid, vriend of zorgverlener de Rebif voorgevulde pen gebruiken
om het geneesmiddel thuis toe te dienen.
·
Wanneer u dit doet, lees en volg dan zorgvuldig de 'RebiDose gebruiksaanwijzing', welke
apart in het boekje beschikbaar is.
Alleen heldere tot opaalachtige oplossing zonder deeltjes en zonder enig zichtbaar teken van bederf
dient gebruikt te worden.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
In het geval dat u per ongeluk te veel oplossing heeft ingespoten, neemt u dan direct contact op met
uw arts.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Indien u een dosis heeft overgeslagen, ga dan verder met uw behandeling op de eerstvolgende dag
waarop u volgens schema dient te spuiten. Gebruik geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te
halen.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Het is mogelijk dat de effecten van Rebif niet meteen waarneembaar zijn. Daarom mag u Rebif niet
stopzetten, maar moet u het regelmatig blijven gebruiken om het gewenste resultaat te bereiken. Als u
twijfelt aan de voordelen, raadpleeg dan uw arts.
U moet de behandeling niet staken zonder uw arts eerst te raadplegen.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Informeer direct uw arts en stop onmiddellijk met het gebruik van Rebif als u een van de
volgende ernstige bijwerkingen ervaart:
·
Ernstige allergische (overgevoeligheids-) reacties. Indien u, direct na het toedienen van Rebif,
plotseling moeilijkheden ondervindt met ademen, soms in combinatie met zwelling van het
gelaat, lippen, tong of keel, netelroos, jeuk over het hele lichaam en een gevoel van zwakte of
flauwte, dient u onmiddellijk medische hulp in te roepen. Deze reacties komen zelden voor
(kunnen maximaal 1 op de 1.000 personen treffen).
·
Informeer direct uw arts als u een van de volgende mogelijke symptomen van een
leveraandoening ervaart: geelzucht (vergeling van de huid of van het oogwit), uitgebreide jeuk,
verlies van eetlust gepaard gaande met misselijkheid, braken en het gemakkelijk krijgen van
blauwe plekken. Ernstige leveraandoeningen kunnen gepaard gaan met bijkomende symptomen,
bv. concentratieproblemen, slaperigheid en verwardheid.
·
Een
depressieve stoornis komt vaak voor (kan tot 1 op de 10 personen treffen) bij patiënten,
behandeld voor multipele sclerose. Als u zich
depressief voelt of gedachten over zelfmoord
krijgt, meld dit direct aan uw arts.
Neem contact op met uw arts als u een van de volgende bijwerkingen heeft:
·
Griepachtige verschijnselen, zoals hoofdpijn, koorts, koude rillingen, spier- en
gewrichtspijnen, moeheid en misselijkheid komen zeer vaak voor (kunnen meer dan 1 op de
10 personen treffen).
Deze symptomen zijn doorgaans mild van aard en treden vaker op aan het begin van de
behandeling; bij langer gebruik nemen zij af.
Om te helpen deze symptomen te verminderen, kan uw arts u adviseren om een
koortsverlagende pijnstiller te gebruiken voordat u een dosis Rebif toedient en vervolgens tot
24 uur na iedere injectie.
·
Reacties op de injectieplaats, waaronder roodheid, zwelling, verkleuring, ontsteking, pijn en
huidafbraak komen zeer vaak voor.
Het optreden van reacties op de injectieplaats neemt gewoonlijk in de loop van de tijd af.
Afsterven van weefsel (necrose), abcessen, weefselophoping op de injectieplaats komen soms
voor (kunnen maximaal 1 op de 100 personen treffen).
Zie de aanbevelingen in rubriek 'Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?' om
het risico op injectieplaatsreacties te minimaliseren.
Het kan voorkomen dat de injectieplaats geïnfecteerd raakt (soms); de huid kan opzwellen,
gevoelig en hard worden en het gebied kan erg pijnlijk worden. Indien u een van deze
symptomen ervaart, neem dan contact op met uw arts voor advies.
·
Sommige
laboratoriumwaarden kunnen veranderen. Deze veranderingen worden meestal niet
door de patiënt opgemerkt (er zijn geen symptomen) en in het algemeen zijn ze omkeerbaar en
mild. In de meeste gevallen is speciale behandeling ervan niet noodzakelijk.
Het aantal rode bloedcellen, witte bloedcellen of bloedplaatjes kunnen elk afzonderlijk afnemen
(zeer vaak) of allemaal tegelijkertijd (zelden). Mogelijke symptomen als gevolg van deze
veranderingen kunnen moeheid, verminderd vermogen om infecties tegen te gaan,
bloeduitstortingen of onverklaarbare bloedingen zijn. Onderzoeken van de leverfunctie kunnen
·
Een
schildklierafwijking komt soms voor. De schildklier kan of te hard of te langzaam werken.
