Rybelsus 14 mg

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht
alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rybelsus 3 mg tabletten
Rybelsus 7 mg tabletten
Rybelsus 14 mg tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Rybelsus 3 mg tabletten
Elke tablet bevat 3 mg semaglutide*.
Rybelsus 7 mg tabletten
Elke tablet bevat 7 mg semaglutide*.
Rybelsus 14 mg tabletten
Elke tablet bevat 14 mg semaglutide*.
* humaan glucagon-achtig peptide-1 (GLP 1)-analoog, geproduceerd met behulp van recombinant-
DNA-techniek in Saccharomyces cerevisiae-cellen.

Hulpstof met bekend effect
Elke tablet, ongeacht de concentratie semaglutide, bevat 23 mg natrium.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet
Rybelsus 3 mg tabletten
Witte tot lichtgele, ovale tablet (7,5 mm x 13,5 mm) met de inscriptie `3' aan de ene zijde en `novo'
aan de andere zijde.
Rybelsus 7 mg tabletten
Witte tot lichtgele, ovale tablet (7,5 mm x 13,5 mm) met de inscriptie `7' aan de ene zijde en `novo'
aan de andere zijde.
Rybelsus 14 mg tabletten
Witte tot lichtgele, ovale tablet (7,5 mm x 13,5 mm) met de inscriptie `14' aan de ene zijde en `novo'
aan de andere zijde.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties
Rybelsus is geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen met onvoldoende gereguleerde diabetes
mellitus type 2 om glykemische controle te verbeteren als toevoeging aan dieet en lichaamsbeweging
·
als monotherapie wanneer metformine ongeschikt wordt geacht als gevolg van intolerantie of
contra-indicaties
·
in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van diabetes.
Voor onderzoeksresultaten met betrekking tot combinaties, werkzaamheid op glykemische controle en
cardiovasculaire events, en de onderzochte populaties, zie rubrieken 4.4, 4.5 en 5.1.

4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
De startdosis semaglutide is 3 mg eenmaal daags gedurende één maand. Na één maand moet de
dosering worden verhoogd naar een onderhoudsdosering van 7 mg eenmaal daags. Na ten minste
één maand met een dosering van 7 mg eenmaal daags, kan de dosering worden verhoogd naar een
onderhoudsdosering van 14 mg eenmaal daags om de glykemische controle verder te verbeteren.
De maximale aanbevolen eenmaaldaagse dosis semaglutide is 14 mg. Inname van twee 7 mg tabletten
om het effect van een dosis van 14 mg te bereiken is niet onderzocht en wordt daarom niet
aanbevolen.
Zie rubriek 5.2 voor informatie over het wisselen tussen oraal en subcutaan (s.c.) semaglutide.
Wanneer semaglutide wordt gebruikt in combinatie met metformine en/of een natrium-glucose-
cotransporter 2-remmer (sodium-glucose co-transporter-2 inhibitor, SGLT2i) of thiazolidinedion, kan
de huidige dosis metformine en/of SGLT2i of thiazolidinedion worden voortgezet.
Als semaglutide wordt gebruikt in combinatie met een sulfonylureumderivaat of met insuline, kan een
verlaging van de dosis sulfonylureumderivaat of insuline worden overwogen om het risico op
hypoglykemie te verlagen (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Zelfcontrole van bloedglucosewaarden is niet nodig om de dosering van semaglutide aan te passen.
Zelfcontrole van de bloedglucosewaarden is noodzakelijk om de dosis sulfonylureumderivaat en
insuline aan te passen, in het bijzonder wanneer semaglutide wordt gestart en insuline wordt verlaagd.
Een stapsgewijze aanpak wordt aanbevolen bij het verlagen van de dosis insuline.
Gemiste dosis
Indien een dosis wordt vergeten, moet de gemiste dosis worden overgeslagen. De daaropvolgende
dosis moet de volgende dag worden ingenomen.
Specifieke patiëntgroepen
Ouderen
Er is geen dosisaanpassing nodig op basis van leeftijd. Er is beperkte therapeutische ervaring bij
patiënten 75 jaar (zie rubriek 5.2).
Nierinsufficiëntie
Er is geen dosisaanpassing vereist bij patiënten met milde, matig ernstige of ernstige nierinsufficiëntie.
Er is beperkte ervaring met het gebruik van semaglutide bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie.
Semaglutide wordt niet aanbevolen bij patiënten met nierfalen (end-stage renal disease) (zie
rubriek 5.2).
Er is geen dosisaanpassing vereist bij patiënten met leverinsufficiëntie. Er is beperkte ervaring met het
gebruik van semaglutide bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie. Voorzichtigheid is geboden bij
de behandeling van deze patiënten met semaglutide (zie rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Rybelsus bij kinderen en jongeren tot 18 jaar zijn niet vastgesteld.
Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Rybelsus is een tablet voor eenmaal daags oraal gebruik.
­
Dit geneesmiddel moet, ongeacht het tijdstip van de dag, op een lege maag worden ingenomen.
­
Het moet in zijn geheel worden doorgeslikt met een slok water (maximaal een half glas water,
overeenkomend met 120 ml). Tabletten mogen niet worden gebroken, geplet of gekauwd,
aangezien niet bekend is of dit de absorptie van semaglutide beïnvloedt.
­
Patiënten moeten na inname ten minste 30 minuten wachten voordat ze iets eten, drinken of
andere orale geneesmiddelen gebruiken. Minder dan 30 minuten wachten vermindert de
absorptie van semaglutide (zie rubriek 4.5 en 5.2).

4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.


Algemeen
Semaglutide mag niet worden gebruikt bij patiënten met diabetes mellitus type 1 of voor de
behandeling van diabetische ketoacidose. Wanneer behandeling met een GLP-1-receptoragonist werd
gestart, is diabetische ketoacidose gemeld bij insuline-afhankelijke patiënten waarbij de dosis insuline
snel werd verlaagd of stopgezet (zie rubriek 4.2).
Er is geen therapeutische ervaring bij patiënten met congestief hartfalen NYHA-klasse IV (New York
Heart Association) en semaglutide wordt daarom niet aanbevolen bij deze patiënten.
Er is geen therapeutische ervaring met semaglutide bij patiënten die bariatrische chirurgie hebben
ondergaan.

Gastro-intestinale effecten en dehydratie
Het gebruik van GLP-1-receptoragonisten is mogelijk geassocieerd met gastro-intestinale
bijwerkingen die dehydratie kunnen veroorzaken. Dit kan in zeldzame gevallen leiden tot een
verslechtering van de nierfunctie (zie rubriek 4.8). Patiënten die worden behandeld met semaglutide
moeten worden geadviseerd over het mogelijk risico van dehydratie in relatie tot gastro-intestinale
bijwerkingen en ze moeten voorzorgsmaatregelen nemen om uitdroging te voorkomen.

Acute pancreatitis is waargenomen bij het gebruik van GLP-1-receptoragonisten. Patiënten moeten
geïnformeerd worden over de kenmerkende symptomen van acute pancreatitis. Bij verdenking op
pancreatitis moet het gebruik van semaglutide worden gestaakt; als acute pancreatitis bevestigd is,
mag niet opnieuw met semaglutide worden begonnen. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met
een voorgeschiedenis van pancreatitis.
Hypoglykemie
Patiënten die worden behandeld met semaglutide in combinatie met een sulfonylureumderivaat of
insuline, hebben mogelijk een verhoogd risico op hypoglykemie (zie rubriek 4.8). Het risico op
hypoglykemie kan worden verlaagd door verlaging van de dosis sulfonylureumderivaat of insuline bij
het starten van de behandeling met semaglutide (zie rubriek 4.2).
Diabetische retinopathie
Bij patiënten met diabetische retinopathie die worden behandeld met insuline en s.c. semaglutide, is
een verhoogd risico op de ontwikkeling van complicaties van diabetische retinopathie waargenomen,
een risico dat niet uitgesloten kan worden bij oraal toegediende semaglutide (zie de data in
rubriek 4.8). Voorzichtigheid is geboden als semaglutide wordt gebruikt bij patiënten met diabetische
retinopathie. Deze patiënten moeten nauwgezet worden gevolgd en behandeld volgens klinische
richtlijnen. Snelle verbetering van de bloedglucoseregulatie is in verband gebracht met een tijdelijke
verergering van diabetische retinopathie, maar andere mechanismen kunnen niet worden uitgesloten.
Langdurige glykemische controle verkleint de kans op diabetische retinopathie.
Respons op behandeling
Het opvolgen van de doseringsinstructies wordt aanbevolen voor optimaal effect van semaglutide. Als
de respons op de behandeling lager is dan verwacht moet de behandeld arts zich ervan bewust zijn dat
de absorptie van semaglutide zeer variabel is en minimaal kan zijn (2-4% van de patiënten zullen niet
worden blootgesteld), en dat de absolute biologische beschikbaarheid van semaglutide laag is.
Rybelsus bevat natrium
Dit geneesmiddel bevat 23 mg natrium per tablet, overeenkomend met 1% van de door de WHO
aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g natrium voor een volwassene.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Semaglutide vertraagt de maaglediging, wat de absorptie van andere orale geneesmiddelen kan
beïnvloeden.
Effecten van semaglutide op andere geneesmiddelen
Thyroxine
De totale blootstelling (AUC) aan thyroxine (gecorrigeerd voor endogene waarden) was 33% hoger na
toediening van een enkelvoudige dosis levothyroxine. De maximale blootstelling (Cmax) was
onveranderd. Monitoring van schildklierparameters moet worden overwogen bij gelijktijdige
behandeling van patiënten met semaglutide en levothyroxine.
Warfarine
Semaglutide veranderde de AUC of de Cmax van R- en S-warfarine niet na een enkele dosis warfarine.
De farmacodynamische effecten van warfarine zoals gemeten met de internationale genormaliseerde
ratio (INR) werden niet op een klinisch relevante manier beïnvloed. Bij het instellen van de
behandeling met semaglutide bij patiënten die warfarine of andere coumarinederivaten gebruiken,
wordt echter frequente controle van de INR aanbevolen.
De AUC van rosuvastatine nam met 41% [90% BI: 24; 60] toe bij toediening samen met semaglutide.
Op basis van de brede therapeutische index van rosuvastatine wordt de omvang van de verandering in
de blootstelling niet klinisch relevant geacht.
Digoxine, orale anticonceptiva, metformine, furosemide
Er werd geen klinisch relevante verandering in de AUC of de Cmax van digoxine, orale anticonceptiva
(met ethinylestradiol en levonorgestrel), metformine of furosemide waargenomen bij gelijktijdige
toediening met semaglutide.
Interacties met geneesmiddelen met een zeer lage biologische beschikbaarheid (F: 1%) zijn niet
geëvalueerd.
Effecten van andere geneesmiddelen op semaglutide
Omeprazol
Er werd geen klinisch relevante verandering in de AUC of de Cmax van semaglutide waargenomen bij
gebruik in combinatie met omeprazol.
In een studie naar de farmacokinetiek van semaglutide bij gelijktijdige toediening met vijf andere
tabletten, nam de AUC van semaglutide af met 34% en nam de Cmax af met 32%. Dit wijst erop dat de
aanwezigheid van meerdere tabletten in de maag de absorptie van semaglutide beïnvloedt indien
gelijktijdig ingenomen. Na het innemen van semaglutide moeten patiënten 30 minuten wachten
voordat zij andere orale geneesmiddelen gebruiken (zie rubriek 4.2).

