Synjardy 5 mg - 1000 mg

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Synjardy 5 mg/850 mg filmomhulde tabletten
Synjardy 5 mg/1000 mg filmomhulde tabletten
Synjardy 12,5 mg/850 mg filmomhulde tabletten
Synjardy 12,5 mg/1000 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Synjardy 5 mg/850 mg filmomhulde tabletten
Elke tablet bevat 5 mg empagliflozine en 850 mg metforminehydrochloride.
Synjardy 5 mg/1000 mg filmomhulde tabletten
Elke tablet bevat 5 mg empagliflozine en 1000 mg metforminehydrochloride.
Synjardy 12,5 mg/850 mg filmomhulde tabletten
Elke tablet bevat 12,5 mg empagliflozine en 850 mg metforminehydrochloride.
Synjardy 12,5 mg/1000 mg filmomhulde tabletten
Elke tablet bevat 12,5 mg empagliflozine en 1000 mg metforminehydrochloride.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
Synjardy 5 mg/850 mg filmomhulde tabletten
Geelwitte, ovale, biconvexe filmomhulde tabletten met de inscriptie 'S5' en het logo van Boehringer
Ingelheim aan de ene kant en '850' aan de andere kant (tabletlengte: 19,2 mm, tabletbreedte: 9,4 mm).
Synjardy 5 mg/1000 mg filmomhulde tabletten
Bruingele, ovale, biconvexe filmomhulde tabletten met de inscriptie 'S5' en het logo van Boehringer
Ingelheim aan de ene kant en '1000' aan de andere kant (tabletlengte: 21,1 mm, tabletbreedte: 9,7 mm).
Synjardy 12,5 mg/850 mg filmomhulde tabletten
Rozewitte, ovale, biconvexe filmomhulde tabletten met de inscriptie 'S12' en het logo van Boehringer
Ingelheim aan de ene kant en '850' aan de andere kant (tabletlengte: 19,2 mm, tabletbreedte: 9,4 mm).
Synjardy 12,5 mg/1000 mg filmomhulde tabletten
Donkerbruinpaarse, ovale, biconvexe filmomhulde tabletten met de inscriptie 'S12' en het logo van
Boehringer Ingelheim aan de ene kant en '1000' aan de andere kant (tabletlengte: 21,1 mm,
tabletbreedte: 9,7 mm).
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Synjardy is geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen met diabetes mellitus type 2 als
aanvulling op dieet en lichaamsbeweging
bij patiënten die onvoldoende gereguleerd worden met de maximaal verdraagbare dosis van
alleen metformine
in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van diabetes, bij patiënten die
onvoldoende gereguleerd worden met metformine en deze geneesmiddelen
bij patiënten die al worden behandeld met de combinatie van empagliflozine en metformine als
afzonderlijke tabletten.
Voor studieresultaten met betrekking tot combinaties, werkzaamheid op bloedglucoseregulatie en
cardiovasculaire gebeurtenissen, en de onderzochte populaties, zie rubrieken 4.4, 4.5 en 5.1.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
Volwassenen met een normale nierfunctie (eGFR 90 ml/min/1,73 m2)
De aanbevolen dosering is tweemaal per dag één tablet. De dosering dient individueel te worden
aangepast op basis van het huidige regime van de patiënt, de werkzaamheid en verdraagbaarheid met
gebruik van de aanbevolen dagdosis van 10 mg of 25 mg empagliflozine, terwijl de maximale
aanbevolen dagdosis van metformine niet wordt overschreden.
Voor patiënten die onvoldoende gereguleerd worden met metformine (alleen of in combinatie met
andere geneesmiddelen voor de behandeling van diabetes)
Bij patiënten die onvoldoende gereguleerd worden met alleen metformine of metformine in
combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van diabetes, is de aanbevolen startdosis
van Synjardy empagliflozine 5 mg tweemaal per dag (dagdosis van 10 mg) en de dosis van
metformine vergelijkbaar met de dosis die al wordt genomen. Bij patiënten die een totale dagdosis
empagliflozine van 10 mg verdragen en bij wie een strakkere bloedglucoseregulatie nodig is, kan de
dosis worden verhoogd naar een totale dagdosis empagliflozine van 25 mg.
Als Synjardy wordt gebruikt in combinatie met een sulfonylureumderivaat en/of insuline, kan een
lagere dosering van het sulfonylureumderivaat en/of de insuline nodig zijn om de kans op
hypoglykemie te verminderen (zie rubrieken 4.5 en 4.8).
Voor patiënten die overstappen van afzonderlijke tabletten van empagliflozine en metformine
Patiënten die overstappen van afzonderlijke tabletten van empagliflozine (10 mg of 25 mg totale
dagdosis) en metformine naar Synjardy, dienen dezelfde dagdosis van empagliflozine en metformine
te krijgen die al werd genomen of de dosering metformine die de al voorgeschreven dosering
metformine het best benadert (voor beschikbare sterktes, zie rubriek 2).
Gemiste dosis
Als er een dosis wordt gemist, moet deze worden ingenomen zodra de patiënt dit beseft. Er mag echter
niet tegelijkertijd een dubbele dosis worden genomen. In dit geval dient de gemiste dosis te worden
overgeslagen.
Nierinsufficiëntie
De glykemische werkzaamheid van empagliflozine is afhankelijk van de nierfunctie. Ter vermindering
van het cardiovasculaire risico dient als aanvulling op de standaardzorg een dagelijkse dosis van
10 mg empagliflozine te worden toegepast bij patiënten met een eGFR onder 60 ml/min/1,73 m2 (zie
tabel 1). Omdat de glucoseverlagende werking van empagliflozine minder is bij patiënten met matige
nierinsufficiëntie en bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie waarschijnlijk uitblijft, dient de
toevoeging van andere antihyperglykemische middelen te worden overwogen als verdere glykemische
regulering nodig is.
Voor adviezen over dosisaanpassing met betrekking tot de eGFR of CrCl, zie tabel 1.
Voor aanvang van de behandeling met metformine-bevattende middelen dient een eGFR te worden
bepaald, en ten minste jaarlijks daarna. Bij patiënten met een verhoogd risico op verdere progressie
van nierfunctiestoornissen en bij ouderen dient de nierfunctie vaker te worden bepaald, bv. iedere
3-6 maanden.
Als er geen geschikte sterkte van Synjardy beschikbaar is, dienen de individuele bestanddelen gebruikt
te worden in plaats van de vaste dosiscombinatie.
Tabel 1:
Dosering bij patiënten met nierfunctiestoornissena
eGFR
Metformine
Empagliflozine
[ml/min/1,73 m²]
of CrCl
[ml/min]
60
Maximale dagdosis is 3000 mg
Start met 10 mg.
Dosisreductie kan worden overwogen
Bij patiënten die 10 mg verdragen en
in relatie tot afnemende nierfunctie.
aanvullende glykemische regulering
nodig hebben, mag de dosis worden
verhoogd naar 25 mg.
45 tot < 60
Maximale dagdosis is 2000 mg
Start met 10 mg.b
De startdosis is niet meer dan de helft
Ga door met 10 mg bij patiënten die
van de maximale dosis.
al empagliflozine gebruiken.
30 tot < 45
Maximale dagdosis is 1000 mg.
Start met 10 mg.b
De startdosis is niet meer dan de helft
Ga door met 10 mg bij patiënten die
van de maximale dosis.
al empagliflozine gebruiken.
< 30
Metformine is gecontraïndiceerd.
Empagliflozine wordt niet
aanbevolen.
a Zie rubriek 4.4, 4.8, 5.1 en 5.2
b Patiënten met diabetes mellitus type 2 en vastgestelde cardiovasculaire ziekte
Leverinsufficiëntie
Dit geneesmiddel dient niet te worden gebruikt bij patiënten met leverinsufficiëntie (zie rubrieken 4.3,
4.4 en 5.2).
Ouderen
Vanwege het werkingsmechanisme zal een verminderde nierfunctie resulteren in een verlaagde
glykemische werkzaamheid van empagliflozine. Omdat metformine door de nieren wordt
uitgescheiden en ouderen meer kans hebben op een verminderde nierfunctie, dient Synjardy bij deze
patiënten met voorzichtigheid te worden gebruikt. Het controleren van de nierfunctie is noodzakelijk
om metformine gerelateerde lactaatacidose te helpen voorkomen, met name bij ouderen (zie
rubrieken 4.3 en 4.4). Bij patiënten van 75 jaar en ouder moet rekening worden gehouden met een
verhoogd risico op volumedepletie (zie rubrieken 4.4 en 4.8). Als gevolg van beperkte therapeutische
ervaring met empagliflozine bij patiënten van 85 jaar en ouder wordt starten met de behandeling bij
deze populatie niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Wijze van toediening
Synjardy dient tweemaal per dag tijdens de maaltijd te worden ingenomen om de met metformine
gerelateerde gastro-intestinale bijwerkingen te verminderen. De tabletten dienen in hun geheel met
water worden ingeslikt. Alle patiënten dienen hun dieet voort te zetten met een voldoende verdeling
van koolhydraatopname gedurende de dag. Patiënten met overgewicht dienen hun energiebeperkte
dieet voort te zetten.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstoffen.
Alle vormen van acute metabole acidose (zoals lactaatacidose, diabetische ketoacidose) (zie
rubriek 4.4).
Diabetisch pre-coma.
Ernstig nierfalen (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Acute aandoeningen die verandering van de nierfunctie kunnen veroorzaken zoals: uitdroging,
ernstige infectie, shock (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Aandoeningen die weefselhypoxie kunnen veroorzaken (met name acute aandoeningen, of
verslechtering van chronische aandoeningen), zoals gedecompenseerd hartfalen, respiratoir
falen, recent myocardinfarct, shock (zie rubriek 4.4).
Leverinsufficiëntie, acute alcoholintoxicatie, alcoholisme (zie rubriek 4.2 en 4.5).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Lactaatacidose
Lactaatacidose, een zeer zeldzame, maar ernstige metabole complicatie, treedt het vaakst op bij acute
verslechtering van de nierfunctie of cardiopulmonale ziekte of sepsis. Accumulatie van metformine
treedt op bij acute verslechtering van de nierfunctie en verhoogt het risico op lactaatacidose.
