Replagal 1 mg/ml
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Replagal 1 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
1 ml concentraat voor oplossing voor infusie bevat 1 mg agalsidase alfa*.
Elke injectieflacon van 3,5 ml concentraat bevat 3,5 mg agalsidase alfa.
*agalsidase alfa is het menselijke eiwit α-galactosidase A dat met behulp van genetische
manipulatietechnieken in een menselijke cellijn is gemaakt.
Hulpstof(fen) met bekend effect
Dit geneesmiddel bevat 14,2 mg natrium per injectieflacon.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat voor oplossing voor infusie.
Een heldere en kleurloze oplossing.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Replagal is geïndiceerd voor langdurige enzymvervangende therapie bij patiënten met een bevestigde
diagnose van de ziekte van Fabry (tekort aan α-galactosidase A).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Replagal dient te geschieden onder toezicht van een arts met ervaring bij het
begeleiden van patiënten met de ziekte van Fabry of andere erfelijke stofwisselingsziekten.
Dosering
Replagal wordt om de week (één week overslaan) toegediend in een dosering van 0,2 mg/kg
lichaamsgewicht, middels een intraveneus infuus gedurende 40 minuten.
Speciale populaties
Oudere patiënten
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd bij patiënten ouder dan 65 jaar, en voor deze patiënten kan op dit
moment geen doseringsregime worden gegeven omdat de veiligheid en werkzaamheid nog niet zijn
vastgesteld.
Patiënten met een leverfunctiestoornis
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd bij patiënten met een verstoorde leverfunctie.
Patiënten met een nierfunctiestoornis
Bij patiënten met een verstoorde nierfunctie hoeft de dosering niet aangepast te worden.
2
Een omvangrijke nierbeschadiging (eGFR < 60 ml/min) kan de reactie van de nieren op de
enzymvervangingstherapie beperken. Over gebruik door patiënten die gedialyseerd worden of die een
niertransplantatie hebben ondergaan zijn slechts beperkt gegevens beschikbaar. Voor deze patiënten
wordt een aanpassing van de dosis niet aanbevolen.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Replagal bij kinderen in de leeftijd van 0 tot 6 jaar zijn nog niet
vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 5.1, maar er kan geen
doseringsadvies worden gegeven.
In klinisch onderzoek bij kinderen (7-18 jaar) die om de week 0,2 mg/kg Replagal kregen, werden
geen onverwachte veiligheidsproblemen vastgesteld (zie rubriek 5.1).
Wijze van toediening
Voor instructies voor de verdunning van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie
rubriek 6.6.
Dien de infuusoplossing toe met behulp van een intraveneuze lijn met een integraalfilter gedurende
een periode van 40 minuten.
Dien Replagal niet gelijktijdig met andere werkzame stoffen in dezelfde intraveneuze lijn toe.
Thuisinfusie en toediening door de patiënt in de aanwezigheid van een verantwoordelijke volwassene
of door de verzorger van de patiënt (zelftoediening) van Replagal kan worden overwogen voor
patiënten die hun infusies goed verdragen. De beslissing om een patiënt over te zetten op thuisinfusie
en/of zelftoediening moet worden genomen na beoordeling en aanbeveling door de behandelend arts.
Voordat wordt overgegaan op zelftoediening, moet de behandelend arts en/of verpleegkundige de
patiënt en/of verzorger adequate training geven. De dosis en infusiesnelheid moeten thuis constant
blijven, en mogen niet worden gewijzigd zonder toezicht van een beroepsbeoefenaar in de
gezondheidszorg. Zelftoediening moet nauwlettend worden gevolgd door de behandelend arts.
Patiënten bij wie bijwerkingen optreden tijdens de thuisinfusie/zelftoediening moeten het
infusieproces onmiddellijk stopzetten en contact opnemen met een beroepsbeoefenaar in de
gezondheidszorg. Volgende infusen moeten mogelijk in een klinische omgeving worden toegediend.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstof(fen).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.
Idiosyncratische infusiegerelateerde bijwerkingen
13,7% van de volwassen patiënten die in klinisch onderzoek met Replagal werden behandeld, kreeg
last van idiosyncratische reacties die met infuustoediening samenhingen. Vier van 17 (23,5%)
pediatrische patiënten ≥7 jaar die aan klinische onderzoeken deelnamen, kregen ten minste één
infusiereactie gedurende een behandelingsperiode van 4,5 jaar (gemiddelde duur van circa 4 jaar). Drie
van 8 (37,5%) pediatrische patiënten <7 jaar kregen ten minste één reactie gerelateerd aan de infusie
3
gedurende een gemiddelde observatieperiode van 4,2 jaar. De meest voorkomende symptomen zijn
rillingen, hoofdpijn, misselijkheid, pyrexie, roodheid in het gezicht en vermoeidheid. Slechts zelden
zijn ernstige infusiereacties gemeld. De gerapporteerde symptomen waren onder meer pyrexie,
rillingen, tachycardie, urticaria, misselijkheid/overgeven, angioneurotisch oedeem met opgezette keel,
stridor en een gezwollen tong. Andere infusiegerelateerde symptomen zijn onder meer duizeligheid en
hyperhidrose. Een beoordeling van cardiale gebeurtenissen toonde aan dat infusiereacties in verband
kunnen worden gebracht met hemodynamische stress, hetgeen cardiale gebeurtenissen tot gevolg heeft
bij patiënten met reeds bestaande cardiale verschijnselen die veroorzaakt worden door de ziekte van
Fabry.
De aanvang van infusiegerelateerde bijwerkingen trad over het algemeen in de eerste twee tot vier
maanden na het begin van de behandeling met Replagal op, hoewel ook een latere aanvang (na 1 jaar)
is gemeld. Deze bijwerkingen namen in de loop der tijd af. Indien er lichte of matige acute
idiosyncratische reacties optreden, moet onmiddellijk medische hulp worden ingeroepen en moeten de
vereiste handelingen worden verricht. Het infuus kan tijdelijk (vijf tot tien minuten) worden
onderbroken tot de symptomen zijn verdwenen, waarna het infuus opnieuw kan worden gestart. Als de
effecten licht en van voorbijgaande aard zijn, hoeft er geen medische zorg te worden geboden en hoeft
het infuus niet te worden onderbroken. Daarnaast voorkomen orale of intraveneuze behandeling vooraf
met antihistamine en/of corticosteroïden, 1 tot 24 uur vóór het infuus, mogelijk het voordoen van
daaropvolgende afweerreacties in die gevallen waar de symptomen behandeld moesten worden.
Overgevoeligheidsreacties
Er zijn overgevoeligheidsreacties gemeld. Bij ernstige overgevoeligheidsreacties of anafylactische
reacties moet de toediening van Replagal onmiddellijk worden gestaakt en een adequate behandeling
worden ingesteld. De geldende medische standaard voor spoedeisende medische behandeling dient te
worden aangehouden.
Antistoffen tegen het eiwit
Zoals bij alle farmaceutische eiwitproducten, kunnen patiënten mogelijk antistoffen tegen het eiwit
ontwikkelen. Bij ongeveer 24% van de mannen die met Replagal werden behandeld werd de
ontwikkeling van een lage titer IgG-antistoffen waargenomen. Op basis van beperkte gegevens is
vastgesteld dat dit percentage bij de mannelijke pediatrische populatie lager is (7%). Deze IgG-
antistoffen lijken zich ongeveer drie tot twaalf maanden na behandeling te ontwikkelen. Na 12 tot
54 maanden behandeling werden bij 17% van de met Replagal behandelde patiënten nog steeds
antistoffen aangetroffen, terwijl bij 7% aanwijzingen waren voor de ontwikkeling van
immunologische tolerantie, gebaseerd op het na verloop van tijd verdwijnen van de IgG-antistoffen.
Bij de resterende 76% was de uitslag van de test op antistoffen gedurende de gehele behandeling
negatief. Bij pediatrische patiënten >7 jaar, testte 1/16 mannelijke patiënten positief voor antistoffen
tegen IgG-anti-agalsidase alfa tijdens het onderzoek. Bij deze patiënt werd er geen toename
vastgesteld van de incidentie van bijwerkingen. Bij pediatrische patiënten <7 jaar, testte
0/7 mannelijke patiënten positief voor antistoffen tegen IgG-anti-agalsidase alfa. In klinisch onderzoek
bij een zeer beperkt aantal patiënten is randpositiviteit voor IgE-antistoffen gemeld die niet gepaard
ging met anafylaxie.
Patiënten met een nierfunctiestoornis
Een omvangrijke nierbeschadiging kan de reactie van de nieren op de enzymvervangingstherapie
mogelijk beperken, wat mogelijk het gevolg is van de onderliggende irreversibele pathologische
veranderingen. In dergelijke gevallen blijft het verlies van de nierfunctie binnen het bereik dat op
grond van de natuurlijke progressie van de ziekte mag worden verwacht.
Natrium
Dit geneesmiddel bevat 14,2 mg natrium per toedieningsflacon, overeenkomend met 0,7% van de door
de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g natrium voor een volwassene.
4
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Replagal mag niet toegediend worden samen met chloroquine, amiodaron, benoquine of gentamicine
omdat deze stoffen de activiteit van intracellulaire α-galactosidase kunnen inhiberen.
Omdat α-galactosidase A zelf een enzym is, is het onwaarschijnlijk dat door cytochroom P450
gemedieerde interactie optreedt. Bij klinische onderzoeken werden aan de meeste patiënten gelijktijdig
geneesmiddelen tegen neuropathische pijn, zoals carbamazepine, fenytoïne en gabapentine toegediend
zonder dat dit aanwijzingen voor interactie opleverde.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn zeer beperkte gegevens over aan Replagal blootgestelde zwangerschappen. De resultaten van
dieronderzoek duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft de zwangerschap,
ontwikkeling van het embryo/de foetus bij gebruik van Replagal tijdens de orgaanvorming (zie
rubriek 5.3). Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Borstvoeding
Het is niet bekend of Replagal in de moedermelk wordt uitgescheiden. Voorzichtigheid is geboden bij
het voorschrijven aan vrouwen die borstvoeding geven.
Vruchtbaarheid
Onderzoek naar de reproductie bij mannelijke ratten toonde geen effecten op de mannelijke
vruchtbaarheid.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Replagal heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De meest gemelde bijwerkingen waren infusiegerelateerd en traden in klinisch onderzoek naar
Replagal bij 13,7% van de volwassen patiënten op. De meeste bijwerkingen waren licht tot matig van
aard.
