Sixmo 74,2 mg implant s.c. sachet

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden
verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van
bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Sixmo 74,2 mg implantaat
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elk implantaat bevat buprenorfinehydrochloride, overeenkomend met 74,2 mg buprenorfine.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Implantaat
Wit/gebroken wit tot lichtgeel, staafvormig implantaat, met een lengte van 26,5 mm en een diameter
van 2,4 mm.
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties
Sixmo is geïndiceerd als vervangende behandeling voor verslaving aan opiaten bij klinisch stabiele,
volwassen patiënten die niet meer dan 8 mg/dag sublinguaal buprenorfine nodig hebben, binnen een
kader van medische, sociale en psychologische behandeling.

4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling moet plaatsvinden onder het toezicht van een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg
die ervaring heeft met de behandeling van afhankelijkheid van/verslaving aan opiaten. Inbrenging en
verwijdering van de Sixmo-implantaten moet worden uitgevoerd door een arts die ervaring heeft met
kleine chirurgische ingrepen en gecertificeerd is als een persoon die een opleiding heeft gekregen in
het uitvoeren van de inbreng- en verwijderingsprocedure. Tijdens de behandeling met Sixmo dienen
passende voorzorgsmaatregelen te worden genomen, zoals het uitvoeren van follow-upbezoeken voor
patiënten afhankelijk van de behoeften van de patiënt en het klinisch oordeel van de arts.
Patiënten die eerder zijn behandeld met sublinguaal buprenorfine of sublinguaal buprenorfine +
naloxon, moeten gedurende ten minste 30 dagen stabiel zijn op doses tussen 2 en 8 mg/dag en moeten
als klinisch stabiel worden beschouwd door de behandelende beroepsbeoefenaar in de
gezondheidszorg.
Er moet rekening worden gehouden met de volgende factoren wanneer klinische stabiliteit en
geschiktheid worden bepaald voor behandeling met Sixmo:
·
periode zonder misbruik van opiaten
·
stabiliteit van leefomgeving
·
deelname aan een gestructureerde activiteit/baan
·
consequente deelname aan aanbevolen gedragstherapie/steunprogramma met medepatiënten
·
consequente naleving van vereisten voor bezoeken aan de kliniek
·
minimaal tot geen verlangen naar of minimale of geen behoefte aan misbruik van opiaten
periode zonder episodes van ziekenhuisopname (verslaving of problemen met de geestelijke
gezondheid), bezoeken aan de dienst spoedeisende hulp of crisisinterventies
·
sociaal ondersteunend systeem
Dosering
Sixmo mag uitsluitend worden gebruikt bij patiënten die opiaten kunnen verdragen. Elke dosis bestaat
uit vier implantaten, die aan de binnenzijde van de bovenarm onder de huid moeten worden
ingebracht.
Sixmo-implantaten zijn bedoeld voor een behandeling gedurende 6 maanden en bieden een verlengde
afgifte van buprenorfine. Aan het einde van de zesde maand worden ze verwijderd.
Behandeling met Sixmo
Sublinguaal buprenorfine moet 12 tot 24 uur vóór subcutane inbrenging van Sixmo-implantaten
worden gestaakt.
Criteria voor het gebruik van aanvullend sublinguaal buprenorfine
Het is mogelijk dat een subgroep van patiënten af en toe ondersteuning met aanvullend sublinguaal
buprenorfine nodig heeft om de verschijnselen van ontwenning en craving van opiaten volledig onder
controle te krijgen, bijvoorbeeld op momenten van persoonlijke stress of crisis.
Toediening van aanvullende sublinguale doses van buprenorfine moet door de behandelend arts
overwogen worden als:
·
de patiënt ontwenningsverschijnselen heeft, bijvoorbeeld zweten, tranenvloed, geeuwen,
misselijkheid, braken, tachycardie, hypertensie, pilo-erectie, verwijde pupillen;
·
de patiënt zelf melding maakt van heroïnegebruik, gebruik van of craving naar andere opiaten
en/of in geval van urinemonsters die positief zijn voor opiaten
Hoewel sommige patiënten mogelijk af en toe een aanvullende suppletie van buprenorfine nodig
hebben, mogen patiënten geen voorschriften krijgen voor sublinguale producten die buprenorfine
bevatten voor gebruik naar behoefte. In plaats daarvan moeten patiënten die een behoefte voelen voor
aanvullende suppletie onmiddellijk een consultatie krijgen en onmiddellijk geëvalueerd worden.
Criteria voor stopzetting van de behandeling
De behandelend arts moet verwijdering van het implantaat overwegen als:
·
de patiënt ernstige of onverdraagbare bijwerkingen heeft (waaronder hevige
ontwenningsverschijnselen);
·
er zich tekenen voordoen van intoxicatie of overdosering (miose, cyanose van de lippen, sedatie,
bradycardie, hypotensie, ademhalingsdepressie);
·
de patiënt geen werkzaamheid ervaart, zoals blijkt uit langdurige ontwenningsverschijnselen die
herhaaldelijk moeten worden behandeld met sublinguaal buprenorfine.
Stopzetting van behandeling
Patiënten die de behandeling met Sixmo stopzetten, moeten binnen 12 tot 24 uur na verwijdering van
de Sixmo-implantaten opnieuw worden overgeschakeld op hun vorige dosis sublinguaal buprenorfine
(d.w.z. de dosis die ze gebruikten voordat ze werden overgeschakeld op een behandeling met Sixmo).
De dissociatie van buprenorfine van de µ-opioïde receptoren duurt naar verwachting enkele dagen na
stopzetting van de behandeling met Sixmo, wat zal voorkomen dat er onmiddellijk na verwijdering
van Sixmo ontwenningsverschijnselen optreden.
Herbehandeling
Als voortzetting van behandeling gewenst is aan het einde van de eerste behandelingscyclus van zes
maanden, kan na verwijdering van de oude implantaten gedurende één aanvullende behandelcyclus
van zes maanden een nieuwe set van 4 Sixmo-implantaten worden toegediend. De ervaring met een
tweede behandelcyclus is beperkt. Er is geen ervaring met herimplantatie na 12 maanden. Implantaten
moeten aan de binnenzijde van de contralaterale bovenarm worden ingebracht, waarbij de
onderstaande inbrengstappen moeten worden gevolgd om de geschikte inbrengplaats te lokaliseren.
subcutaan worden ingebracht, bij voorkeur dezelfde dag. Als implantaten voor herbehandeling niet op
dezelfde dag van verwijdering van de vorige implantaten worden ingebracht, moeten de personen op
een vaste dosis van 2 tot 8 mg/dag sublinguaal buprenorfine worden gehandhaafd, zoals klinisch
geïndiceerd, totdat herbehandeling plaatsvindt. Sublinguaal buprenorfine moet 12 tot 24 uur vóór
subcutane inbrenging van vier Sixmo-implantaten worden gestaakt.
Na één subcutane inbrenging in elke arm (in totaal twee behandelingscycli) moeten de meeste
patiënten opnieuw worden overgeschakeld naar hun vroegere dosis sublinguaal buprenorfine (d.w.z.
de dosis die ze gebruikten voordat ze werden overgeschakeld op een behandeling met Sixmo) voor
verdere behandeling. Er zijn geen prospectieve gegevens met Sixmo langer dan twee
behandelingscycli, en er is geen ervaring met het inbrengen van Sixmo-implantaten in andere plaatsen
van de arm, andere plaatsen dan de bovenarm of opnieuw inbrengen in eerder gebruikte plaatsen.
Speciale populaties
Ouderen
Klinische onderzoeken met Sixmo omvatten geen patiënten die ouder waren dan 65 jaar en daarom
wordt het gebruik van het product bij deze populatie niet aanbevolen. De werkzaamheid en veiligheid
van buprenorfine bij oudere patiënten > 65 jaar zijn niet vastgesteld. Er kan geen doseringsadvies
worden gegeven.
Leverfunctiestoornis
Omdat buprenorfineniveaus tijdens behandeling met Sixmo niet kunnen worden aangepast, is Sixmo
gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C) (rubriek 4.3,
4.4 en 5.2). Patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh A en B) moeten
worden gemonitord op verschijnselen en tekenen van toxiciteit of overdosering als gevolg van
verhoogde buprenorfineniveaus (miose, cyanose van de lippen, sedatie, bradycardie, hypotensie,
ademhalingsdepressie). Ingeval symptomen van toxiciteit of overdosering worden waargenomen,
moeten de implantaten worden verwijderd en moet worden overgeschakeld op een geneesmiddel
waarvan de dosis kan worden aangepast.
Patiënten die een leverfunctiestoornis ontwikkelen tijdens behandeling met Sixmo, moeten worden
gemonitord op verschijnselen en symptomen van toxiciteit of overdosering. Ingeval zich symptomen
van toxiciteit of overdosering ontwikkelen, moeten de implantaten worden verwijderd en moet worden
overgeschakeld op een geneesmiddel waarvan de dosis kan worden aangepast.
Nierfunctiestoornis
Eliminatie via de nieren speelt een relatief kleine rol (ongeveer 30%) bij de totale klaring van
buprenorfine en plasmaconcentraties van buprenorfine waren niet verhoogd bij patiënten met een
nierfunctiestoornis.
Een aanpassing van de Sixmo-dosis is niet vereist bij patiënten met een nierfunctiestoornis.
Voorzichtigheid is geboden bij toediening aan patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis
(creatinineklaring < 30 ml/min.) (zie rubriek 4.4 en 5.2).

Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Sixmo bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er
zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Subcutaan gebruik
Voorbereidingen voor hanteren of toedienen van het geneesmiddel
·
Inbrenging en verwijdering van Sixmo moet plaatsvinden onder aseptische condities.
·
De patiënt moet op de rug kunnen liggen.
·
Aanbevolen wordt dat de beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg gedurende de gehele
inbrengprocedure zit, zodat de inbrengplaats en de beweging van de naald onder de huid
duidelijk zichtbaar zijn vanaf de zijkant. Alleen een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg
die ervaring heeft met kleine chirurgische ingrepen en die opgeleid is in het inbrengen van
Sixmo mag de procedure uitvoeren, waarbij uitsluitend de implantatieapplicator mag worden
gebruikt en het aanbevolen lokale anestheticum beschikbaar is.
·
Er wordt één applicator gebruikt om alle vier implantaten in te brengen.
·
Er moet rekening mee worden gehouden dat echografische en MRI-voorzieningen voorhanden
moeten zijn op de klinische locatie waar Sixmo wordt ingebracht en verwijderd.
·
Bij patiënten voor wie MRI gecontra-indiceerd is, mag het implantaat niet worden ingebracht.
Apparatuur voor subcutane inbrenging van Sixmo
De volgende apparatuur is vereist voor inbrenging van het implantaat onder aseptische condities:
·
een onderzoekstafel waarop de patiënten kan liggen
·
instrumentenrek afgedekt met steriele doek
·
geschikte belichting, zoals een voorhoofdlamp
·
steriele gatdoek
·
talkvrije, steriele handschoenen van latex
·
alcoholdoekje
·
chirurgische markeerstift
·
antiseptische oplossing, zoals chloorhexidine
·
lokaal anestheticum, zoals 1% lidocaïne met adrenaline 1:100.000
·
spuit van 5 ml met naald van 25 G × 1,5 inch (0,5 × 38 mm)
·
Adson-weefselpincet met één tand
·
scalpelmes nr. 15
·
dunne, zelfklevende strip met een breedte van ongeveer 6 mm (vlindervormige strip)
·
steriel gaas van 100 × 100 mm
·
zelfklevende verbanden
·
drukverband met een breedte van ongeveer 8 cm
·
vloeibaar kleefmiddel
·
4 Sixmo-implantaten
·
1 implantatieapplicator
De implantatieapplicator (wegwerpbaar) en de onderdelen ervan worden weergegeven in afbeelding 1.
Afbeelding 1



Instructies voor subcutane inbrenging van Sixmo
Stap 1: De patiënt moet op de rug liggen, met de te behandelen arm gebogen ter hoogte van de
elleboog en naar buiten gedraaid, zodat de hand zich naast het hoofd bevindt. Lokaliseer de
inbrengplaats, namelijk aan de binnenzijde van de bovenarm, ongeveer 80 tot 100 mm (8 tot 10 cm)
boven de mediale epicondylus, in de sulcus tussen de m. biceps brachii en m. triceps brachii. Door de
patiënt de m. biceps brachii te laten buigen, kan de plaats beter worden gelokaliseerd (afbeelding 2).


Afbeelding 2


Stap 2: Reinig de inbrengplaats met een alcoholdoekje. Markeer de inbrengplaats met een
chirurgische markeerstift. De implantaten worden ingebracht via een kleine subcutane incisie van
2,5 tot 3 mm. Markeer de kanaaltracés waar elk implantaat zal worden ingebracht door 4 lijnen te
tekenen, waarbij elke lijn 40 mm lang is. De implantaten worden geplaatst in een nauwe waaiervorm
met een tussenafstand van 4 tot 6 mm, waarbij de opening van de waaier naar de schouder is gericht
(afbeelding 3).
Afbeelding 3

Stap 3: Doe steriele handschoenen aan en controleer de werking van de implantatieapplicator door de
obturator van de canule te verwijderen en opnieuw te vergrendelen. Reinig de inbrengplaats met een
antiseptische oplossing, zoals chloorhexidine. Niet droog deppen of afvegen.
Breng de steriele gatdoek aan op de arm van de patiënt (afbeelding 4). Verdoof het gebied van
inbrenging op de incisieplaats en vlak onder de huid, alsook langs de geplande inbrengkanalen, door
injectie van 5 ml lidocaïne 1% met adrenaline 1:100.000. Wanneer is vastgesteld dat anesthesie
toereikend en effectief is, moet op de gemarkeerde incisieplaats een oppervlakkige incisie van 2,5 tot
3 mm lang worden gemaakt.
Afbeelding 4

Stap 4: Til de rand van de opening van de incisie op met het getande pincet. Terwijl in tegengestelde
richting aan de huid wordt getrokken, moet in een kleine hoek (niet groter dan 20 graden) alleen de tip
van de applicator worden ingebracht in de subcutane holte (op een diepte van 3 tot 4 mm onder de
huid), waarbij de schuine stopmarkering
op de canule omhoog gericht moet zijn en zichtbaar met de
obturator volledig vergrendeld in de canule (afbeelding 5).



