Spravato 28 mg

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht
alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Spravato 28 mg neusspray, oplossing
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elk pompje met neusspray bevat esketaminehydrochloride, overeenkomend met 28 mg esketamine.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Neusspray, oplossing.
Heldere, kleurloze, waterige oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Spravato is - in combinatie met een SSRI of een SNRI - geïndiceerd voor volwassenen met een
therapieresistente depressieve stoornis die tijdens de huidige matige tot ernstige depressieve episode
niet hebben gereageerd op minstens twee verschillende behandelingen met antidepressiva.
Spravato is - in combinatie met een oraal antidepressivum - geïndiceerd bij volwassenen met een
matige tot ernstige depressieve stoornis als acute kortdurende behandeling voor snelle vermindering
van depressieve symptomen die volgens klinisch oordeel een psychiatrische noodsituatie vormen.
Zie rubriek 5.1 voor een beschrijving van de onderzochte populatie.
4.2
Dosering en wijze van toediening
De beslissing om Spravato voor te schrijven, dient te worden genomen door een psychiater.
Spravato is bedoeld om door de patiënt zelf te worden toegediend onder direct toezicht van een
professionele zorgverlener.
Een behandelsessie bestaat uit nasale toediening van Spravato en een observatieperiode na de
toediening. Zowel de toediening van Spravato als de observatie na de toediening dienen te worden
uitgevoerd in een geschikte klinische setting.
Beoordeling voor de behandeling
Alvorens Spravato toe te dienen, dient de bloeddruk te worden gecontroleerd.
Als de uitgangsbloeddruk verhoogd is, dienen de risico's van kortdurende bloeddrukverhoging
afgewogen te worden tegen het gunstige effect van de behandeling met Spravato (zie rubriek 4.4).
Spravato mag niet worden toegediend als een verhoging van de bloeddruk of van de intracraniële druk
een ernstig risico vormt (zie rubriek 4.3).
Observatie na de toediening
Ongeveer 40 minuten na toediening van Spravato dient de bloeddruk opnieuw te worden
gecontroleerd, en vervolgens indien klinisch wenselijk (zie rubriek 4.4).
Vanwege de mogelijkheid van sedatie, dissociatie en verhoogde bloeddruk moeten patiënten
gecontroleerd worden door een professionele zorgverlener totdat de patiënt wordt beschouwd als
klinisch stabiel en klaar om de zorginstelling te verlaten (zie rubriek 4.4).
Dosering
Therapieresistente depressieve stoornis
De doseringsaanbevelingen voor Spravato voor behandeling van een therapieresistente depressieve
stoornis staan in tabel 1 en tabel 2 (volwassenen 65 jaar). Het wordt aanbevolen de dosis die de
patiënt krijgt aan het eind van de inductiefase aan te houden in de onderhoudsfase.
Doseringsaanpassingen dienen gedaan te worden op basis van werkzaamheid en verdraagbaarheid van
de voorgaande dosis. Tijdens de onderhoudsfase dient de dosering van Spravato te worden afgestemd
op de individuele patiënt in de laagste frequentie waarmee remissie/respons wordt behouden.
Tabel 1:
Aanbevolen dosering van Spravato bij volwassenen <65 jaar met een
therapieresistente depressieve stoornis
Inductiefase
Onderhoudsfase
Week 1-4:
Week 5-8:
Startdosis op dag 1: 56 mg
56 mg of 84 mg eenmaal per week
Volgende doses:
56 mg of 84 mg tweemaal per
week
Vanaf week 9:
56 mg of 84 mg elke 2 weken of eenmaal per
week
Aan het eind van de inductiefase dient bewijs van
Van tijd tot tijd dient de noodzaak van
therapeutisch voordeel te worden geëvalueerd om de voortzetting van de behandeling opnieuw te
noodzaak van voortzetting van de behandeling vast
worden onderzocht.
te stellen.
Tabel 2:
Aanbevolen dosering van Spravato bij volwassenen 65 jaar met een
therapieresistente depressieve stoornis
Inductiefase
Onderhoudsfase
Week 1-4:
Week 5-8:
Startdosis op dag 1: 28 mg
28 mg, 56 mg of 84 mg eenmaal per week,
Volgende doses:
28 mg, 56 mg of 84 mg
alle dosisveranderingen dienen te gebeuren
tweemaal per week, alle
met stappen van 28 mg
dosisveranderingen dienen te
gebeuren met stappen van
Vanaf week 9:
28 mg
28 mg, 56 mg of 84 mg elke 2 weken of
eenmaal per week, alle dosisveranderingen
dienen te gebeuren met stappen van 28 mg
Aan het eind van de inductiefase dient bewijs van
Van tijd tot tijd dient de noodzaak van
therapeutisch voordeel te worden geëvalueerd om
voortzetting van de behandeling opnieuw te
de noodzaak van voortzetting van de behandeling
worden onderzocht.
vast te stellen.
Vanaf het moment dat depressieve symptomen verbeteren, wordt behandeling aangeraden gedurende
minimaal 6 maanden.
Bij deze patiënten dient de behandeling met Spravato onderdeel te zijn van een uitgebreid klinisch
zorgplan.
Aanbevelingen voor de inname van eten en drinken voorafgaand aan de toediening
Aangezien sommige patiënten last kunnen hebben van misselijkheid en braken na toediening van
Spravato, moet patiënten geadviseerd worden minstens 2 uur voor de toediening niet te eten en
minstens 30 minuten voor de toediening niet te drinken (zie rubriek 4.8).
Nasaal corticosteroïd of nasaal decongestivum
Patiënten die een nasaal corticosteroïd of een nasaal decongestivum nodig hebben op een dag van
toediening, dienen het advies te krijgen deze medicamenten niet toe te dienen binnen 1 uur voor
toediening van Spravato.
Gemiste behandelsessie(s)
Patiënten die tijdens de eerste 4 behandelweken een of meer behandelsessies hebben gemist, dienen
door te gaan met het doseringsschema zoals het op dat moment is.
Overweeg terugkeer naar het vorige doseringsschema voor patiënten met een therapieresistente
depressieve stoornis die tijdens de onderhoudsfase een of meer behandelsessies missen en bij wie de
symptomen van de depressie op basis van het klinische oordeel verergeren (zie de tabellen 1 en 2).
Speciale populaties
Ouderen (65 jaar en ouder)
Bij oudere patiënten is de eerste dosis Spravato voor een therapieresistente depressieve stoornis 28 mg
esketamine (dag 1, startdosis, zie tabel 2 hierboven). De volgende doses dienen te worden verhoogd
met stappen van 28 mg, tot 56 mg of 84 mg, afhankelijk van de werkzaamheid en verdraagbaarheid.
Spravato is bij oudere patiënten niet onderzocht als acute kortdurende behandeling van een
psychiatrische noodsituatie als gevolg van een depressieve stoornis.
Leverinsufficiëntie
Dosisaanpassing is niet nodig bij patiënten met lichte (Child-Pugh-klasse A) of matige (Child-Pugh-
klasse B) leverinsufficiëntie. De maximumdosis van 84 mg dient bij patiënten met matige
leverinsufficiëntie echter voorzichtig te worden gebruikt.
Spravato is niet onderzocht bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh-klasse C).
Gebruik bij deze populatie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4 en 5.2).
Nierinsufficiëntie
Dosisaanpassing is niet nodig bij patiënten met lichte tot ernstige nierinsufficiëntie. Dialysepatiënten
zijn niet onderzocht.
Japanse en Chinese patiënten met een therapieresistente depressieve stoornis
De werkzaamheid van Spravato bij Japanse en Chinese patiënten is onderzocht, maar niet vastgesteld
(zie rubriek 5.1).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Spravato bij pediatrische patiënten in de leeftijd van 17 jaar en
jonger zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar. Er is geen relevante toepassing van
Spravato bij kinderen jonger dan 7 jaar.
Niezen na toediening
Als niezen onmiddellijk na toediening plaatsvindt, dient geen vervangend pompje te worden gebruikt.
Gebruik van hetzelfde neusgat voor 2 opeenvolgende verstuivingen
Als toediening in hetzelfde neusgat plaatsvindt, dient geen vervangend pompje te worden gebruikt.
Bij beëindiging van de behandeling met Spravato is het niet nodig langzaam af te bouwen; op basis
van gegevens uit klinische studies is het risico van onttrekkingssymptomen laag.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof, voor ketamine, of voor een van de in rubriek 6.1
vermelde hulpstoffen.
Patiënten bij wie verhoging van de bloeddruk of van de intracraniële druk een ernstig risico
vormt (zie rubriek 4.8):
-
Patiënten met een aneurysmatische vaatziekte (waaronder aneurysma van de
intracraniële, thoracale of abdominale aorta, of van perifere arteriële vaten).
- Patiënten met een voorgeschiedenis van intracerebrale hemorragie.
- Recent cardiovasculair event (minder dan 6 weken geleden), waaronder een
myocardinfarct (MI).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Suïcide/suïcidale gedachten of klinische verergering
De effectiviteit van Spravato voor de preventie van suïcide of het verminderen van suïcidale ideatie of
gedrag is niet aangetoond (zie rubriek 5.1). Gebruik van Spravato sluit de noodzaak voor opname ­
indien klinisch vereist ­ niet uit, zelfs niet als patiënten verbetering ervaren na een eerste dosis van
Spravato.
De behandeling dient samen te gaan met nauwgezet toezicht op patiënten, in het bijzonder bij degenen
met een hoog risico, vooral in de vroege behandeling en na dosisaanpassingen. Patiënten (en hun
zorgverleners) dienen nadrukkelijk te worden gewezen op de noodzaak om alert te zijn op elke
klinische verergering, suïcidaal gedrag of suïcidale gedachten en ongewone gedragsveranderingen en
om onmiddellijk medisch advies te vragen als deze symptomen zich voordoen.
Depressie gaat gepaard met een toegenomen risico op suïcidale gedachten, zelfbeschadiging en suïcide
(suïcidegerelateerde voorvallen). Dit risico blijft aanwezig totdat significante remissie optreedt.
Daarom dienen patiënten nauwlettend te worden opgevolgd. De algemene klinische ervaring is dat het
risico op suïcide in de vroege fases van herstel kan toenemen.
Het is bekend dat patiënten met een voorgeschiedenis van suïcidegerelateerde voorvallen of degenen
die voor aanvang van de behandeling duidelijke tekenen van suïcidale ideatie vertonen, een groter
risico hebben op suïcidale gedachten of suïcidepogingen tijdens de behandeling. Deze patiënten
dienen tijdens de behandeling zorgvuldig te worden opgevolgd.
Tijdens de klinische studies is gemeld dat Spravato somnolentie, sedatie, symptomen van dissociatie,
waarnemingsstoornissen, duizeligheid, vertigo en angst veroorzaakte (zie rubriek 4.8). Deze effecten
kunnen de aandacht, het beoordelingsvermogen, denken, de reactiesnelheid en motorische
vaardigheden verminderen. Bij elke behandelsessie dienen patiënten onder toezicht van een
professionele zorgverlener gecontroleerd te worden om vast te stellen wanneer de patiënt op basis van
klinisch oordeel als stabiel te beschouwen is (zie rubriek 4.7).
Ademhalingsdepressie
Ademhalingsdepressie kan optreden bij hoge doses na snelle intraveneuze injectie van esketamine of
bij ketamine bij gebruik voor anesthesie. Er is geen geval waargenomen van ademhalingsdepressie in
klinische studies met esketamine neusspray (Spravato); zeldzame gevallen van diepe sedatie zijn
gemeld. Gelijktijdig gebruik van Spravato met CZS-dempende middelen kan het risico op sedatie
vergroten (zie rubriek 4.5). Nauwgezette controle op sedatie en ademhalingsdepressie is vereist.
Effect op de bloeddruk
Spravato kan tijdelijke verhogingen in systolische en/of diastolische bloeddruk veroorzaken, met een
piek ongeveer 40 minuten na toediening van het geneesmiddel en een duur van ongeveer 1-2 uur (zie
rubriek 4.8). Een aanmerkelijke stijging van de bloeddruk kan na elke behandelsessie optreden.
Spravato is gecontra-indiceerd bij patiënten voor wie een verhoging van de bloeddruk of van de
intracraniële druk een ernstig risico vormt (zie rubriek 4.3). Alvorens Spravato voor te schrijven,
dienen patiënten met andere cardiovasculaire en cerebrovasculaire aandoeningen zorgvuldig te worden
beoordeeld om vast te stellen of de mogelijke voordelen van Spravato opwegen tegen het risico ervan.
Bij patiënten van wie de bloeddruk voor de toediening van de dosis beoordeeld wordt als verhoogd
(algemene richtlijn: >140/90 mmHg voor patiënten <65 jaar en >150/90 mmHg voor patiënten
65 jaar), zijn aanpassing van de leefstijl en/of farmacotherapie aangewezen alvorens te beginnen met
behandeling met Spravato. Als de bloeddruk voor de toediening van Spravato verhoogd is, dient men
bij een beslissing over het uitstel van de behandeling met Spravato rekening te houden met het
evenwicht tussen voordeel en risico bij de afzonderlijke patiënten.
Na toediening van de dosis dient de bloeddruk te worden gemonitord. De bloeddruk dient ongeveer
40 minuten na toediening gemeten te worden en vervolgens indien klinisch noodzakelijk tot de
waardes dalen. Als de bloeddruk gedurende lange tijd verhoogd blijft, dient men direct assistentie te
vragen aan een medisch beroepsbeoefenaar met ervaring in bloeddrukbehandeling. Patiënten met
symptomen van een hypertensieve crisis dienen onmiddellijk te worden verwezen naar de
spoedeisende hulp.
Patiënten met klinisch relevante of instabiele cardiovasculaire of respiratoire aandoeningen
Start behandeling met Spravato bij patiënten met klinisch relevante of instabiele cardiovasculaire of
respiratoire aandoeningen alleen als het voordeel opweegt tegen het risico. Bij deze patiënten dient
Spravato te worden toegediend in een setting waar geschikte reanimatieapparatuur en professionele
zorgverleners met training in cardiopulmonale reanimatie aanwezig zijn. Voorbeelden van
aandoeningen waarmee men rekening dient te houden, zijn onder andere (maar niet uitsluitend):
o
significante pulmonale insufficiëntie, waaronder COPD;
o
slaapapneu met morbide obesitas (BMI 35);
o
patiënten met ongecontroleerde brady- of tachyaritmieën die leiden tot hemodynamische
instabiliteit;
o
patiënten met een voorgeschiedenis van een MI. Deze patiënten dienen voor toediening klinisch
stabiel te zijn en vrij van cardiale symptomen;
o
hemodynamisch significant kleplijden of hartfalen (NYHA-klasse III-IV).
Personen met een voorgeschiedenis van middelenmisbruik of -afhankelijkheid kunnen een groter
risico hebben op misbruik en oneigenlijk gebruik van Spravato. Alvorens Spravato voor te schrijven
dient bij iedere patiënt het risico op misbruik of oneigenlijk gebruik beoordeeld te worden en patiënten
die esketamine krijgen, dienen tijdens de behandeling te worden gecontroleerd op de ontwikkeling van
gedragingen of situaties van misbruik of oneigenlijk gebruik, waaronder gedrag waarbij men actief
probeert om middelen te krijgen (drug-seeking behaviour).
Afhankelijkheid en tolerantie zijn gemeld bij langdurig gebruik van ketamine. Bij personen die
afhankelijk waren van ketamine, zijn na het stoppen met ketamine onttrekkingsverschijnselen gemeld
van hunkering (craving), angst, trillen, zweten en hartkloppingen.
Ketamine, het racemische mengsel van arketamine en esketamine, is een geneesmiddel waarvan
misbruik is gemeld. De mogelijkheid van misbruik, oneigenlijk gebruik en illegale doorverkoop van
Spravato is geminimaliseerd doordat de toediening plaatsvindt onder rechtstreeks toezicht van een
professionele zorgverlener. Spravato bevat esketamine en kan onderhevig zijn aan misbruik en illegale
doorverkoop.
Andere risicopopulaties
Spravato dient voorzichtig te worden gebruikt bij patiënten met de volgende aandoeningen. Deze
patiënten dienen zorgvuldig te worden beoordeeld alvorens Spravato voor te schrijven en behandeling
dient alleen te worden begonnen als het voordeel opweegt tegen het risico:
o
aanwezigheid of voorgeschiedenis van psychose;
o
aanwezigheid of voorgeschiedenis van manie of bipolaire stoornis;
o
hyperthyreoïdie die niet voldoende is behandeld;
o
voorgeschiedenis van hersenletsel, hypertensieve encefalopathie, intrathecale therapie met
ventrikelshunts, of een andere aandoening die geassocieerd is met verhoogde intracraniële druk.
Ouderen (65 jaar en ouder)
Oudere patiënten behandeld met Spravato kunnen een groter risico hebben op vallen als ze weer
mobiel zijn. Daarom dienen deze patiënten nauwlettend gecontroleerd te worden.
Ernstige leverinsufficiëntie
Als gevolg van de verwachte toename in blootstelling en het gebrek aan klinische ervaring wordt
Spravato niet aanbevolen bij patiënten met Child-Pugh-klasse C (ernstige) leverinsufficiëntie.