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
In tabel 1 staan de gemelde bijwerkingen van 344 patiënten die in klinische studies met Replagal zijn
behandeld, inclusief 21 patiënten met nierziekte in het eindstadium, 30 pediatrische patiënten (jonger
dan 18 jaar) en 17 vrouwelijke patiënten, en van spontane meldingen na het in de handel brengen van
het geneesmiddel. De gegevens zijn gerangschikt naar SOC (Systeemorgaanklasse) en frequentie (zeer
vaak ≥1/10; vaak ≥1/100 tot <1/10; soms ≥1/1.000 tot <1/100). De bijwerkingen met als incidentie
‘niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden geschat)’ zijn afgeleid van spontane
meldingen na het in de handel brengen van het geneesmiddel. Binnen iedere frequentiegroep worden
bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Gezien het aantal behandelde patiënten is bij
optreden van de bijwerking bij één enkele patiënt de frequentie aangeduid als 'soms'. In sommige
gevallen traden bij één patiënt meerdere bijwerkingen op.
De volgende bijwerkingen werden gemeld met agalsidase alfa:
5
Tabel 1
Systeem/orgaanklasse
Voedings- en
stofwisselings-
stoornissen
Zenuwstelsel-
aandoeningen
Zeer vaak
perifeer
oedeem
hoofdpijn,
duizeligheid,
neuropathisc
he pijn,
tremor,
hypo-
esthesie,
paresthesie
Vaak
Bijwerking
Soms
Niet bekend
dysgeusie,
hypersomnie
parosmie
Oogaandoeningen
Evenwichtsorgaan- en
ooraandoeningen
Hartaandoeningen
tinnitus
traanproductie
verhoogd
verergerde tinnitus
corneareflex
verminderd
hartklopping
en
tachycardie,
atriumfibrillatie
tachyaritmie
myocardiale
ischemie,
hartfalen,
ventriculaire
extrasystolen,
Bloedvataandoeningen
Ademhalingsstelsel-,
borstkas- en
mediastinum-
aandoeningen
Maagdarmstelsel-
aandoeningen
dyspneu,
hoesten,
nasofaryngiti
s, faryngitis
braken,
misselijkheid
, abdominale
pijn, diarree
uitslag
hypertensie,
hypotensie,
overmatig blozen
heesheid,
keelbeklemming,
rinorroe
zuurstof-
saturatie
verlaagd,
keelsecretie
toegenomen
abdominaal ongemak
Huid- en
onderhuidaandoeningen
urticaria, erytheem,
pruritus, acne,
hyperhidrose
Skeletspierstelsel- en
bindweefsel-
aandoeningen
Immuunsysteem-
aandoeningen
artalgie, pijn
in ledemaat,
myalgie,
rugpijn
skeletspierongemak,
perifere zwelling,
gewrichtszwelling
overgevoeligheid
angio-
neurotisch
oedeem,
livedo
reticularis
zwaar gevoel
anafylacti-
sche reactie
6
Tabel 1
Systeem/orgaanklasse
Algemene
aandoeningen en
toedieningsplaats-
stoornissen
Zeer vaak
pijn op de
borst,
pyrexie, pijn,
asthenie,
vermoeid-
heid
Bijwerking
Vaak
beklemd gevoel in de
borst, toegenomen
vermoeidheid, zich
warm voelen, het
koud hebben,
influenza-achtige
ziekte,
onwelbevinden,
malaise
Soms
injectieplaats
rash
Niet bekend
Zie ook rubriek 4.4.
Beschrijving van bepaalde bijwerkingen
Infusiegerelateerde reacties die gemeld werden na het in de handel brengen van het geneesmiddel (zie
ook rubriek 4.4) kunnen cardiale gebeurtenissen zijn, zoals hartritmestoornissen (voorkamerfibrillatie,
ventriculaire extrasystolen, tachyaritmie), myocardischemie, en hartfalen bij patiënten met de ziekte
van Fabry waarbij de structuren van hart zijn aangetast. De vaakst voorkomende infusiegerelateerde
reacties waren licht van aard en bestaan uit rillingen, pyrexie, roodheid in het gezicht, hoofdpijn,
misselijkheid, dyspneu, tremor en pruritus. Infusiegerelateerde symptomen kunnen ook duizeligheid,
hyperhidrose, hypotensie, hoesten, braken en vermoeidheid zijn. Overgevoeligheid, inclusief
anafylaxie, is gemeld.
Pediatrische patiënten
De bijwerkingen die in de pediatrische populatie (kinderen en adolescenten) werden gemeld, waren
over het algemeen gelijk aan de bijwerkingen die werden gemeld bij volwassenen. Infusiegerelateerde
bijwerkingen (pyrexie, dyspneu, thoracale pijn) en verergering van de pijn kwamen echter vaker voor.
Andere speciale populaties
Patiënten met nierziekte
Bijwerkingen die werden gemeld bij patiënten met nierziekte in het eindstadium waren gelijk aan die
werden gemeld in de algemene patiëntenpopulatie.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
In klinisch onderzoek werden doses tot 0.4 mg/kg per week gebruikt en hun veiligheidsprofiel
verschilde niet met dat van de aanbevolen dosis van 0.2 mg/kg om de andere week.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
7
Farmacotherapeutische categorie: Overige producten voor het spijsverteringskanaal en de
stofwisseling – Enzymen. ATC-code: A16AB03.
Werkingsmechanisme
De ziekte van Fabry is een stoornis van de opslag van glycosfingolipiden, veroorzaakt door een
gebrekkige activiteit van het lysosomale enzym α-galactosidase A, die er toe leidt dat
globotriaosylceramide (Gb3 of GL-3, ook bekend als ceramidetrihexocide (CTH)), het
glycosfingolipide substraat voor dit enzym, zich ophoopt. Agalsidase alfa katalyseert de hydrolyse van
Gb3 doordat het een terminaal galactose-residue van het molecuul afsplijt. Het is gebleken dat
behandeling met dit enzym leidt tot een afname van accumulatie Gb3 in vele soorten cellen,
waaronder endotheel- en parenchymcellen. Agalsidase alfa wordt gemaakt in een menselijke cellijn
om te voorzien in een menselijk glycosylatieprofiel dat opname door mannose-6-fosfaat receptoren op
de oppervlakte van targetcellen kan beïnvloeden. De dosis van 0,2 mg/kg (geïnfundeerd gedurende
40 minuten) werd voor de klinisch onderzoeken voor registratie geselecteerd met als doel het
vermogen van de mannose-6-fosfaat receptoren om agalsidase alfa in de lever te internaliseren,
tijdelijk te verzadigen waardoor het enzym naar andere relevante orgaanweefsels kan worden
gedistribueerd. Gegevens met patiënten tonen aan dat minstens 0,1 mg/kg nodig is om een respons op
het gebied van farmacodynamiek te bereiken.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
De veiligheid en werkzaamheid van Replagal is beoordeeld aan de hand van twee gerandomiseerde
dubbelblinde placebo-gecontroleerde onderzoeken en een aanvullend open label onderzoek bij in
totaal 40 patiënten die op basis van klinische en biochemische aanwijzingen met de ziekte van Fabry
waren gediagnosticeerd. Patiënten kregen de aanbevolen dosering van 0,2 mg/kg Replagal toegediend.
Vijfentwintig patiënten maakten het onderzoek af en namen deel aan een aanvullend onderzoek. Na
zes maanden was er een significante vermindering van de pijn, gemeten aan de hand van een
gevalideerde pijnschaal (de Brief Pain Inventory) bij de met Replagal behandelde patiënten in
vergelijking met de placebogroep (p=0,021). Dit ging gepaard met een significante vermindering in
het gebruik van medicijnen tegen chronische neuropathische pijn en van het aantal dagen dat patiënten
medicijnen tegen de pijn kregen toegediend. In vervolgonderzoek werd na 9 en 12 maanden
behandeling met Replagal bij mannelijke pediatrische patiënten ouder dan 7 jaar een vermindering van
de pijn waargenomen in vergelijking met de uitgangssituatie van voor de behandeling. Deze
vermindering van de pijn bleef bij 9 patiënten gedurende de 4 jaar Replagalbehandeling behouden (bij
patiënten van 7 – 18 jaar).
Twaalf tot 18 maanden behandeling met Replagal resulteerden in een verbetering van de kwaliteit van
leven (KvL), gemeten met gevalideerde meetinstrumenten.
Na zes maanden behandeling leidde Replagal tot stabilisering van de nierfunctie, terwijl bij patiënten
die een placebo kregen toegediend, een verslechtering werd gemeten. Nierbiopten bij patiënten die
werden behandeld met Replagal lieten een significante toename zien van de fractie normale glomeruli,
en een significante afname van de fractie glomeruli met mesangiumverwijding, in tegenstelling tot
patiënten die werden behandeld met de placebo. Onderhoudstherapie met Replagal gedurende 12 tot
18 maanden leidde tot een verbetering van de nierfunctie zoals gemeten aan het inuline gebaseerde
glomerulaire filtratiequotiënt, van 8,7 ± 3,7 ml/min (p=0,030). Behandeling op langere termijn (48 tot
54 maanden) resulteerde in stabilisatie van de GFR bij mannelijke patiënten met een normale
uitgangswaarde van de GFR ( 90 ml/min/1,73 m
2
) of bij mannelijke patiënten met een slechts licht
tot matig gestoorde nierfunctie (GFR 60 tot
90 ml/min/1,73 m
2
), en tot een vertraging van de
snelheid waarmee de nierfunctie afneemt en waarmee verdere progressie naar het eindstadium van de
nierziekte plaatsvindt bij mannelijke patiënten met de ziekte van Fabry met een ernstiger gestoorde
nierfunctie (GFR 30 tot
60 ml/min/1,73 m
2
).
In een tweede onderzoek maakten vijftien patiënten met een hypertrofie van de linker ventrikel een
placebogecontroleerd onderzoek van zes maanden af en namen deel aan een aanvullend onderzoek.
Behandeling met Replagal leidde volgens MRI-metingen in de gecontroleerde studie tot een afname
8
van de massa van de linker hartkamer met 11,5 g, terwijl bij de patiënten die placebo kregen
toegediend de massa van de linker hartkamer met 21,8 g toenam. Bovendien veroorzaakte Replagal in
het eerste onderzoek, waarbij 25 patiënten betrokken waren, ook een significante afname van de
cardiale massa na een onderhoudstherapie van 12 tot 18 maanden (p< 0,001). Replagal werd ook in
verband gebracht met een verbeterde samentrekking van de hartspieren, een afname van de
gemiddelde QRS-duur en een gelijktijdige afname van de omvang van het septum bij
echocardiografie. Bij twee patiënten in het onderzoek met rechter bundeltakblok normaliseerde de
situatie na behandeling met Replagal. Daaropvolgend open-label-onderzoek toonde een significante
reductie van de uitgangswaarde in de linkerventrikelmassa aan, via echocardiografie bij zowel mannen
als vrouwen met de ziekte van Fabry waargenomen gedurende 24 tot 36 maanden behandeling met
Replagal. De dalingen in de linkerventrikelmassa die via echocardiografie bij zowel mannen als
vrouwen met de ziekte van Fabry gedurende 24 tot 36 maanden behandeling met Replagal werden
waargenomen, werden in verband gebracht met een significante verbetering van de symptomen,
gemeten met behulp van de NYHA en CCS bij Fabry-patiënten met ernstig hartfalen of angineuze
symptomen in de uitgangssituatie.
