Stelfonta 1 mg/ml

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET DIERGENEESMIDDEL
STELFONTA 1 mg/ml oplossing voor injectie voor honden
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Per ml:
Werkzaam bestanddeel:
Tigilanol-tiglaat 1 mg
Hulpstoffen:
Zie rubriek 6.1 voor de volledige lijst van hulpstoffen.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
Heldere kleurloze oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Doeldiersoort(en)
Hond.
4.2 Indicatie(s) voor gebruik met specificatie van de doeldiersoort(en)
Voor de behandeling van inoperabele, niet-gemetastaseerde (WHO-stadiumindeling) subcutane
mestceltumoren ter hoogte of distaal van de elleboog of het spronggewricht, en inoperabele, niet-
gemetastaseerde cutane mestceltumoren bij honden.
Het volume van de tumor mag niet groter dan 8 cm3 zijn, en de tumoren moeten toegankelijk zijn voor
intra-tumorale injectie.
4.3 Contra-indicaties
Om lekkage van het diergeneesmiddel via het tumoroppervlak na injectie tot een minimum te
beperken, mag het diergeneesmiddel niet worden gebruikt in mestceltumoren waarbij het oppervlak
niet intact is.
Het diergeneesmiddel mag na chirurgische verwijdering van een tumor niet in de chirurgische randen
worden toegediend.
4.4 Speciale waarschuwingen voor elke diersoort waarvoor het diergeneesmiddel bestemd is
Het effect van STELFONTA op mestceltumoren blijft beperkt tot de injectieplaats, aangezien het
diergeneesmiddel niet systemisch werkzaam is. STELFONTA dient daarom niet te worden gebruikt
bij gemetastaseerde tumoren. Behandeling voorkomt niet de ontwikkeling van de novo
mestceltumoren.
De behandeling veroorzaakt een verandering in de weefselarchitectuur. Het is derhalve
onwaarschijnlijk dat na behandeling een exacte histologische tumorgradering kan worden verkregen.
Speciale voorzorgsmaatregelen voor gebruik bij dieren
Het diergeneesmiddel moet uitsluitend intra-tumoraal worden toegediend, aangezien bij andere
toedieningswegen bijwerkingen kunnen optreden. Onbedoelde intraveneuze (IV) toediening moet ten
alle tijde worden vermeden, aangezien dit waarschijnlijk ernstige systemische effecten tot gevolg zal
hebben. Na injectie van tigilanol-tiglaat in subcutaan weefsel, zelfs bij lage concentraties/doses,
vertoonden honden rusteloosheid en vocalisatie, evenals ernstige lokale reacties op de injectieplaats.
Injectie in niet-neoplastische weefsels kan een voorbijgaande, lokale reactie veroorzaken die leidt tot
gelokaliseerde ontsteking, oedeem, roodheid en pijn. Na subcutane injectie van tigilanol-tiglaat
werden gevallen van wondvorming waargenomen.
De behandeling induceert een aanzienlijke lokale ontstekingsreactie, die doorgaans ongeveer 7 dagen
duurt. Meer informatie over wonden is te vinden in rubriek 4.6 en 5.1. Indien nodig, kan op basis van
een klinische beoordeling door de dierenarts aanvullende analgesie worden overwogen. Verbanden
moeten los worden aangebracht met het oog op te verwachten lokaal oedeem.
Het behandelen van tumoren in het slijmvlies (oogleden, vulva, preputiale opening, anus, mond) en
aan de extremiteiten (bijv. poten, staart) kan de functionaliteit aantasten door weefselverlies als gevolg
van de behandeling.
Aangezien het diergeneesmiddel een irriterend middel is, moet het gebruik ervan in de regio van
gevoelige weefsels, met name de ogen, worden vermeden.
Om het optreden van lokale en systemische bijwerkingen als gevolg van mestceldegranulatie en de
afgifte van histamine te verminderen, moeten alle behandelde honden zowel vóór als ná de
behandeling, een ondersteunende therapie toegediend krijgen, bestaande uit corticosteroïden en H1- en
H2-receptorblokkers (zie rubriek 4.9).
Aan eigenaren moet worden geadviseerd alert te zijn op symptomen van mogelijke
mestceldegranulatie. Symptomen zijn onder andere braken, anorexie, hevige pijn, lethargie, gebrek
aan eetlust of uitgebreide zwelling. Als er symptomen van degranulatie worden waargenomen, moet
direct contact worden opgenomen met de behandelend dierenarts, zodat onmiddellijk een passende
behandeling kan worden gestart.
Na de behandeling moet er altijd voldoende drinkwater beschikbaar zijn.
De veiligheid van het diergeneesmiddel is niet bewezen bij honden jonger dan 12 maanden.
Bij tumoren die zich volledig in het subcutane weefsel bevinden, zonder dermale betrokkenheid,
kunnen problemen ontstaan met het naar buiten toe kunnen afstoten van necrotisch weefsel. In zulke
gevallen kan het maken van een incisie noodzakelijk zijn om het necrotisch weefsel te kunnen laten
afvloeien.
Dit diergeneesmiddel mag alleen worden toegediend door een dierenarts.
Speciale voorzorgsmaatregelen te nemen door de persoon die het diergeneesmiddel aan de dieren
toedient:
Speciale voorzorgsmaatregelen te nemen door de professionele gebruiker (dierenarts):

Dierenartsen dienen de eigenaar van het dier te informeren over de speciale voorzorgsmaatregelen die
thuis moeten worden genomen.
3
met het diergeneesmiddel vermijden. Het diergeneesmiddel is een irriterend middel en een potentieel
huidallergeen.
Accidentele zelfinjectie kan leiden tot ernstige lokale ontstekingsreacties, waaronder pijn, zwelling,
roodheid en potentiële wondvorming/necrose, die enkele maanden kunnen aanhouden.
Voorzichtigheid is geboden tijdens de behandeling om zelfinjectie te vermijden. Honden die een
behandeling met het diergeneesmiddel ondergaan, dienen op passende wijze gefixeerd te worden, en
indien nodig dienen de dieren gesedeerd te worden. Dien het middel toe met behulp van een Luer-lock
spuit. In geval van accidentele zelfinjectie dient onmiddellijk een arts te worden geraadpleegd en de
bijsluiter te worden getoond.
Accidentele blootstelling van huid, ogen of door inslikken moet worden vermeden. Onmiddellijk na
toediening kan lekkage van het diergeneesmiddel vanaf de injectieplaats optreden. Persoonlijke
beschermingsmiddelen bestaande uit ondoorlaatbare wegwerphandschoenen en een veiligheidsbril
moeten worden gedragen tijdens het hanteren van het diergeneesmiddel en/of bij aanraking van de
injectieplaats. In geval van blootstelling van de huid of ogen aan tigilanol-tiglaat, moet de
blootgestelde huid of ogen herhaaldelijk worden gewassen met water. Als symptomen zoals lokale
roodheid en zwelling optreden, of als het middel is ingeslikt, dient u advies in te winnen bij een arts en
de bijsluiter te tonen.
De veiligheid van het diergeneesmiddel is niet bewezen tijdens dracht en lactatie. Zwangere vrouwen
en vrouwen die borstvoeding geven, moeten zelfinjectie, contact met de injectieplaats, lekkend
diergeneesmiddel en wonddebris vermijden.
Speciale voorzorgsmaatregelen te nemen door de eigenaar van het dier:
In het wonddebris kunnen lage concentraties tigilanol-tiglaat aanwezig zijn. In geval van ernstige
lekkage van wonddebris, wat tijdens de eerste weken na toediening van het diergeneesmiddel kan
optreden, dient de wond te worden afgedekt. Als afdekken van de wond echter gecontra-indiceerd is
met het oog op de wondgenezing, moet de hond worden weggehouden van kinderen. Wonddebris
dient alleen te worden aangeraakt met beschermingsmiddelen (wegwerphandschoenen).
Bij huidcontact met wonddebris moet(en) het (de) blootgestelde gebied(en) bij de persoon in kwestie
grondig worden gewassen. Besmette plekken of ligplaatsen moeten grondig worden
gereinigd/gewassen.
De veiligheid van het diergeneesmiddel is niet bewezen tijdens dracht en lactatie. Zwangere vrouwen
en vrouwen die borstvoeding geven, moeten contact met de injectieplaats, lekkend diergeneesmiddel
en tumordebris vermijden.

4.6 Bijwerkingen (frequentie en ernst)

Manipulatie van mestceltumoren kan degranulatie van de tumorcellen veroorzaken. Degranulatie kan
leiden tot zwelling en roodheid op en rond de tumorlocatie, maar kan ook leiden tot systemische
verschijnselen, waaronder maagzweren en -bloedingen en potentieel levensbedreigende complicaties,
waaronder hypovolemische shock en/of een systemische ontstekingsreactie. Om het risico op lokale en
systemische bijwerkingen in verband met mestceldegranulatie en de afgifte van histamine te
verminderen, moeten alle behandelde honden, zowel vóór als ná de behandeling, een ondersteunende
therapie toegediend krijgen, bestaande uit corticosteroïden en H1- en H2-receptorblokkers.

Wondvorming is een beoogde reactie op de behandeling en kan na het gebruik van dit
diergeneesmiddel in alle gevallen verwacht worden. In de centrale veldstudie werd de maximale
wondomvang bij de meeste patiënten ongeveer 7 dagen na de behandeling waargenomen. In een klein
aantal gevallen nam de wondomvang echter toe tot 14 dagen na de behandeling. De meeste wonden
waren binnen 28 tot 42 dagen na de behandeling weer volledig geëpithelialiseerd (in individuele
gevallen duurde de wondgenezing tot 84 dagen na de behandeling). In de meeste gevallen zal de
4
betrouwbare voorspeller voor de omvang of ernst van de wond, noch voor de duur van de genezing.
De ontstane wonden genezen middels secundaire wondgenezing, met minimale interventie.
Aanvullende wondverzorging kan echter, indien de verantwoordelijke dierenarts dit noodzakelijk acht,
altijd verstrekt worden. De snelheid van de genezing hangt samen met de omvang van de wond.
Vaak gemelde lokale bijwerkingen, zoals pijn, kneuzing/erytheem/oedeem op de injectieplaats,
kreupelheid in een behandelde poot en wondvorming, houden verband met de gelokaliseerde
pathologie. De wonden kunnen zich ontwikkelen over aanzienlijk grotere gebieden dan de
oorspronkelijke grootte van de tumor.
Zeer vaak
Lichte tot matige:
Pijn bij injectie.
Wondvorming op de injectieplaats, geassocieerd met pijn en kreupelheid.
Braken en tachycardie.
Vaak
Ernstige:
Kreupelheid, pijn, wondvorming op de injectieplaats en contractie van het litteken.
Lethargie.
Lichte tot matige:
Lymfadenopathie van de drainerende lymfeknoop, wondinfectie, kneuzing, erytheem en oedeem.
Diarree, anorexie, gewichtsverlies, tachypneu, lethargie, pyrexie, cystitis, verminderde eetlust, nieuwe
neoplastische massa, persoonlijkheids-/gedragsveranderingen, pruritis, tremor en huidulceratie.
Anemie, neutrocytose, verhoogd aantal staafkernige neutrofiele granulocyten, hypoalbuminemie,
leukocytose, monocytose en verhoogde creatinekinase.
Soms
Ernstige:
Infectie/cellulitis, necrotisch wondweefsel.
Anorexie, verminderde eetlust, slaperigheid, tachycardie, neuropathie en pruritis.
Leukocytose, verhoogd aantal staafkernige neutrofiele granulocyten, trombocytopenie en verhoogde
ALT.
Convulsies.
Licht tot matig:
Vorming van een voorbijgaande nodule rond de wond.
Dehydratie, bloeding, cholestase, polydipsie, polyurie, regurgitatie, melena, flatulentie, urine-
incontinentie, fecale onzindelijkheid, maculopapuleuze uitslag, schaafwonden, dermatitis, likken,
rusteloosheid.
Proteïnurie, trombocytose, verhoogde ALT en ALP, verhoogde bilirubine, verhoogde BUN,
verhoogde GGT, verhoogde triglyceride en hyperkaliëmie.
De frequentie van bijwerkingen wordt als volgt gedefinieerd:
- Zeer vaak (meer dan 1 op de 10 behandelde dieren vertonen bijwerking(en))
- Vaak (meer dan 1 maar minder dan 10 van de 100 behandelde dieren)
- Soms (meer dan 1 maar minder dan 10 van de 1.000 behandelde dieren)
- Zelden (meer dan 1 maar minder dan 10 van de 10.000 behandelde dieren)
- Zeer zelden (minder dan 1 van de 10.000 behandelde dieren, inclusief geïsoleerde rapporten)



5
De veiligheid van het diergeneesmiddel is niet bewezen tijdens dracht en lactatie bij honden of bij
honden bedoeld voor de fokkerij. Het gebruik van het diergeneesmiddel bij deze dieren wordt derhalve
afgeraden.

4.8 Interactie met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Geen bekend.
Er zijn geen specifieke onderzoeken naar interacties met het diergeneesmiddel uitgevoerd, maar bij
veldstudies werden geen interacties waargenomen bij gelijktijdige toediening van het
diergeneesmiddel met corticosteroïden (prednison/prednisolon) en H1- en H2-receptorblokkerende
middelen (bijv. difenhydramine/chloorfeniramine en famotidine), of met opioïde analgetica (bijv.
tramadol hydrochloride).
Gelijktijdig gebruik van niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) is niet onderzocht
in de centrale veldstudie, aangezien deze middelen niet worden aanbevolen voor gelijktijdig gebruik
met corticosteroïden.

4.9 Dosering en toedieningsweg
Intra-tumoraal gebruik.
STELFONTA wordt geleverd in een injectieflacon voor eenmalig gebruik voor intra-tumorale (IT)
injectie.
Het oppervlak van de te behandelen mestceltumor (MCT) moet intact zijn om lekkage van het middel
na IT-injectie tot een minimum te beperken.
Vóór toediening van dit diergeneesmiddel is het van essentieel belang dat gelijktijdige behandelingen
(corticosteroïden, H1- en H2-receptorblokkerende middelen) worden gestart in verband met het risico
op mestceldegranulatie. Zie "gelijktijdige behandeling" hieronder.
Dien het diergeneesmiddel toe als enkelvoudige dosering van 0,5 ml per cm3 tumorvolume, zoals op
de dag van toediening (na aanvang van gelijktijdige behandelingen) vastgesteld op basis van de
onderstaande vergelijkingen:
Bereken de tumorgrootte:
Tumorvolume (cm3) = ½ (lengte (cm) × breedte (cm) x hoogte (cm))
Bereken de dosis:
Te injecteren dosisvolume STELFONTA (ml) = tumorvolume (cm3) x 0,5
De
maximale dosering van het diergeneesmiddel is 0,15 ml/kg lichaamsgewicht (overeenkomend met
0,15 mg tigilanol-tiglaat/kg lichaamsgewicht), waarbij niet meer dan 4 ml per hond wordt toegediend,
ongeacht het aantal behandelde tumoren, het tumorvolume of het lichaamsgewicht van de hond.
De
minimale dosis van het diergeneesmiddel is 0,1 ml, ongeacht het tumorvolume of het
lichaamsgewicht van de hond.
Voorafgaand aan de behandeling moeten passende hygiënische maatregelen (zoals het scheren van het
te behandelen gebied) worden uitgevoerd.
6
dosering van het diergeneesmiddel is bepaald.
Overbodige manipulatie van de tumor dient te worden voorkomen teneinde het risico op degranulatie
tot een minimum te beperken. Injecteer door de naald via één enkele injectieplaats in de tumormassa te
steken. Beweeg de naald op en neer in een uitwaaierende beweging om het diergeneesmiddel in
verschillende delen van de tumor te injecteren, terwijl u een gelijkmatige druk op de zuiger van de
spuit houdt. Injecties dienen te worden beperkt tot de tumormassa (geen injectie in de randen of buiten
de tumor).
Wanneer de totale dosis van het diergeneesmiddel is toegediend, moet u 5 seconden wachten voordat u
de naald uit de tumor verwijdert om verspreiding door het weefsel mogelijk te maken.
De toedieningsplaats moet gedurende de eerste dag na de behandeling worden afgedekt om
rechtstreeks contact met resten van het diergeneesmiddel of lekkend diergeneesmiddel te voorkomen.
Hanteer de wondbedekking met handschoenen om contact met het diergeneesmiddel te vermijden. In
geval van ernstige lekkage van wonddebris, die tijdens de eerste weken na toediening van het
diergeneesmiddel kan optreden, dient de wond te worden afgedekt.
Als er 4 weken na de eerste behandeling nog tumorweefsel resteert en het oppervlak van de restmassa
intact is, mag een tweede dosis worden toegediend. Voordat de tweede dosis kan worden toegediend,
dient de exacte grootte van de resterende tumor opnieuw te worden bepaald en dient de nieuwe dosis
te worden berekend.

Gelijktijdige behandeling

De volgende geneesmiddelen moeten tezamen met elke behandeling met STELFONTA worden
toegediend om complicaties als gevolg van mogelijke mestceldegranulatie te voorkomen:
Corticosteroïden (orale prednison of prednisolon): start de behandeling 2 dagen vóór aanvang van de
behandeling met STELFONTA in een totale dosering van 1 mg/kg per dag, verdeeld over 2
doseringen (2 dd 0,5 mg/kg PO), en continueer deze behandeling tot en met 4 dagen na de behandeling
met STELFONTA (d.w.z. gedurende 7 dagen in totaal). Verlaag vervolgens de dosering
corticosteroïden tot 0,5 mg/kg oraal, eenmaal daags (1 dd 0,5 mg/kg PO) gedurende nog eens 3 dagen.
H1- en H2-receptorblokkers: start de behandeling op de dag van toediening van STELFONTA en ga
hier 8 dagen mee door (zie rubriek 5.1).

4.10 Overdosering (symptomen, procedures in noodgevallen, antidota), indien noodzakelijk

In een laboratoriumonderzoek naar de veiligheid bij jonge, gezonde, mannelijke Beagles werden na
intraveneuze toediening (gedurende 15 minuten) van 0,05 mg tigilanol-tiglaat/kg lichaamsgewicht,
symptomen van overdosering waargenomen, waaronder braken. Verdere symptomen zoals een
slingerende gang, tachypneu en zijligging traden op na 15 minuten intraveneuze infusie van 0,10-0,15
mg/kg lichaamsgewicht. Deze symptomen waren ernstig, maar zelflimiterend. Apathie, mydriase,
convulsies en uiteindelijk sterfte werden waargenomen na intraveneuze toediening van tigilanol-tiglaat
(gedurende 15 minuten) in een dosering van 0,225 mg/kg lichaamsgewicht.
Er is geen antidotum bekend voor overdosering van STELFONTA. In geval van bijwerkingen tijdens
of na overdosering moet de behandelend dierenarts naar eigen inzicht een ondersteunende behandeling
toedienen.

4.11 Wachttijd(en)

Niet van toepassing.


7
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacotherapeutische groep:
Antineoplastische stof ­ proteïnekinase C-activator, tigilanol-tiglaat
ATCvet-code: QL01XX91

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
De farmacodynamische effecten van tigilanol-tiglaat zijn onderzocht in verschillende in vitro- en in
vivo- modelstudies bij muizen; er zijn geen farmacodynamische studies uitgevoerd bij honden of op
mestceltumorcellen. In deze niet-klinische farmacologische onderzoeken werd aangetoond dat
tigilanol-tiglaat de signaalcascade van proteïnekinase C (PKC) activeert. Bovendien wordt necrose
geïnduceerd in cellen die in rechtstreeks contact komen met tigilanol-tiglaat.
Eén enkele intratumorale injectie van tigilanol-tiglaat veroorzaakt een snelle en gelokaliseerde
ontstekingsreactie, via de activering van PKC, verlies van integriteit van het tumorvaatstelsel en
inductie van tumorcelsterfte. Deze processen leidden tot hemorragische necrose en vernietiging van de
tumormassa.
Bij honden die met tigilanol-tiglaat worden behandeld, leidt de behandeling tot een acute
ontstekingsreactie met zwelling en erytheem die zich uitstrekt tot de tumorranden en de directe
omgeving van de tumor. Deze acute ontstekingsreactie verdwijnt doorgaans binnen 48 tot 96 uur.
Binnen 4 tot 7 dagen na de behandeling wordt necrotische vernietiging van de tumor waargenomen,
maar soms duurt dit langer. Bij honden wordt dit gekenmerkt door een zwarte verkleuring, krimpen en
verweken van de tumor en door lekkage van een dikke afscheiding bestaande uit de tumorresten en
gedroogd bloed. De necrotische tumormassa zal door het ischemische oppervlak beginnen te lekken,
waardoor een wond met een holte- of kraterachtig defect ontstaat. Gezond granulatieweefsel vult
vervolgens snel het ontstane wondbed, waarbij doorgaans binnen 4 tot 6 weken volledige wondsluiting
plaatsvindt.
De werkzaamheid en veiligheid van het diergeneesmiddel is beoordeeld in een multicentrische
klinische veldstudie van 123 honden van particuliere eigenaren lijdend aan één enkele mestceltumor
met een grootte tot 10 cm3 op het moment van de eerste behandeling.
In de studie werden honden van 1 jaar of ouder opgenomen die waren gediagnosticeerd met een
subcutane MCT ter hoogte of distaal van de elleboog of het spronggewricht, of met een cutane MCT,
in WHO fase Ia of IIIa zonder betrokkenheid van de regionale lymfeknoop of klinische symptomen
van systemische ziekte. De honden in het onderzoek hadden een meetbare tumor van minder dan
10 cm3 met een intact oppervlak. De tumoren waren nog niet eerder behandeld; noch chirurgisch, noch
middels radiotherapie of systemische therapie.
De volgende behandeling vond gelijktijdig plaats Twee dagen vóór de behandeling met STELFONTA,
werd gestart met de behandeling met prednison of prednisolon, in een dosering van 0,5 mg/kg 2dd PO.
Deze behandeling werd gecontinueerd tot en met 4 dagen na de behandeling met STELFONTA (in
totaal 7 dagen). Daarna werd de dosering gehalveerd, naar 0,5 mg/kg 1dd PO, en vervolgens nog 3
dagen verstrekt.
Behandeling met famotidine (0,5 mg/kg 2 dd PO) en difenhydramine (2 mg/kg 2 dd PO) werden vanaf
de dag van de behandeling met STELFONTA toegediend, gedurende in totaal 8 dagen.
De behandeling met STELFONTA was in principe eenmalig, maar werd indien 4 weken na
behandeling een resttumor werd gediagnosticeerd, op dat moment herhaald. De tumorrespons werd
gemeten aan de hand van RECIST-scores: volledige respons (CR), partiële respons (PR), stabiele
ziekte (SD) of progressieve ziekte (PD).
8
(CR), en nog eens 4 weken later werd in de resterende dieren die tweemaal waren behandeld, CR in
8/18 (44,4%) dieren bereikt. In totaal bereikten dus 68/78 (87,2%) honden CR na 1 of 2 doses van het
diergeneesmiddel. Van de behandelde honden met CR, die beschikbaar waren voor de follow-up op 8
en 12 weken na de laatste injectie, bleven respectievelijk 59/59 (100%) en 55/57 (96%) honden
ziektevrij op de locatie van de behandelde tumor.
De werkzaamheid van het diergeneesmiddel in geval van hooggradige tumoren (gediagnosticeerd
middels cytologische classificatie) kon slechts in een beperkt aantal gevallen worden beoordeeld. Tien
van de 13 tumoren in de betreffende veldstudie, die werden ingedeeld in de categorie "hooggradig" of
"vermoedelijk hooggradig", werden met STELFONTA behandeld. Daarvan behaalden er 5 een
volledige respons na 1 of 2 behandelingen, waarvan er 4 nog steeds tumorvrij waren op 84 dagen na
de laatste behandeling. Van 3 van de 5 dieren met een volledige respons was bevestigd dat de
behandelde tumoren "hooggradig" waren en van 2 van de 5 dieren dat de tumoren "vermoedelijk
hooggradig" waren.
In deze multicentrische klinische studie ontwikkelde 98% van de honden die met het diergeneesmiddel
werden behandeld, een wond op de locatie van de behandelde tumor (een beoogde reactie op de
behandeling). 56,5% Van deze wonden was 28 dagen na de behandeling volledig genezen. 42 Dagen
na de behandeling was 76,5% van de wonden volledig genezen. 84 Dagen na de behandeling was
96,5% van de wonden volledig genezen.

5.2
Farmacokinetische eigenschappen

De farmacokinetische eigenschappen van tigilanol-tiglaat zijn beoordeeld in een onderzoek waarin de
systemische plasmaconcentraties in 10 honden werd bepaald na intratumorale injectie van de
aanbevolen dosering in 5 cutane- en 5 subcutane mestceltumoren. Er werd een dosering van 0,5
mg/cm3 (= 0,5 ml/cm3) tumorvolume toegediend aan dieren met een tumorvolume van 0,1 tot 6,8 cm3,
overeenkomend met doseringen van 0,002 tot 0,145 mg/kg lichaamsgewicht (gemiddeld 0,071 mg/kg
lichaamsgewicht).
Vanwege de variërende doseringen en beperkingen in de tijdstippen van monstername konden de Cmax-
en AUC-waarden niet op betrouwbare wijze worden vastgesteld, maar de metingen wezen op een
gemiddelde Cmax van 5,86 ng/ml (spreiding: 0,3611,1 ng/ml) en een gemiddelde AUClaatste van 14,59
uur*ng/ml (spreiding: 1,62-28,92 uur*ng/ml). Bij het bepalen van de halfwaardetijd na intratumorale
injectie werd een grote interindividuele variabiliteit waargenomen van 1,24 tot 10,8 uur. Tigilanol-
tiglaat blijkt flip-flopkinetiek te vertonen (aanhoudende afgifte), aangezien bij 12 honden een
aanzienlijk kortere halfwaardetijd van 0,54 uur werd vastgesteld na intraveneuze infusie van
0,075 mg/kg.
In vitro screening van metabolieten van tigilanol-tiglaat in honden-levermicrosomen wees op een
halfwaardetijd van 21,8 minuten, en in totaal 13 metabolieten in hepatocyten. De metabolieten waren
meer polair en geoxideerd dan de moederverbinding. Studies wezen op een aantal substituties van
functionele groepen in deze metabolieten, hetgeen resulteert in een verminderde in vitro biologische
activiteit (>60x vermindering van activiteit op PKC ten opzichte van de moederverbinding).
De excretieroute van tigilanol-tiglaat of de metabolieten ervan is niet vastgesteld. Uit de analyse van
de monsters van urine, feces en speeksel van honden die met het diergeneesmiddel werden behandeld,
blijkt dat tigilanol-tiglaat in geïsoleerde monsters aanwezig is, zonder dat er sprake is van een trend of
consistentie, in concentraties van 11-44 ng/g (ml).
9
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Propyleenglycol
Natriumacetaattrihydraat
Azijnzuur, glaciaal
Water voor injecties
6.2 Belangrijke onverenigbaarheden
Aangezien er geen onderzoek is verricht naar de verenigbaarheid, mag het diergeneesmiddel niet met
andere diergeneesmiddelen worden gemengd.
6.3 Houdbaarheidstermijn
Houdbaarheid van het diergeneesmiddel in de verkoopverpakking: 48 maanden.
Houdbaarheid na eerste opening van de primaire verpakking: direct gebruiken.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in een koelkast (2 °C ­ 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
6.5 Aard en samenstelling van de primaire verpakking
Kleurloze glazen injectieflacon met gecoate stop van chloorbutylrubber, aluminium felscapsule en
flip-off-dop van polypropyleen, met een inhoud van 2 ml.
Verpakkingsgrootte:
1 injectieflacon per kartonnen doos.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen van niet-gebruikte
diergeneesmiddelen of afvalmateriaal voortkomend uit het gebruik van het
diergeneesmiddel
Ongebruikte diergeneesmiddelen of restanten hiervan dienen in overeenstemming met de lokale
vereisten te worden verwijderd.
7.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
QBiotics Netherlands B.V.
Prinses Margrietplantsoen 33
2595 AM Den Haag
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/2/19/248/001
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE

VERGUNNING

Datum van eerste vergunningverlening: 15/01/2020.
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

{DD maand JJJJ}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu/).

VERBODSMAATREGELEN TEN AANZIEN VAN DE VERKOOP, DE LEVERING EN/OF
HET GEBRUIK

Niet van toepassing.

11





BIJLAGE II

A. FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK

C. VERMELDING VAN DE MAXIMUMWAARDEN VOOR RESIDUEN (MRL's)

D. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN


12
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Virbac
1ère avenue
2065m L I D
06516 Carros
Frankrijk
B.
VOORWAARDEN EN BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET
GEBRUIK
Diergeneesmiddel op voorschrift. UDD

C. VERMELDING VAN DE MAXIMUMWAARDEN VOOR RESIDUEN (MRL's)
Niet van toepassing.
D. OVERIGE VOORWAARDEN EN VEREISTEN TEN AANZIEN VAN DE
VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
.
VOORWAARDEN EN BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN EEN VEILIG EN
DOELMATIG GEBRUIK VAN HET DIERGENEESMIDDEL
Uitsluitend voor gebruik door dierenartsen.

13




BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER

14
A. ETIKETTERING

15

Kartonnen doos

1.
BENAMING VAN HET DIERGENEESMIDDEL
STELFONTA 1 mg/ml oplossing voor injectie voor honden
tigilanol tiglate
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDELEN
tigilanol tiglate 1 mg/ml
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie
4.
VERPAKKINGSGROOTTE
2 ml
5.
DOELDIERSOORT(EN)
Hond
6.
INDICATIE(S)
7.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intra-tumoraal gebruik.
Lees vóór gebruik de bijsluiter.
8.
WACHTTIJD(EN)
9.
SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NOODZAKELIJK
Lees vóór gebruik de bijsluiter.
Accidentele injectie is gevaarlijk.
10.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {maand/jaar}
Na openen direct gebruiken.
16
BIJZONDERE BEWAARVOORSCHRIFTEN
Bewaren in een koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
12. SPECIALE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE DIERGENEESMIDDELEN OF EVENTUELE RESTANTEN HIERVAN
Verwijdering: lees de bijsluiter.
13. VERMELDING 'UITSLUITEND VOOR DIERGENEESKUNDIG GEBRUIK' EN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET
GEBRUIK, INDIEN VAN TOEPASSING
Uitsluitend voor diergeneeskundig gebruik. Uitsluitend op diergeneeskundig voorschrift. UDD
14.
VERMELDING 'BUITEN HET ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN BEWAREN'
Buiten het zicht en bereik van kinderen bewaren.
15.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
QBiotics Netherlands B.V.
Prinses Margrietplantsoen 33
2595 AM Den Haag
Nederland
16.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/2/19/248/001
17.
PARTIJNUMMER FABRIKANT
Lot {nummer}
17
MINIMALE GEGEVENS DIE OP KLEINE VERPAKKINGSEENHEDEN MOETEN
WORDEN VERMELD

Injectieflacon 2 ml

1.
BENAMING VAN HET DIERGENEESMIDDEL
STELFONTA 1 mg/ml oplossing voor injectie voor honden
tigilanol tiglate

2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDE(E)L(EN)
tigilanol tiglate 1 mg/ml
3.
SAMENSTELLING PER GEWICHT, PER VOLUME OF AANTAL EENHEDEN
2 ml
4.
TOEDIENINGSWEG
Intra-tumoraal gebruik.
5.
WACHTTIJD(EN)
6.
PARTIJNUMMER
Lot {nummer}
7.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {maand/jaar}
Na openen direct gebruiken.
8.
VERMELDING 'UITSLUITEND VOOR DIERGENEESKUNDIG GEBRUIK'
Uitsluitend voor diergeneeskundig gebruik.
18
B. BIJSLUITER
19
STELFONTA 1 mg/ml oplossing voor injectie voor honden

1.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN EN DE FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE, INDIEN VERSCHILLEND
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
QBiotics Netherlands B.V.
Prinses Margrietplantsoen 33
2595 AM Den Haag
Nederland
Fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte:
Virbac
1ère avenue
2065m L I D
06516 Carros
Frankrijk
2.
BENAMING VAN HET DIERGENEESMIDDEL
STELFONTA 1 mg/ml oplossing voor injectie voor honden
Tigilanol-tiglaat (tigilanol tiglate)
3.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) EN OVERIGE BESTANDDE(E)L(EN)
Per ml:

Werkzaam bestanddeel:
Tigilanol-tiglaat (tigilanol tiglate)
1 mg
4.
INDICATIE(S)
Voor de behandeling van inoperabele, niet-gemetastaseerde (WHO-stadiumindeling) subcutane
mestceltumoren ter hoogte of distaal van de elleboog of het spronggewricht, en inoperabele, niet-
gemetastaseerde cutane mestceltumoren bij honden. Het volume van de tumor mag niet groter dan 8
cm3 zijn en de tumoren moeten toegankelijk zijn voor intra-tumorale injectie.
5.
CONTRA-INDICATIES
Om lekkage van het diergeneesmiddel via het tumoroppervlak na injectie tot een minimum te
beperken, mag het diergeneesmiddel niet worden gebruikt in mestceltumoren waarbij het oppervlak
niet intact is.
Het diergeneesmiddel mag na chirurgische verwijdering van een tumor niet in de chirurgische randen
worden toegediend.
6.
BIJWERKINGEN


Manipulatie van mestceltumoren kan degranulatie van de tumorcellen veroorzaken. Degranulatie kan
leiden tot zwelling en roodheid op en rond de tumorlocatie, maar kan ook leiden tot systemische
20
waaronder hypovolemische shock en/of een systemische ontstekingsreactie. Om het risico op lokale en
systemische bijwerkingen in verband met mestceldegranulatie en de afgifte van histamine te
verminderen, moeten alle behandelde honden, zowel vóór als ná de behandeling, een ondersteunende
therapie toegediend krijgen, bestaande uit corticosteroïden en H1- en H2-receptorblokkers.

Wondvorming is een beoogde reactie op de behandeling en kan na het gebruik van dit
diergeneesmiddel in alle gevallen verwacht worden. In de centrale veldstudie werd de maximale
wondomvang bij de meeste patiënten ongeveer 7 dagen na de behandeling waargenomen. In een klein
aantal gevallen nam de wondomvang echter toe tot 14 dagen na de behandeling. De meeste wonden
waren binnen 28 tot 42 dagen na de behandeling weer volledig geëpithelialiseerd (in individuele
gevallen duurde de wondgenezing tot 84 dagen na de behandeling). In de meeste gevallen zal de
wondomvang groter zijn naarmate de behandelde tumor groter is. De tumorgrootte is echter geen
betrouwbare voorspeller voor de omvang of ernst van de wond, noch voor de duur van de genezing.
De ontstane wonden genezen middels secundaire wondgenezing, met minimale interventie.
Aanvullende wondverzorging kan echter, indien de verantwoordelijke dierenarts dit noodzakelijk acht,
altijd verstrekt worden. De snelheid van de genezing hangt samen met de omvang van de wond.
Vaak gemelde lokale bijwerkingen, zoals pijn, kneuzing/erytheem/oedeem op de injectieplaats,
kreupelheid in een behandelde poot en wondvorming, houden verband met de gelokaliseerde
pathologie. De wonden kunnen zich ontwikkelen over aanzienlijk grotere gebieden dan de
oorspronkelijke grootte van de tumor.
Zeer vaak
Lichte tot matige:
Pijn bij injectie.
Wondvorming op de injectieplaats, geassocieerd met pijn en kreupelheid.
Braken en tachycardie.
Vaak
Ernstige:
Kreupelheid, pijn, wondvorming op de injectieplaats en contractie van het litteken.
Lethargie.
Lichte tot matige:
Lymfadenopathie van de drainerende lymfeknoop, wondinfectie, kneuzing, erytheem en oedeem.
Diarree, anorexie, gewichtsverlies, tachypneu, lethargie, pyrexie, cystitis, verminderde eetlust, nieuwe
neoplastische massa, persoonlijkheids-/gedragsveranderingen, pruritis, tremor en huidulceratie.
Anemie, neutrocytose, verhoogd aantal staafkernige neutrofiele granulocyten, hypoalbuminemie,
leukocytose, monocytose en verhoogde creatinekinase.
Soms
Ernstige:
Infectie/cellulitis, necrotisch wondweefsel.
Anorexie, verminderde eetlust, slaperigheid, tachycardie, neuropathie en pruritis.
Leukocytose, verhoogd aantal staafkernige neutrofiele granulocyten, trombocytopenie en verhoogde
ALT.
Convulsies.
Licht tot matig:
Vorming van een voorbijgaande nodule rond de wond.
Dehydratie, bloeding, cholestase, polydipsie, polyurie, regurgitatie, melena, flatulentie, urine-
incontinentie, fecale onzindelijkheid, maculopapuleuze uitslag, schaafwonden, dermatitis, likken,
rusteloosheid.
Proteïnurie, trombocytose, verhoogde ALT en ALP, verhoogde bilirubine, verhoogde BUN,
verhoogde GGT, verhoogde triglyceride en hyperkaliëmie.
21
De frequentie van bijwerkingen wordt als volgt gedefinieerd:
- Zeer vaak (meer dan 1 op de 10 behandelde dieren vertonen bijwerking(en))
- Vaak (meer dan 1 maar minder dan 10 van de 100 behandelde dieren)
- Soms (meer dan 1 maar minder dan 10 van de 1 000 behandelde dieren)
- Zelden (meer dan 1 maar minder dan 10 van de 10 000 behandelde dieren)
- Zeer zelden (minder dan 1 van de 10 000 behandelde dieren, inclusief geïsoleerde rapporten)
Indien u bijwerkingen vaststelt, zelfs wanneer die niet in deze bijsluiter worden vermeld, of u vermoedt
dat het diergeneesmiddel niet werkzaam is, wordt u verzocht uw dierenarts hiervan in kennis te stellen.
7.
DOELDIERSOORT(EN)
Hond

8.
DOSERING VOOR ELKE DOELDIERSOORT, TOEDIENINGSWEG(EN) EN WIJZE

VAN GEBRUIK
STELFONTA wordt geleverd in een injectieflacon voor eenmalig gebruik voor intra-tumorale (IT)
injectie.
Het oppervlak van de te behandelen mestceltumor (MCT) moet intact zijn, afgezien van minimale
lekkage van het middel vanaf het oppervlak van de tumor.
Vóór toediening van dit diergeneesmiddel is het van essentieel belang dat gelijktijdige behandelingen
(corticosteroïden, H1- en H2-receptorblokkerende middelen) worden gestart in verband met het risico
op mestceldegranulatie. Zie "gelijktijdige behandeling" hieronder.
Dien het diergeneesmiddel toe als enkelvoudige dosering van 0,5 ml per cm3 tumorvolume, zoals op
de dag van toediening (na aanvang van gelijktijdige behandelingen) vastgesteld op basis van de
onderstaande vergelijkingen:
Bereken de tumorgrootte:
Tumorvolume (cm3) = ½ (lengte (cm) × breedte (cm) x hoogte (cm))
Bereken de dosis:
Te injecteren dosisvolume STELFONTA (ml) = tumorvolume (cm3) x 0,5
De
maximale dosering van het diergeneesmiddel is 0,15 ml/kg lichaamsgewicht (overeenkomend met
0,15 mg tigilanol-tiglaat/kg lichaamsgewicht), waarbij niet meer dan 4 ml per hond wordt toegediend,
ongeacht het aantal behandelde tumoren, het tumorvolume of het lichaamsgewicht van de hond.
De
minimale dosis van het diergeneesmiddel is 0,1 ml, ongeacht het tumorvolume of het
lichaamsgewicht van de hond.
9.
AANWIJZINGEN VOOR EEN JUISTE TOEDIENING
22
te behandelen gebied) worden uitgevoerd.
Zuig het vereiste volume op in een steriele Luer-lockspuit met een 23-27 Gauge-naald nadat de juiste
dosering van het diergeneesmiddel is bepaald.
Overbodige manipulatie van de tumor dient te worden voorkomen teneinde het risico op degranulatie
tot een minimum te beperken. Injecteer door de naald via één enkele injectieplaats in de tumormassa te
steken. Beweeg de naald op en neer in een uitwaaierende beweging om het diergeneesmiddel in
verschillende delen van de tumor te injecteren, terwijl u een gelijkmatige druk op de zuiger van de
spuit houdt. Injecties dienen te worden beperkt tot de tumormassa (geen injectie in de randen of buiten
de tumor).
Wanneer de totale dosis van het diergeneesmiddel is toegediend, moet u 5 seconden wachten voordat u
de naald uit de tumor verwijdert om verspreiding door het weefsel mogelijk te maken.
De toedieningsplaats moet gedurende de eerste dag na de behandeling worden afgedekt om
rechtstreeks contact met resten van het diergeneesmiddel of lekkend diergeneesmiddel te voorkomen.
Hanteer de wondbedekking met handschoenen om contact met het diergeneesmiddel te vermijden. In
geval van ernstige lekkage van wonddebris, die tijdens de eerste weken na toediening van het
diergeneesmiddel kan optreden, dient de wond te worden afgedekt.
Als er 4 weken na de eerste behandeling nog tumorweefsel resteert en het oppervlak van de restmassa
intact is, mag een tweede dosis worden toegediend. Voordat de tweede dosis kan worden toegediend,
dient de exacte grootte van de resterende tumor opnieuw te worden bepaald en dient de nieuwe dosis
te worden berekend.

Gelijktijdige behandeling
De volgende geneesmiddelen moeten tezamen met elke behandeling met STELFONTA worden
toegediend om complicaties als gevolg van mogelijke mestceldegranulatie te voorkomen:
Corticosteroïden (orale prednison of prednisolon): start de behandeling 2 dagen vóór aanvang van de
behandeling met STELFONTA in een totale dosering van 1 mg/kg per dag, verdeeld over 2
doseringen (2 dd 0,5 mg/kg PO ), en continueer deze behandeling tot en met 4 dagen na de
behandeling met STELFONTA (d.w.z. gedurende 7 dagen in totaal). Verlaag vervolgens de dosering
corticosteroïden tot 0,5 mg/kg oraal, eenmaal daags (1 dd 0,5 mg/kg PO) gedurende nog eens 3 dagen.
H1- en H2-receptorblokkers: start de behandeling op de dag van toediening van STELFONTA en ga
hier 8 dagen mee door.

10.
WACHTTIJD(EN)
Niet van toepassing.
11.
BIJZONDERE BEWAARVOORSCHRIFTEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen bewaren.
Bewaren in een koelkast (2°C ­ 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Na openen direct gebruiken.
23
buitenverpakking na EXP. De uiterste gebruiksdatum verwijst naar de laatste dag van de maand.
12.
SPECIALE WAARSCHUWING(EN)
Speciale waarschuwingen voor elke doeldiersoort:
Het effect van STELFONTA op mestceltumoren blijft beperkt tot de injectieplaats, aangezien het
diergeneesmiddel niet systemisch werkzaam is. STELFONTA dient daarom niet te worden gebruikt
bij gemetastaseerde tumoren. Behandeling voorkomt niet de ontwikkeling van de novo
mestceltumoren.
De behandeling veroorzaakt een verandering in de weefselarchitectuur. Het is derhalve
onwaarschijnlijk dat na behandeling een exacte histologische tumorgradering kan worden verkregen.
Speciale voorzorgsmaatregelen voor gebruik bij dieren:
Het diergeneesmiddel moet uitsluitend intra-tumoraal worden toegediend, aangezien bij andere
toedieningswegen bijwerkingen kunnen optreden. Onbedoelde intraveneuze (IV) toediening moet te
allen tijde worden vermeden, aangezien dit waarschijnlijk ernstige systemische effecten tot gevolg zal
hebben. Na injectie van tigilanol-tiglaat in subcutaan weefsel, zelfs bij lage concentraties/doses,
vertoonden honden rusteloosheid en vocalisatie, evenals ernstige lokale reacties op de injectieplaats.
Injectie in niet-neoplastische weefsels kan een voorbijgaande, lokale reactie veroorzaken die leidt tot
gelokaliseerde ontsteking, oedeem, roodheid en pijn. Na subcutane injectie van tigilanol-tiglaat
werden gevallen van wondvorming waargenomen.
De behandeling induceert een aanzienlijke lokale ontstekingsreactie, die doorgaans ongeveer 7 dagen
duurt. Meer informatie over wonden is te vinden in rubriek 4.6 en 5.1. Indien nodig, kan op basis van
een klinische beoordeling door de dierenarts aanvullende analgesie worden overwogen. Verbanden
moeten los worden aangebracht met het oog op te verwachten lokaal oedeem.
Het behandelen van tumoren in het slijmvlies (oogleden, vulva, preputiale opening, anus, mond) en
aan de extremiteiten (bijv. poten, staart) kan de functionaliteit aantasten door weefselverlies als gevolg
van de behandeling.
Aangezien het diergeneesmiddel een irriterend middel is, moet het gebruik ervan in de regio van
gevoelige weefsels, met name de ogen, worden vermeden.
Om het optreden van lokale en systemische bijwerkingen als gevolg van mestceldegranulatie en de
afgifte van histamine te verminderen, moeten alle behandelde honden zowel vóór als ná de
behandeling, een ondersteunende therapie toegediend krijgen, bestaande uit corticosteroïden en H1- en
H2-receptorblokkers.
Aan eigenaren moet worden geadviseerd alert te zijn op symptomen van mogelijke
mestceldegranulatie. Symptomen zijn onder andere braken, anorexie, hevige pijn, lethargie, gebrek
aan eetlust of uitgebreide zwelling. Als er symptomen van degranulatie worden waargenomen, moet
direct contact worden opgenomen met de behandelende dierenarts, zodat onmiddellijk een passende
behandeling kan worden gestart.
Na de behandeling moet er altijd voldoende drinkwater beschikbaar zijn.
De veiligheid van het diergeneesmiddel is niet bewezen bij honden jonger dan 12 maanden.
Bij tumoren die zich volledig in het subcutane weefsel bevinden, zonder dermale betrokkenheid,
kunnen problemen ontstaan met het naar buiten toe kunnen afstoten van necrotisch weefsel. In zulke
gevallen kan het maken van een incisie noodzakelijk zijn om het necrotisch weefsel te kunnen laten
afvloeien.
24
Speciale voorzorgsmaatregelen te nemen door de persoon die het diergeneesmiddel aan de dieren
toedient:

Speciale voorzorgsmaatregelen te nemen door de professionele gebruiker (dierenarts):

Dierenartsen dienen de eigenaar van het dier te informeren over de speciale voorzorgsmaatregelen die
thuis moeten worden genomen.
Personen met een bekende overgevoeligheid voor tigilanol-tiglaat of voor propyleenglycol moeten
contact met het diergeneesmiddel vermijden. Het diergeneesmiddel is een irriterend middel en een
potentieel huidallergeen.
Accidentele zelfinjectie kan leiden tot ernstige lokale ontstekingsreacties, waaronder pijn, zwelling,
roodheid en potentiële wondvorming/necrose, die enkele maanden kunnen aanhouden.
Voorzichtigheid is geboden tijdens de behandeling om zelfinjectie te vermijden. Honden die een
behandeling met het diergeneesmiddel ondergaan, dienen op passende wijze gefixeerd te worden, en
indien nodig dienen de dieren gesedeerd te worden. Dien het middel toe met behulp van een Luer-lock
spuit. In geval van accidentele zelfinjectie dient onmiddellijk een arts te worden geraadpleegd en de
bijsluiter te worden getoond.
Accidentele blootstelling van huid, ogen of door inslikken moet worden vermeden. Onmiddellijk na
toediening kan lekkage van het diergeneesmiddel vanaf de injectieplaats optreden. Persoonlijke
beschermingsmiddelen bestaande uit ondoorlaatbare wegwerphandschoenen en een veiligheidsbril
moeten worden gedragen tijdens het hanteren van het diergeneesmiddel en/of bij aanraking van de
injectieplaats. In geval van blootstelling van de huid of ogen aan tigilanol-tiglaat, moet de
blootgestelde huid of ogen herhaaldelijk worden gewassen met water. Als er symptomen zoals lokale
roodheid en zwelling optreden, of als het middel is ingeslikt, dient u advies in te winnen bij een arts en
de bijsluiter te tonen.
De veiligheid van het diergeneesmiddel is niet bewezen tijdens dracht en lactatie. Zwangere vrouwen
en vrouwen die borstvoeding geven, moeten zelfinjectie, contact met de injectieplaats, lekkend
diergeneesmiddel en tumordebris vermijden.
Speciale voorzorgsmaatregelen te nemen door de eigenaar van het dier:
In het wonddebris kunnen lage concentraties tigilanol-tiglaat aanwezig zijn. In geval van ernstige
lekkage van wonddebris, wat tijdens de eerste weken na toediening van het diergeneesmiddel kan
optreden, dient de wond te worden afgedekt. Als afdekken van de wond echter gecontra-indiceerd is
met het oog op de wondgenezing, moet de hond worden weggehouden van kinderen. Wonddebris
dient alleen te worden aangeraakt met beschermingsmiddelen (wegwerphandschoenen).
Bij huidcontact met wonddebris moet(en) het (de) blootgestelde gebied(en) bij de persoon in kwestie
grondig worden gewassen. Besmette plekken of ligplaatsen moeten grondig worden
gereinigd/gewassen.
De veiligheid van het diergeneesmiddel is niet bewezen tijdens dracht en lactatie. Zwangere vrouwen
en vrouwen die borstvoeding geven, moeten contact met de injectieplaats, lekkend diergeneesmiddel
en tumordebris vermijden.
Dracht, lactatie en vruchtbaarheid:
De veiligheid van het diergeneesmiddel is niet bewezen tijdens dracht en lactatie of bij honden
bedoeld voor de fokkerij. Het gebruik van het diergeneesmiddel bij deze dieren wordt derhalve
afgeraden.
25
Geen bekend.
Er zijn geen specifieke onderzoeken naar interacties met het diergeneesmiddel uitgevoerd, maar bij
veldstudies werden geen interacties waargenomen bij gelijktijdige toediening van het
diergeneesmiddel met corticosteroïden (prednison/prednisolon) en H1- en H2-receptorblokkerende
middelen (bijv. difenhydramine/chloorfeniramine en famotidine), of met opioïde analgetica (bijv.
tramadol hydrochloride).
Gelijktijdig gebruik van niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) is niet onderzocht
in de centrale veldstudies, aangezien deze middelen niet worden aanbevolen voor gelijktijdig gebruik
met corticosteroïden.
Overdosering (symptomen, procedures in noodgevallen, antidota):
In een laboratoriumonderzoek naar de veiligheid bij jonge, gezonde, mannelijke Beagles werden na
intraveneuze toediening (gedurende 15 minuten) van 0,05 mg tigilanol-tiglaat/kg lichaamsgewicht,
symptomen van overdosering waargenomen, waaronder braken. Verdere symptomen zoals een
slingerende gang, tachypneu en zijligging traden op na 15 minuten intraveneuze infusie van 0,10-0,15
mg/kg lichaamsgewicht. Deze symptomen waren ernstig, maar zelflimiterend. Apathie, mydriase,
convulsies en uiteindelijk sterfte werden waargenomen na intraveneuze toediening van tigilanol-tiglaat
(gedurende 15 minuten) in een dosering van 0,225 mg/kg lichaamsgewicht.
Er is geen antidotum bekend voor overdosering van STELFONTA. In geval van bijwerkingen tijdens
of na overdosering moet de behandelende dierenarts naar eigen inzicht een ondersteunende
behandeling toedienen.
13. SPECIALE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE DIERGENEESMIDDELEN OF EVENTUEEL AFVALMATERIAAL
Ongebruikte diergeneesmiddelen of restanten hiervan dienen in overeenstemming met de lokale
vereisten te worden verwijderd.
14.
DE DATUM WAAROP DE BIJSLUITER VOOR HET LAATST IS HERZIEN
Gedetailleerde informatie over dit diergeneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenagentschap (http://www.ema.europa.eu/).
15.
OVERIGE INFORMATIE
Verpakkingsgrootte: injectieflacon van 2 ml

Werkingsmechanisme
De farmacodynamische effecten van tigilanol-tiglaat zijn onderzocht in verschillende in vitro- en in
vivo- modelstudies bij muizen; er zijn geen farmacodynamische studies uitgevoerd bij honden of op
mestceltumorcellen. In deze niet-klinische farmacologische onderzoeken werd aangetoond dat
tigilanol-tiglaat de signaalcascade van proteïnekinase C (PKC) activeert. Bovendien wordt necrose
geïnduceerd in cellen die in rechtstreeks contact komen met tigilanol-tiglaat.
Eén enkele intratumorale injectie van tigilanol-tiglaat veroorzaakt een snelle en gelokaliseerde
ontstekingsreactie, via de activering van PKC, verlies van integriteit van het tumorvaatstelsel en
26
tumormassa.
Bij honden die met tigilanol-tiglaat worden behandeld, leidt de behandeling tot een acute
ontstekingsreactie met zwelling en erytheem die zich uitstrekt tot de tumorranden en de directe
omgeving van de tumor. Deze acute ontstekingsreactie verdwijnt doorgaans binnen 48 tot 96 uur.
Binnen 4 tot 7 dagen na de behandeling wordt necrotische vernietiging van de tumor waargenomen,
maar soms duurt dit langer. Bij honden wordt dit gekenmerkt door een zwarte verkleuring, krimpen en
verweken van de tumor en door lekkage van een dikke afscheiding bestaande uit de tumorresten en
gedroogd bloed. De necrotische tumormassa zal door het ischemische oppervlak beginnen te lekken,
waardoor een wond met een holte- of kraterachtig defect ontstaat. Gezond granulatieweefsel vult
vervolgens snel het ontstane wondbed, waarbij doorgaans binnen 4 tot 6 weken volledige wondsluiting
plaatsvindt.

Werkzaamheid
De werkzaamheid en veiligheid van het diergeneesmiddel is beoordeeld in een multicentrische
klinische veldstudie van 123 honden van particuliere eigenaren lijdend aan één enkele mestceltumor
met een grootte tot 10 cm3 op het moment van de eerste behandeling.
In de studie werden honden van 1 jaar of ouder opgenomen die waren gediagnosticeerd met een
subcutane MCT ter hoogte of distaal van de elleboog of het spronggewricht, of met een cutane MCT,
in WHO-fase Ia of IIIa zonder betrokkenheid van de regionale lymfeknoop of klinische symptomen
van systemische ziekte. De honden in het onderzoek hadden een meetbare tumor van minder dan
10 cm3 met een intact oppervlak. De tumoren waren nog niet eerder behandeld; noch chirurgisch, noch
middels radiotherapie of systemische therapie.
De volgende behandeling vond gelijktijdig plaats: Twee dagen vóór de behandeling met
STELFONTA, werd gestart met de behandeling met prednison of prednisolon, in een dosering van
0,5 mg/kg 2dd PO. Deze behandeling werd gecontinueerd tot en met 4 dagen na de behandeling met
STELFONTA (in totaal 7 dagen). Daarna werd de dosering gehalveerd, naar 0,5 mg/kg 1dd PO, en
vervolgens nog 3 dagen verstrekt.
Behandeling met famotidine (0,5 mg/kg 2 dd PO) en difenhydramine (2 mg/kg 2 dd PO) werden vanaf
de dag van de behandeling met STELFONTA toegediend, gedurende in totaal 8 dagen.
De behandeling met STELFONTA was in principe eenmalig, maar werd indien 4 weken na
behandeling een resttumor werd gediagnosticeerd, op dat moment herhaald. De tumorrespons werd
gemeten aan de hand van RECIST-scores: volledige respons (CR), partiële respons (PR), stabiele
ziekte (SD) of progressieve ziekte (PD).
Vier weken na de eerste behandeling bereikten 60/80 (75%) van de honden een complete respons
(CR), en nog eens 4 weken later werd in de resterende tumoren die tweemaal waren behandeld, CR
waargenomen bij 8/18 (44,4%) tumoren. In totaal bereikte dus 68/78 (87,2%) van de honden CR na 1
of 2 doses van het diergeneesmiddel. Van de behandelde honden met CR, die beschikbaar waren voor
de follow-up op 8 en 12 weken na de laatste injectie, bleven respectievelijk 59/59 (100%) en 55/57
(96%) honden ziektevrij op de locatie van de behandelde tumor.
De werkzaamheid van het diergeneesmiddel in geval van hooggradige tumoren (gediagnosticeerd
middels cytologische classificatie) kon slechts in een beperkt aantal gevallen worden beoordeeld. Tien
van de 13 tumoren in de betreffende veldstudie, die werden ingedeeld in de categorie "hooggradig" of
"vermoedelijk hooggradig", werden met STELFONTA behandeld. Daarvan behaalden er 5 een
volledige respons na 1 of 2 behandelingen, waarvan er 4 nog steeds tumorvrij waren op 84 dagen na
de laatste behandeling. Van 3 van de 5 dieren met een volledige respons was bevestigd dat de
27
hooggradig" waren.
In deze multicentrische klinische studie ontwikkelde 98% van de honden die met het diergeneesmiddel
werden behandeld een wond op de locatie van de behandelde tumor (een beoogde reactie op de
behandeling). 56,5% Van deze wonden was 28 dagen na de behandeling volledig genezen. 42 Dagen
na de behandeling was 76,5% van de wonden volledig genezen. 84 Dagen na de behandeling was
96,5% van de wonden volledig genezen.

Farmacokinetiek
De farmacokinetische eigenschappen van tigilanol-tiglaat zijn beoordeeld in een onderzoek waarin de
systemische plasmaconcentraties in 10 honden werd bepaald na intratumorale injectie van de
aanbevolen dosering in 5 cutane- en 5 subcutane mestceltumoren. Er werd een dosering van 0,5
mg/cm3 (= 0,5 ml/cm3) tumorvolume toegediend aan dieren met een tumorvolume van 0,1 tot 6,8 cm3,
overeenkomend met doseringen van 0,002 tot 0,145 mg/kg lichaamsgewicht (gemiddeld 0,071 mg/kg
lichaamsgewicht).
Vanwege de variërende doseringen en beperkingen in de tijdstippen van monstername konden de Cmax-
en AUC-waarden niet op betrouwbare wijze worden vastgesteld, maar de metingen wezen op een
gemiddelde Cmax van 5,86 ng/ml (spreiding: 0,3611,1 ng/ml) en een gemiddelde AUClaatste van 14,59
uur*ng/ml (spreiding: 1,62-28,92 uur*ng/ml). Bij het bepalen van de halfwaardetijd na intratumorale
injectie werd een grote interindividuele variabiliteit waargenomen van 1,24 tot 10,8 uur. Tigilanol-
tiglaat blijkt flip-flopkinetiek te vertonen (aanhoudende afgifte), aangezien bij 12 honden een
aanzienlijk kortere halfwaardetijd van 0,54 uur werd vastgesteld na intraveneuze infusie van
0,075 mg/kg.
In vitro screening van metabolieten van tigilanol-tiglaat in honden-levermicrosomen wees op een
halfwaardetijd van 21,8 minuten, en in totaal 13 metabolieten in hepatocyten. De metabolieten waren
meer polair en geoxideerd dan de moederverbinding. Studies wezen op een aantal substituties van
functionele groepen in deze metabolieten, hetgeen resulteert in een verminderde in vitro biologische
activiteit (>60x vermindering van activiteit op PKC ten opzichte van de moederverbinding).
De excretieroute van tigilanol-tiglaat of de metabolieten ervan is niet vastgesteld. Uit de analyse van
de monsters van urine, feces en speeksel van honden die met het diergeneesmiddel werden behandeld,
blijkt dat tigilanol-tiglaat in geïsoleerde monsters aanwezig is, zonder dat er sprake is van een trend of
consistentie, in concentraties van 11-44 ng/g (ml).
Voor alle informatie over dit diergeneesmiddel kunt u contact opnemen met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien
Lietuva
VIRBAC BELGIUM NV
VIRBAC
Esperantolaan 4
1ère avenue 2065 m LID
BE-3001 Leuven
FR-06516 Carros
Tel.: +32-(0)16 387 260
Pranczija
Tel.: +33-(0)4 92 08 73 00


Luxembourg/Luxemburg
VIRBAC
VIRBAC BELGIUM NV
1ère avenue 2065 m LID
Esperantolaan 4
FR-06516 Carros
BE-3001 Leuven
Belgique / Belgien
Te: +33-(0)4 92 08 73 00
Tel.: +32-(0)16 387 260

Ceská republika
Magyarország
VIRBAC
VIRBAC HUNGARY KFT
28
Szent Istvàn krt.11.II/21.
FR-06516 Carros
HU-1055 Budapest
Francie
Tel.: +36703387177
Tel.: +33-(0)4 92 08 73 00

Danmark
Malta
VIRBAC Danmark A/S
VIRBAC
Profilvej 1
1ère avenue 2065 m LID
DK-6000 Kolding
FR-06516 Carros
Tel.: +45 75521244
Franza
Tel.: + 33-(0)4 92 08 73 00

Deutschland
Nederland
VIRBAC Tierarzneimittel GmbH
VIRBAC Nederland BV
Rögen 20
Hermesweg 15
DE-23843 Bad Oldesloe
NL-3771 ND-Barneveld
Tel.: +49-(4531) 805 111
Tel: +31-(0)342 427 127
Eesti
Norge
VIRBAC
VIRBAC Danmark A/S
1ère avenue 2065 m LID
Profilvej 1
FR-06516 Carros
DK-6000 Kolding
Prantsusmaa
Danmark
Tel.: +33-(0)4 92 08 73 00
Tel.: + 45 75521244



Österreich
VIRBAC HELLAS SA
VIRBAC Österreich GmbH
13o .. ­ ,
Hildebrandgasse 27
EL-14452,
A-1180 Wien
. : +30-2106219520
Tel.: +43-(0)1 21 834 260


España
Polska
VIRBAC España SA
VIRBAC Sp. z o.o.
Angel Guimerá 179-181
ul. Pulawska 314
ES-08950 Esplugues de Llobregat
PL 02-819 Warszawa
(Barcelona)
Tel.: + 48 22 855 40 46
Tel.: + 34-(0)93 470 79 40

France
Portugal
VIRBAC France
VIRBAC de Portugal Laboratórios LDA
13e rue LID
R.do Centro Empresarial
FR-06517 Carros
Ed13-Piso 1- Esc.3
Tél: +33 805 05 55 55
Quinta da Beloura
PT-2710-693 Sintra
Tel.: + 351 219 245 020

Hrvatska
România
VIRBAC
VIRBAC
1ère avenue 2065 m LID
1ère avenue 2065 m LID
FR-06516 Carros
FR-06516 Carros
Francuska
Frana
Tel.: + 33-(0)4 92 08 73 00
Tel.: + 33-(0)4 92 08 73 00

Ireland
Slovenija
VIRBAC
VIRBAC
1ère avenue 2065 m LID
1ère avenue 2065 m LID
FR-06516 Carros
FR-06516 Carros
29
Francija
Tel: + 33 (0) 4 92 08 73 00
Tel.: + 33-(0)4 92 08 73 00

Ísland
Slovenská republika
VIRBAC
VIRBAC
1ère avenue 2065 m LID
1ère avenue 2065 m LID
FR-06516 Carros
FR-06516 Carros
Frakkland
Francúzsko
Sími: + 33-(0)4 92 08 73 00
Tel.: + 33-(0)4 92 08 73 00

Italia
Suomi/Finland
VIRBAC SRL
VIRBAC
Via Ettore Bugatti, 15
1ère avenue 2065 m LID
IT-20142 Milano
06516 Carros
Tel.: + 39 02 40 92 47 1
Ranska
Puh/Tel: + 33-(0)4 92 08 73 00


Sverige
VIRBAC HELLAS SA
VIRBAC Danmark A/S Filial Sverige
13o .. ­ ,
SE-171 21 Solna
EL-14452,
Zweden
Tel.: +45 75521244
. : +30 2106219520

Latvija
United Kingdom
VIRBAC
VIRBAC LTD
1ère avenue 2065 m LID
Suffolk, IP30 9UP - U.K.
FR-06516 Carros
Tel.: 44 (0)-1359 243243
Francija
Tel.: +33-(0)4 92 08 73 00

30