Revatio 20 mg
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Revatio 20 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 20 mg sildenafil (als citraat).
Hulpstof(fen) met bekend effect
Elke tablet bevat ook 0,7 mg lactose.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Witte, ronde, biconvexe filmomhulde tabletten, aan de ene zijde gemerkt met “PFIZER” en aan de
andere zijde met “RVT 20”.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Volwassenen
Behandeling van volwassen patiënten met pulmonale arteriële hypertensie, geclassificeerd als WHO
functionele klasse II en III, om het inspanningsvermogen te verbeteren. Werkzaamheid is aangetoond
bij primaire pulmonale hypertensie en pulmonale hypertensie geassocieerd met bindweefselziekte.
Pediatrische patiënten
Behandeling van pediatrische patiënten van 1 tot 17 jaar oud met pulmonale arteriële hypertensie.
Werkzaamheid in termen van verbetering van het inspanningsvermogen of pulmonale hemodynamiek
is aangetoond bij primaire pulmonale hypertensie en pulmonale hypertensie geassocieerd met
congenitale hartziekte (zie rubriek 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient alleen geïnitieerd en gecontroleerd te worden door een arts die ervaring heeft
met de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie. In geval van klinische verslechtering ondanks
de behandeling met Revatio, dienen alternatieve therapieën te worden overwogen.
Dosering
Volwassenen
De aanbevolen dosering is 20 mg driemaal daags (t.i.d.). Artsen dienen patiënten die Revatio vergeten
in te nemen aan te raden zo snel mogelijk een dosis in te nemen en dan de normale dosis voort te
zetten. Patiënten mogen geen dubbele dosis innemen om een vergeten dosis in te halen.
Pediatrische patiënten
Voor kinderen van 1 tot 17 jaar oud is de aanbevolen dosering bij patiënten ≤ 20 kg driemaal daags 10
mg en voor patiënten > 20 kg driemaal daags 20 mg. Doses hoger dan aanbevolen mogen niet worden
gebruikt in kinderen met PAH (zie ook rubrieken 4.4 en 5.1). De 20 mg tablet mag niet worden
gebruikt wanneer driemaal daags 10 mg aan jongere patiënten toegediend moet worden. Andere
farmaceutische vormen zijn mogelijk geschikter om toe te dienen aan patiënten ≤ 20 kg en aan andere
jongere patiënten die niet in staat zijn tabletten door te slikken.
2
Patiënten die andere geneesmiddelen gebruiken
In het algemeen dienen doseringsaanpassingen alleen te worden toegepast na een zorgvuldige
afweging van de voordelen tegen de risico’s. Een vermindering van de dosering tot 20 mg tweemaal
daags dient te worden overwogen wanneer sildenafil wordt toegediend aan patiënten die reeds worden
behandeld met CYP3A4-remmers zoals erytromycine of saquinavir. Een verlaging van de dosering tot
20 mg eenmaal daags wordt aanbevolen in geval van gelijktijdige toediening van sterkere CYP3A4-
remmers zoals claritromycine, telitromycine en nefazodon. Voor het gebruik van sildenafil met de
krachtigste CYP3A4-remmers, zie rubriek 4.3. Doseringsaanpassingen van sildenafil kunnen nodig
zijn bij gelijktijdige toediening van CYP3A4-inductoren (zie rubriek 4.5).
Speciale patiëntgroepen
Ouderen (≥ 65 jaar)
Dosisaanpassingen zijn niet nodig bij ouderen. De klinische werkzaamheid, gemeten als de 6-minuten
loopafstand, zou minder kunnen zijn bij oudere patiënten.
Verminderde nierfunctie
Bij patiënten met verminderde nierfunctie is aanpassing van de startdosering niet nodig, ook niet bij
patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min). Alleen als de behandeling
niet goed wordt verdragen, dient een vermindering van de dosering tot 20 mg tweemaal daags te
worden overwogen na een zorgvuldige afweging van de voordelen tegen de risico’s.
Verminderde leverfunctie
Bij patiënten met verminderde leverfunctie (Child-Pugh klasse A en B) is aanpassing van de
startdosering niet nodig. Alleen indien de behandeling niet goed wordt verdragen, dient een
vermindering van de dosering tot 20 mg tweemaal daags te worden overwogen na een zorgvuldige
afweging van de voordelen tegen de risico’s.
Revatio is gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen (Child-Pugh klasse C),
(zie rubriek 4.3).
Pediatrische patiënten (kinderen jonger dan 1 jaar en neonaten)
Buiten de geregistreerde indicaties mag sildenafil niet worden gebruikt bij neonaten met aanhoudende
pulmonale hypertensie van de pasgeborene aangezien de voordelen niet opwegen tegen de risico’s (zie
rubriek 5.1). De veiligheid en werkzaamheid van Revatio bij andere aandoeningen bij kinderen jonger
dan 1 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Stopzetten van de behandeling:
Beperkte gegevens suggereren dat het abrupt stoppen van de behandeling met Revatio niet
geassocieerd is met een rebound verslechtering van pulmonale arteriële hypertensie. Om echter het
mogelijke optreden van plotselinge klinische verslechtering na de stopzetting te vermijden, dient een
geleidelijke doseringsvermindering te worden overwogen. Extra controle wordt aanbevolen tijdens de
periode van afbouwen.
Wijze van toediening
Revatio is enkel voor oraal gebruik. De tabletten dienen om de ongeveer 6 tot 8 uur te worden
ingenomen, al dan niet in combinatie met voedsel.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Gelijktijdige toediening met stikstofoxidedonoren (zoals amylnitriet) of nitraten in welke vorm dan
ook vanwege de hypotensieve effecten van nitraten (zie rubriek 5.1).
Gelijktijdige toediening van PDE5-remmers, waaronder sildenafil, met guanylaatcyclasestimulatoren,
3
zoals riociguat, is gecontra-indiceerd omdat het mogelijk kan leiden tot symptomatische hypotensie
(zie rubriek 4.5).
Combinatie met de sterkste CYP3A4-remmers (bijv. ketoconazol, itraconazol, ritonavir) (zie rubriek
4.5).
Patiënten met visusverlies in één oog als gevolg van een niet-arterieel anterieur ischemisch
oogzenuwlijden (non-arteritic
anterior ischaemic optic neuropathy,
NAION), ongeacht of dit voorval
gerelateerd was aan eerdere blootstelling aan een PDE5-remmer of niet (zie rubriek 4.4).
De veiligheid van sildenafil is niet bestudeerd in de volgende subgroepen van patiënten en het gebruik
ervan is daarom gecontra-indiceerd:
Ernstige leverfunctiestoornissen.
Recent doorgemaakte beroerte of myocardinfarct.
Ernstige hypotensie (bloeddruk < 90/50 mmHg) bij aanvang.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
De werkzaamheid van Revatio is niet vastgesteld bij patiënten met ernstige pulmonale arteriële
hypertensie (functionele klasse IV). Indien de klinische situatie verslechtert, dienen therapieën die
aanbevolen zijn bij het ernstige stadium van de ziekte (bijv. epoprostenol) overwogen te worden (zie
rubriek 4.2). De voordeel/risico ratio van sildenafil is niet vastgesteld bij patiënten die in functionele
WHO klasse I van pulmonale arteriële hypertensie geschat worden.
Er zijn studies uitgevoerd met sildenafil bij vormen van pulmonale arteriële hypertensie (PAH)
gerelateerd aan met primaire (idiopathische), bindweefselziekte of congenitale hartziekte
geassocieerde vormen van PAH (zie rubriek 5.1). Het gebruik van sildenafil bij andere vormen van
PAH wordt niet aanbevolen.
In het langetermijnextensieonderzoek bij kinderen werd een toename gezien in het aantal sterfgevallen
bij patiënten die doses kregen die hoger waren dan de aanbevolen dosis. Daarom dienen hogere doses
dan aanbevolen niet te worden toegediend aan pediatrische patiënten met PAH (zie ook rubriek 4.2 en
5.1).
Retinitis pigmentosa
De veiligheid van sildenafil is niet bestudeerd bij patiënten met bekende erfelijke degeneratieve
afwijkingen van de retina zoals
retinitis pigmentosa
(een klein deel van deze patiënten heeft
genetische afwijkingen van de fosfodiësterasen in de retina) en het gebruik ervan wordt daarom niet
aanbevolen.
Vaatverwijdende werking
Bij het voorschrijven van sildenafil moeten artsen zorgvuldig overwegen of patiënten met bepaalde
onderliggende aandoeningen negatieve effecten zouden kunnen ondervinden door de lichte tot matige
vaatverwijdende effecten van sildenafil, bijvoorbeeld patiënten met hypotensie, patiënten met
vochtdepletie, ernstige linkerventrikel outflow-obstructie of autonome disfunctie (zie rubriek 4.4).
Cardiovasculaire risicofactoren
Tijdens de post-marketing periode van sildenafil bij erectiestoornissen is een aantal ernstige
cardiovasculaire voorvallen, waaronder myocardinfarct, instabiele angina pectoris, plotselinge
hartdood, ventriculaire aritmie, hersenbloeding, TIA, hypertensie en hypotensie gerapporteerd in
tijdelijk verband met het gebruik van sildenafil. De meeste van deze patiënten, maar niet allemaal,
hadden reeds aanwezige cardiovasculaire risicofactoren. Van vele van deze voorvallen werd gemeld
dat zij tijdens of kort na de geslachtsgemeenschap optraden en van enkele dat zij vlak na het gebruik
van sildenafil optraden zonder dat daarbij seksuele activiteit plaatsvond. Het is niet mogelijk om vast
te stellen of deze voorvallen direct verband houden met deze of andere factoren.
4
Priapisme
Sildenafil dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met anatomische misvormingen
van de penis (zoals angulatie, caverneuze fibrose of de ziekte van Peyronie), of bij patiënten met
aanleg voor priapisme (zoals bij sikkelcelanemie, multipel myeloom of leukemie).
Uit postmarketingervaring met sildenafil zijn lang aanhoudende erecties en priapisme gemeld.
Wanneer een erectie langer dan 4 uur aanhoudt, dient de patiënt onmiddellijk medische hulp in te
roepen. Als priapisme niet onmiddellijk wordt behandeld, kan dit leiden tot beschadiging van het
penisweefsel en permanent verlies van de potentie (zie rubriek 4.8).
Vaso-occlusieve crises bij patiënten met sikkelcelanemie
Sildenafil dient niet gebruikt te worden bij patiënten met secundaire pulmonale hypertensie als gevolg
van sikkelcelanemie. In een klinische studie waren meer voorvallen van vaso-occlusieve crises gemeld
waarbij ziekenhuisopname noodzakelijk was bij patiënten die Revatio kregen dan bij degenen die een
placebo ontvingen. Dit leidde tot het voortijdig stopzetten van deze studie.
Visuele bijwerkingen
Gevallen van visusstoornissen zijn spontaan gemeld in relatie met de inname van sildenafil en andere
PDE5-remmers. Gevallen van niet-arteriële anterieure ischemische optische neuropathie, een zeldzame
aandoening, zijn spontaan en in een observationele studie gemeld in samenhang met de inname van
sildenafil en andere PDE5-remmers (zie rubriek 4.8).
In het geval van een plotselinge visusstoornis moet de behandeling met Revatio onmiddellijk worden
gestopt en een alternatieve behandeling worden overwogen (zie rubriek 4.3).
Alfablokkers
Voorzichtigheid wordt aangeraden bij de toediening van sildenafil aan patiënten die een alfablokker
gebruiken, aangezien de gelijktijdige toediening kan leiden tot symptomatische hypotensie bij
daarvoor gevoelige personen (zie rubriek 4.5). Om de kans op orthostatische hypotensie te verkleinen,
dienen de patiënten hemodynamisch stabiel te zijn ingesteld op alfablokkers voordat wordt gestart met
de behandeling met sildenafil. Artsen dienen hun patiënten te laten weten hoe ze moeten handelen in
geval van symptomen van orthostatische hypotensie.
Bloedingsstoornissen
Uit onderzoek met menselijke bloedplaatjes blijkt, dat sildenafil
in vitro
het antiaggregatie-effect van
natriumnitroprusside versterkt. Er zijn geen gegevens bekend over de veiligheid van sildenafil bij
patiënten met bloedingsstoornissen of een actief ulcus pepticum. Daarom dient toediening van
sildenafil aan deze patiënten alleen te geschieden na zorgvuldige afweging van de voordelen tegen de
risico’s.
Vitamine-K-antagonisten
Bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie kan er mogelijk een verhoogd risico zijn van
bloedingen wanneer sildenafil wordt gestart bij patiënten die reeds een vitamine-K-antagonist
gebruiken, met name bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie als gevolg van
bindweefselziekte.
Veno-occlusieve aandoening
Er zijn geen gegevens beschikbaar over sildenafil bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie
geassocieerd met pulmonale veno-occlusieve aandoeningen. Er zijn echter gevallen van
levensbedreigend pulmonaal oedeem gemeld met vaatverwijders (voornamelijk prostacycline) bij
gebruik bij deze patiënten. Daarom dient de mogelijkheid van een geassocieerde veno-occlusieve
aandoening te worden overwogen, mochten verschijnselen van longoedeem zich voordoen wanneer
sildenafil wordt toegediend aan patiënten met pulmonale hypertensie.
Informatie over hulpstoffen
Lactosemonohydraat is aanwezig in de filmomhulling van de tablet. Patiënten met zeldzame erfelijke
aandoeningen als galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie,
dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
5
Revatio 20 mg filmomhulde tabletten bevatten minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet.
Patiënten die een natriumarm dieet volgen, kunnen worden geïnformeerd dat dit geneesmiddel in
wezen ‘natriumvrij’ is.
Gebruik van sildenafil met bosentan
De werkzaamheid van sildenafil bij patiënten die reeds bosentan gebruiken, is niet afdoende
aangetoond (zie rubrieken 4.5 en 5.1).
Gelijktijdig gebruik met andere PDE5-remmers
De veiligheid en werkzaamheid van sildenafil in combinatie met andere PDE5-remmers, waaronder
Viagra, zijn niet onderzocht bij PAH-patiënten. Daarom wordt het gebruik van dergelijke combinaties
niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Effecten van andere geneesmiddelen op sildenafil
In vitro onderzoek
Sildenafilmetabolisme wordt hoofdzakelijk gemedieerd door de cytochroom P450 (CYP) isovormen
3A4 (hoofdroute) en 2C9 (nevenroute). Remmers van deze iso-enzymen kunnen daarom de klaring
van sildenafil verlagen en inductoren van deze iso-enzymen kunnen de klaring van sildenafil
verhogen. Zie rubrieken 4.2 en 4.3 voor dosisaanbevelingen.
In vivo onderzoek
Er heeft een evaluatie plaatsgevonden van gelijktijdige toediening van oraal sildenafil en intraveneus
epoprostenol (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
De werkzaamheid en veiligheid van sildenafil bij gelijktijdige toediening met andere behandelingen
voor pulmonale arteriële hypertensie (bijv. ambrisentan, iloprost) zijn niet in gecontroleerde klinische
studies onderzocht. Daarom is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdige toediening.
De veiligheid en werkzaamheid van sildenafil bij gelijktijdige toediening met andere PDE5-remmers
zijn niet bestudeerd bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie (zie rubriek 4.4).
Populatie-farmacokinetische analyse van de gegevens uit klinische studies naar pulmonale arteriële
hypertensie liet zien dat de sildenafilklaring werd verlaagd en/of de orale biologische beschikbaarheid
werd vergroot bij gelijktijdige toediening met substraten van CYP3A4 en de combinatie van CYP3A4
substraten en bètablokkers. Dit waren de enige factoren met een statistisch significante invloed op de
farmacokinetiek van sildenafil bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie. De blootstelling aan
sildenafil bij patiënten die CYP3A4-substraten en CYP3A4-substraten plus bètablokkers gebruikten
was respectievelijk 43% en 66% hoger dan bij patiënten die geen geneesmiddelen van deze klassen
gebruikten. De blootstelling aan sildenafil was vijfmaal hoger bij een dosering van 80 mg driemaal
daags dan bij een dosering van 20 mg driemaal daags. Dit concentratiebereik omvat de toename van de
blootstelling aan sildenafil die werd waargenomen in speciaal opgezette onderzoeken naar
geneesmiddelinteractie met CYP3A4-remmers (behalve de sterkste CYP3A4-remmers zoals bijv.
ketoconazol, itraconazol en ritonavir).
CYP3A4-inductoren leken een substantiële invloed op de farmacokinetiek van sildenafil te hebben bij
patiënten met pulmonale arteriële hypertensie, hetgeen werd bevestigd in de
in vivo
interactiestudie
met de CYP3A4-inductor bosentan.
Gelijktijdige toediening van bosentan (een matige inductor van CYP3A4, CYP2C9 en mogelijk
CYP2C19) 125 mg tweemaal per dag met sildenafil 80 mg driemaal per dag (in de ‘steady state’)
gedurende 6 dagen bij gezonde vrijwilligers resulteerde in een 63% vermindering van de AUC van
sildenafil. Een populatie-farmacokinetische analyse van de gegevens van sildenafil bij volwassen
PAH-patiënten in klinische onderzoeken, inclusief een 12 weken durend onderzoek om de
6
werkzaamheid en veiligheid te beoordelen van orale sildenafil 20 mg driemaal daags wanneer dit
middel wordt toegevoegd aan een stabiele dosis bosentan (62,5 mg – 125 mg tweemaal daags), gaf een
daling aan in de blootstelling aan sildenafil wanneer dit middel gelijktijdig met bosentan werd
toegediend. Dit is vergelijkbaar met de waarnemingen bij gezonde vrijwilligers (zie rubrieken 4.4 en
5.1).
De werkzaamheid van sildenafil dient nauwkeurig te worden gecontroleerd bij patiënten die
gelijktijdig sterke CYP3A4-inductoren gebruiken zoals carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, Sint
Jans-kruid en rifampicine.
Gelijktijdige toediening van de HIV-proteaseremmer ritonavir, een zeer sterke P450-remmer, in de
‘steady state’ (500 mg tweemaal daags) met sildenafil (100 mg enkelvoudige dosis) leidde tot een
300% (viervoudige) toename van de sildenafil-C
max
en een 1.000% (11-voudige) toename van de
plasma-AUC van sildenafil. Na 24 uur waren de plasmaspiegels van sildenafil nog ongeveer 200
ng/ml, vergeleken met ongeveer 5 ng/ml bij toediening van sildenafil alleen. Dit is in
overeenstemming met de uitgesproken effecten van ritonavir op een breed scala van P450-substraten.
Op grond van deze farmacokinetische bevindingen is gelijktijdig gebruik van sildenafil en ritonavir
gecontra-indiceerd bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie (zie rubriek 4.3)
Gelijktijdige toediening van de HIV-proteaseremmer saquinavir, een CYP3A4-remmer, in de ‘steady
state’ (1200 mg driemaal daags) en sildenafil (100 mg enkelvoudige dosis) leidde tot een 140%
toename van de C
max
van sildenafil en een 210% toename van de AUC van sildenafil. Sildenafil had
geen effect op de farmacokinetiek van saquinavir. Zie rubriek 4.2 voor dosisaanbevelingen.
Bij gelijktijdige toediening van een enkelvoudige dosis van 100 mg sildenafil met erytromycine, een
matige CYP3A4-remmer, in de ‘steady state’ (500 mg tweemaal daags gedurende vijf dagen), nam de
systemische blootstelling aan sildenafil (AUC) toe met 182%. Zie rubriek 4.2 voor
dosisaanbevelingen. Bij gezonde mannelijke vrijwilligers waren er geen aanwijzingen voor een effect
van azitromycine (500 mg per dag gedurende 3 dagen) op de AUC, C
max
, T
max
,
eliminatiesnelheidsconstante of de daaruit volgende halfwaardetijd van sildenafil of zijn belangrijkste
circulerende metaboliet. Er is geen aanpassing van de dosering nodig. Cimetidine (800 mg), een
cytochroom P450-remmer en een niet-specifieke CYP3A4-remmer veroorzaakte een 56% toename
van de plasmaconcentraties van sildenafil wanneer het samen met sildenafil (50 mg) werd toegediend
aan gezonde vrijwilligers. Er is geen aanpassing van de dosering nodig.
De sterkste CYP3A4-remmers zoals ketoconazol en itraconazol hebben naar verwachting effecten
vergelijkbaar met die van ritonavir (zie rubriek 4.3). Van CYP3A4-remmers zoals claritromycine,
telitromycine en nefazodon wordt verwacht dat zij een effect hebben dat tussen dat van ritonavir en dat
van CYP3A4-remmers zoals saquinavir of erytromycine) ligt, een zevenvoudige verhoging van de
blootstelling wordt verondersteld. Daarom worden doseringsaanpassingen aanbevolen bij gebruik van
CYP3A4-remmers (zie rubriek 4.2).
De populatie-farmacokinetische analyse bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie suggereerde
dat gelijktijdige toediening van bètablokkers in combinatie met CYP3A4-substraten zou kunnen
resulteren in een additionele toename in sildenafilblootstelling in vergelijking met toediening van
CYP3A4-substraten alleen.
Grapefruitsap is een zwakke remmer van het CYP3A4-metabolisme in de darmwand en kan een lichte
verhoging van de plasmaspiegels van sildenafil veroorzaken. Er is geen aanpassing van de dosering
nodig, maar gelijktijdig gebruik van sildenafil en grapefruitsap wordt niet aanbevolen.
Enkelvoudige doses antacida (magnesiumhydroxide/ aluminiumhydroxide) hadden geen effect op de
biologische beschikbaarheid van sildenafil.
Gelijktijdige toediening van orale anticonceptiva (ethinyloestradiol 30
g
en levonorgestrel 150
g)
had geen effect op de farmacokinetiek van sildenafil.
7
Nicorandil is een hybride van kaliumkanaalactivator en nitraat. Door de nitraatcomponent kan het
ernstige interacties met sildenafil hebben (zie rubriek 4.3).
Effect van sildenafil op andere geneesmiddelen
In vitro onderzoek
Sildenafil is een zwakke remmer van de cytochroom P450-isovormen 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 en
3A4 (IC
50
>150 μM).
Er zijn geen gegevens over interacties van sildenafil met niet-specifieke fosfodiësteraseremmers zoals
theofylline en dipyridamol.
In vivo onderzoek
Bij gelijktijdige toediening van sildenafil (50 mg) met tolbutamide (250 mg) of warfarine (40 mg), die
beide worden gemetaboliseerd door CYP2C9, werden geen significante interacties aangetoond.
Sildenafil had geen significant effect op de atorvastatineblootstelling (de AUC nam met 11% toe),
hetgeen suggereert dat sildenafil geen klinisch relevant effect op CYP3A4 heeft.
Er werden geen interacties waargenomen tussen sildenafil (enkelvoudige dosis van 100 mg) en
acenocoumarol.
Sildenafil (50 mg) potentieerde de verlenging van de bloedingstijd door acetylsalicylzuur (150 mg)
niet.
De bloeddrukverlagende effecten van alcohol bij gezonde vrijwilligers met een gemiddelde maximum
alcoholbloedspiegel van 80 mg/dl werd niet versterkt door sildenafil (50 mg).
In een onderzoek bij gezonde vrijwilligers gaf sildenafil in de ‘steady state’ (80 mg driemaal daags)
een 50% toename van de AUC van bosentan (125 mg tweemaal per dag). Een populatie-
farmacokinetische analyse van de gegevens van een onderzoek met volwassen PAH-patiënten naar
achtergrondtherapie met bosentan (62,5 mg – 125 mg tweemaal daags) gaf een stijging aan van de
AUC van bosentan (20% (95% BI: 9,8 – 30,8) bij een gelijktijdige toediening van sildenafil in de
‘steady state’ (20 mg driemaal daags) die kleiner was dan de stijging die werd waargenomen bij
gezonde vrijwilligers bij een gelijktijdige toediening met 80 mg sildenafil driemaal daags (zie
rubrieken 4.4 en 5.1).
In een specifieke interactiestudie, waarin sildenafil (100 mg) gelijktijdig met amlodipine werd
toegediend aan patiënten met verhoogde bloeddruk, werd een additionele daling van de bloeddruk in
liggende houding van 8 mmHg waargenomen. De daarbij horende additionele verlaging van de
diastolische bloeddruk in liggende houding was 7 mmHg. Deze additionele bloeddrukverlagingen
waren vergelijkbaar met bloeddrukverlagingen die het gevolg waren van toediening van alleen
sildenafil aan gezonde vrijwilligers.
In drie specifieke geneesmiddeleninteractiestudies werden de alfablokker doxazosine (4 mg en 8 mg)
en sildenafil (25 mg, 50 mg of 100 mg) gelijktijdig toegediend aan patiënten met benigne
prostaathyperplasie (BPH), die stabiel waren ingesteld op doxazosine. In deze studiepopulaties werd
een gemiddelde additionele daling van de systolische en diastolische bloeddruk in liggende houding
van respectievelijk 7/7 mmHg, 9/5 mmHg en 8/4 mmHg waargenomen en een gemiddelde additionele
daling van de bloeddruk in staande houding van respectievelijk 6/6 mmHg, 11/4 mmHg, en
4/5 mmHg. Bij gelijktijdige toediening van sildenafil en doxazosine aan patiënten die stabiel waren
ingesteld op doxazosine, werd af en toe symptomatische orthostatische hypotensie gerapporteerd,
zoals duizeligheid en licht gevoel in het hoofd; er waren echter geen meldingen van syncope.
Gelijktijdige toediening van sildenafil aan patiënten die alfablokkers gebruiken kan leiden tot
symptomatische hypotensie bij daarvoor gevoelige individuen (zie rubriek 4.4).
8
Sildenafil (100 mg enkelvoudige dosis) had geen invloed op de ‘steady state’ farmacokinetiek van de
HIV-proteaseremmer saquinavir, dat een CYP3A4-substraat/remmer is.
In overeenstemming met zijn bekende effecten op het stikstofmonoxide/cGMP-mechanisme (zie
rubriek 5.1), bleek sildenafil het hypotensieve effect van nitraten te versterken. Gelijktijdige
toediening van sildenafil met stikstofmonoxidedonoren of nitraten in welke vorm dan ook is daarom
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Riociguat: Preklinische studies toonden een additief systemisch bloeddrukverlagend effect aan als
PDE5-remmers werden gecombineerd met riociguat. In klinische studies bleek riociguat het
bloeddrukverlagend effect van PDE5-remmers te vergroten. Bij de bestudeerde populatie was er geen
bewijs van een gunstig klinisch effect van de combinatie. Gelijktijdig gebruik van riociguat met
PDE5-remmers, waaronder sildenafil, is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Sildenafil had geen klinisch significante invloed op de plasmaspiegels van orale anticonceptiva
(ethinyloestradiol 30
g
en levonorgestrel 150
g).
De toevoeging van een enkelvoudige dosis sildenafil aan sacubitril/valsartan in de ‘steady state’ bij
patiënten met hypertensie werd geassocieerd met een significant grotere verlaging van de bloeddruk in
vergelijking met de toediening van alleen sacubitril/valsartan. Daarom is voorzichtigheid geboden
wanneer sildenafil wordt aangevangen bij patiënten die worden behandeld met sacubitril/valsartan.
Pediatrische patiënten
Interactie-onderzoeken werden slechts bij volwassenen uitgevoerd.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden en anticonceptie voor mannen en vrouwen
Vanwege gebrek aan gegevens over de effecten van Revatio bij zwangere vrouwen wordt Revatio niet
aanbevolen bij vrouwen die zwanger kunnen worden tenzij zij geschikte anticonceptiemaatregelen
nemen.
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens over het gebruik van sildenafil door zwangere vrouwen. De resultaten van
dieronderzoek duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft zwangerschap en
embryonale/foetale ontwikkeling. Uit de resultaten van dieronderzoek is toxiciteit wat betreft
postnatale ontwikkeling gebleken (zie rubriek 5.3).
Vanwege gebrek aan gegevens mag Revatio niet gebruikt worden door zwangere vrouwen tenzij het
strikt noodzakelijk is.
Borstvoeding
Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken uitgevoerd bij vrouwen die borstvoeding
geven. Gegevens over één vrouw die borstvoeding geeft, wijzen uit dat sildenafil en zijn actieve
metaboliet N-desmethylsildenafil in zeer lage concentraties in de moedermelk worden uitgescheiden.
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding
krijgen. Van de ingenomen hoeveelheden wordt echter niet verwacht dat deze bijwerkingen
veroorzaken. Voorschrijvers dienen de klinische behoefte aan sildenafil van de moeder en mogelijke
bijwerkingen bij de zuigeling die borstvoeding krijgt zorgvuldig te beoordelen.
Vruchtbaarheid
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Revatio heeft een matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
9
Omdat in klinisch onderzoek van sildenafil duizeligheid en visusstoornissen zijn gerapporteerd, is het
van belang dat patiënten weten hoe ze op Revatio reageren, voordat ze gaan autorijden of machines
gaan bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
In het belangrijkste placebogecontroleerde onderzoek naar Revatio bij pulmonale arteriële hypertensie,
werden in totaal 207 patiënten gerandomiseerd naar en behandeld met 20 mg, 40 mg of 80 mg Revatio
t.i.d. en werden 70 patiënten gerandomiseerd naar placebo. De duur van de behandeling bedroeg 12
weken. Bij patiënten die werden behandeld met sildenafil 20 mg, 40 mg en 80 mg t.i.d. was het totale
percentage patiënten bij wie de behandeling werd gestaakt respectievelijk 2,9%, 3,0% en 8,5% ten
opzichte van 2,9% van het aantal patiënten met placebo. Van de 277 proefpersonen die werden
behandeld in het kernonderzoek, werden 259 opgenomen in een langlopend vervolgonderzoek. Doses
tot 80 mg driemaal daags (viermaal de aanbevolen dosis van 20 mg driemaal daags) werden
toegediend en na 3 jaar ontving 87% van de 183 patiënten met de onderzoeksbehandeling Revatio 80
mg t.i.d.
In een placebogecontroleerde studie van Revatio als toevoeging aan intraveneus epoprostenol bij
pulmonale arteriële hypertensie werden in totaal 134 patiënten behandeld met Revatio (in een vaste
titratie beginnend met 20 mg tot 40 mg en daarna 80 mg, driemaal daags, naar verdraagzaamheid) en
epoprostenol; 131 patiënten werden behandeld met placebo en epoprostenol. De duur van de
behandeling was 16 weken. De totale frequentie van stopzetten ten gevolge van ongewenste
voorvallen was bij de met sildenafil/epoprostenol behandelde patiënten 5,2% vergeleken met 10,7%
bij de met placebo/epoprostenol behandelde patiënten. Nieuw gerapporteerde bijwerkingen, die
frequenter voorkwamen in de sildenafil/epoprostenolgroep, waren oculaire hyperaemie, wazig zien,
verstopte neus, nachtelijk zweten, rugpijn en een droge mond. De bekende bijwerkingen hoofdpijn,
blozen, pijn in de extremiteiten en oedeem werden in een hogere frequentie waargenomen bij patiënten
behandeld met sildenafil/epoprostenol vergeleken met patiënten behandeld met placebo/epoprostenol.
Van de proefpersonen die het eerste onderzoek voltooiden, werden 242 toegelaten tot een langlopend
vervolgonderzoek. Doses tot 80 mg werden t.i.d. toegediend en na 3 jaar ontving 68% van de 133
patiënten met de onderzoeksbehandeling Revatio 80 mg t.i.d.
In de twee placebogecontroleerde studies waren de bijwerkingen in het algemeen licht tot matig-
ernstig. De meest gerapporteerde bijwerkingen die optraden (vaker of gelijk aan 10%) bij Revatio in
vergelijking met placebo waren hoofdpijn, blozen, dyspepsie, diarree en pijn in de extremiteiten.
In een onderzoek om de effecten van verschillende dosisniveaus van sildenafil te beoordelen, kwamen
de veiligheidsgegevens voor sildenafil 20 mg t.i.d. (aanbevolen dosis) en voor sildenafil 80 mg t.i.d.
(viermaal de aanbevolen dosis) overeen met het vastgestelde veiligheidsprofiel van sildenafil in
eerdere PAH-onderzoeken bij volwassenen.
Getabelleerde lijst van bijwerkingen
In tabel 1 hieronder worden bijwerkingen weergegeven die voorkwamen bij >1% van de patiënten die
met Revatio behandeld werden en die vaker (>1% verschil) voorkwamen bij Revatio in de
belangrijkste studie of in de Revatio gecombineerde gegevensverzameling van beide
placebogecontroleerde studies van pulmonale arteriële hypertensie bij doses van 20, 40 of 80 mg t.i.d.
Ze worden weergegeven per klasse en frequentiegroep (zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100, <1/10), soms
(≥1/1000, <1/100) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen
iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Meldingen uit postmarketingervaring worden cursief weergegeven.
10
Tabel 1: Bijwerkingen van sildenafil in placebogecontroleerde onderzoeken bij PAH en
postmarketingervaring bij volwassenen
Systeem/Orgaanklassen volgens gegevensbank
MedDRA (V.14.0)
Infecties en parasitaire aandoeningen
Vaak
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak
Psychische stoornissen
Vaak
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
Vaak
Oogaandoeningen
Vaak
Soms
Niet bekend
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Vaak
Niet bekend
Bloedvataandoeningen
Zeer vaak
Niet bekend
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
mediastinumaandoeningen
Vaak
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
Vaak
Bijwerking
cellulitis, influenza, bronchitis, sinusitis, rhinitis,
gastro-enteritis
Anemie
vochtretentie
slapeloosheid, angst
hoofdpijn
migraine, tremor, paresthesie, branderig gevoel,
hypesthesie
retinale bloeding, visusinsufficiëntie, wazig zien,
fotofobie, chromatopsie, cyanopsie,
oogirritatie, oculaire hyperemie
verminderde gezichtsscherpte, diplopie,
abnormaal gevoel in het oog
Non-arteritic anterior ischaemic optic
neuropathy (NAION)*, retinale
bloedvatocclusie*, gezichtsvelddefect*
vertigo
plotseling gehoorverlies
blozen
hypotensie
epistaxis, hoest, verstopte neus
diarree, dyspepsie
gastritis, gastro-oesofageale refluxaandoening,
aambeien, opzwelling van de buik, droge mond
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak
alopecia, erytheem, nachtelijk zweten
Niet bekend
huiduitslag
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Zeer vaak
pijn in de extremiteiten
spierpijn, rugpijn
Vaak
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms
hematurie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Soms
penisbloeding, hematospermie, gynaecomastie
Niet bekend
priapisme, toename erecties
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Vaak
koorts
*
Deze bijwerkingen werden gemeld bij patiënten die sildenafil gebruikten voor de behandeling van
erectiestoornissen.
11
Pediatrische patiënten
In het placebogecontroleerd onderzoek met Revatio bij patiënten van 1 tot 17 jaar met pulmonale
arteriële hypertensie, werd een totaal van 174 patiënten driemaal daags met hetzij een laag (10 mg bij
patiënten > 20 kg; geen patiënten ≤ 20 kg kregen de lage dosis), een gemiddeld (10 mg bij patiënten ≥
8-20 kg; 20 mg bij patiënten ≥ 20-45 kg; 40 mg bij patiënten > 45 kg) of een hoog (20 mg bij patiënten
≥ 8-20 kg; 40 mg bij patiënten ≥ 20-45 kg; 80 mg bij patiënten > 45 kg) doseringsschema van Revatio
behandeld en 60 werden met placebo behandeld.
Het bijwerkingenprofiel dat in dit pediatrische onderzoek werd gezien, kwam gewoonlijk overeen met
dat van volwassenen (zie tabel hierboven). De meest voorkomende bijwerkingen die optraden (met
een frequentie ≥1%) bij patiënten met Revatio (gecombineerde doses) en met een frequentie >1% ten
opzichte van patiënten met placebo waren pyrexie, infectie van de bovenste luchtwegen (elk 11,5%),
overgeven (10,9%), toename van erecties (inclusief spontane peniserecties bij de mannelijke
proefpersonen) (9%), misselijkheid, bronchitis (elk 4,6%), faringitis (4%), loopneus (3,4%) en
pneumonie, rhinitis (elk 2,9%).
Van de 234 pediatrische proefpersonen die werden behandeld in het placebogecontroleerde
kortetermijnonderzoek, werden er 220 opgenomen in het langetermijnextensieonderzoek.
Proefpersonen die de actieve therapie met sildenafil volgden, zetten hetzelfde behandelingsschema
voort, terwijl de proefpersonen uit de placebogroep van het kortetermijnonderzoek opnieuw
gerandomiseerd werden, naar een behandeling met sildenafil.
De meest voorkomende bijwerkingen die werden gerapporteerd tijdens het kortetermijn- en
langetermijnonderzoek waren in het algemeen dezelfde bijwerkingen die werden waargenomen tijdens
het kortetermijnonderzoek. De volgende bijwerkingen kwamen voor bij >10% van de 229
proefpersonen die met sildenafil werden behandeld (dosisgroepen gecombineerd, inclusief 9 patiënten
die niet in het langetermijnonderzoek verder gingen): infectie van de bovenste luchtwegen (31%),
hoofdpijn (26%), braken (22%), bronchitis (20%), faryngitis (18%), pyrexie (17%), diarree (15%),
influenza (12%) en epistaxis (12%). De meeste van deze bijwerkingen waren licht tot matig ernstig.
Ernstige bijwerkingen zijn bij 94 (41%) van de 229 proefpersonen gemeld die sildenafil toegediend
kregen. Van de 94 proefpersonen die een ernstige bijwerking hebben gerapporteerd, waren 14/55
(25,5%) in de lage dosisgroep, 35/74 (47,3%) in de gemiddelde dosisgroep en 45/100 (45%) in de
hoge dosisgroep. De meest voorkomende ernstige bijwerkingen die met een frequentie van ≥1%
voorkwamen in de sidenafilgroep (gecombineerede doses) waren: pneumonie (7,4%), hartfalen en
pulmonaire hypertensie (elk 5,2%), bovenste luchtweginfectie (3,1%), rechts ventriculair falen en
gastroenteritis (elk 2,6%), syncope, bronchitis, bronchopneumonie en pulmonaire arteriële hypertensie
(elk 2,2%), pijn op de borst en tandcaries (elk 1,7%) en cardiogene shock, virale gastroenteritis en
urineweginfectie (elk 1,3%).
Van de volgende ernstige bijwerkingen wordt aangenomen dat ze behandelingsgerelateerd zijn:
enterocolitis, convulsies, overgevoeligheid, stridor, hypoxie, neurosensorische doofheid en
ventriculaire aritimie.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
12
4.9
Overdosering
In onderzoeken bij vrijwilligers met eenmalige doseringen tot 800 mg waren de bijwerkingen gelijk
aan die bij lagere doseringen, zij het ernstiger en met een toegenomen incidentie. Bij enkelvoudige
doses van 200 mg was de incidentie van bijwerkingen (hoofdpijn, blozen, duizeligheid, dyspepsie,
verstopte neus en visusstoornissen) verhoogd.
Bij overdosering moeten de noodzakelijke standaard ondersteunende maatregelen worden getroffen.
Nierdialyse zal de klaring van sildenafil waarschijnlijk niet kunnen versnellen, aangezien sildenafil
zich sterk bindt aan plasma-eiwitten en niet via de urine wordt geëlimineerd.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Urologica. Geneesmiddelen gebruikt bij erectiestoornissen, ATC-
code: G04BE03
Werkingsmechanisme
Sildenafil is een sterke en selectieve remmer van cyclisch guanosinemonofosfaat (cGMP)-specifiek
fosfodiësterase type 5 (PDE5), het enzym dat verantwoordelijk is voor de afbraak van cGMP. Naast de
aanwezigheid van dit enzym in het corpus cavernosum van de penis, is PDE5 ook aanwezig in het
pulmonale vaatstelsel. Sildenafil verhoogt dus de hoeveelheid cGMP in de gladde spiercellen in de
longvaten, waardoor relaxatie optreedt. Bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie kan dit
leiden tot vasodilatatie van het pulmonale vaatbed en, in mindere mate, tot vasodilatatie in de
systemische circulatie.
Farmacodynamische effecten
In vitro
onderzoek heeft aangetoond dat sildenafil selectief is voor PDE5. Het effect op PDE5 is
sterker dan op andere bekende fosfodiësterases. Het is 10 keer selectiever voor PDE5 dan voor PDE6,
dat betrokken is bij het fototransductiemechanisme in de retina. De selectiviteit voor PDE5 is 80 maal
groter dan voor PDE1 en meer dan 700 maal groter dan voor PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 en 11. Met name
is de selectiviteit van sildenafil voor PDE5 meer dan 4000 maal groter dan die voor PDE3, de cAMP-
specifieke fosfodiësterase-isovorm die een rol speelt bij de regulering van de contractiliteit van het
hart.
Sildenafil veroorzaakt een lichte en voorbijgaande daling van de systemische bloeddruk die in de
meeste gevallen geen klinische effecten tot gevolg heeft. Na langdurig gebruik van 80 mg driemaal
daags door patiënten met systemische hypertensie was de gemiddelde verandering ten opzichte van
baseline in de systolische en diastolische bloeddruk een afname van respectievelijk 9,4 mmHg en 9,1
mmHg. Na langdurig gebruik van 80 mg driemaal daags door patiënten met pulmonale arteriële
hypertensie, werd een geringere afname van de bloeddruk gevonden (een verlaging van zowel de
systolische als de diastolische bloeddruk met 2 mmHg). Bij de aanbevolen dosering van 20 mg
driemaal daags zijn geen verminderingen in systolische of diastolische bloeddruk waargenomen.
Enkelvoudige orale doses van sildenafil tot 100 mg hadden bij gezonde vrijwilligers geen klinisch
relevante invloed op het ECG. Na langdurig gebruik van 80 mg driemaal daags door patiënten met
pulmonale arteriële hypertensie werden geen klinisch relevante effecten op het ECG gerapporteerd.
In een studie naar de hemodynamische effecten van een eenmalige orale toediening van 100 mg
sildenafil bij 14 patiënten met ernstige coronaire hartziekten (>70% vernauwing van ten minste één
kransslagader) daalde de gemiddelde systolische en diastolische bloeddruk in rust met respectievelijk
7% en 6%, vergeleken met baseline. De gemiddelde pulmonale systolische bloeddruk daalde met 9%.
Sildenafil had geen effect op het hartminuutvolume en verstoorde de bloedstroom door de vernauwde
kransslagaders niet.
13
In sommige gevallen zijn 1 uur na inname van een 100 mg dosis milde veranderingen van
voorbijgaande aard in het kleuronderscheidend vermogen (blauw/groen) gezien; 2 uur na inname
waren deze effecten niet meer meetbaar. Er werd hiervoor gebruik gemaakt van de Farnsworth-
Munsell 100 kleurschakeringtest. Het veronderstelde mechanisme voor deze verandering in
kleuronderscheidend vermogen is gerelateerd aan de remming van PDE6, dat betrokken is bij de
fototransductiecascade van de retina. Sildenafil heeft geen effect op de gezichtsscherpte of de
contrastgevoeligheid. In een kleinschalige, placebogecontroleerde studie bij patiënten met vastgestelde
maculaire degeneratie op jonge leeftijd (n=9), toonde sildenafil (enkelvoudige dosis, 100 mg) geen
significante verschillen in de uitgevoerde visuele testen (gezichtsscherpte, ruitjespatroon van Amsler,
kleuronderscheidend vermogen met gesimuleerd verkeerslicht, Humphrey-perimeter en fotostress).
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Werkzaamheid bij volwassen patiënten met pulmonale arteriële hypertensie (PAH)
Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek werd uitgevoerd bij 278 patiënten
met primaire pulmonale hypertensie, PAH geassocieerd met bindweefselziekte en PAH na
chirurgische correctie van congenitale hartafwijkingen. Patiënten werden gerandomiseerd naar één van
de vier behandelgroepen: placebo, sildenafil 20 mg, sildenafil 40 mg of sildenafil 80 mg, driemaal
daags. Van de 278 gerandomiseerde patiënten kregen er 277 minstens één dosis onderzoeksmedicatie.
De onderzoekspopulatie bestond uit 68 (25%) mannen en 209 (75%) vrouwen, met een gemiddelde
leeftijd van 49 jaar (spreiding 18 tot 81 jaar) en met een baseline 6-minuten loopafstand tussen 100 en
450 meter (inclusief) (gemiddelde: 344 meter). 175 van de geïncludeerde patiënten (63%) werden
gediagnosticeerd met primaire pulmonale hypertensie, 84 (30%) werden gediagnosticeerd met PAH
geassocieerd met bindweefselziekte en 18 (7%) van de patiënten werden gediagnosticeerd met PAH na
chirurgische correctie van aangeboren hartafwijkingen. De meeste patiënten behoorden aanvankelijk
tot WHO Functionele Klasse II (107/277, 39%) of III (160/277, 58%) met een gemiddelde baseline 6-
minuten loopafstand van respectievelijk 378 en 326 meter; minder patiënten behoorden tot Klasse I
(1/277, 0,4%) of IV (9/277, 3%). Patiënten met een linkerventrikel-ejectiefractie <45% of een
linkerventrikel-verkortingsfractie <0,2 werden niet in het onderzoek opgenomen.
Sildenafil (of placebo) werd toegevoegd aan de basismedicatie van de patiënten, die onder andere kon
bestaan uit een combinatie van antistollingsmedicatie, digoxine, calciumkanaalblokkers, diuretica of
zuurstof. Het gebruik van prostacycline of verwante stoffen en endothelinereceptorantagonisten was
niet toegestaan als aanvullende therapie, net zo min als argininesuppletie. Patiënten die eerder niet
hadden gereageerd op behandeling met bosentan werden geëxcludeerd van de studie.
Het primaire eindpunt voor werkzaamheid was de verandering van de 6-minuten loopafstand (6MLA)
in week 12 ten opzichte van baseline. Een statistisch significante toename van de 6MLA in
vergelijking met placebo werd waargenomen in alle 3 sildenafildosisgroepen. De
placebogecorrigeerde toenames van de 6MLA bedroegen respectievelijk 45 meter (p <0,0001),
46 meter (p <0,0001) en 50 meter (p <0,0001) voor respectievelijk sildenafil 20 mg, 40 mg en 80 mg
t.i.d. Er was geen significant verschil in effect tussen de verschillende doses sildenafil. Bij patiënten
met een baseline 6MLA < 325 meter werd er bij de hogere doses een verbetering van de
werkzaamheid waargenomen (placebogecorrigeerde verbetering met 58 meter, 65 meter en 87 meter
voor respectievelijk 20 mg. 40 mg en 80 mg t.i.d.).
Bij analyse naar WHO functionele klasse werd een statistisch significante toename van de 6MLA
waargenomen in de 20 mg dosis groep. Voor klasse II en klasse III werden placebogecorrigeerde
toenames van 49 meter (p = 0,0007) respectievelijk 45 meter (p = 0,0031) gezien.
De verbetering van de 6MLA werd duidelijk na 4 weken behandeling en het effect hield aan in de
weken 8 en 12. De resultaten waren over het algemeen consistent in subgroepen ten aanzien van
etiologie (primaire en met bindweefselziekte geassocieerde PAH), WHO functionele klasse, geslacht,
ras, locatie, gemiddelde pulmonale arteriële bloeddruk en pulmonale vaatweerstandsindex (PVWI).
Bij patiënten werd met alle doses sildenafil, in vergelijking met placebo, een statistisch significante
verlaging van de gemiddelde pulmonale arteriële druk (mPAP) en pulmonale vaatweerstand (PVW)
14
bereikt. Placebogecorrigeerde behandelingseffecten met mPAP waren -2,7 mmHg (p=0,04), -3,0
mmHg (p=0,01) en -5,1 mmHg (p<0,0001) voor respectievelijk sildenafil 20 mg, 40 mg en 80 mg
t.i.d. Placebogecorrigeerde behandelingseffecten met PVW waren -178 dyne.sec/cm
5
(p=0,0051), -195
dyne.sec/cm
5
(p=0,0017) en -320 dyne.sec/cm
5
(p<0,0001) voor respectievelijk sildenafil 20 mg, 40
mg en 80 mg t.i.d. De procentuele vermindering van PVW voor sildenafil 20 mg, 40 mg en 80 mg
t.i.d. na 12 weken (11,2%, 12,9%, 23,3%) was proportioneel groter dan de vermindering van de
systemische vaatweerstand (SVW) (7,2%, 5,9%, 14,4%). Het effect van sildenafil op de mortaliteit is
onbekend.
In week 12 liet een groter percentage patiënten op elk van de sildenafil-doses (d.w.z. 28%, 36% en
42% van de proefpersonen die respectievelijk 20 mg, 40 mg en 80 mg sildenafil t.i.d. ontvingen) een
verbetering zien van ten minste één WHO functionele klasse ten opzichte van placebo (7%). De odds-
ratio’s waren respectievelijk 2,92 (p=0,0087), 4,32 (p=0,0004) en 5,75 (p=0,0001).
Langetermijn overlevingsgegevens bij naïeve patiëntengroepen
Patiënten uit de belangrijkste studie konden deelnemen aan een langetermijn open label extensie
studie. Na 3 jaar ontving 87% van de patiënten een dosis van 80 mg t.i.d. In totaal werden 207
patiënten behandeld met Revatio in het kernonderzoek en hun langetermijn overlevingsstatus werd op
minimaal 3 jaar geschat. In deze populatie waren de Kaplan-Meier schattingen van 1, 2 en 3 jaar
overleving respectievelijk 96%, 91% en 82%. De overleving voor patiënten in WHO functionele
klasse II op baseline was voor 1, 2 en 3 jaar respectievelijk 99%, 91% en 84%, en voor patiënten in
WHO functionele klasse III op baseline respectievelijk 94%, 90% en 81%.
Werkzaamheid bij volwassen patiënten met PAH (indien gebruikt in combinatie met epoprostenol)
Er is een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 267 patiënten
met PAH, die waren gestabiliseerd op intraveneus epoprostenol. Onder de PAH-patiënten waren
personen met Primaire Pulmonale Arteriële Hypertensie (212/267, 79%) en met PAH geassocieerd
met bindweefselziekte (55/267, 21%) geïncludeerd. De meeste patiënten behoorden op uitgangsniveau
tot WHO Functionele Klasse II (68/267, 26%) of III (175/267, 66%); minder patiënten behoorden tot
Klasse I (3/267, 1%) of IV (16/267, 6%); voor een paar patiënten (5/267, 2%) was de WHO
Functionele Klasse onbekend. De patiënten werden gerandomiseerd naar placebo of sildenafil (in een
vaste titratie beginnend met 20 mg tot 40 mg en daarna 80 mg, driemaal daags, naar
verdraagzaamheid) in combinatie met intraveneus epoprostenol.
Het primaire eindpunt van de werkzaamheid was de verandering van de 6-minuten loopafstand in
week 16 ten opzichte van baseline. Vergeleken met placebo was er een statistisch significant voordeel
voor sildenafil in de 6-minuten loopafstand. Er werd een gemiddelde, placebogecorrigeerde toename
in de loopafstand van 26 meter waargenomen ten gunste van sildenafil (95% BI: 10,8;
41,2)(p=0,0009). Voor patiënten bij wie de baseline van de loopafstand ≥ 325 meter was, was het
effect van de behandeling 38,4 meter ten gunste van sildenafil; voor patiënten bij wie de baseline van
de loopafstand < 325 meter was, was het effect van de behandeling 2,3 meter ten gunste van placebo.
Voor patiënten met primaire PAH was het effect van de behandeling 31,1 meter vergeleken met 7,7
meter voor patiënten met PAH geassocieerd met bindweefselziekte. Het verschil in resultaten tussen
deze randomisatie subgroepen kan, door de beperkte grootte van de groepen, bij toeval ontstaan zijn.
Patiënten op sildenafil bereikten een statistisch significante afname in gemiddelde Pulmonale Arteriële
Druk (mPAP) vergeleken met de placebopatiënten. Een gemiddeld placebogecorrigeerd
behandelingseffect van -3,9 mmHg werd waargenomen ten gunste van sildenafil (95% BI: -5,7; -
2,1) (p = 0,00003). De tijd tot klinische verslechtering was een secundair eindpunt dat als de tijd vanaf
de randomisatie tot het eerste optreden van een klinisch verslechterend voorval (overlijden,
longtransplantatie, begin van een behandeling met bosentan of klinische achteruitgang die een
verandering van de behandeling met epoprostenol vereist) wordt omschreven. De behandeling met
sildenafil vertraagde significant de tijd tot klinische verslechtering van PAH vergeleken met placebo
(p = 0,0074). 23 mensen ondervonden klinisch verslechterende voorvallen in de placebogroep (17,6%)
vergeleken met 8 mensen in de sildenafilgroep (6,0%).
Gegevens over overleving op de lange termijn in het background-epoprostenol onderzoek
15
Patiënten die werden toegelaten tot het onderzoek met epoprostenol als aanvullende behandeling,
kwamen in aanmerking voor deelname aan een langlopend aanvullend open-labelonderzoek. Na 3 jaar
ontving 68% van de patiënten een dosis van 80 mg t.i.d. In totaal werden er in het oorspronkelijke
onderzoek 134 patiënten met Revatio behandeld en hun langetermijnoverlevingsstatus werd op
minimaal 3 jaar geschat. In deze groep waren de Kaplan-Meier-schattingen voor 1-, 2- en 3-
jaarsoverleving respectievelijk 92%, 81% en 74%.
Werkzaamheid en veiligheid bij volwassen patiënten met PAH (bij gebruik in combinatie met
bosentan)
Er werd een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd met 103
klinisch stabiele PAH-patiënten (WHO FC II en III) die gedurende minimaal drie maanden werden
behandeld met bosentan. De PAH-patiënten waren personen met primaire PAH en met PAH
geassocieerd met bindweefselziekte. Patiënten werden gerandomiseerd naar placebo of sildenafil
(20 mg driemaal daags) in combinatie met bosentan (62,5–125 mg tweemaal daags). Het primaire
eindpunt van de werkzaamheid was de verandering van de 6MLA in week 12 ten opzichte van
baseline. De resultaten geven aan dat er geen significant verschil is in de gemiddelde verandering van
de 6MLA ten opzichte van baseline tussen sildenafil (20 mg driemaal daags) en placebo
(respectievelijk 13,62 m (95% BI: -3,89 tot 31,12) en 14,08 m (95% BI: -1,78 tot 29,95))
Er werden verschillen in 6MLA waargenomen tussen patiënten met primaire PAH en patiënten met
PAH geassocieerd met bindweefselziekte. Voor patiënten met primaire PAH (67 patiënten) bedroegen
de gemiddelde veranderingen ten opzichte van baseline 26,39 m (95% BI: 10,70 tot 42,08) en 11,84 m
(95% BI: -8,83 tot 32,52) voor respectievelijk de sildenafil- en placebogroep. Voor patiënten met PAH
geassocieerd met bindweefselziekte (36 patiënten) bedroegen de gemiddelde veranderingen ten
opzichte van baseline echter -18,32 m (95% BI: -65,66 tot 29,02) en 17,50 m (95% BI: -9,41 tot 44,41)
voor respectievelijk de sildenafil- en placebogroep.
De bijwerkingen waren over het algemeen vergelijkbaar tussen de twee behandelingsgroepen
(sildenafil plus bosentan vs. bosentan alleen), en consistent met het bekende veiligheidsprofiel van
sildenafil bij gebruik als monotherapie (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Effecten op de mortaliteit bij volwassenen met PAH
Er werd een onderzoek uitgevoerd naar de effecten van verschillende dosisniveaus van sildenafil op de
mortaliteit bij volwassenen met PAH nadat een hoger risico op mortaliteit werd waargenomen bij
kinderen die een hoge dosis sildenafil t.i.d. namen, gebaseerd op het lichaamsgewicht, in vergelijking
met kinderen die een lagere dosis namen in de langetermijnextensie van het pediatrische klinische
onderzoek (zie hieronder Pediatrische patiënten -
Pulmonale arteriële hypertensie
- Gegevens van de
extensie op lange termijn).
Het onderzoek was een gerandomiseerde, dubbelblinde studie met parallelle groepen bij
385 volwassenen met PAH. Patiënten werden willekeurig toegewezen in een verhouding van 1:1:1 aan
een van de drie doseringsgroepen (5 mg t.i.d. (viermaal lager dan de aanbevolen dosis), 20 mg t.i.d.
(aanbevolen dosis) en 80 mg t.i.d. (viermaal de aanbevolen dosis)). In totaal hadden de meeste
proefpersonen nooit een PAH-behandeling gehad (83,4%). Voor de meeste proefpersonen was de
etiologie van PAH idiopathisch (71,7%). De vaakst voorkomende WHO Functionele Klasse was
Klasse III (57,7% van de proefpersonen). Alle drie de behandelingsgroepen waren evenwichtig wat
betreft de demografische gegevens op baseline gestratificeerd naar voorgeschiedenis van PAH-
behandeling en de etiologie van PAH, evenals de categorieën van de WHO Functionele Klasse.
De mortaliteitspercentages waren 26,4% (n=34) voor 5 mg t.i.d., 19,5% (n=25) voor 20 mg t.i.d. en
14,8% (n=19) voor 80 mg t.i.d.
Pediatrische patiënten
Pulmonale arteriële hypertensie
16
Een totaal van 234 proefpersonen van 1 tot 17 jaar werden behandeld in een gerandomiseerd,
dubbelblind, multicentrisch, placebogecontroleerd dosisbereikonderzoek met parallelle groepen.
Proefpersonen (38% mannelijk en 62% vrouwelijk) hadden een lichaamsgewicht
8 kg, en hadden
primaire pulmonale hypertensie (PPH) [33%], of PAH als gevolg van congenitale hartziekte
[systemische-tot-pulmonale aftakking 37%, chirurgisch herstel 30%]. In dit onderzoek waren 63 van
de 234 (27 %) patiënten < 7 jaar oud (sildenafil lage dosis = 2; gemiddelde dosis = 17; hoge dosis =
28; placebo = 16) en 171 van de 234 (73%) patiënten 7 jaar of ouder (sildenafil lage dosis = 40;
gemiddelde dosis = 38; hoge dosis = 49; placebo = 44). De meeste proefpersonen waren WHO
functionele klasse I (75/234, 32%) of II (120/234, 51%) op baseline; een kleiner aantal patiënten was
klasse III (35/234, 15%) of IV (1/234, 0,4%); van enkele patiënten (3/234, 1,3%), was de WHO
functionele klasse onbekend.
Patiënten hadden nooit een specifieke PAH-therapie gehad en noch het gebruik van prostacycline,
prostacycline-analogen en endotheline-receptorantagonisten, noch het gebruik van
argininesupplementen, nitraten, alfa-blokkers en sterke CYP450 3A4-remmers was in dit onderzoek
toegelaten.
Het voornaamste doel van het onderzoek was om de werkzaamheid van een chronische behandeling
van 16 weken met orale sildenafil bij pediatrische patiënten te bepalen om het inspanningsvermogen te
verbeteren zoals gemeten met de
Cardiopulmonary Exercise Test
(CPET) bij patiënten die qua
ontwikkeling in staat waren de test te volbrengen (n = 115). Secundaire eindpunten omvatten
hemodynamische monitoring, symptoomevaluatie, WHO functionele klasse, verandering in
achtergrondbehandeling, en kwaliteit van leven metingen.
Patiënten werden aan één van de drie sildenafil-behandelingsgroepen toegewezen, lage (10 mg),
gemiddelde (10-40 mg) of hoge (20-80 mg) doseringsschema’s van Revatio driemaal daags
toegediend, of placebo. De werkelijke, in een groep toegediende doses waren afhankelijk van het
lichaamsgewicht (zie rubriek 4.8). Het aantal patiënten dat bij baseline ondersteunende
geneesmiddelen kreeg (anticoagulantia, digoxine, calciumkanaalblokkers, diuretica en/of zuurstof)
was identiek in de gecombineerde sildenafil-behandelingsgroep (47,7%) en de placebo-
behandelingsgroep (41,7%).
Het primaire eindpunt was de placebogecorrigeerde procentuele verandering in piek-VO
2
vanaf
baseline tot week 16 bepaald door CPET in de gecombineerde dosisgroepen (tabel 2). In totaal waren
106 van de 234 (45%) patiënten te evalueren met CPET. Deze groep bestond uit kinderen ≥ 7 jaar oud
die qua ontwikkeling in staat waren de test te volbrengen. Kinderen < 7 jaar (sildenafil gecombineerde
dosis = 47; placebo = 16) waren slechts te evalueren voor de secundaire eindpunten. De gemiddelde
baseline piekvolumewaarden van verbruikte zuurstof (VO
2
) waren vergelijkbaar in de sildenafil-
behandelingsgroepen (17,37 tot 18,03 ml/kg/min), en enigszins hoger voor de placebo-
behandelingsgroep (20,02 ml/kg/min). De resultaten van de hoofdanalyse (gecombineerde
dosisgroepen vs. placebo) waren niet statistisch significant (p = 0,056) (zie tabel 2). Het geschatte
verschil tussen de gemiddelde sildenafildosis en placebo was 11,33% (95% BI: 1,72 tot 20,94) (zie
tabel 2).
17
Tabel 2: Placebogecorrigeerde % verandering vanaf baseline in piek-VO
2
per actieve
behandelingsgroep
Behandelingsgroep
Geschat verschil
95%
betrouwbaarheidsinterval
-6,11, 13,73
Lage dosis
3,81
(n=24)
Gemiddelde dosis
11,33
1,72, 20,94
(n=26)
Hoge dosis
7,98
-1,64, 17,60
(n=27)
Gecombineerde
7,71
-0,19, 15,60
dosisgroepen (n=77)
(p = 0,056)
n=29 voor placebogroep
Schattingen gebaseerd op ANCOVA met aanpassingen voor de covariabelen baseline piek-VO
2
,
etiologie en gewichtsgroep
Dosisgerelateerde verbeteringen werden opgemerkt met de pulmonale vasculaire weerstandsindex
(PVRI) en gemiddelde pulmonale arteriële druk (mPAP). De sildenafil gemiddelde en hoge
dosisgroepen toonden beide PVRI-verminderingen ten opzichte van placebo, van respectievelijk 18%
(95% BI: 2% tot 32%) en 27% (95% BI: 14% tot 39%), terwijl de lage dosisgroep geen significant
verschil toonde ten opzichte van placebo (verschil van 2%). De sildenafil gemiddelde en hoge
dosisgroepen vertoonden mPAP-veranderingen ten opzichte van baseline vergeleken met placebo van
respectievelijk -3,5 mmHg (95% BI: -8,9, 1,9) en -7,3 mmHg (95% BI: -12,4, -2,1), terwijl de lage
dosisgroep weinig verschil vertoonde ten opzichte van placebo (verschil van 1,6 mmHg).
Verbeteringen werden opgemerkt met cardiale index bij alle drie sildenafilgroepen ten opzichte van
placebo, 10%, 4% en 15% voor respectievelijk de lage, gemiddelde en hoge dosisgroepen.
Significante verbeteringen in functionele klasse werden alleen aangetoond bij patiënten met een hoge
dosis sildenafil vergeleken met placebo. De odds ratio voor sildenafil lage, gemiddelde en hoge
dosisgroepen vergeleken met placebo waren respectievelijk 0,6 (95% BI: 0,18, 2,01), 2,25 (95% BI:
0,75, 6,69) en 4,52 (95% BI: 1,56, 13,10).
Gegevens van de extensie op lange termijn
Van de 234 pediatrische proefpersonen die werden behandeld in het placebogecontroleerde
kortetermijnonderzoek, werden er 220 opgenomen in het langetermijnextensieonderzoek.
Proefpersonen uit de placebogroep van het kortetermijnonderzoek werden opnieuw gerandomiseerd,
naar een behandeling met sildenafil; proefpersonen met een lichaamsgewicht ≤ 20 kg werden
ingedeeld in de gemiddelde of hoge dosisgroep (1:1), proefpersonen met een gewicht > 20 kg werden
ingedeeld in de lage, gemiddelde of hoge dosisgroep (1:1:1). Van de in totaal 229 proefpersonen die
sildenafil kregen, werden er respectievelijk 55, 74 en 100 ingedeeld in de lage, gemiddelde en hoge
dosisgroepen. Tijdens het kortetermijn- en langetermijnonderzoek varieerde de totale duur van de
behandeling vanaf het begin van het dubbelblinde onderzoek voor de afzonderlijke proefpersonen van
3 tot 3129 dagen. In de groepen die werden behandeld met sildenafil was de mediane duur van de
behandeling met sildenafil 1696 dagen (de 5 proefpersonen die een placebo kregen in het dubbelblinde
onderzoek en niet werden behandeld in het langetermijnextensieonderzoek, werden niet
meegerekend).
Kaplan-Meier-schattingen van de 3-jaars overleving van patiënten met een startgewicht van > 20 kg
was respectievelijk 94%, 93% en 85% in de lage, midden en hoge dosisgroepen; voor patiënten met
een startgewicht van ≤ 20 kg waren de overlevingskansen respectievelijk 94% en 93% voor individuen
in de midden en hoge dosisgroep (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Tijdens de uitvoering van het onderzoek werden in totaal 42 sterfgevallen gemeld, hetzij tijdens
behandeling of deel uitmakend van de overlevings-follow-up-groep. 37 proefpersonen overleden
18
voorafgaand aan de beslissing van de
Data Monitoring Committee
om omlaag te titreren naar een
lagere dosis, naar aanleiding van de waargenomen onbalans in mortaliteit bij verhoogde doses
sildenafil. De verdeling van deze 37 sterfgevallen over de lage, gemiddelde en hoge dosisgroep voor
sildenafil in aantal (%) was respectievelijk 5/55 (9,1%), 10/74 (13,5%) en 22/100 (22%). Naderhand
werden nog 5 extra sterfgevallen gemeld. De oorzaak van overlijden was gerelateerd aan PAH. Hogere
dan de aanbevolen doses mogen niet worden toegediend aan pediatrische patiënten met PAH (zie
rubriek 4.2, en 4.4).
Piek-VO
2
werd 1 jaar na de start van het placebogecontroleerde onderzoek bepaald. Van deze met
sildenafil behandelde patiënten die qua ontwikkeling in staat waren de CPET te volbrengen, toonden
59/114 proefpersonen (52%) geen verslechtering van de piek-VO
2
sinds het begin van de behandeling
met sildenafil. Evenzo behielden of verbeterden 191 van de 229 proefpersonen (83%) die sildenafil
hadden gekregen, hun WHO functionele klasse bij de evaluatie na 1 jaar.
Aanhoudende pulmonale hypertensie van de pasgeborene
Een gerandomiseerde, dubbelblinde, tweearmige, placebogecontroleerde studie met parallelle groepen
werd uitgevoerd in 59 neonaten met aanhoudende pulmonale hypertensie van de pasgeborene (APHP),
of hypoxische respiratoire insufficiëntie (HRI) met een risico voor APHP met oxygenatie-index (OI)
> 15 en < 60. Het primaire doel was de werkzaamheid en veiligheid van IV sildenafil te evalueren
wanneer toegevoegd aan geïnhaleerd stikstofoxide (iNO) in vergelijking met iNO alleen.
