Je bent hier:

Rydapt 25 mg

Lees de ervaringen met Rydapt 25 mg

Deel jouw ervaring met dit medicijn

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Rydapt 25 mg zachte capsules

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke zachte capsule bevat 25 mg midostaurine.

Hulpstoffen met bekend effect

Elke zachte capsule bevat ongeveer 83 mg watervrije ethanol en 415 mg

macrogolglycerolhydroxystearaat.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

FARMACEUTISCHE

VORM

Zachte capsule (capsule).

Lichtoranje langwerpige capsule met de rode opdruk “PKC NVR”. De afmetingen van de capsule zijn

ongeveer 25,4 x 9,2 mm.

KLINISCHE

GEGEVENS

Therapeutische indicaties

4.1

Rydapt is geïndiceerd:

•

in combinatie met standaard inductietherapie met daunorubicine en cytarabine en hoge-dosis

consolidatiechemotherapie met cytarabine, gevolgd door Rydapt onderhoudsmonotherapie bij

patiënten met een complete respons, bij volwassen patiënten met nieuw gediagnosticeerde acute

myeloïde leukemie (AML) die FLT3-mutatiepositief zijn (zie rubriek 4.2);

•

als monotherapie voor de behandeling van volwassen patiënten met agressieve systemische

mastocytose (ASM), systemische mastocytose met geassocieerde hematologische neoplasie

(SM-AHN) of mestcelleukemie (MCL).

4.2

Dosering en wijze van toediening

Behandeling met Rydapt dient te worden gestart door een arts die ervaring heeft met het gebruik van

geneesmiddelen tegen kanker.

Voordat AML-patiënten midostaurine krijgen, moet aanwezigheid van de FLT3-mutatie (interne

tandemduplicatie [ITD] of tyrosinekinasedomein [TKD]) bevestigd zijn met behulp van een

gevalideerde test.

Dosering

Rydapt moet twee keer per dag oraal worden ingenomen met tussenpozen van ongeveer 12 uur. De

capsules moeten met voedsel worden ingenomen (zie rubrieken 4.5 en 5.2).

Profylactische anti-emetica moeten worden toegediend in overeenstemming met de lokale medische

richtlijnen en op basis van de verdraagbaarheid bij de patiënt.

AML

De aanbevolen dosis Rydapt is 50 mg twee keer per dag oraal in te nemen.

Rydapt wordt gegeven op dag 8-21 van de inductie- en consolidatiecycli van de chemotherapie en

vervolgens, bij patiënten met een complete respons, elke dag als onderhoudsmonotherapie tot recidief

gedurende maximaal 12 cycli van telkens 28 dagen (zie rubriek 4.1). Bij patiënten die een

hematopoëtische stamceltransplantatie (SCT) krijgen, moet Rydapt gestaakt worden 48 uur voorafgaand

aan de voorbereidende behandeling voor SCT.

Dosisaanpassingen bij AML

Aanbevelingen voor dosisaanpassingen van Rydapt bij patiënten met AML zijn weergegeven in

tabel 1.

Tabel 1

Aanbevelingen voor het onderbreken, verlagen en stopzetten van de Rydapt-

dosering bij patiënten met AML

Criteria

Graad 3/4 longinfiltraat

Fase

Inductie,

consolidatie en

onderhoud

Doseren van Rydapt

Onderbreek de behandeling met Rydapt voor het

resterende deel van de cyclus.

Hervat de behandeling met Rydapt met dezelfde

dosis wanneer het infiltraat vermindert tot

graad ≤ 1.

Andere graad 3/4 niet-

Onderbreek de behandeling met Rydapt tot

hematologische toxiciteit

toxiciteiten die op zijn minst mogelijk

gerelateerd zijn aan Rydapt, verminderd zijn tot

graad ≤ 2, hervat dan de behandeling met

Rydapt.

QTc-interval > 470 msec en

Verlaag Rydapt tot 50 mg eenmaal per dag

≤ 500 msec

gedurende het resterende deel van de cyclus.

Hervat Rydapt met de initiële dosis in de

volgende cyclus, op voorwaarde dat het QTc-

interval verbetert tot ≤ 470 msec bij de start van

de cyclus. Zo niet, ga dan verder met Rydapt

50 mg eenmaal per dag.

QTc-interval > 500 msec

Stop of onderbreek Rydapt voor het resterende

deel van de cyclus. Als het QTc-interval

verbetert tot ≤ 470 msec vlak voor de volgende

cyclus, hervat Rydapt dan met de initiële dosis.

Als het QTc-interval niet tijdig verbeterd is om

de volgende cyclus te starten, dien dan geen

Rydapt toe gedurende die cyclus. Rydapt mag

weggelaten worden gedurende zoveel cycli als

nodig totdat het QTc-interval verbetert.

Enkel onderhoud Graad 4 neutropenie (ANC

Onderbreek de behandeling met Rydapt tot ANC

< 0,5 x 10 /l)

≥ 1,0 x 10

/l en hervat daarna de behandeling

met twee keer per dag 50 mg.

Stop de behandeling met Rydapt als de

neutropenie (ANC < 1,0 x 10

/l) langer dan twee

weken aanhoudt en vermoedelijk gerelateerd is

aan Rydapt.

Aanhoudende graad 1/2

Bij aanhoudende graad 1 of 2 toxiciteit die door

toxiciteit

de patiënt als onaanvaardbaar beschouwd wordt,

mag de behandeling tot 28 dagen onderbroken

worden.

ANC: Absoluut aantal neutrofielen (Absolute

Neutrophil Count)

ASM, SM-AHN en MCL

De aanbevolen startdosering voor Rydapt is 100 mg twee keer per dag oraal in te nemen.

De behandeling moet worden voortgezet zolang er klinisch voordeel wordt waargenomen of tot er

onaanvaardbare toxiciteit optreedt.

Dosisaanpassingen bij ASM, SM-AHN en MCL

Aanbevelingen voor dosisaanpassingen van Rydapt bij patiënten met ASM, SM-AHN en MCL zijn

weergegeven in tabel 2.

Tabel 2

Aanbevelingen voor het onderbreken, verlagen en stopzetten van de Rydapt-

dosering bij patiënten met ASM, SM-AHN of MCL

Doseren van Rydapt

Onderbreek de behandeling met Rydapt tot

ANC ≥ 1,0 x 10

/l. Hervat dan de behandeling

met 50 mg twee keer per dag en verhoog de dosis

naar 100 mg twee keer per dag, indien dit wordt

verdragen.

Stop de behandeling met Rydapt als de lage ANC

aanhoudt gedurende > 21 dagen en vermoed

wordt dat dit gerelateerd is aan Rydapt.

Aantal bloedplaatjes lager dan 50 x 10 /l

Onderbreek de behandeling met Rydapt tot het

toegeschreven aan Rydapt bij patiënten zonder

aantal bloedplaatjes hoger is dan of gelijk is aan

MCL of aantal bloedplaatjes lager dan 25 x 10 /l

50 x 10

/l. Hervat dan de behandeling met Rydapt

toegeschreven aan Rydapt bij patiënten met aantal met 50 mg twee keer per dag en verhoog de dosis

bloedplaatjes 25-75 x 10

/l bij aanvang van de

naar 100 mg twee keer per dag, indien dit wordt

behandeling

verdragen.

Stop de behandeling met Rydapt als het lage

aantal bloedplaatjes aanhoudt

gedurende > 21 dagen en vermoed wordt dat dit

gerelateerd is aan Rydapt.

Hemoglobine lager dan 4,96 mmol/l

Onderbreek de behandeling met Rydapt tot de

toegeschreven aan Rydapt bij patiënten zonder

hemoglobinewaarde hoger is dan of gelijk is aan

MCL of levensbedreigende anemie toegeschreven 4,96 mmol/l. Hervat dan de behandeling met

aan Rydapt bij patiënten met een

Rydapt met 50 mg twee keer per dag en verhoog

hemoglobinewaarde van 4,96 – 6,21 mmol/l bij

de dosis naar 100 mg twee keer per dag, indien dit

aanvang van de behandeling

wordt verdragen.

Stop de behandeling met Rydapt als de lage

hemoglobinewaarde aanhoudt

gedurende > 21 dagen en vermoed wordt dat dit

gerelateerd is aan Rydapt.

Graad 3/4 misselijkheid en/of overgeven ondanks Onderbreek de behandeling met Rydapt

optimale anti-emetische therapie

gedurende 3 dagen (6 doses). Hervat dan de

behandeling met 50 mg twee keer per dag en

verhoog de dosis geleidelijk naar 100 mg twee

keer per dag, indien dit wordt verdragen.

Andere graad 3/4 niet-hematologische toxiciteit

Onderbreek de behandeling met Rydapt tot de

bijwerking verminderd is tot graad ≤ 2. Hervat

dan de behandeling met Rydapt met 50 mg twee

keer per dag en verhoog de dosis naar 100 mg

twee keer per dag, indien dit wordt verdragen.

Stop de behandeling met Rydapt als de toxiciteit

niet binnen 21 dagen verminderd is tot graad ≤ 2

of wanneer ernstige toxiciteit terugkeert bij een

verlaagde dosis Rydapt.

ANC: Absoluut aantal neutrofielen (Absolute Neutrophil Count)

Ernst volgens CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events): graad 1 = lichte

symptomen; 2 = matige symptomen; 3 = ernstige symptomen; 4 = levensbedreigende symptomen.

Criteria

ANC < 1,0 x 10

/l toegeschreven aan Rydapt bij

patiënten zonder MCL, of ANC minder dan

0,5 x 10

/l toegeschreven aan Rydapt bij patiënten

met een ANC-waarde van 0,5-1,5 x 10

/l bij

aanvang van de behandeling

Gemiste doses

Als de patiënt een dosis mist, moet de volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip ingenomen worden.

Als de patiënt moet braken, mag hij of zij geen aanvullende dosis Rydapt innemen, maar moet de

volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip ingenomen worden.

Speciale populaties

Ouderen (≥ 65 jaar)

Bij patiënten die 65 jaar of ouder zijn, is een aanpassing van de dosering niet vereist (zie rubriek 5.2).

Er is beperkte ervaring met midostaurine bij AML-patiënten in de leeftijd 60-70 jaar en er is geen

ervaring bij AML-patiënten ouder dan 70 jaar. Bij patiënten ≥ 60 jaar mag Rydapt alleen gebruikt

worden als patiënten in aanmerking komen voor intensieve inductiechemotherapie en een adequate

performancestatus hebben zonder significante comorbiditeiten.

Nierfunctiestoornis

Bij patiënten met een lichte tot matige nierfunctiestoornis is een dosisaanpassing niet vereist. De

klinische ervaring bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornis is beperkt en er zijn geen gegevens

beschikbaar van patiënten met een nierziekte in het eindstadium (zie rubrieken 4.4 en 5.2).

Leverfunctiestoornis

Bij patiënten met een lichte of matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh A of B) is een dosisaanpassing

niet vereist (zie rubriek 5.2). Blootstelling aan midostaurine en de actieve metaboliet CGP62221 ervan

is substantieel lager bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis dan bij patiënten met een

normale leverfunctie (zie rubriek 5.2). Er zijn echter onvoldoende werkzaamheidsgegevens bij

patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis om te kunnen stellen dat een dosisaanpassing

noodzakelijk is.

Acute promyelocytenleukemie

Rydapt werd niet onderzocht bij patiënten met acute promyelocytenleukemie. Daarom wordt het

gebruik ervan niet aanbevolen in deze patiëntenpopulatie.

Pediatrische patiënten

Rydapt mag niet worden gebruikt in combinatie met intensieve pediatrische AML-

combinatiechemotherapiebehandelingen met anthracyclines, fludarabine en cytarabine omwille van

het risico op vertraagd hematologisch herstel (zoals aanhoudende ernstige neutropenie en

trombocytopenie) (zie rubrieken 4.4 en 5.1).

Wijze van toediening

Rydapt is voor oraal gebruik.

De capsules moeten in hun geheel worden ingeslikt met een glas water. Om een juiste dosering te

garanderen en de onaangename smaak van de capsule-inhoud te vermijden, mogen de capsules niet

worden geopend of fijngemaakt en mag er niet op worden gekauwd.

4.3

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Gelijktijdige toediening van sterke CYP3A4-inductoren, bijv. rifampicine, sint-janskruid (Hypericum

perforatum),

carbamazepine, enzalutamide, fenytoïne (zie rubriek 4.5).

4.4

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Neutropenie en infecties

Neutropenie is voorgekomen bij patiënten die Rydapt als monotherapie of in combinatie met

chemotherapie ontvingen (zie rubriek 4.8). In de onderzoeken naar ASM, SM-AHN en MCL was

ernstige neutropenie (ANC < 0,5 x 10

/l) over het algemeen reversibel door de behandeling met

Rydapt te stoppen of te onderbreken tot de ANC zich had hersteld. Het aantal witte bloedcellen moet

regelmatig worden gecontroleerd, vooral bij het starten van de behandeling.

Bij patiënten die onverklaarbare, ernstige neutropenie ontwikkelen, moet de behandeling met Rydapt

worden onderbroken totdat de ANC ≥ 1,0 x 10

/l is, zoals aanbevolen in tabel 1 en 2. De behandeling

met Rydapt moet worden stopgezet bij patiënten die terugkerende of langdurige, ernstige neutropenie

ontwikkelen die vermoedelijk gerelateerd is aan Rydapt (zie rubriek 4.2).

Elke actieve, ernstige infectie moet onder controle zijn voordat de behandeling met Rydapt als

monotherapie wordt gestart. Patiënten moeten worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van

infectie, met inbegrip van aan hulpmiddelen gerelateerde infecties. Als een infectie is

gediagnosticeerd, moet onmiddellijk een gepaste behandeling worden ingesteld, waaronder, indien

nodig, het stopzetten van de behandeling met Rydapt.

Hartfunctiestoornis

Patiënten met symptomatisch congestief hartfalen werden uitgesloten van deelname aan klinische

onderzoeken. In onderzoeken naar ASM, SM-AHN en MCL kwamen hartstoornissen zoals congestief

hartfalen (CHF) (waaronder enkele sterfgevallen) en tijdelijke dalingen van de ejectiefractie van de

linker hartkamer (LVEF) voor. In het gerandomiseerde AML-onderzoek werd er geen verschil in CHF

waargenomen tussen de behandelingsgroep die Rydapt en chemotherapie kreeg en de

behandelingsgroep die een placebo en chemotherapie kreeg. Bij risicopatiënten moet Rydapt met de

nodige voorzichtigheid worden gebruikt en moet de LVEF gecontroleerd worden wanneer dit klinisch

geïndiceerd is (zowel bij aanvang als tijdens de behandeling).

Een verhoogde frequentie van QTc-verlenging werd waargenomen bij patiënten behandeld met

midostaurine (zie rubriek 4.8). Een verklaring voor het mechanisme voor deze waarneming werd

echter niet gevonden. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een risico op QTc-verlenging

(bijv. als gevolg van andere gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen en/of verstoringen van de

elektrolyten). QT-intervalbepalingen aan de hand van een ecg moeten worden overwogen als Rydapt

gelijktijdig wordt ingenomen met geneesmiddelen die het QT-interval kunnen verlengen.

Pulmonale toxiciteit

Interstitiële longziekte (Interstitial

Lung Disease,

ILD) en pneumonitis, in sommige gevallen fataal,

zijn voorgekomen bij patiënten die werden behandeld met Rydapt als monotherapie of in combinatie

met chemotherapie. Patiënten moeten worden gecontroleerd op pulmonale symptomen die wijzen op

ILD of longontsteking. Bij patiënten die pulmonale symptomen vertonen die wijzen op ILD of

longontsteking zonder infectieuze etiologie van graad 3 of hoger (NCI CTCAE), moet behandeling

met Rydapt worden stopgezet.

Embryofoetale toxiciteit en borstvoeding

Zwangere vrouwen moeten op de hoogte worden gebracht van de potentiële risico's voor een foetus;

vrouwen die zwanger kunnen worden, moet worden aangeraden om een zwangerschapstest te doen

binnen 7 dagen voorafgaand aan het starten van een behandeling met Rydapt en om doeltreffende

anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling met Rydapt en gedurende ten minste 4 maanden na

het stoppen met de behandeling.

Vanwege de ernstige bijwerkingen die Rydapt kan veroorzaken bij zuigelingen die borstvoeding krijgen,

moeten vrouwen stoppen met het geven van borstvoeding tijdens de behandeling met Rydapt en

gedurende ten minste 4 maanden na het stoppen met de behandeling (zie rubriek 4.6).

Pediatrische patiënten

Rydapt mag niet worden gebruikt in combinatie met intensieve pediatrische AML-

combinatiechemotherapiebehandelingen met anthracyclines, fludarabine en cytarabine omwille van

het risico op vertraagd hematologisch herstel (zoals aanhoudende ernstige neutropenie en

trombocytopenie) (zie rubrieken 4.2 en 5.1).

Ernstige nierfunctiestoornis

Voorzichtigheid is geboden bij het overwegen van de toediening van midostaurine aan patiënten met

een ernstige nierfunctiestoornis of een nieraandoening in het eindstadium. De toxiciteit moet bij deze

patiënten nauwlettend worden opgevolgd (zie rubriek 5.2).

Interacties

Voorzichtigheid is geboden bij het gelijktijdig met midostaurine voorschrijven van geneesmiddelen die

sterke CYP3A4-remmers zijn zoals, maar niet beperkt tot fungiciden (bijv. ketoconazol), bepaalde

antivirale middelen (bijv. ritonavir), macrolide-antibiotica (bijv. claritromycine) en nefazodon omdat

deze de plasmaconcentraties van midostaurine kunnen verhogen, vooral wanneer de midostaurine-

behandeling gestart of herstart wordt (zie rubriek 4.5). Alternatieve geneesmiddelen die de

CYP3A4-activiteit niet sterk remmen, moeten overwogen worden. In situaties waar er geen geschikte

therapeutische alternatieven zijn, moet bij patiënten de toxiciteit gerelateerd aan midostaurine

nauwlettend worden opgevolgd.

Hulpstoffen

Dit geneesmiddel bevat macrogolglycerolhydroxystearaat, dat maagklachten en diarree kan veroorzaken.

Dit geneesmiddel bevat 666 mg alcohol (ethanol) per dosis van 200 mg (maximale dagelijkse dosis),

overeenkomend met 14 vol. % watervrij ethanol. De hoeveelheid alcohol per dosis van 200 mg van dit

geneesmiddel komt overeen met 17 ml bier of 7 ml wijn. De kleine hoeveelheid alcohol in dit

geneesmiddel zal geen merkbaar effect hebben. Alcohol kan schadelijk zijn bij patiënten met

alcoholgerelateerde problemen, epilepsie of leverproblemen of gedurende de zwangerschap of het geven

van borstvoeding.

4.5

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Midostaurine wordt uitgebreid gemetaboliseerd in de lever, hoofdzakelijk door CYP3A4-enzymen die

door een aantal gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen worden geïnduceerd of geremd.

Effect van andere geneesmiddelen op Rydapt

Geneesmiddelen of stoffen waarvan bekend is dat ze invloed hebben op de activiteit van CYP3A4,

kunnen invloed hebben op de plasmaconcentraties van midostaurine en als gevolg daarvan ook op de

veiligheid en/of werkzaamheid van Rydapt.

Sterke CYP3A4-inductoren

Het gelijktijdig gebruik van Rydapt met sterke inductoren van CYP3A4 (bijv. carbamazepine,

rifampicine, enzalutamide, fenytoïne, sint-janskruid [Hypericum

perforatum])

is gecontra-indiceerd

(zie rubriek 4.3). Sterke CYP3A4-inductoren verminderen de blootstelling aan midostaurine en zijn

actieve metabolieten (CGP52421 en CGP62221). In een onderzoek met gezonde proefpersonen leidde

gelijktijdige toediening van de sterke CYP3A4-inductor rifampicine (600 mg per dag) tot

“steady-

state”

met een enkele dosis midostaurine van 50 mg tot een gemiddelde afname van de C

max

met 73%

en van AUC

inf

met 96%. CGP62221 vertoonde een vergelijkbaar patroon. De gemiddelde AUC

last

van

CGP52421 verminderde met 60%.

Sterke CYP3A4-remmers

Sterke CYP3A4-remmers kunnen de concentratie midostaurine in het bloed verhogen. In een

onderzoek met 36 gezonde proefpersonen leidde gelijktijdige toediening van de sterke CYP3A4-

remmer ketoconazol tot “steady

state”

met een enkele dosis midostaurine van 50 mg tot een

aanzienlijke toename van de blootstelling aan midostaurine (1,8-voudige toename van de C

max

en 10-

voudige toename van de AUC

inf

) en een 3,5-voudige toename van de AUC

inf

van CGP62221, terwijl

de C

max

van de actieve metabolieten, CGP62221 en CGP52421, met de helft afnam (zie rubriek 5.2).

Bij “steady-state” van midostaurine (50 mg twee keer per dag gedurende 21 dagen) in combinatie met

de sterke CYP3A4-remmer itraconazol bij “steady-state” in een subset van patiënten (n = 7), was de

“steady-state”-blootstelling aan midostaurine (C

min

) 2,09-voudig toegenomen. C

min

van CGP52421

was 1,3-voudig toegenomen, terwijl er geen significant effect werd waargenomen op de blootstelling

aan CGP62221 (zie rubriek 4.4).

Effect van Rydapt op andere geneesmiddelen

Substraten van CYP-enzymen

Bij gezonde proefpersonen verlaagde gelijktijdige toediening van een enkele dosis bupropion

(CYP2B6-substraat) met meerdere doses midostaurine (50 mg tweemaal daags) in steady state de

AUC

inf

en AUC

last

van bupropion met respectievelijk 48% en 49% en de C

max

met 55% vergeleken met

toediening van alleen bupropion. Dit geeft aan dat midostaurine een milde inductor van CYP2B6 is.

