Remsima 100 mg
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Remsima 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén injectieflacon bevat 100 mg infliximab*. Na reconstitutie bevat elke ml 10 mg infliximab.
* Infliximab is een chimerische humaan-muriene IgG1 monoklonale antistof die wordt verkregen uit
hybridomacellen van muizen met behulp van recombinant-DNA-technologie.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie (poeder voor concentraat).
Het poeder is wit.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Reumatoïde artritis
Remsima, in combinatie met methotrexaat, is geïndiceerd voor de vermindering van klachten en
verschijnselen evenals de verbetering van het fysiek functioneren bij:
•
volwassen patiënten met actieve ziekte wanneer de respons op disease-modifying antirheumatic
drugs (DMARD’s), inclusief methotrexaat, onvoldoende was.
•
volwassen patiënten met ernstige, actieve en progressieve ziekte die niet eerder behandeld zijn
met methotrexaat of andere DMARD’s.
In deze patiëntenpopulaties werd een afname van de snelheid van de progressie van de
gewrichtsbeschadiging, gemeten met röntgenfoto's, aangetoond (zie rubriek 5.1).
Ziekte van Crohn bij volwassenen
Remsima is geïndiceerd voor:
•
de behandeling van matige tot ernstige, actieve ziekte van Crohn bij volwassen patiënten die
nog niet reageerden ondanks volledige en adequate behandeling met een corticosteroïd en/of een
immunosuppressivum; of bij patiënten die dergelijke therapieën niet verdragen of bij wie
dergelijke therapieën gecontra-indiceerd zijn.
•
de behandeling van actieve ziekte van Crohn met fistelvorming bij volwassen patiënten die nog
niet reageerden ondanks volledige en adequate behandeling met een conventionele therapie
(zoals antibiotica, drainage en immunosuppressieve therapie).
Ziekte van Crohn bij pediatrische patiënten
Remsima is geïndiceerd voor de behandeling van ernstige, actieve ziekte van Crohn bij kinderen en
adolescenten van 6-17 jaar die nog niet reageerden op conventionele therapieën waaronder
behandeling met een corticosteroïd, een immunomodulator en primaire voedingstherapie; of bij
pediatrische patiënten die een dergelijke behandeling niet verdragen of bij wie dergelijke therapieën
gecontra-indiceerd zijn. Infliximab is alleen onderzocht in combinatie met conventionele
immunosuppressieve therapie.
2
Colitis ulcerosa
Remsima is geïndiceerd voor de behandeling van matige tot ernstige actieve colitis ulcerosa bij
volwassen patiënten die niet voldoende reageerden op een conventionele therapie met inbegrip van
corticosteroïden en 6-mercaptopurine (6-MP) of azathioprine (AZA), of die dergelijke therapieën niet
verdragen of bij wie een medische contra-indicatie bestaat voor dergelijke therapieën.
Colitis ulcerosa bij pediatrische patiënten
Remsima is geïndiceerd voor de behandeling van ernstig actieve colitis ulcerosa bij kinderen en
adolescenten van 6-17 jaar die niet voldoende reageerden op conventionele therapie met inbegrip van
corticosteroïden en 6-MP of AZA, of die dergelijke therapieën niet verdragen of bij wie een medische
contra-indicatie bestaat voor dergelijke therapieën.
Spondylitis ankylosans
Remsima is geïndiceerd voor de behandeling van ernstige, actieve spondylitis ankylosans bij
volwassen patiënten die onvoldoende reageerden op een conventionele therapie.
Arthritis psoriatica
Remsima is geïndiceerd voor de behandeling van actieve en progressieve arthritis psoriatica bij
volwassen patiënten wanneer de respons op voorafgaande therapie met DMARD’s onvoldoende was.
Remsima moet worden toegediend:
•
in combinatie met methotrexaat
•
of alleen bij patiënten die intolerantie vertonen voor methotrexaat of bij wie methotrexaat
gecontra-indiceerd is.
Infliximab bleek het fysiek functioneren bij patiënten met arthritis psoriatica te verbeteren, en de
snelheid van progressie van perifere gewrichtsbeschadiging te verminderen, gemeten met
röntgenfoto’s bij patiënten met polyarticulaire symmetrische subtypen van de ziekte (zie rubriek 5.1).
Psoriasis
Remsima is geïndiceerd voor de behandeling van matige tot ernstige plaque psoriasis bij volwassen
patiënten die niet reageerden op een andere systemische therapie met inbegrip van ciclosporine,
methotrexaat of psoraleen-ultraviolet A (PUVA) (zie rubriek 5.1), of bij wie een dergelijke therapie
gecontra-indiceerd is, of die een dergelijke therapie niet verdragen.
4.2
Dosering en wijze van toediening
De behandeling met Remsima dient te worden begonnen en gesuperviseerd door bevoegde artsen die
ervaren zijn in de diagnostiek en behandeling van reumatoïde artritis, inflammatoire
darmaandoeningen, spondylitis ankylosans, arthritis psoriatica of psoriasis. Remsima moet intraveneus
worden toegediend. Remsima-infusies moeten worden toegediend door bevoegde beroepsbeoefenaren
in de gezondheidszorg, getraind in het herkennen van infusiegerelateerde problemen. Patiënten die met
Remsima behandeld worden dienen de bijsluiter en de patiëntenherinneringskaart te ontvangen.
Gedurende de behandeling met Remsima dienen andere gelijktijdige therapieën zoals corticosteroïden
en immunosuppressiva geoptimaliseerd te zijn.
Het is belangrijk de etiketten van het product te controleren om er zeker van te zijn dat de juiste
formulering (intraveneus of subcutaan) aan de patiënt wordt toegediend, zoals voorgeschreven.
Remsima subcutane formulering is niet bedoeld voor intraveneuze toediening en mag alleen worden
toegediend via een subcutane toediening.
3
Dosering
Volwassenen (≥ 18 jaar)
Reumatoïde artritis
3 mg/kg toegediend als een intraveneuze infusie, gevolgd door extra infusiedoses van 3 mg/kg, 2 en
6 weken na de eerste infusie en daarna om de 8 weken.
Remsima moet worden toegediend in combinatie met methotrexaat.
Beschikbare gegevens wijzen erop dat de klinische respons gewoonlijk binnen 12 weken behandeling
wordt bereikt. Als een patiënt onvoldoende of niet meer reageert na deze periode, kan worden
overwogen om de dosis stapsgewijs met ongeveer 1,5 mg/kg te verhogen, tot een maximum van
7,5 mg/kg om de 8 weken. Als alternatief kan een toediening van 3 mg/kg zo vaak als om de 4 weken
worden overwogen. Als er voldoende respons wordt bereikt, moeten deze patiënten verder behandeld
worden met de geselecteerde dosis of dosisfrequentie. Voortgezette therapie moet zorgvuldig
heroverwogen worden bij patiënten die binnen de eerste 12 weken van de behandeling of na
dosisaanpassing geen teken van therapeutisch voordeel vertonen.
Matige tot ernstige, actieve ziekte van Crohn
5 mg/kg toegediend als een intraveneuze infusie, gevolgd door een extra infusie van 5 mg/kg 2 weken
na de eerste infusie. Als de patiënt na 2 doses niet reageert, mag geen extra behandeling met
infliximab gegeven worden. Beschikbare gegevens ondersteunen een verdere behandeling met
infliximab niet bij patiënten die binnen 6 weken na de aanvangsdosis niet reageren op de behandeling.
Bij de responders zijn de alternatieve strategieën voor een voortgezette behandeling:
•
Onderhoud: Extra infusie van 5 mg/kg toegediend 6 weken na de aanvangsdosis, gevolgd door
infusies om de 8 weken, of
•
Herbehandeling: Infusie van 5 mg/kg als klachten en symptomen van de ziekte zich opnieuw
voordoen (zie ‘Herbehandeling’ hieronder en rubriek 4.4).
Hoewel vergelijkende gegevens ontbreken, wijzen beperkte gegevens bij patiënten die aanvankelijk
reageerden op 5 mg/kg, maar bij wie de respons verdween, erop dat sommige patiënten opnieuw een
klinische respons vertonen bij dosisescalatie (zie rubriek 5.1). Voortgezette therapie moet zorgvuldig
heroverwogen worden bij patiënten die na dosisaanpassing geen teken van therapeutisch voordeel
vertonen.
Actieve ziekte van Crohn met fistelvorming
5 mg/kg toegediend als een intraveneuze infusie, gevolgd door extra infusies van 5 mg/kg 2 en
6 weken na de eerste infusie. Als de patiënt na 3 doses niet reageert, mag geen extra behandeling met
infliximab gegeven worden.
Bij de responders zijn de alternatieve strategieën voor een voortgezette behandeling:
•
Onderhoud: Extra infusies van 5 mg/kg om de 8 weken, of
•
Herbehandeling: Infusie van 5 mg/kg als klachten en symptomen van de ziekte zich opnieuw
voordoen, gevolgd door infusies van 5 mg/kg om de 8 weken (zie ‘Herbehandeling’ hieronder
en rubriek 4.4).
Hoewel vergelijkende gegevens ontbreken, wijzen beperkte gegevens bij patiënten die aanvankelijk
reageerden op 5 mg/kg, maar bij wie de respons verdween, erop dat sommige patiënten opnieuw een
klinische respons vertonen na dosisescalatie (zie rubriek 5.1). Voortgezette therapie moet zorgvuldig
heroverwogen worden bij patiënten die na dosisaanpassing geen teken van therapeutisch voordeel
vertonen.
Bij de ziekte van Crohn is ervaring met herbehandeling ingeval klachten en symptomen van de ziekte
zich opnieuw voordoen beperkt, en vergelijkende gegevens over het voordeel/risico van deze
alternatieve strategieën voor voortgezette behandeling ontbreken.
4
Colitis ulcerosa
5 mg/kg toegediend als een intraveneuze infusie, gevolgd door extra infusiedoses van 5 mg/kg
2 en 6 weken na de eerste infusie, daarna om de 8 weken.
Beschikbare gegevens wijzen erop dat de klinische respons gewoonlijk binnen 14 weken behandeling
wordt bereikt, d.w.z. na 3 doses. Voortgezette therapie moet zorgvuldig heroverwogen worden bij
patiënten die binnen deze tijdsperiode geen teken van therapeutisch voordeel vertonen.
Spondylitis ankylosans
5 mg/kg toegediend als een intraveneuze infusie, gevolgd door extra infusiedoses van 5 mg/kg 2 en
6 weken na de eerste infusie, daarna om de 6 tot 8 weken. Indien de patiënt na 6 weken (d.w.z. na
2 doses) niet reageert, mag er geen extra behandeling met infliximab gegeven worden.
Arthritis psoriatica
5 mg/kg toegediend als een intraveneuze infusie, gevolgd door extra infusiedoses van 5 mg/kg 2 en
6 weken na de eerste infusie, daarna om de 8 weken.
Psoriasis
5 mg/kg toegediend als een intraveneuze infusie, gevolgd door extra infusiedoses van 5 mg/kg 2 en
6 weken na de eerste infusie, daarna om de 8 weken. Indien een patiënt na 14 weken (d.w.z. na
4 doses) geen respons vertoont, mag er geen extra behandeling met infliximab gegeven worden.
Herbehandeling voor de ziekte van Crohn en reumatoïde artritis
Indien klachten en verschijnselen van ziekte zich opnieuw voordoen, kan infliximab opnieuw
toegediend worden binnen 16 weken na de vorige infusie. Tijdens klinische onderzoeken kwamen
vertraagde overgevoeligheidsreacties soms voor na infliximab-vrije intervallen van minder dan 1 jaar
(zie rubriek 4.4 en 4.8). De veiligheid en de werkzaamheid van een herbehandeling na een infliximab-
vrij interval van meer dan 16 weken zijn niet vastgesteld. Dit geldt zowel voor patiënten met de ziekte
van Crohn als voor patiënten met reumatoïde artritis.
Herbehandeling voor colitis ulcerosa
De veiligheid en de werkzaamheid van herbehandeling, anders dan om de 8 weken, zijn niet
vastgesteld (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Herbehandeling voor spondylitis ankylosans
De veiligheid en de werkzaamheid van herbehandeling, anders dan om de 6 tot 8 weken, zijn niet
vastgesteld (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Herbehandeling voor arthritis psoriatica
De veiligheid en de werkzaamheid van herbehandeling, anders dan om de 8 weken, zijn niet
vastgesteld (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Herbehandeling voor psoriasis
Beperkte ervaring in verband met herbehandeling met één enkelvoudige dosis infliximab bij psoriasis
na een interval van 20 weken wijst op een verminderde de werkzaamheid en een hogere incidentie van
milde tot matige infusiereacties in vergelijking met de initiële inductietherapie (zie rubriek 5.1).
Beperkte ervaring met herbehandeling na opvlamming van de ziekte door een herinductietherapie wijst
op een hogere incidentie van infusiereacties, waaronder ernstige, vergeleken met 8-weekse
onderhoudsbehandeling (zie rubriek 4.8).
Herbehandeling voor alle indicaties
In het geval dat onderhoudsbehandeling wordt onderbroken en het noodzakelijk is om de behandeling
opnieuw te starten, wordt herinductietherapie niet aanbevolen (zie rubriek 4.8). In deze situatie moet
infliximab opnieuw geïnitieerd worden als een enkelvoudige dosering gevolgd door de aanbevelingen
voor onderhoudsdosering die hierboven zijn beschreven.
5
Speciale populaties
Ouderen
Specifieke onderzoeken van infliximab bij oudere patiënten zijn niet uitgevoerd. Geen grote
leeftijdgerelateerde verschillen in klaring of verdelingsvolume zijn gezien in klinische onderzoeken.
Doseringsaanpassing is niet vereist (zie rubriek 5.2). Voor meer informatie over de veiligheid van
infliximab bij oudere patiënten (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Nier- en/of leverfunctiestoornis
Infliximab is niet onderzocht bij patiënten met een nier- en/of leverfunctiestoornis. Er kunnen geen
doseringsaanbevelingen gegeven worden (zie rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten
Ziekte van Crohn (6-17 jaar)
5 mg/kg toegediend als intraveneuze infusie, gevolgd door extra infusiedoses van 5 mg/kg 2 en
6 weken na de eerste infusie, daarna om de 8 weken. Beschikbare gegevens ondersteunen geen verdere
behandeling met infliximab bij kinderen en adolescenten die niet reageren binnen de eerste 10 weken
van de behandeling (zie rubriek 5.1).
Het is mogelijk dat bij sommige patiënten een korter dosisinterval nodig is om klinisch voordeel te
behouden, terwijl bij anderen een langer dosisinterval voldoende kan zijn. Patiënten bij wie het
dosisinterval was verkort tot minder dan 8 weken, kunnen een groter risico op bijwerkingen hebben.
Voortgezette therapie met een verkort dosisinterval moet zorgvuldig overwogen worden bij die
patiënten voor wie geen bewijs is voor aanvullend therapeutisch voordeel na een verandering van het
dosisinterval.
De veiligheid en de werkzaamheid van infliximab zijn niet onderzocht bij kinderen jonger dan 6 jaar
met de ziekte van Crohn. De momenteel beschikbare farmacokinetische gegevens worden beschreven
in rubriek 5.2, maar er kan geen doseringsadvies worden gedaan voor kinderen jonger dan 6 jaar.
Colitis ulcerosa (6-17 jaar)
5 mg/kg toegediend als intraveneuze infusie, gevolgd door aanvullende infusies met een dosis van
5 mg/kg 2 en 6 weken na de eerste infusie, en daarna om de 8 weken. De beschikbare gegevens
ondersteunen geen voortzetting van de behandeling met infliximab bij pediatrische patiënten die niet
binnen de eerste 8 weken van de behandeling reageren (zie rubriek 5.1).
De veiligheid en de werkzaamheid van infliximab zijn niet onderzocht bij kinderen jonger dan 6 jaar
met colitis ulcerosa. De momenteel beschikbare farmacokinetische gegevens worden beschreven in
rubriek 5.2, maar er kan geen doseringsadvies worden gedaan voor kinderen jonger dan 6 jaar.
Psoriasis
De veiligheid en de werkzaamheid van infliximab bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar voor
de indicatie psoriasis zijn niet vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in
rubriek 5.2, maar er kan geen doseringsadvies worden gedaan.
Juveniele idiopathische artritis, arthritis psoriatica en spondylitis ankylosans
De veiligheid en de werkzaamheid van infliximab bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar voor
de indicaties juveniele idiopathische artritis, arthritis psoriatica en spondylitis ankylosans zijn niet
vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 5.2, maar er kan geen
doseringsadvies worden gedaan.
6
Juveniele reumatoïde artritis
De veiligheid en de werkzaamheid van infliximab bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar voor
de indicatie juveniele reumatoïde artritis zijn niet vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens
worden beschreven in rubriek 4.8 en 5.2, maar er kan geen doseringsadvies worden gedaan.
Wijze van toediening
Infliximab moet intraveneus gedurende een periode van twee uur toegediend worden. Alle patiënten
die infliximab toegediend krijgen, moeten gedurende minimaal 1 à 2 uur na de infusie onder toezicht
blijven met het oog op acute aan infusie gerelateerde reacties. Noodmedicatie en noodmiddelen, zoals
adrenaline, antihistaminica, corticosteroïden en een beademingscanule, moeten bij de hand zijn.
Patiënten kunnen vooraf behandeld worden met bijvoorbeeld een antihistaminicum, hydrocortison
en/of paracetamol en de infusiesnelheid kan worden vertraagd om het risico op aan infusie
gerelateerde reacties te verminderen, vooral wanneer deze reacties al eerder zijn opgetreden (zie
rubriek 4.4).
Verkorte infusies voor alle indicaties bij volwassenen
Bij zorgvuldig geselecteerde volwassen patiënten die minimaal 3 initiële infusies van 2 uur met
infliximab hebben verdragen (inductiefase) en die onderhoudstherapie krijgen, kan overwogen worden
om volgende infusies te geven in een tijdsduur van niet minder dan 1 uur. Als in samenhang met een
verkorte infusie een infusiereactie optreedt, kan voor volgende infusies een lagere infusiesnelheid
overwogen worden als de behandeling moet worden voortgezet. Verkorte infusies met doses >6 mg/kg
zijn niet onderzocht (zie rubriek 4.8).
Voor bereidings- en toedieningsinstructies, zie rubriek 6.6.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof, voor andere muizenproteïnen, of voor een van de in
rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Patiënten met tuberculose of andere ernstige infecties, zoals sepsis, abcessen en opportunistische
infecties (zie rubriek 4.4).
Patiënten met matig of ernstig hartfalen (NYHA-klasse III/IV) (zie rubriek 4.4 en 4.8).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.
Infusiereacties en overgevoeligheid
Infliximab werd geassocieerd met acute aan infusie gerelateerde reacties, waaronder anafylactische
shock en vertraagde overgevoeligheidsreacties (zie rubriek 4.8).
Acute infusiereacties, waaronder anafylactische reacties, kunnen optreden tijdens (binnen enkele
seconden) of binnen enkele uren na de infusie. Indien acute infusiereacties optreden, moet de infusie
onmiddellijk stopgezet worden. Noodmedicatie en noodmiddelen, zoals adrenaline, antihistaminica,
corticosteroïden en een beademingscanule, moeten bij de hand zijn. Het is mogelijk patiënten vooraf te
behandelen met bv. een antihistaminicum, hydrocortison en/of paracetamol om lichte en
voorbijgaande effecten te voorkomen.
7
Antistoffen tegen infliximab kunnen zich ontwikkelen en zijn geassocieerd met een verhoogde
frequentie van infusiereacties. Een kleine proportie van de infusiereacties bestond uit ernstige
allergische reacties. Een verband tussen de ontwikkeling van antistoffen tegen infliximab en een
verminderde duur van de respons werd eveneens waargenomen. Gelijktijdige toediening van
immunomodulatoren werd geassocieerd met een lagere incidentie van antistoffen tegen infliximab en
een verlaging van de frequentie van infusiereacties. Het effect van gelijktijdige behandeling met
immunomodulatoren was groter bij episodisch behandelde patiënten dan bij patiënten die een
onderhoudsbehandeling kregen. Patiënten die geen immunosuppressiva meer toegediend krijgen vóór
of tijdens de behandeling met infliximab lopen een groter risico om die antistoffen te ontwikkelen.
Antistoffen tegen infliximab kunnen niet altijd opgespoord worden in serummonsters. Indien ernstige
reacties optreden, moet een symptomatische behandeling worden gegeven en mogen er geen infusies
met infliximab meer worden toegediend (zie rubriek 4.8).
Tijdens klinische onderzoeken zijn vertraagde overgevoeligheidsreacties gemeld. Beschikbare
gegevens wijzen op een verhoogd risico op vertraagde overgevoeligheid bij een langer infliximab-vrij
interval. Patiënten moet worden aangeraden onmiddellijk medisch advies in te winnen indien zij een
vertraagde bijwerking ervaren (zie rubriek 4.8). Indien patiënten opnieuw behandeld worden na een
langere periode zonder behandeling, moeten ze zorgvuldig worden gevolgd op klachten en
verschijnselen van vertraagde overgevoeligheid.
Infecties
Patiënten dienen vóór, tijdens en na de behandeling met infliximab nauwlettend gecontroleerd te
worden op infecties, waaronder tuberculose. Aangezien de eliminatie van infliximab tot zes maanden
in beslag kan nemen, dient de controle op infecties gedurende deze periode voortgezet te worden.
Wanneer een patiënt een ernstige infectie of sepsis ontwikkelt, mag de behandeling met infliximab niet
voortgezet worden.
Men moet voorzichtig zijn wanneer het gebruik van infliximab overwogen wordt bij patiënten met
chronische infectie of een voorgeschiedenis van recidiverende infecties, met inbegrip van gelijktijdige
immunosuppressieve therapie. Patiënten moeten op gepaste wijze geadviseerd worden over en
blootstelling vermijden aan potentiële risicofactoren voor infectie.
Tumornecrosefactor-alfa (TNF
α
) medieert ontstekingen en reguleert cellulaire immuunreacties.
Gegevens uit experimenten tonen aan dat TNF
α
van wezenlijk belang is voor de klaring van
intracellulaire infecties. Uit klinische ervaring blijkt dat de afweer tegen infecties bij de gastheer
verzwakt is bij sommige patiënten die met infliximab behandeld zijn.
Er dient op gewezen te worden dat onderdrukking van TNF
α
symptomen van infectie, zoals koorts,
kan maskeren. Vroege herkenning van atypische klinische verschijnselen van ernstige infecties en van
typische klinische verschijnselen van zeldzame en ongebruikelijke infecties is cruciaal om
vertragingen in diagnose en behandeling te minimaliseren.
Patiënten die TNF-blokkers gebruiken, zijn gevoeliger voor ernstige infecties.
Tuberculose, bacteriële infecties, waaronder sepsis en pneumonie, invasieve schimmelinfecties, virale
en andere opportunistische infecties zijn waargenomen bij patiënten die met infliximab behandeld zijn.
Sommige van deze infecties waren fataal; de meest frequent gemelde opportunistische infecties met
een mortaliteit van >5% zijn onder meer pneumocystose, candidiase, listeriose en aspergillose.
Patiënten die een nieuwe infectie ontwikkelen terwijl ze een behandeling met infliximab ondergaan,
dienen nauwgezet te worden gevolgd en een volledige diagnostische evaluatie te ondergaan.
Toediening van infliximab dient gestopt te worden als een patiënt een nieuwe ernstige infectie of
sepsis ontwikkelt en geschikte antimicrobiële behandeling of antischimmelbehandeling moet gestart
worden tot de infectie onder controle is.
8
Tuberculose
Er zijn gevallen van actieve tuberculose gemeld bij patiënten die infliximab kregen. Er dient te worden
opgemerkt dat de tuberculose in het merendeel van deze gevallen extrapulmonaal was en voorkwam
als lokale of gedissemineerde ziekte.
Voordat de behandeling met infliximab gestart wordt, dienen alle patiënten te worden gecontroleerd op
zowel actieve als inactieve ('latente') tuberculose. Hiervoor dient een gedetailleerde medische
anamnese met de persoonlijke voorgeschiedenis van tuberculose of mogelijk vroeger contact met
tuberculose en vroegere en/of huidige immunosuppressieve therapie afgenomen te worden. Adequate
screeningtesten (bijvoorbeeld tuberculinehuidtest, röntgenfoto's van de thorax en/of Interferon Gamma
Release Assay) moeten bij alle patiënten worden uitgevoerd (lokale aanbevelingen kunnen van
toepassing zijn). Het wordt aanbevolen op de patiëntenherinneringskaart te vermelden wanneer deze
onderzoeken uitgevoerd zijn. Voorschrijvers worden herinnerd aan het risico op vals-negatieve
tuberculinehuidtesten, in het bijzonder bij patiënten die ernstig ziek zijn of bij wie het immuunsysteem
verzwakt is.
Als actieve tuberculose wordt vastgesteld, mag geen behandeling met infliximab worden ingesteld (zie
rubriek 4.3).
Als latente tuberculose wordt vermoed, moet een arts met deskundigheid op het gebied van de
behandeling van tuberculose worden geraadpleegd. In alle situaties die hieronder beschreven worden,
moeten de voordelen en risico's van de behandeling met infliximab zorgvuldig worden afgewogen.
Als inactieve ('latente') tuberculose wordt vastgesteld, moet een behandeling met tuberculostatica voor
latente tuberculose worden ingesteld voordat met infliximab begonnen wordt en in overeenstemming
met de lokale aanbevelingen.
Bij patiënten met verscheidene of significante risicofactoren voor het ontwikkelen van tuberculose en
een negatieve test voor latente tuberculose moet antituberculosetherapie worden overwogen alvorens
therapie met infliximab te starten.
Het toepassen van antituberculosetherapie moet ook worden overwogen alvorens te starten met
infliximab bij patiënten met een voorgeschiedenis van latente of actieve tuberculose bij wie adequate
behandeling niet kan worden bevestigd.
Er zijn gevallen gemeld van actieve tuberculose bij patiënten die behandeld zijn met infliximab zowel
tijdens als na de behandeling van latente tuberculose.
Alle patiënten dienen geïnformeerd te worden dat ze medisch advies moeten inwinnen als klachten
en/of verschijnselen die mogelijk op tuberculose wijzen (bv. aanhoudende hoest,
wegteren/gewichtsverlies, lage koorts) tijdens of na de behandeling met infliximab optreden.
Invasieve schimmelinfecties
Bij met infliximab behandelde patiënten moet een invasieve schimmelinfectie zoals aspergillose,
candidiase, pneumocystose, histoplasmose, coccidioïdomycose of blastomycose worden vermoed als
zij een ernstige systemische ziekte ontwikkelen. Een arts met deskundigheid bij het diagnosticeren en
behandelen van invasieve schimmelinfecties moet bij onderzoek van deze patiënten in een vroeg
stadium geraadpleegd worden.
Invasieve schimmelinfecties kunnen zich aandienen als gedissemineerde ziekte in plaats van lokale
ziekte, en antigeen- en antilichaamtesten kunnen bij sommige patiënten met actieve infectie negatief
zijn. Passende empirische antifungale therapie moet tijdens de diagnostiek worden overwogen,
rekening houdend met zowel het risico van een ernstige schimmelinfectie als de risico’s van
antifungale therapie.
9
Voor patiënten die gewoond/gereisd hebben in/naar gebieden waar invasieve schimmelinfecties als
histoplasmose, coccidioïdomycose of blastomycose voorkomen, moeten de voor- en nadelen van
behandeling met infliximab vóór instelling van behandeling met infliximab zorgvuldig worden
afgewogen.
Ziekte van Crohn met fistelvorming
Bij patiënten met de ziekte van Crohn met fistelvorming met acute, suppuratieve fistels mag geen
behandeling met infliximab worden ingesteld vooraleer een bron van mogelijke infectie, specifiek
abcessen, is uitgesloten (zie rubriek 4.3).
Hepatitis B- (HBV-)reactivering
Reactivering van hepatitis B kwam voor bij patiënten die een TNF-antagonist, inclusief infliximab,
kregen en chronische dragers zijn van dit virus. Sommige gevallen hadden een fatale afloop.
Patiënten moeten vóór aanvang van de behandeling met infliximab op HBV-infectie worden getest.
Voor patiënten die positief voor HBV-infectie testen, wordt aanbevolen te overleggen met een arts die
deskundig is in de behandeling van hepatitis B. HBV-dragers voor wie behandeling met infliximab
vereist is, moeten nauwgezet worden gevolgd op klachten en verschijnselen van actieve HBV-infectie
tijdens de gehele behandeling en gedurende enkele maanden na het stopzetten van de behandeling.
Geschikte gegevens om patiënten die HBV-dragers zijn te behandelen met antivirale therapie in
combinatie met behandeling met een TNF-antagonist om HBV-reactivering te voorkomen, zijn niet
beschikbaar. Bij patiënten die HBV-reactivering ontwikkelen, moet infliximab worden stopgezet en
moet een effectieve antivirale behandeling met geschikte ondersteunende behandeling worden gestart.
Lever- en galaandoeningen
Gevallen van geelzucht en niet-infectieuze hepatitis, sommige met kenmerken van auto-
immuunhepatitis, zijn waargenomen tijdens postmarketingervaring met infliximab. Geïsoleerde
gevallen van leverfalen met levertransplantatie of dood tot gevolg kwamen voor. Patiënten met
symptomen of klachten van leverdisfunctie moeten geëvalueerd worden op tekenen van leverschade.
Als geelzucht en/of ALAT-verhogingen
≥
5 maal de bovenste limiet van de normale waarde zich
ontwikkelen, moet infliximab worden stopgezet en een grondig onderzoek naar de afwijking worden
ingesteld.
Gelijktijdige toediening van een TNF
α
-remmer en anakinra
Ernstige infecties en neutropenie zijn waargenomen tijdens klinische onderzoeken met gelijktijdig
gebruik van anakinra en een andere TNF
α
-remmer, etanercept, wat geen bijkomend klinisch voordeel
biedt dan wanneer etanercept alleen gebruikt wordt. Vanwege de aard van de bijwerkingen die gezien
zijn tijdens een behandeling van etanercept in combinatie met anakinra, kunnen gelijkaardige
toxiciteiten eveneens resulteren uit de combinatie van anakinra en andere TNF
α
-remmers. Daarom
wordt infliximab in combinatie met anakinra niet aanbevolen.
Gelijktijdige toediening van een TNF
α
-remmer en abatacept
In klinische onderzoeken wordt gelijktijdige toediening van een TNF-antagonisten en abatacept
geassocieerd met verhoogd risico op infecties, inclusief ernstige infecties, vergeleken met TNF-
antagonisten alleen, zonder verhoogd klinisch voordeel. De combinatie van infliximab met abatacept
wordt niet aanbevolen.
Gelijktijdige toediening met andere biologische geneesmiddelen
Er is onvoldoende informatie over het gelijktijdige gebruik van infliximab met andere biologische
geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van dezelfde aandoeningen als waarvoor
infliximab wordt gebruikt. Het gelijktijdige gebruik van infliximab met deze biologische
10
geneesmiddelen wordt niet aanbevolen vanwege het mogelijk verhoogde risico op infectie en andere
potentiële farmacologische interacties.
Wisselen tussen biologische DMARD’s
Voorzichtigheid is geboden en patiënten moeten onder toezicht blijven bij het overstappen van het ene
biologische geneesmiddel op het andere, omdat overlappende biologische activiteit het risico op
bijwerkingen, waaronder infecties, verder kan vergroten.
Vaccinaties
Het wordt aanbevolen om bij patiënten, indien mogelijk, alle vaccinaties bij te werken volgens de
huidige vaccinatierichtlijnen alvorens de behandeling met Remsima te starten. Patiënten die met
infliximab worden behandeld kunnen gelijktijdig vaccinaties krijgen, behalve vaccinaties met levende
vaccins (zie rubriek 4.5 en 4.6).
In een subset van 90 volwassen patiënten met reumatoïde artritis uit het ASPIRE-onderzoek kwam bij
een vergelijkbare verhouding patiënten in elke behandelingsgroep (methotrexaat plus: placebo
[n = 17], 3 mg/kg [n = 27] of 6 mg/kg infliximab [n = 46]) een effectieve tweevoudige toename in
titers voor als gevolg van een polyvalent pneumokokkenvaccin, waarmee aangetoond werd dat
infliximab niet interfereerde met T-cel-onafhankelijke humorale immuunresponsen. Echter,
onderzoeken uit de gepubliceerde literatuur over verscheidene indicaties (bijvoorbeeld reumatoïde
artritis, psoriasis, ziekte van Crohn) suggereren dat niet-levende vaccins die tijdens de behandeling
met anti-TNF-therapieën, waaronder infliximab, zijn toegediend een lagere immuunrespons kunnen
uitlokken dan bij patiënten die geen anti-TNF-therapie kregen.
Levende vaccins/therapeutische infectieuze agentia
Van patiënten die anti-TNF-therapie krijgen, zijn er beperkte gegevens beschikbaar over de respons op
een vaccinatie met levende vaccins of over de secundaire transmissie van infecties door levende
vaccins. Het gebruik van levende vaccins kan resulteren in klinische infecties, waaronder
gedissemineerde infecties. Het gelijktijdig toedienen van levende vaccins met infliximab wordt niet
aanbevolen.
In utero-blootstelling
van zuigelingen
Bij zuigelingen die
in utero
aan infliximab zijn blootgesteld is fatale afloop gemeld ten gevolge van
gedissemineerde Bacillus Calmette Guérin (BCG)-infectie, na toediening van BCG-vaccin na de
geboorte. Aanbevolen wordt om na de geboorte een periode van twaalf maanden te wachten vóór het
toedienen van levende vaccins aan zuigelingen die
in utero
aan infliximab zijn blootgesteld. Als bij de
zuigeling de infliximabserumconcentraties niet waarneembaar zijn of als infliximab alleen tijdens het
eerste trimester van de zwangerschap toegediend is, dan kan eerder toedienen van een levend vaccin
worden overwogen als er een duidelijk klinisch voordeel is voor de zuigeling (zie rubriek 4.6).
Blootstelling van zuigelingen via moedermelk
Toediening van een levend vaccin aan een zuigeling die borstvoeding krijgt, terwijl de moeder
infliximab krijgt, wordt niet aangeraden tenzij bij de zuigeling de infliximabserumconcentraties niet
waarneembaar zijn (zie rubriek 4.6).
Therapeutische infectieuze agentia
Ander gebruik van therapeutische infectieuze agentia, zoals levende verzwakte bacteriën (bijvoorbeeld
BCG-blaasinstillatie voor de behandeling van kanker), kan resulteren in klinische infecties waaronder
gedissemineerde infecties. Het wordt aangeraden therapeutische infectieuze agentia niet gelijktijdig
met infliximab toe te dienen.
11
Auto-immuunprocessen
De relatieve TNF
α
-deficiëntie ten gevolge van anti-TNF-therapie kan leiden tot het begin van een auto-
immuunproces. Als een patiënt na behandeling met infliximab symptomen ontwikkelt die wijzen op
een lupusachtig syndroom en als deze patiënt positief bevonden wordt voor antistoffen tegen
dubbelstrengs DNA, mag de behandeling met infliximab niet langer gegeven worden (zie rubriek 4.8).
Neurologische effecten
Gebruik van TNF-remmers, waaronder infliximab, is geassocieerd met gevallen van het nieuw
optreden of verergeren van klinische symptomen en/of radiografisch aangetoonde demyeliniserende
aandoeningen van het centrale zenuwstelsel, met inbegrip van multipele sclerose, en demyeliniserende
aandoeningen van het perifere zenuwstelsel, met inbegrip van het syndroom van Guillain-Barré. De
voordelen en risico’s van anti-TNF-behandeling dienen zorgvuldig te worden overwogen voorafgaand
aan het starten van de behandeling met infliximab bij patiënten met reeds bestaande of recente
demyeliniserende aandoeningen. Stoppen met de behandeling met infliximab dient te worden
overwogen als deze aandoeningen zich ontwikkelen.
Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen
In de gecontroleerde delen van klinische onderzoeken met TNF-remmers zijn meer gevallen van
maligniteiten, waaronder lymfoom, waargenomen bij patiënten die een TNF-remmer kregen in
vergelijking met controlepatiënten. Tijdens klinische onderzoeken met infliximab voor alle
goedgekeurde indicaties was de incidentie van lymfoom bij met infliximab behandelde patiënten hoger
dan verwacht bij de algemene populatie, maar lymfoom kwam zelden voor. In de
postmarketingsituatie zijn gevallen van leukemie gemeld bij patiënten die behandeld zijn met een
TNF-antagonist. Er is een verhoogd achtergrondrisico op lymfoom en leukemie bij patiënten met
reumatoïde artritis met een reeds lang bestaande, uiterst actieve, inflammatoire aandoening, wat
risicoschatting gecompliceerder maakt.
Tijdens een verkennend klinisch onderzoek waarbij het gebruik van infliximab bij patiënten met
matige tot ernstige chronische obstructieve longziekte (COPD) werd bestudeerd, zijn meer
maligniteiten gemeld bij met infliximab behandelde patiënten dan bij controlepatiënten. Alle patiënten
hadden een voorgeschiedenis van zwaar roken. Men moet voorzichtig zijn wanneer een behandeling
overwogen wordt bij patiënten met een verhoogd risico op maligniteit als gevolg van zwaar roken.
Met de huidige kennis kan een risico op de ontwikkeling van lymfomen of andere maligniteiten bij
patiënten die met een TNF-remmer behandeld zijn, niet worden uitgesloten (zie rubriek 4.8). Men
moet voorzichtig zijn wanneer een behandeling met TNF-remmers overwogen wordt bij patiënten met
een voorgeschiedenis van maligniteit of wanneer overwogen wordt de behandeling voort te zetten bij
patiënten die een maligniteit ontwikkelen.
Men moet ook voorzichtig zijn bij patiënten met psoriasis en een medische voorgeschiedenis van
extensieve immunosuppressieve therapie of langdurige PUVA-behandeling.
Maligniteiten, sommige met fatale afloop, zijn gemeld bij kinderen, adolescenten en jongvolwassenen
(tot 22 jaar) die zijn behandeld met TNF-remmers, inclusief infliximab, (start van de behandeling
≤
18
jaar) in de postmarketingsituatie. Ongeveer in de helft van de gevallen ging het om een lymfoom. In de
andere gevallen ging het om verschillende maligniteiten, waaronder zeldzame maligniteiten die
gewoonlijk in verband worden gebracht met immunosuppressie. Een risico op ontwikkeling van
maligniteiten bij patiënten die behandeld worden met TNF-remmers kan niet worden uitgesloten.
Na het in de handel brengen zijn gevallen van hepatosplenisch T-cellymfoom (HSTCL) gemeld bij
patiënten die behandeld zijn met TNF-remmers, inclusief infliximab. Deze zeldzame vorm van T-
cellymfoom kent een zeer agressief ziekteverloop en is meestal fataal. Bijna alle patiënten hadden een
behandeling gehad met AZA of 6-MP samen met of vlak voor een TNF-remmer. De grote
meerderheid van de infliximab gevallen kwam voor bij patiënten met de ziekte van Crohn of colitis
12
ulcerosa en de meeste zijn gemeld bij adolescenten en jongvolwassen mannen. Het potentiële risico
van de combinatie van AZA of 6-MP met infliximab dient zorgvuldig te worden overgewogen. Een
risico op het ontwikkelen van hepatosplenisch T-cellymfoom bij patiënten die behandeld worden met
infliximab kan niet worden uitgesloten (zie rubriek 4.8).
Bij patiënten behandeld met TNF-remmerende therapie, waaronder infliximab, zijn melanomen en
merkelcelcarcinomen gemeld (zie rubriek 4.8). Periodiek onderzoek van de huid wordt aanbevolen, in
het bijzonder bij patiënten met risicofactoren voor huidkanker.
Een retrospectief cohortonderzoek op basis van bevolkingsgroepen, waarbij gebruik gemaakt werd van
gegevens uit Zweedse registers voor nationale volksgezondheid, toonde een verhoogde incidentie aan
van baarmoederhalskanker bij vrouwen met reumatoïde artritis die behandeld zijn met infliximab in
vergelijking met patiënten die naïef waren voor biologicals of met de bevolking in het algemeen,
inclusief vrouwen ouder dan 60 jaar. Bij vrouwen die behandeld worden met infliximab, inclusief
vrouwen ouder dan 60 jaar, dient periodiek onderzoek te worden voortgezet.
Alle patiënten met colitis ulcerosa die een verhoogd risico op dysplasie of coloncarcinoom hebben
(bijvoorbeeld patiënten met een reeds lang bestaande colitis ulcerosa of primaire scleroserende
cholangitis), of die een voorgeschiedenis van dysplasie of coloncarcinoom hebben, moeten met
regelmatige intervallen vóór de behandeling en tijdens hun ziekteverloop gescreend worden op
dysplasie. Deze evaluatie moet onder meer bestaan uit colonoscopie en biopsieën in overeenstemming
met de lokale aanbevelingen. De huidige gegevens wijzen niet er niet op dat de behandeling met
infliximab het risico op het ontwikkelen van dysplasie of colonkanker beïnvloedt.
Aangezien de mogelijkheid van verhoogd risico op kankerontwikkeling bij patiënten met
nieuw-gediagnosticeerde dysplasie die met infliximab worden behandeld, niet werd vastgesteld,
moeten de risico’s en voordelen bij het voortzetten van de therapie voor elke patiënt afzonderlijk
zorgvuldig door de arts worden overwogen.
Hartfalen
Men moet voorzichtig zijn wanneer infliximab toegediend wordt aan patiënten met licht hartfalen
(NYHA-klasse I/II). Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden en infliximab mag niet langer
gegeven worden aan patiënten die nieuwe symptomen van hartfalen ontwikkelen of bij wie de
symptomen verergeren (zie rubriek 4.3 en 4.8).
Hematologische reacties
Er zijn meldingen geweest van pancytopenie, leukopenie, neutropenie en trombocytopenie bij
patiënten die TNF-remmers, inclusief infliximab, gebruiken. Alle patiënten dienen geadviseerd te
worden om onmiddellijk medische hulp te zoeken als er klachten of verschijnselen optreden die
kunnen duiden op bloeddyscrasieën (bijvoorbeeld aanhoudende koorts, blauwe plekken, bloeding,
bleekzien). Bij patiënten met bevestigde significante hematologische afwijkingen moet stoppen met de
behandeling met infliximab overwogen worden.
Andere
Er is beperkte ervaring in verband met de veiligheid van de behandeling met infliximab bij patiënten
die chirurgische ingrepen, inclusief artroplastiek, ondergaan hebben. De lange halfwaardetijd van
infliximab dient in overweging genomen te worden wanneer een chirurgische ingreep wordt gepland.
Een patiënt die geopereerd moet worden terwijl hij/zij met infliximab behandeld wordt, dient
nauwgezet gecontroleerd te worden op infecties en adequate maatregelen moeten getroffen worden.
Gebrek aan respons op de behandeling voor de ziekte van Crohn kan wijzen op de aanwezigheid van
een vaste fibrotische strictuur die een chirurgische behandeling kan vereisen. Er is geen bewijs dat
erop wijst dat infliximab fibrotische stricturen verergert of veroorzaakt.
13
Speciale populaties
Ouderen
De incidentie van ernstige infecties bij patiënten die met infliximab zijn behandeld was hoger bij
patiënten van 65 jaar of ouder dan bij patiënten jonger dan 65 jaar. Enkele van de ernstige infecties
hadden een fatale afloop. Bij het behandelen van ouderen dient speciale aandacht te worden besteed
aan het risico op infectie (zie rubriek 4.8).
Pediatrische patiënten
Infecties
In klinische onderzoeken zijn infecties bij een grotere proportie van de pediatrische patiënten gemeld
dan bij volwassen patiënten (zie rubriek 4.8).
Vaccinaties
Het wordt aanbevolen om bij pediatrische patiënten, indien mogelijk, alle vaccinaties bij te werken
volgens de huidige richtlijnen voor vaccinatie alvorens de behandeling met infliximab te starten.
Pediatrische patiënten die met infliximab worden behandeld kunnen gelijktijdig vaccinaties krijgen,
behalve vaccinaties met levende vaccins (zie rubriek 4.5 en 4.6).
Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen
Maligniteiten, sommige met fatale afloop, zijn gemeld bij kinderen, adolescenten en jongvolwassenen
(tot 22 jaar) behandeld met TNF-remmers,
inclusief infliximab (start van de behandeling ≤
18 jaar), in
de postmarketingsituatie. Ongeveer in de helft van de gevallen ging het om een lymfoom. In de andere
gevallen ging het om verschillende maligniteiten, waaronder zeldzame maligniteiten die gewoonlijk in
verband worden gebracht met immunosuppressie. Een risico op de ontwikkeling van maligniteiten bij
kinderen en adolescenten die met TNF-remmers worden behandeld, kan niet worden uitgesloten.
Na het in de handel brengen zijn gevallen van hepatosplenisch T-cellymfoom (HSTCL) gemeld bij
patiënten die behandeld zijn met TNF-remmers, inclusief infliximab. Deze zeldzame vorm van T-
cellymfoom kent een zeer agressief ziekteverloop en is meestal fataal. Bijna alle patiënten hadden een
behandeling gehad met AZA of 6-MP samen met of vlak voor een TNF-remmer. De grote
meerderheid van de infliximab gevallen kwam voor bij patiënten met de ziekte van Crohn of colitis
ulcerosa en de meeste zijn gemeld bij adolescenten en jongvolwassen mannen. Het potentiële risico
van de combinatie van AZA of 6-MP met infliximab dient zorgvuldig te worden overwogen. Een
risico op het ontwikkelen van hepatosplenisch T-cellymfoom bij patiënten die behandeld worden met
infliximab kan niet worden uitgesloten (zie rubriek 4.8).
Natriumgehalte
Remsima bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is. Remsima wordt echter verdund in 9 mg/ml (0,9 %) natriumchlorideoplossing voor
infusie. Hiermee moet rekening gehouden worden bij patiënten die een gecontroleerd natriumdieet
volgen (zie rubriek 6.6).
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.
Bij patiënten met reumatoïde artritis, arthritis psoriatica en de ziekte van Crohn zijn er aanwijzingen
dat de gelijktijdige toediening van methotrexaat en andere immunomodulatoren de vorming van
antistoffen tegen infliximab vermindert en de plasmaconcentraties van infliximab verhoogt. De
resultaten zijn echter niet volledig betrouwbaar vanwege methodologische beperkingen bij de analyses
van de serumconcentraties van infliximab en van antistoffen tegen infliximab.
14
Corticosteroïden lijken de farmacokinetiek van infliximab niet in klinisch relevante mate te
beïnvloeden.
De combinatie van infliximab met andere biologische geneesmiddelen die worden gebruikt voor
dezelfde aandoeningen als waarvoor infliximab wordt gebruikt, waaronder anakinra en abatacept,
wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Het wordt aangeraden om levende vaccins niet gelijktijdig met infliximab toe te dienen. Ook wordt
aanbevolen levende vaccins niet te geven aan zuigelingen die
in utero
zijn blootgesteld aan infliximab,
gedurende 12 maanden na de geboorte. Als bij de zuigeling de infliximabserumconcentraties niet
waarneembaar zijn of als infliximab alleen tijdens het eerste trimester van de zwangerschap
toegediend is, dan kan eerder toedienen van een levend vaccin worden overwogen als er een duidelijk
klinisch voordeel is voor de zuigeling (zie rubriek 4.4).
Toediening van een levend vaccin aan een zuigeling die borstvoeding krijgt, terwijl de moeder
infliximab krijgt, wordt niet aangeraden tenzij bij de zuigeling de infliximabserumconcentraties niet
waarneembaar zijn (zie rubriek 4.4 en 4.6).
Therapeutische infectieuze agentia mogen niet gelijktijdig met infliximab worden toegediend (zie
rubriek 4.4).
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten het gebruik van effectieve anticonceptie overwegen om
zwangerschap te voorkomen en moeten dit voortzetten tot ten minste 6 maanden na de laatste
behandeling met infliximab.
Zwangerschap
Het matige aantal van prospectief verzamelde, aan infliximab blootgestelde zwangerschappen
resulterend in een levendgeborene met bekende uitkomsten, waaronder ongeveer 1.100 blootgesteld
tijdens het eerste trimester, wijst niet op een toename in het aantal misvormingen bij de pasgeborene.
Gebaseerd op een observationeel onderzoek in Noord-Europa werd een verhoogd risico waargenomen
(OR, 95%-BI; p-waarde) op keizersnede (1,50, 1,14-1,96; p = 0,0032), premature geboorte (1,48, 1,05-
2,09; p = 0,024), klein voor duur van de zwangerschap (2,79, 1,54-5,04; p = 0,0007) en laag
geboortegewicht (2,03, 1,41-2,94; p = 0,0002) bij vrouwen die tijdens de zwangerschap aan infliximab
waren blootgesteld (met of zonder immunomodulatoren/corticosteroïden, 270 zwangerschappen)
vergeleken met vrouwen die waren blootgesteld aan alleen immunomodulatoren en/of corticosteroïden
(6.460 zwangerschappen). De potentiële bijdrage van blootstelling aan infliximab en/of de ernst van de
onderliggende ziekte bij deze uitkomsten blijft onduidelijk.
Aangezien infliximab TNF
α
remt, kan de toediening van infliximab gedurende de zwangerschap de
normale immuunreacties van de pasgeborene aantasten. In een toxiciteitsonderzoek naar de
ontwikkeling dat uitgevoerd werd op muizen, waarbij een analoge antistof werd gebruikt die de
functionele activiteit van muriene TNF
α
selectief remt, was er geen aanwijzing van maternale
toxiciteit, embryotoxiciteit of teratogeniteit (zie rubriek 5.3).
De beschikbare klinische ervaring is beperkt. Infliximab moet tijdens de zwangerschap alleen gebruikt
worden wanneer er een duidelijke noodzaak is.
Infliximab passeert de placenta en is bij zuigelingen tot 12 maanden na de geboorte in het serum
gedetecteerd. Na
in utero
blootstelling aan infliximab kunnen zuigelingen een verhoogd risico hebben
op een infectie, waaronder een ernstige gedissemineerde infectie die fataal kan worden. Toediening
van levende vaccins (bijvoorbeeld BCG-vaccin) aan zuigelingen die
in utero
aan infliximab zijn
15
blootgesteld, wordt niet aanbevolen gedurende 12 maanden na de geboorte (zie rubriek 4.4 en 4.5). Als
bij de zuigeling de infliximabserumconcentraties niet waarneembaar zijn of als infliximab alleen
tijdens het eerste trimester van de zwangerschap toegediend is, dan kan eerder toedienen van een
levend vaccin worden overwogen als er een duidelijk klinisch voordeel is voor de zuigeling. Daarnaast
zijn ook gevallen van agranulocytose gemeld (zie rubriek 4.8).
Borstvoeding
Beperkte gegevens uit gepubliceerde literatuur laten zien dat lage concentraties infliximab zijn
waargenomen in de moedermelk tot en met 5 % van de serumconcentratie van de moeder Infliximab is
ook waargenomen in serum van zuigelingen na blootstelling aan infliximab via moedermelk. Omdat
infliximab grotendeels wordt afgebroken in het maag-darmstelsel en daarom systemische blootstelling
laag wordt geacht in een zuigeling die borstvoeding krijgt, wordt toediening van levende vaccins aan
een zuigeling die borstvoeding krijgt, terwijl de moeder infliximab krijgt, niet aangeraden tenzij de
infliximabserumconcentraties bij de zuigeling niet waarneembaar zijn. Het kan worden overwogen om
infliximab te gebruiken wanneer borstvoeding wordt gegeven.
Vruchtbaarheid
Er zijn onvoldoende preklinische gegevens om conclusies over de effecten van infliximab op
vruchtbaarheid en de algemene voortplantingsfunctie te trekken (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Remsima kan geringe invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen. Duizeligheid kan optreden na toediening van infliximab (zie rubriek 4.8).
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Bovensteluchtweginfectie was de meest voorkomende, in klinisch onderzoek gemelde bijwerking die
optrad bij 25,3% van de met infliximab behandelde patiënten tegen 16,5% van de controlepatiënten.
De ernstigste bijwerkingen bij gebruik van TNF-remmers die gemeld zijn voor infliximab zijn HBV-
reactivatie, CHF (congestief hartfalen), ernstige infecties (waaronder sepsis, opportunistische infecties
en tbc), serumziekte (vertraagde overgevoeligheidsreacties), hematologische reacties, systemische
lupus erythematosus/lupusachtig syndroom, demyeliniserende aandoeningen, lever- en
galaandoeningen, lymfoom, HSTCL, leukemie, merkelcelcarcinoom, melanoom, pediatrische
maligniteit, sarcoïdose/sarcoïdachtige reactie, intestinaal of perianaal abces (bij de ziekte van Crohn)
en ernstige infusiereacties (zie rubriek 4.4).
Overzicht van bijwerkingen
Tabel 1 geeft zowel de bijwerkingen weer die gebaseerd zijn op de ervaring die werd opgedaan tijdens
klinische onderzoeken als bijwerkingen, sommige met een fatale afloop, die gemeld zijn na het in de
handel brengen van infliximab. Binnen de systeem/orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht
per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (≥
1/10); vaak
(≥
1/100,
< 1/10); soms
(≥
1/1.000, <
1/100); zelden (≥
1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); niet
bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep
worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 1
Bijwerkingen tijdens klinische onderzoeken en na het in de handel brengen
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer vaak:
Virale infecties (bijvoorbeeld griep, herpesvirusinfectie).
Vaak:
Bacteriële infecties (bijvoorbeeld sepsis, cellulitis, abcessen).
16
Tuberculose, schimmelinfecties (bijvoorbeeld candidiasis,
onychomycose).
Zelden:
Meningitis, opportunistische infecties (zoals invasieve
schimmelinfecties [pneumocystose, histoplasmose, aspergillose,
coccidioïdomycose, cryptokokkose, blastomycose], bacteriële
infecties [atypische mycobacteriële infectie, listeriose, salmonellose]
en virale infecties [cytomegalovirus]), parasitaire infecties,
reactivering van hepatitis B.
Niet bekend:
Vaccin doorbraakinfectie (na
in utero
blootstelling aan infliximab)*.
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Zelden:
Lymfoom, non-hodgkinlymfoom, hodgkinlymfoom, leukemie,
melanoom, baarmoederhalskanker.
Hepatosplenisch T-cellymfoom (vooral bij adolescenten en
Niet bekend:
jongvolwassen mannen met de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa),
merkelcelcarcinoom, Kaposi-sarcoom..
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak:
Neutropenie, leukopenie, anemie, lymfadenopathie.
Soms:
Trombocytopenie, lymfopenie, lymfocytose.
Zelden:
Agranulocytose (inclusief bij zuigelingen die
in utero
zijn
blootgesteld aan infliximab), trombotische trombocytopenische
purpura, pancytopenie, hemolytische anemie, idiopathische
trombocytopenische purpura.
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak:
Symptoom bij respiratoire allergie.
Soms:
Anafylactische reactie, lupusachtig syndroom, serumziekte of op
serumziekte lijkende reactie.
Zelden:
Anafylactische shock, vasculitis, sarcoïd-achtige reactie.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Soms:
Dyslipidemie
Psychische stoornissen
Vaak:
Depressie, slapeloosheid.
Soms:
Amnesie, agitatie, verwardheid, slaperigheid, nervositeit.
Zelden:
Apathie.
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Hoofdpijn.
Vaak:
Vertigo, duizeligheid, hypesthesie, paresthesie.
Soms:
Convulsies, neuropathie.
Zelden:
Myelitis transversa, demyeliniserende aandoeningen van het centrale
zenuwstelsel (multipele sclerose-achtige ziekte en neuritis optica),
demyeliniserende aandoeningen van het perifere zenuwstelsel (zoals
het syndroom van Guillain-Barré, chronische inflammatoire
demyeliniserende polyneuropathie en multifocale motorische
neuropathie).
Niet bekend:
Cerebrovasculaire accidenten die vrijwel gelijktijdig voorkomen met
de infusie.
Oogaandoeningen
Vaak:
Conjunctivitis.
Soms:
Keratitis, periorbitaal oedeem, hordeolum.
Zelden:
Endoftalmitis.
Niet bekend:
Tijdelijk visusverlies, tijdens of binnen 2 uur na de infusie.
Hartaandoeningen
Vaak:
Tachycardie, palpitaties.
Soms:
Hartfalen (nieuw of verergering), aritmie, syncope, bradycardie.
Zelden:
Cyanose, pericardeffusie.
Niet bekend:
Myocardischemie/myocardinfarct.
Soms:
17
Bloedvataandoeningen
Vaak:
Hypotensie, hypertensie, ecchymose, opvliegers, flushing.
Soms:
Perifere ischemie, tromboflebitis, hematoom.
Zelden:
Circulatiefalen, petechiën, vasospasme.
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zeer vaak:
Bovensteluchtweginfectie, sinusitis.
Vaak:
Ondersteluchtweginfectie (bv. bronchitis, pneumonie), dyspneu,
epistaxis.
Soms:
Pulmonaal oedeem, bronchospasme, pleuritis, pleurale effusie.
Zelden:
Interstitiële longziekte (inclusief snel progressieve ziekte,
longfibrose en pneumonitis).
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Abdominale pijn, misselijkheid.
Vaak:
Gastro-intestinale hemorragie, diarree, dyspepsie, gastro-
oesofageale reflux, obstipatie.
Soms:
Intestinale perforatie, intestinale stenose, diverticulitis, pancreatitis,
cheilitis.
Lever- en galaandoeningen
Vaak:
Abnormale hepatische functie, verhoogde transaminasen.
Soms:
Hepatitis, hepatocellulaire beschadiging, cholecystitis.
Zelden:
Auto-immuunhepatitis, geelzucht.
Niet bekend:
Leverfalen.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak:
De eerste symptomen of verergering van psoriasis inclusief psoriasis
pustulosa (hoofdzakelijk handpalmen en voetzolen), urticaria,
uitslag, pruritus, hyperhidrose, droge huid, fungale dermatitis,
eczeem, alopecia.
Soms:
Bulleuze eruptie, seborroe, rosacea, huidpapilloom, hyperkeratose,
abnormale huidpigmentatie.
Zelden:
Toxische epidermale necrolyse, syndroom van Stevens-Johnson,
erythema multiforme, furunculose, lineaire IgA bulleuze dermatose
(LABD), acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose (AGEP),
lichenoïde reacties.
Niet bekend:
Verergering van symptomen van dermatomyositis.
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak:
Artralgie, myalgie, rugpijn.
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak:
Urineweginfectie.
Soms:
Pyelonefritis.
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Soms:
Vaginitis.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak:
Aan infusie gerelateerde reactie, pijn.
Vaak:
Pijn op de borst, vermoeidheid, koorts, reactie op de injectieplaats,
koude rillingen, oedeem.
Soms:
Verstoord genezingsproces.
Zelden:
Granulomateuze laesie.
Onderzoeken
Soms:
Positieve autoantistoftest.
Zelden:
Abnormale complementfactor.
* Inclusief rundertuberculose (gedissemineerde BCG-infectie), zie rubriek 4.4
18
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Aan infusie gerelateerde reacties
Tijdens klinische onderzoeken werd een aan infusie gerelateerde reactie gedefinieerd als een
bijwerking die optreedt tijdens een infusie of binnen 1 uur na een infusie. Tijdens klinische fase III-
onderzoeken ervoer 18% van de met infliximab behandelde patiënten tegenover 5% van de met
placebo behandelde patiënten, een aan infusie gerelateerde reactie. In zijn algemeenheid had van de
patiënten die monotherapie met infliximab kregen een grotere proportie een infusiegerelateerde reactie
dan van de patiënten die infliximab gelijktijdig met immunomodulatoren kregen. Bij ongeveer 3% van
de patiënten werd de behandeling vanwege infusiegerelateerde reacties stopgezet en alle patiënten
herstelden met of zonder medische behandeling. Van de met infliximab behandelde patiënten die
tijdens de inductieperiode tot en met week 6 een infusiereactie kregen, had 27% een infusiereactie
tijdens de onderhoudsperiode van week 7 tot en met week 54. Van de patiënten die tijdens de
inductieperiode geen infusiereactie kregen, had 9% een infusiereactie tijdens de onderhoudsperiode.
In een klinisch onderzoek bij patiënten met reumatoïde artritis (ASPIRE) moesten de eerste 3 infusies
gedurende 2 uur worden toegediend. Bij patiënten die geen ernstige infusiereacties kregen, kon de
duur van volgende infusies worden bekort naar niet minder dan 40 minuten. In dit onderzoek kreeg
zesenzestig procent van de patiënten (686/1040) ten minste één verkorte infusie van 90 minuten of
minder en 44% van de patiënten (454/1040) ten minste één verkorte infusie van 60 minuten of minder.
Van de met infliximab behandelde patiënten die ten minste één verkorte infusie kregen, kwamen aan
infusie gerelateerde reacties voor bij 15% van de patiënten en ernstige infusiereacties bij 0,4% van de
patiënten.
In een klinisch onderzoek bij patiënten met de ziekte van Crohn (SONIC) kwamen aan infusie
gerelateerde reacties voor bij 16,6% (27/163) van de patiënten die monotherapie met infliximab
kregen, bij 5% (9/179) van de patiënten die infliximab in combinatie met AZA kregen, en bij 5,6%
(9/161) van de patiënten die monotherapie met AZA kregen. Er kwam één ernstige infusiereactie
(<1%) voor bij een patiënt op monotherapie met infliximab.
Bij postmarketingervaring zijn gevallen van anafylactoïde reacties, waaronder larynx-/farynxoedeem
en ernstig bronchospasme en convulsies, geassocieerd met de toediening van infliximab (zie rubriek
4.4). Gevallen van tijdelijk visusverlies tijdens of binnen 2 uur na de infusie met infliximab zijn
gemeld. Gevallen (waarvan sommige met dodelijke afloop) van myocardischemie/-infarct en aritmie
zijn gemeld, sommige vrijwel gelijktijdig voorkomend met infusie van infliximab; ook
cerebrovasculaire accidenten zijn gemeld die vrijwel gelijktijdig voorkomen met de infusie van
infliximab.
Infusiereacties na herbehandeling met infliximab
Een klinisch onderzoek bij patiënten met milde tot ernstige psoriasis werd opgezet om de
werkzaamheid en veiligheid te beoordelen van langdurige onderhoudsbehandeling vergeleken met
herbehandeling met een inductiebehandeling van infliximab (maximaal vier infusies na 0, 2, 6 en
14 weken) bij opvlamming van de ziekte. Patiënten kregen tegelijkertijd geen andere
immunosuppressieve behandeling. In de herbehandelingsgroep ondervonden 4% (8/219) van de
patiënten een ernstige infusiereactie vergeleken met <1% (1/122) bij onderhoudsbehandeling. De
meerderheid van de ernstige infusiereacties trad op tijdens de tweede infusie in week 2. Het interval
tussen de laatste onderhoudsdosis en de eerste herinductie-dosis varieerde van 35-231 dagen.
Symptomen omvatten, maar waren niet beperkt tot, dyspneu, urticaria, gezichtsoedeem en hypotensie.
In alle gevallen werd behandeling met infliximab gestopt en/of een andere behandeling ingesteld
waardoor de klachten en symptomen volledig verdwenen.
Vertraagde overgevoeligheid
Tijdens klinische onderzoeken kwamen vertraagde overgevoeligheidsreacties soms voor na
infliximab-vrije intervallen van minder dan 1 jaar. Tijdens onderzoek in verband met psoriasis
19
kwamen vertraagde overgevoeligheidsreacties voor in een vroeg stadium van de therapie. Klachten en
verschijnselen waren onder meer myalgie en/of artralgie met koorts en/of rash. Sommige patiënten
hadden ook pruritus, oedeem van gezicht, handen of lippen, dysfagie, urticaria, keelpijn en hoofdpijn.
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar over de incidentie van vertraagde
overgevoeligheidsreacties na infliximab-vrije intervallen van meer dan 1 jaar, maar beperkte gegevens
uit klinische onderzoeken wijzen op een verhoogd risico voor vertraagde overgevoeligheid bij een
langer infliximab-vrij interval (zie rubriek 4.4).
Tijdens een 1 jaar durend klinisch onderzoek met herhaalde toediening bij patiënten met de ziekte van
Crohn (ACCENT I-onderzoek), bedroeg de incidentie van op serumziekte lijkende reacties 2,4%.
Immunogeniteit
Patiënten die antistoffen ontwikkelden tegen infliximab waren vatbaarder voor het ontwikkelen van
aan infusie gerelateerde reacties (ongeveer 2-3-voudig). Gelijktijdig gebruik van immunosuppressieve
agentia bleek de frequentie van aan infusie gerelateerde reacties te verminderen.
Tijdens klinische onderzoeken met eenmalige en meervoudige doseringen infliximab van 1 tot
20 mg/kg zijn antistoffen tegen infliximab waargenomen bij 14% van de patiënten die een
immunosuppressieve therapie kregen en bij 24% van de patiënten die geen immunosuppressieve
therapie kregen. Bij patiënten met reumatoïde artritis die de aanbevolen dosis voor herbehandeling
samen met methotrexaat toegediend kregen, ontwikkelde 8% van de patiënten antistoffen tegen
infliximab. Bij patiënten met arthritis psoriatica die 5 mg/kg met of zonder methotrexaat kregen, zijn
antistoffen aangetroffen in totaal bij 15% van de patiënten (antistoffen kwamen voor bij 4% van de
patiënten die methotrexaat kregen en bij 26% van de patiënten die geen methotrexaat kregen bij de
uitgangssituatie). Bij patiënten met de ziekte van Crohn die een onderhoudsbehandeling kregen,
kwamen antistoffen tegen infliximab in totaal voor bij 3,3% van de patiënten die immunosuppressiva
kregen en bij 13,3% van de patiënten die geen immunosuppressiva kregen. De incidentie van
antistoffen lag 2-3 maal hoger voor patiënten die episodisch behandeld zijn. Vanwege
methodologische beperkingen sloot een negatieve test de aanwezigheid van antistoffen tegen
infliximab niet uit. Bij sommige patiënten die hoge antistoftiters tegen infliximab ontwikkelden, bleek
een verminderde werkzaamheid. Bij patiënten met psoriasis die een onderhoudsbehandeling met
infliximab kregen in afwezigheid van gelijktijdige immunomodulatoren, ontwikkelde ongeveer 28%
antistoffen tegen infliximab (zie rubriek 4.4: ‘Infusiereacties en overgevoeligheid’).
Infecties
Tuberculose, bacteriële infecties, waaronder sepsis en pneumonie, invasieve schimmelinfecties, virale
en andere opportunistische infecties zijn waargenomen bij patiënten die infliximab kregen. Sommige
van deze infecties hadden een fatale afloop: de meest frequent gemelde opportunistische infecties met
een mortaliteit van > 5% zijn onder meer pneumocystose, candidiase, listeriose en aspergillose (zie
rubriek 4.4).
Tijdens klinische onderzoeken werd 36% van de met infliximab behandelde patiënten behandeld voor
infecties, tegenover 25% van de met placebo behandelde patiënten.
Tijdens klinisch onderzoek bij reumatoïde artritis lag de incidentie van ernstige infecties, waaronder
pneumonie, hoger bij patiënten die zijn behandeld met infliximab plus methotrexaat in vergelijking
met patiënten die zijn behandeld met methotrexaat alleen, in het bijzonder bij doses van 6 mg/kg of
meer (zie rubriek 4.4).
Onder de bijwerkingen die spontaan zijn gemeld na het in de handel brengen, waren infecties de meest
voorkomende ernstige bijwerking, soms met fatale afloop. Bijna 50% van de gemelde
overlijdensgevallen werd geassocieerd met infectie. Gevallen van tuberculose, soms fataal, waaronder
miliaire tuberculose en extrapulmonale tuberculose, zijn gerapporteerd (zie rubriek 4.4).
20
Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen
Tijdens klinische onderzoeken met infliximab, waarbij 5.780 patiënten zijn behandeld, wat
overeenkomt met 5.494 patiëntjaren, zijn 5 gevallen van lymfoom en 26 non-lymfoom maligniteiten
vastgesteld in vergelijking met geen lymfomen en 1 non-lymfoom maligniteit bij 1.600 met placebo
behandelde patiënten, wat overeenkomt met 941 patiëntjaren.
Tijdens langdurige tot 5 jaar durende veiligheidsfollow-up van klinische onderzoeken met infliximab,
wat overeenkomt met 6.234 patiëntjaren (3.210 patiënten), zijn 5 gevallen van lymfoom en
38 gevallen van non-lymfoom maligniteiten gemeld.
Gevallen van maligniteiten, waaronder lymfoom, zijn ook postmarketing gerapporteerd (zie
rubriek 4.4).
Tijdens een verkennend klinisch onderzoek onder patiënten met matige tot ernstige COPD die op dat
moment rokers of ex-rokers waren, zijn 157 volwassen patiënten behandeld met infliximab met een
dosering die gelijk was aan de dosering gebruikt bij reumatoïde artritis en de ziekte van Crohn. Negen
van deze patiënten ontwikkelden maligniteiten, waaronder 1 lymfoom. De mediane duur van follow-
up bedroeg 0,8 jaar (incidentie 5,7% [95%-BI 2,65%-10,6%]. Er werd één maligniteit vastgesteld
onder 77 controlepatiënten (mediane duur van follow-up 0,8 jaar; incidentie 1,3% [95%-BI
0,03%-7,0%]). De meeste maligniteiten ontwikkelden zich in de longen of het hoofd en de hals/nek.
Een retrospectief cohortonderzoek op basis van bevolkingsgroepen toonde een verhoogde incidentie
aan van baarmoederhalskanker bij vrouwen met reumatoïde artritis die behandeld zijn met infliximab
in vergelijking met patiënten die naïef waren voor biologicals of met de bevolking in het algemeen,
inclusief vrouwen ouder dan 60 jaar (zie rubriek 4.4).
Daarnaast zijn postmarketinggevallen van hepatosplenisch T-cellymfoom gemeld bij patiënten die
behandeld zijn met infliximab, waarbij de grote meerderheid van de gevallen zich voordeed bij de
ziekte van Crohn en colitis ulcerosa en van wie de meesten adolescente of jongvolwassen mannen
waren (zie rubriek 4.4).
Hartfalen
In een fase II-onderzoek om infliximab te evalueren met betrekking tot CHF werd een hogere
incidentie van overlijden ten gevolge van verergering van hartfalen vastgesteld bij patiënten die met
infliximab behandeld zijn, in het bijzonder bij degenen die behandeld zijn met de hoge dosis van
10 mg/kg (d.w.z. twee keer de maximale toegelaten dosis). In dit onderzoek kregen 150 patiënten met
CHF van NYHA-klasse III-IV (linkerventrikelejectiefractie
≤
35%) 3 infusies met 5 mg/kg of
10 mg/kg infliximab of placebo gedurende 6 weken. In week 38 waren 9 van 101 patiënten die met
infliximab behandeld zijn, overleden (2 die 5 mg/kg toegediend kregen en 7 die 10 mg/kg toegediend
kregen) tegenover één sterfgeval onder de 49 patiënten die placebo toegediend kregen.
Tijdens postmarketingervaring zijn er gevallen gerapporteerd van verergerend hartfalen, met of zonder
identificeerbare precipiterende factoren bij patiënten die infliximab toegediend kregen. Er zijn
eveneens postmarketinggevallen gerapporteerd van beginnend hartfalen, waaronder hartfalen bij
patiënten zonder bekende vooraf bestaande hartaandoeningen. Sommigen van deze patiënten waren
jonger dan 50 jaar.
Lever- en galaandoeningen
Tijdens klinische onderzoeken zijn lichte of matige ALAT- en ASAT-verhogingen waargenomen bij
patiënten die infliximab kregen zonder progressie naar ernstige leverschade. Verhogingen van
ALAT
≥
5 x Upper Limit of Normal (ULN) zijn waargenomen (zie Tabel 2). Verhogingen van
aminotransferasen zijn waargenomen (ALAT vaker dan ASAT) bij een grotere proportie patiënten die
infliximab kregen dan bij controlegroepen, zowel wanneer infliximab gegeven werd als monotherapie
als wanneer het gebruikt werd in combinatie met andere immunosuppressieve agentia. De meeste
21
aminotransferase-afwijkingen waren van voorbijgaande aard. Nochtans ondervond een klein aantal
patiënten langer aanhoudende verhogingen. Over het algemeen waren patiënten die ALAT- en ASAT-
verhogingen ontwikkelden asymptomatisch, en de afwijkingen namen af of verdwenen bij zowel
voortzetting als stopzetting van infliximab, ofwel wijziging van gelijktijdige therapie. Bij
postmarketingsurveillance zijn gevallen van geelzucht en hepatitis, sommige met kenmerken van auto-
immuunhepatitis, gemeld bij patiënten die infliximab kregen (zie rubriek 4.4).
Tabel 2
Proportie patiënten met verhoogde ALAT-activiteit tijdens klinische onderzoeken
Mediane follow-up
Indicatie
Aantal patiënten
3
≥
3 x ULN
≥
5 x ULN
(wkn)
4
inflixima
inflixima
inflixima
inflixima
placebo
placebo
placebo
placebo
b
b
b
b
Reumatoïde
375
1.087
58,1
58,3
3,2%
3,9%
0,8%
0,9%
artritis
1
Ziekte van
324
1.034
53,7
54,0
2,2%
4,9%
0,0%
1,5%
Crohn
2
Ziekte van
Crohn bij
N/A
139
N/A
53,0
N/A
4,4%
N/A
1,5%
pediatrische
patiënten
Colitis
242
482
30,1
30,8
1,2%
2,5%
0,4%
0,6%
ulcerosa
Colitis
ulcerosa bij
N/A
60
N/A
49,4
N/A
6,7%
N/A
1,7%
pediatrische
patiënten
Spondylitis
76
275
24,1
101,9
0,0%
9,5%
0,0%
3,6%
ankylosans
Arthritis
98
191
18,1
39,1
0,0%
6,8%
0,0%
2,1%
psoriatica
Plaque
281
1.175
16,1
50,1
0,4%
7,7%
0,0%
3,4%
psoriasis
1 Placebopatiënten kregen methotrexaat terwijl infliximabpatiënten zowel infliximab als methotrexaat
kregen.
2 Placebopatiënten in de 2 fase III-onderzoeken naar de ziekte van Crohn, ACCENT I en ACCENT II,
kregen een startdosis van 5 mg/kg infliximab bij aanvang van het onderzoek en zijn op placebo gezet
in de onderhoudsfase. Patiënten die gerandomiseerd zijn aan de placebo-onderhoudsgroep en daarna
overschakelden op infliximab zijn geïncludeerd in de infliximabgroep tijdens de ALAT-analyse. In
het fase IIIb-onderzoek bij de ziekte van Crohn (SONIC) kregen placebo-patiënten naast infusies met
infliximab-placebo eveneens AZA 2,5 mg/kg/dag als actieve controle.
3 Aantal patiënten geëvalueerd voor ALAT.
4 Mediane follow-up is gebaseerd op de behandelde patiënten.
Antinucleaire antistoffen (ANA)/anti-dubbelstrengs DNA (dsDNA) antistoffen
Tijdens klinische onderzoeken heeft ongeveer de helft van de met infliximab behandelde patiënten die
bij de uitgangssituatie van het onderzoek negatief bleken voor ANA, positieve ANA ontwikkeld in de
loop van het onderzoek, tegenover ongeveer 1/5 van de met placebo behandelde patiënten. Onlangs
zijn anti-dsDNA-antistoffen waargenomen in ongeveer 17% van de met infliximab behandelde
patiënten, tegenover 0% van de met placebo behandelde patiënten. Bij de laatste evaluatie bleef
57% van de met infliximab behandelde patiënten positief voor anti-dsDNA. Gevallen van lupus of
lupusachtige syndromen kwamen echter niet vaak voor (zie rubriek 4.4).
22
Pediatrische patiënten
Patiënten met juveniele reumatoïde artritis
Infliximab werd onderzocht tijdens een klinisch onderzoek onder 120 patiënten (leeftijdscategorie:
4-17 jaar) met actieve juveniele reumatoïde artritis ondanks methotrexaat. Patiënten kregen 3 of
6 mg/kg infliximab als inductietherapie van 3 doses (respectievelijk week 0, 2, 6 of week 14, 16, 20),
gevolgd door onderhoudstherapie om de 8 weken, in combinatie met methotrexaat.
Infusiereacties
Infusiereacties kwamen voor bij 35% van de patiënten met juveniele reumatoïde artritis die 3 mg/kg
kregen vergeleken met 17,5% van de patiënten die 6 mg/kg kregen. Bij de groep die 3 mg/kg
infliximab kreeg, hadden 4 van de 60 patiënten een ernstige infusiereactie en 3 patiënten rapporteerden
een mogelijke anafylactische reactie (waarvan 2 behoorden tot de ernstige infusiereacties). Bij de
groep die 6 mg/kg kreeg, hadden 2 van de 57 patiënten een ernstige infusiereactie, van wie één een
mogelijke anafylactische reactie (zie rubriek 4.4).
Immunogeniteit
Antistoffen tegen infliximab ontwikkelden zich bij 38% van de patiënten die 3 mg/kg kregen
vergeleken met 12% van de patiënten die 6 mg/kg kregen. De antistoftiters waren opvallend hoger
voor de 3 mg/kg groep vergeleken met de 6 mg/kg groep.
Infecties
Infecties kwamen voor bij 68% (41/60) van de kinderen die 3 mg/kg kregen gedurende 52 weken, bij
65% (37/57) van de kinderen die 6 mg/kg infliximab kregen gedurende 38 weken en bij 47% (28/60)
van de kinderen die placebo kregen gedurende 14 weken (zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten met de ziekte van Crohn
Tijdens het REACH-onderzoek zijn de volgende bijwerkingen vaker gemeld bij pediatrische patiënten
met de ziekte van Crohn (zie rubriek 5.1) dan bij volwassen patiënten met de ziekte van Crohn: anemie
(10,7%), bloed in de feces (9,7%), leukopenie (8,7%), flush (8,7%), virale infectie (7,8%), neutropenie
(6,8%), bacteriële infectie (5,8%) en allergische reactie van de luchtwegen (5,8%). Daarnaast werd
botbreuk (6,8%) gemeld, echter een causaal verband is niet vastgesteld. Andere speciale bevindingen
worden hieronder besproken.
Infusiegerelateerde reacties
17,5% van de gerandomiseerde patiënten uit het REACH-onderzoek ondervond 1 of meer
infusiereacties. Er waren geen ernstige infusiereacties en 2 patiënten in het REACH-onderzoek hadden
niet-ernstige anafylactische reacties.
Immunogeniteit
Antistoffen tegen infliximab zijn waargenomen bij 3 (2,9%) pediatrische patiënten.
Infecties
Tijdens het REACH-onderzoek zijn infecties gemeld bij 56,3% van gerandomiseerde patiënten die met
infliximab zijn behandeld. Infecties zijn vaker gemeld bij patiënten die q8 weken infusies kregen
tegenover patiënten die q12 weken infusies kregen (respectievelijk 73,6% en 38,0%), terwijl ernstige
infecties zijn gemeld bij 3 patiënten in de groep van de q8 weken onderhoudsbehandeling en bij
4 patiënten in de groep van de q12 weken onderhoudsbehandeling. De meest gemelde infecties waren
infectie van de bovenste luchtwegen en faryngitis, en de meest gemelde ernstige infectie was abces.
Drie gevallen van pneumonie (1 ernstig) en 2 gevallen van herpes zoster (beide niet-ernstig) zijn
gemeld.
23
Pediatrische patiënten met colitis ulcerosa
In zijn algemeenheid waren de gemelde bijwerkingen in de onderzoeken naar colitis ulcerosa bij
pediatrische patiënten (C0168T72) en colitis ulcerosa bij volwassen patiënten (ACT 1 en ACT 2)
consistent. In C0168T72 waren de meest gemelde bijwerkingen bovensteluchtweginfectie, faryngitis,
buikpijn, koorts en hoofdpijn. De meest voorkomende bijwerking was verergering van de colitis
ulcerosa; de incidentie hiervan was hoger in groep patiënten van de q12 weken
onderhoudsbehandeling dan in de groep patiënten van de q8 weken onderhoudsbehandeling.
Infusiegerelateerde reacties
In totaal kregen 8 (13,3%) van de 60 behandelde patiënten één of meer infusiereacties, met 4 van de 22
(18,2%) in de groep van de q8 weken onderhoudsbehandeling en 3 van de 23 (13,0%) in de groep van
de q12 weken onderhoudsbehandeling. Er zijn geen ernstige infusiereacties gemeld. Alle
infusiereacties waren licht of matig van intensiteit.
Immunogeniteit
Bij 4 (7,7%) patiënten zijn tot en met week 54 antilichamen tegen infliximab gedetecteerd.
Infecties
Infecties zijn gemeld bij 31 (51,7%) van de 60 in C0168T72 behandelde patiënten en 22 (36,7%)
hadden orale of parenterale antimicrobiële behandeling nodig. De proportie patiënten met infecties in
C0168T72 was vergelijkbaar met die in het onderzoek bij pediatrische patiënten met de ziekte van
Crohn (REACH), maar groter dan de proportie in de onderzoeken bij volwassenen met colitis ulcerosa
(ACT 1 en ACT 2). De totale incidentie van infecties in C0168T72 was 13/22 (59%) in de groep van
de q8 weken onderhoudsbehandeling en 14/23 (60,9%) in de groep van de q12 weken
onderhoudsbehandeling. Bovensteluchtweginfectie (7/60 [12%]) en faryngitis (5/60 [8%]) waren de
meest gemelde luchtweginfecties. Ernstige infecties zijn gemeld bij 12% (7/60) van alle behandelde
patiënten.
In dit onderzoek waren er meer patiënten in de leeftijdsgroep 12-17 jaar dan in de leeftijdsgroep
6-11 jaar (45/60 [75,0%]) vs.15/60 [25,0%]). Hoewel het aantal patiënten in elke subgroep te klein is
om definitieve conclusies te trekken over het effect van leeftijd op het veiligheidsprofiel, was er in de
jongere leeftijdsgroep een grotere proportie patiënten met ernstige bijwerkingen en stopzetting wegens
bijwerkingen dan in de oudere leeftijdsgroep. Hoewel de proportie patiënten met infecties in de
jongere leeftijdsgroep ook groter was, waren voor ernstige infecties de proporties in de twee
leeftijdsgroepen vergelijkbaar. In zijn algemeenheid waren de bijwerkingen en infusiereacties voor de
leeftijdsgroepen 6-11 jaar en 12-17 jaar proportioneel vergelijkbaar.
Postmarketingervaring
Spontane, ernstige post-marketing bijwerkingen van infliximab bij de pediatrische populatie waren
onder andere maligniteiten inclusief hepatosplenische T-cellymfomen, voorbijgaande afwijkingen van
leverenzymen, lupusachtige syndromen en positieve auto-antistoffen (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Andere speciale populaties
Ouderen
In klinische onderzoeken naar reumatoïde artritis was de incidentie van ernstige infecties bij patiënten
die behandeld zijn met infliximab en methotrexaat hoger bij patiënten van 65 jaar en ouder (11,3%)
dan bij patiënten jonger dan 65 jaar (4,6%). Bij patiënten die behandeld zijn met alleen methotrexaat
was de incidentie van ernstige infecties 5,2% bij patiënten van 65 jaar en ouder vergeleken met 2,7%
bij patiënten jonger dan 65 jaar (zie rubriek 4.4).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
24
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd. Eenmalige doses van maximaal 20 mg/kg zijn
toegediend zonder toxische effecten.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Immunosuppressiva, tumornecrosefactor-alfa(TNF
α
)-antagonisten,
ATC-code: L04AB02
Remsima is een biosimilar. Gedetailleerde informatie is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
Werkingsmechanisme
Infliximab is een chimerische humaan-muriene monoklonale antistof die zich met hoge affiniteit bindt
aan zowel oplosbare als transmembrane vormen van TNF
α
, maar niet aan lymfotoxine
α (TNF
β
).
Farmacodynamische effecten
Infliximab remt de functionele activiteit van TNF
α
in een grote verscheidenheid van biologische
in
vitro-testen.
Infliximab voorkwam ziekten bij transgene muizen die polyartritis ontwikkelen als gevolg
van de constitutieve expressie van humaan TNF
α
en zorgde ervoor dat versleten gewrichten genazen
indien toegediend na het begin van de ziekte.
In vivo
vormt infliximab snel stabiele complexen met
humaan TNF
α
, een proces dat parallel met het verlies van TNF
α
-bioactiviteit verloopt.
Verhoogde concentraties van TNF
α
zijn gevonden in de gewrichten van patiënten met reumatoïde
artritis en correleren met verhoogde ziekteactiviteit. Bij reumatoïde artritis verminderde de
behandeling met infliximab de infiltratie van ontstekingscellen in ontstoken delen van het gewricht
evenals de expressie van moleculen die een intermediaire rol spelen bij cellulaire adhesie,
chemoattractie en weefseldegradatie. Na een behandeling met infliximab vertoonden de patiënten een
verlaagd gehalte van interleukine 6 (IL-6) en C-reactive protein (CRP) in serum, en vertoonden
patiënten met reumatoïde artritis met een verlaagd hemoglobinegehalte een toegenomen
hemoglobinegehalte, in vergelijking met de uitgangssituatie. Perifere bloedlymfocyten vertoonden
verder geen significante vermindering in aantal of in proliferatieve reacties bij
in vitro
mitogene
stimulatie in vergelijking met cellen van niet-behandelde patiënten. Bij patiënten met psoriasis gaf de
behandeling met infliximab aanleiding tot vermindering van epidermale inflammatie en normalisatie
van de differentiatie van keratinocyten in psoriatische plaques. Bij arthritis psoriatica verminderde
kortdurende behandeling met infliximab het aantal T-cellen en bloedvaten in het synovium en de
psoriatische huid.
Histologische evaluatie van biopten van de dikke darm, verkregen vóór en 4 weken na toediening van
infliximab, toonden een aanzienlijke vermindering van aantoonbaar TNF
α
aan. Behandeling met
infliximab van patiënten met de ziekte van Crohn is tevens gerelateerd aan een aanzienlijke
vermindering van de vaak verhoogde serumontstekingsmarker, CRP. Het totale aantal perifere witte
bloedcellen onderging minimale wijziging bij patiënten die met infliximab zijn behandeld, hoewel
wijzigingen in lymfocyten, monocyten en neutrofielen verschuivingen lieten zien naar de normale
grenzen. Perifere bloedmononucleaire cellen (PBMC) van met infliximab behandelde patiënten
toonden onverminderde proliferatieve reacties op stimuli, in vergelijking met niet-behandelde
25
patiënten, en er zijn geen substantiële wijzigingen waargenomen in cytokineproductie door
gestimuleerde PBMC na behandeling met infliximab. Analyse van mononucleaire cellen in de lamina
propria, verkregen uit biopsie van darmslijmvlies, toonde aan dat behandeling met infliximab een
vermindering veroorzaakte van het aantal cellen dat in staat is tot expressie van TNF
α
en interferon-γ.
Aanvullend histologisch onderzoek heeft het bewijs geleverd dat behandeling met infliximab de
infiltratie van ontstekingscellen naar aangetaste delen van de darm en de aanwezigheid van
ontstekingsmarkers op deze plaatsen vermindert. Endoscopische onderzoeken van darmslijmvlies
hebben mucosale genezing aangetoond bij patiënten die met infliximab worden behandeld.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Reumatoïde artritis bij volwassenen
De werkzaamheid van infliximab werd geëvalueerd tijdens twee gerandomiseerde, dubbelblinde
klinische kernonderzoeken die in meerdere centra uitgevoerd zijn: ATTRACT en ASPIRE. In beide
onderzoeken werd gelijktijdig gebruik van stabiele doses foliumzuur, orale corticosteroïden
(≤ 10 mg/dag) en/of niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s) toegestaan.
De primaire eindpunten waren de vermindering van klachten en verschijnselen volgens de door het
American College of Rheumatology opgestelde criteria (ACR20 voor ATTRACT, ACR-N voor
ASPIRE), de preventie van structurele gewrichtsbeschadiging en de verbetering van het fysiek
functioneren. Een vermindering van klachten en verschijnselen werd gedefinieerd als een verbetering
van ten minste 20% (ACR20) van zowel het aantal pijnlijke als opgezwollen gewrichten, en van 3 van
de volgende 5 criteria: (1) algemene evaluatie door de onderzoeker, (2) algemene evaluatie door de
patiënt, (3) functie/invaliditeitsmeting, (4) visuele analoge pijnschaal en (5) de bezinkingssnelheid van
de erytrocyten of het C-reactive protein. ACR-N gebruikt dezelfde criteria als ACR20, berekend op
basis van de laagste percentuele verbetering van het aantal opgezwollen gewrichten en het aantal
pijnlijke gewrichten, en van de mediaan van de 5 overblijvende componenten van de ACR-respons.
Structurele gewrichtsbeschadiging (erosie en vernauwing van de ruimte tussen de gewrichten) in
handen en voeten werd vastgesteld als het verschil met de uitgangssituatie wat betreft de totale, door
Van der Heijde gewijzigde Sharp-score (0-440). De Health Assessment Questionnaire (HAQ;
schaal 0-3) werd gebruikt om bij de patiënten de gemiddelde verandering van het fysiek functioneren
in de loop van de tijd ten opzichte van scores bij de uitgangssituatie te bepalen.
Het ATTRACT-onderzoek evalueerde de respons na 30, 54 en 102 weken in een placebogecontroleerd
onderzoek bij 428 patiënten met actieve reumatoïde artritis, ondanks de behandeling met methotrexaat.
Ongeveer 50% van de patiënten was ingedeeld in functionele Klasse III. De patiënten kregen placebo,
3 mg/kg of 10 mg/kg infliximab in week 0, 2 en 6, en daarna om de 4 of 8 weken. Alle patiënten
kregen stabiele doses methotrexaat (mediaan 15 mg/week) gedurende 6 maanden vóór het begin van
het onderzoek en moesten op stabiele doses blijven gedurende het onderzoek.
De resultaten van week 54 (ACR20, de totale, door Van der Heijde gewijzigde Sharp-score en HAQ)
staan vermeld in Tabel 3. Hogere graden van klinische respons (ACR50 en ACR70) zijn na 30 en
54 weken waargenomen bij alle groepen die infliximab toegediend kregen in vergelijking met
methotrexaat alleen.
Een vermindering van de snelheid van progressie van structurele gewrichtsbeschadiging (erosie en
vernauwing van de ruimte tussen de gewrichten) werd na 54 weken waargenomen bij alle groepen die
infliximab toegediend kregen (Tabel 3).
De effecten die waargenomen zijn na 54 weken bleven tot en met 102 weken gehandhaafd. Aangezien
een aantal patiënten teruggetrokken werd, kan de grootte van het verschil in effect tussen de groep die
met infliximab behandeld werd en de groep die met methotrexaat alleen behandeld werd, niet
vastgesteld worden.
26
Tabel 3
Effecten op ACR20, structurele gewrichtsbeschadiging en fysiek functioneren in week 54,
ATTRACT
infliximab
b
Controle
a
3 mg/kg 3 mg/kg
10 mg/kg 10 mg/kg Alle
q 8 weken q 4 weken q 8 weken q 4 weken doseringen
infliximab
b
Patiënten met ACR20-respons/
15/88
36/86
41/86
51/87
48/81
176/340
c
geëvalueerde patiënten (%)
(17%)
(42%)
(48%)
(59%)
(59%)
(52%)
d
Totale score (door Van der Heijde gewijzigde Sharp-score)
Verandering t.o.v. de
7,0 ± 10,3 1,3 ± 6,0 1,6 ± 8,5 0,2 ± 3,6 -0,7 ± 3,8 0,6 ± 5,9
uitgangssituatie (Gemiddelde
± standaarddeviatie
c
)
Mediaan
c
4,0
0,5
0,1
0,5
-0,5
0,0
(Interkwartielbereik)
(0,5;9,7) (-1,5;3,0) (-2,5;3,0) (-1,5;2,0) (-3,0;1,5) (-1,8;2,0)
Patiënten zonder verslechtering/ 13/64
34/71
35/71
37/77
44/66
150/285
c
geëvalueerde patiënten (%)
(20%)
(48%)
(49%)
(48%)
(67%)
(53%)
HAQ-verandering t.o.v. de
87
86
85
87
81
339
e
uitgangssituatie in de tijd
(geëvalueerde patiënten)
Gemiddelde ± standaarddeviatie
c
0,2 ± 0,3 0,4 ± 0,3 0,5 ± 0,4 0,5 ± 0,5 0,4 ± 0,4 0,4 ± 0,4
a controle = Alle patiënten hadden actieve RA ondanks behandeling met stabiele doses methotrexaat
gedurende 6 maanden vóór het begin van het onderzoek en moesten op stabiele doses blijven
gedurende het gehele onderzoek. Gelijktijdig gebruik van stabiele doses orale corticosteroïden
(≤ 10 mg/dag) en/of NSAID’s werd toegestaan en folaatsupplementen zijn toegediend.
b alle doses infliximab die gegeven zijn in combinatie met methotrexaat en folaat; sommige patiënten
kregen eveneens corticosteroïden en/of NSAID’s.
c p < 0,001, voor elke groep die behandeld werd met infliximab versus controle
d hogere waarden duiden op meer gewrichtsbeschadiging.
e HAQ = Health Assessment Questionnaire; hogere waarden duiden op minder invaliditeit.
Het ASPIRE-onderzoek evalueerde de respons na 54 weken bij 1.004 patiënten met vroege (duur van
ziekte ≤
3 jaar, mediaan 0,6 jaar) actieve reumatoïde artritis (het mediane aantal opgezwollen en
pijnlijke gewrichten bedroeg respectievelijk 19 en 31) die nog niet eerder met methotrexaat behandeld
zijn. Alle patiënten kregen methotrexaat (geoptimaliseerd tot 20 mg/week in week 8) en placebo,
3 mg/kg of 6 mg/kg infliximab in week 0, 2 en 6, en daarna om de 8 weken. De resultaten van week 54
worden weergegeven in Tabel 4.
Na 54 weken behandeling leidden beide doses infliximab + methotrexaat tot een statistisch significant
grotere verbetering van klachten en verschijnselen in vergelijking met methotrexaat alleen, gemeten op
basis van het aantal patiënten met ACR20, 50 en 70-respons.
In het ASPIRE-onderzoek had meer dan 90% van de patiënten ten minste twee röntgenfoto’s die
geëvalueerd konden worden. Een vermindering van de snelheid van progressie van structurele
gewrichtsbeschadiging werd na week 30 en 54 waargenomen bij de groepen die infliximab +
methotrexaat toegediend kregen in vergelijking met methotrexaat alleen.
Tabel 4
Effecten op ACRn, structurele gewrichtsbeschadiging en fysiek functioneren in week 54,
ASPIRE
Infliximab + MTX
Placebo + MTX 3 mg/kg
6 mg/kg Gecombineerd
Gerandomiseerde patiënten
282
359
363
722
Percentage ACR-verbetering
Gemiddelde ± Standaarddeviatie
a
24,8 ± 59,7
37,3 ± 52,8 42,0 ± 47,3 39,6 ± 50,1
27
Placebo + MTX
Infliximab + MTX
3 mg/kg
6 mg/kg Gecombineerd
Verandering t.o.v. de uitgangssituatie
van de totale door Van der Heijde
gewijzigde Sharp-score
b
Gemiddelde ± standaarddeviatie
a
3,70 ± 9,61
0,42 ± 5,82 0,51 ± 5,55 0,46 ± 5,68
Mediaan
0,43
0,00
0,00
0,00
Verbetering t.o.v. de uitgangssituatie
in HAQ gemiddeld genomen in de tijd
van week 30 tot week 54
c
Gemiddelde ± standaarddeviatie
d
0,68 ± 0,63
0,80 ± 0,65 0,88 ± 0,65 0,84 ± 0,65
a p < 0,001, voor elke groep die behandeld werd met infliximab versus controle.
b hogere waarden duiden op meer gewrichtsbeschadiging.
c HAQ = Health Assessment Questionnaire; hogere waarden duiden op minder invaliditeit.
d p = 0,030 en < 0,001 voor de groepen die met 3 mg/kg respectievelijk 6 mg/kg behandeld zijn vs.
placebo + MTX.
Gegevens om dosistitratie bij reumatoïde artritis te ondersteunen worden ontleend aan het
ATTRACT-, ASPIRE- en START-onderzoek. START was een gerandomiseerd, multicenter,
dubbelblind, 3-armig, parallel veiligheidsonderzoek. In één van de onderzoeksarmen (groep 2, n=329),
werd bij patiënten met onvoldoende respons toegestaan de dosis stapsgewijs te titreren met stappen
van 1,5 mg/kg van 3 tot 9 mg/kg. Bij de meerderheid (67%) van deze patiënten was geen dosistitratie
nodig. Van de patiënten die een dosistitratie nodig hadden, bereikte 80% klinische respons en de
meerderheid (64%) van hen had slechts één aanpassing van 1,5 mg/kg nodig.
De ziekte van Crohn bij volwassenen
Inductietherapie bij patiënten met matige tot ernstige, actieve ziekte van Crohn
De werkzaamheid van een behandeling met een eenmalige dosis infliximab werd geëvalueerd bij
108 patiënten met actieve ziekte van Crohn (Crohn’s Disease Activity Index (CDAI)
≥
220
≤
400) in
een gerandomiseerd, dubbelblind placebo-gecontroleerd dosis-responsonderzoek. Van deze
108 patiënten zijn er 27 behandeld met de aanbevolen dosis infliximab van 5 mg/kg. Alle patiënten
hadden onvoldoende gereageerd op eerder toegepaste conventionele therapie. Gelijktijdige toediening
van stabiele doses van conventionele therapieën was toegestaan en 92% van de patiënten bleef deze
therapieën krijgen.
Het primaire eindpunt was de proportie patiënten die een klinische respons vertoonden, gedefinieerd
als een vermindering van de CDAI met ≥
70 punten ten opzichte van de uitgangssituatie bij de
evaluatie na 4 weken en zonder dat het gebruik van geneesmiddelen voor de ziekte van Crohn was
verhoogd of dat er operatieve ingrepen vanwege de ziekte van Crohn hadden plaatsgevonden.
Patiënten die in week 4 een respons hadden vertoond, zijn gevolgd tot week 12. Secundaire eindpunten
omvatten de proportie patiënten die in week 4 een klinische remissie vertoonden (CDAI < 150) en de
klinische respons in de loop van de tijd.
Na toediening van een eenmalige dosis vertoonden in week 4 22/27 (81%) van de met infliximab
behandelde patiënten die een dosis kregen van 5 mg/kg een klinische respons, tegenover 4/25 (16%)
van de met placebo behandelde patiënten (p < 0,001). Ook in week 4 vertoonden 13/27 (48%) van de
met infliximab behandelde patiënten een klinische remissie (CDAI < 150) tegenover 1/25 (4%) van de
met placebo behandelde patiënten. Binnen twee weken werd een respons waargenomen, met een
maximumrespons na 4 weken. Tijdens de laatste observatie na 12 weken vertoonden 13/27 (48%) van
de met infliximab behandelde patiënten nog steeds een respons.
Onderhoudstherapie bij patiënten met matige tot ernstige, actieve ziekte van Crohn bij volwassenen
De werkzaamheid van herhaalde infusies met infliximab werd bestudeerd in een 1-jarig klinisch
onderzoek (ACCENT I). In totaal kregen 573 patiënten met matige tot ernstige, actieve ziekte van
Crohn (CDAI
≥
220
≤
400) een eenmalige infusie van 5 mg/kg toegediend in week 0. 178 van de
580 geïncludeerde patiënten (30,7%) zijn gedefinieerd als patiënten met ernstige ziekte (CDAI-
28
score > 300 en gelijktijdige toediening van corticosteroïden en/of immunosuppressiva), wat in
overeenstemming was met de populatie zoals gedefinieerd in de indicatie (zie rubriek 4.1). In week 2
zijn alle patiënten beoordeeld op klinische respons en gerandomiseerd aan één van
de 3 behandelingsgroepen; een onderhoudsgroep met placebo, een onderhoudsgroep met een dosis van
5 mg/kg en een onderhoudsgroep met een dosis van 10 mg/kg. Alle 3 groepen kregen herhaalde
infusies in week 2, 6, en daarna om de 8 weken.
Van de 573 gerandomiseerde patiënten, vertoonden 335 (58%) een klinische respons in week 2. Deze
patiënten zijn geclassificeerd als week 2-responders en zijn meegenomen in de primaire analyse (zie
Tabel 5). Onder de patiënten die als niet-responders in week 2 zijn geclassificeerd, vertoonde 32%
(26/81) uit de groep met de onderhoudsbehandeling met placebo en 42% (68/163) uit de groep met de
onderhoudsbehandeling met infliximab, een klinische respons in week 6. Daarna was er geen verschil
tussen de groepen wat het aantal late responders betreft.
De co-primaire eindpunten waren de proportie patiënten in klinische remissie (CDAI < 150) in
week 30 en de tijd tot aan het verdwijnen van de respons tot en met week 54. Geleidelijke afname van
corticosteroïden werd toegestaan na week 6.
Tabel 5
Effecten op respons- en remissiepercentage, gegevens uit ACCENT I (week 2-responders)
ACCENT I (week 2-responders)
% patiënten
Infliximab
Placebo
Infliximab
Onderhoud
Onderhoud
Onderhoud
5 mg/kg
10 mg/kg
(n=113)
(n=110)
(n=112)
(p-waarde)
(p-waarde)
Mediane tijd tot aan het
19 weken
38 weken
>54 weken
verdwijnen van de respons tot en
(0,002)
(< 0,001)
met week 54
Week 30
Klinische respons
a
27,3
51,3
59,1
(< 0,001)
(< 0,001)
Klinische remissie
20,9
38,9
45,5
(0,003)
(< 0,001)
Steroïdevrije remissie
10,7 (6/56)
31,0 (18/58)
36,8 (21/57)
(0,008)
(0,001)
Week 54
Klinische respons
a
15,5
38,1
47,7
(< 0,001)
(< 0,001)
Klinische remissie
13,6
28,3
38,4
(0,007)
(< 0,001)
Aanhoudende steroïdevrije
5,7 (3/53)
17,9 (10/56)
28,6 (16/56)
b
remissie
(0,075)
(0,002)
a Daling van
CDAI ≥ 25% en ≥
70 punten.
b CDAI < 150 in week 30 en 54 en geen toediening van corticosteroïden gedurende 3 maanden vóór
week 54 aan patiënten die corticosteroïden kregen bij de uitgangssituatie.
Vanaf week 14 mochten patiënten die op de behandeling hadden gereageerd, maar bij wie daarna hun
klinisch voordeel verdween, overschakelen op een dosis infliximab 5 mg/kg hoger dan de dosis
waaraan ze aanvankelijk gerandomiseerd waren. Negenentachtig procent (50/56) van de patiënten bij
wie de klinische respons verdween bij een onderhoudsbehandeling met 5 mg/kg infliximab na
week 14, vertoonde een respons op de behandeling met 10 mg/kg infliximab.
29
Verbetering in de maten van kwaliteit van leven, een daling van aan de ziekte gerelateerde
ziekenhuisopnamen en corticosteroïdengebruik zijn waargenomen bij de onderhoudsgroepen met
infliximab in vergelijking met de onderhoudsgroep met placebo in weken 30 en 54.
Infliximab met of zonder AZA werd beoordeeld in een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek met
een actieve comparator (SONIC) bij 508 volwassen patiënten met matige tot ernstige ziekte van Crohn
(CDAI > 220 < 450) die naïef waren voor biologicals en immunosuppressiva en met een mediane duur
van de ziekte van 2,3 jaar. De uitgangssituatie was dat 27,4% van de patiënten systemische
corticosteroïden kreeg, 14,2% van de patiënten budesonide kreeg, en 54,3% van de patiënten 5 ASA-
preparaten kreeg. Patiënten zijn gerandomiseerd naar monotherapie met AZA, monotherapie met
infliximab of infliximab met AZA combinatietherapie. Infliximab werd toegediend in een dosis van
5 mg/kg in week 0, 2, 6 en vervolgens elke 8 weken. AZA werd gegeven in een dosis van 2,5 mg/kg
per dag.
Het primaire eindpunt van het onderzoek was corticosteroïde-vrije klinische remissie in week 26,
gedefinieerd als patiënten in klinische remissie (CDAI < 150) die ten minste 3 weken geen orale
systemische corticosteroïden (prednison of een equivalent) of budesonide in een dosering
van > 6 mg/dag hadden genomen. Voor de resultaten, zie Tabel 6. De proportie patiënten met
mucosale genezing in week 26 was significant groter in de groepen met de combinatie infliximab en
AZA (43,9%, p<0,001) en met infliximab monotherapie (30,1%, p=0,023) in vergelijking met de AZA
monotherapiegroep (16,5%).
Tabel 6
Percentage patiënten die klinische remissie bereikten in week 26 zonder corticosteroïden,
SONIC
AZA
Infliximab
Infliximab + AZA
monotherapie
monotherapie
combinatietherapie
Week 26
Alle gerandomiseerde patiënten
30,0% (51/170)
44,4% (75/169)
56,8% (96/169)
(p=0,006)
*
(p<0,001)
*
* P-waarden vertegenwoordigen elke met infliximab behandelde groep vs. AZA monotherapie.
Vergelijkbare trends in het bereiken van corticosteroïde-vrije klinische remissie zijn waargenomen in
week 50. Voorts werd er een verbeterde kwaliteit van leven waargenomen met infliximab, gemeten
volgens IBDQ.
Inductietherapie bij patiënten met actieve ziekte van Crohn met fistelvorming
De werkzaamheid werd geëvalueerd in een gerandomiseerd, dubbelblind placebo-gecontroleerd
onderzoek bij 94 patiënten met de ziekte van Crohn bij wie fistelvorming was opgetreden en die al
minimaal drie maanden lang een fistel hadden. Eenendertig van deze patiënten zijn behandeld met
infliximab 5 mg/kg. Ongeveer 93% van de patiënten kreeg voordien een behandeling met antibiotica
of immunosuppressiva.
Gelijktijdig gebruik van stabiele doses van conventionele therapieën was toegestaan en 83% van de
patiënten bleef ten minste één van deze therapieën krijgen. De patiënten kregen drie doses placebo of
infliximab in week 0, 2 en 6. De patiënten zijn tot 26 weken gevolgd. Het primaire eindpunt was de
proportie patiënten die een klinische respons vertoonden, gedefinieerd als een vermindering met
≥
50% ten opzichte van de uitgangssituatie in het aantal fistels dat bij lichte druk draineerde tijdens
minimaal twee opeenvolgende bezoeken (met een tussenpoos van 4 weken), zonder dat het gebruik
van geneesmiddelen was verhoogd of dat er operatieve ingrepen vanwege de ziekte van Crohn hadden
plaatsgevonden.
Achtenzestig procent (21/31) van de met infliximab behandelde patiënten die een dosis van 5 mg/kg
kreeg toegediend vertoonde een klinische respons, tegenover 26% (8/31) van de met placebo
behandelde patiënten (p = 0,002). De mediane tijd tot aan het begin van de respons bedroeg bij de met
30
infliximab behandelde groep 2 weken. De mediane duur van de respons bedroeg 12 weken. Bovendien
werd bij 55% van de met infliximab behandelde patiënten het sluiten van alle fistels bereikt, tegenover
13% van de met placebo behandelde patiënten (p = 0,001).
Onderhoudstherapie bij patiënten met actieve ziekte van Crohn met fistelvorming
De werkzaamheid van herhaalde infusies met infliximab bij patiënten met de ziekte van Crohn met
fistelvorming werd bestudeerd in een 1-jarig klinisch onderzoek (ACCENT II). In totaal kregen
306 patiënten 3 doses infliximab van 5 mg/kg toegediend in week 0, 2 en 6. Bij de uitgangssituatie had
87% van de patiënten perianale fistels, 14% abdominale fistels en 9% rectovaginale fistels. De
mediane CDAI-score bedroeg 180. In week 14 zijn 282 patiënten beoordeeld op klinische respons en
gerandomiseerd aan een onderhoudsgroep met placebo of een onderhoudsgroep met een dosering van
5 mg/kg infliximab om de 8 weken tot en met week 46.