In het geval van dehydratie (ernstige diarree of braken, koorts of verminderde vochtinname) dient
metformine tijdelijk gestaakt te worden en wordt de patiënt aanbevolen contact op te nemen met een
zorgverlener.
Geneesmiddelen die de nierfunctie acuut kunnen verstoren (zoals antihypertensiva, diuretica en
NSAID's) dienen met voorzichtigheid gestart te worden bij patiënten die met metformine behandeld
worden. Andere risicofactoren voor lactaatacidose zijn overmatig alcoholgebruik, leverinsufficiëntie,
slecht gereguleerde diabetes, ketose, langdurig vasten en aandoeningen die in verband worden
gebracht met hypoxie, evenals gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die tot lactaatacidose kunnen
leiden (zie rubriek 4.3 en 4.5).
Patiënten en/of verzorgers dienen geïnformeerd te worden over het risico op lactaatacidose.
Lactaatacidose wordt gekenmerkt door acidotische dyspneu, buikpijn, spierkrampen, asthenie en
hypothermie gevolgd door coma. Bij mogelijke symptomen dient de patiënt te stoppen met het
innemen van metformine en direct medische hulp te zoeken. Diagnostische laboratoriumbevindingen
zijn een verlaagde bloed-pH (< 7,35), een verhoogde plasmalactaatspiegel (> 5 mmol/l) en een
verhoogde `anion gap' en lactaat/pyruvaatverhouding.
Diabetische ketoacidose
Zeldzame, waaronder levensbedreigende en fatale gevallen van diabetische ketoacidose (DKA) zijn
gemeld bij patiënten die behandeld werden met SGLT2-remmers, inclusief empagliflozine. Bij een
In het geval van niet-specifieke symptomen zoals misselijkheid, braken, anorexie, buikpijn,
overmatige dorst, ademhalingsmoeilijkheden, verwardheid, ongewone vermoeidheid of slaperigheid
moet rekening worden gehouden met het risico op diabetische ketoacidose. Patiënten dienen
onmiddellijk op ketoacidose te worden onderzocht als deze symptomen zich voordoen, ongeacht de
bloedsuikerspiegel.
Bij patiënten bij wie DKA wordt vermoed of gediagnosticeerd, dient de behandeling met
empagliflozine onmiddellijk te worden gestaakt.
De behandeling dient te worden onderbrokenbij patiënten die worden opgenomen in het ziekenhuis
voor grote chirurgische ingrepen of voor ernstige acute medische aandoeningen. Monitoring van
ketonen wordt aanbevolen bij deze patiënten. Het meten van ketonenwaarden in het bloed heeft de
voorkeur boven meten in de urine. Behandeling met dit middel kan opnieuw worden gestart wanneer
de ketonenwaarden normaal zijn en de toestand van de patiënt is gestabiliseerd.
Voor aanvang van de behandeling met empagliflozine, dienen factoren in de voorgeschiedenis van de
patiënt die predisponerend kunnen zijn voor ketoacidose, in aanmerking te worden genomen.
Patiënten die een hoger risico op DKA kunnen lopen, zijn o.a. patiënten met een lage
bètacelfunctiereserve (bv. patiënten met diabetes type 2 met lage C-peptide, latente auto-immuun
diabetes bij volwassenen (LADA) of patiënten met een geschiedenis van pancreatitis), patiënten met
aandoeningen die leiden tot beperkte inname van voedsel of ernstige uitdroging, patiënten bij wie de
insulinedosering is verlaagd en patiënten met een verhoogde insulinebehoefte als gevolg van een acute
medische aandoening, operatie of alcoholmisbruik. Bij deze patiënten dienen SGLT2-remmers met
voorzichtigheid te worden gebruikt.
Het wordt afgeraden om een behandeling met SGLT2-remmers te herstarten bij patiënten die DKA
hebben ervaren tijdens een eerdere behandeling met SGLT2-remmers, tenzij een andere duidelijke
precipiterende factor is geïdentificeerd en verholpen.
Synjardy mag niet gebruikt worden voor de behandeling van patiënten met diabetes type 1. Gegevens
van een klinisch onderzoeksprogramma tonen aan dat diabetes type 1 patiënten, behandeld met
empagliflozine 10 mg en 25 mg als aanvulling op insuline, vaker DKA-voorvallen hadden ten
opzichte van placebo.
Toediening van joodhoudende contrastmiddelen
Intravasculaire toediening van joodhoudende contrastmiddelen kan leiden tot contrast geïnduceerde
nefropathie, met accumulatie van metformine en een verhoogd risico op lactaatacidose als gevolg.
Metformine dient gestaakt te worden voorafgaand aan of op het moment van het beeldvormend
onderzoek en niet te worden hervat tot ten minste 48 uur daarna, vooropgesteld dat de nierfunctie
opnieuw is geëvalueerd en stabiel is bevonden (zie rubriek 4.2 en 4.5).
Nierinsufficiëntie
Vanwege het werkingsmechanisme zal een verminderde nierfunctie resulteren in een verlaagde
glycemische werkzaamheid van empagliflozine. Empagliflozine/metformine is gecontraïndiceerd bij
patiënten met eGFR <30 ml/min/1,73 m2 en dient tijdelijk gestaakt te worden bij omstandigheden die
de nierfunctie veranderen (zie rubriek 4.3).
Hartfunctie
Bij patiënten met hartfalen is er een groter risico op hypoxie en nierinsufficiëntie. Bij patiënten met
stabiel chronisch hartfalen mag Synjardy worden gebruikt, mits de hart- en nierfunctie regelmatig
worden gecontroleerd. Voor patiënten met acuut en instabiel hartfalen is Synjardy gecontra-indiceerd
vanwege de metforminecomponent (zie rubriek 4.3).
Chirurgie
Metformine moet tijdens een chirurgische ingreep onder algehele, spinale of epidurale anesthesie
worden stopgezet. De behandeling mag niet eerder dan 48 uur na chirurgie of hervatting van orale
voeding hervat worden, vooropgesteld dat de nierfunctie opnieuw is beoordeeld en stabiel is
bevonden.
Risico op volumedepletie
Gebaseerd op de werkingswijze van SGLT2-remmers kan osmotische diurese bij therapeutische
glucosurie leiden tot een geringe afname van de bloeddruk (zie rubriek 5.1). Daarom is
voorzichtigheid geboden bij patiënten voor wie een empagliflozinegeïnduceerde daling van de
bloeddruk een risico kan vormen, zoals patiënten met bekende cardiovasculaire aandoeningen,
patiënten met antihypertensieve therapie met een geschiedenis van hypotensie of patiënten van 75 jaar
en ouder.
In geval van aandoeningen die kunnen leiden tot vochtverlies (bv. gastro-intestinale ziekte), wordt
zorgvuldige controle van de volumestatus (bv. lichamelijk onderzoek, bloeddrukmetingen,
laboratoriumtests waaronder hematocriet) en elektrolyten aanbevolen voor patiënten die Synjardy
krijgen. Tijdelijke onderbreking van de behandeling met Synjardy moet worden overwogen totdat het
vloeistofverlies is gecorrigeerd.
Ouderen
Het effect van empagliflozine op glucose-excretie in de urine wordt in verband gebracht met
osmotische diurese, wat de hydratatiestatus kan beïnvloeden. Patiënten van 75 jaar en ouder kunnen
een verhoogd risico op volumedepletie hebben. Daarom dient speciale aandacht gegeven te worden
aan hun vochtinname in het geval van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die tot volumedepletie
kunnen leiden (bv. diuretica, ACE-remmers). Therapeutische ervaring bij patiënten van 85 jaar en
ouder is beperkt. Starten van therapie wordt niet aanbevolen bij deze patiënten (zie rubriek 4.2).
Urineweginfectie
Post-marketing zijn er gevallen van gecompliceerde urineweginfecties gemeld, waaronder
pyelonefritis en urosepsis, bij patiënten die werden behandeld met empagliflozine (zie rubriek 4.8).
Tijdelijke onderbreking van de behandeling moet worden overwogen bij patiënten met
gecompliceerde urineweginfecties.
Na het in de handel brengen zijn er gevallen van necrotiserende fasciitis van het perineum (ook bekend
als fournier-gangreen) gemeld bij vrouwelijke en mannelijke patiënten die SGLT2-remmers innemen.
Dit is een zeldzaam maar ernstig en potentieel levensbedreigend voorval dat met spoed een
chirurgische ingreep en antibiotische behandeling vereist.
Patiënten moet worden geadviseerd een arts te raadplegen als ze last hebben van een combinatie van
de symptomen pijn, gevoeligheid, erytheem, of zwelling in het genitale of perineale gebied, met koorts
of malaise. Wees ervan bewust dat urogenitale infectie of perineaal abces aan necrotiserende fasciitis
vooraf kan gaan. Als fournier-gangreen vermoed wordt, dient de toediening van Synjardy te worden
stopgezet en onmiddellijk een behandeling (waaronder antibiotica en chirurgisch debridement) te
worden ingesteld.
Amputatie van de onderste ledematen
Een toename in amputaties van de onderste ledematen (voornamelijk van de tenen) is waargenomen in
klinische langetermijn studies met een andere SGLT2-remmer. Het is niet bekend of dit een klasse-
effect betreft. Het is voor alle diabetespatiënten belangrijk om goed geadviseerd te worden over
standaard preventieve voetverzorging.
Leverschade
Er zijn gevallen gemeld van leverschade met empagliflozine in klinisch onderzoek. Een causaal
verband tussen empagliflozine en leverschade is niet vastgesteld.
Hartfalen
Ervaring in New York Heart Association (NYHA)-klasse I-II is beperkt en er is geen ervaring uit
klinische studies met empagliflozine in NYHA-klasse III-IV. In de EMPA-REG OUTCOME studie
was 10,1% van de patiënten bekend met hartfalen op baseline. De afname van cardiovasculaire dood
bij deze patiënten kwam overeen met de gehele studiepopulatie.
Verhoogd hematocriet
Er werd een stijging van het hematocriet waargenomen bij behandeling met empagliflozine (zie
rubriek 4.8).
Chronische nierschade
Er is ervaring met empagliflozine voor de behandeling van diabetes bij patiënten met chronische
nierschade (eGFR 30 ml/min/1,73 m2), zowel bij aanwezigheid als bij afwezigheid van albuminurie.
