Je bent hier:

Bijsluiters
Suboxone 2 mg - 0,5 mg subl.

Suboxone 2 mg - 0,5 mg subl.

Lees de ervaringen met Suboxone 2 mg - 0,5 mg subl.

Deel jouw ervaring met dit medicijn

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Suboxone 2 mg/0,5 mg tabletten voor sublinguaal gebruik

Suboxone 8 mg/2 mg tabletten voor sublinguaal gebruik

Suboxone 16 mg/4 mg tabletten voor sublinguaal gebruik

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Suboxone 2 mg/0,5 mg tabletten voor sublinguaal gebruik

Elke tablet voor sublinguaal gebruik bevat 2 mg buprenorfine (als hydrochloride) en 0,5 mg naloxon

(als hydrochloridedihydraat).

Hulpstoffen met bekend effect:

Elke tablet voor sublinguaal gebruik bevat 42 mg lactose (als monohydraat).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

Suboxone 8 mg/2 mg tabletten voor sublinguaal gebruik

Elke tablet voor sublinguaal gebruik bevat 8 mg buprenorfine (als hydrochloride) en 2 mg naloxon (als

hydrochloridedihydraat).

Hulpstoffen met bekend effect:

Elke tablet voor sublinguaal gebruik bevat 168 mg lactose (als monohydraat).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

Suboxone 16 mg/4 mg tabletten voor sublinguaal gebruik

Elke tablet voor sublinguaal gebruik bevat 16 mg buprenorfine (als hydrochloride) en 4 mg naloxon

(als hydrochloridedihydraat).

Hulpstoffen met bekend effect:

Elke tablet voor sublinguaal gebruik bevat 156,64 mg lactose (als monohydraat).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

FARMACEUTISCHE VORM

Tablet voor sublinguaal gebruik

Suboxone 2 mg/0,5 mg tabletten voor sublinguaal gebruik

Witte, zeshoekige, dubbelconvexe tabletten van 6,5 mm, gegraveerd met ‘N2’ aan één kant.

Suboxone 8 mg/2 mg tabletten voor sublinguaal gebruik

Witte, zeshoekige, dubbelconvexe tabletten van 11 mm, gegraveerd met ‘N8’ aan één kant.

Suboxone 16 mg/4 mg tabletten voor sublinguaal gebruik

Witte, ronde, dubbelconvexe tabletten van 10,5 mm, gegraveerd met ‘N16’ aan één kant.

4.1

KLINISCHE GEGEVENS

Therapeutische indicaties

Een substitutietherapie voor de behandeling van afhankelijkheid van opioïden in een kader van

medische, sociale en psychologische behandeling. De naloxoncomponent heeft als doel verkeerd

gebruik van het geneesmiddel via intraveneuze weg te ontmoedigen. Suboxone is geïndiceerd voor

gebruik bij volwassenen en adolescenten ouder dan 15 jaar die hebben ingestemd met een behandeling

van hun verslaving.

4.2

Dosering en wijze van toediening

De behandeling moet plaatsvinden onder toezicht van een arts met ervaring in het behandelen van

afhankelijkheid van/verslaving aan opiaten.

Te nemen voorzorgen voorafgaand aan inductie

Voordat de behandeling wordt ingesteld, moet worden nagegaan van welk type opioïde men

afhankelijk is (d.w.z. een lang- of kortwerkend opioïde), hoeveel tijd er verstreken is sinds het laatste

opioïdengebruik en wat de mate van afhankelijkheid ervan is. Om het uitlokken van ontwenning te

vermijden, moet inductie met buprenorfine/naloxon of alleen buprenorfine plaatsvinden wanneer er

objectieve en duidelijke tekenen van ontwenning zichtbaar zijn (wat bijvoorbeeld blijkt uit een score

die wijst op lichte tot matige ontwenningsverschijnselen op de gevalideerde

Clinical Opioid

Withdrawal Scale

(COWS)).

Voor patiënten die afhankelijk zijn van heroïne of kortwerkende opioïden moet de eerste dosis

buprenorfine/naloxon worden gebruikt wanneer er tekenen van ontwenning verschijnen, maar

minstens 6 uur na het laatste opioïdengebruik.

Voor patiënten die methadon gebruiken, moet de dosis methadon tot maximaal 30 mg/dag

worden verlaagd voordat de behandeling met buprenorfine/naloxon wordt ingesteld. Bij

aanvang van de behandeling met buprenorfine/naloxon moet rekening worden gehouden met de

lange halfwaardetijd van methadon. De eerste dosis buprenorfine/naloxon mag alleen worden

ingenomen wanneer er tekenen van ontwenning verschijnen, maar ten minste 24 uur nadat de

patiënt voor het laatst methadon heeft gebruikt. Bij patiënten die afhankelijk zijn van methadon

kan buprenorfine symptomen van ontwenning uitlokken.

Dosering

Instellen van de behandeling (inductie)

De aanbevolen startdosis voor volwassenen en adolescenten ouder dan 15 jaar is twee tabletten

Suboxone 2 mg/0,5 mg. Dit kan worden bereikt met twee tabletten Suboxone 2 mg/0,5 mg als

enkelvoudige dosis die tot tweemaal op dag 1 kan worden herhaald om ongewenste

ontwenningsverschijnselen zoveel mogelijk te beperken en de patiënt in behandeling te houden.

Tijdens het instellen van de behandeling wordt dagelijks toezicht op de toediening aanbevolen om ervoor

te zorgen dat de dosis juist geplaatst wordt onder de tong en om de respons van de patiënt op de

behandeling te controleren, als leidraad voor de effectieve dosistitratie op basis van het klinische effect.

Stabilisatie van de dosering en onderhoudsbehandeling

Na inductie van de behandeling op dag 1 moet de patiënt snel op een adequate onderhoudsdosis

worden gestabiliseerd door te titreren naar een dosis die de patiënt in behandeling houdt en de effecten

van opioïdenontwenning onderdrukt. Dit gebeurt op geleide van een herbeoordeling van de klinische

en psychische toestand van de patiënt. De maximale enkelvoudige dagelijkse dosis mag niet hoger zijn

dan 24 mg buprenorfine.

Tijdens de onderhoudsbehandeling kan het nodig zijn de patiënt periodiek op een nieuwe

onderhoudsdosis te stabiliseren naargelang de behoeften van de patiënt veranderen.

Minder dan dagelijkse toediening

Nadat voldoende stabilisatie is bereikt, kan de toedieningsfrequentie van Suboxone worden verlaagd

naar toediening om de andere dag van tweemaal de individueel getitreerde dagelijkse dosis. Een

patiënt die bijvoorbeeld is gestabiliseerd op een dagelijkse dosis van 8 mg/2 mg kan om de andere dag

16 mg/4 mg krijgen, waarbij op de tussenliggende dagen geen dosis wordt gegeven. Nadat voldoende

stabilisatie is bereikt, kan bij sommige patiënten de toedieningsfrequentie van Suboxone worden

verlaagd naar 3 maal per week (bijvoorbeeld op maandag, woensdag en vrijdag). De dosis op maandag

en woensdag moet dan tweemaal de individueel getitreerde dagelijkse dosis zijn, en de dosis op

vrijdag driemaal de individueel getitreerde dagelijkse dosis, waarbij op de tussenliggende dagen geen

dosis wordt gegeven. De dosis die per dag wordt gegeven, mag echter niet hoger zijn dan 24 mg. Voor

patiënten die een getitreerde dagelijkse dosis > 8 mg/dag nodig hebben, is dit regime mogelijk niet

geschikt.

Afbouwen van de medicatie

Nadat voldoende stabilisatie is bereikt, kan de dosis geleidelijk worden verlaagd naar een lagere

onderhoudsdosis, als de patiënt hiermee akkoord gaat. In sommige gunstige gevallen kan de

behandeling worden gestaakt. De beschikbaarheid van de tablet voor sublinguaal gebruik in doses van

2 mg/0,5 mg en 8 mg/2 mg maakt een geleidelijke verlaging van de dosis mogelijk. Voor patiënten die

een lagere dosis buprenorfine nodig hebben, kan de buprenorfine 0,4 mg tablet voor sublinguaal

gebruik worden gebruikt. Nadat de medicatie is afgebouwd, moeten de patiënten worden

gecontroleerd vanwege de kans op recidief.