Levertoxiciteit is gemeld bij chronisch gebruik van ketamine. Daarom kan de mogelijkheid van een
dergelijk effect als gevolg van langdurig gebruik van Spravato niet worden uitgesloten.
Urinewegklachten
Bij gebruik van Spravato zijn klachten van de urinewegen en de blaas gemeld (zie rubriek 4.8). Het
wordt aanbevolen om tijdens de duur van de behandeling te controleren op klachten van de
urinewegen en de blaas en te verwijzen naar een geschikte zorgverlener als de klachten aanhouden.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gelijktijdig gebruik van Spravato met CZS-dempende middelen (bijv. benzodiazepines, opioïden,
alcohol) kan sedatie doen toenemen, hetgeen daarom nauwgezet gecontroleerd dient te worden.
De bloeddruk dient nauwgezet te worden gecontroleerd als Spravato gelijktijdig wordt gebruikt met
psychostimulantia (bijv. amfetamines, methylfenidaat, modafinil, armodafinil) of andere
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die kinderen kunnen krijgen
Spravato wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die kinderen kunnen krijgen
en die geen anticonceptie toepassen.
Zwangerschap
Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van esketamine bij zwangere
vrouwen. Uit dieronderzoek is gebleken dat ketamine - het racemisch mengsel van arketamine en
esketamine - neurotoxiciteit induceert in foetussen in ontwikkeling (zie rubriek 5.3). Een vergelijkbaar
risico met esketamine kan niet worden uitgesloten.
Als een vrouw zwanger wordt terwijl ze wordt behandeld met Spravato, dient de behandeling te
worden beëindigd en dient de patiënt zo snel mogelijk te worden ingelicht en geadviseerd over het
mogelijke risico voor de foetus en de klinische/therapeutische opties.
Borstvoeding
Het is niet bekend of esketamine in de moedermelk wordt uitgescheiden. Gegevens bij proefdieren
hebben uitscheiding van esketamine in melk laten zien. Een risico voor kinderen die borstvoeding
krijgen kan daarom niet worden uitgesloten. Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden
gestaakt of dat behandeling met Spravato moet worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld,
waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw
in overweging moeten worden genomen.
Vruchtbaarheid
Onderzoek bij dieren heeft laten zien dat de vruchtbaarheid en de reproductiecapaciteit niet negatief
werden beïnvloed door esketamine.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Spravato heeft grote invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. In
klinische studies is gemeld dat Spravato somnolentie, sedatie, symptomen van dissociatie,
waarnemingsstoornissen, duizeligheid, vertigo en angst veroorzaakte (zie rubriek 4.8). Voor de
toediening van Spravato dienen patiënten te worden geïnstrueerd om zich niet in te laten met mogelijk
gevaarlijke activiteiten die volledige psychische alertheid en motorische coördinatie vereisen, zoals het
besturen van een voertuig of het bedienen van machines, tot de volgende dag na een rustgevende slaap
(zie rubriek 4.4).
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De meest waargenomen bijwerkingen bij patiënten die werden behandeld met Spravato, waren
duizeligheid (31%), dissociatie (27%), nausea (27%), hoofdpijn (23%), somnolentie (18%), dysgeusie
(18%), vertigo (16%), hypo-esthesie (11%), braken (11%) en verhoogde bloeddruk (10%).
Tabel met bijwerkingen
Bijwerkingen die met esketamine werden gemeld, staan vermeld in tabel 3. Binnen de aangewezen
orgaanklassen zijn de bijwerkingen vermeld in volgorde van voorkomen, waarbij de volgende
Tabel 3:
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
Systeem-/orgaanklasse
Bijwerking
Frequentiecategorie
Zeer vaak
Vaak
Soms
Psychische stoornissen
dissociatie
angst, eufore stemming, psychomotorische
verwarde toestand,
retardatie, emotionele
derealisatie,
droefheid, dysforie
prikkelbaarheid,
hallucinatie inclusief
visuele hallucinatie,
agitatie, illusie,
paniekaanval,
tijdsperceptie gewijzigd
Zenuwstelselaandoeningen
duizeligheid,
paresthesie, sedatie,
nystagmus,
hoofdpijn,
tremor, verminderd
psychomotorische
somnolentie,
geestelijk vermogen,
hyperactiviteit
dysgeusie, hypo-
lethargie, dysartrie,
esthesie
stoornis van aandacht
Oogaandoeningen
gezichtsvermogen
wazig
Evenwichtsorgaan- en
vertigo
tinnitus, hyperacusis
ooraandoeningen
Hartaandoeningen
tachycardie
Bloedvataandoeningen
hypertensie
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
neusongemak,
en mediastinumaandoeningen
keelirritatie,
orofaryngeale pijn,
nasale droogheid
inclusief neuskorsten,
neus pruritus
Maagdarmstelselaandoeningen
nausea, braken
hypo-esthesie oraal,
speekselhypersecretie
droge mond
Huid- en
hyperhidrose
koud zweet
onderhuidaandoeningen
Nier- en
pollakisurie, dysurie,
urinewegaandoeningen
dringende urinelozing
Algemene aandoeningen en
abnormaal gevoel, zich
loopstoornissen
toedieningsplaatsstoornissen
dronken voelen,
asthenie, huilen, gevoel
van verandering in
lichaamstemperatuur
Onderzoeken
bloeddruk verhoogd
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Dissociatie
Dissociatie (27%) was een van de meest voorkomende psychische effecten van esketamine. Andere
verwante termen zijn onder andere derealisatie (2,2%), depersonalisatie (2,2%), illusies (1,3%) en
gewijzigde tijdsperceptie (1,2%). Deze bijwerkingen werden gemeld als voorbijgaand en
zelflimiterend en traden op op de dag van toediening. Dissociatie werd als ernstig van intensiteit
gemeld met een incidentie van minder dan 4% in alle studies samen. Kenmerkend was dat symptomen
van dissociatie 1,5 uur na toediening verdwenen en bij herhaalde toedieningen had de ernst de neiging
af te nemen in de loop van de tijd.
Veranderingen in bloeddruk
In klinische studies bij therapieresistente depressieve stoornis waren de verhogingen in de tijd bij
patiënten die Spravato plus een oraal antidepressivum ontvingen, ongeveer 7 tot 9 mmHg voor de
systolische bloeddruk (SBP) en 4 tot 6 mmHg voor de diastolische bloeddruk (DBP) (gemeten
40 minuten na toediening). 1,5 uur na toediening waren deze waarden 2 tot 5 mmHg voor de SBP en 1
tot 3 mmHg voor de DBP (zie rubriek 4.4). Bij patiënten die esketamine plus een oraal
antidepressivum ontvingen, varieerde de frequentie van opvallend abnormale verhogingen van de SBP
(toename 40 mmHg) van 8% (<65 jaar) tot 17% (65 jaar) en de frequentie van opvallend abnormale
verhogingen van de DBP (toename 25 mmHg) varieerde van 13% (<65 jaar) tot 14% (65 jaar). De
incidentie van verhoogde SBP ( 180 mmHg) was 3% en die van de DBP ( 110 mmHg) was 4%.
Afgenomen cognitie en geheugen
Afgenomen cognitie en geheugen zijn gemeld bij langdurig gebruik van ketamine of bij
drugsmisbruik. Deze effecten namen niet toe in de tijd en waren reversibel na het stoppen met
ketamine. Bij langdurige klinische studies werd het effect van esketamine neusspray op het cognitief
functioneren in de tijd beoordeeld en de prestaties bleven stabiel.
Klachten van de urinewegen
Gevallen van interstitiële cystitis zijn gemeld bij dagelijks en langdurig gebruik van ketamine in hoge
doseringen. In klinische studies met esketamine waren er geen gevallen van interstitiële cystitis. Er
werd bij met esketamine behandelde patiënten echter wel een hoger percentage klachten van de lagere
urinewegen waargenomen (pollakisurie, dysurie, dringende urinelozing, nachtelijke mictie en cystitis)
in vergelijking met patiënten behandeld met placebo.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
De kans op overdosering van Spravato door de patiënt is tot een minimum beperkt door het ontwerp
van het product en door het feit dat de toediening plaatsvindt onder toezicht van een professionele
zorgverlener (zie rubriek 4.2).
Symptomen
De maximale eenmalige dosis esketamine neusspray getest bij gezonde vrijwilligers was 112 mg. Bij
deze dosis werd geen bewijs gezien van toxiciteit en/of ongewenste klinische verschijnselen. In
vergelijking met het aanbevolen dosisbereik was deze dosis van 112 mg esketamine neusspray echter
geassocieerd met hogere percentages bijwerkingen, waaronder duizeligheid, hyperhidrose,
somnolentie, hypo-esthesie, abnormaal gevoel, nausea en braken.
Levensbedreigende symptomen zijn te verwachten op basis van ervaring met ketamine gegeven in een
25-voudige dosis van de gebruikelijke anesthetische dosis. Klinische symptomen hiervan worden
omschreven als convulsies, hartritmestoornissen en ademstilstand. Het is onwaarschijnlijk dat
toediening van een vergelijkbare supratherapeutische dosis van esketamine via de intranasale route
mogelijk is.
Er is geen specifiek antidotum tegen overdosering met esketamine. In geval van overdosering dient
rekening te worden gehouden met de mogelijkheid dat er meerdere geneesmiddelen werden
ingenomen. Behandeling van een overdosis Spravato dient te bestaan uit behandeling van de klinische
symptomen en relevante monitoring. Nauwlettend toezicht en monitoring dienen voort te duren tot de
patiënt herstelt.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: psychoanaleptica, overige antidepressiva; ATC-code: N06AX27.
Werkingsmechanisme
Esketamine is de S-enantiomeer van racemisch ketamine. Het is een niet-selectieve, non-competitieve
antagonist van de N-methyl-D-aspartaat (NMDA)-receptor, een ionotrope glutamaatreceptor. Door
antagonisme op de NMDA-receptor produceert esketamine een voorbijgaande toename in de
glutamaatafgifte, hetgeen leidt tot een verhoogde stimulatie van de
-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionzuur-receptor (AMPAR) en dientengevolge tot
verhoging in neurotrofe signaaloverdracht, hetgeen kan bijdragen tot het herstel van de synapsfunctie
in de hersendelen die betrokken zijn bij de regulatie van stemming en emotioneel gedrag. Herstel van
de dopaminerge neurotransmissie in hersendelen die betrokken zijn bij beloning en motivatie, en
verminderde stimulatie van hersendelen die betrokken zijn bij anhedonie, kunnen bijdragen tot de
snelle respons.
Farmacodynamische effecten
Mogelijkheid van misbruik
In een onderzoek naar de mogelijkheid van misbruik uitgevoerd bij recreatieve gebruikers van
meerdere soorten drugs (n=41), gaven enkele doses van esketamine neusspray (84 mg en 112 mg) en
het positieve controlegeneesmiddel intraveneus ketamine (0,5 mg/kg geïnfundeerd over 40 minuten)
significant hogere scores dan placebo op subjectieve beoordelingen van `genieten van drugs' en
andere parameters van subjectieve effecten van drugs.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
De werkzaamheid en veiligheid van Spravato neusspray werd onderzocht in vijf klinische
fase III-studies bij volwassen patiënten (18 t/m 86 jaar) met therapieresistente depressie (TRD) die
voldeden aan de DSM-5-criteria voor depressieve stoornis en die niet hadden gereageerd op ten minste
twee behandelingen met orale antidepressiva (AD's), met adequate dosering en duur, in de huidige
depressieve episode. 1.833 volwassen patiënten werden geïncludeerd, van wie er 1.601 patiënten
werden blootgesteld aan Spravato.
De werkzaamheid en veiligheid van Spravato neusspray werden onderzocht in twee klinische
fase III-studies bij volwassen patiënten (18 t/m 64 jaar) met een matige tot ernstige depressieve
stoornis (totaalscore op de MADRS >28) die bevestigende antwoorden gaven op Mini International
Neuropsychiatric Interview (MINI)-vragen B3 ('Denken [zelfs kortstondig] aan jezelf schade
toebrengen of pijn doen of jezelf verwonden; met minstens enige bedoeling of enig bewustzijn dat je
daaraan kunt overlijden; of denken aan zelfmoord [i.e. aan jezelf doden]?') en B10 ('Intentie om te
handelen naar gedachten om jezelf te doden in de afgelopen 24 uur?'). Er werden 456 volwassen
patiënten geïncludeerd, van wie 227 patiënten werden blootgesteld aan Spravato.
Spravato werd geëvalueerd in drie kortdurende (4 weken durende) gerandomiseerde, dubbelblinde
fase III-studies met actieve controle bij patiënten met TRD. De studies TRANSFORM-1 (TRD3001)
en TRANSFORM-2 (TRD3002) werden uitgevoerd bij volwassenen (18 tot < 65 jaar) en de studie
TRANSFORM-3 (TRD3005) werd uitgevoerd bij volwassenen van 65 jaar. Patiënten in TRD3001
en TRD3002 begonnen op dag 1 met de behandeling met Spravato 56 mg plus een nieuw gestart
dagelijks oraal AD, of een nieuw gestart dagelijks oraal AD plus placebo neusspray. Tijdens een
4 weken durende dubbelblinde inductiefase werd de dosering van Spravato gehandhaafd op 56 mg of
getitreerd tot 84 mg of werd een vergelijkbare placebo neusspray tweemaal per week toegediend. In
studie TRD3001 waren de Spravato-doses van 56 mg of 84 mg vast; in studie TRD3002 waren ze
flexibel. In studie TRD3005 begonnen patiënten ( 65 jaar) met de behandeling met Spravato 28 mg
plus een nieuw gestart dagelijks oraal AD, of een nieuw gestart dagelijks oraal AD plus placebo
neusspray (dag 1). Tijdens een 4 weken durende dubbelblinde inductiefase werd de dosering van
Spravato getitreerd tot 56 mg of 84 mg of werd een vergelijkbare placebo neusspray tweemaal per
week toegediend. In de studies met flexibele doses, TRD3002 en TRD3005, werd de optitratie van de
dosis Spravato gebaseerd op het klinisch oordeel en kon de dosis naar beneden worden bijgesteld op
basis van verdraagbaarheid. Een nieuw gestart open-label oraal AD (SNRI: duloxetine, venlafaxine
met verlengde afgifte; SSRI: escitalopram, sertraline) werd in alle studies gestart op dag 1. De selectie
van het nieuw te starten orale AD werd door de onderzoeker gedaan op basis van de
behandelgeschiedenis van de patiënt. In alle kortdurende studies was het primaire eindpunt voor
werkzaamheid verandering in de totaalscore op de MADRS van baseline tot dag 28.
De demografische kenmerken en ziektekenmerken van patiënten bij baseline in TRD3002, TRD3001
en TRD3005 staan weergegeven in tabel 4.
Tabel 4:
Demografische kenmerken van patiënten bij baseline in TRD3002, TRD3001 en
TRD3005 (volledige analysesets)
Studie TRD3002
Studie TRD3001
Studie TRD3005
(N=223)
(N=342)
(N=137)
Leeftijd, jaar
Mediaan (bereik)
47,0 (19; 64)
47,0 (18; 64)
69,0 (65; 86)
Geslacht, n (%)
Man
85 (38,1%)
101 (29,5%)
52 (38,0%)
Vrouw
138 (61,9%)
241 (70,5%)
85 (62,0%)
Ras, n (%)
Wit
208 (93,3%)
262 (76,6%)
130 (94,9%)
Zwart of Afro-Amerikaans
11 (4,9%)
19 (5,6%)
--
Eerdere orale antidepressiva met non-respons (d.w.z. gefaalde behandeling)
Aantal specifieke antidepressiva, n (%)
2
136 (61,0%)
167 (48,8%)
68 (49,6%)
3 of meer
82 (36,8%)
167 (48,8%)
58 (42,3%)
Bij randomisatie nieuw gestarte orale antidepressieve medicatie, n (%)
SNRI
152 (68,2%)
196 (57,3%)
61 (44,5%)
SSRI
71 (31,8%)
146 (42,7%)
76 (55,5%)
Teruggetrokken uit de studie
(om welke reden dan ook),
30/227 (13,2%)
31/346 (9,0%)
16/138 (11,6%)
n/N (%)
In studie TRD3002, met flexibele doses, gebruikte 67% van de patiënten die bij randomisatie in de
Spravato-groep waren gekomen 84 mg op dag 28. In studie TRD3002 bleek esketamine plus een
nieuw gestart dagelijks oraal AD klinisch betekenisvol en statistisch superieur ten opzichte van een
nieuw gestart dagelijks oraal AD (SNRI: duloxetine, venlafaxine met verlengde afgifte; SSRI:
escitalopram, sertraline) plus placebo neusspray (tabel 5), en werd al 24 uur na toediening
symptoomreductie waargenomen.
In studie TRD3005 gebruikte 64% van de patiënten die bij randomisatie in de Spravato-groep waren
gekomen 84 mg op dag 28, 25% gebruikte 56 mg en 10% gebruikte 28 mg. In studie TRD3005 werd
aan het eind van de 4 weken durende inductiefase een klinisch betekenisvol, maar niet statistisch
significant effect in verandering in de totaalscores van de MADRS ten opzichte van baseline
waargenomen ten gunste van Spravato plus een nieuw gestart dagelijks oraal AD in vergelijking met
een nieuw gestart dagelijks oraal AD (SNRI: duloxetine, venlafaxine met verlengde afgifte; SSRI:
escitalopram, sertraline) plus placebo neusspray (tabel 5). Subgroepanalyses suggereren beperkte
werkzaamheid bij de populatie ouder dan 75 jaar.
Tabel 5:
Primaire resultaten betreffende de werkzaamheid: verandering in de
MADRS-totaalscore in de 4 weken durende klinische studies (ANCOVA BOCF*)
LS
gemiddelde
LS
Gemiddelde
verandering
gemiddelde
Studie nr.
Behandelgroep§
Aantal
score bij
patiënten
vanaf baseline verschil (95%