De coprimaire eindpunten waren het percentage van het falen van de behandeling, gedefinieerd als
behoefte aan extra behandeling gericht op APHP, behoefte aan extracorporale membraanoxygenatie
(ECMO), of overlijden tijdens de studie; en de duur op iNO-behandeling na het initiëren van het IV-
studiegeneesmiddel voor patiënten zonder falen van de behandeling. Het verschil in percentage van
het falen van de behandeling tussen de twee behandelingsgroepen was niet statistisch significant
(respectievelijk 27,6% en 20,0% in de iNO + IV sildenafil-groep en de iNO + placebogroep). Voor
patiënten zonder falen van de behandeling was de gemiddelde behandelingstijd met iNO na het starten
van het IV-studiegeneesmiddel hetzelfde, ongeveer 4,1 dagen, voor de twee behandelingsgroepen.
Tijdens de behandeling opgetreden ongewenste voorvallen en ernstige ongewenste voorvallen werden
gerapporteerd bij respectievelijk 22 (75,9%) en 7 (24,1%) proefpersonen in de iNO + IV sildenafil-
behandelingsgroep, en bij respectievelijk 19 (63,3%) en 2 (6,7%) proefpersonen in de iNO +
placebogroep. De meest frequent gemelde tijdens de behandeling opgetreden ongewenste voorvallen
waren hypotensie (8 [27,6%] proefpersonen), hypokaliëmie (7 [24,1%] proefpersonen), anemie en
geneesmiddelen ontwenningssyndroom (elk bij 4 [13,8%] proefpersonen) en bradycardie (3 [10,3%]
proefpersonen) in de iNO + IV sildenafil-behandelingsgroep en pneumothorax (4 [13,3%]
proefpersonen), anemie, oedeem, hyperbilirubinemie, verhoogde C-reactieve proteïne, en hypotensie
(elk bij 3 [10,0%] proefpersonen) in de iNO + placebo-behandelingsgroep (zie rubriek 4.2).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Sildenafil wordt snel geabsorbeerd. Maximale waargenomen plasmaconcentraties worden bereikt
binnen 30 tot 120 minuten (mediaan: 60 minuten) na orale toediening in nuchtere toestand. De
gemiddelde absolute orale biologische beschikbaarheid is 41% (spreiding 25 - 63%). Na een driemaal
daagse orale dosering sildenafil nemen de AUC en de C
max
proportioneel toe met de dosis over het
doseringsgebied van 20-40 mg. Na orale driemaaldaagse dosering van 80 mg is een grotere dan
proportionele toename van de sildenafil plasmaspiegels waargenomen. Bij patiënten met pulmonale
arteriële hypertensie was de orale biologische beschikbaarheid van sildenafil na driemaal daags 80 mg
gemiddeld 43% (90% BI: 27% - 60%) hoger in vergelijking met de lagere doses.
Als sildenafil samen met voedsel wordt ingenomen, wordt de absorptiesnelheid verminderd met een
gemiddelde vertraging van de T
max
van 60 minuten en een gemiddelde afname van C
max
van 29%, maar
de mate van absorptie wordt niet significant beïnvloed (AUC met 11% verminderd).
19
Distributie
Het gemiddelde verdelingsvolume tijdens steady-state (Vss) van sildenafil bedraagt 105 l, hetgeen
duidt op distributie in de weefsels. Na orale doses van 20 mg driemaal daags bedraagt de gemiddelde
maximum totale plasmaconcentratie van sildenafil in de ‘steady state’ ongeveer 113 ng/ml. Sildenafil
en zijn belangrijkste circulerende N-desmethyl-metaboliet zijn voor ongeveer 96% aan plasma-
eiwitten gebonden. De eiwitbinding is onafhankelijk van de totale geneesmiddelconcentratie.
Biotransformatie
Sildenafil wordt vooral geklaard door de microsomale hepatische iso-enzymen CYP3A4 (hoofdroute)
en CYP2C9 (nevenroute). De belangrijkste circulerende metaboliet ontstaat door N-demethylering van
sildenafil. Het fosfodiësterase-selectiviteitsprofiel van deze metaboliet is vergelijkbaar met dat van
sildenafil en het heeft in vergelijking met de moederstof een
in vitro
potentie voor PDE5 van ongeveer
50%. De N-desmethyl-metaboliet wordt verder gemetaboliseerd, met een terminale
eliminatiehalfwaardetijd van circa 4 uur. Bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie zijn de
plasmaspiegels van de N-desmethyl-metaboliet echter ongeveer 72% van die van sildenafil na
driemaal daagse dosering van 20 mg, (hetgeen neerkomt op een bijdrage van 36% aan de
farmacologische effecten van sildenafil). Het hieruit volgende effect op de werkzaamheid is niet
bekend.
Eliminatie
De totale lichaamsklaring van sildenafil is 41 l/u, met een terminale eliminatiehalfwaardetijd van 3-5
uur. Na orale of intraveneuze toediening wordt sildenafil voor het grootste deel als metabolieten in de
feces uitgescheiden (ongeveer 80% van de oraal toegediende dosis) en in mindere mate via de urine
(ongeveer 13% van de oraal toegediende dosis).
Farmacokinetiek bij speciale patiëntgroepen
Ouderen
Bij oudere gezonde vrijwilligers (65 jaar en ouder) was de klaring van sildenafil verlaagd, resulterend
in ongeveer 90% hogere plasmaconcentraties van sildenafil en de actieve N-desmethyl-metaboliet dan
de concentraties die bij jongere gezonde vrijwilligers (18-45 jaar) werden aangetroffen. Door
leeftijdsgebonden verschillen in de plasma-eiwitbinding was de bijbehorende toename van de
ongebonden sildenafil plasmaconcentratie ongeveer 40%.
Nierfunctiestoornissen
Bij vrijwilligers met een lichte tot matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring = 30-80 ml/min) was
de farmacokinetiek van sildenafil na toediening van een enkelvoudige orale dosis van 50 mg niet
veranderd. Bij vrijwilligers met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) was de
klaring van sildenafil verlaagd, hetgeen leidde tot een gemiddelde toename van de AUC en de C
max
van respectievelijk 100% en 88% in vergelijking met vrijwilligers van dezelfde leeftijd zonder
nierfunctiestoornis. Bovendien zijn de AUC en de C
max
van de N-desmethyl-metaboliet ook significant
verhoogd met respectievelijk 200% en 79% bij mensen met ernstige nierfunctiestoornissen in
vergelijking met mensen met een normale nierfunctie.
Leverfunctiestoornissen
Bij vrijwilligers met lichte tot matig-ernstige levercirrose (Child-Pugh klasse A en B) was de klaring
van sildenafil verlaagd, wat leidde tot een verhoging van de AUC (85%) en de C
max
(47%) in
vergelijking met vrijwilligers van dezelfde leeftijd zonder leverfunctiestoornis. Bovendien waren de
AUC en C
max
-waarden voor de N-desmethyl-metaboliet significant verhoogd met respectievelijk 154%
en 87% bij personen met cirrose in vergelijking met personen met een normale leverfunctie. De
farmacokinetiek van sildenafil bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen is niet onderzocht.
Populatiefarmacokinetiek
Bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie waren de gemiddelde concentraties in de ‘steady
state’ binnen de onderzochte dosisspreiding van 20 – 80 mg driemaal daags 20 – 50% hoger dan bij
gezonde vrijwilligers. De C
min
was tweemaal zo hoog als bij gezonde vrijwilligers. Beide bevindingen
20
suggereren een lagere klaring en/of een hogere orale biologische beschikbaarheid van sildenafil bij
patiënten met pulmonale arteriële hypertensie in vergelijking met gezonde vrijwilligers.
Pediatrische patiënten
De analyse van het farmacokinetische profiel van sildenafil bij patiënten die in pediatrische klinische
onderzoeken werden opgenomen, toonde aan dat het lichaamsgewicht een goede voorspeller van de
blootstelling aan het geneesmiddel bij kinderen was. De halfwaardetijden van de plasmaconcentraties
van sildenafil werden geschat te liggen tussen 4,2 en 4,4 uur voor een lichaamsgewicht tussen 10 en
70 kg en vertoonden geen verschillen die klinisch relevant leken te zijn. De C
max
na een enkelvoudige
oraal toegediende dosis van 20 mg sildenafil werd geschat op 49, 104 en 165 ng/ml voor
respectievelijk patiënten van 70, 20 en 10 kg. De C
max
na een enkelvoudige oraal toegediende dosis
van 10 mg sildenafil werd geschat op 24, 53 en 85 ng/ml voor respectievelijk patiënten van 70, 20 en
10 kg. T
max
werd geschat op ongeveer 1 uur en was bijna onafhankelijk van het lichaamsgewicht.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde
dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit.
In jongen van ratten die pre- en postnataal behandeld waren met 60 mg/kg sildenafil, werden een
verminderde nestgrootte, een lager jonggewicht op dag 1 en een verminderde 4-daagse overleving
gezien bij blootstellingen die ongeveer vijftig keer de verwachte humane blootstelling bij driemaal
daags 20 mg bedroegen. Effecten in niet-klinische onderzoeken werden waargenomen bij
blootstellingen die zodanig hoger dan de maximale humane blootstelling geacht werden dat dit op
weinig relevantie voor klinisch gebruik duidt.
Er zijn geen bijwerkingen die relevant zouden kunnen zijn voor klinisch gebruik waargenomen bij
dieren bij klinisch relevante blootstellingsniveaus die niet ook bij klinische onderzoeken zijn
waargenomen.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Microkristallijne cellulose
Calciumwaterstoffosfaat (watervrij)
Natriumcroscarmellose
Magnesiumstearaat
Filmomhulling:
Hypromellose
Titaandioxide (E171)
Lactosemonohydraat
Glyceroltriacetaat
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
5 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
21
Houdbaarheid
Bewaren beneden 30°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
PVC/Aluminium blisterverpakking met 90 tabletten
Verpakkingsgrootte van 90 tabletten in een kartonnen buitenverpakking.
90 x 1 tabletten in PVC/Aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen.
PVC/Aluminium blisterverpakkingen met 300 tabletten.
Verpakkingsgrootte van 300 tabletten in een kartonnen buitenverpakking.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten voor verwijdering.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Upjohn EESV
Rivium Westlaan 142
2909 LD Capelle aan den IJssel
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/05/318/001
EU/1/05/318/004
EU/1/05/318/005
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 28 oktober 2005
Datum van laatste verlenging: 23 september 2010
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
22
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Revatio 0,8 mg/ml oplossing voor injectie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml oplossing bevat 0,8 mg sildenafil (als citraat). Elke flacon van 20 ml bevat 12,5 ml oplossing
(10 mg sildenafil als citraat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
Heldere, kleurloze oplossing.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Revatio oplossing voor injectie is bestemd om de behandeling voort te zetten van volwassen patiënten
(≥ 18 jaar) met pulmonale arteriële hypertensie, die momenteel orale Revatio krijgen voorgeschreven
en die tijdelijk niet in staat zijn om orale geneesmiddelen in te nemen, maar die verder klinisch en
hemodynamisch stabiel zijn.
Revatio (oraal) is bestemd voor de behandeling van volwassen patiënten met pulmonale arteriële
hypertensie, geclassificeerd als WHO functionele klasse II en III, om het inspanningsvermogen te
verbeteren. Werkzaamheid is aangetoond bij primaire pulmonale hypertensie en pulmonale
hypertensie geassocieerd met bindweefselziekte.
4.2
Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient alleen geïnitieerd en gecontroleerd te worden door een arts die ervaring heeft
met de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie. In geval van klinische verslechtering ondanks
de behandeling met Revatio, dienen alternatieve therapieën te worden overwogen.
Revatio oplossing voor injectie moet worden toegediend aan patiënten die al orale Revatio krijgen
voorgeschreven als een vervanging voor de orale toediening onder omstandigheden waarin zij tijdelijk
niet in staat zijn om orale Revatio-behandeling in te nemen.
De veiligheid en werkzaamheid van doses hoger dan 12,5 ml (10 mg) t.i.d. zijn niet vastgesteld.
Dosering
Volwassenen
De aanbevolen dosering is 10 mg (overeenkomend met 12,5 ml) driemaal daags, toegediend als een
intraveneuze bolusinjectie (zie rubriek 6.6).
Van een dosis van 10 mg Revatio oplossing voor injectie wordt voorspeld dat de blootstelling aan
sildenafil en zijn N-desmethyl-metaboliet en de farmacologische effecten vergelijkbaar zijn met die
van een orale dosis van 20 mg.
23
Patiënten die andere geneesmiddelen gebruiken
In het algemeen dienen doseringsaanpassingen alleen te worden toegepast na een zorgvuldige
afweging van de voordelen tegen de risico’s. Een vermindering van de dosering tot 10 mg tweemaal
daags dient te worden overwogen wanneer sildenafil wordt toegediend aan patiënten die reeds worden
behandeld met CYP3A4-remmers zoals erytromycine of saquinavir. Een verlaging van de dosering tot
10 mg éénmaal daags wordt aanbevolen in geval van gelijktijdige toediening van sterkere CYP3A4-
remmers zoals claritromycine, telitromycine en nefazodon. Voor het gebruik van sildenafil met de
krachtigste CYP3A4-remmers, zie rubriek 4.3. Doseringsaanpassingen van sildenafil kunnen nodig
zijn bij gelijktijdige toediening van CYP3A4-inductoren (zie rubriek 4.5).
Speciale patiëntgroepen
Ouderen (≥ 65 jaar)
Dosisaanpassingen zijn niet nodig bij ouderen. De klinische werkzaamheid, gemeten als de 6-minuten
loopafstand, zou minder kunnen zijn bij oudere patiënten.
Verminderde nierfunctie
Bij patiënten met verminderde nierfunctie is aanpassing van de startdosering niet nodig, ook niet bij
patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min). Alleen als de behandeling
niet goed wordt verdragen, dient een vermindering van de dosering tot 10 mg tweemaal daags te
worden overwogen na een zorgvuldige afweging van de voordelen tegen de risico’s.
Verminderde leverfunctie
Bij patiënten met verminderde leverfunctie (Child-Pugh klasse A en B) is aanpassing van de
startdosering niet nodig. Alleen indien de behandeling niet goed wordt verdragen, dient een
vermindering van de dosering tot 10 mg tweemaal daags te worden overwogen na een zorgvuldige
afweging van de voordelen tegen de risico’s.
Revatio is gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen (Child-Pugh-klasse C),
(zie rubriek 4.3).
Pediatrische patiënten
Revatio oplossing voor injectie wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen onder 18 jaar
vanwege onvoldoende gegevens over de veiligheid en werkzaamheid. Buiten de geregistreerde
indicaties mag sildenafil niet worden gebruikt bij neonaten met aanhoudende pulmonale hypertensie
van de pasgeborene aangezien de voordelen niet opwegen tegen de risico’s (zie rubriek 5.1).
Stopzetten van de behandeling:
Beperkte gegevens suggereren dat het abrupt stoppen van de behandeling met orale Revatio niet
geassocieerd is met een rebound verslechtering van pulmonale arteriële hypertensie. Om echter het
mogelijke optreden van plotselinge klinische verslechtering na de stopzetting te vermijden, dient een
geleidelijke doseringsvermindering te worden overwogen. Extra controle wordt aanbevolen tijdens de
periode van afbouwen.
Wijze van toediening
Revatio oplossing voor injectie is bestemd voor intraveneus gebruik als een bolusinjectie.
Zie rubriek 6.6 voor gebruiksinstructies.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Gelijktijdige toediening met stikstofoxidedonoren (zoals amylnitriet) of nitraten in welke vorm dan
ook vanwege de hypotensieve effecten van nitraten (zie rubriek 5.1).
Gelijktijdige toediening van PDE5-remmers, waaronder sildenafil, met guanylaatcyclasestimulatoren,
24
zoals riociguat, is gecontra-indiceerd omdat het mogelijk kan leiden tot symptomatische hypotensie
(zie rubriek 4.5).
Combinatie met de sterkste CYP3A4-remmers (bijv. ketoconazol, itraconazol, ritonavir) (zie rubriek
4.5).
Patiënten met visusverlies in één oog als gevolg van een niet-arterieel anterieur ischemisch
oogzenuwlijden (non-arteritic
anterior ischaemic optic neuropathy,
NAION), ongeacht of dit voorval
gerelateerd was aan eerdere blootstelling aan een PDE5-remmer of niet (zie rubriek 4.4).
De veiligheid van sildenafil is niet bestudeerd in de volgende subgroepen van patiënten en het gebruik
ervan is daarom gecontra-indiceerd:
Ernstige leverfunctiestoornissen
Recent doorgemaakte beroerte of myocardinfarct
Ernstige hypotensie (bloeddruk < 90/50 mmHg) bij aanvang.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over de toediening van sildenafil IV bij patiënten die
klinisch of hemodynamisch onstabiel zijn. Het gebruik wordt dan ook niet aanbevolen bij deze
patiënten.
De werkzaamheid van Revatio is niet vastgesteld bij patiënten met ernstige pulmonale arteriële
hypertensie (functionele klasse IV). Indien de klinische situatie verslechtert, dienen therapieën die
aanbevolen zijn bij het ernstige stadium van de ziekte (bijv. epoprostenol) overwogen te worden (zie
rubriek 4.2).
De voordeel/risico ratio van sildenafil is niet vastgesteld bij patiënten die in functionele WHO
classificatie klasse I van pulmonale arteriële hypertensie geschat worden.
Er zijn studies uitgevoerd met sildenafil bij vormen van pulmonale arteriële hypertensie (PAH)
gerelateerd aan met primaire (idiopathische), bindweefselziekte of congenitale hartziekte
geassocieerde vormen van PAH (zie rubriek 5.1).
Het gebruik van sildenafil bij andere vormen van PAH wordt niet aanbevolen.
Retinitis pigmentosa
De veiligheid van sildenafil is niet bestudeerd bij patiënten met bekende erfelijke degeneratieve
afwijkingen van de retina zoals
retinitis pigmentosa
(een klein deel van deze patiënten heeft
genetische afwijkingen van de fosfodiësterasen in de retina) en het gebruik ervan wordt daarom niet
aanbevolen.
Vaatverwijdende werking
Bij het voorschrijven van sildenafil moeten artsen zorgvuldig overwegen of patiënten met bepaalde
onderliggende aandoeningen negatieve effecten zouden kunnen ondervinden van de licht tot matige
vaatverwijdende effecten van sildenafil, bijvoorbeeld patiënten met hypotensie, patiënten met
vochtdepletie, ernstige linkerventrikel outflow-obstructie of autonome disfunctie (zie rubriek 4.4).
Cardiovasculaire risicofactoren
Tijdens de post-marketing periode van sildenafil bij erectiestoornissen is een aantal ernstige
cardiovasculaire voorvallen, waaronder myocardinfarct, instabiele angina pectoris, plotselinge
hartdood, ventriculaire aritmie, hersenbloeding, TIA, hypertensie en hypotensie gerapporteerd in
tijdelijk verband met het gebruik van sildenafil. De meeste van deze patiënten, maar niet allemaal,
hadden reeds aanwezige cardiovasculaire risicofactoren. Van vele van deze voorvallen werd gemeld
dat zij tijdens of kort na de geslachtsgemeenschap optraden en van enkele dat zij vlak na het gebruik
van sildenafil optraden zonder dat daarbij seksuele activiteit plaatsvond. Het is niet mogelijk om vast
te stellen of deze voorvallen direct verband houden met deze of andere factoren.
25
Priapisme
Sildenafil dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met anatomische misvormingen
van de penis (zoals angulatie, caverneuze fibrose of de ziekte van Peyronie), of bij patiënten met
aanleg voor priapisme (zoals bij sikkelcelanemie, multipel myeloom of leukemie).
Uit postmarketingervaring met sildenafil zijn lang aanhoudende erecties en priapisme gemeld.
Wanneer een erectie langer dan 4 uur aanhoudt, dient de patiënt onmiddellijk medische hulp in te
roepen. Als priapisme niet onmiddellijk wordt behandeld, kan dit leiden tot beschadiging van het
penisweefsel en permanent verlies van de potentie (zie rubriek 4.8).
Vaso-occlusieve crises bij patiënten met sikkelcelanemie
Sildenafil dient niet gebruikt te worden bij patiënten met secundaire pulmonale hypertensie als gevolg
van sikkelcelanemie. In een klinische studie waren meer voorvallen van vaso-occlusieve crises gemeld
waarbij ziekenhuisopname noodzakelijk was bij patiënten die Revatio kregen dan bij degenen die een
placebo ontvingen. Dit leidde tot het voortijdig stopzetten van deze studie.
Visuele bijwerkingen
Gevallen van visusstoornissen zijn spontaan gemeld in relatie met de inname van sildenafil en andere
PDE5-remmers. Gevallen van niet-arteriële anterieure ischemische optische neuropathie, een zeldzame
aandoening, zijn spontaan en in een observationele studie gemeld in samenhang met de inname van
sildenafil en andere PDE5-remmers (zie rubriek 4.8).
In het geval van een plotselinge visusstoornis moet de behandeling met Revatio onmiddellijk worden
gestopt en een alternatieve behandeling worden overwogen (zie rubriek 4.3).
Alfablokkers
Voorzichtigheid wordt aangeraden bij de toediening van sildenafil aan patiënten die een alfablokker
gebruiken, aangezien de gelijktijdige toediening kan leiden tot symptomatische hypotensie bij
daarvoor gevoelige personen (zie rubriek 4.5). Om de kans op orthostatische hypotensie te verkleinen,
dienen de patiënten hemodynamisch stabiel te zijn ingesteld op alfablokkers voordat wordt gestart met
de behandeling met sildenafil. Artsen dienen hun patiënten te laten weten hoe ze moeten handelen in
geval van symptomen van orthostatische hypotensie.
Bloedingsstoornissen
Uit onderzoek met menselijke bloedplaatjes blijkt, dat sildenafil
in vitro
het antiaggregatie-effect van
natriumnitroprusside versterkt. Er zijn geen gegevens bekend over de veiligheid van sildenafil bij
patiënten met bloedingsstoornissen of een actief ulcus pepticum. Daarom dient toediening van
sildenafil aan deze patiënten alleen te geschieden na zorgvuldige afweging van de voordelen tegen de
risico’s.
Vitamine-K-antagonisten
Bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie kan er mogelijk een verhoogd risico zijn van
bloedingen wanneer sildenafil wordt gestart bij patiënten die reeds een vitamine-K-antagonist
gebruiken, met name bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie als gevolg van
bindweefselziekte.
Veno-occlusieve aandoening
Er zijn geen gegevens beschikbaar over sildenafil bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie
geassocieerd met pulmonale veno-occlusieve aandoeningen. Er zijn echter gevallen van
levensbedreigend pulmonaal oedeem gemeld met vaatverwijders (voornamelijk prostacycline) bij
gebruik bij deze patiënten. Daarom dient de mogelijkheid van een geassocieerde veno-occlusieve
aandoening te worden overwogen, mochten verschijnselen van longoedeem zich voordoen wanneer
sildenafil wordt toegediend aan patiënten met pulmonale hypertensie.
Gebruik van sildenafil met bosentan
De werkzaamheid van sildenafil bij patiënten die reeds bosentan gebruiken, is niet afdoende
26
aangetoond (zie rubrieken 4.5 en 5.1).
Gelijktijdig gebruik met andere PDE5-remmers
De veiligheid en werkzaamheid van sildenafil in combinatie met andere PDE5-remmers, waaronder
Viagra, zijn niet onderzocht bij PAH-patiënten. Daarom wordt het gebruik van dergelijke combinaties
niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Tenzij anders wordt aangegeven zijn onderzoeken naar geneesmiddeleninteracties uitgevoerd bij
gezonde volwassen mannen met orale sildenafil. Deze resultaten zijn relevant voor ander populaties en
toedieningswijzen.
Effecten van andere geneesmiddelen op intraveneuze sildenafil
Voorspellingen die gebaseerd zijn op een farmacokinetisch model suggereren dat
geneesmiddeleninteracties met CYP3A4-remmers minder zouden moeten zijn dan bij orale toediening
van sildenafil. Het wordt verwacht dat de omvang van de interactie minder is bij intraveneuze
sildenafil, omdat de interacties bij orale sildenafil, in ieder geval gedeeltelijk, worden veroorzaakt door
effecten op het orale ‘first-pass metabolisme’.
Effecten van andere geneesmiddelen op orale sildenafil
In vitro onderzoek
Sildenafilmetabolisme wordt hoofdzakelijk gemedieerd door de cytochroom P450 (CYP) isovormen
3A4 (hoofdroute) en 2C9 (nevenroute). Remmers van deze iso-enzymen kunnen daarom de klaring
van sildenafil verlagen en inductoren van deze iso-enzymen kunnen de klaring van sildenafil
verhogen. Zie rubrieken 4.2 en 4.3 voor dosisaanbevelingen.
In vivo onderzoek
Er heeft een evaluatie plaatsgevonden van gelijktijdige toediening van sildenafil en intraveneus
epoprostenol (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
De werkzaamheid en veiligheid van sildenafil bij gelijktijdige toediening met andere behandelingen
voor pulmonale arteriële hypertensie (bijv. ambrisentan, iloprost) zijn niet in gecontroleerde klinische
studies onderzocht. Daarom is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdige toediening.
De veiligheid en werkzaamheid van sildenafil bij gelijktijdige toediening met andere PDE5-remmers
zijn niet bestudeerd bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie (zie rubriek 4.4).
Populatie-farmacokinetische analyse van de gegevens uit klinische studies naar pulmonale arteriële
hypertensie liet zien dat de sildenafilklaring werd verlaagd en/of de orale biologische beschikbaarheid
werd vergroot bij gelijktijdige toediening met substraten van CYP3A4 en de combinatie van CYP3A4
substraten en bètablokkers. Dit waren de enige factoren met een statistisch significante invloed op de
farmacokinetiek van orale sildenafil bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie. De blootstelling
aan sildenafil bij patiënten die CYP3A4-substraten en CYP3A4-substraten plus bètablokkers
gebruikten was respectievelijk 43% en 66% hoger dan bij patiënten die geen geneesmiddelen van deze
klassen gebruikten. De blootstelling aan orale sildenafil was vijfmaal hoger bij een dosering van 80
mg driemaal daags dan bij een orale dosering van 20 mg driemaal daags. Dit concentratiebereik omvat
de toename van de blootstelling aan sildenafil die werd waargenomen in speciaal opgezette
onderzoeken naar geneesmiddelinteractie met CYP3A4-remmers (behalve de sterkste CYP3A4-
remmers zoals bijv. ketoconazol, itraconazol en ritonavir).
CYP3A4-inductoren leken een substantiële invloed op de orale farmacokinetiek van sildenafil te
hebben bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie, hetgeen werd bevestigd in de
in vivo
interactiestudie met de CYP3A4-inductor bosentan.
27
Gelijktijdige toediening van bosentan (een matige inductor van CYP3A4, CYP2C9 en mogelijk
CYP2C19) 125 mg tweemaal per dag met orale sildenafil 80 mg driemaal per dag (in de ‘steady state’)
gedurende 6 dagen bij gezonde vrijwilligers resulteerde in een 63% vermindering van de AUC van
sildenafil. Een populatie-farmacokinetische analyse van de gegevens van sildenafil van volwassen
PAH-patiënten in klinische onderzoeken, inclusief een 12 weken durend onderzoek om de
werkzaamheid en veiligheid te beoordelen van orale sildenafil 20 mg driemaal daags wanneer dit
middel wordt toegevoegd aan een stabiele dosis bosentan (62,5 mg – 125 mg tweemaal daags), gaf een
daling aan in de blootstelling aan sildenafil wanneer dit middel gelijktijdig met bosentan werd
toegediend. Dit is vergelijkbaar met de waarnemingen bij gezonde vrijwilligers (zie rubrieken 4.4 en
5.1).
De werkzaamheid van sildenafil dient nauwkeurig te worden gecontroleerd bij patiënten die
gelijktijdig sterke CYP3A4 inductoren gebruiken zoals carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, Sint
Jans-kruid en rifampicine.
Gelijktijdige toediening van de HIV-proteaseremmer ritonavir, een zeer sterke P450-remmer, in de
‘steady state’ (500 mg tweemaal daags) met orale sildenafil (100 mg enkelvoudige dosis) leidde tot
een 300% (viervoudige) toename van de sildenafil-C
max
en een 1.000% (11-voudige) toename van de
plasma-AUC van sildenafil. Na 24 uur waren de plasmaspiegels van sildenafil nog ongeveer 200
ng/ml, vergeleken met ongeveer 5 ng/ml bij toediening van sildenafil alleen. Dit is in
overeenstemming met de uitgesproken effecten van ritonavir op een breed scala van P450-substraten.
Op grond van deze farmacokinetische bevindingen is gelijktijdig gebruik van sildenafil en ritonavir
gecontra-indiceerd bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie (zie rubriek 4.3)
Gelijktijdige toediening van de HIV-proteaseremmer saquinavir, een CYP3A4-remmer, in de ‘steady
state’ (1200 mg driemaal daags) en orale sildenafil (100 mg enkelvoudige dosis) leidde tot een 140%
toename van de C
max
van sildenafil en een 210% toename van de AUC van sildenafil. Sildenafil had
geen effect op de farmacokinetiek van saquinavir. Zie rubriek 4.2 voor dosisaanbevelingen.
Bij gelijktijdige toediening van een enkelvoudige dosis van 100 mg orale sildenafil met erytromycine,
een matige CYP3A4-remmer, in de ‘steady state’ (500 mg tweemaal daags gedurende vijf dagen), nam
de systemische blootstelling aan sildenafil (AUC) toe met 182%. Zie rubriek 4.2 voor
dosisaanbevelingen. Bij gezonde mannelijke vrijwilligers waren er geen aanwijzingen voor een effect
van azitromycine (500 mg per dag gedurende 3 dagen) op de AUC, C
max
, T
max
,
eliminatiesnelheidsconstante of de daaruit volgende halfwaardetijd van orale sildenafil of zijn
belangrijkste circulerende metaboliet. Er is geen aanpassing van de dosering nodig. Cimetidine (800
mg), een cytochroom P450-remmer en een niet-specifieke CYP3A4-remmer veroorzaakte een 56%
toename van de plasmaconcentraties van sildenafil wanneer het samen met orale sildenafil (50 mg)
werd toegediend aan gezonde vrijwilligers. Er is geen aanpassing van de dosering nodig.
De sterkste CYP3A4-remmers zoals ketoconazol en itraconazol hebben naar verwachting effecten
vergelijkbaar met die van ritonavir (zie rubriek 4.3). Van CYP3A4-remmers zoals claritromycine,
telitromycine en nefazodon wordt verwacht dat zij een effect hebben dat tussen dat van ritonavir en dat
van CYP3A4-remmers zoals saquinavir/erytromycine ligt, een zevenvoudige verhoging van de
blootstelling wordt verondersteld. Daarom worden doseringsaanpassingen aanbevolen bij gebruik van
CYP3A4-remmers (zie rubriek 4.2).
De populatie-farmacokinetische analyse bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie die orale
sildenafil krijgen, suggereerde dat gelijktijdige toediening van bètablokkers in combinatie met
CYP3A4-substraten zou kunnen resulteren in een additionele toename in sildenafilblootstelling in
vergelijking met toediening van CYP3A4-substraten alleen.
Grapefruitsap is een zwakke remmer van het CYP3A4-metabolisme in de darmwand en kan een lichte
verhoging van de plasmaspiegels van orale sildenafil veroorzaken. Er is geen aanpassing van de
dosering nodig, maar gelijktijdig gebruik van sildenafil en grapefruitsap wordt niet aanbevolen.
28
Enkelvoudige doses antacida (magnesiumhydroxide/ aluminiumhydroxide) hadden geen effect op de
biologische beschikbaarheid van orale sildenafil.
Gelijktijdige toediening van orale anticonceptiva (ethinyloestradiol 30
g
en levonorgestrel 150
g)
had geen effect op de orale farmacokinetiek van sildenafil.
Nicorandil is een hybride van kaliumkanaalactivator en nitraat. Door de nitraatcomponent kan het
ernstige interacties met sildenafil hebben (zie rubriek 4.3).
Effect van orale sildenafil op andere geneesmiddelen
In vitro onderzoek
Sildenafil is een zwakke remmer van de cytochroom P450-isovormen 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 en
3A4 (IC
50
>150 μM).
Er zijn geen gegevens over interacties van sildenafil met niet-specifieke fosfodiësteraseremmers zoals
theofylline en dipyridamol.
In vivo onderzoek
Bij gelijktijdige toediening van orale sildenafil (50 mg) met tolbutamide (250 mg) of warfarine (40
mg), die beide worden gemetaboliseerd door CYP2C9, werden geen significante interacties
aangetoond.
Orale sildenafil had geen significant effect op de atorvastatineblootstelling (de AUC nam met 11%
toe), hetgeen suggereert dat sildenafil geen klinisch relevant effect op CYP3A4 heeft.
Er werden geen interacties waargenomen tussen sildenafil (enkelvoudige orale dosis van 100 mg) en
acenocoumarol.
Orale sildenafil (50 mg) potentieerde de verlenging van de bloedingstijd door acetylsalicylzuur (150
mg) niet.
De bloeddrukverlagende effecten van alcohol bij gezonde vrijwilligers met een gemiddelde maximum
alcoholbloedspiegel van 80 mg/dl werd niet versterkt door orale sildenafil (50 mg).
In een onderzoek bij gezonde vrijwilligers gaf orale sildenafil in de ‘steady state’ (80 mg driemaal
daags) een 50% toename van de AUC van bosentan (125 mg tweemaal per dag). Een populatie-
farmacokinetische analyse van de gegevens van een onderzoek met volwassen PAH-patiënten naar
achtergrondtherapie met bosentan (62,5 mg – 125 mg tweemaal daags), gaf een stijging aan van de
AUC van bosentan (20% (95% BI: 9,8 – 30,8) bij een gelijktijdige toediening van sildenafil in de
‘steady state’ (20 mg driemaal daags) die kleiner was dan de stijging die werd waargenomen bij
gezonde vrijwilligers bij een gelijktijdige toediening met 80 mg sildenafil driemaal daags (zie
rubrieken 4.4 en 5.1).
In een specifieke interactiestudie, waarin orale sildenafil (100 mg) gelijktijdig met amlodipine werd
toegediend aan patiënten met verhoogde bloeddruk, werd een additionele daling van de bloeddruk in
liggende houding van 8 mmHg waargenomen. De daarbij horende additionele verlaging van de
diastolische bloeddruk in liggende houding was 7 mmHg. Deze additionele bloeddrukverlagingen
waren vergelijkbaar met bloeddrukverlagingen die het gevolg waren van toediening van alleen
sildenafil aan gezonde vrijwilligers.
In drie specifieke geneesmiddeleninteractiestudies werden de alfablokker doxazosine (4 mg en 8 mg)
en orale sildenafil (25 mg, 50 mg of 100 mg) gelijktijdig toegediend aan patiënten met benigne
prostaathyperplasie (BPH), die stabiel waren ingesteld op doxazosine. In deze studiepopulaties werd
een gemiddelde additionele daling van de systolische en diastolische bloeddruk in liggende houding
van respectievelijk 7/7 mmHg, 9/5 mmHg en 8/4 mmHg waargenomen en een gemiddelde additionele
daling van de bloeddruk in staande houding van respectievelijk 6/6 mmHg, 11/4 mmHg, en
29
4/5 mmHg. Bij gelijktijdige toediening van sildenafil en doxazosine aan patiënten die stabiel waren
ingesteld op doxazosine, werd af en toe symptomatische orthostatische hypotensie gerapporteerd,
zoals duizeligheid en licht gevoel in het hoofd; er waren echter geen meldingen van syncope.
Gelijktijdige toediening van sildenafil aan patiënten die alfablokkers gebruiken kan leiden tot
symptomatische hypotensie bij daarvoor gevoelige individuen (zie rubriek 4.4).
Sildenafil (100 mg enkelvoudige orale dosis) had geen invloed op de ‘steady state’ farmacokinetiek
van de HIV-proteaseremmer saquinavir, dat een CYP3A4-substraat/remmer is.
In overeenstemming met zijn bekende effecten op het stikstofmonoxide/cGMP-mechanisme (zie
rubriek 5.1), bleek sildenafil het hypotensieve effect van nitraten te versterken. Gelijktijdige
toediening van sildenafil met stikstofmonoxidedonoren of nitraten in welke vorm dan ook is daarom
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Riociguat: Preklinische studies toonden een additief systemisch bloeddrukverlagend effect aan als
PDE5-remmers werden gecombineerd met riociguat. In klinische studies bleek riociguat het
bloeddrukverlagend effect van PDE5-remmers te vergroten. Bij de bestudeerde populatie was er geen
bewijs van een gunstig klinisch effect van de combinatie. Gelijktijdig gebruik van riociguat met
PDE5-remmers, waaronder sildenafil, is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Orale sildenafil had geen klinisch significante invloed op de plasmaspiegels van orale anticonceptiva
(ethinyloestradiol 30
g
en levonorgestrel 150
g).
De toevoeging van een enkelvoudige dosis sildenafil aan sacubitril/valsartan in de ‘steady state’ bij
patiënten met hypertensie werd geassocieerd met een significant grotere verlaging van de bloeddruk in
vergelijking met de toediening van alleen sacubitril/valsartan. Daarom is voorzichtigheid geboden
wanneer sildenafil wordt aangevangen bij patiënten die worden behandeld met sacubitril/valsartan.
Pediatrische patiënten
Interactiestudies zijn uitsluitend uitgevoerd bij volwassenen.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden en anticonceptie voor mannen en vrouwen
Vanwege gebrek aan gegevens over de effecten van Revatio bij zwangere vrouwen, wordt Revatio niet
aanbevolen bij vrouwen die zwanger kunnen worden tenzij zij geschikte anticonceptiemaatregelen
nemen.
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens over het gebruik van sildenafil door zwangere vrouwen. De resultaten van
dieronderzoek duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft zwangerschap en
embryonale/foetale ontwikkeling. Uit de resultaten van dieronderzoek is toxiciteit wat betreft
postnatale ontwikkeling gebleken (zie rubriek 5.3).
Vanwege gebrek aan gegevens mag Revatio niet gebruikt worden door zwangere vrouwen tenzij het
strikt noodzakelijk is.
Borstvoeding
Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken uitgevoerd bij vrouwen die borstvoeding
geven. Gegevens over één vrouw die borstvoeding geeft, wijzen uit dat sildenafil en zijn actieve
metaboliet N-desmethylsildenafil in zeer lage concentraties in de moedermelk worden uitgescheiden.
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding
krijgen. Van de ingenomen hoeveelheden wordt echter niet verwacht dat deze bijwerkingen
veroorzaken. Voorschrijvers dienen de klinische behoefte aan sildenafil van de moeder en mogelijke
bijwerkingen bij de zuigeling die borstvoeding krijgt zorgvuldig te beoordelen.
30
Vruchtbaarheid
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Revatio heeft een matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Omdat in klinisch onderzoek van sildenafil duizeligheid en visusstoornissen zijn gerapporteerd, is het
van belang dat patiënten weten hoe ze op Revatio reageren, voordat ze gaan autorijden of machines
gaan bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Bijwerkingen door het gebruik van intraveneuze Revatio lijken op de bijwerkingen die gepaard gaan
met het gebruik van orale Revatio. Omdat er beperkte gegevens beschikbaar zijn voor het gebruik van
intraveneuze Revatio en omdat farmacokinetische modellen voorspellen dat formuleringen van 20 mg
oraal en 10 mg intraveneus gelijke plasmablootstellingen bewerkstelligen, wordt de
veiligheidsinformatie voor intraveneuze Revatio ondersteund door die van orale Revatio.
Intraveneuze toediening
Van een dosis van 10 mg Revatio oplossing voor injectie wordt voorspeld dat de totale blootstelling
aan vrij sildenafil en zijn N-desmethyl-metaboliet en hun gecombineerde farmacologische effecten
vergelijkbaar zijn met die van een orale dosis van 20 mg.
Onderzoek A1481262 was een open-labelonderzoek bij één centrum met één dosis om de veiligheid,
verdraagbaarheid en farmacokinetiek te beoordelen van een enkelvoudige intraveneuze dosis sildenafil
(10 mg), toegediend als een bolusinjectie aan patiënten met pulmonale arteriële hypertensie (PAH), die
al orale Revatio 20 mg driemaal daags kregen en stabiel waren.
In totaal deden 10 proefpersonen met PAH mee aan het onderzoek en voltooiden dit ook. De
gemiddelde orthostatische veranderingen in de systolische en diastolische bloeddruk in de tijd waren
klein (< 10 mmHg) en gingen terug naar baseline na 2 uur. Er gingen geen symptomen van hypotensie
gepaard met deze veranderingen. De gemiddelde veranderingen in hartfrequentie waren klinisch niet
significant. Twee proefpersonen hadden bij elkaar 3 bijwerkingen (blozen, flatulentie en opvliegers).
Er was één ernstige bijwerking bij een proefpersoon met ernstige ischemische cardiomyopathie die 6
dagen na het onderzoek ventrikelfibrilleren kreeg en overleed. Er werd geoordeeld dat dit niet
gerelateerd was aan het onderzoeksgeneesmiddel.
Orale toediening
In het belangrijkste placebogecontroleerde onderzoek naar Revatio bij pulmonale arteriële hypertensie,
werden in totaal 207 patiënten gerandomiseerd naar en behandeld met orale Revatio 20 mg, 40 mg of
80 mg t.i.d. en werden 70 patiënten gerandomiseerd naar placebo. De duur van de behandeling
bedroeg 12 weken. Bij patiënten die werden behandeld met sildenafil 20 mg, 40 mg en 80 mg t.i.d.
was het totale percentage patiënten bij wie de behandeling werd gestaakt respectievelijk 2,9%, 3,0%
en 8,5% ten opzichte van 2,9% van het aantal patiënten met placebo. Van de 277 proefpersonen die
werden behandeld in het kernonderzoek, werden 259 opgenomen in een langlopend vervolgonderzoek.
Doses tot 80 mg driemaal daags (viermaal de aanbevolen dosis van 20 mg driemaal daags) werden
toegediend en na 3 jaar ontving 87% van de 183 patiënten met een onderzoeksbehandeling Revatio 80
mg t.i.d.
In een placebogecontroleerde studie van Revatio als toevoeging aan intraveneus epoprostenol bij
pulmonale arteriële hypertensie werden in totaal 134 patiënten behandeld met orale Revatio (in een
vaste titratie beginnend met 20 mg tot 40 mg en daarna 80 mg, driemaal daags, naar verdraagzaam-
heid) en epoprostenol; 131 patiënten werden behandeld met placebo en epoprostenol. De duur van de
behandeling was 16 weken. De totale frequentie van stopzetten ten gevolge van ongewenste
voorvallen was bij de met sildenafil/epoprostenol behandelde patiënten 5,2% vergeleken met 10,7%
31
bij de met placebo/epoprostenol behandelde patiënten. Nieuw gerapporteerde bijwerkingen, die
frequenter voorkwamen in de sildenafil/epoprostenolgroep, waren oculaire hyperaemie, wazig zien,
verstopte neus, nachtelijk zweten, rugpijn en een droge mond. De bekende bijwerkingen hoofdpijn,
blozen, pijn in de extremiteiten en oedeem werden in een hogere frequentie waargenomen bij patiënten
behandeld met sildenafil/epoprostenol vergeleken met patiënten behandeld met placebo/epoprostenol.
Van de proefpersonen die het eerste onderzoek voltooiden werden 242 toegelaten tot een langlopend
vervolgonderzoek. Doses tot 80 mg werden t.i.d. toegediend en na 3 jaar ontving 68% van de 133
patiënten met de onderzoeksbehandeling Revatio 80 mg t.i.d.
In de twee placebogecontroleerde studies met orale Revatio waren de bijwerkingen in het algemeen
licht tot matig-ernstig. De meest gerapporteerde bijwerkingen die optraden (vaker of gelijk aan 10%)
bij Revatio in vergelijking met placebo waren hoofdpijn, blozen, dyspepsie, diarree en pijn in de
extremiteiten.
In een onderzoek om de effecten van verschillende dosisniveaus van sildenafil te beoordelen, kwamen
de veiligheidsgegevens voor sildenafil 20 mg t.i.d. (aanbevolen dosis) en voor sildenafil 80 mg t.i.d.
(viermaal de aanbevolen dosis) overeen met het vastgestelde veiligheidsprofiel van sildenafil in
eerdere PAH-onderzoeken bij volwassenen.
Getabelleerde lijst van bijwerkingen
In tabel 1 hieronder worden bijwerkingen weergegeven die voorkwamen bij >1% van de patiënten die
met Revatio behandeld werden en die vaker (>1% verschil) voorkwamen bij Revatio in de
belangrijkste studie of in de Revatio gecombineerde gegevensverzameling van beide
placebogecontroleerde studies van pulmonale arteriële hypertensie bij orale doses van 20, 40 of 80 mg
t.i.d. Ze worden weergegeven per klasse en frequentiegroep (zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100, <1/10),
soms (≥1/1000, ≤1/100) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Meldingen uit postmarketingervaring worden cursief weergegeven.
Tabel 1: Bijwerkingen van sildenafil in placebogecontroleerde onderzoeken bij PAH en
postmarketingervaring bij volwassenen
Systeem/Orgaanklassen volgens gegevensbank
MedDRA (V.14.0)
Infecties en parasitaire aandoeningen
Vaak
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak
Psychische stoornissen
Vaak
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
Vaak
Oogaandoeningen
Vaak
Soms
Niet bekend
Bijwerking
cellulitis, influenza, bronchitis, sinusitis, rhinitis,
gastro-enteritis
Anemie
vochtretentie
slapeloosheid, angst
hoofdpijn
migraine, tremor, paresthesie, branderig gevoel,
hypesthesie
retinale bloeding, visusinsufficiëntie, wazig zien,
fotofobie, chromatopsie, cyanopsie,
oogirritatie, oculaire hyperemie
verminderde gezichtsscherpte, diplopie,
abnormaal gevoel in het oog
Non-arteritic anterior ischaemic optic
neuropathy (NAION)*, retinale
bloedvatocclusie*, gezichtsvelddefect*
32
Systeem/Orgaanklassen volgens gegevensbank
MedDRA (V.14.0)
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Vaak
Niet bekend
Bloedvataandoeningen
Zeer vaak
Niet bekend
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
mediastinumaandoeningen
Vaak
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
Vaak
Bijwerking
vertigo
plotseling gehoorverlies
blozen
hypotensie
Epistaxis, hoest, verstopte neus
diarree, dyspepsie
gastritis, gastro-oesofageale refluxaandoening,
aambeien, opzwelling van de buik, droge mond
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak
alopecia, erytheem, nachtelijk zweten
Niet bekend
huiduitslag
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Zeer vaak
pijn in de extremiteiten
spierpijn, rugpijn
Vaak
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms
hematurie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Soms
penisbloeding, hematospermie, gynaecomastie
Niet bekend
priapisme, toename van erecties
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Vaak
koorts
*
Deze bijwerkingen werden gemeld bij patiënten die sildenafil gebruikten voor de behandeling van
erectiestoornissen.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
In onderzoeken bij vrijwilligers met eenmalige orale doseringen tot 800 mg waren de bijwerkingen
gelijk aan die bij lagere doseringen, zij het ernstiger en met een toegenomen incidentie. Bij
enkelvoudige orale doses van 200 mg was de incidentie van bijwerkingen (hoofdpijn, blozen,
duizeligheid, dyspepsie, verstopte neus en visusstoornissen) verhoogd.
Bij overdosering moeten de noodzakelijke standaard ondersteunende maatregelen worden getroffen.
Nierdialyse zal de klaring van sildenafil waarschijnlijk niet kunnen versnellen, aangezien sildenafil
zich sterk bindt aan plasma-eiwitten en niet via de urine wordt geëlimineerd.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Urologica. Geneesmiddelen gebruikt bij erectiestoornissen, ATC-
code: G04BE03
33
Werkingsmechanisme
Sildenafil is een sterke en selectieve remmer van cyclisch guanosinemonofosfaat (cGMP)-specifiek
fosfodiësterase type 5 (PDE5), het enzym dat verantwoordelijk is voor de afbraak van cGMP. Naast de
aanwezigheid van dit enzym in het corpus cavernosum van de penis, is PDE5 ook aanwezig in het
pulmonale vaatstelsel. Sildenafil verhoogt dus de hoeveelheid cGMP in de gladde spiercellen in de
longvaten, waardoor relaxatie optreedt. Bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie kan dit
leiden tot vasodilatatie van het pulmonale vaatbed en, in mindere mate, tot vasodilatatie in de
systemische circulatie.
Farmacodynamische effecten
In vitro
onderzoek heeft aangetoond dat sildenafil selectief is voor PDE5. Het effect op PDE5 is
sterker dan op andere bekende fosfodiësterases. Het is 10 keer selectiever voor PDE5 dan voor PDE6,
dat betrokken is bij het fototransductiemechanisme in de retina. De selectiviteit voor PDE5 is 80 maal
groter dan voor PDE1 en meer dan 700 maal groter dan voor PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 en 11. Met name
is de selectiviteit van sildenafil voor PDE5 meer dan 4000 maal groter dan die voor PDE3, de cAMP-
specifieke fosfodiësterase-isovorm die een rol speelt bij de regulering van de contractiliteit van het
hart.
Sildenafil veroorzaakt een lichte en voorbijgaande daling van de systemische bloeddruk die in de
meeste gevallen geen klinische effecten tot gevolg heeft. Na langdurig oraal gebruik van 80 mg
driemaal daags door patiënten met systemische hypertensie was de gemiddelde verandering ten
opzichte van baseline in de systolische en diastolische bloeddruk een afname van respectievelijk 9,4
mmHg en 9,1 mmHg. Na langdurig oraal gebruik van 80 mg driemaal daags door patiënten met
pulmonale arteriële hypertensie, werd een geringere afname van de bloeddruk gevonden (een
verlaging van zowel de systolische als de diastolische bloeddruk met 2 mmHg). Bij de aanbevolen
orale dosering van 20 mg driemaal daags zijn geen verminderingen in systolische of diastolische
bloeddruk waargenomen.
Enkelvoudige orale doses van sildenafil tot 100 mg hadden bij gezonde vrijwilligers geen klinisch
relevante invloed op het ECG. Na langdurig gebruik van 80 mg driemaal daags door patiënten met
pulmonale arteriële hypertensie werden geen klinisch relevante effecten op het ECG gerapporteerd.
In een studie naar de hemodynamische effecten van een eenmalige orale toediening van 100 mg
sildenafil bij 14 patiënten met ernstige coronaire hartziekten (>70% vernauwing van ten minste één
kransslagader) daalde de gemiddelde systolische en diastolische bloeddruk in rust met respectievelijk
7% en 6%, vergeleken met baseline. De gemiddelde pulmonale systolische bloeddruk daalde met 9%.
Sildenafil had geen effect op het hartminuutvolume en verstoorde de bloedstroom door de vernauwde
kransslagaders niet.
In sommige gevallen zijn 1 uur na inname van een 100 mg dosis milde veranderingen van
voorbijgaande aard in het kleuronderscheidend vermogen (blauw/groen) gezien; 2 uur na inname
waren deze effecten niet meer meetbaar. Er werd hiervoor gebruik gemaakt van de Farnsworth-
Munsell 100 kleurschakeringtest. Het veronderstelde mechanisme voor deze verandering in
kleuronderscheidend vermogen is gerelateerd aan de remming van PDE6, dat betrokken is bij de
fototransductiecascade van de retina. Sildenafil heeft geen effect op de gezichtsscherpte of de
contrastgevoeligheid. In een kleinschalige, placebogecontroleerde studie bij patiënten met vastgestelde
maculaire degeneratie op jonge leeftijd (n=9), toonde sildenafil (enkelvoudige dosis, 100 mg) geen
significante verschillen in de uitgevoerde visuele testen (gezichtsscherpte, ruitjespatroon van Amsler,
kleuronderscheidend vermogen met gesimuleerd verkeerslicht, Humphrey-perimeter en fotostress).
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Werkzaamheid van intraveneuze sildenafil bij volwassen patiënten met pulmonale arteriële
hypertensie (PAH)
Van een dosis van 10 mg Revatio oplossing voor injectie wordt voorspeld dat de totale blootstelling
aan vrij sildenafil en zijn N-desmethyl-metaboliet en hun gecombineerde farmacologische effecten
34
ervan vergelijkbaar zijn met die van een orale dosis van 20 mg. Dit is uitsluitend gebaseerd op de
pharmacokinetische gegevens (zie rubriek 5.2. Farmacokinetische eigenschappen). De gevolgen van
de daaropvolgende lagere blootstelling aan het actieve N-desmethyl-metaboliet die zijn waargenomen
na herhaalde intraveneuze toediening van Revatio zijn niet vastgelegd. Er zijn geen klinische
onderzoeken uitgevoerd om aan te tonen dat deze formuleringen een vergelijkbare werkzaamheid
hebben.
Onderzoek A1481262 was een open-labelonderzoek bij één centrum met één dosis om de veiligheid,
verdraagbaarheid en farmacokinetiek te beoordelen van een enkelvoudige intraveneuze dosis sildenafil
(10 mg), toegediend als een bolusinjectie aan patiënten met PAH, die al orale Revatio 20 mg tweemaal
daags kregen en stabiel waren.
In totaal deden 10 proefpersonen met PAH mee aan het onderzoek en voltooiden dit ook. Acht
proefpersonen gebruikten bosentan en één proefpersoon gebruikte treprostinil naast bosentan en
Revatio. De bloeddruk en hartslagfrequentie werden zittend en staand opgemeten 30, 60, 120, 180 en
360 minuten na dosering. De gemiddelde veranderingen in zittende bloeddruk waren het grootst na 1
uur, -9,1 mmHg (SD ± 12,5) en -3,0 (SD ± 4,9) mmHg voor respectievelijk de systolische en
diastolische druk. De gemiddelde orthostatische veranderingen in de systolische en diastolische
bloeddruk in de tijd waren klein (< 10 mmHg) en gingen terug naar baseline na 2 uur.
Werkzaamheid van orale sildenafil bij volwassen patiënten met pulmonale arteriële hypertensie (PAH)
Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek werd uitgevoerd bij 278 patiënten
met primaire pulmonale hypertensie, PAH geassocieerd met bindweefselziekte en PAH na
chirurgische correctie van congenitale hartafwijkingen. Patiënten werden gerandomiseerd naar één van
de vier behandelgroepen: placebo, sildenafil 20 mg, sildenafil 40 mg of sildenafil 80 mg, driemaal
daags. Van de 278 gerandomiseerde patiënten kregen er 277 minstens één dosis onderzoeksmedicatie.
De onderzoekspopulatie bestond uit 68 (25%) mannen en 209 (75%) vrouwen, met een gemiddelde
leeftijd van 49 jaar (spreiding 18 tot 81 jaar) en met een baseline 6-minuten loopafstand tussen 100 en
450 meter (inclusief) (gemiddelde: 344 meter). 175 van de geïncludeerde patiënten (63%) werden
gediagnosticeerd met primaire pulmonale hypertensie, 84 (30%) werden gediagnosticeerd met PAH
geassocieerd met bindweefselziekte en 18 (7%) van de patiënten werden gediagnosticeerd met PAH na
chirurgische correctie van aangeboren hartafwijkingen. De meeste patiënten behoorden aanvankelijk
tot WHO Functionele Klasse II (107/277, 39%) of III (160/277, 58%) met een gemiddelde baseline 6-
minuten loopafstand van respectievelijk 378 en 326 meter; minder patiënten behoorden tot Klasse I
(1/277, 0,4%) of IV (9/277, 3%). Patiënten met een linkerventrikel-ejectiefractie <45% of een
linkerventrikel-verkortingsfractie <0,2 werden niet in het onderzoek opgenomen.
Sildenafil (of placebo) werd toegevoegd aan de basismedicatie van de patiënten, die onder andere kon
bestaan uit een combinatie van antistollingsmedicatie, digoxine, calciumkanaalblokkers, diuretica of
zuurstof. Het gebruik van prostacycline of verwante stoffen en endothelinereceptorantagonisten was
niet toegestaan als aanvullende therapie, net zo min als argininesuppletie. Patiënten die eerder niet
hadden gereageerd op behandeling met bosentan werden geëxcludeerd van de studie.
Het primaire eindpunt voor werkzaamheid was de verandering van de 6-minuten loopafstand (6MLA)
in week 12 ten opzichte van baseline. Een statistisch significante toename van de 6MLA in
vergelijking met placebo werd waargenomen in alle 3 sildenafildosisgroepen. De
placebogecorrigeerde toenames van de 6MLA bedroegen respectievelijk 45 meter (p <0,0001),
46 meter (p <0,0001) en 50 meter (p <0,0001) voor respectievelijk sildenafil 20 mg, 40 mg en 80 mg
t.i.d. Er was geen significant verschil in effect tussen de verschillende doses sildenafil. Bij patiënten
met een lage baseline 6MLA < 325 m werd er bij de hogere doses een verbetering van de
werkzaamheid waargenomen (placebogecorrigeerde verbetering met 58 meter, 65 meter en 87 meter
voor respectievelijk 20 mg, 40 mg en 80 mg t.i.d.).
Bij analyse naar WHO functionele klasse werd een statistisch significante toename van de 6MLA
waargenomen in de 20 mg dosis groep. Voor klasse II en klasse III werden placebogecorrigeerde
toenames van 49 meter (p = 0,0007) respectievelijk 45 meter (p = 0,0031) gezien.
35
De verbetering van de 6MLA werd duidelijk na 4 weken behandeling en het effect hield aan in de
weken 8 en 12. De resultaten waren over het algemeen consistent in subgroepen ten aanzien van
baseline loopafstand, etiologie (primaire en met bindweefselziekte geassocieerde PAH), WHO
functionele klasse, geslacht, ras, locatie, gemiddelde pulmonale arteriële bloeddruk en pulmonale
vaatweerstandsindex (PVWI).
Bij patiënten werd met alle doses sildenafil, in vergelijking met placebo, een statistisch significante
verlaging van de gemiddelde pulmonale arteriële druk (mPAP) en pulmonale vasculaire weerstand
(PVW) bereikt. Placebogecorrigeerde behandelingseffecten met mPAP waren -2,7 mmHg (p=0,04), -
3,0 mmHg (p=0,01) en -5,1 mmHg (p<0,0001) voor respectievelijk sildenafil 20 mg, 40 mg en 80 mg
t.i.d.. Placebogecorrigeerde behandelingseffecten met PVW waren -178 dyne.sec/cm
5
(p=0,0051), -
195 dyne.sec/cm
5
(p=0,0017) en -320 dyne.sec/cm
5
(p<0,0001) voor respectievelijk sildenafil 20 mg,
40 mg en 80 mg t.i.d. De procentuele vermindering van PVW voor sildenafil 20 mg, 40 mg en 80 mg
t.i.d. na 12 weken (11,2%, 12,9%, 23,3%) was proportioneel groter dan de vermindering van de
systemische vaatweerstand (SVW) (7,2%, 5,9%, 14,4%). Het effect van sildenafil op de mortaliteit is
onbekend.
In week 12 liet een groter percentage patiënten op elk van de sildenafil-doses (d.w.z. 28%, 36% en
42% van de proefpersonen die respectievelijk 20 mg, 40 mg en 80 mg sildenafil t.i.d. ontvingen) een
verbetering zien van ten minste één WHO functionele klasse ten opzichte van placebo (7%). De odds-
ratio’s waren respectievelijk 2,92% (p=0,0087), 4,32 (p=0,0004) en 5,75 (p=0,0001).
Langetermijn overlevingsgegevens bij naïve patiëntengroepen
Patiënten uit de belangrijkste studie konden deelnemen aan een langetermijn open label extensie
studie. Na 3 jaar ontving 87% van de patiënten een dosis van 80 mg t.i.d. In totaal werden 207
patiënten behandeld met Revatio in het kernonderzoek en hun langetermijn overlevingsstatus werd op
minimaal 3 jaar geschat. In deze populatie waren de Kaplan-Meier schattingen van 1, 2 en 3 jaar
overleving respectievelijk 96%, 91% en 82%. De overleving voor patiënten in WHO functionele
klasse II op baseline was voor 1, 2 en 3 jaar respectievelijk 99%, 91% en 84%, en voor patiënten in
WHO functionele klasse III op baseline respectievelijk 94%, 90% en 81%.
Werkzaamheid van orale sildenafil bij volwassen patiënten met PAH (indien gebruikt in combinatie
met epoprostenol)
Er is een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 267 patiënten
met PAH, die waren gestabiliseerd op intraveneus epoprostenol. Onder de PAH-patiënten waren
personen met Primaire Pulmonale Arteriële Hypertensie (212/267, 79%) en met PAH geassocieerd
met bindweefselziekte (55/267, 21%) geïncludeerd. De meeste patiënten behoorden op uitgangsniveau
tot WHO Functionele Klasse II (68/267, 26%) of III (175/267, 66%); minder patiënten behoorden tot
Klasse I (3/267, 1%) of IV (16/267, 6%); voor een paar patiënten (5/267, 2%) was de WHO
Functionele Klasse onbekend. De patiënten werden gerandomiseerd naar placebo of sildenafil (in een
vaste titratie beginnend met 20 mg tot 40 mg en daarna 80 mg, driemaal daags, naar
verdraagzaamheid) in combinatie met intraveneus epoprostenol.
Het primaire eindpunt van de werkzaamheid was de verandering van de 6-minuten loopafstand in
week 16 ten opzichte van baseline. Vergeleken met placebo was er een statistisch significant voordeel
voor sildenafil in de 6-minuten loopafstand. Er werd een gemiddelde, placebogecorrigeerde toename
in de loopafstand van 26 meter waargenomen ten gunste van sildenafil (95% BI: 10,8;
41,2)(p=0,0009). Voor patiënten bij wie de baseline van de loopafstand ≥ 325 meter was, was het
effect van de behandeling 38,4 meter ten gunste van sildenafil; voor patiënten bij wie de baseline van
de loopafstand < 325 meter was, was het effect van de behandeling 2,3 meter ten gunste van placebo.
Voor patiënten met primaire PAH was het effect van de behandeling 31,1 meter vergeleken met 7,7
meter voor patiënten met PAH geassocieerd met bindweefselziekte. Het verschil in resultaten tussen
deze randomisatie subgroepen kan, door de beperkte grootte van de groepen, bij toeval ontstaan zijn.
Patiënten op sildenafil bereikten een statistisch significante afname in gemiddelde Pulmonale Arteriële
Druk (mPAP) vergeleken met de placebopatiënten. Een gemiddeld placebogecorrigeerd
behandelingseffect van -3,9 mmHg werd waargenomen ten gunste van sildenafil (95% BI: -5,7; -
36
2,1) (p = 0,00003). De tijd tot klinische verslechtering was een secundair eindpunt dat als de tijd vanaf
de randomisatie tot het eerste optreden van een klinisch verslechterend voorval (overlijden,
longtransplantatie, begin van een behandeling met bosentan of klinische achteruitgang die een
verandering van de behandeling met epoprostenol vereist) wordt omschreven. De behandeling met
sildenafil vertraagde significant de tijd tot klinische verslechtering van PAH vergeleken met placebo
(p = 0,0074). 23 mensen ondervonden klinisch verslechterende voorvallen in de placebogroep (17,6%)
vergeleken met 8 mensen in de sildenafilgroep (6,0%).
Gegevens over overleving op de lange termijn in het background-epoprostenol onderzoek
Patiënten die werden toegelaten tot het onderzoek met epoprostenol als aanvullende behandeling,
kwamen in aanmerking voor deelname aan een langlopend aanvullend open-labelonderzoek. Na 3 jaar
ontving 68% van de patiënten een dosis van 80 mg t.i.d. In totaal werden er in het oorspronkelijke
onderzoek 134 patiënten met Revatio behandeld en hun langetermijnoverlevingsstatus werd op
minimaal 3 jaar geschat. In deze groep waren de Kaplan-Meier-schattingen voor 1-, 2- en 3-
jaarsoverleving respectievelijk 92%, 81% en 74%.
Werkzaamheid en veiligheid bij volwassen patiënten met PAH (bij gebruik in combinatie met
bosentan)
Er werd een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd met 103
klinisch stabiele PAH-patiënten (WHO FC II en III) die gedurende minimaal drie maanden werden
behandeld met bosentan. De PAH-patiënten waren personen met primaire PAH en met PAH
geassocieerd met bindweefselziekte. Patiënten werden gerandomiseerd naar placebo of sildenafil
(20 mg driemaal daags) in combinatie met bosentan (62,5–125 mg tweemaal daags). Het primaire
eindpunt van de werkzaamheid was de verandering van de 6MLA in week 12 ten opzichte van
baseline. De resultaten geven aan dat er geen significant verschil is in de gemiddelde verandering van
de 6MLA ten opzichte van baseline tussen sildenafil (20 mg driemaal daags) en placebo
(respectievelijk 13,62 m (95% BI: -3,89 tot 31,12) en 14,08 m (95% BI: -1,78 tot 29,95))
Er werden verschillen in 6MLA waargenomen tussen patiënten met primaire PAH en patiënten met
PAH geassocieerd met bindweefselziekte. Voor patiënten met primaire PAH (67 patiënten) bedroegen
de gemiddelde veranderingen ten opzichte van baseline 26,39 m (95% BI: 10,70 tot 42,08) en 11,84 m
(95% BI: -8,83 tot 32,52) voor respectievelijk de sildenafil- en placebogroepen. Voor patiënten met
PAH geassocieerd met bindweefselziekte (36 patiënten) bedroegen de gemiddelde veranderingen ten
opzichte van baseline echter -18,32 m (95% BI: -65,66 tot 29,02) en 17,50 m (95% BI: -9,41 tot 44,41)
voor respectievelijk de sildenafil- en placebogroepen.
De bijwerkingen waren over het algemeen vergelijkbaar tussen de twee behandelingsgroepen
(sildenafil plus bosentan vs. bosentan alleen), en consistent met het bekende veiligheidsprofiel van
sildenafil bij gebruik als monotherapie (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Effecten op de mortaliteit bij volwassenen met PAH
Er werd een onderzoek uitgevoerd naar de effecten van verschillende dosisniveaus van sildenafil op de
mortaliteit bij volwassenen met PAH nadat een hoger risico op mortaliteit werd waargenomen bij
kinderen die een hoge dosis sildenafil t.i.d. namen, gebaseerd op het lichaamsgewicht, in vergelijking
met kinderen die een lagere dosis namen in de langetermijnextensie van het pediatrische klinische
onderzoek.
Het onderzoek was een gerandomiseerde, dubbelblinde studie met parallelle groepen bij
385 volwassenen met PAH. Patiënten werden willekeurig toegewezen in een verhouding van 1:1:1 aan
een van de drie doseringsgroepen (5 mg t.i.d. (viermaal lager dan de aanbevolen dosis), 20 mg t.i.d.
(aanbevolen dosis) en 80 mg t.i.d. (viermaal de aanbevolen dosis)). In totaal hadden de meeste
proefpersonen nooit een PAH-behandeling gehad (83,4%). Voor de meeste proefpersonen was de
etiologie van PAH idiopathisch (71,7%). De vaakst voorkomende WHO Functionele Klasse was
Klasse III (57,7% van de proefpersonen). Alle drie de behandelingsgroepen waren evenwichtig wat
betreft de demografische gegevens op baseline gestratificeerd naar voorgeschiedenis van PAH-
behandeling en de etiologie van PAH, evenals de categorieën van de WHO Functionele Klasse.
37
De mortaliteitspercentages waren 26,4% (n=34) voor 5 mg t.i.d., 19,5% (n=25) voor 20 mg t.i.d. en
14,8% (n=19) voor 80 mg t.i.d.
