Sitagliptin/metformin hydrochloride accord 50 mg - 850 mg

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Sitagliptine/Metformine hydrochloride Accord 50 mg/850 mg filmomhulde tabletten
Sitagliptine/Metformine hydrochloride Accord 50 mg/1000 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Sitagliptine/Metformine hydrochloride Accord 50 mg/850 mg filmomhulde tabletten
Elke tablet bevat sitagliptinehydrochloridemonohydraat overeenkomend met 50 mg sitagliptine en
850 mg metforminehydrochloride.
Sitagliptine/Metformine hydrochloride Accord 50 mg/1000 mg filmomhulde tabletten
Elke tablet bevat sitagliptinehydrochloridemonohydraat overeenkomend met 50 mg sitagliptine en
1000 mg metforminehydrochloride.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
Sitagliptine/Metformine hydrochloride Accord 50 mg/850 mg filmomhulde tabletten
Roze, capsulevormige, filmomhulde tablet met `SM2' aan de ene zijde en geen opdruk aan de andere
zijde. Afmetingen: 20x10 mm.
Sitagliptine/Metformine hydrochloride Accord 50 mg/1000 mg filmomhulde tabletten
Rode, capsulevormige, filmomhulde tablet met 'SM3' aan de ene zijde en geen opdruk aan de andere
zijde. Afmetingen: 21x10 mm
4.
KLINISCH GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties
Voor volwassen patiënten met type 2-diabetes mellitus:
Het middel is geïndiceerd, als aanvulling op dieet en lichaamsbeweging, voor verbetering van de
bloedglucoseregulatie bij patiënten die niet optimaal gereguleerd zijn met de maximale verdraagbare
dosis van metformine alleen of patiënten die al behandeld worden met een combinatie van sitagliptine
en metformine.
Het middel is geïndiceerd in combinatie met een sulfonylureumderivaat (een drievoudige
combinatiebehandeling), als aanvulling op dieet en lichaamsbeweging, bij patiënten die niet optimaal
gereguleerd zijn met de maximale verdraagbare dosis van metformine en een sulfonylureumderivaat.
Het middel is geïndiceerd als drievoudige combinatiebehandeling met een peroxisome proliferator-
activated receptor gamma (PPAR)-agonist (een thiazolidinedion), als aanvulling op dieet en
lichaamsbeweging, bij patiënten die niet optimaal gereguleerd zijn met de maximale verdraagbare
dosis van metformine en een PPAR-agonist.
Het middel is ook geïndiceerd als toevoeging bij insuline (drievoudige combinatiebehandeling), als
aanvulling op dieet en lichaamsbeweging, voor verbetering van de bloedglucoseregulatie bij patiënten
die niet optimaal gereguleerd zijn met stabiele doses insuline en metformine alleen.

Dosering
De dosis van de bloedglucoseverlagende therapie met sitagliptine/metforminehydrochloride moet
individueel worden ingesteld op geleide van het huidige medicatieschema, de werkzaamheid en de
verdraagbaarheid, waarbij de maximale aanbevolen dagelijkse dosis van 100 mg sitagliptine niet
overschreden mag worden.
Volwassenen met een normale nierfunctie (GFR 90 ml/min)
Voor patiënten die onvoldoende gereguleerd zijn met de maximale verdraagbare dosis van metformine
als monotherapie
Voor patiënten die onvoldoende gereguleerd zijn met metformine alleen, is de gebruikelijke
aanvangsdosering tweemaal daags 50 mg sitagliptine (totaal 100 mg per dag) plus de dosis metformine
die de patiënt al gebruikt.
Voor patiënten die overstappen van sitagliptine en metformine als aparte tabletten
Bij patiënten die overstappen van sitagliptine en metformine als aparte tabletten, wordt aangeraden om
als aanvangsdosering sitagliptine/metforminehydrochloride dezelfde doses sitagliptine en metformine
te kiezen die de patiënt al gebruikt.
Voor patiënten die onvoldoende gereguleerd zijn op een combinatiebehandeling met de maximale
verdraagbare dosis van metformine en een sulfonylureumderivaat
De dosering moet sitagliptine leveren in een dosis van 50 mg tweemaal daags (totaal 100 mg per dag)
en een dosis metformine die ongeveer gelijk is aan de dosis die al wordt gebruikt. Als
sitagliptine/metforminehydrochloride wordt gebruikt in combinatie met een sulfonylureumderivaat,
kan het nodig zijn om de dosering van het sulfonylureumderivaat te verlagen om de kans op
hypoglykemie te verminderen (zie rubriek 4.4).
Voor patiënten die onvoldoende gereguleerd zijn op een combinatiebehandeling met de maximale
verdraagbare dosis van metformine en een PPAR-agonist
De dosering moet sitagliptine leveren in een dosis van 50 mg tweemaal daags (totaal 100 mg per dag)
en een dosis metformine die ongeveer gelijk is aan de dosis die al wordt gebruikt.
Voor patiënten die onvoldoende gereguleerd zijn op een combinatiebehandeling met insuline en de
maximale verdraagbare dosis van metformine
De dosering moet sitagliptine leveren in een dosis van 50 mg tweemaal daags (totaal 100 mg per dag)
en een dosis metformine die ongeveer gelijk is aan de dosis die al wordt gebruikt. Als
sitagliptine/metforminehydrochloride gebruikt wordt in combinatie met insuline, kan een lagere dosis
insuline nodig zijn om het risico op hypoglykemie te verminderen (zie rubriek 4.4).
Sitagliptine/metforminehydrochloride is verkrijgbaar in sterkten van 50 mg sitagliptine met 850 mg
metforminehydrochloride of 1000 mg metforminehydrochloride, zodat de dosering van metformine
gevarieerd kan worden.
De patiënten moeten hun aanbevolen dieet met een goed over de dag verdeelde koolhydraatopname
voortzetten.
Speciale populaties

Nierfunctiestoornis
Voor patiënten met een lichte nierfunctiestoornis (glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) 60 ml/min) is
geen dosisaanpassing nodig. Voor aanvang van de behandeling met metformine-bevattende middelen
dient een GFR te worden bepaald, en ten minste jaarlijks daarna. Bij patiënten met een verhoogd risico
op verdere progressie van nierfunctiestoornissen en bij ouderen dient de nierfunctie vaker te worden
bepaald, bijv. iedere 3-6 maanden.
dag. Factoren die het risico op lactaatacidose kunnen verhogen (zie rubriek 4.4) dienen te worden
beoordeeld voordat aanvang met metformine overwogen wordt bij patiënten met GFR < 60 ml/min.
Als er geen geschikte sterkte van sitagliptine/metforminehydrochloride beschikbaar is, dienen de
individuele bestanddelen gebruikt te worden in plaats van de vastedosiscombinatie.
GFR ml/min Metformine
Sitagliptine
60-89
Maximale dagelijkse dosis is
Maximale dagelijkse dosis is
3000 mg. Dosisreductie kan worden
100 mg.
overwogen in relatie tot afnemende
nierfunctie.
45-59
Maximale dagelijkse dosis is 2000 mg.
Maximale dagelijkse dosis is
De startdosis is niet meer dan de helft van
100 mg.
de maximale dosis.
30-44
Maximale dagelijkse dosis is 1000 mg.
Maximale dagelijkse dosis is
De startdosis is niet meer dan de helft van
50 mg.
de maximale dosis.
< 30
Metformine is gecontra-indiceerd.
Maximale dagelijkse dosis is
25 mg.
Leverfunctiestoornis
Sitagliptine/metforminehydrochloride moet niet worden gebruikt bij patiënten met een
leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).
Ouderen
Bij oudere patiënten moet sitagliptine/metforminehydrochloride voorzichtig worden gebruikt omdat
metformine en sitagliptine door de nieren worden uitgescheiden. Met name in deze groep is controle
van de nierfunctie noodzakelijk om metforminegerelateerde lactaatacidose te helpen voorkomen (zie
rubrieken 4.3 en 4.4).
Pediatrische patiënten
Sitagliptine/Metformine hydrochloride Accord mag niet gebruikt worden door kinderen en jongeren
van 10 tot en met 17 jaar vanwege onvoldoende werkzaamheid. Momenteel beschikbare gegevens
worden beschreven in rubriek 4.8, 5.1 en 5.2. Sitagliptine/Metformine hydrochloride Accord is niet
onderzocht bij kinderen jonger dan 10 jaar.
Wijze van toediening
Oraal gebruik.
Sitagliptine/metforminehydrochloride moet tweemaal daags bij de maaltijd worden ingenomen om de
gastro-intestinale bijwerkingen van metformine te verminderen.