Patiënten met albuminurie kunnen meer baat hebben bij een behandeling met empagliflozine.
Door het werkingsmechanisme van het middel zullen patiënten die Synjardy innemen, positief testen
op glucose in de urine.
Interferentie met 1,5-anhydroglucitol (1,5-AG)-gehaltebepaling
Bepaling van de bloedglucoseregulatie met de 1,5-AG-gehaltebepaling wordt niet aanbevolen,
aangezien metingen met 1,5-AG onbetrouwbaar zijn bij de beoordeling van de bloedglucoseregulatie
bij patiënten die SGLT2-remmers gebruiken. Om de bloedglucoseregulatie te controleren dienen er
andere methoden te worden gebruikt.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gelijktijdige toediening van meervoudige doses van empagliflozine en metformine verandert de
farmacokinetiek van empagliflozine of metformine in gezonde proefpersonen niet significant.
Er is voor Synjardy geen onderzoek naar interacties uitgevoerd. De volgende toelichtingen geven de
informatie weer die beschikbaar is over de individuele werkzame stoffen.
Empagliflozine
Farmacodynamische interacties
Diuretica
Empagliflozine kan bijdragen aan het diuretisch effect van thiazide- en lisdiuretica en kan het risico
van uitdroging en hypotensie verhogen (zie rubriek 4.4).
Insuline en insulinesecretagogenen
Insuline en insulinesecretagogenen, zoals sulfonylureumderivaten, kunnen het risico op hypoglykemie
verhogen. Een lagere dosis insuline of insulinesecretagogeen kan daarom nodig zijn om het risico op
hypoglykemie te verminderen wanneer gebruikt in combinatie met empagliflozine (zie rubrieken 4.2
en 4.8).
Farmacokinetische interacties
Effecten van andere geneesmiddelen op empagliflozine
In-vitro-gegevens suggereren dat de primaire route van metabolisme van empagliflozine bij mensen
glucuronidering door uridine-5'-difosfoglucuronosyltransferases UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 en
UGT2B7 is. Empagliflozine is een substraat van de humane opnametransporters OAT3, OATP1B1 en
OATP1B3, maar niet van OAT1 en OCT2. Empagliflozine is een substraat van P-glycoproteïne (P-gp)
en borstkankerresistentieproteïne (BCRP).
Gelijktijdige toediening van empagliflozine met probenecide, een remmer van UGT-enzymen en
OAT3, resulteerde in een toename met 26% van de piekplasmaconcentratie (Cmax) van empagliflozine
en een toename met 53% van de oppervlakte onder de concentratie/tijd-curve (AUC). Deze
veranderingen werden niet als klinisch relevant beschouwd.
Het effect van UGT-inductie (bijvoorbeeld inductie door rifampicine of fenytoïne) op empagliflozine
is niet onderzocht. Gecombineerde behandeling met bekende induceerders van UGT-enzymen wordt
niet aanbevolen vanwege een potentieel risico op verminderde werkzaamheid. Als een induceerder
van deze UGT-enzymen gelijktijdig moet worden toegediend, is controle van de bloedglucoseregulatie
ter beoordeling van de respons op Synjardy aangewezen.
Uit een interactiestudie met gemfibrozil, een in-vitro-remmer van OAT3- en
OATP1B1/1B3-transporters, bleek dat de Cmax van empagliflozine toenam met 15% en de AUC
Remming van OATP1B1/1B3-transporters door gelijktijdige toediening met rifampicine resulteerde in
een toename met 75% van de Cmax en een toename met 35% van de AUC van empagliflozine. Deze
veranderingen werden niet als klinisch relevant beschouwd.
Blootstelling aan empagliflozine was gelijk met en zonder gelijktijdige toediening met verapamil, een
P-gp-remmer, wat erop wijst dat remming van P-gp geen enkel klinisch relevant effect op
empagliflozine heeft.
Interactiestudies suggereren dat de farmacokinetiek van empagliflozine niet wordt beïnvloed door
gelijktijdige toediening met metformine, glimepiride, pioglitazon, sitagliptine, linagliptine, warfarine,
verapamil, ramipril, simvastatine, torasemide en hydrochloorthiazide.
Effecten van empagliflozine op andere geneesmiddelen
Empagliflozine kan de renale lithiumexcretie verhogen en de lithiumconcentraties in het bloed kunnen
dalen. De serumconcentratie van lithium moet vaker worden gecontroleerd na het starten met
empagliflozine en na dosisaanpassingen. Voor het monitoren van de serumconcentratie van lithium
moet de patiënt worden verwezen naar de arts die lithium voorschrijft.
Uit in-vitro-studies blijkt dat empagliflozine de CYP450-isovormen niet remt, inactiveert of induceert.
Empagliflozine remt UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 of UGT2B7 niet.
Geneesmiddeleninteracties tussen de belangrijkste CYP450- en UGT-isovormen met empagliflozine
en gelijktijdig toegediende substraten van deze enzymen worden daarom onwaarschijnlijk geacht.
Empagliflozine remt P-gp niet bij therapeutische doses. Op basis van in-vitro-studies wordt het
onwaarschijnlijk geacht dat empagliflozine interacties veroorzaakt met werkzame stoffen die P-gp-
substraten zijn. Gelijktijdige toediening van digoxine, een P-gp-substraat, met empagliflozine
resulteerde in een toename met 6% van de AUC en een toename met 14% van de Cmax van digoxine.
Deze veranderingen werden niet als klinisch relevant beschouwd.
Empagliflozine remt in vitro bij klinisch relevante plasmaconcentraties geen humane
opnametransporters als OAT3, OATP1B1 en OATP1B3 en daarom worden geneesmiddeleninteracties
met substraten van deze opnametransporters onwaarschijnlijk geacht.
Interactiestudies uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers suggereren dat empagliflozine geen klinisch
relevant effect heeft op de farmacokinetiek van metformine, glimepiride, pioglitazon, sitagliptine,
linagliptine, simvastatine, warfarine, ramipril, digoxine, diuretica en orale anticonceptiva.
Metformine
Gelijktijdig gebruik niet aanbevolen
Alcohol
Alcoholintoxicatie is geassocieerd met een verhoogd risico op lactaatacidose, met name in het geval
van vasten, ondervoeding of leverinsufficiëntie.
OCT1-remmers (zoals verapamil) kan de werkzaamheid van metformine verminderen.
OCT1-inductoren (zoals rifampicin) kan gastro-intestinale opname en werkzaamheid verhogen.
OCT2-remmers (zoals cimetidine, dolutegravir, ranolazine, trimethoprime, vandetanib,
isavuconazole) kan de renale eliminatie van metformine verminderen en zo leiden tot een
verhoging van de metformine plasmaconcentratie.
Remmers van OCT1 en OCT2 (zoals crizotinib, olaparib) zouden de werkzaamheid en de renale
eliminatie van metformine kunnen veranderen.
Daarom is voorzichtigheid geboden, vooral bij patiënten met een verminderde nierfunctie, wanneer
deze middelen samen met metformine worden toegediend, omdat de metformine plasmaconcentratie
zou kunnen toenemen. Indien nodig zou een dosisaanpassing overwogen kunnen worden, aangezien
OCT-remmers/inductoren de werkzaamheid van metformine zouden kunnen veranderen (zie
rubriek 4.2 en 4.4).
Joodhoudende contrastmiddelen
Metformine moet voorafgaand aan of op het moment van het beeldvormend onderzoek stopgezet
worden en mag pas ten minste 48 uur erna hervat worden, vooropgesteld dat de nierfunctie opnieuw is
beoordeeld en stabiel is bevonden (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Combinatie die voorzorgen voor gebruik vereist
Sommige geneesmiddelen kunnen de nierfunctie negatief beïnvloeden, wat het risico op lactaatacidose
kan verhogen, bv. NSAIDs, inclusief selectieve cyclo-oxygenase (COX)-II remmers, ACE-remmers,
angiotensine-II-receptorantagonisten en diuretica, met name lisdiuretica. Wanneer dergelijke middelen
gestart worden in combinatie met metformine, is zorgvuldige monitoring van de nierfunctie
noodzakelijk.
Glucocorticoïden (systemische en lokale behandeling), bèta-2-agonisten en diuretica hebben een
intrinsieke bloedglucoseverhogende werking. De patiënt moet hierover worden geïnformeerd en de
bloedglucosespiegel moet vaker gecontroleerd worden, vooral in het begin van de behandeling met
deze geneesmiddelen. Zo nodig moet de dosis van de bloedglucoseverlagende medicatie worden
aangepast tijdens behandeling met de andere geneesmiddelen en bij het staken van die behandeling.
Insuline en insulinesecretagogenen
Insuline en insulinesecretagogenen, zoals sulfonylureumderivaten, kunnen het risico op hypoglykemie
verhogen. Een lagere dosis insuline of insulinesecretagogeen kan daarom nodig zijn om het risico op
hypoglykemie te verminderen wanneer gebruikt in combinatie met metformine (zie rubrieken 4.2 en
4.8).
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens over het gebruik van dit geneesmiddel of empagliflozine bij zwangere vrouwen.
Uit de resultaten van dieronderzoek blijkt dat empagliflozine in zeer beperkte mate de placenta
passeert tijdens de late zwangerschap, maar duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat
betreft vroege embryonale ontwikkeling. Uit dieronderzoek zijn echter nadelige effecten op de
postnatale ontwikkeling gebleken. Een beperkte hoeveelheid gegevens suggereert dat het gebruik van
metformine bij zwangere vrouwen geen verhoogd risico op aangeboren afwijkingen met zich
meebrengt. Uit dieronderzoek met de combinatie van empagliflozine en metformine of met alleen
metformine is alleen bij de hoogste doses van metformine reproductietoxiciteit gebleken (zie
rubriek 5.3).
Borstvoeding
Metformine wordt uitgescheiden in de moedermelk. Bij met moedermelk gevoede
pasgeborenen/zuigelingen van behandelde moeders zijn geen effecten aangetoond. Er zijn geen
gegevens beschikbaar bij de mens over uitscheiding van empagliflozine in de moedermelk. Uit
beschikbare gegevens bij dieren blijkt dat empagliflozine en metformine in melk worden
uitgescheiden. Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten.