Vergeleken met de placebogroep verminderde door behandeling met Replagal eveneens de opslag van
Gb3. Na de eerste zes maanden werd in plasma, urinesediment en biopsiemonsters van lever, nieren en
hart een gemiddelde daling gezien van ongeveer 20 tot 50%. Na 12 tot 18 maanden werd een daling
van 50-80% waargenomen in plasma en urinesediment. De metabole effecten zijn ook in verband
gebracht met klinisch significant gewichtstoename, toegenomen transpiratie en toegenomen energie.
In overeenstemming met het klinische effect van Replagal leidde behandeling met het enzym tot een
lagere accumulatie van Gb3 in vele soorten cellen, zoals de renale glomerulaire en tubulaire
epitheelcellen, de renale capillaire endotheelcellen (cardiale en dermale capillaire endotheelcellen
werden niet onderzocht) en de cardiale myocyten. Bij mannelijke pediatrische Fabry-patiënten daalde
de Gb3-concentratie in plasma na 6 maanden behandeling met Replagal 0,2 mg/kg met 40-50% en
deze daling bleef aanhouden tot na in totaal 4 jaar behandeling bij 11 patiënten.
Bij patiënten die de infusies goed verdragen, kan het thuis laten plaatsvinden van de infusie met
Replagal worden overwogen.
Pediatrische patiënten
Bij mannelijke pediatrische Fabry-patiënten ≥ 7 jaar kan hyperfiltratie de vroegste manifestatie zijn
van een nieraandoening als gevolg van de ziekte. Binnen 6 maanden na aanvang van de behandeling
met Replagal werd een daling van hun hypernormale eGFR's waargenomen. Na één jaar behandeling
met agalsidase alfa 0,2 mg/kg om de week verminderde de abnormaal hoge eGFR bij deze subgroep
van 143,4 ± 6,8 naar 121,3 ± 5,6 ml/min/1,73 m² en deze eGFR’s stabiliseerden binnen het normale
bereik gedurende een behandeling van 4 jaar met Replagal 0,2 mg/kg, net zoals de eGFR’s van de
patiënten zonder hyperfiltratie.
Bij mannelijke pediatrische patiënten ≥ 7 jaar was de hartslagvariabiliteit vóór aanvang van de
behandeling abnormaal en verbeterde na 6 maanden behandeling met Replagal bij 15 jongens. Deze
verbetering werd gedurende 6,5 jaar behandeling met Replagal 0,2 mg/kg behouden in een open-label
uitbreidingsonderzoek op lange termijn bij 9 jongens. Bij 9 jongens met een linkerventrikelmassa-
index (LVMI), vastgelegd op basis van de lengte
2,7
binnen het normale bereik voor kinderen
(<39 g/m
2,7
bij jongens) vóór aanvang van de behandeling, bleef de LVMI stabiel, met waarden onder
de drempel voor linkerventrikelhypertrofie (LVH), en dit gedurende de behandeling van 6,5 jaar. In
een tweede onderzoek, bij 14 patiënten ≥ 7 jaar, kwamen de resultaten met betrekking tot de
hartslagvariabiliteit overeen met eerdere bevindingen. In dit onderzoek had slechts één patiënt LVH
vóór aanvang van de behandeling en deze patiënt bleef gedurende de tijd stabiel.
Voor patiënten tussen 0 en 7 jaar gaven de beperkt beschikbare gegevens geen aanwijzing over
specifieke veiligheidsproblemen.
9
Onderzoek bij patiënten die van agalsidase bèta overschakelen op Replagal (agalsidase alfa)
100 patiënten [therapienaïeve patiënten (n=29) of patiënten die eerder behandeld waren met agalsidase
bèta en die op Replagal overschakelden (n=71)] werden gedurende maximaal 30 maanden in een
open-label, ongecontroleerd onderzoek behandeld. Een analyse toonde aan dat ernstige bijwerkingen
werden gemeld bij 39,4% van de patiënten die van agalsidase bèta overschakelden in vergelijking met
31,0% bij de patiënten die voor aanvang van het onderzoek therapienaïef waren. De patiënten die van
agalsidase bèta op Replagal overschakelden, hadden een veiligheidsprofiel dat overeenkwam met het
veiligheidsprofiel dat werd waargenomen tijdens ander klinisch onderzoek. Infusiegerelateerde
reacties kwamen voor bij 9 patiënten van de therapienaïeve populatie (31,0%) in vergelijking met
27 patiënten van de populatie die overschakelde (38,0%).
Onderzoek met verschillende doseringsregimes
In een open‐label, gerandomiseerd onderzoek waren er geen statistisch significante verschillen in de
gemiddelde verandering ten opzichte van de baseline LVMI-waarden of andere eindpunten
(hartfunctiestatus, nierfunctie en farmacodynamische activiteit) tussen volwassen patiënten die
gedurende 52 weken om de andere week intraveneus behandeld werden met 0,2 mg/kg (n=20) en
volwassen patiënten die elke week behandeld werden met 0,2 mg/kg (n=19). De LVMI-waarden
bleven in elke behandelingsgroep stabiel gedurende de behandelingsperiode van het onderzoek. Uit de
totale incidentie van ernstige bijwerkingen (SAE’s) per behandelingsgroep bleek geen duidelijk effect
van het behandelingsregime op het profiel van ernstige bijwerkingen in de verschillende
behandelingsgroepen.
Immunogeniciteit
Er is niet gebleken dat afweerstoffen tegen agalsidase alfa verband houden met klinisch significante
effecten op de veiligheid (bijv. reacties op infusie) of werkzaamheid.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Aan volwassen mannelijke patiënten werden enkelvoudige doseringen agalsidase alfa (variërend van
0,007 tot 0,2 mg enzym per kg lichaamsgewicht) toegediend in de vorm van een twintig tot veertig
minuten durend intraveneus infuus, terwijl vrouwelijke patiënten 0,2 mg enzym per kilogram
lichaamsgewicht kregen in de vorm van een 40 minuten durend infuus. De farmacokinetische
eigenschappen werden vrijwel niet beïnvloed door de dosis van het enzym. Na één intraveneuze
dosering van 0,2 mg/kg had agalsidase alfa een bifasisch profiel van distributie en eliminatie uit de
circulatie. Er bestonden tussen de mannelijke en vrouwelijke patiënten geen significante verschillen in
de farmacokinetische parameters. De eliminatiehalfwaardetijd bedroeg 108 ± 17 minuten bij mannen
en 89 ± 28 minuten bij vrouwen, terwijl het distributievolume bij beide geslachten ongeveer 17% van
het lichaamsgewicht was. De voor lichaamsgewicht gecorrigeerde klaring bedroeg 2,66 en
2,10 ml/min/kg voor respectievelijk mannen en vrouwen. Op basis van de gelijkwaardigheid van de
farmacokinetische eigenschappen van agalsidase alfa bij mannen en vrouwen is de verwachting dat de
weefseldistributie in belangrijke weefsels en organen bij mannelijke en vrouwelijke eveneens
vergelijkbaar is.
Na zes maanden behandeling met Replagal toonden 12 van de 28 mannelijke patiënten een veranderd
farmacokinetisch patroon, zoals een duidelijke toename van de klaring. Deze veranderingen werden in
verband gebracht met de ontwikkeling van lage titer afweerstoffen tegen agalsidase alfa maar er
werden geen klinisch significante effecten op de veiligheid of de werkzaamheid waargenomen bij de
onderzochte patiënten.
Op basis van analyse van leverbiopsies voor en na de dosering bij mannen met de ziekte van Fabry
werd de halfwaardetijd in het weefsel geschat op meer dan 24 uur. De opname van het enzym door de
lever wordt geschat op 10% van de toegediende dosering.
10
Agalsidase alfa is een eiwit. De verwachting is dat het zich niet zal binden aan eiwitten. Verwacht
wordt dat de metabole afbraak dezelfde routes zal volgen als bij andere eiwitten, bijvoorbeeld peptide
hydrolyse. Agalsidase alfa is waarschijnlijk niet gevoelig voor interactie met andere geneesmiddelen.
Verstoorde nierfunctie
Eliminatie van agalsidase alfa door de nieren wordt beschouwd als een onbelangrijke klaringsroute
omdat de farmacokinetische parameters niet veranderen door een gestoorde nierfunctie.
Verstoorde leverfunctie
Omdat normaalgesproken metabolisme optreedt door middel van peptide hydrolyse, zal een verstoorde
leverfunctie naar verwachting de farmacokinetiek van agalsidase alfa niet klinisch significant
wijzigen.
Pediatrische patiënten
Bij kinderen met een leeftijd van 7-18 jaar werd Replagal toegediend met een dosis van 0,2 mg/kg
sneller uit de circulatie geklaard dan bij volwassenen. De gemiddelde klaring van Replagal bij
kinderen in de leeftijd van 7-11 jaar, bij adolescenten in de leeftijd van 12-18 jaar en bij volwassenen
was respectievelijk 4,2 ml/min/kg, 3,1 ml/min/kg en 2,3 ml/min/kg. De farmacodynamische gegevens
suggereren dat met een dosis van 0,2 mg/kg Replagal de dalingen van de Gb3-concentratie in plasma
min of meer vergelijkbaar zijn tussen adolescenten en jonge kinderen (zie rubriek 5.1).
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van onderzoek op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering.
Men verwacht geen genotoxisch en carcinogeen effect.
Onderzoek naar toxiciteit bij voortplanting van vrouwelijke ratten en konijnen wijzen niet op effecten
voor zwangerschap of de groeiende foetus. Er is geen onderzoek gedaan met betrekking tot de
bevalling of peri/postnatale ontwikkeling. Het is niet bekend of Replagal de placenta passeert.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Natriumfosfaat monobasisch, monohydraat
Polysorbaat 20
Natriumchloride
Natriumhydroxide
Water voor injecties
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere
geneesmiddelen gemengd worden.
6.3
2 jaar.
Gedurende 24 uur en bij 25 ºC is de chemische en fysieke stabiliteit bij gebruik aangetoond.
Vanuit microbiologisch gezichtspunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt. Indien het
product niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de opslagduur bij gebruik en de voorwaarden
11
Houdbaarheid
voorafgaand aan gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker. Gewoonlijk is dit niet langer dan
24 uur bij een bewaartemperatuur van 2 tot 8 °C, tenzij de verdunning in gecontroleerde en
gevalideerde aseptische omstandigheden heeft plaatsgevonden.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
3,5 ml concentraat voor oplossing voor infusie in een 5 ml injectieflacon (Type 1-glas) met een stop
(van fluor-hars gecoat butylrubber) en een eendelig afsluitkapje (van aluminium) met afscheurschijfje.