Week 14-responders (195/282) zijn geanalyseerd op het primaire eindpunt: de tijd vanaf
randomisering tot het verdwijnen van de respons (zie Tabel 7). Geleidelijke afname van
corticosteroïden werd toegestaan na week 6.
Tabel 7
Effecten op responspercentage, gegevens uit ACCENT II (week 14-responders)
ACCENT II (week 14-responders)
Infliximab
Placebo
p-waarde
Onderhoud
Onderhoud
(5 mg/kg)
(n=99)
(n=96)
Mediane tijd tot aan het verdwijnen
14 weken
> 40 weken
< 0,001
van de respons tot en met week 54
Week 54
23,5
46,2
0,001
Fistelrespons (%)
a
Volledige fistelrespons (%)
b
19,4
36,3
0,009
a
Een vermindering van ≥
50% ten opzichte van de uitgangssituatie van het aantal drainerende
fistels over een periode van ≥
4 weken.
b Afwezigheid van drainerende fistels.
Vanaf week 22 kwamen patiënten die aanvankelijk op de behandeling reageerden, maar bij wie daarna
hun respons verdween, in aanmerking om over te schakelen op actieve herbehandeling om de 8 weken
met een dosis infliximab 5 mg/kg hoger dan de dosis waaraan ze aanvankelijk gerandomiseerd waren.
Onder de patiënten uit de groep met 5 mg/kg infliximab die overschakelden omdat de respons op
fistels verdween na week 22, vertoonde 57% (12/21) een respons op de herbehandeling met 10 mg/kg
infliximab om de 8 weken.
Er werd geen significant verschil waargenomen tussen placebo en infliximab wat betreft de proportie
patiënten met aanhoudende sluiting van alle fistels tot en met week 54, wat betreft symptomen zoals
proctalgia, abcessen en urineweginfectie, of wat betreft het aantal nieuw ontwikkelde fistels tijdens de
behandeling.
Een significante daling van aan de ziekte gerelateerde ziekenhuisopnamen en operatieve ingrepen
werd waargenomen bij de onderhoudsgroep met infliximab om de 8 weken in vergelijking met
placebo. Bovendien zijn een daling van het corticosteroïdengebruik en een verbetering van kwaliteit
van leven waargenomen.
Colitis ulcerosa bij volwassenen
De veiligheid en de werkzaamheid van infliximab zijn bepaald in twee (ACT 1 en ACT 2)
gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische onderzoeken bij volwassen patiënten
met matig tot ernstig actieve colitis ulcerosa (Mayo-score 6 tot 12; Endoscopie-subscore
≥
2) die
onvoldoende reageerden op conventionele therapieën [orale corticosteroïden, aminosalicylaten en/of
31
immunomodulatoren (6-MP, AZA)]. Gelijktijdige stabiele doses orale aminosalicylaten,
corticosteroïden en/of immunomodulatoren zijn toegestaan. In beide onderzoeken zijn patiënten
gerandomiseerd aan een groep met placebo, met 5 mg/kg infliximab of met 10 mg/kg infliximab in
week 0, 2, 6, 14 en 22, en in ACT 1 in week 30, 38 en 46. Geleidelijke afname van corticosteroïden
werd toegestaan na week 8.
Tabel 8
Effecten op klinische respons, klinische remissie en mucosale genezing in week 8 en 30.
Gecombineerde gegevens uit ACT 1 & 2.
Infliximab
Placebo
5 mg/kg
10 mg/kg
Gecombineerd
Gerandomiseerde patiënten
244
242
242
484
Percentage patiënten met een klinische respons en aanhoudende klinische respons
Klinische respons in week 8
a
33,2%
66,9%
65,3%
66,1%
a
Klinische respons in week 30
27,9%
49,6%
55,4%
52,5%
Aanhoudende respons
(klinische respons in zowel
week 8 als week 30)
a
19,3%
45,0%
49,6%
47,3%
Percentage patiënten met klinische remissie en aanhoudende remissie
10,2%
36,4%
29,8%
33,1%
Klinische remissie in week 8
a
13,1%
29,8%
36,4%
33,1%
Klinische remissie in week 30
a
Aanhoudende remissie
(in remissie in zowel
5,3%
19,0%
24,4%
21,7%
week 8 als week 30)
a
Percentage patiënten met mucosale genezing
Mucosale genezing in week 8
a
32,4%
61,2%
60,3%
60,7%
Mucosale genezing in week 30
a
27,5%
48,3%
52,9%
50,6%
a
p < 0,001, voor elke groep die behandeld werd met infliximab vs. placebo.
De werkzaamheid van infliximab tot en met week 54 werd bepaald tijdens het ACT 1-onderzoek.
Na 54 weken vertoonde 44,9% van de patiënten uit de gecombineerde groep met de behandeling met
infliximab een klinische respons in vergelijking met 19,8% in de groep met de behandeling met
placebo (p<0,001). Klinische remissie en mucosale genezing kwamen voor bij een grotere proportie
patiënten uit de gecombineerde groep met de behandeling met infliximab vergeleken met de groep met
de behandeling met placebo in week 54 (34,6% vs. 16,5%, p<0,001 en 46,1% vs. 18,2%, p<0,001,
respectievelijk). De proportie patiënten met aanhoudende respons en aanhoudende remissie in week 54
was groter bij de gecombineerde groep met de behandeling met infliximab dan bij de groep met de
behandeling met placebo (37,9% vs. 14,0%, p<0,001; en 20,2% vs. 6,6%, p<0,001, respectievelijk).
Een grotere proportie patiënten uit de gecombineerde groep met de behandeling met infliximab was in
staat de behandeling met corticosteroïden stop te zetten terwijl ze in klinische remissie bleven in
vergelijking met de groep met de behandeling met placebo zowel in week 30 (22,3% vs. 7,2%,
p<0,001, samengevoegde ACT 1- en ACT 2-gegevens) als in week 54 (21,0% vs. 8,9%, p=0,022,
ACT 1-gegevens).
De analyse van de samengevoegde gegevens uit de ACT 1- en ACT 2-onderzoeken en aanvullingen
daarop, geanalyseerd vanaf de uitgangssituatie tot en met 54 weken, toonde een vermindering van aan
colitis ulcerosa gerelateerde ziekenhuisopnamen en operatieve ingrepen met de behandeling met
infliximab. Het aantal aan colitis ulcerosa gerelateerde ziekenhuisopnamen was significant lager bij de
behandelingsgroepen die 5 en 10 mg/kg infliximab kregen dan bij de placebogroep (gemiddeld aantal
ziekenhuisopnamen per 100 patiëntjaren: 21 en 19 vs. 40 in de placebogroep, respectievelijk p=0,019
en p=0,007). Het aantal aan colitis ulcerosa gerelateerde operatieve ingrepen was ook lager bij de
behandelingsgroepen die 5 en 10 mg/kg infliximab kregen dan bij de placebogroep (gemiddeld aantal
operatieve ingrepen per 100 patiëntjaren: 22 en 19 vs. 34, respectievelijk p=0,145 en p=0,022).
32
De proportie patiënten die colectomie ondergingen op enig tijdstip binnen de 54 weken na de eerste
infusie van de onderzoeksstof werd verzameld en samengevoegd uit de ACT 1- en ACT 2-
onderzoeken en aanvullingen daarop. Minder patiënten ondergingen een colectomie bij de groep die
5 mg/kg infliximab (28/242 of 11,6% [N.S.]) kreeg en de groep die 10 mg/kg infliximab (18/242 of
7,4% [p=0,011]) kreeg dan bij de placebogroep (36/244; 14,8%).
De vermindering in incidentie van colectomie werd eveneens onderzocht in een ander gerandomiseerd,
dubbelblind onderzoek (C0168Y06) bij in het ziekenhuis opgenomen patiënten (n=45) met matige tot
ernstig actieve colitis ulcerosa die niet reageerden op intraveneuze corticosteroïden en die daardoor
een hoger risico op colectomie liepen. Significant minder colectomieën kwamen voor binnen
3 maanden na de onderzoeksinfusie bij patiënten die een enkelvoudige dosis van 5 mg/kg infliximab
kregen in vergelijking met patiënten die placebo kregen (respectievelijk 29,2% vs. 66,7%, p=0,017).
In ACT 1 en ACT 2 verbeterde infliximab de kwaliteit van leven, bevestigd door statistisch
significante verbetering van een ziektespecifieke maat, IBDQ, en door verbetering van de generische
36-item Short Form Survey SF-36.
Spondylitis ankylosans bij volwassenen
De werkzaamheid en veiligheid van infliximab zijn bestudeerd in twee dubbelblinde
placebogecontroleerde multicenteronderzoeken bij patiënten met actieve spondylitis ankylosans (Bath
Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index [BASDAI]-score
≥ 4 en spinale pijn ≥
4 op een schaal
van 1-10).
In het eerste onderzoek (P01522), met een dubbelblinde fase van 3 maanden, kregen 70 patiënten
5 mg/kg infliximab of placebo toegediend in week 0, 2 en 6 (35 patiënten in elke groep). In week 12
werd de placebogroep overgeschakeld op 5 mg/kg infliximab om de 6 weken tot week 54. Na het
eerste jaar van het onderzoek gingen 53 patiënten verder in een open-label verlenging tot week 102.
Tijdens het tweede klinische onderzoek (ASSERT) zijn 279 patiënten gerandomiseerd aan placebo
(Groep 1, n=78) of 5 mg/kg infliximab (Groep 2, n=201) in week 0, 2 en 6 en om de 6 weken tot
week 24. Daarna gingen alle patiënten verder met infliximab, om de 6 weken tot week 96. Groep 1
kreeg 5 mg/kg infliximab. In Groep 2 kregen patiënten die een BASDAI-score
≥
3 hadden tijdens
2 opeenvolgende bezoeken, vanaf de infusie in week 36, 7,5 mg/kg infliximab om de 6 weken tot en
met week 96.
In ASSERT werd al in week 2 verbetering van klachten en symptomen waargenomen. In week 24 was
het aantal ASAS 20-responders 15/78 (19%) in de placebogroep, en 123/201 (61%) in de 5 mg/kg
infliximabgroep (p<0,001). Er waren 95 patiënten van groep 2 die verder gingen met 5 mg/kg om de
6 weken. In week 102 waren 80 patiënten nog steeds in behandeling met infliximab, en 71 (89%) van
hen waren ASAS 20-responders.
In P01522 werd ook al in week 2 verbetering van klachten en symptomen waargenomen. In week 12
was het aantal BASDAI 50-responders 3/35 (9%) in de placebogroep, en 20/35 (57%) in de 5 mg/kg
groep (p<0,01). Er waren 53 patiënten die verder gingen met 5 mg/kg om de 6 weken. In week 102
waren 49 patiënten nog steeds in behandeling met infliximab, en 30 (61%) van hen waren
BASDAI 50-responders.
In beide onderzoeken waren het fysiek functioneren en de kwaliteit van leven zoals gemeten aan de
hand van de BASFI en de score voor de fysieke component van de SF-36, ook significant verbeterd.
Arthritis psoriatica bij volwassenen
De werkzaamheid en veiligheid zijn bestudeerd in twee dubbelblinde placebogecontroleerde
multicenteronderzoeken bij patiënten met actieve arthritis psoriatica.
33
Tijdens het eerste klinische onderzoek (IMPACT) zijn de werkzaamheid en veiligheid van infliximab
bestudeerd bij 104 patiënten met actieve polyarticulaire arthritis psoriatica. Tijdens de dubbelblinde
fase van 16 weken kregen de patiënten ofwel 5 mg/kg infliximab ofwel placebo toegediend in week 0,
2, 6 en 14 (52 patiënten in elke groep). Vanaf week 16 werd de placebogroep overgeschakeld op
infliximab en kregen alle patiënten vervolgens 5 mg/kg infliximab toegediend om de 8 weken tot
week 46. Na het eerste jaar van het onderzoek gingen 78 patiënten verder in een open-label verlenging
tot week 98.
Tijdens het tweede klinische onderzoek (IMPACT 2) zijn de werkzaamheid en veiligheid van
infliximab bestudeerd bij 200 patiënten met actieve arthritis psoriatica (≥ 5 opgezwollen gewrichten en
≥
5 pijnlijke gewrichten). Zesenveertig procent van de patiënten ging verder met stabiele doses
methotrexaat (≤
25 mg/week). Tijdens de dubbelblinde fase van 24 weken kregen de patiënten
5 mg/kg infliximab of placebo toegediend in week 0, 2, 6, 14 en 22 (100 patiënten in elke groep). In
week 16 zijn 47 patiënten uit de placebogroep met < 10% verbetering ten opzichte van de
uitgangssituatie van zowel aantallen gezwollen als pijnlijke gewrichten overgeschakeld op
inductietherapie met infliximab (early
escape).
In week 24 schakelden alle met placebo behandelde
patiënten over op inductietherapie met infliximab. Dosering werd voor alle patiënten aangehouden tot
week 46.
De belangrijkste resultaten met betrekking tot de werkzaamheid voor IMPACT en IMPACT 2 worden
weergegeven in Tabel 9 hieronder:
Tabel 9
Effecten op ACR en PASI in IMPACT en IMPACT 2
IMPACT
IMPACT 2*
Placebo
Infliximab Infliximab
Placebo
Infliximab Infliximab
(week 16) (week 16)
(week 98) (week 24) (week 24) (week 54)
52
52
N/A
a
100
100
100
Gerandomiseerd
e patiënten
ACR-respons
(% patiënten)
52
52
78
100
100
100
N
ACR20-
5 (10%)
34 (65%)
48 (62%)
16 (16%)
54 (54%)
53 (53%)
respons*
ACR50-
0 (0%)
24 (46%)
35 (45%)
4 (4%)
41(41%)
33 (33%)
respons*
ACR70-
0 (0%)
15 (29%)
27 (35%)
2 (2%)
27 (27%)
20 (20%)
respons*
PASI-respons
(% patiënten)
b
87
83
82
N
PASI75-
1 (1%)
50 (60%)
40
respons**
(48,8%)
* ITT-analyse waarbij patiënten met ontbrekende gegevens zijn geïncludeerd als niet-responders.
a Week 98-gegevens voor IMPACT includeren gecombineerde placebo crossover en infliximab-
patiënten die opgenomen zijn in de open-label verlenging.
b Gebaseerd op patiënten met PASI >2,5 in de uitgangssituatie voor IMPACT, en patiënten
met >3% BSA betrokkenheid van psoriasis van de huid in de uitgangssituatie voor IMPACT 2.
** PASI 75-respons voor IMPACT niet geïncludeerd vanwege lage N; p<0,001 voor infliximab vs.
placebo in week 24 voor IMPACT 2.
Bij IMPACT en IMPACT 2 zijn klinische responsen waargenomen vanaf week 2 die zijn aangehouden
tot en met respectievelijk week 98 en week 54. De werkzaamheid werd aangetoond met of zonder
gelijktijdig gebruik van methotrexaat. Dalingen in de parameters van de perifere activiteit eigen aan
arthritis psoriatica (zoals het aantal gezwollen gewrichten, het aantal pijnlijke/gevoelige gewrichten,
dactylitis en de aanwezigheid van enthesopathie) zijn waargenomen bij de met infliximab behandelde
patiënten.
34
Radiografische veranderingen zijn geëvalueerd tijdens IMPACT 2. Röntgenfoto’s van handen en
voeten zijn verzameld in de uitgangssituatie en in de weken 24 en 54. De behandeling met infliximab
verminderde de snelheid van progressie van perifere gewrichtsbeschadiging in vergelijking met de
behandeling met placebo op het primaire eindpunt van week 24, zoals gemeten aan de hand van
verandering ten opzichte van de uitgangssituatie van de totale gewijzigde vdH-S-score (gemiddelde
± SD-score was 0,82 ± 2,62 bij de placebogroep in vergelijking met -0,70 ± 2,53 bij de
infliximabgroep; p< 0,001). Bij de infliximabgroep bleef de gemiddelde verandering van de totale
gewijzigde vdH-S-score beneden 0 op het week 54-tijdpunt.
De met infliximab behandelde patiënten vertoonden een significante verbetering van het fysiek
functioneren zoals beoordeeld met HAQ. Significante verbeteringen in de gezondheidsgerelateerde
kwaliteit van leven zijn eveneens aangetoond zoals gemeten aan de hand van de samengevatte scores
voor de fysieke en mentale component van de SF-36 in IMPACT 2.
Psoriasis bij volwassenen
De werkzaamheid van infliximab werd bestudeerd in twee gerandomiseerde, dubbelblinde
multicenteronderzoeken: SPIRIT en EXPRESS. Patiënten uit beide onderzoeken hadden plaque
psoriasis (Body Surface Area [BSA] ≥
10% en Psoriasis Area and Severity Index [PASI]
score ≥
12).
Het primaire eindpunt in beide onderzoeken was het percentage patiënten dat in week
10 ≥
75%
verbetering bereikte in PASI ten opzichte van de uitgangssituatie.
SPIRIT evalueerde de werkzaamheid van inductietherapie met infliximab bij 249 patiënten met plaque
psoriasis die voordien PUVA of een systemische behandeling hadden gekregen. De patiënten kregen
infusies van 3 of 5 mg/kg infliximab of placebo in week 0, 2 en 6. Patiënten met een PGA [Physician
Global Assessment]-score
van ≥
3 kwamen in aanmerking voor een extra infusie van dezelfde
behandeling in week 26.
In het SPIRIT-onderzoek bedroeg de proportie patiënten die PASI 75 bereikten in week 10 71,7% bij
de groep die 3 mg/kg infliximab kreeg, 87,9% bij de groep die 5 mg/kg infliximab kreeg en 5,9% bij
de placebogroep (p < 0,001). In week 26, twintig weken na de laatste inductiedosis, was 30% van de
patiënten uit de 5 mg/kg groep en 13,8% van de patiënten uit de 3 mg/kg groep PASI 75-responder.
Tussen week 6 en 26, keerden de symptomen van psoriasis geleidelijk terug met een mediane tijd tot
ziekterecidief van > 20 weken. Er werd geen rebound waargenomen.
Het EXPRESS-onderzoek evalueerde de werkzaamheid van inductie- en onderhoudstherapie met
infliximab bij 378 patiënten met plaque psoriasis. De patiënten kregen infusies van 5 mg/kg infliximab
of placebo in week 0, 2 en 6, gevolgd door een onderhoudstherapie om de 8 weken tot en met week 22
bij de placebogroep en tot en met week 46 bij de infliximabgroep. In week 24 schakelde de
placebogroep over op een inductietherapie met infliximab (5 mg/kg), gevolgd door een
onderhoudstherapie met infliximab (5 mg/kg). Nagelpsoriasis werd beoordeeld aan de hand van de
Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI). 71,4% van de patiënten kregen voorafgaande therapie met
PUVA, methotrexaat, ciclosporine of acitretine, hoewel ze niet noodzakelijkerwijs therapieresistent
waren. De belangrijkste resultaten worden weergegeven in Tabel 10. Bij de met infliximab behandelde
patiënten waren significante PASI 50-responsen duidelijk te zien bij het eerste bezoek (week 2) en
PASI 75-responsen bij het tweede bezoek (week 6). De werkzaamheid was gelijk in de subgroep van
patiënten die blootgesteld waren aan voorafgaande systemische therapieën in vergelijking met de
totale onderzoekspopulatie.
35
Tabel 10
Samenvatting van PASI-respons, PGA-respons en het percentage patiënten met alle nagels
gezuiverd in week 10, 24 en 50. EXPRESS
Infliximab
Placebo
→
Infliximab
5 mg/kg
5 mg/kg
(in week 24)
week 10
N
77
301
≥
90% verbetering
1 (1,3%)
172 (57,1%)
a
≥
75% verbetering
2 (2,6%)
242 (80,4%)
a
≥
50% verbetering
6 (7,8%)
274 (91,0%)
PGA van gezuiverd (0) of minimaal (1)
3 (3,9%)
242 (82,9%)
ab
PGA van gezuiverd (0), minimaal (1) of mild (2)
14 (18,2%)
275 (94,2%)
ab
week 24
N
77
276
≥
90% verbetering
1 (1,3%)
161 (58,3%)
a
≥
75% verbetering
3 (3,9%)
227 (82,2%)
a
≥
50% verbetering
5 (6,5%)
248 (89,9%)
PGA van gezuiverd (0) of minimaal (1)
2 (2,6%)
203 (73,6%)
a
PGA van gezuiverd (0), minimaal (1) of mild (2)
15 (19,5%)
246 (89,1%)
a
week 50
N
68
281
≥
90% verbetering
34 (50,0%)
127 (45,2%)
≥
75% verbetering
52 (76,5%)
170 (60,5%)
≥
50% verbetering
61 (89,7%)
193 (68,7%)
PGA van gezuiverd (0) of minimaal (1)
46 (67,6%)
149 (53,0%)
PGA van gezuiverd (0), minimaal (1) of mild (2)
59 (86,8%)
189 (67,3%)
c
Alle nagels gezuiverd
Week 10
1/65 (1,5%)
16/235 (6,8%)
Week 24
3/65 (4,6%)
58/223 (26,0%)
a
Week 50
27/64 (42,2%)
92/226 (40,7%)
a p < 0,001, voor elke behandelingsgroep met infliximab vs. controlegroep.
b n = 292.
c Analyse was gebaseerd op patiënten met nagelpsoriasis in de uitgangssituatie (81,8% van de
patiënten). Gemiddelde NAPSI-scores in de uitgangssituatie waren 4,6 en 4,3 bij de infliximab- en
placebogroep.
Significante verbeteringen ten opzichte van de uitgangssituatie zijn aangetoond in DLQI (p<0,001) en
de scores voor de fysieke en mentale component van de SF-36 (p<0,001 voor elke
componentvergelijking).
Pediatrische patiënten
Ziekte van Crohn bij pediatrische patiënten (6 - 17 jaar)
Tijdens het REACH-onderzoek kregen 112 patiënten (6 - 17 jaar, mediane leeftijd 13,0 jaar) met
matige tot ernstige, actieve ziekte van Crohn (mediane pediatrische CDAI van 40) en die niet
voldoende reageerden op conventionele therapieën, 5 mg/kg infliximab in week 0, 2 en 6. Alle
patiënten dienden een stabiele dosis van 6-MP, AZA of MTX te gebruiken (35% kreeg ook
corticosteroïden in de uitgangssituatie). Patiënten die in week 10 door de onderzoeker als klinische
responders zijn beoordeeld, zijn gerandomiseerd en kregen 5 mg/kg infliximab in de vorm van een q8
of q12 weken onderhoudstherapie. Als de respons verdween tijdens de onderhoudstherapie, werd
overschakeling op een hogere dosis (10 mg/kg) en/of een korter doseringsinterval (q8 weken)
toegestaan. Tweeëndertig (32) evalueerbare pediatrische patiënten schakelden over (9 patiënten in de
onderhoudsgroep van q8 weken en 23 patiënten in de onderhoudsgroep van q12 weken). Vierentwintig
van deze patiënten (75,0%) bereikten opnieuw klinische respons na het overschakelen.
36
De proportie patiënten in klinische respons in week 10 was 88,4% (99/112). De proportie patiënten die
klinische remissie bereikten in week 10 was 58,9% (66/112).
In week 30 was de proportie patiënten in klinische remissie hoger bij de q8 weken onderhoudsgroep
(59,6%, 31/52) dan bij de q12 weken onderhoudsgroep (35,3%, 18/51; p=0,013). In week 54 waren de
cijfers 55,8% (29/52) en 23,5% (12/51) in respectievelijk de q8 weken en q12 weken
onderhoudsgroepen (p<0,001).
Gegevens over fistels zijn afgeleid van de PCDAI-scores. Van de 22 patiënten die fistels hadden in de
uitgangssituatie vertoonden 63,6% (14/22), 59,1% (13/22) en 68,2% (15/22) een volledige
fistelrespons in respectievelijk week 10, 30 en 54, in de gecombineerde q8 weken en q12 weken
onderhoudsgroepen.
Bovendien zijn statistisch en klinisch significante verbeteringen van de kwaliteit van leven en
lichaamslengte, alsmede een significante vermindering van het corticosteroïdengebruik, waargenomen
ten opzichte van de uitgangssituatie.
Colitis ulcerosa bij pediatrische patiënten (6-17 jaar)
De veiligheid en de werkzaamheid van infliximab zijn beoordeeld in een gerandomiseerd, open-label
klinisch multicenteronderzoek met parallelgroepen (C0168T72) bij 60 pediatrische patiënten van
6-17 jaar (mediane leeftijd 14,5 jaar) met matig tot ernstig actieve colitis ulcerosa (Mayo-score 6 tot
12; endoscopische subscore ≥
2) die onvoldoende reageerden op conventionele therapie. Bij baseline
kreeg 53% van de patiënten behandeling met immunomodulatoren (6-MP, AZA en/of MTX) en 62%
van de patiënten kreeg corticosteroïden. Na week 0 was stopzetting van de immunomodulatoren en
afbouw van de corticosteroïden toegestaan.
Alle patiënten kregen een inductiebehandeling van 5 mg/kg infliximab in de weken 0, 2, en 6.
Patiënten die in week 8 niet op infliximab hadden gereageerd (n=15), kregen geen geneesmiddel meer
en kwamen terug voor veiligheidscontrole. In week 8 zijn 45 patiënten gerandomiseerd; zij kregen
5 mg/kg infliximab als onderhoudsbehandeling, hetzij om de 8 weken (q8) of om de 12 weken (q12).
De proportie patiënten met een klinische respons in week 8 was 73,3% (44/60). De klinische respons
in week 8 was vergelijkbaar voor patiënten met en zonder gelijktijdig gebruik van
immunomodulatoren bij baseline. Klinische remissie in week 8 was 33,3% (17/51), gemeten aan de
hand van de Paediatric Ulcerative Colitis Activity Index (PUCAI)-score.
In week 54 was de proportie patiënten in klinische remissie, gemeten op basis van de PUCAI-score
38% (8/21) in de groep van de q8 weken onderhoudsbehandeling en 18% (4/22) in de groep van de
q12 weken onderhoudsbehandeling. Voor patiënten die corticosteroïden bij baseline kregen was de
proportie patiënten in remissie en die in week 54 geen corticosteroïden kregen 38,5% (5/13) voor de
groep van de q8 weken onderhoudsbehandeling en 0% (0/13) voor de groep van de q12 weken
onderhoudsbehandeling.
In dit onderzoek waren er meer patiënten in de leeftijdsgroep 12-17 jaar dan in de leeftijdsgroep
6-11 jaar (45/60 vs.15/60). Hoewel het aantal patiënten in elke subgroep te klein is om definitieve
conclusies te trekken over het effect van leeftijd, was er in de jongere leeftijdsgroep een groter aantal
patiënten bij wie de dosis werd verhoogd of bij wie behandeling werd stopgezet wegens onvoldoende
werkzaamheid.
Overige pediatrische indicaties
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met het referentiegeneesmiddel dat infliximab bevat in
alle subgroepen van pediatrische patiënten met reumatoïde artritis, juveniele idiopathische artritis,
arthritis psoriatica, spondylitis ankylosans, psoriasis en de ziekte van Crohn (zie rubriek 4.2 voor
informatie over pediatrisch gebruik).
37
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Eenmalige intraveneuze infusie van 1, 3, 5, 10 of 20 mg/kg infliximab leidde tot een
dosisproportionele vermeerdering van de maximale serumconcentratie (C
max
) en het gebied onder de
concentratie/tijdcurve (AUC). Het steady state distributievolume (mediaan V
d
van 3,0 tot 4,1 liter) was
onafhankelijk van de toegediende dosis en gaf aan dat infliximab voornamelijk verdeeld wordt binnen
het vaatstelsel. Er werd geen tijdsafhankelijkheid van de farmacokinetiek waargenomen. De
eliminatiewegen van infliximab zijn niet bepaald. Er werd geen ongewijzigd infliximab in de urine
gevonden. Er zijn geen belangrijke leeftijds- of gewichtsgerelateerde verschillen waargenomen in
klaring of distributievolume bij patiënten met reumatoïde artritis. De farmacokinetiek van infliximab
bij oudere patiënten werd niet bestudeerd. Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd bij patiënten met
lever- of nieraandoeningen.
Bij eenmalige doses van 3, 5 of 10 mg/kg waren de mediane waarden van C
max
respectievelijk 77, 118
en 277 microgram/ml. De mediane terminale halfwaardetijd met deze doses varieerde van 8 tot
9,5 dagen. Bij de meeste patiënten kon infliximab in het serum opgespoord worden gedurende ten
minste 8 weken na de aanbevolen eenmalige dosis van 5 mg/kg voor de behandeling van de ziekte van
Crohn en na de onderhoudsdosis van 3 mg/kg om de 8 weken voor reumatoïde artritis.
Herhaalde toediening van infliximab (5 mg/kg in week 0, 2 en 6 in geval van fistelvorming bij de
ziekte van Crohn, 3 of 10 mg/kg om de 4 of 8 weken bij reumatoïde artritis) resulteerde in een lichte
accumulatie van infliximab in het serum na de tweede dosis. Er werd geen andere klinisch relevante
accumulatie waargenomen. Bij de meeste patiënten met fistelvorming bij de ziekte van Crohn kon
infliximab 12 weken lang opgespoord worden in het serum (bereik 4-28 weken) na toediening van de
kuur.
Pediatrische patiënten
Een analyse van de farmacokinetiek op populatieniveau gebaseerd op gegevens verkregen van
patiënten met colitis ulcerosa (N=60), de ziekte van Crohn (N=112), juveniele reumatoïde artritis
(N=117) en de ziekte van Kawasaki (N=16) met een totale leeftijdsspreiding van 2 maanden tot
17 jaar, gaf aan dat de blootstelling aan infliximab op non-lineaire wijze afhankelijk was van het
lichaamsgewicht. Na toediening om de 8 weken van 5 mg/kg infliximab, was de voorspelde mediane
steady-state blootstelling aan infliximab (oppervlakte onder de concentratie-tijdscurve bij steady state,
AUC
ss
) bij pediatrische patiënten in de leeftijd van 6-17 jaar ongeveer 20% lager dan de voorspelde
mediane steady-state blootstelling aan het geneesmiddel bij volwassenen. De mediane AUC
ss
bij
pediatrische patiënten in de leeftijd van 2 jaar tot jonger dan 6 jaar was volgens de voorspelling
ongeveer 40% lager dan in volwassenen, hoewel het aantal patiënten waarop deze schatting is
gebaseerd, beperkt is.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Infliximab vertoont geen kruisreactie met TNF
α
van andere species dan mensen en chimpansees.
Daarom zijn de conventionele preklinische veiligheidsgegevens van infliximab beperkt. In een
toxiciteitsonderzoek naar de ontwikkeling dat uitgevoerd werd op muizen met een analoge antistof, die
de functionele activiteit van muriene TNF
α
selectief remt, was er geen indicatie van maternale
toxiciteit, van embryotoxiciteit of van teratogeniteit. Tijdens onderzoek naar fertiliteit en de algemene
reproductiefunctie nam het aantal drachtige muizen af na toediening van dezelfde analoge antistof. Het
is niet bekend of dat te wijten was aan effecten op de mannelijke en/of de vrouwelijke muizen. In een
6 maanden durend onderzoek naar toxiciteit na herhaalde toediening aan muizen, met dezelfde analoge
antistof tegen muriene TNF
α
, zijn er bij enkele behandelde mannelijke muizen kristallijne afzettingen
op het kapsel van de ooglens waargenomen. Men heeft geen specifieke oftalmologische onderzoeken
gedaan bij patiënten om het belang van deze bevindingen bij mensen na te gaan.
Er zijn geen langetermijnonderzoeken uitgevoerd om het carcinogene potentieel van infliximab te
bepalen. Onderzoeken bij muizen die een tekort aan TNF
α
hadden, toonden geen toename van tumoren
bij provocatie met bekende tumorinitiators en/of -promotors aan.
38
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Sucrose
Polysorbaat 80
Natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat
Dinatriumfosfaatdihydraat
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere
geneesmiddelen gemengd worden.
6.3
Houdbaarheid
Vóór reconstitutie
5 jaar bij 2 °C – 8 °C.
Remsima kan bewaard worden bij een temperatuur van maximaal 25 °C gedurende een enkele periode
van maximaal 6 maanden, maar mag daarbij de oorspronkelijke houdbaarheidsdatum niet
overschrijden. De nieuwe houdbaarheidsdatum moet op de doos genoteerd worden. Nadat het uit de
gekoelde opslag gehaald is, mag Remsima niet meer in een gekoelde opslag teruggeplaatst worden.
Na reconstitutie en verdunning
De chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik van de verdunde oplossing is aangetoond voor een
duur van maximaal 60 dagen bij 2 °C – 8 °C en gedurende een extra 24 uur bij 25 °C na het uit de
koeling nemen. Vanuit microbiologisch standpunt moet de oplossing voor infusie onmiddellijk worden
toegediend. De gebruiker is verantwoordelijk voor de bewaartijden tijdens gebruik en de condities
voorafgaand aan het gebruik en hierbij mag de bewaartijd normaal gesproken niet meer dan 24 uur
bedragen bij 2 °C – 8 °C, tenzij reconstitutie/verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en
gevalideerde aseptische condities.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C – 8 °C).
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel vóór reconstitutie bij maximaal 25 °C, zie rubriek 6.3.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Type 1 glazen injectieflacon met (butyl)rubberen stop en aluminium verzegeling met een flip-off-dop.
Verpakkingsgrootten van 1, 2, 3, 4 of 5 injectieflacons.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
39
6.6
1.
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De dosis en het benodigde aantal injectieflacons Remsima moeten worden berekend. Iedere
injectieflacon Remsima bevat 100 mg infliximab. Het benodigde totale volume van
gereconstitueerde Remsima-oplossing moet worden berekend.
Iedere injectieflacon Remsima moet met 10 ml water voor injecties worden gereconstitueerd
onder aseptische omstandigheden. Hierbij moet een injectiespuit met een 21-gauge (0,8 mm)
naald of kleiner worden gebruikt. De flip-off-dop van de injectieflacon moet worden verwijderd
en de bovenzijde moet met een doekje met 70% alcohol worden ontsmet. De injectienaald moet
door het midden van de rubberen stop in de injectieflacon worden gestoken en de stroom water
voor injecties moet langs de glazen wand van de injectieflacon worden gericht. De oplossing
moet voorzichtig worden rondgedraaid door de injectieflacon te draaien zodat het poeder oplost.
Langdurig of krachtig bewegen, moet worden vermeden. DE INJECTIEFLACON MAG NIET
WORDEN GESCHUD. Schuimen bij reconstitutie van de oplossing kan voorkomen. De
gereconstitueerde oplossing moet 5 minuten blijven staan. De oplossing moet kleurloos tot
lichtgeel en opaalachtig zijn. De oplossing kan een aantal kleine doorschijnende deeltjes
bevatten, aangezien infliximab een eiwit is. De oplossing mag niet worden gebruikt wanneer u
ondoorzichtige deeltjes, verkleuring of andere vreemde deeltjes ziet.
Het benodigde volume van de gereconstitueerde dosis Remsima-oplossing moet worden
verdund tot 250 ml met 9 mg/ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor infusie. Verdun de
gereconstitueerde Remsima-oplossing niet met een ander verdunningsmiddel. De verdunning
kan verkregen worden door een volume van de 9 mg/ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor
infusie uit de 250 ml glazen fles of infuuszak te halen, gelijk aan het volume van de
gereconstitueerde Remsima. Het benodigde volume van gereconstitueerde Remsima-oplossing
moet langzaam worden toegevoegd aan de 250 ml infuusfles of -zak en moet voorzichtig
worden gemengd. Gebruik voor volumes groter dan 250 ml een grotere infuuszak (bijv. 500 ml,
1000 ml) of gebruik meerdere infuuszakken van 250 ml om er zeker van te zijn dat de
concentratie van de infusie-oplossing niet hoger is dan 4 mg/ml. Als de oplossing voor infusie
na reconstitutie en verdunning gekoeld is opgeslagen moet deze op kamertemperatuur tot 25 °C
worden gebracht gedurende 3 uur vóór stap 4 (infusie). Opslag bij 2 °C tot 8 °C langer dan
24 uur is alleen van toepassing op de preparatie van Remsima in de infuuszak.
De infuusoplossing moet over een periode van niet minder dan de aanbevolen infusietijd worden
toegediend (zie rubriek 4.2). Alleen een infuusset met een in-line, steriel, niet-pyrogeen filter
met een lage eiwitbinding (poriegrootte 1,2 micrometer of minder) mag worden gebruikt.
Aangezien er geen conserveringsmiddelen aanwezig zijn, wordt het aanbevolen om de
toediening van de oplossing voor infusie zo spoedig mogelijk te laten starten en zeker binnen
3 uur na reconstitutie en verdunning. Als het niet onmiddellijk wordt gebruikt is de gebruiker
verantwoordelijk voor de bewaartijden tijdens gebruik en condities voor gebruik en zijn deze
normaal gesproken niet langer dan 24 uur bij 2 °C – 8 °C, tenzij reconstitutie/verdunning heeft
plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische condities (zie rubriek 6.3
hierboven). De resterende oplossing voor infusie mag niet worden bewaard voor hergebruik.
Remsima moet vóór toediening visueel worden geïnspecteerd op deeltjes en verkleuring. Als er
ondoorzichtige deeltjes, verkleuring of vreemde deeltjes te zien zijn, mag de oplossing niet
worden gebruikt.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig
lokale voorschriften.
2.
3.
4.
5.
6.
40
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Hongarije
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/13/853/001
EU/1/13/853/002
EU/1/13/853/003
EU/1/13/853/004
EU/1/13/853/005
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 10 september 2013
Datum van laatste verlenging: 21 juni 2018
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
41
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Remsima 120 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Remsima 120 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Remsima 120 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Elke voorgevulde spuit met een enkelvoudige dosis van 1 ml bevat 120 mg infliximab*.
Remsima 120 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen
Elke voorgevulde pen met een enkelvoudige dosis van 1 ml bevat 120 mg infliximab*.
* Infliximab is een chimerische humaan-muriene IgG1 monoklonale antistof die wordt verkregen uit
hybridomacellen van muizen met behulp van recombinant-DNA-technologie.
Hulpstof(fen) met bekend effect
Sorbitol 45 mg per 1 ml
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie (injectie).
Heldere tot opaalachtige, kleurloze tot lichtbruine oplossing.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Reumatoïde artritis
Remsima, in combinatie met methotrexaat, is geïndiceerd voor de vermindering van klachten en
verschijnselen evenals de verbetering van het fysiek functioneren bij:
•
volwassen patiënten met actieve ziekte wanneer de respons op disease-modifying antirheumatic
drugs (DMARD’s), inclusief methotrexaat, onvoldoende was.
•
volwassen patiënten met ernstige, actieve en progressieve ziekte die niet eerder behandeld zijn
met methotrexaat of andere DMARD’s.
In deze patiëntenpopulaties werd een afname van de snelheid van de progressie van de
gewrichtsbeschadiging, gemeten met röntgenfoto's, aangetoond (zie rubriek 5.1).
Ziekte van Crohn
Remsima is geïndiceerd voor:
•
de behandeling van matige tot ernstige, actieve ziekte van Crohn bij volwassen patiënten die
nog niet reageerden ondanks volledige en adequate behandeling met een corticosteroïd en/of een
immunosuppressivum; of bij patiënten die dergelijke therapieën niet verdragen of bij wie
dergelijke therapieën gecontra-indiceerd zijn.
•
de behandeling van actieve ziekte van Crohn met fistelvorming bij volwassen patiënten die nog
niet reageerden ondanks volledige en adequate behandeling met een conventionele therapie
(zoals antibiotica, drainage en immunosuppressieve therapie).
42
Colitis ulcerosa
Remsima is geïndiceerd voor de behandeling van matige tot ernstige actieve colitis ulcerosa bij
volwassen patiënten die niet voldoende reageerden op een conventionele therapie met inbegrip van
corticosteroïden en 6-mercaptopurine (6-MP) of azathioprine (AZA), of die dergelijke therapieën niet
verdragen of bij wie een medische contra-indicatie bestaat voor dergelijke therapieën.
Spondylitis ankylosans
Remsima is geïndiceerd voor de behandeling van ernstige, actieve spondylitis ankylosans bij
volwassen patiënten die onvoldoende reageerden op een conventionele therapie.
Arthritis psoriatica
Remsima is geïndiceerd voor de behandeling van actieve en progressieve arthritis psoriatica bij
volwassen patiënten wanneer de respons op voorafgaande therapie met DMARD’s onvoldoende was.
Remsima moet worden toegediend
•
in combinatie met methotrexaat
•
of alleen bij patiënten die intolerantie vertonen voor methotrexaat of bij wie methotrexaat
gecontra-indiceerd is.
Infliximab bleek het fysiek functioneren bij patiënten met arthritis psoriatica te verbeteren, en de
snelheid van progressie van perifere gewrichtsbeschadiging te verminderen, gemeten met
röntgenfoto’s bij patiënten met polyarticulaire symmetrische subtypen van de ziekte (zie rubriek 5.1).
Psoriasis
Remsima is geïndiceerd voor de behandeling van matige tot ernstige plaque psoriasis bij volwassen
patiënten die niet reageerden op een andere systemische therapie met inbegrip van ciclosporine,
methotrexaat of psoraleen-ultraviolet A (PUVA) (zie rubriek 5.1), of bij wie een dergelijke therapie
gecontra-indiceerd is, of die een dergelijke therapie niet verdragen.
4.2
Dosering en wijze van toediening
De behandeling met Remsima dient te worden begonnen en gesuperviseerd door bevoegde artsen die
ervaren zijn in de diagnostiek en behandeling van aandoeningen waarvoor Remsima is geïndiceerd.
Patiënten die met Remsima behandeld worden dienen de bijsluiter en de patiëntenherinneringskaart te
ontvangen. De instructies voor gebruik zijn te vinden in de bijsluiter.
Voor volgende injecties en na gepaste training in de techniek van subcutane toedienings mogen
patiënten Remsima zelf injecteren als hun arts vaststelt dat dit gepast is en zo nodig met medische
opvolging. Geschiktheid van de patiënt voor subcutaan thuisgebruik dient te worden beoordeeld en
patiënten dienen te weten dat als ze symptomen hebben van een allergische reactie ze hun zorgverlener
moeten informeren voordat ze de volgende dosis toedienen. Patiënten moeten meteen medische hulp
inroepen als ze symptomen krijgen van ernstige allergische reacties (zie rubriek 4.4).
Gedurende de behandeling met Remsima dienen andere gelijktijdige therapieën zoals corticosteroïden
en immunosuppressiva geoptimaliseerd te zijn.
Het is belangrijk de etiketten van het product te controleren om er zeker van te zijn dat de juiste
formulering (intraveneus of subcutaan) aan de patiënt wordt toegediend, zoals voorgeschreven.
Remsima subcutane formulering is niet bedoeld voor intraveneuze toediening en mag alleen worden
toegediend via een subcutane toediening.
43
Dosering
Volwassenen (≥ 18 jaar)
Reumatoïde artritis
Behandeling met Remsima subcutane formulering dient te worden gestart met oplaaddoses van
infliximab die intraveneus of subcutaan kunnen zijn. Als er subcutane oplaaddoses worden gegeven
om de behandeling te starten, dient Remsima 120 mg te worden gegeven als subcutane toediening,
gevolgd door aanvullende subcutane toedienings in week 1, 2, 3 en 4 na de eerste injectie, en daarna
eenmaal per 2 weken. Als er intraveneuze oplaaddoses van infliximab worden gegeven om de
behandeling te starten, dienen er 2 intraveneuze infusies van 3 mg/kg infliximab te worden toegediend
met een tussenperiode van 2 weken. De eerste behandeling met Remsima subcutane toediening moet
worden gestart als onderhoudsbehandeling 4 weken na de tweede intraveneuze toediening. De
aanbevolen onderhoudsdosering met Remsima subcutane formulering is 120 mg eenmaal per 2 weken.
Remsima moet worden toegediend in combinatie met methotrexaat.
Beschikbare gegevens wijzen erop dat de klinische respons gewoonlijk binnen 12 weken behandeling
wordt bereikt. Voortgezette therapie moet zorgvuldig heroverwogen worden bij patiënten die binnen
de eerste 12 weken van de behandeling geen teken van therapeutisch voordeel vertonen (zie rubriek
5.1).
Matige tot ernstige, actieve ziekte van Crohn
Behandeling met Remsima voor subcutane toediening dient te worden gestart als
onderhoudsbehandeling 4 weken na de laatste toediening van twee intraveneuze infusies van 5 mg/kg
infliximab met een tussenperiode van 2 weken. De aanbevolen dosis Remsima subcutane formulering
is 120 mg eenmaal per 2 weken. Als een patiënt niet reageert na 2 doses intraveneuze infusies, mag
geen extra behandeling met infliximab gegeven worden. Beschikbare gegevens ondersteunen een
verdere behandeling met infliximab niet bij patiënten die binnen 6 weken na de aanvangsdosis niet
reageren op de behandeling.
Actieve ziekte van Crohn met fistelvorming
Remsima 120 mg toegediend als subcutane toediening 4 weken na de laatste toediening van twee
intraveneuze infusies van 5 mg/kg infliximab met een tussenperiode van 2 weken. De aanbevolen
dosis Remsima subcutane formulering is 120 mg eenmaal per 2 weken. Als de patiënt na 6 doses
(d.w.z. 2 intraveneuze infusies en 4 subcutane toedienings) niet reageert, mag geen extra behandeling
met infliximab gegeven worden.
Bij de ziekte van Crohn is ervaring met herbehandeling ingeval klachten en symptomen van de ziekte
zich opnieuw voordoen beperkt, en vergelijkende gegevens over het voordeel/risico van deze
alternatieve strategieën voor voortgezette behandeling ontbreken.
Colitis ulcerosa
Behandeling met Remsima voor subcutane toediening dient te worden gestart als
onderhoudsbehandeling 4 weken na de laatste toediening van twee intraveneuze infusies van 5 mg/kg
infliximab met een tussenperiode van 2 weken. De aanbevolen dosis Remsima subcutane formulering
is 120 mg eenmaal per 2 weken.
Beschikbare gegevens wijzen erop dat de klinische respons gewoonlijk binnen 14 weken behandeling
wordt bereikt, d.w.z. 2 intraveneuze infusies en 4 subcutane toedienings (zie rubriek 5.1). Voortgezette
therapie moet zorgvuldig heroverwogen worden bij patiënten die binnen deze tijdsperiode geen teken
van therapeutisch voordeel vertonen.
Spondylitis ankylosans
Behandeling met Remsima voor subcutane toediening dient te worden gestart als
onderhoudsbehandeling 4 weken na de laatste toediening van twee intraveneuze infusies van 5 mg/kg
infliximab met een tussenperiode van 2 weken. De aanbevolen dosis Remsima subcutane formulering
44
is 120 mg eenmaal per 2 weken. Indien de patiënt na 6 weken (d.w.z. na 2 intraveneuze infusies) niet
reageert, mag er geen extra behandeling met infliximab gegeven worden.
Arthritis psoriatica
Behandeling met Remsima voor subcutane toediening dient te worden gestart als
onderhoudsbehandeling 4 weken na de laatste toediening van twee intraveneuze infusies van 5 mg/kg
infliximab met een tussenperiode van 2 weken. De aanbevolen dosis Remsima subcutane formulering
is 120 mg eenmaal per 2 weken.
Psoriasis
Behandeling met Remsima voor subcutane toediening dient te worden gestart als
onderhoudsbehandeling 4 weken na de laatste toediening van twee intraveneuze infusies van 5 mg/kg
infliximab met een tussenperiode van 2 weken. De aanbevolen dosis Remsima subcutane formulering
is 120 mg eenmaal per 2 weken. Indien een patiënt na 14 weken (d.w.z. 2 intraveneuze infusies en 5
subcutane toedienings) geen respons vertoont, mag er geen extra behandeling met infliximab gegeven
worden.
Herbehandeling voor de ziekte van Crohn en reumatoïde artritis
Uit ervaring met intraveneuze infliximab blijkt dat als klachten en verschijnselen van ziekte zich
opnieuw voordoen, infliximab opnieuw toegediend kan worden binnen 16 weken na de vorige
toediening. Tijdens klinische onderzoeken met intraveneuze infliximab kwamen vertraagde
overgevoeligheidsreacties soms voor na infliximab-vrije intervallen van minder dan 1 jaar (zie
rubriek 4.4 en 4.8). De veiligheid en de werkzaamheid van een herbehandeling na een infliximab-vrij
interval van meer dan 16 weken zijn niet vastgesteld. Dit geldt zowel voor patiënten met de ziekte van
Crohn als voor patiënten met reumatoïde artritis.
Herbehandeling voor colitis ulcerosa
Op basis van ervaring met intraveneuze infliximab zijn de veiligheid en de werkzaamheid van
herbehandeling, anders dan om de 8 weken, niet vastgesteld (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Herbehandeling voor spondylitis ankylosans
Op basis van ervaring met intraveneuze infliximab zijn de veiligheid en de werkzaamheid van
herbehandeling, anders dan om de 6 tot 8 weken, niet vastgesteld (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Herbehandeling voor arthritis psoriatica
Op basis van ervaring met intraveneuze infliximab zijn de veiligheid en de werkzaamheid van
herbehandeling, anders dan om de 8 weken, niet vastgesteld (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Herbehandeling voor psoriasis
Beperkte ervaring in verband met herbehandeling met één enkelvoudige intraveneuze dosis infliximab
bij psoriasis na een interval van 20 weken wijst op een verminderde werkzaamheid en een hogere
incidentie van milde tot matige infusiereacties in vergelijking met de initiële inductietherapie (zie
rubriek 5.1).
Beperkte ervaring met herbehandeling met intraveneuze infliximab na opvlamming van de ziekte door
een herinductietherapie wijst op een hogere incidentie van infusiereacties, waaronder ernstige,
vergeleken met 8-weekse onderhoudsbehandeling met intraveneuze infliximab (zie rubriek 4.8).
Herbehandeling voor alle indicaties
In het geval dat onderhoudsbehandeling wordt onderbroken en het noodzakelijk is om de behandeling
opnieuw te starten, wordt herinductietherapie met intraveneuze infliximab niet aanbevolen (zie
rubriek 4.8). In deze situatie moet infliximab opnieuw worden geïnitieerd als een enkelvoudige
intraveneuze dosering gevolgd door de aanbevelingen voor subcutane infliximab onderhoudsdosering
die hierboven staat beschreven, toegediend 4 weken na de laatste toediening van intraveneuze
infliximab.
45
Overstappen van en naar Remsima subcutane formulering bij alle indicaties
Bij het overstappen van de onderhoudsbehandeling van infliximab intraveneuze formulering naar de
subcutane formulering van Remsima kan de subcutane formulering worden toegediend 8 weken na de
laatste toediening van de intraveneuze infusies van infliximab.
Er is onvoldoende informatie over het overstappen van patiënten die intraveneuze infusies van meer
dan 3 mg/kg infliximab voor reumatoïde artritis of 5 mg/kg infliximab voor de ziekte van Crohn om de
8 weken kregen, naar de subcutane formulering van Remsima.
Er is geen informatie beschikbaar over het overstappen van patiënten van de subcutane formulering
naar de intraveneuze formulering van Remsima.
Overgeslagen dosis
Indien een patiënt een injectie van Remsima subcutane formulering vergeet, moet de patiënt direct als
hij/zij eraan denkt, de vergeten dosis alsnog injecteren als dit binnen 7 dagen na de geplande dosis is,
en vervolgens verdergaan met het oorspronkelijke doseringsschema. Als de geplande dosis 8 of meer
dagen te laat is, moet de patiënt de vergeten dosis overslaan, en wachten tot de volgende geplande
dosis en daarna het oorspronkelijke doseringsschema weer volgen.
Speciale populaties
Ouderen
Specifieke onderzoeken van infliximab bij oudere patiënten zijn niet uitgevoerd. Geen grote
leeftijdgerelateerde verschillen in klaring of verdelingsvolume zijn gezien in klinische onderzoeken
met infliximab intraveneuze formuleringen en hetzelfde is te verwachten voor subcutane formulering.
Doseringsaanpassing is niet vereist (zie rubriek 5.2). Voor meer informatie over de veiligheid van
infliximab bij oudere patiënten (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Nier- en/of leverfunctiestoornis
Infliximab is niet onderzocht bij patiënten met een nier- en/of leverfunctiestoornis. Er kunnen geen
doseringsaanbevelingen gegeven worden (zie rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en de werkzaamheid van Remsima subcutane therapie bij kinderen jonger dan 18 jaar
zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar. Daarom wordt subcutaan gebruik van
Remsima alleen aanbevolen voor gebruik door volwassenen.
Wijze van toediening
Remsima 120 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit of voorgevulde pen wordt alleen
toegediend als subcutane toediening. De volledige instructies voor gebruik staan in de bijsluiter. Voor
de twee initiële intraveneuze infusies kunnen patiënten vooraf behandeld worden met bijvoorbeeld een
antihistaminicum, hydrocortison en/of paracetamol en de infusiesnelheid kan worden vertraagd om het
risico op aan infusie gerelateerde reacties te verminderen, vooral wanneer deze reacties al eerder zijn
opgetreden (zie rubriek 4.4). De arts dient te zorgen voor gepaste opvolging van patiënten voor
eventuele systemische injectiereacties en plaatselijke reacties op de injectieplaats nadat de eerste
subcutane toediening is toegediend.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof, voor andere muizenproteïnen, of voor een van de in
rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
46
Patiënten met tuberculose of andere ernstige infecties, zoals sepsis, abcessen en opportunistische
infecties (zie rubriek 4.4).
Patiënten met matig of ernstig hartfalen (NYHA-klasse III/IV) (zie rubriek 4.4 en 4.8).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.
Systemische injectiereactie/plaatselijke reactie op de injectieplaats/overgevoeligheid
Infliximab werd geassocieerd met systemische injectiereacties, anafylactische shock en vertraagde
overgevoeligheidsreacties (zie rubriek 4.8).
Acute reacties, waaronder anafylactische reacties, kunnen optreden tijdens (binnen enkele seconden)
of binnen enkele uren na toediening van infliximab. Indien acute reacties optreden, moet er meteen
medische hulp gezocht worden. Daarom dienen de eerste intraveneuze toedieningen plaats te vinden
op een plek waar noodmiddelen, zoals adrenaline, antihistaminica, corticosteroïden en een
beademingscanule, meteen bij de hand zijn. Het is mogelijk patiënten vooraf te behandelen met bv.
een antihistaminicum, hydrocortison en/of paracetamol om lichte en voorbijgaande effecten te
voorkomen.
Plaatselijke reacties op de injectieplaats voornamelijk van lichte tot matige aard omvatten de volgende
reacties beperkt tot de injectieplaats: erytheem, pijn, pruritus, zwelling, induratie, blauwe plek,
hematoom, oedeem, koud gevoel, paresthesie, bloeding, irritatie, uitslag, zweer, urticaria, blaasjes op
de plaats van toediening en korstvorming zijn gemeld als geassocieerd met subcutane behandeling met
infliximab. De meeste van deze reacties kunnen plaatsvinden direct of binnen 24 uur na subcutane
toediening. De meeste van deze reacties losten vanzelf en zonder behandeling op.
Antistoffen tegen infliximab kunnen zich ontwikkelen en zijn geassocieerd met een verhoogde
frequentie van infusiereacties wanneer toegediend via intraveneus infuus. Een kleine proportie van de
infusiereacties bestond uit ernstige allergische reacties. Een verband tussen de ontwikkeling van
antistoffen tegen infliximab en een verminderde duur van de respons werd eveneens waargenomen bij
intraveneus toegediende infliximab. Gelijktijdige toediening van immunomodulatoren werd
geassocieerd met een lagere incidentie van antistoffen tegen infliximab en, in het geval van
intraveneus toegediende infliximab, een verlaging van de frequentie van infusiereacties. Het effect van
gelijktijdige behandeling met immunomodulatoren was groter bij episodisch behandelde patiënten dan
bij patiënten die een onderhoudsbehandeling kregen. Patiënten die geen immunosuppressiva meer
toegediend krijgen vóór of tijdens de behandeling met infliximab lopen een groter risico om die
antistoffen te ontwikkelen. Antistoffen tegen infliximab kunnen niet altijd opgespoord worden in
serummonsters. Indien ernstige reacties optreden, moet een symptomatische behandeling worden
gegeven en mag er geen infliximab meer worden toegediend (zie rubriek 4.8).
Tijdens klinische onderzoeken zijn vertraagde overgevoeligheidsreacties gemeld. Beschikbare
gegevens wijzen op een verhoogd risico op vertraagde overgevoeligheid bij een langer infliximab-vrij
interval. Patiënten moet worden aangeraden onmiddellijk medisch advies in te winnen indien zij een
vertraagde bijwerking ervaren (zie rubriek 4.8). Indien patiënten opnieuw behandeld worden na een
langere periode zonder behandeling, moeten ze zorgvuldig worden gevolgd op klachten en
verschijnselen van vertraagde overgevoeligheid.
47
Infecties
Patiënten dienen vóór, tijdens en na de behandeling met infliximab nauwlettend gecontroleerd te
worden op infecties, waaronder tuberculose. Aangezien de eliminatie van infliximab tot zes maanden
in beslag kan nemen, dient de controle op infecties gedurende deze periode voortgezet te worden.
Wanneer een patiënt een ernstige infectie of sepsis ontwikkelt, mag de behandeling met infliximab niet
voortgezet worden.
Men moet voorzichtig zijn wanneer het gebruik van infliximab overwogen wordt bij patiënten met
chronische infectie of een voorgeschiedenis van recidiverende infecties, met inbegrip van gelijktijdige
immunosuppressieve therapie. Patiënten moeten op gepaste wijze geadviseerd worden over en
blootstelling vermijden aan potentiële risicofactoren voor infectie.
Tumornecrosefactor-alfa (TNF
α
) medieert ontstekingen en reguleert cellulaire immuunreacties.
Gegevens uit experimenten tonen aan dat TNF
α
van wezenlijk belang is voor de klaring van
intracellulaire infecties. Uit klinische ervaring blijkt dat de afweer tegen infecties bij de gastheer
verzwakt is bij sommige patiënten die met infliximab behandeld zijn.
Er dient op gewezen te worden dat onderdrukking van TNF
α
symptomen van infectie, zoals koorts,
kan maskeren. Vroege herkenning van atypische klinische verschijnselen van ernstige infecties en van
typische klinische verschijnselen van zeldzame en ongebruikelijke infecties is cruciaal om
vertragingen in diagnose en behandeling te minimaliseren.
Patiënten die TNF-remmers gebruiken, zijn gevoeliger voor ernstige infecties.
Tuberculose, bacteriële infecties, waaronder sepsis en pneumonie, invasieve schimmelinfecties, virale
en andere opportunistische infecties zijn waargenomen bij patiënten die met infliximab behandeld zijn.
Sommige van deze infecties waren fataal; de meest frequent gemelde opportunistische infecties met
een mortaliteit van >5% zijn onder meer pneumocystose, candidiase, listeriose en aspergillose.
Patiënten die een nieuwe infectie ontwikkelen terwijl ze een behandeling met infliximab ondergaan,
dienen nauwgezet te worden gevolgd en een volledige diagnostische evaluatie te ondergaan.
Toediening van infliximab dient gestopt te worden als een patiënt een nieuwe ernstige infectie of
sepsis ontwikkelt en geschikte antimicrobiële behandeling of antischimmelbehandeling moet gestart
worden tot de infectie onder controle is.
Tuberculose
Er zijn gevallen van actieve tuberculose gemeld bij patiënten die infliximab kregen. Er dient te worden
opgemerkt dat de tuberculose in het merendeel van deze gevallen extrapulmonaal was en voorkwam
als lokale of gedissemineerde ziekte.
Voordat de behandeling met infliximab gestart wordt, dienen alle patiënten te worden gecontroleerd op
zowel actieve als inactieve ('latente') tuberculose. Hiervoor dient een gedetailleerde medische
anamnese met de persoonlijke voorgeschiedenis van tuberculose of mogelijk vroeger contact met
tuberculose en vroegere en/of huidige immunosuppressieve therapie afgenomen te worden. Adequate
screeningtesten (bijvoorbeeld tuberculinehuidtest, röntgenfoto's van de thorax en/of Interferon Gamma
Release Assay) moeten bij alle patiënten worden uitgevoerd (lokale aanbevelingen kunnen van
toepassing zijn). Het wordt aanbevolen op de patiëntenherinneringskaart te vermelden wanneer deze
onderzoeken uitgevoerd zijn. Voorschrijvers worden herinnerd aan het risico op vals-negatieve
tuberculinehuidtesten, in het bijzonder bij patiënten die ernstig ziek zijn of bij wie het immuunsysteem
verzwakt is.
Als actieve tuberculose wordt vastgesteld, mag geen behandeling met infliximab worden ingesteld (zie
rubriek 4.3).
48
Als latente tuberculose wordt vermoed, moet een arts met deskundigheid op het gebied van de
behandeling van tuberculose worden geraadpleegd. In alle situaties die hieronder beschreven worden,
moeten de voordelen en risico's van de behandeling met infliximab zorgvuldig worden afgewogen.
Als inactieve ('latente') tuberculose wordt vastgesteld, moet een behandeling met tuberculostatica voor
latente tuberculose worden ingesteld voordat met infliximab begonnen wordt en in overeenstemming
met de lokale aanbevelingen.
Bij patiënten met verscheidene of significante risicofactoren voor het ontwikkelen van tuberculose en
een negatieve test voor latente tuberculose moet antituberculosetherapie worden overwogen alvorens
therapie met infliximab te starten.
Het toepassen van antituberculosetherapie moet ook worden overwogen alvorens te starten met
infliximab bij patiënten met een voorgeschiedenis van latente of actieve tuberculose bij wie adequate
behandeling niet kan worden bevestigd.
Er zijn gevallen gemeld van actieve tuberculose bij patiënten die behandeld zijn met infliximab zowel
tijdens als na de behandeling van latente tuberculose.
Alle patiënten dienen geïnformeerd te worden dat ze medisch advies moeten inwinnen als klachten
en/of verschijnselen die mogelijk op tuberculose wijzen (bv. aanhoudende hoest,
wegteren/gewichtsverlies, lage koorts) tijdens of na de behandeling met infliximab optreden.
Invasieve schimmelinfecties
Bij met infliximab behandelde patiënten moet een invasieve schimmelinfectie zoals aspergillose,
candidiase, pneumocystose, histoplasmose, coccidioïdomycose of blastomycose worden vermoed als
zij een ernstige systemische ziekte ontwikkelen. Een arts met deskundigheid bij het diagnosticeren en
behandelen van invasieve schimmelinfecties moet bij onderzoek van deze patiënten in een vroeg
stadium geraadpleegd worden.
Invasieve schimmelinfecties kunnen zich aandienen als gedissemineerde ziekte in plaats van lokale
ziekte, en antigeen- en antilichaamtesten kunnen bij sommige patiënten met actieve infectie negatief
zijn. Passende empirische antifungale therapie moet tijdens de diagnostiek worden overwogen,
rekening houdend met zowel het risico van een ernstige schimmelinfectie als de risico’s van
antifungale therapie.
Voor patiënten die gewoond/gereisd hebben in/naar gebieden waar invasieve schimmelinfecties als
histoplasmose, coccidioïdomycose of blastomycose voorkomen, moeten de voor- en nadelen van
behandeling met infliximab vóór instelling van behandeling met infliximab zorgvuldig worden
afgewogen.
Ziekte van Crohn met fistelvorming
Bij patiënten met de ziekte van Crohn met fistelvorming met acute, suppuratieve fistels mag geen
behandeling met infliximab worden ingesteld vooraleer een bron van mogelijke infectie, specifiek
abcessen, is uitgesloten (zie rubriek 4.3).
Hepatitis B- (HBV-)reactivering
Reactivering van hepatitis B kwam voor bij patiënten die een TNF-antagonist, inclusief infliximab,
kregen en chronische dragers zijn van dit virus. Sommige gevallen hadden een fatale afloop.
Patiënten moeten vóór aanvang van de behandeling met infliximab op HBV-infectie worden getest.
Voor patiënten die positief voor HBV-infectie testen, wordt aanbevolen te overleggen met een arts die
deskundig is in de behandeling van hepatitis B. HBV-dragers voor wie behandeling met infliximab
vereist is, moeten nauwgezet worden gevolgd op klachten en verschijnselen van actieve HBV-infectie
tijdens de gehele behandeling en gedurende enkele maanden na het stopzetten van de behandeling.
49
Geschikte gegevens om patiënten die HBV-dragers zijn te behandelen met antivirale therapie in
combinatie met behandeling met een TNF-antagonist om HBV-reactivering te voorkomen, zijn niet
beschikbaar. Bij patiënten die HBV-reactivering ontwikkelen, moet infliximab worden stopgezet en
moet een effectieve antivirale behandeling met geschikte ondersteunende behandeling worden gestart.
Lever- en galaandoeningen
Gevallen van geelzucht en niet-infectieuze hepatitis, sommige met kenmerken van auto-
immuunhepatitis, zijn waargenomen tijdens postmarketingervaring met infliximab. Geïsoleerde
gevallen van leverfalen met levertransplantatie of dood tot gevolg kwamen voor. Patiënten met
symptomen of klachten van leverdisfunctie moeten geëvalueerd worden op tekenen van leverschade.
Als geelzucht en/of ALAT-verhogingen
≥
5 maal de bovenste limiet van de normale waarde zich
ontwikkelen, moet infliximab worden stopgezet en een grondig onderzoek naar de afwijking worden
ingesteld.
Gelijktijdige toediening van een TNF
α
-remmer en anakinra
Ernstige infecties en neutropenie zijn waargenomen tijdens klinische onderzoeken met gelijktijdig
gebruik van anakinra en een andere TNF
α
-remmer, etanercept, wat geen bijkomend klinisch voordeel
biedt dan wanneer etanercept alleen gebruikt wordt. Vanwege de aard van de bijwerkingen die gezien
zijn tijdens een behandeling van etanercept in combinatie met anakinra, kunnen gelijkaardige
toxiciteiten eveneens resulteren uit de combinatie van anakinra en andere TNF
α
-remmers. Daarom
wordt infliximab in combinatie met anakinra niet aanbevolen.
Gelijktijdige toediening van een TNF
α
-remmer en abatacept
In klinische onderzoeken wordt gelijktijdige toediening van een TNF-antagonisten en abatacept
geassocieerd met verhoogd risico op infecties, inclusief ernstige infecties, vergeleken met TNF-
antagonisten alleen, zonder verhoogd klinisch voordeel. De combinatie van infliximab met abatacept
wordt niet aanbevolen.
Gelijktijdige toediening met andere biologische geneesmiddelen
Er is onvoldoende informatie over het gelijktijdige gebruik van infliximab met andere biologische
geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van dezelfde aandoeningen als waarvoor
infliximab wordt gebruikt. Het gelijktijdige gebruik van infliximab met deze biologische
geneesmiddelen wordt niet aanbevolen vanwege het mogelijk verhoogde risico op infectie en andere
potentiële farmacologische interacties.
Wisselen tussen biologische DMARD’s
Voorzichtigheid is geboden en patiënten moeten onder toezicht blijven bij het overstappen van het ene
biologische geneesmiddel op het andere, omdat overlappende biologische activiteit het risico op
bijwerkingen, waaronder infecties, verder kan vergroten.
Vaccinaties
Het wordt aanbevolen om bij patiënten, indien mogelijk, alle vaccinaties bij te werken volgens de
huidige vaccinatierichtlijnen alvorens de behandeling met Remsima te starten. Patiënten die met
infliximab worden behandeld kunnen gelijktijdig vaccinaties krijgen, behalve vaccinaties met levende
vaccins (zie rubriek 4.5 en 4.6).
In een subset van 90 volwassen patiënten met reumatoïde artritis uit het ASPIRE-onderzoek kwam bij
een vergelijkbare verhouding patiënten in elke behandelingsgroep (methotrexaat plus: placebo
[n = 17], 3 mg/kg [n = 27] of 6 mg/kg infliximab [n = 46]) een effectieve tweevoudige toename in
titers voor als gevolg van een polyvalent pneumokokkenvaccin, waarmee aangetoond werd dat
infliximab niet interfereerde met T-cel-onafhankelijke humorale immuunresponsen. Echter,
50
onderzoeken uit de gepubliceerde literatuur over verscheidene indicaties (bijvoorbeeld reumatoïde
artritis, psoriasis, ziekte van Crohn) suggereren dat niet-levende vaccins die tijdens de behandeling
met anti-TNF-therapieën, waaronder infliximab, zijn toegediend een lagere immuunrespons kunnen
uitlokken dan bij patiënten die geen anti-TNF-therapie kregen.
Levende vaccins/therapeutische infectieuze agentia
Van patiënten die anti-TNF-therapie krijgen, zijn er beperkte gegevens beschikbaar over de respons op
een vaccinatie met levende vaccins of over de secundaire transmissie van infecties door levende
vaccins. Het gebruik van levende vaccins kan resulteren in klinische infecties, waaronder
gedissemineerde infecties. Het gelijktijdig toedienen van levende vaccins met infliximab wordt niet
aanbevolen.
In utero-blootstelling
van zuigelingen
Bij zuigelingen die
in utero
aan infliximab zijn blootgesteld is fatale afloop gemeld ten gevolge van
gedissemineerde Bacillus Calmette Guérin (BCG)-infectie, na toediening van BCG-vaccin na de
geboorte. Aanbevolen wordt om na de geboorte een periode van twaalf maanden te wachten vóór het
toedienen van levende vaccins aan zuigelingen die
in utero
aan infliximab zijn blootgesteld. Als bij de
zuigeling de infliximabserumconcentraties niet waarneembaar zijn of als infliximab alleen tijdens het
eerste trimester van de zwangerschap toegediend is, dan kan eerder toedienen van een levend vaccin
worden overwogen als er een duidelijk klinisch voordeel is voor de zuigeling(zie rubriek 4.6).
Blootstelling van zuigelingen via moedermelk
Toediening van een levend vaccin aan een zuigeling die borstvoeding krijgt, terwijl de moeder
infliximab krijgt, wordt niet aangeraden tenzij bij de zuigeling de infliximabserumconcentraties niet
waarneembaar zijn (zie rubriek 4.6).
Therapeutische infectieuze agentia
Ander gebruik van therapeutische infectieuze agentia, zoals levende verzwakte bacteriën (bijvoorbeeld
BCG-blaasinstillatie voor de behandeling van kanker), kan resulteren in klinische infecties waaronder
gedissemineerde infecties. Het wordt aangeraden therapeutische infectieuze agentia niet gelijktijdig
met infliximab toe te dienen.
Auto-immuunprocessen
De relatieve TNF
α
-deficiëntie ten gevolge van anti-TNF-therapie kan leiden tot het begin van een auto-
immuunproces. Als een patiënt na behandeling met infliximab symptomen ontwikkelt die wijzen op
een lupusachtig syndroom en als deze patiënt positief bevonden wordt voor antistoffen tegen
dubbelstrengs DNA, mag de behandeling met infliximab niet langer gegeven worden (zie rubriek 4.8).
Neurologische effecten
Gebruik van TNF-remmers, waaronder infliximab, is geassocieerd met gevallen van het nieuw
optreden of verergeren van klinische symptomen en/of radiografisch aangetoonde demyeliniserende
aandoeningen van het centrale zenuwstelsel, met inbegrip van multipele sclerose, en demyeliniserende
aandoeningen van het perifere zenuwstelsel, met inbegrip van het syndroom van Guillain-Barré. De
voordelen en risico’s van anti-TNF-behandeling dienen zorgvuldig te worden overwogen voorafgaand
aan het starten van de behandeling met infliximab bij patiënten met reeds bestaande of recente
demyeliniserende aandoeningen. Stoppen met de behandeling met infliximab dient te worden
overwogen als deze aandoeningen zich ontwikkelen.
Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen
In de gecontroleerde delen van klinische onderzoeken met TNF-remmers zijn meer gevallen van
maligniteiten, waaronder lymfoom, waargenomen bij patiënten die een TNF-remmer kregen in
vergelijking met controlepatiënten. Tijdens klinische onderzoeken met infliximab voor alle
goedgekeurde indicaties was de incidentie van lymfoom bij met infliximab behandelde patiënten hoger
51
dan verwacht bij de algemene populatie, maar lymfoom kwam zelden voor. In de
postmarketingsituatie zijn gevallen van leukemie gemeld bij patiënten die behandeld zijn met een
TNF-antagonist. Er is een verhoogd achtergrondrisico op lymfoom en leukemie bij patiënten met
reumatoïde artritis met een reeds lang bestaande, uiterst actieve, inflammatoire aandoening, wat
risicoschatting gecompliceerder maakt.
Tijdens een verkennend klinisch onderzoek waarbij het gebruik van infliximab bij patiënten met
matige tot ernstige chronische obstructieve longziekte (COPD) werd bestudeerd, zijn meer
maligniteiten gemeld bij met infliximab behandelde patiënten dan bij controlepatiënten. Alle patiënten
hadden een voorgeschiedenis van zwaar roken. Men moet voorzichtig zijn wanneer een behandeling
overwogen wordt bij patiënten met een verhoogd risico op maligniteit als gevolg van zwaar roken.
Met de huidige kennis kan een risico op de ontwikkeling van lymfomen of andere maligniteiten bij
patiënten die met een TNF-remmer behandeld zijn, niet worden uitgesloten (zie rubriek 4.8). Men
moet voorzichtig zijn wanneer een behandeling met TNF-remmers overwogen wordt bij patiënten met
een voorgeschiedenis van maligniteit of wanneer overwogen wordt de behandeling voort te zetten bij
patiënten die een maligniteit ontwikkelen.
Men moet ook voorzichtig zijn bij patiënten met psoriasis en een medische voorgeschiedenis van
extensieve immunosuppressieve therapie of langdurige PUVA-behandeling.
Hoewel subcutane toediening niet geïndiceerd is voor kinderen jonger dan 18 jaar, moet opgemerkt
worden dat maligniteiten, sommige met fatale afloop, zijn gemeld bij kinderen, adolescenten en
jongvolwassenen (tot 22 jaar) die zijn behandeld met TNF-remmers, inclusief infliximab, (start van de
behandeling ≤
18 jaar) in de postmarketingsituatie. Ongeveer in de helft van de gevallen ging het om
een lymfoom. In de andere gevallen ging het om verschillende maligniteiten, waaronder zeldzame
maligniteiten die gewoonlijk in verband worden gebracht met immunosuppressie. Een risico op
ontwikkeling van maligniteiten bij patiënten die behandeld worden met TNF-remmers kan niet worden
uitgesloten.
Na het in de handel brengen zijn gevallen van hepatosplenisch T-cellymfoom (HSTCL) gemeld bij
patiënten die behandeld zijn met TNF-remmers, inclusief infliximab. Deze zeldzame vorm van T-
cellymfoom kent een zeer agressief ziekteverloop en is meestal fataal. Bijna alle patiënten hadden een
behandeling gehad met AZA of 6-MP samen met of vlak voor een TNF-remmer. De grote
meerderheid van de infliximab-gevallen kwam voor bij patiënten met de ziekte van Crohn of colitis
ulcerosa en de meeste zijn gemeld bij adolescenten en jongvolwassen mannen. Het potentiële risico
van de combinatie van AZA of 6-MP met infliximab dient zorgvuldig te worden overgewogen. Een
risico op het ontwikkelen van hepatosplenisch T-cellymfoom bij patiënten die behandeld worden met
infliximab kan niet worden uitgesloten (zie rubriek 4.8).
Bij patiënten behandeld met TNF-remmerende therapie, waaronder infliximab, zijn melanomen en
merkelcelcarcinomen gemeld (zie rubriek 4.8). Periodiek onderzoek van de huid wordt aanbevolen, in
het bijzonder bij patiënten met risicofactoren voor huidkanker.
Een retrospectief cohortonderzoek op basis van bevolkingsgroepen, waarbij gebruik gemaakt werd van
gegevens uit Zweedse registers voor nationale volksgezondheid, toonde een verhoogde incidentie aan
van baarmoederhalskanker bij vrouwen met reumatoïde artritis die behandeld zijn met infliximab in
vergelijking met patiënten die naïef waren voor biologicals of met de bevolking in het algemeen,
inclusief vrouwen ouder dan 60 jaar. Bij vrouwen die behandeld worden met infliximab, inclusief
vrouwen ouder dan 60 jaar, dient periodiek onderzoek te worden voortgezet.
Alle patiënten met colitis ulcerosa die een verhoogd risico op dysplasie of coloncarcinoom hebben
(bijvoorbeeld patiënten met een reeds lang bestaande colitis ulcerosa of primaire scleroserende
cholangitis), of die een voorgeschiedenis van dysplasie of coloncarcinoom hebben, moeten met
regelmatige intervallen vóór de behandeling en tijdens hun ziekteverloop gescreend worden op
dysplasie. Deze evaluatie moet onder meer bestaan uit colonoscopie en biopsieën in overeenstemming
52
met de lokale aanbevelingen. De huidige gegevens wijzen niet er niet op dat de behandeling met
infliximab het risico op het ontwikkelen van dysplasie of colonkanker beïnvloedt.
Aangezien de mogelijkheid van verhoogd risico op kankerontwikkeling bij patiënten met nieuw-
gediagnosticeerde dysplasie die met infliximab worden behandeld, niet werd vastgesteld, moeten de
risico’s en voordelen bij het voortzetten van de therapie voor elke patiënt afzonderlijk zorgvuldig door
de arts worden overwogen.
Hartfalen
Men moet voorzichtig zijn wanneer infliximab toegediend wordt aan patiënten met licht hartfalen
(NYHA-klasse I/II). Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden en infliximab mag niet langer
gegeven worden aan patiënten die nieuwe symptomen van hartfalen ontwikkelen of bij wie de
symptomen verergeren (zie rubriek 4.3 en 4.8).
Hematologische reacties
Er zijn meldingen geweest van pancytopenie, leukopenie, neutropenie en trombocytopenie bij
patiënten die TNF-remmers, inclusief infliximab, gebruiken. Alle patiënten dienen geadviseerd te
worden om onmiddellijk medische hulp te zoeken als er klachten of verschijnselen optreden die
kunnen duiden op bloeddyscrasieën (bijvoorbeeld aanhoudende koorts, blauwe plekken, bloeding,
bleekzien). Bij patiënten met bevestigde significante hematologische afwijkingen moet stoppen met de
behandeling met infliximab overwogen worden.
Andere
Er is beperkte ervaring in verband met de veiligheid van de behandeling met infliximab bij patiënten
die chirurgische ingrepen, inclusief artroplastiek, ondergaan hebben. De lange halfwaardetijd van
infliximab dient in overweging genomen te worden wanneer een chirurgische ingreep wordt gepland.
Een patiënt die geopereerd moet worden terwijl hij/zij met infliximab behandeld wordt, dient
nauwgezet gecontroleerd te worden op infecties en adequate maatregelen moeten getroffen worden.
Gebrek aan respons op de behandeling voor de ziekte van Crohn kan wijzen op de aanwezigheid van
een vaste fibrotische strictuur die een chirurgische behandeling kan vereisen. Er is geen bewijs dat
erop wijst dat infliximab fibrotische stricturen verergert of veroorzaakt.
Speciale populaties
Ouderen
De incidentie van ernstige infecties bij patiënten die met infliximab zijn behandeld was hoger bij
patiënten van 65 jaar of ouder dan bij patiënten jonger dan 65 jaar. Enkele van de ernstige infecties
hadden een fatale afloop. Bij het behandelen van ouderen dient speciale aandacht te worden besteed
aan het risico op infectie (zie rubriek 4.8).
Natrium- en sorbitolgehalte
Remsima bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is en 45 mg sorbitol per 1 ml (in elke dosis van 120 mg).
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.
Bij patiënten met reumatoïde artritis, arthritis psoriatica en de ziekte van Crohn zijn er aanwijzingen
dat de gelijktijdige toediening van methotrexaat en andere immunomodulatoren de vorming van
antistoffen tegen infliximab vermindert en de plasmaconcentraties van infliximab verhoogt. De
53
resultaten zijn echter niet volledig betrouwbaar vanwege methodologische beperkingen bij de analyses
van de serumconcentraties van infliximab en van antistoffen tegen infliximab.
Corticosteroïden lijken de farmacokinetiek van infliximab niet in klinisch relevante mate te
beïnvloeden.
De combinatie van infliximab met andere biologische geneesmiddelen die worden gebruikt voor
dezelfde aandoeningen als waarvoor infliximab wordt gebruikt, waaronder anakinra en abatacept,
wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Het wordt aangeraden om levende vaccins niet gelijktijdig met infliximab toe te dienen. Ook wordt
aanbevolen levende vaccins niet te geven aan zuigelingen die
in utero
zijn blootgesteld aan infliximab,
gedurende 12 maanden na de geboorte. Als bij de zuigeling de infliximabserumconcentraties niet
waarneembaar zijn of als infliximab alleen tijdens het eerste trimester van de zwangerschap
toegediend is, dan kan eerder toedienen van een levend vaccin worden overwogen als er een duidelijk
klinisch voordeel is voor de zuigelin. (zie rubriek 4.4).
Toediening van een levend vaccin aan een zuigeling die borstvoeding krijgt, terwijl de moeder
infliximab krijgt, wordt niet aangeraden tenzij bij de zuigeling de infliximabserumconcentraties niet
waarneembaar zijn (zie rubriek 4.4 en 4.6).
Therapeutische infectieuze agentia mogen niet gelijktijdig met infliximab worden toegediend (zie
rubriek 4.4).
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten het gebruik van effectieve anticonceptie overwegen om
zwangerschap te voorkomen en moeten dit voortzetten tot ten minste 6 maanden na de laatste
behandeling met infliximab.
Zwangerschap
Het matige aantal van prospectief verzamelde, aan infliximab blootgestelde zwangerschappen
resulterend in een levendgeborene met bekende uitkomsten, waaronder ongeveer 1.100 blootgesteld
tijdens het eerste trimester, wijst niet op een toename in het aantal misvormingen bij de pasgeborene.
Gebaseerd op een observationeel onderzoek in Noord-Europa werd een verhoogd risico waargenomen
(OR, 95%-BI; p-waarde) op keizersnede (1,50, 1,14-1,96; p = 0,0032), premature geboorte (1,48, 1,05-
2,09; p = 0,024), klein voor duur van de zwangerschap (2,79, 1,54-5,04; p = 0,0007) en laag
geboortegewicht (2,03, 1,41-2,94; p = 0,0002) bij vrouwen die tijdens de zwangerschap aan infliximab
waren blootgesteld (met of zonder immunomodulatoren/corticosteroïden, 270 zwangerschappen)
vergeleken met vrouwen die waren blootgesteld aan alleen immunomodulatoren en/of corticosteroïden
(6.460 zwangerschappen). De potentiële bijdrage van blootstelling aan infliximab en/of de ernst van de
onderliggende ziekte bij deze uitkomsten blijft onduidelijk.
Aangezien infliximab TNF
α
remt, kan de toediening van infliximab gedurende de zwangerschap de
normale immuunreacties van de pasgeborene aantasten. In een toxiciteitsonderzoek naar de
ontwikkeling dat uitgevoerd werd op muizen, waarbij een analoge antistof werd gebruikt die de
functionele activiteit van muriene TNF
α
selectief remt, was er geen aanwijzing van maternale
toxiciteit, embryotoxiciteit of teratogeniteit (zie rubriek 5.3).
De beschikbare klinische ervaring is beperkt. Infliximab moet tijdens de zwangerschap alleen gebruikt
worden wanneer er een duidelijke noodzaak is.
54
Infliximab passeert de placenta en is bij zuigelingen tot 12 maanden na de geboorte in het serum
gedetecteerd. Na
in utero
blootstelling aan infliximab kunnen zuigelingen een verhoogd risico hebben
op een infectie, waaronder een ernstige gedissemineerde infectie die fataal kan worden. Toediening
van levende vaccins (bijvoorbeeld BCG-vaccin) aan zuigelingen die
in utero
aan infliximab zijn
blootgesteld, wordt niet aanbevolen gedurende 12 maanden na de geboorte (zie rubriek 4.4 en 4.5). Als
bij de zuigeling de infliximabserumconcentraties niet waarneembaar zijn of als infliximab alleen
tijdens het eerste trimester van de zwangerschap toegediend is, dan kan eerder toedienen van een
levend vaccin worden overwogen als er een duidelijk klinisch voordeel is voor de zuigeling. Daarnaast
zijn ook gevallen van agranulocytose gemeld (zie rubriek 4.8).
Borstvoeding
Beperkte gegevens uit gepubliceerde literatuur laten zien dat lage concentraties infliximab infliximab
zijn waargenomen in de moedermelk tot en met 5 % van de serumconcentratie van de moeder.
Infliximab is ook waargenomen in serum van zuigelingen na blootstelling aan infliximab via
moedermelk. Omdat infliximab grotendeels wordt afgebroken in het maag-darmstelsel en daarom
systemische blootstelling laag wordt geacht in een zuigeling die borstvoeding krijgt, wordt toediening
van levende vaccins aan een zuigeling die borstvoeding krijgt, terwijl de moeder infliximab krijgt, niet
aangeraden tenzij de infliximabserumconcentraties bij de zuigeling niet waarneembaar zijn. Het kan
worden overwogen om infliximab te gebruiken wanneer borstvoeding wordt gegeven.
Vruchtbaarheid
Er zijn onvoldoende preklinische gegevens om conclusies over de effecten van infliximab op
vruchtbaarheid en de algemene voortplantingsfunctie te trekken (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Remsima kan geringe invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen. Duizeligheid kan optreden na toediening van infliximab (zie rubriek 4.8).
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Bovensteluchtweginfectie was de meest voorkomende, in klinisch onderzoek met infliximab gemelde
bijwerking die optrad bij 25,3% van de met infliximab behandelde patiënten tegen 16,5% van de
controlepatiënten. De ernstigste bijwerkingen bij gebruik van TNF-remmers die gemeld zijn voor
infliximab zijn HBV-reactivatie, CHF (congestief hartfalen), ernstige infecties (waaronder sepsis,
opportunistische infecties en tbc), serumziekte (vertraagde overgevoeligheidsreacties), hematologische
reacties, systemische lupus erythematosus/lupusachtig syndroom, demyeliniserende aandoeningen,
lever- en galaandoeningen, lymfoom, HSTCL, leukemie, merkelcelcarcinoom, melanoom,
sarcoïdose/sarcoïdachtige reactie, intestinaal of perianaal abces (bij de ziekte van Crohn) en ernstige
infusiereacties (zie rubriek 4.4).
Het veiligheidsprofiel van Remsima subcutane formulering bij patiënten met actieve reumatoïde
artritis (beoordeeld bij 168 en 175 patiënten in respectievelijk de groep met infliximab subcutaan en de
groep met infliximab intraveneus), actieve ziekte van Crohn (beoordeeld bij 59 en 38 patiënten in
respectievelijk de groep met infliximab subcutaan en de groep met infliximab intraveneus) en actieve
colitis ulcerosa (beoordeeld bij 38 en 40 patiënten in respectievelijk de groep met infliximab subcutaan
en de groep met infliximab intraveneus) was over het geheel genomen vergelijkbaar met het
veiligheidsprofiel van de intraveneuze formulering.
Overzicht van bijwerkingen
Tabel 1 geeft zowel de bijwerkingen weer die gebaseerd zijn op de ervaring die werd opgedaan tijdens
klinische onderzoeken als bijwerkingen, sommige met een fatale afloop, die gemeld zijn na het in de
55
handel brengen van infliximab. Binnen de systeem/orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht
per frequentie, waarbij de volgende
categorieën worden gebruikt: zeer vaak (≥
1/10); vaak
(≥
1/100,
< 1/10); soms
(≥
1/1.000, <
1/100); zelden (≥
1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); niet
bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep
worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 1
Bijwerkingen van intraveneuze infliximab tijdens klinische onderzoeken en na het in de handel
brengen
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer vaak:
Virale infecties (bijvoorbeeld griep, herpesvirusinfectie).
Vaak:
Bacteriële infecties (bijvoorbeeld sepsis, cellulitis, abcessen).
Soms:
Tuberculose, schimmelinfecties (bijvoorbeeld candidiasis,
onychomycose).
Zelden:
Meningitis, opportunistische infecties (zoals invasieve
schimmelinfecties [pneumocystose, histoplasmose, aspergillose,
coccidioïdomycose, cryptokokkose, blastomycose], bacteriële
infecties [atypische mycobacteriële infectie, listeriose, salmonellose]
en virale infecties [cytomegalovirus]), parasitaire infecties,
reactivering van hepatitis B.
Niet bekend:
Vaccin doorbraakinfectie (na
in utero
blootstelling aan infliximab)*.
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Zelden:
Lymfoom, non-hodgkinlymfoom, hodgkinlymfoom, leukemie,
melanoom, baarmoederhalskanker.
Hepatosplenisch T-cellymfoom (vooral bij adolescenten en
Niet bekend:
jongvolwassen mannen met de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa),
merkelcelcarcinoom, Kaposi-sarcoom..
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak:
Neutropenie, leukopenie, anemie, lymfadenopathie.
Soms:
Trombocytopenie, lymfopenie, lymfocytose.
Zelden:
Agranulocytose (inclusief bij zuigelingen die
in utero
zijn
blootgesteld aan infliximab), trombotische trombocytopenische
purpura, pancytopenie, hemolytische anemie, idiopathische
trombocytopenische purpura.
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak:
Symptoom bij respiratoire allergie.
Soms:
Anafylactische reactie, lupusachtig syndroom, serumziekte of op
serumziekte lijkende reactie.
Zelden:
Anafylactische shock, vasculitis, sarcoïd-achtige reactie.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Soms:
Dyslipidemie
Psychische stoornissen
Vaak:
Depressie, slapeloosheid.
Soms:
Amnesie, agitatie, verwardheid, slaperigheid, nervositeit.
Zelden:
Apathie.
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Hoofdpijn.
Vaak:
Vertigo, duizeligheid, hypesthesie, paresthesie.
Soms:
Convulsies, neuropathie.
Zelden:
Myelitis transversa, demyeliniserende aandoeningen van het centrale
zenuwstelsel (multipele sclerose-achtige ziekte en neuritis optica),
demyeliniserende aandoeningen van het perifere zenuwstelsel (zoals
het syndroom van Guillain-Barré, chronische inflammatoire
demyeliniserende polyneuropathie en multifocale motorische
neuropathie).
Niet bekend:
Cerebrovasculaire accidenten die vrijwel gelijktijdig voorkomen met
de infusie.
56
Oogaandoeningen
Vaak:
Soms:
Zelden:
Niet bekend:
Hartaandoeningen
Vaak:
Soms:
Zelden:
Niet bekend:
Bloedvataandoeningen
Vaak:
Soms:
Zelden:
Conjunctivitis.
Keratitis, periorbitaal oedeem, hordeolum.
Endoftalmitis.
Tijdelijk visusverlies, tijdens of binnen 2 uur na de infusie.
Tachycardie, palpitaties.
Hartfalen (nieuw of verergering), aritmie, syncope, bradycardie.
Cyanose, pericardeffusie.
Myocardischemie/myocardinfarct.
Hypotensie, hypertensie, ecchymose, opvliegers, flushing.
Perifere ischemie, tromboflebitis, hematoom.
Circulatiefalen, petechiën, vasospasme.
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zeer vaak:
Bovensteluchtweginfectie, sinusitis.
Vaak:
Ondersteluchtweginfectie (bv. bronchitis, pneumonie), dyspneu,
epistaxis.
Soms:
Pulmonaal oedeem, bronchospasme, pleuritis, pleurale effusie.
Zelden:
Interstitiële longziekte (inclusief snel progressieve ziekte, longfibrose
en pneumonitis).
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Abdominale pijn, misselijkheid.
Vaak:
Gastro-intestinale hemorragie, diarree, dyspepsie, gastro-oesofageale
reflux, obstipatie.
Soms:
Intestinale perforatie, intestinale stenose, diverticulitis, pancreatitis,
cheilitis.
Lever- en galaandoeningen
Vaak:
Abnormale hepatische functie, verhoogde transaminasen.
Soms:
Hepatitis, hepatocellulaire beschadiging, cholecystitis.
Zelden:
Auto-immuunhepatitis, geelzucht.
Niet bekend:
Leverfalen.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak:
De eerste symptomen of verergering van psoriasis inclusief psoriasis
pustulosa (hoofdzakelijk handpalmen en voetzolen), urticaria, uitslag,
pruritus, hyperhidrose, droge huid, fungale dermatitis, eczeem,
alopecia.
Soms:
Bulleuze eruptie, seborroe, rosacea, huidpapilloom, hyperkeratose,
abnormale huidpigmentatie.
Zelden:
Toxische epidermale necrolyse, syndroom van Stevens-Johnson,
erythema multiforme, furunculose, lineaire IgA bulleuze dermatose
(LABD), acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose (AGEP),
lichenoïde reacties.
Niet bekend:
Verergering van symptomen van dermatomyositis.
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak:
Artralgie, myalgie, rugpijn.
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak:
Urineweginfectie.
Soms:
Pyelonefritis.
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Soms:
Vaginitis.
57
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak:
Aan infusie gerelateerde reactie, pijn.
Vaak:
Pijn op de borst, vermoeidheid, koorts, reactie op de injectieplaats,
koude rillingen, oedeem.
Soms:
Verstoord genezingsproces.
Zelden:
Granulomateuze laesie.
Onderzoeken
Soms:
Positieve autoantistoftest.
Zelden:
Abnormale complementfactor.
* Inclusief rundertuberculose (gedissemineerde BCG-infectie), zie rubriek 4.4
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Systemische injectiereactie en plaatselijke reactie op de plaats van injectie bij volwassen patiënten die
Remsima subcutane formulering toegediend kregen
Het veiligheidsprofiel van Remsima subcutane formulering in combinatie met methotrexaat werd
beoordeeld in een fase I/III-onderzoek met parallelle groepen bij patiënten met actieve reumatoïde
artritis. De veiligheidspopulatie bestond uit 168 patiënten in de groep met subcutane Remsima en 175
patiënten in de groep met intraveneuze Remsima. Zie rubriek 5.1 voor details van het onderzoek.
De incidentie van systemische injectiereacties (bijv. uitslag, pruritus, flushing en oedeem) was 1,2
patiënten per 100 patiëntjaren in de groep met subcutane Remsima (vanaf week 6) en 2,1 patiënten per
100 patiëntjaren in de groep met intraveneuze Remsima die overstapten op subcutane toediening van
Remsima (vanaf week 30). Alle systemische injectiereacties waren licht tot matig van aard.
De incidentie van plaatselijke reacties op de injectieplaats (bijv. erytheem, pijn, pruritus en zwelling
op de injectieplaats) was 17,6 patiënten per 100 patiëntjaren in de groep met subcutane Remsima
(vanaf week 6) en 21,4 patiënten per 100 patiëntjaren bij patiënten die overstapten naar subcutane
toediening van Remsima (vanaf week 30). De meeste reacties waren licht tot matig en losten vanzelf
binnen een dag op zonder behandeling.
In een fase I-onderzoek uitgevoerd bij patiënten met actieve ziekte van Crohn en actieve colitis
ulcerosa, bestond de veiligheidspopulatie uit 97 patiënten in de groep met subcutane Remsima (59
patiënten met actieve ziekte van Crohn en 38 patiënten met actieve colitis ulcerosa) en 78 patiënten in
de groep met intraveneuze Remsima (38 patiënten met actieve ziekte van Crohn en 40 patiënten met
actieve colitis ulcerosa) uit deel 1 en deel 2 van het onderzoek. Zie rubriek 5.1 voor details van het
onderzoek.
De incidentie van systemische injectiereacties (bijv. misselijkheid en duizeligheid) was 2,3 patiënten
per 100 patiëntjaren in de groep met subcutane Remsima (vanaf week 6) en er waren geen systemische
injectiereacties gemeld in de groep met intraveneuze Remsima die overstapten op subcutane
toediening van Remsima (vanaf week 30).
De incidentie van gelokaliseerde injectieplaatsreacties (bijv. erytheem, pijn, jeuk, blauwe plek op de
injectieplaats) was 23,3 patiënten per 100 patiëntjaren in de groep met subcutane Remsima (vanaf
week 6) en 7,5 patiënten per 100 patiëntjaren in de groep met intraveneuze Remsima die
overschakelden op subcutane toediening van Remsima (vanaf week 30). Al deze reacties waren licht
tot matig en gingen meestal binnen een paar dagen spontaan over, zonder noodzaak tot behandeling.
Bij postmarketingervaring zijn gevallen van anafylactoïde reacties, waaronder larynx-/farynxoedeem
en ernstig bronchospasme en convulsies, geassocieerd met de intraveneuze toediening van infliximab
(zie rubriek 4.4). Gevallen van tijdelijk visusverlies tijdens of binnen 2 uur na de infusie met
infliximab zijn gemeld. Gevallen (waarvan sommige met dodelijke afloop) van myocardischemie/-
infarct en aritmie zijn gemeld, sommige vrijwel gelijktijdig voorkomend met infusie van infliximab;
58
ook cerebrovasculaire accidenten zijn gemeld die vrijwel gelijktijdig voorkwamen met de infusie van
infliximab.
Vertraagde overgevoeligheid
Tijdens klinische onderzoeken kwamen vertraagde overgevoeligheidsreacties soms voor na
infliximab-vrije intervallen van minder dan 1 jaar. Tijdens onderzoek met intraveneuze infliximab in
verband met psoriasis kwamen vertraagde overgevoeligheidsreacties voor in een vroeg stadium van de
therapie. Klachten en verschijnselen waren onder meer myalgie en/of artralgie met koorts en/of rash.
Sommige patiënten hadden ook pruritus, oedeem van gezicht, handen of lippen, dysfagie, urticaria,
keelpijn en hoofdpijn.
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar over de incidentie van vertraagde
overgevoeligheidsreacties na infliximab-vrije intervallen van meer dan 1 jaar, maar beperkte gegevens
uit klinische onderzoeken wijzen op een verhoogd risico voor vertraagde overgevoeligheid bij een
langer infliximab-vrij interval (zie rubriek 4.4).
Tijdens een 1 jaar durend klinisch onderzoek met herhaalde infusies van infliximab IV bij patiënten
met de ziekte van Crohn (ACCENT I-onderzoek), bedroeg de incidentie van op serumziekte lijkende
reacties 2,4%.
Immunogeniteit
Intraveneuze formulering
Patiënten die antistoffen ontwikkelden tegen infliximab waren vatbaarder voor het ontwikkelen van
aan infusie gerelateerde reacties (ongeveer 2-3-voudig). Gelijktijdig gebruik van immunosuppressieve
agentia bleek de frequentie van aan infusie gerelateerde reacties te verminderen.
Tijdens klinische onderzoeken met eenmalige en meervoudige doseringen infliximab van 1 tot
20 mg/kg zijn antistoffen tegen infliximab waargenomen bij 14% van de patiënten die een
immunosuppressieve therapie kregen en bij 24% van de patiënten die geen immunosuppressieve
therapie kregen. Bij patiënten met reumatoïde artritis die de aanbevolen dosis voor herbehandeling
samen met methotrexaat toegediend kregen, ontwikkelde 8% van de patiënten antistoffen tegen
infliximab. Bij patiënten met arthritis psoriatica die 5 mg/kg met of zonder methotrexaat kregen, zijn
antistoffen aangetroffen in totaal bij 15% van de patiënten (antistoffen kwamen voor bij 4% van de
patiënten die methotrexaat kregen en bij 26% van de patiënten die geen methotrexaat kregen bij de
uitgangssituatie). Bij patiënten met de ziekte van Crohn die een onderhoudsbehandeling kregen,
kwamen antistoffen tegen infliximab in totaal voor bij 3,3% van de patiënten die immunosuppressiva
kregen en bij 13,3% van de patiënten die geen immunosuppressiva kregen. De incidentie van
antistoffen lag 2-3 maal hoger voor patiënten die episodisch behandeld zijn. Vanwege
methodologische beperkingen sloot een negatieve test de aanwezigheid van antistoffen tegen
infliximab niet uit. Bij sommige patiënten die hoge antistoftiters tegen infliximab ontwikkelden, bleek
een verminderde werkzaamheid. Bij patiënten met psoriasis die een onderhoudsbehandeling met
infliximab kregen in afwezigheid van gelijktijdige immunomodulatoren, ontwikkelde ongeveer 28%
antistoffen tegen infliximab (zie rubriek 4.4: ‘Systemische injectiereactie/plaatselijke reactie op de
injectieplaats/overgevoeligheid’).
Omdat immunogeniteitsanalyses assay-specifiek zijn, kan het vergelijken van de incidentie van
antilichamen tegen infliximab gerapporteerd in deze rubriek met de incidentie van antilichamen in
andere onderzoeken misleidend zijn.
Subcutane formulering
Bij patiënten met reumatoïde artritis die onderhoudsbehandeling kregen, is aangetoond dat de
incidentie van anti-infliximab-antilichamen na subcutane infliximab niet hoger is dan die van de
intraveneuze infliximab en anti-infliximab-antilichamen hadden geen significante invloed op de
59
werkzaamheid (vastgesteld door ziekteactiviteitscore in 28 gewrichten (DAS28) en American College
of Rheumatology-criteria 20 [ACR20]) of op het veiligheidsprofiel.
Bij patiënten met de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa die een onderhoudsbehandeling kregen, is
aangetoond dat de incidentie van anti-infliximab-antilichamen na subcutane infliximab niet hoger is
dan na intraveneuze infliximab en anti-infliximab-antilichamen hadden geen significante invloed op de
werkzaamheid (bepaald door klinische respons en klinische remissie volgens de CDAI-score voor
patiënten met de ziekte van Crohn of gedeeltelijke Mayo-score voor patiënten met colitis ulcerosa) of
op het veiligheidsprofiel.
Infecties
Tuberculose, bacteriële infecties, waaronder sepsis en pneumonie, invasieve schimmelinfecties, virale
en andere opportunistische infecties zijn waargenomen bij patiënten die infliximab kregen. Sommige
van deze infecties hadden een fatale afloop: de meest frequent gemelde opportunistische infecties met
een mortaliteit van > 5% zijn onder meer pneumocystose, candidiase, listeriose en aspergillose (zie
rubriek 4.4).
Tijdens klinische onderzoeken werd 36% van de met infliximab behandelde patiënten behandeld voor
infecties, tegenover 25% van de met placebo behandelde patiënten.
Tijdens klinisch onderzoek bij reumatoïde artritis lag de incidentie van ernstige infecties, waaronder
pneumonie, hoger bij patiënten die zijn behandeld met infliximab plus methotrexaat in vergelijking
met patiënten die zijn behandeld met methotrexaat alleen, in het bijzonder bij doses van 6 mg/kg of
meer (zie rubriek 4.4).
Onder de bijwerkingen die spontaan zijn gemeld na het in de handel brengen, waren infecties de meest
voorkomende ernstige bijwerking, soms met fatale afloop. Bijna 50% van de gemelde
overlijdensgevallen werd geassocieerd met infectie. Gevallen van tuberculose, soms fataal, waaronder
miliaire tuberculose en extrapulmonale tuberculose, zijn gerapporteerd (zie rubriek 4.4).
Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen
Tijdens klinische onderzoeken met infliximab, waarbij 5.780 patiënten zijn behandeld, wat
overeenkomt met 5.494 patiëntjaren, zijn 5 gevallen van lymfoom en 26 non-lymfoom maligniteiten
vastgesteld in vergelijking met geen lymfomen en 1 non-lymfoom maligniteit bij 1.600 met placebo
behandelde patiënten, wat overeenkomt met 941 patiëntjaren.
Tijdens langdurige tot 5 jaar durende veiligheidsfollow-up van klinische onderzoeken met infliximab,
wat overeenkomt met 6.234 patiëntjaren (3.210 patiënten), zijn 5 gevallen van lymfoom en
38 gevallen van non-lymfoom maligniteiten gemeld.
Gevallen van maligniteiten, waaronder lymfoom, zijn ook postmarketing gerapporteerd (zie
rubriek 4.4).
Tijdens een verkennend klinisch onderzoek onder patiënten met matige tot ernstige COPD die op dat
moment rokers of ex-rokers waren, zijn 157 volwassen patiënten behandeld met infliximab met een
dosering die gelijk was aan de dosering gebruikt bij reumatoïde artritis en de ziekte van Crohn. Negen
van deze patiënten ontwikkelden maligniteiten, waaronder 1 lymfoom. De mediane duur van follow-
up bedroeg 0,8 jaar (incidentie 5,7% [95%-BI 2,65%-10,6%]. Er werd één maligniteit vastgesteld
onder 77 controlepatiënten (mediane duur van follow-up 0,8 jaar; incidentie 1,3% [95%-BI
0,03%-7,0%]). De meeste maligniteiten ontwikkelden zich in de longen of het hoofd en de hals/nek.
Een retrospectief cohortonderzoek op basis van bevolkingsgroepen toonde een verhoogde incidentie
aan van baarmoederhalskanker bij vrouwen met reumatoïde artritis die behandeld zijn met infliximab
in vergelijking met patiënten die naïef waren voor biologicals of met de bevolking in het algemeen,
inclusief vrouwen ouder dan 60 jaar (zie rubriek 4.4).
60
Daarnaast zijn postmarketinggevallen van hepatosplenisch T-cellymfoom gemeld bij patiënten die
behandeld zijn met infliximab, waarbij de grote meerderheid van de gevallen zich voordeed bij de
ziekte van Crohn en colitis ulcerosa, en van wie de meesten adolescente of jongvolwassen mannen
waren (zie rubriek 4.4).
Hartfalen
In een fase II-onderzoek om infliximab te evalueren met betrekking tot CHF werd een hogere
incidentie van overlijden ten gevolge van verergering van hartfalen vastgesteld bij patiënten die met
infliximab behandeld zijn, in het bijzonder bij degenen die behandeld zijn met de hoge dosis van
10 mg/kg (d.w.z. twee keer de maximale toegelaten dosis). In dit onderzoek kregen 150 patiënten met
CHF van NYHA-klasse III-IV (linkerventrikelejectiefractie
≤
35%) 3 infusies met 5 mg/kg of
10 mg/kg infliximab of placebo gedurende 6 weken. In week 38 waren 9 van 101 patiënten die met
infliximab behandeld zijn, overleden (2 die 5 mg/kg toegediend kregen en 7 die 10 mg/kg toegediend
kregen) tegenover één sterfgeval onder de 49 patiënten die placebo toegediend kregen.
Tijdens postmarketingervaring zijn er gevallen gerapporteerd van verergerend hartfalen, met of zonder
identificeerbare precipiterende factoren, bij patiënten die infliximab toegediend kregen. Er zijn
eveneens postmarketinggevallen gerapporteerd van beginnend hartfalen, waaronder hartfalen bij
patiënten zonder bekende vooraf bestaande hartaandoeningen. Sommigen van deze patiënten waren
jonger dan 50 jaar.
Lever- en galaandoeningen
Tijdens klinische onderzoeken zijn lichte of matige ALAT- en ASAT-verhogingen waargenomen bij
patiënten die infliximab kregen zonder progressie naar ernstige leverschade. Verhogingen van
ALAT
≥
5 x Upper Limit of Normal (ULN) zijn waargenomen (zie Tabel 2). Verhogingen van
aminotransferasen zijn waargenomen (ALAT vaker dan ASAT) bij een grotere proportie patiënten die
infliximab kregen dan bij controlegroepen, zowel wanneer infliximab gegeven werd als monotherapie
als wanneer het gebruikt werd in combinatie met andere immunosuppressieve agentia. De meeste
aminotransferase-afwijkingen waren van voorbijgaande aard. Nochtans ondervond een klein aantal
patiënten langer aanhoudende verhogingen. Over het algemeen waren patiënten die ALAT- en ASAT-
verhogingen ontwikkelden asymptomatisch, en de afwijkingen namen af of verdwenen bij zowel
voortzetting als stopzetting van infliximab, ofwel wijziging van gelijktijdige therapie. Bij
postmarketingsurveillance zijn gevallen van geelzucht en hepatitis, sommige met kenmerken van auto-
immuunhepatitis, gemeld bij patiënten die infliximab kregen (zie rubriek 4.4).
