Revolade 25 mg
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Revolade 12,5 mg filmomhulde tabletten
Revolade 25 mg filmomhulde tabletten
Revolade 50 mg filmomhulde tabletten
Revolade 75 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Revolade 12,5 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat eltrombopag-olamine gelijk aan 12,5 mg eltrombopag.
Revolade 25 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat eltrombopag-olamine gelijk aan 25 mg eltrombopag.
Revolade 50 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat eltrombopag-olamine gelijk aan 50 mg eltrombopag.
Revolade 75 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat eltrombopag-olamine gelijk aan 75 mg eltrombopag.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Revolade 12,5 mg filmomhulde tabletten
Witte, ronde, biconvexe filmomhulde tablet (met een diameter van ongeveer 7,9 mm), met de
inscriptie “GS MZ1” en “12.5” aan één zijde.
Revolade 25 mg filmomhulde tabletten
Witte, ronde, biconvexe filmomhulde tablet (met een diameter van ongeveer 10,3 mm), met de
inscriptie “GS NX3” en “25” aan één zijde.
Revolade 50 mg filmomhulde tabletten
Bruine, ronde, biconvexe filmomhulde tablet (met een diameter van ongeveer 10,3 mm), met de
inscriptie “GS UFU” en “50” aan één zijde.
Revolade 75 mg filmomhulde tabletten
Roze, ronde, biconvexe filmomhulde tablet (met een diameter van ongeveer 10,3 mm), met de
inscriptie “GS FFS” en “75” aan één zijde.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Revolade is geïndiceerd voor de behandeling van patiёnten van 1 jaar en ouder met primaire
immuuntrombocytopenie (ITP) die reeds 6 maanden of langer aanhoudt sinds diagnose en die
refractair zijn voor andere behandelingen (bijvoorbeeld corticosteroïden, immunoglobulinen) (zie
rubrieken 4.2 en 5.1).
2
Revolade is geïndiceerd voor gebruik bij volwassen patiënten met een chronische infectie met het
hepatitis C-virus (HCV) ter behandeling van trombocytopenie, waarbij de mate van trombocytopenie
de belangrijkste factor is die het starten van een optimale behandeling op basis van interferon
verhindert, of de mogelijkheid om deze voort te zetten beperkt (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Revolade is geïndiceerd voor gebruik bij volwassen patiënten met verworven ernstige aplastische
anemie die refractair zijn voor eerdere immunosuppressieve therapie of intensief voorbehandeld zijn
en die niet in aanmerking komen voor hemopoëtische stamceltransplantatie (zie rubriek 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
De behandeling met eltrombopag moet worden gestart door en onder toezicht blijven van een arts die
ervaring heeft met de behandeling van hematologische aandoeningen of de behandeling van
chronische hepatitis C en de daaruit voortkomende complicaties.
Dosering
De eltrombopagdoseringsvoorschriften moeten worden geïndividualiseerd op basis van het aantal
bloedplaatjes van de patiënt. Het doel van de behandeling met eltrombopag hoort niet te zijn het
normaliseren van het aantal bloedplaatjes.
Het poeder voor orale suspensie kan leiden tot hogere blootstelling aan eltrombopag dan de
tabletformulering (zie rubriek 5.2). Wanneer gewisseld wordt tussen de tabletformulering en het
poeder voor orale suspensie, dan moet het aantal bloedplaatjes wekelijks gecontroleerd worden
gedurende 2 weken.
(Primaire) immuuntrombocytopenie
De laagst mogelijke dosering van eltrombopag moet worden gebruikt waarmee een bloedplaatjesaantal
van ≥50.000/µl kan worden bereikt en behouden. Eventuele doseringsaanpassingen vinden plaats op
geleide van de respons ten aanzien van het aantal bloedplaatjes. Eltrombopag mag niet gebruikt
worden om het bloedplaatjesaantal te normaliseren. Bij klinisch onderzoek steeg het
bloedplaatjesaantal doorgaans binnen 1 à 2 weken na aanvang van de behandeling met eltrombopag,
en dit aantal nam binnen 1 à 2 weken na staken van de behandeling weer af.
Volwassenen en pediatrische patiënten in de leeftijd van 6 tot 17 jaar
De aanbevolen begindosering van eltrombopag is eenmaal daags 50 mg. Bij patiënten van
Oost-/Zuidoost-Aziatische afkomst moet begonnen worden met een verlaagde dosering van eenmaal
daags 25 mg eltrombopag (zie rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten in de leeftijd van 1 tot 5 jaar
De aanbevolen startdosering van eltrombopag is eenmaal daags 25 mg.
Controle en doseringsaanpassing
Na het starten met eltrombopag moet de dosering zodanig aangepast worden dat een
bloedplaatjesaantal van ≥50.000/µl wordt bereikt en behouden, wat noodzakelijk is om het
bloedingsrisico te verminderen. De dagelijkse dosis mag niet hoger zijn dan 75 mg per dag.
De klinische hematologie- en levertesten moeten regelmatig worden gecontroleerd gedurende de
behandeling met eltrombopag en het doseringsschema van eltrombopag moet worden aangepast op
geleide van het aantal bloedplaatjes, zoals aangegeven in tabel 1. Tijdens de behandeling met
eltrombopag moet wekelijks een volledig bloedbeeld (full blood count (FBC)), met inbegrip van de
bloedplaatjes en een perifeer bloeduitstrijkje, worden bepaald, totdat een stabiel aantal bloedplaatjes
(≥50.000/µl gedurende ten minste 4 weken) is bereikt. Daarna moet maandelijks een volledig
bloedbeeld, met inbegrip van de bloedplaatjes en een perifeer bloeduitstrijkje, worden bepaald.
3
Tabel 1
Doseringsaanpassingen van eltrombopag bij ITP-patiënten
Doseringsaanpassing of respons
Verhoog de dagelijkse dosis met 25 mg tot een maximum van
75 mg/dag*.
Gebruik de laagst mogelijke dosering van eltrombopag en/of
bijkomende ITP-behandeling om het aantal bloedplaatjes op een
zodanig peil te houden, dat bloedingen worden voorkomen of
verminderd.
Verlaag de dagelijkse dosis met 25 mg. Wacht 2 weken
alvorens het resultaat hiervan en van eventuele volgende
doseringsaanpassingen vast te stellen
♦
.
Stop met eltrombopag en verhoog de frequentie van de controle
op het aantal bloedplaatjes naar tweemaal per week.
Hervat, zodra het aantal bloedplaatjes ≤100.000/µl is, de
behandeling met een met 25 mg verminderde dagelijkse dosis.
Aantal bloedplaatjes
<50.000/µl na ten minste 2 weken
behandeling
50.000/µl
tot
150.000/µl
>150.000/µl tot
250.000/µl
>250.000/µl
*
♦
Verhoog de dosis bij patiënten die eenmaal 25 mg eltrombopag om de dag gebruiken naar
25 mg eenmaal daags.
Bij patiënten die eenmaal daags 25 mg eltrombopag gebruiken, dient een dosering van eenmaal
daags 12,5 mg of eenmaal 25 mg om de dag te worden overwogen.
Eltrombopag kan worden toegediend als comedicatie bij andere ITP-geneesmiddelen. Het
doseringsschema van de bijkomende ITP-medicatie moet worden aangepast, zoals medisch
verantwoord is, om excessieve verhogingen van het bloedplaatjesaantal te voorkomen gedurende de
behandeling met eltrombopag.
Het is nodig om ten minste 2 weken te wachten alvorens het resultaat van iedere doseringsaanpassing
op het aantal bloedplaatjes van de patiënt te bekijken en een nieuwe doseringsaanpassing te
overwegen.
De gangbare eltrombopagdoseringsaanpassing, zowel omhoog als omlaag, is 25 mg eenmaal daags.
Stoppen met behandeling
De behandeling met eltrombopag moet worden gestaakt wanneer het aantal bloedplaatjes, na 4 weken
behandeling met 75 mg eenmaal daags eltrombopag, niet stijgt naar een waarde die voldoende is om
klinisch-significante bloedingen te voorkomen.
Patiënten moeten regelmatig klinisch worden beoordeeld en voortzetten van de behandeling moet op
individuele basis worden besloten door de behandelend arts. Bij patiënten die geen splenectomie
hebben ondergaan moet dit evaluatie ten opzichte van splenectomie omvatten. Bij het staken van de
behandeling kan trombocytopenie terugkeren (zie rubriek 4.4).
Trombocytopenie in verband met een chronische infectie met het hepatitis C-virus (HCV)
Bij gebruik van eltrombopag in combinatie met antivirale middelen dient de volledige samenvatting
van de productkenmerken van de betreffende comedicatie te worden geraadpleegd voor uitgebreide
informatie over belangrijke veiligheidsgegevens en contra-indicaties.
4
Bij klinisch onderzoek begon het bloedplaatjesaantal doorgaans binnen 1 week na aanvang van de
behandeling met eltrombopag te stijgen. Het doel van een behandeling met eltrombopag is om het
minimale bloedplaatjesaantal te bereiken dat nodig is voor het starten van antivirale therapie, in
overeenstemming met de aanbevelingen voor de klinische praktijk. Gedurende de antivirale therapie is
het doel van de behandeling om het bloedplaatjesaantal op een niveau te houden dat een risico op
bloedingscomplicaties voorkomt, meestal rond 50.000-75.000/µl. Aantallen bloedplaatjes >75.000/µl
moeten worden vermeden. De laagst mogelijke dosering eltrombopag om deze doelen te bereiken,
moet worden gebruikt. Doseringsaanpassing vindt plaats op geleide van de respons ten aanzien van het
aantal bloedplaatjes.
Aanvangsdosering
Eltrombopag moet worden gestart met een dosering van eenmaal daags 25 mg. Bij HCV-patiënten van
Oost-/Zuidoost-Aziatische afkomst of bij patiënten met een licht verminderde leverfunctie is geen
doseringsaanpassing nodig (zie rubriek 5.2).
Controle en doseringsaanpassing
De dosis eltrombopag moet elke 2 weken met stappen van 25 mg worden aangepast teneinde het
beoogde bloedplaatjesaantal te bereiken waarbij begonnen kan worden met de antivirale behandeling.
Voor aanvang van de antivirale behandeling moet het aantal bloedplaatjes wekelijks worden
gecontroleerd. Bij de start met de antivirale behandeling kan het aantal bloedplaatjes dalen en daarom
moeten onmiddellijke eltrombopagdosisaanpassingen worden vermeden (zie tabel 2).
Pas tijdens de antivirale behandeling zo nodig de dosis eltrombopag aan teneinde dosisreducties van
peginterferon te voorkomen vanwege dalende bloedplaatjesaantallen die voor de patiënt het gevaar
van een bloeding kunnen vormen (zie tabel 2). Het aantal bloedplaatjes moet wekelijks worden
gecontroleerd tijdens de antivirale behandeling totdat het bloedplaatjesaantal is gestabiliseerd, normaal
gesproken variërend tussen 50.000-75.000/µl. Vervolgens dient elke maand een volledig bloedbeeld,
met inbegrip van de bloedplaatjes en een perifeer bloeduitstrijkje, te worden bepaald.
Dosisverlagingen van 25 mg op de dagelijkse dosis kunnen worden overwogen als de bloedplaatjes het
gewenste aantal overschrijden. Het wordt aanbevolen om 2 weken te wachten alvorens het resultaat
hiervan en van eventuele volgende doseringsaanpassingen vast te stellen.
De dosering mag niet hoger zijn dan eenmaal daags 100 mg eltrombopag.
Tabel 2
Doseringsaanpassingen van eltrombopag bij HCV-patiënten die antivirale
behandeling ondergaan
Doseringsaanpassing of respons
Verhoog de dagelijkse dosis met 25 mg tot een maximum van
100 mg/dag.
Gebruik de laagst mogelijke dosering van eltrombopag om
verlaging van de peginterferon-dosis te vermijden.
Verlaag de dagelijkse dosis met 25 mg. Wacht 2 weken
alvorens het resultaat hiervan en van eventuele volgende
doseringsaanpassingen vast te stellen
.
Stop met eltrombopag; verhoog de frequentie van de controle
op het aantal bloedplaatjes naar tweemaal per week.
Hervat, zodra het aantal bloedplaatjes ≤100.000/µl is, de
behandeling met een met 25 mg verminderde dagelijkse dosis*.
*
Aantal bloedplaatjes
<50.000/µl na ten minste 2 weken
behandeling
50.000/µl
tot
100.000/µl
>100.000/µl tot
150.000/µl
>150.000/µl
Bij patiënten die eenmaal daags 25 mg eltrombopag gebruiken, dient voor het hervatten van de
behandeling een dosering van 25 mg om de dag te worden overwogen.
Bij de start met de antivirale behandeling kan het aantal bloedplaatjes dalen, dus onmiddellijke
eltrombopagdosisverlagingen moeten worden vermeden.
5
Stoppen met behandeling
Als na 2 weken behandeling met 100 mg eltrombopag het gewenste aantal bloedplaatjes om de virale
behandeling te kunnen starten nog niet is bereikt, moet de behandeling met eltrombopag worden
gestaakt.
De behandeling met eltrombopag dient, tenzij anders aangewezen, te worden beëindigd zodra de
antivirale behandeling wordt gestaakt. Ook bij een overmatige respons ten aanzien van het aantal
bloedplaatjes, of bij belangrijke afwijkingen ten aanzien van leverfunctieparameters, moet de
behandeling worden stopgezet.
Ernstige aplastische anemie
Aanvangsdosering
De behandeling met eltrombopag moet gestart worden met een dosering van eenmaal daags 50 mg. Bij
patiënten van Oost-/Zuidoost-Aziatische afkomst moet begonnen worden met een verlaagde dosering
van eenmaal daags 25 mg (zie rubriek 5.2). De behandeling mag niet gestart worden bij patiënten met
bestaande cytogenetische afwijkingen van chromosoom 7.
Controle en doseringsaanpassing
Een hematologische respons vereist dosistitratie, doorgaans tot 150 mg, en kan tot 16 weken duren
nadat gestart is met eltrombopag (zie rubriek 5.1). De dosis van eltrombopag moet iedere 2 weken in
stappen van 50 mg aangepast worden totdat het streefaantal bloedplaatjes van ≥50.000/µl is bereikt.
Bij patiënten die eenmaal daags 25 mg nemen moet de dosering eerst verhoogd worden tot 50 mg per
dag voordat de dosishoeveelheid verhoogd wordt met 50 mg. De dagelijkse dosis mag niet hoger zijn
dan 150 mg. De klinische hematologie- en levertesten moeten regelmatig gecontroleerd worden
gedurende de behandeling met eltrombopag en het doseringsschema van eltrombopag moet aangepast
worden op geleide van het aantal bloedplaatjes, zoals aangegeven in tabel 3.
Tabel 3
Doseringsaanpassingen van eltrombopag bij patiënten met ernstige aplastische
anemie
Doseringsaanpassing of respons
Verhoog de dagelijkse dosis met 50 mg tot een maximum van
150 mg/dag.
Bij patiënten die eenmaal daags 25 mg nemen, moet de
dosering verhoogd worden tot 50 mg per dag voordat de
dosishoeveelheid verhoogd wordt met 50 mg.
Gebruik de laagst mogelijke dosering van eltrombopag om het
aantal bloedplaatjes op peil te houden.
Verlaag de dagelijkse dosis met 50 mg. Wacht 2 weken
alvorens het resultaat hiervan en van eventuele volgende
doseringsaanpassingen vast te stellen.
Stop met eltrombopag gedurende ten minste één week.
Hervat, zodra het aantal bloedplaatjes ≤100.000/µl is, de
behandeling met een met 50 mg verminderde dagelijkse dosis.
Aantal bloedplaatjes
<50.000/µl na ten minste 2 weken
behandeling
50.000/µl
tot
150.000/µl
>150.000/µl tot
250.000/µl
>250.000/µl
6
Afbouwen bij patiënten met een respons van de drie bloedcellijnen (witte bloedcellen, rode bloedcellen
en bloedplaatjes)
Patiënten die een respons bereiken van alle drie de bloedcellijnen en gedurende ten minste 8 weken
transfusie-onafhankelijk zijn: de dosering eltrombopag kan verlaagd worden met 50%.
Als de bloedtellingen na 8 weken stabiel blijven met de verlaagde dosering, dan moet de behandeling
met eltrombopag stopgezet worden. De bloedtellingen moeten gecontroleerd worden. Als de
bloedplaatjestelling daalt tot <30.000/µl, hemoglobine daalt tot <9 g/dl (5,6 mmol/l) of het absolute
aantal neutrofielen (ANC) daalt tot <0,5 x 10
9
/l, dan mag de behandeling met eltrombopag hervat
worden op de eerdere effectieve dosering.
Stoppen met behandeling
Als na 16 weken behandeling met eltrombopag geen hematologische respons is opgetreden, moet de
behandeling worden gestaakt. Als er nieuwe cytogenetische afwijkingen worden ontdekt, moet worden
beoordeeld of voortzetting van de behandeling met eltrombopag aangewezen is (zie rubrieken 4.4 en
4.8). Ook bij een overmatige respons ten aanzien van het aantal bloedplaatjes (zoals aangegeven in
tabel 3), of bij belangrijke afwijkingen ten aanzien van leverfunctieparameters, moet de behandeling
met eltrombopag worden stopgezet (zie rubriek 4.8).
Speciale patiëntengroepen
Verminderde nierfunctie
Bij patiënten met een verminderde nierfunctie is geen doseringsaanpassing nodig. Patiënten met een
verminderde nierfunctie moeten eltrombopag met voorzichtigheid en onder nauwkeurige controle
gebruiken, bijvoorbeeld door het bepalen van serum creatinine en/of door een analyse van de urine
(zie rubriek 5.2).
Verminderde leverfunctie
Eltrombopag mag niet worden toegediend aan ITP-patiënten met een verminderde leverfunctie (Child-
Pugh-score ≥5), tenzij het verwachte voordeel groter is dan het aanwezige risico op vena-
portatrombose (zie rubriek 4.4).
Als het gebruik van eltrombopag noodzakelijk wordt geacht voor ITP-patiënten met een verminderde
leverfunctie dan moet de begindosering 25 mg eenmaal daags zijn. Na het starten van de
eltrombopagdosering bij patiënten met een verminderde leverfunctie moet een interval van 3 weken in
acht genomen worden alvorens de dosering te verhogen.
Bij trombocytopene patiënten met een chronische HCV-infectie en een licht verminderde leverfunctie
(Child-Pugh-score
6)
is geen doseringsaanpassing nodig. Bij patiënten met een chronische HCV-
infectie en bij patiënten met ernstige aplastische anemie met een verminderde leverfunctie moet
worden begonnen met een eltrombopagdosering van 25 mg eenmaal daags (zie rubriek 5.2). Na het
starten van de eltrombopagdosering bij patiënten met een verminderde leverfunctie moet een interval
van 2 weken in acht genomen worden alvorens de dosering te verhogen.
Er is een verhoogde kans op bijwerkingen, waaronder leverdecompensatie en trombo-embolische
voorvallen (TEE’s,
thromboembolic events),
bij trombocytopene patiënten met gevorderde chronische
leverziekte die met eltrombopag behandeld worden, ofwel ter voorbereiding op een invasieve ingreep,
ofwel bij HCV-patiënten die antivirale behandeling ondergaan (zie rubriek 4.4 en 4.8).
7
Ouderen
Er zijn weinig gegevens over het gebruik van eltrombopag bij ITP-patiënten van 65 jaar en ouder, en
er is geen klinische ervaring opgedaan bij ITP-patiënten ouder dan 85 jaar. Bij de klinische studies met
eltrombopag werden over het geheel genomen geen significante verschillen in veiligheid van
eltrombopag waargenomen tussen patiënten van ten minste 65 jaar en jongere patiënten. Verdere
gerapporteerde klinische ervaring heeft geen verschillen in respons aangetoond tussen oudere en
jongere patiënten, maar een verhoogde sensitiviteit bij sommige oudere personen kan niet worden
uitgesloten (zie rubriek 5.2).
Er zijn weinig gegevens over het gebruik van eltrombopag bij HCV-patiënten en patiënten met
ernstige aplastische anemie ouder dan 75 jaar. Bij deze patiënten is voorzichtigheid geboden (zie
rubriek 4.4).
Oost-/Zuidoost-Aziatische patiënten
Bij volwassen en pediatrische patiënten van Oost-/Zuidoost-Aziatische afkomst, waaronder patiënten
met een verminderde leverfunctie, moet de behandeling met eltrombopag gestart worden met een
dosering van eenmaal daags 25 mg (zie rubriek 5.2).
Het aantal bloedplaatjes moet per patiënt voortdurend worden gecontroleerd en de standaard
richtlijnen voor verdere doseringsaanpassingen worden gevolgd.
Pediatrische patiënten
Revolade wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan één jaar met ITP vanwege
onvoldoende gegevens over de veiligheid en werkzaamheid. De veiligheid en werkzaamheid van
eltrombopag bij kinderen en adolescenten (<18 jaar) met trombocytopenie gerelateerd aan chronische
HCV of ernstige aplastische anemie zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Oraal gebruik.
De tabletten moet worden ingenomen ten minste twee uur voor of vier uur na andere geneesmiddelen
of producten zoals antacida, melkproducten (of andere calciumbevattende voedingsmiddelen), of
minerale voedingssupplementen die polyvalente kationen bevatten (bijvoorbeeld ijzer, calcium,
magnesium, aluminium, selenium en zink) (zie rubrieken 4.5 en 5.2).
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor eltrombopag of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Er is een verhoogd risico op bijwerkingen, waaronder mogelijk fatale leverdecompensatie en trombo-
embolische voorvallen, bij trombocytopene HCV-patiënten met een gevorderde chronische
leverziekte, gedefinieerd door lage albuminewaarden van ≤35 g/l of “model
for end stage liver
disease”
(MELD) score ≥10, als zij worden behandeld met eltrombopag in combinatie met een
behandeling op basis van interferon. Bovendien waren de voordelen van de behandeling gemeten in
het percentage dat aanhoudende virologische respons (sustained virological response (SVR)) bereikte
vergeleken met placebo gering bij deze patiënten (in het bijzonder bij diegenen met een
albuminewaarde van ≤35g/l bij de start) vergeleken met de totale groep. De behandeling van deze
patiënten met eltrombopag mag alleen worden gestart door artsen die ervaring hebben met de
behandeling van een gevorderd stadium van HVC, en alleen dan als het risico op trombocytopenie of
het niet geven van een antivirale behandeling een interventie rechtvaardigen. Als de behandeling
klinisch geïndiceerd wordt geacht, is het noodzakelijk deze patiënten nauwlettend te controleren.
8
Combinatie met direct werkende antivirale middelen
Veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld in combinatie met direct werkende antivirale
middelen die zijn goedgekeurd voor de behandeling van een chronische hepatitis C-infectie.
Risico op hepatotoxiciteit
Toediening van eltrombopag kan afwijkingen in de leverfunctie en ernstige, mogelijk
levensbedreigende, hepatotoxiciteit veroorzaken (zie rubriek 4.8).
Serum alanineaminotransferase (ALAT), aspartaataminotransferase (ASAT) en bilirubine moeten
worden gemeten voordat wordt begonnen met eltrombopag, iedere 2 weken gedurende de
doseringsaanpassingsperiode, en maandelijks wanneer een stabiele dosering is ingesteld. Eltrombopag
remt UGT1A1 en OATP1B1, als gevolg waarvan indirecte hyperbilirubinemie zou kunnen optreden.
Bij verhoging van de bilirubinewaarde dient de verhouding ongeconjugeerde ten opzichte van
geconjugeerde bilirubine bepaald te worden. Een afwijkende serum leverfunctietest moet met behulp
van een hertest binnen 3 tot 5 dagen worden geëvalueerd. Wanneer de afwijkingen worden bevestigd,
moeten de serum leverfunctietesten worden gecontroleerd totdat de afwijkingen zijn verdwenen,
gestabiliseerd of teruggekeerd naar de beginwaarden. Het gebruik van eltrombopag moet worden
gestaakt zodra de ALAT-waarden stijgen (≥3 keer de “upper
limit of normal”
[x ULN] bij patiënten
met een normale leverfunctie, of ≥3 x de uitgangswaarde of >5 x ULN, welke van de twee het laagst
is, bij patiënten die voorafgaand aan de behandeling al een verhoogde aminotransferasewaarde
hadden) en wanneer deze:
progressief zijn, of
aanhouden gedurende ≥4 weken, of
vergezeld gaan van verhoogde directe bilirubinewaarde, of
vergezeld gaan van klinische verschijnselen van leverschade of tekenen van
leverdecompensatie.
Voorzichtigheid is geboden wanneer eltrombopag aan patiënten met een leverziekte wordt toegediend.
Bij ITP-patiënten en patiënten met ernstige aplastische anemie moet een lagere startdosering
eltrombopag gebruikt worden. Nauwlettende controle is vereist bij toediening aan patiënten met een
verminderde leverfunctie (zie rubriek 4.2).
Leverdecompensatie (gebruik met interferon)
Leverdecompensatie bij patiënten met chronische hepatitis C: controle is vereist bij patiënten met lage
albuminewaarden (≤35 g/l) of met een MELD-score ≥10 in de uitgangssituatie.
Bij patiënten met een chronische HCV-infectie en levercirrose kan tijdens het gebruik van een
behandeling met interferon alfa sprake zijn van een verhoogde kans op leverdecompensatie. In twee
gecontroleerde klinische studies bij trombocytopene patiënten met een HCV-infectie kwam
leverdecompensatie (ascites, leverencefalopathie, varicesbloeding, spontane bacteriële peritonitis)
vaker voor in de eltrombopag-groep (11%) dan in de placebogroep (6%). Bij patiënten met gevorderde
leverziekte, gedefinieerd als een lage albuminewaarde (<35 g/l) of met een ‘Model for End-Stage
Liver Disease’-score (MELD-score) ≥10 in de uitgangssituatie, bleek een 3 maal hogere kans te zijn
op leverdecompensatie en een toename van het risico op een fatale bijwerking vergeleken met
diegenen met een minder vergevorderde leverziekte. Bovendien waren de voordelen van de
behandeling, gemeten in het percentage dat SVR bereikte vergeleken met placebo, gering bij deze
patiënten (in het bijzonder bij diegenen met een albuminewaarde bij de start van ≤35g/l) vergeleken
met de totale groep. Bij dergelijke patiënten mag eltrombopag alleen worden gebruikt na zorgvuldige
afweging van de verwachte voordelen en risico’s. Patiënten met deze kenmerken dienen nauwlettend
te worden gecontroleerd op klachten en symptomen van leverdecompensatie. Raadpleeg de
samenvatting van productkenmerken van het betreffende interferonproduct voor de criteria voor het
staken van de behandeling. Het gebruik van eltrombopag dient te worden beëindigd indien de
antivirale behandeling als gevolg van opgetreden leverdecompensatie wordt gestaakt.
9
Trombotische/trombo-embolische complicaties
In gecontroleerde studies bij trombocytopene patiënten met een HCV-infectie die een behandeling op
basis van interferon ondergingen (n=1.439), kregen 38 van de 955 met eltrombopag behandelde
patiënten (4%) en 6 van de 484 met placebo behandelde patiënten (1%) last van TEE’s. De gemelde
trombotische/trombo-embolische complicaties omvatten zowel veneuze als arteriële voorvallen. Het
merendeel van de TEE’s was niet ernstig van aard en was aan het einde van de studie verdwenen. Bij
beide behandelgroepen was vena- portatrombose de meest voorkomende bijwerking (optredend bij 2%
van de met eltrombopag behandelde patiënten en bij <1% van de met placebo behandelde patiënten).
Er werd geen specifieke tijdsrelatie gezien tussen de aanvang van de behandeling en het optreden van
de TEE. Patiënten met lage albuminewaarden (≤35 g/l) of MELD ≥10 hadden een tweemaal zo hoog
risico op TEE’s dan degenen met hogere albuminewaarden; personen van ≥60 jaar hadden een
tweemaal zo hoog risico op TEE’s vergeleken met jongere patiënten. Eltrombopag mag alleen aan
dergelijke patiënten worden voorgeschreven na zorgvuldige afweging van de verwachte voordelen
tegen de risico’s. Patiënten moeten nauwkeurig gecontroleerd worden op klachten en symptomen van
TEE.
Het is gebleken dat het risico op TEE’s is verhoogd bij patiёnten met chronische leverziekte behandeld
met eenmaal daags 75 mg eltrombopag gedurende 2 weken ter voorbereiding van invasieve ingrepen.
Zes van de 143 (4%) volwassen patiënten met CLD die eltrombopag kregen, maakten TEE’s door
(allen vena-portasystemen) en twee van de 145 (1%) patiënten in de placebogroep maakten TEE’s
door (een in het vena-portasysteem en een myocardinfarct). Vijf van de zes patiënten die behandeld
werden met eltrombopag, maakten een trombotische complicatie door met een aantal bloedplaatjes
>200.000/µl en binnen 30 dagen na de laatste dosering eltrombopag. Eltrombopag is niet geïndiceerd
voor behandeling van trombocytopenie bij patiënten met chronische leverziekte ter voorbereiding op
invasieve ingrepen.
In klinische eltrombopagstudies bij ITP werden trombo-embolische voorvallen waargenomen bij lage
en normale bloedplaatjesaantallen. Voorzichtigheid moet worden betracht wanneer eltrombopag wordt
toegediend aan patiënten met een bekend risico op trombo-embolie, waaronder erfelijke (zoals factor
V Leiden) of verworven risicofactoren (zoals ATIII-deficiëntie, antifosfolipidesyndroom), ouderdom,
langdurige bedlegerigheid, maligniteiten, behandeling met anticonceptiva of hormoonsubstitutie,
chirurgische ingrepen/trauma, obesitas en roken. Het aantal bloedplaatjes moet nauwkeurig worden
gecontroleerd en in overweging moet worden genomen om de dosering te verlagen of de behandeling
met eltrombopag te stoppen, wanneer het aantal bloedplaatjes de beoogde waarde overschrijdt (zie
rubriek 4.2). De risico-batenverhouding moet in overweging worden genomen bij patiënten die een
risico lopen op TEE’s van welke oorsprong dan ook.
Er werden geen gevallen van TEE geïdentificeerd in een studie bij patiënten met refractaire ernstige
aplastische anemie (SAA,
severe aplastic anaemia).
Het risico op deze voorvallen kan echter niet
worden uitgesloten in deze patiëntenpopulatie als gevolg van het beperkt aantal blootgestelde
patiënten. Aangezien de hoogste toegelaten dosis geïndiceerd is bij patiënten met SAA (150 mg/dag)
en omwille van de aard van de reactie, kunnen TEE’s verwacht worden in deze patiëntenpopulatie.
Eltrombopag mag niet worden toegediend aan ITP-patiënten met een verminderde leverfunctie (Child-
Pugh-score ≥5), tenzij het verwachte voordeel groter is dan het aanwezige risico op vena-
portatrombose. Indien de behandeling geschikt wordt geacht, is voorzichtigheid geboden als
eltrombopag wordt toegediend aan patiënten met een verminderde leverfunctie (zie rubrieken 4.2 en
4.8).
10
Bloedingen als gevolg van het staken van behandeling met eltrombopag
Het is waarschijnlijk dat trombocytopenie opnieuw optreedt na het staken van de behandeling met
eltrombopag. Na het staken van de behandeling met eltrombopag keren de aantallen bloedplaatjes bij
de meeste patiënten binnen 2 weken terug naar de beginwaarden, waardoor het bloedingsrisico
toeneemt en in sommige gevallen bloedingen tot gevolg heeft. Dit risico is verhoogd wanneer de
behandeling met eltrombopag wordt gestaakt in aanwezigheid van anticoagulantia of
trombocytenremmers. Het wordt aangeraden om, wanneer de behandeling met eltrombopag wordt
gestaakt, de ITP-behandeling te hervatten in overeenstemming met de geldende behandelrichtlijnen.
Aanvullende medische handelingen kunnen bestaan uit het staken van de behandeling met
anticoagulantia en/of trombocytenremmers, het tegengaan van de antistolling, of het ondersteunen van
bloedplaatjes. Na het staken van de behandeling met eltrombopag moet de plaatjestelling gedurende
4 weken wekelijks worden gecontroleerd.
In klinische studies bij patiënten met een HCV-infectie werd een hogere incidentie van maag-
darmbloedingen, waaronder ernstige en fatale gevallen, gemeld na staking van het gebruik van
peginterferon, ribavirine en eltrombopag. Na het staken van de behandeling moeten de patiënten
worden gecontroleerd op klachten of symptomen van een maagdarmbloeding.
Reticulinevorming in het beenmerg en risico op beenmergfibrose
Eltrombopag kan het risico verhogen op ontwikkeling of toename van reticulinevezels in het
beenmerg. Net als geldt voor andere trombopoëtine-receptoragonisten (TPO-R) is de relevantie van
deze bevinding nog niet vastgesteld.
Voorafgaand aan de behandeling met eltrombopag moet een perifeer bloeduitstrijkje nauwkeurig
worden onderzocht om een baselinewaarde van cellulaire morfologische afwijkingen te bepalen. Zodra
een stabiele dosering van eltrombopag is vastgesteld, moet maandelijks een volledig bloedbeeld met
een differentiële witte bloedceltelling worden gedaan.
Wanneer onvolgroeide of dysplastische cellen worden gevonden, dan moeten de perifere
bloeduitstrijkjes worden onderzocht op nieuwe of verergerde morfologische afwijkingen (zoals
traanvormige en kernhoudende rode bloedcellen, onvolgroeide witte bloedcellen) of cytopenie(ën).
Wanneer de patiënt nieuwe of verergerde morfologische afwijkingen of cytopenie(ën) ontwikkelt,
moet de behandeling met eltrombopag worden gestaakt en een beenmergbiopsie worden overwogen,
met inbegrip van fibrosekleuring.
Progressie van bestaande myelodysplastische syndromen (MDS)
Er is een theoretische bezorgdheid dat TPO-R-agonisten de progressie van bestaande hematologische
maligniteiten zoals MDS zouden kunnen stimuleren. Trombopoëtine-receptor (TPO-R)-agonisten zijn
groeifactoren die leiden tot toename in trombopoëtische voorlopercellen, differentiatie en
bloedplaatjesproductie. De TPO-R wordt voornamelijk tot expressie gebracht aan het oppervlak van
cellen van myeloïde origine.
Bij klinische onderzoeken met een TPO-R-agonist bij patiënten met MDS, zijn gevallen van tijdelijke
toename in blastcellen waargenomen en gevallen van MDS ziekte progressie naar acute myeloïde
leukemie (AML) gerapporteerd.
De diagnose ITP of ernstige aplastische anemie bij volwassenen en oudere patiënten moet zijn
bevestigd door uitsluiting van andere klinische oorzaken die zich manifesteren met trombocytopenie,
met name MDS moet worden uitgesloten. Er moet worden overwogen om een beenmerg-aspiraat en -
biopsie uit te voeren gedurende het verloop van de ziekte en de behandeling, vooral bij patiënten ouder
dan 60 jaar die systemische verschijnselen en afwijkende symptomen hebben, zoals verhoogde
perifere blastcellen.
11
De werkzaamheid en veiligheid van Revolade zijn niet vastgesteld voor de behandeling van
trombocytopenie door MDS. Revolade mag niet buiten het kader van klinische studies worden
gebruikt voor de behandeling van trombocytopenie door MDS.
Cytogenetische afwijkingen en progressie naar MDS/AML bij patiënten met ernstige aplastische
anemie
Het is bekend dat er cytogenetische afwijkingen kunnen optreden bij patiënten met ernstige aplastische
anemie. Het is niet bekend of eltrombopag het risico op cytogenetische afwijkingen bij patiënten met
ernstige aplastische anemie verhoogt. In de klinische fase II-studie met eltrombopag met een startdosis
van 50 mg/dag (tweewekelijks verhoogd tot een maximum van 150 mg/dag) bij patiënten met
refractaire ernstige aplastische anemie (ELT112523) werd het optreden van nieuwe cytogenetische
afwijkingen waargenomen bij 17,1% van de volwassen patiënten (7/41 [van wie er 4 veranderingen op
chromosoom 7 hadden]). De mediane tijd in het onderzoek tot een cytogenetische afwijking was
2,9 maanden.
In de klinische fase II-studie met eltrombopag met een startdosis van 150 mg/dag (met etnische of
leeftijdsgebonden wijzigingen zoals aangewezen) bij patiënten met refractaire ernstige aplastische
anemie (ELT116826), werd het voorkomen van nieuwe cytogenetische abnormaliteiten waargenomen
bij 22,6% van de volwassen patiënten [7/31 (van wie er 3 veranderingen op chromosoom 7 hadden)].
Alle 7 patiënten hadden bij aanvang een normale cytogenetica. Zes patiënten hadden een
cytogenetische abnormaliteit in maand 3 van de eltrombopagtherapie en één patiënt had een
cytogenetische abnormaliteit in maand 6.
In klinische studies met eltrombopag bij patiënten met ernstige aplastische anemie werd 4% van de
patiënten (5/133) gediagnosticeerd met MDS. De mediane tijd tot de diagnose was 3 maanden vanaf
het begin van de behandeling met eltrombopag.
Bij patiënten met ernstige aplastische anemie die refractair zijn voor of intensief voorbehandeld zijn
met eerdere immunosuppressieve therapie, wordt beenmergonderzoek met aspiratie voor
cytogenetisch onderzoek aanbevolen voorafgaand aan het starten van de behandeling met
eltrombopag, na 3 maanden behandeling en 6 maanden daarna. Als er nieuwe cytogenetische
afwijkingen worden ontdekt, moet worden beoordeeld of voortzetting van de behandeling met
eltrombopag aangewezen is.
Ooggerelateerde veranderingen
Cataract werd waargenomen in toxicologische studies met eltrombopag bij knaagdieren (zie
rubriek 5.3). In gecontroleerde studies bij trombocytopene patiënten met een HCV-infectie die
behandeling met interferon ondergingen (n=1.439), werd bij 8% van de patiënten uit de eltrombopag-
groep en bij 5% van de patiënten uit de placebogroep melding gemaakt van progressie van al in de
uitgangssituatie bestaande cataract of van incidente cataract. Retinabloedingen, hoofdzakelijk van
graad 1 of 2, zijn gemeld bij HCV-patiënten die behandeling met interferon, ribavirine en eltrombopag
ondergingen (bij 2% van de patiënten uit de eltrombopag-groep en bij 2% van de patiënten uit de
placebogroep). Er traden bloedingen op aan het oppervlak van de retina (preretinaal), onder de retina
(subretinaal), of in het retinale weefsel. Routinematige oogcontrole bij patiënten wordt geadviseerd.
QT/QTc verlengd
In een studie ter beoordeling van de QTc waarbij 150 mg eltrombopag per dag werd toegediend aan
gezonde proefpersonen, werd geen klinisch significant effect op de repolarisatie van het hart
vastgesteld. Bij klinische studies onder ITP-patiënten en onder trombocytopene patiënten met een
HCV-infectie is verlenging van het QTc-interval gemeld. De klinische relevantie van deze gevallen
van QTc-verlenging is onbekend.
12
Verminderde respons op eltrombopag
Een verminderde respons, of als het handhaven van de plaatjesrespons niet lukt tijdens de behandeling
met eltrombopag binnen het geadviseerde doseringsschema, moeten reden zijn om te zoeken naar
onderliggende factoren, met inbegrip van een verhoogd beenmergreticuline.
Pediatrische patiënten
Bovenstaande waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen voor ITP zijn ook van toepassing op
pediatrische patiënten.
Interferentie met laboratoriumtesten
Eltrombopag is sterk gekleurd, en kan daardoor interfereren met sommige laboratoriumtesten. Het
verkleuren van serum en interferentie met totale bilirubine- en creatininetests is gemeld bij patiënten
die Revolade gebruiken. Indien de laboratoriumresultaten en klinische observaties inconsistent zijn,
kan het herhalen van de test met een andere methode helpen bij het bepalen van de validiteit van het
resultaat.
Natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per filmomhulde tablet, dat wil zeggen
dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Effecten van eltrombopag op andere geneesmiddelen
HMG CoA reductaseremmers
Toediening van eenmaal daags 75 mg eltrombopag gedurende 5 dagen met een eenmalige 10 mg
dosering van het OATP1B1- en BCRP-substraat rosuvastatine aan 39 gezonde volwassen
proefpersonen verhoogde de plasma rosuvastatine C
max
103% (90% betrouwbaarheidsinterval [BI]:
82%, 126%) en AUC
0-
55% (90% BI: 42%, 69%). Interacties met andere HMG-CoA
reductaseremmers worden ook verwacht, met inbegrip van atorvastatine, fluvastatine, lovastatine,
pravastatine en simvastatine. Wanneer statines worden gegeven als comedicatie met eltrombopag, dan
dient overwogen te worden de statinedosering te verlagen en moet nauwkeurige controle op
statinebijwerkingen plaatsvinden (zie rubriek 5.2).
OATP1B1- en BCRP-substraten
Gelijktijdige toediening van eltrombopag en OATP1B1- (bijvoorbeeld methotrexaat) en BCRP-
(bijvoorbeeld topotecan en methotrexaat) substraten moet met voorzichtigheid gebeuren (zie
rubriek 5.2).
Cytochroom-P450-substraat
In studies die gebruik maakten van humane levermicrosomen vertoonde eltrombopag (tot aan 100
M)
geen
in vitro
remming van de CYP450-enzymen 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 en 4A9/11 en was
het een remmer van CYP2C8 en CYP2C9 volgens bepalingen gebruik makend van paclitaxel en
diclofenac als testsubstraten. Toediening van eenmaal daags 75 mg eltrombopag gedurende 7 dagen
aan 24 gezonde mannelijke patiënten gaf geen remming of inductie van het metabolisme van de
testsubstraten voor 1A2 (cafeïne), 2C19 (omeprazol), 2C9 (flurbiprofen) en 3A4 (midazolam) bij
mensen. Klinisch-significante interacties worden niet verwacht wanneer eltrombopag en CYP450-
substraten tegelijk worden toegediend (zie rubriek 5.2).
13
HCV-proteaseremmers
Er is geen aanpassing van de dosering nodig wanneer eltrombopag tegelijkertijd wordt toegediend met
telaprevir of boceprevir. Gelijktijdige toediening van een enkele dosis van 200 mg eltrombopag met
750 mg telaprevir elke 8 uur veranderde de blootstelling aan telaprevir in plasma niet.
Gelijktijdige toediening van een enkele dosis van 200 mg eltrombopag en 800 mg boceprevir elke
8 uur veranderde de AUC
(0-τ)
van boceprevir in plasma niet, maar veroorzaakte een toename in de
C
max
met 20% en een afname in de C
min
met 32%. De klinische relevantie van de afname in C
min
is niet
vastgesteld; het wordt aanbevolen vaker op HCV-suppressie te controleren via klinische en
laboratoriumcontroles.
Effecten van andere geneesmiddelen op eltrombopag
Ciclosporine
Een verminderde eltrombopagblootstelling werd gezien bij gelijktijdige toediening van 200 mg en
600 mg ciclosporine (een BCRP-remmer). De gelijktijdige toediening van 200 mg ciclosporine
verminderde de C
max
en de AUC
0-
van eltrombopag met respectievelijk 25% en 18%. De gelijktijdige
toediening van 600 mg ciclosporine verminderde de C
max
en de AUC
0-
van eltrombopag met
respectievelijk 39% en 24%. Een dosisaanpassing van eltrombopag op basis van het aantal
bloedplaatjes van de patiënt is toegestaan gedurende de behandeling (zie rubriek 4.2). Het aantal
bloedplaatjes moet ten minste wekelijkse gecontroleerd worden gedurende 2 tot 3 weken wanneer
eltrombopag gelijktijdig wordt toegediend met ciclosporine. De eltrombopagdosering moet mogelijk
verhoogd worden op basis van deze bloedplaatjesaantallen.
Polyvalente kationen (chelatie)
Eltrombopag bindt met polyvalente kationen zoals ijzer, calcium, magnesium, aluminium, selenium en
zink. Toediening van een eenmalige dosering van 75 mg eltrombopag met polyvalente kationen-
bevattende antacida (1.524 mg aluminiumhydroxide en 1.425 mg magnesiumcarbonaat) verlaagde de
AUC
0-
van eltrombopag in plasma met 70% (90% BI: 64%, 76%) en de C
max
met 70% (90% BI: 62%,
76%). Eltrombopag moet worden ingenomen ten minste 2 uur voor of 4 uur na producten zoals
antacida, zuivelproducten of voedingssupplementen die polyvalente kationen bevatten, om te
voorkomen dat er een significante verlaging van de eltrombopag-absorptie optreedt als gevolg van
chelatie (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Lopinavir/ritonavir
Gelijktijdige toediening van eltrombopag met lopinavir/ritonavir kan een verlaging veroorzaken in de
eltrombopagconcentratie. Een studie bij 40 gezonde proefpersonen heeft aangetoond dat gelijktijdige
toediening van een eenmalige dosis van 100 mg eltrombopag met herhaalde doses lopinavir/ritonavir
400/100 mg tweemaal daags een verlaging van de AUC
0-
van eltrombopag in plasma veroorzaakte
van 17% (90% BI: 6,6%, 26,6%). Daarom moet voorzichtigheid worden betracht wanneer
eltrombopag gelijktijdig met lopinavir/ritonavir wordt toegediend. Het aantal bloedplaatjes moet
nauwkeurig worden gecontroleerd om te zorgen voor een geschikt medisch beleid ten aanzien van de
eltrombopagdosering wanneer de lopinavir/ritonavirbehandeling wordt gestart of gestaakt.
Remmers en inductoren van CYP1A2 en CYP2C8
Eltrombopag wordt via verschillende routes gemetaboliseerd, waaronder door CYP1A2, CYP2C8,
UGT1A1 en UGT1A3 (zie rubriek 5.2). Het is niet waarschijnlijk dat geneesmiddelen die een enkel
enzym remmen of induceren een significant effect zullen hebben op de plasmaconcentratie van
eltrombopag. Geneesmiddelen die meerdere enzymen remmen of induceren, kunnen echter het
vermogen hebben om de concentratie eltrombopag te verhogen (zoals in het geval van fluvoxamine) of
te verlagen (zoals in het geval van rifampicine).
14
HCV-proteaseremmers
Resultaten uit een geneesmiddel-geneesmiddel farmacokinetische interactiestudie laten zien dat
gelijktijdig en herhaald gebruik van boceprevir 800 mg elke 8 uur of telaprevir 750 mg elke 8 uur
samen met een enkele dosis eltrombopag 200 mg geen klinisch significante gevolgen voor de
blootstelling aan eltrombopag in het plasma had.
Geneesmiddelen voor de behandeling van ITP
In klinische studies werden de volgende geneesmiddelen voor de behandeling van ITP gebruikt in
combinatie met eltrombopag: corticosteroïden, danazol, en/of azathioprine, intraveneus
immunoglobuline (IVIG) en anti-D-immunoglobuline. Het bloedplaatjesaantal moet worden
gecontroleerd, wanneer eltrombopag wordt gecombineerd met andere geneesmiddelen voor de
behandeling van ITP, om te voorkomen dat het bloedplaatjesaantal buiten de aanbevolen waarden
komt (zie rubriek 4.2).
Interactie met voedsel
De toediening van een eltrombopagtablet of poeder voor orale suspensie met een calciumrijke maaltijd
(bijv. een maaltijd met zuivelproducten) verlaagde de plasma-AUC
0-
en -C
max
van eltrombopag
significant. Bij toediening van eltrombopag 2 uur voor of 4 uur na een calciumrijke maaltijd of met
een maaltijd met weinig calcium [<50 mg calcium] veranderde de plasmablootstelling aan
eltrombopag echter niet in klinisch significante mate (zie rubriek 4.2).
De toediening van een eenmalige dosis van 50 mg eltrombopag in tabletvorm met een standaard,
calorierijk, vetrijk ontbijt met zuivelproducten, verlaagde de gemiddelde plasma-AUC
0-∞
van
eltrombopag met 59% en de gemiddelde C
max
met 65%.
De toediening van een eenmalige dosis van 25 mg eltrombopag als poeder voor orale suspensie met
een calciumrijke, gematigd vette en gematigd calorische maaltijd verminderde de gemiddelde plasma-
AUC
0-∞
van eltrombopag met 75% en de gemiddelde C
max
met 79%. Deze daling van de blootstelling
werd verzwakt wanneer een eenmalige dosis van 25 mg eltrombopag poeder voor orale suspensie
werd toegediend 2 uur voor een calciumrijke maaltijd (gemiddelde AUC
0-∞
werd verminderd met 20%
en gemiddelde C
max
met 14%).
Voedsel met een laag calciumgehalte (<50 mg calcium), met inbegrip van fruit, magere ham,
rundvlees en fruitsap zonder toevoegingen (geen toegevoegd calcium, magnesium of ijzer), sojamelk
zonder toevoegingen en granen zonder toevoegingen, had geen significante impact op de
plasmablootstelling aan eltrombopag, ongeacht het calorie- en vetgehalte (zie rubrieken 4.2 en 4.5).
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen of zeer beperkte gegevens over het gebruik van eltrombopag bij zwangere vrouwen. Uit
experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële
risico bij de mens is niet bekend.
Revolade wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap.
Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie bij mannen en vrouwen
Revolade wordt niet aanbevolen voor gebruik bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen
anticonceptie toepassen.
15
Borstvoeding
Het is niet bekend of eltrombopag of de metabolieten worden uitgescheiden in de moedermelk.
Onderzoek bij dieren heeft aangetoond dat eltrombopag waarschijnlijk in de moedermelk wordt
uitgescheiden (zie rubriek 5.3); om deze reden kan een risico voor het zogende kind niet worden
uitgesloten. Een beslissing moet worden genomen om ofwel de borstvoeding te staken dan wel om de
behandeling met Revolade te continueren of te staken, rekening houdend met het voordeel van
borstvoeding voor het kind en het voordeel van de behandeling voor de vrouw.
Vruchtbaarheid
Bij mannelijke en vrouwelijke ratten die werden blootgesteld aan niveaus die vergelijkbaar waren met
de blootstellingsniveaus bij mensen, werd de vruchtbaarheid niet beïnvloed. Een risico voor de mens
kan echter niet worden uitgesloten (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Eltrombopag heeft een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen. Men dient rekening te houden met de klinische toestand van de patiënt en het
bijwerkingenprofiel van eltrombopag, waaronder duizeligheid en gebrek aan alertheid bij het
beoordelen in hoeverre de patiënt in staat is om taken uit te voeren die vragen om inzicht en
motorische en cognitieve vaardigheden.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Immuuntrombocytopenie bij volwassen en pediatrische patiënten
De veiligheid van Revolade bij volwassen patiënten (N=763) werd geëvalueerd op basis van de
gepoolde dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studies TRA100773A en B, TRA102537 (RAISE) en
TRA113765, waarin 403 patiënten werden blootgesteld aan Revolade en 179 aan placebo, bovenop de
gegevens van de voltooide open-labelstudies (N=360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325
(EXTEND) en TRA112940 (zie rubriek 5.1). Patiënten kregen gedurende maximaal 8 jaar
studiemedicatie (in EXTEND). De belangrijkste ernstige bijwerkingen waren hepatotoxiciteit en
trombotische/trombo-embolische voorvallen. De meest voorkomende bijwerkingen die optraden bij
ten minste 10% van de patiënten waren misselijkheid, diarree, verhoogd alanineaminotransferase en
rugpijn.
De veiligheid van Revolade bij pediatrische patiënten (leeftijd van 1 tot 17 jaar) met eerder
behandelde ITP werd aangetoond in twee studies (N=171) (zie rubriek 5.1). PETIT2 (TRA115450)
was een tweedelige, dubbelblinde en open-label, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studie.
Patiënten werden 2:1 gerandomiseerd en kregen Revolade (n=63) of placebo (n=29) gedurende
maximaal 13 weken in de gerandomiseerde periode van de studie. PETIT (TRA108062) was een
driedelige, gespreide-cohort, open-label en dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde
studie. Patiënten werden 2:1 gerandomiseerd en kregen Revolade (n=44) of placebo (n=21) gedurende
maximaal 7 weken. Het bijwerkingenprofiel was vergelijkbaar met het profiel bij volwassenen met een
aantal extra bijwerkingen die met een “
♦
” worden aangeduid in de onderstaande tabel. De meest
voorkomende bijwerkingen bij pediatrische ITP-patiënten van 1 jaar en ouder (≥3% en vaker dan bij
placebo) waren bovensteluchtweginfectie, nasofaryngitis, hoesten, pyrexie, abdominale pijn,
orofaryngeale pijn, tandpijn en rinorroe.
16
Trombocytopenie met HCV-infectie bij volwassen patiënten
ENABLE 1 (TPL103922 n=716, 715 behandeld met eltrombopag) en ENABLE 2 (TPL108390
n=805) waren gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, multicentrische studies om de
werkzaamheid en veiligheid van Revolade te evalueren bij trombocytopenische patiënten met HCV-
infectie, die anders in aanmerking kwamen om antivirale therapie te starten. In de HCV-studies
bestond de veiligheidspopulatie uit alle gerandomiseerde patiënten die dubbbelblinde studiemedicatie
kregen gedurende deel 2 van ENABLE 1 (Revolade-behandeling n=450, placebobehandeling n=232)
en ENABLE 2 (Revolade-behandeling n=506, placebobehandeling n=252). Patiënten zijn
geanalyseerd volgens de gekregen behandeling (totale dubbelblinde veiligheidspopulatie, Revolade
n=955 en placebo n=484). De belangrijkste geïdentificeerde ernstige bijwerkingen waren
trombotische/trombo-embolische voorvallen. De meest voorkomende bijwerkingen die optraden bij
ten minste 10% van de patiënten waren: hoofdpijn, anemie, verminderde eetlust, hoesten,
misselijkheid, diarree, hyperbilirubinemie, alopecia, pruritus, myalgie, pyrexie, vermoeidheid,
influenza-achtige ziekte, asthenie, koude rillingen en oedeem.
Ernstige aplastische anemie bij volwassen patiënten
De veiligheid van Revolade bij ernstige aplastische anemie werd beoordeeld in een open-label studie
met één arm (n=43) waarin 11 patiënten (26%) werden behandeld gedurende >6 maanden en
7 patiënten (16%) gedurende >1 jaar (zie rubriek 5.1). De belangrijkste ernstige bijwerkingen waren
febriele neutropenie en sepsis/infectie. De meest voorkomende bijwerkingen die optraden bij ten
minste 10% van de patiënten waren: hoofdpijn, duizeligheid, hoesten, orofaryngeale pijn, rinorroe,
misselijkheid, diarree, abdominale pijn, verhoogde transaminasen, artralgie, pijn in extremiteit,
spierspasmen, vermoeidheid en pyrexie.
Tabellijst van bijwerkingen
De ondervermelde bijwerkingen, die betrekking hebben op de onderzoeken met volwassen ITP-
patiënten (n=763), pediatrische ITP-patiënten (n=171), de onderzoeken met HCV-patiënten (n=1520),
de onderzoeken met patiënten met ernstige aplastische anemie (n=43) en postmarketingmeldingen,
zijn ingedeeld volgens de systeem/orgaanklassen en frequentie volgens gegevensbank MedDRA.
Binnen elke systeem/orgaanklasse zijn de bijwerkingen gerangschikt naar frequentie, met de meest
voorkomende bijwerkingen als eerste. De overeenkomende frequentiecategorie voor elke bijwerking is
gebaseerd op de volgende afspraak: (CIOMS III): zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms
(≥1/1.000, <1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet
worden bepaald).
Onderzoekspopulatie met ITP
Systeem/orgaanklasse
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Frequentie
Zeer vaak
Vaak
Soms
Soms
Bijwerking
Nasofaryngitis♦, bovensteluchtweginfectie♦
Faryngitis, influenza, orale herpes, pneumonie, sinusitis,
tonsillitis, luchtweginfecties, gingivitis
Huidinfectie
Rectosigmoïdkanker
Neoplasmata, benigne,
maligne en niet-gespecificeerd
(inclusief cysten en poliepen)
Bloed- en
lymfestelselaandoeningen
Vaak
Soms
Immuunsysteemaandoeningen
Soms
Anemie, eosinofilie, leukocytose, trombocytopenie, verlaagd
hemoglobine, verlaagd aantal witte bloedcellen
Anisocytose, hemolytische anemie, myelocytose, verhoogd aantal
bandneutrofielen, myelocyt aanwezig, verhoogd aantal
bloedplaatjes, verhoogd hemoglobine,
Overgevoeligheid
17
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Psychische stoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak
Soms
Vaak
Soms
Vaak
Soms
Oogaandoeningen
Vaak
Soms
Evenwichtsorgaan- en
ooraandoeningen
Hartaandoeningen
Bloedvataandoeningen
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
en mediastinumaandoeningen
Vaak
Soms
Vaak
Soms
Zeer vaak
Vaak
Soms
Hypokaliëmie, verminderde eetlust, verhoogd urinezuur in het
bloed
Anorexie, jicht, hypocalciëmie
Slaapstoornissen, depressie,
Apathie, stemmingsveranderingen, huilerigheid
Paresthesie, hypo-esthesie, somnolentie, migraine
Tremor, evenwichtsstoornis, dysesthesie, hemiparese, migraine
met aura, perifere neuropathie, perifere sensorische neuropathie,
spraakstoornis, toxische neuropathie, vasculaire hoofdpijn
Droge ogen, wazig zicht, oogpijn, verminderd scherpzien
Lenstroebelingen, astigmatisme, corticaal cataract, verhoogde
traanproductie, retinabloeding, retinale pigmentepitheliopathie,
achteruitgang van het gezichtsvermogen, visuele scherptetests
abnormaal, blefaritis en keratoconjunctivitis sicca
Oorpijn, vertigo
Tachycardie, acuut myocardinfarct, hart- en vaataandoening,
cyanose, sinus tachycardie, QT-tijd elektrocardiogram verlengd
Diep veneuze trombose, hematoom, opvliegers
Embolie, oppervlakkige tromboflebitis, overmatig blozen
Hoesten♦
Orofaryngeale pijn
♦
, rinorroe♦
Longembolie, longinfarct, neusongemak, orofaryngeale
blaarvorming, bijholteaandoening, slaapapneusyndroom
Misselijkheid, diarree
Mondzweren, tandpijn♦, braken, abdominale pijn*, mondbloeding,
winderigheid
* Zeer vaak bij pediatrische ITP-patiënten
Droge mond, glossodynie, buikgevoeligheid, verkleurde feces,
voedselvergiftiging, frequente darmbewegingen, bloedbraken,
oraal ongemak
Verhoogd alanineaminotransferase
†
,
Verhoogd aspartaataminotransferase
†
, hyperbilirubinemie,
afwijkende leverfunctie
Cholestase, leverlaesie, hepatitis, geneesmiddelgeïnduceerd
leverletsel
Rash, alopecia, hyperhidrose, gegeneraliseerde pruritus, petechiën,
Urticaria, dermatose, koud zweet, erytheem, melanose,
pigmentatieaandoening, huidverkleuring, huidexfoliatie
Rugpijn
Myalgie, spierspasme, skeletspierstelselpijn, botpijn
Spierzwakte
Proteïnurie, bloedcreatinine verhoogd, trombotische
microangiopathie met nierfalen
‡
Nierfalen, leukocyturie, lupus nefritis, nachtelijke mictie,
bloedureum verhoogd, urine proteïne/creatinine ratio verhoogd
Menorragie
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
Vaak
Soms
Lever- en galaandoeningen
Zeer vaak
Vaak
Soms
Huid- en
onderhuidaandoeningen
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Nier- en
urinewegaandoeningen
Vaak
Soms
Zeer vaak
Vaak
Soms
Vaak
Soms
Voortplantingsstelsel- en
borstaandoeningen
Vaak
18
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Vaak
Soms
Onderzoeken
Vaak
Soms
Letsels, intoxicaties en
Soms
verrichtingscomplicaties
♦
Extra bijwerkingen waargenomen bij pediatrische studies (leeftijd van 1 tot 17 jaar).
†
Toename van alanineaminotransferase en aspartaataminotransferase kan tegelijk voorkomen,
echter in een lagere frequentie.
‡
Gegroepeerde term van voorkeurstermen acuut nierletsel en nierfalen.
Onderzoekspopulatie met een HCV-infectie (in combinatie met antivirale behandeling met
interferon en ribavirine)
Systeem/orgaanklasse
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Neoplasmata, benigne,
maligne en niet-gespecificeerd
(inclusief cysten en poliepen)
Bloed- en
lymfestelselaandoeningen
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Psychische stoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Frequentie
Vaak
Soms
Vaak
Pyrexie*, pijn op de borst, asthenie
* Zeer vaak bij pediatrische ITP-patiënten
Het warm hebben, bloeding op de plaats waar een bloedvat is
aangeprikt, zich zenuwachtig voelen, wondontsteking, malaise,
gevoel van vreemd lichaam
Bloedalkalinefosfatase verhoogd
Bloedalbumine verhoogd, verhoogd totaaleiwit, bloedalbumine
verlaagd, urine-pH verhoogd
Zonnebrand
Bijwerking
Urineweginfectie, bovenste luchtweginfectie, bronchitis,
nasofaryngitis, griep, orale herpes
Gastro-enteritis, faryngitis
Maligne leverneoplasma
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zeer vaak
Vaak
Vaak
Soms
Zeer vaak
Vaak
Vaak
Vaak
Vaak
Zeer vaak
Vaak
Oogaandoeningen
Evenwichtsorgaan- en
ooraandoeningen
Hartaandoeningen
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
en mediastinumaandoeningen
Anemie
Lymfopenie
Hemolytische anemie
Verminderde eetlust
Hyperglykemie, abnormaal verlies van gewicht
Depressie, angst, slaapstoornis
Verwarde toestand, agitatie
Hoofdpijn
Duizeligheid, stoornis van aandacht, dysgeusie, hepatische
encefalopathie, lethargie, geheugenvermindering, paresthesie
Cataract, retinaexsudaten, droog oog, icterus van het oog,
retinabloeding
Vertigo
Hartkloppingen
Hoesten
Dyspneu, orofaryngeale pijn, inspanningskortademigheid,
productieve hoest
Nausea, diarree
Braken, ascites, abdominale pijn, bovenbuikpijn, dyspepsie, droge
mond, obstipatie, abdominale distensie, tandpijn, stomatitis,
gastro-oesofageale refluxziekte, hemorroïden, abdominaal
ongemak, varices in de slokdarm
Oesofagusspataderenbloeding, gastritis, afteuze stomatitis
Hyperbilirubinemie, geelzucht, geneesmiddelgeïnduceerd
leverletsel
Vena-portatrombose, leverfalen
Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak
Vaak
Lever- en galaandoeningen
Soms
Vaak
Soms
19
Huid- en
onderhuidaandoeningen
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zeer vaak
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Nier- en
urinewegaandoeningen
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Pruritus
Rash, droge huid, eczeem, rash pruritus, erytheem, hyperhidrose,
pruritus gegeneraliseerd, alopecia
Huidlaesie, huidverkleuring, huidhyperpigmentatie, nachtzweten
Myalgie
Artralgie, spierspasmen, rugpijn, pijn in extremiteit,
skeletspierstelselpijn, botpijn
Trombotische microangiopathie met acuut nierfalen
†
, dysurie
Pyrexie, vermoeidheid, influenza-achtige ziekte, asthenie, koude
rillingen
Vaak
Prikkelbaarheid, pijn, malaise, injectieplaatsreactie, niet-cardiale
pijn op de borst, oedeem, oedeem perifeer
Soms
Injectieplaatspruritus, injectieplaatsrash, borstongemak
Onderzoeken
Vaak
Bloedbilirubine verhoogd, gewicht verlaagd, witte bloedceltelling
verlaagd, hemoglobine verlaagd, neutrofielentelling verlaagd,
internationale genormaliseerde ratio verhoogd, geactiveerde
partiële tromboplastinetijd verlengd, bloedglucose verhoogd,
bloedalbumine verlaagd
Soms
Elektrocardiogram QT verlengd
†
Gecombineerde term van voorkeurstermen oliegurie, nierfalen en verminderde nierfunctie
Onderzoekspopulatie met ernstige aplastische anemie
Systeem/orgaanklasse
Bloed- en
lymfestelselaandoeningen
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Psychische stoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Oogaandoeningen
Frequentie
Vaak
Vaak
Vaak
Zeer vaak
Vaak
Vaak
Bijwerking
Neutropenie, miltinfarct
IJzerstapeling, verminderde eetlust, hypoglykemie, toegenomen
eetlust
Angst, depressie
Hoofdpijn, duizeligheid
Syncope
Droge ogen, cataract, oculaire icterus, wazig zien, achteruitgang
van het gezichtsvermogen, mouches volantes
Hoesten, orofaryngeale pijn, rinorroe
Epistaxis
Diarree, misselijkheid, bloedend tandvlees, abdominale pijn
Oromucosale blaarvorming, orale pijn, braken, abdominaal
ongemak, obstipatie, abdominale distensie, dysfagie, verkleurde
feces, zwelling van de tong, gastro-intestinale motiliteitsstoornis,
flatulentie
Transaminasen verhoogd
Bloedbilirubine verhoogd (hyperbilirubinemie), geelzucht
Geneesmiddelgeïnduceerd leverletsel*
*Gevallen van geneesmiddelgeïnduceerd leverletsel zijn gemeld
bij patiënten met ITP en HCV
Petechiën, rash, pruritus, urticaria, huidlaesies, rash maculair
Huidverkleuring, huidhyperpigmentatie
Artralgie, pijn in extremiteit, spierspasmen
Rugpijn, myalgie, botpijn
Chromaturie
Vermoeidheid, pyrexie, koude rillingen
Asthenie, oedeem perifeer, malaise
Bloedcreatinefosfokinase verhoogd
Ademhalingsstelsel-, borstkas- Zeer vaak
en mediastinumaandoeningen Vaak
Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak
Vaak
Lever- en galaandoeningen
Zeer vaak
Vaak
Niet bekend
Huid- en
onderhuidaandoeningen
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Nier- en
urinewegaandoeningen
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Onderzoeken
Vaak
Niet bekend
Zeer vaak
Vaak
Vaak
Zeer vaak
Vaak
Vaak
20
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Trombotische/trombo-embolische voorvallen (TEE’s)
In 3 gecontroleerde en 2 ongecontroleerde klinische studies met volwassen ITP-patiёnten die
eltrombopag kregen (n=446), ondervonden 17 patiënten in totaal 19 trombo-embolische voorvallen,
waaronder (in afnemende mate van optreden) diep veneuze trombose (n=6), longembolie (n=6), acuut
myocardinfarct (n=2), cerebraal infarct (n=2), embolie (n=1) (zie rubriek 4.4).
In een placebogecontroleerde studie (n=288, veiligheidspopulatie), na twee weken behandeling ter
voorbereiding op invasieve verrichtingen, ervoeren 6 van de 143 (4%) volwassen patiёnten met
chronische leverziekte die eltrombopag kregen, 7 TEE’s in het vena-portasysteem en 2 van de 145
(1%) patiënten in de placebogroep hadden 3 TEE’s. Vijf van de 6 patiënten behandeld met
eltrombopag hadden een TEE met een aantal bloedplaatjes >200.000/µl.
Er werden geen additionele risicofactoren gevonden bij patiënten die een TEE hadden met
uitzondering van aantallen bloedplaatjes ≥200.000/µl (zie rubriek 4.4).
Bij gecontroleerde studies onder trombocytopene patiënten met een HCV-infectie (n=1.439) kregen 38
van de 955 met eltrombopag behandelde patiënten (4%) een TEE, ten opzichte van 6 van de 484 met
placebo behandelde patiënten (1%). Bij beide behandelgroepen was vena-portatrombose de meest
voorkomende TEE (optredend bij 2% van de met eltrombopag behandelde patiënten en bij <1% van
de met placebo behandelde patiënten) (zie rubriek 4.4). Patiënten met lage albuminewaarden (≤35 g/l)
of MELD ≥10 hadden een tweemaal hoger risico op TEE’s dan degenen met hogere
albuminewaarden; personen van ≥60 jaar oud hadden een tweemaal hoger risico op TEE’s vergeleken
met jongere patiënten.
Leverdecompensatie (gebruik in combinatie met interferon)
Bij patiënten met een chronische HCV-infectie en cirrose kan tijdens het gebruik van een behandeling
met interferon alfa sprake zijn van een verhoogde kans op leverdecompensatie. Bij 2 gecontroleerde
klinische studies bij trombocytopene patiënten met een HCV-infectie werd leverdecompensatie
(ascites, leverencefalopathie, varicesbloeding, spontane bacteriële peritonitis) vaker gemeld in de
eltrombopag-groep (11%) dan in de placebogroep (6%). Bij patiënten met een lage albuminewaarde
(≤35 g/l) of een MELD-score ≥10 in de uitgangssituatie bleek er een 3 maal hogere kans op
leverdecompensatie te zijn en was er een toegenomen risico op een fatale bijwerking vergeleken met
personen met een minder vergevorderde leverziekte. Dergelijke patiënten mogen alleen met
eltrombopag worden behandeld als het verwachte voordeel het risico overtreft. Patiënten met deze
kenmerken dienen nauwlettend te worden gecontroleerd op klachten en symptomen van
leverdecompensatie (zie rubriek 4.4).
Levertoxiciteit
In de gecontroleerde klinische studies met eltrombopag bij patiënten met chronische ITP zijn
verhogingen in serum ALAT, ASAT en bilirubine waargenomen (zie rubriek 4.4).
Deze verhogingen waren over het algemeen mild van aard (graad 1-2), reversibel en gingen niet
gepaard met klinisch significante symptomen die een verslechterde leverfunctie suggereren. Binnen de
3 placebogecontroleerde studies bij volwassen patiënten met chronische ITP vertoonden 1 patiënt uit
de placebogroep en 1 patiënt uit de eltrombopaggroep een graad 4 levertestabnormaliteit. In twee
placebogecontroleerde studies bij pediatrische patiënten (van 1 tot 17 jaar) met chronische ITP werd
ALAT
3
x ULN waargenomen in respectievelijk 4,7% en 0% in de eltrombopag- en de
placebogroepen.
21
In 2 gecontroleerde klinische studies bij HCV-patiënten werd ALAT of ASAT ≥3 x ULN
waargenomen bij respectievelijk 34% en 38% van de eltrombopag- en placebogroepen. De meeste
patiënten die eltrombopag in combinatie met peginterferon / ribavirinetherapie krijgen, zullen indirecte
hyperbilirubinemie ervaren. Algemeen werd een totaal bilirubinegehalte ≥1,5 x ULN gemeld bij
respectievelijk 76% en 50% van de eltrombopag- en de placebogroepen.
In de eenarmige fase-II studie met monotherapie bij patiënten met refractaire ernstige aplastische
anemie werd gelijktijdig ALAT of ASAT ≥3 x ULN en totaal (indirect) bilirubine >1,5 x ULN gemeld
bij 5% van de patiënten. Totaal bilirubine >1,5 x ULN kwam voor bij 14% van de patiënten.
Trombocytopenie na staken van de behandeling
Bij de 3 gecontroleerde klinische ITP-studies werden na het staken van de behandeling in de
eltrombopag- en placebogroepen bij respectievelijk 8% en 8% voorbijgaande verlagingen van het
aantal bloedplaatjes waargenomen tot niveaus lager dan de baseline-waarde (zie rubriek 4.4).
Verhoogd reticuline in het beenmerg
Over het gehele onderzoek had geen enkele patiënt een aanwijzing voor klinisch relevante
beenmergafwijkingen of klinische symptomen die zouden wijzen op beenmergdisfunctie. Bij een klein
aantal ITP-patiënten werd de behandeling met eltrombopag gestaakt vanwege reticuline in het
beenmerg (zie rubriek 4.4).
Cytogenetische afwijkingen
In de klinische fase-II studie met eltrombopag met een startdosis van 50 mg/dag (iedere 2 weken
verhoogd tot een maximum van150 mg/dag) bij patiënten met refractaire SAA (ELT112523), werd het
optreden van nieuwe cytogenetische afwijkingen waargenomen bij 17,1% van de volwassen patiënten
[7/41 (waarvan 4 met veranderingen op chromosoom 7)]. De mediane tijd in de studie tot het optreden
van een cytogenetische afwijking was 2,9 maanden.
In de klinische fase-II studie met eltrombopag met een dosis van 150 mg/dag (met etnische of
leeftijdsgerelateerde wijzigingen zoals aangewezen) bij patiënten met refractaire SAA (ELT116826),
werd het optreden van nieuwe cytogenetische afwijkingen waargenomen bij 22,6% van de volwassen
patiënten [7/13 (waarvan 3 met veranderingen op chromosoom 7)]. Alle 7 patiënten hadden een
normale cytogenese bij aanvang. Zes patiënten vertoonden cytogenetische afwijkingen na 3 maanden
eltrombopagtherapie en één patiënt vertoonde cytogenetische afwijkingen na maand 6.
Hematologische maligniteiten
In de open-label studie met één arm met patiënten met ernstige aplastische anemie werden drie (7%)
patiënten gediagnosticeerd met MDS na behandeling met eltrombopag; in de twee lopende studies
(ELT116826 en ELT116643) is respectievelijk 1/28 (4%) en 1/62 (2%) patiënt gediagnosticeerd met
MDS of AML.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
22
4.9
Overdosering
In het geval van overdosering kan het aantal bloedplaatjes excessief zijn verhoogd en resulteren in
trombotische/trombo-embolische complicaties. In het geval van overdosering moet een orale
toediening worden overwogen van metaal-kationen-bevattende middelen zoals calcium-, aluminium-,
of magnesiumpreparaten om eltrombopag te binden door chelatie en zo de absorptie te beperken.
Het aantal bloedplaatjes moet nauwlettend gecontroleerd worden. De behandeling met eltrombopag
moet hervat worden volgens de aanwijzingen betreffende dosering en wijze van toediening (zie
rubriek 4.2).
In de klinische studies was er één melding van overdosering waarbij de patiënt 5.000 mg eltrombopag
had ingenomen. De gemelde bijwerkingen waren lichte huiduitslag, voorbijgaande bradycardie,
ALAT- en ASAT-verhogingen en vermoeidheid. De leverenzymen gemeten tussen 2 en 18 dagen na
inname bereikten een piek van 1,6 maal de ASAT-bovenlimiet van de normaalwaarden [BLN],
3,9 maal de ALAT-BLN, en 2,4 maal de bilirubine-BLN. Het aantal bloedplaatjes was 672.000/µl op
dag 18 na inname en het maximale aantal bloedplaatjes was 929.000/µl. Alle bijwerkingen verdwenen
zonder restverschijnselen na behandeling.
Omdat eltrombopag niet significant door de nieren wordt geklaard en in hoge mate eiwitgebonden is,
is hemodialyse naar verwachting geen effectieve methode om de klaring van eltrombopag te verhogen.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: anti-bloedingsmiddelen, andere systemische hemostatica, ATC-
code: B02BX 05
Werkingsmechanisme
TPO is het belangrijkste cytokine in de regulering van megakaryopoёse en bloedplaatjesaanmaak, en
is het endogene ligans voor de trombopoëtine-receptor (TPO-R). Eltrombopag werkt in op het
transmembrane gebied van humaan TPO-R en initieert signaalcascades, vergelijkbaar met maar niet
identiek aan dat van endogeen trombopoëtine (TPO), leidend tot proliferatie en differentiatie uit
beenmergvoorlopercellen.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Studies bij patiënten met (primaire) immuuntrombocytopenie (ITP)
Twee fase III, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studies RAISE (TRA102537) en
TRA100773B en twee open-label studies REPEAT (TRA108057) en EXTEND (TRA105325)
onderzochten de veiligheid en werkzaamheid van eltrombopag bij volwassen patiënten die eerder
waren behandeld voor ITP. In totaal werd eltrombopag gedurende ten minste 6 maanden toegediend
aan 277 ITP-patiënten en gedurende ten minste 1 jaar aan 202 patiënten.
Dubbelblinde, placebogecontroleerde studies
RAISE: 197 ITP-patiënten werden 2:1 gerandomiseerd naar eltrombopag (n=135) of placebo (n=62),
en de randomisatie werd gestratificeerd op basis van splenectomiestatus, gebruik van ITP-medicatie
bij baseline, en het aantal bloedplaatjes bij baseline. De eltrombopagdosering werd gedurende de 6
maanden behandelduur aangepast op geleide van het individuele aantal bloedplaatjes. Alle patiënten
startten de behandeling met 50 mg eltrombopag. Vanaf dag 29 tot aan het einde van de behandeling
werd 15 tot 28% van de met eltrombopag behandelde patiënten gehouden op ≤25 mg en ontving 29%
tot 53% 75 mg.
23
Daarbij konden patiënten de comedicatie van ITP-geneesmiddelen afbouwen en rescue-medicatie
ontvangen volgens de lokale medische behandelrichtlijnen. Meer dan de helft van alle patiënten in
elke behandelgroep had ≥3 voorafgaande ITP-behandelingen en 36% had voorafgaand een
splenectomie.
Het gemiddelde aantal bloedplaatjes bij baseline was voor beide behandelgroepen 16.000/l en bleef
bij de eltrombopaggroep vanaf dag 15 bij alle visites gedurende de behandeling boven 50.000/µl; in
tegenstelling hiermee bleef bij de placebogroep het gemiddelde aantal bloedplaatjes gedurende de
gehele studie <30.000/µl.
Een respons op het aantal bloedplaatjes tussen 50.000-400.000/l zonder rescue-behandeling werd
bereikt bij significant meer patiënten in de met eltrombopag behandelde groep gedurende de
6 maanden behandelduur (p <0,001). Van de met eltrombopag behandelde patiënten bereikte 54%
deze respons en van de met placebo behandelde patiënten 13% na 6 weken behandeling. Een
vergelijkbare bloedplaatjesrespons werd gedurende de hele studie gehandhaafd bij respectievelijk 52%
en 16% van de patiënten aan het einde van de 6 maanden behandelduur.
Tabel 4
Secundaire werkzaamheidseindpunten van RAISE
eltrombopag
n=135
belangrijkste secundaire eindpunten
aantal cumulatieve weken met bloedplaatjesaantallen
50.000-400.000/µl,
gemiddelde (SD)
patiënten met ≥75% van de metingen in het doelbereik (50.000 tot
400.000/l), n (%)
p-waarde
a
patiënten met een bloeding (WHO graad 1-4) op enig moment
gedurende de 6 maanden, n (%)
p-waarde
a
patiënten met een bloeding (WHO graad 2-4) op enig moment
gedurende de 6 maanden, n (%)
p-waarde
a
rescue-behandeling noodzakelijk, n (%)
p-waarde
a
patiënten die ITP-behandeling kregen ten tijde van baseline (n)
patiënten bij wie geprobeerd werd de baselinebehandeling te
verminderen of te staken, n (%)
b
p-waarde
a
a
b
11,3 (9,46)
51 (38)
<0,001
106 (79)
0,012
44 (33)
0,002
24 (18)
0,001
63
37 (59)
0,016
logistiek regressiemodel aangepast voor randomisatie stratificatievariabelen
21 van de 63 (33%) met eltrombopag behandelde patiënten die een ITP-geneesmiddel kregen
ten tijde van baseline stopten permanent met alle baseline ITP-geneesmiddelen.
31
10 (32)
25 (40)
32 (53)
56 (93)
placebo
n=62
2,4 (5,95)
4 (7)
Ten tijde van baseline meldde respectievelijk meer dan 70% van de ITP-patiënten in elke
behandelgroep een bloeding (WHO-graad 1-4) en meer dan 20% een klinisch-significante bloeding
(WHO graad 2-4). Het aandeel van met eltrombopag behandelde patiënten met een bloeding (WHO-
graad 1-4) en met een klinisch-significante bloeding (WHO-graad 2-4) werd met circa 50%
verminderd ten opzichte van baseline gedurende de 6 maanden behandelduur vanaf dag 15 tot aan het
einde van de behandeling.
24
TRA100773B: het primaire werkzaamheidseindpunt was het aandeel responders, gedefinieerd als die
ITP-patiënten die een verhoogd aantal bloedplaatjes hadden van
50.000/l
op dag 43, komend vanaf
een baseline van <30.000/l. Patiënten die voortijdig stopten vanwege een bloedplaatjesaantal van
200.000/l
werden gerekend tot de responders; degenen die stopten om een andere reden werden
gerekend tot de non-responders, onafhankelijk van het aantal bloedplaatjes. Een totaal van
114 patiënten met eerder behandelde ITP werden 2:1 gerandomiseerd naar eltrombopag (n=76) of
placebo (n=38).
Tabel 5
Werkzaamheidsresultaten van TRA100773B
eltrombopag
n=74
belangrijkste primaire eindpunten
geschikt voor werkzaamheidsanalyse, n
patiënten met een aantal bloedplaatjes
50.000/l
na
maximaal 42 dagen van toediening (vergeleken met een
baseline-aantal van <30.000/l), n (%)
p-waarde
a
belangrijkste secundaire eindpunten
patiënten met beoordeling van een bloeding op dag 43, n
bloeding (WHO-graad 1-4), n (%)
73
43 (59)
<0,001
51
20 (39)
30
18 (60)
placebo
n=38
37
6 (16)
a
0,029
p-waarde
a
logistieke regressiemodel aangepast voor randomisatie stratificatievariabelen
Bij zowel de RAISE als de TRA100773B was de respons op eltrombopag in vergelijking met placebo
vergelijkbaar, onafhankelijk van het gebruik van het ITP-geneesmiddel, van wel of geen splenectomie,
en van het aantal bloedplaatjes op baseline (≤15.000/µl, >15.000/µl) bij randomisatie.
Bij de RAISE- en de TRA100773B-studies werd in de subgroep van ITP-patiënten met een aantal
bloedplaatjes op baseline van ≤15.000/µl de streefwaarde (>50.000/l) voor het gemiddelde aantal
bloedplaatjes niet gehaald, hoewel bij beide studies 43% van de met eltrombopag behandelde
patiënten na de 6 weken behandeling een respons vertoonde. Bovendien had, bij de RAISE-studie,
42% van de met eltrombopag behandelde patiënten met een aantal bloedplaatjes op baseline van
≤15.000/µl na de 6 maanden behandeling een respons. Bij de RAISE-studie kreeg 42 tot 60% van de
met eltrombopag behandelde patiënten 75 mg vanaf dag 29 tot aan het einde van de behandeling.
Een open-label, repeat-dose studie (3 perioden van 6 weken behandeling gevolgd door 4 weken zonder
behandeling) toonde aan dat onregelmatig gebruik met meerdere eltrombopag behandelperioden geen
verlies van respons vertoonde.
Eltrombopag werd toegediend aan 302 ITP-patiënten in de open-label extensiestudie EXTEND
(TRA105325), 218 patiënten maakten 1 jaar af, 180 patiënten 2 jaar, 107 patiënten 3 jaar, 75 patiënten
4 jaar, 34 patiënten 5 jaar en 18 patiënten maakten 6 jaar af. Het gemiddelde aantal bloedplaatjes op
baseline vóór behandeling met eltrombopag was 19.000/l. Het gemiddelde aantal bloedplaatjes na 1,
2, 3, 4, 5, 6 en 7 jaar in de studie was respectievelijk 85.000/l, 85.000/l, 105.000/l, 64.000/l,
75.000/l, 119.000/l en 76.000/l.
Er zijn geen klinische studies uitgevoerd waarbij eltrombopag vergeleken wordt met andere
behandelingsopties (zoals splenectomie). De veiligheid van eltrombopag op lange termijn moet in
overweging genomen worden alvorens de behandeling te starten.
Pediatrische patiënten (in de leeftijd van 1 tot 17 jaar)
De veiligheid en werkzaamheid van eltrombopag bij pediatrische patiënten zijn onderzocht in twee
studies.
25
TRA115450 (PETIT2):
Het primaire eindpunt was een aanhoudende respons, gedefinieerd als het
percentage patiënten behandeld met eltrombopag, vergeleken met placebo, dat een bloedplaatjesaantal
50.000/l
bereikte gedurende ten minste 6 van de 8 weken (in afwezigheid van rescue-behandeling),
in week 5 tot 12 tijdens de dubbelblinde gerandomiseerde periode. Patiënten hadden ten minste 1 jaar
de diagnose chronische ITP en waren refractair of hadden een terugval na ten minste één voorafgaande
ITP-behandeling of waren om medische redenen niet in staat om andere ITP-behandelingen voort te
zetten en hadden een bloedplaatjesaantal <30.000/µl. Tweeënnegentig patiënten werden
gerandomiseerd naar eltrombopag (n=63) of placebo (n=29) in drie leeftijdscohortstrata (2:1). De
eltrombopagdosering kon aangepast worden op basis van individuele plaatjesaantallen.
In totaal behaalde een significant hoger percentage patiënten met eltrombopag (40%) het primaire
eindpunt vergeleken met patiënten met placebo (3%) (odds-ratio: 18,0 [95% BI: 2,3-140,9] p <0,001),
wat vergelijkbaar was in de drie leeftijdscohorten (tabel 6).