baseline (SD)
t/m week 4
BI)
(SE)
Spravato
-4,3
115
37,4 (4,8)
-18,9 (1,3)
56 mg + oraal AD
(-7,8, -0,8)#
Spravato
-1,2
TRD3001
114
37,8 (5,6)
-16,2 (1,3)
84 mg + oraal AD
(-4,7, 2,3)#
Oraal AD + placebo
113
37,5 (6,2)
-14,7 (1,3)
neusspray
Spravato (56 mg of
-3,5
114
37,0 (5,7)
-17,7 (1,3)
84 mg) + oraal AD
(-6,7, -0,3)
TRD3002
Oraal AD + placebo
109
37,3 (5,7)
-14,3 (1,3)
neusspray
Spravato (28 mg,
-2,9
56 mg of
72
35,5 (5,9)
-10,1 (1,7)
TRD3005
(-6,5, 0,6)#
84 mg) + oraal AD
( 65 jaar)
Oraal AD + placebo
65
34,8 (6,4)
-6,8 (1,7)
neusspray
SD = standaarddeviatie; SE = standard error; LS gemiddelde= least-squares gemiddelde;
BI = betrouwbaarheidsinterval; AD = antidepressivum
*
ANCOVA-analyse met behulp van Baseline Observation Carried Forward, hetgeen betekent dat voor een
patiënt die met de behandeling stopt, wordt aangenomen dat het depressieniveau terugkeert naar het
baseline-niveau (d.w.z. dat het depressieniveau hetzelfde is als voor het begin van de behandeling)
§
Nasaal toegediend esketamine of placebo; oraal AD = een nieuw gestart AD (SNRI: duloxetine, venlafaxine
met verlengde afgifte; SSRI: escitalopram, sertraline)
Verschil (Spravato + oraal AD minus Oraal AD + placebo neusspray) in least-squares gemiddelde
verandering vanaf baseline
Behandelgroep die statistisch significant superieur was aan Oraal AD + placebo neusspray
#
Mediane unbiased schatting (d.w.z. gewogen combinatie van de LS gemiddelden van het verschil t.o.v.
Oraal AD + placebo neusspray), en 95% flexibel betrouwbaarheidsinterval
Respons- en remissiepercentages
Respons was gedefinieerd als een vermindering van de MADRS-totaalscore vanaf baseline van de
inductiefase met 50%. Op basis van de afname in de MADRS-totaalscore vanaf baseline was het
Remissie was gedefinieerd als een MADRS-totaalscore 12. In alle drie de studies was aan het eind
van de 4 weken durende dubbelblinde inductiefase een groter deel van de patiënten behandeld met
Spravato plus oraal AD in remissie dan voor oraal AD plus placebo neusspray (tabel 6).
Tabel 6:
Respons- en remissiepercentages in de 4 weken durende klinische studies, op basis van
BOCF*-gegevens
Aantal patiënten (%)
% Respons
%
Behandel-
Remissie
Studie Nr.
groep§
24 uur
Week 1
Week 2
Week 3
Week 4
Week 4
Spravato
20
21
29
52
61
40
56 mg + oraal
(17,4%)
(18,3%)
(25,2%)
(45,2%)
(53,0%)
(34,8%)
AD
Spravato
17
16
25
33
52
38
TRD3001
84 mg + oraal
(14,9%)#
(14,0%)
(21,9%)
(28,9%)
(45,6%)
(33,3%)
AD
Oraal AD +
8
5
15
25
42
33
placebo
(7,1%)
(4,4%)
(13,3%)
(22,1%)
(37,2%)
(29,2%)
neusspray
Spravato
56 mg of
18
15
29
54
70
53
84 mg + oraal
(15,8%)
(13,2%)
(25,4%)
(47,4%)
(61,4%)
(46,5%)
TRD3002
AD
Oraal AD +
11
13
23
35
52
31
placebo
(10,1%)
(11,9%)
(21,1%)
(32,1%)
(47,7%)
(28,4%)
neusspray
TRD3005
Spravato
( 65 jaar)
28 mg, 56 mg
4
4
9
17
11
NA
of 84 mg +
(5,6%)
(5,6%)
(12,5%)
(23,6%)
(15,3%)
oraal AD
Oraal AD +
3
8
8
8
4
placebo
NA
(4,6%)
(12,3%)
(12,3%)
(12,3%)
(6,2%)
neusspray
AD = antidepressivum; NA = not available / niet beschikbaar
*
Baseline Observation Carried Forward, hetgeen betekent dat voor een patiënt die met de behandeling stopt, wordt
aangenomen dat het depressieniveau terugkeert naar het baseline-niveau (d.w.z. dat het depressieniveau hetzelfde
is als voor het begin van de behandeling)
§
Nasaal toegediend Spravato of placebo; oraal AD = een nieuw gestart AD (SNRI: duloxetine, venlafaxine met
verlengde afgifte; SSRI: escitalopram, sertraline)
Respons was gedefinieerd als een afname van de MADRS-totaalscore vanaf baseline met 50%
Remissie was gedefinieerd als een MADRS-totaalscore 12
#
Eerste dosis: Spravato 56 mg + oraal AD
Therapieresistente depressie ­ langdurende studies
Studie naar preventie van recidieven
De persistentie van antidepressieve werkzaamheid werd aangetoond in een relapse prevention-studie.
Studie SUSTAIN-1 (TRD3003) was een langdurige, gerandomiseerde, dubbelblinde, multicentrische
relapse prevention-studie met actieve controle en parallelle groepen. De primaire uitkomstmaat voor
de beoordeling van de preventie van recidief van depressie werd gemeten als tijd tot recidief. Over het
geheel werden in totaal 705 patiënten geïncludeerd; 437 werden rechtstreeks geïncludeerd; 150
overgeplaatst vanuit TRD3001 en 118 overgeplaatst vanuit TRD3002. De rechtstreeks geïncludeerde
Stabiele remissie
Patiënten in stabiele remissie die doorgingen met de behandeling met Spravato plus een oraal AD
ervaarden een statistisch significant langere tijd tot recidief van depressieve symptomen dan patiënten
op een nieuw gestart oraal AD (SNRI: duloxetine, venlafaxine met verlengde afgifte; SSRI:
escitalopram, sertraline) plus placebo neusspray (figuur 1). Recidief was gedefinieerd als: een
MADRS-totaalscore 22 gedurende 2 opeenvolgende weken, of hospitalisatie wegens verergerende
depressie, of enig ander klinisch relevant voorval dat op recidief wijst. De mediane tijd tot recidief was
273 dagen voor de groep met een nieuw gestart oraal AD (SNRI: duloxetine, venlafaxine met
verlengde afgifte; SSRI: escitalopram, sertraline) plus placebo neusspray, terwijl de mediaan niet
schatbaar was voor Spravato plus oraal AD, aangezien deze groep nooit een 50% recidiefpercentage
heeft bereikt.
Tijd tot recidief bij patiënten met stabiele remissie in studie TRD3003 (volledige
analyseset)
Voor patiënten in stabiele remissie was het recidiefpercentage gedurende de 12 en 24 weken durende
dubbelblinde follow up-periode op basis van de Kaplan-Meier-schattingen respectievelijk 13% en 32%
voor Spravato en 37% en 46% voor placebo neusspray.
Stabiele respons
De werkzaamheidsresultaten waren ook consistent voor patiënten met stabiele respons die doorgingen
met de behandeling met Spravato plus oraal AD; patiënten ervaarden een statistisch significant langere
tijd tot recidief van depressieve symptomen dan patiënten op een nieuw gestart oraal AD (SNRI:
duloxetine, venlafaxine met verlengde afgifte; SSRI: escitalopram, sertraline) plus placebo neusspray
(figuur 2). De mediane tijd tot recidief voor de groep met een nieuw gestart oraal AD (SNRI:
duloxetine, venlafaxine met verlengde afgifte; SSRI: escitalopram, sertraline) plus placebo neusspray
(88 dagen) was korter dan voor de groep met Spravato plus oraal AD (635 dagen).
Tijd tot recidief bij patiënten met stabiele respons in studie TRD3003 (volledige
analyseset)
Voor patiënten met stabiele respons was het recidiefpercentage gedurende de 12 en 24 weken durende
dubbelblinde follow up-periode op basis van de Kaplan-Meier-schattingen respectievelijk 21% en 21%
voor Spravato en 47% en 56% voor placebo neusspray.
De inclusie van patiënten in TRD3003 was uitgespreid over ongeveer 2 jaar. De onderhoudsfase was
van variabele duur en duurde voort tot de individuele patiënt een recidief had van depressieve
symptomen of om een andere reden stopte, of als de studie eindigde omdat het vereiste aantal
recidieven was opgetreden. De blootstellingsaantallen werden beïnvloed door het beëindigen van de
studie bij een vooraf vastgesteld aantal recidieven op basis van de interimanalyse. Na de eerste
16 weken behandeling met Spravato plus oraal AD was de mediane duur van de blootstelling aan
Spravato in de onderhoudsfase 4,2 maanden (spreiding: 1 dag tot 21,2 maanden) bij met Spravato
behandelde patiënten (stabiele remissie en stabiele respons). In deze studie kreeg in de onderhoudsfase
31,6% van de patiënten Spravato gedurende meer dan 6 maanden en 7,9% van de patiënten kreeg
Spravato meer dan 1 jaar.
Doseringsfrequentie
De doseringsfrequentie die tijdens de onderhoudsfase meestentijds werd gebruikt, is weergegeven in
tabel 7. Van de patiënten die bij randomisatie in de Spravato-groep kwamen, kreeg 60% 84 mg en
40% kreeg een dosis van 56 mg.
Toedieningsfrequentie meestentijds gebruikt; onderhoudsfase (Studie TRD3003)
Stabiele remissie
Stabiele responders
Oraal AD +
Oraal AD +
Spravato +
placebo
Spravato +
placebo
oraal AD
neusspray
oraal AD
neusspray
(N=90)
(N=86)
(N=62)
(N=59)
Meerderheid
toedieningsfrequentie
Wekelijks
21 (23,3%)
27 (31,4%)
34 (54,8%)
36 (61,0%)
Om de week
62 (68,9%)
48 (55,8%)
21 (33,9%)
19 (32,2%)
Wekelijks of om de week
7 (7,8%)
11 (12,8%)
7 (11,3%)
4 (6,8%)
Therapieresistente depressie ­ kortdurende studie bij Japanse patiënten
De werkzaamheid van Spravato werd ook geëvalueerd in een kortdurende (4 weken) gerandomiseerde,
dubbelblinde studie met actieve controle (TRD2005) bij 202 volwassen Japanse patiënten met TRD.
De patiënten kregen 4 weken een inductiebehandeling met een vaste dosis Spravato van 28 mg, 56 mg,
84 mg of placebo neusspray boven op voortzetting van lopend oraal AD. Het primaire eindpunt voor
werkzaamheid was verandering in de MADRS-totaalscore vanaf baseline tot dag 28. De
demografische en ziektekenmerken van de patiënten bij baseline waren vergelijkbaar tussen de
Spravato plus AD-groep en de placebo neusspray plus AD-groep.
In studie TRD2005 werd aan het eind van de 4 weken durende inductiefase geen statistisch significant
verschil gezien in verandering in de MADRS-totaalscores vanaf baseline. Dit gold voor alle doses
Spravato plus oraal AD ten opzichte van oraal AD plus placebo neusspray (tabel 8).
Tabel 8:
Primaire resultaten betreffende de werkzaamheid: verandering in de
MADRS-totaalscore in de 4 weken durende studie bij Japanse patiënten TRD2005
(MMRM)
LS
gemiddelde
LS
Gemiddelde
Aantal
verandering
gemiddelde
Behandelgroep
score bij
patiënten
vanaf baseline verschil