Tabel 2
Proportie patiënten met verhoogde ALAT-activiteit tijdens klinische onderzoeken met
intraveneuze infliximab
Mediane follow-up
Aantal patiënten
3
≥
3 x ULN
≥
5 x ULN
(wkn)
4
Indicatie
placebo infliximab placebo infliximab placebo infliximab placebo infliximab
Reumatoïde
375
1.087
58,1
58,3
3,2%
3,9%
0,8%
0,9%
artritis
1
Ziekte van
324
1.034
53,7
54,0
2,2%
4,9%
0,0%
1,5%
Crohn
2
Colitis
242
482
30,1
30,8
1,2%
2,5%
0,4%
0,6%
ulcerosa
Spondylitis
76
275
24,1
101,9
0,0%
9,5%
0,0%
3,6%
ankylosans
Arthritis
98
191
18,1
39,1
0,0%
6,8%
0,0%
2,1%
psoriatica
Plaque
281
1.175
16,1
50,1
0,4%
7,7%
0,0%
3,4%
psoriasis
61
Mediane follow-up
≥
3 x ULN
≥
5 x ULN
(wkn)
4
Indicatie
placebo infliximab placebo infliximab placebo infliximab placebo infliximab
1 Placebopatiënten kregen methotrexaat terwijl infliximabpatiënten zowel infliximab als methotrexaat
kregen.
2 Placebopatiënten in de 2 fase III-onderzoeken naar de ziekte van Crohn, ACCENT I en ACCENT II,
kregen een startdosis van 5 mg/kg infliximab bij aanvang van het onderzoek en zijn op placebo gezet in
de onderhoudsfase. Patiënten die gerandomiseerd zijn aan de placebo-onderhoudsgroep en daarna
overschakelden op infliximab zijn geïncludeerd in de infliximabgroep tijdens de ALAT-analyse. In het
fase IIIb-onderzoek bij de ziekte van Crohn (SONIC) kregen placebo-patiënten naast infusies met
infliximab-placebo eveneens AZA 2,5 mg/kg/dag als actieve controle.
3 Aantal patiënten geëvalueerd voor ALAT.
4 Mediane follow-up is gebaseerd op de behandelde patiënten.
Aantal patiënten
3
Antinucleaire antistoffen (ANA)/anti-dubbelstrengs DNA (dsDNA) antistoffen
Tijdens klinische onderzoeken heeft ongeveer de helft van de met infliximab behandelde patiënten die
bij de uitgangssituatie van het onderzoek negatief bleken voor ANA, positieve ANA ontwikkeld in de
loop van het onderzoek, tegenover ongeveer 1/5 van de met placebo behandelde patiënten. Onlangs
zijn anti-dsDNA-antistoffen waargenomen in ongeveer 17% van de met infliximab behandelde
patiënten, tegenover 0% van de met placebo behandelde patiënten. Bij de laatste evaluatie bleef
57% van de met infliximab behandelde patiënten positief voor anti-dsDNA. Gevallen van lupus of
lupusachtige syndromen kwamen echter niet vaak voor (zie rubriek 4.4).
Andere speciale populaties
Ouderen
In klinische onderzoeken naar reumatoïde artritis was de incidentie van ernstige infecties bij patiënten
die behandeld zijn met infliximab en methotrexaat hoger bij patiënten van 65 jaar en ouder (11,3%)
dan bij patiënten jonger dan 65 jaar (4,6%). Bij patiënten die behandeld zijn met alleen methotrexaat
was de incidentie van ernstige infecties 5,2% bij patiënten van 65 jaar en ouder vergeleken met 2,7%
bij patiënten jonger dan 65 jaar (zie rubriek 4.4).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Eenmalige intraveneuze doses van maximaal 20 mg/kg zijn toegediend zonder toxische effecten en
herhaalde doses Remsima subcutane formulering van maximaal 240 mg zijn toegediend zonder
toxische effecten. Er is geen specifieke behandeling voor overdosering met Remsima. In het geval van
een overdosis moet de patiënt symptomatisch behandeld worden en dienen er zo nodig ondersteunende
maatregelen ingesteld te worden.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Immunosuppressiva, tumornecrosefactor-alfa(TNF
α
)-antagonisten,
ATC-code: L04AB02
62
Remsima is een biosimilar. Gedetailleerde informatie is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
Werkingsmechanisme
Infliximab is een chimerische humaan-muriene monoklonale antistof die zich met hoge affiniteit bindt
aan zowel oplosbare als transmembrane vormen van TNF
α
, maar niet aan lymfotoxine
α (TNF
β
).
Farmacodynamische effecten
Infliximab remt de functionele activiteit van TNF
α
in een grote verscheidenheid van biologische
in
vitro-testen.
Infliximab voorkwam ziekten bij transgene muizen die polyartritis ontwikkelen als gevolg
van de constitutieve expressie van humaan TNF
α
en zorgde ervoor dat versleten gewrichten genazen
indien toegediend na het begin van de ziekte.
In vivo
vormt infliximab snel stabiele complexen met
humaan TNF
α
, een proces dat parallel met het verlies van TNF
α
-bioactiviteit verloopt.
Verhoogde concentraties van TNF
α
zijn gevonden in de gewrichten van patiënten met reumatoïde
artritis en correleren met verhoogde ziekteactiviteit. Bij reumatoïde artritis verminderde de
behandeling met infliximab de infiltratie van ontstekingscellen in ontstoken delen van het gewricht
evenals de expressie van moleculen die een intermediaire rol spelen bij cellulaire adhesie,
chemoattractie en weefseldegradatie. Na een behandeling met infliximab vertoonden de patiënten een
verlaagd gehalte van interleukine 6 (IL-6) en C-reactive protein (CRP) in serum, en vertoonden
patiënten met reumatoïde artritis met een verlaagd hemoglobinegehalte een toegenomen
hemoglobinegehalte, in vergelijking met de uitgangssituatie. Perifere bloedlymfocyten vertoonden
verder geen significante vermindering in aantal of in proliferatieve reacties bij
in vitro
mitogene
stimulatie in vergelijking met cellen van niet-behandelde patiënten. Bij patiënten met psoriasis gaf de
behandeling met infliximab aanleiding tot vermindering van epidermale inflammatie en normalisatie
van de differentiatie van keratinocyten in psoriatische plaques. Bij arthritis psoriatica verminderde
kortdurende behandeling met infliximab het aantal T-cellen en bloedvaten in het synovium en de
psoriatische huid.
Histologische evaluatie van biopten van de dikke darm, verkregen vóór en 4 weken na toediening van
infliximab, toonden een aanzienlijke vermindering van aantoonbaar TNF
α
aan. Behandeling met
infliximab van patiënten met de ziekte van Crohn is tevens gerelateerd aan een aanzienlijke
vermindering van de vaak verhoogde serumontstekingsmarker, CRP. Het totale aantal perifere witte
bloedcellen onderging minimale wijziging bij patiënten die met infliximab zijn behandeld, hoewel
wijzigingen in lymfocyten, monocyten en neutrofielen verschuivingen lieten zien naar de normale
grenzen. Perifere bloedmononucleaire cellen (PBMC) van met infliximab behandelde patiënten
toonden onverminderde proliferatieve reacties op stimuli, in vergelijking met niet-behandelde
patiënten, en er zijn geen substantiële wijzigingen waargenomen in cytokineproductie door
gestimuleerde PBMC na behandeling met infliximab. Analyse van mononucleaire cellen in de lamina
propria, verkregen uit biopsie van darmslijmvlies, toonde aan dat behandeling met infliximab een
vermindering veroorzaakte van het aantal cellen dat in staat is tot expressie van TNF
α
en interferon-γ.
Aanvullend histologisch onderzoek heeft het bewijs geleverd dat behandeling met infliximab de
infiltratie van ontstekingscellen naar aangetaste delen van de darm en de aanwezigheid van
ontstekingsmarkers op deze plaatsen vermindert. Endoscopische onderzoeken van darmslijmvlies
hebben mucosale genezing aangetoond bij patiënten die met infliximab worden behandeld.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Reumatoïde artritis bij volwassenen
Intraveneuze formulering
De werkzaamheid van infliximab intraveneuze formulering werd geëvalueerd tijdens twee
gerandomiseerde, dubbelblinde klinische kernonderzoeken die in meerdere centra uitgevoerd zijn:
ATTRACT en ASPIRE. In beide onderzoeken werd gelijktijdig gebruik van stabiele doses foliumzuur,
63
orale corticosteroïden (≤ 10 mg/dag) en/of niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen
(NSAID’s) toegestaan.
De primaire eindpunten waren de vermindering van klachten en verschijnselen volgens de ACR-
criteria (ACR20 voor ATTRACT, ACR-N voor ASPIRE), de preventie van structurele
gewrichtsbeschadiging en de verbetering van het fysiek functioneren. Een vermindering van klachten
en verschijnselen werd gedefinieerd als een verbetering van ten minste 20% (ACR20) van zowel het
aantal pijnlijke als opgezwollen gewrichten, en van 3 van de volgende 5 criteria: (1) algemene
evaluatie door de onderzoeker, (2) algemene evaluatie door de patiënt, (3) functie/invaliditeitsmeting,
(4) visuele analoge pijnschaal en (5) de bezinkingssnelheid van de erytrocyten of het C-reactive
protein. ACR-N gebruikt dezelfde criteria als ACR20, berekend op basis van de laagste percentuele
verbetering van het aantal opgezwollen gewrichten en het aantal pijnlijke gewrichten, en van de
mediaan van de 5 overblijvende componenten van de ACR-respons. Structurele
gewrichtsbeschadiging (erosie en vernauwing van de ruimte tussen de gewrichten) in handen en
voeten werd vastgesteld als het verschil met de uitgangssituatie wat betreft de totale, door Van der
Heijde gewijzigde Sharp-score (0-440). De Health Assessment Questionnaire (HAQ; schaal 0-3) werd
gebruikt om bij de patiënten de gemiddelde verandering van het fysiek functioneren in de loop van de
tijd ten opzichte van scores bij de uitgangssituatie te bepalen.
Het ATTRACT-onderzoek evalueerde de respons na 30, 54 en 102 weken in een placebogecontroleerd
onderzoek bij 428 patiënten met actieve reumatoïde artritis, ondanks de behandeling met methotrexaat.
Ongeveer 50% van de patiënten was ingedeeld in functionele Klasse III. De patiënten kregen placebo,
3 mg/kg of 10 mg/kg infliximab in week 0, 2 en 6, en daarna om de 4 of 8 weken. Alle patiënten
kregen stabiele doses methotrexaat (mediaan 15 mg/week) gedurende 6 maanden vóór het begin van
het onderzoek en moesten op stabiele doses blijven gedurende het onderzoek.
De resultaten van week 54 (ACR20, de totale, door Van der Heijde gewijzigde Sharp-score en HAQ)
staan vermeld in Tabel 3. Hogere graden van klinische respons (ACR50 en ACR70) zijn na 30 en
54 weken waargenomen bij alle groepen die infliximab toegediend kregen in vergelijking met
methotrexaat alleen.
Een vermindering van de snelheid van progressie van structurele gewrichtsbeschadiging (erosie en
vernauwing van de ruimte tussen de gewrichten) werd na 54 weken waargenomen bij alle groepen die
infliximab toegediend kregen (Tabel 3).
De effecten die waargenomen zijn na 54 weken bleven tot en met 102 weken gehandhaafd. Aangezien
een aantal patiënten teruggetrokken werd, kan de grootte van het verschil in effect tussen de groep die
met infliximab behandeld werd en de groep die met methotrexaat alleen behandeld werd, niet
vastgesteld worden.
Tabel 3
Effecten op ACR20, structurele gewrichtsbeschadiging en fysiek functioneren in week 54,
ATTRACT
infliximab
b
Controle
a
3 mg/kg 3 mg/kg
10 mg/kg 10 mg/kg Alle
q 8 weken q 4 weken q 8 weken q 4 weken doseringen
infliximab
b
Patiënten met ACR20-respons/
15/88
36/86
41/86
51/87
48/81
176/340
c
geëvalueerde patiënten (%)
(17%)
(42%)
(48%)
(59%)
(59%)
(52%)
d
Totale score (door Van der Heijde gewijzigde Sharp-score)
Verandering t.o.v. de
7,0 ± 10,3 1,3 ± 6,0 1,6 ± 8,5 0,2 ± 3,6 -0,7 ± 3,8 0,6 ± 5,9
uitgangssituatie (Gemiddelde
± standaarddeviatie
c
)
Mediaan
c
4,0
0,5
0,1
0,5
-0,5
0,0
(Interkwartielbereik)
(0,5;9,7) (-1,5;3,0) (-2,5;3,0) (-1,5;2,0) (-3,0;1,5) (-1,8;2,0)
Patiënten zonder verslechtering/ 13/64
34/71
35/71
37/77
44/66
150/285
c
geëvalueerde patiënten (%)
(20%)
(48%)
(49%)
(48%)
(67%)
(53%)
64
HAQ-verandering t.o.v. de
87
86
85
87
81
339
e
uitgangssituatie in de tijd
(geëvalueerde patiënten)
Gemiddelde ± standaarddeviatie
c
0,2 ± 0,3 0,4 ± 0,3 0,5 ± 0,4 0,5 ± 0,5 0,4 ± 0,4 0,4 ± 0,4
a controle = Alle patiënten hadden actieve RA ondanks behandeling met stabiele doses methotrexaat
gedurende 6 maanden vóór het begin van het onderzoek en moesten op stabiele doses blijven
gedurende het gehele onderzoek. Gelijktijdig gebruik van stabiele doses orale corticosteroïden
(≤ 10 mg/dag) en/of NSAID’s werd toegestaan en folaatsupplementen zijn toegediend.
b alle doses infliximab die gegeven zijn in combinatie met methotrexaat en folaat; sommige patiënten
kregen eveneens corticosteroïden en/of NSAID’s.
c p < 0,001, voor elke groep die behandeld werd met infliximab versus controle
d hogere waarden duiden op meer gewrichtsbeschadiging.
e HAQ = Health Assessment Questionnaire; hogere waarden duiden op minder invaliditeit.
Het ASPIRE-onderzoek evalueerde de respons na 54 weken bij 1.004 patiënten met vroege (duur van
ziekte ≤
3 jaar, mediaan 0,6 jaar) actieve reumatoïde artritis (het mediane aantal opgezwollen en
pijnlijke gewrichten bedroeg respectievelijk 19 en 31) die nog niet eerder met methotrexaat behandeld
zijn. Alle patiënten kregen methotrexaat (geoptimaliseerd tot 20 mg/week in week 8) en placebo,
3 mg/kg of 6 mg/kg infliximab in week 0, 2 en 6, en daarna om de 8 weken. De resultaten van week 54
worden weergegeven in Tabel 4.
Na 54 weken behandeling leidden beide doses infliximab + methotrexaat tot een statistisch significant
grotere verbetering van klachten en verschijnselen in vergelijking met methotrexaat alleen, gemeten op
basis van het aantal patiënten met ACR20, 50 en 70-respons.
In het ASPIRE-onderzoek had meer dan 90% van de patiënten ten minste twee röntgenfoto’s die
geëvalueerd konden worden. Een vermindering van de snelheid van progressie van structurele
gewrichtsbeschadiging werd na week 30 en 54 waargenomen bij de groepen die infliximab +
methotrexaat toegediend kregen in vergelijking met methotrexaat alleen.
Tabel 4
Effecten op ACRn, structurele gewrichtsbeschadiging en fysiek functioneren in week 54,
ASPIRE
Infliximab + MTX
Placebo
3 mg/kg
6 mg/kg
Gecombineerd
+ MTX
Gerandomiseerde patiënten
282
359
363
722
Percentage ACR-verbetering
Gemiddelde ± Standaarddeviatie
a
24,8 ± 59,7
37,3 ± 52,8
42,0 ± 47,3
39,6 ± 50,1
Verandering t.o.v. de uitgangssituatie van de totale door Van der Heijde gewijzigde Sharp-score
b
Gemiddelde ± standaarddeviatie
a
3,70 ± 9,61
0,42 ± 5,82
0,51 ± 5,55
0,46 ± 5,68
Mediaan
0,43
0,00
0,00
0,00
Verbetering t.o.v. de uitgangssituatie in HAQ gemiddeld genomen in de tijd van week 30 tot week 54
c
Gemiddelde ± standaarddeviatie
d
0,68 ± 0,63
0,80 ± 0,65
0,88 ± 0,65
0,84 ± 0,65
a p < 0,001, voor elke groep die behandeld werd met infliximab versus controle.
b hogere waarden duiden op meer gewrichtsbeschadiging.
c HAQ = Health Assessment Questionnaire; hogere waarden duiden op minder invaliditeit.
d p = 0,030 en < 0,001 voor de groepen die met 3 mg/kg respectievelijk 6 mg/kg behandeld zijn vs.
placebo + MTX.
Gegevens om dosistitratie bij reumatoïde artritis te ondersteunen worden ontleend aan het
ATTRACT-, ASPIRE- en START-onderzoek. START was een gerandomiseerd, multicenter,
dubbelblind, 3-armig, parallel veiligheidsonderzoek. In één van de onderzoeksarmen (groep 2, n=329),
werd bij patiënten met onvoldoende respons toegestaan de dosis stapsgewijs te titreren met stappen
van 1,5 mg/kg van 3 tot 9 mg/kg. Bij de meerderheid (67%) van deze patiënten was geen dosistitratie
nodig. Van de patiënten die een dosistitratie nodig hadden, bereikte 80% klinische respons en de
meerderheid (64%) van hen had slechts één aanpassing van 1,5 mg/kg nodig.
65
Subcutane formulering
De werkzaamheid van subcutane infliximab bij patiënten met reumatoïde artritis werd beoordeeld in
een gerandomiseerd fase I/III-kernonderzoek met parallelle groepen bestaande uit twee delen: deel 1
om de optimale dosis subcutane infliximab vast te stellen en deel 2 om de non-inferioriteit aan te tonen
van de werkzaamheid van subcutane infliximab in vergelijking met behandeling met intraveneuze
infliximab in een dubbelblinde setting.
In deel 2 van dat onderzoek zijn van de 357 patiënten die zijn ingeschreven om 2 doses Remsima 3
mg/kg intraveneus te krijgen in week 0 en week 2, 167 patiënten gerandomiseerd om Remsima 120
mg subcutaan te krijgen in week 6 en daarna om de 2 weken tot week 54, terwijl 176 patiënten zijn
gerandomiseerd om Remsima 3 mg/kg intraveneus te krijgen in week 6, 14 en 22 en vervolgens over
te stappen op Remsima 120 mg subcutaan in week 30 en vervolgens om de 2 weken tot week 54.
Methotrexaat werd gelijktijdig gegeven.
Het primaire eindpunt van het onderzoek was het behandelingsverschil in de verandering ten opzichte
van de baseline voor DAS28 (CRP) in week 22. Het geschatte behandelingsverschil was 0,27 met
corresponderende ondergrens van het tweezijdig 95%-betrouwbaarheidsinterval [BI] van 0,02 (95%-
BI: 0,02, 0,52), wat groter was dan de vooraf gespecificeerde non-inferioriteitsmarge van -0,6, wat
non-inferioriteit van Remsima subcutane formulering ten opzichte van Remsima intraveneuze
formulering aangeeft.
De analyse van andere werkzaamheidseindpunten toonde aan dat het werkzaamheidsprofiel van
Remsima subcutane formulering vergeleken met Remsima intraveneuze formulering bij RA-patiënten
over het algemeen vergelijkbaar was wat betreft ziekteactiviteit gemeten aan de hand van DAS28
(CRP en ESR) en ACR-respons tot week 54. De gemiddelde scores voor DAS28 (CRP) en DAS28
(ESR) namen in elke behandelingsgroep geleidelijk af op elk tijdspunt vanaf de baseline tot week 54
(zie respectievelijk tabel 5 en tabel 6).
Tabel 5
Gemiddelde (SD) daadwerkelijke waarden van DAS28 (CRP en ESR)
DAS28 (CRP)
DAS28 (ESR)
Remsima IV
3 mg/kg
b
(N=174)
5,9 (0,8)
4,1 (1,2)
3,5 (1,2)
a
2,9 (1,2)
b
Remsima SC
120 mg
(N=165)
6,0 (0,8)
4,0 (1,2)
3,3 (1,1)
a
2,8 (1,1)
Remsima IV
3 mg/kg
b
(N=174)
6,6 (0,8)
4,8 (1,3)
4,1 (1,3)
3,4 (1,3)
b
Remsima SC
120 mg
(N=165)
6,7 (0,8)
4,6 (1,2)
4,0 (1,1)
3,4 (1,2)
Bezoek
Baseline
Week 6
Week 22
Week 54
a
Tweezijdig 95%-BI voor verschil in de gemiddelde verandering ten opzichte van de baseline voor
DAS28 (CRP) in week 22 lag ruim boven de vooraf gedefinieerde non-inferioriteitsmarge van -0,6
b
Remsima IV overgeschakeld naar Remsima SC in week 30
Tabel 6
Proporties patiënten die klinische respons bereikten volgens de ACR-criteria
ACR20
ACR50
ACR70
Remsima IV Remsima SC Remsima IV Remsima SC Remsima IV Remsima SC
120 mg
3 mg/kg
a
120 mg
3 mg/kg
a
120 mg
3 mg/kg
a
(N=174)
(N=165)
(N=174)
(N=165)
(N=174)
(N=165)
103 (59,2%)
107 (64,8%)
45 (25,9%)
66
Bezoek
Week 6
47 (28,5%)
18 (10,3%)
19 (11,5%)
ACR20
ACR50
ACR70
Bezoek
Week 22
Week 54
a
Remsima IV Remsima SC Remsima IV Remsima SC Remsima IV Remsima SC
120 mg
3 mg/kg
a
120 mg
3 mg/kg
a
120 mg
3 mg/kg
a
(N=174)
(N=165)
(N=174)
(N=165)
(N=174)
(N=165)
137 (78,7%)
139 (84,2%)
90 (51,7%)
85 (51,5%)
49 (28,2%)
68 (39,1%)
a
46 (27,9%)
77 (46,7%)
125 (71,8%)
a
132 (80,0%) 101 (58,0%)
a
108 (65,5%)
Remsima IV overgeschakeld naar Remsima SC in week 30
Er zijn geen klinische onderzoeken met subcutaan toegediende Remsima 120 mg zonder intraveneuze
oplaaddoses van infliximab bij patiënten met reumatoïde artritis. Echter, populatiefarmacokinetische
en farmacokinetische/farmacodynamische modellen en simulatie hebben een vergelijkbare
blootstelling aan (AUC gedurende 8 weken) en werkzaamheid (DAS28- en ACR20-respons) van
infliximab voorspeld vanaf Week 6 bij patiënten met reumatoïde artritis die behandeld zijn met
Remsima 120 mg zonder intraveneuze oplaaddoses van infliximab, in vergelijking met Remsima
3 mg/kg intraveneus toegediend in Week 0, 2 en 6, en daarna iedere 8 weken.
De ziekte van Crohn bij volwassenen
Intraveneuze formulering
Inductietherapie bij patiënten met matige tot ernstige, actieve ziekte van Crohn
De werkzaamheid van een behandeling met een eenmalige dosis intraveneuze formulering van
infliximab werd geëvalueerd bij 108 patiënten met actieve ziekte van Crohn (CDAI
≥
220
≤
400) in
een gerandomiseerd, dubbelblind placebo-gecontroleerd dosis-responsonderzoek. Van deze
108 patiënten zijn er 27 behandeld met de aanbevolen dosis infliximab van 5 mg/kg. Alle patiënten
hadden onvoldoende gereageerd op eerder toegepaste conventionele therapie. Gelijktijdige toediening
van stabiele doses van conventionele therapieën was toegestaan en 92% van de patiënten bleef deze
therapieën krijgen.
Het primaire eindpunt was de proportie patiënten die een klinische respons vertoonden, gedefinieerd
als een vermindering van de CDAI met ≥
70 punten ten opzichte van de uitgangssituatie bij de
evaluatie na 4 weken en zonder dat het gebruik van geneesmiddelen voor de ziekte van Crohn was
verhoogd of dat er operatieve ingrepen vanwege de ziekte van Crohn hadden plaatsgevonden.
Patiënten die in week 4 een respons hadden vertoond, zijn gevolgd tot week 12. Secundaire eindpunten
omvatten de proportie patiënten die in week 4 een klinische remissie vertoonden (CDAI < 150) en de
klinische respons in de loop van de tijd.
Na toediening van een eenmalige dosis vertoonden in week 4 22/27 (81%) van de met infliximab
behandelde patiënten die een dosis kregen van 5 mg/kg een klinische respons, tegenover 4/25 (16%)
van de met placebo behandelde patiënten (p < 0,001). Ook in week 4 vertoonden 13/27 (48%) van de
met infliximab behandelde patiënten een klinische remissie (CDAI < 150) tegenover 1/25 (4%) van de
met placebo behandelde patiënten. Binnen twee weken werd een respons waargenomen, met een
maximumrespons na 4 weken. Tijdens de laatste observatie na 12 weken vertoonden 13/27 (48%) van
de met infliximab behandelde patiënten nog steeds een respons.
Onderhoudstherapie bij patiënten met matige tot ernstige, actieve ziekte van Crohn bij volwassenen
De werkzaamheid van herhaalde infusies met intraveneuze infliximab werd bestudeerd in een 1-jarig
klinisch onderzoek (ACCENT I). In totaal kregen 573 patiënten met matige tot ernstige, actieve ziekte
van Crohn (CDAI
≥
220
≤
400) een eenmalige infusie van 5 mg/kg toegediend in week 0. 178 van de
580 geïncludeerde patiënten (30,7%) zijn gedefinieerd als patiënten met ernstige ziekte (CDAI-
score > 300 en gelijktijdige toediening van corticosteroïden en/of immunosuppressiva), wat in
overeenstemming was met de populatie zoals gedefinieerd in de indicatie (zie rubriek 4.1). In week 2
zijn alle patiënten beoordeeld op klinische respons en gerandomiseerd aan één van
de 3 behandelingsgroepen; een onderhoudsgroep met placebo, een onderhoudsgroep met een dosis van
67
5 mg/kg en een onderhoudsgroep met een dosis van 10 mg/kg. Alle 3 groepen kregen herhaalde
infusies in week 2, 6, en daarna om de 8 weken.
Van de 573 gerandomiseerde patiënten, vertoonden 335 (58%) een klinische respons in week 2. Deze
patiënten zijn geclassificeerd als week 2-responders en zijn meegenomen in de primaire analyse (zie
Tabel 7). Onder de patiënten die als niet-responders in week 2 zijn geclassificeerd, vertoonde 32%
(26/81) uit de groep met de onderhoudsbehandeling met placebo en 42% (68/163) uit de groep met de
onderhoudsbehandeling met infliximab, een klinische respons in week 6. Daarna was er geen verschil
tussen de groepen wat het aantal late responders betreft.
De co-primaire eindpunten waren de proportie patiënten in klinische remissie (CDAI < 150) in
week 30 en de tijd tot aan het verdwijnen van de respons tot en met week 54. Geleidelijke afname van
corticosteroïden werd toegestaan na week 6.
Tabel 7
Effecten op respons- en remissiepercentage, gegevens uit ACCENT I (week 2-responders)
ACCENT I (week 2-responders)
% patiënten
Infliximab
Placebo
Infliximab
Onderhoud
Onderhoud
Onderhoud
5 mg/kg
10 mg/kg
(n=113)
(n=110)
(n=112)
(p-waarde)
(p-waarde)
Mediane tijd tot aan het
19 weken
38 weken
>54 weken
verdwijnen van de respons tot en
(0,002)
(< 0,001)
met week 54
Week 30
Klinische respons
a
27,3
51,3
59,1
(< 0,001)
(< 0,001)
Klinische remissie
20,9
38,9
45,5
(0,003)
(< 0,001)
Steroïdevrije remissie
10,7 (6/56)
31,0 (18/58)
36,8 (21/57)
(0,008)
(0,001)
Week 54
Klinische respons
a
15,5
38,1
47,7
(< 0,001)
(< 0,001)
Klinische remissie
13,6
28,3
38,4
(0,007)
(< 0,001)
Aanhoudende steroïdevrije
5,7 (3/53)
17,9 (10/56)
28,6 (16/56)
b
remissie
(0,075)
(0,002)
a
Daling van CDAI ≥ 25% en ≥
70 punten.
b CDAI < 150 in week 30 en 54 en geen toediening van corticosteroïden gedurende 3 maanden vóór
week 54 aan patiënten die corticosteroïden kregen bij de uitgangssituatie.
Vanaf week 14 mochten patiënten die op de behandeling hadden gereageerd, maar bij wie daarna hun
klinisch voordeel verdween, overschakelen op een dosis infliximab 5 mg/kg hoger dan de dosis
waaraan ze aanvankelijk gerandomiseerd waren. Negenentachtig procent (50/56) van de patiënten bij
wie de klinische respons verdween bij een onderhoudsbehandeling met 5 mg/kg infliximab na
week 14, vertoonde een respons op de behandeling met 10 mg/kg infliximab.
Verbetering in de maten van kwaliteit van leven, een daling van aan de ziekte gerelateerde
ziekenhuisopnamen en corticosteroïdengebruik zijn waargenomen bij de onderhoudsgroepen met
infliximab in vergelijking met de onderhoudsgroep met placebo in weken 30 en 54.
68
Infliximab met of zonder AZA werd beoordeeld in een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek met
een actieve comparator (SONIC) bij 508 volwassen patiënten met matige tot ernstige ziekte van Crohn
(CDAI > 220 < 450) die naïef waren voor biologicals en immunosuppressiva en met een mediane duur
van de ziekte van 2,3 jaar. De uitgangssituatie was dat 27,4% van de patiënten systemische
corticosteroïden kreeg, 14,2% van de patiënten budesonide kreeg, en 54,3% van de patiënten 5 ASA-
preparaten kreeg. Patiënten zijn gerandomiseerd naar monotherapie met AZA, monotherapie met
infliximab of infliximab met AZA combinatietherapie. Infliximab werd toegediend in een dosis van
5 mg/kg in week 0, 2, 6 en vervolgens elke 8 weken. AZA werd gegeven in een dosis van 2,5 mg/kg
per dag.
Het primaire eindpunt van het onderzoek was corticosteroïde-vrije klinische remissie in week 26,
gedefinieerd als patiënten in klinische remissie (CDAI < 150) die ten minste 3 weken geen orale
systemische corticosteroïden (prednison of een equivalent) of budesonide in een dosering
van > 6 mg/dag hadden genomen. Voor de resultaten, zie Tabel 8. De proportie patiënten met
mucosale genezing in week 26 was significant groter in de groepen met de combinatie infliximab en
AZA (43,9%, p<0,001) en met infliximab monotherapie (30,1%, p=0,023) in vergelijking met de AZA
monotherapiegroep (16,5%).
Tabel 8
Percentage patiënten die klinische remissie bereikten in week 26 zonder corticosteroïden,
SONIC
AZA
Infliximab
Infliximab + AZA
monotherapie
monotherapie
combinatietherapie
Week 26
Alle gerandomiseerde patiënten
30,0% (51/170)
44,4% (75/169)
56,8% (96/169)
(p=0,006)
*
(p<0,001)
*
* P-waarden vertegenwoordigen elke met infliximab behandelde groep vs. AZA monotherapie.
Vergelijkbare trends in het bereiken van corticosteroïde-vrije klinische remissie zijn waargenomen in
week 50. Voorts werd er een verbeterde kwaliteit van leven waargenomen met infliximab, gemeten
volgens IBDQ.
Inductietherapie bij patiënten met actieve ziekte van Crohn met fistelvorming
De werkzaamheid werd geëvalueerd in een gerandomiseerd, dubbelblind placebo-gecontroleerd
onderzoek bij 94 patiënten met de ziekte van Crohn bij wie fistelvorming was opgetreden en die al
minimaal drie maanden lang een fistel hadden. Eenendertig van deze patiënten zijn behandeld met
intraveneuze formulering van infliximab 5 mg/kg. Ongeveer 93% van de patiënten kreeg voordien een
behandeling met antibiotica of immunosuppressiva.
Gelijktijdig gebruik van stabiele doses van conventionele therapieën was toegestaan en 83% van de
patiënten bleef ten minste één van deze therapieën krijgen. De patiënten kregen drie doses placebo of
infliximab in week 0, 2 en 6. De patiënten zijn tot 26 weken gevolgd. Het primaire eindpunt was de
proportie patiënten die een klinische respons vertoonden, gedefinieerd als een vermindering met
≥
50% ten opzichte van de uitgangssituatie in het aantal fistels dat bij lichte druk draineerde tijdens
minimaal twee opeenvolgende bezoeken (met een tussenpoos van 4 weken), zonder dat het gebruik
van geneesmiddelen was verhoogd of dat er operatieve ingrepen vanwege de ziekte van Crohn hadden
plaatsgevonden.
Achtenzestig procent (21/31) van de met infliximab behandelde patiënten die een dosis van 5 mg/kg
kreeg toegediend vertoonde een klinische respons, tegenover 26% (8/31) van de met placebo
behandelde patiënten (p = 0,002). De mediane tijd tot aan het begin van de respons bedroeg bij de met
infliximab behandelde groep 2 weken. De mediane duur van de respons bedroeg 12 weken. Bovendien
werd bij 55% van de met infliximab behandelde patiënten het sluiten van alle fistels bereikt, tegenover
13% van de met placebo behandelde patiënten (p = 0,001).
69
Onderhoudstherapie bij patiënten met actieve ziekte van Crohn met fistelvorming
De werkzaamheid van herhaalde infusies met infliximab bij patiënten met de ziekte van Crohn met
fistelvorming werd bestudeerd in een 1-jarig klinisch onderzoek (ACCENT II). In totaal kregen
306 patiënten 3 doses intraveneuze infliximab van 5 mg/kg toegediend in week 0, 2 en 6. Bij de
uitgangssituatie had 87% van de patiënten perianale fistels, 14% abdominale fistels en 9%
rectovaginale fistels. De mediane CDAI-score bedroeg 180. In week 14 zijn 282 patiënten beoordeeld
op klinische respons en gerandomiseerd aan een onderhoudsgroep met placebo of een
onderhoudsgroep met een dosering van 5 mg/kg infliximab om de 8 weken tot en met week 46.
Week 14-responders (195/282) zijn geanalyseerd op het primaire eindpunt: de tijd vanaf
randomisering tot het verdwijnen van de respons (zie Tabel 9). Geleidelijke afname van
corticosteroïden werd toegestaan na week 6.
Tabel 9
Effecten op responspercentage, gegevens uit ACCENT II (week 14-responders)
ACCENT II (week 14-responders)
Infliximab
Placebo
p-waarde
Onderhoud
Onderhoud
(5 mg/kg)
(n=99)
(n=96)
Mediane tijd tot aan het verdwijnen
14 weken
> 40 weken
< 0,001
van de respons tot en met week 54
Week 54
23,5
46,2
0,001
Fistelrespons (%)
a
Volledige fistelrespons (%)
b
19,4
36,3
0,009
a
Een vermindering van ≥
50% ten opzichte van de uitgangssituatie van het aantal drainerende
fistels over een periode van ≥
4 weken.
b Afwezigheid van drainerende fistels.
Vanaf week 22 kwamen patiënten die aanvankelijk op de behandeling reageerden, maar bij wie daarna
hun respons verdween, in aanmerking om over te schakelen op actieve herbehandeling om de 8 weken
met een dosis infliximab 5 mg/kg hoger dan de dosis waaraan ze aanvankelijk gerandomiseerd waren.
Onder de patiënten uit de groep met 5 mg/kg infliximab die overschakelden omdat de respons op
fistels verdween na week 22, vertoonde 57% (12/21) een respons op de herbehandeling met 10 mg/kg
infliximab om de 8 weken.
Er werd geen significant verschil waargenomen tussen placebo en infliximab wat betreft de proportie
patiënten met aanhoudende sluiting van alle fistels tot en met week 54, wat betreft symptomen zoals
proctalgia, abcessen en urineweginfectie, of wat betreft het aantal nieuw ontwikkelde fistels tijdens de
behandeling.
Een significante daling van aan de ziekte gerelateerde ziekenhuisopnamen en operatieve ingrepen
werd waargenomen bij de onderhoudsgroep met infliximab om de 8 weken in vergelijking met
placebo. Bovendien zijn een daling van het corticosteroïdengebruik en een verbetering van kwaliteit
van leven waargenomen.
Subcutane formulering
De werkzaamheid van subcutane infliximab bij patiënten met actieve ziekte van Crohn en actieve
colitis ulcerosa werd beoordeeld in een open-label, gerandomiseerd, fase I-onderzoek met parallelle
groepen, bestaande uit twee delen: deel 1 voor het bepalen van de optimale dosis subcutane infliximab
en deel 2 om non-inferioriteit aan te tonen in termen van de PK van subcutane infliximab, vergeleken
met intraveneuze infliximab-behandeling.
In deel 1 van dit onderzoek zijn 45 patiënten met actieve ziekte van Crohn ingeschreven om 2 doses
Remsima 5 mg/kg intraveneus te krijgen in week 0 en 2, en daarna zijn 44 patiënten gerandomiseerd in
70
vier groepen voor het krijgen van Remsima 5 mg/kg intraveneus (n=13) in week 6 en om de 8 weken
tot aan week 54, Remsima 120 mg subcutaan (n=11), Remsima 180 mg subcutaan (n=12) of Remsima
240 mg subcutaan (n=8) in week 6 en daarna elke 2 weken tot aan week 54.
In deel 2 van dit onderzoek, onder 136 patiënten (57 patiënten met actieve ziekte van Crohn en 79
patiënten met actieve colitis ulcerosa) die waren ingeschreven om 2 doses Remsima 5 mg/kg
intraveneus te krijgen in week 0 en 2, zijn 66 patiënten (28 patiënten met actieve ziekte van Crohn en
38 patiënten met actieve colitis ulcerosa) zijngerandomiseerd naar Remsima 120/240 mg subcutaan in
week 6 en daarna elke 2 weken tot aan week 54, en zijn 65 patiënten (25 patiënten met actieve ziekte
van Crohn en 40 patiënten met actieve colitis ulcerosa) zijngerandomiseerd naar Remsima 5 mg/kg
intraveneus toegediend in week 6, 14 en 22 waarna ze zijn overgezet op Remsima 120/240 mg
subcutane formulering in week 30 elke 2 weken tot aan week 54. De dosering van Remsima 120/240
mg subcutane formulering werd bepaald op basis van het lichaamsgewicht van de patiënt in week 6
voor diegenen die subcutaan Remsima kregen en in week 30 voor diegenen die overstapten op
Remsima subcutane formulering (Remsima subcutaan 120 mg voor patiënten <80 kg; 240 mg voor
patiënten ≥80
kg).
Bij patiënten met actieve ziekte van Crohn waren de beschrijvende werkzaamheidsresultaten na
Remsima 120 mg subcutane formulering over het algemeen vergelijkbaar met Remsima 5 mg/kg
intraveneuze formulering wat betreft klinische respons (CDAI-70-respons gedefinieerd als een afname
van CDAI met ≥70 punten en CDAI-100-respons gedefinieerd als ≥100 punten ten opzichte van de
baseline), klinische remissie (gedefinieerd als een absolute CDAI-score van < 150 punten) en
endoscopische
beoordelingen (endoscopische respons gedefinieerd als een afname van ≥50% van de
totale vereenvoudigde endoscopische activiteitsscore voor de ziekte van Crohn (SES-CD) ten opzichte
van de baselinewaarde en endoscopische remissie gedefinieerd als een absolute SES-CD
score van ≤2
punten).
Colitis ulcerosa bij volwassenen
Intraveneuze formulering
De veiligheid en de werkzaamheid van intraveneuze infliximab zijn bepaald in twee (ACT 1 en
ACT 2) gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische onderzoeken bij volwassen
patiënten met matig tot ernstig actieve colitis ulcerosa (Mayo-score 6 tot 12; Endoscopie-subscore
≥
2)
die onvoldoende reageerden op conventionele therapieën [orale corticosteroïden, aminosalicylaten
en/of immunomodulatoren (6-MP, AZA)]. Gelijktijdige stabiele doses orale aminosalicylaten,
corticosteroïden en/of immunomodulatoren zijn toegestaan. In beide onderzoeken zijn patiënten
gerandomiseerd aan een groep met placebo, met 5 mg/kg infliximab of met 10 mg/kg infliximab in
week 0, 2, 6, 14 en 22, en in ACT 1 in week 30, 38 en 46. Geleidelijke afname van corticosteroïden
werd toegestaan na week 8.
71
Tabel 10
Effecten op klinische respons, klinische remissie en mucosale genezing in week 8 en 30.
Gecombineerde gegevens uit ACT 1 & 2.
Infliximab
Placebo
5 mg/kg
10 mg/kg
Gecombineerd
Gerandomiseerde patiënten
244
242
242
484
Percentage patiënten met een klinische respons en aanhoudende klinische respons
Klinische respons in week 8
a
33,2%
66,9%
65,3%
66,1%
a
Klinische respons in week 30
27,9%
49,6%
55,4%
52,5%
Aanhoudende respons
(klinische respons in zowel
week 8 als week 30)
a
19,3%
45,0%
49,6%
47,3%
Percentage patiënten met klinische remissie en aanhoudende remissie
10,2%
36,4%
29,8%
33,1%
Klinische remissie in week 8
a
13,1%
29,8%
36,4%
33,1%
Klinische remissie in week 30
a
Aanhoudende remissie
(in remissie in zowel
5,3%
19,0%
24,4%
21,7%
week 8 als week 30)
a
Percentage patiënten met mucosale genezing
Mucosale genezing in week 8
a
32,4%
61,2%
60,3%
60,7%
Mucosale genezing in week 30
a
27,5%
48,3%
52,9%
50,6%
a
p < 0,001, voor elke groep die behandeld werd met infliximab vs. placebo.
De werkzaamheid van infliximab tot en met week 54 werd bepaald tijdens het ACT 1-onderzoek.
Na 54 weken vertoonde 44,9% van de patiënten uit de gecombineerde groep met de behandeling met
infliximab een klinische respons in vergelijking met 19,8% in de groep met de behandeling met
placebo (p<0,001). Klinische remissie en mucosale genezing kwamen voor bij een grotere proportie
patiënten uit de gecombineerde groep met de behandeling met infliximab vergeleken met de groep met
de behandeling met placebo in week 54 (34,6% vs. 16,5%, p<0,001 en 46,1% vs. 18,2%, p<0,001,
respectievelijk). De proportie patiënten met aanhoudende respons en aanhoudende remissie in week 54
was groter bij de gecombineerde groep met de behandeling met infliximab dan bij de groep met de
behandeling met placebo (37,9% vs. 14,0%, p<0,001; en 20,2% vs. 6,6%, p<0,001, respectievelijk).
Een grotere proportie patiënten uit de gecombineerde groep met de behandeling met infliximab was in
staat de behandeling met corticosteroïden stop te zetten terwijl ze in klinische remissie bleven in
vergelijking met de groep met de behandeling met placebo zowel in week 30 (22,3% vs. 7,2%,
p<0,001, samengevoegde ACT 1- en ACT 2-gegevens) als in week 54 (21,0% vs. 8,9%, p=0,022,
ACT 1-gegevens).
De analyse van de samengevoegde gegevens uit de ACT 1- en ACT 2-onderzoeken en aanvullingen
daarop, geanalyseerd vanaf de uitgangssituatie tot en met 54 weken, toonde een vermindering van aan
colitis ulcerosa gerelateerde ziekenhuisopnamen en operatieve ingrepen met de behandeling met
infliximab. Het aantal aan colitis ulcerosa gerelateerde ziekenhuisopnamen was significant lager bij de
behandelingsgroepen die 5 en 10 mg/kg infliximab kregen dan bij de placebogroep (gemiddeld aantal
ziekenhuisopnamen per 100 patiëntjaren: 21 en 19 vs. 40 in de placebogroep, respectievelijk p=0,019
en p=0,007). Het aantal aan colitis ulcerosa gerelateerde operatieve ingrepen was ook lager bij de
behandelingsgroepen die 5 en 10 mg/kg infliximab kregen dan bij de placebogroep (gemiddeld aantal
operatieve ingrepen per 100 patiëntjaren: 22 en 19 vs. 34, respectievelijk p=0,145 en p=0,022).
De proportie patiënten die colectomie ondergingen op enig tijdstip binnen de 54 weken na de eerste
infusie van de onderzoeksstof werd verzameld en samengevoegd uit de ACT 1- en ACT 2-
onderzoeken en aanvullingen daarop. Minder patiënten ondergingen een colectomie bij de groep die
5 mg/kg infliximab (28/242 of 11,6% [N.S.]) kreeg en de groep die 10 mg/kg infliximab (18/242 of
7,4% [p=0,011]) kreeg dan bij de placebogroep (36/244; 14,8%).
72
De vermindering in incidentie van colectomie werd eveneens onderzocht in een ander gerandomiseerd,
dubbelblind onderzoek (C0168Y06) bij in het ziekenhuis opgenomen patiënten (n=45) met matige tot
ernstig actieve colitis ulcerosa die niet reageerden op intraveneuze corticosteroïden en die daardoor
een hoger risico op colectomie liepen. Significant minder colectomieën kwamen voor binnen
3 maanden na de onderzoeksinfusie bij patiënten die een enkelvoudige dosis van 5 mg/kg infliximab
kregen in vergelijking met patiënten die placebo kregen (respectievelijk 29,2% vs. 66,7%, p=0,017).
In ACT 1 en ACT 2 verbeterde infliximab de kwaliteit van leven, bevestigd door statistisch
significante verbetering van een ziektespecifieke maat, IBDQ, en door verbetering van de generische
36-item Short Form Survey SF-36.
Subcutane formulering
De werkzaamheid van subcutane infliximab bij patiënten met actieve colitis ulcerosa werd beoordeeld
in deel 2 van een open-label, gerandomiseerd, fase I-onderzoek met parallelle groepen. Voor
onderzoeksdetails zie rubriek 5.1 over de ziekte van Crohn, subcutane formulering.
Bij patiënten met actieve colitis ulcerosa waren de beschrijvende werkzaamheidsresultaten na
Remsima 120 mg subcutane formulering over het algemeen vergelijkbaar met Remsima 5 mg/kg
intraveneuze formulering wat betreft klinische respons (gedefinieerd als een daling van de totale
Mayo-score t.o.v. de baseline van ten minste 3 punten en een daling t.o.v. de baseline in gedeeltelijke
Mayo-score van ten minste 30% of 2 punten, met een bijbehorende daling t.o.v. de baseline in de
subscore voor rectaal bloeden van ten minste 1 punt, of een absolute subscore voor rectaal bloeden van
0 of 1), klinische remissie (gedefinieerd als een totale Mayo-score
van ≤2 punten
waarbij geen
individuele subscore hoger was dan 1 punt, of een gedeeltelijke Mayo-score
van ≤1 punt) en genezing
van het slijmvlies (gedefinieerd als absolute endoscopische subscore van 0 of 1 op het Mayo Scoring
System).
Spondylitis ankylosans bij volwassenen
Intraveneuze formulering
De werkzaamheid en veiligheid van de intraveneuze formulering van infliximab zijn bestudeerd in
twee dubbelblinde placebogecontroleerde multicenteronderzoeken bij patiënten met actieve spondylitis
ankylosans (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index [BASDAI]-score
≥
4 en spinale pijn
≥
4 op een schaal van 1-10).
In het eerste onderzoek (P01522), met een dubbelblinde fase van 3 maanden, kregen 70 patiënten
5 mg/kg infliximab of placebo toegediend in week 0, 2 en 6 (35 patiënten in elke groep). In week 12
werd de placebogroep overgeschakeld op 5 mg/kg infliximab om de 6 weken tot week 54. Na het
eerste jaar van het onderzoek gingen 53 patiënten verder in een open-label verlenging tot week 102.
Tijdens het tweede klinische onderzoek (ASSERT) zijn 279 patiënten gerandomiseerd aan placebo
(Groep 1, n=78) of 5 mg/kg infliximab (Groep 2, n=201) in week 0, 2 en 6 en om de 6 weken tot
week 24. Daarna gingen alle patiënten verder met infliximab, om de 6 weken tot week 96. Groep 1
kreeg 5 mg/kg infliximab. In Groep 2 kregen patiënten die een BASDAI-score
≥
3 hadden tijdens
2 opeenvolgende bezoeken, vanaf de infusie in week 36, 7,5 mg/kg infliximab om de 6 weken tot en
met week 96.
In ASSERT werd al in week 2 verbetering van klachten en symptomen waargenomen. In week 24 was
het aantal ASAS 20-responders 15/78 (19%) in de placebogroep, en 123/201 (61%) in de 5 mg/kg
infliximabgroep (p<0,001). Er waren 95 patiënten van groep 2 die verder gingen met 5 mg/kg om de
6 weken. In week 102 waren 80 patiënten nog steeds in behandeling met infliximab, en 71 (89%) van
hen waren ASAS 20-responders.
In P01522 werd ook al in week 2 verbetering van klachten en symptomen waargenomen. In week 12
was het aantal BASDAI 50-responders 3/35 (9%) in de placebogroep, en 20/35 (57%) in de 5 mg/kg
73
groep (p<0,01). Er waren 53 patiënten die verder gingen met 5 mg/kg om de 6 weken. In week 102
waren 49 patiënten nog steeds in behandeling met infliximab, en 30 (61%) van hen waren
BASDAI 50-responders.
In beide onderzoeken waren het fysiek functioneren en de kwaliteit van leven zoals gemeten aan de
hand van de BASFI en de score voor de fysieke component van de SF-36, ook significant verbeterd.
Arthritis psoriatica bij volwassenen
Intraveneuze formulering
De werkzaamheid en veiligheid van de intraveneuze formulering van infliximab zijn bestudeerd in
twee dubbelblinde placebogecontroleerde multicenteronderzoeken bij patiënten met actieve arthritis
psoriatica.
Tijdens het eerste klinische onderzoek (IMPACT) zijn de werkzaamheid en veiligheid van infliximab
bestudeerd bij 104 patiënten met actieve polyarticulaire arthritis psoriatica. Tijdens de dubbelblinde
fase van 16 weken kregen de patiënten ofwel 5 mg/kg infliximab ofwel placebo toegediend in week 0,
2, 6 en 14 (52 patiënten in elke groep). Vanaf week 16 werd de placebogroep overgeschakeld op
infliximab en kregen alle patiënten vervolgens 5 mg/kg infliximab toegediend om de 8 weken tot
week 46. Na het eerste jaar van het onderzoek gingen 78 patiënten verder in een open-label verlenging
tot week 98.
Tijdens het tweede klinische onderzoek (IMPACT 2) zijn de werkzaamheid en veiligheid van
infliximab bestudeerd bij 200 patiënten met actieve arthritis psoriatica (≥ 5 opgezwollen gewrichten en
≥
5 pijnlijke gewrichten). Zesenveertig procent van de patiënten ging verder met stabiele doses
methotrexaat (≤
25 mg/week). Tijdens de dubbelblinde fase van 24 weken kregen de patiënten
5 mg/kg infliximab of placebo toegediend in week 0, 2, 6, 14 en 22 (100 patiënten in elke groep). In
week 16 zijn 47 patiënten uit de placebogroep met < 10% verbetering ten opzichte van de
uitgangssituatie van zowel aantallen gezwollen als pijnlijke gewrichten overgeschakeld op
inductietherapie met infliximab (early
escape).
In week 24 schakelden alle met placebo behandelde
patiënten over op inductietherapie met infliximab. Dosering werd voor alle patiënten aangehouden tot
week 46.
De belangrijkste resultaten met betrekking tot de werkzaamheid voor IMPACT en IMPACT 2 worden
weergegeven in Tabel 11 hieronder:
Tabel 11
Effecten op ACR en PASI in IMPACT en IMPACT 2
IMPACT
IMPACT 2*
Placebo
Infliximab Infliximab
Placebo
Infliximab Infliximab
(week 16) (week 16)
(week 98) (week 24) (week 24) (week 54)
52
52
N/A
a
100
100
100
Gerandomiseerd
e patiënten
ACR-respons
(% patiënten)
N
ACR20-
respons*
ACR50-
respons*
ACR70-
respons*
PASI-respons
(% patiënten)
b
N
52
5 (10%)
0 (0%)
0 (0%)
52
34 (65%)
24 (46%)
15 (29%)
78
48 (62%)
35 (45%)
27 (35%)
100
16 (16%)
4 (4%)
2 (2%)
100
54 (54%)
41(41%)
27 (27%)
100
53 (53%)
33 (33%)
20 (20%)
87
83
82
74
PASI75-
1 (1%)
50 (60%)
40
respons**
(48,8%)
* ITT-analyse waarbij patiënten met ontbrekende gegevens zijn geïncludeerd als niet-responders.
a Week 98-gegevens voor IMPACT includeren gecombineerde placebo crossover en infliximab-
patiënten die opgenomen zijn in de open-label verlenging.
b Gebaseerd op patiënten met PASI >2,5 in de uitgangssituatie voor IMPACT, en patiënten
met >3% BSA betrokkenheid van psoriasis van de huid in de uitgangssituatie voor IMPACT 2.
** PASI 75-respons voor IMPACT niet geïncludeerd vanwege lage N; p<0,001 voor infliximab vs.
placebo in week 24 voor IMPACT 2.
Bij IMPACT en IMPACT 2 zijn klinische responsen waargenomen vanaf week 2 die zijn aangehouden
tot en met respectievelijk week 98 en week 54. De werkzaamheid werd aangetoond met of zonder
gelijktijdig gebruik van methotrexaat. Dalingen in de parameters van de perifere activiteit eigen aan
arthritis psoriatica (zoals het aantal gezwollen gewrichten, het aantal pijnlijke/gevoelige gewrichten,
dactylitis en de aanwezigheid van enthesopathie) zijn waargenomen bij de met infliximab behandelde
patiënten.
Radiografische veranderingen zijn geëvalueerd tijdens IMPACT 2. Röntgenfoto’s van handen en
voeten zijn verzameld in de uitgangssituatie en in de weken 24 en 54. De behandeling met infliximab
verminderde de snelheid van progressie van perifere gewrichtsbeschadiging in vergelijking met de
behandeling met placebo op het primaire eindpunt van week 24, zoals gemeten aan de hand van
verandering ten opzichte van de uitgangssituatie van de totale gewijzigde vdH-S-score (gemiddelde
± SD-score was 0,82 ± 2,62 bij de placebogroep in vergelijking met -0,70 ± 2,53 bij de
infliximabgroep; p< 0,001). Bij de infliximabgroep bleef de gemiddelde verandering van de totale
gewijzigde vdH-S-score beneden 0 op het week 54-tijdpunt.
De met infliximab behandelde patiënten vertoonden een significante verbetering van het fysiek
functioneren zoals beoordeeld met HAQ. Significante verbeteringen in de gezondheidsgerelateerde
kwaliteit van leven zijn eveneens aangetoond zoals gemeten aan de hand van de samengevatte scores
voor de fysieke en mentale component van de SF-36 in IMPACT 2.
Psoriasis bij volwassenen
Intraveneuze formulering
De werkzaamheid van de intraveneuze formulering van infliximab werd bestudeerd in twee
gerandomiseerde, dubbelblinde multicenteronderzoeken: SPIRIT en EXPRESS. Patiënten uit beide
onderzoeken hadden plaque psoriasis (Body Surface Area [BSA]
≥
10% en Psoriasis Area and
Severity Index [PASI] score
≥
12). Het primaire eindpunt in beide onderzoeken was het percentage
patiënten dat in week
10 ≥
75% verbetering bereikte in PASI ten opzichte van de uitgangssituatie.
SPIRIT evalueerde de werkzaamheid van inductietherapie met infliximab bij 249 patiënten met plaque
psoriasis die voordien PUVA of een systemische behandeling hadden gekregen. De patiënten kregen
infusies van 3 of 5 mg/kg infliximab of placebo in week 0, 2 en 6. Patiënten met een PGA [Physician
Global Assessment]-score
van ≥
3 kwamen in aanmerking voor een extra infusie van dezelfde
behandeling in week 26.
In het SPIRIT-onderzoek bedroeg de proportie patiënten die PASI 75 bereikten in week 10 71,7% bij
de groep die 3 mg/kg infliximab kreeg, 87,9% bij de groep die 5 mg/kg infliximab kreeg en 5,9% bij
de placebogroep (p < 0,001). In week 26, twintig weken na de laatste inductiedosis, was 30% van de
patiënten uit de 5 mg/kg groep en 13,8% van de patiënten uit de 3 mg/kg groep PASI 75-responder.
Tussen week 6 en 26, keerden de symptomen van psoriasis geleidelijk terug met een mediane tijd tot
ziekterecidief van > 20 weken. Er werd geen rebound waargenomen.
Het EXPRESS-onderzoek evalueerde de werkzaamheid van inductie- en onderhoudstherapie met
infliximab bij 378 patiënten met plaque psoriasis. De patiënten kregen infusies van 5 mg/kg infliximab
of placebo in week 0, 2 en 6, gevolgd door een onderhoudstherapie om de 8 weken tot en met week 22
75
bij de placebogroep en tot en met week 46 bij de infliximabgroep. In week 24 schakelde de
placebogroep over op een inductietherapie met infliximab (5 mg/kg), gevolgd door een
onderhoudstherapie met infliximab (5 mg/kg). Nagelpsoriasis werd beoordeeld aan de hand van de
Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI). 71,4% van de patiënten kregen voorafgaande therapie met
PUVA, methotrexaat, ciclosporine of acitretine, hoewel ze niet noodzakelijkerwijs therapieresistent
waren. De belangrijkste resultaten worden weergegeven in Tabel 12. Bij de met infliximab behandelde
patiënten waren significante PASI 50-responsen duidelijk te zien bij het eerste bezoek (week 2) en
PASI 75-responsen bij het tweede bezoek (week 6). De werkzaamheid was gelijk in de subgroep van
patiënten die blootgesteld waren aan voorafgaande systemische therapieën in vergelijking met de
totale onderzoekspopulatie.
Tabel 12
Samenvatting van PASI-respons, PGA-respons en het percentage patiënten met alle nagels
gezuiverd in week 10, 24 en 50. EXPRESS
Infliximab
Placebo
→
Infliximab
5 mg/kg
5 mg/kg
(in week 24)
week 10
N
77
301
≥
90% verbetering
1 (1,3%)
172 (57,1%)
a
≥
75% verbetering
2 (2,6%)
242 (80,4%)
a
≥
50% verbetering
6 (7,8%)
274 (91,0%)
PGA van gezuiverd (0) of minimaal (1)
3 (3,9%)
242 (82,9%)
ab
PGA van gezuiverd (0), minimaal (1) of mild (2)
14 (18,2%)
275 (94,2%)
ab
week 24
N
77
276
≥
90% verbetering
1 (1,3%)
161 (58,3%)
a
≥
75% verbetering
3 (3,9%)
227 (82,2%)
a
≥
50% verbetering
5 (6,5%)
248 (89,9%)
PGA van gezuiverd (0) of minimaal (1)
2 (2,6%)
203 (73,6%)
a
PGA van gezuiverd (0), minimaal (1) of mild (2)
15 (19,5%)
246 (89,1%)
a
week 50
N
68
281
≥
90% verbetering
34 (50,0%)
127 (45,2%)
≥
75% verbetering
52 (76,5%)
170 (60,5%)
≥
50% verbetering
61 (89,7%)
193 (68,7%)
PGA van gezuiverd (0) of minimaal (1)
46 (67,6%)
149 (53,0%)
PGA van gezuiverd (0), minimaal (1) of mild (2)
59 (86,8%)
189 (67,3%)
c
Alle nagels gezuiverd
Week 10
1/65 (1,5%)
16/235 (6,8%)
Week 24
3/65 (4,6%)
58/223 (26,0%)
a
Week 50
27/64 (42,2%)
92/226 (40,7%)
a p < 0,001, voor elke behandelingsgroep met infliximab vs. controlegroep.
b n = 292.
c Analyse was gebaseerd op patiënten met nagelpsoriasis in de uitgangssituatie (81,8% van de
patiënten). Gemiddelde NAPSI-scores in de uitgangssituatie waren 4,6 en 4,3 bij de infliximab- en
placebogroep.
Significante verbeteringen ten opzichte van de uitgangssituatie zijn aangetoond in DLQI (p<0,001) en
de scores voor de fysieke en mentale component van de SF-36 (p<0,001 voor elke
componentvergelijking).
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met het referentiegeneesmiddel dat infliximab bevat in
76
alle subgroepen van pediatrische patiënten met reumatoïde artritis, juveniele idiopathische artritis,
arthritis psoriatica, spondylitis ankylosans, psoriasis en de ziekte van Crohn (zie rubriek 4.2 voor
informatie over pediatrisch gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie en distributie
Eenmalige subcutane toedienings van 120, 180 en 240 mg infliximab leidden tot bij benadering
dosisproportionele toename van de maximale serumconcentratie (C
max
) en de oppervlakte onder de
concentratie/tijdcurve (AUC). Het schijnbare distributievolume tijdens de terminale fase (gemiddelde
van 7,3 tot 8,8 liter) was onafhankelijk van de toegediende dosis.
Na eenmalige doses van 120, 180 en 240 mg subcutane infliximab toegediend aan gezonde
proefpersonen, waren de gemiddelde C
max
-waarden respectievelijk 10,0, 15,1 en 23,1 µg/ml, en bij alle
doses kon infliximab gedetecteerd worden in het serum tot ten minste 12 weken daarna.
De biologische beschikbaarheid van subcutaan infliximab, geschat in een populatiefarmacokinetisch
model, was 62% (95%-BI: 60% - 64%).
Na toediening van infliximab 120 mg subcutaan om de 2 weken (vanaf week 6 na 2 doses
intraveneuze infliximab in week 0 en 2) aan patiënten met actieve reumatoïde artritis die gelijktijdig
behandeld zijn met MTX, was de mediane (CV%) C
dal
-spiegel in week 22 (steady state) 12,8 µg/ml
(80,1%).
Na toediening van infliximab 120 mg subcutaan om de 2 weken (vanaf week 6 na 2 doses
intraveneuze infliximab in week 0 en 2) aan patiënten met actieve ziekte van Crohn en actieve colitis
ulcerosa, was de mediane (CV%) C
dal
-spiegel in week 22 (steady state) 20,1 µg/ml (48,9%).
Op basis van PK-resultaten uit klinische onderzoeken bij patiënten met actieve reumatoïde artritis,
actieve ziekte van Crohn en actieve colitis ulcerosa en populatie PK-modelling zouden de C
dal
-spiegels
bij steady state hoger zijn na toediening van infliximab 120 mg subcutane formulering om de 2 weken
toegediend, vergeleken met infliximab 5 mg/kg intraveneuze formulering om de 8 weken toegediend.
Bij het doseringsschema met subcutane oplaaddoses bij patiënten met reumatoïde artritis was de
voorspelde mediane AUC-waarde 17.400
μg·h/ml vanaf week
0 tot week 6, wat ongeveer 1,8 maal
lager was dan de voorspelde mediane AUC-waarde bij het doseringsschema met intraveneuze
oplaaddoses van infliximab (32.100
μg·h/ml). Desalniettemin waren de
voorspelde mediane AUC-
waarden vanaf week 6 tot week 14 vergelijkbaar tussen de twee doseringsschema’s met subcutane
oplaaddoses en intraveneuze oplaaddoses (respectievelijk 19.600 en 18.100
μg·h/ml).
Eliminatie
De eliminatieroutes van infliximab zijn niet bepaald. Er werd geen ongewijzigd infliximab in de urine
gevonden. Er zijn geen belangrijke leeftijds- of gewichtsgerelateerde verschillen waargenomen in
klaring of distributievolume bij patiënten met reumatoïde artritis.
In onderzoeken bij gezonde proefpersonen was de gemiddelde (± SD) schijnbare klaring (‘apparent
clearance’) van Remsima 120 mg subcutaan toegediend 19,3 ± 6,9 ml/uur.
Bij de RA-patiënten was de gemiddelde (± SD) schijnbare klaring van Remsima 120 mg subcutaan bij
steady state 18,8 ± 8,3 ml/uur. Bij de patiënten met actieve ziekte van Crohn en actieve colitis ulcerosa
was de gemiddelde (± SD) schijnbare klaring van Remsima 120 mg subcutaan bij steady state 16,1 ±
6,9 ml/uur.
De gemiddelde terminale halfwaardetijd varieerde van 11,3 dagen tot 13,7 dagen voor 120, 180 en 240
mg subcutane infliximab toegediend aan gezonde proefpersonen.
77
Speciale populaties
Ouderen
De farmacokinetiek van infliximab subcutaan geïnjecteerd bij oudere patiënten werd niet bestudeerd.
Pediatrische patiënten
Subcutane toediening van Remsima wordt niet aanbevolen voor gebruik bij pediatrische patiënten en
er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van Remsima subcutaan toegediend bij
pediatrische patiënten.
Lever- en nieraandoeningen
Er zijn geen onderzoeken met infliximab uitgevoerd bij patiënten met lever- of nieraandoeningen.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Infliximab vertoont geen kruisreactie met TNF
α
van andere species dan mensen en chimpansees.
Daarom zijn de conventionele preklinische veiligheidsgegevens van infliximab beperkt. In een
toxiciteitsonderzoek naar de ontwikkeling dat uitgevoerd werd op muizen met een analoge antistof, die
de functionele activiteit van muriene TNF
α
selectief remt, was er geen indicatie van maternale
toxiciteit, van embryotoxiciteit of van teratogeniteit. Tijdens onderzoek naar fertiliteit en de algemene
reproductiefunctie nam het aantal drachtige muizen af na toediening van dezelfde analoge antistof. Het
is niet bekend of dat te wijten was aan effecten op de mannelijke en/of de vrouwelijke muizen. In een
6 maanden durend onderzoek naar toxiciteit na herhaalde toediening aan muizen, met dezelfde analoge
antistof tegen muriene TNF
α
, zijn er bij enkele behandelde mannelijke muizen kristallijne afzettingen
op het kapsel van de ooglens waargenomen. Men heeft geen specifieke oftalmologische onderzoeken
gedaan bij patiënten om het belang van deze bevindingen bij mensen na te gaan.
Er zijn geen langetermijnonderzoeken uitgevoerd om het carcinogene potentieel van infliximab te
bepalen. Onderzoeken bij muizen die een tekort aan TNF
α
hadden, toonden geen toename van tumoren
bij provocatie met bekende tumorinitiators en/of -promotors aan.
De subcutane toediening van Remsima aan New Zealand White-konijnen werd goed verdragen in de
daadwerkelijke concentratie die gebruikt zal worden bij mensen.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Azijnzuur
Natriumacetaattrihydraat
Sorbitol
Polysorbaat 80
Water voor injecties
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere
geneesmiddelen gemengd worden.
6.3
Houdbaarheid
36 maanden
78
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren. Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen
licht.
Het geneesmiddel mag bewaard worden op temperaturen tot maximaal 25 °C gedurende een periode
van maximaal 28 dagen. Het geneesmiddel moet weggegooid worden als het niet binnen die periode
van 28 dagen wordt gebruikt.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Remsima 120 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Remsima 120 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik (type I-glas)
met een zuigerstop (flurotec elastomeerlaag) en een naald met een harde naaldbescherming.
Verpakkingen van:
•
1 voorgevulde spuit (1 ml steriele oplossing) met 2 alcoholdoekjes.
•
2 voorgevulde spuiten (1 ml steriele oplossing) met 2 alcoholdoekjes.
•
4 voorgevulde spuiten (1 ml steriele oplossing) met 4 alcoholdoekjes.
•
6 voorgevulde spuiten (1 ml steriele oplossing) met 6 alcoholdoekjes.
Remsima 120 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit met automatische
naaldbescherming
Remsima 120 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik met
automatische naaldbescherming. De spuit is gemaakt van type I-glas met een zuigerstop (flurotec
elastomeerlaag) en een naald met een harde naaldbescherming.
Verpakkingen van:
•
1 voorgevulde spuit met automatische naaldbescherming (1 ml steriele oplossing) met 2
alcoholdoekjes.
•
2 voorgevulde spuiten met automatische naaldbescherming (1 ml steriele oplossing) met 2
alcoholdoekjes.
•
4 voorgevulde spuiten met automatische naaldbescherming (1 ml steriele oplossing) met 4
alcoholdoekjes.
•
6 voorgevulde spuiten met automatische naaldafscherming (1 ml steriele oplossing) met 6
alcoholdoekjes.
Remsima 120 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen
Remsima 120 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen voor eenmalig gebruik. De spuit in
de pen is gemaakt van type I-glas met een zuigerstop (flurotec elastomeerlaag) en een naald met een
harde naaldbescherming.
Verpakkingen van:
•
1 voorgevulde pen (1 ml steriele oplossing) met 2 alcoholdoekjes.
•
2 voorgevulde pennen (1 ml steriele oplossing) met 2 alcoholdoekjes.
•
4 voorgevulde pennen (1 ml steriele oplossing) met 4 alcoholdoekjes.
•
6 voorgevulde pennen (1 ml steriele oplossing) met 6 alcoholdoekjes.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
79
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Remsima is een oplossing die helder tot licht opaalachtig, kleurloos tot lichtbruin is. Niet gebruiken als
de oplossing troebel of verkleurd is of als deze zichtbare deeltjes bevat.
Doe de voorgevulde spuit/voorgevulde spuit met automatische naaldbescherming/voorgevulde pen na
gebruik in een prikbestendige naaldencontainer en voer af overeenkomstig lokale voorschriften. Het
injectiehulpmiddel mag niet gerecycled worden. Altijd buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Hongarije
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/13/853/006
EU/1/13/853/007
EU/1/13/853/008
EU/1/13/853/009
EU/1/13/853/010
EU/1/13/853/011
EU/1/13/853/012
EU/1/13/853/013
EU/1/13/853/014
EU/1/13/853/015
EU/1/13/853/016
EU/1/13/853/017
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 22 november 2019
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
80
BIJLAGE II
A.
FABRIKANT VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF
EN FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
B.
C.
D.
81
A.
FABRIKANT VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF EN FABRIKANT
VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant van de biologisch werkzame stof
CELLTRION, Inc.
23, Academy-ro,
Yeonsu-gu, Incheon, 22014
Republiek Korea
CELLTRION, Inc. (Plant II, CLT2)
20, Academy-ro 51 beon-gil,
Yeonsu-gu, Incheon, 22014
Republiek Korea
Lonza Biologics Tuas Pte Ltd
35 Tuas South Avenue 6,
Singapore 637377, Singapore
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Millmount Healthcare Ltd.
Block 7
City North Business Campus
Stamullen, Co. Meath K32 YD60
Ierland
Nuvisan GmbH
Wegenerstraße 13,
89231 Neu Ulm,
Duitsland
Nuvisan France SARL
2400, Route des Colles,
06410, Biot,
Frankrijk
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
•
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
82
D.
•
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
•
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau:
•
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.
•
Extra risicobeperkende maatregelen
Het educatieve programma bestaat uit een patiëntenherinneringskaart die de patiënt bij zich moet
dragen. De kaart heeft als doel te helpen herinneren om alle datums en resultaten van specifieke testen
te noteren en om het voor de patiënt mogelijk te maken om speciale informatie te delen met
beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg die de patiënt behandelen met betrekking tot de lopende
behandeling met het product.
De patiëntenherinneringskaart
moet de volgende essentiële boodschappen bevatten:
•
Een herinnering voor patiënten om de patiëntenherinneringskaart aan alle behandelende
beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg te tonen, ook bij noodgevallen, om hen te
informeren dat de patiënt Remsima gebruikt
Een vermelding dat de merknaam en het partijnummer moeten worden genoteerd
De mogelijkheid om het type, de datum en het resultaat van tbc-screenings te noteren
Dat behandeling met Remsima het risico verhoogt op ernstige infecties/sepsis, opportunistische
infecties, tuberculose, hepatitis B-reactivatie en BCG-doorbraak bij zuigelingen die
in utero
of
via borstvoeding zijn blootgesteld aan infliximab, en wanneer de patiënt de beroepsbeoefenaar
in de gezondheidszorg moet waarschuwen
Contactgegevens van de voorschrijver.
•
•
•
•
83
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
84
A. ETIKETTERING
85
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Remsima 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
infliximab
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Een injectieflacon bevat 100 mg infliximab.
Na reconstitutie bevat 1 ml 10 mg infliximab.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: sucrose, polysorbaat 80, natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat en
dinatriumfosfaatdihydraat.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.
1 injectieflacon
2 injectieflacons
3 injectieflacons
4 injectieflacons
5 injectieflacons
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Intraveneus gebruik.
Reconstitueer en verdun voor gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
86
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
EXP, indien niet gekoeld ___________________
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Mag bij kamertemperatuur (maximaal 25 °C) bewaard worden gedurende een aaneengesloten periode
van maximaal 6 maanden maar niet na de oorspronkelijke houdbaarheidsdatum.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Hongarije
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/13/853/001 1 injectieflacon
EU/1/13/853/002 2 injectieflacons
EU/1/13/853/003 3 injectieflacons
EU/1/13/853/004 4 injectieflacons
EU/1/13/853/005 5 injectieflacons
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Remsima 100 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
87
18.
PC:
SN:
NN:
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
88
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Remsima 100 mg poeder voor concentraat
infliximab
i.v.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor intraveneus gebruik na reconstitutie en verdunning.
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
100 mg
6.
OVERIGE
89
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENDOOS VOOR VOORGEVULDE SPUIT MET AUTOMATISCHE
NAALDBESCHERMING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Remsima 120 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
infliximab
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke voorgevulde spuit van 1 ml bevat een enkele dosis van 120 mg infliximab.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: azijnzuur, natriumacetaattrihydraat, sorbitol, polysorbaat 80, water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie
1 voorgevulde spuit met 2 alcoholdoekjes
1 voorgevulde spuit met naaldbescherming met 2 alcoholdoekjes
2 voorgevulde spuiten met 2 alcoholdoekjes
2 voorgevulde spuiten met naaldbescherming met 2 alcoholdoekjes
4 voorgevulde spuiten met 4 alcoholdoekjes
4 voorgevulde spuiten met naaldbescherming met 4 alcoholdoekjes
6 voorgevulde spuiten met 6 alcoholdoekjes
6 voorgevulde spuiten met naaldbescherming met 6 alcoholdoekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
90
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren. De voorgevulde spuit in de verpakking bewaren
ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Hongarije
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/13/853/006 1 voorgevulde spuit
EU/1/13/853/009 1 voorgevulde spuit met automatische naaldbescherming
EU/1/13/853/007 2 voorgevulde spuiten
EU/1/13/853/010 2 voorgevulde spuiten met automatische naaldbescherming
EU/1/13/853/008 4 voorgevulde spuiten
EU/1/13/853/011 4 voorgevulde spuiten met automatische naaldbescherming
EU/1/13/853/015 6 voorgevulde spuiten
EU/1/13/853/016 6 voorgevulde spuiten met automatische naaldbescherming
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Remsima 120 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
91
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
92
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET VOOR VOORGEVULDE SPUIT MET AUTOMATISCHE NAALDBESCHERMING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Remsima 120 mg
injectie
infliximab
s.c.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
120 mg
6.
OVERIGE
93
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENDOOS VOOR VOORGEVULDE PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Remsima 120 mg
oplossing voor injectie in een voorgevulde pen
infliximab
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke voorgevulde pen van 1 ml bevat een enkele dosis van 120 mg infliximab.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: azijnzuur, natriumacetaattrihydraat, sorbitol, polysorbaat 80, water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie
1 voorgevulde pen met 2 alcoholdoekjes
2 voorgevulde pennen met 2 alcoholdoekjes
4 voorgevulde pennen met 4 alcoholdoekjes
6 voorgevulde pennen met 6 alcoholdoekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
94
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren. De voorgevulde pen in de verpakking bewaren ter
bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Hongarije
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/13/853/012 1 voorgevulde pen
EU/1/13/853/013 2 voorgevulde pennen
EU/1/13/853/014 4 voorgevulde pennen
EU/1/13/853/017 6 voorgevulde pennen
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Remsima 120 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC:
SN:
NN:
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
95
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET VOOR VOORGEVULDE PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Remsima 120 mg
injectie
infliximab
Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
120 mg
6.
OVERIGE
96
Remsima
Infliximab
Infecties
Vóór de behandeling met Remsima
•
Stel uw arts ervan op de hoogte als u een
infectie heeft, ook als het er een van zeer
geringe ernst is.
•
Het is zeer belangrijk dat u uw arts vertelt of
u ooit tuberculose (tbc) heeft gehad, en of u in
nauw contact bent gekomen met iemand die
tbc had. Uw arts zal u onderzoeken om vast te
stellen of u tbc heeft. Vraag uw arts de
soort(en) en datum (gegevens) van de laatste
tbc-controle(s) op de kaart te noteren.
•
Stel uw arts ervan op de hoogte als u
hepatitis-B heeft, of als u weet of vermoedt
een drager van het hepatitis-B-virus te zijn.
Tijdens de behandeling met Remsima
•
Stel uw arts er onmiddellijk van op de hoogte
als u verschijnselen van infectie vertoont.
Zulke verschijnselen kunnen zijn: koorts,
vermoeidheid, (hardnekkig) hoesten,
kortademigheid, gewichtsverlies, nachtelijk
transpireren, diarree, wonden,
gebitsproblemen, een brandend gevoel bij het
urineren of ‘griepachtige’ verschijnselen.
Patiëntenherinneringskaart
Toon deze kaart aan alle artsen die bij uw
behandeling betrokken zijn.
Deze patiëntenherinneringskaart bevat
belangrijke veiligheidsinformatie waarvan u op
de hoogte moet zijn voor en tijdens de
behandeling met Remsima.
Naam patiënt:
Naam arts:
Telefoonnummer arts:
Als u met een nieuwe kaart begint, bewaar deze
kaart dan nog 4 maanden als referentie nadat u
uw laatste dosis Remsima heeft gekregen.
Lees de bijsluiter van Remsima zorgvuldig
voordat u met het gebruik van dit geneesmiddel
begint.
Aanvangsdatum Remsima-behandeling:
Zwangerschap, borstvoeding en
vaccinaties
•
Als u Remsima heeft gekregen terwijl u
zwanger was of als u borstvoeding geeft, is
het belangrijk dat u dit aan de arts van uw
baby vertelt voordat uw baby een vaccin
krijgt. Uw baby mag binnen 12 maanden na
de geboorte of als u borstvoeding geeft geen
‘levend vaccin’ krijgen, zoals BCG (gebruikt
om tuberculose te voorkomen).
behalve als
Huidige dosering:
Het is belangrijk dat u en uw arts de merknaam en
het lotnummer van uw geneesmiddel noteren.
Merknaam:
Lotnummer:
Vraag uw arts de soort(en) en datum (gegevens)
van de laatste tuberculose (tbc)-controle(s)
hieronder te noteren:
Onderzoek:
Onderzoek:
Datum:
Datum:
Uitslag:
Uitslag:
Zorg ervoor dat u bij elk bezoek aan een
zorgverlener ook een lijst meebrengt van alle
andere medicijnen die u gebruikt.
Allergieënlijst:
Lijst van andere geneesmiddelen:
de arts van uw baby anders aanbeveelt.
Bewaar deze kaart nog 4 maanden nadat u uw
laatste dosis Remsima heeft gekregen of in geval
van zwangerschap 12 maanden na de geboorte
van uw baby. Er kunnen bijwerkingen optreden
tot lang na uw laatste dosis.
97
B. BIJSLUITER
98
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Remsima 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
infliximab
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
•
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
•
Uw arts zal u ook een patiëntenherinneringskaart geven die belangrijke veiligheidsinformatie
bevat, waarvan u op de hoogte moet zijn voor en tijdens uw behandeling met Remsima.
•
Als u met een nieuwe kaart begint, bewaar deze kaart dan nog 4 maanden als referentie nadat u
uw laatste dosis Remsima heeft gekregen.
•
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts.
•
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
•
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Remsima en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe wordt dit middel toegediend?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Remsima en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Remsima bevat de werkzame stof infliximab. Infliximab is een monoklonaal antilichaam - een type
eiwit dat zich bindt aan een specifiek doel in het lichaam dat TNF (tumornecrosefactor)-alfa heet.
Remsima behoort tot de categorie geneesmiddelen die ‘TNF-remmers’ wordt genoemd. Het wordt bij
volwassenen gebruikt voor de behandeling van de volgende ontstekingsziekten:
•
Reumatoïde artritis
•
Arthritis psoriatica
•
Spondylitis ankylosans (ziekte van Bechterew)
•
Psoriasis.
Remsima wordt ook bij volwassenen en kinderen vanaf 6 jaar gebruikt voor de behandeling van:
•
De ziekte van Crohn
•
Colitis ulcerosa.
Remsima werkt door selectieve binding aan TNF-alfa en blokkeert de werking ervan. TNF-alfa is
betrokken bij ontstekingsprocessen in het lichaam. Het remmeren ervan kan de ontsteking in uw
lichaam verminderen.
Reumatoïde artritis
Reumatoïde artritis is een ontstekingsziekte van de gewrichten. Wanneer u actieve reumatoïde artritis
heeft, zult u eerst andere geneesmiddelen krijgen. Als deze geneesmiddelen niet goed genoeg werken,
krijgt u Remsima toegediend samen met een ander geneesmiddel, methotrexaat genoemd, om:
•
de klachten en verschijnselen van uw ziekte te verminderen,
•
de beschadiging in uw gewrichten af te remmen,
•
uw lichamelijk functioneren te verbeteren.
99
Arthritis psoriatica
Arthritis psoriatica is een ontstekingsziekte van de gewrichten, die gewoonlijk gepaard gaat met
psoriasis. Wanneer u actieve arthritis psoriatica heeft, zult u eerst andere geneesmiddelen krijgen. Als
deze geneesmiddelen niet goed genoeg werken, krijgt u Remsima toegediend om:
•
de klachten en verschijnselen van uw ziekte te verminderen,
•
de beschadiging in uw gewrichten af te remmen,
•
uw lichamelijk functioneren te verbeteren.
Spondylitis ankylosans (ziekte van Bechterew)
Spondylitis ankylosans is een ontstekingsziekte van de ruggengraat. Wanneer u spondylitis ankylosans
heeft, zult u eerst andere geneesmiddelen krijgen. Als deze geneesmiddelen niet goed genoeg werken,
krijgt u Remsima toegediend om:
•
de klachten en verschijnselen van uw ziekte te verminderen,
•
uw lichamelijk functioneren te verbeteren.
Psoriasis
Psoriasis is een ontstekingsziekte van de huid. Wanneer u matige tot ernstige plaque psoriasis heeft,
zult u eerst andere geneesmiddelen of behandelingen, zoals fototherapie, krijgen. Als deze
geneesmiddelen of behandelingen niet goed genoeg werken, krijgt u Remsima toegediend om de
klachten en verschijnselen van uw ziekte te verminderen.
Colitis ulcerosa
Colitis ulcerosa is een ontstekingsziekte van de darmen. Wanneer u colitis ulcerosa heeft, zult u eerst
andere geneesmiddelen krijgen. Als deze geneesmiddelen niet goed genoeg werken, krijgt u Remsima
toegediend om uw ziekte te behandelen.
De ziekte van Crohn
De ziekte van Crohn is een ontstekingsziekte van de darmen. Wanneer u de ziekte van Crohn heeft,
zult u eerst andere geneesmiddelen krijgen. Als deze geneesmiddelen niet goed genoeg werken, krijgt
u Remsima toegediend om:
•
actieve ziekte van Crohn te behandelen,
•
het aantal abnormale openingen (fistels) tussen uw darmen en uw huid te verminderen die niet
door middel van andere geneesmiddelen of chirurgische ingrepen te verhelpen waren.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
•
U bent allergisch voor infliximab of een van de andere stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen
kunt u vinden in rubriek 6,
•
U bent allergisch voor eiwitten die van muizen afkomstig zijn,
•
U heeft tuberculose (tbc) of een andere ernstige infectie, zoals longontsteking of
bloedvergiftiging (sepsis),
•
U heeft matig of ernstig hartfalen.
Gebruik Remsima niet als een van de bovenstaande punten op u van toepassing is. Als u daar niet
zeker van bent, bespreek dit dan met uw arts voordat u Remsima krijgt toegediend.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voor of tijdens behandeling met dit middel:
Als u al eerder met een geneesmiddel bent behandeld dat infliximab bevat
•
Vertel het uw arts als u in het verleden met geneesmiddelen bent behandeld die infliximab
bevatten en nu opnieuw met een Remsima-behandeling begint.
100
•
Als uw behandeling met infliximab langer dan 16 weken onderbroken is geweest, is er een
groter risico op allergische reacties als u weer met de behandeling begint.
Infecties
•
Vertel het uw arts voordat u Remsima krijgt toegediend als u een infectie heeft, ook als het er
een van zeer geringe ernst is.
•
Vertel het uw arts voordat u Remsima krijgt toegediend als u ooit heeft gewoond of gereisd in
een gebied waar de infecties histoplasmose, coccidioïdomycose of blastomycose voorkomen.
Deze infecties worden veroorzaakt door specifieke typen schimmels en kunnen de longen en
andere lichaamsdelen aantasten.
•
Tijdens behandeling met Remsima kunt u gemakkelijker infecties oplopen. Als u 65 jaar of
ouder bent, is het risico hierop groter.
•
Deze infecties kunnen ernstig zijn en omvatten tuberculose, infecties veroorzaakt door virussen,
schimmels, bacteriën of andere organismen in de leefomgeving en bloedvergiftiging (sepsis),
die levensbedreigend kunnen zijn.
Vertel het uw arts direct als u tijdens de behandeling met Remsima verschijnselen van infectie bij uzelf
waarneemt. Dat kunnen zijn: koorts, hoest, griepachtige verschijnselen, een onwel gevoel, een rode of
warme huid, wonden of gebitsproblemen. Uw arts kan u aanraden tijdelijk met Remsima te stoppen.
Tuberculose (tbc)
Het is van groot belang dat u uw arts ervan op de hoogte stelt als u ooit tbc heeft gehad of als u
nauw contact heeft gehad met iemand die tbc heeft of heeft gehad.
•
Uw arts zal u onderzoeken op tbc. Er zijn gevallen van tbc gemeld bij patiënten die met
infliximab zijn behandeld, zelfs bij patiënten die al zijn behandeld met geneesmiddelen tegen
tbc. Uw arts zal deze onderzoeken op uw patiëntenherinneringskaart noteren.
•
Als uw arts van mening is dat u risico loopt om tbc te krijgen, kan het zijn dat u met
geneesmiddelen tegen tbc wordt behandeld voordat u Remsima krijgt toegediend.
Vertel het uw arts direct als u tijdens de behandeling met Remsima verschijnselen van tbc bij uzelf
waarneemt, waaronder: hardnekkige hoest, gewichtsverlies, vermoeidheid, koorts en nachtelijk
transpireren.
Hepatitis B-virus
•
•
•
•
•
Vertel het uw arts voordat u Remsima krijgt toegediend als u drager bent van hepatitis B of als u
ooit een hepatitis B-infectie heeft gehad.
Vertel het uw arts als u denkt een verhoogd risico te hebben op besmetting met hepatitis B.
Uw arts moet u op hepatitis B testen.
Bij patiënten die drager van het hepatitis B-virus zijn kan het virus door TNF-remmers, zoals
Remsima, opnieuw worden geactiveerd, wat in sommige gevallen levensbedreigend kan zijn.
Als u reactivering van hepatitis B krijgt, is het mogelijk dat uw arts uw behandeling moet
stopzetten en u geneesmiddelen geeft zoals een effectieve antivirale behandeling met een
ondersteunende behandeling.
•
Hartproblemen
•
Vertel het uw arts als u hartproblemen heeft, zoals licht hartfalen.
•
Uw arts zal uw hart dan nauwkeurig in de gaten houden.
Vertel het uw arts direct als u tijdens de behandeling met Remsima nieuwe of verslechterende
verschijnselen van hartfalen krijgt, waaronder kortademigheid of zwelling van uw voeten.
Kanker en lymfoom
•
Vertel het uw arts voordat u Remsima krijgt toegediend als u lymfoom (een vorm van
101
•
•
•
•
•
bloedkanker) of andere vormen van kanker heeft of ooit heeft gehad.
Bij patiënten met ernstige reumatoïde artritis, die al lange tijd aan deze ziekte lijden, kan de
kans op het ontwikkelen van lymfoom kan vergroten zijn.
Kinderen en volwassenen kunnen door het gebruik van Remsima een groter risico hebben op het
ontwikkelen van een lymfoom of andere vormen van kanker.
Sommige patiënten die met TNF-remmers, waaronder infliximab, zijn behandeld, hebben een
zeldzaam type kanker ontwikkeld, genaamd hepatosplenisch T-cellymfoom. Van deze patiënten
waren de meesten tienerjongens of jonge mannen en de meesten hadden de ziekte van Crohn of
colitis ulcerosa. Dit type kanker is meestal dodelijk. Bijna alle patiënten hadden naast de TNF-
remmers ook geneesmiddelen gekregen die azathioprine of mercaptopurine bevatten.
Sommige patiënten die behandeld zijn met infliximab ontwikkelden bepaalde soorten van
huidkanker. Als er veranderingen op uw huid zijn of ongewone celgroei op de huid, tijdens of
na de therapie, vertel het uw arts.
Sommige vrouwen die voor reumatoïde artritis behandeld worden met infliximab ontwikkelden
baarmoederhalskanker. Vrouwen die Remsima gebruiken, inclusief vrouwen ouder dan 60 jaar,
kunnen door hun arts regelmatige onderzoeken op baarmoederhalskanker geadviseerd worden.
Longziekte of zwaar roken
•
•
Vertel het uw arts voordat u Remsima krijgt toegediend als u lijdt aan de longziekte COPD
(Chronic Obstructive Pulmonary Disease, chronische obstructieve longziekte) of als u een zware
roker bent.
Patiënten met COPD en patiënten die veel roken lopen een groter risico op het ontwikkelen van
kanker bij behandeling met Remsima.
Zenuwstelselaandoeningen
•
Vertel het uw arts voordat u Remsima krijgt toegediend als u problemen heeft, of ooit heeft
gehad, die het zenuwstelsel aantasten. Dat kunnen zijn: multipele sclerose, Guillain-Barré-
syndroom, toevallen of een diagnose van ‘neuritis optica’.
Vertel het uw arts direct als u gedurende uw behandeling met Remsima verschijnselen krijgt van een
zenuwaandoening, waaronder: veranderingen in het zien, zwakte in de armen of benen, een verdoofd
of tintelend gevoel in een of meerdere lichaamsdelen.
Abnormale huidopeningen
•
Vertel het uw arts voordat u Remsima krijgt toegediend als u lijdt aan abnormale huidopeningen
(fistels).
Vaccinaties
•
•
Bespreek het met uw arts als u kort geleden bent gevaccineerd of als u binnenkort moet worden
gevaccineerd.
U moet de aanbevolen vaccinaties krijgen voordat u begint met de Remsima-behandeling. U
kunt sommige vaccins tijdens de behandeling met Remsima krijgen, maar u mag geen levende
vaccins (vaccins die een levend maar verzwakt virus bevatten) krijgen als u Remsima krijgt
toegediend omdat zij infecties kunnen veroorzaken.
Als u Remsima heeft gekregen terwijl u zwanger was, kan uw baby tot een jaar na de geboorte
ook een verhoogd risico hebben op het krijgen van een infectie door levende vaccins. Het is
belangrijk dat u de arts van uw baby en andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg
informeert over uw Remsima-gebruik zodat zij kunnen vaststellen wanneer uw baby een vaccin
moet krijgen, waaronder levende vaccins zoals het BCG-vaccin (gebruikt om tuberculose te
voorkomen).
Als u borstvoeding geeft is het belangrijk dat u de arts van uw baby en andere
beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg informeert over uw Remsima-gebruik voordat uw
baby een vaccin krijgt. Voor meer informatie zie de rubriek over zwangerschap en borstvoeding.
102
•
•
Behandeling met micro-organismen
•
Bespreek het met uw arts als u kort geleden een behandeling met micro-organismen (zoals
bacteriën) heeft gehad of als er een behandeling is afgesproken (zoals de toediening van BCG in
de blaas bij de behandeling van (blaas)kanker).
Operaties of tandheelkundige ingrepen
•
•
Vertel het uw arts als u operaties of tandheelkundige ingrepen moet ondergaan.
Vertel de chirurg of tandarts dat u een behandeling met Remsima ondergaat, door hem of haar
uw patiëntenherinneringskaart te laten zien.
Problemen met de lever
•
•
Sommige patiënten die infliximab kregen ontwikkelden ernstige problemen met de lever.
Vertel het uw arts meteen als u verschijnselen krijgt van problemen met de lever tijdens
behandeling met Remsima. Tekenen hiervan zijn onder andere geel worden van uw huid of
ogen, urine die donkerbruin van kleur is, pijn of een zwelling in het gebied rechtsboven de
maag, pijn in uw gewrichten, huiduitslag of koorts.
Lage bloedwaarden
•
•
Bij sommige patiënten die infliximab kregen kan het lichaam niet genoeg bloedcellen maken die
helpen om infecties te bestrijden of bloedingen te stoppen.
Vertel het uw arts meteen als u verschijnselen krijgt van lage bloedwaarden tijdens behandeling
met Remsima. Tekenen hiervan zijn onder andere aanhoudende koorts, makkelijker bloedingen
of blauwe plekken krijgen, kleine rode of paarse vlekjes die veroorzaakt worden door
onderhuidse bloedingen, of als u bleek ziet.
Immuunsysteemstoornis
•
•
Sommige patiënten die infliximab kregen ontwikkelden verschijnselen van een
immuunsysteemstoornis die lupus wordt genoemd.
Vertel het uw arts meteen als u tijdens behandeling met Remsima verschijnselen van lupus
ontwikkelt. Tekenen hiervan zijn onder andere pijn in de gewrichten of een zonlichtgevoelige
huiduitslag op de wangen of armen.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
De informatie hierboven is ook van toepassing op kinderen en jongeren tot 18 jaar. Daarnaast:
•
Bij kinderen en jongeren die TNF-remmers zoals infliximab kregen zijn er gevallen geweest van
kanker, waaronder zeldzame typen. Soms leidde dit tot de dood.
•
In vergelijking met volwassenen, ontwikkelden er zich bij kinderen die infliximab kregen vaker
infecties.
•
Kinderen moeten de aanbevolen vaccinaties krijgen voordat er met de Remsima-behandeling
wordt gestart.
Kinderen kunnen sommige vaccins tijdens de behandeling met Remsima krijgen, maar mogen geen
levende vaccins krijgen terwijl ze Remsima gebruiken.
Remsima mag alleen bij kinderen worden gebruikt wanneer zij voor de ziekte van Crohn of colitis
ulcerosa worden behandeld. Deze kinderen moeten 6 jaar of ouder zijn.
Als u er niet zeker van bent of een of meer van de bovenstaande punten op u van toepassing zijn, neem
dan contact op met uw arts voordat u Remsima krijgt toegediend.
103
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Patiënten met ontstekingsziekten gebruiken al geneesmiddelen ter behandeling van hun klachten. Deze
geneesmiddelen kunnen bijwerkingen veroorzaken. Uw arts zal u adviseren welke andere
geneesmiddelen u gedurende uw behandeling met Remsima moet blijven gebruiken.
Gebruikt u naast Remsima nog andere geneesmiddelen, waaronder andere geneesmiddelen voor de
behandeling van de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, reumatoïde artritis, spondylitis ankylosans,
arthritis psoriatica of psoriasis, of geneesmiddelen die zonder recept verkrijgbaar zijn, zoals vitaminen
en kruidenmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u binnenkort
andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts.
Het is erg belangrijk dat u het uw arts vertelt als u een of meer van de volgende geneesmiddelen
gebruikt:
•
Geneesmiddelen die uw immuunsysteem beïnvloeden.
•
Kineret (dat anakinra bevat). Remsima en Kineret mogen niet gelijktijdig worden gebruikt.
•
Orencia (dat abatacept bevat). Remsima en Orencia mogen niet gelijktijdig worden gebruikt.
Terwijl u Remsima krijgt, mag u geen levende vaccins krijgen. Als u tijdens uw zwangerschap
Remsima gebruikte of als u Remsima krijgt als u borstvoeding geeft, vertel dan aan de arts van uw
baby of aan andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg die de zorg over uw baby hebben, over
uw Remsima-gebruik voordat de baby een vaccin krijgt.
Als u er niet zeker van bent of een of meer van de bovenstaande punten op u van toepassing zijn, neem
dan contact op met uw arts of apotheker voordat u Remsima krijgt toegediend.
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
•
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem
dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel krijgt toegediend. Remsima moet alleen
tijdens de zwangerschap of bij het geven van borstvoeding gebruikt worden als uw arts vindt dat
het nodig is.
•
U moet vermijden zwanger te worden wanneer u met Remsima wordt behandeld en gedurende
6 maanden na beëindiging van de behandeling. Bespreek het gebruik van voorbehoedsmiddelen
gedurende deze periode met uw arts.
•
Als u Remsima heeft gekregen tijdens uw zwangerschap kan uw baby een verhoogd risico lopen
op een infectie.
•
Het is belangrijk dat u de arts van uw baby en andere beroepsbeoefenaren in de
gezondheidszorg informeert over uw Remsima-gebruik voordat uw baby een vaccin krijgt
toegediend. Als u Remsima kreeg tijdens uw zwangerschap kan het geven van een BCG-vaccin
(gebruikt om tuberculose te voorkomen) aan uw baby, binnen 12 maanden na de geboorte,
leiden tot een infectie met ernstige complicaties, waaronder overlijden. Levende vaccins zoals
BCG mogen niet aan uw baby worden gegeven binnen 12 maanden na de geboorte, behalve als
de arts van uw baby anders heeft aanbevolen. Voor meer informatie zie de rubriek over
vaccinatie.
•
Als u borstvoeding geeft is het belangrijk dat u de arts van uw baby en andere
beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg informeert over uw Remsima-gebruik voordat uw
baby een vaccin krijgt. Terwijl u borstvoeding geeft mogen levende vaccins niet aan uw baby
worden gegeven, behalve als de arts van uw baby anders heeft aanbevolen.
•
Ernstig verlaagde aantallen witte bloedcellen zijn gemeld bij zuigelingen geboren uit vrouwen
die tijdens de zwangerschap met infliximab zijn behandeld. Neem onmiddellijk contact op met
uw arts als uw baby voortdurende koorts of infecties heeft.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Het is onwaarschijnlijk dat Remsima uw rijvaardigheid of uw vermogen om gereedschappen of
machines te gebruiken, zal beïnvloeden. Als u zich na het gebruik van Remsima vermoeid, duizelig of
onwel voelt, mag u geen voertuigen besturen en geen gereedschappen of machines gebruiken.
104
Remsima bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is. Echter, voordat Remsima aan u wordt toegediend, wordt het gemengd met een
oplossing die natrium bevat. Bespreek het met uw arts als u een zoutarm dieet volgt.
3.
Hoe wordt dit middel toegediend?
Reumatoïde artritis
De gebruikelijke dosis is 3 mg per kg lichaamsgewicht.
Arthritis psoriatica, spondylitis ankylosans (ziekte van Bechterew), psoriasis, colitis ulcerosa en
de ziekte van Crohn
De gebruikelijke dosis is 5 mg per kg lichaamsgewicht.
Hoe wordt dit middel toegediend?
•
Remsima wordt door uw arts of verpleegkundige toegediend.
•
Uw arts of verpleegkundige maakt het geneesmiddel klaar voor infusie.
•
Het geneesmiddel wordt als een druppelinfuus (gedurende 2 uur) in een van uw aderen
toegediend, meestal in uw arm. Na de derde behandeling kan uw arts besluiten uw dosis
Remsima in 1 uur te geven.
•
Tijdens het toedienen van Remsima wordt u bewaakt, en ook gedurende 1 tot 2 uur daarna.
Hoeveel dit middel wordt toegediend?
•
De arts beslist over uw dosis en over de frequentie waarmee Remsima aan u wordt toegediend.
Dat is afhankelijk van uw ziekte, uw lichaamsgewicht en uw reactie op Remsima.
•
In de onderstaande tabel is te zien hoe vaak en wanneer dit geneesmiddel na uw eerste dosis
gewoonlijk wordt toegediend.
2
e
dosis
3
e
dosis
Verdere doses
2 weken na uw 1
e
dosis
6 weken na uw 1
e
dosis
Eenmaal per 6 tot 8 weken, afhankelijk van uw
ziekteverloop
Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
Bij kinderen (in de leeftijd van 6 jaar of ouder) die worden behandeld voor de ziekte van Crohn of
colitis ulcerosa is de aanbevolen dosering dezelfde als die voor volwassenen.
Heeft u te veel van dit middel toegediend gekregen?
Omdat dit geneesmiddel door uw arts of verpleegkundige wordt toegediend, is het niet waarschijnlijk
dat u te veel krijgt toegediend. Er zijn geen bijwerkingen bekend van overdosering van Remsima.
Bent u vergeten u dit middel te laten toedienen?
Als u een afspraak voor toediening van Remsima heeft gemist of bent vergeten, moet u zo spoedig
mogelijk een nieuwe afspraak maken.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken. De meeste bijwerkingen zijn licht tot matig. Toch kunnen sommige patiënten ernstige
bijwerkingen ondervinden die behandeling vereisen. Bijwerkingen kunnen ook na beëindiging van uw
behandeling met Remsima optreden.
105
Raadpleeg onmiddellijk uw arts als u een of meer van de volgende verschijnselen opmerkt:
•
Tekenen van een allergische reactie,
zoals zwelling van uw gezicht, lippen, mond of keel, met
moeilijk slikken of ademhalen als mogelijke gevolgen, huiduitslag, netelroos, zwelling van de
handen, voeten of enkels. Sommige van deze reacties kunnen ernstig of levensbedreigend zijn.
Een allergische reactie kan binnen 2 uur na uw injectie optreden, maar ook later. Meer
verschijnselen van allergische bijwerkingen die tot 12 dagen na uw injectie kunnen optreden
zijn: spierpijn, koorts, gewrichts- of kaakpijn, een zere keel of hoofdpijn.
•
Tekenen van hartproblemen,
zoals borstongemak of borstkaspijn, pijn in de arm, maagpijn,
kortademigheid, angst, licht gevoel in het hoofd, duizeligheid, flauwvallen, zweten,
misselijkheid, braken, fladderingen of kloppingen in uw borst, een snelle of een langzame
hartslag en/of zwelling van de voeten.
•
Tekenen van infectie (waaronder tbc),
zoals koorts, vermoeidheid, hoest die kan aanhouden,
kortademigheid, griepachtige verschijnselen, gewichtsverlies, nachtelijk zweten, diarree,
wonden, ophoping van pus in de darmen of rond de anus (abces), gebitsproblemen of een
brandend gevoel bij het plassen.
•
Mogelijke tekenen van kanker
waaronder maar niet beperkt tot gezwollen lymfeklieren,
gewichtsverlies, koorts, ongewone knobbels op de huid, veranderingen in moedervlekken of
verkleuring van de huid of ongewone vaginale bloeding.
•
Tekenen van longproblemen,
zoals hoest, moeite met ademhalen of een beklemd gevoel op de
borst.
•
Tekenen van zenuwstelselaandoeningen (waaronder oogproblemen),
zoals tekenen van een
beroerte (een plotseling verdoofd of slap gevoel in het gezicht, arm of been, vooral aan een kant
van het lichaam; plotselinge verwardheid, moeite met praten of begrijpen; moeite met zien met
een of beide ogen, moeite met lopen, duizeligheid, verlies van evenwicht of coӧrdinatie of een
hevige hoofdpijn), toevallen, een tintelend/verdoofd gevoel in een of meer lichaamsdelen, of
zwakte in de armen of benen, veranderingen in het zien, zoals dubbelzien of andere
oogproblemen.
•
Tekenen van leverproblemen
(waaronder hepatitis B-infectie als u vroeger hepatitis B heeft
gehad), zoals een gele verkleuring van de huid of de ogen, donkerbruin gekleurde urine, pijn
rechts boven in de buik, gewrichtspijn, huiduitslag of koorts.
•
Tekenen van een immuunsysteemstoornis,
zoals gewrichtspijn of een zonlichtgevoelige
huiduitslag op de wangen of armen (lupus) of hoest, kortademigheid, koorts of huiduitslag
(sarcoïdose).
•
Tekenen van lage aantallen bloedcellen,
zoals aanhoudende koorts, gemakkelijke bloeding of
vorming van blauwe plekken, kleine rode of paarse vlekjes die veroorzaakt worden door
onderhuidse bloedingen, of bleekheid.
•
Tekenen van ernstige huidproblemen,
zoals roodachtige vlekken of ronde plekken op de romp
die lijken op schietschijven vaak met blaasjes, grote oppervlakken met vervellende en loslatende
(schilferende) huid, zweren in de mond, keel, neus, op de geslachtsdelen en ogen of kleine met
pus gevulde bulten die over het lichaam verspreid kunnen zijn. Bij deze huidreacties kan koorts
voorkomen.
Raadpleeg onmiddellijk uw arts als u een of meer van de bovenstaande verschijnselen opmerkt.
De volgende bijwerkingen zijn waargenomen met Remsima:
Zeer vaak:
komen voor bij meer dan 1 op de 10 personen
•
Buikpijn, misselijkheid
•
Virusinfecties zoals herpes of griep
•
Infecties van de bovenste luchtwegen, zoals voorhoofdsholteontsteking
•
Hoofdpijn
•
Bijwerking door een infusie
•
Pijn.
106
Vaak:
komen voor bij niet meer dan 1 op de 10 personen
•
Veranderingen in hoe uw lever werkt, toename van leverenzymen (aangetoond door
bloedonderzoek)
•
Long- of borstholte-infecties, zoals bronchitis of longontsteking
•
Moeilijke of pijnlijke ademhaling, pijn op de borst
•
Bloeding in de maag of darmen, diarree, spijsverteringsklachten, zuurbranden, verstopping
•
Netelachtige huiduitslag (netelroos), jeukende huiduitslag of droge huid
•
Evenwichtsproblemen of duizeligheid
•
Koorts, meer zweten
•
Bloedsomloopproblemen, zoals lage of hoge bloeddruk
•
Blauwe plekken, opvliegers of bloedneus, een warme, rode huid (overmatig blozen)
•
Vermoeidheid of zwakte
•
Bacteriële infecties, zoals bloedvergiftiging, abces of huidinfectie (cellulitis)
•
Infectie van de huid als gevolg van een schimmel
•
Bloedproblemen, zoals bloedarmoede of weinig witte bloedcellen
•
Gezwollen lymfeklieren
•
Depressie, slaapproblemen
•
Oogproblemen, waaronder rode ogen en infecties
•
Snelle hartslag (tachycardie) of hartkloppingen
•
Pijn in de gewrichten, spieren of rug
•
Urineweginfecties
•
Psoriasis, huidproblemen zoals eczeem en haaruitval
•
Reacties op de injectieplaats zoals pijn, zwelling, roodheid of jeuk
•
Rillingen, ophoping van vocht onder de huid waardoor zwelling ontstaat
•
Verdoofd of tintelend gevoel.