4.3 Contra-indicaties
Sitagliptine/metforminehydrochloride is gecontra-indiceerd bij patiënten met:
-
overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstoffen (zie rubrieken 4.4 en 4.8);
-
alle vormen van acute metabole acidose (zoals lactaatacidose, diabetische ketoacidose);
-
diabetisch precoma;
-
ernstig nierfalen (GFR < 30 ml/min) (zie rubriek 4.4);
-
acute aandoeningen waarbij een risico van verandering van de nierfunctie bestaat, zoals:
-
dehydratie,
-
ernstige infectie,
-
shock,
-
intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen (zie rubriek 4.4);
acute of chronische aandoeningen die weefselhypoxie kunnen veroorzaken, zoals:
-
hartfalen of respiratoire insufficiëntie,
-
recent myocardinfarct,
-
shock;
-
leverfunctiestoornis;
-
acute alcoholvergiftiging, alcoholisme;
-
borstvoeding.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
Sitagliptine/metforminehydrochloride mag niet worden gebruikt bij patiënten met type 1-diabetes en
mag niet worden gebruikt voor de behandeling van diabetische ketoacidose.
Acute pancreatitis
Gebruik van DPP4-remmers is in verband gebracht met een risico op het ontwikkelen van acute
pancreatitis. Patiënten moeten worden geïnformeerd over het kenmerkende symptoom van acute
pancreatitis: aanhoudende, ernstige buikpijn. Na stopzetting van sitagliptine (met of zonder
ondersteunende behandeling) is waargenomen dat de pancreatitis verdween, maar er zijn zeer
zeldzame gevallen van necrotiserende of hemorragische pancreatitis en/of overlijden gemeld. Als
pancreatitis vermoed wordt, moeten sitagliptine/metforminehydrochloride en andere mogelijk suspecte
geneesmiddelen worden stopgezet; als acute pancreatitis wordt bevestigd, mag
sitagliptine/metforminehydrochloride niet worden hervat. Voorzichtigheid moet worden betracht bij
patiënten met een voorgeschiedenis van pancreatitis.
Lactaatacidose
Lactaatacidose, een zeer zeldzame, maar ernstige metabole complicatie, treedt het vaakst op bij acute
verslechtering van de nierfunctie of cardiopulmonale ziekte of sepsis. Accumulatie van metformine
treedt op bij acute verslechtering van de nierfunctie en verhoogt het risico op lactaatacidose.
In het geval van dehydratie (ernstig braken, diarree, koorts of verminderde vochtinname) dient
metformine tijdelijk gestaakt te worden en wordt de patiënt aanbevolen contact op te nemen met een
zorgverlener.
Geneesmiddelen die de nierfunctie acuut kunnen verstoren (zoals antihypertensiva, diuretica en
NSAID's) dienen met voorzichtigheid gestart te worden bij patiënten die met metformine behandeld
worden. Andere risicofactoren voor lactaatacidose zijn overmatig alcoholgebruik, leverinsufficiëntie,
slecht gereguleerde diabetes, ketose, langdurig vasten en aandoeningen die geassocieerd worden met
hypoxie, evenals gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die tot lactaatacidose kunnen leiden (zie
rubrieken 4.3 en 4.5).
Patiënten en/of verzorgers dienen geïnformeerd te worden over het risico op lactaatacidose.
Lactaatacidose wordt gekenmerkt door acidotische dyspneu, buikpijn, spierkrampen, astenie en
hypothermie gevolgd door coma. Bij mogelijke symptomen dient de patiënt te stoppen met het
innemen van metformine en direct medische hulp te zoeken. Diagnostische laboratoriumbevindingen
zijn een verlaagde bloed-pH (< 7,35), een verhoogde plasmalactaatspiegel (> 5 mmol/l) en een
verhoogde `anion gap' en lactaat/pyruvaatverhouding.
Nierfunctie
De GFR dient te worden bepaald voor aanvang van de behandeling en regelmatig daarna, zie
rubriek 4.2. Sitagliptine/metforminehydrochloride is gecontra-indiceerd bij patiënten met
GFR < 30 ml/min en dient tijdelijk gestaakt te worden bij omstandigheden die de nierfunctie mogelijk
kunnen veranderen (zie rubriek 4.3).
Bij combinatie van sitagliptine/metforminehydrochloride met een sulfonylureumderivaat of met
insuline bestaat de kans op hypoglykemie. Het kan daarom nodig zijn om de dosering van het
sulfonylureumderivaat of de insuline te verlagen.
Overgevoeligheidsreacties
Er zijn postmarketingmeldingen van ernstige overgevoeligheidsreacties bij met sitagliptine behandelde
patiënten. Deze reacties zijn onder andere anafylaxie, angio-oedeem en exfoliatieve
huidaandoeningen, waaronder het Stevens-Johnsonsyndroom. Deze reacties begonnen in de eerste
3 maanden na aanvang van de behandeling met sitagliptine, met enkele meldingen na de eerste dosis.
Als een overgevoeligheidsreactie wordt vermoed, moet het gebruik van
sitagliptine/metforminehydrochloride worden gestopt, moeten andere mogelijke oorzaken van het
voorval worden beoordeeld en een alternatieve behandeling voor de diabetes moet worden gestart (zie
rubriek 4.8).
Bulleus pemfigoïd
Er zijn postmarketingmeldingen van bulleus pemfigoïd bij patiënten die DPP4-remmers innamen,
waaronder sitagliptine. Als bulleus pemfigoïd wordt vermoed, moet
sitagliptine/metforminehydrochloride worden stopgezet.
Chirurgische ingrepen
Sitagliptine/metforminehydrochloride moet tijdens een chirurgische ingreep onder algehele, spinale of
epidurale anesthesie worden stopgezet.
De behandeling mag niet eerder dan 48 uur na chirurgie of hervatting van orale voeding hervat
worden, vooropgesteld dat de nierfunctie opnieuw is beoordeeld en stabiel is bevonden.
Toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen
Intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen kan leiden tot contrastgeïnduceerde
nefropathie, met accumulatie van metformine en een verhoogd risico op lactaatacidose als gevolg.
Sitagliptine/metforminehydrochloride dient gestaakt te worden voorafgaand aan of op het moment van
het beeldvormend onderzoek en niet te worden hervat tot ten minste 48 uur daarna, vooropgesteld dat
de nierfunctie opnieuw is geëvalueerd en stabiel is bevonden (zie rubrieken 4.3 en 4.5).
Verandering van de klinische status bij patiënten met eerder goed gereguleerde type 2-diabetes
Een patiënt met type 2-diabetes die eerder goed gereguleerd was met
sitagliptine/metforminehydrochloride en die afwijkende laboratoriumwaarden of klinische
ziekteverschijnselen krijgt (vooral vage, weinig gedefinieerde klachten) moet direct worden
onderzocht op aanwijzingen voor ketoacidose of lactaatacidose. Bij dit onderzoek moeten de volgende
waarden worden bepaald: serumelektrolyten en ketonen, bloedglucose en op indicatie de pH van het
bloed, lactaat-, pyruvaat- en metforminespiegels. Bij elke vorm van acidose moet de behandeling
direct gestaakt worden en moet de patiënt gericht behandeld worden.
Natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
patiënten met type 2-diabetes geen duidelijke verandering van de farmacokinetiek van sitagliptine of
metformine.
Er is geen farmacokinetisch onderzoek naar geneesmiddelinteracties met
sitagliptine/metforminehydrochloride verricht maar wel met de werkzame stoffen, sitagliptine en
metformine, apart.
Gelijktijdig gebruik niet aanbevolen
Alcohol
Alcoholintoxicatie is geassocieerd met een verhoogd risico op lactaatacidose, met name in het geval
van vasten, ondervoeding of leverinsufficiëntie.
Jodiumhoudende contrastmiddelen
Sitagliptine/metforminehydrochloride moet voorafgaand aan of op het moment van het beeldvormend
onderzoek stopgezet worden en mag pas ten minste 48 uur erna hervat worden, vooropgesteld dat de
nierfunctie opnieuw is beoordeeld en stabiel is bevonden (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Combinaties die bijzondere voorzorgsmaatregelen vereisen
Sommige geneesmiddelen kunnen de nierfunctie negatief beïnvloeden, wat het risico op lactaatacidose
kan verhogen, bijv. NSAID's, inclusief selectieve cyclo-oxygenase (COX)II remmers, ACE-remmers,
angiotensineII-receptorantagonisten en diuretica, met name lisdiuretica. Wanneer dergelijke middelen
gestart worden in combinatie met metformine, is zorgvuldige monitoring van de nierfunctie
noodzakelijk.
Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die interfereren met gemeenschappelijke renale tubulaire
transportsystemen die betrokken zijn bij de renale eliminatie van metformine (bijv. organische
kationische transporter2 [OCT2] / remmers van multidrug- en toxine-extrusie [MATE] zoals
ranolazine, vandetanib, dolutegravir en cimetidine) kan de systemische blootstelling aan metformine
verhogen en kan het risico op lactaatacidose verhogen. Overweeg de voordelen en risico's van
gelijktijdig gebruik. Nauwkeurige controle van de bloedglucoseregulatie, aanpassing van de dosering
binnen de aanbevolen grenzen en veranderingen in de diabetesbehandeling moeten worden overwogen
wanneer dergelijke middelen gelijktijdig worden toegediend.
Glucocorticoïden (systemische en lokale behandeling), bèta2-agonisten en diuretica hebben een
intrinsieke bloedglucoseverhogende werking. De patiënt moet hierover worden geïnformeerd en de
bloedglucosespiegel moet vaker gecontroleerd worden, vooral bij het begin van de behandeling met
deze geneesmiddelen. Indien noodzakelijk, moet de dosering van de bloedglucoseverlagende
medicatie worden aangepast tijdens en bij beëindiging van de behandeling met het andere
geneesmiddel.
ACE-remmers kunnen de bloedglucosespiegels verlagen. Indien noodzakelijk, moet de dosering van
de bloedglucoseverlagende medicatie worden aangepast tijdens en bij beëindiging van de behandeling
met het andere geneesmiddel.
Effecten van andere geneesmiddelen op sitagliptine
De hieronder beschreven in vitro- en klinische gegevens suggereren dat de kans op klinisch
significante interacties bij combinatie met andere geneesmiddelen laag is.
In vitro-onderzoek wees uit dat het primaire enzym verantwoordelijk is voor het beperkte metabolisme
van sitagliptine CYP3A4 is, met inbreng van CYP2C8. Bij patiënten met een normale nierfunctie
speelt metabolisme, ook dat via CYP3A4, slechts een geringe rol in de klaring van sitagliptine.
Metabolisme kan een belangrijkere rol spelen bij de eliminatie van sitagliptine in de setting van een
ernstige nierfunctiestoornis of eindstadium nierfalen (ESRD). Daarom is het mogelijk dat krachtige
ernstige nierfunctiestoornis of ESRD de farmacokinetiek van sitagliptine kunnen veranderen. De
effecten van krachtige CYP3A4-remmers in de setting van een nierfunctiestoornis zijn niet in klinisch
onderzoek bestudeerd.
In vitro-transportonderzoek wees uit dat sitagliptine een substraat voor pglycoproteïne en organic
anion transporter3 (OAT3) is. Door OAT3 gemedieerd transport van sitagliptine werd in vitro geremd
door probenecide, hoewel het risico op klinisch significante interacties laag wordt geacht. Gelijktijdige
toediening van OAT3-remmers is niet in vivo onderzocht.
Ciclosporine: Het effect van ciclosporine, een krachtige remmer van pglycoproteïne, op de
farmacokinetiek van sitagliptine is in een onderzoek beoordeeld. Gelijktijdige toediening van een
eenmalige orale dosis sitagliptine 100 mg en een eenmalige orale dosis ciclosporine 600 mg
verhoogde de AUC en Cmax van sitagliptine met ongeveer 29% respectievelijk 68%. Deze
veranderingen in de farmacokinetiek van sitagliptine werden niet klinisch relevant geacht. De renale
klaring van sitagliptine veranderde niet wezenlijk. Daarom worden er met andere remmers van
pglycoproteïne geen belangrijke interacties verwacht.
Effecten van sitagliptine op andere geneesmiddelen
Digoxine: Sitagliptine had een gering effect op de plasmaconcentraties van digoxine. Na dagelijkse
toediening van 0,25 mg digoxine samen met 100 mg sitagliptine gedurende 10 dagen was de
plasmaAUC van digoxine gemiddeld met 11% en de plasma-Cmax gemiddeld met 18% verhoogd. Er
wordt geen aanpassing van de dosis digoxine aanbevolen. Maar patiënten met een risico op
digoxinetoxiciteit moeten hierop worden gecontroleerd als sitagliptine en digoxine gelijktijdig worden
toegediend.
Gegevens in vitro maken het aannemelijk dat sitagliptine CYP450-iso-enzymen niet remt of induceert.
In klinisch onderzoek gaf sitagliptine geen wezenlijke verandering van de farmacokinetiek van
metformine, glibenclamide, simvastatine, rosiglitazon, warfarine, of orale anticonceptiva, waarmee in
vivo bewezen is dat sitagliptine een lage neiging heeft om interacties te veroorzaken met substraten
van CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 en organic cationic transporter (OCT). Sitagliptine kan in vivo een
lichte remmer van pglycoproteïne zijn.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van sitagliptine bij zwangere vrouwen. Uit
dieronderzoek is bij hoge doses sitagliptine reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Er zijn beperkte gegevens die doen vermoeden dat gebruik van metformine bij zwangere vrouwen niet
gepaard gaat met een verhoogd risico op congenitale misvormingen. Uit dieronderzoek met
metformine is geen schadelijk effect gebleken tijdens de zwangerschap, de embryonale of foetale
ontwikkeling, de bevalling of postnatale ontwikkeling (zie ook rubriek 5.3).
Sitagliptine/Metformine hydrochloride Accord dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt.
Als een patiënte zwanger wil worden of als zij zwanger wordt, moet de behandeling worden gestaakt
en dient de patiënt zo spoedig mogelijk over te gaan op behandeling met insuline.
Borstvoeding
Er is geen onderzoek verricht met een combinatie van de werkzame stoffen van dit geneesmiddel bij
zogende dieren. In onderzoek met de werkzame stoffen apart bleken zowel sitagliptine als metformine
uitgescheiden te worden in de melk van zogende ratten. Metformine wordt bij mensen in kleine
hoeveelheden in de moedermelk uitgescheiden. Het is niet bekend of sitagliptine bij de mens in de
worden gebruikt bij vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4.3).
Vruchtbaarheid
Gegevens uit dieronderzoek wijzen niet op effecten van behandeling met sitagliptine op de
vruchtbaarheid van mannetjes en vrouwtjes. Gegevens bij de mens ontbreken.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Sitagliptine/Metformine hydrochloride Accord heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de
rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Bij het rijden of het gebruiken van machines
moet er echter rekening mee worden gehouden dat er bij het gebruik van sitagliptine duizeligheid en
somnolentie gemeld zijn.
Daarnaast moeten patiënten worden gewezen op het risico van hypoglykemie wanneer
sitagliptine/metforminehydrochloride in combinatie met een sulfonylureumderivaat of met insuline
wordt gebruikt.