Afbeelding 5


Stap 5: Laat de applicator zakken tot een horizontale positie; til de huid op met de tip van de
applicator, maar laat de canule in het subcutane bindweefsel zitten (afbeelding 6).
Afbeelding 6

Stap 6: Terwijl de huid wordt opgetild moet de applicator voorzichtig subcutaan worden opgevoerd
langs de kanaalmarkering op de huid. Stop onmiddellijk wanneer de proximale markering op de
canule in de incisie is verdwenen (afbeelding 7 en 8).
Afbeelding 7

Afbeelding 8



Stap 7: Terwijl de canule op zijn plaats wordt gehouden, moet de obturator worden ontgrendeld en
verwijderd. Breng één implantaat in de canule in (afbeelding 9), breng de obturator opnieuw in en duw
de obturator voorzichtig naar voren (enige weerstand moet worden gevoeld) totdat de stoplijn van de
obturator is uitgelijnd met de omhoog gerichte schuine stopmarkering, wat weergeeft dat het
implantaat zich ter hoogte van de tip van de canule bevindt (afbeelding 10).
Forceer het implantaat
niet voorbij het uiteinde van de canule met de obturator. Er moet een afstand van ten minste 5 mm
zijn tussen de incisie en het implantaat wanneer het implantaat correct is gepositioneerd.
Afbeelding 9

Afbeelding 10

Stap 8: Terwijl de obturator op zijn plaats wordt gehouden op de arm, moet de canule langs de
obturator worden teruggetrokken, waarbij het implantaat op zijn plaats moet blijven (afbeelding 11).
NB: Niet tegen de obturator duwen. Trek de canule terug tot het aanzetstuk gelijk ligt met de
obturator. Draai de obturator vervolgens rechtsom om hem te vergrendelen op de canule
(afbeelding 12). Trek de applicator terug, met de schuine rand omhoog gericht, totdat de distale
markering van de canule zichtbaar is bij de opening van de incisie (de scherpe tip moet in de
subcutane holte blijven).
Afbeelding 11



Afbeelding 12

Stap 9: Richt de applicator naar de volgende kanaalmarkering, terwijl het eerder ingebrachte
implantaat met de wijsvinger wordt gestabiliseerd, van de scherpe tip vandaan (afbeelding 13). Volg
de stappen 6 - 9 voor het inbrengen van de drie overige implantaten via dezelfde incisie.
Afbeelding 13

Stap 10: Controleer onmiddellijk na inbrenging de aanwezigheid van elk implantaat (over een lengte
van 26,5 mm) door palpatie van de arm van de patiënt, zoals weergegeven op afbeelding 14. Als u niet
elk van de vier implantaten kunt voelen, of twijfelt of ze aanwezig zijn, gebruik dan andere methodes
om de aanwezigheid van het implantaat te bevestigen.
Afbeelding 14

Stap 11: Oefen zo nodig gedurende ongeveer vijf minuten druk uit op de incisieplaats. Reinig de
incisieplaats. Breng vloeibaar kleefmiddel aan op de randen van de huid en laat drogen voordat de
incisie wordt gesloten met de dunne zelfklevende strip met een breedte van ongeveer 6 mm
(vlindervormige strip). Breng een klein zelfklevend verband aan over de inbrengplaats. Breng een
drukverband met steriel gaas aan om blauwe plekken tot een minimum te beperken. Instrueer de
patiënt dat het drukverband na 24 uur en het zelfklevende verband na drie tot vijf dagen kunnen
worden verwijderd, en om zo nodig een ijskompres gedurende de eerste 24 uur om de twee uur
gedurende 40 minuten op de arm aan te brengen.
houden. Scan of noteer de gegevens over de implantatieprocedure ook in het medisch dossier van de
patiënt. Geef de patiënt advies over de aangewezen zorg voor de inbrengplaats.
Instructie voor lokaliseren van implantaten voorafgaand aan verwijdering ervan
Controleer de locatie van de implantaten met palpatie.
Niet-palpeerbare implantaten moeten
worden gelokaliseerd alvorens ze trachten te verwijderen. In het geval van niet-palpeerbare
implantaten moet verwijdering plaatsvinden op echografische geleide (nadat ze zijn gelokaliseerd).
Geschikte methodes voor lokaliseren bestaan uit echografie met een lineaire array transducer met hoge
frequentie (10 MHz of hoger) of, ingeval echografie niet lukt, magnetische kernspinresonantie (MRI).
Sixmo-implantaten zijn niet radiopaak en zijn niet zichtbaar met röntgenstralen of een CT-scan.
Exploratieve chirurgie zonder kennis van de exacte locatie van alle implantaten wordt ten stelligste
afgeraden (zie rubriek 4.4).
Apparatuur voor verwijdering van Sixmo
Implantaten moeten worden verwijderd onder aseptische condities, waarbij de volgende apparatuur
benodigd is:
·
een onderzoekstafel waarop de patiënten kan liggen
·
instrumentenrek afgedekt met steriele doek
·
geschikte belichting, zoals een voorhoofdlamp
·
steriele gatdoeken
·
talkvrije, steriele handschoenen van latex
·
alcoholdoekje
·
chirurgische markeerstift
·
antiseptische oplossing, zoals chloorhexidine
·
lokaal anestheticum, zoals 1% lidocaïne met adrenaline 1:100.000
·
spuit van 5 ml met naald van 25 G × 1,5 inch (0,5 × 38 mm)
·
Adson-weefselpincet met één tand
·
mosquito tang
·
twee X-plant-klemmen (fixatieklemmen voor vasectomie, met een ringvormige diameter van
2,5 mm)
·
irisschaar
·
naaldaandrijver
·
scalpelmes nr. 15
·
steriele meetlat
·
steriel gaas van 100 × 100 mm
·
zelfklevend verband
·
drukverband met een breedte van ongeveer 8 cm
·
hechtdraden, zoals 4-0 ProleneTM met een FS-2 snijnaald (mogen resorbeerbaar zijn)

Instructies voor verwijdering van Sixmo
Stap 13: De patiënt moet op de rug liggen, waarbij de geïmplanteerde arm gebogen is ter hoogte van
de elleboog en naar buiten is gedraaid, zodat de hand zich naast het hoofd bevindt. Controleer opnieuw
de locatie van de implantaten met palpatie. Reinig de plaats van verwijdering met een alcoholdoekje
alvorens een markering aan te brengen op de huid. Markeer met de chirurgische markeerstift de locatie
van de implantaten en de locatie van de incisie. De incisie moet parallel met de as van de arm worden
gemaakt, tussen het tweede en het derde implantaat, om toegang te verschaffen tot de subcutane holte
(afbeelding 15).


Afbeelding 15

Stap 14: Doe steriele handschoenen aan. Plaats met een aseptische techniek de steriele apparatuur in
het steriele veld van het instrumentenrek. Reinig de plaats van verwijderen met een antiseptische
oplossing, zoals chloorhexidine. Niet droog deppen of afvegen. Breng de steriele doek aan op de arm
van de patiënt. Verdoof de incisieplaats en de subcutane holte met daarin de implantaten (bijvoorbeeld
door injectie van 5 tot 7 ml lidocaïne 1% met adrenaline 1:100.000).
NB: Zorg ervoor dat het lokale anestheticum diep in het midden van de implantaten wordt
geïnjecteerd; hierdoor worden de implantaten effectief naar de huid toe opgetild waardoor het
verwijderen van de implantaten gemakkelijker verloopt. Wanneer is vastgesteld dat de anesthesie
toereikend en effectief is, moet met een scalpel een incisie van 7 tot 10 mm worden gemaakt, parallel
met de as van de arm, tussen het tweede en het derde implantaat.

Stap 15: Til de rand van de huid op met de Adson-weefselpincet met één tand en scheid met een
irisschaar of gekromde mosquito tang de weefsels boven en onder het zichtbare implantaat
(afbeelding 16).
Grijp het midden van het implantaat vast met de X-plant-klem(men) (afbeelding 17) en trek er
voorzichtig aan. Als het implantaat ingekapseld is, of als u een rimpeling ziet, gebruik dan het scalpel
om het verkleefde weefsel los te maken van het implantaat.
Afbeelding 16

Afbeelding 17

in zijn geheel is verwijderd door de lengte ervan te meten. Volg de stappen 15 en 16 voor verwijdering
van de overige implantaten via dezelfde incisie. Dezelfde techniek wordt gehanteerd voor
verwijdering van (gedeeltelijk) uitgestoten implantaten. Exploratieve chirurgie zonder kennis van de
exacte locatie van alle implantaten wordt ten stelligste afgeraden (zie rubriek 4.4).

Stap 17: Nadat alle implantaten zijn verwijderd, moet de incisieplaats worden gereinigd. Sluit de
incisie met hechtdraden. Breng een zelfklevend verband aan over de incisie. Gebruik het steriele gaas
en oefen, gedurende vijf minuten, zachte druk uit op de incisieplaats om hemostase te garanderen.
Breng een drukverband met steriel gaas aan om blauwe plekken tot een minimum te beperken.
Instrueer de patiënt dat het drukverband na 24 uur en het zelfklevende verband na drie tot vijf dagen
kunnen worden verwijderd. Geef de patiënt advies over de aangewezen aseptische wondzorg. Instrueer
de patiënt om, zo nodig, gedurende de eerste 24 uur om de twee uur gedurende 40 minuten een
ijskompres aan te brengen op de arm. Maak een afspraak voor verwijdering van de hechtdraden.

Stap 18: De Sixmo-implantaten moeten worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften,
omdat ze buprenorfine bevatten.
Als bij een poging tot verwijdering een of meerdere implantaten of fragmenten van implantaten niet
worden verwijderd, moet de patiënt zo snel als mogelijk beeldvorming ondergaan voor lokalisering
ervan en moet de daaropvolgende poging tot verwijdering op dezelfde dag als van de lokalisering
plaatsvinden. Als lokalisering en een tweede poging tot verwijdering niet op dezelfde dag plaatsvinden
als de aanvankelijke poging tot verwijdering, moet de wond voorlopig worden gesloten met
hechtingen.

4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Ernstige ademhalingsinsufficiëntie
Ernstige leverfunctiestoornis
Acuut alcoholisme of delirium tremens
Gelijktijdige toediening van opioïdeantagonisten (naltrexon, nalmefeen) voor de behandeling van
alcohol- of opioïdenafhankelijkheid
Patiënten met een voorgeschiedenis van keloïde of hypertrofe littekenvorming mogen geen subcutane
inbrenging ondergaan, omdat het mogelijk is dat zich problemen voordoen bij het verwijderen van het
implantaat.
Bij patiënten voor wie MRI gecontra-indiceerd is.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Monitoring van de behandeling
Patiënten kunnen slaperigheid ervaren, met name in de eerste week na inbrenging van de implantaten.
Ze moeten daarover geïnformeerd worden (zie rubriek 4.7).
De inbrengplaats moet één week vóór inbrenging van het implantaat, en daarna nog regelmatig,
worden onderzocht op tekenen van een infectie of enig probleem met wondgenezing, waaronder
aanwijzingen voor extrusie van het implantaat uit de huid alsook verkeerd gebruik of misbruik. Voor
de meeste patiënten is het aanbevolen bezoekschema een frequentie van ten minste eenmaal per maand
voor verder advies en psychosociale ondersteuning.

Zelden voorkomende maar ernstige complicaties, waaronder zenuwbeschadiging en migratie met
embolie en overlijden tot gevolg, kunnen het gevolg zijn van onjuist inbrengen van
geneesmiddelimplantaten in de bovenarm. Bijkomende complicaties kunnen bestaan uit lokale
migratie, uitpuilen, uitstoten en breken van het implantaat na inbrenging of tijdens verwijdering ervan.
In geval van migratie van een implantaat, is een chirurgische ingreep noodzakelijk om het te
verwijderen.
Subcutane inbrenging is essentieel voor bevestiging middels palpatie van de juiste plaatsing. Als
implantaten te diep worden geplaatst (intramusculair of in de fascia), kan dit leiden tot neuraal of
vasculair letsel bij inbrenging of verwijdering ervan.
Er kan een infectie optreden op de plaats van inbrenging of verwijdering. Overmatige palpatie kort na
inbrenging van de implantaten kan de kans op infectie vergroten. Een onjuiste verwijdering houdt een
risico in van infectie op de implantatieplaats en breken van het implantaat.
In zeldzame gevallen konden implantaten of gedeeltelijke implantaten niet worden gelokaliseerd en
werden ze daarom niet verwijderd (zie rubriek 4.2).
Uitstoting van het implantaat
Als zich na inbrenging spontane uitstoting van het implantaat voordoet, moeten de volgende stappen
worden genomen:
·
Er moet een afspraak worden gemaakt voor de patiënt om zo snel mogelijk terug te komen naar
de beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg die de inbrenging heeft uitgevoerd.
·
De patiënt moet geïnstrueerd worden om het implantaat in een glazen pot met deksel te plaatsen,
het op een veilige plaats uit de buurt van anderen, met name kinderen, te bewaren en het mee te
brengen naar de beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg om te bepalen of het volledige
implantaat werd uitgestoten.
Denk eraan: buprenorfine kan ernstige, mogelijk fatale ademhalingsdepressie veroorzaken bij
kinderen die er per ongeluk aan worden blootgesteld.
·
Als de patiënt het uitgestoten implantaat terug overhandigt, moet het worden gemeten om zeker
te zijn dat het volledige implantaat werd uitgestoten (met een lengte van 26,5 mm).
·
De incisieplaats moet worden gecontroleerd op infectie. Als die geïnfecteerd is, moet de infectie
op gepaste wijze worden behandeld en moet worden bepaald of de overige implantaten moeten
worden verwijderd.
·
Als het uitgestoten implantaat niet intact is, moet de beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg
met palpatie de inbrengplaats onderzoeken om de locatie van het achtergebleven gedeeltelijke
implantaat te bepalen. Het achtergebleven gedeeltelijke implantaat moet worden verwijderd met
de technieken, zoals beschreven in rubriek 4.2 'Instructies voor verwijdering van Sixmo'.
·
Als het niet mogelijk is het achtergebleven implantaat te palperen, moet echografie of MRI
plaatsvinden volgens de technieken, zoals beschreven in rubriek 4.2 onder 'Instructies voor
verwijdering van Sixmo'.
·
De beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg moet de patiënt zorgvuldig monitoren, totdat het
implantaat is vervangen, voor evaluatie van ontwenningsverschijnselen of andere klinische
indicatoren die erop duiden dat suppletie met sublinguaal buprenorfine mogelijk noodzakelijk
is.
·
Een of meerdere vervangende implantaten moeten in dezelfde arm hetzij mediaal hetzij lateraal
ten opzichte van de in situ implantaten worden ingebracht. Als alternatief is het mogelijk om
een of meerdere vervangende implantaten in de contralaterale arm in te brengen.