Geneesmiddelen met een smal therapeutisch bereik die substraten zijn van CYP2B6 (bijv. bupropion

of efavirenz) moeten met voorzichtigheid worden gebruikt wanneer ze gelijktijdig met midostaurine

worden toegediend en het kan zijn dat de dosis moet worden aangepast om een optimale blootstelling

te behouden.

Op basis van

in-vitro

gegevens zijn midostaurine en zijn actieve metabolieten, CGP52421 en

CGP62221, remmers van CYP1A2 en CYP2E1 en inductoren van CYP1A2. Daarom moeten

geneesmiddelen met een smal therapeutisch bereik die substraten zijn van CYP1A2 (bijv. tizanidine)

en CYP2E1 (bijv. chloorzoxazon) met voorzichtigheid worden gebruikt wanneer ze gelijktijdig met

midostaurine worden toegediend en het kan zijn dat de dosis moet worden aangepast om een optimale

blootstelling te behouden.

Substraten van transporteurs

Bij gezonde proefpersonen verhoogde gelijktijdige toediening van een enkele dosis rosuvastatine

(BCRP-substraat) met een enkele dosis midostaurine (100 mg) de AUC

inf

en AUC

last

van rosuvastatine

met respectievelijk 37% en 48%; C

max

was ongeveer verdubbeld (2,01 keer) vergeleken met toediening

van rosuvastatine alleen. Dit geeft aan dat midostaurine een licht remmend effect heeft op BCRP-

substraten. Geneesmiddelen met een smal therapeutisch bereik die substraten zijn van de transporter

BCRP (bijv. rosuvastatine of atorvastatine) moeten met voorzichtigheid worden gebruikt wanneer ze

gelijktijdig met midostaurine worden toegediend en het kan zijn dat de dosis moet worden aangepast

om een optimale blootstelling te behouden.

Hormonale anticonceptiva

Er was bij gezonde vrouwen geen klinisch significante farmacokinetische geneesmiddelinteractie

tussen meerdere doses midostaurine (50 mg tweemaal daags) bij steady-state en orale anticonceptiva

die ethinylestradiol en levonorgestrel bevatten. Daarom wordt niet verwacht dat de contraceptieve

betrouwbaarheid van deze combinatie in gevaar zal komen door gelijktijdige toediening van

midostaurine.

Interacties met voedsel

Bij gezonde personen werd de absorptie van midostaurine (AUC) met gemiddeld 22% verhoogd

wanneer Rydapt samen met een standaard maaltijd werd toegediend, en met gemiddeld 59% wanneer

het samen met een vetrijke maaltijd werd toegediend. De piekconcentratie van midostaurine (C

max

)

werd met gemiddeld 20% verlaagd bij een standaard maaltijd en met 27% bij een vetrijke maaltijd, in

vergelijking met inname op een lege maag (zie rubriek 5.2).

Het wordt aanbevolen Rydapt met voedsel in te nemen.

4.6

Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden

Vrouwen die zwanger kunnen worden, dienen te worden gewezen op het feit dat uit dieronderzoeken

is gebleken dat midostaurine schadelijk is voor de ontwikkeling van de foetus. Seksueel actieve

vrouwen die zwanger kunnen worden, wordt aanbevolen een zwangerschapstest uit te voeren binnen

7 dagen voor de behandeling met Rydapt wordt gestart en effectieve anticonceptie te gebruiken

(methoden die resulteren in zwangerschapspercentages van minder dan 1%) tijdens het gebruik van

Rydapt en gedurende ten minste 4 maanden na het stoppen van de behandeling met Rydapt.

Zwangerschap

Midostaurine kan schade toebrengen aan de foetus wanneer het wordt toegediend aan een zwangere

vrouw. Er zijn geen adequate, goed gecontroleerde onderzoeken uitgevoerd bij zwangere vrouwen. In

voortplantingsonderzoeken met ratten en konijnen is aangetoond dat midostaurine foetotoxiciteit

veroorzaakt (zie rubriek 5.3). Rydapt wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap of

bij vrouwen die zwanger kunnen worden die geen anticonceptie gebruiken. Zwangere vrouwen dienen

te worden gewezen op het potentiële risico voor de foetus.

Borstvoeding

Het is niet bekend of midostaurine of de actieve metabolieten ervan in de moedermelk worden

uitgescheiden. Uit beschikbare gegevens bij dieren is gebleken dat midostaurine en de actieve

metabolieten ervan in de melk van zogende ratten terechtkomen. Het geven van borstvoeding dient te

worden stopgezet tijdens de behandeling met Rydapt en gedurende ten minste 4 maanden na het

stoppen met de behandeling.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van Rydapt op de vruchtbaarheid bij de mens. Uit

dieronderzoeken met midostaurine kwam een verminderde vruchtbaarheid naar voren (zie

rubriek 5.3).

4.7

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Rydapt heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

Duizeligheid en vertigo zijn gemeld bij patiënten die Rydapt gebruiken en hier dient rekening mee te

worden gehouden bij het beoordelen van de rijvaardigheid van de patiënt of het vermogen om

machines te bedienen.

4.8

Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

AML

De veiligheidsbeoordeling van Rydapt (50 mg twee keer per dag) bij patiënten met

de novo

gediagnosticeerde FLT3-gemuteerde AML is gebaseerd op een gerandomiseerd, dubbelblind,

placebogecontroleerd fase III-onderzoek met 717 patiënten. De algehele mediane blootstellingsduur

was 42 dagen (bereik 2 tot 576 dagen) voor patiënten in de groep die Rydapt en standaard

chemotherapie kreeg versus 34 dagen (bereik 1 tot 465 dagen) voor patiënten in de groep die een

placebo en standaard chemotherapie kreeg. Voor de 205 patiënten (120 in de Rydapt-groep en 85 in de

placebogroep) die de onderhoudsfase in gingen, was de mediane blootstellingsduur in de

onderhoudsperiode 11 maanden voor beide groepen (16 tot 520 dagen voor patiënten in de Rydapt-

groep en 22 tot 381 dagen in de placebogroep).

De meest voorkomende bijwerkingen in de Rydapt-groep waren febriele neutropenie (83,4%),

misselijkheid (83,4%), exfoliatieve dermatitis (61,6%), braken (60,7%), hoofdpijn (45,9%), petechiae

(35,8%) en pyrexie (34,5%). De meest voorkomende graad 3/4 bijwerkingen waren febriele

neutropenie (83,5%), lymfopenie (20,0%), hulpmiddelgerelateerde infectie (15,7%), exfoliatieve

dermatitis (13,6%), hyperglycemie (7,0%) en misselijkheid (5,8%). De meest voorkomende

laboratoriumafwijkingen waren verlaagd hemoglobine (97,3%), verlaagd ANC (86,7%), verhoogd

ALAT (84,2%), verhoogd ASAT (73,9%) en hypokaliëmie (61,7%). De meest voorkomende graad 3/4

laboratoriumafwijkingen waren verlaagd ANC (85,8%), verlaagd hemoglobine (78,5%), verhoogd

ALAT (19,4%) en hypokaliëmie (13,9%).

Ernstige bijwerkingen kwamen in vergelijkbare aantallen voor bij patiënten in de Rydapt-groep versus

de placebogroep. De meest voorkomende ernstige bijwerking in beide groepen was febriele

neutropenie (16%).

Stoppen van de behandeling als gevolg van een bijwerking, kwam voor bij 3,1% van de patiënten in

de Rydapt-groep versus 1,3% in de placebogroep. De meest voorkomende graad 3/4 bijwerking die tot

stoppen van de behandeling heeft geleid in de Rydapt-groep was exfoliatieve dermatitis (1,2%).

Veiligheidsprofiel tijdens de onderhoudsfase

Tabel 3 toont de incidentie van bijwerkingen gedurende het hele onderzoek. Wanneer de

onderhoudsfase (alleen Rydapt of alleen een placebo) echter afzonderlijk werd beoordeeld, werd een

verschil in het type en de ernst van de bijwerkingen waargenomen. De algehele incidentie van

bijwerkingen tijdens de onderhoudsfase was over het algemeen lager dan gedurende de inductie- en de

consolidatiefase. Bijwerkingen kwamen gedurende de onderhoudsfase echter vaker voor in de

Rydapt-groep dan in de placebogroep. Bijwerkingen die vaker voorkwamen in de midostaurine-groep

versus de placebogroep gedurende de onderhoudsfase omvatten: misselijkheid (46,4% versus 17,9%),

hyperglycemie (20,2% versus 12,5%), braken (19% versus 5,4%) en QT-verlenging (11,9% versus

5,4%).

De meeste van de hematologische afwijkingen die werden gemeld, kwamen voor tijdens de inductie-

en de consolidatiefase wanneer de patiënten Rydapt of een placebo ontvingen in combinatie met

chemotherapie. De meest voorkomende graad 3/4 hematologische afwijkingen die bij patiënten

werden waargenomen tijdens de onderhoudsfase met Rydapt waren een afname van de ANC (20,8%

versus 18,8%) en leukopenie (7,5% versus 5,9%).

De bijwerkingen die tijdens de onderhoudsfase werden gemeld, leidden bij 1,2% van de patiënten tot

het stoppen van de behandeling in de Rydapt-groep en bij geen enkele patiënt tot het stoppen van de

behandeling in de placebogroep.

ASM, SM-AHN en MCL

De veiligheid van Rydapt (100 mg twee keer per dag) als monotherapie bij patiënten met ASM,

SM-AHN en MCL werd geëvalueerd bij 142 patiënten in twee open-label multicenteronderzoeken met

één behandelgroep. De mediane duur van blootstelling aan Rydapt was 11,4 maanden (bereik: 0 tot

81 maanden).

De meest voorkomende bijwerkingen waren misselijkheid (82%), braken (68%), diarree (51%),

perifeer oedeem (35%) en vermoeidheid (31%). De meest voorkomende graad 3/4 bijwerkingen waren

vermoeidheid (8,5%), sepsis (7,7%), longontsteking (7%), febriele neutropenie (7%) en diarree

(6,3%). De meest voorkomende niet-hematologische laboratoriumafwijkingen waren hyperglykemie

(93,7%), verhoogd totaal bilirubine (40,1%), verhoogd lipase (39,4%), verhoogd

aspartaataminotransferase (ASAT) (33,8%) en verhoogd alanineaminotransferase (ALAT) (33,1%).

De meest voorkomende hematologische laboratoriumafwijkingen waren een verlaagd absoluut aantal

lymfocyten (73,2%) en een verlaagd ANC (58,5%). De meest voorkomende graad 3/4

laboratoriumafwijkingen waren een verlaagd absoluut lymfocytenaantal (45,8%), een verlaagd ANC

(26,8%), hyperglykemie (19%) en een verhoogd lipase (17,6%).

Doseringsaanpassingen (onderbreking of bijstelling) als gevolg van bijwerkingen kwamen voor bij

31% van de patiënten. De meest voorkomende bijwerkingen die tot dosisaanpassing hebben geleid

(incidentie ≥ 5%) waren misselijkheid en braken.

Bijwerkingen die tot stopzetting van de behandeling hebben geleid, kwamen voor bij 9,2% van de

patiënten. De meest voorkomende (incidentie ≥ 1%) waren febriele neutropenie, misselijkheid, braken

en pleurale effusie.

Lijsten met bijwerkingen in tabelvorm

De bijwerkingen zijn vermeld per systeem/orgaanklasse volgens MedDRA. Binnen elke

systeem/orgaanklasse zijn de bijwerkingen gerangschikt naar frequentie, met de meest voorkomende

bijwerkingen als eerste, gebaseerd op de volgende afspraak (CIOMS III): zeer vaak (≥ 1/10); vaak

(≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000);

niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen elke frequentiegroep zijn

de bijwerkingen vermeld volgens afnemende ernst.

AML

Tabel 3 toont de frequentiecategorie van bijwerkingen die werden gemeld in het fase III-onderzoek bij

patiënten met recent gediagnosticeerde FLT3-gemuteerde AML en gedurende postmarketingervaring.

Tabel 3

Bijwerkingen waargenomen bij AML

Alle graden

Rydapt +

chemo

n = 229

Graad 3/4

Rydapt +

chemo

n = 345

15,7

0,6

3,5

83,5

1,2

0,6

2,6

4,6

5,5

1,2

2,3

0,6

2,6

0,6

4,9

5,5

0,9

2,3

5,8

2,9

3,5

1,4

0,9

Bijwerking

Frequentiecategorie

Infecties en parasitaire aandoeningen

Hulpmiddelgerelateerde infectie

Infectie van de bovenste luchtwegen

5,2

Neutropenische sepsis

0,9

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

Febriele neutropenie

83,4

Petechiae

35,8

Lymfopenie

16,6

Immuunsysteemaandoeningen

Overgevoeligheid

15,7

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

Hyperurikemie

8,3

Psychische stoornissen

Insomnia

12,2

Zenuwstelselaandoeningen

Hoofdpijn

45,9

Syncope

5,2

Tremor

3,9

Oogaandoeningen

Ooglidoedeem

3,1

Hartaandoeningen

Hypotensie

14,4

Sinustachycardie

9,6

Hypertensie

7,9

Pericardeffusie

3,5

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Bloedneus

27,5

Laryngeale pijn

11,8

Interstitiële longziekte/ Pneumonitis

11,4

Dyspneu

10,9

Pleurale effusie

5,7

Nasofaryngitis

8,7

Acuut ademnoodsyndroom

2,2

Maagdarmstelselaandoeningen

Misselijkheid

83,4

Braken

60,7

Stomatitis

21,8

Bovenbuikpijn

16,6

Hemorroïden

15,3

Anorectaal ongemak

Abdominaal ongemak

3,5

Zeer vaak

Vaak

Soms

Zeer vaak

Vaak

Zeer vaak

Vaak

Zeer vaak

Vaak

Zeer vaak

Vaak

Zeer vaak

Vaak

Huid- en onderhuidaandoeningen

Exfoliatieve dermatitis

61,6

13,6

Zeer vaak

Hyperhidrose

14,4

Zeer vaak

Droge huid

Vaak

Keratitis

6,6

0,3

Vaak

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen

Rugpijn

21,8

1,4

Zeer vaak

Artralgie

0,3

Zeer vaak

Botpijn

9,6

1,4

Vaak

Pijn in extremiteit

9,6

1,4

Vaak

Nekpijn

7,9

0,6

Vaak

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Pyrexie

34,5

3,2

Zeer vaak

Kathetergerelateerde trombose

3,5

Vaak

Onderzoeken

Verlaagd hemoglobine*

97,3

78,5

Zeer vaak

Verlaagd ANC*

86,7

85,8

Zeer vaak

Verhoogd ALAT*

84,2

19,4

Zeer vaak

Verhoogd ASAT*

73,9

6,4

Zeer vaak

Hypokaliëmie*

61,7

13,9

Zeer vaak

Hyperglykemie

20,1

Zeer vaak

Hypernatriëmie*

1,2

Zeer vaak

Elektrocardiogram QT verlengd

19,7

5,8

Zeer vaak

Verlengde geactiveerde partiële

12,7

2,6

Zeer vaak

tromboplastinetijd

Hypercalciëmie*

6,7

0,6

Vaak

Gewichtstoename

6,6

0,6

Vaak

Voor studiecentra in Noord-Amerika werden alle graden verzameld voor 13 vooraf bepaalde

bijwerkingen. Voor alle andere bijwerkingen, werden enkel graad 3 en 4 bijwerkingen verzameld.

Daarom zijn alle graden van de bijwerkingen enkel samengevat voor patiënten in Noord-Amerikaanse

studiecentra, terwijl graden 3 en 4 samengevat zijn voor patiënten in alle studiecentra.

Deze bijwerking werd opgenomen na identificatie in de postmarketingsetting. Interstitiële longziekte

werd afgeleid uit postmarketingervaring met Rydapt via spontane casusrapporten en

literatuurgevallen. In de fase III-studie werden geen gevallen van interstitiële longziekte gemeld.

Deze bijwerking werd opgenomen na identificatie in de postmarketingsetting.

* De frequentie is gebaseerd op laboratoriumwaarden.

ASM-SM-AHN en MCL

Tabel 4 toont de frequentiecategorie van de bijwerkingen op basis van verzamelde gegevens van twee

onderzoeken bij patiënten met ASM, SM-AHN en MCL.

Tabel 4

Bijwerkingen waargenomen bij ASM, SM-AHN en MCL

Rydapt (100 mg tweemaal

per dag)

n = 142

Alle graden

Graad 3/4

2,8

1,4

7,0

7,7

0,7

1,4

0,7

7,0

0,7

1,4

2,1

0,7

5,6

0,7

4,2

2,8

5,6

6,3

0,7

3,5

Frequentiecategorie

Bijwerking

Infecties en parasitaire aandoeningen

Urineweginfectie

Infectie van de bovenste luchtwegen

Pneumonie

8,5

Sepsis

7,7

Bronchitis

5,6

Orale herpes

4,9

Cystitis

4,2

Sinusitis

4,2

Erysipelas

3,5

Herpes zoster

3,5

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

Febriele neutropenie

7,7

Immuunsysteemaandoeningen

Overgevoeligheid

2,1

Anafylactische shock

0,7

Zenuwstelselaandoeningen

Hoofdpijn

Duizeligheid

Aandachtsstoornis

Tremor

6,3

Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen

Vertigo

4,9

Bloedvataandoeningen

Hypotensie

9,2

Hematoom

6,3

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Dyspneu

Hoest

Pleurale effusie

Bloedneus

Orofaryngeale pijn

4,2

Interstitiële longziekte/ Pneumonitis

2,1

Maagdarmstelselaandoeningen

Misselijkheid

Braken

Diarree

Obstipatie

Dyspepsie

5,6

Gastro-intestinale bloeding

4,2

Zeer vaak

Vaak

Soms

Zeer vaak

Vaak

Zeer vaak

Vaak

Zeer vaak

Vaak

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Perifeer oedeem

3,5

Zeer vaak

Vermoeidheid

8,5

Zeer vaak

Pyrexie

4,2

Zeer vaak

Asthenie

4,9

0,7

Vaak

Rillingen

4,9

Vaak

Oedeem

4,2

0,7

Vaak

Onderzoeken

Hyperglykemie (niet nuchter)*

93,7

19,0

Zeer vaak

Verlaagd absoluut lymfocytenaantal*

73,2

45,8

Zeer vaak

Verlaagd ANC*

58,5

26,8

Zeer vaak

Verhoogd totaal bilirubine*

40,1

4,9

Zeer vaak

Verhoogd lipase*

39,4

17,6

Zeer vaak

Verhoogd ASAT*

33,8

2,8

Zeer vaak

Verhoogd ALAT*

33,1

3,5

Zeer vaak

Verhoogd amylase*

20,4

7,0

Zeer vaak

Elektrocardiogram QT verlengd

10,6

0,7

Zeer vaak

Gewichtstoename

5,6

2,8

Vaak

Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties

Kneuzing

6,3

Vaak

Val

4,2

0,7

Vaak

* De frequentie is gebaseerd op laboratoriumwaarden.

Deze bijwerkingen werden opgenomen na identificatie in de postmarketingsetting.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Maagdarmstelselaandoeningen

Bij AML-, ASM-, SM-AHN- en MCL-patiënten werden misselijkheid, braken en diarree

waargenomen. Bij ASM-, SM-AHN- en MCL-patiënten leidden deze bijwerkingen tot een

dosisaanpassing of onderbreking van de behandeling bij 26% van de patiënten en tot het stoppen van

de behandeling bij 4,2% van de patiënten. De meeste bijwerkingen deden zich voor gedurende de

eerste 6 maanden van de behandeling en werden onder controle gehouden met ondersteunende

profylactische geneesmiddelen.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op

deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden

gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen

te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in

aanhangsel V.

4.9

Overdosering

De gemelde ervaring van overdosering bij de mens is zeer beperkt. Enkelvoudige doses van maximaal

600 mg werden toegediend met een aanvaardbare acute verdraagbaarheid. De waargenomen

bijwerkingen waren diarree, buikpijn en braken.

Er is geen bekend specifiek antidotum voor midostaurine. In het geval van een overdosis moeten

patiënten nauwlettend worden gecontroleerd op tekenen of symptomen van bijwerkingen en een

geschikte symptomatische en ondersteunde behandeling moet worden opgestart.

5.1

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische agentia, proteïnekinaseremmers, ATC-code:

L01EX10

Werkingsmechanisme

Midostaurine remt de werking van verschillende receptortyrosinekinasen, waaronder FLT3- en

KIT-kinase. Midostaurine remt FLT3-receptorsignalering en induceert stopzetting van de celcyclus en

apoptose in leukemische cellen met expressie van FLT3 ITD- of TKD-gemuteerde receptoren of

overexpressie van FLT3-wildtype-receptoren.

In-vitro-gegevens

wijzen erop dat midostaurine D816V-

gemuteerde KIT-receptoren remt bij blootstellingsniveaus die bereikt worden bij patiënten

(gemiddelde bereikte blootstelling hoger dan IC

In-vitro-gegevens

wijzen erop dat KIT-wildtype-

receptoren in veel mindere mate geremd worden bij deze concentraties (gemiddelde bereikte

blootstelling lager dan IC

). Midostaurine interfereert met afwijkende KIT D816V-gemedieerde

signalering en remt mestcelproliferatie en -overleving en histamineafgifte.

Bovendien remt midostaurine verscheidene andere receptortyrosinekinasen, zoals PDGFR (“platelet-

derived”

groeifactorreceptor) of VEGFR2 (vasculaire endotheliale groeifactorreceptor 2) en leden van

de serine/threoninekinasefamilie PKC (proteïnekinase C). Midostaurine bindt zich aan het katalytische

domein van deze kinasen en remt de mitogene signalering van de respectievelijke groeifactoren in

cellen, wat resulteert in een groeistop.