Tabel 6
Aanhoudende bloedplaatjesrespons-percentages per leeftijdscohort bij pediatrische
patiënten met chronische ITP
Eltrombopag
n/N (%)
[95% BI]
9/23 (39%)
[20%-61%]
11/26 (42%)
[23%-63%]
5/14 (36%)
[13%-65%]
Placebo
n/N (%)
[95% BI]
1/10 (10%)
[0%-45%]
0/13 (0%)
[n.v.t.]
0/6 (0%)
[n.v.t.]
Cohort 1 (12 tot 17 jaar)
Cohort 2 (6 tot 11 jaar)
Cohort 3 (1 tot 5 jaar)
Patiënten met eltrombopag hadden statistisch minder rescue-medicatie nodig tijdens de
gerandomiseerde periode vergeleken met patiënten met placebo (19% [12/63] vs. 24% [7/29],
p = 0,032).
Bij aanvang meldde 71% van de patiënten in de eltrombopaggroep en 69% in de placebogroep een
bloeding (WHO graad 1-4). In week 12 was het percentage patiënten met eltrombopag dat een
bloeding meldde gehalveerd ten opzichte van de uitgangssituatie (36%). In vergelijking meldde 55%
van de patiënten met placebo een bloeding in week 12.
Het was patiënten alleen tijdens de open-label fase van de studie toegestaan om de ITP-behandeling
van de uitgangssituatie te verminderen of te staken en 53% (8/15) van de patiënten kon de ITP-
behandeling van de uitgangssituatie, voornamelijk corticosteroïden, verminderen (n=1) of staken (n=7)
zonder rescue-medicatie nodig te hebben.
TRA108062 (PETIT):
het primaire eindpunt was het percentage patiënten dat ten minste één keer een
bloedplaatjesaantal
50.000/l
bereikte tussen week 1 en 6 van de gerandomiseerde periode. Patiënten
waren gediagnostiseerd met ITP sinds ten minste 6 maanden en waren refractair of hadden een
terugval na ten minste één voorafgaande ITP-behandeling met een bloedplaatjesaantal <30.000/µl
(n=67). Patiënten werden tijdens de gerandomiseerde periode van de studie gerandomiseerd naar
eltrombopag (n=45) of placebo (n=22) in drie leeftijdscohortstrata (2:1). De eltrombopagdosering kon
aangepast worden op basis van individuele plaatjesaantallen.
In totaal behaalde een significant hoger percentage eltrombopagpatiënten (62%) het primaire eindpunt
vergeleken met placebopatiënten (32%) (odds-ratio: 4,3 [95% BI: 1,4-13,3] p = 0,011).
Een aanhoudende respons werd gezien bij 50% van de initiële responders gedurende 20 van de
24 weken in de PETIT 2-studie en gedurende 15 van de 24 weken in de PETIT-studie.
26
Studies bij patiënten met trombocytopenie in verband met een chronische hepatitis C-infectie
De werkzaamheid en veiligheid van eltrombopag bij gebruik ter behandeling van trombocytopenie bij
patiënten met een HCV-infectie, zijn beoordeeld in twee gerandomiseerde, dubbelblinde,
placebogecontroleerde studies. Bij ENABLE 1 vond antivirale behandeling plaats met peginterferon
alfa-2a plus ribavirine, en bij ENABLE 2 vond antivirale behandeling plaats met peginterferon alfa-2b
plus ribavirine. De patiënten kregen geen direct werkzame antivirale middelen. In beide studies
konden patiënten met een bloedplaatjesaantal van <75.000/µl deelnemen, en vond stratificatie plaats
op basis van het aantal bloedplaatjes (<50.000/µl, of ≥50.000/µl tot <75.000/µl), de HCV-RNA-
waarde bij screening (<800.000 IE/ml en ≥800.000 IE/ml), en het HCV-genotype (genotype 2/3, of
genotype 1/4/6).
De ziektekenmerken in de uitgangssituatie waren voor beide studies vergelijkbaar, en duidden op een
HCV-patiëntenpopulatie met gecompenseerde cirrose. Het merendeel van de patiënten had HCV-
genotype 1 (64%) en een brugvormende fibrose of cirrose. Van de patiënten had 31% eerdere
behandeling tegen de HCV-infectie ondergaan, in de meeste gevallen bestaande uit gepegyleerd
interferon plus ribavirine. Het mediane bloedplaatjesaantal in de uitgangssituatie was in beide
behandelgroepen 59.500/µl: 0,8%, 28% en 72% van de geworven patiënten had een
bloedplaatjesaantal van respectievelijk <20.000/µl, <50.000/µl en ≥50.000/µl.
De studies bestonden uit twee fases: een titratiefase en een antivirale-behandelingsfase. Tijdens de
titratiefase kregen de patiënten eltrombopag op open-labelbasis om hun bloedplaatjesaantal te laten
stijgen tot ≥90.000/µl in het geval ENABLE 1, en tot ≥100.000/µl in het geval van ENABLE 2. De
mediane duur tot het bereiken van het beoogde aantal bloedplaatjes van ≥90.000/µl (ENABLE 1) of
≥100.000/µl (ENABLE 2) was 2 weken.
Bij beide studies was het primaire werkzaamheidseindpunt de aanhoudende virologische respons
(sustained virological response (SVR)), gedefinieerd als het aandeel patiënten bij wie 24 weken na
afloop van de behandelperiode geen HCV-RNA kon worden aangetoond.
In beide studies met HCV-patiënten bleek het aandeel patiënten dat een SVR bereikte, onder de met
eltrombopag behandelde patiënten (n=201, 21%) groter te zijn dan onder de met placebo behandelde
patiënten (n=65, 13%) (zie tabel 7). Dit hogere aandeel patiënten met een SVR onder de eltrombopag-
gebruikers werd bij alle randomisatiestrata-subgroepen waargenomen (baseline bloedplaatjestelling
(<50.000 vs. >50.000), virale lading (<800.000 IE/ml vs. ≥800.000 IE/ml) en genotype (2/3 vs.
1/4/6)).
27
Tabel 7
Virologische respons bij HCV-patiënten in studie ENABLE 1 en ENABLE 2
Gepoolde Gegevens
ENABLE 1
a
680/715 (95%)
ENABLE 2
b
759/805 (94%)
Patiënten die het
beoogde
bloedplaatjesaantal
bereikten en begonnen
met antivirale
behandeling
c
Totaal aantal
patiënten dat startte
met de antivirale
behandelingsfase
d
1439/1520 (95%)
Eltrombopag
Placebo
Eltrombopag
Placebo
Eltrombopag
Placebo
n=956
n=485
n=450
n=232
n=506
n=253
Totaal SVR
21
13
HCV RNA-genotype
Genotype 2/3
35
25
35
24
34
25
e
Genotype 1/4/6
15
8
18
10
13
7
f
Albuminewaarden
≤35g/l
11
8
>35g/l
25
16
f
MELD waarde
≥10
18
10
<10
23
17
a
Eltrombopag gebruikt in combinatie met peginterferon alfa-2a (180 µg eenmaal per week
gedurende 48 weken bij genotype 1/4/6; gedurende 24 weken bij genotype 2/3) plus ribavirine
(800 tot 1200 mg per dag, verdeeld over 2 doses, oraal toegediend)
b
Eltrombopag gebruikt in combinatie met peginterferon alfa-2b (1,5 µg/kg eenmaal per week
gedurende 48 weken bij genotype 1/4/6; gedurende 24 weken bij genotype 2/3) plus ribavirine
(800 tot 1400 mg verdeeld over 2 doses, oraal toegediend)
c
Het beoogde aantal bloedplaatjes was
90.000/µl
bij ENABLE 1, en
100.000/µl
bij
ENABLE 2. Voor ENABLE 1 werden 1.682 patiënten gerandomiseerd in de antivirale
behandelfase; 2 patiënten trokken hun toestemming in voordat ze de antivirale behandeling
kregen
d
p-waarde
<0,05 voor eltrombopag vs. placebo
e
64% van de patiënten aan ENABLE 1 en ENABLE 2 had genotype 1
f
Post-hoc analyses
De studies leverden onder andere de volgende, secundaire bevindingen op. Er waren significant
minder eltrombopag-gebruikers dan placebogebruikers die voortijdig stopten met hun antivirale
behandeling (45% vs. 60%; p = <0,0001). Onder de eltrombopag-gebruikers was het aandeel patiënten
waarbij geen dosisverlaging van de antivirale medicatie nodig was, hoger dan onder de
placebogebruikers (45% vs. 27%). Behandeling met eltrombopag resulteerde in uitstel en een lagere
frequentie van peginterferon-dosisverlagingen.
% patiënten met een virologische respons
13
23
14
19
28
Ernstige aplastische anemie
Eltrombopag werd in een open-label studie met één arm en één onderzoekscentrum onderzocht bij
43 patiënten met ernstige aplastische anemie met refractaire trombocytopenie die ten minste één
eerdere immunosuppressieve therapie (IST) hadden gehad en een bloedplaatjestelling hadden van
≤30.000/µl.
Van het merendeel van de patiënten, 33 (77%), werd geoordeeld dat zij ‘primaire refractaire ziekte’
hadden, gedefinieerd als geen eerdere toereikende respons van geen van de bloedcellijnen op
immunosuppressieve therapie. De andere 10 patiënten hadden een ontoereikende plaatjesrespons op
eerdere therapieën. Alle 10 hadden ten minste 2 eerdere immunosuppressieve therapieën ontvangen en
50% had ten minste 3 eerdere immunosuppressieve therapieën ontvangen. Patiënten met de diagnose
Fanconi-anemie, een infectie die niet reageert op gepaste behandeling of een PNH-kloongrootte in
neutrofielen van ≥50% werden uitgesloten van deelname.
Bij baseline was de mediane bloedplaatjestelling 20.000/µl, hemoglobine 8,4 g/dl (5,2 mmol/l), ANC
0,58 x 10
9
/l en de absolute reticulocytentelling 24,3 x 10
9
/l. Zesentachtig procent van de patiënten was
afhankelijk van RBC-transfusies, en 91% was afhankelijk van bloedplaatjestransfusies. Het merendeel
van de patiënten (84%) had ten minste 2 eerdere immunosuppressieve therapieën ontvangen. Drie
patiënten hadden bij baseline cytogenetische afwijkingen.
Het primaire eindpunt was de hematologische respons beoordeeld na 12 weken behandeling met
eltrombopag. Hematologische respons werd gedefinieerd als het voldoen aan een of meer van de
volgende criteria: 1) toename van de bloedplaatjestelling tot 20.000/µl boven baseline of stabiele
bloedplaatjestelling met transfusie-onafhankelijkheid gedurende minimaal 8 weken; 2) stijging van het
hemoglobinegehalte met >1,5g/dl (0,93 mmol/l), of een afname van ≥4 eenheden
rodebloedceltransfusies (RBC-transfusies) gedurende 8 opeenvolgende weken; 3) absolute stijging van
de neutrofielentelling (ANC) van 100% of een toename van de ANC van >0,5 x 10
9
/l.
Het hematologische responspercentage was 40% (17/43 patiënten; 95% BI 25; 56), het merendeel
waren responsen van één bloedcellijn (13/17, 76%), terwijl er 3 responsen van twee bloedcellijnen en
1 respons van drie bloedcellijnen in week 12 waren. De behandeling met eltrombopag werd stopgezet
na 16 weken als er geen hematologische respons of transfusie-onafhankelijkheid werd waargenomen.
Patiënten die een respons vertoonden zetten de behandeling voort in een verlengingsfase van de studie.
Een totaal van 14 patiënten startte met de verlengingsfase van het onderzoek. Negen van deze
patiënten bereikten een respons van meerdere bloedcellijnen, 4 van de 9 bleven de behandeling
ontvangen en 5 bouwden de behandeling met eltrombopag af en behielden de respons (mediane
follow-up: 20,6 maanden, spreiding: 5,7-22,5 maanden). De resterende 5 patiënten stopten met de
behandeling, waarvan drie omdat er bij het bezoek na 3 maanden in de verlengingsfase van de studie
een relaps werd vastgesteld.
Tijdens de behandeling met eltrombopag werd 59% (23/39) onafhankelijk van bloedplaatjestransfusies
(28 dagen zonder bloedplaatjestransfusie) en 27% (10/37) werd onafhankelijk van RBC-transfusies
(56 dagen zonder RBC-transfusie). De langste bloedplaatjestransfusie-vrije periode voor non-
responders was 27 dagen (mediaan). De langste bloedplaatjestransfusie-vrije periode voor responders
was 287 dagen (mediaan). De langste RBC-transfusie-vrije periode voor non-responders was 29 dagen
(mediaan). De langste RBC-transfusie-vrije periode voor responders was 266 dagen (mediaan).
Bij meer dan 50% van de patiënten met een respons die bij baseline transfusieafhankelijk waren, nam
de transfusiebehoefte aan zowel bloedplaatjes als rode bloedcellen af met >80% ten opzichte van
baseline.
Voorlopige resultaten uit een ondersteunende studie (Studie ELT116826), een lopend, niet-
gerandomiseerd, open-label fase-II onderzoek met één arm met patiënten met ernstige aplastische
anemie lieten consistente resultaten zien. De gegevens zijn beperkt tot 21 van de 60 geplande
patiënten, waarbij hematologische responsen werden gerapporteerd bij 52% van de patiënten na
6 maanden. Responsen van meerdere bloedcellijnen werden gerapporteerd bij 45% van de patiënten.
29
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Farmacokinetiek
Bij een populatie PK-analyse werden de plasma-eltrombopag concentratietijdgegevens, afgenomen bij
88 patiënten met ITP bij studies TRA100773A en TRA100773B, gecombineerd met de gegevens van
111 gezonde volwassen proefpersonen. De plasma eltrombopag AUC
(0-)-
en C
max
-schattingen voor
ITP-patiënten zijn hieronder vermeld (zie tabel 8).
Tabel 8
Geometrisch gemiddelde (95% betrouwbaarheidsintervallen) van steady-state
plasma eltrombopag farmacokinetische parameters bij volwassenen met ITP
N
28
34
26
AUC
(0-)a
,
g.uur/ml
47 (39; 58)
108 (88; 134)
168 (143; 198)
C
maxa
,
g/ml
3,78 (3,18; 4,49)
8,01 (6,73; 9,53)
12,7 (11,0; 14,5)
Eltrombopagdosering,
eenmaal daags
30 mg
50 mg
75 mg
a
AUC
(0-)
en C
max
gebaseerd op post-hoc populatie-PK-schattingen.
Plasmaconcentratie-tijdgegevens van eltrombopag, afkomstig van 590 patiënten met een HCV-infectie
die deelnamen aan de fase III-studies TPL103922/ENABLE 1 en TPL108390/ENABLE 2, werden
gecombineerd met de gegevens van patiënten met een HCV-infectie die deelnamen aan de fase II-
studie TPL102357 en met de gegevens van gezonde volwassen proefpersonen in een populatie PK-
analyse. In tabel 9 worden voor de HCV-patiënten die deelnamen aan de fase III-studies, de geschatte
C
max
en AUC
(0-)
van eltrombopag in het plasma weergegeven voor elke onderzochte dosering.
Tabel 9
Geometrisch gemiddelde (95% BI) van farmacokinetische parameters van steady
state plasma-eltrombopag bij patiënten met een chronische HCV-infectie
N
C
max
AUC
(0-)
(g/ml)
(g.uur/ml)
330
118
6,40
(109, 128)
(5,97, 6,86)
50 mg
119
166
9,08
(143, 192)
(7,96, 10,35)
75 mg
45
301
16,71
(250, 363)
(14,26, 19,58)
100 mg
96
354
19,19
(304, 411)
(16,81, 21,91)
Gegevens weergegeven als geometrisch gemiddelde (95% BI).
AUC
(0-)
en C
max
gebaseerd op post-hoc populatie-PK-schattingen bij de hoogste dosering opgenomen
in de gegevens van de afzonderlijke patiënten.
Eltrombopagdosering
(eenmaal daags)
25 mg
30
Absorptie en biologische beschikbaarheid
Eltrombopag wordt geabsorbeerd met een piekconcentratie optredend 2-6 uur na orale toediening.
Toediening van eltrombopag tegelijkertijd met antacida en andere polyvalente kationen-bevattende
middelen, zoals zuivelproducten en minerale supplementen, reduceert de eltrombopag-blootstelling
significant (zie rubriek 4.2). In een studie naar de relatieve biologische beschikbaarheid bij
volwassenen, was de plasma AUC
(0-)
van eltrombopag poeder voor orale suspensie 22% groter dan
die van de filmomhulde tabletformulering. De absolute orale biologische beschikbaarheid van
eltrombopag na toediening aan mensen is niet vastgesteld. Op basis van excretie via urine en
metabolieten uitgescheiden in feces, werd geschat dat de orale absorptie van geneesmiddelgerelateerd
materiaal na inname van een enkelvoudige opgeloste dosering eltrombopag van 75 mg ten minste 52%
is.
Distributie
Eltrombopag wordt in hoge mate gebonden aan humane plasma-eiwitten (>99,9%), voornamelijk aan
albumine. Eltrombopag is een substraat voor BCRP, maar is geen substraat voor P-glycoproteïne of
voor OATP1B1.
Biotransformatie
Eltrombopag wordt primair gemetaboliseerd door splitsing, oxidatie en conjugatie met glucuronzuur,
glutathion of cysteïne. Bij een humane radiolabelling studie, was eltrombopag verantwoordelijk voor
ongeveer 64% van de plasma radioactieve koolstof AUC
0-
. Minder belangrijke metabolieten als
gevolg van glucuronidering en oxidatie werden eveneens aangetoond.
In vitro-studies
wijzen erop dat
CYP1A2 en CYP2C8 verantwoordelijk zijn voor het oxidatieve metabolisme van eltrombopag.
Uridinedifosfoglucuronyltransferase UGT1A1 en UGT1A3 zijn verantwoordelijk voor
glucoronidering, en bacteriën in de dunne darm zouden verantwoordelijk kunnen zijn voor de
splitsingsroute.
Eliminatie
Geabsorbeerd eltrombopag wordt uitgebreid gemetaboliseerd. De voornaamste route van eltrombopag-
uitscheiding is via de feces (59%) terwijl 31% van de dosis in de urine wordt teruggevonden als
metabolieten.
Onveranderd oorspronkelijk eltrombopag wordt niet teruggevonden in urine. Ongeveer 20% van de
dosis wordt als onveranderd eltrombopag uitgescheiden in de feces. De plasma-eliminatie-
halfwaardetijd van eltrombopag is ongeveer 21-32 uur.
Farmacokinetische interacties
Glucuronidering speelt een ondergeschikte rol in het metabolisme van eltrombopag, zoals blijkt uit een
studie bij mensen met radio-gelabeld eltrombopag. Studies met humane levermicrosomen
identificeerden UGT1A1 en UGT1A3 als de enzymen verantwoordelijk voor eltrombopag-
glucuronidering. Eltrombopag was
in vitro
een remmer van een aantal UGT-enzymen. Klinisch-
significante geneesmiddeleninteracties, waarbij glucuronidering is betrokken, worden niet verwacht
vanwege het beperkte aandeel van individuele UGT-enzymen in de glucuronidering van eltrombopag.
Ongeveer 21% van een eltrombopagdosis kan metabolisme door oxidatie ondergaan. Studies met
humane levermicrosomen identificeerden CYP1A2 en CYP2C8 als de enzymen verantwoordelijk voor
eltrombopagoxidatie. Op basis van
in vitro
en
in vivo
gegevens remt of induceert eltrombopag de
CYP-enzymen niet (zie rubriek 4.5).
31
In vitro-studies
hebben aangetoond dat eltrombopag een remmer is van het OATP1B1 transportereiwit
en een remmer is van het BCRP-transportereiwit en dat eltrombopag de blootstelling van het
OATP1B1- en BRCP-substraat rosuvastatine verhoogt in een klinische geneesmiddeleninteractiestudie
(zie rubriek 4.5). Bij de klinische studies met eltrombopag werd een dosisverlaging van 50%
aangeraden voor statines.
Eltrombopag bindt door chelatie met polyvalente kationen zoals ijzer, calcium, magnesium,
aluminium, selenium en zink (zie rubrieken 4.2 en 4.5).
In vitro
studies toonden aan dat eltrombopag geen substraat is voor de organische
aniontransporterpolypeptide OATB1B1, maar een inhibitor van deze transporter is (IC
50
waarde van
2,7 μM [1,2 μg/ml]).
In vitro
studies toonden ook aan dat eltrombopag een remmer en substraat van
borstkankerresistentie-eiwit (BCRP) is (IC
50
waarde van 2,7 μM [1,2 μg/ml]).
Bijzondere patiëntenpopulaties
Verminderde nierfunctie
De farmacokinetiek van eltrombopag is onderzocht na toediening van eltrombopag aan volwassen
patiënten met verminderde nierfunctie. Na toediening van een enkelvoudige 50 mg dosis was de
AUC
0-
van eltrombopag bij patiënten met een mild tot matig verminderde nierfunctie 32% tot 36%
lager dan bij gezonde proefpersonen en bij patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie 60%
lager. Er was een aanzienlijke variabiliteit en een significante overlap in blootstelling tussen patiënten
met verminderde nierfunctie en gezonde proefpersonen. Ongebonden (werkzame)
eltrombopagconcentraties voor dit geneesmiddel, dat in grote mate eiwitgebonden is, werden niet
gemeten. Patiënten met een verminderde nierfunctie moeten eltrombopag gebruiken met
voorzichtigheid en onder nauwkeurige controle, bijvoorbeeld door het bepalen van serum creatinine
en/of door het uitvoeren van analyse van urine (zie rubriek 4.2). De werkzaamheid en veiligheid van
eltrombopag zijn niet vastgesteld bij patiënten met zowel een matig tot ernstig verminderde nierfunctie
als een verminderde leverfunctie.
Verminderde leverfunctie
De farmacokinetiek van eltrombopag is onderzocht na toediening van eltrombopag aan volwassen
patiënten met een verminderde leverfunctie. Na toediening van een enkelvoudige 50 mg dosis was de
AUC
0-
van eltrombopag bij patiënten met een mild verminderde leverfunctie 41% hoger dan bij
gezonde proefpersonen en bij patiënten met een matig tot ernstig verminderde leverfunctie 80% tot
93% hoger. Er was een aanzienlijke variabiliteit en een significante overlap in blootstelling tussen
patiënten met verminderde leverfunctie en gezonde proefpersonen. Ongebonden (werkzame)
eltrombopagconcentraties voor dit geneesmiddel, dat in grote mate eiwitgebonden is, werden niet
gemeten.
De invloed van een verminderde leverfunctie op de farmacokinetiek van eltrombopag na herhaalde
toediening is geëvalueerd gebruikmakend van een populatiefarmacokinetische analyse bij 28 gezonde
volwassenen en 714 patiënten met een verminderde leverfunctie (673 patiënten met een HCV-infectie
en 41 patiënten met een chronische leverziekte door een andere oorzaak). Van de 714 patiënten
hadden er 642 een licht verminderde leverfunctie, 67 een matig verminderde leverfunctie, en 2 een
ernstig verminderde leverfunctie. In vergelijking met de gezonde proefpersonen was de AUC
(0-)
van
eltrombopag in het plasma bij patiënten met een licht verminderde leverfunctie met circa 111%
(95% BI: 45% tot 283%) verhoogd en bij patiënten met een matig verminderde leverfunctie met circa
183% (95% BI: 90% tot 459%) verhoogd.
Daarom mag eltrombopag niet worden toegediend aan ITP-patiënten met een verminderde
leverfunctie (Child-Pugh-score ≥5), tenzij het verwachte voordeel groter is dan het aanwezige risico
op vena-portatrombose (zie rubrieken 4.2 en 4.4). Bij HCV-patiënten dient een startdosering van
25 mg eltrombopag eenmaal daags te worden gebruikt (zie rubriek 4.2).
32
Afkomst (ras)
De invloed van Oost-Aziatische afkomst op de farmacokinetiek van eltrombopag werd bepaald door
middel van een populatie farmacokinetische analyse bij 111 gezonde volwassenen (31 Oost-Aziaten)
en bij 88 patiënten met ITP (18 Oost-Aziaten). Gebaseerd op schattingen van de populatie
farmacokinetische analyse hadden Oost-Aziatische ITP-patiënten ongeveer een 49% hogere plasma-
eltrombopag-AUC
(0-)
-waarde in vergelijking met niet-Oost-Aziatische patiënten, die voornamelijk
Indo-Europees waren (zie rubriek 4.2).
De invloed van Oost-/Zuidoost-Aziatische afkomst op de farmacokinetiek van eltrombopag werd
bepaald door middel van een populatiefarmacokinetische analyse bij 635 patiënten met een HCV-
infectie (145 Oost-Aziatische en 69 Zuidoost-Aziatische patiënten). Op basis van schattingen uit de
populatiefarmacokinetische analyse, bleken Oost-/Zuidoost-Aziatische patiënten een ongeveer 55%
hogere plasma-eltrombopag-AUC
(0-)
-waarde te hebben dan patiënten van andere afkomst, die
grotendeels een Indo-Europese afkomst hadden (zie rubriek 4.2).
Geslacht
De invloed van het geslacht op de farmacokinetiek van eltrombopag werd bepaald door middel van
een populatie farmacokinetische analyse bij 111 gezonde volwassenen (14 vrouwen) en 88 patiënten
met ITP (57 vrouwen). Gebaseerd op schattingen van de populatie farmacokinetische analyse hadden
vrouwelijke ITP-patiënten een ongeveer 23% hogere plasma-eltrombopag-AUC
(0-)
in vergelijking met
mannelijke patiënten, zonder dat er werd gecorrigeerd voor verschillen in lichaamsgewicht.
De invloed van het geslacht op de farmacokinetiek van eltrombopag werd bepaald door middel van
een populatiefarmacokinetische analyse bij 635 patiënten met een HCV-infectie (van wie
260 vrouwelijke patiënten). Op basis van modelschattingen bleken vrouwelijke HCV- patiënten een
ongeveer 41% hogere plasma-eltrombopag-AUC
(0-)
te hebben dan mannelijke patiënten.
Leeftijd
De invloed van de leeftijd op de farmacokinetiek van eltrombopag werd bepaald door middel van een
populatiefarmacokinetische analyse bij 28 gezonde proefpersonen, 673 patiënten met een HCV-
infectie, en 41 patiënten met een chronische leverziekte door een andere oorzaak, allen in een leeftijd
van 19 tot 74 jaar. Er zijn geen PK-gegevens beschikbaar over het gebruik van eltrombopag bij
patiënten ≥75 jaar. Op basis van modelschattingen bleken oudere patiënten (≥65 jaar) een ongeveer
41% hogere plasma-eltrombopag-AUC
(0-)
te hebben dan jongere patiënten (zie rubriek 4.2).
Pediatrische patiënten (in de leeftijd van 1 tot 17 jaar)
De farmacokinetiek van eltrombopag is onderzocht bij 168 pediatrische ITP-patiënten waarbij het
middel eenmaal daags toegediend werd in twee studies, TRA108062/PETIT en TRA115450/PETIT-2.
De schijnbare plasmaklaring van eltrombopag na orale toediening (CL/F) nam toe met een hoger
lichaamsgewicht. De effecten van ras en geslacht op de geschatte plasma-CL/F van eltrombopag
kwamen overeen bij pediatrische en volwassen patiënten. Bij Oost-/Zuidoost-Aziatische pediatrische
ITP-patiënten was de plasma-AUC
(0-)
-waarde van eltrombopag ongeveer 43% hoger dan bij patiënten
die niet van Aziatische afkomst waren. Bij vrouwelijke pediatrische ITP-patiënten was de plasma-
AUC
(0-)
-waarde van eltrombopag ongeveer 25% hoger dan bij mannelijke patiënten.
De farmacokinetische parameters van eltrombopag bij pediatrische ITP-patiënten staan weergegeven
in tabel 10.
33
Tabel 10
Geometrisch gemiddelde (95% BI) farmacokinetische plasma-“steady-state”-
parameters van eltrombopag bij pediatrische ITP-patiënten (toedieningsschema van
50 mg eenmaal daags)
C
max
AUC
(0-)
(µg/ml)
(µg.uur/ml)
12 tot 17 jaar (n=62)
6,80
103
(6,17, 7,50)
(91,1, 116)
6 tot 11 jaar (n=68)
10,3
153
(9,42, 11,2)
(137, 170)
1 tot 5 jaar (n=38)
11,6
162
(10,4, 12,9)
(139, 187)
Gegevens getoond als geometrisch gemiddelde (95% BI) AUC
(0-)
en C
max
gebaseerd op PK-populatie
post-hocschattingen.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Leeftijd
Veiligheidsfarmacologie en herhaalde-dosistoxiciteit
Eltrombopag stimuleert bij muizen, ratten en honden de bloedplaatjesproductie niet, vanwege zijn
unieke TPO-receptorspecificiteit. Daarom geven gegevens bij deze dieren geen volledig beeld van de
mogelijke bijwerkingen die in verband gebracht kunnen worden met de farmacologie van eltrombopag
bij mensen, inclusief reproductie- en carcinogeniteitstudies.
Behandelingsgerelateerde cataracten werden waargenomen bij knaagdieren en deze waren dosis- en
tijdsafhankelijk. Bij ≥6 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 75 mg/dag bij
volwassen ITP-patiënten, en bij 3 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 100 mg/ dag
bij volwassen HCV-patiënten, gebaseerd op de AUC, werden cataracten waargenomen na 6 weken
dosering bij muizen en na 28 weken dosering bij ratten. Bij
4
maal de humane klinische blootstelling
bij gebruik van 75 mg/dag bij ITP-patiënten, en bij 2 maal de humane klinische blootstelling bij
gebruik van 100 mg/ dag bij HCV-patiënten, gebaseerd op de AUC, werden cataracten waargenomen
na 13 weken dosering bij muizen en na 39 weken dosering bij ratten. Bij nog niet gespeende jonge
ratten werd bij niet-getolereerde doses, toegediend vanaf dag 4-32 (ongeveer overeenkomend met een
mens van 2 jaar aan het einde van de toedieningsperiode), oculaire opaciteit waargenomen (histologie
niet uitgevoerd) bij 9 maal de maximale klinische blootstelling bij de mens bij gebruik van 75 mg/dag
bij pediatrische ITP-patiënten, gebaseerd op de AUC. Cataracten werden echter niet waargenomen bij
jonge ratten die getolereerde doses kregen bij 5 maal de humane klinische blootstelling bij pediatrische
ITP-patiënten, gebaseerd op de AUC. Cataracten werden niet waargenomen bij volwassen honden na
52 weken dosering (bij 2 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 75 mg/dag bij
volwassen of pediatrische ITP-patiënten, en bij een blootstelling gelijkwaardig aan de humane
klinische blootstelling bij gebruik van 100 mg/dag bij HCV-patiënten, gebaseerd op de AUC).
Renale tubulaire toxiciteit werd waargenomen bij maximaal 14 dagen durende studies bij muizen en
ratten bij blootstellingen die normaliter in verband gebracht worden met morbiditeit en mortaliteit.
Tubulaire toxiciteit werd ook waargenomen bij een 2 jaar durende orale carcinogeniteitsstudie bij
muizen met doseringen van 25, 75 en 150 mg/kg/dag. De effecten waren minder ernstig bij lagere
doseringen en werden gekarakteriseerd door een spectrum van regeneratieve veranderingen. De
blootstelling bij de laagste dosering was 1,2 of 0,8 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik
van 75 mg/dag bij volwassen of pediatrische ITP-patiënten, en 0,6 maal de humane klinische
blootstelling bij gebruik van 100 mg/dag bij HCV-patiënten, gebaseerd op de AUC. Renale effecten
werden niet waargenomen bij ratten na 28 weken of bij honden na 52 weken bij blootstellingen aan
vier- en tweemaal de humane klinische blootstelling bij volwassen ITP-patiënten en bij blootstellingen
3 of 2 maal de humane klinische blootstelling bij pediatrische ITP-patiënten bij gebruik van
75 mg/dag, en bij tweemaal de humane klinische blootstelling en een blootstelling gelijkwaardig aan
de humane klinische blootstelling bij gebruik van 100 mg/dag bij HCV-patiënten, gebaseerd op de
AUC.
34
Degeneratie en/of necrose van levercellen, vaak vergezeld van verhoogde serum leverenzymen, werd
waargenomen bij muizen, ratten en honden bij doseringen die in verband werden gebracht met
morbiditeit en mortaliteit of met doseringen die slecht werden verdragen. Er werden geen
levereffecten waargenomen na chronische dosering bij ratten (28 weken) en bij honden (52 weken) bij
blootstellingen van vier- en tweemaal de humane klinische blootstelling bij volwassen ITP-patiënten
en bij blootstellingen 3 of 2 maal de humane klinische blootstelling bij pediatrische ITP-patiënten bij
gebruik van 75 mg/dag en bij tweemaal de humane klinische blootstelling of een blootstelling
gelijkwaardig aan de humane klinische blootstelling bij gebruik van 100 mg/dag bij HCV-patiënten,
gebaseerd op de AUC.
Bij slecht verdragen doseringen bij ratten en honden (>10 of 7 maal de humane klinische blootstelling
bij gebruik van 75 mg/dag bij volwassen of pediatrische ITP-patiënten, en >4 maal de humane
klinische blootstelling bij gebruik van 100 mg/dag bij HCV-patiënten, gebaseerd op de AUC), werden
bij kortdurende studies verminderde aantallen reticulocyten en regeneratieve
beenmergerytrocythyperplasie (alleen bij ratten) waargenomen. Er waren geen noemenswaardige
effecten op de rode bloedcelmassa of het reticulocytenaantal na dosering tot aan 28 weken bij ratten,
52 weken bij honden en 2 jaar bij muizen of ratten bij maximale goed verdragen doseringen,
resulterend in blootstelling aan twee- tot viermaal de humane klinische blootstelling bij gebruik van
75 mg/dag bij volwassen of pediatrische ITP-patiënten, en aan
2
maal de humane klinische
blootstelling bij gebruik van 100 mg/dag bij HCV-patiënten, gebaseerd op de AUC.
Endostale hyperostose werd waargenomen bij een 28 weken durende toxiciteitsstudie bij ratten met
een niet-getolereerde dosering van 60 mg/kg/dag (6 maal of 4 maal de humane klinische blootstelling
bij gebruik van 75 mg/dag bij volwassen of pediatrische ITP-patiënten, en 3 maal de humane klinische
blootstelling bij gebruik van 100 mg/dag bij HCV-patiënten, gebaseerd op de AUC). Er werden geen
botveranderingen waargenomen bij muizen en ratten na een levenslange blootstelling (2 jaar) aan
4 maal of 2 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 75 mg/dag bij volwassen of
pediatrische ITP-patiënten, en aan 2 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van
100 mg/dag bij HCV-patiënten, gebaseerd op de AUC.
Carcinogeniteit en mutageniteit
Eltrombopag was niet carcinogeen bij muizen bij doseringen tot aan 75 mg/kg/dag of bij ratten bij
doseringen van 40 mg/kg/dag (blootstellingen tot aan 4 of 2 maal de humane klinische blootstelling bij
gebruik van 75 mg/dag bij volwassen of pediatrische ITP-patiënten, en 2 maal de humane klinische
blootstelling bij gebruik van 100 mg/dag bij HCV-patiënten, gebaseerd op de AUC). Eltrombopag was
niet mutageen of clastogeen bij een bacteriële mutatietest en ook niet bij twee
in vivo
testen bij ratten
(micronucleus en ongeplande DNA synthese, 10 maal of 8 maal de humane klinische blootstelling bij
gebruik van 75 mg/dag bij volwassen of pediatrische ITP-patiënten, en 7 maal de humane klinische
blootstelling bij gebruik van 100 mg/dag bij HCV-patiënten, gebaseerd op de C
max
). Bij de
in vitro
muizenlymfoomtest was eltrombopag marginaal positief (<drievoudige verhoging van de
mutatiefrequentie). Deze
in vitro
en
in vivo
resultaten suggereren dat eltrombopag geen risico met zich
meebrengt op genotoxiciteit bij mensen.
35
Reproductietoxiciteit
Eltrombopag had geen invloed op de vrouwelijke fertiliteit, vroege embryonale ontwikkeling of de
embryofoetale ontwikkeling bij ratten bij doseringen van tot aan 20 mg/kg/dag (tweemaal de humane
klinische blootstelling bij gebruik van 75 mg/dag bij volwassen of adolescente (12-17 jaar oud) ITP-
patiënten, en een blootstelling gelijkwaardig aan de humane klinische blootstelling bij gebruik van
100 mg/dag bij HCV-patiënten, gebaseerd op de AUC). Verder was er geen effect op de embryonale
ontwikkeling bij konijnen bij doseringen tot aan 150 mg/kg/dag, de hoogste geteste dosering (0,3 tot
0,5 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 75 mg/dag bij ITP-patiënten en 100 mg/dag
bij HCV-patiënten, gebaseerd op de AUC). Echter, bij een maternale toxische dosering van
60 mg/kg/dag (6 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 75 mg/dag bij ITP-patiënten
en 3 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 100 mg/dag bij HCV-patiënten, gebaseerd
op de AUC) bij ratten, werd de eltrombopagbehandeling in verband gebracht met embryo-letaliteit
(verhoogd pre- en postimplantatieverlies), verminderd foetaal lichaamsgewicht en zwanger uterien
gewicht in de vrouwelijke fertiliteitsstudie en een lage incidentie van cervicale ribben en een
verminderd foetaal lichaamsgewicht bij de embryofoetale ontwikkelingsstudie. Eltrombopag mag
tijdens de zwangerschap alleen worden gebruikt als het verwachte voordeel opweegt tegen het
mogelijke risico voor de foetus (zie rubriek 4.6). Eltrombopag had geen invloed op de mannelijke
fertiliteit bij ratten bij doseringen tot aan 40 mg/kg/dag, de hoogste geteste dosering (3 maal de
humane klinische blootstelling bij gebruik van 75 mg/dag bij ITP-patiënten, en 2 maal de humane
klinische blootstelling bij gebruik van 100 mg/dag bij HCV-patiënten, gebaseerd op de AUC). Bij de
pre- en postnatale ontwikkelingsstudie bij ratten waren er geen ongewenste effecten op de
zwangerschap, de bevalling of de lactatie van F
0
vrouwelijke ratten bij maternale niet-toxische
doseringen (10 en 20 mg/kg/dag) en geen effecten op de groei, ontwikkeling, neurogedrag of fertiliteit
van het nageslacht (F
1
). Eltrombopag werd aangetoond in het plasma van alle F
1
rattenpups gedurende
de gehele 22 uur-durende monsterafname volgend op de toediening van het geneesmiddel aan F
0
moederdieren; dit wijst erop dat eltrombopagblootstelling van de rattenpup waarschijnlijk gaat via de
lactatie.
Fototoxiciteit
In vitro-studies
met eltrombopag suggereren een mogelijk fototoxiciteitsrisico; echter, bij knaagdieren
was er geen bewijs van cutane fototoxiciteit (10 of 7 maal de humane klinische blootstelling bij
gebruik van 75 mg/dag bij volwassen of pediatrische ITP-patiënten, en 5 maal de humane klinische
blootstelling bij gebruik van 100 mg/dag bij HCV-patiënten, gebaseerd op de AUC) of van oculaire
fototoxiciteit (4 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 75 mg/dag bij volwassen of
pediatrische ITP-patiënten, en 3 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 100 mg/dag
bij HCV-patiënten, gebaseerd op de AUC). Bovendien leverde een klinisch farmacologische studie bij
36 personen geen bewijs dat de fotosensitiviteit was toegenomen na toediening van 75 mg
eltrombopag. Dit werd gemeten via de vertraagde fototoxische index. Aangezien echter geen
specifieke preklinische studie kon worden uitgevoerd, kan een potentieel risico op fotoallergische
reacties niet worden uitgesloten.
Studies bij jonge dieren
Bij niet-getolereerde doses bij ratten vóór het spenen werden oculaire troebelingen waargenomen. Bij
getolereerde doses werden geen oculaire troebelingen waargenomen. (zie hierboven, subsectie
‘Veiligheidsfarmacologie en herhaalde-dosistoxiciteit’). Samenvattend kan, rekening houdend met de
blootstellingsmarges op basis van de AUC, een risico op eltrombopag-gerelateerde cataract bij
pediatrische patiënten niet worden uitgesloten. Er zijn geen data bij jonge ratten gevonden die duiden
op een hoger toxiciteitsrisico van eltrombopag voor pediatrische vs. volwassen ITP-patiënten.
36
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Revolade 12,5 mg filmomhulde tabletten
Tabletkern
magnesiumstearaat
mannitol (E421)
microkristallijne cellulose
povidon
natriumzetmeelglycolaat
Tabletomhulling
Hypromellose (E464)
macrogol 400 (E1521)
polysorbaat 80 (E433)
titaandioxide (E171)
Revolade 25 mg filmomhulde tabletten
Tabletkern
magnesiumstearaat
mannitol (E421)
microkristallijne cellulose
povidon
natriumzetmeelglycolaat
Tabletomhulling
Hypromellose (E464)
macrogol 400 (E1521)
polysorbaat 80 (E433)
titaandioxide (E171)
Revolade 50 mg filmomhulde tabletten
Tabletkern
magnesiumstearaat
mannitol (E421)
microkristallijne cellulose
povidon
natriumzetmeelglycolaat
Tabletomhulling
Hypromellose (E464)
rood ijzeroxide (E172)
geel ijzeroxide (E172)
macrogol 400 (E1521)
titaandioxide (E171)
37
Revolade 75 mg filmomhulde tabletten
Tabletkern
magnesiumstearaat
mannitol (E421)
microkristallijne cellulose
povidon
natriumzetmeelglycolaat
Tabletomhulling
Hypromellose (E464)
rood ijzeroxide (E172)
zwart ijzeroxide (E172)
macrogol 400 (E1521)
titaandioxide (E171)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
3 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Filmomhulde tabletten
Aluminium blisterverpakkingen (PA/Alu/PVC/Alu) in een omdoos met 14 of 28 filmomhulde
tabletten en multiverpakking van 84 (3 verpakkingen van 28 stuks) filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
38
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Revolade 12,5 mg filmomhulde tabletten
EU/1/10/612/010
EU/1/10/612/011
EU/1/10/612/012
Revolade 25 mg filmomhulde tabletten
EU/1/10/612/001
EU/1/10/612/002
EU/1/10/612/003
Revolade 50 mg filmomhulde tabletten
EU/1/10/612/004
EU/1/10/612/005
EU/1/10/612/006
Revolade 75 mg filmomhulde tabletten
EU/1/10/612/007
EU/1/10/612/008
EU/1/10/612/009
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 11 maart 2010
Datum van laatste verlenging: 15 januari 2015
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
39
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Revolade 25 mg poeder voor orale suspensie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elk sachet bevat eltrombopag-olamine gelijk aan 25 mg eltrombopag.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor orale suspensie
Roodbruin tot geel poeder.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Revolade is geïndiceerd voor de behandeling van patiёnten van 1 jaar en ouder met primaire
immuuntrombocytopenie (ITP) die reeds 6 maanden of langer aanhoudt sinds diagnose en die
refractair zijn voor andere behandelingen (bijvoorbeeld corticosteroïden, immunoglobulinen) (zie
rubrieken 4.2 en 5.1).
Revolade is geïndiceerd voor gebruik bij volwassen patiënten met een chronische infectie met het
hepatitis C-virus (HCV) ter behandeling van trombocytopenie, waarbij de mate van trombocytopenie
de belangrijkste factor is die het starten van een optimale behandeling op basis van interferon
verhindert, of de mogelijkheid om deze voort te zetten beperkt (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Revolade is geïndiceerd voor gebruik bij volwassen patiënten met verworven ernstige aplastische
anemie (severe
aplastic anaemia,
SAA) die refractair zijn voor eerdere immunosuppressieve therapie
of intensief voorbehandeld zijn en die niet in aanmerking komen voor hemopoëtische
stamceltransplantatie (zie rubriek 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
De behandeling met eltrombopag moet worden gestart door en onder toezicht blijven van een arts die
ervaring heeft met de behandeling van hematologische aandoeningen of de behandeling van
chronische hepatitis C en de daaruit voortkomende complicaties.
Dosering
De eltrombopagdoseringsvoorschriften moeten worden geïndividualiseerd op basis van het aantal
bloedplaatjes van de patiënt. Het doel van de behandeling met eltrombopag hoort niet te zijn het
normaliseren van het aantal bloedplaatjes.
Het poeder voor orale suspensie kan leiden tot hogere blootstelling aan eltrombopag dan de
tabletformulering (zie rubriek 5.2). Wanneer gewisseld wordt tussen de tabletformulering en het
poeder voor orale suspensie, dan moet het aantal bloedplaatjes wekelijks gecontroleerd worden
gedurende 2 weken.
40
(Primaire) immuuntrombocytopenie
De laagst mogelijke dosering van eltrombopag moet worden gebruikt waarmee een bloedplaatjesaantal
van ≥50.000/µl kan worden bereikt en behouden. Eventuele doseringsaanpassingen vinden plaats op
geleide van de respons ten aanzien van het aantal bloedplaatjes. Eltrombopag mag niet gebruikt
worden om het bloedplaatjesaantal te normaliseren. Bij klinisch onderzoek steeg het
bloedplaatjesaantal doorgaans binnen 1 à 2 weken na aanvang van de behandeling met eltrombopag,
en dit aantal nam binnen 1 à 2 weken na staken van de behandeling weer af.
Volwassenen en pediatrische patiënten in de leeftijd van 6 tot 17 jaar
De aanbevolen begindosering van eltrombopag is eenmaal daags 50 mg. Bij patiënten van
Oost-/Zuidoost-Aziatische afkomst moet begonnen worden met een verlaagde dosering van eenmaal
daags 25 mg eltrombopag (zie rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten in de leeftijd van 1 tot 5 jaar
De aanbevolen startdosering van eltrombopag is eenmaal daags 25 mg.
Controle en doseringsaanpassing
Na het starten met eltrombopag moet de dosering zodanig aangepast worden dat een
bloedplaatjesaantal van ≥50.000/µl wordt bereikt en behouden, wat noodzakelijk is om het
bloedingsrisico te verminderen. De dagelijkse dosis mag niet hoger zijn dan 75 mg per dag.
De klinische hematologie- en levertesten moeten regelmatig worden gecontroleerd gedurende de
behandeling met eltrombopag en het doseringsschema van eltrombopag moet worden aangepast op
geleide van het aantal bloedplaatjes, zoals aangegeven in tabel 1. Tijdens de behandeling met
eltrombopag moet wekelijks een volledig bloedbeeld (full blood count (FBC)), met inbegrip van de
bloedplaatjes en een perifeer bloeduitstrijkje, worden bepaald, totdat een stabiel aantal bloedplaatjes
(≥50.000/µl gedurende ten minste 4 weken) is bereikt. Daarna moet maandelijks een volledig
bloedbeeld, met inbegrip van de bloedplaatjes en een perifeer bloeduitstrijkje, worden bepaald.
Tabel 1
Doseringsaanpassingen van eltrombopag bij ITP-patiënten
Doseringsaanpassing of respons
Verhoog de dagelijkse dosis met 25 mg tot een maximum van
75 mg/dag*.
Gebruik de laagst mogelijke dosering van eltrombopag en/of
bijkomende ITP-behandeling om het aantal bloedplaatjes op een
zodanig peil te houden, dat bloedingen worden voorkomen of
verminderd.
Verlaag de dagelijkse dosis met 25 mg. Wacht 2 weken
alvorens het resultaat hiervan en van eventuele volgende
doseringsaanpassingen vast te stellen
♦
.
Stop met eltrombopag en verhoog de frequentie van de controle
op het aantal bloedplaatjes naar tweemaal per week.
Hervat, zodra het aantal bloedplaatjes ≤100.000/µl is, de
behandeling met een met 25 mg verminderde dagelijkse dosis.
*
♦
Verhoog de dosis bij patiënten die eenmaal 25 mg eltrombopag om de dag gebruiken naar
25 mg eenmaal daags.
Bij patiënten die eenmaal daags 25 mg eltrombopag gebruiken, dient een dosering van eenmaal
daags 12,5 mg of eenmaal 25 mg om de dag te worden overwogen.
Aantal bloedplaatjes
<50.000/µl na ten minste 2 weken
behandeling
50.000/µl
tot
150.000/µl
>150.000/µl tot
250.000/µl
>250.000/µl
41
Eltrombopag kan worden toegediend als comedicatie bij andere ITP-geneesmiddelen. Het
doseringsschema van de bijkomende ITP-medicatie moet worden aangepast, zoals medisch
verantwoord is, om excessieve verhogingen van het bloedplaatjesaantal te voorkomen gedurende de
behandeling met eltrombopag.
Het is nodig om ten minste 2 weken te wachten alvorens het resultaat van iedere doseringsaanpassing
op het aantal bloedplaatjes van de patiënt te bekijken en een nieuwe doseringsaanpassing te
overwegen.
De gangbare eltrombopagdoseringsaanpassing, zowel omhoog als omlaag, is 25 mg eenmaal daags.
Stoppen met behandeling
De behandeling met eltrombopag moet worden gestaakt wanneer het aantal bloedplaatjes, na 4 weken
behandeling met 75 mg eenmaal daags eltrombopag, niet stijgt naar een waarde die voldoende is om
klinisch-significante bloedingen te voorkomen.
Patiënten moeten regelmatig klinisch worden beoordeeld en voortzetten van de behandeling moet op
individuele basis worden besloten door de behandelend arts. Bij patiënten die geen splenectomie
hebben ondergaan moet dit evaluatie ten opzichte van splenectomie omvatten. Bij het staken van de
behandeling kan trombocytopenie terugkeren (zie rubriek 4.4).
Trombocytopenie in verband met een chronische infectie met het hepatitis C-virus (HCV)
Bij gebruik van eltrombopag in combinatie met antivirale middelen dient de volledige samenvatting
van de productkenmerken van de betreffende comedicatie te worden geraadpleegd voor uitgebreide
informatie over belangrijke veiligheidsgegevens en contra-indicaties.
Bij klinisch onderzoek begon het bloedplaatjesaantal doorgaans binnen 1 week na aanvang van de
behandeling met eltrombopag te stijgen. Het doel van een behandeling met eltrombopag is om het
minimale bloedplaatjesaantal te bereiken dat nodig is voor het starten van antivirale therapie, in
overeenstemming met de aanbevelingen voor de klinische praktijk. Gedurende de antivirale therapie is
het doel van de behandeling om het bloedplaatjesaantal op een niveau te houden dat een risico op
bloedingscomplicaties voorkomt, meestal rond 50.000-75.000/µl. Aantallen bloedplaatjes >75.000/µl
moeten worden vermeden. De laagst mogelijke dosering eltrombopag om deze doelen te bereiken,
moet worden gebruikt. Doseringsaanpassing vindt plaats op geleide van de respons ten aanzien van het
aantal bloedplaatjes.
Aanvangsdosering
Eltrombopag moet worden gestart met een dosering van eenmaal daags 25 mg. Bij HCV-patiënten van
Oost-/Zuidoost-Aziatische afkomst of bij patiënten met een licht verminderde leverfunctie is geen
doseringsaanpassing nodig (zie rubriek 5.2).
Controle en doseringsaanpassing
De dosis eltrombopag moet elke 2 weken met stappen van 25 mg worden aangepast teneinde het
beoogde bloedplaatjesaantal te bereiken waarbij begonnen kan worden met de antivirale behandeling.
Voor aanvang van de antivirale behandeling moet het aantal bloedplaatjes wekelijks worden
gecontroleerd. Bij de start met de antivirale behandeling kan het aantal bloedplaatjes dalen en daarom
moeten onmiddellijke eltrombopagdosisaanpassingen worden vermeden (zie tabel 2).
42
Pas tijdens de antivirale behandeling zo nodig de dosis eltrombopag aan teneinde dosisreducties van
peginterferon te voorkomen vanwege dalende bloedplaatjesaantallen die voor de patiënt het gevaar
van een bloeding kunnen vormen (zie tabel 2). Het aantal bloedplaatjes moet wekelijks worden
gecontroleerd tijdens de antivirale behandeling totdat het bloedplaatjesaantal is gestabiliseerd, normaal
gesproken variërend tussen 50.000-75.000/µl. Vervolgens dient elke maand een volledig bloedbeeld,
met inbegrip van de bloedplaatjes en een perifeer bloeduitstrijkje, te worden bepaald.
Dosisverlagingen van 25 mg op de dagelijkse dosis kunnen worden overwogen als de bloedplaatjes het
gewenste aantal overschrijden. Het wordt aanbevolen om 2 weken te wachten alvorens het resultaat
hiervan en van eventuele volgende doseringsaanpassingen vast te stellen.
De dosering mag niet hoger zijn dan eenmaal daags 100 mg eltrombopag.
Tabel 2
Doseringsaanpassingen van eltrombopag bij HCV-patiënten die antivirale
behandeling ondergaan
Doseringsaanpassing of respons
Verhoog de dagelijkse dosis met 25 mg tot een maximum van
100 mg/dag.
Gebruik de laagst mogelijke dosering van eltrombopag om
verlaging van de peginterferon-dosis te vermijden.
Verlaag de dagelijkse dosis met 25 mg. Wacht 2 weken
alvorens het resultaat hiervan en van eventuele volgende
doseringsaanpassingen vast te stellen
.
Stop met eltrombopag; verhoog de frequentie van de controle
op het aantal bloedplaatjes naar tweemaal per week.
Hervat, zodra het aantal bloedplaatjes ≤100.000/µl is, de
behandeling met een met 25 mg verminderde dagelijkse dosis*.
*
Aantal bloedplaatjes
<50.000/µl na ten minste 2 weken
behandeling
50.000/µl
tot
100.000/µl
>100.000/µl tot
150.000/µl
>150.000/µl
Bij patiënten die eenmaal daags 25 mg eltrombopag gebruiken, dient voor het hervatten van de
behandeling een dosering van 25 mg om de dag te worden overwogen.
Bij de start met de antivirale behandeling kan het aantal bloedplaatjes dalen, dus onmiddellijke
eltrombopagdosisverlagingen moeten worden vermeden.
Stoppen met behandeling
Als na 2 weken behandeling met 100 mg eltrombopag het gewenste aantal bloedplaatjes om de virale
behandeling te kunnen starten nog niet is bereikt, moet de behandeling met eltrombopag worden
gestaakt.
De behandeling met eltrombopag dient, tenzij anders aangewezen, te worden beëindigd zodra de
antivirale behandeling wordt gestaakt. Ook bij een overmatige respons ten aanzien van het aantal
bloedplaatjes, of bij belangrijke afwijkingen ten aanzien van leverfunctieparameters, moet de
behandeling worden stopgezet.
Ernstige aplastische anemie
Aanvangsdosering
De behandeling met eltrombopag moet gestart worden met een dosering van eenmaal daags 50 mg. Bij
patiënten van Oost-/Zuidoost-Aziatische afkomst moet begonnen worden met een verlaagde dosering
van eenmaal daags 25 mg (zie rubriek 5.2). De behandeling mag niet gestart worden bij patiënten met
bestaande cytogenetische afwijkingen van chromosoom 7.
43
Controle en doseringsaanpassing
Een hematologische respons vereist dosistitratie, doorgaans tot 150 mg, en kan tot 16 weken duren
nadat gestart is met eltrombopag (zie rubriek 5.1). De dosis van eltrombopag moet iedere 2 weken in
stappen van 50 mg aangepast worden totdat het streefaantal bloedplaatjes van ≥50.000/µl is bereikt.
Bij patiënten die eenmaal daags 25 mg nemen moet de dosering eerst verhoogd worden tot 50 mg per
dag voordat de dosishoeveelheid verhoogd wordt met 50 mg. De dagelijkse dosis mag niet hoger zijn
dan 150 mg. De klinische hematologie- en levertesten moeten regelmatig gecontroleerd worden
gedurende de behandeling met eltrombopag en het doseringsschema van eltrombopag moet aangepast
worden op geleide van het aantal bloedplaatjes, zoals aangegeven in tabel 3.
Tabel 3
Doseringsaanpassingen van eltrombopag bij patiënten met ernstige aplastische
anemie
Doseringsaanpassing of respons
Verhoog de dagelijkse dosis met 50 mg tot een maximum van
150 mg/dag.
Bij patiënten die eenmaal daags 25 mg nemen, moet de
dosering verhoogd worden tot 50 mg per dag voordat de
dosishoeveelheid verhoogd wordt met 50 mg.
Gebruik de laagst mogelijke dosering van eltrombopag om het
aantal bloedplaatjes op peil te houden.
Verlaag de dagelijkse dosis met 50 mg. Wacht 2 weken
alvorens het resultaat hiervan en van eventuele volgende
doseringsaanpassingen vast te stellen.
Stop met eltrombopag gedurende ten minste één week.
Hervat, zodra het aantal bloedplaatjes ≤100.000/µl is, de
behandeling met een met 50 mg verminderde dagelijkse dosis.
Aantal bloedplaatjes
<50.000/µl na ten minste 2 weken
behandeling
50.000/µl
tot
150.000/µl
>150.000/µl tot
250.000/µl
>250.000/µl
Afbouwen bij patiënten met een respons van de drie bloedcellijnen (witte bloedcellen, rode bloedcellen
en bloedplaatjes)
Patiënten die een respons bereiken van alle drie de bloedcellijnen en gedurende ten minste 8 weken
transfusie-onafhankelijk zijn: de dosering eltrombopag kan verlaagd worden met 50%.
Als de bloedtellingen na 8 weken stabiel blijven met de verlaagde dosering, dan moet de behandeling
met eltrombopag stopgezet worden. De bloedtellingen moeten gecontroleerd worden. Als de
bloedplaatjestelling daalt tot <30.000/µl, hemoglobine daalt tot <9 g/dl (5,6 mmol/l) of het absolute
aantal neutrofielen (ANC) daalt tot <0,5 x 10
9
/l, dan mag de behandeling met eltrombopag hervat
worden op de eerdere effectieve dosering.
Stoppen met behandeling
Als na 16 weken behandeling met eltrombopag geen hematologische respons is opgetreden, moet de
behandeling worden gestaakt. Als er nieuwe cytogenetische afwijkingen worden ontdekt, moet worden
beoordeeld of voortzetting van de behandeling met eltrombopag aangewezen is (zie rubrieken 4.4 en
4.8). Ook bij een overmatige respons ten aanzien van het aantal bloedplaatjes (zoals aangegeven in
tabel 3), of bij belangrijke afwijkingen ten aanzien van leverfunctieparameters, moet de behandeling
met eltrombopag worden stopgezet (zie rubriek 4.8).
44
Speciale patiëntengroepen
Verminderde nierfunctie
Bij patiënten met een verminderde nierfunctie is geen doseringsaanpassing nodig. Patiënten met een
verminderde nierfunctie moeten eltrombopag met voorzichtigheid en onder nauwkeurige controle
gebruiken, bijvoorbeeld door het bepalen van serum creatinine en/of door een analyse van de urine
(zie rubriek 5.2).
Verminderde leverfunctie
Eltrombopag mag niet worden toegediend aan ITP-patiënten met een verminderde leverfunctie (Child-
Pugh-score ≥5), tenzij het verwachte voordeel groter is dan het aanwezige risico op vena-
portatrombose (zie rubriek 4.4).
Als het gebruik van eltrombopag noodzakelijk wordt geacht voor ITP-patiënten met een verminderde
leverfunctie dan moet de begindosering 25 mg eenmaal daags zijn. Na het starten van de
eltrombopagdosering bij patiënten met een verminderde leverfunctie moet een interval van 3 weken in
acht genomen worden alvorens de dosering te verhogen.
Bij trombocytopene patiënten met een chronische HCV-infectie en een licht verminderde leverfunctie
(Child-Pugh-score
6)
is geen doseringsaanpassing nodig. Bij patiënten met een chronische HCV-
infectie en bij patiënten met ernstige aplastische anemie met een verminderde leverfunctie moet
worden begonnen met een eltrombopagdosering van 25 mg eenmaal daags (zie rubriek 5.2). Na het
starten van de eltrombopagdosering bij patiënten met een verminderde leverfunctie moet een interval
van 2 weken in acht genomen worden alvorens de dosering te verhogen.
Er is een verhoogde kans op bijwerkingen, waaronder leverdecompensatie en trombo-embolische
voorvallen (TEE’s,
thromboembolic events),
bij trombocytopene patiënten met gevorderde chronische
leverziekte die met eltrombopag behandeld worden, ofwel ter voorbereiding op een invasieve ingreep,
ofwel bij HCV-patiënten die antivirale behandeling ondergaan (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Ouderen
Er zijn weinig gegevens over het gebruik van eltrombopag bij ITP-patiënten van 65 jaar en ouder, en
er is geen klinische ervaring opgedaan bij ITP-patiënten ouder dan 85 jaar. Bij de klinische studies met
eltrombopag werden over het geheel genomen geen significante verschillen in veiligheid van
eltrombopag waargenomen tussen patiënten van ten minste 65 jaar en jongere patiënten. Verdere
gerapporteerde klinische ervaring heeft geen verschillen in respons aangetoond tussen oudere en
jongere patiënten, maar een verhoogde sensitiviteit bij sommige oudere personen kan niet worden
uitgesloten (zie rubriek 5.2).
Er zijn weinig gegevens over het gebruik van eltrombopag bij HCV-patiënten en patiënten met
ernstige aplastische anemie ouder dan 75 jaar. Bij deze patiënten is voorzichtigheid geboden (zie
rubriek 4.4).
Oost-/Zuidoost-Aziatische patiënten
Bij volwassen en pediatrische patiënten van Oost-/Zuidoost-Aziatische afkomst, waaronder patiënten
met een verminderde leverfunctie, moet de behandeling met eltrombopag gestart worden met een
dosering van eenmaal daags 25 mg (zie rubriek 5.2).
Het aantal bloedplaatjes moet per patiënt voortdurend worden gecontroleerd en de standaard
richtlijnen voor verdere doseringsaanpassingen worden gevolgd.
Pediatrische patiënten
Revolade wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan één jaar met ITP vanwege
onvoldoende gegevens over de veiligheid en werkzaamheid. De veiligheid en werkzaamheid van
eltrombopag bij kinderen en adolescenten (<18 jaar) met trombocytopenie gerelateerd aan chronische
HCV of ernstige aplastische anemie zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
45
Wijze van toediening (zie rubriek 6.6)
Oraal gebruik.
De suspensie moet worden ingenomen ten minste twee uur voor of vier uur na andere geneesmiddelen
of producten zoals antacida, melkproducten (of andere calciumbevattende voedingsmiddelen), of
minerale voedingssupplementen die polyvalente kationen bevatten (bijvoorbeeld ijzer, calcium,
magnesium, aluminium, selenium en zink) (zie rubrieken 4.5 en 5.2).
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor eltrombopag of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Er is een verhoogd risico op bijwerkingen, waaronder mogelijk fatale leverdecompensatie en trombo-
embolische voorvallen, bij trombocytopene HCV-patiënten met een gevorderde chronische
leverziekte, gedefinieerd door lage albuminewaarden van ≤35 g/l of “model
for end stage liver
disease”
(MELD) score ≥10, als zij worden behandeld met eltrombopag in combinatie met een
behandeling op basis van interferon. Bovendien waren de voordelen van de behandeling gemeten in
het percentage dat aanhoudende virologische respons (sustained virological response (SVR)) bereikte
vergeleken met placebo gering bij deze patiënten (in het bijzonder bij diegenen met een
albuminewaarde van ≤35g/l bij de start) vergeleken met de totale groep. De behandeling van deze
patiënten met eltrombopag mag alleen worden gestart door artsen die ervaring hebben met de
behandeling van een gevorderd stadium van HVC, en alleen dan als het risico op trombocytopenie of
het niet geven van een antivirale behandeling een interventie rechtvaardigen. Als de behandeling
klinisch geïndiceerd wordt geacht, is het noodzakelijk deze patiënten nauwlettend te controleren.
Combinatie met direct werkende antivirale middelen
Veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld in combinatie met direct werkende antivirale
middelen die zijn goedgekeurd voor de behandeling van een chronische hepatitis C-infectie.
Risico op hepatotoxiciteit
Toediening van eltrombopag kan afwijkingen in de leverfunctie en ernstige, mogelijk
levensbedreigende, hepatotoxiciteit veroorzaken (zie rubriek 4.8).
Serum alanineaminotransferase (ALAT), aspartaataminotransferase (ASAT) en bilirubine moeten
worden gemeten voordat wordt begonnen met eltrombopag, iedere 2 weken gedurende de
doseringsaanpassingsperiode, en maandelijks wanneer een stabiele dosering is ingesteld. Eltrombopag
remt UGT1A1 en OATP1B1, als gevolg waarvan indirecte hyperbilirubinemie zou kunnen optreden.
Bij verhoging van de bilirubinewaarde dient de verhouding ongeconjugeerde ten opzichte van
geconjugeerde bilirubine bepaald te worden. Een afwijkende serum leverfunctietest moet met behulp
van een hertest binnen 3 tot 5 dagen worden geëvalueerd. Wanneer de afwijkingen worden bevestigd,
moeten de serum leverfunctietesten worden gecontroleerd totdat de afwijkingen zijn verdwenen,
gestabiliseerd of teruggekeerd naar de beginwaarden. Het gebruik van eltrombopag moet worden
gestaakt zodra de ALAT-waarden stijgen (≥3 keer de “upper
limit of normal”
[x ULN] bij patiënten
met een normale leverfunctie, of ≥3 x de uitgangswaarde of >5 x ULN, welke van de twee het laagst
is, bij patiënten die voorafgaand aan de behandeling al een verhoogde aminotransferasewaarde
hadden) en wanneer deze:
progressief zijn, of
aanhouden gedurende ≥4 weken, of
vergezeld gaan van verhoogde directe bilirubinewaarde, of
vergezeld gaan van klinische verschijnselen van leverschade of tekenen van
leverdecompensatie.
46
Voorzichtigheid is geboden wanneer eltrombopag aan patiënten met een leverziekte wordt toegediend.
Bij ITP-patiënten en patiënten met ernstige aplastische anemie moet een lagere startdosering
eltrombopag gebruikt worden. Nauwlettende controle is vereist bij toediening aan patiënten met een
verminderde leverfunctie (zie rubriek 4.2).
Leverdecompensatie (gebruik met interferon)
Leverdecompensatie bij patiënten met chronische hepatitis C: controle is vereist bij patiënten met lage
albuminewaarden (≤35 g/l) of met een MELD-score ≥10 in de uitgangssituatie.
Bij patiënten met een chronische HCV-infectie en levercirrose kan tijdens het gebruik van een
behandeling met interferon alfa sprake zijn van een verhoogde kans op leverdecompensatie. In twee
gecontroleerde klinische studies bij trombocytopene patiënten met een HCV-infectie kwam
leverdecompensatie (ascites, leverencefalopathie, varicesbloeding, spontane bacteriële peritonitis)
vaker voor in de eltrombopag-groep (11%) dan in de placebogroep (6%). Bij patiënten met gevorderde
leverziekte, gedefinieerd als een lage albuminewaarde (<35 g/l) of met een ‘Model for End-Stage
Liver Disease’-score (MELD-score) ≥10 in de uitgangssituatie, bleek een 3 maal hogere kans te zijn
op leverdecompensatie en een toename van het risico op een fatale bijwerking vergeleken met
diegenen met een minder vergevorderde leverziekte. Bovendien waren de voordelen van de
behandeling, gemeten in het percentage dat SVR bereikte vergeleken met placebo, gering bij deze
patiënten (in het bijzonder bij diegenen met een albuminewaarde bij de start van ≤35g/l) vergeleken
met de totale groep. Bij dergelijke patiënten mag eltrombopag alleen worden gebruikt na zorgvuldige
afweging van de verwachte voordelen en risico’s. Patiënten met deze kenmerken dienen nauwlettend
te worden gecontroleerd op klachten en symptomen van leverdecompensatie. Raadpleeg de
samenvatting van productkenmerken van het betreffende interferonproduct voor de criteria voor het
staken van de behandeling. Het gebruik van eltrombopag dient te worden beëindigd indien de
antivirale behandeling als gevolg van opgetreden leverdecompensatie wordt gestaakt.
Trombotische/trombo-embolische complicaties
In gecontroleerde studies bij trombocytopene patiënten met een HCV-infectie die een behandeling op
basis van interferon ondergingen (n=1.439), kregen 38 van de 955 met eltrombopag behandelde
patiënten (4%) en 6 van de 484 met placebo behandelde patiënten (1%) last van TEE’s. De gemelde
trombotische/trombo-embolische complicaties omvatten zowel veneuze als arteriële voorvallen. Het
merendeel van de TEE’s was niet ernstig van aard en was aan het einde van de studie verdwenen. Bij
beide behandelgroepen was vena- portatrombose de meest voorkomende bijwerking (optredend bij 2%
van de met eltrombopag behandelde patiënten en bij <1% van de met placebo behandelde patiënten).
Er werd geen specifieke tijdsrelatie gezien tussen de aanvang van de behandeling en het optreden van
de TEE. Patiënten met lage albuminewaarden (≤35 g/l) of MELD ≥10 hadden een tweemaal zo hoog
risico op TEE’s dan degenen met hogere albuminewaarden; personen van ≥60 jaar hadden een
tweemaal zo hoog risico op TEE’s vergeleken met jongere patiënten. Eltrombopag mag alleen aan
dergelijke patiënten worden voorgeschreven na zorgvuldige afweging van de verwachte voordelen
tegen de risico’s. Patiënten moeten nauwkeurig gecontroleerd worden op klachten en symptomen van
TEE.
Het is gebleken dat het risico op TEE’s is verhoogd bij patiёnten met chronische leverziekte behandeld
met eenmaal daags 75 mg eltrombopag gedurende 2 weken ter voorbereiding van invasieve ingrepen.
Zes van de 143 (4%) volwassen patiënten met CLD die eltrombopag kregen, maakten TEE’s door
(allen vena-portasystemen) en twee van de 145 (1%) patiënten in de placebogroep maakten TEE’s
door (een in het vena-portasysteem en een myocardinfarct). Vijf van de zes patiënten die behandeld
werden met eltrombopag, maakten een trombotische complicatie door met een aantal bloedplaatjes
>200.000/µl en binnen 30 dagen na de laatste dosering eltrombopag. Eltrombopag is niet geïndiceerd
voor behandeling van trombocytopenie bij patiënten met chronische leverziekte ter voorbereiding op
invasieve ingrepen.
47
In klinische eltrombopagstudies bij ITP werden trombo-embolische voorvallen waargenomen bij lage
en normale bloedplaatjesaantallen. Voorzichtigheid moet worden betracht wanneer eltrombopag wordt
toegediend aan patiënten met een bekend risico op trombo-embolie, waaronder erfelijke (zoals factor
V Leiden) of verworven risicofactoren (zoals ATIII-deficiëntie, antifosfolipidesyndroom), ouderdom,
langdurige bedlegerigheid, maligniteiten, behandeling met anticonceptiva of hormoonsubstitutie,
chirurgische ingrepen/trauma, obesitas en roken. Het aantal bloedplaatjes moet nauwkeurig worden
gecontroleerd en in overweging moet worden genomen om de dosering te verlagen of de behandeling
met eltrombopag te stoppen, wanneer het aantal bloedplaatjes de beoogde waarde overschrijdt (zie
rubriek 4.2). De risico-batenverhouding moet in overweging worden genomen bij patiënten die een
risico lopen op TEE’s van welke oorsprong dan ook.
Er werden geen gevallen van TEE geïdentificeerd in een studie bij patiënten met refractaire ernstige
aplastische anemie (SAA,
severe aplastic anaemia).
Het risico op deze voorvallen kan echter niet
worden uitgesloten in deze patiëntenpopulatie als gevolg van het beperkt aantal blootgestelde
patiënten. Aangezien de hoogste toegelaten dosis geïndiceerd is bij patiënten met SAA (150 mg/dag)
en omwille van de aard van de reactie, kunnen TEE’s verwacht worden in deze patiëntenpopulatie.
Eltrombopag mag niet worden toegediend aan ITP-patiënten met een verminderde leverfunctie (Child-
Pugh-score ≥5), tenzij het verwachte voordeel groter is dan het aanwezige risico op vena-
portatrombose. Indien de behandeling geschikt wordt geacht, is voorzichtigheid geboden als
eltrombopag wordt toegediend aan patiënten met een verminderde leverfunctie (zie rubrieken 4.2 en
4.8).
Bloedingen als gevolg van het staken van behandeling met eltrombopag
Het is waarschijnlijk dat trombocytopenie opnieuw optreedt na het staken van de behandeling met
eltrombopag. Na het staken van de behandeling met eltrombopag keren de aantallen bloedplaatjes bij
de meeste patiënten binnen 2 weken terug naar de beginwaarden, waardoor het bloedingsrisico
toeneemt en in sommige gevallen bloedingen tot gevolg heeft. Dit risico is verhoogd wanneer de
behandeling met eltrombopag wordt gestaakt in aanwezigheid van anticoagulantia of
trombocytenremmers. Het wordt aangeraden om, wanneer de behandeling met eltrombopag wordt
gestaakt, de ITP-behandeling te hervatten in overeenstemming met de geldende behandelrichtlijnen.
Aanvullende medische handelingen kunnen bestaan uit het staken van de behandeling met
anticoagulantia en/of trombocytenremmers, het tegengaan van de antistolling, of het ondersteunen van
bloedplaatjes. Na het staken van de behandeling met eltrombopag moet de plaatjestelling gedurende
4 weken wekelijks worden gecontroleerd.
In klinische studies bij patiënten met een HCV-infectie werd een hogere incidentie van maag-
darmbloedingen, waaronder ernstige en fatale gevallen, gemeld na staking van het gebruik van
peginterferon, ribavirine en eltrombopag. Na het staken van de behandeling moeten de patiënten
worden gecontroleerd op klachten of symptomen van een maagdarmbloeding.
48
Reticulinevorming in het beenmerg en risico op beenmergfibrose
Eltrombopag kan het risico verhogen op ontwikkeling of toename van reticulinevezels in het
beenmerg. Net als geldt voor andere trombopoëtine-receptoragonisten (TPO-R) is de relevantie van
deze bevinding nog niet vastgesteld.
Voorafgaand aan de behandeling met eltrombopag moet een perifeer bloeduitstrijkje nauwkeurig
worden onderzocht om een baselinewaarde van cellulaire morfologische afwijkingen te bepalen. Zodra
een stabiele dosering van eltrombopag is vastgesteld, moet maandelijks een volledig bloedbeeld met
een differentiële witte bloedceltelling worden gedaan.
Wanneer onvolgroeide of dysplastische cellen worden gevonden, dan moeten de perifere
bloeduitstrijkjes worden onderzocht op nieuwe of verergerde morfologische afwijkingen (zoals
traanvormige en kernhoudende rode bloedcellen, onvolgroeide witte bloedcellen) of cytopenie(ën).
Wanneer de patiënt nieuwe of verergerde morfologische afwijkingen of cytopenie(ën) ontwikkelt,
moet de behandeling met eltrombopag worden gestaakt en een beenmergbiopsie worden overwogen,
met inbegrip van fibrosekleuring.
Progressie van bestaande myelodysplastische syndromen (MDS)
Er is een theoretische bezorgdheid dat TPO-R-agonisten de progressie van bestaande hematologische
maligniteiten zoals MDS zouden kunnen stimuleren. Trombopoëtine-receptor (TPO-R)-agonisten zijn
groeifactoren die leiden tot toename in trombopoëtische voorlopercellen, differentiatie en
bloedplaatjesproductie. De TPO-R wordt voornamelijk tot expressie gebracht aan het oppervlak van
cellen van myeloïde origine.
Bij klinische onderzoeken met een TPO-R-agonist bij patiënten met MDS, zijn gevallen van tijdelijke
toename in blastcellen waargenomen en gevallen van MDS ziekte progressie naar acute myeloïde
leukemie (AML) gerapporteerd.
De diagnose ITP of ernstige aplastische anemie bij volwassenen en oudere patiënten moet zijn
bevestigd door uitsluiting van andere klinische oorzaken die zich manifesteren met trombocytopenie,
met name MDS moet worden uitgesloten. Er moet worden overwogen om een beenmerg-aspiraat en -
biopsie uit te voeren gedurende het verloop van de ziekte en de behandeling, vooral bij patiënten ouder
dan 60 jaar die systemische verschijnselen en afwijkende symptomen hebben, zoals verhoogde
perifere blastcellen.
De werkzaamheid en veiligheid van Revolade zijn niet vastgesteld voor de behandeling van
trombocytopenie door MDS. Revolade mag niet buiten het kader van klinische studies worden
gebruikt voor de behandeling van trombocytopenie door MDS.
Cytogenetische afwijkingen en progressie naar MDS/AML bij patiënten met ernstige aplastische
anemie
Het is bekend dat er cytogenetische afwijkingen kunnen optreden bij patiënten met ernstige aplastische
anemie. Het is niet bekend of eltrombopag het risico op cytogenetische afwijkingen bij patiënten met
ernstige aplastische anemie verhoogt. In de klinische fase II-studie met eltrombopag met een startdosis
van 50 mg/dag (tweewekelijks verhoogd tot een maximum van 150 mg/dag) bij patiënten met
refractaire ernstige aplastische anemie (ELT112523) werd het optreden van nieuwe cytogenetische
afwijkingen waargenomen bij 17,1% van de volwassen patiënten (7/41 [van wie er 4 veranderingen op
chromosoom 7 hadden]). De mediane tijd in het onderzoek tot een cytogenetische afwijking was
2,9 maanden.
49
In de klinische fase II-studie met eltrombopag met een startdosis van 150 mg/dag (met etnische of
leeftijdsgebonden wijzigingen zoals aangewezen) bij patiënten met refractaire ernstige aplastische
anemie (ELT116826), werd het voorkomen van nieuwe cytogenetische abnormaliteiten waargenomen
bij 22,6% van de volwassen patiënten [7/31 (van wie er 3 veranderingen op chromosoom 7 hadden)].
Alle 7 patiënten hadden bij aanvang een normale cytogenetica. Zes patiënten hadden een
cytogenetische abnormaliteit in maand 3 van de eltrombopagtherapie en één patiënt had een
cytogenetische abnormaliteit in maand 6.
In klinische studies met eltrombopag bij patiënten met ernstige aplastische anemie werd 4% van de
patiënten (5/133) gediagnosticeerd met MDS. De mediane tijd tot de diagnose was 3 maanden vanaf
het begin van de behandeling met eltrombopag.
Bij patiënten met ernstige aplastische anemie die refractair zijn voor of intensief voorbehandeld zijn
met eerdere immunosuppressieve therapie, wordt beenmergonderzoek met aspiratie voor
cytogenetisch onderzoek aanbevolen voorafgaand aan het starten van de behandeling met
eltrombopag, na 3 maanden behandeling en 6 maanden daarna. Als er nieuwe cytogenetische
afwijkingen worden ontdekt, moet worden beoordeeld of voortzetting van de behandeling met
eltrombopag aangewezen is.
Ooggerelateerde veranderingen
Cataract werd waargenomen in toxicologische studies met eltrombopag bij knaagdieren (zie
rubriek 5.3). In gecontroleerde studies bij trombocytopene patiënten met een HCV-infectie die
behandeling met interferon ondergingen (n=1.439), werd bij 8% van de patiënten uit de eltrombopag-
groep en bij 5% van de patiënten uit de placebogroep melding gemaakt van progressie van al in de
uitgangssituatie bestaande cataract of van incidente cataract. Retinabloedingen, hoofdzakelijk van
graad 1 of 2, zijn gemeld bij HCV-patiënten die behandeling met interferon, ribavirine en eltrombopag
ondergingen (bij 2% van de patiënten uit de eltrombopag-groep en bij 2% van de patiënten uit de
placebogroep). Er traden bloedingen op aan het oppervlak van de retina (preretinaal), onder de retina
(subretinaal), of in het retinale weefsel. Routinematige oogcontrole bij patiënten wordt geadviseerd.
QT/QTc verlengd
In een studie ter beoordeling van de QTc waarbij 150 mg eltrombopag per dag werd toegediend aan
gezonde proefpersonen, werd geen klinisch significant effect op de repolarisatie van het hart
vastgesteld. Bij klinische studies onder ITP-patiënten en onder trombocytopene patiënten met een
HCV-infectie is verlenging van het QTc-interval gemeld. De klinische relevantie van deze gevallen
van QTc-verlenging is onbekend.
Verminderde respons op eltrombopag
Een verminderde respons, of als het handhaven van de plaatjesrespons niet lukt tijdens de behandeling
met eltrombopag binnen het geadviseerde doseringsschema, moeten reden zijn om te zoeken naar
onderliggende factoren, met inbegrip van een verhoogd beenmergreticuline.
Pediatrische patiënten
Bovenstaande waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen voor ITP zijn ook van toepassing op
pediatrische patiënten.
Interferentie met laboratoriumtesten
Eltrombopag is sterk gekleurd, en kan daardoor interfereren met sommige laboratoriumtesten. Het
verkleuren van serum en interferentie met totale bilirubine- en creatininetests is gemeld bij patiënten
die Revolade gebruiken. Indien de laboratoriumresultaten en klinische observaties inconsistent zijn,
kan het herhalen van de test met een andere methode helpen bij het bepalen van de validiteit van het
resultaat.
50
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Effecten van eltrombopag op andere geneesmiddelen
HMG CoA reductaseremmers
Toediening van eenmaal daags 75 mg eltrombopag gedurende 5 dagen met een eenmalige 10 mg
dosering van het OATP1B1- en BCRP-substraat rosuvastatine aan 39 gezonde volwassen
proefpersonen verhoogde de plasma rosuvastatine C
max
103% (90% betrouwbaarheidsinterval [BI]:
82%, 126%) en AUC
0-
55% (90% BI: 42%, 69%). Interacties met andere HMG-CoA
reductaseremmers worden ook verwacht, met inbegrip van atorvastatine, fluvastatine, lovastatine,
pravastatine en simvastatine. Wanneer statines worden gegeven als comedicatie met eltrombopag, dan
dient overwogen te worden de statinedosering te verlagen en moet nauwkeurige controle op
statinebijwerkingen plaatsvinden (zie rubriek 5.2).
OATP1B1- en BCRP-substraten
Gelijktijdige toediening van eltrombopag en OATP1B1- (bijvoorbeeld methotrexaat) en BCRP-
(bijvoorbeeld topotecan en methotrexaat) substraten moet met voorzichtigheid gebeuren (zie
rubriek 5.2).
Cytochroom-P450-substraat
In studies die gebruik maakten van humane levermicrosomen vertoonde eltrombopag (tot aan 100
M)
geen
in vitro
remming van de CYP450-enzymen 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 en 4A9/11 en was
het een remmer van CYP2C8 en CYP2C9 volgens bepalingen gebruik makend van paclitaxel en
diclofenac als testsubstraten. Toediening van eenmaal daags 75 mg eltrombopag gedurende 7 dagen
aan 24 gezonde mannelijke patiënten gaf geen remming of inductie van het metabolisme van de
testsubstraten voor 1A2 (cafeïne), 2C19 (omeprazol), 2C9 (flurbiprofen) en 3A4 (midazolam) bij
mensen. Klinisch-significante interacties worden niet verwacht wanneer eltrombopag en CYP450-
substraten tegelijk worden toegediend (zie rubriek 5.2).
HCV-proteaseremmers
Er is geen aanpassing van de dosering nodig wanneer eltrombopag tegelijkertijd wordt toegediend met
telaprevir of boceprevir. Gelijktijdige toediening van een enkele dosis van 200 mg eltrombopag met
750 mg telaprevir elke 8 uur veranderde de blootstelling aan telaprevir in plasma niet.
Gelijktijdige toediening van een enkele dosis van 200 mg eltrombopag en 800 mg boceprevir elke
8 uur veranderde de AUC
(0-τ)
van boceprevir in plasma niet, maar veroorzaakte een toename in de
C
max
met 20% en een afname in de C
min
met 32%. De klinische relevantie van de afname in C
min
is niet
vastgesteld; het wordt aanbevolen vaker op HCV-suppressie te controleren via klinische en
laboratoriumcontroles.
Effecten van andere geneesmiddelen op eltrombopag
Ciclosporine
Een verminderde eltrombopagblootstelling werd gezien bij gelijktijdige toediening van 200 mg en
600 mg ciclosporine (een BCRP-remmer). De gelijktijdige toediening van 200 mg ciclosporine
verminderde de C
max
en de AUC
0-
van eltrombopag met respectievelijk 25% en 18%. De gelijktijdige
toediening van 600 mg ciclosporine verminderde de C
max
en de AUC
0-
van eltrombopag met
respectievelijk 39% en 24%. Een dosisaanpassing van eltrombopag op basis van het aantal
bloedplaatjes van de patiënt is toegestaan gedurende de behandeling (zie rubriek 4.2). Het aantal
bloedplaatjes moet ten minste wekelijkse gecontroleerd worden gedurende 2 tot 3 weken wanneer
eltrombopag gelijktijdig wordt toegediend met ciclosporine. De eltrombopagdosering moet mogelijk
verhoogd worden op basis van deze bloedplaatjesaantallen.