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de
behandeling met semaglutide.
Zwangerschap
Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Er is een beperkte hoeveelheid
gegevens over het gebruik van semaglutide bij zwangere vrouwen. Semaglutide mag daarom niet
tijdens de zwangerschap worden gebruikt. Indien een patiënte zwanger wenst te worden of zwanger
wordt, moet de behandeling met semaglutide worden gestaakt. Semaglutide dient ten minste
2 maanden voor een geplande zwangerschap te worden gestaakt vanwege de lange halfwaardetijd (zie
rubriek 5.2).
Borstvoeding
Bij zogende ratten werden semaglutide, natriumsalcaprozaat en/of de metabolieten daarvan
uitgescheiden in de melk. Rybelsus mag niet worden gebruikt in de periode dat borstvoeding wordt
gegeven, aangezien een risico voor met moedermelk gevoede kinderen niet kan worden uitgesloten.
Vruchtbaarheid
Het effect van semaglutide op de vruchtbaarheid bij mensen is niet bekend. Semaglutide had geen
effect op de vruchtbaarheid bij mannetjesratten. Bij vrouwtjesratten werden een toename van de
oestruslengte en een kleine vermindering van het aantal ovulaties waargenomen bij doses die
geassocieerd zijn met verlies van lichaamsgewicht van het moederdier (zie rubriek 5.3).

Semaglutide heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen. Indien het wordt gebruikt in combinatie met een sulfonylureumderivaat of
insuline, moeten patiënten worden geadviseerd voorzorgsmaatregelen te nemen om hypoglykemie te
voorkomen tijdens het besturen van voertuigen en het gebruik van machines (zie rubriek 4.4).

4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
In 10 fase 3a-studies werden 5.707 patiënten blootgesteld aan alleen semaglutide of semaglutide in
combinatie met andere glucoseverlagende geneesmiddelen. De duur van de behandeling varieerde van
26 weken tot 78 weken. De meest frequent gemelde bijwerkingen tijdens klinisch onderzoek waren
aandoeningen van het maag-darmstelsel, waaronder misselijkheid (zeer vaak), diarree (zeer vaak) en
braken (vaak).
Tabel met een lijst van bijwerkingen
In tabel 1 staan de bijwerkingen die zijn gemeld tijdens alle fase 3a-studies bij patiënten met diabetes
mellitus type 2 (verder beschreven in rubriek 5.1). De frequenties van de bijwerkingen zijn gebaseerd
op de gepoolde fase 3a-studies, met uitzondering van de cardiovasculaire uitkomstenstudie.
De bijwerkingen zijn hieronder gerangschikt naar systeem/orgaanklasse en absolute frequentie.
Frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100, < 1/10); soms ( 1/1.000,
< 1/100); zelden ( 1/10.000, < 1/1.000) en zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep
worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Tabel 1 Bijwerkingen uit gecontroleerde fase 3a-studies
MedDRA
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
systeem/orgaanklasse
Immuunsysteem-

Hyper-
Anafylactische
aandoeningen
sensitiviteitc
reactie
Voedings- en
Hypoglykemie
Hypoglykemie

stofwisselingsstoornissen indien gebruikt
indien gebruikt met
met insuline of
andere orale
sulfonylureum-
antidiabeticaa
derivaata
Verminderde
eetlust
Oogaandoeningen
Complicaties van

diabetische
retinopathieb
Hartaandoeningen

Verhoogde
hartslag
Maag-darmstelsel-
Misselijkheid
Braken
Oprisping
Acute
aandoeningen
Diarree
Buikpijn
pancreatitis
Abdominale
distensie
Obstipatie
Dyspepsie
Gastritis
Gastro-oesofageale
refluxziekte
Flatulentie
Lever- en

Cholelithiase

galaandoeningen
Vermoeidheid

en toedieningsplaats-
stoornissen
Onderzoeken
Verhoogde lipase
Gewicht
Verhoogde amylase verlaagd
a) Hypoglykemie gedefinieerd als bloedglucose <3,0 mmol/l of <54 mg/dl.
b) Complicaties van diabetische retinopathie zijn een combinatie van retinale fotocoagulatie, behandeling met intravitreale
middelen, glasvochtbloeding en diabetes-gerelateerde blindheid (soms). De frequentie is gebaseerd op de cardiovasculaire
uitkomstenstudie met s.c. semaglutide, maar het kan niet worden uitgesloten dat het geconstateerde risico op complicaties
van diabetische retinopathie ook voor Rybelsus geldt.
c) Groepsterm voor bijwerkingen gerelateerd aan hypersensitiviteit, zoals rash en urticaria.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Hypoglykemie
Ernstige hypoglykemie werd voornamelijk waargenomen als semaglutide werd gebruikt met een
sulfonylureumderivaat (<0,1% van de patiënten, <0,001 voorvallen/patiëntjaar) of insuline (1,1% van
de patiënten, 0,013 voorvallen/patiëntjaar). Er werden weinig episoden (0,1% van de patiënten,
0,001 voorvallen/patiëntjaar) waargenomen bij semaglutide in combinatie met orale
bloedglucoseverlagende geneesmiddelen anders dan sulfonylureumderivaten.
Gastro-intestinale bijwerkingen
Bij patiënten behandeld met semaglutide trad misselijkheid op bij 15%, diarree bij 10% en braken bij
7%. De meeste bijwerkingen waren mild tot matig van aard en van korte duur. De bijwerkingen
leidden bij 4% van de patiënten tot staken van de behandeling. De bijwerkingen werden het vaakst
gemeld tijdens de eerste maanden van behandeling.
Door een onafhankelijke commissie bevestigde acute pancreatitis werd gemeld in fase 3a studies met
semaglutide (<0,1%) en comparator (0,2%). In de cardiovasculaire uitkomsten-studie was de
frequentie van door een onafhankelijke commissie bevestigde acute pancreatitis 0,1% voor
semaglutide en 0,2% voor placebo (zie rubriek 4.4).
Complicaties van diabetische retinopathie
Een 2 jaar durende klinische studie met s.c. semaglutide onderzocht 3.297 patiënten met diabetes
type 2, met een hoog cardiovasculair risico, lange duur van de diabetes en onvoldoende gecontroleerde
bloedglucose. In deze studie kwamen gevallen van door een onafhankelijke commissie bevestigde
complicaties van diabetische retinopathie vaker voor bij patiënten behandeld met s.c. semaglutide
(3,0%) in vergelijking met placebo (1,8%). Dit werd waargenomen bij met insuline behandelde
patiënten met bekende diabetische retinopathie. Het behandelverschil werd reeds in een vroeg stadium
duidelijk en hield gedurende de studie aan. Systematische beoordeling van complicaties van
diabetische retinopathie werd alleen uitgevoerd in de cardiovasculaire uitkomstenstudie met s.c.
semaglutide. In klinische studies met Rybelsus met een duur tot maximaal 18 maanden waarbij
6.352 patiënten met diabetes type 2 betrokken waren, werden bijwerkingen met betrekking tot
diabetische retinopathie gemeld bij ongeveer een even groot deel van de patiënten behandeld met
semaglutide (4,2%) als met comparators (3,8%).
Immunogeniciteit
In overeenstemming met de mogelijke immunogene eigenschappen van geneesmiddelen die eiwitten
of peptiden bevatten, kunnen patiënten na behandeling met semaglutide antilichamen ontwikkelen.
Het aandeel van patiënten dat positief testte op antilichamen tegen semaglutide op een willekeurig
tijdstip na baseline was laag (0,5%) en geen enkele patiënt had aan het einde van de studie
neutraliserende antilichamen tegen semaglutide of antilichamen tegen semaglutide met een
neutraliserend effect op endogeen GLP-1.
Verhoging van de hartslag
Verhoogde hartslag is waargenomen bij GLP-1-receptoragonisten. In de fase 3a-studies zijn
gemiddelde veranderingen van 0 tot 4 slagen per minuut (bpm) ten opzichte van een uitgangswaarde
van 69 tot 76 bpm waargenomen bij patiënten behandeld met Rybelsus.
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering
Effecten van overdosering met semaglutide in klinische studies kunnen in verband worden gebracht
met gastro-intestinale aandoeningen. In geval van een overdosis moet een geschikte ondersteunende
behandeling worden gestart op geleide van de klinische klachten en symptomen van de patiënt. Een
verlengde periode van observatie en behandeling van de symptomen kan noodzakelijk zijn, rekening
houdend met de lange halfwaardetijd van semaglutide van ongeveer 1 week (zie rubriek 5.2). Er is
geen specifiek antidotum voor overdosering met semaglutide.