Deze veranderingen in schildklierwerking zullen vrijwel nooit door de patiënt als symptomen
ervaren worden. Uw arts kan echter, waar nodig, onderzoek aanbevelen.
·
MS pseudo-relaps (frequentie onbekend): Het is mogelijk dat u in het begin van uw
behandeling met Rebif symptomen ervaart, welke lijken op een multipele sclerose relaps.
Bijvoorbeeld, uw spieren kunnen erg gespannen of zwak aanvoelen, u belemmerend vrij te
bewegen. In sommige gevallen worden zulke symptomen geassocieerd met koorts of
griepachtige verschijnselen zoals hierboven beschreven. Als u een van deze bijwerkingen
bemerkt, raadpleeg dan uw arts.
Andere mogelijke bijwerkingen:
Zeer vaak (kan meer dan 1 op de 10 personen treffen):
·
Hoofdpijn
Vaak (kunnen maximaal 1 op de 10 personen treffen):
·
Slapeloosheid (moeilijkheden om te slapen)
·
Diarree, misselijkheid en braken
·
Jeuk, huiduitslag
·
Spier- en gewrichtspijn
·
Moeheid, koorts, koude rillingen
·
Haaruitval
Soms (kunnen maximaal 1 op de 100 personen treffen):
·
Netelroos
·
Epileptische aanvallen
·
Leverontsteking (hepatitis)
·
Ademhalingsmoeilijkheden
·
Bloedstolsels in de bloedvaten, zoals diepe adertrombose
·
Netvliesaandoeningen (achterkant van het oog), zoals ontsteking of bloedstolsels met daaruit
voortkomende aandoeningen aan het gezichtsvermogen (afwijkingen of verlies van het
gezichtsvermogen)
·
Meer zweten
Zelden (kunnen maximaal 1 op de 1.000 personen treffen):
·
Zelfmoordpoging
·
Ernstige huidreacties sommige met slijmvliesbeschadigingen
·
Bloedstolsels in de kleine bloedvaten die uw nieren kunnen aantasten (trombotische
trombocytopenische purpura of hemolytisch uremisch syndroom). Verschijnselen kunnen het
vaker optreden van bloeduitstortingen, bloeding, koorts, extreme zwakte, hoofdpijn,
duizeligheid of een licht gevoel in het hoofd omvatten. Uw arts kan veranderingen in uw bloed
en de functie van uw nieren constateren.
·
Door geneesmiddel geïnduceerde lupus erythematosus: een bijwerking bij langdurig gebruik
van Rebif. De symptomen die kunnen optreden, zijn spierpijn, gewrichtspijn en zwelling en
huiduitslag. Er kunnen ook andere verschijnselen bij u optreden, zoals koorts, gewichtsverlies
en moeheid. Doorgaans verdwijnen de symptomen binnen één of twee weken nadat u bent
gestopt met de behandeling.
Nierproblemen, waaronder littekenvorming waardoor uw nierfunctie kan afnemen.
Als u enkele van de volgende symptomen, of al deze symptomen, krijgt:
- schuimende urine
- moeheid
- zwelling, vooral in de enkels en oogleden, en gewichtstoename.
Neem contact op met uw arts, want dit kunnen verschijnselen zijn van een mogelijk
nierprobleem.
De volgende bijwerkingen zijn gemeld voor interferon-bèta (frequentie niet bekend):
·
Duizeligheid
·
Zenuwachtigheid
·
Verlies van eetlust
·
Verwijding van de bloedvaten en hartkloppingen
·
Onregelmatigheden en/of wijzigingen in de menstruatie.
·
Pulmonale arteriële hypertensie een aandoening waarbij de bloedvaten in de longen ernstig
zijn vernauwd, wat leidt tot een hoge bloeddruk in de bloedvaten die bloed van het hart naar de
longen voeren. Pulmonale arteriële hypertensie is op verscheidene tijdstippen tijdens de
behandeling geconstateerd, waaronder enkele jaren na aanvang van de behandeling met Rebif.
·
Ontsteking van het vetweefsel onder de huid (panniculitis), waardoor de huid hard kan
aanvoelen en er mogelijk pijnlijke, rode bultjes of vlekken ontstaan.
U dient de behandeling niet te beëindigen of te wijzigen zonder advies van uw arts in te winnen.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Bijwerkingen bij kinderen en jongeren zijn vergelijkbaar met de bijwerkingen die bij volwassenen zijn
waargenomen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het etiket na
EXP.
Bewaren in de koelkast (2°C 8°C).
Niet in de vriezer bewaren. (Om toevallig bevriezen te voorkomen niet in de nabijheid van het
vriesvak leggen).