51
Polyvalente kationen (chelatie)
Eltrombopag bindt met polyvalente kationen zoals ijzer, calcium, magnesium, aluminium, selenium en
zink. Toediening van een eenmalige dosering van 75 mg eltrombopag met polyvalente kationen-
bevattende antacida (1.524 mg aluminiumhydroxide en 1.425 mg magnesiumcarbonaat) verlaagde de
AUC
0-
van eltrombopag in plasma met 70% (90% BI: 64%, 76%) en de C
max
met 70% (90% BI: 62%,
76%). Eltrombopag moet worden ingenomen ten minste 2 uur voor of 4 uur na producten zoals
antacida, zuivelproducten of voedingssupplementen die polyvalente kationen bevatten, om te
voorkomen dat er een significante verlaging van de eltrombopag-absorptie optreedt als gevolg van
chelatie (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Lopinavir/ritonavir
Gelijktijdige toediening van eltrombopag met lopinavir/ritonavir kan een verlaging veroorzaken in de
eltrombopagconcentratie. Een studie bij 40 gezonde proefpersonen heeft aangetoond dat gelijktijdige
toediening van een eenmalige dosis van 100 mg eltrombopag met herhaalde doses lopinavir/ritonavir
400/100 mg tweemaal daags een verlaging van de AUC
0-
van eltrombopag in plasma veroorzaakte
van 17% (90% BI: 6,6%, 26,6%). Daarom moet voorzichtigheid worden betracht wanneer
eltrombopag gelijktijdig met lopinavir/ritonavir wordt toegediend. Het aantal bloedplaatjes moet
nauwkeurig worden gecontroleerd om te zorgen voor een geschikt medisch beleid ten aanzien van de
eltrombopagdosering wanneer de lopinavir/ritonavirbehandeling wordt gestart of gestaakt.
Remmers en inductoren van CYP1A2 en CYP2C8
Eltrombopag wordt via verschillende routes gemetaboliseerd, waaronder door CYP1A2, CYP2C8,
UGT1A1 en UGT1A3 (zie rubriek 5.2). Het is niet waarschijnlijk dat geneesmiddelen die een enkel
enzym remmen of induceren een significant effect zullen hebben op de plasmaconcentratie van
eltrombopag. Geneesmiddelen die meerdere enzymen remmen of induceren, kunnen echter het
vermogen hebben om de concentratie eltrombopag te verhogen (zoals in het geval van fluvoxamine) of
te verlagen (zoals in het geval van rifampicine).
HCV-proteaseremmers
Resultaten uit een geneesmiddel-geneesmiddel farmacokinetische interactiestudie laten zien dat
gelijktijdig en herhaald gebruik van boceprevir 800 mg elke 8 uur of telaprevir 750 mg elke 8 uur
samen met een enkele dosis eltrombopag 200 mg geen klinisch significante gevolgen voor de
blootstelling aan eltrombopag in het plasma had.
Geneesmiddelen voor de behandeling van ITP
In klinische studies werden de volgende geneesmiddelen voor de behandeling van ITP gebruikt in
combinatie met eltrombopag: corticosteroïden, danazol, en/of azathioprine, intraveneus
immunoglobuline (IVIG) en anti-D-immunoglobuline. Het bloedplaatjesaantal moet worden
gecontroleerd, wanneer eltrombopag wordt gecombineerd met andere geneesmiddelen voor de
behandeling van ITP, om te voorkomen dat het bloedplaatjesaantal buiten de aanbevolen waarden
komt (zie rubriek 4.2).
Interactie met voedsel
De toediening van een eltrombopagtablet of poeder voor orale suspensie met een calciumrijke maaltijd
(bijv. een maaltijd met zuivelproducten) verlaagde de plasma-AUC
0-
en -C
max
van eltrombopag
significant. Bij toediening van eltrombopag 2 uur voor of 4 uur na een calciumrijke maaltijd of met
een maaltijd met weinig calcium [<50 mg calcium] veranderde de plasmablootstelling aan
eltrombopag echter niet in klinisch significante mate (zie rubriek 4.2).
52
De toediening van een eenmalige dosis van 50 mg eltrombopag in tabletvorm met een standaard,
calorierijk, vetrijk ontbijt met zuivelproducten, verlaagde de gemiddelde plasma-AUC
0-∞
van
eltrombopag met 59% en de gemiddelde C
max
met 65%.
De toediening van een eenmalige dosis van 25 mg eltrombopag als poeder voor orale suspensie met
een calciumrijke, gematigd vette en gematigd calorische maaltijd verminderde de gemiddelde plasma-
AUC
0-∞
van eltrombopag met 75% en de gemiddelde C
max
met 79%. Deze daling van de blootstelling
werd verzwakt wanneer een eenmalige dosis van 25 mg eltrombopag poeder voor orale suspensie
werd toegediend 2 uur voor een calciumrijke maaltijd (gemiddelde AUC
0-∞
werd verminderd met 20%
en gemiddelde C
max
met 14%).
Voedsel met een laag calciumgehalte (<50 mg calcium), met inbegrip van fruit, magere ham,
rundvlees en fruitsap zonder toevoegingen (geen toegevoegd calcium, magnesium of ijzer), sojamelk
zonder toevoegingen en granen zonder toevoegingen, had geen significante impact op de
plasmablootstelling aan eltrombopag, ongeacht het calorie- en vetgehalte (zie rubrieken 4.2 en 4.5).
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen of zeer beperkte gegevens over het gebruik van eltrombopag bij zwangere vrouwen. Uit
experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële
risico bij de mens is niet bekend.
Revolade wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap.
Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie bij mannen en vrouwen
Revolade wordt niet aanbevolen voor gebruik bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen
anticonceptie toepassen.
Borstvoeding
Het is niet bekend of eltrombopag of de metabolieten worden uitgescheiden in de moedermelk.
Onderzoek bij dieren heeft aangetoond dat eltrombopag waarschijnlijk in de moedermelk wordt
uitgescheiden (zie rubriek 5.3); om deze reden kan een risico voor het zogende kind niet worden
uitgesloten. Een beslissing moet worden genomen om ofwel de borstvoeding te staken dan wel om de
behandeling met Revolade te continueren of te staken, rekening houdend met het voordeel van
borstvoeding voor het kind en het voordeel van de behandeling voor de vrouw.
Vruchtbaarheid
Bij mannelijke en vrouwelijke ratten die werden blootgesteld aan niveaus die vergelijkbaar waren met
de blootstellingsniveaus bij mensen, werd de vruchtbaarheid niet beïnvloed. Een risico voor de mens
kan echter niet worden uitgesloten (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Eltrombopag heeft een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen. Men dient rekening te houden met de klinische toestand van de patiënt en het
bijwerkingenprofiel van eltrombopag, waaronder duizeligheid en gebrek aan alertheid bij het
beoordelen in hoeverre de patiënt in staat is om taken uit te voeren die vragen om inzicht en
motorische en cognitieve vaardigheden.
53
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Immuuntrombocytopenie bij volwassen en pediatrische patiënten
De veiligheid van Revolade bij volwassen patiënten (N=763) werd geëvalueerd op basis van de
gepoolde dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studies TRA100773A en B, TRA102537 (RAISE) en
TRA113765, waarin 403 patiënten werden blootgesteld aan Revolade en 179 aan placebo, bovenop de
gegevens van de voltooide open-labelstudies (N=360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325
(EXTEND) en TRA112940 (zie rubriek 5.1). Patiënten kregen gedurende maximaal 8 jaar
studiemedicatie (in EXTEND). De belangrijkste ernstige bijwerkingen waren hepatotoxiciteit en
trombotische/trombo-embolische voorvallen. De meest voorkomende bijwerkingen die optraden bij
ten minste 10% van de patiënten waren misselijkheid, diarree, verhoogd alanineaminotransferase en
rugpijn.
De veiligheid van Revolade bij pediatrische patiënten (leeftijd van 1 tot 17 jaar) met eerder
behandelde ITP werd aangetoond in twee studies (N=171) (zie rubriek 5.1). PETIT2 (TRA115450)
was een tweedelige, dubbelblinde en open-label, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studie.
Patiënten werden 2:1 gerandomiseerd en kregen Revolade (n=63) of placebo (n=29) gedurende
maximaal 13 weken in de gerandomiseerde periode van de studie. PETIT (TRA108062) was een
driedelige, gespreide-cohort, open-label en dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde
studie. Patiënten werden 2:1 gerandomiseerd en kregen Revolade (n=44) of placebo (n=21) gedurende
maximaal 7 weken. Het bijwerkingenprofiel was vergelijkbaar met het profiel bij volwassenen met een
aantal extra bijwerkingen die met een “
♦
” worden aangeduid in de onderstaande tabel. De meest
voorkomende bijwerkingen bij pediatrische ITP-patiënten van 1 jaar en ouder (≥3% en vaker dan bij
placebo) waren bovensteluchtweginfectie, nasofaryngitis, hoesten, pyrexie, abdominale pijn,
orofaryngeale pijn, tandpijn en rinorroe.
Trombocytopenie met HCV-infectie bij volwassen patiënten
ENABLE 1 (TPL103922 n=716, 715 behandeld met eltrombopag) en ENABLE 2 (TPL108390
n=805) waren gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, multicentrische studies om de
werkzaamheid en veiligheid van Revolade te evalueren bij trombocytopenische patiënten met HCV-
infectie, die anders in aanmerking kwamen om antivirale therapie te starten. In de HCV-studies
bestond de veiligheidspopulatie uit alle gerandomiseerde patiënten die dubbbelblinde studiemedicatie
kregen gedurende deel 2 van ENABLE 1 (Revolade-behandeling n=450, placebobehandeling n=232)
en ENABLE 2 (Revolade-behandeling n=506, placebobehandeling n=252). Patiënten zijn
geanalyseerd volgens de gekregen behandeling (totale dubbelblinde veiligheidspopulatie, Revolade
n=955 en placebo n=484). De belangrijkste geïdentificeerde ernstige bijwerkingen waren
trombotische/trombo-embolische voorvallen. De meest voorkomende bijwerkingen die optraden bij
ten minste 10% van de patiënten waren: hoofdpijn, anemie, verminderde eetlust, hoesten,
misselijkheid, diarree, hyperbilirubinemie, alopecia, pruritus, myalgie, pyrexie, vermoeidheid,
influenza-achtige ziekte, asthenie, koude rillingen en oedeem.
Ernstige aplastische anemie bij volwassen patiënten
De veiligheid van Revolade bij ernstige aplastische anemie werd beoordeeld in een open-label studie
met één arm (n=43) waarin 11 patiënten (26%) werden behandeld gedurende >6 maanden en
7 patiënten (16%) gedurende >1 jaar (zie rubriek 5.1). De belangrijkste ernstige bijwerkingen waren
febriele neutropenie en sepsis/infectie. De meest voorkomende bijwerkingen die optraden bij ten
minste 10% van de patiënten waren: hoofdpijn, duizeligheid, hoesten, orofaryngeale pijn, rinorroe,
misselijkheid, diarree, abdominale pijn, verhoogde transaminasen, artralgie, pijn in extremiteit,
spierspasmen, vermoeidheid en pyrexie.
54
Tabellijst van bijwerkingen
De ondervermelde bijwerkingen, die betrekking hebben op de onderzoeken met volwassen ITP-
patiënten (n=763), pediatrische ITP-patiënten (n=171), de onderzoeken met HCV-patiënten (n=1520),
de onderzoeken met patiënten met ernstige aplastische anemie (n=43) en postmarketingmeldingen,
zijn ingedeeld volgens de systeem/orgaanklassen en frequentie volgens gegevensbank MedDRA.
Binnen elke systeem/orgaanklasse zijn de bijwerkingen gerangschikt naar frequentie, met de meest
voorkomende bijwerkingen als eerste. De overeenkomende frequentiecategorie voor elke bijwerking is
gebaseerd op de volgende afspraak: (CIOMS III): zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms
(≥1/1.000, <1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet
worden bepaald).
Onderzoekspopulatie met ITP
Systeem/orgaanklasse
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Frequentie
Zeer vaak
Vaak
Soms
Soms
Bijwerking
Nasofaryngitis♦, bovensteluchtweginfectie♦
Faryngitis, influenza, orale herpes, pneumonie, sinusitis,
tonsillitis, luchtweginfecties, gingivitis
Huidinfectie
Rectosigmoïdkanker
Neoplasmata, benigne,
maligne en niet-gespecificeerd
(inclusief cysten en poliepen)
Bloed- en
lymfestelselaandoeningen
Vaak
Soms
Immuunsysteemaandoeningen
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Psychische stoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Soms
Vaak
Soms
Vaak
Soms
Vaak
Soms
Oogaandoeningen
Vaak
Soms
Evenwichtsorgaan- en
ooraandoeningen
Hartaandoeningen
Bloedvataandoeningen
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
en mediastinumaandoeningen
Vaak
Soms
Vaak
Soms
Zeer vaak
Vaak
Soms
Anemie, eosinofilie, leukocytose, trombocytopenie, verlaagd
hemoglobine, verlaagd aantal witte bloedcellen
Anisocytose, hemolytische anemie, myelocytose, verhoogd
aantal bandneutrofielen, myelocyt aanwezig, verhoogd aantal
bloedplaatjes, verhoogd hemoglobine,
Overgevoeligheid
Hypokaliëmie, verminderde eetlust, verhoogd urinezuur in het
bloed
Anorexie, jicht, hypocalciëmie
Slaapstoornissen, depressie,
Apathie, stemmingsveranderingen, huilerigheid
Paresthesie, hypo-esthesie, somnolentie, migraine
Tremor, evenwichtsstoornis, dysesthesie, hemiparese, migraine
met aura, perifere neuropathie, perifere sensorische neuropathie,
spraakstoornis, toxische neuropathie, vasculaire hoofdpijn
Droge ogen, wazig zicht, oogpijn, verminderd scherpzien
Lenstroebelingen, astigmatisme, corticaal cataract, verhoogde
traanproductie, retinabloeding, retinale pigmentepitheliopathie,
achteruitgang van het gezichtsvermogen, visuele scherptetests
abnormaal, blefaritis en keratoconjunctivitis sicca
Oorpijn, vertigo
Tachycardie, acuut myocardinfarct, hart- en vaataandoening,
cyanose, sinus tachycardie, QT-tijd elektrocardiogram verlengd
Diep veneuze trombose, hematoom, opvliegers
Embolie, oppervlakkige tromboflebitis, overmatig blozen
Hoesten♦
Orofaryngeale pijn
♦
, rinorroe♦
Longembolie, longinfarct, neusongemak, orofaryngeale
blaarvorming, bijholteaandoening, slaapapneusyndroom
55
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
Vaak
Misselijkheid, diarree
Mondzweren, tandpijn♦, braken, abdominale pijn*,
mondbloeding, winderigheid
* Zeer vaak bij pediatrische ITP-patiënten
Droge mond, glossodynie, buikgevoeligheid, verkleurde feces,
voedselvergiftiging, frequente darmbewegingen, bloedbraken,
oraal ongemak
Verhoogd alanineaminotransferase
†
,
Verhoogd aspartaataminotransferase
†
, hyperbilirubinemie,
afwijkende leverfunctie
Cholestase, leverlaesie, hepatitis, geneesmiddelgeïnduceerd
leverletsel
Rash, alopecia, hyperhidrose, gegeneraliseerde pruritus,
petechiën,
Urticaria, dermatose, koud zweet, erytheem, melanose,
pigmentatieaandoening, huidverkleuring, huidexfoliatie
Rugpijn
Myalgie, spierspasme, skeletspierstelselpijn, botpijn
Spierzwakte
Proteïnurie, bloedcreatinine verhoogd, trombotische
microangiopathie met nierfalen
‡
Nierfalen, leukocyturie, lupus nefritis, nachtelijke mictie,
bloedureum verhoogd, urine proteïne/creatinine ratio verhoogd
Menorragie
Pyrexie*, pijn op de borst, asthenie
* Zeer vaak bij pediatrische ITP-patiënten
Het warm hebben, bloeding op de plaats waar een bloedvat is
aangeprikt, zich zenuwachtig voelen, wondontsteking, malaise,
gevoel van vreemd lichaam
Bloedalkalinefosfatase verhoogd
Bloedalbumine verhoogd, verhoogd totaaleiwit, bloedalbumine
verlaagd, urine-pH verhoogd
Zonnebrand
Soms
Lever- en galaandoeningen
Zeer vaak
Vaak
Soms
Huid- en
onderhuidaandoeningen
Vaak
Soms
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Nier- en
urinewegaandoeningen
Zeer vaak
Vaak
Soms
Vaak
Soms
Voortplantingsstelsel- en
borstaandoeningen
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Vaak
Vaak
Soms
Onderzoeken
Vaak
Soms
Letsels, intoxicaties en
Soms
verrichtingscomplicaties
♦
Extra bijwerkingen waargenomen bij pediatrische studies (leeftijd van 1 tot 17 jaar).
†
Toename van alanineaminotransferase en aspartaataminotransferase kan tegelijk voorkomen,
echter in een lagere frequentie.
‡
Gegroepeerde term van voorkeurstermen acuut nierletsel en nierfalen.
56
Onderzoekspopulatie met een HCV-infectie (in combinatie met antivirale behandeling met
interferon en ribavirine)
Systeem/orgaanklasse
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Neoplasmata, benigne,
maligne en niet-gespecificeerd
(inclusief cysten en poliepen)
Bloed- en
lymfestelselaandoeningen
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Psychische stoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Frequentie
Vaak
Soms
Vaak
Bijwerking
Urineweginfectie, bovenste luchtweginfectie, bronchitis,
nasofaryngitis, griep, orale herpes
Gastro-enteritis, faryngitis
Maligne leverneoplasma
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zeer vaak
Vaak
Vaak
Soms
Zeer vaak
Vaak
Vaak
Vaak
Vaak
Zeer vaak
Vaak
Oogaandoeningen
Evenwichtsorgaan- en
ooraandoeningen
Hartaandoeningen
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
en mediastinumaandoeningen
Anemie
Lymfopenie
Hemolytische anemie
Verminderde eetlust
Hyperglykemie, abnormaal verlies van gewicht
Depressie, angst, slaapstoornis
Verwarde toestand, agitatie
Hoofdpijn
Duizeligheid, stoornis van aandacht, dysgeusie, hepatische
encefalopathie, lethargie, geheugenvermindering, paresthesie
Cataract, retinaexsudaten, droog oog, icterus van het oog,
retinabloeding
Vertigo
Hartkloppingen
Hoesten
Dyspneu, orofaryngeale pijn, inspanningskortademigheid,
productieve hoest
Nausea, diarree
Braken, ascites, abdominale pijn, bovenbuikpijn, dyspepsie, droge
mond, obstipatie, abdominale distensie, tandpijn, stomatitis,
gastro-oesofageale refluxziekte, hemorroïden, abdominaal
ongemak, varices in de slokdarm
Oesofagusspataderenbloeding, gastritis, afteuze stomatitis
Hyperbilirubinemie, geelzucht, geneesmiddelgeïnduceerd
leverletsel
Vena-portatrombose, leverfalen
Pruritus
Rash, droge huid, eczeem, rash pruritus, erytheem, hyperhidrose,
pruritus gegeneraliseerd, alopecia
Huidlaesie, huidverkleuring, huidhyperpigmentatie, nachtzweten
Myalgie
Artralgie, spierspasmen, rugpijn, pijn in extremiteit,
skeletspierstelselpijn, botpijn
Trombotische microangiopathie met acuut nierfalen
†
, dysurie
Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak
Vaak
Lever- en galaandoeningen
Soms
Vaak
Soms
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zeer vaak
Vaak
Soms
Huid- en
onderhuidaandoeningen
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Nier- en
urinewegaandoeningen
57
Pyrexie, vermoeidheid, influenza-achtige ziekte, asthenie, koude
rillingen
Vaak
Prikkelbaarheid, pijn, malaise, injectieplaatsreactie, niet-cardiale
pijn op de borst, oedeem, oedeem perifeer
Soms
Injectieplaatspruritus, injectieplaatsrash, borstongemak
Onderzoeken
Vaak
Bloedbilirubine verhoogd, gewicht verlaagd, witte bloedceltelling
verlaagd, hemoglobine verlaagd, neutrofielentelling verlaagd,
internationale genormaliseerde ratio verhoogd, geactiveerde
partiële tromboplastinetijd verlengd, bloedglucose verhoogd,
bloedalbumine verlaagd
Soms
Elektrocardiogram QT verlengd
†
Gecombineerde term van voorkeurstermen oliegurie, nierfalen en verminderde nierfunctie
Onderzoekspopulatie met ernstige aplastische anemie
Systeem/orgaanklasse
Bloed- en
lymfestelselaandoeningen
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Psychische stoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Oogaandoeningen
Frequentie
Vaak
Vaak
Vaak
Zeer vaak
Vaak
Vaak
Bijwerking
Neutropenie, miltinfarct
IJzerstapeling, verminderde eetlust, hypoglykemie, toegenomen
eetlust
Angst, depressie
Hoofdpijn, duizeligheid
Syncope
Droge ogen, cataract, oculaire icterus, wazig zien, achteruitgang
van het gezichtsvermogen, mouches volantes
Hoesten, orofaryngeale pijn, rinorroe
Epistaxis
Diarree, misselijkheid, bloedend tandvlees, abdominale pijn
Oromucosale blaarvorming, orale pijn, braken, abdominaal
ongemak, obstipatie, abdominale distensie, dysfagie, verkleurde
feces, zwelling van de tong, gastro-intestinale motiliteitsstoornis,
flatulentie
Transaminasen verhoogd
Bloedbilirubine verhoogd (hyperbilirubinemie), geelzucht
Geneesmiddelgeïnduceerd leverletsel*
*Gevallen van geneesmiddelgeïnduceerd leverletsel zijn gemeld
bij patiënten met ITP en HCV
Petechiën, rash, pruritus, urticaria, huidlaesies, rash maculair
Huidverkleuring, huidhyperpigmentatie
Artralgie, pijn in extremiteit, spierspasmen
Rugpijn, myalgie, botpijn
Chromaturie
Vermoeidheid, pyrexie, koude rillingen
Asthenie, oedeem perifeer, malaise
Bloedcreatinefosfokinase verhoogd
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak
Ademhalingsstelsel-, borstkas- Zeer vaak
en mediastinumaandoeningen Vaak
Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak
Vaak
Lever- en galaandoeningen
Zeer vaak
Vaak
Niet bekend
Huid- en
onderhuidaandoeningen
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Nier- en
urinewegaandoeningen
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Onderzoeken
Vaak
Niet bekend
Zeer vaak
Vaak
Vaak
Zeer vaak
Vaak
Vaak
58
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Trombotische/trombo-embolische voorvallen (TEE’s)
In 3 gecontroleerde en 2 ongecontroleerde klinische studies met volwassen ITP-patiёnten die
eltrombopag kregen (n=446), ondervonden 17 patiënten in totaal 19 trombo-embolische voorvallen,
waaronder (in afnemende mate van optreden) diep veneuze trombose (n=6), longembolie (n=6), acuut
myocardinfarct (n=2), cerebraal infarct (n=2), embolie (n=1) (zie rubriek 4.4).
In een placebogecontroleerde studie (n=288, veiligheidspopulatie), na twee weken behandeling ter
voorbereiding op invasieve verrichtingen, ervoeren 6 van de 143 (4%) volwassen patiёnten met
chronische leverziekte die eltrombopag kregen, 7 TEE’s in het vena-portasysteem en 2 van de 145
(1%) patiënten in de placebogroep hadden 3 TEE’s. Vijf van de 6 patiënten behandeld met
eltrombopag hadden een TEE met een aantal bloedplaatjes >200.000/µl.
Er werden geen additionele risicofactoren gevonden bij patiënten die een TEE hadden met
uitzondering van aantallen bloedplaatjes ≥200.000/µl (zie rubriek 4.4).
Bij gecontroleerde studies onder trombocytopene patiënten met een HCV-infectie (n=1.439) kregen 38
van de 955 met eltrombopag behandelde patiënten (4%) een TEE, ten opzichte van 6 van de 484 met
placebo behandelde patiënten (1%). Bij beide behandelgroepen was vena-portatrombose de meest
voorkomende TEE (optredend bij 2% van de met eltrombopag behandelde patiënten en bij <1% van
de met placebo behandelde patiënten) (zie rubriek 4.4). Patiënten met lage albuminewaarden (≤35 g/l)
of MELD ≥10 hadden een tweemaal hoger risico op TEE’s dan degenen met hogere
albuminewaarden; personen van ≥60 jaar oud hadden een tweemaal hoger risico op TEE’s vergeleken
met jongere patiënten.
Leverdecompensatie (gebruik in combinatie met interferon)
Bij patiënten met een chronische HCV-infectie en cirrose kan tijdens het gebruik van een behandeling
met interferon alfa sprake zijn van een verhoogde kans op leverdecompensatie. Bij 2 gecontroleerde
klinische studies bij trombocytopene patiënten met een HCV-infectie werd leverdecompensatie
(ascites, leverencefalopathie, varicesbloeding, spontane bacteriële peritonitis) vaker gemeld in de
eltrombopag-groep (11%) dan in de placebogroep (6%). Bij patiënten met een lage albuminewaarde
(≤35 g/l) of een MELD-score ≥10 in de uitgangssituatie bleek er een 3 maal hogere kans op
leverdecompensatie te zijn en was er een toegenomen risico op een fatale bijwerking vergeleken met
personen met een minder vergevorderde leverziekte. Dergelijke patiënten mogen alleen met
eltrombopag worden behandeld als het verwachte voordeel het risico overtreft. Patiënten met deze
kenmerken dienen nauwlettend te worden gecontroleerd op klachten en symptomen van
leverdecompensatie (zie rubriek 4.4).
Levertoxiciteit
In de gecontroleerde klinische studies met eltrombopag bij patiënten met chronische ITP zijn
verhogingen in serum ALAT, ASAT en bilirubine waargenomen (zie rubriek 4.4).
Deze verhogingen waren over het algemeen mild van aard (graad 1-2), reversibel en gingen niet
gepaard met klinisch significante symptomen die een verslechterde leverfunctie suggereren. Binnen de
3 placebogecontroleerde studies bij volwassen patiënten met chronische ITP vertoonden 1 patiënt uit
de placebogroep en 1 patiënt uit de eltrombopaggroep een graad 4 levertestabnormaliteit. In twee
placebogecontroleerde studies bij pediatrische patiënten (van 1 tot 17 jaar) met chronische ITP werd
ALAT
3
x ULN waargenomen in respectievelijk 4,7% en 0% in de eltrombopag- en de
placebogroepen.
59
In 2 gecontroleerde klinische studies bij HCV-patiënten werd ALAT of ASAT ≥3 x ULN
waargenomen bij respectievelijk 34% en 38% van de eltrombopag- en placebogroepen. De meeste
patiënten die eltrombopag in combinatie met peginterferon / ribavirinetherapie krijgen, zullen indirecte
hyperbilirubinemie ervaren. Algemeen werd een totaal bilirubinegehalte ≥1,5 x ULN gemeld bij
respectievelijk 76% en 50% van de eltrombopag- en de placebogroepen.
In de eenarmige fase-II studie met monotherapie bij patiënten met refractaire ernstige aplastische
anemie werd gelijktijdig ALAT of ASAT ≥3 x ULN en totaal (indirect) bilirubine >1,5 x ULN gemeld
bij 5% van de patiënten. Totaal bilirubine >1,5 x ULN kwam voor bij 14% van de patiënten.
Trombocytopenie na staken van de behandeling
Bij de 3 gecontroleerde klinische ITP-studies werden na het staken van de behandeling in de
eltrombopag- en placebogroepen bij respectievelijk 8% en 8% voorbijgaande verlagingen van het
aantal bloedplaatjes waargenomen tot niveaus lager dan de baseline-waarde (zie rubriek 4.4).
Verhoogd reticuline in het beenmerg
Over het gehele onderzoek had geen enkele patiënt een aanwijzing voor klinisch relevante
beenmergafwijkingen of klinische symptomen die zouden wijzen op beenmergdisfunctie. Bij een klein
aantal ITP-patiënten werd de behandeling met eltrombopag gestaakt vanwege reticuline in het
beenmerg (zie rubriek 4.4).
Cytogenetische afwijkingen
In de klinische fase-II studie met eltrombopag met een startdosis van 50 mg/dag (iedere 2 weken
verhoogd tot een maximum van150 mg/dag) bij patiënten met refractaire SAA (ELT112523), werd het
optreden van nieuwe cytogenetische afwijkingen waargenomen bij 17,1% van de volwassen patiënten
[7/41 (waarvan 4 met veranderingen op chromosoom 7)]. De mediane tijd in de studie tot het optreden
van een cytogenetische afwijking was 2,9 maanden.
In de klinische fase-II studie met eltrombopag met een dosis van 150 mg/dag (met etnische of
leeftijdsgerelateerde wijzigingen zoals aangewezen) bij patiënten met refractaire SAA (ELT116826),
werd het optreden van nieuwe cytogenetische afwijkingen waargenomen bij 22,6% van de volwassen
patiënten [7/13 (waarvan 3 met veranderingen op chromosoom 7)]. Alle 7 patiënten hadden een
normale cytogenese bij aanvang. Zes patiënten vertoonden cytogenetische afwijkingen na 3 maanden
eltrombopagtherapie en één patiënt vertoonde cytogenetische afwijkingen na maand 6.
Hematologische maligniteiten
In de open-label studie met één arm met patiënten met ernstige aplastische anemie werden drie (7%)
patiënten gediagnosticeerd met MDS na behandeling met eltrombopag; in de twee lopende studies
(ELT116826 en ELT116643) is respectievelijk 1/28 (4%) en 1/62 (2%) patiënt gediagnosticeerd met
MDS of AML.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
60
4.9
Overdosering
In het geval van overdosering kan het aantal bloedplaatjes excessief zijn verhoogd en resulteren in
trombotische/trombo-embolische complicaties. In het geval van overdosering moet een orale
toediening worden overwogen van metaal-kationen-bevattende middelen zoals calcium-, aluminium-,
of magnesiumpreparaten om eltrombopag te binden door chelatie en zo de absorptie te beperken.
Het aantal bloedplaatjes moet nauwlettend gecontroleerd worden. De behandeling met eltrombopag
moet hervat worden volgens de aanwijzingen betreffende dosering en wijze van toediening (zie
rubriek 4.2).
In de klinische studies was er één melding van overdosering waarbij de patiënt 5.000 mg eltrombopag
had ingenomen. De gemelde bijwerkingen waren lichte huiduitslag, voorbijgaande bradycardie,
ALAT- en ASAT-verhogingen en vermoeidheid. De leverenzymen gemeten tussen 2 en 18 dagen na
inname bereikten een piek van 1,6 maal de ASAT-bovenlimiet van de normaalwaarden [BLN],
3,9 maal de ALAT-BLN, en 2,4 maal de bilirubine-BLN. Het aantal bloedplaatjes was 672.000/µl op
dag 18 na inname en het maximale aantal bloedplaatjes was 929.000/µl. Alle bijwerkingen verdwenen
zonder restverschijnselen na behandeling.
Omdat eltrombopag niet significant door de nieren wordt geklaard en in hoge mate eiwitgebonden is,
is hemodialyse naar verwachting geen effectieve methode om de klaring van eltrombopag te verhogen.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: anti-bloedingsmiddelen, andere systemische hemostatica, ATC-
code: B02BX 05
Werkingsmechanisme
TPO is het belangrijkste cytokine in de regulering van megakaryopoёse en bloedplaatjesaanmaak, en
is het endogene ligans voor de trombopoëtine-receptor (TPO-R). Eltrombopag werkt in op het
transmembrane gebied van humaan TPO-R en initieert signaalcascades, vergelijkbaar met maar niet
identiek aan dat van endogeen trombopoëtine (TPO), leidend tot proliferatie en differentiatie uit
beenmergvoorlopercellen.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Studies bij patiënten met (primaire) immuuntrombocytopenie (ITP)
Twee fase III, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studies RAISE (TRA102537) en
TRA100773B en twee open-label studies REPEAT (TRA108057) en EXTEND (TRA105325)
onderzochten de veiligheid en werkzaamheid van eltrombopag bij volwassen patiënten die eerder
waren behandeld voor ITP. In totaal werd eltrombopag gedurende ten minste 6 maanden toegediend
aan 277 ITP-patiënten en gedurende ten minste 1 jaar aan 202 patiënten.
Dubbelblinde, placebogecontroleerde studies
RAISE: 197 ITP-patiënten werden 2:1 gerandomiseerd naar eltrombopag (n=135) of placebo (n=62),
en de randomisatie werd gestratificeerd op basis van splenectomiestatus, gebruik van ITP-medicatie
bij baseline, en het aantal bloedplaatjes bij baseline. De eltrombopagdosering werd gedurende de 6
maanden behandelduur aangepast op geleide van het individuele aantal bloedplaatjes. Alle patiënten
startten de behandeling met 50 mg eltrombopag. Vanaf dag 29 tot aan het einde van de behandeling
werd 15 tot 28% van de met eltrombopag behandelde patiënten gehouden op ≤25 mg en ontving 29%
tot 53% 75 mg.
61
Daarbij konden patiënten de comedicatie van ITP-geneesmiddelen afbouwen en rescue-medicatie
ontvangen volgens de lokale medische behandelrichtlijnen. Meer dan de helft van alle patiënten in
elke behandelgroep had ≥3 voorafgaande ITP-behandelingen en 36% had voorafgaand een
splenectomie.
Het gemiddelde aantal bloedplaatjes bij baseline was voor beide behandelgroepen 16.000/l en bleef
bij de eltrombopaggroep vanaf dag 15 bij alle visites gedurende de behandeling boven 50.000/µl; in
tegenstelling hiermee bleef bij de placebogroep het gemiddelde aantal bloedplaatjes gedurende de
gehele studie <30.000/µl.
Een respons op het aantal bloedplaatjes tussen 50.000-400.000/l zonder rescue-behandeling werd
bereikt bij significant meer patiënten in de met eltrombopag behandelde groep gedurende de
6 maanden behandelduur (p <0,001). Van de met eltrombopag behandelde patiënten bereikte 54%
deze respons en van de met placebo behandelde patiënten 13% na 6 weken behandeling. Een
vergelijkbare bloedplaatjesrespons werd gedurende de hele studie gehandhaafd bij respectievelijk 52%
en 16% van de patiënten aan het einde van de 6 maanden behandelduur.
Tabel 4
Secundaire werkzaamheidseindpunten van RAISE
eltrombopag
n=135
belangrijkste secundaire eindpunten
aantal cumulatieve weken met bloedplaatjesaantallen
50.000-400.000/µl,
gemiddelde (SD)
patiënten met ≥75% van de metingen in het doelbereik (50.000 tot
400.000/l), n (%)
p-waarde
a
patiënten met een bloeding (WHO graad 1-4) op enig moment
gedurende de 6 maanden, n (%)
p-waarde
a
patiënten met een bloeding (WHO graad 2-4) op enig moment
gedurende de 6 maanden, n (%)
p-waarde
a
rescue-behandeling noodzakelijk, n (%)
p-waarde
a
patiënten die ITP-behandeling kregen ten tijde van baseline (n)
patiënten bij wie geprobeerd werd de baselinebehandeling te
verminderen of te staken, n (%)
b
p-waarde
a
a
placebo
n=62
2,4 (5,95)
4 (7)
11,3 (9,46)
51 (38)
<0,001
106 (79)
0,012
44 (33)
0,002
24 (18)
0,001
63
37 (59)
0,016
56 (93)
32 (53)
25 (40)
31
10 (32)
b
logistiek regressiemodel aangepast voor randomisatie stratificatievariabelen
21 van de 63 (33%) met eltrombopag behandelde patiënten die een ITP-geneesmiddel kregen
ten tijde van baseline stopten permanent met alle baseline ITP-geneesmiddelen.
Ten tijde van baseline meldde respectievelijk meer dan 70% van de ITP-patiënten in elke
behandelgroep een bloeding (WHO-graad 1-4) en meer dan 20% een klinisch-significante bloeding
(WHO graad 2-4). Het aandeel van met eltrombopag behandelde patiënten met een bloeding (WHO-
graad 1-4) en met een klinisch-significante bloeding (WHO-graad 2-4) werd met circa 50%
verminderd ten opzichte van baseline gedurende de 6 maanden behandelduur vanaf dag 15 tot aan het
einde van de behandeling.
62
TRA100773B: het primaire werkzaamheidseindpunt was het aandeel responders, gedefinieerd als die
ITP-patiënten die een verhoogd aantal bloedplaatjes hadden van
50.000/l
op dag 43, komend vanaf
een baseline van <30.000/l. Patiënten die voortijdig stopten vanwege een bloedplaatjesaantal van
200.000/l
werden gerekend tot de responders; degenen die stopten om een andere reden werden
gerekend tot de non-responders, onafhankelijk van het aantal bloedplaatjes. Een totaal van
114 patiënten met eerder behandelde ITP werden 2:1 gerandomiseerd naar eltrombopag (n=76) of
placebo (n=38).
Tabel 5
Werkzaamheidsresultaten van TRA100773B
eltrombopag
n=74
belangrijkste primaire eindpunten
geschikt voor werkzaamheidsanalyse, n
patiënten met een aantal bloedplaatjes
50.000/l
na
maximaal 42 dagen van toediening (vergeleken met een
baseline-aantal van <30.000/l), n (%)
p-waarde
a
belangrijkste secundaire eindpunten
patiënten met beoordeling van een bloeding op dag 43, n
bloeding (WHO-graad 1-4), n (%)
73
43 (59)
<0,001
51
20 (39)
30
18 (60)
placebo
n=38
37
6 (16)
a
0,029
p-waarde
a
logistieke regressiemodel aangepast voor randomisatie stratificatievariabelen
Bij zowel de RAISE als de TRA100773B was de respons op eltrombopag in vergelijking met placebo
vergelijkbaar, onafhankelijk van het gebruik van het ITP-geneesmiddel, van wel of geen splenectomie,
en van het aantal bloedplaatjes op baseline (≤15.000/µl, >15.000/µl) bij randomisatie.
Bij de RAISE- en de TRA100773B-studies werd in de subgroep van ITP-patiënten met een aantal
bloedplaatjes op baseline van ≤15.000/µl de streefwaarde (>50.000/l) voor het gemiddelde aantal
bloedplaatjes niet gehaald, hoewel bij beide studies 43% van de met eltrombopag behandelde
patiënten na de 6 weken behandeling een respons vertoonde. Bovendien had, bij de RAISE-studie,
42% van de met eltrombopag behandelde patiënten met een aantal bloedplaatjes op baseline van
≤15.000/µl na de 6 maanden behandeling een respons. Bij de RAISE-studie kreeg 42 tot 60% van de
met eltrombopag behandelde patiënten 75 mg vanaf dag 29 tot aan het einde van de behandeling.
Een open-label, repeat-dose studie (3 perioden van 6 weken behandeling gevolgd door 4 weken zonder
behandeling) toonde aan dat onregelmatig gebruik met meerdere eltrombopag behandelperioden geen
verlies van respons vertoonde.
Eltrombopag werd toegediend aan 302 ITP-patiënten in de open-label extensiestudie EXTEND
(TRA105325), 218 patiënten maakten 1 jaar af, 180 patiënten 2 jaar, 107 patiënten 3 jaar, 75 patiënten
4 jaar, 34 patiënten 5 jaar en 18 patiënten maakten 6 jaar af. Het gemiddelde aantal bloedplaatjes op
baseline vóór behandeling met eltrombopag was 19.000/l. Het gemiddelde aantal bloedplaatjes na 1,
2, 3, 4, 5, 6 en 7 jaar in de studie was respectievelijk 85.000/l, 85.000/l, 105.000/l, 64.000/l,
75.000/l, 119.000/l en 76.000/l.
Er zijn geen klinische studies uitgevoerd waarbij eltrombopag vergeleken wordt met andere
behandelingsopties (zoals splenectomie). De veiligheid van eltrombopag op lange termijn moet in
overweging genomen worden alvorens de behandeling te starten.
Pediatrische patiënten (in de leeftijd van 1 tot 17 jaar)
De veiligheid en werkzaamheid van eltrombopag bij pediatrische patiënten zijn onderzocht in twee
studies.
63
TRA115450 (PETIT2):
Het primaire eindpunt was een aanhoudende respons, gedefinieerd als het
percentage patiënten behandeld met eltrombopag, vergeleken met placebo, dat een bloedplaatjesaantal
50.000/l
bereikte gedurende ten minste 6 van de 8 weken (in afwezigheid van rescue-behandeling),
in week 5 tot 12 tijdens de dubbelblinde gerandomiseerde periode. Patiënten hadden ten minste 1 jaar
de diagnose chronische ITP en waren refractair of hadden een terugval na ten minste één voorafgaande
ITP-behandeling of waren om medische redenen niet in staat om andere ITP-behandelingen voort te
zetten en hadden een bloedplaatjesaantal <30.000/µl. Tweeënnegentig patiënten werden
gerandomiseerd naar eltrombopag (n=63) of placebo (n=29) in drie leeftijdscohortstrata (2:1). De
eltrombopagdosering kon aangepast worden op basis van individuele plaatjesaantallen.
In totaal behaalde een significant hoger percentage patiënten met eltrombopag (40%) het primaire
eindpunt vergeleken met patiënten met placebo (3%) (odds-ratio: 18,0 [95% BI: 2,3-140,9] p < 0,001),
wat vergelijkbaar was in de drie leeftijdscohorten (tabel 6).
Tabel 6
Aanhoudende bloedplaatjesrespons-percentages per leeftijdscohort bij pediatrische
patiënten met chronische ITP
Eltrombopag
n/N (%)
[95% BI]
9/23 (39%)
[20%-61%]
11/26 (42%)
[23%-63%]
5/14 (36%)
[13%-65%]
Placebo
n/N (%)
[95% BI]
1/10 (10%)
[0%-45%]
0/13 (0%)
[n.v.t.]
0/6 (0%)
[n.v.t.]
Cohort 1 (12 tot 17 jaar)
Cohort 2 (6 tot 11 jaar)
Cohort 3 (1 tot 5 jaar)
Patiënten met eltrombopag hadden statistisch minder rescue-medicatie nodig tijdens de
gerandomiseerde periode vergeleken met patiënten met placebo (19% [12/63] vs. 24% [7/29],
p = 0,032).
Bij aanvang meldde 71% van de patiënten in de eltrombopaggroep en 69% in de placebogroep een
bloeding (WHO graad 1-4). In week 12 was het percentage patiënten met eltrombopag dat een
bloeding meldde gehalveerd ten opzichte van de uitgangssituatie (36%). In vergelijking meldde 55%
van de patiënten met placebo een bloeding in week 12.
Het was patiënten alleen tijdens de open-label fase van de studie toegestaan om de ITP-behandeling
van de uitgangssituatie te verminderen of te staken en 53% (8/15) van de patiënten kon de ITP-
behandeling van de uitgangssituatie, voornamelijk corticosteroïden, verminderen (n=1) of staken (n=7)
zonder rescue-medicatie nodig te hebben.
TRA108062 (PETIT):
het primaire eindpunt was het percentage patiënten dat ten minste één keer een
bloedplaatjesaantal
50.000/l
bereikte tussen week 1 en 6 van de gerandomiseerde periode. Patiënten
waren gediagnostiseerd met ITP sinds ten minste 6 maanden en waren refractair of hadden een
terugval na ten minste één voorafgaande ITP-behandeling met een bloedplaatjesaantal < 30.000/µl
(n=67). Patiënten werden tijdens de gerandomiseerde periode van de studie gerandomiseerd naar
eltrombopag (n=45) of placebo (n=22) in drie leeftijdscohortstrata (2:1). De eltrombopagdosering kon
aangepast worden op basis van individuele plaatjesaantallen.
In totaal behaalde een significant hoger percentage eltrombopagpatiënten (62%) het primaire eindpunt
vergeleken met placebopatiënten (32%) (odds-ratio: 4,3 [95% BI: 1,4-13,3] p = 0,011).
Een aanhoudende respons werd gezien bij 50% van de initiële responders gedurende 20 van de
24 weken in de PETIT 2-studie en gedurende 15 van de 24 weken in de PETIT-studie.
64
Studies bij patiënten met trombocytopenie in verband met een chronische hepatitis C-infectie
De werkzaamheid en veiligheid van eltrombopag bij gebruik ter behandeling van trombocytopenie bij
patiënten met een HCV-infectie, zijn beoordeeld in twee gerandomiseerde, dubbelblinde,
placebogecontroleerde studies. Bij ENABLE 1 vond antivirale behandeling plaats met peginterferon
alfa-2a plus ribavirine, en bij ENABLE 2 vond antivirale behandeling plaats met peginterferon alfa-2b
plus ribavirine. De patiënten kregen geen direct werkzame antivirale middelen. In beide studies
konden patiënten met een bloedplaatjesaantal van <75.000/µl deelnemen, en vond stratificatie plaats
op basis van het aantal bloedplaatjes (<50.000/µl, of ≥50.000/µl tot <75.000/µl), de HCV-RNA-
waarde bij screening (<800.000 IE/ml en ≥800.000 IE/ml), en het HCV-genotype (genotype 2/3, of
genotype 1/4/6).
De ziektekenmerken in de uitgangssituatie waren voor beide studies vergelijkbaar, en duidden op een
HCV-patiëntenpopulatie met gecompenseerde cirrose. Het merendeel van de patiënten had HCV-
genotype 1 (64%) en een brugvormende fibrose of cirrose. Van de patiënten had 31% eerdere
behandeling tegen de HCV-infectie ondergaan, in de meeste gevallen bestaande uit gepegyleerd
interferon plus ribavirine. Het mediane bloedplaatjesaantal in de uitgangssituatie was in beide
behandelgroepen 59.500/µl: 0,8%, 28% en 72% van de geworven patiënten had een
bloedplaatjesaantal van respectievelijk <20.000/µl, <50.000/µl en ≥50.000/µl.
De studies bestonden uit twee fases: een titratiefase en een antivirale-behandelingsfase. Tijdens de
titratiefase kregen de patiënten eltrombopag op open-labelbasis om hun bloedplaatjesaantal te laten
stijgen tot ≥90.000/µl in het geval ENABLE 1, en tot ≥100.000/µl in het geval van ENABLE 2. De
mediane duur tot het bereiken van het beoogde aantal bloedplaatjes van ≥90.000/µl (ENABLE 1) of
≥100.000/µl (ENABLE 2) was 2 weken.
Bij beide studies was het primaire werkzaamheidseindpunt de aanhoudende virologische respons
(sustained virological response (SVR)), gedefinieerd als het aandeel patiënten bij wie 24 weken na
afloop van de behandelperiode geen HCV-RNA kon worden aangetoond.
In beide studies met HCV-patiënten bleek het aandeel patiënten dat een SVR bereikte, onder de met
eltrombopag behandelde patiënten (n=201, 21%) groter te zijn dan onder de met placebo behandelde
patiënten (n=65, 13%) (zie tabel 7). Dit hogere aandeel patiënten met een SVR onder de eltrombopag-
gebruikers werd bij alle randomisatiestrata-subgroepen waargenomen (baseline bloedplaatjestelling
(<50.000 vs. >50.000), virale lading (<800.000 IE/ml vs. ≥800.000 IE/ml) en genotype (2/3 vs.
1/4/6)).
65
Tabel 7
Virologische respons bij HCV-patiënten in studie ENABLE 1 en ENABLE 2
Gepoolde Gegevens
ENABLE 1
a
680/715 (95%)
ENABLE 2
b
759/805 (94%)
Patiënten die het
beoogde
bloedplaatjesaantal
bereikten en begonnen
met antivirale
behandeling
c
Totaal aantal
patiënten dat startte
met de antivirale
behandelingsfase
d
1439/1520 (95%)
Eltrombopag
Placebo
Eltrombopag
Placebo
Eltrombopag
Placebo
n=956
n=485
n=450
n=232
n=506
n=253
Totaal SVR
21
13
HCV RNA-genotype
Genotype 2/3
35
25
35
24
34
25
e
Genotype 1/4/6
15
8
18
10
13
7
f
Albuminewaarden
≤35g/l
11
8
>35g/l
25
16
f
MELD waarde
≥10
18
10
<10
23
17
a
Eltrombopag gebruikt in combinatie met peginterferon alfa-2a (180 µg eenmaal per week
gedurende 48 weken bij genotype 1/4/6; gedurende 24 weken bij genotype 2/3) plus ribavirine
(800 tot 1200 mg per dag, verdeeld over 2 doses, oraal toegediend)
b
Eltrombopag gebruikt in combinatie met peginterferon alfa-2b (1,5 µg/kg eenmaal per week
gedurende 48 weken bij genotype 1/4/6; gedurende 24 weken bij genotype 2/3) plus ribavirine
(800 tot 1400 mg verdeeld over 2 doses, oraal toegediend)
c
Het beoogde aantal bloedplaatjes was
90.000/µl
bij ENABLE 1, en
100.000/µl
bij
ENABLE 2. Voor ENABLE 1 werden 1.682 patiënten gerandomiseerd in de antivirale
behandelfase; 2 patiënten trokken hun toestemming in voordat ze de antivirale behandeling
kregen
d
p-waarde
<0,05 voor eltrombopag vs. placebo
e
64% van de patiënten aan ENABLE 1 en ENABLE 2 had genotype 1
f
Post-hoc analyses
De studies leverden onder andere de volgende, secundaire bevindingen op. Er waren significant
minder eltrombopag-gebruikers dan placebogebruikers die voortijdig stopten met hun antivirale
behandeling (45% vs. 60%; p = <0,0001). Onder de eltrombopag-gebruikers was het aandeel patiënten
waarbij geen dosisverlaging van de antivirale medicatie nodig was, hoger dan onder de
placebogebruikers (45% vs. 27%). Behandeling met eltrombopag resulteerde in uitstel en een lagere
frequentie van peginterferon-dosisverlagingen.
% patiënten met een virologische respons
13
23
14
19
66
Ernstige aplastische anemie
Eltrombopag werd in een open-label studie met één arm en één onderzoekscentrum onderzocht bij
43 patiënten met ernstige aplastische anemie met refractaire trombocytopenie die ten minste één
eerdere immunosuppressieve therapie (IST) hadden gehad en een bloedplaatjestelling hadden van
≤30.000/µl.
Van het merendeel van de patiënten, 33 (77%), werd geoordeeld dat zij ‘primaire refractaire ziekte’
hadden, gedefinieerd als geen eerdere toereikende respons van geen van de bloedcellijnen op
immunosuppressieve therapie. De andere 10 patiënten hadden een ontoereikende plaatjesrespons op
eerdere therapieën. Alle 10 hadden ten minste 2 eerdere immunosuppressieve therapieën ontvangen en
50% had ten minste 3 eerdere immunosuppressieve therapieën ontvangen. Patiënten met de diagnose
Fanconi-anemie, een infectie die niet reageert op gepaste behandeling of een PNH-kloongrootte in
neutrofielen van ≥50% werden uitgesloten van deelname.
Bij baseline was de mediane bloedplaatjestelling 20.000/µl, hemoglobine 8,4 g/dl (5,2 mmol/l), ANC
0,58 x 10
9
/l en de absolute reticulocytentelling 24,3 x 10
9
/l. Zesentachtig procent van de patiënten was
afhankelijk van RBC-transfusies, en 91% was afhankelijk van bloedplaatjestransfusies. Het merendeel
van de patiënten (84%) had ten minste 2 eerdere immunosuppressieve therapieën ontvangen. Drie
patiënten hadden bij baseline cytogenetische afwijkingen.
Het primaire eindpunt was de hematologische respons beoordeeld na 12 weken behandeling met
eltrombopag. Hematologische respons werd gedefinieerd als het voldoen aan een of meer van de
volgende criteria: 1) toename van de bloedplaatjestelling tot 20.000/µl boven baseline of stabiele
bloedplaatjestelling met transfusie-onafhankelijkheid gedurende minimaal 8 weken; 2) stijging van het
hemoglobinegehalte met >1,5g/dl (0,93 mmol/l), of een afname van ≥4 eenheden
rodebloedceltransfusies (RBC-transfusies) gedurende 8 opeenvolgende weken; 3) absolute stijging van
de neutrofielentelling (ANC) van 100% of een toename van de ANC van >0,5 x 10
9
/l.
Het hematologische responspercentage was 40% (17/43 patiënten; 95% BI 25; 56), het merendeel
waren responsen van één bloedcellijn (13/17, 76%), terwijl er 3 responsen van twee bloedcellijnen en
1 respons van drie bloedcellijnen in week 12 waren. De behandeling met eltrombopag werd stopgezet
na 16 weken als er geen hematologische respons of transfusie-onafhankelijkheid werd waargenomen.
Patiënten die een respons vertoonden zetten de behandeling voort in een verlengingsfase van de studie.
Een totaal van 14 patiënten startte met de verlengingsfase van het onderzoek. Negen van deze
patiënten bereikten een respons van meerdere bloedcellijnen, 4 van de 9 bleven de behandeling
ontvangen en 5 bouwden de behandeling met eltrombopag af en behielden de respons (mediane
follow-up: 20,6 maanden, spreiding: 5,7-22,5 maanden). De resterende 5 patiënten stopten met de
behandeling, waarvan drie omdat er bij het bezoek na 3 maanden in de verlengingsfase van de studie
een relaps werd vastgesteld.
Tijdens de behandeling met eltrombopag werd 59% (23/39) onafhankelijk van bloedplaatjestransfusies
(28 dagen zonder bloedplaatjestransfusie) en 27% (10/37) werd onafhankelijk van RBC-transfusies
(56 dagen zonder RBC-transfusie). De langste bloedplaatjestransfusie-vrije periode voor non-
responders was 27 dagen (mediaan). De langste bloedplaatjestransfusie-vrije periode voor responders
was 287 dagen (mediaan). De langste RBC-transfusie-vrije periode voor non-responders was 29 dagen
(mediaan). De langste RBC-transfusie-vrije periode voor responders was 266 dagen (mediaan).
Bij meer dan 50% van de patiënten met een respons die bij baseline transfusieafhankelijk waren, nam
de transfusiebehoefte aan zowel bloedplaatjes als rode bloedcellen af met >80% ten opzichte van
baseline.
Voorlopige resultaten uit een ondersteunende studie (Studie ELT116826), een lopend, niet-
gerandomiseerd, open-label fase-II onderzoek met één arm met patiënten met ernstige aplastische
anemie lieten consistente resultaten zien. De gegevens zijn beperkt tot 21 van de 60 geplande
patiënten, waarbij hematologische responsen werden gerapporteerd bij 52% van de patiënten na
6 maanden. Responsen van meerdere bloedcellijnen werden gerapporteerd bij 45% van de patiënten.
67
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Farmacokinetiek
Bij een populatie PK-analyse werden de plasma-eltrombopag concentratietijdgegevens, afgenomen bij
88 patiënten met ITP bij studies TRA100773A en TRA100773B, gecombineerd met de gegevens van
111 gezonde volwassen proefpersonen. De plasma eltrombopag AUC
(0-)-
en C
max
-schattingen voor
ITP-patiënten zijn hieronder vermeld (zie tabel 8).
Tabel 8
Geometrisch gemiddelde (95% betrouwbaarheidsintervallen) van steady-state
plasma eltrombopag farmacokinetische parameters bij volwassenen met ITP
N
28
34
26
AUC
(0-)a
,
g.uur/ml
47 (39; 58)
108 (88; 134)
168 (143; 198)
C
maxa
,
g/ml
3,78 (3,18; 4,49)
8,01 (6,73; 9,53)
12,7 (11,0; 14,5)
Eltrombopagdosering,
eenmaal daags
30 mg
50 mg
75 mg
a
AUC
(0-)
en C
max
gebaseerd op post-hoc populatie-PK-schattingen.
Plasmaconcentratie-tijdgegevens van eltrombopag, afkomstig van 590 patiënten met een HCV-infectie
die deelnamen aan de fase III-studies TPL103922/ENABLE 1 en TPL108390/ENABLE 2, werden
gecombineerd met de gegevens van patiënten met een HCV-infectie die deelnamen aan de fase II-
studie TPL102357 en met de gegevens van gezonde volwassen proefpersonen in een populatie PK-
analyse. In tabel 9 worden voor de HCV-patiënten die deelnamen aan de fase III-studies, de geschatte
C
max
en AUC
(0-)
van eltrombopag in het plasma weergegeven voor elke onderzochte dosering.
Tabel 9
Geometrisch gemiddelde (95% BI) van farmacokinetische parameters van steady
state plasma-eltrombopag bij patiënten met een chronische HCV-infectie
N
C
max
AUC
(0-)
(g/ml)
(g.uur/ml)
330
118
6,40
(109, 128)
(5,97, 6,86)
50 mg
119
166
9,08
(143, 192)
(7,96, 10,35)
75 mg
45
301
16,71
(250, 363)
(14,26, 19,58)
100 mg
96
354
19,19
(304, 411)
(16,81, 21,91)
Gegevens weergegeven als geometrisch gemiddelde (95% BI).
AUC
(0-)
en C
max
gebaseerd op post-hoc populatie-PK-schattingen bij de hoogste dosering opgenomen
in de gegevens van de afzonderlijke patiënten.
Absorptie en biologische beschikbaarheid
Eltrombopag wordt geabsorbeerd met een piekconcentratie optredend 2-6 uur na orale toediening.
Toediening van eltrombopag tegelijkertijd met antacida en andere polyvalente kationen-bevattende
middelen, zoals zuivelproducten en minerale supplementen, reduceert de eltrombopag-blootstelling
significant (zie rubriek 4.2). In een studie naar de relatieve biologische beschikbaarheid bij
volwassenen, was de plasma AUC
(0-)
van eltrombopag poeder voor orale suspensie 22% groter dan
die van de filmomhulde tabletformulering. De absolute orale biologische beschikbaarheid van
eltrombopag na toediening aan mensen is niet vastgesteld. Op basis van excretie via urine en
metabolieten uitgescheiden in feces, werd geschat dat de orale absorptie van geneesmiddelgerelateerd
materiaal na inname van een enkelvoudige opgeloste dosering eltrombopag van 75 mg ten minste 52%
is.
68
Eltrombopagdosering
(eenmaal daags)
25 mg
Distributie
Eltrombopag wordt in hoge mate gebonden aan humane plasma-eiwitten (>99,9%), voornamelijk aan
albumine. Eltrombopag is een substraat voor BCRP, maar is geen substraat voor P-glycoproteïne of
voor OATP1B1.
Biotransformatie
Eltrombopag wordt primair gemetaboliseerd door splitsing, oxidatie en conjugatie met glucuronzuur,
glutathion of cysteïne. Bij een humane radiolabelling studie, was eltrombopag verantwoordelijk voor
ongeveer 64% van de plasma radioactieve koolstof AUC
0-
. Minder belangrijke metabolieten als
gevolg van glucuronidering en oxidatie werden eveneens aangetoond.
In vitro-studies
wijzen erop dat
CYP1A2 en CYP2C8 verantwoordelijk zijn voor het oxidatieve metabolisme van eltrombopag.
Uridinedifosfoglucuronyltransferase UGT1A1 en UGT1A3 zijn verantwoordelijk voor
glucoronidering, en bacteriën in de dunne darm zouden verantwoordelijk kunnen zijn voor de
splitsingsroute.
Eliminatie
Geabsorbeerd eltrombopag wordt uitgebreid gemetaboliseerd. De voornaamste route van eltrombopag-
uitscheiding is via de feces (59%) terwijl 31% van de dosis in de urine wordt teruggevonden als
metabolieten.
Onveranderd oorspronkelijk eltrombopag wordt niet teruggevonden in urine. Ongeveer 20% van de
dosis wordt als onveranderd eltrombopag uitgescheiden in de feces. De plasma-eliminatie-
halfwaardetijd van eltrombopag is ongeveer 21-32 uur.
Farmacokinetische interacties
Glucuronidering speelt een ondergeschikte rol in het metabolisme van eltrombopag, zoals blijkt uit een
studie bij mensen met radio-gelabeld eltrombopag. Studies met humane levermicrosomen
identificeerden UGT1A1 en UGT1A3 als de enzymen verantwoordelijk voor eltrombopag-
glucuronidering. Eltrombopag was
in vitro
een remmer van een aantal UGT-enzymen. Klinisch-
significante geneesmiddeleninteracties, waarbij glucuronidering is betrokken, worden niet verwacht
vanwege het beperkte aandeel van individuele UGT-enzymen in de glucuronidering van eltrombopag.
Ongeveer 21% van een eltrombopagdosis kan metabolisme door oxidatie ondergaan. Studies met
humane levermicrosomen identificeerden CYP1A2 en CYP2C8 als de enzymen verantwoordelijk voor
eltrombopagoxidatie. Op basis van
in vitro
en
in vivo
gegevens remt of induceert eltrombopag de
CYP-enzymen niet (zie rubriek 4.5).
In vitro-studies
hebben aangetoond dat eltrombopag een remmer is van het OATP1B1 transportereiwit
en een remmer is van het BCRP-transportereiwit en dat eltrombopag de blootstelling van het
OATP1B1- en BRCP-substraat rosuvastatine verhoogt in een klinische geneesmiddeleninteractiestudie
(zie rubriek 4.5). Bij de klinische studies met eltrombopag werd een dosisverlaging van 50%
aangeraden voor statines.
Eltrombopag bindt door chelatie met polyvalente kationen zoals ijzer, calcium, magnesium,
aluminium, selenium en zink (zie rubrieken 4.2 en 4.5).
In vitro
studies toonden aan dat eltrombopag geen substraat is voor de organische
aniontransporterpolypeptide OATB1B1, maar een inhibitor van deze transporter is (IC
50
waarde van
2,7 μM [1,2 μg/ml]).
In vitro
studies toonden ook aan dat eltrombopag een remmer en substraat van
borstkankerresistentie-eiwit (BCRP) is (IC
50
waarde van 2,7 μM [1,2 μg/ml]).
69
Bijzondere patiëntenpopulaties
Verminderde nierfunctie
De farmacokinetiek van eltrombopag is onderzocht na toediening van eltrombopag aan volwassen
patiënten met verminderde nierfunctie. Na toediening van een enkelvoudige 50 mg dosis was de
AUC
0-
van eltrombopag bij patiënten met een mild tot matig verminderde nierfunctie 32% tot 36%
lager dan bij gezonde proefpersonen en bij patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie 60%
lager. Er was een aanzienlijke variabiliteit en een significante overlap in blootstelling tussen patiënten
met verminderde nierfunctie en gezonde proefpersonen. Ongebonden (werkzame)
eltrombopagconcentraties voor dit geneesmiddel, dat in grote mate eiwitgebonden is, werden niet
gemeten. Patiënten met een verminderde nierfunctie moeten eltrombopag gebruiken met
voorzichtigheid en onder nauwkeurige controle, bijvoorbeeld door het bepalen van serum creatinine
en/of door het uitvoeren van analyse van urine (zie rubriek 4.2). De werkzaamheid en veiligheid van
eltrombopag zijn niet vastgesteld bij patiënten met zowel een matig tot ernstig verminderde nierfunctie
als een verminderde leverfunctie.
Verminderde leverfunctie
De farmacokinetiek van eltrombopag is onderzocht na toediening van eltrombopag aan volwassen
patiënten met een verminderde leverfunctie. Na toediening van een enkelvoudige 50 mg dosis was de
AUC
0-
van eltrombopag bij patiënten met een mild verminderde leverfunctie 41% hoger dan bij
gezonde proefpersonen en bij patiënten met een matig tot ernstig verminderde leverfunctie 80% tot
93% hoger. Er was een aanzienlijke variabiliteit en een significante overlap in blootstelling tussen
patiënten met verminderde leverfunctie en gezonde proefpersonen. Ongebonden (werkzame)
eltrombopagconcentraties voor dit geneesmiddel, dat in grote mate eiwitgebonden is, werden niet
gemeten.
De invloed van een verminderde leverfunctie op de farmacokinetiek van eltrombopag na herhaalde
toediening is geëvalueerd gebruikmakend van een populatiefarmacokinetische analyse bij 28 gezonde
volwassenen en 714 patiënten met een verminderde leverfunctie (673 patiënten met een HCV-infectie
en 41 patiënten met een chronische leverziekte door een andere oorzaak). Van de 714 patiënten
hadden er 642 een licht verminderde leverfunctie, 67 een matig verminderde leverfunctie, en 2 een
ernstig verminderde leverfunctie. In vergelijking met de gezonde proefpersonen was de AUC
(0-)
van
eltrombopag in het plasma bij patiënten met een licht verminderde leverfunctie met circa 111%
(95% BI: 45% tot 283%) verhoogd en bij patiënten met een matig verminderde leverfunctie met circa
183% (95% BI: 90% tot 459%) verhoogd.
Daarom mag eltrombopag niet worden toegediend aan ITP-patiënten met een verminderde
leverfunctie (Child-Pugh-score ≥5), tenzij het verwachte voordeel groter is dan het aanwezige risico
op vena-portatrombose (zie rubrieken 4.2 en 4.4). Bij HCV-patiënten dient een startdosering van
25 mg eltrombopag eenmaal daags te worden gebruikt (zie rubriek 4.2).
70
Afkomst (ras)
De invloed van Oost-Aziatische afkomst op de farmacokinetiek van eltrombopag werd bepaald door
middel van een populatie farmacokinetische analyse bij 111 gezonde volwassenen (31 Oost-Aziaten)
en bij 88 patiënten met ITP (18 Oost-Aziaten). Gebaseerd op schattingen van de populatie
farmacokinetische analyse hadden Oost-Aziatische ITP-patiënten ongeveer een 49% hogere plasma-
eltrombopag-AUC
(0-)-
waarde in vergelijking met niet-Oost-Aziatische patiënten, die voornamelijk
Indo-Europees waren (zie rubriek 4.2).
De invloed van Oost-/Zuidoost-Aziatische afkomst op de farmacokinetiek van eltrombopag werd
bepaald door middel van een populatiefarmacokinetische analyse bij 635 patiënten met een HCV-
infectie (145 Oost-Aziatische en 69 Zuidoost-Aziatische patiënten). Op basis van schattingen uit de
populatiefarmacokinetische analyse, bleken Oost-/Zuidoost-Aziatische patiënten een ongeveer 55%
hogere plasma-eltrombopag-AUC
(0-)-
waarde te hebben dan patiënten van andere afkomst, die
grotendeels een Indo-Europese afkomst hadden (zie rubriek 4.2).
Geslacht
De invloed van het geslacht op de farmacokinetiek van eltrombopag werd bepaald door middel van
een populatie farmacokinetische analyse bij 111 gezonde volwassenen (14 vrouwen) en 88 patiënten
met ITP (57 vrouwen). Gebaseerd op schattingen van de populatie farmacokinetische analyse hadden
vrouwelijke ITP-patiënten een ongeveer 23% hogere plasma-eltrombopag-AUC
(0-)
in vergelijking met
mannelijke patiënten, zonder dat er werd gecorrigeerd voor verschillen in lichaamsgewicht.
De invloed van het geslacht op de farmacokinetiek van eltrombopag werd bepaald door middel van
een populatiefarmacokinetische analyse bij 635 patiënten met een HCV-infectie (van wie
260 vrouwelijke patiënten). Op basis van modelschattingen bleken vrouwelijke HCV- patiënten een
ongeveer 41% hogere plasma-eltrombopag-AUC
(0-)
te hebben dan mannelijke patiënten.
Leeftijd
De invloed van de leeftijd op de farmacokinetiek van eltrombopag werd bepaald door middel van een
populatiefarmacokinetische analyse bij 28 gezonde proefpersonen, 673 patiënten met een HCV-
infectie, en 41 patiënten met een chronische leverziekte door een andere oorzaak, allen in een leeftijd
van 19 tot 74 jaar. Er zijn geen PK-gegevens beschikbaar over het gebruik van eltrombopag bij
patiënten ≥75 jaar. Op basis van modelschattingen bleken oudere patiënten (≥65 jaar) een ongeveer
41% hogere plasma-eltrombopag-AUC
(0-)
te hebben dan jongere patiënten (zie rubriek 4.2).
Pediatrische patiënten (in de leeftijd van 1 tot 17 jaar)
De farmacokinetiek van eltrombopag is onderzocht bij 168 pediatrische ITP-patiënten waarbij het
middel eenmaal daags toegediend werd in twee studies, TRA108062/PETIT en TRA115450/PETIT-2.
De schijnbare plasmaklaring van eltrombopag na orale toediening (CL/F) nam toe met een hoger
lichaamsgewicht. De effecten van ras en geslacht op de geschatte plasma-CL/F van eltrombopag
kwamen overeen bij pediatrische en volwassen patiënten. Bij Oost-/Zuidoost-Aziatische pediatrische
ITP-patiënten was de plasma-AUC
(0-)
-waarde van eltrombopag ongeveer 43% hoger dan bij patiënten
die niet van Aziatische afkomst waren. Bij vrouwelijke pediatrische ITP-patiënten was de plasma-
AUC
(0-)
-waarde van eltrombopag ongeveer 25% hoger dan bij mannelijke patiënten.
De farmacokinetische parameters van eltrombopag bij pediatrische ITP-patiënten staan weergegeven
in tabel 10.
71
Tabel 10
Geometrisch gemiddelde (95% BI) farmacokinetische plasma-“steady-state”-
parameters van eltrombopag bij pediatrische ITP-patiënten (toedieningsschema van
50 mg eenmaal daags)
C
max
AUC
(0-)
(µg/ml)
(µg.uur/ml)
12 tot 17 jaar (n=62)
6,80
103
(6,17, 7,50)
(91,1, 116)
6 tot 11 jaar (n=68)
10,3
153
(9,42, 11,2)
(137, 170)
1 tot 5 jaar (n=38)
11,6
162
(10,4, 12,9)
(139, 187)
Gegevens getoond als geometrisch gemiddelde (95% BI) AUC
(0-)
en C
max
gebaseerd op PK-populatie
post-hocschattingen.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Leeftijd
Veiligheidsfarmacologie en herhaalde-dosistoxiciteit
Eltrombopag stimuleert bij muizen, ratten en honden de bloedplaatjesproductie niet, vanwege zijn
unieke TPO-receptorspecificiteit. Daarom geven gegevens bij deze dieren geen volledig beeld van de
mogelijke bijwerkingen die in verband gebracht kunnen worden met de farmacologie van eltrombopag
bij mensen, inclusief reproductie- en carcinogeniteitstudies.
Behandelingsgerelateerde cataracten werden waargenomen bij knaagdieren en deze waren dosis- en
tijdsafhankelijk. Bij ≥6 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 75 mg/dag bij
volwassen ITP-patiënten, en bij 3 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 100 mg/ dag
bij volwassen HCV-patiënten, gebaseerd op de AUC, werden cataracten waargenomen na 6 weken
dosering bij muizen en na 28 weken dosering bij ratten. Bij
4
maal de humane klinische blootstelling
bij gebruik van 75 mg/dag bij ITP-patiënten, en bij 2 maal de humane klinische blootstelling bij
gebruik van 100 mg/ dag bij HCV-patiënten, gebaseerd op de AUC, werden cataracten waargenomen
na 13 weken dosering bij muizen en na 39 weken dosering bij ratten. Bij nog niet gespeende jonge
ratten werd bij niet-getolereerde doses, toegediend vanaf dag 4-32 (ongeveer overeenkomend met een
mens van 2 jaar aan het einde van de toedieningsperiode), oculaire opaciteit waargenomen (histologie
niet uitgevoerd) bij 9 maal de maximale klinische blootstelling bij de mens bij gebruik van 75 mg/dag
bij pediatrische ITP-patiënten, gebaseerd op de AUC. Cataracten werden echter niet waargenomen bij
jonge ratten die getolereerde doses kregen bij 5 maal de humane klinische blootstelling bij pediatrische
ITP-patiënten, gebaseerd op de AUC. Cataracten werden niet waargenomen bij volwassen honden na
52 weken dosering (bij 2 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 75 mg/dag bij
volwassen of pediatrische ITP-patiënten, en bij een blootstelling gelijkwaardig aan de humane
klinische blootstelling bij gebruik van 100 mg/dag bij HCV-patiënten, gebaseerd op de AUC).
Renale tubulaire toxiciteit werd waargenomen bij maximaal 14 dagen durende studies bij muizen en
ratten bij blootstellingen die normaliter in verband gebracht worden met morbiditeit en mortaliteit.
Tubulaire toxiciteit werd ook waargenomen bij een 2 jaar durende orale carcinogeniteitsstudie bij
muizen met doseringen van 25, 75 en 150 mg/kg/dag. De effecten waren minder ernstig bij lagere
doseringen en werden gekarakteriseerd door een spectrum van regeneratieve veranderingen. De
blootstelling bij de laagste dosering was 1,2 of 0,8 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik
van 75 mg/dag bij volwassen of pediatrische ITP-patiënten, en 0,6 maal de humane klinische
blootstelling bij gebruik van 100 mg/dag bij HCV-patiënten, gebaseerd op de AUC. Renale effecten
werden niet waargenomen bij ratten na 28 weken of bij honden na 52 weken bij blootstellingen aan
vier- en tweemaal de humane klinische blootstelling bij volwassen ITP-patiënten en bij blootstellingen
3 of 2 maal de humane klinische blootstelling bij pediatrische ITP-patiënten bij gebruik van
75 mg/dag, en bij tweemaal de humane klinische blootstelling en een blootstelling gelijkwaardig aan
de humane klinische blootstelling bij gebruik van 100 mg/dag bij HCV-patiënten, gebaseerd op de
AUC.
72
Degeneratie en/of necrose van levercellen, vaak vergezeld van verhoogde serum leverenzymen, werd
waargenomen bij muizen, ratten en honden bij doseringen die in verband werden gebracht met
morbiditeit en mortaliteit of met doseringen die slecht werden verdragen. Er werden geen
levereffecten waargenomen na chronische dosering bij ratten (28 weken) en bij honden (52 weken) bij
blootstellingen van vier- en tweemaal de humane klinische blootstelling bij volwassen ITP-patiënten
en bij blootstellingen 3 of 2 maal de humane klinische blootstelling bij pediatrische ITP-patiënten bij
gebruik van 75 mg/dag en bij tweemaal de humane klinische blootstelling of een blootstelling
gelijkwaardig aan de humane klinische blootstelling bij gebruik van 100 mg/dag bij HCV-patiënten,
gebaseerd op de AUC.
Bij slecht verdragen doseringen bij ratten en honden (>10 of 7 maal de humane klinische blootstelling
bij gebruik van 75 mg/dag bij volwassen of pediatrische ITP-patiënten, en >4 maal de humane
klinische blootstelling bij gebruik van 100 mg/dag bij HCV-patiënten, gebaseerd op de AUC), werden
bij kortdurende studies verminderde aantallen reticulocyten en regeneratieve
beenmergerytrocythyperplasie (alleen bij ratten) waargenomen. Er waren geen noemenswaardige
effecten op de rode bloedcelmassa of het reticulocytenaantal na dosering tot aan 28 weken bij ratten,
52 weken bij honden en 2 jaar bij muizen of ratten bij maximale goed verdragen doseringen,
resulterend in blootstelling aan twee- tot viermaal de humane klinische blootstelling bij gebruik van
75 mg/dag bij volwassen of pediatrische ITP-patiënten, en aan
2
maal de humane klinische
blootstelling bij gebruik van 100 mg/dag bij HCV-patiënten, gebaseerd op de AUC.
Endostale hyperostose werd waargenomen bij een 28 weken durende toxiciteitsstudie bij ratten met
een niet-getolereerde dosering van 60 mg/kg/dag (6 maal of 4 maal de humane klinische blootstelling
bij gebruik van 75 mg/dag bij volwassen of pediatrische ITP-patiënten, en 3 maal de humane klinische
blootstelling bij gebruik van 100 mg/dag bij HCV-patiënten, gebaseerd op de AUC). Er werden geen
botveranderingen waargenomen bij muizen en ratten na een levenslange blootstelling (2 jaar) aan
4 maal of 2 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 75 mg/dag bij volwassen of
pediatrische ITP-patiënten, en aan 2 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van
100 mg/dag bij HCV-patiënten, gebaseerd op de AUC.
Carcinogeniteit en mutageniteit
Eltrombopag was niet carcinogeen bij muizen bij doseringen tot aan 75 mg/kg/dag of bij ratten bij
doseringen van 40 mg/kg/dag (blootstellingen tot aan 4 of 2 maal de humane klinische blootstelling bij
gebruik van 75 mg/dag bij volwassen of pediatrische ITP-patiënten, en 2 maal de humane klinische
blootstelling bij gebruik van 100 mg/dag bij HCV-patiënten, gebaseerd op de AUC). Eltrombopag was
niet mutageen of clastogeen bij een bacteriële mutatietest en ook niet bij twee
in vivo
testen bij ratten
(micronucleus en ongeplande DNA synthese, 10 maal of 8 maal de humane klinische blootstelling bij
gebruik van 75 mg/dag bij volwassen of pediatrische ITP-patiënten, en 7 maal de humane klinische
blootstelling bij gebruik van 100 mg/dag bij HCV-patiënten, gebaseerd op de C
max
). Bij de
in vitro
muizenlymfoomtest was eltrombopag marginaal positief (<drievoudige verhoging van de
mutatiefrequentie). Deze
in vitro
en
in vivo
resultaten suggereren dat eltrombopag geen risico met zich
meebrengt op genotoxiciteit bij mensen.
73
Reproductietoxiciteit
Eltrombopag had geen invloed op de vrouwelijke fertiliteit, vroege embryonale ontwikkeling of de
embryofoetale ontwikkeling bij ratten bij doseringen van tot aan 20 mg/kg/dag (tweemaal de humane
klinische blootstelling bij gebruik van 75 mg/dag bij volwassen of adolescente (12-17 jaar oud) ITP-
patiënten, en een blootstelling gelijkwaardig aan de humane klinische blootstelling bij gebruik van
100 mg/dag bij HCV-patiënten, gebaseerd op de AUC). Verder was er geen effect op de embryonale
ontwikkeling bij konijnen bij doseringen tot aan 150 mg/kg/dag, de hoogste geteste dosering (0,3 tot
0,5 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 75 mg/dag bij ITP-patiënten en 100 mg/dag
bij HCV-patiënten, gebaseerd op de AUC). Echter, bij een maternale toxische dosering van
60 mg/kg/dag (6 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 75 mg/dag bij ITP-patiënten
en 3 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 100 mg/dag bij HCV-patiënten, gebaseerd
op de AUC) bij ratten, werd de eltrombopagbehandeling in verband gebracht met embryo-letaliteit
(verhoogd pre- en postimplantatieverlies), verminderd foetaal lichaamsgewicht en zwanger uterien
gewicht in de vrouwelijke fertiliteitsstudie en een lage incidentie van cervicale ribben en een
verminderd foetaal lichaamsgewicht bij de embryofoetale ontwikkelingsstudie. Eltrombopag mag
tijdens de zwangerschap alleen worden gebruikt als het verwachte voordeel opweegt tegen het
mogelijke risico voor de foetus (zie rubriek 4.6). Eltrombopag had geen invloed op de mannelijke
fertiliteit bij ratten bij doseringen tot aan 40 mg/kg/dag, de hoogste geteste dosering (3 maal de
humane klinische blootstelling bij gebruik van 75 mg/dag bij ITP-patiënten, en 2 maal de humane
klinische blootstelling bij gebruik van 100 mg/dag bij HCV-patiënten, gebaseerd op de AUC). Bij de
pre- en postnatale ontwikkelingsstudie bij ratten waren er geen ongewenste effecten op de
zwangerschap, de bevalling of de lactatie van F
0
vrouwelijke ratten bij maternale niet-toxische
doseringen (10 en 20 mg/kg/dag) en geen effecten op de groei, ontwikkeling, neurogedrag of fertiliteit
van het nageslacht (F
1
). Eltrombopag werd aangetoond in het plasma van alle F
1
rattenpups gedurende
de gehele 22 uur-durende monsterafname volgend op de toediening van het geneesmiddel aan F
0
moederdieren; dit wijst erop dat eltrombopagblootstelling van de rattenpup waarschijnlijk gaat via de
lactatie.
Fototoxiciteit
In vitro-studies
met eltrombopag suggereren een mogelijk fototoxiciteitsrisico; echter, bij knaagdieren
was er geen bewijs van cutane fototoxiciteit (10 of 7 maal de humane klinische blootstelling bij
gebruik van 75 mg/dag bij volwassen of pediatrische ITP-patiënten, en 5 maal de humane klinische
blootstelling bij gebruik van 100 mg/dag bij HCV-patiënten, gebaseerd op de AUC) of van oculaire
fototoxiciteit (4 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 75 mg/dag bij volwassen of
pediatrische ITP-patiënten, en 3 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 100 mg/dag
bij HCV-patiënten, gebaseerd op de AUC). Bovendien leverde een klinisch farmacologische studie bij
36 personen geen bewijs dat de fotosensitiviteit was toegenomen na toediening van 75 mg
eltrombopag. Dit werd gemeten via de vertraagde fototoxische index. Aangezien echter geen
specifieke preklinische studie kon worden uitgevoerd, kan een potentieel risico op fotoallergische
reacties niet worden uitgesloten.
Studies bij jonge dieren
Bij niet-getolereerde doses bij ratten vóór het spenen werden oculaire troebelingen waargenomen. Bij
getolereerde doses werden geen oculaire troebelingen waargenomen. (zie hierboven, subsectie
‘Veiligheidsfarmacologie en herhaalde-dosistoxiciteit’). Samenvattend kan, rekening houdend met de
blootstellingsmarges op basis van de AUC, een risico op eltrombopag-gerelateerde cataract bij
pediatrische patiënten niet worden uitgesloten. Er zijn geen data bij jonge ratten gevonden die duiden
op een hoger toxiciteitsrisico van eltrombopag voor pediatrische vs. volwassen ITP-patiënten.
74
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
mannitol (E421)
sucralose
xanthaangom
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
2 jaar.
Na reconstitutie moet het geneesmiddel direct worden toegediend, maar mag het maximaal gedurende
een periode van 30 minuten bewaard worden.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Sachets van met hitte gelamineerde folie. Het laminaatmateriaal bestaat uit polyester
(PET)/georiënteerde polyamide (OPA)/9 µm aluminiumfolie (AL)/warmteverzegelingslaag van lage
dichtheid polyethyleen (LDPE). Het materiaal dat in contact komt met het product is de
warmteverzegelingslaag van polyethyleen. De sachets zijn samen verpakt in een set met een HDPE-
mengfles van 40 ml en 30 orale doseerspuiten voor eenmalig gebruik van 20 ml
(polypropyleen/siliconenrubber) met 1 ml-maatstreepjes. Verder wordt een schroefdop
(ethyleenvinylacetaat/LDPE) met een opening voor de spuit geleverd.
Verpakking van 30 sachets.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Instructies voor gebruik
Vermijd direct contact met het geneesmiddel. Maak blootgesteld gebied direct schoon met water en
zeep.
Bereiding en toediening van het poeder voor orale suspensie:
Dien de orale suspensie direct na bereiding toe. Gooi de suspensie weg als deze 30 minuten na
bereiding niet is toegediend.
Bereid de suspensie uitsluitend met water.
Doe 20 ml water en het poeder uit het aantal voorgeschreven sachets in de bijgeleverde
mengfles en meng voorzichtig.
Geef de hele inhoud van het flesje aan de patiënt en maak daarbij gebruik van een van de
bijgeleverde spuiten voor oraal gebruik.
BELANGRIJK: herhaal de volgende stappen omdat er wat van het geneesmiddel zal
achterblijven in de fles.
Voeg 10 ml water toe aan de mengfles en meng voorzichtig.
Geef de hele inhoud van de fles aan de patiënt en maak daarbij gebruik van dezelfde spuit voor
oraal gebruik.
75
Schoonmaken van de mengbenodigdheden:
Gooi de gebruikte spuit voor oraal gebruik weg.
Spoel de mengfles en dop onder stromend water. (De mengfles kan verkleuren door het
geneesmiddel. Dit is normaal.)
Laat alle benodigdheden drogen aan de lucht.
Was uw handen met water en zeep.
Gebruik de doseerspuit voor orale toediening niet opnieuw. Voor het bereiden van elke dosis Revolade
voor orale suspensie moet een nieuwe orale doseerspuit voor eenmalig gebruik worden gebruikt.
Voor meer details over de bereiding en toediening van de suspensie, zie “instructies voor gebruik” in
de bijsluiter.
Afval
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/612/0013
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 11 maart 2010
Datum van laatste verlenging: 15 januari 2015
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
76
BIJLAGE II
A.
FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
B.
C.
D.
77
A.
FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
Revolade 12,5 mg, 25 mg, 50 mg en 75 mg filmomhulde tabletten:
Lek d.d
Verovskova Ulica 57
Ljubljana 1526
Slovenië
Novartis Farmacéutica SA
Gran Via de les Corts Catalanes, 764
08013 Barcelona
Spanje
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Nürnberg
Duitsland
Glaxo Wellcome S.A.
Avenida de Extremadura 3
09400 Aranda de Duero
Burgos
Spanje
Revolade 25 mg poeder voor orale suspensie:
Lek d.d
Verovskova Ulica 57
Ljubljana 1526
Slovenië
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Nürnberg
Duitsland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
78
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hieropvolgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.
79
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
80
A. ETIKETTERING
81
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Omdoos 12,5 mg– 14, 28, 84 (3 VERPAKKINGEN VAN 28) TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Revolade 12,5 mg filmomhulde tabletten
eltrombopag
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat eltrombopag-olamine gelijk aan 12,5 mg eltrombopag.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 filmomhulde tabletten
28 filmomhulde tabletten
multiverpakking van 84 (3 verpakkingen van 28) filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
82
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/612/010 (14 filmomhulde tabletten)
EU/1/10/612/011 (28 filmomhulde tabletten)
EU/1/10/612/012 84 (3 verpakkingen van 28) filmomhulde tabletten)
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
revolade 12,5 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
83
GEGEVENS DIE OP DE TUSSENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Multiverpakking met 84 (3 verpakkingen van 28 filmomhulde tabletten) - zonder blue box –
12,5 mg filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Revolade 12,5 mg filmomhulde tabletten
eltrombopag
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat eltrombopag-olamine gelijk aan 12,5 mg eltrombopag.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 filmomhulde tabletten. Onderdeel van een multiverpakking. Mag niet los verkocht worden.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
84
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/612/012
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
revolade 12,5 mg
85
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
Blisterverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Revolade 12,5 mg filmomhulde tabletten.
eltrombopag
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
OVERIGE
86
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Omdoos 25 mg– 14, 28, 84 (3 VERPAKKINGEN VAN 28) TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Revolade 25 mg filmomhulde tabletten
eltrombopag
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat eltrombopag-olamine gelijk aan 25 mg eltrombopag.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 filmomhulde tabletten
28 filmomhulde tabletten
multiverpakking van 84 (3 verpakkingen van 28) filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
87
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/612/001 (14 filmomhulde tabletten)
EU/1/10/612/002 (28 filmomhulde tabletten)
EU/1/10/612/003 84 (3 verpakkingen van 28) filmomhulde tabletten)
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
revolade 25 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
88
GEGEVENS DIE OP DE TUSSENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Multiverpakking met 84 (3 verpakkingen van 28 filmomhulde tabletten) - zonder blue box –
25 mg filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Revolade 25 mg filmomhulde tabletten
eltrombopag
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat eltrombopag-olamine gelijk aan 25 mg eltrombopag.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 filmomhulde tabletten. Onderdeel van een multiverpakking. Mag niet los verkocht worden.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
89
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/612/003
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
revolade 25 mg
90
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
Blisterverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Revolade 25 mg filmomhulde tabletten
eltrombopag
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
OVERIGE
91
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Omdoos 50 mg – 14, 28, 84 (3 VERPAKKINGEN VAN 28) TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Revolade 50 mg filmomhulde tabletten
eltrombopag
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat eltrombopag-olamine gelijk aan 50 mg eltrombopag.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 filmomhulde tabletten
28 filmomhulde tabletten
multiverpakking van 84 (3 verpakkingen van 28) filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
92
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/612/004 (14 filmomhulde tabletten)
EU/1/10/612/005 (28 filmomhulde tabletten)
EU/1/10/612/006 84 (3 verpakkingen van 28) filmomhulde tabletten)
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
revolade 50 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
93
GEGEVENS DIE OP DE TUSSENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Multiverpakking met 84 (3 verpakkingen van 28 filmomhulde tabletten) - zonder blue box –
50 mg filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Revolade 50 mg filmomhulde tabletten
eltrombopag
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat eltrombopag-olamine gelijk aan 50 mg eltrombopag.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 filmomhulde tabletten. Onderdeel van een multiverpakking. Mag niet los verkocht worden.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
94
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/612/006
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
revolade 50 mg
95
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
Blisterverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Revolade 50 mg filmomhulde tabletten
eltrombopag
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
OVERIGE
96
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Omdoos 75 mg – 14, 28, 84 (3 VERPAKKINGEN VAN 28) tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Revolade 75 mg filmomhulde tabletten
eltrombopag
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat eltrombopag-olamine gelijk aan 75 mg eltrombopag.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 filmomhulde tabletten
28 filmomhulde tabletten
multiverpakking van 84 (3 verpakkingen van 28) filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
97
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/612/007 (14 filmomhulde tabletten)
EU/1/10/612/008 (28 filmomhulde tabletten)
EU/1/10/612/009 84 (3 verpakkingen van 28) filmomhulde tabletten)
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
revolade 75 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
98
GEGEVENS DIE OP DE TUSSENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Multiverpakking met 84 (3 verpakkingen van 28 filmomhulde tabletten) - zonder blue box –
75 mg filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Revolade 75 mg filmomhulde tabletten
eltrombopag
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat eltrombopag-olamine gelijk aan 75 mg eltrombopag.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 filmomhulde tabletten. Onderdeel van een multiverpakking. Mag niet los verkocht worden.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
99
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/612/009
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
revolade 75 mg
100
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
Blisterverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Revolade 75 mg filmomhulde tabletten
eltrombopag
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
OVERIGE
101
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Omdoos van 25 mg poeder voor orale suspensie
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Revolade 25 mg poeder voor orale suspensie
eltrombopag
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elk sachet bevat eltrombopag-olamine gelijk aan 25 mg eltrombopag.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 sachets en 1 mengfles + 30 orale spuiten voor eenmalig gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Binnen 30 minuten na reconstitutie gebruiken.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
102
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/612/013 (30 sachets met poeder voor orale suspensie)
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
revolade 25 mg sachets
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
103
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Omdoos van 25 mg poeder voor orale suspensie - zonder blue box – 30 sachets
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Revolade 25 mg poeder voor orale suspensie
eltrombopag
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elk sachet bevat eltrombopag-olamine gelijk aan 25 mg eltrombopag.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 sachets.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Gebruiken binnen 30 minuten na reconstitutie.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
104
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/612/013
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
revolade 25 mg sachets
105
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
SACHET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Revolade 25 mg poeder voor orale suspensie
eltrombopag
Oraal gebruik
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
OVERIGE
106
B. BIJSLUITER
107
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
Revolade 12,5 mg filmomhulde tabletten
Revolade 25 mg filmomhulde tabletten
Revolade 50 mg filmomhulde tabletten
Revolade 75 mg filmomhulde tabletten
eltrombopag
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Wat is Revolade en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe neemt u dit middel in?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Revolade en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Revolade bevat eltrombopag, dat behoort tot een groep geneesmiddelen die trombopoëtinereceptor
(TPO-R)-agonisten wordt genoemd. Het wordt gebruikt om het aantal bloedplaatjes in uw bloed te
verhogen. Bloedplaatjes zijn bloedcellen, die behulpzaam zijn bij het verminderen of voorkomen van
bloedingen.
Revolade wordt gebruikt om een bloedstollingsstoornis, genaamd (primaire)
immuuntrombocytopenie
(ITP), te behandelen bij patiёnten (van 1 jaar en ouder), die al andere
geneesmiddelen hebben gebruikt (corticosteroïden of immunoglobulinen) die niet gewerkt
hebben.
ITP wordt veroorzaakt door een te laag aantal bloedplaatjes (trombocytopenie). Mensen met
ITP hebben een verhoogd risico op bloedingen. Klachten die patiënten met ITP kunnen
opmerken zijn onder andere petechiën (speldenpuntachtige, platte, ronde, rode vlekjes onder de
huid), blauwe plekken, bloedneuzen, bloedend tandvlees en het niet kunnen stoppen van
bloedingen als gevolg van snijwonden of verwondingen.
Revolade kan ook gebruikt worden om een laag aantal bloedplaatjes (trombocytopenie) te
behandelen bij volwassenen die geïnfecteerd zijn met het hepatitis C-virus (HCV), als ze
problemen hebben gehad met bijwerkingen bij behandeling met interferon. Veel personen met
hepatitis C hebben een laag aantal bloedplaatjes, niet alleen als gevolg van de ziekte zelf, maar
ook als gevolg van bepaalde middelen tegen virusinfecties (antivirale middelen) die gebruikt
worden bij de behandeling ervan. Door Revolade te gebruiken kan het makkelijker zijn voor u
om de volledige kuur van antivirale middelen af te maken (peginterferon en ribavirine).
108
Revolade kan ook gebruikt worden om volwassen patiënten te behandelen die lage aantallen
bloedcellen hebben als gevolg van de aandoening ‘ernstige aplastische anemie’ (severe
aplastic
anaemia,
SAA). SAA is een ziekte waarbij het beenmerg beschadigd is. Dit veroorzaakt een
tekort aan rode bloedcellen (anemie), witte bloedcellen (leukopenie) en bloedplaatjes
(trombocytopenie).
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent allergisch
voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6 onder “Inhoud
van de verpakking en overige informatie”.
Raadpleeg uw arts
als u denkt dat het bovenstaande op u van toepassing is.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt:
als u
leverproblemen
heeft. Mensen met een laag aantal bloedplaatjes en gevorderde
chronische (langdurige) leverziekte lopen een groter risico op bijwerkingen waaronder
levensbedreigende leverschade en bloedpropjes. Als uw arts vindt dat de voordelen van het
gebruik van Revolade opwegen tegen de risico’s, dan zult u nauwkeurig gecontroleerrd worden
tijdens de behandeling.
als u een verhoogd risico heeft op
bloedstolsels
in uw bloedvaten, of als u weet dat
bloedstolsels vaak voorkomen in uw familie.
U kunt een
hoger risico hebben op het optreden van bloedstolsels:
-
als u ouder wordt
-
als u gedurende langere tijd bedlegerig bent
-
als u kanker heeft
-
als u de anticonceptiepil gebruikt of een hormoonsubstitutie-behandeling ondergaat
-
als u recent een chirurgische ingreep heeft ondergaan of een lichamelijk letsel heeft
opgelopen
-
als u een ernstig overgewicht (obesitas) heeft
-
als u rookt
-
als u een gevorderde chronische leverziekte heeft.
Als een van de bovenstaande gevallen op u van toepassing is,
vertel dit dan aan uw arts
voordat u de behandeling begint. U mag Revolade alleen gebruiken als uw arts van
mening is dat de verwachte voordelen opwegen tegen het risico van het optreden van
bloedstolsels.
als u
staar
heeft (vertroebeling van uw ooglens).
als u een andere
bloedziekte
heeft, zoals het myelodysplastisch syndroom (MDS). Voordat u
begint met het gebruik van Revolade zal uw arts enkele testen bij u doen om na te gaan of u niet
aan deze bloedziekte lijdt. Als u Revolade zou gebruiken terwijl u MDS heeft, zou uw MDS
kunnen verergeren.
Vertel het aan uw arts als een van de bovenstaande zaken op u van toepassing is.
Oogonderzoek
Uw arts zal u aanbevelen dat u gecontroleerd wordt op staar. Als uw ogen niet routinematig
gecontroleerd worden, dient uw arts ervoor te zorgen dat uw ogen regelmatig gecontroleerd worden.
Uw ogen kunnen ook gecontroleerd worden op eventuele bloedingen in of rondom uw netvlies (de
lichtgevoelige cellaag aan de achterkant van het oog).
U moet zich regelmatig laten testen
Voordat u start met het innemen van Revolade zal uw arts eerst uw bloed laten testen om te
controleren hoeveel bloedcellen, inclusief bloedplaatjes, u heeft. Deze controles zullen regelmatig
worden herhaald gedurende de periode dat u Revolade inneemt.
109
Bloedtesten voor controle van de leverfunctie
Revolade kan bloeduitslagen veroorzaken die wijzen op leverschade – een verhoging van enkele
leverenzymen, in het bijzonder bilirubine en alanine-/aspartaattransaminasen. Als u naast Revolade
voor de behandeling van een laag aantal bloedplaatjes in verband met hepatitis C een behandeling op
basis van interferon gebruikt, kunnen bepaalde leverproblemen verergeren.
Voordat u start met het innemen van Revolade zal uw arts eerst uw bloed laten testen om uw
leverfunctie te controleren. Dit zal regelmatig worden herhaald gedurende de periode dat u Revolade
inneemt. Als de hoeveelheid van deze stoffen te veel toeneemt of wanneer u andere klachten krijgt van
leverschade dan kan het noodzakelijk zijn dat u stopt met het gebruik van Revolade.
Lees de informatie onder het kopje “Leverproblemen” in rubriek 4 van deze bijsluiter.
Bloedtesten voor controle van het aantal bloedplaatjes
Wanneer u stopt met het innemen van Revolade is het waarschijnlijk dat uw aantal bloedplaatjes
binnen enkele dagen weer lager zal worden. Het aantal bloedplaatjes zal worden gecontroleerd en uw
arts zal met u bespreken wat voor u geschikte voorzorgsmaatregelen zijn.
Een heel hoog aantal bloedplaatjes kan dit het risico op bloedstolsels vergroten. Bloedstolsels kunnen
echter ook gevormd worden met normale of zelfs met lage aantallen bloedplaatjes. Uw arts zal uw
dosering van Revolade aanpassen om ervoor te zorgen dat het aantal bloedplaatjes bij u niet te hoog
wordt.
Zoek onmiddellijk medische hulp
als u een van de hieronder vermelde klachten of
verschijnselen van
bloedstolsels
heeft:
zwelling, pijn
of gevoeligheid in
één been
plotselinge kortademigheid,
met name in combinatie met een stekende pijn op de borst of
snelle ademhaling
buikpijn, opgezette buik, bloed in uw ontlasting.
Testen voor controle van uw beenmerg
Bij mensen die problemen hebben met hun beenmerg, kunnen geneesmiddelen zoals Revolade de
problemen verergeren. Veranderingen in het beenmerg kunnen aan het licht komen via afwijkende
waarden bij uw bloedtesten. Uw arts kan tijdens uw behandeling met Revolade ook testen doen
waarbij uw beenmerg rechtstreeks wordt gecontroleerd.
Controles op bloedingen in het maagdarmkanaal
Als u een behandeling krijgt die is gebaseerd op interferon in combinatie met Revolade, zult u worden
gecontroleerd op klachten van bloedingen in uw maag of darmen nadat u met het gebruik van
Revolade bent gestopt.
Controle van het hart
Uw arts kan het nodig vinden om uw hart te controleren tijdens de behandeling met Revolade en
hiervoor een elektrocardiogram (ecg) maken.
Oudere patiënten (65 jaar en ouder)
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over het gebruik van Revolade bij patiënten van 65 jaar of
ouder. Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van Revolade als u 65 jaar of ouder bent.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Revolade wordt niet aangeraden voor gebruik bij kinderen jonger dan 1 jaar die ITP hebben. Het
wordt ook niet aangeraden voor gebruik bij personen jonger dan 18 jaar met een laag aantal
bloedplaatjes als gevolg van hepatitis C of ernstige aplastische anemie.
110
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Revolade nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker. Dit betreft ook geneesmiddelen die zonder voorschrift (recept) verkrijgbaar zijn en
vitamines.
Enkele veelgebruikte geneesmiddelen die een effect hebben op Revolade –
met inbegrip van
geneesmiddelen op voorschrift (recept) en zonder voorschrift en mineralen – zijn o.a.:
maagzuurbinders (antacida) gebruikt om
indigestie of spijsverteringsstoornis, zuurbranden
of
maagzweren
te behandelen (zie ook “Wanneer
moet Revolade worden ingenomen?”
in
rubriek 3)
geneesmiddelen genaamd statines, gebruikt om het
cholesterol te verlagen
bepaalde geneesmiddelen voor het behandelen van een
hiv-infectie,
zoals lopinavir en/of
ritonavir
ciclosporine dat gebruikt wordt bij
transplantaties
of
ziekten van het imuunsysteem
mineralen, zoals ijzer, calcium, magnesium, aluminium, selenium en zink, die terug te vinden
zijn in
vitamines en voedingssupplementen
(zie ook “Wanneer
moet Revolade worden
ingenomen?”
in rubriek 3)
geneesmiddelen, zoals methotrexaat en topotecan, gebruikt om
kanker
te behandelen.
Vertel het aan uw arts
als u een van bovenvermelde geneesmiddelen gebruikt. Sommige
mogen niet samen met Revolade worden gebruikt, of de dosering van Revolade moet worden
aangepast, of u moet het tijdstip van inname van de geneesmiddelen veranderen. Uw arts zal
bekijken welke geneesmiddelen u gebruikt en zonodig andere geneesmiddelen voorschrijven.
Als u ook geneesmiddelen inneemt om bloedstolsels te voorkomen dan heeft u een verhoogd
bloedingsrisico. Uw arts zal dit met u bespreken.
Als u
corticosteroïden, danazol
en/of
aziothioprine
gebruikt dan wordt mogelijk de dosering
verlaagd of de behandeling gestopt wanneer u Revolade gaat gebruiken.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Neem Revolade niet in met zuivelproducten of -dranken omdat het calcium in zuivelproducten de
opname van het geneesmiddel beïnvloedt. Voor meer informatie zie “Wanneer
moet Revolade
worden ingenomen?”
in rubriek 3.
Zwangerschap en borstvoeding
Gebruik Revolade niet als u zwanger bent,
tenzij uw arts dit uitdrukkelijk heeft aangeraden. Het
effect van Revolade op de zwangerschap is onbekend.
Vertel het aan uw arts als u zwanger bent,
denkt zwanger te zijn of zwanger wilt worden.
Gebruik,
om zwangerschap te voorkomen,
een betrouwbare anticonceptiemethode
gedurende de periode dat u Revolade gebruikt.
Als u desondanks toch zwanger wordt gedurende de behandeling
met Revolade, vertel dit
dan aan uw arts.
Geef geen borstvoeding in de periode dat u Revolade gebruikt.
Het is niet bekend of Revolade in
de moedermelk terechtkomt.
Als u borstvoeding geeft
of van plan bent borstvoeding te gaan geven, bespreek dit dan met uw
arts.
111
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Revolade kan u duizelig maken
en kan ook andere bijwerkingen veroorzaken waardoor u minder
alert wordt.
Bestuur geen voertuig en gebruik geen machines,
tenzij u zeker weet dat uw alertheid niet is
aangetast.
Revolade bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker. Verander de dosering of het innameschema
van Revolade niet tenzij uw arts of apotheker dit adviseert. Zolang u Revolade gebruikt, staat u onder
controle van een arts met gespecialiseerde ervaring in het behandelen van uw aandoening.
Hoeveel Revolade moet u innemen?
Bij ITP
Volwassenen
en
kinderen
(6 tot 17 jaar) – de gebruikelijke begindosering bij ITP is eenmaal daags
één
Revolade-tablet
van 50 mg.
Bent u van Oost- of Zuidoost-Aziatische afkomst, dan moet u
mogelijk met een
lagere dosering van
eenmaal daags
25 mg
starten.
Kinderen
(1 tot 5jaar) – de gebruikelijke begindosering bij ITP is eenmaal daags
één
Revolade-tablet
van 25 mg.
Bij hepatitis C
Volwassenen
– de gebruikelijke begindosering bij hepatitis
C
is eenmaal daags
één
Revolade-tablet
van 25 mg.
Bent u van Oost- of Zuidoost-Aziatische afkomst, dan moet u met
dezelfde dosering van
25 mg
starten.
Bij SAA
Volwassenen
– de gebruikelijke begindosering bij SAA is eenmaal daags
één
Revolade-tablet
van
50 mg.
Bent u van Oost- of Zuidoost-Aziatische afkomst, dan moet u mogelijk met een
lagere
dosering van
eenmaal daags
25 mg
starten.
Het kan 1 tot 2 weken duren voordat Revolade werkt. Uw arts kan een andere dagelijkse dosering
aanraden afhankelijk van hoe u reageert op Revolade.
Hoe moet u de tabletten innemen?
Slik de tablet in zijn geheel door met enkele slokken water.
112
Wanneer moet Revolade worden ingenomen?
Zorg ervoor dat u:
vanaf
4 uur
voordat u Revolade inneemt
tot
2 uur
nadat u Revolade inneemt
geen
van de onderstaande producten gebruikt:
zuivelproducten,
zoals kaas, boter, yoghurt of roomijs
melk of milkshakes,
dranken met melk, yoghurt of room
maagzuurbinders (antacida),
dit is een groep van geneesmiddelen die gebruikt wordt bij
indigestie en zuurbranden
sommige
mineralen en vitaminesupplementen
met inbegrip van ijzer, calcium, magnesium,
aluminium, selenium en zink
Als u dit toch doet, dan zal Revolade niet voldoende worden opgenomen in uw lichaam.
Revolade innemen
Vanaf 4 uur
voordat u
Revolade
inneemt...
... tot 2 uur
daarna
GEEN zuivelproducten,
maagzuurremmers of
mineraalsupplementen
Raadpleeg uw arts voor meer informatie over geschikt voedsel en geschikte dranken.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Neem onmiddellijk contact op met uw arts of apotheker.
Indien mogelijk laat hen dan de
verpakking of deze bijsluiter zien.
U wordt dan gecontroleerd op klachten of verschijnselen van bijwerkingen en u krijgt dan daarvoor
onmiddellijk een geschikte behandeling.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Neem de volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip. Neem per dag niet meer dan één dosis Revolade
in.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Stop nooit met het innemen van Revolade, tenzij u dit eerst met uw arts heeft besproken. Als uw arts u
adviseert te stoppen met de behandeling dan zal het aantal bloedplaatjes bij u iedere week worden
gecontroleerd gedurende vier weken. Zie ook “Bloedingen
of blauwe plekken nadat u bent gestopt
met de behandeling”
in rubriek 4.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
113
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Klachten waarbij u actie moet ondernemen: ga naar een arts
Patiënten die Revolade gebruiken voor ITP of een laag aantal bloedplaatjes als gevolg van hepatitis C,
kunnen verschijnselen van mogelijk ernstige bijwerkingen krijgen.
Het is erg belangrijk dat u een
arts raadpleegt als u deze klachten krijgt.
Verhoogd risico op het ontstaan van bloedstolsels
Bepaalde mensen kunnen een verhoogd risico hebben op het ontstaan van bloedstolsels, en
geneesmiddelen als Revolade zouden dit risico kunnen vergroten. De plotselinge afsluiting van een
bloedvat door een bloedstolsel is een soms voorkomende bijwerking die kan voorkomen bij maximaal
1 op de 100 patiёnten.
Schakel onmiddellijk medische hulp in als u klachten of verschijnselen van een bloedstolsel
opmerkt, zoals:
zwelling, pijn, warmte, roodheid
of gevoeligheid in
één been
plotselinge kortademigheid,
met name in combinatie met een stekende pijn op de borst of
snelle ademhaling
buikpijn, opgezette buik, bloed in uw ontlasting
Leverproblemen
Revolade kan veranderingen veroorzaken die bij bloedonderzoek kunnen worden opgemerkt en
kunnen duiden op leverbeschadiging. Leverproblemen (verhoogde waarden van enzymen die naar
voren komen bij bloedonderzoek) treden vaak op en kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de
10 patiёnten. Andere leverproblemen komen soms voor bij maximaal 1 op de 100 patiёnten.
Als u een van de volgende verschijnselen van leverproblemen heeft:
geel
kleuren van de huid of het oogwit (geelzucht)
ongebruikelijk
donkere
urine
vertel het dan onmiddellijk aan uw arts.
Bloedingen of blauwe plekken nadat u bent gestopt met de behandeling
Binnen twee weken nadat u bent gestopt met het innemen van Revolade zakt het aantal bloedplaatjes
gewoonlijk naar het niveau waarop het was voordat u begon met Revolade. Dit lagere aantal
bloedplaatjes kan het risico op bloedingen of blauwe plekken verhogen. Uw arts zal het aantal
bloedplaatjes iedere week bij u controleren gedurende de eerste vier weken nadat u bent gestopt met
Revolade.
Vertel het aan uw arts
als u een bloeding of blauwe plekken krijgt na het stoppen met
Revolade.
Sommige mensen krijgen na beëindiging van het gebruik van peginterferon, ribavirine en Revolade
last van
bloedingen in het spijsverteringskanaal.
Klachten zijn onder meer:
zwarte, teerachtige ontlasting (verkleurde ontlasting is een soms optredende bijwerking die kan
voorkomen bij maximaal 1 op de 100 patiёnten)
bloed in uw ontlasting
overgeven van bloed of een op koffiedik lijkend materiaal
Vertel het onmiddellijk aan uw arts
als u een van deze klachten heeft.
114
Van de volgende bijwerkingen is gemeld dat ze verband houden met de behandeling met
Revolade bij volwassen patiënten met ITP:
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen
Deze komen voor bij
meer dan 1 op de 10
patiënten:
verkoudheid
misselijk gevoel (nausea)
diarree
hoesten
infectie van de neus, neusbijholten, keel en bovenste luchtwegen (bovenste luchtweginfectie)
rugpijn
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen die zichtbaar kunnen worden in bloedtesten:
verhoging van leverenzymen (alanineaminotransferase, ALAT)
Vaak voorkomende bijwerkingen
Deze komen voor
bij minder dan 1 op de 10
patiёnten
spierpijn, spierspasme, spierzwakte
botpijn
hevige menstruatie
zere keel en slikproblemen
oogproblemen inclusief afwijkende oogtest, droge ogen, oogpijn en wazig zien
overgeven
griep (influenza)
koortslip
longontsteking
irritatie en ontsteking (zwelling) van de voorhoofdsholten
ontsteking (zwelling) en infectie van de amandelen
infectie van de longen, keelholte, neus en keel
ontstoken tandvlees
verlies van eetlust
een gevoel van tintelingen, prikkelingen of gevoelloosheid (het gevoel van het prikken van
naaldjes)
verminderde gevoeligheid van de huid
gevoel van slaperigheid
oorpijn
pijn, zwelling en gevoeligheid in één van uw benen (meestal in de kuit) met een warme huid in
het aangedane gebied (tekenen van een bloedstolsel in een diepe ader)
plaatselijke zwelling gevuld met bloed door een gesprongen bloedvat (blauwe plek)
opvliegers
mondproblemen, zoals: droge mond, pijnlijke mond, gevoelige tong, bloedend tandvlees,
mondzweren
loopneus
tandpijn
buikpijn
abnormaal werkende lever
huidveranderingen waaronder overmatig zweten, jeukende bobbelige uitslag, rode vlekken,
veranderingen in het uiterlijk van de huid
haarverlies
schuimende of bruisende urine (tekenen van eiwit in de urine)
temperatuursverhoging, warm aanvoelen
pijn op de borst
gevoel van zwakte
moeite met slapen, depressie
migraine
115
verminderd zicht
draaierig gevoel (vertigo)
winderigheid/gasvorming
Vaak voorkomende bijwerkingen die zichtbaar kunnen worden in bloedtesten:
vermindering van het aantal rode bloedcellen (anemie)
vermindering van het aantal bloedplaatjes (trombocytopenie)
vermindering van het aantal witte bloedcellen
verlaagd hemoglobinegehalte
verhoging van het aantal eosinofielen
toegenomen aantal witte bloedcellen (leukocytose)
verhoging van het urinezuurgehalte
verlaagd van het kaliumgehalte
verhoging van het creatininegehalte
verhoging van het alkalische fosfatasegehalte
verhoging van leverenzymen (aspartaat aminotransferase, ASAT)
verhoging van bilirubine (een door de lever geproduceerde stof) in het bloed
verhoging van enkele bloedeiwitten
Soms voorkomende bijwerkingen
Deze komen voor
bij minder dan 1 op de 100
patiёnten
allergische reactie
onderbreking van de bloedtoevoer naar een gedeelte van het hart
plotselinge ademnood, met name wanneer dit vergezeld gaat van een stekende pijn op de borst
en/of versnelde ademhaling; dit kan duiden op een bloedstolsel in de longen (zie “Verhoogd
risico op het ontstaan van bloedstolsels”
in rubriek 4 hierboven)
functieverlies van een deel van de longen veroorzaakt door een afsluiting van de longslagader
mogelijke pijn, zwelling en/of roodheid rondom een ader, wat tekenen kunnen zijn van een
bloedstolsel in een ader
geel worden van de huid en/of buikpijn, wat tekenen kunnen zijn van een verstopte galweg,
leverbeschadiging, leverbeschadiging door ontsteking (zie “Leverproblemen” in rubriek 4
hierboven)
leverschade door medicatie
versnelde hartslag, snelle of onregelmatige hartslag, blauwe verkleuring van de huid, verstoord
hartritme (QT-verlenging), wat tekenen kunnen zijn van een aandoening van het hart en de
bloedvaten
bloedstolselvorming
blozen
pijnlijke, gezwollen ledematen veroorzaakt door urinezuur (jicht)
lusteloosheid, stemmingswisselingen, huilen dat moeilijk te stoppen is of dat onverwachts
gebeurt
problemen met het evenwicht, de spraak en de zenuwfunctie, trillen
pijnlijk of abnormaal gevoel bij aanraking van de huid
verlamming aan één kant van het lichaam
migraine met aura
zenuwschade
verwijding of zwelling van bloedvaten die hoofdpijn veroorzaakt
oogproblemen waaronder een verhoogde traanproductie, troebele ooglens (cataract), bloeding
van het netvlies, droge ogen
problemen met de neus, keel en voorhoofdsholten, ademhalingsproblemen tijdens het slapen
blaren of zweren in de mond en keel
verlies van eetlust
116
problemen met het spijsverteringsstelsel waaronder frequente stoelgang, voedselvergiftiging,
bloed in de ontlasting, braken van bloed
rectale bloeding, andere kleur van de ontlasting, een opgeblazen gevoel in de buik, obstipatie
mondproblemen waaronder een droge of zere mond, pijnlijke tong, bloedend tandvlees, last van
de mond
zonnebrand
het warm hebben, zich angstig voelen
roodheid of zwelling rond een wond
bloeding rondom een katheter (indien aanwezig) in de huid
gevoel van een vreemd lichaam
nierproblemen waaronder nierontsteking, overmatig plassen ’s nachts, nierfalen, witte
bloedcellen in de urine
koud zweet
algemeen niet goed voelen
ontsteking van de huid
huidveranderingen waaronder huidverkleuring, schilfering, roodheid, jeuk en zweten
spierzwakte
dikkedarmkanker
Soms voorkomende bijwerkingen die zichtbaar kunnen worden in laboratoriumtesten:
verandering in vorm van de rode bloedcellen
aanwezigheid van onvolledig ontwikkelde witte bloedcellen, wat een teken kan zijn van
bepaalde aandoeningen
verhoging van het aantal bloedplaatjes
verlaagd calciumgehalte
verlaagd aantal rode bloedcellen (anemie), veroorzaakt door overmatige vernietiging van rode
bloedcellen (hemolytische anemie)
verhoging van het aantal myelocyten
verhoging van bandneutrofielen
verhoging van ureum in het bloed
verhoging van de hoeveelheid eiwit in de urine
verhoging van de bloedalbuminespiegel
verhoging van gehalte totale eiwitten
verlaagd bloedalbuminegehalte
verhoging van de pH-waarde van de urine
verhoging van het hemoglobinegehalte
Van de volgende bijwerkingen is gemeld dat ze verband houden met de behandeling met
Revolade bij kinderen (leeftijd 1-17 jaar) met ITP:
Als deze bijwerkingen ernstig worden, neem dan contact op met uw arts, apotheker of
verpleegkundige.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen
Deze komen voor bij
meer dan 1 op de 10
kinderen die Revolade gebruiken:
infectie van de neus, neusbijholten, keel en bovenste luchtwegen, verkoudheid
(bovensteluchtweginfectie)
diarree
buikpijn
hoesten
verhoogde lichaamstemperatuur
misselijk gevoel (nausea)
117
Vaak voorkomende bijwerkingen
Deze komen voor bij
minder dan 1 op de 10
kinderen die Revolade gebruiken:
moeite met slapen (insomnia)
tandpijn
pijn in de neus en keel
kriebel-, loopneus of verstopte neus
zere keel, loopneus, verstopte neus, niezen
mondproblemen waaronder een droge of zere mond, gevoelige tong, bloedend tandvlees,
mondzweren
Van de volgende bijwerkingen is gemeld dat ze verband houden met de behandeling met
Revolade in combinatie met peginterferon en ribavirine bij patiënten met HCV:
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen
Deze komen voor bij
meer dan 1 op de 10
patiёnten:
hoofdpijn
verlies van eetlust
hoesten
misselijk gevoel (nausea), diarree
spierpijn, spierzwakte
jeuk
zich moe voelen
koorts
ongewoon haarverlies
gevoel van zwakte
griepachtige ziekte
zwelling van handen en voeten
koude rillingen
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen die zichtbaar kunnen worden in bloedtesten:
verminderd aantal rode bloedcellen (anemie)
Vaak voorkomende bijwerkingen
Deze komen voor bij
minder dan 1 op de 10
patiënten:
infectie van het urinewegstelsel
ontsteking van de neuswegen, keel en mond, griepachtige verschijnselen, droge mond, zere of
ontstoken mond, tandpijn
gewichtsverlies
slaapstoornissen, abnormaal suf voelen, depressie, angst
duizeligheid, problemen met aandacht en geheugen, verandering in stemming
verminderde hersenfunctie als gevolg van leverschade
tintelen of doof gevoel in handen of voeten
koorts, hoofdpijn
oogproblemen, waaronder: troebele ooglens (cataract), droog oog, kleine gele afzettingen in het
netvlies, geel worden van het oogwit
bloedingen van het netvlies
draaierig gevoel (vertigo)
snelle of onregelmatige hartslag (hartkloppingen), kortademigheid
hoesten waarbij slijm wordt opgehoest, loopneus, griep, koortslip, zere keel, slikproblemen
problemen van het spijsverteringsstelsel waaronder braken, maagpijn, indigestie, obstipatie,
opgezwollen buik, smaakstoornissen, aambeien (hemorroïden), maagpijn/maagklachten,
opgezwollen bloedvaten en bloeding in de slokdarm (oesofagus)
tandpijn
leverproblemen, waaronder levertumor, geel worden van het oogwit of de huid (geelzucht),
leverschade door medicatie (zie
“Leverproblemen”
in rubriek 4 hierboven)
118
huidveranderingen, waaronder uitslag, droge huid, eczeem, roodheid van de huid, jeuk,
overmatig zweten, ongebruikelijke aangroei van de huid, haarverlies
gewrichtspijn, rugpijn, botpijn, pijn in de ledematen (armen, benen, handen of voeten),
spierkrampen
prikkelbaarheid, algemeen niet goed voelen, huidreactie zoals roodheid of zwelling en pijn op
de injectieplaats, pijn en een onaangenaam gevoel in de borstkas, ophoping van vocht in het
lichaam of de armen en benen wat zwelling veroorzaakt
infectie van de neus, neusbijholten, keel en bovenste luchtwegen, verkoudheid
(bovensteluchtweginfectie), ontsteking van de slijmvliezen van de luchtwegen
depressie, angst, slaapproblemen, nervositeit
Vaak voorkomende bijwerkingen die zichtbaar kunnen worden in bloedtesten:
verhoogd bloedsuiker (glucose)
verminderd aantal witte bloedcellen
verminderd aantal neutrofielen
verlaagd bloedalbuminegehalte
verlaagd hemoglobinegehalte
verhoogde bilirubine (een stof die door de lever wordt geproduceerd) in het bloed
veranderingen in de enzymen die de bloedstolling reguleren
Soms voorkomende bijwerkingen
Deze komen voor bij
minder dan 1 op de 100
patiënten:
pijn bij het plassen
verstoringen van het hartritme (QT-verlenging)
buikgriep (gastro-enteritis), zere keel
blaren of zweren in de mond, maagontsteking
huidveranderingen waaronder huidverkleuring, schilfering, roodheid, jeuk, huidbeschadiging en
nachtzweten
bloedstolsels in een ader naar de lever (mogelijk lever- en/of maagdarmschade)
abnormale stolling in kleine bloedvaten met nierfalen
huiduitslag, blauwe plekken op de injectieplaats, pijn aan de borstkas
verlaagd aantal rode bloedcellen (anemie), veroorzaakt door overmatige vernietiging van rode
bloedcellen (hemolytische anemie)
verwardheid, agitatie
leverfalen
Van de volgende bijwerkingen is gemeld dat ze verband houden met de behandeling met
Revolade bij patiënten met ernstige aplastische anemie (SAA):
Als deze bijwerkingen ernstig worden, neem dan contact op met uw arts, apotheker of
verpleegkundige.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen
Deze komen voor bij
meer dan 1 op de 10
patiënten.
hoesten
hoofdpijn
pijn in de mond en keel
diarree
misselijkheid
gewrichtspijn (artralgie)
pijn in de ledematen (armen, benen, handen en voeten)
duizeligheid
zich zeer moe voelen
koorts
koude rillingen
jeukende ogen
119
blaren in de mond
bloedend tandvlees
buikpijn
spierspasmen
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen die zichtbaar kunnen worden in bloedtesten
abnormale veranderingen in de cellen van uw beenmerg
verhoging van leverenzymen (aspartaat aminotransferase, ASAT)
Vaak voorkomende bijwerkingen
Deze komen voor bij
minder dan 1 op de 10
patiënten.
angst
depressie
het koud hebben
algemeen niet goed voelen
oogproblemen, waaronder: zichtproblemen, wazig zien, troebele ooglens (cataract), plekken of
afzettingen in het oog (mouches volantes), droog oog, jeukend oog, gele verkleuringen van het
oogwit of de huid
bloedneus
spijsverteringsproblemen, waaronder: moeite met slikken, mondpijn, gezwollen tong, braken,
verlies van eetlust, maagpijn, opgezette buik, winderigheid, verstopping (obstipatie),
darmbewegingsstoornis die verstopping, een opgeblazen gevoel, diarree en/of de hiervoor
genoemde klachten kan veroorzaken, andere kleur van de ontlasting
flauwvallen
huidproblemen, waaronder: kleine rode of paarse plekken als gevolg van een bloeding in de
huid (petechiën), uitslag, jeuk, galbulten, huidbeschadiging
rugpijn
spierpijn
botpijn
zwakte (asthenie)
opzwellen van weefsels in de onderste ledematen door vochtophoping
abnormale kleur van de urine
onderbroken bloedtoevoer naar de milt (miltinfarct)
loopneus
Vaak voorkomende bijwerkingen die zichtbaar kunnen worden in bloedtesten
verhoogd enzymgehalte door afbraak van spieren (creatinefosfokinase)
ophoping van ijzer in het lichaam (ijzerstapeling)
verlaagde bloedsuikerspiegels (hypoglykemie)
verhoogd bilirubine (een stof die door de lever wordt geproduceerd) in het bloed
afname van het aantal witte bloedcellen (neutropenie)
Bijwerkingen waarvan niet bekend is hoe vaak ze voorkomen
De frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald
huidverkleuring
donkerder worden van de huid
leverschade door medicatie
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
120
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en de
blisterverpakking.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is eltrombopag.
12,5 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat eltrombopag-olamine gelijk aan 12,5 mg eltrombopag.
25 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat eltrombopag-olamine gelijk aan 25 mg eltrombopag.
50 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat eltrombopag-olamine gelijk aan 50 mg eltrombopag.
75 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat eltrombopag-olamine gelijk aan 75 mg eltrombopag.
De andere stoffen in dit middel zijn: hypromellose, macrogol 400, magnesiumstearaat, mannitol
(E421), microkristallijne cellulose, povidon, natriumzetmeelglycolaat, titaandioxide (E171).
Revolade 12,5 mg en 25 mg filmomhulde tabletten bevatten ook polysorbaat 80 (E433).
Revolade 50 mg filmomhulde tabletten bevatten ook rood ijzeroxide (E172) en geel ijzeroxide (E172).
Revolade 75 mg filmomhulde tabletten bevatten ook rood ijzeroxide (E172) en zwart ijzeroxide
(E172).
Hoe ziet Revolade eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
De Revolade 12,5 mg filmomhulde tabletten zijn rond, bol aan beide zijden, wit en aan één zijde
gemerkt met “GS MZ1” en “12.5”.
De Revolade 25 mg filmomhulde tabletten zijn rond, bol aan beide zijden, wit en aan één zijde
gemerkt met “GS NX3” en “25”.
De Revolade 50 mg filmomhulde tabletten zijn rond, bol aan beide zijden, bruin en aan één zijde
gemerkt met “GS UFU” en “50”.
De Revolade 75 mg filmomhulde tabletten zijn rond, bol aan beide zijden, roze en aan één zijde
gemerkt met “GS FFS” en “75”.
121
Ze worden verpakt in aluminium blisterverpakkingen en geleverd in een omdoos met 14 of 28
filmomhulde tabletten of in een multiverpakking met 84 filmomhulde tabletten (3 verpakkingen met
28 stuks).
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
Fabrikant
Lek d.d
Verovskova Ulica 57
Ljubljana 1526
Slovenië
Novartis Farmacéutica SA
Gran Via de les Corts Catalanes, 764
08013 Barcelona
Spanje
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Nürnberg
Duitsland
Glaxo Wellcome S.A.
Avenida de Extremadura 3
09400 Aranda de Duero
Burgos
Spanje
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
България
Novartis Bulgaria EOOD
Тел: +359 2 489 98 28
Česká republika
Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Danmark
Novartis Healthcare A/S
Tlf: +45 39 16 84 00
Lietuva
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tel: +370 5 269 16 50
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Magyarország
Novartis Hungária Kft.
Tel.: +36 1 457 65 00
Malta
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2122 2872
122
Deutschland
Novartis Pharma GmbH
Tel: +49 911 273 0
Eesti
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Tel: +372 66 30 810
Ελλάδα
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
España
Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42 00
France
Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
Hrvatska
Novartis Hrvatska d.o.o.
Tel. +385 1 6274 220
Ireland
Novartis Ireland Limited
Tel: +353 1 260 12 55
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Κύπρος
Novartis Pharma Services Inc.
Τηλ: +357 22 690 690
Latvija
SIA Novartis Baltics
Tel: +371 67 887 070
Nederland
Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 88 04 52 555
Norge
Novartis Norge AS
Tlf: +47 23 05 20 00
Österreich
Novartis Pharma GmbH
Tel: +43 1 86 6570
Polska
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 375 4888
Portugal
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 8600
România
Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel: +40 21 31299 01
Slovenija
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 50
Slovenská republika
Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
Suomi/Finland
Novartis Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200
Sverige
Novartis Sverige AB
Tel: +46 8 732 32 00
United Kingdom (Northern Ireland)
Novartis Ireland Limited
Tel: +44 1276 698370
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
123
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
Revolade 25 mg poeder voor orale suspensie
eltrombopag
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Wat is Revolade en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe neemt u dit middel in?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Instructies voor gebruik
1.
Wat is Revolade en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Revolade bevat eltrombopag, dat behoort tot een groep geneesmiddelen die trombopoëtinereceptor
(TPO-R)-agonisten wordt genoemd. Het wordt gebruikt om het aantal bloedplaatjes in uw bloed te
verhogen. Bloedplaatjes zijn bloedcellen, die behulpzaam zijn bij het verminderen of voorkomen van
bloedingen.
Revolade wordt gebruikt om een bloedstollingsstoornis, genaamd
(primaire)
immuuntrombocytopenische purpura
(ITP), te behandelen bij patiёnten (van 1 jaar en ouder),
die al andere geneesmiddelen hebben gebruikt (corticosteroïden of immunoglobulinen) die niet
gewerkt hebben.
ITP wordt veroorzaakt door een te laag aantal bloedplaatjes (trombocytopenie). Mensen met
ITP hebben een verhoogd risico op bloedingen. Klachten die patiënten met ITP kunnen
opmerken zijn onder andere petechiën (speldenpuntachtige, platte, ronde, rode vlekjes onder de
huid), blauwe plekken, bloedneuzen, bloedend tandvlees en het niet kunnen stoppen van
bloedingen als gevolg van snijwonden of verwondingen.
Revolade kan ook gebruikt worden om een laag aantal bloedplaatjes (trombocytopenie) te
behandelen bij volwassenen die geïnfecteerd zijn met het hepatitis C-virus (HCV), als ze
problemen hebben gehad met bijwerkingen bij behandeling met interferon. Veel personen met
hepatitis C hebben een laag aantal bloedplaatjes, niet alleen als gevolg van de ziekte zelf, maar
ook als gevolg van bepaalde middelen tegen virusinfecties (antivirale middelen) die gebruikt
worden bij de behandeling ervan. Door Revolade te gebruiken kan het makkelijker zijn voor u
om de volledige kuur van antivirale middelen af te maken (peginterferon en ribavirine).
Revolade kan ook gebruikt worden om volwassen patiënten te behandelen die lage aantallen
bloedcellen hebben als gevolg van de aandoening ‘ernstige aplastische anemie’ (severe
aplastic
anaemia,
SAA). SAA is een ziekte waarbij het beenmerg beschadigd is. Dit veroorzaakt een
tekort aan rode bloedcellen (anemie), witte bloedcellen (leukopenie) en bloedplaatjes
(trombocytopenie).
124
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent allergisch
voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6 onder “Inhoud
van de verpakking en overige informatie”.
Raadpleeg uw arts
als u denkt dat het bovenstaande op u van toepassing is.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt:
als u
leverproblemen
heeft. Mensen met een laag aantal bloedplaatjes en gevorderde
chronische (langdurige) leverziekte lopen een groter risico op bijwerkingen waaronder
levensbedreigende leverschade en bloedpropjes. Als uw arts vindt dat de voordelen van het
gebruik van Revolade opwegen tegen de risico’s, dan zult u nauwkeurig gecontroleerrd worden
tijdens de behandeling.
als u een verhoogd risico heeft op
bloedstolsels
in uw bloedvaten, of als u weet dat
bloedstolsels vaak voorkomen in uw familie.
U kunt een
hoger risico hebben op het optreden van bloedstolsels:
-
als u ouder wordt
-
als u gedurende langere tijd bedlegerig bent
-
als u kanker heeft
-
als u de anticonceptiepil gebruikt of een hormoonsubstitutie-behandeling ondergaat
-
als u recent een chirurgische ingreep heeft ondergaan of een lichamelijk letsel heeft
opgelopen
-
als u een ernstig overgewicht (obesitas) heeft
-
als u rookt
-
als u een gevorderde chronische leverziekte heeft.
Als een van de bovenstaande gevallen op u van toepassing is,
vertel dit dan aan uw arts
voordat u de behandeling begint. U mag Revolade alleen gebruiken als uw arts van
mening is dat de verwachte voordelen opwegen tegen het risico van het optreden van
bloedstolsels.
als u
staar
heeft (vertroebeling van uw ooglens).
als u een andere
bloedziekte
heeft, zoals het myelodysplastisch syndroom (MDS). Voordat u
begint met het gebruik van Revolade zal uw arts enkele testen bij u doen om na te gaan of u niet
aan deze bloedziekte lijdt. Als u Revolade zou gebruiken terwijl u MDS heeft, zou uw MDS
kunnen verergeren.
Vertel het aan uw arts als een van de bovenstaande zaken op u van toepassing is.
Oogonderzoek
Uw arts zal u aanbevelen dat u gecontroleerd wordt op staar. Als uw ogen niet routinematig
gecontroleerd worden, dient uw arts ervoor te zorgen dat uw ogen regelmatig gecontroleerd worden.
Uw ogen kunnen ook gecontroleerd worden op eventuele bloedingen in of rondom uw netvlies (de
lichtgevoelige cellaag aan de achterkant van het oog).
U moet zich regelmatig laten testen
Voordat u start met het innemen van Revolade zal uw arts eerst uw bloed laten testen om te
controleren hoeveel bloedcellen, inclusief bloedplaatjes, u heeft. Deze controles zullen regelmatig
worden herhaald gedurende de periode dat u Revolade inneemt.
Bloedtesten voor controle van de leverfunctie
Revolade kan bloeduitslagen veroorzaken die wijzen op leverschade – een verhoging van enkele
leverenzymen, in het bijzonder bilirubine en alanine-/aspartaattransaminasen. Als u naast Revolade
voor de behandeling van een laag aantal bloedplaatjes in verband met hepatitis C een behandeling op
basis van interferon gebruikt, kunnen bepaalde leverproblemen verergeren.
125
Voordat u start met het innemen van Revolade zal uw arts eerst uw bloed laten testen om uw
leverfunctie te controleren. Dit zal regelmatig worden herhaald gedurende de periode dat u Revolade
inneemt. Als de hoeveelheid van deze stoffen te veel toeneemt of wanneer u andere klachten krijgt van
leverschade dan kan het noodzakelijk zijn dat u stopt met het gebruik van Revolade.
Lees de informatie onder het kopje “Leverproblemen” in rubriek 4 van deze bijsluiter.
Bloedtesten voor controle van het aantal bloedplaatjes
Wanneer u stopt met het innemen van Revolade is het waarschijnlijk dat uw aantal bloedplaatjes
binnen enkele dagen weer lager zal worden. Het aantal bloedplaatjes zal worden gecontroleerd en uw
arts zal met u bespreken wat voor u geschikte voorzorgsmaatregelen zijn.
Een heel hoog aantal bloedplaatjes kan dit het risico op bloedstolsels vergroten. Bloedstolsels kunnen
echter ook gevormd worden met normale of zelfs met lage aantallen bloedplaatjes. Uw arts zal uw
dosering van Revolade aanpassen om ervoor te zorgen dat het aantal bloedplaatjes bij u niet te hoog
wordt.
Zoek onmiddellijk medische hulp
als u een van de hieronder vermelde klachten of
verschijnselen van
bloedstolsels
heeft:
zwelling, pijn
of gevoeligheid in
één been
plotselinge kortademigheid,
met name in combinatie met een stekende pijn op de borst of
snelle ademhaling
buikpijn, opgezette buik, bloed in uw ontlasting.
Testen voor controle van uw beenmerg
Bij mensen die problemen hebben met hun beenmerg, kunnen geneesmiddelen zoals Revolade de
problemen verergeren. Veranderingen in het beenmerg kunnen aan het licht komen via afwijkende
waarden bij uw bloedtesten. Uw arts kan tijdens uw behandeling met Revolade ook testen doen
waarbij uw beenmerg rechtstreeks wordt gecontroleerd.
Controles op bloedingen in het maagdarmkanaal
Als u een behandeling krijgt die is gebaseerd op interferon in combinatie met Revolade, zult u worden
gecontroleerd op klachten van bloedingen in uw maag of darmen nadat u met het gebruik van
Revolade bent gestopt.
Controle van het hart
Uw arts kan het nodig vinden om uw hart te controleren tijdens de behandeling met Revolade en
hiervoor een elektrocardiogram (ecg) maken.
Oudere patiënten (65 jaar en ouder)
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over het gebruik van Revolade bij patiënten van 65 jaar of
ouder. Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van Revolade als u 65 jaar of ouder bent.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Revolade wordt niet aangeraden voor gebruik bij kinderen jonger dan 1 jaar die ITP hebben. Het
wordt ook niet aangeraden voor gebruik bij personen jonger dan 18 jaar met een laag aantal
bloedplaatjes als gevolg van hepatitis C of ernstige aplastische anemie.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Revolade nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker. Dit betreft ook geneesmiddelen die zonder voorschrift (recept) verkrijgbaar zijn en
vitamines.
126
Enkele veelgebruikte geneesmiddelen die een effect hebben op Revolade –
met inbegrip van
geneesmiddelen op voorschrift (recept) en zonder voorschrift en mineralen – zijn o.a.:
maagzuurbinders (antacida) gebruikt om
indigestie of spijsverteringsstoornis, zuurbranden
of
maagzweren
te behandelen (zie ook “Wanneer
moet Revolade worden ingenomen?”
in
rubriek 3)
geneesmiddelen genaamd statines, gebruikt om het
cholesterol te verlagen
bepaalde geneesmiddelen voor het behandelen van een
hiv-infectie,
zoals lopinavir en/of
ritonavir
ciclosporine dat gebruikt wordt bij
transplantaties
of
ziekten van het imuunsysteem
mineralen, zoals ijzer, calcium, magnesium, aluminium, selenium en zink, die terug te vinden
zijn in
vitamines en voedingssupplementen
(zie ook “Wanneer
moet Revolade worden
ingenomen?”
in rubriek 3)
geneesmiddelen, zoals methotrexaat en topotecan, gebruikt om
kanker
te behandelen.
Vertel
het aan uw arts
als u een van bovenvermelde geneesmiddelen gebruikt. Sommige mogen
niet samen met Revolade worden gebruikt, of de dosering van Revolade moet worden
aangepast, of u moet het tijdstip van inname van de geneesmiddelen veranderen. Uw arts zal
bekijken welke geneesmiddelen u gebruikt en zonodig andere geneesmiddelen voorschrijven.
Als u ook geneesmiddelen inneemt om bloedstolsels te voorkomen dan heeft u een verhoogd
bloedingsrisico. Uw arts zal dit met u bespreken.
Als u
corticosteroïden, danazol
en/of
aziothioprine
gebruikt dan wordt mogelijk de dosering
verlaagd of de behandeling gestopt wanneer u Revolade gaat gebruiken.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Neem Revolade niet in met zuivelproducten of -dranken omdat het calcium in zuivelproducten de
opname van het geneesmiddel beïnvloedt. Voor meer informatie zie “Wanneer
moet Revolade
worden ingenomen?”
in rubriek 3.
Zwangerschap en borstvoeding
Gebruik Revolade niet als u zwanger bent,
tenzij uw arts dit uitdrukkelijk heeft aangeraden. Het
effect van Revolade op de zwangerschap is onbekend.
Vertel het aan uw arts als u zwanger bent,
denkt zwanger te zijn of zwanger wilt worden.
Gebruik,
om zwangerschap te voorkomen,
een betrouwbare anticonceptiemethode
gedurende de periode dat u Revolade gebruikt.
Als u desondanks toch zwanger wordt gedurende de behandeling
met Revolade, vertel dit
dan aan uw arts.
Geef geen borstvoeding in de periode dat u Revolade gebruikt.
Het is niet bekend of Revolade in
de moedermelk terechtkomt.
Als u borstvoeding geeft
of van plan bent borstvoeding te gaan geven, bespreek dit dan met uw
arts.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Revolade kan u duizelig maken
en kan ook andere bijwerkingen veroorzaken waardoor u minder
alert wordt.
Bestuur geen voertuig en gebruik geen machines,
tenzij u zeker weet dat uw alertheid niet is
aangetast.
127
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker. Verander de dosering of het innameschema
van Revolade niet tenzij uw arts of apotheker dit adviseert. Zolang u Revolade gebruikt, staat u onder
controle van een arts met gespecialiseerde ervaring in het behandelen van uw aandoening.
Hoeveel Revolade moet u innemen?
Bij ITP
Volwassenen
en
kinderen
(6 tot 17 jaar) – de gebruikelijke begindosering bij ITP is
twee sachets van
25 mg
Revolade per dag. Bent u van Oost- of Zuidoost-Aziatische afkomst, dan moet u mogelijk met
een
lagere dosering van
eenmaal daags
25 mg
starten.
Kinderen
(1 tot 5jaar) – de gebruikelijke begindosering bij ITP is eenmaal daags
één sachet van
25 mg
Revolade per dag.
Bij hepatitis C
Volwassenen
– de gebruikelijke begindosering bij hepatitis C is
één sachet van 25 mg
Revolade per
dag. Bent u van Oost- of Zuidoost-Aziatische afkomst, dan moet u met
dezelfde dosering van 25 mg
starten.
Bij SAA
Volwassenen
– de gebruikelijke begindosering bij SAA is
twee sachets van 25 mg
Revolade per dag.
Bent u van Oost- of Zuidoost-Aziatische afkomst, dan moet u mogelijk met een
lagere dosering van
eenmaal daags
25 mg
starten.
Het kan 1 tot 2 weken duren voordat Revolade werkt. Uw arts kan een andere dagelijkse dosering
aanraden afhankelijk van hoe u reageert op Revolade.
Hoe moet u een dosis van het geneesmiddel geven?
Het poeder voor orale suspensie zit in sachets. De inhoud hiervan moet gemengd worden voordat u het
geneesmiddel kunt gebruiken. Na rubriek 6 in deze bijsluiter staan
“Instructies
voor gebruik”
die
uitleggen hoe het geneesmiddel gemengd en toegediend moet worden. Als u vragen heeft of u begrijpt
de instructies voor gebruik niet, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.
BELANGRIJK – Gebruik het geneesmiddel direct
nadat u het poeder met water heeft gemengd.
Als u het niet
binnen 30 minuten
na mengen gebruikt, dan moet u een nieuwe dosis mengen. Gebruik
de doseerspuit voor orale toediening niet opnieuw.Voor het bereiden van elke dosis Revolade voor
orale suspensie moet een nieuwe orale doseerspuit voor eenmalig gebruik worden gebruikt.
128
Wanneer moet Revolade worden ingenomen?
Zorg ervoor dat u:
vanaf
4 uur
voordat u Revolade inneemt
tot
2 uur
nadat u Revolade inneemt
geen
van de onderstaande producten gebruikt:
zuivelproducten,
zoals kaas, boter, yoghurt of roomijs
melk of milkshakes,
dranken met melk, yoghurt of room
maagzuurbinders (antacida),
dit is een groep van geneesmiddelen die gebruikt wordt bij
indigestie en zuurbranden
sommige
mineralen en vitaminesupplementen
met inbegrip van ijzer, calcium, magnesium,
aluminium, selenium en zink
Als u dit toch doet, dan zal Revolade niet voldoende worden opgenomen in uw lichaam.
Revolade innemen
Vanaf 4 uur
voordat u
Revolade
inneemt...
... tot 2 uur
daarna
GEEN zuivelproducten,
maagzuurremmers of
mineraalsupplementen
Raadpleeg uw arts voor meer informatie over geschikt voedsel en geschikte dranken.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Neem onmiddellijk contact op met uw arts of apotheker.
Indien mogelijk laat hen dan de
verpakking of deze bijsluiter zien.
U wordt dan gecontroleerd op klachten of verschijnselen van bijwerkingen en u krijgt dan daarvoor
onmiddellijk een geschikte behandeling.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Neem de volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip. Neem per dag niet meer dan één dosis Revolade
in.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Stop nooit met het innemen van Revolade, tenzij u dit eerst met uw arts heeft besproken. Als uw arts u
adviseert te stoppen met de behandeling dan zal het aantal bloedplaatjes bij u iedere week worden
gecontroleerd gedurende vier weken. Zie ook “Bloedingen
of blauwe plekken nadat u bent gestopt
met de behandeling”
in rubriek 4.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
129
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Klachten waarbij u actie moet ondernemen: ga naar een arts
Patiënten die Revolade gebruiken voor ITP of een laag aantal bloedplaatjes als gevolg van hepatitis C,
kunnen verschijnselen van mogelijk ernstige bijwerkingen krijgen.
Het is erg belangrijk dat u een
arts raadpleegt als u deze klachten krijgt.
Verhoogd risico op het ontstaan van bloedstolsels
Bepaalde mensen kunnen een verhoogd risico hebben op het ontstaan van bloedstolsels, en
geneesmiddelen als Revolade zouden dit risico kunnen vergroten. De plotselinge afsluiting van een
bloedvat door een bloedstolsel is een soms voorkomende bijwerking die kan voorkomen bij maximaal
1 op de 100 patiёnten.
Schakel onmiddellijk medische hulp in als u klachten of verschijnselen van een bloedstolsel
opmerkt, zoals:
zwelling, pijn, warmte, roodheid
of gevoeligheid in
één been
plotselinge kortademigheid,
met name in combinatie met een stekende pijn op de borst of
snelle ademhaling
buikpijn, opgezette buik, bloed in uw ontlasting
Leverproblemen
Revolade kan veranderingen veroorzaken die bij bloedonderzoek kunnen worden opgemerkt en
kunnen duiden op leverbeschadiging. Leverproblemen (verhoogde waarden van enzymen die naar
voren komen bij bloedonderzoek) treden vaak op en kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de
10 patiёnten. Andere leverproblemen komen soms voor bij maximaal 1 op de 100 patiёnten.
Als u een van de volgende verschijnselen van leverproblemen heeft:
geel
kleuren van de huid of het oogwit (geelzucht)
ongebruikelijk
donkere
urine
vertel het dan onmiddellijk aan uw arts.
Bloedingen of blauwe plekken nadat u bent gestopt met de behandeling
Binnen twee weken nadat u bent gestopt met het innemen van Revolade zakt het aantal bloedplaatjes
gewoonlijk naar het niveau waarop het was voordat u begon met Revolade. Dit lagere aantal
bloedplaatjes kan het risico op bloedingen of blauwe plekken verhogen. Uw arts zal het aantal
bloedplaatjes iedere week bij u controleren gedurende de eerste vier weken nadat u bent gestopt met
Revolade.
Vertel het aan uw arts
als u een bloeding of blauwe plekken krijgt na het stoppen met
Revolade.
Sommige mensen krijgen na beëindiging van het gebruik van peginterferon, ribavirine en Revolade
last van bloedingen in het spijsverteringskanaal. Klachten zijn onder meer:
zwarte, teerachtige ontlasting (verkleurde ontlasting is een soms optredende bijwerking die kan
voorkomen bij maximaal 1 op de 100 patiёnten)
bloed in uw ontlasting
overgeven van bloed of een op koffiedik lijkend materiaal
Vertel het onmiddellijk aan uw arts
als u een van deze klachten heeft.
130
Van de volgende bijwerkingen is gemeld dat ze verband houden met de behandeling met
Revolade bij volwassen patiënten met ITP:
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen
Deze komen voor bij
meer dan 1 op de 10
patiënten:
verkoudheid
misselijk gevoel (nausea)
diarree
hoesten
infectie van de neus, neusbijholten, keel en bovenste luchtwegen (bovenste luchtweginfectie)
rugpijn
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen die zichtbaar kunnen worden in bloedtesten:
verhoging van leverenzymen (alanineaminotransferase, ALAT)
Vaak voorkomende bijwerkingen
Deze komen voor
bij minder dan 1 op de 10
patiёnten
spierpijn, spierspasme, spierzwakte
botpijn
hevige menstruatie
zere keel en slikproblemen
oogproblemen inclusief afwijkende oogtest, droge ogen, oogpijn en wazig zien
overgeven
griep (influenza)
koortslip
longontsteking
irritatie en ontsteking (zwelling) van de voorhoofdsholten
ontsteking (zwelling) en infectie van de amandelen
infectie van de longen, keelholte, neus en keel
ontstoken tandvlees
verlies van eetlust
een gevoel van tintelingen, prikkelingen of gevoelloosheid (het gevoel van het prikken van
naaldjes)
verminderde gevoeligheid van de huid
gevoel van slaperigheid
oorpijn
pijn, zwelling en gevoeligheid in één van uw benen (meestal in de kuit) met een warme huid in
het aangedane gebied (tekenen van een bloedstolsel in een diepe ader)
plaatselijke zwelling gevuld met bloed door een gesprongen bloedvat (blauwe plek)
opvliegers
mondproblemen, zoals: droge mond, pijnlijke mond, gevoelige tong, bloedend tandvlees,
mondzweren
loopneus
tandpijn
buikpijn
abnormaal werkende lever
huidveranderingen waaronder overmatig zweten, jeukende bobbelige uitslag, rode vlekken,
veranderingen in het uiterlijk van de huid
haarverlies
schuimende of bruisende urine (tekenen van eiwit in de urine)
temperatuursverhoging, warm aanvoelen
pijn op de borst
gevoel van zwakte
131
moeite met slapen, depressie
migraine
verminderd zicht
draaierig gevoel (vertigo)
winderigheid/gasvorming
Vaak voorkomende bijwerkingen die zichtbaar kunnen worden in bloedtesten:
vermindering van het aantal rode bloedcellen (anemie)
vermindering van het aantal bloedplaatjes (trombocytopenie)
vermindering van het aantal witte bloedcellen
verlaagd hemoglobinegehalte
verhoging van het aantal eosinofielen
toegenomen aantal witte bloedcellen (leukocytose)
verhoging van het urinezuurgehalte
verlaagd van het kaliumgehalte
verhoging van het creatininegehalte
verhoging van het alkalische fosfatasegehalte
verhoging van leverenzymen (aspartaat aminotransferase, ASAT)
verhoging van bilirubine (een door de lever geproduceerde stof) in het bloed
verhoging van enkele bloedeiwitten
Soms voorkomende bijwerkingen
Deze komen voor
bij minder dan 1 op de 100
patiёnten
allergische reactie
onderbreking van de bloedtoevoer naar een gedeelte van het hart
plotselinge ademnood, met name wanneer dit vergezeld gaat van een stekende pijn op de borst
en/of versnelde ademhaling; dit kan duiden op een bloedstolsel in de longen (zie “Verhoogd
risico op het ontstaan van bloedstolsels”
in rubriek 4 hierboven)
functieverlies van een deel van de longen veroorzaakt door een afsluiting van de longslagader
mogelijke pijn, zwelling en/of roodheid rondom een ader, wat tekenen kunnen zijn van een
bloedstolsel in een ader
geel worden van de huid en/of buikpijn, wat tekenen kunnen zijn van een verstopte galweg,
leverbeschadiging, leverbeschadiging door ontsteking (zie “Leverproblemen” in rubriek 4
hierboven)
leverschade door medicatie
versnelde hartslag, snelle of onregelmatige hartslag, blauwe verkleuring van de huid, verstoord
hartritme (QT-verlenging), wat tekenen kunnen zijn van een aandoening van het hart en de
bloedvaten
bloedstolselvorming
blozen
pijnlijke, gezwollen ledematen veroorzaakt door urinezuur (jicht)
lusteloosheid, stemmingswisselingen, huilen dat moeilijk te stoppen is of dat onverwachts
gebeurt
problemen met het evenwicht, de spraak en de zenuwfunctie, trillen
pijnlijk of abnormaal gevoel bij aanraking van de huid
verlamming aan één kant van het lichaam
migraine met aura
zenuwschade
verwijding of zwelling van bloedvaten die hoofdpijn veroorzaakt
oogproblemen waaronder een verhoogde traanproductie, troebele ooglens (cataract), bloeding
van het netvlies, droge ogen
problemen met de neus, keel en voorhoofdsholten, ademhalingsproblemen tijdens het slapen
blaren of zweren in de mond en keel
verlies van eetlust
132
problemen met het spijsverteringsstelsel waaronder frequente stoelgang, voedselvergiftiging,
bloed in de ontlasting, braken van bloed
rectale bloeding, andere kleur van de ontlasting, een opgeblazen gevoel in de buik, obstipatie
mondproblemen waaronder een droge of zere mond, pijnlijke tong, bloedend tandvlees, last van
de mond
zonnebrand
het warm hebben, zich angstig voelen
roodheid of zwelling rond een wond
bloeding rondom een katheter (indien aanwezig) in de huid
gevoel van een vreemd lichaam
nierproblemen waaronder nierontsteking, overmatig plassen ’s nachts, nierfalen, witte
bloedcellen in de urine
koud zweet
algemeen niet goed voelen
ontsteking van de huid
huidveranderingen waaronder huidverkleuring, schilfering, roodheid, jeuk en zweten
spierzwakte
dikkedarmkanker
Soms voorkomende bijwerkingen die zichtbaar kunnen worden in laboratoriumtesten:
verandering in vorm van de rode bloedcellen
aanwezigheid van onvolledig ontwikkelde witte bloedcellen, wat een teken kan zijn van
bepaalde aandoeningen
verhoging van het aantal bloedplaatjes
verlaagd calciumgehalte
verlaagd aantal rode bloedcellen (anemie), veroorzaakt door overmatige vernietiging van rode
bloedcellen (hemolytische anemie)
verhoging van het aantal myelocyten
verhoging van bandneutrofielen
verhoging van ureum in het bloed
verhoging van de hoeveelheid eiwit in de urine
verhoging van de bloedalbuminespiegel
verhoging van gehalte totale eiwitten
verlaagd bloedalbuminegehalte
verhoging van de pH-waarde van de urine
verhoging van het hemoglobinegehalte
Van de volgende bijwerkingen is gemeld dat ze verband houden met de behandeling met
Revolade bij kinderen (leeftijd 1-17 jaar) met ITP:
Als deze bijwerkingen ernstig worden, neem dan contact op met uw arts, apotheker of
verpleegkundige.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen
Deze komen voor bij
meer dan 1 op de 10
kinderen die Revolade gebruiken:
infectie van de neus, neusbijholten, keel en bovenste luchtwegen, verkoudheid
(bovensteluchtweginfectie)
diarree
buikpijn
hoesten
verhoogde lichaamstemperatuur
misselijk gevoel (nausea)
133
Vaak voorkomende bijwerkingen
Deze komen voor bij
minder dan 1 op de 10
kinderen die Revolade gebruiken:
moeite met slapen (insomnia)
tandpijn
pijn in de neus en keel
kriebel-, loopneus of verstopte neus
zere keel, loopneus, verstopte neus, niezen
mondproblemen waaronder een droge of zere mond, gevoelige tong, bloedend tandvlees,
mondzweren
Van de volgende bijwerkingen is gemeld dat ze verband houden met de behandeling met
Revolade in combinatie met peginterferon en ribavirine bij patiënten met HCV:
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen
Deze komen voor bij
meer dan 1 op de 10
patiёnten:
hoofdpijn
verlies van eetlust
hoesten
misselijk gevoel (nausea), diarree
spierpijn, spierzwakte
jeuk
zich moe voelen
koorts
ongewoon haarverlies
gevoel van zwakte
griepachtige ziekte
zwelling van handen en voeten
koude rillingen
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen die zichtbaar kunnen worden in bloedtesten:
verminderd aantal rode bloedcellen (anemie)
Vaak voorkomende bijwerkingen
Deze komen voor bij
minder dan 1 op de 10
patiënten:
infectie van het urinewegstelsel
ontsteking van de neuswegen, keel en mond, griepachtige verschijnselen, droge mond, zere of
ontstoken mond, tandpijn
gewichtsverlies
slaapstoornissen, abnormaal suf voelen, depressie, angst
duizeligheid, problemen met aandacht en geheugen, verandering in stemming
verminderde hersenfunctie als gevolg van leverschade
tintelen of doof gevoel in handen of voeten
koorts, hoofdpijn
oogproblemen, waaronder: troebele ooglens (cataract), droog oog, kleine gele afzettingen in het
netvlies, geel worden van het oogwit
bloedingen van het netvlies
draaierig gevoel (vertigo)
snelle of onregelmatige hartslag (hartkloppingen), kortademigheid
hoesten waarbij slijm wordt opgehoest, loopneus, griep, koortslip, zere keel, slikproblemen
problemen van het spijsverteringsstelsel waaronder braken, maagpijn, indigestie, obstipatie,
opgezwollen buik, smaakstoornissen, aambeien (hemorroïden), maagpijn/maagklachten,
opgezwollen bloedvaten en bloeding in de slokdarm (oesofagus)
tandpijn
leverproblemen, waaronder levertumor, geel worden van het oogwit of de huid (geelzucht),
leverschade door medicatie (zie
“Leverproblemen”
in rubriek 4 hierboven)
134
huidveranderingen, waaronder uitslag, droge huid, eczeem, roodheid van de huid, jeuk,
overmatig zweten, ongebruikelijke aangroei van de huid, haarverlies
gewrichtspijn, rugpijn, botpijn, pijn in de ledematen (armen, benen, handen of voeten),
spierkrampen
prikkelbaarheid, algemeen niet goed voelen, huidreactie zoals roodheid of zwelling en pijn op
de injectieplaats, pijn en een onaangenaam gevoel in de borstkas, ophoping van vocht in het
lichaam of de armen en benen wat zwelling veroorzaakt
infectie van de neus, neusbijholten, keel en bovenste luchtwegen, verkoudheid
(bovensteluchtweginfectie), ontsteking van de slijmvliezen van de luchtwegen
depressie, angst, slaapproblemen, nervositeit
Vaak voorkomende bijwerkingen die zichtbaar kunnen worden in bloedtesten:
verhoogd bloedsuiker (glucose)
verminderd aantal witte bloedcellen
verminderd aantal neutrofielen
verlaagd bloedalbuminegehalte
verlaagd hemoglobinegehalte
verhoogde bilirubine (een stof die door de lever wordt geproduceerd) in het bloed
veranderingen in de enzymen die de bloedstolling reguleren
Soms voorkomende bijwerkingen
Deze komen voor bij
minder dan 1 op de 100
patiënten:
pijn bij het plassen
verstoringen van het hartritme (QT-verlenging)
buikgriep (gastro-enteritis), zere keel
blaren of zweren in de mond, maagontsteking
huidveranderingen waaronder huidverkleuring, schilfering, roodheid, jeuk, huidbeschadiging en
nachtzweten
bloedstolsels in een ader naar de lever (mogelijk lever- en/of maagdarmschade)
abnormale stolling in kleine bloedvaten met nierfalen
huiduitslag, blauwe plekken op de injectieplaats, pijn aan de borstkas
verlaagd aantal rode bloedcellen (anemie), veroorzaakt door overmatige vernietiging van rode
bloedcellen (hemolytische anemie)
verwardheid, agitatie
leverfalen
Van de volgende bijwerkingen is gemeld dat ze verband houden met de behandeling met
Revolade bij patiënten met ernstige aplastische anemie (SAA):
Als deze bijwerkingen ernstig worden, neem dan contact op met uw arts, apotheker of
verpleegkundige.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen
Deze komen voor bij meer dan 1 op de 10 patiënten.
hoesten
hoofdpijn
pijn in de mond en keel
diarree
misselijkheid
gewrichtspijn (artralgie)
pijn in de ledematen (armen, benen, handen en voeten)
duizeligheid
zich zeer moe voelen
koorts
koude rillingen
jeukende ogen
135
blaren in de mond
bloedend tandvlees
buikpijn
spierspasmen
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen die zichtbaar kunnen worden in bloedtesten
abnormale veranderingen in de cellen van uw beenmerg
verhoging van leverenzymen (aspartaat aminotransferase, ASAT)
Vaak voorkomende bijwerkingen
Deze komen voor bij minder dan 1 op de 10 patiënten.
angst
depressie
het koud hebben
algemeen niet goed voelen
oogproblemen, waaronder: zichtproblemen, wazig zien, troebele ooglens (cataract), plekken of
afzettingen in het oog (mouches volantes), droog oog, jeukend oog, gele verkleuringen van het
oogwit of de huid
bloedneus
spijsverteringsproblemen, waaronder: moeite met slikken, mondpijn, gezwollen tong, braken,
verlies van eetlust, maagpijn, opgezette buik, winderigheid, verstopping (obstipatie),
darmbewegingsstoornis die verstopping, een opgeblazen gevoel, diarree en/of de hiervoor
genoemde klachten kan veroorzaken, andere kleur van de ontlasting
flauwvallen
huidproblemen, waaronder: kleine rode of paarse plekken als gevolg van een bloeding in de
huid (petechiën), uitslag, jeuk, galbulten, huidbeschadiging
rugpijn
spierpijn
botpijn
zwakte (asthenie)
opzwellen van weefsels in de onderste ledematen door vochtophoping
abnormale kleur van de urine
onderbroken bloedtoevoer naar de milt (miltinfarct)
loopneus
Vaak voorkomende bijwerkingen die zichtbaar kunnen worden in bloedtesten
verhoogd enzymgehalte door afbraak van spieren (creatinefosfokinase)
ophoping van ijzer in het lichaam (ijzerstapeling)
verlaagde bloedsuikerspiegels (hypoglykemie)
verhoogd bilirubine (een stof die door de lever wordt geproduceerd) in het bloed
afname van het aantal witte bloedcellen (neutropenie)
Bijwerkingen waarvan niet bekend is hoe vaak ze voorkomen
De frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald
huidverkleuring
donkerder worden van de huid
leverschade door medicatie
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
136
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en het
sachet.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Open de sachets niet voordat u ze gaat gebruiken. Na het mengen moet de Revoladedrank direct
worden toegediend, maar hij kan maximaal 30 minuten bewaard worden bij kamertemperatuur.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
25 mg poeder voor orale suspensie
De werkzame stof in dit middel is eltrombopag. Elk sachet bevat poeder dat “opgelost” moet worden
met daarin 32 mg eltrombopag-olamine, wat gelijk is aan 25 mg eltrombopag vrij zuur.
De andere stoffen in dit middel zijn: mannitol, sucralose en xanthaangom.
Hoe ziet Revolade eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Revolade 25 mg poeder voor orale suspensie is beschikbaar in medicatiesets met 30 sachets, ieder
sachet bevat een roodbruin tot geel poeder. Elke verpakking bevat 30 sachets, één herbruikbare
mengfles van 40 ml met een dop en kapje en 30 orale doseerspuiten voor eenmalig gebruik.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
Fabrikant
Lek d.d
Verovskova Ulica 57
Ljubljana 1526
Slovenië
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Nürnberg
Duitsland
137
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
България
Novartis Bulgaria EOOD
Тел: +359 2 489 98 28
Česká republika
Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Danmark
Novartis Healthcare A/S
Tlf: +45 39 16 84 00
Deutschland
Novartis Pharma GmbH
Tel: +49 911 273 0
Eesti
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Tel: +372 66 30 810
Ελλάδα
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
España
Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42 00
France
Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
Hrvatska
Novartis Hrvatska d.o.o.
Tel. +385 1 6274 220
Ireland
Novartis Ireland Limited
Tel: +353 1 260 12 55
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Lietuva
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tel: +370 5 269 16 50
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Magyarország
Novartis Hungária Kft.
Tel.: +36 1 457 65 00
Malta
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2122 2872
Nederland
Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 88 04 52 555
Norge
Novartis Norge AS
Tlf: +47 23 05 20 00
Österreich
Novartis Pharma GmbH
Tel: +43 1 86 6570
Polska
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 375 4888
Portugal
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 8600
România
Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel: +40 21 31299 01
Slovenija
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 50
Slovenská republika
Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
Suomi/Finland
Novartis Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200
138
Κύπρος
Novartis Pharma Services Inc.
Τηλ: +357 22 690 690
Latvija
SIA Novartis Baltics
Tel: +371 67 887 070
Sverige
Novartis Sverige AB
Tel: +46 8 732 32 00
United Kingdom (Northern Ireland)
Novartis Ireland Limited
Tel: +44 1276 698370
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
139
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
Revolade 25 mg poeder voor orale suspensie
(eltrombopag)
Lees en volg deze instructies om een dosis van Revolade te bereiden en aan de patiënt te geven. Als u
vragen heeft, of u beschadigt of verliest een van de benodigdheden uit de medicatieset, vraag dan uw
arts, verpleegkundige of apotheker om advies.
Voordat u begint
Lees eerst dit bericht
Revolade poeder moet uitsluitend met
water
worden gemengd bij kamertemperatuur.
Geef dit geneesmiddel direct aan de patiënt
nadat u het poeder met het water heeft gemengd.
Als u het geneesmiddel niet gebruikt
binnen 30 minuten
na het mengen dan moet u een nieuwe dosis
mengen.
Gooi het ongebruikte mengsel weg bij het huishoudelijk afval;
gooi het niet door de afvoer.
Probeer het geneesmiddel niet in aanraking te laten komen met uw huid. Als dit toch gebeurt
dan moet u de huid direct met water en zeep wassen. Als u last krijgt van een huidreactie of als
u vragen heeft, neem dan contact op met uw arts.
Als u poeder of vloeistof morst, ruim het dan op met een vochtige doek (zie stap 14 van de
instructies).
Zorg ervoor
dat kinderen niet spelen met de fles, de dop, het kapje of de spuiten – er is een
risico op verstikking wanneer kinderen deze in de mond stoppen.
Wat heeft u nodig
Elke medicatieset van Revolade poeder voor orale suspensie bevat:
30 sachets met poeder
1 herbruikbare mengfles met dop en kapje
(opmerking
– de mengfles kan verkleuren)
Kapje
Dop
30 orale doseerspuiten voor eenmalig gebruik
Zuiger
Punt van de
spuit
Om de dosis van Revolade te bereiden en toe te dienen, heeft u het volgende nodig:
Het juiste aantal sachets dat uw arts heeft voorgeschreven (geleverd in de medicatieset)
1 herbruikbare mengfles met dop en kapje (geleverd in de medicatieset)
1 orale doseerspuit voor eenmalig gebruik (geleverd in de medicatieset)
1 schoon glas of kopje gevuld met drinkwater (niet meegeleverd)
Schaar om het sachet open te knippen (niet meegeleverd)
140
Zorg ervoor dat de fles, de dop en het kapje droog zijn
voordat u ze gebruikt.
Het bereiden van de dosis
1.
Zorg ervoor dat de dop niet op de mengfles zit.
2. Vul de spuit
met 20 ml drinkwater uit het glas of kopje.
Voor het bereiden van elke dosis Revolade voor orale suspensie
moet een nieuwe orale doseerspuit voor eenmalig gebruik worden
gebruikt.
Begin met de zuiger helemaal naar beneden geduwd in de
spuit.
Plaats de punt van de spuit helemaal in het water.
Trek de zuiger op tot het 20 ml-streepje op de spuit.
3. Spuit het water in de open mengfles
Duw de zuiger langzaam helemaal naar beneden in de
doseerspuit.
4.
Neem alleen het aantal voorgeschreven sachets voor één dosis uit de medicatieset.
25 mg dosis – 1 sachet
50 mg dosis – 2 sachets
75 mg dosis – 3 sachets
5. Doe het poeder uit het aantal voorgeschreven sachets in de
fles.
Tik op de bovenkant van elk sachet om ervoor te zorgen dat
de inhoud op de bodem zakt.
Knip de bovenkant van elke sachet eraf met een schaar.
Leeg ieder sachet volledig in de mengfles.
Zorg ervoor dat u geen poeder morst buiten de mengfles.
6. Draai de dop op de mengfles.
Zorg ervoor dat het kapje stevig op de dop zit zodat het dicht zit.
7. Schud de mengfles voorzichtig en rustig
heen en weer
gedurende
ten minste 20 seconden
om het water te mengen met het
poeder.
Schud
de fles
niet hard
– anders kan het geneesmiddel gaan
schuimen.
Het geven van een dosis aan de patiënt
8. Zorg ervoor
dat de zuiger helemaal in de spuit is geduwd.
Trek het kapje
van de dop van de mengfles
af.
Plaats de punt van de spuit
in de opening in de dop van de fles.
9. Vul de spuit met geneesmiddel.
Houd de mengfles samen met de spuit ondersteboven.
Trek de zuiger terug totdat al het geneesmiddel in de spuit zit.
Het geneesmiddel is een donkerbruine vloeistof.
Haal de spuit van de fles af.
141
10. Geef het geneesmiddel aan de patiënt.
Doe dit direct nadat u
de dosis heeft gemengd.
Plaats de punt van de spuit aan de binnenkant van de wang
van de patiënt.
Duw de zuiger langzaam helemaal naar beneden
zodat het
geneesmiddel in de mond van de patiënt komt.
Zorg ervoor dat de patiënt tijd heeft om te slikken.
BELANGRIJK:
U heeft de patiënt nu bijna de hele dosis van het geneesmiddel gegeven. Maar er zal nog wat
achtergebleven zijn in de fles, zelfs als u dat niet kunt zien.
Nu
moet u stap 11 tot 13 volgen
om ervoor te zorgen dat de patiënt al het geneesmiddel krijgt.
11. Vul de spuit
opnieuw, deze keer met 10 ml drinkwater.
Begin met de zuiger helemaal naar beneden geduwd in de
spuit.
Plaats de punt van de spuit helemaal in het water.
Trek de zuiger op tot het 10 ml-streepje op de spuit.
12. Spuit het water in de mengfles.
Plaats de punt van de spuit in de opening in de dop van de
fles.
Duw de zuiger langzaam helemaal naar beneden in de spuit.
Druk het kapje stevig terug op de dop van de mengfles.
13. Herhaal stap 7 tot 10
– schud de mengfles rustig om het restant van het geneesmiddel te
mengen, geef daarna alle overgebleven vloeistof aan de patiënt.
Het schoonmaken
14.
Als u poeder of gemengd geneesmiddel heeft gemorst,
ruim het dan op met een vochtige
wegwerpdoek.
U kunt ervoor kiezen om wegwerphandschoenen te dragen zodat uw huid niet
verkleurt.
Gooi het doekje en de handschoenen die u gebruikt heeft om het gemorste geneesmiddel op te
ruimen, in de vuilnisbak.
15. Schoonmaken van de mengbenodigdheden.
Gooi de gebruikte spuit voor oraal gebruik weg. Voor het bereiden van elke dosis Revolade
voor orale suspensie moet een nieuwe orale doseerspuit worden gebruikt.
Spoel
de mengfles en dop onder stromend water. (De mengfles kan verkleuren door het
geneesmiddel. Dit is normaal.)
Laat alle benodigdheden
drogen
aan de lucht.