5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: geneesmiddelen gebruikt bij diabetes, glucagonachtig peptide-1-
agonisten (GLP-1-agonisten), ATC-code: A10BJ06
Werkingsmechanisme
Semaglutide is een GLP-1-analoog met 94% sequentiehomologie van humaan GLP-1. Semaglutide
fungeert als GLP-1-receptoragonist die zich selectief aan de GLP-1-receptor bindt en deze activeert.
Deze receptor is ook het target voor van nature aanwezige GLP-1.
GLP-1 is een fysiologisch hormoon met meervoudige werking in de glucose- en eetlustregulatie, en in
het cardiovasculaire systeem. De effecten op glucose en eetlust worden specifiek gemedieerd via GLP-
1-receptoren in de pancreas en de hersenen.
Semaglutide verlaagt de bloedglucose op een glucoseafhankelijke manier door stimulatie van de
insulinesecretie en verlaging van glucagonsecretie als de bloedglucoseconcentratie hoog is. Het
mechanisme achter de bloedglucoseconcentratieverlaging omvat ook een lichte vertraging van de
maaglediging in de vroege postprandiale fase. Tijdens hypoglykemie vermindert semaglutide de
insulinesecretie terwijl de glucagonsecretie niet wordt belemmerd. Het werkingsmechanisme van
semaglutide is onafhankelijk van de toedieningsweg.
Semaglutide vermindert het lichaamsgewicht en de lichaamsvetmassa door verlaagde energie-inname,
gepaard gaand met verminderde eetlust. Bovendien vermindert semaglutide ook de voorkeur voor
vetrijk voedsel.
GLP-1-receptoren komen tot uitdrukking in het hart, vaatstelsel, immuunsysteem en in de nieren.
Semaglutide heeft in klinische studies een gunstig effect op plasmalipiden, verlaagt de systolische
bloeddruk en vermindert ontsteking. Uit onderzoek bij dieren bleek dat semaglutide de ontwikkeling
van atherosclerose vertraagt door progressie van aortaplaque te voorkomen en ontsteking in de plaque
te verminderen.
Farmacodynamische effecten
De hieronder beschreven farmacodynamische evaluaties werden uitgevoerd na 12 weken behandeling
met oraal toegediende semaglutide.
Semaglutide verlaagt nuchtere en postprandiale glucoseconcentraties. Bij patiënten met diabetes type 2
resulteerde behandeling met semaglutide in vergelijking met placebo in een relatieve reductie van 22%
[13; 30] voor nuchtere glucoseconcentratie en 29% [19; 37] voor postprandiale glucoseconcentratie.
Glucagonsecretie
Semaglutide verlaagt de postprandiale glucagonconcentraties. Bij patiënten met diabetes type 2
resulteerde semaglutide in de volgende relatieve reductie van glucagon in vergelijking met placebo:
postprandiale glucagonrespons 29% [15; 41].
Maaglediging
Semaglutide zorgt voor een kleine vertraging bij vroege postprandiale maaglediging, met een
vermindering van de blootstelling aan paracetamol (AUC0-1u) van 31% [13; 46] in het eerste uur na de
maaltijd, waardoor de snelheid waarmee glucose postprandiaal in de bloedsomloop verschijnt, wordt
verminderd.
Nuchtere en postprandiale lipiden
In vergelijking met placebo verlaagde semaglutide de nuchtere triglycerideconcentratie en `very-low-
density'-lipoproteïne (VLDL)-cholesterolconcentraties met respectievelijk 19% [8; 28] en 20%
[5; 33]. De postprandiale triglyceride- en VLDL-cholesterolrespons op een vetrijke maaltijd was
verlaagd met respectievelijk 24% [9; 36] en 21% [7; 32]. ApoB48 was verlaagd in zowel nuchtere als
postprandiale toestand met respectievelijk 25% [2; 42] en 30% [15; 43].
Klinische werkzaamheid en veiligheid
De werkzaamheid en veiligheid van Rybelsus zijn geëvalueerd in acht internationale,
gerandomiseerde, gecontroleerde fase 3a-studies. In zeven studies was de primaire doelstelling het
bepalen van de glykemische werkzaamheid; in één studie was de primaire doelstelling het bepalen van
de cardiovasculaire uitkomsten.
De gerandomiseerde studies includeerden 8.842 gerandomiseerde patiënten met diabetes type 2 (5.169
behandeld met semaglutide), onder wie 1.165 patiënten met matig ernstige nierinsufficiëntie. De
patiënten hadden een gemiddelde leeftijd van 61 jaar (bereik: 18 tot 92 jaar); 40% van deze patiënten
was 65 jaar en 8% was 75 jaar. De werkzaamheid van semaglutide werd vergeleken met placebo
of actieve controlebehandeling (sitagliptine, empagliflozine en liraglutide).
De werkzaamheid van semaglutide werd niet beïnvloed door leeftijd bij de start van de behandeling,
geslacht, ras, etniciteit, lichaamsgewicht, BMI, duur van de diabetes, aandoening van het bovenste
maag-darmkanaal en mate van nierinsufficiëntie.
PIONEER 1 ­ Monotherapie
In een 26 weken durende, dubbelblinde studie werden 703 patiënten met diabetes type 2 met
onvoldoende glykemische controle door middel van dieet en lichaamsbeweging, gerandomiseerd naar
semaglutide 3 mg, semaglutide 7 mg, semaglutide 14 mg of placebo eenmaal daags.

Tabel 2 Resultaten van een 26 weken durende monotherapiestudie waarin semaglutide werd
vergeleken met placebo (PIONEER 1)

Semaglutide
Semaglutide
Placebo
7 mg
14 mg
Volledige analyseset (n)
175
175
178
HbA1c (%)

Uitgangswaarde
8,0
8,0
7,9
Wijziging t.o.v. uitgangswaarde1
-1,2
-1,4
-0,3
Verschil t.o.v. placebo1 [95%-BI]
-0,9 [-1,1; -0,6]*
-1,1 [-1,3; -0,9]*
-
Patiënten (%) die een HbA1c <7,0%
69§
77§
31
bereikten

Uitgangswaarde
9,0
8,8
8,9
Wijziging t.o.v. uitgangswaarde1
-1,5
-1,8
-0,2
Verschil t.o.v. placebo1 [95%-BI]
-1,4 [-1,9; -0,8]§
-1,6 [-2,1; -1,2]§
-
Lichaamsgewicht (kg)

Uitgangswaarde
89,0
88,1
88,6
Wijziging t.o.v. uitgangswaarde1
-2,3
-3,7
-1,4
Verschil t.o.v. placebo1 [95%-BI]
-0,9 [-1,9; 0,1]
-2,3 [-3,1; -1,5]*
-
1 Ongeacht of de behandeling werd gestaakt en of met rescuemedicatie werd gestart (pattern mixture-model met multipele
imputatie).* p <0,001 (ongecorrigeerd 2-zijdig) voor superioriteit, gecorrigeerd voor multipliciteit. § p <0,05, niet
gecorrigeerd voor multipliciteit; voor `Patiënten die een HbA1c <7,0% bereikten' is de p-waarde voor de odds ratio.
PIONEER 2 ­ Semaglutide vergeleken met empagliflozine, beide in combinatie met metformine
In een 52 weken durende open-label studie werden 822 patiënten met diabetes type 2 gerandomiseerd
naar semaglutide 14 mg eenmaal daags of empagliflozine 25 mg eenmaal daags, beide in combinatie
met metformine.