Voor gebruik buitenshuis mag u Rebif uit de koelkast halen en bewaren beneden 25°C voor een
eenmalige periode van maximaal 14 dagen. Daarna dient Rebif terug in de koelkast gezet te worden en
gebruikt te worden voor de uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Gebruik dit geneesmiddel niet als u merkt dat er enige zichtbare tekenen van bederf zijn, bv. als de
oplossing niet meer helder is of als die deeltjes bevat.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
·
De werkzame stof in dit middel is interferon-bèta-1a. Elke voorgevulde pen bevat,
44 microgram overeenkomend met 12 miljoen Internationale Eenheden (IE) interferon-bèta-1a.
·
De andere stoffen in dit middel zijn mannitol, poloxamer 188, l-methionine, benzylalcohol,
natriumacetaat, azijnzuur, natriumhydroxide en water voor injecties.
Hoe ziet Rebif eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Rebif is beschikbaar als oplossing voor injectie in voor zelftoediening geschikte, voorgevulde pennen.
Rebif oplossing is helder tot opalescent. De voorgevulde pen is kant en klaar voor gebruik en bevat
0,5 ml oplossing.
Rebif is leverbaar in verpakkingen van 1, 3 en 12 voorgevulde pennen (RebiDose). Het kan
voorkomen dat niet alle verpakkingen op de markt zijn.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Merck Europe B.V.
Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam
Nederland
Fabrikant
Merck Serono S.p.A.
Via delle Magnolie 15
I-70026 Modugno (Bari)
Italië
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
RebiDose gebruiksaanwijzing
HOE REBIF VOORGEVULDE PEN (RebiDose) TE GEBRUIKEN
·
Deze rubriek vertelt u hoe de RebiDose te gebruiken.
·
Rebif wordt toegediend door onderhuidse injectie (subcutaan).
·
Gebruik elke RebiDose slechts eenmalig,
·
De eerste injectie(s) moet(en) worden gegeven onder toezicht van een gekwalificeerde
verpleegkundige of andere deskundige (arts). Na een adequate training daarvoor gekregen te
hebben kunt u zelf, een familielid, vriend of zorgverlener de RebiDose gebruiken om het
geneesmiddel thuis toe te dienen. Als u vragen hebt over hoe u de injectie moet toedienen,
vraag dan hulp aan uw arts, verpleegkundige of apotheker.
·
Lees alle navolgende aanwijzingen aandachtig door voordat u de RebiDose gebruikt.
Benodigdheden
Om bij u zelf een injectie te kunnen toedienen, hebt u het volgende nodig:
·
een nieuwe RebiDose en
·
alcoholdoekjes of gelijksoortige doekjes.
·
een droog watje of gaasje
Hieronder vindt u een afbeelding van de RebiDose.
Vóór de injectie
Na de injectie
A. Dop
B. Transparant venster
C. Plunjer
D. Etiket
E. Penbasis
F. Knop
G. Veiligheidsbescherming
H. Naald
Voordat u begint
·
Was uw handen grondig met water en zeep.
·
Trek de plastic folie van de blisterverpakking en neem de RebiDose uit de verpakking.
·
Controleer in het transparante venster hoe Rebif er uitziet. Het moet een heldere tot opaalachtige
oplossing zijn, zonder deeltjes en zonder enig zichtbaar teken van bederf. Als er deeltjes zijn of
andere zichtbare tekenen van bederf, gebruik de oplossing dan niet en neem contact op met uw
arts, verpleegkundige of apotheker voor hulp.
·
Controleer de vervaldatum op het etiket van de RebiDose of op de buitenverpakking (aangeduid
met 'EXP'). Gebruik de RebiDose niet als de vervaldatum verstreken is.
Waar te injecteren met de RebiDose
·
Kies een plek op het lichaam waar u gaat inspuiten. Uw
arts zal u van advies dienen ten aanzien van mogelijke
plekken (geschikte plekken zijn o.a. de bovenkant van de
dij en de onderbuik).
·
Houd bij waar u hebt gespoten en wissel steeds van
injectieplaats, zodat u niet te vaak op dezelfde plek
inspuit. Dit is om het risico op huidbeschadiging (necrose)
te minimaliseren.
·
N.B.:
Gebruik geen plekken waarin u een verharding of
harde knobbel of pijn voelt; bespreek uw bevindingen met
uw arts of een verpleegkundige.
Hoe te injecteren met de RebiDose
·
Verwijder de dop pas
net vóór u de injectie gaat toedienen.
·
Gebruik vóór de injectie een alcoholdoekje om de huid van de injectieplaats te reinigen. Laat de
huid vervolgens drogen. Op de huid achtergebleven alcohol kan een stekend gevoel geven.
·
Houd de RebiDose bij de penbasis vast en gebruik uw
andere hand om de dop te verwijderen.
·
Houd de RebiDose in een rechte hoek (90º) ten opzichte
van de injectieplaats. Duw de pen tegen uw huid tot u
weerstand voelt. Hierdoor wordt de knop ontgrendeld.
·
Blijf goed op de huid drukken en druk met uw duim op de
knop. U hoort een klik die erop wijst dat de injectie start; de
plunjer zal nu in beweging komen. Blijf de RebiDose
gedurende ten minste 10 seconden tegen de huid drukken
zodat het geneesmiddel volledig wordt geïnjecteerd.