Pediatrische patiënten
Aanhoudende pulmonale hypertensie van de pasgeborene
Een gerandomiseerde, dubbelblinde, tweearmige, placebogecontroleerde studie met parallelle groepen
werd uitgevoerd in 59 neonaten met aanhoudende pulmonale hypertensie van de pasgeborene (APHP),
of hypoxische respiratoire insufficiëntie (HRI) met een risico voor APHP met oxygenatie-index (OI)
> 15 en < 60. Het primaire doel was de werkzaamheid en veiligheid van IV sildenafil te evalueren
wanneer toegevoegd aan geïnhaleerd stikstofoxide (iNO) in vergelijking met iNO alleen.
De coprimaire eindpunten waren het precentage van het falen van de behandeling, gedefinieerd als
behoefte aan extra behandeling gericht op APHP, behoefte aan extracorporale membraanoxygenatie
(ECMO), of overlijden tijdens de studie; en de duur op iNO-behandeling na het initiëren van het IV-
studiegeneesmiddel voor patiënten zonder falen van de behandeling. Het verschil in percentage van
het falen van de behandeling tussen de twee behandelingsgroepen was niet statistisch significant
(respectievelijk 27,6% en 20,0% in de iNO + IV sildenafil-groep en de iNO + placebogroep). Voor
patiënten zonder falen van de behandeling was de gemiddelde behandelingstijd met iNO na het starten
van het IV-studiegeneesmiddel hetzelfde, ongeveer 4,1 dagen, voor de twee behandelingsgroepen.
Tijdens de behandeling opgetreden ongewenste voorvallen en ernstige ongewenste voorvallen werden
gerapporteerd bij respectievelijk 22 (75,9%) en 7 (24,1%) proefpersonen in de iNO + IV sildenafil-
behandelingsgroep, en bij respectievelijk 19 (63,3%) en 2 (6,7%) proefpersonen in de iNO +
placebogroep. De meest frequent gemelde tijdens de behandeling opgetreden ongewenste voorvallen
waren hypotensie (8 [27,6%] proefpersonen), hypokaliëmie (7 [24,1%] proefpersonen), anemie en
geneesmiddelen ontwenningssyndroom (elk bij 4 [13,8%] proefpersonen) en bradycardie (3 [10,3%]
proefpersonen) in de iNO + IV sildenafil-behandelingsgroep en pneumothorax (4 [13,3%]
proefpersonen), anemie, oedeem, hyperbilirubinemie, verhoogde C-reactieve proteïne, en hypotensie
(elk bij 3 [10,0%] proefpersonen) in de iNO + placebo-behandelingsgroep (zie rubriek 4.2).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
De gemiddelde absolute orale biologische beschikbaarheid is 41% (spreiding 25 - 63%). In onderzoek
A1481262 werden een C
max
, CL en AUC (0-8) waargenomen van respectievelijk 248 ng/ml, 30,3 l/u
en 330 ng u/ml. De C
max
en AUC (0-8) van de N-desmethyl-metaboliet waren respectievelijk 30,8
ng/ml en 147 ng u/ml.
Distributie
Het gemiddelde verdelingsvolume tijdens steady-state (Vss) van sildenafil bedraagt 105 l, hetgeen
duidt op distributie in de weefsels. Na orale doses van 20 mg driemaal daags bedraagt de gemiddelde
maximum totale plasmaconcentratie van sildenafil in de ‘steady state’ ongeveer 113 ng/ml. Sildenafil
en zijn belangrijkste circulerende N-desmethyl-metaboliet zijn voor ongeveer 96% aan plasma-
eiwitten gebonden. De eiwitbinding is onafhankelijk van de totale geneesmiddelconcentratie.
Biotransformatie
Sildenafil wordt vooral geklaard door de microsomale hepatische iso-enzymen CYP3A4 (hoofdroute)
en CYP2C9 (nevenroute). De belangrijkste circulerende metaboliet ontstaat door N-demethylering van
sildenafil. Het fosfodiësterase-selectiviteitsprofiel van deze metaboliet is vergelijkbaar met dat van
sildenafil en het heeft in vergelijking met de moederstof een
in vitro
potentie voor PDE5 van ongeveer
50%. De N-desmethyl-metaboliet wordt verder gemetaboliseerd, met een terminale
eliminatiehalfwaardetijd van circa 4 uur. Bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie zijn de
plasmaspiegels van de N-desmethyl-metaboliet echter ongeveer 72% van die van sildenafil na
driemaaldaagse orale dosering van 20 mg, (hetgeen neerkomt op een bijdrage van 36% aan de
38
farmacologische effecten van sildenafil). Het hieruit volgende effect op de werkzaamheid is niet
bekend. Bij gezonde vrijwilligers zijn de plasmaniveaus van de N-desmethyl-metaboliet na
intraveneuze dosering aanzienlijk lager dan die zijn waargenomen na orale dosering. Bij ‘steady state’
zijn de plasmaconcentraties van de N-desmethyl-metaboliet ongeveer 16% tegenover 61% van die van
sildenafil na respectievelijk intraveneuze en orale dosering.
Eliminatie
De totale lichaamsklaring van sildenafil is 41 l/u, met een terminale eliminatiehalfwaardetijd van 3-5
uur. Na orale of intraveneuze toediening wordt sildenafil voor het grootste deel als metabolieten in de
feces uitgescheiden (ongeveer 80% van de oraal toegediende dosis) en in mindere mate via de urine
(ongeveer 13% van de oraal toegediende dosis).
Farmacokinetiek bij speciale patiëntgroepen
Ouderen
Bij oudere gezonde vrijwilligers (65 jaar en ouder) was de klaring van sildenafil verlaagd, resulterend
in ongeveer 90% hogere plasmaconcentraties van sildenafil en de actieve N-desmethyl-metaboliet dan
de concentraties die bij jongere gezonde vrijwilligers (18-45 jaar) werden aangetroffen. Door
leeftijdsgebonden verschillen in de plasma-eiwitbinding was de bijbehorende toename van de
ongebonden sildenafil plasmaconcentratie ongeveer 40%.
Nierfunctiestoornissen
Bij vrijwilligers met een lichte tot matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring = 30-80 ml/min) was
de farmacokinetiek van sildenafil na toediening van een enkelvoudige orale dosis van 50 mg niet
veranderd. Bij vrijwilligers met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) was de
klaring van sildenafil verlaagd, hetgeen leidde tot een gemiddelde toename van de AUC en de C
max
van respectievelijk 100% en 88% in vergelijking met vrijwilligers van dezelfde leeftijd zonder
nierfunctiestoornis. Bovendien zijn de AUC en de C
max
van de N-desmethyl-metaboliet ook significant
verhoogd met respectievelijk 200% en 79% bij mensen met ernstige nierfunctiestoornissen in
vergelijking met mensen met een normale nierfunctie.
Leverfunctiestoornissen
Bij vrijwilligers met lichte tot matig-ernstige levercirrose (Child-Pugh klasse A en B) was de klaring
van sildenafil verlaagd, wat leidde tot een verhoging van de AUC (85%) en de C
max
(47%) in
vergelijking met vrijwilligers van dezelfde leeftijd zonder leverfunctiestoornis. Bovendien waren de
AUC en C
max
-waarden voor de N-desmethyl-metaboliet significant verhoogd met respectievelijk 154%
en 87% bij personen met cirrose in vergelijking met personen met een normale leverfunctie. De
farmacokinetiek van sildenafil bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen is niet onderzocht.
Populatiefarmacokinetiek
Bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie waren de gemiddelde concentraties in de ‘steady
state’ binnen de onderzochte orale dosisspreiding van 20 – 80 mg driemaal daags 20 – 50% hoger dan
bij gezonde vrijwilligers. De C
min
was tweemaal zo hoog als bij gezonde vrijwilligers. Beide
bevindingen suggereren een lagere klaring en/of een hogere orale biologische beschikbaarheid van
sildenafil bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie in vergelijking met gezonde vrijwilligers.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde
dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit.
39
In jongen van ratten die pre- en postnataal behandeld waren met 60 mg/kg sildenafil, werden een
verminderde nestgrootte, een lager jonggewicht op dag 1 en een verminderde 4-daagse overleving
gezien bij blootstellingen die ongeveer vijftig keer de verwachte humane intraveneuze blootstelling bij
driemaal daags 10 mg bedroegen. Effecten in niet-klinische onderzoeken werden waargenomen bij
blootstellingen die zodanig hoger dan de maximale humane blootstelling geacht werden dat dit op
weinig relevantie voor klinisch gebruik duidt.
Er zijn geen bijwerkingen die relevant zouden kunnen zijn voor klinisch gebruik waargenomen bij
dieren bij klinisch relevante blootstellingsniveaus die niet ook bij klinische onderzoeken zijn
waargenomen.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Glucose
Water voor injecties
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen of intraveneuze
oplosmiddelen met uitzondering van die vermeld in rubriek 6.6.
6.3
3 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Elke verpakking bevat een heldere glazen flacon van type I van 20 ml met een stop van
chloorbutylrubber en een sluitzegel van aluminium.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Voor gebruik is voor dit geneesmiddel geen verdunning of reconstitutie nodig.
Een flacon van 20 ml bevat 10 mg sildenafil (als citraat). Voor de aanbevolen dosis van 10 mg is een
volume van 12,5 ml nodig, toe te dienen als een intraveneuze bolusinjectie.
De chemische en fysische verenigbaarheid is aangetoond met de volgende oplosmiddelen:
5% glucose-oplossing
natriumchloride-oplossing 9 mg/ml (0,9 %)
Ringer-lactaatoplossing
5% glucose/0,45% natriumchloride-oplossing
5% glucose/Ringer-lactaatoplossing
5% glucose/20 mEq kaliumchloride-oplossing
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
40
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Upjohn EESV
Rivium Westlaan 142
2909 LD Capelle aan den IJssel
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/05/318/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 28 oktober 2005
Datum van laatste verlenging: 23 september 2010
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
41
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Revatio 10 mg/ml poeder voor orale suspensie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Na reconstitutie bevat elke ml orale suspensie 10 mg sildenafil (als citraat)
Een fles gereconstitueerde orale suspensie (112 ml) bevat 1,12 g sildenafil (als citraat)
Hulpstof(fen) met bekend effect
Elke ml gereconstitueerde orale suspensie bevat 250 mg sorbitol.
Elke ml gereconstitueerde orale suspensie bevat 1 mg natriumbenzoaat.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor orale suspensie.
Wit tot gebroken wit poeder.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Volwassenen
Behandeling van volwassen patiënten met pulmonale arteriële hypertensie, geclassificeerd als WHO
functionele klasse II en III, om het inspanningsvermogen te verbeteren. Werkzaamheid is aangetoond
bij primaire pulmonale hypertensie en pulmonale hypertensie geassocieerd met bindweefselziekte.
Pediatrische patiënten
Behandeling van pediatrische patiënten van 1 tot 17 jaar oud met pulmonale arteriële hypertensie.
Werkzaamheid in termen van verbetering van het inspanningsvermogen of pulmonale hemodynamiek
is aangetoond bij primaire pulmonale hypertensie en pulmonale hypertensie geassocieerd met
congenitale hartziekte (zie rubriek 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient alleen geïnitieerd en gecontroleerd te worden door een arts die ervaring heeft
met de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie. In geval van klinische verslechtering ondanks
de behandeling met Revatio, dienen alternatieve therapieën te worden overwogen.
Dosering
Volwassenen
De aanbevolen dosering is 20 mg driemaal daags (t.i.d.). Artsen dienen patiënten die Revatio vergeten
in te nemen aan te raden zo snel mogelijk een dosis in te nemen en dan de normale dosis voort te
zetten. Patiënten mogen geen dubbele dosis innemen om een vergeten dosis in te halen.
Pediatrische patiënten
Voor kinderen van 1 tot 17 jaar oud is de aanbevolen dosering bij patiënten ≤ 20 kg driemaal daags 10
mg (1 ml van de gereconstitueerde suspensie) en voor patiënten > 20 kg driemaal daags 20 mg (2 ml
42
van de gereconstitueerde suspensie). Doses hoger dan aanbevolen mogen niet worden gebruikt in
kinderen met PAH (zie ook rubrieken 4.4 en 5.1).
Patiënten die andere geneesmiddelen gebruiken
In het algemeen dienen doseringsaanpassingen alleen te worden toegepast na een zorgvuldige
afweging van de voordelen tegen de risico’s. Een verlaging van de dosering tot 20 mg tweemaal daags
dient te worden overwogen wanneer sildenafil wordt toegediend aan patiënten die reeds worden
behandeld met CYP3A4-remmers zoals erytromycine of saquinavir. Een verlaging van de dosering tot
20 mg eenmaal daags wordt aanbevolen in geval van gelijktijdige toediening van sterkere CYP3A4-
remmers zoals claritromycine, telitromycine en nefazodon. Voor het gebruik van sildenafil met de
krachtigste CYP3A4-remmers, zie rubriek 4.3. Doseringsaanpassingen van sildenafil kunnen nodig
zijn bij gelijktijdige toediening van CYP3A4-inductoren (zie rubriek 4.5).
Speciale patiëntgroepen
Ouderen (≥ 65 jaar)
Dosisaanpassingen zijn niet nodig bij ouderen. De klinische werkzaamheid, gemeten als de 6-minuten
loopafstand, zou minder kunnen zijn bij oudere patiënten.
Verminderde nierfunctie
Bij patiënten met verminderde nierfunctie is aanpassing van de startdosering niet nodig, ook niet bij
patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min). Alleen als de behandeling
niet goed wordt verdragen, dient een vermindering van de dosering tot 20 mg tweemaal daags te
worden overwogen na een zorgvuldige afweging van de voordelen tegen de risico’s.
Verminderde leverfunctie
Bij patiënten met verminderde leverfunctie (Child-Pugh klasse A en B) is aanpassing van de
startdosering niet nodig. Alleen indien de behandeling niet goed wordt verdragen, dient een
vermindering van de dosering tot 20 mg tweemaal daags te worden overwogen na een zorgvuldige
afweging van de voordelen tegen de risico’s.
Revatio is gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen (Child-Pugh klasse C),
(zie rubriek 4.3).
Pediatrische patiënten (kinderen jonger dan 1 jaar en neonaten)
Buiten de geregistreerde indicaties mag sildenafil niet worden gebruikt bij neonaten met aanhoudende
pulmonale hypertensie van de pasgeborene aangezien de voordelen niet opwegen tegen de risico’s (zie
rubriek 5.1). De veiligheid en werkzaamheid van Revatio bij andere aandoeningen bij kinderen jonger
dan 1 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar..
Stopzetten van de behandeling:
Beperkte gegevens suggereren dat het abrupt stoppen van de behandeling met Revatio niet
geassocieerd is met een rebound verslechtering van pulmonale arteriële hypertensie. Om echter het
mogelijke optreden van plotselinge klinische verslechtering na de stopzetting te vermijden, dient een
geleidelijke dosisreductie te worden overwogen. Extra controle wordt aanbevolen tijdens de periode
van afbouwen.
Wijze van toediening
Revatio poeder voor orale suspensie is enkel voor oraal gebruik. De gereconstitueerde orale suspensie
(een witte orale suspensie met druivensmaak) dient ongeveer om de 6 tot 8 uur te worden ingenomen,
al dan niet in combinatie met voedsel.
Voordat de vereiste dosis uit de fles wordt gehaald, dient deze gedurende minstens 10 seconden stevig
geschud te worden.
Voor instructies over reconstitutie van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.
43
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Gelijktijdige toediening met stikstofoxidedonoren (zoals amylnitriet) of nitraten in welke vorm dan
ook vanwege de hypotensieve effecten van nitraten (zie rubriek 5.1).
Gelijktijdige toediening van PDE5-remmers, waaronder sildenafil, met guanylaatcyclasestimulatoren,
zoals riociguat, is gecontra-indiceerd omdat het mogelijk kan leiden tot symptomatische hypotensie
(zie rubriek 4.5).
Combinatie met de sterkste CYP3A4-remmers (bijv. ketoconazol, itraconazol, ritonavir) (zie rubriek
4.5).
Patiënten met visusverlies in één oog als gevolg van een niet-arterieel anterieur ischemisch
oogzenuwlijden (non-arteritic
anterior ischaemic optic neuropathy,
NAION), ongeacht of dit voorval
gerelateerd was aan eerdere blootstelling aan een PDE5-remmer of niet (zie rubriek 4.4).
De veiligheid van sildenafil is niet bestudeerd in de volgende subgroepen van patiënten en het gebruik
ervan is daarom gecontra-indiceerd:
Ernstige leverfunctiestoornissen.
Recent doorgemaakte beroerte of myocardinfarct.
Ernstige hypotensie (bloeddruk < 90/50 mmHg) bij aanvang.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
De werkzaamheid van Revatio is niet vastgesteld bij patiënten met ernstige pulmonale arteriële
hypertensie (functionele klasse IV). Indien de klinische situatie verslechtert, dienen therapieën die
aanbevolen zijn bij het ernstige stadium van de ziekte (bijv. epoprostenol) overwogen te worden (zie
rubriek 4.2). De voordeel/risico ratio van sildenafil is niet vastgesteld bij patiënten die in functionele
WHO klasse I van pulmonale arteriële hypertensie geschat worden.
Er zijn studies uitgevoerd met sildenafil bij vormen van pulmonale arteriële hypertensie (PAH)
gerelateerd aan met primaire (idiopathische) bindweefselziekte of congenitale hartziekte geassocieerde
vormen van PAH (zie rubriek 5.1). Het gebruik van sildenafil bij andere vormen van PAH wordt niet
aanbevolen.
In het langetermijnextensieonderzoek bij kinderen werd een toename gezien in het aantal sterfgevallen
bij patiënten die doses kregen die hoger waren dan de aanbevolen dosis. Daarom dienen hogere doses
dan aanbevolen niet te worden toegediend aan pediatrische patiënten met PAH (zie ook rubriek 4.2 en
5.1).
Retinitis pigmentosa
De veiligheid van sildenafil is niet bestudeerd bij patiënten met bekende erfelijke degeneratieve
afwijkingen van de retina zoals
retinitis pigmentosa
(een klein deel van deze patiënten heeft
genetische afwijkingen van de fosfodiësterasen in de retina) en het gebruik ervan wordt daarom niet
aanbevolen.
Vaatverwijdende werking
Bij het voorschrijven van sildenafil moeten artsen zorgvuldig overwegen of patiënten met bepaalde
onderliggende aandoeningen negatieve effecten zouden kunnen ondervinden door de lichte tot matige
vaatverwijdende effecten van sildenafil, bijvoorbeeld patiënten met hypotensie, patiënten met
vochtdepletie, ernstige linkerventrikel outflow-obstructie of autonome disfunctie (zie rubriek 4.4).
44
Cardiovasculaire risicofactoren
Tijdens de post-marketing periode van sildenafil bij erectiestoornissen is een aantal ernstige
cardiovasculaire voorvallen, waaronder myocardinfarct, instabiele angina pectoris, plotselinge
hartdood, ventriculaire aritmie, hersenbloeding, TIA, hypertensie en hypotensie gerapporteerd in
tijdelijk verband met het gebruik van sildenafil. De meeste van deze patiënten, maar niet allemaal,
hadden reeds aanwezige cardiovasculaire risicofactoren. Van vele van deze voorvallen werd gemeld
dat zij tijdens of kort na de geslachtsgemeenschap optraden en van enkele dat zij vlak na het gebruik
van sildenafil optraden zonder dat daarbij seksuele activiteit plaatsvond. Het is niet mogelijk om vast
te stellen of deze voorvallen direct verband houden met deze of andere factoren.
Priapisme
Sildenafil dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met anatomische misvormingen
van de penis (zoals angulatie, caverneuze fibrose of de ziekte van Peyronie), of bij patiënten met
aanleg voor priapisme (zoals bij sikkelcelanemie, multipel myeloom of leukemie).
Uit postmarketingervaring met sildenafil zijn lang aanhoudende erecties en priapisme gemeld.
Wanneer een erectie langer dan 4 uur aanhoudt, dient de patiënt onmiddellijk medische hulp in te
roepen. Als priapisme niet onmiddellijk wordt behandeld, kan dit leiden tot beschadiging van het
penisweefsel en permanent verlies van de potentie (zie rubriek 4.8).
Vaso-occlusieve crises bij patiënten met sikkelcelanemie
Sildenafil dient niet gebruikt te worden bij patiënten met secundaire pulmonale hypertensie als gevolg
van sikkelcelanemie. In een klinische studie waren meer voorvallen van vaso-occlusieve crises gemeld
waarbij ziekenhuisopname noodzakelijk was bij patiënten die Revatio kregen dan bij degenen die een
placebo ontvingen. Dit leidde tot het voortijdig stopzetten van deze studie.
Visuele bijwerkingen
Gevallen van visusstoornissen zijn spontaan gemeld in relatie met de inname van sildenafil en andere
PDE5-remmers (zie rubriek 4.8). Gevallen van niet-arteriële anterieure ischemische optische
neuropathie, een zeldzame aandoening, zijn spontaan en in een observationele studie gemeld in
samenhang met de inname van sildenafil en andere PDE5-remmers (zie rubriek 4.8).
Patiënten dient te worden geadviseerd, om in geval van een plotselinge visusstoornis het gebruik van
Revatio stop te zetten en onmiddellijk een arts te raadplegen (zie rubriek 4.3).
Alfablokkers
Voorzichtigheid wordt aangeraden bij de toediening van sildenafil aan patiënten die een alfablokker
gebruiken, aangezien de gelijktijdige toediening kan leiden tot symptomatische hypotensie bij
daarvoor gevoelige personen (zie rubriek 4.5). Om de kans op orthostatische hypotensie te verkleinen,
dienen de patiënten hemodynamisch stabiel te zijn ingesteld op alfablokkers voordat wordt gestart met
de behandeling met sildenafil. Artsen dienen hun patiënten te laten weten hoe ze moeten handelen in
geval van symptomen van orthostatische hypotensie.
Bloedingsstoornissen
Uit onderzoek met menselijke bloedplaatjes blijkt, dat sildenafil
in vitro
het antiaggregatie-effect van
natriumnitroprusside versterkt. Er zijn geen gegevens bekend over de veiligheid van sildenafil bij
patiënten met bloedingsstoornissen of een actief ulcus pepticum. Daarom dient toediening van
sildenafil aan deze patiënten alleen te geschieden na zorgvuldige afweging van de voordelen tegen de
risico’s.
Vitamine-K-antagonisten
Bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie kan er mogelijk een verhoogd risico zijn van
bloedingen wanneer sildenafil wordt gestart bij patiënten die reeds een vitamine–K-antagonist
gebruiken, met name bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie als gevolg van
bindweefselziekte.
45
Veno-occlusieve aandoening
Er zijn geen gegevens beschikbaar over sildenafil bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie
geassocieerd met pulmonale veno-occlusieve aandoeningen. Er zijn echter gevallen van
levensbedreigend pulmonaal oedeem gemeld met vaatverwijders (voornamelijk prostacycline) bij
gebruik bij deze patiënten. Daarom dient de mogelijkheid van een geassocieerde veno-occlusieve
aandoening te worden overwogen, mochten verschijnselen van longoedeem zich voordoen wanneer
sildenafil wordt toegediend aan patiënten met pulmonale hypertensie.
Informatie over hulpstoffen
Revatio 10 mg/ml poeder voor orale suspensie bevat sorbitol, een bron van fructose. Patiënten met
zeldzame erfelijke fructose-intolerantie mogen dit geneesmiddel niet innemen.
Revatio 10 mg/ml poeder voor orale suspensie bevat 1 mg natriumbenzoaat per ml gereconstitueerde
orale suspensie. Benzoaten kunnen het ongeconjugeerd bilirubinegehalte verhogen door bilirubine uit
albumine te verdringen, waardoor icterus neonatorium kan verergeren. Neonatale hyperbilirubinemie
kan overgaan in kernicterus (ophopingen van ongeconjugeerd bilirubine in het hersenweefsel) en
encefalopathie.
Revatio 10 mg/ml poeder voor orale suspensie bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per ml
gereconstitueerde orale suspensie. Patiënten die een natriumarm dieet volgen, kunnen worden
geïnformeerd dat dit geneesmiddel in wezen ‘natriumvrij’ is.
Gebruik van sildenafil met bosentan
De werkzaamheid van sildenafil bij patiënten die reeds bosentan gebruiken, is niet afdoende
aangetoond (zie rubrieken 4.5 en 5.1).
Gelijktijdig gebruik met andere PDE5-remmers
De veiligheid en werkzaamheid van sildenafil in combinatie met andere PDE5-remmers, waaronder
Viagra, zijn niet onderzocht bij PAH-patiënten. Daarom wordt het gebruik van dergelijke combinaties
niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Effecten van andere geneesmiddelen op sildenafil
In vitro onderzoek
Sildenafilmetabolisme wordt hoofdzakelijk gemedieerd door de cytochroom P450 (CYP) isovormen
3A4 (hoofdroute) en 2C9 (nevenroute). Remmers van deze iso-enzymen kunnen daarom de klaring
van sildenafil verlagen en inductoren van deze iso-enzymen kunnen de klaring van sildenafil
verhogen. Zie rubrieken 4.2 en 4.3 voor dosisaanbevelingen.
In vivo onderzoek
Er heeft een evaluatie plaatsgevonden van gelijktijdige toediening van oraal sildenafil en intraveneus
epoprostenol (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
De werkzaamheid en veiligheid van sildenafil bij gelijktijdige toediening met andere behandelingen
voor pulmonale arteriële hypertensie (bijv. ambrisentan, iloprost) zijn niet in gecontroleerde klinische
studies onderzocht. Daarom is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdige toediening.
De veiligheid en werkzaamheid van sildenafil bij gelijktijdige toediening met andere PDE5-remmers
zijn niet bestudeerd bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie (zie rubriek 4.4).
Populatie-farmacokinetische analyse van de gegevens uit klinische studies naar pulmonale arteriële
hypertensie liet zien dat de sildenafilklaring werd verlaagd en/of de orale biologische beschikbaarheid
werd vergroot bij gelijktijdige toediening met substraten van CYP3A4 en de combinatie van CYP3A4
substraten en bètablokkers. Dit waren de enige factoren met een statistisch significante invloed op de
46
farmacokinetiek van sildenafil bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie. De blootstelling aan
sildenafil bij patiënten die CYP3A4-substraten en CYP3A4-substraten plus bètablokkers gebruikten
was respectievelijk 43% en 66% hoger dan bij patiënten die geen geneesmiddelen van deze klassen
gebruikten. De blootstelling aan sildenafil was vijfmaal hoger bij een dosering van 80 mg driemaal
daags dan bij een dosering van 20 mg driemaal daags. Dit concentratiebereik omvat de toename van de
blootstelling aan sildenafil die werd waargenomen in speciaal opgezette onderzoeken naar
geneesmiddelinteractie met CYP3A4-remmers (behalve de sterkste CYP3A4-remmers zoals bijv.
ketoconazol, itraconazol en ritonavir).
CYP3A4-inductoren leken een substantiële invloed op de farmacokinetiek van sildenafil te hebben bij
patiënten met pulmonale arteriële hypertensie, hetgeen werd bevestigd in de
in vivo
interactiestudie
met de CYP3A4-inductor bosentan.
Gelijktijdige toediening van bosentan (een matige inductor van CYP3A4, CYP2C9 en mogelijk
CYP2C19) 125 mg tweemaal per dag met sildenafil 80 mg driemaal per dag (in de ‘steady state’)
gedurende 6 dagen bij gezonde vrijwilligers resulteerde in een 63% vermindering van de AUC van
sildenafil. Een populatie-farmacokinetische analyse van de gegevens van sildenafil van volwassen
PAH-patiënten in klinische onderzoeken, inclusief een 12 weken durend onderzoek om de
werkzaamheid en veiligheid te beoordelen van orale sildenafil 20 mg driemaal daags wanneer dit
middel wordt toegevoegd aan een stabiele dosis bosentan (62,5 mg – 125 mg tweemaal daags), gaf een
daling aan in de blootstelling aan sildenafil wanneer dit middel gelijktijdig met bosentan werd
toegediend. Dit is vergelijkbaar met de waarnemingen bij gezonde vrijwilligers (zie rubrieken 4.4 en
5.1).
De werkzaamheid van sildenafil dient nauwkeurig te worden gecontroleerd bij patiënten die
gelijktijdig sterke CYP3A4-inductoren gebruiken zoals carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, Sint
Jans-kruid en rifampicine.
Gelijktijdige toediening van de HIV-proteaseremmer ritonavir, een zeer sterke P450-remmer, in de
‘steady state’ (500 mg tweemaal daags) met sildenafil (100 mg enkelvoudige dosis) leidde tot een
300% (viervoudige) toename van de sildenafil-C
max
en een 1.000% (11-voudige) toename van de
plasma-AUC van sildenafil. Na 24 uur waren de plasmaspiegels van sildenafil nog ongeveer 200
ng/ml, vergeleken met ongeveer 5 ng/ml bij toediening van sildenafil alleen. Dit is in
overeenstemming met de uitgesproken effecten van ritonavir op een breed scala van P450-substraten.
Op grond van deze farmacokinetische bevindingen is gelijktijdig gebruik van sildenafil en ritonavir
gecontra-indiceerd bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie (zie rubriek 4.3)
Gelijktijdige toediening van de HIV-proteaseremmer saquinavir, een CYP3A4-remmer, in de ‘steady
state’ (1200 mg driemaal daags) en sildenafil (100 mg enkelvoudige dosis) leidde tot een 140%
toename van de C
max
van sildenafil en een 210% toename van de AUC van sildenafil. Sildenafil had
geen effect op de farmacokinetiek van saquinavir. Zie rubriek 4.2 voor dosisaanbevelingen.
Bij gelijktijdige toediening van een enkelvoudige dosis van 100 mg sildenafil met erytromycine, een
matige CYP3A4-remmer, in de ‘steady state’ (500 mg tweemaal daags gedurende vijf dagen), nam de
systemische blootstelling aan sildenafil (AUC) toe met 182%. Zie rubriek 4.2 voor
dosisaanbevelingen. Bij gezonde mannelijke vrijwilligers waren er geen aanwijzingen voor een effect
van azitromycine (500 mg per dag gedurende 3 dagen) op de AUC, C
max
, T
max
,
eliminatiesnelheidsconstante of de daaruit volgende halfwaardetijd van sildenafil of zijn belangrijkste
circulerende metaboliet. Er is geen aanpassing van de dosering nodig. Cimetidine (800 mg), een
cytochroom P450-remmer en een niet-specifieke CYP3A4-remmer veroorzaakte een 56% toename
van de plasmaconcentraties van sildenafil wanneer het samen met sildenafil (50 mg) werd toegediend
aan gezonde vrijwilligers. Er is geen aanpassing van de dosering nodig.
De sterkste CYP3A4-remmers zoals ketoconazol en itraconazol hebben naar verwachting effecten
vergelijkbaar met die van ritonavir (zie rubriek 4.3). Van CYP3A4-remmers zoals claritromycine,
telitromycine en nefazodon wordt verwacht dat zij een effect hebben dat tussen dat van ritonavir en dat
47
van CYP3A4-remmers zoals saquinavir of erytromycine) ligt, een zevenvoudige verhoging van de
blootstelling wordt verondersteld. Daarom worden doseringsaanpassingen aanbevolen bij gebruik van
CYP3A4-remmers (zie rubriek 4.2).
De populatie-farmacokinetische analyse bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie suggereerde
dat gelijktijdige toediening van bètablokkers in combinatie met CYP3A4-substraten zou kunnen
resulteren in een additionele toename in sildenafilblootstelling in vergelijking met toediening van
CYP3A4-substraten alleen.
Grapefruitsap is een zwakke remmer van het CYP3A4-metabolisme in de darmwand en kan een lichte
verhoging van de plasmaspiegels van sildenafil veroorzaken. Er is geen aanpassing van de dosering
nodig, maar gelijktijdig gebruik van sildenafil en grapefruitsap wordt niet aanbevolen.
Enkelvoudige doses antacida (magnesiumhydroxide/ aluminiumhydroxide) hadden geen effect op de
biologische beschikbaarheid van sildenafil.
Gelijktijdige toediening van orale anticonceptiva (ethinyloestradiol 30
g
en levonorgestrel 150
g)
had geen effect op de farmacokinetiek van sildenafil.
Nicorandil is een hybride van kaliumkanaalactivator en nitraat. Door de nitraatcomponent kan het
ernstige interacties met sildenafil hebben (zie rubriek 4.3).
Effect van sildenafil op andere geneesmiddelen
In vitro onderzoek
Sildenafil is een zwakke remmer van de cytochroom P450-isovormen 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 en
3A4 (IC
50
>150 μM).
Er zijn geen gegevens over interacties van sildenafil met niet-specifieke fosfodiësteraseremmers zoals
theofylline en dipyridamol.
In vivo onderzoek
Bij gelijktijdige toediening van sildenafil (50 mg) met tolbutamide (250 mg) of warfarine (40 mg), die
beide worden gemetaboliseerd door CYP2C9, werden geen significante interacties aangetoond.
Sildenafil had geen significant effect op de atorvastatineblootstelling (de AUC nam met 11% toe),
hetgeen suggereert dat sildenafil geen klinisch relevant effect op CYP3A4 heeft.
Er werden geen interacties waargenomen tussen sildenafil (enkelvoudige dosis van 100 mg) en
acenocoumarol.
Sildenafil (50 mg) potentieerde de verlenging van de bloedingstijd door acetylsalicylzuur (150 mg)
niet.
De bloeddrukverlagende effecten van alcohol bij gezonde vrijwilligers met een gemiddelde maximum
alcoholbloedspiegel van 80 mg/dl werd niet versterkt door sildenafil (50 mg).
In een onderzoek bij gezonde vrijwilligers gaf sildenafil in de ‘steady state’ (80 mg driemaal daags)
een 50% toename van de AUC van bosentan (125 mg tweemaal per dag). Een populatie-
farmacokinetische analyse van de gegevens van een onderzoek met volwassen PAH-patiënten naar
achtergrondtherapie met bosentan (62,5 mg – 125 mg tweemaal daags), gaf een stijging aan van de
AUC van bosentan (20% (95% BI: 9,8 – 30,8) bij een gelijktijdige toediening van sildenafil in de
‘steady state’ (20 mg driemaal daags) die kleiner was dan de stijging die werd waargenomen bij
gezonde vrijwilligers bij een gelijktijdige toediening met 80 mg sildenafil driemaal daags (zie
rubrieken 4.4 en 5.1).
48
In een specifieke interactiestudie, waarin sildenafil (100 mg) gelijktijdig met amlodipine werd
toegediend aan patiënten met verhoogde bloeddruk, werd een additionele daling van de bloeddruk in
liggende houding van 8 mmHg waargenomen. De daarbij horende additionele verlaging van de
diastolische bloeddruk in liggende houding was 7 mmHg. Deze additionele bloeddrukverlagingen
waren vergelijkbaar met bloeddrukverlagingen die het gevolg waren van toediening van alleen
sildenafil aan gezonde vrijwilligers.
In drie specifieke geneesmiddeleninteractiestudies werden de alfablokker doxazosine (4 mg en 8 mg)
en sildenafil (25 mg, 50 mg of 100 mg) gelijktijdig toegediend aan patiënten met benigne
prostaathyperplasie (BPH), die stabiel waren ingesteld op doxazosine. In deze studiepopulaties werd
een gemiddelde additionele daling van de systolische en diastolische bloeddruk in liggende houding
van respectievelijk 7/7 mmHg, 9/5 mmHg en 8/4 mmHg waargenomen en een gemiddelde additionele
daling van de bloeddruk in staande houding van respectievelijk 6/6 mmHg, 11/4 mmHg, en
4/5 mmHg. Bij gelijktijdige toediening van sildenafil en doxazosine aan patiënten die stabiel waren
ingesteld op doxazosine, werd af en toe symptomatische orthostatische hypotensie gerapporteerd,
zoals duizeligheid en licht gevoel in het hoofd; er waren echter geen meldingen van syncope.
Gelijktijdige toediening van sildenafil aan patiënten die alfablokkers gebruiken kan leiden tot
symptomatische hypotensie bij daarvoor gevoelige individuen (zie rubriek 4.4).
Sildenafil (100 mg enkelvoudige dosis) had geen invloed op de ‘steady state’ farmacokinetiek van de
HIV-proteaseremmer saquinavir, dat een CYP3A4-substraat/remmer is.
In overeenstemming met zijn bekende effecten op het stikstofmonoxide/cGMP-mechanisme (zie
rubriek 5.1), bleek sildenafil het hypotensieve effect van nitraten te versterken. Gelijktijdige
toediening van sildenafil met stikstofmonoxidedonoren of nitraten in welke vorm dan ook is daarom
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Riociguat: Preklinische studies toonden een additief systemisch bloeddrukverlagend effect aan als
PDE5-remmers werden gecombineerd met riociguat. In klinische studies bleek riociguat het
bloeddrukverlagend effect van PDE5-remmers te vergroten. Bij de bestudeerde populatie was er geen
bewijs van een gunstig klinisch effect van de combinatie. Gelijktijdig gebruik van riociguat met
PDE5-remmers, waaronder sildenafil, is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Sildenafil had geen klinisch significante invloed op de plasmaspiegels van orale anticonceptiva
(ethinyloestradiol 30
g
en levonorgestrel 150
g).
De toevoeging van een enkelvoudige dosis sildenafil aan sacubitril/valsartan in de ‘steady state’ bij
patiënten met hypertensie werd geassocieerd met een significant grotere verlaging van de bloeddruk in
vergelijking met de toediening van alleen sacubitril/valsartan. Daarom is voorzichtigheid geboden
wanneer sildenafil wordt aangevangen bij patiënten die worden behandeld met sacubitril/valsartan.
Pediatrische patiënten
Interactie-onderzoeken werden slechts bij volwassenen uitgevoerd.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden en anticonceptie voor mannen en vrouwen
Vanwege gebrek aan gegevens over de effecten van Revatio bij zwangere vrouwen wordt Revatio niet
aanbevolen bij vrouwen die zwanger kunnen worden tenzij zij geschikte anticonceptiemaatregelen
nemen.
49
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens over het gebruik van sildenafil door zwangere vrouwen. De resultaten van
dieronderzoek duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft zwangerschap en
embryonale/foetale ontwikkeling. Uit de resultaten van dieronderzoek is toxiciteit wat betreft
postnatale ontwikkeling gebleken (zie rubriek 5.3).
Vanwege gebrek aan gegevens mag Revatio niet gebruikt worden door zwangere vrouwen tenzij het
strikt noodzakelijk is.
Borstvoeding
Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken uitgevoerd bij vrouwen die borstvoeding
geven. Gegevens over één vrouw die borstvoeding geeft, wijzen uit dat sildenafil en zijn actieve
metaboliet N-desmethylsildenafil in zeer lage concentraties in de moedermelk worden uitgescheiden.
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding
krijgen. Van de ingenomen hoeveelheden wordt echter niet verwacht dat deze bijwerkingen
veroorzaken. Voorschrijvers dienen de klinische behoefte aan sildenafil van de moeder en mogelijke
bijwerkingen bij de zuigeling die borstvoeding krijgt zorgvuldig te beoordelen.
Vruchtbaarheid
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Revatio heeft een matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Omdat in klinisch onderzoek van sildenafil duizeligheid en visusstoornissen zijn gerapporteerd, is het
van belang dat patiënten weten hoe ze op Revatio reageren, voordat ze gaan autorijden of machines
gaan bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
In het belangrijkste placebogecontroleerde onderzoek naar Revatio bij pulmonale arteriële hypertensie,
werden in totaal 207 patiënten gerandomiseerd naar en behandeld met Revatio 20 mg, 40 mg of 80 mg
t.i.d. en werden 70 patiënten gerandomiseerd naar placebo. De duur van de behandeling bedroeg 12
weken. Bij patiënten die werden behandeld met sildenafil 20 mg, 40 mg en 80 mg t.i.d. was het totale
percentage patiënten bij wie de behandeling werd gestaakt respectievelijk 2,9%, 3,0% en 8,5% ten
opzichte van 2,9% van het aantal patiënten met placebo. Van de 277 proefpersonen die in het
kernonderzoek werden behandeld, werden 259 opgenomen in een langlopend vervolgonderzoek.
Doses tot 80 mg driemaal daags (viermaal de aanbevolen dosis van 20 mg driemaal daags) werden
toegediend en na 3 jaar ontving 87% van de 183 patiënten met de onderzoeksbehandeling Revatio 80
mg t.i.d.
In een placebogecontroleerde studie van Revatio als toevoeging aan intraveneus epoprostenol bij
pulmonale arteriële hypertensie werden in totaal 134 patiënten behandeld met Revatio (in een vaste
titratie beginnend met 20 mg tot 40 mg en daarna 80 mg, driemaal daags, naar verdraagzaamheid) en
epoprostenol; 131 patiënten werden behandeld met placebo en epoprostenol. De duur van de
behandeling was 16 weken. De totale frequentie van stopzetten ten gevolge van ongewenste
voorvallen was bij de met sildenafil/epoprostenol behandelde patiënten 5,2% vergeleken met 10,7%
bij de met placebo/epoprostenol behandelde patiënten. Nieuw gerapporteerde bijwerkingen, die
frequenter voorkwamen in de sildenafil/epoprostenolgroep, warenoculaire hyperaemie, wazig zien,
verstopte neus, nachtelijk zweten, rugpijn en een droge mond. De bekende bijwerkingen hoofdpijn,
blozen, pijn in de extremiteiten en oedeem werden in een hogere frequentie waargenomen bij patiënten
behandeld met sildenafil/epoprostenol vergeleken met patiënten behandeld met placebo/epoprostenol.
Van de proefpersonen die het eerste onderzoek voltooiden werden 242 toegelaten tot een langlopend
50
vervolgonderzoek. Doses tot 80 mg werden t.i.d. toegediend en na 3 jaar ontving 68% van de 133
patiënten met de onderzoeksbehandeling Revatio 80 mg t.i.d.
In de twee placebogecontroleerde studies waren de bijwerkingen in het algemeen licht tot matig-
ernstig. De meest gerapporteerde bijwerkingen die optraden (vaker of gelijk aan 10%) bij Revatio in
vergelijking met placebo waren hoofdpijn, blozen, dyspepsie, diarree en pijn in de extremiteiten.
In een onderzoek om de effecten van verschillende dosisniveaus van sildenafil te beoordelen, kwamen
de veiligheidsgegevens voor sildenafil 20 mg t.i.d. (aanbevolen dosis) en voor sildenafil 80 mg t.i.d.
(viermaal de aanbevolen dosis) overeen met het vastgestelde veiligheidsprofiel van sildenafil in
eerdere PAH-onderzoeken bij volwassenen.
Getabelleerde lijst van bijwerkingen
In tabel 1 hieronder worden bijwerkingen weergegeven die voorkwamen bij >1% van de patiënten die
met Revatio behandeld werden en die vaker (>1% verschil) voorkwamen bij Revatio in de
belangrijkste studie of in de Revatio gecombineerde gegevensverzameling van beide
placebogecontroleerde studies van pulmonale arteriële hypertensie bij doses van 20, 40 of 80 mg t.i.d.
Ze worden weergegeven per klasse en frequentiegroep (zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100, <1/10), soms
(≥1/1000, <1/100) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen
iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Meldingen uit postmarketingervaring worden cursief weergegeven.
Tabel 1: Bijwerkingen van sildenafil in placebogecontroleerde onderzoeken bij PAH en
postmarketingervaring bij volwassenen
Systeem/Orgaanklassen volgens gegevensbank
MedDRA (V.14.0)
Infecties en parasitaire aandoeningen
Vaak
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak
Psychische stoornissen
Vaak
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
Vaak
Oogaandoeningen
Vaak
Soms
Niet bekend
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Vaak
Niet bekend
Bloedvataandoeningen
Zeer vaak
Niet bekend
51
Bijwerking
cellulitis, influenza, bronchitis, sinusitis rhinitis,
gastro-enteritis
anemie
vochtretentie
slapeloosheid, angst
hoofdpijn
migraine, tremor, paresthesie, branderig gevoel,
hypesthesie
retinale bloeding, visusstoornissen, wazig zien,
fotofobie, chromatopsie, cyanopsie,
oogirritatie, oculaire hyperemie
verminderde gezichtsscherpte, diplopie,
abnormaal gevoel in het oog
Non-arteritic anterior ischaemic optic
neuropathy (NAION)*, retinale
bloedvatocclusie*, gezichtsvelddefect*
vertigo
plotseling gehoorverlies
blozen
hypotensie
Systeem/Orgaanklassen volgens gegevensbank
MedDRA (V.14.0)
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
mediastinumaandoeningen
Vaak
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
Vaak
Bijwerking
epistaxis, hoest, verstopte neus
diarree, dyspepsie
gastritis, gastro-oesofagale refluxaandoening,
aambeien, opzwelling van de buik, droge mond
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak
alopecia, erytheem, nachtelijk zweten
Niet bekend
huiduitslag
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Zeer vaak
pijn in de extremiteiten
Vaak
spierpijn, rugpijn
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms
hematurie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Soms
penisbloeding, hematospermie, gynaecomastie
Niet bekend
priapisme, toename van erecties
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Vaak
Koorts
*
Deze bijwerkingen werden gemeld bij patiënten die sildenafil gebruikten voor de behandeling van
erectiestoornissen.
Pediatrische patiënten
In het placebogecontroleerde onderzoek met Revatio bij patiënten van 1 tot 17 jaar met pulmonale
arteriële hypertensie, werd een totaal van 174 patiënten driemaal daags met hetzij een laag (10 mg bij
patiënten > 20 kg; geen patiënten ≤ 20 kg kregen de lage dosis), een gemiddeld (10 mg bij patiënten ≥
8-20 kg; 20 mg bij patiënten ≥ 20-45 kg; 40 mg bij patiënten > 45 kg) of een hoog (20 mg bij patiënten
≥ 8-20 kg; 40 mg bij patiënten ≥ 20-45 kg; 80 mg bij patiënten > 45 kg) doseringsschema van Revatio
behandeld en 60 werden met placebo behandeld.
Het bijwerkingenprofiel dat in dit pediatrische onderzoek werd gezien, kwam gewoonlijk overeen met
dat van volwassenen (zie tabel hierboven). De meest voorkomende bijwerkingen die optraden (met
een frequentie ≥1%) bij patiënten met Revatio (gecombineerde doses) en met een frequentie >1% ten
opzichte van patiënten met placebo waren pyrexie, infectie van de bovenste luchtwegen (elk 11,5%),
overgeven (10,9%), toename van erecties (inclusief spontane peniserecties bij de mannelijke
proefpersonen) (9%), misselijkheid, bronchitis (elk 4,6%), faringitis (4%), loopneus (3,4%) en
pneumonie, rhinitis (elk 2,9%)
Van de 234 pediatrische proefpersonen die werden behandeld in het placebogecontroleerde
kortetermijnonderzoek, werden er 220 opgenomen in het langetermijnextensieonderzoek.
Proefpersonen die de actieve therapie met sildenafil volgden, zetten hetzelfde behandelingsschema
voort, terwijl de proefpersonen uit de placebogroep van het kortetermijnonderzoek opnieuw
gerandomiseerd werden, naar een behandeling met sildenafil.
De meest voorkomende bijwerkingen die werden gerapporteerd tijdens het kortetermijn- en
langetermijnonderzoek waren in het algemeen dezelfde bijwerkingen die werden waargenomen tijdens
het kortetermijnonderzoek. De volgende bijwerkingen kwamen voor bij >10% van de 229
proefpersonen die met sildenafil werden behandeld (dosisgroepen gecombineerd, inclusief 9 patiënten
die niet in het langetermijnonderzoek verder gingen): infectie van de bovenste luchtwegen (31%),
52
hoofdpijn (26%), braken (22%), bronchitis (20%), faryngitis (18%), pyrexie (17%), diarree (15%),
influenza (12%) en epistaxis (12%). De meeste van deze bijwerkingen waren licht tot matig ernstig.
Ernstige bijwerkingen zijn bij 94 (41%) van de 229 proefpersonen gemeld die sildenafil toegediend
kregen. Van de 94 proefpersonen die een ernstige bijwerking hebben gerapporteerd, waren 14/55
(25,5%) in de lage dosisgroep, 35/74 (47,3%) in de gemiddelde dosisgroep en 45/100 (45%) in de
hoge dosisgroep. De meest voorkomende ernstige bijwerkingen die met een frequentie van ≥1%
voorkwamen in de sidenafilgroep (gecombineerede doses) waren: pneumonie (7,4%), hartfalen en
pulmonaire hypertensie (elk 5,2%), bovenste luchtweginfectie (3,1%), rechts ventriculair falen en
gastroenteritis (elk 2,6%), syncope, bronchitis, bronchopneumonie en pulmonaire arteriële hypertensie
(elk 2,2%), pijn op de borst en tandcaries (elk 1,7%) en cardiogene shock, virale gastroenteritis en
urineweginfectie (elk 1,3%).
Van de volgende ernstige bijwerkingen wordt aangenomen dat ze behandelingsgerelateerd zijn:
enterocolitis, convulsies, overgevoeligheid, stridor, hypoxie, neurosensorische doofheid en
ventriculaire aritimie.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
In onderzoeken bij vrijwilligers met eenmalige doseringen tot 800 mg waren de bijwerkingen gelijk
aan die bij lagere doseringen, zij het ernstiger en met een toegenomen incidentie. Bij enkelvoudige
doses van 200 mg was de incidentie van bijwerkingen (hoofdpijn, blozen, duizeligheid, dyspepsie,
verstopte neus en visusstoornissen) verhoogd.
Bij overdosering moeten de noodzakelijke standaard ondersteunende maatregelen worden getroffen.
Nierdialyse zal de klaring van sildenafil waarschijnlijk niet kunnen versnellen, aangezien sildenafil
zich sterk bindt aan plasma-eiwitten en niet via de urine wordt geëlimineerd.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Urologica. Geneesmiddelen gebruikt bij erectiestoornissen, ATC-
code: G04BE03
Werkingsmechanisme
Sildenafil is een sterke en selectieve remmer van cyclisch guanosinemonofosfaat (cGMP)-specifiek
fosfodiësterase type 5 (PDE5), het enzym dat verantwoordelijk is voor de afbraak van cGMP. Naast de
aanwezigheid van dit enzym in het corpus cavernosum van de penis, is PDE5 ook aanwezig in het
pulmonale vaatstelsel. Sildenafil verhoogt dus de hoeveelheid cGMP in de gladde spiercellen in de
longvaten, waardoor relaxatie optreedt. Bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie kan dit
leiden tot vasodilatatie van het pulmonale vaatbed en, in mindere mate, tot vasodilatatie in de
systemische circulatie.
53
Farmacodynamische effecten
In vitro
onderzoek heeft aangetoond dat sildenafil selectief is voor PDE5. Het effect op PDE5 is
sterker dan op andere bekende fosfodiësterases. Het is 10 keer selectiever voor PDE5 dan voor PDE6,
dat betrokken is bij het fototransductiemechanisme in de retina. De selectiviteit voor PDE5 is 80 maal
groter dan voor PDE1 en meer dan 700 maal groter dan voor PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 en 11. Met name
is de selectiviteit van sildenafil voor PDE5 meer dan 4000 maal groter dan die voor PDE3, de cAMP-
specifieke fosfodiësterase-isovorm die een rol speelt bij de regulering van de contractiliteit van het
hart.
Sildenafil veroorzaakt een lichte en voorbijgaande daling van de systemische bloeddruk die in de
meeste gevallen geen klinische effecten tot gevolg heeft. Na langdurig gebruik van 80 mg driemaal
daags door patiënten met systemische hypertensie was de gemiddelde verandering ten opzichte van
baseline in de systolische en diastolische bloeddruk een afname van respectievelijk 9,4 mmHg en 9,1
mmHg. Na langdurig gebruik van 80 mg driemaal daags door patiënten met pulmonale arteriële
hypertensie, werd een geringere afname van de bloeddruk gevonden (een verlaging van zowel de
systolische als de diastolische bloeddruk met 2 mmHg). Bij de aanbevolen dosering van 20 mg
driemaal daags zijn geen verminderingen in systolische of diastolische bloeddruk waargenomen.
Enkelvoudige orale doses van sildenafil tot 100 mg hadden bij gezonde vrijwilligers geen klinisch
relevante invloed op het ECG. Na langdurig gebruik van 80 mg driemaal daags door patiënten met
pulmonale arteriële hypertensie werden geen klinisch relevante effecten op het ECG gerapporteerd.
In een studie naar de hemodynamische effecten van een eenmalige orale toediening van 100 mg
sildenafil bij 14 patiënten met ernstige coronaire hartziekten (>70% vernauwing van ten minste één
kransslagader) daalde de gemiddelde systolische en diastolische bloeddruk in rust met respectievelijk
7% en 6%, vergeleken met baseline. De gemiddelde pulmonale systolische bloeddruk daalde met 9%.
Sildenafil had geen effect op het hartminuutvolume en verstoorde de bloedstroom door de vernauwde
kransslagaders niet.
In sommige gevallen zijn 1 uur na inname van een 100 mg dosis milde veranderingen van
voorbijgaande aard in het kleuronderscheidend vermogen (blauw/groen) gezien; 2 uur na inname
waren deze effecten niet meer meetbaar. Er werd hiervoor gebruik gemaakt van de Farnsworth-
Munsell 100 kleurschakeringtest. Het veronderstelde mechanisme voor deze verandering in
kleuronderscheidend vermogen is gerelateerd aan de remming van PDE6, dat betrokken is bij de
fototransductiecascade van de retina. Sildenafil heeft geen effect op de gezichtsscherpte of de
contrastgevoeligheid. In een kleinschalige, placebogecontroleerde studie bij patiënten met vastgestelde
maculaire degeneratie op jonge leeftijd (n=9), toonde sildenafil (enkelvoudige dosis, 100 mg) geen
significante verschillen in de uitgevoerde visuele testen (gezichtsscherpte, ruitjespatroon van Amsler,
kleuronderscheidend vermogen met gesimuleerd verkeerslicht, Humphrey-perimeter en fotostress).
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Werkzaamheid bij volwassen patiënten met pulmonale arteriële hypertensie (PAH)
Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek werd uitgevoerd bij 278 patiënten
met primaire pulmonale hypertensie, PAH geassocieerd met bindweefselziekte en PAH na
chirurgische correctie van congenitale hartafwijkingen. Patiënten werden gerandomiseerd naar één van
de vier behandelgroepen: placebo, sildenafil 20 mg, sildenafil 40 mg of sildenafil 80 mg, driemaal
daags. Van de 278 gerandomiseerde patiënten kregen er 277 minstens één dosis onderzoeksmedicatie.
De onderzoekspopulatie bestond uit 68 (25%) mannen en 209 (75%) vrouwen, met een gemiddelde
leeftijd van 49 jaar (spreiding 18 tot 81 jaar) en met een baseline 6-minuten loopafstand tussen 100 en
450 meter (inclusief) (gemiddelde: 344 meter). 175 van de geïncludeerde patiënten (63%) werden
gediagnosticeerd met primaire pulmonale hypertensie, 84 (30%) werden gediagnosticeerd met PAH
geassocieerd met bindweefselziekte en 18 (7%) van de patiënten werden gediagnosticeerd met PAH na
chirurgische correctie van aangeboren hartafwijkingen. De meeste patiënten behoorden aanvankelijk
tot WHO Functionele Klasse II (107/277, 39%) of III (160/277, 58%) met een gemiddelde baseline 6-
minuten loopafstand van respectievelijk 378 en 326 meter; minder patiënten behoorden tot Klasse I
54
(1/277, 0,4%) of IV (9/277, 3%). Patiënten met een linkerventrikel-ejectiefractie <45% of een
linkerventrikel-verkortingsfractie <0,2 werden niet in het onderzoek opgenomen.
Sildenafil (of placebo) werd toegevoegd aan de basismedicatie van de patiënten, die onder andere kon
bestaan uit een combinatie van antistollingsmedicatie, digoxine, calciumkanaalblokkers, diuretica of
zuurstof. Het gebruik van prostacycline of verwante stoffen en endothelinereceptorantagonisten was
niet toegestaan als aanvullende therapie, net zo min als argininesuppletie. Patiënten die eerder niet
hadden gereageerd op behandeling met bosentan werden geëxcludeerd van de studie.
Het primaire eindpunt voor werkzaamheid was de verandering van de 6-minuten loopafstand (6MLA)
in week 12 ten opzichte van baseline. Een statistisch significante toename van de 6MLA in
vergelijking met placebo werd waargenomen in alle 3 sildenafildosisgroepen. De
placebogecorrigeerde toenames van de 6MLA bedroegen respectievelijk 45 meter (p <0,0001),
46 meter (p <0,0001) en 50 meter (p <0,0001) voor respectievelijk sildenafil 20 mg, 40 mg en 80 mg
t.i.d. Er was geen significant verschil in effect tussen de verschillende doses sildenafil. Bij patiënten
met een baseline 6MLA < 325 m werd er bij de hogere doses een verbetering van de werkzaamheid
waargenomen (placebogecorrigeerde verbetering met 58 meter, 65 meter en 87 meter voor
respectievelijk 20 mg, 40 mg en 80 mg t.i.d.).
Bij analyse naar WHO functionele klasse werd een statistisch significante toename van de 6MLA
waargenomen in de 20 mg dosis groep. Voor klasse II en klasse III werden placebogecorrigeerde
toenames van 49 meter (p = 0,0007) respectievelijk 45 meter (p = 0,0031) gezien.
De verbetering van de 6MLA werd duidelijk na 4 weken behandeling en het effect hield aan in de
weken 8 en 12. De resultaten waren over het algemeen consistent in subgroepen ten aanzien van
etiologie (primaire en met bindweefselziekte geassocieerde PAH), WHO functionele klasse, geslacht,
ras, locatie, gemiddelde pulmonale arteriële bloeddruk en pulmonale vaatweerstandsindex (PVWI).
Bij patiënten werd met alle doses sildenafil, in vergelijking met placebo, een statistisch significante
verlaging van de gemiddelde pulmonale arteriële druk (mPAP) en pulmonale vasculaire weerstand
(PVW) bereikt. Placebogecorrigeerde behandelingseffecten met mPAP waren -2,7 mmHg (p=0,04), -
3,0 mmHg (p=0,01) en -5,1 mmHg (p<0,0001) voor respectievelijk sildenafil 20 mg, 40 mg en 80 mg
t.i.d. Placebogecorrigeerde behandelingseffecten met PVW waren -178 dyne.sec/cm
5
(p=0,0051), -195
dyne.sec/cm
5
(p=0,0017) en -320 dyne.sec/cm
5
(p<0,0001) voor respectievelijk sildenafil 20 mg, 40
mg en 80 mg t.i.d. De procentuele vermindering van PVW voor sildenafil 20 mg, 40 mg en 80 mg
t.i.d. na 12 weken (11,2%, 12,9%, 23,3%) was proportioneel groter dan de vermindering van de
systemische vaatweerstand (SVW) (7,2%, 5,9%, 14,4%). Het effect van sildenafil op de mortaliteit is
onbekend.
In week 12 liet een groter percentage patiënten op elk van de sildenafil doses (d.w.z. 28%, 36% en
42% van de proefpersonen die respectievelijk 20 mg, 40 mg en 80 mg sildenafil t.i.d. ontvingen) een
verbetering zien van ten minste één WHO functionele klasse ten opzichte van placebo (7%). De odds-
ratio’s waren respectievelijk 2,92 (p=0,0087), 4,32 (p=0,0004) en 5,75 (p=0,0001).
Langetermijn overlevingsgegevens bij naïeve patiëntengroepen
Patiënten uit de belangrijkste studie konden deelnemen aan een langetermijn open label extensie
studie. Na 3 jaar ontving 87% van de patiënten een dosis van 80 mg t.i.d. In totaal werden 207
patiënten behandeld met Revatio in het kernonderzoek en hun langetermijn overlevingsstatus werd op
minimaal 3 jaar geschat. In deze populatie waren de Kaplan-Meier schattingen van 1, 2 en 3 jaar
overleving respectievelijk 96%, 91% en 82%. De overleving voor patiënten in WHO functionele
klasse II op baseline was voor 1, 2 en 3 jaar respectievelijk 99%, 91% en 84%, en voor patiënten in
WHO functionele klasse III op baseline respectievelijk 94%, 90% en 81%.
Werkzaamheid bij volwassen patiënten met PAH (indien gebruikt in combinatie met epoprostenol)
Er is een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 267 patiënten
met PAH, die waren gestabiliseerd op intraveneus epoprostenol. Onder de PAH-patiënten waren
55
personen met Primaire Pulmonale Arteriële Hypertensie (212/267, 79%) en met PAH geassocieerd
met bindweefselziekte (55/267, 21%) geïncludeerd. De meeste patiënten behoorden op uitgangsniveau
tot WHO Functionele Klasse II (68/267, 26%) of III (175/267, 66%); minder patiënten behoorden tot
Klasse I (3/267, 1%) of IV (16/267, 6%); voor een paar patiënten (5/267, 2%) was de WHO
Functionele Klasse onbekend. De patiënten werden gerandomiseerd naar placebo of sildenafil (in een
vaste titratie beginnend met 20 mg tot 40 mg en daarna 80 mg, driemaal daags, naar
verdraagzaamheid) in combinatie met intraveneus epoprostenol.
Het primaire eindpunt van de werkzaamheid was de verandering van de 6-minuten loopafstand in
week 16 ten opzichte van baseline. Vergeleken met placebo was er een statistisch significant voordeel
voor sildenafil in de 6-minuten loopafstand. Er werd een gemiddelde, placebogecorrigeerde toename
in de loopafstand van 26 meter waargenomen ten gunste van sildenafil (95% BI: 10,8; 41,2)
(p=0,0009). Voor patiënten bij wie de baseline van de loopafstand ≥ 325 meter was, was het effect van
de behandeling 38,4 meter ten gunste van sildenafil; voor patiënten bij wie de baseline van de
loopafstand < 325 meter was, was het effect van de behandeling 2,3 meter ten gunste van placebo.
Voor patiënten met primaire PAH was het effect van de behandeling 31,1 meter vergeleken met 7,7
meter voor patiënten met PAH geassocieerd met bindweefselziekte. Het verschil in resultaten tussen
deze randomisatie subgroepen kan, door de beperkte grootte van de groepen, bij toeval ontstaan zijn.
Patiënten op sildenafil bereikten een statistisch significante afname in gemiddelde Pulmonale Arteriële
Druk (mPAP) vergeleken met de placebopatiënten. Een gemiddeld placebogecorrigeerd
behandelingseffect van -3,9 mmHg werd waargenomen ten gunste van sildenafil (95% BI: -5,7; -
2,1) (p = 0,00003). De tijd tot klinische verslechtering was een secundair eindpunt dat als de tijd vanaf
de randomisatie tot het eerste optreden van een klinisch verslechterend voorval (overlijden,
longtransplantatie, begin van een behandeling met bosentan of klinische achteruitgang die een
verandering van de behandeling met epoprostenol vereist) wordt omschreven. De behandeling met
sildenafil vertraagde significant de tijd tot klinische verslechtering van PAH vergeleken met placebo
(p = 0,0074). 23 mensen ondervonden klinisch verslechterende voorvallen in de placebogroep (17,6%)
vergeleken met 8 mensen in de sildenafilgroep (6,0%).
Gegevens over overleving op de lange termijn in het background-epoprostenol onderzoek
Patiënten die werden toegelaten tot het onderzoek met epoprostenol als aanvullende behandeling,
kwamen in aanmerking voor deelname aan een langlopend aanvullend open-labelonderzoek. Na 3 jaar
ontving 68% van de patiënten een dosis van 80 mg t.i.d. In totaal werden er in het oorspronkelijke
onderzoek 134 patiënten met Revatio behandeld en hun langetermijnoverlevingsstatus werd op
minimaal 3 jaar geschat. In deze groep waren de Kaplan-Meier-schattingen voor 1-, 2- en 3-
jaarsoverleving respectievelijk 92%, 81% en 74%.
Werkzaamheid en veiligheid bij volwassen patiënten met PAH (bij gebruik in combinatie met
bosentan)
Er werd een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd met 103
klinisch stabiele PAH-patiënten (WHO FC II en III) die gedurende minimaal drie maanden werden
behandeld met bosentan. De PAH-patiënten waren personen met primaire PAH en met PAH
geassocieerd met bindweefselziekte. Patiënten werden gerandomiseerd naar placebo of sildenafil
(20 mg driemaal daags) in combinatie met bosentan (62,5–125 mg tweemaal daags). Het primaire
eindpunt van de werkzaamheid was de verandering van de 6MLA in week 12 ten opzichte van
baseline. De resultaten geven aan dat er geen significant verschil is in de gemiddelde verandering van
de 6MLA ten opzichte van baseline tussen sildenafil (20 mg driemaal daags) en placebo
(respectievelijk 13,62 m (95% BI: -3,89 tot 31,12) en 14,08 m (95% BI: -1,78 tot 29,95))
Er werden verschillen in 6MLA waargenomen tussen patiënten met primaire PAH en patiënten met
PAH geassocieerd met bindweefselziekte. Voor patiënten met primaire PAH (67 patiënten) bedroegen
de gemiddelde veranderingen ten opzichte van baseline 26,39 m (95% BI: 10,70 tot 42,08) en 11,84 m
(95% BI: -8,83 tot 32,52) voor respectievelijk de sildenafil- en placebogroepen. Voor patiënten met
PAH geassocieerd met bindweefselziekte (36 patiënten) bedroegen de gemiddelde veranderingen ten
56
opzichte van baseline echter -18,32 m (95% BI: -65,66 tot 29,02) en 17,50 m (95% BI: -9,41 tot 44,41)
voor respectievelijk de sildenafil- en placebogroepen.
De bijwerkingen waren over het algemeen vergelijkbaar tussen de twee behandelingsgroepen
(sildenafil plus bosentan vs. bosentan alleen), en consistent met het bekende veiligheidsprofiel van
sildenafil bij gebruik als monotherapie (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Effecten op de mortaliteit bij volwassenen met PAH
Er werd een onderzoek uitgevoerd naar de effecten van verschillende dosisniveaus van sildenafil op de
mortaliteit bij volwassenen met PAH nadat een hoger risico op mortaliteit werd waargenomen bij
kinderen die een hoge dosis sildenafil t.i.d. namen, gebaseerd op het lichaamsgewicht, in vergelijking
met kinderen die een lagere dosis namen in de langetermijnextensie van het pediatrische klinische
onderzoek (zie hieronder Pediatrische patiënten -
Pulmonale arteriële hypertensie
- Gegevens van de
extensie op lange termijn).
Het onderzoek was een gerandomiseerde, dubbelblinde studie met parallelle groepen bij
385 volwassenen met PAH. Patiënten werden willekeurig toegewezen in een verhouding van 1:1:1 aan
een van de drie doseringsgroepen (5 mg t.i.d. (viermaal lager dan de aanbevolen dosis), 20 mg t.i.d.
(aanbevolen dosis) en 80 mg t.i.d. (viermaal de aanbevolen dosis)). In totaal hadden de meeste
proefpersonen nooit een PAH-behandeling gehad (83,4%). Voor de meeste proefpersonen was de
etiologie van PAH idiopathisch (71,7%). De vaakst voorkomende WHO Functionele Klasse was
Klasse III (57,7% van de proefpersonen). Alle drie de behandelingsgroepen waren evenwichtig wat
betreft de demografische gegevens op baseline gestratificeerd naar voorgeschiedenis van PAH-
behandeling en de etiologie van PAH, evenals de categorieën van de WHO Functionele Klasse.