4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Er is geen therapeutisch klinisch onderzoek verricht met tabletten
sitagliptine/metforminehydrochloride, maar de bio-equivalentie van
sitagliptine/metforminehydrochloride met een combinatie van sitagliptine en metformine is
aangetoond (zie rubriek 5.2). Ernstige bijwerkingen, waaronder pancreatitis en
overgevoeligheidsreacties, zijn gemeld. Hypoglykemie is gemeld in combinatie met
sulfonylureumderivaten (13,8%) en insuline (10,9%).
Tabel met bijwerkingen
Sitagliptine en metformine
Bijwerkingen worden hieronder vermeld als de MedDRA-voorkeursterm per systeem/orgaanklasse en
absolute frequentie (tabel 1). De frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100,
< 1/10), soms ( 1/1000, < 1/100), zelden ( 1/10.000, < 1/1000), zeer zelden (< 1/10.000) en niet
bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Tabel 1: De frequentie van bijwerkingen, vastgesteld in placebogecontroleerd klinisch
onderzoek met sitagliptine en metformine al een, en postmarketingervaring

Bijwerking
Frequentie van bijwerking


Bloed- en lymfestelselaandoeningen

trombocytopenie
Zelden



Immuunsysteemaandoeningen

overgevoeligheidsreacties waaronder anafylaxie*,
Frequentie niet bekend



Voedings- en stofwisselingsstoornissen
hypoglykemie
Vaak


Zenuwstelselaandoeningen

somnolentie
Soms


Frequentie van bijwerking
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en

mediastinumaandoeningen
interstitiële longziekte*
Frequentie niet bekend

Maag-darmstelselaandoeningen
diarree
Soms
misselijkheid
Vaak
flatulentie
Vaak
obstipatie
Soms
pijn in de bovenbuik
Soms
braken
Vaak
acute pancreatitis*,,
Frequentie niet bekend
fatale en niet-fatale hemorragische en necrotiserende
Frequentie niet bekend
pancreatitis*,

Huid- en onderhuidaandoeningen
pruritus*
Soms
angio-oedeem*,
Frequentie niet bekend
uitslag*,
Frequentie niet bekend
urticaria*,
Frequentie niet bekend
cutane vasculitis*,
Frequentie niet bekend
exfoliatieve huidaandoeningen waaronder het
Frequentie niet bekend
Stevens-Johnsonsyndroom*,
bulleus pemfigoïd*
Frequentie niet bekend

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen

artralgie*
Frequentie niet bekend
myalgie*
Frequentie niet bekend
pijn in extremiteiten*
Frequentie niet bekend
rugpijn*
Frequentie niet bekend
artropathie*
Frequentie niet bekend

Nier- en urinewegaandoeningen
verminderde nierfunctie*
Frequentie niet bekend
acuut nierfalen*
Frequentie niet bekend
*Bijwerkingen werden vastgesteld door middel van postmarketingsurveillance
Zie rubriek 4.4.
Zie TECOS - Cardiovascular Safety Study hieronder.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Sommige bijwerkingen werden vaker waargenomen in studies met het gecombineerde gebruik van
sitagliptine en metformine met andere antidiabetica dan in studies met sitagliptine en metformine
alleen. Dit zijn onder andere hypoglykemie (frequentie zeer vaak met sulfonylureumderivaten of
insuline), obstipatie (vaak met sulfonylureumderivaten), perifeer oedeem (vaak met pioglitazon) en
hoofdpijn en droge mond (soms met insuline).
Sitagliptine
In studies met sitagliptine 100 mg eenmaal daags als monotherapie in vergelijking met placebo,
werden de volgende bijwerkingen gemeld: hoofdpijn, hypoglykemie, obstipatie en duizeligheid.
Bij deze patiënten werden de volgende bijwerkingen die niet direct in verband konden worden
gebracht met het geneesmiddel, gemeld bij ten minste 5% van de patiënten: bovensteluchtweginfecties
en nasofaryngitis. Daarnaast werden osteoartritis en pijn in de ledematen gemeld met de frequentie
`soms' (> 0,5% vaker bij sitagliptinegebruikers dan in de controlegroep).
Gastro-intestinale symptomen werden zeer vaak gemeld in klinische studies en bij postmarketing
gebruik van metformine. Gastro-intestinale symptomen zoals misselijkheid, braken, diarree,
abdominale pijn en verlies van eetlust komen het vaakst tijdens de start van de behandeling voor en
verdwijnen in de meeste gevallen vanzelf. Bijkomende bijwerkingen die samenhangen met
metformine zijn onder andere metaalsmaak (vaak), melkzuur-acidose, leverfunctiestoornissen,
hepatitis, urticaria, erytheem en pruritus (zeer zelden). Langetermijnbehandeling met metformine is in
verband gebracht met een afname van de absorptie van vitamine B12 die in zeer zeldzame gevallen
kan leiden tot klinisch significante vitamine B12-deficiëntie (bijv. megaloblastaire anemie). De
frequentiecategorieën zijn gebaseerd op gegevens uit de Samenvatting van de Productkenmerken van
metformine, beschikbaar in de EU.
Pediatrische patiënten
In klinische studies met sitagliptine/metforminehydrochloride bij pediatrische patiënten van 10 tot en
met 17 jaar met type 2- diabetes mellitus was het bijwerkingenprofiel over het algemeen vergelijkbaar
met dat bij volwassenen. Bij pediatrische patiënten die wel of niet ook insuline gebruikten, werd
sitagliptine in verband gebracht met een verhoogd risico op hypoglykemie.
TECOS - Cardiovascular Safety Study
In het onderzoek `Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin' (TECOS) werden
7332 patiënten behandeld met sitagliptine 100 mg per dag (of 50 mg per dag indien de uitgangswaarde
voor eGFR 30 en < 50 ml/min/1,73 m2 was) en werden 7339 patiënten in de 'intention-to-treat'-
populatie behandeld met placebo. Beide behandelingen werden aanvullend gegeven naast de regionale
standaardzorg voor HbA1c en cardiovasculaire risicofactoren. De totale incidentie van ernstige
ongewenste voorvallen bij patiënten die sitagliptine kregen was vergelijkbaar met die bij patiënten die
placebo kregen.
In de 'intention-to-treat'-populatie bij patiënten die bij aanvang van het onderzoek insuline en/of een
sulfonylureumderivaat gebruikten, was de incidentie van ernstige hypoglykemie 2,7% bij de patiënten
die sitagliptine kregen en 2,5% bij de patiënten die placebo kregen. Bij de patiënten die bij aanvang
van het onderzoek geen insuline en/of een sulfonylureumderivaat gebruikten, was de incidentie van
ernstige hypoglykemie 1,0% bij patiënten die sitagliptine kregen en 0,7% bij de patiënten die placebo
kregen. De incidentie van bevestigde pancreatitis was 0,3% bij de patiënten die sitagliptine kregen en
0,2% bij de patiënten die placebo kregen.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering
Tijdens gecontroleerd klinisch onderzoek bij gezonde proefpersonen werden eenmalige doses tot
800 mg sitagliptine toegediend. In één studie werden bij een dosis van 800 mg sitagliptine minimale,
niet klinisch relevant geachte verhogingen van de QTc waargenomen. Er is in klinisch onderzoek geen
ervaring met doses boven 800 mg. In fase I-studies met multipele doses werden geen
dosisafhankelijke klinische bijwerkingen waargenomen bij doses sitagliptine van maximaal 600 mg
per dag in periodes van maximaal 10 dagen en 400 mg per dag in periodes van maximaal 28 dagen.
Een grote overdosering metformine (of daarnaast reeds bestaande risico's op lactaatacidose) kan
leiden tot lactaatacidose, een medisch spoedgeval dat in het ziekenhuis behandeld moet worden. De
meest effectieve methode om lactaat en metformine uit het bloed te verwijderen, is hemodialyse.
verwijderd. Langduriger hemodialyse kan worden overwogen als dat klinisch aangewezen is. Het is
niet bekend of sitagliptine dialyseerbaar is door peritoneale dialyse.
In geval van een overdosis is het redelijk om de gebruikelijke ondersteunende maatregelen te treffen,
bijvoorbeeld niet-geabsorbeerd materiaal uit het spijsverteringskanaal verwijderen, klinische controle
instellen (waaronder een elektrocardiogram laten maken) en waar nodig ondersteunende therapie
instellen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: geneesmiddelen bij diabetes, combinaties van orale
bloedglucoseverlagende middelen, ATCcode: A10BD07
Sitagliptine/Metformine hydrochloride Accord combineert twee bloedglucoseverlagende
geneesmiddelen met complementaire werkingsmechanismen om de bloedglucoseregulatie van
patiënten met type 2-diabetes te verbeteren: sitagliptine, een dipeptidylpeptidase 4 (DPP4)-remmer en
metforminehydrochloride, een middel uit de biguanideklasse.
Sitagliptine
Werkingsmechanisme
Sitagliptine is een oraal actieve, krachtige en sterk selectieve remmer van het dipeptidylpeptidase 4
(DPP4)-enzym en wordt gebruikt voor de behandeling van type 2-diabetes. DPP4-remmers
versterken het incretine-effect. Door remming van het DPP4-enzym verhoogt sitagliptine de
concentraties van twee bekende, actieve incretinehormonen, namelijk glucagon-like peptide1
(GLP1) en glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP). De incretinen maken deel uit van een
endogeen systeem dat een rol speelt bij de fysiologische regulering van de glucosehomeostase. Bij
normale of verhoogde bloedglucosespiegels stimuleren GLP1 en GIP de insulinesynthese en afgifte
door de bètacellen in de pancreas. GLP1 onderdrukt ook de afscheiding van glucagon uit de alfacellen
van de pancreas en daarmee de glucoseproductie in de lever.
Bij lage bloedsuikergehaltes wordt de afgifte van insuline niet gestimuleerd en de afgifte van glucagon
niet onderdrukt. Sitagliptine is een krachtige en sterk selectieve remmer van het enzym DPP4, maar
bij therapeutische concentraties worden de nauwverwante enzymen DPP8 of DPP9 niet geremd.
Sitagliptine verschilt in chemische structuur en farmacologische werking van GLP1-analogen,
insuline, sulfonylureumderivaten of meglitiniden, biguaniden, peroxisome proliferator-activated
receptor gamma (PPAR)-agonisten, alfaglucosidaseremmers en amyline-analogen.
In een tweedaags onderzoek bij gezonde proefpersonen verhoogde sitagliptine monotherapie de
concentraties actief GLP1, terwijl monotherapie met metformine in vergelijkbare mate de
concentraties actief en totaal GLP1 verhoogde. Gelijktijdige toediening van sitagliptine en
metformine had een additief effect op de concentraties actief GLP1. Sitagliptine verhoogde de
concentraties actief GIP, maar metformine niet.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
In het algemeen verbeterde sitagliptine de bloedglucoseregulatie bij gebruik als monotherapie of als
combinatietherapie bij volwassen patiënten met type 2-diabetes.
In klinisch onderzoek gaf sitagliptine als monotherapie een verbetering van de bloedglucoseregulatie
met significante verlaging van hemoglobine A1c (HbA1c) en de nuchtere en postprandiale
bloedglucosespiegels. Na 3 weken werd een verlaging van de nuchtere glucosespiegels in het plasma
(FPG) waargenomen; dit was het eerste tijdpunt waarop FPG gemeten werd. De waargenomen
incidentie van hypoglykemie was bij behandeling met sitagliptine even hoog als met placebo. Tijdens
behandeling met sitagliptine nam het lichaamsgewicht niet toe ten opzichte van de uitgangswaarde. Er
(Homeostasis Model Assessment), de pro-insuline/insulineratio en parameters van de
bètacelreactiviteit in de frequently-sampled meal tolerance test.
Studies over sitagliptine in combinatie met metformine
In een 24 weken durende, placebogecontroleerde klinische studie naar de werkzaamheid en veiligheid
van toevoeging van sitagliptine 100 mg 1 dd aan de lopende metforminebehandeling, gaf sitagliptine
een duidelijke verbetering van de glykemische parameters ten opzichte van placebo. De verandering
ten opzichte van de uitgangswaarde in lichaamsgewicht was voor de met sitagliptine behandelde
patiënten ongeveer gelijk versus placebo. In deze studie was er voor de met sitagliptine of placebo
behandelde patiënten een ongeveer gelijke incidentie van hypoglykemie.
In een 24 weken durend, placebogecontroleerd, factorieel onderzoek naar initiële behandeling gaf
sitagliptine 50 mg 2 dd in combinatie met metformine (500 mg of 1000 mg 2 dd) significant meer
verbetering van de glykemische parameters dan beide middelen als monotherapie. De afname in
lichaamsgewicht met de combinatie van sitagliptine en metformine was vergelijkbaar met die welke
met metformine alleen of placebo werd gezien; er was voor patiënten op alleen sitagliptine geen
verandering ten opzichte van de uitgangswaarde. De incidentie van hypoglykemie was in de
behandelgroepen gelijk.
Onderzoek van sitagliptine in combinatie met metformine en een sulfonylureumderivaat
Een 24 weken durend, placebogecontroleerd onderzoek werd opgezet voor beoordeling van de
werkzaamheid en veiligheid van sitagliptine (100 mg 1 dd) als aanvulling op glimepiride (alleen of in
combinatie met metformine). De toevoeging van sitagliptine aan glimepiride en metformine gaf
significante verbeteringen van de glykemische parameters. Met sitagliptine behandelde patiënten
hadden in vergelijking met de patiënten die placebo kregen een bescheiden toename van het
lichaamsgewicht (+1,1 kg).
Onderzoek van sitagliptine in combinatie met metformine en een PPAR-agonist
Een placebogecontroleerd onderzoek van 26 weken was opgezet om de werkzaamheid en veiligheid
van sitagliptine (100 mg 1 dd) toegevoegd aan de combinatie pioglitazon en metformine te
beoordelen. Toevoeging van sitagliptine aan pioglitazon en metformine gaf significante verbeteringen
van glykemische parameters. De verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in lichaamsgewicht
was voor de met sitagliptine behandelde patiënten ongeveer gelijk versus placebo. De incidentie van
hypoglykemie was ook vergelijkbaar voor patiënten die met sitagliptine of placebo werden behandeld.
Onderzoek met sitagliptine in combinatie met metformine en insuline
Een 24 weken durend placebogecontroleerd onderzoek was opgezet om de werkzaamheid en
veiligheid te beoordelen van sitagliptine (100 mg 1 dd) toegevoegd aan insuline (bij een stabiele dosis
gedurende minstens 10 weken) met of zonder metformine (minstens 1500 mg). Bij patiënten die
voorgemengde insuline kregen, was de gemiddelde dagelijkse dosis 70,9 E/dag. Bij patiënten die niet-
voorgemengde (middellang- of langwerkende) insuline kregen, was de gemiddelde dagelijkse dosis
44,3 E/dag. Tabel 2 toont gegevens over de 73% van de patiënten die metformine gebruikten. De
toevoeging van sitagliptine aan insuline gaf significante verbeteringen in de glykemische parameters.
Er was in geen van beide groepen een verschil in lichaamsgewicht dat van belang was t.o.v. baseline.