Dit geneesmiddel mag niet worden gebruikt in de periode dat borstvoeding wordt gegeven.
Vruchtbaarheid
Er is geen onderzoek uitgevoerd naar het effect van dit geneesmiddel of empagliflozine op de
vruchtbaarheid bij de mens. De resultaten van dieronderzoek met empagliflozine en metformine
duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft de vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Synjardy heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Patiënten moet worden geadviseerd voorzorgsmaatregelen te nemen om hypoglykemie tijdens het
rijden en tijdens het bedienen van machines te voorkomen, vooral wanneer Synjardy wordt gebruikt in
combinatie met een sulfonylureumderivaat en/of insuline.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De vaakst gemelde bijwerkingen in klinisch onderzoek waren hypoglykemie in combinatie met
insuline en/of sulfonylureumderivaat en gastro-intestinale symptomen (misselijkheid, overgeven,
diarree, buikpijn en gebrek aan eetlust). In klinisch onderzoek met empagliflozine als aanvulling op
metformine werden in vergelijking met de bijwerkingen van de afzonderlijke componenten geen
verdere bijwerkingen geïdentificeerd.
Bijwerkingen in tabelvorm
De bijwerkingen worden gerangschikt per absolute frequentie. Frequenties worden gedefinieerd als
zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1000, < 1/100), zelden ( 1/10.000, < 1/1000) of
zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
studies en gegevens die zijn verkregen uit postmarketingervaring
Systeem/orgaank
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Zeer
lasse
zelden
Infecties en
Vaginale
Necrotiseren
parasitaire
candidiasis,
de fasciitis
aandoeningen
vulvovaginitis,
van het
balanitis en
perineum
andere genitale
(fournier-
infecties1, 2.
gangreen)a
Urineweg-
infectie
(waaronder
pyelonefritis en
urosepsis)1, 2
Voedings- en
Hypoglykemie Dorst2
Diabetische
Lactaatac
stofwisselingsstoo
(wanneer
keto-
idose3
rnissen
gebruikt met
acidosea
Vitamine
sulfonyl-
B12
ureum-
deficiënti
derivaat of
e3, 4
insuline)1
Zenuwstelselaand
Smaakstoorniss
oeningen
en3
Bloedvataandoeni
Volume-
ngen
depletie1, 2, d
Maagdarmstelsel
Gastro-
Constipatie
aandoeningen
intestinale
symptomen3, 5
Lever- en
Afwijken
galaandoeningen
de
leverfunc
tiewaard
en3
Hepatitis
3
Huid- en
Pruritis
Urticaria
Erythem
onderhuidaandoe
(gegeneraliseerd
Angio-oedeem
a3
ningen
) 2, 3
Rash
Nier- en
Vaker plassen1, 2
Dysurie2
Tubulo-
urinewegaandoen
intersti-
ingen
tiële
nefritis
Onderzoeken
Serum lipiden
Bloed-creatinine
verhoogd2,b
verhoogd/glome
ru-laire filtratie-
snelheid
verlaagd1
Hematocriet
verhoogd2,c
1 Zie de paragrafen hieronder voor aanvullende informatie
2 Geïdentificeerde bijwerkingen van empagliflozine als monotherapie
3 Geïdentificeerde bijwerkingen van metformine als monotherapie
4 Langetermijnbehandeling met metformine is in verband gebracht met een afname in vitamine B12-absorptie,
wat zeer zelden kan resulteren in klinisch significante vitamine B12-deficiëntie (bv. megaloblastaire anemie)
5 Gastro-intestinale symptomen zoals misselijkheid, overgeven, diarree, buikpijn en gebrek aan eetlust treden het
vaakst op tijdens de start van de behandeling en verdwijnen in de meeste gevallen spontaan.
a zie rubriek 4.4
b gemiddelde procentuele toenames vanaf baseline voor respectievelijk empagliflozine 10 mg en 25 mg versus
placebo waren: totaal cholesterol 5,0% en 5,2% versus 3,7%; HDL-cholesterol 4,6% en 2,7% versus -0,5%;
LDL-cholesterol 9,1% en 8,7% versus 7,8%; triglycerides 5,4% en 10,8% versus 12,1%.
10 mg en 25 mg, vergeleken met 0% voor placebo. In de EMPA-REG Outcome studie keerden
hematocrietwaarden terug richting baselinewaarden na een follow-up periode van 30 dagen na stoppen van de
behandeling.
d gepoolde gegevens van onderzoeken met empagliflozine bij patiënten met hartfalen (waarbij de helft van de
patiënten diabetes mellitus type 2 had) lieten een hogere frequentie van volumedepletie zien ('zeer vaak':
11,4% voor empagliflozine versus 9,7% voor placebo)
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Hypoglykemie
De frequentie van hypoglykemie was afhankelijk van de achtergrondtherapie in de respectievelijke
studies en was gelijk voor empagliflozine en placebo als aanvulling op metformine, als aanvulling op
linagliptine en metformine, voor de combinatie van empagliflozine met metformine bij
geneesmiddelnaïeve patiënten in vergelijking met degenen die behandeld werden met empagliflozine
en metformine als individuele bestanddelen, en als aanvulling op standaard ondersteunende
behandeling. Een verhoogde frequentie werd waargenomen wanneer empagliflozine werd gegeven als
aanvullende therapie op metformine en een sylfonylureumderivaat (empagliflozine 10 mg: 16,1%,
empagliflozine 25 mg: 11,5% en placebo: 8,4%) of als aanvullende therapie op metformine en insuline
(empagliflozine 10 mg: 31,3%, empagliflozine 25 mg: 36,2% en placebo: 34,7%).
Ernstige hypoglykemie (gebeurtenissen die hulp vereisen)
De totale frequentie van patiënten met ernstige hypoglykemische voorvallen was laag (< 1%) en
vergelijkbaar voor empagliflozine en placebo als aanvullende therapie op metformine en voor de
combinatie van empagliflozine met metformine bij geneesmiddelnaïeve patiënten in vergelijking met
degenen die behandeld werden met empagliflozine en metformine als individuele bestanddelen, en als
aanvulling op standaard ondersteunende behandeling. Ernstige hypoglykemische voorvallen traden op
bij 0,5%, 0% en 0,5% van de patiënten behandeld met respectievelijk empagliflozine 10 mg,
empagliflozine 25 mg en placebo als aanvullende therapie op metformine en insuline. Geen enkele
patiënt had een ernstig hypoglykemisch voorval bij de combinatie met metformine en een
sulfonylureumderivaat en als aanvulling op linagliptine en metformine.
Urineweginfectie
De totale frequentie van urineweginfectie als bijwerking was bij patiënten behandeld met metformine
die empagliflozine 10 mg (8,8%) kregen hoger dan met empagliflozine 25 mg (6,6%) of placebo
(7,8%). Net als met placebo werd urineweginfectie met empagliflozine vaker gemeld bij patiënten met
een geschiedenis van chronische of terugkerende urineweginfecties. De intensiteit (bv. licht, matig
ernstig, ernstig) van urineweginfecties was vergelijkbaar bij patiënten behandeld met placebo.
Urineweginfectievoorvallen werden bij vrouwelijke patiënten met empagliflozine 10 mg vaker gemeld
dan met placebo, maar niet met empagliflozine 25 mg. De frequenties van urineweginfecties waren
laag voor mannelijke patiënten en waren evenwichtig verdeeld over de behandelingsgroepen.
Vaginale candidiasis, vulvovaginitis, balanitis en andere genitale infecties
Vaginale candidiasis, vulvovaginitis, balanitis en andere genitale infecties werden bij patiënten
behandeld met metformine die empagliflozine 10 mg (4,0%) en empagliflozine 25 mg (3,9%) kregen,
vaker gemeld dan met placebo (1,3%) en werden vaker gemeld bij vrouwen behandeld met
empagliflozine dan met placebo. Het verschil in frequentie was minder uitgesproken bij mannen. De
genitale infecties waren licht en matig ernstig in intensiteit, geen enkele was ernstig in intensiteit.
Vaker plassen
Zoals verwacht uit het werkingsmechanisme, werd vaker plassen (met inbegrip van pollakisurie,
polyurie en nycturie) bij patiënten behandeld met metformine die empagliflozine 10 mg (3,0%) en
empagliflozine 25 mg (2,9%) kregen, met hogere frequentie waargenomen dan met placebo (1,4%) als
Volumedepletie
De totale frequentie van volumedepletie (met inbegrip van de vooraf gedefinieerde termen verlaagde
bloeddruk (ambulant), verlaagde systolische bloeddruk, dehydratie, hypotensie, hypovolemie,
orthostatische hypotensie en syncope) was laag bij patiënten behandeld met metformine die
empagliflozine kregen: 0,6% voor empagliflozine 10 mg, 0,3% voor empagliflozine 25 mg en 0,1%
voor placebo. Het effect van empagliflozine op glucose-excretie in de urine is geassocieerd met
osmotische diurese, wat de hydratatiestatus van patiënten van 75 jaar en ouder zou kunnen
beïnvloeden. Bij patiënten van 75 jaar zijn volumedepletievoorvallen gemeld bij één patiënt
behandeld met empagliflozine 25 mg als aanvullende therapie op metformine.
Bloedcreatinine verhoogd /glomerulaire filtratiesnelheid verlaagd
De totale frequentie van patiënten met verhoogd bloedcreatinine en verlaagde glomerulaire filtratie-
snelheid was gelijk voor empagliflozine en placebo als aanvulling op metformine (bloedcreatinine
verhoogd: empagliflozine 10 mg 0,5%, empagliflozine 25 mg 0,1%, placebo 0,4%; glomerulaire
filtratiesnelheid verlaagd: empagliflozine 10 mg 0,1%, empagliflozine 25 mg 0%, placebo 0,2%).
Aanvankelijke stijgingen van creatinine en aanvankelijke dalingen van geschatte glomerulaire
filtratiesnelheden bij patiënten behandeld met empagliflozine als aanvullende therapie bij metformine
waren over het algemeen voorbijgaand bij voortgezette behandeling of reversibel na staken van de
behandeling met het geneesmiddel.