De mortaliteitspercentages waren 26,4% (n=34) voor 5 mg t.i.d., 19,5% (n=25) voor 20 mg t.i.d. en
14,8% (n=19) voor 80 mg t.i.d.
Pediatrische patiënten
Pulmonale arteriële hypertensie
Een totaal van 234 proefpersonen van 1 tot 17 jaar werden behandeld in een gerandomiseerd,
dubbelblind, multicentrisch, placebogecontroleerd dosisbereikonderzoek met parallelle groepen.
Proefpersonen (38% mannelijk en 62% vrouwelijk) hadden een lichaamsgewicht
8 kg, en hadden
primaire pulmonale hypertensie (PPH) [33%], of PAH als gevolg van congenitale hartziekte
[systemische-tot-pulmonale aftakking 37%, chirurgisch herstel 30%]. In dit onderzoek waren 63 van
de 234 (27 %) patiënten < 7 jaar oud (sildenafil lage dosis = 2; gemiddelde dosis = 17; hoge dosis =
28; placebo = 16) en 171 van de 234 (73%) patiënten 7 jaar of ouder (sildenafil lage dosis = 40;
gemiddelde dosis = 38; hoge dosis = 49; placebo = 44). De meeste proefpersonen waren WHO
functionele klasse I (75/234, 32%) of II (120/234, 51%) op baseline; een kleiner aantal patiënten was
klasse III (35/234, 15%) of IV (1/234, 0,4%); van enkele patiënten (3/234, 1,3%), was de WHO
functionele klasse onbekend.
Patiënten hadden nooit een specifieke PAH-therapie gehad en noch het gebruik van prostacycline,
prostacycline-analogen en endotheline-receptorantagonisten, noch het gebruik van
argininesupplementen, nitraten, alfa-blokkers en sterke CYP450 3A4-remmers was in dit onderzoek
toegelaten.
Het voornaamste doel van het onderzoek was om de werkzaamheid van een chronische behandeling
van 16 weken met orale sildenafil bij pediatrische patiënten te bepalen om het inspanningsvermogen te
verbeteren zoals gemeten met de
Cardiopulmonary Exercise Test
(CPET) bij patiënten die qua
ontwikkeling in staat waren de test te volbrengen (n = 115). Secundaire eindpunten omvatten
hemodynamische monitoring, symptoomevaluatie, WHO functionele klasse, verandering in
achtergrondbehandeling, en kwaliteit van leven metingen.
57
Patiënten werden aan één van de drie sildenafil-behandelingsgroepen toegewezen, lage (10 mg),
gemiddelde (10-40 mg) of hoge (20-80 mg) doseringsschema’s van Revatio driemaal daags
toegediend, of placebo. De werkelijke, in een groep toegediende doses waren afhankelijk van het
lichaamsgewicht (zie rubriek 4.8). Het aantal patiënten dat bij baseline ondersteunende
geneesmiddelen kreeg (anticoagulantia, digoxine, calciumkanaalblokkers, diuretica en/of zuurstof)
was identiek in de gecombineerde sildenafil-behandelingsgroep (47,7%) en de placebo-
behandelingsgroep (41,7%).
Het primaire eindpunt was de placebogecorrigeerde procentuele verandering in piek-VO
2
vanaf
baseline tot week 16 bepaald door CPET in de gecombineerde dosisgroepen (tabel 2). In totaal waren
106 van de 234 (45%) patiënten te evalueren met CPET. Deze groep bestond uit kinderen ≥ 7 jaar oud
die qua ontwikkeling in staat waren de test te volbrengen. Kinderen < 7 jaar (sildenafil gecombineerde
dosis = 47; placebo = 16) waren slechts te evalueren voor de secundaire eindpunten. De gemiddelde
baseline piekvolumewaarden van verbruikte zuurstof (VO
2
) waren vergelijkbaar in de sildenafil-
behandelingsgroepen (17,37 tot 18,03 ml/kg/min), en enigszins hoger voor de placebo-
behandelingsgroep (20,02 ml/kg/min). De resultaten van de hoofdanalyse (gecombineerde
dosisgroepen vs. placebo) waren niet statistisch significant (p = 0,056) (zie tabel 2). Het geschatte
verschil tussen de gemiddelde sildenafildosis en placebo was 11,33% (95% BI: - 1,72 tot 20,94) (zie
tabel 2).
Tabel 2: Placebogecorrigeerde % verandering vanaf baseline in piek-VO
2
per actieve
behandelingsgroep
Behandelingsgroep
Geschat verschil
95%
Betrouwbaarheidsinterval
-6,11, 13,73
Lage dosis
3,81
(n=24)
Gemiddelde dosis
11,33
1,72, 20,94
(n=26)
Hoge dosis
7,98
-1,64, 17,60
(n=27)
Gecombineerde
7,71
-0,19, 15,60
dosisgroepen (n=77)
(p = 0,056)
n=29 voor placebogroep
Schattingen gebaseerd op ANCOVA met aanpassingen voor de covariabelen baseline piek-VO
2
,
etiologie en gewichtsgroep
Dosisgerelateerde verbeteringen werden opgemerkt met de pulmonale vasculaire weerstandsindex
(PVRI) en gemiddelde pulmonale arteriële druk (mPAP). De sildenafil gemiddelde en hoge
dosisgroepen toonden beide PVRI-verminderingen ten opzichte van placebo, van respectievelijk 18%
(95% BI: 2% tot 32%) en 27% (95% BI: 14% tot 39%), terwijl de lage dosisgroep geen significant
verschil toonde ten opzichte van placebo (verschil van 2%). De sildenafil gemiddelde en hoge
dosisgroepen vertoonden mPAP-veranderingen ten opzichte van baseline vergeleken met placebo van
respectievelijk -3,5 mmHg (95% BI: -8,9, 1,9) en -7,3 mmHg (95% BI: -12,4, -2,1), terwijl de lage
dosisgroep weinig verschil vertoonde ten opzichte van placebo (verschil van 1,6 mmHg).
Verbeteringen werden opgemerkt met cardiale index bij alle drie sildenafilgroepen ten opzichte van
placebo, 10%, 4% en 15% voor respectievelijk de lage, gemiddelde en hoge dosisgroepen.
Significante verbeteringen in functionele klasse werden alleen aangetoond bij patiënten met een hoge
dosis sildenafil vergeleken met placebo. De odds ratio voor sildenafil lage, gemiddelde en hoge
dosisgroepen vergeleken met placebo waren respectievelijk 0,6 (95% BI: 0,18, 2,01), 2,25 (95% BI:
0,75, 6,69) en 4,52 (95% BI: 1,56, 13,10).
58
Gegevens van de extensie op lange termijn
Van de 234 pediatrische proefpersonen die werden behandeld in het placebogecontroleerde
kortetermijnonderzoek, werden er 220 opgenomen in het langetermijnextensieonderzoek.
Proefpersonen uit de placebogroep van het kortetermijnonderzoek werden opnieuw gerandomiseerd,
naar een behandeling met sildenafil; proefpersonen met een lichaamsgewicht ≤ 20 kg werden
ingedeeld in de gemiddelde of hoge dosisgroep (1:1), proefpersonen met een gewicht > 20 kg werden
ingedeeld in de lage, gemiddelde of hoge dosisgroep (1:1:1). Van de in totaal 229 proefpersonen die
sildenafil kregen, werden er respectievelijk 55, 74 en 100 ingedeeld in de lage, gemiddelde en hoge
dosisgroepen. Tijdens het kortetermijn- en langetermijnonderzoek varieerde de totale duur van de
behandeling vanaf het begin van het dubbelblinde onderzoek voor de afzonderlijke proefpersonen van
3 tot 3129 dagen. In de groepen die werden behandeld met sildenafil was de mediane duur van de
behandeling met sildenafil 1696 dagen (de 5 proefpersonen die een placebo kregen in het dubbelblinde
onderzoek en niet werden behandeld in het langetermijnextensieonderzoek, werden niet
meegerekend).
Kaplan-Meier-schattingen van de 3-jaars overleving van patiënten met een startgewicht van > 20 kg
was respectievelijk 94%, 93% en 85% in de lage, midden en hoge dosisgroepen; voor patiënten met
een startgewicht van ≤ 20 kg waren de overlevingskansen respectievelijk 94% en 93% voor individuen
in de midden en hoge dosisgroep (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Tijdens de uitvoering van het onderzoek werden in totaal 42 sterfgevallen gemeld, hetzij tijdens
behandeling of deel uitmakend van de overlevings-follow-up-groep. 37 proefpersonen overleden
voorafgaand aan de beslissing van de
Data Monitoring Committee
om omlaag te titreren naar een
lagere dosis, naar aanleiding van de waargenomen onbalans in mortaliteit bij verhoogde doses
sildenafil. De verdeling van deze 37 sterfgevallen over de lage, gemiddelde en hoge dosisgroep voor
sildenafil in aantal (%) was respectievelijk 5/55 (9,1%), 10/74 (13,5%) en 22/100 (22%). Naderhand
werden nog 5 extra sterfgevallen gemeld. De oorzaak van overlijden was gerelateerd aan PAH. Hogere
dan de aanbevolen doses mogen niet worden toegediend aan pediatrische patiënten met PAH (zie
rubriek 4.2, en 4.4).
Piek-VO
2
werd 1 jaar na de start van het placebogecontroleerde onderzoek bepaald. Van deze met
sildenafil behandelde patiënten die qua ontwikkeling in staat waren de CPET te volbrengen, toonden
59/114 proefpersonen (52%) geen verslechtering van de piek-VO
2
sinds het begin van de behandeling
met sildenafil. Evenzo behielden of verbeterden 191 van de 229 proefpersonen (83%) die sildenafil
hadden gekregen, hun WHO functionele klasse bij de evaluatie na 1 jaar.
Aanhoudende pulmonale hypertensie van de pasgeborene
Een gerandomiseerde, dubbelblinde, tweearmige, placebogecontroleerde studie met parallelle groepen
werd uitgevoerd in 59 neonaten met aanhoudende pulmonale hypertensie van de pasgeborene (APHP),
of hypoxische respiratoire insufficiëntie (HRI) met een risico voor APHP met oxygenatie-index (OI)
> 15 en < 60. Het primaire doel was de werkzaamheid en veiligheid van IV sildenafil te evalueren
wanneer toegevoegd aan geïnhaleerd stikstofoxide (iNO) in vergelijking met iNO alleen.
De coprimaire eindpunten waren het percentage van het falen van de behandeling, gedefinieerd als
behoefte aan extra behandeling gericht op APHP, behoefte aan extracorporale membraanoxygenatie
(ECMO), of overlijden tijdens de studie; en de duur op iNO-behandeling na het initiëren van het IV-
studiegeneesmiddel voor patiënten zonder falen van de behandeling. Het verschil in percentage van
het falen van de behandeling tussen de twee behandelingsgroepen was niet statistisch significant
(respectievelijk 27,6% en 20,0% in de iNO + IV sildenafil-groep en de iNO + placebogroep). Voor
patiënten zonder falen van de behandeling was de gemiddelde behandelingstijd met iNO na het starten
van het IV-studiegeneesmiddel hetzelfde, ongeveer 4,1 dagen, voor de twee behandelingsgroepen.
Tijdens de behandeling opgetreden ongewenste voorvallen en ernstige ongewenste voorvallen werden
gerapporteerd bij respectievelijk 22 (75,9%) en 7 (24,1%) proefpersonen in de iNO + IV sildenafil-
59
behandelingsgroep, en bij respectievelijk 19 (63,3%) en 2 (6,7%) proefpersonen in de iNO +
placebogroep. De meest frequent gemelde tijdens de behandeling opgetreden ongewenste voorvallen
waren hypotensie (8 [27,6%] proefpersonen), hypokaliëmie (7 [24,1%] proefpersonen), anemie en
geneesmiddelen ontwenningssyndroom (elk bij 4 [13,8%] proefpersonen) en bradycardie (3 [10,3%]
proefpersonen) in de iNO + IV sildenafil-behandelingsgroep en pneumothorax (4 [13,3%]
proefpersonen), anemie, oedeem, hyperbilirubinemie, verhoogde C-reactieve proteïne, en hypotensie
(elk bij 3 [10,0%] proefpersonen) in de iNO + placebo-behandelingsgroep (zie rubriek 4.2).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Sildenafil wordt snel geabsorbeerd. Maximale waargenomen plasmaconcentraties worden bereikt
binnen 30 tot 120 minuten (mediaan: 60 minuten) na orale toediening in nuchtere toestand. De
gemiddelde absolute orale biologische beschikbaarheid is 41% (spreiding 25 - 63%). Na een
driemaaldaagse orale dosering sildenafil nemen de AUC en de C
max
proportioneel toe met de dosis
over het doseringsgebied van 20-40 mg. Na orale driemaaldaagse dosering van 80 mg is een grotere
dan proportionele toename van de sildenafil plasmaspiegels waargenomen. Bij patiënten met
pulmonale arteriële hypertensie was de orale biologische beschikbaarheid van sildenafil na driemaal
daags 80 mg gemiddeld 43% (90% BI: 27% - 60%) hoger in vergelijking met de lagere doses.
Als sildenafil samen met voedsel wordt ingenomen, wordt de absorptiesnelheid verminderd met een
gemiddelde vertraging van de T
max
van 60 minuten en een gemiddelde afname van C
max
van 29%, maar
de mate van absorptie wordt niet significant beïnvloed (AUC met 11% verminderd).
Distributie
Het gemiddelde verdelingsvolume tijdens steady-state (Vss) van sildenafil bedraagt 105 l, hetgeen
duidt op distributie in de weefsels. Na orale doses van 20 mg driemaal daags bedraagt de gemiddelde
maximum totale plasmaconcentratie van sildenafil in de ‘steady state’ ongeveer 113 ng/ml. Sildenafil
en zijn belangrijkste circulerende N-desmethyl-metaboliet zijn voor ongeveer 96% aan plasma-
eiwitten gebonden. De eiwitbinding is onafhankelijk van de totale geneesmiddelconcentratie.
Biotransformatie
Sildenafil wordt vooral geklaard door de microsomale hepatische iso-enzymen CYP3A4 (hoofdroute)
en CYP2C9 (nevenroute). De belangrijkste circulerende metaboliet ontstaat door N-demethylering van
sildenafil. Het fosfodiësterase-selectiviteitsprofiel van deze metaboliet is vergelijkbaar met dat van
sildenafil en het heeft in vergelijking met de moederstof een
in vitro
potentie voor PDE5 van ongeveer
50%. De N-desmethyl-metaboliet wordt verder gemetaboliseerd, met een terminale
eliminatiehalfwaardetijd van circa 4 uur. Bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie zijn de
plasmaspiegels van de N-desmethyl-metaboliet echter ongeveer 72% van die van sildenafil na
driemaaldaagse dosering van 20 mg, (hetgeen neerkomt op een bijdrage van 36% aan de
farmacologische effecten van sildenafil). Het hieruit volgende effect op de werkzaamheid is niet
bekend.
Eliminatie
De totale lichaamsklaring van sildenafil is 41 l/u, met een terminale eliminatiehalfwaardetijd van 3-5
uur. Na orale of intraveneuze toediening wordt sildenafil voor het grootste deel als metabolieten in de
feces uitgescheiden (ongeveer 80% van de oraal toegediende dosis) en in mindere mate via de urine
(ongeveer 13% van de oraal toegediende dosis).
Farmacokinetiek bij speciale patiëntgroepen
Ouderen
Bij oudere gezonde vrijwilligers (65 jaar en ouder) was de klaring van sildenafil verlaagd, resulterend
in ongeveer 90% hogere plasmaconcentraties van sildenafil en de actieve N-desmethyl-metaboliet dan
de concentraties die bij jongere gezonde vrijwilligers (18-45 jaar) werden aangetroffen. Door
60
leeftijdsgebonden verschillen in de plasma-eiwitbinding was de bijbehorende toename van de
ongebonden sildenafil plasmaconcentratie ongeveer 40%.
Nierfunctiestoornissen
Bij vrijwilligers met een lichte tot matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring = 30-80 ml/min) was
de farmacokinetiek van sildenafil na toediening van een enkelvoudige orale dosis van 50 mg niet
veranderd. Bij vrijwilligers met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) was de
klaring van sildenafil verlaagd, hetgeen leidde tot een gemiddelde toename van de AUC en de C
max
van respectievelijk 100% en 88% in vergelijking met vrijwilligers van dezelfde leeftijd zonder
nierfunctiestoornis. Bovendien zijn de AUC en de C
max
van de N-desmethyl-metaboliet ook significant
verhoogd met respectievelijk 200% en 79% bij mensen met ernstige nierfunctiestoornissen in
vergelijking met mensen met een normale nierfunctie.
Leverfunctiestoornissen
Bij vrijwilligers met lichte tot matig-ernstige levercirrose (Child-Pugh klasse A en B) was de klaring
van sildenafil verlaagd, wat leidde tot een verhoging van de AUC (85%) en de C
max
(47%) in
vergelijking met vrijwilligers van dezelfde leeftijd zonder leverfunctiestoornis. Bovendien waren de
AUC en C
max
-waarden voor de N-desmethyl-metaboliet significant verhoogd met respectievelijk 154%
en 87% bij personen met cirrose in vergelijking met personen met een normale leverfunctie. De
farmacokinetiek van sildenafil bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen is niet onderzocht.
Populatiefarmacokinetiek
Bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie waren de gemiddelde concentraties in de ‘steady
state’ binnen de onderzochte dosisspreiding van 20 – 80 mg driemaal daags 20 – 50% hoger dan bij
gezonde vrijwilligers. De C
min
was tweemaal zo hoog als bij gezonde vrijwilligers. Beide bevindingen
suggereren een lagere klaring en/of een hogere orale biologische beschikbaarheid van sildenafil bij
patiënten met pulmonale arteriële hypertensie in vergelijking met gezonde vrijwilligers.
Pediatrische patiënten
De analyse van het farmacokinetische profiel van sildenafil bij patiënten die in pediatrische klinische
onderzoeken werden opgenomen, toonde aan dat het lichaamsgewicht een goede voorspeller van de
blootstelling aan het geneesmiddel bij kinderen was. De halfwaardetijden van de plasmaconcentraties
van sildenafil werden geschat te liggen tussen 4,2 en 4,4 uur voor een lichaamsgewicht tussen 10 en 70
kg en vertoonden geen verschillen die klinisch relevant leken te zijn. De C
max
na een enkelvoudige
oraal toegediende dosis van 20 mg sildenafil werd geschat op 49, 104 en 165 ng/ml voor
respectievelijk patiënten van 70, 20 en 10 kg. De C
max
na een enkelvoudige oraal toegediende dosis
van 10 mg sildenafil werd geschat op 24, 53 en 85 ng/ml voor respectievelijk patiënten van 70, 20 en
10 kg. T
max
werd geschat op ongeveer 1 uur en was bijna onafhankelijk van het lichaamsgewicht.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde
dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit.
In jongen van ratten die pre- en postnataal behandeld waren met 60 mg/kg sildenafil, werden een
verminderde nestgrootte, een lager jonggewicht op dag 1 en een verminderde 4-daagse overleving
gezien bij blootstellingen die ongeveer vijftig keer de verwachte humane blootstelling bij driemaal
daags 20 mg bedroegen. Effecten in niet-klinische onderzoeken werden waargenomen bij
blootstellingen die zodanig hoger dan de maximale humane blootstelling geacht werden dat dit op
weinig relevantie voor klinisch gebruik duidt.
Er zijn geen bijwerkingen die relevant zouden kunnen zijn voor klinisch gebruik waargenomen bij
dieren bij klinisch relevante blootstellingsniveaus die niet ook bij klinische onderzoeken zijn
waargenomen.
61
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Poeder voor orale suspensie:
Sorbitol (E420)
Watervrij citroenzuur
Sucralose
Natriumcitraat (E331)
Xanthaangom
Titaandioxide (E171)
Natriumbenzoaat (E211)
Colloïdaal watervrij silica
Druiven smaakstof:
Maltodextrine
Druivensapconcentraat
Acaciagom
Ananassapconcentraat
Watervrij citroenzuur
Natuurlijke smaakstoffen
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
2 jaar.
Na reconstitutie is de orale suspensie stabiel gedurende 30 dagen.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Poeder
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Orale suspensie
Bewaren beneden 30°C of in de koelkast (2°C – 8°C). Niet in de vriezer bewaren.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Eén amberkleurige 125 ml glazen fles (met een schroefdop van polypropyleen) bevat 32,27 g poeder
voor orale suspensie.
Eenmaal gereconstitueerd bevat de fles 112 ml orale suspensie, waarvan 90 ml is bedoeld voor
dosering en toediening.
Verpakkingsgrootte: 1 fles
62
Elke verpakking bevat ook een maatbeker van polypropyleen (met een streepje voor het aangeven van
30 ml), een orale doseerspuit van polypropyleen (3 ml) met een zuiger van HDPE en een indruk-fles-
adapter van LDPE.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
Het wordt aanbevolen dat een apotheker de Revatio orale suspensie reconstitueert voordat deze aan de
patiënt verstrekt wordt.
Instructies voor reconstitutie
Let op:
Een totaal volume van 90 ml (3 x 30 ml) water dient te worden gebruikt om de inhoud van de
fles te reconstitueren, onafhankelijk van de dosis die ingenomen moet worden.
1.
2.
3.
Tik op de fles om het poeder los te maken.
Verwijder de dop.
Meet 30 ml water af door de maatbeker (in de verpakking) te vullen tot de aangegeven lijn en
schenk het water vervolgens in de fles. Gebruik de beker om nog 30 ml water af te meten en
voeg dit aan de fles toe (figuur 1).
figuur 1
4.
Doe de dop terug en schud de fles stevig gedurende minimaal 30 seconden (figuur 2).
figuur 2
5.
Verwijder de dop.
63
6.
Meet met de beker nog 30 ml water af en voeg dit toe aan de fles. Voeg altijd in totaal 90 ml (3
x 30 ml) water toe, onafhankelijk van de dosis die u gebruikt (figuur 3).
figuur 3
7.
Doe de dop weer op de fles en schud de fles stevig gedurende minimaal 30 seconden (figuur 4).
figuur 4
8.
9.
Verwijder de dop.
Duw de fles-adapter in de hals van de fles (zoals weergegeven in figuur 5 hieronder). De
adapter wordt bijgeleverd zodat u de orale doseerspuit kunt vullen met het geneesmiddel uit de
fles. Doe de dop terug op de fles.
figuur 5
64
10.
Na reconstitutie geeft het poeder een witte orale suspensie met druivensmaak. Schrijf de uiterste
gebruiksdatum van de gereconstitueerde orale suspensie op het etiket van de fles (de uiterste
gebruiksdatum van de gereconstitueerde orale suspensie is 30 dagen na de datum van
reconstitutie). Eventuele ongebruikte orale suspensie dient na deze datum te worden
weggegooid of te worden teruggebracht naar uw apotheker.
Gebruiksaanwijzing
1.
Schud de gesloten fles met de gereconstitueerde orale suspensie stevig gedurende minimaal 10
seconden voor gebruik. Verwijder de dop (figuur 6).
figuur 6
2.
Houd de fles rechtop, op een vlak oppervlak, en steek de punt van de orale doseerspuit in de
adapter (figuur 7).
figuur 7
65
3.
Draai de fles ondersteboven, terwijl u de orale doseerspuit op zijn plaats houdt. Trek langzaam
de zuiger van de orale doseerspuit terug tot de markering voor uw dosis (het opzuigen van 1 ml
geeft een dosis van 10 mg, het opzuigen van 2 ml geeft een dosis van 20 mg). Om de dosis
nauwkeurig af te meten dient de bovenste rand van de zuiger op één lijn te staan met de juiste
markering op de orale doseerspuit (figuur 8).
figuur 8
4.
5.
6.
Als er grote bubbels te zien zijn, duwt u de zuiger langzaam terug in de spuit. Hierdoor wordt
het geneesmiddel teruggeduwd in de fles. Herhaal stap 3 opnieuw.
Draai de fles weer rechtop met de orale doseerspuit nog op de plaats. Verwijder de orale
doseerspuit van de fles.
Steek de punt van de orale doseerspuit in de mond. Richt de punt van de orale doseerspuit naar
de binnenkant van de wang. Duw de zuiger van de orale doseerspuit LANGZAAM in. Spuit het
geneesmiddel er niet snel uit. Als het geneesmiddel aan een kind moet worden gegeven, zorg er
dan voor dat het kind rechtop zit of wordt vastgehouden voordat u het geneesmiddel geeft
(figuur 9).
figuur 9
7.
Doe de dop weer op de fles en laat de fles-adapter zitten. Was de orale doseerspuit volgens
onderstaande instructies.
Schoonmaken en opbergen van de spuit:
1.
De spuit dient na elke dosis te worden gewassen. Trek de zuiger uit de spuit en was beide
onderdelen met water.
2.
Droog de twee onderdelen. Duw de zuiger terug in de spuit. Bewaar de spuit op een schone,
veilige plaats met het geneesmiddel.
66
Eenmaal gereconstitueerd dient de orale suspensie alleen te worden toegediend met de orale
doseerspuit die bij elke verpakking meegeleverd wordt. Zie de bijsluiter voor een meer gedetailleerde
gebruiksaanwijzing.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Upjohn EESV
Rivium Westlaan 142
2909 LD Capelle aan den IJssel
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/05/318/003
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 28 oktober 2005
Datum van laatste verlenging: 23 september 2010
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
67
BIJLAGE II
A.
B.
C.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER
VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT
EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL
D.
68
A.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Fareva Amboise
Zone Industrielle,
29 route des Industries
37530 Pocé-sur-Cisse
Frankrijk
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.
69
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
70
A. ETIKETTERING
71
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Revatio 20 mg filmomhulde tabletten
sildenafil
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 20 mg sildenafil (als citraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactosemonohydraat.
Zie bijsluiter voor nadere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
90 filmomhulde tabletten
90 x 1 filmomhulde tabletten
300 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30 °C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
72
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Upjohn EESV
Rivium Westlaan 142
2909 LD Capelle aan den IJssel
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/05/318/001
EU/1/05/318/004
EU/1/05/318/005
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16
INFORMATIE IN BRAILLE
Revatio 20 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
73
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN
VERMELD
PRIMAIRE VERPAKKING/BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Revatio 20 mg tabletten
sildenafil
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Upjohn
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
OVERIGE
74
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Revatio 0,8 mg/ml oplossing voor injectie
sildenafil
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke ml oplossing bevat 0,8 mg sildenafil (als citraat). Elke flacon van 20 ml bevat 12,5 ml (10 mg
sildenafil als citraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat glucose en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie.
1 flacon 10 mg/12,5 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Intraveneus gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
75
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Upjohn EESV
Rivium Westlaan 142
2909 LD Capelle aan den IJssel
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/05/318/002
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Revatio 0,8 mg/ml
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
76
GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET FLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Revatio 0,8 mg/ml oplossing voor injectie
sildenafil
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke ml oplossing bevat 0,8 mg sildenafil (als citraat). Elke flacon van 20 ml bevat 12,5 ml (10 mg
sildenafil als citraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat glucose en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie.
1 flacon 10 mg/12,5 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Intraveneus gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
77
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Upjohn EESV
Rivium Westlaan 142
2909 LD Capelle aan den IJssel
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/05/318/002
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
78
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Revatio 10 mg/ml poeder voor orale suspensie
sildenafil
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) STOF(FEN)
Eenmaal gereconstitueerd bevat een fles 1,12 g sildenafil (als citraat) met een eindvolume van 112 ml.
Elke ml gereconstitueerde suspensie bevat 10 mg sildenafil (als citraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Andere stoffen zijn sorbitol (E420) en natriumbenzoaat (E211).
Zie de bijsluiter voor aanvullende informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor orale suspensie.
1 fles
1 indruk-fles-adapter, 1 maatbeker en 1 orale doseerspuit
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor het gebruik de fles goed schudden.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
Instructies voor reconstitutie:
Tik op de fles om het poeder los te maken en verwijder de dop.
Voeg in
totaal
90 ml water (3 x 30 ml) toe en
volg strikt de bijsluiter.
Zorg ervoor dat de fles stevig
wordt geschud na toevoeging van 60 ml en de resterende 30 ml. Verwijder opnieuw de dop en duw de
fles-adapter in de hals van de fles. Let op: vervalt 30 dagen na bereiding.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
79
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Poeder: Bewaren beneden 30°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen
vocht.
Na bereiding: Bewaren beneden 30°C of in de koelkast bij 2°C – 8°C. Niet in de vriezer bewaren.
Overgebleven suspensie dient 30 dagen na bereiding weggegooid te worden.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Upjohn EESV
Rivium Westlaan 142
2909 LD Capelle aan den IJssel
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/05/318/003
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16
INFORMATIE IN BRAILLE
Revatio 10 mg/ml
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
80
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
81
GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Revatio 10 mg/ml poeder voor orale suspensie
sildenafil
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eenmaal gereconstitueerd bevat een fles 1,12 g sildenafil (als citraat) met een eindvolume van 112 ml.
Elke ml gereconstitueerde suspensie bevat 10 mg sildenafil (als citraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Andere stoffen zijn sorbitol (E420) en natriumbenzoaat (E211).
Zie de bijsluiter voor aanvullende informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor orale suspensie.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor het gebruik de fles goed schudden.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
Instructies voor reconstitutie:
Tik op de fles om het poeder los te maken en verwijder de dop.
Voeg in
totaal
90 ml water (3 x 30 ml) toe en
volg strikt de bijsluiter.
Zorg ervoor dat de fles stevig
wordt geschud na toevoeging van 60 ml en de resterende 30 ml. Verwijder opnieuw de dop en duw de
fles-adapter in de hals van de fles. Let op: vervalt 30 dagen na bereiding.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
82
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Poeder: Bewaren beneden 30°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen
vocht.
Na bereiding: Bewaren beneden 30°C of in de koelkast bij 2°C – 8°C. Niet in de vriezer bewaren.
Overgebleven suspensie dient 30 dagen na bereiding weggegooid te worden.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN OF LOGO VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Upjohn
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/05/318/003
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
83
B. BIJSLUITER
84
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
Revatio 20 mg filmomhulde tabletten
sildenafil
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Wat is Revatio en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe neemt u dit middel in?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Wat is Revatio en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Revatio bevat de werkzame stof sildenafil die behoort tot een groep van geneesmiddelen
fosfodiësterase type 5 (PDE5)-remmers genoemd.
Revatio verlaagt de bloeddruk in de longen door de bloedvaten in de longen te verwijden.
Revatio wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen en kinderen en adolescenten van 1 tot
17 jaar oud met hoge bloeddruk in de bloedvaten van de longen (pulmonale arteriële hypertensie).
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
-
U gebruikt geneesmiddelen die nitraten bevatten of stikstofmonoxidedonoren, zoals amylnitriet
(“poppers”). Deze medicijnen worden vaak ter verlichting van “pijn op de borst” (of angina
pectoris) gegeven. Revatio kan een sterke toename van de effecten van deze geneesmiddelen
veroorzaken. Vertel het uw arts als u een van deze medicijnen gebruikt. Als u dit niet zeker
weet, vraag het dan aan uw arts of apotheker.
-
U gebruikt riociguat. Dit geneesmiddel wordt gebruikt om pulmonale arteriële hypertensie (dit
is hoge bloeddruk in de longen) en chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie (dit is
hoge bloeddruk in de longen als gevolg van bloedstolsels) te behandelen. PDE5-remmers, zoals
Revatio, bleken het bloeddrukverlagend effect van dit geneesmiddel te verhogen. Als u riociguat
gebruikt of hier niet zeker van bent, neem dan contact op met uw arts.
-
U heeft recent een beroerte of een hartaanval gehad of u heeft een ernstige leveraandoening of
een zeer verlaagde bloeddruk (<90/50 mmHg).
-
U gebruikt een geneesmiddel om schimmelinfecties te behandelen zoals ketoconazol of
itraconazol of geneesmiddelen die ritonavir (voor HIV) bevatten.
-
U heeft ooit verlies van het gezichtsvermogen gehad vanwege een probleem met de
bloedtoevoer naar de oogzenuw genaamd
non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy
(NAION).
85
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel inneemt als u:
-
een ziekte heeft die wordt veroorzaakt door een afgesloten of vernauwde ader in de longen in
plaats van door een afgesloten of vernauwde slagader.
-
ernstige hartproblemen heeft.
-
een probleem heeft met de pompkamers van uw hart.
-
een hoge bloeddruk in de bloedvaten in de longen heeft.
-
bij rust een lage bloeddruk heeft.
-
een grote hoeveelheid lichaamsvloeistoffen verliest (uitdroging). Dit kan gebeuren wanneer u
veel zweet of niet genoeg vloeistoffen drinkt. Dit kan vóórkomen als u ziek bent en koorts heeft,
overgeeft of diarree heeft.
-
lijdt aan een zeldzame erfelijke oogziekte (retinitis
pigmentosa).
-
lijdt aan een afwijking van de rode bloedlichaampjes (sikkelcelanemie), kanker van de
bloedcellen (leukemie), beenmergkanker (multipel myeloom), of als u een ziekte of misvorming
van uw penis heeft.
-
een maagzweer of bloedingsstoornis (zoals hemofilie) heeft of als u regelmatig een bloedneus
heeft.
-
geneesmiddelen gebruikt tegen erectiestoornissen.
Bij behandeling van een erectiestoornis (ED) bij mannen zijn de volgende bijwerkingen aan het
gezichtsvermogen gemeld voor PDE5-remmers, waaronder sildenafil in een niet bekende frequentie;
gedeeltelijk, plotselinge, tijdelijke of permanente verslechtering of verlies van het gezichtsvermogen in
een of beide ogen.
Als u plotseling een vermindering of verlies van het gezichtsvermogen ervaart,
stop dan de inname
van Revatio en neem onmiddellijk contact op met uw arts
(zie ook rubriek 4).
Langdurige en soms pijnlijke erecties zijn gemeld bij mannen na gebruik van sildenafil. Als u een
erectie krijgt die langer dan 4 uur aanhoudt,
stop de inname van Revatio en neem onmiddellijk
contact op met uw arts
(zie ook rubriek 4).
Speciale voorzorgen bij patiënten met nier- of leverziekten
Als u problemen met nieren of lever heeft, moet u dit melden aan de arts. Het kan namelijk nodig zijn
dat uw dosis wordt aangepast.
Kinderen
Revatio mag niet gegeven worden aan kinderen jonger dan 1 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Revatio nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
Geneesmiddelen die nitraten of stikstofmonoxidedonoren zoals amylnitriet (‘poppers’) bevatten.
Deze geneesmiddelen worden vaak gegeven voor verlichting van angina pectoris of ‘pijn op de
borst’ (zie rubriek 2. Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee
zijn?).
Gebruikt u al riociguat? Vertel dat dan uw arts of apotheker.
Behandelingen van pulmonale hypertensie (bijv. bosentan, iloprost).
Geneesmiddelen die Sint-Janskruid (kruidengeneesmiddel), rifampicine (gebruikt om bacteriële
infecties te behandelen), carbamazepine, fenytoïne en fenobarbital (onder andere gebruikt om
epilepsie te behandelen) bevatten.
Bloedverdunnende geneesmiddelen (bijvoorbeeld warfarine), hoewel deze niet leidden tot
bijwerkingen.
86
Geneesmiddelen die erytromycine, claritromycine, telitromycine (dit zijn antibiotica voor de
behandeling van bepaalde bacteriële infecties), saquinavir (voor HIV) of nefazodon (voor
depressie) bevatten, omdat het mogelijk nodig is om uw dosering aan te passen.
Alfablokkertherapie (bijv. doxazosine) voor de behandeling van hoge bloeddruk of
prostaatproblemen, omdat de combinatie van de twee geneesmiddelen de symptomen van een
lage bloeddruk kunnen teweegbrengen (bijv. duizeligheid, licht gevoel in het hoofd).
Geneesmiddelen die sacubitril/valsartan bevatten, gebruikt om hartfalen te behandelen.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
U mag geen grapefruitsap drinken wanneer u met Revatio behandeld wordt.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt. Revatio mag niet tijdens de
zwangerschap worden gebruikt tenzij het absoluut noodzakelijk is.
Revatio mag niet worden gegeven aan vrouwen die zwanger kunnen worden behalve als zij de juiste
anticonceptiemethoden gebruiken.
Revatio gaat in zeer kleine hoeveelheden over in uw moedermelk en er wordt niet verwacht dat dit
schadelijk is voor uw baby.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Revatio kan duizeligheid veroorzaken en kan het gezichtsvermogen beïnvloeden. U moet zich ervan
bewust zijn hoe u op het geneesmiddel reageert voordat u gaat autorijden of machines gaat gebruiken.
Revatio bevat lactose
Als uw arts u gezegd heeft dat u bepaalde suikers niet verdraagt, raadpleeg dan uw arts alvorens dit
geneesmiddel in te nemen.
Revatio bevat natrium
Revatio 20 mg tabletten bevatten minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat
het in wezen ‘natriumvrij’ is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Voor volwassenen is de aanbevolen dosering 20 mg driemaal per dag (om de 6 tot 8 uur), ingenomen
met of zonder voedsel.
Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
Voor kinderen en adolescenten van 1 tot 17 jaar is de aanbevolen dosis 10 mg driemaal daags voor
kinderen en adolescenten die 20 kg of minder wegen, of 20 mg driemaal daags voor kinderen en
adolescenten die meer dan 20 kg wegen, met of zonder voedsel. Hogere doses mogen niet worden
gebruikt bij kinderen. Dit geneesmiddel mag alleen worden gebruikt bij een toediening van driemaal
daags 20 mg. Andere farmaceutische vormen kunnen geschikter zijn om te geven aan patiënten die 20
kg of minder wegen en aan andere jongere patiënten die niet in staat zijn tabletten door te slikken.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
U mag nooit meer geneesmiddel innemen dan uw arts heeft voorgeschreven.
Als u toch te veel geneesmiddel heeft ingenomen, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.
Wanneer u meer Revatio inneemt dan u mag, kan het risico op bekende bijwerkingen hoger zijn.
87
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u vergeet om Revatio in te nemen, neem dan zo snel mogelijk een dosis en ga dan volgens het
gebruikelijke tijdschema verder. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Plotseling stoppen met uw behandeling met Revatio kan ertoe leiden dat uw verschijnselen erger
worden. Stop niet met het innemen van Revatio tenzij uw arts u zegt dit te doen. Uw arts zal u
mogelijk aanraden de dosering over een paar dagen te verminderen alvorens volledig te stoppen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Als u een van de volgende bijwerkingen krijgt, moet u stoppen met het gebruik van Revatio en
onmiddellijk contact opnemen met uw arts (zie ook rubriek 2):
- Als u plotseling vermindering of verlies van het gezichtsvermogen ervaart (frequentie niet bekend)
- Als u een erectie heeft die langer dan 4 uur duurt. Bij mannen zijn er meldingen gedaan van lang
aanhoudende en pijnlijke erecties na het gebruik van sildenafil (frequentie niet bekend).
Volwassenen
Zeer vaak gemelde bijwerkingen (die bij meer dan 1 op de 10 patiënten kunnen voorkomen) zijn
hoofdpijn, blozen, spijsverteringsstoornissen, diarree en pijn in de armen of benen.
Vaak gemelde bijwerkingen (die bij maximaal 1 op de 10 patiënten kunnen voorkomen) zijn onder
andere: infectie onder de huid, griepachtige symptomen, ontsteking van de neusbijholten, verminderd
aantal rode bloedcellen (bloedarmoede), vocht vasthouden, slaapproblemen, angst, migraine, beven,
tintelend gevoel, branderig gevoel, verminderd aanrakingsgevoel, bloeding aan de achterzijde van het
oog, verandering van het gezichtsvermogen, wazig zien en overgevoeligheid voor licht, effecten op het
kleurenzien, oogirritatie, met bloed doorlopen ogen/rode ogen, duizelingen, bronchitis, bloedneus,
loopneus, hoesten, verstopte neus, maagontsteking, maagdarmontsteking, zuurbranden, aambeien,
opgezwollen buik, droge mond, haarverlies, roodheid van de huid, nachtelijk zweten, spierpijn, rugpijn
en verhoogde lichaamstemperatuur.
Andere, soms gemelde bijwerkingen (die bij maximaal 1 op de 100 patiënten kunnen voorkomen) zijn:
verminderde gezichtsscherpte, dubbelzien, abnormaal gevoel in het oog, bloeding van de penis,
aanwezigheid van bloed in sperma en/of urine, en borstvergroting bij mannen.
Huiduitslag en plotselinge vermindering of verlies van gehoor en een verlaagde bloeddruk zijn ook
met een niet bekende frequentie gemeld (de frequentie kan op basis van de beschikbare gegevens niet
worden vastgesteld).
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
De volgende ernstige bijwerkingen zijn vaak gemeld (kunnen bij maximaal 1 op de 10 patiënten
voorkomen): longontsteking, hartfalen, hartfalen van het rechter gedeelte van het hart, shock als
gevolg van hartproblemen, verhoogde bloeddruk in de longen, pijn op de borst,flauwvallen,
luchtweginfectie, bronchitis, virusinfectie van de maag en de darmen, urineweginfectie en tandcariës.
De volgende ernstige bijwerkingen komen soms voor (bij maximaal 1 op de 100 patiënten) en worden
verwacht gerelateerd te zijn aan de behandeling: allergische reacties (zoals huiduitslag, zwelling van
gezicht, lippen en tong, piepende ademhaling, moeilijk ademen of slikken), stuipen, onregelmatige
88
hartslag, gehoorverlies, kortademigheid, ontsteking van het maagdarmkanaal, piepende ademhaling als
gevolg van een onderbroken luchtstroom.
Zeer vaak gemelde bijwerkingen (die bij meer dan 1 op de 10 patiënten kunnen voorkomen) zijn:
hoofdpijn, braken, keelontsteking, koorts, diarree, griep en neusbloedingen.
Vaak gemelde bijwerkingen (die bij maximaal 1 op de 10 patiënten kunnen voorkomen) zijn
misselijkheid, toegenomen erecties, longontsteking en loopneus.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos na
“EXP”. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren beneden 30 °C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is sildenafil. Elke tablet bevat 20 mg sildenafil (als citraat).
-
De andere stoffen in dit middel zijn:
Tabletkern: microkristallijne cellulose, calciumwaterstoffosfaat (watervrij),
natriumcroscarmellose (zie rubriek 2 “Revatio bevat natium”), magnesiumstearaat.
Filmomhulling: hypromellose, titaandioxide (E171), lactosemonohydraat (zie rubriek 2
“Revatio bevat lactose”), glyceroltriacetaat.
Hoe ziet Revatio eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Revatio filmomhulde tabletten zijn wit en rond van vorm. De tabletten zijn aan de ene zijde gemerkt
met “PFIZER” en aan de andere zijde met “RVT 20”. De tabletten worden geleverd in
blisterverpakkingen met 90 tabletten, 90 x 1 tabletten in geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen en
in blisterverpakkingen met 300 tabletten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de
handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Upjohn EESV, Rivium Westlaan 142, 2909 LD Capelle aan den IJssel, Nederland.
Fabrikant:
Fareva Amboise, Zone Industrielle, 29 route des Industries, 37530 Pocé-sur-Cisse, Frankrijk.
89
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België /Belgique / Belgien
Mylan EPD bv
Tél/Tel: +32 (0)2 658 61 00
България
Майла½ ЕООД
Тел.: +359 2 44 55 400
Česká republika
Viatris CZ s.r.o.
Tel: +420 222 004 400
Danmark
Viatris ApS
Tlf: +45 28 11 69 32
Deutschland
Viatris Healthcare GmbH
Tel: +49 (0)800 0700 800
Eesti
BGP Products Switzerland GmbH Eesti filiaal
Tel: +372 6363 052
Ελλάδα
UPJOHN HELLAS ΕΠΕ
Τηλ: +30 2100 100 002
España
Viatris Pharmaceuticals, S.L.U.
Tel: +34 900 102 712
France
Viatris Santé
Tél: +33 (0)4 37 25 75 00
Hrvatska
Mylan Hrvatska d.o.o.
Tel: +385 1 23 50 599
Ireland
Mylan Ireland Limited
Tel: +353 1 8711600
Ísland
Icepharma hf.
Sími: + 354 540 8000
Italia
Viatris Pharma S.r.l.
Tel: +39 02 612 46921
Lietuva
UAB Mylan Healthcare
Tel. + 370 52051288
Luxembourg/Luxemburg
Mylan EPD bv
Tél/Tel: +32 (0)2 658 61 00
Magyarország
Mylan EPD Kft.
Tel.: + 36 1 465 2100
Malta
Vivian Corporation Ltd.
Tel: +356 21344610
Nederland
Mylan Healthcare BV
Tel: +31 (0)20 426 3300
Norge
Viatris AS
Tlf: +47 66 75 33 00
Österreich
Mylan Österreich GmbH
Tel: +43 1 86390
Polska
Mylan Healthcare Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 546 64 00
Portugal
BGP Products, Unipessoal Lda.
Tel: +351 214 127 256
România
BGP Products SRL
Tel: +40 372 579 000
Slovenija
Viatris d.o.o.
Tel: + 386 1 236 31 80
Slovenská republika
Viatris Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 32 199 100
Suomi/Finland
Viatris Oy
Puh/Tel: +358 20 720 9555
90
Κύπρος
GPA Pharmaceuticals Ltd
Τηλ: +357 22863100
Latvija
Mylan Healthcare SIA
Tel: +371 676 055 80
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Sverige
Viatris AB
Tel: + 46 (0)8 630 19 00
United Kingdom (Northern Ireland)
Mylan IRE Healthcare Limited
Tel: +353 18711600
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu. Hier vindt u ook verwijzingen naar andere
websites over zeldzame ziektes en hun behandelingen.
91
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Revatio 0,8 mg/ml oplossing voor injectie
sildenafil
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gebruikt want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
6.
6.
1.
Wat is Revatio en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u dit middel?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Wat is Revatio en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Revatio bevat de werkzame stof sildenafil die behoort tot een groep van geneesmiddelen
fosfodiësterase type 5 (PDE5)-remmers genoemd.
Revatio verlaagt de bloeddruk in de longen door de bloedvaten in de longen te verwijden.
Revatio wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen met een hoge bloeddruk in de
bloedvaten van de longen (pulmonale arteriële hypertensie).
Revatio oplossing voor injectie is een alternatieve formulering van Revatio voor patiënten die tijdelijk
geen tabletten Revatio kunnen innemen.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
-
U gebruikt geneesmiddelen die nitraten bevatten of stikstofmonoxidedonoren, zoals amylnitriet
(“poppers”). Deze medicijnen worden vaak ter verlichting van “pijn op de borst” (of angina
pectoris) gegeven. Revatio kan een sterke toename van de effecten van deze geneesmiddelen
veroorzaken. Vertel het uw arts als u een van deze medicijnen gebruikt. Als u dit niet zeker
weet, vraag het dan aan uw arts of apotheker.
-
U gebruikt riociguat. Dit geneesmiddel wordt gebruikt om pulmonale arteriële hypertensie (dit
is hoge bloeddruk in de longen) en chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie (dit is
hoge bloeddruk in de longen als gevolg van bloedstolsels) te behandelen. PDE5-remmers, zoals
Revatio bleken het bloeddrukverlagend effect van dit geneesmiddel te verhogen. Als u riociguat
gebruikt of hier niet zeker van bent, neem dan contact op met uw arts.
-
U heeft recent een beroerte of een hartaanval gehad of u heeft een ernstige leveraandoening of
een zeer verlaagde bloeddruk (<90/50 mmHg).
-
U gebruikt een geneesmiddel om schimmelinfecties te behandelen zoals ketoconazol of
itraconazol of geneesmiddelen die ritonavir (voor HIV) bevatten.
92
-
U heeft ooit verlies van het gezichtsvermogen gehad vanwege een probleem met de
bloedtoevoer naar de oogzenuw genaamd
non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy
(NAION).
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt als u:
-
een ziekte heeft die wordt veroorzaakt door een afgesloten of vernauwde ader in de longen in
plaats van door een afgesloten of vernauwde slagader.
-
ernstige hartproblemen heeft.
-
een probleem heeft met de pompkamers van uw hart.
-
hoge bloeddruk in de bloedvaten in de longen heeft.
-
bij rust een lage bloeddruk heeft.
-
een grote hoeveelheid lichaamsstoffen verliest (uitdroging). Dit kan gebeuren als u veel zweet
of niet genoeg vloeistoffen drinkt. Dit kan vóórkomen als u ziek bent en koorts heeft, overgeeft
of diarree heeft.
-
lijdt aan een zeldzame erfelijke oogziekte (retinitis
pigmentosa).
-
lijdt aan een afwijking van de rode bloedlichaampjes (sikkelcelanemie), kanker van de
bloedcellen (leukemie), beenmergkanker (multipel myeloom), of als u een ziekte of misvorming
van uw penis heeft.
-
een maagzweer of bloedingsstoornis (zoals hemofilie) heeft of als u regelmatig een bloedneus
heeft.
-
geneesmiddelen gebruikt tegen erectiestoornissen.
Bij behandeling van een erectiestoornis (ED) bij mannen zijn de volgende bijwerkingen aan het
gezichtsvermogen gemeld voor PDE5-remmers, waaronder sildenafil, in een niet bekende frequentie:
gedeeltelijke, plotselinge, tijdelijke of permanente verslechtering of verlies van het gezichtsvermogen
in een of beide ogen. Als u plotseling een vermindering of verlies van het gezichtsvermogen ervaart,
stop dan de inname van Revatio en neem onmiddellijk contact op met uw arts
(zie ook rubriek 4).
Langdurige en soms pijnlijke erecties zijn gemeld bij mannen na gebruik van sildenafil. Als u een
erectie krijgt die langer dan 4 uur aanhoudt,
stop de inname van Revatio en neem onmiddellijk
contact op met uw arts
(zie ook rubriek 4).
Speciale voorzorgen bij patiënten met nier- of leverziekten
Als u problemen met nieren of lever heeft, moet u dit melden aan de arts. Het kan namelijk nodig zijn
dat uw dosis wordt aangepast.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Revatio mag niet worden gebruikt door kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Revatio nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
Geneesmiddelen die nitraten of stikstofmonoxidedonoren zoals amylnitriet (‘poppers’) bevatten.
Deze geneesmiddelen worden vaak gegeven voor verlichting van angina pectoris of ‘pijn op de
borst’ (zie rubriek 2. Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee
zijn?).
Gebruikt u al riociguat? Vertel dat dan uw arts of apotheker.
Behandelingen van pulmonale hypertensie (bijv. bosentan, iloprost).
Geneesmiddelen die Sint-Janskruid (kruidengeneesmiddel), rifampicine (gebruikt om bacteriële
infecties te behandelen), carbamazepine, fenytoïne en fenobarbital (onder andere gebruikt om
epilepsie te behandelen) bevatten.
Bloedverdunnende geneesmiddelen (bijvoorbeeld warfarine), hoewel deze niet leidden tot
bijwerkingen.
93
Geneesmiddelen die erytromycine, claritromycine, telitromycine (dit zijn antibiotica voor de
behandeling van bepaalde bacteriële infecties), saquinavir (voor HIV) of nefazodon (voor
depressie) bevatten, omdat het mogelijk nodig is om uw dosering aan te passen.
Alfablokkertherapie (bijv. doxazosine) voor de behandeling van hoge bloeddruk of
prostaatproblemen, omdat de combinatie van de twee geneesmiddelen de symptomen van een
lage bloeddruk kunnen teweegbrengen (bijv. duizeligheid, licht gevoel in het hoofd).
Geneesmiddelen die sacubitril/valsartan bevatten, gebruikt om hartfalen te behandelen.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
U mag geen grapefruit sap drinken wanneer u met Revatio behandeld wordt.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Revatio mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt tenzij het absoluut noodzakelijk is. Revatio
mag niet worden gegeven aan vrouwen die zwanger kunnen worden behalve als zij de juiste
anticonceptiemethoden gebruiken.
Revatio gaat in zeer kleine hoeveelheden over in uw moedermelk en er wordt niet verwacht dat dit
schadelijk is voor uw baby.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Revatio kan duizeligheid veroorzaken en kan het gezichtsvermogen beïnvloeden. U moet zich ervan
bewust zijn hoe u op het geneesmiddel reageert voordat u gaat autorijden of machines gaat gebruiken.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Revatio wordt gegeven als een intraveneuze injectie en wordt u altijd gegeven door een arts of
verpleegkundige. Uw arts bepaalt de duur van uw behandeling en de hoeveelheid Revatio intraveneuze
injectie die u elke dag krijgt en hij controleert uw reactie en toestand. De gebruikelijke dosering is 10
mg (overeenkomend met 12,5 ml) driemaal daags.
U krijgt een intraveneuze injectie met Revatio in plaats van uw tabletten Revatio.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Als u bang bent dat u te veel Revatio hebt gekregen, vertel dit dan onmiddellijk aan uw arts of
verpleegkundige. Wanneer u meer Revatio gebruikt dan u mag, kan het risico op bekende
bijwerkingen hoger zijn.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Omdat u dit geneesmiddel onder nauwlettend medisch toezicht krijgt, is het niet waarschijnlijk dat een
dosis wordt gemist. Vertel het echter uw arts of apotheker als u denkt dat een dosis is vergeten.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Plotseling stoppen met uw behandeling met Revatio kan ertoe leiden dat uw verschijnselen erger
worden. Uw arts zal mogelijk de dosering over een paar dagen verminderen alvorens volledig te
stoppen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
94
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Als u een van de volgende bijwerkingen krijgt moet u stoppen met het gebruik van Revatio en
onmiddellijk contact opnemen met uw arts (zie ook rubriek 2):
- Als u plotseling vermindering of verlies van het gezichtsvermogen ervaart (frequentie niet bekend)
- Als u een erectie heeft die langer dan 4 uur aanhoudt. Bij mannen zijn er meldingen gedaan van lang
aanhoudende en pijnlijke erecties na het gebruik van sildenafil (frequentie niet bekend).
Volwassenen
Bijwerkingen die gemeld zijn in klinische onderzoeken met intraveneuze Revatio waren vergelijkbaar
met de bijwerkingen die gemeld zijn in klinische onderzoeken met Revatio-tabletten. Tijdens klinische
onderzoeken waren de vaak gemelde bijwerkingen (die bij maximaal 1 op 10 patiënten kunnen
voorkomen) blozen, hoofdpijn, lage bloeddruk en misselijkheid.
Tijdens klinische onderzoeken waren de vaak gemelde bijwerkingen (die bij maximaal 1 op 10
patiënten kunnen voorkomen) door patiënten met pulmonale arteriële hypertensie blozen en
misselijkheid.
In klinisch onderzoek met Revatio-tabletten waren zeer vaak gerapporteerde bijwerkingen (die bij
meer dan 1 op de 10 patiënten kunnen voorkomen) hoofdpijn, blozen, spijsverteringsstoornissen,
diarree en pijn in de armen of benen.
Andere vaak gerapporteerde bijwerkingen met Revatio-tabletten (die bij maximaal 1 op de 10
patiënten kunnen voorkomen) zijn onder andere: infectie onder de huid, griepachtige symptomen,
ontsteking van de neusbijholten, verminderd aantal rode bloedcellen (bloedarmoede), vocht
vasthouden, slaapproblemen, angst, migraine, beven, tintelingen, branderig gevoel, verminderd
aanrakingsgevoel, bloeding aan de achterzijde van het oog, verandering van het gezichtsvermogen,
wazig zien en lichtovergevoeligheid, effecten op het kleurenzien, oogirritatie, met bloed doorlopen
ogen/rode ogen, duizelingen, bronchitis, bloedneus, loopneus, hoesten, verstopte neus,
maagontsteking, maagdarmontsteking, zuurbranden, aambeien, opgezwollen buik, droge mond,
haarverlies, roodheid van de huid, nachtelijk zweten, spierpijn, rugpijn en verhoogde
lichaamstemperatuur.
Soms gemelde bijwerkingen (die bij maximaal 1 op de 100 patiënten kunnen voorkomen) zijn:
verminderde gezichtsscherpte, dubbelzien, abnormaal gevoel in het oog, bloeding van de penis,
aanwezigheid van bloed in sperma en/of urine, en borstvergroting bij mannen.
Huiduitslag en plotselinge vermindering of verlies van gehoor en een verlaagde bloeddruk zijn ook
met een niet bekende frequentie gemeld (de frequentie kan niet op basis van de beschikbare gegevens
worden vastgesteld).
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
95
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het etiket van
de injectieflacon en de doos na “EXP”. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die
maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor Revatio zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is sildenafil. Elke ml oplossing bevat 0,8 mg sildenafil (als
citraat). Elke flacon van 20 ml bevat 10 mg sildenafil (als citraat).
-
De andere stoffen in dit middel zijn glucose en water voor injecties.
Hoe ziet Revatio eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Elke verpakking Revatio oplossing voor injectie bevat één doorzichtige glazen flacon van 20 ml, die is
afgesloten met een stop van chloorbutylrubber en een zegel van aluminium.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Upjohn EESV, Rivium Westlaan 142, 2909 LD Capelle aan den IJssel, Nederland.
Fabrikant:
Fareva Amboise, Zone Industrielle, 29 route des Industries, 37530 Pocé-sur-Cisse, Frankrijk.
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België /Belgique / Belgien
Mylan EPD bv
Tél/Tel: +32 (0)2 658 61 00
България
Майла½ ЕООД
Тел.: +359 2 44 55 400
Česká republika
Viatris CZ s.r.o.
Tel: +420 222 004 400
Danmark
Viatris ApS
Tlf: +45 28 11 69 32
Deutschland
Viatris Healthcare GmbH
Tel: +49 (0)800 0700 800
Lietuva
UAB Mylan Healthcare
Tel. + 370 52051288
Luxembourg/Luxemburg
Mylan EPD bv
Tél/Tel: +32 (0)2 658 61 00
Magyarország
Mylan EPD Kft.
Tel.: + 36 1 465 2100
Malta
Vivian Corporation Ltd.
Tel: +356 21344610
Nederland
Mylan Healthcare BV
Tel: +31 (0)20 426 3300
96
Eesti
BGP Products Switzerland GmbH Eesti filiaal
Tel: +372 6363 052
Ελλάδα
UPJOHN HELLAS ΕΠΕ
Τηλ: +30 2100 100 002
España
Viatris Pharmaceuticals, S.L.U.
Tel: +34 900 102 712
France
Viatris Santé
Tél: +33 (0)4 37 25 75 00
Hrvatska
Mylan Hrvatska d.o.o.
Tel: +385 1 23 50 599
Ireland
Mylan Ireland Limited
Tel: +353 1 8711600
Ísland
Icepharma hf.
Sími: + 354 540 8000
Italia
Viatris Pharma S.r.l.
Tel: +39 02 612 46921
Κύπρος
GPA Pharmaceuticals Ltd
Τηλ: +357 22863100
Latvija
Mylan Healthcare SIA
Tel: +371 676 055 80
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Norge
Viatris AS
Tlf: +47 66 75 33 00
Österreich
Mylan Österreich GmbH
Tel: +43 1 86390
Polska
Mylan Healthcare Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 546 64 00
Portugal
BGP Products, Unipessoal Lda.
Tel: +351 214 127 256
România
BGP Products SRL
Tel: +40 372 579 000
Slovenija
Viatris d.o.o.
Tel: + 386 1 236 31 80
Slovenská republika
Viatris Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 32 199 100
Suomi/Finland
Viatris Oy
Puh/Tel: +358 20 720 9555
Sverige
Viatris AB
Tel: + 46 (0)8 630 19 00
United Kingdom (Northern Ireland)
Mylan IRE Healthcare Limited
Tel: +353 18711600
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu. Hier vindt u ook verwijzingen naar andere
websites over zeldzame ziektes en hun behandelingen.
97
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
Revatio 10 mg/ml poeder voor orale suspensie
sildenafil
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
7.
6.
1.
Wat is Revatio en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe neemt u dit middel in?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Wat is Revatio en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Revatio bevat de werkzame stof sildenafil die behoort tot een groep van geneesmiddelen
fosfodiësterase type 5 (PDE5)-remmers genoemd.
Revatio verlaagt de bloeddruk in de longen door de bloedvaten in de longen te verwijden.
Revatio wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen en kinderen en adolescenten van 1 tot
17 jaar oud met hoge bloeddruk in de bloedvaten van de longen (pulmonale arteriële hypertensie).
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
-
U gebruikt geneesmiddelen die nitraten bevatten of stikstofmonoxidedonoren, zoals amylnitriet
(“poppers”). Deze medicijnen worden vaak ter verlichting van pijn op de borst (of “angina
pectoris”) gegeven. Revatio kan een sterke toename van de effecten van deze geneesmiddelen
veroorzaken. Vertel het uw arts als u een van deze medicijnen gebruikt. Als u dit niet zeker
weet, vraag het dan aan uw arts of apotheker.
-
U gebruikt riociguat. Dit geneesmiddel wordt gebruikt om pulmonale arteriële hypertensie (dit
is hoge bloeddruk in de longen) en chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie (dit is
hoge bloeddruk in de longen als gevolg van bloedstolsels) te behandelen. PDE5-remmers, zoals
Revatio, bleken het bloeddrukverlagend effect van dit geneesmiddel te verhogen. Als u riociguat
gebruikt of hier niet zeker van bent, neem dan contact op met uw arts.
-
U heeft recent een beroerte of een hartaanval gehad of u heeft een ernstige leveraandoening of
een zeer verlaagde bloeddruk (<90/50 mmHg).
-
U gebruikt een geneesmiddel om schimmelinfecties te behandelen zoals ketoconazol of
itraconazol of geneesmiddelen die ritonavir bevatten (voor HIV).
-
U heeft ooit verlies van het gezichtsvermogen gehad vanwege een probleem met de
bloedtoevoer naar de oogzenuw genaamd
non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy
(NAION).
98
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel inneemt als u:
-
een ziekte heeft die wordt veroorzaakt door een afgesloten of vernauwde ader in de longen in
plaats van door een afgesloten of vernauwde slagader.
-
ernstige hartproblemen heeft.
-
een probleem heeft met de pompkamers van uw hart.
-
hoge bloeddruk in de bloedvaten in de longen heeft.
-
bij rust een lage bloeddruk heeft.
-
een grote hoeveelheid lichaamsvloeistoffen verliest (uitdroging). Dit kan gebeuren wanneer u
veel zweet of niet genoeg vloeistoffen drinkt. Dit kan vóórkomen als u ziek bent en koorts heeft,
overgeeft of diarree heeft.
-
lijdt aan een zeldzame erfelijke oogziekte (retinitis
pigmentosa).
-
lijdt aan een afwijking van de rode bloedlichaampjes (sikkelcelanemie), kanker van de
bloedcellen (leukemie), beenmergkanker (multipel myeloom), of als u een ziekte of misvorming
van uw penis heeft.
-
een maagzweer of bloedingsstoornis (zoals hemofilie) heeft of als u regelmatig een bloedneus
heeft.
-
geneesmiddelen gebruikt tegen erectiestoornissen.
Bij behandeling van een erectiestoornis (ED) bij mannen zijn de volgende bijwerkingen aan het
gezichtsvermogen gemeld voor PDE5-remmers, waaronder sildenafil, in een niet bekende frequentie:
gedeeltelijke, plotselinge, tijdelijke of permanente verslechtering of verlies van het gezichtsvermogen
in een of beide ogen. Als u plotseling een vermindering of verlies van het gezichtsvermogen ervaart,
stop dan de inname van Revatio en neem onmiddellijk contact op met uw arts
(zie ook rubriek 4).
Langdurige en soms pijnlijke erecties zijn gemeld bij mannen na gebruik van sildenafil. Als u een
erectie krijgt die langer dan 4 uur aanhoudt,
stop de inname van Revatio en neem onmiddellijk
contact op met uw arts
(zie ook rubriek 4).
Speciale voorzorgen bij patiënten met nier- of leverziekten
Als u problemen met nieren of lever heeft, moet u dit melden aan de arts. Het kan namelijk nodig zijn
dat uw dosis moet worden aangepast.
Kinderen
Revatio mag niet gegeven worden aan kinderen jonger dan 1 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Revatio nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
Geneesmiddelen die nitraten of stikstofmonoxidedonoren zoals amylnitriet (‘poppers’) bevatten.
Deze geneesmiddelen worden vaak gegeven voor verlichting van angina pectoris of ‘pijn op de
borst’ (zie rubriek 2. Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee
zijn?).
Gebruikt u al riociguat? Vertel dat dan uw arts of apotheker.
Behandelingen van pulmonale hypertensie (bijv. bosentan, iloprost).
Geneesmiddelen die sint-janskruid (kruidengeneesmiddel), rifampicine (gebruikt om bacteriële
infecties te behandelen), carbamazepine, fenytoïne en fenobarbital (onder andere gebruikt om
epilepsie te behandelen).
Bloedverdunnende geneesmiddelen (bijvoorbeeld warfarine), hoewel deze niet leidden tot
bijwerkingen.
Geneesmiddelen die erytromycine, claritromycine, telitromycine (dit zijn antibiotica voor de
behandeling van bepaalde bacteriële infecties), saquinavir (voor HIV) of nefazodon (voor
depressie) bevatten, omdat het mogelijk nodig is om uw dosering aan te passen.
99
Alfablokkertherapie (bijv. doxazosine) voor de behandeling van hoge bloeddruk of
prostaatproblemen, omdat de combinatie van de twee geneesmiddelen de symptomen van een
lage bloeddruk kunnen teweegbrengen (bijv. duizeligheid, licht gevoel in het hoofd).
Geneesmiddelen die sacubitril/valsartan bevatten, gebruikt om hartfalen te behandelen.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
U mag geen grapefruitsap drinken wanneer u met Revatio behandeld wordt.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt. Revatio mag niet tijdens de
zwangerschap worden gebruikt tenzij het absoluut noodzakelijk is.
Revatio mag niet worden gegeven aan vrouwen die zwanger kunnen worden behalve als zij de juiste
anticonceptiemethoden gebruiken.
Revatio gaat in zeer kleine hoeveelheden over in uw moedermelk en er wordt niet verwacht dat dit
schadelijk is voor uw baby.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Revatio kan duizeligheid veroorzaken en kan het gezichtsvermogen beïnvloeden. U moet zich ervan
bewust zijn hoe u op het geneesmiddel reageert voordat u gaat autorijden of machines gaat gebruiken.
Revatio bevat sorbitol
Revatio 10 mg/ml poeder voor orale suspensie bevat 250 mg sorbitol per ml gereconstitueerde orale
suspensie.
Sorbitol is een bron van fructose. Als uw arts u heeft meegedeeld dat u (of uw kind) bepaalde suikers
niet verdraagt of als bij u erfelijke fructose-intolerantie is vastgesteld (een zeldzame erfelijke
aandoening waarbij een persoon fructose niet kan afbreken), neem dan contact op met uw arts voordat
u (of uw kind) dit middel inneemt of toegediend krijgt.
Revatio bevat natriumbenzoaat
Revatio 10 mg/ml poeder voor orale suspensie bevat 1 mg natriumbenzoaat per ml gereconstitueerde
orale suspensie. Natriumbenzoaat kan het gehalte van een stof genaamd bilirubine verhogen. Hoge
gehaltes aan bilirubine kunnen leiden tot geelzucht (gele verkleuring van de huid en ogen) en kunnen
ook leiden tot hersenletsel (encefalopathie) bij pasgeborenen (jonger dan 4 weken).