Midostaurine in combinatie met chemotherapeutische middelen (cytarabine, doxorubicine, idarubicine

en daunorubicine) resulteerde in een synergistische remming van celgroei bij FLT3-ITD-gemuteerde

AML-cellijnen.

Farmacodynamische effecten

Bij muismodellen en bij mensen zijn twee belangrijke metabolieten geïdentificeerd, namelijk

CGP62221 en CGP52421. In proliferatietesten met FLT3-ITD-gemuteerde cellen vertoonde

CGP62221 een vergelijkbare potentie vergeleken met de oorspronkelijke stof. CGP52421 was echter

ongeveer 10 keer minder potent.

Cardiale elektrofysiologie

Een gericht QT-onderzoek bij 192 gezonde deelnemers die twee keer per dag een dosis van 75 mg

ontvingen, liet geen klinisch significante verlenging van QT zien door midostaurine en CGP62221.

Het onderzoek liep echter niet lang genoeg om de QTc-verlengingseffecten van de langwerkende

metaboliet CGP52421 in te schatten. Daarom werd de verandering vanaf aanvang in QTcF met de

concentratie midostaurine en beide metabolieten verder onderzocht in een fase II-onderzoek met

116 patiënten met ASM, SM-AHN of MCL. Bij de mediane piek C

min

-concentraties die werden

bereikt met een dosis van 100 mg twee keer per dag, vertoonde noch midostaurine, noch CGP62221,

noch CGP52421 het potentieel om klinisch significante QTcF-verlenging te veroorzaken, aangezien de

bovengrenzen van voorspelde verandering bij deze concentratieniveaus lager waren dan 10 msec

(respectievelijk 5,8, 2,4 en 4,0 msec). In de onderzoekspopulatie met ASM, SM-AHN en MCL had

25,4% van de patiënten ten minste één ecg-meting met een QTcF van meer dan 450 ms en had 4,7%

een meting van meer dan 480 ms.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

AML

De werkzaamheid en veiligheid van midostaurine in combinatie met standaard chemotherapie versus

placebo in combinatie met standaard chemotherapie en als onderhoudsmonotherapie werd onderzocht bij

717 patiënten (in de leeftijd van 18 tot 60 jaar) in een gerandomiseerd, dubbelblind fase III-onderzoek.

Patiënten met

de novo

gediagnosticeerde FLT3-gemuteerde AML, vastgesteld door een klinische

onderzoekstest, werden gerandomiseerd (1:1) naar twee keer per dag midostaurine 50 mg (n = 360) of

een placebo (n = 357) volgend op standaard daunorubicine (60 mg/m

per dag op dag 1-3)/cytarabine

(200 mg/m

per dag op dag 1-7) als inductie en hooggedoseerd cytarabine (3 g/m

elke 12 uur op dag 1,

3 en 5) als consolidatie, gevolgd door ononderbroken behandeling met midostaurine of een placebo tot

12 extra cycli (28 dagen/cyclus) al naargelang de oorspronkelijke toewijzing. Hoewel in het onderzoek

patiënten waren opgenomen met verschillende AML-gerelateerde cytogenetische afwijkingen, waren

patiënten met acute promyelocytische leukemie (APL; M3) of therapie-gerelateerde AML uitgesloten.

Patiënten werden gestratificeerd op basis van hun FLT3-mutatiestatus: TKD, ITD met allelische

verhouding < 0,7 en ITD met allelische verhouding ≥ 0,7.

De twee behandelgroepen waren over het algemeen vergelijkbaar met betrekking tot demografische

gegevens van ziektekenmerken bij aanvang. De mediane leeftijd van de patiënten was 47 jaar (bereik:

18 tot 60 jaar), een meerderheid van de patiënten had een ECOG-performance status van 0 of 1

(88,3%) en de meeste patiënten hadden

de novo

AML (95%). Van de patiënten voor wie informatie

over ras werd vermeld, was 88,1% Kaukasisch. De meerderheid van de patiënten (77,4%) had een

FLT3-ITD-mutatie, de meesten van hen (47,6%) met een lage allelische ratio (< 0,7) en 22,6% van de

patiënten had een FLT3-TKD-mutatie. In de midostaurine-groep was 48% man en in de

placebogroep 41%.

Bij patiënten die een hematopoëtische stamceltransplantatie (SCT) ondergingen, werd de

onderzoeksbehandeling stopgezet voorafgaand aan de start van de SCT-conditioneringsbehandeling.

Het algehele SCT-percentage was 59,4% (214/360) van de patiënten in de groep die midostaurine en

standaard chemotherapie kreeg versus 55,2% (197/357) in de groep die een placebo en standaard

chemotherapie kreeg. Alle patiënten werden gevolgd om de overleving vast te stellen.

Het primaire eindpunt van het onderzoek was algehele overleving (OS,

Overall Survival),

gemeten

vanaf de randomisatiedatum tot aan het overlijden ongeacht de oorzaak. De primaire analyse werd

uitgevoerd na een minimale follow-up van ongeveer 3,5 jaar na de randomisatie van de laatste patiënt.

In het onderzoek werd een statistisch significante verbetering in OS aangetoond met een reductie van

23% van het risico op overlijden voor midostaurine in combinatie met standaard chemotherapie versus

een placebo in combinatie met standaard chemotherapie (zie tabel 6 en figuur 1).

Figuur 1

100

Kaplan-Meier-curve voor algehele overleving, niet-gecensureerd voor SCT

Midostaurine (n = 360)

Mediaan: 74,7 maanden

Placebo (N = 357)

Mediaan: 25,6 maanden

HR: 0,774 (95%-BI; 0,629-0,953)

P=0,0078

Kans op algehele overleving (OS,

overall survival), %

Patiënten “at

risk”

Maanden

Midostaurine

Placebo

360

357

314

284

269

221

234

179

208

163

189

152

181

148

174

141

133

110

120

Maanden

Het belangrijkste secundaire eindpunt was “event-free

survival”

(EFS, een dergelijk “event” wordt

gedefinieerd als het onvermogen om complete remissie [CR] te bereiken binnen 60 dagen na het

starten van de protocoltherapie, of als een terugval of als overlijden ongeacht de oorzaak). De EFS liet

een statistisch significante verbetering zien voor midostaurine in combinatie met standaard

chemotherapie ten opzichte van placebo in combinatie met standaard chemotherapie (HR: 0,78 [95%-

BI, 0,66 tot 0,93] p = 0,0024) en een mediane EFS van respectievelijk 8,2 maanden en 3,0 maanden

(zie tabel 5).

Tabel 5

Werkzaamheid van midostaurine bij AML

Midostaurine

n = 360

Placebo

n = 357

(95%-BI)

P-

waarde

Werkzaamheidsparameter

Algehele overleving (OS)

Mediane OS in maanden (95%-BI)

74,7 (31,5; NE) 25,6 (18,6; 42,9) 0,77 (0,63; 0,95)

0,0078

Kaplan-Meier-schattingen na 5 jaar 0,51 (0,45; 0,56) 0,43 (0,38; 0,49)

(95%-BI)

“Event-free survival”

(EFS)

Mediane EFS in maanden

8,2 (5,4; 10,7)

3,0 (1,9; 5,9)

0,78 (0,66; 0,93)

0,0024

uitgaande van CR's binnen

60 dagen na starten van de

behandeling (95%-BI)

Mediane EFS in maanden

10,2 (8,1; 13,9)

5,6 (2,9; 6,7)

0,73 (0,61; 0,87)

0,0001

uitgaande van CR's tijdens de

inductie (95%-BI)

Ziektevrije overleving (Disease-free

Survival,

DFS)

Mediane DFS in maanden (95%-

26,7 (19,4; NE) 15,5 (11,3; 23,5) 0,71 (0,55; 0,92)

0,0051

BI)

Complete remissie (CR)

binnen 60 dagen na het starten van

212 (58,9)

191 (53,5)

0,073

de behandeling (%)

tijdens de inductie (%)

234 (65,0)

207 (58,0)

0,027

Cumulatieve incidentie van een

recidief (CIR)

Mediaan (95%-BI)

NE (25,7; NE)

17,6 (12,7; 46,3) 0,68 (0,52; 0,89)

0,0023

primair eindpunt. belangrijkste secundaire eindpunt; NE: niet geschat (Not

Estimated)

Hazard ratio

(HR) geschat door middel van het Cox-regressiemodel gestratificeerd op basis van de FLT3-

mutatiefactor bij randomisatie.

Eenzijdige p-waarde berekend door middel van de logrank-toets gestratificeerd op basis van de FLT3-

mutatiefactor bij randomisatie.

Niet significant

Er was een trend zichtbaar in het voordeel van midostaurine wat betreft het CR-percentage op dag 60

voor de groep die midostaurine kreeg (58,9% versus 53,5%; p = 0,073) die bleef bestaan wanneer alle

CR's tijdens de inductie in beschouwing werden genomen (65,0% versus 58,0%; p = 0,027).

Bovendien was de cumulatieve incidentie van een recidief bij patiënten die tijdens de inductie

complete remissie bereikten, na 12 maanden 26% in de groep die midostaurine kreeg versus 41% in de

groep die een placebo kreeg.

Sensitiviteitsanalyses voor zowel OS als EFS, wanneer gecensureerd werd op het moment van SCT,

ondersteunden ook het klinische voordeel van midostaurine in combinatie met standaard

chemotherapie versus placebo.

De resultaten voor OS per SCT-status worden weergegeven in figuur 2. Voor EFS bij complete

remissies binnen 60 dagen na de start van de onderzoeksbehandeling, was de HR 0,602 (95%-BI:

0,372; 0,974) voor patiënten met SCT en 0,827 (95%-BI: 0,689; 0.993) voor patiënten zonder SCT, in

het voordeel van midostaurine.

Figuur 2

100%

Kaplan-Meier-curve voor algehele overleving per SCT-status in AML

Mediane.

overleving

(mnd) 95%- BI

74,7 37,3 N.E.

35,9 22,6 N.E.

31,7 16,9 N.E.

14,7 10,0 36,9

80%

Waarschijnlijkheid overleving (%)

Probability of Survival (%)

MIDOSTAURINE – SCT

PLACEBO – SCT

MIDOSTAURINE – geen SCT

PLACEBO – geen SCT

Deelnemers

Events

214 100

197 105

146

160

60%

40%

20%

MIDOSTAURIN - SCT

– SCT

MIDOSTAURINE

PLACEBO - SCT

PLACEBO – SCT

MIDOSTAURIN - no SCT

MIDOSTAURINE – geen SCT

PLACEBO - no

geen SCT

PLACEBO –

SCT

Censored

Niet-gecensureerd

HR (95%-BI) – SCT

HR (95%-BI) – geen SCT

0,780 (0,593, 1,026)

0,798 (0,580, 1,098)

Overall survival (months)

(maanden)

Algehele overleving

Aant. patiënten

still at risk

“at-risk”

No. of patients

nog steeds

214

197

146

160

207

184

107

100

178

151

154

118

137

105

122

117

112

In een subgroepanalyse werd ogenschijnlijk geen OS-voordeel waargenomen bij vrouwen. Er werd

echter een behandelingsvoordeel waargenomen bij vrouwen op alle secundaire eindpunten voor

effectiviteit (zie tabel 6).

Tabel 6

Eindpunt

Overzicht van OS, EFS, CR, DFS en CIR per geslacht bij AML

Algemeen

Mannen

Vrouwen

95%-BI

OS (HR)

0,774

0,533

1,007

(0,629; 0,953)

(0,392; 0,725)

(0,757; 1,338)

EFS (CR-inductie)

0,728

0,660

0,825

(HR)

(0,613; 0,866)

(0,506; 0,861)

(0,656; 1,037)

CR-inductie (OR)

0,743*

0,675*

0,824*

(0,550; 1,005)

(0,425; 1,072)

(0,552; 1,230)

DFS (CR-inductie)

0,663

0,594

0,778

(HR)

(0,516; 0,853)

(0,408; 0,865)

(0,554; 1,093)

CIR (CR-inductie)

0,676

0,662

0,742

(HR)

(0,515; 0,888)

(0,436; 1,006)

(0,516; 1,069)

*Odds ratio berekend als (geen complete remissie bij behandeling/complete remissie bij

behandeling)/(geen complete remissie bij placebo/complete remissie bij placebo)

HR = hazard ratio; OR = odds ratio

De werkzaamheid en veiligheid bij patiënten van >60-70 jaar oud werden onderzocht als onderdeel

van een door de onderzoeker opgezet fase II-onderzoek met één behandelgroep van midostaurine in

combinatie met intensieve inductie- en consolidatietherapie, waaronder allogene SCT, en

onderhoudsmonotherapie bij patiënten met FLT3-ITD-gemuteerde AML. Afgaande op de eindanalyse,

was het EFS-percentage na 2 jaar (primair eindpunt) 34% (95%-BI: 27,44) en was de mediane OS

22,7 maanden bij patiënten ouder dan 60 jaar (128 van de 440 patiënten).

ASM, SM-AHN en MCL

De werkzaamheid van midostaurine bij patiënten met ASM, SM-AHN en MCL, waar collectief naar

wordt verwezen als gevorderde systemische mastocytose (SM), werd geëvalueerd in twee open-label

multicenteronderzoeken met één behandelgroep (142 patiënten in totaal).

Het pivotale onderzoek was een multicenter fase II-onderzoek met één behandelgroep bij 116 patiënten

met gevorderde SM (onderzoek CPKC412D2201). Midostaurine werd twee keer per dag oraal

ingenomen in een dosis van 100 mg tot ziekteprogressie of onverdraagbare toxiciteit optrad.

Negenentachtig van de 116 ingeschreven patiënten werden geschikt bevonden voor responsbeoordeling

en vormden de primaire werkzaamheidspopulatie. Van deze groep hadden 73 patiënten ASM (57 met

een AHN) en 16 patiënten MCL (6 met een AHN). De mediane leeftijd in de primaire

werkzaamheidspopulatie was 64 jaar waarbij ongeveer de helft van de patiënten ≥ 65 jaar was. Ongeveer

een derde (36%) ontving eerder al antineoplastische therapie voor ASM, SM-AHN of MCL. Bij

aanvang had 65% van de patiënten in de primaire werkzaamheidspopulatie > 1 meetbare C-bevinding

(trombocytopenie, hypoalbuminemie, hoog totaal bilirubine, transfusie-afhankelijke anemie,

gewichtsverlies, neutropenie, hoge ALAT of hoge ASAT). De KIT-D816V-mutatie werd aangetroffen

bij 82% van de patiënten.

Het primaire eindpunt was het algehele responspercentage (Overall

Response Rate,

ORR).

Responspercentages werden beoordeeld op basis van de aangepaste criteria van Valent en Cheson en

responsen werden beoordeeld door een onderzoekscommissie. Secundaire eindpunten omvatten

responsduur, tijd tot respons en algehele overleving. Responsen op midostaurine worden in tabel 7

getoond. Er werd activiteit waargenomen ongeacht het aantal eerder ondergane therapieën en de

aanwezigheid of afwezigheid van een AHN. Bevestigde responsen werden waargenomen bij zowel de

KIT-D816V-mutatiepositieve patiënten (ORR = 63%) als bij de KIT-D816V-wildtype of onbekende

patiënten (ORR = 43,8%). De mediane overleving voor KIT-D816V-positieve patiënten was echter

langer, i.e. 33,9 maanden (95%-BI: 20,7; 42) dan voor KIT-D816V-wildtype of onbekende patiënten,

i.e. 10 maanden (95%-BI: 6,9; 17,4).

Bij 46% van de patiënten werd een afname vastgesteld van

beenmerginfiltratie van meer dan 50%, en bij 58% werd een verlaging waargenomen van de

serumtryptasewaarden van meer dan 50%. Het miltvolume was afgenomen met ≥ 10% bij 68,9% van

de patiënten met ten minste 1 beoordeling na aanvang (26,7% van de patiënten had een afname van

≥ 35%, wat overeenkomt met een afname van 50% bij palpatie).

De mediane tijd tot respons was 0,3 maanden (bereik: 0,1 tot 3,7 maanden). De mediane duur van de

follow-up was 43 maanden.

Tabel 7

Werkzaamheid van midostaurine bij ASM, SM-AHN en MCL: primaire

werkzaamheidspopulatie

Totaal

n = 89

ASM

n = 16

SM-AHN

n = 57

MCL

n = 16

Primair eindpunt

Algehele respons, n (%)

53 (59,6)

12 (75,0)

33 (57,9)

8 (50,0)

(95%-BI)

(48,6; 69,8)

(47,6; 92,7)

(44,1; 70,9)

(24,7; 75,3)

“Major”

respons, n

40 (44,9)

10 (62,5)

23 (40,4)

7 (43,8)

(%)

Partiële respons, n

13 (14,6)

2 (12,5)

10 (17,5)

1 (6,3)

(%)

Stabiele ziekte, n (%)

11 (12,4)

1 (6,3)

7 (12,3)

3 (18,8)

Progressieve ziekte, n

10 (11,2)

1 (6,3)

6 (10,5)

3 (18,8)

(%)

Secundaire eindpunten

Mediane responsduur,

18,6 (9,9; 34,7)

36,8 (5,5; NE)

10,7 (7,4; 22,8)

NR (3,6; NE)

maanden (95%-BI)

Mediane algehele

26,8 (17,6; 34,7)

51,1 (28,7; NE)

20,7 (16,3; 33,9)

9,4 (7,5; NE)

overleving, maanden

(95%-BI)

26,1 (14,6; 39,2)

34,8 (1,7; 76,2)

19,9 (8,6; 34,5)

33,7 (12,3; 56,8)

Kaplan-Meier-

schattingen na 5 jaar

(95%-BI)

NE: niet geschat (“Not

Estimated”),

NR: niet bereikt (“Not

Reached”)

Patiënten die antineoplastische therapie kregen die geen studiemedicatie was, werden beschouwd als

zijnde progressief op het ogenblik van de nieuwe therapie.

Hoewel het onderzoek was ontworpen om te worden geëvalueerd met de aangepaste criteria van

Valent en Cheson als een exploratieve post-hocanalyse, werd de werkzaamheid ook geëvalueerd met

de consensuscriteria van de 2013 International Working Group – Myeloproliferative Neoplasms

Research and Treatment - European Competence Network on Mastocytosis (IWG-MRT-ECNM). De

respons op Rydapt werd bepaald met een rekenalgoritme toegepast zonder enige aanname. Van de

116 patiënten hadden er 113 een C-bevinding zoals gedefinieerd volgens de IWG-responscriteria (met

uitsluiting van ascites als C-bevinding). Alle responsen werden in overweging genomen en vereisten

een bevestiging na 12 weken (zie Tabel 8).

Tabel 8

Werkzaamheid van midostaurine bij ASM, SM-AHN en MCL volgens de

IWG-MRT-ECNM-consensuscriteria, gebruik makend van een algoritmische

benadering

Alle

geëvalueerde

patiënten

n = 113

32 (28,3)

(20,2; 37,6)

ASM

SM-AHN

MCL

Subtype

niet

bekend

n=5

1 (20,0)

(0,5; 71,6),

Algehele respons, n (%)

(95%-BI)

Beste algehele respons, n

(%)

Complete remissie

Partiële remissie

Klinische verbetering

Duur van de respons*

n/N (%)

mediaan (95%-BI)

Algehele overleving

n/N (%)

mediaan (95%-BI)

n = 15

9 (60,0)

(32,3; 83,7)

n = 72

15 (20,8)

(12,2; 32,0)

n = 21

7 (33,3)

(14,6; 57,0)

1 (0,9)

17 (15,0)

14 (12,4)

11/32 (34,4)

NE (27,0;

NE)

65/113 (57,5)

5 (33,3)

4 (26,7)

4/9 (44,4)

36,8

(10,3; 36,8)

4/15 (26,7)

8 (11,1)

7 (9,7)

4/15 (26,7)

(17,3; NE)

49/72

(68,1)

22,1

(16,8; 32,2)

1 (4,8)

3 (14,3)

3/7 (42,9)

NE (4,1;

NE)

12/21

(57,1)

22,6

(8,3; NE)

1 (20,0)

0/1 (0,0)

0/5 (0,0)

29,9

51,1

(20,3; 42,0)

(34,7; NE)

*Bevestigingsperiode voor respons: 12 weken

Analyse met uitsluiting van ascites als C-bevinding

Patiënten die antineoplastische therapie kregen die geen studiemedicatie was, werden beschouwd als

zijnde progressief op het ogenblik van de nieuwe therapie.

Het ondersteunende onderzoek was een multicenter, open-label fase II-onderzoek met één

behandelgroep met 26 patiënten met ASM, SM-AHN en MCL (CPKC412A2213). Midostaurine werd

twee keer per dag oraal ingenomen in een dosis van 100 mg, in cycli van 28 dagen. Gebrek aan een

“major”

respons (MR) of een partiële respons (PR) aan het eind van de tweede cyclus vereiste

stopzetting van de onderzoeksbehandeling. Twintig (76,9%) patiënten hadden ASM (17 [85%] met

AHN) en 6 patiënten (23,1%) hadden MCL (2 [33,3%] met AHN). De mediane leeftijd was 64,5 jaar

waarbij de helft van de patiënten ≥ 65 jaar was. Bij aanvang had 88,5% > 1 C-bevinding en 69,2% had

ten minste één eerdere antineoplastische therapie ondergaan.

Het primaire eindpunt was ORR beoordeeld op basis van de Valent-criteria tijdens de eerste twee

behandelingscycli. Negentien patiënten (73,1%; 95%-BI = [52,2; 88,4]) bereikten een respons tijdens

de eerste twee behandelingscycli (13 MR; 6 PR). De mediane duur van de follow-up was 73 maanden

en de mediane responsduur werd niet bereikt. De mediane algehele overleving was 40,0 maanden

(patiënten werden gedurende slechts één jaar na stopzetting van de behandeling gevolgd voor

overleving).

