Je bent hier:

Stocrin 200 mg

Lees de ervaringen met Stocrin 200 mg

Deel jouw ervaring met dit medicijn

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

STOCRIN 30 mg/ml drank

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke ml bevat 30 mg efavirenz.

Hulpstof(fen) met bekend effect

Elke ml bevat 1 mg benzoëzuur (E210).

Elke ml bevat maximaal 0,816 mg benzylalcohol (E1519).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

Drank

FARMACEUTISCHE VORM

Kleurloze tot lichtgele heldere vloeistof.

4.1

KLINISCHE GEGEVENS

Therapeutische indicaties

STOCRIN drank is aangewezen bij antivirale combinatiebehandelingen van met humaan

immunodeficiëntievirus (hiv-1) geïnfecteerde volwassenen, adolescenten en kinderen van 3 jaar en

ouder, die de filmomhulde tabletten niet kunnen doorslikken.

STOCRIN is niet voldoende bestudeerd bij patiënten met gevorderde hiv-ziekte, dat wil zeggen bij

patiënten met een CD4-celtelling < 50 cellen/mm

, of na een falende proteaseremmer (PI)-bevattende

behandeling. Hoewel er geen kruisresistentie van efavirenz met PI's is vastgesteld, zijn er momenteel

onvoldoende gegevens over de werkzaamheid van een combinatietherapie met een PI als die wordt

ingesteld nadat een STOCRIN-bevattende behandeling heeft gefaald.

Voor een overzicht van de klinische en farmacodynamische informatie, zie rubriek 5.1.

4.2

Dosering en wijze van toediening

De therapie moet worden ingesteld door een arts die ervaring heeft met de behandeling van

hiv-infecties.

Dosering

Efavirenz moet in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen worden toegediend (zie

rubriek 4.5).

Efavirenz drank kan met of zonder voedsel worden ingenomen (zie rubriek 5.2).

Om de verdraagbaarheid van bijwerkingen aan het zenuwstelsel te verbeteren, wordt voor de eerste

twee tot vier weken van de behandeling en bij patiënten bij wie deze symptomen aanhouden,

toediening voor het slapen gaan aanbevolen (zie rubriek 4.8).

Volwassenen

De aanbevolen dosering van efavirenz in combinatie met nucleoside analoge reverse

transcriptaseremmers (NRTI's) met of zonder een PI (zie rubriek 4.5) is 24 ml oraal eenmaal daags.

Dosisaanpassing

Als efavirenz gelijktijdig wordt toegediend met voriconazol, moet de onderhoudsdosering voriconazol

verhoogd worden naar 400 mg tweemaal daags (om de twaalf uur) en moet de dosis efavirenz

verminderd worden met 50 % naar 300 mg eenmaal daags. Als de behandeling met voriconazol wordt

stopgezet, moet de begindosis efavirenz weer worden hervat (zie rubriek 4.5).

Als efavirenz gelijktijdig wordt toegediend met rifampicine bij patiënten die 50 kg of meer wegen, kan

verhoging van de dosis efavirenz naar 800 mg/dag worden overwogen (zie rubriek 4.5).

Kinderen en adolescenten (3 tot 17 jaar)

De aanbevolen dosis efavirenz drank in combinatie met een PI en/of NRTI's voor patiënten tussen 3 en

17 jaar staat vermeld in tabel 1. Efavirenz filmomhulde tabletten mogen alleen worden toegediend aan

kinderen die goed in staat zijn de tabletten door te slikken.

Tabel 1: Eenmaaldaagse dosering bij kinderen

Lichaamsgewicht

Efavirenz drank (30 mg/ml)

Dosis (ml)

Kinderen 3 - < 5 jaar

Volwassenen en

kinderen 5 jaar en ouder

13 tot < 15

15 tot < 20

20 tot < 25

25 tot < 32,5

32,5 tot < 40



Speciale populaties

Nierfunctiestoornis

De farmacokinetiek van efavirenz is niet onderzocht bij patiënten met nierinsufficiëntie; echter,

minder dan 1 % van een dosis efavirenz wordt onveranderd in de urine uitgescheiden, zodat de invloed

van een nierfunctiestoornis op de uitscheiding van efavirenz minimaal zou moeten zijn (zie

rubriek 4.4).

Leverfunctiestoornis

Patiënten met een lichte leverziekte kunnen worden behandeld met de dosering efavirenz die

normaliter voor hen wordt aanbevolen. De patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op

dosisafhankelijke bijwerkingen, vooral symptomen met betrekking tot het zenuwstelsel (zie

rubrieken 4.3 en 4.4).

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van efavirenz bij kinderen jonger dan 3 jaar of die minder dan 13 kg

wegen zijn nog niet vastgesteld. De op dit moment beschikbare gegevens worden beschreven in

rubrieken 4.8, 5.1 en 5.2, maar een aanbeveling voor een dosering kan niet worden gegeven.

4.3

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-classificatie C) (zie rubriek 5.2).

Gelijktijdig gebruik met terfenadine, astemizol, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, bepridil of

ergotalkaloïden (bijvoorbeeld ergotamine, dihydro-ergotamine, ergonovine en methylergonovine),

omdat competitie door efavirenz om CYP3A4 kan resulteren in een inhibitie van het metabolisme en

potentieel ernstige en/of levensbedreigende bijwerkingen kan uitlokken [bijvoorbeeld

hartritmestoornis, langdurige sedatie of respiratoire depressie] (zie rubriek 4.5).

Kruidenpreparaten met sint-janskruid (Hypericum

perforatum),

gezien de kans op een verlaagde

plasmaconcentratie en verminderd klinisch effect van efavirenz (zie rubriek 4.5).

Patiënten met:

een familiegeschiedenis van plotselinge dood of van aangeboren verlenging van het

QTc-interval in elektrocardiogrammen, of met een andere klinische aandoening die bekend staat

om verlenging van het QTc-interval.

een geschiedenis van symptomatische hartritmestoornissen of met klinisch relevante

bradycardie of met congestief hartfalen samen met een gereduceerde

linkerventrikelejectiefractie.

ernstige verstoringen van de elektrolytenbalans, bijvoorbeeld hypokaliëmie of

hypomagnesiëmie.

Patiënten die geneesmiddelen gebruiken waarvan bekend is dat die het QTc-interval verlengen (pro-

aritmica).

Deze geneesmiddelen omvatten:

klasse IA- en III-geneesmiddelen tegen hartritmestoornis,

antipsychotica, antidepressiva,

bepaalde antibiotica waaronder stoffen die behoren tot de volgende klassen: macroliden,

fluoroquinolonen, antischimmelmiddelen uit de imidazool- en triazoolgroep,

bepaalde niet-sederende antihistaminica (terfenadine, astemizol),

cisapride,

flecaïnide,

bepaalde antimalariamiddelen,

methadon.

Gelijktijdige toediening met elbasvir/grazoprevir vanwege de verwachte significante afname van de

plasmaconcentraties van elbasvir en grazoprevir (zie rubriek 4.5). Dit effect is het gevolg van de

inductie van CYP3A4 of P-gp door efavirenz en resulteert naar verwachting in een lagere virologische

respons op elbasvir/grazoprevir.

4.4

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Efavirenz mag niet als monotherapie voor een hiv-behandeling worden gebruikt en mag evenmin als

enig geneesmiddel worden toegevoegd aan een behandeling die niet het gewenste resultaat oplevert.

Bij gebruik van efavirenz als monotherapie kan het virus snel resistent worden. Bij de keuze van

nieuwe antiretrovirale middelen voor combinatietherapie met efavirenz moet rekening worden

gehouden met mogelijke virale kruisresistentie (zie rubriek 5.1).

Gelijktijdige toediening van efavirenz met een vaste combinatietablet met efavirenz, emtricitabine en

tenofovirdisoproxil wordt niet aanbevolen tenzij het noodzakelijk is voor dosisaanpassing

(bijvoorbeeld met rifampicine).

Gelijktijdige toediening van glecaprevir/pibrentasvir met efavirenz kan plasmaconcentraties van

glecaprevir en pibrentasvir significant verlagen. Dit leidt tot een verminderd therapeutisch effect.

Gelijktijdige toediening van glecaprevir/pibrentasvir met efavirenz wordt niet aanbevolen (zie

rubriek 4.5).

Gelijktijdig gebruik van

ginkgo biloba-extracten

wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

Bij het voorschrijven van geneesmiddelen die gelijktijdig met efavirenz worden ingenomen dient de

arts de betreffende productinformatie te raadplegen.

Hoewel bewezen is dat effectieve virale suppressie met antiretrovirale behandeling het risico van

seksuele overdracht substantieel vermindert, kan een nog aanwezig risico niet worden uitgesloten.

Voorzorgsmaatregelen om overdracht te voorkomen dienen te worden genomen in overeenstemming

met nationale richtlijnen.

Als een antiretroviraal geneesmiddel in een combinatietherapie vanwege vermoedelijke intolerantie

wordt onderbroken, moet men ernstig overwegen om gelijktijdig alle andere antiretrovirale

geneesmiddelen te stoppen. Toediening van de antiretrovirale geneesmiddelen moet gelijktijdig

worden hervat zodra intolerantieproblemen zijn verdwenen. Een intermitterende monotherapie of

hervatting van de verschillende antiretrovirale geneesmiddelen op verschillende tijdstippen wordt niet

aanbevolen vanwege verhoogd risico op selectie van resistent virus.

Uitslag

Lichte tot matige huiduitslag is waargenomen tijdens klinische studies met efavirenz en verdwijnt

gewoonlijk bij voortzetting van de therapie. Geschikte antihistaminica en/of corticosteroïden kunnen

de tolerantie verbeteren en de uitslag sneller doen verdwijnen. Ernstige huiduitslag met blaren,

vochtige desquamatie of ulceratie is waargenomen bij minder dan 1 % van de patiënten die met

efavirenz zijn behandeld. De incidentie van erythema multiforme of Stevens-Johnsonsyndroom was

ongeveer 0,1 %. Therapie met efavirenz moet worden stopgezet als de patiënten een ernstige uitslag

vertonen met blaren, desquamatie, mucosaletsels of koorts. Bij onderbreking van de behandeling met

efavirenz moet ook worden overwogen de andere antiretrovirale medicatie te onderbreken om te

vermijden dat het virus resistent wordt (zie rubriek 4.8).

Ervaring met efavirenz bij patiënten die stopten met andere antiretrovirale middelen uit de NNRTI-

klasse is beperkt (zie rubriek 4.8). Efavirenz wordt niet aanbevolen bij patiënten die een

levensbedreigende huidreactie (bijvoorbeeld Stevens-Johnsonsyndroom) kregen bij gebruik van een

andere NNRTI.

Psychische symptomen

Bij patiënten die met efavirenz zijn behandeld, zijn psychische bijwerkingen gemeld. Patiënten met

een voorgeschiedenis van psychische aandoeningen lijken een groter risico te hebben op deze ernstige

psychische bijwerkingen. Met name kwam ernstige depressie bij degenen met depressie in de

voorgeschiedenis vaker voor. Sinds de introductie van het product zijn er ook meldingen van ernstige

depressie, overlijden door zelfdoding, waanvoorstellingen, psychoseachtig gedrag en katatonie.

Patiënten moet het advies gegeven worden dat als zij symptomen krijgen zoals ernstige depressie,

psychose of suïcidale gedachten, zij direct contact moeten opnemen met hun arts om na te gaan of

deze symptomen mogelijk verband houden met het gebruik van efavirenz en zo ja, vast te stellen of de

risico’s van voortgezet gebruik zwaarder wegen dan de gunstige effecten (zie rubriek

4.8).

Neurologische symptomen

Symptomen waaronder, maar niet beperkt tot, duizeligheid, slapeloosheid, sufheid,

concentratiestoornissen en abnormaal dromen zijn vaak gemelde bijwerkingen bij patiënten die in

klinisch onderzoek efavirenz 600 mg/dag kregen (zie rubriek 4.8). Neurologische symptomen

beginnen meestal tijdens de eerste dag of de eerste twee dagen van de behandeling en verdwijnen over

het algemeen na de eerste 2

–

4 weken. Patiënten moeten worden geïnformeerd dat als deze

veelvoorkomende verschijnselen optreden, deze meestal bij voortzetting van de therapie verbeteren en

dat deze niet het optreden van de minder vaak voorkomende psychische bijwerkingen in een later

stadium voorspellen.

Laat optredende neurotoxiciteit waaronder ataxie en encefalopathie (verminderd bewustzijn,

verwardheid, psychomotorische vertraging, psychose, delirium) kan maanden tot jaren na het begin

van de behandeling met efavirenz optreden. Sommige gevallen van laat optredende neurotoxiciteit

kwamen voor bij patiënten met genetische CYP2B6-polymorfismen die in verband worden gebracht

met verhoogde efavirenzspiegels, ondanks een standaarddosering van Stocrin. Patiënten met klachten

en verschijnselen van ernstige neurologische bijwerkingen moeten meteen onderzocht worden om te

beoordelen of deze gevallen mogelijk gerelateerd zijn aan het gebruik van efavirenz, en of het

stopzetten van Stocrin gerechtvaardigd is.

Toevallen

Bij patiënten die efavirenz kregen zijn convulsies waargenomen, meestal bij een bekende

voorgeschiedenis van toevallen. Bij patiënten die gelijktijdig anticonvulsiva krijgen die voornamelijk

door de lever worden gemetaboliseerd, zoals fenytoïne, carbamazepine en fenobarbital, kan het nodig

zijn periodiek de plasmaconcentraties te controleren. In een geneesmiddelinteractieonderzoek waren

bij gelijktijdige toediening van carbamazepine met efavirenz de plasmaconcentraties carbamazepine

verlaagd (zie rubriek 4.5). Bij alle patiënten met toevallen in de voorgeschiedenis moet

voorzichtigheid worden betracht.