Tabel 3 Resultaten van een 52 weken durende studie waarin semaglutide werd vergeleken met
empagliflozine (PIONEER 2)

Semaglutide
Empagliflozine
14 mg
25 mg
Volledige analyseset (n)
411
410
Week 26

HbA1c (%)

Uitgangswaarde
8,1
8,1
Wijziging t.o.v. uitgangswaarde1
-1,3
-0,9
Verschil t.o.v. empagliflozine1 [95%-BI]
-0,4 [-0,6; -0,3]*
-
Patiënten (%) die een HbA1c <7,0%
67§
40
bereikten
Nuchtere plasmaglucose (FPG) (mmol/l)

Uitgangswaarde
9,5
9,7
Wijziging t.o.v. uitgangswaarde1
-2,0
-2,0
Verschil t.o.v. empagliflozine1 [95%-BI]
0,0 [-0,2; 0,3]
-
Lichaamsgewicht (kg)

Uitgangswaarde
91,9
91,3
Wijziging t.o.v. uitgangswaarde1
-3,8
-3,7
Verschil t.o.v. empagliflozine1 [95%-BI]
-0,1 [-0,7; 0,5]
-
Week 52

HbA1c (%)

Wijziging t.o.v. uitgangswaarde1
-1,3
-0,9
Verschil t.o.v. empagliflozine1 [95%-BI]
-0,4 [-0,5; -0,3]§
-
Patiënten (%) die een HbA1c <7,0%
66§
43
bereikten
Lichaamsgewicht (kg)

Wijziging t.o.v. uitgangswaarde1
-3,8
-3,6
Verschil t.o.v. empagliflozine1 [95%-BI]
-0,2 [-0,9; 0,5]
-
1 Ongeacht of de behandeling werd gestaakt en of met rescuenoodmedicatie werd gestart (pattern mixture-model met
multipele imputatie). * p <0,001 (ongecorrigeerd 2-zijdig) voor superioriteit, gecorrigeerd voor multipliciteit. § p <0,05, niet
gecorrigeerd voor multipliciteit; voor `Patiënten die een HbA1c <7,0% bereikten' is de p-waarde voor de odds ratio.
PIONEER 3 ­ Semaglutide vergeleken met sitagliptine, beide in combinatie met metformine of
metformine met sulfonylureumderivaat
In een dubbelblinde, double-dummy studie met een duur van 78 weken werden 1.864 patiënten met
diabetes type 2 gerandomiseerd naar semaglutide 3 mg, semaglutide 7 mg, semaglutide 14 mg of
sitagliptine 100 mg eenmaal daags, allemaal in combinatie met alleen metformine of metformine en
de studieduur van 78 weken.

Tabel 4 Resultaten van een 78 weken durende studie waarin semaglutide werd vergeleken met
sitagliptine (PIONEER 3)

Semaglutide
Semaglutide
Sitagliptine
7 mg
14 mg
100 mg
Volledige analyseset (n)
465
465
467
Week 26


HbA1c (%)

Uitgangswaarde
8,4
8,3
8,3
Wijziging t.o.v. uitgangswaarde1
-1,0
-1,3
-0,8
Verschil t.o.v. sitagliptine1 [95%-BI]
-0,3 [-0,4; -0,1]*
-0,5 [-0,6; -0,4]*
-
Patiënten (%) die een HbA1c <7,0%
44§
56§
32
bereikten
Nuchtere plasmaglucose (FPG) (mmol/l)

Uitgangswaarde
9,4
9,3
9,5
Wijziging t.o.v. uitgangswaarde1
-1,2
-1,7
-0,9
Verschil t.o.v. sitagliptine1 [95%-BI]
-0,3 [-0,6; 0,0]§
-0,8 [-1,1; -0,5]§
-
Lichaamsgewicht (kg)

Uitgangswaarde
91,3
91,2
90,9
Wijziging t.o.v. uitgangswaarde1
-2,2
-3,1
-0,6
Verschil t.o.v. sitagliptine1 [95%-BI]
-1,6 [-2,0; -1,1]*
-2,5 [-3,0; -2,0]*
-
Week 78


HbA1c (%)

Wijziging t.o.v. uitgangswaarde1
-0,8
-1,1
-0,7
Verschil t.o.v. sitagliptine1 [95%-BI]
-0,1 [-0,3; 0,0]§
-0,4 [-0,6; -0,3]§
-
Patiënten (%) die een HbA1c <7,0%
39§
45§
29
bereikten
Lichaamsgewicht (kg)

Wijziging t.o.v. uitgangswaarde1
-2,7
-3,2
-1,0
Verschil t.o.v. sitagliptine1 [95%-BI]
-1,7 [-2,3; -1,0]§
-2,1 [-2,8; -1,5]§
-
1 Ongeacht of de behandeling werd gestaakt en of met rescuemedicatie werd gestart (pattern mixture-model met multipele
imputatie).* p <0,001 (ongecorrigeerd 2-zijdig) voor superioriteit, gecorrigeerd voor multipliciteit. § p <0,05, niet
gecorrigeerd voor multipliciteit; voor `Patiënten die een HbA1c <7,0% bereikten' is de p-waarde voor de odds ratio.
PIONEER 4 ­ Semaglutide vergeleken met liraglutide and placebo, allemaal in combinatie met
metformine of metformine met een SGLT2-remmer
In een dubbelblinde, double-dummy studie van 52 weken werden 711 patiënten met diabetes type 2
gerandomiseerd naar semaglutide 14 mg, liraglutide 1,8 mg s.c. injectie of placebo eenmaal daags,
allemaal in combinatie met alleen metformine of metformine en een SGLT2-remmer.

Tabel 5 Resultaten van een 52 weken durende studie waarin semaglutide werd vergeleken met
liraglutide en placebo (PIONEER 4)

Semaglutide
Liraglutide
Placebo
14 mg
1,8 mg
Volledige analyseset (n)
285
284
142
Week 26


HbA1c (%)

Uitgangswaarde
8,0
8,0
7,9
Wijziging t.o.v. uitgangswaarde1
-1,2
-1,1
-0,2
Verschil t.o.v. liraglutide1 [95%-BI]
-0,1 [-0,3; 0,0]
-
-
Verschil t.o.v. placebo1 [95%-BI]
-1,1 [-1,2; -0,9]*
-
-
Patiënten (%) die een HbA1c <7,0%
68§,a
62
14
bereikten


(mmol/l)
Uitgangswaarde
9,3
9,3
9,2
Wijziging t.o.v. uitgangswaarde1
-2,0
-1,9
-0,4
Verschil t.o.v. liraglutide1 [95%-BI]
-0,1 [-0,4; 0,1]
-
-
Verschil t.o.v. placebo1 [95%-BI]
-1,6 [-2,0; -1,3]§
-
-
Lichaamsgewicht (kg)

Uitgangswaarde
92,9
95,5
93,2
Wijziging t.o.v. uitgangswaarde1
-4,4
-3,1
-0,5
Verschil t.o.v. liraglutide1 [95%-BI]
-1,2 [-1,9; -0,6]*
-
-
Verschil t.o.v. placebo1 [95%-BI]
-3,8 [-4,7; -3,0]*
-
-
Week 52


HbA1c (%)

Wijziging t.o.v. uitgangswaarde1
-1,2
-0,9
-0,2
Verschil t.o.v. liraglutide1 [95%-BI]
-0,3 [-0,5; -0,1]§
-
-
Verschil t.o.v. placebo1 [95%-BI]
-1,0 [-1,2; -0,8]§
-
-
Patiënten (%) die een HbA1c <7,0%
61§,a
55
15
bereikten
Lichaamsgewicht (kg)

Wijziging t.o.v. uitgangswaarde1
-4,3
-3,0
-1,0
Verschil t.o.v. liraglutide1 [95%-BI]
-1,3 [-2,1; -0,5]§
-
-
Verschil t.o.v. placebo1 [95%-BI]
-3,3 [-4,3; -2,4]§
-
-
1 Ongeacht of de behandeling werd gestaakt en of met rescuemedicatie werd gestart (pattern mixture-model met multipele
imputatie). * p <0,001 (ongecorrigeerd 2-zijdig) voor superioriteit, gecorrigeerd voor multipliciteit. § p <0,05, niet
gecorrigeerd voor multipliciteit; voor `Patiënten die een HbA1c <7,0% bereikten' is de p-waarde voor de odds ratio. a vs
placebo.
PIONEER 5 ­ Semaglutide vergeleken met placebo, beide in combinatie met alleen basale insuline,
metformine en basale insuline of metformine en/of sulfonylureumderivaat bij patiënten met matige
nierinsufficiëntie
In een 26 weken durende, dubbelblinde studie werden 324 patiënten met diabetes type 2 en matige
nierinsufficiëntie (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m2) gerandomiseerd naar semaglutide 14 mg of placebo
eenmaal daags. Het onderzoeksgeneesmiddel werd toegevoegd aan het stabiele
diabetesbehandelschema dat de patiënt vóór de studie volgde.


Tabel 6 Resultaten van een 26 weken durende studie waarin semaglutide werd vergeleken met
placebo bij patiënten met diabetes type 2 en matige nierinsufficiëntie (PIONEER 5)

Semaglutide
Placebo
14 mg
Volledige analyseset (n)
163
161
HbA1c (%)

Uitgangswaarde
8,0
7,9
Wijziging t.o.v. uitgangswaarde1
-1,0
-0,2
Verschil t.o.v. placebo1 [95%-BI]
-0,8 [-1,0; -0,6]*
-
Patiënten (%) die een HbA1c <7,0%
58§
23
bereikten
Nuchtere plasmaglucose (FPG) (mmol/l)

Uitgangswaarde
9,1
9,1
Wijziging t.o.v. uitgangswaarde1
-1,5
-0,4
Verschil t.o.v. placebo1 [95%-BI]
-1,2 [-1,7; -0,6]§
-
Lichaamsgewicht (kg)

Uitgangswaarde
91,3
90,4
Wijziging t.o.v. uitgangswaarde1
-3,4
-0,9
Verschil t.o.v. placebo1 [95%-BI]
-2,5 [-3,2; -1,8]*
-
imputatie).* p <0,001 (ongecorrigeerd 2-zijdig) voor superioriteit, gecorrigeerd voor multipliciteit. § p <0,05, niet
gecorrigeerd voor multipliciteit; voor `Patiënten die een HbA1c <7,0% bereikten' is de p-waarde voor de odds ratio.
PIONEER 7 ­ Semaglutide vergeleken met sitagliptine, beide in combinatie met metformine, SGLT2-
remmers, sulfonylureumderivaat of thiazolidinedionen. Studie met flexibele dosisaanpassing
In een 52 weken durende open-label studie werden 504 patiënten met diabetes type 2 gerandomiseerd
naar semaglutide (flexibele dosisaanpassing van 3 mg, 7 mg en 14 mg eenmaal daags) of sitagliptine
100 mg eenmaal daags, allemaal in combinatie met 1-2 orale glucoseverlagende geneesmiddelen
(metformine, SGLT2-remmers, sulfonylureumderivaat of thiazolidinedionen). De dosering van
semaglutide werd elke 8 weken aangepast op basis van de glykemische reactie van de patiënt en de
verdraagbaarheid. De dosis sitagliptine van 100 mg stond vast. De werkzaamheid en veiligheid van
semaglutide werden na 52 weken geëvalueerd.
Na 52 weken was het percentage van de patiënten dat een behandeling met semaglutide 3 mg, 7 mg en
14 mg kreeg, respectievelijk ongeveer 10%, 30% en 60%.