Pediatrische patiënten

In een fase II-onderzoek werd midostaurine onderzocht in combinatie met chemotherapie bij nieuw-

gediagnosticeerde pediatrische patiënten met FLT3-gemuteerde AML. Van de drie patiënten met

FLT3-gemuteerde AML die geincludeerd werden in het onderzoek, ervaarden twee patiënten (10 en

14 jaar oud) dosisbeperkende toxiciteiten volgend op de tweede inductiecyclus met midostaurine (bij

30 mg/m

tweemaal daags) in combinatie met chemotherapie (die cytarabine 2 g/m

/dag, dag 1-5,

fludarabine 30 mg/m

/dag, dag 1-5 en idarubicine 12 mg/m

/dag, dag 2, 4 en 6 bevatte). Beide

patiënten vertoonden een sterk vertraagd hematologisch herstel (d.w.z. langdurige graad 4

trombocytopenie die 44 dagen aanhield bij de eerste patiënt en 51 dagen bij de tweede patiënt en

graad 4 neutropenie die 46 dagen aanhield bij de tweede patiënt). In de eerste inductiecyclus kregen

beide patiënten midostaurine in combinatie met cytarabine, etoposide en idarubicine.

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant

om de resultaten in te dienen van onderzoek met Rydapt in alle subgroepen van pediatrische patiënten

met kwaadaardige mastocytose en mestcelleukemie (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch

gebruik).

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant

om de resultaten in te dienen van onderzoek met Rydapt in een of meerdere subgroepen van

pediatrische patiënten met acute myeloïde leukemie (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch

gebruik).

5.2

Farmacokinetische eigenschappen

Midostaurine is een middel met een goede absorptie en een slechte oplosbaarheid. Twee van de

metabolieten hebben farmacologische activiteit laten zien (CGP52421 en CGP62221). Na meerdere

doses was de farmacokinetiek van midostaurine en CGP62221 tijdsafhankelijk, met een initiële

verhoging geobserveerd in de eerste week, gevolgd door een afname van de concentraties totdat een

“steady

state”

werd bereikt op dag 28. De CGP52421-concentraties lijken niet zo significant af te

nemen als de concentraties midostaurine en CGP62221.

Absorptie

De absolute biologische beschikbaarheid van midostaurine na orale toediening is niet bekend.

Bij mensen verliep de absorptie snel na orale toediening, waarbij T

max

van totale radioactiviteit werd

waargenomen 1-3 uur na de dosis. De farmacokinetiek-analyse van de populatie toonde aan dat de

absorptie bij patiënten lager was dan in verhouding tot de dosis bij doses < 50 mg tweemaal per dag.

Bij gezonde proefpersonen was na inname van een enkele dosis van 50 mg midostaurine met voedsel, de

AUC van midostaurine toegenomen tot 20.800 ng*uur/ml en was C

max

afgenomen tot 963 ng/ml (zie

rubriek 4.5). Vergelijkbaar nam de AUC toe tot respectievelijk 19.000 en 29.200 ng*uur/ml voor

CGP52421 en CGP62221 en daalde C

max

tot respectievelijk 172 en 455 ng/ml. De tijd tot aan de

piekconcentratie was ook verlengd in de aanwezigheid van een vetrijke maaltijd. T

max

was vertraagd voor

alle entiteiten: de mediane T

max

voor midostaurine was 3 uur. De T

max

voor CGP52421 en CGP62221

was vertraagd tot respectievelijk 6 en 7 uur.

In klinische onderzoeken werden de werkzaamheid en veiligheid van Rydapt onderzocht na toediening

met een lichte maaltijd. Na de orale toediening van een enkele dosis van 100 mg midostaurine samen

met voedsel bij patiënten met ASM, SM-AHN en MCL, waren AUC

inf

, C

max

en T

max

respectievelijk

49.600 ng*uur/ml, 2940 ng/ml en 3 uur voor midostaurine. Voor CGP52421 waren AUC

0-12h

en C

max

respectievelijk 2770 ng*uur/ml en 299 ng/ml. AUC

0-12h

en C

max

voor CGP62221 waren respectievelijk

8700 ng*uur/ml en 931 ng/ml. Na herhaalde doses van 100 mg midostaurine tweemaal per dag waren

de plasma-C

min,ss

van midostaurine bij patiënten met AML en ASM, SM-AHN, MCL respectievelijk

919 en 1060 ng/ml. De CGP62221 C

min, ss

in de AML- en de ASM-, SM-AHN-, MCL-populatie waren

respectievelijk 1610 ng/ml en 2020 ng/ml. De CGP52421 C

min,ss

in de AML- en de ASM-, SM-AHN-,

MCL-populatie waren respectievelijk 8630 ng/ml en 2860 ng/ml.

Distributie

Midostaurine heeft een weefseldistributie met een geometrisch gemiddelde van 95,2 l (Vz/F).

Midostaurine en de metabolieten ervan worden voornamelijk in plasma gedistribueerd en niet zozeer

in rode bloedcellen.

In-vitro-gegevens

tonen aan dat meer dan 98% van midostaurine gebonden wordt

aan plasmaproteïnen, zoals albumine, α1-zuur-glycoproteïne (AGP) en lipoproteïne.

Biotransformatie

Midostaurine wordt gemetaboliseerd door CYP3A4 en dit hoofdzakelijk via oxidatieve routes. De

belangrijkste plasmacomponenten omvatten midostaurine en twee belangrijke actieve metabolieten,

CGP62221 (via O-demethylatie) en CGP52421 (via hydroxylatie), die goed zijn voor respectievelijk

27,7 ± 2,7% en 38,0 ± 6,6% van de totale plasmablootstelling na 96 uur na een enkele dosis van 50 mg

midostaurine.

Eliminatie

De mediane terminale halfwaardetijd van midostaurine, CGP62221 en CGP52421 in het plasma zijn

ongeveer 20,9, 32,3 en 471 uur. De mediane schijnbare plasmaklaring (CL/F) was 2,4-3,1 l/u bij

gezonde deelnemers. Voor patiënten met AML, ASM, SM-AHN en MCL waren de farmacokinetische

populatieschattingen voor klaring van midostaurine bij

“steady state”

respectievelijk 5,9 l/u en 4,4 l/u.

De onderzoeksresultaten van “Human

Mass Balance”

gaven aan dat fecale excretie de belangrijkste

excretieroute is (78% van de dosis) en voornamelijk als metabolieten (73% van de dosis), terwijl

onveranderde midostaurine goed is voor 3% van de dosis. Slechts 4% van de dosis wordt

teruggevonden in de urine.

Lineariteit/non-lineariteit

Over het algemeen vertoonden midostaurine en de metabolieten ervan geen belangrijke afwijking van

dosisproportionaliteit na een enkelvoudige dosis in het bereik van 25 mg tot 100 mg. De toename van

de blootstelling na meerdere doses binnen het dosisbereik van 50 mg tot 225 mg per dag was echter

minder dan dosisproportioneel.

Na meerdere orale doses vertoonde midostaurine een tijdsafhankelijke farmacokinetiek met een

initiële toename in plasmaconcentraties tijdens de eerste week (piek C

min

) gevolgd door een afname na

verloop van tijd tot een “steady

state”

na ongeveer 28 dagen (2,5-voudige afname). Hoewel het exacte

mechanisme achter de afnemende concentratie midostaurine niet duidelijk is, is dit waarschijnlijk het

gevolg van de auto-inductie-eigenschappen van midostaurine en de twee actieve metabolieten ervan,

CGP52421 en CGP62221, op CYP3A4. De farmacokinetiek van de CGP62221-metaboliet vertoonde

een vergelijkbare trend. CGP52421-concentraties namen echter in 2,5-voud toe bij ASM, SM-AHN en

MCL en in 9-voud bij AML, in vergelijking met midostaurine na één maand behandeling.

In-vitro-evaluatie

van mogelijkheden voor geneesmiddelinteractie

Afgaande op

in-vitro-gegevens

worden midostaurine en de actieve metabolieten ervan, CGP52421 en

CGP62221, beschouwd als remmers van CYP1A2 en CYP2E1 en inductoren van CYP2B6 (inductie

gemedieerd door CAR) en CYP1A2 (inductie gemedieerd door AhR).

In-vitro-experimenten

hebben aangetoond dat midostaurine, CGP52421 en CPG62221 potentiële

remmers zijn van BCRP en BSEP. Simulaties met fysiologisch gebaseerde farmacokinetische (PBPK)

modellen voorspelden dat het onwaarschijnlijk is dat midostaurine, gegeven in een dosis van 50 mg of

100 mg tweemaal daags bij steady-state, klinisch relevante remming van OATP1B veroorzaakt.

Speciale populaties

Oudere patiënten

Afgaande op farmacokinetische populatieanalysen is er geen significante impact vastgesteld van

leeftijd op de farmacokinetiek van midostaurine en zijn twee actieve metabolieten voor patiënten in de

leeftijd tussen 65 en 85 jaar. Bij volwassen patiënten met ASM, SM-AHN en MCL of met AML is

geen dosisaanpassing van midostaurine vereist op basis van leeftijd.

Pediatrische patiënten

Rydapt wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten (zie rubriek 4.2). De

farmacokinetiek van midostaurine bij pediatrische patiënten werd onderzocht in een fase I-

monotherapieonderzoek met dosisescalatie bij 22 patiënten (12 patiënten in de leeftijd van 0-2 jaar en

10 patiënten in de leeftijd van 10-17 jaar) met AML of MLL-herschikte ALL door middel van een

populatiefarmacokinetische benadering. De farmacokinetiek van midostaurine was lager dan

evenredig aan de dosis bij doses van 30 mg/m

en 60 mg/m

na enkele en meervoudige doses.

Vanwege de beperkte farmacokinetische gegevens bij pediatrische patiënten, kan er geen vergelijking

worden gemaakt met de farmacokinetiek van midostaurine bij volwassenen.

Geslacht

Afgaande op modellen van farmacokinetische populatieanalysen van het effect van geslacht op klaring

van midostaurine en de actieve metabolieten ervan, waren er geen statistisch significante bevindingen

en de verwachte veranderingen in blootstelling (< 20%) werden niet klinisch relevant geacht. Er is

geen dosisaanpassing van midostaurine nodig op basis van geslacht.

Ras/etniciteit

Er zijn geen verschillen in het farmacokinetisch profiel tussen blanke en negroïde proefpersonen.

Afgaande op een fase I-onderzoek bij gezonde Japanse vrijwilligers waren de farmacokinetische

profielen van midostaurine en de metabolieten ervan (CGP62221 en CGP52421) vergelijkbaar met de

profielen die werden vastgesteld in andere farmacokinetische onderzoeken uitgevoerd bij blanken en

negroïden. Er is geen dosisaanpassing van midostaurine nodig op basis van etniciteit.

Leverfunctiestoornis

In een gericht onderzoek bij leverfunctiestoornissen werd de systemische blootstelling van

midostaurine na orale toediening van twee keer per dag 50 mg gedurende 6 dagen en een enkelvoudige

dosis van 50 mg op dag 7 beoordeeld bij proefpersonen met een lichte of matige leverfunctiestoornis

bij aanvang (respectievelijk Child-Pugh klasse A of B) en na toediening van een enkelvoudige dosis

van 50 mg bij personen met een ernstige leverfunctiestoornis (Child Pugh-klasse C) in vergelijking

met controlegroep met een normale leverfunctie. De maximumconcentratie van midostaurine werd

bereikt tussen 2 en 3 uur na inname van een enkele dosis of herhaalde doses bij alle groepen. Op dag 1

waren de AUC

0-12

en C

max

respectievelijk 8130 ng*u/ml en 1206 ng/ml voor gezonde deelnemers. De

AUC

0-12

was met respectievelijk 39% en 36% afgenomen bij deelnemers met een lichte of matige

leverfunctiestoornis. Op dag 7 was de AUC

Cdal

(blootstelling onder de curve van C

dal

van dag 1 tot

dag 7) 5410 ng*u/ml bij gezonde proefpersonen en nam deze respectievelijk 35% en 20% af bij

proefpersonen met een lichte of matige leverfunctiestoornis. De AUC

tau

was verminderd met

respectievelijk 28% en 20% op dag 7.

De proefpersonen met een ernstige leverfunctiestoornis hadden een lagere geometrisch gemiddelde

max

en AUC

inf

van midostaurine in vergelijking met de controlegroep (C

max

: 1360 ng/ml, AUC

inf

30100 ng*u/ml). De C

max

en AUC

inf

van midostaurine daalden gemiddeld met respectievelijk 78% en

59% bij proefpersonen met een ernstige leverfunctiestoornis.

Als laatste werden de langetermijngegevens van patiënten geanalyseerd aan de hand van een

farmacokinetische populatie-aanpak. Er kon geen impact van de leverfunctiestoornis worden

geïdentificeerd bij patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis in de ASM-, SM-AHN-,

MCL- en AML-populaties.

Over het algemeen was er geen toename in blootstelling (AUC) aan midostaurine en de metabolieten

ervan (CGP62221 en CGP5242) in plasma bij proefpersonen met een lichte, matige of ernstige

leverfunctiestoornis vergeleken met proefpersonen met een normale leverfunctie. Voor patiënten met

een lichte of matige leverfunctiestoornis bij aanvang is een dosisaanpassing niet noodzakelijk. De

blootstelling aan midostaurine en zijn actieve metaboliet CGP62221 is aanzienlijk lager bij patiënten

met een ernstige leverfunctiestoornis dan bij patiënten met een normale leverfunctie (zie rubriek 4.2).

Er zijn echter onvoldoende gegevens over de werkzaamheid bij patiënten met een ernstige

leverfunctiestoornis om te suggereren dat een dosisaanpassing nodig is.

Nierfunctiestoornis

Eliminatie via de nieren is een nevenroute voor eliminatie van midostaurine. Er werd geen gericht

onderzoek bij nierfunctiestoornissen uitgevoerd voor midostaurine. Er werden farmacokinetische

populatieanalysen uitgevoerd waarbij gegevens werden gebruikt uit klinische onderzoeken bij

patiënten met AML (n = 180) en ASM, SM-AHN en MCL (n = 141). Van de 321 patiënten in de

populatie vertoonden 177 patiënten een al bestaande lichte (n = 113), matige (n = 60) of ernstige

(n = 4) nierfunctiestoornis (15 ml/min ≤ creatinineklaring [Creatinine

Clearance,

CrCL,]

< 90 ml/min). 144 patiënten vertoonden een normale nierfunctie (CrCL > 90 ml/min) bij aanvang. Uit

farmacokinetische populatieanalysen blijkt dat de klaring van midostaurine niet significant beïnvloed

wordt door een nierfunctiestoornis en daarom is een dosisaanpassing niet noodzakelijk voor patiënten

met een lichte of matige nierfunctiestoornis.

5.3

Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Vanwege de dosisbeperkende toxiciteit konden er geen klinische therapeutische blootstellingsniveaus

worden bereikt bij dieren. Alle hieronder beschreven bevindingen bij dierproeven werden

waargenomen bij een blootstelling aan midostaurine die significant lager is dan de therapeutische

niveaus.

Veiligheidsfarmacologie en toxiciteit bij enkelvoudige/herhaalde doses

Farmacologische veiligheidsonderzoeken wijzen uit dat midostaurine waarschijnlijk niet interfereert

met de vitale functies van het centrale zenuwstelsel.

In vitro

remde midostaurine de activiteit van het

hERG-kanaal niet tot aan de grens van oplosbaarheid van 12 µM. De twee belangrijkste metabolieten

bij de mens, GGP52421 en CGP6221 (ook getest op de grens van oplosbaarheid), remden de hERG-

stroom met gematigde veiligheidsmarges. In de onderzoeken met herhaalde doses bij honden werden

een verlaging van de hartslag, verlenging van het P-Q-interval en sporadisch optredende

atrioventriculaire blokkades waargenomen bij individuele dieren.

In de onderzoeken met herhaalde doses bleken de doelorganen voor toxiciteit het maagdarmstelsel

(braken bij honden en apen, diarree en slijmvliesveranderingen), de testikels (verminderde

spermatogenese), het beenmerg (hypocellulariteit) en de lymfoïde organen (depletie/atrofie) te zijn.

Het effect op het beenmerg en de lymfoïde organen ging gepaard met hematologische veranderingen

zoals een verlaging van het aantal witte bloedcellen, lymfocyten en erytrocytaire parameters. Bij

ratten, honden en apen werd steeds een toename van de leverenzymen (ALAT en ASAT)

waargenomen in langetermijnonderzoeken van ≥ 3 maanden zonder histopathologische correlaties.

Reproductietoxiciteit

In een vruchtbaarheidsonderzoek bij ratten werd midostaurine geassocieerd met verminderde

vruchtbaarheid, testiculaire degeneratie en atrofie, afgenomen motiliteit van het sperma, oligo- en

aspermie, toegenomen resorptie, verminderd aantal zwangerschappen, innestelingen en levende

embryo's.

Bij onderzoeken naar embryofoetale ontwikkeling bij ratten en konijnen werden een toename van het

aantal late resorpties en een afname van het gewicht van de foetus en skeletossificatie waargenomen.

In een onderzoek naar de pre- en postnatale ontwikkeling werden maternale dystokie, minder jongen

per nest, lager lichaamsgewicht van de jongen, versneld volledig openen van de ogen en latere

ontwikkeling van de schrikreflex op geluid waargenomen.

Juveniele dierproeven

In een toxiciteitsonderzoek bij juveniele ratten werd midostaurine toegediend van dag 7 tot dag 70 na

de geboorte. Een afname van het lichaamsgewicht, bloeding en celinfiltratie van gemengde cellen in

de longen, en erytrocytose/erytrofagocytose in de mesenterische lymfeklieren werden waargenomen.

Er was geen effect op fysieke ontwikkeling, op de sensorische functie of op de gedragsfunctie. De

paarindex, de fertiliteitsindex en het aantal concepties waren verminderd bij 0, 5 en 15 mg/kg/dag,

maar niet bij 2 mg/kg/dag.

Genotoxiciteit

Onderzoeken naar

in-vitro-

in-vivo-genotoxiciteit

die gericht waren op relevante

genotoxiciteitseindpunten, leverden geen bewijs voor mutagene of clastogene activiteit. Er zijn geen

carcinogeniteitsonderzoeken uitgevoerd.

Milieurisicobeoordeling (Environmental

Risk Assessment,

ERA)

Milieurisicobeoordelingsonderzoeken hebben aangetoond dat midostaurine mogelijk persistent,

bioaccumulerend en toxisch is voor het milieu.

6.1

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

Lijst van hulpstoffen

Capsule-inhoud

Macrogolglycerolhydroxystearaat

Macrogol

Ethanol, watervrij

Maïsoliemono-di-triglyceriden

All-rac-alfa-tocoferol

Capsule-omhulsel

Gelatine

Glycerol

Titaandioxide (E171)

IJzeroxide, geel (E172)

IJzeroxide, rood

(E172)

Gezuiverd water

Drukinkt

Karmijn (E120)

Hypromellose

Propyleenglycol

6.2

Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3

3 jaar.

6.4

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Houdbaarheid

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.

6.5

Aard en inhoud van de verpakking

PA/Al/PVC-Al-blisterverpakkingen. Eén blister bevat 4 zachte capsules.

Verpakkingen met 56 (2 verpakkingen van 28) of 112 (4 verpakkingen van 28) zachte capsules.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6

Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale

voorschriften.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Ierland

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/17/1218/001-002

DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN

DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 18 september 2017

Datum van laatste verlenging:

10.

DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees

Geneesmiddelenbureau:

http://www.ema.europa.eu.

BIJLAGE II

FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING

EN GEBRUIK

ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN

DE HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN

VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte

Novartis Pharma GmbH

Roonstrasse 25

90429 Nürnberg

Duitsland

VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN

GEBRUIK

Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de

productkenmerken, rubriek 4.2).

•

ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE

HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

Periodieke veiligheidsverslagen

De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met

Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van

Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese

webportaal voor geneesmiddelen.

•

VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN

DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

Risk Management Plan (RMP)

De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de

geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module

1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-

aanpassingen.

Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:

•

op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;

•

steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het

beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de

bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor

geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.

•

Verplichting tot het nemen van maatregelen na toekenning van de handelsvergunning

De vergunninghouder moet binnen het vastgestelde tijdschema de volgende verplichtingen nakomen:

Beschrijving

Studie naar de werkzaamheid uitgevoerd na verlening van de

handelsvergunning (Post-authorisation efficacy study, PAES): om de

werkzaamheid bij oudere patiënten te onderzoeken, moet de

vergunninghouder de resultaten indienen na uitvoering van een

A2408-onderzoek ter beoordeling van de veiligheid en werkzaamheid

van midostaurine in combinatie met standaard chemotherapie tijdens

inductie en consolidatie, gevolgd door monotherapie met midostaurine

gedurende 12 maanden bij volwassen patiënten (≥ 18 jaar) met

novo

gediagnosticeerde FLT3-gemuteerde AML.

Studie naar de effectiviteit uitgevoerd na verlening van de

handelsvergunning (Post-authorisation efficacy study, PAES): om de

werkzaamheid bij oudere patiënten te onderzoeken, moet de

vergunninghouder de resultaten indienen na uitvoering van een

gerandomiseerd dubbelblind E2301-onderzoek naar midostaurine

versus placebo in combinatie met chemotherapie tijdens inductie en

consolidatie, gevolgd door monotherapie met midostaurine gedurende

12 maanden bij volwassen patiënten (≥ 18 jaar) met

de novo

gediagnosticeerde AML zonder FLT3-mutatie. Het protocol omvat een

uitgebreide verzameling van baseline-gegevens (waaronder

biomarkers), post-onderzoek behandelingen en beoordeling van

minimale residuele ziekte (MRD).

Uiterste datum

Finale CSR: december

2022

Finale CSR: december

2021

BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER

A. ETIKETTERING

GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD

BUITENVERPAKKING

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Rydapt 25 mg zachte capsules

midostaurine

GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)

Elke zachte capsule bevat 25 mg midostaurine.