baseline (SD) t/m week 4
(90%-BI),#
(SE)
-1,0
Spravato 28 mg + oraal AD
41
38,4 (6,1)
-15,6 (1,8)
-5,77; 3,70
0,6
Spravato 56 mg + oraal AD
40
37,9 (5,4)
-14,0 (1,9)
-4,32; 5,47
-0,9
Spravato 84 mg + oraal AD
41
35,9 (5,3)
-15,5 (1,8)
-5,66; 3,83
Oraal AD + placebo neusspray
80
37,7 (5,7)
-14,6 (1,3)
SD = standaarddeviatie; SE = standard error; LS gemiddelde = least-squares gemiddelde; BI =
betrouwbaarheidsinterval; AD = antidepressivum.
Verschil (Spravato + oraal AD minus oraal AD + placebo neusspray) in least-squares gemiddelde
verandering vanaf baseline.
#
Het betrouwbaarheidsinterval is gebaseerd op de Dunnett-correctie.
Therapieresistente depressie ­ kortdurende studie bij Chinese patiënten
De werkzaamheid van Spravato werd ook geëvalueerd in een kortdurende (4 weken) gerandomiseerde,
dubbelblinde studie met actieve controle (TRD3006) bij 252 volwassen patiënten (224 Chinese
patiënten, 28 niet-Chinese patiënten) met TRD.
De patiënten kregen 4 weken een inductiebehandeling met een flexibele dosis Spravato (56 mg of
84 mg) of placebo neusspray boven op een nieuw geïnitieerd oraal AD. Het primaire eindpunt voor
werkzaamheid was verandering in de MADRS-totaalscore vanaf baseline tot dag 28. De
In studie TRD3006 werd aan het eind van de 4 weken durende inductiefase geen statistisch significant
verschil gezien in verandering in de MADRS-totaalscores vanaf baseline voor Spravato plus oraal AD
ten opzichte van oraal AD plus placebo neusspray (tabel 9).
Tabel 9:
Primaire resultaten betreffende de werkzaamheid: verandering in de
MADRS-totaalscore in de 4 weken durende studie TRD3006 (MMRM)
LS
gemiddelde
LS
Gemiddelde
Aantal
verandering
gemiddelde
Behandelgroep
score bij
patiënten#
vanaf baseline verschil