Revatio bevat natrium
Revatio 10 mg/ml poeder voor orale suspensie bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per ml
gereconstitueerde orale suspensie, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Voor volwassenen is de aanbevolen dosering 20 mg driemaal per dag (om de 6 tot 8 uur), ingenomen
met of zonder voedsel.
Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
Voor kinderen en adolescenten van 1 tot 17 jaar is de aanbevolen dosis 10 mg (1 ml van de orale
suspensie) driemaal daags voor kinderen en adolescenten die 20 kg of minder wegen, of 20 mg (2 ml
van de orale suspensie) driemaal daags voor kinderen en adolescenten die meer dan 20 kg wegen,
ingenomen met of zonder voedsel. Hogere doses mogen niet worden gebruikt bij kinderen.
100
De orale suspensie moet vóór gebruik minimaal 10 seconden stevig geschud worden.
Instructies voor het bereiden van de orale suspensie
Het wordt aangeraden dat uw apotheker de orale suspensie bereidt voordat deze aan u gegeven wordt.
Na bereiding is de orale suspensie vloeibaar. Als het poeder niet bereid is, moet u de orale suspensie
volgens de onderstaande instructies bereiden.
Let op:
Een totaal volume van 90 ml (3 x 30 ml) water moet worden gebruikt om de inhoud van de
fles te bereiden, onafhankelijk van de dosis die u moet innemen.
1.
2.
3.
Tik op de fles om het poeder los te maken.
Verwijder de dop.
Meet 30 ml water af door de maatbeker (in de verpakking) te vullen tot de aangegeven lijn en
schenk het water vervolgens in de fles. Gebruik de beker om nog 30 ml water af te meten en
voeg dit aan de fles toe (figuur 1).
figuur 1
4.
Doe de dop terug op de fles en schud de fles stevig gedurende minimaal 30 seconden (figuur 2).
figuur 2
5.
Verwijder de dop.
101
6.
Meet met de beker nog 30 ml water af en voeg dit toe aan de fles. Voeg altijd in totaal 90 ml (3
x 30 ml) water toe, onafhankelijk van de dosis die u gebruikt (figuur 3).
figuur 3
7.
Doe de dop weer op de fles en schud de fles stevig gedurende minimaal 30 seconden (figuur 4).
figuur 4
8.
9.
Verwijder de dop.
Duw de fles-adapter in de hals van de fles (zoals getoond in figuur 5 hieronder). De adapter
wordt bijgeleverd zodat u de orale doseerspuit kunt vullen met het geneesmiddel uit de fles. Doe
de dop terug op de fles.
figuur 5
102
10.
Schrijf de uiterste gebruiksdatum van de bereide orale suspensie op het etiket van de fles (de
uiterste gebruiksdatum van de bereide orale suspensie is 30 dagen na de datum van bereiding).
Eventuele ongebruikte orale suspensie moet na deze datum worden weggegooid of worden
teruggebracht naar uw apotheker.
Gebruiksinstructies
Uw apotheker moet u advies geven over de manier waarop u het geneesmiddel moet afmeten met de
orale doseerspuit die in de verpakking zit. Eenmaal bereid mag de orale suspensie alleen worden
toegediend met de orale doseerspuit die in elke verpakking zit. Zie de instructies hieronder voor het
gebruik van de orale suspensie.
1.
Schud de gesloten fles met de bereide orale suspensie stevig gedurende minimaal 10 seconden
voor gebruik. Verwijder de dop (figuur 6).
figuur 6
2.
Houd de fles rechtop, op een vlak oppervlak, en steek de punt van de orale doseerspuit in de
adapter (figuur 7).
figuur 7
103
3.
Draai de fles ondersteboven, terwijl u de orale doseerspuit op zijn plaats houdt. Trek langzaam
de zuiger van de orale doseerspuit terug tot de markering voor uw dosis (het opzuigen van 1 ml
geeft een dosis van 10 mg, het opzuigen van 2 ml geeft een dosis van 20 mg). Om de dosis
nauwkeurig af te meten dient de bovenste rand van de zuiger op één lijn staan met de juiste
markering op de orale doseerspuit (figuur 8).
figuur 8
4.
5.
6.
Als er grote bubbels verschijnen, duwt u de zuiger langzaam terug in de spuit. Hierdoor wordt
het geneesmiddel teruggeduwd in de fles. Herhaal stap 3 opnieuw.
Draai de fles weer rechtop met de orale doseerspuit nog op de plaats. Verwijder de orale
doseerspuit van de fles.
Steek de punt van de orale doseerspuit in de mond. Richt de punt van de orale doseerspuit naar
de binnenkant van de wang. Duw de zuiger van de orale doseerspuit LANGZAAM in. Spuit het
geneesmiddel niet snel uit. Als het geneesmiddel aan een kind moet worden gegeven, zorg er
dan voor dat het kind rechtop zit of wordt vastgehouden voordat u het geneesmiddel geeft
(figuur 9).
figuur 9
7.
Doe de dop weer op de fles en laat de fles-adapter zitten. Was de orale doseerspuit volgens de
onderstaande instructies.
Schoonmaken en opbergen van de spuit:
1.
2.
De spuit moet na elke dosis worden gewassen. Trek de zuiger uit de spuit en was beide
onderdelen met water.
Droog de twee onderdelen. Duw de zuiger terug in de spuit. Bewaar de spuit op een schone,
veilige plaats met het geneesmiddel.
104
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
U mag nooit meer geneesmiddel innemen dan uw arts heeft voorgeschreven.
Als u toch te veel geneesmiddel heeft ingenomen, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.
Wanneer u meer Revatio inneemt dan u mag, kan het risico op bekende bijwerkingen hoger zijn.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u vergeet om Revatio in te nemen, neem dan zo snel mogelijk een dosis en ga dan volgens het
gebruikelijke tijdschema verder. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Plotseling stoppen met uw behandeling met Revatio kan ertoe leiden dat uw verschijnselen erger
worden. Stop niet met het innemen van Revatio tenzij uw arts u zegt dit te doen. Uw arts zal u
mogelijk aanraden de dosis over een paar dagen te verminderen alvorens volledig te stoppen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Als u last krijgt van een van de volgende bijwerkingen moet u stoppen met het gebruik van Revatio en
direct contact opnemen met een arts (zie ook rubriek 2):
-
als u last krijgt van een plotselinge vermindering of verlies van uw gezichtsvermogen
(frequentie niet bekend)
-
als u een erectie krijgt, die langer aanhoudt dan 4 uur. Langdurige en soms pijnlijke erecties zijn
gemeld bij mannen die sildenafil gebruiken (frequentie niet bekend)
Volwassenen
Zeer vaak gemelde bijwerkingen (die bij meer dan 1 op de 10 mensen kunnen voorkomen) zijn
hoofdpijn, blozen, spijsverteringsstoornissen, diarree en pijn in de armen of benen.
Vaak gemelde bijwerkingen (die bij maximaal 1 op de 10 mensen kunnen voorkomen) zijn onder
andere: infectie onder de huid, griepachtige symptomen, ontsteking van de neusbijholten, verminderd
aantal rode bloedcellen (bloedarmoede), vocht vasthouden, slaapproblemen, angst, migraine, beven,
tintelend gevoel, branderig gevoel, verminderd aanrakingsgevoel, bloeding aan de achterzijde van het
oog, verandering van het gezichtsvermogen, wazig zien en overgevoeligheid voor licht, effecten op het
kleurenzien, oogirritatie, met bloed doorlopen ogen/rode ogen, draaiduizeligheid, bronchitis,
bloedneus, loopneus, hoesten, verstopte neus, maagontsteking, maagdarmontsteking, zuurbranden,
aambeien, opgezwollen buik, droge mond, haarverlies, roodheid van de huid, nachtelijk zweten,
spierpijn, rugpijn en verhoogde lichaamstemperatuur.
Soms gemelde bijwerkingen (die bij maximaal 1 op de 100 mensen kunnen voorkomen) zijn:
verminderde gezichtsscherpte, dubbelzien, abnormaal gevoel in het oog, bloeding van de penis,
aanwezigheid van bloed in sperma en/of urine, en borstvergroting bij mannen.
Huiduitslag, plotselinge vermindering of verlies van gehoor en een verlaagde bloeddruk zijn ook met
een niet bekende frequentie gemeld (frequentie kan niet worden geschat op basis van de beschikbare
gegevens).
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
De volgende ernstige bijwerkingen zijn vaak gemeld (kunnen bij maximaal 1 op de 10 patiënten
voorkomen): longontsteking, hartfalen, hartfalen van het rechter gedeelte van het hart, shock als
105
gevolg van hartproblemen, verhoogde bloeddruk in de longen, pijn op de borst,flauwvallen,
luchtweginfectie, bronchitis, virusinfectie van de maag en de darmen, urineweginfectie en tandcariës.
De volgende ernstige bijwerkingen komen soms voor (bij maximaal 1 op de 100 patiënten) en worden
verwacht gerelateerd te zijn aan de behandeling: allergische reacties (zoals huiduitslag, zwelling van
gezicht, lippen en tong, piepende ademhaling, moeilijk ademen of slikken), stuipen, onregelmatige
hartslag, gehoorverlies, kortademigheid, ontsteking van het maagdarmkanaal, piepende ademhaling als
gevolg van een onderbroken luchtstroom.
Zeer vaak gemelde bijwerkingen (die bij meer dan 1 op de 10 patiënten kunnen voorkomen) zijn:
hoofdpijn, braken, keelontsteking, koorts, diarree, griep en neusbloedingen.
Vaak gemelde bijwerkingen (die bij maximaal 1 op de 10 patiënten kunnen voorkomen) zijn:
misselijkheid, toegenomen erecties, longontsteking en loopneus.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de fles na
”EXP”. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Poeder
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Bereide orale suspensie
Bewaren beneden 30°C of in de koelkast (2°C-8°C). Niet invriezen. Resterende orale suspensie moet
30 dagen na de bereiding worden weggegooid.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is sildenafil (als sildenafilcitraat).
Na bereiding bevat iedere ml orale suspensie 10 mg sildenafil (als citraat).
Een fles bereide orale suspensie (112 ml) bevat 1,12 g sildenafil (als citraat)
-
De andere stoffen in dit middel zijn:
Poeder voor orale suspensie: sorbitol (E420) (zie rubriek 2 “Revatio bevat sorbitol”), watervrij
citroenzuur, sucralose, natriumcitraat (E331) (zie rubriek 2 “Revatio bevat natium”),
xanthaangom, titaandioxide (E171), natriumbenzoaat (E211) (zie rubriek 2 “Revatio bevat
natriumbenzoaat” en “Revatio bevat natrium”), colloïdale watervrije silica.
106
Druiven smaakstof: maltodextrine, druivensapconcentraat, acaciagom, ananassapconcentraat,
watervrij citroenzuur, natuurlijke smaakstoffen.
Hoe ziet Revatio eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Revatio wordt geleverd als een wit tot gebroken wit poeder voor orale suspensie dat een witte orale
suspensie met druivensmaak wordt wanneer het wordt bereid met water.
Eén amberkleurige 125 ml glazen fles (met een schroefdop van polypropyleen) bevat 32,27 g poeder
voor orale suspensie.
Eenmaal bereid bevat de fles 112 ml orale suspensie, waarvan 90 ml is bedoeld voor dosering en
toediening.
Verpakkingsgrootte: 1 fles
Elke verpakking bevat ook een maatbeker van polypropyleen (met een streepje voor het aangeven van
30 ml), een orale doseerspuit van polypropyleen (3 ml) met een zuiger van HDPE en een indruk-fles-
adapter van LDPE.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Upjohn EESV, Rivium Westlaan 142, 2909 LD Capelle aan den IJssel, Nederland.
Fabrikant
Fareva Amboise, Zone Industrielle, 29 route des Industries, 37530 Pocé-sur-Cisse, Frankrijk.
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België /Belgique / Belgien
Mylan EPD bv
Tél/Tel: +32 (0)2 658 61 00
България
Майла½ ЕООД
Тел.: +359 2 44 55 400
Česká republika
Viatris CZ s.r.o.
Tel: +420 222 004 400
Danmark
Viatris ApS
Tlf: +45 28 11 69 32
Deutschland
Viatris Healthcare GmbH
Tel: +49 (0)800 0700 800
Eesti
BGP Products Switzerland GmbH Eesti filiaal
Tel: +372 6363 052
Lietuva
UAB Mylan Healthcare
Tel. + 370 52051288
Luxembourg/Luxemburg
Mylan EPD bv
Tél/Tel: +32 (0)2 658 61 00
Magyarország
Mylan EPD Kft.
Tel.: + 36 1 465 2100
Malta
Vivian Corporation Ltd.
Tel: +356 21344610
Nederland
Mylan Healthcare BV
Tel: +31 (0)20 426 3300
Norge
Viatris AS
Tlf: +47 66 75 33 00
107
Ελλάδα
UPJOHN HELLAS ΕΠΕ
Τηλ: +30 2100 100 002
España
Viatris Pharmaceuticals, S.L.U.
Tel: +34 900 102 712
France
Viatris Santé
Tél: +33 (0)4 37 25 75 00
Hrvatska
Mylan Hrvatska d.o.o.
Tel: +385 1 23 50 599
Ireland
Mylan Ireland Limited
Tel: +353 1 8711600
Ísland
Icepharma hf.
Sími: + 354 540 8000
Italia
Viatris Pharma S.r.l.
Tel: +39 02 612 46921
Κύπρος
GPA Pharmaceuticals Ltd
Τηλ: +357 22863100
Latvija
Mylan Healthcare SIA
Tel: +371 676 055 80
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Österreich
Mylan Österreich GmbH
Tel: +43 1 86390
Polska
Mylan Healthcare Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 546 64 00
Portugal
BGP Products, Unipessoal Lda.
Tel: +351 214 127 256
România
BGP Products SRL
Tel: +40 372 579 000
Slovenija
Viatris d.o.o.
Tel: + 386 1 236 31 80
Slovenská republika
Viatris Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 32 199 100
Suomi/Finland
Viatris Oy
Puh/Tel: +358 20 720 9555
Sverige
Viatris AB
Tel: + 46 (0)8 630 19 00
United Kingdom (Northern Ireland)
Mylan IRE Healthcare Limited
Tel: +353 18711600
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu. Hier vindt u ook verwijzingen naar andere
websites over zeldzame ziektes en hun behandelingen.
108
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Revatio 20 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 20 mg sildenafil (als citraat).
Hulpstof(fen) met bekend effect
Elke tablet bevat ook 0,7 mg lactose.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Witte, ronde, biconvexe filmomhulde tabletten, aan de ene zijde gemerkt met 'PFIZER' en aan de
andere zijde met 'RVT 20'.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Volwassenen
Behandeling van volwassen patiënten met pulmonale arteriële hypertensie, geclassificeerd als WHO
functionele klasse II en III, om het inspanningsvermogen te verbeteren. Werkzaamheid is aangetoond
bij primaire pulmonale hypertensie en pulmonale hypertensie geassocieerd met bindweefselziekte.
Pediatrische patiënten
Behandeling van pediatrische patiënten van 1 tot 17 jaar oud met pulmonale arteriële hypertensie.
Werkzaamheid in termen van verbetering van het inspanningsvermogen of pulmonale hemodynamiek
is aangetoond bij primaire pulmonale hypertensie en pulmonale hypertensie geassocieerd met
congenitale hartziekte (zie rubriek 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient alleen geïnitieerd en gecontroleerd te worden door een arts die ervaring heeft
met de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie. In geval van klinische verslechtering ondanks
de behandeling met Revatio, dienen alternatieve therapieën te worden overwogen.
Dosering
Volwassenen
De aanbevolen dosering is 20 mg driemaal daags (t.i.d.). Artsen dienen patiënten die Revatio vergeten
in te nemen aan te raden zo snel mogelijk een dosis in te nemen en dan de normale dosis voort te
zetten. Patiënten mogen geen dubbele dosis innemen om een vergeten dosis in te halen.
Pediatrische patiënten
Voor kinderen van 1 tot 17 jaar oud is de aanbevolen dosering bij patiënten 20 kg driemaal daags 10
mg en voor patiënten > 20 kg driemaal daags 20 mg. Doses hoger dan aanbevolen mogen niet worden
gebruikt in kinderen met PAH (zie ook rubrieken 4.4 en 5.1). De 20 mg tablet mag niet worden
gebruikt wanneer driemaal daags 10 mg aan jongere patiënten toegediend moet worden. Andere
farmaceutische vormen zijn mogelijk geschikter om toe te dienen aan patiënten 20 kg en aan andere
jongere patiënten die niet in staat zijn tabletten door te slikken.
Speciale patiëntgroepen
Ouderen ( 65 jaar)
Dosisaanpassingen zijn niet nodig bij ouderen. De klinische werkzaamheid, gemeten als de 6-minuten
loopafstand, zou minder kunnen zijn bij oudere patiënten.
Verminderde nierfunctie
Bij patiënten met verminderde nierfunctie is aanpassing van de startdosering niet nodig, ook niet bij
patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min). Alleen als de behandeling
niet goed wordt verdragen, dient een vermindering van de dosering tot 20 mg tweemaal daags te
worden overwogen na een zorgvuldige afweging van de voordelen tegen de risico's.
Verminderde leverfunctie
Bij patiënten met verminderde leverfunctie (Child-Pugh klasse A en B) is aanpassing van de
startdosering niet nodig. Alleen indien de behandeling niet goed wordt verdragen, dient een
vermindering van de dosering tot 20 mg tweemaal daags te worden overwogen na een zorgvuldige
afweging van de voordelen tegen de risico's.
Revatio is gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen (Child-Pugh klasse C),
(zie rubriek 4.3).
Pediatrische patiënten (kinderen jonger dan 1 jaar en neonaten)
Buiten de geregistreerde indicaties mag sildenafil niet worden gebruikt bij neonaten met aanhoudende
pulmonale hypertensie van de pasgeborene aangezien de voordelen niet opwegen tegen de risico's (zie
rubriek 5.1). De veiligheid en werkzaamheid van Revatio bij andere aandoeningen bij kinderen jonger
dan 1 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Stopzetten van de behandeling:
Beperkte gegevens suggereren dat het abrupt stoppen van de behandeling met Revatio niet
geassocieerd is met een rebound verslechtering van pulmonale arteriële hypertensie. Om echter het
mogelijke optreden van plotselinge klinische verslechtering na de stopzetting te vermijden, dient een
geleidelijke doseringsvermindering te worden overwogen. Extra controle wordt aanbevolen tijdens de
periode van afbouwen.
Wijze van toediening
Revatio is enkel voor oraal gebruik. De tabletten dienen om de ongeveer 6 tot 8 uur te worden
ingenomen, al dan niet in combinatie met voedsel.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Gelijktijdige toediening met stikstofoxidedonoren (zoals amylnitriet) of nitraten in welke vorm dan
ook vanwege de hypotensieve effecten van nitraten (zie rubriek 5.1).
Gelijktijdige toediening van PDE5-remmers, waaronder sildenafil, met guanylaatcyclasestimulatoren,
Combinatie met de sterkste CYP3A4-remmers (bijv. ketoconazol, itraconazol, ritonavir) (zie rubriek
4.5).
Patiënten met visusverlies in één oog als gevolg van een niet-arterieel anterieur ischemisch
oogzenuwlijden (non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy, NAION), ongeacht of dit voorval
gerelateerd was aan eerdere blootstelling aan een PDE5-remmer of niet (zie rubriek 4.4).
De veiligheid van sildenafil is niet bestudeerd in de volgende subgroepen van patiënten en het gebruik
ervan is daarom gecontra-indiceerd:
Ernstige leverfunctiestoornissen.
Recent doorgemaakte beroerte of myocardinfarct.
Ernstige hypotensie (bloeddruk < 90/50 mmHg) bij aanvang.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
De werkzaamheid van Revatio is niet vastgesteld bij patiënten met ernstige pulmonale arteriële
hypertensie (functionele klasse IV). Indien de klinische situatie verslechtert, dienen therapieën die
aanbevolen zijn bij het ernstige stadium van de ziekte (bijv. epoprostenol) overwogen te worden (zie
rubriek 4.2). De voordeel/risico ratio van sildenafil is niet vastgesteld bij patiënten die in functionele
WHO klasse I van pulmonale arteriële hypertensie geschat worden.
Er zijn studies uitgevoerd met sildenafil bij vormen van pulmonale arteriële hypertensie (PAH)
gerelateerd aan met primaire (idiopathische), bindweefselziekte of congenitale hartziekte
geassocieerde vormen van PAH (zie rubriek 5.1). Het gebruik van sildenafil bij andere vormen van
PAH wordt niet aanbevolen.
In het langetermijnextensieonderzoek bij kinderen werd een toename gezien in het aantal sterfgevallen
bij patiënten die doses kregen die hoger waren dan de aanbevolen dosis. Daarom dienen hogere doses
dan aanbevolen niet te worden toegediend aan pediatrische patiënten met PAH (zie ook rubriek 4.2 en
5.1).
Retinitis pigmentosa
De veiligheid van sildenafil is niet bestudeerd bij patiënten met bekende erfelijke degeneratieve
afwijkingen van de retina zoals retinitis pigmentosa (een klein deel van deze patiënten heeft
genetische afwijkingen van de fosfodiësterasen in de retina) en het gebruik ervan wordt daarom niet
aanbevolen.
Vaatverwijdende werking
Bij het voorschrijven van sildenafil moeten artsen zorgvuldig overwegen of patiënten met bepaalde
onderliggende aandoeningen negatieve effecten zouden kunnen ondervinden door de lichte tot matige
vaatverwijdende effecten van sildenafil, bijvoorbeeld patiënten met hypotensie, patiënten met
vochtdepletie, ernstige linkerventrikel outflow-obstructie of autonome disfunctie (zie rubriek 4.4).
Cardiovasculaire risicofactoren
Tijdens de post-marketing periode van sildenafil bij erectiestoornissen is een aantal ernstige
cardiovasculaire voorvallen, waaronder myocardinfarct, instabiele angina pectoris, plotselinge
hartdood, ventriculaire aritmie, hersenbloeding, TIA, hypertensie en hypotensie gerapporteerd in
tijdelijk verband met het gebruik van sildenafil. De meeste van deze patiënten, maar niet allemaal,
hadden reeds aanwezige cardiovasculaire risicofactoren. Van vele van deze voorvallen werd gemeld
dat zij tijdens of kort na de geslachtsgemeenschap optraden en van enkele dat zij vlak na het gebruik
van sildenafil optraden zonder dat daarbij seksuele activiteit plaatsvond. Het is niet mogelijk om vast
te stellen of deze voorvallen direct verband houden met deze of andere factoren.
Uit postmarketingervaring met sildenafil zijn lang aanhoudende erecties en priapisme gemeld.
Wanneer een erectie langer dan 4 uur aanhoudt, dient de patiënt onmiddellijk medische hulp in te
roepen. Als priapisme niet onmiddellijk wordt behandeld, kan dit leiden tot beschadiging van het
penisweefsel en permanent verlies van de potentie (zie rubriek 4.8).
Vaso-occlusieve crises bij patiënten met sikkelcelanemie
Sildenafil dient niet gebruikt te worden bij patiënten met secundaire pulmonale hypertensie als gevolg
van sikkelcelanemie. In een klinische studie waren meer voorvallen van vaso-occlusieve crises gemeld
waarbij ziekenhuisopname noodzakelijk was bij patiënten die Revatio kregen dan bij degenen die een
placebo ontvingen. Dit leidde tot het voortijdig stopzetten van deze studie.
Visuele bijwerkingen
Gevallen van visusstoornissen zijn spontaan gemeld in relatie met de inname van sildenafil en andere
PDE5-remmers. Gevallen van niet-arteriële anterieure ischemische optische neuropathie, een zeldzame
aandoening, zijn spontaan en in een observationele studie gemeld in samenhang met de inname van
sildenafil en andere PDE5-remmers (zie rubriek 4.8).
In het geval van een plotselinge visusstoornis moet de behandeling met Revatio onmiddellijk worden
gestopt en een alternatieve behandeling worden overwogen (zie rubriek 4.3).
Alfablokkers
Voorzichtigheid wordt aangeraden bij de toediening van sildenafil aan patiënten die een alfablokker
gebruiken, aangezien de gelijktijdige toediening kan leiden tot symptomatische hypotensie bij
daarvoor gevoelige personen (zie rubriek 4.5). Om de kans op orthostatische hypotensie te verkleinen,
dienen de patiënten hemodynamisch stabiel te zijn ingesteld op alfablokkers voordat wordt gestart met
de behandeling met sildenafil. Artsen dienen hun patiënten te laten weten hoe ze moeten handelen in
geval van symptomen van orthostatische hypotensie.
Bloedingsstoornissen
Uit onderzoek met menselijke bloedplaatjes blijkt, dat sildenafil in vitro het antiaggregatie-effect van
natriumnitroprusside versterkt. Er zijn geen gegevens bekend over de veiligheid van sildenafil bij
patiënten met bloedingsstoornissen of een actief ulcus pepticum. Daarom dient toediening van
sildenafil aan deze patiënten alleen te geschieden na zorgvuldige afweging van de voordelen tegen de
risico's.
Vitamine-K-antagonisten
Bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie kan er mogelijk een verhoogd risico zijn van
bloedingen wanneer sildenafil wordt gestart bij patiënten die reeds een vitamine-K-antagonist
gebruiken, met name bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie als gevolg van
bindweefselziekte.
Veno-occlusieve aandoening
Er zijn geen gegevens beschikbaar over sildenafil bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie
geassocieerd met pulmonale veno-occlusieve aandoeningen. Er zijn echter gevallen van
levensbedreigend pulmonaal oedeem gemeld met vaatverwijders (voornamelijk prostacycline) bij
gebruik bij deze patiënten. Daarom dient de mogelijkheid van een geassocieerde veno-occlusieve
aandoening te worden overwogen, mochten verschijnselen van longoedeem zich voordoen wanneer
sildenafil wordt toegediend aan patiënten met pulmonale hypertensie.
Informatie over hulpstoffen
Lactosemonohydraat is aanwezig in de filmomhulling van de tablet. Patiënten met zeldzame erfelijke
aandoeningen als galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie,
dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Gebruik van sildenafil met bosentan
De werkzaamheid van sildenafil bij patiënten die reeds bosentan gebruiken, is niet afdoende
aangetoond (zie rubrieken 4.5 en 5.1).
Gelijktijdig gebruik met andere PDE5-remmers
De veiligheid en werkzaamheid van sildenafil in combinatie met andere PDE5-remmers, waaronder
Viagra, zijn niet onderzocht bij PAH-patiënten. Daarom wordt het gebruik van dergelijke combinaties
niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Effecten van andere geneesmiddelen op sildenafil
In vitro onderzoek
Sildenafilmetabolisme wordt hoofdzakelijk gemedieerd door de cytochroom P450 (CYP) isovormen
3A4 (hoofdroute) en 2C9 (nevenroute). Remmers van deze iso-enzymen kunnen daarom de klaring
van sildenafil verlagen en inductoren van deze iso-enzymen kunnen de klaring van sildenafil
verhogen. Zie rubrieken 4.2 en 4.3 voor dosisaanbevelingen.
In vivo onderzoek
Er heeft een evaluatie plaatsgevonden van gelijktijdige toediening van oraal sildenafil en intraveneus
epoprostenol (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
De werkzaamheid en veiligheid van sildenafil bij gelijktijdige toediening met andere behandelingen
voor pulmonale arteriële hypertensie (bijv. ambrisentan, iloprost) zijn niet in gecontroleerde klinische
studies onderzocht. Daarom is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdige toediening.
De veiligheid en werkzaamheid van sildenafil bij gelijktijdige toediening met andere PDE5-remmers
zijn niet bestudeerd bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie (zie rubriek 4.4).
Populatie-farmacokinetische analyse van de gegevens uit klinische studies naar pulmonale arteriële
hypertensie liet zien dat de sildenafilklaring werd verlaagd en/of de orale biologische beschikbaarheid
werd vergroot bij gelijktijdige toediening met substraten van CYP3A4 en de combinatie van CYP3A4
substraten en bètablokkers. Dit waren de enige factoren met een statistisch significante invloed op de
farmacokinetiek van sildenafil bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie. De blootstelling aan
sildenafil bij patiënten die CYP3A4-substraten en CYP3A4-substraten plus bètablokkers gebruikten
was respectievelijk 43% en 66% hoger dan bij patiënten die geen geneesmiddelen van deze klassen
gebruikten. De blootstelling aan sildenafil was vijfmaal hoger bij een dosering van 80 mg driemaal
daags dan bij een dosering van 20 mg driemaal daags. Dit concentratiebereik omvat de toename van de
blootstelling aan sildenafil die werd waargenomen in speciaal opgezette onderzoeken naar
geneesmiddelinteractie met CYP3A4-remmers (behalve de sterkste CYP3A4-remmers zoals bijv.
ketoconazol, itraconazol en ritonavir).
CYP3A4-inductoren leken een substantiële invloed op de farmacokinetiek van sildenafil te hebben bij
patiënten met pulmonale arteriële hypertensie, hetgeen werd bevestigd in de in vivo interactiestudie
met de CYP3A4-inductor bosentan.
Gelijktijdige toediening van bosentan (een matige inductor van CYP3A4, CYP2C9 en mogelijk
CYP2C19) 125 mg tweemaal per dag met sildenafil 80 mg driemaal per dag (in de `steady state')
gedurende 6 dagen bij gezonde vrijwilligers resulteerde in een 63% vermindering van de AUC van
sildenafil. Een populatie-farmacokinetische analyse van de gegevens van sildenafil bij volwassen
PAH-patiënten in klinische onderzoeken, inclusief een 12 weken durend onderzoek om de
De werkzaamheid van sildenafil dient nauwkeurig te worden gecontroleerd bij patiënten die
gelijktijdig sterke CYP3A4-inductoren gebruiken zoals carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, Sint
Jans-kruid en rifampicine.
Gelijktijdige toediening van de HIV-proteaseremmer ritonavir, een zeer sterke P450-remmer, in de
`steady state' (500 mg tweemaal daags) met sildenafil (100 mg enkelvoudige dosis) leidde tot een
300% (viervoudige) toename van de sildenafil-Cmax en een 1.000% (11-voudige) toename van de
plasma-AUC van sildenafil. Na 24 uur waren de plasmaspiegels van sildenafil nog ongeveer 200
ng/ml, vergeleken met ongeveer 5 ng/ml bij toediening van sildenafil alleen. Dit is in
overeenstemming met de uitgesproken effecten van ritonavir op een breed scala van P450-substraten.
Op grond van deze farmacokinetische bevindingen is gelijktijdig gebruik van sildenafil en ritonavir
gecontra-indiceerd bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie (zie rubriek 4.3)
Gelijktijdige toediening van de HIV-proteaseremmer saquinavir, een CYP3A4-remmer, in de `steady
state' (1200 mg driemaal daags) en sildenafil (100 mg enkelvoudige dosis) leidde tot een 140%
toename van de Cmax van sildenafil en een 210% toename van de AUC van sildenafil. Sildenafil had
geen effect op de farmacokinetiek van saquinavir. Zie rubriek 4.2 voor dosisaanbevelingen.
Bij gelijktijdige toediening van een enkelvoudige dosis van 100 mg sildenafil met erytromycine, een
matige CYP3A4-remmer, in de `steady state' (500 mg tweemaal daags gedurende vijf dagen), nam de
systemische blootstelling aan sildenafil (AUC) toe met 182%. Zie rubriek 4.2 voor
dosisaanbevelingen. Bij gezonde mannelijke vrijwilligers waren er geen aanwijzingen voor een effect
van azitromycine (500 mg per dag gedurende 3 dagen) op de AUC, Cmax, Tmax,
eliminatiesnelheidsconstante of de daaruit volgende halfwaardetijd van sildenafil of zijn belangrijkste
circulerende metaboliet. Er is geen aanpassing van de dosering nodig. Cimetidine (800 mg), een
cytochroom P450-remmer en een niet-specifieke CYP3A4-remmer veroorzaakte een 56% toename
van de plasmaconcentraties van sildenafil wanneer het samen met sildenafil (50 mg) werd toegediend
aan gezonde vrijwilligers. Er is geen aanpassing van de dosering nodig.
De sterkste CYP3A4-remmers zoals ketoconazol en itraconazol hebben naar verwachting effecten
vergelijkbaar met die van ritonavir (zie rubriek 4.3). Van CYP3A4-remmers zoals claritromycine,
telitromycine en nefazodon wordt verwacht dat zij een effect hebben dat tussen dat van ritonavir en dat
van CYP3A4-remmers zoals saquinavir of erytromycine) ligt, een zevenvoudige verhoging van de
blootstelling wordt verondersteld. Daarom worden doseringsaanpassingen aanbevolen bij gebruik van
CYP3A4-remmers (zie rubriek 4.2).
De populatie-farmacokinetische analyse bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie suggereerde
dat gelijktijdige toediening van bètablokkers in combinatie met CYP3A4-substraten zou kunnen
resulteren in een additionele toename in sildenafilblootstelling in vergelijking met toediening van
CYP3A4-substraten alleen.
Grapefruitsap is een zwakke remmer van het CYP3A4-metabolisme in de darmwand en kan een lichte
verhoging van de plasmaspiegels van sildenafil veroorzaken. Er is geen aanpassing van de dosering
nodig, maar gelijktijdig gebruik van sildenafil en grapefruitsap wordt niet aanbevolen.
Enkelvoudige doses antacida (magnesiumhydroxide/ aluminiumhydroxide) hadden geen effect op de
biologische beschikbaarheid van sildenafil.
Gelijktijdige toediening van orale anticonceptiva (ethinyloestradiol 30 g en levonorgestrel 150 g)
had geen effect op de farmacokinetiek van sildenafil.
Effect van sildenafil op andere geneesmiddelen
In vitro onderzoek
Sildenafil is een zwakke remmer van de cytochroom P450-isovormen 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 en
3A4 (IC50 >150 M).
Er zijn geen gegevens over interacties van sildenafil met niet-specifieke fosfodiësteraseremmers zoals
theofylline en dipyridamol.
In vivo onderzoek
Bij gelijktijdige toediening van sildenafil (50 mg) met tolbutamide (250 mg) of warfarine (40 mg), die
beide worden gemetaboliseerd door CYP2C9, werden geen significante interacties aangetoond.
Sildenafil had geen significant effect op de atorvastatineblootstelling (de AUC nam met 11% toe),
hetgeen suggereert dat sildenafil geen klinisch relevant effect op CYP3A4 heeft.
Er werden geen interacties waargenomen tussen sildenafil (enkelvoudige dosis van 100 mg) en
acenocoumarol.
Sildenafil (50 mg) potentieerde de verlenging van de bloedingstijd door acetylsalicylzuur (150 mg)
niet.
De bloeddrukverlagende effecten van alcohol bij gezonde vrijwilligers met een gemiddelde maximum
alcoholbloedspiegel van 80 mg/dl werd niet versterkt door sildenafil (50 mg).
In een onderzoek bij gezonde vrijwilligers gaf sildenafil in de `steady state' (80 mg driemaal daags)
een 50% toename van de AUC van bosentan (125 mg tweemaal per dag). Een populatie-
farmacokinetische analyse van de gegevens van een onderzoek met volwassen PAH-patiënten naar
achtergrondtherapie met bosentan (62,5 mg 125 mg tweemaal daags) gaf een stijging aan van de
AUC van bosentan (20% (95% BI: 9,8 30,8) bij een gelijktijdige toediening van sildenafil in de
`steady state' (20 mg driemaal daags) die kleiner was dan de stijging die werd waargenomen bij
gezonde vrijwilligers bij een gelijktijdige toediening met 80 mg sildenafil driemaal daags (zie
rubrieken 4.4 en 5.1).
In een specifieke interactiestudie, waarin sildenafil (100 mg) gelijktijdig met amlodipine werd
toegediend aan patiënten met verhoogde bloeddruk, werd een additionele daling van de bloeddruk in
liggende houding van 8 mmHg waargenomen. De daarbij horende additionele verlaging van de
diastolische bloeddruk in liggende houding was 7 mmHg. Deze additionele bloeddrukverlagingen
waren vergelijkbaar met bloeddrukverlagingen die het gevolg waren van toediening van alleen
sildenafil aan gezonde vrijwilligers.
In drie specifieke geneesmiddeleninteractiestudies werden de alfablokker doxazosine (4 mg en 8 mg)
en sildenafil (25 mg, 50 mg of 100 mg) gelijktijdig toegediend aan patiënten met benigne
prostaathyperplasie (BPH), die stabiel waren ingesteld op doxazosine. In deze studiepopulaties werd
een gemiddelde additionele daling van de systolische en diastolische bloeddruk in liggende houding
van respectievelijk 7/7 mmHg, 9/5 mmHg en 8/4 mmHg waargenomen en een gemiddelde additionele
daling van de bloeddruk in staande houding van respectievelijk 6/6 mmHg, 11/4 mmHg, en
4/5 mmHg. Bij gelijktijdige toediening van sildenafil en doxazosine aan patiënten die stabiel waren
ingesteld op doxazosine, werd af en toe symptomatische orthostatische hypotensie gerapporteerd,
zoals duizeligheid en licht gevoel in het hoofd; er waren echter geen meldingen van syncope.
Gelijktijdige toediening van sildenafil aan patiënten die alfablokkers gebruiken kan leiden tot
symptomatische hypotensie bij daarvoor gevoelige individuen (zie rubriek 4.4).
In overeenstemming met zijn bekende effecten op het stikstofmonoxide/cGMP-mechanisme (zie
rubriek 5.1), bleek sildenafil het hypotensieve effect van nitraten te versterken. Gelijktijdige
toediening van sildenafil met stikstofmonoxidedonoren of nitraten in welke vorm dan ook is daarom
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Riociguat: Preklinische studies toonden een additief systemisch bloeddrukverlagend effect aan als
PDE5-remmers werden gecombineerd met riociguat. In klinische studies bleek riociguat het
bloeddrukverlagend effect van PDE5-remmers te vergroten. Bij de bestudeerde populatie was er geen
bewijs van een gunstig klinisch effect van de combinatie. Gelijktijdig gebruik van riociguat met
PDE5-remmers, waaronder sildenafil, is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Sildenafil had geen klinisch significante invloed op de plasmaspiegels van orale anticonceptiva
(ethinyloestradiol 30 g en levonorgestrel 150 g).
De toevoeging van een enkelvoudige dosis sildenafil aan sacubitril/valsartan in de `steady state' bij
patiënten met hypertensie werd geassocieerd met een significant grotere verlaging van de bloeddruk in
vergelijking met de toediening van alleen sacubitril/valsartan. Daarom is voorzichtigheid geboden
wanneer sildenafil wordt aangevangen bij patiënten die worden behandeld met sacubitril/valsartan.
Pediatrische patiënten
Interactie-onderzoeken werden slechts bij volwassenen uitgevoerd.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden en anticonceptie voor mannen en vrouwen
Vanwege gebrek aan gegevens over de effecten van Revatio bij zwangere vrouwen wordt Revatio niet
aanbevolen bij vrouwen die zwanger kunnen worden tenzij zij geschikte anticonceptiemaatregelen
nemen.
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens over het gebruik van sildenafil door zwangere vrouwen. De resultaten van
dieronderzoek duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft zwangerschap en
embryonale/foetale ontwikkeling. Uit de resultaten van dieronderzoek is toxiciteit wat betreft
postnatale ontwikkeling gebleken (zie rubriek 5.3).
Vanwege gebrek aan gegevens mag Revatio niet gebruikt worden door zwangere vrouwen tenzij het
strikt noodzakelijk is.
Borstvoeding
Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken uitgevoerd bij vrouwen die borstvoeding
geven. Gegevens over één vrouw die borstvoeding geeft, wijzen uit dat sildenafil en zijn actieve
metaboliet N-desmethylsildenafil in zeer lage concentraties in de moedermelk worden uitgescheiden.
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding
krijgen. Van de ingenomen hoeveelheden wordt echter niet verwacht dat deze bijwerkingen
veroorzaken. Voorschrijvers dienen de klinische behoefte aan sildenafil van de moeder en mogelijke
bijwerkingen bij de zuigeling die borstvoeding krijgt zorgvuldig te beoordelen.
Vruchtbaarheid
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Revatio heeft een matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
In het belangrijkste placebogecontroleerde onderzoek naar Revatio bij pulmonale arteriële hypertensie,
werden in totaal 207 patiënten gerandomiseerd naar en behandeld met 20 mg, 40 mg of 80 mg Revatio
t.i.d. en werden 70 patiënten gerandomiseerd naar placebo. De duur van de behandeling bedroeg 12
weken. Bij patiënten die werden behandeld met sildenafil 20 mg, 40 mg en 80 mg t.i.d. was het totale
percentage patiënten bij wie de behandeling werd gestaakt respectievelijk 2,9%, 3,0% en 8,5% ten
opzichte van 2,9% van het aantal patiënten met placebo. Van de 277 proefpersonen die werden
behandeld in het kernonderzoek, werden 259 opgenomen in een langlopend vervolgonderzoek. Doses
tot 80 mg driemaal daags (viermaal de aanbevolen dosis van 20 mg driemaal daags) werden
toegediend en na 3 jaar ontving 87% van de 183 patiënten met de onderzoeksbehandeling Revatio 80
mg t.i.d.
In een placebogecontroleerde studie van Revatio als toevoeging aan intraveneus epoprostenol bij
pulmonale arteriële hypertensie werden in totaal 134 patiënten behandeld met Revatio (in een vaste
titratie beginnend met 20 mg tot 40 mg en daarna 80 mg, driemaal daags, naar verdraagzaamheid) en
epoprostenol; 131 patiënten werden behandeld met placebo en epoprostenol. De duur van de
behandeling was 16 weken. De totale frequentie van stopzetten ten gevolge van ongewenste
voorvallen was bij de met sildenafil/epoprostenol behandelde patiënten 5,2% vergeleken met 10,7%
bij de met placebo/epoprostenol behandelde patiënten. Nieuw gerapporteerde bijwerkingen, die
frequenter voorkwamen in de sildenafil/epoprostenolgroep, waren oculaire hyperaemie, wazig zien,
verstopte neus, nachtelijk zweten, rugpijn en een droge mond. De bekende bijwerkingen hoofdpijn,
blozen, pijn in de extremiteiten en oedeem werden in een hogere frequentie waargenomen bij patiënten
behandeld met sildenafil/epoprostenol vergeleken met patiënten behandeld met placebo/epoprostenol.
Van de proefpersonen die het eerste onderzoek voltooiden, werden 242 toegelaten tot een langlopend
vervolgonderzoek. Doses tot 80 mg werden t.i.d. toegediend en na 3 jaar ontving 68% van de 133
patiënten met de onderzoeksbehandeling Revatio 80 mg t.i.d.
In de twee placebogecontroleerde studies waren de bijwerkingen in het algemeen licht tot matig-
ernstig. De meest gerapporteerde bijwerkingen die optraden (vaker of gelijk aan 10%) bij Revatio in
vergelijking met placebo waren hoofdpijn, blozen, dyspepsie, diarree en pijn in de extremiteiten.
In een onderzoek om de effecten van verschillende dosisniveaus van sildenafil te beoordelen, kwamen
de veiligheidsgegevens voor sildenafil 20 mg t.i.d. (aanbevolen dosis) en voor sildenafil 80 mg t.i.d.
(viermaal de aanbevolen dosis) overeen met het vastgestelde veiligheidsprofiel van sildenafil in
eerdere PAH-onderzoeken bij volwassenen.
Getabelleerde lijst van bijwerkingen
In tabel 1 hieronder worden bijwerkingen weergegeven die voorkwamen bij >1% van de patiënten die
met Revatio behandeld werden en die vaker (>1% verschil) voorkwamen bij Revatio in de
belangrijkste studie of in de Revatio gecombineerde gegevensverzameling van beide
placebogecontroleerde studies van pulmonale arteriële hypertensie bij doses van 20, 40 of 80 mg t.i.d.
Ze worden weergegeven per klasse en frequentiegroep (zeer vaak (1/10), vaak (1/100, <1/10), soms
(1/1000, <1/100) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen
iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Meldingen uit postmarketingervaring worden cursief weergegeven.
Systeem/Orgaanklassen volgens gegevensbank Bijwerking
MedDRA (V.14.0)
Infecties en parasitaire aandoeningen
Vaak
cellulitis, influenza, bronchitis, sinusitis, rhinitis,
gastro-enteritis
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak
Anemie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak
vochtretentie
Psychische stoornissen
Vaak
slapeloosheid, angst
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
hoofdpijn
Vaak
migraine, tremor, paresthesie, branderig gevoel,
hypesthesie
Oogaandoeningen
Vaak
retinale bloeding, visusinsufficiëntie, wazig zien,
fotofobie, chromatopsie, cyanopsie,
oogirritatie, oculaire hyperemie
Soms
verminderde gezichtsscherpte, diplopie,
abnormaal gevoel in het oog
Niet bekend
Non-arteritic anterior ischaemic optic
neuropathy (NAION)*, retinale
bloedvatocclusie*, gezichtsvelddefect*
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Vaak
vertigo
Niet bekend
plotseling gehoorverlies
Bloedvataandoeningen
Zeer vaak
blozen
Niet bekend
hypotensie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
mediastinumaandoeningen
Vaak
epistaxis, hoest, verstopte neus
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
diarree, dyspepsie
Vaak
gastritis, gastro-oesofageale refluxaandoening,
aambeien, opzwelling van de buik, droge mond
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak
alopecia, erytheem, nachtelijk zweten
Niet bekend
huiduitslag
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Zeer vaak
pijn in de extremiteiten
Vaak
spierpijn, rugpijn
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms
hematurie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Soms
penisbloeding, hematospermie, gynaecomastie
Niet bekend
priapisme, toename erecties
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Vaak
koorts
* Deze bijwerkingen werden gemeld bij patiënten die sildenafil gebruikten voor de behandeling van
erectiestoornissen.
Het bijwerkingenprofiel dat in dit pediatrische onderzoek werd gezien, kwam gewoonlijk overeen met
dat van volwassenen (zie tabel hierboven). De meest voorkomende bijwerkingen die optraden (met
een frequentie 1%) bij patiënten met Revatio (gecombineerde doses) en met een frequentie >1% ten
opzichte van patiënten met placebo waren pyrexie, infectie van de bovenste luchtwegen (elk 11,5%),
overgeven (10,9%), toename van erecties (inclusief spontane peniserecties bij de mannelijke
proefpersonen) (9%), misselijkheid, bronchitis (elk 4,6%), faringitis (4%), loopneus (3,4%) en
pneumonie, rhinitis (elk 2,9%).
Van de 234 pediatrische proefpersonen die werden behandeld in het placebogecontroleerde
kortetermijnonderzoek, werden er 220 opgenomen in het langetermijnextensieonderzoek.
Proefpersonen die de actieve therapie met sildenafil volgden, zetten hetzelfde behandelingsschema
voort, terwijl de proefpersonen uit de placebogroep van het kortetermijnonderzoek opnieuw
gerandomiseerd werden, naar een behandeling met sildenafil.
De meest voorkomende bijwerkingen die werden gerapporteerd tijdens het kortetermijn- en
langetermijnonderzoek waren in het algemeen dezelfde bijwerkingen die werden waargenomen tijdens
het kortetermijnonderzoek. De volgende bijwerkingen kwamen voor bij >10% van de 229
proefpersonen die met sildenafil werden behandeld (dosisgroepen gecombineerd, inclusief 9 patiënten
die niet in het langetermijnonderzoek verder gingen): infectie van de bovenste luchtwegen (31%),
hoofdpijn (26%), braken (22%), bronchitis (20%), faryngitis (18%), pyrexie (17%), diarree (15%),
influenza (12%) en epistaxis (12%). De meeste van deze bijwerkingen waren licht tot matig ernstig.
Ernstige bijwerkingen zijn bij 94 (41%) van de 229 proefpersonen gemeld die sildenafil toegediend
kregen. Van de 94 proefpersonen die een ernstige bijwerking hebben gerapporteerd, waren 14/55
(25,5%) in de lage dosisgroep, 35/74 (47,3%) in de gemiddelde dosisgroep en 45/100 (45%) in de
hoge dosisgroep. De meest voorkomende ernstige bijwerkingen die met een frequentie van 1%
voorkwamen in de sidenafilgroep (gecombineerede doses) waren: pneumonie (7,4%), hartfalen en
pulmonaire hypertensie (elk 5,2%), bovenste luchtweginfectie (3,1%), rechts ventriculair falen en
gastroenteritis (elk 2,6%), syncope, bronchitis, bronchopneumonie en pulmonaire arteriële hypertensie
(elk 2,2%), pijn op de borst en tandcaries (elk 1,7%) en cardiogene shock, virale gastroenteritis en
urineweginfectie (elk 1,3%).
Van de volgende ernstige bijwerkingen wordt aangenomen dat ze behandelingsgerelateerd zijn:
enterocolitis, convulsies, overgevoeligheid, stridor, hypoxie, neurosensorische doofheid en
ventriculaire aritimie.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
Overdosering
In onderzoeken bij vrijwilligers met eenmalige doseringen tot 800 mg waren de bijwerkingen gelijk
aan die bij lagere doseringen, zij het ernstiger en met een toegenomen incidentie. Bij enkelvoudige
doses van 200 mg was de incidentie van bijwerkingen (hoofdpijn, blozen, duizeligheid, dyspepsie,
verstopte neus en visusstoornissen) verhoogd.
Bij overdosering moeten de noodzakelijke standaard ondersteunende maatregelen worden getroffen.
Nierdialyse zal de klaring van sildenafil waarschijnlijk niet kunnen versnellen, aangezien sildenafil
zich sterk bindt aan plasma-eiwitten en niet via de urine wordt geëlimineerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Urologica. Geneesmiddelen gebruikt bij erectiestoornissen, ATC-
code: G04BE03
Werkingsmechanisme
Sildenafil is een sterke en selectieve remmer van cyclisch guanosinemonofosfaat (cGMP)-specifiek
fosfodiësterase type 5 (PDE5), het enzym dat verantwoordelijk is voor de afbraak van cGMP. Naast de
aanwezigheid van dit enzym in het corpus cavernosum van de penis, is PDE5 ook aanwezig in het
pulmonale vaatstelsel. Sildenafil verhoogt dus de hoeveelheid cGMP in de gladde spiercellen in de
longvaten, waardoor relaxatie optreedt. Bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie kan dit
leiden tot vasodilatatie van het pulmonale vaatbed en, in mindere mate, tot vasodilatatie in de
systemische circulatie.
Farmacodynamische effecten
In vitro onderzoek heeft aangetoond dat sildenafil selectief is voor PDE5. Het effect op PDE5 is
sterker dan op andere bekende fosfodiësterases. Het is 10 keer selectiever voor PDE5 dan voor PDE6,
dat betrokken is bij het fototransductiemechanisme in de retina. De selectiviteit voor PDE5 is 80 maal
groter dan voor PDE1 en meer dan 700 maal groter dan voor PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 en 11. Met name
is de selectiviteit van sildenafil voor PDE5 meer dan 4000 maal groter dan die voor PDE3, de cAMP-
specifieke fosfodiësterase-isovorm die een rol speelt bij de regulering van de contractiliteit van het
hart.
Sildenafil veroorzaakt een lichte en voorbijgaande daling van de systemische bloeddruk die in de
meeste gevallen geen klinische effecten tot gevolg heeft. Na langdurig gebruik van 80 mg driemaal
daags door patiënten met systemische hypertensie was de gemiddelde verandering ten opzichte van
baseline in de systolische en diastolische bloeddruk een afname van respectievelijk 9,4 mmHg en 9,1
mmHg. Na langdurig gebruik van 80 mg driemaal daags door patiënten met pulmonale arteriële
hypertensie, werd een geringere afname van de bloeddruk gevonden (een verlaging van zowel de
systolische als de diastolische bloeddruk met 2 mmHg). Bij de aanbevolen dosering van 20 mg
driemaal daags zijn geen verminderingen in systolische of diastolische bloeddruk waargenomen.
Enkelvoudige orale doses van sildenafil tot 100 mg hadden bij gezonde vrijwilligers geen klinisch
relevante invloed op het ECG. Na langdurig gebruik van 80 mg driemaal daags door patiënten met
pulmonale arteriële hypertensie werden geen klinisch relevante effecten op het ECG gerapporteerd.
In een studie naar de hemodynamische effecten van een eenmalige orale toediening van 100 mg
sildenafil bij 14 patiënten met ernstige coronaire hartziekten (>70% vernauwing van ten minste één
kransslagader) daalde de gemiddelde systolische en diastolische bloeddruk in rust met respectievelijk
7% en 6%, vergeleken met baseline. De gemiddelde pulmonale systolische bloeddruk daalde met 9%.
Sildenafil had geen effect op het hartminuutvolume en verstoorde de bloedstroom door de vernauwde
kransslagaders niet.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Werkzaamheid bij volwassen patiënten met pulmonale arteriële hypertensie (PAH)
Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek werd uitgevoerd bij 278 patiënten
met primaire pulmonale hypertensie, PAH geassocieerd met bindweefselziekte en PAH na
chirurgische correctie van congenitale hartafwijkingen. Patiënten werden gerandomiseerd naar één van
de vier behandelgroepen: placebo, sildenafil 20 mg, sildenafil 40 mg of sildenafil 80 mg, driemaal
daags. Van de 278 gerandomiseerde patiënten kregen er 277 minstens één dosis onderzoeksmedicatie.
De onderzoekspopulatie bestond uit 68 (25%) mannen en 209 (75%) vrouwen, met een gemiddelde
leeftijd van 49 jaar (spreiding 18 tot 81 jaar) en met een baseline 6-minuten loopafstand tussen 100 en
450 meter (inclusief) (gemiddelde: 344 meter). 175 van de geïncludeerde patiënten (63%) werden
gediagnosticeerd met primaire pulmonale hypertensie, 84 (30%) werden gediagnosticeerd met PAH
geassocieerd met bindweefselziekte en 18 (7%) van de patiënten werden gediagnosticeerd met PAH na
chirurgische correctie van aangeboren hartafwijkingen. De meeste patiënten behoorden aanvankelijk
tot WHO Functionele Klasse II (107/277, 39%) of III (160/277, 58%) met een gemiddelde baseline 6-
minuten loopafstand van respectievelijk 378 en 326 meter; minder patiënten behoorden tot Klasse I
(1/277, 0,4%) of IV (9/277, 3%). Patiënten met een linkerventrikel-ejectiefractie <45% of een
linkerventrikel-verkortingsfractie <0,2 werden niet in het onderzoek opgenomen.
Sildenafil (of placebo) werd toegevoegd aan de basismedicatie van de patiënten, die onder andere kon
bestaan uit een combinatie van antistollingsmedicatie, digoxine, calciumkanaalblokkers, diuretica of
zuurstof. Het gebruik van prostacycline of verwante stoffen en endothelinereceptorantagonisten was
niet toegestaan als aanvullende therapie, net zo min als argininesuppletie. Patiënten die eerder niet
hadden gereageerd op behandeling met bosentan werden geëxcludeerd van de studie.
Het primaire eindpunt voor werkzaamheid was de verandering van de 6-minuten loopafstand (6MLA)
in week 12 ten opzichte van baseline. Een statistisch significante toename van de 6MLA in
vergelijking met placebo werd waargenomen in alle 3 sildenafildosisgroepen. De
placebogecorrigeerde toenames van de 6MLA bedroegen respectievelijk 45 meter (p <0,0001),
46 meter (p <0,0001) en 50 meter (p <0,0001) voor respectievelijk sildenafil 20 mg, 40 mg en 80 mg
t.i.d. Er was geen significant verschil in effect tussen de verschillende doses sildenafil. Bij patiënten
met een baseline 6MLA < 325 meter werd er bij de hogere doses een verbetering van de
werkzaamheid waargenomen (placebogecorrigeerde verbetering met 58 meter, 65 meter en 87 meter
voor respectievelijk 20 mg. 40 mg en 80 mg t.i.d.).
Bij analyse naar WHO functionele klasse werd een statistisch significante toename van de 6MLA
waargenomen in de 20 mg dosis groep. Voor klasse II en klasse III werden placebogecorrigeerde
toenames van 49 meter (p = 0,0007) respectievelijk 45 meter (p = 0,0031) gezien.
De verbetering van de 6MLA werd duidelijk na 4 weken behandeling en het effect hield aan in de
weken 8 en 12. De resultaten waren over het algemeen consistent in subgroepen ten aanzien van
etiologie (primaire en met bindweefselziekte geassocieerde PAH), WHO functionele klasse, geslacht,
ras, locatie, gemiddelde pulmonale arteriële bloeddruk en pulmonale vaatweerstandsindex (PVWI).
Bij patiënten werd met alle doses sildenafil, in vergelijking met placebo, een statistisch significante
verlaging van de gemiddelde pulmonale arteriële druk (mPAP) en pulmonale vaatweerstand (PVW)
In week 12 liet een groter percentage patiënten op elk van de sildenafil-doses (d.w.z. 28%, 36% en
42% van de proefpersonen die respectievelijk 20 mg, 40 mg en 80 mg sildenafil t.i.d. ontvingen) een
verbetering zien van ten minste één WHO functionele klasse ten opzichte van placebo (7%). De odds-
ratio's waren respectievelijk 2,92 (p=0,0087), 4,32 (p=0,0004) en 5,75 (p=0,0001).
Langetermijn overlevingsgegevens bij naïeve patiëntengroepen
Patiënten uit de belangrijkste studie konden deelnemen aan een langetermijn open label extensie
studie. Na 3 jaar ontving 87% van de patiënten een dosis van 80 mg t.i.d. In totaal werden 207
patiënten behandeld met Revatio in het kernonderzoek en hun langetermijn overlevingsstatus werd op
minimaal 3 jaar geschat. In deze populatie waren de Kaplan-Meier schattingen van 1, 2 en 3 jaar
overleving respectievelijk 96%, 91% en 82%. De overleving voor patiënten in WHO functionele
klasse II op baseline was voor 1, 2 en 3 jaar respectievelijk 99%, 91% en 84%, en voor patiënten in
WHO functionele klasse III op baseline respectievelijk 94%, 90% en 81%.
Werkzaamheid bij volwassen patiënten met PAH (indien gebruikt in combinatie met epoprostenol)
Er is een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 267 patiënten
met PAH, die waren gestabiliseerd op intraveneus epoprostenol. Onder de PAH-patiënten waren
personen met Primaire Pulmonale Arteriële Hypertensie (212/267, 79%) en met PAH geassocieerd
met bindweefselziekte (55/267, 21%) geïncludeerd. De meeste patiënten behoorden op uitgangsniveau
tot WHO Functionele Klasse II (68/267, 26%) of III (175/267, 66%); minder patiënten behoorden tot
Klasse I (3/267, 1%) of IV (16/267, 6%); voor een paar patiënten (5/267, 2%) was de WHO
Functionele Klasse onbekend. De patiënten werden gerandomiseerd naar placebo of sildenafil (in een
vaste titratie beginnend met 20 mg tot 40 mg en daarna 80 mg, driemaal daags, naar
verdraagzaamheid) in combinatie met intraveneus epoprostenol.
Het primaire eindpunt van de werkzaamheid was de verandering van de 6-minuten loopafstand in
week 16 ten opzichte van baseline. Vergeleken met placebo was er een statistisch significant voordeel
voor sildenafil in de 6-minuten loopafstand. Er werd een gemiddelde, placebogecorrigeerde toename
in de loopafstand van 26 meter waargenomen ten gunste van sildenafil (95% BI: 10,8;
41,2)(p=0,0009). Voor patiënten bij wie de baseline van de loopafstand 325 meter was, was het
effect van de behandeling 38,4 meter ten gunste van sildenafil; voor patiënten bij wie de baseline van
de loopafstand < 325 meter was, was het effect van de behandeling 2,3 meter ten gunste van placebo.
Voor patiënten met primaire PAH was het effect van de behandeling 31,1 meter vergeleken met 7,7
meter voor patiënten met PAH geassocieerd met bindweefselziekte. Het verschil in resultaten tussen
deze randomisatie subgroepen kan, door de beperkte grootte van de groepen, bij toeval ontstaan zijn.
Patiënten op sildenafil bereikten een statistisch significante afname in gemiddelde Pulmonale Arteriële
Druk (mPAP) vergeleken met de placebopatiënten. Een gemiddeld placebogecorrigeerd
behandelingseffect van -3,9 mmHg werd waargenomen ten gunste van sildenafil (95% BI: -5,7; -
2,1) (p = 0,00003). De tijd tot klinische verslechtering was een secundair eindpunt dat als de tijd vanaf
de randomisatie tot het eerste optreden van een klinisch verslechterend voorval (overlijden,
longtransplantatie, begin van een behandeling met bosentan of klinische achteruitgang die een
verandering van de behandeling met epoprostenol vereist) wordt omschreven. De behandeling met
sildenafil vertraagde significant de tijd tot klinische verslechtering van PAH vergeleken met placebo
(p = 0,0074). 23 mensen ondervonden klinisch verslechterende voorvallen in de placebogroep (17,6%)
vergeleken met 8 mensen in de sildenafilgroep (6,0%).
Gegevens over overleving op de lange termijn in het background-epoprostenol onderzoek
Werkzaamheid en veiligheid bij volwassen patiënten met PAH (bij gebruik in combinatie met
bosentan)
Er werd een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd met 103
klinisch stabiele PAH-patiënten (WHO FC II en III) die gedurende minimaal drie maanden werden
behandeld met bosentan. De PAH-patiënten waren personen met primaire PAH en met PAH
geassocieerd met bindweefselziekte. Patiënten werden gerandomiseerd naar placebo of sildenafil
(20 mg driemaal daags) in combinatie met bosentan (62,5125 mg tweemaal daags). Het primaire
eindpunt van de werkzaamheid was de verandering van de 6MLA in week 12 ten opzichte van
baseline. De resultaten geven aan dat er geen significant verschil is in de gemiddelde verandering van
de 6MLA ten opzichte van baseline tussen sildenafil (20 mg driemaal daags) en placebo
(respectievelijk 13,62 m (95% BI: -3,89 tot 31,12) en 14,08 m (95% BI: -1,78 tot 29,95))
Er werden verschillen in 6MLA waargenomen tussen patiënten met primaire PAH en patiënten met
PAH geassocieerd met bindweefselziekte. Voor patiënten met primaire PAH (67 patiënten) bedroegen
de gemiddelde veranderingen ten opzichte van baseline 26,39 m (95% BI: 10,70 tot 42,08) en 11,84 m
(95% BI: -8,83 tot 32,52) voor respectievelijk de sildenafil- en placebogroep. Voor patiënten met PAH
geassocieerd met bindweefselziekte (36 patiënten) bedroegen de gemiddelde veranderingen ten
opzichte van baseline echter -18,32 m (95% BI: -65,66 tot 29,02) en 17,50 m (95% BI: -9,41 tot 44,41)
voor respectievelijk de sildenafil- en placebogroep.
De bijwerkingen waren over het algemeen vergelijkbaar tussen de twee behandelingsgroepen
(sildenafil plus bosentan vs. bosentan alleen), en consistent met het bekende veiligheidsprofiel van
sildenafil bij gebruik als monotherapie (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Effecten op de mortaliteit bij volwassenen met PAH
Er werd een onderzoek uitgevoerd naar de effecten van verschillende dosisniveaus van sildenafil op de
mortaliteit bij volwassenen met PAH nadat een hoger risico op mortaliteit werd waargenomen bij
kinderen die een hoge dosis sildenafil t.i.d. namen, gebaseerd op het lichaamsgewicht, in vergelijking
met kinderen die een lagere dosis namen in de langetermijnextensie van het pediatrische klinische
onderzoek (zie hieronder Pediatrische patiënten - Pulmonale arteriële hypertensie - Gegevens van de
extensie op lange termijn).
Het onderzoek was een gerandomiseerde, dubbelblinde studie met parallelle groepen bij
385 volwassenen met PAH. Patiënten werden willekeurig toegewezen in een verhouding van 1:1:1 aan
een van de drie doseringsgroepen (5 mg t.i.d. (viermaal lager dan de aanbevolen dosis), 20 mg t.i.d.
(aanbevolen dosis) en 80 mg t.i.d. (viermaal de aanbevolen dosis)). In totaal hadden de meeste
proefpersonen nooit een PAH-behandeling gehad (83,4%). Voor de meeste proefpersonen was de
etiologie van PAH idiopathisch (71,7%). De vaakst voorkomende WHO Functionele Klasse was
Klasse III (57,7% van de proefpersonen). Alle drie de behandelingsgroepen waren evenwichtig wat
betreft de demografische gegevens op baseline gestratificeerd naar voorgeschiedenis van PAH-
behandeling en de etiologie van PAH, evenals de categorieën van de WHO Functionele Klasse.
De mortaliteitspercentages waren 26,4% (n=34) voor 5 mg t.i.d., 19,5% (n=25) voor 20 mg t.i.d. en
14,8% (n=19) voor 80 mg t.i.d.
Pediatrische patiënten
Pulmonale arteriële hypertensie
Patiënten hadden nooit een specifieke PAH-therapie gehad en noch het gebruik van prostacycline,
prostacycline-analogen en endotheline-receptorantagonisten, noch het gebruik van
argininesupplementen, nitraten, alfa-blokkers en sterke CYP450 3A4-remmers was in dit onderzoek
toegelaten.
Het voornaamste doel van het onderzoek was om de werkzaamheid van een chronische behandeling
van 16 weken met orale sildenafil bij pediatrische patiënten te bepalen om het inspanningsvermogen te
verbeteren zoals gemeten met de Cardiopulmonary Exercise Test (CPET) bij patiënten die qua
ontwikkeling in staat waren de test te volbrengen (n = 115). Secundaire eindpunten omvatten
hemodynamische monitoring, symptoomevaluatie, WHO functionele klasse, verandering in
achtergrondbehandeling, en kwaliteit van leven metingen.
Patiënten werden aan één van de drie sildenafil-behandelingsgroepen toegewezen, lage (10 mg),
gemiddelde (10-40 mg) of hoge (20-80 mg) doseringsschema's van Revatio driemaal daags
toegediend, of placebo. De werkelijke, in een groep toegediende doses waren afhankelijk van het
lichaamsgewicht (zie rubriek 4.8). Het aantal patiënten dat bij baseline ondersteunende
geneesmiddelen kreeg (anticoagulantia, digoxine, calciumkanaalblokkers, diuretica en/of zuurstof)
was identiek in de gecombineerde sildenafil-behandelingsgroep (47,7%) en de placebo-
behandelingsgroep (41,7%).
Het primaire eindpunt was de placebogecorrigeerde procentuele verandering in piek-VO2 vanaf
baseline tot week 16 bepaald door CPET in de gecombineerde dosisgroepen (tabel 2). In totaal waren
106 van de 234 (45%) patiënten te evalueren met CPET. Deze groep bestond uit kinderen 7 jaar oud
die qua ontwikkeling in staat waren de test te volbrengen. Kinderen < 7 jaar (sildenafil gecombineerde
dosis = 47; placebo = 16) waren slechts te evalueren voor de secundaire eindpunten. De gemiddelde
baseline piekvolumewaarden van verbruikte zuurstof (VO2) waren vergelijkbaar in de sildenafil-
behandelingsgroepen (17,37 tot 18,03 ml/kg/min), en enigszins hoger voor de placebo-
behandelingsgroep (20,02 ml/kg/min). De resultaten van de hoofdanalyse (gecombineerde
dosisgroepen vs. placebo) waren niet statistisch significant (p = 0,056) (zie tabel 2). Het geschatte
verschil tussen de gemiddelde sildenafildosis en placebo was 11,33% (95% BI: 1,72 tot 20,94) (zie
tabel 2).