LIJST VAN HULPSTOFFEN

Bevat macrogolglycerolhydroxystearaat en ethanol, watervrij. Zie bijsluiter voor verdere informatie.

FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD

Zachte capsule

56 (2 verpakkingen van 28) capsules

112 (4 verpakkingen van 28) capsules

WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)

Lees voor het gebruik de bijsluiter.

Oraal gebruik

EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET

ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG

EXP

UITERSTE GEBRUIKSDATUM

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.

10.

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN

NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE

AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11.

NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE

HANDEL BRENGEN

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Ierland

12.

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

112 (4 verpakkingen van 28) capsules

56 (2 verpakkingen van 28) capsules

EU/1/17/1218/001

EU/1/17/1218/002

13.

Lot

PARTIJNUMMER

14.

ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

15.

INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16.

INFORMATIE IN BRAILLE

rydapt 25 mg

17.

UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE

2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.

18.

UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS

GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD

TUSSENVERPAKKING

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Rydapt 25 mg zachte capsules

midostaurine

GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)

Elke zachte capsule bevat 25 mg midostaurine.

LIJST VAN HULPSTOFFEN

Bevat macrogolglycerolhydroxystearaat en ethanol, watervrij. Zie bijsluiter voor verdere informatie.

FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD

Zachte capsule

28 capsules. Mag niet afzonderlijk worden verkocht.

WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)

Lees voor het gebruik de bijsluiter.

Oraal gebruik

EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET

ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG

EXP

UITERSTE GEBRUIKSDATUM

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.

10.

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN

NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE

AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11.

NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE

HANDEL BRENGEN

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Ierland

12.

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

112 (4 verpakkingen van 28) capsules

56 (2 verpakkingen van 28) capsules

EU/1/17/1218/001

EU/1/17/1218/002

13.

Lot

PARTIJNUMMER

14.

ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

15.

INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16.

INFORMATIE IN BRAILLE

rydapt 25 mg

17.

UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE

18.

UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS

GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN

WORDEN VERMELD

BLISTERVERPAKKINGEN

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Rydapt 25 mg capsules

midostaurine

NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL

BRENGEN

EXP

UITERSTE GEBRUIKSDATUM

Lot

PARTIJNUMMER

OVERIGE

B. BIJSLUITER

Bijsluiter: informatie voor de patiënt

Rydapt 25 mg zachte capsules

midostaurine

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke

informatie in voor u.

Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.

Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.

Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan

schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.

Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die

niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.

Inhoud van deze bijsluiter

Wat is Rydapt en waarvoor wordt dit middel gebruikt?

Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Hoe neemt u dit middel in?

Mogelijke bijwerkingen

Hoe bewaart u dit middel?

Inhoud van de verpakking en overige informatie

Wat is Rydapt en waarvoor wordt dit middel gebruikt?

Wat is Rydapt?

Rydapt bevat de werkzame stof midostaurine. Het behoort tot een geneesmiddelenklasse die

proteïnekinaseremmers wordt genoemd.

Waarvoor wordt Rydapt gebruikt?

Rydapt wordt gebruikt voor de behandeling van acute myeloïde leukemie (AML) bij volwassenen die

een afwijking hebben in een gen dat FLT3 wordt genoemd. Acute myeloïde leukemie is een vorm van

kanker van bepaalde witte bloedcellen (“myeloïde cellen” genaamd) waarbij het lichaam te veel van

dit soort cellen aanmaakt.

Rydapt wordt ook gebruikt bij volwassenen om agressieve systemische mastocytose (ASM),

systemische mastocytose met geassocieerde hematologische neoplasie (SM-AHN) of mestcelleukemie

(MCL) te behandelen. Dit zijn aandoeningen waarbij het lichaam te veel mestcellen, een soort witte

bloedcellen, aanmaakt. Klachten worden veroorzaakt wanneer er te veel mestcellen terechtkomen in

organen zoals de lever, het beenmerg of de milt, en ze stoffen zoals histamine afgeven aan het bloed.

Hoe werkt Rydapt?

Midostaurine blokkeert de werking van sommige enzymen (kinasen) in de afwijkende cellen en stopt

hierdoor hun deling en groei.

Bij het begin van de behandeling van AML wordt Rydapt altijd gebruikt in combinatie met

chemotherapie (geneesmiddelen om kanker te behandelen).

Als u vragen heeft over hoe Rydapt werkt of waarom dit geneesmiddel aan u is voorgeschreven, stel

deze dan aan uw arts, apotheker of verpleegkundige.

Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Volg de instructies van de arts nauwlettend op. Het kan zijn dat deze verschillen van de algemene

informatie in deze bijsluiter.

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?

U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in

rubriek 6. Als u denkt dat u mogelijk allergisch bent, raadpleeg dan uw arts.

U gebruikt al een van de volgende geneesmiddelen:

geneesmiddelen om tuberculose te behandelen, zoals rifampicine;

geneesmiddelen om epilepsie te behandelen, zoals as carbamazepine of fenytoïne;

enzalutamide, een geneesmiddel om prostaatkanker te behandelen;

sint-janskruid (ook bekend als

Hypericum perforatum),

een kruidengeneesmiddel om

depressie te behandelen.

Deze geneesmiddelen moeten worden vermeden tijdens de behandeling met Rydapt. Neem

contact op met uw arts als u gezegd wordt om te starten met een van deze geneesmiddelen

tijdens uw behandeling met Rydapt.

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?

Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel inneemt:

als u een infectie heeft.

als u een hartaandoening heeft.

als u problemen heeft met uw longen of met ademhalen.

Als u problemen heeft met uw nieren.

Neem onmiddellijk contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige als u tijdens de behandeling

met Rydapt een van de volgende klachten krijgt:

als u koorts, keelpijn of aften (pijnlijke zweertjes in de mond) krijgt, omdat dit erop kan wijzen

dat u een laag aantal witte bloedcellen heeft;

als u nieuwe klachten krijgt of een verergering van bestaande klachten zoals koorts, hoest met of

zonder ophoesten van slijm, pijn op de borst, moeite met ademhalen of kortademigheid, omdat

dit kan wijzen op longproblemen;

als u pijn of een onaangenaam gevoel op de borst heeft of krijgt, een licht gevoel in het hoofd,

flauwvallen, duizeligheid, blauwe verkleuring van uw lippen, handen of voeten,

kortademigheid, of opzwellen van uw benen (oedeem) of huid, omdat dit kan wijzen op

hartproblemen.

Uw arts moet mogelijk uw behandeling met Rydapt aanpassen, tijdelijk onderbreken of helemaal

stopzetten.

Controles tijdens de behandeling met Rydapt

Uw arts zal regelmatig bloedonderzoeken uitvoeren tijdens de behandeling met Rydapt om het aantal

bloedcellen (witte bloedcellen, rode bloedcellen en bloedplaatjes) en elektrolyten (bijv. calcium,

kalium, magnesium) in uw lichaam te controleren. Uw hart- en longfunctie zullen ook regelmatig

gecontroleerd worden.

Kinderen en jongeren tot 18 jaar

Rydapt mag niet worden gebruikt bij kinderen en jongeren jonger dan 18 jaar die ook andere

chemotherapie krijgen omdat dit een ernstige vermindering van bepaalde soorten bloedcellen kan

veroorzaken.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?

Gebruikt u naast Rydapt nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de

mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of

apotheker. Dit is nodig omdat Rydapt de werking van sommige geneesmiddelen kan beïnvloeden.

Sommige andere geneesmiddelen kunnen ook de werking van Rydapt beïnvloeden.

De volgende geneesmiddelen moeten worden vermeden tijdens de behandeling met Rydapt:

geneesmiddelen om tuberculose te behandelen, zoals rifampicine;

geneesmiddelen om epilepsie te behandelen, zoals carbamazepine of fenytoïne;

enzalutamide, een geneesmiddel om prostaatkanker te behandelen;

sint-janskruid (ook bekend als

Hypericum perforatum),

een kruidengeneesmiddel om depressie

te behandelen.

Vertel het uw arts of apotheker als u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt:

sommige geneesmiddelen om infecties te behandelen, zoals ketoconazol of claritromycine;

sommige geneesmiddelen om hiv te behandelen, zoals ritonavir of efavirenz;

sommige geneesmiddelen om depressie te behandelen, zoals nefazodon of bupropion;

sommige geneesmiddelen om het vetgehalte in uw bloed onder controle te houden, zoals

atorvastatine of rosuvastatine;

tizanidine, een geneesmiddel om de spieren te ontspannen;

chlorzoxazone, een geneesmiddel om ongemak veroorzaakt door spierkrampen te behandelen.

Als u een van deze geneesmiddelen gebruikt, schrijft uw arts u misschien een ander geneesmiddel

voor tijdens uw behandeling met Rydapt.

U moet het ook tegen uw arts zeggen als u al Rydapt inneemt en u vervolgens een nieuw geneesmiddel

voorgeschreven krijgt dat u nog niet eerder tijdens de behandeling met Rydapt heeft ingenomen.

Twijfelt u of uw geneesmiddel behoort tot een van de hierboven genoemde geneesmiddelen? Neem

dan contact op met uw arts of apotheker.

Zwangerschap en borstvoeding

Rydapt kan schadelijk zijn voor uw ongeboren baby en wordt niet aanbevolen tijdens de

zwangerschap. Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden? Neem dan contact

op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.

Rydapt kan schadelijk zijn voor uw baby. U mag geen borstvoeding geven tijdens de behandeling met

Rydapt en gedurende ten minste 4 maanden na het stoppen van de behandeling.

Anticonceptie bij vrouwen

Als u zwanger wordt terwijl u Rydapt gebruikt, kan dit schadelijk zijn voor uw baby. Uw arts zal u

vragen een zwangerschapstest te doen voordat u met de behandeling met Rydapt begint om zeker te

zijn dat u niet zwanger bent. U moet een effectieve methode gebruiken om zwangerschap te

voorkomen (anticonceptiemethode) terwijl u Rydapt gebruikt en gedurende ten minste 4 maanden

nadat u bent gestopt met het gebruiken van Rydapt. Uw arts zal met u bespreken wat voor u de meest

geschikte anticonceptiemethode is.

Als u zwanger bent of denkt dat u zwanger bent, moet u dit meteen aan uw arts vertellen.

Vruchtbaarheid

Rydapt kan de vruchtbaarheid van mannen en vrouwen verminderen. U moet dit met uw arts

bespreken voordat u met de behandeling begint.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines

Wees voorzichtig wanneer u rijdt en machines gebruikt, want u kunt duizelig of draaierig worden

wanneer u Rydapt neemt.

Rydapt bevat watervrij ethanol (alcohol)

Dit middel bevat 666 mg alcohol (ethanol) per dosis van 200 mg (maximale dagelijkse dosis),

overeenkomend met 14 vol. % watervrij ethanol. De hoeveelheid alcohol per dosis van 200 mg in dit

middel komt overeen met 17 ml bier of 7 ml wijn. Dit is zo weinig dat u hier niets van merkt. Alcohol

kan schadelijk zijn als u alcoholgerelateerde problemen, epilepsie of leverproblemen heeft, of als u

zwanger bent of borstvoeding geeft.

Rydapt bevat macrogolglycerolhydroxystearaat (ricinusolie)

Dit middel bevat macrogolglycerolhydroxystearaat, wat maagproblemen en diarree kan veroorzaken.

Hoe neemt u dit middel in?

Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over

het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Neem nooit een hogere dosis in dan de door uw arts voorgeschreven dosis.

Hoeveel Rydapt moet u innemen?

Uw arts zal u precies vertellen hoeveel capsules u moet innemen.

Patiënten met AML

De gebruikelijke dagelijkse dosis is 50 mg (2 capsules) twee keer per dag.

Patiënten met ASM, SM-AHN of MCL

De gebruikelijke dagelijkse dosis is 100 mg (4 capsules) twee keer per dag.

Afhankelijk van hoe u reageert op Rydapt, kan uw arts de dosis verminderen of de behandeling

tijdelijk onderbreken.

Hoe moet u dit geneesmiddel innemen?

Als u Rydapt elke dag op hetzelfde tijdstip inneemt, zal dit u eraan helpen herinneren uw

geneesmiddel in te nemen.

Neem Rydapt twee keer per dag in en laat ongeveer 12 uur tussen twee doses (bijvoorbeeld bij

het ontbijt en bij het avondeten).

Neem Rydapt in met voedsel.

Slik de capsules in hun geheel in met een glas water. De capsules niet openen, fijnmaken of

kauwen om een juiste dosering te garanderen en de onaangename smaak van de capsule-inhoud

te vermijden.

Bij patiënten met acute AML wordt Rydapt samen met chemotherapie-geneesmiddelen

gebruikt. Het is erg belangrijk dat u de aanbevelingen van uw arts opvolgt.

Als u moet braken nadat u de capsules heeft ingenomen, neem dan geen nieuwe capsules in tot

uw volgende geplande dosis.

Hoe lang moet u Rydapt innemen?

Blijf Rydapt innemen zolang dat volgens uw arts nodig is. Uw arts zal uw aandoening

regelmatig beoordelen om te controleren of de behandeling het gewenste effect heeft.

Als u wordt behandeld voor AML, zult u na de periode waarin u Rydapt in combinatie met

chemotherapie gebruikt, gedurende maximaal 12 maanden alleen Rydapt krijgen.

Als u wordt behandeld voor ASM, SM-AHN of MCL, zult u Rydapt krijgen als een langdurige

behandeling die mogelijk maanden of jaren duurt.

Als u vragen heeft over hoe lang Rydapt moet worden ingenomen, stel deze dan aan uw arts of

apotheker.

Heeft u te veel van dit middel ingenomen?

Als u meer capsules inneemt dan nodig of als iemand anders uw geneesmiddel inneemt, moet u

onmiddellijk contact opnemen met een arts of naar het ziekenhuis gaan. Neem de verpakking mee

omdat medische behandeling noodzakelijk kan zijn.

Bent u vergeten dit middel in te nemen?

Als u vergeet om Rydapt in te nemen, sla de gemiste dosis dan over en neem uw volgende dosis op het

gebruikelijke tijdstip in. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Wacht in plaats

daarvan tot het tijd is voor uw volgende dosis.

Als u stopt met het innemen van dit middel

Stoppen met uw behandeling met Rydapt kan ervoor zorgen dat uw toestand verslechtert. Stop niet

met het innemen van uw geneesmiddel tenzij uw arts zegt dat u dit moet doen.

Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts

of apotheker.

Mogelijke bijwerkingen

Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee

te maken.

Als een van de volgende bijwerkingen bij u optreedt, stop dan de inname van Rydapt en neem

meteen contact op met uw arts

omdat dit verschijnselen kunnen zijn van een allergische reactie:

moeite met ademhalen of slikken

duizeligheid

zwelling van gezicht, lippen, tong of keel

hevig jeukende huid, met een rode uitslag of bultjes

Sommige bijwerkingen bij patiënten met AML kunnen ernstig zijn.

Vertel het uw arts, apotheker of verpleegkundige direct als u last krijgt van een van de volgende

bijwerkingen:

zwakte, spontane bloeding of bloeduitstorting, frequente infecties met verschijnselen zoals

koorts, koude rillingen, keelpijn of aften (pijnlijke zweertjes in de mond) (verschijnselen van

een laag aantal bloedcellen)

koorts, hoesten met of zonder slijm, pijn op de borst, moeite met ademhalen of kortademigheid

(tekenen van niet-infectieuze interstitiële longziekte of pneumonitis)

ernstige kortademigheid, zware en abnormaal snelle ademhaling, duizeligheid, licht gevoel in

het hoofd, verwardheid en extreme vermoeidheid (verschijnselen van acuut

ademnoodsyndroom)

infecties, koorts, lage bloeddruk, minder vaak plassen, snelle hartslag, snelle ademhaling

(verschijnselen van sepsis (bloedvergiftiging) of neutropenische sepsis)

Andere mogelijke bijwerkingen bij patiënten met AML

Andere bijwerkingen worden hieronder vermeld. Als een van deze bijwerkingen ernstig wordt, vertel

dat dan aan uw arts of apotheker.

De meeste bijwerkingen zijn licht tot matig van aard en verdwijnen over het algemeen na een paar

weken behandeling.

Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)

infectie op de katheterplek

rode of paarse, vlakke vlekjes zo groot als een speldenkop onder de huid (petechiae)

problemen om in slaap te vallen (slapeloosheid)

hoofdpijn

kortademigheid (dyspneu), zware ademhaling

afwijkende elektrocardiogramresultaten die er voor uw arts kunnen op wijzen dat u een

afwijking heeft in de elektrische activiteit van uw hart, bekend als QT-verlenging

duizeligheid, licht gevoel in het hoofd (lage bloeddruk)

bloedneus

keelpijn (laryngeale pijn)

aften (pijnlijke zweertjes in de mond) (stomatitis)

misselijkheid, braken

pijn in de bovenbuik

aambeien

overmatig zweten

huiduitslag met schilfers of loslating van de huid (exfoliatieve dermatitis)

rugpijn

gewrichtspijn (artralgie)

koorts

dorst, veel plassen, donkere urine, droge en rood aangelopen huid (wijzen op een hoog

suikergehalte in het bloed, ook bekend als hyperglykemie)

spierzwakte, slaperigheid, verwardheid, stuiptrekkingen, verminderd bewustzijn (wijzen op een

hoog natriumgehalte in het bloed, ook bekend als hypernatriëmie)

spierzwakte, spierspasmen, afwijkend hartritme (wijzen op een laag kaliumgehalte in het bloed,

ook bekend als hypokaliëmie)

blauwe plekken en bloedingen (probleem met de bloedstolling)

abnormale bloeduitslagen die uw arts aanwijzingen kunnen geven over hoe goed bepaalde delen

van uw lichaam functioneren: hoog gehalte alanineaminotransferase (ALAT) en/of

aspartaataminotransferase (ASAT) (zegt iets over de leverfunctie)

Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)

infectie van de bovenste luchtwegen

misselijkheid, braken, verstopping (obstipatie), buikpijn, vaak plassen, dorst, spierzwakte

en -trekkingen (wijzen op een hoog calciumgehalte in het bloed, ook bekend als hypercalciëmie)

flauwvallen

ongewild schudden van het lichaam

hoofdpijn, duizeligheid (hoge bloeddruk)

snelle hartslag (sinustachycardie)

ophoping van vocht rondom het hart die – indien ernstig – ervoor kan zorgen dat het hart minder

goed in staat is om bloed rond te pompen (pericardeffusie)

ophoping van vocht rondom de longen/in de borstholte, die – indien ernstig – kan leiden tot

ademnood (pleurale effusie)

keelpijn en een loopneus

zwelling van het ooglid

ongemak aan de anus en/of de endeldarm

buikpijn, misselijkheid, braken, verstopping (onaangenaam gevoel in de buik)

droge huid

oogpijn, wazig zien, overgevoeligheid voor licht (keratitis)

nekpijn

botpijn

pijn in de ledematen

gewichtstoename

gestold bloed in de katheter

abnormale bloeduitslagen die uw arts aanwijzingen kunnen geven over hoe goed bepaalde delen

van uw lichaam functioneren: hoge urinezuurwaarden

Sommige bijwerkingen bij patiënten met ASM, SM-AHN en MCL kunnen ernstig zijn.

Vertel het uw arts, apotheker of verpleegkundige direct als u last krijgt van een van de volgende

bijwerkingen:

zwakte, spontane bloeding of bloeduitstorting, frequente infecties met verschijnselen zoals

koorts, koude rillingen, keelpijn of aften (pijnlijke zweertjes in de mond) (tekenen van een laag

aantal bloedcellen);

koorts, hoesten, moeilijke of pijnlijke ademhaling, piepende ademhaling, pijn op de borst bij

ademhaling (verschijnselen van longontsteking)

koorts, hoesten met of zonder slijm, pijn op de borst, moeite met ademhalen of kortademigheid

(tekenen van niet-infectieuze interstitiële longziekte of pneumonitis)

infecties, koorts, duizeligheid, licht gevoel in het hoofd, minder plassen, snelle hartslag, snelle

ademhaling (verschijnselen van sepsis (bloedvergiftiging) of neutropenische sepsis)

bloedbraken, zwarte ontlasting of bloed in de ontlasting (verschijnselen van een gastro-

intestinale bloeding)

Andere mogelijke bijwerkingen bij patiënten met ASM, SM-AHN en MCL

Hieronder worden andere mogelijke bijwerkingen weergegeven. Vertel het uw arts of apotheker als

een van deze bijwerkingen ernstig wordt.

De meeste bijwerkingen zijn licht tot matig van aard en verdwijnen over het algemeen na een paar

weken behandeling.

Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)

urineweginfectie

infectie van de bovenste luchtwegen

hoofdpijn

duizeligheid

kortademigheid (dyspneu), zware ademhaling

hoesten

ophoping van vocht rondom de longen/in de borstholte die – indien ernstig – kan leiden tot

ademnood (pleurale effusie)

afwijkende elektrocardiogramresultaten die er voor uw arts kunnen op wijzen dat u een

afwijking heeft in de elektrische activiteit van uw hart, bekend als QT-verlenging

bloedneus

misselijkheid, braken

diarree

verstopping (obstipatie)

zwelling van de ledematen (kuiten, enkels)

erg moe zijn (vermoeidheid)

koorts

dorst, veel plassen, donkere urine, droge en rood aangelopen huid (wijzen op een hoog

suikergehalte in het bloed, ook bekend als hyperglykemie)

gele huid en ogen (verschijnsel van verhoogd bilirubine in het bloed)

abnormale bloeduitslagen die kunnen wijzen op een probleem met de alvleesklier (hoog gehalte

lipase of amylase) en de lever (hoog gehalte alanineaminotransferase (ALAT) en/of

aspartaataminotransferase (ASAT))

Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)

ongewild schudden van het lichaam

hoest met slijm, pijn op de borst, koorts (bronchitis)

koortslip als gevolg van een virusinfectie (orale herpes)

pijn bij het plassen en vaak moeten plassen (blaasontsteking)

pijnlijk of drukkend gevoel in de wangen en het voorhoofd (sinusitis)

rode, gezwollen, pijnlijke huiduitslag die overal op de huid kan voorkomen (wondroos)

gordelroos (herpes zoster)

concentratieproblemen

draaiduizeligheid (vertigo)

bloeduitstorting (hematoom)

maagklachten, verstoorde spijsvertering

zwak gevoel (asthenie)

koude rillingen

algehele zwelling (oedeem)

gewichtstoename

kneuzingen (blauwe plekken)

vallen

duizeligheid, licht gevoel in het hoofd (lage bloeddruk)

keelpijn

snelle gewichtstoename

Het melden van bijwerkingen

Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor

mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden

via het nationale meldsysteem zoals vermeld in

aanhangsel V.