baseline (SD) t/m week 4
(95%-BI)
(SE)
Alle patiënten
Spravato (56 mg of 84 mg) + oraal
-2,0
124
36,5 (5,21)
-11,7 (1,09)
AD
-4,64; 0,55
Oraal AD + placebo neusspray
126
35,9 (4,50)
-9,7 (1,09)
Chinese populatie
Spravato (56 mg of 84 mg) + oraal
-0,7
110
36,2 (5,02)
-8,8 (0,95)
AD
-3,35; 1,94
Oraal AD + placebo neusspray
112
35,9 (4,49)
-8,1 (0,95)
SD = standaarddeviatie; SE = standard error; LS gemiddelde = least-squares gemiddelde;
BI = betrouwbaarheidsinterval; AD = antidepressivum.
#
Twee patiënten kregen geen oraal AD en werden niet geïncludeerd in de werkzaamheidsanalyse.
Verschil (Spravato + oraal AD minus oraal AD + placebo neusspray) in least-squares gemiddelde
verandering vanaf baseline.
Acute kortdurende behandeling van een psychiatrische noodsituatie als gevolg van een depressieve
stoornis
Spravato werd onderzocht in twee identieke kortdurende (4 weken), gerandomiseerde, dubbelblinde,
multicentrische, placebogecontroleerde fase III-studies, Aspire I (SUI3001) en Aspire II (SUI3002) bij
volwassen patiënten met een matige tot ernstige depressieve stoornis (totaalscore op de MADRS >28)
die bevestigende antwoorden gaven op MINI-vragen B3 ('Denken [zelfs kortstondig] aan jezelf schade
toebrengen of pijn doen of jezelf verwonden; met minstens enige bedoeling of enig bewustzijn dat je
daaraan kunt overlijden; of denken aan zelfmoord [i.e. aan jezelf doden]?') en B10 ('Intentie om te
handelen naar gedachten om jezelf te doden in de afgelopen 24 uur?'). In deze studies werden
patiënten gedurende 4 weken tweemaal per week behandeld met Spravato 84 mg of met placebo
neusspray. Alle patiënten kregen behandeling met uitgebreide standaardzorg (standard of care, SOC),
waaronder een initiële opname en een nieuw ingestelde of geoptimaliseerde behandeling met orale
antidepressiva (AD) (AD monotherapie of AD plus augmentatie), zoals bepaald door de onderzoeker.
Naar de mening van de arts was een acute psychiatrische opname klinisch gerechtvaardigd vanwege
het directe risico op zelfmoord van de proefpersoon. Na de eerste dosis was een eenmalige verlaging
tot Spravato 56 mg toegestaan voor patiënten die de dosis van 84 mg niet konden verdragen.
De demografische en ziektekenmerken bij baseline van patiënten in SUI3001 en SUI3002 waren
vergelijkbaar voor de groepen met Spravato plus SOC of met placebo-neusspray plus SOC. De
mediane leeftijd van patiënten was 40 jaar (bereik 18 t/m 64 jaar), 61% was vrouw; 73% Kaukasisch
en 6% zwart; en 63% van de patiënten had minimaal één eerdere suïcidepoging ondernomen. 92% van
de patiënten kregen antidepressiva voordat ze in de studie werden opgenomen. Tijdens de studie kreeg
40% van de patiënten AD-monotherapie als onderdeel van de standaardzorg, 54% van de patiënten
kreeg een schema van AD plus augmentatie en 6% kreeg zowel AD-monotherapie als een schema met
AD plus augmentatie.
In SUI3001 en SUI3002 vertoonde Spravato plus SOC statistische superioriteit op de primaire
werkzaamheidsparameter in vergelijking met placebo-neusspray plus SOC (zie tabel 10).
Tabel 10:
Primaire resultaten betreffende de werkzaamheid ­ verandering in de MADRS-totaalscore
t.o.v. baseline 24 uur na de eerste dosis (studie SUI3001 en SUI3002) (ANCOVA-BOCF*)
LS gemiddelde
verandering
t.o.v. baseline
LS
Gemiddelde tot 24 uur na de
gemiddelde
Aantal

baseline-
eerste dosis
verschil
Studie nr.
Behandelgroep
patiënten
score (SD)
(SE)
(95%-BI)§
-3,7
Studie 1
Spravato 84 mg + SOC
112
41,2 (5,87)
-15,7 (1,05)
(-6,41; -0,92)¶
(SUI3001)
P=0,006
Placebo-neusspray + SOC
112
41,0 (6,29)
-12,1 (1,03)
­
-3,9
Spravato 84 mg + SOC
114
39,5 (5,19)
-15,9 (1,02)
(-6,65; -1,12)¶
Studie 2
P=0,006
(SUI3002)
Placebo-neusspray + SOC
113
39,9 (5,76)
-12,0 (1,06)
­
Spravato 84 mg + SOC
226
-3,8
40,3 (5,60)
-15,8 (0,73)
Samengevoegde
(-5,69; -1,82)
studie 1 en 2
Placebo-neusspray + SOC
225
40,4 (6,04)
-12,1 (0,73)
­
SD=standaarddeviatie; SE=standard error; LS =least-squares; BI=betrouwbaarheidsinterval; SOC=standard of
care
*
ANCOVA-analyse m.b.v. Baseline Observation Carried Forward: in SUI3001 hadden 2 proefpersonen
(1 in elke groep) geen MADRS-totaalscore voor dag 2 (24 uur na de eerste dosis) en in SUI3002 hadden
6 proefpersonen (4 in de esketaminegroep en 2 in de placebogroep) geen MADRS-totaalscore voor dag 2
(24 uur na de eerste dosis). Voor deze proefpersonen wordt aangenomen dat het depressieniveau terugkeert
naar het baseline-niveau (d.w.z. dat het depressieniveau hetzelfde is als voor het begin van de behandeling)
en de MADRS-totaalscores vanaf baseline werden doorgetrokken voor de analyse
Nasaal toegediend esketamine of placebo
§
Verschil (Spravato + SOC minus placebo-neusspray + SOC) in least-squares gemiddelde verandering t.o.v.
baseline
¶
Behandelgroepen die statistisch significant superieur waren aan placebo-neusspray + SOC
De behandelverschillen (95%-BI) in de verandering in MADRS-totaalscore t.o.v. baseline tussen
Spravato + SOC en placebo + SOC waren op dag 2 (24 uur na de eerste dosis) -4,70 (-7,16; -2,24)
voor de subpopulatie die een eerdere suïcidepoging had gemeld (N=284) en -2,34 (-5,59; 0,91) voor de
subpopulatie die geen eerdere suïcidepoging had gemeld (N=166).
Tijdverloop van de behandelrespons
Zowel in SUI3001 als in SUI3002 werd het behandelverschil bij Spravato ten opzichte van placebo
waargenomen vanaf 4 uur. Tussen 4 uur en dag 25, het eind van de behandelfase, bleven zowel de
Spravato- als de placebogroep verder verbeteren; het verschil tussen de groepen bleef in algemene zin
aanwezig, maar leek in de loop van de tijd tot en met dag 25 niet toe te nemen. Figuur 3 toont het
tijdverloop van de primaire werkzaamheidsparameter ­ verandering in MADRS-totaalscore ­
gebruikmakend van de samengevoegde studies SUI3001 en SUI3002.

