Je bent hier:

Bijsluiters
Sycrest 10 mg subl.

Sycrest 10 mg subl.

Lees de ervaringen met Sycrest 10 mg subl.

Deel jouw ervaring met dit medicijn

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Sycrest 5 mg tabletten voor sublinguaal gebruik

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke tablet voor sublinguaal gebruik bevat 5 mg asenapine (in de vorm van maleaat).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

FARMACEUTISCHE VORM

Tablet voor sublinguaal gebruik

Ronde, witte tot gebroken witte tabletten voor sublinguaal gebruik met de inscriptie ‘5’ aan één zijde.

4.1

KLINISCHE GEGEVENS

Therapeutische indicaties

Sycrest is geïndiceerd voor de behandeling van matige tot ernstige manische episodes bij een bipolaire

stoornis type I bij volwassenen.

4.2

Dosering en wijze van toediening

Dosering

De aanbevolen startdosering van Sycrest als monotherapie is 5 mg tweemaal daags. Eén dosis dient

’s morgens te worden ingenomen en één dosis dient ’s avonds te worden ingenomen. De dosis kan op

basis van individuele klinische respons en tolerantie worden verhoogd naar 10 mg tweemaal daags, zie

rubriek 5.1. Voor combinatietherapie wordt een startdosering van 5 mg tweemaal daags aangeraden.

Afhankelijk van de klinische respons en tolerantie bij de individuele patiënt kan de dosis worden

verhoogd naar 10 mg tweemaal daags.

Speciale populaties

Ouderen

Sycrest dient bij ouderen met voorzichtigheid te worden gebruikt. Er zijn beperkte gegevens

beschikbaar over de werkzaamheid bij patiënten van 65 jaar en ouder. Beschikbare farmacokinetische

gegevens zijn beschreven in rubriek 5.2.

Nierfunctiestoornis

Bij patiënten met een verminderde nierfunctie hoeft de dosering niet te worden aangepast. Er is geen

ervaring met asenapine bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis met een creatinineklaring

lager dan 15 ml/min.

Leverfunctiestoornis

Bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis hoeft de dosering niet te worden aangepast. De

mogelijkheid van verhoogde asenapineplasmaspiegels kan niet worden uitgesloten bij sommige

patiënten met een matig ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B) en voorzichtigheid wordt

geadviseerd. Bij proefpersonen met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C) is een 7-voudige

toename van de asenapineblootstelling waargenomen. Daarom wordt Sycrest niet aangeraden bij

patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis.

Pediatrische patiënten

Bij pediatrische patiënten (leeftijd 10-17 jaar) met manische of gemengde episodes geassocieerd met

bipolaire stoornis type 1, zijn een farmacokinetisch onderzoek en een kortdurend onderzoek naar

werkzaamheid en veiligheid uitgevoerd. De veiligheid op lange termijn van Sycrest bij pediatrische

patiënten is onderzocht in een 50 weken durende open-label, ongecontroleerde extensiestudie. De op

dit moment beschikbare gegevens worden beschreven in rubrieken 4.8, 5.1 en 5.2, maar er kan geen

dosisaanbeveling worden gedaan.

Wijze van toediening

De tablet dient pas uit de blisterverpakking te worden gehaald op het moment dat deze moet worden

ingenomen. De tablet mag alleen met droge handen worden vastgepakt. De tablet mag niet door de

tabletverpakking worden gedrukt. De tabletverpakking mag niet worden kapot geknipt of gescheurd.

Het gekleurde lipje dient te worden teruggepeld waarna de tablet er voorzichtig uitgehaald dient te

worden. De tablet mag niet worden verpulverd.

Om optimale absorptie te garanderen moet de Sycrest tablet voor sublinguaal gebruik onder de tong

worden geplaatst en moet men deze volledig laten oplossen. De tablet zal binnen een paar seconden in

het speeksel oplossen. Sycrest tabletten voor sublinguaal gebruik mogen niet worden gekauwd of

doorgeslikt. Na toediening dient gedurende 10 minuten niet te worden gegeten en gedronken.

Sycrest moet als laatste worden ingenomen, wanneer gebruikt in combinatie met andere

geneesmiddelen.

Behandeling met Sycrest wordt niet geadviseerd voor patiënten, die deze toedieningsmethode niet

kunnen opvolgen, omdat de biologische beschikbaarheid van asenapine na doorslikken laag is (< 2 %

met een tabletformulering voor oraal gebruik).

4.3

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Oudere patiënten met dementiegerelateerde psychose

Oudere patiënten met dementiegerelateerde psychose die worden behandeld met antipsychotica lopen

een verhoogd risico op overlijden.

Sycrest is niet goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met dementiegerelateerde psychose en

wordt niet aanbevolen voor gebruik in deze specifieke patiëntengroep.

Maligne antipsychoticasyndroom

Bij gebruik van antipsychotica (waaronder asenapine) is melding gemaakt van het maligne

antipsychoticasyndroom (NMS), dat wordt gekenmerkt door hyperthermie, spierstijfheid, autonome

instabiliteit, bewustzijnsveranderingen en verhoogde serumconcentraties creatinefosfokinase. Andere

klinische tekenen kunnen myoglobinurie (rabdomyolyse) en acuut nierfalen zijn.

Als een patiënt tekenen en symptomen ontwikkelt die op NMS wijzen moet de behandeling met

Sycrest worden stopgezet.

Insulten

Bij klinische onderzoeken zijn soms gevallen van insulten gemeld tijdens behandeling met asenapine.

Daarom dient Sycrest met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten die een voorgeschiedenis

van insulten hebben of die aandoeningen hebben die gepaard gaan met insulten.