Door bijwerkingen te melden, kunt u

ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.

Hoe bewaart u dit middel?

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos

en blisterverpakking na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is

de uiterste houdbaarheidsdatum.

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.

Gebruik dit geneesmiddel niet als u merkt dat de verpakking beschadigd is of dat ermee is

geknoeid.

Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag

uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u

geneesmiddelen op de juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd

en komen ze niet in het milieu terecht.

Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?

De werkzame stof in dit middel is midostaurine. Elke zachte capsule bevat 25 mg midostaurine.

De andere stoffen in dit middel zijn: macrogolglycerolhydroxystearaat (zie “Rydapt bevat

macrogolglycerolhydroxystearaat (ricinusolie)”in rubriek 2), gelatine, macrogol, glycerol,

watervrij ethanol (zie “Rydapt bevat watervrij ethanol (alcohol)” in rubriek 2), maïsoliemono-

di-triglyceriden, titaandioxide (E171), all-rac-alfa-tocoferol, geel ijzeroxide (E172), rood

ijzeroxide (E172), karmijn (E120), hypromellose, propyleenglycol, gezuiverd water.

Hoe ziet Rydapt eruit en hoeveel zit er in een verpakking?

Rydapt 25 mg zachte capsules (capsules) zijn lichtoranje, langwerpige capsules met de rode opdruk

“PKC NVR”.

De capsules worden geleverd in blisterverpakkingen en zijn beschikbaar in verpakkingen met

56 capsules (2 verpakkingen van 28 capsules) of 112 capsules (4 verpakkingen van 28 capsules). Het

is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten of sterktes in uw land verkrijgbaar zijn.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Ierland

Fabrikant

Novartis Pharma GmbH

Roonstrasse 25

90429 Nürnberg

Duitsland

Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de

houder van de vergunning voor het in de handel brengen:

België/Belgique/Belgien

Novartis Pharma N.V.

Tél/Tel: +32 2 246 16 11

България

Novartis Bulgaria EOOD

Тел: +359 2 489 98 28

Česká republika

Novartis s.r.o.

Tel: +420 225 775 111

Danmark

Novartis Healthcare A/S

Tlf: +45 39 16 84 00

Deutschland

Novartis Pharma GmbH

Tel: +49 911 273 0

Eesti

SIA Novartis Baltics Eesti filialas

Tel: +372 66 30 810

Ελλάδα

Novartis (Hellas) A.E.B.E.

Τηλ: +30 210 281 17 12

España

Novartis Farmacéutica, S.A.

Tel: +34 93 306 42 00

France

Novartis Pharma S.A.S.

Tél: +33 1 55 47 66 00

Hrvatska

Novartis Hrvatska d.o.o.

Tel. +385 1 6274 220

Ireland

Novartis Ireland Limited

Tel: +353 1 260 12 55

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Lietuva

SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas

Tel: +370 5 269 16 50

Luxembourg/Luxemburg

Novartis Pharma N.V.

Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Magyarország

Novartis Hungária Kft.

Tel.: +36 1 457 65 00

Malta

Novartis Pharma Services Inc.

Tel: +356 2122 2872

Nederland

Novartis Pharma B.V.

Tel: +31 88 04 52 555

Norge

Novartis Norge AS

Tlf: +47 23 05 20 00

Österreich

Novartis Pharma GmbH

Tel: +43 1 86 6570

Polska

Novartis Poland Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 375 4888

Portugal

Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.

Tel: +351 21 000 8600

România

Novartis Pharma Services Romania SRL

Tel: +40 21 31299 01

Slovenija

Novartis Pharma Services Inc.

Tel: +386 1 300 75 50

Slovenská republika

Novartis Slovakia s.r.o.

Tel: +421 2 5542 5439

Italia

Novartis Farma S.p.A.

Tel: +39 02 96 54 1

Κύπρος

Novartis Pharma Services Inc.

Τηλ: +357 22 690 690

Latvija

SIA Novartis Baltics

Tel: +371 67 887 070

Suomi/Finland

Novartis Finland Oy

Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200

Sverige

Novartis Sverige AB

Tel: +46 8 732 32 00

United Kingdom (Northern Ireland)

Novartis Ireland Limited

Tel: +44 1276 698370

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in

Andere informatiebronnen

Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees

Geneesmiddelenbureau:

http://www.ema.europa.eu.

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rydapt 25 mg zachte capsules

2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke zachte capsule bevat 25 mg midostaurine.
Hulpstoffen met bekend effect
Elke zachte capsule bevat ongeveer 83 mg watervrije ethanol en 415 mg
macrogolglycerolhydroxystearaat.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.
FARMACEUTISCHE VORM
Zachte capsule (capsule).
Lichtoranje langwerpige capsule met de rode opdruk 'PKC NVR'. De afmetingen van de capsule zijn
ongeveer 25,4 x 9,2 mm.

4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties
Rydapt is geïndiceerd:
·
in combinatie met standaard inductietherapie met daunorubicine en cytarabine en hoge-dosis
consolidatiechemotherapie met cytarabine, gevolgd door Rydapt onderhoudsmonotherapie bij
patiënten met een complete respons, bij volwassen patiënten met nieuw gediagnosticeerde acute
myeloïde leukemie (AML) die FLT3-mutatiepositief zijn (zie rubriek 4.2);
·
als monotherapie voor de behandeling van volwassen patiënten met agressieve systemische
mastocytose (ASM), systemische mastocytose met geassocieerde hematologische neoplasie
(SM-AHN) of mestcelleukemie (MCL).

Aanbevelingen voor het onderbreken, verlagen en stopzetten van de Rydapt-
dosering bij patiënten met AML

Fase
Criteria
Doseren van Rydapt
Inductie,
Graad 3/4 longinfiltraat
Onderbreek de behandeling met Rydapt voor het
consolidatie en
resterende deel van de cyclus.
onderhoud
Hervat de behandeling met Rydapt met dezelfde
dosis wanneer het infiltraat vermindert tot
graad 1.
Andere graad 3/4 niet-
Onderbreek de behandeling met Rydapt tot
hematologische toxiciteit
toxiciteiten die op zijn minst mogelijk
gerelateerd zijn aan Rydapt, verminderd zijn tot
graad 2, hervat dan de behandeling met
Rydapt.
QTc-interval > 470 msec en
Verlaag Rydapt tot 50 mg eenmaal per dag
500 msec
gedurende het resterende deel van de cyclus.
Hervat Rydapt met de initiële dosis in de
volgende cyclus, op voorwaarde dat het QTc-
interval verbetert tot 470 msec bij de start van
de cyclus. Zo niet, ga dan verder met Rydapt
50 mg eenmaal per dag.
QTc-interval > 500 msec
Stop of onderbreek Rydapt voor het resterende
deel van de cyclus. Als het QTc-interval
verbetert tot 470 msec vlak voor de volgende
cyclus, hervat Rydapt dan met de initiële dosis.
Als het QTc-interval niet tijdig verbeterd is om
de volgende cyclus te starten, dien dan geen
Rydapt toe gedurende die cyclus. Rydapt mag
weggelaten worden gedurende zoveel cycli als
nodig totdat het QTc-interval verbetert.
Enkel onderhoud
Graad 4 neutropenie (ANC
Onderbreek de behandeling met Rydapt tot ANC
< 0,5 x 109/l)
1,0 x 109/l en hervat daarna de behandeling
met twee keer per dag 50 mg.
Stop de behandeling met Rydapt als de
neutropenie (ANC < 1,0 x 109/l) langer dan twee
weken aanhoudt en vermoedelijk gerelateerd is
aan Rydapt.
Aanhoudende graad 1/2
Bij aanhoudende graad 1 of 2 toxiciteit die door
toxiciteit
de patiënt als onaanvaardbaar beschouwd wordt,
mag de behandeling tot 28 dagen onderbroken
worden.
ANC: Absoluut aantal neutrofielen (Absolute Neutrophil Count)
ASM, SM-AHN en MCL
De aanbevolen startdosering voor Rydapt is 100 mg twee keer per dag oraal in te nemen.
De behandeling moet worden voortgezet zolang er klinisch voordeel wordt waargenomen of tot er
onaanvaardbare toxiciteit optreedt.
Aanbevelingen voor het onderbreken, verlagen en stopzetten van de Rydapt-
dosering bij patiënten met ASM, SM-AHN of MCL

Criteria
Doseren van Rydapt
ANC < 1,0 x 109/l toegeschreven aan Rydapt bij
Onderbreek de behandeling met Rydapt tot
patiënten zonder MCL, of ANC minder dan
ANC 1,0 x 109/l. Hervat dan de behandeling
0,5 x 109/l toegeschreven aan Rydapt bij patiënten met 50 mg twee keer per dag en verhoog de dosis
met een ANC-waarde van 0,5-1,5 x 109/l bij
naar 100 mg twee keer per dag, indien dit wordt
aanvang van de behandeling
verdragen.
Stop de behandeling met Rydapt als de lage ANC
aanhoudt gedurende > 21 dagen en vermoed
wordt dat dit gerelateerd is aan Rydapt.
Aantal bloedplaatjes lager dan 50 x 109/l
Onderbreek de behandeling met Rydapt tot het
toegeschreven aan Rydapt bij patiënten zonder
aantal bloedplaatjes hoger is dan of gelijk is aan
MCL of aantal bloedplaatjes lager dan 25 x 109/l
50 x 109/l. Hervat dan de behandeling met Rydapt
toegeschreven aan Rydapt bij patiënten met aantal met 50 mg twee keer per dag en verhoog de dosis
bloedplaatjes 25-75 x 109/l bij aanvang van de
naar 100 mg twee keer per dag, indien dit wordt
behandeling
verdragen.
Stop de behandeling met Rydapt als het lage
aantal bloedplaatjes aanhoudt
gedurende > 21 dagen en vermoed wordt dat dit
gerelateerd is aan Rydapt.
Hemoglobine lager dan 4,96 mmol/l
Onderbreek de behandeling met Rydapt tot de
toegeschreven aan Rydapt bij patiënten zonder
hemoglobinewaarde hoger is dan of gelijk is aan
MCL of levensbedreigende anemie toegeschreven 4,96 mmol/l. Hervat dan de behandeling met
aan Rydapt bij patiënten met een
Rydapt met 50 mg twee keer per dag en verhoog
hemoglobinewaarde van 4,96 6,21 mmol/l bij
de dosis naar 100 mg twee keer per dag, indien dit
aanvang van de behandeling
wordt verdragen.
Stop de behandeling met Rydapt als de lage
hemoglobinewaarde aanhoudt
gedurende > 21 dagen en vermoed wordt dat dit
gerelateerd is aan Rydapt.
Graad 3/4 misselijkheid en/of overgeven ondanks Onderbreek de behandeling met Rydapt
optimale anti-emetische therapie
gedurende 3 dagen (6 doses). Hervat dan de
behandeling met 50 mg twee keer per dag en
verhoog de dosis geleidelijk naar 100 mg twee
keer per dag, indien dit wordt verdragen.
Andere graad 3/4 niet-hematologische toxiciteit
Onderbreek de behandeling met Rydapt tot de
bijwerking verminderd is tot graad 2. Hervat
dan de behandeling met Rydapt met 50 mg twee
keer per dag en verhoog de dosis naar 100 mg
twee keer per dag, indien dit wordt verdragen.
Stop de behandeling met Rydapt als de toxiciteit
niet binnen 21 dagen verminderd is tot graad 2
of wanneer ernstige toxiciteit terugkeert bij een
verlaagde dosis Rydapt.
ANC: Absoluut aantal neutrofielen (Absolute Neutrophil Count)
Ernst volgens CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events): graad 1 = lichte
symptomen; 2 = matige symptomen; 3 = ernstige symptomen; 4 = levensbedreigende symptomen.

Bijwerkingen waargenomen bij AML

Alle graden
Graad 3/4
Rydapt +
Rydapt +
Bijwerking
chemo
chemo
Frequentiecategorie
n = 2291
n = 3451
%
%
Infecties en parasitaire aandoeningen
Hulpmiddelgerelateerde infectie
24
15,7
Zeer vaak
Infectie van de bovenste luchtwegen
5,2
0,6
Vaak
Neutropenische sepsis
0,9
3,5
Soms
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Febriele neutropenie
83,4
83,5
Zeer vaak
Petechiae
35,8
1,2
Zeer vaak
Lymfopenie
16,6
20
Zeer vaak
Immuunsysteemaandoeningen
Overgevoeligheid
15,7
0,6
Zeer vaak
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Hyperurikemie
8,3
0,6
Vaak
Psychische stoornissen
Insomnia
12,2
0
Zeer vaak
Zenuwstelselaandoeningen
Hoofdpijn
45,9
2,6
Zeer vaak
Syncope
5,2
4,6
Vaak
Tremor
3,9
0
Vaak
Oogaandoeningen
Ooglidoedeem
3,1
0
Vaak
Hartaandoeningen
Hypotensie
14,4
5,5
Zeer vaak
Sinustachycardie
9,6
1,2
Vaak
Hypertensie
7,9
2,3
Vaak
Pericardeffusie
3,5
0,6
Vaak
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Bloedneus
27,5
2,6
Zeer vaak
Laryngeale pijn
11,8
0,6
Zeer vaak
Interstitiële longziekte/ Pneumonitis2
11,4
4,9
Zeer vaak
Dyspneu
10,9
5,5
Zeer vaak
Pleurale effusie
5,7
0,9
Vaak
Nasofaryngitis
8,7
0
Vaak
Acuut ademnoodsyndroom
2,2
2,3
Vaak
Maagdarmstelselaandoeningen
Misselijkheid
83,4
5,8
Zeer vaak
Braken
60,7
2,9
Zeer vaak
Stomatitis
21,8
3,5
Zeer vaak
Bovenbuikpijn
16,6
0
Zeer vaak
Hemorroïden
15,3
1,4
Zeer vaak
Anorectaal ongemak
7
0,9
Vaak
Abdominaal ongemak
3,5
0
Vaak
61,6
13,6
Zeer vaak
Hyperhidrose
14,4
0
Zeer vaak
Droge huid
7
0
Vaak
Keratitis
6,6
0,3
Vaak
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Rugpijn
21,8
1,4
Zeer vaak
Artralgie
14
0,3
Zeer vaak
Botpijn
9,6
1,4
Vaak
Pijn in extremiteit
9,6
1,4
Vaak
Nekpijn
7,9
0,6
Vaak
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Pyrexie
34,5
3,2
Zeer vaak
Kathetergerelateerde trombose
3,5
2
Vaak
Onderzoeken
Verlaagd hemoglobine*
97,3
78,5
Zeer vaak
Verlaagd ANC*
86,7
85,8
Zeer vaak
Verhoogd ALAT*
84,2
19,4
Zeer vaak
Verhoogd ASAT*
73,9
6,4
Zeer vaak
Hypokaliëmie*
61,7
13,9
Zeer vaak
Hyperglykemie
20,1
7
Zeer vaak
Hypernatriëmie*
20
1,2
Zeer vaak
Elektrocardiogram QT verlengd3
19,7
5,8
Zeer vaak
Verlengde geactiveerde partiële
12,7
2,6
Zeer vaak
tromboplastinetijd
Hypercalciëmie*
6,7
0,6
Vaak
Gewichtstoename
6,6
0,6
Vaak
1Voor studiecentra in Noord-Amerika werden alle graden verzameld voor 13 vooraf bepaalde
bijwerkingen. Voor alle andere bijwerkingen, werden enkel graad 3 en 4 bijwerkingen verzameld.
Daarom zijn alle graden van de bijwerkingen enkel samengevat voor patiënten in Noord-Amerikaanse
studiecentra, terwijl graden 3 en 4 samengevat zijn voor patiënten in alle studiecentra.
2Deze bijwerking werd opgenomen na identificatie in de postmarketingsetting. Interstitiële longziekte
werd afgeleid uit postmarketingervaring met Rydapt via spontane casusrapporten en
literatuurgevallen. In de fase III-studie werden geen gevallen van interstitiële longziekte gemeld.
3Deze bijwerking werd opgenomen na identificatie in de postmarketingsetting.
* De frequentie is gebaseerd op laboratoriumwaarden.

Bijwerkingen waargenomen bij ASM, SM-AHN en MCL

Bijwerking
Rydapt (100 mg tweemaal
Frequentiecategorie
per dag)
n = 142
Alle graden
Graad 3/4
%
%
Infecties en parasitaire aandoeningen
Urineweginfectie
13
2,8
Zeer vaak
Infectie van de bovenste luchtwegen
11
1,4
Zeer vaak
Pneumonie
8,5
7,0
Vaak
Sepsis
7,7
7,7
Vaak
Bronchitis
5,6
0
Vaak
Orale herpes
4,9
0
Vaak
Cystitis
4,2
0
Vaak
Sinusitis
4,2
0,7
Vaak
Erysipelas
3,5
1,4
Vaak
Herpes zoster
3,5
0,7
Vaak
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Febriele neutropenie
7,7
7,0
Vaak
Immuunsysteemaandoeningen
Overgevoeligheid
2,1
0
Vaak
Anafylactische shock
0,7
0,7
Soms
Zenuwstelselaandoeningen
Hoofdpijn
26
1,4
Zeer vaak
Duizeligheid
13
0
Zeer vaak
Aandachtsstoornis
7
0
Vaak
Tremor
6,3
0
Vaak
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Vertigo
4,9
0
Vaak
Bloedvataandoeningen
Hypotensie
9,2
2,1
Vaak
Hematoom
6,3
0,7
Vaak
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Dyspneu
18
5,6
Zeer vaak
Hoest
16
0,7
Zeer vaak
Pleurale effusie
13
4,2
Zeer vaak
Bloedneus
12
2,8
Zeer vaak
Orofaryngeale pijn
4,2
0
Vaak
Interstitiële longziekte/ Pneumonitis1
2,1
0
Vaak
Maagdarmstelselaandoeningen
Misselijkheid
82
5,6
Zeer vaak
Braken
68
5,6
Zeer vaak
Diarree
51
6,3
Zeer vaak
Obstipatie
29
0,7
Zeer vaak
Dyspepsie
5,6
0
Vaak
Gastro-intestinale bloeding
4,2
3,5
Vaak
35
3,5
Zeer vaak
Vermoeidheid
31
8,5
Zeer vaak
Pyrexie
27
4,2
Zeer vaak
Asthenie
4,9
0,7
Vaak
Rillingen
4,9
0
Vaak
Oedeem
4,2
0,7
Vaak
Onderzoeken
Hyperglykemie (niet nuchter)*
93,7
19,0
Zeer vaak
Verlaagd absoluut lymfocytenaantal*
73,2
45,8
Zeer vaak
Verlaagd ANC*
58,5
26,8
Zeer vaak
Verhoogd totaal bilirubine*
40,1
4,9
Zeer vaak
Verhoogd lipase*
39,4
17,6
Zeer vaak
Verhoogd ASAT*
33,8
2,8
Zeer vaak
Verhoogd ALAT*
33,1
3,5
Zeer vaak
Verhoogd amylase*
20,4
7,0
Zeer vaak
Elektrocardiogram QT verlengd1
10,6
0,7
Zeer vaak
Gewichtstoename
5,6
2,8
Vaak
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Kneuzing
6,3
0
Vaak
Val
4,2
0,7
Vaak
* De frequentie is gebaseerd op laboratoriumwaarden.
1Deze bijwerkingen werden opgenomen na identificatie in de postmarketingsetting.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Maagdarmstelselaandoeningen
Bij AML-, ASM-, SM-AHN- en MCL-patiënten werden misselijkheid, braken en diarree
waargenomen. Bij ASM-, SM-AHN- en MCL-patiënten leidden deze bijwerkingen tot een
dosisaanpassing of onderbreking van de behandeling bij 26% van de patiënten en tot het stoppen van
de behandeling bij 4,2% van de patiënten. De meeste bijwerkingen deden zich voor gedurende de
eerste 6 maanden van de behandeling en werden onder controle gehouden met ondersteunende
profylactische geneesmiddelen.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
De gemelde ervaring van overdosering bij de mens is zeer beperkt. Enkelvoudige doses van maximaal
600 mg werden toegediend met een aanvaardbare acute verdraagbaarheid. De waargenomen
bijwerkingen waren diarree, buikpijn en braken.
Er is geen bekend specifiek antidotum voor midostaurine. In het geval van een overdosis moeten
patiënten nauwlettend worden gecontroleerd op tekenen of symptomen van bijwerkingen en een
geschikte symptomatische en ondersteunde behandeling moet worden opgestart.