Was uw handen
met water en zeep.
Gooi de fles weg
nadat u alle 30 sachets uit de medicatieset heeft gebruikt. Begin altijd met een
complete nieuwe medicatieset voor iedere 30 sachets.
Houd Revolade poeder voor orale suspensie, met inbegrip van de doseerset en al het
geneesmiddel, buiten het bereik van kinderen.
142
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Revolade 12,5 mg filmomhulde tabletten
Revolade 25 mg filmomhulde tabletten
Revolade 50 mg filmomhulde tabletten
Revolade 75 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Revolade 12,5 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat eltrombopag-olamine gelijk aan 12,5 mg eltrombopag.
Revolade 25 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat eltrombopag-olamine gelijk aan 25 mg eltrombopag.
Revolade 50 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat eltrombopag-olamine gelijk aan 50 mg eltrombopag.
Revolade 75 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat eltrombopag-olamine gelijk aan 75 mg eltrombopag.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Revolade 12,5 mg filmomhulde tabletten
Witte, ronde, biconvexe filmomhulde tablet (met een diameter van ongeveer 7,9 mm), met de
inscriptie 'GS MZ1' en '12.5' aan één zijde.
Revolade 25 mg filmomhulde tabletten
Witte, ronde, biconvexe filmomhulde tablet (met een diameter van ongeveer 10,3 mm), met de
inscriptie 'GS NX3' en '25' aan één zijde.
Revolade 50 mg filmomhulde tabletten
Bruine, ronde, biconvexe filmomhulde tablet (met een diameter van ongeveer 10,3 mm), met de
inscriptie 'GS UFU' en '50' aan één zijde.
Revolade 75 mg filmomhulde tabletten
Roze, ronde, biconvexe filmomhulde tablet (met een diameter van ongeveer 10,3 mm), met de
inscriptie 'GS FFS' en '75' aan één zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Revolade is geïndiceerd voor de behandeling van patinten van 1 jaar en ouder met primaire
immuuntrombocytopenie (ITP) die reeds 6 maanden of langer aanhoudt sinds diagnose en die
refractair zijn voor andere behandelingen (bijvoorbeeld corticosteroïden, immunoglobulinen) (zie
rubrieken 4.2 en 5.1).
Revolade is geïndiceerd voor gebruik bij volwassen patiënten met een chronische infectie met het
hepatitis C-virus (HCV) ter behandeling van trombocytopenie, waarbij de mate van trombocytopenie
de belangrijkste factor is die het starten van een optimale behandeling op basis van interferon
verhindert, of de mogelijkheid om deze voort te zetten beperkt (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Revolade is geïndiceerd voor gebruik bij volwassen patiënten met verworven ernstige aplastische
anemie die refractair zijn voor eerdere immunosuppressieve therapie of intensief voorbehandeld zijn
en die niet in aanmerking komen voor hemopoëtische stamceltransplantatie (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling met eltrombopag moet worden gestart door en onder toezicht blijven van een arts die
ervaring heeft met de behandeling van hematologische aandoeningen of de behandeling van
chronische hepatitis C en de daaruit voortkomende complicaties.
Dosering
De eltrombopagdoseringsvoorschriften moeten worden geïndividualiseerd op basis van het aantal
bloedplaatjes van de patiënt. Het doel van de behandeling met eltrombopag hoort niet te zijn het
normaliseren van het aantal bloedplaatjes.
Het poeder voor orale suspensie kan leiden tot hogere blootstelling aan eltrombopag dan de
tabletformulering (zie rubriek 5.2). Wanneer gewisseld wordt tussen de tabletformulering en het
poeder voor orale suspensie, dan moet het aantal bloedplaatjes wekelijks gecontroleerd worden
gedurende 2 weken.
(Primaire) immuuntrombocytopenie
De laagst mogelijke dosering van eltrombopag moet worden gebruikt waarmee een bloedplaatjesaantal
van 50.000/µl kan worden bereikt en behouden. Eventuele doseringsaanpassingen vinden plaats op
geleide van de respons ten aanzien van het aantal bloedplaatjes. Eltrombopag mag niet gebruikt
worden om het bloedplaatjesaantal te normaliseren. Bij klinisch onderzoek steeg het
bloedplaatjesaantal doorgaans binnen 1 à 2 weken na aanvang van de behandeling met eltrombopag,
en dit aantal nam binnen 1 à 2 weken na staken van de behandeling weer af.
Volwassenen en pediatrische patiënten in de leeftijd van 6 tot 17 jaar
De aanbevolen begindosering van eltrombopag is eenmaal daags 50 mg. Bij patiënten van
Oost-/Zuidoost-Aziatische afkomst moet begonnen worden met een verlaagde dosering van eenmaal
daags 25 mg eltrombopag (zie rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten in de leeftijd van 1 tot 5 jaar
De aanbevolen startdosering van eltrombopag is eenmaal daags 25 mg.
Controle en doseringsaanpassing
Na het starten met eltrombopag moet de dosering zodanig aangepast worden dat een
bloedplaatjesaantal van 50.000/µl wordt bereikt en behouden, wat noodzakelijk is om het
bloedingsrisico te verminderen. De dagelijkse dosis mag niet hoger zijn dan 75 mg per dag.
De klinische hematologie- en levertesten moeten regelmatig worden gecontroleerd gedurende de
behandeling met eltrombopag en het doseringsschema van eltrombopag moet worden aangepast op
geleide van het aantal bloedplaatjes, zoals aangegeven in tabel 1. Tijdens de behandeling met
eltrombopag moet wekelijks een volledig bloedbeeld (full blood count (FBC)), met inbegrip van de
bloedplaatjes en een perifeer bloeduitstrijkje, worden bepaald, totdat een stabiel aantal bloedplaatjes
(50.000/µl gedurende ten minste 4 weken) is bereikt. Daarna moet maandelijks een volledig
bloedbeeld, met inbegrip van de bloedplaatjes en een perifeer bloeduitstrijkje, worden bepaald.
Tabel 1
Doseringsaanpassingen van eltrombopag bij ITP-patiënten
Aantal bloedplaatjes
Doseringsaanpassing of respons
<50.000/µl na ten minste 2 weken Verhoog de dagelijkse dosis met 25 mg tot een maximum van
behandeling
75 mg/dag*.
50.000/µl tot 150.000/µl
Gebruik de laagst mogelijke dosering van eltrombopag en/of
bijkomende ITP-behandeling om het aantal bloedplaatjes op een
zodanig peil te houden, dat bloedingen worden voorkomen of
verminderd.
>150.000/µl tot 250.000/µl
Verlaag de dagelijkse dosis met 25 mg. Wacht 2 weken
alvorens het resultaat hiervan en van eventuele volgende
doseringsaanpassingen vast te stellen.
>250.000/µl
Stop met eltrombopag en verhoog de frequentie van de controle
op het aantal bloedplaatjes naar tweemaal per week.
Hervat, zodra het aantal bloedplaatjes 100.000/µl is, de
behandeling met een met 25 mg verminderde dagelijkse dosis.
*
Verhoog de dosis bij patiënten die eenmaal 25 mg eltrombopag om de dag gebruiken naar
25 mg eenmaal daags.
Bij patiënten die eenmaal daags 25 mg eltrombopag gebruiken, dient een dosering van eenmaal
daags 12,5 mg of eenmaal 25 mg om de dag te worden overwogen.
Eltrombopag kan worden toegediend als comedicatie bij andere ITP-geneesmiddelen. Het
doseringsschema van de bijkomende ITP-medicatie moet worden aangepast, zoals medisch
verantwoord is, om excessieve verhogingen van het bloedplaatjesaantal te voorkomen gedurende de
behandeling met eltrombopag.
Het is nodig om ten minste 2 weken te wachten alvorens het resultaat van iedere doseringsaanpassing
op het aantal bloedplaatjes van de patiënt te bekijken en een nieuwe doseringsaanpassing te
overwegen.
De gangbare eltrombopagdoseringsaanpassing, zowel omhoog als omlaag, is 25 mg eenmaal daags.
Stoppen met behandeling
De behandeling met eltrombopag moet worden gestaakt wanneer het aantal bloedplaatjes, na 4 weken
behandeling met 75 mg eenmaal daags eltrombopag, niet stijgt naar een waarde die voldoende is om
klinisch-significante bloedingen te voorkomen.
Patiënten moeten regelmatig klinisch worden beoordeeld en voortzetten van de behandeling moet op
individuele basis worden besloten door de behandelend arts. Bij patiënten die geen splenectomie
hebben ondergaan moet dit evaluatie ten opzichte van splenectomie omvatten. Bij het staken van de
behandeling kan trombocytopenie terugkeren (zie rubriek 4.4).
Trombocytopenie in verband met een chronische infectie met het hepatitis C-virus (HCV)
Bij gebruik van eltrombopag in combinatie met antivirale middelen dient de volledige samenvatting
van de productkenmerken van de betreffende comedicatie te worden geraadpleegd voor uitgebreide
informatie over belangrijke veiligheidsgegevens en contra-indicaties.
Bij klinisch onderzoek begon het bloedplaatjesaantal doorgaans binnen 1 week na aanvang van de
behandeling met eltrombopag te stijgen. Het doel van een behandeling met eltrombopag is om het
minimale bloedplaatjesaantal te bereiken dat nodig is voor het starten van antivirale therapie, in
overeenstemming met de aanbevelingen voor de klinische praktijk. Gedurende de antivirale therapie is
het doel van de behandeling om het bloedplaatjesaantal op een niveau te houden dat een risico op
bloedingscomplicaties voorkomt, meestal rond 50.000-75.000/µl. Aantallen bloedplaatjes >75.000/µl
moeten worden vermeden. De laagst mogelijke dosering eltrombopag om deze doelen te bereiken,
moet worden gebruikt. Doseringsaanpassing vindt plaats op geleide van de respons ten aanzien van het
aantal bloedplaatjes.
Aanvangsdosering
Eltrombopag moet worden gestart met een dosering van eenmaal daags 25 mg. Bij HCV-patiënten van
Oost-/Zuidoost-Aziatische afkomst of bij patiënten met een licht verminderde leverfunctie is geen
doseringsaanpassing nodig (zie rubriek 5.2).
Controle en doseringsaanpassing
De dosis eltrombopag moet elke 2 weken met stappen van 25 mg worden aangepast teneinde het
beoogde bloedplaatjesaantal te bereiken waarbij begonnen kan worden met de antivirale behandeling.
Voor aanvang van de antivirale behandeling moet het aantal bloedplaatjes wekelijks worden
gecontroleerd. Bij de start met de antivirale behandeling kan het aantal bloedplaatjes dalen en daarom
moeten onmiddellijke eltrombopagdosisaanpassingen worden vermeden (zie tabel 2).
Pas tijdens de antivirale behandeling zo nodig de dosis eltrombopag aan teneinde dosisreducties van
peginterferon te voorkomen vanwege dalende bloedplaatjesaantallen die voor de patiënt het gevaar
van een bloeding kunnen vormen (zie tabel 2). Het aantal bloedplaatjes moet wekelijks worden
gecontroleerd tijdens de antivirale behandeling totdat het bloedplaatjesaantal is gestabiliseerd, normaal
gesproken variërend tussen 50.000-75.000/µl. Vervolgens dient elke maand een volledig bloedbeeld,
met inbegrip van de bloedplaatjes en een perifeer bloeduitstrijkje, te worden bepaald.
Dosisverlagingen van 25 mg op de dagelijkse dosis kunnen worden overwogen als de bloedplaatjes het
gewenste aantal overschrijden. Het wordt aanbevolen om 2 weken te wachten alvorens het resultaat
hiervan en van eventuele volgende doseringsaanpassingen vast te stellen.
De dosering mag niet hoger zijn dan eenmaal daags 100 mg eltrombopag.
Tabel 2
Doseringsaanpassingen van eltrombopag bij HCV-patiënten die antivirale
behandeling ondergaan
Aantal bloedplaatjes
Doseringsaanpassing of respons
<50.000/µl na ten minste 2 weken Verhoog de dagelijkse dosis met 25 mg tot een maximum van
behandeling
100 mg/dag.
50.000/µl tot 100.000/µl
Gebruik de laagst mogelijke dosering van eltrombopag om
verlaging van de peginterferon-dosis te vermijden.
>100.000/µl tot 150.000/µl
Verlaag de dagelijkse dosis met 25 mg. Wacht 2 weken
alvorens het resultaat hiervan en van eventuele volgende
doseringsaanpassingen vast te stellen.
>150.000/µl
Stop met eltrombopag; verhoog de frequentie van de controle
op het aantal bloedplaatjes naar tweemaal per week.
Hervat, zodra het aantal bloedplaatjes 100.000/µl is, de
behandeling met een met 25 mg verminderde dagelijkse dosis*.
*
Bij patiënten die eenmaal daags 25 mg eltrombopag gebruiken, dient voor het hervatten van de
behandeling een dosering van 25 mg om de dag te worden overwogen.
Bij de start met de antivirale behandeling kan het aantal bloedplaatjes dalen, dus onmiddellijke
eltrombopagdosisverlagingen moeten worden vermeden.
Stoppen met behandeling
Als na 2 weken behandeling met 100 mg eltrombopag het gewenste aantal bloedplaatjes om de virale
behandeling te kunnen starten nog niet is bereikt, moet de behandeling met eltrombopag worden
gestaakt.
De behandeling met eltrombopag dient, tenzij anders aangewezen, te worden beëindigd zodra de
antivirale behandeling wordt gestaakt. Ook bij een overmatige respons ten aanzien van het aantal
bloedplaatjes, of bij belangrijke afwijkingen ten aanzien van leverfunctieparameters, moet de
behandeling worden stopgezet.
Ernstige aplastische anemie
Aanvangsdosering
De behandeling met eltrombopag moet gestart worden met een dosering van eenmaal daags 50 mg. Bij
patiënten van Oost-/Zuidoost-Aziatische afkomst moet begonnen worden met een verlaagde dosering
van eenmaal daags 25 mg (zie rubriek 5.2). De behandeling mag niet gestart worden bij patiënten met
bestaande cytogenetische afwijkingen van chromosoom 7.
Controle en doseringsaanpassing
Een hematologische respons vereist dosistitratie, doorgaans tot 150 mg, en kan tot 16 weken duren
nadat gestart is met eltrombopag (zie rubriek 5.1). De dosis van eltrombopag moet iedere 2 weken in
stappen van 50 mg aangepast worden totdat het streefaantal bloedplaatjes van 50.000/µl is bereikt.
Bij patiënten die eenmaal daags 25 mg nemen moet de dosering eerst verhoogd worden tot 50 mg per
dag voordat de dosishoeveelheid verhoogd wordt met 50 mg. De dagelijkse dosis mag niet hoger zijn
dan 150 mg. De klinische hematologie- en levertesten moeten regelmatig gecontroleerd worden
gedurende de behandeling met eltrombopag en het doseringsschema van eltrombopag moet aangepast
worden op geleide van het aantal bloedplaatjes, zoals aangegeven in tabel 3.
Tabel 3
Doseringsaanpassingen van eltrombopag bij patiënten met ernstige aplastische
anemie
Aantal bloedplaatjes
Doseringsaanpassing of respons
<50.000/µl na ten minste 2 weken Verhoog de dagelijkse dosis met 50 mg tot een maximum van
behandeling
150 mg/dag.
Bij patiënten die eenmaal daags 25 mg nemen, moet de
dosering verhoogd worden tot 50 mg per dag voordat de
dosishoeveelheid verhoogd wordt met 50 mg.
50.000/µl tot 150.000/µl
Gebruik de laagst mogelijke dosering van eltrombopag om het
aantal bloedplaatjes op peil te houden.
>150.000/µl tot 250.000/µl
Verlaag de dagelijkse dosis met 50 mg. Wacht 2 weken
alvorens het resultaat hiervan en van eventuele volgende
doseringsaanpassingen vast te stellen.
>250.000/µl
Stop met eltrombopag gedurende ten minste één week.
Hervat, zodra het aantal bloedplaatjes 100.000/µl is, de
behandeling met een met 50 mg verminderde dagelijkse dosis.
Afbouwen bij patiënten met een respons van de drie bloedcellijnen (witte bloedcellen, rode bloedcellen
en bloedplaatjes)
Patiënten die een respons bereiken van alle drie de bloedcellijnen en gedurende ten minste 8 weken
transfusie-onafhankelijk zijn: de dosering eltrombopag kan verlaagd worden met 50%.
Als de bloedtellingen na 8 weken stabiel blijven met de verlaagde dosering, dan moet de behandeling
met eltrombopag stopgezet worden. De bloedtellingen moeten gecontroleerd worden. Als de
bloedplaatjestelling daalt tot <30.000/µl, hemoglobine daalt tot <9 g/dl (5,6 mmol/l) of het absolute
aantal neutrofielen (ANC) daalt tot <0,5 x 109/l, dan mag de behandeling met eltrombopag hervat
worden op de eerdere effectieve dosering.
Stoppen met behandeling
Als na 16 weken behandeling met eltrombopag geen hematologische respons is opgetreden, moet de
behandeling worden gestaakt. Als er nieuwe cytogenetische afwijkingen worden ontdekt, moet worden
beoordeeld of voortzetting van de behandeling met eltrombopag aangewezen is (zie rubrieken 4.4 en
4.8). Ook bij een overmatige respons ten aanzien van het aantal bloedplaatjes (zoals aangegeven in
tabel 3), of bij belangrijke afwijkingen ten aanzien van leverfunctieparameters, moet de behandeling
met eltrombopag worden stopgezet (zie rubriek 4.8).
Speciale patiëntengroepen
Verminderde nierfunctie
Bij patiënten met een verminderde nierfunctie is geen doseringsaanpassing nodig. Patiënten met een
verminderde nierfunctie moeten eltrombopag met voorzichtigheid en onder nauwkeurige controle
gebruiken, bijvoorbeeld door het bepalen van serum creatinine en/of door een analyse van de urine
(zie rubriek 5.2).
Verminderde leverfunctie
Eltrombopag mag niet worden toegediend aan ITP-patiënten met een verminderde leverfunctie (Child-
Pugh-score 5), tenzij het verwachte voordeel groter is dan het aanwezige risico op vena-
portatrombose (zie rubriek 4.4).
Als het gebruik van eltrombopag noodzakelijk wordt geacht voor ITP-patiënten met een verminderde
leverfunctie dan moet de begindosering 25 mg eenmaal daags zijn. Na het starten van de
eltrombopagdosering bij patiënten met een verminderde leverfunctie moet een interval van 3 weken in
acht genomen worden alvorens de dosering te verhogen.
Bij trombocytopene patiënten met een chronische HCV-infectie en een licht verminderde leverfunctie
(Child-Pugh-score 6) is geen doseringsaanpassing nodig. Bij patiënten met een chronische HCV-
infectie en bij patiënten met ernstige aplastische anemie met een verminderde leverfunctie moet
worden begonnen met een eltrombopagdosering van 25 mg eenmaal daags (zie rubriek 5.2). Na het
starten van de eltrombopagdosering bij patiënten met een verminderde leverfunctie moet een interval
van 2 weken in acht genomen worden alvorens de dosering te verhogen.
Er is een verhoogde kans op bijwerkingen, waaronder leverdecompensatie en trombo-embolische
voorvallen (TEE's, thromboembolic events), bij trombocytopene patiënten met gevorderde chronische
leverziekte die met eltrombopag behandeld worden, ofwel ter voorbereiding op een invasieve ingreep,
ofwel bij HCV-patiënten die antivirale behandeling ondergaan (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Ouderen
Er zijn weinig gegevens over het gebruik van eltrombopag bij ITP-patiënten van 65 jaar en ouder, en
er is geen klinische ervaring opgedaan bij ITP-patiënten ouder dan 85 jaar. Bij de klinische studies met
eltrombopag werden over het geheel genomen geen significante verschillen in veiligheid van
eltrombopag waargenomen tussen patiënten van ten minste 65 jaar en jongere patiënten. Verdere
gerapporteerde klinische ervaring heeft geen verschillen in respons aangetoond tussen oudere en
jongere patiënten, maar een verhoogde sensitiviteit bij sommige oudere personen kan niet worden
uitgesloten (zie rubriek 5.2).
Er zijn weinig gegevens over het gebruik van eltrombopag bij HCV-patiënten en patiënten met
ernstige aplastische anemie ouder dan 75 jaar. Bij deze patiënten is voorzichtigheid geboden (zie
rubriek 4.4).
Oost-/Zuidoost-Aziatische patiënten
Bij volwassen en pediatrische patiënten van Oost-/Zuidoost-Aziatische afkomst, waaronder patiënten
met een verminderde leverfunctie, moet de behandeling met eltrombopag gestart worden met een
dosering van eenmaal daags 25 mg (zie rubriek 5.2).
Het aantal bloedplaatjes moet per patiënt voortdurend worden gecontroleerd en de standaard
richtlijnen voor verdere doseringsaanpassingen worden gevolgd.
Pediatrische patiënten
Revolade wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan één jaar met ITP vanwege
onvoldoende gegevens over de veiligheid en werkzaamheid. De veiligheid en werkzaamheid van
eltrombopag bij kinderen en adolescenten (<18 jaar) met trombocytopenie gerelateerd aan chronische
HCV of ernstige aplastische anemie zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Oraal gebruik.
De tabletten moet worden ingenomen ten minste twee uur
voor of vier uur na andere geneesmiddelen
of producten zoals antacida, melkproducten (of andere calciumbevattende voedingsmiddelen), of
minerale voedingssupplementen die polyvalente kationen bevatten (bijvoorbeeld ijzer, calcium,
magnesium, aluminium, selenium en zink) (zie rubrieken 4.5 en 5.2).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor eltrombopag of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Er is een verhoogd risico op bijwerkingen, waaronder mogelijk fatale leverdecompensatie en trombo-
embolische voorvallen, bij trombocytopene HCV-patiënten met een gevorderde chronische
leverziekte, gedefinieerd door lage albuminewaarden van 35 g/l of 'model for end stage liver
disease' (MELD) score 10, als zij worden behandeld met eltrombopag in combinatie met een
behandeling op basis van interferon. Bovendien waren de voordelen van de behandeling gemeten in
het percentage dat aanhoudende virologische respons (sustained virological response (SVR)) bereikte
vergeleken met placebo gering bij deze patiënten (in het bijzonder bij diegenen met een
albuminewaarde van 35g/l bij de start) vergeleken met de totale groep. De behandeling van deze
patiënten met eltrombopag mag alleen worden gestart door artsen die ervaring hebben met de
behandeling van een gevorderd stadium van HVC, en alleen dan als het risico op trombocytopenie of
het niet geven van een antivirale behandeling een interventie rechtvaardigen. Als de behandeling
klinisch geïndiceerd wordt geacht, is het noodzakelijk deze patiënten nauwlettend te controleren.
Combinatie met direct werkende antivirale middelen
Veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld in combinatie met direct werkende antivirale
middelen die zijn goedgekeurd voor de behandeling van een chronische hepatitis C-infectie.
Risico op hepatotoxiciteit
Toediening van eltrombopag kan afwijkingen in de leverfunctie en ernstige, mogelijk
levensbedreigende, hepatotoxiciteit veroorzaken (zie rubriek 4.8).
Serum alanineaminotransferase (ALAT), aspartaataminotransferase (ASAT) en bilirubine moeten
worden gemeten voordat wordt begonnen met eltrombopag, iedere 2 weken gedurende de
doseringsaanpassingsperiode, en maandelijks wanneer een stabiele dosering is ingesteld. Eltrombopag
remt UGT1A1 en OATP1B1, als gevolg waarvan indirecte hyperbilirubinemie zou kunnen optreden.
Bij verhoging van de bilirubinewaarde dient de verhouding ongeconjugeerde ten opzichte van
geconjugeerde bilirubine bepaald te worden. Een afwijkende serum leverfunctietest moet met behulp
van een hertest binnen 3 tot 5 dagen worden geëvalueerd. Wanneer de afwijkingen worden bevestigd,
moeten de serum leverfunctietesten worden gecontroleerd totdat de afwijkingen zijn verdwenen,
gestabiliseerd of teruggekeerd naar de beginwaarden. Het gebruik van eltrombopag moet worden
gestaakt zodra de ALAT-waarden stijgen (3 keer de 'upper limit of normal' [x ULN] bij patiënten
met een normale leverfunctie, of 3 x de uitgangswaarde of >5 x ULN, welke van de twee het laagst
is, bij patiënten die voorafgaand aan de behandeling al een verhoogde aminotransferasewaarde
hadden) en wanneer deze:
progressief zijn, of
aanhouden gedurende 4 weken, of
vergezeld gaan van verhoogde directe bilirubinewaarde, of
vergezeld gaan van klinische verschijnselen van leverschade of tekenen van
leverdecompensatie.
Voorzichtigheid is geboden wanneer eltrombopag aan patiënten met een leverziekte wordt toegediend.
Bij ITP-patiënten en patiënten met ernstige aplastische anemie moet een lagere startdosering
eltrombopag gebruikt worden. Nauwlettende controle is vereist bij toediening aan patiënten met een
verminderde leverfunctie (zie rubriek 4.2).
Leverdecompensatie (gebruik met interferon)
Leverdecompensatie bij patiënten met chronische hepatitis C: controle is vereist bij patiënten met lage
albuminewaarden (35 g/l) of met een MELD-score 10 in de uitgangssituatie.
Bij patiënten met een chronische HCV-infectie en levercirrose kan tijdens het gebruik van een
behandeling met interferon alfa sprake zijn van een verhoogde kans op leverdecompensatie. In twee
gecontroleerde klinische studies bij trombocytopene patiënten met een HCV-infectie kwam
leverdecompensatie (ascites, leverencefalopathie, varicesbloeding, spontane bacteriële peritonitis)
vaker voor in de eltrombopag-groep (11%) dan in de placebogroep (6%). Bij patiënten met gevorderde
leverziekte, gedefinieerd als een lage albuminewaarde (<35 g/l) of met een `Model for End-Stage
Liver Disease'-score (MELD-score) 10 in de uitgangssituatie, bleek een 3 maal hogere kans te zijn
op leverdecompensatie en een toename van het risico op een fatale bijwerking vergeleken met
diegenen met een minder vergevorderde leverziekte. Bovendien waren de voordelen van de
behandeling, gemeten in het percentage dat SVR bereikte vergeleken met placebo, gering bij deze
patiënten (in het bijzonder bij diegenen met een albuminewaarde bij de start van 35g/l) vergeleken
met de totale groep. Bij dergelijke patiënten mag eltrombopag alleen worden gebruikt na zorgvuldige
afweging van de verwachte voordelen en risico's. Patiënten met deze kenmerken dienen nauwlettend
te worden gecontroleerd op klachten en symptomen van leverdecompensatie. Raadpleeg de
samenvatting van productkenmerken van het betreffende interferonproduct voor de criteria voor het
staken van de behandeling. Het gebruik van eltrombopag dient te worden beëindigd indien de
antivirale behandeling als gevolg van opgetreden leverdecompensatie wordt gestaakt.
Trombotische/trombo-embolische complicaties
In gecontroleerde studies bij trombocytopene patiënten met een HCV-infectie die een behandeling op
basis van interferon ondergingen (n=1.439), kregen 38 van de 955 met eltrombopag behandelde
patiënten (4%) en 6 van de 484 met placebo behandelde patiënten (1%) last van TEE's. De gemelde
trombotische/trombo-embolische complicaties omvatten zowel veneuze als arteriële voorvallen. Het
merendeel van de TEE's was niet ernstig van aard en was aan het einde van de studie verdwenen. Bij
beide behandelgroepen was vena- portatrombose de meest voorkomende bijwerking (optredend bij 2%
van de met eltrombopag behandelde patiënten en bij <1% van de met placebo behandelde patiënten).
Er werd geen specifieke tijdsrelatie gezien tussen de aanvang van de behandeling en het optreden van
de TEE. Patiënten met lage albuminewaarden (35 g/l) of MELD 10 hadden een tweemaal zo hoog
risico op TEE's dan degenen met hogere albuminewaarden; personen van 60 jaar hadden een
tweemaal zo hoog risico op TEE's vergeleken met jongere patiënten. Eltrombopag mag alleen aan
dergelijke patiënten worden voorgeschreven na zorgvuldige afweging van de verwachte voordelen
tegen de risico's. Patiënten moeten nauwkeurig gecontroleerd worden op klachten en symptomen van
TEE.
Het is gebleken dat het risico op TEE's is verhoogd bij patinten met chronische leverziekte behandeld
met eenmaal daags 75 mg eltrombopag gedurende 2 weken ter voorbereiding van invasieve ingrepen.
Zes van de 143 (4%) volwassen patiënten met CLD die eltrombopag kregen, maakten TEE's door
(allen vena-portasystemen) en twee van de 145 (1%) patiënten in de placebogroep maakten TEE's
door (een in het vena-portasysteem en een myocardinfarct). Vijf van de zes patiënten die behandeld
werden met eltrombopag, maakten een trombotische complicatie door met een aantal bloedplaatjes
>200.000/µl en binnen 30 dagen na de laatste dosering eltrombopag. Eltrombopag is niet geïndiceerd
voor behandeling van trombocytopenie bij patiënten met chronische leverziekte ter voorbereiding op
invasieve ingrepen.
In klinische eltrombopagstudies bij ITP werden trombo-embolische voorvallen waargenomen bij lage
en normale bloedplaatjesaantallen. Voorzichtigheid moet worden betracht wanneer eltrombopag wordt
toegediend aan patiënten met een bekend risico op trombo-embolie, waaronder erfelijke (zoals factor
V Leiden) of verworven risicofactoren (zoals ATIII-deficiëntie, antifosfolipidesyndroom), ouderdom,
langdurige bedlegerigheid, maligniteiten, behandeling met anticonceptiva of hormoonsubstitutie,
chirurgische ingrepen/trauma, obesitas en roken. Het aantal bloedplaatjes moet nauwkeurig worden
gecontroleerd en in overweging moet worden genomen om de dosering te verlagen of de behandeling
met eltrombopag te stoppen, wanneer het aantal bloedplaatjes de beoogde waarde overschrijdt (zie
rubriek 4.2). De risico-batenverhouding moet in overweging worden genomen bij patiënten die een
risico lopen op TEE's van welke oorsprong dan ook.
Er werden geen gevallen van TEE geïdentificeerd in een studie bij patiënten met refractaire ernstige
aplastische anemie (SAA, severe aplastic anaemia). Het risico op deze voorvallen kan echter niet
worden uitgesloten in deze patiëntenpopulatie als gevolg van het beperkt aantal blootgestelde
patiënten. Aangezien de hoogste toegelaten dosis geïndiceerd is bij patiënten met SAA (150 mg/dag)
en omwille van de aard van de reactie, kunnen TEE's verwacht worden in deze patiëntenpopulatie.
Eltrombopag mag niet worden toegediend aan ITP-patiënten met een verminderde leverfunctie (Child-
Pugh-score 5), tenzij het verwachte voordeel groter is dan het aanwezige risico op vena-
portatrombose. Indien de behandeling geschikt wordt geacht, is voorzichtigheid geboden als
eltrombopag wordt toegediend aan patiënten met een verminderde leverfunctie (zie rubrieken 4.2 en
4.8).
Bloedingen als gevolg van het staken van behandeling met eltrombopag
Het is waarschijnlijk dat trombocytopenie opnieuw optreedt na het staken van de behandeling met
eltrombopag. Na het staken van de behandeling met eltrombopag keren de aantallen bloedplaatjes bij
de meeste patiënten binnen 2 weken terug naar de beginwaarden, waardoor het bloedingsrisico
toeneemt en in sommige gevallen bloedingen tot gevolg heeft. Dit risico is verhoogd wanneer de
behandeling met eltrombopag wordt gestaakt in aanwezigheid van anticoagulantia of
trombocytenremmers. Het wordt aangeraden om, wanneer de behandeling met eltrombopag wordt
gestaakt, de ITP-behandeling te hervatten in overeenstemming met de geldende behandelrichtlijnen.
Aanvullende medische handelingen kunnen bestaan uit het staken van de behandeling met
anticoagulantia en/of trombocytenremmers, het tegengaan van de antistolling, of het ondersteunen van
bloedplaatjes. Na het staken van de behandeling met eltrombopag moet de plaatjestelling gedurende
4 weken wekelijks worden gecontroleerd.
In klinische studies bij patiënten met een HCV-infectie werd een hogere incidentie van maag-
darmbloedingen, waaronder ernstige en fatale gevallen, gemeld na staking van het gebruik van
peginterferon, ribavirine en eltrombopag. Na het staken van de behandeling moeten de patiënten
worden gecontroleerd op klachten of symptomen van een maagdarmbloeding.
Reticulinevorming in het beenmerg en risico op beenmergfibrose
Eltrombopag kan het risico verhogen op ontwikkeling of toename van reticulinevezels in het
beenmerg. Net als geldt voor andere trombopoëtine-receptoragonisten (TPO-R) is de relevantie van
deze bevinding nog niet vastgesteld.
Voorafgaand aan de behandeling met eltrombopag moet een perifeer bloeduitstrijkje nauwkeurig
worden onderzocht om een baselinewaarde van cellulaire morfologische afwijkingen te bepalen. Zodra
een stabiele dosering van eltrombopag is vastgesteld, moet maandelijks een volledig bloedbeeld met
een differentiële witte bloedceltelling worden gedaan.
Wanneer onvolgroeide of dysplastische cellen worden gevonden, dan moeten de perifere
bloeduitstrijkjes worden onderzocht op nieuwe of verergerde morfologische afwijkingen (zoals
traanvormige en kernhoudende rode bloedcellen, onvolgroeide witte bloedcellen) of cytopenie(ën).
Wanneer de patiënt nieuwe of verergerde morfologische afwijkingen of cytopenie(ën) ontwikkelt,
moet de behandeling met eltrombopag worden gestaakt en een beenmergbiopsie worden overwogen,
met inbegrip van fibrosekleuring.
Progressie van bestaande myelodysplastische syndromen (MDS)
Er is een theoretische bezorgdheid dat TPO-R-agonisten de progressie van bestaande hematologische
maligniteiten zoals MDS zouden kunnen stimuleren. Trombopoëtine-receptor (TPO-R)-agonisten zijn
groeifactoren die leiden tot toename in trombopoëtische voorlopercellen, differentiatie en
bloedplaatjesproductie. De TPO-R wordt voornamelijk tot expressie gebracht aan het oppervlak van
cellen van myeloïde origine.
Bij klinische onderzoeken met een TPO-R-agonist bij patiënten met MDS, zijn gevallen van tijdelijke
toename in blastcellen waargenomen en gevallen van MDS ziekte progressie naar acute myeloïde
leukemie (AML) gerapporteerd.
De diagnose ITP of ernstige aplastische anemie bij volwassenen en oudere patiënten moet zijn
bevestigd door uitsluiting van andere klinische oorzaken die zich manifesteren met trombocytopenie,
met name MDS moet worden uitgesloten. Er moet worden overwogen om een beenmerg-aspiraat en -
biopsie uit te voeren gedurende het verloop van de ziekte en de behandeling, vooral bij patiënten ouder
dan 60 jaar die systemische verschijnselen en afwijkende symptomen hebben, zoals verhoogde
perifere blastcellen.
De werkzaamheid en veiligheid van Revolade zijn niet vastgesteld voor de behandeling van
trombocytopenie door MDS. Revolade mag niet buiten het kader van klinische studies worden
gebruikt voor de behandeling van trombocytopenie door MDS.
Cytogenetische afwijkingen en progressie naar MDS/AML bij patiënten met ernstige aplastische
anemie
Het is bekend dat er cytogenetische afwijkingen kunnen optreden bij patiënten met ernstige aplastische
anemie. Het is niet bekend of eltrombopag het risico op cytogenetische afwijkingen bij patiënten met
ernstige aplastische anemie verhoogt. In de klinische fase II-studie met eltrombopag met een startdosis
van 50 mg/dag (tweewekelijks verhoogd tot een maximum van 150 mg/dag) bij patiënten met
refractaire ernstige aplastische anemie (ELT112523) werd het optreden van nieuwe cytogenetische
afwijkingen waargenomen bij 17,1% van de volwassen patiënten (7/41 [van wie er 4 veranderingen op
chromosoom 7 hadden]). De mediane tijd in het onderzoek tot een cytogenetische afwijking was
2,9 maanden.
In de klinische fase II-studie met eltrombopag met een startdosis van 150 mg/dag (met etnische of
leeftijdsgebonden wijzigingen zoals aangewezen) bij patiënten met refractaire ernstige aplastische
anemie (ELT116826), werd het voorkomen van nieuwe cytogenetische abnormaliteiten waargenomen
bij 22,6% van de volwassen patiënten [7/31 (van wie er 3 veranderingen op chromosoom 7 hadden)].
Alle 7 patiënten hadden bij aanvang een normale cytogenetica. Zes patiënten hadden een
cytogenetische abnormaliteit in maand 3 van de eltrombopagtherapie en één patiënt had een
cytogenetische abnormaliteit in maand 6.
In klinische studies met eltrombopag bij patiënten met ernstige aplastische anemie werd 4% van de
patiënten (5/133) gediagnosticeerd met MDS. De mediane tijd tot de diagnose was 3 maanden vanaf
het begin van de behandeling met eltrombopag.
Bij patiënten met ernstige aplastische anemie die refractair zijn voor of intensief voorbehandeld zijn
met eerdere immunosuppressieve therapie, wordt beenmergonderzoek met aspiratie voor
cytogenetisch onderzoek aanbevolen voorafgaand aan het starten van de behandeling met
eltrombopag, na 3 maanden behandeling en 6 maanden daarna. Als er nieuwe cytogenetische
afwijkingen worden ontdekt, moet worden beoordeeld of voortzetting van de behandeling met
eltrombopag aangewezen is.
Ooggerelateerde veranderingen
Cataract werd waargenomen in toxicologische studies met eltrombopag bij knaagdieren (zie
rubriek 5.3). In gecontroleerde studies bij trombocytopene patiënten met een HCV-infectie die
behandeling met interferon ondergingen (n=1.439), werd bij 8% van de patiënten uit de eltrombopag-
groep en bij 5% van de patiënten uit de placebogroep melding gemaakt van progressie van al in de
uitgangssituatie bestaande cataract of van incidente cataract. Retinabloedingen, hoofdzakelijk van
graad 1 of 2, zijn gemeld bij HCV-patiënten die behandeling met interferon, ribavirine en eltrombopag
ondergingen (bij 2% van de patiënten uit de eltrombopag-groep en bij 2% van de patiënten uit de
placebogroep). Er traden bloedingen op aan het oppervlak van de retina (preretinaal), onder de retina
(subretinaal), of in het retinale weefsel. Routinematige oogcontrole bij patiënten wordt geadviseerd.
QT/QTc verlengd
In een studie ter beoordeling van de QTc waarbij 150 mg eltrombopag per dag werd toegediend aan
gezonde proefpersonen, werd geen klinisch significant effect op de repolarisatie van het hart
vastgesteld. Bij klinische studies onder ITP-patiënten en onder trombocytopene patiënten met een
HCV-infectie is verlenging van het QTc-interval gemeld. De klinische relevantie van deze gevallen
van QTc-verlenging is onbekend.
Verminderde respons op eltrombopag
Een verminderde respons, of als het handhaven van de plaatjesrespons niet lukt tijdens de behandeling
met eltrombopag binnen het geadviseerde doseringsschema, moeten reden zijn om te zoeken naar
onderliggende factoren, met inbegrip van een verhoogd beenmergreticuline.
Pediatrische patiënten
Bovenstaande waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen voor ITP zijn ook van toepassing op
pediatrische patiënten.
Interferentie met laboratoriumtesten
Eltrombopag is sterk gekleurd, en kan daardoor interfereren met sommige laboratoriumtesten. Het
verkleuren van serum en interferentie met totale bilirubine- en creatininetests is gemeld bij patiënten
die Revolade gebruiken. Indien de laboratoriumresultaten en klinische observaties inconsistent zijn,
kan het herhalen van de test met een andere methode helpen bij het bepalen van de validiteit van het
resultaat.
Natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per filmomhulde tablet, dat wil zeggen
dat het in wezen `natriumvrij' is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Effecten van eltrombopag op andere geneesmiddelen
HMG CoA reductaseremmers
Toediening van eenmaal daags 75 mg eltrombopag gedurende 5 dagen met een eenmalige 10 mg
dosering van het OATP1B1- en BCRP-substraat rosuvastatine aan 39 gezonde volwassen
proefpersonen verhoogde de plasma rosuvastatine Cmax 103% (90% betrouwbaarheidsinterval [BI]:
82%, 126%) en AUC0- 55% (90% BI: 42%, 69%). Interacties met andere HMG-CoA
reductaseremmers worden ook verwacht, met inbegrip van atorvastatine, fluvastatine, lovastatine,
pravastatine en simvastatine. Wanneer statines worden gegeven als comedicatie met eltrombopag, dan
dient overwogen te worden de statinedosering te verlagen en moet nauwkeurige controle op
statinebijwerkingen plaatsvinden (zie rubriek 5.2).
OATP1B1- en BCRP-substraten
Gelijktijdige toediening van eltrombopag en OATP1B1- (bijvoorbeeld methotrexaat) en BCRP-
(bijvoorbeeld topotecan en methotrexaat) substraten moet met voorzichtigheid gebeuren (zie
rubriek 5.2).
Cytochroom-P450-substraat
In studies die gebruik maakten van humane levermicrosomen vertoonde eltrombopag (tot aan 100 M)
geen in vitro remming van de CYP450-enzymen 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 en 4A9/11 en was
het een remmer van CYP2C8 en CYP2C9 volgens bepalingen gebruik makend van paclitaxel en
diclofenac als testsubstraten. Toediening van eenmaal daags 75 mg eltrombopag gedurende 7 dagen
aan 24 gezonde mannelijke patiënten gaf geen remming of inductie van het metabolisme van de
testsubstraten voor 1A2 (cafeïne), 2C19 (omeprazol), 2C9 (flurbiprofen) en 3A4 (midazolam) bij
mensen. Klinisch-significante interacties worden niet verwacht wanneer eltrombopag en CYP450-
substraten tegelijk worden toegediend (zie rubriek 5.2).
HCV-proteaseremmers
Er is geen aanpassing van de dosering nodig wanneer eltrombopag tegelijkertijd wordt toegediend met
telaprevir of boceprevir. Gelijktijdige toediening van een enkele dosis van 200 mg eltrombopag met
750 mg telaprevir elke 8 uur veranderde de blootstelling aan telaprevir in plasma niet.
Gelijktijdige toediening van een enkele dosis van 200 mg eltrombopag en 800 mg boceprevir elke
8 uur veranderde de AUC (0-) van boceprevir in plasma niet, maar veroorzaakte een toename in de
Cmax met 20% en een afname in de Cmin met 32%. De klinische relevantie van de afname in Cmin is niet
vastgesteld; het wordt aanbevolen vaker op HCV-suppressie te controleren via klinische en
laboratoriumcontroles.
Effecten van andere geneesmiddelen op eltrombopag
Ciclosporine
Een verminderde eltrombopagblootstelling werd gezien bij gelijktijdige toediening van 200 mg en
600 mg ciclosporine (een BCRP-remmer). De gelijktijdige toediening van 200 mg ciclosporine
verminderde de Cmax en de AUC0- van eltrombopag met respectievelijk 25% en 18%. De gelijktijdige
toediening van 600 mg ciclosporine verminderde de Cmax en de AUC0- van eltrombopag met
respectievelijk 39% en 24%. Een dosisaanpassing van eltrombopag op basis van het aantal
bloedplaatjes van de patiënt is toegestaan gedurende de behandeling (zie rubriek 4.2). Het aantal
bloedplaatjes moet ten minste wekelijkse gecontroleerd worden gedurende 2 tot 3 weken wanneer
eltrombopag gelijktijdig wordt toegediend met ciclosporine. De eltrombopagdosering moet mogelijk
verhoogd worden op basis van deze bloedplaatjesaantallen.
Polyvalente kationen (chelatie)
Eltrombopag bindt met polyvalente kationen zoals ijzer, calcium, magnesium, aluminium, selenium en
zink. Toediening van een eenmalige dosering van 75 mg eltrombopag met polyvalente kationen-
bevattende antacida (1.524 mg aluminiumhydroxide en 1.425 mg magnesiumcarbonaat) verlaagde de
AUC0- van eltrombopag in plasma met 70% (90% BI: 64%, 76%) en de Cmax met 70% (90% BI: 62%,
76%). Eltrombopag moet worden ingenomen ten minste 2 uur
voor of 4 uur na producten zoals
antacida, zuivelproducten of voedingssupplementen die polyvalente kationen bevatten, om te
voorkomen dat er een significante verlaging van de eltrombopag-absorptie optreedt als gevolg van
chelatie (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Lopinavir/ritonavir
Gelijktijdige toediening van eltrombopag met lopinavir/ritonavir kan een verlaging veroorzaken in de
eltrombopagconcentratie. Een studie bij 40 gezonde proefpersonen heeft aangetoond dat gelijktijdige
toediening van een eenmalige dosis van 100 mg eltrombopag met herhaalde doses lopinavir/ritonavir
400/100 mg tweemaal daags een verlaging van de AUC0- van eltrombopag in plasma veroorzaakte
van 17% (90% BI: 6,6%, 26,6%). Daarom moet voorzichtigheid worden betracht wanneer
eltrombopag gelijktijdig met lopinavir/ritonavir wordt toegediend. Het aantal bloedplaatjes moet
nauwkeurig worden gecontroleerd om te zorgen voor een geschikt medisch beleid ten aanzien van de
eltrombopagdosering wanneer de lopinavir/ritonavirbehandeling wordt gestart of gestaakt.
Remmers en inductoren van CYP1A2 en CYP2C8
Eltrombopag wordt via verschillende routes gemetaboliseerd, waaronder door CYP1A2, CYP2C8,
UGT1A1 en UGT1A3 (zie rubriek 5.2). Het is niet waarschijnlijk dat geneesmiddelen die een enkel
enzym remmen of induceren een significant effect zullen hebben op de plasmaconcentratie van
eltrombopag. Geneesmiddelen die meerdere enzymen remmen of induceren, kunnen echter het
vermogen hebben om de concentratie eltrombopag te verhogen (zoals in het geval van fluvoxamine) of
te verlagen (zoals in het geval van rifampicine).
HCV-proteaseremmers
Resultaten uit een geneesmiddel-geneesmiddel farmacokinetische interactiestudie laten zien dat
gelijktijdig en herhaald gebruik van boceprevir 800 mg elke 8 uur of telaprevir 750 mg elke 8 uur
samen met een enkele dosis eltrombopag 200 mg geen klinisch significante gevolgen voor de
blootstelling aan eltrombopag in het plasma had.
Geneesmiddelen voor de behandeling van ITP
In klinische studies werden de volgende geneesmiddelen voor de behandeling van ITP gebruikt in
combinatie met eltrombopag: corticosteroïden, danazol, en/of azathioprine, intraveneus
immunoglobuline (IVIG) en anti-D-immunoglobuline. Het bloedplaatjesaantal moet worden
gecontroleerd, wanneer eltrombopag wordt gecombineerd met andere geneesmiddelen voor de
behandeling van ITP, om te voorkomen dat het bloedplaatjesaantal buiten de aanbevolen waarden
komt (zie rubriek 4.2).
Interactie met voedsel
De toediening van een eltrombopagtablet of poeder voor orale suspensie met een calciumrijke maaltijd
(bijv. een maaltijd met zuivelproducten) verlaagde de plasma-AUC0- en -Cmax van eltrombopag
significant. Bij toediening van eltrombopag 2 uur voor of 4 uur na een calciumrijke maaltijd of met
een maaltijd met weinig calcium [<50 mg calcium] veranderde de plasmablootstelling aan
eltrombopag echter niet in klinisch significante mate (zie rubriek 4.2).
De toediening van een eenmalige dosis van 50 mg eltrombopag in tabletvorm met een standaard,
calorierijk, vetrijk ontbijt met zuivelproducten, verlaagde de gemiddelde plasma-AUC0- van
eltrombopag met 59% en de gemiddelde Cmax met 65%.
De toediening van een eenmalige dosis van 25 mg eltrombopag als poeder voor orale suspensie met
een calciumrijke, gematigd vette en gematigd calorische maaltijd verminderde de gemiddelde plasma-
AUC0- van eltrombopag met 75% en de gemiddelde Cmax met 79%. Deze daling van de blootstelling
werd verzwakt wanneer een eenmalige dosis van 25 mg eltrombopag poeder voor orale suspensie
werd toegediend 2 uur voor een calciumrijke maaltijd (gemiddelde AUC0- werd verminderd met 20%
en gemiddelde Cmax met 14%).
Voedsel met een laag calciumgehalte (<50 mg calcium), met inbegrip van fruit, magere ham,
rundvlees en fruitsap zonder toevoegingen (geen toegevoegd calcium, magnesium of ijzer), sojamelk
zonder toevoegingen en granen zonder toevoegingen, had geen significante impact op de
plasmablootstelling aan eltrombopag, ongeacht het calorie- en vetgehalte (zie rubrieken 4.2 en 4.5).
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen of zeer beperkte gegevens over het gebruik van eltrombopag bij zwangere vrouwen. Uit
experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële
risico bij de mens is niet bekend.
Revolade wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap.
Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie bij mannen en vrouwen
Revolade wordt niet aanbevolen voor gebruik bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen
anticonceptie toepassen.
Borstvoeding
Het is niet bekend of eltrombopag of de metabolieten worden uitgescheiden in de moedermelk.
Onderzoek bij dieren heeft aangetoond dat eltrombopag waarschijnlijk in de moedermelk wordt
uitgescheiden (zie rubriek 5.3); om deze reden kan een risico voor het zogende kind niet worden
uitgesloten. Een beslissing moet worden genomen om ofwel de borstvoeding te staken dan wel om de
behandeling met Revolade te continueren of te staken, rekening houdend met het voordeel van
borstvoeding voor het kind en het voordeel van de behandeling voor de vrouw.
Vruchtbaarheid
Bij mannelijke en vrouwelijke ratten die werden blootgesteld aan niveaus die vergelijkbaar waren met
de blootstellingsniveaus bij mensen, werd de vruchtbaarheid niet beïnvloed. Een risico voor de mens
kan echter niet worden uitgesloten (zie rubriek 5.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Eltrombopag heeft een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen. Men dient rekening te houden met de klinische toestand van de patiënt en het
bijwerkingenprofiel van eltrombopag, waaronder duizeligheid en gebrek aan alertheid bij het
beoordelen in hoeverre de patiënt in staat is om taken uit te voeren die vragen om inzicht en
motorische en cognitieve vaardigheden.
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Immuuntrombocytopenie bij volwassen en pediatrische patiënten
De veiligheid van Revolade bij volwassen patiënten (N=763) werd geëvalueerd op basis van de
gepoolde dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studies TRA100773A en B, TRA102537 (RAISE) en
TRA113765, waarin 403 patiënten werden blootgesteld aan Revolade en 179 aan placebo, bovenop de
gegevens van de voltooide open-labelstudies (N=360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325
(EXTEND) en TRA112940 (zie rubriek 5.1). Patiënten kregen gedurende maximaal 8 jaar
studiemedicatie (in EXTEND). De belangrijkste ernstige bijwerkingen waren hepatotoxiciteit en
trombotische/trombo-embolische voorvallen. De meest voorkomende bijwerkingen die optraden bij
ten minste 10% van de patiënten waren misselijkheid, diarree, verhoogd alanineaminotransferase en
rugpijn.
De veiligheid van Revolade bij pediatrische patiënten (leeftijd van 1 tot 17 jaar) met eerder
behandelde ITP werd aangetoond in twee studies (N=171) (zie rubriek 5.1). PETIT2 (TRA115450)
was een tweedelige, dubbelblinde en open-label, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studie.
Patiënten werden 2:1 gerandomiseerd en kregen Revolade (n=63) of placebo (n=29) gedurende
maximaal 13 weken in de gerandomiseerde periode van de studie. PETIT (TRA108062) was een
driedelige, gespreide-cohort, open-label en dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde
studie. Patiënten werden 2:1 gerandomiseerd en kregen Revolade (n=44) of placebo (n=21) gedurende
maximaal 7 weken. Het bijwerkingenprofiel was vergelijkbaar met het profiel bij volwassenen met een
aantal extra bijwerkingen die met een '' worden aangeduid in de onderstaande tabel. De meest
voorkomende bijwerkingen bij pediatrische ITP-patiënten van 1 jaar en ouder (3% en vaker dan bij
placebo) waren bovensteluchtweginfectie, nasofaryngitis, hoesten, pyrexie, abdominale pijn,
orofaryngeale pijn, tandpijn en rinorroe.
Trombocytopenie met HCV-infectie bij volwassen patiënten
ENABLE 1 (TPL103922 n=716, 715 behandeld met eltrombopag) en ENABLE 2 (TPL108390
n=805) waren gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, multicentrische studies om de
werkzaamheid en veiligheid van Revolade te evalueren bij trombocytopenische patiënten met HCV-
infectie, die anders in aanmerking kwamen om antivirale therapie te starten. In de HCV-studies
bestond de veiligheidspopulatie uit alle gerandomiseerde patiënten die dubbbelblinde studiemedicatie
kregen gedurende deel 2 van ENABLE 1 (Revolade-behandeling n=450, placebobehandeling n=232)
en ENABLE 2 (Revolade-behandeling n=506, placebobehandeling n=252). Patiënten zijn
geanalyseerd volgens de gekregen behandeling (totale dubbelblinde veiligheidspopulatie, Revolade
n=955 en placebo n=484). De belangrijkste geïdentificeerde ernstige bijwerkingen waren
trombotische/trombo-embolische voorvallen. De meest voorkomende bijwerkingen die optraden bij
ten minste 10% van de patiënten waren: hoofdpijn, anemie, verminderde eetlust, hoesten,
misselijkheid, diarree, hyperbilirubinemie, alopecia, pruritus, myalgie, pyrexie, vermoeidheid,
influenza-achtige ziekte, asthenie, koude rillingen en oedeem.
Ernstige aplastische anemie bij volwassen patiënten
De veiligheid van Revolade bij ernstige aplastische anemie werd beoordeeld in een open-label studie
met één arm (n=43) waarin 11 patiënten (26%) werden behandeld gedurende >6 maanden en
7 patiënten (16%) gedurende >1 jaar (zie rubriek 5.1). De belangrijkste ernstige bijwerkingen waren
febriele neutropenie en sepsis/infectie. De meest voorkomende bijwerkingen die optraden bij ten
minste 10% van de patiënten waren: hoofdpijn, duizeligheid, hoesten, orofaryngeale pijn, rinorroe,
misselijkheid, diarree, abdominale pijn, verhoogde transaminasen, artralgie, pijn in extremiteit,
spierspasmen, vermoeidheid en pyrexie.
Tabellijst van bijwerkingen
De ondervermelde bijwerkingen, die betrekking hebben op de onderzoeken met volwassen ITP-
patiënten (n=763), pediatrische ITP-patiënten (n=171), de onderzoeken met HCV-patiënten (n=1520),
de onderzoeken met patiënten met ernstige aplastische anemie (n=43) en postmarketingmeldingen,
zijn ingedeeld volgens de systeem/orgaanklassen en frequentie volgens gegevensbank MedDRA.
Binnen elke systeem/orgaanklasse zijn de bijwerkingen gerangschikt naar frequentie, met de meest
voorkomende bijwerkingen als eerste. De overeenkomende frequentiecategorie voor elke bijwerking is
gebaseerd op de volgende afspraak: (CIOMS III): zeer vaak (1/10); vaak (1/100, <1/10); soms
(1/1.000, <1/100); zelden (1/10.000, <1/1.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet
worden bepaald).
Onderzoekspopulatie met ITP
Systeem/orgaanklasse
Frequentie Bijwerking
Infecties en parasitaire
Zeer vaak
Nasofaryngitis, bovensteluchtweginfectie
aandoeningen
Vaak
Faryngitis, influenza, orale herpes, pneumonie, sinusitis,
tonsillitis, luchtweginfecties, gingivitis
Soms
Huidinfectie
Neoplasmata, benigne,
Soms
Rectosigmoïdkanker
maligne en niet-gespecificeerd
(inclusief cysten en poliepen)
Bloed- en
Vaak
Anemie, eosinofilie, leukocytose, trombocytopenie, verlaagd
lymfestelselaandoeningen
hemoglobine, verlaagd aantal witte bloedcellen
Soms
Anisocytose, hemolytische anemie, myelocytose, verhoogd aantal
bandneutrofielen, myelocyt aanwezig, verhoogd aantal
bloedplaatjes, verhoogd hemoglobine,
Immuunsysteemaandoeningen Soms
Overgevoeligheid
Voedings- en
Vaak
Hypokaliëmie, verminderde eetlust, verhoogd urinezuur in het
stofwisselingsstoornissen
bloed
Soms
Anorexie, jicht, hypocalciëmie
Psychische stoornissen
Vaak
Slaapstoornissen, depressie,
Soms
Apathie, stemmingsveranderingen, huilerigheid
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak
Paresthesie, hypo-esthesie, somnolentie, migraine
Soms
Tremor, evenwichtsstoornis, dysesthesie, hemiparese, migraine
met aura, perifere neuropathie, perifere sensorische neuropathie,
spraakstoornis, toxische neuropathie, vasculaire hoofdpijn
Oogaandoeningen
Vaak
Droge ogen, wazig zicht, oogpijn, verminderd scherpzien
Soms
Lenstroebelingen, astigmatisme, corticaal cataract, verhoogde
traanproductie, retinabloeding, retinale pigmentepitheliopathie,
achteruitgang van het gezichtsvermogen, visuele scherptetests
abnormaal, blefaritis en keratoconjunctivitis sicca
Evenwichtsorgaan- en
Vaak
Oorpijn, vertigo
ooraandoeningen
Hartaandoeningen
Soms
Tachycardie, acuut myocardinfarct, hart- en vaataandoening,
cyanose, sinus tachycardie, QT-tijd elektrocardiogram verlengd
Bloedvataandoeningen
Vaak
Diep veneuze trombose, hematoom, opvliegers
Soms
Embolie, oppervlakkige tromboflebitis, overmatig blozen
Ademhalingsstelsel-, borstkas- Zeer vaak
Hoesten
en mediastinumaandoeningen
Vaak
Orofaryngeale pijn, rinorroe
Soms
Longembolie, longinfarct, neusongemak, orofaryngeale
blaarvorming, bijholteaandoening, slaapapneusyndroom
Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak
Misselijkheid, diarree
Vaak
Mondzweren, tandpijn, braken, abdominale pijn*, mondbloeding,
winderigheid
* Zeer vaak bij pediatrische ITP-patiënten
Soms
Droge mond, glossodynie, buikgevoeligheid, verkleurde feces,
voedselvergiftiging, frequente darmbewegingen, bloedbraken,
oraal ongemak
Lever- en galaandoeningen
Zeer vaak
Verhoogd alanineaminotransferase,
Vaak
Verhoogd aspartaataminotransferase, hyperbilirubinemie,
afwijkende leverfunctie
Soms
Cholestase, leverlaesie, hepatitis, geneesmiddelgeïnduceerd
leverletsel
Huid- en
Vaak
Rash, alopecia, hyperhidrose, gegeneraliseerde pruritus, petechiën,
onderhuidaandoeningen
Soms
Urticaria, dermatose, koud zweet, erytheem, melanose,
pigmentatieaandoening, huidverkleuring, huidexfoliatie
Skeletspierstelsel- en
Zeer vaak
Rugpijn
bindweefselaandoeningen
Vaak
Myalgie, spierspasme, skeletspierstelselpijn, botpijn
Soms
Spierzwakte
Nier- en
Vaak
Proteïnurie, bloedcreatinine verhoogd, trombotische
urinewegaandoeningen
microangiopathie met nierfalen
Soms
Nierfalen, leukocyturie, lupus nefritis, nachtelijke mictie,
bloedureum verhoogd, urine proteïne/creatinine ratio verhoogd
Voortplantingsstelsel- en
Vaak
Menorragie
borstaandoeningen
Algemene aandoeningen en
Vaak
Pyrexie*, pijn op de borst, asthenie
toedieningsplaatsstoornissen
* Zeer vaak bij pediatrische ITP-patiënten
Soms
Het warm hebben, bloeding op de plaats waar een bloedvat is
aangeprikt, zich zenuwachtig voelen, wondontsteking, malaise,
gevoel van vreemd lichaam
Onderzoeken
Vaak
Bloedalkalinefosfatase verhoogd
Soms
Bloedalbumine verhoogd, verhoogd totaaleiwit, bloedalbumine
verlaagd, urine-pH verhoogd
Letsels, intoxicaties en
Soms
Zonnebrand
verrichtingscomplicaties
Extra bijwerkingen waargenomen bij pediatrische studies (leeftijd van 1 tot 17 jaar).
Toename van alanineaminotransferase en aspartaataminotransferase kan tegelijk voorkomen,
echter in een lagere frequentie.
Gegroepeerde term van voorkeurstermen acuut nierletsel en nierfalen.
Onderzoekspopulatie met een HCV-infectie (in combinatie met antivirale behandeling met
interferon en ribavirine)
Systeem/orgaanklasse
Frequentie Bijwerking
Infecties en parasitaire
Vaak
Urineweginfectie, bovenste luchtweginfectie, bronchitis,
aandoeningen
nasofaryngitis, griep, orale herpes
Soms
Gastro-enteritis, faryngitis
Neoplasmata, benigne,
Vaak
Maligne leverneoplasma
maligne en niet-gespecificeerd
(inclusief cysten en poliepen)
Bloed- en
Zeer vaak
Anemie
lymfestelselaandoeningen
Vaak
Lymfopenie
Soms
Hemolytische anemie
Voedings- en
Zeer vaak
Verminderde eetlust
stofwisselingsstoornissen
Vaak
Hyperglykemie, abnormaal verlies van gewicht
Psychische stoornissen
Vaak
Depressie, angst, slaapstoornis
Soms
Verwarde toestand, agitatie
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
Hoofdpijn
Vaak
Duizeligheid, stoornis van aandacht, dysgeusie, hepatische
encefalopathie, lethargie, geheugenvermindering, paresthesie
Oogaandoeningen
Vaak
Cataract, retinaexsudaten, droog oog, icterus van het oog,
retinabloeding
Evenwichtsorgaan- en
Vaak
Vertigo
ooraandoeningen
Hartaandoeningen
Vaak
Hartkloppingen
Ademhalingsstelsel-, borstkas- Zeer vaak
Hoesten
en mediastinumaandoeningen
Vaak
Dyspneu, orofaryngeale pijn, inspanningskortademigheid,
productieve hoest
Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak
Nausea, diarree
Vaak
Braken, ascites, abdominale pijn, bovenbuikpijn, dyspepsie, droge
mond, obstipatie, abdominale distensie, tandpijn, stomatitis,
gastro-oesofageale refluxziekte, hemorroïden, abdominaal
ongemak, varices in de slokdarm
Soms
Oesofagusspataderenbloeding, gastritis, afteuze stomatitis
Lever- en galaandoeningen
Vaak
Hyperbilirubinemie, geelzucht, geneesmiddelgeïnduceerd
leverletsel
Soms
Vena-portatrombose, leverfalen
Huid- en
Zeer vaak
Pruritus
onderhuidaandoeningen
Vaak
Rash, droge huid, eczeem, rash pruritus, erytheem, hyperhidrose,
pruritus gegeneraliseerd, alopecia
Soms
Huidlaesie, huidverkleuring, huidhyperpigmentatie, nachtzweten
Skeletspierstelsel- en
Zeer vaak
Myalgie
bindweefselaandoeningen
Vaak
Artralgie, spierspasmen, rugpijn, pijn in extremiteit,
skeletspierstelselpijn, botpijn
Nier- en
Soms
Trombotische microangiopathie met acuut nierfalen, dysurie
urinewegaandoeningen
Algemene aandoeningen en
Zeer vaak
Pyrexie, vermoeidheid, influenza-achtige ziekte, asthenie, koude
toedieningsplaatsstoornissen
rillingen
Vaak
Prikkelbaarheid, pijn, malaise, injectieplaatsreactie, niet-cardiale
pijn op de borst, oedeem, oedeem perifeer
Soms
Injectieplaatspruritus, injectieplaatsrash, borstongemak
Onderzoeken
Vaak
Bloedbilirubine verhoogd, gewicht verlaagd, witte bloedceltelling
verlaagd, hemoglobine verlaagd, neutrofielentelling verlaagd,
internationale genormaliseerde ratio verhoogd, geactiveerde
partiële tromboplastinetijd verlengd, bloedglucose verhoogd,
bloedalbumine verlaagd
Soms
Elektrocardiogram QT verlengd
Gecombineerde term van voorkeurstermen oliegurie, nierfalen en verminderde nierfunctie
Onderzoekspopulatie met ernstige aplastische anemie
Systeem/orgaanklasse
Frequentie Bijwerking
Bloed- en
Vaak
Neutropenie, miltinfarct
lymfestelselaandoeningen
Voedings- en
Vaak
IJzerstapeling, verminderde eetlust, hypoglykemie, toegenomen
stofwisselingsstoornissen
eetlust
Psychische stoornissen
Vaak
Angst, depressie
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
Hoofdpijn, duizeligheid
Vaak
Syncope
Oogaandoeningen
Vaak
Droge ogen, cataract, oculaire icterus, wazig zien, achteruitgang
van het gezichtsvermogen, mouches volantes
Ademhalingsstelsel-, borstkas- Zeer vaak
Hoesten, orofaryngeale pijn, rinorroe
en mediastinumaandoeningen
Vaak
Epistaxis
Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak
Diarree, misselijkheid, bloedend tandvlees, abdominale pijn
Vaak
Oromucosale blaarvorming, orale pijn, braken, abdominaal
ongemak, obstipatie, abdominale distensie, dysfagie, verkleurde
feces, zwelling van de tong, gastro-intestinale motiliteitsstoornis,
flatulentie
Lever- en galaandoeningen
Zeer vaak
Transaminasen verhoogd
Vaak
Bloedbilirubine verhoogd (hyperbilirubinemie), geelzucht
Niet bekend Geneesmiddelgeïnduceerd leverletsel*
*Gevallen van geneesmiddelgeïnduceerd leverletsel zijn gemeld
bij patiënten met ITP en HCV
Huid- en
Vaak
Petechiën, rash, pruritus, urticaria, huidlaesies, rash maculair
onderhuidaandoeningen
Niet bekend Huidverkleuring, huidhyperpigmentatie
Skeletspierstelsel- en
Zeer vaak
Artralgie, pijn in extremiteit, spierspasmen
bindweefselaandoeningen
Vaak
Rugpijn, myalgie, botpijn
Nier- en
Vaak
Chromaturie
urinewegaandoeningen
Algemene aandoeningen en
Zeer vaak
Vermoeidheid, pyrexie, koude rillingen
toedieningsplaatsstoornissen
Vaak
Asthenie, oedeem perifeer, malaise
Onderzoeken
Vaak
Bloedcreatinefosfokinase verhoogd
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Trombotische/trombo-embolische voorvallen (TEE's)
In 3 gecontroleerde en 2 ongecontroleerde klinische studies met volwassen ITP-patinten die
eltrombopag kregen (n=446), ondervonden 17 patiënten in totaal 19 trombo-embolische voorvallen,
waaronder (in afnemende mate van optreden) diep veneuze trombose (n=6), longembolie (n=6), acuut
myocardinfarct (n=2), cerebraal infarct (n=2), embolie (n=1) (zie rubriek 4.4).
In een placebogecontroleerde studie (n=288, veiligheidspopulatie), na twee weken behandeling ter
voorbereiding op invasieve verrichtingen, ervoeren 6 van de 143 (4%) volwassen patinten met
chronische leverziekte die eltrombopag kregen, 7 TEE's in het vena-portasysteem en 2 van de 145
(1%) patiënten in de placebogroep hadden 3 TEE's. Vijf van de 6 patiënten behandeld met
eltrombopag hadden een TEE met een aantal bloedplaatjes >200.000/µl.
Er werden geen additionele risicofactoren gevonden bij patiënten die een TEE hadden met
uitzondering van aantallen bloedplaatjes 200.000/µl (zie rubriek 4.4).
Bij gecontroleerde studies onder trombocytopene patiënten met een HCV-infectie (n=1.439) kregen 38
van de 955 met eltrombopag behandelde patiënten (4%) een TEE, ten opzichte van 6 van de 484 met
placebo behandelde patiënten (1%). Bij beide behandelgroepen was vena-portatrombose de meest
voorkomende TEE (optredend bij 2% van de met eltrombopag behandelde patiënten en bij <1% van
de met placebo behandelde patiënten) (zie rubriek 4.4). Patiënten met lage albuminewaarden (35 g/l)
of MELD 10 hadden een tweemaal hoger risico op TEE's dan degenen met hogere
albuminewaarden; personen van 60 jaar oud hadden een tweemaal hoger risico op TEE's vergeleken
met jongere patiënten.
Leverdecompensatie (gebruik in combinatie met interferon)
Bij patiënten met een chronische HCV-infectie en cirrose kan tijdens het gebruik van een behandeling
met interferon alfa sprake zijn van een verhoogde kans op leverdecompensatie. Bij 2 gecontroleerde
klinische studies bij trombocytopene patiënten met een HCV-infectie werd leverdecompensatie
(ascites, leverencefalopathie, varicesbloeding, spontane bacteriële peritonitis) vaker gemeld in de
eltrombopag-groep (11%) dan in de placebogroep (6%). Bij patiënten met een lage albuminewaarde
(35 g/l) of een MELD-score 10 in de uitgangssituatie bleek er een 3 maal hogere kans op
leverdecompensatie te zijn en was er een toegenomen risico op een fatale bijwerking vergeleken met
personen met een minder vergevorderde leverziekte. Dergelijke patiënten mogen alleen met
eltrombopag worden behandeld als het verwachte voordeel het risico overtreft. Patiënten met deze
kenmerken dienen nauwlettend te worden gecontroleerd op klachten en symptomen van
leverdecompensatie (zie rubriek 4.4).
Levertoxiciteit
In de gecontroleerde klinische studies met eltrombopag bij patiënten met chronische ITP zijn
verhogingen in serum ALAT, ASAT en bilirubine waargenomen (zie rubriek 4.4).
Deze verhogingen waren over het algemeen mild van aard (graad 1-2), reversibel en gingen niet
gepaard met klinisch significante symptomen die een verslechterde leverfunctie suggereren. Binnen de
3 placebogecontroleerde studies bij volwassen patiënten met chronische ITP vertoonden 1 patiënt uit
de placebogroep en 1 patiënt uit de eltrombopaggroep een graad 4 levertestabnormaliteit. In twee
placebogecontroleerde studies bij pediatrische patiënten (van 1 tot 17 jaar) met chronische ITP werd
ALAT 3 x ULN waargenomen in respectievelijk 4,7% en 0% in de eltrombopag- en de
placebogroepen.
In 2 gecontroleerde klinische studies bij HCV-patiënten werd ALAT of ASAT 3 x ULN
waargenomen bij respectievelijk 34% en 38% van de eltrombopag- en placebogroepen. De meeste
patiënten die eltrombopag in combinatie met peginterferon / ribavirinetherapie krijgen, zullen indirecte
hyperbilirubinemie ervaren. Algemeen werd een totaal bilirubinegehalte 1,5 x ULN gemeld bij
respectievelijk 76% en 50% van de eltrombopag- en de placebogroepen.
In de eenarmige fase-II studie met monotherapie bij patiënten met refractaire ernstige aplastische
anemie werd gelijktijdig ALAT of ASAT 3 x ULN en totaal (indirect) bilirubine >1,5 x ULN gemeld
bij 5% van de patiënten. Totaal bilirubine >1,5 x ULN kwam voor bij 14% van de patiënten.
Trombocytopenie na staken van de behandeling
Bij de 3 gecontroleerde klinische ITP-studies werden na het staken van de behandeling in de
eltrombopag- en placebogroepen bij respectievelijk 8% en 8% voorbijgaande verlagingen van het
aantal bloedplaatjes waargenomen tot niveaus lager dan de baseline-waarde (zie rubriek 4.4).
Verhoogd reticuline in het beenmerg
Over het gehele onderzoek had geen enkele patiënt een aanwijzing voor klinisch relevante
beenmergafwijkingen of klinische symptomen die zouden wijzen op beenmergdisfunctie. Bij een klein
aantal ITP-patiënten werd de behandeling met eltrombopag gestaakt vanwege reticuline in het
beenmerg (zie rubriek 4.4).
Cytogenetische afwijkingen
In de klinische fase-II studie met eltrombopag met een startdosis van 50 mg/dag (iedere 2 weken
verhoogd tot een maximum van150 mg/dag) bij patiënten met refractaire SAA (ELT112523), werd het
optreden van nieuwe cytogenetische afwijkingen waargenomen bij 17,1% van de volwassen patiënten
[7/41 (waarvan 4 met veranderingen op chromosoom 7)]. De mediane tijd in de studie tot het optreden
van een cytogenetische afwijking was 2,9 maanden.
In de klinische fase-II studie met eltrombopag met een dosis van 150 mg/dag (met etnische of
leeftijdsgerelateerde wijzigingen zoals aangewezen) bij patiënten met refractaire SAA (ELT116826),
werd het optreden van nieuwe cytogenetische afwijkingen waargenomen bij 22,6% van de volwassen
patiënten [7/13 (waarvan 3 met veranderingen op chromosoom 7)]. Alle 7 patiënten hadden een
normale cytogenese bij aanvang. Zes patiënten vertoonden cytogenetische afwijkingen na 3 maanden
eltrombopagtherapie en één patiënt vertoonde cytogenetische afwijkingen na maand 6.
Hematologische maligniteiten
In de open-label studie met één arm met patiënten met ernstige aplastische anemie werden drie (7%)
patiënten gediagnosticeerd met MDS na behandeling met eltrombopag; in de twee lopende studies
(ELT116826 en ELT116643) is respectievelijk 1/28 (4%) en 1/62 (2%) patiënt gediagnosticeerd met
MDS of AML.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
In het geval van overdosering kan het aantal bloedplaatjes excessief zijn verhoogd en resulteren in
trombotische/trombo-embolische complicaties. In het geval van overdosering moet een orale
toediening worden overwogen van metaal-kationen-bevattende middelen zoals calcium-, aluminium-,
of magnesiumpreparaten om eltrombopag te binden door chelatie en zo de absorptie te beperken.
Het aantal bloedplaatjes moet nauwlettend gecontroleerd worden. De behandeling met eltrombopag
moet hervat worden volgens de aanwijzingen betreffende dosering en wijze van toediening (zie
rubriek 4.2).
In de klinische studies was er één melding van overdosering waarbij de patiënt 5.000 mg eltrombopag
had ingenomen. De gemelde bijwerkingen waren lichte huiduitslag, voorbijgaande bradycardie,
ALAT- en ASAT-verhogingen en vermoeidheid. De leverenzymen gemeten tussen 2 en 18 dagen na
inname bereikten een piek van 1,6 maal de ASAT-bovenlimiet van de normaalwaarden [BLN],
3,9 maal de ALAT-BLN, en 2,4 maal de bilirubine-BLN. Het aantal bloedplaatjes was 672.000/µl op
dag 18 na inname en het maximale aantal bloedplaatjes was 929.000/µl. Alle bijwerkingen verdwenen
zonder restverschijnselen na behandeling.
Omdat eltrombopag niet significant door de nieren wordt geklaard en in hoge mate eiwitgebonden is,
is hemodialyse naar verwachting geen effectieve methode om de klaring van eltrombopag te verhogen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: anti-bloedingsmiddelen, andere systemische hemostatica, ATC-
code: B02BX 05
Werkingsmechanisme
TPO is het belangrijkste cytokine in de regulering van megakaryopose en bloedplaatjesaanmaak, en
is het endogene ligans voor de trombopoëtine-receptor (TPO-R). Eltrombopag werkt in op het
transmembrane gebied van humaan TPO-R en initieert signaalcascades, vergelijkbaar met maar niet
identiek aan dat van endogeen trombopoëtine (TPO), leidend tot proliferatie en differentiatie uit
beenmergvoorlopercellen.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Studies bij patiënten met (primaire) immuuntrombocytopenie (ITP)
Twee fase III, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studies RAISE (TRA102537) en
TRA100773B en twee open-label studies REPEAT (TRA108057) en EXTEND (TRA105325)
onderzochten de veiligheid en werkzaamheid van eltrombopag bij volwassen patiënten die eerder
waren behandeld voor ITP. In totaal werd eltrombopag gedurende ten minste 6 maanden toegediend
aan 277 ITP-patiënten en gedurende ten minste 1 jaar aan 202 patiënten.
Dubbelblinde, placebogecontroleerde studies
RAISE: 197 ITP-patiënten werden 2:1 gerandomiseerd naar eltrombopag (n=135) of placebo (n=62),
en de randomisatie werd gestratificeerd op basis van splenectomiestatus, gebruik van ITP-medicatie
bij baseline, en het aantal bloedplaatjes bij baseline. De eltrombopagdosering werd gedurende de 6
maanden behandelduur aangepast op geleide van het individuele aantal bloedplaatjes. Alle patiënten
startten de behandeling met 50 mg eltrombopag. Vanaf dag 29 tot aan het einde van de behandeling
werd 15 tot 28% van de met eltrombopag behandelde patiënten gehouden op 25 mg en ontving 29%
tot 53% 75 mg.
Daarbij konden patiënten de comedicatie van ITP-geneesmiddelen afbouwen en rescue-medicatie
ontvangen volgens de lokale medische behandelrichtlijnen. Meer dan de helft van alle patiënten in
elke behandelgroep had 3 voorafgaande ITP-behandelingen en 36% had voorafgaand een
splenectomie.
Het gemiddelde aantal bloedplaatjes bij baseline was voor beide behandelgroepen 16.000/l en bleef
bij de eltrombopaggroep vanaf dag 15 bij alle visites gedurende de behandeling boven 50.000/µl; in
tegenstelling hiermee bleef bij de placebogroep het gemiddelde aantal bloedplaatjes gedurende de
gehele studie <30.000/µl.
Een respons op het aantal bloedplaatjes tussen 50.000-400.000/l zonder rescue-behandeling werd
bereikt bij significant meer patiënten in de met eltrombopag behandelde groep gedurende de
6 maanden behandelduur (p <0,001). Van de met eltrombopag behandelde patiënten bereikte 54%
deze respons en van de met placebo behandelde patiënten 13% na 6 weken behandeling. Een
vergelijkbare bloedplaatjesrespons werd gedurende de hele studie gehandhaafd bij respectievelijk 52%
en 16% van de patiënten aan het einde van de 6 maanden behandelduur.
Tabel 4
Secundaire werkzaamheidseindpunten van RAISE
eltrombopag
placebo
n=135
n=62
belangrijkste secundaire eindpunten
aantal cumulatieve weken met bloedplaatjesaantallen
11,3 (9,46)
2,4 (5,95)
50.000-400.000/µl, gemiddelde (SD)
patiënten met 75% van de metingen in het doelbereik (50.000 tot
51 (38)
4 (7)
400.000/l), n (%)
p-waarde a
<0,001
patiënten met een bloeding (WHO graad 1-4) op enig moment
106 (79)
56 (93)
gedurende de 6 maanden, n (%)
p-waarde a
0,012
patiënten met een bloeding (WHO graad 2-4) op enig moment
44 (33)
32 (53)
gedurende de 6 maanden, n (%)
p-waarde a
0,002
rescue-behandeling noodzakelijk, n (%)
24 (18)
25 (40)
p-waarde a
0,001
patiënten die ITP-behandeling kregen ten tijde van baseline (n)
63
31
patiënten bij wie geprobeerd werd de baselinebehandeling te
verminderen of te staken, n (%)b
37 (59)
10 (32)
p-waardea
0,016
a
logistiek regressiemodel aangepast voor randomisatie stratificatievariabelen
b
21 van de 63 (33%) met eltrombopag behandelde patiënten die een ITP-geneesmiddel kregen
ten tijde van baseline stopten permanent met alle baseline ITP-geneesmiddelen.
Ten tijde van baseline meldde respectievelijk meer dan 70% van de ITP-patiënten in elke
behandelgroep een bloeding (WHO-graad 1-4) en meer dan 20% een klinisch-significante bloeding
(WHO graad 2-4). Het aandeel van met eltrombopag behandelde patiënten met een bloeding (WHO-
graad 1-4) en met een klinisch-significante bloeding (WHO-graad 2-4) werd met circa 50%
verminderd ten opzichte van baseline gedurende de 6 maanden behandelduur vanaf dag 15 tot aan het
einde van de behandeling.
TRA100773B: het primaire werkzaamheidseindpunt was het aandeel responders, gedefinieerd als die
ITP-patiënten die een verhoogd aantal bloedplaatjes hadden van 50.000/l op dag 43, komend vanaf
een baseline van <30.000/l. Patiënten die voortijdig stopten vanwege een bloedplaatjesaantal van
200.000/l werden gerekend tot de responders; degenen die stopten om een andere reden werden
gerekend tot de non-responders, onafhankelijk van het aantal bloedplaatjes. Een totaal van
114 patiënten met eerder behandelde ITP werden 2:1 gerandomiseerd naar eltrombopag (n=76) of
placebo (n=38).
Tabel 5
Werkzaamheidsresultaten van TRA100773B
eltrombopag
placebo
n=74
n=38
belangrijkste primaire eindpunten
geschikt voor werkzaamheidsanalyse, n
73
37
patiënten met een aantal bloedplaatjes 50.000/l na
maximaal 42 dagen van toediening (vergeleken met een
43 (59)
6 (16)
baseline-aantal van <30.000/l), n (%)
<0,001
p-waardea
belangrijkste secundaire eindpunten
patiënten met beoordeling van een bloeding op dag 43, n
51
30
bloeding (WHO-graad 1-4), n (%)
20 (39)
18 (60)
p-waardea
0,029
a
logistieke regressiemodel aangepast voor randomisatie stratificatievariabelen
Bij zowel de RAISE als de TRA100773B was de respons op eltrombopag in vergelijking met placebo
vergelijkbaar, onafhankelijk van het gebruik van het ITP-geneesmiddel, van wel of geen splenectomie,
en van het aantal bloedplaatjes op baseline (15.000/µl, >15.000/µl) bij randomisatie.
Bij de RAISE- en de TRA100773B-studies werd in de subgroep van ITP-patiënten met een aantal
bloedplaatjes op baseline van 15.000/µl de streefwaarde (>50.000/l) voor het gemiddelde aantal
bloedplaatjes niet gehaald, hoewel bij beide studies 43% van de met eltrombopag behandelde
patiënten na de 6 weken behandeling een respons vertoonde. Bovendien had, bij de RAISE-studie,
42% van de met eltrombopag behandelde patiënten met een aantal bloedplaatjes op baseline van
15.000/µl na de 6 maanden behandeling een respons. Bij de RAISE-studie kreeg 42 tot 60% van de
met eltrombopag behandelde patiënten 75 mg vanaf dag 29 tot aan het einde van de behandeling.
Een open-label, repeat-dose studie (3 perioden van 6 weken behandeling gevolgd door 4 weken zonder
behandeling) toonde aan dat onregelmatig gebruik met meerdere eltrombopag behandelperioden geen
verlies van respons vertoonde.
Eltrombopag werd toegediend aan 302 ITP-patiënten in de open-label extensiestudie EXTEND
(TRA105325), 218 patiënten maakten 1 jaar af, 180 patiënten 2 jaar, 107 patiënten 3 jaar, 75 patiënten
4 jaar, 34 patiënten 5 jaar en 18 patiënten maakten 6 jaar af. Het gemiddelde aantal bloedplaatjes op
baseline vóór behandeling met eltrombopag was 19.000/l. Het gemiddelde aantal bloedplaatjes na 1,
2, 3, 4, 5, 6 en 7 jaar in de studie was respectievelijk 85.000/l, 85.000/l, 105.000/l, 64.000/l,
75.000/l, 119.000/l en 76.000/l.
Er zijn geen klinische studies uitgevoerd waarbij eltrombopag vergeleken wordt met andere
behandelingsopties (zoals splenectomie). De veiligheid van eltrombopag op lange termijn moet in
overweging genomen worden alvorens de behandeling te starten.
Pediatrische patiënten (in de leeftijd van 1 tot 17 jaar)
De veiligheid en werkzaamheid van eltrombopag bij pediatrische patiënten zijn onderzocht in twee
studies.
TRA115450 (PETIT2): Het primaire eindpunt was een aanhoudende respons, gedefinieerd als het
percentage patiënten behandeld met eltrombopag, vergeleken met placebo, dat een bloedplaatjesaantal
50.000/l bereikte gedurende ten minste 6 van de 8 weken (in afwezigheid van rescue-behandeling),
in week 5 tot 12 tijdens de dubbelblinde gerandomiseerde periode. Patiënten hadden ten minste 1 jaar
de diagnose chronische ITP en waren refractair of hadden een terugval na ten minste één voorafgaande
ITP-behandeling of waren om medische redenen niet in staat om andere ITP-behandelingen voort te
zetten en hadden een bloedplaatjesaantal <30.000/µl. Tweeënnegentig patiënten werden
gerandomiseerd naar eltrombopag (n=63) of placebo (n=29) in drie leeftijdscohortstrata (2:1). De
eltrombopagdosering kon aangepast worden op basis van individuele plaatjesaantallen.