Wisselen tussen buprenorfine en buprenorfine/naloxon

Bij sublinguaal gebruik hebben buprenorfine/naloxon en buprenorfine vergelijkbare klinische effecten

en zijn ze onderling verwisselbaar. Voordat tussen buprenorfine/naloxon en buprenorfine wordt

gewisseld, moeten de voorschrijvend arts en de patiënt echter akkoord gaan met deze verandering, en

de patiënt moet worden gecontroleerd voor het geval dat de dosis opnieuw moet worden aangepast.

Wisselen tussen tablet en film voor sublinguaal gebruik (indien van toepassing)

Patiënten die wisselen tussen Suboxone tabletten voor sublinguaal gebruik en Suboxone film moeten

met dezelfde dosis starten als het eerder toegediende geneesmiddel. Bij het wisselen tussen

geneesmiddelen kunnen echter dosisaanpassingen nodig zijn. Door de mogelijk grotere relatieve

biologische beschikbaarheid van Suboxone film ten opzichte van Suboxone tabletten voor sublinguaal

gebruik, moeten patiënten die van tabletten naar film voor sublinguaal gebruik overschakelen, worden

gecontroleerd op overdosering. Patiënten die van film naar tabletten voor sublinguaal gebruik

overschakelen, moeten gecontroleerd worden op ontwenningsverschijnselen of andere indicaties van

onderdosering. Klinisch onderzoek heeft aangetoond dat de farmacokinetiek van de Suboxone film

niet stelselmatig vergelijkbaar is met die van de overeenkomstige dosissterkte van Suboxone tabletten

voor sublinguaal gebruik of met de farmacokinetiek van de combinaties hiervan (zie rubriek 5.2).

Wanneer er wordt gewisseld tussen Suboxone films en Suboxone tabletten voor sublinguaal gebruik

moet de patiënt worden gecontroleerd voor het geval de dosis moet worden aangepast. Het wordt niet

aanbevolen verschillende formuleringen te combineren of af te wisselen tussen de film- en de

tabletformuleringen voor sublinguaal gebruik.

Speciale populaties

Ouderen

De veiligheid en werkzaamheid van buprenorfine/naloxon bij patiënten ouder dan 65 jaar zijn niet

vastgesteld. Er kan geen doseringsadvies worden gegeven.

Leverfunctiestoornis

Omdat de farmacokinetiek van buprenorfine/naloxon gewijzigd kan zijn bij patiënten met een

leverfunctiestoornis worden lagere startdoses en zorgvuldige dosistitratie aanbevolen bij patiënten met

een lichte tot matig ernstige leverfunctiestoornis. Buprenorfine/naloxon is gecontra-indiceerd bij

patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.3 en 5.2).

Nierfunctiestoornis

Bij patiënten met een nierfunctiestoornis is een aanpassing van de dosis buprenorfine/naloxon niet

nodig. Voorzichtigheid is geboden bij toediening aan patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis

(creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.4 en 5.2).

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van buprenorfine/naloxon bij kinderen jonger dan 15 jaar zijn niet

vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Artsen moeten hun patiënten waarschuwen dat de sublinguale toedieningswijze de enige effectieve en

veilige toedieningswijze is voor dit geneesmiddel (zie rubriek 4.4). De tablet moet onder de tong

worden geplaatst totdat deze volledig is opgelost. Patiënten mogen niet slikken, eten of drinken totdat

de tablet volledig is opgelost.

De dosis kan bestaan uit meerdere Suboxone tabletten met een verschillende sterkte die allemaal

tegelijk kunnen worden gebruikt of in twee delen worden verdeeld, waarbij het tweede deel moet

worden toegediend meteen nadat het eerste deel is opgelost.

4.3

•

4.4

Contra-indicaties

overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde

hulpstof(fen);

ernstige ademhalingsinsufficiëntie;

ernstige leverfunctiestoornis;

acuut alcoholisme of delirium tremens;

gelijktijdige toediening van opioïdantagonisten (naltrexon, nalmefeen) voor de behandeling van

afhankelijkheid van alcohol of opioïden.

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Verkeerd gebruik, misbruik en oneigenlijk gebruik

Buprenorfine kan net als andere legale of illegale opioïden verkeerd worden gebruikt of worden

misbruikt. Een aantal risico’s van verkeerd gebruik en misbruik zijn overdosering, verspreiding van

via bloed overdraagbare virale of gelokaliseerde en systemische infecties, ademhalingsdepressie en

leverletsel. Wanneer buprenorfine verkeerd wordt gebruikt door andere personen dan de patiënt voor

wie het geneesmiddel is bedoeld, bestaat er een bijkomend risico dat die personen verslaafd worden

aan buprenorfine als primaire drug. Dit kan gebeuren wanneer het geneesmiddel door de patiënt zelf

voor illegaal gebruik wordt verdeeld of wanneer het geneesmiddel niet beschermd wordt tegen

diefstal.

Een suboptimale behandeling met buprenorfine/naloxon kan de patiënt aanzetten tot verkeerd gebruik,

met overdosering of stopzetting van de behandeling door de patiënt als gevolg. Een patiënt die een te

lage dosis buprenorfine/naloxon krijgt, kan als reactie op ontwenningssymptomen die niet onder

controle zijn, zelf opioïden, alcohol of andere sedatieve hypnotica, zoals benzodiazepinen, blijven

gebruiken.

Om het risico op verkeerd gebruik, misbruik en oneigenlijk gebruik zoveel mogelijk te beperken,

moeten passende voorzorgsmaatregelen worden genomen bij het voorschrijven en uitreiken van

buprenorfine, zoals vermijden om vroeg in de behandeling meerdere herhalingsrecepten uit te

schrijven en controlebezoeken in te plannen voor een klinische controle die is afgestemd op de

behoeften van de patiënt.

De combinatie van buprenorfine en naloxon in Suboxone is bedoeld om verkeerd gebruik en misbruik

van buprenorfine te ontmoedigen. De kans op verkeerd gebruik van Suboxone via intraveneuze of

intranasale weg is naar verwachting kleiner dan met buprenorfine alleen, omdat de naloxon in dit

geneesmiddel ontwenningsverschijnselen kan opwekken bij personen die afhankelijk zijn van heroïne,

methadon of andere opioïdagonisten.

Slaapgerelateerde ademhalingsstoornissen

Opioïden kunnen slaapgerelateerde ademhalingsstoornissen veroorzaken, waaronder centrale

slaapapneu (CSA) en slaapgerelateerde hypoxemie. Het gebruik van opioïden verhoogt het risico op

CSA op dosisafhankelijke wijze. Overweeg bij patiënten met CSA om de totale opioïdendosering te

verlagen.

Ademhalingsdepressie

Er zijn een aantal gevallen van overlijden gemeld als gevolg van ademhalingsdepressie, in het

bijzonder wanneer buprenorfine in combinatie met benzodiazepinen werd gebruikt (zie rubriek 4.5) of

wanneer buprenorfine niet volgens de voorschrijfinformatie werd gebruikt. Er zijn ook overlijdens

gemeld bij gelijktijdige toediening van buprenorfine met andere ademhalingsonderdrukkende

middelen, zoals alcohol of andere opioïden. Als buprenorfine wordt toegediend aan personen die niet

afhankelijk zijn van opioïden en die de effecten van opioïden niet verdragen, kan mogelijk fatale

ademhalingsdepressie optreden.

Dit geneesmiddel moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met astma of

ademhalingsinsufficiëntie (bijv. chronische obstructieve longziekte, cor pulmonale, verminderde

ademhalingsreserve, hypoxie, hypercapnie, reeds bestaande ademhalingsdepressie of kyfoscoliose

(kromming van de wervelkolom die kortademigheid tot gevolg kan hebben).