Verpakkingen van 1, 4 of 10 injectieflacons.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
•
•
•
Bereken de dosis en het aantal benodigde injectieflacons Replagal.
De dosis mag alleen worden gewijzigd op aanwijzing van de behandelend arts.
Verdun het totale benodigde volume Replagalconcentraat in 100 ml 9 mg/ml (0,9%)
natriumchlorideoplossing voor infusie. Zorg dat de geprepareerde oplossing steriel blijft,
aangezien Replagal geen conserveringsmiddelen of bacteriostatische stoffen bevat; er dient
gebruik gemaakt te worden van aseptische technieken. Beweeg de verdunde oplossing bij het
mengen voorzichtig heen en weer; niet schudden.
Aangezien het product geen conserveringsmiddel bevat, wordt aanbevolen om zo snel mogelijk
na verdunning met de toediening te beginnen (zie rubriek 6.3).
Oplossingen dienen visueel te worden geïnspecteerd op vreemde deeltjes en verkleuring voordat
ze worden toegediend.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik. Al het ongebruikte product of afvalmateriaal dient te worden
vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
•
•
•
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch
Block 3 Miesian Plaza
50 – 58 Baggot Street Lower
Dublin 2
Ierland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/189/001-003
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 03/08/2001
Datum van laatste verlenging: 28/07/2006
12
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
13
BIJLAGE II
A.
FABRIKANT(EN) VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME
STOF(FEN) EN FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK
VOOR VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING
TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN
HET GENEESMIDDEL
SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN WAARAAN NA
TOEKENNING VAN EEN VERGUNNING ONDER
UITZONDERLIJKE OMSTANDIGHEDEN MOET WORDEN
VOLDAAN
B.
C.
D.
E.
14
A.
FABRIKANT(EN) VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF(FEN) EN
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant van de biologisch werkzame stof
Shire Human Genetic Therapies Inc.,
205 Alewife Brook Parkway
Cambridge, MA 02138
V.S.
Shire Human Genetic Therapies Inc.,
400 Shire Way
Lexington, MA 02421
V.S
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch
Block 3 Miesian Plaza
50 – 58 Baggot Street Lower
Dublin 2
Ierland
Shire Pharmaceuticals Ireland Limited
Block 2 & 3 Miesian Plaza
50 – 58 Baggot Street Lower
Dublin 2
Ierland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
•
De vergunninghouder dient voor dit geneesmiddel periodieke veiligheidsverslagen in, overeenkomstig
de vereisten zoals uiteengezet in de lijst van uniale referentiedata en indieningsfrequenties voor
periodieke veiligheidsverslagen (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG. Deze lijst is gepubliceerd op het Europese webportaal voor geneesmiddelen.
D.
•
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
15
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
•
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
•
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.
Als de indieningsdata van een PSUR en de aanpassing van het RMP samenvallen, kunnen ze op
hetzelfde moment worden ingediend.
•
Extra risicobeperkende maatregelen
De vergunninghouder moet met de nationale bevoegde autoriteit overeenstemming bereiken over de
inhoud en de vorm van de voorlichtingsmaterialen voor het gebruik van Replagal bij zelftoediening,
met inbegrip van de communicatiemiddelen, de wijze van distributie en alle andere aspecten van het
programma.
De voorlichtingsmaterialen voor het gebruik van Replagal zijn bedoeld als leidraad bij het beheersen
van de risico's van infusiegerelateerde reacties en medicatiefouten als gevolg van
zelftoediening/thuisinfusie.
De vergunninghouder zal ervoor zorgen dat in elke Lidstaat waar Replagal in de handel wordt
gebracht, alle beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg, en patiënten/verzorgers van wie verwacht
wordt dat ze Replagal voorschijven, verstrekken of gebruiken, toegang hebben tot/worden voorzien
van het volgende pakket met voorlichtingsmaterialen:
•
Richtlijn voor de beroepsbeoefenaar voor zelftoediening van Replagal;
•
Richtlijn voor de patiënt/verzorger/beroepsbeoefenaar voor zelftoediening van Replagal.
De richtlijn voor de beroepsbeoefenaar voor zelftoediening van Replagal moet de volgende
kernelementen bevatten:
•
Checklist om te bepalen of de patiënt in aanmerking komt voordat met de zelftoediening van het
thuisinfuus wordt begonnen.
o
De patiënt heeft een voldoende aantal van opeenvolgende goed getolereerde infusies
(geen IRR’s) in de kliniek gehad.
o
De patiënt wordt medisch stabiel beschouwd.
o
De patiënt heeft zich in het verleden aan het infusieschema gehouden.
o
De patiënt heeft ermee ingestemd om Replagal thuis te krijgen.
o
De patiënt en/of de verzorger zijn getraind over de risico’s van thuisinfusie, de
mogelijke complicaties en de noodzaak van een open communicatie met de
behandelend arts, met inbegrip van de contactgegevens voor noodgevallen.
o
De patiënt en/of verzorger lijken voldoende getraind en bewust van de risico’s van
zelftoediening.
o
Het huis van de patiënt is veilig (schoon, hygiënisch, opslagruimte voor voorraden,
geneesmiddelen en noodmedicatie) en adequaat toegerust.
o
Snelle en betrouwbare communicatiemaatregelen zijn getroffen, voor het geval zich
problemen voordoen.
•
De beroepsbeoefenaar moet er voor zorgen dat de geneesmiddelen zijn voorgeschreven en direct
beschikbaar zijn om, in geval van nood elk risico te beperken dat kan optreden, en dat de
patiënt/verzorger weet hoe deze te gebruiken.
•
Het belang dat de patiënt altijd een verzorger of verantwoordelijke volwassene in de buurt heeft
die u, de behandelend arts of medische spoedhulp kan waarschuwen als dat nodig is.
16
•
Geef de patiënt/verzorger een gedetailleerde training over hoe infusiegerelateerde reacties
(IRR’s), overgevoeligheidsreacties, medicatiefouten en bijwerkingen te herkennen en te
behandelen.
•
Geef de patiënt/verzorger een gedetailleerde training over de toedieningsprocedures van
Replagal, evenals de dosering en infusiesnelheid die moet worden opgenomen in het
Infusiedagboek.
•
Benadruk de noodzaak voor de patiënt/verzorger om met u, de behandelend arts, elk voorval dat
optreedt tijdens en na de infusie te bespreken, en het Infusiedagboek bij te werken.
•
Het Infusiedagboek moet worden gebruikt als een instrument voor wederzijdse communicatie
tijdens de zelftoediening van Replagal.
De richtlijn voor de patiënt/verzorger/beroepsbeoefenaar voor zelftoediening van Replagal moet de
volgende kernelementen bevatten:
•
Het belang dat de patiënt altijd een verzorger of verantwoordelijke volwassene in de buurt heeft
die de behandelend arts of medische spoedhulp kan waarschuwen als dat nodig is.
•
Een beschrijving van de juiste voorbereiding en toedieningstechniek voor Replagal, met
inbegrip van de juiste aseptische techniek.
•
Het belang om zich aan de dosering en de infusiesnelheid te houden die zijn voorgeschreven
door de arts.
•
Elk geneesmiddel dat is voorgeschreven door uw arts als pre-medicatie of ter behandeling van
een IRR moet thuis beschikbaar zijn. Het is belangrijk om elke instructie op te volgen met
betrekking tot pre-medicatie of behandeling van ernstige IRR’s.
•
Informatie over tekenen en symptomen die gerelateerd zijn aan infusiegerelateerde reacties en
aanbevolen acties voor het behandelen van bijwerkingen wanneer symptomen optreden.
•
Het Infusiedagboek moet worden gebruikt als registratie van de aanbevolen Replagal-infusies
en moet een regelmatige controle van de gezondheidstoestand van de patiënt mogelijk maken
om eventuele productgerelateerde IRR’s te documenteren, met inbegrip van
overgevoeligheidsreacties van het allergische type voor, tijdens of na de infusie en eventuele
medicatiefouten.
E.
SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN WAARAAN NA TOEKENNING VAN EEN
VERGUNNING ONDER UITZONDERLIJKE VOORWAARDEN MOET WORDEN
VOLDAAN
Niet van toepassing.
17
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
18
A. ETIKETTERING
19
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING / 3,5 ML INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Replagal 1 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
agalsidase alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Een injectieflacon bevat 3,5 mg agalsidase alfa
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Natriumfosfaat monobasisch, monohydraat
polysorbaat 20
natriumchloride
natriumhydroxide
water voor injectie
Zie de bijsluiter voor meer informatie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 x 3,5 ml per injectieflacon concentraat voor oplossing voor infusie
4 x 3,5 ml per injectieflacon concentraat voor oplossing voor infusie
10 x 3,5 ml per injectieflacon concentraat voor oplossing voor infusie
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
20
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch
Block 3 Miesian Plaza
50 – 58 Baggot Street Lower
Dublin 2
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/189/001
EU/1/01/189/002
EU/1/01/189/003
13.
Lot
BATCHNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
21
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
INJECTIEFLACON 3,5 ML PRESENTATIE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Replagal 1 mg/ml steriel concentraat
agalsidase alfa
IV
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
BATCHNUMMER
5.
3,5 ml
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
Bewaren in de koelkast
22
B. BIJSLUITER
23
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Replagal, 1 mg/ml, concentraat voor oplossing voor infusie
agalsidase alfa
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
-
-
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Wat is Replagal en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe wordt dit middel toegediend?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1. Wat is Replagal en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
De werkzame stof is agalsidase alfa (1 mg/ml). Agalsidase alfa is een vorm van het menselijke enzym
α-galactosidase dat wordt gemaakt door het inschakelen van het gen voor α-galactosidase A in cellen.
Het enzym wordt vervolgens uit de cel gehaald en omgezet in een steriel concentraat voor oplossing
voor infusie.
Replagal wordt gebruikt bij de behandeling van zowel volwassen patiënten als jongeren en kinderen
vanaf 7 jaar met een bevestigde diagnose van de ziekte van Fabry. Het wordt toegepast als langdurige
therapie met vervangende enzymen wanneer de hoeveelheid enzym in het lichaam afwezig of lager is
dan normaal, zoals bij de ziekte van Fabry.
Na 6 maanden behandeling werd met Replagal een significante vermindering van de pijn bereikt in
vergelijking met patiënten die een placebo (nepgeneesmiddel) kregen. Replagal verminderde de
linkerventrikelmassa bij behandelde patiënten in vergelijking met patiënten die een placebo kregen.
Deze resultaten laten uitschijnen dat de klachten van de ziekte verbeteren of dat de ziekte stabiliseert.
2.
Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen of moet u er extra voorzichtig mee
zijn?
Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen?
-
U bent allergisch voor één van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat dit middel wordt gebruikt.
Als u tijdens of na een infusie een van deze bijwerkingen opmerkt, dan moet u dit onmiddellijk aan uw
arts vertellen:
-
hoge koorts, rillingen, zweten, snelle hartslag
24
-
-
-
-
braken
licht gevoel in het hoofd
galbulten
opzwellen van de handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel wat slikken of ademen
moeilijk kan maken.
Mogelijk onderbreekt uw arts het infuus tijdelijk (5 tot 10 minuten) totdat de klachten verdwijnen en
wordt het infuus daarna weer hervat.
Het kan ook zijn dat uw arts de klachten met andere geneesmiddelen behandelt (met antihistaminen of
corticosteroïden).
Het optreden van deze klachten verhindert de toediening van Replagal meestal niet.
Als u een ernstige allergische reactie opmerkt (van het type anafylactisch), dan wordt de toediening
van Replagal onmiddellijk gestaakt en zal uw arts u hiervoor op de juiste wijze behandelen.
Als de behandeling met Replagal ervoor zorgt dat uw lichaam antistoffen aanmaakt, betekent dit niet
dat Replagal hierdoor niet meer werkt en de antistoffen verdwijnen mogelijk met de tijd.
Als u een gevorderde nierziekte heeft, kan het zijn dat uw behandeling met Replagal een beperkt effect
heeft op uw nieren. Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt.
Kinderen
De ervaring met kinderen in de leeftijd van 0 tot 6 jaar is beperkt en daarom kan er geen
doseringsadvies worden gegeven voor deze leeftijdsgroep.
Neemt u nog andere geneesmiddelen in?
Neemt u naast Replagal nog andere geneesmiddelen in, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat
de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat innemen? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
Vertel het uw arts als u geneesmiddelen gebruikt die chloroquine, amiodaron, benoquine of
gentamicine bevatten. Er bestaat namelijk een theoretisch risico op een verminderde werking van
agalsidase alfa.
Zwangerschap en borstvoeding
Uit de zeer beperkte klinische gegevens over aan Replagal blootgestelde zwangerschappen bleken
geen bijwerkingen voor de moeder en de pasgeborene.
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
U mag autorijden en machines gebruiken wanneer u Replagal gebruikt.
Replagal bevat natrium
Dit middel bevat 14,2 mg natrium (een belangrijk bestanddeel van keukenzout/tafelzout) per
toedieningsflacon. Dit komt overeen met 0,7% van de aanbevolen maximale dagelijkse hoeveelheid
natrium in de voeding voor een volwassene.
25
Vastlegging van gegevens
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden door uw
gezondheidszorgprofessional. Spreek uw gezondheidszorgprofessional hierover aan als u hier niet
zeker van bent.
3.
Hoe wordt dit middel toegediend?
Dit geneesmiddel moet worden toegediend door daartoe opgeleid personeel en de toediening moet
onder toezicht gebeuren. Dit personeel zal tevens de dosis berekenen die u zult krijgen. Replagal kan
onder blijvend toezicht van de arts zelf worden toegediend (door u of uw verzorger) na de nodige
training door de behandelend arts en/of verpleegkundige. Zelftoediening moet plaatsvinden in de
aanwezigheid van een verantwoordelijke volwassene.
De aanbevolen dosering is een infuus van 0,2 mg/kg lichaamsgewicht. Een volwassene van gemiddeld
gewicht (70 kg) krijgt ongeveer 14 mg ofwel 4 injectieflacons (glazen flesjes) Replagal toegediend.
Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
Voor kinderen en jongeren in de leeftijd van 7 tot 18 jaar kan een dosis van 0.2 mg/kg om de andere
week worden gebruikt.
In vergelijking met volwassenen is de kans groter dat kinderen en jongeren tot 18 jaar een
infusiegerelateerde reactie ontwikkelen. Vertel het uw arts als u tijdens de infusie last krijgt van
bijwerkingen.
Wijze van toediening
Replagal dient voor gebruik te worden verdund in 9 mg/ml (0,9%) natriumchlorideoplossing. Na
verdunning wordt Replagal in een ader ingebracht, meestal in uw arm.
De infusie wordt om de andere week (één week overslaan) toegediend.
Per behandeling duurt het inbrengen van Replagal in een ader ten minste 40 minuten. Uw behandeling
staat onder toezicht van een specialist op het gebied van de behandeling van de ziekte van Fabry.
Bij zelftoediening mogen de dosis en infusiesnelheid niet worden aangepast zonder toestemming van
de behandelend arts.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Neem contact op met uw arts als u denkt dat u meer Replagal heeft gebruikt dan voorgeschreven.
Heeft u minder van dit middel gebruikt?
Neem contact op met uw arts als u denkt dat u minder Replagal heeft gebruikt dan voorgeschreven.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Neem contact op met uw arts als u een infusie Replagal heeft gemist.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Stop niet met het gebruik van Replagal zonder overleg met uw arts.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
26
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Als u een ernstige allergische (anafylactische) reactie krijgt, zal de toediening van Replagal
onmiddellijk worden stopgezet en zal uw arts een gepaste behandeling opstarten.
De meeste bijwerkingen zijn licht tot matig van aard. Meer dan 1 op 10 patiënten (frequentie “zeer
vaak”) kan tijdens of na een infuus van Replagal een reactie krijgen (infusiegerelateerde reactie). Deze
bijwerkingen zijn onder meer koude rillingen, hoofdpijn, misselijkheid, koorts, vermoeidheid,
onstabiliteit, ademhalingsproblemen, beven, hoesten en braken. Sommige bijwerkingen kunnen echter
ernstig zijn en behandeling door een arts vereisen. Infusiegerelateerde reacties van het hart zoals
ischemie van de hartspier en hartfalen kunnen optreden bij patiënten met de ziekte van Fabry wanneer
de hartstructuren zijn aangetast (frequentie “niet bekend” (kan met de beschikbare gegevens niet
worden bepaald)). Uw arts kan uw infusie tijdelijk (5 - 10 min) onderbreken totdat de klachten zijn
verdwenen, waarna de infusie opnieuw kan worden opgestart. Uw arts kan de klachten ook met andere
geneesmiddelen behandelen (antihistaminica of corticosteroïden). Zelfs als deze klachten optreden, is
de kans groot dat u nog steeds met Replagal kunt worden behandeld.
Lijst van andere bijwerkingen:
Zeer vaak: kunnen bij meer dan 1 op de 10 mensen optreden
-
zwelling in weefsel (bijv. benen, arm)
-
tintelingen of gevoelloosheid of pijn in vingers of tenen
-
oorsuizen
-
hartkloppingen
-
zere keel
-
buikpijn, diarree
-
huiduitslag
-
pijn in rug of ledematen, spierpijn, gewrichtspijn
-
pijn op de borst, verkoudheidsklachten, koorts, misselijkheid
Vaak: kunnen optreden bij tot 1 op de 10 mensen optreden:
-
verandering in de smaak van voedsel, langdurig slapen
-
tranende ogen
-
toegenomen oorsuizen
-
snellere hartslag, hartritmeproblemen
-
toegenomen bloeddruk, lage bloeddruk, rood aanlopen in het gezicht (blozen)
-
heesheid of gezwollen keel, loopneus
-
buikklachten
-
puistjes (acne), rode of jeukende of gevlekte huid, bovenmatig zweten
-
spier- en botklachten, zwelling van de ledematen of gewrichten
-
overgevoeligheid
-
drukkend gevoel op de borst, toegenomen gevoel van gebrek aan energie, het koud of warm
hebben, griepachtige klachten ongemak
Soms: kunnen optreden bij tot 1 op de 100 mensen:
-
ernstige allergische (anafylactisch-achtige) reactie
-
abnormale knipperreflex
-
snellere hartslag
-
laag zuurstofgehalte in uw bloed en kleverige keelafscheidingen
-
reukwaarneming is anders
-
ophoping van vloeistof onder de huid kan leiden tot zwelling van lichaamsdelen, kant-achtige
verkleuring van de huid, bijv. op het been
-
zwaar gevoel
-
huiduitslag op de injectieplaats
27
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
De bijwerkingen die bij kinderen werden gemeld, waren over het algemeen gelijk aan de bijwerkingen
die bij volwassenen werden gemeld. Infusiegerelateerde reacties (koorts, ademhalingsproblemen, pijn
op de borst) en verergering van de pijn kwamen echter vaker voor.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op het etiket
en de doos na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Gebruik dit geneesmiddel niet als u merkt dat er sprake is van verkleuring of aanwezigheid van andere
vreemde deeltjes.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
-
De werkzame stof in dit middel is agalsidase alfa. Elke ml Replagal bevat 1 mg agalsidase alfa.
De andere stoffen in dit middel zijn:
Natriumfosfaat monobasisch, monohydraat
Polysorbaat 20
Natriumchloride
Natriumhydroxide
Water voor injecties
Replagal bevat natrium. Zie rubriek 2
Hoe ziet Replagal eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Replagal is een concentraat voor oplossing voor infusie. Uw geneesmiddel is verkrijgbaar in
injectieflacons die 3,5 mg/3,5 ml agalsidase alfa bevatten. Er zijn verpakkingen van 1, 4 of
10 injectieflacon verkrijgbaar. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch
28
Block 3 Miesian Plaza
50 – 58 Baggot Street Lower
Dublin 2
Ierland
Fabrikant
Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch
Block 3 Miesian Plaza
50 – 58 Baggot Street Lower
Dublin 2
Ierland
Shire Pharmaceuticals Ireland Limited
Block 2 & 3 Miesian Plaza
50 – 58 Baggot Street Lower
Dublin 2
Ierland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Takeda Belgium NV
Tel/Tél: +32 2 464 06 11
medinfoEMEA@takeda.com
България
Такеда България ЕООД
Тел.: +359 2 958 27 36
medinfoEMEA@takeda.com
Česká republika
Takeda Pharmaceuticals Czech Republic s.r.o.
Tel: +420 234 722 722
medinfoEMEA@takeda.com
Danmark
Takeda Pharma A/S
Tlf: +45 46 77 10 10
medinfoEMEA@takeda.com
Deutschland
Takeda GmbH
Tel: +49 (0)800 825 3325
medinfoEMEA@takeda.com
Eesti
Takeda Pharma AS
Tel: +372 6177 669
medinfoEMEA@takeda.com
Lietuva
Takeda, UAB
Tel: +370 521 09 070
medinfoEMEA@takeda.com
Luxembourg/Luxemburg
Takeda Belgium NV
Tel/Tél: +32 2 464 06 11
medinfoEMEA@takeda.com
Magyarország
Takeda Pharma Kft.
Tel: +36 1 270 7030
medinfoEMEA@takeda.com
Malta
Τakeda HELLAS S.A.
Tel: +30 210 6387800
medinfoEMEA@takeda.com
Nederland
Takeda Nederland B.V.
Tel: +31 20 203 5492
medinfoEMEA@takeda.com
Norge
Takeda AS
Tlf: +47 800 800 30
medinfoEMEA@takeda.com
29
Ελλάδα
Τakeda ΕΛΛΑΣ Α.Ε.