Soms:
komen voor bij niet meer dan 1 op de 100 personen
•
Te weinig bloedaanvoer, zwelling van een ader
•
Ophoping van bloed buiten de bloedvaten (hematoom) of blauwe plekken
•
Huidklachten, zoals blaarvorming, wratten, abnormale huidkleuring of -pigmentatie of
gezwollen lippen, of verdikking van de huid, of rode, schubachtige en schilferachtige huid
•
Ernstige allergische reacties (bijvoorbeeld anafylaxie), een immuunsysteemstoornis lupus
genoemd, allergische reacties op lichaamsvreemde eiwitten
•
Vertraagde wondgenezing
•
Zwelling van de lever (hepatitis) of galblaas, leverschade
•
Vergeetachtigheid, geïrriteerdheid, verwardheid, nervositeit
•
Oogproblemen, zoals wazig of verminderd zicht, opgezette ogen of strontjes
•
Nieuw of verslechtering van bestaand hartfalen, langzame hartslag
•
Flauwvallen
•
Toevallen, zenuwproblemen
•
Een gaatje of blokkade in de darm, buikpijn of -kramp
•
Zwelling van de alvleesklier (pancreatitis)
•
Schimmelinfecties, zoals gistinfectie of schimmelinfectie van de nagels
•
Longproblemen (zoals oedeem)
•
Vocht rond de longen (pleurale effusie)
•
Vernauwde luchtwegen in de longen wat moeilijk ademen veroorzaakt
•
Longvliesontsteking die scherpe pijnen in de borst veroorzaakt die erger worden bij
ademhaling (pleura-ontsteking)
•
Tuberculose
•
Nierinfecties
•
Weinig bloedplaatjes, te veel witte bloedcellen
•
Vaginale infecties
•
Bloedtestresultaten die ‘antilichamen’ tegen uw eigen lichaam aantonen.
•
Veranderingen in de hoeveelheid cholesterol en vet in het bloed.
107
Zelden:
komen voor bij niet meer dan 1 op de 1000 personen
•
Een bepaald type bloedkanker (lymfoom)
•
Tekort aan zuurstoftoevoer door het bloed naar het lichaam, bloedsomloopproblemen zoals
vernauwing van een bloedvat
•
Hersenvliesontsteking (meningitis)
•
Infecties door een verzwakt immuunsysteem
•
Hepatitis B-infectie als u hepatitis B in het verleden heeft gehad
•
Leverontsteking die veroorzaakt wordt door een probleem met het immuunsysteem (auto-
immuunhepatitis)
•
Leverprobleem dat geel worden van de huid of ogen veroorzaakt (geelzucht)
•
Abnormale weefselzwelling of –groei
•
Ernstige allergische reactie die bewusteloosheid kan veroorzaken en die levensbedreigend kan
zijn (anafylactische shock)
•
Zwelling van kleine bloedvaten (vasculitis)
•
Aandoeningen van het immuunsysteem die de longen, huid en lymfeklieren kunnen aantasten
(zoals sarcoïdose)
•
Ophopingen van immuuncellen als resultaat van een ontstekingsreactie (granulomateuze
laesies)
•
Weinig interesse of emotie
•
Ernstige huidproblemen zoals toxische epidermale necrolyse, Stevens-Johnsonsyndroom en
acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose.
•
Andere huidproblemen zoals erythema multiforme, blaren en schilferende huid, of
steenpuisten (furunculose)
•
Ernstige zenuwstelselaandoeningen, zoals myelitis transversa (ontsteking van het
ruggenmerg), multipele sclerose-achtige aandoening, neuritis optica (ontsteking van de
oogzenuw) en Guillain-Barré-syndroom
•
Oogontsteking die veranderingen in het zicht kan veroorzaken, waaronder blindheid
•
Vochtophoping in het hartzakje (pericardeffusie)
•
Ernstige longproblemen (zoals interstitiële longziekte)
•
Melanoom (een type huidkanker)
•
Baarmoederhalskanker
•
Laag aantal bloedcellen, waaronder een ernstig verlaagd aantal witte bloedcellen.
•
Kleine rode of paarse vlekjes die veroorzaakt worden door onderhuidse bloedingen
•
Abnormale waarden van een eiwit in het bloed dat ‘complementfactor’ wordt genoemd en dat
deel uitmaakt van het immuunsysteem
•
Lichenoïde reacties (jeukende paarsrode huiduitslag en/of draadvormige grijswitte strepen op
slijmvliezen).
Niet bekend:
frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald
•
Kanker bij kinderen en volwassenen
•
Een zeldzame vorm van bloedkanker die meestal tienerjongens of jonge mannen treft
(hepatosplenisch T-cellymfoom)
•
Leverfalen
•
Merkelcelcarcinoom (een type huidkanker)
•
Kaposi-sarcoom, een zeldzame vorm van kanker die verband houdt met infectie met humaan
herpesvirus 8. Kaposisarcoom is meestal zichtbaar in de vorm van paarse huidschade
•
Verergering van een aandoening die dermatomyositis wordt genoemd (herkenbaar als
huiduitslag die gepaard gaat met spierzwakte)
•
Hartaanval
•
Beroerte
•
Tijdelijk verlies van gezichtsvermogen tijdens of binnen 2 uur na infusie
•
Infectie als gevolg van een levend vaccin vanwege een verzwakt immuunsysteem.
108
Extra bijwerkingen die bij kinderen en jongeren tot 18 jaar kunnen voorkomen
Kinderen die infliximab hebben gebruikt voor de ziekte van Crohn toonden enkele verschillen in
bijwerkingen vergeleken met volwassenen die infliximab hebben gebruikt voor de ziekte van Crohn.
De bijwerkingen die meer optraden bij kinderen waren: weinig rode bloedcellen (bloedarmoede),
bloed in de ontlasting, algemeen lage concentratie witte bloedcellen (leukopenie), roodheid of blozen
(overmatig blozen), virusinfecties, lage concentratie witte bloedcellen die infecties bestrijden
(neutropenie), botbreuk, bacteriële infectie en allergische reacties van de luchtwegen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Remsima wordt over het algemeen door de zorgverleners bewaard. Voor zover deze voor u nuttig zijn,
luiden de bewaringsinstructies als volgt:
•
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
•
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het etiket
en de doos na ‘EXP’. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
•
Bewaren in de koelkast (2 °C – 8 °C).
•
Dit geneesmiddel kan ook bewaard worden in de oorspronkelijke doos buiten de gekoelde
opslagplaats, bij maximaal 25 °C gedurende een aaneengesloten periode van maximaal
6 maanden maar niet na de oorspronkelijke houdbaarheidsdatum. Plaats het in dit geval niet
meer terug in de gekoelde opslagplaats. Noteer de nieuwe houdbaarheidsdatum op de doos,
inclusief dag/maand/jaar. Gooi dit geneesmiddel weg als het niet is gebruikt vóór de nieuwe
houdbaarheidsdatum of vóór de houdbaarheidsdatum die op de doos gedrukt staat, afhankelijk
welke datum eerder is.
•
Aanbevolen wordt Remsima na bereiding voor infusie zo snel mogelijk (binnen 3 uur) te
gebruiken. Wanneer de oplossing echter onder kiemvrije omstandigheden wordt bereid, kan de
oplossing tot maximaal 60 dagen in een koelkast worden bewaard, bij een temperatuur van 2 °C
– 8 °C en gedurende een extra 24 uur bij 25 °C na het uit de koeling nemen.
•
Gebruik dit geneesmiddel niet als u merkt dat het is verkleurd of wanneer er deeltjes in de
oplossing aanwezig zijn.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
•
De werkzame stof in dit middel is infliximab. Elke injectieflacon bevat 100 mg infliximab. Na
bereiding bevat elke ml 10 mg infliximab.
•
De andere stoffen in dit middel zijn sucrose, polysorbaat 80, natriumdiwaterstoffosfaat-
monohydraat en dinatriumfosfaatdihyraat.
Hoe ziet dit middel eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Remsima wordt geleverd in een glazen injectieflacon met poeder voor concentraat voor oplossing voor
infusie. Het poeder is wit.
Remsima is verkrijgbaar in een verpakking met 1, 2, 3, 4 of 5 injectieflacons. Niet alle genoemde
verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
109
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Hongarije
Fabrikant
Millmount Healthcare Ltd.
Block 7
City North Business Campus
Stamullen, Co. Meath K32 YD60
Ierland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Celltrion Healthcare Belgium BVBA
Tél/Tel: + 32 1528 7418
България
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Teл.: + 36 1 231 0493
Česká republika
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Tel: + 36 1 231 0493
Lietuva
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Tel: + 36 1 231 0493
Luxembourg/Luxemburg
Celltrion Healthcare Belgium BVBA
Tél/Tel: + 32 1528 7418
Magyarország
Egis Gyógyszergyár Zrt.
Tel.: + 36 1 803 5555
mailbox@egis.hu
Malta
Mint Health Ltd.
Tel: + 356 2093 9800
info@mint.com.mt
Nederland
Celltrion Healthcare Netherlands B.V.
Tel: + 31 20 888 7300
Norge
Orion Pharma AS
Tlf: + 47 40 00 42 10
Österreich
Astro-Pharma GmbH
Tel.: +43 1 97 99 860
office@astropharma.at
Polska
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Tel.: + 36 1 231 0493
Danmark
Orion Pharma A/S
Tlf: + 45 86 14 00 00
Deutschland
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Tel: + 36 1 231 0493
Eesti
Orion Pharma Eesti OÜ
Tel: + 372 6 644 550
Ελλάδα
ΒΙΑΝΕΞ Α.Ε.
Τηλ:
+30 210 8009111 – 120
España
KERN PHARMA, S.L.
Tel: + 34 93 700 25 25
110
France
Celltrion Healthcare France SAS
Tel: +33 (0)1 71 25 27 00
Portugal
PharmaKERN Portugal – Produtos
Farmacêuticos, Sociedade Unipessoal, Lda.
Tel: + 351 214 200 290
România
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Tel: + 36 1 231 0493
Hrvatska
OKTAL PHARMA d.o.o.
Tel: + 385 1 6595 777
oktal-pharma@oktal-pharma.hr
Ireland
Celltrion Healthcare Ireland Limited
Tel: +353 1 223 4026
Slovenija
OPH Oktal Pharma d.o.o.
Tel: + 386 1 519 29 22
info@oktal-pharma.si
Slovenská republika
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Tel: + 36 1 231 0493
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
Celltrion Healthcare Italy S.r.l.
Via Luigi Galvani, 24 - 20124 Milano (MI)
Tel: +39 0247 927040
Κύπρος
C.A. Papaellinas Ltd
Τηλ: +
357 22741741
Latvija
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Tel: + 36 1 231 0493
Suomi/Finland
Orion Pharma
Puh/Tel: + 358 10 4261
Sverige
Orion Pharma AB
Tel: + 46 8 623 64 40
United Kingdom (Northern Ireland)
Celltrion Healthcare IrelandLimited
Tel: + 353 1 223 4026
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {MM/JJJJ}.
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
111
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Patiënten die met Remsima worden behandeld, moeten de patiëntenherinneringskaart krijgen.
Instructies voor gebruik en verwerking – bewaarcondities
Bewaren bij 2 °C – 8 °C.
Remsima kan bewaard worden bij een temperatuur van maximaal 25 °C gedurende een enkele periode
van maximaal 6 maanden, maar mag daarbij de oorspronkelijke houdbaarheidsdatum niet
overschrijden. De nieuwe houdbaarheidsdatum moet op de doos genoteerd worden. Nadat het uit de
gekoelde opslag gehaald is, mag Remsima niet meer in een gekoelde opslag teruggeplaatst worden.
Instructies voor gebruik en verwerking – reconstitutie, verdunning en toediening
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren, moeten de merknaam en het
batchnummer van het toegediende geneesmiddel goed geregistreerd worden.
1.
De dosis en het benodigde aantal injectieflacons Remsima moeten worden berekend. Iedere
injectieflacon Remsima bevat 100 mg infliximab. Het benodigde totale volume van
gereconstitueerde Remsima-oplossing moet worden berekend.
Iedere injectieflacon Remsima moet met 10 ml water voor injecties worden gereconstitueerd
onder aseptische omstandigheden. Hierbij moet een injectiespuit met een 21-gauge (0,8 mm)
naald of kleiner worden gebruikt. De flip-off-dop van de injectieflacon moet worden verwijderd
en de bovenzijde moet met een doekje met 70% alcohol worden ontsmet. De injectienaald moet
door het midden van de rubberen stop in de injectieflacon worden gestoken en de stroom water
voor injecties moet langs de glazen wand van de injectieflacon worden gericht. De oplossing
moet voorzichtig worden rondgedraaid door de injectieflacon te draaien zodat het poeder oplost.
Langdurig of krachtig bewegen, moet worden vermeden. DE INJECTIEFLACON MAG NIET
WORDEN GESCHUD. Schuimen bij reconstitutie van de oplossing kan voorkomen. De
gereconstitueerde oplossing moet 5 minuten blijven staan. De oplossing moet kleurloos tot
lichtgeel en opaalachtig zijn. De oplossing kan een aantal kleine doorschijnende deeltjes
bevatten, aangezien infliximab een eiwit is. De oplossing mag niet worden gebruikt wanneer u
ondoorzichtige deeltjes, verkleuring of andere vreemde deeltjes ziet.
Het benodigde volume van de gereconstitueerde dosis Remsima-oplossing moet worden
verdund tot 250 ml met 9 mg/ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor infusie. Verdun de
gereconstitueerde Remsima-oplossing niet met een ander verdunningsmiddel. De verdunning
kan verkregen worden door een volume van de 9 mg/ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor
infusie uit de 250 ml glazen fles of infuuszak te halen, gelijk aan het volume van de
gereconstitueerde Remsima. Het benodigde volume van gereconstitueerde Remsima-oplossing
moet langzaam worden toegevoegd aan de 250 ml infuusfles of -zak en moet voorzichtig
worden gemengd. Gebruik voor volumes groter dan 250 ml een grotere infuuszak (bijv. 500 ml,
1000 ml) of gebruik meerdere infuuszakken van 250 ml om er zeker van te zijn dat de
concentratie van de infusie-oplossing niet hoger is dan 4 mg/ml. Als de oplossing voor infusie
na reconstitutie en verdunning gekoeld is opgeslagen moet deze op kamertemperatuur tot 25 °C
worden gebracht gedurende 3 uur vóór stap 4 (infusie). Opslag bij 2 °C tot 8 °C langer dan
24 uur is alleen van toepassing op de preparatie van Remsima in de infuuszak.
De infuusoplossing moet over een periode van niet minder dan de aanbevolen infusietijd worden
toegediend (zie rubriek 3). Alleen een infuusset met een in-line, steriel, niet-pyrogeen filter met
een lage eiwitbinding (poriegrootte 1,2 micrometer of minder) mag worden gebruikt. Aangezien
er geen conserveringsmiddelen aanwezig zijn, wordt het aanbevolen om de toediening van de
oplossing voor infusie zo spoedig mogelijk te laten starten en zeker binnen 3 uur na reconstitutie
112
2.
3.
4.
en verdunning. Als het niet onmiddellijk wordt gebruikt is de gebruiker verantwoordelijk voor
de bewaartijden tijdens gebruik en condities voor gebruik en zijn deze normaal gesproken niet
langer dan 24 uur bij 2 °C – 8 °C, tenzij reconstitutie/verdunning heeft plaatsgevonden onder
gecontroleerde en gevalideerde aseptische condities. De resterende oplossing voor infusie mag
niet worden bewaard voor hergebruik.
5.
Remsima moet vóór toediening visueel worden geïnspecteerd op deeltjes en verkleuring. Als er
ondoorzichtige deeltjes, verkleuring of vreemde deeltjes te zien zijn, mag de oplossing niet
worden gebruikt.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig
lokale voorschriften.
6.
113
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Remsima 120 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
infliximab
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
•
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
•
Uw arts zal u ook een patiëntenherinneringskaart geven die belangrijke veiligheidsinformatie
bevat, waarvan u op de hoogte moet zijn voor en tijdens uw behandeling met Remsima.
•
Als u met een nieuwe kaart begint, bewaar deze kaart dan nog 4 maanden als referentie nadat u
uw laatste dosis Remsima heeft gekregen.
•
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
•
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
•
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Remsima en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
7.
Instructies voor gebruik
1.
Wat is Remsima en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Remsima bevat de werkzame stof infliximab. Infliximab is een monoklonaal antilichaam - een type
eiwit dat zich bindt aan een specifiek doel in het lichaam dat TNF (tumornecrosefactor)-alfa heet.
Remsima behoort tot de categorie geneesmiddelen die ‘TNF-remmers’ wordt genoemd. Het wordt bij
volwassenen gebruikt voor de behandeling van de volgende ontstekingsziekten:
•
Reumatoïde artritis
•
Arthritis psoriatica
•
Spondylitis ankylosans (ziekte van Bechterew)
•
Psoriasis
•
De ziekte van Crohn
•
Colitis ulcerosa.
Remsima werkt door selectieve binding aan TNF-alfa en blokkeert de werking ervan. TNF-alfa is
betrokken bij ontstekingsprocessen in het lichaam. Het remmeren ervan kan de ontsteking in uw
lichaam verminderen.
Reumatoïde artritis
Reumatoïde artritis is een ontstekingsziekte van de gewrichten. Wanneer u actieve reumatoïde artritis
heeft, zult u eerst andere geneesmiddelen krijgen. Als deze geneesmiddelen niet goed genoeg werken,
krijgt u Remsima toegediend samen met een ander geneesmiddel, methotrexaat genoemd, om:
•
de klachten en verschijnselen van uw ziekte te verminderen,
•
de beschadiging in uw gewrichten af te remmen,
•
uw lichamelijk functioneren te verbeteren.
114
Arthritis psoriatica
Arthritis psoriatica is een ontstekingsziekte van de gewrichten, die gewoonlijk gepaard gaat met
psoriasis. Wanneer u actieve arthritis psoriatica heeft, zult u eerst andere geneesmiddelen krijgen. Als
deze geneesmiddelen niet goed genoeg werken, krijgt u Remsima toegediend om:
•
de klachten en verschijnselen van uw ziekte te verminderen,
•
de beschadiging in uw gewrichten af te remmen,
•
uw lichamelijk functioneren te verbeteren.
Spondylitis ankylosans (ziekte van Bechterew)
Spondylitis ankylosans is een ontstekingsziekte van de ruggengraat. Wanneer u spondylitis ankylosans
heeft, zult u eerst andere geneesmiddelen krijgen. Als deze geneesmiddelen niet goed genoeg werken,
krijgt u Remsima toegediend om:
•
de klachten en verschijnselen van uw ziekte te verminderen,
•
uw lichamelijk functioneren te verbeteren.
Psoriasis
Psoriasis is een ontstekingsziekte van de huid. Wanneer u matige tot ernstige plaque psoriasis heeft,
zult u eerst andere geneesmiddelen of behandelingen, zoals fototherapie, krijgen. Als deze
geneesmiddelen of behandelingen niet goed genoeg werken, krijgt u Remsima toegediend om de
klachten en verschijnselen van uw ziekte te verminderen.
Colitis ulcerosa
Colitis ulcerosa is een ontstekingsziekte van de darmen. Wanneer u colitis ulcerosa heeft, zult u eerst
andere geneesmiddelen krijgen. Als deze geneesmiddelen niet goed genoeg werken, krijgt u Remsima
toegediend om uw ziekte te behandelen.
De ziekte van Crohn
De ziekte van Crohn is een ontstekingsziekte van de darmen. Wanneer u de ziekte van Crohn heeft,
zult u eerst andere geneesmiddelen krijgen. Als deze geneesmiddelen niet goed genoeg werken, krijgt
u Remsima toegediend om:
•
actieve ziekte van Crohn te behandelen,
•
het aantal abnormale openingen (fistels) tussen uw darmen en uw huid te verminderen die niet
door middel van andere geneesmiddelen of chirurgische ingrepen te verhelpen waren.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
•
U bent allergisch voor infliximab of een van de andere stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen
kunt u vinden in rubriek 6.
•
U bent allergisch voor eiwitten die van muizen afkomstig zijn.
•
U heeft tuberculose (tbc) of een andere ernstige infectie, zoals longontsteking of
bloedvergiftiging (sepsis).
•
U heeft matig of ernstig hartfalen.
Gebruik Remsima niet als een van de bovenstaande punten op u van toepassing is. Als u daar niet
zeker van bent, bespreek dit dan met uw arts voordat u Remsima krijgt toegediend.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voor of tijdens behandeling met dit middel:
Als u al eerder met een geneesmiddel bent behandeld dat infliximab bevat
•
Vertel het uw arts als u in het verleden met geneesmiddelen bent behandeld die infliximab
bevatten en nu opnieuw met een Remsima-behandeling begint.
115
•
Als uw behandeling met infliximab langer dan 16 weken onderbroken is geweest, is er een
groter risico op allergische reacties als u weer met de behandeling begint.
Lokale reacties op de plaats van de injectie
•
Sommige patiënten die infliximab krijgen als een injectie onder de huid hebben lokale reacties
ervaren op de plaats van de injectie. Tekenen van een lokale reactie op de plaats van de injectie
zijn onder andere roodheid, pijn, jeuk, zwelling, verharding, blauwe plekken, bloeden, koud
gevoel, tintelend gevoel, irritatie, uitslag, zweer, netelroos, blaren en korstvorming op de huid
van de injectieplaats.
De meeste van deze reacties zijn licht tot matig en lossen meestal vanzelf op binnen een dag.
•
Infecties
•
Vertel het uw arts voordat u Remsima krijgt toegediend als u een infectie heeft, ook als het er
een van zeer geringe ernst is.
•
Vertel het uw arts voordat u Remsima krijgt toegediend als u ooit heeft gewoond of gereisd in
een gebied waar de infecties histoplasmose, coccidioïdomycose of blastomycose voorkomen.
Deze infecties worden veroorzaakt door specifieke typen schimmels en kunnen de longen en
andere lichaamsdelen aantasten.
•
Tijdens behandeling met Remsima kunt u gemakkelijker infecties oplopen. Als u 65 jaar of
ouder bent, is het risico hierop groter.
•
Deze infecties kunnen ernstig zijn en omvatten tuberculose, infecties veroorzaakt door virussen,
schimmels, bacteriën of andere organismen in de leefomgeving en bloedvergiftiging (sepsis),
die levensbedreigend kunnen zijn.
Vertel het uw arts direct als u tijdens de behandeling met Remsima verschijnselen van infectie bij uzelf
waarneemt. Dat kunnen zijn: koorts, hoest, griepachtige verschijnselen, een onwel gevoel, een rode of
warme huid, wonden of gebitsproblemen. Uw arts kan u aanraden tijdelijk met Remsima te stoppen.
Tuberculose (tbc)
•
Het is van groot belang dat u uw arts ervan op de hoogte stelt als u ooit tbc heeft gehad of als u
nauw contact heeft gehad met iemand die tbc heeft of heeft gehad.
•
Uw arts zal u onderzoeken op tbc. Er zijn gevallen van tbc gemeld bij patiënten die met
infliximab zijn behandeld, zelfs bij patiënten die al zijn behandeld met geneesmiddelen tegen
tbc. Uw arts zal deze onderzoeken op uw patiëntenherinneringskaart noteren.
•
Als uw arts van mening is dat u risico loopt om tbc te krijgen, kan het zijn dat u met
geneesmiddelen tegen tbc wordt behandeld voordat u Remsima krijgt toegediend.
Vertel het uw arts direct als u tijdens de behandeling met Remsima verschijnselen van tbc bij uzelf
waarneemt, waaronder: hardnekkige hoest, gewichtsverlies, vermoeidheid, koorts en nachtelijk
transpireren.
Hepatitis B-virus
•
•
•
•
•
Vertel het uw arts voordat u Remsima gebruikt als u drager bent van hepatitis B of als u ooit een
hepatitis B-infectie heeft gehad.
Vertel het uw arts als u denkt een verhoogd risico te hebben op besmetting met hepatitis B.
Uw arts moet u op hepatitis B testen.
Bij patiënten die drager van het hepatitis B-virus zijn kan het virus door TNF-remmers, zoals
Remsima, opnieuw worden geactiveerd, wat in sommige gevallen levensbedreigend kan zijn.
Als u reactivering van hepatitis B krijgt, is het mogelijk dat uw arts uw behandeling moet
stopzetten en u geneesmiddelen geeft zoals een effectieve antivirale behandeling met een
ondersteunende behandeling.
116
Hartproblemen
•
Vertel het uw arts als u hartproblemen heeft, zoals licht hartfalen.
•
Uw arts zal uw hart dan nauwkeurig in de gaten houden.
Vertel het uw arts direct als u tijdens de behandeling met Remsima nieuwe of verslechterende
verschijnselen van hartfalen krijgt, waaronder kortademigheid of zwelling van uw voeten.
Kanker en lymfoom
•
•
•
•
Vertel het uw arts voordat u Remsima krijgt toegediend als u lymfoom (een vorm van
bloedkanker) of andere vormen van kanker heeft of ooit heeft gehad.
Bij patiënten met ernstige reumatoïde artritis, die al lange tijd aan deze ziekte lijden, kan de
kans op het ontwikkelen van lymfoom kan vergroten zijn.
Patiënten kunnen door het gebruik van Remsima een groter risico hebben op het ontwikkelen
van een lymfoom of andere vormen van kanker.
Sommige patiënten die met TNF-remmers, waaronder infliximab, zijn behandeld, hebben een
zeldzaam type kanker ontwikkeld, genaamd hepatosplenisch T-cellymfoom. Van deze patiënten
waren de meesten tienerjongens of jonge mannen en de meesten hadden de ziekte van Crohn of
colitis ulcerosa. Dit type kanker is meestal dodelijk. Bijna alle patiënten hadden naast de TNF-
remmers ook geneesmiddelen gekregen die azathioprine of mercaptopurine bevatten.
Sommige patiënten die behandeld zijn met infliximab ontwikkelden bepaalde soorten van
huidkanker. Als er veranderingen op uw huid zijn of ongewone celgroei op de huid, tijdens of
na de therapie, vertel het uw arts.
Sommige vrouwen die voor reumatoïde artritis behandeld worden met infliximab ontwikkelden
baarmoederhalskanker. Vrouwen die Remsima gebruiken, inclusief vrouwen ouder dan 60 jaar,
kunnen door hun arts regelmatige onderzoeken op baarmoederhalskanker geadviseerd worden.
•
•
Longziekte of zwaar roken
•
•
Vertel het uw arts voordat u Remsima krijgt toegediend als u lijdt aan de longziekte COPD
(Chronic Obstructive Pulmonary Disease, chronische obstructieve longziekte) of als u een zware
roker bent.
Patiënten met COPD en patiënten die veel roken lopen een groter risico op het ontwikkelen van
kanker bij behandeling met Remsima.
Zenuwstelselaandoeningen
•
Vertel het uw arts voordat u Remsima krijgt toegediend als u problemen heeft, of ooit heeft
gehad, die het zenuwstelsel aantasten. Dat kunnen zijn: multipele sclerose, Guillain-Barré-
syndroom, toevallen of een diagnose van ‘neuritis optica’.
Vertel het uw arts direct als u gedurende uw behandeling met Remsima verschijnselen krijgt van een
zenuwaandoening, waaronder: veranderingen in het zien, zwakte in de armen of benen, een verdoofd
of tintelend gevoel in een of meerdere lichaamsdelen.
Abnormale huidopeningen
•
Vertel het uw arts voordat u Remsima krijgt toegediend als u lijdt aan abnormale huidopeningen
(fistels).
Vaccinaties
•
•
Bespreek het met uw arts als u kort geleden bent gevaccineerd of als u binnenkort moet worden
gevaccineerd.
U moet de aanbevolen vaccinaties krijgen voordat u begint met de Remsima-behandeling. U
kunt sommige vaccins tijdens de behandeling met Remsima krijgen, maar u mag geen levende
117
•
•
vaccins (vaccins die een levend maar verzwakt virus bevatten) krijgen als u Remsima krijgt
toegediend omdat zij infecties kunnen veroorzaken.
Als u Remsima heeft gekregen terwijl u zwanger was, kan uw baby tot een jaar na de geboorte
ook een verhoogd risico hebben op het krijgen van een infectie door levende vaccins. Het is
belangrijk dat u de arts van uw baby en andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg
informeert over uw Remsima-gebruik zodat zij kunnen vaststellen wanneer uw baby een vaccin
moet krijgen, waaronder levende vaccins zoals het BCG-vaccin (gebruikt om tuberculose te
voorkomen).
Als u borstvoeding geeft is het belangrijk dat u de arts van uw baby en andere
beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg informeert over uw Remsima-gebruik voordat uw
baby een vaccin krijgt. Voor meer informatie zie de rubriek over zwangerschap en borstvoeding.
Behandeling met micro-organismen
•
Bespreek het met uw arts als u kort geleden een behandeling met micro-organismen (zoals
bacteriën) heeft gehad of als er een behandeling is afgesproken (zoals de toediening van BCG in
de blaas bij de behandeling van (blaas)kanker).
Operaties of tandheelkundige ingrepen
•
•
Vertel het uw arts als u operaties of tandheelkundige ingrepen moet ondergaan.
Vertel de chirurg of tandarts dat u een behandeling met Remsima ondergaat, door hem of haar
uw patiëntenherinneringskaart te laten zien.
Problemen met de lever
•
•
Sommige patiënten die infliximab kregen ontwikkelden ernstige problemen met de lever.
Vertel het uw arts meteen als u verschijnselen krijgt van problemen met de lever tijdens
behandeling met Remsima. Tekenen hiervan zijn onder andere geel worden van uw huid of
ogen, urine die donkerbruin van kleur is, pijn of een zwelling in het gebied rechtsboven de
maag, pijn in uw gewrichten, huiduitslag of koorts.
Lage bloedwaarden
•
•
Bij sommige patiënten die infliximab kregen kan het lichaam niet genoeg bloedcellen maken die
helpen om infecties te bestrijden of bloedingen te stoppen.
Vertel het uw arts meteen als u verschijnselen krijgt van lage bloedwaarden tijdens behandeling
met Remsima. Tekenen hiervan zijn onder andere aanhoudende koorts, makkelijker bloedingen
of blauwe plekken krijgen, kleine rode of paarse vlekjes die veroorzaakt worden door
onderhuidse bloedingen, of als u bleek ziet.
Immuunsysteemstoornis
•
•
Sommige patiënten die infliximab kregen ontwikkelden verschijnselen van een
immuunsysteemstoornis die lupus wordt genoemd.
Vertel het uw arts meteen als u tijdens behandeling met Remsima verschijnselen van lupus
ontwikkelt. Tekenen hiervan zijn onder andere pijn in de gewrichten of een zonlichtgevoelige
huiduitslag op de wangen of armen.
118
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Geef dit geneesmiddel niet aan kinderen en jongeren tot 18 jaar omdat er geen gegevens zijn die
aantonen dat dit geneesmiddel veilig is en werkt bij deze leeftijdsgroep.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Patiënten met ontstekingsziekten gebruiken al geneesmiddelen ter behandeling van hun klachten. Deze
geneesmiddelen kunnen bijwerkingen veroorzaken. Uw arts zal u adviseren welke andere
geneesmiddelen u gedurende uw behandeling met Remsima moet blijven gebruiken.
Gebruikt u naast Remsima nog andere geneesmiddelen, waaronder andere geneesmiddelen voor de
behandeling van de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, reumatoïde artritis, spondylitis ankylosans,
arthritis psoriatica of psoriasis, of geneesmiddelen die zonder recept verkrijgbaar zijn, zoals vitaminen
en kruidenmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u binnenkort
andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts.
Het is erg belangrijk dat u het uw arts vertelt als u een of meer van de volgende geneesmiddelen
gebruikt:
•
Geneesmiddelen die uw immuunsysteem beïnvloeden.
•
Kineret (dat anakinra bevat). Remsima en Kineret mogen niet gelijktijdig worden gebruikt.
•
Orencia (dat abatacept bevat). Remsima en Orencia mogen niet gelijktijdig worden gebruikt.
Terwijl u Remsima krijgt, mag u geen levende vaccins krijgen. Als u tijdens uw zwangerschap
Remsima gebruikte of als u Remsima krijgt als u borstvoeding geeft, vertel dan aan de arts van uw
baby of aan andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg die de zorg over uw baby hebben, over
uw Remsima-gebruik voordat de baby een vaccin krijgt.
Als u er niet zeker van bent of een of meer van de bovenstaande punten op u van toepassing zijn, neem
dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u Remsima gebruikt.
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
•
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem
dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel krijgt toegediend. Remsima moet alleen
tijdens de zwangerschap of bij het geven van borstvoeding gebruikt worden als uw arts vindt dat
het nodig is.
•
U moet vermijden zwanger te worden wanneer u met Remsima wordt behandeld en gedurende
6 maanden na beëindiging van de behandeling. Bespreek het gebruik van voorbehoedsmiddelen
gedurende deze periode met uw arts.
•
Als u Remsima heeft gekregen tijdens uw zwangerschap kan uw baby een verhoogd risico lopen
op een infectie.
•
Het is belangrijk dat u de arts van uw baby en andere beroepsbeoefenaren in de
gezondheidszorg informeert over uw Remsima-gebruik voordat uw baby een vaccin krijgt
toegediend. Als u Remsima kreeg tijdens uw zwangerschap kan het geven van een BCG-vaccin
(gebruikt om tuberculose te voorkomen) aan uw baby, binnen 12 maanden na de geboorte,
leiden tot een infectie met ernstige complicaties, waaronder overlijden. Levende vaccins zoals
het BCG-vaccin mogen niet aan uw baby worden gegeven binnen 12 maanden na de geboorte,
behalve als de arts van uw baby anders heeft aanbevolen. Voor meer informatie zie de rubriek
over vaccinatie.
•
Als u borstvoeding geeft is het belangrijk dat u de arts van uw baby en andere
beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg informeert over uw Remsima-gebruik voordat uw
baby een vaccin krijgt. Terwijl u borstvoeding geeft mogen levende vaccins niet aan uw baby
worden gegeven, behalve als de arts van uw baby anders heeft aanbevolen.
•
Ernstig verlaagde aantallen witte bloedcellen zijn gemeld bij zuigelingen geboren uit vrouwen
die tijdens de zwangerschap met infliximab zijn behandeld. Neem onmiddellijk contact op met
uw arts als uw baby voortdurende koorts of infecties heeft.
119
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Het is onwaarschijnlijk dat Remsima uw rijvaardigheid of uw vermogen om gereedschappen of
machines te gebruiken, zal beïnvloeden. Als u zich na het gebruik van Remsima vermoeid, duizelig of
onwel voelt, mag u geen voertuigen besturen en geen gereedschappen of machines gebruiken.
Remsima bevat natrium en sorbitol
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in
wezen ‘natriumvrij’ is, en 45 mg sorbitol per dosis van 120 mg.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts.
Reumatoïde artritis
Uw arts zal uw behandeling beginnen met of zonder twee infuusdoses van 3 mg Remsima per kg
lichaamsgewicht toegediend in een ader (intraveneus), meestal in uw arm, gedurende een periode van
2 uur. Als Remsima intraveneuze infuusdoses worden gegeven om de behandeling te starten, worden
deze toegediend via een infuus in de ader met twee weken ertussen. Vier weken na het laatste
intraveneuze infuus krijgt u Remsima via een injectie onder de huid (subcutane toediening).
De gebruikelijke aanbevolen dosering van Remsima voor subcutane toediening is 120 mg eenmaal per
2 weken, ongeacht het lichaamsgewicht.
Arthritis psoriatica, spondylitis ankylosans (ziekte van Bechterew) en psoriasis
Uw arts zal uw behandeling beginnen met een infuusdosis van 5 mg Remsima per kg lichaamsgewicht
toegediend in een ader (intraveneus), meestal in uw arm, gedurende een periode van 2 uur, gevolgd
door een tweede infuus van 5 mg Remsima per kg lichaamsgewicht 2 weken later. Vier weken na het
laatste intraveneuze infuus krijgt u Remsima via een injectie onder de huid (subcutane toediening).
De gebruikelijke aanbevolen dosering van Remsima voor subcutane toediening is 120 mg eenmaal per
2 weken, ongeacht het lichaamsgewicht.
De ziekte van Crohn en colitis ulcerosa
Uw arts zal uw behandeling beginnen met een infuusdosis van 5 mg Remsima per kg lichaamsgewicht
toegediend in een ader (intraveneus), meestal in uw arm, gedurende een periode van 2 uur, gevolgd
door een tweede infuus van 5 mg Remsima per kg lichaamsgewicht 2 weken later. Vier weken na het
laatste intraveneuze infuus krijgt u Remsima via een injectie onder de huid (subcutane toediening).
De gebruikelijke aanbevolen dosering van Remsima voor subcutane toediening is 120 mg eenmaal per
2 weken, ongeacht het lichaamsgewicht.
Hoe wordt dit middel toegediend?
•
Remsima 120 mg oplossing voor injectie wordt alleen toegediend via een injectie onder de huid
(subcutaan gebruik). Het is belangrijk de etiketten van het product te controleren om ervoor te
zorgen dat de juiste formulering volgens voorschrift wordt toegediend.
•
Voor patiënten met reumatoïde artritis kan de arts de Remsima-behandeling starten met of
zonder twee intraveneuze infuusdoses van Remsima. Voor patiënten met de ziekte van Crohn,
colitis ulcerosa, spondylitis ankylosans, arthritis psoriatica of psoriasis worden er twee
infuusdoses van Remsima toegediend om uw behandeling te starten.
•
Als de behandeling met Remsima wordt gestart zonder twee intraveneuze infuusdoses van
Remsima, laat de onderstaande tabel zien hoe vaak u normaal gesproken dit medicijn krijgt na
uw eerste dosis.
2
e
dosis
3
e
dosis
4
e
dosis
5
e
dosis
1 week na uw eerste dosis
2 weken na uw eerste dosis
3 weken na uw eerste dosis
4 weken na uw eerste dosis
120
Verdere doses
•
6 weken na uw eerste dosis, en daarna
eenmaal per 2 weken
•
•
•
Als er door uw arts of verpleegkundige twee intraveneuze infuusdoses van Remsima worden
toegediend om de behandeling te starten, worden deze met twee weken ertussen toegediend en
wordt de eerste subcutane toediening van Remsima 4 weken na het laatste intraveneuze infuus
gegeven, gevolgd door een subcutane toediening van Remsima die iedere 2 weken wordt
toegediend.
De eerste subcutane toediening van Remsima wordt toegediend onder toezicht van uw arts.
Als u na gepaste training het gevoel heeft dat u goed getraind bent en het zelfvertrouwen heeft
om zelf Remsima te injecteren, kan uw arts u toestemming geven om volgende doses zelf thuis
toe te dienen.
Praat met uw arts als u vragen heeft over uzelf een injectie geven. U vindt gedetailleerde
“Instructies voor gebruik”
aan het einde van deze bijsluiter.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Als u te veel van Remsima heeft gebruikt (door op één moment te veel te injecteren of door het te vaak
te gebruiken), spreek dan meteen met een arts, apotheker of verpleegkundige. Zorg dat u altijd de
buitenverpakking van het geneesmiddel bij u heeft, ook al is deze leeg.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Gemiste dosis tot 7 dagen later
Als u een dosis Remsima overslaat tot maximaal 7 dagen na de oorspronkelijke geplande dosis, dient u
de gemiste dosis meteen toe te dienen. Dien de volgende dosis weer toe op de volgende oorspronkelijk
geplande datum en volg daarna het oorspronkelijke doseringsschema.
Gemiste dosis tot 8 dagen of later
Als u pas 8 dagen of later na de oorspronkelijke geplande dosis ontdekt dat u een dosis heeft gemist,
mag u de gemiste dosis niet meer toedienen. Dien de volgende dosis toe op de volgende oorspronkelijk
geplande datum en volg daarna het oorspronkelijke doseringsschema.
Als u niet zeker weet wanneer u Remsima moet injecteren, bel dan uw arts.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken. De meeste bijwerkingen zijn licht tot matig. Toch kunnen sommige patiënten ernstige
bijwerkingen ondervinden die behandeling vereisen. Bijwerkingen kunnen ook na beëindiging van uw
behandeling met Remsima optreden.
Raadpleeg onmiddellijk uw arts als u een of meer van de volgende verschijnselen opmerkt:
•
Tekenen van een allergische reactie,
zoals zwelling van uw gezicht, lippen, mond of keel, met
moeilijk slikken of ademhalen als mogelijke gevolgen, huiduitslag, netelroos, zwelling van de
handen, voeten of enkels. Sommige van deze reacties kunnen ernstig of levensbedreigend zijn.
Een allergische reactie kan binnen 2 uur na uw injectie optreden, maar ook later. Meer
verschijnselen van allergische bijwerkingen die tot 12 dagen na uw injectie kunnen optreden
zijn: spierpijn, koorts, gewrichts- of kaakpijn, een zere keel of hoofdpijn.
•
Tekenen van lokale reactie op de injectieplaats,
zoals roodheid, pijn, jeuk, zwelling, verharding,
blauwe plekken, bloeden, koud gevoel, tintelend gevoel, irritatie, uitslag, zweer, netelroos, blaren
en korstvorming.
•
Tekenen van hartproblemen,
zoals borstongemak of borstkaspijn, pijn in de arm, maagpijn,
kortademigheid, angst, licht gevoel in het hoofd, duizeligheid, flauwvallen, zweten,
121
•
•
•
•
•
•
•
•
misselijkheid, braken, fladderingen of kloppingen in uw borst, een snelle of een langzame
hartslag en/of zwelling van de voeten.
Tekenen van infectie (waaronder tbc),
zoals koorts, vermoeidheid, hoest die kan aanhouden,
kortademigheid, griepachtige verschijnselen, gewichtsverlies, nachtelijk zweten, diarree,
wonden, ophoping van pus in de darmen of rond de anus (abces), gebitsproblemen of een
brandend gevoel bij het plassen.
Mogelijke tekenen van kanker
waaronder, maar niet beperkt tot, gezwollen lymfeklieren,
gewichtsverlies, koorts, ongewone knobbels op de huid, veranderingen in moedervlekken of
verkleuring van de huid of ongewone vaginale bloeding.
Tekenen van longproblemen,
zoals hoest, moeite met ademhalen of een beklemd gevoel op de
borst.
Tekenen van zenuwstelselaandoeningen (waaronder oogproblemen),
zoals tekenen van een
beroerte (een plotseling verdoofd of slap gevoel in het gezicht, arm of been, vooral aan een kant
van het lichaam; plotselinge verwardheid, moeite met praten of begrijpen; moeite met zien met
een of beide ogen, moeite met lopen, duizeligheid,
verlies van evenwicht of coӧrdinatie of een
hevige hoofdpijn), toevallen, een tintelend/verdoofd gevoel in een of meer lichaamsdelen, of
zwakte in de armen of benen, veranderingen in het zien, zoals dubbelzien of andere
oogproblemen.
Tekenen van leverproblemen
(waaronder hepatitis B-infectie als u vroeger hepatitis B heeft
gehad), zoals een gele verkleuring van de huid of de ogen, donkerbruin gekleurde urine, pijn
rechts boven in de buik, gewrichtspijn, huiduitslag of koorts.
Tekenen van een immuunsysteemstoornis,
zoals gewrichtspijn of een zonlichtgevoelige
huiduitslag op de wangen of armen (lupus) of hoest, kortademigheid, koorts of huiduitslag
(sarcoïdose).
Tekenen van lage aantallen bloedcellen,
zoals aanhoudende koorts, gemakkelijke bloeding of
vorming van blauwe plekken, kleine rode of paarse vlekjes die veroorzaakt worden door
onderhuidse bloedingen, of bleekheid.
Tekenen van ernstige huidproblemen,
zoals roodachtige vlekken of ronde plekken op de romp
die lijken op schietschijven, vaak met blaasjes, grote oppervlakken met vervellende en
loslatende (schilferende) huid, zweren in de mond, keel, neus, op de geslachtsdelen en ogen of
kleine met pus gevulde bulten die over het lichaam verspreid kunnen zijn. Bij deze huidreacties
kan koorts voorkomen.
Raadpleeg onmiddellijk uw arts als u een of meer van de bovenstaande verschijnselen opmerkt.
De volgende bijwerkingen zijn waargenomen met Remsima:
Zeer vaak:
komen voor bij meer dan 1 op de 10 personen
•
Buikpijn, misselijkheid
•
Virusinfecties zoals herpes of griep
•
Infecties van de bovenste luchtwegen, zoals voorhoofdsholteontsteking
•
Hoofdpijn
•
Bijwerking door een injectie
•
Pijn.
Vaak:
komen voor bij niet meer dan 1 op de 10 personen
•
Veranderingen in hoe uw lever werkt, toename van leverenzymen (aangetoond door
bloedonderzoek)
•
Long- of borstholte-infecties, zoals bronchitis of longontsteking
•
Moeilijke of pijnlijke ademhaling, pijn op de borst
•
Bloeding in de maag of darmen, diarree, spijsverteringsklachten, zuurbranden, verstopping
•
Netelachtige huiduitslag (netelroos), jeukende huiduitslag of droge huid
•
Evenwichtsproblemen of duizeligheid
•
Koorts, meer zweten
•
Bloedsomloopproblemen, zoals lage of hoge bloeddruk
•
Blauwe plekken, opvliegers of bloedneus, een warme, rode huid (overmatig blozen)
122
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Vermoeidheid of zwakte
Bacteriële infecties, zoals bloedvergiftiging, abces of huidinfectie (cellulitis)
Infectie van de huid als gevolg van een schimmel
Bloedproblemen, zoals bloedarmoede of weinig witte bloedcellen
Gezwollen lymfeklieren
Depressie, slaapproblemen
Oogproblemen, waaronder rode ogen en infecties
Snelle hartslag (tachycardie) of hartkloppingen
Pijn in de gewrichten, spieren of rug
Urineweginfecties
Psoriasis, huidproblemen zoals eczeem en haaruitval
Reacties op de injectieplaats zoals pijn, zwelling, roodheid of jeuk
Rillingen, ophoping van vocht onder de huid waardoor zwelling ontstaat
Verdoofd of tintelend gevoel.
Soms:
komen voor bij niet meer dan 1 op de 100 personen
•
Te weinig bloedaanvoer, zwelling van een ader
•
Ophoping van bloed buiten de bloedvaten (hematoom) of blauwe plekken
•
Huidklachten, zoals blaarvorming, wratten, abnormale huidkleuring of -pigmentatie of
gezwollen lippen, of verdikking van de huid, of rode, schubachtige en schilferachtige huid
•
Ernstige allergische reacties (bijvoorbeeld anafylaxie), een immuunsysteemstoornis lupus
genoemd, allergische reacties op lichaamsvreemde eiwitten
•
Vertraagde wondgenezing
•
Zwelling van de lever (hepatitis) of galblaas, leverschade
•
Vergeetachtigheid, geïrriteerdheid, verwardheid, nervositeit
•
Oogproblemen, zoals wazig of verminderd zicht, opgezette ogen of strontjes
•
Nieuw of verslechtering van bestaand hartfalen, langzame hartslag
•
Flauwvallen
•
Toevallen, zenuwproblemen
•
Een gaatje of blokkade in de darm, buikpijn of -kramp
•
Zwelling van de alvleesklier (pancreatitis)
•
Schimmelinfecties, zoals gistinfectie of schimmelinfectie van de nagels
•
Longproblemen (zoals oedeem)
•
Vocht rond de longen (pleurale effusie)
•
Vernauwde luchtwegen in de longen wat moeilijk ademen veroorzaakt
•
Longvliesontsteking die scherpe pijnen in de borst veroorzaakt die erger worden bij ademhaling
(pleura-ontsteking)
•
Tuberculose
•
Nierinfecties
•
Weinig bloedplaatjes, te veel witte bloedcellen
•
Vaginale infecties
•
Bloedtestresultaten die ‘antilichamen’ tegen uw eigen lichaam aantonen.
•
Veranderingen in de hoeveelheid cholesterol en vet in het bloed.
Zelden:
komen voor bij niet meer dan 1 op de 1000 personen
•
Een bepaald type bloedkanker (lymfoom)
•
Tekort aan zuurstoftoevoer door het bloed naar het lichaam, bloedsomloopproblemen, zoals
vernauwing van een bloedvat
•
Hersenvliesontsteking (meningitis)
•
Infecties door een verzwakt immuunsysteem
•
Hepatitis B-infectie als u hepatitis B in het verleden heeft gehad
•
Leverontsteking die veroorzaakt wordt door een probleem met het immuunsysteem (auto-
immuunhepatitis)
•
Leverprobleem dat geel worden van de huid of ogen veroorzaakt (geelzucht)
123
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Abnormale weefselzwelling of –groei
Ernstige allergische reactie die bewusteloosheid kan veroorzaken en die levensbedreigend kan
zijn (anafylactische shock)
Zwelling van kleine bloedvaten (vasculitis)
Aandoeningen van het immuunsysteem die de longen, huid en lymfeklieren kunnen aantasten
(zoals sarcoïdose)
Ophopingen van immuuncellen als resultaat van een ontstekingsreactie (granulomateuze laesies)
Weinig interesse of emotie
Ernstige huidproblemen zoals toxische epidermale necrolyse, Stevens-Johnsonsyndroom en
acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose.
Andere huidproblemen zoals erythema multiforme, blaren en schilferende huid, of steenpuisten
(furunculose)
Ernstige zenuwstelselaandoeningen, zoals myelitis transversa (ontsteking van het ruggenmerg),
multipele sclerose-achtige aandoening, neuritis optica (ontsteking van de oogzenuw) en
Guillain-Barré-syndroom
Oogontsteking die veranderingen in het zicht kan veroorzaken, waaronder blindheid
Vochtophoping in het hartzakje (pericardeffusie)
Ernstige longproblemen (zoals interstitiële longziekte)
Melanoom (een type huidkanker)
Baarmoederhalskanker
Laag aantal bloedcellen, waaronder een ernstig verlaagd aantal witte bloedcellen.
Kleine rode of paarse vlekjes die veroorzaakt worden door onderhuidse bloedingen
Abnormale waarden van een eiwit in het bloed dat ‘complementfactor’ wordt genoemd en dat
deel uitmaakt van het immuunsysteem
Lichenoïde reacties (jeukende paarsrode huiduitslag en/of draadvormige grijswitte strepen op
slijmvliezen).
Niet bekend:
frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald
•
Kanker
•
Een zeldzame vorm van bloedkanker die meestal jonge mannen treft (hepatosplenisch
T-cellymfoom)
•
Leverfalen
•
Merkelcelcarcinoom (een type huidkanker)
•
Kaposi-sarcoom, een zeldzame vorm van kanker die verband houdt met infectie met humaan
herpesvirus 8. Kaposisarcoom is meestal zichtbaar in de vorm van paarse huidschade
•
Verergering van een aandoening die dermatomyositis wordt genoemd (herkenbaar als
huiduitslag die gepaard gaat met spierzwakte)
•
Hartaanval
•
Beroerte
•
Tijdelijk verlies van gezichtsvermogen tijdens of binnen 2 uur na infusie
•
Infectie als gevolg van een levend vaccin vanwege een verzwakt immuunsysteem.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
•
•
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het etiket
en de doos na ‘EXP’. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
124
•
•
•
Bewaren in de koelkast (2 °C – 8 °C). Niet in de vriezer bewaren. Het geneesmiddel in de
buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Dit geneesmiddel kan ook bewaard worden in de oorspronkelijke doos buiten de gekoelde
opslagplaats, bij maximaal 25 °C gedurende een aaneengesloten periode van maximaal 28
dagen, maar niet na de oorspronkelijke houdbaarheidsdatum. Plaats het in dit geval niet meer
terug in de gekoelde opslagplaats. Noteer de nieuwe houdbaarheidsdatum op de doos, inclusief
dag/maand/jaar. Gooi dit geneesmiddel weg als het niet is gebruikt vóór de nieuwe
houdbaarheidsdatum of vóór de houdbaarheidsdatum die op de doos gedrukt staat, afhankelijk
welke datum eerder is.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag
uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u
geneesmiddelen op de juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd
en komen ze niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
•
De werkzame stof in dit middel is infliximab. Elke voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik
van 1 ml bevat 120 mg infliximab.
•
De andere stoffen in dit middel zijn azijnzuur, natriumacetaattrihydraat, sorbitol, polysorbaat 80
en water voor injectie.
Hoe ziet Remsima eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Remsima is een oplossing die helder tot licht opaalachtig, kleurloos tot lichtbruin is en wordt geleverd
als voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik.
Elke verpakking bevat 1 voorgevulde spuit met 2 alcoholdoekjes, 2 voorgevulde spuiten met 2
alcoholdoekjes, 4 voorgevulde spuiten met 4 alcoholdoekjes of 6 voorgevulde spuiten met 6
alcoholdoekjes.
Elke verpakking bevat 1 voorgevulde spuit met automatische naaldbescherming met 2 alcoholdoekjes,
2 voorgevulde spuiten met automatische naaldbescherming met 2 alcoholdoekjes, 4 voorgevulde
spuiten met automatische naaldbescherming met 4 alcoholdoekjes of 6 voorgevulde spuiten met
automatische naaldbescherming met 6 alcoholdoekjes.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Hongarije
Fabrikant
Millmount Healthcare Ltd.
Block 7
City North Business Campus
Stamullen, Co. Meath K32 YD60
Ierland
Nuvisan GmbH
Wegenerstraße 13,
89231 Neu Ulm,
Duitsland
125
Nuvisan France SARL
2400, Route des Colles,
06410, Biot,
Frankrijk
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Celltrion Healthcare Belgium BVBA
Tél/Tel: + 32 1528 7418
BEinfo@celltrionhc.com
България
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
У½гария
Česká republika
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Maďarsko
Danmark
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Ungarn
Deutschland
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Ungarn
Eesti
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Ungari
Ελλάδα
ΒΙΑΝΕΞ Α.Ε.
Τηλ: +30 210 8009111
– 120
España
KERN PHARMA, S.L.
Tel: +34 93 700 25 25
Lietuva
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Vengrija
Luxembourg/Luxemburg
Celltrion Healthcare Belgium BVBA
Tél/Tel: + 32 1528 7418
BEinfo@celltrionhc.com
Magyarország
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Magyarország
Malta
Mint Health Ltd.
Tel: +356 2093 9800
info@mint.com.mt
Nederland
Celltrion Healthcare Netherlands B.V.
Tel: + 31 20 888 7300
NLinfo@celltrionhc.com
Norge
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Ungarn
Österreich
Astro-Pharma GmbH
Tel: +43 1 97 99 860
office@astropharma.at
Polska
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Węgry
126
France
Celltrion Healthcare France SAS
14 rue Cambacérès 75008 Paris
Tél: + 33 (0)1 71 25 27 00
contact_FR@celltrionhc.com
Hrvatska
OKTAL PHARMA d.o.o.
Tel: +385 1 6595 777
oktal-pharma@oktal-pharma.hr
Portugal
PharmaKERN Portugal – Produtos
Farmacêuticos,
Sociedade Unipessoal, Lda.
Tel: +351 214 200 290
România
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Ungaria
Slovenija
OKTAL PHARMA d.o.o.
Tel: +386 1 519 29 22
info@oktal-pharma.si
Slovenská republika
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Maďarsko
Suomi/Finland
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Unkari
Sverige
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Ungern
United Kingdom (Northern Ireland)
Celltrion Healthcare Ireland Limited
Tel: +353 1 223 4026
Ireland
Celltrion Healthcare Ireland Limited
Tel: +353 1 223 4026
Ísland
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Ungverjaland
Italia
Celltrion Healthcare Italy S.r.l.
Via Luigi Galvani, 24 - 20124 Milano (MI)
Tel: +39 0247 927040
Κύπρος
C.A. Papaellinas Ltd
Τηλ: + 357
22741741
Latvija
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Ungārija
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {MM/JJJJ}.
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
Deze bijsluiter is beschikbaar in alle EU/EER-talen op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau.
7.
Instructies voor gebruik
Lees deze instructies zorgvuldig door voordat u de Remsima-spuit gebruikt. Raadpleeg uw
zorgverlener als u vragen heeft over het gebruik van de Remsima-spuit.
127
Belangrijke informatie
•
Gebruik de spuit
ALLEEN
als uw zorgverlener u heeft getraind in de juiste manier van het
voorbereiden op en toedienen van een injectie.
•
Vraag uw zorgverlener hoe vaak u een injectie moet toedienen.
•
Wissel de injectieplaats elke keer dat u een injectie toedient. Elke nieuwe injectieplaats dient ten
minste 3 cm verwijderd te zijn van de voorgaande injectieplaats.
•
Gebruik de spuit
niet
als deze gevallen is of als er zichtbare schade is. Een beschadigde spuit
werkt mogelijk niet goed.
•
Gebruik de spuit
niet
opnieuw.
•
U mag de spuit
nooit
schudden.
Over de Remsima-spuit
Onderdelen van de spuit (zie
Afbeelding A):
Afbeelding A
•
Haal de dop er pas af wanneer u klaar bent om te injecteren. Nadat u de dop eraf heeft gehaald
mag u deze
niet
terug op de spuit doen.
Voorbereiden op de injectie
1. Verzamel de materialen voor de injectie.
a. Bereid een schoon, vlak oppervlak voor, zoals een tafel of aanrecht, in een goed verlichte
ruimte.
b. Haal de spuit uit de doos die u in uw koelkast bewaart door de spuit in het midden vast te
pakken.
c. Zorg ervoor dat u de volgende materialen heeft:
•
Spuit
•
Alcoholdoekje
•
Watje of gaasje*
•
Pleister*
•
Naaldencontainer*
*Items die niet in de verpakking worden meegeleverd.
2. Inspecteer de spuit.
Gebruik de spuit
niet
als:
•
Deze gebarsten of beschadigd is.
•
De houdbaarheidsdatum is verstreken.
128
3. Inspecteer het geneesmiddel (zie
Afbeelding B).
De vloeistof moet helder en kleurloos tot lichtbruin
zijn. Gebruik de spuit
niet
als de vloeistof troebel of
verkleurd is of als er deeltjes in zitten.
Let op: U kunt luchtbellen in de vloeistof zien. Dat is
normaal.
Afbeelding B
4. Wacht 30 minuten.
a. Laat de spuit gedurende 30 minuten op kamertemperatuur komen.
Verwarm de spuit
niet
met warmtebronnen zoals heet water of een magnetron.
5. Kies een injectieplaats (zie
Afbeelding C).
a. Selecteer een injectieplaats. U kunt injecteren in:
•
De bovenkant van de dijen.
•
De buik, behalve binnen 5 cm rondom de
navel.
•
De buitenkant van de bovenarmen
(ALLEEN door verzorger).
Niet
injecteren in de huid binnen 5 cm van uw navel, of
waar de huid gevoelig of beschadigd is of in een blauwe
plek of litteken.
Let op: Wissel elke keer dat u een injectie toedient van
injectieplaats. Elke nieuwe injectieplaats dient ten
minste 3 cm verwijderd te zijn van de vorige
injectieplaats.
Afbeelding C
6. Was uw handen.
a. Was uw handen met water en zeep en droog ze goed af.
7. Reinig de injectieplaats
a. Reinig de injectieplaats met een alcoholdoekje.
b. Laat de huid drogen voordat u injecteert.
Niet
op de injectieplaats blazen of deze aanraken voordat u de injectie toedient.
129
De injectie toedienen
8. Haal de dop eraf (zie
Afbeelding D).
a. Trek de dop er recht af en leg hem aan de kant.
Raak de naald
niet
aan. Als u dit doet kunt u zich
prikken aan de naald.
Afbeelding D
9. Breng de spuit in de injectieplaats in (zie
Afbeelding E).
a. Houd de spuit in het midden vast tussen duim en
wijsvinger.
b. Knijp met uw andere hand voorzichtig een stukje
van de gereinigde huid samen.
c. Steek de naald met een snelle “dart-achtige”
beweging volledig in de samengeknepen huid in
een hoek van 45 graden.
Afbeelding E
10. Dien de injectie toe (zie
Afbeelding F).
a. Nadat de naald is ingebracht, laat u de
samengeknepen huid los.
b. Druk de zuiger langzaam en zo ver mogelijk
naar beneden tot de spuit leeg is.
Afbeelding F
130
11. Haal de naald uit de injectieplaats (zie
Afbeelding G).
a. Haal de naald uit de huid in dezelfde hoek waarop
deze was ingebracht.
b. Druk voorzichtig een watje of gaasje op de
injectieplaats en houd 10 seconden vast.
c. Plak zo nodig een pleister.
Niet
over de injectieplaats wrijven.
Afbeelding G
Na de injectie
12. De spuit weggooien (zie
Afbeelding H).
a. Doe de gebruikte spuit meteen na gebruik in een
goedgekeurde naaldencontainer.
b. Als u geen goedgekeurde naaldencontainer heeft,
mag u een normale container gebruiken die:
•
gemaakt is van stevig plastic;
•
afgesloten kan worden met een stevig, strak
passend, prikwerend deksel waar geen
scherpe objecten doorheen kunnen prikken;
•
rechtop en stabiel staat bij gebruik;
•
lekwerend is; en
•
goed gelabeld is om te waarschuwen voor
gevaarlijk afval dat erin zit.
c. Wanneer uw naaldencontainer bijna vol is, dient u
deze af te voeren volgens de lokale regelgeving.
Doe de dop
niet
terug op de spuit.
Let op: De spuit en naaldencontainer buiten het zicht en
bereik van kinderen houden.
Afbeelding H
131
Lees deze instructies zorgvuldig door voordat u de Remsima-spuit gebruikt. Raadpleeg uw
zorgverlener als u vragen heeft over het gebruik van de Remsima-spuit.
Belangrijke informatie
•
Gebruik de spuit
ALLEEN
als uw zorgverlener u heeft getraind in de juiste manier van het
voorbereiden op en toedienen van een injectie.
•
Vraag uw zorgverlener hoe vaak u een injectie moet toedienen.
•
Wissel de injectieplaats elke keer dat u een injectie toedient. Elke nieuwe injectieplaats dient ten
minste 3 cm verwijderd te zijn van de voorgaande injectieplaats.
•
Gebruik de spuit
niet
als deze gevallen is of als er zichtbare schade is. Een beschadigde spuit
werkt mogelijk niet goed.
•
Gebruik de spuit
niet
opnieuw.
•
U mag de spuit
nooit
schudden.
Over de Remsima-spuit
Onderdelen van de spuit (zie
Afbeelding A):
Afbeelding A
•
Haal de dop er pas af wanneer u klaar bent om te injecteren. Nadat u de dop eraf heeft gehaald
mag u deze
niet
terug op de spuit doen.
Voorbereiden op de injectie
1. Verzamel de materialen voor de injectie.
a. Bereid een schoon, vlak oppervlak voor, zoals een tafel of aanrecht, in een goed verlichte
ruimte.
b. Haal de spuit uit de doos die u in uw koelkast bewaart door de spuit in het midden vast te
pakken.
c. Zorg ervoor dat u de volgende materialen heeft:
•
Spuit
•
Alcoholdoekje
•
Watje of gaasje*
•
Pleister*
•
Naaldencontainer*
*Items die niet in de verpakking worden meegeleverd.
132
2. Inspecteer de spuit.
Gebruik de spuit
niet
als:
•
Deze gebarsten of beschadigd is.
•
De houdbaarheidsdatum is verstreken.
3. Inspecteer het geneesmiddel (zie
Afbeelding B).
De vloeistof moet helder en kleurloos tot lichtbruin
zijn. Gebruik de spuit
niet
als de vloeistof troebel of
verkleurd is of als er deeltjes in zitten.
Let op: U kunt luchtbellen in de vloeistof zien. Dat is
normaal.
Afbeelding B
4. Wacht 30 minuten.
a. Laat de spuit gedurende 30 minuten op kamertemperatuur komen.
Verwarm de spuit
niet
met warmtebronnen zoals heet water of een magnetron.
5. Kies een injectieplaats (zie
Afbeelding C).
a. Selecteer een injectieplaats. U kunt injecteren in:
•
De bovenkant van de dijen.
•
De buik, behalve binnen 5 cm rondom de
navel.
•
De buitenkant van de bovenarmen
(ALLEEN door verzorger).
Niet
injecteren in de huid binnen 5 cm van uw navel, of
waar de huid gevoelig of beschadigd is of in een blauwe
plek of litteken.
Let op: Wissel elke keer dat u een injectie toedient van
injectieplaats. Elke nieuwe injectieplaats dient ten
minste 3 cm verwijderd te zijn van de vorige
injectieplaats.
Afbeelding C
6. Was uw handen.
a. Was uw handen met water en zeep en droog ze goed af.
7. Reinig de injectieplaats
a. Reinig de injectieplaats met een alcoholdoekje.
b. Laat de huid drogen voordat u injecteert.
Niet
op de injectieplaats blazen of deze aanraken voordat u de injectie toedient.
133
De injectie toedienen
8. Haal de dop eraf (zie
Afbeelding D).
a. Trek de dop er recht af en leg hem aan de kant.
Raak de naald
niet
aan. Als u dit doet kunt u zich
prikken aan de naald
Afbeelding D
9. Breng de spuit in de injectieplaats in (zie
Afbeelding E).
a. Houd de spuit in het midden vast tussen duim en
wijsvinger.
b. Knijp met uw andere hand voorzichtig een stukje
van de gereinigde huid samen.
c. Steek de naald met een snelle “dart-achtige”
beweging volledig in de samengeknepen huid in
een hoek van 45 graden.
Afbeelding E
134
10. Dien de injectie toe (zie
Afbeelding F).
a. Nadat de naald is ingebracht, laat u de
samengeknepen huid los.
b. Druk de zuiger langzaam en zo ver mogelijk naar
beneden tot de spuit leeg is.
Afbeelding F
11. Haal de spuit uit de injectieplaats (zie
Afbeelding G).
a. Til, nadat de spuit leeg is, uw duim langzaam van
de zuiger totdat de naald volledig bedekt is door
de automatische naaldbeschermer.
b. Druk voorzichtig een watje of gaasje op de
injectieplaats en houd 10 seconden vast.
c. Plak zo nodig een pleister.
Niet
over de injectieplaats wrijven.
Afbeelding G
135
Na de injectie
12. De spuit weggooien (zie
Afbeelding H).
a. Doe de gebruikte spuit meteen na gebruik in een
goedgekeurde naaldencontainer.
b. Als u geen goedgekeurde naaldencontainer heeft, mag
u een normale container gebruiken die:
•
gemaakt is van stevig plastic;
•
afgesloten kan worden met een stevig, strak
passend, prikwerend deksel waar geen scherpe
objecten doorheen kunnen prikken;
•
rechtop en stabiel staat bij gebruik;
•
lekwerend is; en
•
goed gelabeld is om te waarschuwen voor
gevaarlijk afval dat erin zit.
c. Wanneer uw naaldencontainer bijna vol is, dient u
deze af te voeren volgens de lokale regelgeving.
Doe de dop
niet
terug op de spuit.
Let op: De spuit en naaldencontainer buiten het zicht en
bereik van kinderen houden.
Afbeelding H
136
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Remsima 120 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen
infliximab
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
•
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
•
Uw arts zal u ook een patiëntenherinneringskaart geven die belangrijke veiligheidsinformatie
bevat, waarvan u op de hoogte moet zijn voor en tijdens uw behandeling met Remsima.
•
Als u met een nieuwe kaart begint, bewaar deze kaart dan nog 4 maanden als referentie nadat u
uw laatste dosis Remsima heeft gekregen.
•
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
•
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
•
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Remsima en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
7.
Instructies voor gebruik
1.
Wat is Remsima en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Remsima bevat de werkzame stof infliximab. Infliximab is een monoklonaal antilichaam - een type
eiwit dat zich bindt aan een specifiek doel in het lichaam dat TNF (tumornecrosefactor)-alfa heet.
Remsima behoort tot de categorie geneesmiddelen die ‘TNF-remmers’ wordt genoemd. Het wordt bij
volwassenen gebruikt voor de behandeling van de volgende ontstekingsziekten:
•
Reumatoïde artritis
•
Arthritis psoriatica
•
Spondylitis ankylosans (ziekte van Bechterew)
•
Psoriasis
•
De ziekte van Crohn
•
Colitis ulcerosa.
Remsima werkt door selectieve binding aan TNF-alfa en blokkeert de werking ervan. TNF-alfa is
betrokken bij ontstekingsprocessen in het lichaam. Het remmeren ervan kan de ontsteking in uw
lichaam verminderen.
Reumatoïde artritis
Reumatoïde artritis is een ontstekingsziekte van de gewrichten. Wanneer u actieve reumatoïde artritis
heeft, zult u eerst andere geneesmiddelen krijgen. Als deze geneesmiddelen niet goed genoeg werken,
krijgt u Remsima toegediend samen met een ander geneesmiddel, methotrexaat genoemd, om:
•
de klachten en verschijnselen van uw ziekte te verminderen,
•
de beschadiging in uw gewrichten af te remmen,
•
uw lichamelijk functioneren te verbeteren.
137
Arthritis psoriatica
Arthritis psoriatica is een ontstekingsziekte van de gewrichten, die gewoonlijk gepaard gaat met
psoriasis. Wanneer u actieve arthritis psoriatica heeft, zult u eerst andere geneesmiddelen krijgen. Als
deze geneesmiddelen niet goed genoeg werken, krijgt u Remsima toegediend om:
•
de klachten en verschijnselen van uw ziekte te verminderen,
•
de beschadiging in uw gewrichten af te remmen,
•
uw lichamelijk functioneren te verbeteren.
Spondylitis ankylosans (ziekte van Bechterew)
Spondylitis ankylosans is een ontstekingsziekte van de ruggengraat. Wanneer u spondylitis ankylosans
heeft, zult u eerst andere geneesmiddelen krijgen. Als deze geneesmiddelen niet goed genoeg werken,
krijgt u Remsima toegediend om:
•
de klachten en verschijnselen van uw ziekte te verminderen,
•
uw lichamelijk functioneren te verbeteren.
Psoriasis
Psoriasis is een ontstekingsziekte van de huid. Wanneer u matige tot ernstige plaque psoriasis heeft,
zult u eerst andere geneesmiddelen of behandelingen, zoals fototherapie, krijgen. Als deze
geneesmiddelen of behandelingen niet goed genoeg werken, krijgt u Remsima toegediend om de
klachten en verschijnselen van uw ziekte te verminderen.
Colitis ulcerosa
Colitis ulcerosa is een ontstekingsziekte van de darmen. Wanneer u colitis ulcerosa heeft, zult u eerst
andere geneesmiddelen krijgen. Als deze geneesmiddelen niet goed genoeg werken, krijgt u Remsima
toegediend om uw ziekte te behandelen.
De ziekte van Crohn
De ziekte van Crohn is een ontstekingsziekte van de darmen. Wanneer u de ziekte van Crohn heeft,
zult u eerst andere geneesmiddelen krijgen. Als deze geneesmiddelen niet goed genoeg werken, krijgt
u Remsima toegediend om:
•
actieve ziekte van Crohn te behandelen,
•
het aantal abnormale openingen (fistels) tussen uw darmen en uw huid te verminderen die niet
door middel van andere geneesmiddelen of chirurgische ingrepen te verhelpen waren.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
•
U bent allergisch voor infliximab of een van de andere stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen
kunt u vinden in rubriek 6.
•
U bent allergisch voor eiwitten die van muizen afkomstig zijn.
•
U heeft tuberculose (tbc) of een andere ernstige infectie, zoals longontsteking of
bloedvergiftiging (sepsis).
•
U heeft matig of ernstig hartfalen.
Gebruik Remsima niet als een van de bovenstaande punten op u van toepassing is. Als u daar niet
zeker van bent, bespreek dit dan met uw arts voordat u Remsima krijgt toegediend.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voor of tijdens behandeling met dit middel:
Als u al eerder met een geneesmiddel bent behandeld dat infliximab bevat
•
Vertel het uw arts als u in het verleden met geneesmiddelen bent behandeld die infliximab
bevatten en nu opnieuw met een Remsima-behandeling begint.
138
•
Als uw behandeling met infliximab langer dan 16 weken onderbroken is geweest, is er een
groter risico op allergische reacties als u weer met de behandeling begint.
Lokale reacties op de plaats van de injectie
•
Sommige patiënten die infliximab krijgen als een injectie onder de huid hebben lokale reacties
ervaren op de plaats van de injectie. Tekenen van een lokale reactie op de plaats van de injectie
zijn onder andere roodheid, pijn, jeuk, zwelling, verharding, blauwe plekken, bloeden, koud
gevoel, tintelend gevoel, irritatie, uitslag, zweer, netelroos, blaren en korstvorming op de huid
van de injectieplaats.
De meeste van deze reacties zijn licht tot matig en lossen meestal vanzelf op binnen een dag.
•
Infecties
•
Vertel het uw arts voordat u Remsima krijgt toegediend als u een infectie heeft, ook als het er
een van zeer geringe ernst is.
•
Vertel het uw arts voordat u Remsima krijgt toegediend als u ooit heeft gewoond of gereisd in
een gebied waar de infecties histoplasmose, coccidioïdomycose of blastomycose voorkomen.
Deze infecties worden veroorzaakt door specifieke typen schimmels en kunnen de longen en
andere lichaamsdelen aantasten.
•
Tijdens behandeling met Remsima kunt u gemakkelijker infecties oplopen. Als u 65 jaar of
ouder bent, is het risico hierop groter.
•
Deze infecties kunnen ernstig zijn en omvatten tuberculose, infecties veroorzaakt door virussen,
schimmels, bacteriën of andere organismen in de leefomgeving en bloedvergiftiging (sepsis),
die levensbedreigend kunnen zijn.
Vertel het uw arts direct als u tijdens de behandeling met Remsima verschijnselen van infectie bij uzelf
waarneemt. Dat kunnen zijn: koorts, hoest, griepachtige verschijnselen, een onwel gevoel, een rode of
warme huid, wonden of gebitsproblemen. Uw arts kan u aanraden tijdelijk met Remsima te stoppen.
Tuberculose (tbc)
•
Het is van groot belang dat u uw arts ervan op de hoogte stelt als u ooit tbc heeft gehad of als u
nauw contact heeft gehad met iemand die tbc heeft of heeft gehad.
•
Uw arts zal u onderzoeken op tbc. Er zijn gevallen van tbc gemeld bij patiënten die met
infliximab zijn behandeld, zelfs bij patiënten die al zijn behandeld met geneesmiddelen tegen
tbc. Uw arts zal deze onderzoeken op uw patiëntenherinneringskaart noteren.
•
Als uw arts van mening is dat u risico loopt om tbc te krijgen, kan het zijn dat u met
geneesmiddelen tegen tbc wordt behandeld voordat u Remsima krijgt toegediend.
Vertel het uw arts direct als u tijdens de behandeling met Remsima verschijnselen van tbc bij uzelf
waarneemt, waaronder: hardnekkige hoest, gewichtsverlies, vermoeidheid, koorts en nachtelijk
transpireren.
Hepatitis B-virus
•
•
•
•
•
Vertel het uw arts voordat u Remsima gebruikt als u drager bent van hepatitis B of als u ooit een
hepatitis B-infectie heeft gehad.
Vertel het uw arts als u denkt een verhoogd risico te hebben op besmetting met hepatitis B.
Uw arts moet u op hepatitis B testen.
Bij patiënten die drager van het hepatitis B-virus zijn kan het virus door TNF-remmers, zoals
Remsima, opnieuw worden geactiveerd, wat in sommige gevallen levensbedreigend kan zijn.
Als u reactivering van hepatitis B krijgt, is het mogelijk dat uw arts uw behandeling moet
stopzetten en u geneesmiddelen geeft zoals een effectieve antivirale behandeling met een
ondersteunende behandeling.
139
Hartproblemen
•
Vertel het uw arts als u hartproblemen heeft, zoals licht hartfalen.
•
Uw arts zal uw hart dan nauwkeurig in de gaten houden.
Vertel het uw arts direct als u tijdens de behandeling met Remsima nieuwe of verslechterende
verschijnselen van hartfalen krijgt, waaronder kortademigheid of zwelling van uw voeten.
Kanker en lymfoom
•
•
•
•
Vertel het uw arts voordat u Remsima krijgt toegediend als u lymfoom (een vorm van
bloedkanker) of andere vormen van kanker heeft of ooit heeft gehad.
Bij patiënten met ernstige reumatoïde artritis, die al lange tijd aan deze ziekte lijden, kan de
kans op het ontwikkelen van lymfoom kan vergroten zijn.
Patiënten kunnen door het gebruik van Remsima een groter risico hebben op het ontwikkelen
van een lymfoom of andere vormen van kanker.
Sommige patiënten die met TNF-remmers, waaronder infliximab, zijn behandeld, hebben een
zeldzaam type kanker ontwikkeld, genaamd hepatosplenisch T-cellymfoom. Van deze patiënten
waren de meesten tienerjongens of jonge mannen en de meesten hadden de ziekte van Crohn of
colitis ulcerosa. Dit type kanker is meestal dodelijk. Bijna alle patiënten hadden naast de TNF-
remmers ook geneesmiddelen gekregen die azathioprine of mercaptopurine bevatten.
Sommige patiënten die behandeld zijn met infliximab ontwikkelden bepaalde soorten van
huidkanker. Als er veranderingen op uw huid zijn of ongewone celgroei op de huid, tijdens of
na de therapie, vertel het uw arts.
Sommige vrouwen die voor reumatoïde artritis behandeld worden met infliximab ontwikkelden
baarmoederhalskanker. Vrouwen die Remsima gebruiken, inclusief vrouwen ouder dan 60 jaar,
kunnen door hun arts regelmatige onderzoeken op baarmoederhalskanker geadviseerd worden.
•
•
Longziekte of zwaar roken
•
•
Vertel het uw arts voordat u Remsima krijgt toegediend als u lijdt aan de longziekte COPD
(Chronic Obstructive Pulmonary Disease, chronische obstructieve longziekte) of als u een zware
roker bent.
Patiënten met COPD en patiënten die veel roken lopen een groter risico op het ontwikkelen van
kanker bij behandeling met Remsima.
Zenuwstelselaandoeningen
•
Vertel het uw arts voordat u Remsima krijgt toegediend als u problemen heeft, of ooit heeft
gehad, die het zenuwstelsel aantasten. Dat kunnen zijn: multipele sclerose, Guillain-Barré-
syndroom, toevallen of een diagnose van ‘neuritis optica’.
Vertel het uw arts direct als u gedurende uw behandeling met Remsima verschijnselen krijgt van een
zenuwaandoening, waaronder: veranderingen in het zien, zwakte in de armen of benen, een verdoofd
of tintelend gevoel in een of meerdere lichaamsdelen.
Abnormale huidopeningen
•
Vertel het uw arts voordat u Remsima krijgt toegediend als u lijdt aan abnormale huidopeningen
(fistels).
Vaccinaties
•
•
Bespreek het met uw arts als u kort geleden bent gevaccineerd of als u binnenkort moet worden
gevaccineerd.
U moet de aanbevolen vaccinaties krijgen voordat u begint met de Remsima-behandeling. U
kunt sommige vaccins tijdens de behandeling met Remsima krijgen, maar u mag geen levende
140
•
•
vaccins (vaccins die een levend maar verzwakt virus bevatten) krijgen als u Remsima krijgt
toegediend omdat zij infecties kunnen veroorzaken.
Als u Remsima heeft gekregen terwijl u zwanger was, kan uw baby tot een jaar na de geboorte
ook een verhoogd risico hebben op het krijgen van een infectie door levende vaccins. Het is
belangrijk dat u de arts van uw baby en andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg
informeert over uw Remsima-gebruik zodat zij kunnen vaststellen wanneer uw baby een vaccin
moet krijgen, waaronder levende vaccins zoals het BCG-vaccin (gebruikt om tuberculose te
voorkomen).
Als u borstvoeding geeft is het belangrijk dat u de arts van uw baby en andere
beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg informeert over uw Remsima-gebruik voordat uw
baby een vaccin krijgt. Voor meer informatie zie de rubriek over zwangerschap en borstvoeding.
Behandeling met micro-organismen
•
Bespreek het met uw arts als u kort geleden een behandeling met micro-organismen (zoals
bacteriën) heeft gehad of als er een behandeling is afgesproken (zoals de toediening van BCG in
de blaas bij de behandeling van (blaas)kanker).
Operaties of tandheelkundige ingrepen
•
•
Vertel het uw arts als u operaties of tandheelkundige ingrepen moet ondergaan.
Vertel de chirurg of tandarts dat u een behandeling met Remsima ondergaat, door hem of haar
uw patiëntenherinneringskaart te laten zien.
Problemen met de lever
•
•
Sommige patiënten die infliximab kregen ontwikkelden ernstige problemen met de lever.
Vertel het uw arts meteen als u verschijnselen krijgt van problemen met de lever tijdens
behandeling met Remsima. Tekenen hiervan zijn onder andere geel worden van uw huid of
ogen, urine die donkerbruin van kleur is, pijn of een zwelling in het gebied rechtsboven de
maag, pijn in uw gewrichten, huiduitslag of koorts.
Lage bloedwaarden
•
•
Bij sommige patiënten die infliximab kregen kan het lichaam niet genoeg bloedcellen maken die
helpen om infecties te bestrijden of bloedingen te stoppen.
Vertel het uw arts meteen als u verschijnselen krijgt van lage bloedwaarden tijdens behandeling
met Remsima. Tekenen hiervan zijn onder andere aanhoudende koorts, makkelijker bloedingen
of blauwe plekken krijgen, kleine rode of paarse vlekjes die veroorzaakt worden door
onderhuidse bloedingen, of als u bleek ziet.
Immuunsysteemstoornis
•
•
Sommige patiënten die infliximab kregen ontwikkelden verschijnselen van een
immuunsysteemstoornis die lupus wordt genoemd.
Vertel het uw arts meteen als u tijdens behandeling met Remsima verschijnselen van lupus
ontwikkelt. Tekenen hiervan zijn onder andere pijn in de gewrichten of een zonlichtgevoelige
huiduitslag op de wangen of armen.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Geef dit geneesmiddel niet aan kinderen en jongeren tot 18 jaar omdat er geen gegevens zijn die
aantonen dat dit geneesmiddel veilig is en werkt bij deze leeftijdsgroep.
141
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Patiënten met ontstekingsziekten gebruiken al geneesmiddelen ter behandeling van hun klachten. Deze
geneesmiddelen kunnen bijwerkingen veroorzaken. Uw arts zal u adviseren welke andere
geneesmiddelen u gedurende uw behandeling met Remsima moet blijven gebruiken.
Gebruikt u naast Remsima nog andere geneesmiddelen, waaronder andere geneesmiddelen voor de
behandeling van de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, reumatoïde artritis, spondylitis ankylosans,
arthritis psoriatica of psoriasis, of geneesmiddelen die zonder recept verkrijgbaar zijn, zoals vitaminen
en kruidenmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u binnenkort
andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts.
Het is erg belangrijk dat u het uw arts vertelt als u een of meer van de volgende geneesmiddelen
gebruikt:
•
Geneesmiddelen die uw immuunsysteem beïnvloeden.
•
Kineret (dat anakinra bevat). Remsima en Kineret mogen niet gelijktijdig worden gebruikt.
•
Orencia (dat abatacept bevat). Remsima en Orencia mogen niet gelijktijdig worden gebruikt.
Terwijl u Remsima krijgt, mag u geen levende vaccins krijgen. Als u tijdens uw zwangerschap
Remsima gebruikte of als u Remsima krijgt als u borstvoeding geeft, vertel dan aan de arts van uw
baby of aan andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg die de zorg over uw baby hebben, over
uw Remsima-gebruik voordat de baby een vaccin krijgt.
Als u er niet zeker van bent of een of meer van de bovenstaande punten op u van toepassing zijn, neem
dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u Remsima gebruikt.
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
•
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem
dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel krijgt toegediend. Remsima moet alleen
tijdens de zwangerschap of bij het geven van borstvoeding gebruikt worden als uw arts vindt dat
het nodig is.
•
U moet vermijden zwanger te worden wanneer u met Remsima wordt behandeld en gedurende
6 maanden na beëindiging van de behandeling. Bespreek het gebruik van voorbehoedsmiddelen
gedurende deze periode met uw arts.
•
Als u Remsima heeft gekregen tijdens uw zwangerschap kan uw baby een verhoogd risico lopen
op een infectie.
•
Het is belangrijk dat u de arts van uw baby en andere beroepsbeoefenaren in de
gezondheidszorg informeert over uw Remsima-gebruik voordat uw baby een vaccin krijgt
toegediend. Als u Remsima kreeg tijdens uw zwangerschap kan het geven van een BCG-vaccin
(gebruikt om tuberculose te voorkomen) aan uw baby, binnen 12 maanden na de geboorte,
leiden tot een infectie met ernstige complicaties, waaronder overlijden. Levende vaccins zoals
het BCG-vaccin mogen niet aan uw baby worden gegeven binnen 12 maanden na de geboorte,
behalve als de arts van uw baby anders heeft aanbevolen. Voor meer informatie zie de rubriek
over vaccinatie.
•
Als u borstvoeding geeft is het belangrijk dat u de arts van uw baby en andere
beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg informeert over uw Remsima-gebruik voordat uw
baby een vaccin krijgt. Terwijl u borstvoeding geeft mogen levende vaccins niet aan uw baby
worden gegeven, behalve als de arts van uw baby anders heeft aanbevolen.
•
Ernstig verlaagde aantallen witte bloedcellen zijn gemeld bij zuigelingen geboren uit vrouwen
die tijdens de zwangerschap met infliximab zijn behandeld. Neem onmiddellijk contact op met
uw arts als uw baby voortdurende koorts of infecties heeft.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Het is onwaarschijnlijk dat Remsima uw rijvaardigheid of uw vermogen om gereedschappen of
machines te gebruiken, zal beïnvloeden. Als u zich na het gebruik van Remsima vermoeid, duizelig of
onwel voelt, mag u geen voertuigen besturen en geen gereedschappen of machines gebruiken.
142
Remsima bevat natrium en sorbitol
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in
wezen ‘natriumvrij’ is, en 45 mg sorbitol per dosis van 120 mg.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts.
Reumatoïde artritis
Uw arts zal uw behandeling beginnen met of zonder twee infuusdoses van 3 mg Remsima per kg
lichaamsgewicht toegediend in een ader (intraveneus), meestal in uw arm, gedurende een periode van
2 uur. Als Remsima intraveneuze infuusdoses worden gegeven om de behandeling te starten, worden
deze toegediend via een infuus in de ader met twee weken ertussen. Vier weken na het laatste
intraveneuze infuus krijgt u Remsima via een injectie onder de huid (subcutane toediening).
De gebruikelijke aanbevolen dosering van Remsima voor subcutane toediening is 120 mg eenmaal per
2 weken, ongeacht het lichaamsgewicht.
Arthritis psoriatica, spondylitis ankylosans (ziekte van Bechterew) en psoriasis
Uw arts zal uw behandeling beginnen met een infuusdosis van 5 mg Remsima per kg lichaamsgewicht
toegediend in een ader (intraveneus), meestal in uw arm, gedurende een periode van 2 uur, gevolgd
door een tweede infuus van 5 mg Remsima per kg lichaamsgewicht 2 weken later. Vier weken na het
laatste intraveneuze infuus krijgt u Remsima via een injectie onder de huid (subcutane toediening).
De gebruikelijke aanbevolen dosering van Remsima voor subcutane toediening is 120 mg eenmaal per
2 weken, ongeacht het lichaamsgewicht.
De ziekte van Crohn en colitis ulcerosa
Uw arts zal uw behandeling beginnen met een infuusdosis van 5 mg Remsima per kg lichaamsgewicht
toegediend in een ader (intraveneus), meestal in uw arm, gedurende een periode van 2 uur, gevolgd
door een tweede infuus van 5 mg Remsima per kg lichaamsgewicht 2 weken later. Vier weken na het
laatste intraveneuze infuus krijgt u Remsima via een injectie onder de huid (subcutane toediening).
De gebruikelijke aanbevolen dosering van Remsima voor subcutane toediening is 120 mg eenmaal per
2 weken, ongeacht het lichaamsgewicht.
Hoe wordt dit middel toegediend?
•
Remsima 120 mg oplossing voor injectie wordt alleen toegediend via een injectie onder de huid
(subcutaan gebruik). Het is belangrijk de etiketten van het product te controleren om ervoor te
zorgen dat de juiste formulering volgens voorschrift wordt toegediend.
•
Voor patiënten met reumatoïde artritis, kan de arts de Remsima-behandeling starten met of
zonder twee intraveneuze infuusdoses van Remsima. Voor patiënten met de ziekte van Crohn,
colitis ulcerosa, spondylitis ankylosans, arthritis psoriatica of psoriasis, worden er twee
infuusdoses van Remsima toegediend om uw behandeling te starten.
•
Als de behandeling met Remsima wordt gestart zonder twee intraveneuze infuusdoses van
Remsima, laat de onderstaande tabel zien hoe vaak u normaal gesproken dit medicijn krijgt na
uw eerste dosis.
2
e
dosis
3
e
dosis
4
e
dosis
5
e
dosis
Verdere doses
•
1 week na uw eerste dosis
2 weken na uw eerste dosis
3 weken na uw eerste dosis
4 weken na uw eerste dosis
6 weken na uw eerste dosis, en daarna
eenmaal per 2 weken
Als er door uw arts of verpleegkundige twee intraveneuze infuusdoses van Remsima worden
toegediend om de behandeling te starten, worden deze met twee weken ertussen toegediend en
wordt de eerste subcutane toediening van Remsima 4 weken na het laatste intraveneuze infuus
143
•
•
•
gegeven, gevolgd door een subcutane toediening van Remsima die iedere 2 weken wordt
toegediend.
De eerste subcutane injectie van Remsima wordt toegediend onder toezicht van uw arts
Als u na gepaste training het gevoel heeft dat u goed getraind bent en het zelfvertrouwen heeft
om zelf Remsima te injecteren, kan uw arts u toestemming geven om volgende doses Remsima
zelf thuis toe te dienen.
Praat met uw arts als u vragen heeft over uzelf een injectie geven. U vindt gedetailleerde
“Instructies voor gebruik”
aan het einde van deze bijsluiter.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Als u te veel van Remsima heeft gebruikt (door op één moment te veel te injecteren of door het te vaak
te gebruiken), spreek dan meteen met een arts, apotheker of verpleegkundige. Zorg dat u altijd de
buitenverpakking van het geneesmiddel bij u heeft, ook al is deze leeg.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Gemiste dosis tot 7 dagen later
Als u een dosis Remsima overslaat tot maximaal 7 dagen na de oorspronkelijke geplande dosis, dient u
de gemiste dosis meteen toe te dienen. Dien de volgende dosis weer toe op de volgende oorspronkelijk
geplande datum en volg daarna het oorspronkelijke doseringsschema.
Gemiste dosis tot 8 dagen of later
Als u pas 8 dagen of later na de oorspronkelijke geplande dosis ontdekt dat u een dosis heeft gemist,
mag u de gemiste dosis niet meer toedienen. Dien de volgende dosis weer toe op de volgende
oorspronkelijk geplande datum en volg daarna het oorspronkelijke doseringsschema.
Als u niet zeker weet wanneer u Remsima moet injecteren, bel dan uw arts.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken. De meeste bijwerkingen zijn licht tot matig. Toch kunnen sommige patiënten ernstige
bijwerkingen ondervinden die behandeling vereisen. Bijwerkingen kunnen ook na beëindiging van uw
behandeling met Remsima optreden.
Raadpleeg onmiddellijk uw arts als u een of meer van de volgende verschijnselen opmerkt:
•
Tekenen van een allergische reactie,
zoals zwelling van uw gezicht, lippen, mond of keel, met
moeilijk slikken of ademhalen als mogelijke gevolgen, huiduitslag, netelroos, zwelling van de
handen, voeten of enkels. Sommige van deze reacties kunnen ernstig of levensbedreigend zijn.
Een allergische reactie kan binnen 2 uur na uw injectie optreden, maar ook later. Meer
verschijnselen van allergische bijwerkingen die tot 12 dagen na uw injectie kunnen optreden
zijn: spierpijn, koorts, gewrichts- of kaakpijn, een zere keel of hoofdpijn.
•
Tekenen van lokale reactie op de injectieplaats,
zoals roodheid, pijn, jeuk, zwelling, verharding,
blauwe plekken, bloeden, koud gevoel, tintelend gevoel, irritatie, uitslag, zweer, netelroos, blaren
en korstvorming.
•
Tekenen van hartproblemen,
zoals borstongemak of borstkaspijn, pijn in de arm, maagpijn,
kortademigheid, angst, licht gevoel in het hoofd, duizeligheid, flauwvallen, zweten,
misselijkheid, braken, fladderingen of kloppingen in uw borst, een snelle of een langzame
hartslag en/of zwelling van de voeten.
•
Tekenen van infectie (waaronder tbc),
zoals koorts, vermoeidheid, hoest die kan aanhouden,
kortademigheid, griepachtige verschijnselen, gewichtsverlies, nachtelijk zweten, diarree,
wonden, ophoping van pus in de darmen of rond de anus (abces), gebitsproblemen of een
brandend gevoel bij het plassen.
144
•
•
•
•
•
•
•
Mogelijke tekenen van kanker
waaronder maar niet beperkt tot gezwollen lymfeklieren,
gewichtsverlies, koorts, ongewone knobbels op de huid, veranderingen in moedervlekken of
verkleuring van de huid of ongewone vaginale bloeding.
Tekenen van longproblemen,
zoals hoest, moeite met ademhalen of een beklemd gevoel op de
borst.
Tekenen van zenuwstelselaandoeningen (waaronder oogproblemen),
zoals tekenen van een
beroerte (een plotseling verdoofd of slap gevoel in het gezicht, arm of been, vooral aan een kant
van het lichaam; plotselinge verwardheid, moeite met praten of begrijpen; moeite met zien met
een of beide ogen, moeite met lopen, duizeligheid,
verlies van evenwicht of coӧrdinatie of een
hevige hoofdpijn), toevallen, een tintelend/verdoofd gevoel in een of meer lichaamsdelen, of
zwakte in de armen of benen, veranderingen in het zien, zoals dubbelzien of andere
oogproblemen.
Tekenen van leverproblemen
(waaronder hepatitis B-infectie als u vroeger hepatitis B heeft
gehad), zoals een gele verkleuring van de huid of de ogen, donkerbruin gekleurde urine, pijn
rechts boven in de buik, gewrichtspijn, huiduitslag of koorts.
Tekenen van een immuunsysteemstoornis,
zoals gewrichtspijn of een zonlichtgevoelige
huiduitslag op de wangen of armen (lupus) of hoest, kortademigheid, koorts of huiduitslag
(sarcoïdose).
Tekenen van lage aantallen bloedcellen,
zoals aanhoudende koorts, gemakkelijke bloeding of
vorming van blauwe plekken, kleine rode of paarse vlekjes die veroorzaakt worden door
onderhuidse bloedingen, of bleekheid.
Tekenen van ernstige huidproblemen,
zoals roodachtige vlekken of ronde plekken op de romp
die lijken op schietschijven, vaak met blaasjes, grote oppervlakken met vervellende en
loslatende (schilferende) huid, zweren in de mond, keel, neus, op de geslachtsdelen en ogen of
kleine met pus gevulde bulten die over het lichaam verspreid kunnen zijn. Bij deze huidreacties
kan koorts voorkomen.
Raadpleeg onmiddellijk uw arts als u een of meer van de bovenstaande verschijnselen opmerkt.
De volgende bijwerkingen zijn waargenomen met Remsima:
Zeer vaak:
komen voor bij meer dan 1 op de 10 personen
•
Buikpijn, misselijkheid
•
Virusinfecties zoals herpes of griep
•
Infecties van de bovenste luchtwegen, zoals voorhoofdsholteontsteking
•
Hoofdpijn
•
Bijwerking door een injectie
•
Pijn.
Vaak:
komen voor bij niet meer dan 1 op de 10 personen
•
Veranderingen in hoe uw lever werkt, toename van leverenzymen (aangetoond door
bloedonderzoek)
•
Long- of borstholte-infecties, zoals bronchitis of longontsteking
•
Moeilijke of pijnlijke ademhaling, pijn op de borst
•
Bloeding in de maag of darmen, diarree, spijsverteringsklachten, zuurbranden, verstopping
•
Netelachtige huiduitslag (netelroos), jeukende huiduitslag of droge huid
•
Evenwichtsproblemen of duizeligheid
•
Koorts, meer zweten
•
Bloedsomloopproblemen, zoals lage of hoge bloeddruk
•
Blauwe plekken, opvliegers of bloedneus, een warme, rode huid (overmatig blozen)
•
Vermoeidheid of zwakte
•
Bacteriële infecties, zoals bloedvergiftiging, abces of huidinfectie (cellulitis)
•
Infectie van de huid als gevolg van een schimmel
•
Bloedproblemen, zoals bloedarmoede of weinig witte bloedcellen
•
Gezwollen lymfeklieren
145
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Depressie, slaapproblemen
Oogproblemen, waaronder rode ogen en infecties
Snelle hartslag (tachycardie) of hartkloppingen
Pijn in de gewrichten, spieren of rug
Urineweginfecties
Psoriasis, huidproblemen zoals eczeem en haaruitval
Reacties op de injectieplaats zoals pijn, zwelling, roodheid of jeuk
Rillingen, ophoping van vocht onder de huid waardoor zwelling ontstaat
Verdoofd of tintelend gevoel.
Soms:
komen voor bij niet meer dan 1 op de 100 personen
•
Te weinig bloedaanvoer, zwelling van een ader
•
Ophoping van bloed buiten de bloedvaten (hematoom) of blauwe plekken
•
Huidklachten, zoals blaarvorming, wratten, abnormale huidkleuring of -pigmentatie of
gezwollen lippen, of verdikking van de huid, of rode, schubachtige en schilferachtige huid
•
Ernstige allergische reacties (bijvoorbeeld anafylaxie), een immuunsysteemstoornis lupus
genoemd, allergische reacties op lichaamsvreemde eiwitten
•
Vertraagde wondgenezing
•
Zwelling van de lever (hepatitis) of galblaas, leverschade
•
Vergeetachtigheid, geïrriteerdheid, verwardheid, nervositeit
•
Oogproblemen, zoals wazig of verminderd zicht, opgezette ogen of strontjes
•
Nieuw of verslechtering van bestaand hartfalen, langzame hartslag
•
Flauwvallen
•
Toevallen, zenuwproblemen
•
Een gaatje of blokkade in de darm, buikpijn of -kramp
•
Zwelling van de alvleesklier (pancreatitis)
•
Schimmelinfecties, zoals gistinfectie of schimmelinfectie van de nagels
•
Longproblemen (zoals oedeem)
•
Vocht rond de longen (pleurale effusie)
•
Vernauwde luchtwegen in de longen wat moeilijk ademen veroorzaakt
•
Longvliesontsteking die scherpe pijnen in de borst veroorzaakt die erger worden bij ademhaling
(pleura-ontsteking)
•
Tuberculose
•
Nierinfecties
•
Weinig bloedplaatjes, te veel witte bloedcellen
•
Vaginale infecties
•
Bloedtestresultaten die ‘antilichamen’ tegen uw eigen lichaam aantonen.
•
Veranderingen in de hoeveelheid cholesterol en vet in het bloed.
Zelden:
komen voor bij niet meer dan 1 op de 1000 personen
•
Een bepaald type bloedkanker (lymfoom)
•
Tekort aan zuurstoftoevoer door het bloed naar het lichaam, bloedsomloopproblemen, zoals
vernauwing van een bloedvat
•
Hersenvliesontsteking (meningitis)
•
Infecties door een verzwakt immuunsysteem
•
Hepatitis B-infectie als u hepatitis B in het verleden heeft gehad
•
Leverontsteking die veroorzaakt wordt door een probleem met het immuunsysteem (auto-
immuunhepatitis)
•
Leverprobleem dat geel worden van de huid of ogen veroorzaakt (geelzucht)
•
Abnormale weefselzwelling of –groei
•
Ernstige allergische reactie die bewusteloosheid kan veroorzaken en die levensbedreigend kan
zijn (anafylactische shock)
•
Zwelling van kleine bloedvaten (vasculitis)
146
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Aandoeningen van het immuunsysteem die de longen, huid en lymfeklieren kunnen aantasten
(zoals sarcoïdose)
Ophopingen van immuuncellen als resultaat van een ontstekingsreactie (granulomateuze laesies)
Weinig interesse of emotie
Ernstige huidproblemen zoals toxische epidermale necrolyse, Stevens-Johnsonsyndroom en
acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose.
Andere huidproblemen zoals erythema multiforme, blaren en schilferende huid, of steenpuisten
(furunculose)
Ernstige zenuwstelselaandoeningen, zoals myelitis transversa (ontsteking van het ruggenmerg),
multipele sclerose-achtige aandoening, neuritis optica (ontsteking van de oogzenuw) en
Guillain-Barré-syndroom
Oogontsteking die veranderingen in het zicht kan veroorzaken, waaronder blindheid
Vochtophoping in het hartzakje (pericardeffusie)
Ernstige longproblemen (zoals interstitiële longziekte)
Melanoom (een type huidkanker)
Baarmoederhalskanker
Laag aantal bloedcellen, waaronder een ernstig verlaagd aantal witte bloedcellen.
Kleine rode of paarse vlekjes die veroorzaakt worden door onderhuidse bloedingen
Abnormale waarden van een eiwit in het bloed dat ‘complementfactor’ wordt genoemd en dat
deel uitmaakt van het immuunsysteem
Lichenoïde reacties (jeukende paarsrode huiduitslag en/of draadvormige grijswitte strepen op
slijmvliezen).
Niet bekend:
frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald
•
Kanker
•
Een zeldzame vorm van bloedkanker die meestal jonge mannen treft (hepatosplenisch
T-cellymfoom)
•
Leverfalen
•
Merkelcelcarcinoom (een type huidkanker)
•
Kaposi-sarcoom, een zeldzame vorm van kanker die verband houdt met infectie met humaan
herpesvirus 8. Kaposisarcoom is meestal zichtbaar in de vorm van paarse huidschade
•
Verergering van een aandoening die dermatomyositis wordt genoemd (herkenbaar als
huiduitslag die gepaard gaat met spierzwakte)
•
Hartaanval
•
Beroerte
•
Tijdelijk verlies van gezichtsvermogen tijdens of binnen 2 uur na infusie
•
Infectie als gevolg van een levend vaccin vanwege een verzwakt immuunsysteem.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
•
•
•
•
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het etiket
en de doos na ‘EXP’. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2 °C – 8 °C). Niet in de vriezer bewaren. Het geneesmiddel in de
buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Dit geneesmiddel kan ook bewaard worden in de oorspronkelijke doos buiten de gekoelde
opslagplaats, bij maximaal 25 °C gedurende een aaneengesloten periode van maximaal 28
147
•
dagen, maar niet na de oorspronkelijke houdbaarheidsdatum. Plaats het in dit geval niet meer
terug in de gekoelde opslagplaats. Noteer de nieuwe houdbaarheidsdatum op de doos, inclusief
dag/maand/jaar. Gooi dit geneesmiddel weg als het niet is gebruikt vóór de nieuwe
houdbaarheidsdatum of vóór de houdbaarheidsdatum die op de doos gedrukt staat, afhankelijk
welke datum eerder is.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag
uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u
geneesmiddelen op de juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd
en komen ze niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
•
De werkzame stof in dit middel is infliximab. Elke voorgevulde pen voor eenmalig gebruik van
1 ml bevat 120 mg infliximab.
•
De andere stoffen in dit middel zijn azijnzuur, natriumacetaattrihydraat, sorbitol, polysorbaat 80
en water voor injectie.
Hoe ziet Remsima eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Remsima is een oplossing die helder tot licht opaalachtig, kleurloos tot lichtbruin is en wordt geleverd
als voorgevulde pen voor eenmalig gebruik.
Elke verpakking bevat 1 voorgevulde pen met 2 alcoholdoekjes, 2 voorgevulde pennen met 2
alcoholdoekjes, 4 voorgevulde pennen met 4 alcoholdoekjes of 6 voorgevulde pennen met 6
alcoholdoekjes.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Hongarije
Fabrikant
Millmount Healthcare Ltd.
Block 7
City North Business Campus
Stamullen, Co. Meath K32 YD60
Ierland
Nuvisan GmbH
Wegenerstraße 13,
89231 Neu Ulm,
Duitsland
Nuvisan France SARL
2400, Route des Colles,
06410, Biot,
Frankrijk
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
148
België/Belgique/Belgien
Celltrion Healthcare Belgium BVBA
Tél/Tel: + 32 1528 7418
BEinfo@celltrionhc.com
България
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
У½гария
Česká republika
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Maďarsko
Danmark
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Ungarn
Deutschland
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Ungarn
Eesti
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Ungari
Ελλάδα
ΒΙΑΝΕΞ Α.Ε.
Τηλ: +30 210 8009111
– 120
España
KERN PHARMA, S.L.
Tel: +34 93 700 25 25
Lietuva
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Vengrija
Luxembourg/Luxemburg
Celltrion Healthcare Belgium BVBA
Tél/Tel: + 32 1528 7418
BEinfo@celltrionhc.com
Magyarország
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Magyarország
Malta
Mint Health Ltd.
Tel: +356 2093 9800
info@mint.com.mt
Nederland
Celltrion Healthcare Netherlands B.V.
Tel: + 31 20 888 7300
NLinfo@celltrionhc.com
Norge
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Ungarn
Österreich
Astro-Pharma GmbH
Tel: +43 1 97 99 860
office@astropharma.at
Polska
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Węgry
Portugal
PharmaKERN Portugal – Produtos
Farmacêuticos,
Sociedade Unipessoal, Lda.
Tel: +351 214 200 290
România
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Ungaria
France
Celltrion Healthcare France SAS
14 rue Cambacérès 75008 Paris
Tél: + 33 (0)1 71 25 27 00
contact_FR@celltrionhc.com
Hrvatska
OKTAL PHARMA d.o.o.
Tel: +385 1 6595 777
oktal-pharma@oktal-pharma.hr
149
Ireland
Celltrion Healthcare Ireland Limited
Tel: +353 1 223 4026
Slovenija
OKTAL PHARMA d.o.o.
Tel: +386 1 519 29 22
info@oktal-pharma.si
Slovenská republika
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Maďarsko
Suomi/Finland
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Unkari
Sverige
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Ungern
United Kingdom (Northern Ireland)
Celltrion Healthcare Ireland Limited
Tel: +353 1 223 4026
Ísland
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Ungverjaland
Italia
Celltrion Healthcare Italy S.r.l.
Via Luigi Galvani, 24 - 20124 Milano (MI)
Tel: +39 0247 927040
Κύπρος
C.A. Papaellinas Ltd
Τηλ: + 357
22741741
Latvija
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Ungārija
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {MM/JJJJ}.
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
Deze bijsluiter is beschikbaar in alle EU/EER-talen op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau.
7.
Instructies voor gebruik
Lees deze instructies zorgvuldig door voordat u de Remsima-pen gebruikt. Raadpleeg uw zorgverlener
als u vragen heeft over het gebruik van de Remsima-pen.
Belangrijke informatie
•
Gebruik de pen
ALLEEN
als uw zorgverlener u heeft getraind in de juiste manier van het
voorbereiden op en toedienen van een injectie.
•
Vraag uw zorgverlener hoe vaak u een injectie moet toedienen.
•
Wissel de injectieplaats elke keer dat u een injectie toedient. Elke nieuwe injectieplaats dient ten
minste 3 cm verwijderd te zijn van de voorgaande injectieplaats.
•
Gebruik de pen
niet
als deze gevallen is of als er zichtbare schade is. Een beschadigde pen
werkt mogelijk niet goed.
•
Gebruik de pen
niet
opnieuw.
•
U mag de pen
nooit
schudden.
150
Over de Remsima-pen
Onderdelen van de pen (zie
Afbeelding A):
Afbeelding A
•
Haal de dop er pas af wanneer u klaar bent om te injecteren. Nadat u de dop eraf heeft gehaald
mag u deze
niet
terug op de pen doen.
Voorbereiden op de injectie
1. Verzamel de materialen voor de injectie.
a. Bereid een schoon, vlak oppervlak voor, zoals een tafel of aanrecht, in een goed verlichte
ruimte.
b. Haal de pen uit de doos die u in uw koelkast bewaart.
c. Zorg ervoor dat u de volgende materialen heeft:
•
Pen
•
Alcoholdoekje
•
Watje of gaasje*
•
Pleister*
•
Naaldencontainer*
*Items die niet in de verpakking worden meegeleverd.