Suïcide

De mogelijkheid van een zelfmoordpoging is inherent aan psychotische ziekten en bipolaire stoornis.

Zorgvuldige controle van hoogrisicopatiënten is nodig gedurende de therapie.

Orthostatische hypotensie

Asenapine kan met name aan het begin van de behandeling orthostatische hypotensie en syncope

induceren, wat waarschijnlijk te wijten is aan de α1-adrenerge

antagonistische eigenschappen. Met

name oudere patiënten hebben een risico om orthostatische hypotensie te krijgen (zie rubriek 4.8). Bij

klinische onderzoeken zijn incidentele gevallen van syncope gemeld tijdens behandeling met Sycrest.

Sycrest dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij oudere patiënten en bij patiënten waarvan

bekend is dat ze lijden aan een cardiovasculaire ziekte (bijv. hartfalen, myocardinfarct of ischemie,

geleidingsafwijkingen), cerebrovasculaire ziekte of aandoeningen die de patiënt vatbaar maken voor

hypotensie (bijv. dehydratie en hypovolemie).

Tardieve dyskinesie

Geneesmiddelen met een antagonistische werking op de dopaminereceptor zijn in verband gebracht

met de inductie van tardieve dyskinesie, die wordt gekenmerkt door ritmische, onwillekeurige

bewegingen, voornamelijk van de tong en/of het gezicht. Bij klinische onderzoeken zijn soms gevallen

van tardieve dyskinesie gemeld tijdens behandeling met asenapine. Het optreden van extrapiramidale

symptomen is een risicofactor voor tardieve dyskinesie. Als zich bij een patiënt die Sycrest gebruikt

tekenen en symptomen van tardieve dyskinesie voordoen, dient stopzetting van de behandeling te

worden overwogen.

Hyperprolactinemie

Bij sommige patiënten die met Sycrest werden behandeld zijn verhoogde prolactinespiegels

waargenomen. Bij klinische onderzoeken werden weinig bijwerkingen gemeld die gerelateerd waren

aan abnormale prolactinespiegels.

QT-interval

Er lijkt geen verband te bestaan tussen klinisch relevante verlenging van het QT-interval en asenapine.

Voorzichtigheid is geboden wanneer Sycrest wordt voorgeschreven bij patiënten waarvan bekend is

dat ze een cardiovasculaire ziekte of een familiegeschiedenis van QT-verlenging hebben, en bij

gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen waarvan verwacht wordt dat ze het QT-interval

verlengen.

Hyperglykemie en diabetes mellitus

Tijdens behandeling met asenapine is incidenteel melding gemaakt van hyperglykemie of exacerbatie

van reeds bestaande diabetes. Het beoordelen van de relatie tussen het gebruik van atypische

antipsychotica en glucose-afwijkingen wordt bemoeilijkt door de mogelijkheid van een verhoogd

achtergrondrisico op diabetes mellitus bij patiënten met schizofrenie of een bipolaire stoornis en de

toenemende incidentie van diabetes mellitus in de algemene populatie. Bij diabetespatiënten en bij

patiënten met risicofactoren voor het ontwikkelen van diabetes mellitus is gepaste klinische controle

aan te raden.

Dysfagie

Behandeling met antipsychotica is in verband gebracht met oesofageale dysmotiliteit en aspiratie. Bij

met Sycrest behandelde patiënten zijn incidenteel gevallen van dysfagie gemeld.

Regeling van lichaamstemperatuur

Aan antipsychotica is toegeschreven dat ze het vermogen van het lichaam om de kerntemperatuur van

het lichaam te verlagen, aantasten. Uit de klinische onderzoeken wordt geconcludeerd dat het gebruik

van asenapine niet gepaard gaat met klinisch relevante ontregeling van de lichaamstemperatuur.

Passende zorg wordt geadviseerd wanneer Sycrest wordt voorgeschreven aan patiënten, die condities

zullen ervaren, die kunnen bijdragen aan een stijging van de centrale lichaamstemperatuur, bijv. zware

training, blootstelling aan extreme hitte, gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen met anticholinerge

werking of blootgesteld worden aan uitdroging.

Patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis

De blootstelling aan asenapine is 7 keer zo hoog bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis

(Child-Pugh C). Daarom wordt Sycrest niet aangeraden bij dergelijke patiënten.

Ziekte van Parkinson en dementie met Lewy-lichaampjes

Artsen moeten het risico afwegen tegen de voordelen wanneer zij Sycrest voorschrijven aan patiënten

met de ziekte van Parkinson of dementie met Lewy-lichaampjes (DLB), omdat beide groepen een

verhoogd risico hebben op maligne antipsychoticasyndroom en ook een verhoogde gevoeligheid

hebben voor antipsychotica. Manifestatie van deze verhoogde gevoeligheid kan inhouden:

verwardheid, verminderd bewustzijn, instabiele houding met frequent vallen, in aanvulling op

extrapiramidale symptomen.

Vallen

Asenapine kan bijwerkingen zoals somnolentie, orthostatische hypotensie, duizeligheid en

extrapiramidale symptomen veroorzaken, wat tot vallen kan leiden met fracturen of andere

verwondingen tot gevolg. Patiënten met een risico op vallen moeten beoordeeld worden voordat

asenapine voorgeschreven wordt.

4.5

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Gezien de primaire effecten van asenapine op het centrale zenuwstelsel (CZS) (zie rubriek 4.8) is

voorzichtigheid geboden wanneer het middel in combinatie met andere centraal werkende

geneesmiddelen wordt gebruikt. Patiënten moet worden aangeraden geen alcohol te gebruiken terwijl

ze Sycrest gebruiken.