Tηλ: +30 210 6387800
medinfoEMEA@takeda.com
España
Takeda Farmacéutica España S.A
Tel: +34 917 90 42 22
medinfoEMEA@takeda.com
France
Takeda France SAS
Tel. + 33 1 40 67 33 00
medinfoEMEA@takeda.com
Hrvatska
Takeda Pharmaceuticals Croatia d.o.o.
Tel: +385 1 377 88 96
medinfoEMEA@takeda.com
Ireland
Takeda Products Ireland Ltd
Tel: 1800 937 970
medinfoEMEA@takeda.com
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
medinfoEMEA@takeda.com
Italia
Takeda Italia S.p.A.
Tel: +39 06 502601
medinfoEMEA@takeda.com
Κύπρος
Τakeda ΕΛΛΑΣ Α.Ε.
Τηλ: +30 210 6387800
medinfoEMEA@takeda.com
Latvija
Takeda Latvia SIA
Tel: +371 67840082
medinfoEMEA@takeda.com
Österreich
Takeda Pharma Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0) 800-20 80 50
medinfoEMEA@takeda.com
Polska
Takeda Pharma Sp. z o.o.
tel: +48223062447
medinfoEMEA@takeda.com
Portugal
Takeda Farmacêuticos Portugal, Lda.
Tel: + 351 21 120 1457
medinfoEMEA@takeda.com
România
Takeda Pharmaceuticals SRL
Tel: +40 21 335 03 91
medinfoEMEA@takeda.com
Slovenija
Takeda Pharmaceuticals farmacevtska družba d.o.o.
Tel: + 386 (0) 59 082 480
medinfoEMEA@takeda.com
Slovenská republika
Takeda Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Tel: +421 (2) 20 602 600
medinfoEMEA@takeda.com
Suomi/Finland
Takeda Oy
Puh/Tel: 0800 774 051
medinfoEMEA@takeda.com
Sverige
Takeda Pharma AB
Tel: 020 795 079
medinfoEMEA@takeda.com
United Kingdom (Northern Ireland)
Takeda UK Ltd
Tel: +44 (0) 2830 640 902
medinfoEMEA@takeda.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in .
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu). Hier vindt u ook verwijzingen naar andere
websites over zeldzame ziektes en hun behandelingen.
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
30
Instructies voor gebruik, verwerking en verwijdering
Behandeling met Replagal dient te geschieden onder toezicht van een arts met ervaring in de
behandeling van patiënten met de ziekte van Fabry of andere erfelijke stofwisselingsziekten.
Replagal wordt om de andere week (één week overslaan) toegediend in een dosering van 0,2 mg/kg
lichaamsgewicht middels een intraveneus infuus gedurende 40 minuten.
1.
2.
Bereken de dosis en het aantal benodigde injectieflacons Replagal.
Verdun het totale benodigde volume Replagal concentraat in 100 ml 9 mg/ml
natriumchlorideoplossing voor infusie (0,9%). Men dient ervoor te zorgen dat de geprepareerde
oplossing steriel blijft aangezien Replagal geen conserveringsmiddelen of bacteriostatische
stoffen bevat; er dient gebruik gemaakt te worden van aseptische technieken. Om de verdunde
oplossing te mengen dient men deze niet te schudden maar voorzichtig heen en weer te
bewegen.
Oplossingen dienen visueel te worden geïnspecteerd op vreemde deeltjes en verkleuring voordat
ze worden toegediend.
Dien de infuusoplossing toe met behulp van een intraveneuze lijn met een integraalfilter over
een periode van 40 minuten. Aangezien het product geen conserveringsmiddel bevat, wordt
aanbevolen om zo snel mogelijk met de toediening te beginnen. De chemische en fysieke
stabiliteit van de verdunde oplossing is aangetoond voor 24 uur bij 25°C.
Dien Replagal daarom niet gelijktijdig met andere werkzame stoffen in hetzelfde intraveneuze
infuus toe.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik. Alle ongebruikte restjes product en afvalmateriaal dienen te
worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
3.
4.
5.
6.
31
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Replagal 1 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
1 ml concentraat voor oplossing voor infusie bevat 1 mg agalsidase alfa*.
Elke injectieflacon van 3,5 ml concentraat bevat 3,5 mg agalsidase alfa.
*agalsidase alfa is het menselijke eiwit -galactosidase A dat met behulp van genetische
manipulatietechnieken in een menselijke cellijn is gemaakt.
Hulpstof(fen) met bekend effect
Dit geneesmiddel bevat 14,2 mg natrium per injectieflacon.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat voor oplossing voor infusie.
Een heldere en kleurloze oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Replagal is geïndiceerd voor langdurige enzymvervangende therapie bij patiënten met een bevestigde
diagnose van de ziekte van Fabry (tekort aan -galactosidase A).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Replagal dient te geschieden onder toezicht van een arts met ervaring bij het
begeleiden van patiënten met de ziekte van Fabry of andere erfelijke stofwisselingsziekten.
Dosering
Replagal wordt om de week (één week overslaan) toegediend in een dosering van 0,2 mg/kg
lichaamsgewicht, middels een intraveneus infuus gedurende 40 minuten.
Speciale populaties
Oudere patiënten
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd bij patiënten ouder dan 65 jaar, en voor deze patiënten kan op dit
moment geen doseringsregime worden gegeven omdat de veiligheid en werkzaamheid nog niet zijn
vastgesteld.
Patiënten met een leverfunctiestoornis
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd bij patiënten met een verstoorde leverfunctie.
Patiënten met een nierfunctiestoornis
Bij patiënten met een verstoorde nierfunctie hoeft de dosering niet aangepast te worden.
Bijwerking
Zeer vaak
Vaak
Soms
Niet bekend
Voedings- en
perifeer
stofwisselings-
oedeem
stoornissen
Zenuwstelsel-
hoofdpijn,
dysgeusie,
parosmie
aandoeningen
duizeligheid, hypersomnie
neuropathisc
he pijn,
tremor,
hypo-
esthesie,
paresthesie
Oogaandoeningen
traanproductie
corneareflex
verhoogd
verminderd
Evenwichtsorgaan- en
tinnitus
verergerde tinnitus
ooraandoeningen
Hartaandoeningen
hartklopping
tachycardie,
tachyaritmie
myocardiale
en
atriumfibrillatie
ischemie,
hartfalen,
ventriculaire
extrasystolen,
Bloedvataandoeningen
hypertensie,
hypotensie,
overmatig blozen
Ademhalingsstelsel-,
dyspneu,
heesheid,
zuurstof-
borstkas- en
hoesten,
keelbeklemming,
saturatie
mediastinum-
nasofaryngiti
rinorroe
verlaagd,
aandoeningen
s, faryngitis
keelsecretie
toegenomen
Maagdarmstelsel-
braken,
abdominaal ongemak
aandoeningen
misselijkheid
, abdominale
pijn, diarree
Huid- en
uitslag
urticaria, erytheem,
angio-
onderhuidaandoeningen
pruritus, acne,
neurotisch
hyperhidrose
oedeem,
livedo
reticularis
Skeletspierstelsel- en
artalgie, pijn
skeletspierongemak,
zwaar gevoel
bindweefsel-
in ledemaat,
perifere zwelling,
aandoeningen
myalgie,
gewrichtszwelling
rugpijn
Immuunsysteem-
overgevoeligheid
anafylacti-
aandoeningen
sche reactie
Bijwerking
Zeer vaak
Vaak
Soms
Niet bekend
Algemene
pijn op de
beklemd gevoel in de injectieplaats
aandoeningen en
borst,
borst, toegenomen
rash
toedieningsplaats-
pyrexie, pijn, vermoeidheid, zich
stoornissen
asthenie,
warm voelen, het
vermoeid-
koud hebben,
heid
influenza-achtige
ziekte,
onwelbevinden,
malaise
Zie ook rubriek 4.4.
Beschrijving van bepaalde bijwerkingen
Infusiegerelateerde reacties die gemeld werden na het in de handel brengen van het geneesmiddel (zie
ook rubriek 4.4) kunnen cardiale gebeurtenissen zijn, zoals hartritmestoornissen (voorkamerfibrillatie,
ventriculaire extrasystolen, tachyaritmie), myocardischemie, en hartfalen bij patiënten met de ziekte
van Fabry waarbij de structuren van hart zijn aangetast. De vaakst voorkomende infusiegerelateerde
reacties waren licht van aard en bestaan uit rillingen, pyrexie, roodheid in het gezicht, hoofdpijn,
misselijkheid, dyspneu, tremor en pruritus. Infusiegerelateerde symptomen kunnen ook duizeligheid,
hyperhidrose, hypotensie, hoesten, braken en vermoeidheid zijn. Overgevoeligheid, inclusief
anafylaxie, is gemeld.
Pediatrische patiënten
De bijwerkingen die in de pediatrische populatie (kinderen en adolescenten) werden gemeld, waren
over het algemeen gelijk aan de bijwerkingen die werden gemeld bij volwassenen. Infusiegerelateerde
bijwerkingen (pyrexie, dyspneu, thoracale pijn) en verergering van de pijn kwamen echter vaker voor.
Andere speciale populaties
Patiënten met nierziekte
Bijwerkingen die werden gemeld bij patiënten met nierziekte in het eindstadium waren gelijk aan die
werden gemeld in de algemene patiëntenpopulatie.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
In klinisch onderzoek werden doses tot 0.4 mg/kg per week gebruikt en hun veiligheidsprofiel
verschilde niet met dat van de aanbevolen dosis van 0.2 mg/kg om de andere week.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumfosfaat monobasisch, monohydraat
Polysorbaat 20
Natriumchloride
Natriumhydroxide
Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere
geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
Gedurende 24 uur en bij 25 ºC is de chemische en fysieke stabiliteit bij gebruik aangetoond.
Vanuit microbiologisch gezichtspunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt. Indien het
product niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de opslagduur bij gebruik en de voorwaarden
Bereken de dosis en het aantal benodigde injectieflacons Replagal.
·
De dosis mag alleen worden gewijzigd op aanwijzing van de behandelend arts.
·
Verdun het totale benodigde volume Replagalconcentraat in 100 ml 9 mg/ml (0,9%)
natriumchlorideoplossing voor infusie. Zorg dat de geprepareerde oplossing steriel blijft,
aangezien Replagal geen conserveringsmiddelen of bacteriostatische
stoffen bevat; er dient
gebruik gemaakt te worden van aseptische technieken. Beweeg de verdunde oplossing bij het
mengen voorzichtig heen en weer; niet schudden.
·
Aangezien het product geen conserveringsmiddel bevat, wordt aanbevolen om zo snel mogelijk
na verdunning met de toediening te beginnen (zie rubriek 6.3).