In overeenkomst met andere studies was er in de EMPA-REG OUTCOME studie bij patiënten
behandeld met empagliflozine sprake van een aanvankelijke daling van de eGFR (gemiddeld:
3 ml/min/1,73 m2). Daarna bleef de eGFR gehandhaafd bij het voortzetten van de behandeling. De
gemiddelde eGFR daalde naar baseline na staken van de behandeling, wat erop wijst dat acute
hemodynamische veranderingen een rol kunnen spelen bij deze veranderingen van de nierfunctie.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Symptomen
Empagliflozine
In gecontroleerde klinische studies werd met enkelvoudige doses tot maximaal 800 mg empagliflozine
(gelijk aan 32 maal de hoogste aanbevolen dagelijkse dosis) bij gezonde vrijwilligers en meervoudige
dagelijkse doses tot maximaal 100 mg empagliflozine (gelijk aan 4 maal de hoogste aanbevolen
dagelijkse dosis) bij patiënten met diabetes type 2 geen toxiciteit aangetoond. Empagliflozine
verhoogde de uitscheiding van glucose in de urine, wat leidde tot een toename van urinevolume. De
waargenomen toename in urinevolume was niet dosisafhankelijk en is niet klinisch significant. Er is
geen ervaring bij mensen met doses boven de 800 mg.
Metformine
Hypoglykemie is niet waargenomen met metforminedoses tot maximaal 85 g, hoewel in dergelijke
omstandigheden lactaatacidose is opgetreden. Hoge overdosering van metformine of bijkomende
risico's kunnen leiden tot lactaatacidose. Lactaatacidose vormt een medisch noodgeval en moet in het
ziekenhuis worden behandeld (zie rubriek 4.4 en 4.5).
In geval van overdosering dient met de juiste behandeling te worden begonnen op basis van de
klinische status van de patiënt. De effectiefste methode om lactaat en metformine te verwijderen is
hemodialyse. De verwijdering van empagliflozine door hemodialyse is niet onderzocht.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: geneesmiddelen gebruikt bij diabetes, combinaties van orale
bloedglucoseverlagende middelen, ATC-code: A10BD20.
Werkingsmechanisme
Synjardy combineert twee bloedglucoseverlagende geneesmiddelen met complementaire
werkingsmechanismen ter verbetering van de bloedglucoseregulatie bij patiënten met diabetes type 2:
empagliflozine, een remmer van natrium-glucose-cotransporter-2 (SGLT-2), en
metforminehydrochloride, een lid van de biguanideklasse.
Empagliflozine
Empagliflozine is een reversibele, zeer sterke (IC50 van 1,3 nmol) en selectieve competitieve remmer
van SGLT-2. Empagliflozine remt geen andere glucosetransporters die belangrijk zijn voor
glucosetransport naar de perifere weefsels en is 5000 maal selectiever voor SGLT-2 dan voor SGLT-1,
de belangrijkste transporter verantwoordelijk voor glucoseabsorptie in de darm. SGLT-2 wordt in
hoge mate tot expressie gebracht in de nieren, terwijl expressie in andere weefsels afwezig is of zeer
laag. Het is als de belangrijkste transporter verantwoordelijk voor de reabsorptie van glucose uit het
glomerulusfiltraat terug in de circulatie. Bij patiënten met diabetes type 2 en hyperglykemie wordt een
grotere hoeveelheid glucose gefilterd en gereabsorbeerd.
Empagliflozine verbetert de bloedglucoseregulatie bij patiënten met diabetes type 2 door vermindering
van de renale glucosereabsorptie. De hoeveelheid glucose die door de nieren via glycosurie wordt
verwijderd, is afhankelijk van de bloedglucoseconcentratie en GFR. Remming van SGLT-2 bij
patiënten met diabetes type 2 en hyperglykemie leidt tot overmatige glucose-excretie in de urine.
Daarnaast verhoogt het gebruik van empagliflozine de excretie van natrium, wat leidt tot osmotische
diurese en verminderd intravasculair volume.
Bij patiënten met diabetes type 2 nam de urinaire glucose-excretie toe direct na de eerste dosis
empagliflozine en deze hield aan gedurende het toedieningsinterval van 24 uur. Verhoogde urinaire
glucose-excretie bleef gehandhaafd aan het eind van de 4 weken durende behandelingsperiode met een
gemiddelde van ongeveer 78 g/dag met empagliflozine 25 mg. Verhoogde urinaire glucose-excretie
resulteerde in een onmiddellijke verlaging van plasmaglucosewaarden bij patiënten met diabetes
type 2.
Empagliflozine verbetert de plasmaglucosewaarden zowel in nuchtere toestand als na de maaltijd. Het
werkingsmechanisme van empagliflozine is onafhankelijk van de bètacelfunctie en de insulineroute en
dit draagt bij aan een laag risico op hypoglykemie. Er werd verbetering van surrogaatmarkers van de
bètacelfunctie met inbegrip van Homeostasis Model Assessment- (HOMA-) waargenomen.
Bovendien brengt urinaire glucose-excretie calorieverlies teweeg, gepaard gaand met verlies van
lichaamsvet en verlaging van lichaamsgewicht. De glucosurie die wordt waargenomen met
empagliflozine gaat gepaard met lichte diurese die kan bijdragen aan duurzame en matige verlaging
van de bloeddruk. De glucosurie, natriurese en osmotische diurese die worden waargenomen met
empagliflozine kunnen bijdragen tot de verbetering van cardiovasculaire resultaten.
Metformine, een biguanide met bloedglucoseverlagend effect, verlaagt zowel de basale als de
postprandiale plasmaglucosespiegel. Het heeft geen stimulerend effect op de insulineafscheiding en
veroorzaakt dus geen hypoglykemie.
Metformine heeft drie werkingsmechanismen:
vermindering van de glucoseproductie in de lever door remming van de gluconeogenese en
glycogenolyse,
in de spieren een verhoging van de insulinegevoeligheid, waardoor de perifere glucoseopname
en het glucoseverbruik toenemen,
en vertraging van de glucoseabsorptie in de darmen.
Metformine stimuleert de intracellulaire glycogeensynthese door inwerking op glycogeensynthase.
Metformine verhoogt de transportcapaciteit van alle typen membraanglucosetransporters (GLUT's)
die tot op heden bekend zijn.
Bij de mens heeft metformine gunstige effecten op het vetmetabolisme, onafhankelijk van de
bloedglucoseverlagende werking. Dit is aangetoond bij therapeutische doses in gecontroleerde
middellange en langetermijn klinische studies: metformine verlaagt de spiegels van totaal cholesterol,
LDL-cholesterol en triglyceridenspiegel.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Zowel verbetering van de glykemische controle en vermindering van cardiovasculaire morbiditeit en
mortaliteit zijn een integraal onderdeel van de behandeling van type 2 diabetes.
De glykemische werkzaamheid en cardiovasculaire resultaten zijn onderzocht bij een totaal van
10.366 patiënten met diabetes type 2 die behandeld werden in 9 dubbelblinde, placebo- of
actief-gecontroleerde klinische studies met een duur van minimaal 24 weken, van wie 2950 patiënten
empagliflozine 10 mg en 3701 patiënten empagliflozine 25 mg kregen als aanvullende therapie op
metformine. Van hen werden respectievelijk 266 of 264 patiënten behandeld met empagliflozine
10 mg of 25 mg als aanvullende therapie op metformine plus insuline.
Behandeling met empagliflozine in combinatie met metformine met of zonder andere antidiabetische
geneesmiddelen (pioglitazon, een sulfonylureumderivaat, DPP-4-remmers en insuline) leidde tot
klinisch relevante verbeteringen van HbA1c, nuchtere plasmaglucose (FPG), lichaamsgewicht en
systolische en diastolische bloeddruk. Toediening van empagliflozine 25 mg resulteerde in een hoger
aantal patiënten dat de HbA1c-target van minder dan 7% bereikte en minder patiënten hadden
glykemische noodmedicatie nodig vergeleken met empagliflozine 10 mg en placebo. Bij patiënten van
75 jaar en ouder werden numeriek lagere afnames van HbA1c waargenomen met
empagliflozinebehandeling. Een hogere baseline-HbA1c ging gepaard met een grotere afname in
HbA1c. Daarnaast verminderde empagliflozine als aanvulling op standaard ondersteunende
behandeling de cardiovasculaire mortaliteit bij patiënten met diabetes type 2 en vastgestelde
cardiovasculaire ziekte.
Empagliflozine als aanvulling op metformine, sulfonylureumderivaat, pioglitazon
Empaliflozine als aanvulling op metformine, metformine en een sulfonylureumderivaat, of pioglitazon
en metformine resulteerde in een statistisch significante (p < 0,0001) afname van HbA1c en
lichaamsgewicht vergeleken met placebo (tabel 3). Bovendien resulteerde het in een klinisch relevante
afname van FPG, systolische en diastolische bloeddruk vergeleken met placebo.
In de dubbelblinde, placebogecontroleerde extensie van deze studies bleven afnames van HbA1c,
lichaamsgewicht en bloeddruk gehandhaafd tot aan week 76.
Werkzaamheidsresultaten van 24 weken durende, placebogecontroleerde studies
Aanvulling op metforminetherapiea
Placebo
Empagliflozine
10 mg
25 mg
N
207
217
213
HbA1c (%)
Baseline (gemiddelde)
7,90
7,94
7,86
Verandering vanaf
baseline1
-0,13
-0,70
-0,77
Verschil met placebo1
-0,57* (-0,72; -0,42)
-0,64* (-0,79; -0,48)
(97,5%-BI)
N
184
199
191
Patiënten (%) die een
HbA1c < 7%
bereikten met een
12,5
37,7
38,7
baseline-HbA1c
7%2
N
207
217
213
Lichaamsgewicht (kg)
Baseline (gemiddelde)
79,73
81,59
82,21
Verandering vanaf
baseline1
-0,45
-2,08
-2,46
Verschil met placebo1
-1,63* (-2,17; -1,08)
-2,01* (-2,56; -1,46)
(97,5%-BI)
N
207
217
213
SBD (mmHg)2
Baseline (gemiddelde)
128,6
129,6
130,0
Verandering vanaf
baseline1
-0,4
-4,5
-5,2
Verschil met placebo1
-4,1* (-6,2; -2,1)
-4,8* (-6,9; -2,7)
(95%-BI)
Aanvulling op metformine- en een sulfonylureumderivaattherapiea
Placebo
Empagliflozine
10 mg
25 mg
N
225
225
216
HbA1c (%)
Baseline (gemiddelde)
8,15
8,07
8,10
Verandering vanaf
baseline1
-0,17
-0,82
-0,77
Verschil met placebo1
-0,64* (-0,79; -0,49)
-0,59* (-0,74; -0,44)
(97,5%-BI)
N
216
209
202
Patiënten (%) die een
HbA1c < 7%
bereikten met een
9,3
26,3
32,2
baseline-HbA1c
7%2
N
225
225
216
Baseline (gemiddelde)
76,23
77,08
77,50
Verandering vanaf baseline1
-0,39
-2,16
-2,39
Verschil met placebo1
-1,76* (-2,25; -1,28)
-1,99* (-2,48; -1,50)
(97,5%-BI)
N
225
225
216
SBD (mmHg)2
Baseline (gemiddelde)
128,8
128,7
129,3
Verandering vanaf baseline1
-1,4
-4,1
-3,5
Verschil met placebo1 (95%-
-2,7 (-4,6; -0,8)
-2,1 (-4,0; -0,2)
BI)
Aanvulling op pioglitazon + metforminetherapieb
Empagliflozine
Placebo
10 mg
25 mg
N
124
125
127
HbA1c (%)
Baseline (gemiddelde)
8,15
8,07
8,10
Verandering vanaf baseline1
-0,11
-0,55
-0,70
Verschil met placebo1
-0,45* (-0,69; -0,21)
-0,60* (-0,83; -0,36)
(97,5%-BI)
N
118
116
123
Patiënten (%) die een
HbA1c < 7% bereikten met
8,5
22,4
28,5
een baseline-HbA1c 7%2
N
124
125
127
Lichaamsgewicht (kg)
Baseline (gemiddelde)
79,45
79,44
80,98
Verandering vanaf baseline1
0,40
-1,74
-1,59
Verschil met placebo1
-2,14* (-2,93; -1,35)
-2,00* (-2,78; -1,21)
(97,5%-BI)
N
124
125
127
SBD (mmHg)2, 3
Baseline (gemiddelde)
125,5
126,3
126,3
Verandering vanaf baseline1
0,8
-3,5
-3,3
Verschil met placebo1 (95%-
-4,2** (-6,94; -1,53)
-4,1** (-6,76; -1,37)
BI)
a Volledige analyseset (full analysis set, FAS) gebruikmakend van last observation carried forward
(LOCF) voorafgaand aan glykemische noodmedicatie
b Subgroepanalyse voor patiënten met additionele achtergrond van metformine (FAS, LOCF)
1 Gemiddelde gecorrigeerd voor baselinewaarde
2 Niet geëvalueerd op statistische significantie als onderdeel van de sequentiële bevestigende
testprocedure
3 LOCF, waarden na antihypertensieve redding geschrapt
* p-waarde < 0,0001
** p-waarde < 0,01
Empagliflozine in combinatie met metformine in geneesmiddelnaïeve patiënten
Er is een studie met factoriële opzet van 24 weken uitgevoerd ter evaluatie van de werkzaamheid en
veiligheid van empagliflozine bij geneesmiddelnaïeve patiënten. Behandeling met empagliflozine in
combinatie met metformine (5 mg en 500 mg; 5 mg en 1000 mg; 12,5 mg en 500 mg en 12,5 mg en
1000 mg tweemaal daags) leverde statistisch significante verbeteringen in HbA1c (Tabel 4) en leidde
tot grotere dalingen van FPG (in vergelijking met de individuele bestanddelen) en lichaamsgewicht
(vergeleken met metformine).
metformine wordt vergeleken met de individuele bestanddelena
Empagliflozine 10 mgb
Empagliflozine 25 mgb
Metforminec
+ Met
+ Met
Geen + Met
+ Met
Geen 1000
2000
1000 mgc
2000 mgc
Met
1000 mgc
2000 mgc
Met
mg
mg
N
161
167
169
165
169
163
167
162
HbA1c (%)
Baseline
8,68
8,65
8,62
8,84
8,66
8,86
8,69
8,55
(gemiddeld)
Wijziging
-1,98
-2,07
-1,35
-1,93
-2,08
-1,36
-1,18
-1,75
t.o.v.
baseline1
Vergelijking
-0,63*
-0,72*
-0,57*
-0,72*
vs. empa
(-0,86,
(-0,96,
(-0,81,
(-0,95,
(95% BI)1
-0,40)
-0,49)
-0,34)
-0,48)
Vergelijking
-0,79*
-0,33*
-0,75*
-0,33*
vs. met (95%
(-1,03,
(-0,56,
(-0,98,
(-0,56,
BI)1
-0,56)
-0,09)
-0,51)
-0,10)
Met = metformine; empa = empagliflozine
1 gemiddelde gecorrigeerd voor baselinewaarde
a Analyses werden verricht op de volledige analyseset (FAS) m.b.v. geobserveerde gevallen (observed
cases (OC)) benadering
b Toegediend in twee gelijk verdeelde doses per dag wanneer samen met metformine gegeven
c Toegediend in twee gelijk verdeelde doses per dag
*p0,0062 voor HbA1c
Empagliflozine bij patiënten die onvoldoende adequaat reageren op metformine en linagliptine
Bij patiënten die onvoldoende reageren op metformine en linagliptine 5 mg resulteerde de behandeling
met zowel empagliflozine 10 mg als 25 mg in statistisch significante (p<0,0001) dalingen van HbA1c
en lichaamsgewicht in vergelijking met placebo (tabel 5). Verder leidde dit tot klinisch relevante
dalingen van FPG, systolische en diastolische bloeddruk in vergelijking met placebo.
patiënten die onvoldoende reageren op metformine en linagliptine 5 mg
Aanvullende therapie op metformine en linagliptine 5 mg
Placebo5
Empagliflozine6
10 mg
25 mg
N
106
109
110
HbA1c (%)3
Baseline (gemiddelde)
7,96
7,97
7,97
Wijziging t.o.v. baseline1
0,14
-0,65
-0,56
Verschil met placebo (95%
-0,79* (-1,02, -0,55)
-0,70* (-0,93, -0,46)
BI)
N
100
100
107
Patiënten (%) die een
HbA1c <7% bereikten met
17,0
37,0
32,7
baseline HbA1c 7%2
N
106
109
110
Lichaamsgewicht (kg)3
Baseline (gemiddelde)
82,3
88,4
84,4
Wijziging t.o.v. baseline1
-0,3
-3,1
-2,5
Verschil met placebo (95%
-2,8* (-3,5, -2,1)
-2,2* (-2,9, -1,5)
BI)
N
106
109
110
SBD (mmHg)4
Baseline (gemiddelde)
130,1
130,4
131,0
Wijziging t.o.v. baseline1
-1,7
-3,0
-4,3
Verschil met placebo (95%
-1,3 (-4,2, 1,7)
-2,6 (-5,5, 0,4)
BI)
1 Gemiddelde gecorrigeerd voor baselinewaarde.
2 Niet op statistische significantie geëvalueerd; geen onderdeel van de opeenvolgende testprocedure
voor secundaire eindpunten.
3 MMRM model voor FAS (OC) omvatte baseline HbA1c, baseline eGFR (MDRD), geografische
regio, bezoek, behandeling en behandeling per bezoek interactie. Voor gewicht was baseline-gewicht
geïncludeerd.
4 MMRM model omvatte baseline SBD en baseline HbA1c als lineaire covariaten, en baseline eGFR,
geografische regio, behandeling, bezoek en behandeling per bezoek interactie als `fixed effects'.
5 Patiënten die gerandomiseerd waren naar de placebogroep kregen placebo plus linagliptine 5 mg
toegevoegd aan metformine.
6 Patiënten die gerandomiseerd waren naar de empagliflozine 10 mg of 25 mg-groepen kregen
empagliflozine 10 mg of 25 mg en linagliptine 5 mg toegevoegd aan metformine.
* p-waarde<0,0001.
In een vooraf gedefinieerde subgroep patiënten met baseline HbA1c groter of gelijk aan 8,5% was de
afname van HbA1c ten opzichte van baseline -1,3% met empagliflozine 10 mg of 25 mg op 24 weken
(p<0,0001) in vergelijking met placebo.
Empagliflozine 24-maandgegevens, als aanvulling op metformine in vergelijking met glimepiride
In een studie waarbij de werkzaamheid en veiligheid van empagliflozine 25 mg werd vergeleken met
glimepiride (tot maximaal 4 mg per dag) bij patiënten met inadequate bloedglucoseregulatie met
alleen metformine, resulteerde dagelijkse behandeling met empagliflozine in een superieure afname
van HbA1c (tabel 6) en een klinisch relevante afname van FPG vergeleken met glimepiride. Dagelijks
empagliflozine resulteerde in een statistisch significante afname in lichaamsgewicht, systolische en
diastolische bloeddruk en een statistisch significant lager percentage patiënten met hypoglykemische
voorvallen vergeleken met glimepiride (2,5% voor empagliflozine, 24,2% voor glimepiride,
p < 0,0001).