Bijwerkingen op de lever

Er waren enkele meldingen van leverfalen sinds de introductie van het product bij patiënten zonder

eerder bestaande leveraandoening of andere identificeerbare risicofactoren (zie rubriek 4.8). Controle

van leverenzymen moet worden overwogen bij patiënten zonder eerder bestaand leverfunctiestoornis

of andere risicofactoren.

QTc-verlenging

QTc-verlenging is waargenomen bij gebruik van efavirenz (zie rubrieken 4.5 en 5.1).

Overweeg alternatieven voor efavirenz wanneer dit gelijktijdig wordt toegediend met een

geneesmiddel met een bekend risico op torsade de pointes of wanneer toegediend aan patiënten met

een verhoogd risico op torsade de pointes.

Immuunreactiveringssyndroom

Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie

(CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op

asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische

manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden. Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste

weken of maanden na het starten van CART gezien. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus

retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en door

Pneumocystis jiroveci

(voorheen

Pneumocystis carinii)

veroorzaakte pneumonie. Alle symptomen van de ontsteking moeten

worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld. Van auto-immuunziekten

(zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is ook gerapporteerd dat ze in een setting van

immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter

variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden.

Gewicht en metabole parameters

Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens

antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het

onder controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden is er in sommige gevallen bewijs

voor een effect van de behandeling, terwijl er voor gewichtstoename geen sterk bewijs is dat het aan

een specifieke behandeling gerelateerd is. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose

wordt verwezen naar de vastgestelde hiv-behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden

behandeld waar dat klinisch aangewezen is.

Osteonecrose

Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van

corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen

van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met gevorderde hiv-infectie en/of langdurige

blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). Patiënten moet worden aangeraden om

een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk

kunnen bewegen.

Speciale populaties

Leverziekte

Efavirenz is gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.3

en 5.2) en wordt niet aanbevolen bij patiënten met matige leverfunctiestoornis omdat er onvoldoende

gegevens zijn om vast te stellen of dosisaanpassing noodzakelijk is. Aangezien efavirenz in hoge mate

door cytochroom P450 wordt gemetaboliseerd en vanwege de beperkte klinische ervaring bij patiënten

met een chronische leverziekte, moet efavirenz met de nodige omzichtigheid worden toegepast bij

patiënten met een lichte leverfunctiestoornis. Patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op

dosis-afhankelijke bijwerkingen, vooral neurologische symptomen. De leveraandoening moet

periodiek door middel van laboratoriumonderzoek worden gecontroleerd (zie rubriek 4.2).

De veiligheid en werkzaamheid van efavirenz zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige

onderliggende leveraandoeningen. Patiënten met chronische hepatitis B of C en die worden behandeld

met antiretrovirale combinatietherapie hebben een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale

leverbijwerkingen. Patiënten met een eerder bestaande leverdysfunctie waaronder chronische actieve

hepatitis hebben bij antiretrovirale combinatietherapie een hogere frequentie van

leverfunctiestoornissen en moeten volgens de gangbare praktijk worden gecontroleerd. Als er

aanwijzingen zijn dat de leveraandoening verergert of bij aanhoudende verhoging van de

serumtransaminasen tot meer dan vijfmaal de bovenste normaalwaarde, moet het voordeel van

voor

tgezette behandeling met efavirenz worden afgewogen tegen de mogelijke risico’s van

aanzienlijke levertoxiciteit. Bij dergelijke patiënten moet onderbreking of stopzetting van de

behandeling worden overwogen (zie rubriek 4.8).

Bij patiënten die worden behandeld met andere geneesmiddelen die tot levertoxiciteit kunnen leiden,

wordt controle van de leverenzymen ook aanbevolen. Bij gelijktijdige antivirale therapie voor

hepatitis B of C, zie ook de relevante productinformatie voor deze geneesmiddelen.

Nierinsufficiëntie

De farmacokinetiek van efavirenz werd niet onderzocht bij patiënten met nierinsufficiëntie; minder

dan 1 % van een dosis efavirenz wordt echter onveranderd in de urine uitgescheiden, zodat de invloed

van een eventuele nierinsufficiëntie op de eliminatie van efavirenz waarschijnlijk minimaal is (zie

rubriek 4.2). Er is geen ervaring bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis; bij deze populatie

wordt zorgvuldige controle aanbevolen.

Ouderen

In klinische studies zijn er onvoldoende aantallen ouderen geëvalueerd om te kunnen bepalen of hun

respons anders is dan die van jongere patiënten.

Pediatrische patiënten

Efavirenz werd niet geëvalueerd bij kinderen jonger dan 3 jaar of die minder dan 13 kg wegen. Er zijn

aanwijzingen dat efavirenz bij zeer jonge kinderen een andere farmacokinetiek kan hebben. Daarom

mag efavirenz niet worden gegeven aan kinderen die jonger dan 3 jaar zijn.

Tijdens een behandelingsperiode van 48 weken werd huiduitslag gemeld bij 26 van de 57 (46 %) met

efavirenz behandelde kinderen en deze was bij drie patiënten ernstig. Profylaxe met geschikte

antihistaminica kan overwogen worden alvorens een behandeling met efavirenz bij kinderen in te

stellen.

Benzylalcohol (E1519)

Benzylalcohol kan allergische reacties veroorzaken.

4.5

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Efavirenz is een

in vivo-inductor

van CYP3A4, CYP2B6 en UGT1A1. De plasmaconcentraties van

verbindingen die substraten zijn van deze enzymen, kunnen verlaagd worden bij gelijktijdig gebruik

met efavirenz.

In vitro

is efavirenz ook een remmer van CYP3A4. Theoretisch kan efavirenz daarom

bij aanvang de blootstelling aan CYP3A4-substraten verhogen en voorzichtigheid is gepast bij

CYP3A4-substraten met een nauwe therapeutische breedte (zie rubriek 4.3). Efavirenz kan een

inductor zijn van CYP2C19 en CYP2C9; remming is echter ook waargenomen

in vitro

en het netto-

effect van gelijktijdig gebruik met substraten van deze enzymen is niet duidelijk (zie rubriek 5.2).

De blootstelling aan efavirenz kan verhoogd worden bij gelijktijdig gebruik met geneesmiddelen

(bijvoorbeeld ritonavir) of voedsel (bijvoorbeeld grapefruitsap) die de activiteit van CYP3A4 of

CYP2B6 remmen.

Verbindingen of kruidenpreparaten (bijvoorbeeld

ginkgo biloba-extracten

of sint-janskruid) die deze

enzymen induceren, kunnen leiden tot verminderde plasmaconcentraties van efavirenz. Gelijktijdig

gebruik van sint-janskruid is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). Gelijktijdig gebruik van

ginkgo

biloba-extracten

wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).

Gelijktijdig gebruik van efavirenz met metamizol, een inductor van metaboliserende enzymen

waaronder CYP2B6 en CYP3A4, kan een vermindering veroorzaken in plasmaconcentraties van

efavirenz en mogelijk een verlaging in klinische werkzaamheid. Daarom moet men voorzichtig zijn

wanneer metamizol en efavirenz gelijktijdig gebruikt worden; klinische respons en/of

geneesmiddelconcentraties moeten zo nodig worden gecontroleerd.

QT-verlengende geneesmiddelen

Efavirenz is gecontraïndiceerd bij gelijktijdig gebruik met geneesmiddelen (die mogelijk een

verlenging van het QTc-interval veroorzaken en torsade de pointes) zoals: klasse IA- en

III-geneesmiddelen tegen hartritmestoornis, antipsychotica en antidepressiva, bepaalde antibiotica

waaronder stoffen die behoren tot de volgende klassen: macroliden, fluoroquinolonen,

antischimmelmiddelen uit de imidazool- en triazoolgroep, bepaalde niet-sederende antihistaminica

(terfenadine, astemizol), cisapride, flecaïnide, bepaalde antimalariamiddelen en methadon (zie

rubriek 4.3).

Pediatrische patiënten

Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.

Contra-indicaties bij gelijktijdig gebruik

Efavirenz mag niet gelijktijdig worden toegediend met terfenadine, astemizol, cisapride, midazolam,

triazolam, pimozide, bepridil of ergotalkaloïden (bijvoorbeeld ergotamine, dihydro-ergotamine,

ergonovine en methylergonovine), omdat inhibitie van het metabolisme van deze stoffen kan leiden tot

ernstige, levensbedreigende bijwerkingen. (zie rubriek 4.3).

Efavirenz mag niet worden toegediend met elbasvir/grazoprevir in verband met een verwachte

significante afname van de plasmaconcentraties van elbasvir en grazoprevir, die veroorzaakt wordt

door de inductie van geneesmiddelmetaboliserende enzymen en/of transporteiwitten, waardoor een

verlies van de virologische respons op elbasvir/grazoprevir verwacht wordt (zie rubriek 4.5).

Sint-janskruid (Hypericum

perforatum)

Gelijktijdige toediening van efavirenz en sint-janskruid of kruidenpreparaten met sint-janskruid is

gecontra-indiceerd. De plasmaconcentraties van efavirenz kunnen door gelijktijdig gebruik van sint-

janskruid worden verlaagd als gevolg van inductie van geneesmiddelmetaboliserende enzymen en/of

transporteiwitten door sint-janskruid. Als een patiënt al sint-janskruid gebruikt, stop dan het sint-

janskruid, controleer de virusconcentratie en zo mogelijk de concentratie efavirenz. Na stopzetting van

het sint-janskruid kan de concentratie efavirenz stijgen en moet mogelijk de dosis efavirenz worden

aangepast. Het inducerende effect van sint-janskruid kan tot zeker twee weken na stopzetting van de

behandeling voortduren (zie rubriek 4.3).

Andere interacties

Interacties tussen efavirenz en proteaseremmers, antiretrovirale middelen behalve proteaseremmers en

andere niet-antiretrovirale geneesmiddelen staan in Tabel 2 hieronder (verhoging wordt aangegeven

met "

↑", verlaging met "↓", geen verandering met "↔",

en eenmalig om de 8 of 12 uur als "q8h"of

"q12h"). Waar een 90 %- of 95 %-betrouwbaarheidsinterval bekend is, staat dit tussen haakjes. Tenzij

anders aangegeven zijn de onderzoeken bij gezonde proefpersonen verricht.

Tabel 2: Interacties tussen efavirenz en andere geneesmiddelen bij volwassenen

Geneesmiddel per therapeutisch

gebied

(dosis)

Effecten op

geneesmiddelconcentraties

Gemiddelde procentuele

verandering in AUC, C

max

min

met

betrouwbaarheidsintervallen

waar deze beschikbaar zijn

(mechanisme)

Aanbeveling voor gelijktijdige

toediening met efavirenz

ANTI-INFECTIVA

Anti-hiv-middelen

Proteaseremmers (PI)

Atazanavir/ritonavir/efavirenz

(400 mg 1 dd/100 mg 1 dd/600 mg

1 dd, alle met voedsel toegediend)

Atazanavir/ritonavir/efavirenz

(400 mg 1 dd/200 mg 1 dd/600 mg

1 dd, alle met voedsel toegediend)

Atazanavir (pm):

Gelijktijdige toediening van

efavirenz met atazanavir/ritonavir

wordt niet aanbevolen. Als atazanavir

samen met een NNRTI moet worden

toegediend, kan verhoging van de

dosis van zowel atazanavir als

ritonavir naar 400 mg resp. 200 mg

in combinatie met efavirenz worden

overwogen met zorgvuldige klinische

controle.

AUC: ↔* (↓ 9 tot ↑

10)

max

: ↑

%* (↑ 8 tot ↑

27)

min

: ↓

%* (↓ 31 tot ↓

51)

Atazanavir (pm):

AUC: ↔*/** (↓

10 tot

↑

26)

max

: ↔*/** (↓ 5 tot ↑

26)

min

: ↑ 12 %*/** (↓ 16 tot ↑

49)

(CYP3A4-inductie).

* Bij vergelijking met

atazanavir 300 mg/ritonavir

100 mg 1 dd 's avonds zonder

efavirenz. Deze verlaging van

de C

min

van atazanavir kan een

negatief effect hebben op de

werkzaamheid van atazanavir.

** Gebaseerd op historische

vergelijking.

Darunavir:

AUC :

↓ 13

min

: ↓ 31

max

: ↓ 15

(CYP3A4-inductie)

Efavirenz:

AUC

: ↑21

min

: ↑17

max

↑

15 %

(CYP3A4-remming)

Darunavir/ritonavir/efavirenz

(300 mg 2 dd*/100 mg 2 dd/600 mg

1 dd)

*lager dan de aanbevolen doses,

soortgelijke bevindingen worden

verwacht met de aanbevolen doses.

Efavirenz in combinatie met

darunavir/ritonavir 800/100 mg 1 dd

kan resulteren in suboptimale

darunavir C

min

. Als efavirenz

gebruikt moet worden in combinatie

met darunavir/ritonavir, moet

darunavir/ritonavir 600/100 mg 2 dd

worden gebruikt. Deze combinatie

moet voorzichtig worden toegepast.

Zie ook bij ritonavir hieronder.

Geneesmiddel per therapeutisch

gebied

(dosis)

Fosamprenavir/ritonavir/efavirenz

(700 mg 2 dd/100 mg 2 dd/600 mg

1 dd)

Fosamprenavir/nelfinavir/efavirenz

Effecten op

geneesmiddelconcentraties

Gemiddelde procentuele

verandering in AUC, C

max

min

met

betrouwbaarheidsintervallen

waar deze beschikbaar zijn

(mechanisme)

Geen klinisch belangrijke

farmacokinetische interactie.

Aanbeveling voor gelijktijdige

toediening met efavirenz

Voor geen van deze geneesmiddelen

hoeft de dosering te worden

aangepast. Zie ook bij ritonavir

hieronder.

Voor geen van deze geneesmiddelen

hoeft de dosering te worden

aangepast.

Niet aanbevolen, omdat de

blootstelling aan beide PI's naar

verwachting aanzienlijk verlaagd zal

zijn.

Hoewel het klinische belang van een

lagere indinavirconcentratie niet is

vastgesteld, moet de omvang van de

waargenomen farmacokinetische

interactie in aanmerking worden

genomen bij de keuze van een

behandeling met zowel efavirenz als

indinavir.

Bij toediening met indinavir of

indinavir/ritonavir hoeft de dosering

efavirenz niet te worden aangepast.

Interactie niet onderzocht

Fosamprenavir/saquinavir/efavirenz

Interactie niet onderzocht

Indinavir/efavirenz

(800 mg q8h/200 mg 1 dd)

Indinavir:

AUC :

↓

31 % (

↓

8 tot

↓

47)

min

↓

40 %

Een soortgelijke verlaging van

de blootstelling aan indinavir

werd gezien als indinavir

1000 mg q8h met efavirenz

600 mg daags werd gegeven

(CYP3A4-inductie)

Efavirenz:

Geen klinisch belangrijke

farmacokinetische interactie

Indinavir:

AUC: ↓

25 %

(↓ 16 tot ↓

32)

max

: ↓

% (↓ 6 tot ↓

26)

min

: ↓

% (↓ 40 tot ↓

59)

Efavirenz:

Geen klinisch belangrijke

farmacokinetische interactie

De geometrisch gemiddelde

min

voor indinavir (0,33 mg/l)

bij toediening met ritonavir en

efavirenz was hoger dan de

gemiddelde bekende C

min

(0,15 mg/l) als alleen indinavir

800 mg q8h werd gegeven. Bij

met hiv-1 geïnfecteerde

patiënten (n = 6) was de

farmacokinetiek van indinavir

en efavirenz over het algemeen

vergelijkbaar met deze

gegevens bij niet-geïnfecteerde

vrijwilligers.

Aanzienlijk lagere blootstelling

aan lopinavir.

Indinavir/ritonavir/efavirenz

(800 mg 2 dd/100 mg 2 dd/600 mg

1 dd)

Zie ook bij ritonavir hieronder.

Lopinavir/ritonavir zachte capsules of

orale oplossing/efavirenz

Lopinavir/ritonavir

tabletten/efavirenz

Met efavirenz moet een verhoging

van de dosis lopinavir/ritonavir

zachte capsules of orale oplossing

van 33 % worden overwogen

(4 capsules/~6,5 ml 2 dd in plaats

van 3 capsules/5 ml 2 dd).

Voorzichtigheid is gepast omdat deze

dosisaanpassing bij sommige

Geneesmiddel per therapeutisch

gebied

(dosis)

(400/100 mg 2 dd/600 mg 1 dd)

Effecten op

geneesmiddelconcentraties

Gemiddelde procentuele

verandering in AUC, C

max

min

met

betrouwbaarheidsintervallen

waar deze beschikbaar zijn

(mechanisme)

Concentratie Lopinavir:

↓

30-40 %

Concentraties Lopinavir:

vergelijkbaar met

lopinavir/ritonavir

400 mg/100 mg 2 dd zonder

efavirenz

Nelfinavir:

AUC: ↑

% (↑ 8 tot ↑

34)

max

: ↑

% (↑ 10 tot ↑

33)

De combinatie werd over het

algemeen goed verdragen.

Ritonavir:

Ochtend-

AUC: ↑

% (↑

6 tot

↑

33)

Avond-

AUC: ↔

Ochtend-C

max

: ↑

% (↑

12 tot

↑

38)

Avond-C

max

: ↔

Ochtend-C

min

: ↑

% (↑

9 tot

↑

86)

Avond-C

min

: ↑

% (↑

3 tot

↑

50)

Efavirenz:

AUC: ↑

% (↑ 10 tot ↑

34)

max

: ↑

% (↑ 4 tot ↑

26)

min

: ↑

% (↑ 7 tot ↑

46)

(remming van door CYP

gemedieerd oxidatief

metabolisme)

Als efavirenz werd gegeven

met ritonavir 500 mg of

600 mg 2 dd, werd de

combinatie niet goed verdragen

(bijvoorbeeld duizeligheid,

misselijkheid, paresthesie en

verhoogde leverenzymen

kwamen voor). Er zijn

onvoldoende gegevens over de

verdraagbaarheid van efavirenz

met lage doses ritonavir

(100 mg, 1 of 2 dd).

Interactie niet onderzocht.

Aanbeveling voor gelijktijdige

toediening met efavirenz

(500 mg/125 mg 2 dd/600 mg 1 dd)

patiënten onvoldoende kan zijn. Bij

gelijktijdige toediening met efavirenz

600 mg 1 dd moet de dosering van

tabletten lopinavir/ritonavir worden

verhoogd naar 500 mg/125 mg 2 dd.

Zie ook bij ritonavir hieronder.

Nelfinavir/efavirenz

(750 mg q8h/600 mg 1 dd)

Voor geen van deze geneesmiddelen

hoeft de dosering te worden

aangepast.

Ritonavir/efavirenz

(500 mg 2 dd/600 mg 1 dd)

Bij gebruik van efavirenz met lage

doses ritonavir moet rekening

worden gehouden met kans op een

verhoogde incidentie van

bijwerkingen in samenhang met

efavirenz, als gevolg van een

mogelijke farmacodynamische

interactie.

Saquinavir/ritonavir/efavirenz

Er zijn geen gegevens om een

dosisaanbeveling op te baseren. Zie

ook bij ritonavir hierboven. Gebruik

van efavirenz in combinatie met

saquinavir als enige proteaseremmer

wordt niet aanbevolen.

Geneesmiddel per therapeutisch

gebied

(dosis)

Effecten op

geneesmiddelconcentraties

Gemiddelde procentuele

verandering in AUC, C

max

min

met

betrouwbaarheidsintervallen

waar deze beschikbaar zijn

(mechanisme)

Maraviroc:

AUC

: ↓ 45% (↓ 38 tot ↓

51)

max

: ↓ 51% (↓ 37 tot ↓

62)

Concentraties efavirenz niet

gemeten, geen effect

verwacht.

Raltegravir:

AUC: ↓

36%

: ↓

21%

max

: ↓

36%

(UGT1A1-inductie)

Er zijn geen specifieke

interactiestudies verricht met

efavirenz en NRTI's behalve

lamivudine, zidovudine en

tenofovirdisoproxil. Klinisch

belangrijke interacties worden

niet verwacht omdat de NRTI's

via een andere route

gemetaboliseerd worden dan

efavirenz en waarschijnlijk niet

in competitie treden om

dezelfde metabole enzymen en

eliminatiepathways.

Interactie niet onderzocht.

Aanbeveling voor gelijktijdige

toediening met efavirenz

CCR5-antagonist

Maraviroc/efavirenz

(100 mg 2 dd/600 mg 1 dd)

Zie Samenvatting van de

Productkenmerken van het

geneesmiddel dat maraviroc bevat.

Integrase strand transfer inhibitor

Raltegravir/efavirenz

(400 mg eenmalige dosis/ - )

De dosis raltegravir hoeft niet te

worden aangepast.

NRTI's en NNRT's

NRTI's/efavirenz

Voor geen van de producten hoeft de

dosering te worden aangepast.

NNRTI's/efavirenz

Omdat er geen voordeel is qua

werkzaamheid en veiligheid van het

gebruik van 2 NNRTI's, wordt

gelijktijdige toediening van efavirenz

en een andere NNRTI niet

aanbevolen.

Bij toediening met efavirenz waren

de plasmadalconcentraties van

boceprevir verlaagd. De klinische

resultaten van deze waargenomen

verlaging van de

plasmadalconcentraties van

boceprevir zijn niet direct

vastgesteld.

Anti-HCV-middelen

Boceprevir/efavirenz

(800 mg 3 dd/600 mg 1 dd)

Boceprevir:

AUC: ↔ 19

max

: ↔ 8

min

↓

44 %

Efavirenz:

AUC: ↔ 20

max

: ↔ 11

(CYP3A-inductie - effect op

boceprevir)

*0-8 uur

Geen effect (↔) betekent een

afname in de gemiddelde

ratioschatting van ≤

20 % of

toename in gemiddelde

ratioschatting van ≤

25 %

Geneesmiddel per therapeutisch

gebied

(dosis)

Telaprevir/efavirenz

(1125 mg q8h/600 mg 1 dd)

Effecten op

geneesmiddelconcentraties

Gemiddelde procentuele

verandering in AUC, C

max

min

met

betrouwbaarheidsintervallen

waar deze beschikbaar zijn

(mechanisme)

Telaprevir (relatief tot 750 mg

q8h):

AUC:

↓

18 % (

↓

8 tot

↓

27)

max

↓

14 % (

↓

3 tot

↓

24)

min

↓

25 % (

↓

14 tot

↓

34) %

Efavirenz:

AUC:

↓

18 % (

↓

10 tot

↓

26)

max

↓

24 % (

↓

15 tot

↓

32)

min

↓

% (↑ 1 tot ↓

19) %

(CYP3A-inductie door

efavirenz)

Simeprevir:

AUC:

↓

71 % (

↓

67 tot

↓

74)

max

: ↓ 51

% (

↓

46 tot

↓

56)

min

: ↓

91 % (

↓

88 tot

↓

92)

Efavirenz:

Aanbeveling voor gelijktijdige

toediening met efavirenz

Wanneer efavirenz samen met

telaprevir wordt toegediend, moet

telaprevir 1125 mg iedere 8 uur

worden gebruikt.

Simeprevir/efavirenz

(150 mg 1 dd/600 mg 1 dd)

AUC: ↔

max

: ↔

min

: ↔

Geen effect (↔) betekent een

afname in de gemiddelde

ratioschatting van ≤

20 % of

toename in gemiddelde

ratioschatting van ≤

25 %

(CYP3A4-enzyminductie)

Elbasvir/grazoprevir

Elbasvir:

AUC: ↓

54 %

max

: ↓

45 %

Grazoprevir:

AUC: ↓

83 %

max

: ↓

87 %

Gelijktijdige toediening van

simeprevir met efavirenz resulteerde

in significant verlaagde

plasmaconcentraties van simeprevir

als gevolg van CYP3A-inductie door

efavirenz, wat kan resulteren in

verminderd therapeutische werking

van simeprevir. Gelijktijdige

toediening van simeprevir met

efavirenz wordt niet aanbevolen.

Gelijktijdige toediening van

STOCRIN met elbasvir/grazoprevir

is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3)

omdat het kan leiden tot een verlies

aan virologische respons op

elbasvir/grazoprevir. Dit verlies is het

gevolg van een significante afname

van de plasmaconcentraties van

elbasvir en grazoprevir, door de

inductie van CYP3A4 of P-gp (zie de

Samenvatting van de

productkenmerken van

elbasvir/grazoprevir voor

aanvullende informatie).

Geneesmiddel per therapeutisch

gebied

(dosis)

Sofosbuvir/velpatasvir

sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir

Effecten op

geneesmiddelconcentraties

Gemiddelde procentuele

verandering in AUC, C

max

min

met

betrouwbaarheidsintervallen

waar deze beschikbaar zijn

(mechanisme)

Sofosbuvir:

max

↑

38 %

Velpatasvir

AUC ↓

53 %

max

↓

47 %

min

↓

57 %

Aanbeveling voor gelijktijdige

toediening met efavirenz

Verwacht:

↓Voxilaprevir

Bij gelijktijdige toediening van

efavirenz/emtricitabine/

tenofovirdisoproxil met

sofosbuvir/velpatasvir is een

significante afname van de

velpatasvir- plasmaconcentraties

aangetoond als gevolg van CYP3A-

inductie door efavirenz, die kan

leiden tot een verlies aan

therapeutisch effect van velpatasvir.

Hoewel niet onderzocht, wordt een

vergelijkbare afname van de

blootstelling aan voxilaprevir

verwacht. Gelijktijdige toediening

van STOCRIN en

sofosbuvir/velpatasvir of

sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir

wordt niet aanbevolen (zie de

Samenvatting van de

productkenmerken van

sofosbuvir/velpatasvir en

sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir

voor aanvullende informatie).

Gelijktijdige toediening van

glecaprevir/pibrentasvir met

efavirenz kan de plasmaconcentraties

van glecaprevir en pibrentasvir

significant verlagen. Dit leidt tot een

verminderd therapeutisch effect.

Gelijktijdige toediening van

glecaprevir/pibrentasvir met

efavirenz wordt niet aanbevolen. Zie

de productinformatie van

glecaprevir/pibrentasvir voor meer

informatie.

Voor geen van deze geneesmiddelen

hoeft de dosering te worden

aangepast.

Het klinische belang van deze

veranderingen in de

plasmaconcentraties claritromycine is

onbekend. Alternatieven voor

claritromycine (bijvoorbeeld

azitromycine) kunnen overwogen

worden. De dosis efavirenz hoeft niet

te worden aangepast.

Glecaprevir/pibrentasvir

↓

glecaprevir

↓

pibrentasvir

Antibiotica

Azitromycine/efavirenz

(600 mg eenmalige dosis/400 mg

1 dd)

Claritromycine/efavirenz

(500 mg q12h/400 mg 1 dd)

Geen klinisch belangrijke

farmacokinetische interactie.

Claritromycine:

AUC: ↓

% (↓ 30 tot ↓

46)

max

↓

% (↓ 15 tot ↓

35)

Claritromycine

14-hydroxymetaboliet:

AUC: ↑

% (↑ 18 tot ↑

53)

max

↑

% (↑ 32 tot ↑

69)

Efavirenz:

AUC: ↔

max

: ↑

% (↑ 3 tot ↑

19)

(CYP3A4-inductie)

46 % van de niet-geïnfecteerde

vrijwilligers die efavirenz en

claritromycine ontvingen,

kreeg uitslag.

Geneesmiddel per therapeutisch

gebied

(dosis)

Andere macrolideantibiotica (bijv.

erytromycine)/efavirenz

Effecten op

geneesmiddelconcentraties

Gemiddelde procentuele

verandering in AUC, C

max

min

met

betrouwbaarheidsintervallen

waar deze beschikbaar zijn

(mechanisme)

Interactie niet onderzocht.

Aanbeveling voor gelijktijdige

toediening met efavirenz

Er zijn geen gegevens om een

dosisaanbeveling op te baseren.

Bij toediening met efavirenz moet de

dagelijkse dosis rifabutine met 50 %

worden verhoogd. Overweeg de dosis

rifabutine te verdubbelen als

rifabutine 2 of 3 maal per week in

combinatie met efavirenz wordt

gegeven. Het klinische effect van

deze dosisaanpassing is niet afdoende

onderzocht. Bij het aanpassen van de

dosis moeten de individuele

verdraagbaarheid en virologische

respons in aanmerking worden

genomen (zie rubriek 5.2).

Bij gebruik met rifampicine bij

patiënten die 50 kg of meer wegen,

kan verhoging van de dagelijkse

dosis efavirenz naar 800 mg een

blootstelling geven die vergelijkbaar

is met een dagelijkse dosis van

600 mg zonder rifampicine. Het

klinische effect van deze

dosisaanpassing is niet afdoende

onderzocht. Bij het aanpassen van de

dosis moet rekening worden

gehouden met de individuele

verdraagbaarheid en virologische

respons (zie rubriek 5.2). De dosis

rifampicine hoeft niet te worden

aangepast, waaronder 600 mg.

Omdat er voor itraconazol geen

dosisaanbeveling kan worden

gegeven, moet een andere

antimycotische behandeling worden

overwogen.

Antimycobacteriële middelen

Rifabutine/efavirenz

(300 mg 1 dd/600 mg 1 dd)

Rifabutine:

AUC: ↓

% (↓ 28 tot ↓

47)

max

↓

% (↓ 15 tot ↓

46)

min

: ↓

% (↓ 31 tot ↓

56)

Efavirenz:

AUC: ↔

max

↔

min

: ↓

% (↓ 24 tot ↑

(CYP3A-inductie)

Rifampicine/efavirenz

(600 mg 1 dd/600 mg 1 dd)

Efavirenz:

AUC: ↓

% (↓ 15 tot ↓

36)

max

↓

% (↓ 11 tot ↓

28)

min

: ↓

% (↓ 15 tot ↓

46)

(CYP3A4- en CYP2B6-

inductie)

Antimycotica

Itraconazol/efavirenz

(200 mg q12h/600 mg 1 dd)

Itraconazol:

AUC: ↓

% (↓

tot ↓

53)

max

↓

% (↓ 20 tot ↓

51)

min

: ↓

% (↓ 27 tot ↓

58)

(lagere concentraties

itraconazol: CYP3A4-inductie)

Hydroxy-itraconazol:

AUC: ↓

% (↓ 14 tot ↓

55)

max

: ↓

% (↓ 12 tot ↓

52)

min

: ↓

% (↓ 18 tot ↓

60)

Efavirenz:

geen klinisch belangrijke

farmacokinetische

veranderingen.

Posaconazol:

AUC: ↓ 50

max

: ↓ 45

(UDP-G inductie)

Posaconazol/efavirenz

--/400 mg 1 dd

Gelijktijdig gebruik van posaconazol

en efavirenz moet worden vermeden,

tenzij het voordeel voor de patiënt

opweegt tegen het risico.

Geneesmiddel per therapeutisch

gebied

(dosis)

Voriconazol/efavirenz

(200 mg 2 dd/400 mg 1 dd)

Voriconazol/Efavirenz

(400 mg 2 dd/300 mg 1 dd)

Effecten op

geneesmiddelconcentraties

Gemiddelde procentuele

verandering in AUC, C

max

min

met

betrouwbaarheidsintervallen

waar deze beschikbaar zijn

(mechanisme)

Voriconazol:

AUC: ↓

77 %

max

↓

61 %

Efavirenz:

AUC: ↑

44 %

max

↑

38 %

Voriconazol:

AUC: ↓

% (↓ 23 tot ↑

13) *

max

↑

% (↓ 1 tot ↑

53) *

Efavirenz:

AUC: ↑

% (↑ 6 tot ↑

29) **

max

↔**

*vergeleken met 200 mg 2 dd

alleen

** vergeleken met 600 mg 1 dd

alleen

(competitieve remming van

oxidatief metabolisme)

Geen klinisch belangrijke

farmacokinetische interactie

Interactie niet onderzocht

Aanbeveling voor gelijktijdige

toediening met efavirenz

Als efavirenz met voriconazol wordt

toegediend, moet de onderhoudsdosis

voriconazol worden verhoogd naar

400 mg 2 dd en moet de dosis

efavirenz worden gehalveerd, d.w.z.

naar 300 mg 1 dd. Als behandeling

met voriconazol wordt gestaakt, moet

de oorspronkelijke dosis efavirenz

weer worden gegeven.

Fluconazol/efavirenz

(200 mg 1 dd/400 mg 1 dd)

Ketoconazol en andere antimycotica

met imidazol

Voor geen van de producten hoeft de

dosering te worden aangepast.

Er zijn geen gegevens om een

dosisaanbeveling op te baseren.

Omdat verlaagde concentraties

artemether, dihydroartemisinine of

lumefantrine kunnen resulteren in

een vermindering van de

werkzaamheid tegen malaria, is

voorzichtigheid gepast wanneer

efavirenz en

artemether/lumefantrinetabletten

gelijktijdig worden toegediend.

Antimalariamiddelen

Artemether/lumefantrine/efavirenz

(20/120 mg tablet, 6 doseringen van

4 tabletten in 3 dagen/600 mg 1 dd)

Artemether:

AUC: ↓

51 %

max

↓

21 %

Dihydroartemisinine:

AUC: ↓

46 %

max

↓

38 %

Lumefantrine:

AUC: ↓

21 %

max

↔

Efavirenz:

AUC: ↓

17 %

max

Atovaquon en

proguanilhydrochloride/efavirenz

(250/100 mg eenmalige dosis/600 mg

1 dd)

↔

Gelijktijdige toediening van

atovaquon/proguanil met efavirenz

moet worden vermeden.

(CYP3A4-inductie)

Atovaquon:

AUC: ↓

% (↓ 62 tot ↓

84)

max

↓

% (↓ 20 tot ↓

61)

Proguanil:

AUC: ↓

max

: ↔

% (↓ 7 tot ↓

65)

ZUURREMMENDE MIDDELEN

Antacida met aluminiumhydroxide-

magnesiumhydroxide-

simeticon/efavirenz

(eenmalige dosis 30 ml /eenmalige

dosis 400 mg)

Famotidine/efavirenz

(eenmalige dosis 40 mg/eenmalige

dosis 400 mg)

De absorptie van efavirenz

werd niet beïnvloed door

antacida met aluminium-

/magnesiumhydroxide of

famotidine.

Gelijktijdige toediening van

efavirenz met geneesmiddelen die de

maag-pH beïnvloeden zullen naar

verwachting geen invloed hebben op

de absorptie van efavirenz.

Geneesmiddel per therapeutisch

gebied

(dosis)

Effecten op

geneesmiddelconcentraties

Gemiddelde procentuele

verandering in AUC, C

max

min

met

betrouwbaarheidsintervallen

waar deze beschikbaar zijn

(mechanisme)

Lorazepam:

AUC: ↑

% (↑ 1 tot ↑

14)

max

↑

% (↑ 2 tot ↑

32)

Deze veranderingen worden

niet klinisch belangrijk geacht.

Interactie niet onderzocht.

Plasmaconcentraties en effecten

van warfarine of

acenocoumarol kunnen door

efavirenz worden verhoogd of

verlaagd.

Carbamazepine:

AUC: ↓

% (↓ 20 tot ↓

33)

max

: ↓

% (↓ 15 tot ↓

24)

min

: ↓

% (↓ 24 tot ↓

44)

Efavirenz:

AUC: ↓

% (↓ 32 tot ↓

40)

max

: ↓

% (↓ 15 tot ↓

26)

min

: ↓

% (↓ 41 tot ↓

53)

(lagere concentraties

carbamazepine: CYP3A4-

inductie; lagere concentraties

efavirenz: CYP3A4- en

CYP2B6-inductie)

De steady-state AUC, C

max

min

van de actieve metaboliet

carbamazepine-epoxide bleef

onveranderd. Gelijktijdige

toediening van hogere doses

van hetzij efavirenz of

carbamazepine is niet

onderzocht.

Interactie niet onderzocht. Er

bestaat een kans op lagere of

hogere plasmaconcentraties

fenytoïne, fenobarbital en

andere anticonvulsiva die

substraten zijn van CYP450-

iso-enzymen als deze

gelijktijdig met efavirenz

worden toegediend.

Geen klinisch significant effect

op de farmacokinetiek van

efavirenz. De beperkte

gegevens suggereren dat er

geen klinisch significant effect

op de farmacokinetiek van

valproïnezuur is.

Aanbeveling voor gelijktijdige

toediening met efavirenz

ANXIOLYTICA

Lorazepam/efavirenz

(2 mg eenmalige doses/600 mg 1 dd)

Voor geen van deze geneesmiddelen

hoeft de dosering te worden

aangepast.

ANTICOAGULANTIA

Warfarine/efavirenz

Acenocoumarol/efavirenz

Mogelijk moet de dosis van

warfarine of acenocoumarol worden

aangepast.

ANTICONVULSIVA

Carbamazepine/efavirenz

(400 mg 1 dd/600 mg 1 dd)

Er kan geen dosisaanbeveling

worden gegeven. Een ander

anticonvulsivum moet worden

overwogen. De plasmaconcentraties

carbamazepine moeten periodiek

worden gecontroleerd.

Fenytoïne, fenobarbital en andere

anticonvulsiva die substraten zijn van

CYP450-iso-enzymen

Als efavirenz wordt toegediend met

een anticonvulsivum dat een

substraat is van CYP450-iso-

enzymen, moet de concentratie van

het anticonvulsivum periodiek

worden gecontroleerd.

Valproïnezuur/efavirenz

(250 mg 2 dd/600 mg 1 dd)

Voor efavirenz is geen

dosisaanpassing nodig.

Gecontroleerd moet worden dat de

toevallen bij de patiënten onder

controle blijven.

Geneesmiddel per therapeutisch

gebied

(dosis)

Vigabatrine/efavirenz

Gabapentine/efavirenz

Effecten op

geneesmiddelconcentraties

Gemiddelde procentuele

verandering in AUC, C

max

min

met

betrouwbaarheidsintervallen

waar deze beschikbaar zijn

(mechanisme)

Interactie niet onderzocht.

Klinisch belangrijke interacties

worden niet verwacht omdat

vigabatrine en gabapentine

alleen onveranderd in de urine

worden uitgescheiden en

waarschijnlijk niet in

competitie zullen treden om

dezelfde metabole enzymen en

eliminatiepathways als

efavirenz.

Aanbeveling voor gelijktijdige

toediening met efavirenz

Voor geen van deze geneesmiddelen

hoeft de dosering te worden

aangepast.

ANTIDEPRESSIVA

Selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI’s)

Sertraline/efavirenz

(50 mg 1 dd/600 mg 1 dd)

Sertraline:

AUC: ↓

39 % (

↓ 27 tot ↓

50)

max

: ↓

% (↓ 15 tot ↓

40)

min

: ↓

46 % (

↓ 31 tot ↓

58)

Efavirenz:

Verhoging van de dosis sertraline

moet gebeuren op basis van de

klinische reactie. De dosis efavirenz

hoeft niet te worden aangepast.

AUC: ↔

max

: ↑

% (↑

6 tot

↑

16)

min

: ↔

(CYP3A4-inductie)

Paroxetine/efavirenz

(20 mg 1 dd/600 mg 1 dd)

Fluoxetine/efavirenz

Geen klinisch belangrijke

farmacokinetische interactie

Interactie niet onderzocht.

Omdat fluoxetine en paroxetine

een soortgelijk metabool

profiel hebben, d.w.z. sterk

CYP2D6-remmend effect,

wordt voor fluoxetine een

soortgelijke afwezigheid van

interactie verwacht.

Voor geen van deze geneesmiddelen

hoeft de dosering te worden

aangepast

Voor geen van deze geneesmiddelen

hoeft de dosering te worden

aangepast.

Norepinefrine en dopamine heropnameremmer

Bupropion/efavirenz

Bupropion:

[150 mg eenmalige dosis (vertraagde

AUC: ↓

55 % (

↓ 48 tot ↓

62)

max

: ↓

% (↓ 21 tot ↓

47)

afgifte)/600 mg 1 dd)

Hydroxybupropion:

AUC: ↔

max

: ↑

% (↑ 20 tot ↑

80)

(CYP2B6-inductie)

Verhogingen van de dosis bupropion

moeten plaatsvinden op basis van de

klinische reactie, maar de maximale

aanbevolen dosis bupropion mag niet

worden overschreden. De dosis

efavirenz hoeft niet te worden

aangepast.

Voor geen van deze geneesmiddelen

hoeft de dosering te worden

aangepast.

ANTIHISTAMINICA

Cetirizine/efavirenz

(eenmalige dosis 10 mg/600 mg 1 dd)

Cetirizine:

AUC: ↔

max

: ↓

% (↓ 18 tot ↓

30)

Deze veranderingen worden

niet klinisch belangrijk geacht.

Efavirenz:

Geen klinisch belangrijke

farmacokinetische interactie

Geneesmiddel per therapeutisch

gebied

(dosis)

Effecten op

geneesmiddelconcentraties

Gemiddelde procentuele

verandering in AUC, C

max

min

met

betrouwbaarheidsintervallen

waar deze beschikbaar zijn

(mechanisme)

Aanbeveling voor gelijktijdige

toediening met efavirenz

CARDIOVASCULAIRE MIDDELEN

Calciumantagonisten

Diltiazem/efavirenz

(240 mg 1 dd/600 mg 1 dd)

Diltiazem:

AUC: ↓

69 % (

↓ 55 tot ↓

79)

max

: ↓

% (↓ 50 tot ↓

68)

min

: ↓

63 % (

↓ 44 tot ↓

75)

Desacetyldiltiazem:

AUC:

↓

75 % (

↓ 59 tot ↓

84)

max

: ↓

% (↓ 57 tot ↓

69)

min

: ↓

62 % (

↓ 44 tot ↓

75)

N-monodesmethyldiltiazem:

AUC:

↓

37 % (

↓ 17 tot ↓

52)

max

: ↓

28 % (

↓ 7 tot ↓

44)

min

: ↓

37 % (

↓ 17 tot ↓

52)

Efavirenz:

AUC: ↑

% (↑ 5 tot ↑

18)

max

: ↑

% (↑ 6 tot ↑

26)

min

: ↑

% (↑ 1 tot ↑

26)

(CYP3A4-inductie)

De verhoging van de

farmacokinetische parameters

voor efavirenz wordt niet

klinisch belangrijk geacht.

Interactie niet onderzocht. Als

efavirenz wordt toegediend met

een calciumantagonist die een

substraat is van het CYP3A4-

enzym, bestaat de kans op

lagere plasmaconcentraties van

de calciumantagonist.

Dosisaanpassingen voor diltiazem

moeten gebeuren op basis van de

klinische reactie (zie de

Samenvatting van de

Productkenmerken voor diltiazem).

De dosis efavirenz hoeft niet te

worden aangepast.

Verapamil, felodipine, nifedipine en

nicardipine

Dosisaanpassing van de

calciumantagonist moet gebeuren op

basis van de klinische reactie (zie de

Samenvatting van de

Productkenmerken voor de

calciumantagonist).

LIPIDEVERLAGENDE MIDDELEN

HMG-CoA-reductaseremmers

Atorvastatine/efavirenz

(10 mg 1 dd/600 mg 1 dd)

Atorvastatine:

AUC: ↓

% (↓ 34 tot ↓

50)

max

: ↓

% (↓ 1 tot ↓

26)

2-hydroxyatorvastatine:

AUC: ↓

% (↓ 13 tot ↓

40)

max

: ↓

% (↓ 0 tot ↓

23)

4-hydroxyatorvastatine:

AUC: ↓

% (↓ 0 tot ↓

31)

max

↓

% (↓ 9 tot ↓

51)

Totaal actieve HMG-CoA-

reductaseremmers:

AUC: ↓

% (↓ 21 tot ↓

41)

max

: ↓

% (↓ 2 tot ↓

26)

Pravastatine:

AUC: ↓

% (↓ 26 tot ↓

57)

max

: ↓

% (↓ 59 tot ↑

12)

De cholesterolwaarden moeten

periodiek worden gecontroleerd.

Dosisaanpassingen van atorvastatine

kunnen noodzakelijk zijn (zie de

Samenvatting van de

Productkenmerken voor

atorvastatine). De dosis efavirenz

hoeft niet worden aangepast.

Pravastatine/efavirenz

(40 mg 1 dd/600 mg 1 dd)

De cholesterolwaarden moeten

periodiek worden gecontroleerd.

Dosisaanpassingen van pravastatine

kunnen noodzakelijk zijn (zie de

Samenvatting van de

Productkenmerken voor

pravastatine). De dosis efavirenz

hoeft niet worden aangepast.

Geneesmiddel per therapeutisch

gebied

(dosis)

Simvastatine/efavirenz

(40 mg 1 dd/600 mg 1 dd)

Effecten op

geneesmiddelconcentraties

Gemiddelde procentuele

verandering in AUC, C

max

min

met

betrouwbaarheidsintervallen

waar deze beschikbaar zijn

(mechanisme)

Simvastatine:

AUC: ↓

% (↓ 62 tot ↓

73)

max

: ↓

% (↓ 63 tot ↓

79)

Simvastatinezuur:

AUC: ↓

% (↓ 39 tot ↓

68)

max

: ↓

% (↓ 32 tot ↓

58)

Totaal actieve HMG-CoA-

reductaseremmers:

AUC: ↓

% (↓ 52 tot ↓

68)

max

: ↓

% (↓ 55 tot ↓

78)

(CYP3A4-inductie)

Gelijktijdige toediening van

efavirenz met atorvastatine,

pravastatine of simvastatine

had geen effect op de AUC of

max

van efavirenz.

Interactie niet onderzocht.

Rosuvastatine wordt

voornamelijk onveranderd met

de feces uitgescheiden, daarom

wordt er geen interactie met

efavirenz verwacht.

Ethinylestradiol:

Aanbeveling voor gelijktijdige

toediening met efavirenz

De cholesterolwaarden moeten

periodiek worden gecontroleerd.

Dosisaanpassingen van simvastatine

kunnen noodzakelijk zijn (zie de

Samenvatting van de

Productkenmerken voor

simvastatine). De dosis efavirenz

hoeft niet worden aangepast.

Rosuvastatine/efavirenz

Voor geen van beide middelen hoeft

de dosering te worden aangepast.

HORMONALE ANTICONCEPTIVA

Oraal:

ethinylestradiol +

norgestimaat/efavirenz

(0,035 mg + 0,25 mg 1 dd/600 mg

1 dd)

AUC: ↔

max

: ↔

min

: ↓

% (↑ 14 tot ↓

25)

Norelgestromin (actieve

metaboliet):

AUC: ↓

% (↓ 62 tot ↓

67)

max

: ↓

% (↓ 39 tot ↓

52)

min

: ↓

% (↓ 79 tot ↓

85)

Levonorgestrel (actieve

metaboliet):

AUC: ↓

% (↓ 79 tot ↓

87)

max

↓

% (↓ 77 tot ↓

83)

min

: ↓

% (↓ 80 tot ↓

90)

(inductie van metabolisme)

Efavirenz: geen klinisch

significante interactie.

Het klinische belang van deze

effecten is onbekend.

Naast hormonale anticonceptiva moet

een betrouwbare methode van

barrière-anticonceptie worden

toegepast (zie rubriek 4.6).

Geneesmiddel per therapeutisch

gebied

(dosis)

Injectie: depo-medroxyprogesteron-

acetaat (DMPA)/efavirenz

(150 mg IM eenmalige dosis DMPA)

Effecten op

geneesmiddelconcentraties

Gemiddelde procentuele

verandering in AUC, C

max

min

met

betrouwbaarheidsintervallen

waar deze beschikbaar zijn

(mechanisme)

In een geneesmiddelinteractie-

onderzoek van 3 maanden

werden geen significante

verschillen in de

farmacokinetische parameters

van MPA gevonden tussen

deelnemers die antiretrovirale

therapie op basis van efavirenz

kregen en deelnemers die geen

antiretrovirale therapie kregen.

Soortgelijke resultaten werden

ook door andere onderzoekers

gevonden, hoewel de

plasmaspiegels van MPA in de

tweede studie een grotere

variabiliteit vertoonden. In

beide studies bleef het

plasmaprogesteron bij personen

die efavirenz en DMPA kregen

laag, passend bij onderdrukking

van de ovulatie.

Een lagere concentratie

etonogestrel valt te verwachten

(CYP3A4-inductie). Er zijn

sporadische

postmarketingmeldingen van

falende anticonceptie met

etonogestrel bij patiënten die

efavirenz kregen.

Interactie niet onderzocht.

Lagere blootstelling aan het

immunosuppressivum kan

worden verwacht (CYP3A4-

inductie). Naar verwachting

hebben deze

immunosuppressiva geen

invloed op de blootstelling aan

efavirenz.

Aanbeveling voor gelijktijdige

toediening met efavirenz

Omdat er weinig informatie

beschikbaar is, moet naast hormonale

anticonceptie een betrouwbare

methode van barrière-anticonceptie

worden toegepast (zie rubriek 4.6).

Implantaat: etonogestrel/efavirenz

Naast hormonale anticonceptie moet

een betrouwbare methode van

barrière-anticonceptie worden

toegepast (zie rubriek 4.6).

IMMUNOSUPPRESSIVA

Immunosuppressiva die

gemetaboliseerd worden door

CYP3A4 (zoals ciclosporine,

tacrolimus, sirolimus)/Efavirenz

Het kan nodig zijn de dosis van de

immunosuppressiva aan te passen.

Zorgvuldige controle van de

concentraties van de

immunosuppressiva gedurende

minstens 2 weken (totdat stabiele

concentraties bereikt zijn) wordt bij

instelling of stopzetting van

behandeling met efavirenz

aanbevolen.

Geneesmiddel per therapeutisch

gebied

(dosis)

Effecten op

geneesmiddelconcentraties

Gemiddelde procentuele

verandering in AUC, C

max

min

met

betrouwbaarheidsintervallen

waar deze beschikbaar zijn

(mechanisme)

Methadon:

AUC: ↓

% (↓ 33 tot ↓

66)

max

: ↓

% (↓ 25 tot ↓

59)

(CYP3A4-inductie)

In een onderzoek bij met hiv

geïnfecteerde gebruikers van

intraveneuze drugs leidde

gelijktijdige toediening van

efavirenz en methadon tot een

lagere plasmaconcentratie

methadon en verschijnselen

van opiaatontwenning. De

dosis methadon werd met

gemiddeld 22 % verhoogd om

ontwenningsverschijnselen af

te zwakken.

Buprenorfine:

AUC: ↓ 50

Norbuprenorfine:

AUC: ↓ 71

Efavirenz:

Geen klinisch significante

farmacokinetische interactie.

Aanbeveling voor gelijktijdige

toediening met efavirenz

OPIOÏDEN

Methadon/efavirenz

(vaste onderhoudsbehandeling,

35-100 mg 1 dd/600 mg 1 dd)

Gelijktijdige toediening met

efavirenz moet worden vermeden in

verband met het risico op

QTc-verlenging (zie rubriek 4.3).

Buprenorfine/naloxon/efavirenz

Ondanks de lagere concentratie

buprenorfine kregen de patiënten

geen ontwenningsverschijnselen.

Mogelijk hoeft bij gelijktijdige

toediening de dosis van buprenorfine

of efavirenz niet te worden

aangepast.

90 %-betrouwbaarheidsintervallen tenzij anders aangegeven.

95 %-betrouwbaarheidsintervallen.

Overige interacties:

Efavirenz bindt zich niet aan cannabinoïdreceptoren. Fout-positieve testresultaten

voor cannabinoïd in de urine zijn gemeld bij sommige screening assays bij niet-geïnfecteerde en hiv-

geïnfecteerde personen die efavirenz kregen. In zulke gevallen wordt ter bevestiging een meer

specifieke methode zoals gaschromatografie/massaspectrometrie aanbevolen.

4.6

Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Anticonceptie bij mannen en vrouwen

Barrière-anticonceptie moet altijd worden toegepast, samen met andere vormen van anticonceptie

(zoals orale of andere hormonale anticonceptiva, zie rubriek 4.5). Vanwege de lange halfwaardetijd

van efavirenz worden tot 12 weken na stopzetting van efavirenz adequate anticonceptiemaatregelen

aanbevolen.

Zwangerschap

Efavirenz mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt tenzij de klinische toestand van de

patiënte deze behandeling vereist. Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten voor instelling van

efavirenz een zwangerschapstest ondergaan (zie rubriek 5.3).

Er zijn zeven retrospectieve meldingen van bevindingen die passen bij een neuraalbuisdefect,

waaronder meningomyelokèle, alle bij moeders die in het eerste trimester waren blootgesteld aan

behandelingen op basis van efavirenz (uitgesloten werden vastedosiscombinatietabletten met

efavirenz). Twee additionele gevallen (1 prospectief en 1 retrospectief) waaronder voorvallen die

passen bij een neuraalbuisdefect, zijn gemeld met een vastedosiscombinatietablet van efavirenz,

emtricitabine en tenofovirdisoproxil. Een causaal verband tussen deze voorvallen en het gebruik van

efavirenz is niet vastgesteld en het gemeenschappelijke kenmerk is niet bekend. Omdat

neuraalbuisdefecten optreden in de eerste 4 weken van de foetale ontwikkeling (wanneer

neuraalbuizen zich sluiten), is dit potentiële risico relevant voor vrouwen die in het eerste trimester

van de zwangerschap aan efavirenz zijn blootgesteld.

Vanaf juli 2013 heeft het Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) prospectieve meldingen ontvangen

van 904 zwangerschappen die in het eerste trimester zijn blootgesteld aan efavirenz bevattende

behandelingen en die tot 766 levende geboorten leidden. Bij één kind werd een neuraalbuisdefect

gemeld, en de frequentie en het patroon van de andere aangeboren afwijkingen waren vergelijkbaar

met die bij kinderen die waren blootgesteld aan behandelingen zonder efavirenz, en met die in de hiv-

negatieve controlegroep. De incidentie van neuraalbuisdefecten in de algemene populatie varieert van

0,5-1 geval per 1000 levende geboorten.

Misvormingen zijn waargenomen bij foetussen van met efavirenz behandelde apen (zie rubriek 5.3).

Borstvoeding

Efavirenz wordt bij de mens in de moedermelk uitgescheiden. Er is onvoldoende informatie over de

effecten van efavirenz op pasgeborenen/zuigelingen. Risico voor zuigelingen kan niet worden

uitgesloten. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met efavirenz. Met hiv

geïnfecteerde vrouwen wordt zelfs aanbevolen in het geheel geen borstvoeding te geven om zo

overdracht van hiv te voorkomen.

Vruchtbaarheid

Het effect van efavirenz op de vruchtbaarheid van mannelijke of vrouwelijke ratten is alleen

onderzocht bij doses waarbij systemische geneesmiddelconcentraties werden bereikt die equivalent

waren aan of lager dan die welke bij mensen werden bereikt die aanbevolen doses efavirenz kregen. In

deze onderzoeken had efavirenz geen negatieve invloed op de paring of vruchtbaarheid van

mannelijke of vrouwelijke ratten (doses tot 100 mg/kg tweemaal daags), en op het sperma of het

nageslacht van behandelde mannelijke ratten (doses tot 200 mg tweemaal daags). Er was geen invloed

op de reproductieve prestaties van nakomelingen van vrouwelijke ratten die efavirenz kregen.

4.7

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Efavirenz kan duizeligheid, concentratiestoornissen en/of slaperigheid veroorzaken. Patiënten moeten

worden gewaarschuwd dat zij bij het optreden van deze symptomen geen potentieel risicovolle

handelingen mogen verrichten zoals rijden of machines bedienen.

4.8

Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Efavirenz is bij meer dan 9000 patiënten onderzocht. In een subgroep van 1008 volwassen patiënten

die in gecontroleerde klinische studies 600 mg/dag efavirenz kregen in combinatie met PI's en/of

NRTI's, waren de meest gemelde ongewenste bijwerkingen van minstens matige ernst die bij minstens

5 % van de patiënten werden gemeld: uitslag (11,6 %), duizeligheid (8,5 %), misselijkheid (8,0 %),

hoofdpijn (5,7 %) en vermoeidheid (5,5 %). De belangrijkste bijwerkingen in samenhang met

efavirenz zijn uitslag en neurologische symptomen (rubriek 4.4). Neurologische symptomen beginnen

gewoonlijk snel na instelling van de therapie en verdwijnen over het algemeen na de eerste 2 tot

4 weken. Ernstige huidreacties zoals Stevens-Johnsonsyndroom en erythema multiforme, psychische

bijwerkingen zoals ernstige depressie, zelfdoding, psychoseachtig gedrag en toevallen zijn gemeld bij

patiënten die werden behandeld met efavirenz.

Het veiligheidsprofiel op lange termijn van behandelingen op basis van efavirenz is beoordeeld in een

gecontroleerd onderzoek (006) waarin patiënten hetzij efavirenz + zidovudine + lamivudine (n = 412,

mediane duur 180 weken), efavirenz + indinavir (n = 415, mediane duur 102 weken) of indinavir +

zidovudine + lamivudine (n = 401, mediane duur 76 weken) kregen. Langdurig gebruik van efavirenz

in dit onderzoek gaf geen aanleiding tot herziening van het veiligheidsprofiel.

Lijst van bijwerkingen

Bijwerkingen die matig of zwaarder van ernst waren met minstens een mogelijk verband met de

behandeling (naar de mening van de onderzoeker) die zijn gemeld in klinisch onderzoek met efavirenz

in de aanbevolen dosering als onderdeel van combinatietherapie (n = 1008) staan hieronder opgesomd.

Bijwerkingen die postmarketing werden gezien in samenhang met combinatiebehandelingen met

efavirenz staan ook in deze lijst (cursief). De frequentie wordt als volgt gedefinieerd: zeer vaak

(≥ 1/10); vaak (≥

1/100 tot <

1/10); soms (≥

1/1000 tot <

1/100); zelden (≥

1/10.000 tot < 1/1000);

zeer zelden (< 1/10.000); of niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Immuunsysteemaandoeningen

soms

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

vaak

soms

overgevoeligheid

hypertriglyceridemie*

hypercholesterolemie*

Psychische stoornissen

vaak

soms

abnormaal dromen, angst, depressie,

slapeloosheid*

affectlabiliteit, agressie, verwardheid, euforie,

hallucinatie, manie, paranoia,

psychose

‡

zelfmoordpoging, suïcidale gedachten, katatonie*

wanen

‡‡

, neurose

‡‡

, overlijden door zelfdoding

‡‡

zelden

Zenuwstelselaandoeningen

vaak

gestoorde cerebellaire coördinatie en evenwicht

‡

aandachtsstoornis (3,6 %), duizeligheid (8,5 %),

hoofdpijn (5,7 %), slaperigheid (2,0 %)*

agitatie, amnesie, ataxie, gestoorde coördinatie,

convulsies, abnormaal denken,

tremor

‡

encefalopathie

soms

niet bekend

Oogaandoeningen

soms

Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen

soms

Bloedvataandoeningen

soms

Maag-darmstelselaandoeningen

vaak

soms

wazig zien

tinnitus

‡

vertigo

plotselinge roodheid van het gezicht

‡

buikpijn, diarree, misselijkheid, braken

pancreatitis

Lever- en galaandoeningen

vaak

soms

zelden

verhoogd aspartaataminotransferase (ASAT)*

verhoogd alanineaminotransferase (ALAT)*

verhoogd gamma-glutamyltransferase (GGT)*

acute hepatitis

leverfalen

‡‡

Huid- en onderhuidaandoeningen

zeer vaak

vaak

soms

zelden

uitslag (11,6 %)*

pruritus

erythema multiforme, Stevens-Johnson-

syndroom*

fotoallergische dermatitis

‡

Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen

soms

gynaecomastie

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

vaak

vermoeidheid

‡ ‡‡

Zie de rubriek

Beschrijving van bepaalde bijwerkingen

voor meer details.

Beschrijving van bepaalde bijwerkingen

Informatie over postmarketingsurveillance

Deze bijwerkingen werden postmarketing gezien; echter, de frequenties werden bepaald op basis van

de gegevens van 16 klinische studies (n=3969).

‡

‡‡

Deze bijwerkingen werden postmarketing gezien, maar niet gemeld als geneesmiddelgerelateerde

bijwerkingen bij patiënten die efavirenz kregen in 16 klinische studies. De frequentie "zelden" werd

gedefinieerd volgens "A Guideline on Summary of Product Characteristics (SmPC) (rev. 2, Sept.

2009) op basis van een geschatte bovengrens van het 95 %-betrouwbaarheidsinterval voor

0 voorvallen gezien het aantal personen dat efavirenz kreeg in deze klinische studies (n=3969).

Uitslag

In klinische studies had 26 % van met 600 mg efavirenz behandelde patiënten uitslag tegen 17 % van

de patiënten in de controlegroep. Bij 18 % van de met efavirenz behandelde patiënten werd de uitslag

geacht met de therapie samen te hangen. Ernstige uitslag werd waargenomen bij minder dan 1 % van

de met efavirenz behandelde patiënten en 1,7 % staakte er de therapie voor. De incidentie van

erythema multiforme of Stevens-Johnsonsyndroom was ongeveer 0,1 %.

Gewoonlijk gaat het om een lichte tot matige maculopapulaire uitslag die optreedt in de eerste

twee weken na het begin van de therapie met efavirenz. Bij de meeste patiënten verdwijnt de uitslag

bij voortzetting van de behandeling met efavirenz binnen een maand. Patiënten die de behandeling met

efavirenz vanwege uitslag onderbreken kunnen die later hervatten. Gebruik van geschikte

antihistaminica en/of corticosteroïden wordt aanbevolen bij hervatting van de therapie met efavirenz.

Er is weinig bekend over de effecten van efavirenz bij patiënten die andere antiretrovirale medicatie

van de NNRTI-klasse hebben stopgezet. Het gemelde aantal gevallen van terugkerende uitslag na een

overstap van therapie met nevirapine naar efavirenz, primair gebaseerd op gegevens van een

retrospectief cohort uit gepubliceerde literatuur, beslaat 13 tot 18 %, vergelijkbaar met het percentage

gezien bij patiënten die efavirenz kregen in klinische studies (zie rubriek 4.4).

Psychische symptomen

Bij patiënten die met efavirenz zijn behandeld, zijn ernstige psychische bijwerkingen gemeld. In

gecontroleerde studies was de frequentie van specifieke ernstige psychische bijwerkingen:

Efavirenz

(n=1008)

1,6 %

0,6 %

0,4 %

0,1 %

Controlegroep

(n=635)

0,6 %

0,3 %

ernstige depressie

suïcidale ideatie

niet-fatale zelfmoordpogingen

agressief gedrag

paranoïde reacties

manische reacties

Patiënten met een voorgeschiedenis van psychische aandoeningen lijken een groter risico te lopen op

deze ernstige psychische bijwerkingen, waarbij de frequentie van elk van de bovengenoemde

bijwerkingen varieert van 0,3 % voor manische reacties tot 2,0 % voor zowel ernstige depressie als

suïcidale ideatie. Sinds de introductie van het product zijn er ook meldingen van overlijden door

zelfdoding, waanvoorstellingen, psychoseachtig gedrag en katatonie.

Neurologische symptomen

In gecontroleerd klinisch onderzoek zijn vaak gemelde bijwerkingen (maar ze beperkten zich niet tot):

duizeligheid, slapeloosheid, slaperigheid, concentratiestoornissen en abnormaal dromen. 19 % (2 %

ernstig) van de patiënten had matige tot ernstige neurologische symptomen versus 9 % (1 % ernstig) in

de controlegroep. In klinische studies staakte 2 % van de patiënten die efavirenz kregen de therapie

vanwege dergelijke symptomen.

Neurologische symptomen beginnen gewoonlijk tijdens de eerste of tweede dag van de therapie en

verdwijnen gewoonlijk na 2 - 4 weken. In een studie bij niet-geïnfecteerde vrijwilligers had een

representatief neurologisch symptoom een mediane latentie van 1 uur na de dosis en een mediane duur

van 3 uur. Als efavirenz met de maaltijd wordt ingenomen, kunnen neurologische symptomen vaker

optreden, mogelijk als gevolg van hogere plasmaconcentraties van efavirenz (zie rubriek 5.2). Inname

voor het slapengaan lijkt de verdraagbaarheid van deze symptomen te verbeteren en kan aanbevolen

worden tijdens de eerste weken therapie en bij patiënten bij wie deze symptomen aanhouden

(zie rubriek 4.2). Dosisverlaging of spreiding van de dagdosis leverde geen voordeel op.

Uit analyse van langetermijngegevens bleek dat na 24 weken therapie de incidentie van nieuw

optredende neurologische symptomen bij met efavirenz behandelde patiënten over het algemeen

overeenkwam met die in de controlearm.

Postmarketing zijn ataxie en encefalopathie gemeld. Deze bijwerkingen zijn in verband gebracht met

hoge efavirenzspiegels en traden maanden tot jaren na het begin van de behandeling met efavirenz op

(zie rubriek 4.4).

Leverfalen

Enkele postmarketingmeldingen van leverfalen, waaronder gevallen van patiënten zonder eerder

bestaande leveraandoening of andere identificeerbare risicofactoren, gaven een extreem acuut verloop

te zien, wat in sommige gevallen transplantatie noodzakelijk maakte of overlijden als gevolg had.

Immuunreactiveringssyndroom

Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie

(CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op

asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen. Auto-immuunziekten (zoals

de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) zijn ook gerapporteerd; de gerapporteerde tijd tot het

begin van de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van

de behandeling optreden (zie rubriek 4.4).

Osteonecrose

Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren,

gevorderde hiv-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). De

frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).

Laboratoriumafwijkingen

Leverenzymen: ASAT en ALAT steeg tot meer dan vijfmaal de bovengrens van het normale bereik

(ULN) bij 3 % van 1008 patiënten die met 600 mg efavirenz zijn behandeld (5-8 % na langdurige

behandeling in studie 006). Vergelijkbare verhogingen werden gezien bij controlepatiënten (5 % na

langdurige behandeling). Bij 4 % van alle met 600 mg efavirenz behandelde patiënten en bij 1,5

–

2 %

van de patiënten in de controlegroepen werden verhogingen van GGT tot meer dan vijfmaal ULN

waargenomen (7 % van de patiënten in de efavirenzgroep en 3 % van de patiënten in de controlegroep

na langdurige behandeling). Een op zichzelf staande verhoging van het GGT bij patiënten die

efavirenz krijgen kan het gevolg zijn van enzyminductie. In de langdurige studie (006) werd in elke

behandelingsarm bij 1 % van de patiënten het onderzoek vanwege stoornissen aan de lever of

galwegen stopgezet.

Amylase: In een 1008 patiënten tellende subgroep van het klinisch onderzoek werden

asymptomatische verhogingen van het serumamylase tot meer dan 1,5 maal de bovenste waarde van

het normale bereik gezien bij 10 % van de met efavirenz behandelde patiënten en 6 % van de patiënten

in de controlegroepen. De klinische betekenis van asymptomatische verhogingen van het

serumamylase is onbekend.

Metabole parameters

Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens antiretrovirale

behandeling (zie rubriek 4.4).

Pediatrische patiënten

Ongewenste effecten bij kinderen kwamen over het algemeen overeen met die bij volwassen patiënten.

Uitslag werd bij kinderen vaker gemeld (in een klinisch onderzoek met 57 kinderen die efavirenz

gedurende 48 weken kregen werd uitslag bij 46 % gemeld) en was vaak hooggradiger dan bij

volwassenen (ernstige uitslag werd bij 5,3 % van de kinderen gemeld). Profylaxe met passende

antihistamines voor instelling van de behandeling met efavirenz bij kinderen kan worden overwogen.

Hoewel beperkte gegevens suggereren dat het voor kinderen moeilijk is neurologische symptomen te

melden, lijken ze bij kinderen minder vaak voor te komen en waren ze over het algemeen licht. In het

onderzoek bij 57 kinderen had 3,5 % van de patiënten neurologische symptomen van matige

intensiteit, voornamelijk duizeligheid. Geen enkel kind had ernstige symptomen of moest vanwege

neurologische symptomen de behandeling staken.

Andere speciale populaties

Leverenzymen bij patiënten die geco-infecteerd zijn met hepatitis B of C

Uit de langetermijngegevens van studie 006 bleek dat 137 patiënten die werden behandeld met een

efavirenzbevattende therapie (mediane therapieduur 68 weken) en 84 die een controlebehandeling

kregen (mediane duur 56 weken) bij de screening seropositief waren voor hepatitis B (oppervlakte-

antigeen-positief) en/of C (positief voor hepatitis-C-antilichaam). Bij geco-infecteerde patiënten van

studie 006 traden verhogingen van het ASAT tot meer dan vijfmaal ULN op bij 13 % van de met

efavirenz behandelde patiënten versus 7 % in de controlegroep; verhogingen van het ALAT tot meer

dan vijfmaal ULN traden op bij 20 % van de met efavirenz behandelde patiënten versus 7 % in de

controlegroep. Bij de geco-infecteerde patiënten stopte 3 % van hen die met efavirenz werden

behandeld en 2 % in de controlearm vanwege stoornissen aan de lever (zie rubriek 4.4).

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op

deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend word

gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen

te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in

aanhangsel V.

4.9

Overdosering

Enkele patiënten die per ongeluk tweemaal per dag 600 mg namen hadden sterkere neurologische

symptomen. Eén patiënt had onwillekeurige spiercontracties.

De behandeling van een overdosis efavirenz bestaat uit algemene ondersteunende maatregelen, met

inbegrip van controle van de vitale symptomen en observatie van de klinische status van de patiënt.

Actieve kool kan worden gebruikt om niet-geabsorbeerd efavirenz te elimineren. Er bestaat geen

specifiek antigif tegen een overdosis efavirenz. Aangezien efavirenz zich sterk aan eiwitten bindt, is

het onwaarschijnlijk dat er met dialyse significante hoeveelheden geneesmiddel uit het bloed worden

verwijderd.

5.1

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Antivirale middelen voor systemisch gebruik, niet-nucleoside

reverse transcriptaseremmers.

ATC-code: J05A G03

Werkingsmechanisme

Efavirenz is een NNRTI van hiv-1. Efavirenz is een niet-competitieve remmer van hiv-1 reverse

transcriptase (RT) en remt hiv-2-RT of cellulaire DNA-polymerases (





mate.

Hartelektrofysiologie

Het effect van efavirenz op het QTc-interval is geëvalueerd in een open-label crossover-QT-studie met

een werkzame controle en placebo bestaande uit 3 perioden, 3 behandelingen met een vaste

enkelvoudige volgorde bij 58 gezonde personen verrijkt voor CYP2B6-polymorfismen. De

gemiddelde C

max

van efavirenz bij personen met een CYP2B6 *6/*6-genotype na toediening van een

dagelijkse dosis van 600 mg gedurende 14 dagen was 2,25 keer de gemiddelde C

max

zoals

waargenomen bij individuen met een CYP2B6 *1/*1 genotype. Een positieve relatie tussen de

concentratie efavirenz en de QTc-verlenging is waargenomen. Gebaseerd op de concentratie-QTc

relatie, zijn de gemiddelde QTc-verlenging en de bovengrens van het 90 %-BI 8,7 ms en 11,3 ms bij

personen met CYP2B6*6/*6-genotype na toediening van een dagelijkse dosis van 600 mg gedurende

14 dagen (zie rubriek 4.5).

Antivirale werking

De vrije concentratie efavirenz die nodig is voor 90 tot 95 % inhibitie van het wild type of zidovudine-

resistente laboratorium- en klinische isolaten

in vitro

varieert van 0,46 tot 6,8 nM in lymfoblastoïde

cellijnen, mononucleaire cellen in perifeer bloed (PBMC) en macrofaag/monocytculturen.

Resistentie

De potentie van efavirenz in celcultuur tegen virale varianten met aminozuursubstituties op

posities 48, 108, 179, 181 of 236 in RT of varianten met aminozuursubstituties in de protease was

vergelijkbaar met die tegen wilde virusstammen. De één-aminozuursubstituties die de hoogste

resistentie tegen efavirenz veroorzaakten in celcultuur zijn leucine



isoleucine in positie 100 (L100I,

17 tot 22x resistentie) en lysine



asparagine in positie 103 (K103N, 18 tot 33x resistentie). Groter dan





) niet in significante

100x verlies van gevoeligheid werd waargenomen tegen hiv-varianten met K103N-expressie in

aanvulling op andere aminozuursubstituties in RT.

K103N was de meest waargenomen RT-substitutie in virale isolaten van patiënten met een significante

rebound in viral load tijdens klinische studies van efavirenz in combinatie met indinavir of zidovudine

+ lamivudine. Deze mutatie werd waargenomen bij 90 % van de patiënten die efavirenz kregen met

virologisch falen. Substituties in RT-posities 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 of 225 werden ook

waargenomen, maar met lagere frequenties, en vaak alleen in combinatie met K103N. Het patroon van

aminozuursubstituties in RT en resistentie tegen efavirenz was onafhankelijk van de andere antivirale

middelen die in combinatie met efavirenz werden gebruikt.

Kruisresistentie

De kruisresistentieprofielen van efavirenz, nevirapine en delavirdine in celcultuur toonden aan dat de

K103N-substitutie een verlies van gevoeligheid veroorzaakt voor alle drie NNRT

I’s. Twee van drie

delavirdine-resistente klinische isolaten die werden onderzocht waren kruisresistent tegen efavirenz en

bevatten de K103N-substitutie. Een derde isolaat met een substitutie in positie 236 van RT was niet

kruisresistent tegen efavirenz.

Virale isolaten uit PBMC van patiënten die tijdens de klinische studies met efavirenz tekenen

vertoonden van falende behandeling (viral load rebound), werden getest op gevoeligheid voor NNRTI.

Dertien efavirenz-resistente isolaten bleken nadien ook resistent te zijn tegen nevirapine en

delavirdine. Vijf van deze NNRTI-resistente isolaten hadden een K103N of een valine



isoleucine-

substitutie in positie 108 (V108I) in RT. Drie van de geteste isolaten waarbij de therapie met efavirenz

mislukte, bleven gevoelig voor efavirenz in celcultuur en waren ook gevoelig voor nevirapine en

delavirdine.

De kans op kruisresistentie tussen efavirenz en PI's is klein door de verschillende betrokken

enzymsubstraten. De kans op kruisresistentie tussen efavirenz en NRTI is klein door de verschillende

bindingsplaatsen op het substraat en het verschillend werkingsmechanisme.

Klinische werkzaamheid

Efavirenz is niet in gecontroleerd onderzoek bestudeerd bij patiënten met gevorderde hiv-ziekte, dat

wil zeggen bij patiënten met een CD4-celtelling < 50 cellen/mm

of bij patiënten die eerder met een PI

of NNRTI zijn behandeld. De ervaring uit gecontroleerd klinisch onderzoek met combinaties met

didanosine of zalcitabine is beperkt.

Twee gecontroleerde studies (006 en ACTG 364) die ongeveer één jaar duurden met efavirenz in

combinatie met NRTI's en/of PI's, gaven een daling te zien van de viral load tot onder de

kwantificeringslimiet van de assay en een stijging van CD4-lymfocyten bij hiv-geïnfecteerde patiënten

die wel behandeling met NRTI en geen antiretrovirale therapie hadden ondergaan. Studie 020 gaf een

vergelijkbare werkzaamheid te zien bij eerder met NRTI behandelde patiënten gedurende 24 weken. In

deze studies was de dosis efavirenz 600 mg eenmaal daags; de dosis indinavir was 1000 mg om de

8 uur als dit werd gebruikt met efavirenz en 800 mg om de 8 uur als dit zonder efavirenz werd

gebruikt. De dosis nelfinavir was 750 mg driemaal daags. In elk van deze studies werd de

standaarddosis van de NRTI's om de 12 uur toegediend.

Studie 006,

een gerandomiseerd, open-label onderzoek, vergeleek efavirenz + zidovudine +

lamivudine of efavirenz + indinavir met indinavir + zidovudine + lamivudine bij 1266 patiënten die bij

inclusie in de studie efavirenz-, lamivudine-, NNRTI- en PI-naïef moesten zijn. De gemiddelde CD4-

celtelling bij baseline was 341 cellen/mm

en de gemiddelde hiv-RNA-concentratie bij baseline was

60.250 kopieën/ml. Tabel 3 toont de werkzaamheidsresultaten voor studie 006 in een subgroep van

614 patiënten die minstens 48 weken hadden deelgenomen. Bij de analyse van de responder rates

(‘non

completer equals failure analysis’ [NC

= F]) werden patiënten die met de studie stopten,

ongeacht de reden, of van wie een hiv-RNA-meting ontbrak die werd gevolgd of voorafgegaan door

een meting boven de kwantificeringslimiet van de assay, op de ontbrekende tijdpunten geacht een hiv-

RNA boven 50 of boven 400 kopieën/ml te hebben.

Tabel 3: Werkzaamheidsresultaten voor studie 006

Responder rates (NC = F

)

Plasma hiv-RNA

Gemiddelde

verandering t.o.v.

CD4-celtelling bij

aanvang

cellen/mm

(S.E.M.

)

48 weken

187

(11,8)

177

(11,3)

153

(12,3)

< 400 kopieën/ml

(95 %-BI

)

Behandeling

48 weken

67 %

(60 %, 73 %)

54 %

(47 %, 61 %)

45 %

(38 %, 52 %)

< 50 kopieën/ml

(95 %-BI

)

48 weken

62 %

(55 %, 69 %)

48 %

(41 %, 55 %)

40 %

(34 %, 47 %)

EFV + ZDV + 202

3TC

EFV + IDV

IDV +

ZDV + 3TC

206

NC = F, noncompleter = failure.

BI, betrouwbaarheidsinterval.

S.E.M., standard error of the mean.

EFV, efavirenz; ZDV, zidovudine; 3TC, lamivudine; IDV, indinavir.

De langetermijnresultaten na 168 weken van studie 006 (respectievelijk 160 patiënten voltooiden de

studie op behandeling met EFV + IDV, 196 patiënten met EFV + ZDV + 3TC en 127 patiënten met

IDV + ZDV + 3TC) suggereren dat de respons aanhoudt voor het aandeel patiënten met een hiv-RNA

< 400 kopieën/ml, hiv-RNA < 50 kopieën/ml en wat betreft gemiddelde verandering ten opzichte van

CD4-celtelling bij baseline.

Tabel 4 toont de werkzaamheidsresultaten voor studies ACTG 364 en 020. Aan studie ACTG 364

namen 196 patiënten deel die met NRTI's waren behandeld maar niet met PI's of NNRTI's. Aan studie

020 namen 327 patiënten deel die met NRTI's waren behandeld maar niet met PI's of NNRTI's. Artsen

mochten de NRTI-behandeling van hun patiënten bij inclusie in de studie veranderen. De responder

rates waren het hoogst bij patiënten bij wie de NRTI's werden geswitcht.

Tabel 4: Werkzaamheidsresultaten voor studies ACTG 364 en 020

Responder rates (NC = F

)

Plasma-hiv-RNA

Studienummer/

Behandeling

Studie ACTG 364

48 weken

EFV + NFV + NRTI's

EFV + NRTI's

NFV + NRTI's

Studie 020

24 weken

EFV + IDV + NRTI's

IDV + NRTI's

Gemiddelde verandering

t.o.v. CD4-celtelling bij

aanvang

Cellen/mm

(S.E.M.

)

(95 %-BI

)

(95 %-BI)

< 500 kopieën/ml

(59, 82)

(46, 70)

(19, 42)

< 50 kopieën/ml

---

107

114

(17,9)

(21,0)

(13,6)

< 400 kopieën/ml

157

170

(52, 68)

(43, 59)

< 50 kopieën/ml

(41, 58)

(30, 45)

104

(9,1)

(9,9)

NC = F, noncompleter = failure.

EFV, efavirenz; ZDV, zidovudine; 3TC, lamivudine; IDV, indinavir; NRTI, nucleoside reverse transcriptase inhibitor;

NFV, nelfinavir.

BI, betrouwbaarheidsinterval voor aandeel reagerende patiënten.

S.E.M., standard error of the mean.

---, niet verricht.

Pediatrische patiënten:

ACTG 382 is een lopende ongecontroleerde studie van 57 met NRTI

behandelde pediatrische patiënten (3 - 16 jaar) om de farmacokinetiek, de antivirale activiteit en de

veiligheid van efavirenz in combinatie met nelfinavir (20 - 30 mg/kg driemaal per dag) en een of meer

NRTI te bepalen. De aanvangsdosis efavirenz was het equivalent van een dosis 600 mg (aangepast

volgens de berekende lichaamsgrootte op basis van gewicht). De responspercentages, gebaseerd op de

NC = F analyse van het percentage patiënten met plasma-hiv-RNA < 400 kopieën/ml na 48 weken

was 60 % (95 %, BI 47, 72), en 53 % (BI 40, 66) gebaseerd op het percentage patiënten met een

plasma-hiv-RNA < 50 kopieën/ml. De gemiddelde CD4-celtelling was ten opzichte van de

uitgangswaarde met 63 ± 34,5 cellen/mm³ verhoogd. De reactie hield even lang aan als bij volwassen

patiënten.

5.2

Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Vijf uur na orale toediening van een enkelvoudige dosis van 100 mg tot 1.600 mg werden bij

niet-geïnfecteerde vrijwilligers maximale efavirenzconcentraties van 1,6 - 9,1



M vastgesteld.

Dosisafhankelijke stijgingen van de C

max

en de AUC werden waargenomen bij doses tot 1.600 mg. De

stijgingen waren minder dan proportioneel, wat wijst op een verminderde absorptie bij hogere doses.

De tijd tot de piekplasmaconcentratie (3 - 5 uur) veranderde niet na meervoudige dosering, en steady

state plasmaconcentraties werden bereikt na 6 - 7 dagen.

Bij hiv-geïnfecteerde patiënten in steady state waren de gemiddelde C

max

-, gemiddelde C

min

-, en

gemiddelde AUC-waarden lineair bij dagdoses van 200 mg, 400 mg en 600 mg. Bij 35 patiënten die

eenmaal per dag 600 mg efavirenz kregen was de steady state C

max

12,9 ± 3,7 µM (29 %) [gemiddelde

± S.D. (% C.V.), de steady state C

min

was 5,6 ± 3,2 µM (57 %) en de AUC was 184 ± 73 µM



uur

(40 %).

Invloed van voedsel

De AUC en C

max

van een eenmalige dosis 240 mg efavirenz drank bij niet-geïnfecteerde volwassen

vrijwilligers werden door toediening met een vetrijke maaltijd met respectievelijk 30 % en 43 %

verhoogd in vergelijking met toediening op de nuchtere maag.

Distributie

Efavirenz bindt zich sterk (ongeveer 99,5 - 99,75 %) aan humane plasmaeiwitten, hoofdzakelijk

albumine. Bij hiv-1-geïnfecteerde patiënten (n = 9) die eenmaal daags 200 mg tot 600 mg efavirenz

kregen gedurende minstens één maand, varieerden de concentraties in het cerebrospinaal vocht van

0,26 tot 1,19 % (gemiddeld 0,69 %) van de overeenkomstige plasmaconcentratie. Deze verhouding is

ongeveer driemaal hoger dan de niet-eiwitgebonden (vrije) fractie van efavirenz in plasma.

Biotransformatie

Onderzoek bij mensen en

in vitro-onderzoek

met humane levermicrosomen hebben aangetoond dat

efavirenz hoofdzakelijk wordt gemetaboliseerd door het cytochroom P450-systeem tot

gehydroxyleerde metabolieten die vervolgens geglucuronideerd worden. Deze metabolieten zijn

onwerkzaam tegen hiv-1. De

in vitro-studies

doen vermoeden dat CYP3A4 en CYP2B6 de

belangrijkste isozymen voor de metabolisatie van efavirenz zijn en dat efavirenz de P450-isozymen

2C9, 2C19 en 3A4 remde. Bij

in vitro-studies

bleek efavirenz CYP2E1 niet te remmen en CYP2D6 en

CYP1A2 alleen bij concentraties die veel hoger waren dan de klinische.

De plasmablootstelling aan efavirenz kan verhoogd zijn bij patiënten met de homozygote genetische

variant G516T van het iso-enzym CYP2B6. De klinische implicaties van een dergelijke associatie zijn

onbekend. Het kan echter niet worden uitgesloten dat de bijwerkingen die met efavirenz gepaard gaan

daardoor frequenter en ernstiger kunnen zijn.

Men heeft aangetoond dat efavirenz CYP3A4 en CYP2B6 induceert, en zo zijn eigen metabolisme

induceert, hetgeen bij sommige patiënten klinisch relevant kan zijn. Meerdere doses van 200 - 400 mg

per dag gedurende 10 dagen resulteerden bij niet-geïnfecteerde vrijwilligers in een lagere accumulatie

(22 - 42 % lager) dan voorspeld en een kortere terminale halfwaardetijd dan bij toediening van een

enkelvoudige dosis (zie hieronder). Men heeft ook aangetoond dat efavirenz UGT1A1 induceert.

Blootstellingen aan raltegravir (een UGT1A1-substraat) zijn verlaagd met efavirenz (zie rubriek 4.5,

tabel 2).

Alhoewel

in vitro-gegevens

wijzen op remming van CYP2C9 en CYP2C19 door efavirenz, zijn er

tegenstrijdige meldingen van zowel verhoogde als verlaagde blootstellingen aan substraten van deze

enzymen bij gelijktijdig gebruik met efavirenz

in vivo.

Het netto-effect van gelijktijdig gebruik is niet

duidelijk.

Eliminatie

Efavirenz heeft een relatief lange terminale halfwaardetijd van ten minste 52 uur na enkelvoudige

doses, en 40 - 55 uur na meervoudige doses. Ongeveer 14 - 34 % van een radioactief gemerkte dosis

efavirenz werd in de urine teruggevonden en minder dan 1 % van de dosis werd als ongewijzigd

efavirenz in urine uitgescheiden.

Leverfunctiestoornis

Bij een onderzoek met een enkelvoudige dosis was bij de enige patiënt met een ernstige

leverfunctiestoornis (Child-Pugh-classificatie C) de halfwaardetijd verdubbeld, waardoor een veel

hogere mate van accumulatie zou kunnen optreden. Een onderzoek met meervoudige doses liet geen

significant effect zien op de farmacokinetiek van efavirenz bij patiënten met een lichte

leverfunctiestoornis (Child-Pugh-classificatie A) in vergelijking met de controlegroep. Er waren

onvoldoende gegevens om te bepalen of matig-ernstige of ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-

classificatie B of C) invloed heeft op de farmacokinetiek van efavirenz.

Geslacht, ras, ouderen

Hoewel men uit de beperkte gegevens kan opmaken dat vrouwen en patiënten uit Azië en de eilanden

van de Stille Zuidzee een hogere blootstelling aan efavirenz hebben, lijken zij efavirenz niet slechter te

verdragen. Bij ouderen zijn geen farmacokinetische studies verricht.

Pediatrische patiënten

Bij 17 kinderen die een experimentele drank kregen die overeenkwam met de op de markt verkrijgbare

toedieningsvorm, zodanig op basis van lichaamsgrootte aangepast dat het equivalent was aan de

capsuledosis van 600 mg voor volwassenen, was de C

max

in steady state 11,8

state 5,2



M, de C

min

in steady



M, en de AUC 188



M.h. In de subgroep van 6 kinderen van 3 - 5 jaar die zich aan het

behandelingsschema hielden, was de gemiddelde AUC 147



M.h. Dit was 23 % lager dan verwacht.

Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Daarom bevat Tabel 1 voor deze jonge kinderen een hogere aanbevolen dosering efavirenz drank.

5.3

Efavirenz was niet mutageen of clastogeen bij conventionele genotoxiciteitsanalyses.

Bij ratten induceerde efavirenz foetale resorptie. Bij 3 van de 20 foetussen/neonati van met efavirenz

behandelde cynomolgusapen, die doseringen kregen resulterend in plasma-efavirenzconcentraties

overeenkomend met die bij mensen, werden misvormingen waargenomen. Anencefalie en unilaterale

anoftalmie met secundaire vergroting van de tong werden bij één foetus waargenomen, microftalmie

bij een andere foetus, en een gespleten gehemelte bij een derde foetus. Er werden geen misvormingen

waargenomen bij foetussen van met efavirenz behandelde ratten en konijnen.

Biliaire hyperplasie werd waargenomen in cynomolgusapen die ≥

1 jaar efavirenz kregen in een dosis

die resulteert in gemiddelde AUC-waarden die ongeveer 2 maal groter zijn dan die bij mensen die de

aanbevolen dosering kregen. Na stopzetting van de toediening werd regressie van biliaire hyperplasie

gezien. Biliaire fibrose is waargenomen bij ratten. Bij sommige apen die efavir

enz ≥

1 jaar kregen in

doses die leidden tot plasma-AUC-waarden die 4 tot 13 maal hoger waren dan die bij mensen die de

aanbevolen dosis kregen, zijn niet-aanhoudende convulsies waargenomen (zie rubrieken 4.4 en 4.8).

In carcinogeniciteitsonderzoek bij muizen werd een hogere incidentie van lever- en longtumoren

waargenomen bij de wijfjes maar niet bij de mannetjes. Het mechanisme van de tumorvorming en de

relevantie ervan voor mensen zijn niet bekend.

Carcinogeniciteitsstudies bij mannetjesmuizen en mannetjes- en wijfjesratten waren negatief. Hoewel

het carcinogene potentieel bij mensen onbekend is, maken deze gegevens aannemelijk dat het klinisch

gunstige effect van efavirenz zwaarder weegt dan het potentiële carcinogene risico voor mensen.

6.1

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

Lijst van hulpstoffen

Medium-chaintriglyceriden

Benzoëzuur (E210)

Aardbei/pepermuntsmaak [met benzylalcohol (E1519) en propyleenglycol (E1520)].

6.2

Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3

3 jaar.

Houdbaarheid

Na de eerste opening: 1 maand.

6.4

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5

Aard en inhoud van de verpakking

HDPE flesjes met kindveilige polypropyleen sluiting met 180 ml drank. Verpakking bevat mondspuit

met een in de fleshals te bevestigen verbindingsstuk.

6.6

Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Geen bijzondere vereisten voor verwijdering.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Nederland

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/99/111/005

DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN

DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 28 mei 1999

Datum van laatste verlenging: 23 april 2014

10.

DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees

Geneesmiddelenbureau

http://www.ema.europa.eu.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

STOCRIN 600 mg filmomhulde tabletten

STOCRIN 50 mg filmomhulde tabletten

STOCRIN 200 mg filmomhulde tabletten

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

STOCRIN 600 mg filmomhulde tabletten

Elke filmomhulde tablet bevat 600 mg efavirenz.

Hulpstof(fen) met bekend effect

Elke filmomhulde tablet bevat 249,6 mg lactose (als monohydraat).

STOCRIN 50 mg filmomhulde tabletten

Elke filmomhulde tablet bevat 50 mg efavirenz.

Hulpstof(fen) met bekend effect

Elke filmomhulde tablet bevat 20,8 mg lactose (als monohydraat).

STOCRIN 200 mg filmomhulde tabletten

Elke filmomhulde tablet bevat 200 mg efavirenz.

Hulpstof(fen) met bekend effect

Elke filmomhulde tablet bevat 83,2 mg lactose (als monohydraat).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet

STOCRIN 600 mg filmomhulde tabletten

Donkergeel, capsulevormig, met aan één zijde

‘

225

’

ingeslagen.

STOCRIN 50 mg filmomhulde tabletten

Geel, rond, met aan één zijde

‘113’

ingeslagen.

STOCRIN 200 mg filmomhulde tabletten

Geel, rond, met aan één zijde

‘

3’

ingeslagen.

4.1

KLINISCHE GEGEVENS

Therapeutische indicaties

STOCRIN is aangewezen bij antivirale combinatiebehandelingen van met humaan

immunodeficiëntievirus (hiv-1) geïnfecteerde volwassenen, adolescenten en kinderen van 3 jaar en

ouder.

STOCRIN is niet voldoende bestudeerd bij patiënten met gevorderde hiv-ziekte, dat wil zeggen bij

patiënten met een CD4-celtelling < 50 cellen/mm

, of na een falende proteaseremmer (PI)-bevattende

behandeling. Hoewel er geen kruisresistentie van efavirenz met PI's is vastgesteld, zijn er momenteel

onvoldoende gegevens over de werkzaamheid van een combinatietherapie met een PI als die wordt

ingesteld nadat een STOCRIN-bevattende behandeling heeft gefaald.

Voor een overzicht van de klinische en farmacodynamische informatie, zie rubriek 5.1.

4.2

Dosering en wijze van toediening

De therapie moet worden ingesteld door een arts die ervaring heeft met de behandeling van

hiv-infecties.

Dosering

Efavirenz moet in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen worden toegediend (zie

rubriek 4.5).

Om de verdraagbaarheid van bijwerkingen aan het zenuwstelsel te verbeteren wordt toediening voor

het slapen gaan aanbevolen (zie rubriek 4.8).

Volwassenen

De aanbevolen dosering van efavirenz in combinatie met nucleoside analoge reverse

transcriptaseremmers (NRTI's) met of zonder een PI (zie rubriek 4.5) is 600 mg oraal eenmaal daags.

Dosisaanpassing

Als efavirenz gelijktijdig wordt toegediend met voriconazol, moet de onderhoudsdosering voriconazol

verhoogd worden naar 400 mg tweemaal daags (om de twaalf uur) en moet de dosis efavirenz

verminderd worden met 50 % naar 300 mg eenmaal daags. Als de behandeling met voriconazol wordt

stopgezet, moet de begindosis efavirenz weer worden hervat (zie rubriek 4.5).

Als efavirenz gelijktijdig wordt toegediend met rifampicine bij patiënten die 50 kg of meer wegen, kan

verhoging van de dosis efavirenz naar 800 mg/dag worden overwogen (zie rubriek 4.5).

Kinderen en adolescenten (3 tot 17 jaar)

De aanbevolen dosis efavirenz in combinatie met een PI en/of NRTI's voor patiënten tussen 3 en

17 jaar staat vermeld in tabel 1. Efavirenz tabletten mogen alleen worden toegediend aan kinderen die

goed in staat zijn de tabletten door te slikken.

Tabel 1: Eenmaaldaagse dosering bij kinderen

Lichaamsgewicht

13 tot < 15

15 tot < 20

20 tot < 25

25 tot < 32,5

32,5 tot < 40

Efavirenz

Dosis (mg)

200

250

300

350

400

600



* Filmomhulde tabletten efavirenz van 50 mg, 200 mg en 600 mg zijn verkrijgbaar.

Speciale populaties

Nierfunctiestoornis

De farmacokinetiek van efavirenz is niet onderzocht bij patiënten met nierinsufficiëntie; echter,

minder dan 1 % van een dosis efavirenz wordt onveranderd in de urine uitgescheiden, zodat de invloed

van een nierfunctiestoornis op de uitscheiding van efavirenz minimaal zou moeten zijn (zie

rubriek 4.4).

Leverfunctiestoornis

Patiënten met een lichte leverziekte kunnen worden behandeld met de dosering efavirenz die

normaliter voor hen wordt aanbevolen. De patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op

dosisafhankelijke bijwerkingen, vooral symptomen met betrekking tot het zenuwstelsel (zie

rubrieken 4.3 en 4.4).

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van efavirenz bij kinderen jonger dan 3 jaar of die minder dan 13 kg

wegen zijn nog niet vastgesteld. De op dit moment beschikbare gegevens worden beschreven in

rubrieken 4.8, 5.1 en 5.2, maar een aanbeveling voor een dosering kan niet worden gegeven.

Wijze van toediening

Aanbevolen wordt STOCRIN op de lege maag in te nemen. De verhoogde concentraties efavirenz die

na toediening van STOCRIN met voedsel optreden, kunnen de frequentie van bijwerkingen verhogen

(zie rubrieken 4.4 en 5.2).