In totaal behaalde een significant hoger percentage patiënten met eltrombopag (40%) het primaire
eindpunt vergeleken met patiënten met placebo (3%) (odds-ratio: 18,0 [95% BI: 2,3-140,9] p <0,001),
wat vergelijkbaar was in de drie leeftijdscohorten (tabel 6).
Tabel 6
Aanhoudende bloedplaatjesrespons-percentages per leeftijdscohort bij pediatrische
patiënten met chronische ITP
Eltrombopag
Placebo
n/N (%)
n/N (%)
[95% BI]
[95% BI]
Cohort 1 (12 tot 17 jaar)
9/23 (39%)
1/10 (10%)
[20%-61%]
[0%-45%]
Cohort 2 (6 tot 11 jaar)
11/26 (42%)
0/13 (0%)
[23%-63%]
[n.v.t.]
Cohort 3 (1 tot 5 jaar)
5/14 (36%)
0/6 (0%)
[13%-65%]
[n.v.t.]
Patiënten met eltrombopag hadden statistisch minder rescue-medicatie nodig tijdens de
gerandomiseerde periode vergeleken met patiënten met placebo (19% [12/63] vs. 24% [7/29],
p = 0,032).
Bij aanvang meldde 71% van de patiënten in de eltrombopaggroep en 69% in de placebogroep een
bloeding (WHO graad 1-4). In week 12 was het percentage patiënten met eltrombopag dat een
bloeding meldde gehalveerd ten opzichte van de uitgangssituatie (36%). In vergelijking meldde 55%
van de patiënten met placebo een bloeding in week 12.
Het was patiënten alleen tijdens de open-label fase van de studie toegestaan om de ITP-behandeling
van de uitgangssituatie te verminderen of te staken en 53% (8/15) van de patiënten kon de ITP-
behandeling van de uitgangssituatie, voornamelijk corticosteroïden, verminderen (n=1) of staken (n=7)
zonder rescue-medicatie nodig te hebben.
TRA108062 (PETIT): het primaire eindpunt was het percentage patiënten dat ten minste één keer een
bloedplaatjesaantal 50.000/l bereikte tussen week 1 en 6 van de gerandomiseerde periode. Patiënten
waren gediagnostiseerd met ITP sinds ten minste 6 maanden en waren refractair of hadden een
terugval na ten minste één voorafgaande ITP-behandeling met een bloedplaatjesaantal <30.000/µl
(n=67). Patiënten werden tijdens de gerandomiseerde periode van de studie gerandomiseerd naar
eltrombopag (n=45) of placebo (n=22) in drie leeftijdscohortstrata (2:1). De eltrombopagdosering kon
aangepast worden op basis van individuele plaatjesaantallen.
In totaal behaalde een significant hoger percentage eltrombopagpatiënten (62%) het primaire eindpunt
vergeleken met placebopatiënten (32%) (odds-ratio: 4,3 [95% BI: 1,4-13,3] p = 0,011).
Een aanhoudende respons werd gezien bij 50% van de initiële responders gedurende 20 van de
24 weken in de PETIT 2-studie en gedurende 15 van de 24 weken in de PETIT-studie.
Studies bij patiënten met trombocytopenie in verband met een chronische hepatitis C-infectie
De werkzaamheid en veiligheid van eltrombopag bij gebruik ter behandeling van trombocytopenie bij
patiënten met een HCV-infectie, zijn beoordeeld in twee gerandomiseerde, dubbelblinde,
placebogecontroleerde studies. Bij ENABLE 1 vond antivirale behandeling plaats met peginterferon
alfa-2a plus ribavirine, en bij ENABLE 2 vond antivirale behandeling plaats met peginterferon alfa-2b
plus ribavirine. De patiënten kregen geen direct werkzame antivirale middelen. In beide studies
konden patiënten met een bloedplaatjesaantal van <75.000/µl deelnemen, en vond stratificatie plaats
op basis van het aantal bloedplaatjes (<50.000/µl, of 50.000/µl tot <75.000/µl), de HCV-RNA-
waarde bij screening (<800.000 IE/ml en 800.000 IE/ml), en het HCV-genotype (genotype 2/3, of
genotype 1/4/6).
De ziektekenmerken in de uitgangssituatie waren voor beide studies vergelijkbaar, en duidden op een
HCV-patiëntenpopulatie met gecompenseerde cirrose. Het merendeel van de patiënten had HCV-
genotype 1 (64%) en een brugvormende fibrose of cirrose. Van de patiënten had 31% eerdere
behandeling tegen de HCV-infectie ondergaan, in de meeste gevallen bestaande uit gepegyleerd
interferon plus ribavirine. Het mediane bloedplaatjesaantal in de uitgangssituatie was in beide
behandelgroepen 59.500/µl: 0,8%, 28% en 72% van de geworven patiënten had een
bloedplaatjesaantal van respectievelijk <20.000/µl, <50.000/µl en 50.000/µl.
De studies bestonden uit twee fases: een titratiefase en een antivirale-behandelingsfase. Tijdens de
titratiefase kregen de patiënten eltrombopag op open-labelbasis om hun bloedplaatjesaantal te laten
stijgen tot 90.000/µl in het geval ENABLE 1, en tot 100.000/µl in het geval van ENABLE 2. De
mediane duur tot het bereiken van het beoogde aantal bloedplaatjes van 90.000/µl (ENABLE 1) of
100.000/µl (ENABLE 2) was 2 weken.
Bij beide studies was het primaire werkzaamheidseindpunt de aanhoudende virologische respons
(sustained virological response (SVR)), gedefinieerd als het aandeel patiënten bij wie 24 weken na
afloop van de behandelperiode geen HCV-RNA kon worden aangetoond.
In beide studies met HCV-patiënten bleek het aandeel patiënten dat een SVR bereikte, onder de met
eltrombopag behandelde patiënten (n=201, 21%) groter te zijn dan onder de met placebo behandelde
patiënten (n=65, 13%) (zie tabel 7). Dit hogere aandeel patiënten met een SVR onder de eltrombopag-
gebruikers werd bij alle randomisatiestrata-subgroepen waargenomen (baseline bloedplaatjestelling
(<50.000 vs. >50.000), virale lading (<800.000 IE/ml vs. 800.000 IE/ml) en genotype (2/3 vs.
1/4/6)).
Tabel 7
Virologische respons bij HCV-patiënten in studie ENABLE 1 en ENABLE 2
Gepoolde Gegevens
ENABLE 1a
ENABLE 2b
Patiënten die het
beoogde
1439/1520 (95%)
680/715 (95%)
759/805 (94%)
bloedplaatjesaantal
bereikten en begonnen
met antivirale
behandeling
c
Eltrombopag
Placebo
Eltrombopag
Placebo
Eltrombopag
Placebo
Totaal aantal
n=956
n=485
n=450
n=232
n=506
n=253
patiënten dat startte
met de antivirale
behandelingsfase
% patiënten met een virologische respons
Totaal SVR d
21
13
23
14
19
13
HCV RNA-genotype
Genotype 2/3
35
25
35
24
34
25
Genotype 1/4/6e
15
8
18
10
13
7
Albuminewaardenf
35g/l
11
8
>35g/l
25
16
MELD waarde f
10
18
10
<10
23
17
a
Eltrombopag gebruikt in combinatie met peginterferon alfa-2a (180 µg eenmaal per week
gedurende 48 weken bij genotype 1/4/6; gedurende 24 weken bij genotype 2/3) plus ribavirine
(800 tot 1200 mg per dag, verdeeld over 2 doses, oraal toegediend)
b
Eltrombopag gebruikt in combinatie met peginterferon alfa-2b (1,5 µg/kg eenmaal per week
gedurende 48 weken bij genotype 1/4/6; gedurende 24 weken bij genotype 2/3) plus ribavirine
(800 tot 1400 mg verdeeld over 2 doses, oraal toegediend)
c
Het beoogde aantal bloedplaatjes was 90.000/µl bij ENABLE 1, en 100.000/µl bij
ENABLE 2. Voor ENABLE 1 werden 1.682 patiënten gerandomiseerd in de antivirale
behandelfase; 2 patiënten trokken hun toestemming in voordat ze de antivirale behandeling
kregen
d
p-waarde <0,05 voor eltrombopag vs. placebo
e
64% van de patiënten aan ENABLE 1 en ENABLE 2 had genotype 1
f
Post-hoc analyses
De studies leverden onder andere de volgende, secundaire bevindingen op. Er waren significant
minder eltrombopag-gebruikers dan placebogebruikers die voortijdig stopten met hun antivirale
behandeling (45% vs. 60%; p = <0,0001). Onder de eltrombopag-gebruikers was het aandeel patiënten
waarbij geen dosisverlaging van de antivirale medicatie nodig was, hoger dan onder de
placebogebruikers (45% vs. 27%). Behandeling met eltrombopag resulteerde in uitstel en een lagere
frequentie van peginterferon-dosisverlagingen.
Ernstige aplastische anemie
Eltrombopag werd in een open-label studie met één arm en één onderzoekscentrum onderzocht bij
43 patiënten met ernstige aplastische anemie met refractaire trombocytopenie die ten minste één
eerdere immunosuppressieve therapie (IST) hadden gehad en een bloedplaatjestelling hadden van
30.000/µl.
Van het merendeel van de patiënten, 33 (77%), werd geoordeeld dat zij `primaire refractaire ziekte'
hadden, gedefinieerd als geen eerdere toereikende respons van geen van de bloedcellijnen op
immunosuppressieve therapie. De andere 10 patiënten hadden een ontoereikende plaatjesrespons op
eerdere therapieën. Alle 10 hadden ten minste 2 eerdere immunosuppressieve therapieën ontvangen en
50% had ten minste 3 eerdere immunosuppressieve therapieën ontvangen. Patiënten met de diagnose
Fanconi-anemie, een infectie die niet reageert op gepaste behandeling of een PNH-kloongrootte in
neutrofielen van 50% werden uitgesloten van deelname.
Bij baseline was de mediane bloedplaatjestelling 20.000/µl, hemoglobine 8,4 g/dl (5,2 mmol/l), ANC
0,58 x 109/l en de absolute reticulocytentelling 24,3 x 109/l. Zesentachtig procent van de patiënten was
afhankelijk van RBC-transfusies, en 91% was afhankelijk van bloedplaatjestransfusies. Het merendeel
van de patiënten (84%) had ten minste 2 eerdere immunosuppressieve therapieën ontvangen. Drie
patiënten hadden bij baseline cytogenetische afwijkingen.
Het primaire eindpunt was de hematologische respons beoordeeld na 12 weken behandeling met
eltrombopag. Hematologische respons werd gedefinieerd als het voldoen aan een of meer van de
volgende criteria: 1) toename van de bloedplaatjestelling tot 20.000/µl boven baseline of stabiele
bloedplaatjestelling met transfusie-onafhankelijkheid gedurende minimaal 8 weken; 2) stijging van het
hemoglobinegehalte met >1,5g/dl (0,93 mmol/l), of een afname van 4 eenheden
rodebloedceltransfusies (RBC-transfusies) gedurende 8 opeenvolgende weken; 3) absolute stijging van
de neutrofielentelling (ANC) van 100% of een toename van de ANC van >0,5 x 109/l.
Het hematologische responspercentage was 40% (17/43 patiënten; 95% BI 25; 56), het merendeel
waren responsen van één bloedcellijn (13/17, 76%), terwijl er 3 responsen van twee bloedcellijnen en
1 respons van drie bloedcellijnen in week 12 waren. De behandeling met eltrombopag werd stopgezet
na 16 weken als er geen hematologische respons of transfusie-onafhankelijkheid werd waargenomen.
Patiënten die een respons vertoonden zetten de behandeling voort in een verlengingsfase van de studie.
Een totaal van 14 patiënten startte met de verlengingsfase van het onderzoek. Negen van deze
patiënten bereikten een respons van meerdere bloedcellijnen, 4 van de 9 bleven de behandeling
ontvangen en 5 bouwden de behandeling met eltrombopag af en behielden de respons (mediane
follow-up: 20,6 maanden, spreiding: 5,7-22,5 maanden). De resterende 5 patiënten stopten met de
behandeling, waarvan drie omdat er bij het bezoek na 3 maanden in de verlengingsfase van de studie
een relaps werd vastgesteld.
Tijdens de behandeling met eltrombopag werd 59% (23/39) onafhankelijk van bloedplaatjestransfusies
(28 dagen zonder bloedplaatjestransfusie) en 27% (10/37) werd onafhankelijk van RBC-transfusies
(56 dagen zonder RBC-transfusie). De langste bloedplaatjestransfusie-vrije periode voor non-
responders was 27 dagen (mediaan). De langste bloedplaatjestransfusie-vrije periode voor responders
was 287 dagen (mediaan). De langste RBC-transfusie-vrije periode voor non-responders was 29 dagen
(mediaan). De langste RBC-transfusie-vrije periode voor responders was 266 dagen (mediaan).
Bij meer dan 50% van de patiënten met een respons die bij baseline transfusieafhankelijk waren, nam
de transfusiebehoefte aan zowel bloedplaatjes als rode bloedcellen af met >80% ten opzichte van
baseline.
Voorlopige resultaten uit een ondersteunende studie (Studie ELT116826), een lopend, niet-
gerandomiseerd, open-label fase-II onderzoek met één arm met patiënten met ernstige aplastische
anemie lieten consistente resultaten zien. De gegevens zijn beperkt tot 21 van de 60 geplande
patiënten, waarbij hematologische responsen werden gerapporteerd bij 52% van de patiënten na
6 maanden. Responsen van meerdere bloedcellijnen werden gerapporteerd bij 45% van de patiënten.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Farmacokinetiek
Bij een populatie PK-analyse werden de plasma-eltrombopag concentratietijdgegevens, afgenomen bij
88 patiënten met ITP bij studies TRA100773A en TRA100773B, gecombineerd met de gegevens van
111 gezonde volwassen proefpersonen. De plasma eltrombopag AUC(0-)- en Cmax-schattingen voor
ITP-patiënten zijn hieronder vermeld (zie tabel 8).
Tabel 8
Geometrisch gemiddelde (95% betrouwbaarheidsintervallen) van steady-state
plasma eltrombopag farmacokinetische parameters bij volwassenen met ITP
Eltrombopagdosering,
N
AUC
a
a
(0-
) ,
g.uur/ml
Cmax ,
g/ml
eenmaal daags
30 mg
28
47 (39; 58)
3,78 (3,18; 4,49)
50 mg
34
108 (88; 134)
8,01 (6,73; 9,53)
75 mg
26
168 (143; 198)
12,7 (11,0; 14,5)
a
AUC(0-) en Cmax gebaseerd op post-hoc populatie-PK-schattingen.
Plasmaconcentratie-tijdgegevens van eltrombopag, afkomstig van 590 patiënten met een HCV-infectie
die deelnamen aan de fase III-studies TPL103922/ENABLE 1 en TPL108390/ENABLE 2, werden
gecombineerd met de gegevens van patiënten met een HCV-infectie die deelnamen aan de fase II-
studie TPL102357 en met de gegevens van gezonde volwassen proefpersonen in een populatie PK-
analyse. In tabel 9 worden voor de HCV-patiënten die deelnamen aan de fase III-studies, de geschatte
Cmax en AUC(0-) van eltrombopag in het plasma weergegeven voor elke onderzochte dosering.
Tabel 9
Geometrisch gemiddelde (95% BI) van farmacokinetische parameters van steady
state plasma-eltrombopag bij patiënten met een chronische HCV-infectie
Eltrombopagdosering
N
AUC(0-
)
Cmax
(eenmaal daags)
(
g.uur/ml)
(
g/ml)
25 mg
330
118
6,40
(109, 128)
(5,97, 6,86)
50 mg
119
166
9,08
(143, 192)
(7,96, 10,35)
75 mg
45
301
16,71
(250, 363)
(14,26, 19,58)
100 mg
96
354
19,19
(304, 411)
(16,81, 21,91)
Gegevens weergegeven als geometrisch gemiddelde (95% BI).
AUC(0-) en Cmax gebaseerd op post-hoc populatie-PK-schattingen bij de hoogste dosering opgenomen
in de gegevens van de afzonderlijke patiënten.
Absorptie en biologische beschikbaarheid
Eltrombopag wordt geabsorbeerd met een piekconcentratie optredend 2-6 uur na orale toediening.
Toediening van eltrombopag tegelijkertijd met antacida en andere polyvalente kationen-bevattende
middelen, zoals zuivelproducten en minerale supplementen, reduceert de eltrombopag-blootstelling
significant (zie rubriek 4.2). In een studie naar de relatieve biologische beschikbaarheid bij
volwassenen, was de plasma AUC(0-) van eltrombopag poeder voor orale suspensie 22% groter dan
die van de filmomhulde tabletformulering. De absolute orale biologische beschikbaarheid van
eltrombopag na toediening aan mensen is niet vastgesteld. Op basis van excretie via urine en
metabolieten uitgescheiden in feces, werd geschat dat de orale absorptie van geneesmiddelgerelateerd
materiaal na inname van een enkelvoudige opgeloste dosering eltrombopag van 75 mg ten minste 52%
is.
Distributie
Eltrombopag wordt in hoge mate gebonden aan humane plasma-eiwitten (>99,9%), voornamelijk aan
albumine. Eltrombopag is een substraat voor BCRP, maar is geen substraat voor P-glycoproteïne of
voor OATP1B1.
Biotransformatie
Eltrombopag wordt primair gemetaboliseerd door splitsing, oxidatie en conjugatie met glucuronzuur,
glutathion of cysteïne. Bij een humane radiolabelling studie, was eltrombopag verantwoordelijk voor
ongeveer 64% van de plasma radioactieve koolstof AUC0-. Minder belangrijke metabolieten als
gevolg van glucuronidering en oxidatie werden eveneens aangetoond. In vitro-studies wijzen erop dat
CYP1A2 en CYP2C8 verantwoordelijk zijn voor het oxidatieve metabolisme van eltrombopag.
Uridinedifosfoglucuronyltransferase UGT1A1 en UGT1A3 zijn verantwoordelijk voor
glucoronidering, en bacteriën in de dunne darm zouden verantwoordelijk kunnen zijn voor de
splitsingsroute.
Eliminatie
Geabsorbeerd eltrombopag wordt uitgebreid gemetaboliseerd. De voornaamste route van eltrombopag-
uitscheiding is via de feces (59%) terwijl 31% van de dosis in de urine wordt teruggevonden als
metabolieten.
Onveranderd oorspronkelijk eltrombopag wordt niet teruggevonden in urine. Ongeveer 20% van de
dosis wordt als onveranderd eltrombopag uitgescheiden in de feces. De plasma-eliminatie-
halfwaardetijd van eltrombopag is ongeveer 21-32 uur.
Farmacokinetische interacties
Glucuronidering speelt een ondergeschikte rol in het metabolisme van eltrombopag, zoals blijkt uit een
studie bij mensen met radio-gelabeld eltrombopag. Studies met humane levermicrosomen
identificeerden UGT1A1 en UGT1A3 als de enzymen verantwoordelijk voor eltrombopag-
glucuronidering. Eltrombopag was in vitro een remmer van een aantal UGT-enzymen. Klinisch-
significante geneesmiddeleninteracties, waarbij glucuronidering is betrokken, worden niet verwacht
vanwege het beperkte aandeel van individuele UGT-enzymen in de glucuronidering van eltrombopag.
Ongeveer 21% van een eltrombopagdosis kan metabolisme door oxidatie ondergaan. Studies met
humane levermicrosomen identificeerden CYP1A2 en CYP2C8 als de enzymen verantwoordelijk voor
eltrombopagoxidatie. Op basis van in vitro en in vivo gegevens remt of induceert eltrombopag de
CYP-enzymen niet (zie rubriek 4.5).
In vitro-studies hebben aangetoond dat eltrombopag een remmer is van het OATP1B1 transportereiwit
en een remmer is van het BCRP-transportereiwit en dat eltrombopag de blootstelling van het
OATP1B1- en BRCP-substraat rosuvastatine verhoogt in een klinische geneesmiddeleninteractiestudie
(zie rubriek 4.5). Bij de klinische studies met eltrombopag werd een dosisverlaging van 50%
aangeraden voor statines.
Eltrombopag bindt door chelatie met polyvalente kationen zoals ijzer, calcium, magnesium,
aluminium, selenium en zink (zie rubrieken 4.2 en 4.5).
In vitro studies toonden aan dat eltrombopag geen substraat is voor de organische
aniontransporterpolypeptide OATB1B1, maar een inhibitor van deze transporter is (IC50 waarde van
2,7 M [1,2 g/ml]). In vitro studies toonden ook aan dat eltrombopag een remmer en substraat van
borstkankerresistentie-eiwit (BCRP) is (IC50 waarde van 2,7 M [1,2 g/ml]).
Bijzondere patiëntenpopulaties
Verminderde nierfunctie
De farmacokinetiek van eltrombopag is onderzocht na toediening van eltrombopag aan volwassen
patiënten met verminderde nierfunctie. Na toediening van een enkelvoudige 50 mg dosis was de
AUC0- van eltrombopag bij patiënten met een mild tot matig verminderde nierfunctie 32% tot 36%
lager dan bij gezonde proefpersonen en bij patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie 60%
lager. Er was een aanzienlijke variabiliteit en een significante overlap in blootstelling tussen patiënten
met verminderde nierfunctie en gezonde proefpersonen. Ongebonden (werkzame)
eltrombopagconcentraties voor dit geneesmiddel, dat in grote mate eiwitgebonden is, werden niet
gemeten. Patiënten met een verminderde nierfunctie moeten eltrombopag gebruiken met
voorzichtigheid en onder nauwkeurige controle, bijvoorbeeld door het bepalen van serum creatinine
en/of door het uitvoeren van analyse van urine (zie rubriek 4.2). De werkzaamheid en veiligheid van
eltrombopag zijn niet vastgesteld bij patiënten met zowel een matig tot ernstig verminderde nierfunctie
als een verminderde leverfunctie.
Verminderde leverfunctie
De farmacokinetiek van eltrombopag is onderzocht na toediening van eltrombopag aan volwassen
patiënten met een verminderde leverfunctie. Na toediening van een enkelvoudige 50 mg dosis was de
AUC0- van eltrombopag bij patiënten met een mild verminderde leverfunctie 41% hoger dan bij
gezonde proefpersonen en bij patiënten met een matig tot ernstig verminderde leverfunctie 80% tot
93% hoger. Er was een aanzienlijke variabiliteit en een significante overlap in blootstelling tussen
patiënten met verminderde leverfunctie en gezonde proefpersonen. Ongebonden (werkzame)
eltrombopagconcentraties voor dit geneesmiddel, dat in grote mate eiwitgebonden is, werden niet
gemeten.
De invloed van een verminderde leverfunctie op de farmacokinetiek van eltrombopag na herhaalde
toediening is geëvalueerd gebruikmakend van een populatiefarmacokinetische analyse bij 28 gezonde
volwassenen en 714 patiënten met een verminderde leverfunctie (673 patiënten met een HCV-infectie
en 41 patiënten met een chronische leverziekte door een andere oorzaak). Van de 714 patiënten
hadden er 642 een licht verminderde leverfunctie, 67 een matig verminderde leverfunctie, en 2 een
ernstig verminderde leverfunctie. In vergelijking met de gezonde proefpersonen was de AUC(0-) van
eltrombopag in het plasma bij patiënten met een licht verminderde leverfunctie met circa 111%
(95% BI: 45% tot 283%) verhoogd en bij patiënten met een matig verminderde leverfunctie met circa
183% (95% BI: 90% tot 459%) verhoogd.
Daarom mag eltrombopag niet worden toegediend aan ITP-patiënten met een verminderde
leverfunctie (Child-Pugh-score 5), tenzij het verwachte voordeel groter is dan het aanwezige risico
op vena-portatrombose (zie rubrieken 4.2 en 4.4). Bij HCV-patiënten dient een startdosering van
25 mg eltrombopag eenmaal daags te worden gebruikt (zie rubriek 4.2).
Afkomst (ras)
De invloed van Oost-Aziatische afkomst op de farmacokinetiek van eltrombopag werd bepaald door
middel van een populatie farmacokinetische analyse bij 111 gezonde volwassenen (31 Oost-Aziaten)
en bij 88 patiënten met ITP (18 Oost-Aziaten). Gebaseerd op schattingen van de populatie
farmacokinetische analyse hadden Oost-Aziatische ITP-patiënten ongeveer een 49% hogere plasma-
eltrombopag-AUC(0-)-waarde in vergelijking met niet-Oost-Aziatische patiënten, die voornamelijk
Indo-Europees waren (zie rubriek 4.2).
De invloed van Oost-/Zuidoost-Aziatische afkomst op de farmacokinetiek van eltrombopag werd
bepaald door middel van een populatiefarmacokinetische analyse bij 635 patiënten met een HCV-
infectie (145 Oost-Aziatische en 69 Zuidoost-Aziatische patiënten). Op basis van schattingen uit de
populatiefarmacokinetische analyse, bleken Oost-/Zuidoost-Aziatische patiënten een ongeveer 55%
hogere plasma-eltrombopag-AUC(0-)-waarde te hebben dan patiënten van andere afkomst, die
grotendeels een Indo-Europese afkomst hadden (zie rubriek 4.2).
Geslacht
De invloed van het geslacht op de farmacokinetiek van eltrombopag werd bepaald door middel van
een populatie farmacokinetische analyse bij 111 gezonde volwassenen (14 vrouwen) en 88 patiënten
met ITP (57 vrouwen). Gebaseerd op schattingen van de populatie farmacokinetische analyse hadden
vrouwelijke ITP-patiënten een ongeveer 23% hogere plasma-eltrombopag-AUC(0-) in vergelijking met
mannelijke patiënten, zonder dat er werd gecorrigeerd voor verschillen in lichaamsgewicht.
De invloed van het geslacht op de farmacokinetiek van eltrombopag werd bepaald door middel van
een populatiefarmacokinetische analyse bij 635 patiënten met een HCV-infectie (van wie
260 vrouwelijke patiënten). Op basis van modelschattingen bleken vrouwelijke HCV- patiënten een
ongeveer 41% hogere plasma-eltrombopag-AUC(0-) te hebben dan mannelijke patiënten.
Leeftijd
De invloed van de leeftijd op de farmacokinetiek van eltrombopag werd bepaald door middel van een
populatiefarmacokinetische analyse bij 28 gezonde proefpersonen, 673 patiënten met een HCV-
infectie, en 41 patiënten met een chronische leverziekte door een andere oorzaak, allen in een leeftijd
van 19 tot 74 jaar. Er zijn geen PK-gegevens beschikbaar over het gebruik van eltrombopag bij
patiënten 75 jaar. Op basis van modelschattingen bleken oudere patiënten (65 jaar) een ongeveer
41% hogere plasma-eltrombopag-AUC(0-) te hebben dan jongere patiënten (zie rubriek 4.2).
Pediatrische patiënten (in de leeftijd van 1 tot 17 jaar)
De farmacokinetiek van eltrombopag is onderzocht bij 168 pediatrische ITP-patiënten waarbij het
middel eenmaal daags toegediend werd in twee studies, TRA108062/PETIT en TRA115450/PETIT-2.
De schijnbare plasmaklaring van eltrombopag na orale toediening (CL/F) nam toe met een hoger
lichaamsgewicht. De effecten van ras en geslacht op de geschatte plasma-CL/F van eltrombopag
kwamen overeen bij pediatrische en volwassen patiënten. Bij Oost-/Zuidoost-Aziatische pediatrische
ITP-patiënten was de plasma-AUC(0-)-waarde van eltrombopag ongeveer 43% hoger dan bij patiënten
die niet van Aziatische afkomst waren. Bij vrouwelijke pediatrische ITP-patiënten was de plasma-
AUC(0-)-waarde van eltrombopag ongeveer 25% hoger dan bij mannelijke patiënten.
De farmacokinetische parameters van eltrombopag bij pediatrische ITP-patiënten staan weergegeven
in tabel 10.
Tabel 10
Geometrisch gemiddelde (95% BI) farmacokinetische plasma-'steady-state'-
parameters van eltrombopag bij pediatrische ITP-patiënten (toedieningsschema van
50 mg eenmaal daags)
Leeftijd
Cmax
AUC(0-
)
(µg/ml)
(µg.uur/ml)
12 tot 17 jaar (n=62)
6,80
103
(6,17, 7,50)
(91,1, 116)
6 tot 11 jaar (n=68)
10,3
153
(9,42, 11,2)
(137, 170)
1 tot 5 jaar (n=38)
11,6
162
(10,4, 12,9)
(139, 187)
Gegevens getoond als geometrisch gemiddelde (95% BI) AUC(0-) en Cmax gebaseerd op PK-populatie
post-hocschattingen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Veiligheidsfarmacologie en herhaalde-dosistoxiciteit
Eltrombopag stimuleert bij muizen, ratten en honden de bloedplaatjesproductie niet, vanwege zijn
unieke TPO-receptorspecificiteit. Daarom geven gegevens bij deze dieren geen volledig beeld van de
mogelijke bijwerkingen die in verband gebracht kunnen worden met de farmacologie van eltrombopag
bij mensen, inclusief reproductie- en carcinogeniteitstudies.
Behandelingsgerelateerde cataracten werden waargenomen bij knaagdieren en deze waren dosis- en
tijdsafhankelijk. Bij 6 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 75 mg/dag bij
volwassen ITP-patiënten, en bij 3 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 100 mg/ dag
bij volwassen HCV-patiënten, gebaseerd op de AUC, werden cataracten waargenomen na 6 weken
dosering bij muizen en na 28 weken dosering bij ratten. Bij 4 maal de humane klinische blootstelling
bij gebruik van 75 mg/dag bij ITP-patiënten, en bij 2 maal de humane klinische blootstelling bij
gebruik van 100 mg/ dag bij HCV-patiënten, gebaseerd op de AUC, werden cataracten waargenomen
na 13 weken dosering bij muizen en na 39 weken dosering bij ratten. Bij nog niet gespeende jonge
ratten werd bij niet-getolereerde doses, toegediend vanaf dag 4-32 (ongeveer overeenkomend met een
mens van 2 jaar aan het einde van de toedieningsperiode), oculaire opaciteit waargenomen (histologie
niet uitgevoerd) bij 9 maal de maximale klinische blootstelling bij de mens bij gebruik van 75 mg/dag
bij pediatrische ITP-patiënten, gebaseerd op de AUC. Cataracten werden echter niet waargenomen bij
jonge ratten die getolereerde doses kregen bij 5 maal de humane klinische blootstelling bij pediatrische
ITP-patiënten, gebaseerd op de AUC. Cataracten werden niet waargenomen bij volwassen honden na
52 weken dosering (bij 2 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 75 mg/dag bij
volwassen of pediatrische ITP-patiënten, en bij een blootstelling gelijkwaardig aan de humane
klinische blootstelling bij gebruik van 100 mg/dag bij HCV-patiënten, gebaseerd op de AUC).
Renale tubulaire toxiciteit werd waargenomen bij maximaal 14 dagen durende studies bij muizen en
ratten bij blootstellingen die normaliter in verband gebracht worden met morbiditeit en mortaliteit.
Tubulaire toxiciteit werd ook waargenomen bij een 2 jaar durende orale carcinogeniteitsstudie bij
muizen met doseringen van 25, 75 en 150 mg/kg/dag. De effecten waren minder ernstig bij lagere
doseringen en werden gekarakteriseerd door een spectrum van regeneratieve veranderingen. De
blootstelling bij de laagste dosering was 1,2 of 0,8 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik
van 75 mg/dag bij volwassen of pediatrische ITP-patiënten, en 0,6 maal de humane klinische
blootstelling bij gebruik van 100 mg/dag bij HCV-patiënten, gebaseerd op de AUC. Renale effecten
werden niet waargenomen bij ratten na 28 weken of bij honden na 52 weken bij blootstellingen aan
vier- en tweemaal de humane klinische blootstelling bij volwassen ITP-patiënten en bij blootstellingen
3 of 2 maal de humane klinische blootstelling bij pediatrische ITP-patiënten bij gebruik van
75 mg/dag, en bij tweemaal de humane klinische blootstelling en een blootstelling gelijkwaardig aan
de humane klinische blootstelling bij gebruik van 100 mg/dag bij HCV-patiënten, gebaseerd op de
AUC.
Degeneratie en/of necrose van levercellen, vaak vergezeld van verhoogde serum leverenzymen, werd
waargenomen bij muizen, ratten en honden bij doseringen die in verband werden gebracht met
morbiditeit en mortaliteit of met doseringen die slecht werden verdragen. Er werden geen
levereffecten waargenomen na chronische dosering bij ratten (28 weken) en bij honden (52 weken) bij
blootstellingen van vier- en tweemaal de humane klinische blootstelling bij volwassen ITP-patiënten
en bij blootstellingen 3 of 2 maal de humane klinische blootstelling bij pediatrische ITP-patiënten bij
gebruik van 75 mg/dag en bij tweemaal de humane klinische blootstelling of een blootstelling
gelijkwaardig aan de humane klinische blootstelling bij gebruik van 100 mg/dag bij HCV-patiënten,
gebaseerd op de AUC.
Bij slecht verdragen doseringen bij ratten en honden (>10 of 7 maal de humane klinische blootstelling
bij gebruik van 75 mg/dag bij volwassen of pediatrische ITP-patiënten, en >4 maal de humane
klinische blootstelling bij gebruik van 100 mg/dag bij HCV-patiënten, gebaseerd op de AUC), werden
bij kortdurende studies verminderde aantallen reticulocyten en regeneratieve
beenmergerytrocythyperplasie (alleen bij ratten) waargenomen. Er waren geen noemenswaardige
effecten op de rode bloedcelmassa of het reticulocytenaantal na dosering tot aan 28 weken bij ratten,
52 weken bij honden en 2 jaar bij muizen of ratten bij maximale goed verdragen doseringen,
resulterend in blootstelling aan twee- tot viermaal de humane klinische blootstelling bij gebruik van
75 mg/dag bij volwassen of pediatrische ITP-patiënten, en aan 2 maal de humane klinische
blootstelling bij gebruik van 100 mg/dag bij HCV-patiënten, gebaseerd op de AUC.
Endostale hyperostose werd waargenomen bij een 28 weken durende toxiciteitsstudie bij ratten met
een niet-getolereerde dosering van 60 mg/kg/dag (6 maal of 4 maal de humane klinische blootstelling
bij gebruik van 75 mg/dag bij volwassen of pediatrische ITP-patiënten, en 3 maal de humane klinische
blootstelling bij gebruik van 100 mg/dag bij HCV-patiënten, gebaseerd op de AUC). Er werden geen
botveranderingen waargenomen bij muizen en ratten na een levenslange blootstelling (2 jaar) aan
4 maal of 2 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 75 mg/dag bij volwassen of
pediatrische ITP-patiënten, en aan 2 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van
100 mg/dag bij HCV-patiënten, gebaseerd op de AUC.
Carcinogeniteit en mutageniteit
Eltrombopag was niet carcinogeen bij muizen bij doseringen tot aan 75 mg/kg/dag of bij ratten bij
doseringen van 40 mg/kg/dag (blootstellingen tot aan 4 of 2 maal de humane klinische blootstelling bij
gebruik van 75 mg/dag bij volwassen of pediatrische ITP-patiënten, en 2 maal de humane klinische
blootstelling bij gebruik van 100 mg/dag bij HCV-patiënten, gebaseerd op de AUC). Eltrombopag was
niet mutageen of clastogeen bij een bacteriële mutatietest en ook niet bij twee in vivo testen bij ratten
(micronucleus en ongeplande DNA synthese, 10 maal of 8 maal de humane klinische blootstelling bij
gebruik van 75 mg/dag bij volwassen of pediatrische ITP-patiënten, en 7 maal de humane klinische
blootstelling bij gebruik van 100 mg/dag bij HCV-patiënten, gebaseerd op de Cmax). Bij de in vitro
muizenlymfoomtest was eltrombopag marginaal positief (<drievoudige verhoging van de
mutatiefrequentie). Deze in vitro en in vivo resultaten suggereren dat eltrombopag geen risico met zich
meebrengt op genotoxiciteit bij mensen.
Reproductietoxiciteit
Eltrombopag had geen invloed op de vrouwelijke fertiliteit, vroege embryonale ontwikkeling of de
embryofoetale ontwikkeling bij ratten bij doseringen van tot aan 20 mg/kg/dag (tweemaal de humane
klinische blootstelling bij gebruik van 75 mg/dag bij volwassen of adolescente (12-17 jaar oud) ITP-
patiënten, en een blootstelling gelijkwaardig aan de humane klinische blootstelling bij gebruik van
100 mg/dag bij HCV-patiënten, gebaseerd op de AUC). Verder was er geen effect op de embryonale
ontwikkeling bij konijnen bij doseringen tot aan 150 mg/kg/dag, de hoogste geteste dosering (0,3 tot
0,5 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 75 mg/dag bij ITP-patiënten en 100 mg/dag
bij HCV-patiënten, gebaseerd op de AUC). Echter, bij een maternale toxische dosering van
60 mg/kg/dag (6 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 75 mg/dag bij ITP-patiënten
en 3 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 100 mg/dag bij HCV-patiënten, gebaseerd
op de AUC) bij ratten, werd de eltrombopagbehandeling in verband gebracht met embryo-letaliteit
(verhoogd pre- en postimplantatieverlies), verminderd foetaal lichaamsgewicht en zwanger uterien
gewicht in de vrouwelijke fertiliteitsstudie en een lage incidentie van cervicale ribben en een
verminderd foetaal lichaamsgewicht bij de embryofoetale ontwikkelingsstudie. Eltrombopag mag
tijdens de zwangerschap alleen worden gebruikt als het verwachte voordeel opweegt tegen het
mogelijke risico voor de foetus (zie rubriek 4.6). Eltrombopag had geen invloed op de mannelijke
fertiliteit bij ratten bij doseringen tot aan 40 mg/kg/dag, de hoogste geteste dosering (3 maal de
humane klinische blootstelling bij gebruik van 75 mg/dag bij ITP-patiënten, en 2 maal de humane
klinische blootstelling bij gebruik van 100 mg/dag bij HCV-patiënten, gebaseerd op de AUC). Bij de
pre- en postnatale ontwikkelingsstudie bij ratten waren er geen ongewenste effecten op de
zwangerschap, de bevalling of de lactatie van F0 vrouwelijke ratten bij maternale niet-toxische
doseringen (10 en 20 mg/kg/dag) en geen effecten op de groei, ontwikkeling, neurogedrag of fertiliteit
van het nageslacht (F1). Eltrombopag werd aangetoond in het plasma van alle F1 rattenpups gedurende
de gehele 22 uur-durende monsterafname volgend op de toediening van het geneesmiddel aan F0
moederdieren; dit wijst erop dat eltrombopagblootstelling van de rattenpup waarschijnlijk gaat via de
lactatie.
Fototoxiciteit
In vitro-studies met eltrombopag suggereren een mogelijk fototoxiciteitsrisico; echter, bij knaagdieren
was er geen bewijs van cutane fototoxiciteit (10 of 7 maal de humane klinische blootstelling bij
gebruik van 75 mg/dag bij volwassen of pediatrische ITP-patiënten, en 5 maal de humane klinische
blootstelling bij gebruik van 100 mg/dag bij HCV-patiënten, gebaseerd op de AUC) of van oculaire
fototoxiciteit (4 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 75 mg/dag bij volwassen of
pediatrische ITP-patiënten, en 3 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 100 mg/dag
bij HCV-patiënten, gebaseerd op de AUC). Bovendien leverde een klinisch farmacologische studie bij
36 personen geen bewijs dat de fotosensitiviteit was toegenomen na toediening van 75 mg
eltrombopag. Dit werd gemeten via de vertraagde fototoxische index. Aangezien echter geen
specifieke preklinische studie kon worden uitgevoerd, kan een potentieel risico op fotoallergische
reacties niet worden uitgesloten.
Studies bij jonge dieren
Bij niet-getolereerde doses bij ratten vóór het spenen werden oculaire troebelingen waargenomen. Bij
getolereerde doses werden geen oculaire troebelingen waargenomen. (zie hierboven, subsectie
`Veiligheidsfarmacologie en herhaalde-dosistoxiciteit'). Samenvattend kan, rekening houdend met de
blootstellingsmarges op basis van de AUC, een risico op eltrombopag-gerelateerde cataract bij
pediatrische patiënten niet worden uitgesloten. Er zijn geen data bij jonge ratten gevonden die duiden
op een hoger toxiciteitsrisico van eltrombopag voor pediatrische vs. volwassen ITP-patiënten.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Revolade 12,5 mg filmomhulde tabletten
Tabletkern
magnesiumstearaat
mannitol (E421)
microkristallijne cellulose
povidon
natriumzetmeelglycolaat
Tabletomhulling
Hypromellose (E464)
macrogol 400 (E1521)
polysorbaat 80 (E433)
titaandioxide (E171)
Revolade 25 mg filmomhulde tabletten
Tabletkern
magnesiumstearaat
mannitol (E421)
microkristallijne cellulose
povidon
natriumzetmeelglycolaat
Tabletomhulling
Hypromellose (E464)
macrogol 400 (E1521)
polysorbaat 80 (E433)
titaandioxide (E171)
Revolade 50 mg filmomhulde tabletten
Tabletkern
magnesiumstearaat
mannitol (E421)
microkristallijne cellulose
povidon
natriumzetmeelglycolaat
Tabletomhulling
Hypromellose (E464)
rood ijzeroxide (E172)
geel ijzeroxide (E172)
macrogol 400 (E1521)
titaandioxide (E171)
Revolade 75 mg filmomhulde tabletten
Tabletkern
magnesiumstearaat
mannitol (E421)
microkristallijne cellulose
povidon
natriumzetmeelglycolaat
Tabletomhulling
Hypromellose (E464)
rood ijzeroxide (E172)
zwart ijzeroxide (E172)
macrogol 400 (E1521)
titaandioxide (E171)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Filmomhulde tabletten
Aluminium blisterverpakkingen (PA/Alu/PVC/Alu) in een omdoos met 14 of 28 filmomhulde
tabletten en multiverpakking van 84 (3 verpakkingen van 28 stuks) filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Revolade 12,5 mg filmomhulde tabletten
EU/1/10/612/010
EU/1/10/612/011
EU/1/10/612/012
Revolade 25 mg filmomhulde tabletten
EU/1/10/612/001
EU/1/10/612/002
EU/1/10/612/003
Revolade 50 mg filmomhulde tabletten
EU/1/10/612/004
EU/1/10/612/005
EU/1/10/612/006
Revolade 75 mg filmomhulde tabletten
EU/1/10/612/007
EU/1/10/612/008
EU/1/10/612/009
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 11 maart 2010
Datum van laatste verlenging: 15 januari 2015
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Revolade 25 mg poeder voor orale suspensie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elk sachet bevat eltrombopag-olamine gelijk aan 25 mg eltrombopag.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor orale suspensie
Roodbruin tot geel poeder.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Revolade is geïndiceerd voor de behandeling van patinten van 1 jaar en ouder met primaire
immuuntrombocytopenie (ITP) die reeds 6 maanden of langer aanhoudt sinds diagnose en die
refractair zijn voor andere behandelingen (bijvoorbeeld corticosteroïden, immunoglobulinen) (zie
rubrieken 4.2 en 5.1).
Revolade is geïndiceerd voor gebruik bij volwassen patiënten met een chronische infectie met het
hepatitis C-virus (HCV) ter behandeling van trombocytopenie, waarbij de mate van trombocytopenie
de belangrijkste factor is die het starten van een optimale behandeling op basis van interferon
verhindert, of de mogelijkheid om deze voort te zetten beperkt (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Revolade is geïndiceerd voor gebruik bij volwassen patiënten met verworven ernstige aplastische
anemie (severe aplastic anaemia, SAA) die refractair zijn voor eerdere immunosuppressieve therapie
of intensief voorbehandeld zijn en die niet in aanmerking komen voor hemopoëtische
stamceltransplantatie (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling met eltrombopag moet worden gestart door en onder toezicht blijven van een arts die
ervaring heeft met de behandeling van hematologische aandoeningen of de behandeling van
chronische hepatitis C en de daaruit voortkomende complicaties.
Dosering
De eltrombopagdoseringsvoorschriften moeten worden geïndividualiseerd op basis van het aantal
bloedplaatjes van de patiënt. Het doel van de behandeling met eltrombopag hoort niet te zijn het
normaliseren van het aantal bloedplaatjes.
Het poeder voor orale suspensie kan leiden tot hogere blootstelling aan eltrombopag dan de
tabletformulering (zie rubriek 5.2). Wanneer gewisseld wordt tussen de tabletformulering en het
poeder voor orale suspensie, dan moet het aantal bloedplaatjes wekelijks gecontroleerd worden
gedurende 2 weken.
(Primaire) immuuntrombocytopenie
De laagst mogelijke dosering van eltrombopag moet worden gebruikt waarmee een bloedplaatjesaantal
van 50.000/µl kan worden bereikt en behouden. Eventuele doseringsaanpassingen vinden plaats op
geleide van de respons ten aanzien van het aantal bloedplaatjes. Eltrombopag mag niet gebruikt
worden om het bloedplaatjesaantal te normaliseren. Bij klinisch onderzoek steeg het
bloedplaatjesaantal doorgaans binnen 1 à 2 weken na aanvang van de behandeling met eltrombopag,
en dit aantal nam binnen 1 à 2 weken na staken van de behandeling weer af.
Volwassenen en pediatrische patiënten in de leeftijd van 6 tot 17 jaar
De aanbevolen begindosering van eltrombopag is eenmaal daags 50 mg. Bij patiënten van
Oost-/Zuidoost-Aziatische afkomst moet begonnen worden met een verlaagde dosering van eenmaal
daags 25 mg eltrombopag (zie rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten in de leeftijd van 1 tot 5 jaar
De aanbevolen startdosering van eltrombopag is eenmaal daags 25 mg.
Controle en doseringsaanpassing
Na het starten met eltrombopag moet de dosering zodanig aangepast worden dat een
bloedplaatjesaantal van 50.000/µl wordt bereikt en behouden, wat noodzakelijk is om het
bloedingsrisico te verminderen. De dagelijkse dosis mag niet hoger zijn dan 75 mg per dag.
De klinische hematologie- en levertesten moeten regelmatig worden gecontroleerd gedurende de
behandeling met eltrombopag en het doseringsschema van eltrombopag moet worden aangepast op
geleide van het aantal bloedplaatjes, zoals aangegeven in tabel 1. Tijdens de behandeling met
eltrombopag moet wekelijks een volledig bloedbeeld (full blood count (FBC)), met inbegrip van de
bloedplaatjes en een perifeer bloeduitstrijkje, worden bepaald, totdat een stabiel aantal bloedplaatjes
(50.000/µl gedurende ten minste 4 weken) is bereikt. Daarna moet maandelijks een volledig
bloedbeeld, met inbegrip van de bloedplaatjes en een perifeer bloeduitstrijkje, worden bepaald.
Tabel 1
Doseringsaanpassingen van eltrombopag bij ITP-patiënten
Aantal bloedplaatjes
Doseringsaanpassing of respons
<50.000/µl na ten minste 2 weken Verhoog de dagelijkse dosis met 25 mg tot een maximum van
behandeling
75 mg/dag*.
50.000/µl tot 150.000/µl
Gebruik de laagst mogelijke dosering van eltrombopag en/of
bijkomende ITP-behandeling om het aantal bloedplaatjes op een
zodanig peil te houden, dat bloedingen worden voorkomen of
verminderd.
>150.000/µl tot 250.000/µl
Verlaag de dagelijkse dosis met 25 mg. Wacht 2 weken
alvorens het resultaat hiervan en van eventuele volgende
doseringsaanpassingen vast te stellen.
>250.000/µl
Stop met eltrombopag en verhoog de frequentie van de controle
op het aantal bloedplaatjes naar tweemaal per week.
Hervat, zodra het aantal bloedplaatjes 100.000/µl is, de
behandeling met een met 25 mg verminderde dagelijkse dosis.
*
Verhoog de dosis bij patiënten die eenmaal 25 mg eltrombopag om de dag gebruiken naar
25 mg eenmaal daags.
Bij patiënten die eenmaal daags 25 mg eltrombopag gebruiken, dient een dosering van eenmaal
daags 12,5 mg of eenmaal 25 mg om de dag te worden overwogen.
Eltrombopag kan worden toegediend als comedicatie bij andere ITP-geneesmiddelen. Het
doseringsschema van de bijkomende ITP-medicatie moet worden aangepast, zoals medisch
verantwoord is, om excessieve verhogingen van het bloedplaatjesaantal te voorkomen gedurende de
behandeling met eltrombopag.
Het is nodig om ten minste 2 weken te wachten alvorens het resultaat van iedere doseringsaanpassing
op het aantal bloedplaatjes van de patiënt te bekijken en een nieuwe doseringsaanpassing te
overwegen.
De gangbare eltrombopagdoseringsaanpassing, zowel omhoog als omlaag, is 25 mg eenmaal daags.
Stoppen met behandeling
De behandeling met eltrombopag moet worden gestaakt wanneer het aantal bloedplaatjes, na 4 weken
behandeling met 75 mg eenmaal daags eltrombopag, niet stijgt naar een waarde die voldoende is om
klinisch-significante bloedingen te voorkomen.
Patiënten moeten regelmatig klinisch worden beoordeeld en voortzetten van de behandeling moet op
individuele basis worden besloten door de behandelend arts. Bij patiënten die geen splenectomie
hebben ondergaan moet dit evaluatie ten opzichte van splenectomie omvatten. Bij het staken van de
behandeling kan trombocytopenie terugkeren (zie rubriek 4.4).
Trombocytopenie in verband met een chronische infectie met het hepatitis C-virus (HCV)
Bij gebruik van eltrombopag in combinatie met antivirale middelen dient de volledige samenvatting
van de productkenmerken van de betreffende comedicatie te worden geraadpleegd voor uitgebreide
informatie over belangrijke veiligheidsgegevens en contra-indicaties.
Bij klinisch onderzoek begon het bloedplaatjesaantal doorgaans binnen 1 week na aanvang van de
behandeling met eltrombopag te stijgen. Het doel van een behandeling met eltrombopag is om het
minimale bloedplaatjesaantal te bereiken dat nodig is voor het starten van antivirale therapie, in
overeenstemming met de aanbevelingen voor de klinische praktijk. Gedurende de antivirale therapie is
het doel van de behandeling om het bloedplaatjesaantal op een niveau te houden dat een risico op
bloedingscomplicaties voorkomt, meestal rond 50.000-75.000/µl. Aantallen bloedplaatjes >75.000/µl
moeten worden vermeden. De laagst mogelijke dosering eltrombopag om deze doelen te bereiken,
moet worden gebruikt. Doseringsaanpassing vindt plaats op geleide van de respons ten aanzien van het
aantal bloedplaatjes.
Aanvangsdosering
Eltrombopag moet worden gestart met een dosering van eenmaal daags 25 mg. Bij HCV-patiënten van
Oost-/Zuidoost-Aziatische afkomst of bij patiënten met een licht verminderde leverfunctie is geen
doseringsaanpassing nodig (zie rubriek 5.2).
Controle en doseringsaanpassing
De dosis eltrombopag moet elke 2 weken met stappen van 25 mg worden aangepast teneinde het
beoogde bloedplaatjesaantal te bereiken waarbij begonnen kan worden met de antivirale behandeling.
Voor aanvang van de antivirale behandeling moet het aantal bloedplaatjes wekelijks worden
gecontroleerd. Bij de start met de antivirale behandeling kan het aantal bloedplaatjes dalen en daarom
moeten onmiddellijke eltrombopagdosisaanpassingen worden vermeden (zie tabel 2).
Pas tijdens de antivirale behandeling zo nodig de dosis eltrombopag aan teneinde dosisreducties van
peginterferon te voorkomen vanwege dalende bloedplaatjesaantallen die voor de patiënt het gevaar
van een bloeding kunnen vormen (zie tabel 2). Het aantal bloedplaatjes moet wekelijks worden
gecontroleerd tijdens de antivirale behandeling totdat het bloedplaatjesaantal is gestabiliseerd, normaal
gesproken variërend tussen 50.000-75.000/µl. Vervolgens dient elke maand een volledig bloedbeeld,
met inbegrip van de bloedplaatjes en een perifeer bloeduitstrijkje, te worden bepaald.
Dosisverlagingen van 25 mg op de dagelijkse dosis kunnen worden overwogen als de bloedplaatjes het
gewenste aantal overschrijden. Het wordt aanbevolen om 2 weken te wachten alvorens het resultaat
hiervan en van eventuele volgende doseringsaanpassingen vast te stellen.
De dosering mag niet hoger zijn dan eenmaal daags 100 mg eltrombopag.
Tabel 2
Doseringsaanpassingen van eltrombopag bij HCV-patiënten die antivirale
behandeling ondergaan
Aantal bloedplaatjes
Doseringsaanpassing of respons
<50.000/µl na ten minste 2 weken Verhoog de dagelijkse dosis met 25 mg tot een maximum van
behandeling
100 mg/dag.
50.000/µl tot 100.000/µl
Gebruik de laagst mogelijke dosering van eltrombopag om
verlaging van de peginterferon-dosis te vermijden.
>100.000/µl tot 150.000/µl
Verlaag de dagelijkse dosis met 25 mg. Wacht 2 weken
alvorens het resultaat hiervan en van eventuele volgende
doseringsaanpassingen vast te stellen.
>150.000/µl
Stop met eltrombopag; verhoog de frequentie van de controle
op het aantal bloedplaatjes naar tweemaal per week.
Hervat, zodra het aantal bloedplaatjes 100.000/µl is, de
behandeling met een met 25 mg verminderde dagelijkse dosis*.
*
Bij patiënten die eenmaal daags 25 mg eltrombopag gebruiken, dient voor het hervatten van de
behandeling een dosering van 25 mg om de dag te worden overwogen.
Bij de start met de antivirale behandeling kan het aantal bloedplaatjes dalen, dus onmiddellijke
eltrombopagdosisverlagingen moeten worden vermeden.
Stoppen met behandeling
Als na 2 weken behandeling met 100 mg eltrombopag het gewenste aantal bloedplaatjes om de virale
behandeling te kunnen starten nog niet is bereikt, moet de behandeling met eltrombopag worden
gestaakt.
De behandeling met eltrombopag dient, tenzij anders aangewezen, te worden beëindigd zodra de
antivirale behandeling wordt gestaakt. Ook bij een overmatige respons ten aanzien van het aantal
bloedplaatjes, of bij belangrijke afwijkingen ten aanzien van leverfunctieparameters, moet de
behandeling worden stopgezet.
Ernstige aplastische anemie
Aanvangsdosering
De behandeling met eltrombopag moet gestart worden met een dosering van eenmaal daags 50 mg. Bij
patiënten van Oost-/Zuidoost-Aziatische afkomst moet begonnen worden met een verlaagde dosering
van eenmaal daags 25 mg (zie rubriek 5.2). De behandeling mag niet gestart worden bij patiënten met
bestaande cytogenetische afwijkingen van chromosoom 7.
Controle en doseringsaanpassing
Een hematologische respons vereist dosistitratie, doorgaans tot 150 mg, en kan tot 16 weken duren
nadat gestart is met eltrombopag (zie rubriek 5.1). De dosis van eltrombopag moet iedere 2 weken in
stappen van 50 mg aangepast worden totdat het streefaantal bloedplaatjes van 50.000/µl is bereikt.
Bij patiënten die eenmaal daags 25 mg nemen moet de dosering eerst verhoogd worden tot 50 mg per
dag voordat de dosishoeveelheid verhoogd wordt met 50 mg. De dagelijkse dosis mag niet hoger zijn
dan 150 mg. De klinische hematologie- en levertesten moeten regelmatig gecontroleerd worden
gedurende de behandeling met eltrombopag en het doseringsschema van eltrombopag moet aangepast
worden op geleide van het aantal bloedplaatjes, zoals aangegeven in tabel 3.
Tabel 3
Doseringsaanpassingen van eltrombopag bij patiënten met ernstige aplastische
anemie
Aantal bloedplaatjes
Doseringsaanpassing of respons
<50.000/µl na ten minste 2 weken Verhoog de dagelijkse dosis met 50 mg tot een maximum van
behandeling
150 mg/dag.
Bij patiënten die eenmaal daags 25 mg nemen, moet de
dosering verhoogd worden tot 50 mg per dag voordat de
dosishoeveelheid verhoogd wordt met 50 mg.
50.000/µl tot 150.000/µl
Gebruik de laagst mogelijke dosering van eltrombopag om het
aantal bloedplaatjes op peil te houden.
>150.000/µl tot 250.000/µl
Verlaag de dagelijkse dosis met 50 mg. Wacht 2 weken
alvorens het resultaat hiervan en van eventuele volgende
doseringsaanpassingen vast te stellen.
>250.000/µl
Stop met eltrombopag gedurende ten minste één week.
Hervat, zodra het aantal bloedplaatjes 100.000/µl is, de
behandeling met een met 50 mg verminderde dagelijkse dosis.
Afbouwen bij patiënten met een respons van de drie bloedcellijnen (witte bloedcellen, rode bloedcellen
en bloedplaatjes)
Patiënten die een respons bereiken van alle drie de bloedcellijnen en gedurende ten minste 8 weken
transfusie-onafhankelijk zijn: de dosering eltrombopag kan verlaagd worden met 50%.
Als de bloedtellingen na 8 weken stabiel blijven met de verlaagde dosering, dan moet de behandeling
met eltrombopag stopgezet worden. De bloedtellingen moeten gecontroleerd worden. Als de
bloedplaatjestelling daalt tot <30.000/µl, hemoglobine daalt tot <9 g/dl (5,6 mmol/l) of het absolute
aantal neutrofielen (ANC) daalt tot <0,5 x 109/l, dan mag de behandeling met eltrombopag hervat
worden op de eerdere effectieve dosering.
Stoppen met behandeling
Als na 16 weken behandeling met eltrombopag geen hematologische respons is opgetreden, moet de
behandeling worden gestaakt. Als er nieuwe cytogenetische afwijkingen worden ontdekt, moet worden
beoordeeld of voortzetting van de behandeling met eltrombopag aangewezen is (zie rubrieken 4.4 en
4.8). Ook bij een overmatige respons ten aanzien van het aantal bloedplaatjes (zoals aangegeven in
tabel 3), of bij belangrijke afwijkingen ten aanzien van leverfunctieparameters, moet de behandeling
met eltrombopag worden stopgezet (zie rubriek 4.8).
Speciale patiëntengroepen
Verminderde nierfunctie
Bij patiënten met een verminderde nierfunctie is geen doseringsaanpassing nodig. Patiënten met een
verminderde nierfunctie moeten eltrombopag met voorzichtigheid en onder nauwkeurige controle
gebruiken, bijvoorbeeld door het bepalen van serum creatinine en/of door een analyse van de urine
(zie rubriek 5.2).
Verminderde leverfunctie
Eltrombopag mag niet worden toegediend aan ITP-patiënten met een verminderde leverfunctie (Child-
Pugh-score 5), tenzij het verwachte voordeel groter is dan het aanwezige risico op vena-
portatrombose (zie rubriek 4.4).
Als het gebruik van eltrombopag noodzakelijk wordt geacht voor ITP-patiënten met een verminderde
leverfunctie dan moet de begindosering 25 mg eenmaal daags zijn. Na het starten van de
eltrombopagdosering bij patiënten met een verminderde leverfunctie moet een interval van 3 weken in
acht genomen worden alvorens de dosering te verhogen.
Bij trombocytopene patiënten met een chronische HCV-infectie en een licht verminderde leverfunctie
(Child-Pugh-score 6) is geen doseringsaanpassing nodig. Bij patiënten met een chronische HCV-
infectie en bij patiënten met ernstige aplastische anemie met een verminderde leverfunctie moet
worden begonnen met een eltrombopagdosering van 25 mg eenmaal daags (zie rubriek 5.2). Na het
starten van de eltrombopagdosering bij patiënten met een verminderde leverfunctie moet een interval
van 2 weken in acht genomen worden alvorens de dosering te verhogen.
Er is een verhoogde kans op bijwerkingen, waaronder leverdecompensatie en trombo-embolische
voorvallen (TEE's, thromboembolic events), bij trombocytopene patiënten met gevorderde chronische
leverziekte die met eltrombopag behandeld worden, ofwel ter voorbereiding op een invasieve ingreep,
ofwel bij HCV-patiënten die antivirale behandeling ondergaan (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Ouderen
Er zijn weinig gegevens over het gebruik van eltrombopag bij ITP-patiënten van 65 jaar en ouder, en
er is geen klinische ervaring opgedaan bij ITP-patiënten ouder dan 85 jaar. Bij de klinische studies met
eltrombopag werden over het geheel genomen geen significante verschillen in veiligheid van
eltrombopag waargenomen tussen patiënten van ten minste 65 jaar en jongere patiënten. Verdere
gerapporteerde klinische ervaring heeft geen verschillen in respons aangetoond tussen oudere en
jongere patiënten, maar een verhoogde sensitiviteit bij sommige oudere personen kan niet worden
uitgesloten (zie rubriek 5.2).
Er zijn weinig gegevens over het gebruik van eltrombopag bij HCV-patiënten en patiënten met
ernstige aplastische anemie ouder dan 75 jaar. Bij deze patiënten is voorzichtigheid geboden (zie
rubriek 4.4).
Oost-/Zuidoost-Aziatische patiënten
Bij volwassen en pediatrische patiënten van Oost-/Zuidoost-Aziatische afkomst, waaronder patiënten
met een verminderde leverfunctie, moet de behandeling met eltrombopag gestart worden met een
dosering van eenmaal daags 25 mg (zie rubriek 5.2).
Het aantal bloedplaatjes moet per patiënt voortdurend worden gecontroleerd en de standaard
richtlijnen voor verdere doseringsaanpassingen worden gevolgd.
Pediatrische patiënten
Revolade wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan één jaar met ITP vanwege
onvoldoende gegevens over de veiligheid en werkzaamheid. De veiligheid en werkzaamheid van
eltrombopag bij kinderen en adolescenten (<18 jaar) met trombocytopenie gerelateerd aan chronische
HCV of ernstige aplastische anemie zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening (zie rubriek 6.6)
Oraal gebruik.
De suspensie moet worden ingenomen ten minste twee uur
voor of vier uur na andere geneesmiddelen
of producten zoals antacida, melkproducten (of andere calciumbevattende voedingsmiddelen), of
minerale voedingssupplementen die polyvalente kationen bevatten (bijvoorbeeld ijzer, calcium,
magnesium, aluminium, selenium en zink) (zie rubrieken 4.5 en 5.2).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor eltrombopag of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Er is een verhoogd risico op bijwerkingen, waaronder mogelijk fatale leverdecompensatie en trombo-
embolische voorvallen, bij trombocytopene HCV-patiënten met een gevorderde chronische
leverziekte, gedefinieerd door lage albuminewaarden van 35 g/l of 'model for end stage liver
disease' (MELD) score 10, als zij worden behandeld met eltrombopag in combinatie met een
behandeling op basis van interferon. Bovendien waren de voordelen van de behandeling gemeten in
het percentage dat aanhoudende virologische respons (sustained virological response (SVR)) bereikte
vergeleken met placebo gering bij deze patiënten (in het bijzonder bij diegenen met een
albuminewaarde van 35g/l bij de start) vergeleken met de totale groep. De behandeling van deze
patiënten met eltrombopag mag alleen worden gestart door artsen die ervaring hebben met de
behandeling van een gevorderd stadium van HVC, en alleen dan als het risico op trombocytopenie of
het niet geven van een antivirale behandeling een interventie rechtvaardigen. Als de behandeling
klinisch geïndiceerd wordt geacht, is het noodzakelijk deze patiënten nauwlettend te controleren.
Combinatie met direct werkende antivirale middelen
Veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld in combinatie met direct werkende antivirale
middelen die zijn goedgekeurd voor de behandeling van een chronische hepatitis C-infectie.
Risico op hepatotoxiciteit
Toediening van eltrombopag kan afwijkingen in de leverfunctie en ernstige, mogelijk
levensbedreigende, hepatotoxiciteit veroorzaken (zie rubriek 4.8).
Serum alanineaminotransferase (ALAT), aspartaataminotransferase (ASAT) en bilirubine moeten
worden gemeten voordat wordt begonnen met eltrombopag, iedere 2 weken gedurende de
doseringsaanpassingsperiode, en maandelijks wanneer een stabiele dosering is ingesteld. Eltrombopag
remt UGT1A1 en OATP1B1, als gevolg waarvan indirecte hyperbilirubinemie zou kunnen optreden.
Bij verhoging van de bilirubinewaarde dient de verhouding ongeconjugeerde ten opzichte van
geconjugeerde bilirubine bepaald te worden. Een afwijkende serum leverfunctietest moet met behulp
van een hertest binnen 3 tot 5 dagen worden geëvalueerd. Wanneer de afwijkingen worden bevestigd,
moeten de serum leverfunctietesten worden gecontroleerd totdat de afwijkingen zijn verdwenen,
gestabiliseerd of teruggekeerd naar de beginwaarden. Het gebruik van eltrombopag moet worden
gestaakt zodra de ALAT-waarden stijgen (3 keer de 'upper limit of normal' [x ULN] bij patiënten
met een normale leverfunctie, of 3 x de uitgangswaarde of >5 x ULN, welke van de twee het laagst
is, bij patiënten die voorafgaand aan de behandeling al een verhoogde aminotransferasewaarde
hadden) en wanneer deze:
progressief zijn, of
aanhouden gedurende 4 weken, of
vergezeld gaan van verhoogde directe bilirubinewaarde, of
vergezeld gaan van klinische verschijnselen van leverschade of tekenen van
leverdecompensatie.
Voorzichtigheid is geboden wanneer eltrombopag aan patiënten met een leverziekte wordt toegediend.
Bij ITP-patiënten en patiënten met ernstige aplastische anemie moet een lagere startdosering
eltrombopag gebruikt worden. Nauwlettende controle is vereist bij toediening aan patiënten met een
verminderde leverfunctie (zie rubriek 4.2).
Leverdecompensatie (gebruik met interferon)
Leverdecompensatie bij patiënten met chronische hepatitis C: controle is vereist bij patiënten met lage
albuminewaarden (35 g/l) of met een MELD-score 10 in de uitgangssituatie.
Bij patiënten met een chronische HCV-infectie en levercirrose kan tijdens het gebruik van een
behandeling met interferon alfa sprake zijn van een verhoogde kans op leverdecompensatie. In twee
gecontroleerde klinische studies bij trombocytopene patiënten met een HCV-infectie kwam
leverdecompensatie (ascites, leverencefalopathie, varicesbloeding, spontane bacteriële peritonitis)
vaker voor in de eltrombopag-groep (11%) dan in de placebogroep (6%). Bij patiënten met gevorderde
leverziekte, gedefinieerd als een lage albuminewaarde (<35 g/l) of met een `Model for End-Stage
Liver Disease'-score (MELD-score) 10 in de uitgangssituatie, bleek een 3 maal hogere kans te zijn
op leverdecompensatie en een toename van het risico op een fatale bijwerking vergeleken met
diegenen met een minder vergevorderde leverziekte. Bovendien waren de voordelen van de
behandeling, gemeten in het percentage dat SVR bereikte vergeleken met placebo, gering bij deze
patiënten (in het bijzonder bij diegenen met een albuminewaarde bij de start van 35g/l) vergeleken
met de totale groep. Bij dergelijke patiënten mag eltrombopag alleen worden gebruikt na zorgvuldige
afweging van de verwachte voordelen en risico's. Patiënten met deze kenmerken dienen nauwlettend
te worden gecontroleerd op klachten en symptomen van leverdecompensatie. Raadpleeg de
samenvatting van productkenmerken van het betreffende interferonproduct voor de criteria voor het
staken van de behandeling. Het gebruik van eltrombopag dient te worden beëindigd indien de
antivirale behandeling als gevolg van opgetreden leverdecompensatie wordt gestaakt.
Trombotische/trombo-embolische complicaties
In gecontroleerde studies bij trombocytopene patiënten met een HCV-infectie die een behandeling op
basis van interferon ondergingen (n=1.439), kregen 38 van de 955 met eltrombopag behandelde
patiënten (4%) en 6 van de 484 met placebo behandelde patiënten (1%) last van TEE's. De gemelde
trombotische/trombo-embolische complicaties omvatten zowel veneuze als arteriële voorvallen. Het
merendeel van de TEE's was niet ernstig van aard en was aan het einde van de studie verdwenen. Bij
beide behandelgroepen was vena- portatrombose de meest voorkomende bijwerking (optredend bij 2%
van de met eltrombopag behandelde patiënten en bij <1% van de met placebo behandelde patiënten).
Er werd geen specifieke tijdsrelatie gezien tussen de aanvang van de behandeling en het optreden van
de TEE. Patiënten met lage albuminewaarden (35 g/l) of MELD 10 hadden een tweemaal zo hoog
risico op TEE's dan degenen met hogere albuminewaarden; personen van 60 jaar hadden een
tweemaal zo hoog risico op TEE's vergeleken met jongere patiënten. Eltrombopag mag alleen aan
dergelijke patiënten worden voorgeschreven na zorgvuldige afweging van de verwachte voordelen
tegen de risico's. Patiënten moeten nauwkeurig gecontroleerd worden op klachten en symptomen van
TEE.
Het is gebleken dat het risico op TEE's is verhoogd bij patinten met chronische leverziekte behandeld
met eenmaal daags 75 mg eltrombopag gedurende 2 weken ter voorbereiding van invasieve ingrepen.
Zes van de 143 (4%) volwassen patiënten met CLD die eltrombopag kregen, maakten TEE's door
(allen vena-portasystemen) en twee van de 145 (1%) patiënten in de placebogroep maakten TEE's
door (een in het vena-portasysteem en een myocardinfarct). Vijf van de zes patiënten die behandeld
werden met eltrombopag, maakten een trombotische complicatie door met een aantal bloedplaatjes
>200.000/µl en binnen 30 dagen na de laatste dosering eltrombopag. Eltrombopag is niet geïndiceerd
voor behandeling van trombocytopenie bij patiënten met chronische leverziekte ter voorbereiding op
invasieve ingrepen.
In klinische eltrombopagstudies bij ITP werden trombo-embolische voorvallen waargenomen bij lage
en normale bloedplaatjesaantallen. Voorzichtigheid moet worden betracht wanneer eltrombopag wordt
toegediend aan patiënten met een bekend risico op trombo-embolie, waaronder erfelijke (zoals factor
V Leiden) of verworven risicofactoren (zoals ATIII-deficiëntie, antifosfolipidesyndroom), ouderdom,
langdurige bedlegerigheid, maligniteiten, behandeling met anticonceptiva of hormoonsubstitutie,
chirurgische ingrepen/trauma, obesitas en roken. Het aantal bloedplaatjes moet nauwkeurig worden
gecontroleerd en in overweging moet worden genomen om de dosering te verlagen of de behandeling
met eltrombopag te stoppen, wanneer het aantal bloedplaatjes de beoogde waarde overschrijdt (zie
rubriek 4.2). De risico-batenverhouding moet in overweging worden genomen bij patiënten die een
risico lopen op TEE's van welke oorsprong dan ook.
Er werden geen gevallen van TEE geïdentificeerd in een studie bij patiënten met refractaire ernstige
aplastische anemie (SAA, severe aplastic anaemia). Het risico op deze voorvallen kan echter niet
worden uitgesloten in deze patiëntenpopulatie als gevolg van het beperkt aantal blootgestelde
patiënten. Aangezien de hoogste toegelaten dosis geïndiceerd is bij patiënten met SAA (150 mg/dag)
en omwille van de aard van de reactie, kunnen TEE's verwacht worden in deze patiëntenpopulatie.
Eltrombopag mag niet worden toegediend aan ITP-patiënten met een verminderde leverfunctie (Child-
Pugh-score 5), tenzij het verwachte voordeel groter is dan het aanwezige risico op vena-
portatrombose. Indien de behandeling geschikt wordt geacht, is voorzichtigheid geboden als
eltrombopag wordt toegediend aan patiënten met een verminderde leverfunctie (zie rubrieken 4.2 en
4.8).
Bloedingen als gevolg van het staken van behandeling met eltrombopag
Het is waarschijnlijk dat trombocytopenie opnieuw optreedt na het staken van de behandeling met
eltrombopag. Na het staken van de behandeling met eltrombopag keren de aantallen bloedplaatjes bij
de meeste patiënten binnen 2 weken terug naar de beginwaarden, waardoor het bloedingsrisico
toeneemt en in sommige gevallen bloedingen tot gevolg heeft. Dit risico is verhoogd wanneer de
behandeling met eltrombopag wordt gestaakt in aanwezigheid van anticoagulantia of
trombocytenremmers. Het wordt aangeraden om, wanneer de behandeling met eltrombopag wordt
gestaakt, de ITP-behandeling te hervatten in overeenstemming met de geldende behandelrichtlijnen.
Aanvullende medische handelingen kunnen bestaan uit het staken van de behandeling met
anticoagulantia en/of trombocytenremmers, het tegengaan van de antistolling, of het ondersteunen van
bloedplaatjes. Na het staken van de behandeling met eltrombopag moet de plaatjestelling gedurende
4 weken wekelijks worden gecontroleerd.
In klinische studies bij patiënten met een HCV-infectie werd een hogere incidentie van maag-
darmbloedingen, waaronder ernstige en fatale gevallen, gemeld na staking van het gebruik van
peginterferon, ribavirine en eltrombopag. Na het staken van de behandeling moeten de patiënten
worden gecontroleerd op klachten of symptomen van een maagdarmbloeding.
Reticulinevorming in het beenmerg en risico op beenmergfibrose
Eltrombopag kan het risico verhogen op ontwikkeling of toename van reticulinevezels in het
beenmerg. Net als geldt voor andere trombopoëtine-receptoragonisten (TPO-R) is de relevantie van
deze bevinding nog niet vastgesteld.
Voorafgaand aan de behandeling met eltrombopag moet een perifeer bloeduitstrijkje nauwkeurig
worden onderzocht om een baselinewaarde van cellulaire morfologische afwijkingen te bepalen. Zodra
een stabiele dosering van eltrombopag is vastgesteld, moet maandelijks een volledig bloedbeeld met
een differentiële witte bloedceltelling worden gedaan.
Wanneer onvolgroeide of dysplastische cellen worden gevonden, dan moeten de perifere
bloeduitstrijkjes worden onderzocht op nieuwe of verergerde morfologische afwijkingen (zoals
traanvormige en kernhoudende rode bloedcellen, onvolgroeide witte bloedcellen) of cytopenie(ën).
Wanneer de patiënt nieuwe of verergerde morfologische afwijkingen of cytopenie(ën) ontwikkelt,
moet de behandeling met eltrombopag worden gestaakt en een beenmergbiopsie worden overwogen,
met inbegrip van fibrosekleuring.
Progressie van bestaande myelodysplastische syndromen (MDS)
Er is een theoretische bezorgdheid dat TPO-R-agonisten de progressie van bestaande hematologische
maligniteiten zoals MDS zouden kunnen stimuleren. Trombopoëtine-receptor (TPO-R)-agonisten zijn
groeifactoren die leiden tot toename in trombopoëtische voorlopercellen, differentiatie en
bloedplaatjesproductie. De TPO-R wordt voornamelijk tot expressie gebracht aan het oppervlak van
cellen van myeloïde origine.
Bij klinische onderzoeken met een TPO-R-agonist bij patiënten met MDS, zijn gevallen van tijdelijke
toename in blastcellen waargenomen en gevallen van MDS ziekte progressie naar acute myeloïde
leukemie (AML) gerapporteerd.
De diagnose ITP of ernstige aplastische anemie bij volwassenen en oudere patiënten moet zijn
bevestigd door uitsluiting van andere klinische oorzaken die zich manifesteren met trombocytopenie,
met name MDS moet worden uitgesloten. Er moet worden overwogen om een beenmerg-aspiraat en -
biopsie uit te voeren gedurende het verloop van de ziekte en de behandeling, vooral bij patiënten ouder
dan 60 jaar die systemische verschijnselen en afwijkende symptomen hebben, zoals verhoogde
perifere blastcellen.
De werkzaamheid en veiligheid van Revolade zijn niet vastgesteld voor de behandeling van
trombocytopenie door MDS. Revolade mag niet buiten het kader van klinische studies worden
gebruikt voor de behandeling van trombocytopenie door MDS.
Cytogenetische afwijkingen en progressie naar MDS/AML bij patiënten met ernstige aplastische
anemie
Het is bekend dat er cytogenetische afwijkingen kunnen optreden bij patiënten met ernstige aplastische
anemie. Het is niet bekend of eltrombopag het risico op cytogenetische afwijkingen bij patiënten met
ernstige aplastische anemie verhoogt. In de klinische fase II-studie met eltrombopag met een startdosis
van 50 mg/dag (tweewekelijks verhoogd tot een maximum van 150 mg/dag) bij patiënten met
refractaire ernstige aplastische anemie (ELT112523) werd het optreden van nieuwe cytogenetische
afwijkingen waargenomen bij 17,1% van de volwassen patiënten (7/41 [van wie er 4 veranderingen op
chromosoom 7 hadden]). De mediane tijd in het onderzoek tot een cytogenetische afwijking was
2,9 maanden.
In de klinische fase II-studie met eltrombopag met een startdosis van 150 mg/dag (met etnische of
leeftijdsgebonden wijzigingen zoals aangewezen) bij patiënten met refractaire ernstige aplastische
anemie (ELT116826), werd het voorkomen van nieuwe cytogenetische abnormaliteiten waargenomen
bij 22,6% van de volwassen patiënten [7/31 (van wie er 3 veranderingen op chromosoom 7 hadden)].
Alle 7 patiënten hadden bij aanvang een normale cytogenetica. Zes patiënten hadden een
cytogenetische abnormaliteit in maand 3 van de eltrombopagtherapie en één patiënt had een
cytogenetische abnormaliteit in maand 6.
In klinische studies met eltrombopag bij patiënten met ernstige aplastische anemie werd 4% van de
patiënten (5/133) gediagnosticeerd met MDS. De mediane tijd tot de diagnose was 3 maanden vanaf
het begin van de behandeling met eltrombopag.
Bij patiënten met ernstige aplastische anemie die refractair zijn voor of intensief voorbehandeld zijn
met eerdere immunosuppressieve therapie, wordt beenmergonderzoek met aspiratie voor
cytogenetisch onderzoek aanbevolen voorafgaand aan het starten van de behandeling met
eltrombopag, na 3 maanden behandeling en 6 maanden daarna. Als er nieuwe cytogenetische
afwijkingen worden ontdekt, moet worden beoordeeld of voortzetting van de behandeling met
eltrombopag aangewezen is.
Ooggerelateerde veranderingen
Cataract werd waargenomen in toxicologische studies met eltrombopag bij knaagdieren (zie
rubriek 5.3). In gecontroleerde studies bij trombocytopene patiënten met een HCV-infectie die
behandeling met interferon ondergingen (n=1.439), werd bij 8% van de patiënten uit de eltrombopag-
groep en bij 5% van de patiënten uit de placebogroep melding gemaakt van progressie van al in de
uitgangssituatie bestaande cataract of van incidente cataract. Retinabloedingen, hoofdzakelijk van
graad 1 of 2, zijn gemeld bij HCV-patiënten die behandeling met interferon, ribavirine en eltrombopag
ondergingen (bij 2% van de patiënten uit de eltrombopag-groep en bij 2% van de patiënten uit de
placebogroep). Er traden bloedingen op aan het oppervlak van de retina (preretinaal), onder de retina
(subretinaal), of in het retinale weefsel. Routinematige oogcontrole bij patiënten wordt geadviseerd.
QT/QTc verlengd
In een studie ter beoordeling van de QTc waarbij 150 mg eltrombopag per dag werd toegediend aan
gezonde proefpersonen, werd geen klinisch significant effect op de repolarisatie van het hart
vastgesteld. Bij klinische studies onder ITP-patiënten en onder trombocytopene patiënten met een
HCV-infectie is verlenging van het QTc-interval gemeld. De klinische relevantie van deze gevallen
van QTc-verlenging is onbekend.
Verminderde respons op eltrombopag
Een verminderde respons, of als het handhaven van de plaatjesrespons niet lukt tijdens de behandeling
met eltrombopag binnen het geadviseerde doseringsschema, moeten reden zijn om te zoeken naar
onderliggende factoren, met inbegrip van een verhoogd beenmergreticuline.
Pediatrische patiënten
Bovenstaande waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen voor ITP zijn ook van toepassing op
pediatrische patiënten.
Interferentie met laboratoriumtesten
Eltrombopag is sterk gekleurd, en kan daardoor interfereren met sommige laboratoriumtesten. Het
verkleuren van serum en interferentie met totale bilirubine- en creatininetests is gemeld bij patiënten
die Revolade gebruiken. Indien de laboratoriumresultaten en klinische observaties inconsistent zijn,
kan het herhalen van de test met een andere methode helpen bij het bepalen van de validiteit van het
resultaat.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Effecten van eltrombopag op andere geneesmiddelen
HMG CoA reductaseremmers
Toediening van eenmaal daags 75 mg eltrombopag gedurende 5 dagen met een eenmalige 10 mg
dosering van het OATP1B1- en BCRP-substraat rosuvastatine aan 39 gezonde volwassen
proefpersonen verhoogde de plasma rosuvastatine Cmax 103% (90% betrouwbaarheidsinterval [BI]:
82%, 126%) en AUC0- 55% (90% BI: 42%, 69%). Interacties met andere HMG-CoA
reductaseremmers worden ook verwacht, met inbegrip van atorvastatine, fluvastatine, lovastatine,
pravastatine en simvastatine. Wanneer statines worden gegeven als comedicatie met eltrombopag, dan
dient overwogen te worden de statinedosering te verlagen en moet nauwkeurige controle op
statinebijwerkingen plaatsvinden (zie rubriek 5.2).
OATP1B1- en BCRP-substraten
Gelijktijdige toediening van eltrombopag en OATP1B1- (bijvoorbeeld methotrexaat) en BCRP-
(bijvoorbeeld topotecan en methotrexaat) substraten moet met voorzichtigheid gebeuren (zie
rubriek 5.2).
Cytochroom-P450-substraat
In studies die gebruik maakten van humane levermicrosomen vertoonde eltrombopag (tot aan 100 M)
geen in vitro remming van de CYP450-enzymen 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 en 4A9/11 en was
het een remmer van CYP2C8 en CYP2C9 volgens bepalingen gebruik makend van paclitaxel en
diclofenac als testsubstraten. Toediening van eenmaal daags 75 mg eltrombopag gedurende 7 dagen
aan 24 gezonde mannelijke patiënten gaf geen remming of inductie van het metabolisme van de
testsubstraten voor 1A2 (cafeïne), 2C19 (omeprazol), 2C9 (flurbiprofen) en 3A4 (midazolam) bij
mensen. Klinisch-significante interacties worden niet verwacht wanneer eltrombopag en CYP450-
substraten tegelijk worden toegediend (zie rubriek 5.2).
HCV-proteaseremmers
Er is geen aanpassing van de dosering nodig wanneer eltrombopag tegelijkertijd wordt toegediend met
telaprevir of boceprevir. Gelijktijdige toediening van een enkele dosis van 200 mg eltrombopag met
750 mg telaprevir elke 8 uur veranderde de blootstelling aan telaprevir in plasma niet.
Gelijktijdige toediening van een enkele dosis van 200 mg eltrombopag en 800 mg boceprevir elke
8 uur veranderde de AUC (0-) van boceprevir in plasma niet, maar veroorzaakte een toename in de
Cmax met 20% en een afname in de Cmin met 32%. De klinische relevantie van de afname in Cmin is niet
vastgesteld; het wordt aanbevolen vaker op HCV-suppressie te controleren via klinische en
laboratoriumcontroles.
Effecten van andere geneesmiddelen op eltrombopag
Ciclosporine
Een verminderde eltrombopagblootstelling werd gezien bij gelijktijdige toediening van 200 mg en
600 mg ciclosporine (een BCRP-remmer). De gelijktijdige toediening van 200 mg ciclosporine
verminderde de Cmax en de AUC0- van eltrombopag met respectievelijk 25% en 18%. De gelijktijdige
toediening van 600 mg ciclosporine verminderde de Cmax en de AUC0- van eltrombopag met
respectievelijk 39% en 24%. Een dosisaanpassing van eltrombopag op basis van het aantal
bloedplaatjes van de patiënt is toegestaan gedurende de behandeling (zie rubriek 4.2). Het aantal
bloedplaatjes moet ten minste wekelijkse gecontroleerd worden gedurende 2 tot 3 weken wanneer
eltrombopag gelijktijdig wordt toegediend met ciclosporine. De eltrombopagdosering moet mogelijk
verhoogd worden op basis van deze bloedplaatjesaantallen.