Buprenorfine/naloxon kan ernstige, mogelijk fatale ademhalingsdepressie veroorzaken bij kinderen en

niet-afhankelijke personen die het middel per ongeluk of opzettelijk inslikken. Patiënten moeten

gewaarschuwd worden de blisterverpakking veilig op te bergen, nooit van tevoren te openen, buiten

het bereik van kinderen en andere huisgenoten te houden en dit geneesmiddel niet te gebruiken in

aanwezigheid van kinderen. Bij onopzettelijke of vermoedelijke inname moet onmiddellijk contact

worden opgenomen met de spoedeisende hulpdienst.

Onderdrukking van het centraal zenuwstelsel

Buprenorfine/naloxon kan sufheid veroorzaken, vooral wanneer het wordt ingenomen in combinatie

met alcohol of geneesmiddelen die het centraal zenuwstelsel (CZS) onderdrukken (zoals

benzodiazepinen, tranquillizers, sedativa of hypnotica; zie rubriek 4.5 en 4.7).

Risico van gelijktijdig gebruik van sedativa zoals benzodiazepinen of verwante geneesmiddelen

Gelijktijdig gebruik van buprenorfine/naloxon met sedativa zoals benzodiazepinen of verwante

geneesmiddelen kan leiden tot sedatie, ademhalingsdepressie, coma en overlijden. Vanwege deze

risico’s mag gelijktijdig gebruik met deze sedativa alleen worden voorgeschreven aan patiënten die

geen andere behandelingsopties hebben. Als wordt besloten om buprenorfine/naloxon gelijktijdig met

sedativa voor te schrijven, moet de laagste effectieve dosis sedativa worden gebruikt en moet de

behandelingsduur zo kort mogelijk zijn. Patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op

tekenen en symptomen van ademhalingsdepressie en sedatie. In dit verband wordt sterk aanbevolen

patiënten en hun zorgverleners te informeren dat zij op deze symptomen moeten letten (zie

rubriek 4.5).

Serotoninesyndroom

Gelijktijdige toediening van Suboxone en andere serotonerge middelen, zoals MAO-remmers,

selectieve serotonine-heropnameremmers (SSRI’s), serotonine-norepinefrine-heropnameremmers

(SNRI’s) of tricyclische antidepressiva, kan leiden tot serotoninesyndroom, een potentieel

levensbedreigende aandoening (zie rubriek 4.5).

Als een gelijktijdige behandeling met andere serotonerge middelen klinisch gerechtvaardigd is, wordt

geadviseerd de patiënt nauwlettend in de gaten te houden, met name bij aanvang van de behandeling

en bij dosisverhogingen.

Mogelijke symptomen van serotoninesyndroom zijn een veranderde geestelijke toestand, autonome

instabiliteit, neuromusculaire afwijkingen en/of gastro-intestinale symptomen.

Bij vermoeden van serotoninesyndroom moet dosisverlaging of stopzetting van de behandeling

worden overwogen, afhankelijk van de ernst van de symptomen.

Afhankelijkheid

Buprenorfine is een partiële agonist van de µ (mu)-opiaatreceptor en chronische toediening

veroorzaakt afhankelijkheid van het opioïdetype. Onderzoek bij dieren en klinische ervaring hebben

aangetoond dat buprenorfine afhankelijkheid kan veroorzaken, maar in mindere mate dan bij een

volledige agonist, zoals morfine.

Plotselinge stopzetting van de behandeling wordt niet aanbevolen aangezien dit kan leiden tot een

abstinentiesyndroom dat met vertraging kan optreden.

Hepatitis en hepatische voorvallen

Gevallen van acuut leverletsel zijn gemeld bij patiënten die verslaafd waren aan opioïden, zowel in

klinische onderzoeken als in postmarketingmeldingen van bijwerkingen. Het spectrum van

afwijkingen varieert van voorbijgaande asymptomatische stijgingen van levertransaminasen tot

gevalsbeschrijvingen van leverfalen, levernecrose, hepatorenaal syndroom, hepatische encefalopathie

en overlijden. In veel gevallen kunnen de aanwezigheid van reeds bestaande mitochondriale

afwijkingen (genetische aandoeningen, leverenzymafwijkingen, een infectie met het hepatitis B- of

hepatitis C-virus, alcoholmisbruik, anorexie, gelijktijdig gebruik van een ander, mogelijk

hepatotoxisch geneesmiddel) en voortgezet intraveneus druggebruik hierbij een oorzakelijke of

bevorderende rol spelen. Voordat buprenorfine/naloxon wordt voorgeschreven en tijdens de

behandeling moet rekening worden gehouden met deze onderliggende factoren. Bij een vermoeden

van een hepatisch voorval is verder biologisch en etiologisch onderzoek vereist. Afhankelijk van de

bevindingen kan het gebruik van het geneesmiddel voorzichtig worden gestaakt om

ontwenningsverschijnselen te voorkomen en te vermijden dat wordt teruggegrepen naar illegaal

druggebruik. Als de behandeling wordt voortgezet, moet de leverfunctie zorgvuldig worden

gecontroleerd.

Opwekken van het abstinentiesyndroom bij opioïdengebruik

Wanneer een behandeling met buprenorfine/naloxon wordt ingesteld, moet de arts zich bewust zijn

van het partiële agonistprofiel van buprenorfine en dat dit de ontwenning kan versnellen bij patiënten

die afhankelijk zijn van opioïden, vooral wanneer het minder dan 6 uur na het laatste gebruik van

heroïne of een ander kortwerkend opioïde of minder dan 24 uur na de laatste dosis methadon wordt

toegediend. Patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd gedurende de periode waarin wordt

overgeschakeld van buprenorfine of methadon naar buprenorfine/naloxon, aangezien er meldingen

zijn geweest van ontwenningsverschijnselen. Om het opwekken van ontwenningsverschijnselen te

vermijden, moet de inductie met buprenorfine/naloxon plaatsvinden wanneer er objectieve tekenen

van ontwenning zichtbaar zijn (zie rubriek 4.2).

De ontwenningsverschijnselen kunnen ook verband houden met een suboptimale dosering.

Leverfunctiestoornis

De effecten van een leverfunctiestoornis op de farmacokinetiek van buprenorfine en naloxon zijn

onderzocht in een postmarketingonderzoek. Zowel buprenorfine als naloxon worden in hoge mate

gemetaboliseerd in de lever en de plasmaspiegels van zowel buprenorfine als naloxon bleken hoger te

zijn bij patiënten met een matig ernstige of ernstige leverfunctiestoornis in vergelijking met gezonde

proefpersonen. Patiënten moeten worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van een versnelde

ontwenning, toxiciteit of overdosering van opioïden veroorzaakt door verhoogde buprenorfine- en/of

naloxonspiegels.

Het wordt aanbevolen vóór aanvang van de behandeling leverfunctietests uit te voeren en de virale

hepatitisstatus te beoordelen. Patiënten die positief zijn voor virale hepatitis, gelijktijdig andere

geneesmiddelen gebruiken (zie rubriek 4.5) en/of een bestaande leverdisfunctie hebben, lopen een

verhoogd risico op leverletsel. Het wordt aanbevolen de leverfunctie regelmatig te controleren (zie

rubriek 4.4).

Buprenorfine/naloxon moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een matig ernstige

leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.3 en 5.2). Bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis is het

gebruik van buprenorfine/naloxon gecontra-indiceerd.

Nierfunctiestoornis

De eliminatie via de nieren kan langer duren omdat 30% van de toegediende dosis via de nieren wordt

uitgescheiden. Bij patiënten met een nierfunctiestoornis hopen de metabolieten van buprenorfine zich

op. Voorzichtigheid is geboden bij toediening aan patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis

(creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.2 en 5.2).