2. Inspecteer de pen.
Gebruik de pen
niet
als:
•
Deze gebarsten of beschadigd is.
•
De houdbaarheidsdatum is verstreken.
151
3. Inspecteer het geneesmiddel (zie
Afbeelding B).
De vloeistof moet helder en kleurloos tot lichtbruin zijn.
Gebruik de pen
niet
als de vloeistof troebel of verkleurd is
of als er deeltjes in zitten.
Let op: U kunt luchtbellen in de vloeistof zien. Dat is
normaal.
Afbeelding B
4. Wacht 30 minuten.
a. Laat de pen gedurende 30 minuten op kamertemperatuur komen.
Verwarm de pen
niet
met warmtebronnen zoals heet water of een magnetron.
5. Kies een injectieplaats (zie
Afbeelding C).
a. Selecteer een injectieplaats. U kunt injecteren in:
•
De bovenkant van de dijen.
•
De buik, behalve binnen 5 cm rondom de
navel.
•
De buitenkant van de bovenarmen (ALLEEN
door verzorger).
Niet
injecteren in de huid binnen 5 cm van uw navel, of
waar de huid gevoelig of beschadigd is of in een blauwe
plek of litteken.
Let op: Wissel elke keer dat u een injectie toedient van
injectieplaats. Elke nieuwe injectieplaats dient ten minste 3
cm verwijderd te zijn van de vorige injectieplaats.
Afbeelding C
6. Was uw handen.
a. Was uw handen met water en zeep en droog ze goed af.
7. Reinig de injectieplaats
a. Reinig de injectieplaats met een alcoholdoekje.
b. Laat de huid drogen voordat u injecteert.
Niet
op de injectieplaats blazen of deze aanraken voordat u de injectie toedient.
152
De injectie toedienen
8. Haal de dop eraf (zie
Afbeelding D).
a. Trek de olijfgroene dop er recht af en leg hem
aan de kant.
Raak de naaldbedekking
niet
aan. Als u dit doet kunt u
zich prikken aan de naald.
Afbeelding D
9. Zet de pen op de injectieplaats (zie
Afbeelding E).
a. Houd de pen zo vast dat u het kijkraam kunt
zien.
b. Zonder in de huid te knijpen of deze op te
rekken, zet u de pen in een hoek van 90 graden
op de injectieplaats.
Afbeelding E
10. Start de injectie (zie
Afbeelding F).
a. Druk de pen
stevig
op de huid.
Let op: Wanneer de injectie start, hoort u de eerste
luide ‘klik’ en zal de olijfgroene zuiger het kijkraam
gaan vullen.
b. Blijf de pen
stevig
op de huid drukken en wacht
op de tweede luide ‘klik’.
Afbeelding F
153
11. De injectie afronden (zie
Afbeelding G).
a. Nadat u de tweede luide ‘klik’ heeft gehoord,
blijft u de pen nog stevig op de huid drukken
en telt u langzaam minstens tot vijf
om ervoor
te zorgen dat u de hele dosis toedient.
Afbeelding G
12. Haal de pen van de injectieplaats.
a. Kijk naar de pen en bevestig dat de olijfgroene
zuiger het hele kijkraam vult.
b. Til de pen op van de injectieplaats (zie
Afbeelding H).
c. Druk voorzichtig een watje of gaasje op de
injectieplaats en plak zo nodig een pleister.
Niet
over de injectieplaats wrijven.
Let op: Nadat u de pen van de injectieplaats haalt,
wordt de naald automatisch afgedekt (zie Afbeelding I).
Let op: Als de olijfgroene zuiger niet het hele kijkraam
vult, heeft u niet de volledige dosis gekregen. De pen
mag in dit geval niet opnieuw gebruikt worden. Bel
meteen uw zorgverlener.
Afbeelding H
Afbeelding I
154
Na de injectie
13. Gooi de pen weg (zie
Afbeelding J).
a. Doe de gebruikte pen meteen na gebruik in een
goedgekeurde naaldencontainer.
b. Als u geen goedgekeurde naaldencontainer heeft, mag
u een normale container gebruiken die:
•
gemaakt is van stevig plastic;
•
afgesloten kan worden met een stevig, strak
passend, prikwerend deksel waar geen scherpe
objecten doorheen kunnen prikken;
•
rechtop en stabiel staat bij gebruik;
•
lekwerend is; en
•
goed gelabeld is om te waarschuwen tegen
gevaarlijk afval dat erin zit.
c. Wanneer uw naaldencontainer bijna vol is, dient u deze
af te voeren volgens de lokale regelgeving.
Doe de dop
niet
terug op de pen.
Let op: De pen en naaldencontainer buiten het zicht en bereik
van kinderen houden.
Afbeelding J
155
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Remsima 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén injectieflacon bevat 100 mg infliximab*. Na reconstitutie bevat elke ml 10 mg infliximab.
* Infliximab is een chimerische humaan-muriene IgG1 monoklonale antistof die wordt verkregen uit
hybridomacellen van muizen met behulp van recombinant-DNA-technologie.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie (poeder voor concentraat).
Het poeder is wit.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Reumatoïde artritis
Remsima, in combinatie met methotrexaat, is geïndiceerd voor de vermindering van klachten en
verschijnselen evenals de verbetering van het fysiek functioneren bij:
·
volwassen patiënten met actieve ziekte wanneer de respons op disease-modifying antirheumatic
drugs (DMARD's), inclusief methotrexaat, onvoldoende was.
·
volwassen patiënten met ernstige, actieve en progressieve ziekte die niet eerder behandeld zijn
met methotrexaat of andere DMARD's.
In deze patiëntenpopulaties werd een afname van de snelheid van de progressie van de
gewrichtsbeschadiging, gemeten met röntgenfoto's, aangetoond (zie rubriek 5.1).
Ziekte van Crohn bij volwassenen
Remsima is geïndiceerd voor:
·
de behandeling van matige tot ernstige, actieve ziekte van Crohn bij volwassen patiënten die
nog niet reageerden ondanks volledige en adequate behandeling met een corticosteroïd en/of een
immunosuppressivum; of bij patiënten die dergelijke therapieën niet verdragen of bij wie
dergelijke therapieën gecontra-indiceerd zijn.
·
de behandeling van actieve ziekte van Crohn met fistelvorming bij volwassen patiënten die nog
niet reageerden ondanks volledige en adequate behandeling met een conventionele therapie
(zoals antibiotica, drainage en immunosuppressieve therapie).
Ziekte van Crohn bij pediatrische patiënten
Remsima is geïndiceerd voor de behandeling van ernstige, actieve ziekte van Crohn bij kinderen en
adolescenten van 6-17 jaar die nog niet reageerden op conventionele therapieën waaronder
behandeling met een corticosteroïd, een immunomodulator en primaire voedingstherapie; of bij
pediatrische patiënten die een dergelijke behandeling niet verdragen of bij wie dergelijke therapieën
gecontra-indiceerd zijn. Infliximab is alleen onderzocht in combinatie met conventionele
immunosuppressieve therapie.
Remsima is geïndiceerd voor de behandeling van matige tot ernstige actieve colitis ulcerosa bij
volwassen patiënten die niet voldoende reageerden op een conventionele therapie met inbegrip van
corticosteroïden en 6-mercaptopurine (6-MP) of azathioprine (AZA), of die dergelijke therapieën niet
verdragen of bij wie een medische contra-indicatie bestaat voor dergelijke therapieën.
Colitis ulcerosa bij pediatrische patiënten
Remsima is geïndiceerd voor de behandeling van ernstig actieve colitis ulcerosa bij kinderen en
adolescenten van 6-17 jaar die niet voldoende reageerden op conventionele therapie met inbegrip van
corticosteroïden en 6-MP of AZA, of die dergelijke therapieën niet verdragen of bij wie een medische
contra-indicatie bestaat voor dergelijke therapieën.
Spondylitis ankylosans
Remsima is geïndiceerd voor de behandeling van ernstige, actieve spondylitis ankylosans bij
volwassen patiënten die onvoldoende reageerden op een conventionele therapie.
Arthritis psoriatica
Remsima is geïndiceerd voor de behandeling van actieve en progressieve arthritis psoriatica bij
volwassen patiënten wanneer de respons op voorafgaande therapie met DMARD's onvoldoende was.
Remsima moet worden toegediend:
·
in combinatie met methotrexaat
·
of alleen bij patiënten die intolerantie vertonen voor methotrexaat of bij wie methotrexaat
gecontra-indiceerd is.
Infliximab bleek het fysiek functioneren bij patiënten met arthritis psoriatica te verbeteren, en de
snelheid van progressie van perifere gewrichtsbeschadiging te verminderen, gemeten met
röntgenfoto's bij patiënten met polyarticulaire symmetrische subtypen van de ziekte (zie rubriek 5.1).
Psoriasis
Remsima is geïndiceerd voor de behandeling van matige tot ernstige plaque psoriasis bij volwassen
patiënten die niet reageerden op een andere systemische therapie met inbegrip van ciclosporine,
methotrexaat of psoraleen-ultraviolet A (PUVA) (zie rubriek 5.1), of bij wie een dergelijke therapie
gecontra-indiceerd is, of die een dergelijke therapie niet verdragen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling met Remsima dient te worden begonnen en gesuperviseerd door bevoegde artsen die
ervaren zijn in de diagnostiek en behandeling van reumatoïde artritis, inflammatoire
darmaandoeningen, spondylitis ankylosans, arthritis psoriatica of psoriasis. Remsima moet intraveneus
worden toegediend. Remsima-infusies moeten worden toegediend door bevoegde beroepsbeoefenaren
in de gezondheidszorg, getraind in het herkennen van infusiegerelateerde problemen. Patiënten die met
Remsima behandeld worden dienen de bijsluiter en de patiëntenherinneringskaart te ontvangen.
Gedurende de behandeling met Remsima dienen andere gelijktijdige therapieën zoals corticosteroïden
en immunosuppressiva geoptimaliseerd te zijn.
Het is belangrijk de etiketten van het product te controleren om er zeker van te zijn dat de juiste
formulering (intraveneus of subcutaan) aan de patiënt wordt toegediend, zoals voorgeschreven.
Remsima subcutane formulering is niet bedoeld voor intraveneuze toediening en mag alleen worden
toegediend via een subcutane toediening.
Volwassenen ( 18 jaar)
Reumatoïde artritis
3 mg/kg toegediend als een intraveneuze infusie, gevolgd door extra infusiedoses van 3 mg/kg, 2 en
6 weken na de eerste infusie en daarna om de 8 weken.
Remsima moet worden toegediend in combinatie met methotrexaat.
Beschikbare gegevens wijzen erop dat de klinische respons gewoonlijk binnen 12 weken behandeling
wordt bereikt. Als een patiënt onvoldoende of niet meer reageert na deze periode, kan worden
overwogen om de dosis stapsgewijs met ongeveer 1,5 mg/kg te verhogen, tot een maximum van
7,5 mg/kg om de 8 weken. Als alternatief kan een toediening van 3 mg/kg zo vaak als om de 4 weken
worden overwogen. Als er voldoende respons wordt bereikt, moeten deze patiënten verder behandeld
worden met de geselecteerde dosis of dosisfrequentie. Voortgezette therapie moet zorgvuldig
heroverwogen worden bij patiënten die binnen de eerste 12 weken van de behandeling of na
dosisaanpassing geen teken van therapeutisch voordeel vertonen.
Matige tot ernstige, actieve ziekte van Crohn
5 mg/kg toegediend als een intraveneuze infusie, gevolgd door een extra infusie van 5 mg/kg 2 weken
na de eerste infusie. Als de patiënt na 2 doses niet reageert, mag geen extra behandeling met
infliximab gegeven worden. Beschikbare gegevens ondersteunen een verdere behandeling met
infliximab niet bij patiënten die binnen 6 weken na de aanvangsdosis niet reageren op de behandeling.
Bij de responders zijn de alternatieve strategieën voor een voortgezette behandeling:
·
Onderhoud: Extra infusie van 5 mg/kg toegediend 6 weken na de aanvangsdosis, gevolgd door
infusies om de 8 weken, of
·
Herbehandeling: Infusie van 5 mg/kg als klachten en symptomen van de ziekte zich opnieuw
voordoen (zie `Herbehandeling' hieronder en rubriek 4.4).
Hoewel vergelijkende gegevens ontbreken, wijzen beperkte gegevens bij patiënten die aanvankelijk
reageerden op 5 mg/kg, maar bij wie de respons verdween, erop dat sommige patiënten opnieuw een
klinische respons vertonen bij dosisescalatie (zie rubriek 5.1). Voortgezette therapie moet zorgvuldig
heroverwogen worden bij patiënten die na dosisaanpassing geen teken van therapeutisch voordeel
vertonen.
Actieve ziekte van Crohn met fistelvorming
5 mg/kg toegediend als een intraveneuze infusie, gevolgd door extra infusies van 5 mg/kg 2 en
6 weken na de eerste infusie. Als de patiënt na 3 doses niet reageert, mag geen extra behandeling met
infliximab gegeven worden.
Bij de responders zijn de alternatieve strategieën voor een voortgezette behandeling:
·
Onderhoud: Extra infusies van 5 mg/kg om de 8 weken, of
·
Herbehandeling: Infusie van 5 mg/kg als klachten en symptomen van de ziekte zich opnieuw
voordoen, gevolgd door infusies van 5 mg/kg om de 8 weken (zie `Herbehandeling' hieronder
en rubriek 4.4).
Hoewel vergelijkende gegevens ontbreken, wijzen beperkte gegevens bij patiënten die aanvankelijk
reageerden op 5 mg/kg, maar bij wie de respons verdween, erop dat sommige patiënten opnieuw een
klinische respons vertonen na dosisescalatie (zie rubriek 5.1). Voortgezette therapie moet zorgvuldig
heroverwogen worden bij patiënten die na dosisaanpassing geen teken van therapeutisch voordeel
vertonen.
Bij de ziekte van Crohn is ervaring met herbehandeling ingeval klachten en symptomen van de ziekte
zich opnieuw voordoen beperkt, en vergelijkende gegevens over het voordeel/risico van deze
alternatieve strategieën voor voortgezette behandeling ontbreken.
5 mg/kg toegediend als een intraveneuze infusie, gevolgd door extra infusiedoses van 5 mg/kg
2 en 6 weken na de eerste infusie, daarna om de 8 weken.
Beschikbare gegevens wijzen erop dat de klinische respons gewoonlijk binnen 14 weken behandeling
wordt bereikt, d.w.z. na 3 doses. Voortgezette therapie moet zorgvuldig heroverwogen worden bij
patiënten die binnen deze tijdsperiode geen teken van therapeutisch voordeel vertonen.
Spondylitis ankylosans
5 mg/kg toegediend als een intraveneuze infusie, gevolgd door extra infusiedoses van 5 mg/kg 2 en
6 weken na de eerste infusie, daarna om de 6 tot 8 weken. Indien de patiënt na 6 weken (d.w.z. na
2 doses) niet reageert, mag er geen extra behandeling met infliximab gegeven worden.
Arthritis psoriatica
5 mg/kg toegediend als een intraveneuze infusie, gevolgd door extra infusiedoses van 5 mg/kg 2 en
6 weken na de eerste infusie, daarna om de 8 weken.
Psoriasis
5 mg/kg toegediend als een intraveneuze infusie, gevolgd door extra infusiedoses van 5 mg/kg 2 en
6 weken na de eerste infusie, daarna om de 8 weken. Indien een patiënt na 14 weken (d.w.z. na
4 doses) geen respons vertoont, mag er geen extra behandeling met infliximab gegeven worden.
Herbehandeling voor de ziekte van Crohn en reumatoïde artritis
Indien klachten en verschijnselen van ziekte zich opnieuw voordoen, kan infliximab opnieuw
toegediend worden binnen 16 weken na de vorige infusie. Tijdens klinische onderzoeken kwamen
vertraagde overgevoeligheidsreacties soms voor na infliximab-vrije intervallen van minder dan 1 jaar
(zie rubriek 4.4 en 4.8). De veiligheid en de werkzaamheid van een herbehandeling na een infliximab-
vrij interval van meer dan 16 weken zijn niet vastgesteld. Dit geldt zowel voor patiënten met de ziekte
van Crohn als voor patiënten met reumatoïde artritis.
Herbehandeling voor colitis ulcerosa
De veiligheid en de werkzaamheid van herbehandeling, anders dan om de 8 weken, zijn niet
vastgesteld (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Herbehandeling voor spondylitis ankylosans
De veiligheid en de werkzaamheid van herbehandeling, anders dan om de 6 tot 8 weken, zijn niet
vastgesteld (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Herbehandeling voor arthritis psoriatica
De veiligheid en de werkzaamheid van herbehandeling, anders dan om de 8 weken, zijn niet
vastgesteld (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Herbehandeling voor psoriasis
Beperkte ervaring in verband met herbehandeling met één enkelvoudige dosis infliximab bij psoriasis
na een interval van 20 weken wijst op een verminderde de werkzaamheid en een hogere incidentie van
milde tot matige infusiereacties in vergelijking met de initiële inductietherapie (zie rubriek 5.1).
Beperkte ervaring met herbehandeling na opvlamming van de ziekte door een herinductietherapie wijst
op een hogere incidentie van infusiereacties, waaronder ernstige, vergeleken met 8-weekse
onderhoudsbehandeling (zie rubriek 4.8).
Herbehandeling voor alle indicaties
In het geval dat onderhoudsbehandeling wordt onderbroken en het noodzakelijk is om de behandeling
opnieuw te starten, wordt herinductietherapie niet aanbevolen (zie rubriek 4.8). In deze situatie moet
infliximab opnieuw geïnitieerd worden als een enkelvoudige dosering gevolgd door de aanbevelingen
voor onderhoudsdosering die hierboven zijn beschreven.
Ouderen
Specifieke onderzoeken van infliximab bij oudere patiënten zijn niet uitgevoerd. Geen grote
leeftijdgerelateerde verschillen in klaring of verdelingsvolume zijn gezien in klinische onderzoeken.
Doseringsaanpassing is niet vereist (zie rubriek 5.2). Voor meer informatie over de veiligheid van
infliximab bij oudere patiënten (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Nier- en/of leverfunctiestoornis
Infliximab is niet onderzocht bij patiënten met een nier- en/of leverfunctiestoornis. Er kunnen geen
doseringsaanbevelingen gegeven worden (zie rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten
Ziekte van Crohn (6-17 jaar)
5 mg/kg toegediend als intraveneuze infusie, gevolgd door extra infusiedoses van 5 mg/kg 2 en
6 weken na de eerste infusie, daarna om de 8 weken. Beschikbare gegevens ondersteunen geen verdere
behandeling met infliximab bij kinderen en adolescenten die niet reageren binnen de eerste 10 weken
van de behandeling (zie rubriek 5.1).
Het is mogelijk dat bij sommige patiënten een korter dosisinterval nodig is om klinisch voordeel te
behouden, terwijl bij anderen een langer dosisinterval voldoende kan zijn. Patiënten bij wie het
dosisinterval was verkort tot minder dan 8 weken, kunnen een groter risico op bijwerkingen hebben.
Voortgezette therapie met een verkort dosisinterval moet zorgvuldig overwogen worden bij die
patiënten voor wie geen bewijs is voor aanvullend therapeutisch voordeel na een verandering van het
dosisinterval.
De veiligheid en de werkzaamheid van infliximab zijn niet onderzocht bij kinderen jonger dan 6 jaar
met de ziekte van Crohn. De momenteel beschikbare farmacokinetische gegevens worden beschreven
in rubriek 5.2, maar er kan geen doseringsadvies worden gedaan voor kinderen jonger dan 6 jaar.
Colitis ulcerosa (6-17 jaar)
5 mg/kg toegediend als intraveneuze infusie, gevolgd door aanvullende infusies met een dosis van
5 mg/kg 2 en 6 weken na de eerste infusie, en daarna om de 8 weken. De beschikbare gegevens
ondersteunen geen voortzetting van de behandeling met infliximab bij pediatrische patiënten die niet
binnen de eerste 8 weken van de behandeling reageren (zie rubriek 5.1).
De veiligheid en de werkzaamheid van infliximab zijn niet onderzocht bij kinderen jonger dan 6 jaar
met colitis ulcerosa. De momenteel beschikbare farmacokinetische gegevens worden beschreven in
rubriek 5.2, maar er kan geen doseringsadvies worden gedaan voor kinderen jonger dan 6 jaar.
Psoriasis
De veiligheid en de werkzaamheid van infliximab bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar voor
de indicatie psoriasis zijn niet vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in
rubriek 5.2, maar er kan geen doseringsadvies worden gedaan.
Juveniele idiopathische artritis, arthritis psoriatica en spondylitis ankylosans
De veiligheid en de werkzaamheid van infliximab bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar voor
de indicaties juveniele idiopathische artritis, arthritis psoriatica en spondylitis ankylosans zijn niet
vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 5.2, maar er kan geen
doseringsadvies worden gedaan.
De veiligheid en de werkzaamheid van infliximab bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar voor
de indicatie juveniele reumatoïde artritis zijn niet vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens
worden beschreven in rubriek 4.8 en 5.2, maar er kan geen doseringsadvies worden gedaan.
Wijze van toediening
Infliximab moet intraveneus gedurende een periode van twee uur toegediend worden. Alle patiënten
die infliximab toegediend krijgen, moeten gedurende minimaal 1 à 2 uur na de infusie onder toezicht
blijven met het oog op acute aan infusie gerelateerde reacties. Noodmedicatie en noodmiddelen, zoals
adrenaline, antihistaminica, corticosteroïden en een beademingscanule, moeten bij de hand zijn.
Patiënten kunnen vooraf behandeld worden met bijvoorbeeld een antihistaminicum, hydrocortison
en/of paracetamol en de infusiesnelheid kan worden vertraagd om het risico op aan infusie
gerelateerde reacties te verminderen, vooral wanneer deze reacties al eerder zijn opgetreden (zie
rubriek 4.4).
Verkorte infusies voor alle indicaties bij volwassenen
Bij zorgvuldig geselecteerde volwassen patiënten die minimaal 3 initiële infusies van 2 uur met
infliximab hebben verdragen (inductiefase) en die onderhoudstherapie krijgen, kan overwogen worden
om volgende infusies te geven in een tijdsduur van niet minder dan 1 uur. Als in samenhang met een
verkorte infusie een infusiereactie optreedt, kan voor volgende infusies een lagere infusiesnelheid
overwogen worden als de behandeling moet worden voortgezet. Verkorte infusies met doses >6 mg/kg
zijn niet onderzocht (zie rubriek 4.8).
Voor bereidings- en toedieningsinstructies, zie rubriek 6.6.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof, voor andere muizenproteïnen, of voor een van de in
rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Patiënten met tuberculose of andere ernstige infecties, zoals sepsis, abcessen en opportunistische
infecties (zie rubriek 4.4).
Patiënten met matig of ernstig hartfalen (NYHA-klasse III/IV) (zie rubriek 4.4 en 4.8).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.
Infusiereacties en overgevoeligheid
Infliximab werd geassocieerd met acute aan infusie gerelateerde reacties, waaronder anafylactische
shock en vertraagde overgevoeligheidsreacties (zie rubriek 4.8).
Acute infusiereacties, waaronder anafylactische reacties, kunnen optreden tijdens (binnen enkele
seconden) of binnen enkele uren na de infusie. Indien acute infusiereacties optreden, moet de infusie
onmiddellijk stopgezet worden. Noodmedicatie en noodmiddelen, zoals adrenaline, antihistaminica,
corticosteroïden en een beademingscanule, moeten bij de hand zijn. Het is mogelijk patiënten vooraf te
behandelen met bv. een antihistaminicum, hydrocortison en/of paracetamol om lichte en
voorbijgaande effecten te voorkomen.
frequentie van infusiereacties. Een kleine proportie van de infusiereacties bestond uit ernstige
allergische reacties. Een verband tussen de ontwikkeling van antistoffen tegen infliximab en een
verminderde duur van de respons werd eveneens waargenomen. Gelijktijdige toediening van
immunomodulatoren werd geassocieerd met een lagere incidentie van antistoffen tegen infliximab en
een verlaging van de frequentie van infusiereacties. Het effect van gelijktijdige behandeling met
immunomodulatoren was groter bij episodisch behandelde patiënten dan bij patiënten die een
onderhoudsbehandeling kregen. Patiënten die geen immunosuppressiva meer toegediend krijgen vóór
of tijdens de behandeling met infliximab lopen een groter risico om die antistoffen te ontwikkelen.
Antistoffen tegen infliximab kunnen niet altijd opgespoord worden in serummonsters. Indien ernstige
reacties optreden, moet een symptomatische behandeling worden gegeven en mogen er geen infusies
met infliximab meer worden toegediend (zie rubriek 4.8).
Tijdens klinische onderzoeken zijn vertraagde overgevoeligheidsreacties gemeld. Beschikbare
gegevens wijzen op een verhoogd risico op vertraagde overgevoeligheid bij een langer infliximab-vrij
interval. Patiënten moet worden aangeraden onmiddellijk medisch advies in te winnen indien zij een
vertraagde bijwerking ervaren (zie rubriek 4.8). Indien patiënten opnieuw behandeld worden na een
langere periode zonder behandeling, moeten ze zorgvuldig worden gevolgd op klachten en
verschijnselen van vertraagde overgevoeligheid.
Infecties
Patiënten dienen vóór, tijdens en na de behandeling met infliximab nauwlettend gecontroleerd te
worden op infecties, waaronder tuberculose. Aangezien de eliminatie van infliximab tot zes maanden
in beslag kan nemen, dient de controle op infecties gedurende deze periode voortgezet te worden.
Wanneer een patiënt een ernstige infectie of sepsis ontwikkelt, mag de behandeling met infliximab niet
voortgezet worden.
Men moet voorzichtig zijn wanneer het gebruik van infliximab overwogen wordt bij patiënten met
chronische infectie of een voorgeschiedenis van recidiverende infecties, met inbegrip van gelijktijdige
immunosuppressieve therapie. Patiënten moeten op gepaste wijze geadviseerd worden over en
blootstelling vermijden aan potentiële risicofactoren voor infectie.
Tumornecrosefactor-alfa (TNF) medieert ontstekingen en reguleert cellulaire immuunreacties.
Gegevens uit experimenten tonen aan dat TNF van wezenlijk belang is voor de klaring van
intracellulaire infecties. Uit klinische ervaring blijkt dat de afweer tegen infecties bij de gastheer
verzwakt is bij sommige patiënten die met infliximab behandeld zijn.
Er dient op gewezen te worden dat onderdrukking van TNF symptomen van infectie, zoals koorts,
kan maskeren. Vroege herkenning van atypische klinische verschijnselen van ernstige infecties en van
typische klinische verschijnselen van zeldzame en ongebruikelijke infecties is cruciaal om
vertragingen in diagnose en behandeling te minimaliseren.
Patiënten die TNF-blokkers gebruiken, zijn gevoeliger voor ernstige infecties.
Tuberculose, bacteriële infecties, waaronder sepsis en pneumonie, invasieve schimmelinfecties, virale
en andere opportunistische infecties zijn waargenomen bij patiënten die met infliximab behandeld zijn.
Sommige van deze infecties waren fataal; de meest frequent gemelde opportunistische infecties met
een mortaliteit van >5% zijn onder meer pneumocystose, candidiase, listeriose en aspergillose.
Patiënten die een nieuwe infectie ontwikkelen terwijl ze een behandeling met infliximab ondergaan,
dienen nauwgezet te worden gevolgd en een volledige diagnostische evaluatie te ondergaan.
Toediening van infliximab dient gestopt te worden als een patiënt een nieuwe ernstige infectie of
sepsis ontwikkelt en geschikte antimicrobiële behandeling of antischimmelbehandeling moet gestart
worden tot de infectie onder controle is.
Er zijn gevallen van actieve tuberculose gemeld bij patiënten die infliximab kregen. Er dient te worden
opgemerkt dat de tuberculose in het merendeel van deze gevallen extrapulmonaal was en voorkwam
als lokale of gedissemineerde ziekte.
Voordat de behandeling met infliximab gestart wordt, dienen alle patiënten te worden gecontroleerd op
zowel actieve als inactieve ('latente') tuberculose. Hiervoor dient een gedetailleerde medische
anamnese met de persoonlijke voorgeschiedenis van tuberculose of mogelijk vroeger contact met
tuberculose en vroegere en/of huidige immunosuppressieve therapie afgenomen te worden. Adequate
screeningtesten (bijvoorbeeld tuberculinehuidtest, röntgenfoto's van de thorax en/of Interferon Gamma
Release Assay) moeten bij alle patiënten worden uitgevoerd (lokale aanbevelingen kunnen van
toepassing zijn). Het wordt aanbevolen op de patiëntenherinneringskaart te vermelden wanneer deze
onderzoeken uitgevoerd zijn. Voorschrijvers worden herinnerd aan het risico op vals-negatieve
tuberculinehuidtesten, in het bijzonder bij patiënten die ernstig ziek zijn of bij wie het immuunsysteem
verzwakt is.
Als actieve tuberculose wordt vastgesteld, mag geen behandeling met infliximab worden ingesteld (zie
rubriek 4.3).
Als latente tuberculose wordt vermoed, moet een arts met deskundigheid op het gebied van de
behandeling van tuberculose worden geraadpleegd. In alle situaties die hieronder beschreven worden,
moeten de voordelen en risico's van de behandeling met infliximab zorgvuldig worden afgewogen.
Als inactieve ('latente') tuberculose wordt vastgesteld, moet een behandeling met tuberculostatica voor
latente tuberculose worden ingesteld voordat met infliximab begonnen wordt en in overeenstemming
met de lokale aanbevelingen.
Bij patiënten met verscheidene of significante risicofactoren voor het ontwikkelen van tuberculose en
een negatieve test voor latente tuberculose moet antituberculosetherapie worden overwogen alvorens
therapie met infliximab te starten.
Het toepassen van antituberculosetherapie moet ook worden overwogen alvorens te starten met
infliximab bij patiënten met een voorgeschiedenis van latente of actieve tuberculose bij wie adequate
behandeling niet kan worden bevestigd.
Er zijn gevallen gemeld van actieve tuberculose bij patiënten die behandeld zijn met infliximab zowel
tijdens als na de behandeling van latente tuberculose.
Alle patiënten dienen geïnformeerd te worden dat ze medisch advies moeten inwinnen als klachten
en/of verschijnselen die mogelijk op tuberculose wijzen (bv. aanhoudende hoest,
wegteren/gewichtsverlies, lage koorts) tijdens of na de behandeling met infliximab optreden.
Invasieve schimmelinfecties
Bij met infliximab behandelde patiënten moet een invasieve schimmelinfectie zoals aspergillose,
candidiase, pneumocystose, histoplasmose, coccidioïdomycose of blastomycose worden vermoed als
zij een ernstige systemische ziekte ontwikkelen. Een arts met deskundigheid bij het diagnosticeren en
behandelen van invasieve schimmelinfecties moet bij onderzoek van deze patiënten in een vroeg
stadium geraadpleegd worden.
Invasieve schimmelinfecties kunnen zich aandienen als gedissemineerde ziekte in plaats van lokale
ziekte, en antigeen- en antilichaamtesten kunnen bij sommige patiënten met actieve infectie negatief
zijn. Passende empirische antifungale therapie moet tijdens de diagnostiek worden overwogen,
rekening houdend met zowel het risico van een ernstige schimmelinfectie als de risico's van
antifungale therapie.
histoplasmose, coccidioïdomycose of blastomycose voorkomen, moeten de voor- en nadelen van
behandeling met infliximab vóór instelling van behandeling met infliximab zorgvuldig worden
afgewogen.
Ziekte van Crohn met fistelvorming
Bij patiënten met de ziekte van Crohn met fistelvorming met acute, suppuratieve fistels mag geen
behandeling met infliximab worden ingesteld vooraleer een bron van mogelijke infectie, specifiek
abcessen, is uitgesloten (zie rubriek 4.3).
Hepatitis B- (HBV-)reactivering
Reactivering van hepatitis B kwam voor bij patiënten die een TNF-antagonist, inclusief infliximab,
kregen en chronische dragers zijn van dit virus. Sommige gevallen hadden een fatale afloop.
Patiënten moeten vóór aanvang van de behandeling met infliximab op HBV-infectie worden getest.
Voor patiënten die positief voor HBV-infectie testen, wordt aanbevolen te overleggen met een arts die
deskundig is in de behandeling van hepatitis B. HBV-dragers voor wie behandeling met infliximab
vereist is, moeten nauwgezet worden gevolgd op klachten en verschijnselen van actieve HBV-infectie
tijdens de gehele behandeling en gedurende enkele maanden na het stopzetten van de behandeling.
Geschikte gegevens om patiënten die HBV-dragers zijn te behandelen met antivirale therapie in
combinatie met behandeling met een TNF-antagonist om HBV-reactivering te voorkomen, zijn niet
beschikbaar. Bij patiënten die HBV-reactivering ontwikkelen, moet infliximab worden stopgezet en
moet een effectieve antivirale behandeling met geschikte ondersteunende behandeling worden gestart.
Lever- en galaandoeningen
Gevallen van geelzucht en niet-infectieuze hepatitis, sommige met kenmerken van auto-
immuunhepatitis, zijn waargenomen tijdens postmarketingervaring met infliximab. Geïsoleerde
gevallen van leverfalen met levertransplantatie of dood tot gevolg kwamen voor. Patiënten met
symptomen of klachten van leverdisfunctie moeten geëvalueerd worden op tekenen van leverschade.
Als geelzucht en/of ALAT-verhogingen 5 maal de bovenste limiet van de normale waarde zich
ontwikkelen, moet infliximab worden stopgezet en een grondig onderzoek naar de afwijking worden
ingesteld.
Gelijktijdige toediening van een TNF-remmer en anakinra
Ernstige infecties en neutropenie zijn waargenomen tijdens klinische onderzoeken met gelijktijdig
gebruik van anakinra en een andere TNF-remmer, etanercept, wat geen bijkomend klinisch voordeel
biedt dan wanneer etanercept alleen gebruikt wordt. Vanwege de aard van de bijwerkingen die gezien
zijn tijdens een behandeling van etanercept in combinatie met anakinra, kunnen gelijkaardige
toxiciteiten eveneens resulteren uit de combinatie van anakinra en andere TNF-remmers. Daarom
wordt infliximab in combinatie met anakinra niet aanbevolen.
Gelijktijdige toediening van een TNF-remmer en abatacept
In klinische onderzoeken wordt gelijktijdige toediening van een TNF-antagonisten en abatacept
geassocieerd met verhoogd risico op infecties, inclusief ernstige infecties, vergeleken met TNF-
antagonisten alleen, zonder verhoogd klinisch voordeel. De combinatie van infliximab met abatacept
wordt niet aanbevolen.
Gelijktijdige toediening met andere biologische geneesmiddelen
Er is onvoldoende informatie over het gelijktijdige gebruik van infliximab met andere biologische
geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van dezelfde aandoeningen als waarvoor
infliximab wordt gebruikt. Het gelijktijdige gebruik van infliximab met deze biologische
potentiële farmacologische interacties.
Wisselen tussen biologische DMARD's
Voorzichtigheid is geboden en patiënten moeten onder toezicht blijven bij het overstappen van het ene
biologische geneesmiddel op het andere, omdat overlappende biologische activiteit het risico op
bijwerkingen, waaronder infecties, verder kan vergroten.
Vaccinaties
Het wordt aanbevolen om bij patiënten, indien mogelijk, alle vaccinaties bij te werken volgens de
huidige vaccinatierichtlijnen alvorens de behandeling met Remsima te starten. Patiënten die met
infliximab worden behandeld kunnen gelijktijdig vaccinaties krijgen, behalve vaccinaties met levende
vaccins (zie rubriek 4.5 en 4.6).
In een subset van 90 volwassen patiënten met reumatoïde artritis uit het ASPIRE-onderzoek kwam bij
een vergelijkbare verhouding patiënten in elke behandelingsgroep (methotrexaat plus: placebo
[n = 17], 3 mg/kg [n = 27] of 6 mg/kg infliximab [n = 46]) een effectieve tweevoudige toename in
titers voor als gevolg van een polyvalent pneumokokkenvaccin, waarmee aangetoond werd dat
infliximab niet interfereerde met T-cel-onafhankelijke humorale immuunresponsen. Echter,
onderzoeken uit de gepubliceerde literatuur over verscheidene indicaties (bijvoorbeeld reumatoïde
artritis, psoriasis, ziekte van Crohn) suggereren dat niet-levende vaccins die tijdens de behandeling
met anti-TNF-therapieën, waaronder infliximab, zijn toegediend een lagere immuunrespons kunnen
uitlokken dan bij patiënten die geen anti-TNF-therapie kregen.
Levende vaccins/therapeutische infectieuze agentia
Van patiënten die anti-TNF-therapie krijgen, zijn er beperkte gegevens beschikbaar over de respons op
een vaccinatie met levende vaccins of over de secundaire transmissie van infecties door levende
vaccins. Het gebruik van levende vaccins kan resulteren in klinische infecties, waaronder
gedissemineerde infecties. Het gelijktijdig toedienen van levende vaccins met infliximab wordt niet
aanbevolen.
In utero-blootstelling van zuigelingen
Bij zuigelingen die in utero aan infliximab zijn blootgesteld is fatale afloop gemeld ten gevolge van
gedissemineerde Bacillus Calmette Guérin (BCG)-infectie, na toediening van BCG-vaccin na de
geboorte. Aanbevolen wordt om na de geboorte een periode van twaalf maanden te wachten vóór het
toedienen van levende vaccins aan zuigelingen die in utero aan infliximab zijn blootgesteld. Als bij de
zuigeling de infliximabserumconcentraties niet waarneembaar zijn of als infliximab alleen tijdens het
eerste trimester van de zwangerschap toegediend is, dan kan eerder toedienen van een levend vaccin
worden overwogen als er een duidelijk klinisch voordeel is voor de zuigeling (zie rubriek 4.6).
Blootstelling van zuigelingen via moedermelk
Toediening van een levend vaccin aan een zuigeling die borstvoeding krijgt, terwijl de moeder
infliximab krijgt, wordt niet aangeraden tenzij bij de zuigeling de infliximabserumconcentraties niet
waarneembaar zijn (zie rubriek 4.6).
Therapeutische infectieuze agentia
Ander gebruik van therapeutische infectieuze agentia, zoals levende verzwakte bacteriën (bijvoorbeeld
BCG-blaasinstillatie voor de behandeling van kanker), kan resulteren in klinische infecties waaronder
gedissemineerde infecties. Het wordt aangeraden therapeutische infectieuze agentia niet gelijktijdig
met infliximab toe te dienen.
De relatieve TNF-deficiëntie ten gevolge van anti-TNF-therapie kan leiden tot het begin van een auto-
immuunproces. Als een patiënt na behandeling met infliximab symptomen ontwikkelt die wijzen op
een lupusachtig syndroom en als deze patiënt positief bevonden wordt voor antistoffen tegen
dubbelstrengs DNA, mag de behandeling met infliximab niet langer gegeven worden (zie rubriek 4.8).
Neurologische effecten
Gebruik van TNF-remmers, waaronder infliximab, is geassocieerd met gevallen van het nieuw
optreden of verergeren van klinische symptomen en/of radiografisch aangetoonde demyeliniserende
aandoeningen van het centrale zenuwstelsel, met inbegrip van multipele sclerose, en demyeliniserende
aandoeningen van het perifere zenuwstelsel, met inbegrip van het syndroom van Guillain-Barré. De
voordelen en risico's van anti-TNF-behandeling dienen zorgvuldig te worden overwogen voorafgaand
aan het starten van de behandeling met infliximab bij patiënten met reeds bestaande of recente
demyeliniserende aandoeningen. Stoppen met de behandeling met infliximab dient te worden
overwogen als deze aandoeningen zich ontwikkelen.
Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen
In de gecontroleerde delen van klinische onderzoeken met TNF-remmers zijn meer gevallen van
maligniteiten, waaronder lymfoom, waargenomen bij patiënten die een TNF-remmer kregen in
vergelijking met controlepatiënten. Tijdens klinische onderzoeken met infliximab voor alle
goedgekeurde indicaties was de incidentie van lymfoom bij met infliximab behandelde patiënten hoger
dan verwacht bij de algemene populatie, maar lymfoom kwam zelden voor. In de
postmarketingsituatie zijn gevallen van leukemie gemeld bij patiënten die behandeld zijn met een
TNF-antagonist. Er is een verhoogd achtergrondrisico op lymfoom en leukemie bij patiënten met
reumatoïde artritis met een reeds lang bestaande, uiterst actieve, inflammatoire aandoening, wat
risicoschatting gecompliceerder maakt.
Tijdens een verkennend klinisch onderzoek waarbij het gebruik van infliximab bij patiënten met
matige tot ernstige chronische obstructieve longziekte (COPD) werd bestudeerd, zijn meer
maligniteiten gemeld bij met infliximab behandelde patiënten dan bij controlepatiënten. Alle patiënten
hadden een voorgeschiedenis van zwaar roken. Men moet voorzichtig zijn wanneer een behandeling
overwogen wordt bij patiënten met een verhoogd risico op maligniteit als gevolg van zwaar roken.
Met de huidige kennis kan een risico op de ontwikkeling van lymfomen of andere maligniteiten bij
patiënten die met een TNF-remmer behandeld zijn, niet worden uitgesloten (zie rubriek 4.8). Men
moet voorzichtig zijn wanneer een behandeling met TNF-remmers overwogen wordt bij patiënten met
een voorgeschiedenis van maligniteit of wanneer overwogen wordt de behandeling voort te zetten bij
patiënten die een maligniteit ontwikkelen.
Men moet ook voorzichtig zijn bij patiënten met psoriasis en een medische voorgeschiedenis van
extensieve immunosuppressieve therapie of langdurige PUVA-behandeling.
Maligniteiten, sommige met fatale afloop, zijn gemeld bij kinderen, adolescenten en jongvolwassenen
(tot 22 jaar) die zijn behandeld met TNF-remmers, inclusief infliximab, (start van de behandeling 18
jaar) in de postmarketingsituatie. Ongeveer in de helft van de gevallen ging het om een lymfoom. In de
andere gevallen ging het om verschillende maligniteiten, waaronder zeldzame maligniteiten die
gewoonlijk in verband worden gebracht met immunosuppressie. Een risico op ontwikkeling van
maligniteiten bij patiënten die behandeld worden met TNF-remmers kan niet worden uitgesloten.
Na het in de handel brengen zijn gevallen van hepatosplenisch T-cellymfoom (HSTCL) gemeld bij
patiënten die behandeld zijn met TNF-remmers, inclusief infliximab. Deze zeldzame vorm van T-
cellymfoom kent een zeer agressief ziekteverloop en is meestal fataal. Bijna alle patiënten hadden een
behandeling gehad met AZA of 6-MP samen met of vlak voor een TNF-remmer. De grote
meerderheid van de infliximab gevallen kwam voor bij patiënten met de ziekte van Crohn of colitis
van de combinatie van AZA of 6-MP met infliximab dient zorgvuldig te worden overgewogen. Een
risico op het ontwikkelen van hepatosplenisch T-cellymfoom bij patiënten die behandeld worden met
infliximab kan niet worden uitgesloten (zie rubriek 4.8).
Bij patiënten behandeld met TNF-remmerende therapie, waaronder infliximab, zijn melanomen en
merkelcelcarcinomen gemeld (zie rubriek 4.8). Periodiek onderzoek van de huid wordt aanbevolen, in
het bijzonder bij patiënten met risicofactoren voor huidkanker.
Een retrospectief cohortonderzoek op basis van bevolkingsgroepen, waarbij gebruik gemaakt werd van
gegevens uit Zweedse registers voor nationale volksgezondheid, toonde een verhoogde incidentie aan
van baarmoederhalskanker bij vrouwen met reumatoïde artritis die behandeld zijn met infliximab in
vergelijking met patiënten die naïef waren voor biologicals of met de bevolking in het algemeen,
inclusief vrouwen ouder dan 60 jaar. Bij vrouwen die behandeld worden met infliximab, inclusief
vrouwen ouder dan 60 jaar, dient periodiek onderzoek te worden voortgezet.
Alle patiënten met colitis ulcerosa die een verhoogd risico op dysplasie of coloncarcinoom hebben
(bijvoorbeeld patiënten met een reeds lang bestaande colitis ulcerosa of primaire scleroserende
cholangitis), of die een voorgeschiedenis van dysplasie of coloncarcinoom hebben, moeten met
regelmatige intervallen vóór de behandeling en tijdens hun ziekteverloop gescreend worden op
dysplasie. Deze evaluatie moet onder meer bestaan uit colonoscopie en biopsieën in overeenstemming
met de lokale aanbevelingen. De huidige gegevens wijzen niet er niet op dat de behandeling met
infliximab het risico op het ontwikkelen van dysplasie of colonkanker beïnvloedt.
Aangezien de mogelijkheid van verhoogd risico op kankerontwikkeling bij patiënten met
nieuw-gediagnosticeerde dysplasie die met infliximab worden behandeld, niet werd vastgesteld,
moeten de risico's en voordelen bij het voortzetten van de therapie voor elke patiënt afzonderlijk
zorgvuldig door de arts worden overwogen.
Hartfalen
Men moet voorzichtig zijn wanneer infliximab toegediend wordt aan patiënten met licht hartfalen
(NYHA-klasse I/II). Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden en infliximab mag niet langer
gegeven worden aan patiënten die nieuwe symptomen van hartfalen ontwikkelen of bij wie de
symptomen verergeren (zie rubriek 4.3 en 4.8).
Hematologische reacties
Er zijn meldingen geweest van pancytopenie, leukopenie, neutropenie en trombocytopenie bij
patiënten die TNF-remmers, inclusief infliximab, gebruiken. Alle patiënten dienen geadviseerd te
worden om onmiddellijk medische hulp te zoeken als er klachten of verschijnselen optreden die
kunnen duiden op bloeddyscrasieën (bijvoorbeeld aanhoudende koorts, blauwe plekken, bloeding,
bleekzien). Bij patiënten met bevestigde significante hematologische afwijkingen moet stoppen met de
behandeling met infliximab overwogen worden.
Andere
Er is beperkte ervaring in verband met de veiligheid van de behandeling met infliximab bij patiënten
die chirurgische ingrepen, inclusief artroplastiek, ondergaan hebben. De lange halfwaardetijd van
infliximab dient in overweging genomen te worden wanneer een chirurgische ingreep wordt gepland.
Een patiënt die geopereerd moet worden terwijl hij/zij met infliximab behandeld wordt, dient
nauwgezet gecontroleerd te worden op infecties en adequate maatregelen moeten getroffen worden.
Gebrek aan respons op de behandeling voor de ziekte van Crohn kan wijzen op de aanwezigheid van
een vaste fibrotische strictuur die een chirurgische behandeling kan vereisen. Er is geen bewijs dat
erop wijst dat infliximab fibrotische stricturen verergert of veroorzaakt.
Ouderen
De incidentie van ernstige infecties bij patiënten die met infliximab zijn behandeld was hoger bij
patiënten van 65 jaar of ouder dan bij patiënten jonger dan 65 jaar. Enkele van de ernstige infecties
hadden een fatale afloop. Bij het behandelen van ouderen dient speciale aandacht te worden besteed
aan het risico op infectie (zie rubriek 4.8).
Pediatrische patiënten
Infecties
In klinische onderzoeken zijn infecties bij een grotere proportie van de pediatrische patiënten gemeld
dan bij volwassen patiënten (zie rubriek 4.8).
Vaccinaties
Het wordt aanbevolen om bij pediatrische patiënten, indien mogelijk, alle vaccinaties bij te werken
volgens de huidige richtlijnen voor vaccinatie alvorens de behandeling met infliximab te starten.
Pediatrische patiënten die met infliximab worden behandeld kunnen gelijktijdig vaccinaties krijgen,
behalve vaccinaties met levende vaccins (zie rubriek 4.5 en 4.6).
Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen
Maligniteiten, sommige met fatale afloop, zijn gemeld bij kinderen, adolescenten en jongvolwassenen
(tot 22 jaar) behandeld met TNF-remmers, inclusief infliximab (start van de behandeling 18 jaar), in
de postmarketingsituatie. Ongeveer in de helft van de gevallen ging het om een lymfoom. In de andere
gevallen ging het om verschillende maligniteiten, waaronder zeldzame maligniteiten die gewoonlijk in
verband worden gebracht met immunosuppressie. Een risico op de ontwikkeling van maligniteiten bij
kinderen en adolescenten die met TNF-remmers worden behandeld, kan niet worden uitgesloten.
Na het in de handel brengen zijn gevallen van hepatosplenisch T-cellymfoom (HSTCL) gemeld bij
patiënten die behandeld zijn met TNF-remmers, inclusief infliximab. Deze zeldzame vorm van T-
cellymfoom kent een zeer agressief ziekteverloop en is meestal fataal. Bijna alle patiënten hadden een
behandeling gehad met AZA of 6-MP samen met of vlak voor een TNF-remmer. De grote
meerderheid van de infliximab gevallen kwam voor bij patiënten met de ziekte van Crohn of colitis
ulcerosa en de meeste zijn gemeld bij adolescenten en jongvolwassen mannen. Het potentiële risico
van de combinatie van AZA of 6-MP met infliximab dient zorgvuldig te worden overwogen. Een
risico op het ontwikkelen van hepatosplenisch T-cellymfoom bij patiënten die behandeld worden met
infliximab kan niet worden uitgesloten (zie rubriek 4.8).
Natriumgehalte
Remsima bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is. Remsima wordt echter verdund in 9 mg/ml (0,9 %) natriumchlorideoplossing voor
infusie. Hiermee moet rekening gehouden worden bij patiënten die een gecontroleerd natriumdieet
volgen (zie rubriek 6.6).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.
Bij patiënten met reumatoïde artritis, arthritis psoriatica en de ziekte van Crohn zijn er aanwijzingen
dat de gelijktijdige toediening van methotrexaat en andere immunomodulatoren de vorming van
antistoffen tegen infliximab vermindert en de plasmaconcentraties van infliximab verhoogt. De
resultaten zijn echter niet volledig betrouwbaar vanwege methodologische beperkingen bij de analyses
van de serumconcentraties van infliximab en van antistoffen tegen infliximab.
beïnvloeden.
De combinatie van infliximab met andere biologische geneesmiddelen die worden gebruikt voor
dezelfde aandoeningen als waarvoor infliximab wordt gebruikt, waaronder anakinra en abatacept,
wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Het wordt aangeraden om levende vaccins niet gelijktijdig met infliximab toe te dienen. Ook wordt
aanbevolen levende vaccins niet te geven aan zuigelingen die in utero zijn blootgesteld aan infliximab,
gedurende 12 maanden na de geboorte. Als bij de zuigeling de infliximabserumconcentraties niet
waarneembaar zijn of als infliximab alleen tijdens het eerste trimester van de zwangerschap
toegediend is, dan kan eerder toedienen van een levend vaccin worden overwogen als er een duidelijk
klinisch voordeel is voor de zuigeling (zie rubriek 4.4).
Toediening van een levend vaccin aan een zuigeling die borstvoeding krijgt, terwijl de moeder
infliximab krijgt, wordt niet aangeraden tenzij bij de zuigeling de infliximabserumconcentraties niet
waarneembaar zijn (zie rubriek 4.4 en 4.6).
Therapeutische infectieuze agentia mogen niet gelijktijdig met infliximab worden toegediend (zie
rubriek 4.4).
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten het gebruik van effectieve anticonceptie overwegen om
zwangerschap te voorkomen en moeten dit voortzetten tot ten minste 6 maanden na de laatste
behandeling met infliximab.
Zwangerschap
Het matige aantal van prospectief verzamelde, aan infliximab blootgestelde zwangerschappen
resulterend in een levendgeborene met bekende uitkomsten, waaronder ongeveer 1.100 blootgesteld
tijdens het eerste trimester, wijst niet op een toename in het aantal misvormingen bij de pasgeborene.
Gebaseerd op een observationeel onderzoek in Noord-Europa werd een verhoogd risico waargenomen
(OR, 95%-BI; p-waarde) op keizersnede (1,50, 1,14-1,96; p = 0,0032), premature geboorte (1,48, 1,05-
2,09; p = 0,024), klein voor duur van de zwangerschap (2,79, 1,54-5,04; p = 0,0007) en laag
geboortegewicht (2,03, 1,41-2,94; p = 0,0002) bij vrouwen die tijdens de zwangerschap aan infliximab
waren blootgesteld (met of zonder immunomodulatoren/corticosteroïden, 270 zwangerschappen)
vergeleken met vrouwen die waren blootgesteld aan alleen immunomodulatoren en/of corticosteroïden
(6.460 zwangerschappen). De potentiële bijdrage van blootstelling aan infliximab en/of de ernst van de
onderliggende ziekte bij deze uitkomsten blijft onduidelijk.
Aangezien infliximab TNF remt, kan de toediening van infliximab gedurende de zwangerschap de
normale immuunreacties van de pasgeborene aantasten. In een toxiciteitsonderzoek naar de
ontwikkeling dat uitgevoerd werd op muizen, waarbij een analoge antistof werd gebruikt die de
functionele activiteit van muriene TNF selectief remt, was er geen aanwijzing van maternale
toxiciteit, embryotoxiciteit of teratogeniteit (zie rubriek 5.3).
De beschikbare klinische ervaring is beperkt. Infliximab moet tijdens de zwangerschap alleen gebruikt
worden wanneer er een duidelijke noodzaak is.
Infliximab passeert de placenta en is bij zuigelingen tot 12 maanden na de geboorte in het serum
gedetecteerd. Na in utero blootstelling aan infliximab kunnen zuigelingen een verhoogd risico hebben
op een infectie, waaronder een ernstige gedissemineerde infectie die fataal kan worden. Toediening
van levende vaccins (bijvoorbeeld BCG-vaccin) aan zuigelingen die in utero aan infliximab zijn
bij de zuigeling de infliximabserumconcentraties niet waarneembaar zijn of als infliximab alleen
tijdens het eerste trimester van de zwangerschap toegediend is, dan kan eerder toedienen van een
levend vaccin worden overwogen als er een duidelijk klinisch voordeel is voor de zuigeling. Daarnaast
zijn ook gevallen van agranulocytose gemeld (zie rubriek 4.8).
Borstvoeding
Beperkte gegevens uit gepubliceerde literatuur laten zien dat lage concentraties infliximab zijn
waargenomen in de moedermelk tot en met 5 % van de serumconcentratie van de moeder Infliximab is
ook waargenomen in serum van zuigelingen na blootstelling aan infliximab via moedermelk. Omdat
infliximab grotendeels wordt afgebroken in het maag-darmstelsel en daarom systemische blootstelling
laag wordt geacht in een zuigeling die borstvoeding krijgt, wordt toediening van levende vaccins aan
een zuigeling die borstvoeding krijgt, terwijl de moeder infliximab krijgt, niet aangeraden tenzij de
infliximabserumconcentraties bij de zuigeling niet waarneembaar zijn. Het kan worden overwogen om
infliximab te gebruiken wanneer borstvoeding wordt gegeven.
Vruchtbaarheid
Er zijn onvoldoende preklinische gegevens om conclusies over de effecten van infliximab op
vruchtbaarheid en de algemene voortplantingsfunctie te trekken (zie rubriek 5.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Remsima kan geringe invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen. Duizeligheid kan optreden na toediening van infliximab (zie rubriek 4.8).
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Bovensteluchtweginfectie was de meest voorkomende, in klinisch onderzoek gemelde bijwerking die
optrad bij 25,3% van de met infliximab behandelde patiënten tegen 16,5% van de controlepatiënten.
De ernstigste bijwerkingen bij gebruik van TNF-remmers die gemeld zijn voor infliximab zijn HBV-
reactivatie, CHF (congestief hartfalen), ernstige infecties (waaronder sepsis, opportunistische infecties
en tbc), serumziekte (vertraagde overgevoeligheidsreacties), hematologische reacties, systemische
lupus erythematosus/lupusachtig syndroom, demyeliniserende aandoeningen, lever- en
galaandoeningen, lymfoom, HSTCL, leukemie, merkelcelcarcinoom, melanoom, pediatrische
maligniteit, sarcoïdose/sarcoïdachtige reactie, intestinaal of perianaal abces (bij de ziekte van Crohn)
en ernstige infusiereacties (zie rubriek 4.4).
Overzicht van bijwerkingen
Tabel 1 geeft zowel de bijwerkingen weer die gebaseerd zijn op de ervaring die werd opgedaan tijdens
klinische onderzoeken als bijwerkingen, sommige met een fatale afloop, die gemeld zijn na het in de
handel brengen van infliximab. Binnen de systeem/orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht
per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100,
< 1/10); soms ( 1/1.000, < 1/100); zelden ( 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); niet
bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep
worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 1
Bijwerkingen tijdens klinische onderzoeken en na het in de handel brengen
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer vaak:
Virale infecties (bijvoorbeeld griep, herpesvirusinfectie).
Vaak:
Bacteriële infecties (bijvoorbeeld sepsis, cellulitis, abcessen).
Tuberculose, schimmelinfecties (bijvoorbeeld candidiasis,
onychomycose).
Zelden:
Meningitis, opportunistische infecties (zoals invasieve
schimmelinfecties [pneumocystose, histoplasmose, aspergillose,
coccidioïdomycose, cryptokokkose, blastomycose], bacteriële
infecties [atypische mycobacteriële infectie, listeriose, salmonellose]
en virale infecties [cytomegalovirus]), parasitaire infecties,
reactivering van hepatitis B.
Niet bekend:
Vaccin doorbraakinfectie (na in utero blootstelling aan infliximab)*.
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Zelden:
Lymfoom, non-hodgkinlymfoom, hodgkinlymfoom, leukemie,
melanoom, baarmoederhalskanker.
Niet bekend:
Hepatosplenisch T-cellymfoom (vooral bij adolescenten en
jongvolwassen mannen met de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa),
merkelcelcarcinoom, Kaposi-sarcoom.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak:
Neutropenie, leukopenie, anemie, lymfadenopathie.
Soms:
Trombocytopenie, lymfopenie, lymfocytose.
Zelden:
Agranulocytose (inclusief bij zuigelingen die in utero zijn
blootgesteld aan infliximab), trombotische trombocytopenische
purpura, pancytopenie, hemolytische anemie, idiopathische
trombocytopenische purpura.
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak:
Symptoom bij respiratoire allergie.
Soms:
Anafylactische reactie, lupusachtig syndroom, serumziekte of op
serumziekte lijkende reactie.
Zelden:
Anafylactische shock, vasculitis, sarcoïd-achtige reactie.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Soms:
Dyslipidemie
Psychische stoornissen
Vaak:
Depressie, slapeloosheid.
Soms:
Amnesie, agitatie, verwardheid, slaperigheid, nervositeit.
Zelden:
Apathie.
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Hoofdpijn.
Vaak:
Vertigo, duizeligheid, hypesthesie, paresthesie.
Soms:
Convulsies, neuropathie.
Zelden:
Myelitis transversa, demyeliniserende aandoeningen van het centrale
zenuwstelsel (multipele sclerose-achtige ziekte en neuritis optica),
demyeliniserende aandoeningen van het perifere zenuwstelsel (zoals
het syndroom van Guillain-Barré, chronische inflammatoire
demyeliniserende polyneuropathie en multifocale motorische
neuropathie).
Niet bekend:
Cerebrovasculaire accidenten die vrijwel gelijktijdig voorkomen met
de infusie.
Oogaandoeningen
Vaak:
Conjunctivitis.
Soms:
Keratitis, periorbitaal oedeem, hordeolum.
Zelden:
Endoftalmitis.
Niet bekend:
Tijdelijk visusverlies, tijdens of binnen 2 uur na de infusie.
Hartaandoeningen
Vaak:
Tachycardie, palpitaties.
Soms:
Hartfalen (nieuw of verergering), aritmie, syncope, bradycardie.
Zelden:
Cyanose, pericardeffusie.
Niet bekend:
Myocardischemie/myocardinfarct.
Vaak:
Hypotensie, hypertensie, ecchymose, opvliegers, flushing.
Soms:
Perifere ischemie, tromboflebitis, hematoom.
Zelden:
Circulatiefalen, petechiën, vasospasme.
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zeer vaak:
Bovensteluchtweginfectie, sinusitis.
Vaak:
Ondersteluchtweginfectie (bv. bronchitis, pneumonie), dyspneu,
epistaxis.
Soms:
Pulmonaal oedeem, bronchospasme, pleuritis, pleurale effusie.
Zelden:
Interstitiële longziekte (inclusief snel progressieve ziekte,
longfibrose en pneumonitis).
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Abdominale pijn, misselijkheid.
Vaak:
Gastro-intestinale hemorragie, diarree, dyspepsie, gastro-
oesofageale reflux, obstipatie.
Soms:
Intestinale perforatie, intestinale stenose, diverticulitis, pancreatitis,
cheilitis.
Lever- en galaandoeningen
Vaak:
Abnormale hepatische functie, verhoogde transaminasen.
Soms:
Hepatitis, hepatocellulaire beschadiging, cholecystitis.
Zelden:
Auto-immuunhepatitis, geelzucht.
Niet bekend:
Leverfalen.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak:
De eerste symptomen of verergering van psoriasis inclusief psoriasis
pustulosa (hoofdzakelijk handpalmen en voetzolen), urticaria,
uitslag, pruritus, hyperhidrose, droge huid, fungale dermatitis,
eczeem, alopecia.
Soms:
Bulleuze eruptie, seborroe, rosacea, huidpapilloom, hyperkeratose,
abnormale huidpigmentatie.
Zelden:
Toxische epidermale necrolyse, syndroom van Stevens-Johnson,
erythema multiforme, furunculose, lineaire IgA bulleuze dermatose
(LABD), acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose (AGEP),
lichenoïde reacties.
Niet bekend:
Verergering van symptomen van dermatomyositis.
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak:
Artralgie, myalgie, rugpijn.
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak:
Urineweginfectie.
Soms:
Pyelonefritis.
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Soms:
Vaginitis.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak:
Aan infusie gerelateerde reactie, pijn.
Vaak:
Pijn op de borst, vermoeidheid, koorts, reactie op de injectieplaats,
koude rillingen, oedeem.
Soms:
Verstoord genezingsproces.
Zelden:
Granulomateuze laesie.
Onderzoeken
Soms:
Positieve autoantistoftest.
Zelden:
Abnormale complementfactor.
* Inclusief rundertuberculose (gedissemineerde BCG-infectie), zie rubriek 4.4
Aan infusie gerelateerde reacties
Tijdens klinische onderzoeken werd een aan infusie gerelateerde reactie gedefinieerd als een
bijwerking die optreedt tijdens een infusie of binnen 1 uur na een infusie. Tijdens klinische fase III-
onderzoeken ervoer 18% van de met infliximab behandelde patiënten tegenover 5% van de met
placebo behandelde patiënten, een aan infusie gerelateerde reactie. In zijn algemeenheid had van de
patiënten die monotherapie met infliximab kregen een grotere proportie een infusiegerelateerde reactie
dan van de patiënten die infliximab gelijktijdig met immunomodulatoren kregen. Bij ongeveer 3% van
de patiënten werd de behandeling vanwege infusiegerelateerde reacties stopgezet en alle patiënten
herstelden met of zonder medische behandeling. Van de met infliximab behandelde patiënten die
tijdens de inductieperiode tot en met week 6 een infusiereactie kregen, had 27% een infusiereactie
tijdens de onderhoudsperiode van week 7 tot en met week 54. Van de patiënten die tijdens de
inductieperiode geen infusiereactie kregen, had 9% een infusiereactie tijdens de onderhoudsperiode.
In een klinisch onderzoek bij patiënten met reumatoïde artritis (ASPIRE) moesten de eerste 3 infusies
gedurende 2 uur worden toegediend. Bij patiënten die geen ernstige infusiereacties kregen, kon de
duur van volgende infusies worden bekort naar niet minder dan 40 minuten. In dit onderzoek kreeg
zesenzestig procent van de patiënten (686/1040) ten minste één verkorte infusie van 90 minuten of
minder en 44% van de patiënten (454/1040) ten minste één verkorte infusie van 60 minuten of minder.
Van de met infliximab behandelde patiënten die ten minste één verkorte infusie kregen, kwamen aan
infusie gerelateerde reacties voor bij 15% van de patiënten en ernstige infusiereacties bij 0,4% van de
patiënten.
In een klinisch onderzoek bij patiënten met de ziekte van Crohn (SONIC) kwamen aan infusie
gerelateerde reacties voor bij 16,6% (27/163) van de patiënten die monotherapie met infliximab
kregen, bij 5% (9/179) van de patiënten die infliximab in combinatie met AZA kregen, en bij 5,6%
(9/161) van de patiënten die monotherapie met AZA kregen. Er kwam één ernstige infusiereactie
(<1%) voor bij een patiënt op monotherapie met infliximab.
Bij postmarketingervaring zijn gevallen van anafylactoïde reacties, waaronder larynx-/farynxoedeem
en ernstig bronchospasme en convulsies, geassocieerd met de toediening van infliximab (zie rubriek
4.4). Gevallen van tijdelijk visusverlies tijdens of binnen 2 uur na de infusie met infliximab zijn
gemeld. Gevallen (waarvan sommige met dodelijke afloop) van myocardischemie/-infarct en aritmie
zijn gemeld, sommige vrijwel gelijktijdig voorkomend met infusie van infliximab; ook
cerebrovasculaire accidenten zijn gemeld die vrijwel gelijktijdig voorkomen met de infusie van
infliximab.
Infusiereacties na herbehandeling met infliximab
Een klinisch onderzoek bij patiënten met milde tot ernstige psoriasis werd opgezet om de
werkzaamheid en veiligheid te beoordelen van langdurige onderhoudsbehandeling vergeleken met
herbehandeling met een inductiebehandeling van infliximab (maximaal vier infusies na 0, 2, 6 en
14 weken) bij opvlamming van de ziekte. Patiënten kregen tegelijkertijd geen andere
immunosuppressieve behandeling. In de herbehandelingsgroep ondervonden 4% (8/219) van de
patiënten een ernstige infusiereactie vergeleken met <1% (1/122) bij onderhoudsbehandeling. De
meerderheid van de ernstige infusiereacties trad op tijdens de tweede infusie in week 2. Het interval
tussen de laatste onderhoudsdosis en de eerste herinductie-dosis varieerde van 35-231 dagen.
Symptomen omvatten, maar waren niet beperkt tot, dyspneu, urticaria, gezichtsoedeem en hypotensie.
In alle gevallen werd behandeling met infliximab gestopt en/of een andere behandeling ingesteld
waardoor de klachten en symptomen volledig verdwenen.
Vertraagde overgevoeligheid
Tijdens klinische onderzoeken kwamen vertraagde overgevoeligheidsreacties soms voor na
infliximab-vrije intervallen van minder dan 1 jaar. Tijdens onderzoek in verband met psoriasis
verschijnselen waren onder meer myalgie en/of artralgie met koorts en/of rash. Sommige patiënten
hadden ook pruritus, oedeem van gezicht, handen of lippen, dysfagie, urticaria, keelpijn en hoofdpijn.
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar over de incidentie van vertraagde
overgevoeligheidsreacties na infliximab-vrije intervallen van meer dan 1 jaar, maar beperkte gegevens
uit klinische onderzoeken wijzen op een verhoogd risico voor vertraagde overgevoeligheid bij een
langer infliximab-vrij interval (zie rubriek 4.4).
Tijdens een 1 jaar durend klinisch onderzoek met herhaalde toediening bij patiënten met de ziekte van
Crohn (ACCENT I-onderzoek), bedroeg de incidentie van op serumziekte lijkende reacties 2,4%.
Immunogeniteit
Patiënten die antistoffen ontwikkelden tegen infliximab waren vatbaarder voor het ontwikkelen van
aan infusie gerelateerde reacties (ongeveer 2-3-voudig). Gelijktijdig gebruik van immunosuppressieve
agentia bleek de frequentie van aan infusie gerelateerde reacties te verminderen.
Tijdens klinische onderzoeken met eenmalige en meervoudige doseringen infliximab van 1 tot
20 mg/kg zijn antistoffen tegen infliximab waargenomen bij 14% van de patiënten die een
immunosuppressieve therapie kregen en bij 24% van de patiënten die geen immunosuppressieve
therapie kregen. Bij patiënten met reumatoïde artritis die de aanbevolen dosis voor herbehandeling
samen met methotrexaat toegediend kregen, ontwikkelde 8% van de patiënten antistoffen tegen
infliximab. Bij patiënten met arthritis psoriatica die 5 mg/kg met of zonder methotrexaat kregen, zijn
antistoffen aangetroffen in totaal bij 15% van de patiënten (antistoffen kwamen voor bij 4% van de
patiënten die methotrexaat kregen en bij 26% van de patiënten die geen methotrexaat kregen bij de
uitgangssituatie). Bij patiënten met de ziekte van Crohn die een onderhoudsbehandeling kregen,
kwamen antistoffen tegen infliximab in totaal voor bij 3,3% van de patiënten die immunosuppressiva
kregen en bij 13,3% van de patiënten die geen immunosuppressiva kregen. De incidentie van
antistoffen lag 2-3 maal hoger voor patiënten die episodisch behandeld zijn. Vanwege
methodologische beperkingen sloot een negatieve test de aanwezigheid van antistoffen tegen
infliximab niet uit. Bij sommige patiënten die hoge antistoftiters tegen infliximab ontwikkelden, bleek
een verminderde werkzaamheid. Bij patiënten met psoriasis die een onderhoudsbehandeling met
infliximab kregen in afwezigheid van gelijktijdige immunomodulatoren, ontwikkelde ongeveer 28%
antistoffen tegen infliximab (zie rubriek 4.4: `Infusiereacties en overgevoeligheid').
Infecties
Tuberculose, bacteriële infecties, waaronder sepsis en pneumonie, invasieve schimmelinfecties, virale
en andere opportunistische infecties zijn waargenomen bij patiënten die infliximab kregen. Sommige
van deze infecties hadden een fatale afloop: de meest frequent gemelde opportunistische infecties met
een mortaliteit van > 5% zijn onder meer pneumocystose, candidiase, listeriose en aspergillose (zie
rubriek 4.4).
Tijdens klinische onderzoeken werd 36% van de met infliximab behandelde patiënten behandeld voor
infecties, tegenover 25% van de met placebo behandelde patiënten.
Tijdens klinisch onderzoek bij reumatoïde artritis lag de incidentie van ernstige infecties, waaronder
pneumonie, hoger bij patiënten die zijn behandeld met infliximab plus methotrexaat in vergelijking
met patiënten die zijn behandeld met methotrexaat alleen, in het bijzonder bij doses van 6 mg/kg of
meer (zie rubriek 4.4).
Onder de bijwerkingen die spontaan zijn gemeld na het in de handel brengen, waren infecties de meest
voorkomende ernstige bijwerking, soms met fatale afloop. Bijna 50% van de gemelde
overlijdensgevallen werd geassocieerd met infectie. Gevallen van tuberculose, soms fataal, waaronder
miliaire tuberculose en extrapulmonale tuberculose, zijn gerapporteerd (zie rubriek 4.4).
Tijdens klinische onderzoeken met infliximab, waarbij 5.780 patiënten zijn behandeld, wat
overeenkomt met 5.494 patiëntjaren, zijn 5 gevallen van lymfoom en 26 non-lymfoom maligniteiten
vastgesteld in vergelijking met geen lymfomen en 1 non-lymfoom maligniteit bij 1.600 met placebo
behandelde patiënten, wat overeenkomt met 941 patiëntjaren.
Tijdens langdurige tot 5 jaar durende veiligheidsfollow-up van klinische onderzoeken met infliximab,
wat overeenkomt met 6.234 patiëntjaren (3.210 patiënten), zijn 5 gevallen van lymfoom en
38 gevallen van non-lymfoom maligniteiten gemeld.
Gevallen van maligniteiten, waaronder lymfoom, zijn ook postmarketing gerapporteerd (zie
rubriek 4.4).
Tijdens een verkennend klinisch onderzoek onder patiënten met matige tot ernstige COPD die op dat
moment rokers of ex-rokers waren, zijn 157 volwassen patiënten behandeld met infliximab met een
dosering die gelijk was aan de dosering gebruikt bij reumatoïde artritis en de ziekte van Crohn. Negen
van deze patiënten ontwikkelden maligniteiten, waaronder 1 lymfoom. De mediane duur van follow-
up bedroeg 0,8 jaar (incidentie 5,7% [95%-BI 2,65%-10,6%]. Er werd één maligniteit vastgesteld
onder 77 controlepatiënten (mediane duur van follow-up 0,8 jaar; incidentie 1,3% [95%-BI
0,03%-7,0%]). De meeste maligniteiten ontwikkelden zich in de longen of het hoofd en de hals/nek.
Een retrospectief cohortonderzoek op basis van bevolkingsgroepen toonde een verhoogde incidentie
aan van baarmoederhalskanker bij vrouwen met reumatoïde artritis die behandeld zijn met infliximab
in vergelijking met patiënten die naïef waren voor biologicals of met de bevolking in het algemeen,
inclusief vrouwen ouder dan 60 jaar (zie rubriek 4.4).
Daarnaast zijn postmarketinggevallen van hepatosplenisch T-cellymfoom gemeld bij patiënten die
behandeld zijn met infliximab, waarbij de grote meerderheid van de gevallen zich voordeed bij de
ziekte van Crohn en colitis ulcerosa en van wie de meesten adolescente of jongvolwassen mannen
waren (zie rubriek 4.4).
Hartfalen
In een fase II-onderzoek om infliximab te evalueren met betrekking tot CHF werd een hogere
incidentie van overlijden ten gevolge van verergering van hartfalen vastgesteld bij patiënten die met
infliximab behandeld zijn, in het bijzonder bij degenen die behandeld zijn met de hoge dosis van
10 mg/kg (d.w.z. twee keer de maximale toegelaten dosis). In dit onderzoek kregen 150 patiënten met
CHF van NYHA-klasse III-IV (linkerventrikelejectiefractie 35%) 3 infusies met 5 mg/kg of
10 mg/kg infliximab of placebo gedurende 6 weken. In week 38 waren 9 van 101 patiënten die met
infliximab behandeld zijn, overleden (2 die 5 mg/kg toegediend kregen en 7 die 10 mg/kg toegediend
kregen) tegenover één sterfgeval onder de 49 patiënten die placebo toegediend kregen.
Tijdens postmarketingervaring zijn er gevallen gerapporteerd van verergerend hartfalen, met of zonder
identificeerbare precipiterende factoren bij patiënten die infliximab toegediend kregen. Er zijn
eveneens postmarketinggevallen gerapporteerd van beginnend hartfalen, waaronder hartfalen bij
patiënten zonder bekende vooraf bestaande hartaandoeningen. Sommigen van deze patiënten waren
jonger dan 50 jaar.
Lever- en galaandoeningen
Tijdens klinische onderzoeken zijn lichte of matige ALAT- en ASAT-verhogingen waargenomen bij
patiënten die infliximab kregen zonder progressie naar ernstige leverschade. Verhogingen van
ALAT 5 x Upper Limit of Normal (ULN) zijn waargenomen (zie Tabel 2). Verhogingen van
aminotransferasen zijn waargenomen (ALAT vaker dan ASAT) bij een grotere proportie patiënten die
infliximab kregen dan bij controlegroepen, zowel wanneer infliximab gegeven werd als monotherapie
als wanneer het gebruikt werd in combinatie met andere immunosuppressieve agentia. De meeste
patiënten langer aanhoudende verhogingen. Over het algemeen waren patiënten die ALAT- en ASAT-
verhogingen ontwikkelden asymptomatisch, en de afwijkingen namen af of verdwenen bij zowel
voortzetting als stopzetting van infliximab, ofwel wijziging van gelijktijdige therapie. Bij
postmarketingsurveillance zijn gevallen van geelzucht en hepatitis, sommige met kenmerken van auto-
immuunhepatitis, gemeld bij patiënten die infliximab kregen (zie rubriek 4.4).
Tabel 2
Proportie patiënten met verhoogde ALAT-activiteit tijdens klinische onderzoeken
Indicatie
Aantal patiënten3
Mediane follow-up
(wkn)4
3 x ULN
5 x ULN
placebo inflixima
b
placebo inflixima
b
placebo inflixima
b
placebo inflixima
b
Reumatoïde
artritis1
375
1.087
58,1
58,3
3,2%
3,9%
0,8%
0,9%
Ziekte van
Crohn2
324
1.034
53,7
54,0
2,2%
4,9%
0,0%
1,5%
Ziekte van
Crohn bij
pediatrische N/A
139
N/A
53,0
N/A
4,4%
N/A
1,5%
patiënten
Colitis
ulcerosa
242
482
30,1
30,8
1,2%
2,5%
0,4%
0,6%
Colitis
ulcerosa bij
pediatrische N/A
60
N/A
49,4
N/A
6,7%
N/A
1,7%
patiënten
Spondylitis
ankylosans 76
275
24,1
101,9
0,0%
9,5%
0,0%
3,6%
Arthritis
psoriatica
98
191
18,1
39,1
0,0%
6,8%
0,0%
2,1%
Plaque
psoriasis
281
1.175
16,1
50,1
0,4%
7,7%
0,0%
3,4%
1 Placebopatiënten kregen methotrexaat terwijl infliximabpatiënten zowel infliximab als methotrexaat
kregen.
2 Placebopatiënten in de 2 fase III-onderzoeken naar de ziekte van Crohn, ACCENT I en ACCENT II,
kregen een startdosis van 5 mg/kg infliximab bij aanvang van het onderzoek en zijn op placebo gezet
in de onderhoudsfase. Patiënten die gerandomiseerd zijn aan de placebo-onderhoudsgroep en daarna
overschakelden op infliximab zijn geïncludeerd in de infliximabgroep tijdens de ALAT-analyse. In
het fase IIIb-onderzoek bij de ziekte van Crohn (SONIC) kregen placebo-patiënten naast infusies met
infliximab-placebo eveneens AZA 2,5 mg/kg/dag als actieve controle.
3 Aantal patiënten geëvalueerd voor ALAT.
4 Mediane follow-up is gebaseerd op de behandelde patiënten.
Antinucleaire antistoffen (ANA)/anti-dubbelstrengs DNA (dsDNA) antistoffen
Tijdens klinische onderzoeken heeft ongeveer de helft van de met infliximab behandelde patiënten die
bij de uitgangssituatie van het onderzoek negatief bleken voor ANA, positieve ANA ontwikkeld in de
loop van het onderzoek, tegenover ongeveer 1/5 van de met placebo behandelde patiënten. Onlangs
zijn anti-dsDNA-antistoffen waargenomen in ongeveer 17% van de met infliximab behandelde
patiënten, tegenover 0% van de met placebo behandelde patiënten. Bij de laatste evaluatie bleef
57% van de met infliximab behandelde patiënten positief voor anti-dsDNA. Gevallen van lupus of
lupusachtige syndromen kwamen echter niet vaak voor (zie rubriek 4.4).
Patiënten met juveniele reumatoïde artritis
Infliximab werd onderzocht tijdens een klinisch onderzoek onder 120 patiënten (leeftijdscategorie:
4-17 jaar) met actieve juveniele reumatoïde artritis ondanks methotrexaat. Patiënten kregen 3 of
6 mg/kg infliximab als inductietherapie van 3 doses (respectievelijk week 0, 2, 6 of week 14, 16, 20),
gevolgd door onderhoudstherapie om de 8 weken, in combinatie met methotrexaat.
Infusiereacties
Infusiereacties kwamen voor bij 35% van de patiënten met juveniele reumatoïde artritis die 3 mg/kg
kregen vergeleken met 17,5% van de patiënten die 6 mg/kg kregen. Bij de groep die 3 mg/kg
infliximab kreeg, hadden 4 van de 60 patiënten een ernstige infusiereactie en 3 patiënten rapporteerden
een mogelijke anafylactische reactie (waarvan 2 behoorden tot de ernstige infusiereacties). Bij de
groep die 6 mg/kg kreeg, hadden 2 van de 57 patiënten een ernstige infusiereactie, van wie één een
mogelijke anafylactische reactie (zie rubriek 4.4).
Immunogeniteit
Antistoffen tegen infliximab ontwikkelden zich bij 38% van de patiënten die 3 mg/kg kregen
vergeleken met 12% van de patiënten die 6 mg/kg kregen. De antistoftiters waren opvallend hoger
voor de 3 mg/kg groep vergeleken met de 6 mg/kg groep.
Infecties
Infecties kwamen voor bij 68% (41/60) van de kinderen die 3 mg/kg kregen gedurende 52 weken, bij
65% (37/57) van de kinderen die 6 mg/kg infliximab kregen gedurende 38 weken en bij 47% (28/60)
van de kinderen die placebo kregen gedurende 14 weken (zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten met de ziekte van Crohn
Tijdens het REACH-onderzoek zijn de volgende bijwerkingen vaker gemeld bij pediatrische patiënten
met de ziekte van Crohn (zie rubriek 5.1) dan bij volwassen patiënten met de ziekte van Crohn: anemie
(10,7%), bloed in de feces (9,7%), leukopenie (8,7%), flush (8,7%), virale infectie (7,8%), neutropenie
(6,8%), bacteriële infectie (5,8%) en allergische reactie van de luchtwegen (5,8%). Daarnaast werd
botbreuk (6,8%) gemeld, echter een causaal verband is niet vastgesteld. Andere speciale bevindingen
worden hieronder besproken.
Infusiegerelateerde reacties
17,5% van de gerandomiseerde patiënten uit het REACH-onderzoek ondervond 1 of meer
infusiereacties. Er waren geen ernstige infusiereacties en 2 patiënten in het REACH-onderzoek hadden
niet-ernstige anafylactische reacties.
Immunogeniteit
Antistoffen tegen infliximab zijn waargenomen bij 3 (2,9%) pediatrische patiënten.
Infecties
Tijdens het REACH-onderzoek zijn infecties gemeld bij 56,3% van gerandomiseerde patiënten die met
infliximab zijn behandeld. Infecties zijn vaker gemeld bij patiënten die q8 weken infusies kregen
tegenover patiënten die q12 weken infusies kregen (respectievelijk 73,6% en 38,0%), terwijl ernstige
infecties zijn gemeld bij 3 patiënten in de groep van de q8 weken onderhoudsbehandeling en bij
4 patiënten in de groep van de q12 weken onderhoudsbehandeling. De meest gemelde infecties waren
infectie van de bovenste luchtwegen en faryngitis, en de meest gemelde ernstige infectie was abces.
Drie gevallen van pneumonie (1 ernstig) en 2 gevallen van herpes zoster (beide niet-ernstig) zijn
gemeld.
In zijn algemeenheid waren de gemelde bijwerkingen in de onderzoeken naar colitis ulcerosa bij
pediatrische patiënten (C0168T72) en colitis ulcerosa bij volwassen patiënten (ACT 1 en ACT 2)
consistent. In C0168T72 waren de meest gemelde bijwerkingen bovensteluchtweginfectie, faryngitis,
buikpijn, koorts en hoofdpijn. De meest voorkomende bijwerking was verergering van de colitis
ulcerosa; de incidentie hiervan was hoger in groep patiënten van de q12 weken
onderhoudsbehandeling dan in de groep patiënten van de q8 weken onderhoudsbehandeling.
Infusiegerelateerde reacties
In totaal kregen 8 (13,3%) van de 60 behandelde patiënten één of meer infusiereacties, met 4 van de 22
(18,2%) in de groep van de q8 weken onderhoudsbehandeling en 3 van de 23 (13,0%) in de groep van
de q12 weken onderhoudsbehandeling. Er zijn geen ernstige infusiereacties gemeld. Alle
infusiereacties waren licht of matig van intensiteit.
Immunogeniteit
Bij 4 (7,7%) patiënten zijn tot en met week 54 antilichamen tegen infliximab gedetecteerd.
Infecties
Infecties zijn gemeld bij 31 (51,7%) van de 60 in C0168T72 behandelde patiënten en 22 (36,7%)
hadden orale of parenterale antimicrobiële behandeling nodig. De proportie patiënten met infecties in
C0168T72 was vergelijkbaar met die in het onderzoek bij pediatrische patiënten met de ziekte van
Crohn (REACH), maar groter dan de proportie in de onderzoeken bij volwassenen met colitis ulcerosa
(ACT 1 en ACT 2). De totale incidentie van infecties in C0168T72 was 13/22 (59%) in de groep van
de q8 weken onderhoudsbehandeling en 14/23 (60,9%) in de groep van de q12 weken
onderhoudsbehandeling. Bovensteluchtweginfectie (7/60 [12%]) en faryngitis (5/60 [8%]) waren de
meest gemelde luchtweginfecties. Ernstige infecties zijn gemeld bij 12% (7/60) van alle behandelde
patiënten.
In dit onderzoek waren er meer patiënten in de leeftijdsgroep 12-17 jaar dan in de leeftijdsgroep
6-11 jaar (45/60 [75,0%]) vs.15/60 [25,0%]). Hoewel het aantal patiënten in elke subgroep te klein is
om definitieve conclusies te trekken over het effect van leeftijd op het veiligheidsprofiel, was er in de
jongere leeftijdsgroep een grotere proportie patiënten met ernstige bijwerkingen en stopzetting wegens
bijwerkingen dan in de oudere leeftijdsgroep. Hoewel de proportie patiënten met infecties in de
jongere leeftijdsgroep ook groter was, waren voor ernstige infecties de proporties in de twee
leeftijdsgroepen vergelijkbaar. In zijn algemeenheid waren de bijwerkingen en infusiereacties voor de
leeftijdsgroepen 6-11 jaar en 12-17 jaar proportioneel vergelijkbaar.
Postmarketingervaring
Spontane, ernstige post-marketing bijwerkingen van infliximab bij de pediatrische populatie waren
onder andere maligniteiten inclusief hepatosplenische T-cellymfomen, voorbijgaande afwijkingen van
leverenzymen, lupusachtige syndromen en positieve auto-antistoffen (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Andere speciale populaties
Ouderen
In klinische onderzoeken naar reumatoïde artritis was de incidentie van ernstige infecties bij patiënten
die behandeld zijn met infliximab en methotrexaat hoger bij patiënten van 65 jaar en ouder (11,3%)
dan bij patiënten jonger dan 65 jaar (4,6%). Bij patiënten die behandeld zijn met alleen methotrexaat
was de incidentie van ernstige infecties 5,2% bij patiënten van 65 jaar en ouder vergeleken met 2,7%
bij patiënten jonger dan 65 jaar (zie rubriek 4.4).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd. Eenmalige doses van maximaal 20 mg/kg zijn
toegediend zonder toxische effecten.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Immunosuppressiva, tumornecrosefactor-alfa(TNF)-antagonisten,
ATC-code: L04AB02
Remsima is een biosimilar. Gedetailleerde informatie is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
Werkingsmechanisme
Infliximab is een chimerische humaan-muriene monoklonale antistof die zich met hoge affiniteit bindt
aan zowel oplosbare als transmembrane vormen van TNF, maar niet aan lymfotoxine (TNF).
Farmacodynamische effecten
Infliximab remt de functionele activiteit van TNF in een grote verscheidenheid van biologische in
vitro-testen. Infliximab voorkwam ziekten bij transgene muizen die polyartritis ontwikkelen als gevolg
van de constitutieve expressie van humaan TNF en zorgde ervoor dat versleten gewrichten genazen
indien toegediend na het begin van de ziekte. In vivo vormt infliximab snel stabiele complexen met
humaan TNF, een proces dat parallel met het verlies van TNF-bioactiviteit verloopt.
Verhoogde concentraties van TNF zijn gevonden in de gewrichten van patiënten met reumatoïde
artritis en correleren met verhoogde ziekteactiviteit. Bij reumatoïde artritis verminderde de
behandeling met infliximab de infiltratie van ontstekingscellen in ontstoken delen van het gewricht
evenals de expressie van moleculen die een intermediaire rol spelen bij cellulaire adhesie,
chemoattractie en weefseldegradatie. Na een behandeling met infliximab vertoonden de patiënten een
verlaagd gehalte van interleukine 6 (IL-6) en C-reactive protein (CRP) in serum, en vertoonden
patiënten met reumatoïde artritis met een verlaagd hemoglobinegehalte een toegenomen
hemoglobinegehalte, in vergelijking met de uitgangssituatie. Perifere bloedlymfocyten vertoonden
verder geen significante vermindering in aantal of in proliferatieve reacties bij in vitro mitogene
stimulatie in vergelijking met cellen van niet-behandelde patiënten. Bij patiënten met psoriasis gaf de
behandeling met infliximab aanleiding tot vermindering van epidermale inflammatie en normalisatie
van de differentiatie van keratinocyten in psoriatische plaques. Bij arthritis psoriatica verminderde
kortdurende behandeling met infliximab het aantal T-cellen en bloedvaten in het synovium en de
psoriatische huid.
Histologische evaluatie van biopten van de dikke darm, verkregen vóór en 4 weken na toediening van
infliximab, toonden een aanzienlijke vermindering van aantoonbaar TNF aan. Behandeling met
infliximab van patiënten met de ziekte van Crohn is tevens gerelateerd aan een aanzienlijke
vermindering van de vaak verhoogde serumontstekingsmarker, CRP. Het totale aantal perifere witte
bloedcellen onderging minimale wijziging bij patiënten die met infliximab zijn behandeld, hoewel
wijzigingen in lymfocyten, monocyten en neutrofielen verschuivingen lieten zien naar de normale
grenzen. Perifere bloedmononucleaire cellen (PBMC) van met infliximab behandelde patiënten
toonden onverminderde proliferatieve reacties op stimuli, in vergelijking met niet-behandelde
gestimuleerde PBMC na behandeling met infliximab. Analyse van mononucleaire cellen in de lamina
propria, verkregen uit biopsie van darmslijmvlies, toonde aan dat behandeling met infliximab een
vermindering veroorzaakte van het aantal cellen dat in staat is tot expressie van TNF en interferon-.
Aanvullend histologisch onderzoek heeft het bewijs geleverd dat behandeling met infliximab de
infiltratie van ontstekingscellen naar aangetaste delen van de darm en de aanwezigheid van
ontstekingsmarkers op deze plaatsen vermindert. Endoscopische onderzoeken van darmslijmvlies
hebben mucosale genezing aangetoond bij patiënten die met infliximab worden behandeld.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Reumatoïde artritis bij volwassenen
De werkzaamheid van infliximab werd geëvalueerd tijdens twee gerandomiseerde, dubbelblinde
klinische kernonderzoeken die in meerdere centra uitgevoerd zijn: ATTRACT en ASPIRE. In beide
onderzoeken werd gelijktijdig gebruik van stabiele doses foliumzuur, orale corticosteroïden
( 10 mg/dag) en/of niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) toegestaan.
De primaire eindpunten waren de vermindering van klachten en verschijnselen volgens de door het
American College of Rheumatology opgestelde criteria (ACR20 voor ATTRACT, ACR-N voor
ASPIRE), de preventie van structurele gewrichtsbeschadiging en de verbetering van het fysiek
functioneren. Een vermindering van klachten en verschijnselen werd gedefinieerd als een verbetering
van ten minste 20% (ACR20) van zowel het aantal pijnlijke als opgezwollen gewrichten, en van 3 van
de volgende 5 criteria: (1) algemene evaluatie door de onderzoeker, (2) algemene evaluatie door de
patiënt, (3) functie/invaliditeitsmeting, (4) visuele analoge pijnschaal en (5) de bezinkingssnelheid van
de erytrocyten of het C-reactive protein. ACR-N gebruikt dezelfde criteria als ACR20, berekend op
basis van de laagste percentuele verbetering van het aantal opgezwollen gewrichten en het aantal
pijnlijke gewrichten, en van de mediaan van de 5 overblijvende componenten van de ACR-respons.
Structurele gewrichtsbeschadiging (erosie en vernauwing van de ruimte tussen de gewrichten) in
handen en voeten werd vastgesteld als het verschil met de uitgangssituatie wat betreft de totale, door
Van der Heijde gewijzigde Sharp-score (0-440). De Health Assessment Questionnaire (HAQ;
schaal 0-3) werd gebruikt om bij de patiënten de gemiddelde verandering van het fysiek functioneren
in de loop van de tijd ten opzichte van scores bij de uitgangssituatie te bepalen.
Het ATTRACT-onderzoek evalueerde de respons na 30, 54 en 102 weken in een placebogecontroleerd
onderzoek bij 428 patiënten met actieve reumatoïde artritis, ondanks de behandeling met methotrexaat.
Ongeveer 50% van de patiënten was ingedeeld in functionele Klasse III. De patiënten kregen placebo,
3 mg/kg of 10 mg/kg infliximab in week 0, 2 en 6, en daarna om de 4 of 8 weken. Alle patiënten
kregen stabiele doses methotrexaat (mediaan 15 mg/week) gedurende 6 maanden vóór het begin van
het onderzoek en moesten op stabiele doses blijven gedurende het onderzoek.
De resultaten van week 54 (ACR20, de totale, door Van der Heijde gewijzigde Sharp-score en HAQ)
staan vermeld in Tabel 3. Hogere graden van klinische respons (ACR50 en ACR70) zijn na 30 en
54 weken waargenomen bij alle groepen die infliximab toegediend kregen in vergelijking met
methotrexaat alleen.
Een vermindering van de snelheid van progressie van structurele gewrichtsbeschadiging (erosie en
vernauwing van de ruimte tussen de gewrichten) werd na 54 weken waargenomen bij alle groepen die
infliximab toegediend kregen (Tabel 3).
De effecten die waargenomen zijn na 54 weken bleven tot en met 102 weken gehandhaafd. Aangezien
een aantal patiënten teruggetrokken werd, kan de grootte van het verschil in effect tussen de groep die
met infliximab behandeld werd en de groep die met methotrexaat alleen behandeld werd, niet
vastgesteld worden.
Effecten op ACR20, structurele gewrichtsbeschadiging en fysiek functioneren in week 54,
ATTRACT
infliximabb
Controlea 3 mg/kg 3 mg/kg 10 mg/kg 10 mg/kg Alle
q 8 weken q 4 weken q 8 weken q 4 weken doseringen
infliximabb
Patiënten met ACR20-respons/ 15/88
36/86
41/86
51/87
48/81
176/340
geëvalueerde patiënten (%)c
(17%)
(42%)
(48%)
(59%)
(59%)
(52%)
Totale scored (door Van der Heijde gewijzigde Sharp-score)
Verandering t.o.v. de
7,0 ± 10,3 1,3 ± 6,0 1,6 ± 8,5 0,2 ± 3,6 -0,7 ± 3,8 0,6 ± 5,9
uitgangssituatie (Gemiddelde
± standaarddeviatiec)
Mediaanc
4,0
0,5
0,1
0,5
-0,5
0,0
(Interkwartielbereik)
(0,5;9,7) (-1,5;3,0) (-2,5;3,0) (-1,5;2,0) (-3,0;1,5) (-1,8;2,0)
Patiënten zonder verslechtering/ 13/64
34/71
35/71
37/77
44/66
150/285
geëvalueerde patiënten (%)c
(20%)
(48%)
(49%)
(48%)
(67%)
(53%)
HAQ-verandering t.o.v. de
87
86
85
87
81
339
uitgangssituatie in de tijde
(geëvalueerde patiënten)
Gemiddelde ± standaarddeviatiec 0,2 ± 0,3 0,4 ± 0,3 0,5 ± 0,4 0,5 ± 0,5 0,4 ± 0,4 0,4 ± 0,4
a controle = Alle patiënten hadden actieve RA ondanks behandeling met stabiele doses methotrexaat
gedurende 6 maanden vóór het begin van het onderzoek en moesten op stabiele doses blijven
gedurende het gehele onderzoek. Gelijktijdig gebruik van stabiele doses orale corticosteroïden
( 10 mg/dag) en/of NSAID's werd toegestaan en folaatsupplementen zijn toegediend.
b alle doses infliximab die gegeven zijn in combinatie met methotrexaat en folaat; sommige patiënten
kregen eveneens corticosteroïden en/of NSAID's.
c p < 0,001, voor elke groep die behandeld werd met infliximab versus controle
d hogere waarden duiden op meer gewrichtsbeschadiging.
e HAQ = Health Assessment Questionnaire; hogere waarden duiden op minder invaliditeit.
Het ASPIRE-onderzoek evalueerde de respons na 54 weken bij 1.004 patiënten met vroege (duur van
ziekte 3 jaar, mediaan 0,6 jaar) actieve reumatoïde artritis (het mediane aantal opgezwollen en
pijnlijke gewrichten bedroeg respectievelijk 19 en 31) die nog niet eerder met methotrexaat behandeld
zijn. Alle patiënten kregen methotrexaat (geoptimaliseerd tot 20 mg/week in week 8) en placebo,
3 mg/kg of 6 mg/kg infliximab in week 0, 2 en 6, en daarna om de 8 weken. De resultaten van week 54
worden weergegeven in Tabel 4.
Na 54 weken behandeling leidden beide doses infliximab + methotrexaat tot een statistisch significant
grotere verbetering van klachten en verschijnselen in vergelijking met methotrexaat alleen, gemeten op
basis van het aantal patiënten met ACR20, 50 en 70-respons.
In het ASPIRE-onderzoek had meer dan 90% van de patiënten ten minste twee röntgenfoto's die
geëvalueerd konden worden. Een vermindering van de snelheid van progressie van structurele
gewrichtsbeschadiging werd na week 30 en 54 waargenomen bij de groepen die infliximab +
methotrexaat toegediend kregen in vergelijking met methotrexaat alleen.
Tabel 4
Effecten op ACRn, structurele gewrichtsbeschadiging en fysiek functioneren in week 54,
ASPIRE
Infliximab + MTX
Placebo + MTX 3 mg/kg
6 mg/kg Gecombineerd
Gerandomiseerde patiënten
282
359
363
722
Percentage ACR-verbetering
Gemiddelde ± Standaarddeviatiea
24,8 ± 59,7
37,3 ± 52,8 42,0 ± 47,3 39,6 ± 50,1
Infliximab + MTX
Placebo + MTX 3 mg/kg
6 mg/kg Gecombineerd
Verandering t.o.v. de uitgangssituatie
van de totale door Van der Heijde
gewijzigde Sharp-scoreb
Gemiddelde ± standaarddeviatiea
3,70 ± 9,61
0,42 ± 5,82 0,51 ± 5,55 0,46 ± 5,68
Mediaan
0,43
0,00
0,00
0,00
Verbetering t.o.v. de uitgangssituatie
in HAQ gemiddeld genomen in de tijd
van week 30 tot week 54c
Gemiddelde ± standaarddeviatied
0,68 ± 0,63
0,80 ± 0,65 0,88 ± 0,65 0,84 ± 0,65
a p < 0,001, voor elke groep die behandeld werd met infliximab versus controle.
b hogere waarden duiden op meer gewrichtsbeschadiging.
c HAQ = Health Assessment Questionnaire; hogere waarden duiden op minder invaliditeit.
d p = 0,030 en < 0,001 voor de groepen die met 3 mg/kg respectievelijk 6 mg/kg behandeld zijn vs.
placebo + MTX.
Gegevens om dosistitratie bij reumatoïde artritis te ondersteunen worden ontleend aan het
ATTRACT-, ASPIRE- en START-onderzoek. START was een gerandomiseerd, multicenter,
dubbelblind, 3-armig, parallel veiligheidsonderzoek. In één van de onderzoeksarmen (groep 2, n=329),
werd bij patiënten met onvoldoende respons toegestaan de dosis stapsgewijs te titreren met stappen
van 1,5 mg/kg van 3 tot 9 mg/kg. Bij de meerderheid (67%) van deze patiënten was geen dosistitratie
nodig. Van de patiënten die een dosistitratie nodig hadden, bereikte 80% klinische respons en de
meerderheid (64%) van hen had slechts één aanpassing van 1,5 mg/kg nodig.
De ziekte van Crohn bij volwassenen
Inductietherapie bij patiënten met matige tot ernstige, actieve ziekte van Crohn
De werkzaamheid van een behandeling met een eenmalige dosis infliximab werd geëvalueerd bij
108 patiënten met actieve ziekte van Crohn (Crohn's Disease Activity Index (CDAI) 220 400) in
een gerandomiseerd, dubbelblind placebo-gecontroleerd dosis-responsonderzoek. Van deze
108 patiënten zijn er 27 behandeld met de aanbevolen dosis infliximab van 5 mg/kg. Alle patiënten
hadden onvoldoende gereageerd op eerder toegepaste conventionele therapie. Gelijktijdige toediening
van stabiele doses van conventionele therapieën was toegestaan en 92% van de patiënten bleef deze
therapieën krijgen.
Het primaire eindpunt was de proportie patiënten die een klinische respons vertoonden, gedefinieerd
als een vermindering van de CDAI met 70 punten ten opzichte van de uitgangssituatie bij de
evaluatie na 4 weken en zonder dat het gebruik van geneesmiddelen voor de ziekte van Crohn was
verhoogd of dat er operatieve ingrepen vanwege de ziekte van Crohn hadden plaatsgevonden.
Patiënten die in week 4 een respons hadden vertoond, zijn gevolgd tot week 12. Secundaire eindpunten
omvatten de proportie patiënten die in week 4 een klinische remissie vertoonden (CDAI < 150) en de
klinische respons in de loop van de tijd.
Na toediening van een eenmalige dosis vertoonden in week 4 22/27 (81%) van de met infliximab
behandelde patiënten die een dosis kregen van 5 mg/kg een klinische respons, tegenover 4/25 (16%)
van de met placebo behandelde patiënten (p < 0,001). Ook in week 4 vertoonden 13/27 (48%) van de
met infliximab behandelde patiënten een klinische remissie (CDAI < 150) tegenover 1/25 (4%) van de
met placebo behandelde patiënten. Binnen twee weken werd een respons waargenomen, met een
maximumrespons na 4 weken. Tijdens de laatste observatie na 12 weken vertoonden 13/27 (48%) van
de met infliximab behandelde patiënten nog steeds een respons.
Onderhoudstherapie bij patiënten met matige tot ernstige, actieve ziekte van Crohn bij volwassenen
De werkzaamheid van herhaalde infusies met infliximab werd bestudeerd in een 1-jarig klinisch
onderzoek (ACCENT I). In totaal kregen 573 patiënten met matige tot ernstige, actieve ziekte van
Crohn (CDAI 220 400) een eenmalige infusie van 5 mg/kg toegediend in week 0. 178 van de
580 geïncludeerde patiënten (30,7%) zijn gedefinieerd als patiënten met ernstige ziekte (CDAI-
overeenstemming was met de populatie zoals gedefinieerd in de indicatie (zie rubriek 4.1). In week 2
zijn alle patiënten beoordeeld op klinische respons en gerandomiseerd aan één van
de 3 behandelingsgroepen; een onderhoudsgroep met placebo, een onderhoudsgroep met een dosis van
5 mg/kg en een onderhoudsgroep met een dosis van 10 mg/kg. Alle 3 groepen kregen herhaalde
infusies in week 2, 6, en daarna om de 8 weken.
Van de 573 gerandomiseerde patiënten, vertoonden 335 (58%) een klinische respons in week 2. Deze
patiënten zijn geclassificeerd als week 2-responders en zijn meegenomen in de primaire analyse (zie
Tabel 5). Onder de patiënten die als niet-responders in week 2 zijn geclassificeerd, vertoonde 32%
(26/81) uit de groep met de onderhoudsbehandeling met placebo en 42% (68/163) uit de groep met de
onderhoudsbehandeling met infliximab, een klinische respons in week 6. Daarna was er geen verschil
tussen de groepen wat het aantal late responders betreft.
De co-primaire eindpunten waren de proportie patiënten in klinische remissie (CDAI < 150) in
week 30 en de tijd tot aan het verdwijnen van de respons tot en met week 54. Geleidelijke afname van
corticosteroïden werd toegestaan na week 6.
Tabel 5
Effecten op respons- en remissiepercentage, gegevens uit ACCENT I (week 2-responders)
ACCENT I (week 2-responders)
% patiënten
Placebo
Infliximab
Infliximab
Onderhoud
Onderhoud
Onderhoud
5 mg/kg
10 mg/kg
(n=110)
(n=113)
(n=112)
(p-waarde)
(p-waarde)
Mediane tijd tot aan het
19 weken
38 weken
>54 weken
verdwijnen van de respons tot en
(0,002)
(< 0,001)
met week 54
Week 30
Klinische responsa
27,3
51,3
59,1
(< 0,001)
(< 0,001)
Klinische remissie
20,9
38,9
45,5
(0,003)
(< 0,001)
Steroïdevrije remissie
10,7 (6/56)
31,0 (18/58)
36,8 (21/57)
(0,008)
(0,001)
Week 54
Klinische responsa
15,5
38,1
47,7
(< 0,001)
(< 0,001)
Klinische remissie
13,6
28,3
38,4
(0,007)
(< 0,001)
Aanhoudende steroïdevrije
5,7 (3/53)
17,9 (10/56)
28,6 (16/56)
remissieb
(0,075)
(0,002)
a Daling van CDAI 25% en 70 punten.
b CDAI < 150 in week 30 en 54 en geen toediening van corticosteroïden gedurende 3 maanden vóór
week 54 aan patiënten die corticosteroïden kregen bij de uitgangssituatie.
Vanaf week 14 mochten patiënten die op de behandeling hadden gereageerd, maar bij wie daarna hun
klinisch voordeel verdween, overschakelen op een dosis infliximab 5 mg/kg hoger dan de dosis
waaraan ze aanvankelijk gerandomiseerd waren. Negenentachtig procent (50/56) van de patiënten bij
wie de klinische respons verdween bij een onderhoudsbehandeling met 5 mg/kg infliximab na
week 14, vertoonde een respons op de behandeling met 10 mg/kg infliximab.
ziekenhuisopnamen en corticosteroïdengebruik zijn waargenomen bij de onderhoudsgroepen met
infliximab in vergelijking met de onderhoudsgroep met placebo in weken 30 en 54.
Infliximab met of zonder AZA werd beoordeeld in een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek met
een actieve comparator (SONIC) bij 508 volwassen patiënten met matige tot ernstige ziekte van Crohn
(CDAI > 220 < 450) die naïef waren voor biologicals en immunosuppressiva en met een mediane duur
van de ziekte van 2,3 jaar. De uitgangssituatie was dat 27,4% van de patiënten systemische
corticosteroïden kreeg, 14,2% van de patiënten budesonide kreeg, en 54,3% van de patiënten 5 ASA-
preparaten kreeg. Patiënten zijn gerandomiseerd naar monotherapie met AZA, monotherapie met
infliximab of infliximab met AZA combinatietherapie. Infliximab werd toegediend in een dosis van
5 mg/kg in week 0, 2, 6 en vervolgens elke 8 weken. AZA werd gegeven in een dosis van 2,5 mg/kg
per dag.
Het primaire eindpunt van het onderzoek was corticosteroïde-vrije klinische remissie in week 26,
gedefinieerd als patiënten in klinische remissie (CDAI < 150) die ten minste 3 weken geen orale
systemische corticosteroïden (prednison of een equivalent) of budesonide in een dosering
van > 6 mg/dag hadden genomen. Voor de resultaten, zie Tabel 6. De proportie patiënten met
mucosale genezing in week 26 was significant groter in de groepen met de combinatie infliximab en
AZA (43,9%, p<0,001) en met infliximab monotherapie (30,1%, p=0,023) in vergelijking met de AZA
monotherapiegroep (16,5%).
Tabel 6
Percentage patiënten die klinische remissie bereikten in week 26 zonder corticosteroïden,
SONIC
AZA
Infliximab
Infliximab + AZA
monotherapie
monotherapie
combinatietherapie
Week 26
Alle gerandomiseerde patiënten
30,0% (51/170)
44,4% (75/169)
56,8% (96/169)
(p=0,006)*
(p<0,001)*
* P-waarden vertegenwoordigen elke met infliximab behandelde groep vs. AZA monotherapie.