Tabel 7 Resultaten van een 52 weken durende studie met flexibele dosisaanpassing waarin
semaglutide werd vergeleken met sitagliptine (PIONEER 7)

Semaglutide
Sitagliptine
Flexibele dosis
100 mg
Volledige analyseset (n)
253
251
HbA1c (%)

Uitgangswaarde
8,3
8,3
Patiënten (%) die een HbA1c <7,0%
58*
25
bereikten1
Lichaamsgewicht (kg)

Uitgangswaarde
88,9
88,4
Wijziging t.o.v. uitgangswaarde1
-2,6
-0,7
Verschil t.o.v. sitagliptine1 [95%-BI]
-1,9 [-2,6; -1,2]*
-
1 Ongeacht of de behandeling werd gestaakt (16,6% van de patiënten die werden behandeld met semaglutide in flexibele
dosering en 9,2% van de patiënten die werden behandeld met sitagliptine, waarbij respectievelijk 8,7% en 4,0% aan
bijwerkingen te wijten was) en of met rescuemedicatie werd gestart (pattern mixture-model met multipele imputatie).*
p <0,001 (ongecorrigeerd 2-zijdig) voor superioriteit, gecorrigeerd voor multipliciteit; voor `Patiënten die een HbA1c 7,0%
bereikten' is de p-waarde voor de odds ratio).
PIONEER 8 ­ Semaglutide vergeleken met placebo, beide in combinatie met insuline met of zonder
metformine
731 patiënten met diabetes type 2, die onvoldoende gereguleerd werden met insuline (basaal,
basaal/bolus of mixinsuline) met of zonder metformine, werden in een 52 weken durende,
dubbelblinde studie gerandomiseerd naar semaglutide 3 mg, semaglutide 7 mg, semaglutide 14 mg of
placebo eenmaal daags.

Tabel 8 Resultaten van een 52 weken durende studie waarin semaglutide werd vergeleken met
placebo in combinatie met insuline (PIONEER 8)

Semaglutide
Semaglutide
Placebo
7 mg
14 mg
Volledige analyseset (n)
182
181
184
Week 26 (insulinedosis gemaximeerd tot


uitgangswaardeniveau)
HbA1c (%)

Uitgangswaarde
8,2
8,2
8,2
Wijziging t.o.v. uitgangswaarde1
-0,9
-1,3
-0,1
Verschil t.o.v. placebo1 [95%-BI]
-0,9 [-1,1; -0,7]* -1,2 [-1,4; -1,0]*
-
Patiënten (%) die een HbA1c <7,0%
43§
58§
7
bereikten


(mmol/l)
Uitgangswaarde
8,5
8,3
8,3
Wijziging t.o.v. uitgangswaarde1
-1,1
-1,3
0,3
Verschil t.o.v. placebo1 [95%-BI]
-1,4 [-1,9; -0,8]§ -1,6 [-2,2; -1,1]§
-
Lichaamsgewicht (kg)

Uitgangswaarde
87,1
84,6
86,0
Wijziging t.o.v. uitgangswaarde1
-2,4
-3,7
-0,4
Verschil t.o.v. placebo1 [95%-BI]
-2,0 [-3,0; -1,0]* -3,3 [-4,2; -2,3]*
-
Week 52 (niet-gemaximeerde


insulinedosis)+
HbA1c (%)

Wijziging t.o.v. uitgangswaarde1
-0,8
-1,2
-0,2
Verschil t.o.v. placebo1 [95%-BI]
-0,6 [-0,8; -0,4]§ -0,9 [-1,1; -0,7]§
-
Patiënten (%) die een HbA1c <7,0%
40§
54§
9
bereikten
Lichaamsgewicht (kg)

Wijziging t.o.v. uitgangswaarde1
-2,0
-3,7
0,5
Verschil t.o.v. placebo1 [95%-BI]
-2,5 [-3,6; -1,4]§ -4,3 [-5,3; -3,2]§
-
1 Ongeacht of de behandeling werd gestaakt en of met rescuemedicatie werd gestart (pattern mixture-model met multipele
imputatie). * p <0,001 (ongecorrigeerd 2-zijdig) voor superioriteit, gecorrigeerd voor multipliciteit. § p <0,05, niet
gecorrigeerd voor multipliciteit); voor `Patiënten die een HbA1c <7,0% bereikten' is de p-waarde voor de odds ratio.+ De
totale dagelijkse dosis insuline was na 52 weken statistisch significant lager bij gebruik van semaglutide dan bij gebruik van
placebo.
Cardiovasculaire evaluatie
In een dubbelblinde studie (PIONEER 6) werden 3.183 patiënten met diabetes mellitus type 2 en hoog
cardiovasculair risico gerandomiseerd naar Rybelsus 14 mg eenmaal daags of placebo, beide als
aanvulling op de standaardbehandeling. De mediane observatieperiode was 16 maanden.
Het primaire eindpunt was de tijd vanaf randomisatie tot het eerste optreden van een ernstig
cardiovasculair event (major cardiovascular event; MACE): cardiovasculair overlijden, niet-fataal
myocardinfarct of niet-fatale beroerte.
Patiënten die in aanmerking kwamen voor deelname aan het onderzoek, waren: patiënten van 50 jaar
en ouder bij wie een cardiovasculaire ziekte en/of chronische nierziekte was vastgesteld, of patiënten
van 60 jaar en ouder met alleen cardiovasculaire risicofactoren. In totaal hadden 1.797 patiënten
(56,5%) een vastgestelde cardiovasculaire ziekte zonder chronische nierziekte, hadden 354 patiënten
(11,1%) alleen een chronische nierziekte en hadden 544 patiënten (17,1%) zowel een cardiovasculaire
ziekte als een nierziekte. 488 patiënten (15,3%) hadden alleen cardiovasculaire risicofactoren. De
gemiddelde leeftijd bij aanvang van de studie was 66 jaar en 68% van de patiënten was man. De
gemiddelde duur van diabetes was 14,9 jaar en de gemiddelde BMI was 32,3 kg/m2. Tot de medische
voorgeschiedenis behoorden beroerte (11,7%) en myocardinfarct (36,1%).
Het totale aantal eerste MACE's was 137: 61 (3,8%) met semaglutide en 76 (4,8%) met placebo. De
analyse van de tijd tot eerste MACE resulteerde in een HR van 0,79 [0,57; 1,11]95%-BI.
)
(
%
t
en
i
ën
at
e p
t
ag
cen
P
er
HR: 0,79
95%-BI 0,57; 1,11
Aantal patiënten met een verhoogd risico
Rybelsus
Placebo
Tijd vanaf randomisatie (week)
Rybelsus
Placebo

Cumulatieve incidentiediagram van primaire uitkomst (een combinatie van cardiovasculair overlijden, niet-fataal myocardinfarct of niet-
fatale beroerte) met niet-cardiovasculair overlijden als concurrerend risico.
Afkortingen: BI: betrouwbaarheidsinterval, HR: hazard ratio
Afbeelding 1 Cumulatieve incidentie van eerste optreden van MACE in PIONEER 6
Het behandeleffect voor het primaire samengestelde eindpunt en de componenten daarvan in de
PIONEER 6-studie wordt weergegeven in Afbeelding 2.
Hazard ratio Rybelsus Placebo
(95%-BI)
n (%)
n (%)
1.591
1.592
Volledige analyseset
(100)
(100)
Primair eindpunt ­ MACE
0,79
61
76
(0,57-1,11)
(3,8)
(4,8)
Onderdelen van MACE
Cardiovasculair overlijden
0,49
15
30
(0,27-0,92)
(0,9)
(1,9)
0,74
12
16
Niet-fatale beroerte
(0,35-1,57)
(0,8)
(1,0)
31
Niet-fataal myocardinfarct
1,18
37
(0,73-1,90)
(2,3)
(1,9)
Andere secundaire eindpunten
Al e oorzaken van overlijden
0,51
23
45
(0,31-0,84)
(1,4)
(2,8)
0,2
1
5
In het voordeel van Rybelsus
In het voordeel van placebo

Afbeelding 2 Behandeleffect voor het primaire samengestelde eindpunt, de componenten daarvan en
overlijden door alle oorzaken (PIONEER 6)