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische agentia, proteïnekinaseremmers, ATC-code:
L01EX10
Werkingsmechanisme
Midostaurine remt de werking van verschillende receptortyrosinekinasen, waaronder FLT3- en
KIT-kinase. Midostaurine remt FLT3-receptorsignalering en induceert stopzetting van de celcyclus en
apoptose in leukemische cellen met expressie van FLT3 ITD- of TKD-gemuteerde receptoren of
overexpressie van FLT3-wildtype-receptoren. In-vitro-gegevens wijzen erop dat midostaurine D816V-
gemuteerde KIT-receptoren remt bij blootstellingsniveaus die bereikt worden bij patiënten
(gemiddelde bereikte blootstelling hoger dan IC50). In-vitro-gegevens wijzen erop dat KIT-wildtype-
receptoren in veel mindere mate geremd worden bij deze concentraties (gemiddelde bereikte
blootstelling lager dan IC50). Midostaurine interfereert met afwijkende KIT D816V-gemedieerde
signalering en remt mestcelproliferatie en -overleving en histamineafgifte.
Bovendien remt midostaurine verscheidene andere receptortyrosinekinasen, zoals PDGFR ('platelet-
derived' groeifactorreceptor) of VEGFR2 (vasculaire endotheliale groeifactorreceptor 2) en leden van
de serine/threoninekinasefamilie PKC (proteïnekinase C). Midostaurine bindt zich aan het katalytische
domein van deze kinasen en remt de mitogene signalering van de respectievelijke groeifactoren in
cellen, wat resulteert in een groeistop.
Midostaurine in combinatie met chemotherapeutische middelen (cytarabine, doxorubicine, idarubicine
en daunorubicine) resulteerde in een synergistische remming van celgroei bij FLT3-ITD-gemuteerde
AML-cellijnen.
Farmacodynamische effecten
Bij muismodellen en bij mensen zijn twee belangrijke metabolieten geïdentificeerd, namelijk
CGP62221 en CGP52421. In proliferatietesten met FLT3-ITD-gemuteerde cellen vertoonde
CGP62221 een vergelijkbare potentie vergeleken met de oorspronkelijke stof. CGP52421 was echter
ongeveer 10 keer minder potent.
Cardiale elektrofysiologie
Een gericht QT-onderzoek bij 192 gezonde deelnemers die twee keer per dag een dosis van 75 mg
ontvingen, liet geen klinisch significante verlenging van QT zien door midostaurine en CGP62221.
Het onderzoek liep echter niet lang genoeg om de QTc-verlengingseffecten van de langwerkende
metaboliet CGP52421 in te schatten. Daarom werd de verandering vanaf aanvang in QTcF met de
concentratie midostaurine en beide metabolieten verder onderzocht in een fase II-onderzoek met
116 patiënten met ASM, SM-AHN of MCL. Bij de mediane piek Cmin-concentraties die werden
bereikt met een dosis van 100 mg twee keer per dag, vertoonde noch midostaurine, noch CGP62221,
noch CGP52421 het potentieel om klinisch significante QTcF-verlenging te veroorzaken, aangezien de
bovengrenzen van voorspelde verandering bij deze concentratieniveaus lager waren dan 10 msec
(respectievelijk 5,8, 2,4 en 4,0 msec). In de onderzoekspopulatie met ASM, SM-AHN en MCL had
25,4% van de patiënten ten minste één ecg-meting met een QTcF van meer dan 450 ms en had 4,7%
een meting van meer dan 480 ms.

Kaplan-Meier-curve voor algehele overleving, niet-gecensureerd voor SCT
100
Midostaurine (n = 360)
Mediaan: 74,7 maanden
Placebo (N = 357)
80
Mediaan: 25,6 maanden
(OS,
g
HR: 0,774 (95%-BI; 0,629-0,953)
in
%
P=0,0078
lev
60
al),
iv
surv
ll
40
ra
algehele over
p
ove
ns o
20
Ka
0
0
6
12
18
24
30
36
42
48
54
60
66
72
78
84
Maanden
Patiënten 'at risk'

Maanden
0
6
12
18
24
30
36
42
48
54
60
66
72
78
84
Midostaurine
360
314
269
234
208
189
181
174
133
120
77
50
22
1
0
Placebo
357
284
221
179
163
152
148
141
110
95
71
45
20
1
0
Het belangrijkste secundaire eindpunt was 'event-free survival' (EFS, een dergelijk 'event' wordt
gedefinieerd als het onvermogen om complete remissie [CR] te bereiken binnen 60 dagen na het
starten van de protocoltherapie, of als een terugval of als overlijden ongeacht de oorzaak). De EFS liet
een statistisch significante verbetering zien voor midostaurine in combinatie met standaard
chemotherapie ten opzichte van placebo in combinatie met standaard chemotherapie (HR: 0,78 [95%-
BI, 0,66 tot 0,93] p = 0,0024) en een mediane EFS van respectievelijk 8,2 maanden en 3,0 maanden
(zie tabel 5).
Werkzaamheid van midostaurine bij AML

Werkzaamheidsparameter
Midostaurine
Placebo
HR*
P-
n = 360
n = 357
(95%-BI)
waarde¥
Algehele overleving (OS)1

Mediane OS in maanden (95%-BI)
74,7 (31,5; NE) 25,6 (18,6; 42,9) 0,77 (0,63; 0,95)
0,0078
Kaplan-Meier-schattingen na 5 jaar 0,51 (0,45; 0,56) 0,43 (0,38; 0,49)

(95%-BI)

'Event-free survival' (EFS)2

Mediane EFS in maanden
8,2 (5,4; 10,7)
3,0 (1,9; 5,9)
0,78 (0,66; 0,93)
0,0024
uitgaande van CR's binnen
60 dagen na starten van de
behandeling (95%-BI)
Mediane EFS in maanden
10,2 (8,1; 13,9)
5,6 (2,9; 6,7)
0,73 (0,61; 0,87)
0,0001
uitgaande van CR's tijdens de
inductie (95%-BI)
Ziektevrije overleving (Disease-free

Survival, DFS)
Mediane DFS in maanden (95%-
26,7 (19,4; NE) 15,5 (11,3; 23,5) 0,71 (0,55; 0,92)
0,0051
BI)
Complete remissie (CR)

binnen 60 dagen na het starten van
212 (58,9)
191 (53,5)
NE
0,073§
de behandeling (%)
tijdens de inductie (%)
234 (65,0)
207 (58,0)
NE
0,027§
Cumulatieve incidentie van een

recidief (CIR)
Mediaan (95%-BI)
NE (25,7; NE)
17,6 (12,7; 46,3) 0,68 (0,52; 0,89)
0,0023
1primair eindpunt. 2belangrijkste secundaire eindpunt; NE: niet geschat (Not Estimated)
*Hazard ratio (HR) geschat door middel van het Cox-regressiemodel gestratificeerd op basis van de FLT3-
mutatiefactor bij randomisatie.
¥Eenzijdige p-waarde berekend door middel van de logrank-toets gestratificeerd op basis van de FLT3-
mutatiefactor bij randomisatie.
§Niet significant
Er was een trend zichtbaar in het voordeel van midostaurine wat betreft het CR-percentage op dag 60
voor de groep die midostaurine kreeg (58,9% versus 53,5%; p = 0,073) die bleef bestaan wanneer alle
CR's tijdens de inductie in beschouwing werden genomen (65,0% versus 58,0%; p = 0,027).
Bovendien was de cumulatieve incidentie van een recidief bij patiënten die tijdens de inductie
complete remissie bereikten, na 12 maanden 26% in de groep die midostaurine kreeg versus 41% in de
groep die een placebo kreeg.
Sensitiviteitsanalyses voor zowel OS als EFS, wanneer gecensureerd werd op het moment van SCT,
ondersteunden ook het klinische voordeel van midostaurine in combinatie met standaard
chemotherapie versus placebo.
De resultaten voor OS per SCT-status worden weergegeven in figuur 2. Voor EFS bij complete
remissies binnen 60 dagen na de start van de onderzoeksbehandeling, was de HR 0,602 (95%-BI:
0,372; 0,974) voor patiënten met SCT en 0,827 (95%-BI: 0,689; 0.993) voor patiënten zonder SCT, in
het voordeel van midostaurine.

Kaplan-Meier-curve voor algehele overleving per SCT-status in AML

100%
Mediane.
overleving
Deelnemers
Events
(mnd) 95%- BI
MIDOSTAURINE SCT
214 100
74,7 37,3 N.E.
PLACEBO SCT
80%
197 105
35,9 22,6 N.E.
MIDOSTAURINE geen SCT
146
71
31,7 16,9 N.E.
) (%)
PLACEBO geen SCT
160
81
14,7 10,0 36,9
%
(
l

a
v ing
i v
60%
v
r
u
S
erle
f v
o
y
t
i
l
i
b
40%
a heid o
b k
o
r
P ijnlijhcs 20%
1
1: ::M
I
M D
I
M O
IDS
O T
S
O A
TS U
AT R
A IN
IU -
S
C
S
RIN T
E SCT
2: :P
L
P
P A
L C
AA E
CB
E O
B
E
O
B - S
O C
S T
SCT
aar
HR (95%-BI) SCT
0,780 (0,593, 1,026)
W
3: :M
I
M D
I
M O
IDS
O T
S
O A
TS U
AT R
A IN
IU - n
o
RIN S
E C
S T
geen SCT
HR (95%-BI) geen SCT
0,798 (0,580, 1,098)
4
:
: P
L
P
P A
L C
AA E
CB
E O
B
E
O
B - n
O o
S
g C
S T
een SCT

0%
Ce
Ni ns
et-ogred
%
ecensureerd

0
6
12
18
24
30
36
42
48
54
60
66
72
78
84
Ov
O e
v rall s
urvi
v va
v l (
month
t s)
Algehele overleving (maanden)
No
Aant.. of p
pat atie
iën n
t ts
en s
till a
nog t r
s itsk
eeds 'at-risk'
1
214
207
178
154
137
122
117
112
84
76
50
33
12
1
0
2
197
184
151
118
105
97
93
90
67
58
42
28
12
1
0
3
146
107
91
80
71
67
64
62
49
44
27
17
10
0
4
160
100
70
61
58
55
55
51
43
37
29
17
8
0

In een subgroepanalyse werd ogenschijnlijk geen OS-voordeel waargenomen bij vrouwen. Er werd
echter een behandelingsvoordeel waargenomen bij vrouwen op alle secundaire eindpunten voor
effectiviteit (zie tabel 6).
Tabel 6
Overzicht van OS, EFS, CR, DFS en CIR per geslacht bij AML

Eindpunt
Algemeen
Mannen
Vrouwen
95%-BI
95%-BI
95%-BI
OS (HR)
0,774
0,533
1,007
(0,629; 0,953)
(0,392; 0,725)
(0,757; 1,338)
EFS (CR-inductie)
0,728
0,660
0,825
(HR)
(0,613; 0,866)
(0,506; 0,861)
(0,656; 1,037)
CR-inductie (OR)
0,743*
0,675*
0,824*
(0,550; 1,005)
(0,425; 1,072)
(0,552; 1,230)
DFS (CR-inductie)
0,663
0,594
0,778
(HR)
(0,516; 0,853)
(0,408; 0,865)
(0,554; 1,093)
CIR (CR-inductie)
0,676
0,662
0,742
(HR)
(0,515; 0,888)
(0,436; 1,006)
(0,516; 1,069)
*Odds ratio berekend als (geen complete remissie bij behandeling/complete remissie bij
behandeling)/(geen complete remissie bij placebo/complete remissie bij placebo)
HR = hazard ratio; OR = odds ratio
De werkzaamheid en veiligheid bij patiënten van >60-70 jaar oud werden onderzocht als onderdeel
van een door de onderzoeker opgezet fase II-onderzoek met één behandelgroep van midostaurine in
combinatie met intensieve inductie- en consolidatietherapie, waaronder allogene SCT, en
onderhoudsmonotherapie bij patiënten met FLT3-ITD-gemuteerde AML. Afgaande op de eindanalyse,
was het EFS-percentage na 2 jaar (primair eindpunt) 34% (95%-BI: 27,44) en was de mediane OS
22,7 maanden bij patiënten ouder dan 60 jaar (128 van de 440 patiënten).

Werkzaamheid van midostaurine bij ASM, SM-AHN en MCL: primaire
werkzaamheidspopulatie

Totaal
ASM
SM-AHN
MCL

n = 89
n = 16
n = 57
n = 16
Primair eindpunt

Algehele respons, n (%)
53 (59,6)
12 (75,0)
33 (57,9)
8 (50,0)
(95%-BI)
(48,6; 69,8)
(47,6; 92,7)
(44,1; 70,9)
(24,7; 75,3)
'Major' respons, n
40 (44,9)
10 (62,5)
23 (40,4)
7 (43,8)
(%)
Partiële respons, n
13 (14,6)
2 (12,5)
10 (17,5)
1 (6,3)
(%)
Stabiele ziekte, n (%)
11 (12,4)
1 (6,3)
7 (12,3)
3 (18,8)
Progressieve ziekte, n
10 (11,2)
1 (6,3)
6 (10,5)
3 (18,8)
(%)
Secundaire eindpunten

Mediane responsduur,
18,6 (9,9; 34,7)
36,8 (5,5; NE)
10,7 (7,4; 22,8)
NR (3,6; NE)
maanden (95%-BI)
Mediane algehele
26,8 (17,6; 34,7)
51,1 (28,7; NE)
20,7 (16,3; 33,9)
9,4 (7,5; NE)
overleving, maanden

(95%-BI)
26,1 (14,6; 39,2)
34,8 (1,7; 76,2)
19,9 (8,6; 34,5)
33,7 (12,3; 56,8)
Kaplan-Meier-
schattingen na 5 jaar
(95%-BI)
NE: niet geschat ('Not Estimated'), NR: niet bereikt ('Not Reached')
Patiënten die antineoplastische therapie kregen die geen studiemedicatie was, werden beschouwd als
zijnde progressief op het ogenblik van de nieuwe therapie.
Hoewel het onderzoek was ontworpen om te worden geëvalueerd met de aangepaste criteria van
Valent en Cheson als een exploratieve post-hocanalyse, werd de werkzaamheid ook geëvalueerd met
de consensuscriteria van de 2013 International Working Group Myeloproliferative Neoplasms
Research and Treatment - European Competence Network on Mastocytosis (IWG-MRT-ECNM). De
respons op Rydapt werd bepaald met een rekenalgoritme toegepast zonder enige aanname. Van de
116 patiënten hadden er 113 een C-bevinding zoals gedefinieerd volgens de IWG-responscriteria (met
uitsluiting van ascites als C-bevinding). Alle responsen werden in overweging genomen en vereisten
een bevestiging na 12 weken (zie Tabel 8).
Werkzaamheid van midostaurine bij ASM, SM-AHN en MCL volgens de
IWG-MRT-ECNM-consensuscriteria, gebruik makend van een algoritmische
benadering

Alle
ASM
SM-AHN
MCL
Subtype
geëvalueerde
niet

patiënten
bekend

n = 113
n = 15
n = 72
n = 21
n = 5
Algehele respons, n (%)
32 (28,3)
9 (60,0)
15 (20,8)
7 (33,3)
1 (20,0)
(95%-BI)
(20,2; 37,6)
(32,3; 83,7) (12,2; 32,0) (14,6; 57,0) (0,5; 71,6),

Beste algehele respons, n
(%)
Complete remissie
1 (0,9)
0
0
1 (4,8)
0
Partiële remissie
17 (15,0)
5 (33,3)
8 (11,1)
3 (14,3)
1 (20,0)
Klinische verbetering
14 (12,4)
4 (26,7)
7 (9,7)
3 (14,3)
0

Duur van de respons*
n/N (%)
11/32 (34,4)
4/9 (44,4)
4/15 (26,7)
3/7 (42,9)
0/1 (0,0)
mediaan (95%-BI)
NE (27,0;
36,8
NE
NE (4,1;
NE
NE)
(10,3; 36,8)
(17,3; NE)
NE)

Algehele overleving
n/N (%)
65/113 (57,5) 4/15 (26,7)
49/72
12/21
0/5 (0,0)
(68,1)
(57,1)
mediaan (95%-BI)
29,9
51,1
22,1
22,6
NE
(20,3; 42,0)
(34,7; NE)
(16,8; 32,2)
(8,3; NE)
*Bevestigingsperiode voor respons: 12 weken
Analyse met uitsluiting van ascites als C-bevinding
Patiënten die antineoplastische therapie kregen die geen studiemedicatie was, werden beschouwd als
zijnde progressief op het ogenblik van de nieuwe therapie.
Het ondersteunende onderzoek was een multicenter, open-label fase II-onderzoek met één
behandelgroep met 26 patiënten met ASM, SM-AHN en MCL (CPKC412A2213). Midostaurine werd
twee keer per dag oraal ingenomen in een dosis van 100 mg, in cycli van 28 dagen. Gebrek aan een
'major' respons (MR) of een partiële respons (PR) aan het eind van de tweede cyclus vereiste
stopzetting van de onderzoeksbehandeling. Twintig (76,9%) patiënten hadden ASM (17 [85%] met
AHN) en 6 patiënten (23,1%) hadden MCL (2 [33,3%] met AHN). De mediane leeftijd was 64,5 jaar
waarbij de helft van de patiënten 65 jaar was. Bij aanvang had 88,5% > 1 C-bevinding en 69,2% had
ten minste één eerdere antineoplastische therapie ondergaan.
Het primaire eindpunt was ORR beoordeeld op basis van de Valent-criteria tijdens de eerste twee
behandelingscycli. Negentien patiënten (73,1%; 95%-BI = [52,2; 88,4]) bereikten een respons tijdens
de eerste twee behandelingscycli (13 MR; 6 PR). De mediane duur van de follow-up was 73 maanden
en de mediane responsduur werd niet bereikt. De mediane algehele overleving was 40,0 maanden
(patiënten werden gedurende slechts één jaar na stopzetting van de behandeling gevolgd voor
overleving).

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen
Capsule-inhoud
Macrogolglycerolhydroxystearaat
Macrogol
Ethanol, watervrij
Maïsoliemono-di-triglyceriden
All-rac-alfa-tocoferol
Capsule-omhulsel
Gelatine
Glycerol
Titaandioxide (E171)
IJzeroxide, geel (E172)
IJzeroxide, rood (E172)
Gezuiverd water
Drukinkt
Karmijn (E120)
Hypromellose
Propyleenglycol
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland

8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1218/001-002

9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 18 september 2017
Datum van laatste verlenging:

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.

BIJLAGE II

A.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING
EN GEBRUIK

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN
DE HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN
VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25
90429 Nürnberg
Duitsland

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.

VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.

Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
·
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
·
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
·
Verplichting tot het nemen van maatregelen na toekenning van de handelsvergunning
De vergunninghouder moet binnen het vastgestelde tijdschema de volgende verplichtingen nakomen:
Beschrijving
Uiterste datum
Studie naar de werkzaamheid uitgevoerd na verlening van de
Finale CSR: december
handelsvergunning (Post-authorisation efficacy study, PAES): om de
2022
werkzaamheid bij oudere patiënten te onderzoeken, moet de
vergunninghouder de resultaten indienen na uitvoering van een
A2408-onderzoek ter beoordeling van de veiligheid en werkzaamheid
van midostaurine in combinatie met standaard chemotherapie tijdens
inductie en consolidatie, gevolgd door monotherapie met midostaurine
gedurende 12 maanden bij volwassen patiënten ( 18 jaar) met de
novo gediagnosticeerde FLT3-gemuteerde AML.
Studie naar de effectiviteit uitgevoerd na verlening van de
Finale CSR: december
handelsvergunning (Post-authorisation efficacy study, PAES): om de
2021
werkzaamheid bij oudere patiënten te onderzoeken, moet de
vergunninghouder de resultaten indienen na uitvoering van een
gerandomiseerd dubbelblind E2301-onderzoek naar midostaurine
versus placebo in combinatie met chemotherapie tijdens inductie en
consolidatie, gevolgd door monotherapie met midostaurine gedurende
12 maanden bij volwassen patiënten ( 18 jaar) met de novo
gediagnosticeerde AML zonder FLT3-mutatie. Het protocol omvat een
uitgebreide verzameling van baseline-gegevens (waaronder
biomarkers), post-onderzoek behandelingen en beoordeling van
minimale residuele ziekte (MRD).

BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER

A. ETIKETTERING

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rydapt 25 mg zachte capsules
midostaurine

2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke zachte capsule bevat 25 mg midostaurine.

3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat macrogolglycerolhydroxystearaat en ethanol, watervrij. Zie bijsluiter voor verdere informatie.

4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Zachte capsule
56 (2 verpakkingen van 28) capsules
112 (4 verpakkingen van 28) capsules

5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik

6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP

9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.

NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland

12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1218/001
112 (4 verpakkingen van 28) capsules
EU/1/17/1218/002
56 (2 verpakkingen van 28) capsules
13. PARTIJNUMMER
Lot

14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16. INFORMATIE IN BRAILLE
rydapt 25 mg

17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.

18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rydapt 25 mg zachte capsules
midostaurine

2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke zachte capsule bevat 25 mg midostaurine.

3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat macrogolglycerolhydroxystearaat en ethanol, watervrij. Zie bijsluiter voor verdere informatie.

4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Zachte capsule
28 capsules. Mag niet afzonderlijk worden verkocht.

5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik

6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP

9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.

NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland

12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1218/001
112 (4 verpakkingen van 28) capsules
EU/1/17/1218/002
56 (2 verpakkingen van 28) capsules
13. PARTIJNUMMER
Lot

14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16. INFORMATIE IN BRAILLE
rydapt 25 mg

17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE

18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rydapt 25 mg capsules
midostaurine

2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP

4.
PARTIJNUMMER
Lot

5.
OVERIGE

B. BIJSLUITER

Rydapt 25 mg zachte capsules
midostaurine

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.

Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Rydapt en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Rydapt en waarvoor wordt dit middel gebruikt?