Als de injectie is gestart, hoeft u de knop niet meer met uw
duim naar beneden te drukken.
·
Verwijder de RebiDose van de injectieplaats.
De veiligheidsbescherming omhult automatisch de naald en
vergrendelt die zodat u beschermd bent tegen de naald.
Na de injectie
·
Kijk door het transparante venster om zeker te zijn dat de
plunjer zich naar beneden heeft verplaatst, zoals aangeduid
op de afbeelding.
·
Controleer visueel of er geen vloeistof is achtergebleven.
Als er nog vloeistof is achtergebleven, is niet alles van het
geneesmiddel geïnjecteerd en moet u uw arts of
verpleegkundige raadplegen voor hulp.
·
Masseer de injectieplaats zachtjes met een plukje watten of een gaasje.
·
Plaats de dop
niet terug op de gebruikte RebiDose, omdat de naald nu bedekt is door de
veiligheidsbescherming.
Steek uw vingers niet in de veiligheidsbescherming.
·
De RebiDose is uitsluitend voor eenmalig gebruik en mag
nooit opnieuw worden gebruikt.
·
Zodra u klaar bent met de injectie, gooit u direct de RebiDose weg. Vraag uw arts of apotheker
hoe u veilig de RebiDose kunt afvoeren.
Indien u verder nog vragen hebt, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.
Deze gebruiksaanwijzing is voor het laatst goedgekeurd in
Rebif 8,8 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen
Rebif 22 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen
Interferon-bèta-1a
Startverpakking
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Rebif en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Rebif en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Rebif behoort tot een klasse geneesmiddelen die bekend staat onder de naam interferonen. Dit zijn
natuurlijk voorkomende stoffen die als boodschappers tussen cellen fungeren. Interferonen worden
door het lichaam zelf geproduceerd en spelen een belangrijke rol in het afweerstelsel
(immuunsysteem). Via mechanismen die men nog niet geheel begrijpt, helpen interferonen om de
schade aan het centrale zenuwstelsel als gevolg van multipele sclerose te beperken.
Rebif is een sterk gezuiverd, oplosbaar eiwit dat gelijksoortig is aan het natuurlijke interferon-bèta dat
wordt geproduceerd in het menselijk lichaam.
Rebif wordt gebruikt bij de behandeling van multipele sclerose. Aangetoond is dat Rebif het aantal en
de ernst van de aanvallen vermindert en de toename van de invaliditeit vertraagt. Het middel is ook
toegelaten voor gebruik bij patiënten die slechts eenmaal een klinisch voorval hebben meegemaakt dat
waarschijnlijk een eerste teken van multipele sclerose is.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
·
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
·
U heeft momenteel een ernstige depressie.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt.
·
Rebif dient uitsluitend te worden gebruikt onder toezicht van uw arts.
·
Lees en volg, voor behandeling met Rebif, zorgvuldig het advies zoals vermeld onder 'Hoe
gebruikt u dit middel?' om het risico op necrose op de injectieplaats (afbraak van de huid en
·
Neem contact op met uw arts of apotheker over een eventuele allergie (overgevoeligheid) voor
andere geneesmiddelen voordat u Rebif gebruikt.
·
Tijdens uw behandeling kunnen er bloedstolsels ontstaan in de kleine bloedvaten. Deze
bloedstolsels kunnen uw nieren aantasten. Dit kan een aantal weken tot een aantal jaren na het
starten met Rebif gebeuren. Uw arts zal mogelijk uw bloeddruk, bloed (het aantal bloedplaatjes)
en de functie van uw nieren willen controleren.
Informeer uw arts indien u lijdt aan een ziekte van
·
het beenmerg
·
de nieren
·
de lever
·
het hart
·
de schildklier
·
of indien u heeft geleden aan een depressieve stoornis
·
of indien u een voorgeschiedenis van epileptische aanvallen heeft
zodat hij/zij uw behandeling nauwgezet kan volgen en op elke verslechtering van deze aandoeningen
kan letten.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Rebif nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
In het bijzonder dient u uw arts te vertellen of u anti-epileptica of antidepressiva gebruikt.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Er worden geen schadelijke effecten op met moedermelk gevoede pasgeborenen/zuigelingen
verwacht. Rebif kan tijdens borstvoeding worden gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Bepaalde effecten van de ziekte zelf of van de behandeling kunnen invloed hebben op uw
rijvaardigheid of uw vermogen machines te gebruiken. Indien u hieromtrent bezorgd bent, kunt u dit
het beste bespreken met uw arts.
Rebif bevat natrium en benzylalcohol
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
Dit middel bevat 1,0 mg benzylalcohol per dosis van 0,2 ml en 2,5 mg benzylalcohol per dosis van
0,5 ml. Benzylalcohol kan allergische reacties veroorzaken.