Behandelingsgroep
Geschat verschil
95%
betrouwbaarheidsinterval
Lage dosis
3,81
-6,11, 13,73
(n=24)
Gemiddelde dosis
11,33
1,72, 20,94
(n=26)
Hoge dosis
7,98
-1,64, 17,60
(n=27)
Gecombineerde
7,71
-0,19, 15,60
dosisgroepen (n=77)
(p = 0,056)
n=29 voor placebogroep
Schattingen gebaseerd op ANCOVA met aanpassingen voor de covariabelen baseline piek-VO2,
etiologie en gewichtsgroep
Dosisgerelateerde verbeteringen werden opgemerkt met de pulmonale vasculaire weerstandsindex
(PVRI) en gemiddelde pulmonale arteriële druk (mPAP). De sildenafil gemiddelde en hoge
dosisgroepen toonden beide PVRI-verminderingen ten opzichte van placebo, van respectievelijk 18%
(95% BI: 2% tot 32%) en 27% (95% BI: 14% tot 39%), terwijl de lage dosisgroep geen significant
verschil toonde ten opzichte van placebo (verschil van 2%). De sildenafil gemiddelde en hoge
dosisgroepen vertoonden mPAP-veranderingen ten opzichte van baseline vergeleken met placebo van
respectievelijk -3,5 mmHg (95% BI: -8,9, 1,9) en -7,3 mmHg (95% BI: -12,4, -2,1), terwijl de lage
dosisgroep weinig verschil vertoonde ten opzichte van placebo (verschil van 1,6 mmHg).
Verbeteringen werden opgemerkt met cardiale index bij alle drie sildenafilgroepen ten opzichte van
placebo, 10%, 4% en 15% voor respectievelijk de lage, gemiddelde en hoge dosisgroepen.
Significante verbeteringen in functionele klasse werden alleen aangetoond bij patiënten met een hoge
dosis sildenafil vergeleken met placebo. De odds ratio voor sildenafil lage, gemiddelde en hoge
dosisgroepen vergeleken met placebo waren respectievelijk 0,6 (95% BI: 0,18, 2,01), 2,25 (95% BI:
0,75, 6,69) en 4,52 (95% BI: 1,56, 13,10).
Gegevens van de extensie op lange termijn
Van de 234 pediatrische proefpersonen die werden behandeld in het placebogecontroleerde
kortetermijnonderzoek, werden er 220 opgenomen in het langetermijnextensieonderzoek.
Proefpersonen uit de placebogroep van het kortetermijnonderzoek werden opnieuw gerandomiseerd,
naar een behandeling met sildenafil; proefpersonen met een lichaamsgewicht 20 kg werden
ingedeeld in de gemiddelde of hoge dosisgroep (1:1), proefpersonen met een gewicht > 20 kg werden
ingedeeld in de lage, gemiddelde of hoge dosisgroep (1:1:1). Van de in totaal 229 proefpersonen die
sildenafil kregen, werden er respectievelijk 55, 74 en 100 ingedeeld in de lage, gemiddelde en hoge
dosisgroepen. Tijdens het kortetermijn- en langetermijnonderzoek varieerde de totale duur van de
behandeling vanaf het begin van het dubbelblinde onderzoek voor de afzonderlijke proefpersonen van
3 tot 3129 dagen. In de groepen die werden behandeld met sildenafil was de mediane duur van de
behandeling met sildenafil 1696 dagen (de 5 proefpersonen die een placebo kregen in het dubbelblinde
onderzoek en niet werden behandeld in het langetermijnextensieonderzoek, werden niet
meegerekend).
Kaplan-Meier-schattingen van de 3-jaars overleving van patiënten met een startgewicht van > 20 kg
was respectievelijk 94%, 93% en 85% in de lage, midden en hoge dosisgroepen; voor patiënten met
een startgewicht van 20 kg waren de overlevingskansen respectievelijk 94% en 93% voor individuen
in de midden en hoge dosisgroep (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Tijdens de uitvoering van het onderzoek werden in totaal 42 sterfgevallen gemeld, hetzij tijdens
behandeling of deel uitmakend van de overlevings-follow-up-groep. 37 proefpersonen overleden
Piek-VO2 werd 1 jaar na de start van het placebogecontroleerde onderzoek bepaald. Van deze met
sildenafil behandelde patiënten die qua ontwikkeling in staat waren de CPET te volbrengen, toonden
59/114 proefpersonen (52%) geen verslechtering van de piek-VO2 sinds het begin van de behandeling
met sildenafil. Evenzo behielden of verbeterden 191 van de 229 proefpersonen (83%) die sildenafil
hadden gekregen, hun WHO functionele klasse bij de evaluatie na 1 jaar.
Aanhoudende pulmonale hypertensie van de pasgeborene
Een gerandomiseerde, dubbelblinde, tweearmige, placebogecontroleerde studie met parallelle groepen
werd uitgevoerd in 59 neonaten met aanhoudende pulmonale hypertensie van de pasgeborene (APHP),
of hypoxische respiratoire insufficiëntie (HRI) met een risico voor APHP met oxygenatie-index (OI)
> 15 en < 60. Het primaire doel was de werkzaamheid en veiligheid van IV sildenafil te evalueren
wanneer toegevoegd aan geïnhaleerd stikstofoxide (iNO) in vergelijking met iNO alleen.
De coprimaire eindpunten waren het percentage van het falen van de behandeling, gedefinieerd als
behoefte aan extra behandeling gericht op APHP, behoefte aan extracorporale membraanoxygenatie
(ECMO), of overlijden tijdens de studie; en de duur op iNO-behandeling na het initiëren van het IV-
studiegeneesmiddel voor patiënten zonder falen van de behandeling. Het verschil in percentage van
het falen van de behandeling tussen de twee behandelingsgroepen was niet statistisch significant
(respectievelijk 27,6% en 20,0% in de iNO + IV sildenafil-groep en de iNO + placebogroep). Voor
patiënten zonder falen van de behandeling was de gemiddelde behandelingstijd met iNO na het starten
van het IV-studiegeneesmiddel hetzelfde, ongeveer 4,1 dagen, voor de twee behandelingsgroepen.
Tijdens de behandeling opgetreden ongewenste voorvallen en ernstige ongewenste voorvallen werden
gerapporteerd bij respectievelijk 22 (75,9%) en 7 (24,1%) proefpersonen in de iNO + IV sildenafil-
behandelingsgroep, en bij respectievelijk 19 (63,3%) en 2 (6,7%) proefpersonen in de iNO +
placebogroep. De meest frequent gemelde tijdens de behandeling opgetreden ongewenste voorvallen
waren hypotensie (8 [27,6%] proefpersonen), hypokaliëmie (7 [24,1%] proefpersonen), anemie en
geneesmiddelen ontwenningssyndroom (elk bij 4 [13,8%] proefpersonen) en bradycardie (3 [10,3%]
proefpersonen) in de iNO + IV sildenafil-behandelingsgroep en pneumothorax (4 [13,3%]
proefpersonen), anemie, oedeem, hyperbilirubinemie, verhoogde C-reactieve proteïne, en hypotensie
(elk bij 3 [10,0%] proefpersonen) in de iNO + placebo-behandelingsgroep (zie rubriek 4.2).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Sildenafil wordt snel geabsorbeerd. Maximale waargenomen plasmaconcentraties worden bereikt
binnen 30 tot 120 minuten (mediaan: 60 minuten) na orale toediening in nuchtere toestand. De
gemiddelde absolute orale biologische beschikbaarheid is 41% (spreiding 25 - 63%). Na een driemaal
daagse orale dosering sildenafil nemen de AUC en de Cmax proportioneel toe met de dosis over het
doseringsgebied van 20-40 mg. Na orale driemaaldaagse dosering van 80 mg is een grotere dan
proportionele toename van de sildenafil plasmaspiegels waargenomen. Bij patiënten met pulmonale
arteriële hypertensie was de orale biologische beschikbaarheid van sildenafil na driemaal daags 80 mg
gemiddeld 43% (90% BI: 27% - 60%) hoger in vergelijking met de lagere doses.
Als sildenafil samen met voedsel wordt ingenomen, wordt de absorptiesnelheid verminderd met een
gemiddelde vertraging van de Tmax van 60 minuten en een gemiddelde afname van Cmax van 29%, maar
de mate van absorptie wordt niet significant beïnvloed (AUC met 11% verminderd).
Biotransformatie
Sildenafil wordt vooral geklaard door de microsomale hepatische iso-enzymen CYP3A4 (hoofdroute)
en CYP2C9 (nevenroute). De belangrijkste circulerende metaboliet ontstaat door N-demethylering van
sildenafil. Het fosfodiësterase-selectiviteitsprofiel van deze metaboliet is vergelijkbaar met dat van
sildenafil en het heeft in vergelijking met de moederstof een in vitro potentie voor PDE5 van ongeveer
50%. De N-desmethyl-metaboliet wordt verder gemetaboliseerd, met een terminale
eliminatiehalfwaardetijd van circa 4 uur. Bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie zijn de
plasmaspiegels van de N-desmethyl-metaboliet echter ongeveer 72% van die van sildenafil na
driemaal daagse dosering van 20 mg, (hetgeen neerkomt op een bijdrage van 36% aan de
farmacologische effecten van sildenafil). Het hieruit volgende effect op de werkzaamheid is niet
bekend.
Eliminatie
De totale lichaamsklaring van sildenafil is 41 l/u, met een terminale eliminatiehalfwaardetijd van 3-5
uur. Na orale of intraveneuze toediening wordt sildenafil voor het grootste deel als metabolieten in de
feces uitgescheiden (ongeveer 80% van de oraal toegediende dosis) en in mindere mate via de urine
(ongeveer 13% van de oraal toegediende dosis).
Farmacokinetiek bij speciale patiëntgroepen
Ouderen
Bij oudere gezonde vrijwilligers (65 jaar en ouder) was de klaring van sildenafil verlaagd, resulterend
in ongeveer 90% hogere plasmaconcentraties van sildenafil en de actieve N-desmethyl-metaboliet dan
de concentraties die bij jongere gezonde vrijwilligers (18-45 jaar) werden aangetroffen. Door
leeftijdsgebonden verschillen in de plasma-eiwitbinding was de bijbehorende toename van de
ongebonden sildenafil plasmaconcentratie ongeveer 40%.
Nierfunctiestoornissen
Bij vrijwilligers met een lichte tot matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring = 30-80 ml/min) was
de farmacokinetiek van sildenafil na toediening van een enkelvoudige orale dosis van 50 mg niet
veranderd. Bij vrijwilligers met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) was de
klaring van sildenafil verlaagd, hetgeen leidde tot een gemiddelde toename van de AUC en de Cmax
van respectievelijk 100% en 88% in vergelijking met vrijwilligers van dezelfde leeftijd zonder
nierfunctiestoornis. Bovendien zijn de AUC en de Cmax van de N-desmethyl-metaboliet ook significant
verhoogd met respectievelijk 200% en 79% bij mensen met ernstige nierfunctiestoornissen in
vergelijking met mensen met een normale nierfunctie.
Leverfunctiestoornissen
Bij vrijwilligers met lichte tot matig-ernstige levercirrose (Child-Pugh klasse A en B) was de klaring
van sildenafil verlaagd, wat leidde tot een verhoging van de AUC (85%) en de Cmax (47%) in
vergelijking met vrijwilligers van dezelfde leeftijd zonder leverfunctiestoornis. Bovendien waren de
AUC en Cmax-waarden voor de N-desmethyl-metaboliet significant verhoogd met respectievelijk 154%
en 87% bij personen met cirrose in vergelijking met personen met een normale leverfunctie. De
farmacokinetiek van sildenafil bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen is niet onderzocht.
Populatiefarmacokinetiek
Bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie waren de gemiddelde concentraties in de `steady
state' binnen de onderzochte dosisspreiding van 20 80 mg driemaal daags 20 50% hoger dan bij
gezonde vrijwilligers. De Cmin was tweemaal zo hoog als bij gezonde vrijwilligers. Beide bevindingen
Pediatrische patiënten
De analyse van het farmacokinetische profiel van sildenafil bij patiënten die in pediatrische klinische
onderzoeken werden opgenomen, toonde aan dat het lichaamsgewicht een goede voorspeller van de
blootstelling aan het geneesmiddel bij kinderen was. De halfwaardetijden van de plasmaconcentraties
van sildenafil werden geschat te liggen tussen 4,2 en 4,4 uur voor een lichaamsgewicht tussen 10 en
70 kg en vertoonden geen verschillen die klinisch relevant leken te zijn. De Cmax na een enkelvoudige
oraal toegediende dosis van 20 mg sildenafil werd geschat op 49, 104 en 165 ng/ml voor
respectievelijk patiënten van 70, 20 en 10 kg. De Cmax na een enkelvoudige oraal toegediende dosis
van 10 mg sildenafil werd geschat op 24, 53 en 85 ng/ml voor respectievelijk patiënten van 70, 20 en
10 kg. Tmax werd geschat op ongeveer 1 uur en was bijna onafhankelijk van het lichaamsgewicht.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde
dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit.
In jongen van ratten die pre- en postnataal behandeld waren met 60 mg/kg sildenafil, werden een
verminderde nestgrootte, een lager jonggewicht op dag 1 en een verminderde 4-daagse overleving
gezien bij blootstellingen die ongeveer vijftig keer de verwachte humane blootstelling bij driemaal
daags 20 mg bedroegen. Effecten in niet-klinische onderzoeken werden waargenomen bij
blootstellingen die zodanig hoger dan de maximale humane blootstelling geacht werden dat dit op
weinig relevantie voor klinisch gebruik duidt.
Er zijn geen bijwerkingen die relevant zouden kunnen zijn voor klinisch gebruik waargenomen bij
dieren bij klinisch relevante blootstellingsniveaus die niet ook bij klinische onderzoeken zijn
waargenomen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Microkristallijne cellulose
Calciumwaterstoffosfaat (watervrij)
Natriumcroscarmellose
Magnesiumstearaat
Filmomhulling:
Hypromellose
Titaandioxide (E171)
Lactosemonohydraat
Glyceroltriacetaat
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
5 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
PVC/Aluminium blisterverpakking met 90 tabletten
Verpakkingsgrootte van 90 tabletten in een kartonnen buitenverpakking.
90 x 1 tabletten in PVC/Aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen.
PVC/Aluminium blisterverpakkingen met 300 tabletten.
Verpakkingsgrootte van 300 tabletten in een kartonnen buitenverpakking.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten voor verwijdering.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Upjohn EESV
Rivium Westlaan 142
2909 LD Capelle aan den IJssel
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/05/318/001
EU/1/05/318/004
EU/1/05/318/005
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 28 oktober 2005
Datum van laatste verlenging: 23 september 2010
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Revatio 0,8 mg/ml oplossing voor injectie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml oplossing bevat 0,8 mg sildenafil (als citraat). Elke flacon van 20 ml bevat 12,5 ml oplossing
(10 mg sildenafil als citraat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
Heldere, kleurloze oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Revatio oplossing voor injectie is bestemd om de behandeling voort te zetten van volwassen patiënten
( 18 jaar) met pulmonale arteriële hypertensie, die momenteel orale Revatio krijgen voorgeschreven
en die tijdelijk niet in staat zijn om orale geneesmiddelen in te nemen, maar die verder klinisch en
hemodynamisch stabiel zijn.
Revatio (oraal) is bestemd voor de behandeling van volwassen patiënten met pulmonale arteriële
hypertensie, geclassificeerd als WHO functionele klasse II en III, om het inspanningsvermogen te
verbeteren. Werkzaamheid is aangetoond bij primaire pulmonale hypertensie en pulmonale
hypertensie geassocieerd met bindweefselziekte.
4.2
Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient alleen geïnitieerd en gecontroleerd te worden door een arts die ervaring heeft
met de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie. In geval van klinische verslechtering ondanks
de behandeling met Revatio, dienen alternatieve therapieën te worden overwogen.
Revatio oplossing voor injectie moet worden toegediend aan patiënten die al orale Revatio krijgen
voorgeschreven als een vervanging voor de orale toediening onder omstandigheden waarin zij tijdelijk
niet in staat zijn om orale Revatio-behandeling in te nemen.
De veiligheid en werkzaamheid van doses hoger dan 12,5 ml (10 mg) t.i.d. zijn niet vastgesteld.
Dosering
Volwassenen
De aanbevolen dosering is 10 mg (overeenkomend met 12,5 ml) driemaal daags, toegediend als een
intraveneuze bolusinjectie (zie rubriek 6.6).
Van een dosis van 10 mg Revatio oplossing voor injectie wordt voorspeld dat de blootstelling aan
sildenafil en zijn N-desmethyl-metaboliet en de farmacologische effecten vergelijkbaar zijn met die
van een orale dosis van 20 mg.
Speciale patiëntgroepen
Ouderen ( 65 jaar)
Dosisaanpassingen zijn niet nodig bij ouderen. De klinische werkzaamheid, gemeten als de 6-minuten
loopafstand, zou minder kunnen zijn bij oudere patiënten.
Verminderde nierfunctie
Bij patiënten met verminderde nierfunctie is aanpassing van de startdosering niet nodig, ook niet bij
patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min). Alleen als de behandeling
niet goed wordt verdragen, dient een vermindering van de dosering tot 10 mg tweemaal daags te
worden overwogen na een zorgvuldige afweging van de voordelen tegen de risico's.
Verminderde leverfunctie
Bij patiënten met verminderde leverfunctie (Child-Pugh klasse A en B) is aanpassing van de
startdosering niet nodig. Alleen indien de behandeling niet goed wordt verdragen, dient een
vermindering van de dosering tot 10 mg tweemaal daags te worden overwogen na een zorgvuldige
afweging van de voordelen tegen de risico's.
Revatio is gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen (Child-Pugh-klasse C),
(zie rubriek 4.3).
Pediatrische patiënten
Revatio oplossing voor injectie wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen onder 18 jaar
vanwege onvoldoende gegevens over de veiligheid en werkzaamheid. Buiten de geregistreerde
indicaties mag sildenafil niet worden gebruikt bij neonaten met aanhoudende pulmonale hypertensie
van de pasgeborene aangezien de voordelen niet opwegen tegen de risico's (zie rubriek 5.1).
Stopzetten van de behandeling:
Beperkte gegevens suggereren dat het abrupt stoppen van de behandeling met orale Revatio niet
geassocieerd is met een rebound verslechtering van pulmonale arteriële hypertensie. Om echter het
mogelijke optreden van plotselinge klinische verslechtering na de stopzetting te vermijden, dient een
geleidelijke doseringsvermindering te worden overwogen. Extra controle wordt aanbevolen tijdens de
periode van afbouwen.
Wijze van toediening
Revatio oplossing voor injectie is bestemd voor intraveneus gebruik als een bolusinjectie.
Zie rubriek 6.6 voor gebruiksinstructies.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Gelijktijdige toediening met stikstofoxidedonoren (zoals amylnitriet) of nitraten in welke vorm dan
ook vanwege de hypotensieve effecten van nitraten (zie rubriek 5.1).
Gelijktijdige toediening van PDE5-remmers, waaronder sildenafil, met guanylaatcyclasestimulatoren,
Combinatie met de sterkste CYP3A4-remmers (bijv. ketoconazol, itraconazol, ritonavir) (zie rubriek
4.5).
Patiënten met visusverlies in één oog als gevolg van een niet-arterieel anterieur ischemisch
oogzenuwlijden (non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy, NAION), ongeacht of dit voorval
gerelateerd was aan eerdere blootstelling aan een PDE5-remmer of niet (zie rubriek 4.4).
De veiligheid van sildenafil is niet bestudeerd in de volgende subgroepen van patiënten en het gebruik
ervan is daarom gecontra-indiceerd:
Ernstige leverfunctiestoornissen
Recent doorgemaakte beroerte of myocardinfarct
Ernstige hypotensie (bloeddruk < 90/50 mmHg) bij aanvang.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over de toediening van sildenafil IV bij patiënten die
klinisch of hemodynamisch onstabiel zijn. Het gebruik wordt dan ook niet aanbevolen bij deze
patiënten.
De werkzaamheid van Revatio is niet vastgesteld bij patiënten met ernstige pulmonale arteriële
hypertensie (functionele klasse IV). Indien de klinische situatie verslechtert, dienen therapieën die
aanbevolen zijn bij het ernstige stadium van de ziekte (bijv. epoprostenol) overwogen te worden (zie
rubriek 4.2).
De voordeel/risico ratio van sildenafil is niet vastgesteld bij patiënten die in functionele WHO
classificatie klasse I van pulmonale arteriële hypertensie geschat worden.
Er zijn studies uitgevoerd met sildenafil bij vormen van pulmonale arteriële hypertensie (PAH)
gerelateerd aan met primaire (idiopathische), bindweefselziekte of congenitale hartziekte
geassocieerde vormen van PAH (zie rubriek 5.1).
Het gebruik van sildenafil bij andere vormen van PAH wordt niet aanbevolen.
Retinitis pigmentosa
De veiligheid van sildenafil is niet bestudeerd bij patiënten met bekende erfelijke degeneratieve
afwijkingen van de retina zoals retinitis pigmentosa (een klein deel van deze patiënten heeft
genetische afwijkingen van de fosfodiësterasen in de retina) en het gebruik ervan wordt daarom niet
aanbevolen.
Vaatverwijdende werking
Bij het voorschrijven van sildenafil moeten artsen zorgvuldig overwegen of patiënten met bepaalde
onderliggende aandoeningen negatieve effecten zouden kunnen ondervinden van de licht tot matige
vaatverwijdende effecten van sildenafil, bijvoorbeeld patiënten met hypotensie, patiënten met
vochtdepletie, ernstige linkerventrikel outflow-obstructie of autonome disfunctie (zie rubriek 4.4).
Cardiovasculaire risicofactoren
Tijdens de post-marketing periode van sildenafil bij erectiestoornissen is een aantal ernstige
cardiovasculaire voorvallen, waaronder myocardinfarct, instabiele angina pectoris, plotselinge
hartdood, ventriculaire aritmie, hersenbloeding, TIA, hypertensie en hypotensie gerapporteerd in
tijdelijk verband met het gebruik van sildenafil. De meeste van deze patiënten, maar niet allemaal,
hadden reeds aanwezige cardiovasculaire risicofactoren. Van vele van deze voorvallen werd gemeld
dat zij tijdens of kort na de geslachtsgemeenschap optraden en van enkele dat zij vlak na het gebruik
van sildenafil optraden zonder dat daarbij seksuele activiteit plaatsvond. Het is niet mogelijk om vast
te stellen of deze voorvallen direct verband houden met deze of andere factoren.
Uit postmarketingervaring met sildenafil zijn lang aanhoudende erecties en priapisme gemeld.
Wanneer een erectie langer dan 4 uur aanhoudt, dient de patiënt onmiddellijk medische hulp in te
roepen. Als priapisme niet onmiddellijk wordt behandeld, kan dit leiden tot beschadiging van het
penisweefsel en permanent verlies van de potentie (zie rubriek 4.8).
Vaso-occlusieve crises bij patiënten met sikkelcelanemie
Sildenafil dient niet gebruikt te worden bij patiënten met secundaire pulmonale hypertensie als gevolg
van sikkelcelanemie. In een klinische studie waren meer voorvallen van vaso-occlusieve crises gemeld
waarbij ziekenhuisopname noodzakelijk was bij patiënten die Revatio kregen dan bij degenen die een
placebo ontvingen. Dit leidde tot het voortijdig stopzetten van deze studie.
Visuele bijwerkingen
Gevallen van visusstoornissen zijn spontaan gemeld in relatie met de inname van sildenafil en andere
PDE5-remmers. Gevallen van niet-arteriële anterieure ischemische optische neuropathie, een zeldzame
aandoening, zijn spontaan en in een observationele studie gemeld in samenhang met de inname van
sildenafil en andere PDE5-remmers (zie rubriek 4.8).
In het geval van een plotselinge visusstoornis moet de behandeling met Revatio onmiddellijk worden
gestopt en een alternatieve behandeling worden overwogen (zie rubriek 4.3).
Alfablokkers
Voorzichtigheid wordt aangeraden bij de toediening van sildenafil aan patiënten die een alfablokker
gebruiken, aangezien de gelijktijdige toediening kan leiden tot symptomatische hypotensie bij
daarvoor gevoelige personen (zie rubriek 4.5). Om de kans op orthostatische hypotensie te verkleinen,
dienen de patiënten hemodynamisch stabiel te zijn ingesteld op alfablokkers voordat wordt gestart met
de behandeling met sildenafil. Artsen dienen hun patiënten te laten weten hoe ze moeten handelen in
geval van symptomen van orthostatische hypotensie.
Bloedingsstoornissen
Uit onderzoek met menselijke bloedplaatjes blijkt, dat sildenafil in vitro het antiaggregatie-effect van
natriumnitroprusside versterkt. Er zijn geen gegevens bekend over de veiligheid van sildenafil bij
patiënten met bloedingsstoornissen of een actief ulcus pepticum. Daarom dient toediening van
sildenafil aan deze patiënten alleen te geschieden na zorgvuldige afweging van de voordelen tegen de
risico's.
Vitamine-K-antagonisten
Bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie kan er mogelijk een verhoogd risico zijn van
bloedingen wanneer sildenafil wordt gestart bij patiënten die reeds een vitamine-K-antagonist
gebruiken, met name bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie als gevolg van
bindweefselziekte.
Veno-occlusieve aandoening
Er zijn geen gegevens beschikbaar over sildenafil bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie
geassocieerd met pulmonale veno-occlusieve aandoeningen. Er zijn echter gevallen van
levensbedreigend pulmonaal oedeem gemeld met vaatverwijders (voornamelijk prostacycline) bij
gebruik bij deze patiënten. Daarom dient de mogelijkheid van een geassocieerde veno-occlusieve
aandoening te worden overwogen, mochten verschijnselen van longoedeem zich voordoen wanneer
sildenafil wordt toegediend aan patiënten met pulmonale hypertensie.
Gebruik van sildenafil met bosentan
De werkzaamheid van sildenafil bij patiënten die reeds bosentan gebruiken, is niet afdoende
Gelijktijdig gebruik met andere PDE5-remmers
De veiligheid en werkzaamheid van sildenafil in combinatie met andere PDE5-remmers, waaronder
Viagra, zijn niet onderzocht bij PAH-patiënten. Daarom wordt het gebruik van dergelijke combinaties
niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Tenzij anders wordt aangegeven zijn onderzoeken naar geneesmiddeleninteracties uitgevoerd bij
gezonde volwassen mannen met orale sildenafil. Deze resultaten zijn relevant voor ander populaties en
toedieningswijzen.
Effecten van andere geneesmiddelen op intraveneuze sildenafil
Voorspellingen die gebaseerd zijn op een farmacokinetisch model suggereren dat
geneesmiddeleninteracties met CYP3A4-remmers minder zouden moeten zijn dan bij orale toediening
van sildenafil. Het wordt verwacht dat de omvang van de interactie minder is bij intraveneuze
sildenafil, omdat de interacties bij orale sildenafil, in ieder geval gedeeltelijk, worden veroorzaakt door
effecten op het orale `first-pass metabolisme'.
Effecten van andere geneesmiddelen op orale sildenafil
In vitro onderzoek
Sildenafilmetabolisme wordt hoofdzakelijk gemedieerd door de cytochroom P450 (CYP) isovormen
3A4 (hoofdroute) en 2C9 (nevenroute). Remmers van deze iso-enzymen kunnen daarom de klaring
van sildenafil verlagen en inductoren van deze iso-enzymen kunnen de klaring van sildenafil
verhogen. Zie rubrieken 4.2 en 4.3 voor dosisaanbevelingen.
In vivo onderzoek
Er heeft een evaluatie plaatsgevonden van gelijktijdige toediening van sildenafil en intraveneus
epoprostenol (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
De werkzaamheid en veiligheid van sildenafil bij gelijktijdige toediening met andere behandelingen
voor pulmonale arteriële hypertensie (bijv. ambrisentan, iloprost) zijn niet in gecontroleerde klinische
studies onderzocht. Daarom is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdige toediening.
De veiligheid en werkzaamheid van sildenafil bij gelijktijdige toediening met andere PDE5-remmers
zijn niet bestudeerd bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie (zie rubriek 4.4).
Populatie-farmacokinetische analyse van de gegevens uit klinische studies naar pulmonale arteriële
hypertensie liet zien dat de sildenafilklaring werd verlaagd en/of de orale biologische beschikbaarheid
werd vergroot bij gelijktijdige toediening met substraten van CYP3A4 en de combinatie van CYP3A4
substraten en bètablokkers. Dit waren de enige factoren met een statistisch significante invloed op de
farmacokinetiek van orale sildenafil bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie. De blootstelling
aan sildenafil bij patiënten die CYP3A4-substraten en CYP3A4-substraten plus bètablokkers
gebruikten was respectievelijk 43% en 66% hoger dan bij patiënten die geen geneesmiddelen van deze
klassen gebruikten. De blootstelling aan orale sildenafil was vijfmaal hoger bij een dosering van 80
mg driemaal daags dan bij een orale dosering van 20 mg driemaal daags. Dit concentratiebereik omvat
de toename van de blootstelling aan sildenafil die werd waargenomen in speciaal opgezette
onderzoeken naar geneesmiddelinteractie met CYP3A4-remmers (behalve de sterkste CYP3A4-
remmers zoals bijv. ketoconazol, itraconazol en ritonavir).
CYP3A4-inductoren leken een substantiële invloed op de orale farmacokinetiek van sildenafil te
hebben bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie, hetgeen werd bevestigd in de in vivo
interactiestudie met de CYP3A4-inductor bosentan.
De werkzaamheid van sildenafil dient nauwkeurig te worden gecontroleerd bij patiënten die
gelijktijdig sterke CYP3A4 inductoren gebruiken zoals carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, Sint
Jans-kruid en rifampicine.
Gelijktijdige toediening van de HIV-proteaseremmer ritonavir, een zeer sterke P450-remmer, in de
`steady state' (500 mg tweemaal daags) met orale sildenafil (100 mg enkelvoudige dosis) leidde tot
een 300% (viervoudige) toename van de sildenafil-Cmax en een 1.000% (11-voudige) toename van de
plasma-AUC van sildenafil. Na 24 uur waren de plasmaspiegels van sildenafil nog ongeveer 200
ng/ml, vergeleken met ongeveer 5 ng/ml bij toediening van sildenafil alleen. Dit is in
overeenstemming met de uitgesproken effecten van ritonavir op een breed scala van P450-substraten.
Op grond van deze farmacokinetische bevindingen is gelijktijdig gebruik van sildenafil en ritonavir
gecontra-indiceerd bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie (zie rubriek 4.3)
Gelijktijdige toediening van de HIV-proteaseremmer saquinavir, een CYP3A4-remmer, in de `steady
state' (1200 mg driemaal daags) en orale sildenafil (100 mg enkelvoudige dosis) leidde tot een 140%
toename van de Cmax van sildenafil en een 210% toename van de AUC van sildenafil. Sildenafil had
geen effect op de farmacokinetiek van saquinavir. Zie rubriek 4.2 voor dosisaanbevelingen.
Bij gelijktijdige toediening van een enkelvoudige dosis van 100 mg orale sildenafil met erytromycine,
een matige CYP3A4-remmer, in de `steady state' (500 mg tweemaal daags gedurende vijf dagen), nam
de systemische blootstelling aan sildenafil (AUC) toe met 182%. Zie rubriek 4.2 voor
dosisaanbevelingen. Bij gezonde mannelijke vrijwilligers waren er geen aanwijzingen voor een effect
van azitromycine (500 mg per dag gedurende 3 dagen) op de AUC, Cmax, Tmax,
eliminatiesnelheidsconstante of de daaruit volgende halfwaardetijd van orale sildenafil of zijn
belangrijkste circulerende metaboliet. Er is geen aanpassing van de dosering nodig. Cimetidine (800
mg), een cytochroom P450-remmer en een niet-specifieke CYP3A4-remmer veroorzaakte een 56%
toename van de plasmaconcentraties van sildenafil wanneer het samen met orale sildenafil (50 mg)
werd toegediend aan gezonde vrijwilligers. Er is geen aanpassing van de dosering nodig.
De sterkste CYP3A4-remmers zoals ketoconazol en itraconazol hebben naar verwachting effecten
vergelijkbaar met die van ritonavir (zie rubriek 4.3). Van CYP3A4-remmers zoals claritromycine,
telitromycine en nefazodon wordt verwacht dat zij een effect hebben dat tussen dat van ritonavir en dat
van CYP3A4-remmers zoals saquinavir/erytromycine ligt, een zevenvoudige verhoging van de
blootstelling wordt verondersteld. Daarom worden doseringsaanpassingen aanbevolen bij gebruik van
CYP3A4-remmers (zie rubriek 4.2).
De populatie-farmacokinetische analyse bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie die orale
sildenafil krijgen, suggereerde dat gelijktijdige toediening van bètablokkers in combinatie met
CYP3A4-substraten zou kunnen resulteren in een additionele toename in sildenafilblootstelling in
vergelijking met toediening van CYP3A4-substraten alleen.
Grapefruitsap is een zwakke remmer van het CYP3A4-metabolisme in de darmwand en kan een lichte
verhoging van de plasmaspiegels van orale sildenafil veroorzaken. Er is geen aanpassing van de
dosering nodig, maar gelijktijdig gebruik van sildenafil en grapefruitsap wordt niet aanbevolen.
Gelijktijdige toediening van orale anticonceptiva (ethinyloestradiol 30 g en levonorgestrel 150 g)
had geen effect op de orale farmacokinetiek van sildenafil.
Nicorandil is een hybride van kaliumkanaalactivator en nitraat. Door de nitraatcomponent kan het
ernstige interacties met sildenafil hebben (zie rubriek 4.3).
Effect van orale sildenafil op andere geneesmiddelen
In vitro onderzoek
Sildenafil is een zwakke remmer van de cytochroom P450-isovormen 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 en
3A4 (IC50 >150 M).
Er zijn geen gegevens over interacties van sildenafil met niet-specifieke fosfodiësteraseremmers zoals
theofylline en dipyridamol.
In vivo onderzoek
Bij gelijktijdige toediening van orale sildenafil (50 mg) met tolbutamide (250 mg) of warfarine (40
mg), die beide worden gemetaboliseerd door CYP2C9, werden geen significante interacties
aangetoond.
Orale sildenafil had geen significant effect op de atorvastatineblootstelling (de AUC nam met 11%
toe), hetgeen suggereert dat sildenafil geen klinisch relevant effect op CYP3A4 heeft.
Er werden geen interacties waargenomen tussen sildenafil (enkelvoudige orale dosis van 100 mg) en
acenocoumarol.
Orale sildenafil (50 mg) potentieerde de verlenging van de bloedingstijd door acetylsalicylzuur (150
mg) niet.
De bloeddrukverlagende effecten van alcohol bij gezonde vrijwilligers met een gemiddelde maximum
alcoholbloedspiegel van 80 mg/dl werd niet versterkt door orale sildenafil (50 mg).
In een onderzoek bij gezonde vrijwilligers gaf orale sildenafil in de `steady state' (80 mg driemaal
daags) een 50% toename van de AUC van bosentan (125 mg tweemaal per dag). Een populatie-
farmacokinetische analyse van de gegevens van een onderzoek met volwassen PAH-patiënten naar
achtergrondtherapie met bosentan (62,5 mg 125 mg tweemaal daags), gaf een stijging aan van de
AUC van bosentan (20% (95% BI: 9,8 30,8) bij een gelijktijdige toediening van sildenafil in de
`steady state' (20 mg driemaal daags) die kleiner was dan de stijging die werd waargenomen bij
gezonde vrijwilligers bij een gelijktijdige toediening met 80 mg sildenafil driemaal daags (zie
rubrieken 4.4 en 5.1).
In een specifieke interactiestudie, waarin orale sildenafil (100 mg) gelijktijdig met amlodipine werd
toegediend aan patiënten met verhoogde bloeddruk, werd een additionele daling van de bloeddruk in
liggende houding van 8 mmHg waargenomen. De daarbij horende additionele verlaging van de
diastolische bloeddruk in liggende houding was 7 mmHg. Deze additionele bloeddrukverlagingen
waren vergelijkbaar met bloeddrukverlagingen die het gevolg waren van toediening van alleen
sildenafil aan gezonde vrijwilligers.
In drie specifieke geneesmiddeleninteractiestudies werden de alfablokker doxazosine (4 mg en 8 mg)
en orale sildenafil (25 mg, 50 mg of 100 mg) gelijktijdig toegediend aan patiënten met benigne
prostaathyperplasie (BPH), die stabiel waren ingesteld op doxazosine. In deze studiepopulaties werd
een gemiddelde additionele daling van de systolische en diastolische bloeddruk in liggende houding
van respectievelijk 7/7 mmHg, 9/5 mmHg en 8/4 mmHg waargenomen en een gemiddelde additionele
daling van de bloeddruk in staande houding van respectievelijk 6/6 mmHg, 11/4 mmHg, en
Sildenafil (100 mg enkelvoudige orale dosis) had geen invloed op de `steady state' farmacokinetiek
van de HIV-proteaseremmer saquinavir, dat een CYP3A4-substraat/remmer is.
In overeenstemming met zijn bekende effecten op het stikstofmonoxide/cGMP-mechanisme (zie
rubriek 5.1), bleek sildenafil het hypotensieve effect van nitraten te versterken. Gelijktijdige
toediening van sildenafil met stikstofmonoxidedonoren of nitraten in welke vorm dan ook is daarom
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Riociguat: Preklinische studies toonden een additief systemisch bloeddrukverlagend effect aan als
PDE5-remmers werden gecombineerd met riociguat. In klinische studies bleek riociguat het
bloeddrukverlagend effect van PDE5-remmers te vergroten. Bij de bestudeerde populatie was er geen
bewijs van een gunstig klinisch effect van de combinatie. Gelijktijdig gebruik van riociguat met
PDE5-remmers, waaronder sildenafil, is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Orale sildenafil had geen klinisch significante invloed op de plasmaspiegels van orale anticonceptiva
(ethinyloestradiol 30 g en levonorgestrel 150 g).
De toevoeging van een enkelvoudige dosis sildenafil aan sacubitril/valsartan in de `steady state' bij
patiënten met hypertensie werd geassocieerd met een significant grotere verlaging van de bloeddruk in
vergelijking met de toediening van alleen sacubitril/valsartan. Daarom is voorzichtigheid geboden
wanneer sildenafil wordt aangevangen bij patiënten die worden behandeld met sacubitril/valsartan.
Pediatrische patiënten
Interactiestudies zijn uitsluitend uitgevoerd bij volwassenen.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden en anticonceptie voor mannen en vrouwen
Vanwege gebrek aan gegevens over de effecten van Revatio bij zwangere vrouwen, wordt Revatio niet
aanbevolen bij vrouwen die zwanger kunnen worden tenzij zij geschikte anticonceptiemaatregelen
nemen.
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens over het gebruik van sildenafil door zwangere vrouwen. De resultaten van
dieronderzoek duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft zwangerschap en
embryonale/foetale ontwikkeling. Uit de resultaten van dieronderzoek is toxiciteit wat betreft
postnatale ontwikkeling gebleken (zie rubriek 5.3).
Vanwege gebrek aan gegevens mag Revatio niet gebruikt worden door zwangere vrouwen tenzij het
strikt noodzakelijk is.
Borstvoeding
Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken uitgevoerd bij vrouwen die borstvoeding
geven. Gegevens over één vrouw die borstvoeding geeft, wijzen uit dat sildenafil en zijn actieve
metaboliet N-desmethylsildenafil in zeer lage concentraties in de moedermelk worden uitgescheiden.
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding
krijgen. Van de ingenomen hoeveelheden wordt echter niet verwacht dat deze bijwerkingen
veroorzaken. Voorschrijvers dienen de klinische behoefte aan sildenafil van de moeder en mogelijke
bijwerkingen bij de zuigeling die borstvoeding krijgt zorgvuldig te beoordelen.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Revatio heeft een matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Omdat in klinisch onderzoek van sildenafil duizeligheid en visusstoornissen zijn gerapporteerd, is het
van belang dat patiënten weten hoe ze op Revatio reageren, voordat ze gaan autorijden of machines
gaan bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Bijwerkingen door het gebruik van intraveneuze Revatio lijken op de bijwerkingen die gepaard gaan
met het gebruik van orale Revatio. Omdat er beperkte gegevens beschikbaar zijn voor het gebruik van
intraveneuze Revatio en omdat farmacokinetische modellen voorspellen dat formuleringen van 20 mg
oraal en 10 mg intraveneus gelijke plasmablootstellingen bewerkstelligen, wordt de
veiligheidsinformatie voor intraveneuze Revatio ondersteund door die van orale Revatio.
Intraveneuze toediening
Van een dosis van 10 mg Revatio oplossing voor injectie wordt voorspeld dat de totale blootstelling
aan vrij sildenafil en zijn N-desmethyl-metaboliet en hun gecombineerde farmacologische effecten
vergelijkbaar zijn met die van een orale dosis van 20 mg.
Onderzoek A1481262 was een open-labelonderzoek bij één centrum met één dosis om de veiligheid,
verdraagbaarheid en farmacokinetiek te beoordelen van een enkelvoudige intraveneuze dosis sildenafil
(10 mg), toegediend als een bolusinjectie aan patiënten met pulmonale arteriële hypertensie (PAH), die
al orale Revatio 20 mg driemaal daags kregen en stabiel waren.
In totaal deden 10 proefpersonen met PAH mee aan het onderzoek en voltooiden dit ook. De
gemiddelde orthostatische veranderingen in de systolische en diastolische bloeddruk in de tijd waren
klein (< 10 mmHg) en gingen terug naar baseline na 2 uur. Er gingen geen symptomen van hypotensie
gepaard met deze veranderingen. De gemiddelde veranderingen in hartfrequentie waren klinisch niet
significant. Twee proefpersonen hadden bij elkaar 3 bijwerkingen (blozen, flatulentie en opvliegers).
Er was één ernstige bijwerking bij een proefpersoon met ernstige ischemische cardiomyopathie die 6
dagen na het onderzoek ventrikelfibrilleren kreeg en overleed. Er werd geoordeeld dat dit niet
gerelateerd was aan het onderzoeksgeneesmiddel.
Orale toediening
In het belangrijkste placebogecontroleerde onderzoek naar Revatio bij pulmonale arteriële hypertensie,
werden in totaal 207 patiënten gerandomiseerd naar en behandeld met orale Revatio 20 mg, 40 mg of
80 mg t.i.d. en werden 70 patiënten gerandomiseerd naar placebo. De duur van de behandeling
bedroeg 12 weken. Bij patiënten die werden behandeld met sildenafil 20 mg, 40 mg en 80 mg t.i.d.
was het totale percentage patiënten bij wie de behandeling werd gestaakt respectievelijk 2,9%, 3,0%
en 8,5% ten opzichte van 2,9% van het aantal patiënten met placebo. Van de 277 proefpersonen die
werden behandeld in het kernonderzoek, werden 259 opgenomen in een langlopend vervolgonderzoek.
Doses tot 80 mg driemaal daags (viermaal de aanbevolen dosis van 20 mg driemaal daags) werden
toegediend en na 3 jaar ontving 87% van de 183 patiënten met een onderzoeksbehandeling Revatio 80
mg t.i.d.
In een placebogecontroleerde studie van Revatio als toevoeging aan intraveneus epoprostenol bij
pulmonale arteriële hypertensie werden in totaal 134 patiënten behandeld met orale Revatio (in een
vaste titratie beginnend met 20 mg tot 40 mg en daarna 80 mg, driemaal daags, naar verdraagzaam-
heid) en epoprostenol; 131 patiënten werden behandeld met placebo en epoprostenol. De duur van de
behandeling was 16 weken. De totale frequentie van stopzetten ten gevolge van ongewenste
voorvallen was bij de met sildenafil/epoprostenol behandelde patiënten 5,2% vergeleken met 10,7%
In de twee placebogecontroleerde studies met orale Revatio waren de bijwerkingen in het algemeen
licht tot matig-ernstig. De meest gerapporteerde bijwerkingen die optraden (vaker of gelijk aan 10%)
bij Revatio in vergelijking met placebo waren hoofdpijn, blozen, dyspepsie, diarree en pijn in de
extremiteiten.
In een onderzoek om de effecten van verschillende dosisniveaus van sildenafil te beoordelen, kwamen
de veiligheidsgegevens voor sildenafil 20 mg t.i.d. (aanbevolen dosis) en voor sildenafil 80 mg t.i.d.
(viermaal de aanbevolen dosis) overeen met het vastgestelde veiligheidsprofiel van sildenafil in
eerdere PAH-onderzoeken bij volwassenen.
Getabelleerde lijst van bijwerkingen
In tabel 1 hieronder worden bijwerkingen weergegeven die voorkwamen bij >1% van de patiënten die
met Revatio behandeld werden en die vaker (>1% verschil) voorkwamen bij Revatio in de
belangrijkste studie of in de Revatio gecombineerde gegevensverzameling van beide
placebogecontroleerde studies van pulmonale arteriële hypertensie bij orale doses van 20, 40 of 80 mg
t.i.d. Ze worden weergegeven per klasse en frequentiegroep (zeer vaak (1/10), vaak (1/100, <1/10),
soms (1/1000, 1/100) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Meldingen uit postmarketingervaring worden cursief weergegeven.
Tabel 1: Bijwerkingen van sildenafil in placebogecontroleerde onderzoeken bij PAH en
postmarketingervaring bij volwassenen
Systeem/Orgaanklassen volgens gegevensbank Bijwerking
MedDRA (V.14.0)
Infecties en parasitaire aandoeningen
Vaak
cellulitis, influenza, bronchitis, sinusitis, rhinitis,
gastro-enteritis
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak
Anemie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak
vochtretentie
Psychische stoornissen
Vaak
slapeloosheid, angst
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
hoofdpijn
Vaak
migraine, tremor, paresthesie, branderig gevoel,
hypesthesie
Oogaandoeningen
Vaak
retinale bloeding, visusinsufficiëntie, wazig zien,
fotofobie, chromatopsie, cyanopsie,
oogirritatie, oculaire hyperemie
Soms
verminderde gezichtsscherpte, diplopie,
abnormaal gevoel in het oog
Niet bekend
Non-arteritic anterior ischaemic optic
neuropathy (NAION)*, retinale
bloedvatocclusie*, gezichtsvelddefect*
vertigo
Niet bekend
plotseling gehoorverlies
Bloedvataandoeningen
Zeer vaak
blozen
Niet bekend
hypotensie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
mediastinumaandoeningen
Vaak
Epistaxis, hoest, verstopte neus
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
diarree, dyspepsie
Vaak
gastritis, gastro-oesofageale refluxaandoening,
aambeien, opzwelling van de buik, droge mond
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak
alopecia, erytheem, nachtelijk zweten
Niet bekend
huiduitslag
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Zeer vaak
pijn in de extremiteiten
Vaak
spierpijn, rugpijn
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms
hematurie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Soms
penisbloeding, hematospermie, gynaecomastie
Niet bekend
priapisme, toename van erecties
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Vaak
koorts
* Deze bijwerkingen werden gemeld bij patiënten die sildenafil gebruikten voor de behandeling van
erectiestoornissen.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
In onderzoeken bij vrijwilligers met eenmalige orale doseringen tot 800 mg waren de bijwerkingen
gelijk aan die bij lagere doseringen, zij het ernstiger en met een toegenomen incidentie. Bij
enkelvoudige orale doses van 200 mg was de incidentie van bijwerkingen (hoofdpijn, blozen,
duizeligheid, dyspepsie, verstopte neus en visusstoornissen) verhoogd.
Bij overdosering moeten de noodzakelijke standaard ondersteunende maatregelen worden getroffen.
Nierdialyse zal de klaring van sildenafil waarschijnlijk niet kunnen versnellen, aangezien sildenafil
zich sterk bindt aan plasma-eiwitten en niet via de urine wordt geëlimineerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Urologica. Geneesmiddelen gebruikt bij erectiestoornissen, ATC-
code: G04BE03
Farmacodynamische effecten
In vitro onderzoek heeft aangetoond dat sildenafil selectief is voor PDE5. Het effect op PDE5 is
sterker dan op andere bekende fosfodiësterases. Het is 10 keer selectiever voor PDE5 dan voor PDE6,
dat betrokken is bij het fototransductiemechanisme in de retina. De selectiviteit voor PDE5 is 80 maal
groter dan voor PDE1 en meer dan 700 maal groter dan voor PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 en 11. Met name
is de selectiviteit van sildenafil voor PDE5 meer dan 4000 maal groter dan die voor PDE3, de cAMP-
specifieke fosfodiësterase-isovorm die een rol speelt bij de regulering van de contractiliteit van het
hart.
Sildenafil veroorzaakt een lichte en voorbijgaande daling van de systemische bloeddruk die in de
meeste gevallen geen klinische effecten tot gevolg heeft. Na langdurig oraal gebruik van 80 mg
driemaal daags door patiënten met systemische hypertensie was de gemiddelde verandering ten
opzichte van baseline in de systolische en diastolische bloeddruk een afname van respectievelijk 9,4
mmHg en 9,1 mmHg. Na langdurig oraal gebruik van 80 mg driemaal daags door patiënten met
pulmonale arteriële hypertensie, werd een geringere afname van de bloeddruk gevonden (een
verlaging van zowel de systolische als de diastolische bloeddruk met 2 mmHg). Bij de aanbevolen
orale dosering van 20 mg driemaal daags zijn geen verminderingen in systolische of diastolische
bloeddruk waargenomen.
Enkelvoudige orale doses van sildenafil tot 100 mg hadden bij gezonde vrijwilligers geen klinisch
relevante invloed op het ECG. Na langdurig gebruik van 80 mg driemaal daags door patiënten met
pulmonale arteriële hypertensie werden geen klinisch relevante effecten op het ECG gerapporteerd.
In een studie naar de hemodynamische effecten van een eenmalige orale toediening van 100 mg
sildenafil bij 14 patiënten met ernstige coronaire hartziekten (>70% vernauwing van ten minste één
kransslagader) daalde de gemiddelde systolische en diastolische bloeddruk in rust met respectievelijk
7% en 6%, vergeleken met baseline. De gemiddelde pulmonale systolische bloeddruk daalde met 9%.
Sildenafil had geen effect op het hartminuutvolume en verstoorde de bloedstroom door de vernauwde
kransslagaders niet.
In sommige gevallen zijn 1 uur na inname van een 100 mg dosis milde veranderingen van
voorbijgaande aard in het kleuronderscheidend vermogen (blauw/groen) gezien; 2 uur na inname
waren deze effecten niet meer meetbaar. Er werd hiervoor gebruik gemaakt van de Farnsworth-
Munsell 100 kleurschakeringtest. Het veronderstelde mechanisme voor deze verandering in
kleuronderscheidend vermogen is gerelateerd aan de remming van PDE6, dat betrokken is bij de
fototransductiecascade van de retina. Sildenafil heeft geen effect op de gezichtsscherpte of de
contrastgevoeligheid. In een kleinschalige, placebogecontroleerde studie bij patiënten met vastgestelde
maculaire degeneratie op jonge leeftijd (n=9), toonde sildenafil (enkelvoudige dosis, 100 mg) geen
significante verschillen in de uitgevoerde visuele testen (gezichtsscherpte, ruitjespatroon van Amsler,
kleuronderscheidend vermogen met gesimuleerd verkeerslicht, Humphrey-perimeter en fotostress).
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Werkzaamheid van intraveneuze sildenafil bij volwassen patiënten met pulmonale arteriële
hypertensie (PAH)
Van een dosis van 10 mg Revatio oplossing voor injectie wordt voorspeld dat de totale blootstelling
aan vrij sildenafil en zijn N-desmethyl-metaboliet en hun gecombineerde farmacologische effecten
Onderzoek A1481262 was een open-labelonderzoek bij één centrum met één dosis om de veiligheid,
verdraagbaarheid en farmacokinetiek te beoordelen van een enkelvoudige intraveneuze dosis sildenafil
(10 mg), toegediend als een bolusinjectie aan patiënten met PAH, die al orale Revatio 20 mg tweemaal
daags kregen en stabiel waren.
In totaal deden 10 proefpersonen met PAH mee aan het onderzoek en voltooiden dit ook. Acht
proefpersonen gebruikten bosentan en één proefpersoon gebruikte treprostinil naast bosentan en
Revatio. De bloeddruk en hartslagfrequentie werden zittend en staand opgemeten 30, 60, 120, 180 en
360 minuten na dosering. De gemiddelde veranderingen in zittende bloeddruk waren het grootst na 1
uur, -9,1 mmHg (SD ± 12,5) en -3,0 (SD ± 4,9) mmHg voor respectievelijk de systolische en
diastolische druk. De gemiddelde orthostatische veranderingen in de systolische en diastolische
bloeddruk in de tijd waren klein (< 10 mmHg) en gingen terug naar baseline na 2 uur.
Werkzaamheid van orale sildenafil bij volwassen patiënten met pulmonale arteriële hypertensie (PAH)
Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek werd uitgevoerd bij 278 patiënten
met primaire pulmonale hypertensie, PAH geassocieerd met bindweefselziekte en PAH na
chirurgische correctie van congenitale hartafwijkingen. Patiënten werden gerandomiseerd naar één van
de vier behandelgroepen: placebo, sildenafil 20 mg, sildenafil 40 mg of sildenafil 80 mg, driemaal
daags. Van de 278 gerandomiseerde patiënten kregen er 277 minstens één dosis onderzoeksmedicatie.
De onderzoekspopulatie bestond uit 68 (25%) mannen en 209 (75%) vrouwen, met een gemiddelde
leeftijd van 49 jaar (spreiding 18 tot 81 jaar) en met een baseline 6-minuten loopafstand tussen 100 en
450 meter (inclusief) (gemiddelde: 344 meter). 175 van de geïncludeerde patiënten (63%) werden
gediagnosticeerd met primaire pulmonale hypertensie, 84 (30%) werden gediagnosticeerd met PAH
geassocieerd met bindweefselziekte en 18 (7%) van de patiënten werden gediagnosticeerd met PAH na
chirurgische correctie van aangeboren hartafwijkingen. De meeste patiënten behoorden aanvankelijk
tot WHO Functionele Klasse II (107/277, 39%) of III (160/277, 58%) met een gemiddelde baseline 6-
minuten loopafstand van respectievelijk 378 en 326 meter; minder patiënten behoorden tot Klasse I
(1/277, 0,4%) of IV (9/277, 3%). Patiënten met een linkerventrikel-ejectiefractie <45% of een
linkerventrikel-verkortingsfractie <0,2 werden niet in het onderzoek opgenomen.
Sildenafil (of placebo) werd toegevoegd aan de basismedicatie van de patiënten, die onder andere kon
bestaan uit een combinatie van antistollingsmedicatie, digoxine, calciumkanaalblokkers, diuretica of
zuurstof. Het gebruik van prostacycline of verwante stoffen en endothelinereceptorantagonisten was
niet toegestaan als aanvullende therapie, net zo min als argininesuppletie. Patiënten die eerder niet
hadden gereageerd op behandeling met bosentan werden geëxcludeerd van de studie.
Het primaire eindpunt voor werkzaamheid was de verandering van de 6-minuten loopafstand (6MLA)
in week 12 ten opzichte van baseline. Een statistisch significante toename van de 6MLA in
vergelijking met placebo werd waargenomen in alle 3 sildenafildosisgroepen. De
placebogecorrigeerde toenames van de 6MLA bedroegen respectievelijk 45 meter (p <0,0001),
46 meter (p <0,0001) en 50 meter (p <0,0001) voor respectievelijk sildenafil 20 mg, 40 mg en 80 mg
t.i.d. Er was geen significant verschil in effect tussen de verschillende doses sildenafil. Bij patiënten
met een lage baseline 6MLA < 325 m werd er bij de hogere doses een verbetering van de
werkzaamheid waargenomen (placebogecorrigeerde verbetering met 58 meter, 65 meter en 87 meter
voor respectievelijk 20 mg, 40 mg en 80 mg t.i.d.).
Bij analyse naar WHO functionele klasse werd een statistisch significante toename van de 6MLA
waargenomen in de 20 mg dosis groep. Voor klasse II en klasse III werden placebogecorrigeerde
toenames van 49 meter (p = 0,0007) respectievelijk 45 meter (p = 0,0031) gezien.
Bij patiënten werd met alle doses sildenafil, in vergelijking met placebo, een statistisch significante
verlaging van de gemiddelde pulmonale arteriële druk (mPAP) en pulmonale vasculaire weerstand
(PVW) bereikt. Placebogecorrigeerde behandelingseffecten met mPAP waren -2,7 mmHg (p=0,04), -
3,0 mmHg (p=0,01) en -5,1 mmHg (p<0,0001) voor respectievelijk sildenafil 20 mg, 40 mg en 80 mg
t.i.d.. Placebogecorrigeerde behandelingseffecten met PVW waren -178 dyne.sec/cm5 (p=0,0051), -
195 dyne.sec/cm5 (p=0,0017) en -320 dyne.sec/cm5 (p<0,0001) voor respectievelijk sildenafil 20 mg,
40 mg en 80 mg t.i.d. De procentuele vermindering van PVW voor sildenafil 20 mg, 40 mg en 80 mg
t.i.d. na 12 weken (11,2%, 12,9%, 23,3%) was proportioneel groter dan de vermindering van de
systemische vaatweerstand (SVW) (7,2%, 5,9%, 14,4%). Het effect van sildenafil op de mortaliteit is
onbekend.
In week 12 liet een groter percentage patiënten op elk van de sildenafil-doses (d.w.z. 28%, 36% en
42% van de proefpersonen die respectievelijk 20 mg, 40 mg en 80 mg sildenafil t.i.d. ontvingen) een
verbetering zien van ten minste één WHO functionele klasse ten opzichte van placebo (7%). De odds-
ratio's waren respectievelijk 2,92% (p=0,0087), 4,32 (p=0,0004) en 5,75 (p=0,0001).
Langetermijn overlevingsgegevens bij naïve patiëntengroepen
Patiënten uit de belangrijkste studie konden deelnemen aan een langetermijn open label extensie
studie. Na 3 jaar ontving 87% van de patiënten een dosis van 80 mg t.i.d. In totaal werden 207
patiënten behandeld met Revatio in het kernonderzoek en hun langetermijn overlevingsstatus werd op
minimaal 3 jaar geschat. In deze populatie waren de Kaplan-Meier schattingen van 1, 2 en 3 jaar
overleving respectievelijk 96%, 91% en 82%. De overleving voor patiënten in WHO functionele
klasse II op baseline was voor 1, 2 en 3 jaar respectievelijk 99%, 91% en 84%, en voor patiënten in
WHO functionele klasse III op baseline respectievelijk 94%, 90% en 81%.
Werkzaamheid van orale sildenafil bij volwassen patiënten met PAH (indien gebruikt in combinatie
met epoprostenol)
Er is een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 267 patiënten
met PAH, die waren gestabiliseerd op intraveneus epoprostenol. Onder de PAH-patiënten waren
personen met Primaire Pulmonale Arteriële Hypertensie (212/267, 79%) en met PAH geassocieerd
met bindweefselziekte (55/267, 21%) geïncludeerd. De meeste patiënten behoorden op uitgangsniveau
tot WHO Functionele Klasse II (68/267, 26%) of III (175/267, 66%); minder patiënten behoorden tot
Klasse I (3/267, 1%) of IV (16/267, 6%); voor een paar patiënten (5/267, 2%) was de WHO
Functionele Klasse onbekend. De patiënten werden gerandomiseerd naar placebo of sildenafil (in een
vaste titratie beginnend met 20 mg tot 40 mg en daarna 80 mg, driemaal daags, naar
verdraagzaamheid) in combinatie met intraveneus epoprostenol.
Het primaire eindpunt van de werkzaamheid was de verandering van de 6-minuten loopafstand in
week 16 ten opzichte van baseline. Vergeleken met placebo was er een statistisch significant voordeel
voor sildenafil in de 6-minuten loopafstand. Er werd een gemiddelde, placebogecorrigeerde toename
in de loopafstand van 26 meter waargenomen ten gunste van sildenafil (95% BI: 10,8;
41,2)(p=0,0009). Voor patiënten bij wie de baseline van de loopafstand 325 meter was, was het
effect van de behandeling 38,4 meter ten gunste van sildenafil; voor patiënten bij wie de baseline van
de loopafstand < 325 meter was, was het effect van de behandeling 2,3 meter ten gunste van placebo.
Voor patiënten met primaire PAH was het effect van de behandeling 31,1 meter vergeleken met 7,7
meter voor patiënten met PAH geassocieerd met bindweefselziekte. Het verschil in resultaten tussen
deze randomisatie subgroepen kan, door de beperkte grootte van de groepen, bij toeval ontstaan zijn.
Patiënten op sildenafil bereikten een statistisch significante afname in gemiddelde Pulmonale Arteriële
Druk (mPAP) vergeleken met de placebopatiënten. Een gemiddeld placebogecorrigeerd
behandelingseffect van -3,9 mmHg werd waargenomen ten gunste van sildenafil (95% BI: -5,7; -
Gegevens over overleving op de lange termijn in het background-epoprostenol onderzoek
Patiënten die werden toegelaten tot het onderzoek met epoprostenol als aanvullende behandeling,
kwamen in aanmerking voor deelname aan een langlopend aanvullend open-labelonderzoek. Na 3 jaar
ontving 68% van de patiënten een dosis van 80 mg t.i.d. In totaal werden er in het oorspronkelijke
onderzoek 134 patiënten met Revatio behandeld en hun langetermijnoverlevingsstatus werd op
minimaal 3 jaar geschat. In deze groep waren de Kaplan-Meier-schattingen voor 1-, 2- en 3-
jaarsoverleving respectievelijk 92%, 81% en 74%.
Werkzaamheid en veiligheid bij volwassen patiënten met PAH (bij gebruik in combinatie met
bosentan)
Er werd een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd met 103
klinisch stabiele PAH-patiënten (WHO FC II en III) die gedurende minimaal drie maanden werden
behandeld met bosentan. De PAH-patiënten waren personen met primaire PAH en met PAH
geassocieerd met bindweefselziekte. Patiënten werden gerandomiseerd naar placebo of sildenafil
(20 mg driemaal daags) in combinatie met bosentan (62,5125 mg tweemaal daags). Het primaire
eindpunt van de werkzaamheid was de verandering van de 6MLA in week 12 ten opzichte van
baseline. De resultaten geven aan dat er geen significant verschil is in de gemiddelde verandering van
de 6MLA ten opzichte van baseline tussen sildenafil (20 mg driemaal daags) en placebo
(respectievelijk 13,62 m (95% BI: -3,89 tot 31,12) en 14,08 m (95% BI: -1,78 tot 29,95))
Er werden verschillen in 6MLA waargenomen tussen patiënten met primaire PAH en patiënten met
PAH geassocieerd met bindweefselziekte. Voor patiënten met primaire PAH (67 patiënten) bedroegen
de gemiddelde veranderingen ten opzichte van baseline 26,39 m (95% BI: 10,70 tot 42,08) en 11,84 m
(95% BI: -8,83 tot 32,52) voor respectievelijk de sildenafil- en placebogroepen. Voor patiënten met
PAH geassocieerd met bindweefselziekte (36 patiënten) bedroegen de gemiddelde veranderingen ten
opzichte van baseline echter -18,32 m (95% BI: -65,66 tot 29,02) en 17,50 m (95% BI: -9,41 tot 44,41)
voor respectievelijk de sildenafil- en placebogroepen.
De bijwerkingen waren over het algemeen vergelijkbaar tussen de twee behandelingsgroepen
(sildenafil plus bosentan vs. bosentan alleen), en consistent met het bekende veiligheidsprofiel van
sildenafil bij gebruik als monotherapie (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Effecten op de mortaliteit bij volwassenen met PAH
Er werd een onderzoek uitgevoerd naar de effecten van verschillende dosisniveaus van sildenafil op de
mortaliteit bij volwassenen met PAH nadat een hoger risico op mortaliteit werd waargenomen bij
kinderen die een hoge dosis sildenafil t.i.d. namen, gebaseerd op het lichaamsgewicht, in vergelijking
met kinderen die een lagere dosis namen in de langetermijnextensie van het pediatrische klinische
onderzoek.
Het onderzoek was een gerandomiseerde, dubbelblinde studie met parallelle groepen bij
385 volwassenen met PAH. Patiënten werden willekeurig toegewezen in een verhouding van 1:1:1 aan
een van de drie doseringsgroepen (5 mg t.i.d. (viermaal lager dan de aanbevolen dosis), 20 mg t.i.d.
(aanbevolen dosis) en 80 mg t.i.d. (viermaal de aanbevolen dosis)). In totaal hadden de meeste
proefpersonen nooit een PAH-behandeling gehad (83,4%). Voor de meeste proefpersonen was de
etiologie van PAH idiopathisch (71,7%). De vaakst voorkomende WHO Functionele Klasse was
Klasse III (57,7% van de proefpersonen). Alle drie de behandelingsgroepen waren evenwichtig wat
betreft de demografische gegevens op baseline gestratificeerd naar voorgeschiedenis van PAH-
behandeling en de etiologie van PAH, evenals de categorieën van de WHO Functionele Klasse.
Pediatrische patiënten
Aanhoudende pulmonale hypertensie van de pasgeborene
Een gerandomiseerde, dubbelblinde, tweearmige, placebogecontroleerde studie met parallelle groepen
werd uitgevoerd in 59 neonaten met aanhoudende pulmonale hypertensie van de pasgeborene (APHP),
of hypoxische respiratoire insufficiëntie (HRI) met een risico voor APHP met oxygenatie-index (OI)
> 15 en < 60. Het primaire doel was de werkzaamheid en veiligheid van IV sildenafil te evalueren
wanneer toegevoegd aan geïnhaleerd stikstofoxide (iNO) in vergelijking met iNO alleen.
De coprimaire eindpunten waren het precentage van het falen van de behandeling, gedefinieerd als
behoefte aan extra behandeling gericht op APHP, behoefte aan extracorporale membraanoxygenatie
(ECMO), of overlijden tijdens de studie; en de duur op iNO-behandeling na het initiëren van het IV-
studiegeneesmiddel voor patiënten zonder falen van de behandeling. Het verschil in percentage van
het falen van de behandeling tussen de twee behandelingsgroepen was niet statistisch significant
(respectievelijk 27,6% en 20,0% in de iNO + IV sildenafil-groep en de iNO + placebogroep). Voor
patiënten zonder falen van de behandeling was de gemiddelde behandelingstijd met iNO na het starten
van het IV-studiegeneesmiddel hetzelfde, ongeveer 4,1 dagen, voor de twee behandelingsgroepen.
Tijdens de behandeling opgetreden ongewenste voorvallen en ernstige ongewenste voorvallen werden
gerapporteerd bij respectievelijk 22 (75,9%) en 7 (24,1%) proefpersonen in de iNO + IV sildenafil-
behandelingsgroep, en bij respectievelijk 19 (63,3%) en 2 (6,7%) proefpersonen in de iNO +
placebogroep. De meest frequent gemelde tijdens de behandeling opgetreden ongewenste voorvallen
waren hypotensie (8 [27,6%] proefpersonen), hypokaliëmie (7 [24,1%] proefpersonen), anemie en
geneesmiddelen ontwenningssyndroom (elk bij 4 [13,8%] proefpersonen) en bradycardie (3 [10,3%]
proefpersonen) in de iNO + IV sildenafil-behandelingsgroep en pneumothorax (4 [13,3%]
proefpersonen), anemie, oedeem, hyperbilirubinemie, verhoogde C-reactieve proteïne, en hypotensie
(elk bij 3 [10,0%] proefpersonen) in de iNO + placebo-behandelingsgroep (zie rubriek 4.2).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
De gemiddelde absolute orale biologische beschikbaarheid is 41% (spreiding 25 - 63%). In onderzoek
A1481262 werden een Cmax, CL en AUC (0-8) waargenomen van respectievelijk 248 ng/ml, 30,3 l/u
en 330 ng u/ml. De Cmax en AUC (0-8) van de N-desmethyl-metaboliet waren respectievelijk 30,8
ng/ml en 147 ng u/ml.
Distributie
Het gemiddelde verdelingsvolume tijdens steady-state (Vss) van sildenafil bedraagt 105 l, hetgeen
duidt op distributie in de weefsels. Na orale doses van 20 mg driemaal daags bedraagt de gemiddelde
maximum totale plasmaconcentratie van sildenafil in de `steady state' ongeveer 113 ng/ml. Sildenafil
en zijn belangrijkste circulerende N-desmethyl-metaboliet zijn voor ongeveer 96% aan plasma-
eiwitten gebonden. De eiwitbinding is onafhankelijk van de totale geneesmiddelconcentratie.
Biotransformatie
Sildenafil wordt vooral geklaard door de microsomale hepatische iso-enzymen CYP3A4 (hoofdroute)
en CYP2C9 (nevenroute). De belangrijkste circulerende metaboliet ontstaat door N-demethylering van
sildenafil. Het fosfodiësterase-selectiviteitsprofiel van deze metaboliet is vergelijkbaar met dat van
sildenafil en het heeft in vergelijking met de moederstof een in vitro potentie voor PDE5 van ongeveer
50%. De N-desmethyl-metaboliet wordt verder gemetaboliseerd, met een terminale
eliminatiehalfwaardetijd van circa 4 uur. Bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie zijn de
plasmaspiegels van de N-desmethyl-metaboliet echter ongeveer 72% van die van sildenafil na
driemaaldaagse orale dosering van 20 mg, (hetgeen neerkomt op een bijdrage van 36% aan de
Eliminatie
De totale lichaamsklaring van sildenafil is 41 l/u, met een terminale eliminatiehalfwaardetijd van 3-5
uur. Na orale of intraveneuze toediening wordt sildenafil voor het grootste deel als metabolieten in de
feces uitgescheiden (ongeveer 80% van de oraal toegediende dosis) en in mindere mate via de urine
(ongeveer 13% van de oraal toegediende dosis).
Farmacokinetiek bij speciale patiëntgroepen
Ouderen
Bij oudere gezonde vrijwilligers (65 jaar en ouder) was de klaring van sildenafil verlaagd, resulterend
in ongeveer 90% hogere plasmaconcentraties van sildenafil en de actieve N-desmethyl-metaboliet dan
de concentraties die bij jongere gezonde vrijwilligers (18-45 jaar) werden aangetroffen. Door
leeftijdsgebonden verschillen in de plasma-eiwitbinding was de bijbehorende toename van de
ongebonden sildenafil plasmaconcentratie ongeveer 40%.
Nierfunctiestoornissen
Bij vrijwilligers met een lichte tot matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring = 30-80 ml/min) was
de farmacokinetiek van sildenafil na toediening van een enkelvoudige orale dosis van 50 mg niet
veranderd. Bij vrijwilligers met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) was de
klaring van sildenafil verlaagd, hetgeen leidde tot een gemiddelde toename van de AUC en de Cmax
van respectievelijk 100% en 88% in vergelijking met vrijwilligers van dezelfde leeftijd zonder
nierfunctiestoornis. Bovendien zijn de AUC en de Cmax van de N-desmethyl-metaboliet ook significant
verhoogd met respectievelijk 200% en 79% bij mensen met ernstige nierfunctiestoornissen in
vergelijking met mensen met een normale nierfunctie.
Leverfunctiestoornissen
Bij vrijwilligers met lichte tot matig-ernstige levercirrose (Child-Pugh klasse A en B) was de klaring
van sildenafil verlaagd, wat leidde tot een verhoging van de AUC (85%) en de Cmax (47%) in
vergelijking met vrijwilligers van dezelfde leeftijd zonder leverfunctiestoornis. Bovendien waren de
AUC en Cmax-waarden voor de N-desmethyl-metaboliet significant verhoogd met respectievelijk 154%
en 87% bij personen met cirrose in vergelijking met personen met een normale leverfunctie. De
farmacokinetiek van sildenafil bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen is niet onderzocht.
Populatiefarmacokinetiek
Bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie waren de gemiddelde concentraties in de `steady
state' binnen de onderzochte orale dosisspreiding van 20 80 mg driemaal daags 20 50% hoger dan
bij gezonde vrijwilligers. De Cmin was tweemaal zo hoog als bij gezonde vrijwilligers. Beide
bevindingen suggereren een lagere klaring en/of een hogere orale biologische beschikbaarheid van
sildenafil bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie in vergelijking met gezonde vrijwilligers.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde
dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit.
Er zijn geen bijwerkingen die relevant zouden kunnen zijn voor klinisch gebruik waargenomen bij
dieren bij klinisch relevante blootstellingsniveaus die niet ook bij klinische onderzoeken zijn
waargenomen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Glucose
Water voor injecties
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen of intraveneuze
oplosmiddelen met uitzondering van die vermeld in rubriek 6.6.
6.3
Houdbaarheid
3 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Elke verpakking bevat een heldere glazen flacon van type I van 20 ml met een stop van
chloorbutylrubber en een sluitzegel van aluminium.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Voor gebruik is voor dit geneesmiddel geen verdunning of reconstitutie nodig.
Een flacon van 20 ml bevat 10 mg sildenafil (als citraat). Voor de aanbevolen dosis van 10 mg is een
volume van 12,5 ml nodig, toe te dienen als een intraveneuze bolusinjectie.
De chemische en fysische verenigbaarheid is aangetoond met de volgende oplosmiddelen:
5% glucose-oplossing
natriumchloride-oplossing 9 mg/ml (0,9 %)
Ringer-lactaatoplossing
5% glucose/0,45% natriumchloride-oplossing
5% glucose/Ringer-lactaatoplossing
5% glucose/20 mEq kaliumchloride-oplossing
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Upjohn EESV
Rivium Westlaan 142
2909 LD Capelle aan den IJssel
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/05/318/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 28 oktober 2005
Datum van laatste verlenging: 23 september 2010
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Revatio 10 mg/ml poeder voor orale suspensie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Na reconstitutie bevat elke ml orale suspensie 10 mg sildenafil (als citraat)
Een fles gereconstitueerde orale suspensie (112 ml) bevat 1,12 g sildenafil (als citraat)
Hulpstof(fen) met bekend effect
Elke ml gereconstitueerde orale suspensie bevat 250 mg sorbitol.
Elke ml gereconstitueerde orale suspensie bevat 1 mg natriumbenzoaat.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor orale suspensie.
Wit tot gebroken wit poeder.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Volwassenen
Behandeling van volwassen patiënten met pulmonale arteriële hypertensie, geclassificeerd als WHO
functionele klasse II en III, om het inspanningsvermogen te verbeteren. Werkzaamheid is aangetoond
bij primaire pulmonale hypertensie en pulmonale hypertensie geassocieerd met bindweefselziekte.
Pediatrische patiënten
Behandeling van pediatrische patiënten van 1 tot 17 jaar oud met pulmonale arteriële hypertensie.
Werkzaamheid in termen van verbetering van het inspanningsvermogen of pulmonale hemodynamiek
is aangetoond bij primaire pulmonale hypertensie en pulmonale hypertensie geassocieerd met
congenitale hartziekte (zie rubriek 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient alleen geïnitieerd en gecontroleerd te worden door een arts die ervaring heeft
met de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie. In geval van klinische verslechtering ondanks
de behandeling met Revatio, dienen alternatieve therapieën te worden overwogen.
Dosering
Volwassenen
De aanbevolen dosering is 20 mg driemaal daags (t.i.d.). Artsen dienen patiënten die Revatio vergeten
in te nemen aan te raden zo snel mogelijk een dosis in te nemen en dan de normale dosis voort te
zetten. Patiënten mogen geen dubbele dosis innemen om een vergeten dosis in te halen.
Pediatrische patiënten
Voor kinderen van 1 tot 17 jaar oud is de aanbevolen dosering bij patiënten 20 kg driemaal daags 10
mg (1 ml van de gereconstitueerde suspensie) en voor patiënten > 20 kg driemaal daags 20 mg (2 ml
Patiënten die andere geneesmiddelen gebruiken
In het algemeen dienen doseringsaanpassingen alleen te worden toegepast na een zorgvuldige
afweging van de voordelen tegen de risico's. Een verlaging van de dosering tot 20 mg tweemaal daags
dient te worden overwogen wanneer sildenafil wordt toegediend aan patiënten die reeds worden
behandeld met CYP3A4-remmers zoals erytromycine of saquinavir. Een verlaging van de dosering tot
20 mg eenmaal daags wordt aanbevolen in geval van gelijktijdige toediening van sterkere CYP3A4-
remmers zoals claritromycine, telitromycine en nefazodon. Voor het gebruik van sildenafil met de
krachtigste CYP3A4-remmers, zie rubriek 4.3. Doseringsaanpassingen van sildenafil kunnen nodig
zijn bij gelijktijdige toediening van CYP3A4-inductoren (zie rubriek 4.5).
Speciale patiëntgroepen
Ouderen ( 65 jaar)
Dosisaanpassingen zijn niet nodig bij ouderen. De klinische werkzaamheid, gemeten als de 6-minuten
loopafstand, zou minder kunnen zijn bij oudere patiënten.
Verminderde nierfunctie
Bij patiënten met verminderde nierfunctie is aanpassing van de startdosering niet nodig, ook niet bij
patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min). Alleen als de behandeling
niet goed wordt verdragen, dient een vermindering van de dosering tot 20 mg tweemaal daags te
worden overwogen na een zorgvuldige afweging van de voordelen tegen de risico's.
Verminderde leverfunctie
Bij patiënten met verminderde leverfunctie (Child-Pugh klasse A en B) is aanpassing van de
startdosering niet nodig. Alleen indien de behandeling niet goed wordt verdragen, dient een
vermindering van de dosering tot 20 mg tweemaal daags te worden overwogen na een zorgvuldige
afweging van de voordelen tegen de risico's.
Revatio is gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen (Child-Pugh klasse C),
(zie rubriek 4.3).
Pediatrische patiënten (kinderen jonger dan 1 jaar en neonaten)
Buiten de geregistreerde indicaties mag sildenafil niet worden gebruikt bij neonaten met aanhoudende
pulmonale hypertensie van de pasgeborene aangezien de voordelen niet opwegen tegen de risico's (zie
rubriek 5.1). De veiligheid en werkzaamheid van Revatio bij andere aandoeningen bij kinderen jonger
dan 1 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar..
Stopzetten van de behandeling:
Beperkte gegevens suggereren dat het abrupt stoppen van de behandeling met Revatio niet
geassocieerd is met een rebound verslechtering van pulmonale arteriële hypertensie. Om echter het
mogelijke optreden van plotselinge klinische verslechtering na de stopzetting te vermijden, dient een
geleidelijke dosisreductie te worden overwogen. Extra controle wordt aanbevolen tijdens de periode
van afbouwen.
Wijze van toediening
Revatio poeder voor orale suspensie is enkel voor oraal gebruik. De gereconstitueerde orale suspensie
(een witte orale suspensie met druivensmaak) dient ongeveer om de 6 tot 8 uur te worden ingenomen,
al dan niet in combinatie met voedsel.
Voordat de vereiste dosis uit de fles wordt gehaald, dient deze gedurende minstens 10 seconden stevig
geschud te worden.
Voor instructies over reconstitutie van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Gelijktijdige toediening met stikstofoxidedonoren (zoals amylnitriet) of nitraten in welke vorm dan
ook vanwege de hypotensieve effecten van nitraten (zie rubriek 5.1).
Gelijktijdige toediening van PDE5-remmers, waaronder sildenafil, met guanylaatcyclasestimulatoren,
zoals riociguat, is gecontra-indiceerd omdat het mogelijk kan leiden tot symptomatische hypotensie
(zie rubriek 4.5).
Combinatie met de sterkste CYP3A4-remmers (bijv. ketoconazol, itraconazol, ritonavir) (zie rubriek
4.5).
Patiënten met visusverlies in één oog als gevolg van een niet-arterieel anterieur ischemisch
oogzenuwlijden (non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy, NAION), ongeacht of dit voorval
gerelateerd was aan eerdere blootstelling aan een PDE5-remmer of niet (zie rubriek 4.4).
De veiligheid van sildenafil is niet bestudeerd in de volgende subgroepen van patiënten en het gebruik
ervan is daarom gecontra-indiceerd:
Ernstige leverfunctiestoornissen.
Recent doorgemaakte beroerte of myocardinfarct.
Ernstige hypotensie (bloeddruk < 90/50 mmHg) bij aanvang.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
De werkzaamheid van Revatio is niet vastgesteld bij patiënten met ernstige pulmonale arteriële
hypertensie (functionele klasse IV). Indien de klinische situatie verslechtert, dienen therapieën die
aanbevolen zijn bij het ernstige stadium van de ziekte (bijv. epoprostenol) overwogen te worden (zie
rubriek 4.2). De voordeel/risico ratio van sildenafil is niet vastgesteld bij patiënten die in functionele
WHO klasse I van pulmonale arteriële hypertensie geschat worden.
Er zijn studies uitgevoerd met sildenafil bij vormen van pulmonale arteriële hypertensie (PAH)
gerelateerd aan met primaire (idiopathische) bindweefselziekte of congenitale hartziekte geassocieerde
vormen van PAH (zie rubriek 5.1). Het gebruik van sildenafil bij andere vormen van PAH wordt niet
aanbevolen.
In het langetermijnextensieonderzoek bij kinderen werd een toename gezien in het aantal sterfgevallen
bij patiënten die doses kregen die hoger waren dan de aanbevolen dosis. Daarom dienen hogere doses
dan aanbevolen niet te worden toegediend aan pediatrische patiënten met PAH (zie ook rubriek 4.2 en
5.1).
Retinitis pigmentosa
De veiligheid van sildenafil is niet bestudeerd bij patiënten met bekende erfelijke degeneratieve
afwijkingen van de retina zoals retinitis pigmentosa (een klein deel van deze patiënten heeft
genetische afwijkingen van de fosfodiësterasen in de retina) en het gebruik ervan wordt daarom niet
aanbevolen.
Vaatverwijdende werking
Bij het voorschrijven van sildenafil moeten artsen zorgvuldig overwegen of patiënten met bepaalde
onderliggende aandoeningen negatieve effecten zouden kunnen ondervinden door de lichte tot matige
vaatverwijdende effecten van sildenafil, bijvoorbeeld patiënten met hypotensie, patiënten met
vochtdepletie, ernstige linkerventrikel outflow-obstructie of autonome disfunctie (zie rubriek 4.4).
Priapisme
Sildenafil dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met anatomische misvormingen
van de penis (zoals angulatie, caverneuze fibrose of de ziekte van Peyronie), of bij patiënten met
aanleg voor priapisme (zoals bij sikkelcelanemie, multipel myeloom of leukemie).
Uit postmarketingervaring met sildenafil zijn lang aanhoudende erecties en priapisme gemeld.
Wanneer een erectie langer dan 4 uur aanhoudt, dient de patiënt onmiddellijk medische hulp in te
roepen. Als priapisme niet onmiddellijk wordt behandeld, kan dit leiden tot beschadiging van het
penisweefsel en permanent verlies van de potentie (zie rubriek 4.8).
Vaso-occlusieve crises bij patiënten met sikkelcelanemie
Sildenafil dient niet gebruikt te worden bij patiënten met secundaire pulmonale hypertensie als gevolg
van sikkelcelanemie. In een klinische studie waren meer voorvallen van vaso-occlusieve crises gemeld
waarbij ziekenhuisopname noodzakelijk was bij patiënten die Revatio kregen dan bij degenen die een
placebo ontvingen. Dit leidde tot het voortijdig stopzetten van deze studie.
Visuele bijwerkingen
Gevallen van visusstoornissen zijn spontaan gemeld in relatie met de inname van sildenafil en andere
PDE5-remmers (zie rubriek 4.8). Gevallen van niet-arteriële anterieure ischemische optische
neuropathie, een zeldzame aandoening, zijn spontaan en in een observationele studie gemeld in
samenhang met de inname van sildenafil en andere PDE5-remmers (zie rubriek 4.8).
Patiënten dient te worden geadviseerd, om in geval van een plotselinge visusstoornis het gebruik van
Revatio stop te zetten en onmiddellijk een arts te raadplegen (zie rubriek 4.3).
Alfablokkers
Voorzichtigheid wordt aangeraden bij de toediening van sildenafil aan patiënten die een alfablokker
gebruiken, aangezien de gelijktijdige toediening kan leiden tot symptomatische hypotensie bij
daarvoor gevoelige personen (zie rubriek 4.5). Om de kans op orthostatische hypotensie te verkleinen,
dienen de patiënten hemodynamisch stabiel te zijn ingesteld op alfablokkers voordat wordt gestart met
de behandeling met sildenafil. Artsen dienen hun patiënten te laten weten hoe ze moeten handelen in
geval van symptomen van orthostatische hypotensie.
Bloedingsstoornissen
Uit onderzoek met menselijke bloedplaatjes blijkt, dat sildenafil in vitro het antiaggregatie-effect van
natriumnitroprusside versterkt. Er zijn geen gegevens bekend over de veiligheid van sildenafil bij
patiënten met bloedingsstoornissen of een actief ulcus pepticum. Daarom dient toediening van
sildenafil aan deze patiënten alleen te geschieden na zorgvuldige afweging van de voordelen tegen de
risico's.
Vitamine-K-antagonisten
Bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie kan er mogelijk een verhoogd risico zijn van
bloedingen wanneer sildenafil wordt gestart bij patiënten die reeds een vitamineK-antagonist
gebruiken, met name bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie als gevolg van
bindweefselziekte.
Informatie over hulpstoffen
Revatio 10 mg/ml poeder voor orale suspensie bevat sorbitol, een bron van fructose. Patiënten met
zeldzame erfelijke fructose-intolerantie mogen dit geneesmiddel niet innemen.
Revatio 10 mg/ml poeder voor orale suspensie bevat 1 mg natriumbenzoaat per ml gereconstitueerde
orale suspensie. Benzoaten kunnen het ongeconjugeerd bilirubinegehalte verhogen door bilirubine uit
albumine te verdringen, waardoor icterus neonatorium kan verergeren. Neonatale hyperbilirubinemie
kan overgaan in kernicterus (ophopingen van ongeconjugeerd bilirubine in het hersenweefsel) en
encefalopathie.
Revatio 10 mg/ml poeder voor orale suspensie bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per ml
gereconstitueerde orale suspensie. Patiënten die een natriumarm dieet volgen, kunnen worden
geïnformeerd dat dit geneesmiddel in wezen `natriumvrij' is.
Gebruik van sildenafil met bosentan
De werkzaamheid van sildenafil bij patiënten die reeds bosentan gebruiken, is niet afdoende
aangetoond (zie rubrieken 4.5 en 5.1).
Gelijktijdig gebruik met andere PDE5-remmers
De veiligheid en werkzaamheid van sildenafil in combinatie met andere PDE5-remmers, waaronder
Viagra, zijn niet onderzocht bij PAH-patiënten. Daarom wordt het gebruik van dergelijke combinaties
niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Effecten van andere geneesmiddelen op sildenafil
In vitro onderzoek
Sildenafilmetabolisme wordt hoofdzakelijk gemedieerd door de cytochroom P450 (CYP) isovormen
3A4 (hoofdroute) en 2C9 (nevenroute). Remmers van deze iso-enzymen kunnen daarom de klaring
van sildenafil verlagen en inductoren van deze iso-enzymen kunnen de klaring van sildenafil
verhogen. Zie rubrieken 4.2 en 4.3 voor dosisaanbevelingen.
In vivo onderzoek
Er heeft een evaluatie plaatsgevonden van gelijktijdige toediening van oraal sildenafil en intraveneus
epoprostenol (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
De werkzaamheid en veiligheid van sildenafil bij gelijktijdige toediening met andere behandelingen
voor pulmonale arteriële hypertensie (bijv. ambrisentan, iloprost) zijn niet in gecontroleerde klinische
studies onderzocht. Daarom is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdige toediening.
De veiligheid en werkzaamheid van sildenafil bij gelijktijdige toediening met andere PDE5-remmers
zijn niet bestudeerd bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie (zie rubriek 4.4).
Populatie-farmacokinetische analyse van de gegevens uit klinische studies naar pulmonale arteriële
hypertensie liet zien dat de sildenafilklaring werd verlaagd en/of de orale biologische beschikbaarheid
werd vergroot bij gelijktijdige toediening met substraten van CYP3A4 en de combinatie van CYP3A4
substraten en bètablokkers. Dit waren de enige factoren met een statistisch significante invloed op de
CYP3A4-inductoren leken een substantiële invloed op de farmacokinetiek van sildenafil te hebben bij
patiënten met pulmonale arteriële hypertensie, hetgeen werd bevestigd in de in vivo interactiestudie
met de CYP3A4-inductor bosentan.
Gelijktijdige toediening van bosentan (een matige inductor van CYP3A4, CYP2C9 en mogelijk
CYP2C19) 125 mg tweemaal per dag met sildenafil 80 mg driemaal per dag (in de `steady state')
gedurende 6 dagen bij gezonde vrijwilligers resulteerde in een 63% vermindering van de AUC van
sildenafil. Een populatie-farmacokinetische analyse van de gegevens van sildenafil van volwassen
PAH-patiënten in klinische onderzoeken, inclusief een 12 weken durend onderzoek om de
werkzaamheid en veiligheid te beoordelen van orale sildenafil 20 mg driemaal daags wanneer dit
middel wordt toegevoegd aan een stabiele dosis bosentan (62,5 mg 125 mg tweemaal daags), gaf een
daling aan in de blootstelling aan sildenafil wanneer dit middel gelijktijdig met bosentan werd
toegediend. Dit is vergelijkbaar met de waarnemingen bij gezonde vrijwilligers (zie rubrieken 4.4 en
5.1).
De werkzaamheid van sildenafil dient nauwkeurig te worden gecontroleerd bij patiënten die
gelijktijdig sterke CYP3A4-inductoren gebruiken zoals carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, Sint
Jans-kruid en rifampicine.
Gelijktijdige toediening van de HIV-proteaseremmer ritonavir, een zeer sterke P450-remmer, in de
`steady state' (500 mg tweemaal daags) met sildenafil (100 mg enkelvoudige dosis) leidde tot een
300% (viervoudige) toename van de sildenafil-Cmax en een 1.000% (11-voudige) toename van de
plasma-AUC van sildenafil. Na 24 uur waren de plasmaspiegels van sildenafil nog ongeveer 200
ng/ml, vergeleken met ongeveer 5 ng/ml bij toediening van sildenafil alleen. Dit is in
overeenstemming met de uitgesproken effecten van ritonavir op een breed scala van P450-substraten.
Op grond van deze farmacokinetische bevindingen is gelijktijdig gebruik van sildenafil en ritonavir
gecontra-indiceerd bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie (zie rubriek 4.3)
Gelijktijdige toediening van de HIV-proteaseremmer saquinavir, een CYP3A4-remmer, in de `steady
state' (1200 mg driemaal daags) en sildenafil (100 mg enkelvoudige dosis) leidde tot een 140%
toename van de Cmax van sildenafil en een 210% toename van de AUC van sildenafil. Sildenafil had
geen effect op de farmacokinetiek van saquinavir. Zie rubriek 4.2 voor dosisaanbevelingen.
Bij gelijktijdige toediening van een enkelvoudige dosis van 100 mg sildenafil met erytromycine, een
matige CYP3A4-remmer, in de `steady state' (500 mg tweemaal daags gedurende vijf dagen), nam de
systemische blootstelling aan sildenafil (AUC) toe met 182%. Zie rubriek 4.2 voor
dosisaanbevelingen. Bij gezonde mannelijke vrijwilligers waren er geen aanwijzingen voor een effect
van azitromycine (500 mg per dag gedurende 3 dagen) op de AUC, Cmax, Tmax,
eliminatiesnelheidsconstante of de daaruit volgende halfwaardetijd van sildenafil of zijn belangrijkste
circulerende metaboliet. Er is geen aanpassing van de dosering nodig. Cimetidine (800 mg), een
cytochroom P450-remmer en een niet-specifieke CYP3A4-remmer veroorzaakte een 56% toename
van de plasmaconcentraties van sildenafil wanneer het samen met sildenafil (50 mg) werd toegediend
aan gezonde vrijwilligers. Er is geen aanpassing van de dosering nodig.
De sterkste CYP3A4-remmers zoals ketoconazol en itraconazol hebben naar verwachting effecten
vergelijkbaar met die van ritonavir (zie rubriek 4.3). Van CYP3A4-remmers zoals claritromycine,
telitromycine en nefazodon wordt verwacht dat zij een effect hebben dat tussen dat van ritonavir en dat
De populatie-farmacokinetische analyse bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie suggereerde
dat gelijktijdige toediening van bètablokkers in combinatie met CYP3A4-substraten zou kunnen
resulteren in een additionele toename in sildenafilblootstelling in vergelijking met toediening van
CYP3A4-substraten alleen.
Grapefruitsap is een zwakke remmer van het CYP3A4-metabolisme in de darmwand en kan een lichte
verhoging van de plasmaspiegels van sildenafil veroorzaken. Er is geen aanpassing van de dosering
nodig, maar gelijktijdig gebruik van sildenafil en grapefruitsap wordt niet aanbevolen.
Enkelvoudige doses antacida (magnesiumhydroxide/ aluminiumhydroxide) hadden geen effect op de
biologische beschikbaarheid van sildenafil.
Gelijktijdige toediening van orale anticonceptiva (ethinyloestradiol 30 g en levonorgestrel 150 g)
had geen effect op de farmacokinetiek van sildenafil.
Nicorandil is een hybride van kaliumkanaalactivator en nitraat. Door de nitraatcomponent kan het
ernstige interacties met sildenafil hebben (zie rubriek 4.3).
Effect van sildenafil op andere geneesmiddelen
In vitro onderzoek
Sildenafil is een zwakke remmer van de cytochroom P450-isovormen 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 en
3A4 (IC50 >150 M).
Er zijn geen gegevens over interacties van sildenafil met niet-specifieke fosfodiësteraseremmers zoals
theofylline en dipyridamol.
In vivo onderzoek
Bij gelijktijdige toediening van sildenafil (50 mg) met tolbutamide (250 mg) of warfarine (40 mg), die
beide worden gemetaboliseerd door CYP2C9, werden geen significante interacties aangetoond.
Sildenafil had geen significant effect op de atorvastatineblootstelling (de AUC nam met 11% toe),
hetgeen suggereert dat sildenafil geen klinisch relevant effect op CYP3A4 heeft.
Er werden geen interacties waargenomen tussen sildenafil (enkelvoudige dosis van 100 mg) en
acenocoumarol.
Sildenafil (50 mg) potentieerde de verlenging van de bloedingstijd door acetylsalicylzuur (150 mg)
niet.
De bloeddrukverlagende effecten van alcohol bij gezonde vrijwilligers met een gemiddelde maximum
alcoholbloedspiegel van 80 mg/dl werd niet versterkt door sildenafil (50 mg).
In een onderzoek bij gezonde vrijwilligers gaf sildenafil in de `steady state' (80 mg driemaal daags)
een 50% toename van de AUC van bosentan (125 mg tweemaal per dag). Een populatie-
farmacokinetische analyse van de gegevens van een onderzoek met volwassen PAH-patiënten naar
achtergrondtherapie met bosentan (62,5 mg 125 mg tweemaal daags), gaf een stijging aan van de
AUC van bosentan (20% (95% BI: 9,8 30,8) bij een gelijktijdige toediening van sildenafil in de
`steady state' (20 mg driemaal daags) die kleiner was dan de stijging die werd waargenomen bij
gezonde vrijwilligers bij een gelijktijdige toediening met 80 mg sildenafil driemaal daags (zie
rubrieken 4.4 en 5.1).
In drie specifieke geneesmiddeleninteractiestudies werden de alfablokker doxazosine (4 mg en 8 mg)
en sildenafil (25 mg, 50 mg of 100 mg) gelijktijdig toegediend aan patiënten met benigne
prostaathyperplasie (BPH), die stabiel waren ingesteld op doxazosine. In deze studiepopulaties werd
een gemiddelde additionele daling van de systolische en diastolische bloeddruk in liggende houding
van respectievelijk 7/7 mmHg, 9/5 mmHg en 8/4 mmHg waargenomen en een gemiddelde additionele
daling van de bloeddruk in staande houding van respectievelijk 6/6 mmHg, 11/4 mmHg, en
4/5 mmHg. Bij gelijktijdige toediening van sildenafil en doxazosine aan patiënten die stabiel waren
ingesteld op doxazosine, werd af en toe symptomatische orthostatische hypotensie gerapporteerd,
zoals duizeligheid en licht gevoel in het hoofd; er waren echter geen meldingen van syncope.
Gelijktijdige toediening van sildenafil aan patiënten die alfablokkers gebruiken kan leiden tot
symptomatische hypotensie bij daarvoor gevoelige individuen (zie rubriek 4.4).
Sildenafil (100 mg enkelvoudige dosis) had geen invloed op de `steady state' farmacokinetiek van de
HIV-proteaseremmer saquinavir, dat een CYP3A4-substraat/remmer is.
In overeenstemming met zijn bekende effecten op het stikstofmonoxide/cGMP-mechanisme (zie
rubriek 5.1), bleek sildenafil het hypotensieve effect van nitraten te versterken. Gelijktijdige
toediening van sildenafil met stikstofmonoxidedonoren of nitraten in welke vorm dan ook is daarom
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Riociguat: Preklinische studies toonden een additief systemisch bloeddrukverlagend effect aan als
PDE5-remmers werden gecombineerd met riociguat. In klinische studies bleek riociguat het
bloeddrukverlagend effect van PDE5-remmers te vergroten. Bij de bestudeerde populatie was er geen
bewijs van een gunstig klinisch effect van de combinatie. Gelijktijdig gebruik van riociguat met
PDE5-remmers, waaronder sildenafil, is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Sildenafil had geen klinisch significante invloed op de plasmaspiegels van orale anticonceptiva
(ethinyloestradiol 30 g en levonorgestrel 150 g).
De toevoeging van een enkelvoudige dosis sildenafil aan sacubitril/valsartan in de `steady state' bij
patiënten met hypertensie werd geassocieerd met een significant grotere verlaging van de bloeddruk in
vergelijking met de toediening van alleen sacubitril/valsartan. Daarom is voorzichtigheid geboden
wanneer sildenafil wordt aangevangen bij patiënten die worden behandeld met sacubitril/valsartan.
Pediatrische patiënten
Interactie-onderzoeken werden slechts bij volwassenen uitgevoerd.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden en anticonceptie voor mannen en vrouwen
Vanwege gebrek aan gegevens over de effecten van Revatio bij zwangere vrouwen wordt Revatio niet
aanbevolen bij vrouwen die zwanger kunnen worden tenzij zij geschikte anticonceptiemaatregelen
nemen.
Vanwege gebrek aan gegevens mag Revatio niet gebruikt worden door zwangere vrouwen tenzij het
strikt noodzakelijk is.
Borstvoeding
Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken uitgevoerd bij vrouwen die borstvoeding
geven. Gegevens over één vrouw die borstvoeding geeft, wijzen uit dat sildenafil en zijn actieve
metaboliet N-desmethylsildenafil in zeer lage concentraties in de moedermelk worden uitgescheiden.
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding
krijgen. Van de ingenomen hoeveelheden wordt echter niet verwacht dat deze bijwerkingen
veroorzaken. Voorschrijvers dienen de klinische behoefte aan sildenafil van de moeder en mogelijke
bijwerkingen bij de zuigeling die borstvoeding krijgt zorgvuldig te beoordelen.
Vruchtbaarheid
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Revatio heeft een matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Omdat in klinisch onderzoek van sildenafil duizeligheid en visusstoornissen zijn gerapporteerd, is het
van belang dat patiënten weten hoe ze op Revatio reageren, voordat ze gaan autorijden of machines
gaan bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
In het belangrijkste placebogecontroleerde onderzoek naar Revatio bij pulmonale arteriële hypertensie,
werden in totaal 207 patiënten gerandomiseerd naar en behandeld met Revatio 20 mg, 40 mg of 80 mg
t.i.d. en werden 70 patiënten gerandomiseerd naar placebo. De duur van de behandeling bedroeg 12
weken. Bij patiënten die werden behandeld met sildenafil 20 mg, 40 mg en 80 mg t.i.d. was het totale
percentage patiënten bij wie de behandeling werd gestaakt respectievelijk 2,9%, 3,0% en 8,5% ten
opzichte van 2,9% van het aantal patiënten met placebo. Van de 277 proefpersonen die in het
kernonderzoek werden behandeld, werden 259 opgenomen in een langlopend vervolgonderzoek.
Doses tot 80 mg driemaal daags (viermaal de aanbevolen dosis van 20 mg driemaal daags) werden
toegediend en na 3 jaar ontving 87% van de 183 patiënten met de onderzoeksbehandeling Revatio 80
mg t.i.d.
In een placebogecontroleerde studie van Revatio als toevoeging aan intraveneus epoprostenol bij
pulmonale arteriële hypertensie werden in totaal 134 patiënten behandeld met Revatio (in een vaste
titratie beginnend met 20 mg tot 40 mg en daarna 80 mg, driemaal daags, naar verdraagzaamheid) en
epoprostenol; 131 patiënten werden behandeld met placebo en epoprostenol. De duur van de
behandeling was 16 weken. De totale frequentie van stopzetten ten gevolge van ongewenste
voorvallen was bij de met sildenafil/epoprostenol behandelde patiënten 5,2% vergeleken met 10,7%
bij de met placebo/epoprostenol behandelde patiënten. Nieuw gerapporteerde bijwerkingen, die
frequenter voorkwamen in de sildenafil/epoprostenolgroep, warenoculaire hyperaemie, wazig zien,
verstopte neus, nachtelijk zweten, rugpijn en een droge mond. De bekende bijwerkingen hoofdpijn,
blozen, pijn in de extremiteiten en oedeem werden in een hogere frequentie waargenomen bij patiënten
behandeld met sildenafil/epoprostenol vergeleken met patiënten behandeld met placebo/epoprostenol.
Van de proefpersonen die het eerste onderzoek voltooiden werden 242 toegelaten tot een langlopend
In de twee placebogecontroleerde studies waren de bijwerkingen in het algemeen licht tot matig-
ernstig. De meest gerapporteerde bijwerkingen die optraden (vaker of gelijk aan 10%) bij Revatio in
vergelijking met placebo waren hoofdpijn, blozen, dyspepsie, diarree en pijn in de extremiteiten.
In een onderzoek om de effecten van verschillende dosisniveaus van sildenafil te beoordelen, kwamen
de veiligheidsgegevens voor sildenafil 20 mg t.i.d. (aanbevolen dosis) en voor sildenafil 80 mg t.i.d.
(viermaal de aanbevolen dosis) overeen met het vastgestelde veiligheidsprofiel van sildenafil in
eerdere PAH-onderzoeken bij volwassenen.
Getabelleerde lijst van bijwerkingen
In tabel 1 hieronder worden bijwerkingen weergegeven die voorkwamen bij >1% van de patiënten die
met Revatio behandeld werden en die vaker (>1% verschil) voorkwamen bij Revatio in de
belangrijkste studie of in de Revatio gecombineerde gegevensverzameling van beide
placebogecontroleerde studies van pulmonale arteriële hypertensie bij doses van 20, 40 of 80 mg t.i.d.
Ze worden weergegeven per klasse en frequentiegroep (zeer vaak (1/10), vaak (1/100, <1/10), soms
(1/1000, <1/100) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen
iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Meldingen uit postmarketingervaring worden cursief weergegeven.
Tabel 1: Bijwerkingen van sildenafil in placebogecontroleerde onderzoeken bij PAH en
postmarketingervaring bij volwassenen
Systeem/Orgaanklassen volgens gegevensbank Bijwerking
MedDRA (V.14.0)
Infecties en parasitaire aandoeningen
Vaak
cellulitis, influenza, bronchitis, sinusitis rhinitis,
gastro-enteritis
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak
anemie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak
vochtretentie
Psychische stoornissen
Vaak
slapeloosheid, angst
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
hoofdpijn
Vaak
migraine, tremor, paresthesie, branderig gevoel,
hypesthesie
Oogaandoeningen
Vaak
retinale bloeding, visusstoornissen, wazig zien,
fotofobie, chromatopsie, cyanopsie,
oogirritatie, oculaire hyperemie
Soms
verminderde gezichtsscherpte, diplopie,
abnormaal gevoel in het oog
Niet bekend
Non-arteritic anterior ischaemic optic
neuropathy (NAION)*, retinale
bloedvatocclusie*, gezichtsvelddefect*
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Vaak
vertigo
Niet bekend
plotseling gehoorverlies
Bloedvataandoeningen
Zeer vaak
blozen
Niet bekend
hypotensie
epistaxis, hoest, verstopte neus
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
diarree, dyspepsie
Vaak
gastritis, gastro-oesofagale refluxaandoening,
aambeien, opzwelling van de buik, droge mond
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak
alopecia, erytheem, nachtelijk zweten
Niet bekend
huiduitslag
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Zeer vaak
pijn in de extremiteiten
Vaak
spierpijn, rugpijn
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms
hematurie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Soms
penisbloeding, hematospermie, gynaecomastie
Niet bekend
priapisme, toename van erecties
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Vaak
Koorts
* Deze bijwerkingen werden gemeld bij patiënten die sildenafil gebruikten voor de behandeling van
erectiestoornissen.
Pediatrische patiënten
In het placebogecontroleerde onderzoek met Revatio bij patiënten van 1 tot 17 jaar met pulmonale
arteriële hypertensie, werd een totaal van 174 patiënten driemaal daags met hetzij een laag (10 mg bij
patiënten > 20 kg; geen patiënten 20 kg kregen de lage dosis), een gemiddeld (10 mg bij patiënten
8-20 kg; 20 mg bij patiënten 20-45 kg; 40 mg bij patiënten > 45 kg) of een hoog (20 mg bij patiënten
8-20 kg; 40 mg bij patiënten 20-45 kg; 80 mg bij patiënten > 45 kg) doseringsschema van Revatio
behandeld en 60 werden met placebo behandeld.
Het bijwerkingenprofiel dat in dit pediatrische onderzoek werd gezien, kwam gewoonlijk overeen met
dat van volwassenen (zie tabel hierboven). De meest voorkomende bijwerkingen die optraden (met
een frequentie 1%) bij patiënten met Revatio (gecombineerde doses) en met een frequentie >1% ten
opzichte van patiënten met placebo waren pyrexie, infectie van de bovenste luchtwegen (elk 11,5%),
overgeven (10,9%), toename van erecties (inclusief spontane peniserecties bij de mannelijke
proefpersonen) (9%), misselijkheid, bronchitis (elk 4,6%), faringitis (4%), loopneus (3,4%) en
pneumonie, rhinitis (elk 2,9%)
Van de 234 pediatrische proefpersonen die werden behandeld in het placebogecontroleerde
kortetermijnonderzoek, werden er 220 opgenomen in het langetermijnextensieonderzoek.
Proefpersonen die de actieve therapie met sildenafil volgden, zetten hetzelfde behandelingsschema
voort, terwijl de proefpersonen uit de placebogroep van het kortetermijnonderzoek opnieuw
gerandomiseerd werden, naar een behandeling met sildenafil.
De meest voorkomende bijwerkingen die werden gerapporteerd tijdens het kortetermijn- en
langetermijnonderzoek waren in het algemeen dezelfde bijwerkingen die werden waargenomen tijdens
het kortetermijnonderzoek. De volgende bijwerkingen kwamen voor bij >10% van de 229
proefpersonen die met sildenafil werden behandeld (dosisgroepen gecombineerd, inclusief 9 patiënten
die niet in het langetermijnonderzoek verder gingen): infectie van de bovenste luchtwegen (31%),
Ernstige bijwerkingen zijn bij 94 (41%) van de 229 proefpersonen gemeld die sildenafil toegediend
kregen. Van de 94 proefpersonen die een ernstige bijwerking hebben gerapporteerd, waren 14/55
(25,5%) in de lage dosisgroep, 35/74 (47,3%) in de gemiddelde dosisgroep en 45/100 (45%) in de
hoge dosisgroep. De meest voorkomende ernstige bijwerkingen die met een frequentie van 1%
voorkwamen in de sidenafilgroep (gecombineerede doses) waren: pneumonie (7,4%), hartfalen en
pulmonaire hypertensie (elk 5,2%), bovenste luchtweginfectie (3,1%), rechts ventriculair falen en
gastroenteritis (elk 2,6%), syncope, bronchitis, bronchopneumonie en pulmonaire arteriële hypertensie
(elk 2,2%), pijn op de borst en tandcaries (elk 1,7%) en cardiogene shock, virale gastroenteritis en
urineweginfectie (elk 1,3%).
Van de volgende ernstige bijwerkingen wordt aangenomen dat ze behandelingsgerelateerd zijn:
enterocolitis, convulsies, overgevoeligheid, stridor, hypoxie, neurosensorische doofheid en
ventriculaire aritimie.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
In onderzoeken bij vrijwilligers met eenmalige doseringen tot 800 mg waren de bijwerkingen gelijk
aan die bij lagere doseringen, zij het ernstiger en met een toegenomen incidentie. Bij enkelvoudige
doses van 200 mg was de incidentie van bijwerkingen (hoofdpijn, blozen, duizeligheid, dyspepsie,
verstopte neus en visusstoornissen) verhoogd.
Bij overdosering moeten de noodzakelijke standaard ondersteunende maatregelen worden getroffen.
Nierdialyse zal de klaring van sildenafil waarschijnlijk niet kunnen versnellen, aangezien sildenafil
zich sterk bindt aan plasma-eiwitten en niet via de urine wordt geëlimineerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Urologica. Geneesmiddelen gebruikt bij erectiestoornissen, ATC-
code: G04BE03
Werkingsmechanisme
Sildenafil is een sterke en selectieve remmer van cyclisch guanosinemonofosfaat (cGMP)-specifiek
fosfodiësterase type 5 (PDE5), het enzym dat verantwoordelijk is voor de afbraak van cGMP. Naast de
aanwezigheid van dit enzym in het corpus cavernosum van de penis, is PDE5 ook aanwezig in het
pulmonale vaatstelsel. Sildenafil verhoogt dus de hoeveelheid cGMP in de gladde spiercellen in de
longvaten, waardoor relaxatie optreedt. Bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie kan dit
leiden tot vasodilatatie van het pulmonale vaatbed en, in mindere mate, tot vasodilatatie in de
systemische circulatie.
Sildenafil veroorzaakt een lichte en voorbijgaande daling van de systemische bloeddruk die in de
meeste gevallen geen klinische effecten tot gevolg heeft. Na langdurig gebruik van 80 mg driemaal
daags door patiënten met systemische hypertensie was de gemiddelde verandering ten opzichte van
baseline in de systolische en diastolische bloeddruk een afname van respectievelijk 9,4 mmHg en 9,1
mmHg. Na langdurig gebruik van 80 mg driemaal daags door patiënten met pulmonale arteriële
hypertensie, werd een geringere afname van de bloeddruk gevonden (een verlaging van zowel de
systolische als de diastolische bloeddruk met 2 mmHg). Bij de aanbevolen dosering van 20 mg
driemaal daags zijn geen verminderingen in systolische of diastolische bloeddruk waargenomen.
Enkelvoudige orale doses van sildenafil tot 100 mg hadden bij gezonde vrijwilligers geen klinisch
relevante invloed op het ECG. Na langdurig gebruik van 80 mg driemaal daags door patiënten met
pulmonale arteriële hypertensie werden geen klinisch relevante effecten op het ECG gerapporteerd.
In een studie naar de hemodynamische effecten van een eenmalige orale toediening van 100 mg
sildenafil bij 14 patiënten met ernstige coronaire hartziekten (>70% vernauwing van ten minste één
kransslagader) daalde de gemiddelde systolische en diastolische bloeddruk in rust met respectievelijk
7% en 6%, vergeleken met baseline. De gemiddelde pulmonale systolische bloeddruk daalde met 9%.
Sildenafil had geen effect op het hartminuutvolume en verstoorde de bloedstroom door de vernauwde
kransslagaders niet.
In sommige gevallen zijn 1 uur na inname van een 100 mg dosis milde veranderingen van
voorbijgaande aard in het kleuronderscheidend vermogen (blauw/groen) gezien; 2 uur na inname
waren deze effecten niet meer meetbaar. Er werd hiervoor gebruik gemaakt van de Farnsworth-
Munsell 100 kleurschakeringtest. Het veronderstelde mechanisme voor deze verandering in
kleuronderscheidend vermogen is gerelateerd aan de remming van PDE6, dat betrokken is bij de
fototransductiecascade van de retina. Sildenafil heeft geen effect op de gezichtsscherpte of de
contrastgevoeligheid. In een kleinschalige, placebogecontroleerde studie bij patiënten met vastgestelde
maculaire degeneratie op jonge leeftijd (n=9), toonde sildenafil (enkelvoudige dosis, 100 mg) geen
significante verschillen in de uitgevoerde visuele testen (gezichtsscherpte, ruitjespatroon van Amsler,
kleuronderscheidend vermogen met gesimuleerd verkeerslicht, Humphrey-perimeter en fotostress).
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Werkzaamheid bij volwassen patiënten met pulmonale arteriële hypertensie (PAH)
Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek werd uitgevoerd bij 278 patiënten
met primaire pulmonale hypertensie, PAH geassocieerd met bindweefselziekte en PAH na
chirurgische correctie van congenitale hartafwijkingen. Patiënten werden gerandomiseerd naar één van
de vier behandelgroepen: placebo, sildenafil 20 mg, sildenafil 40 mg of sildenafil 80 mg, driemaal
daags. Van de 278 gerandomiseerde patiënten kregen er 277 minstens één dosis onderzoeksmedicatie.
De onderzoekspopulatie bestond uit 68 (25%) mannen en 209 (75%) vrouwen, met een gemiddelde
leeftijd van 49 jaar (spreiding 18 tot 81 jaar) en met een baseline 6-minuten loopafstand tussen 100 en
450 meter (inclusief) (gemiddelde: 344 meter). 175 van de geïncludeerde patiënten (63%) werden
gediagnosticeerd met primaire pulmonale hypertensie, 84 (30%) werden gediagnosticeerd met PAH
geassocieerd met bindweefselziekte en 18 (7%) van de patiënten werden gediagnosticeerd met PAH na
chirurgische correctie van aangeboren hartafwijkingen. De meeste patiënten behoorden aanvankelijk
tot WHO Functionele Klasse II (107/277, 39%) of III (160/277, 58%) met een gemiddelde baseline 6-
minuten loopafstand van respectievelijk 378 en 326 meter; minder patiënten behoorden tot Klasse I
Sildenafil (of placebo) werd toegevoegd aan de basismedicatie van de patiënten, die onder andere kon
bestaan uit een combinatie van antistollingsmedicatie, digoxine, calciumkanaalblokkers, diuretica of
zuurstof. Het gebruik van prostacycline of verwante stoffen en endothelinereceptorantagonisten was
niet toegestaan als aanvullende therapie, net zo min als argininesuppletie. Patiënten die eerder niet
hadden gereageerd op behandeling met bosentan werden geëxcludeerd van de studie.
Het primaire eindpunt voor werkzaamheid was de verandering van de 6-minuten loopafstand (6MLA)
in week 12 ten opzichte van baseline. Een statistisch significante toename van de 6MLA in
vergelijking met placebo werd waargenomen in alle 3 sildenafildosisgroepen. De
placebogecorrigeerde toenames van de 6MLA bedroegen respectievelijk 45 meter (p <0,0001),
46 meter (p <0,0001) en 50 meter (p <0,0001) voor respectievelijk sildenafil 20 mg, 40 mg en 80 mg
t.i.d. Er was geen significant verschil in effect tussen de verschillende doses sildenafil. Bij patiënten
met een baseline 6MLA < 325 m werd er bij de hogere doses een verbetering van de werkzaamheid
waargenomen (placebogecorrigeerde verbetering met 58 meter, 65 meter en 87 meter voor
respectievelijk 20 mg, 40 mg en 80 mg t.i.d.).
Bij analyse naar WHO functionele klasse werd een statistisch significante toename van de 6MLA
waargenomen in de 20 mg dosis groep. Voor klasse II en klasse III werden placebogecorrigeerde
toenames van 49 meter (p = 0,0007) respectievelijk 45 meter (p = 0,0031) gezien.
De verbetering van de 6MLA werd duidelijk na 4 weken behandeling en het effect hield aan in de
weken 8 en 12. De resultaten waren over het algemeen consistent in subgroepen ten aanzien van
etiologie (primaire en met bindweefselziekte geassocieerde PAH), WHO functionele klasse, geslacht,
ras, locatie, gemiddelde pulmonale arteriële bloeddruk en pulmonale vaatweerstandsindex (PVWI).
Bij patiënten werd met alle doses sildenafil, in vergelijking met placebo, een statistisch significante
verlaging van de gemiddelde pulmonale arteriële druk (mPAP) en pulmonale vasculaire weerstand
(PVW) bereikt. Placebogecorrigeerde behandelingseffecten met mPAP waren -2,7 mmHg (p=0,04), -
3,0 mmHg (p=0,01) en -5,1 mmHg (p<0,0001) voor respectievelijk sildenafil 20 mg, 40 mg en 80 mg
t.i.d. Placebogecorrigeerde behandelingseffecten met PVW waren -178 dyne.sec/cm5 (p=0,0051), -195
dyne.sec/cm5 (p=0,0017) en -320 dyne.sec/cm5 (p<0,0001) voor respectievelijk sildenafil 20 mg, 40
mg en 80 mg t.i.d. De procentuele vermindering van PVW voor sildenafil 20 mg, 40 mg en 80 mg
t.i.d. na 12 weken (11,2%, 12,9%, 23,3%) was proportioneel groter dan de vermindering van de
systemische vaatweerstand (SVW) (7,2%, 5,9%, 14,4%). Het effect van sildenafil op de mortaliteit is
onbekend.
In week 12 liet een groter percentage patiënten op elk van de sildenafil doses (d.w.z. 28%, 36% en
42% van de proefpersonen die respectievelijk 20 mg, 40 mg en 80 mg sildenafil t.i.d. ontvingen) een
verbetering zien van ten minste één WHO functionele klasse ten opzichte van placebo (7%). De odds-
ratio's waren respectievelijk 2,92 (p=0,0087), 4,32 (p=0,0004) en 5,75 (p=0,0001).
Langetermijn overlevingsgegevens bij naïeve patiëntengroepen
Patiënten uit de belangrijkste studie konden deelnemen aan een langetermijn open label extensie
studie. Na 3 jaar ontving 87% van de patiënten een dosis van 80 mg t.i.d. In totaal werden 207
patiënten behandeld met Revatio in het kernonderzoek en hun langetermijn overlevingsstatus werd op
minimaal 3 jaar geschat. In deze populatie waren de Kaplan-Meier schattingen van 1, 2 en 3 jaar
overleving respectievelijk 96%, 91% en 82%. De overleving voor patiënten in WHO functionele
klasse II op baseline was voor 1, 2 en 3 jaar respectievelijk 99%, 91% en 84%, en voor patiënten in
WHO functionele klasse III op baseline respectievelijk 94%, 90% en 81%.
Werkzaamheid bij volwassen patiënten met PAH (indien gebruikt in combinatie met epoprostenol)
Er is een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 267 patiënten
met PAH, die waren gestabiliseerd op intraveneus epoprostenol. Onder de PAH-patiënten waren
Het primaire eindpunt van de werkzaamheid was de verandering van de 6-minuten loopafstand in
week 16 ten opzichte van baseline. Vergeleken met placebo was er een statistisch significant voordeel
voor sildenafil in de 6-minuten loopafstand. Er werd een gemiddelde, placebogecorrigeerde toename
in de loopafstand van 26 meter waargenomen ten gunste van sildenafil (95% BI: 10,8; 41,2)
(p=0,0009). Voor patiënten bij wie de baseline van de loopafstand 325 meter was, was het effect van
de behandeling 38,4 meter ten gunste van sildenafil; voor patiënten bij wie de baseline van de
loopafstand < 325 meter was, was het effect van de behandeling 2,3 meter ten gunste van placebo.
Voor patiënten met primaire PAH was het effect van de behandeling 31,1 meter vergeleken met 7,7
meter voor patiënten met PAH geassocieerd met bindweefselziekte. Het verschil in resultaten tussen
deze randomisatie subgroepen kan, door de beperkte grootte van de groepen, bij toeval ontstaan zijn.
Patiënten op sildenafil bereikten een statistisch significante afname in gemiddelde Pulmonale Arteriële
Druk (mPAP) vergeleken met de placebopatiënten. Een gemiddeld placebogecorrigeerd
behandelingseffect van -3,9 mmHg werd waargenomen ten gunste van sildenafil (95% BI: -5,7; -
2,1) (p = 0,00003). De tijd tot klinische verslechtering was een secundair eindpunt dat als de tijd vanaf
de randomisatie tot het eerste optreden van een klinisch verslechterend voorval (overlijden,
longtransplantatie, begin van een behandeling met bosentan of klinische achteruitgang die een
verandering van de behandeling met epoprostenol vereist) wordt omschreven. De behandeling met
sildenafil vertraagde significant de tijd tot klinische verslechtering van PAH vergeleken met placebo
(p = 0,0074). 23 mensen ondervonden klinisch verslechterende voorvallen in de placebogroep (17,6%)
vergeleken met 8 mensen in de sildenafilgroep (6,0%).
Gegevens over overleving op de lange termijn in het background-epoprostenol onderzoek
Patiënten die werden toegelaten tot het onderzoek met epoprostenol als aanvullende behandeling,
kwamen in aanmerking voor deelname aan een langlopend aanvullend open-labelonderzoek. Na 3 jaar
ontving 68% van de patiënten een dosis van 80 mg t.i.d. In totaal werden er in het oorspronkelijke
onderzoek 134 patiënten met Revatio behandeld en hun langetermijnoverlevingsstatus werd op
minimaal 3 jaar geschat. In deze groep waren de Kaplan-Meier-schattingen voor 1-, 2- en 3-
jaarsoverleving respectievelijk 92%, 81% en 74%.
Werkzaamheid en veiligheid bij volwassen patiënten met PAH (bij gebruik in combinatie met
bosentan)
Er werd een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd met 103
klinisch stabiele PAH-patiënten (WHO FC II en III) die gedurende minimaal drie maanden werden
behandeld met bosentan. De PAH-patiënten waren personen met primaire PAH en met PAH
geassocieerd met bindweefselziekte. Patiënten werden gerandomiseerd naar placebo of sildenafil
(20 mg driemaal daags) in combinatie met bosentan (62,5125 mg tweemaal daags). Het primaire
eindpunt van de werkzaamheid was de verandering van de 6MLA in week 12 ten opzichte van
baseline. De resultaten geven aan dat er geen significant verschil is in de gemiddelde verandering van
de 6MLA ten opzichte van baseline tussen sildenafil (20 mg driemaal daags) en placebo
(respectievelijk 13,62 m (95% BI: -3,89 tot 31,12) en 14,08 m (95% BI: -1,78 tot 29,95))
Er werden verschillen in 6MLA waargenomen tussen patiënten met primaire PAH en patiënten met
PAH geassocieerd met bindweefselziekte. Voor patiënten met primaire PAH (67 patiënten) bedroegen
de gemiddelde veranderingen ten opzichte van baseline 26,39 m (95% BI: 10,70 tot 42,08) en 11,84 m
(95% BI: -8,83 tot 32,52) voor respectievelijk de sildenafil- en placebogroepen. Voor patiënten met
PAH geassocieerd met bindweefselziekte (36 patiënten) bedroegen de gemiddelde veranderingen ten
De bijwerkingen waren over het algemeen vergelijkbaar tussen de twee behandelingsgroepen
(sildenafil plus bosentan vs. bosentan alleen), en consistent met het bekende veiligheidsprofiel van
sildenafil bij gebruik als monotherapie (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Effecten op de mortaliteit bij volwassenen met PAH
Er werd een onderzoek uitgevoerd naar de effecten van verschillende dosisniveaus van sildenafil op de
mortaliteit bij volwassenen met PAH nadat een hoger risico op mortaliteit werd waargenomen bij
kinderen die een hoge dosis sildenafil t.i.d. namen, gebaseerd op het lichaamsgewicht, in vergelijking
met kinderen die een lagere dosis namen in de langetermijnextensie van het pediatrische klinische
onderzoek (zie hieronder Pediatrische patiënten - Pulmonale arteriële hypertensie - Gegevens van de
extensie op lange termijn).
Het onderzoek was een gerandomiseerde, dubbelblinde studie met parallelle groepen bij
385 volwassenen met PAH. Patiënten werden willekeurig toegewezen in een verhouding van 1:1:1 aan
een van de drie doseringsgroepen (5 mg t.i.d. (viermaal lager dan de aanbevolen dosis), 20 mg t.i.d.
(aanbevolen dosis) en 80 mg t.i.d. (viermaal de aanbevolen dosis)). In totaal hadden de meeste
proefpersonen nooit een PAH-behandeling gehad (83,4%). Voor de meeste proefpersonen was de
etiologie van PAH idiopathisch (71,7%). De vaakst voorkomende WHO Functionele Klasse was
Klasse III (57,7% van de proefpersonen). Alle drie de behandelingsgroepen waren evenwichtig wat
betreft de demografische gegevens op baseline gestratificeerd naar voorgeschiedenis van PAH-
behandeling en de etiologie van PAH, evenals de categorieën van de WHO Functionele Klasse.
De mortaliteitspercentages waren 26,4% (n=34) voor 5 mg t.i.d., 19,5% (n=25) voor 20 mg t.i.d. en
14,8% (n=19) voor 80 mg t.i.d.
Pediatrische patiënten
Pulmonale arteriële hypertensie
Een totaal van 234 proefpersonen van 1 tot 17 jaar werden behandeld in een gerandomiseerd,
dubbelblind, multicentrisch, placebogecontroleerd dosisbereikonderzoek met parallelle groepen.
Proefpersonen (38% mannelijk en 62% vrouwelijk) hadden een lichaamsgewicht 8 kg, en hadden
primaire pulmonale hypertensie (PPH) [33%], of PAH als gevolg van congenitale hartziekte
[systemische-tot-pulmonale aftakking 37%, chirurgisch herstel 30%]. In dit onderzoek waren 63 van
de 234 (27 %) patiënten < 7 jaar oud (sildenafil lage dosis = 2; gemiddelde dosis = 17; hoge dosis =
28; placebo = 16) en 171 van de 234 (73%) patiënten 7 jaar of ouder (sildenafil lage dosis = 40;
gemiddelde dosis = 38; hoge dosis = 49; placebo = 44). De meeste proefpersonen waren WHO
functionele klasse I (75/234, 32%) of II (120/234, 51%) op baseline; een kleiner aantal patiënten was
klasse III (35/234, 15%) of IV (1/234, 0,4%); van enkele patiënten (3/234, 1,3%), was de WHO
functionele klasse onbekend.
Patiënten hadden nooit een specifieke PAH-therapie gehad en noch het gebruik van prostacycline,
prostacycline-analogen en endotheline-receptorantagonisten, noch het gebruik van
argininesupplementen, nitraten, alfa-blokkers en sterke CYP450 3A4-remmers was in dit onderzoek
toegelaten.
Het voornaamste doel van het onderzoek was om de werkzaamheid van een chronische behandeling
van 16 weken met orale sildenafil bij pediatrische patiënten te bepalen om het inspanningsvermogen te
verbeteren zoals gemeten met de Cardiopulmonary Exercise Test (CPET) bij patiënten die qua
ontwikkeling in staat waren de test te volbrengen (n = 115). Secundaire eindpunten omvatten
hemodynamische monitoring, symptoomevaluatie, WHO functionele klasse, verandering in
achtergrondbehandeling, en kwaliteit van leven metingen.
Het primaire eindpunt was de placebogecorrigeerde procentuele verandering in piek-VO2 vanaf
baseline tot week 16 bepaald door CPET in de gecombineerde dosisgroepen (tabel 2). In totaal waren
106 van de 234 (45%) patiënten te evalueren met CPET. Deze groep bestond uit kinderen 7 jaar oud
die qua ontwikkeling in staat waren de test te volbrengen. Kinderen < 7 jaar (sildenafil gecombineerde
dosis = 47; placebo = 16) waren slechts te evalueren voor de secundaire eindpunten. De gemiddelde
baseline piekvolumewaarden van verbruikte zuurstof (VO2) waren vergelijkbaar in de sildenafil-
behandelingsgroepen (17,37 tot 18,03 ml/kg/min), en enigszins hoger voor de placebo-
behandelingsgroep (20,02 ml/kg/min). De resultaten van de hoofdanalyse (gecombineerde
dosisgroepen vs. placebo) waren niet statistisch significant (p = 0,056) (zie tabel 2). Het geschatte
verschil tussen de gemiddelde sildenafildosis en placebo was 11,33% (95% BI: - 1,72 tot 20,94) (zie
tabel 2).
Tabel 2: Placebogecorrigeerde % verandering vanaf baseline in piek-VO2 per actieve
behandelingsgroep
Behandelingsgroep
Geschat verschil
95%
Betrouwbaarheidsinterval
Lage dosis
3,81
-6,11, 13,73
(n=24)
Gemiddelde dosis
11,33
1,72, 20,94
(n=26)
Hoge dosis
7,98
-1,64, 17,60
(n=27)
Gecombineerde
7,71
-0,19, 15,60
dosisgroepen (n=77)
(p = 0,056)
n=29 voor placebogroep
Schattingen gebaseerd op ANCOVA met aanpassingen voor de covariabelen baseline piek-VO2,
etiologie en gewichtsgroep
Dosisgerelateerde verbeteringen werden opgemerkt met de pulmonale vasculaire weerstandsindex
(PVRI) en gemiddelde pulmonale arteriële druk (mPAP). De sildenafil gemiddelde en hoge
dosisgroepen toonden beide PVRI-verminderingen ten opzichte van placebo, van respectievelijk 18%
(95% BI: 2% tot 32%) en 27% (95% BI: 14% tot 39%), terwijl de lage dosisgroep geen significant
verschil toonde ten opzichte van placebo (verschil van 2%). De sildenafil gemiddelde en hoge
dosisgroepen vertoonden mPAP-veranderingen ten opzichte van baseline vergeleken met placebo van
respectievelijk -3,5 mmHg (95% BI: -8,9, 1,9) en -7,3 mmHg (95% BI: -12,4, -2,1), terwijl de lage
dosisgroep weinig verschil vertoonde ten opzichte van placebo (verschil van 1,6 mmHg).
Verbeteringen werden opgemerkt met cardiale index bij alle drie sildenafilgroepen ten opzichte van
placebo, 10%, 4% en 15% voor respectievelijk de lage, gemiddelde en hoge dosisgroepen.
Significante verbeteringen in functionele klasse werden alleen aangetoond bij patiënten met een hoge
dosis sildenafil vergeleken met placebo. De odds ratio voor sildenafil lage, gemiddelde en hoge
dosisgroepen vergeleken met placebo waren respectievelijk 0,6 (95% BI: 0,18, 2,01), 2,25 (95% BI:
0,75, 6,69) en 4,52 (95% BI: 1,56, 13,10).
Van de 234 pediatrische proefpersonen die werden behandeld in het placebogecontroleerde
kortetermijnonderzoek, werden er 220 opgenomen in het langetermijnextensieonderzoek.
Proefpersonen uit de placebogroep van het kortetermijnonderzoek werden opnieuw gerandomiseerd,
naar een behandeling met sildenafil; proefpersonen met een lichaamsgewicht 20 kg werden
ingedeeld in de gemiddelde of hoge dosisgroep (1:1), proefpersonen met een gewicht > 20 kg werden
ingedeeld in de lage, gemiddelde of hoge dosisgroep (1:1:1). Van de in totaal 229 proefpersonen die
sildenafil kregen, werden er respectievelijk 55, 74 en 100 ingedeeld in de lage, gemiddelde en hoge
dosisgroepen. Tijdens het kortetermijn- en langetermijnonderzoek varieerde de totale duur van de
behandeling vanaf het begin van het dubbelblinde onderzoek voor de afzonderlijke proefpersonen van
3 tot 3129 dagen. In de groepen die werden behandeld met sildenafil was de mediane duur van de
behandeling met sildenafil 1696 dagen (de 5 proefpersonen die een placebo kregen in het dubbelblinde
onderzoek en niet werden behandeld in het langetermijnextensieonderzoek, werden niet
meegerekend).
Kaplan-Meier-schattingen van de 3-jaars overleving van patiënten met een startgewicht van > 20 kg
was respectievelijk 94%, 93% en 85% in de lage, midden en hoge dosisgroepen; voor patiënten met
een startgewicht van 20 kg waren de overlevingskansen respectievelijk 94% en 93% voor individuen
in de midden en hoge dosisgroep (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Tijdens de uitvoering van het onderzoek werden in totaal 42 sterfgevallen gemeld, hetzij tijdens
behandeling of deel uitmakend van de overlevings-follow-up-groep. 37 proefpersonen overleden
voorafgaand aan de beslissing van de Data Monitoring Committee om omlaag te titreren naar een
lagere dosis, naar aanleiding van de waargenomen onbalans in mortaliteit bij verhoogde doses
sildenafil. De verdeling van deze 37 sterfgevallen over de lage, gemiddelde en hoge dosisgroep voor
sildenafil in aantal (%) was respectievelijk 5/55 (9,1%), 10/74 (13,5%) en 22/100 (22%). Naderhand
werden nog 5 extra sterfgevallen gemeld. De oorzaak van overlijden was gerelateerd aan PAH. Hogere
dan de aanbevolen doses mogen niet worden toegediend aan pediatrische patiënten met PAH (zie
rubriek 4.2, en 4.4).
Piek-VO2 werd 1 jaar na de start van het placebogecontroleerde onderzoek bepaald. Van deze met
sildenafil behandelde patiënten die qua ontwikkeling in staat waren de CPET te volbrengen, toonden
59/114 proefpersonen (52%) geen verslechtering van de piek-VO2 sinds het begin van de behandeling
met sildenafil. Evenzo behielden of verbeterden 191 van de 229 proefpersonen (83%) die sildenafil
hadden gekregen, hun WHO functionele klasse bij de evaluatie na 1 jaar.