Buprenorfine kan misbruikt worden en is onderhevig aan crimineel onrechtmatig gebruik. Sixmo is
geformuleerd als formulering om onrechtmatig gebruik en misbruik tegen te gaan, maar het is
desalniettemin mogelijk om buprenorfine uit het Sixmo-implantaat te extraheren. Er moet rekening
worden gehouden met die risico's en de stabiliteit van de patiënt bij de behandeling van
opioïdeafhankelijkheid wanneer wordt bepaald of Sixmo geschikt is voor de patiënt.
Misbruik van buprenorfine houdt een risico in van overdosering en overlijden. Dit risico is verhoogd
bij gelijktijdig misbruik van buprenorfine en alcohol en andere middelen, met name benzodiazepines.
Alle patiënten die Sixmo krijgen, moeten worden gemonitord voor situaties die duiden op
onrechtmatig gebruik, of progressie van de opioïdeafhankelijkheid en verslavend gedrag die duiden op
de noodzaak van een intensievere en meer gestructureerde behandeling van gebruik van middelen.
Afhankelijkheid
Buprenorfine is een partiële agonist op de µ (mu)-opioïde receptor en langdurige toediening leidt tot
afhankelijkheid van het opioïde type. Dieronderzoek alsook klinische ervaring heeft aangetoond dat
buprenorfine kan leiden tot afhankelijkheid, maar dan in geringere mate dan een volledige agonist,
bijvoorbeeld morfine.
Als Sixmo-implantaten niet onmiddellijk na verwijdering worden vervangen, moeten patiënten
volgens klinische noodzaak gehandhaafd blijven op sublinguaal buprenorfine (2 tot 8 mg/dag), totdat
behandeling met Sixmo wordt hervat. Patiënten die ervoor kiezen de behandeling met Sixmo stop te
zetten, moeten worden gemonitord op het afkicksyndroom, waarbij rekening dient te worden
gehouden met het gebruik van een afbouwende dosis sublinguaal buprenorfine.
Uitlokken van het afkicksyndroom als gevolg van opiaten
De eigenschappen van de opioïde partiële agonist buprenorfine kunnen ontwenningsverschijnselen van
opiaten uitlokken bij personen die op dat moment fysiek afhankelijk zijn van volledige opioïde
agonisten, zoals heroïne, morfine of methadon, voordat de effecten van de volledige opioïde agonist
zijn afgenomen. Controleer of de patiënten een gepaste inductieperiode met sublinguaal buprenorfine
of buprenorfine/naloxon hebben voltooid, of al klinisch stabiel zijn op buprenorfine of
buprenorfine/naloxon alvorens Sixmo-implantaten in te brengen (zie rubriek 4.2).
Ademhalingsdepressie en depressie van het centraal zenuwstelsel (CZS)
Een aantal gevallen van overlijden als gevolg van ademhalingsdepressie zijn gemeld tijdens
behandeling met buprenorfine, met name wanneer buprenorfine werd gebruikt in combinatie met
benzodiazepines (zie rubriek 4.5) of wanneer buprenorfine niet werd gebruikt volgens de
voorschriftinformatie. Gevallen van overlijden zijn ook gemeld in verband met de gelijktijdige
toediening van buprenorfine en andere middelen met onderdrukkende werking zoals alcohol of andere
opiaten. Als buprenorfine wordt toegediend bij bepaalde personen die afhankelijk zijn van niet-opioïde
middelen en die de effecten van opiaten niet kunnen verdragen, kan mogelijk fatale
ademhalingsdepressie optreden.
Dit product moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met astma of
ademhalingsinsufficiëntie (bijvoorbeeld chronisch obstructief longlijden, cor pulmonale, verminderde
respiratoire reserve, hypoxie, hypercapnie, reeds bestaande ademhalingsdepressie of kyfoscoliose
[kromming van de wervelkolom die leidt tot mogelijke kortademigheid]).
Buprenorfine kan leiden tot sufheid, met name wanneer het samen met alcohol of geneesmiddelen die
het CZS onderdrukken (zoals verdovende middelen, sedativa of hypnotica) (zie rubriek 4.5).
Voordat behandeling met Sixmo wordt ingesteld, moet de medische en therapeutische
voorgeschiedenis van de patiënt, met inbegrip van het gebruik van niet-opioïde psychoactieve
worden ingesteld.
Hepatitis en voorvallen met betrekking tot de lever
In zowel klinisch onderzoek als in postmarketingmeldingen van bijwerkingen zijn bij verslaafde
personen met opiaatafhankelijkheid gevallen van acuut leverletsel (waaronder fatale gevallen) gemeld
met de werkzame stof buprenorfine. Het spectrum van abnormaliteiten varieert van voorbijgaande
asymptomatische verhogingen van levertransaminasewaarden tot casusmeldingen van leverfalen,
levernecrose, hepatorenaal syndroom, hepatische encefalopathie en overlijden. In vele gevallen
kunnen de aanwezigheid van een reeds bestaande leverfunctiestoornis (genetische aandoening,
afwijkingen van de leverenzymen, infectie met het hepatitis B- of hepatitis C-virus, alcoholmisbruik,
anorexia, gelijktijdig gebruik van andere, mogelijk hepatotoxische geneesmiddelen) en bestaand
gebruik van geneesmiddelen met een injectie een oorzakelijke of bijdragende rol spelen. Er moet
rekening worden gehouden met deze onderliggende factoren, waaronder bevestiging van de status van
virale hepatitis, alvorens Sixmo voor te schrijven en tijdens de behandeling ermee. Wanneer een
voorval met betrekking tot de lever wordt vermoed, moet de leverfunctie worden geëvalueerd, waarbij
overwogen dient te worden of behandeling met Sixmo moet worden stopgezet. Als de behandeling
wordt voortgezet, moet de leverfunctie nauwlettend worden gemonitord.
Leverfunctiestoornis
Buprenorfine wordt in sterke mate door de lever gemetaboliseerd. In een farmacokinetisch onderzoek
met sublinguaal buprenorfine is vastgesteld dat de plasmaspiegels van buprenorfine hoger waren en
bleek de halfwaardetijd langer te zijn bij patiënten met een matige en ernstige leverfunctiestoornis,
maar niet bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2). Patiënten met een lichte tot
matige leverfunctiestoornis moeten worden gemonitord op tekenen en symptomen van toxiciteit, of
overdosering als gevolg van verhoogde buprenorfinespiegels (zie rubriek 4.2).
Behandeling van acute pijn tijdens behandeling met Sixmo
Tijdens behandeling met Sixmo kunnen situaties ontstaan waarbij bij patiënten acute pijn moet worden
behandeld of waarbij ze anesthesie nodig hebben. Deze patiënten moeten, indien mogelijk, worden
behandeld met een niet-opioïde analgeticum. Patiënten die behandeling met een opiaat nodig hebben
voor analgesie, kunnen worden behandeld met een volledig opioïde analgeticum met hoge affiniteit
onder het toezicht van een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg, waarbij met name aandacht dient
te worden besteed aan de ademhalingsfunctie. Voor een analgetisch effect zijn mogelijk hogere doses
noodzakelijk. Hierdoor is er bij toediening van opiaten een grotere kans op toxiciteit. Als behandeling
met een opiaat noodzakelijk is als onderdeel van anesthesie, moeten patiënten constant worden
gemonitord tijdens anesthesie door personen die niet betrokken zijn bij de uitvoering van de
chirurgische of diagnostische procedure. De behandeling met een opiaat moet worden verstrekt door
een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg met ervaring in het gebruik van anesthetica en de
behandeling van effecten op de ademhaling van krachtige opiaten, met name het instellen en
handhaven van doorgankelijke luchtwegen en ondersteunende beademing.
Nierfunctiestoornis
Eliminatie via de nieren kan langer zijn, omdat 30% van de toegediende dosis via de nieren wordt
uitgescheiden. Metabolieten van buprenorfine hopen zich op bij patiënten met nierfalen.
Voorzichtigheid is geboden bij toediening aan patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis
(creatinineklaring < 30 ml/min.) (zie rubriek 4.2 en 5.2).

Geneesmiddelen die een remmend effect hebben op het enzym CYP3A4 kunnen verhoogde
buprenorfineconcentraties tot gevolg hebben. Patiënten die Sixmo krijgen, moeten nauwlettend
worden gemonitord op tekenen van toxiciteit als het wordt gecombineerd met krachtige
CYP3A4-remmers (bijvoorbeeld proteaseremmers zoals ritonavir, nelfinavir of indinavir, of
antimycotica van het azoltype zoals ketoconazol en itraconazol, of antibiotica van het macrolidetype).
De beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg moet de therapeutische voorgeschiedenis van patiënten
controleren op gelijktijdig gebruik van CYP3A4-remmers, alvorens een behandeling met Sixmo in te
stellen, om hun geschiktheid te bepalen (zie rubriek 4.5).
Algemene voorzorgen die relevant zijn bij de toediening van opiaten
Opiaten kunnen orthostatische hypotensie veroorzaken bij ambulante patiënten.
Opiaten kunnen de druk van het cerebrospinale vocht verhogen, wat kan leiden tot epileptische
aanvallen. Daarom moeten opiaten met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met hoofdletsel,
intracraniële laesies, andere situaties waarbij de cerebrospinale druk mogelijk verhoogd is, of een
voorgeschiedenis van epileptische aanvallen.
Opiaten moeten met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met hypotensie, prostaathypertrofie
of urethrastenose.
Door opiaten geïnduceerde miose, veranderingen in het bewustzijnsniveau of veranderingen in de
perceptie van pijn als symptoom van een aandoening kunnen invloed hebben op de evaluatie van de
patiënt of kunnen de diagnose of het klinische verloop van een gelijktijdige ziekte maskeren.
Opiaten moeten met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met myxoedeem, hypothyreoïdie of
bijnierschorsinsufficiëntie (bijvoorbeeld ziekte van Addison).
Het is gebleken dat opiaten de druk in de ductus choledochus verhoogt; ze moeten met voorzichtigheid
worden gebruikt bij patiënten met disfunctie van de galwegen.
Opiaten moeten met voorzichtigheid worden gebruikt bij oudere of verzwakte patiënten.
Het gelijktijdige gebruik van monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers) kan leiden tot overmatige
effecten van opiaten, wat gebaseerd is op ervaring met morfine (zie rubriek 4.5).
Serotoninesyndroom
Gelijktijdige toediening van Sixmo en andere serotonerge middelen, zoals MAO-remmers, selectieve
serotonine-heropnameremmers (SSRI's), serotonine-norepinefrine-heropnameremmers (SNRI's) of
tricyclische antidepressiva, kan leiden tot serotoninesyndroom, een potentieel levensbedreigende
aandoening (zie rubriek 4.5).
Als een gelijktijdige behandeling met andere serotonerge middelen klinisch gerechtvaardigd is, wordt
geadviseerd de patiënt nauwlettend in de gaten te houden, met name bij aanvang van de behandeling
en bij dosisverhogingen.
Mogelijke symptomen van serotoninesyndroom zijn een veranderde geestelijke toestand, autonome
instabiliteit, neuromusculaire afwijkingen en/of gastro-intestinale symptomen.
Bij vermoeden van serotoninesyndroom moet dosisverlaging of stopzetting van de behandeling
worden overwogen, afhankelijk van de ernst van de symptomen.
Huid
Sixmo moet ook met voorzichtigheid worden toegediend bij patiënten met een voorgeschiedenis van
een bindweefselaandoening (bijvoorbeeld sclerodermie) of een voorgeschiedenis van
methicillineresistente infecties van Staphylococcus aureus. Sixmo is gecontra-indiceerd bij patiënten
met een voorgeschiedenis van keloïde of hypertrofe littekenvorming op de plaats waar Sixmo zou
worden geïmplanteerd, omdat zich problemen kunnen voordoen bij het verwijderen van het implantaat
(zie rubriek 4.3).

Buprenorfine mag niet worden toegediend in combinatie met:
·
Alcoholische dranken of geneesmiddelen die alcohol bevatten, omdat alcohol het sederende
effect van buprenorfine versterkt.
Buprenorfine moet met voorzichtigheid worden gebruikt wanneer het gelijktijdig wordt toegediend
met:
·
Benzodiazepines: deze combinatie kan leiden tot overlijden als gevolg van
ademhalingsdepressie met centrale oorsprong. Hierdoor moeten doseringen worden beperkt en
moet deze combinatie worden vermeden in gevallen waarbij er een risico op verkeerd gebruik
is. Patiënten moeten gewaarschuwd worden dat het uitermate gevaarlijk is om zelf
niet-voorgeschreven benzodiazepines toe te dienen tijdens het gebruik van dit product, en
moeten ook worden gewaarschuwd dat gelijktijdig gebruik van benzodiazepines met dit product
uitsluitend mag plaatsvinden volgens de instructies van hun beroepsbeoefenaar in de
gezondheidszorg (zie rubriek 4.4).
·
Overige geneesmiddelen die het CZS onderdrukken: andere opioïde derivaten (bijvoorbeeld
methadon, analgetica en antitussiva), bepaalde antidepressiva, sedatieve
H1-receptorantagonisten, barbituraten, andere anxiolytica dan benzodiazepines, antipsychotica,
clonidine en verwante middelen: deze combinaties verhogen het onderdrukkende effect op het
CZS. Het verminderde niveau van alertheid kan gevaarlijk zijn bij het besturen van een voertuig
en het bedienen van machines (zie rubriek 4.7).
·
Opioïde analgetica: het kan moeilijk zijn om toereikende analgesie te bereiken wanneer een
volledige opioïde agonist wordt toegediend aan patiënten die buprenorfine krijgen. Hierdoor
bestaat de kans op overdosering met een volledige agonist, met name wanneer getracht wordt de
partiële agonistische effecten van buprenorfine te behandelen, of wanneer de plasmaspiegels
van buprenorfine afnemen (zie rubriek 4.4).
·
Opioïdeantagonisten: naltrexon en nalmefeen kunnen de farmacologische effecten van
buprenorfine blokkeren. Gelijktijdige toediening tijdens behandeling met buprenorfine is
gecontra-indiceerd als gevolg van de potentieel gevaarlijke interactie die het plotse optreden van
langdurige en hevige opioïde ontwenningsverschijnselen kan uitlokken (zie rubriek 4.3).
·
CYP3A4-remmers en -inductoren: buprenorfine wordt voornamelijk door CYP3A4
gemetaboliseerd tot norbuprenorfine; hierdoor kunnen potentiële interacties optreden wanneer
Sixmo gelijktijdig wordt gegeven met geneesmiddelen die een effect hebben op de werking van
CYP3A4. CYP3A4-remmers kunnen een remmend effect hebben op het metabolisme van
buprenorfine, wat leidt tot een verhoogde Cmax en AUC van buprenorfine en norbuprenorfine.
Patiënten die worden behandeld met CYP-remmers (bijvoorbeeld ritonavir, ketoconazol,
itraconazol, troleandomycine, claritromycine, nelfinavir, nefazodon, verapamil, diltiazem,
amiodaron, amprenavir, fosamprenavir, aprepitant, fluconazol, erytromycine en grapefruitsap),
moeten worden gemonitord op tekenen en symptomen van toxiciteit of overdosering (miose,
cyanose van de lippen, sedatie, bradycardie, hypotensie, ademhalingsdepressie). Ingeval
symptomen van toxiciteit of overdosering worden waargenomen, moeten de implantaten
worden verwijderd en moet worden overgeschakeld op een geneesmiddel waarvan de dosis kan
worden aangepast.
·
Zo ook kunnen inductoren van CYP3A4 (bijvoorbeeld fenobarbital, carbamazepine, fenytoïne,
rifampicine) leiden tot een verlaging van de plasmaconcentraties van buprenorfine vanwege een
toegenomen omzetting van buprenorfine in norbuprenorfine.
·
Monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers): mogelijke exacerbatie van de effecten van
opiaten, op basis van ervaring met morfine.
·
Serotonerge geneesmiddelen, zoals MAO-remmers, selectieve serotonine-heropnameremmers
(SSRI's), serotonine-norepinefrine-heropnameremmers (SNRI's) of tricyclische antidepressiva,
aangezien het risico op serotoninesyndroom, een potentieel levensbedreigende aandoening,
wordt verhoogd (zie rubriek 4.4).