CYP3A4-remmers

Geneesmiddelen die het enzym CYP3A4 remmen, kunnen tot een verhoogde buprenorfineconcentratie

leiden. Het kan nodig zijn de dosis buprenorfine/naloxon te verlagen. Bij patiënten die al met

CYP3A4-remmers worden behandeld, moet de dosis buprenorfine/naloxon voorzichtig worden

getitreerd, aangezien een lagere dosis bij deze patiënten kan volstaan (zie rubriek 4.5).

Klasse-effecten

Opioïden kunnen orthostatische hypotensie veroorzaken bij ambulante patiënten.

Door opioïden kan de druk van het hersenvocht toenemen, wat tot insulten kan leiden. Opioïden

moeten daarom met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met hoofd- of hersenletsel, in

andere omstandigheden waarin de druk van het hersenvocht toegenomen kan zijn en bij patiënten met

een voorgeschiedenis van insulten.

Opioïden moeten met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met hypotensie,

prostaathypertrofie of urethrastenose.

Door opioïden geïnduceerde miose, veranderingen in het bewustzijn en veranderingen in de perceptie

van pijn als ziektesymptoom kunnen de evaluatie van een patiënt verstoren of de diagnose of het

klinische verloop van een gelijktijdige aandoening verhullen.

Opioïden moeten met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met myxoedeem, hypothyroïdie

of bijnierschorsinsufficiëntie (bijv. de ziekte van Addison).

Er is aangetoond dat opioïden de druk in de ductus choledochus verhogen. Opioïden moeten daarom

met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een verstoring in de galafvoer.

Opioïden moeten met voorzichtigheid worden toegediend aan oudere of verzwakte patiënten.

Gelijktijdig gebruik met monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers) kan de effecten van opioïden

versterken, op basis van ervaring met morfine (zie rubriek 4.5).

Hulpstoffen

Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als

galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit

geneesmiddel niet te gebruiken.

Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in

wezen 'natriumvrij' is.

Pediatrische patiënten

Gebruik bij adolescenten (15 tot < 18 jaar)

Vanwege een gebrek aan gegevens over het gebruik bij adolescenten (15 tot < 18 jaar) moeten

patiënten in deze leeftijdsgroep tijdens de behandeling zorgvuldiger worden gecontroleerd.

4.5

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Buprenorfine/naloxon mag niet worden gebruikt in combinatie met:

•

alcoholische dranken of geneesmiddelen die alcohol bevatten, omdat alcohol het sedatieve

effect van buprenorfine versterkt (zie rubriek 4.7).

Suboxone moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij gelijktijdige toediening met:

•

sedativa zoals benzodiazepinen of verwante geneesmiddelen

Gelijktijdig gebruik van opioïden met sedativa zoals benzodiazepinen of verwante

geneesmiddelen verhoogt het risico op sedatie, ademhalingsdepressie, coma en overlijden

vanwege een additief, onderdrukkend effect op het CZS. De dosis en de duur van gelijktijdig

gebruik met sedativa moeten worden beperkt (zie rubriek 4.4). De patiënten moeten ervoor

worden gewaarschuwd dat het erg gevaarlijk is om zelf niet-voorgeschreven benzodiazepinen

toe te dienen wanneer dit geneesmiddel wordt gebruikt en dat zij alleen gelijktijdig met dit

geneesmiddel benzodiazepinen mogen gebruiken wanneer dit door hun arts is aangegeven (zie

rubriek 4.4);

•

andere geneesmiddelen die het centraal zenuwstelsel onderdrukken, andere derivaten van

opioïden (bijv. methadon, analgetica en antitussiva), bepaalde antidepressiva, sedatieve

-receptorantagonisten, barbituraten, andere anxiolytica dan benzodiazepinen, antipsychotica,

clonidine en verwante stoffen: deze combinaties verhogen de onderdrukking van het centraal

zenuwstelsel. De verminderde mate van alertheid kan gevaarlijk zijn bij het besturen van

voertuigen en het gebruik van machines;

daarnaast kan het moeilijk zijn een toereikende pijnstilling te bereiken wanneer een volledige

opioïdagonist wordt toegediend aan patiënten die buprenorfine/naloxon krijgen. Daardoor

bestaat de kans op overdosering bij toediening van een volledige agonist, vooral wanneer wordt

getracht de partieel agonistische effecten van buprenorfine tegen te gaan of wanneer de

plasmaconcentratie van buprenorfine daalt;

serotonerge geneesmiddelen, zoals MAO-remmers, selectieve serotonine-heropnameremmers

(SSRI’s), serotonine-norepinefrine-heropnameremmers (SNRI’s) of tricyclische antidepressiva,

aangezien het risico op serotoninesyndroom, een potentieel levensbedreigende aandoening,

wordt verhoogd (zie rubriek 4.4);

naltrexon en nalmefeen zijn opioïdantagonisten die de farmacologische effecten van

buprenorfine kunnen blokkeren. Gelijktijdige toediening tijdens de behandeling met

buprenorfine/naloxon is gecontra-indiceerd vanwege de mogelijk gevaarlijke interactie die kan

leiden tot het plotseling ontstaan van langdurige en hevige ontwenningsverschijnselen van

opioïden (zie rubriek 4.3);

CYP3A4-remmers: een onderzoek naar interacties tussen buprenorfine en ketoconazol (een

sterke remmer van CYP3A4) toonde een verhoogde C

max

en AUC (oppervlakte onder de curve)

van buprenorfine (respectievelijk ongeveer 50% en 70%) en, in mindere mate, van

norbuprenorfine. Patiënten die Suboxone krijgen in combinatie met sterke CYP3A4-remmers

(bijv. proteaseremmers zoals ritonavir, nelfinavir of indinavir of antimycotica van het azol-type

zoals ketoconazol of itraconazol en macrolide-antibiotica) moeten zorgvuldig worden

gecontroleerd, en een dosisverlaging kan noodzakelijk zijn;

CYP3A4-inductoren: gelijktijdig gebruik van CYP3A4-inductoren met buprenorfine kan de

plasmaconcentratie van buprenorfine verlagen, waardoor de behandeling van de

opioïdafhankelijkheid met buprenorfine mogelijk suboptimaal is. Het wordt aanbevolen

patiënten die buprenorfine/naloxon krijgen zorgvuldig te controleren bij gelijktijdig gebruik van

inductoren (bijv. fenobarbital, carbamazepine, fenytoïne, rifampicine). Het kan nodig zijn de

dosis buprenorfine of de CYP3A4-inductor dienovereenkomstig aan te passen;

gelijktijdig gebruik

van monoamineoxidaseremmers (MAOI)

kan de effecten van opioïden

versterken, op basis van ervaring met morfine.

Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

•

4.6

Zwangerschap

Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van buprenorfine/naloxon bij

zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het

mogelijke risico voor de mens is niet bekend.

Tegen het einde van de zwangerschap kan buprenorfine ademhalingsdepressie veroorzaken bij de

pasgeborene, ook na een korte periode van toediening. Langdurige toediening van buprenorfine

gedurende de laatste drie maanden van de zwangerschap kan een abstinentiesyndroom veroorzaken bij

de pasgeborene (bijv. hypertonie, neonatale tremor, neonatale agitatie, myoclonus of convulsies). Dit

syndroom openbaart zich doorgaans pas enkele uren tot enkele dagen na de geboorte.

Vanwege de lange halfwaardetijd van buprenorfine moet worden overwogen gedurende verscheidene

dagen aan het eind van de zwangerschap neonatale monitoring uit te voeren om het risico op

ademhalingsdepressie of abstinentiesyndroom bij de pasgeborene te voorkomen.

Daarnaast dient het gebruik van buprenorfine/naloxon tijdens de zwangerschap te worden beoordeeld

door de arts. Buprenorfine/naloxon mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij de

mogelijke voordelen opwegen tegen het mogelijke risico voor de foetus.

Borstvoeding

Het is niet bekend of naloxon in de moedermelk wordt uitgescheiden. Buprenorfine en de

metabolieten ervan worden uitgescheiden in de moedermelk. Bij ratten bleek buprenorfine de lactatie

te remmen. Daarom moet borstvoeding worden gestaakt tijdens behandeling met Suboxone.

Vruchtbaarheid

Uit dieronderzoek is gebleken dat de vrouwelijke vruchtbaarheid afneemt bij hoge doses (systemische

blootstelling > 2,4 maal de blootstelling bij de mens met de maximale aanbevolen dosis van 24 mg

buprenorfine, op basis van de AUC; zie rubriek 5.3).

4.7

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Buprenorfine/naloxon heeft geringe tot matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om

machines te bedienen wanneer het wordt toegediend aan patiënten die afhankelijk zijn van opioïden.

Dit geneesmiddel kan sufheid, duizeligheid en verstoord denken veroorzaken, vooral bij inductie van

de behandeling en aanpassing van de dosis. Bij gelijktijdig gebruik met alcohol of geneesmiddelen die

het CZS onderdrukken, is het effect waarschijnlijk nog sterker (zie rubriek 4.4. en 4.5).

Patiënten moeten worden gewaarschuwd geen voertuigen te besturen of gevaarlijke machines te

bedienen aangezien buprenorfine/naloxon een negatieve invloed kan hebben op hun vermogen om

dergelijke handelingen uit te voeren

4.8

Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De bijwerkingen die het vaakst gemeld zijn tijdens de klinische hoofdonderzoeken en die gerelateerd

waren aan de behandeling waren constipatie en symptomen die vaak gepaard gaan met ontwenning

(d.w.z. insomnia, hoofdpijn, nausea, hyperhidrose en pijn). Een aantal meldingen van insulten, braken,

diarree en verhoogde leverfunctietests werd als ernstig beschouwd.

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

In tabel 1 wordt een samenvatting weergegeven van de bijwerkingen die gemeld zijn in het kader van

de klinische hoofdonderzoeken waarin 342 van de 472 patiënten (72,5%) een bijwerking

rapporteerden, en van de bijwerkingen die gemeld zijn in het kader van postmarketingbewaking.

De frequentie van de hieronder vermelde, mogelijke bijwerkingen is bepaald op basis van de volgende

classificatie:

zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), niet bekend (kan met de

beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Tabel 1: Behandelingsgerelateerde bijwerkingen die in klinische onderzoeken en in het kader

van postmarketingbewaking in verband met buprenorfine/naloxon zijn gemeld

Systeem/orgaank

lasse

Infecties en

parasitaire

aandoeningen

Bloed- en

lymfestelselaando

eningen

Zeer vaak

Vaak

Griep

Infectie

Faryngitis

Rhinitis

Soms

Urineweginfectie

Vaginale infectie

Anemie

Leukocytose

Leukopenie

Lymfadenopathie

Trombocytopenie

Overgevoeligheid

Verminderde

eetlust

Hyperglykemie

Hyperlipidemie

Hypoglykemie

Abnormale dromen

Agitatie

Apathie

Depersonalisatie

Geneesmiddelafhan

kelijkheid

Euforische

stemming

Vijandigheid

Amnesie

Hyperkinesie

Insult

Spraakstoornis

Tremor

Conjunctivitis

Miose

Niet bekend

Immuunsysteemaa

ndoeningen

Voedings- en

stofwisselingsstoo

rnissen

Insomnia

Angst

Depressie

Verminderd libido

Zenuwachtigheid

Abnormaal

denken

Anafylactische

shock

Psychische

stoornissen

Hallucinatie

Zenuwstelselaand

oeningen

Hoofdpijn

Oogaandoeningen

Evenwichtsorgaan

- en

ooraandoeningen

Hartaandoeninge

Migraine

Duizeligheid

Hypertonie

Paresthesie

Somnolentie

Amblyopie

Traanaandoening

Hepatische

encefalopathie

Syncope

Vertigo

Angina pectoris

Bradycardie

Myocardinfarct

Hartkloppingen

Tachycardie

Hypotensie

Astma

Dyspneu

Geeuwen

Mondulceratie

Tongverkleuring

Bloedvataandoeni

ngen

Ademhalingsstelse

l-, borstkas- en

mediastinumaand

oeningen

Maagdarmstelsela

andoeningen

Hypertensie

Vasodilatatie

Hoesten

Orthostatische

hypotensie

Bronchospasme

Ademhalingsdep

ressie

Constipatie

Nausea

Abdominale pijn

Diarree

Dyspepsie

Flatulentie

Braken

Systeem/orgaank

lasse

Lever- en

galaandoeningen

Zeer vaak

Vaak

Soms

Niet bekend

Hepatitis

Hepatitis acuut

Geelzucht

Levernecrose

Hepatorenaal

syndroom

Angio-oedeem

Huid- en

onderhuidaandoe

ningen

Hyperhidrose

Pruritus

Rash

Urticaria

Skeletspierstelsel-

bindweefselaando

eningen

Nier- en

urinewegaandoeni

ngen

Rugpijn

Artralgie

Spierspasmen

Myalgie

Urineafwijking

Acne

Alopecia

Exfoliatieve

dermatitis

Droge huid

Huidgezwel

Artritis

Voortplantingsstel

sel- en

borstaandoeninge

Algemene

Abstinentiesyndro

aandoeningen en

toedieningsplaatss

toornissen

Erectiele

disfunctie

Asthenie

Pijn op de borst

Koude rillingen

Pyrexie

Malaise

Pijn

Oedeem perifeer

Leverfunctietests

abnormaal

Gewicht verlaagd

Letsel

Albuminurie

Dysurie

Hematurie

Nefrolithiase

Urineretentie

Amenorroe

Ejaculatiestoornis

Menorragie

Metrorragie

Hypothermie

Abstinentiesyndr

oom, neonataal

Onderzoeken

Bloedcreatinine

verhoogd

Hitteberoerte

Transaminasen

verhoogd

Letsels,

intoxicaties en

verrichtingscompl

icaties

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Bij verkeerd gebruik van dit geneesmiddel via intraveneuze weg worden bepaalde bijwerkingen eerder

toegeschreven aan het verkeerde gebruik dan aan het geneesmiddel, met name lokale, soms septische

reacties (abces, cellulitis). Er is ook melding gemaakt van mogelijk ernstige, acute hepatitis en andere

infecties zoals pneumonie en endocarditis (zie rubriek 4.4).

Bij patiënten met een duidelijke geneesmiddelafhankelijkheid kan een eerste toediening van

buprenorfine leiden tot een abstinentiesyndroom dat te vergelijken is met dat van naloxon (zie

rubriek 4.2 en 4.4).

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op

deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden

gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen

te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in

aanhangsel V.

4.9

Overdosering

Symptomen

Ademhalingsdepressie als gevolg van een onderdrukking van het centraal zenuwstelsel is het

belangrijkste symptoom waarvoor een interventie vereist is in geval van overdosering omdat dit tot

een ademhalingsstilstand en de dood kan leiden. Mogelijke tekenen van overdosering zijn ook

somnolentie, amblyopie, miose, hypotensie, nausea, braken en/of spraakstoornissen.

Behandeling

Er moeten algemene ondersteunende maatregelen worden ingesteld, waaronder zorgvuldige controle

van de respiratoire en cardiale status van de patiënt. Een symptomatische behandeling van

ademhalingsdepressie en standaard intensivecaremaatregelen moeten worden ingesteld. Er moet

worden gezorgd voor een doorgankelijke luchtweg en geassisteerde of gecontroleerde beademing. De

patiënt moet worden overgebracht naar een omgeving waar volledige reanimatiefaciliteiten aanwezig

zijn.

Als de patiënt braakt, moet worden voorkomen dat het braaksel in de luchtwegen terechtkomt.

Het gebruik van een opioïdantagonist (d.w.z. naloxon) wordt aanbevolen, ondanks het geringe effect

dat dit kan hebben bij het omkeren van de ademhalingssymptomen van buprenorfine in vergelijking

met de effecten ervan op volledig agonistische opioïden.