Least squares-gemiddelde verandering t.o.v. baseline in de MADRS-totaalscore in de loop
van de tijd in SUI3001 en SUI3002* (samengevoegde gegevens, Safety Analysis Set) ­
ANCOVA-BOCF
*
N.B.: in deze studies was na de eerste dosis een eenmalige dosisverlaging tot Spravato 56 mg toegestaan voor
patiënten die de dosis van 84 mg niet konden verdragen. Ongeveer 16% van de patiënten had een verlaging
in de dosis van Spravato van 84 mg naar 56 mg tweemaal per week.
Percentage remissie
In de fase III-studies was het percentage patiënten die remissie bereikten (MADRS-totaalscore 12
op enig moment tijdens de studie) op alle tijdpunten tijdens de 4 weken durende dubbelblinde
behandelfase groter in de Spravato + SOC-groep dan in de placebo + SOC-groep (tabel 11).
Patiënten die remissie van hun depressieve stoornis bereikten; dubbelblinde behandelfase;
volledige efficacy analysis set
Samengevoegde studies
SUI3001
SUI3002
(SUI3001 en SUI3002)
Placebo +
Spravato Placebo + Spravato + Placebo + Spravato +
SOC
+ SOC
SOC
SOC
SOC
SOC
112
112
113
114
225
226
Dag 1, 4 uur na de eerste
toediening
Patiënten met remissie van
12
9 (8,0%)
4 (3,5%)
12 (10,5%) 13 (5,8%)
24 (10,6%)
depressieve stoornis
(10,7%)
Dag 2, 24 uur na de eerste
toediening
Patiënten met remissie van
21
10 (8,9%)
12 (10,6%) 25 (21,9%) 22 (9,8%)
46 (20,4%)
depressieve stoornis
(18,8%)
Dag 25 (voor toediening)
Patiënten met remissie van
46
69
38 (33,9%)
31 (27,4%) 49 (43,0%)
95 (42,0%)
depressieve stoornis
(41,1%)
(30,7%)
Dag 25 (4 uur na de
toediening)
Patiënten met remissie van
60
84
42 (37,5%)
42 (37,2%) 54 (47,4%)
114 (50,4%)
depressieve stoornis
(53,6%)
(37,3%)
SOC = standard of care
N.B.: remissie is gebaseerd op een MADRS-totaalscore van 12. Proefpersonen die niet aan dit criterium voldeden of
die vóór het tijdpunt met de behandeling stopten om welke reden dan ook, worden niet als in remissie beschouwd.
Effecten op suïcidaliteit
Over het geheel ervoeren patiënten in beide behandelgroepen verbetering in de ernst van hun
suïcidaliteit, gemeten met de Clinical Global Impression ­ Severity of Suicidality ­ revised (CGI-SS-r)
scale op het eindpunt van 24 uur, hoewel er geen statistisch significant verschil tussen de
behandelgroepen was.
De werkzaamheid van Spravato op de lange termijn voor de preventie van suïcide is niet vastgesteld.
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Spravato in een of meerdere subgroepen van
pediatrische patiënten met depressieve stoornis (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch
gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
De gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid van 84 mg esketamine toegediend als neusspray
is ongeveer 48%.
Esketamine wordt snel geabsorbeerd door de neusmucosa na nasale toediening en kan binnen
7 minuten na een dosis van 28 mg in het plasma worden gemeten. De tijd om de maximale
plasmaconcentratie (tmax) te bereiken is in de meeste gevallen 20 tot 40 minuten na de laatste
neusspray van een behandelsessie (zie rubriek 4.2).
Dosisafhankelijke toenames van de maximale plasmaconcentratie (Cmax) en de area under the plasma
concentration-tijdcurve (AUC) van esketamine neusspray werden geproduceerd met doses van
28 mg, 56 mg en 84 mg.
Distributie
Het gemiddelde steady-state verdelingsvolume van esketamine toegediend via de intraveneuze route is
709 l.
Het deel van de totale concentratie esketamine dat is gebonden aan humane plasma-eiwitten is
gemiddeld 43 tot 45%. De mate waarin esketamine is gebonden aan plasma-eiwitten is niet afhankelijk
van de lever- of nierfunctie.
Esketamine is geen substraat van de transporters P-glycoproteïne (P-gp; multidrug resistance protein-
1), breast cancer resistance protein (BCRP), of organic anion transporter (OATP) 1B1 of OATP1B3.
Esketamine remt deze transporters niet, noch multi-drug and toxin extrusion-1 (MATE1) en
MATE2-K, of organic cation transporter-2 (OCT2), OAT1 of OAT3.
Biotransformatie
Esketamine wordt uitgebreid gemetaboliseerd in de lever. De primaire metabole route van esketamine
in menselijke levermicrosomen is N-demethylering waarbij noresketamine wordt gevormd. De
voornaamste cytochroom P450 (CYP)-enzymen verantwoordelijk voor N-demethylering van
esketamine zijn CYP2B6 en CYP3A4. Andere CYP-enzymen, waaronder CYP2C19 en CYP2C9,
dragen in veel mindere mate bij. Noresketamine wordt vervolgens via CYP-afhankelijke routes
gemetaboliseerd tot andere metabolieten, waarvan sommige glucuronidering ondergaan.
Eliminatie
De gemiddelde klaring van esketamine toegediend via de intraveneuze route was ongeveer 89 l/uur.
Nadat de Cmax was bereikt na nasale toediening, was de afname van de esketamineconcentraties in
plasma snel gedurende de eerste uren en daarna meer geleidelijk. De gemiddelde terminale
halfwaardetijd na toediening als neusspray varieerde over het algemeen van 7 tot 12 uur.
Na intraveneuze toediening van radiogelabeld esketamine werd respectievelijk ongeveer 78% en 2%
van de toegediende radioactiviteit teruggevonden in de urine en de feces. Na orale toediening van
radiogelabeld esketamine werd respectievelijk ongeveer 86% en 2% van de toegediende radioactiviteit
teruggevonden in de urine en de feces. De teruggevonden radioactiviteit bestond in hoofdzaak uit
esketaminemetabolieten. Bij intraveneuze en orale toedieningsroutes werd < 1% van de dosis in de
urine uitgescheiden als onveranderd geneesmiddel.
Lineariteit/non-lineariteit
De blootstelling aan esketamine neemt toe met de dosis van 28 mg tot 84 mg. De toename in de
waarden van de Cmax en de AUC was tussen 28 mg en 56 mg of 84 mg minder dan proportioneel aan
de dosis, maar tussen 56 mg en 84 mg was het bijna proportioneel aan de dosis.
Interacties
Effect van andere geneesmiddelen op esketamine
Remmers van leverenzymen
Voorbehandeling van gezonde proefpersonen met oraal ticlopidine, een remmer van de activiteit van
het leverenzym CYP2B6, (250 mg tweemaal daags gedurende 9 dagen voor en op de dag van de
toediening van esketamine) had geen effect op de Cmax van esketamine toegediend als neusspray. De
Voorbehandeling met oraal claritromycine, een remmer van het leverenzym CYP3A4, (500 mg
tweemaal daags gedurende 3 dagen voor en op de dag van de toediening van esketamine) liet de
gemiddelde Cmax en AUC van nasaal toegediend esketamine toenemen met respectievelijk ongeveer
11% en 4%. De terminale halfwaardetijd van esketamine werd niet beïnvloed door de voorbehandeling
met claritromycine.
Inductoren van leverenzymen
Voorbehandeling met oraal rifampicine, een krachtige inductor van de activiteit van meerdere
lever-CYP-enzymen zoals CYP3A4 en CYP2B6 (600 mg per dag gedurende 5 dagen voor de
toediening van esketamine) liet de gemiddelde waarden van Cmax en AUC van esketamine toegediend
als neusspray met respectievelijk ongeveer 17% en 28% dalen.
Andere neussprayproducten
Voorbehandeling van proefpersonen met een voorgeschiedenis van allergische rinitis en eerder
blootgesteld aan graspollen, met oxymetazoline toegediend als neusspray (2 sprays van 0,05%
oplossing toegediend 1 uur voor de nasale toediening van esketamine) had weinig effect op de
farmacokinetiek van esketamine.
Voorbehandeling van gezonde proefpersonen met nasale toediening van mometasonfuroaat (200 mcg
per dag gedurende 2 weken met de laatste dosis mometasonfuroaat toegediend 1 uur voor de nasale
toediening van esketamine) had weinig effect op de farmacokinetiek van esketamine.
Effect van esketamine op andere geneesmiddelen
Nasale toediening van 84 mg esketamine tweemaal per week gedurende 2 weken verminderde de
gemiddelde plasma-AUC van oraal midazolam (eenmalige dosis 6 mg), een substraat van
lever-CYP3A4, met ongeveer 16%.
Nasale toediening van 84 mg esketamine tweemaal per week gedurende 2 weken had geen invloed op
de gemiddelde plasma-AUC van oraal bupropion (eenmalige dosis 150 mg), een substraat van
lever-CYP2B6.
Speciale populaties
Ouderen (65 jaar en ouder)
De farmacokinetiek van esketamine toegediend als neusspray werd vergeleken tussen oudere, maar
verder gezonde proefpersonen en jongere gezonde volwassenen. De gemiddelde Cmax- en AUC-
waarden van esketamine die een dosis van 28 mg opleverde, waren respectievelijk 21% en 18% hoger
bij oudere proefpersonen (leeftijdsspreiding 65 tot 81 jaar) in vergelijking met jongere volwassen
proefpersonen (leeftijdsspreiding 22 tot 50 jaar). De gemiddelde Cmax- en AUC-waarden van
esketamine die een dosis van 84 mg opleverde, waren respectievelijk 67% en 38% hoger bij oudere
proefpersonen (leeftijdsspreiding 75 tot 85 jaar) in vergelijking met jongere volwassen proefpersonen
(leeftijdsspreiding 24 tot 54 jaar). De terminale halfwaardetijd van esketamine was bij oudere en
jongere volwassen proefpersonen vergelijkbaar (zie rubriek 4.2).
Nierinsufficiëntie
In vergelijking met proefpersonen met een normale nierfunctie (creatinineklaring [CLCR] 88 tot
140 ml/min), was de Cmax van esketamine bij proefpersonen met lichte (CLCR 58 tot 77 ml/min),
matige (CLCR 30 tot 47 ml/min), of ernstige (CLCR 5 tot 28 ml/min, niet in dialyse) nierinsufficiëntie
na toediening van een dosis van 28 mg esketamine neusspray gemiddeld 20 tot 26% hoger. De AUC
was 13 tot 36% hoger bij proefpersonen met lichte tot ernstige nierinsufficiëntie.
Er is geen klinische ervaring met esketamine toegediend als neusspray bij dialysepatiënten.
Er is geen klinische ervaring met esketamine toegediend als neusspray bij patiënten met Child-Pugh-
klasse C (ernstige) leverinsufficiëntie (zie de rubrieken 4.2 en 4.4).
Ras
De farmacokinetiek van esketamine neusspray werd vergeleken tussen gezonde Aziatische
proefpersonen en blanke proefpersonen. De gemiddelde Cmax- en AUC-waarden van esketamine in
plasma die een eenmalige dosis van 56 mg opleverde, waren bij Chinese proefpersonen respectievelijk
ongeveer 14% en 33% hoger in vergelijking met blanke proefpersonen. Bij Koreaanse proefpersonen
was de esketamine-Cmax gemiddeld 10% lager en was de AUC 17% hoger ten opzichte van blanke
proefpersonen. Er werd een farmacokinetische populatieanalyse uitgevoerd met zowel Japanse
patiënten met therapieresistente depressie als gezonde Japanse proefpersonen. Op basis van deze
analyse waren voor een gegeven dosis de Cmax- en AUC24h-waarden van esketamine in plasma bij
Japanse proefpersonen ongeveer 20% hoger ten opzichte van de waarden bij niet-Aziatische
proefpersonen. De gemiddelde terminale halfwaardetijd van esketamine in het plasma van Aziatische
proefpersonen varieerde van 7,1 tot 8,9 uur en was bij blanke proefpersonen 6,8 uur.
Geslacht en lichaamsgewicht
Er werden geen significante verschillen opgemerkt in de farmacokinetiek van esketamine neusspray
voor geslacht en totaal lichaamsgewicht (> 39 tot 170 kg) op basis van populatie-PK-analyse.
Allergische rinitis
De farmacokinetiek van een eenmalige dosis van 56 mg esketamine toegediend als neusspray was bij
proefpersonen met allergische rinitis die werden blootgesteld aan graspollen vergelijkbaar met die bij
gezonde proefpersonen.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit,
neurotoxiciteit,, reproductietoxiciteit en carcinogeen potentieel. Dierstudies met ketamine toonden
bewijs van ontwikkeling van neurotoxiciteit. Het potentieel van esketamine om neurotoxische effecten
te hebben op foetussen in ontwikkeling kan niet worden uitgesloten (zie rubriek 4.6).
Genotoxiciteit
Esketamine was niet mutageen, met of zonder metabole activatie in de Ames-test. Genotoxische
effecten met esketamine werden gezien in een screenende micronucleustest in vitro in aanwezigheid
van metabole activatie. Intraveneus toegediend esketamine vertoonde echter geen genotoxische
eigenschappen in een beenmerg-micronucleustest in vivo bij ratten en een in vivo Comet-assay in
levercellen van de rat.
Reproductietoxiciteit
In een onderzoek naar de toxiciteit voor embryo-foetale ontwikkeling met nasaal toegediend ketamine
bij ratten werd het nageslacht niet ongunstig beïnvloed - terwijl er wel toxiciteit was voor de moeder -
bij doseringen die leidden tot blootstelling tot het 6-voudige van blootstelling bij de mens, op basis
van de AUC-waarden. In een onderzoek naar de toxiciteit voor embryo-foetale ontwikkeling met
nasaal toegediend ketamine bij konijnen werden skeletmalformaties waargenomen en was het foetale
lichaamsgewicht verlaagd bij doseringen die toxisch waren voor de moeder. Op basis van de AUC-
waardes was de blootstelling bij konijnen in de orde van grootte van de blootstelling bij de mens.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Citroenzuurmonohydraat
Dinatriumedetaat
Natriumhydroxide (om de pH te corrigeren)
Water voor injecties
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
3 jaar
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Type-I glazen injectieflacon met een chloorbutyl-rubber stop. De gevulde en van een stop voorziene
injectieflacon is in een met de hand te bedienen neusspraypompje geplaatst. Het pompje geeft twee
verstuivingen af.
Binnen elke verpakking is elk pompje afzonderlijk verpakt in een gesealde blisterverpakking.
Verpakkingen van 1, 2, 3 of 6 neusspraypompjes en multiverpakkingen met 12 (4 verpakkingen van 3)
of 24 (8 verpakkingen van 3) neusspraypompjes.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1410/001 (1 spuitbus)
EU/1/19/1410/002 (2 spuitbussen)
EU/1/19/1410/003 (3 spuitbussen)
EU/1/19/1410/004 (6 spuitbussen)
EU/1/19/1410/005 (24 spuitbussen)
EU/1/19/1410/006 (12 spuitbussen)
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 18 december 2019
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
A.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER
VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT
EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Janssen Pharmaceutica NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan bijzonder en beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting
van de productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
o
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hieropvolgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
o
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
o
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
o
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
o
Extra risicobeperkende maatregelen
Voorafgaand aan de lancering van Spravato in elke lidstaat moet de vergunninghouder
overeenstemming bereiken met de nationale registratieautoriteit over de inhoud en de vormgeving van
de
educatieve materialen en het programma voor de gecontroleerde toegang, met inbegrip van de
communicatiemiddelen, verspreidingsmethoden en andere aspecten van het programma.
De vergunninghouder zal ervoor zorgen dat in elke lidstaat waar Spravato in de handel wordt gebracht,
een programma voor gecontroleerde toegang wordt geïmplementeerd om belangrijke bekende risico's
van geneesmiddelmisbruik te voorkomen of tot een minimum te beperken.
Spravato kan voorbijgaande sedatie, dissociatieve en waarnemingsstoornissen induceren en/of de
bloeddruk verhogen. Patiënten moeten daarom worden gecontroleerd door een professionele
zorgverlener tijdens en na elke behandelsessie. Hierbij hoort ook een beoordeling om vast te stellen of
de patiënt beschouwd kan worden als klinisch stabiel en klaar om de zorginstelling te verlaten. Bij
patiënten met klinisch relevante of instabiele cardiovasculaire of respiratoire aandoeningen dient
Spravato te worden toegediend in een setting waar geschikte reanimatieapparatuur en professionele
zorgverleners getraind in cardiopulmonale reanimatie aanwezig zijn.
Professionele zorgverleners dienen te worden voorzien van de volgende educatieve materialen (en
bevestiging van ontvangst dient te worden vastgelegd):
o
De brochure voor professionele zorgverleners, die de risico's van voorbijgaande
dissociatieve toestanden en waarnemingsstoornissen, geneesmiddelmisbruik,
bewustzijnsstoornissen en verhoogde bloeddruk behandelt, dient voldoende aandacht te
besteden aan de veiligheid van de patiënt en te benadrukken dat:
alle patiënten dienovereenkomstig gecontroleerd dienen te worden na toediening van
Spravato totdat ze klinisch stabiel worden geacht en de zorginstelling kunnen verlaten;
bij patiënten met klinisch relevante of instabiele cardiovasculaire of respiratoire
aandoeningen Spravato dient te worden toegediend in een klinische setting waar
apparatuur voor cardiopulmonale reanimatie en professionele zorgverleners getraind in
cardiopulmonale reanimatie aanwezig zijn;
vanwege het mogelijke risico van cardiale bijwerkingen de bloeddruk van de patiënt
nauwlettend gecontroleerd dient te worden voor en na de toediening van Spravato.
o
De 'checklist voor zorgverleners' (bijlage bij de brochure voor professionele zorgverleners): het
doel van dit educatieve materiaal is professionele zorgverleners te helpen bij het evalueren
wanneer een patiënt na toediening van Spravato stabiel geacht wordt en toestemming kan
krijgen om veilig de zorginstelling te verlaten waar Spravato is toegediend.
Patiënten dienen de volgende educatieve materialen te ontvangen:
o
De patiëntenbrochure, die de risico's van voorbijgaande dissociatieve toestanden en
waarnemingsstoornissen, geneesmiddelmisbruik, bewustzijnsstoornissen en verhoogde
bloeddruk behandelt. Het doel van dit educatieve materiaal is om uitleg te geven over:
welke bijwerkingen men kan verwachten na toediening van Spravato en hoe men deze
effecten tot een minimum kan beperken;
risicofactoren/-groepen, tekenen van misbruik en afhankelijkheid, die regelmatig
beoordeeld en gecontroleerd dienen te worden;
de procedure voor de nasale toediening van Spravato, inclusief de voorbereiding (2 uur
niet eten, 30 minuten niet drinken) en de observatie van de patiënt.
de stappen voor het zelf toedienen van Spravato onder rechtstreeks toezicht van de professionele
zorgverlener;
controle van de bloeddruk voor en na toediening van Spravato;
de noodzaak voor toezicht door een professionele zorgverlener en observatie na de toediening,
totdat de professionele zorgverlener bevestigt dat de patiënt klinisch stabiel is en toestemming
krijgt de zorginstelling waar Spravato is toegediend te verlaten;
de invloed van Spravato op de rijvaardigheid van de patiënt en het vermogen om machines te
bedienen.
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
KARTONNEN DOOS (voor 1 en 6 neusspraypompjes)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Spravato 28 mg neusspray, oplossing
esketamine
2.
GEHALTE AAN werkzame stof(fen)
Elk neusspraypompje bevat esketaminehydrochloride overeenkomend met 28 mg esketamine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: citroenzuurmonohydraat, dinatriumedetaat, natriumhydroxide, water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Neusspray, oplossing
1 neusspraypompje
6 neusspraypompjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Nasaal gebruik
Niet activeren of testen voor gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1410/001 (1 spuitbus)
EU/1/19/1410/004 (6 spuitbussen)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
spravato
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
KARTONNEN DOOS (voor 2 en 3 neusspraypompjes)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Spravato 28 mg neusspray, oplossing
esketamine
2.
GEHALTE AAN werkzame stof(fen)
Elk neusspraypompje bevat esketaminehydrochloride overeenkomend met 28 mg esketamine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: citroenzuurmonohydraat, dinatriumedetaat, natriumhydroxide, water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Neusspray, oplossing
2 neusspraypompjes
3 neusspraypompjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
nasaal gebruik
Niet activeren of testen voor gebruik.
56 mg verpakking = 2 neusspraypompjes
84 mg verpakking = 3 neusspraypompjes
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1410/002 (2 spuitbussen)
EU/1/19/1410/003 (3 spuitbussen)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
spravato
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Spravato 28 mg neusspray, oplossing
esketamine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
NEUSSPRAY/POMPETIKET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Spravato 28 mg neusspray, oplossing
esketamine
nasaal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
28 mg
6.
OVERIGE
DOOS (voor 3 neusspraypompjes) ALS TUSSENVERPAKKING/ONDERDEEL VAN EEN
MULTIVERPAKKING (ZONDER BLUE BOX)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Spravato 28 mg neusspray, oplossing
esketamine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elk neusspraypompje bevat esketaminehydrochloride overeenkomend met 28 mg esketamine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: citroenzuurmonohydraat, dinatriumedetaat, natriumhydroxide, water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Neusspray, oplossing
3 neusspraypompjes
Onderdeel van een multiverpakking, mag niet afzonderlijk worden verkocht
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
nasaal gebruik
Niet activeren of testen voor gebruik.
84 mg verpakking = 3 neusspraypompjes
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1410/005
EU/1/19/1410/006
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
spravato
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
DOOS VOOR MULTIVERPAKKINGEN MET 12 NEUSSPRAYPOMPJES (4 verpakkingen
van 3 neusspraypompjes) of 24 NEUSSPRAYPOMPJES (8 verpakkingen van
3 neusspraypompjes) (MET BLUE BOX)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Spravato 28 mg neusspray, oplossing
esketamine
2.
GEHALTE AAN werkzame stof(fen)
Elk neusspraypompje bevat esketaminehydrochloride overeenkomend met 28 mg esketamine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: citroenzuurmonohydraat, dinatriumedetaat, natriumhydroxide, water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Neusspray, oplossing
Multiverpakking: 24 (8 verpakkingen van 3) neusspraypompjes
Multiverpakking: 12 (4 verpakkingen van 3) neusspraypompjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
nasaal gebruik
Niet activeren of testen voor gebruik.
84 mg verpakking = 3 neusspraypompjes
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1410/005 (8 verpakkingen, elk met 3 spuitbussen)
EU/1/19/1410/006 (4 verpakkingen, elk met 3 spuitbussen)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
Spravato 28 mg neusspray, oplossing
esketamine
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Spravato en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Spravato en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wat is Spravato?
Dit medicijn bevat de werkzame stof esketamine. Deze stof hoort bij een groep medicijnen die
anti-depressiva heten. U krijgt dit medicijn om uw depressie te behandelen.
Waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Dit medicijn wordt bij volwassenen gebruikt om de klachten van depressie te verminderen.
Bijvoorbeeld:
u voelt zich verdrietig, angstig of waardeloos;
u slaapt slecht;
u heeft minder of meer eetlust;
u heeft geen belangstelling meer voor dingen die u graag deed;
u doet alles langzamer, of het voelt zo.
Het wordt samen met een ander medicijn tegen depressie gegeven. U heeft ook al minstens 2 andere
medicijnen tegen depressie geprobeerd maar die hebben niet geholpen.
Spravato wordt ook gebruikt bij volwassenen om hun klachten van depressie snel te verminderen als
onmiddellijke behandeling nodig is (dit heet een psychiatrisch spoedgeval).
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent allergisch voor esketamine of voor eenzelfde soort geneesmiddel dat ketamine heet. Dat
wordt gebruikt voor verdoving bij een operatie. Of u bent allergisch voor een van de andere
stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
U heeft eerder een bepaalde ziekte gehad, zoals:
- een dunne en zwakke plek in een bloedvat en uw bloedvat wordt wijder (aneurysma)
- een bloeding in uw hersenen
U heeft onlangs (minder dan 6 weken geleden) een hartaanval gehad.
Dit is omdat uw bloeddruk tijdelijk hoger kan worden door Spravato. Bij de ziektes die
hierboven zijn genoemd, kan een verhoging van de bloeddruk ernstige gevolgen hebben.
Gebruik dit medicijn niet als een van de bovenstaande situaties bij u het geval is. Als u hier niet zeker
van bent, raadpleeg dan uw arts voordat u dit medicijn gaat gebruiken. Uw arts zal besluiten of u dit
medicijn wel of niet kunt gebruiken.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem in de volgende gevallen contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt.
U heeft een probleem met uw hart en dat probleem is niet goed onder controle. Bijvoorbeeld:
o
regelmatig een pijnlijk en drukkend gevoel op de borst (angina pectoris; dit komt doordat
het bloed in de bloedvaten van uw hart slecht doorstroomt);
o
een hoge bloeddruk;
o
slechte hartkleppen;
o
hartfalen.
U heeft ooit een slechte bloedtoevoer naar uw hersenen gehad (bijvoorbeeld een beroerte).
U heeft ooit problemen met middelenmisbruik gehad. Dat ging om medicijnen die te krijgen
zijn op recept of (illegale) drugs.
U heeft ooit een ziekte gehad die `psychose' heet. U gelooft dan dingen die niet kloppen
(waanbeelden) of u ziet, voelt of hoort dingen die er niet zijn (hallucinaties).
U heeft ooit een ziekte gehad met de naam `bipolaire stoornis'. Of u had verschijnselen van een
manie. Bij een manie heeft u te veel energie of u bent veel te blij.
U heeft ooit een schildklier gehad die te hard werkte en dat is niet goed behandeld
(hyperthyreoïdie).
U heeft ooit longproblemen gehad waardoor u moeilijk kon ademhalen (longinsufficiëntie),
zoals COPD (chronische obstructieve longziekte).
U heeft slaapapneu en extreem overgewicht.
U heeft ooit een langzame hartslag gehad of juist een snelle hartslag. Daardoor was u benauwd
of kortademig, u had hartkloppingen, een vervelend gevoel op de borst, u voelde zich licht in
het hoofd of u viel flauw.
U heeft ooit een ernstige verwonding aan uw hoofd gehad. Of u had ernstige problemen die
invloed hadden op uw hersenen. Dat gaat vooral om een verhoogde druk op uw hersenen.
U heeft ernstige leverproblemen.
Is een van de bovenstaande situaties bij u het geval (of weet u dat niet zeker)? Praat hier dan over met
uw arts voordat u dit middel gaat gebruiken. Uw arts zal besluiten of u dit middel wel of niet kunt
gebruiken.
De depressie wordt erger
Zeg het meteen tegen uw arts of ga direct naar het dichtstbijzijnde ziekenhuis als u gedachten heeft dat
u zichzelf wilt verwonden of doden.
Het kan u helpen om met een familielid of een goede vriend te praten als u zich somber voelt. U kunt
hun dan vragen of ze denken dat uw depressie erger wordt en of ze zich zorgen maken over uw
gedrag. U kunt hun vragen om deze bijsluiter te lezen.
Bloeddruk
Uw bloeddruk kan hoger worden door het gebruik van dit medicijn, ongeveer 1 tot 2 uur nadat u het
heeft toegediend. Daarom wordt uw bloeddruk op verschillende momenten gemeten. Uw bloeddruk
wordt gemeten voordat u dit medicijn toedient en na de toediening.
Is uw bloeddruk hoog voordat u dit medicijn gebruikt? Dan zal uw arts besluiten of u begint met het
medicijn of dat u moet wachten totdat uw bloeddruk wat gezakt is. Gaat uw bloeddruk omhoog nadat
u dit medicijn heeft toegediend en blijft deze meer dan enkele uren na de toediening hoog? Dan kan
het zijn dat er extra onderzoeken bij u worden gedaan.
pijn op de borst;
kortademigheid;
plotselinge ernstige hoofdpijn;
als uw gezichtsvermogen (zien) verandert;
of als u toevallen (stuipen) krijgt.
Zeg het tegen uw arts als u tijdens het gebruik van dit medicijn een van de volgende problemen
krijgt.