Potentieel van andere geneesmiddelen om Sycrest te beïnvloeden

Asenapine wordt voornamelijk geklaard via directe glucuronidering door UGT1A4 en oxidatief

metabolisme door cytochroom P450 iso-enzymen (voornamelijk CYP1A2). Er is onderzoek gedaan

naar de mogelijke effecten van remmers en een inductor van verschillende van deze enzymroutes op

de farmacokinetiek van asenapine, met name van fluvoxamine (CYP1A2-remmer), paroxetine

(CYP2D6-remmer), imipramine (CYP1A2/2C19/3A4-remmer), cimetidine (CYP3A4/2D6/1A2-

remmer), carbamazepine (CYP3A4/1A2-inductor) en valproaat (UGT-remmer). Met uitzondering van

fluvoxamine resulteerde geen van de reagerende geneesmiddelen in klinisch relevante wijzigingen in

de farmacokinetiek van asenapine.

Tijdens toediening in combinatie met een enkele dosis asenapine 5 mg resulteerde fluvoxamine 25 mg

tweemaal daags in een toename van 29 % in de AUC van asenapine. Naar verwachting zou de

volledige therapeutische dosis van fluvoxamine een sterkere stijging van de plasmaconcentraties van

asenapine teweegbrengen. Daarom is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdige toediening van

asenapine en fluvoxamine.

Potentieel van Sycrest om andere geneesmiddelen te beïnvloeden

Vanwege het

α1-adrenerge

antagonisme met een potentieel voor het induceren van orthostatische

hypotensie (zie rubriek 4.4) kan Sycrest de effecten van bepaalde antihypertensiva versterken.

Asenapine kan het effect van levodopa en dopamine-agonisten antagoneren. Als deze combinatie

nodig wordt geacht, dan dient de laagste effectieve dosis van elke behandeling te worden

voorgeschreven.

In vitro-onderzoeken

wijzen erop dat asenapine een zwakke remmer is van CYP2D6. Klinische

geneesmiddelinteractiestudies naar de effecten van CYP2D6-remming door asenapine leverden de

volgende resultaten op:

−

Na gelijktijdige toediening van dextromethorfan en asenapine bij gezonde proefpersonen werd

de verhouding van dextrorfan/dextromethorfan (DX/DM) als marker van CYP2D6-activiteit

gemeten. Behandeling met asenapine 5 mg tweemaal daags resulteerde in een fractionele

afname van de DX/DM-ratio naar 0,43, wat indicatief is voor CYP2D6-remming. In hetzelfde

onderzoek verlaagde behandeling met dagelijks 20 mg paroxetine de DX/DM-ratio naar 0,032.

−

In een apart onderzoek had gelijktijdige toediening van een enkele dosis imipramine van 75 mg

en een enkele dosis asenapine van 5 mg geen invloed op de plasmaconcentraties van de

metaboliet desipramine (een CYP2D6-substraat).

Gelijktijdige toediening van een enkele dosis van 20 mg paroxetine (een CYP2D6-substraat en

-remmer) tijdens behandeling met 5 mg asenapine tweemaal daags bij 15 gezonde mannelijke

proefpersonen resulteerde in een bijna 2-voudige toename van de blootstelling aan paroxetine.

−

In vivo-asenapine

lijkt hooguit een zwakke remmer van CYP2D6 te zijn. Asenapine kan echter de

remmende effecten van paroxetine op zijn eigen metabolisme versterken.

Daarom dient Sycrest met voorzichtigheid te worden toegediend in combinatie met geneesmiddelen

die zowel substraat als remmer van CYP2D6 zijn.

4.6

Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn niet voldoende gegevens beschikbaar over het gebruik van Sycrest bij zwangere vrouwen. In

dieronderzoeken was asenapine niet teratogeen. Bij dieronderzoeken zijn toxische effecten op de

moeder en het embryo vastgesteld (zie rubriek 5.3).

Pasgeboren baby’s die tijdens het derde trimester van de zwangerschap zijn blootgesteld aan

antipsychotica (waaronder Sycrest), lopen risico op bijwerkingen na de bevalling waaronder

extrapiramidale symptomen en/of onttrekkingsverschijnselen die kunnen variëren in ernst en in duur.

Er zijn meldingen van agitatie, hypertonie, hypotonie, tremor, slaperigheid, ademnood of

voedingsstoornis bij pasgeboren baby’s. Pasgeboren baby’s moeten daarom nauwlettend worden

gecontroleerd.

Sycrest mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij de klinische toestand van de vrouw

behandeling met asenapine noodzakelijk maakt en alleen als het mogelijke voordeel groter is dan het

mogelijke risico voor de foetus.

Borstvoeding

Asenapine werd tijdens de lactatieperiode van ratten in de melk uitgescheiden. Het is niet bekend of

asenapine/metabolieten in de moedermelk wordt/worden uitgescheiden. Borstvoeding moet worden

gestaakt tijdens behandeling met Sycrest.

Vruchtbaarheid

In niet-klinische onderzoeken is geen afname van de vruchtbaarheid waargenomen (zie rubriek 5.3).

4.7

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Asenapine kan slaperigheid en sedatie veroorzaken. Daarom moeten patiënten worden gewaarschuwd

voor het rijden en het bedienen van machines, totdat ze vrij zeker zijn dat de Sycrest-therapie daar

geen negatieve invloed op heeft.

4.8

Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De meest frequent gemelde bijwerkingen die worden geassocieerd met het gebruik van asenapine

gedurende klinische studies, waren somnolentie en angst. Ernstige overgevoeligheidsreacties zijn

gemeld. Andere ernstige bijwerkingen worden uitgebreider beschreven in rubriek 4.4.

Tabel met bijwerkingen

De incidentie van de bijwerkingen die worden geassocieerd met asenapinetherapie, is hieronder in

tabelvorm weergegeven. De tabel is gebaseerd op bijwerkingen die zijn gemeld tijdens klinische

onderzoeken en/of postmarketinggebruik.

Alle bijwerkingen

zijn vermeld volgens systeem/orgaanklasse en frequentie; zeer vaak (≥

1/10), vaak

(≥

1/100, <

1/10), soms (≥

1/1000, <

1/100), zelden (≥

1/10.000, < 1/1000) en niet bekend (kan met de

beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen

vermeld in volgorde van afnemende ernst.

Systeem/orgaan-

klasse

Bloed- en

lymfestelselaan-

doeningen

Immuunsysteem-

aandoeningen

Voedings- en

stofwisselings-

stoornissen

Psychische

stoornissen

Zenuwstelselaan-

doeningen

Zeer vaak

Vaak

Soms

Zelden

Neutropenie

Allergische

reacties

Hyperglykemie

Niet bekend

Angst

Somnolentie

Gewichts-

toename

Toegenomen

eetlust

Dystonie

Acathisie

Dyskinesie

Parkinsonisme

Sedatie

Duizeligheid

Dysgeusie

Oogaandoeningen

Hartaandoeningen

Syncope

Toeval

Extrapiramidale

stoornis

Dysartrie

Restless legs-

syndroom

Sinusbradycardie

Bundeltakblok

Verlengd QT-

interval op ECG

Sinustachycardie

Orthostatische

hypotensie

Hypotensie

Neuroleptisch

maligne

syndroom

Accommodatie-

stoornis

Bloedvataan-

doeningen

Ademhalingsstel-

sel-, borstkas- en

mediastinumaan-

doeningen

Maagdarmstelsel-

aandoeningen

Longembolie

Orale hypo-

esthesie

Nausea

Speekselhyper

secretie

Gezwollen tong

Dysfagie

Glossodynie

Orale paresthesie

Orale

slijmvlieslaesies

(ulceraties,

blaarvorming en

ontsteking)

Systeem/orgaan-

klasse

Lever- en

galaandoeningen

Letsels,

intoxicaties en

verrichtings-

complicaties

Skeletspierstelsel-

en bindweefsel-

aandoeningen

Zwangerschap,

perinatale periode

en puerperium

Voortplantings-

stelsel- en

borstaandoenin-

gen

Algemene

aandoeningen en

toedieningsplaats-

stoornissen

Zeer vaak

Vaak

Verhoogd

alanine-

aminotransfer-

ase

Soms

Zelden

Niet bekend

Vallen*

Spierrigiditeit

Rabdomyolyse

Neonataal

geneesmiddel-

ontwennings-

verschijnsel (zie

rubriek 4.6)

Seksuele

disfunctie

Amenorroe

Vermoeidheid

Gynecomastie

Galactorroe

* Zie rubriek

‘Vallen’

hieronder

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Extrapiramidale symptomen (EPS)

In klinische onderzoeken was de incidentie van extrapiramidale symptomen bij patiënten, die werden

behandeld met asenapine, hoger dan bij patiënten die werden behandeld met placebo (15,4 % versus

11,0 %).

De kortdurende (6 weken) schizofrenie-onderzoeken wijzen op een dosis-/responsrelatie voor acathisie

bij met asenapine behandelde patiënten en voor parkinsonisme was sprake van een stijgende trend bij

hogere doses.

Gebaseerd op een kleine farmacokinetiekstudie, leken pediatrische patiënten gevoeliger te zijn voor

dystonie bij de startdosering met asenapine wanneer het schema voor een geleidelijke dosistitratie niet

werd gevolgd (zie rubriek 5.2). De incidentie van dystonie in klinische studies bij kinderen met

gebruik van geleidelijke dosistitratie was vergelijkbaar met de incidentie van dystonie in studies bij

volwassenen.

Gewichtstoename

In de gecombineerde kortdurende en langdurende onderzoeken bij volwassenen naar schizofrenie en

bipolaire manie was de gemiddelde verandering in lichaamsgewicht bij asenapine 0,8 kg. Het

percentage

patiënten met klinisch significante gewichtstoename (≥

7 % gewichtstoename bij het

eindpunt versus uitgangswaarde) in de kortetermijn-schizofrenie-onderzoeken met flexibele dosering

was 5,3 % voor asenapine vergeleken met 2,3 % voor placebo. Het percentage patiënten met klinisch

significante gewichtstoename (≥

7 % gewichtstoename bij het eindpunt versus uitgangswaarde) in de

kortetermijn-bipolaire manie-onderzoeken was 6,5 % voor asenapine vergeleken met 0,6 % voor

placebo.

In een 3 weken durende, placebogecontroleerde, gerandomiseerde studie naar werkzaamheid en

veiligheid met een vaste dosis bij pediatrische patiënten van 10 t/m 17 jaar met bipolaire stoornis

type I, was de gemiddelde gewichtsverandering tussen uitgangswaarde en eindpunt bij placebo en

tweemaal daags asenapine 2,5 mg, 5 mg en 10 mg, respectievelijk 0,48, 1,72, 1,62 en 1,44 kg. Het

percentage patiënten met een klinisch significante gewichtstoename (≥ 7 % gewichtstoename op dag

21 versus uitgangswaarde) bedroeg 14,1 % bij tweemaal daags asenapine 2,5 mg, 8,9 % bij tweemaal

daags asenapine 5 mg en 9,2 % bij tweemaal daags asenapine 10 mg, vergeleken met 1,1 % bij

placebo. In de langetermijn-extensiestudie (50 weken), ervaarden in totaal 34,8 % van de patiënten een

klinisch significante gewichtstoename (≥ 7 % gewichtstoename bij het eindpunt). De totale

gemiddelde (SD) gewichtstoename bij het eindpunt van de studie was 3,5 (5,76) kg.