Als naloxon wordt gebruikt, moet rekening worden gehouden met de lange werkingsduur van

buprenorfine bij het bepalen van de duur van de behandeling en het medische toezicht dat nodig is om

de effecten van een overdosering om te keren. Naloxon kan sneller worden geklaard dan buprenorfine,

waardoor de symptomen van een buprenorfineoverdosering die eerder onder controle waren, kunnen

terugkeren en een continue infusie nodig kan zijn. Als infusie niet mogelijk is, kan herhaalde

toediening van naloxon vereist zijn. De snelheid van de continue intraveneuze infusie moet worden

aangepast aan de respons van de patiënt.

5.1

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: overige geneesmiddelen werkzaam op het zenuwstelsel,

geneesmiddelen gebruikt voor verslavingsstoornissen, ATC-code: N07BC51.

Werkingsmechanisme

Buprenorfine is een partiële opiaatagonist/-antagonist die zich bindt aan de μ- en κ

(kappa)-opiaatreceptoren in de hersenen. De werking ervan bij onderhoudsbehandeling met opioïden

wordt toegeschreven aan de langzaam omkeerbare eigenschappen via de μ-opiaatreceptoren die de

behoefte van verslaafde patiënten aan verdovende middelen gedurende een langere periode kunnen

verminderen.

De plafondeffecten van opioïdagonisten zijn waargenomen tijdens klinisch, farmacologisch onderzoek

met opioïdafhankelijke personen.

Naloxon is een antagonist van de μ-opiaatreceptoren. Bij orale of sublinguale toediening van de

gebruikelijke doses aan patiënten die ontwenningsverschijnselen van opioïden ervaren, vertoont

naloxon weinig of geen farmacologisch effect vanwege het bijna volledige first-pass-metabolisme. Bij

intraveneuze toediening aan opioïdafhankelijke personen daarentegen, zorgt de aanwezigheid van

naloxon in Suboxone voor duidelijke opioïdantagonistische effecten en opioïdontwenning, waardoor

misbruik via intraveneuze weg wordt ontmoedigd.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

De gegevens over de werkzaamheid en veiligheid van buprenorfine/naloxon zijn voornamelijk

afkomstig van een één jaar durend klinisch onderzoek, bestaande uit een 4 weken durende

gerandomiseerde, dubbelblinde vergelijking van buprenorfine/naloxon, buprenorfine en placebo,

gevolgd door een 48 weken durend veiligheidsonderzoek ter beoordeling van buprenorfine/naloxon. In

dit onderzoek werden 326 heroïneverslaafde proefpersonen willekeurig toegewezen aan hetzij 16 mg

buprenorfine/naloxon per dag, hetzij 16 mg buprenorfine per dag of placebo. De proefpersonen die

naar een van de twee werkzame behandelingen waren gerandomiseerd, begonnen met een dosering

van 8 mg buprenorfine op dag 1, gevolgd door 16 mg (tweemaal 8 mg) buprenorfine op dag 2. Op

dag 3 werden de proefpersonen die gerandomiseerd waren naar de groep buprenorfine/naloxon

overgeschakeld op de combinatietablet. De proefpersonen werden dagelijks (van maandag tot en met

vrijdag) in het ziekenhuis gezien voor beoordelingen met betrekking tot de dosering en de

werkzaamheid. Voor de weekends werden doseringen voor thuisgebruik verstrekt. De primaire

vergelijking van het onderzoek had betrekking op het beoordelen van de werkzaamheid van

buprenorfine enerzijds en buprenorfine/naloxon anderzijds ten opzichte van placebo. Het percentage

driemaal per week verzamelde urinemonsters dat negatief was voor andere opioïden dan die waren

toegediend in het onderzoek was statistisch hoger voor zowel buprenorfine/naloxon versus placebo

(p < 0,0001) als voor buprenorfine versus placebo (p < 0,0001).

In een dubbelblind,

double dummy

onderzoek met parallelle groepen waarin een buprenorfine-

ethanoloplossing werd vergeleken met een controlegroep die een werkzame volledige agonist

toegediend kreeg, werden 162 proefpersonen gerandomiseerd naar de sublinguale ethanoloplossing

van buprenorfine in een dosis van 8 mg/dag (een dosis die ongeveer vergelijkbaar is met een dosis

buprenorfine/naloxon van 12 mg/dag) of twee relatief lage doses van de werkzame

controlebehandeling, waarvan één laag genoeg was om te fungeren als een alternatief voor placebo,

gedurende een inductiefase van 3 tot 10 dagen, een onderhoudsfase van 16 weken en een

detoxificatiefase van 7 weken. Buprenorfine werd getitreerd naar een onderhoudsdosis tegen dag 3. De

doses van de werkzame controlebehandeling werden geleidelijker getitreerd. Op basis van het behoud

van de behandeling en het percentage driemaal per week afgenomen urinemonsters dat negatief bleek

voor andere opioïden dan die toegediend in het onderzoek, was buprenorfine effectiever dan de lage

dosis van het controlemiddel om heroïneverslaafden in behandeling te houden en hun opioïdengebruik

tijdens de behandeling te verminderen. De werkzaamheid van 8 mg buprenorfine per dag was

vergelijkbaar met die van de matig werkzame controledosis, maar gelijkwaardigheid werd niet

aangetoond.

5.2

Farmacokinetische eigenschappen

Buprenorfine

Absorptie

Na orale toediening ondergaat buprenorfine een first-pass-metabolisme met N-dealkylering en

glucuroconjugatie in de dunne darm en in de lever. Dit geneesmiddel is daarom niet geschikt voor

gebruik via de orale toedieningsweg.

Piekplasmaconcentraties worden 90 minuten na sublinguale toediening bereikt. De plasmaspiegels van

buprenorfine stegen naarmate de sublinguale dosis buprenorfine/naloxon werd verhoogd. Zowel de

max

als de AUC van buprenorfine namen toe naarmate de dosis werd verhoogd (binnen het bereik van

4 – 16 mg), hoewel deze toename minder was dan dosisproportioneel.

Tabel 2. Gemiddelde farmacokinetische parameters van buprenorfine

Farmacokinetische

parameter

max

ng/ml

AUC

0-48 uur

ng/ml

Suboxone 4 mg

1,84 (39)

12,52 (35)

Suboxone 8 mg

3,0 (51)

20,22 (43)

Suboxone 16 mg

5,95 (38)

34,89 (33)

Tabel 3. Veranderingen in farmacokinetische parameters voor Suboxone film, sublinguaal of

buccaal toegediend, ten opzichte van Suboxone tablet voor sublinguaal gebruik

Dosering

Farmacoki

netische

parameter

Verhoging van buprenorfine

Film voor

sublinguaal

buccaal

gebruik t.o.v.

gebruik

tablet voor

t.o.v. tablet

sublinguaal

voor

gebruik

sublinguaal

gebruik

Film

voor

buccaal

gebruik

t.o.v.

film

voor

subling

uaal

gebruik

21%

16%

13%

Farmacoki

netische

parameter

1 × 2 mg/0,5

2 × 2 mg/0,5

1 × 8 mg/2

1 × 12 mg/3

1 × 8 mg/2

mg plus

2 × 2 mg/0,5

max

AUC

0-laatste

max

AUC

0-laatste

max

AUC

0-laatste

max

AUC

0-laatste

max

AUC

0-laatste

22%

28%

20%

37%

21%

25%

19%

21%

23%

34%

25%

47%

29%

27%

23%

max

AUC

0-laatste

max

AUC

0-laatste

max

AUC

0-laatste

max

AUC

0-laatste

max

AUC

0-laatste

Verhoging van naloxon

Film

voor

subling buccaal buccaal

uaal

gebruik gebruik

gebruik t.o.v.

t.o.v.

tablet

film

tablet

voor

subling subling

subling uaal

uaal

gebruik gebruik

gebruik

17%

21%

22%

24%

41%

54%

30%

43%

57%

72%

45%

57%

17%

38%

19%

30%

19%

Opmerking 1. ‘–’ staat voor ‘geen verandering’ wanneer de 90%-betrouwbaarheidsintervallen voor de

geometrische gemiddelde verhoudingen tussen de C

max

- en AUC

0-laatste

-waarden binnen de grens van

80% tot 125% liggen.

Opmerking 2. Er zijn geen gegevens voor de filmsterkte van 4 mg/1 mg; deze sterkte is qua

samenstelling evenredig met de filmsterkte van 2 mg/0,5 mg en heeft dezelfde afmeting als de

filmsterkte van 2 × 2 mg/0,5 mg.

Distributie

De absorptie van buprenorfine wordt gevolgd door een snelle distributiefase (distributiehalfwaardetijd

van 2 tot 5 uur).

Buprenorfine is sterk lipofiel, wat tot een snelle penetratie van de bloed-hersenbarrière leidt.

Buprenorfine wordt voor ongeveer 96% aan eiwitten gebonden, voornamelijk aan alfa- en

bèta-globuline.

Biotransformatie

Buprenorfine wordt voornamelijk gemetaboliseerd door middel van N-dealkylering door het

microsomale enzym CYP3A4 in de lever. De uitgangsstof en de primaire gedealkyleerde metaboliet,

norbuprenorfine, ondergaan vervolgens glucuronidering. Norbuprenorfine bindt

in vitro

aan

opiaatreceptoren, maar het is niet bekend of norbuprenorfine bijdraagt aan het algehele effect van

buprenorfine/naloxon.

Eliminatie

De eliminatie van buprenorfine is bi- of tri-exponentieel en de gemiddelde halfwaardetijd uit het

plasma bedraagt 32 uur.

Buprenorfine wordt uitgescheiden in de feces (~70%) door uitscheiding van de glucurogeconjugeerde

metabolieten via de gal en het overige deel (~30%) wordt uitgescheiden in de urine.

Lineariteit/non-lineariteit

De C

max

en de AUC van buprenorfine stegen op lineaire wijze naarmate de dosis werd verhoogd (in

een bereik van 4 tot 16 mg), hoewel deze stijging niet direct dosisproportioneel was.

Naloxon

Absorptie en distributie

Na sublinguale toediening van buprenorfine/naloxon zijn de plasmaconcentraties van naloxon laag en

dalen ze snel. De gemiddelde piekplasmaconcentratie van naloxon was te laag om de

dosisproportionaliteit te beoordelen.

Naloxon blijkt geen effect te hebben op de farmacokinetiek van buprenorfine, en er wordt een

vergelijkbare plasmaconcentratie van buprenorfine waargenomen met de buprenorfine tabletten voor

sublinguaal gebruik en de buprenorfine/naloxon film voor sublinguaal gebruik.

Distributie

Naloxon wordt voor ongeveer 45% aan eiwitten gebonden, voornamelijk aan albumine.

Biotransformatie

Naloxon wordt gemetaboliseerd in de lever, voornamelijk door glucuronideconjugatie, en wordt

uitgescheiden in de urine.

Naloxon ondergaat directe glucuronidering naar naloxon 3-glucuronide, evenals N-dealkylering en

reductie van de 6-oxogroep.

Eliminatie

Naloxon wordt uitgescheiden in de urine, met een gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd vanuit het

plasma van 0,9 tot 9 uur.

Speciale populaties

Ouderen

Er zijn geen farmacokinetische gegevens over gebruik bij oudere patiënten beschikbaar.

Nierfunctiestoornis

Eliminatie via de nieren speelt een relatief kleine rol (~30%) in de totale klaring van

buprenorfine/naloxon. Op basis van de nierfunctie is geen dosisaanpassing nodig, maar

voorzichtigheid is geboden bij toediening aan patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (zie

rubriek 4.3).

Leverfunctiestoornis

Het effect van een leverfunctiestoornis op de farmacokinetiek van buprenorfine en naloxon is

onderzocht in een postmarketingonderzoek. In tabel 4 worden de resultaten samengevat van een

klinisch onderzoek waarin de blootstelling aan buprenorfine en naloxon werd gemeten na toediening

van een tablet voor sublinguaal gebruik van 2,0/0,5 mg buprenorfine/naloxon aan gezonde

proefpersonen en aan proefpersonen met verschillende graden van leverfunctiestoornis.

Tabel 4. Effect van een leverfunctiestoornis op de farmacokinetische parameters van

buprenorfine en naloxon na toediening van Suboxone (verandering ten opzichte van gezonde

proefpersonen)

Farmacokin

etische

parameter

Lichte

leverfunctiestoornis

(Child-Pugh-klasse A)

(n = 9)

Matig ernstige

leverfunctiestoornis

(Child-Pugh-klasse B)

(n = 8)

1,1-voudige toename

1,6-voudige toename

Ernstige

leverfunctiestoornis

(Child-Pugh-klasse C)

(n = 8)

1,7-voudige toename

2,8-voudige toename

Buprenorfine

max

1,2-voudige toename

AUC

laatste

Vergelijkbaar met controle

Naloxon

max

AUC

laatste

Vergelijkbaar met controle

0,2-voudige afname

2,7-voudige toename

3,2-voudige toename

11,3-voudige toename

14,0-voudige toename

Globaal genomen nam de plasmablootstelling aan buprenorfine ongeveer met een factor 3 toe bij

patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis, terwijl de plasmablootstelling aan naloxon toenam met

een factor 14 bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis.

5.3

Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

De combinatie van buprenorfine en naloxon is onderzocht in dieronderzoek naar acute toxiciteit en

toxiciteit bij herhaalde dosering (tot 90 dagen bij ratten). Er is geen synergistische versterking van de

toxiciteit waargenomen. Bijwerkingen waren gebaseerd op de bekende farmacologische werking van

opioïdagonistische en/of -antagonistische stoffen.

De combinatie (4:1) van buprenorfinehydrochloride en naloxonhydrochloride was niet mutageen in

een bacteriële mutatietest (amestest) en niet clastogeen in een

in vitro

cytogenetische test met

menselijke lymfocyten of in een intraveneuze micronucleustest bij ratten.

Reproductieonderzoek met orale toediening van buprenorfine/naloxon (verhouding 1:1) wees uit dat

embryoletaliteit bij ratten optrad in aanwezigheid van maternale toxiciteit bij alle doses. De laagste

bestudeerde dosis vertegenwoordigde een blootstellingsfactor 1 voor buprenorfine en 5 voor naloxon

bij toediening van de maximale therapeutische dosis voor mensen, berekend op basis van mg/m

. Er

werd geen ontwikkelingstoxiciteit waargenomen bij konijnen met maternaal toxische doses. Bij zowel

ratten als konijnen is verder geen teratogeniciteit waargenomen. Er is geen peri-postnataal onderzoek

uitgevoerd met buprenorfine/naloxon. Orale toediening van hoge doses buprenorfine aan het

moederdier tijdens de dracht en lactatie resulteerde echter in een moeilijke partus (mogelijk als gevolg

van het sedatieve effect van buprenorfine), een hoge neonatale mortaliteit en een lichte

ontwikkelingsachterstand van een aantal neurologische functies (oprichtreflex en schrikrespons) bij

pasgeboren ratten.

Toediening van buprenorfine/naloxon in voedsel bij ratten in doses van 500 ppm of meer leidde tot

een verminderde vruchtbaarheid, wat bleek uit een lager aantal concepties bij vrouwelijke ratten. Een

dosis van 100 ppm toegediend in voedsel (geschatte blootstellingsfactor ongeveer 2,4 voor

buprenorfine in een humane dosis van 24 mg buprenorfine/naloxon gebaseerd op de AUC; de

plasmaspiegels van naloxon lagen onder de detectielimiet bij ratten) had geen nadelig effect op de

vruchtbaarheid van vrouwelijke dieren.