Polyvalente kationen (chelatie)
Eltrombopag bindt met polyvalente kationen zoals ijzer, calcium, magnesium, aluminium, selenium en
zink. Toediening van een eenmalige dosering van 75 mg eltrombopag met polyvalente kationen-
bevattende antacida (1.524 mg aluminiumhydroxide en 1.425 mg magnesiumcarbonaat) verlaagde de
AUC0- van eltrombopag in plasma met 70% (90% BI: 64%, 76%) en de Cmax met 70% (90% BI: 62%,
76%). Eltrombopag moet worden ingenomen ten minste 2 uur
voor of 4 uur na producten zoals
antacida, zuivelproducten of voedingssupplementen die polyvalente kationen bevatten, om te
voorkomen dat er een significante verlaging van de eltrombopag-absorptie optreedt als gevolg van
chelatie (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Lopinavir/ritonavir
Gelijktijdige toediening van eltrombopag met lopinavir/ritonavir kan een verlaging veroorzaken in de
eltrombopagconcentratie. Een studie bij 40 gezonde proefpersonen heeft aangetoond dat gelijktijdige
toediening van een eenmalige dosis van 100 mg eltrombopag met herhaalde doses lopinavir/ritonavir
400/100 mg tweemaal daags een verlaging van de AUC0- van eltrombopag in plasma veroorzaakte
van 17% (90% BI: 6,6%, 26,6%). Daarom moet voorzichtigheid worden betracht wanneer
eltrombopag gelijktijdig met lopinavir/ritonavir wordt toegediend. Het aantal bloedplaatjes moet
nauwkeurig worden gecontroleerd om te zorgen voor een geschikt medisch beleid ten aanzien van de
eltrombopagdosering wanneer de lopinavir/ritonavirbehandeling wordt gestart of gestaakt.
Remmers en inductoren van CYP1A2 en CYP2C8
Eltrombopag wordt via verschillende routes gemetaboliseerd, waaronder door CYP1A2, CYP2C8,
UGT1A1 en UGT1A3 (zie rubriek 5.2). Het is niet waarschijnlijk dat geneesmiddelen die een enkel
enzym remmen of induceren een significant effect zullen hebben op de plasmaconcentratie van
eltrombopag. Geneesmiddelen die meerdere enzymen remmen of induceren, kunnen echter het
vermogen hebben om de concentratie eltrombopag te verhogen (zoals in het geval van fluvoxamine) of
te verlagen (zoals in het geval van rifampicine).
HCV-proteaseremmers
Resultaten uit een geneesmiddel-geneesmiddel farmacokinetische interactiestudie laten zien dat
gelijktijdig en herhaald gebruik van boceprevir 800 mg elke 8 uur of telaprevir 750 mg elke 8 uur
samen met een enkele dosis eltrombopag 200 mg geen klinisch significante gevolgen voor de
blootstelling aan eltrombopag in het plasma had.
Geneesmiddelen voor de behandeling van ITP
In klinische studies werden de volgende geneesmiddelen voor de behandeling van ITP gebruikt in
combinatie met eltrombopag: corticosteroïden, danazol, en/of azathioprine, intraveneus
immunoglobuline (IVIG) en anti-D-immunoglobuline. Het bloedplaatjesaantal moet worden
gecontroleerd, wanneer eltrombopag wordt gecombineerd met andere geneesmiddelen voor de
behandeling van ITP, om te voorkomen dat het bloedplaatjesaantal buiten de aanbevolen waarden
komt (zie rubriek 4.2).
Interactie met voedsel
De toediening van een eltrombopagtablet of poeder voor orale suspensie met een calciumrijke maaltijd
(bijv. een maaltijd met zuivelproducten) verlaagde de plasma-AUC0- en -Cmax van eltrombopag
significant. Bij toediening van eltrombopag 2 uur voor of 4 uur na een calciumrijke maaltijd of met
een maaltijd met weinig calcium [<50 mg calcium] veranderde de plasmablootstelling aan
eltrombopag echter niet in klinisch significante mate (zie rubriek 4.2).
De toediening van een eenmalige dosis van 50 mg eltrombopag in tabletvorm met een standaard,
calorierijk, vetrijk ontbijt met zuivelproducten, verlaagde de gemiddelde plasma-AUC0- van
eltrombopag met 59% en de gemiddelde Cmax met 65%.
De toediening van een eenmalige dosis van 25 mg eltrombopag als poeder voor orale suspensie met
een calciumrijke, gematigd vette en gematigd calorische maaltijd verminderde de gemiddelde plasma-
AUC0- van eltrombopag met 75% en de gemiddelde Cmax met 79%. Deze daling van de blootstelling
werd verzwakt wanneer een eenmalige dosis van 25 mg eltrombopag poeder voor orale suspensie
werd toegediend 2 uur voor een calciumrijke maaltijd (gemiddelde AUC0- werd verminderd met 20%
en gemiddelde Cmax met 14%).
Voedsel met een laag calciumgehalte (<50 mg calcium), met inbegrip van fruit, magere ham,
rundvlees en fruitsap zonder toevoegingen (geen toegevoegd calcium, magnesium of ijzer), sojamelk
zonder toevoegingen en granen zonder toevoegingen, had geen significante impact op de
plasmablootstelling aan eltrombopag, ongeacht het calorie- en vetgehalte (zie rubrieken 4.2 en 4.5).
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen of zeer beperkte gegevens over het gebruik van eltrombopag bij zwangere vrouwen. Uit
experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële
risico bij de mens is niet bekend.
Revolade wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap.
Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie bij mannen en vrouwen
Revolade wordt niet aanbevolen voor gebruik bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen
anticonceptie toepassen.
Borstvoeding
Het is niet bekend of eltrombopag of de metabolieten worden uitgescheiden in de moedermelk.
Onderzoek bij dieren heeft aangetoond dat eltrombopag waarschijnlijk in de moedermelk wordt
uitgescheiden (zie rubriek 5.3); om deze reden kan een risico voor het zogende kind niet worden
uitgesloten. Een beslissing moet worden genomen om ofwel de borstvoeding te staken dan wel om de
behandeling met Revolade te continueren of te staken, rekening houdend met het voordeel van
borstvoeding voor het kind en het voordeel van de behandeling voor de vrouw.
Vruchtbaarheid
Bij mannelijke en vrouwelijke ratten die werden blootgesteld aan niveaus die vergelijkbaar waren met
de blootstellingsniveaus bij mensen, werd de vruchtbaarheid niet beïnvloed. Een risico voor de mens
kan echter niet worden uitgesloten (zie rubriek 5.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Eltrombopag heeft een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen. Men dient rekening te houden met de klinische toestand van de patiënt en het
bijwerkingenprofiel van eltrombopag, waaronder duizeligheid en gebrek aan alertheid bij het
beoordelen in hoeverre de patiënt in staat is om taken uit te voeren die vragen om inzicht en
motorische en cognitieve vaardigheden.
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Immuuntrombocytopenie bij volwassen en pediatrische patiënten
De veiligheid van Revolade bij volwassen patiënten (N=763) werd geëvalueerd op basis van de
gepoolde dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studies TRA100773A en B, TRA102537 (RAISE) en
TRA113765, waarin 403 patiënten werden blootgesteld aan Revolade en 179 aan placebo, bovenop de
gegevens van de voltooide open-labelstudies (N=360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325
(EXTEND) en TRA112940 (zie rubriek 5.1). Patiënten kregen gedurende maximaal 8 jaar
studiemedicatie (in EXTEND). De belangrijkste ernstige bijwerkingen waren hepatotoxiciteit en
trombotische/trombo-embolische voorvallen. De meest voorkomende bijwerkingen die optraden bij
ten minste 10% van de patiënten waren misselijkheid, diarree, verhoogd alanineaminotransferase en
rugpijn.
De veiligheid van Revolade bij pediatrische patiënten (leeftijd van 1 tot 17 jaar) met eerder
behandelde ITP werd aangetoond in twee studies (N=171) (zie rubriek 5.1). PETIT2 (TRA115450)
was een tweedelige, dubbelblinde en open-label, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studie.
Patiënten werden 2:1 gerandomiseerd en kregen Revolade (n=63) of placebo (n=29) gedurende
maximaal 13 weken in de gerandomiseerde periode van de studie. PETIT (TRA108062) was een
driedelige, gespreide-cohort, open-label en dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde
studie. Patiënten werden 2:1 gerandomiseerd en kregen Revolade (n=44) of placebo (n=21) gedurende
maximaal 7 weken. Het bijwerkingenprofiel was vergelijkbaar met het profiel bij volwassenen met een
aantal extra bijwerkingen die met een '' worden aangeduid in de onderstaande tabel. De meest
voorkomende bijwerkingen bij pediatrische ITP-patiënten van 1 jaar en ouder (3% en vaker dan bij
placebo) waren bovensteluchtweginfectie, nasofaryngitis, hoesten, pyrexie, abdominale pijn,
orofaryngeale pijn, tandpijn en rinorroe.
Trombocytopenie met HCV-infectie bij volwassen patiënten
ENABLE 1 (TPL103922 n=716, 715 behandeld met eltrombopag) en ENABLE 2 (TPL108390
n=805) waren gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, multicentrische studies om de
werkzaamheid en veiligheid van Revolade te evalueren bij trombocytopenische patiënten met HCV-
infectie, die anders in aanmerking kwamen om antivirale therapie te starten. In de HCV-studies
bestond de veiligheidspopulatie uit alle gerandomiseerde patiënten die dubbbelblinde studiemedicatie
kregen gedurende deel 2 van ENABLE 1 (Revolade-behandeling n=450, placebobehandeling n=232)
en ENABLE 2 (Revolade-behandeling n=506, placebobehandeling n=252). Patiënten zijn
geanalyseerd volgens de gekregen behandeling (totale dubbelblinde veiligheidspopulatie, Revolade
n=955 en placebo n=484). De belangrijkste geïdentificeerde ernstige bijwerkingen waren
trombotische/trombo-embolische voorvallen. De meest voorkomende bijwerkingen die optraden bij
ten minste 10% van de patiënten waren: hoofdpijn, anemie, verminderde eetlust, hoesten,
misselijkheid, diarree, hyperbilirubinemie, alopecia, pruritus, myalgie, pyrexie, vermoeidheid,
influenza-achtige ziekte, asthenie, koude rillingen en oedeem.
Ernstige aplastische anemie bij volwassen patiënten
De veiligheid van Revolade bij ernstige aplastische anemie werd beoordeeld in een open-label studie
met één arm (n=43) waarin 11 patiënten (26%) werden behandeld gedurende >6 maanden en
7 patiënten (16%) gedurende >1 jaar (zie rubriek 5.1). De belangrijkste ernstige bijwerkingen waren
febriele neutropenie en sepsis/infectie. De meest voorkomende bijwerkingen die optraden bij ten
minste 10% van de patiënten waren: hoofdpijn, duizeligheid, hoesten, orofaryngeale pijn, rinorroe,
misselijkheid, diarree, abdominale pijn, verhoogde transaminasen, artralgie, pijn in extremiteit,
spierspasmen, vermoeidheid en pyrexie.
Tabellijst van bijwerkingen
De ondervermelde bijwerkingen, die betrekking hebben op de onderzoeken met volwassen ITP-
patiënten (n=763), pediatrische ITP-patiënten (n=171), de onderzoeken met HCV-patiënten (n=1520),
de onderzoeken met patiënten met ernstige aplastische anemie (n=43) en postmarketingmeldingen,
zijn ingedeeld volgens de systeem/orgaanklassen en frequentie volgens gegevensbank MedDRA.
Binnen elke systeem/orgaanklasse zijn de bijwerkingen gerangschikt naar frequentie, met de meest
voorkomende bijwerkingen als eerste. De overeenkomende frequentiecategorie voor elke bijwerking is
gebaseerd op de volgende afspraak: (CIOMS III): zeer vaak (1/10); vaak (1/100, <1/10); soms
(1/1.000, <1/100); zelden (1/10.000, <1/1.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet
worden bepaald).
Onderzoekspopulatie met ITP
Systeem/orgaanklasse
Frequentie Bijwerking
Infecties en parasitaire
Zeer vaak
Nasofaryngitis, bovensteluchtweginfectie
aandoeningen
Vaak
Faryngitis, influenza, orale herpes, pneumonie, sinusitis,
tonsillitis, luchtweginfecties, gingivitis
Soms
Huidinfectie
Neoplasmata, benigne,
Soms
Rectosigmoïdkanker
maligne en niet-gespecificeerd
(inclusief cysten en poliepen)
Bloed- en
Vaak
Anemie, eosinofilie, leukocytose, trombocytopenie, verlaagd
lymfestelselaandoeningen
hemoglobine, verlaagd aantal witte bloedcellen
Soms
Anisocytose, hemolytische anemie, myelocytose, verhoogd
aantal bandneutrofielen, myelocyt aanwezig, verhoogd aantal
bloedplaatjes, verhoogd hemoglobine,
Immuunsysteemaandoeningen Soms
Overgevoeligheid
Voedings- en
Vaak
Hypokaliëmie, verminderde eetlust, verhoogd urinezuur in het
stofwisselingsstoornissen
bloed
Soms
Anorexie, jicht, hypocalciëmie
Psychische stoornissen
Vaak
Slaapstoornissen, depressie,
Soms
Apathie, stemmingsveranderingen, huilerigheid
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak
Paresthesie, hypo-esthesie, somnolentie, migraine
Soms
Tremor, evenwichtsstoornis, dysesthesie, hemiparese, migraine
met aura, perifere neuropathie, perifere sensorische neuropathie,
spraakstoornis, toxische neuropathie, vasculaire hoofdpijn
Oogaandoeningen
Vaak
Droge ogen, wazig zicht, oogpijn, verminderd scherpzien
Soms
Lenstroebelingen, astigmatisme, corticaal cataract, verhoogde
traanproductie, retinabloeding, retinale pigmentepitheliopathie,
achteruitgang van het gezichtsvermogen, visuele scherptetests
abnormaal, blefaritis en keratoconjunctivitis sicca
Evenwichtsorgaan- en
Vaak
Oorpijn, vertigo
ooraandoeningen
Hartaandoeningen
Soms
Tachycardie, acuut myocardinfarct, hart- en vaataandoening,
cyanose, sinus tachycardie, QT-tijd elektrocardiogram verlengd
Bloedvataandoeningen
Vaak
Diep veneuze trombose, hematoom, opvliegers
Soms
Embolie, oppervlakkige tromboflebitis, overmatig blozen
Ademhalingsstelsel-, borstkas- Zeer vaak
Hoesten
en mediastinumaandoeningen
Vaak
Orofaryngeale pijn, rinorroe
Soms
Longembolie, longinfarct, neusongemak, orofaryngeale
blaarvorming, bijholteaandoening, slaapapneusyndroom
Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak
Misselijkheid, diarree
Vaak
Mondzweren, tandpijn, braken, abdominale pijn*,
mondbloeding, winderigheid
* Zeer vaak bij pediatrische ITP-patiënten
Soms
Droge mond, glossodynie, buikgevoeligheid, verkleurde feces,
voedselvergiftiging, frequente darmbewegingen, bloedbraken,
oraal ongemak
Lever- en galaandoeningen
Zeer vaak
Verhoogd alanineaminotransferase,
Vaak
Verhoogd aspartaataminotransferase, hyperbilirubinemie,
afwijkende leverfunctie
Soms
Cholestase, leverlaesie, hepatitis, geneesmiddelgeïnduceerd
leverletsel
Huid- en
Vaak
Rash, alopecia, hyperhidrose, gegeneraliseerde pruritus,
onderhuidaandoeningen
petechiën,
Soms
Urticaria, dermatose, koud zweet, erytheem, melanose,
pigmentatieaandoening, huidverkleuring, huidexfoliatie
Skeletspierstelsel- en
Zeer vaak
Rugpijn
bindweefselaandoeningen
Vaak
Myalgie, spierspasme, skeletspierstelselpijn, botpijn
Soms
Spierzwakte
Nier- en
Vaak
Proteïnurie, bloedcreatinine verhoogd, trombotische
urinewegaandoeningen
microangiopathie met nierfalen
Soms
Nierfalen, leukocyturie, lupus nefritis, nachtelijke mictie,
bloedureum verhoogd, urine proteïne/creatinine ratio verhoogd
Voortplantingsstelsel- en
Vaak
Menorragie
borstaandoeningen
Algemene aandoeningen en
Vaak
Pyrexie*, pijn op de borst, asthenie
toedieningsplaatsstoornissen
* Zeer vaak bij pediatrische ITP-patiënten
Soms
Het warm hebben, bloeding op de plaats waar een bloedvat is
aangeprikt, zich zenuwachtig voelen, wondontsteking, malaise,
gevoel van vreemd lichaam
Onderzoeken
Vaak
Bloedalkalinefosfatase verhoogd
Soms
Bloedalbumine verhoogd, verhoogd totaaleiwit, bloedalbumine
verlaagd, urine-pH verhoogd
Letsels, intoxicaties en
Soms
Zonnebrand
verrichtingscomplicaties
Extra bijwerkingen waargenomen bij pediatrische studies (leeftijd van 1 tot 17 jaar).
Toename van alanineaminotransferase en aspartaataminotransferase kan tegelijk voorkomen,
echter in een lagere frequentie.
Gegroepeerde term van voorkeurstermen acuut nierletsel en nierfalen.
Onderzoekspopulatie met een HCV-infectie (in combinatie met antivirale behandeling met
interferon en ribavirine)
Systeem/orgaanklasse
Frequentie Bijwerking
Infecties en parasitaire
Vaak
Urineweginfectie, bovenste luchtweginfectie, bronchitis,
aandoeningen
nasofaryngitis, griep, orale herpes
Soms
Gastro-enteritis, faryngitis
Neoplasmata, benigne,
Vaak
Maligne leverneoplasma
maligne en niet-gespecificeerd
(inclusief cysten en poliepen)
Bloed- en
Zeer vaak
Anemie
lymfestelselaandoeningen
Vaak
Lymfopenie
Soms
Hemolytische anemie
Voedings- en
Zeer vaak
Verminderde eetlust
stofwisselingsstoornissen
Vaak
Hyperglykemie, abnormaal verlies van gewicht
Psychische stoornissen
Vaak
Depressie, angst, slaapstoornis
Soms
Verwarde toestand, agitatie
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
Hoofdpijn
Vaak
Duizeligheid, stoornis van aandacht, dysgeusie, hepatische
encefalopathie, lethargie, geheugenvermindering, paresthesie
Oogaandoeningen
Vaak
Cataract, retinaexsudaten, droog oog, icterus van het oog,
retinabloeding
Evenwichtsorgaan- en
Vaak
Vertigo
ooraandoeningen
Hartaandoeningen
Vaak
Hartkloppingen
Ademhalingsstelsel-, borstkas- Zeer vaak
Hoesten
en mediastinumaandoeningen
Vaak
Dyspneu, orofaryngeale pijn, inspanningskortademigheid,
productieve hoest
Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak
Nausea, diarree
Vaak
Braken, ascites, abdominale pijn, bovenbuikpijn, dyspepsie, droge
mond, obstipatie, abdominale distensie, tandpijn, stomatitis,
gastro-oesofageale refluxziekte, hemorroïden, abdominaal
ongemak, varices in de slokdarm
Soms
Oesofagusspataderenbloeding, gastritis, afteuze stomatitis
Lever- en galaandoeningen
Vaak
Hyperbilirubinemie, geelzucht, geneesmiddelgeïnduceerd
leverletsel
Soms
Vena-portatrombose, leverfalen
Huid- en
Zeer vaak
Pruritus
onderhuidaandoeningen
Vaak
Rash, droge huid, eczeem, rash pruritus, erytheem, hyperhidrose,
pruritus gegeneraliseerd, alopecia
Soms
Huidlaesie, huidverkleuring, huidhyperpigmentatie, nachtzweten
Skeletspierstelsel- en
Zeer vaak
Myalgie
bindweefselaandoeningen
Vaak
Artralgie, spierspasmen, rugpijn, pijn in extremiteit,
skeletspierstelselpijn, botpijn
Nier- en
Soms
Trombotische microangiopathie met acuut nierfalen, dysurie
urinewegaandoeningen
Algemene aandoeningen en
Zeer vaak
Pyrexie, vermoeidheid, influenza-achtige ziekte, asthenie, koude
toedieningsplaatsstoornissen
rillingen
Vaak
Prikkelbaarheid, pijn, malaise, injectieplaatsreactie, niet-cardiale
pijn op de borst, oedeem, oedeem perifeer
Soms
Injectieplaatspruritus, injectieplaatsrash, borstongemak
Onderzoeken
Vaak
Bloedbilirubine verhoogd, gewicht verlaagd, witte bloedceltelling
verlaagd, hemoglobine verlaagd, neutrofielentelling verlaagd,
internationale genormaliseerde ratio verhoogd, geactiveerde
partiële tromboplastinetijd verlengd, bloedglucose verhoogd,
bloedalbumine verlaagd
Soms
Elektrocardiogram QT verlengd
Gecombineerde term van voorkeurstermen oliegurie, nierfalen en verminderde nierfunctie
Onderzoekspopulatie met ernstige aplastische anemie
Systeem/orgaanklasse
Frequentie Bijwerking
Bloed- en
Vaak
Neutropenie, miltinfarct
lymfestelselaandoeningen
Voedings- en
Vaak
IJzerstapeling, verminderde eetlust, hypoglykemie, toegenomen
stofwisselingsstoornissen
eetlust
Psychische stoornissen
Vaak
Angst, depressie
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
Hoofdpijn, duizeligheid
Vaak
Syncope
Oogaandoeningen
Vaak
Droge ogen, cataract, oculaire icterus, wazig zien, achteruitgang
van het gezichtsvermogen, mouches volantes
Ademhalingsstelsel-, borstkas- Zeer vaak
Hoesten, orofaryngeale pijn, rinorroe
en mediastinumaandoeningen
Vaak
Epistaxis
Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak
Diarree, misselijkheid, bloedend tandvlees, abdominale pijn
Vaak
Oromucosale blaarvorming, orale pijn, braken, abdominaal
ongemak, obstipatie, abdominale distensie, dysfagie, verkleurde
feces, zwelling van de tong, gastro-intestinale motiliteitsstoornis,
flatulentie
Lever- en galaandoeningen
Zeer vaak
Transaminasen verhoogd
Vaak
Bloedbilirubine verhoogd (hyperbilirubinemie), geelzucht
Niet bekend Geneesmiddelgeïnduceerd leverletsel*
*Gevallen van geneesmiddelgeïnduceerd leverletsel zijn gemeld
bij patiënten met ITP en HCV
Huid- en
Vaak
Petechiën, rash, pruritus, urticaria, huidlaesies, rash maculair
onderhuidaandoeningen
Niet bekend Huidverkleuring, huidhyperpigmentatie
Skeletspierstelsel- en
Zeer vaak
Artralgie, pijn in extremiteit, spierspasmen
bindweefselaandoeningen
Vaak
Rugpijn, myalgie, botpijn
Nier- en
Vaak
Chromaturie
urinewegaandoeningen
Algemene aandoeningen en
Zeer vaak
Vermoeidheid, pyrexie, koude rillingen
toedieningsplaatsstoornissen
Vaak
Asthenie, oedeem perifeer, malaise
Onderzoeken
Vaak
Bloedcreatinefosfokinase verhoogd
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Trombotische/trombo-embolische voorvallen (TEE's)
In 3 gecontroleerde en 2 ongecontroleerde klinische studies met volwassen ITP-patinten die
eltrombopag kregen (n=446), ondervonden 17 patiënten in totaal 19 trombo-embolische voorvallen,
waaronder (in afnemende mate van optreden) diep veneuze trombose (n=6), longembolie (n=6), acuut
myocardinfarct (n=2), cerebraal infarct (n=2), embolie (n=1) (zie rubriek 4.4).
In een placebogecontroleerde studie (n=288, veiligheidspopulatie), na twee weken behandeling ter
voorbereiding op invasieve verrichtingen, ervoeren 6 van de 143 (4%) volwassen patinten met
chronische leverziekte die eltrombopag kregen, 7 TEE's in het vena-portasysteem en 2 van de 145
(1%) patiënten in de placebogroep hadden 3 TEE's. Vijf van de 6 patiënten behandeld met
eltrombopag hadden een TEE met een aantal bloedplaatjes >200.000/µl.
Er werden geen additionele risicofactoren gevonden bij patiënten die een TEE hadden met
uitzondering van aantallen bloedplaatjes 200.000/µl (zie rubriek 4.4).
Bij gecontroleerde studies onder trombocytopene patiënten met een HCV-infectie (n=1.439) kregen 38
van de 955 met eltrombopag behandelde patiënten (4%) een TEE, ten opzichte van 6 van de 484 met
placebo behandelde patiënten (1%). Bij beide behandelgroepen was vena-portatrombose de meest
voorkomende TEE (optredend bij 2% van de met eltrombopag behandelde patiënten en bij <1% van
de met placebo behandelde patiënten) (zie rubriek 4.4). Patiënten met lage albuminewaarden (35 g/l)
of MELD 10 hadden een tweemaal hoger risico op TEE's dan degenen met hogere
albuminewaarden; personen van 60 jaar oud hadden een tweemaal hoger risico op TEE's vergeleken
met jongere patiënten.
Leverdecompensatie (gebruik in combinatie met interferon)
Bij patiënten met een chronische HCV-infectie en cirrose kan tijdens het gebruik van een behandeling
met interferon alfa sprake zijn van een verhoogde kans op leverdecompensatie. Bij 2 gecontroleerde
klinische studies bij trombocytopene patiënten met een HCV-infectie werd leverdecompensatie
(ascites, leverencefalopathie, varicesbloeding, spontane bacteriële peritonitis) vaker gemeld in de
eltrombopag-groep (11%) dan in de placebogroep (6%). Bij patiënten met een lage albuminewaarde
(35 g/l) of een MELD-score 10 in de uitgangssituatie bleek er een 3 maal hogere kans op
leverdecompensatie te zijn en was er een toegenomen risico op een fatale bijwerking vergeleken met
personen met een minder vergevorderde leverziekte. Dergelijke patiënten mogen alleen met
eltrombopag worden behandeld als het verwachte voordeel het risico overtreft. Patiënten met deze
kenmerken dienen nauwlettend te worden gecontroleerd op klachten en symptomen van
leverdecompensatie (zie rubriek 4.4).
Levertoxiciteit
In de gecontroleerde klinische studies met eltrombopag bij patiënten met chronische ITP zijn
verhogingen in serum ALAT, ASAT en bilirubine waargenomen (zie rubriek 4.4).
Deze verhogingen waren over het algemeen mild van aard (graad 1-2), reversibel en gingen niet
gepaard met klinisch significante symptomen die een verslechterde leverfunctie suggereren. Binnen de
3 placebogecontroleerde studies bij volwassen patiënten met chronische ITP vertoonden 1 patiënt uit
de placebogroep en 1 patiënt uit de eltrombopaggroep een graad 4 levertestabnormaliteit. In twee
placebogecontroleerde studies bij pediatrische patiënten (van 1 tot 17 jaar) met chronische ITP werd
ALAT 3 x ULN waargenomen in respectievelijk 4,7% en 0% in de eltrombopag- en de
placebogroepen.
In 2 gecontroleerde klinische studies bij HCV-patiënten werd ALAT of ASAT 3 x ULN
waargenomen bij respectievelijk 34% en 38% van de eltrombopag- en placebogroepen. De meeste
patiënten die eltrombopag in combinatie met peginterferon / ribavirinetherapie krijgen, zullen indirecte
hyperbilirubinemie ervaren. Algemeen werd een totaal bilirubinegehalte 1,5 x ULN gemeld bij
respectievelijk 76% en 50% van de eltrombopag- en de placebogroepen.
In de eenarmige fase-II studie met monotherapie bij patiënten met refractaire ernstige aplastische
anemie werd gelijktijdig ALAT of ASAT 3 x ULN en totaal (indirect) bilirubine >1,5 x ULN gemeld
bij 5% van de patiënten. Totaal bilirubine >1,5 x ULN kwam voor bij 14% van de patiënten.
Trombocytopenie na staken van de behandeling
Bij de 3 gecontroleerde klinische ITP-studies werden na het staken van de behandeling in de
eltrombopag- en placebogroepen bij respectievelijk 8% en 8% voorbijgaande verlagingen van het
aantal bloedplaatjes waargenomen tot niveaus lager dan de baseline-waarde (zie rubriek 4.4).
Verhoogd reticuline in het beenmerg
Over het gehele onderzoek had geen enkele patiënt een aanwijzing voor klinisch relevante
beenmergafwijkingen of klinische symptomen die zouden wijzen op beenmergdisfunctie. Bij een klein
aantal ITP-patiënten werd de behandeling met eltrombopag gestaakt vanwege reticuline in het
beenmerg (zie rubriek 4.4).
Cytogenetische afwijkingen
In de klinische fase-II studie met eltrombopag met een startdosis van 50 mg/dag (iedere 2 weken
verhoogd tot een maximum van150 mg/dag) bij patiënten met refractaire SAA (ELT112523), werd het
optreden van nieuwe cytogenetische afwijkingen waargenomen bij 17,1% van de volwassen patiënten
[7/41 (waarvan 4 met veranderingen op chromosoom 7)]. De mediane tijd in de studie tot het optreden
van een cytogenetische afwijking was 2,9 maanden.
In de klinische fase-II studie met eltrombopag met een dosis van 150 mg/dag (met etnische of
leeftijdsgerelateerde wijzigingen zoals aangewezen) bij patiënten met refractaire SAA (ELT116826),
werd het optreden van nieuwe cytogenetische afwijkingen waargenomen bij 22,6% van de volwassen
patiënten [7/13 (waarvan 3 met veranderingen op chromosoom 7)]. Alle 7 patiënten hadden een
normale cytogenese bij aanvang. Zes patiënten vertoonden cytogenetische afwijkingen na 3 maanden
eltrombopagtherapie en één patiënt vertoonde cytogenetische afwijkingen na maand 6.
Hematologische maligniteiten
In de open-label studie met één arm met patiënten met ernstige aplastische anemie werden drie (7%)
patiënten gediagnosticeerd met MDS na behandeling met eltrombopag; in de twee lopende studies
(ELT116826 en ELT116643) is respectievelijk 1/28 (4%) en 1/62 (2%) patiënt gediagnosticeerd met
MDS of AML.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
In het geval van overdosering kan het aantal bloedplaatjes excessief zijn verhoogd en resulteren in
trombotische/trombo-embolische complicaties. In het geval van overdosering moet een orale
toediening worden overwogen van metaal-kationen-bevattende middelen zoals calcium-, aluminium-,
of magnesiumpreparaten om eltrombopag te binden door chelatie en zo de absorptie te beperken.
Het aantal bloedplaatjes moet nauwlettend gecontroleerd worden. De behandeling met eltrombopag
moet hervat worden volgens de aanwijzingen betreffende dosering en wijze van toediening (zie
rubriek 4.2).
In de klinische studies was er één melding van overdosering waarbij de patiënt 5.000 mg eltrombopag
had ingenomen. De gemelde bijwerkingen waren lichte huiduitslag, voorbijgaande bradycardie,
ALAT- en ASAT-verhogingen en vermoeidheid. De leverenzymen gemeten tussen 2 en 18 dagen na
inname bereikten een piek van 1,6 maal de ASAT-bovenlimiet van de normaalwaarden [BLN],
3,9 maal de ALAT-BLN, en 2,4 maal de bilirubine-BLN. Het aantal bloedplaatjes was 672.000/µl op
dag 18 na inname en het maximale aantal bloedplaatjes was 929.000/µl. Alle bijwerkingen verdwenen
zonder restverschijnselen na behandeling.
Omdat eltrombopag niet significant door de nieren wordt geklaard en in hoge mate eiwitgebonden is,
is hemodialyse naar verwachting geen effectieve methode om de klaring van eltrombopag te verhogen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: anti-bloedingsmiddelen, andere systemische hemostatica, ATC-
code: B02BX 05
Werkingsmechanisme
TPO is het belangrijkste cytokine in de regulering van megakaryopose en bloedplaatjesaanmaak, en
is het endogene ligans voor de trombopoëtine-receptor (TPO-R). Eltrombopag werkt in op het
transmembrane gebied van humaan TPO-R en initieert signaalcascades, vergelijkbaar met maar niet
identiek aan dat van endogeen trombopoëtine (TPO), leidend tot proliferatie en differentiatie uit
beenmergvoorlopercellen.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Studies bij patiënten met (primaire) immuuntrombocytopenie (ITP)
Twee fase III, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studies RAISE (TRA102537) en
TRA100773B en twee open-label studies REPEAT (TRA108057) en EXTEND (TRA105325)
onderzochten de veiligheid en werkzaamheid van eltrombopag bij volwassen patiënten die eerder
waren behandeld voor ITP. In totaal werd eltrombopag gedurende ten minste 6 maanden toegediend
aan 277 ITP-patiënten en gedurende ten minste 1 jaar aan 202 patiënten.
Dubbelblinde, placebogecontroleerde studies
RAISE: 197 ITP-patiënten werden 2:1 gerandomiseerd naar eltrombopag (n=135) of placebo (n=62),
en de randomisatie werd gestratificeerd op basis van splenectomiestatus, gebruik van ITP-medicatie
bij baseline, en het aantal bloedplaatjes bij baseline. De eltrombopagdosering werd gedurende de 6
maanden behandelduur aangepast op geleide van het individuele aantal bloedplaatjes. Alle patiënten
startten de behandeling met 50 mg eltrombopag. Vanaf dag 29 tot aan het einde van de behandeling
werd 15 tot 28% van de met eltrombopag behandelde patiënten gehouden op 25 mg en ontving 29%
tot 53% 75 mg.
Daarbij konden patiënten de comedicatie van ITP-geneesmiddelen afbouwen en rescue-medicatie
ontvangen volgens de lokale medische behandelrichtlijnen. Meer dan de helft van alle patiënten in
elke behandelgroep had 3 voorafgaande ITP-behandelingen en 36% had voorafgaand een
splenectomie.
Het gemiddelde aantal bloedplaatjes bij baseline was voor beide behandelgroepen 16.000/l en bleef
bij de eltrombopaggroep vanaf dag 15 bij alle visites gedurende de behandeling boven 50.000/µl; in
tegenstelling hiermee bleef bij de placebogroep het gemiddelde aantal bloedplaatjes gedurende de
gehele studie <30.000/µl.
Een respons op het aantal bloedplaatjes tussen 50.000-400.000/l zonder rescue-behandeling werd
bereikt bij significant meer patiënten in de met eltrombopag behandelde groep gedurende de
6 maanden behandelduur (p <0,001). Van de met eltrombopag behandelde patiënten bereikte 54%
deze respons en van de met placebo behandelde patiënten 13% na 6 weken behandeling. Een
vergelijkbare bloedplaatjesrespons werd gedurende de hele studie gehandhaafd bij respectievelijk 52%
en 16% van de patiënten aan het einde van de 6 maanden behandelduur.
Tabel 4
Secundaire werkzaamheidseindpunten van RAISE
eltrombopag
placebo
n=135
n=62
belangrijkste secundaire eindpunten
aantal cumulatieve weken met bloedplaatjesaantallen
11,3 (9,46)
2,4 (5,95)
50.000-400.000/µl, gemiddelde (SD)
patiënten met 75% van de metingen in het doelbereik (50.000 tot
51 (38)
4 (7)
400.000/l), n (%)
p-waarde a
<0,001
patiënten met een bloeding (WHO graad 1-4) op enig moment
106 (79)
56 (93)
gedurende de 6 maanden, n (%)
p-waarde a
0,012
patiënten met een bloeding (WHO graad 2-4) op enig moment
44 (33)
32 (53)
gedurende de 6 maanden, n (%)
p-waarde a
0,002
rescue-behandeling noodzakelijk, n (%)
24 (18)
25 (40)
p-waarde a
0,001
patiënten die ITP-behandeling kregen ten tijde van baseline (n)
63
31
patiënten bij wie geprobeerd werd de baselinebehandeling te
verminderen of te staken, n (%)b
37 (59)
10 (32)
p-waardea
0,016
a
logistiek regressiemodel aangepast voor randomisatie stratificatievariabelen
b
21 van de 63 (33%) met eltrombopag behandelde patiënten die een ITP-geneesmiddel kregen
ten tijde van baseline stopten permanent met alle baseline ITP-geneesmiddelen.
Ten tijde van baseline meldde respectievelijk meer dan 70% van de ITP-patiënten in elke
behandelgroep een bloeding (WHO-graad 1-4) en meer dan 20% een klinisch-significante bloeding
(WHO graad 2-4). Het aandeel van met eltrombopag behandelde patiënten met een bloeding (WHO-
graad 1-4) en met een klinisch-significante bloeding (WHO-graad 2-4) werd met circa 50%
verminderd ten opzichte van baseline gedurende de 6 maanden behandelduur vanaf dag 15 tot aan het
einde van de behandeling.
TRA100773B: het primaire werkzaamheidseindpunt was het aandeel responders, gedefinieerd als die
ITP-patiënten die een verhoogd aantal bloedplaatjes hadden van 50.000/l op dag 43, komend vanaf
een baseline van <30.000/l. Patiënten die voortijdig stopten vanwege een bloedplaatjesaantal van
200.000/l werden gerekend tot de responders; degenen die stopten om een andere reden werden
gerekend tot de non-responders, onafhankelijk van het aantal bloedplaatjes. Een totaal van
114 patiënten met eerder behandelde ITP werden 2:1 gerandomiseerd naar eltrombopag (n=76) of
placebo (n=38).
Tabel 5
Werkzaamheidsresultaten van TRA100773B
eltrombopag
placebo
n=74
n=38
belangrijkste primaire eindpunten
geschikt voor werkzaamheidsanalyse, n
73
37
patiënten met een aantal bloedplaatjes 50.000/l na
maximaal 42 dagen van toediening (vergeleken met een
43 (59)
6 (16)
baseline-aantal van <30.000/l), n (%)
<0,001
p-waardea
belangrijkste secundaire eindpunten
patiënten met beoordeling van een bloeding op dag 43, n
51
30
bloeding (WHO-graad 1-4), n (%)
20 (39)
18 (60)
p-waardea
0,029
a
logistieke regressiemodel aangepast voor randomisatie stratificatievariabelen
Bij zowel de RAISE als de TRA100773B was de respons op eltrombopag in vergelijking met placebo
vergelijkbaar, onafhankelijk van het gebruik van het ITP-geneesmiddel, van wel of geen splenectomie,
en van het aantal bloedplaatjes op baseline (15.000/µl, >15.000/µl) bij randomisatie.
Bij de RAISE- en de TRA100773B-studies werd in de subgroep van ITP-patiënten met een aantal
bloedplaatjes op baseline van 15.000/µl de streefwaarde (>50.000/l) voor het gemiddelde aantal
bloedplaatjes niet gehaald, hoewel bij beide studies 43% van de met eltrombopag behandelde
patiënten na de 6 weken behandeling een respons vertoonde. Bovendien had, bij de RAISE-studie,
42% van de met eltrombopag behandelde patiënten met een aantal bloedplaatjes op baseline van
15.000/µl na de 6 maanden behandeling een respons. Bij de RAISE-studie kreeg 42 tot 60% van de
met eltrombopag behandelde patiënten 75 mg vanaf dag 29 tot aan het einde van de behandeling.
Een open-label, repeat-dose studie (3 perioden van 6 weken behandeling gevolgd door 4 weken zonder
behandeling) toonde aan dat onregelmatig gebruik met meerdere eltrombopag behandelperioden geen
verlies van respons vertoonde.
Eltrombopag werd toegediend aan 302 ITP-patiënten in de open-label extensiestudie EXTEND
(TRA105325), 218 patiënten maakten 1 jaar af, 180 patiënten 2 jaar, 107 patiënten 3 jaar, 75 patiënten
4 jaar, 34 patiënten 5 jaar en 18 patiënten maakten 6 jaar af. Het gemiddelde aantal bloedplaatjes op
baseline vóór behandeling met eltrombopag was 19.000/l. Het gemiddelde aantal bloedplaatjes na 1,
2, 3, 4, 5, 6 en 7 jaar in de studie was respectievelijk 85.000/l, 85.000/l, 105.000/l, 64.000/l,
75.000/l, 119.000/l en 76.000/l.
Er zijn geen klinische studies uitgevoerd waarbij eltrombopag vergeleken wordt met andere
behandelingsopties (zoals splenectomie). De veiligheid van eltrombopag op lange termijn moet in
overweging genomen worden alvorens de behandeling te starten.
Pediatrische patiënten (in de leeftijd van 1 tot 17 jaar)
De veiligheid en werkzaamheid van eltrombopag bij pediatrische patiënten zijn onderzocht in twee
studies.
TRA115450 (PETIT2): Het primaire eindpunt was een aanhoudende respons, gedefinieerd als het
percentage patiënten behandeld met eltrombopag, vergeleken met placebo, dat een bloedplaatjesaantal
50.000/l bereikte gedurende ten minste 6 van de 8 weken (in afwezigheid van rescue-behandeling),
in week 5 tot 12 tijdens de dubbelblinde gerandomiseerde periode. Patiënten hadden ten minste 1 jaar
de diagnose chronische ITP en waren refractair of hadden een terugval na ten minste één voorafgaande
ITP-behandeling of waren om medische redenen niet in staat om andere ITP-behandelingen voort te
zetten en hadden een bloedplaatjesaantal <30.000/µl. Tweeënnegentig patiënten werden
gerandomiseerd naar eltrombopag (n=63) of placebo (n=29) in drie leeftijdscohortstrata (2:1). De
eltrombopagdosering kon aangepast worden op basis van individuele plaatjesaantallen.
In totaal behaalde een significant hoger percentage patiënten met eltrombopag (40%) het primaire
eindpunt vergeleken met patiënten met placebo (3%) (odds-ratio: 18,0 [95% BI: 2,3-140,9] p < 0,001),
wat vergelijkbaar was in de drie leeftijdscohorten (tabel 6).
Tabel 6
Aanhoudende bloedplaatjesrespons-percentages per leeftijdscohort bij pediatrische
patiënten met chronische ITP
Eltrombopag
Placebo
n/N (%)
n/N (%)
[95% BI]
[95% BI]
Cohort 1 (12 tot 17 jaar)
9/23 (39%)
1/10 (10%)
[20%-61%]
[0%-45%]
Cohort 2 (6 tot 11 jaar)
11/26 (42%)
0/13 (0%)
[23%-63%]
[n.v.t.]
Cohort 3 (1 tot 5 jaar)
5/14 (36%)
0/6 (0%)
[13%-65%]
[n.v.t.]
Patiënten met eltrombopag hadden statistisch minder rescue-medicatie nodig tijdens de
gerandomiseerde periode vergeleken met patiënten met placebo (19% [12/63] vs. 24% [7/29],
p = 0,032).
Bij aanvang meldde 71% van de patiënten in de eltrombopaggroep en 69% in de placebogroep een
bloeding (WHO graad 1-4). In week 12 was het percentage patiënten met eltrombopag dat een
bloeding meldde gehalveerd ten opzichte van de uitgangssituatie (36%). In vergelijking meldde 55%
van de patiënten met placebo een bloeding in week 12.
Het was patiënten alleen tijdens de open-label fase van de studie toegestaan om de ITP-behandeling
van de uitgangssituatie te verminderen of te staken en 53% (8/15) van de patiënten kon de ITP-
behandeling van de uitgangssituatie, voornamelijk corticosteroïden, verminderen (n=1) of staken (n=7)
zonder rescue-medicatie nodig te hebben.
TRA108062 (PETIT): het primaire eindpunt was het percentage patiënten dat ten minste één keer een
bloedplaatjesaantal 50.000/l bereikte tussen week 1 en 6 van de gerandomiseerde periode. Patiënten
waren gediagnostiseerd met ITP sinds ten minste 6 maanden en waren refractair of hadden een
terugval na ten minste één voorafgaande ITP-behandeling met een bloedplaatjesaantal < 30.000/µl
(n=67). Patiënten werden tijdens de gerandomiseerde periode van de studie gerandomiseerd naar
eltrombopag (n=45) of placebo (n=22) in drie leeftijdscohortstrata (2:1). De eltrombopagdosering kon
aangepast worden op basis van individuele plaatjesaantallen.
In totaal behaalde een significant hoger percentage eltrombopagpatiënten (62%) het primaire eindpunt
vergeleken met placebopatiënten (32%) (odds-ratio: 4,3 [95% BI: 1,4-13,3] p = 0,011).
Een aanhoudende respons werd gezien bij 50% van de initiële responders gedurende 20 van de
24 weken in de PETIT 2-studie en gedurende 15 van de 24 weken in de PETIT-studie.
Studies bij patiënten met trombocytopenie in verband met een chronische hepatitis C-infectie
De werkzaamheid en veiligheid van eltrombopag bij gebruik ter behandeling van trombocytopenie bij
patiënten met een HCV-infectie, zijn beoordeeld in twee gerandomiseerde, dubbelblinde,
placebogecontroleerde studies. Bij ENABLE 1 vond antivirale behandeling plaats met peginterferon
alfa-2a plus ribavirine, en bij ENABLE 2 vond antivirale behandeling plaats met peginterferon alfa-2b
plus ribavirine. De patiënten kregen geen direct werkzame antivirale middelen. In beide studies
konden patiënten met een bloedplaatjesaantal van <75.000/µl deelnemen, en vond stratificatie plaats
op basis van het aantal bloedplaatjes (<50.000/µl, of 50.000/µl tot <75.000/µl), de HCV-RNA-
waarde bij screening (<800.000 IE/ml en 800.000 IE/ml), en het HCV-genotype (genotype 2/3, of
genotype 1/4/6).
De ziektekenmerken in de uitgangssituatie waren voor beide studies vergelijkbaar, en duidden op een
HCV-patiëntenpopulatie met gecompenseerde cirrose. Het merendeel van de patiënten had HCV-
genotype 1 (64%) en een brugvormende fibrose of cirrose. Van de patiënten had 31% eerdere
behandeling tegen de HCV-infectie ondergaan, in de meeste gevallen bestaande uit gepegyleerd
interferon plus ribavirine. Het mediane bloedplaatjesaantal in de uitgangssituatie was in beide
behandelgroepen 59.500/µl: 0,8%, 28% en 72% van de geworven patiënten had een
bloedplaatjesaantal van respectievelijk <20.000/µl, <50.000/µl en 50.000/µl.
De studies bestonden uit twee fases: een titratiefase en een antivirale-behandelingsfase. Tijdens de
titratiefase kregen de patiënten eltrombopag op open-labelbasis om hun bloedplaatjesaantal te laten
stijgen tot 90.000/µl in het geval ENABLE 1, en tot 100.000/µl in het geval van ENABLE 2. De
mediane duur tot het bereiken van het beoogde aantal bloedplaatjes van 90.000/µl (ENABLE 1) of
100.000/µl (ENABLE 2) was 2 weken.
Bij beide studies was het primaire werkzaamheidseindpunt de aanhoudende virologische respons
(sustained virological response (SVR)), gedefinieerd als het aandeel patiënten bij wie 24 weken na
afloop van de behandelperiode geen HCV-RNA kon worden aangetoond.
In beide studies met HCV-patiënten bleek het aandeel patiënten dat een SVR bereikte, onder de met
eltrombopag behandelde patiënten (n=201, 21%) groter te zijn dan onder de met placebo behandelde
patiënten (n=65, 13%) (zie tabel 7). Dit hogere aandeel patiënten met een SVR onder de eltrombopag-
gebruikers werd bij alle randomisatiestrata-subgroepen waargenomen (baseline bloedplaatjestelling
(<50.000 vs. >50.000), virale lading (<800.000 IE/ml vs. 800.000 IE/ml) en genotype (2/3 vs.
1/4/6)).
Tabel 7
Virologische respons bij HCV-patiënten in studie ENABLE 1 en ENABLE 2
Gepoolde Gegevens
ENABLE 1a
ENABLE 2b
Patiënten die het
beoogde
1439/1520 (95%)
680/715 (95%)
759/805 (94%)
bloedplaatjesaantal
bereikten en begonnen
met antivirale
behandeling
c
Eltrombopag
Placebo
Eltrombopag
Placebo
Eltrombopag
Placebo
Totaal aantal
n=956
n=485
n=450
n=232
n=506
n=253
patiënten dat startte
met de antivirale
behandelingsfase
% patiënten met een virologische respons
Totaal SVR d
21
13
23
14
19
13
HCV RNA-genotype
Genotype 2/3
35
25
35
24
34
25
Genotype 1/4/6e
15
8
18
10
13
7
Albuminewaardenf
35g/l
11
8
>35g/l
25
16
MELD waarde f
10
18
10
<10
23
17
a
Eltrombopag gebruikt in combinatie met peginterferon alfa-2a (180 µg eenmaal per week
gedurende 48 weken bij genotype 1/4/6; gedurende 24 weken bij genotype 2/3) plus ribavirine
(800 tot 1200 mg per dag, verdeeld over 2 doses, oraal toegediend)
b
Eltrombopag gebruikt in combinatie met peginterferon alfa-2b (1,5 µg/kg eenmaal per week
gedurende 48 weken bij genotype 1/4/6; gedurende 24 weken bij genotype 2/3) plus ribavirine
(800 tot 1400 mg verdeeld over 2 doses, oraal toegediend)
c
Het beoogde aantal bloedplaatjes was 90.000/µl bij ENABLE 1, en 100.000/µl bij
ENABLE 2. Voor ENABLE 1 werden 1.682 patiënten gerandomiseerd in de antivirale
behandelfase; 2 patiënten trokken hun toestemming in voordat ze de antivirale behandeling
kregen
d
p-waarde <0,05 voor eltrombopag vs. placebo
e
64% van de patiënten aan ENABLE 1 en ENABLE 2 had genotype 1
f
Post-hoc analyses
De studies leverden onder andere de volgende, secundaire bevindingen op. Er waren significant
minder eltrombopag-gebruikers dan placebogebruikers die voortijdig stopten met hun antivirale
behandeling (45% vs. 60%; p = <0,0001). Onder de eltrombopag-gebruikers was het aandeel patiënten
waarbij geen dosisverlaging van de antivirale medicatie nodig was, hoger dan onder de
placebogebruikers (45% vs. 27%). Behandeling met eltrombopag resulteerde in uitstel en een lagere
frequentie van peginterferon-dosisverlagingen.
Ernstige aplastische anemie
Eltrombopag werd in een open-label studie met één arm en één onderzoekscentrum onderzocht bij
43 patiënten met ernstige aplastische anemie met refractaire trombocytopenie die ten minste één
eerdere immunosuppressieve therapie (IST) hadden gehad en een bloedplaatjestelling hadden van
30.000/µl.
Van het merendeel van de patiënten, 33 (77%), werd geoordeeld dat zij `primaire refractaire ziekte'
hadden, gedefinieerd als geen eerdere toereikende respons van geen van de bloedcellijnen op
immunosuppressieve therapie. De andere 10 patiënten hadden een ontoereikende plaatjesrespons op
eerdere therapieën. Alle 10 hadden ten minste 2 eerdere immunosuppressieve therapieën ontvangen en
50% had ten minste 3 eerdere immunosuppressieve therapieën ontvangen. Patiënten met de diagnose
Fanconi-anemie, een infectie die niet reageert op gepaste behandeling of een PNH-kloongrootte in
neutrofielen van 50% werden uitgesloten van deelname.
Bij baseline was de mediane bloedplaatjestelling 20.000/µl, hemoglobine 8,4 g/dl (5,2 mmol/l), ANC
0,58 x 109/l en de absolute reticulocytentelling 24,3 x 109/l. Zesentachtig procent van de patiënten was
afhankelijk van RBC-transfusies, en 91% was afhankelijk van bloedplaatjestransfusies. Het merendeel
van de patiënten (84%) had ten minste 2 eerdere immunosuppressieve therapieën ontvangen. Drie
patiënten hadden bij baseline cytogenetische afwijkingen.
Het primaire eindpunt was de hematologische respons beoordeeld na 12 weken behandeling met
eltrombopag. Hematologische respons werd gedefinieerd als het voldoen aan een of meer van de
volgende criteria: 1) toename van de bloedplaatjestelling tot 20.000/µl boven baseline of stabiele
bloedplaatjestelling met transfusie-onafhankelijkheid gedurende minimaal 8 weken; 2) stijging van het
hemoglobinegehalte met >1,5g/dl (0,93 mmol/l), of een afname van 4 eenheden
rodebloedceltransfusies (RBC-transfusies) gedurende 8 opeenvolgende weken; 3) absolute stijging van
de neutrofielentelling (ANC) van 100% of een toename van de ANC van >0,5 x 109/l.
Het hematologische responspercentage was 40% (17/43 patiënten; 95% BI 25; 56), het merendeel
waren responsen van één bloedcellijn (13/17, 76%), terwijl er 3 responsen van twee bloedcellijnen en
1 respons van drie bloedcellijnen in week 12 waren. De behandeling met eltrombopag werd stopgezet
na 16 weken als er geen hematologische respons of transfusie-onafhankelijkheid werd waargenomen.
Patiënten die een respons vertoonden zetten de behandeling voort in een verlengingsfase van de studie.
Een totaal van 14 patiënten startte met de verlengingsfase van het onderzoek. Negen van deze
patiënten bereikten een respons van meerdere bloedcellijnen, 4 van de 9 bleven de behandeling
ontvangen en 5 bouwden de behandeling met eltrombopag af en behielden de respons (mediane
follow-up: 20,6 maanden, spreiding: 5,7-22,5 maanden). De resterende 5 patiënten stopten met de
behandeling, waarvan drie omdat er bij het bezoek na 3 maanden in de verlengingsfase van de studie
een relaps werd vastgesteld.
Tijdens de behandeling met eltrombopag werd 59% (23/39) onafhankelijk van bloedplaatjestransfusies
(28 dagen zonder bloedplaatjestransfusie) en 27% (10/37) werd onafhankelijk van RBC-transfusies
(56 dagen zonder RBC-transfusie). De langste bloedplaatjestransfusie-vrije periode voor non-
responders was 27 dagen (mediaan). De langste bloedplaatjestransfusie-vrije periode voor responders
was 287 dagen (mediaan). De langste RBC-transfusie-vrije periode voor non-responders was 29 dagen
(mediaan). De langste RBC-transfusie-vrije periode voor responders was 266 dagen (mediaan).
Bij meer dan 50% van de patiënten met een respons die bij baseline transfusieafhankelijk waren, nam
de transfusiebehoefte aan zowel bloedplaatjes als rode bloedcellen af met >80% ten opzichte van
baseline.
Voorlopige resultaten uit een ondersteunende studie (Studie ELT116826), een lopend, niet-
gerandomiseerd, open-label fase-II onderzoek met één arm met patiënten met ernstige aplastische
anemie lieten consistente resultaten zien. De gegevens zijn beperkt tot 21 van de 60 geplande
patiënten, waarbij hematologische responsen werden gerapporteerd bij 52% van de patiënten na
6 maanden. Responsen van meerdere bloedcellijnen werden gerapporteerd bij 45% van de patiënten.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Farmacokinetiek
Bij een populatie PK-analyse werden de plasma-eltrombopag concentratietijdgegevens, afgenomen bij
88 patiënten met ITP bij studies TRA100773A en TRA100773B, gecombineerd met de gegevens van
111 gezonde volwassen proefpersonen. De plasma eltrombopag AUC(0-)- en Cmax-schattingen voor
ITP-patiënten zijn hieronder vermeld (zie tabel 8).
Tabel 8
Geometrisch gemiddelde (95% betrouwbaarheidsintervallen) van steady-state
plasma eltrombopag farmacokinetische parameters bij volwassenen met ITP
Eltrombopagdosering,
N
AUC
a
a
(0-
) ,
g.uur/ml
Cmax ,
g/ml
eenmaal daags
30 mg
28
47 (39; 58)
3,78 (3,18; 4,49)
50 mg
34
108 (88; 134)
8,01 (6,73; 9,53)
75 mg
26
168 (143; 198)
12,7 (11,0; 14,5)
a
AUC(0-) en Cmax gebaseerd op post-hoc populatie-PK-schattingen.
Plasmaconcentratie-tijdgegevens van eltrombopag, afkomstig van 590 patiënten met een HCV-infectie
die deelnamen aan de fase III-studies TPL103922/ENABLE 1 en TPL108390/ENABLE 2, werden
gecombineerd met de gegevens van patiënten met een HCV-infectie die deelnamen aan de fase II-
studie TPL102357 en met de gegevens van gezonde volwassen proefpersonen in een populatie PK-
analyse. In tabel 9 worden voor de HCV-patiënten die deelnamen aan de fase III-studies, de geschatte
Cmax en AUC(0-) van eltrombopag in het plasma weergegeven voor elke onderzochte dosering.
Tabel 9
Geometrisch gemiddelde (95% BI) van farmacokinetische parameters van steady
state plasma-eltrombopag bij patiënten met een chronische HCV-infectie
Eltrombopagdosering
N
AUC(0-
)
Cmax
(eenmaal daags)
(
g.uur/ml)
(
g/ml)
25 mg
330
118
6,40
(109, 128)
(5,97, 6,86)
50 mg
119
166
9,08
(143, 192)
(7,96, 10,35)
75 mg
45
301
16,71
(250, 363)
(14,26, 19,58)
100 mg
96
354
19,19
(304, 411)
(16,81, 21,91)
Gegevens weergegeven als geometrisch gemiddelde (95% BI).
AUC(0-) en Cmax gebaseerd op post-hoc populatie-PK-schattingen bij de hoogste dosering opgenomen
in de gegevens van de afzonderlijke patiënten.
Absorptie en biologische beschikbaarheid
Eltrombopag wordt geabsorbeerd met een piekconcentratie optredend 2-6 uur na orale toediening.
Toediening van eltrombopag tegelijkertijd met antacida en andere polyvalente kationen-bevattende
middelen, zoals zuivelproducten en minerale supplementen, reduceert de eltrombopag-blootstelling
significant (zie rubriek 4.2). In een studie naar de relatieve biologische beschikbaarheid bij
volwassenen, was de plasma AUC(0-) van eltrombopag poeder voor orale suspensie 22% groter dan
die van de filmomhulde tabletformulering. De absolute orale biologische beschikbaarheid van
eltrombopag na toediening aan mensen is niet vastgesteld. Op basis van excretie via urine en
metabolieten uitgescheiden in feces, werd geschat dat de orale absorptie van geneesmiddelgerelateerd
materiaal na inname van een enkelvoudige opgeloste dosering eltrombopag van 75 mg ten minste 52%
is.
Distributie
Eltrombopag wordt in hoge mate gebonden aan humane plasma-eiwitten (>99,9%), voornamelijk aan
albumine. Eltrombopag is een substraat voor BCRP, maar is geen substraat voor P-glycoproteïne of
voor OATP1B1.
Biotransformatie
Eltrombopag wordt primair gemetaboliseerd door splitsing, oxidatie en conjugatie met glucuronzuur,
glutathion of cysteïne. Bij een humane radiolabelling studie, was eltrombopag verantwoordelijk voor
ongeveer 64% van de plasma radioactieve koolstof AUC0-. Minder belangrijke metabolieten als
gevolg van glucuronidering en oxidatie werden eveneens aangetoond. In vitro-studies wijzen erop dat
CYP1A2 en CYP2C8 verantwoordelijk zijn voor het oxidatieve metabolisme van eltrombopag.
Uridinedifosfoglucuronyltransferase UGT1A1 en UGT1A3 zijn verantwoordelijk voor
glucoronidering, en bacteriën in de dunne darm zouden verantwoordelijk kunnen zijn voor de
splitsingsroute.
Eliminatie
Geabsorbeerd eltrombopag wordt uitgebreid gemetaboliseerd. De voornaamste route van eltrombopag-
uitscheiding is via de feces (59%) terwijl 31% van de dosis in de urine wordt teruggevonden als
metabolieten.
Onveranderd oorspronkelijk eltrombopag wordt niet teruggevonden in urine. Ongeveer 20% van de
dosis wordt als onveranderd eltrombopag uitgescheiden in de feces. De plasma-eliminatie-
halfwaardetijd van eltrombopag is ongeveer 21-32 uur.
Farmacokinetische interacties
Glucuronidering speelt een ondergeschikte rol in het metabolisme van eltrombopag, zoals blijkt uit een
studie bij mensen met radio-gelabeld eltrombopag. Studies met humane levermicrosomen
identificeerden UGT1A1 en UGT1A3 als de enzymen verantwoordelijk voor eltrombopag-
glucuronidering. Eltrombopag was in vitro een remmer van een aantal UGT-enzymen. Klinisch-
significante geneesmiddeleninteracties, waarbij glucuronidering is betrokken, worden niet verwacht
vanwege het beperkte aandeel van individuele UGT-enzymen in de glucuronidering van eltrombopag.
Ongeveer 21% van een eltrombopagdosis kan metabolisme door oxidatie ondergaan. Studies met
humane levermicrosomen identificeerden CYP1A2 en CYP2C8 als de enzymen verantwoordelijk voor
eltrombopagoxidatie. Op basis van in vitro en in vivo gegevens remt of induceert eltrombopag de
CYP-enzymen niet (zie rubriek 4.5).
In vitro-studies hebben aangetoond dat eltrombopag een remmer is van het OATP1B1 transportereiwit
en een remmer is van het BCRP-transportereiwit en dat eltrombopag de blootstelling van het
OATP1B1- en BRCP-substraat rosuvastatine verhoogt in een klinische geneesmiddeleninteractiestudie
(zie rubriek 4.5). Bij de klinische studies met eltrombopag werd een dosisverlaging van 50%
aangeraden voor statines.
Eltrombopag bindt door chelatie met polyvalente kationen zoals ijzer, calcium, magnesium,
aluminium, selenium en zink (zie rubrieken 4.2 en 4.5).
In vitro studies toonden aan dat eltrombopag geen substraat is voor de organische
aniontransporterpolypeptide OATB1B1, maar een inhibitor van deze transporter is (IC50 waarde van
2,7 M [1,2 g/ml]). In vitro studies toonden ook aan dat eltrombopag een remmer en substraat van
borstkankerresistentie-eiwit (BCRP) is (IC50 waarde van 2,7 M [1,2 g/ml]).
Bijzondere patiëntenpopulaties
Verminderde nierfunctie
De farmacokinetiek van eltrombopag is onderzocht na toediening van eltrombopag aan volwassen
patiënten met verminderde nierfunctie. Na toediening van een enkelvoudige 50 mg dosis was de
AUC0- van eltrombopag bij patiënten met een mild tot matig verminderde nierfunctie 32% tot 36%
lager dan bij gezonde proefpersonen en bij patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie 60%
lager. Er was een aanzienlijke variabiliteit en een significante overlap in blootstelling tussen patiënten
met verminderde nierfunctie en gezonde proefpersonen. Ongebonden (werkzame)
eltrombopagconcentraties voor dit geneesmiddel, dat in grote mate eiwitgebonden is, werden niet
gemeten. Patiënten met een verminderde nierfunctie moeten eltrombopag gebruiken met
voorzichtigheid en onder nauwkeurige controle, bijvoorbeeld door het bepalen van serum creatinine
en/of door het uitvoeren van analyse van urine (zie rubriek 4.2). De werkzaamheid en veiligheid van
eltrombopag zijn niet vastgesteld bij patiënten met zowel een matig tot ernstig verminderde nierfunctie
als een verminderde leverfunctie.
Verminderde leverfunctie
De farmacokinetiek van eltrombopag is onderzocht na toediening van eltrombopag aan volwassen
patiënten met een verminderde leverfunctie. Na toediening van een enkelvoudige 50 mg dosis was de
AUC0- van eltrombopag bij patiënten met een mild verminderde leverfunctie 41% hoger dan bij
gezonde proefpersonen en bij patiënten met een matig tot ernstig verminderde leverfunctie 80% tot
93% hoger. Er was een aanzienlijke variabiliteit en een significante overlap in blootstelling tussen
patiënten met verminderde leverfunctie en gezonde proefpersonen. Ongebonden (werkzame)
eltrombopagconcentraties voor dit geneesmiddel, dat in grote mate eiwitgebonden is, werden niet
gemeten.
De invloed van een verminderde leverfunctie op de farmacokinetiek van eltrombopag na herhaalde
toediening is geëvalueerd gebruikmakend van een populatiefarmacokinetische analyse bij 28 gezonde
volwassenen en 714 patiënten met een verminderde leverfunctie (673 patiënten met een HCV-infectie
en 41 patiënten met een chronische leverziekte door een andere oorzaak). Van de 714 patiënten
hadden er 642 een licht verminderde leverfunctie, 67 een matig verminderde leverfunctie, en 2 een
ernstig verminderde leverfunctie. In vergelijking met de gezonde proefpersonen was de AUC(0-) van
eltrombopag in het plasma bij patiënten met een licht verminderde leverfunctie met circa 111%
(95% BI: 45% tot 283%) verhoogd en bij patiënten met een matig verminderde leverfunctie met circa
183% (95% BI: 90% tot 459%) verhoogd.
Daarom mag eltrombopag niet worden toegediend aan ITP-patiënten met een verminderde
leverfunctie (Child-Pugh-score 5), tenzij het verwachte voordeel groter is dan het aanwezige risico
op vena-portatrombose (zie rubrieken 4.2 en 4.4). Bij HCV-patiënten dient een startdosering van
25 mg eltrombopag eenmaal daags te worden gebruikt (zie rubriek 4.2).
Afkomst (ras)
De invloed van Oost-Aziatische afkomst op de farmacokinetiek van eltrombopag werd bepaald door
middel van een populatie farmacokinetische analyse bij 111 gezonde volwassenen (31 Oost-Aziaten)
en bij 88 patiënten met ITP (18 Oost-Aziaten). Gebaseerd op schattingen van de populatie
farmacokinetische analyse hadden Oost-Aziatische ITP-patiënten ongeveer een 49% hogere plasma-
eltrombopag-AUC(0-)-waarde in vergelijking met niet-Oost-Aziatische patiënten, die voornamelijk
Indo-Europees waren (zie rubriek 4.2).
De invloed van Oost-/Zuidoost-Aziatische afkomst op de farmacokinetiek van eltrombopag werd
bepaald door middel van een populatiefarmacokinetische analyse bij 635 patiënten met een HCV-
infectie (145 Oost-Aziatische en 69 Zuidoost-Aziatische patiënten). Op basis van schattingen uit de
populatiefarmacokinetische analyse, bleken Oost-/Zuidoost-Aziatische patiënten een ongeveer 55%
hogere plasma-eltrombopag-AUC(0-)-waarde te hebben dan patiënten van andere afkomst, die
grotendeels een Indo-Europese afkomst hadden (zie rubriek 4.2).
Geslacht
De invloed van het geslacht op de farmacokinetiek van eltrombopag werd bepaald door middel van
een populatie farmacokinetische analyse bij 111 gezonde volwassenen (14 vrouwen) en 88 patiënten
met ITP (57 vrouwen). Gebaseerd op schattingen van de populatie farmacokinetische analyse hadden
vrouwelijke ITP-patiënten een ongeveer 23% hogere plasma-eltrombopag-AUC(0-) in vergelijking met
mannelijke patiënten, zonder dat er werd gecorrigeerd voor verschillen in lichaamsgewicht.
De invloed van het geslacht op de farmacokinetiek van eltrombopag werd bepaald door middel van
een populatiefarmacokinetische analyse bij 635 patiënten met een HCV-infectie (van wie
260 vrouwelijke patiënten). Op basis van modelschattingen bleken vrouwelijke HCV- patiënten een
ongeveer 41% hogere plasma-eltrombopag-AUC(0-) te hebben dan mannelijke patiënten.
Leeftijd
De invloed van de leeftijd op de farmacokinetiek van eltrombopag werd bepaald door middel van een
populatiefarmacokinetische analyse bij 28 gezonde proefpersonen, 673 patiënten met een HCV-
infectie, en 41 patiënten met een chronische leverziekte door een andere oorzaak, allen in een leeftijd
van 19 tot 74 jaar. Er zijn geen PK-gegevens beschikbaar over het gebruik van eltrombopag bij
patiënten 75 jaar. Op basis van modelschattingen bleken oudere patiënten (65 jaar) een ongeveer
41% hogere plasma-eltrombopag-AUC(0-) te hebben dan jongere patiënten (zie rubriek 4.2).
Pediatrische patiënten (in de leeftijd van 1 tot 17 jaar)
De farmacokinetiek van eltrombopag is onderzocht bij 168 pediatrische ITP-patiënten waarbij het
middel eenmaal daags toegediend werd in twee studies, TRA108062/PETIT en TRA115450/PETIT-2.
De schijnbare plasmaklaring van eltrombopag na orale toediening (CL/F) nam toe met een hoger
lichaamsgewicht. De effecten van ras en geslacht op de geschatte plasma-CL/F van eltrombopag
kwamen overeen bij pediatrische en volwassen patiënten. Bij Oost-/Zuidoost-Aziatische pediatrische
ITP-patiënten was de plasma-AUC(0-)-waarde van eltrombopag ongeveer 43% hoger dan bij patiënten
die niet van Aziatische afkomst waren. Bij vrouwelijke pediatrische ITP-patiënten was de plasma-
AUC(0-)-waarde van eltrombopag ongeveer 25% hoger dan bij mannelijke patiënten.
De farmacokinetische parameters van eltrombopag bij pediatrische ITP-patiënten staan weergegeven
in tabel 10.
Tabel 10
Geometrisch gemiddelde (95% BI) farmacokinetische plasma-'steady-state'-
parameters van eltrombopag bij pediatrische ITP-patiënten (toedieningsschema van
50 mg eenmaal daags)
Leeftijd
Cmax
AUC(0-
)
(µg/ml)
(µg.uur/ml)
12 tot 17 jaar (n=62)
6,80
103
(6,17, 7,50)
(91,1, 116)
6 tot 11 jaar (n=68)
10,3
153
(9,42, 11,2)
(137, 170)
1 tot 5 jaar (n=38)
11,6
162
(10,4, 12,9)
(139, 187)
Gegevens getoond als geometrisch gemiddelde (95% BI) AUC(0-) en Cmax gebaseerd op PK-populatie
post-hocschattingen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Veiligheidsfarmacologie en herhaalde-dosistoxiciteit
Eltrombopag stimuleert bij muizen, ratten en honden de bloedplaatjesproductie niet, vanwege zijn
unieke TPO-receptorspecificiteit. Daarom geven gegevens bij deze dieren geen volledig beeld van de
mogelijke bijwerkingen die in verband gebracht kunnen worden met de farmacologie van eltrombopag
bij mensen, inclusief reproductie- en carcinogeniteitstudies.
Behandelingsgerelateerde cataracten werden waargenomen bij knaagdieren en deze waren dosis- en
tijdsafhankelijk. Bij 6 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 75 mg/dag bij
volwassen ITP-patiënten, en bij 3 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 100 mg/ dag
bij volwassen HCV-patiënten, gebaseerd op de AUC, werden cataracten waargenomen na 6 weken
dosering bij muizen en na 28 weken dosering bij ratten. Bij 4 maal de humane klinische blootstelling
bij gebruik van 75 mg/dag bij ITP-patiënten, en bij 2 maal de humane klinische blootstelling bij
gebruik van 100 mg/ dag bij HCV-patiënten, gebaseerd op de AUC, werden cataracten waargenomen
na 13 weken dosering bij muizen en na 39 weken dosering bij ratten. Bij nog niet gespeende jonge
ratten werd bij niet-getolereerde doses, toegediend vanaf dag 4-32 (ongeveer overeenkomend met een
mens van 2 jaar aan het einde van de toedieningsperiode), oculaire opaciteit waargenomen (histologie
niet uitgevoerd) bij 9 maal de maximale klinische blootstelling bij de mens bij gebruik van 75 mg/dag
bij pediatrische ITP-patiënten, gebaseerd op de AUC. Cataracten werden echter niet waargenomen bij
jonge ratten die getolereerde doses kregen bij 5 maal de humane klinische blootstelling bij pediatrische
ITP-patiënten, gebaseerd op de AUC. Cataracten werden niet waargenomen bij volwassen honden na
52 weken dosering (bij 2 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 75 mg/dag bij
volwassen of pediatrische ITP-patiënten, en bij een blootstelling gelijkwaardig aan de humane
klinische blootstelling bij gebruik van 100 mg/dag bij HCV-patiënten, gebaseerd op de AUC).
Renale tubulaire toxiciteit werd waargenomen bij maximaal 14 dagen durende studies bij muizen en
ratten bij blootstellingen die normaliter in verband gebracht worden met morbiditeit en mortaliteit.
Tubulaire toxiciteit werd ook waargenomen bij een 2 jaar durende orale carcinogeniteitsstudie bij
muizen met doseringen van 25, 75 en 150 mg/kg/dag. De effecten waren minder ernstig bij lagere
doseringen en werden gekarakteriseerd door een spectrum van regeneratieve veranderingen. De
blootstelling bij de laagste dosering was 1,2 of 0,8 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik
van 75 mg/dag bij volwassen of pediatrische ITP-patiënten, en 0,6 maal de humane klinische
blootstelling bij gebruik van 100 mg/dag bij HCV-patiënten, gebaseerd op de AUC. Renale effecten
werden niet waargenomen bij ratten na 28 weken of bij honden na 52 weken bij blootstellingen aan
vier- en tweemaal de humane klinische blootstelling bij volwassen ITP-patiënten en bij blootstellingen
3 of 2 maal de humane klinische blootstelling bij pediatrische ITP-patiënten bij gebruik van
75 mg/dag, en bij tweemaal de humane klinische blootstelling en een blootstelling gelijkwaardig aan
de humane klinische blootstelling bij gebruik van 100 mg/dag bij HCV-patiënten, gebaseerd op de
AUC.
Degeneratie en/of necrose van levercellen, vaak vergezeld van verhoogde serum leverenzymen, werd
waargenomen bij muizen, ratten en honden bij doseringen die in verband werden gebracht met
morbiditeit en mortaliteit of met doseringen die slecht werden verdragen. Er werden geen
levereffecten waargenomen na chronische dosering bij ratten (28 weken) en bij honden (52 weken) bij
blootstellingen van vier- en tweemaal de humane klinische blootstelling bij volwassen ITP-patiënten
en bij blootstellingen 3 of 2 maal de humane klinische blootstelling bij pediatrische ITP-patiënten bij
gebruik van 75 mg/dag en bij tweemaal de humane klinische blootstelling of een blootstelling
gelijkwaardig aan de humane klinische blootstelling bij gebruik van 100 mg/dag bij HCV-patiënten,
gebaseerd op de AUC.
Bij slecht verdragen doseringen bij ratten en honden (>10 of 7 maal de humane klinische blootstelling
bij gebruik van 75 mg/dag bij volwassen of pediatrische ITP-patiënten, en >4 maal de humane
klinische blootstelling bij gebruik van 100 mg/dag bij HCV-patiënten, gebaseerd op de AUC), werden
bij kortdurende studies verminderde aantallen reticulocyten en regeneratieve
beenmergerytrocythyperplasie (alleen bij ratten) waargenomen. Er waren geen noemenswaardige
effecten op de rode bloedcelmassa of het reticulocytenaantal na dosering tot aan 28 weken bij ratten,
52 weken bij honden en 2 jaar bij muizen of ratten bij maximale goed verdragen doseringen,
resulterend in blootstelling aan twee- tot viermaal de humane klinische blootstelling bij gebruik van
75 mg/dag bij volwassen of pediatrische ITP-patiënten, en aan 2 maal de humane klinische
blootstelling bij gebruik van 100 mg/dag bij HCV-patiënten, gebaseerd op de AUC.
Endostale hyperostose werd waargenomen bij een 28 weken durende toxiciteitsstudie bij ratten met
een niet-getolereerde dosering van 60 mg/kg/dag (6 maal of 4 maal de humane klinische blootstelling
bij gebruik van 75 mg/dag bij volwassen of pediatrische ITP-patiënten, en 3 maal de humane klinische
blootstelling bij gebruik van 100 mg/dag bij HCV-patiënten, gebaseerd op de AUC). Er werden geen
botveranderingen waargenomen bij muizen en ratten na een levenslange blootstelling (2 jaar) aan
4 maal of 2 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 75 mg/dag bij volwassen of
pediatrische ITP-patiënten, en aan 2 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van
100 mg/dag bij HCV-patiënten, gebaseerd op de AUC.
Carcinogeniteit en mutageniteit
Eltrombopag was niet carcinogeen bij muizen bij doseringen tot aan 75 mg/kg/dag of bij ratten bij
doseringen van 40 mg/kg/dag (blootstellingen tot aan 4 of 2 maal de humane klinische blootstelling bij
gebruik van 75 mg/dag bij volwassen of pediatrische ITP-patiënten, en 2 maal de humane klinische
blootstelling bij gebruik van 100 mg/dag bij HCV-patiënten, gebaseerd op de AUC). Eltrombopag was
niet mutageen of clastogeen bij een bacteriële mutatietest en ook niet bij twee in vivo testen bij ratten
(micronucleus en ongeplande DNA synthese, 10 maal of 8 maal de humane klinische blootstelling bij
gebruik van 75 mg/dag bij volwassen of pediatrische ITP-patiënten, en 7 maal de humane klinische
blootstelling bij gebruik van 100 mg/dag bij HCV-patiënten, gebaseerd op de Cmax). Bij de in vitro
muizenlymfoomtest was eltrombopag marginaal positief (<drievoudige verhoging van de
mutatiefrequentie). Deze in vitro en in vivo resultaten suggereren dat eltrombopag geen risico met zich
meebrengt op genotoxiciteit bij mensen.
Reproductietoxiciteit
Eltrombopag had geen invloed op de vrouwelijke fertiliteit, vroege embryonale ontwikkeling of de
embryofoetale ontwikkeling bij ratten bij doseringen van tot aan 20 mg/kg/dag (tweemaal de humane
klinische blootstelling bij gebruik van 75 mg/dag bij volwassen of adolescente (12-17 jaar oud) ITP-
patiënten, en een blootstelling gelijkwaardig aan de humane klinische blootstelling bij gebruik van
100 mg/dag bij HCV-patiënten, gebaseerd op de AUC). Verder was er geen effect op de embryonale
ontwikkeling bij konijnen bij doseringen tot aan 150 mg/kg/dag, de hoogste geteste dosering (0,3 tot
0,5 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 75 mg/dag bij ITP-patiënten en 100 mg/dag
bij HCV-patiënten, gebaseerd op de AUC). Echter, bij een maternale toxische dosering van
60 mg/kg/dag (6 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 75 mg/dag bij ITP-patiënten
en 3 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 100 mg/dag bij HCV-patiënten, gebaseerd
op de AUC) bij ratten, werd de eltrombopagbehandeling in verband gebracht met embryo-letaliteit
(verhoogd pre- en postimplantatieverlies), verminderd foetaal lichaamsgewicht en zwanger uterien
gewicht in de vrouwelijke fertiliteitsstudie en een lage incidentie van cervicale ribben en een
verminderd foetaal lichaamsgewicht bij de embryofoetale ontwikkelingsstudie. Eltrombopag mag
tijdens de zwangerschap alleen worden gebruikt als het verwachte voordeel opweegt tegen het
mogelijke risico voor de foetus (zie rubriek 4.6). Eltrombopag had geen invloed op de mannelijke
fertiliteit bij ratten bij doseringen tot aan 40 mg/kg/dag, de hoogste geteste dosering (3 maal de
humane klinische blootstelling bij gebruik van 75 mg/dag bij ITP-patiënten, en 2 maal de humane
klinische blootstelling bij gebruik van 100 mg/dag bij HCV-patiënten, gebaseerd op de AUC). Bij de
pre- en postnatale ontwikkelingsstudie bij ratten waren er geen ongewenste effecten op de
zwangerschap, de bevalling of de lactatie van F0 vrouwelijke ratten bij maternale niet-toxische
doseringen (10 en 20 mg/kg/dag) en geen effecten op de groei, ontwikkeling, neurogedrag of fertiliteit
van het nageslacht (F1). Eltrombopag werd aangetoond in het plasma van alle F1 rattenpups gedurende
de gehele 22 uur-durende monsterafname volgend op de toediening van het geneesmiddel aan F0
moederdieren; dit wijst erop dat eltrombopagblootstelling van de rattenpup waarschijnlijk gaat via de
lactatie.
Fototoxiciteit
In vitro-studies met eltrombopag suggereren een mogelijk fototoxiciteitsrisico; echter, bij knaagdieren
was er geen bewijs van cutane fototoxiciteit (10 of 7 maal de humane klinische blootstelling bij
gebruik van 75 mg/dag bij volwassen of pediatrische ITP-patiënten, en 5 maal de humane klinische
blootstelling bij gebruik van 100 mg/dag bij HCV-patiënten, gebaseerd op de AUC) of van oculaire
fototoxiciteit (4 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 75 mg/dag bij volwassen of
pediatrische ITP-patiënten, en 3 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 100 mg/dag
bij HCV-patiënten, gebaseerd op de AUC). Bovendien leverde een klinisch farmacologische studie bij
36 personen geen bewijs dat de fotosensitiviteit was toegenomen na toediening van 75 mg
eltrombopag. Dit werd gemeten via de vertraagde fototoxische index. Aangezien echter geen
specifieke preklinische studie kon worden uitgevoerd, kan een potentieel risico op fotoallergische
reacties niet worden uitgesloten.
Studies bij jonge dieren
Bij niet-getolereerde doses bij ratten vóór het spenen werden oculaire troebelingen waargenomen. Bij
getolereerde doses werden geen oculaire troebelingen waargenomen. (zie hierboven, subsectie
`Veiligheidsfarmacologie en herhaalde-dosistoxiciteit'). Samenvattend kan, rekening houdend met de
blootstellingsmarges op basis van de AUC, een risico op eltrombopag-gerelateerde cataract bij
pediatrische patiënten niet worden uitgesloten. Er zijn geen data bij jonge ratten gevonden die duiden
op een hoger toxiciteitsrisico van eltrombopag voor pediatrische vs. volwassen ITP-patiënten.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
mannitol (E421)
sucralose
xanthaangom
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
Na reconstitutie moet het geneesmiddel direct worden toegediend, maar mag het maximaal gedurende
een periode van 30 minuten bewaard worden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Sachets van met hitte gelamineerde folie. Het laminaatmateriaal bestaat uit polyester
(PET)/georiënteerde polyamide (OPA)/9 µm aluminiumfolie (AL)/warmteverzegelingslaag van lage
dichtheid polyethyleen (LDPE). Het materiaal dat in contact komt met het product is de
warmteverzegelingslaag van polyethyleen. De sachets zijn samen verpakt in een set met een HDPE-
mengfles van 40 ml en 30 orale doseerspuiten voor eenmalig gebruik van 20 ml
(polypropyleen/siliconenrubber) met 1 ml-maatstreepjes. Verder wordt een schroefdop
(ethyleenvinylacetaat/LDPE) met een opening voor de spuit geleverd.
Verpakking van 30 sachets.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Instructies voor gebruik
Vermijd direct contact met het geneesmiddel. Maak blootgesteld gebied direct schoon met water en
zeep.
Bereiding en toediening van het poeder voor orale suspensie:
Dien de orale suspensie direct na bereiding toe. Gooi de suspensie weg als deze 30 minuten na
bereiding niet is toegediend.
Bereid de suspensie uitsluitend met water.
Doe 20 ml water en het poeder uit het aantal voorgeschreven sachets in de bijgeleverde
mengfles en meng voorzichtig.
Geef de hele inhoud van het flesje aan de patiënt en maak daarbij gebruik van een van de
bijgeleverde spuiten voor oraal gebruik.
BELANGRIJK: herhaal de volgende stappen omdat er wat van het geneesmiddel zal
achterblijven in de fles.
Voeg 10 ml water toe aan de mengfles en meng voorzichtig.
Geef de hele inhoud van de fles aan de patiënt en maak daarbij gebruik van dezelfde spuit voor
oraal gebruik.
Schoonmaken van de mengbenodigdheden:
Gooi de gebruikte spuit voor oraal gebruik weg.
Spoel de mengfles en dop onder stromend water. (De mengfles kan verkleuren door het
geneesmiddel. Dit is normaal.)
Laat alle benodigdheden drogen aan de lucht.
Was uw handen met water en zeep.
Gebruik de doseerspuit voor orale toediening niet opnieuw. Voor het bereiden van elke dosis Revolade
voor orale suspensie moet een nieuwe orale doseerspuit voor eenmalig gebruik worden gebruikt.
Voor meer details over de bereiding en toediening van de suspensie, zie 'instructies voor gebruik' in
de bijsluiter.
Afval
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/612/0013
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 11 maart 2010
Datum van laatste verlenging: 15 januari 2015
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
BIJLAGE II
A.
FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
A.
FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
Revolade 12,5 mg, 25 mg, 50 mg en 75 mg filmomhulde tabletten:
Lek d.d
Verovskova Ulica 57
Ljubljana 1526
Slovenië
Novartis Farmacéutica SA
Gran Via de les Corts Catalanes, 764
08013 Barcelona
Spanje
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Nürnberg
Duitsland
Glaxo Wellcome S.A.
Avenida de Extremadura 3
09400 Aranda de Duero
Burgos
Spanje
Revolade 25 mg poeder voor orale suspensie:
Lek d.d
Verovskova Ulica 57
Ljubljana 1526
Slovenië
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Nürnberg
Duitsland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hieropvolgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
A. ETIKETTERING
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Omdoos 12,5 mg 14, 28, 84 (3 VERPAKKINGEN VAN 28) TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Revolade 12,5 mg filmomhulde tabletten
eltrombopag
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat eltrombopag-olamine gelijk aan 12,5 mg eltrombopag.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 filmomhulde tabletten
28 filmomhulde tabletten
multiverpakking van 84 (3 verpakkingen van 28) filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/612/010 (14 filmomhulde tabletten)
EU/1/10/612/011 (28 filmomhulde tabletten)
EU/1/10/612/012 84 (3 verpakkingen van 28) filmomhulde tabletten)
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
revolade 12,5 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
GEGEVENS DIE OP DE TUSSENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Multiverpakking met 84 (3 verpakkingen van 28 filmomhulde tabletten) - zonder blue box
12,5 mg
filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Revolade 12,5 mg filmomhulde tabletten
eltrombopag
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat eltrombopag-olamine gelijk aan 12,5 mg eltrombopag.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 filmomhulde tabletten. Onderdeel van een multiverpakking. Mag niet los verkocht worden.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/612/012
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
revolade 12,5 mg
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
Blisterverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Revolade 12,5 mg filmomhulde tabletten.
eltrombopag
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Omdoos 25 mg 14, 28, 84 (3 VERPAKKINGEN VAN 28) TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Revolade 25 mg filmomhulde tabletten
eltrombopag
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat eltrombopag-olamine gelijk aan 25 mg eltrombopag.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 filmomhulde tabletten
28 filmomhulde tabletten
multiverpakking van 84 (3 verpakkingen van 28) filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/612/001 (14 filmomhulde tabletten)
EU/1/10/612/002 (28 filmomhulde tabletten)
EU/1/10/612/003 84 (3 verpakkingen van 28) filmomhulde tabletten)
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
revolade 25 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
GEGEVENS DIE OP DE TUSSENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Multiverpakking met 84 (3 verpakkingen van 28 filmomhulde tabletten) - zonder blue box
25 mg
filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Revolade 25 mg filmomhulde tabletten
eltrombopag
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat eltrombopag-olamine gelijk aan 25 mg eltrombopag.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 filmomhulde tabletten. Onderdeel van een multiverpakking. Mag niet los verkocht worden.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/612/003
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
revolade 25 mg
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
Blisterverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Revolade 25 mg filmomhulde tabletten
eltrombopag
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Omdoos 50 mg 14, 28, 84 (3 VERPAKKINGEN VAN 28) TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Revolade 50 mg filmomhulde tabletten
eltrombopag
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat eltrombopag-olamine gelijk aan 50 mg eltrombopag.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 filmomhulde tabletten
28 filmomhulde tabletten
multiverpakking van 84 (3 verpakkingen van 28) filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/612/004 (14 filmomhulde tabletten)
EU/1/10/612/005 (28 filmomhulde tabletten)
EU/1/10/612/006 84 (3 verpakkingen van 28) filmomhulde tabletten)
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
revolade 50 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
GEGEVENS DIE OP DE TUSSENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Multiverpakking met 84 (3 verpakkingen van 28 filmomhulde tabletten) - zonder blue box
50 mg
filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Revolade 50 mg filmomhulde tabletten
eltrombopag
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat eltrombopag-olamine gelijk aan 50 mg eltrombopag.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 filmomhulde tabletten. Onderdeel van een multiverpakking. Mag niet los verkocht worden.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/612/006
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
revolade 50 mg
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
Blisterverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Revolade 50 mg filmomhulde tabletten
eltrombopag
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Omdoos 75 mg 14, 28, 84 (3 VERPAKKINGEN VAN 28) tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Revolade 75 mg filmomhulde tabletten
eltrombopag
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat eltrombopag-olamine gelijk aan 75 mg eltrombopag.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 filmomhulde tabletten
28 filmomhulde tabletten
multiverpakking van 84 (3 verpakkingen van 28) filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/612/007 (14 filmomhulde tabletten)
EU/1/10/612/008 (28 filmomhulde tabletten)
EU/1/10/612/009 84 (3 verpakkingen van 28) filmomhulde tabletten)
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
revolade 75 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
GEGEVENS DIE OP DE TUSSENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Multiverpakking met 84 (3 verpakkingen van 28 filmomhulde tabletten) - zonder blue box
75 mg filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Revolade 75 mg filmomhulde tabletten
eltrombopag
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat eltrombopag-olamine gelijk aan 75 mg eltrombopag.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 filmomhulde tabletten. Onderdeel van een multiverpakking. Mag niet los verkocht worden.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/612/009
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
revolade 75 mg
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
Blisterverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Revolade 75 mg filmomhulde tabletten
eltrombopag
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Omdoos van 25 mg poeder voor orale suspensie
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Revolade 25 mg poeder voor orale suspensie
eltrombopag
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elk sachet bevat eltrombopag-olamine gelijk aan 25 mg eltrombopag.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 sachets en 1 mengfles + 30 orale spuiten voor eenmalig gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Binnen 30 minuten na reconstitutie gebruiken.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/612/013 (30 sachets met poeder voor orale suspensie)
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
revolade 25 mg sachets
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Omdoos van 25 mg poeder voor orale suspensie - zonder blue box 30 sachets
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Revolade 25 mg poeder voor orale suspensie
eltrombopag
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elk sachet bevat eltrombopag-olamine gelijk aan 25 mg eltrombopag.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 sachets.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Gebruiken binnen 30 minuten na reconstitutie.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/612/013
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
revolade 25 mg sachets
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
SACHET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Revolade 25 mg poeder voor orale suspensie
eltrombopag
Oraal gebruik
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
B. BIJSLUITER
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
Revolade 12,5 mg filmomhulde tabletten
Revolade 25 mg filmomhulde tabletten
Revolade 50 mg filmomhulde tabletten
Revolade 75 mg filmomhulde tabletten
eltrombopag
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Revolade en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Revolade en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Revolade bevat eltrombopag, dat behoort tot een groep geneesmiddelen die trombopoëtinereceptor
(TPO-R)-agonisten wordt genoemd. Het wordt gebruikt om het aantal bloedplaatjes in uw bloed te
verhogen. Bloedplaatjes zijn bloedcellen, die behulpzaam zijn bij het verminderen of voorkomen van
bloedingen.
Revolade wordt gebruikt om een bloedstollingsstoornis, genaamd (primaire)
immuuntrombocytopenie (ITP), te behandelen bij patinten (van 1 jaar en ouder), die al andere
geneesmiddelen hebben gebruikt (corticosteroïden of immunoglobulinen) die niet gewerkt
hebben.
ITP wordt veroorzaakt door een te laag aantal bloedplaatjes (trombocytopenie). Mensen met
ITP hebben een verhoogd risico op bloedingen. Klachten die patiënten met ITP kunnen
opmerken zijn onder andere petechiën (speldenpuntachtige, platte, ronde, rode vlekjes onder de
huid), blauwe plekken, bloedneuzen, bloedend tandvlees en het niet kunnen stoppen van
bloedingen als gevolg van snijwonden of verwondingen.
Revolade kan ook gebruikt worden om een laag aantal bloedplaatjes (trombocytopenie) te
behandelen bij volwassenen die geïnfecteerd zijn met het hepatitis C-virus (HCV), als ze
problemen hebben gehad met bijwerkingen bij behandeling met interferon. Veel personen met
hepatitis C hebben een laag aantal bloedplaatjes, niet alleen als gevolg van de ziekte zelf, maar
ook als gevolg van bepaalde middelen tegen virusinfecties (antivirale middelen) die gebruikt
worden bij de behandeling ervan. Door Revolade te gebruiken kan het makkelijker zijn voor u
om de volledige kuur van antivirale middelen af te maken (peginterferon en ribavirine).
Revolade kan ook gebruikt worden om volwassen patiënten te behandelen die lage aantallen
bloedcellen hebben als gevolg van de aandoening `ernstige aplastische anemie' (severe aplastic
anaemia, SAA). SAA is een ziekte waarbij het beenmerg beschadigd is. Dit veroorzaakt een
tekort aan rode bloedcellen (anemie), witte bloedcellen (leukopenie) en bloedplaatjes
(trombocytopenie).
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6 onder '
Inhoud van de verpakking en overige informatie'.
Raadpleeg uw arts als u denkt dat het bovenstaande op u van toepassing is.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt:
als u
leverproblemen heeft. Mensen met een laag aantal bloedplaatjes en gevorderde
chronische (langdurige) leverziekte lopen een groter risico op bijwerkingen waaronder
levensbedreigende leverschade en bloedpropjes. Als uw arts vindt dat de voordelen van het
gebruik van Revolade opwegen tegen de risico's, dan zult u nauwkeurig gecontroleerrd worden
tijdens de behandeling.
als u een verhoogd risico heeft op
bloedstolsels in uw bloedvaten, of als u weet dat
bloedstolsels vaak voorkomen in uw familie.
U kunt een
hoger risico hebben op het optreden van bloedstolsels:
-
als u ouder wordt
-
als u gedurende langere tijd bedlegerig bent
-
als u kanker heeft
-
als u de anticonceptiepil gebruikt of een hormoonsubstitutie-behandeling ondergaat
-
als u recent een chirurgische ingreep heeft ondergaan of een lichamelijk letsel heeft
opgelopen
-
als u een ernstig overgewicht (obesitas) heeft
-
als u rookt
-
als u een gevorderde chronische leverziekte heeft.
Als een van de bovenstaande gevallen op u van toepassing is,
vertel dit dan aan uw arts
voordat u de behandeling begint. U mag Revolade alleen gebruiken als uw arts van
mening is dat de verwachte voordelen opwegen tegen het risico van het optreden van
bloedstolsels.
als u
staar heeft (vertroebeling van uw ooglens).
als u een andere
bloedziekte heeft, zoals het myelodysplastisch syndroom (MDS). Voordat u
begint met het gebruik van Revolade zal uw arts enkele testen bij u doen om na te gaan of u niet
aan deze bloedziekte lijdt. Als u Revolade zou gebruiken terwijl u MDS heeft, zou uw MDS
kunnen verergeren.
Vertel het aan uw arts als een van de bovenstaande zaken op u van toepassing is.
Oogonderzoek
Uw arts zal u aanbevelen dat u gecontroleerd wordt op staar. Als uw ogen niet routinematig
gecontroleerd worden, dient uw arts ervoor te zorgen dat uw ogen regelmatig gecontroleerd worden.
Uw ogen kunnen ook gecontroleerd worden op eventuele bloedingen in of rondom uw netvlies (de
lichtgevoelige cellaag aan de achterkant van het oog).
U moet zich regelmatig laten testen
Voordat u start met het innemen van Revolade zal uw arts eerst uw bloed laten testen om te
controleren hoeveel bloedcellen, inclusief bloedplaatjes, u heeft. Deze controles zullen regelmatig
worden herhaald gedurende de periode dat u Revolade inneemt.
Bloedtesten voor controle van de leverfunctie
Revolade kan bloeduitslagen veroorzaken die wijzen op leverschade een verhoging van enkele
leverenzymen, in het bijzonder bilirubine en alanine-/aspartaattransaminasen. Als u naast Revolade
voor de behandeling van een laag aantal bloedplaatjes in verband met hepatitis C een behandeling op
basis van interferon gebruikt, kunnen bepaalde leverproblemen verergeren.
Voordat u start met het innemen van Revolade zal uw arts eerst uw bloed laten testen om uw
leverfunctie te controleren. Dit zal regelmatig worden herhaald gedurende de periode dat u Revolade
inneemt. Als de hoeveelheid van deze stoffen te veel toeneemt of wanneer u andere klachten krijgt van
leverschade dan kan het noodzakelijk zijn dat u stopt met het gebruik van Revolade.
Lees de informatie onder het kopje 'Leverproblemen' in rubriek 4 van deze bijsluiter.
Bloedtesten voor controle van het aantal bloedplaatjes
Wanneer u stopt met het innemen van Revolade is het waarschijnlijk dat uw aantal bloedplaatjes
binnen enkele dagen weer lager zal worden. Het aantal bloedplaatjes zal worden gecontroleerd en uw
arts zal met u bespreken wat voor u geschikte voorzorgsmaatregelen zijn.
Een heel hoog aantal bloedplaatjes kan dit het risico op bloedstolsels vergroten. Bloedstolsels kunnen
echter ook gevormd worden met normale of zelfs met lage aantallen bloedplaatjes. Uw arts zal uw
dosering van Revolade aanpassen om ervoor te zorgen dat het aantal bloedplaatjes bij u niet te hoog
wordt.
Zoek onmiddellijk medische hulp als u een van de hieronder vermelde klachten of
verschijnselen van
bloedstolsels heeft:
zwelling, pijn of gevoeligheid in
één been
plotselinge kortademigheid, met name in combinatie met een stekende pijn op de borst of
snelle ademhaling
buikpijn, opgezette buik, bloed in uw ontlasting.
Testen voor controle van uw beenmerg
Bij mensen die problemen hebben met hun beenmerg, kunnen geneesmiddelen zoals Revolade de
problemen verergeren. Veranderingen in het beenmerg kunnen aan het licht komen via afwijkende
waarden bij uw bloedtesten. Uw arts kan tijdens uw behandeling met Revolade ook testen doen
waarbij uw beenmerg rechtstreeks wordt gecontroleerd.
Controles op bloedingen in het maagdarmkanaal
Als u een behandeling krijgt die is gebaseerd op interferon in combinatie met Revolade, zult u worden
gecontroleerd op klachten van bloedingen in uw maag of darmen nadat u met het gebruik van
Revolade bent gestopt.
Controle van het hart
Uw arts kan het nodig vinden om uw hart te controleren tijdens de behandeling met Revolade en
hiervoor een elektrocardiogram (ecg) maken.
Oudere patiënten (65 jaar en ouder)
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over het gebruik van Revolade bij patiënten van 65 jaar of
ouder. Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van Revolade als u 65 jaar of ouder bent.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Revolade wordt niet aangeraden voor gebruik bij kinderen jonger dan 1 jaar die ITP hebben. Het
wordt ook niet aangeraden voor gebruik bij personen jonger dan 18 jaar met een laag aantal
bloedplaatjes als gevolg van hepatitis C of ernstige aplastische anemie.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Revolade nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker. Dit betreft ook geneesmiddelen die zonder voorschrift (recept) verkrijgbaar zijn en
vitamines.
Enkele veelgebruikte geneesmiddelen die een effect hebben op Revolade met inbegrip van
geneesmiddelen op voorschrift (recept) en zonder voorschrift en mineralen zijn o.a.:
maagzuurbinders (antacida) gebruikt om
indigestie of spijsverteringsstoornis,
zuurbranden
of
maagzweren te behandelen (zie ook '
Wanneer moet Revolade worden ingenomen?' in
rubriek 3)
geneesmiddelen genaamd statines, gebruikt om het
cholesterol te verlagen
bepaalde geneesmiddelen voor het behandelen van een
hiv-infectie, zoals lopinavir en/of
ritonavir
ciclosporine dat gebruikt wordt bij
transplantaties of
ziekten van het imuunsysteem
mineralen, zoals ijzer, calcium, magnesium, aluminium, selenium en zink, die terug te vinden
zijn in
vitamines en voedingssupplementen (zie ook '
Wanneer moet Revolade worden
ingenomen?' in rubriek 3)
geneesmiddelen, zoals methotrexaat en topotecan, gebruikt om
kanker te behandelen.
Vertel het aan uw arts als u een van bovenvermelde geneesmiddelen gebruikt. Sommige
mogen niet samen met Revolade worden gebruikt, of de dosering van Revolade moet worden
aangepast, of u moet het tijdstip van inname van de geneesmiddelen veranderen. Uw arts zal
bekijken welke geneesmiddelen u gebruikt en zonodig andere geneesmiddelen voorschrijven.
Als u ook geneesmiddelen inneemt om bloedstolsels te voorkomen dan heeft u een verhoogd
bloedingsrisico. Uw arts zal dit met u bespreken.
Als u
corticosteroïden, danazol en/of
aziothioprine gebruikt dan wordt mogelijk de dosering
verlaagd of de behandeling gestopt wanneer u Revolade gaat gebruiken.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Neem Revolade niet in met zuivelproducten of -dranken omdat het calcium in zuivelproducten de
opname van het geneesmiddel beïnvloedt. Voor meer informatie zie '
Wanneer moet Revolade
worden ingenomen?' in rubriek 3.
Zwangerschap en borstvoeding
Gebruik Revolade niet als u zwanger bent, tenzij uw arts dit uitdrukkelijk heeft aangeraden. Het
effect van Revolade op de zwangerschap is onbekend.
Vertel het aan uw arts als u zwanger bent, denkt zwanger te zijn of zwanger wilt worden.
Gebruik,
om zwangerschap te voorkomen,
een betrouwbare anticonceptiemethode
gedurende de periode dat u Revolade gebruikt.
Als u desondanks toch zwanger wordt gedurende de behandeling met Revolade, vertel dit
dan aan uw arts.
Geef geen borstvoeding in de periode dat u Revolade gebruikt. Het is niet bekend of Revolade in
de moedermelk terechtkomt.
Als u borstvoeding geeft of van plan bent borstvoeding te gaan geven, bespreek dit dan met uw
arts.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Revolade kan u duizelig maken en kan ook andere bijwerkingen veroorzaken waardoor u minder
alert wordt.
Bestuur geen voertuig en gebruik geen machines, tenzij u zeker weet dat uw alertheid niet is
aangetast.
Revolade bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker. Verander de dosering of het innameschema
van Revolade niet tenzij uw arts of apotheker dit adviseert. Zolang u Revolade gebruikt, staat u onder
controle van een arts met gespecialiseerde ervaring in het behandelen van uw aandoening.
Hoeveel Revolade moet u innemen?
Bij ITP
Volwassenen en
kinderen (6 tot 17 jaar) de gebruikelijke begindosering bij ITP is eenmaal daags
één Revolade-
tablet van 50 mg. Bent u van Oost- of Zuidoost-Aziatische afkomst, dan moet u
mogelijk met een
lagere dosering van eenmaal daags
25 mg starten.
Kinderen (1 tot 5jaar) de gebruikelijke begindosering bij ITP is eenmaal daags
één Revolade-
tablet
van 25 mg.
Bij hepatitis C
Volwassenen de gebruikelijke begindosering bij hepatitis
C is eenmaal daags
één Revolade-
tablet
van 25 mg. Bent u van Oost- of Zuidoost-Aziatische afkomst, dan moet u met
dezelfde dosering van
25 mg starten.
Bij SAA
Volwassenen de gebruikelijke begindosering bij SAA is eenmaal daags
één Revolade-
tablet van
50 mg. Bent u van Oost- of Zuidoost-Aziatische afkomst, dan moet u mogelijk met een
lagere
dosering van eenmaal daags
25 mg starten.
Het kan 1 tot 2 weken duren voordat Revolade werkt. Uw arts kan een andere dagelijkse dosering
aanraden afhankelijk van hoe u reageert op Revolade.
Hoe moet u de tabletten innemen?
Slik de tablet in zijn geheel door met enkele slokken water.
Wanneer moet Revolade worden ingenomen?
Zorg ervoor dat u:
vanaf
4 uur voordat u Revolade inneemt
tot
2 uur nadat u Revolade inneemt
geen van de onderstaande producten gebruikt:
zuivelproducten, zoals kaas, boter, yoghurt of roomijs
melk of milkshakes, dranken met melk, yoghurt of room
maagzuurbinders (antacida), dit is een groep van geneesmiddelen die gebruikt wordt bij
indigestie en zuurbranden
sommige
mineralen en vitaminesupplementen met inbegrip van ijzer, calcium, magnesium,
aluminium, selenium en zink
Als u dit toch doet, dan zal Revolade niet voldoende worden opgenomen in uw lichaam.
Revolade innemen
Vanaf 4 uur
... tot 2 uur
voordat u
daarna
Revolade
inneemt...
GEEN zuivelproducten,
maagzuurremmers of
mineraalsupplementen
Raadpleeg uw arts voor meer informatie over geschikt voedsel en geschikte dranken.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Neem onmiddellijk contact op met uw arts of apotheker. Indien mogelijk laat hen dan de
verpakking of deze bijsluiter zien.
U wordt dan gecontroleerd op klachten of verschijnselen van bijwerkingen en u krijgt dan daarvoor
onmiddellijk een geschikte behandeling.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Neem de volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip. Neem per dag niet meer dan één dosis Revolade
in.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Stop nooit met het innemen van Revolade, tenzij u dit eerst met uw arts heeft besproken. Als uw arts u
adviseert te stoppen met de behandeling dan zal het aantal bloedplaatjes bij u iedere week worden
gecontroleerd gedurende vier weken. Zie ook '
Bloedingen of blauwe plekken nadat u bent gestopt
met de behandeling' in rubriek 4.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Klachten waarbij u actie moet ondernemen: ga naar een arts
Patiënten die Revolade gebruiken voor ITP of een laag aantal bloedplaatjes als gevolg van hepatitis C,
kunnen verschijnselen van mogelijk ernstige bijwerkingen krijgen.
Het is erg belangrijk dat u een
arts raadpleegt als u deze klachten krijgt.
Verhoogd risico op het ontstaan van bloedstolsels
Bepaalde mensen kunnen een verhoogd risico hebben op het ontstaan van bloedstolsels, en
geneesmiddelen als Revolade zouden dit risico kunnen vergroten. De plotselinge afsluiting van een
bloedvat door een bloedstolsel is een soms voorkomende bijwerking die kan voorkomen bij maximaal
1 op de 100 patinten.
Schakel onmiddellijk medische hulp in als u klachten of verschijnselen van een bloedstolsel
opmerkt, zoals:
zwelling, pijn, warmte, roodheid of gevoeligheid in
één
been
plotselinge kortademigheid, met name in combinatie met een stekende pijn op de borst of
snelle ademhaling
buikpijn, opgezette buik, bloed in uw ontlasting
Leverproblemen
Revolade kan veranderingen veroorzaken die bij bloedonderzoek kunnen worden opgemerkt en
kunnen duiden op leverbeschadiging. Leverproblemen (verhoogde waarden van enzymen die naar
voren komen bij bloedonderzoek) treden vaak op en kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de
10 patinten. Andere leverproblemen komen soms voor bij maximaal 1 op de 100 patinten.
Als u een van de volgende verschijnselen van leverproblemen heeft:
geel kleuren van de huid of het oogwit (geelzucht)
ongebruikelijk
donkere urine
vertel het dan onmiddellijk aan uw arts.
Bloedingen of blauwe plekken nadat u bent gestopt met de behandeling
Binnen twee weken nadat u bent gestopt met het innemen van Revolade zakt het aantal bloedplaatjes
gewoonlijk naar het niveau waarop het was voordat u begon met Revolade. Dit lagere aantal
bloedplaatjes kan het risico op bloedingen of blauwe plekken verhogen. Uw arts zal het aantal
bloedplaatjes iedere week bij u controleren gedurende de eerste vier weken nadat u bent gestopt met
Revolade.
Vertel het aan uw arts als u een bloeding of blauwe plekken krijgt na het stoppen met
Revolade.
Sommige mensen krijgen na beëindiging van het gebruik van peginterferon, ribavirine en Revolade
last van
bloedingen in het spijsverteringskanaal. Klachten zijn onder meer:
zwarte, teerachtige ontlasting (verkleurde ontlasting is een soms optredende bijwerking die kan
voorkomen bij maximaal 1 op de 100 patinten)
bloed in uw ontlasting
overgeven van bloed of een op koffiedik lijkend materiaal
Vertel het onmiddellijk aan uw arts als u een van deze klachten heeft.
Van de volgende bijwerkingen is gemeld dat ze verband houden met de behandeling met
Revolade bij volwassen patiënten met ITP:
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen
Deze komen voor bij
meer dan 1 op de 10 patiënten:
verkoudheid
misselijk gevoel (nausea)
diarree
hoesten
infectie van de neus, neusbijholten, keel en bovenste luchtwegen (bovenste luchtweginfectie)
rugpijn
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen die zichtbaar kunnen worden in bloedtesten:
verhoging van leverenzymen (alanineaminotransferase, ALAT)
Vaak voorkomende bijwerkingen
Deze komen voor
bij minder dan 1 op de 10 patinten
spierpijn, spierspasme, spierzwakte
botpijn
hevige menstruatie
zere keel en slikproblemen
oogproblemen inclusief afwijkende oogtest, droge ogen, oogpijn en wazig zien
overgeven
griep (influenza)
koortslip
longontsteking
irritatie en ontsteking (zwelling) van de voorhoofdsholten
ontsteking (zwelling) en infectie van de amandelen
infectie van de longen, keelholte, neus en keel
ontstoken tandvlees
verlies van eetlust
een gevoel van tintelingen, prikkelingen of gevoelloosheid (het gevoel van het prikken van
naaldjes)
verminderde gevoeligheid van de huid
gevoel van slaperigheid
oorpijn
pijn, zwelling en gevoeligheid in één van uw benen (meestal in de kuit) met een warme huid in
het aangedane gebied (tekenen van een bloedstolsel in een diepe ader)
plaatselijke zwelling gevuld met bloed door een gesprongen bloedvat (blauwe plek)
opvliegers
mondproblemen, zoals: droge mond, pijnlijke mond, gevoelige tong, bloedend tandvlees,
mondzweren
loopneus
tandpijn
buikpijn
abnormaal werkende lever
huidveranderingen waaronder overmatig zweten, jeukende bobbelige uitslag, rode vlekken,
veranderingen in het uiterlijk van de huid
haarverlies
schuimende of bruisende urine (tekenen van eiwit in de urine)
temperatuursverhoging, warm aanvoelen
pijn op de borst
gevoel van zwakte
moeite met slapen, depressie
migraine
verminderd zicht
draaierig gevoel (vertigo)
winderigheid/gasvorming
Vaak voorkomende bijwerkingen die zichtbaar kunnen worden in bloedtesten:
vermindering van het aantal rode bloedcellen (anemie)
vermindering van het aantal bloedplaatjes (trombocytopenie)
vermindering van het aantal witte bloedcellen
verlaagd hemoglobinegehalte
verhoging van het aantal eosinofielen
toegenomen aantal witte bloedcellen (leukocytose)
verhoging van het urinezuurgehalte
verlaagd van het kaliumgehalte
verhoging van het creatininegehalte
verhoging van het alkalische fosfatasegehalte
verhoging van leverenzymen (aspartaat aminotransferase, ASAT)
verhoging van bilirubine (een door de lever geproduceerde stof) in het bloed
verhoging van enkele bloedeiwitten
Soms voorkomende bijwerkingen
Deze komen voor
bij minder dan 1 op de 100 patinten
allergische reactie
onderbreking van de bloedtoevoer naar een gedeelte van het hart
plotselinge ademnood, met name wanneer dit vergezeld gaat van een stekende pijn op de borst
en/of versnelde ademhaling; dit kan duiden op een bloedstolsel in de longen (zie '
Verhoogd
risico op het ontstaan van bloedstolsels' in rubriek 4 hierboven)
functieverlies van een deel van de longen veroorzaakt door een afsluiting van de longslagader
mogelijke pijn, zwelling en/of roodheid rondom een ader, wat tekenen kunnen zijn van een
bloedstolsel in een ader
geel worden van de huid en/of buikpijn, wat tekenen kunnen zijn van een verstopte galweg,
leverbeschadiging, leverbeschadiging door ontsteking (zie '
Leverproblemen' in rubriek 4
hierboven)
leverschade door medicatie
versnelde hartslag, snelle of onregelmatige hartslag, blauwe verkleuring van de huid, verstoord
hartritme (QT-verlenging), wat tekenen kunnen zijn van een aandoening van het hart en de
bloedvaten
bloedstolselvorming
blozen
pijnlijke, gezwollen ledematen veroorzaakt door urinezuur (jicht)
lusteloosheid, stemmingswisselingen, huilen dat moeilijk te stoppen is of dat onverwachts
gebeurt
problemen met het evenwicht, de spraak en de zenuwfunctie, trillen
pijnlijk of abnormaal gevoel bij aanraking van de huid
verlamming aan één kant van het lichaam
migraine met aura
zenuwschade
verwijding of zwelling van bloedvaten die hoofdpijn veroorzaakt
oogproblemen waaronder een verhoogde traanproductie, troebele ooglens (cataract), bloeding
van het netvlies, droge ogen
problemen met de neus, keel en voorhoofdsholten, ademhalingsproblemen tijdens het slapen
blaren of zweren in de mond en keel
verlies van eetlust
problemen met het spijsverteringsstelsel waaronder frequente stoelgang, voedselvergiftiging,
bloed in de ontlasting, braken van bloed
rectale bloeding, andere kleur van de ontlasting, een opgeblazen gevoel in de buik, obstipatie
mondproblemen waaronder een droge of zere mond, pijnlijke tong, bloedend tandvlees, last van
de mond
zonnebrand
het warm hebben, zich angstig voelen
roodheid of zwelling rond een wond
bloeding rondom een katheter (indien aanwezig) in de huid
gevoel van een vreemd lichaam
nierproblemen waaronder nierontsteking, overmatig plassen 's nachts, nierfalen, witte
bloedcellen in de urine
koud zweet
algemeen niet goed voelen
ontsteking van de huid
huidveranderingen waaronder huidverkleuring, schilfering, roodheid, jeuk en zweten
spierzwakte
dikkedarmkanker
Soms voorkomende bijwerkingen die zichtbaar kunnen worden in laboratoriumtesten:
verandering in vorm van de rode bloedcellen
aanwezigheid van onvolledig ontwikkelde witte bloedcellen, wat een teken kan zijn van
bepaalde aandoeningen
verhoging van het aantal bloedplaatjes
verlaagd calciumgehalte
verlaagd aantal rode bloedcellen (anemie), veroorzaakt door overmatige vernietiging van rode
bloedcellen (hemolytische anemie)
verhoging van het aantal myelocyten
verhoging van bandneutrofielen
verhoging van ureum in het bloed
verhoging van de hoeveelheid eiwit in de urine
verhoging van de bloedalbuminespiegel
verhoging van gehalte totale eiwitten
verlaagd bloedalbuminegehalte
verhoging van de pH-waarde van de urine
verhoging van het hemoglobinegehalte
Van de volgende bijwerkingen is gemeld dat ze verband houden met de behandeling met
Revolade bij kinderen (leeftijd 1-17 jaar) met ITP:
Als deze bijwerkingen ernstig worden, neem dan contact op met uw arts, apotheker of
verpleegkundige.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen
Deze komen voor bij
meer dan 1 op de 10 kinderen die Revolade gebruiken:
infectie van de neus, neusbijholten, keel en bovenste luchtwegen, verkoudheid
(bovensteluchtweginfectie)
diarree
buikpijn
hoesten
verhoogde lichaamstemperatuur
misselijk gevoel (nausea)
Vaak voorkomende bijwerkingen
Deze komen voor bij
minder dan 1 op de 10 kinderen die Revolade gebruiken:
moeite met slapen (insomnia)
tandpijn
pijn in de neus en keel
kriebel-, loopneus of verstopte neus
zere keel, loopneus, verstopte neus, niezen
mondproblemen waaronder een droge of zere mond, gevoelige tong, bloedend tandvlees,
mondzweren
Van de volgende bijwerkingen is gemeld dat ze verband houden met de behandeling met
Revolade in combinatie met peginterferon en ribavirine bij patiënten met HCV:
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen
Deze komen voor bij
meer dan 1 op de 10 patinten:
hoofdpijn
verlies van eetlust
hoesten
misselijk gevoel (nausea), diarree
spierpijn, spierzwakte
jeuk
zich moe voelen
koorts
ongewoon haarverlies
gevoel van zwakte
griepachtige ziekte
zwelling van handen en voeten
koude rillingen
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen die zichtbaar kunnen worden in bloedtesten:
verminderd aantal rode bloedcellen (anemie)
Vaak voorkomende bijwerkingen
Deze komen voor bij
minder dan 1 op de 10 patiënten:
infectie van het urinewegstelsel
ontsteking van de neuswegen, keel en mond, griepachtige verschijnselen, droge mond, zere of
ontstoken mond, tandpijn
gewichtsverlies
slaapstoornissen, abnormaal suf voelen, depressie, angst
duizeligheid, problemen met aandacht en geheugen, verandering in stemming
verminderde hersenfunctie als gevolg van leverschade
tintelen of doof gevoel in handen of voeten
koorts, hoofdpijn
oogproblemen, waaronder: troebele ooglens (cataract), droog oog, kleine gele afzettingen in het
netvlies, geel worden van het oogwit
bloedingen van het netvlies
draaierig gevoel (vertigo)
snelle of onregelmatige hartslag (hartkloppingen), kortademigheid
hoesten waarbij slijm wordt opgehoest, loopneus, griep, koortslip, zere keel, slikproblemen
problemen van het spijsverteringsstelsel waaronder braken, maagpijn, indigestie, obstipatie,
opgezwollen buik, smaakstoornissen, aambeien (hemorroïden), maagpijn/maagklachten,
opgezwollen bloedvaten en bloeding in de slokdarm (oesofagus)
tandpijn
leverproblemen, waaronder levertumor, geel worden van het oogwit of de huid (geelzucht),
leverschade door medicatie (zie '
Leverproblemen' in rubriek 4 hierboven)
huidveranderingen, waaronder uitslag, droge huid, eczeem, roodheid van de huid, jeuk,
overmatig zweten, ongebruikelijke aangroei van de huid, haarverlies
gewrichtspijn, rugpijn, botpijn, pijn in de ledematen (armen, benen, handen of voeten),
spierkrampen
prikkelbaarheid, algemeen niet goed voelen, huidreactie zoals roodheid of zwelling en pijn op
de injectieplaats, pijn en een onaangenaam gevoel in de borstkas, ophoping van vocht in het
lichaam of de armen en benen wat zwelling veroorzaakt
infectie van de neus, neusbijholten, keel en bovenste luchtwegen, verkoudheid
(bovensteluchtweginfectie), ontsteking van de slijmvliezen van de luchtwegen
depressie, angst, slaapproblemen, nervositeit
Vaak voorkomende bijwerkingen die zichtbaar kunnen worden in bloedtesten:
verhoogd bloedsuiker (glucose)
verminderd aantal witte bloedcellen
verminderd aantal neutrofielen
verlaagd bloedalbuminegehalte
verlaagd hemoglobinegehalte
verhoogde bilirubine (een stof die door de lever wordt geproduceerd) in het bloed
veranderingen in de enzymen die de bloedstolling reguleren
Soms voorkomende bijwerkingen
Deze komen voor bij
minder dan 1 op de 100 patiënten:
pijn bij het plassen
verstoringen van het hartritme (QT-verlenging)
buikgriep (gastro-enteritis), zere keel
blaren of zweren in de mond, maagontsteking
huidveranderingen waaronder huidverkleuring, schilfering, roodheid, jeuk, huidbeschadiging en
nachtzweten
bloedstolsels in een ader naar de lever (mogelijk lever- en/of maagdarmschade)
abnormale stolling in kleine bloedvaten met nierfalen
huiduitslag, blauwe plekken op de injectieplaats, pijn aan de borstkas
verlaagd aantal rode bloedcellen (anemie), veroorzaakt door overmatige vernietiging van rode
bloedcellen (hemolytische anemie)
verwardheid, agitatie
leverfalen
Van de volgende bijwerkingen is gemeld dat ze verband houden met de behandeling met
Revolade bij patiënten met ernstige aplastische anemie (SAA):
Als deze bijwerkingen ernstig worden, neem dan contact op met uw arts, apotheker of
verpleegkundige.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen
Deze komen voor bij
meer dan 1 op de 10 patiënten.
hoesten
hoofdpijn
pijn in de mond en keel
diarree
misselijkheid
gewrichtspijn (artralgie)
pijn in de ledematen (armen, benen, handen en voeten)
duizeligheid
zich zeer moe voelen
koorts
koude rillingen
jeukende ogen
blaren in de mond
bloedend tandvlees
buikpijn
spierspasmen
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen die zichtbaar kunnen worden in bloedtesten
abnormale veranderingen in de cellen van uw beenmerg
verhoging van leverenzymen (aspartaat aminotransferase, ASAT)
Vaak voorkomende bijwerkingen
Deze komen voor bij
minder dan 1 op de 10 patiënten.
angst
depressie
het koud hebben
algemeen niet goed voelen
oogproblemen, waaronder: zichtproblemen, wazig zien, troebele ooglens (cataract), plekken of
afzettingen in het oog (mouches volantes), droog oog, jeukend oog, gele verkleuringen van het
oogwit of de huid
bloedneus
spijsverteringsproblemen, waaronder: moeite met slikken, mondpijn, gezwollen tong, braken,
verlies van eetlust, maagpijn, opgezette buik, winderigheid, verstopping (obstipatie),
darmbewegingsstoornis die verstopping, een opgeblazen gevoel, diarree en/of de hiervoor
genoemde klachten kan veroorzaken, andere kleur van de ontlasting
flauwvallen
huidproblemen, waaronder: kleine rode of paarse plekken als gevolg van een bloeding in de
huid (petechiën), uitslag, jeuk, galbulten, huidbeschadiging
rugpijn
spierpijn
botpijn
zwakte (asthenie)
opzwellen van weefsels in de onderste ledematen door vochtophoping
abnormale kleur van de urine
onderbroken bloedtoevoer naar de milt (miltinfarct)
loopneus
Vaak voorkomende bijwerkingen die zichtbaar kunnen worden in bloedtesten
verhoogd enzymgehalte door afbraak van spieren (creatinefosfokinase)
ophoping van ijzer in het lichaam (ijzerstapeling)
verlaagde bloedsuikerspiegels (hypoglykemie)
verhoogd bilirubine (een stof die door de lever wordt geproduceerd) in het bloed
afname van het aantal witte bloedcellen (neutropenie)
Bijwerkingen waarvan niet bekend is hoe vaak ze voorkomen
De frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald
huidverkleuring
donkerder worden van de huid
leverschade door medicatie
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en de
blisterverpakking.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is eltrombopag.
12,5 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat eltrombopag-olamine gelijk aan 12,5 mg eltrombopag.
25 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat eltrombopag-olamine gelijk aan 25 mg eltrombopag.
50 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat eltrombopag-olamine gelijk aan 50 mg eltrombopag.
75 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat eltrombopag-olamine gelijk aan 75 mg eltrombopag.
De andere stoffen in dit middel zijn: hypromellose, macrogol 400, magnesiumstearaat, mannitol
(E421), microkristallijne cellulose, povidon, natriumzetmeelglycolaat, titaandioxide (E171).
Revolade 12,5 mg en 25 mg filmomhulde tabletten bevatten ook polysorbaat 80 (E433).
Revolade 50 mg filmomhulde tabletten bevatten ook rood ijzeroxide (E172) en geel ijzeroxide (E172).
Revolade 75 mg filmomhulde tabletten bevatten ook rood ijzeroxide (E172) en zwart ijzeroxide
(E172).
Hoe ziet Revolade eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
De Revolade 12,5 mg filmomhulde tabletten zijn rond, bol aan beide zijden, wit en aan één zijde
gemerkt met 'GS MZ1' en '12.5'.
De Revolade 25 mg filmomhulde tabletten zijn rond, bol aan beide zijden, wit en aan één zijde
gemerkt met 'GS NX3' en '25'.
De Revolade 50 mg filmomhulde tabletten zijn rond, bol aan beide zijden, bruin en aan één zijde
gemerkt met 'GS UFU' en '50'.
De Revolade 75 mg filmomhulde tabletten zijn rond, bol aan beide zijden, roze en aan één zijde
gemerkt met 'GS FFS' en '75'.
Ze worden verpakt in aluminium blisterverpakkingen en geleverd in een omdoos met 14 of 28
filmomhulde tabletten of in een multiverpakking met 84 filmomhulde tabletten (3 verpakkingen met
28 stuks).
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
Fabrikant
Lek d.d
Verovskova Ulica 57
Ljubljana 1526
Slovenië
Novartis Farmacéutica SA
Gran Via de les Corts Catalanes, 764
08013 Barcelona
Spanje
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Nürnberg
Duitsland
Glaxo Wellcome S.A.
Avenida de Extremadura 3
09400 Aranda de Duero
Burgos
Spanje
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Novartis Pharma N.V.
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Tel: +370 5 269 16 50
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Bulgaria EOOD
Novartis Pharma N.V.
: +359 2 489 98 28
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Ceská republika
Magyarország
Novartis s.r.o.
Novartis Hungária Kft.
Tel: +420 225 775 111
Tel.: +36 1 457 65 00
Danmark
Malta
Novartis Healthcare A/S
Novartis Pharma Services Inc.
Tlf: +45 39 16 84 00
Tel: +356 2122 2872
Deutschland
Nederland
Novartis Pharma GmbH
Novartis Pharma B.V.
Tel: +49 911 273 0
Tel: +31 88 04 52 555
Eesti
Norge
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Novartis Norge AS
Tel: +372 66 30 810
Tlf: +47 23 05 20 00
Österreich
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Novartis Pharma GmbH
: +30 210 281 17 12
Tel: +43 1 86 6570
España
Polska
Novartis Farmacéutica, S.A.
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel: +34 93 306 42 00
Tel.: +48 22 375 4888
France
Portugal
Novartis Pharma S.A.S.
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tél: +33 1 55 47 66 00
Tel: +351 21 000 8600
Hrvatska
România
Novartis Hrvatska d.o.o.
Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel. +385 1 6274 220
Tel: +40 21 31299 01
Ireland
Slovenija
Novartis Ireland Limited
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +353 1 260 12 55
Tel: +386 1 300 75 50
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Novartis Slovakia s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 5542 5439
Italia
Suomi/Finland
Novartis Farma S.p.A.
Novartis Finland Oy
Tel: +39 02 96 54 1
Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200
Sverige
Novartis Pharma Services Inc.
Novartis Sverige AB
: +357 22 690 690
Tel: +46 8 732 32 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Novartis Baltics
Novartis Ireland Limited
Tel: +371 67 887 070
Tel: +44 1276 698370
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
Revolade 25 mg poeder voor orale suspensie
eltrombopag
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Revolade en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Instructies voor gebruik
1.
Wat is Revolade en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Revolade bevat eltrombopag, dat behoort tot een groep geneesmiddelen die trombopoëtinereceptor
(TPO-R)-agonisten wordt genoemd. Het wordt gebruikt om het aantal bloedplaatjes in uw bloed te
verhogen. Bloedplaatjes zijn bloedcellen, die behulpzaam zijn bij het verminderen of voorkomen van
bloedingen.
Revolade wordt gebruikt om een bloedstollingsstoornis, genaamd (primaire)
immuuntrombocytopenische purpura (ITP), te behandelen bij patinten (van 1 jaar en ouder),
die al andere geneesmiddelen hebben gebruikt (corticosteroïden of immunoglobulinen) die niet
gewerkt hebben.
ITP wordt veroorzaakt door een te laag aantal bloedplaatjes (trombocytopenie). Mensen met
ITP hebben een verhoogd risico op bloedingen. Klachten die patiënten met ITP kunnen
opmerken zijn onder andere petechiën (speldenpuntachtige, platte, ronde, rode vlekjes onder de
huid), blauwe plekken, bloedneuzen, bloedend tandvlees en het niet kunnen stoppen van
bloedingen als gevolg van snijwonden of verwondingen.
Revolade kan ook gebruikt worden om een laag aantal bloedplaatjes (trombocytopenie) te
behandelen bij volwassenen die geïnfecteerd zijn met het hepatitis C-virus (HCV), als ze
problemen hebben gehad met bijwerkingen bij behandeling met interferon. Veel personen met
hepatitis C hebben een laag aantal bloedplaatjes, niet alleen als gevolg van de ziekte zelf, maar
ook als gevolg van bepaalde middelen tegen virusinfecties (antivirale middelen) die gebruikt
worden bij de behandeling ervan. Door Revolade te gebruiken kan het makkelijker zijn voor u
om de volledige kuur van antivirale middelen af te maken (peginterferon en ribavirine).
Revolade kan ook gebruikt worden om volwassen patiënten te behandelen die lage aantallen
bloedcellen hebben als gevolg van de aandoening `ernstige aplastische anemie' (severe aplastic
anaemia, SAA). SAA is een ziekte waarbij het beenmerg beschadigd is. Dit veroorzaakt een
tekort aan rode bloedcellen (anemie), witte bloedcellen (leukopenie) en bloedplaatjes
(trombocytopenie).
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6 onder '
Inhoud van de verpakking en overige informatie'.
Raadpleeg uw arts als u denkt dat het bovenstaande op u van toepassing is.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt:
als u
leverproblemen heeft. Mensen met een laag aantal bloedplaatjes en gevorderde
chronische (langdurige) leverziekte lopen een groter risico op bijwerkingen waaronder
levensbedreigende leverschade en bloedpropjes. Als uw arts vindt dat de voordelen van het
gebruik van Revolade opwegen tegen de risico's, dan zult u nauwkeurig gecontroleerrd worden
tijdens de behandeling.
als u een verhoogd risico heeft op
bloedstolsels in uw bloedvaten, of als u weet dat
bloedstolsels vaak voorkomen in uw familie.
U kunt een
hoger risico hebben op het optreden van bloedstolsels:
-
als u ouder wordt
-
als u gedurende langere tijd bedlegerig bent
-
als u kanker heeft
-
als u de anticonceptiepil gebruikt of een hormoonsubstitutie-behandeling ondergaat
-
als u recent een chirurgische ingreep heeft ondergaan of een lichamelijk letsel heeft
opgelopen
-
als u een ernstig overgewicht (obesitas) heeft
-
als u rookt
-
als u een gevorderde chronische leverziekte heeft.
Als een van de bovenstaande gevallen op u van toepassing is,
vertel dit dan aan uw arts
voordat u de behandeling begint. U mag Revolade alleen gebruiken als uw arts van
mening is dat de verwachte voordelen opwegen tegen het risico van het optreden van
bloedstolsels.
als u
staar heeft (vertroebeling van uw ooglens).
als u een andere
bloedziekte heeft, zoals het myelodysplastisch syndroom (MDS). Voordat u
begint met het gebruik van Revolade zal uw arts enkele testen bij u doen om na te gaan of u niet
aan deze bloedziekte lijdt. Als u Revolade zou gebruiken terwijl u MDS heeft, zou uw MDS
kunnen verergeren.
Vertel het aan uw arts
als een van de bovenstaande zaken op u van toepassing is.
Oogonderzoek
Uw arts zal u aanbevelen dat u gecontroleerd wordt op staar. Als uw ogen niet routinematig
gecontroleerd worden, dient uw arts ervoor te zorgen dat uw ogen regelmatig gecontroleerd worden.
Uw ogen kunnen ook gecontroleerd worden op eventuele bloedingen in of rondom uw netvlies (de
lichtgevoelige cellaag aan de achterkant van het oog).
U moet zich regelmatig laten testen
Voordat u start met het innemen van Revolade zal uw arts eerst uw bloed laten testen om te
controleren hoeveel bloedcellen, inclusief bloedplaatjes, u heeft. Deze controles zullen regelmatig
worden herhaald gedurende de periode dat u Revolade inneemt.
Bloedtesten voor controle van de leverfunctie
Revolade kan bloeduitslagen veroorzaken die wijzen op leverschade een verhoging van enkele
leverenzymen, in het bijzonder bilirubine en alanine-/aspartaattransaminasen. Als u naast Revolade
voor de behandeling van een laag aantal bloedplaatjes in verband met hepatitis C een behandeling op
basis van interferon gebruikt, kunnen bepaalde leverproblemen verergeren.
Voordat u start met het innemen van Revolade zal uw arts eerst uw bloed laten testen om uw
leverfunctie te controleren. Dit zal regelmatig worden herhaald gedurende de periode dat u Revolade
inneemt. Als de hoeveelheid van deze stoffen te veel toeneemt of wanneer u andere klachten krijgt van
leverschade dan kan het noodzakelijk zijn dat u stopt met het gebruik van Revolade.
Lees de informatie onder het kopje 'Leverproblemen' in rubriek 4 van deze bijsluiter.
Bloedtesten voor controle van het aantal bloedplaatjes
Wanneer u stopt met het innemen van Revolade is het waarschijnlijk dat uw aantal bloedplaatjes
binnen enkele dagen weer lager zal worden. Het aantal bloedplaatjes zal worden gecontroleerd en uw
arts zal met u bespreken wat voor u geschikte voorzorgsmaatregelen zijn.
Een heel hoog aantal bloedplaatjes kan dit het risico op bloedstolsels vergroten. Bloedstolsels kunnen
echter ook gevormd worden met normale of zelfs met lage aantallen bloedplaatjes. Uw arts zal uw
dosering van Revolade aanpassen om ervoor te zorgen dat het aantal bloedplaatjes bij u niet te hoog
wordt.
Zoek onmiddellijk medische hulp als u een van de hieronder vermelde klachten of
verschijnselen van
bloedstolsels heeft:
zwelling, pijn of gevoeligheid in
één been
plotselinge kortademigheid, met name in combinatie met een stekende pijn op de borst of
snelle ademhaling
buikpijn, opgezette buik, bloed in uw ontlasting.
Testen voor controle van uw beenmerg
Bij mensen die problemen hebben met hun beenmerg, kunnen geneesmiddelen zoals Revolade de
problemen verergeren. Veranderingen in het beenmerg kunnen aan het licht komen via afwijkende
waarden bij uw bloedtesten. Uw arts kan tijdens uw behandeling met Revolade ook testen doen
waarbij uw beenmerg rechtstreeks wordt gecontroleerd.
Controles op bloedingen in het maagdarmkanaal
Als u een behandeling krijgt die is gebaseerd op interferon in combinatie met Revolade, zult u worden
gecontroleerd op klachten van bloedingen in uw maag of darmen nadat u met het gebruik van
Revolade bent gestopt.
Controle van het hart
Uw arts kan het nodig vinden om uw hart te controleren tijdens de behandeling met Revolade en
hiervoor een elektrocardiogram (ecg) maken.
Oudere patiënten (65 jaar en ouder)
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over het gebruik van Revolade bij patiënten van 65 jaar of
ouder. Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van Revolade als u 65 jaar of ouder bent.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Revolade wordt niet aangeraden voor gebruik bij kinderen jonger dan 1 jaar die ITP hebben. Het
wordt ook niet aangeraden voor gebruik bij personen jonger dan 18 jaar met een laag aantal
bloedplaatjes als gevolg van hepatitis C of ernstige aplastische anemie.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Revolade nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker. Dit betreft ook geneesmiddelen die zonder voorschrift (recept) verkrijgbaar zijn en
vitamines.
Enkele veelgebruikte geneesmiddelen die een effect hebben op Revolade met inbegrip van
geneesmiddelen op voorschrift (recept) en zonder voorschrift en mineralen zijn o.a.:
maagzuurbinders (antacida) gebruikt om
indigestie of spijsverteringsstoornis,
zuurbranden
of
maagzweren te behandelen (zie ook '
Wanneer moet Revolade worden ingenomen?' in
rubriek 3)
geneesmiddelen genaamd statines, gebruikt om het
cholesterol te verlagen
bepaalde geneesmiddelen voor het behandelen van een
hiv-infectie, zoals lopinavir en/of
ritonavir
ciclosporine dat gebruikt wordt bij
transplantaties of
ziekten van het imuunsysteem
mineralen, zoals ijzer, calcium, magnesium, aluminium, selenium en zink, die terug te vinden
zijn in
vitamines en voedingssupplementen (zie ook '
Wanneer moet Revolade worden
ingenomen?' in rubriek 3)
geneesmiddelen, zoals methotrexaat en topotecan, gebruikt om
kanker te behandelen.
Vertel het aan uw arts als u een van bovenvermelde geneesmiddelen gebruikt. Sommige mogen
niet samen met Revolade worden gebruikt, of de dosering van Revolade moet worden
aangepast, of u moet het tijdstip van inname van de geneesmiddelen veranderen. Uw arts zal
bekijken welke geneesmiddelen u gebruikt en zonodig andere geneesmiddelen voorschrijven.
Als u ook geneesmiddelen inneemt om bloedstolsels te voorkomen dan heeft u een verhoogd
bloedingsrisico. Uw arts zal dit met u bespreken.
Als u
corticosteroïden, danazol en/of
aziothioprine gebruikt dan wordt mogelijk de dosering
verlaagd of de behandeling gestopt wanneer u Revolade gaat gebruiken.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Neem Revolade niet in met zuivelproducten of -dranken omdat het calcium in zuivelproducten de
opname van het geneesmiddel beïnvloedt. Voor meer informatie zie '
Wanneer moet Revolade
worden ingenomen?' in rubriek 3.
Zwangerschap en borstvoeding
Gebruik Revolade niet als u zwanger bent, tenzij uw arts dit uitdrukkelijk heeft aangeraden. Het
effect van Revolade op de zwangerschap is onbekend.
Vertel het aan uw arts als u zwanger bent, denkt zwanger te zijn of zwanger wilt worden.
Gebruik,
om zwangerschap te voorkomen,
een betrouwbare anticonceptiemethode
gedurende de periode dat u Revolade gebruikt.
Als u desondanks toch zwanger wordt gedurende de behandeling met Revolade, vertel dit
dan aan uw arts.
Geef geen borstvoeding in de periode dat u Revolade gebruikt. Het is niet bekend of Revolade in
de moedermelk terechtkomt.
Als u borstvoeding geeft of van plan bent borstvoeding te gaan geven, bespreek dit dan met uw
arts.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Revolade kan u duizelig maken en kan ook andere bijwerkingen veroorzaken waardoor u minder
alert wordt.
Bestuur geen voertuig en gebruik geen machines, tenzij u zeker weet dat uw alertheid niet is
aangetast.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker. Verander de dosering of het innameschema
van Revolade niet tenzij uw arts of apotheker dit adviseert. Zolang u Revolade gebruikt, staat u onder
controle van een arts met gespecialiseerde ervaring in het behandelen van uw aandoening.
Hoeveel Revolade moet u innemen?
Bij ITP
Volwassenen en
kinderen (6 tot 17 jaar) de gebruikelijke begindosering bij ITP is
twee sachets van
25 mg Revolade per dag
. Bent u van Oost- of Zuidoost-Aziatische afkomst, dan moet u mogelijk met
een
lagere dosering van eenmaal daags
25 mg starten.
Kinderen (1 tot 5jaar) de gebruikelijke begindosering bij ITP is eenmaal daags
één sachet van
25 mg Revolade per dag
.
Bij hepatitis C
Volwassenen de gebruikelijke begindosering bij hepatitis C is
één sachet van 25 mg Revolade per
dag. Bent u van Oost- of Zuidoost-Aziatische afkomst, dan moet u met
dezelfde dosering van 25 mg
starten.
Bij SAA
Volwassenen de gebruikelijke begindosering bij SAA is
twee sachets van 25 mg Revolade per dag
.
Bent u van Oost- of Zuidoost-Aziatische afkomst, dan moet u mogelijk met een
lagere dosering van
eenmaal daags
25 mg starten.
Het kan 1 tot 2 weken duren voordat Revolade werkt. Uw arts kan een andere dagelijkse dosering
aanraden afhankelijk van hoe u reageert op Revolade.
Hoe moet u een dosis van het geneesmiddel geven?
Het poeder voor orale suspensie zit in sachets. De inhoud hiervan moet gemengd worden voordat u het
geneesmiddel kunt gebruiken. Na rubriek 6 in deze bijsluiter staan
'Instructies voor gebruik' die
uitleggen hoe het geneesmiddel gemengd en toegediend moet worden. Als u vragen heeft of u begrijpt
de instructies voor gebruik niet, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.
BELANGRIJK Gebruik het geneesmiddel direct nadat u het poeder met water heeft gemengd.
Als u het niet
binnen 30 minuten na mengen gebruikt, dan moet u een nieuwe dosis mengen. Gebruik
de doseerspuit voor orale toediening niet opnieuw.Voor het bereiden van elke dosis Revolade voor
orale suspensie moet een nieuwe orale doseerspuit voor eenmalig gebruik worden gebruikt.
Wanneer moet Revolade worden ingenomen?
Zorg ervoor dat u:
vanaf
4 uur voordat u Revolade inneemt
tot
2 uur nadat u Revolade inneemt
geen van de onderstaande producten gebruikt:
zuivelproducten, zoals kaas, boter, yoghurt of roomijs
melk of milkshakes, dranken met melk, yoghurt of room
maagzuurbinders (antacida), dit is een groep van geneesmiddelen die gebruikt wordt bij
indigestie en zuurbranden
sommige
mineralen en vitaminesupplementen met inbegrip van ijzer, calcium, magnesium,
aluminium, selenium en zink
Als u dit toch doet, dan zal Revolade niet voldoende worden opgenomen in uw lichaam.
Revolade innemen
Vanaf 4 uur
... tot 2 uur
voordat u
daarna
Revolade
inneemt...
GEEN zuivelproducten,
maagzuurremmers of
mineraalsupplementen
Raadpleeg uw arts voor meer informatie over geschikt voedsel en geschikte dranken.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Neem onmiddellijk contact op met uw arts of apotheker. Indien mogelijk laat hen dan de
verpakking of deze bijsluiter zien.
U wordt dan gecontroleerd op klachten of verschijnselen van bijwerkingen en u krijgt dan daarvoor
onmiddellijk een geschikte behandeling.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Neem de volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip. Neem per dag niet meer dan één dosis Revolade
in.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Stop nooit met het innemen van Revolade, tenzij u dit eerst met uw arts heeft besproken. Als uw arts u
adviseert te stoppen met de behandeling dan zal het aantal bloedplaatjes bij u iedere week worden
gecontroleerd gedurende vier weken
. Zie ook '
Bloedingen of blauwe plekken nadat u bent gestopt
met de behandeling' in rubriek 4.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Klachten waarbij u actie moet ondernemen: ga naar een arts
Patiënten die Revolade gebruiken voor ITP of een laag aantal bloedplaatjes als gevolg van hepatitis C,
kunnen verschijnselen van mogelijk ernstige bijwerkingen krijgen.
Het is erg belangrijk dat u een
arts raadpleegt als u deze klachten krijgt.
Verhoogd risico op het ontstaan van bloedstolsels
Bepaalde mensen kunnen een verhoogd risico hebben op het ontstaan van bloedstolsels, en
geneesmiddelen als Revolade zouden dit risico kunnen vergroten. De plotselinge afsluiting van een
bloedvat door een bloedstolsel is een soms voorkomende bijwerking die kan voorkomen bij maximaal
1 op de 100 patinten.
Schakel onmiddellijk medische hulp in als u klachten of verschijnselen van een bloedstolsel
opmerkt, zoals:
zwelling, pijn, warmte, roodheid of gevoeligheid in
één
been
plotselinge kortademigheid, met name in combinatie met een stekende pijn op de borst of
snelle ademhaling
buikpijn, opgezette buik, bloed in uw ontlasting
Leverproblemen
Revolade kan veranderingen veroorzaken die bij bloedonderzoek kunnen worden opgemerkt en
kunnen duiden op leverbeschadiging. Leverproblemen (verhoogde waarden van enzymen die naar
voren komen bij bloedonderzoek) treden vaak op en kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de
10 patinten. Andere leverproblemen komen soms voor bij maximaal 1 op de 100 patinten.
Als u een van de volgende verschijnselen van leverproblemen heeft:
geel kleuren van de huid of het oogwit (geelzucht)
ongebruikelijk
donkere urine
vertel het dan onmiddellijk aan uw arts.
Bloedingen of blauwe plekken nadat u bent gestopt met de behandeling
Binnen twee weken nadat u bent gestopt met het innemen van Revolade zakt het aantal bloedplaatjes
gewoonlijk naar het niveau waarop het was voordat u begon met Revolade. Dit lagere aantal
bloedplaatjes kan het risico op bloedingen of blauwe plekken verhogen. Uw arts zal het aantal
bloedplaatjes iedere week bij u controleren gedurende de eerste vier weken nadat u bent gestopt met
Revolade.
Vertel het aan uw arts als u een bloeding of blauwe plekken krijgt na het stoppen met
Revolade.
Sommige mensen krijgen na beëindiging van het gebruik van peginterferon, ribavirine en Revolade
last van bloedingen in het spijsverteringskanaal. Klachten zijn onder meer:
zwarte, teerachtige ontlasting (verkleurde ontlasting is een soms optredende bijwerking die kan
voorkomen bij maximaal 1 op de 100 patinten)
bloed in uw ontlasting
overgeven van bloed of een op koffiedik lijkend materiaal
Vertel het onmiddellijk aan uw arts als u een van deze klachten heeft.
Van de volgende bijwerkingen is gemeld dat ze verband houden met de behandeling met
Revolade bij volwassen patiënten met ITP:
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen
Deze komen voor bij
meer dan 1 op de 10 patiënten:
verkoudheid
misselijk gevoel (nausea)
diarree
hoesten
infectie van de neus, neusbijholten, keel en bovenste luchtwegen (bovenste luchtweginfectie)
rugpijn
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen die zichtbaar kunnen worden in bloedtesten:
verhoging van leverenzymen (alanineaminotransferase, ALAT)
Vaak voorkomende bijwerkingen
Deze komen voor
bij minder dan 1 op de 10 patinten
spierpijn, spierspasme, spierzwakte
botpijn
hevige menstruatie
zere keel en slikproblemen
oogproblemen inclusief afwijkende oogtest, droge ogen, oogpijn en wazig zien
overgeven
griep (influenza)
koortslip
longontsteking
irritatie en ontsteking (zwelling) van de voorhoofdsholten
ontsteking (zwelling) en infectie van de amandelen
infectie van de longen, keelholte, neus en keel
ontstoken tandvlees
verlies van eetlust
een gevoel van tintelingen, prikkelingen of gevoelloosheid (het gevoel van het prikken van
naaldjes)
verminderde gevoeligheid van de huid
gevoel van slaperigheid
oorpijn
pijn, zwelling en gevoeligheid in één van uw benen (meestal in de kuit) met een warme huid in
het aangedane gebied (tekenen van een bloedstolsel in een diepe ader)
plaatselijke zwelling gevuld met bloed door een gesprongen bloedvat (blauwe plek)
opvliegers
mondproblemen, zoals: droge mond, pijnlijke mond, gevoelige tong, bloedend tandvlees,
mondzweren
loopneus
tandpijn
buikpijn
abnormaal werkende lever
huidveranderingen waaronder overmatig zweten, jeukende bobbelige uitslag, rode vlekken,
veranderingen in het uiterlijk van de huid
haarverlies
schuimende of bruisende urine (tekenen van eiwit in de urine)
temperatuursverhoging, warm aanvoelen
pijn op de borst
gevoel van zwakte
moeite met slapen, depressie
migraine
verminderd zicht
draaierig gevoel (vertigo)
winderigheid/gasvorming
Vaak voorkomende bijwerkingen die zichtbaar kunnen worden in bloedtesten:
vermindering van het aantal rode bloedcellen (anemie)
vermindering van het aantal bloedplaatjes (trombocytopenie)
vermindering van het aantal witte bloedcellen
verlaagd hemoglobinegehalte
verhoging van het aantal eosinofielen
toegenomen aantal witte bloedcellen (leukocytose)
verhoging van het urinezuurgehalte
verlaagd van het kaliumgehalte
verhoging van het creatininegehalte
verhoging van het alkalische fosfatasegehalte
verhoging van leverenzymen (aspartaat aminotransferase, ASAT)
verhoging van bilirubine (een door de lever geproduceerde stof) in het bloed
verhoging van enkele bloedeiwitten
Soms voorkomende bijwerkingen
Deze komen voor
bij minder dan 1 op de 100 patinten
allergische reactie
onderbreking van de bloedtoevoer naar een gedeelte van het hart
plotselinge ademnood, met name wanneer dit vergezeld gaat van een stekende pijn op de borst
en/of versnelde ademhaling; dit kan duiden op een bloedstolsel in de longen (zie '
Verhoogd
risico op het ontstaan van bloedstolsels' in rubriek 4 hierboven)
functieverlies van een deel van de longen veroorzaakt door een afsluiting van de longslagader
mogelijke pijn, zwelling en/of roodheid rondom een ader, wat tekenen kunnen zijn van een
bloedstolsel in een ader
geel worden van de huid en/of buikpijn, wat tekenen kunnen zijn van een verstopte galweg,
leverbeschadiging, leverbeschadiging door ontsteking (zie '
Leverproblemen' in rubriek 4
hierboven)
leverschade door medicatie
versnelde hartslag, snelle of onregelmatige hartslag, blauwe verkleuring van de huid, verstoord
hartritme (QT-verlenging), wat tekenen kunnen zijn van een aandoening van het hart en de
bloedvaten
bloedstolselvorming
blozen
pijnlijke, gezwollen ledematen veroorzaakt door urinezuur (jicht)
lusteloosheid, stemmingswisselingen, huilen dat moeilijk te stoppen is of dat onverwachts
gebeurt
problemen met het evenwicht, de spraak en de zenuwfunctie, trillen
pijnlijk of abnormaal gevoel bij aanraking van de huid
verlamming aan één kant van het lichaam
migraine met aura
zenuwschade
verwijding of zwelling van bloedvaten die hoofdpijn veroorzaakt
oogproblemen waaronder een verhoogde traanproductie, troebele ooglens (cataract), bloeding
van het netvlies, droge ogen
problemen met de neus, keel en voorhoofdsholten, ademhalingsproblemen tijdens het slapen
blaren of zweren in de mond en keel
verlies van eetlust
problemen met het spijsverteringsstelsel waaronder frequente stoelgang, voedselvergiftiging,
bloed in de ontlasting, braken van bloed
rectale bloeding, andere kleur van de ontlasting, een opgeblazen gevoel in de buik, obstipatie
mondproblemen waaronder een droge of zere mond, pijnlijke tong, bloedend tandvlees, last van
de mond
zonnebrand
het warm hebben, zich angstig voelen
roodheid of zwelling rond een wond
bloeding rondom een katheter (indien aanwezig) in de huid
gevoel van een vreemd lichaam
nierproblemen waaronder nierontsteking, overmatig plassen 's nachts, nierfalen, witte
bloedcellen in de urine
koud zweet
algemeen niet goed voelen
ontsteking van de huid
huidveranderingen waaronder huidverkleuring, schilfering, roodheid, jeuk en zweten
spierzwakte
dikkedarmkanker
Soms voorkomende bijwerkingen die zichtbaar kunnen worden in laboratoriumtesten:
verandering in vorm van de rode bloedcellen
aanwezigheid van onvolledig ontwikkelde witte bloedcellen, wat een teken kan zijn van
bepaalde aandoeningen
verhoging van het aantal bloedplaatjes
verlaagd calciumgehalte
verlaagd aantal rode bloedcellen (anemie), veroorzaakt door overmatige vernietiging van rode
bloedcellen (hemolytische anemie)
verhoging van het aantal myelocyten
verhoging van bandneutrofielen
verhoging van ureum in het bloed
verhoging van de hoeveelheid eiwit in de urine
verhoging van de bloedalbuminespiegel
verhoging van gehalte totale eiwitten
verlaagd bloedalbuminegehalte
verhoging van de pH-waarde van de urine
verhoging van het hemoglobinegehalte
Van de volgende bijwerkingen is gemeld dat ze verband houden met de behandeling met
Revolade bij kinderen (leeftijd 1-17 jaar) met ITP:
Als deze bijwerkingen ernstig worden, neem dan contact op met uw arts, apotheker of
verpleegkundige.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen
Deze komen voor bij
meer dan 1 op de 10 kinderen die Revolade gebruiken:
infectie van de neus, neusbijholten, keel en bovenste luchtwegen, verkoudheid
(bovensteluchtweginfectie)
diarree
buikpijn
hoesten
verhoogde lichaamstemperatuur
misselijk gevoel (nausea)
Vaak voorkomende bijwerkingen
Deze komen voor bij
minder dan 1 op de 10 kinderen die Revolade gebruiken:
moeite met slapen (insomnia)
tandpijn
pijn in de neus en keel
kriebel-, loopneus of verstopte neus
zere keel, loopneus, verstopte neus, niezen
mondproblemen waaronder een droge of zere mond, gevoelige tong, bloedend tandvlees,
mondzweren
Van de volgende bijwerkingen is gemeld dat ze verband houden met de behandeling met
Revolade in combinatie met peginterferon en ribavirine bij patiënten met HCV:
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen
Deze komen voor bij
meer dan 1 op de 10 patinten:
hoofdpijn
verlies van eetlust
hoesten
misselijk gevoel (nausea), diarree
spierpijn, spierzwakte
jeuk
zich moe voelen
koorts
ongewoon haarverlies
gevoel van zwakte
griepachtige ziekte
zwelling van handen en voeten
koude rillingen
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen die zichtbaar kunnen worden in bloedtesten:
verminderd aantal rode bloedcellen (anemie)
Vaak voorkomende bijwerkingen
Deze komen voor bij
minder dan 1 op de 10 patiënten:
infectie van het urinewegstelsel
ontsteking van de neuswegen, keel en mond, griepachtige verschijnselen, droge mond, zere of
ontstoken mond, tandpijn
gewichtsverlies
slaapstoornissen, abnormaal suf voelen, depressie, angst
duizeligheid, problemen met aandacht en geheugen, verandering in stemming
verminderde hersenfunctie als gevolg van leverschade
tintelen of doof gevoel in handen of voeten
koorts, hoofdpijn
oogproblemen, waaronder: troebele ooglens (cataract), droog oog, kleine gele afzettingen in het
netvlies, geel worden van het oogwit
bloedingen van het netvlies
draaierig gevoel (vertigo)
snelle of onregelmatige hartslag (hartkloppingen), kortademigheid
hoesten waarbij slijm wordt opgehoest, loopneus, griep, koortslip, zere keel, slikproblemen
problemen van het spijsverteringsstelsel waaronder braken, maagpijn, indigestie, obstipatie,
opgezwollen buik, smaakstoornissen, aambeien (hemorroïden), maagpijn/maagklachten,
opgezwollen bloedvaten en bloeding in de slokdarm (oesofagus)
tandpijn
leverproblemen, waaronder levertumor, geel worden van het oogwit of de huid (geelzucht),
leverschade door medicatie (zie '
Leverproblemen' in rubriek 4 hierboven)
huidveranderingen, waaronder uitslag, droge huid, eczeem, roodheid van de huid, jeuk,
overmatig zweten, ongebruikelijke aangroei van de huid, haarverlies
gewrichtspijn, rugpijn, botpijn, pijn in de ledematen (armen, benen, handen of voeten),
spierkrampen
prikkelbaarheid, algemeen niet goed voelen, huidreactie zoals roodheid of zwelling en pijn op
de injectieplaats, pijn en een onaangenaam gevoel in de borstkas, ophoping van vocht in het
lichaam of de armen en benen wat zwelling veroorzaakt
infectie van de neus, neusbijholten, keel en bovenste luchtwegen, verkoudheid
(bovensteluchtweginfectie), ontsteking van de slijmvliezen van de luchtwegen
depressie, angst, slaapproblemen, nervositeit
Vaak voorkomende bijwerkingen die zichtbaar kunnen worden in bloedtesten:
verhoogd bloedsuiker (glucose)
verminderd aantal witte bloedcellen
verminderd aantal neutrofielen
verlaagd bloedalbuminegehalte
verlaagd hemoglobinegehalte
verhoogde bilirubine (een stof die door de lever wordt geproduceerd) in het bloed
veranderingen in de enzymen die de bloedstolling reguleren
Soms voorkomende bijwerkingen
Deze komen voor bij
minder dan 1 op de 100 patiënten:
pijn bij het plassen
verstoringen van het hartritme (QT-verlenging)
buikgriep (gastro-enteritis), zere keel
blaren of zweren in de mond, maagontsteking
huidveranderingen waaronder huidverkleuring, schilfering, roodheid, jeuk, huidbeschadiging en
nachtzweten
bloedstolsels in een ader naar de lever (mogelijk lever- en/of maagdarmschade)
abnormale stolling in kleine bloedvaten met nierfalen
huiduitslag, blauwe plekken op de injectieplaats, pijn aan de borstkas
verlaagd aantal rode bloedcellen (anemie), veroorzaakt door overmatige vernietiging van rode
bloedcellen (hemolytische anemie)
verwardheid, agitatie
leverfalen
Van de volgende bijwerkingen is gemeld dat ze verband houden met de behandeling met
Revolade bij patiënten met ernstige aplastische anemie (SAA):
Als deze bijwerkingen ernstig worden, neem dan contact op met uw arts, apotheker of
verpleegkundige.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen
Deze komen voor bij meer dan 1 op de 10 patiënten.
hoesten
hoofdpijn
pijn in de mond en keel
diarree
misselijkheid
gewrichtspijn (artralgie)
pijn in de ledematen (armen, benen, handen en voeten)
duizeligheid
zich zeer moe voelen
koorts
koude rillingen
jeukende ogen
blaren in de mond
bloedend tandvlees
buikpijn
spierspasmen
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen die zichtbaar kunnen worden in bloedtesten
abnormale veranderingen in de cellen van uw beenmerg
verhoging van leverenzymen (aspartaat aminotransferase, ASAT)
Vaak voorkomende bijwerkingen
Deze komen voor bij minder dan 1 op de 10 patiënten.
angst
depressie
het koud hebben
algemeen niet goed voelen
oogproblemen, waaronder: zichtproblemen, wazig zien, troebele ooglens (cataract), plekken of
afzettingen in het oog (mouches volantes), droog oog, jeukend oog, gele verkleuringen van het
oogwit of de huid
bloedneus
spijsverteringsproblemen, waaronder: moeite met slikken, mondpijn, gezwollen tong, braken,
verlies van eetlust, maagpijn, opgezette buik, winderigheid, verstopping (obstipatie),
darmbewegingsstoornis die verstopping, een opgeblazen gevoel, diarree en/of de hiervoor
genoemde klachten kan veroorzaken, andere kleur van de ontlasting
flauwvallen
huidproblemen, waaronder: kleine rode of paarse plekken als gevolg van een bloeding in de
huid (petechiën), uitslag, jeuk, galbulten, huidbeschadiging
rugpijn
spierpijn
botpijn
zwakte (asthenie)
opzwellen van weefsels in de onderste ledematen door vochtophoping
abnormale kleur van de urine
onderbroken bloedtoevoer naar de milt (miltinfarct)
loopneus
Vaak voorkomende bijwerkingen die zichtbaar kunnen worden in bloedtesten
verhoogd enzymgehalte door afbraak van spieren (creatinefosfokinase)
ophoping van ijzer in het lichaam (ijzerstapeling)
verlaagde bloedsuikerspiegels (hypoglykemie)
verhoogd bilirubine (een stof die door de lever wordt geproduceerd) in het bloed
afname van het aantal witte bloedcellen (neutropenie)
Bijwerkingen waarvan niet bekend is hoe vaak ze voorkomen
De frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald
huidverkleuring
donkerder worden van de huid
leverschade door medicatie
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en het
sachet.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Open de sachets niet voordat u ze gaat gebruiken. Na het mengen moet de Revoladedrank direct
worden toegediend, maar hij kan maximaal 30 minuten bewaard worden bij kamertemperatuur.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
25 mg poeder voor orale suspensie
De werkzame stof in dit middel is eltrombopag. Elk sachet bevat poeder dat 'opgelost' moet worden
met daarin 32 mg eltrombopag-olamine, wat gelijk is aan 25 mg eltrombopag vrij zuur.
De andere stoffen in dit middel zijn: mannitol, sucralose en xanthaangom.
Hoe ziet Revolade eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Revolade 25 mg poeder voor orale suspensie is beschikbaar in medicatiesets met 30 sachets, ieder
sachet bevat een roodbruin tot geel poeder. Elke verpakking bevat 30 sachets, één herbruikbare
mengfles van 40 ml met een dop en kapje en 30 orale doseerspuiten voor eenmalig gebruik.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
Fabrikant
Lek d.d
Verovskova Ulica 57
Ljubljana 1526
Slovenië
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Nürnberg
Duitsland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Novartis Pharma N.V.
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Tel: +370 5 269 16 50
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Bulgaria EOOD
Novartis Pharma N.V.
: +359 2 489 98 28
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Ceská republika
Magyarország
Novartis s.r.o.
Novartis Hungária Kft.
Tel: +420 225 775 111
Tel.: +36 1 457 65 00
Danmark
Malta
Novartis Healthcare A/S
Novartis Pharma Services Inc.
Tlf: +45 39 16 84 00
Tel: +356 2122 2872
Deutschland
Nederland
Novartis Pharma GmbH
Novartis Pharma B.V.
Tel: +49 911 273 0
Tel: +31 88 04 52 555
Eesti
Norge
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Novartis Norge AS
Tel: +372 66 30 810
Tlf: +47 23 05 20 00
Österreich
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Novartis Pharma GmbH
: +30 210 281 17 12
Tel: +43 1 86 6570
España
Polska
Novartis Farmacéutica, S.A.
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel: +34 93 306 42 00
Tel.: +48 22 375 4888
France
Portugal
Novartis Pharma S.A.S.
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tél: +33 1 55 47 66 00
Tel: +351 21 000 8600
Hrvatska
România
Novartis Hrvatska d.o.o.
Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel. +385 1 6274 220
Tel: +40 21 31299 01
Ireland
Slovenija
Novartis Ireland Limited
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +353 1 260 12 55
Tel: +386 1 300 75 50
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Novartis Slovakia s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 5542 5439
Italia
Suomi/Finland
Novartis Farma S.p.A.
Novartis Finland Oy
Tel: +39 02 96 54 1
Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200
Sverige
Novartis Pharma Services Inc.
Novartis Sverige AB
: +357 22 690 690
Tel: +46 8 732 32 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Novartis Baltics
Novartis Ireland Limited
Tel: +371 67 887 070
Tel: +44 1276 698370
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
Revolade 25 mg poeder voor orale suspensie
(eltrombopag)
Lees en volg deze instructies om een dosis van Revolade te bereiden en aan de patiënt te geven. Als u
vragen heeft, of u beschadigt of verliest een van de benodigdheden
uit de medicatieset, vraag dan uw
arts, verpleegkundige of apotheker om advies.
Voordat u begint
Lees eerst dit bericht
Revolade poeder moet uitsluitend met
water worden gemengd bij kamertemperatuur.
Geef dit geneesmiddel direct aan de patiënt nadat u het poeder met het water heeft gemengd.
Als u het geneesmiddel niet gebruikt
binnen 30 minuten na het mengen dan moet u een nieuwe dosis
mengen.
Gooi het ongebruikte mengsel weg bij het huishoudelijk afval;
gooi het niet door de afvoer.
Probeer het geneesmiddel niet in aanraking te laten komen met uw huid. Als dit toch gebeurt
dan moet u de huid direct met water en zeep wassen. Als u last krijgt van een huidreactie of als
u vragen heeft, neem dan contact op met uw arts.
Als u poeder of vloeistof morst, ruim het dan op met een vochtige doek (zie stap 14 van de
instructies).
Zorg ervoor dat kinderen niet spelen met de fles, de dop, het kapje of de spuiten er is een
risico op verstikking wanneer kinderen deze in de mond stoppen.
Wat heeft u nodig
Elke medicatieset van Revolade poeder voor orale suspensie bevat:
30 sachets met poeder
1 herbruikbare mengfles met dop en kapje
Kapje
(opmerking de mengfles kan verkleuren)
Dop
30 orale doseerspuiten voor eenmalig gebruik
Zuiger
Punt van de
spuit
Om de dosis van Revolade te bereiden en toe te dienen, heeft u het volgende nodig:
Het juiste aantal sachets dat uw arts heeft voorgeschreven (geleverd in de medicatieset)
1 herbruikbare mengfles met dop en kapje (geleverd in de medicatieset)
1 orale doseerspuit voor eenmalig gebruik (geleverd in de medicatieset)
1 schoon glas of kopje gevuld met drinkwater (niet meegeleverd)
Schaar om het sachet open te knippen (niet meegeleverd)
Zorg ervoor dat de fles, de dop en het kapje droog zijn voordat u ze gebruikt.
Het bereiden van de dosis
1. Zorg ervoor dat de dop niet op de mengfles zit.
2.
Vul de spuit met
20 ml drinkwater uit het glas of kopje.
Voor het bereiden van elke dosis Revolade voor orale suspensie
moet een nieuwe orale doseerspuit voor eenmalig gebruik worden
gebruikt.
Begin met de zuiger helemaal naar beneden geduwd in de
spuit.
Plaats de punt van de spuit helemaal in het water.
Trek de zuiger op tot het 20 ml-streepje op de spuit.
3. Spuit het water in de open mengfles
Duw de zuiger langzaam helemaal naar beneden in de
doseerspuit.
4. Neem alleen het aantal voorgeschreven sachets voor één dosis uit de medicatieset.
25 mg dosis 1 sachet
50 mg dosis 2 sachets
75 mg dosis 3 sachets
5.
Doe het poeder uit het aantal voorgeschreven sachets in de
fles.
Tik op de bovenkant van elk sachet om ervoor te zorgen dat
de inhoud op de bodem zakt.
Knip de bovenkant van elke sachet eraf met een schaar.
Leeg ieder sachet volledig in de mengfles.
Zorg ervoor dat u geen poeder morst buiten de mengfles.
6.
Draai de dop op de mengfles
. Zorg ervoor dat het kapje stevig op de dop zit zodat het dicht zit.
7. Schud de mengfles voorzichtig en rustig heen en weer
gedurende
ten minste 20 seconden om het water te mengen met het
poeder.
Schud de fles
niet hard anders kan het geneesmiddel gaan
schuimen.
Het geven van een dosis aan de patiënt
8.
Zorg ervoor dat de zuiger helemaal in de spuit is geduwd.
Trek het kapje van de dop van de mengfles
af.
Plaats de punt van de spuit in de opening in de dop van de fles.
9. Vul de spuit met geneesmiddel.
Houd de mengfles samen met de spuit ondersteboven.
Trek de zuiger terug totdat al het geneesmiddel in de spuit zit.
Het geneesmiddel is een donkerbruine vloeistof.
Haal de spuit van de fles af.
10.
Geef het geneesmiddel aan de patiënt. Doe dit direct nadat u
de dosis heeft gemengd.
Plaats de punt van de spuit aan de binnenkant van de wang
van de patiënt.
Duw de zuiger langzaam helemaal naar beneden zodat het
geneesmiddel in de mond van de patiënt komt.
Zorg ervoor dat de patiënt tijd heeft om te slikken.
BELANGRIJK:
U heeft de patiënt nu bijna de hele dosis van het geneesmiddel gegeven. Maar er zal nog wat
achtergebleven zijn in de fles, zelfs als u dat niet kunt zien.
Nu
moet u stap 11 tot 13 volgen om ervoor te zorgen dat de patiënt al het geneesmiddel krijgt.
11.
Vul de spuit opnieuw
, deze keer met 10 ml drinkwater.
Begin met de zuiger helemaal naar beneden geduwd in de
spuit.
Plaats de punt van de spuit helemaal in het water.
Trek de zuiger op tot het 10 ml-streepje op de spuit.
12. Spuit het water in de mengfles.
Plaats de punt van de spuit
in de opening in de dop van de
fles.
Duw de zuiger langzaam helemaal naar beneden in de spuit.
Druk het kapje stevig terug op de dop van de mengfles.
13.
Herhaal stap 7 tot 10 schud de mengfles rustig om het restant van het geneesmiddel te
mengen, geef daarna alle overgebleven vloeistof aan de patiënt.
Het schoonmaken
14. Als u poeder of gemengd geneesmiddel heeft gemorst,
ruim het dan op met een vochtige
wegwerpdoek. U kunt ervoor kiezen om wegwerphandschoenen te dragen zodat uw huid niet
verkleurt.
Gooi het doekje en de handschoenen die u gebruikt heeft om het gemorste geneesmiddel op te
ruimen, in de vuilnisbak.
15. Schoonmaken van de mengbenodigdheden.
Gooi de gebruikte spuit voor oraal gebruik weg. Voor het bereiden van elke dosis Revolade
voor orale suspensie moet een nieuwe orale doseerspuit worden gebruikt.
Spoel de mengfles en dop onder stromend water. (De mengfles kan verkleuren door het
geneesmiddel. Dit is normaal.)
Laat alle benodigdheden
drogen aan de lucht.
Was uw handen met water en zeep.
Gooi de fles weg nadat u alle 30 sachets uit de medicatieset heeft gebruikt. Begin altijd met een
complete nieuwe medicatieset voor iedere 30 sachets.
Houd Revolade poeder voor orale suspensie, met inbegrip van de doseerset en al het
geneesmiddel, buiten het bereik van kinderen.
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