Orthostatische hypotensie

De incidentie van orthostatische hypotensie bij oudere proefpersonen was 4,1 % vergeleken met 0,3 %

in de gecombineerde fase 2/3 onderzoekspopulaties.

Vallen

Vallen kan gebeuren als gevolg van een of meer bijwerkingen zoals de volgende: somnolentie,

orthostatische hypotensie, duizeligheid, extrapiramidale symptomen.

Leverenzymen

Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminases, alaninetransferase (ALAT),

aspartaattransferase (ASAT) zijn vaak gezien, vooral bij vroege behandeling.

Andere bevindingen

Cerebrovasculaire gebeurtenissen zijn gemeld bij patiënten, die werden behandeld met asenapine maar

er is geen bewijs voor enige overmatige incidentie boven de normale verwachtingen voor volwassenen

tussen de 18 en 65 jaar.

Asenapine heeft anesthetische eigenschappen. Orale hypo-esthesie en orale paresthesie kunnen direct

na toediening optreden en verdwijnen gewoonlijk binnen 1 uur.

Tijdens postmarketinggebruik zijn ernstige overgevoeligheidsreacties gemeld bij patiënten die werden

behandeld met asenapine, waaronder anafylactische/anafylactoïde reacties, angio-oedeem, een

gezwollen tong en keel (faryngeaal oedeem).

Pediatrische patiënten

Asenapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten tot 18 jaar (zie

rubriek 4.2).

De klinisch relevante bijwerkingen geïdentificeerd in de pediatrische bipolaire en schizofreniestudies

waren vergelijkbaar met de bijwerkingen gezien in de volwassen bipolaire en schizofreniestudies.

De vaakst gemelde bijwerkingen (≥

5 % en minstens tweemaal zo vaak als bij placebo) bij

pediatrische patiënten met bipolaire stoornis type I waren somnolentie, sedatie, duizeligheid,

dysgeusie, orale hypo-esthesie, orale paresthesie, misselijkheid, toegenomen eetlust, vermoeidheid en

gewichtstoename (zie Gewichtstoename hierboven).

De vaakst voorkomende bijwerkingen (bij ≥

5 % van de patiënten en minstens tweemaal zo vaak als

bij placebo) die gemeld zijn bij pediatrische schizofreniepatiënten waren somnolentie, sedatie,

acathisie, duizeligheid en orale hypo-esthesie. De incidentie van patiënten

met ≥ 7

% gewichtstoename

(bij eindpunt versus uitgangswaarde) was statistisch significant hoger bij Sycrest 2,5 mg tweemaal

daags (9,5 %) en Sycrest 5 mg tweemaal daags (13,1 %) vergeleken met placebo (3,1 %).

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op

deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden

gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen

te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in

aanhangsel V.

4.9

Overdosering

Tijdens het asenapineprogramma werden weinig gevallen van overdosering gemeld. De gemelde

geschatte doses lagen tussen 15 en 400 mg. In de meeste gevallen was niet duidelijk of asenapine

sublinguaal was ingenomen. Behandelingsgerelateerde ongewenste reacties omvatten agitatie en

verwardheid, acathisie, orofaciale dystonie, sedatie en asymptomatische ECG-bevindingen

(bradycardie, supraventriculaire complexen, intraventriculaire geleidingsvertraging).

Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van overdosering met Sycrest. Er is

geen specifiek antidotum voor Sycrest. Er moet rekening worden gehouden met de mogelijke

betrokkenheid van meerdere geneesmiddelen. Om mogelijke aritmieën op te sporen is cardiovasculaire

monitoring nodig en de behandeling van overdosering dient zich te concentreren op ondersteunende

therapie, handhaving van adequate luchtwegoxygenatie en -ventilatie, en behandeling van symptomen.

Hypotensie en circulatiecollaps dienen te worden behandeld met gepaste maatregelen, zoals

intraveneuze vloeistoffen en/of sympathicomimetische middelen (epinefrine en dopamine dienen niet

te worden gebruikt, aangezien bètastimulatie hypotensie kan verergeren in het geval van door Sycrest

geïnduceerde alfablokkade). In geval van ernstige extrapiramidale symptomen, dienen

anticholinergica te worden toegediend. Nauwlettend medisch toezicht en nauwlettende controle zijn

nodig totdat de patiënt herstelt.

5.1

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Psycholeptica, antipsychotica, ATC-code: N05AH05

Werkingsmechanisme

Het werkingsmechanisme van asenapine is niet volledig begrepen. Op basis van de

receptorfarmacologie wordt echter verondersteld dat de werkzaamheid van asenapine berust op een

combinatie van antagonistische activiteit bij D2- en 5-HT2A-receptoren. Activiteiten bij andere

receptoren, bijv. 5-HT1A-, 5-HT1B-, 5-HT2C-, 5-HT6-, 5-HT7-, D3-,

en α2-adrenerge

receptoren,

kunnen eveneens bijdragen aan de klinische effecten van asenapine.

Farmacodynamische effecten

Asenapine laat een hoge affiniteit zien voor serotonine 5-HT1A-, 5-HT1B-, 5-HT2A-, 5-HT2B-,

5-HT2C-, 5-HT5-, 5-HT6-, en 5-HT7-receptoren, dopamine D2-, D3-, D4-, en D1-receptoren,

α1-

α2-adrenerge

receptoren, en histamine H1-receptoren, en een matige affiniteit voor H2-receptoren. In

in vitro-assays

werkt asenapine als een antagonist op deze receptoren. Asenapine heeft geen

noemenswaardige affiniteit voor muscarine cholinerge-receptoren.

Klinische werkzaamheid

Klinische werkzaamheid bij bipolaire stoornis type I

De werkzaamheid van asenapine bij de behandeling van een DSM-IV manische of gemengde episode

van een bipolaire stoornis type 1 met of zonder psychotische karakteristieken is beoordeeld in twee

vergelijkbaar opgezette, 3 weken durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, met flexibele dosering,

placebo- en actief gecontroleerde (olanzapine) monotherapie-onderzoeken, onder respectievelijk 488

en 489 patiënten. Alle patiënten voldeden aan de diagnostische criteria van de ‘Diagnostic and

Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition’ (DSM-IV) ten aanzien van de criteria voor

bipolaire stoornis type I, huidige manische- (DSM-IV 296.4x), of gemengde-episoden (DSM-IV

296.6x)

en bij screening en als uitgangswaarde hadden zij een score van ≥ 20 op de

‘Young Mania

Rating Scale’ (Y-MRS). Patiënten met

‘rapid cycling’

werden uitgesloten van deze studies. Asenapine

liet een superieure werkzaamheid zien ten opzichte van placebo bij de reductie van manische

symptomen gedurende 3 weken. Gebruikmakend van LOCF analyse zijn de puntschattingen [95 %

betrouwbaarheidsinterval] voor de verandering van uitgangswaarde tot eindpunt in YMRS als volgt: -

11,5 [-13,0; -10,0] voor asenapine versus -7,8 [-10,0; -5,6] voor placebo en -10,8 [-12,3; -9,3] voor

asenapine versus -5,5 [-7,5; -3,5] voor placebo.

Een statistisch significant verschil tussen asenapine en placebo werd al op dag 2 gezien.

De patiënten die deelnamen aan de twee belangrijke 3 weken durende onderzoeken werden verder

onderzocht gedurende een 9 weken durend verlengd onderzoek. In dit onderzoek werd aangetoond dat

het effect tijdens de episode na 12 weken gerandomiseerde behandeling behouden bleef.

In een 3 weken durende, dubbelblinde, vaste dosering, parallelgroep, placebogecontroleerde studie bij

patiënten met een bipolaire stoornis type I die een acute manische of gemengde episode doormaakten,

met daarin 367 patiënten van wie 126 placebo, 122 tweemaal daags asenapine 5 mg en 119 tweemaal

daags asenapine 10 mg kregen, werd de primaire werkzaamheidshypothese bevestigd. Beide doses

asenapine (5 mg tweemaal daags en 10 mg tweemaal daags) waren superieur aan placebo en lieten een

statistisch significante verbetering zien in verandering van de Y-MRS totale score op dag 21 ten

opzichte van de uitgangswaarde, vergeleken met placebo. Gebaseerd op een LOCF (last observation

carried forward) analyse met alle behandelde patiënten, was het verschil in gemiddelde kleinste

kwadraten (Least Square) verandering van de Y-MRS totale score van dag 21 ten opzichte van de

uitgangswaarde, tussen asenapine 5 mg tweemaal daags en placebo -3,1 punten (95 % BI [-5,7; -0,5]:

p-waarde = 0,0183). Het verschil in gemiddelde kleinste kwadraten verandering van de Y-MRS totale

score van dag 21 ten opzichte van de uitgangswaarde, tussen asenapine 10 mg tweemaal daags en

placebo was -3,0 punten (95 % BI [-5,6; -0,4]: p-waarde = 0,0244). Een statistisch significant verschil

tussen asenapine en placebo werd al op dag 2 gezien. In deze gecontroleerde kortetermijnstudie met

vaste dosering werd geen bewijs van extra voordeel gevonden voor 10 mg tweemaal daags vergeleken

met 5 mg tweemaal daags.

Bij een 12 weken durend placebo-gecontroleerd onderzoek onder 326 patiënten met een manische of

gemengde episode van bipolaire stoornis type I, met of zonder psychotische kenmerken, die deels niet

reageerden op monotherapie met lithium of valproaat gedurende 2 weken bij therapeutische

serumspiegels, resulteerde de toevoeging van asenapine als adjuvante therapie in superieure

werkzaamheid t.o.v. monotherapie met lithium of valproaat in week 3 (gebruik makend van LOCF

analyse waren de puntschattingen [95 % betrouwbaarheidsinterval] voor de verandering van

uitgangswaarde tot eindpunt in YMRS -10,3 [-11,9; -8,8] voor asenapine en -7,9 [-9,4; -6,4] voor

placebo) en op week 12 (-12,7 [-14,5; -10,9] voor asenapine en -9,3 [-11,8; -7,6] voor placebo) in de

afname van manische symptomen.

Pediatrische patiënten

Asenapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten tot 18 jaar (zie

rubriek 4.2).

De veiligheid en werkzaamheid van Sycrest werd onderzocht bij 403 pediatrische patiënten met

bipolaire stoornis type I, die deelnamen aan een enkelvoudig, 3 weken durend, placebogecontroleerd,

dubbelblind onderzoek, waarbij 302 patiënten een vaste dosis Sycrest kregen, variërend van 2,5 mg tot

10 mg tweemaal daags. Studieresultaten lieten bij alle drie de Sycrest-doses statistisch significante

superioriteit zien in de verbetering van de totale score op de Young Mania Rating Scale (YMRS),

gemeten als de verandering van uitgangswaarde tot dag 21, vergeleken met placebo. Langetermijn-

werkzaamheid kon niet worden vastgesteld in een 50 weken durende, ongecontroleerde, open-label

extensiestudie. De klinisch relevante bijwerkingen geïdentificeerd in de pediatrische studies waren

over het algemeen vergelijkbaar met die gezien in studies bij volwassenen. Echter, bijwerkingen van

de behandeling die te maken hebben met gewichtstoename en het plasmalipidenprofiel leken groter

dan die gezien in de studies bij volwassenen.

De werkzaamheid van Sycrest werd niet aangetoond in een 8 weken durend, placebogecontroleerd,

dubbelblind, gerandomiseerd onderzoek met vaste dosis bij 306 adolescente schizofreniepatiënten in

de leeftijd van 12-17 jaar bij doses van 2,5 mg en 5 mg tweemaal daags.

Studies met Sycrest bij kinderen zijn uitgevoerd met ‘gearomatiseerde’ tabletten voor sublinguaal

gebruik. Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de

fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Sycrest in een of meerdere subgroepen van

pediatrische patiënten met bipolaire stoornis type I (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch

gebruik).

5.2

Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Na sublinguale toediening wordt asenapine snel opgenomen en worden binnen 0,5 tot 1,5 uur

maximale plasmaconcentraties bereikt. De absolute biologische beschikbaarheid van asenapine voor

sublinguaal gebruik bij 5 mg is 35 %. De absolute biologische beschikbaarheid van asenapine na

inslikken is laag (< 2 % bij een orale tabletformulering). De inname van water enkele (2 of 5) minuten

na toediening van asenapine resulteerde in een (respectievelijk 19 % en 10 %) verminderde

blootstelling aan asenapine. Daarom dient gedurende 10 minuten na toediening niet te worden gegeten

of gedronken (zie rubriek 4.2).

Distributie

Asenapine wordt snel gedistribueerd en heeft een groot distributievolume (circa 20-25 l/kg), wat wijst

op uitgebreide extravasculaire distributie. Asenapine wordt in hoge mate gebonden (95 %) aan

plasma-eiwitten,

waaronder albumine en α1-zuurglycoproteïne.

Biotransformatie

Asenapine wordt uitgebreid gemetaboliseerd. De voornaamste metabole routes voor asenapine zijn

directe glucuronidering (gemedieerd door UGT1A4) en door cytochroom P450 (voornamelijk

CYP1A2, met een bijdrage van 2D6 en 3A4) gemedieerde oxidatie en demethylering. In een

in vivo-

onderzoek onder mensen met radioactief gelabelde asenapine, was de voornaamste

geneesmiddelgerelateerde entiteit in plasma asenapine N

-glucuronide; andere entiteiten waren N-

desmethylasenapine, N-desmethylasenapine N-carbamoyl glucuronide, en onveranderde asenapine in

kleinere hoeveelheden. De activiteit van Sycrest is voornamelijk toe te schrijven aan de

moederverbinding.

Asenapine is een zwakke remmer van CYP2D6. Asenapine veroorzaakt geen inductie van CYP1A2-

of CYP3A4-activiteiten bij gekweekte menselijke hepatocyten. Gelijktijdige toediening van asenapine

en bekende remmers, inductoren of substraten van deze metabole routes is onderzocht in een aantal

studies naar geneesmiddelinteracties (zie rubriek 4.5).

Eliminatie

Asenapine is een verbinding met een hoge klaring, met een klaring na intraveneuze toediening van

52 l/uur. Bij een massabalansonderzoek werd het merendeel van de radioactieve dosis teruggevonden

in urine (ongeveer 50 %) en feces (ongeveer 40 %), waarbij slechts een kleine hoeveelheid werd

uitgescheiden in de feces (5-16 %) als onveranderde verbinding. Na een eerste snellere distributiefase

is de terminale halfwaardetijd van asenapine circa 24 uur.

Lineariteit/non-lineariteit

Verhoging van de dosis van 5 tot 10 mg tweemaal daags (een tweevoudige verhoging) resulteert in

minder dan lineaire (1,7 keer) toename van zowel de mate van blootstelling als de maximale

concentratie. De minder dan dosisproportionele toename van Cmax en AUC kan worden

toegeschreven aan beperkingen in de absorptiecapaciteit van het mondslijmvlies na sublinguale

toediening.

Bij tweemaal daagse dosering wordt binnen 3 dagen ‘steady state’ bereikt. Over het geheel genomen is

de steady-state-farmacokinetiek van asenapine vergelijkbaar met de farmacokinetiek bij eenmalige

dosering.

Farmacokinetiek bij speciale populaties

Leverfunctiestoornis

De farmacokinetiek van asenapine was vergelijkbaar onder proefpersonen met een lichte (Child-Pugh

A) of matig ernstige (Child-Pugh B) leverfunctiestoornis en proefpersonen met een normale

leverfunctie. Bij proefpersonen met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C) werd een

7-voudige toename van de asenapineblootstelling waargenomen (zie rubriek 4.2).

Nierfunctiestoornis

De farmacokinetiek van asenapine na een enkele dosis van 5 mg asenapine was vergelijkbaar onder

proefpersonen met een variërende mate van nierfunctiestoornis en proefpersonen met een normale

nierfunctie.

Er is geen ervaring met asenapine bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis met een

creatinineklaring lager dan 15 ml/min.