Benzylalcohol is in verband gebracht met het risico op ernstige bijwerkingen, waaronder
ademhalingsproblemen (zogenoemd `gasping'-syndroom) bij jonge kinderen.
Niet langer dan een week gebruiken bij jonge kinderen (jonger dan 3 jaar), tenzij geadviseerd door uw
arts of apotheker.
Vraag uw arts of apotheker om advies als u zwanger bent of borstvoeding geeft, of als u een lever- of
nieraandoening heeft. Grote hoeveelheden benzylalcohol kunnen zich namelijk ophopen in uw
lichaam en bijwerkingen veroorzaken (zogenoemde metabole acidose).
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts.
Beginnen met de behandeling
De behandeling wordt ingesteld door de dosis over een periode van 4 weken geleidelijk te verhogen
(een zogenaamde `titratie van de dosis'). Om sommige bijwerkingen te verminderen, wordt
aanbevolen om:
·
gedurende week 1 en 2 Rebif 8,8 microgram driemaal per week toe te dienen
·
gedurende week 3 en 4 Rebif 22 microgram driemaal per week toe te dienen.
Vanaf de 5e week, nadat u de startperiode voltooid heeft, volgt u het gebruikelijke doseringsschema.
Dosis
De gebruikelijke dosering is 44 microgram (12 miljoen Internationale Eenheden) driemaal per week
toegediend.
Een lagere dosis van 22 microgram (6 miljoen IE) driemaal per week toegediend wordt aanbevolen
voor patiënten met multipele sclerose die de hoge dosis niet verdragen.
Rebif dient driemaal per week toegediend te worden, en indien mogelijk:
·
elke week op dezelfde drie dagen van de week (maar waar tenminste 48 uur tussen zitten,
bijvoorbeeld op maandag, woensdag, vrijdag)
·
op hetzelfde tijdstip van de dag (bij voorkeur 's avonds).
Gebruik bij kinderen en jongeren (2 tot 17 jaar oud)
Er is geen formeel klinisch onderzoek uitgevoerd bij kinderen of jongeren. Er zijn echter enkele
klinische gegevens beschikbaar die erop duiden dat het veiligheidsprofiel bij kinderen en jongeren die
Rebif 22 microgram of Rebif 44 microgram driemaal per week toegediend krijgen, vergelijkbaar is
met het veiligheidsprofiel dat bij volwassenen wordt gezien.
Gebruik bij kinderen (onder de 2 jaar)
Rebif wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen onder de 2 jaar.
Wijze van toediening
·
Rebif wordt toegediend door onderhuidse injectie (subcutaan) door middel van een voorgevulde
pen, genaamd 'RebiDose'.
·
Gebruik elke RebiDose slechts eenmalig.
·
De eerste injectie(s) moet(en) worden gegeven onder toezicht van een gekwalificeerde
verpleegkundige of andere deskundige (arts). Na een adequate training daarvoor gekregen te
hebben kunt u zelf, een familielid, vriend of zorgverlener de Rebif voorgevulde pen gebruiken
om het geneesmiddel thuis toe te dienen.
·
Wanneer u dit doet, lees en volg dan zorgvuldig de 'RebiDose gebruiksaanwijzing', welke
apart in het boekje beschikbaar is.
Alleen heldere tot opaalachtige oplossing zonder deeltjes en zonder enig zichtbaar teken van bederf
dient gebruikt te worden.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
In het geval dat u per ongeluk te veel oplossing heeft ingespoten, neemt u dan direct contact op met
uw arts.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Indien u een dosis heeft overgeslagen, ga dan verder met uw behandeling op de eerstvolgende dag
waarop u volgens schema dient te spuiten. Gebruik geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te
halen.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Informeer direct uw arts en stop onmiddellijk met het gebruik van Rebif als u een van de
volgende ernstige bijwerkingen ervaart:
·
Ernstige allergische (overgevoeligheids-) reacties. Indien u, direct na het toedienen van Rebif,
plotseling moeilijkheden ondervindt met ademen, soms in combinatie met zwelling van het
gelaat, lippen, tong of keel, netelroos, jeuk over het hele lichaam en een gevoel van zwakte of
flauwte, dient u onmiddellijk medische hulp in te roepen. Deze reacties komen zelden voor
(kunnen maximaal 1 op de 1.000 personen treffen).
·
Informeer direct uw arts als u een van de volgende mogelijke symptomen van een
leveraandoening ervaart: geelzucht (vergeling van de huid of van het oogwit), uitgebreide jeuk,
verlies van eetlust gepaard gaande met misselijkheid, braken en het gemakkelijk krijgen van
blauwe plekken. Ernstige leveraandoeningen kunnen gepaard gaan met bijkomende symptomen,
bv. concentratieproblemen, slaperigheid en verwardheid.