Vergelijkbare trends in het bereiken van corticosteroïde-vrije klinische remissie zijn waargenomen in
week 50. Voorts werd er een verbeterde kwaliteit van leven waargenomen met infliximab, gemeten
volgens IBDQ.
Inductietherapie bij patiënten met actieve ziekte van Crohn met fistelvorming
De werkzaamheid werd geëvalueerd in een gerandomiseerd, dubbelblind placebo-gecontroleerd
onderzoek bij 94 patiënten met de ziekte van Crohn bij wie fistelvorming was opgetreden en die al
minimaal drie maanden lang een fistel hadden. Eenendertig van deze patiënten zijn behandeld met
infliximab 5 mg/kg. Ongeveer 93% van de patiënten kreeg voordien een behandeling met antibiotica
of immunosuppressiva.
Gelijktijdig gebruik van stabiele doses van conventionele therapieën was toegestaan en 83% van de
patiënten bleef ten minste één van deze therapieën krijgen. De patiënten kregen drie doses placebo of
infliximab in week 0, 2 en 6. De patiënten zijn tot 26 weken gevolgd. Het primaire eindpunt was de
proportie patiënten die een klinische respons vertoonden, gedefinieerd als een vermindering met
50% ten opzichte van de uitgangssituatie in het aantal fistels dat bij lichte druk draineerde tijdens
minimaal twee opeenvolgende bezoeken (met een tussenpoos van 4 weken), zonder dat het gebruik
van geneesmiddelen was verhoogd of dat er operatieve ingrepen vanwege de ziekte van Crohn hadden
plaatsgevonden.
Achtenzestig procent (21/31) van de met infliximab behandelde patiënten die een dosis van 5 mg/kg
kreeg toegediend vertoonde een klinische respons, tegenover 26% (8/31) van de met placebo
behandelde patiënten (p = 0,002). De mediane tijd tot aan het begin van de respons bedroeg bij de met
werd bij 55% van de met infliximab behandelde patiënten het sluiten van alle fistels bereikt, tegenover
13% van de met placebo behandelde patiënten (p = 0,001).
Onderhoudstherapie bij patiënten met actieve ziekte van Crohn met fistelvorming
De werkzaamheid van herhaalde infusies met infliximab bij patiënten met de ziekte van Crohn met
fistelvorming werd bestudeerd in een 1-jarig klinisch onderzoek (ACCENT II). In totaal kregen
306 patiënten 3 doses infliximab van 5 mg/kg toegediend in week 0, 2 en 6. Bij de uitgangssituatie had
87% van de patiënten perianale fistels, 14% abdominale fistels en 9% rectovaginale fistels. De
mediane CDAI-score bedroeg 180. In week 14 zijn 282 patiënten beoordeeld op klinische respons en
gerandomiseerd aan een onderhoudsgroep met placebo of een onderhoudsgroep met een dosering van
5 mg/kg infliximab om de 8 weken tot en met week 46.
Week 14-responders (195/282) zijn geanalyseerd op het primaire eindpunt: de tijd vanaf
randomisering tot het verdwijnen van de respons (zie Tabel 7). Geleidelijke afname van
corticosteroïden werd toegestaan na week 6.
Tabel 7
Effecten op responspercentage, gegevens uit ACCENT II (week 14-responders)
ACCENT II (week 14-responders)
Placebo
Infliximab
p-waarde
Onderhoud
Onderhoud
(n=99)
(5 mg/kg)
(n=96)
Mediane tijd tot aan het verdwijnen
14 weken
> 40 weken
< 0,001
van de respons tot en met week 54
Week 54
Fistelrespons (%) a
23,5
46,2
0,001
Volledige fistelrespons (%) b
19,4
36,3
0,009
a Een vermindering van 50% ten opzichte van de uitgangssituatie van het aantal drainerende
fistels over een periode van 4 weken.
b Afwezigheid van drainerende fistels.
Vanaf week 22 kwamen patiënten die aanvankelijk op de behandeling reageerden, maar bij wie daarna
hun respons verdween, in aanmerking om over te schakelen op actieve herbehandeling om de 8 weken
met een dosis infliximab 5 mg/kg hoger dan de dosis waaraan ze aanvankelijk gerandomiseerd waren.
Onder de patiënten uit de groep met 5 mg/kg infliximab die overschakelden omdat de respons op
fistels verdween na week 22, vertoonde 57% (12/21) een respons op de herbehandeling met 10 mg/kg
infliximab om de 8 weken.
Er werd geen significant verschil waargenomen tussen placebo en infliximab wat betreft de proportie
patiënten met aanhoudende sluiting van alle fistels tot en met week 54, wat betreft symptomen zoals
proctalgia, abcessen en urineweginfectie, of wat betreft het aantal nieuw ontwikkelde fistels tijdens de
behandeling.
Een significante daling van aan de ziekte gerelateerde ziekenhuisopnamen en operatieve ingrepen
werd waargenomen bij de onderhoudsgroep met infliximab om de 8 weken in vergelijking met
placebo. Bovendien zijn een daling van het corticosteroïdengebruik en een verbetering van kwaliteit
van leven waargenomen.
Colitis ulcerosa bij volwassenen
De veiligheid en de werkzaamheid van infliximab zijn bepaald in twee (ACT 1 en ACT 2)
gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische onderzoeken bij volwassen patiënten
met matig tot ernstig actieve colitis ulcerosa (Mayo-score 6 tot 12; Endoscopie-subscore 2) die
onvoldoende reageerden op conventionele therapieën [orale corticosteroïden, aminosalicylaten en/of
corticosteroïden en/of immunomodulatoren zijn toegestaan. In beide onderzoeken zijn patiënten
gerandomiseerd aan een groep met placebo, met 5 mg/kg infliximab of met 10 mg/kg infliximab in
week 0, 2, 6, 14 en 22, en in ACT 1 in week 30, 38 en 46. Geleidelijke afname van corticosteroïden
werd toegestaan na week 8.
Tabel 8
Effecten op klinische respons, klinische remissie en mucosale genezing in week 8 en 30.
Gecombineerde gegevens uit ACT 1 & 2.
Infliximab
Placebo
5 mg/kg
10 mg/kg
Gecombineerd
Gerandomiseerde patiënten
244
242
242
484
Percentage patiënten met een klinische respons en aanhoudende klinische respons
Klinische respons in week 8a
33,2%
66,9%
65,3%
66,1%
Klinische respons in week 30a
27,9%
49,6%
55,4%
52,5%
Aanhoudende respons
(klinische respons in zowel
week 8 als week 30)a
19,3%
45,0%
49,6%
47,3%
Percentage patiënten met klinische remissie en aanhoudende remissie
Klinische remissie in week 8a
10,2%
36,4%
29,8%
33,1%
Klinische remissie in week 30a
13,1%
29,8%
36,4%
33,1%
Aanhoudende remissie
(in remissie in zowel
week 8 als week 30)a
5,3%
19,0%
24,4%
21,7%
Percentage patiënten met mucosale genezing
Mucosale genezing in week 8a
32,4%
61,2%
60,3%
60,7%
Mucosale genezing in week 30a
27,5%
48,3%
52,9%
50,6%
a p < 0,001, voor elke groep die behandeld werd met infliximab vs. placebo.
De werkzaamheid van infliximab tot en met week 54 werd bepaald tijdens het ACT 1-onderzoek.
Na 54 weken vertoonde 44,9% van de patiënten uit de gecombineerde groep met de behandeling met
infliximab een klinische respons in vergelijking met 19,8% in de groep met de behandeling met
placebo (p<0,001). Klinische remissie en mucosale genezing kwamen voor bij een grotere proportie
patiënten uit de gecombineerde groep met de behandeling met infliximab vergeleken met de groep met
de behandeling met placebo in week 54 (34,6% vs. 16,5%, p<0,001 en 46,1% vs. 18,2%, p<0,001,
respectievelijk). De proportie patiënten met aanhoudende respons en aanhoudende remissie in week 54
was groter bij de gecombineerde groep met de behandeling met infliximab dan bij de groep met de
behandeling met placebo (37,9% vs. 14,0%, p<0,001; en 20,2% vs. 6,6%, p<0,001, respectievelijk).
Een grotere proportie patiënten uit de gecombineerde groep met de behandeling met infliximab was in
staat de behandeling met corticosteroïden stop te zetten terwijl ze in klinische remissie bleven in
vergelijking met de groep met de behandeling met placebo zowel in week 30 (22,3% vs. 7,2%,
p<0,001, samengevoegde ACT 1- en ACT 2-gegevens) als in week 54 (21,0% vs. 8,9%, p=0,022,
ACT 1-gegevens).
De analyse van de samengevoegde gegevens uit de ACT 1- en ACT 2-onderzoeken en aanvullingen
daarop, geanalyseerd vanaf de uitgangssituatie tot en met 54 weken, toonde een vermindering van aan
colitis ulcerosa gerelateerde ziekenhuisopnamen en operatieve ingrepen met de behandeling met
infliximab. Het aantal aan colitis ulcerosa gerelateerde ziekenhuisopnamen was significant lager bij de
behandelingsgroepen die 5 en 10 mg/kg infliximab kregen dan bij de placebogroep (gemiddeld aantal
ziekenhuisopnamen per 100 patiëntjaren: 21 en 19 vs. 40 in de placebogroep, respectievelijk p=0,019
en p=0,007). Het aantal aan colitis ulcerosa gerelateerde operatieve ingrepen was ook lager bij de
behandelingsgroepen die 5 en 10 mg/kg infliximab kregen dan bij de placebogroep (gemiddeld aantal
operatieve ingrepen per 100 patiëntjaren: 22 en 19 vs. 34, respectievelijk p=0,145 en p=0,022).
infusie van de onderzoeksstof werd verzameld en samengevoegd uit de ACT 1- en ACT 2-
onderzoeken en aanvullingen daarop. Minder patiënten ondergingen een colectomie bij de groep die
5 mg/kg infliximab (28/242 of 11,6% [N.S.]) kreeg en de groep die 10 mg/kg infliximab (18/242 of
7,4% [p=0,011]) kreeg dan bij de placebogroep (36/244; 14,8%).
De vermindering in incidentie van colectomie werd eveneens onderzocht in een ander gerandomiseerd,
dubbelblind onderzoek (C0168Y06) bij in het ziekenhuis opgenomen patiënten (n=45) met matige tot
ernstig actieve colitis ulcerosa die niet reageerden op intraveneuze corticosteroïden en die daardoor
een hoger risico op colectomie liepen. Significant minder colectomieën kwamen voor binnen
3 maanden na de onderzoeksinfusie bij patiënten die een enkelvoudige dosis van 5 mg/kg infliximab
kregen in vergelijking met patiënten die placebo kregen (respectievelijk 29,2% vs. 66,7%, p=0,017).
In ACT 1 en ACT 2 verbeterde infliximab de kwaliteit van leven, bevestigd door statistisch
significante verbetering van een ziektespecifieke maat, IBDQ, en door verbetering van de generische
36-item Short Form Survey SF-36.
Spondylitis ankylosans bij volwassenen
De werkzaamheid en veiligheid van infliximab zijn bestudeerd in twee dubbelblinde
placebogecontroleerde multicenteronderzoeken bij patiënten met actieve spondylitis ankylosans (Bath
Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index [BASDAI]-score 4 en spinale pijn 4 op een schaal
van 1-10).
In het eerste onderzoek (P01522), met een dubbelblinde fase van 3 maanden, kregen 70 patiënten
5 mg/kg infliximab of placebo toegediend in week 0, 2 en 6 (35 patiënten in elke groep). In week 12
werd de placebogroep overgeschakeld op 5 mg/kg infliximab om de 6 weken tot week 54. Na het
eerste jaar van het onderzoek gingen 53 patiënten verder in een open-label verlenging tot week 102.
Tijdens het tweede klinische onderzoek (ASSERT) zijn 279 patiënten gerandomiseerd aan placebo
(Groep 1, n=78) of 5 mg/kg infliximab (Groep 2, n=201) in week 0, 2 en 6 en om de 6 weken tot
week 24. Daarna gingen alle patiënten verder met infliximab, om de 6 weken tot week 96. Groep 1
kreeg 5 mg/kg infliximab. In Groep 2 kregen patiënten die een BASDAI-score 3 hadden tijdens
2 opeenvolgende bezoeken, vanaf de infusie in week 36, 7,5 mg/kg infliximab om de 6 weken tot en
met week 96.
In ASSERT werd al in week 2 verbetering van klachten en symptomen waargenomen. In week 24 was
het aantal ASAS 20-responders 15/78 (19%) in de placebogroep, en 123/201 (61%) in de 5 mg/kg
infliximabgroep (p<0,001). Er waren 95 patiënten van groep 2 die verder gingen met 5 mg/kg om de
6 weken. In week 102 waren 80 patiënten nog steeds in behandeling met infliximab, en 71 (89%) van
hen waren ASAS 20-responders.
In P01522 werd ook al in week 2 verbetering van klachten en symptomen waargenomen. In week 12
was het aantal BASDAI 50-responders 3/35 (9%) in de placebogroep, en 20/35 (57%) in de 5 mg/kg
groep (p<0,01). Er waren 53 patiënten die verder gingen met 5 mg/kg om de 6 weken. In week 102
waren 49 patiënten nog steeds in behandeling met infliximab, en 30 (61%) van hen waren
BASDAI 50-responders.
In beide onderzoeken waren het fysiek functioneren en de kwaliteit van leven zoals gemeten aan de
hand van de BASFI en de score voor de fysieke component van de SF-36, ook significant verbeterd.
Arthritis psoriatica bij volwassenen
De werkzaamheid en veiligheid zijn bestudeerd in twee dubbelblinde placebogecontroleerde
multicenteronderzoeken bij patiënten met actieve arthritis psoriatica.
bestudeerd bij 104 patiënten met actieve polyarticulaire arthritis psoriatica. Tijdens de dubbelblinde
fase van 16 weken kregen de patiënten ofwel 5 mg/kg infliximab ofwel placebo toegediend in week 0,
2, 6 en 14 (52 patiënten in elke groep). Vanaf week 16 werd de placebogroep overgeschakeld op
infliximab en kregen alle patiënten vervolgens 5 mg/kg infliximab toegediend om de 8 weken tot
week 46. Na het eerste jaar van het onderzoek gingen 78 patiënten verder in een open-label verlenging
tot week 98.
Tijdens het tweede klinische onderzoek (IMPACT 2) zijn de werkzaamheid en veiligheid van
infliximab bestudeerd bij 200 patiënten met actieve arthritis psoriatica ( 5 opgezwollen gewrichten en
5 pijnlijke gewrichten). Zesenveertig procent van de patiënten ging verder met stabiele doses
methotrexaat ( 25 mg/week). Tijdens de dubbelblinde fase van 24 weken kregen de patiënten
5 mg/kg infliximab of placebo toegediend in week 0, 2, 6, 14 en 22 (100 patiënten in elke groep). In
week 16 zijn 47 patiënten uit de placebogroep met < 10% verbetering ten opzichte van de
uitgangssituatie van zowel aantallen gezwollen als pijnlijke gewrichten overgeschakeld op
inductietherapie met infliximab (early escape). In week 24 schakelden alle met placebo behandelde
patiënten over op inductietherapie met infliximab. Dosering werd voor alle patiënten aangehouden tot
week 46.
De belangrijkste resultaten met betrekking tot de werkzaamheid voor IMPACT en IMPACT 2 worden
weergegeven in Tabel 9 hieronder:
Tabel 9
Effecten op ACR en PASI in IMPACT en IMPACT 2
IMPACT
IMPACT 2*
Placebo
Infliximab Infliximab
Placebo
Infliximab Infliximab
(week 16) (week 16)
(week 98) (week 24) (week 24) (week 54)
Gerandomiseerd
52
52
N/Aa
100
100
100
e patiënten
ACR-respons
(% patiënten)
52
52
78
100
100
100
N ACR20-
5 (10%)
34 (65%)
48 (62%)
16 (16%)
54 (54%)
53 (53%)
respons*
ACR50-
0 (0%)
24 (46%)
35 (45%)
4 (4%)
41(41%)
33 (33%)
respons*
ACR70-
0 (0%)
15 (29%)
27 (35%)
2 (2%)
27 (27%)
20 (20%)
respons*
PASI-respons
(% patiënten)b
87
83
82
N
PASI75-
1 (1%)
50 (60%)
40
respons**
(48,8%)
* ITT-analyse waarbij patiënten met ontbrekende gegevens zijn geïncludeerd als niet-responders.
a Week 98-gegevens voor IMPACT includeren gecombineerde placebo crossover en infliximab-
patiënten die opgenomen zijn in de open-label verlenging.
b Gebaseerd op patiënten met PASI >2,5 in de uitgangssituatie voor IMPACT, en patiënten
met >3% BSA betrokkenheid van psoriasis van de huid in de uitgangssituatie voor IMPACT 2.
** PASI 75-respons voor IMPACT niet geïncludeerd vanwege lage N; p<0,001 voor infliximab vs.
placebo in week 24 voor IMPACT 2.
Bij IMPACT en IMPACT 2 zijn klinische responsen waargenomen vanaf week 2 die zijn aangehouden
tot en met respectievelijk week 98 en week 54. De werkzaamheid werd aangetoond met of zonder
gelijktijdig gebruik van methotrexaat. Dalingen in de parameters van de perifere activiteit eigen aan
arthritis psoriatica (zoals het aantal gezwollen gewrichten, het aantal pijnlijke/gevoelige gewrichten,
dactylitis en de aanwezigheid van enthesopathie) zijn waargenomen bij de met infliximab behandelde
patiënten.
voeten zijn verzameld in de uitgangssituatie en in de weken 24 en 54. De behandeling met infliximab
verminderde de snelheid van progressie van perifere gewrichtsbeschadiging in vergelijking met de
behandeling met placebo op het primaire eindpunt van week 24, zoals gemeten aan de hand van
verandering ten opzichte van de uitgangssituatie van de totale gewijzigde vdH-S-score (gemiddelde
± SD-score was 0,82 ± 2,62 bij de placebogroep in vergelijking met -0,70 ± 2,53 bij de
infliximabgroep; p< 0,001). Bij de infliximabgroep bleef de gemiddelde verandering van de totale
gewijzigde vdH-S-score beneden 0 op het week 54-tijdpunt.
De met infliximab behandelde patiënten vertoonden een significante verbetering van het fysiek
functioneren zoals beoordeeld met HAQ. Significante verbeteringen in de gezondheidsgerelateerde
kwaliteit van leven zijn eveneens aangetoond zoals gemeten aan de hand van de samengevatte scores
voor de fysieke en mentale component van de SF-36 in IMPACT 2.
Psoriasis bij volwassenen
De werkzaamheid van infliximab werd bestudeerd in twee gerandomiseerde, dubbelblinde
multicenteronderzoeken: SPIRIT en EXPRESS. Patiënten uit beide onderzoeken hadden plaque
psoriasis (Body Surface Area [BSA] 10% en Psoriasis Area and Severity Index [PASI] score 12).
Het primaire eindpunt in beide onderzoeken was het percentage patiënten dat in week 10 75%
verbetering bereikte in PASI ten opzichte van de uitgangssituatie.
SPIRIT evalueerde de werkzaamheid van inductietherapie met infliximab bij 249 patiënten met plaque
psoriasis die voordien PUVA of een systemische behandeling hadden gekregen. De patiënten kregen
infusies van 3 of 5 mg/kg infliximab of placebo in week 0, 2 en 6. Patiënten met een PGA [Physician
Global Assessment]-score van 3 kwamen in aanmerking voor een extra infusie van dezelfde
behandeling in week 26.
In het SPIRIT-onderzoek bedroeg de proportie patiënten die PASI 75 bereikten in week 10 71,7% bij
de groep die 3 mg/kg infliximab kreeg, 87,9% bij de groep die 5 mg/kg infliximab kreeg en 5,9% bij
de placebogroep (p < 0,001). In week 26, twintig weken na de laatste inductiedosis, was 30% van de
patiënten uit de 5 mg/kg groep en 13,8% van de patiënten uit de 3 mg/kg groep PASI 75-responder.
Tussen week 6 en 26, keerden de symptomen van psoriasis geleidelijk terug met een mediane tijd tot
ziekterecidief van > 20 weken. Er werd geen rebound waargenomen.
Het EXPRESS-onderzoek evalueerde de werkzaamheid van inductie- en onderhoudstherapie met
infliximab bij 378 patiënten met plaque psoriasis. De patiënten kregen infusies van 5 mg/kg infliximab
of placebo in week 0, 2 en 6, gevolgd door een onderhoudstherapie om de 8 weken tot en met week 22
bij de placebogroep en tot en met week 46 bij de infliximabgroep. In week 24 schakelde de
placebogroep over op een inductietherapie met infliximab (5 mg/kg), gevolgd door een
onderhoudstherapie met infliximab (5 mg/kg). Nagelpsoriasis werd beoordeeld aan de hand van de
Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI). 71,4% van de patiënten kregen voorafgaande therapie met
PUVA, methotrexaat, ciclosporine of acitretine, hoewel ze niet noodzakelijkerwijs therapieresistent
waren. De belangrijkste resultaten worden weergegeven in Tabel 10. Bij de met infliximab behandelde
patiënten waren significante PASI 50-responsen duidelijk te zien bij het eerste bezoek (week 2) en
PASI 75-responsen bij het tweede bezoek (week 6). De werkzaamheid was gelijk in de subgroep van
patiënten die blootgesteld waren aan voorafgaande systemische therapieën in vergelijking met de
totale onderzoekspopulatie.
Samenvatting van PASI-respons, PGA-respons en het percentage patiënten met alle nagels
gezuiverd in week 10, 24 en 50. EXPRESS
Placebo Infliximab
Infliximab
5 mg/kg
5 mg/kg
(in week 24)
week 10
N
77
301
90% verbetering
1 (1,3%)
172 (57,1%)a
75% verbetering
2 (2,6%)
242 (80,4%)a
50% verbetering
6 (7,8%)
274 (91,0%)
PGA van gezuiverd (0) of minimaal (1)
3 (3,9%)
242 (82,9%)ab
PGA van gezuiverd (0), minimaal (1) of mild (2)
14 (18,2%)
275 (94,2%)ab
week 24
N
77
276
90% verbetering
1 (1,3%)
161 (58,3%)a
75% verbetering
3 (3,9%)
227 (82,2%)a
50% verbetering
5 (6,5%)
248 (89,9%)
PGA van gezuiverd (0) of minimaal (1)
2 (2,6%)
203 (73,6%)a
PGA van gezuiverd (0), minimaal (1) of mild (2)
15 (19,5%)
246 (89,1%)a
week 50
N
68
281
90% verbetering
34 (50,0%)
127 (45,2%)
75% verbetering
52 (76,5%)
170 (60,5%)
50% verbetering
61 (89,7%)
193 (68,7%)
PGA van gezuiverd (0) of minimaal (1)
46 (67,6%)
149 (53,0%)
PGA van gezuiverd (0), minimaal (1) of mild (2)
59 (86,8%)
189 (67,3%)
Alle nagels gezuiverdc
Week 10
1/65 (1,5%)
16/235 (6,8%)
Week 24
3/65 (4,6%)
58/223 (26,0%)a
Week 50
27/64 (42,2%)
92/226 (40,7%)
a p < 0,001, voor elke behandelingsgroep met infliximab vs. controlegroep.
b n = 292.
c Analyse was gebaseerd op patiënten met nagelpsoriasis in de uitgangssituatie (81,8% van de
patiënten). Gemiddelde NAPSI-scores in de uitgangssituatie waren 4,6 en 4,3 bij de infliximab- en
placebogroep.
Significante verbeteringen ten opzichte van de uitgangssituatie zijn aangetoond in DLQI (p<0,001) en
de scores voor de fysieke en mentale component van de SF-36 (p<0,001 voor elke
componentvergelijking).
Pediatrische patiënten
Ziekte van Crohn bij pediatrische patiënten (6 - 17 jaar)
Tijdens het REACH-onderzoek kregen 112 patiënten (6 - 17 jaar, mediane leeftijd 13,0 jaar) met
matige tot ernstige, actieve ziekte van Crohn (mediane pediatrische CDAI van 40) en die niet
voldoende reageerden op conventionele therapieën, 5 mg/kg infliximab in week 0, 2 en 6. Alle
patiënten dienden een stabiele dosis van 6-MP, AZA of MTX te gebruiken (35% kreeg ook
corticosteroïden in de uitgangssituatie). Patiënten die in week 10 door de onderzoeker als klinische
responders zijn beoordeeld, zijn gerandomiseerd en kregen 5 mg/kg infliximab in de vorm van een q8
of q12 weken onderhoudstherapie. Als de respons verdween tijdens de onderhoudstherapie, werd
overschakeling op een hogere dosis (10 mg/kg) en/of een korter doseringsinterval (q8 weken)
toegestaan. Tweeëndertig (32) evalueerbare pediatrische patiënten schakelden over (9 patiënten in de
onderhoudsgroep van q8 weken en 23 patiënten in de onderhoudsgroep van q12 weken). Vierentwintig
van deze patiënten (75,0%) bereikten opnieuw klinische respons na het overschakelen.
klinische remissie bereikten in week 10 was 58,9% (66/112).
In week 30 was de proportie patiënten in klinische remissie hoger bij de q8 weken onderhoudsgroep
(59,6%, 31/52) dan bij de q12 weken onderhoudsgroep (35,3%, 18/51; p=0,013). In week 54 waren de
cijfers 55,8% (29/52) en 23,5% (12/51) in respectievelijk de q8 weken en q12 weken
onderhoudsgroepen (p<0,001).
Gegevens over fistels zijn afgeleid van de PCDAI-scores. Van de 22 patiënten die fistels hadden in de
uitgangssituatie vertoonden 63,6% (14/22), 59,1% (13/22) en 68,2% (15/22) een volledige
fistelrespons in respectievelijk week 10, 30 en 54, in de gecombineerde q8 weken en q12 weken
onderhoudsgroepen.
Bovendien zijn statistisch en klinisch significante verbeteringen van de kwaliteit van leven en
lichaamslengte, alsmede een significante vermindering van het corticosteroïdengebruik, waargenomen
ten opzichte van de uitgangssituatie.
Colitis ulcerosa bij pediatrische patiënten (6-17 jaar)
De veiligheid en de werkzaamheid van infliximab zijn beoordeeld in een gerandomiseerd, open-label
klinisch multicenteronderzoek met parallelgroepen (C0168T72) bij 60 pediatrische patiënten van
6-17 jaar (mediane leeftijd 14,5 jaar) met matig tot ernstig actieve colitis ulcerosa (Mayo-score 6 tot
12; endoscopische subscore 2) die onvoldoende reageerden op conventionele therapie. Bij baseline
kreeg 53% van de patiënten behandeling met immunomodulatoren (6-MP, AZA en/of MTX) en 62%
van de patiënten kreeg corticosteroïden. Na week 0 was stopzetting van de immunomodulatoren en
afbouw van de corticosteroïden toegestaan.
Alle patiënten kregen een inductiebehandeling van 5 mg/kg infliximab in de weken 0, 2, en 6.
Patiënten die in week 8 niet op infliximab hadden gereageerd (n=15), kregen geen geneesmiddel meer
en kwamen terug voor veiligheidscontrole. In week 8 zijn 45 patiënten gerandomiseerd; zij kregen
5 mg/kg infliximab als onderhoudsbehandeling, hetzij om de 8 weken (q8) of om de 12 weken (q12).
De proportie patiënten met een klinische respons in week 8 was 73,3% (44/60). De klinische respons
in week 8 was vergelijkbaar voor patiënten met en zonder gelijktijdig gebruik van
immunomodulatoren bij baseline. Klinische remissie in week 8 was 33,3% (17/51), gemeten aan de
hand van de Paediatric Ulcerative Colitis Activity Index (PUCAI)-score.
In week 54 was de proportie patiënten in klinische remissie, gemeten op basis van de PUCAI-score
38% (8/21) in de groep van de q8 weken onderhoudsbehandeling en 18% (4/22) in de groep van de
q12 weken onderhoudsbehandeling. Voor patiënten die corticosteroïden bij baseline kregen was de
proportie patiënten in remissie en die in week 54 geen corticosteroïden kregen 38,5% (5/13) voor de
groep van de q8 weken onderhoudsbehandeling en 0% (0/13) voor de groep van de q12 weken
onderhoudsbehandeling.
In dit onderzoek waren er meer patiënten in de leeftijdsgroep 12-17 jaar dan in de leeftijdsgroep
6-11 jaar (45/60 vs.15/60). Hoewel het aantal patiënten in elke subgroep te klein is om definitieve
conclusies te trekken over het effect van leeftijd, was er in de jongere leeftijdsgroep een groter aantal
patiënten bij wie de dosis werd verhoogd of bij wie behandeling werd stopgezet wegens onvoldoende
werkzaamheid.
Overige pediatrische indicaties
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met het referentiegeneesmiddel dat infliximab bevat in
alle subgroepen van pediatrische patiënten met reumatoïde artritis, juveniele idiopathische artritis,
arthritis psoriatica, spondylitis ankylosans, psoriasis en de ziekte van Crohn (zie rubriek 4.2 voor
informatie over pediatrisch gebruik).
Eenmalige intraveneuze infusie van 1, 3, 5, 10 of 20 mg/kg infliximab leidde tot een
dosisproportionele vermeerdering van de maximale serumconcentratie (Cmax) en het gebied onder de
concentratie/tijdcurve (AUC). Het steady state distributievolume (mediaan Vd van 3,0 tot 4,1 liter) was
onafhankelijk van de toegediende dosis en gaf aan dat infliximab voornamelijk verdeeld wordt binnen
het vaatstelsel. Er werd geen tijdsafhankelijkheid van de farmacokinetiek waargenomen. De
eliminatiewegen van infliximab zijn niet bepaald. Er werd geen ongewijzigd infliximab in de urine
gevonden. Er zijn geen belangrijke leeftijds- of gewichtsgerelateerde verschillen waargenomen in
klaring of distributievolume bij patiënten met reumatoïde artritis. De farmacokinetiek van infliximab
bij oudere patiënten werd niet bestudeerd. Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd bij patiënten met
lever- of nieraandoeningen.
Bij eenmalige doses van 3, 5 of 10 mg/kg waren de mediane waarden van Cmax respectievelijk 77, 118
en 277 microgram/ml. De mediane terminale halfwaardetijd met deze doses varieerde van 8 tot
9,5 dagen. Bij de meeste patiënten kon infliximab in het serum opgespoord worden gedurende ten
minste 8 weken na de aanbevolen eenmalige dosis van 5 mg/kg voor de behandeling van de ziekte van
Crohn en na de onderhoudsdosis van 3 mg/kg om de 8 weken voor reumatoïde artritis.
Herhaalde toediening van infliximab (5 mg/kg in week 0, 2 en 6 in geval van fistelvorming bij de
ziekte van Crohn, 3 of 10 mg/kg om de 4 of 8 weken bij reumatoïde artritis) resulteerde in een lichte
accumulatie van infliximab in het serum na de tweede dosis. Er werd geen andere klinisch relevante
accumulatie waargenomen. Bij de meeste patiënten met fistelvorming bij de ziekte van Crohn kon
infliximab 12 weken lang opgespoord worden in het serum (bereik 4-28 weken) na toediening van de
kuur.
Pediatrische patiënten
Een analyse van de farmacokinetiek op populatieniveau gebaseerd op gegevens verkregen van
patiënten met colitis ulcerosa (N=60), de ziekte van Crohn (N=112), juveniele reumatoïde artritis
(N=117) en de ziekte van Kawasaki (N=16) met een totale leeftijdsspreiding van 2 maanden tot
17 jaar, gaf aan dat de blootstelling aan infliximab op non-lineaire wijze afhankelijk was van het
lichaamsgewicht. Na toediening om de 8 weken van 5 mg/kg infliximab, was de voorspelde mediane
steady-state blootstelling aan infliximab (oppervlakte onder de concentratie-tijdscurve bij steady state,
AUCss) bij pediatrische patiënten in de leeftijd van 6-17 jaar ongeveer 20% lager dan de voorspelde
mediane steady-state blootstelling aan het geneesmiddel bij volwassenen. De mediane AUCss bij
pediatrische patiënten in de leeftijd van 2 jaar tot jonger dan 6 jaar was volgens de voorspelling
ongeveer 40% lager dan in volwassenen, hoewel het aantal patiënten waarop deze schatting is
gebaseerd, beperkt is.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Infliximab vertoont geen kruisreactie met TNF van andere species dan mensen en chimpansees.
Daarom zijn de conventionele preklinische veiligheidsgegevens van infliximab beperkt. In een
toxiciteitsonderzoek naar de ontwikkeling dat uitgevoerd werd op muizen met een analoge antistof, die
de functionele activiteit van muriene TNF selectief remt, was er geen indicatie van maternale
toxiciteit, van embryotoxiciteit of van teratogeniteit. Tijdens onderzoek naar fertiliteit en de algemene
reproductiefunctie nam het aantal drachtige muizen af na toediening van dezelfde analoge antistof. Het
is niet bekend of dat te wijten was aan effecten op de mannelijke en/of de vrouwelijke muizen. In een
6 maanden durend onderzoek naar toxiciteit na herhaalde toediening aan muizen, met dezelfde analoge
antistof tegen muriene TNF, zijn er bij enkele behandelde mannelijke muizen kristallijne afzettingen
op het kapsel van de ooglens waargenomen. Men heeft geen specifieke oftalmologische onderzoeken
gedaan bij patiënten om het belang van deze bevindingen bij mensen na te gaan.
Er zijn geen langetermijnonderzoeken uitgevoerd om het carcinogene potentieel van infliximab te
bepalen. Onderzoeken bij muizen die een tekort aan TNF hadden, toonden geen toename van tumoren
bij provocatie met bekende tumorinitiators en/of -promotors aan.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Sucrose
Polysorbaat 80
Natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat
Dinatriumfosfaatdihydraat
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere
geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
Vóór reconstitutie
5 jaar bij 2 °C 8 °C.
Remsima kan bewaard worden bij een temperatuur van maximaal 25 °C gedurende een enkele periode
van maximaal 6 maanden, maar mag daarbij de oorspronkelijke houdbaarheidsdatum niet
overschrijden. De nieuwe houdbaarheidsdatum moet op de doos genoteerd worden. Nadat het uit de
gekoelde opslag gehaald is, mag Remsima niet meer in een gekoelde opslag teruggeplaatst worden.
Na reconstitutie en verdunning
De chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik van de verdunde oplossing is aangetoond voor een
duur van maximaal 60 dagen bij 2 °C 8 °C en gedurende een extra 24 uur bij 25 °C na het uit de
koeling nemen. Vanuit microbiologisch standpunt moet de oplossing voor infusie onmiddellijk worden
toegediend. De gebruiker is verantwoordelijk voor de bewaartijden tijdens gebruik en de condities
voorafgaand aan het gebruik en hierbij mag de bewaartijd normaal gesproken niet meer dan 24 uur
bedragen bij 2 °C 8 °C, tenzij reconstitutie/verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en
gevalideerde aseptische condities.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C 8 °C).
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel vóór reconstitutie bij maximaal 25 °C, zie rubriek 6.3.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Type 1 glazen injectieflacon met (butyl)rubberen stop en aluminium verzegeling met een flip-off-dop.
Verpakkingsgrootten van 1, 2, 3, 4 of 5 injectieflacons.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
1.
De dosis en het benodigde aantal injectieflacons Remsima moeten worden berekend. Iedere
injectieflacon Remsima bevat 100 mg infliximab. Het benodigde totale volume van
gereconstitueerde Remsima-oplossing moet worden berekend.
2.
Iedere injectieflacon Remsima moet met 10 ml water voor injecties worden gereconstitueerd
onder aseptische omstandigheden. Hierbij moet een injectiespuit met een 21-gauge (0,8 mm)
naald of kleiner worden gebruikt. De flip-off-dop van de injectieflacon moet worden verwijderd
en de bovenzijde moet met een doekje met 70% alcohol worden ontsmet. De injectienaald moet
door het midden van de rubberen stop in de injectieflacon worden gestoken en de stroom water
voor injecties moet langs de glazen wand van de injectieflacon worden gericht. De oplossing
moet voorzichtig worden rondgedraaid door de injectieflacon te draaien zodat het poeder oplost.
Langdurig of krachtig bewegen, moet worden vermeden. DE INJECTIEFLACON MAG NIET
WORDEN GESCHUD. Schuimen bij reconstitutie van de oplossing kan voorkomen. De
gereconstitueerde oplossing moet 5 minuten blijven staan. De oplossing moet kleurloos tot
lichtgeel en opaalachtig zijn. De oplossing kan een aantal kleine doorschijnende deeltjes
bevatten, aangezien infliximab een eiwit is. De oplossing mag niet worden gebruikt wanneer u
ondoorzichtige deeltjes, verkleuring of andere vreemde deeltjes ziet.
3.
Het benodigde volume van de gereconstitueerde dosis Remsima-oplossing moet worden
verdund tot 250 ml met 9 mg/ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor infusie. Verdun de
gereconstitueerde Remsima-oplossing niet met een ander verdunningsmiddel. De verdunning
kan verkregen worden door een volume van de 9 mg/ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor
infusie uit de 250 ml glazen fles of infuuszak te halen, gelijk aan het volume van de
gereconstitueerde Remsima. Het benodigde volume van gereconstitueerde Remsima-oplossing
moet langzaam worden toegevoegd aan de 250 ml infuusfles of -zak en moet voorzichtig
worden gemengd. Gebruik voor volumes groter dan 250 ml een grotere infuuszak (bijv. 500 ml,
1000 ml) of gebruik meerdere infuuszakken van 250 ml om er zeker van te zijn dat de
concentratie van de infusie-oplossing niet hoger is dan 4 mg/ml. Als de oplossing voor infusie
na reconstitutie en verdunning gekoeld is opgeslagen moet deze op kamertemperatuur tot 25 °C
worden gebracht gedurende 3 uur vóór stap 4 (infusie). Opslag bij 2 °C tot 8 °C langer dan
24 uur is alleen van toepassing op de preparatie van Remsima in de infuuszak.
4.
De infuusoplossing moet over een periode van niet minder dan de aanbevolen infusietijd worden
toegediend (zie rubriek 4.2). Alleen een infuusset met een in-line, steriel, niet-pyrogeen filter
met een lage eiwitbinding (poriegrootte 1,2 micrometer of minder) mag worden gebruikt.
Aangezien er geen conserveringsmiddelen aanwezig zijn, wordt het aanbevolen om de
toediening van de oplossing voor infusie zo spoedig mogelijk te laten starten en zeker binnen
3 uur na reconstitutie en verdunning. Als het niet onmiddellijk wordt gebruikt is de gebruiker
verantwoordelijk voor de bewaartijden tijdens gebruik en condities voor gebruik en zijn deze
normaal gesproken niet langer dan 24 uur bij 2 °C 8 °C, tenzij reconstitutie/verdunning heeft
plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische condities (zie rubriek 6.3
hierboven). De resterende oplossing voor infusie mag niet worden bewaard voor hergebruik.
5.
Remsima moet vóór toediening visueel worden geïnspecteerd op deeltjes en verkleuring. Als er
ondoorzichtige deeltjes, verkleuring of vreemde deeltjes te zien zijn, mag de oplossing niet
worden gebruikt.
6.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig
lokale voorschriften.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Hongarije
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/13/853/001
EU/1/13/853/002
EU/1/13/853/003
EU/1/13/853/004
EU/1/13/853/005
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING
VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 10 september 2013
Datum van laatste verlenging: 21 juni 2018
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Remsima 120 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Remsima 120 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Remsima 120 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Elke voorgevulde spuit met een enkelvoudige dosis van 1 ml bevat 120 mg infliximab*.
Remsima 120 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen
Elke voorgevulde pen met een enkelvoudige dosis van 1 ml bevat 120 mg infliximab*.
* Infliximab is een chimerische humaan-muriene IgG1 monoklonale antistof die wordt verkregen uit
hybridomacellen van muizen met behulp van recombinant-DNA-technologie.
Hulpstof(fen) met bekend effect
Sorbitol 45 mg per 1 ml
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie (injectie).
Heldere tot opaalachtige, kleurloze tot lichtbruine oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Reumatoïde artritis
Remsima, in combinatie met methotrexaat, is geïndiceerd voor de vermindering van klachten en
verschijnselen evenals de verbetering van het fysiek functioneren bij:
·
volwassen patiënten met actieve ziekte wanneer de respons op disease-modifying antirheumatic
drugs (DMARD's), inclusief methotrexaat, onvoldoende was.
·
volwassen patiënten met ernstige, actieve en progressieve ziekte die niet eerder behandeld zijn
met methotrexaat of andere DMARD's.
In deze patiëntenpopulaties werd een afname van de snelheid van de progressie van de
gewrichtsbeschadiging, gemeten met röntgenfoto's, aangetoond (zie rubriek 5.1).
Ziekte van Crohn
Remsima is geïndiceerd voor:
·
de behandeling van matige tot ernstige, actieve ziekte van Crohn bij volwassen patiënten die
nog niet reageerden ondanks volledige en adequate behandeling met een corticosteroïd en/of een
immunosuppressivum; of bij patiënten die dergelijke therapieën niet verdragen of bij wie
dergelijke therapieën gecontra-indiceerd zijn.
·
de behandeling van actieve ziekte van Crohn met fistelvorming bij volwassen patiënten die nog
niet reageerden ondanks volledige en adequate behandeling met een conventionele therapie
(zoals antibiotica, drainage en immunosuppressieve therapie).
Remsima is geïndiceerd voor de behandeling van matige tot ernstige actieve colitis ulcerosa bij
volwassen patiënten die niet voldoende reageerden op een conventionele therapie met inbegrip van
corticosteroïden en 6-mercaptopurine (6-MP) of azathioprine (AZA), of die dergelijke therapieën niet
verdragen of bij wie een medische contra-indicatie bestaat voor dergelijke therapieën.
Spondylitis ankylosans
Remsima is geïndiceerd voor de behandeling van ernstige, actieve spondylitis ankylosans bij
volwassen patiënten die onvoldoende reageerden op een conventionele therapie.
Arthritis psoriatica
Remsima is geïndiceerd voor de behandeling van actieve en progressieve arthritis psoriatica bij
volwassen patiënten wanneer de respons op voorafgaande therapie met DMARD's onvoldoende was.
Remsima moet worden toegediend
·
in combinatie met methotrexaat
·
of alleen bij patiënten die intolerantie vertonen voor methotrexaat of bij wie methotrexaat
gecontra-indiceerd is.
Infliximab bleek het fysiek functioneren bij patiënten met arthritis psoriatica te verbeteren, en de
snelheid van progressie van perifere gewrichtsbeschadiging te verminderen, gemeten met
röntgenfoto's bij patiënten met polyarticulaire symmetrische subtypen van de ziekte (zie rubriek 5.1).
Psoriasis
Remsima is geïndiceerd voor de behandeling van matige tot ernstige plaque psoriasis bij volwassen
patiënten die niet reageerden op een andere systemische therapie met inbegrip van ciclosporine,
methotrexaat of psoraleen-ultraviolet A (PUVA) (zie rubriek 5.1), of bij wie een dergelijke therapie
gecontra-indiceerd is, of die een dergelijke therapie niet verdragen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling met Remsima dient te worden begonnen en gesuperviseerd door bevoegde artsen die
ervaren zijn in de diagnostiek en behandeling van aandoeningen waarvoor Remsima is geïndiceerd.
Patiënten die met Remsima behandeld worden dienen de bijsluiter en de patiëntenherinneringskaart te
ontvangen. De instructies voor gebruik zijn te vinden in de bijsluiter.
Voor volgende injecties en na gepaste training in de techniek van subcutane toedienings mogen
patiënten Remsima zelf injecteren als hun arts vaststelt dat dit gepast is en zo nodig met medische
opvolging. Geschiktheid van de patiënt voor subcutaan thuisgebruik dient te worden beoordeeld en
patiënten dienen te weten dat als ze symptomen hebben van een allergische reactie ze hun zorgverlener
moeten informeren voordat ze de volgende dosis toedienen. Patiënten moeten meteen medische hulp
inroepen als ze symptomen krijgen van ernstige allergische reacties (zie rubriek 4.4).
Gedurende de behandeling met Remsima dienen andere gelijktijdige therapieën zoals corticosteroïden
en immunosuppressiva geoptimaliseerd te zijn.
Het is belangrijk de etiketten van het product te controleren om er zeker van te zijn dat de juiste
formulering (intraveneus of subcutaan) aan de patiënt wordt toegediend, zoals voorgeschreven.
Remsima subcutane formulering is niet bedoeld voor intraveneuze toediening en mag alleen worden
toegediend via een subcutane toediening.
Volwassenen ( 18 jaar)
Reumatoïde artritis
Behandeling met Remsima subcutane formulering dient te worden gestart met oplaaddoses van
infliximab die intraveneus of subcutaan kunnen zijn. Als er subcutane oplaaddoses worden gegeven
om de behandeling te starten, dient Remsima 120 mg te worden gegeven als subcutane toediening,
gevolgd door aanvullende subcutane toedienings in week 1, 2, 3 en 4 na de eerste injectie, en daarna
eenmaal per 2 weken. Als er intraveneuze oplaaddoses van infliximab worden gegeven om de
behandeling te starten, dienen er 2 intraveneuze infusies van 3 mg/kg infliximab te worden toegediend
met een tussenperiode van 2 weken. De eerste behandeling met Remsima subcutane toediening moet
worden gestart als onderhoudsbehandeling 4 weken na de tweede intraveneuze toediening. De
aanbevolen onderhoudsdosering met Remsima subcutane formulering is 120 mg eenmaal per 2 weken.
Remsima moet worden toegediend in combinatie met methotrexaat.
Beschikbare gegevens wijzen erop dat de klinische respons gewoonlijk binnen 12 weken behandeling
wordt bereikt. Voortgezette therapie moet zorgvuldig heroverwogen worden bij patiënten die binnen
de eerste 12 weken van de behandeling geen teken van therapeutisch voordeel vertonen (zie rubriek
5.1).
Matige tot ernstige, actieve ziekte van Crohn
Behandeling met Remsima voor subcutane toediening dient te worden gestart als
onderhoudsbehandeling 4 weken na de laatste toediening van twee intraveneuze infusies van 5 mg/kg
infliximab met een tussenperiode van 2 weken. De aanbevolen dosis Remsima subcutane formulering
is 120 mg eenmaal per 2 weken. Als een patiënt niet reageert na 2 doses intraveneuze infusies, mag
geen extra behandeling met infliximab gegeven worden. Beschikbare gegevens ondersteunen een
verdere behandeling met infliximab niet bij patiënten die binnen 6 weken na de aanvangsdosis niet
reageren op de behandeling.
Actieve ziekte van Crohn met fistelvorming
Remsima 120 mg toegediend als subcutane toediening 4 weken na de laatste toediening van twee
intraveneuze infusies van 5 mg/kg infliximab met een tussenperiode van 2 weken. De aanbevolen
dosis Remsima subcutane formulering is 120 mg eenmaal per 2 weken. Als de patiënt na 6 doses
(d.w.z. 2 intraveneuze infusies en 4 subcutane toedienings) niet reageert, mag geen extra behandeling
met infliximab gegeven worden.
Bij de ziekte van Crohn is ervaring met herbehandeling ingeval klachten en symptomen van de ziekte
zich opnieuw voordoen beperkt, en vergelijkende gegevens over het voordeel/risico van deze
alternatieve strategieën voor voortgezette behandeling ontbreken.
Colitis ulcerosa
Behandeling met Remsima voor subcutane toediening dient te worden gestart als
onderhoudsbehandeling 4 weken na de laatste toediening van twee intraveneuze infusies van 5 mg/kg
infliximab met een tussenperiode van 2 weken. De aanbevolen dosis Remsima subcutane formulering
is 120 mg eenmaal per 2 weken.
Beschikbare gegevens wijzen erop dat de klinische respons gewoonlijk binnen 14 weken behandeling
wordt bereikt, d.w.z. 2 intraveneuze infusies en 4 subcutane toedienings (zie rubriek 5.1). Voortgezette
therapie moet zorgvuldig heroverwogen worden bij patiënten die binnen deze tijdsperiode geen teken
van therapeutisch voordeel vertonen.
Spondylitis ankylosans
Behandeling met Remsima voor subcutane toediening dient te worden gestart als
onderhoudsbehandeling 4 weken na de laatste toediening van twee intraveneuze infusies van 5 mg/kg
infliximab met een tussenperiode van 2 weken. De aanbevolen dosis Remsima subcutane formulering
reageert, mag er geen extra behandeling met infliximab gegeven worden.
Arthritis psoriatica
Behandeling met Remsima voor subcutane toediening dient te worden gestart als
onderhoudsbehandeling 4 weken na de laatste toediening van twee intraveneuze infusies van 5 mg/kg
infliximab met een tussenperiode van 2 weken. De aanbevolen dosis Remsima subcutane formulering
is 120 mg eenmaal per 2 weken.
Psoriasis
Behandeling met Remsima voor subcutane toediening dient te worden gestart als
onderhoudsbehandeling 4 weken na de laatste toediening van twee intraveneuze infusies van 5 mg/kg
infliximab met een tussenperiode van 2 weken. De aanbevolen dosis Remsima subcutane formulering
is 120 mg eenmaal per 2 weken. Indien een patiënt na 14 weken (d.w.z. 2 intraveneuze infusies en 5
subcutane toedienings) geen respons vertoont, mag er geen extra behandeling met infliximab gegeven
worden.
Herbehandeling voor de ziekte van Crohn en reumatoïde artritis
Uit ervaring met intraveneuze infliximab blijkt dat als klachten en verschijnselen van ziekte zich
opnieuw voordoen, infliximab opnieuw toegediend kan worden binnen 16 weken na de vorige
toediening. Tijdens klinische onderzoeken met intraveneuze infliximab kwamen vertraagde
overgevoeligheidsreacties soms voor na infliximab-vrije intervallen van minder dan 1 jaar (zie
rubriek 4.4 en 4.8). De veiligheid en de werkzaamheid van een herbehandeling na een infliximab-vrij
interval van meer dan 16 weken zijn niet vastgesteld. Dit geldt zowel voor patiënten met de ziekte van
Crohn als voor patiënten met reumatoïde artritis.
Herbehandeling voor colitis ulcerosa
Op basis van ervaring met intraveneuze infliximab zijn de veiligheid en de werkzaamheid van
herbehandeling, anders dan om de 8 weken, niet vastgesteld (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Herbehandeling voor spondylitis ankylosans
Op basis van ervaring met intraveneuze infliximab zijn de veiligheid en de werkzaamheid van
herbehandeling, anders dan om de 6 tot 8 weken, niet vastgesteld (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Herbehandeling voor arthritis psoriatica
Op basis van ervaring met intraveneuze infliximab zijn de veiligheid en de werkzaamheid van
herbehandeling, anders dan om de 8 weken, niet vastgesteld (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Herbehandeling voor psoriasis
Beperkte ervaring in verband met herbehandeling met één enkelvoudige intraveneuze dosis infliximab
bij psoriasis na een interval van 20 weken wijst op een verminderde werkzaamheid en een hogere
incidentie van milde tot matige infusiereacties in vergelijking met de initiële inductietherapie (zie
rubriek 5.1).
Beperkte ervaring met herbehandeling met intraveneuze infliximab na opvlamming van de ziekte door
een herinductietherapie wijst op een hogere incidentie van infusiereacties, waaronder ernstige,
vergeleken met 8-weekse onderhoudsbehandeling met intraveneuze infliximab (zie rubriek 4.8).
Herbehandeling voor alle indicaties
In het geval dat onderhoudsbehandeling wordt onderbroken en het noodzakelijk is om de behandeling
opnieuw te starten, wordt herinductietherapie met intraveneuze infliximab niet aanbevolen (zie
rubriek 4.8). In deze situatie moet infliximab opnieuw worden geïnitieerd als een enkelvoudige
intraveneuze dosering gevolgd door de aanbevelingen voor subcutane infliximab onderhoudsdosering
die hierboven staat beschreven, toegediend 4 weken na de laatste toediening van intraveneuze
infliximab.
Bij het overstappen van de onderhoudsbehandeling van infliximab intraveneuze formulering naar de
subcutane formulering van Remsima kan de subcutane formulering worden toegediend 8 weken na de
laatste toediening van de intraveneuze infusies van infliximab.
Er is onvoldoende informatie over het overstappen van patiënten die intraveneuze infusies van meer
dan 3 mg/kg infliximab voor reumatoïde artritis of 5 mg/kg infliximab voor de ziekte van Crohn om de
8 weken kregen, naar de subcutane formulering van Remsima.
Er is geen informatie beschikbaar over het overstappen van patiënten van de subcutane formulering
naar de intraveneuze formulering van Remsima.
Overgeslagen dosis
Indien een patiënt een injectie van Remsima subcutane formulering vergeet, moet de patiënt direct als
hij/zij eraan denkt, de vergeten dosis alsnog injecteren als dit binnen 7 dagen na de geplande dosis is,
en vervolgens verdergaan met het oorspronkelijke doseringsschema. Als de geplande dosis 8 of meer
dagen te laat is, moet de patiënt de vergeten dosis overslaan, en wachten tot de volgende geplande
dosis en daarna het oorspronkelijke doseringsschema weer volgen.
Speciale populaties
Ouderen
Specifieke onderzoeken van infliximab bij oudere patiënten zijn niet uitgevoerd. Geen grote
leeftijdgerelateerde verschillen in klaring of verdelingsvolume zijn gezien in klinische onderzoeken
met infliximab intraveneuze formuleringen en hetzelfde is te verwachten voor subcutane formulering.
Doseringsaanpassing is niet vereist (zie rubriek 5.2). Voor meer informatie over de veiligheid van
infliximab bij oudere patiënten (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Nier- en/of leverfunctiestoornis
Infliximab is niet onderzocht bij patiënten met een nier- en/of leverfunctiestoornis. Er kunnen geen
doseringsaanbevelingen gegeven worden (zie rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en de werkzaamheid van Remsima subcutane therapie bij kinderen jonger dan 18 jaar
zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar. Daarom wordt subcutaan gebruik van
Remsima alleen aanbevolen voor gebruik door volwassenen.
Wijze van toediening
Remsima 120 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit of voorgevulde pen wordt alleen
toegediend als subcutane toediening. De volledige instructies voor gebruik staan in de bijsluiter. Voor
de twee initiële intraveneuze infusies kunnen patiënten vooraf behandeld worden met bijvoorbeeld een
antihistaminicum, hydrocortison en/of paracetamol en de infusiesnelheid kan worden vertraagd om het
risico op aan infusie gerelateerde reacties te verminderen, vooral wanneer deze reacties al eerder zijn
opgetreden (zie rubriek 4.4). De arts dient te zorgen voor gepaste opvolging van patiënten voor
eventuele systemische injectiereacties en plaatselijke reacties op de injectieplaats nadat de eerste
subcutane toediening is toegediend.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof, voor andere muizenproteïnen, of voor een van de in
rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
infecties (zie rubriek 4.4).
Patiënten met matig of ernstig hartfalen (NYHA-klasse III/IV) (zie rubriek 4.4 en 4.8).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.
Systemische injectiereactie/plaatselijke reactie op de injectieplaats/overgevoeligheid
Infliximab werd geassocieerd met systemische injectiereacties, anafylactische shock en vertraagde
overgevoeligheidsreacties (zie rubriek 4.8).
Acute reacties, waaronder anafylactische reacties, kunnen optreden tijdens (binnen enkele seconden)
of binnen enkele uren na toediening van infliximab. Indien acute reacties optreden, moet er meteen
medische hulp gezocht worden. Daarom dienen de eerste intraveneuze toedieningen plaats te vinden
op een plek waar noodmiddelen, zoals adrenaline, antihistaminica, corticosteroïden en een
beademingscanule, meteen bij de hand zijn. Het is mogelijk patiënten vooraf te behandelen met bv.
een antihistaminicum, hydrocortison en/of paracetamol om lichte en voorbijgaande effecten te
voorkomen.
Plaatselijke reacties op de injectieplaats voornamelijk van lichte tot matige aard omvatten de volgende
reacties beperkt tot de injectieplaats: erytheem, pijn, pruritus, zwelling, induratie, blauwe plek,
hematoom, oedeem, koud gevoel, paresthesie, bloeding, irritatie, uitslag, zweer, urticaria, blaasjes op
de plaats van toediening en korstvorming zijn gemeld als geassocieerd met subcutane behandeling met
infliximab. De meeste van deze reacties kunnen plaatsvinden direct of binnen 24 uur na subcutane
toediening. De meeste van deze reacties losten vanzelf en zonder behandeling op.
Antistoffen tegen infliximab kunnen zich ontwikkelen en zijn geassocieerd met een verhoogde
frequentie van infusiereacties wanneer toegediend via intraveneus infuus. Een kleine proportie van de
infusiereacties bestond uit ernstige allergische reacties. Een verband tussen de ontwikkeling van
antistoffen tegen infliximab en een verminderde duur van de respons werd eveneens waargenomen bij
intraveneus toegediende infliximab. Gelijktijdige toediening van immunomodulatoren werd
geassocieerd met een lagere incidentie van antistoffen tegen infliximab en, in het geval van
intraveneus toegediende infliximab, een verlaging van de frequentie van infusiereacties. Het effect van
gelijktijdige behandeling met immunomodulatoren was groter bij episodisch behandelde patiënten dan
bij patiënten die een onderhoudsbehandeling kregen. Patiënten die geen immunosuppressiva meer
toegediend krijgen vóór of tijdens de behandeling met infliximab lopen een groter risico om die
antistoffen te ontwikkelen. Antistoffen tegen infliximab kunnen niet altijd opgespoord worden in
serummonsters. Indien ernstige reacties optreden, moet een symptomatische behandeling worden
gegeven en mag er geen infliximab meer worden toegediend (zie rubriek 4.8).
Tijdens klinische onderzoeken zijn vertraagde overgevoeligheidsreacties gemeld. Beschikbare
gegevens wijzen op een verhoogd risico op vertraagde overgevoeligheid bij een langer infliximab-vrij
interval. Patiënten moet worden aangeraden onmiddellijk medisch advies in te winnen indien zij een
vertraagde bijwerking ervaren (zie rubriek 4.8). Indien patiënten opnieuw behandeld worden na een
langere periode zonder behandeling, moeten ze zorgvuldig worden gevolgd op klachten en
verschijnselen van vertraagde overgevoeligheid.
Patiënten dienen vóór, tijdens en na de behandeling met infliximab nauwlettend gecontroleerd te
worden op infecties, waaronder tuberculose. Aangezien de eliminatie van infliximab tot zes maanden
in beslag kan nemen, dient de controle op infecties gedurende deze periode voortgezet te worden.
Wanneer een patiënt een ernstige infectie of sepsis ontwikkelt, mag de behandeling met infliximab niet
voortgezet worden.
Men moet voorzichtig zijn wanneer het gebruik van infliximab overwogen wordt bij patiënten met
chronische infectie of een voorgeschiedenis van recidiverende infecties, met inbegrip van gelijktijdige
immunosuppressieve therapie. Patiënten moeten op gepaste wijze geadviseerd worden over en
blootstelling vermijden aan potentiële risicofactoren voor infectie.
Tumornecrosefactor-alfa (TNF) medieert ontstekingen en reguleert cellulaire immuunreacties.
Gegevens uit experimenten tonen aan dat TNF van wezenlijk belang is voor de klaring van
intracellulaire infecties. Uit klinische ervaring blijkt dat de afweer tegen infecties bij de gastheer
verzwakt is bij sommige patiënten die met infliximab behandeld zijn.
Er dient op gewezen te worden dat onderdrukking van TNF symptomen van infectie, zoals koorts,
kan maskeren. Vroege herkenning van atypische klinische verschijnselen van ernstige infecties en van
typische klinische verschijnselen van zeldzame en ongebruikelijke infecties is cruciaal om
vertragingen in diagnose en behandeling te minimaliseren.
Patiënten die TNF-remmers gebruiken, zijn gevoeliger voor ernstige infecties.
Tuberculose, bacteriële infecties, waaronder sepsis en pneumonie, invasieve schimmelinfecties, virale
en andere opportunistische infecties zijn waargenomen bij patiënten die met infliximab behandeld zijn.
Sommige van deze infecties waren fataal; de meest frequent gemelde opportunistische infecties met
een mortaliteit van >5% zijn onder meer pneumocystose, candidiase, listeriose en aspergillose.
Patiënten die een nieuwe infectie ontwikkelen terwijl ze een behandeling met infliximab ondergaan,
dienen nauwgezet te worden gevolgd en een volledige diagnostische evaluatie te ondergaan.
Toediening van infliximab dient gestopt te worden als een patiënt een nieuwe ernstige infectie of
sepsis ontwikkelt en geschikte antimicrobiële behandeling of antischimmelbehandeling moet gestart
worden tot de infectie onder controle is.
Tuberculose
Er zijn gevallen van actieve tuberculose gemeld bij patiënten die infliximab kregen. Er dient te worden
opgemerkt dat de tuberculose in het merendeel van deze gevallen extrapulmonaal was en voorkwam
als lokale of gedissemineerde ziekte.
Voordat de behandeling met infliximab gestart wordt, dienen alle patiënten te worden gecontroleerd op
zowel actieve als inactieve ('latente') tuberculose. Hiervoor dient een gedetailleerde medische
anamnese met de persoonlijke voorgeschiedenis van tuberculose of mogelijk vroeger contact met
tuberculose en vroegere en/of huidige immunosuppressieve therapie afgenomen te worden. Adequate
screeningtesten (bijvoorbeeld tuberculinehuidtest, röntgenfoto's van de thorax en/of Interferon Gamma
Release Assay) moeten bij alle patiënten worden uitgevoerd (lokale aanbevelingen kunnen van
toepassing zijn). Het wordt aanbevolen op de patiëntenherinneringskaart te vermelden wanneer deze
onderzoeken uitgevoerd zijn. Voorschrijvers worden herinnerd aan het risico op vals-negatieve
tuberculinehuidtesten, in het bijzonder bij patiënten die ernstig ziek zijn of bij wie het immuunsysteem
verzwakt is.
Als actieve tuberculose wordt vastgesteld, mag geen behandeling met infliximab worden ingesteld (zie
rubriek 4.3).
behandeling van tuberculose worden geraadpleegd. In alle situaties die hieronder beschreven worden,
moeten de voordelen en risico's van de behandeling met infliximab zorgvuldig worden afgewogen.
Als inactieve ('latente') tuberculose wordt vastgesteld, moet een behandeling met tuberculostatica voor
latente tuberculose worden ingesteld voordat met infliximab begonnen wordt en in overeenstemming
met de lokale aanbevelingen.
Bij patiënten met verscheidene of significante risicofactoren voor het ontwikkelen van tuberculose en
een negatieve test voor latente tuberculose moet antituberculosetherapie worden overwogen alvorens
therapie met infliximab te starten.
Het toepassen van antituberculosetherapie moet ook worden overwogen alvorens te starten met
infliximab bij patiënten met een voorgeschiedenis van latente of actieve tuberculose bij wie adequate
behandeling niet kan worden bevestigd.
Er zijn gevallen gemeld van actieve tuberculose bij patiënten die behandeld zijn met infliximab zowel
tijdens als na de behandeling van latente tuberculose.
Alle patiënten dienen geïnformeerd te worden dat ze medisch advies moeten inwinnen als klachten
en/of verschijnselen die mogelijk op tuberculose wijzen (bv. aanhoudende hoest,
wegteren/gewichtsverlies, lage koorts) tijdens of na de behandeling met infliximab optreden.
Invasieve schimmelinfecties
Bij met infliximab behandelde patiënten moet een invasieve schimmelinfectie zoals aspergillose,
candidiase, pneumocystose, histoplasmose, coccidioïdomycose of blastomycose worden vermoed als
zij een ernstige systemische ziekte ontwikkelen. Een arts met deskundigheid bij het diagnosticeren en
behandelen van invasieve schimmelinfecties moet bij onderzoek van deze patiënten in een vroeg
stadium geraadpleegd worden.
Invasieve schimmelinfecties kunnen zich aandienen als gedissemineerde ziekte in plaats van lokale
ziekte, en antigeen- en antilichaamtesten kunnen bij sommige patiënten met actieve infectie negatief
zijn. Passende empirische antifungale therapie moet tijdens de diagnostiek worden overwogen,
rekening houdend met zowel het risico van een ernstige schimmelinfectie als de risico's van
antifungale therapie.
Voor patiënten die gewoond/gereisd hebben in/naar gebieden waar invasieve schimmelinfecties als
histoplasmose, coccidioïdomycose of blastomycose voorkomen, moeten de voor- en nadelen van
behandeling met infliximab vóór instelling van behandeling met infliximab zorgvuldig worden
afgewogen.
Ziekte van Crohn met fistelvorming
Bij patiënten met de ziekte van Crohn met fistelvorming met acute, suppuratieve fistels mag geen
behandeling met infliximab worden ingesteld vooraleer een bron van mogelijke infectie, specifiek
abcessen, is uitgesloten (zie rubriek 4.3).
Hepatitis B- (HBV-)reactivering
Reactivering van hepatitis B kwam voor bij patiënten die een TNF-antagonist, inclusief infliximab,
kregen en chronische dragers zijn van dit virus. Sommige gevallen hadden een fatale afloop.
Patiënten moeten vóór aanvang van de behandeling met infliximab op HBV-infectie worden getest.
Voor patiënten die positief voor HBV-infectie testen, wordt aanbevolen te overleggen met een arts die
deskundig is in de behandeling van hepatitis B. HBV-dragers voor wie behandeling met infliximab
vereist is, moeten nauwgezet worden gevolgd op klachten en verschijnselen van actieve HBV-infectie
tijdens de gehele behandeling en gedurende enkele maanden na het stopzetten van de behandeling.
combinatie met behandeling met een TNF-antagonist om HBV-reactivering te voorkomen, zijn niet
beschikbaar. Bij patiënten die HBV-reactivering ontwikkelen, moet infliximab worden stopgezet en
moet een effectieve antivirale behandeling met geschikte ondersteunende behandeling worden gestart.
Lever- en galaandoeningen
Gevallen van geelzucht en niet-infectieuze hepatitis, sommige met kenmerken van auto-
immuunhepatitis, zijn waargenomen tijdens postmarketingervaring met infliximab. Geïsoleerde
gevallen van leverfalen met levertransplantatie of dood tot gevolg kwamen voor. Patiënten met
symptomen of klachten van leverdisfunctie moeten geëvalueerd worden op tekenen van leverschade.
Als geelzucht en/of ALAT-verhogingen 5 maal de bovenste limiet van de normale waarde zich
ontwikkelen, moet infliximab worden stopgezet en een grondig onderzoek naar de afwijking worden
ingesteld.
Gelijktijdige toediening van een TNF-remmer en anakinra
Ernstige infecties en neutropenie zijn waargenomen tijdens klinische onderzoeken met gelijktijdig
gebruik van anakinra en een andere TNF-remmer, etanercept, wat geen bijkomend klinisch voordeel
biedt dan wanneer etanercept alleen gebruikt wordt. Vanwege de aard van de bijwerkingen die gezien
zijn tijdens een behandeling van etanercept in combinatie met anakinra, kunnen gelijkaardige
toxiciteiten eveneens resulteren uit de combinatie van anakinra en andere TNF-remmers. Daarom
wordt infliximab in combinatie met anakinra niet aanbevolen.
Gelijktijdige toediening van een TNF-remmer en abatacept
In klinische onderzoeken wordt gelijktijdige toediening van een TNF-antagonisten en abatacept
geassocieerd met verhoogd risico op infecties, inclusief ernstige infecties, vergeleken met TNF-
antagonisten alleen, zonder verhoogd klinisch voordeel. De combinatie van infliximab met abatacept
wordt niet aanbevolen.
Gelijktijdige toediening met andere biologische geneesmiddelen
Er is onvoldoende informatie over het gelijktijdige gebruik van infliximab met andere biologische
geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van dezelfde aandoeningen als waarvoor
infliximab wordt gebruikt. Het gelijktijdige gebruik van infliximab met deze biologische
geneesmiddelen wordt niet aanbevolen vanwege het mogelijk verhoogde risico op infectie en andere
potentiële farmacologische interacties.
Wisselen tussen biologische DMARD's
Voorzichtigheid is geboden en patiënten moeten onder toezicht blijven bij het overstappen van het ene
biologische geneesmiddel op het andere, omdat overlappende biologische activiteit het risico op
bijwerkingen, waaronder infecties, verder kan vergroten.
Vaccinaties
Het wordt aanbevolen om bij patiënten, indien mogelijk, alle vaccinaties bij te werken volgens de
huidige vaccinatierichtlijnen alvorens de behandeling met Remsima te starten. Patiënten die met
infliximab worden behandeld kunnen gelijktijdig vaccinaties krijgen, behalve vaccinaties met levende
vaccins (zie rubriek 4.5 en 4.6).
In een subset van 90 volwassen patiënten met reumatoïde artritis uit het ASPIRE-onderzoek kwam bij
een vergelijkbare verhouding patiënten in elke behandelingsgroep (methotrexaat plus: placebo
[n = 17], 3 mg/kg [n = 27] of 6 mg/kg infliximab [n = 46]) een effectieve tweevoudige toename in
titers voor als gevolg van een polyvalent pneumokokkenvaccin, waarmee aangetoond werd dat
infliximab niet interfereerde met T-cel-onafhankelijke humorale immuunresponsen. Echter,
artritis, psoriasis, ziekte van Crohn) suggereren dat niet-levende vaccins die tijdens de behandeling
met anti-TNF-therapieën, waaronder infliximab, zijn toegediend een lagere immuunrespons kunnen
uitlokken dan bij patiënten die geen anti-TNF-therapie kregen.
Levende vaccins/therapeutische infectieuze agentia
Van patiënten die anti-TNF-therapie krijgen, zijn er beperkte gegevens beschikbaar over de respons op
een vaccinatie met levende vaccins of over de secundaire transmissie van infecties door levende
vaccins. Het gebruik van levende vaccins kan resulteren in klinische infecties, waaronder
gedissemineerde infecties. Het gelijktijdig toedienen van levende vaccins met infliximab wordt niet
aanbevolen.
In utero-blootstelling van zuigelingen
Bij zuigelingen die in utero aan infliximab zijn blootgesteld is fatale afloop gemeld ten gevolge van
gedissemineerde Bacillus Calmette Guérin (BCG)-infectie, na toediening van BCG-vaccin na de
geboorte. Aanbevolen wordt om na de geboorte een periode van twaalf maanden te wachten vóór het
toedienen van levende vaccins aan zuigelingen die in utero aan infliximab zijn blootgesteld. Als bij de
zuigeling de infliximabserumconcentraties niet waarneembaar zijn of als infliximab alleen tijdens het
eerste trimester van de zwangerschap toegediend is, dan kan eerder toedienen van een levend vaccin
worden overwogen als er een duidelijk klinisch voordeel is voor de zuigeling(zie rubriek 4.6).
Blootstelling van zuigelingen via moedermelk
Toediening van een levend vaccin aan een zuigeling die borstvoeding krijgt, terwijl de moeder
infliximab krijgt, wordt niet aangeraden tenzij bij de zuigeling de infliximabserumconcentraties niet
waarneembaar zijn (zie rubriek 4.6).
Therapeutische infectieuze agentia
Ander gebruik van therapeutische infectieuze agentia, zoals levende verzwakte bacteriën (bijvoorbeeld
BCG-blaasinstillatie voor de behandeling van kanker), kan resulteren in klinische infecties waaronder
gedissemineerde infecties. Het wordt aangeraden therapeutische infectieuze agentia niet gelijktijdig
met infliximab toe te dienen.
Auto-immuunprocessen
De relatieve TNF-deficiëntie ten gevolge van anti-TNF-therapie kan leiden tot het begin van een auto-
immuunproces. Als een patiënt na behandeling met infliximab symptomen ontwikkelt die wijzen op
een lupusachtig syndroom en als deze patiënt positief bevonden wordt voor antistoffen tegen
dubbelstrengs DNA, mag de behandeling met infliximab niet langer gegeven worden (zie rubriek 4.8).
Neurologische effecten
Gebruik van TNF-remmers, waaronder infliximab, is geassocieerd met gevallen van het nieuw
optreden of verergeren van klinische symptomen en/of radiografisch aangetoonde demyeliniserende
aandoeningen van het centrale zenuwstelsel, met inbegrip van multipele sclerose, en demyeliniserende
aandoeningen van het perifere zenuwstelsel, met inbegrip van het syndroom van Guillain-Barré. De
voordelen en risico's van anti-TNF-behandeling dienen zorgvuldig te worden overwogen voorafgaand
aan het starten van de behandeling met infliximab bij patiënten met reeds bestaande of recente
demyeliniserende aandoeningen. Stoppen met de behandeling met infliximab dient te worden
overwogen als deze aandoeningen zich ontwikkelen.
Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen
In de gecontroleerde delen van klinische onderzoeken met TNF-remmers zijn meer gevallen van
maligniteiten, waaronder lymfoom, waargenomen bij patiënten die een TNF-remmer kregen in
vergelijking met controlepatiënten. Tijdens klinische onderzoeken met infliximab voor alle
goedgekeurde indicaties was de incidentie van lymfoom bij met infliximab behandelde patiënten hoger
postmarketingsituatie zijn gevallen van leukemie gemeld bij patiënten die behandeld zijn met een
TNF-antagonist. Er is een verhoogd achtergrondrisico op lymfoom en leukemie bij patiënten met
reumatoïde artritis met een reeds lang bestaande, uiterst actieve, inflammatoire aandoening, wat
risicoschatting gecompliceerder maakt.
Tijdens een verkennend klinisch onderzoek waarbij het gebruik van infliximab bij patiënten met
matige tot ernstige chronische obstructieve longziekte (COPD) werd bestudeerd, zijn meer
maligniteiten gemeld bij met infliximab behandelde patiënten dan bij controlepatiënten. Alle patiënten
hadden een voorgeschiedenis van zwaar roken. Men moet voorzichtig zijn wanneer een behandeling
overwogen wordt bij patiënten met een verhoogd risico op maligniteit als gevolg van zwaar roken.
Met de huidige kennis kan een risico op de ontwikkeling van lymfomen of andere maligniteiten bij
patiënten die met een TNF-remmer behandeld zijn, niet worden uitgesloten (zie rubriek 4.8). Men
moet voorzichtig zijn wanneer een behandeling met TNF-remmers overwogen wordt bij patiënten met
een voorgeschiedenis van maligniteit of wanneer overwogen wordt de behandeling voort te zetten bij
patiënten die een maligniteit ontwikkelen.
Men moet ook voorzichtig zijn bij patiënten met psoriasis en een medische voorgeschiedenis van
extensieve immunosuppressieve therapie of langdurige PUVA-behandeling.
Hoewel subcutane toediening niet geïndiceerd is voor kinderen jonger dan 18 jaar, moet opgemerkt
worden dat maligniteiten, sommige met fatale afloop, zijn gemeld bij kinderen, adolescenten en
jongvolwassenen (tot 22 jaar) die zijn behandeld met TNF-remmers, inclusief infliximab, (start van de
behandeling 18 jaar) in de postmarketingsituatie. Ongeveer in de helft van de gevallen ging het om
een lymfoom. In de andere gevallen ging het om verschillende maligniteiten, waaronder zeldzame
maligniteiten die gewoonlijk in verband worden gebracht met immunosuppressie. Een risico op
ontwikkeling van maligniteiten bij patiënten die behandeld worden met TNF-remmers kan niet worden
uitgesloten.
Na het in de handel brengen zijn gevallen van hepatosplenisch T-cellymfoom (HSTCL) gemeld bij
patiënten die behandeld zijn met TNF-remmers, inclusief infliximab. Deze zeldzame vorm van T-
cellymfoom kent een zeer agressief ziekteverloop en is meestal fataal. Bijna alle patiënten hadden een
behandeling gehad met AZA of 6-MP samen met of vlak voor een TNF-remmer. De grote
meerderheid van de infliximab-gevallen kwam voor bij patiënten met de ziekte van Crohn of colitis
ulcerosa en de meeste zijn gemeld bij adolescenten en jongvolwassen mannen. Het potentiële risico
van de combinatie van AZA of 6-MP met infliximab dient zorgvuldig te worden overgewogen. Een
risico op het ontwikkelen van hepatosplenisch T-cellymfoom bij patiënten die behandeld worden met
infliximab kan niet worden uitgesloten (zie rubriek 4.8).
Bij patiënten behandeld met TNF-remmerende therapie, waaronder infliximab, zijn melanomen en
merkelcelcarcinomen gemeld (zie rubriek 4.8). Periodiek onderzoek van de huid wordt aanbevolen, in
het bijzonder bij patiënten met risicofactoren voor huidkanker.
Een retrospectief cohortonderzoek op basis van bevolkingsgroepen, waarbij gebruik gemaakt werd van
gegevens uit Zweedse registers voor nationale volksgezondheid, toonde een verhoogde incidentie aan
van baarmoederhalskanker bij vrouwen met reumatoïde artritis die behandeld zijn met infliximab in
vergelijking met patiënten die naïef waren voor biologicals of met de bevolking in het algemeen,
inclusief vrouwen ouder dan 60 jaar. Bij vrouwen die behandeld worden met infliximab, inclusief
vrouwen ouder dan 60 jaar, dient periodiek onderzoek te worden voortgezet.
Alle patiënten met colitis ulcerosa die een verhoogd risico op dysplasie of coloncarcinoom hebben
(bijvoorbeeld patiënten met een reeds lang bestaande colitis ulcerosa of primaire scleroserende
cholangitis), of die een voorgeschiedenis van dysplasie of coloncarcinoom hebben, moeten met
regelmatige intervallen vóór de behandeling en tijdens hun ziekteverloop gescreend worden op
dysplasie. Deze evaluatie moet onder meer bestaan uit colonoscopie en biopsieën in overeenstemming
infliximab het risico op het ontwikkelen van dysplasie of colonkanker beïnvloedt.
Aangezien de mogelijkheid van verhoogd risico op kankerontwikkeling bij patiënten met nieuw-
gediagnosticeerde dysplasie die met infliximab worden behandeld, niet werd vastgesteld, moeten de
risico's en voordelen bij het voortzetten van de therapie voor elke patiënt afzonderlijk zorgvuldig door
de arts worden overwogen.
Hartfalen
Men moet voorzichtig zijn wanneer infliximab toegediend wordt aan patiënten met licht hartfalen
(NYHA-klasse I/II). Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden en infliximab mag niet langer
gegeven worden aan patiënten die nieuwe symptomen van hartfalen ontwikkelen of bij wie de
symptomen verergeren (zie rubriek 4.3 en 4.8).
Hematologische reacties
Er zijn meldingen geweest van pancytopenie, leukopenie, neutropenie en trombocytopenie bij
patiënten die TNF-remmers, inclusief infliximab, gebruiken. Alle patiënten dienen geadviseerd te
worden om onmiddellijk medische hulp te zoeken als er klachten of verschijnselen optreden die
kunnen duiden op bloeddyscrasieën (bijvoorbeeld aanhoudende koorts, blauwe plekken, bloeding,
bleekzien). Bij patiënten met bevestigde significante hematologische afwijkingen moet stoppen met de
behandeling met infliximab overwogen worden.
Andere
Er is beperkte ervaring in verband met de veiligheid van de behandeling met infliximab bij patiënten
die chirurgische ingrepen, inclusief artroplastiek, ondergaan hebben. De lange halfwaardetijd van
infliximab dient in overweging genomen te worden wanneer een chirurgische ingreep wordt gepland.
Een patiënt die geopereerd moet worden terwijl hij/zij met infliximab behandeld wordt, dient
nauwgezet gecontroleerd te worden op infecties en adequate maatregelen moeten getroffen worden.
Gebrek aan respons op de behandeling voor de ziekte van Crohn kan wijzen op de aanwezigheid van
een vaste fibrotische strictuur die een chirurgische behandeling kan vereisen. Er is geen bewijs dat
erop wijst dat infliximab fibrotische stricturen verergert of veroorzaakt.
Speciale populaties
Ouderen
De incidentie van ernstige infecties bij patiënten die met infliximab zijn behandeld was hoger bij
patiënten van 65 jaar of ouder dan bij patiënten jonger dan 65 jaar. Enkele van de ernstige infecties
hadden een fatale afloop. Bij het behandelen van ouderen dient speciale aandacht te worden besteed
aan het risico op infectie (zie rubriek 4.8).
Natrium- en sorbitolgehalte
Remsima bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is en 45 mg sorbitol per 1 ml (in elke dosis van 120 mg).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.
Bij patiënten met reumatoïde artritis, arthritis psoriatica en de ziekte van Crohn zijn er aanwijzingen
dat de gelijktijdige toediening van methotrexaat en andere immunomodulatoren de vorming van
antistoffen tegen infliximab vermindert en de plasmaconcentraties van infliximab verhoogt. De
van de serumconcentraties van infliximab en van antistoffen tegen infliximab.
Corticosteroïden lijken de farmacokinetiek van infliximab niet in klinisch relevante mate te
beïnvloeden.
De combinatie van infliximab met andere biologische geneesmiddelen die worden gebruikt voor
dezelfde aandoeningen als waarvoor infliximab wordt gebruikt, waaronder anakinra en abatacept,
wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Het wordt aangeraden om levende vaccins niet gelijktijdig met infliximab toe te dienen. Ook wordt
aanbevolen levende vaccins niet te geven aan zuigelingen die in utero zijn blootgesteld aan infliximab,
gedurende 12 maanden na de geboorte. Als bij de zuigeling de infliximabserumconcentraties niet
waarneembaar zijn of als infliximab alleen tijdens het eerste trimester van de zwangerschap
toegediend is, dan kan eerder toedienen van een levend vaccin worden overwogen als er een duidelijk
klinisch voordeel is voor de zuigelin. (zie rubriek 4.4).
Toediening van een levend vaccin aan een zuigeling die borstvoeding krijgt, terwijl de moeder
infliximab krijgt, wordt niet aangeraden tenzij bij de zuigeling de infliximabserumconcentraties niet
waarneembaar zijn (zie rubriek 4.4 en 4.6).
Therapeutische infectieuze agentia mogen niet gelijktijdig met infliximab worden toegediend (zie
rubriek 4.4).
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten het gebruik van effectieve anticonceptie overwegen om
zwangerschap te voorkomen en moeten dit voortzetten tot ten minste 6 maanden na de laatste
behandeling met infliximab.
Zwangerschap
Het matige aantal van prospectief verzamelde, aan infliximab blootgestelde zwangerschappen
resulterend in een levendgeborene met bekende uitkomsten, waaronder ongeveer 1.100 blootgesteld
tijdens het eerste trimester, wijst niet op een toename in het aantal misvormingen bij de pasgeborene.
Gebaseerd op een observationeel onderzoek in Noord-Europa werd een verhoogd risico waargenomen
(OR, 95%-BI; p-waarde) op keizersnede (1,50, 1,14-1,96; p = 0,0032), premature geboorte (1,48, 1,05-
2,09; p = 0,024), klein voor duur van de zwangerschap (2,79, 1,54-5,04; p = 0,0007) en laag
geboortegewicht (2,03, 1,41-2,94; p = 0,0002) bij vrouwen die tijdens de zwangerschap aan infliximab
waren blootgesteld (met of zonder immunomodulatoren/corticosteroïden, 270 zwangerschappen)
vergeleken met vrouwen die waren blootgesteld aan alleen immunomodulatoren en/of corticosteroïden
(6.460 zwangerschappen). De potentiële bijdrage van blootstelling aan infliximab en/of de ernst van de
onderliggende ziekte bij deze uitkomsten blijft onduidelijk.
Aangezien infliximab TNF remt, kan de toediening van infliximab gedurende de zwangerschap de
normale immuunreacties van de pasgeborene aantasten. In een toxiciteitsonderzoek naar de
ontwikkeling dat uitgevoerd werd op muizen, waarbij een analoge antistof werd gebruikt die de
functionele activiteit van muriene TNF selectief remt, was er geen aanwijzing van maternale
toxiciteit, embryotoxiciteit of teratogeniteit (zie rubriek 5.3).
De beschikbare klinische ervaring is beperkt. Infliximab moet tijdens de zwangerschap alleen gebruikt
worden wanneer er een duidelijke noodzaak is.
gedetecteerd. Na in utero blootstelling aan infliximab kunnen zuigelingen een verhoogd risico hebben
op een infectie, waaronder een ernstige gedissemineerde infectie die fataal kan worden. Toediening
van levende vaccins (bijvoorbeeld BCG-vaccin) aan zuigelingen die in utero aan infliximab zijn
blootgesteld, wordt niet aanbevolen gedurende 12 maanden na de geboorte (zie rubriek 4.4 en 4.5). Als
bij de zuigeling de infliximabserumconcentraties niet waarneembaar zijn of als infliximab alleen
tijdens het eerste trimester van de zwangerschap toegediend is, dan kan eerder toedienen van een
levend vaccin worden overwogen als er een duidelijk klinisch voordeel is voor de zuigeling. Daarnaast
zijn ook gevallen van agranulocytose gemeld (zie rubriek 4.8).
Borstvoeding
Beperkte gegevens uit gepubliceerde literatuur laten zien dat lage concentraties infliximab infliximab
zijn waargenomen in de moedermelk tot en met 5 % van de serumconcentratie van de moeder.
Infliximab is ook waargenomen in serum van zuigelingen na blootstelling aan infliximab via
moedermelk. Omdat infliximab grotendeels wordt afgebroken in het maag-darmstelsel en daarom
systemische blootstelling laag wordt geacht in een zuigeling die borstvoeding krijgt, wordt toediening
van levende vaccins aan een zuigeling die borstvoeding krijgt, terwijl de moeder infliximab krijgt, niet
aangeraden tenzij de infliximabserumconcentraties bij de zuigeling niet waarneembaar zijn. Het kan
worden overwogen om infliximab te gebruiken wanneer borstvoeding wordt gegeven.
Vruchtbaarheid
Er zijn onvoldoende preklinische gegevens om conclusies over de effecten van infliximab op
vruchtbaarheid en de algemene voortplantingsfunctie te trekken (zie rubriek 5.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Remsima kan geringe invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen. Duizeligheid kan optreden na toediening van infliximab (zie rubriek 4.8).
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Bovensteluchtweginfectie was de meest voorkomende, in klinisch onderzoek met infliximab gemelde
bijwerking die optrad bij 25,3% van de met infliximab behandelde patiënten tegen 16,5% van de
controlepatiënten. De ernstigste bijwerkingen bij gebruik van TNF-remmers die gemeld zijn voor
infliximab zijn HBV-reactivatie, CHF (congestief hartfalen), ernstige infecties (waaronder sepsis,
opportunistische infecties en tbc), serumziekte (vertraagde overgevoeligheidsreacties), hematologische
reacties, systemische lupus erythematosus/lupusachtig syndroom, demyeliniserende aandoeningen,
lever- en galaandoeningen, lymfoom, HSTCL, leukemie, merkelcelcarcinoom, melanoom,
sarcoïdose/sarcoïdachtige reactie, intestinaal of perianaal abces (bij de ziekte van Crohn) en ernstige
infusiereacties (zie rubriek 4.4).
Het veiligheidsprofiel van Remsima subcutane formulering bij patiënten met actieve reumatoïde
artritis (beoordeeld bij 168 en 175 patiënten in respectievelijk de groep met infliximab subcutaan en de
groep met infliximab intraveneus), actieve ziekte van Crohn (beoordeeld bij 59 en 38 patiënten in
respectievelijk de groep met infliximab subcutaan en de groep met infliximab intraveneus) en actieve
colitis ulcerosa (beoordeeld bij 38 en 40 patiënten in respectievelijk de groep met infliximab subcutaan
en de groep met infliximab intraveneus) was over het geheel genomen vergelijkbaar met het
veiligheidsprofiel van de intraveneuze formulering.
Overzicht van bijwerkingen
Tabel 1 geeft zowel de bijwerkingen weer die gebaseerd zijn op de ervaring die werd opgedaan tijdens
klinische onderzoeken als bijwerkingen, sommige met een fatale afloop, die gemeld zijn na het in de
per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100,
< 1/10); soms ( 1/1.000, < 1/100); zelden ( 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); niet
bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep
worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 1
Bijwerkingen van intraveneuze infliximab tijdens klinische onderzoeken en na het in de handel
brengen
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer vaak:
Virale infecties (bijvoorbeeld griep, herpesvirusinfectie).
Vaak:
Bacteriële infecties (bijvoorbeeld sepsis, cellulitis, abcessen).
Soms:
Tuberculose, schimmelinfecties (bijvoorbeeld candidiasis,
onychomycose).
Zelden:
Meningitis, opportunistische infecties (zoals invasieve
schimmelinfecties [pneumocystose, histoplasmose, aspergillose,
coccidioïdomycose, cryptokokkose, blastomycose], bacteriële
infecties [atypische mycobacteriële infectie, listeriose, salmonellose]
en virale infecties [cytomegalovirus]), parasitaire infecties,
reactivering van hepatitis B.
Niet bekend:
Vaccin doorbraakinfectie (na in utero blootstelling aan infliximab)*.
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Zelden:
Lymfoom, non-hodgkinlymfoom, hodgkinlymfoom, leukemie,
melanoom, baarmoederhalskanker.
Niet bekend:
Hepatosplenisch T-cellymfoom (vooral bij adolescenten en
jongvolwassen mannen met de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa),
merkelcelcarcinoom, Kaposi-sarcoom.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak:
Neutropenie, leukopenie, anemie, lymfadenopathie.
Soms:
Trombocytopenie, lymfopenie, lymfocytose.
Zelden:
Agranulocytose (inclusief bij zuigelingen die in utero zijn
blootgesteld aan infliximab), trombotische trombocytopenische
purpura, pancytopenie, hemolytische anemie, idiopathische
trombocytopenische purpura.
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak:
Symptoom bij respiratoire allergie.
Soms:
Anafylactische reactie, lupusachtig syndroom, serumziekte of op
serumziekte lijkende reactie.
Zelden:
Anafylactische shock, vasculitis, sarcoïd-achtige reactie.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Soms:
Dyslipidemie
Psychische stoornissen
Vaak:
Depressie, slapeloosheid.
Soms:
Amnesie, agitatie, verwardheid, slaperigheid, nervositeit.
Zelden:
Apathie.
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Hoofdpijn.
Vaak:
Vertigo, duizeligheid, hypesthesie, paresthesie.
Soms:
Convulsies, neuropathie.
Zelden:
Myelitis transversa, demyeliniserende aandoeningen van het centrale
zenuwstelsel (multipele sclerose-achtige ziekte en neuritis optica),
demyeliniserende aandoeningen van het perifere zenuwstelsel (zoals
het syndroom van Guillain-Barré, chronische inflammatoire
demyeliniserende polyneuropathie en multifocale motorische
neuropathie).
Niet bekend:
Cerebrovasculaire accidenten die vrijwel gelijktijdig voorkomen met
de infusie.
Vaak:
Conjunctivitis.
Soms:
Keratitis, periorbitaal oedeem, hordeolum.
Zelden:
Endoftalmitis.
Niet bekend:
Tijdelijk visusverlies, tijdens of binnen 2 uur na de infusie.
Hartaandoeningen
Vaak:
Tachycardie, palpitaties.
Soms:
Hartfalen (nieuw of verergering), aritmie, syncope, bradycardie.
Zelden:
Cyanose, pericardeffusie.
Niet bekend:
Myocardischemie/myocardinfarct.
Bloedvataandoeningen
Vaak:
Hypotensie, hypertensie, ecchymose, opvliegers, flushing.
Soms:
Perifere ischemie, tromboflebitis, hematoom.
Zelden:
Circulatiefalen, petechiën, vasospasme.
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zeer vaak:
Bovensteluchtweginfectie, sinusitis.
Vaak:
Ondersteluchtweginfectie (bv. bronchitis, pneumonie), dyspneu,
epistaxis.
Soms:
Pulmonaal oedeem, bronchospasme, pleuritis, pleurale effusie.
Zelden:
Interstitiële longziekte (inclusief snel progressieve ziekte, longfibrose
en pneumonitis).
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Abdominale pijn, misselijkheid.
Vaak:
Gastro-intestinale hemorragie, diarree, dyspepsie, gastro-oesofageale
reflux, obstipatie.
Soms:
Intestinale perforatie, intestinale stenose, diverticulitis, pancreatitis,
cheilitis.
Lever- en galaandoeningen
Vaak:
Abnormale hepatische functie, verhoogde transaminasen.
Soms:
Hepatitis, hepatocellulaire beschadiging, cholecystitis.
Zelden:
Auto-immuunhepatitis, geelzucht.
Niet bekend:
Leverfalen.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak:
De eerste symptomen of verergering van psoriasis inclusief psoriasis
pustulosa (hoofdzakelijk handpalmen en voetzolen), urticaria, uitslag,
pruritus, hyperhidrose, droge huid, fungale dermatitis, eczeem,
alopecia.
Soms:
Bulleuze eruptie, seborroe, rosacea, huidpapilloom, hyperkeratose,
abnormale huidpigmentatie.
Zelden:
Toxische epidermale necrolyse, syndroom van Stevens-Johnson,
erythema multiforme, furunculose, lineaire IgA bulleuze dermatose
(LABD), acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose (AGEP),
lichenoïde reacties.
Niet bekend:
Verergering van symptomen van dermatomyositis.
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak:
Artralgie, myalgie, rugpijn.
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak:
Urineweginfectie.
Soms:
Pyelonefritis.
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Soms:
Vaginitis.
Zeer vaak:
Aan infusie gerelateerde reactie, pijn.
Vaak:
Pijn op de borst, vermoeidheid, koorts, reactie op de injectieplaats,
koude rillingen, oedeem.
Soms:
Verstoord genezingsproces.
Zelden:
Granulomateuze laesie.
Onderzoeken
Soms:
Positieve autoantistoftest.
Zelden:
Abnormale complementfactor.
* Inclusief rundertuberculose (gedissemineerde BCG-infectie), zie rubriek 4.4
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Systemische injectiereactie en plaatselijke reactie op de plaats van injectie bij volwassen patiënten die
Remsima subcutane formulering toegediend kregen
Het veiligheidsprofiel van Remsima subcutane formulering in combinatie met methotrexaat werd
beoordeeld in een fase I/III-onderzoek met parallelle groepen bij patiënten met actieve reumatoïde
artritis. De veiligheidspopulatie bestond uit 168 patiënten in de groep met subcutane Remsima en 175
patiënten in de groep met intraveneuze Remsima. Zie rubriek 5.1 voor details van het onderzoek.
De incidentie van systemische injectiereacties (bijv. uitslag, pruritus, flushing en oedeem) was 1,2
patiënten per 100 patiëntjaren in de groep met subcutane Remsima (vanaf week 6) en 2,1 patiënten per
100 patiëntjaren in de groep met intraveneuze Remsima die overstapten op subcutane toediening van
Remsima (vanaf week 30). Alle systemische injectiereacties waren licht tot matig van aard.
De incidentie van plaatselijke reacties op de injectieplaats (bijv. erytheem, pijn, pruritus en zwelling
op de injectieplaats) was 17,6 patiënten per 100 patiëntjaren in de groep met subcutane Remsima
(vanaf week 6) en 21,4 patiënten per 100 patiëntjaren bij patiënten die overstapten naar subcutane
toediening van Remsima (vanaf week 30). De meeste reacties waren licht tot matig en losten vanzelf
binnen een dag op zonder behandeling.
In een fase I-onderzoek uitgevoerd bij patiënten met actieve ziekte van Crohn en actieve colitis
ulcerosa, bestond de veiligheidspopulatie uit 97 patiënten in de groep met subcutane Remsima (59
patiënten met actieve ziekte van Crohn en 38 patiënten met actieve colitis ulcerosa) en 78 patiënten in
de groep met intraveneuze Remsima (38 patiënten met actieve ziekte van Crohn en 40 patiënten met
actieve colitis ulcerosa) uit deel 1 en deel 2 van het onderzoek. Zie rubriek 5.1 voor details van het
onderzoek.
De incidentie van systemische injectiereacties (bijv. misselijkheid en duizeligheid) was 2,3 patiënten
per 100 patiëntjaren in de groep met subcutane Remsima (vanaf week 6) en er waren geen systemische
injectiereacties gemeld in de groep met intraveneuze Remsima die overstapten op subcutane
toediening van Remsima (vanaf week 30).
De incidentie van gelokaliseerde injectieplaatsreacties (bijv. erytheem, pijn, jeuk, blauwe plek op de
injectieplaats) was 23,3 patiënten per 100 patiëntjaren in de groep met subcutane Remsima (vanaf
week 6) en 7,5 patiënten per 100 patiëntjaren in de groep met intraveneuze Remsima die
overschakelden op subcutane toediening van Remsima (vanaf week 30). Al deze reacties waren licht
tot matig en gingen meestal binnen een paar dagen spontaan over, zonder noodzaak tot behandeling.
Bij postmarketingervaring zijn gevallen van anafylactoïde reacties, waaronder larynx-/farynxoedeem
en ernstig bronchospasme en convulsies, geassocieerd met de intraveneuze toediening van infliximab
(zie rubriek 4.4). Gevallen van tijdelijk visusverlies tijdens of binnen 2 uur na de infusie met
infliximab zijn gemeld. Gevallen (waarvan sommige met dodelijke afloop) van myocardischemie/-
infarct en aritmie zijn gemeld, sommige vrijwel gelijktijdig voorkomend met infusie van infliximab;
infliximab.
Vertraagde overgevoeligheid
Tijdens klinische onderzoeken kwamen vertraagde overgevoeligheidsreacties soms voor na
infliximab-vrije intervallen van minder dan 1 jaar. Tijdens onderzoek met intraveneuze infliximab in
verband met psoriasis kwamen vertraagde overgevoeligheidsreacties voor in een vroeg stadium van de
therapie. Klachten en verschijnselen waren onder meer myalgie en/of artralgie met koorts en/of rash.
Sommige patiënten hadden ook pruritus, oedeem van gezicht, handen of lippen, dysfagie, urticaria,
keelpijn en hoofdpijn.
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar over de incidentie van vertraagde
overgevoeligheidsreacties na infliximab-vrije intervallen van meer dan 1 jaar, maar beperkte gegevens
uit klinische onderzoeken wijzen op een verhoogd risico voor vertraagde overgevoeligheid bij een
langer infliximab-vrij interval (zie rubriek 4.4).
Tijdens een 1 jaar durend klinisch onderzoek met herhaalde infusies van infliximab IV bij patiënten
met de ziekte van Crohn (ACCENT I-onderzoek), bedroeg de incidentie van op serumziekte lijkende
reacties 2,4%.
Immunogeniteit
Intraveneuze formulering
Patiënten die antistoffen ontwikkelden tegen infliximab waren vatbaarder voor het ontwikkelen van
aan infusie gerelateerde reacties (ongeveer 2-3-voudig). Gelijktijdig gebruik van immunosuppressieve
agentia bleek de frequentie van aan infusie gerelateerde reacties te verminderen.
Tijdens klinische onderzoeken met eenmalige en meervoudige doseringen infliximab van 1 tot
20 mg/kg zijn antistoffen tegen infliximab waargenomen bij 14% van de patiënten die een
immunosuppressieve therapie kregen en bij 24% van de patiënten die geen immunosuppressieve
therapie kregen. Bij patiënten met reumatoïde artritis die de aanbevolen dosis voor herbehandeling
samen met methotrexaat toegediend kregen, ontwikkelde 8% van de patiënten antistoffen tegen
infliximab. Bij patiënten met arthritis psoriatica die 5 mg/kg met of zonder methotrexaat kregen, zijn
antistoffen aangetroffen in totaal bij 15% van de patiënten (antistoffen kwamen voor bij 4% van de
patiënten die methotrexaat kregen en bij 26% van de patiënten die geen methotrexaat kregen bij de
uitgangssituatie). Bij patiënten met de ziekte van Crohn die een onderhoudsbehandeling kregen,
kwamen antistoffen tegen infliximab in totaal voor bij 3,3% van de patiënten die immunosuppressiva
kregen en bij 13,3% van de patiënten die geen immunosuppressiva kregen. De incidentie van
antistoffen lag 2-3 maal hoger voor patiënten die episodisch behandeld zijn. Vanwege
methodologische beperkingen sloot een negatieve test de aanwezigheid van antistoffen tegen
infliximab niet uit. Bij sommige patiënten die hoge antistoftiters tegen infliximab ontwikkelden, bleek
een verminderde werkzaamheid. Bij patiënten met psoriasis die een onderhoudsbehandeling met
infliximab kregen in afwezigheid van gelijktijdige immunomodulatoren, ontwikkelde ongeveer 28%
antistoffen tegen infliximab (zie rubriek 4.4: `Systemische injectiereactie/plaatselijke reactie op de
injectieplaats/overgevoeligheid').
Omdat immunogeniteitsanalyses assay-specifiek zijn, kan het vergelijken van de incidentie van
antilichamen tegen infliximab gerapporteerd in deze rubriek met de incidentie van antilichamen in
andere onderzoeken misleidend zijn.
Subcutane formulering
Bij patiënten met reumatoïde artritis die onderhoudsbehandeling kregen, is aangetoond dat de
incidentie van anti-infliximab-antilichamen na subcutane infliximab niet hoger is dan die van de
intraveneuze infliximab en anti-infliximab-antilichamen hadden geen significante invloed op de
of Rheumatology-criteria 20 [ACR20]) of op het veiligheidsprofiel.
Bij patiënten met de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa die een onderhoudsbehandeling kregen, is
aangetoond dat de incidentie van anti-infliximab-antilichamen na subcutane infliximab niet hoger is
dan na intraveneuze infliximab en anti-infliximab-antilichamen hadden geen significante invloed op de
werkzaamheid (bepaald door klinische respons en klinische remissie volgens de CDAI-score voor
patiënten met de ziekte van Crohn of gedeeltelijke Mayo-score voor patiënten met colitis ulcerosa) of
op het veiligheidsprofiel.
Infecties
Tuberculose, bacteriële infecties, waaronder sepsis en pneumonie, invasieve schimmelinfecties, virale
en andere opportunistische infecties zijn waargenomen bij patiënten die infliximab kregen. Sommige
van deze infecties hadden een fatale afloop: de meest frequent gemelde opportunistische infecties met
een mortaliteit van > 5% zijn onder meer pneumocystose, candidiase, listeriose en aspergillose (zie
rubriek 4.4).
Tijdens klinische onderzoeken werd 36% van de met infliximab behandelde patiënten behandeld voor
infecties, tegenover 25% van de met placebo behandelde patiënten.
Tijdens klinisch onderzoek bij reumatoïde artritis lag de incidentie van ernstige infecties, waaronder
pneumonie, hoger bij patiënten die zijn behandeld met infliximab plus methotrexaat in vergelijking
met patiënten die zijn behandeld met methotrexaat alleen, in het bijzonder bij doses van 6 mg/kg of
meer (zie rubriek 4.4).
Onder de bijwerkingen die spontaan zijn gemeld na het in de handel brengen, waren infecties de meest
voorkomende ernstige bijwerking, soms met fatale afloop. Bijna 50% van de gemelde
overlijdensgevallen werd geassocieerd met infectie. Gevallen van tuberculose, soms fataal, waaronder
miliaire tuberculose en extrapulmonale tuberculose, zijn gerapporteerd (zie rubriek 4.4).
Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen
Tijdens klinische onderzoeken met infliximab, waarbij 5.780 patiënten zijn behandeld, wat
overeenkomt met 5.494 patiëntjaren, zijn 5 gevallen van lymfoom en 26 non-lymfoom maligniteiten
vastgesteld in vergelijking met geen lymfomen en 1 non-lymfoom maligniteit bij 1.600 met placebo
behandelde patiënten, wat overeenkomt met 941 patiëntjaren.
Tijdens langdurige tot 5 jaar durende veiligheidsfollow-up van klinische onderzoeken met infliximab,
wat overeenkomt met 6.234 patiëntjaren (3.210 patiënten), zijn 5 gevallen van lymfoom en
38 gevallen van non-lymfoom maligniteiten gemeld.
Gevallen van maligniteiten, waaronder lymfoom, zijn ook postmarketing gerapporteerd (zie
rubriek 4.4).
Tijdens een verkennend klinisch onderzoek onder patiënten met matige tot ernstige COPD die op dat
moment rokers of ex-rokers waren, zijn 157 volwassen patiënten behandeld met infliximab met een
dosering die gelijk was aan de dosering gebruikt bij reumatoïde artritis en de ziekte van Crohn. Negen
van deze patiënten ontwikkelden maligniteiten, waaronder 1 lymfoom. De mediane duur van follow-
up bedroeg 0,8 jaar (incidentie 5,7% [95%-BI 2,65%-10,6%]. Er werd één maligniteit vastgesteld
onder 77 controlepatiënten (mediane duur van follow-up 0,8 jaar; incidentie 1,3% [95%-BI
0,03%-7,0%]). De meeste maligniteiten ontwikkelden zich in de longen of het hoofd en de hals/nek.
Een retrospectief cohortonderzoek op basis van bevolkingsgroepen toonde een verhoogde incidentie
aan van baarmoederhalskanker bij vrouwen met reumatoïde artritis die behandeld zijn met infliximab
in vergelijking met patiënten die naïef waren voor biologicals of met de bevolking in het algemeen,
inclusief vrouwen ouder dan 60 jaar (zie rubriek 4.4).
behandeld zijn met infliximab, waarbij de grote meerderheid van de gevallen zich voordeed bij de
ziekte van Crohn en colitis ulcerosa, en van wie de meesten adolescente of jongvolwassen mannen
waren (zie rubriek 4.4).
Hartfalen
In een fase II-onderzoek om infliximab te evalueren met betrekking tot CHF werd een hogere
incidentie van overlijden ten gevolge van verergering van hartfalen vastgesteld bij patiënten die met
infliximab behandeld zijn, in het bijzonder bij degenen die behandeld zijn met de hoge dosis van
10 mg/kg (d.w.z. twee keer de maximale toegelaten dosis). In dit onderzoek kregen 150 patiënten met
CHF van NYHA-klasse III-IV (linkerventrikelejectiefractie 35%) 3 infusies met 5 mg/kg of
10 mg/kg infliximab of placebo gedurende 6 weken. In week 38 waren 9 van 101 patiënten die met
infliximab behandeld zijn, overleden (2 die 5 mg/kg toegediend kregen en 7 die 10 mg/kg toegediend
kregen) tegenover één sterfgeval onder de 49 patiënten die placebo toegediend kregen.
Tijdens postmarketingervaring zijn er gevallen gerapporteerd van verergerend hartfalen, met of zonder
identificeerbare precipiterende factoren, bij patiënten die infliximab toegediend kregen. Er zijn
eveneens postmarketinggevallen gerapporteerd van beginnend hartfalen, waaronder hartfalen bij
patiënten zonder bekende vooraf bestaande hartaandoeningen. Sommigen van deze patiënten waren
jonger dan 50 jaar.
Lever- en galaandoeningen
Tijdens klinische onderzoeken zijn lichte of matige ALAT- en ASAT-verhogingen waargenomen bij
patiënten die infliximab kregen zonder progressie naar ernstige leverschade. Verhogingen van
ALAT 5 x Upper Limit of Normal (ULN) zijn waargenomen (zie Tabel 2). Verhogingen van
aminotransferasen zijn waargenomen (ALAT vaker dan ASAT) bij een grotere proportie patiënten die
infliximab kregen dan bij controlegroepen, zowel wanneer infliximab gegeven werd als monotherapie
als wanneer het gebruikt werd in combinatie met andere immunosuppressieve agentia. De meeste
aminotransferase-afwijkingen waren van voorbijgaande aard. Nochtans ondervond een klein aantal
patiënten langer aanhoudende verhogingen. Over het algemeen waren patiënten die ALAT- en ASAT-
verhogingen ontwikkelden asymptomatisch, en de afwijkingen namen af of verdwenen bij zowel
voortzetting als stopzetting van infliximab, ofwel wijziging van gelijktijdige therapie. Bij
postmarketingsurveillance zijn gevallen van geelzucht en hepatitis, sommige met kenmerken van auto-
immuunhepatitis, gemeld bij patiënten die infliximab kregen (zie rubriek 4.4).