Aan het einde van de behandeling had 27-45% van de patiënten met semaglutide een gewichtsverlies
van 5% bereikt en 6-16% een gewichtsverlies van 10%, vergeleken met respectievelijk 12-39% en
2-8% met de actieve comparators.
Bloeddruk
Behandeling met semaglutide verlaagde de systolische bloeddruk met 2-7 mmHg.
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Rybelsus in een of meerdere subgroepen van
pediatrische patiënten met diabetes mellitus type 2 (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch
gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Oraal toegediende semaglutide heeft een lage absolute biologische beschikbaarheid en een variabele
absorptie. Dagelijkse inname volgens de aanbevolen wijze van toediening in combinatie met een lange
halfwaardetijd vermindert dag-tot-dag fluctuaties in de blootstelling.
De farmacokinetiek van semaglutide is uitvoerig beschreven bij gezonde personen en patiënten met
diabetes type 2. De maximale plasmaconcentratie van orale semaglutide werd 1 uur na toediening
bereikt. Steady-state blootstelling werd bereikt na 4­5 weken bij eenmaal daagse toediening. Bij
patiënten met diabetes type 2 waren de gemiddelde concentraties bij steady state met semaglutide
7 mg en 14 mg respectievelijk ongeveer 6,7 nmol/l en 14,6 nmol/l; waarbij 90% van de patiënten
behandeld met semaglutide 7 mg met een gemiddelde concentratie tussen 1,7 en 22,7 nmol/l en 90%
van de patiënten behandeld met semaglutide 14 mg een gemiddelde concentratie had tussen 3,7 en
41,3 nmol/ . De systemische blootstelling aan semaglutide nam dosisproportioneel toe.
Natriumsalcaprozaat faciliteert de absorptie van semaglutide, gebaseerd op in-vitrogegegevens. De
absorptie van semaglutide gebeurt voornamelijk in de maag.
De geschatte biologische beschikbaarheid van semaglutide bedraagt na orale toediening ongeveer 1%.
De variabiliteit van de absorptie tussen personen was hoog (de coëfficiënt van de variatie was
ongeveer 100%). De schatting van de variabiliteit in biologische beschikbaarheid binnen een persoon
was niet betrouwbaar.
De absorptie van semaglutide wordt verminderd bij gelijktijdige inname met voedsel of grote
hoeveelheden water.Een langere periode van vasten na inname resulteert in hogere absorptie.
Distributie
Het geschatte absolute distributievolume is ongeveer 8 l bij patiënten met diabetes type 2. Semaglutide
wordt in grote mate (>99%) gebonden aan plasmaproteïnen.
Biotransformatie
Semaglutide wordt gemetaboliseerd door proteolytische splitsing van de peptide-hoofdketen en de
daaropvolgende bèta-oxidatie van de vetzuur-zijketen. De enzymneutrale endopeptidase (NEP) is naar
verwachting betrokken bij de metabolisering van semaglutide.

De primaire eliminatieroutes van semaglutidegerelateerd materiaal lopen via urine en feces. Ongeveer
3% van de geabsorbeerde dosis wordt via de urine als intacte semaglutide uitgescheiden.
Met een eliminatiehalfwaardetijd van ongeveer 1 week is semaglutide nog ongeveer 5 weken na de
laatste dosis in de circulatie aanwezig. De klaring van semaglutide bij patiënten met diabetes type 2 is
ongeveer 0,04 l/u.
Wisselen tussen orale en subcutane (s.c.) toediening
Het effect van wisselen tussen oraal en s.c. semaglutide kan niet makkelijk worden voorspeld vanwege
de hoge farmacokinetische variabiliteit van oraal semaglutide. Blootstelling na oraal semaglutide
14 mg eenmaal daags is vergelijkbaar met s.c. semaglutide 0,5 mg eenmaal per week. Een orale dosis
equivalent aan 1,0 mg s.c. semaglutide is nog niet vastgesteld.
Specifieke patiëntgroepen
Ouderen
Op basis van de gegevens van klinische onderzoeken bij patiënten van maximaal 92 jaar oud had
leeftijd geen invloed op de farmacokinetiek van semaglutide.
Geslacht
Geslacht had geen klinisch belangrijke effecten op de farmacokinetiek van semaglutide.
Ras en etniciteit
Ras (wit, zwart of Afro-Amerikaans, Aziatisch) en etnische afkomst (hispanic of latino, niet-hispanic
of -latino) hadden geen invloed op de farmacokinetiek van semaglutide.
Lichaamsgewicht
Lichaamsgewicht had invloed op de blootstelling aan semaglutide. Een hoger lichaamsgewicht ging
gepaard met een lagere blootstelling. Semaglutide bood adequate systemische blootstelling voor het
lichaamsgewichtbereik van 40-188 kg dat werd geëvalueerd in de klinische studies.
Nierinsufficiëntie
Nierinsufficiëntie had geen klinisch relevante invloed op de farmacokinetiek van semaglutide. In een
onderzoek van 10 opeenvolgende dagen met een eenmaal daagse dosis semaglutide werd de
farmacokinetiek van semaglutide geëvalueerd bij patiënten met milde, matig ernstige of ernstige
nierinsufficiëntie en bij dialysepatiënten met nierfalen ten opzichte van personen met een normale
nierfunctie. Het werd ook aangetoond voor personen met diabetes type 2 en nierinsufficiëntie op basis
van gegevens uit fase 3a-onderzoeken.

Leverinsufficiëntie
Leverinsufficiëntie had geen klinisch relevante invloed op de farmacokinetiek van semaglutide. In een
onderzoek van 10 opeenvolgende dagen met een eenmaal daagse dosis semaglutide werd de
farmacokinetiek van semaglutide geëvalueerd bij patiënten met een milde, matige of ernstige
leverfunctiestoornis ten opzichte van personen met een normale leverfunctie.
Aandoening van het bovenste maag-darmkanaal
Een aandoening van het bovenste maag-darmkanaal (chronische gastritis en/of gastro-oesofageale
refluxziekte) had geen klinisch relevante invloed op de farmacokinetiek van semaglutide. De
farmacokinetiek werd geëvalueerd bij patiënten met diabetes type 2 met of zonder een aandoening van
het bovenste maag-darmkanaal die, behandeld werden met een eenmaal daagse dosis semaglutide
gedurende 10 opeenvolgende dagen. Het werd ook aangetoond voor personen met diabetes type 2 met
een aandoening van het bovenste maag-darmkanaal op basis van gegevens van fase 3a-onderzoeken.
Semaglutide is niet onderzocht bij pediatrische patiënten.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op speciale risico's voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde
dosering of genotoxiciteit.
Niet-letale C-celtumoren gevonden in de schildklier van knaagdieren zijn een klasse-effect van GLP-
1-receptoragonisten. In 2 jaar durende carcinogeniciteitsonderzoeken bij ratten en muizen
veroorzaakte klinisch relevante blootstelling aan semaglutide C-celtumoren in de schildklier. Er
werden geen andere behandelingsgerelateerde tumoren waargenomen. De C-celtumoren bij
knaagdieren worden veroorzaakt door een niet-genotoxisch, specifiek GLP-1-receptorgemedieerd
mechanisme waarvoor knaagdieren bijzonder gevoelig zijn. De relevantie voor de mens wordt klein
geacht, maar kan niet volledig uitgesloten worden.
In vruchtbaarheidsonderzoeken bij ratten had semaglutide geen effect op de paringsprestatie of op de
vruchtbaarheid van mannetjesdieren. Bij vrouwtjesratten werden een toename van de
oestruscycluslengte en een kleine vermindering van het aantal corpora lutea (ovulaties) waargenomen
bij doses die in verband worden gebracht met verlies van lichaamsgewicht bij het moederdier.
In onderzoeken naar embryo-foetale ontwikkeling bij ratten veroorzaakte semaglutide
embryotoxiciteit beneden de klinisch relevante blootstelling. Semaglutide veroorzaakte sterke
verlaging van lichaamsgewicht bij het moederdier en verlaging in overleving en groei van het embryo.
Bij foetussen werden belangrijke skelet- en viscerale misvormingen waargenomen, met inbegrip van
effecten op lange botten, ribben, wervels, staart, bloedvaten en hersenkamers. Mechanistische
evaluaties wezen uit dat bij de embryotoxiciteit gepaard ging met een GLP-1-receptorgemedieerde
aantasting van de voedingsstoffenvoorziening aan het embryo via de vruchtzak van ratten betrokken
was. Als gevolg van verschillen in vruchtzakanatomie en -functie bij diersoorten, en als gevolg van het
ontbreken van GLP-1-receptorexpressie in de vruchtzak van niet-menselijke primaten, wordt dit
mechanisme niet relevant geacht voor de mens. Een direct effect van semaglutide op de foetus kan
echter niet worden uitgesloten.
In onderzoeken naar de ontwikkelingstoxiciteit bij konijnen en cynomolgusapen werden bij klinisch
relevante blootstellingen verhoogde zwangerschapsverliezen en een lichte incidentie van foetale
afwijkingen waargenomen. De bevindingen vielen samen met aanzienlijk gewichtsverlies bij het
moederdier van maximaal 16%. Het is niet bekend of deze effecten verband houden met afgenomen
voedselconsumptie door het moederdier als direct GLP-1-effect.
Postnatale groei en ontwikkeling werden geëvalueerd bij cynomolgusapen. Pasgeboren dieren waren
iets kleiner bij de bevalling, maar herstelden zich tijdens de zoogperiode.
Bij jonge ratten veroorzaakte semaglutide vertraagde seksuele rijping bij zowel de mannetjes als de
vrouwtjes. Deze vertragingen hadden geen invloed op de vruchtbaarheid en het
voortplantingsvermogen van beide geslachten, en op het vermogen van de vrouwtjes om de dracht te
voldragen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumsalcaprozaat
Povidon K90
Cellulose, microkristallijn
Magnesiumstearaat
Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid
3 mg: 24 maanden
7 mg: 30 maanden
14 mg: 30 maanden.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke blisterverpakking ter bescherming tegen licht en vocht. Voor dit
geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Blisterverpakkingen (alu/alu).
Verpakkingsgrootten van 3 mg tabletten: 10, 30, 60, 90 en 100 tabletten.
Verpakkingsgrootten van 7 mg tabletten: 10, 30, 60, 90 en 100 tabletten.
Verpakkingsgrootten van 14 mg tabletten: 10, 30, 60, 90 en 100 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S
Novo Allé
DK-2880 Bagsværd
Denemarken
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/20/1430/001
EU/1/20/1430/002
EU/1/20/1430/003
EU/1/20/1430/004
EU/1/20/1430/005
EU/1/20/1430/006
EU/1/20/1430/007
EU/1/20/1430/008
EU/1/20/1430/009
EU/1/20/1430/010
EU/1/20/1430/011
EU/1/20/1430/012
EU/1/20/1430/013
EU/1/20/1430/014
EU/1/20/1430/015

DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 03 april 2020
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

BIJLAGE II

A.
FABRIKANTEN VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME
STOF EN FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN

D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant van de biologisch werkzame stof
Novo Nordisk A/S
Hallas Allé
DK-4400 Kalundborg
Denemarken
Hovione FarmaCiencia S.A.
Quinta Sao Pedro, Sete Casas
PT-2674-506 Loures
Portugal
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Novo Nordisk A/S
Novo Allé
DK-2800 Bagsværd
Denemarken

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.

C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst
met Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7
van Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het
Europese webportaal voor geneesmiddelen.
De vergunninghouder zal het eerste periodieke veiligheidsverslag voor dit geneesmiddel binnen
6 maanden na toekenning van de vergunning indienen.

D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

·
Risk Management Plan (RMP)

De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
·
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
·
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.

BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER


A. ETIKETTERING


BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rybelsus 3 mg tabletten
semaglutide

2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF
Elke tablet bevat 3 mg semaglutide
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat natrium.
Zie de bijsluiter voor meer informatie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 tabletten
30 tabletten
60 tabletten
90 tabletten
100 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Hoe neemt u dit middel in?
Innemen op een lege maag, ongeacht het tijdstip van de dag
De tablet in zijn geheel innemen met een slok water (maximaal 120 ml). Niet breken, pletten of
kauwen
Wacht minstens 30 minuten voordat u iets eet, drinkt of andere orale geneesmiddelen inneemt
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWINGEN, INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke blisterverpakking ter bescherming tegen licht en vocht
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S
Novo Allé
DK-2880 Bagsværd
Denemarken
12. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/20/1430/001 10 tabletten
EU/1/20/1430/002 30 tabletten
EU/1/20/1430/003 60 tabletten
EU/1/20/1430/004 90 tabletten
EU/1/20/1430/011 100 tabletten
13. PARTIJNUMMER
Charge
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING


15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
rybelsus 3 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk

18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN

WORDEN VERMELD

BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Rybelsus 3 mg tabletten
semaglutide
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Novo Nordisk A/S
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
OVERIGE

BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rybelsus 7 mg tabletten
semaglutide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF
Elke tablet bevat 7 mg semaglutide
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat natrium.
Zie de bijsluiter voor meer informatie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 tabletten
30 tabletten
60 tabletten
90 tabletten
100 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Hoe neemt u dit middel in?
Innemen op een lege maag, ongeacht het tijdstip van de dag
De tablet in zijn geheel innemen met een slok water (maximaal 120 ml). Niet breken, pletten of
kauwen
Wacht minstens 30 minuten voordat u iets eet, drinkt of andere orale geneesmiddelen inneemt
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWINGEN, INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke blisterverpakking ter bescherming tegen licht en vocht
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S
Novo Allé
DK-2880 Bagsværd
Denemarken
12. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/20/1430/014 10 tabletten
EU/1/20/1430/005 30 tabletten
EU/1/20/1430/006 60 tabletten
EU/1/20/1430/007 90 tabletten
EU/1/20/1430/012 100 tabletten
13. PARTIJNUMMER
Charge
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING


15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
rybelsus 7 mg

17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk

18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN

WORDEN VERMELD

BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Rybelsus 7 mg tabletten
semaglutide
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Novo Nordisk A/S
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
OVERIGE


BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rybelsus 14 mg tabletten
semaglutide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF
Elke tablet bevat 14 mg semaglutide
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat natrium.
Zie de bijsluiter voor meer informatie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 tabletten
30 tabletten
60 tabletten
90 tabletten
100 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Hoe neemt u dit middel in?
Innemen op een lege maag, ongeacht het tijdstip van de dag
De tablet in zijn geheel innemen met een slok water (maximaal 120 ml). Niet breken, pletten of
kauwen
Wacht minstens 30 minuten voordat u iets eet, drinkt of andere orale geneesmiddelen inneemt
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWINGEN, INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke blisterverpakking ter bescherming tegen licht en vocht
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S
Novo Allé
DK-2880 Bagsværd
Denemarken
12. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/20/1430/015 10 tabletten
EU/1/20/1430/008 30 tabletten
EU/1/20/1430/009 60 tabletten
EU/1/20/1430/010 90 tabletten
EU/1/20/1430/013 100 tabletten
13. PARTIJNUMMER
Charge
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING


15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
rybelsus 14 mg

17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk

18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN

WORDEN VERMELD

BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Rybelsus 14 mg tabletten
semaglutide
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Novo Nordisk A/S
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
OVERIGE

B. BIJSLUITER

Rybelsus 3 mg tabletten
Rybelsus 7 mg tabletten
Rybelsus 14 mg tabletten
semaglutide
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
­
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
­
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
­
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
­
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.

Inhoud van deze bijsluiter
1. Wat is Rybelsus en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2. Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3. Hoe neemt u dit middel in?
4. Mogelijke bijwerkingen
5. Hoe bewaart u dit middel?
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Rybelsus en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
De werkzame stof in Rybelsus is semaglutide. Het is een geneesmiddel dat wordt gebruikt om de
bloedsuikerspiegel te verlagen.
Rybelsus wordt gebruikt om volwassenen (18 jaar en ouder) met diabetes type 2 te behandelen
wanneer dieet en lichaamsbeweging alleen onvoldoende zijn:
·
als opzichzelfstaande behandeling ­ wanneer u geen metformine mag gebruiken (een ander
geneesmiddel voor diabetes) of
·
met andere geneesmiddelen tegen diabetes ­ wanneer die andere geneesmiddelen onvoldoende
zijn om uw bloedsuikerspiegels te reguleren. Dit kunnen geneesmiddelen zijn die u inneemt via
de mond of via injecties, zoals insuline.
Het is belangrijk dat u doorgaat met uw dieet en lichaamsbeweging zoals afgesproken met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.

Wat is diabetes type 2?
Diabetes type 2 is een aandoening waarbij uw lichaam niet genoeg insuline aanmaakt. De insuline die
uw lichaam wel aanmaakt, verlaagt uw bloedsuiker niet zoals het hoort. In sommige gevallen kan uw
lichaam te veel bloedsuiker (glucose) aanmaken. Wanneer uw bloedsuiker hoger wordt en gedurende
een langere periode hoog blijft kan dit leiden tot schadelijke effecten zoals hartproblemen, nierziekte,
oogaandoeningen en slechte doorbloeding in uw ledematen. Het is daarom belangrijk om uw
bloedsuikerspiegels binnen de normale waarden te houden.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?


Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
·
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel inneemt.
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren noteert u de naam en het
chargenummer (te vinden op het doosje en de blister) van het geneesmiddel dat u gebruikt en geeft u
deze informatie door wanneer u een bijwerking meldt.
Algemeen:
Dit middel is niet hetzelfde als insuline en u moet het niet gebruiken als:
·
u diabetes type 1 heeft (uw lichaam maakt helemaal geen insuline aan)
·
u diabetische ketoacidose krijgt. Dit is een complicatie van diabetes met hoge bloedsuiker,
moeite met ademen, verwarring, overmatige dorst, een zoet-ruikende adem of een zoete of
metaalachtige smaak in de mond.
Maag- en darmproblemen en uitdroging
Tijdens de behandeling met dit geneesmiddel kunt u last krijgen van misselijkheid, braken of diarree.
Deze bijwerkingen kunnen uitdroging (vochtverlies) veroorzaken. Het is belangrijk dat u genoeg
drinkt om uitdroging te voorkomen. Dit is vooral belangrijk als u nierklachten heeft. Neem contact op
met uw arts als u vragen heeft of als u zich zorgen maakt.
Ernstige en aanhoudende maagpijn die het gevolg kan zijn van een ontstoken alvleesklier
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u ernstige en aanhoudende pijn in de maagstreek heeft.
Dit kan wijzen op een ontstoken alvleesklier (acute pancreatitis).
Lage bloedsuiker (hypoglykemie)
Als u Rybelsus samen met een sulfonylureumderivaat of insuline inneemt, kan dit het risico op lage
bloedsuiker (hypoglykemie) vergroten. Zie rubriek 4 voor de waarschuwingsverschijnselen van een
lage bloedsuikerspiegel.
Uw arts kan u vragen uw bloedsuikerspiegels te controleren. Dit zal helpen om te beslissen of de dosis
van het sulfonylureumderivaat of de insuline aangepast moet worden om het risico op lage bloedsuiker
te verlagen.
Diabetische oogaandoening (retinopathie)
Snelle verbeteringen in de bloedsuikerregulatie kunnen leiden tot een tijdelijke verergering van een
oogaandoening door diabetes. Neem contact op met uw arts als u een diabetische oogaandoening heeft
en u bij het gebruiken van dit geneesmiddel oogklachten ervaart.
Respons op de behandeling
Als uw respons op de behandeling met semaglutide minder is dan verwacht kan dit komen door lage
absorptie, wat wordt veroorzaakt door verschillen in absorptie en een lage biologische
beschikbaarheid. Volg de aanwijzingen in rubriek 3 op voor een optimaal effect van semaglutide.

Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Dit geneesmiddel wordt niet aanbevolen bij kinderen en jongeren tot 18 jaar omdat de veiligheid en
werkzaamheid in deze leeftijdsgroep niet zijn vastgesteld.

Neemt u naast Rybelsus nog andere geneesmiddelen in, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat innemen? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
Vertel het uw arts, apotheker of verpleegkundige met name als u geneesmiddelen gebruikt die een van
de volgende werkzame stoffen bevatten:
·
levothyroxine wat wordt gebruikt bij schildklieraandoeningen. Dat is omdat uw arts misschien
uw schildklierwaarden moet controleren als u zowel Rybelsus als levothyroxine gebruikt.
·
warfarine of vergelijkbare, via de mond in te nemen geneesmiddelen die bloedstolling
tegengaan (orale antistollingsmiddelen). Uw bloed moet mogelijk regelmatig worden
onderzocht om te controleren hoe snel uw bloed stolt.
·
Als u insuline gebruikt, zal uw arts u vertellen hoe u de dosis insuline kunt verlagen. Ook zal
uw arts u aanraden uw bloedsuiker vaker te controleren om hyperglykemie (hoge bloedsuiker)
en diabetische ketoacidose (een complicatie van diabetes die optreedt als het lichaam glucose
niet kan afbreken, omdat er onvoldoende insuline is) te voorkomen.

Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Dit geneesmiddel mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap aangezien het niet bekend is of
het schadelijk is voor uw ongeboren kind. Daarom wordt het gebruik van anticonceptie aanbevolen
tijdens het gebruik van dit geneesmiddel. Als u zwanger wilt worden, moet u met uw arts overleggen
hoe uw behandeling moet worden aangepast. Het gebruik van dit geneesmiddel moet namelijk
minstens twee maanden van tevoren worden gestopt. Als u zwanger wordt tijdens het gebruik van dit
geneesmiddel, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts, want uw behandeling moet dan worden
veranderd.
Gebruik dit geneesmiddel niet als u borstvoeding geeft, omdat het niet bekend is of het in de
moedermelk terechtkomt.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Als u dit middel in combinatie met een sulfonylureumderivaat of insuline gebruikt, kunt u lage
bloedsuiker (hypoglykemie) krijgen waardoor uw concentratievermogen kan afnemen. Rijd niet en
gebruik geen machines wanneer u verschijnselen van lage bloedsuiker krijgt. Zie rubriek 2, ´Wanneer
moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?´ voor informatie over een verhoogd risico op lage
bloedsuiker en rubriek 4 voor de waarschuwingsverschijnselen van een lage bloedsuiker. Neem
contact op met uw arts voor meer informatie.

Rybelsus bevat natrium
Dit middel bevat 23 mg natrium (een belangrijk bestanddeel van keukenzout/tafelzout) per tablet. Dit
komt overeen met 1% van de aanbevolen maximale dagelkse hoeveelheid natrium in de voeding voor
een volwassene.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Hoeveel van dit middel moet u innemen?
·
De startdosis is één tablet van 3 mg eenmaal per dag, gedurende één maand.
·
Na één maand zal uw arts de dosis verhogen naar 7 mg eenmaal per dag.
·
Uw arts kan uw dosis verhogen naar 14 mg eenmaal per dag als uw bloedsuiker onvoldoende
onder controle is met een dosis van 7 mg eenmaal per dag.
heeft verteld. Het wordt niet aanbevolen om twee 7 mg tabletten te nemen om het effect van één
14 mg tablet te krijgen, omdat dit niet is onderzocht.

Inname van dit middel
·
Neem de Rybelsus tablet in op een lege maag, ongeacht het tijdstip van de dag.
·
Slik de Rybelsus tablet in zijn geheel door met een slok water (maximaal 120 ml). Tabletten
mogen niet worden gebroken, geplet of gekauwd, aangezien niet bekend is of dit de absorptie
van semaglutide beïnvloedt.
·
Wacht na het innemen van de Rybelsus tablet minstens 30 minuten voordat u die dag voor het
eerst iets eet of drinkt of andere orale geneesmiddelen inneemt. Minder dan 30 minuten wachten
vermindert de absorptie van semaglutide.

Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u meer Rybelsus heeft ingenomen dan zou moeten neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.
U kunt bijwerkingen krijgen, zoals misselijkheid.


Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u bent vergeten een dosis in te nemen, slaat u de vergeten dosis over en neemt u de volgende dag
uw gebruikelijke dosis in.

Als u stopt met het innemen van dit middel
Stop het gebruik van dit middel niet zonder dit met uw arts te bespreken. Als u stopt met het gebruik,
kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.

Ernstige bijwerkingen

Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
·
complicaties van diabetische oogaandoening (retinopathie).Vertel het uw arts als u tijdens de
behandeling met dit geneesmiddel oogklachten krijgt, zoals veranderingen in gezichtsvermogen.

Zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers optreden)
·
ernstige allergische reacties (anafylactische reacties). Schakel onmiddellijk medische hulp in en
informeer uw arts zo snel mogelijk als u klachten krijgt zoals ademhalingsproblemen, zwelling
van gezicht en keel, een piepende ademhaling, snelle hartslag, bleke en koude huid, duizeligheid
en zwakte.
·
ontsteking van de alvleesklier (acute pancreatitis) wat ernstige aanhoudende pijn in uw buik en
rug kan veroorzaken. U moet onmiddelijk contact opnemen met uw arts als u deze klachten
ervaart.

Andere bijwerkingen

Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
·
misselijkheid - dit verdwijnt meestal na enige tijd
·
diarree - dit verdwijnt meestal na enige tijd
·
lage bloedsuiker (hypoglykemie) als dit geneesmiddel samen met geneesmiddelen wordt
gebruikt die een sulfonylureumderivaat of insuline bevatten. Uw arts zal de dosis van deze
geneesmiddelen mogelijk verlagen voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
kunnen zijn: koud zweet, koele bleke huid, hoofdpijn, snelle hartslag, misselijkheid of erg hongerig
zijn, veranderingen in het gezichtsvermogen, zich slaperig of zwak voelen, zich nerveus, angstig of
verward voelen, moeite hebben met concentreren of trillen.
Uw arts zal u vertellen hoe u lage bloedsuiker moet behandelen en wat u moet doen als u deze
waarschuwingsverschijnselen krijgt.
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
·
lage bloedsuiker (hypoglykemie) als dit geneesmiddel samen wordt gebruikt met orale
antidiabetesmiddelen, anders dan sulfonylureumderivaat of insuline.
·
braken
·
maag van streek of spijsverteringsstoornis (indigestie)
·
ontstoken maag (gastritis) ­ de verschijnselen zijn o.a. maagpijn, misselijkheid of braken
·
reflux of brandend maagzuur ­ ook wel `gastro-oesofageale refluxziekte' genoemd
·
maagpijn
·
opgeblazen gevoel in de maag
·
verstopping (obstipatie)
·
vermoeidheid
·
minder eetlust
·
gasvorming (flatulentie)
·
verhoging van alvleesklierenzymen (zoals lipase en amylase), aangetoond door bloedtests.

Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)
·
gewichtsverlies
·
galstenen
·
boeren
·
snelle polsslag
·
allergische reacties zoals huiduitslag, jeuk of netelroos.

Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de
blisterverpakking en op de doos na `EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die
maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht. Voor dit
geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
·
De werkzame stof in dit middel is semaglutide. Elke tablet bevat 3, 7 of 14 mg semaglutide.
·
De andere stoffen in dit middel zijn natriumsalcaprozaat, povidon K90, microkristallijne
cellulose, magnesiumstearaat.

Hoe ziet Rybelsus eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Rybelsus 3 mg tabletten zijn wit tot lichtgeel en hebben een ovale vorm (7,5 mm x 13,5 mm). Aan de
ene zijde staat `3' en aan de andere zijde `novo'.
Rybelsus 7 mg tabletten zijn wit tot lichtgeel en hebben een ovale vorm (7,5 mm x 13,5 mm). Aan de
ene zijde staat `7' en aan de andere zijde `novo'.
Rybelsus 14 mg tabletten zijn wit tot lichtgeel en hebben een ovale vorm (7,5 mm x 13,5 mm). Aan de
ene zijde staat `14' en aan de andere zijde `novo'.
De 3 mg, 7 mg en 14 mg tabletten zijn verkrijgbaar op blisterkaarten (aluminium/aluminium) in
verpakkingsgrootten van 10, 30, 60, 90 en 100 tabletten.
Mogelijk worden in uw land niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel gebracht.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Novo Nordisk A/S
Novo Allé
DK-2880 Bagsværd
Denemarken

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in

Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu/