Stivarga 40 mg

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN



NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Stivarga 40 mg filmomhulde tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 40 mg regorafenib.
Hulpstoffen met bekend effect
De dagelijkse dosis van 160 mg bevat 2,438 mmol (of 56,06 mg) natrium (zie rubriek 4.4).
De dagelijkse dosis van 160 mg bevat 1,68 mg lecithine (afkomstig van soja) (zie rubriek 4.4).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Lichtroze, filmomhulde tabletten, ovaal met een lengte van 16 mm en een breedte van 7 mm, met aan
de ene zijde `BAYER' en aan de andere zijde `40'.
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1
Therapeutische indicaties
Stivarga is geïndiceerd als monotherapie voor de behandeling van volwassen patiënten met:
- gemetastaseerd colorectaal carcinoom (CRC), die eerder zijn behandeld met, of niet in aanmerking
komen voor beschikbare therapieën. Die kunnen bestaan uit chemotherapie op basis van
fluoropyrimidine, een anti-VEGF-behandeling en een anti-EGFR-behandeling (zie rubriek 5.1).
- niet-reseceerbare of gemetastaseerde gastro-intestinale stromale tumoren (GIST) die progressie
vertoonden op of intolerant zijn voor eerdere behandeling met imatinib en sunitinib
- hepatocellulair carcinoom (HCC) die eerder zijn behandeld met sorafenib.

4.2
Dosering en wijze van toediening
Stivarga dient voorgeschreven te worden door artsen die ervaren zijn in het toedienen van
antikankertherapieën.
Dosering
De aanbevolen dosis regorafenib is 160 mg (4 tabletten van 40 mg), eenmaal daags in te nemen
gedurende 3 weken, gevolgd door 1 week zonder behandeling. Deze periode van 4 weken wordt
beschouwd als een behandelcyclus.
Indien een dosis niet op tijd wordt ingenomen, moet die dezelfde dag, zodra de patiënt eraan denkt,
worden ingenomen. De patiënt mag geen twee doses op dezelfde dag innemen om een vergeten dosis
in te halen. In geval van braken na toediening van regorafenib mag de patiënt geen extra tabletten
innemen.
De behandeling moet worden voortgezet zolang er voordeel wordt waargenomen of totdat zich
onacceptabele toxiciteit voordoet (zie rubriek 4.4).
klinische onderzoeken. Er is een beperkte hoeveelheid gegevens beschikbaar over patiënten met een
PS 2.
Aanpassingen in dosering
Onderbreking van de toediening en/of verlaging van de dosis kan nodig zijn op basis van individuele
veiligheid en verdraagbaarheid. Aanpassing van de dosis dient in stappen van 40 mg (één tablet) te
worden gedaan. De laagste aanbevolen dagelijkse dosis is 80 mg. De maximale dagelijkse dosis is
160 mg.
Zie Tabel 1 voor aanbevolen dosisaanpassingen en te nemen maatregelen in geval van
hand-voethuidreactie (HFSR, hand-foot skin reaction)/palmair-plantair erythrodysesthesiesyndroom.

Tabel 1: Aanbevolen dosisaanpassingen en te nemen maatregelen voor HFSR


Graad van huidtoxiciteit
Optreden
Aanbevolen dosisaanpassing en te nemen
maatregelen
Dosisniveau handhaven en onmiddellijk
Graad 1
Elk
ondersteunende maatregelen instellen voor
symptoomverlichting.
Dosis met 40 mg (één tablet) verlagen en
onmiddellijk ondersteunende maatregelen
instellen.
Indien ondanks de dosisverlaging geen
verbetering optreedt, de behandeling
Eerste optreden
onderbreken gedurende minimaal 7 dagen
totdat de toxiciteit is verminderd tot
Graad 0-1.
Het wordt aan het oordeel van de arts
overgelaten of de dosis daarna weer kan
worden verhoogd.
Behandeling onderbreken totdat de toxiciteit
is verminderd tot Graad 0-1.
Wanneer de behandeling opnieuw wordt
Graad 2
Geen verbetering
binnen 7 dagen of gestart, de dosis met 40 mg (één tablet)
tweede optreden
verlagen.
Het wordt aan het oordeel van de arts
overgelaten of de dosis daarna weer kan
worden verhoogd.
Behandeling onderbreken totdat de toxiciteit
is verminderd tot Graad 0-1.
Wanneer de behandeling opnieuw wordt
Derde optreden
gestart, de dosis met 40 mg (één tablet)
verlagen.
Het wordt aan het oordeel van de arts
overgelaten of de dosis daarna weer kan
worden verhoogd.
Vierde optreden
Behandeling met Stivarga permanent
stopzetten.
Optreden
Aanbevolen dosisaanpassing en te nemen
maatregelen
Onmiddellijk ondersteunende maatregelen
instellen. Behandeling onderbreken
gedurende minimaal 7 dagen totdat de
toxiciteit is verminderd tot Graad 0-1.
Eerste optreden
Wanneer de behandeling opnieuw wordt
gestart, de dosis met 40 mg (één tablet)
verlagen.
Het wordt aan het oordeel van de arts
overgelaten of de dosis daarna weer kan
Graad 3
worden verhoogd.
Onmiddellijk ondersteunende maatregelen
instellen. Behandeling onderbreken
gedurende minimaal 7 dagen totdat de
Tweede optreden toxiciteit is verminderd tot Graad 0-1.
Wanneer de behandeling opnieuw wordt
gestart, de dosis met 40 mg (één tablet)
verlagen.
Derde optreden
Behandeling met Stivarga permanent
stopzetten.
Zie Tabel 2 voor aanbevolen maatregelen en dosisaanpassingen in geval van verslechtering van
leverfunctietesten waarvan wordt aangenomen dat deze verband houden met Stivarga (zie ook
rubriek 4.4).

Tabel 2: Aanbevolen maatregelen en dosisaanpassingen in geval van afwijkende
leverfunctietesten die gerelateerd zijn aan het geneesmiddel
Waargenomen Optreden
Aanbevolen maatregelen en dosisaanpassing
verhoging van
ALAT en/of
ASAT
5 maal de
Elk
Behandeling met Stivarga voortzetten.
bovengrens van
optreden
Leverfunctie wekelijks controleren totdat de transaminasewaarden
het normale
gedaald zijn tot < 3 maal ULN (Graad 1) of tot de uitgangswaarde.
bereik (ULN,
upper limit of
normal)
(maximum
Graad 2)
> 5 maal ULN tot Eerste
Behandeling met Stivarga onderbreken.
20 maal ULN
optreden
Transaminasewaarden wekelijks controleren totdat deze gedaald
(Graad 3)
zijn tot < 3 maal ULN of tot de uitgangswaarde.
Herstarten: Als het potentiële voordeel opweegt tegen het risico
van hepatotoxiciteit, de behandeling met Stivarga opnieuw starten,
de dosis met 40 mg (één tablet) verlagen en de leverfunctie
wekelijks controleren gedurende minimaal 4 weken.
Opnieuw
Behandeling met Stivarga permanent stopzetten.
optreden
> 20 maal ULN
Elk
Behandeling met Stivarga permanent stopzetten.
(Graad 4)
optreden
Optreden
Aanbevolen maatregelen en dosisaanpassing
verhoging van
ALAT en/of
ASAT
> 3 maal ULN
Elk
Behandeling met Stivarga permanent stopzetten.
(Graad 2 of
optreden
Leverfunctie wekelijks controleren totdat de waarden zijn hersteld
hoger) en
of gedaald zijn tot de uitgangswaarden.
gelijktijdig
Uitzondering: patiënten met syndroom van Gilbert die verhoogde
bilirubine
transaminasewaarden ontwikkelen, dienen volgens de hierboven
> 2 maal ULN
aangegeven aanbevelingen te worden behandeld voor de
respectievelijke waargenomen verhogingen van ALAT en/of
ASAT.
Leverfunctiestoornis
Regorafenib wordt voornamelijk via de hepatische route geëlimineerd.
In klinisch onderzoek zijn er geen relevante verschillen in blootstelling, veiligheid of werkzaamheid
waargenomen tussen patiënten met milde leverfunctiestoornis (Child-Pugh A) en patiënten met
normale leverfunctie. Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met milde leverfunctiestoornis.
Omdat slechts een beperkte hoeveelheid gegevens beschikbaar is voor patiënten met matige
leverfunctiestoornis (Child-Pugh B), kan voor deze patiëntgroep geen doseringsadvies worden
gegeven. Zorgvuldig controleren van de algehele veiligheid wordt bij deze patiënten aanbevolen (zie
rubriek 4.4 en 5.2).
Stivarga wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornis
(Child-Pugh C), omdat Stivarga in deze patiëntgroep niet is onderzocht.
Nierfunctiestoornis
Beschikbare klinische gegevens tonen aan dat de blootstelling aan regorafenib en de metabolieten M-2
en M-5 bij patiënten met een milde, matige of ernstige nierfunctiestoornis vergelijkbaar is aan die bij
patiënten met een normale nierfunctie. Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met milde,
matige of ernstige nierfunctiestoornis (zie ook rubriek 5.2).
Ouderen
In klinisch onderzoek zijn er geen relevante verschillen in blootstelling, veiligheid of werkzaamheid
waargenomen tussen oudere (65 jaar en ouder) en jongere patiënten (zie ook rubriek 5.2).
Geslacht
In klinisch onderzoek zijn er geen relevante verschillen in blootstelling, veiligheid of werkzaamheid
waargenomen tussen mannelijke en vrouwelijke patiënten. Er is geen dosisaanpassing nodig op basis
van het geslacht (zie ook rubriek 5.2).
Etnische verschillen
In klinisch onderzoek zijn er geen relevante verschillen in blootstelling of werkzaamheid
waargenomen tussen patiënten van verschillende etnische groepen. Bij Aziatische (met name Japanse)
patiënten die met Stivarga werden behandeld, werd een hogere incidentie waargenomen van
hand-voethuidreactie (HFSR)/palmair-plantair erythrodysesthesiesyndroom, ernstige afwijkingen in
leverfunctietesten en leverdisfunctie, vergeleken met blanke patiënten. De Aziatische patiënten die in
de klinische studies met Stivarga werden behandeld, waren voornamelijk afkomstig uit Oost Azië
(~90%). Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over regorafenib bij negroïde patiënten.
Er is geen dosisaanpassing nodig op basis van etniciteit (zie rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten
Er is geen relevante toepassing van Stivarga bij pediatrische patiënten voor de indicatie
gemetastaseerd colorectaal carcinoom.
De veiligheid en werkzaamheid van regorafenib bij patiënten jonger dan 18 jaar voor de indicatie
gastro-intestinale stromale tumoren (GIST) zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
carcinoom.
Wijze van toediening
Stivarga is voor oraal gebruik.
Stivarga moet elke dag op hetzelfde tijdstip worden ingenomen. De tabletten moeten in hun geheel
met water worden doorgeslikt, na een lichte maaltijd die minder dan 30% vet bevat. Een voorbeeld
van een lichte (vetarme) maaltijd kan zijn: 1 portie ontbijtgranen (ongeveer 30 g), 1 glas magere melk,
1 sneetje toast met jam, 1 glas appelsap en 1 kop koffie of thee (520 calorieën, 2 g vet).

4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).

4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Effecten op de lever
Afwijkingen in leverfunctietesten (alanineaminotransferase [ALAT], aspartaataminotransferase
[ASAT] en bilirubine) zijn vaak waargenomen bij patiënten die werden behandeld met Stivarga.
Ernstige afwijkingen van leverfunctietesten (Graad 3 tot 4) en leverdisfunctie met klinische
manifestaties (waaronder leverfalen en gevallen met fatale afloop) zijn gemeld bij een kleine proportie
patiënten (zie rubriek 4.8).
In klinische studies werd een hogere incidentie waargenomen van ernstige afwijkingen in
leverfunctietesten en leverdisfunctie bij Aziatische (met name Japanse) patiënten die met Stivarga
werden behandeld, vergeleken met blanke patiënten (zie rubriek 4.2).
Het wordt aanbevolen om leverfunctietesten (ALAT, ASAT en bilirubine) uit te voeren voordat de
behandeling met Stivarga wordt gestart en de leverfunctie gedurende de eerste 2 maanden van de
behandeling zorgvuldig (minimaal eenmaal per twee weken) te controleren. Daarna dient periodieke
controle, ten minste eenmaal per maand en op klinische indicatie te worden voortgezet.
Regorafenib is een uridinedifosfaatglucuronosyltransferase (UGT) 1A1-remmer (zie rubriek 4.5).
Milde, indirecte (ongeconjugeerde) hyperbilirubinemie kan bij patiënten met het syndroom van Gilbert
optreden.
Bij patiënten met een waargenomen verslechtering van de leverfunctietesten waarvan wordt
verondersteld dat die verband houdt met de behandeling met Stivarga (d.w.z. wanneer er geen
duidelijke andere oorzaak, zoals posthepatische cholestase of ziekteprogressie, aanwezig is), dient het
advies voor dosisaanpassing en controle uit Tabel 2 te worden gevolgd (zie rubriek 4.2).
Regorafenib wordt voornamelijk via de hepatische route geëlimineerd.
Zorgvuldig controleren van de algehele veiligheid wordt aanbevolen bij patiënten met milde of matige
leverfunctiestoornis (zie ook rubriek 4.2 en 5.2). Stivarga wordt niet aanbevolen voor gebruik bij
patiënten met ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C), omdat Stivarga in deze groep niet is
onderzocht en de blootstelling bij deze patiënten verhoogd kan zijn.
Infecties
Stivarga is in verband gebracht met een verhoogde incidentie van infecties, waarvan sommige met
fatale afloop (zie rubriek 4.8).
In geval van verslechtering van infecties moet worden overwogen de behandeling met Stivarga te
onderbreken.
Bloedingen
Stivarga is in verband gebracht met een verhoogde incidentie van bloedingen, waarvan sommige met
fatale afloop (zie rubriek 4.8). Bloedbeeld en stollingsparameters dienen te worden gecontroleerd bij
patiënten met aandoeningen met een verhoogd bloedingsrisico en bij patiënten die worden behandeld
geneesmiddelen die het risico op bloedingen verhoogt. Patiënten met levercirrose moeten volgens de
standaardzorg gescreend worden op en vervolgens behandeld worden voor slokdarmvarices, voordat
de behandeling met Stivarga gestart wordt. In geval van ernstige bloedingen waarvoor direct medisch
ingrijpen noodzakelijk is, moet worden overwogen de behandeling met Stivarga permanent te stoppen.
Gastro-intestinale perforatie en fistel
Gastro-intestinale perforatie (waaronder met fatale afloop) en fistels zijn gemeld bij patiënten die
werden behandeld met Stivarga (zie rubriek 4.8). Van deze bijwerkingen is ook bekend dat het
ziektegerelateerde complicaties zijn die vaak voorkomen bij patiënten met intra-abdominale
maligniteiten. Het wordt aanbevolen de behandeling met Stivarga stop te zetten bij patiënten die
gastro-intestinale perforatie of fistels ontwikkelen.
Cardiale ischemie en myocardinfarct
Stivarga is in verband gebracht met een verhoogde incidentie van myocardischemie en myocardinfarct
(zie rubriek 4.8). Patiënten met instabiele angina pectoris of met een nieuwe presentatie van angina
pectoris (binnen 3 maanden na het starten met de behandeling met Stivarga), met recent
myocardinfarct (binnen 6 maanden na het starten met de behandeling met Stivarga) en patiënten met
hartfalen van NYHA-klasse II of hoger (NYHA: New York Heart Association) werden uitgesloten van
deelname aan de klinische onderzoeken.
Patiënten met een voorgeschiedenis van ischemische hartziekten dienen te worden gemonitord op
klinische klachten en symptomen van myocardischemie. Bij patiënten die cardiale ischemie en/of een
myocardinfarct ontwikkelen, wordt onderbreking van de behandeling met Stivarga aanbevolen totdat
herstel is opgetreden. De beslissing om de behandeling met Stivarga opnieuw te starten dient
gebaseerd te zijn op een zorgvuldige afweging van de potentiële voordelen en risico's voor de
individuele patiënt. Behandeling met Stivarga dient permanent te worden stop gezet als er geen herstel
optreedt.
Posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES)
PRES is gemeld bij behandeling met Stivarga (zie rubriek 4.8). Klachten en symptomen van PRES
zijn insulten, hoofdpijn, veranderde mentale toestand, visuele stoornis of corticale blindheid, al of niet
gepaard gaand met hypertensie. Een diagnose van PRES dient te worden bevestigd met beeldvorming
van de hersenen. Bij patiënten die PRES ontwikkelen wordt staken van de behandeling met Stivarga
aanbevolen, in combinatie met behandeling van de hypertensie en ondersteunende medische
behandeling van andere symptomen.
Arteriële hypertensie
Stivarga is in verband gebracht met een verhoogde incidentie van arteriële hypertensie (zie
rubriek 4.8). De bloeddruk dient voorafgaand aan de behandeling met Stivarga onder controle
gebracht te worden. Het wordt aanbevolen om de bloeddruk te monitoren en hypertensie te behandelen
volgens de gangbare medische praktijk. In geval van ernstige of aanhoudende hypertensie, ondanks
adequate medische behandeling, dient de behandeling tijdelijk te worden onderbroken en/of de dosis te
worden verlaagd, op basis van het oordeel van de arts (zie rubriek 4.2). In geval van een hypertensieve
crisis dient de behandeling met Stivarga te worden stopgezet.
Aneurysma's en arteriële dissecties
Het gebruik van remmers van de VEGF-route bij patiënten met of zonder hypertensie kan de vorming
van aneurysma's en/of arteriële dissecties bevorderen. Voordat een behandeling met Stivarga wordt
gestart, moet dit risico zorgvuldig worden afgewogen bij patiënten met risicofactoren zoals
hypertensie of een voorgeschiedenis van aneurysma.
Complicaties bij wondgenezing
Aangezien geneesmiddelen met anti-angiogene eigenschappen de wondgenezing kunnen
onderdrukken of belemmeren, wordt voorzichtigheidshalve aanbevolen de behandeling met Stivarga
tijdelijk te onderbreken bij patiënten die een grote operatie zullen ondergaan. De beslissing om de
beoordeling van voldoende wondgenezing.
Dermatologische toxiciteit
Hand-voethuidreactie (HFSR, hand-foot skin reaction) of palmair-plantair
erythrodysesthesiesyndroom en huiduitslag zijn de meest voorkomende dermatologische bijwerkingen
van Stivarga (zie rubriek 4.8). In klinische studies werd een hogere incidentie waargenomen van
HFSR bij Aziatische (met name Japanse) patiënten die met Stivarga werden behandeld, vergeleken
met blanke patiënten (zie rubriek 4.2). Maatregelen ter preventie van HFSR zijn het onder controle
houden van callusweefsel en het gebruik van inlegzooltjes en handschoenen om drukbelasting op
voetzolen en handpalmen te voorkomen. Behandeling van HFSR kan bestaan uit het gebruik van
keratolytische crèmes (bijv. crèmes op basis van ureum, salicylzuur of alfa-hydroxylzuur, dun
aangebracht, uitsluitend op de aangedane delen van de huid) en vochtinbrengende crèmes (royaal
aangebracht) ter verlichting van de symptomen. Dosisverlaging en/of tijdelijk onderbreken van de
behandeling met Stivarga, of bij ernstige of aanhoudende gevallen permanent stopzetten van de
behandeling met Stivarga, dienen te worden overwogen (zie rubriek 4.2).
Afwijkingen in biochemische en metabole laboratoriumtesten
Behandeling met Stivarga is in verband gebracht met een verhoogde incidentie van
elektrolytenverstoringen (zoals hypofosfatiëmie, hypocalciëmie, hyponatriëmie en hypokaliëmie) en
metabole afwijkingen (zoals verhoging van thyroïdstimulerend hormoon, lipase en amylase). De
afwijkingen zijn over het algemeen mild tot matig van ernst, niet geassocieerd met klinische
manifestaties en vereisen doorgaans geen onderbreking van de toediening of verlaging van de
dosering. Het wordt aanbevolen om biochemische en metabole parameters tijdens de behandeling met
Stivarga te controleren en indien nodig een gepaste, vervangingstherapie te starten volgens de
gangbare klinische praktijk. Tijdelijke onderbreking van de behandeling of dosisverlaging, of
permanent stopzetten van de behandeling met Stivarga, dient in geval van significante aanhoudende of
terugkerende afwijkingen te worden overwogen (zie rubriek 4.2).
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen
Dit geneesmiddel bevat 56,06 mg natrium per dagelijkse dosis van 160 mg, overeenkomend met 3%
van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g voor een volwassene. De
dagelijkse dosis van 160 mg bevat 1,68 mg lecithine (afkomstig van soja).
Ziektespecifieke waarschuwing ­ Hepatocellulair carcinoom (HCC)
In de belangrijkste placebogecontroleerde fase III-studie ontvingen patiënten eerdere behandeling met
sorafenib. Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar over patiënten die gestopt zijn met de
behandeling van sorafenib als gevolg van sorafenibgerelateerde toxiciteit óf die alleen een lage dosis
sorafenib konden verdragen (<400 mg dagelijks). De verdraagbaarheid van Stivarga bij deze patiënten
is niet vastgesteld.

4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Remmers van CYP3A4 en UGT1A9/inductoren van CYP3A4
Gegevens uit in vitro onderzoek tonen aan dat regorafenib wordt gemetaboliseerd door
cytochroom CYP3A4 en uridinedifosfaatglucuronosyltransferase UGT1A9.
Toediening van ketoconazol (400 mg gedurende 18 dagen), een sterke CYP3A4-remmer, met een
enkelvoudige dosis regorafenib (160 mg op dag 5) resulteerde in een verhoging van de gemiddelde
blootstelling aan regorafenib (AUC) met ongeveer 33% en een vermindering van de gemiddelde
blootstelling aan de actieve metabolieten, M-2 (N-oxide) en M-5 (N-oxide en N-demethyl) met
ongeveer 90%. Het wordt aanbevolen om gelijktijdig gebruik van sterke remmers van
CYP3A4-activiteit (bijv. claritromycine, grapefruitsap, itraconazol, ketoconazol, posaconazol,
telitromycine en voriconazol) te vermijden, omdat de invloed van deze stoffen op de blootstelling aan
regorafenib en de metabolieten niet bij steady-state is onderzocht.
nifluminezuur) tijdens behandeling met regorafenib moet worden vermeden, omdat de invloed van
deze stoffen op de blootstelling aan regorafenib en de metabolieten niet bij steady-state is onderzocht.
Toediening van rifampicine (600 mg gedurende 9 dagen), een sterke CYP3A4-inductor, met een
enkelvoudige dosis regorafenib (160 mg op dag 7) resulteerde in een vermindering van de AUC van
regorafenib met ongeveer 50% en een 3- tot 4-voudige verhoging van de gemiddelde blootstelling aan
de actieve metaboliet M-5, en geen verandering in de blootstelling aan de actieve metaboliet M-2.
Andere sterke CYP3A4-inductoren (bijv. fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital en sint-janskruid)
kunnen eveneens het metabolisme van regorafenib verhogen. Sterke CYP3A4-inductoren dienen te
worden vermeden, of er dient een keuze voor een ander gelijktijdig te gebruiken geneesmiddel, met
minimaal of geen potentieel voor het induceren van CYP3A4, te worden overwogen.
UGT1A1- en UGT1A9-substraten
Gegevens uit in-vitro-onderzoek wijzen erop dat zowel regorafenib als zijn actieve metaboliet M-2 de
glucuronidering via UGT1A1 en UGT1A9 remmen, terwijl M-5 alleen UGT1A1 remt, in
concentraties die in vivo bij steady-state worden bereikt. Toediening van regorafenib met een
onderbreking van 5 dagen voorafgaand aan de toediening van irinotecan resulteerde in een verhoging
van ongeveer 44% van de AUC van SN-38, een substraat van UGT1A1 en een actieve metaboliet van
irinotecan. Er werd ook een verhoging van 28% waargenomen van de AUC van irinotecan. Dit wijst
erop dat gelijktijdige toediening van regorafenib kan resulteren in een verhoging van de systemische
blootstelling aan UGT1A1- en UGT1A9-substraten.
Breast cancer resistance protein (BCRP)- en P-glycoproteïnesubstraten
Toediening van regorafenib (160 mg gedurende 14 dagen) voorafgaand aan een enkelvoudige dosis
rosuvastatine (5 mg), een BCRP substraat, resulteerde in een 3,8-voudige toename van de gemiddelde
blootstelling (AUC) aan rosuvastatine en een 4,6-voudige toename van de Cmax.
Dit duidt erop dat gelijktijdige toediening van regorafenib de plasmaconcentraties van andere
gelijktijdig gegeven BRCP substraten (zoals methotrexaat, fluvastatine, atorvastatine) kan verhogen.
Het wordt daarom aanbevolen om bij patiënten goed te letten op klachten en symptomen van
verhoogde blootstelling aan BCRP substraten.
Klinische data wijzen erop dat regorafenib geen effect heeft op de farmacokinetiek van digoxine en
het kan daarom gelijktijdig gegeven worden met P-glycoproteïnesubstraten, zoals digoxine, zonder dat
er een betekenisvolle klinische interactie optreedt.
Remmers van P-glycoproteïne en BCRP/inductoren van P-glycoproteïne en BCRP
Gegevens uit in-vitro-onderzoek wijzen erop dat de actieve metabolieten M-2 en M-5 substraten zijn
voor P-glycoproteïne en BCRP. Remmers en inductoren van BCRP en P-glycoproteïne kunnen de
blootstelling aan M-2 en M-5 verstoren. De klinische relevantie van deze bevindingen is niet bekend
(zie ook rubriek 5.2).
Substraten die specifiek zijn voor bepaalde CYP-isovormen
Gegevens uit in-vitro-onderzoek wijzen erop dat regorafenib een competitieve remmer is van de
cytochromen CYP2C8 (Ki-waarde van 0,6 micromolair), CYP2C9 (Ki-waarde van 4,7 micromolair)
en CYP2B6 (Ki-waarde van 5,2 micromolair), in concentraties die in vivo bij steady-state worden
bereikt (piekplasmaconcentratie van 8,1 micromolair). De in-vitro-remmende potentie voor CYP3A4
(Ki-waarde van 11,1 micromolair) en CYP2C19 (Ki-waarde van 16,4 micromolair) was minder
duidelijk.
Er is een klinische probe-substraatstudie uitgevoerd waarin het effect werd geëvalueerd van 14 dagen
toediening van 160 mg regorafenib op de farmacokinetiek van probe-substraten van CYP2C8
(rosiglitazon), CYP2C9 (S-warfarine), CYP2C19 (omeprazol) en CYP3A4 (midazolam).
worden gegeven met substraten van CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 en CYP2C19, zonder klinisch
relevante geneesmiddeleninteracties (zie ook rubriek 4.4).
Antibiotica
Het concentratie-tijdprofiel wijst erop dat regorafenib en de metabolieten enterohepatische kringloop
kunnen ondergaan (zie rubriek 5.2). Gelijktijdige toediening van neomycine, een slecht geabsorbeerde
antibacteriële stof die gebruikt wordt om de gastro-intestinale microflora uit te roeien (wat kan
interfereren met de enterohepatische kringloop van regorafenib), had geen effect op de blootstelling
aan regorafenib. Maar er trad wel een verlaging op in de blootstelling aan de actieve metabolieten M-2
en M-5 van ongeveer 80% terwijl ze in vitro en in vivo een vergelijkbare farmacologische activiteit
toonden als die van regorafenib. De klinische relevantie van deze interactie met neomycine is niet
bekend maar het zou kunnen leiden tot een verminderde werkzaamheid van regorafenib.
Farmacokinetische interacties met andere antibiotica zijn niet onderzocht.
Galzout-fixerende werkzame stoffen
Regorafenib, M-2 en M-5 ondergaan waarschijnlijk de enterohepatische kringloop (zie rubriek 5.2).
Galzout-fixerende werkzame stoffen zoals colestyramine en cholestagel kunnen door het vormen van
onoplosbare complexen die effect kunnen hebben op de absorptie (of reabsorptie), regorafenib
beïnvloeden. Dit kan resulteren in potentieel verminderde blootstelling. De klinische significantie van
deze potentiële interactie is onbekend, maar het zou kunnen resulteren in een verlaagde werkzaamheid
van regorafenib.

4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden / Contraceptie bij mannen en vrouwen
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten geïnformeerd worden over de schade die regorafenib
kan veroorzaken aan de foetus.
Vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens en
gedurende 8 weken na de behandeling.
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens over het gebruik van regorafenib bij zwangere vrouwen.
Op basis van het werkingsmechanisme bestaat de verdenking dat regorafenib schadelijke effecten bij
de foetus veroorzaakt wanneer het tijdens de zwangerschap wordt toegediend. Uit dieronderzoek is
reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Stivarga mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij dit duidelijk noodzakelijk is en
nadat een zorgvuldige afweging is gemaakt van de noodzaak voor de moeder en het risico voor de
foetus.
Borstvoeding
Het is niet bekend of regorafenib of de metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden.
Bij ratten worden regorafenib of de metabolieten uitgescheiden in de moedermelk. Risico voor de
zuigeling kan niet worden uitgesloten. Regorafenib kan de groei en ontwikkeling van het kind schaden
(zie rubriek 5.3).
Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met Stivarga.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens over het effect van Stivarga op de vruchtbaarheid bij mensen. Resultaten uit
dieronderzoek laten zien dat regorafenib de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid kan schaden
(zie rubriek 5.3).

4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht naar de effecten van Stivarga op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen. Als patiënten tijdens de behandeling met Stivarga symptomen krijgen die
voertuigen besturen en geen machines gebruiken totdat het effect afneemt.

4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Het totale veiligheidsprofiel van Stivarga is gebaseerd op gegevens van meer dan 4.800 behandelde
patiënten in klinische studies, waaronder placebogecontroleerde fase III-gegevens van 636 patiënten
met gemetastaseerd colorectaal carcinoom (CRC),132 patiënten met gastro-intestinale stromale
tumoren (GIST) en 374 patiënten met hepatocellulair carcinoom (HCC).
Het veiligheidsprofiel van regorafenib in deze studies was consistent met de veiligheidsresultaten van
een fase III B-studie die is uitgevoerd bij 2872 patiënten met gemetastaseerd colorectaal carcinoom bij
wie de ziekte progressief was na behandeling met standaardtherapieën.
De
meest ernstige bijwerkingen bij patiënten die Stivarga kregen, zijn ernstig leverletsel, hemorragie,
gastro-intestinale perforatie en infectie.
De
vaakst waargenomen bijwerkingen ( 30%) bij patiënten die Stivarga kregen, zijn pijn, hand-
voethuidreactie, asthenie/vermoeidheid, diarree, verminderde eetlust en voedselinname, hypertensie en
infectie.
Bijwerkingen weergegeven in tabelvorm
De bijwerkingen die werden gemeld in klinische studies met patiënten die werden behandeld met
Stivarga worden weergegeven in Tabel 3. Ze zijn ingedeeld per systeem/orgaanklasse en de meest
geschikte MedDRA-term is gebruikt om een bepaalde reactie en de synoniemen en gerelateerde
condities daarvan te beschrijven.
Bijwerkingen zijn gegroepeerd op basis van hun frequenties. De frequentiecategorieën zijn
gedefinieerd op basis van de volgende conventie: Zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100, < 1/10); soms
( 1/1.000, < 1/100); zelden ( 1/10.000, < 1/1.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens
niet worden bepaald).
Binnen elke frequentiecategorie zijn de bijwerkingen gepresenteerd in volgorde van afnemende ernst.

Tabel 3: Bijwerkingen (ADR's, adverse drug reactions) waargenomen in klinische studies bij
patiënten die werden behandeld met Stivarga

Systeem/
orgaanklassen
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Niet bekend
(MedDRA)
Infecties en
Infectie*


parasitaire
aandoeningen
Neoplasmata,

Keratoacan-
benigne,
thoom/
maligne en
plaveiselcel-
niet-
carcinoom van
gespecificeerd
de huid
(inclusief
cysten en
poliepen)
Bloed- en
Trombocyto-
Leukopenie

lymfestelsel-
penie
aandoeningen
Anemie
Immuun-

Overgevoelig-

systeem-
heidsreactie
aandoeningen
Endocriene
Hypothyreoïdie

aandoeningen
orgaanklassen
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Niet bekend
(MedDRA)
Voedings- en
Verminderde
Hypokaliëmie

stofwisselings-
eetlust en
Hypofosfa-
stoornissen
voedselinname tiëmie
Hypocalciëmi
e
Hyponatriëmie
Hypomagne-
siëmie
Hyperurikemi
e
Dehydratie
Zenuwstelsel-
Hoofdpijn
Posterieur
aandoeningen
Tremor
reversibel
Perifere
encefalopathi
neuropathie
esyndroom
(PRES)
Hartaan-

Myocardinfarct
doeningen
Myocard-
ischemie
Bloedvataan-
Hemorragie*
Hypertensieve
Aneurysma's
doeningen
Hypertensie
crisis
en arteriële
dissecties
Ademhalings-
Dysfonie


stelsel-,
borstkas- en
mediastinum-
aandoeningen
Maagdarm-
Diarree
Smaakstoornis
Gastro-

stelsel-
Stomatitis
sen
intestinale
aandoeningen
Braken
Droge mond
perforatie*
Misselijkheid
Gastro-
Gastro-
Constipatie
oesofageale
intestinale
reflux
fistel
Gastro-
Pancreatitis
enteritis
Lever- en gal-
Hyperbilirubi-
Ernstig

aandoeningen
nemie
leverletsel
Verhoogde
(waaronder
transaminases
leverfalen)*#
Huid- en
Hand-voet-
Alopecia
Nagelaan-
Stevens-
onderhuid-
huidreactie**
Droge huid
doening
Johnson-
aandoeningen
Huiduitslag
Exfoliatieve
Erythema
syndroom
huiduitslag
multiforme
Toxische
epidermale
necrolyse
Skeletspier-
Spierspasmen

stelsel- en
bindweefsel-
aandoeningen
Nier- en
Proteïnurie

urinewegaan-
doeningen
Algemene
Asthenie/


aandoeningen
vermoeidheid
en toedienings- Pijn ***
plaatsstoor-
Koorts
nissen
Slijmvlies-
ontsteking
Onderzoeken
Gewichts-
Verhoogde


orgaanklassen
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Niet bekend
(MedDRA)
verlies
amylase
Verhoogde
lipase
Afwijkende
INR-waarde
* er zijn gevallen met fatale afloop gemeld
** palmair-plantair erythrodysesthesiesyndroom in MedDRA-terminologie
*** de vaakst gemelde soorten pijn (>10%) zijn buikpijn en rugpijn.
# volgens de criteria voor door geneesmiddel geïnduceerd leverletsel (DILI, drug-induced liver
injury) van de internationale DILI-deskundigenwerkgroep
Beschrijving van bepaalde bijwerkingen
In de meeste gevallen van ernstige leverschade trad leverdisfunctie binnen de eerste 2 maanden van de
behandeling op. Deze werd gekenmerkt door een hepatocellulair patroon van schade met
transaminasestijgingen van > 20 x ULN, gevolgd door stijging van bilirubine. In klinische studies
werd bij Japanse patiënten (~1,5%) die behandeld werden met Stivarga een hogere incidentie
waargenomen van ernstige leverschade met fatale afloop vergeleken met niet-Japanse patiënten
(<0,1%).
In de placebogecontroleerde fase III-studies bedroeg de totale incidentie van hemorragie bij patiënten
die werden behandeld met Stivarga 18,2% en 9,5% bij patiënten die placebo kregen. De meeste
voorvallen van bloedingen bij patiënten die werden behandeld met Stivarga waren mild tot matig in
ernst (Graad 1 en 2: 15,2%), waarbij de meest opvallende epistaxis was (6,1%). Fatale afloop kwam
soms voor bij patiënten die werden behandeld met Stivarga (0,7%) en omvatte bloedingen van de
hersenen, luchtwegen, het maag-darmkanaal en het urogenitale stelsel.
In de placebogecontroleerde fase III-studies werden infecties vaker waargenomen bij patiënten die
werden behandeld met Stivarga dan bij patiënten die placebo kregen (alle graden: 31,6% vs. 17,2%).
De meeste infecties bij patiënten die werden behandeld met Stivarga waren mild tot matig in ernst
(Graad 1 en 2: 23,0%) en omvatte urineweginfecties (5,7%), nasofaryngitis (4,0%) evenals
mucocutane en systemische schimmelinfecties (3,3%) en ook longontsteking (2,6%). Fatale afloop
gepaard gaande met infectie werd meer geobserveerd bij patiënten die behandeld werden met Stivarga
(1,0%) vergeleken met patiënten die placebo kregen (0,3%) en betrof voornamelijk respiratoire
voorvallen.
In de placebogecontroleerde fase III-studies was de totale incidentie van hand-voethuidreactie bij
patiënten die werden behandeld met Stivarga hoger, vergeleken met de patiënten die placebo kregen
(alle graden: 51,4% vs. 6,5% CRC, 66,7% vs. 15,2% GIST en 51,6% vs. 7,3% HCC). De meeste
gevallen van hand-voethuidreactie bij patiënten die werden behandeld met Stivarga ontstonden tijdens
de eerste behandelcyclus en deze waren mild tot matig in ernst (Graad 1 en 2: 34,3%, CRC, 44,7%,
GIST en 39,3%, HCC). De incidentie van hand-voethuidreactie Graad 3 bedroeg 17,1% (CRC), 22,0%
(GIST) en 12,3% (HCC). De totale incidentie van hand-voethuidreactie (74,8%%, CRC, 88,2%, GIST
en 67,1%, HCC) was hoger bij Aziatische patiënten die werden behandeld met Stivarga vergeleken
met andere etniciteiten. De incidentie van Graad 3 hand-voethuidreactie bij Aziatische patiënten
bedroeg 20,5% (CRC), 23,5% (GIST) en 13,5% (HCC) (zie rubriek 4.2 en 4.4).
In de placebogecontroleerde fase III-studies was de totale incidentie van hypertensie bij patiënten die
werden behandeld met Stivarga hoger vergeleken met patiënten die placebo kregen (29,6% vs. 7,5%
CRC, 60,6% vs. 25,8% GIST en 31,0% vs. 6,2% HCC). De meeste gevallen van hypertensie bij
patiënten die werden behandeld met Stivarga ontstonden tijdens de eerste behandelcyclus en deze
waren mild tot matig in ernst (Graad 1 en 2: 20,9%, CRC, 31,8%, GIST en 15,8%, HCC). De
incidentie van hypertensie Graad 3 was 8,7% (CRC), 28,0% (GIST) en 15,2% (HCC). Er werd in de
GIST-studie één geval van hypertensie Graad 4 gemeld.
In de placebogecontroleerde fase III-studies bedroeg de totale incidentie van tijdens de behandeling
optredende proteïnurie 9,1% bij patiënten die werden behandeld met Stivarga, vergeleken met 1,9%
placebo-arm bij 54,6% gemeld dat ze niet waren hersteld/verdwenen.
In alle klinische studies samen zijn voorvallen van cardiale stoornissen (alle graden) vaker gemeld bij
patiënten van 75 jaar of ouder die werden behandeld met Stivarga (N = 410) dan bij patiënten jonger
dan 75 jaar die werden behandeld met Stivarga (N = 4108) (13,7% vs. 6,5%).
Afwijkingen in laboratoriumtesten
Tijdens de behandeling opgetreden afwijkingen in laboratoriumtesten die werden waargenomen in de
placebogecontroleerde fase III-studies zijn weergegeven in Tabel 4 en Tabel 4a (zie ook rubriek 4.4).

met gemetastaseerde CRC (CORRECT), GIST (GRID) and HCC (RESORCE)


mCRC (CORRECT)
GIST (GRID)
HCC (RESORCE)
Stivarga
Placebo
Stivarga
Placebo
Stivarga
Placebo
Stivarga
Placebo
Stivarga
Placebo
Stivarga
Placebo
Laboratoriumparameter
plus
plus BSC plus BSC plus BSC
plus
plus BSC plus BSC plus BSC plus BSC plus BSC plus BSC plus BSC
(in % van de onderzochte
BSC
(n=253)
(n= 500)
(n=253)
BSC
(n= 66)
(n=132)
(n= 66)
(n= 374)
(n=193)
(n= 374)
(n=193)
monsters)
(n= 500)
(n= 132)

Graad a
Graad b
Graad b
Al e graden %
Graad 3/4 %
Al e graden %
Graad 3/4 %
Al e graden %
Graad 3/4 %






Bloed- en






lymfestelselaandoeningen
78,5
66,3
5,3
2,8
75,0
72,7
3,0
1,5
72,5
71,3
6,0
4,8
Verlaagd hemoglobine






Trombocytopenie
40,5
16,8
2,8
0,4
12,9
1,5
0,8
1,5
63,1
50,0
5,4
0
Neutropenie
2,8
0
0,6
0
15,9
12,1
3,1
3,0
13,6
14,9
3,0
1,0
Lymfopenie
54,1
34,8
9,3
4,0
29,9
24,2
7,6
3,0
67,8
58,5
17,4
11,7
Voedings- en






stofwisselingsstoornissen






Verlaagd calcium
59,3
18,3
1,2
1,2
16,7
4,5
1,5
0
23,4
10,1
0,3
0
Verlaagd kalium
25,7
8,3
4,3
0,4
20,5
3,0
3,0
0
30,7
9,0
4,3
2,1
Verlaagd fosfaat
57,4
11,1
31,1
3,6
54,5
3,1
21,2
1,5
70,4
31,4
33,9
6,9
Lever- en galaandoeningen






Hyperbilirubinemie






Verhoogd AST
44,6
17,1
12,2
8,4
33,3
12,1
3,8
1,5
78,2
54,5
15,9
15,7
Verhoogd ALT
65,0
45,6
5,9
5,2
58,3
47,0
3,8
3,0
92,7
84,3
17,8
19,9
45,2
29,8
5,5
3,2
39,4
39,4
4,6
1,5
70,4
58,6
6,2
4,7
Nier- en






urinewegaandoeningen






Proteïnurie
83,6
61,0
1,8
0,8
59,2
52,5
3,1
3,4
51,0
36,5
16,7
3,1
Onderzoeken






Verhoogd INR*
23,7
16,6
4,2
1,6
9,3
12,5
1,6
4,7
44,4
35,4
0,7
2,1
Verhoogd Lipase
46,0
18,7
11,4
4,4
14,4
4,6
0,8
0
40,5
27,0
14,2
8,7
Verhoogd Amylase
25,5
16,7
2,6
2,4
-
-
-
-
23,0
19,0
2,8
2,7
a Algemene terminologiecriteria voor bijwerkingen (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)), versie 3.0
b Algemene terminologiecriteria voor bijwerkingen (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)), versie 4.0
* International normalized ratio
BSC = Beste ondersteunende zorg
patiënten, werd in de Aziatische fase III CRC-studie (CONCUR) met voornamelijk (> 90%) Oost
Aziatische patiënten een hogere incidentie van verhoogde leverenzymen waargenomen in de patiënten
die met Stivarga werden behandeld.

Tabel 4a: Tijdens de behandeling opgetreden afwijkingen in leverenzymtesten die werden
gerapporteerd in de placebogecontroleerde fase III-studie bij Aziatische patiënten met
gemetastaseerde CRC (CONCUR)
Laboratoriumparameter
Stivarga plus BSC§
Placebo plus BSC§
(in % van de onderzochte
(N=136)
(N=68)
monsters)
Alle
Graad 3 Graad 4
Alle
Graad 3 Graad 4
graden*
*
*
graden*
*
*
Verhoogd bilirubine
66.7
7.4
4.4
32.8
4.5
0.0
Verhoogd ASAT
69.6
10.4
0.7
47.8
3.0
0.0
Verhoogd ALAT
54.1
8.9
0.0
29.9
1.5
0.0
§ Beste ondersteunende zorg
* Algemene terminologiecriteria voor bijwerkingen (Common Terminology Criteria for Adverse
Events (CTCAE)), versie 4.0
In de placebogecontroleerde fase III-studies vertoonden testen op thyroïdstimulerend hormoon (TSH)
na baseline waarden > ULN bij 34,6% van de patiënten die werden behandeld met Stivarga en bij
17,2% van de patiënten die placebo kregen. TSH-waarden, na baseline, > 4 maal ULN zijn gemeld bij
6,5% van de patiënten die werden behandeld met Stivarga en bij 1,3% van de patiënten die placebo
kregen. Concentraties vrije triiodothyronine (FT3), na baseline, van < LLN (lower limit of normal)
werden gemeld bij 29,2% van de patiënten die werden behandeld met Stivarga en bij 20,4% van de
patiënten die placebo kregen. Concentraties vrij thyroxine (FT4), na baseline, van < LLN werden
gemeld bij 8,1% van de patiënten die werden behandeld met Stivarga en bij 5,6% van de patiënten die
placebo kregen. In totaal ontwikkelde ongeveer 4,6% van de patiënten die werden behandeld met
Stivarga hypothyreoïdie waarvoor hormonale substitutiebehandeling nodig is.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
De hoogste dosis Stivarga die klinisch is onderzocht, is 220 mg per dag. De bijwerkingen die het
meest zijn waargenomen bij deze dosis waren dermatologische bijwerkingen, dysfonie, diarree,
slijmvliesontsteking, droge mond, verminderde eetlust, hypertensie en vermoeidheid.
Er is geen specifiek antidotum voor een overdosis Stivarga. Bij het vermoeden van een overdosis dient
Stivarga onmiddellijk te worden gestopt en de beste ondersteunende zorg te worden ingesteld door
medisch personeel en dient de patiënt onder observatie te blijven tot klinische stabilisatie is bereikt.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen, proteïnekinaseremmer; ATC-code:
L01EX05.
Werkingsmechanisme en farmacodynamische effecten
waaronder kinases die betrokken zijn bij tumor-angiogenese (VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, TIE2),
oncogenese (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFV600E) metastase (VEGFR3, PDGFR, FGFR) en
tumorimmuniteit (CSF1R). Regorafenib remt in het bijzonder gemuteerd KIT, een belangrijke
oncogene driver in gastro-intestinale stromale tumoren, en blokkeert daarbij proliferatie van
tumorcellen. In preklinisch onderzoek is aangetoond dat regorafenib in een breed scala aan
tumormodellen, waaronder modellen voor colorectale, gastro-intestinale stromale en hepatocellulaire
tumoren, een sterke antitumorwerking vertoont, die waarschijnlijk door zijn anti-angiogene en
antiproliferatieve effecten wordt gemedieerd. Daarnaast is aangetoond dat regorafenib de concentratie
tumorgeassocieerde macrofagen verlaagt en in vivo antimetastatische effecten heeft. De belangrijkste
metabolieten bij mensen (M-2 en M-5) vertoonden in in vitro en in in vivo modellen vergelijkbare
werkzaamheid als regorafenib.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Gemetastaseerd colorectaal carcinoom (CRC)
De klinische werkzaamheid en veiligheid van Stivarga zijn beoordeeld in een internationale,
multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase III-studie (CORRECT) bij
patiënten met gemetastaseerd colorectaal carcinoom die progressief waren na falen van de
standaardtherapie.
Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid was de totale overleving (OS, Overall Survival).
Secundaire eindpunten waren de progressievrije overleving (PFS, Progression-Free Survival),
objectief tumorresponspercentage (ORR, Objective tumour Response Rate) en Disease Control Rate
(DCR).
In totaal werden 760 patiënten gerandomiseerd in een verhouding 2:1 naar het krijgen van eenmaal
daags 160 mg regorafenib oraal (4 tabletten Stivarga met elk 40 mg regorafenib) (N=505) plus beste
ondersteunende zorg (BSC, Best Supportive Care), of overeenkomende placebo (N=255) plus BSC,
gedurende 3 behandelweken gevolgd door 1 week zonder behandeling. De gemiddelde dagelijkse
dosis regorafenib was 147 mg.
Patiënten continueerden de behandeling totdat ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit optrad.
Een vooraf geplande tussentijdse analyse voor de werkzaamheid werd uitgevoerd nadat 432 patiënten
waren overleden. Het onderzoek werd gedeblindeerd, nadat deze geplande tussentijdse analyse van de
totale overleving de vooraf vastgestelde werkzaamheidsgrens had overschreden.
Van de 760 gerandomiseerde patiënten was de mediane leeftijd 61 jaar; 61% was man, 78% was blank
en alle patiënten hadden bij aanvang een ECOG-prestatiestatus (PS) van 0 of 1. Een PS 2 werd
tijdens behandeling met Stivarga bij 11,4% van de patiënten gemeld. De mediane behandelingsduur en
dagelijkse dosis, en het percentage dosisaanpassingen en dosisverlagingen waren ongeveer gelijk aan
die welke werden waargenomen bij patiënten met een gerapporteerde PS 2 die placebo kregen
(8,3%). De meeste patiënten met een PS 2 stopten de behandeling vanwege progressieve ziekte. De
primaire tumorlokatie was colon (65%), rectum (29%) of beide (6%). Een KRAS-mutatie werd
gemeld bij 57% van de patiënten bij aanvang van de studie.
De meeste patiënten (52%) hadden 3 of minder eerdere behandellijnen voor gemetastaseerde ziekte
gekregen. De behandelingen bestonden uit chemotherapie op basis van fluoropyrimidine, een
anti-VEGF-behandeling en, als de patiënt wildtype KRAS had, een anti-EGFR-behandeling.
De toevoeging van Stivarga aan BSC resulteerde in een significant langere overleving in vergelijking
met placebo plus BSC, met een p-waarde van 0,005178 met gestratificeerde log-rank toets, een hazard
ratio van 0,774 [95% BI 0,636, 0,942] (BI, betrouwbaarheidsinterval) en een mediane totale
overleving van 6,4 maanden vs. 5,0 maanden (zie Tabel 5 en Figuur 1). De PFS was significant langer
bij patiënten die Stivarga plus BSC kregen (hazard ratio: 0,494, p < 0,000001, zie Tabel 5). De
responspercentages (complete respons of gedeeltelijke respons) waren 1% en 0,4%, voor patiënten die
werden behandeld met respectievelijk Stivarga en placebo (p = 0,188432, 1-zijdig). De DCR
(patiënten met complete respons, partiële respons of stabiele ziekte) was bij patiënten die werden
behandeld met Stivarga significant hoger (41,0% vs. 14,9%, p < 0,000001, 1-zijdig).

Tabel 5: Werkzaamheidsgegevens uit de CORRECT-studie
Mediane waarde (95% BI)
Werkzaamheids- Hazard ratio*
p-waarde
parameter
(95% BI)
(éénzijdig)
Stivarga plus
Placebo plus
BSC§
BSC§
(N=505)
(N=255)
OS
0,774
0,005178
6,4 maanden
5,0 maanden
(0,636; 0,942)
(5,9; 7,3)
(4,4; 5,8)
PFS**
0,494
< 0,000001
1,9 maanden
1,7 maanden
(0,419; 0,582)
(1,9; 2,1)
(1,7; 1,7)
§
Beste ondersteunende zorg
* Hazard ratio < 1 is ten gunste van Stivarga
** op basis van de beoordeling van de tumorrespons door de onderzoeker

Figuur 1: Kaplan-Meiercurve van de OS
)
(
%
k
ans
i
ngs
l
ev
v
er
O
Maanden vanaf randomisatie
Aantal patiënten met risico
Stivarga
Placebo

Subgroepanalyses voor OS en PFS voor leeftijd (<65; 65), geslacht, ECOG PS, primaire plaats van
de ziekte, tijd vanaf eerste diagnose van gemetastaseerde ziekte, eerdere antikankerbehandelingen,
eerdere behandellijnen voor gemetastaseerde ziekte, en KRAS-mutatiestatus toonden een
behandeleffect in het voordeel van het regorafenibschema in vergelijking met het placeboschema.
De resultaten van de subgroepanalyse voor historische KRAS-mutatiestatus toonden een
behandeleffect voor OS, in het voordeel van regorafenib in vergelijking met placebo, bij patiënten met
KRAS wild-type tumoren terwijl een numeriek lager effect werd gerapporteerd bij patiënten met
KRAS-gemuteerde tumoren; het behandeleffect voor PFS in het voordeel van regorafenib was
waargenomen ongeacht de KRAS-mutatiestatus. De hazard ratio (95% BI) voor OS was 0,653 (0,476
tot 0,895) bij patiënten met KRAS wild-type tumoren, en 0,867 (0,670 tot 1,123) bij patiënten met
KRAS-gemuteerde tumoren, zonder bewijs van heterogeniteit in behandeleffect (niet-significante
interactietest). De hazard ratio (95% BI) voor PFS was 0,475 (0,362 tot 0,623) bij patiënten met
KRAS wild-type tumoren en 0,525 (0,425 tot 0,649) bij patiënten met KRAS-gemuteerde tumoren.
In een tweede internationale, multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde
fase III-studie
(CONCUR) werd de werkzaamheid en veiligheid van Stivarga beoordeeld in 204
carcinoom die progressief waren na falen van chemotherapie op basis van fluoropyrimidine. Slechts
59,5 % van de geïncludeerde patiënten in de CONCUR-studie waren eerder ook behandeld met een
anti-VEGF of anti-EGFR therapie. Het primaire eindpunt voor werkzaamheid was totale overleving.
De toevoeging van Stivarga aan BSC resulteerde in een significant langere overleving in vergelijking
met placebo plus BSC, met een hazard ratio van 0,550 (p = 0,000159, gestratificeerde log-rank toets)
en een mediane totale overleving van 8,8 maanden vs. 6,3 maanden [95% BI 0,395; 0,765]. De PFS
was ook significant langer bij patiënten die Stivarga plus BSC kregen (hazard ratio: 0,311,
p < 0,000001), mediane PFS 3,2 maanden bij Stivarga vs. 1,7 maanden bij placebo. Het
veiligheidsprofiel van Stivarga plus BSC in de CONCUR-studie was consistent met het
veiligheidsprofiel dat in de CORRECT-studie werd waargenomen.
Gastro-intestinale stromale tumoren (GIST)
De klinische werkzaamheid en veiligheid van Stivarga zijn beoordeeld in een internationale,
multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase III-studie (GRID) bij
patiënten met gastro-intestinale stromale tumoren (GIST) die eerder waren behandeld met
2 tyrosinekinaseremmers (imatinib en sunitinib).
De analyse van het primaire eindpunt voor de werkzaamheid, de progressievrije overleving (PFS,
Progression Free Survival), is uitgevoerd na 144 PFS-voorvallen (centrale geblindeerde beoordeling).
Secundaire eindpunten, waaronder de tijd tot progressie (TTP, Time To Progression) en totale
overleving (OS, Overall Survival), werden ook beoordeeld (interim-analyse).
In totaal werden 199 patiënten met GIST gerandomiseerd in een verhouding 2:1 naar het krijgen van
160 mg regorafenib eenmaal daags oraal plus beste ondersteunende zorg (BSC, Best Supportive Care;
n = 133), of overeenkomende placebo plus BSC (n = 66) gedurende 3 behandelweken gevolgd door
1 week zonder behandeling. De gemiddelde dagelijkse dosis regorafenib was 140 mg.
Patiënten continueerden de behandeling totdat ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit optrad.
Patiënten die placebo kregen en bij wie ziekteprogressie optrad, kregen open-label regorafenib
aangeboden (crossover-optie). Patiënten die regorafenib kregen en bij wie ziekteprogressie optrad, en
die naar het oordeel van de onderzoeker klinisch voordeel hadden van de behandeling met regorafenib,
werd de mogelijkheid geboden om verder te gaan met open-label regorafenib.
Van de 199 gerandomiseerde patiënten was de gemiddelde leeftijd 58 jaar; 64% was man, 68% was
blank en alle patiënten hadden bij aanvang een ECOG-prestatiestatus (PS) van 0 of 1. De totale
mediane tijd vanaf de laatste progressie of relaps tot randomisatie bedroeg 6 weken.
Regorafenib plus BSC resulteerde in een significant langere PFS in vergelijking met placebo plus
BSC, met een hazard ratio van 0,268 [95% BI 0,185; 0,388] en een mediane PFS van 4,8 maanden vs.
0,9 maanden (p < 0,000001). Het relatieve risico van ziekteprogressie of overlijden werd bij patiënten
die werden behandeld met regorafenib met ongeveer 73,2% verlaagd ten opzichte van patiënten die
werden behandeld met placebo (zie Tabel 6, Figuur 2). De verlenging van de PFS was consistent,
onafhankelijk van leeftijd, geslacht, geografisch gebied, eerdere behandellijnen en ECOG-PS.
De TTP was bij patiënten die regorafenib plus BSC kregen significant langer dan bij patiënten die
placebo plus BSC kregen, met een hazard ratio van 0,248 [95% BI 0,170; 0,364] en een mediane TTP
van 5,4 maanden versus 0,9 maanden (p < 0,000001) (zie Tabel 6).
De HR van de OS was 0,772 (95% BI 0,423; 1,408; p = 0,199; mediane OS werd in geen van beide
armen bereikt); 85% van de patiënten die aanvankelijk waren gerandomiseerd naar de placebo-arm
ontvingen postprogressiebehandeling met regorafenib (zie Tabel 6, Figuur 3).

Tabel 6: Werkzaamheidsgegevens uit de GRID-studie
Mediane waarde (95% BI)
Werkzaamheids-
Hazard ratio*
p-waarde
parameter
(95% BI)
(eenzijdig)
Stivarga plus
Placebo plus
BSC§

BSC§

(N=133)
(N=66)
PFS
0,268
< 0,000001
4,8 maanden
0,9 maanden
(0,185; 0,388)
(4,0; 5,7)
(0,9; 1,1)
TTP
0,248
< 0,000001
5,4 maanden
0,9 maanden
(0,170; 0,364)
(4,1; 5,7)
(0,9; 1,1)
OS
0,772
0,199
NB**
NB**
(0,423; 1,408)
§ Beste ondersteunende zorg
* Hazard ratio < 1 is ten gunste van Stivarga
** NB: niet bereikt

Figuur 2: Kaplan-Meiercurves van de PFS
)
(
%
k
ans
i
ngs
l
ev
v
er
r
i
j
e o
s
i
ev
es
P
r
ogr
Maanden vanaf randomisatie
Aantal patiënten met risico
Stivarga
Placebo


Figuur 3: Kaplan-Meiercurves van de OS
)
(
%
k
ans
i
ngs
l
ev
v
er
O
Maanden vanaf randomisatie
Aantal patiënten met risico
Stivarga
Placebo

Daarnaast kregen 56 patiënten met ziekteprogressie uit de placebo-arm plus BSC, na crossover open-
label Stivarga, en zetten in totaal 41 patiënten uit de arm met Stivarga plus BSC de behandeling met
Stivarga na ziekteprogressie voort. De mediane secundaire PFS (gemeten naar het oordeel van de
onderzoeker) was respectievelijk 5,0 en 4,5 maanden.

Hepatocellulair carcinoom (HCC)
De klinische werkzaamheid en veiligheid van Stivarga zijn beoordeeld in een internationale,
multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase III-studie (RESORCE) bij
patiënten met hepatocellulair carcinoom die eerder waren behandeld met sorafenib.
Het primaire eindpunt was totale overleving (OS, Overall Survival). Secundaire eindpunten waren
progressievrije overleving (PFS, Progression Free Survival), tijd tot progressie (TTP, Time To
Progression), objectief responspercentage (ORR, Objective Response Rate) en Disease Control Rate
(DCR).
In totaal werden 573 patiënten met HCC gerandomiseerd in een verhouding 2:1 naar toediening van
160 mg regorafenib eenmaal daags oraal plus beste ondersteunende zorg (BSC, Best Supportive Care;
n = 194), of overeenkomende placebo plus BSC gedurende 3 behandelweken gevolgd door 1 week
zonder behandeling. De gemiddelde dagelijkse dosis regorafenib was 144 mg. Patiënten kwamen in
aanmerking voor deelname aan de studie als ze radiologische ziekteprogressie hadden tijdens
behandeling met sorafenib en als ze een leverfunctiestatus van Child-Pugh klasse A hadden. Patiënten
die definitief gestopt waren met de behandeling van sorafenib als gevolg van sorafenibgerelateerde
toxiciteit óf die minder dan 400 mg sorafenib per dag konden verdragen voordat de behandeling
gestopt werd, mochten niet deelnemen aan de studie. Randomisatie werd binnen 10 weken na de
laatste behandeling met sorafenib uitgevoerd. De behandeling met Stivarga werd bij patiënten
voortgezet tot klinische of radiologische ziekteprogressie óf niet acceptabele toxiciteit. Echter,
patiënten konden na progressie de behandeling met Stivarga voortzetten op basis van het oordeel van
de onderzoeker.
placebobehandelde groep en zijn hieronder voor alle 573 gerandomiseerde patiënten aangegeven:
· Mediane leeftijd: 63 jaar
· Man: 88%
· Blanke bevolkingsgroep: 36%, Aziatisch: 41%
· ECOG-prestatiestatus (PS) van 0: 66% of ECOG PS van 1: 34%
· Child-Pugh A: 98%, Child-Pugh B: 2%
· Etiologie omvatte hepatitis B (38%), hepatitis C (21%), Niet-alcoholische steatohepatitis (NASH,
7%)
· Afwezigheid van zowel macroscopische vasculaire invasie en extra-hepatische tumorspreiding:
19%
· Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stadium B: 13%; BCLC stadium C: 87%
· Loco-regionale transarteriële embolisatie of chemo-infusieprocedures: 61%
· Radiotherapie voorafgaand aan regorafenib behandeling: 15%
· Mediane behandelduur van sorafenib behandeling: 7,8 maanden
De toevoeging van Stivarga aan BSC resulteerde in een statistisch significante verbetering in OS in
vergelijking met placebo plus BSC, met een hazardratio van 0,624 [95% BI 0,498; 0,782], p=0,000017
met gestratificeerde log-ranktoets, en een mediane OS van 10,6 maanden vs. 7,8 maanden (zie Tabel 7
en Figuur 4).

Tabel 7: Werkzaamheidsgegevens uit de RESORCE-studie
Werkzaamheids- Hazardratio*
P-waarde
Mediaan (95% BI)
parameter
(95% BI)
(eenzijdig)
Stivarga plus BSC§
Placebo plus BSC§
(N=379)
(N=194)
OS
0,624
0,000017
10,6 maanden
7,8 maanden
(0,498; 0,782)
(9,1; 12,1)
(6,3; 8,8)
PFS**
0,453
<0,000001
3,1 maanden
1,5 maanden
(0,369; 0,555)
(2,8; 4,2)
(1,4; 1,6)
TTP**
0,439
<0,000001
3,2 maanden
1,5 maanden
(0,355; 0,542)
(2,9; 4,2)
(1,4; 1,6)


Percentages
ORR**#
n.v.t.
0,003650
11%
4%
DCR**#
n.v.t.
<0,000001
65%
36%
§
Beste ondersteunende zorg
*
Hazardratio < 1 is ten gunste van Stivarga
** op basis van de beoordeling van de tumorrespons door de onderzoeker met de gewijzigde
RECIST
#
Responspercentage (complete of gedeeltelijke respons), DCR (patiënten met complete respons,
partiële respons of stabiele ziekte behouden gedurende 6 weken)

Figuur 4: Kaplan-Meiercurves van de OS

)
(
%
k
ans
i
ngs
l
ev
v
er
O
Maanden vanaf randomisatie
Aantal patiënten met risico

Figuur 5: Kaplan-Meiercurves van de PFS (mRECIST)
)

(%
k
ans
i
ngs
l
ev
v
er
r
i
j
e o
s
i
ev
es
P
r
ogr
Maanden vanaf randomisatie
Aantal patiënten met risico

Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Stivarga in alle subgroepen van pediatrische
patiënten voor de behandeling van adenocarcinoom van het colon en rectum (zie rubriek 4.2 voor
informatie over pediatrisch gebruik).
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Stivarga in een of meerdere subgroepen van
over pediatrisch gebruik).
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Stivarga in alle subgroepen van pediatrische
patiënten voor de behandeling van hepatocellulair carcinoom (zie rubriek 4.2 voor informatie over
pediatrisch gebruik).

5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Ongeveer 3 tot 4 uur na een enkelvoudige orale dosis van 160 mg regorafenib, gegeven als 4 tabletten
met elk 40 mg, bereikt regorafenib gemiddelde piekplasmaconcentraties van ongeveer 2,5 mg/l. Na
enkelvoudige doses van 60 mg of 100 mg was de gemiddelde relatieve biologische beschikbaarheid
van tabletten in vergelijking met een drank respectievelijk 69% en 83%.
De concentraties regorafenib en de belangrijkste farmacologisch actieve metabolieten (M-2 en M-5)
waren het hoogst bij toediening na een vetarm (licht) ontbijt, in vergelijking met toediening na een
vetrijk ontbijt of in nuchtere toestand. De blootstelling aan regorafenib was met 48% toegenomen bij
toediening met een vetrijk ontbijt en met 36% bij toediening met een vetarm ontbijt, in vergelijking
met toediening in nuchtere toestand. De blootstelling aan de metabolieten M-2 (N-oxide) en M-5
(N-oxide en N-demethyl) is hoger wanneer regorafenib wordt gegeven met een vetarm ontbijt en lager
wanneer het met een vetrijk ontbijt wordt gegeven dan wanneer het in nuchtere toestand wordt
gegeven.
Distributie
Plasmaconcentratie-tijdprofielen lieten zowel voor regorafenib als voor de belangrijkste circulerende
metabolieten meerdere pieken zien over het doseringsinterval van 24 uur. Deze pieken worden
toegeschreven aan enterohepatische kringloop. De in vitro eiwitbinding van regorafenib aan humane
plasma-eiwitten is hoog (99,5%). De in vitro eiwitbinding van M-2 en M-5 is hoger (respectievelijk
99,8% en 99,95%) dan die van regorafenib. De metabolieten M-2 en M-5 zijn zwakke substraten van
P-gp. Metaboliet M-5 is een zwak BCRP-substraat.
Biotransformatie
Regorafenib wordt voornamelijk in de lever gemetaboliseerd, door CYP3A4-gemedieerde oxidatief
metabolisme en door UGT1A9-gemedieerde glucuronidering. Er zijn twee belangrijke en zes minder
belangrijke metabolieten van regorafenib in plasma geïdentificeerd. De belangrijkste circulerende
metabolieten van regorafenib in humaan plasma zijn M-2 (N-oxide) en M-5 (N-oxide en N-demethyl).
Deze metabolieten zijn farmacologisch actief en komen bij steady-state in dezelfde concentraties voor
als regorafenib. M-2 wordt verder gemetaboliseerd door een CYP3A4-gemedieerd oxidatief
metabolisme, en door UGT1A9-gemedieerde glucuronidering.
De metabolieten kunnen worden gereduceerd of gehydrolyseerd door de microbiële flora in de gastro-
intestinale tractus, waardoor de niet-geconjugeerde werkzame stof en metabolieten opnieuw kunnen
worden geresorbeerd (enterohepatische kringloop).
Eliminatie
Na orale toediening varieert de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd in plasma voor regorafenib en
zijn metaboliet M-2 in verschillende onderzoeken van 20 tot 30 uur. De gemiddelde
eliminatiehalfwaardetijd voor de metaboliet M-5 is ongeveer 60 uur (variërend van 40 tot 100 uur).
Ongeveer 90% van de radioactieve dosis werd binnen 12 dagen na toediening teruggewonnen, waarbij
ongeveer 71% van de dosis via de feces werd uitgescheiden (47% als onveranderde verbinding, 24%
als metabolieten) en ongeveer 19% van de dosis via de urine als glucuroniden werd uitgescheiden. De
uitscheiding van glucuroniden via de urine daalde bij steady-state onder de 10%. De onveranderde
verbinding die via de feces werd uitgescheiden kan afkomstig zijn van afbraak van glucuroniden of
reductie van metaboliet M-2 (N-oxide) in de darmen en van niet-geresorbeerd regorafenib.
opnieuw kan worden geresorbeerd (enterohepatische circulatie). M-5 wordt uiteindelijk, via M-4, als
M-6 (carboxylzuur) uitgescheiden in de feces.
Lineariteit/non-lineariteit
Systemische blootstelling aan regorafenib bij steady-state stijgt bij doses tot maximaal 60 mg
evenredig met de dosis, en bij doses hoger dan 60 mg minder dan evenredig met de dosis.
Accumulatie van regorafenib bij steady-state leidt tot een ongeveer tweevoudige verhoging van de
plasmaconcentraties, die consistent is met de eliminatiehalfwaardetijd en de doseringsfrequentie. Bij
steady-state bereikt regorafenib na orale toediening van 160 mg regorafenib gemiddelde
piekplasmaconcentraties van ongeveer 3,9 mg/l (8,1 micromolair) en de piek-tot-dalverhouding van de
gemiddelde plasmaconcentraties is lager dan 2.
Beide metabolieten, M-2 en M-5, vertonen een niet-lineaire accumulatie, die veroorzaakt zou kunnen
worden door enterohepatische hercirculatie of door verzadiging van de UGT1A9-route. Hoewel de
plasmaconcentraties van M-2 en M-5 na een enkelvoudige dosis regorafenib veel lager zijn dan die
van de oorspronkelijke verbinding, zijn de plasmaconcentraties van M-2 en M-5 bij steady-state
vergelijkbaar met die van regorafenib.
Leverfunctiestoornis
De blootstelling aan regorafenib en de metabolieten M-2 en M-5 is bij patiënten met milde
leverfunctiestoornis (Child-Pugh A) vergelijkbaar met die bij patiënten met een normale leverfunctie.
Een beperkte hoeveelheid gegevens van patiënten met matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B)
wijst op een ongeveer even hoge blootstelling bij deze patiënten als bij patiënten met een normale
leverfunctie na een enkelvoudige dosis van 100 mg regorafenib. Er zijn geen gegevens beschikbaar
van patiënten met Child-Pugh C (ernstige) leverfunctiestoornis. Regorafenib wordt voornamelijk via
de lever gemetaboliseerd, en de blootstelling zou in deze patiëntgroep verhoogd kunnen zijn.
Nierfunctiestoornis
Beschikbare klinische gegevens en op fysiologie gebaseerde farmacokinetische modellering wijzen op
vergelijkbare steady-state blootstelling aan regorafenib en de metabolieten, M-2 en M-5, bij patiënten
met milde of matige nierfunctiestoornis en bij patiënten met een normale nierfunctie.
Bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis was de regorafenib blootstelling vergelijkbaar met
die bij patiënten met een normale nierfunctie, terwijl de blootstelling aan M-2 en M-5 met ongeveer
30% verminderd was bij steady state, maar dit wordt niet als klinisch relevant gezien.
De farmacokinetiek van regorafenib is niet onderzocht bij patiënten met nierziekte in het laatste
stadium. Op fysiologie gebaseerde farmacokinetische modellering voorspelt echter geen enkele
relevante verandering in de blootstelling bij deze patiënten
Ouderen
De leeftijd had in het onderzochte leeftijdsbereik (29 ­ 85 jaar) geen invloed op de farmacokinetiek
van regorafenib.
Geslacht
De farmacokinetiek van regorafenib wordt niet beïnvloed door het geslacht.
Etnische verschillen
De blootstelling aan regorafenib onder verschillende Aziatische bevolkingsgroepen (Chinese, Japanse,
Koreaanse) valt binnen dezelfde range als de blootstelling die bij de blanke bevolkingsgroep werd
gezien.
Cardiale elektrofysiologie / verlenging QT-interval
Er werd geen QTc-verlengend effect waargenomen bij steady-state na toediening van 160 mg
regorafenib in een voor dit doel opgezet QT-onderzoek onder mannelijke en vrouwelijke oncologische
patiënten.

5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Bij muizen, ratten en honden werden na herhaalde toediening bijwerkingen waargenomen in een
aantal organen, vooral in de nieren, de lever, het spijsverteringskanaal, de schildklier, het
lymfo-/hematopoëtisch stelsel, het endocriene stelsel, het voortplantingsstelsel en de huid. Een licht
verhoogde incidentie van verdikking van de atrioventriculaire hartkleppen werd gezien in het
26 weken durende toxiciteitsonderzoek met herhaalde toediening bij ratten. Dit kan zijn veroorzaakt
door versnelling van een leeftijdsgerelateerd fysiologisch proces. Deze effecten traden op bij
systemische blootstellingen in het bereik van, of lager dan, de voorziene blootstelling bij mensen (op
basis van AUC-vergelijking).
Veranderingen aan tanden en botten en bijwerkingen van het voortplantingsstelsel waren duidelijker
aanwezig bij jonge en groeiende dieren als ook bij juveniele ratten en wijzen op een potentieel risico
voor kinderen en adolescenten.
Reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit
Er is geen specifiek onderzoek naar de vruchtbaarheid uitgevoerd. Er dient echter rekening te worden
gehouden met in potentie een negatieve invloed van regorafenib op de mannelijke en vrouwelijke
voortplanting, op basis van morfologische veranderingen in de testes, ovaria en uterus die zijn
waargenomen na herhaalde toediening aan ratten en honden bij blootstellingen lager dan de voorziene
blootstelling bij mensen (op basis van AUC-vergelijking). De waargenomen veranderingen waren
slechts ten dele reversibel.
Er is een effect van regorafenib aangetoond op de intra-uteriene ontwikkeling bij konijnen, bij
blootstellingen lager dan de voorziene blootstelling bij mensen (op basis van AUC-vergelijking). De
belangrijkste bevindingen bestonden uit misvormingen van de urinewegen, het hart en de belangrijkste
bloedvaten, en het skelet.
Genotoxiciteit en carcinogeniteit
Testen met standaardassays in vitro en in vivo bij muizen duiden niet op een genotoxisch potentieel
van regorafenib.
Environmental Risk Assessment (ERA)
Environmental risk assessment studies hebben aangetoond dat regorafenib het potentieel heeft om
persistent, bioaccumulatief en toxisch voor het milieu te zijn en een risico kan vormen voor het
oppervlaktewater en het sediment (zie rubriek 6.6).
Er is geen onderzoek verricht naar het carcinogene potentieel van regorafenib.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Cellulose, microkristallijn
Crosscarmellosenatrium
Magnesiumstearaat
Povidon (K-25)
Siliciumdioxide, colloïdaal watervrij
Filmomhulling
Rood ijzeroxide (E172)
Geel ijzeroxide (E172)
Lecithine (afkomstig van soja)
Macrogol 3350
Polyvinylalcohol, partieel gehydrolyseerd
Talk

6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.

6.3
Houdbaarheid
3 jaar.
Het is aangetoond dat het geneesmiddel nadat de fles eenmaal is geopend nog gedurende 7 weken
stabiel is. Daarna mag het geneesmiddel niet meer gebruikt worden.

6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
De fles zorgvuldig gesloten houden.

6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Witte, ondoorschijnende fles van HDPE, afgesloten met een schroefdop met afsluitende inleg van
PP/PP (polypropyleen) en een droogmiddel met een moleculaire zeef.
Elke fles bevat 28 filmomhulde tabletten.
Verpakkingsgrootten
Verpakking met 28 filmomhulde tabletten.
Verpakking met 84 (3 flessen met 28) filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Het droogmiddel in de fles laten.
Dit geneesmiddel kan een risico vormen voor het milieu (zie rubriek 5.3).
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/13/858/001
EU/1/13/858/002
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING//VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van laatste verlenging: 22 mei 2018
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

BIJLAGE II


A.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Bayer AG
Kaiser-Wilhelm-Allee
51368 Leverkusen
Duitsland
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentie data (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hieropvolgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
· op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
· steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van
de bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal
(voor geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is
bereikt.


BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER



A. ETIKETTERING


OMDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Stivarga 40 mg filmomhulde tabletten
regorafenib
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) STOF(FEN)

Elke filmomhulde tablet bevat 40 mg regorafenib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat natrium en lecithine (afkomstig van soja); zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 filmomhulde tabletten
84 (3 x 28) filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Het droogmiddel in de fles laten.

8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. De fles zorgvuldig gesloten
houden.
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/13/858/001
EU/1/13/858/002
13. BATCHNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
stivarga 40 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN

ETIKET FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Stivarga 40 mg filmomhulde tabletten
regorafenib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)

Elke filmomhulde tablet bevat 40 mg regorafenib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat natrium en lecithine (afkomstig van soja).
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Het droogmiddel in de fles laten.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. De fles zorgvuldig gesloten
houden.
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/13/858/001
EU/1/13/858/002
13. BATCHNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS

B. BIJSLUITER


Stivarga® 40 mg filmomhulde tabletten
regorafenib

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Stivarga en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Stivarga en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Stivarga bevat de werkzame stof regorafenib. Het is een geneesmiddel dat wordt gebruikt voor de
behandeling van kanker. Het vertraagt de groei en verspreiding van kankercellen en blokkeert de
bloedvoorziening die de kankercellen doet blijven groeien.
Stivarga wordt gebruikt voor de behandeling van:
- dikke darm- of endeldarmkanker met uitzaaiingen in andere lichaamsdelen, bij volwassen
patiënten die al andere behandelingen hebben ondergaan of niet voor andere behandelingen in
aanmerking komen (chemotherapie op basis van fluoropyrimidine, een anti-VEGF-behandeling
en een anti-EGFR-behandeling)
- gastro-intestinale stromale tumoren (GIST), een soort kanker van de maag en darmen, die is
uitgezaaid naar andere delen van het lichaam of die niet kan worden geopereerd, bij volwassen
patiënten die eerder zijn behandeld met andere geneesmiddelen tegen kanker (imatinib en
sunitinib)
- leverkanker bij volwassen patiënten die eerder behandeld zijn met een ander geneesmiddel tegen
kanker (sorafenib).
Als u vragen heeft over de werking van Stivarga of over de reden waarom dit geneesmiddel aan u is
voorgeschreven, raadpleeg dan uw arts.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet innemen?
-
U bent allergisch voor één van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.


Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel inneemt.

Wees extra voorzichtig met dit middel
-
als u leverproblemen heeft, waaronder het syndroom van Gilbert met verschijnselen zoals: een
gelige verkleuring van de huid en het oogwit, donker gekleurde urine, en verwardheid en/of
desoriëntatie. Behandeling met Stivarga kan het risico op leverproblemen verhogen. Vóór en
tijdens de behandeling met Stivarga zal uw arts regelmatig bloedonderzoek laten doen om uw
leverfunctie te controleren. Als uw leverfunctie ernstig verstoord is, mag u niet worden
behandeld met Stivarga, omdat er geen gegevens zijn over het gebruik van Stivarga bij patiënten
met een ernstig verstoorde leverfunctie.
-
als u een infectie krijgt met verschijnselen zoals hoge koorts, ernstige hoest met of zonder
toename van de slijmproductie (sputum), ernstige keelpijn, kortademigheid, brandend gevoel of
pijn bij het plassen, ongebruikelijke vaginale afscheiding of irritatie, roodheid, zwelling en/of
pijn in een deel van het lichaam. Uw arts kan besluiten om de behandeling tijdelijk te stoppen.
-
als u bloedingsproblemen heeft of heeft gehad en u warfarine, fenprocoumon of een ander
geneesmiddel inneemt dat het bloed verdunt om bloedstolsels te voorkomen. Behandeling met
Stivarga kan het risico op bloedingen verhogen. Voordat u met het innemen van Stivarga begint,
kan uw arts besluiten bloedonderzoek te doen. Stivarga kan ernstige bloeding veroorzaken in
het spijsverteringskanaal, bijvoorbeeld in de maag, keel, endeldarm of darmen, of in de longen,
nieren, mond, vagina en/of hersenen. Roep onmiddellijk medische hulp in als u de volgende
symptomen krijgt: bloed in de ontlasting of zwarte ontlasting, bloed in de urine, maagpijn, bloed
ophoesten of bloed braken.
-
als u ernstige maag- en darmproblemen krijgt (maag-darmperforatie of fistel) moet uw arts
besluiten om de behandeling met Stivarga te stoppen. Roep onmiddellijk medische hulp in als u
de volgende verschijnselen krijgt: ernstige maagpijn of maagpijn die niet overgaat, bloed
braken, rode of zwarte ontlasting.
-
als u pijn op uw borst krijgt of hartproblemen heeft. Voordat u begint met het innemen van
Stivarga en tijdens de behandeling zal uw arts controleren hoe goed uw hart werkt. Roep
onmiddellijk medische hulp in als u de volgende symptomen krijgt, omdat dit tekenen kunnen
zijn van een hartaanval of een verminderde bloedtoevoer naar het hart: vervelend gevoel of pijn
op de borst, die vanuit uw borst kan uitstralen naar uw schouders, armen, rug, hals, tanden en
kiezen, kaak of maag, en die kan komen en gaan; kortademigheid; plotseling uitbreken van
zweet met een koude, klamme huid; duizeligheid of het gevoel hebben dat u gaat flauwvallen.
-
als u ernstige en aanhoudende hoofdpijn, problemen met uw gezichtsvermogen, toevallen
of een veranderde mentale toestand (zoals verwardheid, geheugenverlies of verlies van uw
oriëntatievermogen)
krijgt, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.
-
als u een hoge bloeddruk heeft, kan Stivarga een stijging van uw bloeddruk veroorzaken. Uw
arts zal uw bloeddruk vóór en tijdens de behandeling regelmatig controleren en kan u een
geneesmiddel geven om een hoge bloeddruk te behandelen.
-
als u een vergroting en verzwakking van een bloedvatwand (aneurysma)
of een scheur in
een bloedvatwand (arteriële dissectie)
heeft of heeft gehad.
-
als u onlangs bent geopereerd of binnenkort wordt geopereerd zou Stivarga invloed kunnen
hebben op de manier waarop uw wonden genezen. Het kan nodig zijn om te stoppen met de
behandeling totdat uw wond genezen is.

als u huidproblemen krijgt, kan Stivarga roodheid, pijn, zwelling of blaren veroorzaken op uw
handpalmen of voetzolen. Als u veranderingen opmerkt, neem dan contact op met uw arts. Uw
arts kan u aanraden om crèmes en/of inlegzooltjes en handschoenen te gebruiken om uw
klachten te behandelen. Als u deze bijwerking krijgt, kan uw arts uw dosis aanpassen of de
behandeling stoppen totdat uw situatie verbetert.

Indien een van deze situaties op u van toepassing is, vertel dat dan aan uw arts voordat u Stivarga
inneemt. Het kan zijn dat u hiervoor behandeld moet worden en dat er extra testen moeten worden
uitgevoerd (zie ook rubriek 4 `Mogelijke bijwerkingen').

Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Er is geen relevante toepassing van Stivarga bij kinderen en jongeren tot 18 jaar voor de indicatie
dikke darm- of endeldarmkanker die naar andere delen van het lichaam is uitgezaaid.
De veiligheid en werkzaamheid van Stivarga bij kinderen en jongeren tot 18 jaar voor de indicatie
gastro-intestinale stromale tumoren (GIST) zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Er is geen relevante toepassing van Stivarga bij kinderen en jongeren tot 18 jaar voor de indicatie
leverkanker.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Stivarga nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken?
Vertel dat dan uw arts of
apotheker. Dit geldt voor alle geneesmiddelen, ook middelen die u zonder voorschrift kunt krijgen,
zoals vitamines, dieetsupplementen of kruidengeneesmiddelen. Sommige geneesmiddelen kunnen
invloed hebben op de manier waarop Stivarga werkt. Stivarga kan ook invloed hebben op de werking
van andere geneesmiddelen en ernstige bijwerkingen veroorzaken.
Vertel het uw arts vooral als u een
van de geneesmiddelen uit onderstaande lijst inneemt, of andere geneesmiddelen:
-
bepaalde geneesmiddelen om schimmelinfecties te bestrijden (bijvoorbeeld ketoconazol,
itraconazol, posaconazol en voriconazol)
-
bepaalde geneesmiddelen om pijn te bestrijden (bijvoorbeeld mefenaminezuur, diflunisal en
nifluminezuur)
-
bepaalde geneesmiddelen om bacteriële infecties te behandelen (bijvoorbeeld rifampicine,
claritromycine, telitromycine)
-
geneesmiddelen die vaak worden gebruikt om epilepsie (toevallen) te behandelen (bijvoorbeeld
fenytoïne, carbamazepine of fenobarbital)
-
methotrexaat, een geneesmiddel dat vaak wordt gebruikt om kanker te behandelen
-
rosuvastatine, fluvastatine, atorvastatine, geneesmiddelen die vaak worden gebruikt om een
hoog cholesterolgehalte te behandelen
-
warfarine of fenprocoumon, geneesmiddelen die vaak worden gebruikt om uw bloed te
verdunnen
-
sint-janskruid (geneesmiddel dat u ook zonder voorschrift kunt krijgen), een
kruidenbehandeling tegen depressie.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.

Waarop moet u letten met eten en drinken?
Drink geen grapefruitsap/pompelmoessap zolang u Stivarga inneemt. Dit kan de manier waarop
Stivarga werkt beïnvloeden.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden? Neem dan contact op met
uw arts, want Stivarga mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, behalve wanneer het echt
noodzakelijk is. Uw arts zal met u bespreken wat de mogelijke risico's zijn van het innemen van
Stivarga tijdens de zwangerschap.

Zorg ervoor dat u niet zwanger wordt terwijl u wordt behandeld met Stivarga, omdat dit
geneesmiddel schade kan toebrengen aan uw ongeboren baby.
gebruiken tijdens de behandeling en gedurende ten minste 8 weken na de behandeling.

U mag uw baby tijdens de behandeling met Stivarga geen borstvoeding geven, omdat dit
geneesmiddel de groei en ontwikkeling van uw baby kan verstoren.
Vertel het uw arts als u
borstvoeding geeft of van plan bent dit te gaan doen.
Stivarga kan de vruchtbaarheid van zowel mannen als vrouwen verminderen. Vraag uw arts om advies
voordat u Stivarga inneemt.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Het is niet bekend of Stivarga invloed heeft op de rijvaardigheid of het gebruik van machines. U mag
geen voertuigen besturen of machines gebruiken als u door de behandeling symptomen krijgt die
invloed hebben op uw concentratie- en reactievermogen.

Stivarga bevat natrium en lecithine
Dit middel bevat 56,06 mg natrium (een belangrijk bestanddeel van keukenzout/tafelzout) per
dagelijkse dosis (4 tabletten). Dit komt overeen met 3% van de aanbevolen maximale dagelijkse
hoeveelheid natrium in de voeding voor een volwassene.
Dit geneesmiddel bevat 1,68 milligram
lecithine (afkomstig van soja) per dagelijkse dosis
(4 tabletten).
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

De aanbevolen dagelijkse dosis bij volwassenen is 4 tabletten Stivarga 40 mg (160 mg regorafenib).
Uw arts kan uw dosis veranderen. Neem de dosis Stivarga in die uw arts u voorschrijft.
Uw arts zal u meestal vragen om Stivarga gedurende 3 weken in te nemen, daarna neemt u 1 week
geen tabletten in. Dit is 1 behandelcyclus.
Neem Stivarga elke dag op hetzelfde tijdstip, na een lichte (vetarme) maaltijd in. Slik de tablet in zijn
geheel door met water na een lichte maaltijd die minder dan 30% vet bevat. Een voorbeeld van een
lichte (vetarme) maaltijd kan zijn: 1 portie ontbijtgranen (ongeveer 30 g), 1 glas magere melk,
1 sneetje toast met jam/confituur, 1 glas appelsap en 1 kop koffie of thee (520 calorieën, 2 g vet). U
mag Stivarga niet met grapefruitsap/pompelmoessap innemen (zie ook de rubriek `Waarop moet u
letten met eten en drinken?').
Als u moet braken na het innemen van regorafenib, mag u geen extra tabletten innemen en moet u
contact opnemen met uw arts.
Het kan nodig zijn dat uw arts uw dosis verlaagt, of hij/zij kan beslissen dat u tijdelijk of helemaal
moet stoppen met de behandeling, wanneer dit noodzakelijk is. Gewoonlijk neemt u Stivarga in zolang
u daar voordeel bij heeft en geen onaanvaardbare bijwerkingen heeft.
De dosis hoeft niet te worden aangepast als uw leverfunctie licht verminderd is. Als u een licht of
matig verstoorde leverfunctie heeft terwijl u wordt behandeld met Stivarga, moet uw arts u regelmatig
controleren. Als uw leverfunctie ernstig verstoord is, mag u niet worden behandeld met Stivarga,
omdat er geen gegevens zijn over het gebruik van Stivarga bij patiënten met een ernstig verstoorde
leverfunctie.
De dosis hoeft niet te worden aangepast als u een licht, matig of ernstig verminderde nierfunctie heeft.
Vertel het uw arts onmiddellijk als u meer dan de u voorgeschreven dosis heeft ingenomen. Mogelijk
heeft u medische zorg nodig en zal uw arts u zeggen dat u moet stoppen met het innemen van Stivarga.
Wanneer u te veel Stivarga heeft ingenomen, heeft u een groter risico op sommige bijwerkingen en
kunnen sommige bijwerkingen ernstiger zijn. Dit geldt vooral voor:
-
huidreacties (huiduitslag, blaren, roodheid, pijn, zwelling, jeuk of schilferen van uw huid)
-
stemveranderingen of heesheid (dysfonie)
-
vaak ontlasting hebben of dunne ontlasting (diarree)
-
zweren in de mond (ontsteking van de slijmvliezen)
-
droge mond
-
verminderde eetlust
-
hoge bloeddruk (hypertensie)
-
overmatige vermoeidheid.

Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u een dosis vergeten bent, neem deze dan in zodra u er op diezelfde dag aan denkt. Neem geen
twee doses Stivarga op dezelfde dag in, om een vergeten dosis van de dag daarvoor in te halen. Vertel
het uw arts als u een dosis heeft overgeslagen.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. Dit geneesmiddel kan ook de resultaten van sommige bloedonderzoeken
beïnvloeden.

De meest ernstige bijwerkingen, waarbij een fatale afloop is waargenomen, zijn:
-
ernstige leverproblemen (waaronder leverfalen), bloeding, maag-darmperforatie en infectie.

Vertel het uw arts onmiddellijk als u een van de volgende symptomen heeft:

Leverproblemen
Behandeling met Stivarga kan het risico op ernstige leverproblemen verhogen. Roep onmiddellijk
medische hulp in als u de volgende symptomen krijgt:
- gelige verkleuring van de huid en van het oogwit
- donkergekleurde urine
- verwardheid en/of desoriëntatie.
Dit kunnen tekenen zijn van ernstig leverletsel.

Bloeding
Stivarga kan een ernstige bloeding veroorzaken in het spijsverteringsstelsel, bijvoorbeeld in de maag,
keel, endeldarm of darmen, of in de longen, nieren, mond, vagina en/of hersenen. Roep onmiddellijk
medische hulp in als u de volgende symptomen krijgt:
- bloed in de ontlasting of donkergekleurde (zwarte) ontlasting
- bloed in de urine
- maagpijn
- bloed ophoesten of bloed braken.
Dit kunnen tekenen zijn van een bloeding.

Ernstige maag- en darmproblemen (maag-darmperforatie of fistel)
Roep onmiddellijk medische hulp in als u de volgende symptomen krijgt:
-
ernstige maagpijn (buikpijn) of maagpijn die niet overgaat
-
bloed braken
-
rode of zwarte ontlasting.
Dit kunnen tekenen zijn van ernstige maag- of darmproblemen.
De behandeling met Stivarga kan het risico op infecties verhogen, in het bijzonder in de urinewegen,
neus, keel en longen. De behandeling met Stivarga kan ook het risico op schimmelinfecties in de
slijmvliezen, huid of het lichaam verhogen. Roep onmiddellijk medische hulp in als u de volgende
verschijnselen krijgt:
- hoge koorts
- ernstige hoest met of zonder toename van de slijmproductie (sputum)
- ernstige keelpijn
- kortademigheid
- brandend gevoel of pijn bij het plassen
- ongebruikelijke vaginale afscheiding of irritatie
- roodheid, zwelling en/of pijn in een deel van het lichaam.
Dit kunnen tekenen zijn van een infectie.
Andere bijwerkingen van Stivarga, weergegeven in volgorde van frequentie:

Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
-
afname van het aantal bloedplaatjes, met symptomen als gemakkelijk blauwe plekken krijgen of
bloedingsneigingen (trombocytopenie)
-
afname van het aantal rode bloedcellen (bloedarmoede (anemie))
-
verminderde eetlust en voedselinname
-
hoge bloeddruk (hypertensie)
-
stemveranderingen en heesheid (dysfonie)
-
vaak ontlasting hebben of dunne ontlasting (diarree)
-
pijnlijke of droge mond, pijnlijke tong, zweren in de mond (ontsteking van de mond (stomatitis)
en/of ontsteking van de slijmvliezen)
-
zich misselijk voelen
-
braken
-
hoge gehaltes bilirubine in het bloed, dit is een stof die door de lever wordt geproduceerd
(hyperbilirubinemie)
-
veranderingen in enzymen die door de lever worden aangemaakt, wat erop kan wijzen dat er iets
mis is met de lever (verhoogde transaminases)
-
roodheid, pijn, blaren en zwelling van de handpalmen of voetzolen (hand-voethuidreactie)
-
huiduitslag
-
zwakheid, gebrek aan kracht en energie (asthenie), overmatige vermoeidheid en ongewone
slaperigheid
-
pijn (waaronder buikpijn en rugpijn)
-
verstopping (obstipatie)
-
koorts
-
gewichtsverlies.

Vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij maximaal 1 op de 10 gebruikers)
-
verlaagd aantal witte bloedcellen (leukopenie)
-
lagere activiteit van de schildklier (hypothyreoïdie)
-
lage gehaltes van kalium, fosfaat, calcium, natrium of magnesium in het bloed (hypokaliëmie,
hypofosfatiëmie, hypocalciëmie, hyponatriëmie en hypomagnesiëmie)
-
hoog gehalte urinezuur in het bloed (hyperurikemie)
-
uitdroging (dehydratie)
-
hoofdpijn
-
trillen (tremor)
-
stoornis van de zenuwen die een verandering in gevoel kan veroorzaken, zoals een verdoofd
gevoel, tintelingen, krachtsverlies of pijn (perifere neuropathie)
-
smaakstoornissen
-
droge mond
-
brandend maagzuur (gastro-oesofageale reflux)
infectie of irritatie van de maag en de darmen (gastro-enteritis)
-
haaruitval (alopecia)
-
droge huid
-
schilferende huiduitslag (exfoliatieve huiduitslag)
-
een plotselinge, onvrijwillige samentrekking van een spier (spierspasmen)
-
eiwit in de urine (proteïnurie)
-
hoge gehaltes van verschillende andere spijsverteringsenzymen (verhoogde amylase en lipase)
-
afwijking in de bloedstolling (afwijkende INR-waarde).

Soms voorkomende bijwerkingen (komen voor bij maximaal 1 op de 100 gebruikers)
-
klachten/symptomen van een allergische reactie, wat gepaard kan gaan met verschijnselen als
wijdverspreide ernstige huiduitslag, misselijkheid, koorts, kortademigheid, geelzucht,
veranderingen in chemische stoffen die geproduceerd worden door de lever
(overgevoeligheidsreactie)
-
hartaanval, pijn op de borst (myocardinfarct en myocardischemie)
-
ernstig verhoogde bloeddruk met als gevolg hoofdpijn, verwardheid, wazig zien, misselijkheid,
braken en toevallen (hypertensieve crisis)
-
ontsteking van de alvleesklier, met als verschijnselen heftige pijn in de bovenbuik uitstralend
naar de rug, misselijkheid, braken en koorts (pancreatitis)
-
nagelaandoening (veranderingen van de nagel, bijv. groeven en/of splijten)
-
huiduitslag met onregelmatige rode vlekken (erythema multiforme).

Zelden voorkomende bijwerkingen (komen voor bij maximaal 1 op de 1.000 gebruikers)
-
bepaalde typen huidkanker (keratoacanthoom/plaveiselcelcarcinoom van de huid)
-
hoofdpijn, verwardheid, epileptische aanvallen en verlies van gezichtsvermogen, al of niet
gepaard gaand met hoge bloeddruk (posterieur reversibel encefalopathiesyndroom/PRES).
-
ernstige reacties van de huid en/of de slijmvliezen, met verschijnselen als pijnlijke blaren,
koorts, en vervelling van grote delen van de huid (Stevens-Johnsonsyndroom en toxische
epidermale necrolyse).

Niet bekend (de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
-
een vergroting en verzwakking van een bloedvatwand (aneurysma) of een scheur in een
bloedvatwand (arteriële dissectie).

Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en op
het etiket van de fles na `EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
De fles zorgvuldig gesloten houden.
Na opening van de fles mag het geneesmiddel na 7 weken niet meer worden gebruikt.
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De
werkzame stof in dit middel is regorafenib. Elke filmomhulde tablet bevat 40 mg
regorafenib.
-
De
andere stoffen in dit middel zijn: microkristallijne cellulose, croscarmellosenatrium,
magnesiumstearaat, povidon (K-25) en colloïdaal watervrij siliciumdioxide, rood
ijzeroxide (E172), geel ijzeroxide (E172), lecithine (afkomstig van soja), macrogol 3350,
polyvinylalcohol (gedeeltelijk gehydrolyseerd), talk en titaandioxide (E171) (zie ook rubriek
'Stivarga bevat natrium en lecithine'.

Hoe ziet Stivarga eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Stivarga 40 mg tabletten zijn lichtroze en ovaal, met aan de ene kant 'BAYER' en aan de andere kant
'40'.
Elke fles bevat 28 filmomhulde tabletten.
Stivarga 40 mg tabletten zijn verkrijgbaar in verpakkingen met één fles of drie flessen.
Het is mogelijk dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Het droogmiddel in de fles laten. Het droogmiddel bestaat uit vochtabsorberend materiaal in een kleine
houder en dient om de tabletten tegen vocht te beschermen.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland

Fabrikant
Bayer AG
Kaiser-Wilhelm-Allee
51368 Leverkusen
Duitsland
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België / Belgique / Belgien
Lietuva
Bayer SA-NV
UAB Bayer
Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11
Tel. +370 5 23 36 868

Luxembourg / Luxemburg
Bayer SA-NV
. +359 (0)2-424 72 80
Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11

Ceská republika
Magyarország
Bayer s.r.o.
Bayer Hungária Kft.
Tel: +420 266 101 111
Tel.: +36-14 87-41 00
Danmark
Malta
Bayer A/S
Alfred Gera and Sons Ltd.
Tlf: +45-45 23 50 00
Tel: +356-21 44 62 05
Deutschland
Nederland
Bayer Vital GmbH
Bayer B.V.
Tel: +49-(0)214-30 513 48
Tel: +31-(0)23 799 1000
Eesti
Norge
Bayer OÜ
Bayer AS
Tel: +372 655 85 65
Tlf. +47 23 13 05 00

Österreich
Bayer
Bayer Austria Ges. m. b. H.
:+30 210 618 75 00
Tel: +43-(0)1-711 46-0
España
Polska
Bayer Hispania S.L.
Bayer Sp. z o.o.
Tel: +34-93-495 65 00
Tel.: +48-22-572 35 00
France
Portugal
Bayer HealthCare
Bayer Portugal, Lda.
Tél: +33-(0)800 87 54 54
Tel: +351-21-416 42 00
Hrvatska
România
Bayer d.o.o.
SC Bayer SRL
Tel: + 385-(0)1-6599 900
Tel: +40 21 529 59 00

Ireland
Slovenija
Bayer Limited
Bayer d. o. o.
Tel: +353 1 216 3300
Tel.: +386-(0)1-58 14 400
Ísland
Slovenská republika
Icepharma hf.
Bayer, spol. s r.o.
Sími: +354 540 80 00
Tel: +421 2 59 21 31 11
Italia
Suomi/Finland
Bayer S.p.A.
Bayer Oy
Tel: +39-02-397 81
Puh/Tel: +358-20 785 21

Sverige
NOVAGEM Limited
Bayer AB
: +357 22 48 38 58
Tel: +46-(0)8-580 223 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Bayer
Bayer AG
Tel: +371 67 84 55 63
Tel: +44-(0) 118 206 3000

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in

Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.