·
Oplossingen dienen visueel te worden geïnspecteerd op vreemde deeltjes en verkleuring voordat
ze worden toegediend.
·
Uitsluitend voor eenmalig gebruik. Al het ongebruikte product of afvalmateriaal dient te worden
vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch
Block 3 Miesian Plaza
50 58 Baggot Street Lower
Dublin 2
Ierland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/189/001-003
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 03/08/2001
Datum van laatste verlenging: 28/07/2006
BIJLAGE II
A.
FABRIKANT(EN) VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME
STOF(FEN) EN FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK
VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING
TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN
HET GENEESMIDDEL
E.
SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN WAARAAN NA
TOEKENNING VAN EEN VERGUNNING ONDER
UITZONDERLIJKE OMSTANDIGHEDEN MOET WORDEN
VOLDAAN
FABRIKANT(EN) VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF(FEN) EN
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant van de biologisch werkzame stof
Shire Human Genetic Therapies Inc.,
205 Alewife Brook Parkway
Cambridge, MA 02138
V.S.
Shire Human Genetic Therapies Inc.,
400 Shire Way
Lexington, MA 02421
V.S
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch
Block 3 Miesian Plaza
50 58 Baggot Street Lower
Dublin 2
Ierland
Shire Pharmaceuticals Ireland Limited
Block 2 & 3 Miesian Plaza
50 58 Baggot Street Lower
Dublin 2
Ierland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vergunninghouder dient voor dit geneesmiddel periodieke veiligheidsverslagen in, overeenkomstig
de vereisten zoals uiteengezet in de lijst van uniale referentiedata en indieningsfrequenties voor
periodieke veiligheidsverslagen (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG. Deze lijst is gepubliceerd op het Europese webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)
· op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
· steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
Als de indieningsdata van een PSUR en de aanpassing van het RMP samenvallen, kunnen ze op
hetzelfde moment worden ingediend.
·
Extra risicobeperkende maatregelen
De vergunninghouder moet met de nationale bevoegde autoriteit overeenstemming bereiken over de
inhoud en de vorm van de voorlichtingsmaterialen voor het gebruik van Replagal bij zelftoediening,
met inbegrip van de communicatiemiddelen, de wijze van distributie en alle andere aspecten van het
programma.
De voorlichtingsmaterialen voor het gebruik van Replagal zijn bedoeld als leidraad bij het beheersen
van de risico's van infusiegerelateerde reacties en medicatiefouten als gevolg van
zelftoediening/thuisinfusie.
De vergunninghouder zal ervoor zorgen dat in elke Lidstaat waar Replagal in de handel wordt
gebracht, alle beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg, en patiënten/verzorgers van wie verwacht
wordt dat ze Replagal voorschijven, verstrekken of gebruiken, toegang hebben tot/worden voorzien
van het volgende pakket met voorlichtingsmaterialen:
· Richtlijn voor de beroepsbeoefenaar voor zelftoediening van Replagal;
· Richtlijn voor de patiënt/verzorger/beroepsbeoefenaar voor zelftoediening van Replagal.
De richtlijn voor de beroepsbeoefenaar voor zelftoediening van Replagal moet de volgende
kernelementen bevatten:
· Checklist om te bepalen of de patiënt in aanmerking komt voordat met de zelftoediening van het
thuisinfuus wordt begonnen.
o De patiënt heeft een voldoende aantal van opeenvolgende goed getolereerde infusies
(geen IRR's) in de kliniek gehad.
o De patiënt wordt medisch stabiel beschouwd.
o De patiënt heeft zich in het verleden aan het infusieschema gehouden.
o De patiënt heeft ermee ingestemd om Replagal thuis te krijgen.
o De patiënt en/of de verzorger zijn getraind over de risico's van thuisinfusie, de
mogelijke complicaties en de noodzaak van een open communicatie met de
behandelend arts, met inbegrip van de contactgegevens voor noodgevallen.
o De patiënt en/of verzorger lijken voldoende getraind en bewust van de risico's van
zelftoediening.
o Het huis van de patiënt is veilig (schoon, hygiënisch, opslagruimte voor voorraden,
geneesmiddelen en noodmedicatie) en adequaat toegerust.
o Snelle en betrouwbare communicatiemaatregelen zijn getroffen, voor het geval zich
problemen voordoen.
· De beroepsbeoefenaar moet er voor zorgen dat de geneesmiddelen zijn voorgeschreven en direct
beschikbaar zijn om, in geval van nood elk risico te beperken dat kan optreden, en dat de
patiënt/verzorger weet hoe deze te gebruiken.
· Het belang dat de patiënt altijd een verzorger of verantwoordelijke volwassene in de buurt heeft
die u, de behandelend arts of medische spoedhulp kan waarschuwen als dat nodig is.
(IRR's), overgevoeligheidsreacties, medicatiefouten en bijwerkingen te herkennen en te
behandelen.
· Geef de patiënt/verzorger een gedetailleerde training over de toedieningsprocedures van
Replagal, evenals de dosering en infusiesnelheid die moet worden opgenomen in het
Infusiedagboek.
· Benadruk de noodzaak voor de patiënt/verzorger om met u, de behandelend arts, elk voorval dat
optreedt tijdens en na de infusie te bespreken, en het Infusiedagboek bij te werken.
· Het Infusiedagboek moet worden gebruikt als een instrument voor wederzijdse communicatie
tijdens de zelftoediening van Replagal.
De richtlijn voor de patiënt/verzorger/beroepsbeoefenaar voor zelftoediening van Replagal moet de
volgende kernelementen bevatten:
· Het belang dat de patiënt altijd een verzorger of verantwoordelijke volwassene in de buurt heeft
die de behandelend arts of medische spoedhulp kan waarschuwen als dat nodig is.
· Een beschrijving van de juiste voorbereiding en toedieningstechniek voor Replagal, met
inbegrip van de juiste aseptische techniek.
· Het belang om zich aan de dosering en de infusiesnelheid te houden die zijn voorgeschreven
door de arts.
· Elk geneesmiddel dat is voorgeschreven door uw arts als pre-medicatie of ter behandeling van
een IRR moet thuis beschikbaar zijn. Het is belangrijk om elke instructie op te volgen met
betrekking tot pre-medicatie of behandeling van ernstige IRR's.
· Informatie over tekenen en symptomen die gerelateerd zijn aan infusiegerelateerde reacties en
aanbevolen acties voor het behandelen van bijwerkingen wanneer symptomen optreden.
· Het Infusiedagboek moet worden gebruikt als registratie van de aanbevolen Replagal-infusies
en moet een regelmatige controle van de gezondheidstoestand van de patiënt mogelijk maken
om eventuele productgerelateerde IRR's te documenteren, met inbegrip van
overgevoeligheidsreacties van het allergische type voor, tijdens of na de infusie en eventuele
medicatiefouten.
E.
SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN WAARAAN NA TOEKENNING VAN EEN
VERGUNNING ONDER UITZONDERLIJKE VOORWAARDEN MOET WORDEN
VOLDAAN
Niet van toepassing.
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
A. ETIKETTERING
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Replagal 1 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
agalsidase alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Een injectieflacon bevat 3,5 mg agalsidase alfa
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Natriumfosfaat monobasisch, monohydraat
polysorbaat 20
natriumchloride
natriumhydroxide
water voor injectie
Zie de bijsluiter voor meer informatie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 x 3,5 ml per injectieflacon concentraat voor oplossing voor infusie
4 x 3,5 ml per injectieflacon concentraat voor oplossing voor infusie
10 x 3,5 ml per injectieflacon concentraat voor oplossing voor infusie
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch
Block 3 Miesian Plaza
50 58 Baggot Street Lower
Dublin 2
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/189/001
EU/1/01/189/002
EU/1/01/189/003
13. BATCHNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Replagal 1 mg/ml steriel concentraat
agalsidase alfa
IV
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
BATCHNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3,5 ml
6.
OVERIGE
Bewaren in de koelkast
B. BIJSLUITER
Replagal,
1 mg/ml, concentraat voor oplossing voor infusie
agalsidase alfa
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Replagal en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe wordt dit middel toegediend?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1. Wat is Replagal en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
De werkzame stof is agalsidase alfa (1 mg/ml). Agalsidase alfa is een vorm van het menselijke enzym
-galactosidase dat wordt gemaakt door het inschakelen van het gen voor -galactosidase A in cellen.
Het enzym wordt vervolgens uit de cel gehaald en omgezet in een steriel concentraat voor oplossing
voor infusie.
Replagal wordt gebruikt bij de behandeling van zowel volwassen patiënten als jongeren en kinderen
vanaf 7 jaar met een bevestigde diagnose van de ziekte van Fabry. Het wordt toegepast als langdurige
therapie met vervangende enzymen wanneer de hoeveelheid enzym in het lichaam afwezig of lager is
dan normaal, zoals bij de ziekte van Fabry.
Na 6 maanden behandeling werd met Replagal een significante vermindering van de pijn bereikt in
vergelijking met patiënten die een placebo (nepgeneesmiddel) kregen. Replagal verminderde de
linkerventrikelmassa bij behandelde patiënten in vergelijking met patiënten die een placebo kregen.
Deze resultaten laten uitschijnen dat de klachten van de ziekte verbeteren of dat de ziekte stabiliseert.
2.
Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen of moet u er extra voorzichtig mee
zijn?
Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen?
-
U bent allergisch voor één van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat dit middel wordt gebruikt.
Als u tijdens of na een infusie een van deze bijwerkingen opmerkt, dan moet u dit onmiddellijk aan uw
arts vertellen:
-
hoge koorts, rillingen, zweten, snelle hartslag
braken
-
licht gevoel in het hoofd
-
galbulten
-
opzwellen van de handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel wat slikken of ademen
moeilijk kan maken.
Mogelijk onderbreekt uw arts het infuus tijdelijk (5 tot 10 minuten) totdat de klachten verdwijnen en
wordt het infuus daarna weer hervat.
Het kan ook zijn dat uw arts de klachten met andere geneesmiddelen behandelt (met antihistaminen of
corticosteroïden).
Het optreden van deze klachten verhindert de toediening van Replagal meestal niet.
Als u een ernstige allergische reactie opmerkt (van het type anafylactisch), dan wordt de toediening
van Replagal onmiddellijk gestaakt en zal uw arts u hiervoor op de juiste wijze behandelen.
Als de behandeling met Replagal ervoor zorgt dat uw lichaam antistoffen aanmaakt, betekent dit niet
dat Replagal hierdoor niet meer werkt en de antistoffen verdwijnen mogelijk met de tijd.
Als u een gevorderde nierziekte heeft, kan het zijn dat uw behandeling met Replagal een beperkt effect
heeft op uw nieren. Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt.
Kinderen
De ervaring met kinderen in de leeftijd van 0 tot 6 jaar is beperkt en daarom kan er geen
doseringsadvies worden gegeven voor deze leeftijdsgroep.