Zwangerschap
Er zijn geen of beperkte gegevens over het gebruik van buprenorfine bij zwangere vrouwen. Uit
dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is
niet bekend.
Tegen het einde van een zwangerschap kan buprenorfine ademhalingsdepressie induceren bij de
pasgeboren zuigeling, zelfs na een korte periode van toediening. Langdurige toediening van
buprenorfine tijdens de laatste drie maanden van een zwangerschap kan een afkicksyndroom
veroorzaken bij de pasgeborene (bijvoorbeeld hypertonie, neonatale tremor, neonatale agitatie,
myoclonus of convulsies). Het syndroom is mogelijk milder en van langere duur dan dat bij volledige
-opioïde agonisten met kortdurende werking. Doorgaans treedt het syndroom met enkele uren tot
enkele dagen na de geboorte vertraagd op. De aard van het syndroom kan variëren, afhankelijk van de
voorgeschiedenis van drugsgebruik van de moeder.
Vanwege de lange halfwaardetijd van buprenorfine, dient aan het einde van de zwangerschap
neonatale monitoring gedurende enkele dagen te worden overwogen, om het risico van
ademhalingsdepressie of het afkicksyndroom bij pasgeborenen te voorkomen.
Vanwege de inflexibiliteit met betrekking tot dosisverhogingen en vanwege de vereisten voor een
verhoging van de dosis tijdens de zwangerschap wordt Sixmo niet beschouwd als een optimale
behandelingskeuze voor zwangere vrouwen. Daarom mag bij zwangere vrouwen niet worden gestart
met een behandeling met Sixmo. Sixmo wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap
en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen. Als er sprake is van een
zwangerschap tijdens de behandeling met Sixmo, moet het voordeel voor de patiënt worden
afgewogen tegen het risico voor de foetus. Doorgaans worden in een dergelijke situatie andere
behandelingen met/formuleringen van buprenorfine als meer geschikt geacht.
Borstvoeding
Buprenorfine en zijn metabolieten worden in zodanige mate uitgescheiden in de moedermelk dat
effecten op met moedermelk gevoede pasgeborenen/zuigelingen waarschijnlijk zijn. Daarom moet
borstvoeding worden gestaakt tijdens behandeling met Sixmo.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen of beperkte gegevens over de effecten van buprenorfine op de vruchtbaarheid bij de mens
(zie rubriek 5.3).


4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Buprenorfine kan invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen,
en kan een negatieve invloed hebben op het geestelijke of fysieke vermogen dat vereist is voor het
uitvoeren van potentieel gevaarlijke taken zoals een voertuig besturen of machines bedienen. Dit
product kan duizeligheid, slaperigheid of sedatie veroorzaken, met name aan het begin van de
behandeling.
Plasmaconcentraties van buprenorfine na inbrenging van Sixmo zijn het hoogst tijdens de eerste 24 tot
48 uur. Patiënten kunnen met name slaperigheid ervaren tot één week na subcutane inbrenging.
Daarom moeten ze tot voorzichtigheid worden aangemaand bij het besturen van een voertuig of het
bedienen van gevaarlijke machines, met name tijdens deze periode. Voordat patiënten een voertuig
besturen of gevaarlijke machines bedienen, moeten ze redelijk zeker zijn dat Sixmo geen negatieve
invloed heeft op hun vermogen bij het uitvoeren van dergelijke activiteiten.

Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De veiligheid van Sixmo werd geëvalueerd in vijf fase 3-onderzoeken (3 dubbelblinde en
placebogecontroleerde onderzoeken en/of onderzoeken met actief controlemiddel, en twee open-label
verlengingsonderzoeken).
Bijwerkingen werden ingedeeld als zijnde bijwerkingen als gevolg van het implantaat of niet als
gevolg van het implantaat. De meest voorkomende bijwerkingen in klinische onderzoeken met Sixmo
die niet gevolg waren van het implantaat, waren hoofdpijn, constipatie en insomnia. Dit zijn zeer vaak
of vaak voorkomende bijwerkingen met buprenorfine.
Bijwerkingen die verband houden met de implantatieplaats met de huidige (en commercieel gebruikte)
technieken voor inbrenging en verwijdering, werden gemeld bij 25,9% en 14,1% van de patiënten in
respectievelijk de dubbelblinde onderzoeken en verlengingsonderzoeken. De meest frequente
bijwerkingen als gevolg van het implantaat waren pijn op implantatieplaats, pruritus op
implantatieplaats, hematoom op implantatieplaats, bloeding op implantatieplaats, erytheem op
implantatieplaats en rash op implantatieplaats.
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
De gemelde bijwerkingen (als gevolg van het implantaat en niet als gevolg van het implantaat) worden
in de volgende tabel weergegeven. De bijwerkingen worden weergegeven volgens MedDRA
systeem/orgaanklasse, voorkeursterm en frequentie.
Frequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1.000,
< 1/100), zelden ( 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de
beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Tabel 1: Bijwerkingen gemeld in klinische onderzoeken en uit postmarketinggegevens met
Sixmo en/of gemeld met een ander buprenorfineproduct
Systeem/orgaanklasse
Frequentie
Bijwerkingen
Infecties en parasitaire
vaak
virale infectie, bronchitis**, infectie**, griep**,
aandoeningen
faryngitis**, rinitis**
soms
cellulitis, huidinfectie, peritonsillair abces,
pustuleuze rash, urineweginfectie, vulvovaginale
mycotische infectie, infectie op
implantatieplaats*, abces op implantatieplaats*
Bloed- en
soms
lymfadenopathie, neutropenie
lymfestelselaandoeningen
Voedings- en
vaak
verminderde eetlust
stofwisselingsstoornissen
soms
abnormale gewichtstoename, dehydratie,
gestimuleerde eetlust
Psychische stoornissen
vaak
insomnia, angst, vijandigheid**,
zenuwachtigheid**, paranoia**
soms
depressie, verminderd libido, slaapstoornis,
apathie, euforische stemming, orgasmegevoel
verminderd, rusteloosheid, prikkelbaarheid,
drugsafhankelijkheid***, agitatie***, abnormaal
denken***
Zenuwstelselaandoeningen vaak
hoofdpijn, duizeligheid, somnolentie,
hypertonie**, syncope**
soms
hypo-esthesie, migraine, verminderd bewustzijn,
hypersomnie, paresthesie, tremor
Oogaandoeningen
vaak
mydriase**
soms
oogafscheiding, traanaandoening,
gezichtsvermogen wazig
Hartaandoeningen
vaak
hartkloppingen**
Frequentie
Bijwerkingen
soms
atriale flutter, bradycardie
Bloedvataandoeningen
vaak
opvlieger, vasodilatatie**, hypertensie**
Ademhalingsstelsel-,
vaak
hoesten**, dyspneu**
borstkas- en
soms
onderdrukte ademhaling, geeuwen
mediastinumaandoeningen
Maagdarmstelsel-
vaak
constipatie, nausea, braken, diarree, abdominale
aandoeningen
pijn, maag-darmstelselaandoening**,
tandaandoening**
soms
droge mond, dyspepsie, flatulentie, bloederige
feces
Huid- en
vaak
hyperhidrose
onderhuidaandoeningen
soms
koud zweet, droge huid, rash, huidlaesie,
ecchymose*
Skeletspierstelsel- en
vaak
botpijn**, myalgie**
bindweefselaandoeningen
soms
spierspasmen, ledematenongemak,
skeletspierstelselpijn, nekpijn, pijn in extremiteit,
temporomandibulair gewrichtssyndroom,
artralgie***
Nier- en
soms
urineaarzeling, dringende urinelozing,
urinewegaandoeningen
pollakisurie
Voortplantingsstelsel- en
soms
dysmenorroe, erectiele disfunctie
borstaandoeningen
Algemene aandoeningen en vaak
vermoeidheid, koude rillingen, asthenie, pijn,
toedieningsplaats-
hematoom op implantatieplaats*, pijn op
stoornissen
implantatieplaats*, pruritus op implantatieplaats*,
bloeding op implantatieplaats*, erytheem op
implantatieplaats*, litteken op implantatieplaats*,
borstkaspijn**, malaise***,
geneesmiddelontwenningsverschijnselen-
syndroom***
soms
oedeem perifeer, onwelbevinden,
gezichtsoedeem, het koud hebben, pyrexie,
zwelling, oedeem op implantatieplaats*, reactie
op implantatieplaats*, hulpmiddeluitstoting*,
gestoorde genezing*, paresthesie op
implantatieplaats*, rash op implantatieplaats*,
littekenvorming*
Onderzoeken
vaak
alanineaminotransferase verhoogd
soms
aspartaataminotransferase verhoogd, gewicht
verlaagd, bloed lactaatdehydrogenase verhoogd,
gammaglutamyltransferase verhoogd, gewicht
verhoogd, bloed alkalische fosfatase verlaagd,
amylase verhoogd, bloed bicarbonaat verhoogd,
bloed bilirubine verhoogd, bloed cholesterol
verlaagd, bloed glucose verhoogd, hematocriet
verlaagd, hemoglobine verlaagd, lipase verhoogd,
lymfocytentelling verlaagd, mean cell
hemoglobin verhoogd, mean cell volume
abnormaal, monocytentelling verhoogd,
neutrofielentelling verhoogd, plaatjestelling
verlaagd, rodebloedceltelling verlaagd
Letsels, intoxicaties en
vaak
procedurepijn*, procedureplaatsreactie*
verrichtingscomplicaties
soms
complicatie na verrichting (*), kneuzing (*),
wonddehiscentie*, migratie van geïmplanteerd
geneesmiddel***, hulpmiddelbreuk***
(*) Waargenomen als bijwerking als gevolg van het implantaat en niet als gevolg van het implantaat
** Gemeld met een ander goedgekeurd geneesmiddel met alleen buprenorfine
*** Uitsluitend postmarketinggegevens
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Risico op ernstige complicaties als gevolg van inbrenging en verwijdering van implantaten
Zelden voorkomende maar ernstige complicaties, waaronder zenuwbeschadiging en migratie met
embolie en overlijden tot gevolg, kunnen het gevolg zijn van onjuist inbrengen van
geneesmiddelimplantaten (zie rubriek 4.4). In postmarketingsituaties zijn 2 gevallen gemeld waarbij
Sixmo-implantaten lokaal van de inbrengplaats waren gemigreerd. Bij 3 patiënten die in klinische
onderzoeken werden behandeld en 1 patiënt die in de postmarketingperiode werd behandeld, konden
implantaten of fragmenten niet worden gelokaliseerd en werden ze daarom niet verwijderd aan het
einde van de behandeling. In klinische onderzoeken en postmarketinggegevens werden 7 gevallen van
klinisch relevante implantaatbreuk (breuk in verband gebracht met een bijwerking) waargenomen.
Risico van uitstoting
Onjuiste inbrenging of infecties kunnen leiden tot uitpuilen of uitstoting. In klinische onderzoeken met
Sixmo zijn enkele gevallen van uitpuilen of uitstoten van implantaten gemeld, voornamelijk te wijten
aan een onjuiste inbrengtechniek (zie rubriek 4.4).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering
Symptomen
De manifestaties van acute overdosering met buprenorfine omvatten speldenknoppupillen, sedatie,
hypotensie, ademhalingsdepressie en overlijden.
Behandeling
Prioriteiten zijn herstel van de patiënt en bescherming van de luchtwegen alsook het instellen van
ondersteunende beademing, indien nodig. Ondersteunende maatregelen (waaronder zuurstof,
vasopressoren) moeten worden aangewend bij de behandeling van circulatoire shock en longoedeem,
indien geïndiceerd. Hartstilstand of hartritmestoornissen zullen geavanceerde technieken voor life
support vereisen.
De opioïdeantagonist naloxon is een specifiek antidotum voor ademhalingsdepressie als gevolg van
overdosering van een opiaat. Naloxon kan waardevol zijn voor de behandeling van overdosering van
buprenorfine. Hogere doses dan normaal en herhaalde toediening kunnen noodzakelijk zijn.
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg moeten rekening houden met de potentiële rol en bijdrage
van buprenorfine wanneer het in combinatie wordt gegeven met andere geneesmiddelen die het CZS
onderdrukken, CYP3A4-remmers, anderen opiaten en in gevallen van een leverfunctiestoornis
wanneer ze bepalen of de implantaten moeten worden verwijderd (zie rubriek 4.4 en 4.5).
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Overige middelen werkzaam op het zenuwstelsel, middelen bij
opioïdverslaving, ATC-code: N07BC01
Werkingsmechanisme
Buprenorfine is een partiële opioïdeagonist/opioïdeantagonist die bindt aan de (mu)- en
(kappa)-receptoren van de hersenen. De werking ervan bij opiaatonderhoudsbehandeling wordt
toegeschreven aan zijn langzame reversibele eigenschappen op de µ-receptoren die, over een
langdurige periode, de noodzaak aan het gebruik van andere opiaten tot een minimum beperken.
Tijdens klinische farmacologische onderzoeken bij opiaatafhankelijke patiënten vertoont buprenorfine
plafondeffecten op een aantal farmacodynamische parameters en veiligheidsparameters. Het heeft een
relatief brede therapeutische marge als gevolg van zijn eigenschappen als partiële agonist/antagonist,
waardoor de onderdrukking van de cardiovasculaire functie en ademhalingsfunctie wordt afgezwakt.
Klinische werkzaamheid en veiligheid met Sixmo
De veiligheid en werkzaamheid van Sixmo zijn onderzocht in 3 dubbelblinde, klinische
fase 3-onderzoeken waarin in totaal 309 patiënten werden behandeld met Sixmo gedurende maximaal
6 maanden (1 implantatiecyclus). Van die 309 patiënten werden 107 patiënten in de
verlengingsonderzoeken gedurende nog eens 6 maanden behandeld (d.w.z. gedurende
2 implantatiecycli).
Het bewijs voor werkzaamheid berust voornamelijk op onderzoek PRO-814, een gerandomiseerd,
dubbelblind fase 3-onderzoek met actief controlemiddel bij volwassen patiënten die voldeden aan
DSM-IV-TR-criteria voor opioïdeafhankelijkheid en die klinisch gestabiliseerd waren op sublinguaal
buprenorfine. In dit onderzoek meldde ongeveer 75% van de patiënten voorgeschreven opiaten als het
primaire opiaat van misbruik, terwijl 21% van de patiënten heroïne als het primaire opiaat van
misbruik meldde. De implantatieduur bedroeg 24 weken. In dit onderzoek werden 84 patiënten
opgenomen in de Sixmo-groep en 89 patiënten in de groep met sublinguaal buprenorfine, met een
mediane leeftijd (spreiding) van 36 (21 tot 63) jaar en 37 (22 tot 64) jaar in respectievelijk de
Sixmo-groep en de groep met sublinguaal buprenorfine. In dit dubbelblinde en dubbeldummy
onderzoek werden patiënten die verder behandeld werden met doses sublinguaal buprenorfine van
8 mg/dag of minder overgeschakeld op 4 Sixmo-implantaten (en dagelijks sublinguale placebo), of
sublinguaal buprenorfine 8 mg/dag of minder (en 4 placebo-implantaten). Het primaire eindpunt was
het percentage responders, gedefinieerd als patiënten met maximaal 2 van de 6 maanden met bewijs
voor gebruik van illegale opiaten op basis van een samenstelling van zowel urineresultaten als zelf
gemelde resultaten. Dit eindpunt werd beschouwd als zijnde van klinisch belang bij de beoogde
indicatie. Sixmo bleek niet-inferieur te zijn ten opzichte van sublinguaal buprenorfine, waarbij het
percentage responders 87,6% bedroeg in de groep met sublinguaal buprenorfine en 96,4% in de
Sixmo-groep. Bovendien werd, na vaststelling van niet-inferioriteit, de superioriteit van Sixmo ten
opzichte van sublinguaal buprenorfine getest en vastgesteld (p = 0,034). Handhaving van behandeling
was groot, waarbij 96,4% van de Sixmo-patiënten en 94,4% van de patiënten op sublinguaal
buprenorfine het onderzoek voltooiden.
Twee aanvullende, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-onderzoeken
verstrekken ondersteunende gegevens over werkzaamheid en farmacokinetiek (onderzoek PRO-805 en
onderzoek PRO-806). In beide onderzoeken werden volwassen patiënten met een
opioïdeafhankelijkheid, die voor het eerst werden behandeld met buprenorfine, gedurende 24 weken
behandeld met 4 Sixmo- of 4 placebo-implantaten. Patiënten die niet toereikend konden worden
behandeld met de dosis van 4 implantaten, konden een vijfde implantaat krijgen. In
onderzoek PRO-806 werd een open-label vergelijkende groep met sublinguaal buprenorfine (12 tot
16 mg/dag) opgenomen. In alle groepen mochten patiënten aanvullend sublinguaal buprenorfine
gebruiken om potentiële verschijnselen van ontwenning/craving onder controle te houden, in
overeenstemming met vooraf gespecificeerde criteria.