Tabel 2
Proportie patiënten met verhoogde ALAT-activiteit tijdens klinische onderzoeken met
intraveneuze infliximab
Indicatie
Aantal patiënten3
Mediane follow-up
(wkn)4
3 x ULN
5 x ULN
placebo infliximab placebo infliximab placebo infliximab placebo infliximab
Reumatoïde
artritis1
375
1.087
58,1
58,3
3,2%
3,9%
0,8%
0,9%
Ziekte van
Crohn2
324
1.034
53,7
54,0
2,2%
4,9%
0,0%
1,5%
Colitis
ulcerosa
242
482
30,1
30,8
1,2%
2,5%
0,4%
0,6%
Spondylitis
ankylosans
76
275
24,1
101,9
0,0%
9,5%
0,0%
3,6%
Arthritis
psoriatica
98
191
18,1
39,1
0,0%
6,8%
0,0%
2,1%
Plaque
psoriasis
281
1.175
16,1
50,1
0,4%
7,7%
0,0%
3,4%
Aantal patiënten3
Mediane follow-up
(wkn)4
3 x ULN
5 x ULN
placebo infliximab placebo infliximab placebo infliximab placebo infliximab
1 Placebopatiënten kregen methotrexaat terwijl infliximabpatiënten zowel infliximab als methotrexaat
kregen.
2 Placebopatiënten in de 2 fase III-onderzoeken naar de ziekte van Crohn, ACCENT I en ACCENT II,
kregen een startdosis van 5 mg/kg infliximab bij aanvang van het onderzoek en zijn op placebo gezet in
de onderhoudsfase. Patiënten die gerandomiseerd zijn aan de placebo-onderhoudsgroep en daarna
overschakelden op infliximab zijn geïncludeerd in de infliximabgroep tijdens de ALAT-analyse. In het
fase IIIb-onderzoek bij de ziekte van Crohn (SONIC) kregen placebo-patiënten naast infusies met
infliximab-placebo eveneens AZA 2,5 mg/kg/dag als actieve controle.
3 Aantal patiënten geëvalueerd voor ALAT.
4 Mediane follow-up is gebaseerd op de behandelde patiënten.
Antinucleaire antistoffen (ANA)/anti-dubbelstrengs DNA (dsDNA) antistoffen
Tijdens klinische onderzoeken heeft ongeveer de helft van de met infliximab behandelde patiënten die
bij de uitgangssituatie van het onderzoek negatief bleken voor ANA, positieve ANA ontwikkeld in de
loop van het onderzoek, tegenover ongeveer 1/5 van de met placebo behandelde patiënten. Onlangs
zijn anti-dsDNA-antistoffen waargenomen in ongeveer 17% van de met infliximab behandelde
patiënten, tegenover 0% van de met placebo behandelde patiënten. Bij de laatste evaluatie bleef
57% van de met infliximab behandelde patiënten positief voor anti-dsDNA. Gevallen van lupus of
lupusachtige syndromen kwamen echter niet vaak voor (zie rubriek 4.4).
Andere speciale populaties
Ouderen
In klinische onderzoeken naar reumatoïde artritis was de incidentie van ernstige infecties bij patiënten
die behandeld zijn met infliximab en methotrexaat hoger bij patiënten van 65 jaar en ouder (11,3%)
dan bij patiënten jonger dan 65 jaar (4,6%). Bij patiënten die behandeld zijn met alleen methotrexaat
was de incidentie van ernstige infecties 5,2% bij patiënten van 65 jaar en ouder vergeleken met 2,7%
bij patiënten jonger dan 65 jaar (zie rubriek 4.4).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
Eenmalige intraveneuze doses van maximaal 20 mg/kg zijn toegediend zonder toxische effecten en
herhaalde doses Remsima subcutane formulering van maximaal 240 mg zijn toegediend zonder
toxische effecten. Er is geen specifieke behandeling voor overdosering met Remsima. In het geval van
een overdosis moet de patiënt symptomatisch behandeld worden en dienen er zo nodig ondersteunende
maatregelen ingesteld te worden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Immunosuppressiva, tumornecrosefactor-alfa(TNF)-antagonisten,
ATC-code: L04AB02
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
Werkingsmechanisme
Infliximab is een chimerische humaan-muriene monoklonale antistof die zich met hoge affiniteit bindt
aan zowel oplosbare als transmembrane vormen van TNF, maar niet aan lymfotoxine (TNF).
Farmacodynamische effecten
Infliximab remt de functionele activiteit van TNF in een grote verscheidenheid van biologische in
vitro-testen. Infliximab voorkwam ziekten bij transgene muizen die polyartritis ontwikkelen als gevolg
van de constitutieve expressie van humaan TNF en zorgde ervoor dat versleten gewrichten genazen
indien toegediend na het begin van de ziekte. In vivo vormt infliximab snel stabiele complexen met
humaan TNF, een proces dat parallel met het verlies van TNF-bioactiviteit verloopt.
Verhoogde concentraties van TNF zijn gevonden in de gewrichten van patiënten met reumatoïde
artritis en correleren met verhoogde ziekteactiviteit. Bij reumatoïde artritis verminderde de
behandeling met infliximab de infiltratie van ontstekingscellen in ontstoken delen van het gewricht
evenals de expressie van moleculen die een intermediaire rol spelen bij cellulaire adhesie,
chemoattractie en weefseldegradatie. Na een behandeling met infliximab vertoonden de patiënten een
verlaagd gehalte van interleukine 6 (IL-6) en C-reactive protein (CRP) in serum, en vertoonden
patiënten met reumatoïde artritis met een verlaagd hemoglobinegehalte een toegenomen
hemoglobinegehalte, in vergelijking met de uitgangssituatie. Perifere bloedlymfocyten vertoonden
verder geen significante vermindering in aantal of in proliferatieve reacties bij in vitro mitogene
stimulatie in vergelijking met cellen van niet-behandelde patiënten. Bij patiënten met psoriasis gaf de
behandeling met infliximab aanleiding tot vermindering van epidermale inflammatie en normalisatie
van de differentiatie van keratinocyten in psoriatische plaques. Bij arthritis psoriatica verminderde
kortdurende behandeling met infliximab het aantal T-cellen en bloedvaten in het synovium en de
psoriatische huid.
Histologische evaluatie van biopten van de dikke darm, verkregen vóór en 4 weken na toediening van
infliximab, toonden een aanzienlijke vermindering van aantoonbaar TNF aan. Behandeling met
infliximab van patiënten met de ziekte van Crohn is tevens gerelateerd aan een aanzienlijke
vermindering van de vaak verhoogde serumontstekingsmarker, CRP. Het totale aantal perifere witte
bloedcellen onderging minimale wijziging bij patiënten die met infliximab zijn behandeld, hoewel
wijzigingen in lymfocyten, monocyten en neutrofielen verschuivingen lieten zien naar de normale
grenzen. Perifere bloedmononucleaire cellen (PBMC) van met infliximab behandelde patiënten
toonden onverminderde proliferatieve reacties op stimuli, in vergelijking met niet-behandelde
patiënten, en er zijn geen substantiële wijzigingen waargenomen in cytokineproductie door
gestimuleerde PBMC na behandeling met infliximab. Analyse van mononucleaire cellen in de lamina
propria, verkregen uit biopsie van darmslijmvlies, toonde aan dat behandeling met infliximab een
vermindering veroorzaakte van het aantal cellen dat in staat is tot expressie van TNF en interferon-.
Aanvullend histologisch onderzoek heeft het bewijs geleverd dat behandeling met infliximab de
infiltratie van ontstekingscellen naar aangetaste delen van de darm en de aanwezigheid van
ontstekingsmarkers op deze plaatsen vermindert. Endoscopische onderzoeken van darmslijmvlies
hebben mucosale genezing aangetoond bij patiënten die met infliximab worden behandeld.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Reumatoïde artritis bij volwassenen
Intraveneuze formulering
De werkzaamheid van infliximab intraveneuze formulering werd geëvalueerd tijdens twee
gerandomiseerde, dubbelblinde klinische kernonderzoeken die in meerdere centra uitgevoerd zijn:
ATTRACT en ASPIRE. In beide onderzoeken werd gelijktijdig gebruik van stabiele doses foliumzuur,
(NSAID's) toegestaan.
De primaire eindpunten waren de vermindering van klachten en verschijnselen volgens de ACR-
criteria (ACR20 voor ATTRACT, ACR-N voor ASPIRE), de preventie van structurele
gewrichtsbeschadiging en de verbetering van het fysiek functioneren. Een vermindering van klachten
en verschijnselen werd gedefinieerd als een verbetering van ten minste 20% (ACR20) van zowel het
aantal pijnlijke als opgezwollen gewrichten, en van 3 van de volgende 5 criteria: (1) algemene
evaluatie door de onderzoeker, (2) algemene evaluatie door de patiënt, (3) functie/invaliditeitsmeting,
(4) visuele analoge pijnschaal en (5) de bezinkingssnelheid van de erytrocyten of het C-reactive
protein. ACR-N gebruikt dezelfde criteria als ACR20, berekend op basis van de laagste percentuele
verbetering van het aantal opgezwollen gewrichten en het aantal pijnlijke gewrichten, en van de
mediaan van de 5 overblijvende componenten van de ACR-respons. Structurele
gewrichtsbeschadiging (erosie en vernauwing van de ruimte tussen de gewrichten) in handen en
voeten werd vastgesteld als het verschil met de uitgangssituatie wat betreft de totale, door Van der
Heijde gewijzigde Sharp-score (0-440). De Health Assessment Questionnaire (HAQ; schaal 0-3) werd
gebruikt om bij de patiënten de gemiddelde verandering van het fysiek functioneren in de loop van de
tijd ten opzichte van scores bij de uitgangssituatie te bepalen.
Het ATTRACT-onderzoek evalueerde de respons na 30, 54 en 102 weken in een placebogecontroleerd
onderzoek bij 428 patiënten met actieve reumatoïde artritis, ondanks de behandeling met methotrexaat.
Ongeveer 50% van de patiënten was ingedeeld in functionele Klasse III. De patiënten kregen placebo,
3 mg/kg of 10 mg/kg infliximab in week 0, 2 en 6, en daarna om de 4 of 8 weken. Alle patiënten
kregen stabiele doses methotrexaat (mediaan 15 mg/week) gedurende 6 maanden vóór het begin van
het onderzoek en moesten op stabiele doses blijven gedurende het onderzoek.
De resultaten van week 54 (ACR20, de totale, door Van der Heijde gewijzigde Sharp-score en HAQ)
staan vermeld in Tabel 3. Hogere graden van klinische respons (ACR50 en ACR70) zijn na 30 en
54 weken waargenomen bij alle groepen die infliximab toegediend kregen in vergelijking met
methotrexaat alleen.
Een vermindering van de snelheid van progressie van structurele gewrichtsbeschadiging (erosie en
vernauwing van de ruimte tussen de gewrichten) werd na 54 weken waargenomen bij alle groepen die
infliximab toegediend kregen (Tabel 3).
De effecten die waargenomen zijn na 54 weken bleven tot en met 102 weken gehandhaafd. Aangezien
een aantal patiënten teruggetrokken werd, kan de grootte van het verschil in effect tussen de groep die
met infliximab behandeld werd en de groep die met methotrexaat alleen behandeld werd, niet
vastgesteld worden.
Tabel 3
Effecten op ACR20, structurele gewrichtsbeschadiging en fysiek functioneren in week 54,
ATTRACT
infliximabb
Controlea 3 mg/kg 3 mg/kg 10 mg/kg 10 mg/kg Alle
q 8 weken q 4 weken q 8 weken q 4 weken doseringen
infliximabb
Patiënten met ACR20-respons/ 15/88
36/86
41/86
51/87
48/81
176/340
geëvalueerde patiënten (%)c
(17%)
(42%)
(48%)
(59%)
(59%)
(52%)
Totale scored (door Van der Heijde gewijzigde Sharp-score)
Verandering t.o.v. de
7,0 ± 10,3 1,3 ± 6,0 1,6 ± 8,5 0,2 ± 3,6 -0,7 ± 3,8 0,6 ± 5,9
uitgangssituatie (Gemiddelde
± standaarddeviatiec)
Mediaanc
4,0
0,5
0,1
0,5
-0,5
0,0
(Interkwartielbereik)
(0,5;9,7) (-1,5;3,0) (-2,5;3,0) (-1,5;2,0) (-3,0;1,5) (-1,8;2,0)
Patiënten zonder verslechtering/ 13/64
34/71
35/71
37/77
44/66
150/285
geëvalueerde patiënten (%)c
(20%)
(48%)
(49%)
(48%)
(67%)
(53%)
87
86
85
87
81
339
uitgangssituatie in de tijde
(geëvalueerde patiënten)
Gemiddelde ± standaarddeviatiec 0,2 ± 0,3 0,4 ± 0,3 0,5 ± 0,4 0,5 ± 0,5 0,4 ± 0,4 0,4 ± 0,4
a controle = Alle patiënten hadden actieve RA ondanks behandeling met stabiele doses methotrexaat
gedurende 6 maanden vóór het begin van het onderzoek en moesten op stabiele doses blijven
gedurende het gehele onderzoek. Gelijktijdig gebruik van stabiele doses orale corticosteroïden
( 10 mg/dag) en/of NSAID's werd toegestaan en folaatsupplementen zijn toegediend.
b alle doses infliximab die gegeven zijn in combinatie met methotrexaat en folaat; sommige patiënten
kregen eveneens corticosteroïden en/of NSAID's.
c p < 0,001, voor elke groep die behandeld werd met infliximab versus controle
d hogere waarden duiden op meer gewrichtsbeschadiging.
e HAQ = Health Assessment Questionnaire; hogere waarden duiden op minder invaliditeit.
Het ASPIRE-onderzoek evalueerde de respons na 54 weken bij 1.004 patiënten met vroege (duur van
ziekte 3 jaar, mediaan 0,6 jaar) actieve reumatoïde artritis (het mediane aantal opgezwollen en
pijnlijke gewrichten bedroeg respectievelijk 19 en 31) die nog niet eerder met methotrexaat behandeld
zijn. Alle patiënten kregen methotrexaat (geoptimaliseerd tot 20 mg/week in week 8) en placebo,
3 mg/kg of 6 mg/kg infliximab in week 0, 2 en 6, en daarna om de 8 weken. De resultaten van week 54
worden weergegeven in Tabel 4.
Na 54 weken behandeling leidden beide doses infliximab + methotrexaat tot een statistisch significant
grotere verbetering van klachten en verschijnselen in vergelijking met methotrexaat alleen, gemeten op
basis van het aantal patiënten met ACR20, 50 en 70-respons.
In het ASPIRE-onderzoek had meer dan 90% van de patiënten ten minste twee röntgenfoto's die
geëvalueerd konden worden. Een vermindering van de snelheid van progressie van structurele
gewrichtsbeschadiging werd na week 30 en 54 waargenomen bij de groepen die infliximab +
methotrexaat toegediend kregen in vergelijking met methotrexaat alleen.
Tabel 4
Effecten op ACRn, structurele gewrichtsbeschadiging en fysiek functioneren in week 54,
ASPIRE
Infliximab + MTX
Placebo
3 mg/kg
6 mg/kg
Gecombineerd
+ MTX
Gerandomiseerde patiënten
282
359
363
722
Percentage ACR-verbetering
Gemiddelde ± Standaarddeviatiea
24,8 ± 59,7
37,3 ± 52,8
42,0 ± 47,3
39,6 ± 50,1
Verandering t.o.v. de uitgangssituatie van de totale door Van der Heijde gewijzigde Sharp-scoreb
Gemiddelde ± standaarddeviatiea
3,70 ± 9,61
0,42 ± 5,82
0,51 ± 5,55
0,46 ± 5,68
Mediaan
0,43
0,00
0,00
0,00
Verbetering t.o.v. de uitgangssituatie in HAQ gemiddeld genomen in de tijd van week 30 tot week 54c
Gemiddelde ± standaarddeviatied
0,68 ± 0,63
0,80 ± 0,65
0,88 ± 0,65
0,84 ± 0,65
a p < 0,001, voor elke groep die behandeld werd met infliximab versus controle.
b hogere waarden duiden op meer gewrichtsbeschadiging.
c HAQ = Health Assessment Questionnaire; hogere waarden duiden op minder invaliditeit.
d p = 0,030 en < 0,001 voor de groepen die met 3 mg/kg respectievelijk 6 mg/kg behandeld zijn vs.
placebo + MTX.
Gegevens om dosistitratie bij reumatoïde artritis te ondersteunen worden ontleend aan het
ATTRACT-, ASPIRE- en START-onderzoek. START was een gerandomiseerd, multicenter,
dubbelblind, 3-armig, parallel veiligheidsonderzoek. In één van de onderzoeksarmen (groep 2, n=329),
werd bij patiënten met onvoldoende respons toegestaan de dosis stapsgewijs te titreren met stappen
van 1,5 mg/kg van 3 tot 9 mg/kg. Bij de meerderheid (67%) van deze patiënten was geen dosistitratie
nodig. Van de patiënten die een dosistitratie nodig hadden, bereikte 80% klinische respons en de
meerderheid (64%) van hen had slechts één aanpassing van 1,5 mg/kg nodig.
De werkzaamheid van subcutane infliximab bij patiënten met reumatoïde artritis werd beoordeeld in
een gerandomiseerd fase I/III-kernonderzoek met parallelle groepen bestaande uit twee delen: deel 1
om de optimale dosis subcutane infliximab vast te stellen en deel 2 om de non-inferioriteit aan te tonen
van de werkzaamheid van subcutane infliximab in vergelijking met behandeling met intraveneuze
infliximab in een dubbelblinde setting.
In deel 2 van dat onderzoek zijn van de 357 patiënten die zijn ingeschreven om 2 doses Remsima 3
mg/kg intraveneus te krijgen in week 0 en week 2, 167 patiënten gerandomiseerd om Remsima 120
mg subcutaan te krijgen in week 6 en daarna om de 2 weken tot week 54, terwijl 176 patiënten zijn
gerandomiseerd om Remsima 3 mg/kg intraveneus te krijgen in week 6, 14 en 22 en vervolgens over
te stappen op Remsima 120 mg subcutaan in week 30 en vervolgens om de 2 weken tot week 54.
Methotrexaat werd gelijktijdig gegeven.
Het primaire eindpunt van het onderzoek was het behandelingsverschil in de verandering ten opzichte
van de baseline voor DAS28 (CRP) in week 22. Het geschatte behandelingsverschil was 0,27 met
corresponderende ondergrens van het tweezijdig 95%-betrouwbaarheidsinterval [BI] van 0,02 (95%-
BI: 0,02, 0,52), wat groter was dan de vooraf gespecificeerde non-inferioriteitsmarge van -0,6, wat
non-inferioriteit van Remsima subcutane formulering ten opzichte van Remsima intraveneuze
formulering aangeeft.
De analyse van andere werkzaamheidseindpunten toonde aan dat het werkzaamheidsprofiel van
Remsima subcutane formulering vergeleken met Remsima intraveneuze formulering bij RA-patiënten
over het algemeen vergelijkbaar was wat betreft ziekteactiviteit gemeten aan de hand van DAS28
(CRP en ESR) en ACR-respons tot week 54. De gemiddelde scores voor DAS28 (CRP) en DAS28
(ESR) namen in elke behandelingsgroep geleidelijk af op elk tijdspunt vanaf de baseline tot week 54
(zie respectievelijk tabel 5 en tabel 6).
Tabel 5
Gemiddelde (SD) daadwerkelijke waarden van DAS28 (CRP en ESR)
DAS28 (CRP)
DAS28 (ESR)
Remsima IV
Remsima SC
Remsima IV
Remsima SC
3 mg/kgb
120 mg
3 mg/kgb
120 mg
Bezoek
(N=174)
(N=165)
(N=174)
(N=165)
Baseline
5,9 (0,8)
6,0 (0,8)
6,6 (0,8)
6,7 (0,8)
Week 6
4,1 (1,2)
4,0 (1,2)
4,8 (1,3)
4,6 (1,2)
Week 22
3,5 (1,2)a
3,3 (1,1)a
4,1 (1,3)
4,0 (1,1)
Week 54
2,9 (1,2)b
2,8 (1,1)
3,4 (1,3)b
3,4 (1,2)
a
Tweezijdig 95%-BI voor verschil in de gemiddelde verandering ten opzichte van de baseline voor
DAS28 (CRP) in week 22 lag ruim boven de vooraf gedefinieerde non-inferioriteitsmarge van -0,6
b
Remsima IV overgeschakeld naar Remsima SC in week 30
Tabel 6
Proporties patiënten die klinische respons bereikten volgens de ACR-criteria
ACR20
ACR50
ACR70
Remsima IV
Remsima SC
Remsima IV
Remsima SC
Remsima IV
Remsima SC
3 mg/kga
120 mg
3 mg/kga
120 mg
3 mg/kga
120 mg
Bezoek
(N=174)
(N=165)
(N=174)
(N=165)
(N=174)
(N=165)
Week 6
103 (59,2%) 107 (64,8%) 45 (25,9%) 47 (28,5%) 18 (10,3%) 19 (11,5%)
ACR20
ACR50
ACR70
Remsima IV
Remsima SC
Remsima IV
Remsima SC
Remsima IV
Remsima SC
3 mg/kga
120 mg
3 mg/kga
120 mg
3 mg/kga
120 mg
Bezoek
(N=174)
(N=165)
(N=174)
(N=165)
(N=174)
(N=165)
Week 22 137 (78,7%) 139 (84,2%) 90 (51,7%) 85 (51,5%) 49 (28,2%) 46 (27,9%)
Week 54 125 (71,8%)a 132 (80,0%) 101 (58,0%)a 108 (65,5%) 68 (39,1%)a 77 (46,7%)
a
Remsima IV overgeschakeld naar Remsima SC in week 30
Er zijn geen klinische onderzoeken met subcutaan toegediende Remsima 120 mg zonder intraveneuze
oplaaddoses van infliximab bij patiënten met reumatoïde artritis. Echter, populatiefarmacokinetische
en farmacokinetische/farmacodynamische modellen en simulatie hebben een vergelijkbare
blootstelling aan (AUC gedurende 8 weken) en werkzaamheid (DAS28- en ACR20-respons) van
infliximab voorspeld vanaf Week 6 bij patiënten met reumatoïde artritis die behandeld zijn met
Remsima 120 mg zonder intraveneuze oplaaddoses van infliximab, in vergelijking met Remsima
3 mg/kg intraveneus toegediend in Week 0, 2 en 6, en daarna iedere 8 weken.
De ziekte van Crohn bij volwassenen
Intraveneuze formulering
Inductietherapie bij patiënten met matige tot ernstige, actieve ziekte van Crohn
De werkzaamheid van een behandeling met een eenmalige dosis intraveneuze formulering van
infliximab werd geëvalueerd bij 108 patiënten met actieve ziekte van Crohn (CDAI 220 400) in
een gerandomiseerd, dubbelblind placebo-gecontroleerd dosis-responsonderzoek. Van deze
108 patiënten zijn er 27 behandeld met de aanbevolen dosis infliximab van 5 mg/kg. Alle patiënten
hadden onvoldoende gereageerd op eerder toegepaste conventionele therapie. Gelijktijdige toediening
van stabiele doses van conventionele therapieën was toegestaan en 92% van de patiënten bleef deze
therapieën krijgen.
Het primaire eindpunt was de proportie patiënten die een klinische respons vertoonden, gedefinieerd
als een vermindering van de CDAI met 70 punten ten opzichte van de uitgangssituatie bij de
evaluatie na 4 weken en zonder dat het gebruik van geneesmiddelen voor de ziekte van Crohn was
verhoogd of dat er operatieve ingrepen vanwege de ziekte van Crohn hadden plaatsgevonden.
Patiënten die in week 4 een respons hadden vertoond, zijn gevolgd tot week 12. Secundaire eindpunten
omvatten de proportie patiënten die in week 4 een klinische remissie vertoonden (CDAI < 150) en de
klinische respons in de loop van de tijd.
Na toediening van een eenmalige dosis vertoonden in week 4 22/27 (81%) van de met infliximab
behandelde patiënten die een dosis kregen van 5 mg/kg een klinische respons, tegenover 4/25 (16%)
van de met placebo behandelde patiënten (p < 0,001). Ook in week 4 vertoonden 13/27 (48%) van de
met infliximab behandelde patiënten een klinische remissie (CDAI < 150) tegenover 1/25 (4%) van de
met placebo behandelde patiënten. Binnen twee weken werd een respons waargenomen, met een
maximumrespons na 4 weken. Tijdens de laatste observatie na 12 weken vertoonden 13/27 (48%) van
de met infliximab behandelde patiënten nog steeds een respons.
Onderhoudstherapie bij patiënten met matige tot ernstige, actieve ziekte van Crohn bij volwassenen
De werkzaamheid van herhaalde infusies met intraveneuze infliximab werd bestudeerd in een 1-jarig
klinisch onderzoek (ACCENT I). In totaal kregen 573 patiënten met matige tot ernstige, actieve ziekte
van Crohn (CDAI 220 400) een eenmalige infusie van 5 mg/kg toegediend in week 0. 178 van de
580 geïncludeerde patiënten (30,7%) zijn gedefinieerd als patiënten met ernstige ziekte (CDAI-
score > 300 en gelijktijdige toediening van corticosteroïden en/of immunosuppressiva), wat in
overeenstemming was met de populatie zoals gedefinieerd in de indicatie (zie rubriek 4.1). In week 2
zijn alle patiënten beoordeeld op klinische respons en gerandomiseerd aan één van
de 3 behandelingsgroepen; een onderhoudsgroep met placebo, een onderhoudsgroep met een dosis van
infusies in week 2, 6, en daarna om de 8 weken.
Van de 573 gerandomiseerde patiënten, vertoonden 335 (58%) een klinische respons in week 2. Deze
patiënten zijn geclassificeerd als week 2-responders en zijn meegenomen in de primaire analyse (zie
Tabel 7). Onder de patiënten die als niet-responders in week 2 zijn geclassificeerd, vertoonde 32%
(26/81) uit de groep met de onderhoudsbehandeling met placebo en 42% (68/163) uit de groep met de
onderhoudsbehandeling met infliximab, een klinische respons in week 6. Daarna was er geen verschil
tussen de groepen wat het aantal late responders betreft.
De co-primaire eindpunten waren de proportie patiënten in klinische remissie (CDAI < 150) in
week 30 en de tijd tot aan het verdwijnen van de respons tot en met week 54. Geleidelijke afname van
corticosteroïden werd toegestaan na week 6.
Tabel 7
Effecten op respons- en remissiepercentage, gegevens uit ACCENT I (week 2-responders)
ACCENT I (week 2-responders)
% patiënten
Placebo
Infliximab
Infliximab
Onderhoud
Onderhoud
Onderhoud
5 mg/kg
10 mg/kg
(n=110)
(n=113)
(n=112)
(p-waarde)
(p-waarde)
Mediane tijd tot aan het
19 weken
38 weken
>54 weken
verdwijnen van de respons tot en
(0,002)
(< 0,001)
met week 54
Week 30
Klinische responsa
27,3
51,3
59,1
(< 0,001)
(< 0,001)
Klinische remissie
20,9
38,9
45,5
(0,003)
(< 0,001)
Steroïdevrije remissie
10,7 (6/56)
31,0 (18/58)
36,8 (21/57)
(0,008)
(0,001)
Week 54
Klinische responsa
15,5
38,1
47,7
(< 0,001)
(< 0,001)
Klinische remissie
13,6
28,3
38,4
(0,007)
(< 0,001)
Aanhoudende steroïdevrije
5,7 (3/53)
17,9 (10/56)
28,6 (16/56)
remissieb
(0,075)
(0,002)
a Daling van CDAI 25% en 70 punten.
b CDAI < 150 in week 30 en 54 en geen toediening van corticosteroïden gedurende 3 maanden vóór
week 54 aan patiënten die corticosteroïden kregen bij de uitgangssituatie.
Vanaf week 14 mochten patiënten die op de behandeling hadden gereageerd, maar bij wie daarna hun
klinisch voordeel verdween, overschakelen op een dosis infliximab 5 mg/kg hoger dan de dosis
waaraan ze aanvankelijk gerandomiseerd waren. Negenentachtig procent (50/56) van de patiënten bij
wie de klinische respons verdween bij een onderhoudsbehandeling met 5 mg/kg infliximab na
week 14, vertoonde een respons op de behandeling met 10 mg/kg infliximab.
Verbetering in de maten van kwaliteit van leven, een daling van aan de ziekte gerelateerde
ziekenhuisopnamen en corticosteroïdengebruik zijn waargenomen bij de onderhoudsgroepen met
infliximab in vergelijking met de onderhoudsgroep met placebo in weken 30 en 54.
een actieve comparator (SONIC) bij 508 volwassen patiënten met matige tot ernstige ziekte van Crohn
(CDAI > 220 < 450) die naïef waren voor biologicals en immunosuppressiva en met een mediane duur
van de ziekte van 2,3 jaar. De uitgangssituatie was dat 27,4% van de patiënten systemische
corticosteroïden kreeg, 14,2% van de patiënten budesonide kreeg, en 54,3% van de patiënten 5 ASA-
preparaten kreeg. Patiënten zijn gerandomiseerd naar monotherapie met AZA, monotherapie met
infliximab of infliximab met AZA combinatietherapie. Infliximab werd toegediend in een dosis van
5 mg/kg in week 0, 2, 6 en vervolgens elke 8 weken. AZA werd gegeven in een dosis van 2,5 mg/kg
per dag.
Het primaire eindpunt van het onderzoek was corticosteroïde-vrije klinische remissie in week 26,
gedefinieerd als patiënten in klinische remissie (CDAI < 150) die ten minste 3 weken geen orale
systemische corticosteroïden (prednison of een equivalent) of budesonide in een dosering
van > 6 mg/dag hadden genomen. Voor de resultaten, zie Tabel 8. De proportie patiënten met
mucosale genezing in week 26 was significant groter in de groepen met de combinatie infliximab en
AZA (43,9%, p<0,001) en met infliximab monotherapie (30,1%, p=0,023) in vergelijking met de AZA
monotherapiegroep (16,5%).
Tabel 8
Percentage patiënten die klinische remissie bereikten in week 26 zonder corticosteroïden,
SONIC
AZA
Infliximab
Infliximab + AZA
monotherapie
monotherapie
combinatietherapie
Week 26
Alle gerandomiseerde patiënten
30,0% (51/170)
44,4% (75/169)
56,8% (96/169)
(p=0,006)*
(p<0,001)*
* P-waarden vertegenwoordigen elke met infliximab behandelde groep vs. AZA monotherapie.
Vergelijkbare trends in het bereiken van corticosteroïde-vrije klinische remissie zijn waargenomen in
week 50. Voorts werd er een verbeterde kwaliteit van leven waargenomen met infliximab, gemeten
volgens IBDQ.
Inductietherapie bij patiënten met actieve ziekte van Crohn met fistelvorming
De werkzaamheid werd geëvalueerd in een gerandomiseerd, dubbelblind placebo-gecontroleerd
onderzoek bij 94 patiënten met de ziekte van Crohn bij wie fistelvorming was opgetreden en die al
minimaal drie maanden lang een fistel hadden. Eenendertig van deze patiënten zijn behandeld met
intraveneuze formulering van infliximab 5 mg/kg. Ongeveer 93% van de patiënten kreeg voordien een
behandeling met antibiotica of immunosuppressiva.
Gelijktijdig gebruik van stabiele doses van conventionele therapieën was toegestaan en 83% van de
patiënten bleef ten minste één van deze therapieën krijgen. De patiënten kregen drie doses placebo of
infliximab in week 0, 2 en 6. De patiënten zijn tot 26 weken gevolgd. Het primaire eindpunt was de
proportie patiënten die een klinische respons vertoonden, gedefinieerd als een vermindering met
50% ten opzichte van de uitgangssituatie in het aantal fistels dat bij lichte druk draineerde tijdens
minimaal twee opeenvolgende bezoeken (met een tussenpoos van 4 weken), zonder dat het gebruik
van geneesmiddelen was verhoogd of dat er operatieve ingrepen vanwege de ziekte van Crohn hadden
plaatsgevonden.
Achtenzestig procent (21/31) van de met infliximab behandelde patiënten die een dosis van 5 mg/kg
kreeg toegediend vertoonde een klinische respons, tegenover 26% (8/31) van de met placebo
behandelde patiënten (p = 0,002). De mediane tijd tot aan het begin van de respons bedroeg bij de met
infliximab behandelde groep 2 weken. De mediane duur van de respons bedroeg 12 weken. Bovendien
werd bij 55% van de met infliximab behandelde patiënten het sluiten van alle fistels bereikt, tegenover
13% van de met placebo behandelde patiënten (p = 0,001).
De werkzaamheid van herhaalde infusies met infliximab bij patiënten met de ziekte van Crohn met
fistelvorming werd bestudeerd in een 1-jarig klinisch onderzoek (ACCENT II). In totaal kregen
306 patiënten 3 doses intraveneuze infliximab van 5 mg/kg toegediend in week 0, 2 en 6. Bij de
uitgangssituatie had 87% van de patiënten perianale fistels, 14% abdominale fistels en 9%
rectovaginale fistels. De mediane CDAI-score bedroeg 180. In week 14 zijn 282 patiënten beoordeeld
op klinische respons en gerandomiseerd aan een onderhoudsgroep met placebo of een
onderhoudsgroep met een dosering van 5 mg/kg infliximab om de 8 weken tot en met week 46.
Week 14-responders (195/282) zijn geanalyseerd op het primaire eindpunt: de tijd vanaf
randomisering tot het verdwijnen van de respons (zie Tabel 9). Geleidelijke afname van
corticosteroïden werd toegestaan na week 6.
Tabel 9
Effecten op responspercentage, gegevens uit ACCENT II (week 14-responders)
ACCENT II (week 14-responders)
Placebo
Infliximab
p-waarde
Onderhoud
Onderhoud
(n=99)
(5 mg/kg)
(n=96)
Mediane tijd tot aan het verdwijnen
14 weken
> 40 weken
< 0,001
van de respons tot en met week 54
Week 54
Fistelrespons (%) a
23,5
46,2
0,001
Volledige fistelrespons (%) b
19,4
36,3
0,009
a Een vermindering van 50% ten opzichte van de uitgangssituatie van het aantal drainerende
fistels over een periode van 4 weken.
b Afwezigheid van drainerende fistels.
Vanaf week 22 kwamen patiënten die aanvankelijk op de behandeling reageerden, maar bij wie daarna
hun respons verdween, in aanmerking om over te schakelen op actieve herbehandeling om de 8 weken
met een dosis infliximab 5 mg/kg hoger dan de dosis waaraan ze aanvankelijk gerandomiseerd waren.
Onder de patiënten uit de groep met 5 mg/kg infliximab die overschakelden omdat de respons op
fistels verdween na week 22, vertoonde 57% (12/21) een respons op de herbehandeling met 10 mg/kg
infliximab om de 8 weken.
Er werd geen significant verschil waargenomen tussen placebo en infliximab wat betreft de proportie
patiënten met aanhoudende sluiting van alle fistels tot en met week 54, wat betreft symptomen zoals
proctalgia, abcessen en urineweginfectie, of wat betreft het aantal nieuw ontwikkelde fistels tijdens de
behandeling.
Een significante daling van aan de ziekte gerelateerde ziekenhuisopnamen en operatieve ingrepen
werd waargenomen bij de onderhoudsgroep met infliximab om de 8 weken in vergelijking met
placebo. Bovendien zijn een daling van het corticosteroïdengebruik en een verbetering van kwaliteit
van leven waargenomen.
Subcutane formulering
De werkzaamheid van subcutane infliximab bij patiënten met actieve ziekte van Crohn en actieve
colitis ulcerosa werd beoordeeld in een open-label, gerandomiseerd, fase I-onderzoek met parallelle
groepen, bestaande uit twee delen: deel 1 voor het bepalen van de optimale dosis subcutane infliximab
en deel 2 om non-inferioriteit aan te tonen in termen van de PK van subcutane infliximab, vergeleken
met intraveneuze infliximab-behandeling.
In deel 1 van dit onderzoek zijn 45 patiënten met actieve ziekte van Crohn ingeschreven om 2 doses
Remsima 5 mg/kg intraveneus te krijgen in week 0 en 2, en daarna zijn 44 patiënten gerandomiseerd in
tot aan week 54, Remsima 120 mg subcutaan (n=11), Remsima 180 mg subcutaan (n=12) of Remsima
240 mg subcutaan (n=8) in week 6 en daarna elke 2 weken tot aan week 54.
In deel 2 van dit onderzoek, onder 136 patiënten (57 patiënten met actieve ziekte van Crohn en 79
patiënten met actieve colitis ulcerosa) die waren ingeschreven om 2 doses Remsima 5 mg/kg
intraveneus te krijgen in week 0 en 2, zijn 66 patiënten (28 patiënten met actieve ziekte van Crohn en
38 patiënten met actieve colitis ulcerosa) zijngerandomiseerd naar Remsima 120/240 mg subcutaan in
week 6 en daarna elke 2 weken tot aan week 54, en zijn 65 patiënten (25 patiënten met actieve ziekte
van Crohn en 40 patiënten met actieve colitis ulcerosa) zijngerandomiseerd naar Remsima 5 mg/kg
intraveneus toegediend in week 6, 14 en 22 waarna ze zijn overgezet op Remsima 120/240 mg
subcutane formulering in week 30 elke 2 weken tot aan week 54. De dosering van Remsima 120/240
mg subcutane formulering werd bepaald op basis van het lichaamsgewicht van de patiënt in week 6
voor diegenen die subcutaan Remsima kregen en in week 30 voor diegenen die overstapten op
Remsima subcutane formulering (Remsima subcutaan 120 mg voor patiënten <80 kg; 240 mg voor
patiënten 80 kg).
Bij patiënten met actieve ziekte van Crohn waren de beschrijvende werkzaamheidsresultaten na
Remsima 120 mg subcutane formulering over het algemeen vergelijkbaar met Remsima 5 mg/kg
intraveneuze formulering wat betreft klinische respons (CDAI-70-respons gedefinieerd als een afname
van CDAI met 70 punten en CDAI-100-respons gedefinieerd als 100 punten ten opzichte van de
baseline), klinische remissie (gedefinieerd als een absolute CDAI-score van < 150 punten) en
endoscopische beoordelingen (endoscopische respons gedefinieerd als een afname van 50% van de
totale vereenvoudigde endoscopische activiteitsscore voor de ziekte van Crohn (SES-CD) ten opzichte
van de baselinewaarde en endoscopische remissie gedefinieerd als een absolute SES-CD score van 2
punten).
Colitis ulcerosa bij volwassenen
Intraveneuze formulering
De veiligheid en de werkzaamheid van intraveneuze infliximab zijn bepaald in twee (ACT 1 en
ACT 2) gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische onderzoeken bij volwassen
patiënten met matig tot ernstig actieve colitis ulcerosa (Mayo-score 6 tot 12; Endoscopie-subscore 2)
die onvoldoende reageerden op conventionele therapieën [orale corticosteroïden, aminosalicylaten
en/of immunomodulatoren (6-MP, AZA)]. Gelijktijdige stabiele doses orale aminosalicylaten,
corticosteroïden en/of immunomodulatoren zijn toegestaan. In beide onderzoeken zijn patiënten
gerandomiseerd aan een groep met placebo, met 5 mg/kg infliximab of met 10 mg/kg infliximab in
week 0, 2, 6, 14 en 22, en in ACT 1 in week 30, 38 en 46. Geleidelijke afname van corticosteroïden
werd toegestaan na week 8.
Effecten op klinische respons, klinische remissie en mucosale genezing in week 8 en 30.
Gecombineerde gegevens uit ACT 1 & 2.
Infliximab
Placebo
5 mg/kg
10 mg/kg
Gecombineerd
Gerandomiseerde patiënten
244
242
242
484
Percentage patiënten met een klinische respons en aanhoudende klinische respons
Klinische respons in week 8a
33,2%
66,9%
65,3%
66,1%
Klinische respons in week 30a
27,9%
49,6%
55,4%
52,5%
Aanhoudende respons
(klinische respons in zowel
week 8 als week 30)a
19,3%
45,0%
49,6%
47,3%
Percentage patiënten met klinische remissie en aanhoudende remissie
Klinische remissie in week 8a
10,2%
36,4%
29,8%
33,1%
Klinische remissie in week 30a
13,1%
29,8%
36,4%
33,1%
Aanhoudende remissie
(in remissie in zowel
week 8 als week 30)a
5,3%
19,0%
24,4%
21,7%
Percentage patiënten met mucosale genezing
Mucosale genezing in week 8a
32,4%
61,2%
60,3%
60,7%
Mucosale genezing in week 30a
27,5%
48,3%
52,9%
50,6%
a p < 0,001, voor elke groep die behandeld werd met infliximab vs. placebo.
De werkzaamheid van infliximab tot en met week 54 werd bepaald tijdens het ACT 1-onderzoek.
Na 54 weken vertoonde 44,9% van de patiënten uit de gecombineerde groep met de behandeling met
infliximab een klinische respons in vergelijking met 19,8% in de groep met de behandeling met
placebo (p<0,001). Klinische remissie en mucosale genezing kwamen voor bij een grotere proportie
patiënten uit de gecombineerde groep met de behandeling met infliximab vergeleken met de groep met
de behandeling met placebo in week 54 (34,6% vs. 16,5%, p<0,001 en 46,1% vs. 18,2%, p<0,001,
respectievelijk). De proportie patiënten met aanhoudende respons en aanhoudende remissie in week 54
was groter bij de gecombineerde groep met de behandeling met infliximab dan bij de groep met de
behandeling met placebo (37,9% vs. 14,0%, p<0,001; en 20,2% vs. 6,6%, p<0,001, respectievelijk).
Een grotere proportie patiënten uit de gecombineerde groep met de behandeling met infliximab was in
staat de behandeling met corticosteroïden stop te zetten terwijl ze in klinische remissie bleven in
vergelijking met de groep met de behandeling met placebo zowel in week 30 (22,3% vs. 7,2%,
p<0,001, samengevoegde ACT 1- en ACT 2-gegevens) als in week 54 (21,0% vs. 8,9%, p=0,022,
ACT 1-gegevens).
De analyse van de samengevoegde gegevens uit de ACT 1- en ACT 2-onderzoeken en aanvullingen
daarop, geanalyseerd vanaf de uitgangssituatie tot en met 54 weken, toonde een vermindering van aan
colitis ulcerosa gerelateerde ziekenhuisopnamen en operatieve ingrepen met de behandeling met
infliximab. Het aantal aan colitis ulcerosa gerelateerde ziekenhuisopnamen was significant lager bij de
behandelingsgroepen die 5 en 10 mg/kg infliximab kregen dan bij de placebogroep (gemiddeld aantal
ziekenhuisopnamen per 100 patiëntjaren: 21 en 19 vs. 40 in de placebogroep, respectievelijk p=0,019
en p=0,007). Het aantal aan colitis ulcerosa gerelateerde operatieve ingrepen was ook lager bij de
behandelingsgroepen die 5 en 10 mg/kg infliximab kregen dan bij de placebogroep (gemiddeld aantal
operatieve ingrepen per 100 patiëntjaren: 22 en 19 vs. 34, respectievelijk p=0,145 en p=0,022).
De proportie patiënten die colectomie ondergingen op enig tijdstip binnen de 54 weken na de eerste
infusie van de onderzoeksstof werd verzameld en samengevoegd uit de ACT 1- en ACT 2-
onderzoeken en aanvullingen daarop. Minder patiënten ondergingen een colectomie bij de groep die
5 mg/kg infliximab (28/242 of 11,6% [N.S.]) kreeg en de groep die 10 mg/kg infliximab (18/242 of
7,4% [p=0,011]) kreeg dan bij de placebogroep (36/244; 14,8%).
dubbelblind onderzoek (C0168Y06) bij in het ziekenhuis opgenomen patiënten (n=45) met matige tot
ernstig actieve colitis ulcerosa die niet reageerden op intraveneuze corticosteroïden en die daardoor
een hoger risico op colectomie liepen. Significant minder colectomieën kwamen voor binnen
3 maanden na de onderzoeksinfusie bij patiënten die een enkelvoudige dosis van 5 mg/kg infliximab
kregen in vergelijking met patiënten die placebo kregen (respectievelijk 29,2% vs. 66,7%, p=0,017).
In ACT 1 en ACT 2 verbeterde infliximab de kwaliteit van leven, bevestigd door statistisch
significante verbetering van een ziektespecifieke maat, IBDQ, en door verbetering van de generische
36-item Short Form Survey SF-36.
Subcutane formulering
De werkzaamheid van subcutane infliximab bij patiënten met actieve colitis ulcerosa werd beoordeeld
in deel 2 van een open-label, gerandomiseerd, fase I-onderzoek met parallelle groepen. Voor
onderzoeksdetails zie rubriek 5.1 over de ziekte van Crohn, subcutane formulering.
Bij patiënten met actieve colitis ulcerosa waren de beschrijvende werkzaamheidsresultaten na
Remsima 120 mg subcutane formulering over het algemeen vergelijkbaar met Remsima 5 mg/kg
intraveneuze formulering wat betreft klinische respons (gedefinieerd als een daling van de totale
Mayo-score t.o.v. de baseline van ten minste 3 punten en een daling t.o.v. de baseline in gedeeltelijke
Mayo-score van ten minste 30% of 2 punten, met een bijbehorende daling t.o.v. de baseline in de
subscore voor rectaal bloeden van ten minste 1 punt, of een absolute subscore voor rectaal bloeden van
0 of 1), klinische remissie (gedefinieerd als een totale Mayo-score van 2 punten waarbij geen
individuele subscore hoger was dan 1 punt, of een gedeeltelijke Mayo-score van 1 punt) en genezing
van het slijmvlies (gedefinieerd als absolute endoscopische subscore van 0 of 1 op het Mayo Scoring
System).
Spondylitis ankylosans bij volwassenen
Intraveneuze formulering
De werkzaamheid en veiligheid van de intraveneuze formulering van infliximab zijn bestudeerd in
twee dubbelblinde placebogecontroleerde multicenteronderzoeken bij patiënten met actieve spondylitis
ankylosans (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index [BASDAI]-score 4 en spinale pijn
4 op een schaal van 1-10).
In het eerste onderzoek (P01522), met een dubbelblinde fase van 3 maanden, kregen 70 patiënten
5 mg/kg infliximab of placebo toegediend in week 0, 2 en 6 (35 patiënten in elke groep). In week 12
werd de placebogroep overgeschakeld op 5 mg/kg infliximab om de 6 weken tot week 54. Na het
eerste jaar van het onderzoek gingen 53 patiënten verder in een open-label verlenging tot week 102.
Tijdens het tweede klinische onderzoek (ASSERT) zijn 279 patiënten gerandomiseerd aan placebo
(Groep 1, n=78) of 5 mg/kg infliximab (Groep 2, n=201) in week 0, 2 en 6 en om de 6 weken tot
week 24. Daarna gingen alle patiënten verder met infliximab, om de 6 weken tot week 96. Groep 1
kreeg 5 mg/kg infliximab. In Groep 2 kregen patiënten die een BASDAI-score 3 hadden tijdens
2 opeenvolgende bezoeken, vanaf de infusie in week 36, 7,5 mg/kg infliximab om de 6 weken tot en
met week 96.
In ASSERT werd al in week 2 verbetering van klachten en symptomen waargenomen. In week 24 was
het aantal ASAS 20-responders 15/78 (19%) in de placebogroep, en 123/201 (61%) in de 5 mg/kg
infliximabgroep (p<0,001). Er waren 95 patiënten van groep 2 die verder gingen met 5 mg/kg om de
6 weken. In week 102 waren 80 patiënten nog steeds in behandeling met infliximab, en 71 (89%) van
hen waren ASAS 20-responders.
In P01522 werd ook al in week 2 verbetering van klachten en symptomen waargenomen. In week 12
was het aantal BASDAI 50-responders 3/35 (9%) in de placebogroep, en 20/35 (57%) in de 5 mg/kg
waren 49 patiënten nog steeds in behandeling met infliximab, en 30 (61%) van hen waren
BASDAI 50-responders.
In beide onderzoeken waren het fysiek functioneren en de kwaliteit van leven zoals gemeten aan de
hand van de BASFI en de score voor de fysieke component van de SF-36, ook significant verbeterd.
Arthritis psoriatica bij volwassenen
Intraveneuze formulering
De werkzaamheid en veiligheid van de intraveneuze formulering van infliximab zijn bestudeerd in
twee dubbelblinde placebogecontroleerde multicenteronderzoeken bij patiënten met actieve arthritis
psoriatica.
Tijdens het eerste klinische onderzoek (IMPACT) zijn de werkzaamheid en veiligheid van infliximab
bestudeerd bij 104 patiënten met actieve polyarticulaire arthritis psoriatica. Tijdens de dubbelblinde
fase van 16 weken kregen de patiënten ofwel 5 mg/kg infliximab ofwel placebo toegediend in week 0,
2, 6 en 14 (52 patiënten in elke groep). Vanaf week 16 werd de placebogroep overgeschakeld op
infliximab en kregen alle patiënten vervolgens 5 mg/kg infliximab toegediend om de 8 weken tot
week 46. Na het eerste jaar van het onderzoek gingen 78 patiënten verder in een open-label verlenging
tot week 98.
Tijdens het tweede klinische onderzoek (IMPACT 2) zijn de werkzaamheid en veiligheid van
infliximab bestudeerd bij 200 patiënten met actieve arthritis psoriatica ( 5 opgezwollen gewrichten en
5 pijnlijke gewrichten). Zesenveertig procent van de patiënten ging verder met stabiele doses
methotrexaat ( 25 mg/week). Tijdens de dubbelblinde fase van 24 weken kregen de patiënten
5 mg/kg infliximab of placebo toegediend in week 0, 2, 6, 14 en 22 (100 patiënten in elke groep). In
week 16 zijn 47 patiënten uit de placebogroep met < 10% verbetering ten opzichte van de
uitgangssituatie van zowel aantallen gezwollen als pijnlijke gewrichten overgeschakeld op
inductietherapie met infliximab (early escape). In week 24 schakelden alle met placebo behandelde
patiënten over op inductietherapie met infliximab. Dosering werd voor alle patiënten aangehouden tot
week 46.
De belangrijkste resultaten met betrekking tot de werkzaamheid voor IMPACT en IMPACT 2 worden
weergegeven in Tabel 11 hieronder:
Tabel 11
Effecten op ACR en PASI in IMPACT en IMPACT 2
IMPACT
IMPACT 2*
Placebo
Infliximab Infliximab
Placebo
Infliximab Infliximab
(week 16) (week 16)
(week 98) (week 24) (week 24) (week 54)
Gerandomiseerd
52
52
N/Aa
100
100
100
e patiënten
ACR-respons
(% patiënten)
52
52
78
100
100
100
N ACR20-
5 (10%)
34 (65%)
48 (62%)
16 (16%)
54 (54%)
53 (53%)
respons*
ACR50-
0 (0%)
24 (46%)
35 (45%)
4 (4%)
41(41%)
33 (33%)
respons*
ACR70-
0 (0%)
15 (29%)
27 (35%)
2 (2%)
27 (27%)
20 (20%)
respons*
PASI-respons
(% patiënten)b
87
83
82
N
1 (1%)
50 (60%)
40
respons**
(48,8%)
* ITT-analyse waarbij patiënten met ontbrekende gegevens zijn geïncludeerd als niet-responders.
a Week 98-gegevens voor IMPACT includeren gecombineerde placebo crossover en infliximab-
patiënten die opgenomen zijn in de open-label verlenging.
b Gebaseerd op patiënten met PASI >2,5 in de uitgangssituatie voor IMPACT, en patiënten
met >3% BSA betrokkenheid van psoriasis van de huid in de uitgangssituatie voor IMPACT 2.
** PASI 75-respons voor IMPACT niet geïncludeerd vanwege lage N; p<0,001 voor infliximab vs.
placebo in week 24 voor IMPACT 2.
Bij IMPACT en IMPACT 2 zijn klinische responsen waargenomen vanaf week 2 die zijn aangehouden
tot en met respectievelijk week 98 en week 54. De werkzaamheid werd aangetoond met of zonder
gelijktijdig gebruik van methotrexaat. Dalingen in de parameters van de perifere activiteit eigen aan
arthritis psoriatica (zoals het aantal gezwollen gewrichten, het aantal pijnlijke/gevoelige gewrichten,
dactylitis en de aanwezigheid van enthesopathie) zijn waargenomen bij de met infliximab behandelde
patiënten.
Radiografische veranderingen zijn geëvalueerd tijdens IMPACT 2. Röntgenfoto's van handen en
voeten zijn verzameld in de uitgangssituatie en in de weken 24 en 54. De behandeling met infliximab
verminderde de snelheid van progressie van perifere gewrichtsbeschadiging in vergelijking met de
behandeling met placebo op het primaire eindpunt van week 24, zoals gemeten aan de hand van
verandering ten opzichte van de uitgangssituatie van de totale gewijzigde vdH-S-score (gemiddelde
± SD-score was 0,82 ± 2,62 bij de placebogroep in vergelijking met -0,70 ± 2,53 bij de
infliximabgroep; p< 0,001). Bij de infliximabgroep bleef de gemiddelde verandering van de totale
gewijzigde vdH-S-score beneden 0 op het week 54-tijdpunt.
De met infliximab behandelde patiënten vertoonden een significante verbetering van het fysiek
functioneren zoals beoordeeld met HAQ. Significante verbeteringen in de gezondheidsgerelateerde
kwaliteit van leven zijn eveneens aangetoond zoals gemeten aan de hand van de samengevatte scores
voor de fysieke en mentale component van de SF-36 in IMPACT 2.
Psoriasis bij volwassenen
Intraveneuze formulering
De werkzaamheid van de intraveneuze formulering van infliximab werd bestudeerd in twee
gerandomiseerde, dubbelblinde multicenteronderzoeken: SPIRIT en EXPRESS. Patiënten uit beide
onderzoeken hadden plaque psoriasis (Body Surface Area [BSA] 10% en Psoriasis Area and
Severity Index [PASI] score 12). Het primaire eindpunt in beide onderzoeken was het percentage
patiënten dat in week 10 75% verbetering bereikte in PASI ten opzichte van de uitgangssituatie.
SPIRIT evalueerde de werkzaamheid van inductietherapie met infliximab bij 249 patiënten met plaque
psoriasis die voordien PUVA of een systemische behandeling hadden gekregen. De patiënten kregen
infusies van 3 of 5 mg/kg infliximab of placebo in week 0, 2 en 6. Patiënten met een PGA [Physician
Global Assessment]-score van 3 kwamen in aanmerking voor een extra infusie van dezelfde
behandeling in week 26.
In het SPIRIT-onderzoek bedroeg de proportie patiënten die PASI 75 bereikten in week 10 71,7% bij
de groep die 3 mg/kg infliximab kreeg, 87,9% bij de groep die 5 mg/kg infliximab kreeg en 5,9% bij
de placebogroep (p < 0,001). In week 26, twintig weken na de laatste inductiedosis, was 30% van de
patiënten uit de 5 mg/kg groep en 13,8% van de patiënten uit de 3 mg/kg groep PASI 75-responder.
Tussen week 6 en 26, keerden de symptomen van psoriasis geleidelijk terug met een mediane tijd tot
ziekterecidief van > 20 weken. Er werd geen rebound waargenomen.
Het EXPRESS-onderzoek evalueerde de werkzaamheid van inductie- en onderhoudstherapie met
infliximab bij 378 patiënten met plaque psoriasis. De patiënten kregen infusies van 5 mg/kg infliximab
of placebo in week 0, 2 en 6, gevolgd door een onderhoudstherapie om de 8 weken tot en met week 22
placebogroep over op een inductietherapie met infliximab (5 mg/kg), gevolgd door een
onderhoudstherapie met infliximab (5 mg/kg). Nagelpsoriasis werd beoordeeld aan de hand van de
Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI). 71,4% van de patiënten kregen voorafgaande therapie met
PUVA, methotrexaat, ciclosporine of acitretine, hoewel ze niet noodzakelijkerwijs therapieresistent
waren. De belangrijkste resultaten worden weergegeven in Tabel 12. Bij de met infliximab behandelde
patiënten waren significante PASI 50-responsen duidelijk te zien bij het eerste bezoek (week 2) en
PASI 75-responsen bij het tweede bezoek (week 6). De werkzaamheid was gelijk in de subgroep van
patiënten die blootgesteld waren aan voorafgaande systemische therapieën in vergelijking met de
totale onderzoekspopulatie.
Tabel 12
Samenvatting van PASI-respons, PGA-respons en het percentage patiënten met alle nagels
gezuiverd in week 10, 24 en 50. EXPRESS
Placebo Infliximab
Infliximab
5 mg/kg
5 mg/kg
(in week 24)
week 10
N
77
301
90% verbetering
1 (1,3%)
172 (57,1%)a
75% verbetering
2 (2,6%)
242 (80,4%)a
50% verbetering
6 (7,8%)
274 (91,0%)
PGA van gezuiverd (0) of minimaal (1)
3 (3,9%)
242 (82,9%)ab
PGA van gezuiverd (0), minimaal (1) of mild (2)
14 (18,2%)
275 (94,2%)ab
week 24
N
77
276
90% verbetering
1 (1,3%)
161 (58,3%)a
75% verbetering
3 (3,9%)
227 (82,2%)a
50% verbetering
5 (6,5%)
248 (89,9%)
PGA van gezuiverd (0) of minimaal (1)
2 (2,6%)
203 (73,6%)a
PGA van gezuiverd (0), minimaal (1) of mild (2)
15 (19,5%)
246 (89,1%)a
week 50
N
68
281
90% verbetering
34 (50,0%)
127 (45,2%)
75% verbetering
52 (76,5%)
170 (60,5%)
50% verbetering
61 (89,7%)
193 (68,7%)
PGA van gezuiverd (0) of minimaal (1)
46 (67,6%)
149 (53,0%)
PGA van gezuiverd (0), minimaal (1) of mild (2)
59 (86,8%)
189 (67,3%)
Alle nagels gezuiverdc
Week 10
1/65 (1,5%)
16/235 (6,8%)
Week 24
3/65 (4,6%)
58/223 (26,0%)a
Week 50
27/64 (42,2%)
92/226 (40,7%)
a p < 0,001, voor elke behandelingsgroep met infliximab vs. controlegroep.
b n = 292.
c Analyse was gebaseerd op patiënten met nagelpsoriasis in de uitgangssituatie (81,8% van de
patiënten). Gemiddelde NAPSI-scores in de uitgangssituatie waren 4,6 en 4,3 bij de infliximab- en
placebogroep.
Significante verbeteringen ten opzichte van de uitgangssituatie zijn aangetoond in DLQI (p<0,001) en
de scores voor de fysieke en mentale component van de SF-36 (p<0,001 voor elke
componentvergelijking).
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met het referentiegeneesmiddel dat infliximab bevat in
arthritis psoriatica, spondylitis ankylosans, psoriasis en de ziekte van Crohn (zie rubriek 4.2 voor
informatie over pediatrisch gebruik).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie en distributie
Eenmalige subcutane toedienings van 120, 180 en 240 mg infliximab leidden tot bij benadering
dosisproportionele toename van de maximale serumconcentratie (Cmax) en de oppervlakte onder de
concentratie/tijdcurve (AUC). Het schijnbare distributievolume tijdens de terminale fase (gemiddelde
van 7,3 tot 8,8 liter) was onafhankelijk van de toegediende dosis.
Na eenmalige doses van 120, 180 en 240 mg subcutane infliximab toegediend aan gezonde
proefpersonen, waren de gemiddelde Cmax-waarden respectievelijk 10,0, 15,1 en 23,1 µg/ml, en bij alle
doses kon infliximab gedetecteerd worden in het serum tot ten minste 12 weken daarna.
De biologische beschikbaarheid van subcutaan infliximab, geschat in een populatiefarmacokinetisch
model, was 62% (95%-BI: 60% - 64%).
Na toediening van infliximab 120 mg subcutaan om de 2 weken (vanaf week 6 na 2 doses
intraveneuze infliximab in week 0 en 2) aan patiënten met actieve reumatoïde artritis die gelijktijdig
behandeld zijn met MTX, was de mediane (CV%) Cdal-spiegel in week 22 (steady state) 12,8 µg/ml
(80,1%).
Na toediening van infliximab 120 mg subcutaan om de 2 weken (vanaf week 6 na 2 doses
intraveneuze infliximab in week 0 en 2) aan patiënten met actieve ziekte van Crohn en actieve colitis
ulcerosa, was de mediane (CV%) Cdal-spiegel in week 22 (steady state) 20,1 µg/ml (48,9%).
Op basis van PK-resultaten uit klinische onderzoeken bij patiënten met actieve reumatoïde artritis,
actieve ziekte van Crohn en actieve colitis ulcerosa en populatie PK-modelling zouden de Cdal-spiegels
bij steady state hoger zijn na toediening van infliximab 120 mg subcutane formulering om de 2 weken
toegediend, vergeleken met infliximab 5 mg/kg intraveneuze formulering om de 8 weken toegediend.
Bij het doseringsschema met subcutane oplaaddoses bij patiënten met reumatoïde artritis was de
voorspelde mediane AUC-waarde 17.400 g·h/ml vanaf week 0 tot week 6, wat ongeveer 1,8 maal
lager was dan de voorspelde mediane AUC-waarde bij het doseringsschema met intraveneuze
oplaaddoses van infliximab (32.100 g·h/ml). Desalniettemin waren de voorspelde mediane AUC-
waarden vanaf week 6 tot week 14 vergelijkbaar tussen de twee doseringsschema's met subcutane
oplaaddoses en intraveneuze oplaaddoses (respectievelijk 19.600 en 18.100 g·h/ml).
Eliminatie
De eliminatieroutes van infliximab zijn niet bepaald. Er werd geen ongewijzigd infliximab in de urine
gevonden. Er zijn geen belangrijke leeftijds- of gewichtsgerelateerde verschillen waargenomen in
klaring of distributievolume bij patiënten met reumatoïde artritis.
In onderzoeken bij gezonde proefpersonen was de gemiddelde (± SD) schijnbare klaring (`apparent
clearance') van Remsima 120 mg subcutaan toegediend 19,3 ± 6,9 ml/uur.
Bij de RA-patiënten was de gemiddelde (± SD) schijnbare klaring van Remsima 120 mg subcutaan bij
steady state 18,8 ± 8,3 ml/uur. Bij de patiënten met actieve ziekte van Crohn en actieve colitis ulcerosa
was de gemiddelde (± SD) schijnbare klaring van Remsima 120 mg subcutaan bij steady state 16,1 ±
6,9 ml/uur.
De gemiddelde terminale halfwaardetijd varieerde van 11,3 dagen tot 13,7 dagen voor 120, 180 en 240
mg subcutane infliximab toegediend aan gezonde proefpersonen.
Ouderen
De farmacokinetiek van infliximab subcutaan geïnjecteerd bij oudere patiënten werd niet bestudeerd.
Pediatrische patiënten
Subcutane toediening van Remsima wordt niet aanbevolen voor gebruik bij pediatrische patiënten en
er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van Remsima subcutaan toegediend bij
pediatrische patiënten.
Lever- en nieraandoeningen
Er zijn geen onderzoeken met infliximab uitgevoerd bij patiënten met lever- of nieraandoeningen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Infliximab vertoont geen kruisreactie met TNF van andere species dan mensen en chimpansees.
Daarom zijn de conventionele preklinische veiligheidsgegevens van infliximab beperkt. In een
toxiciteitsonderzoek naar de ontwikkeling dat uitgevoerd werd op muizen met een analoge antistof, die
de functionele activiteit van muriene TNF selectief remt, was er geen indicatie van maternale
toxiciteit, van embryotoxiciteit of van teratogeniteit. Tijdens onderzoek naar fertiliteit en de algemene
reproductiefunctie nam het aantal drachtige muizen af na toediening van dezelfde analoge antistof. Het
is niet bekend of dat te wijten was aan effecten op de mannelijke en/of de vrouwelijke muizen. In een
6 maanden durend onderzoek naar toxiciteit na herhaalde toediening aan muizen, met dezelfde analoge
antistof tegen muriene TNF, zijn er bij enkele behandelde mannelijke muizen kristallijne afzettingen
op het kapsel van de ooglens waargenomen. Men heeft geen specifieke oftalmologische onderzoeken
gedaan bij patiënten om het belang van deze bevindingen bij mensen na te gaan.
Er zijn geen langetermijnonderzoeken uitgevoerd om het carcinogene potentieel van infliximab te
bepalen. Onderzoeken bij muizen die een tekort aan TNF hadden, toonden geen toename van tumoren
bij provocatie met bekende tumorinitiators en/of -promotors aan.
De subcutane toediening van Remsima aan New Zealand White-konijnen werd goed verdragen in de
daadwerkelijke concentratie die gebruikt zal worden bij mensen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Azijnzuur
Natriumacetaattrihydraat
Sorbitol
Polysorbaat 80
Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere
geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
36 maanden
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren. Het geneesmiddel in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen
licht.
Het geneesmiddel mag bewaard worden op temperaturen tot maximaal 25 °C gedurende een periode
van maximaal 28 dagen. Het geneesmiddel moet weggegooid worden als het niet binnen die periode
van 28 dagen wordt gebruikt.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Remsima 120 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Remsima 120 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik (type I-glas)
met een zuigerstop (flurotec elastomeerlaag) en een naald met een harde naaldbescherming.
Verpakkingen van:
· 1 voorgevulde spuit (1 ml steriele oplossing) met 2 alcoholdoekjes.
· 2 voorgevulde spuiten (1 ml steriele oplossing) met 2 alcoholdoekjes.
· 4 voorgevulde spuiten (1 ml steriele oplossing) met 4 alcoholdoekjes.
· 6 voorgevulde spuiten (1 ml steriele oplossing) met 6 alcoholdoekjes.
Remsima 120 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit met automatische
naaldbescherming
Remsima 120 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik met
automatische naaldbescherming. De spuit is gemaakt van type I-glas met een zuigerstop (flurotec
elastomeerlaag) en een naald met een harde naaldbescherming.
Verpakkingen van:
· 1 voorgevulde spuit met automatische naaldbescherming (1 ml steriele oplossing) met 2
alcoholdoekjes.
· 2 voorgevulde spuiten met automatische naaldbescherming (1 ml steriele oplossing) met 2
alcoholdoekjes.
· 4 voorgevulde spuiten met automatische naaldbescherming (1 ml steriele oplossing) met 4
alcoholdoekjes.
· 6 voorgevulde spuiten met automatische naaldafscherming (1 ml steriele oplossing) met 6
alcoholdoekjes.
Remsima 120 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen
Remsima 120 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen voor eenmalig gebruik. De spuit in
de pen is gemaakt van type I-glas met een zuigerstop (flurotec elastomeerlaag) en een naald met een
harde naaldbescherming.
Verpakkingen van:
· 1 voorgevulde pen (1 ml steriele oplossing) met 2 alcoholdoekjes.
· 2 voorgevulde pennen (1 ml steriele oplossing) met 2 alcoholdoekjes.
· 4 voorgevulde pennen (1 ml steriele oplossing) met 4 alcoholdoekjes.
· 6 voorgevulde pennen (1 ml steriele oplossing) met 6 alcoholdoekjes.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Remsima is een oplossing die helder tot licht opaalachtig, kleurloos tot lichtbruin is. Niet gebruiken als
de oplossing troebel of verkleurd is of als deze zichtbare deeltjes bevat.
Doe de voorgevulde spuit/voorgevulde spuit met automatische naaldbescherming/voorgevulde pen na
gebruik in een prikbestendige naaldencontainer en voer af overeenkomstig lokale voorschriften. Het
injectiehulpmiddel mag niet gerecycled worden. Altijd buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Hongarije
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/13/853/006
EU/1/13/853/007
EU/1/13/853/008
EU/1/13/853/009
EU/1/13/853/010
EU/1/13/853/011
EU/1/13/853/012
EU/1/13/853/013
EU/1/13/853/014
EU/1/13/853/015
EU/1/13/853/016
EU/1/13/853/017
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING
VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 22 november 2019
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
BIJLAGE II
A. FABRIKANT VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF
EN FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE
B. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant van de biologisch werkzame stof
CELLTRION, Inc.
23, Academy-ro,
Yeonsu-gu, Incheon, 22014
Republiek Korea
CELLTRION, Inc. (Plant II, CLT2)
20, Academy-ro 51 beon-gil,
Yeonsu-gu, Incheon, 22014
Republiek Korea
Lonza Biologics Tuas Pte Ltd
35 Tuas South Avenue 6,
Singapore 637377, Singapore
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Millmount Healthcare Ltd.
Block 7
City North Business Campus
Stamullen, Co. Meath K32 YD60
Ierland
Nuvisan GmbH
Wegenerstraße 13,
89231 Neu Ulm,
Duitsland
Nuvisan France SARL
2400, Route des Colles,
06410, Biot,
Frankrijk
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
·
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau:
·
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
·
Extra risicobeperkende maatregelen
Het educatieve programma bestaat uit een patiëntenherinneringskaart die de patiënt bij zich moet
dragen. De kaart heeft als doel te helpen herinneren om alle datums en resultaten van specifieke testen
te noteren en om het voor de patiënt mogelijk te maken om speciale informatie te delen met
beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg die de patiënt behandelen met betrekking tot de lopende
behandeling met het product.
De patiëntenherinneringskaart moet de volgende essentiële boodschappen bevatten:
·
Een herinnering voor patiënten om de patiëntenherinneringskaart aan alle behandelende
beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg te tonen, ook bij noodgevallen, om hen te
informeren dat de patiënt Remsima gebruikt
·
Een vermelding dat de merknaam en het partijnummer moeten worden genoteerd
·
De mogelijkheid om het type, de datum en het resultaat van tbc-screenings te noteren
·
Dat behandeling met Remsima het risico verhoogt op ernstige infecties/sepsis, opportunistische
infecties, tuberculose, hepatitis B-reactivatie en BCG-doorbraak bij zuigelingen die in utero of
via borstvoeding zijn blootgesteld aan infliximab, en wanneer de patiënt de beroepsbeoefenaar
in de gezondheidszorg moet waarschuwen
·
Contactgegevens van de voorschrijver.
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
A. ETIKETTERING
BUITENDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Remsima 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
infliximab
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Een injectieflacon bevat 100 mg infliximab.
Na reconstitutie bevat 1 ml 10 mg infliximab.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: sucrose, polysorbaat 80, natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat en
dinatriumfosfaatdihydraat.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.
1 injectieflacon
2 injectieflacons
3 injectieflacons
4 injectieflacons
5 injectieflacons
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Intraveneus gebruik.
Reconstitueer en verdun voor gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
EXP, indien niet gekoeld ___________________
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Mag bij kamertemperatuur (maximaal 25 °C) bewaard worden gedurende een aaneengesloten periode
van maximaal 6 maanden maar niet na de oorspronkelijke houdbaarheidsdatum.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Hongarije
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/13/853/001 1 injectieflacon
EU/1/13/853/002 2 injectieflacons
EU/1/13/853/003 3 injectieflacons
EU/1/13/853/004 4 injectieflacons
EU/1/13/853/005 5 injectieflacons
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Remsima 100 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
PC:
SN:
NN:
WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Remsima 100 mg poeder voor concentraat
infliximab
i.v.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor intraveneus gebruik na reconstitutie en verdunning.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
100 mg
6.
OVERIGE
BUITENDOOS VOOR VOORGEVULDE SPUIT MET AUTOMATISCHE
NAALDBESCHERMING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Remsima 120 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
infliximab
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke voorgevulde spuit van 1 ml bevat een enkele dosis van 120 mg infliximab.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: azijnzuur, natriumacetaattrihydraat, sorbitol, polysorbaat 80, water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie
1 voorgevulde spuit met 2 alcoholdoekjes
1 voorgevulde spuit met naaldbescherming met 2 alcoholdoekjes
2 voorgevulde spuiten met 2 alcoholdoekjes
2 voorgevulde spuiten met naaldbescherming met 2 alcoholdoekjes
4 voorgevulde spuiten met 4 alcoholdoekjes
4 voorgevulde spuiten met naaldbescherming met 4 alcoholdoekjes
6 voorgevulde spuiten met 6 alcoholdoekjes
6 voorgevulde spuiten met naaldbescherming met 6 alcoholdoekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren. De voorgevulde spuit in de verpakking bewaren
ter bescherming tegen licht.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Hongarije
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/13/853/006 1 voorgevulde spuit
EU/1/13/853/009 1 voorgevulde spuit met automatische naaldbescherming
EU/1/13/853/007 2 voorgevulde spuiten
EU/1/13/853/010 2 voorgevulde spuiten met automatische naaldbescherming
EU/1/13/853/008 4 voorgevulde spuiten
EU/1/13/853/011 4 voorgevulde spuiten met automatische naaldbescherming
EU/1/13/853/015 6 voorgevulde spuiten
EU/1/13/853/016 6 voorgevulde spuiten met automatische naaldbescherming
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Remsima 120 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
PC
SN
NN
WORDEN VERMELD
ETIKET VOOR VOORGEVULDE SPUIT MET AUTOMATISCHE NAALDBESCHERMING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Remsima 120 mg injectie
infliximab
s.c.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
120 mg
6.
OVERIGE
BUITENDOOS VOOR VOORGEVULDE PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Remsima 120 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen
infliximab
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke voorgevulde pen van 1 ml bevat een enkele dosis van 120 mg infliximab.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: azijnzuur, natriumacetaattrihydraat, sorbitol, polysorbaat 80, water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie
1 voorgevulde pen met 2 alcoholdoekjes
2 voorgevulde pennen met 2 alcoholdoekjes
4 voorgevulde pennen met 4 alcoholdoekjes
6 voorgevulde pennen met 6 alcoholdoekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren. De voorgevulde pen in de verpakking bewaren ter
bescherming tegen licht.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Hongarije
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/13/853/012 1 voorgevulde pen
EU/1/13/853/013 2 voorgevulde pennen
EU/1/13/853/014 4 voorgevulde pennen
EU/1/13/853/017 6 voorgevulde pennen
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Remsima 120 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
WORDEN VERMELD
ETIKET VOOR VOORGEVULDE PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Remsima 120 mg injectie
infliximab
Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
120 mg
6.
OVERIGE
Infecties
Infliximab
Vóór de behandeling met Remsima
Patiëntenherinneringskaart
· Stel uw arts ervan op de hoogte als u een
infectie heeft, ook als het er een van zeer
geringe ernst is.
Toon deze kaart aan alle artsen die bij uw
· Het is zeer belangrijk dat u uw arts vertelt of
behandeling betrokken zijn.
u ooit tuberculose (tbc) heeft gehad, en of u in
nauw contact bent gekomen met iemand die
Deze patiëntenherinneringskaart bevat
tbc had. Uw arts zal u onderzoeken om vast te
belangrijke veiligheidsinformatie waarvan u op
stellen of u tbc heeft. Vraag uw arts de
de hoogte moet zijn voor en tijdens de
soort(en) en datum (gegevens) van de laatste
behandeling met Remsima.
tbc-controle(s) op de kaart te noteren.
Naam patiënt:
· Stel uw arts ervan op de hoogte als u
Naam arts:
hepatitis-B heeft, of als u weet of vermoedt
Telefoonnummer arts:
een drager van het hepatitis-B-virus te zijn.
Als u met een nieuwe kaart begint, bewaar deze
Tijdens de behandeling met Remsima
kaart dan nog 4 maanden als referentie nadat u
· Stel uw arts er onmiddellijk van op de hoogte
uw laatste dosis Remsima heeft gekregen.
als u verschijnselen van infectie vertoont.
Zulke verschijnselen kunnen zijn: koorts,
vermoeidheid, (hardnekkig) hoesten,
Lees de bijsluiter van Remsima zorgvuldig
kortademigheid, gewichtsverlies, nachtelijk
voordat u met het gebruik van dit geneesmiddel
transpireren, diarree, wonden,
begint.
gebitsproblemen, een brandend gevoel bij het
urineren of `griepachtige' verschijnselen.
Aanvangsdatum Remsima-behandeling:
Zwangerschap, borstvoeding en
vaccinaties
Huidige dosering:
· Als u Remsima heeft gekregen terwijl u
zwanger was
of als u borstvoeding geeft, is
Het is belangrijk dat u en uw arts de merknaam en
het belangrijk dat u dit aan de arts van uw
het lotnummer van uw geneesmiddel noteren.
baby vertelt voordat uw baby een vaccin
krijgt. Uw baby mag binnen 12 maanden na
Merknaam:
de geboorte of als u borstvoeding geeft geen
Lotnummer:
`levend vaccin' krijgen, zoals BCG (gebruikt
om tuberculose te voorkomen). behalve als
Vraag uw arts de soort(en) en datum (gegevens)
de arts van uw baby anders aanbeveelt.
van de laatste tuberculose (tbc)-controle(s)
hieronder te noteren:
Bewaar deze kaart nog 4 maanden nadat u uw
Onderzoek:
Onderzoek:
laatste dosis Remsima heeft gekregen of in geval
Datum:
Datum:
van zwangerschap 12 maanden na de geboorte
Uitslag:
Uitslag:
van uw baby. Er kunnen bijwerkingen optreden
tot lang na uw laatste dosis.
Zorg ervoor dat u bij elk bezoek aan een
zorgverlener ook een lijst meebrengt van alle
andere medicijnen die u gebruikt.
Allergieënlijst:
Lijst van andere geneesmiddelen:
B. BIJSLUITER
Remsima 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
infliximab
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
·
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
·
Uw arts zal u ook een patiëntenherinneringskaart geven die belangrijke veiligheidsinformatie
bevat, waarvan u op de hoogte moet zijn voor en tijdens uw behandeling met Remsima.
·
Als u met een nieuwe kaart begint, bewaar deze kaart dan nog 4 maanden als referentie nadat u
uw laatste dosis Remsima heeft gekregen.
·
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts.
·
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
·
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Remsima en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe wordt dit middel toegediend?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Remsima en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Remsima bevat de werkzame stof infliximab. Infliximab is een monoklonaal antilichaam - een type
eiwit dat zich bindt aan een specifiek doel in het lichaam dat TNF (tumornecrosefactor)-alfa heet.
Remsima behoort tot de categorie geneesmiddelen die `TNF-remmers' wordt genoemd. Het wordt bij
volwassenen gebruikt voor de behandeling van de volgende ontstekingsziekten:
·
Reumatoïde artritis
·
Arthritis psoriatica
·
Spondylitis ankylosans (ziekte van Bechterew)
·
Psoriasis.
Remsima wordt ook bij volwassenen en kinderen vanaf 6 jaar gebruikt voor de behandeling van:
·
De ziekte van Crohn
·
Colitis ulcerosa.
Remsima werkt door selectieve binding aan TNF-alfa en blokkeert de werking ervan. TNF-alfa is
betrokken bij ontstekingsprocessen in het lichaam. Het remmeren ervan kan de ontsteking in uw
lichaam verminderen.
Reumatoïde artritis
Reumatoïde artritis is een ontstekingsziekte van de gewrichten. Wanneer u actieve reumatoïde artritis
heeft, zult u eerst andere geneesmiddelen krijgen. Als deze geneesmiddelen niet goed genoeg werken,
krijgt u Remsima toegediend samen met een ander geneesmiddel, methotrexaat genoemd, om:
·
de klachten en verschijnselen van uw ziekte te verminderen,
·
de beschadiging in uw gewrichten af te remmen,
·
uw lichamelijk functioneren te verbeteren.
Arthritis psoriatica is een ontstekingsziekte van de gewrichten, die gewoonlijk gepaard gaat met
psoriasis. Wanneer u actieve arthritis psoriatica heeft, zult u eerst andere geneesmiddelen krijgen. Als
deze geneesmiddelen niet goed genoeg werken, krijgt u Remsima toegediend om:
·
de klachten en verschijnselen van uw ziekte te verminderen,
·
de beschadiging in uw gewrichten af te remmen,
·
uw lichamelijk functioneren te verbeteren.
Spondylitis ankylosans (ziekte van Bechterew)
Spondylitis ankylosans is een ontstekingsziekte van de ruggengraat. Wanneer u spondylitis ankylosans
heeft, zult u eerst andere geneesmiddelen krijgen. Als deze geneesmiddelen niet goed genoeg werken,
krijgt u Remsima toegediend om:
·
de klachten en verschijnselen van uw ziekte te verminderen,
·
uw lichamelijk functioneren te verbeteren.
Psoriasis
Psoriasis is een ontstekingsziekte van de huid. Wanneer u matige tot ernstige plaque psoriasis heeft,
zult u eerst andere geneesmiddelen of behandelingen, zoals fototherapie, krijgen. Als deze
geneesmiddelen of behandelingen niet goed genoeg werken, krijgt u Remsima toegediend om de
klachten en verschijnselen van uw ziekte te verminderen.
Colitis ulcerosa
Colitis ulcerosa is een ontstekingsziekte van de darmen. Wanneer u colitis ulcerosa heeft, zult u eerst
andere geneesmiddelen krijgen. Als deze geneesmiddelen niet goed genoeg werken, krijgt u Remsima
toegediend om uw ziekte te behandelen.
De ziekte van Crohn
De ziekte van Crohn is een ontstekingsziekte van de darmen. Wanneer u de ziekte van Crohn heeft,
zult u eerst andere geneesmiddelen krijgen. Als deze geneesmiddelen niet goed genoeg werken, krijgt
u Remsima toegediend om:
·
actieve ziekte van Crohn te behandelen,
·
het aantal abnormale openingen (fistels) tussen uw darmen en uw huid te verminderen die niet
door middel van andere geneesmiddelen of chirurgische ingrepen te verhelpen waren.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
·
U bent allergisch voor infliximab of een van de andere stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen
kunt u vinden in rubriek 6,
·
U bent allergisch voor eiwitten die van muizen afkomstig zijn,
·
U heeft tuberculose (tbc) of een andere ernstige infectie, zoals longontsteking of
bloedvergiftiging (sepsis),
·
U heeft matig of ernstig hartfalen.
Gebruik Remsima niet als een van de bovenstaande punten op u van toepassing is. Als u daar niet
zeker van bent, bespreek dit dan met uw arts voordat u Remsima krijgt toegediend.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voor of tijdens behandeling met dit middel:
Als u al eerder met een geneesmiddel bent behandeld dat infliximab bevat
·
Vertel het uw arts als u in het verleden met geneesmiddelen bent behandeld die infliximab
bevatten en nu opnieuw met een Remsima-behandeling begint.
Als uw behandeling met infliximab langer dan 16 weken onderbroken is geweest, is er een
groter risico op allergische reacties als u weer met de behandeling begint.
Infecties
·
Vertel het uw arts voordat u Remsima krijgt toegediend als u een infectie heeft, ook als het er
een van zeer geringe ernst is.
·
Vertel het uw arts voordat u Remsima krijgt toegediend als u ooit heeft gewoond of gereisd in
een gebied waar de infecties histoplasmose, coccidioïdomycose of blastomycose voorkomen.
Deze infecties worden veroorzaakt door specifieke typen schimmels en kunnen de longen en
andere lichaamsdelen aantasten.
·
Tijdens behandeling met Remsima kunt u gemakkelijker infecties oplopen. Als u 65 jaar of
ouder bent, is het risico hierop groter.
·
Deze infecties kunnen ernstig zijn en omvatten tuberculose, infecties veroorzaakt door virussen,
schimmels, bacteriën of andere organismen in de leefomgeving en bloedvergiftiging (sepsis),
die levensbedreigend kunnen zijn.
Vertel het uw arts direct als u tijdens de behandeling met Remsima verschijnselen van infectie bij uzelf
waarneemt. Dat kunnen zijn: koorts, hoest, griepachtige verschijnselen, een onwel gevoel, een rode of
warme huid, wonden of gebitsproblemen. Uw arts kan u aanraden tijdelijk met Remsima te stoppen.
Tuberculose (tbc)
·
Het is van groot belang dat u uw arts ervan op de hoogte stelt als u ooit tbc heeft gehad of als u
nauw contact heeft gehad met iemand die tbc heeft of heeft gehad.
·
Uw arts zal u onderzoeken op tbc. Er zijn gevallen van tbc gemeld bij patiënten die met
infliximab zijn behandeld, zelfs bij patiënten die al zijn behandeld met geneesmiddelen tegen
tbc. Uw arts zal deze onderzoeken op uw patiëntenherinneringskaart noteren.
·
Als uw arts van mening is dat u risico loopt om tbc te krijgen, kan het zijn dat u met
geneesmiddelen tegen tbc wordt behandeld voordat u Remsima krijgt toegediend.
Vertel het uw arts direct als u tijdens de behandeling met Remsima verschijnselen van tbc bij uzelf
waarneemt, waaronder: hardnekkige hoest, gewichtsverlies, vermoeidheid, koorts en nachtelijk
transpireren.
Hepatitis B-virus
·
Vertel het uw arts voordat u Remsima krijgt toegediend als u drager bent van hepatitis B of als u
ooit een hepatitis B-infectie heeft gehad.
·
Vertel het uw arts als u denkt een verhoogd risico te hebben op besmetting met hepatitis B.
·
Uw arts moet u op hepatitis B testen.
·
Bij patiënten die drager van het hepatitis B-virus zijn kan het virus door TNF-remmers, zoals
Remsima, opnieuw worden geactiveerd, wat in sommige gevallen levensbedreigend kan zijn.
·
Als u reactivering van hepatitis B krijgt, is het mogelijk dat uw arts uw behandeling moet
stopzetten en u geneesmiddelen geeft zoals een effectieve antivirale behandeling met een
ondersteunende behandeling.
Hartproblemen
·
Vertel het uw arts als u hartproblemen heeft, zoals licht hartfalen.
·
Uw arts zal uw hart dan nauwkeurig in de gaten houden.
Vertel het uw arts direct als u tijdens de behandeling met Remsima nieuwe of verslechterende
verschijnselen van hartfalen krijgt, waaronder kortademigheid of zwelling van uw voeten.
Kanker en lymfoom
·
Vertel het uw arts voordat u Remsima krijgt toegediend als u lymfoom (een vorm van
·
Bij patiënten met ernstige reumatoïde artritis, die al lange tijd aan deze ziekte lijden, kan de
kans op het ontwikkelen van lymfoom kan vergroten zijn.
·
Kinderen en volwassenen kunnen door het gebruik van Remsima een groter risico hebben op het
ontwikkelen van een lymfoom of andere vormen van kanker.
·
Sommige patiënten die met TNF-remmers, waaronder infliximab, zijn behandeld, hebben een
zeldzaam type kanker ontwikkeld, genaamd hepatosplenisch T-cellymfoom. Van deze patiënten
waren de meesten tienerjongens of jonge mannen en de meesten hadden de ziekte van Crohn of
colitis ulcerosa. Dit type kanker is meestal dodelijk. Bijna alle patiënten hadden naast de TNF-
remmers ook geneesmiddelen gekregen die azathioprine of mercaptopurine bevatten.
·
Sommige patiënten die behandeld zijn met infliximab ontwikkelden bepaalde soorten van
huidkanker. Als er veranderingen op uw huid zijn of ongewone celgroei op de huid, tijdens of
na de therapie, vertel het uw arts.
·
Sommige vrouwen die voor reumatoïde artritis behandeld worden met infliximab ontwikkelden
baarmoederhalskanker. Vrouwen die Remsima gebruiken, inclusief vrouwen ouder dan 60 jaar,
kunnen door hun arts regelmatige onderzoeken op baarmoederhalskanker geadviseerd worden.
Longziekte of zwaar roken
·
Vertel het uw arts voordat u Remsima krijgt toegediend als u lijdt aan de longziekte COPD
(Chronic Obstructive Pulmonary Disease, chronische obstructieve longziekte) of als u een zware
roker bent.
·
Patiënten met COPD en patiënten die veel roken lopen een groter risico op het ontwikkelen van
kanker bij behandeling met Remsima.
Zenuwstelselaandoeningen
·
Vertel het uw arts voordat u Remsima krijgt toegediend als u problemen heeft, of ooit heeft
gehad, die het zenuwstelsel aantasten. Dat kunnen zijn: multipele sclerose, Guillain-Barré-
syndroom, toevallen of een diagnose van `neuritis optica'.
Vertel het uw arts direct als u gedurende uw behandeling met Remsima verschijnselen krijgt van een
zenuwaandoening, waaronder: veranderingen in het zien, zwakte in de armen of benen, een verdoofd
of tintelend gevoel in een of meerdere lichaamsdelen.
Abnormale huidopeningen
·
Vertel het uw arts voordat u Remsima krijgt toegediend als u lijdt aan abnormale huidopeningen
(fistels).
Vaccinaties
·
Bespreek het met uw arts als u kort geleden bent gevaccineerd of als u binnenkort moet worden
gevaccineerd.
·
U moet de aanbevolen vaccinaties krijgen voordat u begint met de Remsima-behandeling. U
kunt sommige vaccins tijdens de behandeling met Remsima krijgen, maar u mag geen levende
vaccins (vaccins die een levend maar verzwakt virus bevatten) krijgen als u Remsima krijgt
toegediend omdat zij infecties kunnen veroorzaken.
·
Als u Remsima heeft gekregen terwijl u zwanger was, kan uw baby tot een jaar na de geboorte
ook een verhoogd risico hebben op het krijgen van een infectie door levende vaccins. Het is
belangrijk dat u de arts van uw baby en andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg
informeert over uw Remsima-gebruik zodat zij kunnen vaststellen wanneer uw baby een vaccin
moet krijgen, waaronder levende vaccins zoals het BCG-vaccin (gebruikt om tuberculose te
voorkomen).
·
Als u borstvoeding geeft is het belangrijk dat u de arts van uw baby en andere
beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg informeert over uw Remsima-gebruik voordat uw
baby een vaccin krijgt. Voor meer informatie zie de rubriek over zwangerschap en borstvoeding.
Behandeling met micro-organismen
·
Bespreek het met uw arts als u kort geleden een behandeling met micro-organismen (zoals
bacteriën) heeft gehad of als er een behandeling is afgesproken (zoals de toediening van BCG in
de blaas bij de behandeling van (blaas)kanker).
Operaties of tandheelkundige ingrepen
·
Vertel het uw arts als u operaties of tandheelkundige ingrepen moet ondergaan.
·
Vertel de chirurg of tandarts dat u een behandeling met Remsima ondergaat, door hem of haar
uw patiëntenherinneringskaart te laten zien.
Problemen met de lever
·
Sommige patiënten die infliximab kregen ontwikkelden ernstige problemen met de lever.
·
Vertel het uw arts meteen als u verschijnselen krijgt van problemen met de lever tijdens
behandeling met Remsima. Tekenen hiervan zijn onder andere geel worden van uw huid of
ogen, urine die donkerbruin van kleur is, pijn of een zwelling in het gebied rechtsboven de
maag, pijn in uw gewrichten, huiduitslag of koorts.
Lage bloedwaarden
·
Bij sommige patiënten die infliximab kregen kan het lichaam niet genoeg bloedcellen maken die
helpen om infecties te bestrijden of bloedingen te stoppen.
·
Vertel het uw arts meteen als u verschijnselen krijgt van lage bloedwaarden tijdens behandeling
met Remsima. Tekenen hiervan zijn onder andere aanhoudende koorts, makkelijker bloedingen
of blauwe plekken krijgen, kleine rode of paarse vlekjes die veroorzaakt worden door
onderhuidse bloedingen, of als u bleek ziet.
Immuunsysteemstoornis
·
Sommige patiënten die infliximab kregen ontwikkelden verschijnselen van een
immuunsysteemstoornis die lupus wordt genoemd.
·
Vertel het uw arts meteen als u tijdens behandeling met Remsima verschijnselen van lupus
ontwikkelt. Tekenen hiervan zijn onder andere pijn in de gewrichten of een zonlichtgevoelige
huiduitslag op de wangen of armen.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
De informatie hierboven is ook van toepassing op kinderen en jongeren tot 18 jaar. Daarnaast:
·
Bij kinderen en jongeren die TNF-remmers zoals infliximab kregen zijn er gevallen geweest van
kanker, waaronder zeldzame typen. Soms leidde dit tot de dood.
·
In vergelijking met volwassenen, ontwikkelden er zich bij kinderen die infliximab kregen vaker
infecties.
·
Kinderen moeten de aanbevolen vaccinaties krijgen voordat er met de Remsima-behandeling
wordt gestart.
Kinderen kunnen sommige vaccins tijdens de behandeling met Remsima krijgen, maar mogen geen
levende vaccins krijgen terwijl ze Remsima gebruiken.
Remsima mag alleen bij kinderen worden gebruikt wanneer zij voor de ziekte van Crohn of colitis
ulcerosa worden behandeld. Deze kinderen moeten 6 jaar of ouder zijn.
Als u er niet zeker van bent of een of meer van de bovenstaande punten op u van toepassing zijn, neem
dan contact op met uw arts voordat u Remsima krijgt toegediend.
Patiënten met ontstekingsziekten gebruiken al geneesmiddelen ter behandeling van hun klachten. Deze
geneesmiddelen kunnen bijwerkingen veroorzaken. Uw arts zal u adviseren welke andere
geneesmiddelen u gedurende uw behandeling met Remsima moet blijven gebruiken.
Gebruikt u naast Remsima nog andere geneesmiddelen, waaronder andere geneesmiddelen voor de
behandeling van de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, reumatoïde artritis, spondylitis ankylosans,
arthritis psoriatica of psoriasis, of geneesmiddelen die zonder recept verkrijgbaar zijn, zoals vitaminen
en kruidenmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u binnenkort
andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts.
Het is erg belangrijk dat u het uw arts vertelt als u een of meer van de volgende geneesmiddelen
gebruikt:
·
Geneesmiddelen die uw immuunsysteem beïnvloeden.
·
Kineret (dat anakinra bevat). Remsima en Kineret mogen niet gelijktijdig worden gebruikt.
·
Orencia (dat abatacept bevat). Remsima en Orencia mogen niet gelijktijdig worden gebruikt.
Terwijl u Remsima krijgt, mag u geen levende vaccins krijgen. Als u tijdens uw zwangerschap
Remsima gebruikte of als u Remsima krijgt als u borstvoeding geeft, vertel dan aan de arts van uw
baby of aan andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg die de zorg over uw baby hebben, over
uw Remsima-gebruik voordat de baby een vaccin krijgt.
Als u er niet zeker van bent of een of meer van de bovenstaande punten op u van toepassing zijn, neem
dan contact op met uw arts of apotheker voordat u Remsima krijgt toegediend.
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
·
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem
dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel krijgt toegediend. Remsima moet alleen
tijdens de zwangerschap of bij het geven van borstvoeding gebruikt worden als uw arts vindt dat
het nodig is.
·
U moet vermijden zwanger te worden wanneer u met Remsima wordt behandeld en gedurende
6 maanden na beëindiging van de behandeling. Bespreek het gebruik van voorbehoedsmiddelen
gedurende deze periode met uw arts.
·
Als u Remsima heeft gekregen tijdens uw zwangerschap kan uw baby een verhoogd risico lopen
op een infectie.
·
Het is belangrijk dat u de arts van uw baby en andere beroepsbeoefenaren in de
gezondheidszorg informeert over uw Remsima-gebruik voordat uw baby een vaccin krijgt
toegediend. Als u Remsima kreeg tijdens uw zwangerschap kan het geven van een BCG-vaccin
(gebruikt om tuberculose te voorkomen) aan uw baby, binnen 12 maanden na de geboorte,
leiden tot een infectie met ernstige complicaties, waaronder overlijden. Levende vaccins zoals
BCG mogen niet aan uw baby worden gegeven binnen 12 maanden na de geboorte, behalve als
de arts van uw baby anders heeft aanbevolen. Voor meer informatie zie de rubriek over
vaccinatie.
·
Als u borstvoeding geeft is het belangrijk dat u de arts van uw baby en andere
beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg informeert over uw Remsima-gebruik voordat uw
baby een vaccin krijgt. Terwijl u borstvoeding geeft mogen levende vaccins niet aan uw baby
worden gegeven, behalve als de arts van uw baby anders heeft aanbevolen.
·
Ernstig verlaagde aantallen witte bloedcellen zijn gemeld bij zuigelingen geboren uit vrouwen
die tijdens de zwangerschap met infliximab zijn behandeld. Neem onmiddellijk contact op met
uw arts als uw baby voortdurende koorts of infecties heeft.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Het is onwaarschijnlijk dat Remsima uw rijvaardigheid of uw vermogen om gereedschappen of
machines te gebruiken, zal beïnvloeden. Als u zich na het gebruik van Remsima vermoeid, duizelig of
onwel voelt, mag u geen voertuigen besturen en geen gereedschappen of machines gebruiken.
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is. Echter, voordat Remsima aan u wordt toegediend, wordt het gemengd met een
oplossing die natrium bevat. Bespreek het met uw arts als u een zoutarm dieet volgt.
3.
Hoe wordt dit middel toegediend?
Reumatoïde artritis
De gebruikelijke dosis is 3 mg per kg lichaamsgewicht.
Arthritis psoriatica, spondylitis ankylosans (ziekte van Bechterew), psoriasis, colitis ulcerosa en
de ziekte van Crohn
De gebruikelijke dosis is 5 mg per kg lichaamsgewicht.
Hoe wordt dit middel toegediend?
·
Remsima wordt door uw arts of verpleegkundige toegediend.
·
Uw arts of verpleegkundige maakt het geneesmiddel klaar voor infusie.
·
Het geneesmiddel wordt als een druppelinfuus (gedurende 2 uur) in een van uw aderen
toegediend, meestal in uw arm. Na de derde behandeling kan uw arts besluiten uw dosis
Remsima in 1 uur te geven.
·
Tijdens het toedienen van Remsima wordt u bewaakt, en ook gedurende 1 tot 2 uur daarna.
Hoeveel dit middel wordt toegediend?
·
De arts beslist over uw dosis en over de frequentie waarmee Remsima aan u wordt toegediend.
Dat is afhankelijk van uw ziekte, uw lichaamsgewicht en uw reactie op Remsima.
·
In de onderstaande tabel is te zien hoe vaak en wanneer dit geneesmiddel na uw eerste dosis
gewoonlijk wordt toegediend.
2e dosis
2 weken na uw 1e dosis
3e dosis
6 weken na uw 1e dosis
Verdere doses
Eenmaal per 6 tot 8 weken, afhankelijk van uw
ziekteverloop
Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
Bij kinderen (in de leeftijd van 6 jaar of ouder) die worden behandeld voor de ziekte van Crohn of
colitis ulcerosa is de aanbevolen dosering dezelfde als die voor volwassenen.
Heeft u te veel van dit middel toegediend gekregen?
Omdat dit geneesmiddel door uw arts of verpleegkundige wordt toegediend, is het niet waarschijnlijk
dat u te veel krijgt toegediend. Er zijn geen bijwerkingen bekend van overdosering van Remsima.
Bent u vergeten u dit middel te laten toedienen?
Als u een afspraak voor toediening van Remsima heeft gemist of bent vergeten, moet u zo spoedig
mogelijk een nieuwe afspraak maken.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken. De meeste bijwerkingen zijn licht tot matig. Toch kunnen sommige patiënten ernstige
bijwerkingen ondervinden die behandeling vereisen. Bijwerkingen kunnen ook na beëindiging van uw
behandeling met Remsima optreden.
·
Tekenen van een allergische reactie, zoals zwelling van uw gezicht, lippen, mond of keel, met
moeilijk slikken of ademhalen als mogelijke gevolgen, huiduitslag, netelroos, zwelling van de
handen, voeten of enkels. Sommige van deze reacties kunnen ernstig of levensbedreigend zijn.
Een allergische reactie kan binnen 2 uur na uw injectie optreden, maar ook later. Meer
verschijnselen van allergische bijwerkingen die tot 12 dagen na uw injectie kunnen optreden
zijn: spierpijn, koorts, gewrichts- of kaakpijn, een zere keel of hoofdpijn.
·
Tekenen van hartproblemen, zoals borstongemak of borstkaspijn, pijn in de arm, maagpijn,
kortademigheid, angst, licht gevoel in het hoofd, duizeligheid, flauwvallen, zweten,
misselijkheid, braken, fladderingen of kloppingen in uw borst, een snelle of een langzame
hartslag en/of zwel ing van de voeten.
·
Tekenen van infectie (waaronder tbc), zoals koorts, vermoeidheid, hoest die kan aanhouden,
kortademigheid, griepachtige verschijnselen, gewichtsverlies, nachtelijk zweten, diarree,
wonden, ophoping van pus in de darmen of rond de anus (abces), gebitsproblemen of een
brandend gevoel bij het plassen.
·
Mogelijke tekenen van kanker waaronder maar niet beperkt tot gezwollen lymfeklieren,
gewichtsverlies, koorts, ongewone knobbels op de huid, veranderingen in moedervlekken of
verkleuring van de huid of ongewone vaginale bloeding.
·
Tekenen van longproblemen,
zoals hoest,
moeite met ademhalen of een beklemd gevoel op de
borst.
·
Tekenen van zenuwstelselaandoeningen (waaronder oogproblemen), zoals tekenen van een
beroerte (een plotseling verdoofd of slap gevoel in het gezicht, arm of been, vooral aan een kant
van het lichaam; plotselinge verwardheid, moeite met praten of begrijpen; moeite met zien met
een of beide ogen, moeite met lopen, duizeligheid, verlies van evenwicht of cordinatie of een
hevige hoofdpijn), toevallen, een tintelend/verdoofd gevoel in een of meer lichaamsdelen, of
zwakte in de armen of benen, veranderingen in het zien, zoals dubbelzien of andere
oogproblemen.
·
Tekenen van leverproblemen (waaronder hepatitis B-infectie als u vroeger hepatitis B heeft
gehad), zoals een gele verkleuring van de huid of de ogen, donkerbruin gekleurde urine, pijn
rechts boven in de buik, gewrichtspijn, huiduitslag of koorts.
·
Tekenen van een immuunsysteemstoornis, zoals gewrichtspijn of een zonlichtgevoelige
huiduitslag op de wangen of armen (lupus) of hoest, kortademigheid, koorts of huiduitslag
(sarcoïdose).
·
Tekenen van lage aantallen bloedcel en,
zoals aanhoudende koorts, gemakkelijke bloeding of
vorming van blauwe plekken, kleine rode of paarse vlekjes die veroorzaakt worden door
onderhuidse bloedingen, of bleekheid.
·
Tekenen van ernstige huidproblemen, zoals roodachtige vlekken of ronde plekken op de romp
die lijken op schietschijven vaak met blaasjes, grote oppervlakken met vervellende en loslatende
(schilferende) huid, zweren in de mond, keel, neus, op de geslachtsdelen en ogen of kleine met
pus gevulde bulten die over het lichaam verspreid kunnen zijn. Bij deze huidreacties kan koorts
voorkomen.
Raadpleeg onmiddellijk uw arts als u een of meer van de bovenstaande verschijnselen opmerkt.
De volgende bijwerkingen zijn waargenomen met Remsima:
Zeer vaak: komen voor bij meer dan 1 op de 10 personen
·
Buikpijn, misselijkheid
·
Virusinfecties zoals herpes of griep
·
Infecties van de bovenste luchtwegen, zoals voorhoofdsholteontsteking
·
Hoofdpijn
·
Bijwerking door een infusie
·
Pijn.
·
Veranderingen in hoe uw lever werkt, toename van leverenzymen (aangetoond door
bloedonderzoek)
·
Long- of borstholte-infecties, zoals bronchitis of longontsteking
·
Moeilijke of pijnlijke ademhaling, pijn op de borst
·
Bloeding in de maag of darmen, diarree, spijsverteringsklachten, zuurbranden, verstopping
·
Netelachtige huiduitslag (netelroos), jeukende huiduitslag of droge huid
·
Evenwichtsproblemen of duizeligheid
·
Koorts, meer zweten
·
Bloedsomloopproblemen, zoals lage of hoge bloeddruk
·
Blauwe plekken, opvliegers of bloedneus, een warme, rode huid (overmatig blozen)
·
Vermoeidheid of zwakte
·
Bacteriële infecties, zoals bloedvergiftiging, abces of huidinfectie (cellulitis)
·
Infectie van de huid als gevolg van een schimmel
·
Bloedproblemen, zoals bloedarmoede of weinig witte bloedcellen
·
Gezwollen lymfeklieren
·
Depressie, slaapproblemen
·
Oogproblemen, waaronder rode ogen en infecties
·
Snelle hartslag (tachycardie) of hartkloppingen
·
Pijn in de gewrichten, spieren of rug
·
Urineweginfecties
·
Psoriasis, huidproblemen zoals eczeem en haaruitval
·
Reacties op de injectieplaats zoals pijn, zwelling, roodheid of jeuk
·
Rillingen, ophoping van vocht onder de huid waardoor zwelling ontstaat
·
Verdoofd of tintelend gevoel.
Soms: komen voor bij niet meer dan 1 op de 100 personen
·
Te weinig bloedaanvoer, zwelling van een ader
·
Ophoping van bloed buiten de bloedvaten (hematoom) of blauwe plekken
·
Huidklachten, zoals blaarvorming, wratten, abnormale huidkleuring of -pigmentatie of
gezwollen lippen, of verdikking van de huid, of rode, schubachtige en schilferachtige huid
·
Ernstige allergische reacties (bijvoorbeeld anafylaxie), een immuunsysteemstoornis lupus
genoemd, allergische reacties op lichaamsvreemde eiwitten
·
Vertraagde wondgenezing
·
Zwelling van de lever (hepatitis) of galblaas, leverschade
·
Vergeetachtigheid, geïrriteerdheid, verwardheid, nervositeit
·
Oogproblemen, zoals wazig of verminderd zicht, opgezette ogen of strontjes
·
Nieuw of verslechtering van bestaand hartfalen, langzame hartslag
·
Flauwvallen
·
Toevallen, zenuwproblemen
·
Een gaatje of blokkade in de darm, buikpijn of -kramp
·
Zwelling van de alvleesklier (pancreatitis)
·
Schimmelinfecties, zoals gistinfectie of schimmelinfectie van de nagels
·
Longproblemen (zoals oedeem)
·
Vocht rond de longen (pleurale effusie)
·
Vernauwde luchtwegen in de longen wat moeilijk ademen veroorzaakt
·
Longvliesontsteking die scherpe pijnen in de borst veroorzaakt die erger worden bij
ademhaling (pleura-ontsteking)
·
Tuberculose
·
Nierinfecties
·
Weinig bloedplaatjes, te veel witte bloedcellen
·
Vaginale infecties
·
Bloedtestresultaten die `antilichamen' tegen uw eigen lichaam aantonen.
·
Veranderingen in de hoeveelheid cholesterol en vet in het bloed.
·
Een bepaald type bloedkanker (lymfoom)
·
Tekort aan zuurstoftoevoer door het bloed naar het lichaam, bloedsomloopproblemen zoals
vernauwing van een bloedvat
·
Hersenvliesontsteking (meningitis)
·
Infecties door een verzwakt immuunsysteem
·
Hepatitis B-infectie als u hepatitis B in het verleden heeft gehad
·
Leverontsteking die veroorzaakt wordt door een probleem met het immuunsysteem (auto-
immuunhepatitis)
·
Leverprobleem dat geel worden van de huid of ogen veroorzaakt (geelzucht)
·
Abnormale weefselzwelling of groei
·
Ernstige allergische reactie die bewusteloosheid kan veroorzaken en die levensbedreigend kan
zijn (anafylactische shock)
·
Zwelling van kleine bloedvaten (vasculitis)
·
Aandoeningen van het immuunsysteem die de longen, huid en lymfeklieren kunnen aantasten
(zoals sarcoïdose)
·
Ophopingen van immuuncellen als resultaat van een ontstekingsreactie (granulomateuze
laesies)
·
Weinig interesse of emotie
·
Ernstige huidproblemen zoals toxische epidermale necrolyse, Stevens-Johnsonsyndroom en
acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose.