Ouderen

Bij oudere patiënten (tussen 65 en 85 jaar) is de blootstelling aan asenapine circa 30 % hoger dan bij

jongere volwassenen.

Pediatrische patiënten (kinderen en adolescenten)

In een farmacokinetiekstudie waarbij niet-gearomatiseerde tabletten voor sublinguaal gebruik zijn

gebruikt, is bij het dosisniveau van 5 mg tweemaal daags de farmacokinetiek van asenapine bij

adolescente patiënten (12 t/m 17 jaar) vergelijkbaar met de bij volwassenen waargenomen

farmacokinetiek. Bij adolescenten resulteerde de dosis van 10 mg tweemaal daags niet in verhoogde

blootstelling in vergelijking met 5 mg tweemaal daags.

In een tweede farmacokinetiekstudie waarbij gearomatiseerde tabletten voor sublinguaal gebruik zijn

gebruikt resulteerde de 10 mg tweemaal daagse dosis bij pediatrische patiënten (10 t/m 17 jaar) in een

bij benadering dosisproportionele toename van de asenapineblootstelling vergeleken met de 5 mg

tweemaal daagse dosis.

Geslacht

Een populatie-farmacokinetische analyse wees uit dat er geen aanwijzingen zijn voor

geslachtsgerelateerde verschillen in de farmacokinetiek van asenapine.

Ras

Bij een populatie-farmacokinetische analyse werden geen klinisch relevante rasgerelateerde effecten

op de farmacokinetiek van asenapine vastgesteld.

Roken

Een populatie-farmacokinetische analyse wees uit dat roken, wat CYP1A2 induceert, geen effect heeft

op de klaring van asenapine. Bij een speciaal hiervoor opgezet onderzoek had gelijktijdig roken tijdens

toediening van een enkele sublinguale dosis van 5 mg geen effect op de farmacokinetiek van

asenapine.

5.3

Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig

van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie. Toxiciteitsonderzoeken bij

de rat en de hond met herhaalde dosering lieten voornamelijk dosisbeperkende farmacologische

effecten zien, zoals sedatie. Verder werden door prolactine gemedieerde effecten op borstklieren en

stoornissen in de oestruscyclus waargenomen. Bij honden resulteerden hoge orale doses in

hepatotoxiciteit die niet werd waargenomen na chronische intraveneuze toediening. Asenapine

vertoont enige affiniteit voor melanine-bevattende weefsels. Bij

in vitro-onderzoek

was echter geen

sprake van fototoxiciteit. Daarnaast bracht histopathologisch onderzoek van de ogen van honden die

chronisch met asenapine waren behandeld geen tekenen van oculaire toxiciteit aan het licht, wat de

afwezigheid van fototoxisch risico bevestigt. Asenapine bleek bij een reeks van testen niet genotoxisch

te zijn. Bij subcutane carcinogeniciteitsonderzoeken met ratten en muizen werd geen verhoogde

tumorincidentie waargenomen. Niet-klinische effecten werden uitsluitend waargenomen na

blootstelling die geacht wordt beduidend hoger te liggen dan het maximale niveau waaraan de mens

wordt blootgesteld, zodat deze niet relevant zijn voor klinische doeleinden.

Asenapine leidde niet tot verminderde vruchtbaarheid bij ratten en was niet teratogeen bij ratten en

konijnen. Bij reproductietoxicologische onderzoeken met ratten en konijnen werd embryotoxiciteit

geconstateerd. Asenapine veroorzaakte lichte maternale toxiciteit en enige vertraging van de foetale

skeletontwikkeling. Na orale toediening bij zwangere konijnen tijdens de periode van organogenese,

had asenapine een negatief effect op het lichaamsgewicht bij de hoge dosis van 15 mg.kg

-1

tweemaal

daags. Bij deze dosis nam het foetale lichaamsgewicht af. Toen asenapine intraveneus bij zwangere

konijnen werd toegediend, werden geen tekenen van embryotoxiciteit waargenomen. Bij ratten werd

embryofoetale toxiciteit (toegenomen verlies na innesteling, afgenomen foetaal gewicht en vertraagde

botvorming) waargenomen na orale of intraveneuze toediening tijdens organogenese of gedurende de

gehele dracht. Onder de nakomelingen van vrouwtjesratten die tijdens zwangerschap en lactatie waren

behandeld werd een verhoogde neonatale mortaliteit waargenomen. Uit een kruisvoedingsstudie werd

geconcludeerd dat door asenapine geïnduceerde peri- en postnatale verliezen worden veroorzaakt door

verzwakking van de jongen in plaats van door gewijzigd zooggedrag van de moederdieren.

6.1

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

Lijst van hulpstoffen

Gelatine

Mannitol (E421)

6.2

Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3

3 jaar

6.4

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Houdbaarheid

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.

6.5

Aard en inhoud van de verpakking

Afpelbare aluminium/aluminium blisterverpakkingen in doosjes van 20, 60 of 100 tabletten voor

sublinguaal gebruik per doosje.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6

Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale

voorschriften.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

N.V. Organon, Kloosterstraat 6, 5349 AB Oss, Nederland

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/10/640/001

EU/1/10/640/002

EU/1/10/640/003

DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN

DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 01 september 2010

Datum van laatste verlenging: 05 mei 2015

10.

DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees

Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Sycrest 10 mg tabletten voor sublinguaal gebruik

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke tablet voor sublinguaal gebruik bevat 10 mg asenapine (in de vorm van maleaat).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

FARMACEUTISCHE VORM

Tablet voor sublinguaal gebruik

Ronde, witte tot gebroken witte tabletten voor sublinguaal gebruik met de inscriptie ‘10’ op één zijde.