Tabel 2: Patiëntenkenmerken in de onderzoeken PRO-805 en PRO-806

Onderzoek PRO-805
Onderzoek PRO-806

Sixmo
Placebo
Sixmo
Placebo
Sublinguaal
N = 108
N = 55
N = 114
N = 54
buprenorfine
N = 119
Mediane leeftijd
33 (19 - 62)
39 (20 - 61)
36 (19 - 60)
33 (19 - 59)
32 (18 - 60)
(spreiding), jaar
Primair opiaat van



misbruik, n (%)
Heroïne
69 (63,9%)
34 (61,8%)
76 (66,7%)
28 (51,9%)
75 (63,0%)
Voorgeschreven
39 (36,1%)
21 (38,2%)
38 (33,3%)
26 (48,1%)
43 (36,1%)*
opiaten
* Voor 1 patiënt (0,8%) was het primaire opiaat van misbruik 'overige'.
In beide onderzoeken was het primaire werkzaamheidseindpunt de cumulatieve distributiefunctie
(CDF) van het percentage urinemonsters die negatief waren voor illegale opiaten (zoals geëvalueerd
middels urinetoxicologie driemaal per week en door de patiënt zelf gemeld gebruik van opiaten).
In onderzoek PRO-805 was het primaire eindpunt de CDF van het percentage urinemonsters die
negatief waren voor illegale opiaten in week 1 - 16, terwijl de CDF in week 17 - 24 als secundair
eindpunt werd geëvalueerd.

Tabel 3: Percentage urinemonsters die negatief zijn voor opiaten in week 1 - 16 en
week 17 - 24, onderzoek PRO-805 (ITT)
Percentage negatieve
Sixmo
Placebo
resultaten
N = 108
N = 55
Week 1 - 16

Gemiddelde (SF)
40,4 (3,15)
28,3 (3,97)
BI van gemiddelde
34,18; 46,68
20,33; 36,26
Mediaan (spreiding)
40,7 (0; 98)
20,8 (0; 92)
Week 17 - 24

Gemiddelde (SF)
29,0 (3,34)
10,7 (3,19)
BI van gemiddelde
22,41; 35,66
4,33; 17,12
Mediaan (spreiding)
4,4 (0; 100)
0,0 (0; 92)
BI = betrouwbaarheidsinterval, ITT = intent-to-treat, N = aantal proefpersonen, SF = standaardfout
In de analyse van de CDF (week 1 - 16) werd een statistisch significant verschil waargenomen tussen
de behandelingen (p = 0,0361) dat in het voordeel was van Sixmo.

zijn voor opiaten in week 1 - 16, onderzoek PRO-805 (ITT)

t
e
n
p
a
t
i
ën
t
a
g
e
P
e
r
c
en
Percentage urinemonsters die negatief zijn voor opiaten in week 1 - 16
Behandeling
Sixmo
Placebo
ITT = intent-to-treat
Buprenorfine werd niet opgenomen in de beoordelingen van urinetoxicologie.
Onderzoek PRO-806 had twee coprimaire eindpunten, namelijk de CDF van het percentage
urinemonsters die negatief waren voor illegale opiaten in week 1 - 24 in de Sixmo- en placebogroep
(coprimair 1), en de CDF van het percentage urinemonsters die negatief waren voor illegale opiaten in
week 1 - 24 in de Sixmo- en placebogroep, waarbij de imputatie werd gebaseerd op de zelf gemelde
gegevens over illegale drugs (coprimair 2).

Tabel 4: Percentage urinemonsters die negatief zijn voor opiaten in week 1 - 24,
onderzoek PRO-806 (ITT)
Percentage negatieve
Sixmo
Placebo
Sublinguaal
resultaten
N = 114
N = 54
buprenorfine
N = 119
Gemiddelde (SF)
31,21 (2,968)
13,41 (2,562)
33,48 (3,103)
BI van gemiddelde
25,33; 37,09
8,27; 18,55
27,33; 39,62
Mediaan (spreiding)
20,28 (0,0; 98,6)
9,03 (0,0; 97,3)
16,33 (0,0; 98,6)
BI = betrouwbaarheidsinterval, ITT = intent-to-treat, N = aantal proefpersonen, SF = standaardfout
In de analyse van de CDF (coprimair eindpunt 1) werd een statistisch significant verschil
waargenomen tussen de behandelingen (p < 0,0001), dat in het voordeel was van Sixmo.

zijn voor opiaten in week 1 - 24 (coprimair eindpunt 1), onderzoek PRO-806
(ITT-populatie)
t
e
n
p
a
t
i
ën
t
a
g
e
c
en
Per
Percentage urinemonsters die negatief zijn voor opiaten in week 1 - 24
Behandeling
Sixmo
Placebo
SL BPN

ITT = intent-to-treat, SL BPN = sublinguaal buprenorfine
Buprenorfine werd niet opgenomen in de beoordelingen van urinetoxicologie.
De CDF-resultaten voor het coprimaire eindpunt 2 waren grotendeels dezelfde als voor eindpunt 1
(p < 0,0001).
Een belangrijk secundair eindpunt in onderzoek PRO-806 was het verschil in het percentage
urinemonsters die negatief waren voor opiaten over een periode van 24 weken voor Sixmo versus
sublinguaal buprenorfine. Ondanks het gebruik van een open-label vergelijkende groep wordt dit
eindpunt als robuust beschouwd, omdat het is gebaseerd op urinetoxicologie. In deze analyse was het
percentage urinemonsters dat in de groep met sublinguaal buprenorfine negatief was voor opiaten in
sterke mate vergelijkbaar met de resultaten in de Sixmo-groep (33% versus 31%), terwijl
niet-inferioriteit van Sixmo ten opzichte van sublinguaal buprenorfine werd aangetoond.
In de onderzoeken PRO-805 en PRO-806 had respectievelijk 62,0% en 39,5% van de met Sixmo
behandelde proefpersonen aanvullend sublinguaal buprenorfine nodig. De gemiddelde doses per week
bij Sixmo-proefpersonen in de onderzoeken PRO-805 en PRO-806 waren 5,16 mg en 3,16 mg, met
een relatief laag aantal gemiddelde dagen van gebruik per week van respectievelijk 0,45 en 0,31. In
beide onderzoeken was het percentage proefpersonen dat aanvullend SL BPN nodig had, significant
hoger in de placebogroep dan in de Sixmo-groep (90,9% en 66,7% van de proefpersonen, met een
gemiddelde aantal dagen van gebruik per week van 2,17 en 1,27 in respectievelijk PRO-805 en
PRO-806).
Handhaving van behandeling was hoog in de Sixmo-groepen, waarbij 65,7% en 64,0% van de
patiënten respectievelijk onderzoek PRO-805 en onderzoek PRO-806 voltooiden.
In beide onderzoeken werd de meerderheid van de patiënten (ongeveer 80%) toereikend behandeld
met 4 implantaten; voor ongeveer 20% van de patiënten was een verhoging van de dosis met een
vijfde implantaat noodzakelijk.
In een subgroep van patiënten braken de Sixmo-implantaten bij verwijdering ervan. Het percentage
breuken daalde in onderzoeken waarin de huidige techniek en opleiding werden gebruikt. Doorgaans
beschouwde de onderzoeker een breuk niet als een veiligheidsprobleem voor de patiënt.



Huidige techniek en opleiding
PRO-806
PRO-811
PRO-814
Sixmo
Sixmo
Sixmo
N = 99
N = 78
N = 82
Percentage (%) gebroken
implantaten
71 (17,0%)
81 (25,0%)
35 (10,7%)
Percentage (%) patiënten met een
of meerdere gebroken
42 (42,4%)
38 (48,7%)
22 (26,8%)
implantaten
N = aantal patiënten met beschikbare gegevens.
Niet-blanke populatie
De klinische ervaring met Sixmo bij niet-blanke patiënten is op dit moment beperkt.

Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Sixmo in alle subgroepen van pediatrische patiënten
voor de onderhoudsbehandeling van opioïdeafhankelijkheid (zie rubriek 4.2 voor informatie over
pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
De farmacokinetiek van Sixmo werd beoordeeld bij opiaatafhankelijke patiënten die werden
behandeld met Sixmo in de onderzoeken TTP-400-02-01, PRO-810, PRO-805, PRO-806, PRO-807 en
PRO-811. Voorafgaand aan opname in de acute onderzoeken PRO-805, PRO-806, PRO-810 en
TTP-400-02-01 waren patiënten volwassenen die nog niet eerder waren behandeld en die een matige
tot ernstige opiaatafhankelijkheid hadden. Bij de meerderheid van de patiënten was heroïne het
primaire opiaat van gebruik. Na inbrenging van Sixmo-implantaten werd een aanvankelijke
buprenorfinepiek waargenomen en trad de mediane Tmax 12 uur na inbrenging op. Na de aanvankelijke
buprenorfinepiek daalden de plasmaconcentraties van buprenorfine langzaam en werden steady state
plasmaconcentraties van buprenorfine bereikt in ongeveer week 4. Gemiddelde steady state
plasmaconcentraties van buprenorfine waren gelijk voor alle klinische onderzoeken, bij ongeveer
0,5 tot 1 ng/ml (bij de dosis van 4 implantaten), en ze bleven gehandhaafd gedurende ongeveer
20 weken (week 4 - 24) bij een behandelingsperiode van 24 weken. Bij steady state werd ook een
kleine daling van buprenorfineconcentraties vastgesteld tussen week 4 en week 24. Doorgaans waren
de concentraties vergelijkbaar met de dalconcentratie van buprenorfine met 8 mg sublinguaal
buprenorfine per dag.
Plasmaconcentraties van buprenorfine na Sixmo worden geïllustreerd in afbeelding 3. Gemiddelde
plasmaconcentraties van buprenorfine tot dag 28 zijn gebaseerd op gegevens van onderzoek PRO-810
naar de relatieve biologische beschikbaarheid (met intensieve farmacokinetische monsterafname),
terwijl concentraties na dag 28 gebaseerd zijn op gepoolde gegevens van de onderzoeken PRO-805,
PRO-806, PRO-807 en PRO-811.

tot dag 28 zijn gebaseerd op onderzoek PRO-810, terwijl concentraties na dag 28
gebaseerd zijn op de onderzoeken PRO-805, PRO-806, PRO-807 en PRO-811)

l
)
m
/
ng
(
r
fine
r
e
no
up
a
b
s
m
la
P
Behandelingsdagen

Distributie
Buprenorfine wordt voor ongeveer 96% gebonden aan eiwit, voornamelijk aan alfa- en bètaglobuline.
Biotransformatie
Buprenorfine ondergaat N-dealkylering tot zijn belangrijkste, farmacologisch actieve metaboliet
norbuprenorfine en daaropvolgende glucuronidering. Aanvankelijk werd vastgesteld dat de vorming
van norbuprenorfine plaatsvond door CYP3A4; daaropvolgende onderzoeken toonden aan dat
CYP2C8 ook een rol speelt. Zowel buprenorfine als norbuprenorfine kunnen verdere glucuronidering
ondergaan door UDP-glucuronosyltransferases.
Eliminatie
In een massabalansonderzoek met buprenorfine werd aangetoond dat radioactief gelabeld product
volledig werd teruggevonden in urine (30%) en feces (69%), opgevangen tot 11 dagen na toediening.
Vrijwel de gehele dosis werd teruggevonden in de vorm van buprenorfine, norbuprenorfine en twee
niet-geïdentificeerde metabolieten van buprenorfine. In urine was het merendeel van buprenorfine en
norbuprenorfine geconjugeerd (buprenorfine: 1% vrij en 9,4% geconjugeerd; norbuprenorfine: 2,7%
vrij en 11% geconjugeerd). In feces was vrijwel alles van buprenorfine en norbuprenorfine vrij
(buprenorfine: 33% vrij en 5% geconjugeerd; norbuprenorfine: 21% vrij en 2% geconjugeerd).
Buprenorfine heeft in plasma een gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd tussen 24 en 48 uur.
Speciale populaties

Leverfunctiestoornis
Het effect van een leverfunctiestoornis op de farmacokinetiek van Sixmo is niet onderzocht.
Buprenorfine wordt in sterke mate gemetaboliseerd in de lever en plasmaspiegels bleken verhoogd te
zijn bij patiënten met een matige en ernstige leverfunctiestoornis.
Sixmo is gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis.
Eliminatie via de nieren speelt een relatief kleine rol (ongeveer 30%) bij de totale klaring van
buprenorfine en plasmaconcentraties van buprenorfine waren niet verhoogd bij patiënten met een
nierfunctiestoornis. Bijgevolg wordt een dosisaanpassing van Sixmo niet nodig geacht voor patiënten
met een nierfunctiestoornis.
Ouderen
Klinische onderzoeken met Sixmo omvatten geen patiënten die ouder waren dan 65 jaar en daarom
wordt het gebruik van het product bij deze populatie niet aanbevolen. De werkzaamheid en veiligheid
van buprenorfine bij oudere patiënten > 65 jaar zijn niet vastgesteld.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Een standaardreeks van genotoxiciteitstests uitgevoerd op extracten van Sixmo-implantaten en
placebo-implantaten van ethyleenvinylacetaat (EVA) was negatief. Gegevens uit de literatuur duidden
niet op genotoxische eigenschappen van buprenorfine.
Op basis van het klinische gebruik van buprenorfine is er geen vermoeden van carcinogeniteit.
Er is geen gepubliceerde informatie beschikbaar met betrekking tot een potentieel effect van
buprenorfine op de vruchtbaarheid bij de man en de vrouw. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit
gebleken.
Wanneer drachtige ratten vanaf dag 7 van de dracht middels osmotische minipompen werden
blootgesteld aan buprenorfine, waren voeding en waterconsumptie van het moederdier verminderd op
dag 7 - 20 van de dracht. De mortaliteitsindex was significant toegenomen in de buprenorfinegroepen.
Er was een grotere incidentie van resorpties en een toename van het aantal gevallen van doodgeboren
jongen. In vergelijking met de controlegroep bleken jongen op dag 1 na de geboorte een lager gewicht
te hebben. Jongen die alleen tijdens de prenatale periode aan buprenorfine waren blootgesteld, hadden
in de eerste 3 weken na de geboorte een vergelijkbaar lichaamsgewicht met dat van de controlegroep.
Jongen die na de geboorte aan opiaten waren blootgesteld, vertoonden echter een significant lager
lichaamsgewicht. Blootstelling van het moederdier aan buprenorfine leidde tot een grotere mortaliteit
rond de geboorte en veroorzaakte een vertraging van enkele mijlpalen in de ontwikkeling van
neonatale ratten.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Ethyleenvinylacetaat-copolymeer

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid
5 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

Elk Sixmo-implantaat is afzonderlijk verpakt in een sachet met verwijderbaar folielaminaat van
PET/LDPE/Alu/LDPE.
Kit met implantaten: 4 Sixmo-implantaten met 1 applicator

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Het verwijderde implantaat bevat een significante hoeveelheid resterend buprenorfine.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
L. Molteni & C. dei F.lli Alitti Soc.Es.S.p.A,
Strada Statale 67,
50018 Scandicci (Firenze),
Italië
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1369/001
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
20 juni-2019
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
BIJLAGE II

A.
FABRIKANT(EN) VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME
STOF(FEN) EN FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK
VOOR VRIJGIFTE

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN

D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL


FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant van de biologisch werkzame stof
TEVA Czech Industries s.r.o.
Ostravska 29/305
747 70 Opava, Komarov
TSJECHIË
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
L. Molteni & C. dei Fratelli Alitti Societa di Esercizio S.p.A.
Strada Statale 67
Tosco Romagnola
Firenze
50018
Scandicci
ITALIË
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan bijzonder en beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
De vergunninghouder zal het eerste periodieke veiligheidsverslag voor dit geneesmiddel binnen
6 maanden na toekenning van de vergunning indienen.
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.

Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
· op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
· steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
Voorafgaand aan de lancering van SIXMO in elke lidstaat moet de vergunninghouder
overeenstemming bereiken met de nationale bevoegde instantie (National Competent Authority, NCA)
over de inhoud en de vorm van de voorlichting, met inbegrip van communicatiemedia,
distributiemodaliteiten en andere aspecten van het programma.
Om het belangrijkste vastgestelde risico van uitpuilen/(spontane) uitstoting van het implantaat en de
belangrijke mogelijke risico's van schade aan zenuwen of bloedvaten tijdens de inbreng-
/verwijderingsprocedure, (dislocatie en) migratie/ontbreken van het (gedeeltelijke) implantaat te
voorkomen en/of te minimaliseren, dient de vergunninghouder er in elke lidstaat waar SIXMO op de
markt wordt gebracht voor te zorgen dat alle artsen die SIXMO subcutaan (SC) implantaat mogelijk
zullen gaan inbrengen/verwijderen worden voorzien van een voorlichtingsprogramma.
Het voorlichtingsprogramma voor artsen, waarin samen met de samenvatting met de
productkenmerken (Summary of Product Characteristics, SmPC) wordt voorzien, dient collegeslides
en een gedetailleerde face-to-face, stapsgewijze beschrijving en live demonstratie van de chirurgische
procedure voor het inbrengen en verwijderen van SIXMO te omvatten. Artsen dienen ook
geïnformeerd te worden over de risico's en complicaties van deze procedure (d.w.z. migratie, uitpuilen
en uitstoting van het implantaat en zenuwschade).
De vergunninghouder dient er ook voor te zorgen dat in elke lidstaat waar SIXMO op de markt wordt
gebracht, elke patiënt die het subcutane implantaat krijgt voorgeschreven, van zijn/haar behandelend
arts de bijsluiter en een waarschuwingskaart voor patiënten (die in de portemonnee past) krijgt
uitgereikt die tijdens de behandeling met SIXMO te allen tijde bij zich gedragen dient te worden en
aan andere beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg overhandigd dient te worden voordat er een
medische behandeling/ingreep wordt uitgevoerd. De waarschuwingskaart voor patiënten dient de
volgende informatie te bevatten:
· Dat de kaarthouder SIXMO gebruikt (subcutane behandeling voor opioïdeafhankelijkheid met
alleen buprenorfine middels een SC implantaat aan de binnenzijde van de bovenarm)
· De data van inbrenging en verwijdering na zes maanden
· Naam en contactgegevens van de behandelend arts
· De veiligheidsproblemen die met behandeling met SIXMO in verband worden gebracht
(d.w.z. mogelijke levensbedreigende interacties met andere, gelijktijdige behandelingen)
·
Verplichting tot het nemen van maatregelen na toekenning van de handelsvergunning
De vergunninghouder moet binnen het vastgestelde tijdschema de volgende verplichtingen nakomen:

Beschrijving
Uiterste
datum
MOLTeNI-2019-01 ­ Een prospectieve, observationele (niet-interventionele)
Q2 2024
cohortstudie naar de veiligheid, uitgevoerd na verlening van de handelsvergunning,
ter beoordeling van de incidentie van breken van het implantaat en complicaties bij
het inbrengen/verwijderen van buprenorfine-implantaten (Sixmo) in de standaard
klinische zorg.

BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER
A. ETIKETTERING

Omdoos (kit)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Sixmo 74,2 mg implantaat
buprenorfine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elk implantaat bevat buprenorfinehydrochloride, overeenkomend met 74,2 mg buprenorfine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstof: ethyleenvinylacetaat-copolymeer
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
4 implantaten
1 applicator voor eenmalig gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Subcutaan gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Vernietigen overeenkomstig lokale voorschriften.
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
L. Molteni & C. dei F.lli Alitti Soc.Es.S.p.A,
Strada Statale 67,
50018 Scandicci (Firenze),
Italië
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1369/001
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:

Sachet
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Sixmo 74,2 mg implantaat
buprenorfine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elk implantaat bevat buprenorfinehydrochloride, overeenkomend met 74,2 mg buprenorfine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstof: ethyleenvinylacetaat-copolymeer
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 implantaat
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Subcutaan gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Vernietigen overeenkomstig lokale voorschriften.
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
L. Molteni & C. dei F.lli Alitti Soc.Es.S.p.A,
Strada Statale 67,
50018 Scandicci (Firenze),
Italië
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1369/001
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Waarschuwingskaart voor de patiënt
·
De eigenaar van deze kaart gebruikt een behandeling voor opioïdeafhankelijkheid met alleen
buprenorfine, Sixmo genoemd.
·
Sixmo implantaten bevinden zich aan de binnenzijde van de bovenarm.
·
Houd deze kaart altijd bij u tijdens de behandeling.
·
Toon deze kaart aan uw arts, tandarts of chirurg voordat u een medische behandeling of operatie
ondergaat.
·
Neem contact op met uw arts als u ongewone symptomen heeft, zoals ademhalingsproblemen,
hoofdletsel, verhoogde druk in het hoofd.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Sixmo 74,2 mg implantaat
(buprenorfine)
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
L. Molteni & C. dei F.lli Alitti
Contactpersoon van de lokale vertegenwoordiger
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
Behandelend arts (naam/contactgegevens):
Naam patiënt:
INFORMATIE OVER DE PROCEDURE
Datum van inbrenging:
Datum van verwijdering na 6 maanden:
Plaats van implantatie: (bovenarm: links/rechts)
BELANGRIJKE INFORMATIE
Elk implantaat bevat buprenorfinehydrochloride, overeenkomend met 74,2 mg buprenorfine.
B. BIJSLUITER

Sixmo 74,2 mg implantaat
buprenorfine
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
·
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
·
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
·
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Sixmo en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Sixmo en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Sixmo bevat de werkzame stof buprenorfine, een type opiaat. Het wordt gebruikt voor de behandeling
van opioïdeafhankelijkheid bij volwassenen die ook medische, sociale en psychologische
ondersteuning krijgen.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
·
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
·
U heeft ernstige problemen met ademen.
·
U heeft een sterk verminderde leverfunctie.
·
U heeft acuut alcoholisme of alcoholonthoudingsdelier veroorzaakt door ontwenning van
alcohol.
·
U gebruikt naltrexon of nalmefeen om alcohol- of opioïdeafhankelijkheid te behandelen.
·
U heeft een toegenomen vorming van littekenweefsel gehad.
Patiënten die niet mogen worden onderzocht met een MRI-scan (magnetische kernspinresonantie),
mogen geen Sixmo krijgen.

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?

Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt als u het volgende heeft:
·
astma of andere problemen met ademen
·
lichte of matige problemen met de lever
·
verminderde nierfunctie
·
hoofdletsel of andere omstandigheden waarbij de druk in het hoofd mogelijk verhoogd is
een voorgeschiedenis van epileptische aanvallen
·
lage bloeddruk
·
vergrote prostaat of vernauwde urinebuis
·
schildklier met verminderde werking
·
bijnieren met verminderde werking, zoals de ziekte van Addison
·
abnormale functie van de galwegen
·
algemene zwakte en zwakke gezondheid, of u bent een oudere persoon
·
een voorgeschiedenis van een bindweefselaandoening, zoals sclerodermie
·
een voorgeschiedenis van terugkerende infecties van methicillineresistente Staphylococcus
aureus (MRSA)
·
last hebt van depressie of andere aandoeningen die met antidepressiva worden behandeld.
Het gebruik van deze geneesmiddelen samen met Sixmo kan leiden tot serotoninesyndroom, een
potentieel levensbedreigende aandoening (zie 'Neemt u nog andere geneesmiddelen in').

Belangrijke aspecten waarmee rekening moet worden gehouden tijdens behandeling:
·
Sufheid kan met name in de eerste week na inbrenging voorkomen. Zie `Rijvaardigheid en het
gebruik van machines'.
·
Uw arts moet de
inbrengplaats controleren op infecties en wondproblemen:
-
één week na inbrenging van het implantaat en
-
daarna ten minste één keer per maand.
·
Er kan een
infectie optreden
op de plaats van inbrenging of verwijdering van het implantaat.
Overmatig aanraken van de implantaten of de inbrengplaats kort na inbrenging kan leiden tot
een grotere kans op infectie. Vertel het uw arts onmiddellijk als u op de plaats van inbrenging of
verwijdering verschijnselen van een infectie heeft (zoals roodheid of ontsteking).
·
Als een implantaat na inbrenging naar buiten komt, moet u de onderstaande stappen nemen:
-
Maak zo snel mogelijk een afspraak met de arts die de implantaten heeft ingebracht.
-
Plaats het implantaat in een glazen pot met deksel. Bewaar het op een veilige plaats uit de
buurt van anderen, met name kinderen. Neem het mee naar de arts die de implantaten
heeft ingebracht. De arts zal controleren of het volledige implantaat is naar buiten is
gekomen.
Denk eraan: Buprenorfine kan een ernstige, mogelijk fatale, ademhalingsonderdrukking
(kortademigheid of stoppen met ademen) veroorzaken bij kinderen die er per ongeluk aan
worden blootgesteld.
-
Totdat het implantaat wordt vervangen, zal de arts u controleren om u te beoordelen op
ontwenningsverschijnselen.
·
Na inbrenging van Sixmo moet u vermijden dat de implantaten onder de huid bewegen en dat
uw gewicht sterk toeneemt. Hierdoor zou het moeilijker kunnen zijn om de plaats van de
implantaten vast te stellen.
·
Verkeerd gebruik en misbruik: in geval van misbruik van buprenorfine, kan dit leiden tot
overdosering en overlijden. Dit risico neemt toe wanneer ook alcohol of andere middelen
worden gebruikt.
·
Dit geneesmiddel kan
afhankelijkheid veroorzaken, maar in mindere mate dan andere
middelen zoals morfine. Als u stopt met de behandeling met Sixmo, zal uw arts u controleren
voor
ontwenningsverschijnselen.
·
Een aantal gevallen van overlijden als gevolg van een
ademhalingsonderdrukking zijn gemeld
tijdens behandeling met buprenorfine. Dit komt met name voor bij aanvullend gebruik van
alcohol, andere opiaten of bepaalde geneesmiddelen die een kalmerend effect hebben, de slaap
opwekken of spieren ontspannen. Buprenorfine kan bij niet-afhankelijke personen of kinderen
problemen met ademen veroorzaken die fataal kunnen zijn.
Bij patiënten die astma of andere problemen met ademen hebben, moet Sixmo met
voorzichtigheid worden gebruikt.
·
Schade aan de lever, waaronder leverfalen, is gemeld bij gebruik van buprenorfine. Dit kan
verband houden met een bestaande verminderde werking van de lever en doorlopend
drugsgebruik met een injectie. Als problemen met de lever worden vermoed, zal uw arts tests
uitvoeren om te bepalen of de behandeling moet worden stopgezet.
Tijdens gebruik van Sixmo kunnen situaties ontstaan waarbij u
behandeling voor acute
pijn of
een
verdoving nodig heeft. Neem in die gevallen contact op met uw arts of apotheker voor
advies.
·
Middelen zoals buprenorfine kunnen leiden tot
pupillen ter grootte van een speldenknop, een
verandering in het bewustzijn of de manier waarop u
pijn voelt.
·
Middelen zoals buprenorfine kunnen leiden tot een plotse daling van de
bloeddruk. Dit kan
duizeligheid veroorzaken wanneer u snel rechtop gaat staan.

Kinderen en jongeren tot 18 jaar

Sixmo wordt niet aanbevolen voor kinderen jonger dan 18 jaar.

Patiënten ouder dan 65 jaar
Sixmo wordt niet aanbevolen voor patiënten ouder dan 65 jaar.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Sixmo nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of apotheker.
Tijdens behandeling met Sixmo moet u met name
uw arts informeren voordat u het volgende
gebruikt:
·
geneesmiddelen die een kalmerend effect hebben, de slaap opwekken of spieren ontspannen,
wanneer de naam van de werkzame stof ervan eindigt op `azepam'
Deze combinatie kan leiden tot overlijden vanwege ademhalingsonderdrukking. Daarom mag u
deze geneesmiddelen tijdens behandeling met Sixmo uitsluitend gebruiken op advies van een
arts en bij de voorgeschreven dosering.
·
andere geneesmiddelen die de hersenen of het ruggenmerg onderdrukken, omdat die leiden tot
een verminderde alertheid, waardoor het besturen van een voertuig en het gebruiken van
machines gevaarlijk is:
-
andere middelen die zijn afgeleid van opiaten, zoals methadon, sterke pijnstillers en
middelen die de hoest onderdrukken
-
bepaalde geneesmiddelen om depressie te behandelen
-
geneesmiddelen die antihistaminen worden genoemd en die gebruikt worden om
allergische reacties, slaapstoornissen, verkoudheid te behandelen, of om misselijkheid en
braken te voorkomen en te behandelen
-
geneesmiddelen om epilepsie te behandelen of om te kalmeren, wanneer de naam van de
werkzame stof ervan eindigt op `tal'
-
andere geneesmiddelen om angst te behandelen dan die bij het eerste punt zijn beschreven
-
geneesmiddelen, die een kalmerend effect hebben, om psychische stoornissen of
angststoornissen te behandelen, antipsychotica genoemd
-
clonidine: een geneesmiddel om hoge bloeddruk en een hoge druk in het oog te
behandelen
·
naltrexon, nalmefeen, die worden gebruikt om een verslaving te behandelen
Ze kunnen de effecten van buprenorfine blokkeren. Gebruik deze geneesmiddelen niet tijdens
behandeling met Sixmo. Ze kunnen een plots optreden van langdurige, hevige
ontwenningsverschijnselen veroorzaken.
·
geneesmiddelen om HIV-infecties te behandelen, wanneer de naam van de werkzame stof ervan
eindigt op `navir', zoals ritonavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir
·
geneesmiddelen om schimmelinfecties te behandelen, zoals spruw, wanneer de naam van de
werkzame stof ervan eindigt op `azol', zoals ketoconazol, itraconazol, fluconazol
·
claritromycine, erytromycine, troleandomycine: geneesmiddelen om bacteriële infecties te
behandelen
·
nefazodon: een geneesmiddel om depressie te behandelen
verapamil, diltiazem, amiodaron: geneesmiddelen om hoge bloeddruk en hartaandoeningen te
behandelen
·
aprepitant: een geneesmiddel om misselijkheid en braken te voorkomen
·
fenobarbital, carbamazepine, fenytoïne: geneesmiddelen om epilepsie en andere ziekten te
behandelen
·
rifampicine: een geneesmiddel om tuberculose of bepaalde andere infecties te behandelen
·
bepaalde geneesmiddelen om depressie of de ziekte van Parkinson te behandelen, zogenaamde
monoamineoxidaseremmers, zoals fenelzine, isocarboxazide, iproniazide en tranylcypromine
·
antidepressiva zoals moclobemide, tranylcypromine, citalopram, escitalopram, fluoxetine,
fluvoxamine, paroxetine, sertraline, duloxetine, venlafaxine, amitriptyline, doxepine en
trimipramine. Deze geneesmiddelen kunnen een interactie hebben met Sixmo en er kunnen
symptomen optreden als onwillekeurige, ritmische contracties van spieren, waaronder de
spieren die de oogbewegingen sturen, agitatie, hallucinaties, coma, overmatig zweten, tremor,
overdreven reflexen, verhoogde spierspanning, lichaamstemperatuur hoger dan 38 °C. Neem
contact op met uw arts wanneer u dergelijke symptomen heeft.