Wat is Rydapt?
Rydapt bevat de werkzame stof midostaurine. Het behoort tot een geneesmiddelenklasse die
proteïnekinaseremmers wordt genoemd.
Waarvoor wordt Rydapt gebruikt?
Rydapt wordt gebruikt voor de behandeling van acute myeloïde leukemie (AML) bij volwassenen die
een afwijking hebben in een gen dat FLT3 wordt genoemd. Acute myeloïde leukemie is een vorm van
kanker van bepaalde witte bloedcellen ('myeloïde cellen' genaamd) waarbij het lichaam te veel van
dit soort cellen aanmaakt.
Rydapt wordt ook gebruikt bij volwassenen om agressieve systemische mastocytose (ASM),
systemische mastocytose met geassocieerde hematologische neoplasie (SM-AHN) of mestcelleukemie
(MCL) te behandelen. Dit zijn aandoeningen waarbij het lichaam te veel mestcellen, een soort witte
bloedcellen, aanmaakt. Klachten worden veroorzaakt wanneer er te veel mestcellen terechtkomen in
organen zoals de lever, het beenmerg of de milt, en ze stoffen zoals histamine afgeven aan het bloed.
Hoe werkt Rydapt?
Midostaurine blokkeert de werking van sommige enzymen (kinasen) in de afwijkende cellen en stopt
hierdoor hun deling en groei.
Bij het begin van de behandeling van AML wordt Rydapt altijd gebruikt in combinatie met
chemotherapie (geneesmiddelen om kanker te behandelen).
Als u vragen heeft over hoe Rydapt werkt of waarom dit geneesmiddel aan u is voorgeschreven, stel
deze dan aan uw arts, apotheker of verpleegkundige.

Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Volg de instructies van de arts nauwlettend op. Het kan zijn dat deze verschillen van de algemene
informatie in deze bijsluiter.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6. Als u denkt dat u mogelijk allergisch bent, raadpleeg dan uw arts.
-
U gebruikt al een van de volgende geneesmiddelen:
-
geneesmiddelen om tuberculose te behandelen, zoals rifampicine;
-
geneesmiddelen om epilepsie te behandelen, zoals as carbamazepine of fenytoïne;
-
enzalutamide, een geneesmiddel om prostaatkanker te behandelen;
-
sint-janskruid (ook bekend als Hypericum perforatum), een kruidengeneesmiddel om
depressie te behandelen.
Deze geneesmiddelen moeten worden vermeden tijdens de behandeling met Rydapt. Neem
contact op met uw arts als u gezegd wordt om te starten met een van deze geneesmiddelen
tijdens uw behandeling met Rydapt.

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel inneemt:
-
als u een infectie heeft.
-
als u een hartaandoening heeft.
-
als u problemen heeft met uw longen of met ademhalen.
-
Als u problemen heeft met uw nieren.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige als u tijdens de behandeling
met Rydapt een van de volgende klachten krijgt:
-
als u koorts, keelpijn of aften (pijnlijke zweertjes in de mond) krijgt, omdat dit erop kan wijzen
dat u een laag aantal witte bloedcellen heeft;
-
als u nieuwe klachten krijgt of een verergering van bestaande klachten zoals koorts, hoest met of
zonder ophoesten van slijm, pijn op de borst, moeite met ademhalen of kortademigheid, omdat
dit kan wijzen op longproblemen;
-
als u pijn of een onaangenaam gevoel op de borst heeft of krijgt, een licht gevoel in het hoofd,
flauwvallen, duizeligheid, blauwe verkleuring van uw lippen, handen of voeten,
kortademigheid, of opzwellen van uw benen (oedeem) of huid, omdat dit kan wijzen op
hartproblemen.
Uw arts moet mogelijk uw behandeling met Rydapt aanpassen, tijdelijk onderbreken of helemaal
stopzetten.
Controles tijdens de behandeling met Rydapt
Uw arts zal regelmatig bloedonderzoeken uitvoeren tijdens de behandeling met Rydapt om het aantal
bloedcellen (witte bloedcellen, rode bloedcellen en bloedplaatjes) en elektrolyten (bijv. calcium,
kalium, magnesium) in uw lichaam te controleren. Uw hart- en longfunctie zullen ook regelmatig
gecontroleerd worden.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Rydapt mag niet worden gebruikt bij kinderen en jongeren jonger dan 18 jaar die ook andere
chemotherapie krijgen omdat dit een ernstige vermindering van bepaalde soorten bloedcellen kan
veroorzaken.

geneesmiddelen om tuberculose te behandelen, zoals rifampicine;
-
geneesmiddelen om epilepsie te behandelen, zoals carbamazepine of fenytoïne;
-
enzalutamide, een geneesmiddel om prostaatkanker te behandelen;
-
sint-janskruid (ook bekend als Hypericum perforatum), een kruidengeneesmiddel om depressie
te behandelen.
Vertel het uw arts of apotheker als u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt:
-
sommige geneesmiddelen om infecties te behandelen, zoals ketoconazol of claritromycine;
-
sommige geneesmiddelen om hiv te behandelen, zoals ritonavir of efavirenz;
-
sommige geneesmiddelen om depressie te behandelen, zoals nefazodon of bupropion;
-
sommige geneesmiddelen om het vetgehalte in uw bloed onder controle te houden, zoals
atorvastatine of rosuvastatine;
-
tizanidine, een geneesmiddel om de spieren te ontspannen;
-
chlorzoxazone, een geneesmiddel om ongemak veroorzaakt door spierkrampen te behandelen.
Als u een van deze geneesmiddelen gebruikt, schrijft uw arts u misschien een ander geneesmiddel
voor tijdens uw behandeling met Rydapt.
U moet het ook tegen uw arts zeggen als u al Rydapt inneemt en u vervolgens een nieuw geneesmiddel
voorgeschreven krijgt dat u nog niet eerder tijdens de behandeling met Rydapt heeft ingenomen.
Twijfelt u of uw geneesmiddel behoort tot een van de hierboven genoemde geneesmiddelen? Neem
dan contact op met uw arts of apotheker.
Zwangerschap en borstvoeding
Rydapt kan schadelijk zijn voor uw ongeboren baby en wordt niet aanbevolen tijdens de
zwangerschap. Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden? Neem dan contact
op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Rydapt kan schadelijk zijn voor uw baby. U mag geen borstvoeding geven tijdens de behandeling met
Rydapt en gedurende ten minste 4 maanden na het stoppen van de behandeling.
Anticonceptie bij vrouwen
Als u zwanger wordt terwijl u Rydapt gebruikt, kan dit schadelijk zijn voor uw baby. Uw arts zal u
vragen een zwangerschapstest te doen voordat u met de behandeling met Rydapt begint om zeker te
zijn dat u niet zwanger bent. U moet een effectieve methode gebruiken om zwangerschap te
voorkomen (anticonceptiemethode) terwijl u Rydapt gebruikt en gedurende ten minste 4 maanden
nadat u bent gestopt met het gebruiken van Rydapt. Uw arts zal met u bespreken wat voor u de meest
geschikte anticonceptiemethode is.
Als u zwanger bent of denkt dat u zwanger bent, moet u dit meteen aan uw arts vertellen.
Vruchtbaarheid
Rydapt kan de vruchtbaarheid van mannen en vrouwen verminderen. U moet dit met uw arts
bespreken voordat u met de behandeling begint.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Wees voorzichtig wanneer u rijdt en machines gebruikt, want u kunt duizelig of draaierig worden
wanneer u Rydapt neemt.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Neem nooit een hogere dosis in dan de door uw arts voorgeschreven dosis.
Hoeveel Rydapt moet u innemen?
Uw arts zal u precies vertellen hoeveel capsules u moet innemen.
-
Patiënten met AML
De gebruikelijke dagelijkse dosis is 50 mg (2 capsules) twee keer per dag.
-
Patiënten met ASM, SM-AHN of MCL
De gebruikelijke dagelijkse dosis is 100 mg (4 capsules) twee keer per dag.
Afhankelijk van hoe u reageert op Rydapt, kan uw arts de dosis verminderen of de behandeling
tijdelijk onderbreken.
Hoe moet u dit geneesmiddel innemen?
-
Als u Rydapt elke dag op hetzelfde tijdstip inneemt, zal dit u eraan helpen herinneren uw
geneesmiddel in te nemen.
-
Neem Rydapt twee keer per dag in en laat ongeveer 12 uur tussen twee doses (bijvoorbeeld bij
het ontbijt en bij het avondeten).
-
Neem Rydapt in met voedsel.
-
Slik de capsules in hun geheel in met een glas water. De capsules niet openen, fijnmaken of
kauwen om een juiste dosering te garanderen en de onaangename smaak van de capsule-inhoud
te vermijden.
-
Bij patiënten met acute AML wordt Rydapt samen met chemotherapie-geneesmiddelen
gebruikt. Het is erg belangrijk dat u de aanbevelingen van uw arts opvolgt.
-
Als u moet braken nadat u de capsules heeft ingenomen, neem dan geen nieuwe capsules in tot
uw volgende geplande dosis.

Hoe lang moet u Rydapt innemen?
-
Blijf Rydapt innemen zolang dat volgens uw arts nodig is. Uw arts zal uw aandoening
regelmatig beoordelen om te controleren of de behandeling het gewenste effect heeft.
-
Als u wordt behandeld voor AML, zult u na de periode waarin u Rydapt in combinatie met
chemotherapie gebruikt, gedurende maximaal 12 maanden alleen Rydapt krijgen.
-
Als u wordt behandeld voor ASM, SM-AHN of MCL, zult u Rydapt krijgen als een langdurige
behandeling die mogelijk maanden of jaren duurt.
Als u vragen heeft over hoe lang Rydapt moet worden ingenomen, stel deze dan aan uw arts of
apotheker.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u meer capsules inneemt dan nodig of als iemand anders uw geneesmiddel inneemt, moet u
onmiddellijk contact opnemen met een arts of naar het ziekenhuis gaan. Neem de verpakking mee
omdat medische behandeling noodzakelijk kan zijn.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Als een van de volgende bijwerkingen bij u optreedt, stop dan de inname van Rydapt en neem
meteen contact op met uw arts omdat dit verschijnselen kunnen zijn van een allergische reactie:
-
moeite met ademhalen of slikken
-
duizeligheid
-
zwelling van gezicht, lippen, tong of keel
-
hevig jeukende huid, met een rode uitslag of bultjes

Sommige bijwerkingen bij patiënten met AML kunnen ernstig zijn.
Vertel het uw arts, apotheker of verpleegkundige direct als u last krijgt van een van de volgende
bijwerkingen:
-
zwakte, spontane bloeding of bloeduitstorting, frequente infecties met verschijnselen zoals
koorts, koude rillingen, keelpijn of aften (pijnlijke zweertjes in de mond) (verschijnselen van
een laag aantal bloedcellen)
-
koorts, hoesten met of zonder slijm, pijn op de borst, moeite met ademhalen of kortademigheid
(tekenen van niet-infectieuze interstitiële longziekte of pneumonitis)
-
ernstige kortademigheid, zware en abnormaal snelle ademhaling, duizeligheid, licht gevoel in
het hoofd, verwardheid en extreme vermoeidheid (verschijnselen van acuut
ademnoodsyndroom)
-
infecties, koorts, lage bloeddruk, minder vaak plassen, snelle hartslag, snelle ademhaling
(verschijnselen van sepsis (bloedvergiftiging) of neutropenische sepsis)

Andere mogelijke bijwerkingen bij patiënten met AML
Andere bijwerkingen worden hieronder vermeld. Als een van deze bijwerkingen ernstig wordt, vertel
dat dan aan uw arts of apotheker.
De meeste bijwerkingen zijn licht tot matig van aard en verdwijnen over het algemeen na een paar
weken behandeling.

infectie op de katheterplek
-
rode of paarse, vlakke vlekjes zo groot als een speldenkop onder de huid (petechiae)
-
problemen om in slaap te vallen (slapeloosheid)
-
hoofdpijn
-
kortademigheid (dyspneu), zware ademhaling
-
afwijkende elektrocardiogramresultaten die er voor uw arts kunnen op wijzen dat u een
afwijking heeft in de elektrische activiteit van uw hart, bekend als QT-verlenging
-
duizeligheid, licht gevoel in het hoofd (lage bloeddruk)
-
bloedneus
-
keelpijn (laryngeale pijn)
-
aften (pijnlijke zweertjes in de mond) (stomatitis)
-
misselijkheid, braken
-
pijn in de bovenbuik
-
aambeien
-
overmatig zweten
-
huiduitslag met schilfers of loslating van de huid (exfoliatieve dermatitis)
-
rugpijn
-
gewrichtspijn (artralgie)
-
koorts
-
dorst, veel plassen, donkere urine, droge en rood aangelopen huid (wijzen op een hoog
suikergehalte in het bloed, ook bekend als hyperglykemie)
-
spierzwakte, slaperigheid, verwardheid, stuiptrekkingen, verminderd bewustzijn (wijzen op een
hoog natriumgehalte in het bloed, ook bekend als hypernatriëmie)
-
spierzwakte, spierspasmen, afwijkend hartritme (wijzen op een laag kaliumgehalte in het bloed,
ook bekend als hypokaliëmie)
-
blauwe plekken en bloedingen (probleem met de bloedstolling)
-
abnormale bloeduitslagen die uw arts aanwijzingen kunnen geven over hoe goed bepaalde delen
van uw lichaam functioneren: hoog gehalte alanineaminotransferase (ALAT) en/of
aspartaataminotransferase (ASAT) (zegt iets over de leverfunctie)

Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
-
infectie van de bovenste luchtwegen
-
misselijkheid, braken, verstopping (obstipatie), buikpijn, vaak plassen, dorst, spierzwakte
en -trekkingen (wijzen op een hoog calciumgehalte in het bloed, ook bekend als hypercalciëmie)
-
flauwvallen
-
ongewild schudden van het lichaam
-
hoofdpijn, duizeligheid (hoge bloeddruk)
-
snelle hartslag (sinustachycardie)
-
ophoping van vocht rondom het hart die indien ernstig ervoor kan zorgen dat het hart minder
goed in staat is om bloed rond te pompen (pericardeffusie)
-
ophoping van vocht rondom de longen/in de borstholte, die indien ernstig kan leiden tot
ademnood (pleurale effusie)
-
keelpijn en een loopneus
-
zwelling van het ooglid
-
ongemak aan de anus en/of de endeldarm
-
buikpijn, misselijkheid, braken, verstopping (onaangenaam gevoel in de buik)
-
droge huid
-
oogpijn, wazig zien, overgevoeligheid voor licht (keratitis)
-
nekpijn
-
botpijn
-
pijn in de ledematen
-
gewichtstoename
-
gestold bloed in de katheter
-
abnormale bloeduitslagen die uw arts aanwijzingen kunnen geven over hoe goed bepaalde delen
van uw lichaam functioneren: hoge urinezuurwaarden
zwakte, spontane bloeding of bloeduitstorting, frequente infecties met verschijnselen zoals
koorts, koude rillingen, keelpijn of aften (pijnlijke zweertjes in de mond) (tekenen van een laag
aantal bloedcellen);
-
koorts, hoesten, moeilijke of pijnlijke ademhaling, piepende ademhaling, pijn op de borst bij
ademhaling (verschijnselen van longontsteking)
-
koorts, hoesten met of zonder slijm, pijn op de borst, moeite met ademhalen of kortademigheid
(tekenen van niet-infectieuze interstitiële longziekte of pneumonitis)
-
infecties, koorts, duizeligheid, licht gevoel in het hoofd, minder plassen, snelle hartslag, snelle
ademhaling (verschijnselen van sepsis (bloedvergiftiging) of neutropenische sepsis)
-
bloedbraken, zwarte ontlasting of bloed in de ontlasting (verschijnselen van een gastro-
intestinale bloeding)

Andere mogelijke bijwerkingen bij patiënten met ASM, SM-AHN en MCL
Hieronder worden andere mogelijke bijwerkingen weergegeven. Vertel het uw arts of apotheker als
een van deze bijwerkingen ernstig wordt.
De meeste bijwerkingen zijn licht tot matig van aard en verdwijnen over het algemeen na een paar
weken behandeling.
Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
-
urineweginfectie
-
infectie van de bovenste luchtwegen
-
hoofdpijn
-
duizeligheid
-
kortademigheid (dyspneu), zware ademhaling
-
hoesten
-
ophoping van vocht rondom de longen/in de borstholte die indien ernstig kan leiden tot
ademnood (pleurale effusie)
-
afwijkende elektrocardiogramresultaten die er voor uw arts kunnen op wijzen dat u een
afwijking heeft in de elektrische activiteit van uw hart, bekend als QT-verlenging
-
bloedneus
-
misselijkheid, braken
-
diarree
-
verstopping (obstipatie)
-
zwelling van de ledematen (kuiten, enkels)
-
erg moe zijn (vermoeidheid)
-
koorts
-
dorst, veel plassen, donkere urine, droge en rood aangelopen huid (wijzen op een hoog
suikergehalte in het bloed, ook bekend als hyperglykemie)
-
gele huid en ogen (verschijnsel van verhoogd bilirubine in het bloed)
-
abnormale bloeduitslagen die kunnen wijzen op een probleem met de alvleesklier (hoog gehalte
lipase of amylase) en de lever (hoog gehalte alanineaminotransferase (ALAT) en/of
aspartaataminotransferase (ASAT))

ongewild schudden van het lichaam
-
hoest met slijm, pijn op de borst, koorts (bronchitis)
-
koortslip als gevolg van een virusinfectie (orale herpes)
-
pijn bij het plassen en vaak moeten plassen (blaasontsteking)
-
pijnlijk of drukkend gevoel in de wangen en het voorhoofd (sinusitis)
-
rode, gezwollen, pijnlijke huiduitslag die overal op de huid kan voorkomen (wondroos)
-
gordelroos (herpes zoster)
-
concentratieproblemen
-
draaiduizeligheid (vertigo)
-
bloeduitstorting (hematoom)
-
maagklachten, verstoorde spijsvertering
-
zwak gevoel (asthenie)
-
koude rillingen
-
algehele zwelling (oedeem)
-
gewichtstoename
-
kneuzingen (blauwe plekken)
-
vallen
-
duizeligheid, licht gevoel in het hoofd (lage bloeddruk)
-
keelpijn
-
snelle gewichtstoename

Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.

5.
Hoe bewaart u dit middel?
-
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
-
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos
en blisterverpakking na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is
de uiterste houdbaarheidsdatum.
-
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
-
Gebruik dit geneesmiddel niet als u merkt dat de verpakking beschadigd is of dat ermee is
geknoeid.
-
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag
uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u
geneesmiddelen op de juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd
en komen ze niet in het milieu terecht.

Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is midostaurine. Elke zachte capsule bevat 25 mg midostaurine.
-
De andere stoffen in dit middel zijn: macrogolglycerolhydroxystearaat (zie 'Rydapt bevat
macrogolglycerolhydroxystearaat (ricinusolie)'in rubriek 2), gelatine, macrogol, glycerol,
watervrij ethanol (zie 'Rydapt bevat watervrij ethanol (alcohol)' in rubriek 2), maïsoliemono-
di-triglyceriden, titaandioxide (E171), all-rac-alfa-tocoferol, geel ijzeroxide (E172), rood
ijzeroxide (E172), karmijn (E120), hypromellose, propyleenglycol, gezuiverd water.

Hoe ziet Rydapt eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Rydapt 25 mg zachte capsules (capsules) zijn lichtoranje, langwerpige capsules met de rode opdruk
'PKC NVR'.
De capsules worden geleverd in blisterverpakkingen en zijn beschikbaar in verpakkingen met
56 capsules (2 verpakkingen van 28 capsules) of 112 capsules (4 verpakkingen van 28 capsules). Het
is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten of sterktes in uw land verkrijgbaar zijn.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
Fabrikant
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25
90429 Nürnberg
Duitsland

België/Belgique/Belgien
Lietuva
Novartis Pharma N.V.
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Tel: +370 5 269 16 50

Luxembourg/Luxemburg
Novartis Bulgaria EOOD
Novartis Pharma N.V.
: +359 2 489 98 28
Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Ceská republika
Magyarország
Novartis s.r.o.
Novartis Hungária Kft.
Tel: +420 225 775 111
Tel.: +36 1 457 65 00

Danmark
Malta
Novartis Healthcare A/S
Novartis Pharma Services Inc.
Tlf: +45 39 16 84 00
Tel: +356 2122 2872

Deutschland
Nederland
Novartis Pharma GmbH
Novartis Pharma B.V.
Tel: +49 911 273 0
Tel: +31 88 04 52 555

Eesti
Norge
SIA Novartis Baltics Eesti filialas
Novartis Norge AS
Tel: +372 66 30 810
Tlf: +47 23 05 20 00

Österreich
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Novartis Pharma GmbH
: +30 210 281 17 12
Tel: +43 1 86 6570

España
Polska
Novartis Farmacéutica, S.A.
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel: +34 93 306 42 00
Tel.: +48 22 375 4888

France
Portugal
Novartis Pharma S.A.S.
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tél: +33 1 55 47 66 00
Tel: +351 21 000 8600

Hrvatska
România
Novartis Hrvatska d.o.o.
Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel. +385 1 6274 220
Tel: +40 21 31299 01

Ireland
Slovenija
Novartis Ireland Limited
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +353 1 260 12 55
Tel: +386 1 300 75 50

Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Novartis Slovakia s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 5542 5439

Suomi/Finland
Novartis Farma S.p.A.
Novartis Finland Oy
Tel: +39 02 96 54 1
Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200

Sverige
Novartis Pharma Services Inc.
Novartis Sverige AB
: +357 22 690 690
Tel: +46 8 732 32 00

Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Novartis Baltics
Novartis Ireland Limited
Tel: +371 67 887 070
Tel: +44 1276 698370

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in

Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.

Heb je dit medicijn gebruikt? Rydapt 25 mg te vormen.

Je ervaring helpt anderen een beeld over het gebruik van Rydapt 25 mg te vormen.

Deel als eerste jouw ervaring over Rydapt 25 mg

Opgepast

Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG

Rydapt 25 mg

Heb je dit medicijn gebruikt? Rydapt 25 mg te vormen.

Opgepast

Vragen? Contacteer ons