sitagliptine en metformine*
Placebo
Gemiddelde
Gemiddelde
gecorrigeerde
Studie
baseline-
verandering t.o.v.
gem.
HbA
baseline-HbA1c
verandering in
1c (%)
(%)
HbA1c (%)
(95%BI)
Sitagliptine 100 mg 1 dd toegevoegd
aan lopende
metforminebehandeling%
8,0
-0,7
-0,7,
(-0,8, -0,5)
(N=453)
Sitagliptine 100 mg 1 dd toegevoegd
aan lopende metformine- en
glimepiridebehandeling%
8,3
-0,6
-0,9,
(-1,1, -0,7)
(N=115)
Sitagliptine 100 mg 1 dd toegevoegd
aan lopende behandeling met
pioglitazon + metformine
8,8
-1,2
-0,7,
¶
(-1,0, -0,5)
(N= 152)
Sitagliptine 100 mg 1 dd toegevoegd
aan lopende behandeling met
insuline + metformine%
8,7
-0,7§
-0,5§,
(-0,7, -0,4)
(N= 223)
Initiële behandeling (2 dd)%:
Sitagliptine 50 mg + metformine
500 mg
8,8
-1,4
-1,6,
(-1,8, -1,3)
(N=183)
Initiële behandeling (2 dd)%:
Sitagliptine 50 mg + metformine
1000 mg
8,8
-1,9
-2,1,
(-2,3, -1,8)
(N=178)
* All Patients Treated Population (een intention-to-treat-analyse).
Kleinste-kwadraten-gemiddelden aangepast voor status eerdere antihyperglykemische therapie en baselinewaarde.
p < 0,001 vs. placebo of placebo + combinatiebehandeling.
% HbA1c (%) in week 24.
¶ HbA1c (%) in week 26.
§ Kleinste-kwadraten-gemiddelde aangepast voor insulinegebruik bij Bezoek 1 (voorgemengd vs. niet-voorgemengd
[middellang- of langwerkend]), en baselinewaarde.
In een 52 weken durend onderzoek waarin de werkzaamheid en veiligheid van de toevoeging van
sitagliptine 100 mg 1 dd of glipizide (een sulfonylureumderivaat) werden vergeleken bij patiënten met
onvoldoende glykemische controle op metformine monotherapie, was sitagliptine vergelijkbaar met
glipizide voor wat betreft verlaging van het HbA1c (0,7% gemiddelde verandering ten opzichte van de
uitgangswaarde in week 52, met een baseline-HbA1c van ongeveer 7,5% in beide groepen). De
gemiddelde dosis glipizide die in de comparatorgroep werd gebruikt was 10 mg/dag, waarbij ongeveer
40% van de patiënten tijdens de hele studie een dosis glipizide van 5 mg/dag nodig had. Maar in de
sitagliptinegroep stopten meer patiënten wegens gebrek aan werkzaamheid dan in de glipizidegroep.
Met sitagliptine behandelde patiënten hadden een significante gemiddelde verlaging ten opzichte van
de uitgangswaarde van het lichaamsgewicht ( 1,5 kg) versus een significante gewichtstoename bij
patiënten die glipizide kregen (+ 1,1 kg). In dit onderzoek werd de pro-insuline/insulineratio, een
marker van de doeltreffendheid van de synthese en afgifte van insuline, bij behandeling met
sitagliptine beter en met glipizide slechter. De incidentie van hypoglykemie in de groep met
sitagliptine (4,9%) was significant lager dan die in de glipizidegroep (32,0%).
Een 24 weken durend placebogecontroleerd onderzoek bij 660 patiënten werd opgezet om het
insulinesparend effect en de veiligheid te beoordelen van sitagliptine (100 mg 1 dd) toegevoegd aan
insulinetherapie. Onder de patiënten die metformine gebruikten was de baseline HbA1c 8,70% en de
baseline insulinedosis was 37 IE/dag. De patiënten kregen de instructie om hun insuline
glarginedosering te titreren op basis van de nuchtere glucosewaarden gemeten met een vingerprik. Bij
de patiënten die metformine gebruikten was op week 24 de toename in dagelijkse insulinedosis
19 IE/dag in de groep die met sitagliptine werd behandeld en 24 IE/dag in de placebogroep. De
afname in HbA1c was voor patiënten behandeld met sitagliptine, metformine en insuline 1,35%
vergeleken met 0,90% voor de patiënten die met placebo, metformine en insuline werden behandeld,
een verschil van 0,45% [95%-BI: 0,62, 0,29]. De incidentie van hypoglykemie was 24,9% voor de
patiënten op sitagliptine, metformine en insuline en 37,8% voor patiënten op placebo, metformine en
insuline. Het verschil werd grotendeels veroorzaakt door een hoger percentage patiënten in de
placebogroep dat 3 of meer episoden van hypoglykemie ondervond (9,1 versus 19,8%). Er was geen
verschil in de incidentie van ernstige hypoglykemie.
Metformine
Werkingsmechanisme
Metformine is een biguanide met bloedglucoseverlagende effecten en verlaagt zowel basale als
postprandiale plasmaglucosewaarden. Het stimuleert de insulineafscheiding niet en veroorzaakt dus
geen hypoglykemie.
Metformine kan volgens drie mechanismen werken:
-
vermindering van de productie van glucose in de lever door remming van de gluconeogenese en
glycogenolyse
-
in de spieren, door matige verhoging van de insulinegevoeligheid, verbetering van de perifere
glucoseopname en het glucosegebruik
-
vertraging van de absorptie van glucose in de darmen.
Metformine stimuleert de intracellulaire glycogeensynthese door inwerking op de
glycogeensynthetase. Metformine verhoogt de transportcapaciteit van bepaalde typen
membraanglucosetransporters (GLUT1 en GLUT4).
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Bij de mens heeft metformine een gunstige invloed op de vetstofwisseling, onafhankelijk van de
werking op de glykemie. Dit is voor therapeutische doseringen aangetoond in gecontroleerde klinische
studies op de middellange en lange termijn: metformine verlaagt totaalcholesterol, LDLcholesterol en
triglyceridenspiegels.
De prospectieve, gerandomiseerde (UKPDS) studie heeft het langetermijnvoordeel van intensieve
bloedglucoseregulatie bij type 2-diabetes aangetoond. Analyse van de resultaten van patiënten met
overgewicht behandeld met metformine na falen van alleen dieet toonde:
-
een significante afname van het absolute risico van elke diabetesgerelateerde complicatie in de
metforminegroep (29,8 voorvallen/1000 patiëntjaren) vergeleken met dieet alleen
(43,3 voorvallen/1000 patiëntjaren), p=0,0023, en vergeleken met de groepen behandeld met
sulfonylureumderivaten en insulinemonotherapie (40,1 voorvallen/1000 patiëntjaren), p=0,0034
-
een significante afname van het absolute risico van diabetesgerelateerde mortaliteit: metformine
7,5 voorvallen/1000 patiëntjaren, alleen dieet 12,7 voorvallen/1000 patiëntjaren, p=0,017
-
een significante afname van het absolute risico van totale mortaliteit: metformine
13,5 voorvallen/1000 patiëntjaren vergeleken met alleen dieet 20,6 voorvallen/1000 patiëntjaren
(p=0,011), en vergeleken met de gecombineerde sulfonylureumderivaten- en
insulinemonotherapiegroepen 18,9 voorvallen/1000 patiëntjaren (p=0,021);
-
een significante afname van het absolute risico van myocardinfarct: metformine
11 voorvallen/1000 patiëntjaren, alleen dieet 18 voorvallen/1000 patiëntjaren (p=0,01).
TECOS was een gerandomiseerd onderzoek uitgevoerd bij 14.671 patiënten in de 'intention-to-treat'-
populatie met een HbA1c van 6,5 tot 8,0% bij wie cardiovasculaire ziekte was vastgesteld en die
werden behandeld met sitagliptine (7332) 100 mg per dag (of 50 mg per dag indien de uitgangswaarde
standaardzorg voor HbA1c en cardiovasculaire risicofactoren. Patiënten met een eGFR van
< 30 ml/min/1,73 m2 mochten niet aan het onderzoek deelnemen. In de onderzoekspopulatie waren
2004 patiënten in de leeftijd van 75 en 3324 patiënten met een nierfunctiestoornis
(eGFR < 60 ml/min/1,73 m2).
Tijdens het onderzoek was het totale geschatte gemiddelde (SD) verschil in HbA1c tussen de
sitagliptinegroep en de placebogroep 0,29% (0,01), 95%BI (0,32, 0,27); p < 0,001.
Het primaire cardiovasculaire eindpunt was een samenstelling van het eerste optreden van
cardiovasculaire dood, niet-fataal myocardinfarct, niet-fatale beroerte of ziekenhuisopname voor
instabiele angina pectoris. Secundaire cardiovasculaire eindpunten waren onder andere het eerste
optreden van cardiovasculaire dood, niet-fataal myocardinfarct of niet-fatale beroerte; het eerste
optreden van de individuele onderdelen van de primaire samenstelling; overlijden, door welke oorzaak
dan ook; en ziekenhuisopname voor congestief hartfalen.
Na een mediane follow-upperiode van 3 jaar werd het risico op ernstige ongewenste cardiovasculaire
voorvallen of het risico op ziekenhuisopname voor hartfalen niet hoger door het gebruik van
sitagliptine wanneer dit als aanvulling op de standaardzorg werd gegeven, in vergelijking met de
standaardzorg zonder sitagliptine bij patiënten met diabetes type 2 (tabel 3).