Waarop moet u letten met eten, drinken en alcohol?
Tijdens behandeling met Sixmo mag u geen alcohol drinken, omdat alcohol het kalmerende effect
versterkt.
U moet grapefruitsap vermijden om mogelijke bijwerkingen te voorkomen.

Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
·
zwangerschap
Sixmo wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger
kunnen worden en geen anticonceptie toepassen.
Wanneer Sixmo wordt gebruikt tijdens de zwangerschap, met name aan het einde van de
zwangerschap, kan buprenorfine bij de pasgeboren baby ontwenningsverschijnselen
veroorzaken, zoals problemen met ademen. Dit kan tot een aantal dagen na de geboorte
optreden.
·
borstvoeding
U mag geen borstvoeding geven tijdens behandeling met Sixmo, omdat buprenorfine in de
moedermelk terechtkomt.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Buprenorfine kan leiden tot een verminderde rijvaardigheid en verminderd vermogen om machines te
gebruiken, vooral tijdens de eerste 24 - 48 uur tot één week na inbrenging van de implantaten. U kunt
zich duizelig of suf voelen en minder alert zijn.
U mag geen voertuig besturen en geen gevaarlijke activiteiten uitvoeren totdat u zeker bent dat Sixmo
uw vermogen bij dergelijke activiteiten niet vermindert.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts.
Een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg die vertrouwd is met de procedure en ervaring heeft
met de behandeling van een verslaving aan opiaten, moet de Sixmo-implantaten inbrengen en
verwijderen, en moet de patiënten verder volgen.

U moet een stabiele dosis buprenorfine van 2 tot 8 mg per dag gebruiken, toegediend onder de tong. U
moet deze dosis gedurende ten minste 30 dagen hebben gebruikt. De dosis moet zijn bepaald door uw
arts.
Onder de tong toegediend buprenorfine zal 12 tot 24 uur vóór inbrenging van de Sixmo-implantaten
worden stopgezet.

Behandeling met Sixmo-implantaten
Elke dosis bestaat uit
4 implantaten.
Vóór inbrenging van Sixmo zal uw arts u een lokaal verdovend middel geven om het gebied te
verdoven. Daarna worden de implantaten aan de binnenzijde van de bovenarm onder de huid
ingebracht.
Na inbrenging van de implantaten zal de arts een steriel gaas met een drukverband aanbrengen. Dit
beperkt blauwe plekken tot een minimum. U mag het drukverband na 24 uur verwijderen en het
zelfklevende verband na vijf dagen. Breng gedurende de eerste 24 uur om de twee uur gedurende
40 minuten een ijskompres aan op de arm, daarna volgens noodzaak.
Uw arts zal u ook een Waarschuwingskaart voor de patiënt geven. Daarop staat de volgende
informatie:
·
de inbrengplaats en de datum van inbrenging;
·
de datum waarop het implantaat uiterlijk moet worden verwijderd.
U moet deze kaart op een veilige plaats bewaren, omdat de informatie op de kaart de verwijdering van
de implantaten kan vergemakkelijken.
Uw arts zal de inbrengplaats één week na inbrenging van de implantaten onderzoeken en daarna
minimaal één keer per maand op tekenen van:
·
infectie of enige problemen met wondgenezing;
·
aanwijzingen dat het implantaat uit de huid komt.
U moet voor al deze noodzakelijke afspraken terugkomen. Informeer uw arts onmiddellijk als u denkt
dat u een infectie heeft op de implantatieplaats of als een implantaat uit de huid begint te komen.
Als u behoefte heeft aan aanvullende doses buprenorfine, moet u onmiddellijk contact opnemen met
uw arts.

Sixmo-implantaten verwijderen
De bedoeling is dat Sixmo-implantaten gedurende
6 maanden op hun plaats blijven en dat ze
buprenorfine op constante wijze afgeven. Aan het einde van de zesde maand zal de arts ze
verwijderen.
Uitsluitend een arts die vertrouwd is met de procedure, mag de implantaten verwijderen. Als de plaats
van de implantaten niet kan worden vastgesteld, is het mogelijk dat de arts echografie of een type scan,
een zogenaamde MRI-scan (magnetische kernspinresonantie), gebruikt.
Na verwijdering van de implantaten zal de arts een steriel gaas met een drukverband aanbrengen. Dit
beperkt blauwe plekken tot een minimum. U mag het drukverband na 24 uur verwijderen en het
zelfklevende verband na vijf dagen. Breng gedurende de eerste 24 uur om de twee uur gedurende
40 minuten een ijskompres aan op de arm, daarna volgens noodzaak.

Wanneer de eerste behandelingsperiode van 6 maanden verstreken is, kan na verwijdering van de oude
implantaten een nieuwe set Sixmo-implantaten worden gegeven. Dit gebeurt bij voorkeur op dezelfde
dag. Nieuwe implantaten worden in de andere arm ingebracht.
Als een nieuwe set implantaten niet op dezelfde dag wordt ingebracht wanneer de vorige set wordt
verwijderd:
Een dosis tussen 2 en 8 mg buprenorfine per dag, toegediend onder de tong, wordt aanbevolen tot de
behandeling wordt herhaald. Hiermee moet 12 tot 24 uur vóór inbrenging van de volgende set
Sixmo-implantaten worden gestopt.

Heeft u meer van dit middel dan u nodig heeft?
In sommige gevallen kan de door de implantaten afgegeven dosis meer zijn dan de dosis die u nodig
heeft. Symptomen van overdosering zijn onder meer de volgende:
·
pupillen ter grootte van een speldenknop;
·
een kalmerend effect;
·
lage bloeddruk;
·
problemen met ademen, langzaam ademen.
In het ergste geval kan overdosering leiden tot stoppen met ademen, hartfalen en overlijden.
Informeer onmiddellijk uw arts als de bovenstaande symptomen optreden, of ga naar het
dichtstbijzijnde ziekenhuis en neem deze bijsluiter en uw Waarschuwingskaart voor de patiënt mee. U
mag niet proberen de implantaten zelf te verwijderen. Dit kan zeer gevaarlijk zijn.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Bijwerkingen kunnen met de volgende frequentie optreden:
Vaak, komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers
·
verstopping, misselijkheid, braken, diarree
·
andere maag- en darmstoornissen, tandaandoening
·
pijn, zoals buikpijn, botpijn, spierpijn, pijn op de borst, hoofdpijn
·
duizeligheid, sufheid
·
slapeloosheid, angst, vijandigheid, zenuwachtigheid
·
psychische stoornis, die gekenmerkt wordt door waanvoorstellingen en onredelijkheid
·
hoge bloeddruk, de hartslag voelen
·
flauwvallen
·
verwijde pupillen
·
opvlieger, blauwe plek, verwijding van de bloedvaten
·
syndroom van geneesmiddelontwenningsverschijnselen, zoals zweten, het heet en koud hebben
·
vermoeidheid, koude rillingen, zwakte, verhoogde spierspanning
·
infectie, zoals een virale infectie (bijvoorbeeld griep)
·
hoest, buiten adem zijn
·
ontsteking van de luchtwegen in de longen, keel of binnenste bekledende laag van de neus
·
meer zweten, zich onwel voelen
·
verminderde eetlust
·
verhoogde waarde van een leverenzym, alanineaminotransferase, bij bloedonderzoek
·
reacties op de implantatieplaats
pijn, jeuk
-
reactie op de plaats van de ingreep, zoals pijn tijdens de inbrengprocedure
-
blauwe plek, rode huid, litteken
-
bloeding

Soms, komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers
·
droge mond, winderigheid, spijsverteringsklachten, bloed bij de ontlasting
·
migraine, beven
·
overmatige slaperigheid
·
abnormaal gevoel, zoals prikkeling, `spelden- en naaldprikken', tinteling en jeuk
·
verminderd bewustzijn
·
slaapstoornis, ongeïnteresseerd zijn
·
depressie, overdreven opgewektheid (euforie)
·
verminderd seksueel verlangen, verminderd gevoel van een orgasme
·
rusteloosheid, opwinding, prikkelbaarheid, abnormale gedachten
·
drugs-/geneesmiddelafhankelijkheid
·
verminderd gevoel van aanraking of gewaarwording
·
koorts, het koud hebben, ongemak
·
zwelling, waaronder zwelling van het weefsel in de armen, benen of het gezicht, veroorzaakt
door overmatig vocht
·
spierspasmen, ongemak in de ledematen
·
pijn in spieren en skelet, hals, ledematen, gewrichten
·
pijn en niet werken van de kauwspieren en -gewrichten, temporomandibulair
gewrichtssyndroom genoemd
·
ademhalingsonderdrukking, geeuwen
·
cellulitis, huidinfectie, steenpuist
·
complicaties van de keelamandelen
·
uitslag, huiduitslag met puisten (pustuleuze uitslag), huidletsel
·
koud zweet, droge huid
·
kleine bloedingen onder de huid
·
wijzigingen in bloedwaarden
-
toegenomen enzymwaarden: aspartaataminotransferase, gammaglutamyltransferase,
lactaatdehydrogenase in het bloed, lipase, amylase
-
verminderde enzymwaarden: alkalische fosfatase
-
toegenomen bicarbonaatwaarde
-
toegenomen bilirubinewaarde, een gele afbraakstof van de kleurstof van het bloed
-
toegenomen glucosewaarde
-
verminderde cholesterolwaarde
-
minder hematocriet - percentage bloedcellen ten opzichte van het bloedvolume
-
minder hemoglobine - de kleurstof van rode bloedcellen, toegenomen gemiddeld
hemoglobine van cellen
-
toegenomen aantal van bepaalde witte bloedcellen: monocyten, neutrofielen
-
minder aantal bloedcellen: bloedplaatjes, rode bloedcellen, lymfocyten
·
abnormaal gemiddeld celvolume
·
toegenomen of verlaagd gewicht, waaronder abnormale gewichtstoename
·
uitdroging, toegenomen eetlust
·
pijnlijke menstruatie, geen erectie kunnen krijgen
·
afscheiding uit het oog, wazig zien, traanstoornis
·
langzame hartslag, abnormaal hartritme dat in de boezems van het hart start
·
moeten persen om de urinestraal op gang te brengen, drang om te plassen, vaker plassen met
weinig urineproductie
·
infectie van de urinewegen
·
schimmelinfectie van de vulva/vagina
·
lymfeklieraandoening
·
tekort aan een type witte bloedcellen, neutrofielen genoemd
complicatie na de ingreep
·
verschuiving van een of meerdere implantaten, breuk of uitstoting van een implantaat
·
een gesloten wond die opnieuw open gaat
·
reacties op de implantatieplaats
-
infectie, waaronder infectie van de wond
-
uitslag, littekenvorming
-
tragere genezing
-
gezwollen gebied dat etter bevat

Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op het etiket
en de doos na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
·
De werkzame stof in dit middel is buprenorfine.
Elk implantaat bevat buprenorfinehydrochloride, overeenkomend met 74,2 mg buprenorfine.
·
De andere stof in dit middel is ethyleenvinylacetaat-copolymeer.

Hoe ziet Sixmo eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Sixmo is een wit/gebroken wit tot lichtgeel, staafvormig implantaat, met een lengte van 26,5 mm en
een diameter van 2,4 mm.
Sixmo wordt geleverd in een doos. Het bestaat uit vier implantaten die afzonderlijk zijn verpakt in
sachets van gelamineerd folie, en één afzonderlijk verpakte, steriele, wegwerpapplicator.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
L. Molteni & C. dei F.lli Alitti Soc.Es.S.p.A,
Strada Statale 67,
50018 Scandicci (Firenze),
Italië
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:

Lietuva
Accord Healthcare bv
Accord Healthcare AB
Tél/Tel: +32 51 79 40 12
Tel: +46 8 624 00 25


Luxembourg/Luxemburg
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Accord Healthcare bv
Te.: +48 22 577 28 00
Tèl/Tel: +32 51 79 40 12

Ceská republika
Magyarország
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 577 28 00
Tel.: +48 22 577 28 00

Danmark
Malta
Accord Healthcare AB
Accord Healthcare Ireland Ltd
Tlf: + 46 8 624 00 25
Tel: +44 (0) 208 901 3370

Deutschland
Nederland
Accord Healthcare GmbH
Accord Healthcare B.V.
Tel: +49 89 700 9951 0
Tel: +31 30 850 6014

Eesti
Norge
Accord Healthcare AB
Accord Healthcare AB
Tel: +46 8 624 00 25
Tlf: + 46 8 624 00 25


Österreich
Accord Healthcare Italia Srl
Accord Healthcare GmbH
: +39 02 943 23 700
Tel: +43 (0)662 424899-0

España
Polska
Accord Healthcare S.L.U.
Molteni Farmaceutici Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 93 301 00 64
Tel.: +48 (12) 653 15 71

France
Portugal
Accord Healthcare France SAS
Accord Healthcare, Unipessoal Lda
Tél: +33 (0)320 401 770
Tel: +351 214 697 835


Hrvatska
România
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 577 28 00
Tel: +48 22 577 28 00

Ireland
Slovenija
Accord Healthcare Ireland Ltd
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Tel: +353 (0) 21 461 9040
Tel: +48 22 577 28 00

Ísland
Slovenská republika
Accord Healthcare AB
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Sími: + 46 8 624 00 25
Tel: +48 22 577 28 00

Italia
Suomi/Finland
L.Molteni & C. dei F.lli Alitti Soc.Es.S.p.A
Accord Healthcare Oy
Tel: +39 055 73611
Puh/Tel. +358 10 231 4180



Sverige
Accord Healthcare S.L.U.
Accord Healthcare AB
Tel: +34 93 301 00 64
Tel: + 46 (0)8 624 00 25

United Kingdom (Northern Ireland)
Accord Healthcare AB
Accord-UK Ltd
Tel: +46 8 624 00 25
Tel: +44 (0)1271 385257

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Inbrenging en verwijdering van Sixmo moeten plaatsvinden in een omgeving die inbrenging onder
aseptische condities toelaat, waarbij de patiënt op de rug kan liggen. Aanbevolen wordt dat de
beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg gedurende de gehele inbrengprocedure zit, zodat de
inbrengplaats en de beweging van de naald vlak onder de huid duidelijk zichtbaar zijn vanaf de
zijkant.
Alleen een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg die opgeleid is in het inbrengen van Sixmo mag
de procedure uitvoeren, waarbij uitsluitend de implantatieapplicator mag worden gebruikt en het
aanbevolen lokale anestheticum beschikbaar is. Er wordt één applicator gebruikt om alle vier
implantaten in te brengen. Implantaten die dieper dan subcutaan worden ingebracht (diepe
inbrenging), zijn mogelijk niet voelbaar met palpatie en de lokalisatie en/of verwijdering ervan kunnen
moeilijk zijn. Als de implantaten diep worden ingebracht, is het mogelijk dat een neurovasculair letsel
optreedt. Voor patiënten die terugkomen voor een volgende behandeling met Sixmo, moeten
voorbereidingen worden getroffen om tijdens hetzelfde bezoek Sixmo zowel te verwijderen als in te
brengen. Het verwijderde implantaat bevat een significante hoeveelheid resterend buprenorfine. Het
moet met de nodige veiligheid en controleerbaarheid worden gehanteerd om het op de juiste wijze af
te voeren overeenkomstig lokale voorschriften.