U heeft problemen met uw aandacht, met beoordelen en met denken (zie ook `Rijvaardigheid en
het gebruik van machines' en `Mogelijke bijwerkingen'). Tijdens en na elke toediening van dit
medicijn zal uw arts u in de gaten houden. De arts zal besluiten hoe lang u in de gaten gehouden
moet worden.
- Slaperigheid;
- flauwvallen, duizeligheid, een draaierig gevoel;
- angst of het gevoel dat u geen contact meer heeft met uzelf, uw gedachten, uw gevoelens, de
ruimte en de tijd (dit heet dissociatie);
- moeite met ademhalen (dit heet een ademhalingsdepressie).
Heeft u het gevoel dat u niet wakker kunt blijven of dat u flauwvalt? Zeg dat dan meteen tegen
het medisch personeel.
U heeft pijn bij het plassen of u ziet bloed in uw urine. Dit kan wijzen op problemen met uw
blaas. Deze problemen kunnen voorkomen bij langdurig gebruik van hoge dosissen van een
vergelijkbaar medicijn (dit heet ketamine).
Zeg het tegen uw arts als u een van de bovenstaande problemen krijgt terwijl u dit middel gebruikt.
Ouderen (65 jaar of ouder)
Als u ouder bent (65 jaar of ouder), zult u nauwlettend worden gecontroleerd, aangezien bij u het
risico om te vallen groter kan zijn als u na de behandeling weer op de been bent.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Geef dit medicijn niet aan kinderen en jongeren onder de 18 jaar. Dit is omdat dit medicijn bij deze
leeftijdsgroep niet is onderzocht voor depressie.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Spravato nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts.
Gebruik van dit medicijn samen met bepaalde andere medicijnen kan bijwerkingen geven. Zeg het
vooral tegen uw arts als u de volgende medicijnen gebruikt.
Medicijnen die worden gebruikt voor de behandeling van zenuwaandoeningen of van ernstige
pijn (bijvoorbeeld benzodiazepinen of opiaten), en medicijnen of dranken waar alcohol in zit.
Medicijnen die stimulerend werken. Bijvoorbeeld medicijnen die worden gebruikt voor
aandoeningen zoals slaapziekte (narcolepsie) of medicijnen bij ADHD (bijvoorbeeld
amfetamine, methylfenidaat, modafinil, armodafinil).
Medicijnen die uw bloeddruk kunnen verhogen zoals schildklierhormonen, medicijnen tegen
astma (zogenaamde xanthinederivaten), medicijnen om bloeding na de bevalling te stoppen
(ergometrine) en medicijnen voor uw hart (zoals vasopressine).
Medicijnen tegen depressie of de ziekte van Parkinson (zogenaamde monoamine-
oxidaseremmers). Bijvoorbeeld tranylcypromine, selegiline, fenelzine.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Zwangerschap
Gebruik dit medicijn niet als u zwanger bent.
Bent u toch zwanger geworden terwijl u dit medicijn gebruikt? Ga dan direct naar uw arts. Uw arts
kan dan beslissen of u met de behandeling moet stoppen. Ook kan de arts kijken naar andere
mogelijkheden om u te behandelen.
Borstvoeding
Gebruik dit medicijn niet als u borstvoeding geeft. Geeft u borstvoeding? Vertel dat dan aan uw arts
voordat u dit medicijn gaat gebruiken. Uw arts zal met u bespreken of u beter de borstvoeding kunt
stoppen of met dit medicijn kunt stoppen. Uw arts zal daarbij rekening houden met het voordeel van
borstvoeding voor u en uw kind tegenover het voordeel van behandeling voor u.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Dit medicijn kan ervoor zorgen dat u zich slaperig voelt, of duizelig. Het kan ook andere bijwerkingen
hebben die tijdelijk invloed hebben op uw rijvaardigheid of uw vermogen om machines te bedienen en
dingen te doen waarbij u helemaal alert moet zijn. Bent u behandeld met dit medicijn? Doe deze
activiteiten pas weer de volgende dag, na een goede nachtrust.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts.
U zult de neusspray zelf toedienen. Er is altijd een arts of een andere professionele zorgverlener om u
te helpen. Toediening gebeurt in een medische praktijk. Bijvoorbeeld een dokterspraktijk of een
polikliniek.
Uw arts of een andere professionele zorgverlener zal u laten zien hoe u het neusspraypompje moet
gebruiken (
zie ook de Gebruiksaanwijzing).
Hoeveel moet u gebruiken?
Uw arts zal beslissen of u 1, 2 of 3 neusspraypompjes nodig heeft en hoe vaak u naar de praktijk of de
polikliniek moet gaan voor het medicijn.
Dit medicijn wordt zo gebruikt:
één neusspraypompje geeft 2 verstuivingen af (voor elk neusgat 1).
de eerste 4 weken: 2x per week
Als uw behandeling wordt voortgezet:
de volgende 4 weken: meestal 1x per week
daarna: meestal 1x per week of 1x per 2 weken.
Tijdens en na elke toediening van dit medicijn zal uw arts u in de gaten houden en beslissen hoe lang u
onder controle blijft.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Sommige patiënten die dit medicijn gebruiken, kunnen last krijgen van misselijkheid of braken.
Eet niet binnen 2 uur voor de behandeling.
Drink niet binnen 30 minuten voor de behandeling.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
U zult dit medicijn gebruiken onder toezicht van uw arts in de praktijk van uw arts of in de kliniek.
Daarom is het onwaarschijnlijk dat u te veel gebruikt.
Als u te veel van dit medicijn gebruikt, heeft u grotere kans op bijwerkingen (zie `Mogelijke
bijwerkingen').
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Om ervoor te zorgen dat dit medicijn werkt voor u, is het belangrijk dat u steeds naar de geplande
afspraken komt.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Vertel het aan uw arts als u een van de volgende bijwerkingen krijgt.
Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
het gevoel alsof u geen contact heeft met uzelf, uw gedachten, uw gevoelens en de dingen om u
heen
duizeligheid
hoofdpijn
slaperigheid
eten en drinken smaakt anders dan normaal
minder gevoel in de huid bij aanraking, ook rond de mond
een draaierig gevoel (vertigo)
braken
misselijkheid
een verhoogde bloeddruk.
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
een angstig gevoel
zich veel te vrolijk voelen (euforie)
een verward gevoel
gevoel van verminderd contact met de werkelijkheid
een prikkelbaar gevoel
dingen zien, voelen, horen of ruiken die er niet zijn (hallucinaties)
een opgejaagd gevoel
uw ogen, oren of tastzin worden op de een of andere manier voor de gek gehouden (iets ervaren
wat er niet is)
paniekaanvallen
de ervaring van tijd verandert
een ongewoon gevoel in de mond (zoals tinteling of kriebel)
trillende spieren
moeite met denken
zich heel erg slaperig voelen met weinig energie
praten gaat moeilijk
concentreren gaat moeilijk
wazig zien
oorsuizen
gevoeliger voor lawaai of geluiden
snelle hartslag
een hoge bloeddruk
vervelend gevoel in de neus
last van de keel
keelpijn
een droge neus, met mogelijk droge korstjes in de neus
jeuk aan de neus
minder gevoel of gevoeligheid in de mond
droge mond
erg veel zweten
erg vaak plassen
pijn bij het plassen
dringend moeten plassen
zich abnormaal voelen
dronken gevoel
zich slap voelen
huilen
het gevoel dat uw lichaamstemperatuur verandert
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)
denken, praten en bewegingen van het lichaam worden langzamer
emotionele pijn
een ongemakkelijk of gespannen gevoel
uw ogen bewegen snel, daar heeft u geen controle over
u bent overactief
meer speeksel in de mond
koud zweet
problemen met lopen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en op
het etiket. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is esketamine.
Elk neusspraypompje bevat esketaminehydrochloride overeenkomend met 28 mg esketamine.
De andere stoffen in dit middel zijn:
Citroenzuurmonohydraat
Dinatriumedetaat
Natriumhydroxide (om de pH te corrigeren)
Water voor injecties
Hoe ziet Spravato eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Spravato is een oplossing voor neusspray. Dit medicijn is een heldere, kleurloze oplossing in een
neusspraypompje. Het is voor eenmalig gebruik.
Dit medicijn is beschikbaar in verpakkingen met 1, 2, 3, of 6 neusspray-pompjes en in een
multiverpakking met 12 (4 doosjes van 3) of 24 (8 doosjes van 3) neusspraypompjes.
Elk pompje is afzonderlijk verpakt in een afgesloten blisterverpakking.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
Fabrikant
Janssen Pharmaceutica NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Janssen-Cilag NV
UAB "JOHNSON & JOHNSON"
Tel/Tél: +32 14 64 94 11
Tel: +370 5 278 68 88
janssen@jacbe.jnj.com
lt@its.jnj.com