Tabel 3. Percentages van samengestelde cardiovasculaire uitkomsten en belangrijke secundaire
uitkomsten

Sitagliptine 100 mg
Placebo
Incidenti
Incidenti

ecijfers
ecijfers Hazardratio
p-
N (%)
per
N (%)
per
(95%-BI)
waarde
100 patië
100 patië
ntjaren*
ntjaren*

Analyse in de 'intention-to-treat'-populatie
Aantal patiënten
7332
7339
Primair samengesteld
eindpunt
(cardiovasculaire dood,
niet-fataal
0,98 (0,89-
myocardinfarct, niet-
839 (11,4)
4,1
851 (11,6)
4,2
1,08)
< 0,001
fatale beroerte of
ziekenhuisopname voor
instabiele angina
pectoris)
Secundair
samengesteld eindpunt
(cardiovasculaire dood,
niet-fataal
745 (10,2)
3,6
746 (10,2)
3,6
0,99 (0,89-
1,10)
< 0,001
myocardinfarct of niet-
fatale beroerte)

Secundaire uitkomst
Cardiovasculaire dood
380 (5,2)
1,7
366 (5,0)
1,7
1,03 (0,89-
1,19)
0,711
Alle myocardinfarcten
(fataal en niet-fataal)
300 (4,1)
1,4
316 (4,3)
1,5
0,95 (0,81-
1,11)
0,487
Alle beroertes (fataal en
niet-fataal)
178 (2,4)
0,8
183 (2,5)
0,9
0,97 (0,79-
1,19)
0,760
instabiele angina
116 (1,6)
0,5
129 (1,8)
0,6
0,90 (0,70-
pectoris
1,16)
0,419
Overlijden, door welke
oorzaak dan ook
547 (7,5)
2,5
537 (7,3)
2,5
1,01 (0,90-
1,14)
0,875
Ziekenhuisopname voor
hartfalen
228 (3,1)
1,1
229 (3,1)
1,1
1,00 (0,83-
1,20)
0,983
* Incidentiecijfer per 100 patiëntjaren is berekend als 100 × (totaal aantal patiënten met 1 voorval tijdens in aanmerking
komende blootstellingsperiode per totaal aantal patiëntjaren van follow-upperiode).
Op basis van een Cox-model dat is gestratificeerd naar regio. Voor samengestelde eindpunten komt de pwaarde overeen met
een 'noninferiority'-test die moet aantonen dat de hazardratio lager is dan 1,3. Voor alle andere eindpunten komen de pwaarden
overeen met een test voor verschillen in hazardcijfers.
De analyse van ziekenhuisopname voor hartfalen werd aangepast voor een voorgeschiedenis van hartfalen bij aanvang van
het onderzoek.
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoeken met sitagliptine/metforminehydrochloride in alle
subgroepen van pediatrische patiënten met type 2-diabetes mellitus (zie rubriek 4.2 voor informatie
over pediatrisch gebruik).
De veiligheid en werkzaamheid van de toevoeging van sitagliptine bij pediatrische patiënten van 10
t/m 17 jaar met type 2-diabetes en onvoldoende glykemische controle met metformine met of zonder
insuline is onderzocht in twee studies gedurende 54 weken. De toevoeging van sitagliptine (toegediend
als sitagliptine + metformine of sitagliptine + metformine verlengde afgifte (extended release, XR))
werd vergeleken met de toevoeging van placebo aan metformine of metformine XR.
Hoewel superioriteit van HbA1c-verlaging werd aangetoond voor sitagliptine + metformine /
sitagliptine + metformine XR ten opzichte van metformine in week 20 in de gepoolde analyse van
deze twee studies, waren de resultaten van de individuele studies inconsistent. Bovendien werd in
week 54 geen grotere werkzaamheid van sitagliptine + metformine / sitagliptine + metformine XR in
vergelijking met metformine waargenomen. Daarom mag sitagliptine/metforminehydrochloride niet
worden gebruikt bij pediatrische patiënten in de leeftijd van 10 t/m 17 jaar vanwege onvoldoende
werkzaamheid (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Sitagliptine/metforminehydrochloride
Een bio-equivalentiestudie bij gezonde proefpersonen heeft aangetoond dat de combinatietabletten
sitagliptine/metforminehydrochloride bio-equivalent zijn aan combinatiebehandeling met sitagliptine
en metforminehydrochloride als aparte tabletten.
Hieronder worden de farmacokinetische eigenschappen van de individuele werkzame stoffen van
sitagliptine/metforminehydrochloride beschreven.
Sitagliptine
Absorptie
Na orale toediening van een dosis van 100 mg aan gezonde proefpersonen werd sitagliptine snel
geabsorbeerd, waarbij de piekplasmaconcentraties (mediane Tmax) 1 tot 4 uur na de dosis optraden; het
gemiddelde plasma-AUC van sitagliptine was 8,52 mM·hr, Cmax was 950 nM. De absolute biologische
beschikbaarheid van sitagliptine is ongeveer 87%. Omdat toediening van sitagliptine met een vetrijke
maaltijd geen effect had op de farmacokinetiek kan sitagliptine met of zonder voedsel worden
toegediend.
vastgesteld voor Cmax en C24uur (Cmax nam meer dan dosisproportioneel toe en C24uur nam minder dan
dosisproportioneel toe).
Distributie
Het gemiddelde verdelingsvolume in steady state na een eenmalige intraveneuze dosis sitagliptine
100 mg aan gezonde proefpersonen is ongeveer 198 liter. De fractie van reversibel aan plasma-
eiwitten gebonden sitagliptine is gering (38%).
Biotransformatie
Sitagliptine wordt voornamelijk onveranderd uitgescheiden in de urine, en metabolisme is een
ondergeschikte pathway.
Ongeveer 79% van het sitagliptine wordt onveranderd in de urine uitgescheiden.
Na een orale, met 14C gelabelde dosis sitagliptine werd ongeveer 16% van de radioactiviteit als
metabolieten van sitagliptine uitgescheiden. Zes metabolieten werden in sporenconcentraties
gedetecteerd en dragen naar verwachting niet bij aan de DPP4-remmende activiteit van sitagliptine in
het plasma. Uit onderzoek in vitro bleek dat het enzym dat primair verantwoordelijk voor het beperkte
metabolisme van sitagliptine CYP3A4 was, met een bijdrage van CYP2C8.
Uit gegevens in vitro bleek dat sitagliptine geen remmer is van de CYP-iso-enzymen CYP3A4, 2C8,
2C9, 2D6, 1A2, 2C19 of 2B6 en geen inductor is van CYP3A4 en CYP1A2.
Eliminatie
Na toediening van een orale, met 14C gelabelde dosis sitagliptine aan gezonde proefpersonen, werd
ongeveer 100% van de toegediende radioactiviteit binnen één week na toediening met de feces (13%)
of urine (87%) uitgescheiden. De klaarblijkelijke terminale T½ na een orale dosis sitagliptine 100 mg
was ongeveer 12,4 uur. Accumulatie van sitagliptine na meermalige doses is slechts minimaal. De
renale klaring was ongeveer 350 ml/min.
Eliminatie van sitagliptine vindt primair via renale excretie plaats waarbij actieve tubulaire secretie
een rol speelt. Sitagliptine is een substraat voor human organic anion transporter3 (hOAT3), dat
betrokken kan zijn bij de renale uitscheiding van sitagliptine. De klinische relevantie van hOAT3 in
het transport van sitagliptine is niet vastgesteld. Sitagliptine is ook een substraat van pglycoproteïne,
dat ook betrokken kan zijn bij de regulering van de renale eliminatie van sitagliptine. Maar
ciclosporine, een pglycoproteïneremmer, verminderde de renale klaring van sitagliptine niet.
Sitagliptine is geen substraat voor OCT2 of OAT1 of PEPT1/2-transporters. In vitro gaf sitagliptine bij
therapeutisch relevante plasmaconcentraties geen remming van het door OAT3 (IC50=160 µM) of
pglycoproteïne (tot 250 µM) gemedieerd transport. In een klinisch onderzoek had sitagliptine een
gering effect op de plasmaconcentraties digoxine, wat erop wijst dat sitagliptine een lichte remmer van
pglycoproteïne kan zijn.
Kenmerken bij patiënten
De farmacokinetiek van sitagliptine was bij gezonde proefpersonen en bij patiënten met type 2-
diabetes over het algemeen vergelijkbaar.
Nierfunctiestoornis
Er is een open-labelonderzoek met eenmalige doses verricht om de farmacokinetiek van een
verminderde dosis sitagliptine (50 mg) te beoordelen bij patiënten met wisselende maten van
chronische nierfunctiestoornis in vergelijking met normale gezonde controlepersonen. De studie
omvatte patiënten met lichte, matige en ernstige nierfunctiestoornis, evenals patiënten met
eindstadium nierfalen (ESRD) die hemodialyse ondergingen. Daarnaast zijn de effecten onderzocht
van een nierfunctiestoornis op de farmacokinetiek van sitagliptine bij patiënten met type 2-diabetes en
een lichte, matige of ernstige nierfunctiestoornis (waaronder ESRD) met behulp van analyses van de
farmacokinetiek van de populatie.
nierfunctiestoornis (GFR 60 tot < 90 ml/min) en een matige nierfunctiestoornis (GFR 45 tot
< 60 ml/min) de plasma-AUC van sitagliptine respectievelijk ongeveer 1,2 keer en 1,6 keer verhoogd.
Omdat verhogingen van deze omvang niet klinisch relevant zijn, is een aanpassing van de dosering bij
deze patiënten niet nodig.
Bij patiënten met een matige nierfunctiestoornis (GFR 30 tot < 45 ml/min) was de plasma-AUC van
sitagliptine ongeveer 2 keer verhoogd, en ongeveer 4 keer bij patiënten met een ernstige
nierfunctiestoornis (GFR < 30 ml/min), waaronder patiënten met ESRD die hemodialyse ondergingen.
Sitagliptine werd matig verwijderd door hemodialyse (13,5% gedurende een 3 tot 4 uur durende
hemodialysesessie die 4 uur na toediening begon).
Leverfunctiestoornis
Voor patiënten met een lichte of matige leverfunctiestoornis (ChildPugh-score 9) hoeft de dosering
sitagliptine niet te worden aangepast. Er is geen klinische ervaring bij patiënten met een ernstige
leverfunctiestoornis (ChildPugh-score > 9). Maar omdat sitagliptine vooral renaal wordt
uitgescheiden, wordt niet verwacht dat een ernstige leverfunctiestoornis van invloed is op de
farmacokinetiek van sitagliptine.