·
Andere huidproblemen zoals erythema multiforme, blaren en schilferende huid, of
steenpuisten (furunculose)
·
Ernstige zenuwstelselaandoeningen, zoals myelitis transversa (ontsteking van het
ruggenmerg), multipele sclerose-achtige aandoening, neuritis optica (ontsteking van de
oogzenuw) en Guillain-Barré-syndroom
·
Oogontsteking die veranderingen in het zicht kan veroorzaken, waaronder blindheid
·
Vochtophoping in het hartzakje (pericardeffusie)
·
Ernstige longproblemen (zoals interstitiële longziekte)
·
Melanoom (een type huidkanker)
·
Baarmoederhalskanker
·
Laag aantal bloedcellen, waaronder een ernstig verlaagd aantal witte bloedcellen.
·
Kleine rode of paarse vlekjes die veroorzaakt worden door onderhuidse bloedingen
·
Abnormale waarden van een eiwit in het bloed dat `complementfactor' wordt genoemd en dat
deel uitmaakt van het immuunsysteem
·
Lichenoïde reacties (jeukende paarsrode huiduitslag en/of draadvormige grijswitte strepen op
slijmvliezen).
Niet bekend: frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald
·
Kanker bij kinderen en volwassenen
·
Een zeldzame vorm van bloedkanker die meestal tienerjongens of jonge mannen treft
(hepatosplenisch T-cellymfoom)
·
Leverfalen
·
Merkelcelcarcinoom (een type huidkanker)
·
Kaposi-sarcoom, een zeldzame vorm van kanker die verband houdt met infectie met humaan
herpesvirus 8. Kaposisarcoom is meestal zichtbaar in de vorm van paarse huidschade
·
Verergering van een aandoening die dermatomyositis wordt genoemd (herkenbaar als
huiduitslag die gepaard gaat met spierzwakte)
·
Hartaanval
·
Beroerte
·
Tijdelijk verlies van gezichtsvermogen tijdens of binnen 2 uur na infusie
·
Infectie als gevolg van een levend vaccin vanwege een verzwakt immuunsysteem.
Kinderen die infliximab hebben gebruikt voor de ziekte van Crohn toonden enkele verschillen in
bijwerkingen vergeleken met volwassenen die infliximab hebben gebruikt voor de ziekte van Crohn.
De bijwerkingen die meer optraden bij kinderen waren: weinig rode bloedcellen (bloedarmoede),
bloed in de ontlasting, algemeen lage concentratie witte bloedcellen (leukopenie), roodheid of blozen
(overmatig blozen), virusinfecties, lage concentratie witte bloedcellen die infecties bestrijden
(neutropenie), botbreuk, bacteriële infectie en allergische reacties van de luchtwegen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Remsima wordt over het algemeen door de zorgverleners bewaard. Voor zover deze voor u nuttig zijn,
luiden de bewaringsinstructies als volgt:
·
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
·
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het etiket
en de doos na `EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
·
Bewaren in de koelkast (2 °C 8 °C).
·
Dit geneesmiddel kan ook bewaard worden in de oorspronkelijke doos buiten de gekoelde
opslagplaats, bij maximaal 25 °C gedurende een aaneengesloten periode van maximaal
6 maanden maar niet na de oorspronkelijke houdbaarheidsdatum. Plaats het in dit geval niet
meer terug in de gekoelde opslagplaats. Noteer de nieuwe houdbaarheidsdatum op de doos,
inclusief dag/maand/jaar. Gooi dit geneesmiddel weg als het niet is gebruikt vóór de nieuwe
houdbaarheidsdatum of vóór de houdbaarheidsdatum die op de doos gedrukt staat, afhankelijk
welke datum eerder is.
·
Aanbevolen wordt Remsima na bereiding voor infusie zo snel mogelijk (binnen 3 uur) te
gebruiken. Wanneer de oplossing echter onder kiemvrije omstandigheden wordt bereid, kan de
oplossing tot maximaal 60 dagen in een koelkast worden bewaard, bij een temperatuur van 2 °C
8 °C en gedurende een extra 24 uur bij 25 °C na het uit de koeling nemen.
·
Gebruik dit geneesmiddel niet als u merkt dat het is verkleurd of wanneer er deeltjes in de
oplossing aanwezig zijn.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
·
De werkzame stof in dit middel is infliximab. Elke injectieflacon bevat 100 mg infliximab. Na
bereiding bevat elke ml 10 mg infliximab.
·
De andere stoffen in dit middel zijn sucrose, polysorbaat 80, natriumdiwaterstoffosfaat-
monohydraat en dinatriumfosfaatdihyraat.
Hoe ziet dit middel eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Remsima wordt geleverd in een glazen injectieflacon met poeder voor concentraat voor oplossing voor
infusie. Het poeder is wit.
Remsima is verkrijgbaar in een verpakking met 1, 2, 3, 4 of 5 injectieflacons. Niet alle genoemde
verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Hongarije
Fabrikant
Millmount Healthcare Ltd.
Block 7
City North Business Campus
Stamullen, Co. Meath K32 YD60
Ierland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Celltrion Healthcare Belgium BVBA
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Tél/Tel: + 32 1528 7418
Tel: + 36 1 231 0493
Luxembourg/Luxemburg
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Celltrion Healthcare Belgium BVBA
Te.: + 36 1 231 0493
Tél/Tel: + 32 1528 7418
Ceská republika
Magyarország
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Egis Gyógyszergyár Zrt.
Tel: + 36 1 231 0493
Tel.: + 36 1 803 5555
mailbox@egis.hu
Danmark
Malta
Orion Pharma A/S
Mint Health Ltd.
Tlf: + 45 86 14 00 00
Tel: + 356 2093 9800
info@mint.com.mt
Deutschland
Nederland
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Celltrion Healthcare Netherlands B.V.
Tel: + 36 1 231 0493
Tel: + 31 20 888 7300
Eesti
Norge
Orion Pharma Eesti OÜ
Orion Pharma AS
Tel: + 372 6 644 550
Tlf: + 47 40 00 42 10
Österreich
..
Astro-Pharma GmbH
: +30 210 8009111 120
Tel.: +43 1 97 99 860
office@astropharma.at
España
Polska
KERN PHARMA, S.L.
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Tel: + 34 93 700 25 25
Tel.: + 36 1 231 0493
Portugal
Celltrion Healthcare France SAS
PharmaKERN Portugal Produtos
Tel: +33 (0)1 71 25 27 00
Farmacêuticos, Sociedade Unipessoal, Lda.
Tel: + 351 214 200 290
Hrvatska
România
OKTAL PHARMA d.o.o.
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Tel: + 385 1 6595 777
Tel: + 36 1 231 0493
oktal-pharma@oktal-pharma.hr
Ireland
Slovenija
Celltrion Healthcare Ireland Limited
OPH Oktal Pharma d.o.o.
Tel: +353 1 223 4026
Tel: + 386 1 519 29 22
info@oktal-pharma.si
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Sími: +354 535 7000
Tel: + 36 1 231 0493
Italia
Suomi/Finland
Celltrion Healthcare Italy S.r.l.
Orion Pharma
Via Luigi Galvani, 24 - 20124 Milano (MI)
Puh/Tel: + 358 10 4261
Tel: +39 0247 927040
Sverige
C.A. Papaellinas Ltd
Orion Pharma AB
: + 357 22741741
Tel: + 46 8 623 64 40
Latvija
United Kingdom
(Northern Ireland)
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Celltrion Healthcare IrelandLimited
Tel: + 36 1 231 0493
Tel: + 353 1 223 4026
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {MM/JJJJ}.
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Patiënten die met Remsima worden behandeld, moeten de patiëntenherinneringskaart krijgen.
Instructies voor gebruik en verwerking bewaarcondities
Bewaren bij 2 °C 8 °C.
Remsima kan bewaard worden bij een temperatuur van maximaal 25 °C gedurende een enkele periode
van maximaal 6 maanden, maar mag daarbij de oorspronkelijke houdbaarheidsdatum niet
overschrijden. De nieuwe houdbaarheidsdatum moet op de doos genoteerd worden. Nadat het uit de
gekoelde opslag gehaald is, mag Remsima niet meer in een gekoelde opslag teruggeplaatst worden.
Instructies voor gebruik en verwerking reconstitutie, verdunning en toediening
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren, moeten de merknaam en het
batchnummer van het toegediende geneesmiddel goed geregistreerd worden.
1.
De dosis en het benodigde aantal injectieflacons Remsima moeten worden berekend. Iedere
injectieflacon Remsima bevat 100 mg infliximab. Het benodigde totale volume van
gereconstitueerde Remsima-oplossing moet worden berekend.
2.
Iedere injectieflacon Remsima moet met 10 ml water voor injecties worden gereconstitueerd
onder aseptische omstandigheden. Hierbij moet een injectiespuit met een 21-gauge (0,8 mm)
naald of kleiner worden gebruikt. De flip-off-dop van de injectieflacon moet worden verwijderd
en de bovenzijde moet met een doekje met 70% alcohol worden ontsmet. De injectienaald moet
door het midden van de rubberen stop in de injectieflacon worden gestoken en de stroom water
voor injecties moet langs de glazen wand van de injectieflacon worden gericht. De oplossing
moet voorzichtig worden rondgedraaid door de injectieflacon te draaien zodat het poeder oplost.
Langdurig of krachtig bewegen, moet worden vermeden. DE INJECTIEFLACON MAG NIET
WORDEN GESCHUD. Schuimen bij reconstitutie van de oplossing kan voorkomen. De
gereconstitueerde oplossing moet 5 minuten blijven staan. De oplossing moet kleurloos tot
lichtgeel en opaalachtig zijn. De oplossing kan een aantal kleine doorschijnende deeltjes
bevatten, aangezien infliximab een eiwit is. De oplossing mag niet worden gebruikt wanneer u
ondoorzichtige deeltjes, verkleuring of andere vreemde deeltjes ziet.
3.
Het benodigde volume van de gereconstitueerde dosis Remsima-oplossing moet worden
verdund tot 250 ml met 9 mg/ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor infusie. Verdun de
gereconstitueerde Remsima-oplossing niet met een ander verdunningsmiddel. De verdunning
kan verkregen worden door een volume van de 9 mg/ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor
infusie uit de 250 ml glazen fles of infuuszak te halen, gelijk aan het volume van de
gereconstitueerde Remsima. Het benodigde volume van gereconstitueerde Remsima-oplossing
moet langzaam worden toegevoegd aan de 250 ml infuusfles of -zak en moet voorzichtig
worden gemengd. Gebruik voor volumes groter dan 250 ml een grotere infuuszak (bijv. 500 ml,
1000 ml) of gebruik meerdere infuuszakken van 250 ml om er zeker van te zijn dat de
concentratie van de infusie-oplossing niet hoger is dan 4 mg/ml. Als de oplossing voor infusie
na reconstitutie en verdunning gekoeld is opgeslagen moet deze op kamertemperatuur tot 25 °C
worden gebracht gedurende 3 uur vóór stap 4 (infusie). Opslag bij 2 °C tot 8 °C langer dan
24 uur is alleen van toepassing op de preparatie van Remsima in de infuuszak.
4.
De infuusoplossing moet over een periode van niet minder dan de aanbevolen infusietijd worden
toegediend (zie rubriek 3). Alleen een infuusset met een in-line, steriel, niet-pyrogeen filter met
een lage eiwitbinding (poriegrootte 1,2 micrometer of minder) mag worden gebruikt. Aangezien
er geen conserveringsmiddelen aanwezig zijn, wordt het aanbevolen om de toediening van de
oplossing voor infusie zo spoedig mogelijk te laten starten en zeker binnen 3 uur na reconstitutie
de bewaartijden tijdens gebruik en condities voor gebruik en zijn deze normaal gesproken niet
langer dan 24 uur bij 2 °C 8 °C, tenzij reconstitutie/verdunning heeft plaatsgevonden onder
gecontroleerde en gevalideerde aseptische condities. De resterende oplossing voor infusie mag
niet worden bewaard voor hergebruik.
5.
Remsima moet vóór toediening visueel worden geïnspecteerd op deeltjes en verkleuring. Als er
ondoorzichtige deeltjes, verkleuring of vreemde deeltjes te zien zijn, mag de oplossing niet
worden gebruikt.
6.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig
lokale voorschriften.
Remsima 120 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
infliximab
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
·
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
·
Uw arts zal u ook een patiëntenherinneringskaart geven die belangrijke veiligheidsinformatie
bevat, waarvan u op de hoogte moet zijn voor en tijdens uw behandeling met Remsima.
·
Als u met een nieuwe kaart begint, bewaar deze kaart dan nog 4 maanden als referentie nadat u
uw laatste dosis Remsima heeft gekregen.
·
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
·
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
·
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Remsima en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
7.
Instructies voor gebruik
1.
Wat is Remsima en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Remsima bevat de werkzame stof infliximab. Infliximab is een monoklonaal antilichaam - een type
eiwit dat zich bindt aan een specifiek doel in het lichaam dat TNF (tumornecrosefactor)-alfa heet.
Remsima behoort tot de categorie geneesmiddelen die `TNF-remmers' wordt genoemd. Het wordt bij
volwassenen gebruikt voor de behandeling van de volgende ontstekingsziekten:
·
Reumatoïde artritis
·
Arthritis psoriatica
·
Spondylitis ankylosans (ziekte van Bechterew)
·
Psoriasis
·
De ziekte van Crohn
·
Colitis ulcerosa.
Remsima werkt door selectieve binding aan TNF-alfa en blokkeert de werking ervan. TNF-alfa is
betrokken bij ontstekingsprocessen in het lichaam. Het remmeren ervan kan de ontsteking in uw
lichaam verminderen.
Reumatoïde artritis
Reumatoïde artritis is een ontstekingsziekte van de gewrichten. Wanneer u actieve reumatoïde artritis
heeft, zult u eerst andere geneesmiddelen krijgen. Als deze geneesmiddelen niet goed genoeg werken,
krijgt u Remsima toegediend samen met een ander geneesmiddel, methotrexaat genoemd, om:
·
de klachten en verschijnselen van uw ziekte te verminderen,
·
de beschadiging in uw gewrichten af te remmen,
·
uw lichamelijk functioneren te verbeteren.
Arthritis psoriatica is een ontstekingsziekte van de gewrichten, die gewoonlijk gepaard gaat met
psoriasis. Wanneer u actieve arthritis psoriatica heeft, zult u eerst andere geneesmiddelen krijgen. Als
deze geneesmiddelen niet goed genoeg werken, krijgt u Remsima toegediend om:
·
de klachten en verschijnselen van uw ziekte te verminderen,
·
de beschadiging in uw gewrichten af te remmen,
·
uw lichamelijk functioneren te verbeteren.
Spondylitis ankylosans (ziekte van Bechterew)
Spondylitis ankylosans is een ontstekingsziekte van de ruggengraat. Wanneer u spondylitis ankylosans
heeft, zult u eerst andere geneesmiddelen krijgen. Als deze geneesmiddelen niet goed genoeg werken,
krijgt u Remsima toegediend om:
·
de klachten en verschijnselen van uw ziekte te verminderen,
·
uw lichamelijk functioneren te verbeteren.
Psoriasis
Psoriasis is een ontstekingsziekte van de huid. Wanneer u matige tot ernstige plaque psoriasis heeft,
zult u eerst andere geneesmiddelen of behandelingen, zoals fototherapie, krijgen. Als deze
geneesmiddelen of behandelingen niet goed genoeg werken, krijgt u Remsima toegediend om de
klachten en verschijnselen van uw ziekte te verminderen.
Colitis ulcerosa
Colitis ulcerosa is een ontstekingsziekte van de darmen. Wanneer u colitis ulcerosa heeft, zult u eerst
andere geneesmiddelen krijgen. Als deze geneesmiddelen niet goed genoeg werken, krijgt u Remsima
toegediend om uw ziekte te behandelen.
De ziekte van Crohn
De ziekte van Crohn is een ontstekingsziekte van de darmen. Wanneer u de ziekte van Crohn heeft,
zult u eerst andere geneesmiddelen krijgen. Als deze geneesmiddelen niet goed genoeg werken, krijgt
u Remsima toegediend om:
·
actieve ziekte van Crohn te behandelen,
·
het aantal abnormale openingen (fistels) tussen uw darmen en uw huid te verminderen die niet
door middel van andere geneesmiddelen of chirurgische ingrepen te verhelpen waren.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
·
U bent allergisch voor infliximab of een van de andere stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen
kunt u vinden in rubriek 6.
·
U bent allergisch voor eiwitten die van muizen afkomstig zijn.
·
U heeft tuberculose (tbc) of een andere ernstige infectie, zoals longontsteking of
bloedvergiftiging (sepsis).
·
U heeft matig of ernstig hartfalen.
Gebruik Remsima niet als een van de bovenstaande punten op u van toepassing is. Als u daar niet
zeker van bent, bespreek dit dan met uw arts voordat u Remsima krijgt toegediend.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voor of tijdens behandeling met dit middel:
Als u al eerder met een geneesmiddel bent behandeld dat infliximab bevat
·
Vertel het uw arts als u in het verleden met geneesmiddelen bent behandeld die infliximab
bevatten en nu opnieuw met een Remsima-behandeling begint.
Als uw behandeling met infliximab langer dan 16 weken onderbroken is geweest, is er een
groter risico op allergische reacties als u weer met de behandeling begint.
Lokale reacties op de plaats van de injectie
·
Sommige patiënten die infliximab krijgen als een injectie onder de huid hebben lokale reacties
ervaren op de plaats van de injectie. Tekenen van een lokale reactie op de plaats van de injectie
zijn onder andere roodheid, pijn, jeuk, zwelling, verharding, blauwe plekken, bloeden, koud
gevoel, tintelend gevoel, irritatie, uitslag, zweer, netelroos, blaren en korstvorming op de huid
van de injectieplaats.
·
De meeste van deze reacties zijn licht tot matig en lossen meestal vanzelf op binnen een dag.
Infecties
·
Vertel het uw arts voordat u Remsima krijgt toegediend als u een infectie heeft, ook als het er
een van zeer geringe ernst is.
·
Vertel het uw arts voordat u Remsima krijgt toegediend als u ooit heeft gewoond of gereisd in
een gebied waar de infecties histoplasmose, coccidioïdomycose of blastomycose voorkomen.
Deze infecties worden veroorzaakt door specifieke typen schimmels en kunnen de longen en
andere lichaamsdelen aantasten.
·
Tijdens behandeling met Remsima kunt u gemakkelijker infecties oplopen. Als u 65 jaar of
ouder bent, is het risico hierop groter.
·
Deze infecties kunnen ernstig zijn en omvatten tuberculose, infecties veroorzaakt door virussen,
schimmels, bacteriën of andere organismen in de leefomgeving en bloedvergiftiging (sepsis),
die levensbedreigend kunnen zijn.
Vertel het uw arts direct als u tijdens de behandeling met Remsima verschijnselen van infectie bij uzelf
waarneemt. Dat kunnen zijn: koorts, hoest, griepachtige verschijnselen, een onwel gevoel, een rode of
warme huid, wonden of gebitsproblemen. Uw arts kan u aanraden tijdelijk met Remsima te stoppen.
Tuberculose (tbc)
·
Het is van groot belang dat u uw arts ervan op de hoogte stelt als u ooit tbc heeft gehad of als u
nauw contact heeft gehad met iemand die tbc heeft of heeft gehad.
·
Uw arts zal u onderzoeken op tbc. Er zijn gevallen van tbc gemeld bij patiënten die met
infliximab zijn behandeld, zelfs bij patiënten die al zijn behandeld met geneesmiddelen tegen
tbc. Uw arts zal deze onderzoeken op uw patiëntenherinneringskaart noteren.
·
Als uw arts van mening is dat u risico loopt om tbc te krijgen, kan het zijn dat u met
geneesmiddelen tegen tbc wordt behandeld voordat u Remsima krijgt toegediend.
Vertel het uw arts direct als u tijdens de behandeling met Remsima verschijnselen van tbc bij uzelf
waarneemt, waaronder: hardnekkige hoest, gewichtsverlies, vermoeidheid, koorts en nachtelijk
transpireren.
Hepatitis B-virus
·
Vertel het uw arts voordat u Remsima gebruikt als u drager bent van hepatitis B of als u ooit een
hepatitis B-infectie heeft gehad.
·
Vertel het uw arts als u denkt een verhoogd risico te hebben op besmetting met hepatitis B.
·
Uw arts moet u op hepatitis B testen.
·
Bij patiënten die drager van het hepatitis B-virus zijn kan het virus door TNF-remmers, zoals
Remsima, opnieuw worden geactiveerd, wat in sommige gevallen levensbedreigend kan zijn.
·
Als u reactivering van hepatitis B krijgt, is het mogelijk dat uw arts uw behandeling moet
stopzetten en u geneesmiddelen geeft zoals een effectieve antivirale behandeling met een
ondersteunende behandeling.
·
Vertel het uw arts als u hartproblemen heeft, zoals licht hartfalen.
·
Uw arts zal uw hart dan nauwkeurig in de gaten houden.
Vertel het uw arts direct als u tijdens de behandeling met Remsima nieuwe of verslechterende
verschijnselen van hartfalen krijgt, waaronder kortademigheid of zwelling van uw voeten.
Kanker en lymfoom
·
Vertel het uw arts voordat u Remsima krijgt toegediend als u lymfoom (een vorm van
bloedkanker) of andere vormen van kanker heeft of ooit heeft gehad.
·
Bij patiënten met ernstige reumatoïde artritis, die al lange tijd aan deze ziekte lijden, kan de
kans op het ontwikkelen van lymfoom kan vergroten zijn.
·
Patiënten kunnen door het gebruik van Remsima een groter risico hebben op het ontwikkelen
van een lymfoom of andere vormen van kanker.
·
Sommige patiënten die met TNF-remmers, waaronder infliximab, zijn behandeld, hebben een
zeldzaam type kanker ontwikkeld, genaamd hepatosplenisch T-cellymfoom. Van deze patiënten
waren de meesten tienerjongens of jonge mannen en de meesten hadden de ziekte van Crohn of
colitis ulcerosa. Dit type kanker is meestal dodelijk. Bijna alle patiënten hadden naast de TNF-
remmers ook geneesmiddelen gekregen die azathioprine of mercaptopurine bevatten.
·
Sommige patiënten die behandeld zijn met infliximab ontwikkelden bepaalde soorten van
huidkanker. Als er veranderingen op uw huid zijn of ongewone celgroei op de huid, tijdens of
na de therapie, vertel het uw arts.
·
Sommige vrouwen die voor reumatoïde artritis behandeld worden met infliximab ontwikkelden
baarmoederhalskanker. Vrouwen die Remsima gebruiken, inclusief vrouwen ouder dan 60 jaar,
kunnen door hun arts regelmatige onderzoeken op baarmoederhalskanker geadviseerd worden.
Longziekte of zwaar roken
·
Vertel het uw arts voordat u Remsima krijgt toegediend als u lijdt aan de longziekte COPD
(Chronic Obstructive Pulmonary Disease, chronische obstructieve longziekte) of als u een zware
roker bent.
·
Patiënten met COPD en patiënten die veel roken lopen een groter risico op het ontwikkelen van
kanker bij behandeling met Remsima.
Zenuwstelselaandoeningen
·
Vertel het uw arts voordat u Remsima krijgt toegediend als u problemen heeft, of ooit heeft
gehad, die het zenuwstelsel aantasten. Dat kunnen zijn: multipele sclerose, Guillain-Barré-
syndroom, toevallen of een diagnose van `neuritis optica'.
Vertel het uw arts direct als u gedurende uw behandeling met Remsima verschijnselen krijgt van een
zenuwaandoening, waaronder: veranderingen in het zien, zwakte in de armen of benen, een verdoofd
of tintelend gevoel in een of meerdere lichaamsdelen.
Abnormale huidopeningen
·
Vertel het uw arts voordat u Remsima krijgt toegediend als u lijdt aan abnormale huidopeningen
(fistels).
Vaccinaties
·
Bespreek het met uw arts als u kort geleden bent gevaccineerd of als u binnenkort moet worden
gevaccineerd.
·
U moet de aanbevolen vaccinaties krijgen voordat u begint met de Remsima-behandeling. U
kunt sommige vaccins tijdens de behandeling met Remsima krijgen, maar u mag geen levende
toegediend omdat zij infecties kunnen veroorzaken.
·
Als u Remsima heeft gekregen terwijl u zwanger was, kan uw baby tot een jaar na de geboorte
ook een verhoogd risico hebben op het krijgen van een infectie door levende vaccins. Het is
belangrijk dat u de arts van uw baby en andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg
informeert over uw Remsima-gebruik zodat zij kunnen vaststellen wanneer uw baby een vaccin
moet krijgen, waaronder levende vaccins zoals het BCG-vaccin (gebruikt om tuberculose te
voorkomen).
·
Als u borstvoeding geeft is het belangrijk dat u de arts van uw baby en andere
beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg informeert over uw Remsima-gebruik voordat uw
baby een vaccin krijgt. Voor meer informatie zie de rubriek over zwangerschap en borstvoeding.
Behandeling met micro-organismen
·
Bespreek het met uw arts als u kort geleden een behandeling met micro-organismen (zoals
bacteriën) heeft gehad of als er een behandeling is afgesproken (zoals de toediening van BCG in
de blaas bij de behandeling van (blaas)kanker).
Operaties of tandheelkundige ingrepen
·
Vertel het uw arts als u operaties of tandheelkundige ingrepen moet ondergaan.
·
Vertel de chirurg of tandarts dat u een behandeling met Remsima ondergaat, door hem of haar
uw patiëntenherinneringskaart te laten zien.
Problemen met de lever
·
Sommige patiënten die infliximab kregen ontwikkelden ernstige problemen met de lever.
·
Vertel het uw arts meteen als u verschijnselen krijgt van problemen met de lever tijdens
behandeling met Remsima. Tekenen hiervan zijn onder andere geel worden van uw huid of
ogen, urine die donkerbruin van kleur is, pijn of een zwelling in het gebied rechtsboven de
maag, pijn in uw gewrichten, huiduitslag of koorts.
Lage bloedwaarden
·
Bij sommige patiënten die infliximab kregen kan het lichaam niet genoeg bloedcellen maken die
helpen om infecties te bestrijden of bloedingen te stoppen.
·
Vertel het uw arts meteen als u verschijnselen krijgt van lage bloedwaarden tijdens behandeling
met Remsima. Tekenen hiervan zijn onder andere aanhoudende koorts, makkelijker bloedingen
of blauwe plekken krijgen, kleine rode of paarse vlekjes die veroorzaakt worden door
onderhuidse bloedingen, of als u bleek ziet.
Immuunsysteemstoornis
·
Sommige patiënten die infliximab kregen ontwikkelden verschijnselen van een
immuunsysteemstoornis die lupus wordt genoemd.
·
Vertel het uw arts meteen als u tijdens behandeling met Remsima verschijnselen van lupus
ontwikkelt. Tekenen hiervan zijn onder andere pijn in de gewrichten of een zonlichtgevoelige
huiduitslag op de wangen of armen.
Geef dit geneesmiddel niet aan kinderen en jongeren tot 18 jaar omdat er geen gegevens zijn die
aantonen dat dit geneesmiddel veilig is en werkt bij deze leeftijdsgroep.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Patiënten met ontstekingsziekten gebruiken al geneesmiddelen ter behandeling van hun klachten. Deze
geneesmiddelen kunnen bijwerkingen veroorzaken. Uw arts zal u adviseren welke andere
geneesmiddelen u gedurende uw behandeling met Remsima moet blijven gebruiken.
Gebruikt u naast Remsima nog andere geneesmiddelen, waaronder andere geneesmiddelen voor de
behandeling van de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, reumatoïde artritis, spondylitis ankylosans,
arthritis psoriatica of psoriasis, of geneesmiddelen die zonder recept verkrijgbaar zijn, zoals vitaminen
en kruidenmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u binnenkort
andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts.
Het is erg belangrijk dat u het uw arts vertelt als u een of meer van de volgende geneesmiddelen
gebruikt:
·
Geneesmiddelen die uw immuunsysteem beïnvloeden.
·
Kineret (dat anakinra bevat). Remsima en Kineret mogen niet gelijktijdig worden gebruikt.
·
Orencia (dat abatacept bevat). Remsima en Orencia mogen niet gelijktijdig worden gebruikt.
Terwijl u Remsima krijgt, mag u geen levende vaccins krijgen. Als u tijdens uw zwangerschap
Remsima gebruikte of als u Remsima krijgt als u borstvoeding geeft, vertel dan aan de arts van uw
baby of aan andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg die de zorg over uw baby hebben, over
uw Remsima-gebruik voordat de baby een vaccin krijgt.
Als u er niet zeker van bent of een of meer van de bovenstaande punten op u van toepassing zijn, neem
dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u Remsima gebruikt.
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
·
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem
dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel krijgt toegediend. Remsima moet alleen
tijdens de zwangerschap of bij het geven van borstvoeding gebruikt worden als uw arts vindt dat
het nodig is.
·
U moet vermijden zwanger te worden wanneer u met Remsima wordt behandeld en gedurende
6 maanden na beëindiging van de behandeling. Bespreek het gebruik van voorbehoedsmiddelen
gedurende deze periode met uw arts.
·
Als u Remsima heeft gekregen tijdens uw zwangerschap kan uw baby een verhoogd risico lopen
op een infectie.
·
Het is belangrijk dat u de arts van uw baby en andere beroepsbeoefenaren in de
gezondheidszorg informeert over uw Remsima-gebruik voordat uw baby een vaccin krijgt
toegediend. Als u Remsima kreeg tijdens uw zwangerschap kan het geven van een BCG-vaccin
(gebruikt om tuberculose te voorkomen) aan uw baby, binnen 12 maanden na de geboorte,
leiden tot een infectie met ernstige complicaties, waaronder overlijden. Levende vaccins zoals
het BCG-vaccin mogen niet aan uw baby worden gegeven binnen 12 maanden na de geboorte,
behalve als de arts van uw baby anders heeft aanbevolen. Voor meer informatie zie de rubriek
over vaccinatie.
·
Als u borstvoeding geeft is het belangrijk dat u de arts van uw baby en andere
beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg informeert over uw Remsima-gebruik voordat uw
baby een vaccin krijgt. Terwijl u borstvoeding geeft mogen levende vaccins niet aan uw baby
worden gegeven, behalve als de arts van uw baby anders heeft aanbevolen.
·
Ernstig verlaagde aantallen witte bloedcellen zijn gemeld bij zuigelingen geboren uit vrouwen
die tijdens de zwangerschap met infliximab zijn behandeld. Neem onmiddellijk contact op met
uw arts als uw baby voortdurende koorts of infecties heeft.
Het is onwaarschijnlijk dat Remsima uw rijvaardigheid of uw vermogen om gereedschappen of
machines te gebruiken, zal beïnvloeden. Als u zich na het gebruik van Remsima vermoeid, duizelig of
onwel voelt, mag u geen voertuigen besturen en geen gereedschappen of machines gebruiken.
Remsima bevat natrium en sorbitol
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in
wezen `natriumvrij' is, en 45 mg sorbitol per dosis van 120 mg.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts.
Reumatoïde artritis
Uw arts zal uw behandeling beginnen met of zonder twee infuusdoses van 3 mg Remsima per kg
lichaamsgewicht toegediend in een ader (intraveneus), meestal in uw arm, gedurende een periode van
2 uur. Als Remsima intraveneuze infuusdoses worden gegeven om de behandeling te starten, worden
deze toegediend via een infuus in de ader met twee weken ertussen. Vier weken na het laatste
intraveneuze infuus krijgt u Remsima via een injectie onder de huid (subcutane toediening).
De gebruikelijke aanbevolen dosering van Remsima voor subcutane toediening is 120 mg eenmaal per
2 weken, ongeacht het lichaamsgewicht.
Arthritis psoriatica, spondylitis ankylosans (ziekte van Bechterew) en psoriasis
Uw arts zal uw behandeling beginnen met een infuusdosis van 5 mg Remsima per kg lichaamsgewicht
toegediend in een ader (intraveneus), meestal in uw arm, gedurende een periode van 2 uur, gevolgd
door een tweede infuus van 5 mg Remsima per kg lichaamsgewicht 2 weken later. Vier weken na het
laatste intraveneuze infuus krijgt u Remsima via een injectie onder de huid (subcutane toediening).
De gebruikelijke aanbevolen dosering van Remsima voor subcutane toediening is 120 mg eenmaal per
2 weken, ongeacht het lichaamsgewicht.
De ziekte van Crohn en colitis ulcerosa
Uw arts zal uw behandeling beginnen met een infuusdosis van 5 mg Remsima per kg lichaamsgewicht
toegediend in een ader (intraveneus), meestal in uw arm, gedurende een periode van 2 uur, gevolgd
door een tweede infuus van 5 mg Remsima per kg lichaamsgewicht 2 weken later. Vier weken na het
laatste intraveneuze infuus krijgt u Remsima via een injectie onder de huid (subcutane toediening).
De gebruikelijke aanbevolen dosering van Remsima voor subcutane toediening is 120 mg eenmaal per
2 weken, ongeacht het lichaamsgewicht.
Hoe wordt dit middel toegediend?
·
Remsima 120 mg oplossing voor injectie wordt alleen toegediend via een injectie onder de huid
(subcutaan gebruik). Het is belangrijk de etiketten van het product te controleren om ervoor te
zorgen dat de juiste formulering volgens voorschrift wordt toegediend.
·
Voor patiënten met reumatoïde artritis kan de arts de Remsima-behandeling starten met of
zonder twee intraveneuze infuusdoses van Remsima. Voor patiënten met de ziekte van Crohn,
colitis ulcerosa, spondylitis ankylosans, arthritis psoriatica of psoriasis worden er twee
infuusdoses van Remsima toegediend om uw behandeling te starten.
·
Als de behandeling met Remsima wordt gestart zonder twee intraveneuze infuusdoses van
Remsima, laat de onderstaande tabel zien hoe vaak u normaal gesproken dit medicijn krijgt na
uw eerste dosis.
2e dosis
1 week na uw eerste dosis
3e dosis
2 weken na uw eerste dosis
4e dosis
3 weken na uw eerste dosis
5e dosis
4 weken na uw eerste dosis
6 weken na uw eerste dosis, en daarna
eenmaal per 2 weken
·
Als er door uw arts of verpleegkundige twee intraveneuze infuusdoses van Remsima worden
toegediend om de behandeling te starten, worden deze met twee weken ertussen toegediend en
wordt de eerste subcutane toediening van Remsima 4 weken na het laatste intraveneuze infuus
gegeven, gevolgd door een subcutane toediening van Remsima die iedere 2 weken wordt
toegediend.
·
De eerste subcutane toediening van Remsima wordt toegediend onder toezicht van uw arts.
·
Als u na gepaste training het gevoel heeft dat u goed getraind bent en het zelfvertrouwen heeft
om zelf Remsima te injecteren, kan uw arts u toestemming geven om volgende doses zelf thuis
toe te dienen.
·
Praat met uw arts als u vragen heeft over uzelf een injectie geven. U vindt gedetailleerde
'Instructies voor gebruik' aan het einde van deze bijsluiter.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Als u te veel van Remsima heeft gebruikt (door op één moment te veel te injecteren of door het te vaak
te gebruiken), spreek dan meteen met een arts, apotheker of verpleegkundige. Zorg dat u altijd de
buitenverpakking van het geneesmiddel bij u heeft, ook al is deze leeg.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Gemiste dosis tot 7 dagen later
Als u een dosis Remsima overslaat tot maximaal 7 dagen na de oorspronkelijke geplande dosis, dient u
de gemiste dosis meteen toe te dienen. Dien de volgende dosis weer toe op de volgende oorspronkelijk
geplande datum en volg daarna het oorspronkelijke doseringsschema.
Gemiste dosis tot 8 dagen of later
Als u pas 8 dagen of later na de oorspronkelijke geplande dosis ontdekt dat u een dosis heeft gemist,
mag u de gemiste dosis niet meer toedienen. Dien de volgende dosis toe op de volgende oorspronkelijk
geplande datum en volg daarna het oorspronkelijke doseringsschema.
Als u niet zeker weet wanneer u Remsima moet injecteren, bel dan uw arts.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken. De meeste bijwerkingen zijn licht tot matig. Toch kunnen sommige patiënten ernstige
bijwerkingen ondervinden die behandeling vereisen. Bijwerkingen kunnen ook na beëindiging van uw
behandeling met Remsima optreden.
Raadpleeg onmiddellijk uw arts als u een of meer van de volgende verschijnselen opmerkt:
·
Tekenen van een allergische reactie, zoals zwelling van uw gezicht, lippen, mond of keel, met
moeilijk slikken of ademhalen als mogelijke gevolgen, huiduitslag, netelroos, zwelling van de
handen, voeten of enkels. Sommige van deze reacties kunnen ernstig of levensbedreigend zijn.
Een allergische reactie kan binnen 2 uur na uw injectie optreden, maar ook later. Meer
verschijnselen van allergische bijwerkingen die tot 12 dagen na uw injectie kunnen optreden
zijn: spierpijn, koorts, gewrichts- of kaakpijn, een zere keel of hoofdpijn.
·
Tekenen van lokale reactie op de injectieplaats, zoals roodheid, pijn, jeuk, zwelling, verharding,
blauwe plekken, bloeden, koud gevoel, tintelend gevoel, irritatie, uitslag, zweer, netelroos, blaren
en korstvorming.
·
Tekenen van hartproblemen, zoals borstongemak of borstkaspijn, pijn in de arm, maagpijn,
kortademigheid, angst, licht gevoel in het hoofd, duizeligheid, flauwvallen, zweten,
hartslag en/of zwel ing van de voeten.
·
Tekenen van infectie (waaronder tbc), zoals koorts, vermoeidheid, hoest die kan aanhouden,
kortademigheid, griepachtige verschijnselen, gewichtsverlies, nachtelijk zweten, diarree,
wonden, ophoping van pus in de darmen of rond de anus (abces), gebitsproblemen of een
brandend gevoel bij het plassen.
·
Mogelijke tekenen van kanker waaronder, maar niet beperkt tot, gezwollen lymfeklieren,
gewichtsverlies, koorts, ongewone knobbels op de huid, veranderingen in moedervlekken of
verkleuring van de huid of ongewone vaginale bloeding.
·
Tekenen van longproblemen,
zoals hoest,
moeite met ademhalen of een beklemd gevoel op de
borst.
·
Tekenen van zenuwstelselaandoeningen (waaronder oogproblemen), zoals tekenen van een
beroerte (een plotseling verdoofd of slap gevoel in het gezicht, arm of been, vooral aan een kant
van het lichaam; plotselinge verwardheid, moeite met praten of begrijpen; moeite met zien met
een of beide ogen, moeite met lopen, duizeligheid, verlies van evenwicht of cordinatie of een
hevige hoofdpijn), toevallen, een tintelend/verdoofd gevoel in een of meer lichaamsdelen, of
zwakte in de armen of benen, veranderingen in het zien, zoals dubbelzien of andere
oogproblemen.
·
Tekenen van leverproblemen (waaronder hepatitis B-infectie als u vroeger hepatitis B heeft
gehad), zoals een gele verkleuring van de huid of de ogen, donkerbruin gekleurde urine, pijn
rechts boven in de buik, gewrichtspijn, huiduitslag of koorts.
·
Tekenen van een immuunsysteemstoornis, zoals gewrichtspijn of een zonlichtgevoelige
huiduitslag op de wangen of armen (lupus) of hoest, kortademigheid, koorts of huiduitslag
(sarcoïdose).
·
Tekenen van lage aantallen bloedcel en,
zoals aanhoudende koorts, gemakkelijke bloeding of
vorming van blauwe plekken, kleine rode of paarse vlekjes die veroorzaakt worden door
onderhuidse bloedingen, of bleekheid.
·
Tekenen van ernstige huidproblemen, zoals roodachtige vlekken of ronde plekken op de romp
die lijken op schietschijven, vaak met blaasjes, grote oppervlakken met vervellende en
loslatende (schilferende) huid, zweren in de mond, keel, neus, op de geslachtsdelen en ogen of
kleine met pus gevulde bulten die over het lichaam verspreid kunnen zijn. Bij deze huidreacties
kan koorts voorkomen.
Raadpleeg onmiddellijk uw arts als u een of meer van de bovenstaande verschijnselen opmerkt.
De volgende bijwerkingen zijn waargenomen met Remsima:
Zeer vaak: komen voor bij meer dan 1 op de 10 personen
·
Buikpijn, misselijkheid
·
Virusinfecties zoals herpes of griep
·
Infecties van de bovenste luchtwegen, zoals voorhoofdsholteontsteking
·
Hoofdpijn
·
Bijwerking door een injectie
·
Pijn.
Vaak: komen voor bij niet meer dan 1 op de 10 personen
·
Veranderingen in hoe uw lever werkt, toename van leverenzymen (aangetoond door
bloedonderzoek)
·
Long- of borstholte-infecties, zoals bronchitis of longontsteking
·
Moeilijke of pijnlijke ademhaling, pijn op de borst
·
Bloeding in de maag of darmen, diarree, spijsverteringsklachten, zuurbranden, verstopping
·
Netelachtige huiduitslag (netelroos), jeukende huiduitslag of droge huid
·
Evenwichtsproblemen of duizeligheid
·
Koorts, meer zweten
·
Bloedsomloopproblemen, zoals lage of hoge bloeddruk
·
Blauwe plekken, opvliegers of bloedneus, een warme, rode huid (overmatig blozen)
Vermoeidheid of zwakte
·
Bacteriële infecties, zoals bloedvergiftiging, abces of huidinfectie (cellulitis)
·
Infectie van de huid als gevolg van een schimmel
·
Bloedproblemen, zoals bloedarmoede of weinig witte bloedcellen
·
Gezwollen lymfeklieren
·
Depressie, slaapproblemen
·
Oogproblemen, waaronder rode ogen en infecties
·
Snelle hartslag (tachycardie) of hartkloppingen
·
Pijn in de gewrichten, spieren of rug
·
Urineweginfecties
·
Psoriasis, huidproblemen zoals eczeem en haaruitval
·
Reacties op de injectieplaats zoals pijn, zwelling, roodheid of jeuk
·
Rillingen, ophoping van vocht onder de huid waardoor zwelling ontstaat
·
Verdoofd of tintelend gevoel.
Soms: komen voor bij niet meer dan 1 op de 100 personen
·
Te weinig bloedaanvoer, zwelling van een ader
·
Ophoping van bloed buiten de bloedvaten (hematoom) of blauwe plekken
·
Huidklachten, zoals blaarvorming, wratten, abnormale huidkleuring of -pigmentatie of
gezwollen lippen, of verdikking van de huid, of rode, schubachtige en schilferachtige huid
·
Ernstige allergische reacties (bijvoorbeeld anafylaxie), een immuunsysteemstoornis lupus
genoemd, allergische reacties op lichaamsvreemde eiwitten
·
Vertraagde wondgenezing
·
Zwelling van de lever (hepatitis) of galblaas, leverschade
·
Vergeetachtigheid, geïrriteerdheid, verwardheid, nervositeit
·
Oogproblemen, zoals wazig of verminderd zicht, opgezette ogen of strontjes
·
Nieuw of verslechtering van bestaand hartfalen, langzame hartslag
·
Flauwvallen
·
Toevallen, zenuwproblemen
·
Een gaatje of blokkade in de darm, buikpijn of -kramp
·
Zwelling van de alvleesklier (pancreatitis)
·
Schimmelinfecties, zoals gistinfectie of schimmelinfectie van de nagels
·
Longproblemen (zoals oedeem)
·
Vocht rond de longen (pleurale effusie)
·
Vernauwde luchtwegen in de longen wat moeilijk ademen veroorzaakt
·
Longvliesontsteking die scherpe pijnen in de borst veroorzaakt die erger worden bij ademhaling
(pleura-ontsteking)
·
Tuberculose
·
Nierinfecties
·
Weinig bloedplaatjes, te veel witte bloedcellen
·
Vaginale infecties
·
Bloedtestresultaten die `antilichamen' tegen uw eigen lichaam aantonen.
·
Veranderingen in de hoeveelheid cholesterol en vet in het bloed.
Zelden: komen voor bij niet meer dan 1 op de 1000 personen
·
Een bepaald type bloedkanker (lymfoom)
·
Tekort aan zuurstoftoevoer door het bloed naar het lichaam, bloedsomloopproblemen, zoals
vernauwing van een bloedvat
·
Hersenvliesontsteking (meningitis)
·
Infecties door een verzwakt immuunsysteem
·
Hepatitis B-infectie als u hepatitis B in het verleden heeft gehad
·
Leverontsteking die veroorzaakt wordt door een probleem met het immuunsysteem (auto-
immuunhepatitis)
·
Leverprobleem dat geel worden van de huid of ogen veroorzaakt (geelzucht)
Abnormale weefselzwelling of groei
·
Ernstige allergische reactie die bewusteloosheid kan veroorzaken en die levensbedreigend kan
zijn (anafylactische shock)
·
Zwelling van kleine bloedvaten (vasculitis)
·
Aandoeningen van het immuunsysteem die de longen, huid en lymfeklieren kunnen aantasten
(zoals sarcoïdose)
·
Ophopingen van immuuncellen als resultaat van een ontstekingsreactie (granulomateuze laesies)
·
Weinig interesse of emotie
·
Ernstige huidproblemen zoals toxische epidermale necrolyse, Stevens-Johnsonsyndroom en
acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose.
·
Andere huidproblemen zoals erythema multiforme, blaren en schilferende huid, of steenpuisten
(furunculose)
·
Ernstige zenuwstelselaandoeningen, zoals myelitis transversa (ontsteking van het ruggenmerg),
multipele sclerose-achtige aandoening, neuritis optica (ontsteking van de oogzenuw) en
Guillain-Barré-syndroom
·
Oogontsteking die veranderingen in het zicht kan veroorzaken, waaronder blindheid
·
Vochtophoping in het hartzakje (pericardeffusie)
·
Ernstige longproblemen (zoals interstitiële longziekte)
·
Melanoom (een type huidkanker)
·
Baarmoederhalskanker
·
Laag aantal bloedcellen, waaronder een ernstig verlaagd aantal witte bloedcellen.
·
Kleine rode of paarse vlekjes die veroorzaakt worden door onderhuidse bloedingen
·
Abnormale waarden van een eiwit in het bloed dat `complementfactor' wordt genoemd en dat
deel uitmaakt van het immuunsysteem
·
Lichenoïde reacties (jeukende paarsrode huiduitslag en/of draadvormige grijswitte strepen op
slijmvliezen).
Niet bekend: frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald
·
Kanker
·
Een zeldzame vorm van bloedkanker die meestal jonge mannen treft (hepatosplenisch
T-cellymfoom)
·
Leverfalen
·
Merkelcelcarcinoom (een type huidkanker)
·
Kaposi-sarcoom, een zeldzame vorm van kanker die verband houdt met infectie met humaan
herpesvirus 8. Kaposisarcoom is meestal zichtbaar in de vorm van paarse huidschade
·
Verergering van een aandoening die dermatomyositis wordt genoemd (herkenbaar als
huiduitslag die gepaard gaat met spierzwakte)
·
Hartaanval
·
Beroerte
·
Tijdelijk verlies van gezichtsvermogen tijdens of binnen 2 uur na infusie
·
Infectie als gevolg van een levend vaccin vanwege een verzwakt immuunsysteem.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
·
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
·
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het etiket
en de doos na `EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2 °C 8 °C). Niet in de vriezer bewaren. Het geneesmiddel in de
buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
·
Dit geneesmiddel kan ook bewaard worden in de oorspronkelijke doos buiten de gekoelde
opslagplaats, bij maximaal 25 °C gedurende een aaneengesloten periode van maximaal 28
dagen, maar niet na de oorspronkelijke houdbaarheidsdatum. Plaats het in dit geval niet meer
terug in de gekoelde opslagplaats. Noteer de nieuwe houdbaarheidsdatum op de doos, inclusief
dag/maand/jaar. Gooi dit geneesmiddel weg als het niet is gebruikt vóór de nieuwe
houdbaarheidsdatum of vóór de houdbaarheidsdatum die op de doos gedrukt staat, afhankelijk
welke datum eerder is.
·
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag
uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u
geneesmiddelen op de juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd
en komen ze niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
·
De werkzame stof in dit middel is infliximab. Elke voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik
van 1 ml bevat 120 mg infliximab.
·
De andere stoffen in dit middel zijn azijnzuur, natriumacetaattrihydraat, sorbitol, polysorbaat 80
en water voor injectie.
Hoe ziet Remsima eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Remsima is een oplossing die helder tot licht opaalachtig, kleurloos tot lichtbruin is en wordt geleverd
als voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik.
Elke verpakking bevat 1 voorgevulde spuit met 2 alcoholdoekjes, 2 voorgevulde spuiten met 2
alcoholdoekjes, 4 voorgevulde spuiten met 4 alcoholdoekjes of 6 voorgevulde spuiten met 6
alcoholdoekjes.
Elke verpakking bevat 1 voorgevulde spuit met automatische naaldbescherming met 2 alcoholdoekjes,
2 voorgevulde spuiten met automatische naaldbescherming met 2 alcoholdoekjes, 4 voorgevulde
spuiten met automatische naaldbescherming met 4 alcoholdoekjes of 6 voorgevulde spuiten met
automatische naaldbescherming met 6 alcoholdoekjes.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Hongarije
Fabrikant
Millmount Healthcare Ltd.
Block 7
City North Business Campus
Stamullen, Co. Meath K32 YD60
Ierland
Nuvisan GmbH
Wegenerstraße 13,
89231 Neu Ulm,
Duitsland
2400, Route des Colles,
06410, Biot,
Frankrijk
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Celltrion Healthcare Belgium BVBA
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Tél/Tel: + 32 1528 7418
1062 Budapest
BEinfo@celltrionhc.com
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Vengrija
Luxembourg/Luxemburg
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Celltrion Healthcare Belgium BVBA
1062 Budapest
Tél/Tel: + 32 1528 7418
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
BEinfo@celltrionhc.com
Ceská republika
Magyarország
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Ma
arsko
Mag
yarország
Danmark
Malta
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Mint Health Ltd.
1062 Budapest
Tel: +356 2093 9800
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
info@mint.com.mt
U
ngarn
Deutschland
Nederland
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Celltrion Healthcare Netherlands B.V.
1062 Budapest
Tel: + 31 20 888 7300
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
NLinfo@celltrionhc.com
Ungarn
Eesti
Norge
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
U
ngari
Ungarn
Österreich
..
Astro-Pharma GmbH
: +30 210 8009111 120
Tel: +43 1 97 99 860
office@astropharma.at
España
Polska
KERN PHARMA, S.L.
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
T
el: +34 93 700 25 25
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Wgry
Portugal
Celltrion Healthcare France SAS
PharmaKERN Portugal Produtos
14 rue Cambacérès 75008 Paris
Farmacêuticos,
Tél: + 33 (0)1 71 25 27 00
Sociedade Unipessoal, Lda.
contact_FR@celltrionhc.com
Tel: +351 214 200 290
Hrvatska
România
OKTAL PHARMA d.o.o.
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Tel: +385 1 6595 777
1062 Budapest
oktal-pharma@oktal-pharma.hr
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Ungaria
Ireland
Slovenija
Celltrion Healthcare Ireland Limited
OKTAL PHARMA d.o.o.
Tel: +353 1 223 4026
Tel: +386 1 519 29 22
info@oktal-pharma.si
Ísland
Slovenská republika
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
U
ngverjaland
Maarsko
Italia
Suomi/Finland
Celltrion Healthcare Italy S.r.l.
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Via Luigi Galvani, 24 - 20124 Milano (MI)
1062 Budapest
Tel: +39 0247 927040
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Unkari
Sverige
C.A. Papaellinas Ltd
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
: + 357 22741741
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
U
ngern
Latvija
United Kingdom
(Northern Ireland)
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Celltrion Healthcare Ireland Limited
1062 Budapest
Tel: +353 1 223 4026
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Ungrija
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {MM/JJJJ}.
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
Deze bijsluiter is beschikbaar in alle EU/EER-talen op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau.
7.
Instructies voor gebruik
Lees deze instructies zorgvuldig door voordat u de Remsima-spuit gebruikt. Raadpleeg uw
zorgverlener als u vragen heeft over het gebruik van de Remsima-spuit.
·
Gebruik de spuit
ALLEEN als uw zorgverlener u heeft getraind in de juiste manier van het
voorbereiden op en toedienen van een injectie.
·
Vraag uw zorgverlener hoe vaak u een injectie moet toedienen.
·
Wissel de injectieplaats elke keer dat u een injectie toedient. Elke nieuwe injectieplaats dient ten
minste 3 cm verwijderd te zijn van de voorgaande injectieplaats.
·
Gebruik de spuit
niet als deze gevallen is of als er zichtbare schade is. Een beschadigde spuit
werkt mogelijk niet goed.
·
Gebruik de spuit
niet opnieuw.
·
U mag de spuit
nooit schudden.
Over de Remsima-spuit
Onderdelen van de spuit (zie Afbeelding A):
Afbeelding A
·
Haal de dop er pas af wanneer u klaar bent om te injecteren. Nadat u de dop eraf heeft gehaald
mag u deze
niet terug op de spuit doen.
Voorbereiden op de injectie
1. Verzamel de materialen voor de injectie.
a. Bereid een schoon, vlak oppervlak voor, zoals een tafel of aanrecht, in een goed verlichte
ruimte.
b. Haal de spuit uit de doos die u in uw koelkast bewaart door de spuit in het midden vast te
pakken.
c. Zorg ervoor dat u de volgende materialen heeft:
·
Spuit
·
Alcoholdoekje
·
Watje of gaasje*
·
Pleister*
·
Naaldencontainer*
*Items die niet in de verpakking worden meegeleverd.
2. Inspecteer de spuit.
Gebruik de spuit
niet als:
·
Deze gebarsten of beschadigd is.
·
De houdbaarheidsdatum is verstreken.
De vloeistof moet helder en kleurloos tot lichtbruin
zijn. Gebruik de spuit
niet als de vloeistof troebel of
verkleurd is of als er deeltjes in zitten.
Let op: U kunt luchtbellen in de vloeistof zien. Dat is
normaal.
Afbeelding B
4. Wacht 30 minuten.
a. Laat de spuit gedurende 30 minuten op kamertemperatuur komen.
Verwarm de spuit
niet met warmtebronnen zoals heet water of een magnetron.
5. Kies een injectieplaats (zie Afbeelding C).
a. Selecteer een injectieplaats. U kunt injecteren in:
·
De bovenkant van de dijen.
·
De buik, behalve binnen 5 cm rondom de
navel.
·
De buitenkant van de bovenarmen
(ALLEEN door verzorger).
Niet injecteren in de huid binnen 5 cm van uw navel, of
waar de huid gevoelig of beschadigd is of in een blauwe
plek of litteken.
Let op: Wissel elke keer dat u een injectie toedient van
injectieplaats. Elke nieuwe injectieplaats dient ten
minste 3 cm verwijderd te zijn van de vorige
injectieplaats.
Afbeelding C
6. Was uw handen.
a. Was uw handen met water en zeep en droog ze goed af.
7. Reinig de injectieplaats
a. Reinig de injectieplaats met een alcoholdoekje.
b. Laat de huid drogen voordat u injecteert.
Niet op de injectieplaats blazen of deze aanraken voordat u de injectie toedient.
De injectie toedienen
8. Haal de dop eraf (zie Afbeelding D).
a. Trek de dop er recht af en leg hem aan de kant.
Raak de naald
niet aan. Als u dit doet kunt u zich
prikken aan de naald.
Afbeelding D
9. Breng de spuit in de injectieplaats in (zie Afbeelding E).
a. Houd de spuit in het midden vast tussen duim en
wijsvinger.
b. Knijp met uw andere hand voorzichtig een stukje
van de gereinigde huid samen.
c. Steek de naald met een snelle 'dart-achtige'
beweging volledig in de samengeknepen huid in
een hoek van 45 graden.
Afbeelding E
10. Dien de injectie toe (zie Afbeelding F).
a. Nadat de naald is ingebracht, laat u de
samengeknepen huid los.
b. Druk de zuiger langzaam en zo ver mogelijk
naar beneden tot de spuit leeg is.
Afbeelding F
11. Haal de naald uit de injectieplaats (zie Afbeelding G).
a. Haal de naald uit de huid in dezelfde hoek waarop
deze was ingebracht.
b. Druk voorzichtig een watje of gaasje op de
injectieplaats en houd 10 seconden vast.
c. Plak zo nodig een pleister.
Niet over de injectieplaats wrijven.
Afbeelding G
Na de injectie
12. De spuit weggooien (zie Afbeelding H).
a. Doe de gebruikte spuit meteen na gebruik in een
goedgekeurde naaldencontainer.
b. Als u geen goedgekeurde naaldencontainer heeft,
mag u een normale container gebruiken die:
·
gemaakt is van stevig plastic;
·
afgesloten kan worden met een stevig, strak
passend, prikwerend deksel waar geen
scherpe objecten doorheen kunnen prikken;
·
rechtop en stabiel staat bij gebruik;
·
lekwerend is; en
·
goed gelabeld is om te waarschuwen voor
gevaarlijk afval dat erin zit.
c. Wanneer uw naaldencontainer bijna vol is, dient u
deze af te voeren volgens de lokale regelgeving.
Doe de dop
niet terug op de spuit.
Let op: De spuit en naaldencontainer buiten het zicht en
Afbeelding H
bereik van kinderen houden.
zorgverlener als u vragen heeft over het gebruik van de Remsima-spuit.
Belangrijke informatie
·
Gebruik de spuit
ALLEEN als uw zorgverlener u heeft getraind in de juiste manier van het
voorbereiden op en toedienen van een injectie.
·
Vraag uw zorgverlener hoe vaak u een injectie moet toedienen.
·
Wissel de injectieplaats elke keer dat u een injectie toedient. Elke nieuwe injectieplaats dient ten
minste 3 cm verwijderd te zijn van de voorgaande injectieplaats.
·
Gebruik de spuit
niet als deze gevallen is of als er zichtbare schade is. Een beschadigde spuit
werkt mogelijk niet goed.
·
Gebruik de spuit
niet opnieuw.
·
U mag de spuit
nooit schudden.
Over de Remsima-spuit
Onderdelen van de spuit (zie Afbeelding A):
Afbeelding A
·
Haal de dop er pas af wanneer u klaar bent om te injecteren. Nadat u de dop eraf heeft gehaald
mag u deze
niet terug op de spuit doen.
Voorbereiden op de injectie
1. Verzamel de materialen voor de injectie.
a. Bereid een schoon, vlak oppervlak voor, zoals een tafel of aanrecht, in een goed verlichte
ruimte.
b. Haal de spuit uit de doos die u in uw koelkast bewaart door de spuit in het midden vast te
pakken.
c. Zorg ervoor dat u de volgende materialen heeft:
·
Spuit
·
Alcoholdoekje
·
Watje of gaasje*
·
Pleister*
·
Naaldencontainer*
*Items die niet in de verpakking worden meegeleverd.
Gebruik de spuit
niet als:
·
Deze gebarsten of beschadigd is.
·
De houdbaarheidsdatum is verstreken.
3. Inspecteer het geneesmiddel (zie Afbeelding B).
De vloeistof moet helder en kleurloos tot lichtbruin
zijn. Gebruik de spuit
niet als de vloeistof troebel of
verkleurd is of als er deeltjes in zitten.
Let op: U kunt luchtbellen in de vloeistof zien. Dat is
normaal.
Afbeelding B
4. Wacht 30 minuten.
a. Laat de spuit gedurende 30 minuten op kamertemperatuur komen.
Verwarm de spuit
niet met warmtebronnen zoals heet water of een magnetron.
5. Kies een injectieplaats (zie Afbeelding C).
a. Selecteer een injectieplaats. U kunt injecteren in:
·
De bovenkant van de dijen.
·
De buik, behalve binnen 5 cm rondom de
navel.
·
De buitenkant van de bovenarmen
(ALLEEN door verzorger).
Niet injecteren in de huid binnen 5 cm van uw navel, of
waar de huid gevoelig of beschadigd is of in een blauwe
plek of litteken.
Let op: Wissel elke keer dat u een injectie toedient van
injectieplaats. Elke nieuwe injectieplaats dient ten
minste 3 cm verwijderd te zijn van de vorige
injectieplaats.
Afbeelding C
6. Was uw handen.
a. Was uw handen met water en zeep en droog ze goed af.
7. Reinig de injectieplaats
a. Reinig de injectieplaats met een alcoholdoekje.
b. Laat de huid drogen voordat u injecteert.
Niet op de injectieplaats blazen of deze aanraken voordat u de injectie toedient.
De injectie toedienen
8. Haal de dop eraf (zie Afbeelding D).
a. Trek de dop er recht af en leg hem aan de kant.
Raak de naald
niet aan. Als u dit doet kunt u zich
prikken aan de naald
Afbeelding D
9. Breng de spuit in de injectieplaats in (zie Afbeelding E).
a. Houd de spuit in het midden vast tussen duim en
wijsvinger.
b. Knijp met uw andere hand voorzichtig een stukje
van de gereinigde huid samen.
c. Steek de naald met een snelle 'dart-achtige'
beweging volledig in de samengeknepen huid in
een hoek van 45 graden.
Afbeelding E
10. Dien de injectie toe (zie Afbeelding F).
a. Nadat de naald is ingebracht, laat u de
samengeknepen huid los.
b. Druk de zuiger langzaam en zo ver mogelijk naar
beneden tot de spuit leeg is.
Afbeelding F
11. Haal de spuit uit de injectieplaats (zie Afbeelding G).
a. Til, nadat de spuit leeg is, uw duim langzaam van
de zuiger totdat de naald volledig bedekt is door
de automatische naaldbeschermer.
b. Druk voorzichtig een watje of gaasje op de
injectieplaats en houd 10 seconden vast.
c. Plak zo nodig een pleister.
Niet over de injectieplaats wrijven.
Afbeelding G
12. De spuit weggooien (zie Afbeelding H).
a. Doe de gebruikte spuit meteen na gebruik in een
goedgekeurde naaldencontainer.
b. Als u geen goedgekeurde naaldencontainer heeft, mag
u een normale container gebruiken die:
·
gemaakt is van stevig plastic;
·
afgesloten kan worden met een stevig, strak
passend, prikwerend deksel waar geen scherpe
objecten doorheen kunnen prikken;
·
rechtop en stabiel staat bij gebruik;
·
lekwerend is; en
·
goed gelabeld is om te waarschuwen voor
gevaarlijk afval dat erin zit.
c. Wanneer uw naaldencontainer bijna vol is, dient u
deze af te voeren volgens de lokale regelgeving.
Doe de dop
niet terug op de spuit.
Let op: De spuit en naaldencontainer buiten het zicht en
Afbeelding H
bereik van kinderen houden.
Remsima 120 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen
infliximab
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
·
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
·
Uw arts zal u ook een patiëntenherinneringskaart geven die belangrijke veiligheidsinformatie
bevat, waarvan u op de hoogte moet zijn voor en tijdens uw behandeling met Remsima.
·
Als u met een nieuwe kaart begint, bewaar deze kaart dan nog 4 maanden als referentie nadat u
uw laatste dosis Remsima heeft gekregen.
·
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
·
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
·
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Remsima en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
7. Instructies voor gebruik
1.
Wat is Remsima en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Remsima bevat de werkzame stof infliximab. Infliximab is een monoklonaal antilichaam - een type
eiwit dat zich bindt aan een specifiek doel in het lichaam dat TNF (tumornecrosefactor)-alfa heet.
Remsima behoort tot de categorie geneesmiddelen die `TNF-remmers' wordt genoemd. Het wordt bij
volwassenen gebruikt voor de behandeling van de volgende ontstekingsziekten:
·
Reumatoïde artritis
·
Arthritis psoriatica
·
Spondylitis ankylosans (ziekte van Bechterew)
·
Psoriasis
·
De ziekte van Crohn
·
Colitis ulcerosa.
Remsima werkt door selectieve binding aan TNF-alfa en blokkeert de werking ervan. TNF-alfa is
betrokken bij ontstekingsprocessen in het lichaam. Het remmeren ervan kan de ontsteking in uw
lichaam verminderen.
Reumatoïde artritis
Reumatoïde artritis is een ontstekingsziekte van de gewrichten. Wanneer u actieve reumatoïde artritis
heeft, zult u eerst andere geneesmiddelen krijgen. Als deze geneesmiddelen niet goed genoeg werken,
krijgt u Remsima toegediend samen met een ander geneesmiddel, methotrexaat genoemd, om:
·
de klachten en verschijnselen van uw ziekte te verminderen,
·
de beschadiging in uw gewrichten af te remmen,
·
uw lichamelijk functioneren te verbeteren.
Arthritis psoriatica is een ontstekingsziekte van de gewrichten, die gewoonlijk gepaard gaat met
psoriasis. Wanneer u actieve arthritis psoriatica heeft, zult u eerst andere geneesmiddelen krijgen. Als
deze geneesmiddelen niet goed genoeg werken, krijgt u Remsima toegediend om:
·
de klachten en verschijnselen van uw ziekte te verminderen,
·
de beschadiging in uw gewrichten af te remmen,
·
uw lichamelijk functioneren te verbeteren.
Spondylitis ankylosans (ziekte van Bechterew)
Spondylitis ankylosans is een ontstekingsziekte van de ruggengraat. Wanneer u spondylitis ankylosans
heeft, zult u eerst andere geneesmiddelen krijgen. Als deze geneesmiddelen niet goed genoeg werken,
krijgt u Remsima toegediend om:
·
de klachten en verschijnselen van uw ziekte te verminderen,
·
uw lichamelijk functioneren te verbeteren.
Psoriasis
Psoriasis is een ontstekingsziekte van de huid. Wanneer u matige tot ernstige plaque psoriasis heeft,
zult u eerst andere geneesmiddelen of behandelingen, zoals fototherapie, krijgen. Als deze
geneesmiddelen of behandelingen niet goed genoeg werken, krijgt u Remsima toegediend om de
klachten en verschijnselen van uw ziekte te verminderen.
Colitis ulcerosa
Colitis ulcerosa is een ontstekingsziekte van de darmen. Wanneer u colitis ulcerosa heeft, zult u eerst
andere geneesmiddelen krijgen. Als deze geneesmiddelen niet goed genoeg werken, krijgt u Remsima
toegediend om uw ziekte te behandelen.
De ziekte van Crohn
De ziekte van Crohn is een ontstekingsziekte van de darmen. Wanneer u de ziekte van Crohn heeft,
zult u eerst andere geneesmiddelen krijgen. Als deze geneesmiddelen niet goed genoeg werken, krijgt
u Remsima toegediend om:
·
actieve ziekte van Crohn te behandelen,
·
het aantal abnormale openingen (fistels) tussen uw darmen en uw huid te verminderen die niet
door middel van andere geneesmiddelen of chirurgische ingrepen te verhelpen waren.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
·
U bent allergisch voor infliximab of een van de andere stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen
kunt u vinden in rubriek 6.
·
U bent allergisch voor eiwitten die van muizen afkomstig zijn.
·
U heeft tuberculose (tbc) of een andere ernstige infectie, zoals longontsteking of
bloedvergiftiging (sepsis).
·
U heeft matig of ernstig hartfalen.
Gebruik Remsima niet als een van de bovenstaande punten op u van toepassing is. Als u daar niet
zeker van bent, bespreek dit dan met uw arts voordat u Remsima krijgt toegediend.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voor of tijdens behandeling met dit middel:
Als u al eerder met een geneesmiddel bent behandeld dat infliximab bevat
·
Vertel het uw arts als u in het verleden met geneesmiddelen bent behandeld die infliximab
bevatten en nu opnieuw met een Remsima-behandeling begint.
Als uw behandeling met infliximab langer dan 16 weken onderbroken is geweest, is er een
groter risico op allergische reacties als u weer met de behandeling begint.
Lokale reacties op de plaats van de injectie
·
Sommige patiënten die infliximab krijgen als een injectie onder de huid hebben lokale reacties
ervaren op de plaats van de injectie. Tekenen van een lokale reactie op de plaats van de injectie
zijn onder andere roodheid, pijn, jeuk, zwelling, verharding, blauwe plekken, bloeden, koud
gevoel, tintelend gevoel, irritatie, uitslag, zweer, netelroos, blaren en korstvorming op de huid
van de injectieplaats.
·
De meeste van deze reacties zijn licht tot matig en lossen meestal vanzelf op binnen een dag.
Infecties
·
Vertel het uw arts voordat u Remsima krijgt toegediend als u een infectie heeft, ook als het er
een van zeer geringe ernst is.
·
Vertel het uw arts voordat u Remsima krijgt toegediend als u ooit heeft gewoond of gereisd in
een gebied waar de infecties histoplasmose, coccidioïdomycose of blastomycose voorkomen.
Deze infecties worden veroorzaakt door specifieke typen schimmels en kunnen de longen en
andere lichaamsdelen aantasten.
·
Tijdens behandeling met Remsima kunt u gemakkelijker infecties oplopen. Als u 65 jaar of
ouder bent, is het risico hierop groter.
·
Deze infecties kunnen ernstig zijn en omvatten tuberculose, infecties veroorzaakt door virussen,
schimmels, bacteriën of andere organismen in de leefomgeving en bloedvergiftiging (sepsis),
die levensbedreigend kunnen zijn.
Vertel het uw arts direct als u tijdens de behandeling met Remsima verschijnselen van infectie bij uzelf
waarneemt. Dat kunnen zijn: koorts, hoest, griepachtige verschijnselen, een onwel gevoel, een rode of
warme huid, wonden of gebitsproblemen. Uw arts kan u aanraden tijdelijk met Remsima te stoppen.
Tuberculose (tbc)
·
Het is van groot belang dat u uw arts ervan op de hoogte stelt als u ooit tbc heeft gehad of als u
nauw contact heeft gehad met iemand die tbc heeft of heeft gehad.
·
Uw arts zal u onderzoeken op tbc. Er zijn gevallen van tbc gemeld bij patiënten die met
infliximab zijn behandeld, zelfs bij patiënten die al zijn behandeld met geneesmiddelen tegen
tbc. Uw arts zal deze onderzoeken op uw patiëntenherinneringskaart noteren.
·
Als uw arts van mening is dat u risico loopt om tbc te krijgen, kan het zijn dat u met
geneesmiddelen tegen tbc wordt behandeld voordat u Remsima krijgt toegediend.
Vertel het uw arts direct als u tijdens de behandeling met Remsima verschijnselen van tbc bij uzelf
waarneemt, waaronder: hardnekkige hoest, gewichtsverlies, vermoeidheid, koorts en nachtelijk
transpireren.
Hepatitis B-virus
·
Vertel het uw arts voordat u Remsima gebruikt als u drager bent van hepatitis B of als u ooit een
hepatitis B-infectie heeft gehad.
·
Vertel het uw arts als u denkt een verhoogd risico te hebben op besmetting met hepatitis B.
·
Uw arts moet u op hepatitis B testen.
·
Bij patiënten die drager van het hepatitis B-virus zijn kan het virus door TNF-remmers, zoals
Remsima, opnieuw worden geactiveerd, wat in sommige gevallen levensbedreigend kan zijn.
·
Als u reactivering van hepatitis B krijgt, is het mogelijk dat uw arts uw behandeling moet
stopzetten en u geneesmiddelen geeft zoals een effectieve antivirale behandeling met een
ondersteunende behandeling.
·
Vertel het uw arts als u hartproblemen heeft, zoals licht hartfalen.
·
Uw arts zal uw hart dan nauwkeurig in de gaten houden.
Vertel het uw arts direct als u tijdens de behandeling met Remsima nieuwe of verslechterende
verschijnselen van hartfalen krijgt, waaronder kortademigheid of zwelling van uw voeten.
Kanker en lymfoom
·
Vertel het uw arts voordat u Remsima krijgt toegediend als u lymfoom (een vorm van
bloedkanker) of andere vormen van kanker heeft of ooit heeft gehad.
·
Bij patiënten met ernstige reumatoïde artritis, die al lange tijd aan deze ziekte lijden, kan de
kans op het ontwikkelen van lymfoom kan vergroten zijn.
·
Patiënten kunnen door het gebruik van Remsima een groter risico hebben op het ontwikkelen
van een lymfoom of andere vormen van kanker.
·
Sommige patiënten die met TNF-remmers, waaronder infliximab, zijn behandeld, hebben een
zeldzaam type kanker ontwikkeld, genaamd hepatosplenisch T-cellymfoom. Van deze patiënten
waren de meesten tienerjongens of jonge mannen en de meesten hadden de ziekte van Crohn of
colitis ulcerosa. Dit type kanker is meestal dodelijk. Bijna alle patiënten hadden naast de TNF-
remmers ook geneesmiddelen gekregen die azathioprine of mercaptopurine bevatten.
·
Sommige patiënten die behandeld zijn met infliximab ontwikkelden bepaalde soorten van
huidkanker. Als er veranderingen op uw huid zijn of ongewone celgroei op de huid, tijdens of
na de therapie, vertel het uw arts.
·
Sommige vrouwen die voor reumatoïde artritis behandeld worden met infliximab ontwikkelden
baarmoederhalskanker. Vrouwen die Remsima gebruiken, inclusief vrouwen ouder dan 60 jaar,
kunnen door hun arts regelmatige onderzoeken op baarmoederhalskanker geadviseerd worden.
Longziekte of zwaar roken
·
Vertel het uw arts voordat u Remsima krijgt toegediend als u lijdt aan de longziekte COPD
(Chronic Obstructive Pulmonary Disease, chronische obstructieve longziekte) of als u een zware
roker bent.
·
Patiënten met COPD en patiënten die veel roken lopen een groter risico op het ontwikkelen van
kanker bij behandeling met Remsima.
Zenuwstelselaandoeningen
·
Vertel het uw arts voordat u Remsima krijgt toegediend als u problemen heeft, of ooit heeft
gehad, die het zenuwstelsel aantasten. Dat kunnen zijn: multipele sclerose, Guillain-Barré-
syndroom, toevallen of een diagnose van `neuritis optica'.
Vertel het uw arts direct als u gedurende uw behandeling met Remsima verschijnselen krijgt van een
zenuwaandoening, waaronder: veranderingen in het zien, zwakte in de armen of benen, een verdoofd
of tintelend gevoel in een of meerdere lichaamsdelen.
Abnormale huidopeningen
·
Vertel het uw arts voordat u Remsima krijgt toegediend als u lijdt aan abnormale huidopeningen
(fistels).
Vaccinaties
·
Bespreek het met uw arts als u kort geleden bent gevaccineerd of als u binnenkort moet worden
gevaccineerd.
·
U moet de aanbevolen vaccinaties krijgen voordat u begint met de Remsima-behandeling. U
kunt sommige vaccins tijdens de behandeling met Remsima krijgen, maar u mag geen levende
toegediend omdat zij infecties kunnen veroorzaken.
·
Als u Remsima heeft gekregen terwijl u zwanger was, kan uw baby tot een jaar na de geboorte
ook een verhoogd risico hebben op het krijgen van een infectie door levende vaccins. Het is
belangrijk dat u de arts van uw baby en andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg
informeert over uw Remsima-gebruik zodat zij kunnen vaststellen wanneer uw baby een vaccin
moet krijgen, waaronder levende vaccins zoals het BCG-vaccin (gebruikt om tuberculose te
voorkomen).
·
Als u borstvoeding geeft is het belangrijk dat u de arts van uw baby en andere
beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg informeert over uw Remsima-gebruik voordat uw
baby een vaccin krijgt. Voor meer informatie zie de rubriek over zwangerschap en borstvoeding.
Behandeling met micro-organismen
·
Bespreek het met uw arts als u kort geleden een behandeling met micro-organismen (zoals
bacteriën) heeft gehad of als er een behandeling is afgesproken (zoals de toediening van BCG in
de blaas bij de behandeling van (blaas)kanker).
Operaties of tandheelkundige ingrepen
·
Vertel het uw arts als u operaties of tandheelkundige ingrepen moet ondergaan.
·
Vertel de chirurg of tandarts dat u een behandeling met Remsima ondergaat, door hem of haar
uw patiëntenherinneringskaart te laten zien.
Problemen met de lever
·
Sommige patiënten die infliximab kregen ontwikkelden ernstige problemen met de lever.
·
Vertel het uw arts meteen als u verschijnselen krijgt van problemen met de lever tijdens
behandeling met Remsima. Tekenen hiervan zijn onder andere geel worden van uw huid of
ogen, urine die donkerbruin van kleur is, pijn of een zwelling in het gebied rechtsboven de
maag, pijn in uw gewrichten, huiduitslag of koorts.
Lage bloedwaarden
·
Bij sommige patiënten die infliximab kregen kan het lichaam niet genoeg bloedcellen maken die
helpen om infecties te bestrijden of bloedingen te stoppen.
·
Vertel het uw arts meteen als u verschijnselen krijgt van lage bloedwaarden tijdens behandeling
met Remsima. Tekenen hiervan zijn onder andere aanhoudende koorts, makkelijker bloedingen
of blauwe plekken krijgen, kleine rode of paarse vlekjes die veroorzaakt worden door
onderhuidse bloedingen, of als u bleek ziet.
Immuunsysteemstoornis
·
Sommige patiënten die infliximab kregen ontwikkelden verschijnselen van een
immuunsysteemstoornis die lupus wordt genoemd.
·
Vertel het uw arts meteen als u tijdens behandeling met Remsima verschijnselen van lupus
ontwikkelt. Tekenen hiervan zijn onder andere pijn in de gewrichten of een zonlichtgevoelige
huiduitslag op de wangen of armen.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Geef dit geneesmiddel niet aan kinderen en jongeren tot 18 jaar omdat er geen gegevens zijn die
aantonen dat dit geneesmiddel veilig is en werkt bij deze leeftijdsgroep.
Patiënten met ontstekingsziekten gebruiken al geneesmiddelen ter behandeling van hun klachten. Deze
geneesmiddelen kunnen bijwerkingen veroorzaken. Uw arts zal u adviseren welke andere
geneesmiddelen u gedurende uw behandeling met Remsima moet blijven gebruiken.
Gebruikt u naast Remsima nog andere geneesmiddelen, waaronder andere geneesmiddelen voor de
behandeling van de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, reumatoïde artritis, spondylitis ankylosans,
arthritis psoriatica of psoriasis, of geneesmiddelen die zonder recept verkrijgbaar zijn, zoals vitaminen
en kruidenmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u binnenkort
andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts.
Het is erg belangrijk dat u het uw arts vertelt als u een of meer van de volgende geneesmiddelen
gebruikt:
·
Geneesmiddelen die uw immuunsysteem beïnvloeden.
·
Kineret (dat anakinra bevat). Remsima en Kineret mogen niet gelijktijdig worden gebruikt.
·
Orencia (dat abatacept bevat). Remsima en Orencia mogen niet gelijktijdig worden gebruikt.
Terwijl u Remsima krijgt, mag u geen levende vaccins krijgen. Als u tijdens uw zwangerschap
Remsima gebruikte of als u Remsima krijgt als u borstvoeding geeft, vertel dan aan de arts van uw
baby of aan andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg die de zorg over uw baby hebben, over
uw Remsima-gebruik voordat de baby een vaccin krijgt.
Als u er niet zeker van bent of een of meer van de bovenstaande punten op u van toepassing zijn, neem
dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u Remsima gebruikt.
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
·
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem
dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel krijgt toegediend. Remsima moet alleen
tijdens de zwangerschap of bij het geven van borstvoeding gebruikt worden als uw arts vindt dat
het nodig is.
·
U moet vermijden zwanger te worden wanneer u met Remsima wordt behandeld en gedurende
6 maanden na beëindiging van de behandeling. Bespreek het gebruik van voorbehoedsmiddelen
gedurende deze periode met uw arts.
·
Als u Remsima heeft gekregen tijdens uw zwangerschap kan uw baby een verhoogd risico lopen
op een infectie.
·
Het is belangrijk dat u de arts van uw baby en andere beroepsbeoefenaren in de
gezondheidszorg informeert over uw Remsima-gebruik voordat uw baby een vaccin krijgt
toegediend. Als u Remsima kreeg tijdens uw zwangerschap kan het geven van een BCG-vaccin
(gebruikt om tuberculose te voorkomen) aan uw baby, binnen 12 maanden na de geboorte,
leiden tot een infectie met ernstige complicaties, waaronder overlijden. Levende vaccins zoals
het BCG-vaccin mogen niet aan uw baby worden gegeven binnen 12 maanden na de geboorte,
behalve als de arts van uw baby anders heeft aanbevolen. Voor meer informatie zie de rubriek
over vaccinatie.
·
Als u borstvoeding geeft is het belangrijk dat u de arts van uw baby en andere
beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg informeert over uw Remsima-gebruik voordat uw
baby een vaccin krijgt. Terwijl u borstvoeding geeft mogen levende vaccins niet aan uw baby
worden gegeven, behalve als de arts van uw baby anders heeft aanbevolen.
·
Ernstig verlaagde aantallen witte bloedcellen zijn gemeld bij zuigelingen geboren uit vrouwen
die tijdens de zwangerschap met infliximab zijn behandeld. Neem onmiddellijk contact op met
uw arts als uw baby voortdurende koorts of infecties heeft.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Het is onwaarschijnlijk dat Remsima uw rijvaardigheid of uw vermogen om gereedschappen of
machines te gebruiken, zal beïnvloeden. Als u zich na het gebruik van Remsima vermoeid, duizelig of
onwel voelt, mag u geen voertuigen besturen en geen gereedschappen of machines gebruiken.
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in
wezen `natriumvrij' is, en 45 mg sorbitol per dosis van 120 mg.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts.
Reumatoïde artritis
Uw arts zal uw behandeling beginnen met of zonder twee infuusdoses van 3 mg Remsima per kg
lichaamsgewicht toegediend in een ader (intraveneus), meestal in uw arm, gedurende een periode van
2 uur. Als Remsima intraveneuze infuusdoses worden gegeven om de behandeling te starten, worden
deze toegediend via een infuus in de ader met twee weken ertussen. Vier weken na het laatste
intraveneuze infuus krijgt u Remsima via een injectie onder de huid (subcutane toediening).
De gebruikelijke aanbevolen dosering van Remsima voor subcutane toediening is 120 mg eenmaal per
2 weken, ongeacht het lichaamsgewicht.
Arthritis psoriatica, spondylitis ankylosans (ziekte van Bechterew) en psoriasis
Uw arts zal uw behandeling beginnen met een infuusdosis van 5 mg Remsima per kg lichaamsgewicht
toegediend in een ader (intraveneus), meestal in uw arm, gedurende een periode van 2 uur, gevolgd
door een tweede infuus van 5 mg Remsima per kg lichaamsgewicht 2 weken later. Vier weken na het
laatste intraveneuze infuus krijgt u Remsima via een injectie onder de huid (subcutane toediening).
De gebruikelijke aanbevolen dosering van Remsima voor subcutane toediening is 120 mg eenmaal per
2 weken, ongeacht het lichaamsgewicht.
De ziekte van Crohn en colitis ulcerosa
Uw arts zal uw behandeling beginnen met een infuusdosis van 5 mg Remsima per kg lichaamsgewicht
toegediend in een ader (intraveneus), meestal in uw arm, gedurende een periode van 2 uur, gevolgd
door een tweede infuus van 5 mg Remsima per kg lichaamsgewicht 2 weken later. Vier weken na het
laatste intraveneuze infuus krijgt u Remsima via een injectie onder de huid (subcutane toediening).
De gebruikelijke aanbevolen dosering van Remsima voor subcutane toediening is 120 mg eenmaal per
2 weken, ongeacht het lichaamsgewicht.
Hoe wordt dit middel toegediend?
·
Remsima 120 mg oplossing voor injectie wordt alleen toegediend via een injectie onder de huid
(subcutaan gebruik). Het is belangrijk de etiketten van het product te controleren om ervoor te
zorgen dat de juiste formulering volgens voorschrift wordt toegediend.
·
Voor patiënten met reumatoïde artritis, kan de arts de Remsima-behandeling starten met of
zonder twee intraveneuze infuusdoses van Remsima. Voor patiënten met de ziekte van Crohn,
colitis ulcerosa, spondylitis ankylosans, arthritis psoriatica of psoriasis, worden er twee
infuusdoses van Remsima toegediend om uw behandeling te starten.
·
Als de behandeling met Remsima wordt gestart zonder twee intraveneuze infuusdoses van
Remsima, laat de onderstaande tabel zien hoe vaak u normaal gesproken dit medicijn krijgt na
uw eerste dosis.
2e dosis
1 week na uw eerste dosis
3e dosis
2 weken na uw eerste dosis
4e dosis
3 weken na uw eerste dosis
5e dosis
4 weken na uw eerste dosis
Verdere doses
6 weken na uw eerste dosis, en daarna
eenmaal per 2 weken
·
Als er door uw arts of verpleegkundige twee intraveneuze infuusdoses van Remsima worden
toegediend om de behandeling te starten, worden deze met twee weken ertussen toegediend en
wordt de eerste subcutane toediening van Remsima 4 weken na het laatste intraveneuze infuus
toegediend.
·
De eerste subcutane injectie van Remsima wordt toegediend onder toezicht van uw arts
·
Als u na gepaste training het gevoel heeft dat u goed getraind bent en het zelfvertrouwen heeft
om zelf Remsima te injecteren, kan uw arts u toestemming geven om volgende doses Remsima
zelf thuis toe te dienen.
·
Praat met uw arts als u vragen heeft over uzelf een injectie geven. U vindt gedetailleerde
'Instructies voor gebruik' aan het einde van deze bijsluiter.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Als u te veel van Remsima heeft gebruikt (door op één moment te veel te injecteren of door het te vaak
te gebruiken), spreek dan meteen met een arts, apotheker of verpleegkundige. Zorg dat u altijd de
buitenverpakking van het geneesmiddel bij u heeft, ook al is deze leeg.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Gemiste dosis tot 7 dagen later
Als u een dosis Remsima overslaat tot maximaal 7 dagen na de oorspronkelijke geplande dosis, dient u
de gemiste dosis meteen toe te dienen. Dien de volgende dosis weer toe op de volgende oorspronkelijk
geplande datum en volg daarna het oorspronkelijke doseringsschema.
Gemiste dosis tot 8 dagen of later
Als u pas 8 dagen of later na de oorspronkelijke geplande dosis ontdekt dat u een dosis heeft gemist,
mag u de gemiste dosis niet meer toedienen. Dien de volgende dosis weer toe op de volgende
oorspronkelijk geplande datum en volg daarna het oorspronkelijke doseringsschema.
Als u niet zeker weet wanneer u Remsima moet injecteren, bel dan uw arts.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken. De meeste bijwerkingen zijn licht tot matig. Toch kunnen sommige patiënten ernstige
bijwerkingen ondervinden die behandeling vereisen. Bijwerkingen kunnen ook na beëindiging van uw
behandeling met Remsima optreden.
Raadpleeg onmiddellijk uw arts als u een of meer van de volgende verschijnselen opmerkt:
·
Tekenen van een allergische reactie, zoals zwelling van uw gezicht, lippen, mond of keel, met
moeilijk slikken of ademhalen als mogelijke gevolgen, huiduitslag, netelroos, zwelling van de
handen, voeten of enkels. Sommige van deze reacties kunnen ernstig of levensbedreigend zijn.
Een allergische reactie kan binnen 2 uur na uw injectie optreden, maar ook later. Meer
verschijnselen van allergische bijwerkingen die tot 12 dagen na uw injectie kunnen optreden
zijn: spierpijn, koorts, gewrichts- of kaakpijn, een zere keel of hoofdpijn.
·
Tekenen van lokale reactie op de injectieplaats,
zoals roodheid, pijn, jeuk, zwelling, verharding,
blauwe plekken, bloeden, koud gevoel, tintelend gevoel, irritatie, uitslag, zweer, netelroos, blaren
en korstvorming.
·
Tekenen van hartproblemen, zoals borstongemak of borstkaspijn, pijn in de arm, maagpijn,
kortademigheid, angst, licht gevoel in het hoofd, duizeligheid, flauwvallen, zweten,
misselijkheid, braken, fladderingen of kloppingen in uw borst, een snelle of een langzame
hartslag en/of zwel ing van de voeten.
·
Tekenen van infectie (waaronder tbc), zoals koorts, vermoeidheid, hoest die kan aanhouden,
kortademigheid, griepachtige verschijnselen, gewichtsverlies, nachtelijk zweten, diarree,
wonden, ophoping van pus in de darmen of rond de anus (abces), gebitsproblemen of een
brandend gevoel bij het plassen.
Mogelijke tekenen van kanker waaronder maar niet beperkt tot gezwollen lymfeklieren,
gewichtsverlies, koorts, ongewone knobbels op de huid, veranderingen in moedervlekken of
verkleuring van de huid of ongewone vaginale bloeding.
·
Tekenen van longproblemen,
zoals hoest,
moeite met ademhalen of een beklemd gevoel op de
borst.
·
Tekenen van zenuwstelselaandoeningen (waaronder oogproblemen), zoals tekenen van een
beroerte (een plotseling verdoofd of slap gevoel in het gezicht, arm of been, vooral aan een kant
van het lichaam; plotselinge verwardheid, moeite met praten of begrijpen; moeite met zien met
een of beide ogen, moeite met lopen, duizeligheid, verlies van evenwicht of cordinatie of een
hevige hoofdpijn), toevallen, een tintelend/verdoofd gevoel in een of meer lichaamsdelen, of
zwakte in de armen of benen, veranderingen in het zien, zoals dubbelzien of andere
oogproblemen.
·
Tekenen van leverproblemen (waaronder hepatitis B-infectie als u vroeger hepatitis B heeft
gehad), zoals een gele verkleuring van de huid of de ogen, donkerbruin gekleurde urine, pijn
rechts boven in de buik, gewrichtspijn, huiduitslag of koorts.
·
Tekenen van een immuunsysteemstoornis, zoals gewrichtspijn of een zonlichtgevoelige
huiduitslag op de wangen of armen (lupus) of hoest, kortademigheid, koorts of huiduitslag
(sarcoïdose).
·
Tekenen van lage aantallen bloedcel en,
zoals aanhoudende koorts, gemakkelijke bloeding of
vorming van blauwe plekken, kleine rode of paarse vlekjes die veroorzaakt worden door
onderhuidse bloedingen, of bleekheid.
·
Tekenen van ernstige huidproblemen, zoals roodachtige vlekken of ronde plekken op de romp
die lijken op schietschijven, vaak met blaasjes, grote oppervlakken met vervellende en
loslatende (schilferende) huid, zweren in de mond, keel, neus, op de geslachtsdelen en ogen of
kleine met pus gevulde bulten die over het lichaam verspreid kunnen zijn. Bij deze huidreacties
kan koorts voorkomen.
Raadpleeg onmiddellijk uw arts als u een of meer van de bovenstaande verschijnselen opmerkt.
De volgende bijwerkingen zijn waargenomen met Remsima:
Zeer vaak: komen voor bij meer dan 1 op de 10 personen
·
Buikpijn, misselijkheid
·
Virusinfecties zoals herpes of griep
·
Infecties van de bovenste luchtwegen, zoals voorhoofdsholteontsteking
·
Hoofdpijn
·
Bijwerking door een injectie
·
Pijn.
Vaak: komen voor bij niet meer dan 1 op de 10 personen
·
Veranderingen in hoe uw lever werkt, toename van leverenzymen (aangetoond door
bloedonderzoek)
·
Long- of borstholte-infecties, zoals bronchitis of longontsteking
·
Moeilijke of pijnlijke ademhaling, pijn op de borst
·
Bloeding in de maag of darmen, diarree, spijsverteringsklachten, zuurbranden, verstopping
·
Netelachtige huiduitslag (netelroos), jeukende huiduitslag of droge huid
·
Evenwichtsproblemen of duizeligheid
·
Koorts, meer zweten
·
Bloedsomloopproblemen, zoals lage of hoge bloeddruk
·
Blauwe plekken, opvliegers of bloedneus, een warme, rode huid (overmatig blozen)
·
Vermoeidheid of zwakte
·
Bacteriële infecties, zoals bloedvergiftiging, abces of huidinfectie (cellulitis)
·
Infectie van de huid als gevolg van een schimmel
·
Bloedproblemen, zoals bloedarmoede of weinig witte bloedcellen
·
Gezwollen lymfeklieren
Depressie, slaapproblemen
·
Oogproblemen, waaronder rode ogen en infecties
·
Snelle hartslag (tachycardie) of hartkloppingen
·
Pijn in de gewrichten, spieren of rug
·
Urineweginfecties
·
Psoriasis, huidproblemen zoals eczeem en haaruitval
·
Reacties op de injectieplaats zoals pijn, zwelling, roodheid of jeuk
·
Rillingen, ophoping van vocht onder de huid waardoor zwelling ontstaat
·
Verdoofd of tintelend gevoel.
Soms: komen voor bij niet meer dan 1 op de 100 personen
·
Te weinig bloedaanvoer, zwelling van een ader
·
Ophoping van bloed buiten de bloedvaten (hematoom) of blauwe plekken
·
Huidklachten, zoals blaarvorming, wratten, abnormale huidkleuring of -pigmentatie of
gezwollen lippen, of verdikking van de huid, of rode, schubachtige en schilferachtige huid
·
Ernstige allergische reacties (bijvoorbeeld anafylaxie), een immuunsysteemstoornis lupus
genoemd, allergische reacties op lichaamsvreemde eiwitten
·
Vertraagde wondgenezing
·
Zwelling van de lever (hepatitis) of galblaas, leverschade
·
Vergeetachtigheid, geïrriteerdheid, verwardheid, nervositeit
·
Oogproblemen, zoals wazig of verminderd zicht, opgezette ogen of strontjes
·
Nieuw of verslechtering van bestaand hartfalen, langzame hartslag
·
Flauwvallen
·
Toevallen, zenuwproblemen
·
Een gaatje of blokkade in de darm, buikpijn of -kramp
·
Zwelling van de alvleesklier (pancreatitis)
·
Schimmelinfecties, zoals gistinfectie of schimmelinfectie van de nagels
·
Longproblemen (zoals oedeem)
·
Vocht rond de longen (pleurale effusie)
·
Vernauwde luchtwegen in de longen wat moeilijk ademen veroorzaakt
·
Longvliesontsteking die scherpe pijnen in de borst veroorzaakt die erger worden bij ademhaling
(pleura-ontsteking)
·
Tuberculose
·
Nierinfecties
·
Weinig bloedplaatjes, te veel witte bloedcellen
·
Vaginale infecties
·
Bloedtestresultaten die `antilichamen' tegen uw eigen lichaam aantonen.
·
Veranderingen in de hoeveelheid cholesterol en vet in het bloed.
Zelden: komen voor bij niet meer dan 1 op de 1000 personen
·
Een bepaald type bloedkanker (lymfoom)
·
Tekort aan zuurstoftoevoer door het bloed naar het lichaam, bloedsomloopproblemen, zoals
vernauwing van een bloedvat
·
Hersenvliesontsteking (meningitis)
·
Infecties door een verzwakt immuunsysteem
·
Hepatitis B-infectie als u hepatitis B in het verleden heeft gehad
·
Leverontsteking die veroorzaakt wordt door een probleem met het immuunsysteem (auto-
immuunhepatitis)
·
Leverprobleem dat geel worden van de huid of ogen veroorzaakt (geelzucht)
·
Abnormale weefselzwelling of groei
·
Ernstige allergische reactie die bewusteloosheid kan veroorzaken en die levensbedreigend kan
zijn (anafylactische shock)
·
Zwelling van kleine bloedvaten (vasculitis)
Aandoeningen van het immuunsysteem die de longen, huid en lymfeklieren kunnen aantasten
(zoals sarcoïdose)
·
Ophopingen van immuuncellen als resultaat van een ontstekingsreactie (granulomateuze laesies)
·
Weinig interesse of emotie
·
Ernstige huidproblemen zoals toxische epidermale necrolyse, Stevens-Johnsonsyndroom en
acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose.
·
Andere huidproblemen zoals erythema multiforme, blaren en schilferende huid, of steenpuisten
(furunculose)
·
Ernstige zenuwstelselaandoeningen, zoals myelitis transversa (ontsteking van het ruggenmerg),
multipele sclerose-achtige aandoening, neuritis optica (ontsteking van de oogzenuw) en
Guillain-Barré-syndroom
·
Oogontsteking die veranderingen in het zicht kan veroorzaken, waaronder blindheid
·
Vochtophoping in het hartzakje (pericardeffusie)
·
Ernstige longproblemen (zoals interstitiële longziekte)
·
Melanoom (een type huidkanker)
·
Baarmoederhalskanker
·
Laag aantal bloedcellen, waaronder een ernstig verlaagd aantal witte bloedcellen.
·
Kleine rode of paarse vlekjes die veroorzaakt worden door onderhuidse bloedingen
·
Abnormale waarden van een eiwit in het bloed dat `complementfactor' wordt genoemd en dat
deel uitmaakt van het immuunsysteem
·
Lichenoïde reacties (jeukende paarsrode huiduitslag en/of draadvormige grijswitte strepen op
slijmvliezen).
Niet bekend: frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald
·
Kanker
·
Een zeldzame vorm van bloedkanker die meestal jonge mannen treft (hepatosplenisch
T-cellymfoom)
·
Leverfalen
·
Merkelcelcarcinoom (een type huidkanker)
·
Kaposi-sarcoom, een zeldzame vorm van kanker die verband houdt met infectie met humaan
herpesvirus 8. Kaposisarcoom is meestal zichtbaar in de vorm van paarse huidschade
·
Verergering van een aandoening die dermatomyositis wordt genoemd (herkenbaar als
huiduitslag die gepaard gaat met spierzwakte)
·
Hartaanval
·
Beroerte
·
Tijdelijk verlies van gezichtsvermogen tijdens of binnen 2 uur na infusie
·
Infectie als gevolg van een levend vaccin vanwege een verzwakt immuunsysteem.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
·
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
·
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het etiket
en de doos na `EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
·
Bewaren in de koelkast (2 °C 8 °C). Niet in de vriezer bewaren. Het geneesmiddel in de
buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
·
Dit geneesmiddel kan ook bewaard worden in de oorspronkelijke doos buiten de gekoelde
opslagplaats, bij maximaal 25 °C gedurende een aaneengesloten periode van maximaal 28
terug in de gekoelde opslagplaats. Noteer de nieuwe houdbaarheidsdatum op de doos, inclusief
dag/maand/jaar. Gooi dit geneesmiddel weg als het niet is gebruikt vóór de nieuwe
houdbaarheidsdatum of vóór de houdbaarheidsdatum die op de doos gedrukt staat, afhankelijk
welke datum eerder is.
·
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag
uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u
geneesmiddelen op de juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd
en komen ze niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
·
De werkzame stof in dit middel is infliximab. Elke voorgevulde pen voor eenmalig gebruik van
1 ml bevat 120 mg infliximab.
·
De andere stoffen in dit middel zijn azijnzuur, natriumacetaattrihydraat, sorbitol, polysorbaat 80
en water voor injectie.
Hoe ziet Remsima eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Remsima is een oplossing die helder tot licht opaalachtig, kleurloos tot lichtbruin is en wordt geleverd
als voorgevulde pen voor eenmalig gebruik.
Elke verpakking bevat 1 voorgevulde pen met 2 alcoholdoekjes, 2 voorgevulde pennen met 2
alcoholdoekjes, 4 voorgevulde pennen met 4 alcoholdoekjes of 6 voorgevulde pennen met 6
alcoholdoekjes.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Hongarije
Fabrikant
Millmount Healthcare Ltd.
Block 7
City North Business Campus
Stamullen, Co. Meath K32 YD60
Ierland
Nuvisan GmbH
Wegenerstraße 13,
89231 Neu Ulm,
Duitsland
Nuvisan France SARL
2400, Route des Colles,
06410, Biot,
Frankrijk
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Lietuva
Celltrion Healthcare Belgium BVBA
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Tél/Tel: + 32 1528 7418
1062 Budapest
BEinfo@celltrionhc.com
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Vengrija
Luxembourg/Luxemburg
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Celltrion Healthcare Belgium BVBA
1062 Budapest
Tél/Tel: + 32 1528 7418
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
BEinfo@celltrionhc.com
Ceská republika
Magyarország
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Ma
arsko
Mag
yarország
Danmark
Malta
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Mint Health Ltd.
1062 Budapest
Tel: +356 2093 9800
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
info@mint.com.mt
U
ngarn
Deutschland
Nederland
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Celltrion Healthcare Netherlands B.V.
1062 Budapest
Tel: + 31 20 888 7300
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
NLinfo@celltrionhc.com
Ungarn
Eesti
Norge
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
U
ngari
Ungarn
Österreich
..
Astro-Pharma GmbH
: +30 210 8009111 120
Tel: +43 1 97 99 860
office@astropharma.at
España
Polska
KERN PHARMA, S.L.
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
T
el: +34 93 700 25 25
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Wgry
France
Portugal
Celltrion Healthcare France SAS
PharmaKERN Portugal Produtos
14 rue Cambacérès 75008 Paris
Farmacêuticos,
Tél: + 33 (0)1 71 25 27 00
Sociedade Unipessoal, Lda.
contact_FR@celltrionhc.com
Tel: +351 214 200 290
Hrvatska
România
OKTAL PHARMA d.o.o.
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Tel: +385 1 6595 777
1062 Budapest
oktal-pharma@oktal-pharma.hr
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Ungaria
Slovenija
Celltrion Healthcare Ireland Limited
OKTAL PHARMA d.o.o.
Tel: +353 1 223 4026
Tel: +386 1 519 29 22
info@oktal-pharma.si
Ísland
Slovenská republika
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
U
ngverjaland
Maarsko
Italia
Suomi/Finland
Celltrion Healthcare Italy S.r.l.
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Via Luigi Galvani, 24 - 20124 Milano (MI)
1062 Budapest
T
el: +39 0247 927040
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Unkari
Sverige
C.A. Papaellinas Ltd
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
: + 357 22741741
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
U
ngern
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Celltrion Healthcare Ireland Limited
1062 Budapest
Tel: +353 1 223 4026
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Ungrija
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {MM/JJJJ}.
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
Deze bijsluiter is beschikbaar in alle EU/EER-talen op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau.
7.
Instructies voor gebruik
Lees deze instructies zorgvuldig door voordat u de Remsima-pen gebruikt. Raadpleeg uw zorgverlener
als u vragen heeft over het gebruik van de Remsima-pen.
Belangrijke informatie
·
Gebruik de pen
ALLEEN als uw zorgverlener u heeft getraind in de juiste manier van het
voorbereiden op en toedienen van een injectie.
·
Vraag uw zorgverlener hoe vaak u een injectie moet toedienen.
·
Wissel de injectieplaats elke keer dat u een injectie toedient. Elke nieuwe injectieplaats dient ten
minste 3 cm verwijderd te zijn van de voorgaande injectieplaats.
·
Gebruik de pen
niet als deze gevallen is of als er zichtbare schade is. Een beschadigde pen
werkt mogelijk niet goed.
·
Gebruik de pen
niet opnieuw.
·
U mag de pen
nooit schudden.
Onderdelen van de pen (zie Afbeelding A):
Afbeelding A
·
Haal de dop er pas af wanneer u klaar bent om te injecteren. Nadat u de dop eraf heeft gehaald
mag u deze
niet terug op de pen doen.
Voorbereiden op de injectie
1. Verzamel de materialen voor de injectie.
a. Bereid een schoon, vlak oppervlak voor, zoals een tafel of aanrecht, in een goed verlichte
ruimte.
b. Haal de pen uit de doos die u in uw koelkast bewaart.
c. Zorg ervoor dat u de volgende materialen heeft:
·
Pen
·
Alcoholdoekje
·
Watje of gaasje*
·
Pleister*
·
Naaldencontainer*
*Items die niet in de verpakking worden meegeleverd.
2. Inspecteer de pen.
Gebruik de pen
niet als:
·
Deze gebarsten of beschadigd is.
·
De houdbaarheidsdatum is verstreken.
De vloeistof moet helder en kleurloos tot lichtbruin zijn.
Gebruik de pen
niet als de vloeistof troebel of verkleurd is
of als er deeltjes in zitten.
Let op: U kunt luchtbellen in de vloeistof zien. Dat is
normaal.
Afbeelding B
4. Wacht 30 minuten.
a. Laat de pen gedurende 30 minuten op kamertemperatuur komen.
Verwarm de pen
niet met warmtebronnen zoals heet water of een magnetron.
5. Kies een injectieplaats (zie Afbeelding C).
a. Selecteer een injectieplaats. U kunt injecteren in:
·
De bovenkant van de dijen.
·
De buik, behalve binnen 5 cm rondom de
navel.
·
De buitenkant van de bovenarmen (ALLEEN
door verzorger).
Niet injecteren in de huid binnen 5 cm van uw navel, of
waar de huid gevoelig of beschadigd is of in een blauwe
plek of litteken.
Let op: Wissel elke keer dat u een injectie toedient van
injectieplaats. Elke nieuwe injectieplaats dient ten minste 3
cm verwijderd te zijn van de vorige injectieplaats.
Afbeelding C
6. Was uw handen.
a. Was uw handen met water en zeep en droog ze goed af.
7. Reinig de injectieplaats
a. Reinig de injectieplaats met een alcoholdoekje.
b. Laat de huid drogen voordat u injecteert.
Niet op de injectieplaats blazen of deze aanraken voordat u de injectie toedient.
De injectie toedienen
8. Haal de dop eraf (zie Afbeelding D).
a. Trek de olijfgroene dop er recht af en leg hem
aan de kant.
Raak de naaldbedekking
niet aan. Als u dit doet kunt u
zich prikken aan de naald.
Afbeelding D
9. Zet de pen op de injectieplaats (zie Afbeelding E).
a. Houd de pen zo vast dat u het kijkraam kunt
zien.
b. Zonder in de huid te knijpen of deze op te
rekken, zet u de pen in een hoek van 90 graden
op de injectieplaats.
Afbeelding E
10. Start de injectie (zie Afbeelding F).
a. Druk de pen
stevig op de huid.
Let op: Wanneer de injectie start, hoort u de eerste
luide `klik' en zal de olijfgroene zuiger het kijkraam
gaan vullen.
b. Blijf de pen
stevig op de huid drukken en wacht
op de tweede luide `klik'.
Afbeelding F
11. De injectie afronden (zie Afbeelding G).
a. Nadat u de tweede luide `klik' heeft gehoord,
blijft u de pen nog stevig op de huid drukken
en telt u langzaam minstens tot vijf om ervoor
te zorgen dat u de hele dosis toedient.
Afbeelding G
12. Haal de pen van de injectieplaats.
a. Kijk naar de pen en bevestig dat de olijfgroene
zuiger het hele kijkraam vult.
b. Til de pen op van de injectieplaats (zie
Afbeelding H).
c. Druk voorzichtig een watje of gaasje op de
injectieplaats en plak zo nodig een pleister.
Niet over de injectieplaats wrijven.
Let op: Nadat u de pen van de injectieplaats haalt,
wordt de naald automatisch afgedekt (zie Afbeelding I).
Let op: Als de olijfgroene zuiger niet het hele kijkraam
vult, heeft u niet de volledige dosis gekregen. De pen
mag in dit geval niet opnieuw gebruikt worden. Bel
meteen uw zorgverlener.
Afbeelding H
Afbeelding I
13. Gooi de pen weg (zie Afbeelding J).
a. Doe de gebruikte pen meteen na gebruik in een
goedgekeurde naaldencontainer.
b. Als u geen goedgekeurde naaldencontainer heeft, mag
u een normale container gebruiken die:
·
gemaakt is van stevig plastic;
·
afgesloten kan worden met een stevig, strak
passend, prikwerend deksel waar geen scherpe
objecten doorheen kunnen prikken;
·
rechtop en stabiel staat bij gebruik;
·
lekwerend is; en
·
goed gelabeld is om te waarschuwen tegen
gevaarlijk afval dat erin zit.
c. Wanneer uw naaldencontainer bijna vol is, dient u deze
af te voeren volgens de lokale regelgeving.
Doe de dop
niet terug op de pen.
Let op: De pen en naaldencontainer buiten het zicht en bereik
Afbeelding J
van kinderen houden.
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