Een onderzoek naar de carcinogeniteit van buprenorfine/naloxon werd uitgevoerd bij ratten met doses

van 7, 30 en 120 mg/kg/dag, met een geschatte blootstellingsfactor van 3 tot 75, op basis van de

humane, dagelijkse sublinguale dosis van 16 mg, berekend op basis van mg/m

. In alle

doseringsgroepen werd een statistisch significante verhoging van de incidentie van goedaardige

testiculaire interstitiële celadenomen (leydigceltumor) waargenomen.

6.1

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

Lijst van hulpstoffen

Lactosemonohydraat

Mannitol

Maïszetmeel

Povidon K 30

Watervrij citroenzuur

Natriumcitraat

Magnesiumstearaat

Acesulfaamkalium

Natuurlijke citroen- en limoensmaak

6.2

Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing

6.3

3 jaar

6.4

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Houdbaarheid

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5

Aard en inhoud van de verpakking

7 tabletten in blisterverpakkingen van papier/aluminium/nylon/aluminium/PVC.

28 tabletten in blisterverpakkingen van papier/aluminium/nylon/aluminium/PVC.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6

Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale

voorschriften.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Indivior Europe Limited

27 Windsor Place

Dublin 2

D02 DK44

Ierland

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Suboxone 2 mg/0,5 mg tabletten voor sublinguaal gebruik

EU/1/06/359/001

EU/1/06/359/002

Suboxone 8 mg/2 mg tabletten voor sublinguaal gebruik

EU/1/06/359/003

EU/1/06/359/004

Suboxone 16 mg/4 mg tabletten voor sublinguaal gebruik

EU/1/06/359/005

EU/1/06/359/006

DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN

DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 26 september 2006

Datum van laatste hernieuwing: 16 september 2011

10.

DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees

Geneesmiddelenbureau

http://www.ema.europa.eu/

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Suboxone 2 mg/0,5 mg film voor sublinguaal gebruik

Suboxone 4 mg/1 mg film voor sublinguaal gebruik

Suboxone 8 mg/2 mg film voor sublinguaal gebruik

Suboxone 12 mg/3 mg film voor sublinguaal gebruik

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Suboxone 2 mg/0,5 mg film voor sublinguaal gebruik

Elke film bevat 2 mg buprenorfine (als hydrochloride) en 0,5 mg naloxon (als

hydrochloridedihydraat).

Hulpstoffen met bekend effect

Elke film bevat 5,87 mg vloeibare maltitol en 0,01 mg zonnegeel (E 110).

Suboxone 4 mg/1 mg film voor sublinguaal gebruik

Elke film bevat 4 mg buprenorfine (als hydrochloride) en 1 mg naloxon (als hydrochloridedihydraat).

Hulpstoffen met bekend effect

Elke film bevat 11,74 mg vloeibare maltitol en 0,02 mg zonnegeel (E 110).

Suboxone 8 mg/2 mg film voor sublinguaal gebruik

Elke film bevat 8 mg buprenorfine (als hydrochloride) en 2 mg naloxon (als hydrochloridedihydraat).

Hulpstoffen met bekend effect

Elke film bevat 6,02 mg vloeibare maltitol en 0,02 mg zonnegeel (E 110).

Suboxone 12 mg/3 mg film voor sublinguaal gebruik

Elke film bevat 12 mg buprenorfine (als hydrochloride) en 3 mg naloxon (als hydrochloridedihydraat).

Hulpstoffen met bekend effect

Elke film bevat 9,03 mg vloeibare maltitol en 0,02 mg zonnegeel (E 110).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

FARMACEUTISCHE VORM

Film voor sublinguaal gebruik

Suboxone 2 mg/0,5 mg film voor sublinguaal gebruik

Oranje, rechthoekige film van 2 mg/0,5 mg met een nominale afmeting van 22,0 mm × 12,8 mm,

bedrukt met ‘N2’ in witte inkt.

Suboxone 4 mg/1 mg film voor sublinguaal gebruik

Oranje, rechthoekige film van 4 mg/1 mg met een nominale afmeting van 22,0 mm × 25,6 mm,

bedrukt met ‘N4’ in witte inkt.

Suboxone 8 mg/2 mg film voor sublinguaal gebruik

Oranje, rechthoekige film van 8 mg/2 mg met een nominale afmeting van 22,0 mm × 12,8 mm,

bedrukt met ‘N8’ in witte inkt.

Suboxone 12 mg/3 mg film voor sublinguaal gebruik

Oranje, rechthoekige film van 12 mg/3 mg met een nominale afmeting van 22,0 mm × 19,2 mm,

bedrukt met ‘N12’ in witte inkt.

4.1

KLINISCHE GEGEVENS

Therapeutische indicaties

Een substitutietherapie voor de behandeling van afhankelijkheid van opioïden in een kader van

medische, sociale en psychologische behandeling. De naloxoncomponent heeft als doel verkeerd

gebruik van het geneesmiddel via intraveneuze weg te ontmoedigen. Suboxone is geïndiceerd voor

gebruik bij volwassenen en adolescenten ouder dan 15 jaar die hebben ingestemd met een behandeling

van hun verslaving.

4.2

Dosering en wijze van toediening

De behandeling moet plaatsvinden onder toezicht van een arts met ervaring in het behandelen van

afhankelijkheid van/verslaving aan opiaten.

Te nemen voorzorgen voorafgaand aan inductie

Voordat de behandeling wordt ingesteld, moet worden nagegaan van welk type opioïde men

afhankelijk is (d.w.z. een lang- of kortwerkend opioïde), hoeveel tijd er verstreken is sinds het laatste

opioïdengebruik en wat de mate van afhankelijkheid ervan is. Om het uitlokken van ontwenning te

vermijden, moet inductie met buprenorfine/naloxon of alleen buprenorfine plaatsvinden wanneer er

objectieve en duidelijke tekenen van ontwenning zichtbaar zijn (wat blijkt uit een score die wijst op

lichte tot matige ontwenningsverschijnselen op de gevalideerde

Clinical Opioid Withdrawal Scale

(COWS)).

Voor patiënten die afhankelijk zijn van heroïne of kortwerkende opioïden moet de eerste dosis

buprenorfine/naloxon worden gebruikt wanneer er tekenen van ontwenning verschijnen, maar

minstens 6 uur na het laatste opioïdengebruik.

Voor patiënten die methadon gebruiken, moet de dosis methadon tot maximaal 30 mg/dag

worden verlaagd voordat de behandeling met buprenorfine/naloxon wordt ingesteld. Bij

aanvang van de behandeling met buprenorfine/naloxon moet rekening worden gehouden met de

lange halfwaardetijd van methadon. De eerste dosis buprenorfine/naloxon mag alleen worden

ingenomen wanneer er tekenen van ontwenning verschijnen, maar ten minste 24 uur nadat de

patiënt voor het laatst methadon heeft gebruikt. Bij patiënten die afhankelijk zijn van methadon

kan buprenorfine symptomen van ontwenning uitlokken.

Dosering

Instellen van de behandeling (inductie)

De aanbevolen startdosis voor volwassenen en adolescenten ouder dan 15 jaar is twee

Suboxone 2 mg/0,5 mg films voor sublinguaal gebruik of één Suboxone 4 mg/1 mg film voor sublinguaal

gebruik. Dit kan worden bereikt met twee Suboxone 2 mg/0,5 mg films voor sublinguaal gebruik als

enkelvoudige dosis of één Suboxone 4 mg/1 mg film voor sublinguaal gebruik die tot tweemaal op dag 1

kan worden herhaald om ongewenste ontwenningsverschijnselen zoveel mogelijk te beperken en de

patiënt in behandeling te houden.

Doordat de blootstelling aan naloxon na buccale toediening enigszins hoger is dan na sublinguale

toediening, wordt aanbevolen tijdens inductie de sublinguale toedieningsweg te gebruiken om de

blootstelling aan naloxon zoveel mogelijk te beperken en om het risico op het uitlokken van

ontwenningsverschijnselen te verlagen.