Werkzaamheidsresultaten na 104 weken in een actief-gecontroleerde studie waarin
empagliflozine werd vergeleken met glimepiride als aanvulling op metforminea
Empagliflozine 25 mg
Glimepirideb
N
765
780
HbA1c (%)
Baseline (gemiddelde)
7,92
7,92
Verandering vanaf baseline1
-0,66
-0,55
Verschil met glimepiride1 (97,5%-BI)
-0,11* (-0,20; -0,01)
N
690
715
Patiënten (%) die een HbA1c < 7%
33,6
30,9
bereikten met een baseline-HbA1c 7%2
N
765
780
Lichaamsgewicht (kg)
Baseline (gemiddelde)
82,52
83,03
Verandering vanaf baseline1
-3,12
1,34
Verschil met glimepiride1 (97,5%-BI)
-4,46** (-4,87; -4,05)
N
765
780
SBD (mmHg)3
Baseline (gemiddelde)
133,4
133,5
Verandering vanaf baseline1
-3,1
2,5
Verschil met glimepiride1 (97,5%-BI)
-5,6** (-7,0; -4,2)
a Volledige analyseset (full analysis set, FAS) gebruikmakend van last observation carried forward
(LOCF) voorafgaand aan glykemische noodmedicatie
b Tot maximaal 4 mg glimepiride
1 Gemiddelde gecorrigeerd voor baselinewaarde
2 Niet geëvalueerd op statistische significantie als onderdeel van de sequentiële bevestigende
testprocedure
3 LOCF, waarden na antihypertensieve redding geschrapt
* p-waarde < 0,0001 voor non-inferioriteit en p-waarde = 0,0153 voor superioriteit
** p-waarde < 0,0001
Aanvulling op insulinetherapie
Empagliflozine als aanvulling op meermaal daags insuline
De werkzaamheid en veiligheid van empagliflozine als aanvulling op meermaal daags insuline met
gelijktijdige metforminetherapie werden geëvalueerd in een dubbelblinde, placebogecontroleerde
studie van 52 weken. Tijdens de eerste 18 weken en de laatste 12 weken werd de insulinedosis stabiel
gehouden, maar deze werd aangepast tussen week 19 en 40 om preprandiale glucosewaarden van
< 100 mg/dl [5,5 mmol/l] en postprandiale glucosewaarden van < 140 mg/dl [7,8 mmol/l] te bereiken.
In week 18 leverde empagliflozine een statistisch significante verbetering van HbA1c vergeleken met
placebo (tabel 7).
In week 52 resulteerde behandeling met empagliflozine in een statistisch significante afname van
HbA1c en insulinebesparing vergeleken met placebo en een afname in lichaamsgewicht.
Werkzaamheidsresultaten na 18 en 52 weken in een placebogecontroleerd onderzoek van
empagliflozine als aanvulling op meermaaldaagse doses insuline met gelijktijdige
metforminetherapie
Empagliflozine
Placebo
10 mg
25 mg
N
135
128
137
HbA1c (%) in week 18a
Baseline (gemiddelde)
8,29
8,42
8,29
Verandering vanaf
-0,99
-1,03
baseline1
-0,58
Verschil met placebo1
-0,41* (-0,61; -0,21)
-0,45* (-0,65; -0,25)
(97,5%-BI)
N
86
84
87
HbA1c (%) in week 52b
Baseline (gemiddelde)
8,26
8,43
8,38
Verandering vanaf
-1,23
-1,31
baseline1
-0,86
Verschil met placebo1
-0,37** (-0,67; -0,08)
-0,45* (-0,74; -0,16)
(97,5%-BI)
N
84
84
87
Patiënten (%) die een
HbA1c < 7% bereikten
27,4
41,7
48,3
met een baseline-HbA1c
7% in week 52b, 2
N
86
83
86
Insulinedosis (IE/dag)
in week 52b, 3
Baseline (gemiddelde)
91,01
91,77
90,22
Verandering vanaf
0,22
-2,25
baseline1
12,84
Verschil met placebo1
-12,61** (-21,43; -3,80)
-15,09** (-23,79; -6,40)
(97,5%-BI)
N
86
84
87
Lichaamsgewicht (kg)
in week 52b
Baseline (gemiddelde)
97,78
98,86
94,93
Verandering vanaf
-2,47
-1,94
baseline1
0,42
Verschil met placebo1
-2,89* (-4,29; -1,49)
-2,37* (-3,75; -0,98)
(97,5%-BI)
a Subgroepanalyse voor patiënten met additionele achtergrond van metformine (FAS, LOCF)
b Subgroepanalyse voor patiënten met additionele achtergrond van metformine (PPS-voltooiers,
LOCF)
1 Gemiddelde gecorrigeerd voor baselinewaarde
2 Niet geëvalueerd op statistische significantie als onderdeel van de sequentiële bevestigende
testprocedure
3 Week 19-40: behandelregime met aanpassing van de insulinedosis om vooraf gedefinieerde
glucosedoelwaarden te bereiken (preprandiaal < 100 mg/dl (5,5 mmol/l), postprandiaal < 140 mg/dl
(7,8 mmol/l))
* p-waarde 0,0005
** p-waarde < 0,005
Empagliflozine als aanvulling op basale insuline
De werkzaamheid en veiligheid van empagliflozine als aanvulling op basale insuline met gelijktijdige
metforminetherapie werd geëvalueerd in een dubbelblinde, placebogecontroleerde studie van
78 weken. Tijdens de eerste 18 weken werd de insulinedosis stabiel gehouden, maar deze werd
aangepast om een FPG van < 110 mg/dl te bereiken in de volgende 60 weken.
Tabel 8:
Werkzaamheidsresultaten na 18 en 78 weken in een placebogecontroleerd onderzoek van
empagliflozine als aanvulling op basale insuline met metforminea
Empagliflozine
Empagliflozine
Placebo
10 mg
25 mg
N
96
107
99
HbA1c (%) in week 18
Baseline (gemiddelde)
8,02
8,21
8,35
Verandering vanaf baseline1
-0,09
-0,62
-0,72
Verschil met placebo1
-0,54* (-0,77; -0,30)
-0,63* (-0,88; -0,39)
(97,5%-BI)
N
89
105
94
HbA1c (%) in week 78
Baseline (gemiddelde)
8,03
8,24
8,29
Verandering vanaf baseline1
-0,08
-0,42
-0,71
Verschil met placebo1
-0,34** (-0,64; -0,05)
-0,63* (-0,93; -0,33)
(97,5%-BI)
N
89
105
94
Basale insulinedosis (IE/dag)
in week 78
Baseline (gemiddelde)
49,61
47,25
49,37
Verandering vanaf baseline1
4,14
-2,07
-0,28
Verschil met placebo1
-6,21** (-11,81; -0,61)
-4,42 (-10,18; 1,34)
(97,5%-BI)
a Subgroepanalyse van volledige analyseset (full analysis set, FAS) voor patiënten met additionele
achtergrond van metformine ­ Voltooiers met gebruikmaking van last observation carried forward
(LOCF) voorafgaand aan glykemische noodmedicatie
1 gemiddelde gecorrigeerd voor baselinewaarde
* p-waarde < 0,0001
** p-waarde 0,025
Empagliflozine en linagliptine als aanvullende therapie bij metformine
In een dubbelblinde studie bij patiënten met inadequate bloedglucoseregulatie leverde 24 weken
behandeling met beide doses van empagliflozine plus linagliptine als aanvulling op
metforminetherapie statistisch significante (p< 0,0001) afnames van HbA1c (verandering vanaf
baseline van -1,08% voor empagliflozine 10 mg plus linagliptine 5 mg, -1,19% voor empagliflozine
25 mg plus linagliptine 5 mg, -0,70% voor linagliptine 5 mg). In vergelijking met linagliptine 5 mg
leverden beide doses van empagliflozine plus linagliptine 5 mg statistisch significante afnames van
FPG en bloeddruk. Beide doses leverden vergelijkbare statistisch significante dalingen van
lichaamsgewicht uitgedrukt als kg en percentage van verandering. Een groter gedeelte van de
patiënten met een baseline-HbA1c 7,0% en behandeld met empagliflozine plus linagliptine bereikte
een doel-HbA1c van < 7% in vergelijking met linagliptine 5 mg. Klinisch betekenisvolle afnames van
HbA1c werden gedurende 52 weken gehandhaafd.
De werkzaamheid en veiligheid van empagliflozine tweemaal per dag versus eenmaal per dag
(dagdosis van 10 mg en 20 mg) als aanvullende therapie bij patiënten met een voldoende
bloedglucoseregulatie op metforminemonotherapie werden beoordeeld in een dubbelblind,
placebogecontroleerd onderzoek van 16 weken. Alle behandelingen met empagliflozine resulteerden
na 16 weken behandeling in significante afnames van HbA1c ten opzichte van baseline (totaal
gemiddelde 7,8%) vergeleken met placebo. Doseringsregimes met empagliflozine tweemaal per dag
op een achtergrond van metformine leidde tot vergelijkbare afnames van HbA1c versus
doseringsregimes van eenmaal per dag met een behandelingsverschil in HbA1c-afnames ten opzichte
van baseline met week 16 van -0,02% (95%-BI -0,16; 0,13) voor empagliflozine 5 mg tweemaal per
dag versus 10 mg eenmaal per dag, en -0,11% (95%-BI -0,26; 0,03) voor empagliflozine 12,5 mg
tweemaal per dag versus 25 mg eenmaal per dag.
Cardiovasculaire resultaten
De dubbelblinde, placebogecontroleerde EMPA-REG OUTCOME studie vergeleek gepoolde doses
empagliflozine 10 mg en 25 mg met placebo als aanvulling op standaard behandeling bij patiënten met
diabetes type 2 en vastgestelde cardiovasculaire ziekte. In totaal werden 7020 patiënten behandeld
(empagliflozine 10 mg: 2345, empagliflozine 25 mg: 2342, placebo: 2333) en gevolgd voor een
mediaan van 3,1 jaar. De gemiddelde leeftijd was 63 jaar, de gemiddelde HbA1c was 8,1% en 71,5%
was mannelijk. Op baseline werd 74% van de patiënten behandeld met metformine, 48% met insuline
en 43% met een sulfonylureumderivaat. Ongeveer de helft van de patiënten (52,2%) had een eGFR
van 60-90 ml/min/1,73 m2, 17,8% van 45-60 ml/min/1,73 m2 en 7,7% van 30-40 ml/min/1,73 m2.
In week 12 werd een aangepaste gemiddelde (SE) verbetering van HbA1c, vergeleken met baseline,
van 0,11% (0,02) in de placebogroep, 0,65% (0,02) en 0,71% (0,02) in de empagliflozine 10 en 25 mg
groepen waargenomen. Na de eerste 12 weken werd glucoseregulering geoptimaliseerd, onafhankelijk
van de experimentele behandeling. Daarom was het effect bij week 94 verminderd met een aangepaste
gemiddelde (SE) verbetering van HbA1c van 0,08% (0,02) in de placebogroep, 0,50% (0,02) en 0,55%
(0,02) in de empagliflozine 10 en 25 mg groepen.