Ouderen
De dosis hoeft niet op grond van leeftijd te worden aangepast. Leeftijd had op grond van een
populatieanalyse van farmacokinetische gegevens uit Fase I en Fase II geen klinisch significante
invloed op de farmacokinetiek van sitagliptine. Oudere proefpersonen (65 tot 80 jaar) hadden een
ongeveer 19% hogere plasmaconcentratie van sitagliptine dan jongere proefpersonen.
Pediatrische patiënten
De farmacokinetiek van sitagliptine (enkele dosis van 50 mg, 100 mg of 200 mg) werd onderzocht bij
pediatrische patiënten (10 tot en met 17 jaar) met type 2-diabetes. In deze populatie was de voor dosis
aangepaste plasma-AUC van sitagliptine ongeveer 18% lager vergeleken met volwassen patiënten met
type 2-diabetes bij een dosis van 100 mg. Er zijn geen onderzoeken met sitagliptine uitgevoerd bij
kinderen jonger dan 10 jaar.
Andere kenmerken van patiënten
De dosis hoeft niet op grond van geslacht, ras of queteletindex (BMI) te worden aangepast. Deze
kenmerken hadden op grond van een samengestelde analyse van farmacokinetische gegevens uit
Fase I en een populatieanalyse van farmacokinetische gegevens uit Fase I en Fase II geen klinisch
significant effect op de farmacokinetiek van sitagliptine.
Metformine
Absorptie
Na orale toediening heeft metformine een Tmax bereikt in 2,5 uur. De absolute biologische
beschikbaarheid van metformine na toediening van een tablet van 500 mg is ongeveer 50 tot 60% bij
gezonde proefpersonen. Na orale toediening was de niet-geabsorbeerde fractie teruggevonden in de
feces 20 tot 30%.
Na orale toediening is de metformine-absorptie verzadigbaar en onvolledig. Aangenomen wordt dat de
farmacokinetiek van de metformine-absorptie niet-lineair is. Bij de gebruikelijke dosering en het
doseringsschema van metformine worden de steady state plasmaconcentraties binnen 24 tot 48 uur
bereikt, deze zijn over het algemeen minder dan 1 µg/ml. Bij gecontroleerde klinische studies kwamen
de maximale plasmaconcentraties van metformine (Cmax) niet boven 5 µg/ml, zelfs niet bij de
maximale dosering.
Voedsel veroorzaakt een vermindering en een lichte vertraging van de absorptie van metformine. Na
toediening van een dosis van 850 mg werd een afname van de piekplasmaconcentratie met 40%
geconstateerd, een vermindering van 25% van de AUC en een verlenging van 35 minuten tot de
piekplasmaconcentratie. De klinische relevantie van de verlaging van deze parameters is niet bekend.
De plasma-eiwitbinding is te verwaarlozen. Metformine verdeelt zich in de erytrocyten. De
piekconcentratie in het bloed is lager dan in het plasma en verschijnt ongeveer op hetzelfde moment.
De erytrocyten lijken een secundair distributiecompartiment te vertegenwoordigen. Het gemiddelde
verdelingsvolume lag tussen 63 en 276 liter.
Biotransformatie
Metformine wordt onveranderd uitgescheiden in de urine. Bij de mens is geen enkele metaboliet
geïdentificeerd.
Eliminatie
De renale klaring van metformine is > 400 ml/min, dit geeft aan dat metformine wordt geëlimineerd
door glomerulaire filtratie en tubulaire secretie. Na orale toediening is de schijnbare terminale
eliminatiehalfwaardetijd ongeveer 6,5 uur. Bij een gestoorde nierfunctie is de renale klaring lager
evenredig met de creatinineklaring, zo wordt de eliminatiehalfwaardetijd verlengd, hetgeen leidt tot
verhoogde metforminespiegels in het plasma.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er is geen dieronderzoek verricht met sitagliptine/metforminehydrochloride.
In 16 weken durende onderzoeken waarbij honden werden behandeld met metformine alleen of een
combinatie van metformine en sitagliptine, gaf de combinatie geen verhoging van de toxiciteit te zien.
De NOEL (geen-effectniveau) in deze onderzoeken werd gezien bij een blootstelling aan sitagliptine
die ongeveer 6 maal hoger was dan de blootstelling bij mensen en aan metformine die ongeveer
2,5 maal hoger was dan de blootstelling bij mensen.
De volgende gegevens zijn afkomstig uit studies met sitagliptine of metformine alleen.
Sitagliptine
Bij knaagdieren werd bij een systemische blootstelling die 58 maal hoger was dan die bij de mens
renale en hepatische toxiciteit waargenomen, terwijl het geen-effectniveau op 19 maal de blootstelling
bij de mens bleek te liggen. Bij ratten werden bij een blootstelling die 67 maal hoger was dan de
klinische blootstelling, afwijkingen aan de snijtanden waargenomen; het geen-effectniveau voor deze
bevinding was in het 14 weken durende onderzoek bij ratten 58voudig. De relevantie van deze
bevindingen voor mensen is niet bekend. Voorbijgaande, met de behandeling samenhangende fysieke
tekenen, sommige waarvan op neurale toxiciteit duidden, zoals ademen door open mond,
speekselvloed, witte schuimachtige emesis, ataxie, trillen, verminderde activiteit, en/of gebogen
houding werden bij honden waargenomen bij een blootstelling van ongeveer 23 maal de klinische
blootstelling. Daarnaast werd zeer lichte tot lichte degeneratie van skeletspieren histologisch
waargenomen bij doses die leidden tot een systemische blootstelling van ongeveer 23 maal die bij de
mens. Een geen-effectniveau voor deze bevindingen werd gevonden bij een 6voudige blootstelling
van het klinische blootstellingsniveau.
Van sitagliptine is in het preklinisch onderzoek geen genotoxiciteit vastgesteld. Sitagliptine was bij
muizen niet carcinogeen. Bij ratten was er bij een systemische blootstelling die 58 maal hoger was dan
die bij de mens een verhoogde incidentie van hepatische adenomen en carcinomen. Omdat
hepatotoxiciteit blijkt te correleren met inductie van hepatische neoplasie bij ratten, was deze
verhoogde incidentie van hepatische tumoren bij ratten waarschijnlijk secundair aan chronische
levertoxiciteit bij deze hoge dosis. Vanwege de hoge veiligheidsmarge (19voudig bij dit geen-
effectniveau) worden deze neoplastische veranderingen niet relevant geacht voor de situatie bij de
mens.
Er werden bij mannetjes- en vrouwtjesratten die vóór en tijdens de paringsperiode sitagliptine kregen,
geen ongunstige effecten op de vruchtbaarheid waargenomen.
zien.
Onderzoek naar reproductietoxiciteit gaf een lichte, met de behandeling samenhangende verhoogde
incidentie van foetale ribdeformaties (ontbrekende, hypoplastische en golvende ribben) te zien in de
nakomelingen van ratten bij een systemische blootstelling die meer dan 29 maal hoger was dan die bij
de mens. Maternale toxiciteit werd bij konijnen gezien bij meer dan 29 maal de blootstelling bij de
mens. Gezien de hoge veiligheidsmarges suggereren deze bevindingen geen relevant risico voor de
voortplanting bij de mens. Sitagliptine wordt bij zogende ratten in aanzienlijke hoeveelheden in de
moedermelk uitgescheiden (melk/plasmaratio 4:1).
Metformine
Uit preklinisch conventioneel onderzoek naar veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde
dosering, genotoxiciteit, carcinogeenpotentieel en reproductietoxiciteit blijken geen bijzondere risico's
voor de mens.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
microkristallijne cellulose (E460)
calciumwaterstoffosfaat
croscarmellosenatrium (E468)
magnesiumstearaat (E470b)
povidon
natriumlaurylsulfaat
Filmomhulling
poly(vinylalcohol)
macrogol
talk (E553b)
titaandioxide (E171)
rood ijzeroxide (E172)
zwart ijzeroxide (E172) (alleen voor 50/1000 mg)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid
2 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking
PVC/PE/PVDC-aluminium blisterverpakkingen en Alu-Alu blisterverpakkingen.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona s/n
Edifici Est, 6a Planta
08039, Barcelona,
Spanje
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sitagliptine/Metformine hydrochloride Accord 50 mg/850 mg filmomhulde tabletten
EU/1/22/1661/001
EU/1/22/1661/002
EU/1/22/1661/003
EU/1/22/1661/004
EU/1/22/1661/005
EU/1/22/1661/006
EU/1/22/1661/007
EU/1/22/1661/008
EU/1/22/1661/009
EU/1/22/1661/010
EU/1/22/1661/011
EU/1/22/1661/012
EU/1/22/1661/013
EU/1/22/1661/014
EU/1/22/1661/015
EU/1/22/1661/016
Sitagliptine/Metformine hydrochloride Accord 50 mg/1000 mg filmomhulde tabletten
EU/1/22/1661/017
EU/1/22/1661/018
EU/1/22/1661/019
EU/1/22/1661/020
EU/1/22/1661/021
EU/1/22/1661/022
EU/1/22/1661/023
EU/1/22/1661/024
EU/1/22/1661/025
EU/1/22/1661/026
EU/1/22/1661/027
EU/1/22/1661/028
EU/1/22/1661/029
EU/1/22/1661/030
EU/1/22/1661/031
EU/1/22/1661/032

DATUM EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 22 juli 2022.
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.











BIJLAGE II

A. FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

B. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK

C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER
VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN

D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT
EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL



Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Accord Healthcare Polska Sp. z.o.o.
ul.Lutomierska 50
95-200 Pabianice
Polen
Pharmadox Healthcare Limited
KW20A Kordin Industrial Park,
Paola PLA 3000, Malta
Accord Healthcare B.V.
Winthontlaan 200
3526 KV Utrecht
Nederland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK

Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

·
Periodieke veiligheidsverslagen

De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

·
Risk Management Plan (RMP)

De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
· op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
· steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.

BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER


A. ETIKETTERING



OMDOOS

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Sitagliptine/Metformine hydrochloride Accord 50 mg/850 mg filmomhulde tabletten
sitagliptine/metforminehydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat sitagliptinehydrochloridemonohydraat overeenkomend met 50 mg sitagliptine en
850 mg metforminehydrochloride.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Tabletten
10 tabletten
28 tabletten
30 tabletten
56 tabletten
84 tabletten
168 tabletten
196 tabletten
200 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona s/n
Edifici Est, 6a Planta
08039, Barcelona,
Spanje
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/22/1661/001 10 tabletten (PVC/PE/PVDC/alu)
EU/1/22/1661/002 28 tabletten (PVC/PE/PVDC/alu)
EU/1/22/1661/003 30 tabletten (PVC/PE/PVDC/alu)
EU/1/22/1661/004 56 tabletten (PVC/PE/PVDC/alu)
EU/1/22/1661/005 84 tabletten (PVC/PE/PVDC/alu)
EU/1/22/1661/006 168 tabletten (PVC/PE/PVDC/alu)
EU/1/22/1661/007 196 tabletten (PVC/PE/PVDC/alu)
EU/1/22/1661/008 200 tabletten (PVC/PE/PVDC/alu)
EU/1/22/1661/009 10 tabletten (alu/alu)
EU/1/22/1661/010 28 tabletten (alu/alu)
EU/1/22/1661/011 30 tabletten (alu/alu)
EU/1/22/1661/012 56 tabletten (alu/alu)
EU/1/22/1661/013 84 tabletten (alu/alu)
EU/1/22/1661/014 168 tabletten (alu/alu)
EU/1/22/1661/015 196 tabletten (alu/alu)
EU/1/22/1661/016 200 tabletten (alu/alu)
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Sitagliptine/Metformine hydrochloride Accord 50 mg/850 mg

2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN


WORDEN VERMELD

PVC/PE/PVDC-aluminium BLISTERVERPAKKINGEN
Aluminium-aluminium BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Sitagliptine/Metformine hydrochloride Accord 50 mg/850 mg tabletten
sitagliptine/metforminehydrochloride
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Accord
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE



OMDOOS

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Sitagliptine/Metformine hydrochloride Accord 50 mg/1000 mg filmomhulde tabletten
sitagliptine/metforminehydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat sitagliptinehydrochloridemonohydraat overeenkomend met 50 mg sitagliptine en
1000 mg metforminehydrochloride.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Tabletten
10 tabletten
28 tabletten
30 tabletten
56 tabletten
84 tabletten
168 tabletten
196 tabletten
200 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona s/n
Edifici Est, 6a Planta
08039, Barcelona,
Spanje
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/22/1661/017 10 tabletten (PVC/PE/PVDC/alu)
EU/1/22/1661/018 28 tabletten (PVC/PE/PVDC/alu)
EU/1/22/1661/019 30 tabletten (PVC/PE/PVDC/alu)
EU/1/22/1661/020 56 tabletten (PVC/PE/PVDC/alu)
EU/1/22/1661/021 84 tabletten (PVC/PE/PVDC/alu)
EU/1/22/1661/022 168 tabletten (PVC/PE/PVDC/alu)
EU/1/22/1661/023 196 tabletten (PVC/PE/PVDC/alu)
EU/1/22/1661/024 200 tabletten (PVC/PE/PVDC/alu)
EU/1/22/1661/025 10 tabletten (alu/alu)
EU/1/22/1661/026 28 tabletten (alu/alu)
EU/1/22/1661/027 30 tabletten (alu/alu)
EU/1/22/1661/028 56 tabletten (alu/alu)
EU/1/22/1661/029 84 tabletten (alu/alu)
EU/1/22/1661/030 168 tabletten (alu/alu)
EU/1/22/1661/031 196 tabletten (alu/alu)
EU/1/22/1661/032 200 tabletten (alu/alu)
13. PARTIJNUMMER<, IDENTIFICATIE- EN PRODUCTCODES>
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Sitagliptine/Metformine hydrochloride Accord 50 mg/1000 mg

2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN


WORDEN VERMELD

PVC/PE/PVDC-aluminium BLISTERVERPAKKINGEN
Aluminium-aluminium BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Sitagliptine/Metformine hydrochloride Accord 50 mg/1000 mg tabletten
sitagliptine/metforminehydrochloride
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Accord
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE


B. BIJSLUITER

Sitagliptine/Metformine hydrochloride Accord 50 mg/850 mg
filmomhulde tabletten
Sitagliptine/Metformine hydrochloride Accord 50 mg/1000 mg
filmomhulde tabletten
sitagliptine/metforminehydrochloride

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.

Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Sitagliptine/Metformine hydrochloride Accord en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Sitagliptine/Metformine hydrochloride Accord en waarvoor wordt dit middel
gebruikt?
Dit middel bevat twee verschillende geneesmiddelen: sitagliptine en metformine.
·
sitagliptine behoort tot een klasse geneesmiddelen die DPP4-remmers (dipeptidylpeptidase4-
remmers) worden genoemd
·
metformine behoort tot een klasse geneesmiddelen die biguaniden worden genoemd.
Zij werken samen om het bloedsuikergehalte van volwassen patiënten met een vorm van diabetes,
`type 2-diabetes mellitus' genoemd, onder controle te houden. Dit middel helpt de hoeveelheid
insuline die na een maaltijd wordt aangemaakt te verhogen en vermindert de hoeveelheid suiker die
door het lichaam wordt aangemaakt.
Samen met dieet en lichaamsbeweging helpt dit middel om uw bloedsuikergehalte te verlagen. Dit
middel kan alleen of in combinatie met bepaalde andere geneesmiddelen tegen diabetes (insuline,
sulfonylureumderivaten of glitazonen) worden gebruikt.
Wat is type 2-diabetes?
Type 2-diabetes is een aandoening waarbij uw lichaam onvoldoende insuline aanmaakt en waarbij de
insuline die uw lichaam wel aanmaakt niet zo goed werkt als zou moeten. Uw lichaam kan ook te veel
suiker aanmaken.
Als dat gebeurt, hoopt deze suiker (glucose) zich in het bloed op. Dat kan tot ernstige medische
problemen leiden zoals hartziekten, nierziekten, blindheid en amputatie.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
-
U heeft een sterk verminderde nierfunctie.
U heeft diabetes die niet onder controle is, met bijvoorbeeld ernstige hyperglykemie (hoge
bloedsuiker), misselijkheid, braken, diarree, snel gewichtsverlies, lactaatacidose (zie `Risico op
lactaatacidose' hieronder) of ketoacidose. Ketoacidose is een toestand waarbij zogenaamde
ketonlichamen zich in het bloed opstapelen, wat een diabetisch precoma tot gevolg kan hebben.
De verschijnselen omvatten maagpijn, snelle en diepe ademhaling, slaperigheid of een
ongewone fruitige geur van de adem.
-
U heeft een ernstige infectie of bent uitgedroogd.
-
U moet een röntgenonderzoek ondergaan waarbij een kleurstof geïnjecteerd wordt. Op de dag
van het röntgenonderzoek en tot twee of meer dagen daarna mag u dit middel niet innemen,
zoals uw arts aangegeven heeft, dit is afhankelijk van hoe goed uw nieren werken.
-
U heeft kortgeleden een hartaanval gehad, u heeft ernstige problemen met de bloedsomloop
(zoals `shock') of problemen met de ademhaling.
-
U heeft problemen met uw lever.
-
U gebruikt te veel alcohol (iedere dag of alleen soms).
-
U geeft borstvoeding.
Neem dit middel niet in als een van de bovenstaande punten op u van toepassing is en bespreek met
uw arts andere manieren om uw diabetes onder controle te houden. Raadpleeg bij twijfel uw arts,
apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gaat innemen.

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Er zijn bij patiënten die dit middel kregen gevallen van ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis)
gemeld (zie rubriek 4).
Als u blaarvorming op de huid opmerkt, kan dit een teken zijn van een aandoening die bulleus
pemfigoïd wordt genoemd.
Uw arts kan u vragen met dit middel te stoppen.

Risico op lactaatacidose
Dit middel kan de zeer zeldzame, maar zeer ernstige bijwerking lactaatacidose veroorzaken, met name
als uw nieren niet goed werken. Het risico op het ontwikkelen van lactaatacidose is ook verhoogd bij
diabetes die niet onder controle is, ernstige infecties, langdurig vasten of alcoholgebruik, uitdroging
(zie verdere informatie hieronder), leverproblemen en medische aandoeningen waarbij een deel van
het lichaam onvoldoende zuurstof heeft (zoals acute ernstige hartziekte).
Als een van de bovenstaande punten op u van toepassing is, neem dan contact op met uw arts voor
verder advies.

Stop tijdelijk met het innemen van dit middel als u een aandoening heeft die kan samenhangen
met uitdroging (aanzienlijk verlies van lichaamsvloeistoffen), zoals ernstig braken, diarree, koorts,
blootstelling aan hitte of als u minder vocht dan normaal drinkt. Neem contact op met uw arts voor
verder advies.

Stop met het innemen van dit middel en neem onmiddellijk contact op met uw arts of het
dichtstbijzijnde ziekenhuis als u last krijgt van een of meer verschijnselen van lactaatacidose,
aangezien deze toestand kan leiden tot coma.
Verschijnselen van lactaatacidose omvatten:
-
overgeven
-
maagpijn (buikpijn)
-
spierkrampen
-
een algeheel gevoel van malaise met ernstige vermoeidheid
-
moeite met ademhalen
-
verlaagde lichaamstemperatuur en hartslag
Lactaatacidose is een medische noodtoestand en moet in het ziekenhuis behandeld worden.
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel inneemt:
-
als u een aandoening van de alvleesklier heeft of heeft gehad (zoals pancreatitis)
als u galstenen, alcoholafhankelijkheid of een zeer hoge concentratie triglyceriden (een vorm
van vet) in uw bloed heeft of heeft gehad. Deze medische aandoeningen kunnen de kans
vergroten dat u pancreatitis krijgt (zie rubriek 4)
-
als u type 1-diabetes heeft. Dit wordt ook wel insulineafhankelijke diabetes genoemd
-
als u een allergische reactie op sitagliptine, metformine of dit middel heeft of heeft gehad (zie
rubriek 4)
-
als u dit middel samen met een sulfonylureumderivaat of insuline (geneesmiddelen tegen
diabetes) gebruikt, omdat u dan last kunt krijgen van een laag bloedsuikergehalte
(hypoglykemie). Misschien zal uw arts de dosis van uw sulfonylureumderivaat of insuline
verlagen.
Als u een grote operatie moet ondergaan moet u stoppen met het innemen van dit middel tijdens en
gedurende een periode na de ingreep. Uw arts zal beslissen wanneer u moet stoppen en wanneer u uw
behandeling met dit middel moet hervatten.
Als u twijfelt of een van de bovenstaande punten op u van toepassing is, neem dan voordat u dit
middel gaat innemen contact op met uw arts of apotheker.
Tijdens de behandeling met dit middel zal uw arts uw nierfunctie ten minste eenmaal per jaar
controleren of vaker als u ouder bent en/of als u een verslechterde nierfunctie heeft.

Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Dit middel mag niet worden gebruikt door kinderen en jongeren tot 18 jaar. Het werkt niet bij kinderen
en jongeren tussen 10 en 17 jaar. Het is niet bekend of dit middel veilig is en werkt bij gebruik bij
kinderen jonger dan 10 jaar.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Als het noodzakelijk is dat u een jodiumhoudend contrastmiddel in het bloed krijgt ingespoten,
bijvoorbeeld voor een röntgenfoto of een scan, moet u voor of op het moment van de injectie stoppen
met dit middel. Uw arts zal beslissen wanneer u moet stoppen en wanneer u uw behandeling met dit
middel moet hervatten.
Gebruikt u naast Sitagliptine/Metformine hydrochloride Accord nog andere geneesmiddelen, heeft u
dat kort geleden gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat
gebruiken? Dan heeft u mogelijk vaker bloedsuiker- en nierfunctietesten nodig, of uw arts moet
mogelijk uw dosis van dit middel aanpassen. Het is met name belangrijk om het volgende te melden:
·
geneesmiddelen (in te nemen via de mond, inhalatie of injectie) voor ontstekingsziekten zoals
astma en gewrichtsontsteking (corticosteroïden)
·
geneesmiddelen die u meer laten plassen (diuretica)
·
geneesmiddelen om pijn en ontsteking te behandelen (NSAID's en COX2-remmers, zoals
ibuprofen en celecoxib)
·
bepaalde geneesmiddelen om hoge bloeddruk te behandelen (ACE-remmers en angiotensineII-
receptorantagonisten)
·
bepaalde geneesmiddelen voor de behandeling van astma (sympathicomimetica)
·
jodiumhoudende contrastmiddelen of geneesmiddelen die alcohol bevatten
·
bepaalde geneesmiddelen om maagproblemen te behandelen zoals cimetidine
·
ranolazine, een geneesmiddel om angina pectoris (een drukkend, pijnlijk gevoel op de borst) te
behandelen
·
dolutegravir, een geneesmiddel om een hiv-infectie te behandelen
·
vandetanib, een geneesmiddel om een bepaalde vorm van schildklierkanker te behandelen
(medullaire schildklierkanker)
·
digoxine (geneesmiddel voor de behandeling van een onregelmatige hartslag en andere
hartproblemen). Wanneer u digoxine met dit middel gebruikt, kan het nodig zijn om het
digoxinegehalte in uw bloed te controleren.
Vermijd overmatig gebruik van alcohol als u dit middel gebruikt, omdat dit het risico op lactaatacidose
kan verhogen (zie rubriek 2, `Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?')

Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt. U mag dit geneesmiddel niet
tijdens de zwangerschap of als u borstvoeding geeft, innemen (zie rubriek 2, `Wanneer mag u dit
middel niet gebruiken?').

Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Dit middel heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid of op het vermogen om
machines te gebruiken. Duizeligheid en sufheid zijn echter gemeld met sitagliptine. Dit kan invloed
hebben op uw rijvaardigheid en het vermogen om machines te gebruiken.
Gebruik van dit middel in combinatie met geneesmiddelen die sulfonylureumderivaten worden
genoemd of met insuline kan hypoglykemie veroorzaken, wat invloed kan hebben op uw
rijvaardigheid, uw vermogen om machines te gebruiken of te werken op een plaats waar u niet stabiel
staat.

Sitagliptine/Metformine hydrochloride Accord bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
·
Neem één tablet:
·
twee keer per dag in via de mond
·
bij de maaltijd om de kans op maagklachten te verkleinen.
·
Mogelijk moet uw arts de dosis verhogen om uw bloedsuikergehalte onder controle te houden.
·
Als u een verminderde nierfunctie heeft, kan uw arts een lagere dosis voorschrijven.
Ga door met het door uw arts aanbevolen dieet tijdens de behandeling met dit middel en zorg ervoor
dat u de opname van koolhydraten goed over de dag verdeelt.
Het is niet waarschijnlijk dat u bij gebruik van alleen dit middel een te laag bloedsuikergehalte
(hypoglykemie) krijgt. Als u dit middel samen met een sulfonylureumderivaat of met insuline
gebruikt, kunt u een laag bloedsuikergehalte krijgen en kan uw arts de dosis van het
sulfonylureumderivaat of de insuline verlagen.

Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u meer dan de voorgeschreven dosis van dit middel heeft ingenomen, neem dan direct contact op
met uw arts. Ga naar het ziekenhuis als u verschijnselen van lactaatacidose heeft, zoals een koud
gevoel of u voelt zich niet lekker, u bent erg misselijk of moet overgeven, u heeft maagpijn,
onverklaarbaar gewichtsverlies, spierkramp of snelle ademhaling (zie rubriek `Wanneer moet u extra
voorzichtig zijn met dit middel?').

Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u een dosis heeft overgeslagen, neem deze dan in zodra u hieraan denkt. Als u er pas aan denkt
wanneer het tijd is voor uw volgende dosis, sla dan de gemiste dosis over en ga door met het normale
schema. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.

Als u stopt met het innemen van dit middel
controle blijft. Stop niet met dit middel zonder eerst met uw arts te overleggen. Als u stopt met het
innemen van dit middel kan uw bloedsuikergehalte weer stijgen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
STOP met het gebruik van dit middel en neem onmiddellijk contact op met een arts als u een van de
volgende ernstige bijwerkingen bemerkt:
·
Ernstige en aanhoudende buikpijn (maagstreek) die zou kunnen uitstralen naar uw rug, met of
zonder misselijkheid en braken, omdat dit verschijnselen kunnen zijn van een ontstoken
alvleesklier (pancreatitis).
Dit middel kan de zeer zeldzame, maar zeer ernstige bijwerking lactaatacidose veroorzaken (kan
voorkomen bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers, zie rubriek `Wanneer moet u extra voorzichtig
zijn met dit middel?'). Als dit gebeurt, moet u direct stoppen met het innemen van dit middel en
onmiddellijk contact opnemen met een arts of het dichtstbijzijnde ziekenhuis, omdat u door
lactaatacidose in coma kunt raken.
Als u een ernstige allergische reactie krijgt (frequentie niet bekend), waaronder uitslag, netelroos
(galbulten), blaren op de huid/afschilferende huid en zwelling van het gezicht, de lippen, tong en keel
waardoor ademen of slikken moeilijk kan zijn, stop dan met het gebruik van dit middel en bel direct
uw arts. Uw arts kan een geneesmiddel voor de behandeling van de allergische reactie en een ander
geneesmiddel voor de diabetes voorschrijven.
Sommige patiënten die metformine gebruikten, kregen de volgende bijwerkingen toen ze met
sitagliptine begonnen: Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers): laag
bloedsuikergehalte, misselijkheid, winderigheid, braken
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers): maagpijn, diarree, verstopping, sufheid.
Sommige patiënten hebben diarree, misselijkheid, winderigheid, verstopping, maagpijn of braken
gekregen toen ze waren begonnen met een combinatie van sitagliptine en metformine (frequentie is
vaak).
Sommige patiënten hebben bij gebruik van dit middel in combinatie met een sulfonylureumderivaat,
zoals glimepiride, de volgende bijwerkingen gekregen:
Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers): laag bloedsuikergehalte
Vaak: verstopping.
Sommige patiënten hebben bij gebruik van dit middel in combinatie met pioglitazon de volgende
bijwerkingen gekregen:
Vaak: zwelling van de handen of benen.
Sommige patiënten hebben bij gebruik van dit middel in combinatie met insuline de volgende
bijwerkingen gekregen:
Zeer vaak: laag bloedsuikergehalte
Soms: droge mond, hoofdpijn.
Sommige patiënten hebben tijdens klinisch onderzoek bij gebruik van alleen sitagliptine (een van de
stoffen van dit middel) of sinds het op de markt komen van dit middel of sitagliptine alleen of met
andere diabetesgeneesmiddelen, de volgende bijwerkingen gekregen:
keelpijn, chronische gewrichtsaandoening (osteoartritis), pijn in arm of been
Soms: duizeligheid, verstopping, jeuk
Zelden: verminderd aantal bloedplaatjes
Frequentie niet bekend: nierproblemen (waarvoor soms dialyse nodig kan zijn), braken, gewrichtspijn,
spierpijn, rugpijn, interstitiële longziekte, bulleus pemfigoïd (een soort blaren op de huid).
Sommige patiënten hebben de volgende bijwerkingen gekregen bij gebruik van metformine alleen:
Zeer vaak: misselijkheid, braken, diarree, maagpijn en gebrek aan eetlust. Deze verschijnselen kunnen
voorkomen wanneer u met het gebruik van metformine begint en zullen gewoonlijk verdwijnen.
Vaak: een metaalsmaak in de mond
Zeer zelden: tekort aan vitamine B12, hepatitis (een leveraandoening), netelroos (galbulten), roodheid
van de huid (huiduitslag) of jeuk.

Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum.
Die vindt u op de blisterverpakking en de doos na EXP. Daar staat een maand en een jaar.
De laatste dag van die maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren beneden 30°C.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de wc en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stoffen in dit middel zijn sitagliptine en metformine.
Sitagliptine/Metformine hydrochloride Accord 50 mg/850 mg filmomhulde tabletten
· Elke Sitagliptine/Metformine hydrochloride Accord 50 mg/850 mg filmomhulde tablet bevat
sitagliptinehydrochloridemonohydraat overeenkomend met 50 mg sitagliptine en 850 mg
metforminehydrochloride.
Sitagliptine/Metformine hydrochloride Accord 50 mg/1000 mg filmomhulde tabletten
· Elke Sitagliptine/Metformine hydrochloride Accord 50 mg/1000 mg filmomhulde tablet bevat
sitagliptinehydrochloridemonohydraat overeenkomend met 50 mg sitagliptine en 1000 mg
metforminehydrochloride.
De andere stoffen in dit middel zijn:
· Tabletkern: microkristallijne cellulose (E460), calciumwaterstoffosfaat,
croscarmellosenatrium (E468), magnesiumstearaat (E470b), povidon, natriumlaurylsulfaat.
· Filmomhulling van de tablet: poly(vinylalcohol), macrogol, talk (E553b), titaniumdioxide
(E171), rood ijzeroxide (E172) en zwart ijzeroxide (E172) (alleen voor 50/1000 mg). Zie
rubriek 2 `Sitagliptine/Metformine hydrochloride Accord bevat natrium'.

verpakking?
Sitagliptine/Metformine hydrochloride Accord 50 mg/850 mg filmomhulde tabletten
Roze, capsulevormige, filmomhulde tablet met `SM2' aan de ene zijde en geen opdruk aan de andere
zijde. Afmetingen: 20x10 mm.
Sitagliptine/Metformine hydrochloride Accord 50 mg/1000 mg filmomhulde tabletten
Rode, capsulevormige, filmomhulde tablet met 'SM3' aan de ene zijde en geen opdruk aan de andere
zijde. Afmetingen: 21x10 mm.
PVC/PE/PVDC-aluminium blisterverpakkingen en Alu-Alu blisterverpakkingen. Verpakkingen van
10, 28, 30, 56, 84, 168, 196, 200 filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n
Edifici Est, 6a Planta
08039 Barcelona
Spanje

Fabrikant
Accord Healthcare Polska Sp. z.o.o.
ul.Lutomierska 50
95-200 Pabianice
Polen
Pharmadox Healthcare Limited
KW20A Kordin Industrial Park,
Paola PLA 3000, Malta
Accord Healthcare B.V.
Winthontlaan 200
3526 KV Utrecht
Nederland

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.