Aanhoudende pulmonale hypertensie van de pasgeborene
Een gerandomiseerde, dubbelblinde, tweearmige, placebogecontroleerde studie met parallelle groepen
werd uitgevoerd in 59 neonaten met aanhoudende pulmonale hypertensie van de pasgeborene (APHP),
of hypoxische respiratoire insufficiëntie (HRI) met een risico voor APHP met oxygenatie-index (OI)
> 15 en < 60. Het primaire doel was de werkzaamheid en veiligheid van IV sildenafil te evalueren
wanneer toegevoegd aan geïnhaleerd stikstofoxide (iNO) in vergelijking met iNO alleen.
De coprimaire eindpunten waren het percentage van het falen van de behandeling, gedefinieerd als
behoefte aan extra behandeling gericht op APHP, behoefte aan extracorporale membraanoxygenatie
(ECMO), of overlijden tijdens de studie; en de duur op iNO-behandeling na het initiëren van het IV-
studiegeneesmiddel voor patiënten zonder falen van de behandeling. Het verschil in percentage van
het falen van de behandeling tussen de twee behandelingsgroepen was niet statistisch significant
(respectievelijk 27,6% en 20,0% in de iNO + IV sildenafil-groep en de iNO + placebogroep). Voor
patiënten zonder falen van de behandeling was de gemiddelde behandelingstijd met iNO na het starten
van het IV-studiegeneesmiddel hetzelfde, ongeveer 4,1 dagen, voor de twee behandelingsgroepen.
Tijdens de behandeling opgetreden ongewenste voorvallen en ernstige ongewenste voorvallen werden
gerapporteerd bij respectievelijk 22 (75,9%) en 7 (24,1%) proefpersonen in de iNO + IV sildenafil-
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Sildenafil wordt snel geabsorbeerd. Maximale waargenomen plasmaconcentraties worden bereikt
binnen 30 tot 120 minuten (mediaan: 60 minuten) na orale toediening in nuchtere toestand. De
gemiddelde absolute orale biologische beschikbaarheid is 41% (spreiding 25 - 63%). Na een
driemaaldaagse orale dosering sildenafil nemen de AUC en de Cmax proportioneel toe met de dosis
over het doseringsgebied van 20-40 mg. Na orale driemaaldaagse dosering van 80 mg is een grotere
dan proportionele toename van de sildenafil plasmaspiegels waargenomen. Bij patiënten met
pulmonale arteriële hypertensie was de orale biologische beschikbaarheid van sildenafil na driemaal
daags 80 mg gemiddeld 43% (90% BI: 27% - 60%) hoger in vergelijking met de lagere doses.
Als sildenafil samen met voedsel wordt ingenomen, wordt de absorptiesnelheid verminderd met een
gemiddelde vertraging van de Tmax van 60 minuten en een gemiddelde afname van Cmax van 29%, maar
de mate van absorptie wordt niet significant beïnvloed (AUC met 11% verminderd).
Distributie
Het gemiddelde verdelingsvolume tijdens steady-state (Vss) van sildenafil bedraagt 105 l, hetgeen
duidt op distributie in de weefsels. Na orale doses van 20 mg driemaal daags bedraagt de gemiddelde
maximum totale plasmaconcentratie van sildenafil in de `steady state' ongeveer 113 ng/ml. Sildenafil
en zijn belangrijkste circulerende N-desmethyl-metaboliet zijn voor ongeveer 96% aan plasma-
eiwitten gebonden. De eiwitbinding is onafhankelijk van de totale geneesmiddelconcentratie.
Biotransformatie
Sildenafil wordt vooral geklaard door de microsomale hepatische iso-enzymen CYP3A4 (hoofdroute)
en CYP2C9 (nevenroute). De belangrijkste circulerende metaboliet ontstaat door N-demethylering van
sildenafil. Het fosfodiësterase-selectiviteitsprofiel van deze metaboliet is vergelijkbaar met dat van
sildenafil en het heeft in vergelijking met de moederstof een in vitro potentie voor PDE5 van ongeveer
50%. De N-desmethyl-metaboliet wordt verder gemetaboliseerd, met een terminale
eliminatiehalfwaardetijd van circa 4 uur. Bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie zijn de
plasmaspiegels van de N-desmethyl-metaboliet echter ongeveer 72% van die van sildenafil na
driemaaldaagse dosering van 20 mg, (hetgeen neerkomt op een bijdrage van 36% aan de
farmacologische effecten van sildenafil). Het hieruit volgende effect op de werkzaamheid is niet
bekend.
Eliminatie
De totale lichaamsklaring van sildenafil is 41 l/u, met een terminale eliminatiehalfwaardetijd van 3-5
uur. Na orale of intraveneuze toediening wordt sildenafil voor het grootste deel als metabolieten in de
feces uitgescheiden (ongeveer 80% van de oraal toegediende dosis) en in mindere mate via de urine
(ongeveer 13% van de oraal toegediende dosis).
Farmacokinetiek bij speciale patiëntgroepen
Ouderen
Bij oudere gezonde vrijwilligers (65 jaar en ouder) was de klaring van sildenafil verlaagd, resulterend
in ongeveer 90% hogere plasmaconcentraties van sildenafil en de actieve N-desmethyl-metaboliet dan
de concentraties die bij jongere gezonde vrijwilligers (18-45 jaar) werden aangetroffen. Door
Nierfunctiestoornissen
Bij vrijwilligers met een lichte tot matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring = 30-80 ml/min) was
de farmacokinetiek van sildenafil na toediening van een enkelvoudige orale dosis van 50 mg niet
veranderd. Bij vrijwilligers met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) was de
klaring van sildenafil verlaagd, hetgeen leidde tot een gemiddelde toename van de AUC en de Cmax
van respectievelijk 100% en 88% in vergelijking met vrijwilligers van dezelfde leeftijd zonder
nierfunctiestoornis. Bovendien zijn de AUC en de Cmax van de N-desmethyl-metaboliet ook significant
verhoogd met respectievelijk 200% en 79% bij mensen met ernstige nierfunctiestoornissen in
vergelijking met mensen met een normale nierfunctie.
Leverfunctiestoornissen
Bij vrijwilligers met lichte tot matig-ernstige levercirrose (Child-Pugh klasse A en B) was de klaring
van sildenafil verlaagd, wat leidde tot een verhoging van de AUC (85%) en de Cmax (47%) in
vergelijking met vrijwilligers van dezelfde leeftijd zonder leverfunctiestoornis. Bovendien waren de
AUC en Cmax-waarden voor de N-desmethyl-metaboliet significant verhoogd met respectievelijk 154%
en 87% bij personen met cirrose in vergelijking met personen met een normale leverfunctie. De
farmacokinetiek van sildenafil bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen is niet onderzocht.
Populatiefarmacokinetiek
Bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie waren de gemiddelde concentraties in de `steady
state' binnen de onderzochte dosisspreiding van 20 80 mg driemaal daags 20 50% hoger dan bij
gezonde vrijwilligers. De Cmin was tweemaal zo hoog als bij gezonde vrijwilligers. Beide bevindingen
suggereren een lagere klaring en/of een hogere orale biologische beschikbaarheid van sildenafil bij
patiënten met pulmonale arteriële hypertensie in vergelijking met gezonde vrijwilligers.
Pediatrische patiënten
De analyse van het farmacokinetische profiel van sildenafil bij patiënten die in pediatrische klinische
onderzoeken werden opgenomen, toonde aan dat het lichaamsgewicht een goede voorspeller van de
blootstelling aan het geneesmiddel bij kinderen was. De halfwaardetijden van de plasmaconcentraties
van sildenafil werden geschat te liggen tussen 4,2 en 4,4 uur voor een lichaamsgewicht tussen 10 en 70
kg en vertoonden geen verschillen die klinisch relevant leken te zijn. De Cmax na een enkelvoudige
oraal toegediende dosis van 20 mg sildenafil werd geschat op 49, 104 en 165 ng/ml voor
respectievelijk patiënten van 70, 20 en 10 kg. De Cmax na een enkelvoudige oraal toegediende dosis
van 10 mg sildenafil werd geschat op 24, 53 en 85 ng/ml voor respectievelijk patiënten van 70, 20 en
10 kg. Tmax werd geschat op ongeveer 1 uur en was bijna onafhankelijk van het lichaamsgewicht.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde
dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit.
In jongen van ratten die pre- en postnataal behandeld waren met 60 mg/kg sildenafil, werden een
verminderde nestgrootte, een lager jonggewicht op dag 1 en een verminderde 4-daagse overleving
gezien bij blootstellingen die ongeveer vijftig keer de verwachte humane blootstelling bij driemaal
daags 20 mg bedroegen. Effecten in niet-klinische onderzoeken werden waargenomen bij
blootstellingen die zodanig hoger dan de maximale humane blootstelling geacht werden dat dit op
weinig relevantie voor klinisch gebruik duidt.
Er zijn geen bijwerkingen die relevant zouden kunnen zijn voor klinisch gebruik waargenomen bij
dieren bij klinisch relevante blootstellingsniveaus die niet ook bij klinische onderzoeken zijn
waargenomen.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Poeder voor orale suspensie:
Sorbitol (E420)
Watervrij citroenzuur
Sucralose
Natriumcitraat (E331)
Xanthaangom
Titaandioxide (E171)
Natriumbenzoaat (E211)
Colloïdaal watervrij silica
Druiven smaakstof:
Maltodextrine
Druivensapconcentraat
Acaciagom
Ananassapconcentraat
Watervrij citroenzuur
Natuurlijke smaakstoffen
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
2 jaar.
Na reconstitutie is de orale suspensie stabiel gedurende 30 dagen.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Poeder
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Orale suspensie
Bewaren beneden 30°C of in de koelkast (2°C 8°C). Niet in de vriezer bewaren.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Eén amberkleurige 125 ml glazen fles (met een schroefdop van polypropyleen) bevat 32,27 g poeder
voor orale suspensie.
Eenmaal gereconstitueerd bevat de fles 112 ml orale suspensie, waarvan 90 ml is bedoeld voor
dosering en toediening.
Verpakkingsgrootte: 1 fles
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
Het wordt aanbevolen dat een apotheker de Revatio orale suspensie reconstitueert voordat deze aan de
patiënt verstrekt wordt.
Instructies voor reconstitutie
Let op: Een totaal volume van 90 ml (3 x 30 ml) water dient te worden gebruikt om de inhoud van de
fles te reconstitueren, onafhankelijk van de dosis die ingenomen moet worden.
1.
Tik op de fles om het poeder los te maken.
2.
Verwijder de dop.
3.
Meet 30 ml water af door de maatbeker (in de verpakking) te vullen tot de aangegeven lijn en
schenk het water vervolgens in de fles. Gebruik de beker om nog 30 ml water af te meten en
voeg dit aan de fles toe (figuur 1).
figuur 1
4.
Doe de dop terug en schud de fles stevig gedurende minimaal 30 seconden (figuur 2).
figuur 2
5.
Verwijder de dop.
Meet met de beker nog 30 ml water af en voeg dit toe aan de fles. Voeg altijd in totaal 90 ml (3
x 30 ml) water toe, onafhankelijk van de dosis die u gebruikt (figuur 3).
figuur 3
7.
Doe de dop weer op de fles en schud de fles stevig gedurende minimaal 30 seconden (figuur 4).
figuur 4
8.
Verwijder de dop.
9.
Duw de fles-adapter in de hals van de fles (zoals weergegeven in figuur 5 hieronder). De
adapter wordt bijgeleverd zodat u de orale doseerspuit kunt vullen met het geneesmiddel uit de
fles. Doe de dop terug op de fles.
figuur 5
Na reconstitutie geeft het poeder een witte orale suspensie met druivensmaak. Schrijf de uiterste
gebruiksdatum van de gereconstitueerde orale suspensie op het etiket van de fles (de uiterste
gebruiksdatum van de gereconstitueerde orale suspensie is 30 dagen na de datum van
reconstitutie). Eventuele ongebruikte orale suspensie dient na deze datum te worden
weggegooid of te worden teruggebracht naar uw apotheker.
Gebruiksaanwijzing
1.
Schud de gesloten fles met de gereconstitueerde orale suspensie stevig gedurende minimaal 10
seconden voor gebruik. Verwijder de dop (figuur 6).
figuur 6
2.
Houd de fles rechtop, op een vlak oppervlak, en steek de punt van de orale doseerspuit in de
adapter (figuur 7).
figuur 7
Draai de fles ondersteboven, terwijl u de orale doseerspuit op zijn plaats houdt. Trek langzaam
de zuiger van de orale doseerspuit terug tot de markering voor uw dosis (het opzuigen van 1 ml
geeft een dosis van 10 mg, het opzuigen van 2 ml geeft een dosis van 20 mg). Om de dosis
nauwkeurig af te meten dient de bovenste rand van de zuiger op één lijn te staan met de juiste
markering op de orale doseerspuit (figuur 8).
figuur 8
4.
Als er grote bubbels te zien zijn, duwt u de zuiger langzaam terug in de spuit. Hierdoor wordt
het geneesmiddel teruggeduwd in de fles. Herhaal stap 3 opnieuw.
5.
Draai de fles weer rechtop met de orale doseerspuit nog op de plaats. Verwijder de orale
doseerspuit van de fles.
6.
Steek de punt van de orale doseerspuit in de mond. Richt de punt van de orale doseerspuit naar
de binnenkant van de wang. Duw de zuiger van de orale doseerspuit LANGZAAM in. Spuit het
geneesmiddel er niet snel uit. Als het geneesmiddel aan een kind moet worden gegeven, zorg er
dan voor dat het kind rechtop zit of wordt vastgehouden voordat u het geneesmiddel geeft
(figuur 9).
figuur 9
7.
Doe de dop weer op de fles en laat de fles-adapter zitten. Was de orale doseerspuit volgens
onderstaande instructies.
Schoonmaken en opbergen van de spuit:
1.
De spuit dient na elke dosis te worden gewassen. Trek de zuiger uit de spuit en was beide
onderdelen met water.
2.
Droog de twee onderdelen. Duw de zuiger terug in de spuit. Bewaar de spuit op een schone,
veilige plaats met het geneesmiddel.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Upjohn EESV
Rivium Westlaan 142
2909 LD Capelle aan den IJssel
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/05/318/003
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 28 oktober 2005
Datum van laatste verlenging: 23 september 2010
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
A.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER
VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT
EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Fareva Amboise
Zone Industrielle,
29 route des Industries
37530 Pocé-sur-Cisse
Frankrijk
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Revatio 20 mg filmomhulde tabletten
sildenafil
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 20 mg sildenafil (als citraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactosemonohydraat.
Zie bijsluiter voor nadere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
90 filmomhulde tabletten
90 x 1 filmomhulde tabletten
300 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30 °C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Upjohn EESV
Rivium Westlaan 142
2909 LD Capelle aan den IJssel
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/05/318/001
EU/1/05/318/004
EU/1/05/318/005
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16
INFORMATIE IN BRAILLE
Revatio 20 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
PRIMAIRE VERPAKKING/BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Revatio 20 mg tabletten
sildenafil
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Upjohn
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Revatio 0,8 mg/ml oplossing voor injectie
sildenafil
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke ml oplossing bevat 0,8 mg sildenafil (als citraat). Elke flacon van 20 ml bevat 12,5 ml (10 mg
sildenafil als citraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat glucose en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie.
1 flacon 10 mg/12,5 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Intraveneus gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Upjohn EESV
Rivium Westlaan 142
2909 LD Capelle aan den IJssel
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/05/318/002
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Revatio 0,8 mg/ml
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
ETIKET FLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Revatio 0,8 mg/ml oplossing voor injectie
sildenafil
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke ml oplossing bevat 0,8 mg sildenafil (als citraat). Elke flacon van 20 ml bevat 12,5 ml (10 mg
sildenafil als citraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat glucose en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie.
1 flacon 10 mg/12,5 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Intraveneus gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Upjohn EESV
Rivium Westlaan 142
2909 LD Capelle aan den IJssel
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/05/318/002
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Revatio 10 mg/ml poeder voor orale suspensie
sildenafil
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) STOF(FEN)
Eenmaal gereconstitueerd bevat een fles 1,12 g sildenafil (als citraat) met een eindvolume van 112 ml.
Elke ml gereconstitueerde suspensie bevat 10 mg sildenafil (als citraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Andere stoffen zijn sorbitol (E420) en natriumbenzoaat (E211).
Zie de bijsluiter voor aanvullende informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor orale suspensie.
1 fles
1 indruk-fles-adapter, 1 maatbeker en 1 orale doseerspuit
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor het gebruik de fles goed schudden.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
Instructies voor reconstitutie:
Tik op de fles om het poeder los te maken en verwijder de dop.
Voeg in
totaal 90 ml water (3 x 30 ml) toe en
volg strikt de bijsluiter. Zorg ervoor dat de fles stevig
wordt geschud na toevoeging van 60 ml en de resterende 30 ml. Verwijder opnieuw de dop en duw de
fles-adapter in de hals van de fles. Let op: vervalt 30 dagen na bereiding.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Poeder: Bewaren beneden 30°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen
vocht.
Na bereiding: Bewaren beneden 30°C of in de koelkast bij 2°C 8°C. Niet in de vriezer bewaren.
Overgebleven suspensie dient 30 dagen na bereiding weggegooid te worden.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Upjohn EESV
Rivium Westlaan 142
2909 LD Capelle aan den IJssel
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/05/318/003
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16
INFORMATIE IN BRAILLE
Revatio 10 mg/ml
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Revatio 10 mg/ml poeder voor orale suspensie
sildenafil
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eenmaal gereconstitueerd bevat een fles 1,12 g sildenafil (als citraat) met een eindvolume van 112 ml.
Elke ml gereconstitueerde suspensie bevat 10 mg sildenafil (als citraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Andere stoffen zijn sorbitol (E420) en natriumbenzoaat (E211).
Zie de bijsluiter voor aanvullende informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor orale suspensie.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor het gebruik de fles goed schudden.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
Instructies voor reconstitutie:
Tik op de fles om het poeder los te maken en verwijder de dop.
Voeg in
totaal 90 ml water (3 x 30 ml) toe en
volg strikt de bijsluiter. Zorg ervoor dat de fles stevig
wordt geschud na toevoeging van 60 ml en de resterende 30 ml. Verwijder opnieuw de dop en duw de
fles-adapter in de hals van de fles. Let op: vervalt 30 dagen na bereiding.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Poeder: Bewaren beneden 30°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen
vocht.
Na bereiding: Bewaren beneden 30°C of in de koelkast bij 2°C 8°C. Niet in de vriezer bewaren.
Overgebleven suspensie dient 30 dagen na bereiding weggegooid te worden.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN OF LOGO VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Upjohn
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/05/318/003
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Revatio 20 mg filmomhulde tabletten
sildenafil
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Revatio en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Revatio en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Revatio bevat de werkzame stof sildenafil die behoort tot een groep van geneesmiddelen
fosfodiësterase type 5 (PDE5)-remmers genoemd.
Revatio verlaagt de bloeddruk in de longen door de bloedvaten in de longen te verwijden.
Revatio wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen en kinderen en adolescenten van 1 tot
17 jaar oud met hoge bloeddruk in de bloedvaten van de longen (pulmonale arteriële hypertensie).
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
- U gebruikt geneesmiddelen die nitraten bevatten of stikstofmonoxidedonoren, zoals amylnitriet
('poppers'). Deze medicijnen worden vaak ter verlichting van 'pijn op de borst' (of angina
pectoris) gegeven. Revatio kan een sterke toename van de effecten van deze geneesmiddelen
veroorzaken. Vertel het uw arts als u een van deze medicijnen gebruikt. Als u dit niet zeker
weet, vraag het dan aan uw arts of apotheker.
- U gebruikt riociguat. Dit geneesmiddel wordt gebruikt om pulmonale arteriële hypertensie (dit
is hoge bloeddruk in de longen) en chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie (dit is
hoge bloeddruk in de longen als gevolg van bloedstolsels) te behandelen. PDE5-remmers, zoals
Revatio, bleken het bloeddrukverlagend effect van dit geneesmiddel te verhogen. Als u riociguat
gebruikt of hier niet zeker van bent, neem dan contact op met uw arts.
- U heeft recent een beroerte of een hartaanval gehad of u heeft een ernstige leveraandoening of
een zeer verlaagde bloeddruk (<90/50 mmHg).
- U gebruikt een geneesmiddel om schimmelinfecties te behandelen zoals ketoconazol of
itraconazol of geneesmiddelen die ritonavir (voor HIV) bevatten.
- U heeft ooit verlies van het gezichtsvermogen gehad vanwege een probleem met de
bloedtoevoer naar de oogzenuw genaamd non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy
(NAION).
een ziekte heeft die wordt veroorzaakt door een afgesloten of vernauwde ader in de longen in
plaats van door een afgesloten of vernauwde slagader.
- ernstige hartproblemen heeft.
- een probleem heeft met de pompkamers van uw hart.
- een hoge bloeddruk in de bloedvaten in de longen heeft.
- bij rust een lage bloeddruk heeft.
- een grote hoeveelheid lichaamsvloeistoffen verliest (uitdroging). Dit kan gebeuren wanneer u
veel zweet of niet genoeg vloeistoffen drinkt. Dit kan vóórkomen als u ziek bent en koorts heeft,
overgeeft of diarree heeft.
- lijdt aan een zeldzame erfelijke oogziekte (retinitis pigmentosa).
- lijdt aan een afwijking van de rode bloedlichaampjes (sikkelcelanemie), kanker van de
bloedcellen (leukemie), beenmergkanker (multipel myeloom), of als u een ziekte of misvorming
van uw penis heeft.
- een maagzweer of bloedingsstoornis (zoals hemofilie) heeft of als u regelmatig een bloedneus
heeft.
- geneesmiddelen gebruikt tegen erectiestoornissen.
Bij behandeling van een erectiestoornis (ED) bij mannen zijn de volgende bijwerkingen aan het
gezichtsvermogen gemeld voor PDE5-remmers, waaronder sildenafil in een niet bekende frequentie;
gedeeltelijk, plotselinge, tijdelijke of permanente verslechtering of verlies van het gezichtsvermogen in
een of beide ogen.
Als u plotseling een vermindering of verlies van het gezichtsvermogen ervaart,
stop dan de inname
van Revatio en neem onmiddellijk contact op met uw arts (zie ook rubriek 4).
Langdurige en soms pijnlijke erecties zijn gemeld bij mannen na gebruik van sildenafil. Als u een
erectie krijgt die langer dan 4 uur aanhoudt,
stop de inname van Revatio en neem onmiddellijk
contact op met uw arts (zie ook rubriek 4).
Speciale voorzorgen bij patiënten met nier- of leverziekten
Als u problemen met nieren of lever heeft, moet u dit melden aan de arts. Het kan namelijk nodig zijn
dat uw dosis wordt aangepast.
Kinderen
Revatio mag niet gegeven worden aan kinderen jonger dan 1 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Revatio nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
Geneesmiddelen die nitraten of stikstofmonoxidedonoren zoals amylnitriet (`poppers') bevatten.
Deze geneesmiddelen worden vaak gegeven voor verlichting van angina pectoris of `pijn op de
borst' (zie rubriek 2. Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee
zijn?).
Gebruikt u al riociguat? Vertel dat dan uw arts of apotheker.
Behandelingen van pulmonale hypertensie (bijv. bosentan, iloprost).
Geneesmiddelen die Sint-Janskruid (kruidengeneesmiddel), rifampicine (gebruikt om bacteriële
infecties te behandelen), carbamazepine, fenytoïne en fenobarbital (onder andere gebruikt om
epilepsie te behandelen) bevatten.
Bloedverdunnende geneesmiddelen (bijvoorbeeld warfarine), hoewel deze niet leidden tot
bijwerkingen.
Geneesmiddelen die erytromycine, claritromycine, telitromycine (dit zijn antibiotica voor de
behandeling van bepaalde bacteriële infecties), saquinavir (voor HIV) of nefazodon (voor
depressie) bevatten, omdat het mogelijk nodig is om uw dosering aan te passen.
Alfablokkertherapie (bijv. doxazosine) voor de behandeling van hoge bloeddruk of
prostaatproblemen, omdat de combinatie van de twee geneesmiddelen de symptomen van een
lage bloeddruk kunnen teweegbrengen (bijv. duizeligheid, licht gevoel in het hoofd).
Geneesmiddelen die sacubitril/valsartan bevatten, gebruikt om hartfalen te behandelen.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
U mag geen grapefruitsap drinken wanneer u met Revatio behandeld wordt.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt. Revatio mag niet tijdens de
zwangerschap worden gebruikt tenzij het absoluut noodzakelijk is.
Revatio mag niet worden gegeven aan vrouwen die zwanger kunnen worden behalve als zij de juiste
anticonceptiemethoden gebruiken.
Revatio gaat in zeer kleine hoeveelheden over in uw moedermelk en er wordt niet verwacht dat dit
schadelijk is voor uw baby.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Revatio kan duizeligheid veroorzaken en kan het gezichtsvermogen beïnvloeden. U moet zich ervan
bewust zijn hoe u op het geneesmiddel reageert voordat u gaat autorijden of machines gaat gebruiken.
Revatio bevat lactose
Als uw arts u gezegd heeft dat u bepaalde suikers niet verdraagt, raadpleeg dan uw arts alvorens dit
geneesmiddel in te nemen.
Revatio bevat natrium
Revatio 20 mg tabletten bevatten minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat
het in wezen `natriumvrij' is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Voor volwassenen is de aanbevolen dosering 20 mg driemaal per dag (om de 6 tot 8 uur), ingenomen
met of zonder voedsel.
Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
Voor kinderen en adolescenten van 1 tot 17 jaar is de aanbevolen dosis 10 mg driemaal daags voor
kinderen en adolescenten die 20 kg of minder wegen, of 20 mg driemaal daags voor kinderen en
adolescenten die meer dan 20 kg wegen, met of zonder voedsel. Hogere doses mogen niet worden
gebruikt bij kinderen. Dit geneesmiddel mag alleen worden gebruikt bij een toediening van driemaal
daags 20 mg. Andere farmaceutische vormen kunnen geschikter zijn om te geven aan patiënten die 20
kg of minder wegen en aan andere jongere patiënten die niet in staat zijn tabletten door te slikken.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
U mag nooit meer geneesmiddel innemen dan uw arts heeft voorgeschreven.
Als u toch te veel geneesmiddel heeft ingenomen, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.
Wanneer u meer Revatio inneemt dan u mag, kan het risico op bekende bijwerkingen hoger zijn.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Plotseling stoppen met uw behandeling met Revatio kan ertoe leiden dat uw verschijnselen erger
worden. Stop niet met het innemen van Revatio tenzij uw arts u zegt dit te doen. Uw arts zal u
mogelijk aanraden de dosering over een paar dagen te verminderen alvorens volledig te stoppen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Als u een van de volgende bijwerkingen krijgt, moet u stoppen met het gebruik van Revatio en
onmiddellijk contact opnemen met uw arts (zie ook rubriek 2):
- Als u plotseling vermindering of verlies van het gezichtsvermogen ervaart (frequentie niet bekend)
- Als u een erectie heeft die langer dan 4 uur duurt. Bij mannen zijn er meldingen gedaan van lang
aanhoudende en pijnlijke erecties na het gebruik van sildenafil (frequentie niet bekend).
Volwassenen
Zeer vaak gemelde bijwerkingen (die bij meer dan 1 op de 10 patiënten kunnen voorkomen) zijn
hoofdpijn, blozen, spijsverteringsstoornissen, diarree en pijn in de armen of benen.
Vaak gemelde bijwerkingen (die bij maximaal 1 op de 10 patiënten kunnen voorkomen) zijn onder
andere: infectie onder de huid, griepachtige symptomen, ontsteking van de neusbijholten, verminderd
aantal rode bloedcellen (bloedarmoede), vocht vasthouden, slaapproblemen, angst, migraine, beven,
tintelend gevoel, branderig gevoel, verminderd aanrakingsgevoel, bloeding aan de achterzijde van het
oog, verandering van het gezichtsvermogen, wazig zien en overgevoeligheid voor licht, effecten op het
kleurenzien, oogirritatie, met bloed doorlopen ogen/rode ogen, duizelingen, bronchitis, bloedneus,
loopneus, hoesten, verstopte neus, maagontsteking, maagdarmontsteking, zuurbranden, aambeien,
opgezwollen buik, droge mond, haarverlies, roodheid van de huid, nachtelijk zweten, spierpijn, rugpijn
en verhoogde lichaamstemperatuur.
Andere, soms gemelde bijwerkingen (die bij maximaal 1 op de 100 patiënten kunnen voorkomen) zijn:
verminderde gezichtsscherpte, dubbelzien, abnormaal gevoel in het oog, bloeding van de penis,
aanwezigheid van bloed in sperma en/of urine, en borstvergroting bij mannen.
Huiduitslag en plotselinge vermindering of verlies van gehoor en een verlaagde bloeddruk zijn ook
met een niet bekende frequentie gemeld (de frequentie kan op basis van de beschikbare gegevens niet
worden vastgesteld).
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
De volgende ernstige bijwerkingen zijn vaak gemeld (kunnen bij maximaal 1 op de 10 patiënten
voorkomen): longontsteking, hartfalen, hartfalen van het rechter gedeelte van het hart, shock als
gevolg van hartproblemen, verhoogde bloeddruk in de longen, pijn op de borst,flauwvallen,
luchtweginfectie, bronchitis, virusinfectie van de maag en de darmen, urineweginfectie en tandcariës.
De volgende ernstige bijwerkingen komen soms voor (bij maximaal 1 op de 100 patiënten) en worden
verwacht gerelateerd te zijn aan de behandeling: allergische reacties (zoals huiduitslag, zwelling van
gezicht, lippen en tong, piepende ademhaling, moeilijk ademen of slikken), stuipen, onregelmatige
Zeer vaak gemelde bijwerkingen (die bij meer dan 1 op de 10 patiënten kunnen voorkomen) zijn:
hoofdpijn, braken, keelontsteking, koorts, diarree, griep en neusbloedingen.
Vaak gemelde bijwerkingen (die bij maximaal 1 op de 10 patiënten kunnen voorkomen) zijn
misselijkheid, toegenomen erecties, longontsteking en loopneus.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos na
'EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren beneden 30 °C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is sildenafil. Elke tablet bevat 20 mg sildenafil (als citraat).
- De andere stoffen in dit middel zijn:
Tabletkern: microkristallijne cellulose, calciumwaterstoffosfaat (watervrij),
natriumcroscarmellose (zie rubriek 2 'Revatio bevat natium'), magnesiumstearaat.
Filmomhulling: hypromellose, titaandioxide (E171), lactosemonohydraat (zie rubriek 2
'Revatio bevat lactose'), glyceroltriacetaat.
Hoe ziet Revatio eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Revatio filmomhulde tabletten zijn wit en rond van vorm. De tabletten zijn aan de ene zijde gemerkt
met 'PFIZER' en aan de andere zijde met 'RVT 20'. De tabletten worden geleverd in
blisterverpakkingen met 90 tabletten, 90 x 1 tabletten in geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen en
in blisterverpakkingen met 300 tabletten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de
handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Upjohn EESV, Rivium Westlaan 142, 2909 LD Capelle aan den IJssel, Nederland.
Fabrikant:
Fareva Amboise, Zone Industrielle, 29 route des Industries, 37530 Pocé-sur-Cisse, Frankrijk.
België /Belgique / Belgien
Lietuva
Mylan EPD bv
UAB Mylan Healthcare
Tél/Tel: +32 (0)2 658 61 00
Tel. + 370 52051288
Luxembourg/Luxemburg
Mylan EPD bv
.: +359 2 44 55 400
Tél/Tel: +32 (0)2 658 61 00
Ceská republika
Magyarország
Viatris CZ s.r.o.
Mylan EPD Kft.
Tel: +420 222 004 400
Tel.: + 36 1 465 2100
Danmark
Malta
Viatris ApS
Vivian Corporation Ltd.
Tlf: +45 28 11 69 32
Tel: +356 21344610
Deutschland
Nederland
Viatris Healthcare GmbH
Mylan Healthcare BV
Tel: +49 (0)800 0700 800
Tel: +31 (0)20 426 3300
Eesti
Norge
BGP Products Switzerland GmbH Eesti filiaal
Viatris AS
Tel: +372 6363 052
Tlf: +47 66 75 33 00
Österreich
UPJOHN HELLAS
Mylan Österreich GmbH
: +30 2100 100 002
Tel: +43 1 86390
España
Polska
Viatris Pharmaceuticals, S.L.U.
Mylan Healthcare Sp. z o.o.
Tel: +34 900 102 712
Tel.: +48 22 546 64 00
France
Portugal
Viatris Santé
BGP Products, Unipessoal Lda.
Tél: +33 (0)4 37 25 75 00
Tel: +351 214 127 256
Hrvatska
România
Mylan Hrvatska d.o.o.
BGP Products SRL
Tel: +385 1 23 50 599
Tel: +40 372 579 000
Ireland
Slovenija
Mylan Ireland Limited
Viatris d.o.o.
Tel: +353 1 8711600
Tel: + 386 1 236 31 80
Ísland
Slovenská republika
Icepharma hf.
Viatris Slovakia s.r.o.
Sími: + 354 540 8000
Tel: +421 2 32 199 100
Italia
Suomi/Finland
Viatris Pharma S.r.l.
Viatris Oy
Tel: +39 02 612 46921
Puh/Tel: +358 20 720 9555
Sverige
GPA Pharmaceuticals Ltd
Viatris AB
: +357 22863100
Tel: + 46 (0)8 630 19 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Mylan Healthcare SIA
Mylan IRE Healthcare Limited
Tel: +371 676 055 80
Tel: +353 18711600
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu. Hier vindt u ook verwijzingen naar andere
websites over zeldzame ziektes en hun behandelingen.
Revatio 0,8 mg/ml oplossing voor injectie
sildenafil
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gebruikt want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Revatio en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
6.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Revatio en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Revatio bevat de werkzame stof sildenafil die behoort tot een groep van geneesmiddelen
fosfodiësterase type 5 (PDE5)-remmers genoemd.
Revatio verlaagt de bloeddruk in de longen door de bloedvaten in de longen te verwijden.
Revatio wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen met een hoge bloeddruk in de
bloedvaten van de longen (pulmonale arteriële hypertensie).
Revatio oplossing voor injectie is een alternatieve formulering van Revatio voor patiënten die tijdelijk
geen tabletten Revatio kunnen innemen.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
- U gebruikt geneesmiddelen die nitraten bevatten of stikstofmonoxidedonoren, zoals amylnitriet
('poppers'). Deze medicijnen worden vaak ter verlichting van 'pijn op de borst' (of angina
pectoris) gegeven. Revatio kan een sterke toename van de effecten van deze geneesmiddelen
veroorzaken. Vertel het uw arts als u een van deze medicijnen gebruikt. Als u dit niet zeker
weet, vraag het dan aan uw arts of apotheker.
- U gebruikt riociguat. Dit geneesmiddel wordt gebruikt om pulmonale arteriële hypertensie (dit
is hoge bloeddruk in de longen) en chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie (dit is
hoge bloeddruk in de longen als gevolg van bloedstolsels) te behandelen. PDE5-remmers, zoals
Revatio bleken het bloeddrukverlagend effect van dit geneesmiddel te verhogen. Als u riociguat
gebruikt of hier niet zeker van bent, neem dan contact op met uw arts.
- U heeft recent een beroerte of een hartaanval gehad of u heeft een ernstige leveraandoening of
een zeer verlaagde bloeddruk (<90/50 mmHg).
- U gebruikt een geneesmiddel om schimmelinfecties te behandelen zoals ketoconazol of
itraconazol of geneesmiddelen die ritonavir (voor HIV) bevatten.
U heeft ooit verlies van het gezichtsvermogen gehad vanwege een probleem met de
bloedtoevoer naar de oogzenuw genaamd non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy
(NAION).
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt als u:
- een ziekte heeft die wordt veroorzaakt door een afgesloten of vernauwde ader in de longen in
plaats van door een afgesloten of vernauwde slagader.
- ernstige hartproblemen heeft.
- een probleem heeft met de pompkamers van uw hart.
- hoge bloeddruk in de bloedvaten in de longen heeft.
- bij rust een lage bloeddruk heeft.
- een grote hoeveelheid lichaamsstoffen verliest (uitdroging). Dit kan gebeuren als u veel zweet
of niet genoeg vloeistoffen drinkt. Dit kan vóórkomen als u ziek bent en koorts heeft, overgeeft
of diarree heeft.
- lijdt aan een zeldzame erfelijke oogziekte (retinitis pigmentosa).
- lijdt aan een afwijking van de rode bloedlichaampjes (sikkelcelanemie), kanker van de
bloedcellen (leukemie), beenmergkanker (multipel myeloom), of als u een ziekte of misvorming
van uw penis heeft.
- een maagzweer of bloedingsstoornis (zoals hemofilie) heeft of als u regelmatig een bloedneus
heeft.
- geneesmiddelen gebruikt tegen erectiestoornissen.
Bij behandeling van een erectiestoornis (ED) bij mannen zijn de volgende bijwerkingen aan het
gezichtsvermogen gemeld voor PDE5-remmers, waaronder sildenafil, in een niet bekende frequentie:
gedeeltelijke, plotselinge, tijdelijke of permanente verslechtering of verlies van het gezichtsvermogen
in een of beide ogen. Als u plotseling een vermindering of verlies van het gezichtsvermogen ervaart,
stop dan de inname van Revatio en neem onmiddellijk contact op met uw arts (zie ook rubriek 4).
Langdurige en soms pijnlijke erecties zijn gemeld bij mannen na gebruik van sildenafil. Als u een
erectie krijgt die langer dan 4 uur aanhoudt,
stop de inname van Revatio en neem onmiddellijk
contact op met uw arts (zie ook rubriek 4).
Speciale voorzorgen bij patiënten met nier- of leverziekten
Als u problemen met nieren of lever heeft, moet u dit melden aan de arts. Het kan namelijk nodig zijn
dat uw dosis wordt aangepast.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Revatio mag niet worden gebruikt door kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Revatio nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
Geneesmiddelen die nitraten of stikstofmonoxidedonoren zoals amylnitriet (`poppers') bevatten.
Deze geneesmiddelen worden vaak gegeven voor verlichting van angina pectoris of `pijn op de
borst' (zie rubriek 2. Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee
zijn?).
Gebruikt u al riociguat? Vertel dat dan uw arts of apotheker.
Behandelingen van pulmonale hypertensie (bijv. bosentan, iloprost).
Geneesmiddelen die Sint-Janskruid (kruidengeneesmiddel), rifampicine (gebruikt om bacteriële
infecties te behandelen), carbamazepine, fenytoïne en fenobarbital (onder andere gebruikt om
epilepsie te behandelen) bevatten.
Bloedverdunnende geneesmiddelen (bijvoorbeeld warfarine), hoewel deze niet leidden tot
bijwerkingen.
Geneesmiddelen die erytromycine, claritromycine, telitromycine (dit zijn antibiotica voor de
behandeling van bepaalde bacteriële infecties), saquinavir (voor HIV) of nefazodon (voor
depressie) bevatten, omdat het mogelijk nodig is om uw dosering aan te passen.
Alfablokkertherapie (bijv. doxazosine) voor de behandeling van hoge bloeddruk of
prostaatproblemen, omdat de combinatie van de twee geneesmiddelen de symptomen van een
lage bloeddruk kunnen teweegbrengen (bijv. duizeligheid, licht gevoel in het hoofd).
Geneesmiddelen die sacubitril/valsartan bevatten, gebruikt om hartfalen te behandelen.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
U mag geen grapefruit sap drinken wanneer u met Revatio behandeld wordt.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Revatio mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt tenzij het absoluut noodzakelijk is. Revatio
mag niet worden gegeven aan vrouwen die zwanger kunnen worden behalve als zij de juiste
anticonceptiemethoden gebruiken.
Revatio gaat in zeer kleine hoeveelheden over in uw moedermelk en er wordt niet verwacht dat dit
schadelijk is voor uw baby.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Revatio kan duizeligheid veroorzaken en kan het gezichtsvermogen beïnvloeden. U moet zich ervan
bewust zijn hoe u op het geneesmiddel reageert voordat u gaat autorijden of machines gaat gebruiken.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Revatio wordt gegeven als een intraveneuze injectie en wordt u altijd gegeven door een arts of
verpleegkundige. Uw arts bepaalt de duur van uw behandeling en de hoeveelheid Revatio intraveneuze
injectie die u elke dag krijgt en hij controleert uw reactie en toestand. De gebruikelijke dosering is 10
mg (overeenkomend met 12,5 ml) driemaal daags.
U krijgt een intraveneuze injectie met Revatio in plaats van uw tabletten Revatio.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Als u bang bent dat u te veel Revatio hebt gekregen, vertel dit dan onmiddellijk aan uw arts of
verpleegkundige. Wanneer u meer Revatio gebruikt dan u mag, kan het risico op bekende
bijwerkingen hoger zijn.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Omdat u dit geneesmiddel onder nauwlettend medisch toezicht krijgt, is het niet waarschijnlijk dat een
dosis wordt gemist. Vertel het echter uw arts of apotheker als u denkt dat een dosis is vergeten.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Plotseling stoppen met uw behandeling met Revatio kan ertoe leiden dat uw verschijnselen erger
worden. Uw arts zal mogelijk de dosering over een paar dagen verminderen alvorens volledig te
stoppen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Als u een van de volgende bijwerkingen krijgt moet u stoppen met het gebruik van Revatio en
onmiddellijk contact opnemen met uw arts (zie ook rubriek 2):
- Als u plotseling vermindering of verlies van het gezichtsvermogen ervaart (frequentie niet bekend)
- Als u een erectie heeft die langer dan 4 uur aanhoudt. Bij mannen zijn er meldingen gedaan van lang
aanhoudende en pijnlijke erecties na het gebruik van sildenafil (frequentie niet bekend).
Volwassenen
Bijwerkingen die gemeld zijn in klinische onderzoeken met intraveneuze Revatio waren vergelijkbaar
met de bijwerkingen die gemeld zijn in klinische onderzoeken met Revatio-tabletten. Tijdens klinische
onderzoeken waren de vaak gemelde bijwerkingen (die bij maximaal 1 op 10 patiënten kunnen
voorkomen) blozen, hoofdpijn, lage bloeddruk en misselijkheid.
Tijdens klinische onderzoeken waren de vaak gemelde bijwerkingen (die bij maximaal 1 op 10
patiënten kunnen voorkomen) door patiënten met pulmonale arteriële hypertensie blozen en
misselijkheid.
In klinisch onderzoek met Revatio-tabletten waren zeer vaak gerapporteerde bijwerkingen (die bij
meer dan 1 op de 10 patiënten kunnen voorkomen) hoofdpijn, blozen, spijsverteringsstoornissen,
diarree en pijn in de armen of benen.
Andere vaak gerapporteerde bijwerkingen met Revatio-tabletten (die bij maximaal 1 op de 10
patiënten kunnen voorkomen) zijn onder andere: infectie onder de huid, griepachtige symptomen,
ontsteking van de neusbijholten, verminderd aantal rode bloedcellen (bloedarmoede), vocht
vasthouden, slaapproblemen, angst, migraine, beven, tintelingen, branderig gevoel, verminderd
aanrakingsgevoel, bloeding aan de achterzijde van het oog, verandering van het gezichtsvermogen,
wazig zien en lichtovergevoeligheid, effecten op het kleurenzien, oogirritatie, met bloed doorlopen
ogen/rode ogen, duizelingen, bronchitis, bloedneus, loopneus, hoesten, verstopte neus,
maagontsteking, maagdarmontsteking, zuurbranden, aambeien, opgezwollen buik, droge mond,
haarverlies, roodheid van de huid, nachtelijk zweten, spierpijn, rugpijn en verhoogde
lichaamstemperatuur.
Soms gemelde bijwerkingen (die bij maximaal 1 op de 100 patiënten kunnen voorkomen) zijn:
verminderde gezichtsscherpte, dubbelzien, abnormaal gevoel in het oog, bloeding van de penis,
aanwezigheid van bloed in sperma en/of urine, en borstvergroting bij mannen.
Huiduitslag en plotselinge vermindering of verlies van gehoor en een verlaagde bloeddruk zijn ook
met een niet bekende frequentie gemeld (de frequentie kan niet op basis van de beschikbare gegevens
worden vastgesteld).
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Voor Revatio zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is sildenafil. Elke ml oplossing bevat 0,8 mg sildenafil (als
citraat). Elke flacon van 20 ml bevat 10 mg sildenafil (als citraat).
- De andere stoffen in dit middel zijn glucose en water voor injecties.
Hoe ziet Revatio eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Elke verpakking Revatio oplossing voor injectie bevat één doorzichtige glazen flacon van 20 ml, die is
afgesloten met een stop van chloorbutylrubber en een zegel van aluminium.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Upjohn EESV, Rivium Westlaan 142, 2909 LD Capelle aan den IJssel, Nederland.
Fabrikant:
Fareva Amboise, Zone Industrielle, 29 route des Industries, 37530 Pocé-sur-Cisse, Frankrijk.
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België /Belgique / Belgien
Lietuva
Mylan EPD bv
UAB Mylan Healthcare
Tél/Tel: +32 (0)2 658 61 00
Tel. + 370 52051288
Luxembourg/Luxemburg
Mylan EPD bv
.: +359 2 44 55 400
Tél/Tel: +32 (0)2 658 61 00
Ceská republika
Magyarország
Viatris CZ s.r.o.
Mylan EPD Kft.
Tel: +420 222 004 400
Tel.: + 36 1 465 2100
Danmark
Malta
Viatris ApS
Vivian Corporation Ltd.
Tlf: +45 28 11 69 32
Tel: +356 21344610
Deutschland
Nederland
Viatris Healthcare GmbH
Mylan Healthcare BV
Tel: +49 (0)800 0700 800
Tel: +31 (0)20 426 3300
Norge
BGP Products Switzerland GmbH Eesti filiaal
Viatris AS
Tel: +372 6363 052
Tlf: +47 66 75 33 00
Österreich
UPJOHN HELLAS
Mylan Österreich GmbH
: +30 2100 100 002
Tel: +43 1 86390
España
Polska
Viatris Pharmaceuticals, S.L.U.
Mylan Healthcare Sp. z o.o.
Tel: +34 900 102 712
Tel.: +48 22 546 64 00
France
Portugal
Viatris Santé
BGP Products, Unipessoal Lda.
Tél: +33 (0)4 37 25 75 00
Tel: +351 214 127 256
Hrvatska
România
Mylan Hrvatska d.o.o.
BGP Products SRL
Tel: +385 1 23 50 599
Tel: +40 372 579 000
Ireland
Slovenija
Mylan Ireland Limited
Viatris d.o.o.
Tel: +353 1 8711600
Tel: + 386 1 236 31 80
Ísland
Slovenská republika
Icepharma hf.
Viatris Slovakia s.r.o.
Sími: + 354 540 8000
Tel: +421 2 32 199 100
Italia
Suomi/Finland
Viatris Pharma S.r.l.
Viatris Oy
Tel: +39 02 612 46921
Puh/Tel: +358 20 720 9555
Sverige
GPA Pharmaceuticals Ltd
Viatris AB
: +357 22863100
Tel: + 46 (0)8 630 19 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Mylan Healthcare SIA
Mylan IRE Healthcare Limited
Tel: +371 676 055 80
Tel: +353 18711600
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu. Hier vindt u ook verwijzingen naar andere
websites over zeldzame ziektes en hun behandelingen.
Revatio 10 mg/ml poeder voor orale suspensie
sildenafil
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Revatio en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
7.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Revatio en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Revatio bevat de werkzame stof sildenafil die behoort tot een groep van geneesmiddelen
fosfodiësterase type 5 (PDE5)-remmers genoemd.
Revatio verlaagt de bloeddruk in de longen door de bloedvaten in de longen te verwijden.
Revatio wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen en kinderen en adolescenten van 1 tot
17 jaar oud met hoge bloeddruk in de bloedvaten van de longen (pulmonale arteriële hypertensie).
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
- U gebruikt geneesmiddelen die nitraten bevatten of stikstofmonoxidedonoren, zoals amylnitriet
('poppers'). Deze medicijnen worden vaak ter verlichting van pijn op de borst (of 'angina
pectoris') gegeven. Revatio kan een sterke toename van de effecten van deze geneesmiddelen
veroorzaken. Vertel het uw arts als u een van deze medicijnen gebruikt. Als u dit niet zeker
weet, vraag het dan aan uw arts of apotheker.
- U gebruikt riociguat. Dit geneesmiddel wordt gebruikt om pulmonale arteriële hypertensie (dit
is hoge bloeddruk in de longen) en chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie (dit is
hoge bloeddruk in de longen als gevolg van bloedstolsels) te behandelen. PDE5-remmers, zoals
Revatio, bleken het bloeddrukverlagend effect van dit geneesmiddel te verhogen. Als u riociguat
gebruikt of hier niet zeker van bent, neem dan contact op met uw arts.
- U heeft recent een beroerte of een hartaanval gehad of u heeft een ernstige leveraandoening of
een zeer verlaagde bloeddruk (<90/50 mmHg).
- U gebruikt een geneesmiddel om schimmelinfecties te behandelen zoals ketoconazol of
itraconazol of geneesmiddelen die ritonavir bevatten (voor HIV).
- U heeft ooit verlies van het gezichtsvermogen gehad vanwege een probleem met de
bloedtoevoer naar de oogzenuw genaamd non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy
(NAION).
een ziekte heeft die wordt veroorzaakt door een afgesloten of vernauwde ader in de longen in
plaats van door een afgesloten of vernauwde slagader.
- ernstige hartproblemen heeft.
- een probleem heeft met de pompkamers van uw hart.
- hoge bloeddruk in de bloedvaten in de longen heeft.
- bij rust een lage bloeddruk heeft.
- een grote hoeveelheid lichaamsvloeistoffen verliest (uitdroging). Dit kan gebeuren wanneer u
veel zweet of niet genoeg vloeistoffen drinkt. Dit kan vóórkomen als u ziek bent en koorts heeft,
overgeeft of diarree heeft.
- lijdt aan een zeldzame erfelijke oogziekte (retinitis pigmentosa).
- lijdt aan een afwijking van de rode bloedlichaampjes (sikkelcelanemie), kanker van de
bloedcellen (leukemie), beenmergkanker (multipel myeloom), of als u een ziekte of misvorming
van uw penis heeft.
- een maagzweer of bloedingsstoornis (zoals hemofilie) heeft of als u regelmatig een bloedneus
heeft.
- geneesmiddelen gebruikt tegen erectiestoornissen.
Bij behandeling van een erectiestoornis (ED) bij mannen zijn de volgende bijwerkingen aan het
gezichtsvermogen gemeld voor PDE5-remmers, waaronder sildenafil, in een niet bekende frequentie:
gedeeltelijke, plotselinge, tijdelijke of permanente verslechtering of verlies van het gezichtsvermogen
in een of beide ogen. Als u plotseling een vermindering of verlies van het gezichtsvermogen ervaart,
stop dan de inname van Revatio en neem onmiddellijk contact op met uw arts (zie ook rubriek 4).
Langdurige en soms pijnlijke erecties zijn gemeld bij mannen na gebruik van sildenafil. Als u een
erectie krijgt die langer dan 4 uur aanhoudt,
stop de inname van Revatio en neem onmiddellijk
contact op met uw arts (zie ook rubriek 4).
Speciale voorzorgen bij patiënten met nier- of leverziekten
Als u problemen met nieren of lever heeft, moet u dit melden aan de arts. Het kan namelijk nodig zijn
dat uw dosis moet worden aangepast.
Kinderen
Revatio mag niet gegeven worden aan kinderen jonger dan 1 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Revatio nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
Geneesmiddelen die nitraten of stikstofmonoxidedonoren zoals amylnitriet (`poppers') bevatten.
Deze geneesmiddelen worden vaak gegeven voor verlichting van angina pectoris of `pijn op de
borst' (zie rubriek 2. Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee
zijn?).
Gebruikt u al riociguat? Vertel dat dan uw arts of apotheker.
Behandelingen van pulmonale hypertensie (bijv. bosentan, iloprost).
Geneesmiddelen die sint-janskruid (kruidengeneesmiddel), rifampicine (gebruikt om bacteriële
infecties te behandelen), carbamazepine, fenytoïne en fenobarbital (onder andere gebruikt om
epilepsie te behandelen).
Bloedverdunnende geneesmiddelen (bijvoorbeeld warfarine), hoewel deze niet leidden tot
bijwerkingen.
Geneesmiddelen die erytromycine, claritromycine, telitromycine (dit zijn antibiotica voor de
behandeling van bepaalde bacteriële infecties), saquinavir (voor HIV) of nefazodon (voor
depressie) bevatten, omdat het mogelijk nodig is om uw dosering aan te passen.
Alfablokkertherapie (bijv. doxazosine) voor de behandeling van hoge bloeddruk of
prostaatproblemen, omdat de combinatie van de twee geneesmiddelen de symptomen van een
lage bloeddruk kunnen teweegbrengen (bijv. duizeligheid, licht gevoel in het hoofd).
Geneesmiddelen die sacubitril/valsartan bevatten, gebruikt om hartfalen te behandelen.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
U mag geen grapefruitsap drinken wanneer u met Revatio behandeld wordt.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt. Revatio mag niet tijdens de
zwangerschap worden gebruikt tenzij het absoluut noodzakelijk is.
Revatio mag niet worden gegeven aan vrouwen die zwanger kunnen worden behalve als zij de juiste
anticonceptiemethoden gebruiken.
Revatio gaat in zeer kleine hoeveelheden over in uw moedermelk en er wordt niet verwacht dat dit
schadelijk is voor uw baby.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Revatio kan duizeligheid veroorzaken en kan het gezichtsvermogen beïnvloeden. U moet zich ervan
bewust zijn hoe u op het geneesmiddel reageert voordat u gaat autorijden of machines gaat gebruiken.
Revatio bevat sorbitol
Revatio 10 mg/ml poeder voor orale suspensie bevat 250 mg sorbitol per ml gereconstitueerde orale
suspensie.
Sorbitol is een bron van fructose. Als uw arts u heeft meegedeeld dat u (of uw kind) bepaalde suikers
niet verdraagt of als bij u erfelijke fructose-intolerantie is vastgesteld (een zeldzame erfelijke
aandoening waarbij een persoon fructose niet kan afbreken), neem dan contact op met uw arts voordat
u (of uw kind) dit middel inneemt of toegediend krijgt.
Revatio bevat natriumbenzoaat
Revatio 10 mg/ml poeder voor orale suspensie bevat 1 mg natriumbenzoaat per ml gereconstitueerde
orale suspensie. Natriumbenzoaat kan het gehalte van een stof genaamd bilirubine verhogen. Hoge
gehaltes aan bilirubine kunnen leiden tot geelzucht (gele verkleuring van de huid en ogen) en kunnen
ook leiden tot hersenletsel (encefalopathie) bij pasgeborenen (jonger dan 4 weken).
Revatio bevat natrium
Revatio 10 mg/ml poeder voor orale suspensie bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per ml
gereconstitueerde orale suspensie, dat wil zeggen dat het in wezen `natriumvrij' is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Voor volwassenen is de aanbevolen dosering 20 mg driemaal per dag (om de 6 tot 8 uur), ingenomen
met of zonder voedsel.
Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
Voor kinderen en adolescenten van 1 tot 17 jaar is de aanbevolen dosis 10 mg (1 ml van de orale
suspensie) driemaal daags voor kinderen en adolescenten die 20 kg of minder wegen, of 20 mg (2 ml
van de orale suspensie) driemaal daags voor kinderen en adolescenten die meer dan 20 kg wegen,
ingenomen met of zonder voedsel. Hogere doses mogen niet worden gebruikt bij kinderen.
Instructies voor het bereiden van de orale suspensie
Het wordt aangeraden dat uw apotheker de orale suspensie bereidt voordat deze aan u gegeven wordt.
Na bereiding is de orale suspensie vloeibaar. Als het poeder niet bereid is, moet u de orale suspensie
volgens de onderstaande instructies bereiden.
Let op: Een totaal volume van 90 ml (3 x 30 ml) water moet worden gebruikt om de inhoud van de
fles te bereiden, onafhankelijk van de dosis die u moet innemen.
1.
Tik op de fles om het poeder los te maken.
2.
Verwijder de dop.
3.
Meet 30 ml water af door de maatbeker (in de verpakking) te vullen tot de aangegeven lijn en
schenk het water vervolgens in de fles. Gebruik de beker om nog 30 ml water af te meten en
voeg dit aan de fles toe (figuur 1).
figuur 1
4.
Doe de dop terug op de fles en schud de fles stevig gedurende minimaal 30 seconden (figuur 2).
figuur 2
5.
Verwijder de dop.
Meet met de beker nog 30 ml water af en voeg dit toe aan de fles. Voeg altijd in totaal 90 ml (3
x 30 ml) water toe, onafhankelijk van de dosis die u gebruikt (figuur 3).
figuur 3
7.
Doe de dop weer op de fles en schud de fles stevig gedurende minimaal 30 seconden (figuur 4).
figuur 4
8.
Verwijder de dop.
9.
Duw de fles-adapter in de hals van de fles (zoals getoond in figuur 5 hieronder). De adapter
wordt bijgeleverd zodat u de orale doseerspuit kunt vullen met het geneesmiddel uit de fles. Doe
de dop terug op de fles.
figuur 5
Schrijf de uiterste gebruiksdatum van de bereide orale suspensie op het etiket van de fles (de
uiterste gebruiksdatum van de bereide orale suspensie is 30 dagen na de datum van bereiding).
Eventuele ongebruikte orale suspensie moet na deze datum worden weggegooid of worden
teruggebracht naar uw apotheker.
Gebruiksinstructies
Uw apotheker moet u advies geven over de manier waarop u het geneesmiddel moet afmeten met de
orale doseerspuit die in de verpakking zit. Eenmaal bereid mag de orale suspensie alleen worden
toegediend met de orale doseerspuit die in elke verpakking zit. Zie de instructies hieronder voor het
gebruik van de orale suspensie.
1.
Schud de gesloten fles met de bereide orale suspensie stevig gedurende minimaal 10 seconden
voor gebruik. Verwijder de dop (figuur 6).
figuur 6
2.
Houd de fles rechtop, op een vlak oppervlak, en steek de punt van de orale doseerspuit in de
adapter (figuur 7).
figuur 7
Draai de fles ondersteboven, terwijl u de orale doseerspuit op zijn plaats houdt. Trek langzaam
de zuiger van de orale doseerspuit terug tot de markering voor uw dosis (het opzuigen van 1 ml
geeft een dosis van 10 mg, het opzuigen van 2 ml geeft een dosis van 20 mg). Om de dosis
nauwkeurig af te meten dient de bovenste rand van de zuiger op één lijn staan met de juiste
markering op de orale doseerspuit (figuur 8).
figuur 8
4.
Als er grote bubbels verschijnen, duwt u de zuiger langzaam terug in de spuit. Hierdoor wordt
het geneesmiddel teruggeduwd in de fles. Herhaal stap 3 opnieuw.
5.
Draai de fles weer rechtop met de orale doseerspuit nog op de plaats. Verwijder de orale
doseerspuit van de fles.
6.
Steek de punt van de orale doseerspuit in de mond. Richt de punt van de orale doseerspuit naar
de binnenkant van de wang. Duw de zuiger van de orale doseerspuit LANGZAAM in. Spuit het
geneesmiddel niet snel uit. Als het geneesmiddel aan een kind moet worden gegeven, zorg er
dan voor dat het kind rechtop zit of wordt vastgehouden voordat u het geneesmiddel geeft
(figuur 9).
figuur 9
7.
Doe de dop weer op de fles en laat de fles-adapter zitten. Was de orale doseerspuit volgens de
onderstaande instructies.
Schoonmaken en opbergen van de spuit:
1.
De spuit moet na elke dosis worden gewassen. Trek de zuiger uit de spuit en was beide
onderdelen met water.
2.
Droog de twee onderdelen. Duw de zuiger terug in de spuit. Bewaar de spuit op een schone,
veilige plaats met het geneesmiddel.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u vergeet om Revatio in te nemen, neem dan zo snel mogelijk een dosis en ga dan volgens het
gebruikelijke tijdschema verder. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Plotseling stoppen met uw behandeling met Revatio kan ertoe leiden dat uw verschijnselen erger
worden. Stop niet met het innemen van Revatio tenzij uw arts u zegt dit te doen. Uw arts zal u
mogelijk aanraden de dosis over een paar dagen te verminderen alvorens volledig te stoppen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Als u last krijgt van een van de volgende bijwerkingen moet u stoppen met het gebruik van Revatio en
direct contact opnemen met een arts (zie ook rubriek 2):
-
als u last krijgt van een plotselinge vermindering of verlies van uw gezichtsvermogen
(frequentie niet bekend)
- als u een erectie krijgt, die langer aanhoudt dan 4 uur. Langdurige en soms pijnlijke erecties zijn
gemeld bij mannen die sildenafil gebruiken (frequentie niet bekend)
Volwassenen
Zeer vaak gemelde bijwerkingen (die bij meer dan 1 op de 10 mensen kunnen voorkomen) zijn
hoofdpijn, blozen, spijsverteringsstoornissen, diarree en pijn in de armen of benen.
Vaak gemelde bijwerkingen (die bij maximaal 1 op de 10 mensen kunnen voorkomen) zijn onder
andere: infectie onder de huid, griepachtige symptomen, ontsteking van de neusbijholten, verminderd
aantal rode bloedcellen (bloedarmoede), vocht vasthouden, slaapproblemen, angst, migraine, beven,
tintelend gevoel, branderig gevoel, verminderd aanrakingsgevoel, bloeding aan de achterzijde van het
oog, verandering van het gezichtsvermogen, wazig zien en overgevoeligheid voor licht, effecten op het
kleurenzien, oogirritatie, met bloed doorlopen ogen/rode ogen, draaiduizeligheid, bronchitis,
bloedneus, loopneus, hoesten, verstopte neus, maagontsteking, maagdarmontsteking, zuurbranden,
aambeien, opgezwollen buik, droge mond, haarverlies, roodheid van de huid, nachtelijk zweten,
spierpijn, rugpijn en verhoogde lichaamstemperatuur.
Soms gemelde bijwerkingen (die bij maximaal 1 op de 100 mensen kunnen voorkomen) zijn:
verminderde gezichtsscherpte, dubbelzien, abnormaal gevoel in het oog, bloeding van de penis,
aanwezigheid van bloed in sperma en/of urine, en borstvergroting bij mannen.
Huiduitslag, plotselinge vermindering of verlies van gehoor en een verlaagde bloeddruk zijn ook met
een niet bekende frequentie gemeld (frequentie kan niet worden geschat op basis van de beschikbare
gegevens).
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
De volgende ernstige bijwerkingen zijn vaak gemeld (kunnen bij maximaal 1 op de 10 patiënten
voorkomen): longontsteking, hartfalen, hartfalen van het rechter gedeelte van het hart, shock als
Zeer vaak gemelde bijwerkingen (die bij meer dan 1 op de 10 patiënten kunnen voorkomen) zijn:
hoofdpijn, braken, keelontsteking, koorts, diarree, griep en neusbloedingen.
Vaak gemelde bijwerkingen (die bij maximaal 1 op de 10 patiënten kunnen voorkomen) zijn:
misselijkheid, toegenomen erecties, longontsteking en loopneus.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de fles na
'EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Poeder
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Bereide orale suspensie
Bewaren beneden 30°C of in de koelkast (2°C-8°C). Niet invriezen. Resterende orale suspensie moet
30 dagen na de bereiding worden weggegooid.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is sildenafil (als sildenafilcitraat).
Na bereiding bevat iedere ml orale suspensie 10 mg sildenafil (als citraat).
Een fles bereide orale suspensie (112 ml) bevat 1,12 g sildenafil (als citraat)
- De andere stoffen in dit middel zijn:
Poeder voor orale suspensie: sorbitol (E420) (zie rubriek 2 'Revatio bevat sorbitol'), watervrij
citroenzuur, sucralose, natriumcitraat (E331) (zie rubriek 2 'Revatio bevat natium'),
xanthaangom, titaandioxide (E171), natriumbenzoaat (E211) (zie rubriek 2 'Revatio bevat
natriumbenzoaat' en 'Revatio bevat natrium'), colloïdale watervrije silica.
Hoe ziet Revatio eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Revatio wordt geleverd als een wit tot gebroken wit poeder voor orale suspensie dat een witte orale
suspensie met druivensmaak wordt wanneer het wordt bereid met water.
Eén amberkleurige 125 ml glazen fles (met een schroefdop van polypropyleen) bevat 32,27 g poeder
voor orale suspensie.
Eenmaal bereid bevat de fles 112 ml orale suspensie, waarvan 90 ml is bedoeld voor dosering en
toediening.
Verpakkingsgrootte: 1 fles
Elke verpakking bevat ook een maatbeker van polypropyleen (met een streepje voor het aangeven van
30 ml), een orale doseerspuit van polypropyleen (3 ml) met een zuiger van HDPE en een indruk-fles-
adapter van LDPE.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Upjohn EESV, Rivium Westlaan 142, 2909 LD Capelle aan den IJssel, Nederland.
Fabrikant
Fareva Amboise, Zone Industrielle, 29 route des Industries, 37530 Pocé-sur-Cisse, Frankrijk.
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België /Belgique / Belgien
Lietuva
Mylan EPD bv
UAB Mylan Healthcare
Tél/Tel: +32 (0)2 658 61 00
Tel. + 370 52051288
Luxembourg/Luxemburg
Mylan EPD bv
.: +359 2 44 55 400
Tél/Tel: +32 (0)2 658 61 00
Ceská republika
Magyarország
Viatris CZ s.r.o.
Mylan EPD Kft.
Tel: +420 222 004 400
Tel.: + 36 1 465 2100
Danmark
Malta
Viatris ApS
Vivian Corporation Ltd.
Tlf: +45 28 11 69 32
Tel: +356 21344610
Deutschland
Nederland
Viatris Healthcare GmbH
Mylan Healthcare BV
Tel: +49 (0)800 0700 800
Tel: +31 (0)20 426 3300
Eesti
Norge
BGP Products Switzerland GmbH Eesti filiaal
Viatris AS
Tel: +372 6363 052
Tlf: +47 66 75 33 00
Österreich
UPJOHN HELLAS
Mylan Österreich GmbH
: +30 2100 100 002
Tel: +43 1 86390
España
Polska
Viatris Pharmaceuticals, S.L.U.
Mylan Healthcare Sp. z o.o.
Tel: +34 900 102 712
Tel.: +48 22 546 64 00
France
Portugal
Viatris Santé
BGP Products, Unipessoal Lda.
Tél: +33 (0)4 37 25 75 00
Tel: +351 214 127 256
Hrvatska
România
Mylan Hrvatska d.o.o.
BGP Products SRL
Tel: +385 1 23 50 599
Tel: +40 372 579 000
Ireland
Slovenija
Mylan Ireland Limited
Viatris d.o.o.
Tel: +353 1 8711600
Tel: + 386 1 236 31 80
Ísland
Slovenská republika
Icepharma hf.
Viatris Slovakia s.r.o.
Sími: + 354 540 8000
Tel: +421 2 32 199 100
Italia
Suomi/Finland
Viatris Pharma S.r.l.
Viatris Oy
Tel: +39 02 612 46921
Puh/Tel: +358 20 720 9555
Sverige
GPA Pharmaceuticals Ltd
Viatris AB
: +357 22863100
Tel: + 46 (0)8 630 19 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Mylan Healthcare SIA
Mylan IRE Healthcare Limited
Tel: +371 676 055 80
Tel: +353 18711600
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu. Hier vindt u ook verwijzingen naar andere
websites over zeldzame ziektes en hun behandelingen.
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