Belangrijke instructie voor correcte inbrenging

De basis voor een succesvol gebruik en daaropvolgende verwijdering van Sixmo is een correct en
zorgvuldig uitgevoerde subcutane inbrenging van de implantaten, in overeenstemming met de
instructies. Correct geplaatste implantaten zijn implantaten die, met de implantatieapplicator, vlak
onder de huid zijn geplaatst op ongeveer 80 tot 100 mm (8 tot 10 cm) boven de mediale epicondylus,
in de sulcus tussen de m. biceps brachii en m. triceps brachii aan de binnenzijde van de bovenarm. De
implantaten moeten in een waaiervormige spreiding worden gepositioneerd op een afstand van ten
minste 5 mm van de incisie en voelbaar na plaatsing. Hoe dichter de implantaten tegen elkaar liggen
op het moment van inbrenging, hoe gemakkelijker ze kunnen worden verwijderd.

Apparatuur voor subcutane inbrenging van Sixmo
De volgende apparatuur is vereist voor inbrenging van het implantaat onder aseptische condities:
·
een onderzoekstafel waarop de patiënten kan liggen
·
instrumentenrek afgedekt met steriele doek
·
geschikte belichting, zoals een voorhoofdlamp
·
steriele gatdoek
·
talkvrije, steriele handschoenen van latex
·
alcoholdoekje
·
chirurgische markeerstift
·
antiseptische oplossing, zoals chloorhexidine
·
lokaal anestheticum, zoals 1% lidocaïne met adrenaline 1:100.000
·
spuit van 5 ml met naald van 25 G × 1,5 inch (0,5 × 38 mm)
·
Adson-weefselpincet met één tand

·
scalpelmes nr. 15
·
dunne, zelfklevende strip met een breedte van ongeveer 6 mm (vlindervormige strip)
·
steriel gaas van 100 × 100 mm
·
zelfklevende verbanden
·
drukverband met een breedte van ongeveer 8 cm
·
vloeibaar kleefmiddel
·
4 Sixmo-implantaten
·
1 implantatieapplicator
De implantatieapplicator (wegwerpbaar) en de onderdelen ervan worden weergegeven in afbeelding 1.
Afbeelding 1




Instructies voor subcutane inbrenging van Sixmo
Stap 1: De patiënt moet op de rug liggen, met de te behandelen arm gebogen ter hoogte van de
elleboog en naar buiten gedraaid, zodat de hand zich naast het hoofd bevindt. Lokaliseer de
inbrengplaats, namelijk aan de binnenzijde van de bovenarm, ongeveer 80 tot 100 mm (8 tot 10 cm)
boven de mediale epicondylus, in de sulcus tussen de m. biceps brachii en m. triceps brachii. Door de
patiënt de m. biceps brachii te laten buigen, kan de plaats beter worden gelokaliseerd (afbeelding 2).
Afbeelding 2


Stap 2: Reinig de inbrengplaats met een alcoholdoekje. Markeer de inbrengplaats met een
chirurgische markeerstift. De implantaten worden ingebracht via een kleine subcutane incisie van
2,5 tot 3 mm. Markeer de kanaaltracés waar elk implantaat zal worden ingebracht door 4 lijnen te
tekenen, waarbij elke lijn 40 mm lang is. De implantaten worden geplaatst in een nauwe waaiervorm
met een tussenafstand van 4 tot 6 mm, waarbij de opening van de waaier naar de schouder is gericht
(afbeelding 3).


Afbeelding 3

Stap 3: Doe steriele handschoenen aan en controleer de werking van de implantatieapplicator door de
obturator van de canule te verwijderen en opnieuw te vergrendelen. Reinig de inbrengplaats met een
antiseptische oplossing, zoals chloorhexidine. Niet droog deppen of afvegen.
Breng de steriele gatdoek aan op de arm van de patiënt (afbeelding 4). Verdoof het gebied van
inbrenging op de incisieplaats en vlak onder de huid, alsook langs de geplande inbrengkanalen, door
injectie van 5 ml lidocaïne 1% met adrenaline 1:100.000. Wanneer is vastgesteld dat anesthesie
toereikend en effectief is, moet op de gemarkeerde incisieplaats een oppervlakkige incisie van 2,5 tot
3 mm lang worden gemaakt.
Afbeelding 4

Stap 4: Til de rand van de opening van de incisie op met het getande pincet. Terwijl in tegengestelde
richting aan de huid wordt getrokken, moet in een kleine hoek (niet groter dan 20 graden) alleen de tip
van de applicator worden ingebracht in de subcutane holte (op een diepte van 3 tot 4 mm onder de
huid), waarbij de schuine stopmarkering
op de canule omhoog gericht moet zijn en zichtbaar met de
obturator volledig vergrendeld in de canule (afbeelding 5).
Afbeelding 5


Stap 5: Laat de applicator zakken tot een horizontale positie; til de huid op met de tip van de
applicator, maar laat de canule in het subcutane bindweefsel zitten (afbeelding 6).


Afbeelding 6

Stap 6: Terwijl de huid wordt opgetild moet de applicator voorzichtig subcutaan worden opgevoerd
langs de kanaalmarkering op de huid. Stop onmiddellijk wanneer de proximale markering op de
canule in de incisie is verdwenen (afbeelding 7 en 8).
Afbeelding 7

Afbeelding 8

Stap 7: Terwijl de canule op zijn plaats wordt gehouden, moet de obturator worden ontgrendeld en
verwijderd. Breng één implantaat in de canule in (afbeelding 9), breng de obturator opnieuw in en duw
de obturator voorzichtig naar voren (enige weerstand moet worden gevoeld) totdat de stoplijn van de
obturator is uitgelijnd met de omhoog gerichte schuine stopmarkering, wat weergeeft dat het
implantaat zich ter hoogte van de tip van de canule bevindt (afbeelding 10).
Forceer het implantaat
niet voorbij het uiteinde van de canule met de obturator. Er moet een afstand van ten minste 5 mm
zijn tussen de incisie en het implantaat wanneer het implantaat correct is gepositioneerd.



Afbeelding 9

Afbeelding 10

Stap 8: Terwijl de obturator op zijn plaats wordt gehouden op de arm, moet de canule langs de
obturator worden teruggetrokken, waarbij het implantaat op zijn plaats moet blijven (afbeelding 11).
NB: Niet tegen de obturator duwen. Trek de canule terug tot het aanzetstuk gelijk ligt met de
obturator. Draai de obturator vervolgens rechtsom om hem te vergrendelen op de canule
(afbeelding 12). Trek de applicator terug, met de schuine rand omhoog gericht, totdat de distale
markering van de canule zichtbaar is bij de opening van de incisie (de scherpe tip moet in de
subcutane holte blijven).
Afbeelding 11

Afbeelding 12


Stap 9: Richt de applicator naar de volgende kanaalmarkering, terwijl het eerder ingebrachte
implantaat met de wijsvinger wordt gestabiliseerd, van de scherpe tip vandaan (afbeelding 13). Volg
de stappen 6 - 9 voor het inbrengen van de drie overige implantaten via dezelfde incisie.
Afbeelding 13

Stap 10: Controleer onmiddellijk na inbrenging de aanwezigheid van elk implantaat (over een lengte
van 26,5 mm) door palpatie van de arm van de patiënt, zoals weergegeven op afbeelding 14. Als u niet
elk van de vier implantaten kunt voelen, of twijfelt of ze aanwezig zijn, gebruik dan andere methodes
om de aanwezigheid van het implantaat te bevestigen.
Afbeelding 14

Stap 11: Oefen zo nodig gedurende ongeveer vijf minuten druk uit op de incisieplaats. Reinig de
incisieplaats. Breng vloeibaar kleefmiddel aan op de randen van de huid en laat drogen voordat de
incisie wordt gesloten met de dunne zelfklevende strip met een breedte van ongeveer 6 mm
(vlindervormige strip). Breng een klein zelfklevend verband aan over de inbrengplaats. Breng een
drukverband met steriel gaas aan om blauwe plekken tot een minimum te beperken. Instrueer de
patiënt dat het drukverband na 24 uur en het zelfklevende verband na drie tot vijf dagen kunnen
worden verwijderd, en om zo nodig een ijskompres gedurende de eerste 24 uur om de twee uur
gedurende 40 minuten op de arm aan te brengen.

Stap 12: Vul de Waarschuwingskaart voor de patiënt in en geef die aan de patiënt om bij zich te
houden. Scan of noteer de gegevens over de implantatieprocedure ook in het medisch dossier van de
patiënt. Geef de patiënt advies over de aangewezen zorg voor de inbrengplaats.

Instructie voor lokaliseren van implantaten voorafgaand aan verwijdering ervan
Controleer de locatie van de implantaten met palpatie.
Niet-palpeerbare implantaten moeten
worden gelokaliseerd alvorens ze trachten te verwijderen. In het geval van niet-palpeerbare
implantaten moet verwijdering plaatsvinden op echografische geleide (nadat ze zijn gelokaliseerd).
Geschikte methodes voor lokaliseren bestaan uit echografie met een lineaire array transducer met hoge
frequentie (10 MHz of hoger) of, ingeval echografie niet lukt, magnetische kernspinresonantie (MRI).
Sixmo-implantaten zijn niet radiopaak en zijn niet zichtbaar met röntgenstralen of een CT-scan.
Exploratieve chirurgie zonder kennis van de exacte locatie van alle implantaten wordt ten stelligste
afgeraden.

Apparatuur voor verwijdering van Sixmo
Implantaten moeten worden verwijderd onder aseptische condities, waarbij de volgende apparatuur
benodigd is:
·
een onderzoekstafel waarop de patiënten kan liggen
·
instrumentenrek afgedekt met steriele doek
·
geschikte belichting, zoals een voorhoofdlamp
·
steriele gatdoeken
·
talkvrije, steriele handschoenen van latex
·
alcoholdoekje
·
chirurgische markeerstift
·
antiseptische oplossing, zoals chloorhexidine
·
lokaal anestheticum, zoals 1% lidocaïne met adrenaline 1:100.000
·
spuit van 5 ml met naald van 25 G × 1,5 inch (0,5 × 38 mm)
·
Adson-weefselpincet met één tand
·
mosquito tang
·
twee X-plant-klemmen (fixatieklemmen voor vasectomie, met een ringvormige diameter van
2,5 mm)
·
irisschaar
·
naaldaandrijver
·
scalpelmes nr. 15
·
steriele meetlat
·
steriel gaas van 100 × 100 mm
·
zelfklevend verband
·
drukverband met een breedte van ongeveer 8 cm
·
hechtdraden, zoals 4-0 ProleneTM met een FS-2 snijnaald (mogen resorbeerbaar zijn)

Instructies voor verwijdering van Sixmo

Stap 13: De patiënt moet op de rug liggen, waarbij de geïmplanteerde arm gebogen is ter hoogte van
de elleboog en naar buiten is gedraaid, zodat de hand zich naast het hoofd bevindt. Controleer opnieuw
de locatie van de implantaten met palpatie. Reinig de plaats van verwijdering met een alcoholdoekje
alvorens een markering aan te brengen op de huid. Markeer met de chirurgische markeerstift de locatie
van de implantaten en de locatie van de incisie. De incisie moet parallel met de as van de arm worden
gemaakt, tussen het tweede en het derde implantaat, om toegang te verschaffen tot de subcutane holte
(afbeelding 15).
Afbeelding 15

Stap 14: Doe steriele handschoenen aan. Plaats met een aseptische techniek de steriele apparatuur in
het steriele veld van het instrumentenrek. Reinig de plaats van verwijderen met een antiseptische
oplossing, zoals chloorhexidine. Niet droog deppen of afvegen. Breng de steriele doek aan op de arm
van de patiënt. Verdoof de incisieplaats en de subcutane holte met daarin de implantaten (bijvoorbeeld
door injectie van 5 tot 7 ml lidocaïne 1% met adrenaline 1:100.000).

NB: Zorg ervoor dat het lokale anestheticum diep in het midden van de implantaten wordt
geïnjecteerd; hierdoor worden de implantaten effectief naar de huid toe opgetild waardoor het
verwijderen van de implantaten gemakkelijker verloopt. Wanneer is vastgesteld dat de anesthesie
toereikend en effectief is, moet met een scalpel een incisie van 7 tot 10 mm worden gemaakt, parallel
met de as van de arm, tussen het tweede en het derde implantaat.

Stap 15: Til de rand van de huid op met de Adson-weefselpincet met één tand en scheid met een
irisschaar of gekromde mosquito tang de weefsels boven en onder het zichtbare implantaat
(afbeelding 16).
Grijp het midden van het implantaat vast met de X-plant-klem(men) (afbeelding 17) en trek er
voorzichtig aan. Als het implantaat ingekapseld is, of als u een rimpeling ziet, gebruik dan het scalpel
om het verkleefde weefsel los te maken van het implantaat.
Afbeelding 16

Afbeelding 17

Stap 16: Nadat elk implantaat is verwijderd, moet worden bevestigd dat het 26,5 mm lange implantaat
in zijn geheel is verwijderd door de lengte ervan te meten. Volg de stappen 15 en 16 voor verwijdering
van de overige implantaten via dezelfde incisie. Dezelfde techniek wordt gehanteerd voor
verwijdering van (gedeeltelijk) uitgestoten implantaten. Exploratieve chirurgie zonder kennis van de
exacte locatie van alle implantaten wordt ten stelligste afgeraden.

Stap 17: Nadat alle implantaten zijn verwijderd, moet de incisieplaats worden gereinigd. Sluit de
incisie met hechtdraden. Breng een zelfklevend verband aan over de incisie. Gebruik het steriele gaas
en oefen, gedurende vijf minuten, zachte druk uit op de incisieplaats om hemostase te garanderen.
Breng een drukverband met steriel gaas aan om blauwe plekken tot een minimum te beperken.
Instrueer de patiënt dat het drukverband na 24 uur en het zelfklevende verband na drie tot vijf dagen
kunnen worden verwijderd. Geef de patiënt advies over de aangewezen aseptische wondzorg. Instrueer
de patiënt om, zo nodig, gedurende de eerste 24 uur om de twee uur gedurende 40 minuten een
ijskompres aan te brengen op de arm. Maak een afspraak voor verwijdering van de hechtdraden.

Stap 18: De Sixmo-implantaten moeten worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften,
omdat ze buprenorfine bevatten.
worden verwijderd, moet de patiënt zo snel als mogelijk beeldvorming ondergaan voor lokalisering
ervan en moet de daaropvolgende poging tot verwijdering op dezelfde dag als van de lokalisering
plaatsvinden. Als lokalisering en een tweede poging tot verwijdering niet op dezelfde dag plaatsvinden
als de aanvankelijke poging tot verwijdering, moet de wond voorlopig worden gesloten met
hechtingen.