Luxembourg/Luxemburg
,, & '
Janssen-Cilag NV
.: +359 2 489 94 00
Tél/Tel: +32 14 64 94 11
jjsafety@its.jnj.com
janssen@jacbe.jnj.com
Ceská republika
Magyarország
Janssen-Cilag s.r.o.
Janssen-Cilag Kft.
Tel: +420 227 012 227
Tel.: +36 1 884 2858
janssenhu@its.jnj.com
Malta
Janssen-Cilag A/S
AM MANGION LTD
Tlf: +45 4594 8282
Tel: +356 2397 6000
jacdk@its.jnj.com
Deutschland
Nederland
Janssen-Cilag GmbH
Janssen-Cilag B.V.
Tel: +49 2137 955 955
Tel: +31 76 711 1111
jancil@its.jnj.com
janssen@jacnl.jnj.com
Eesti
Norge
UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal
Janssen-Cilag AS
Tel: +372 617 7410
Tlf: +47 24 12 65 00
ee@its.jnj.com
jacno@its.jnj.com

Österreich
Janssen-Cilag ....
Janssen-Cilag Pharma GmbH
T: +30 210 80 90 000
Tel: +43 1 610 300
España
Polska
Janssen-Cilag, S.A.
Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 722 81 00
Tel.: +48 22 237 60 00
contacto@its.jnj.com
France
Portugal
Janssen-Cilag
Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda.
Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03
Tel: +351 214 368 600
medisource@its.jnj.com
Hrvatska
România
Johnson & Johnson S.E. d.o.o.
Johnson & Johnson Rom
ânia SRL
Tel: +385 1 6610 700
Tel: +40 21 207 1800
jjsafety@JNJCR.JNJ.com
Ireland
Slovenija
Janssen Sciences Ireland UC
Johnson & Johnson d.o.o.
Tel: +353 1 800 709 122
Tel: +386 1 401 18 00
Janssen_safety_slo@its.jnj.com
Ísland
Slovenská republika
Janssen-Cilag AB
Johnson & Johnson, s.r.o.
c/o Vistor hf.
Tel: +421 232 408 400
Sími: +354 535 7000
janssen@vistor.is
Italia
Suomi/Finland
Janssen-Cilag SpA
Janssen-Cilag Oy
Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1
Puh/Tel: +358 207 531 300
janssenita@its.jnj.com
jacfi@its.jnj.com

Sverige
Janssen-Cilag AB
: +357 22 207 700
Tfn: +46 8 626 50 00
jacse@its.jnj.com
United Kingdom (Northern Ireland)
UAB "JOHNSON & JOHNSON" filile Latvij
Janssen Sciences Ireland UC
Tel: +371 678 93561
Tel: +44 1 494 567 444
lv@its.jnj.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in <{MM/JJJJ}> <{maand JJJJ}>.
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Gebruiksaanwijzing
SPRAVATO
(esketamine)
Neusspraypompje
28 mg per pompje
Elk neusspraypompje geeft in totaal
28 mg esketamine af in twee verstuivingen.
Belangrijk
Dit pompje is bedoeld voor toediening door de patiënt zelf,
onder toezicht van een professionele
zorgverlener. Lees deze gebruiksaanwijzing in zijn geheel door voordat u training geeft aan en
toezicht houdt op de patiënt.
Hulp nodig?
Voor aanvullende hulp of om uw feedback door te geven: kijk in de bijsluiter voor de
contactinformatie van de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de
handel brengen.


Neusspraypompje
Indicator
Tip
Topje
1 pompje bevat 2 verstuivingen
(voor elk neusgat 1 verstuiving)
Neussteun
____________________
Indicator
2 groene stippen (0 mg afgegeven)
Vingersteun
Vol pompje
____________________
1 groene stip
1 verstuiving
Zuiger
afgegeven
____________________
Elk neusspraypompje geeft 28 mg esketamine af in
twee verstuivingen.
geen groene stippen
2 verstuivingen (28 mg) afgegeven
Leeg pompje
Stap 1
Voorbereiding
Alleen voor het eerste pompje:
Instrueer de patiënt
alleen voor het eerste pompje de neus te snuiten.
Bevestig het aantal benodigde pompjes.
28 mg = 1 pompje
56 mg = 2 pompjes
84 mg = 3 pompjes
Stap 2
Maak het pompje klaar voor gebruik
Controleer de vervaldatum (`EXP'). Neem een nieuw pompje als de vervaldatum is verstreken.
Verwijder de blisterfolie en haal het pompje uit de verpakking.

Test het pompje niet. Dit leidt tot verlies van medicatie.
Controleer of de indicator 2 groene stippen laat zien. Zo niet, gooi het pompje weg en neem een
nieuw pompje.
Geef het pompje aan de patiënt.

Stap 3
Bereid de patiënt voor
Instrueer de patiënt als volgt:
Houd het pompje vast zoals afgebeeld, met de duim zachtjes onderaan op de zuiger.
Druk de zuiger
niet in.
Ongeveer
45°
Instrueer de patiënt als volgt:
Houd tijdens de toediening het hoofd ongeveer 45 graden schuin achterover. Zo blijft de
medicatie in de neus.
Stap 4
Patiënt verstuift één keer in elk neusgat
Instrueer de patiënt als volgt:
Breng het topje recht in het
eerste neusgat in.
De neussteun moet de
huid tussen de neusgaten raken.

Instrueer de patiënt als volgt:
Houd het andere neusgat dicht.

Adem in door de neus terwijl de zuiger helemaal omhooggeduwd wordt totdat deze niet verder
kan.
Instrueer de patiënt als volgt:

Haal na de verstuiving
voorzichtig de neus op om de medicatie in de neus te houden.
Instrueer de patiënt als volgt:
Neem het pompje in de andere hand om het
topje in te brengen in het
tweede neusgat.
Herhaal stap 4 om de medicatie in het tweede neusgat te verstuiven.
Stap 5
Bevestiging van de afgifte en rustperiode
Neem het pompje over van de patiënt.
Controleer of de indicator
geen groene stippen meer laat zien. Ziet u een groene stip? Laat de
patiënt dan nogmaals in het tweede neusgat verstuiven.
Controleer de indicator opnieuw om te bevestigen dat het pompje leeg is.
Instrueer de patiënt als volgt:

Rust
na elk pompje 5 minuten in een comfortabele houding (bij voorkeur een beetje
achterover).
Dep de neus met een tissue als er vloeistof uit druppelt.
De neus
niet snuiten.
Volgend pompje (indien nodig)
Herhaal de stappen 2-5 als er meer dan één pompje nodig is.
BELANGRIJK: Zorg ervoor dat de patiënt
na elk pompje 5 minuten wacht zodat de medicatie
geabsorbeerd kan worden.
Weggooien
Gooi het (de) gebruikte pompje(s) weg volgens de plaatselijke voorschriften.
Herzien: {maand JJJJ}