·
Een
depressieve stoornis komt vaak voor (kan tot 1 op de 10 personen treffen) bij patiënten,
behandeld voor multipele sclerose. Als u zich
depressief voelt of gedachten over zelfmoord
krijgt, meld dit direct aan uw arts.
Neem contact op met uw arts als u een van de volgende bijwerkingen heeft:
·
Griepachtige verschijnselen, zoals hoofdpijn, koorts, koude rillingen, spier- en
gewrichtspijnen, moeheid en misselijkheid komen zeer vaak voor (kunnen meer dan 1 op de
10 personen treffen).
Deze symptomen zijn doorgaans mild van aard en treden vaker op aan het begin van de
behandeling; bij langer gebruik nemen zij af.
Om te helpen deze symptomen te verminderen, kan uw arts u adviseren om een
koortsverlagende pijnstiller te gebruiken voordat u een dosis Rebif toedient en vervolgens tot
24 uur na iedere injectie.
·
Reacties op de injectieplaats, waaronder roodheid, zwelling, verkleuring, ontsteking, pijn en
huidafbraak komen zeer vaak voor.
Het optreden van reacties op de injectieplaats neemt gewoonlijk in de loop van de tijd af.
Afsterven van weefsel (necrose), abcessen, weefselophoping op de injectieplaats komen soms
voor (kunnen maximaal 1 op de 100 personen treffen).
Zie de aanbevelingen in rubriek 'Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?' om
het risico op injectieplaatsreacties te minimaliseren.
Het kan voorkomen dat de injectieplaats geïnfecteerd raakt (soms); de huid kan opzwellen,
gevoelig en hard worden en het gebied kan erg pijnlijk worden. Indien u een van deze
symptomen ervaart, neem dan contact op met uw arts voor advies.
Sommige
laboratoriumwaarden kunnen veranderen. Deze veranderingen worden meestal niet
door de patiënt opgemerkt (er zijn geen symptomen) en in het algemeen zijn ze omkeerbaar en
mild. In de meeste gevallen is speciale behandeling ervan niet noodzakelijk.
Het aantal rode bloedcellen, witte bloedcellen of bloedplaatjes kunnen elk afzonderlijk afnemen
(zeer vaak) of allemaal tegelijkertijd (zelden). Mogelijke symptomen als gevolg van deze
veranderingen kunnen moeheid, verminderd vermogen om infecties tegen te gaan,
bloeduitstortingen of onverklaarbare bloedingen zijn. Onderzoeken van de leverfunctie kunnen
verstoord zijn (zeer vaak). Leverontstekingen zijn ook gemeld (soms). Indien u echter
verschijnselen ervaart die op een leveraandoening wijzen, zoals een verlies van eetlust gepaard
gaande met andere verschijnselen zoals misselijkheid, braken of geelzucht neem dan
onmiddellijk contact op met uw arts (zie hierboven 'Informeer direct uw arts...').
·
Een
schildklierafwijking komt soms voor. De schildklier kan of te hard of te langzaam werken.
Deze veranderingen in schildklierwerking zullen vrijwel nooit door de patiënt als symptomen
ervaren worden. Uw arts kan echter, waar nodig, onderzoek aanbevelen.
·
MS pseudo-relaps (frequentie onbekend): Het is mogelijk dat u in het begin van uw
behandeling met Rebif symptomen ervaart, welke lijken op een multipele sclerose relaps.
Bijvoorbeeld, uw spieren kunnen erg gespannen of zwak aanvoelen, u belemmerend vrij te
bewegen. In sommige gevallen worden zulke symptomen geassocieerd met koorts of
griepachtige verschijnselen zoals hierboven beschreven. Als u een van deze bijwerkingen
bemerkt, raadpleeg dan uw arts.
Andere mogelijke bijwerkingen:
Zeer vaak (kan meer dan 1 op de 10 personen treffen):
·
Hoofdpijn
Vaak (kunnen maximaal 1 op de 10 personen treffen):
·
Slapeloosheid (moeilijkheden om te slapen)
·
Diarree, misselijkheid en braken
·
Jeuk, huiduitslag
·
Spier- en gewrichtspijn
·
Moeheid, koorts, koude rillingen
·
Haaruitval
Soms (kunnen maximaal 1 op de 100 personen treffen):
·
Netelroos
·
Epileptische aanvallen
·
Leverontsteking (hepatitis)
·
Ademhalingsmoeilijkheden
·
Bloedstolsels in de bloedvaten, zoals diepe adertrombose
·
Netvliesaandoeningen (achterkant van het oog), zoals ontsteking of bloedstolsels met daaruit
voortkomende aandoeningen aan het gezichtsvermogen (afwijkingen of verlies van het
gezichtsvermogen)
·
Meer zweten
Zelden (kunnen maximaal 1 op de 1.000 personen treffen):
·
Zelfmoordpoging
·
Ernstige huidreacties sommige met slijmvliesbeschadigingen
·
Bloedstolsels in de kleine bloedvaten die uw nieren kunnen aantasten (trombotische
trombocytopenische purpura of hemolytisch uremisch syndroom). Verschijnselen kunnen het
vaker optreden van bloeduitstortingen, bloeding, koorts, extreme zwakte, hoofdpijn,
duizeligheid of een licht gevoel in het hoofd omvatten. Uw arts kan veranderingen in uw bloed
en de functie van uw nieren constateren.