Neemt u nog andere geneesmiddelen in?
Neemt u naast Replagal nog andere geneesmiddelen in, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat
de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat innemen? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
Vertel het uw arts als u geneesmiddelen gebruikt die chloroquine, amiodaron, benoquine of
gentamicine bevatten. Er bestaat namelijk een theoretisch risico op een verminderde werking van
agalsidase alfa.
Zwangerschap en borstvoeding
Uit de zeer beperkte klinische gegevens over aan Replagal blootgestelde zwangerschappen bleken
geen bijwerkingen voor de moeder en de pasgeborene.
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
U mag autorijden en machines gebruiken wanneer u Replagal gebruikt.
Replagal bevat natrium
Dit middel bevat 14,2 mg natrium (een belangrijk bestanddeel van keukenzout/tafelzout) per
toedieningsflacon. Dit komt overeen met 0,7% van de aanbevolen maximale dagelijkse hoeveelheid
natrium in de voeding voor een volwassene.
Hoe wordt dit middel toegediend?
Dit geneesmiddel moet worden toegediend door daartoe opgeleid personeel en de toediening moet
onder toezicht gebeuren. Dit personeel zal tevens de dosis berekenen die u zult krijgen. Replagal kan
onder blijvend toezicht van de arts zelf worden toegediend (door u of uw verzorger) na de nodige
training door de behandelend arts en/of verpleegkundige. Zelftoediening moet plaatsvinden in de
aanwezigheid van een verantwoordelijke volwassene.
De aanbevolen dosering is een infuus van 0,2 mg/kg lichaamsgewicht. Een volwassene van gemiddeld
gewicht (70 kg) krijgt ongeveer 14 mg ofwel 4 injectieflacons (glazen flesjes) Replagal toegediend.
Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
Voor kinderen en jongeren in de leeftijd van 7 tot 18 jaar kan een dosis van 0.2 mg/kg om de andere
week worden gebruikt.
In vergelijking met volwassenen is de kans groter dat kinderen en jongeren tot 18 jaar een
infusiegerelateerde reactie ontwikkelen. Vertel het uw arts als u tijdens de infusie last krijgt van
bijwerkingen.
Wijze van toediening
Replagal dient voor gebruik te worden verdund in 9 mg/ml (0,9%) natriumchlorideoplossing. Na
verdunning wordt Replagal in een ader ingebracht, meestal in uw arm.
De infusie wordt om de andere week (één week overslaan) toegediend.
Per behandeling duurt het inbrengen van Replagal in een ader ten minste 40 minuten. Uw behandeling
staat onder toezicht van een specialist op het gebied van de behandeling van de ziekte van Fabry.
Bij zelftoediening mogen de dosis en infusiesnelheid niet worden aangepast zonder toestemming van
de behandelend arts.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Neem contact op met uw arts als u denkt dat u meer Replagal heeft gebruikt dan voorgeschreven.
Heeft u minder van dit middel gebruikt?
Neem contact op met uw arts als u denkt dat u minder Replagal heeft gebruikt dan voorgeschreven.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Neem contact op met uw arts als u een infusie Replagal heeft gemist.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Stop niet met het gebruik van Replagal zonder overleg met uw arts.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Als u een ernstige allergische (anafylactische) reactie krijgt, zal de toediening van Replagal
onmiddellijk worden stopgezet en zal uw arts een gepaste behandeling opstarten.
De meeste bijwerkingen zijn licht tot matig van aard. Meer dan 1 op 10 patiënten (frequentie 'zeer
vaak') kan tijdens of na een infuus van Replagal een reactie krijgen (infusiegerelateerde reactie). Deze
bijwerkingen zijn onder meer koude rillingen, hoofdpijn, misselijkheid, koorts, vermoeidheid,
onstabiliteit, ademhalingsproblemen, beven, hoesten en braken. Sommige bijwerkingen kunnen echter
ernstig zijn en behandeling door een arts vereisen. Infusiegerelateerde reacties van het hart zoals
ischemie van de hartspier en hartfalen kunnen optreden bij patiënten met de ziekte van Fabry wanneer
de hartstructuren zijn aangetast (frequentie 'niet bekend' (kan met de beschikbare gegevens niet
worden bepaald)). Uw arts kan uw infusie tijdelijk (5 - 10 min) onderbreken totdat de klachten zijn
verdwenen, waarna de infusie opnieuw kan worden opgestart. Uw arts kan de klachten ook met andere
geneesmiddelen behandelen (antihistaminica of corticosteroïden). Zelfs als deze klachten optreden, is
de kans groot dat u nog steeds met Replagal kunt worden behandeld.
Lijst van andere bijwerkingen:
Zeer vaak: kunnen bij meer dan 1 op de 10 mensen optreden
-
zwelling in weefsel (bijv. benen, arm)
-
tintelingen of gevoelloosheid of pijn in vingers of tenen
-
oorsuizen
-
hartkloppingen
-
zere keel
-
buikpijn, diarree
-
huiduitslag
-
pijn in rug of ledematen, spierpijn, gewrichtspijn
-
pijn op de borst, verkoudheidsklachten, koorts, misselijkheid
Vaak: kunnen optreden bij tot 1 op de 10 mensen optreden:
-
verandering in de smaak van voedsel, langdurig slapen
-
tranende ogen
-
toegenomen oorsuizen
-
snellere hartslag, hartritmeproblemen
-
toegenomen bloeddruk, lage bloeddruk, rood aanlopen in het gezicht (blozen)
-
heesheid of gezwollen keel, loopneus
-
buikklachten
-
puistjes (acne), rode of jeukende of gevlekte huid, bovenmatig zweten
-
spier- en botklachten, zwelling van de ledematen of gewrichten
-
overgevoeligheid
-
drukkend gevoel op de borst, toegenomen gevoel van gebrek aan energie, het koud of warm
hebben, griepachtige klachten ongemak
Soms: kunnen optreden bij tot 1 op de 100 mensen:
-
ernstige allergische (anafylactisch-achtige) reactie
-
abnormale knipperreflex
-
snellere hartslag
-
laag zuurstofgehalte in uw bloed en kleverige keelafscheidingen
-
reukwaarneming is anders
-
ophoping van vloeistof onder de huid kan leiden tot zwelling van lichaamsdelen, kant-achtige
verkleuring van de huid, bijv. op het been
-
zwaar gevoel
-
huiduitslag op de injectieplaats
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op het etiket
en de doos na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2°C 8°C).
Gebruik dit geneesmiddel niet als u merkt dat er sprake is van verkleuring of aanwezigheid van andere
vreemde deeltjes.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is agalsidase alfa. Elke ml Replagal bevat 1 mg agalsidase alfa.
-
De andere stoffen in dit middel zijn:
Natriumfosfaat monobasisch, monohydraat
Polysorbaat 20
Natriumchloride
Natriumhydroxide
Water voor injecties
Replagal bevat natrium. Zie rubriek 2
Hoe ziet Replagal eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Replagal is een concentraat voor oplossing voor infusie. Uw geneesmiddel is verkrijgbaar in
injectieflacons die 3,5 mg/3,5 ml agalsidase alfa bevatten. Er zijn verpakkingen van 1, 4 of
10 injectieflacon verkrijgbaar. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch
Lietuva
Takeda Belgium NV
Takeda, UAB
Tel/Tél: +32 2 464 06 11
Tel: +370 521 09 070
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Luxembourg/Luxemburg
Takeda Belgium NV
.: +359 2 958 27 36
Tel/Tél: +32 2 464 06 11
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Ceská republika
Magyarország
Takeda Pharmaceuticals Czech Republic s.r.o.
Takeda Pharma Kft.
Tel: +420 234 722 722
Tel: +36 1 270 7030
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Danmark
Malta
Takeda Pharma A/S
akeda HELLAS S.A.
Tlf: +45 46 77 10 10
Tel: +30 210 6387800
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Deutschland
Nederland
Takeda GmbH
Takeda Nederland B.V.
Tel: +49 (0)800 825 3325
Tel: +31 20 203 5492
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Eesti
Norge
Takeda Pharma AS
Takeda AS
Tel: +372 6177 669
Tlf: +47 800 800 30
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Österreich
akeda ..
Takeda Pharma Ges.m.b.H.
T: +30 210 6387800
Tel: +43 (0) 800-20 80 50
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
España
Polska
Takeda Farmacéutica España S.A
Takeda Pharma Sp. z o.o.
Tel: +34 917 90 42 22
tel: +48223062447
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
France
Portugal
Takeda France SAS
Takeda Farmacêuticos Portugal, Lda.
Tel. + 33 1 40 67 33 00
Tel: + 351 21 120 1457
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Hrvatska
România
Takeda Pharmaceuticals Croatia d.o.o.
Takeda Pharmaceuticals SRL
Tel: +385 1 377 88 96
Tel: +40 21 335 03 91
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Ireland
Slovenija
Takeda Products Ireland Ltd
Takeda Pharmaceuticals farmacevtska druzba d.o.o.
Tel: 1800 937 970
Tel: + 386 (0) 59 082 480
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Takeda Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 (2) 20 602 600
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Italia
Suomi/Finland
Takeda Italia S.p.A.
Takeda Oy
Tel: +39 06 502601
Puh/Tel: 0800 774 051
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Sverige
akeda ..
Takeda Pharma AB
: +30 210 6387800
Tel: 020 795 079
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Takeda Latvia SIA
Takeda UK Ltd
Tel: +371 67840082
Tel: +44 (0) 2830 640 902
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in .
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu). Hier vindt u ook verwijzingen naar andere
websites over zeldzame ziektes en hun behandelingen.
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Bereken de dosis en het aantal benodigde injectieflacons Replagal.
2.
Verdun het totale benodigde volume Replagal concentraat in 100 ml 9 mg/ml
natriumchlorideoplossing voor infusie (0,9%). Men dient ervoor te zorgen dat de geprepareerde
oplossing steriel blijft aangezien Replagal geen conserveringsmiddelen of bacteriostatische
stoffen bevat; er dient gebruik gemaakt te worden van aseptische technieken. Om de verdunde
oplossing te mengen dient men deze niet te schudden maar voorzichtig heen en weer te
bewegen.
3.
Oplossingen dienen visueel te worden geïnspecteerd op vreemde deeltjes en verkleuring voordat
ze worden toegediend.
4.
Dien de infuusoplossing toe met behulp van een intraveneuze lijn met een integraalfilter over
een periode van 40 minuten. Aangezien het product geen conserveringsmiddel bevat, wordt
aanbevolen om zo snel mogelijk met de toediening te beginnen. De chemische en fysieke
stabiliteit van de verdunde oplossing is aangetoond voor 24 uur bij 25°C.
5.
Dien Replagal daarom niet gelijktijdig met andere werkzame stoffen in hetzelfde intraveneuze
infuus toe.
6.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik. Alle ongebruikte restjes product en afvalmateriaal dienen te
worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