Door geneesmiddel geïnduceerde lupus erythematosus: een bijwerking bij langdurig gebruik
van Rebif. De symptomen die kunnen optreden, zijn spierpijn, gewrichtspijn en zwelling en
huiduitslag. Er kunnen ook andere verschijnselen bij u optreden, zoals koorts, gewichtsverlies
en moeheid. Doorgaans verdwijnen de symptomen binnen één of twee weken nadat u bent
gestopt met de behandeling.
·
Nierproblemen, waaronder littekenvorming waardoor uw nierfunctie kan afnemen.
Als u enkele van de volgende symptomen, of al deze symptomen, krijgt:
- schuimende urine
- moeheid
- zwelling, vooral in de enkels en oogleden, en gewichtstoename.
Neem contact op met uw arts, want dit kunnen verschijnselen zijn van een mogelijk
nierprobleem.
De volgende bijwerkingen zijn gemeld voor interferon-bèta (frequentie niet bekend):
·
Duizeligheid
·
Zenuwachtigheid
·
Verlies van eetlust
·
Verwijding van de bloedvaten en hartkloppingen
·
Onregelmatigheden en/of wijzigingen in de menstruatie.
·
Pulmonale arteriële hypertensie een aandoening waarbij de bloedvaten in de longen ernstig
zijn vernauwd, wat leidt tot een hoge bloeddruk in de bloedvaten die bloed van het hart naar de
longen voeren. Pulmonale arteriële hypertensie is op verscheidene tijdstippen tijdens de
behandeling geconstateerd, waaronder enkele jaren na aanvang van de behandeling met Rebif.
·
Ontsteking van het vetweefsel onder de huid (panniculitis), waardoor de huid hard kan
aanvoelen en er mogelijk pijnlijke, rode bultjes of vlekken ontstaan.
U dient de behandeling niet te beëindigen of te wijzigen zonder advies van uw arts in te winnen.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Bijwerkingen bij kinderen en jongeren zijn vergelijkbaar met de bijwerkingen die bij volwassenen zijn
waargenomen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het etiket na
EXP.
Bewaren in de koelkast (2°C 8°C).
Niet in de vriezer bewaren. (Om toevallig bevriezen te voorkomen niet in de nabijheid van het
vriesvak leggen).
Voor gebruik buitenshuis mag u Rebif uit de koelkast halen en bewaren beneden 25°C voor een
eenmalige periode van maximaal 14 dagen. Daarna dient Rebif terug in de koelkast gezet te worden en
gebruikt te worden voor de uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
·
De werkzame stof in dit middel is interferon-bèta-1a.
- Elke 8,8 microgram voorgevulde pen bevat 8,8 microgram interferon-bèta-1a (2,4 miljoen
IE).
- Elke 22 microgram voorgevulde pen bevat 22 microgram interferon-bèta-1a (6 miljoen IE).
·
De andere stoffen in dit middel zijn mannitol, poloxamer 188, l-methionine, benzylalcohol,
natriumacetaat, azijnzuur, natriumhydroxide en water voor injecties.
Hoe ziet Rebif eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Rebif 8,8 microgram is een oplossing voor injectie in voor zelftoediening geschikte, voorgevulde
pennen. De voorgevulde pen is kant en klaar voor gebruik en bevat 0,2 ml oplossing.
Rebif 22 microgram is beschikbaar als oplossing voor injectie in voor zelftoediening geschikte,
voorgevulde pennen. De voorgevulde pen is kant en klaar voor gebruik en bevat 0,5 ml oplossing.
Rebif is een heldere tot opalescente oplossing.
Rebif 8,8 microgram en Rebif 22 microgram worden geleverd in een startverpakking welke is bedoeld
voor gebruik gedurende de eerste 4 weken van behandeling, gedurende welke de geleidelijk
toenemende dosis Rebif wordt aanbevolen.
De startverpakking voor 1 maand bevat zes Rebif 8,8 microgram voorgevulde pennen en zes Rebif
22 microgram voorgevulde pennen.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Merck Europe B.V.
Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam
Nederland
Fabrikant
Merck Serono S.p.A.
Via delle Magnolie 15
I-70026 Modugno (Bari)
Italië
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
RebiDose gebruiksaanwijzing
HOE REBIF VOORGEVULDE PEN (RebiDose) TE GEBRUIKEN
·
Deze rubriek vertelt u hoe de RebiDose te gebruiken.
·
Rebif wordt toegediend door onderhuidse injectie (subcutaan).
·
Gebruik elke RebiDose slechts eenmalig,
·
De eerste injectie(s) moet(en) worden gegeven onder toezicht van een gekwalificeerde
verpleegkundige of andere deskundige (arts). Na een adequate training daarvoor gekregen te
hebben kunt u zelf, een familielid, vriend of zorgverlener de RebiDose gebruiken om het
geneesmiddel thuis toe te dienen. Als u vragen hebt over hoe u de injectie moet toedienen,
vraag dan hulp aan uw arts, verpleegkundige of apotheker.
·
Lees alle navolgende aanwijzingen aandachtig door voordat u de RebiDose gebruikt.
Benodigdheden
Om bij u zelf een injectie te kunnen toedienen, hebt u het volgende nodig:
·
een nieuwe RebiDose en
·
alcoholdoekjes of gelijksoortige doekjes.
·
een droog watje of gaasje
Hieronder vindt u een afbeelding van de RebiDose.
Vóór de injectie
Na de injectie
A. Dop
B. Transparant venster
C. Plunjer
D. Etiket
E. Penbasis
F. Knop
G. Veiligheidsbescherming
H. Naald
Voordat u begint
·
Was uw handen grondig met water en zeep.
·
Trek de plastic folie van de blisterverpakking en neem de RebiDose uit de verpakking.
·
Controleer in het transparante venster hoe Rebif er uitziet. Het moet een heldere tot opaalachtige
oplossing zijn, zonder deeltjes en zonder enig zichtbaar teken van bederf. Als er deeltjes zijn of
andere zichtbare tekenen van bederf, gebruik de oplossing dan niet en neem contact op met uw
arts, verpleegkundige of apotheker voor hulp.
·
Controleer de vervaldatum op het etiket van de RebiDose of op de buitenverpakking (aangeduid
met 'EXP'). Gebruik de RebiDose niet als de vervaldatum verstreken is.
Waar te injecteren met de RebiDose
·
Kies een plek op het lichaam waar u gaat inspuiten. Uw
arts zal u van advies dienen ten aanzien van mogelijke
plekken (geschikte plekken zijn o.a. de bovenkant van de
dij en de onderbuik).
·
Houd bij waar u hebt gespoten en wissel steeds van
injectieplaats, zodat u niet te vaak op dezelfde plek
inspuit. Dit is om het risico op huidbeschadiging (necrose)
te minimaliseren.
·
N.B.:
Gebruik geen plekken waarin u een verharding of
harde knobbel of pijn voelt; bespreek uw bevindingen met
uw arts of een verpleegkundige.
Hoe te injecteren met de RebiDose
·
Verwijder de dop pas
net vóór u de injectie gaat toedienen.
·
Gebruik vóór de injectie een alcoholdoekje om de huid van de injectieplaats te reinigen. Laat de
huid vervolgens drogen. Op de huid achtergebleven alcohol kan een stekend gevoel geven.
·
Houd de RebiDose bij de penbasis vast en gebruik uw
andere hand om de dop te verwijderen.
·
Houd de RebiDose in een rechte hoek (90º) ten opzichte
van de injectieplaats. Duw de pen tegen uw huid tot u
weerstand voelt. Hierdoor wordt de knop ontgrendeld.
·
Blijf goed op de huid drukken en druk met uw duim op de
knop. U hoort een klik die erop wijst dat de injectie start; de
plunjer zal nu in beweging komen. Blijf de RebiDose
gedurende ten minste 10 seconden tegen de huid drukken
zodat het geneesmiddel volledig wordt geïnjecteerd.
Als de injectie is gestart, hoeft u de knop niet meer met uw
duim naar beneden te drukken.
·
Verwijder de RebiDose van de injectieplaats.
De veiligheidsbescherming omhult automatisch de naald en
vergrendelt die zodat u beschermd bent tegen de naald.
Na de injectie
·
Kijk door het transparante venster om zeker te zijn dat de
plunjer zich naar beneden heeft verplaatst, zoals aangeduid
op de afbeelding.
·
Controleer visueel of er geen vloeistof is achtergebleven.
Als er nog vloeistof is achtergebleven, is niet alles van het
geneesmiddel geïnjecteerd en moet u uw arts of
verpleegkundige raadplegen voor hulp.
·
Masseer de injectieplaats zachtjes met een plukje watten of een gaasje.
·
Plaats de dop
niet terug op de gebruikte RebiDose, omdat de naald nu bedekt is door de
veiligheidsbescherming.
Steek uw vingers niet in de veiligheidsbescherming.
·
De RebiDose is uitsluitend voor eenmalig gebruik en mag
nooit opnieuw worden gebruikt.
·
Zodra u klaar bent met de injectie, gooit u direct de RebiDose weg. Vraag uw arts of apotheker
hoe u veilig de RebiDose kunt afvoeren.
Indien u verder nog vragen hebt, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.
Deze gebruiksaanwijzing is voor het laatst goedgekeurd in
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