Empagiflozine was superieur t.o.v. placebo in het voorkomen van het primaire gecombineerde
eindpunt cardiovasculaire dood, niet-fataal myocardinfact of niet-fatale beroerte. Dit effect werd
vooral bepaald door een significante afname in cardiovasculaire dood met een niet-significante
verandering in niet-fataal myocardinfact of niet-fatale beroerte. De afname in cardiovasculaire dood
was vergelijkbaar tussen empagliflozine 10 mg en 25 mg (figuur 1) en werd bevestigd door een
verbeterde totale overleving (tabel 9). Het effect van empagliflozine op het primaire gecombineerde
eindpunt cardiovasculaire dood, niet-fataal myocardinfarct of niet-fatale beroerte was grotendeels
onafhankelijk van glykemische regulering of de nierfunctie (eGFR) en in het algemeen consistent voor
alle eGFR-categorieën tot een eGFR van 30 ml/min/1,73 m2 in de EMPA-REG OUTCOME-studie.
De werkzaamheid in het voorkomen van cardiovasculaire mortaliteit kon niet goed worden vastgesteld
voor patiënten die empagliflozine gelijktijdig met DPP-4 remmers gebruikten of negroïde patiënten
omdat het aantal patiënten in deze groepen in de EMPA-REG OUTCOME studie beperkt was.
Tabel 9: Behandeleffect voor het primaire samengestelde eindpunt, zijn onderdelen en mortaliteita
Placebo
Empagliflozineb
N
2333
4687
Tijd tot eerste gebeurtenis voor CV dood,
niet-fataal MI of niet-fatale beroerte N
282 (12,1)
490 (10,5)
(%)
Hazardratio vs. placebo (95,02% BI)*
0,86 (0,74, 0,99)
p-waarde voor superioriteit
0,0382
CV Dood N (%)
137 (5,9)
172 (3,7)
Hazardratio vs. placebo (95% BI)
0,62 (0,49, 0,77)
p-waarde
<0,0001
Niet-fataal MI N (%)
121 (5,2)
213 (4,5)
Hazardratio vs. placebo (95% BI)
0,87 (0,70, 1,09)
p-waarde
0,2189
Niet-fatale beroerte N (%)
60 (2,6)
150 (3,2)
Hazardratio vs. placebo (95% BI)
1,24 (0,92, 1,67)
p-waarde
0,1638
Mortaliteit-alle oorzaken N (%)
194 (8,3)
269 (5,7)
Hazardratio vs. placebo (95% BI)
0,68 (0,57, 0,82)
p-waarde
<0,0001
Niet-CV mortaliteit N (%)
57 (2,4)
97 (2,1)
Hazardatio vs. placebo (95% BI)
0,84 (0,60, 1,16)
CV = cardiovasculair, MI = myocardinfarct
a Behandelde deel (Treated Set, TS), dwz. patiënten die ten minste één dosis van het onderzochte
geneesmiddel hebben ingenomen
b Gepoolde doses empagliflozine 10 mg en 25 mg
* Aangezien gegevens van de studie in een interimanalyse werden geïncludeerd, is een tweezijdige
95,02% betrouwbaarheidsinterval toegepast die overeenkomt met een p-waarde van minder dan
0,0498 voor significantie.
Figuur 1 Tijd tot optreden van cardiovasculaire dood in de EMPA-REG OUTCOME studie
Nefropathie
In de EMPA-REG OUTCOME studie was de HR voor de tijd tot het eerste nefropathie event 0,61
(95% BI: 0,53; 0,70) voor empagliflozine (12,7%) vs. placebo (18,8%).
Daarnaast vertoonde empagliflozine een hogere (HR 1,82; 95% BI: 1,40; 2,37) incidentie van
aanhoudende normo- of micro-albuminurie (49,7%) bij patiënten met baseline macro-albuminurie in
vergelijking met placebo (28,8%).
Glucose 2 uur na de maaltijd
Behandeling met empagliflozine als aanvulling op metformine of metformine plus een
sulfonylureumderivaat resulteerde in een klinisch betekenisvolle verbetering van glucose 2 uur
postprandiaal (maaltijdtolerantietest) na 24 weken (aanvulling op metformine placebo: +5,9 mg/dl,
empagliflozine 10 mg: -46,0 mg/dl, empagliflozine 25 mg: -44,6 mg/dl, aanvulling op metformine
plus een sulfonylureumderivaat, placebo: -2,3 mg/dl, empagliflozine 10 mg: -35,7 mg/dl,
empagliflozine 25 mg: -36,6 mg/dl).
Patiënten met een baseline-HbA1c 9%
In een vooraf gespecificeerde analyse van patiënten met een baseline-HbA1c 9,0% resulteerde
behandeling met empagliflozine 10 mg of 25 mg als aanvulling op metformine in statistisch
significante afnames van HbA1c in week 24 (gecorrigeerde gemiddelde verandering ten opzichte van
baseline van -1,49% voor empagliflozine 25 mg, -1,40% voor empagliflozine 10 mg en -0,44% voor
placebo).
Lichaamsgewicht
In een vooraf gespecificeerde, gecombineerde analyse van 4 placebogecontroleerde studies resulteerde
behandeling met empagliflozine (68% van alle patiënten kreeg een achtergrondbehandeling met
metformine) in een afname van het lichaamsgewicht vergeleken met placebo (-2,04 kg voor
empagliflozine 10 mg, -2,26 kg voor empagliflozine 25 mg en -0,24 kg voor placebo) in week 24 die
werd gehandhaafd bleef tot aan week 52 (-1,96 kg voor empagliflozine 10 mg, -2,25 kg voor
empagliflozine 25 mg en -0,16 kg voor placebo).
Bloeddruk
De werkzaamheid en veiligheid van empagliflozine werden beoordeeld in een dubbelblinde,
placebogecontroleerde studie van 12 weken bij patiënten met diabetes type 2 en hoge bloeddruk met
verschillende antidiabetische en maximaal 2 antihypertensieve therapieën. Behandeling met
empagliflozine eenmaal daags resulteerde in statistisch significante verbetering van HbA1c en
gemiddelde systolische en diastolische bloeddruk over 24 uur zoals bepaald door ambulante
bloeddrukmeting (tabel 10). Behandeling met empagliflozine leverde afnames op in bevestigde SBD
en DBD.
Werkzaamheidsresultaten na 12 weken in een placebogecontroleerde studie van
empagliflozine bij patiënten met diabetes type 2 met niet onder controle gebrachte
bloeddruka
Empagliflozine
Placebo
10 mg
25 mg
N
271
276
276
HbA1c (%) in week 121
Baseline (gemiddelde)
7,90
7,87
7,92
Verandering vanaf
baseline2
0,03
-0,59
-0,62
Verschil met placebo1
(95%-BI)2
-0,62* (-0,72; -0,52)
-0,65* (-0,75; -0,55)
24-uurs SBD in week 123
Baseline (gemiddelde)
131,72
131,34
131,18
Verandering vanaf
baseline4
0,48
-2,95
-3,68
Verschil met placebo4
-3,44* (-4,78; -2,09)
-4,16* (-5,50; -2,83)
(95%-BI)
24-uurs DBD in week 123
Baseline (gemiddelde)
75,16
75,13
74,64
Verandering vanaf
baseline5
0,32
-1,04
-1,40
Verschil met placebo5
-1,36** (-2,15; -
-1,72* (-2,51; -0,93)
(95%-BI)
0,56)
a Volledige analyseset (full analysis set, FAS)
1 LOCF, waarden na het innemen van antidiabetische noodmedicatie geschrapt
2 Gemiddelde gecorrigeerd voor baseline-HbA1c, baseline-eGFR, geografische regio en aantal
antihypertensieve geneesmiddelen
3 LOCF, waarden na het innemen van antidiabetische noodmedicatie of het veranderen van
antihypertensieve noodmedicatie geschrapt
4 Gemiddelde gecorrigeerd voor baseline-SBD, baseline-HbA1c, baseline-eGFR, geografische regio
en aantal antihypertensieve geneesmiddelen
5 Gemiddelde gecorrigeerd voor baseline-DBD, baseline-HbA1c, baseline-eGFR, geografische regio
en aantal antihypertensieve geneesmiddelen
* p-waarde < 0,0001
** p-waarde < 0,001
In een vooraf gespecificeerde, gecombineerde analyse van 4 placebogecontroleerde studies resulteerde
behandeling met empagliflozine (68% van alle patiënten kreeg een achtergrondbehandeling met
metformine) in een verlaging van de systolische bloeddruk (empagliflozine 10 mg: -3,9 mm Hg,
empagliflozine 25 mg: -4,3 mm Hg) in vergelijking met placebo (-0,5 mm Hg) en van de diastolische
bloeddruk (empagliflozine 10 mg: -1,8 mm Hg, empagliflozine 25 mg: -2,0 mm Hg) in vergelijking
met placebo (-0,5 mm Hg) in week 24 die gehandhaafd bleef tot week 52.
Het prospectieve gerandomiseerde onderzoek (UKPDS) heeft het gunstige effect op de lange termijn
van intensieve bloedglucoseregulatie in diabetes type 2 vastgesteld. Analyse van de resultaten voor
patiënten met overgewicht behandeld met metformine na het mislukken van alleen dieet liet het
volgende zien:
een significante afname van het absolute risico van alle diabetesgerelateerde complicaties in de
metforminegroep (29,8 voorvallen/1000 patiëntjaren) versus alleen dieet
(43,3 voorvallen/1000 patiëntjaren), p = 0,0023, en versus de gecombineerde
sulfonylureumderivaat- en insulinemonotherapiegroepen (40,1 voorvallen/1000 patiëntjaren),
p = 0,0034,
een significante afname van het absolute risico van elke diabetesgerelateerde mortaliteit:
metformine 7,5 voorvallen/1000 patiëntjaren, alleen dieet 12,7 voorvallen/1000 patiëntjaren,
p = 0,017,
een significante afname van het absolute risico van totale mortaliteit: metformine
13,5 voorvallen/1000 patiëntjaren) versus alleen dieet 20,6 voorvallen/1000 patiëntjaren
(p = 0,011), en versus de gecombineerde sulfonylureumderivaat- en
insulinemonotherapiegroepen 18,9 voorvallen/1000 patiëntjaren (p = 0,021),
een significante afname van het absolute risico van myocardinfarct: metformine
11 voorvallen/1000 patiëntjaren, alleen dieet 18 voorvallen/1000 patiëntjaren (p = 0,01).
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Synjardy in een of meerdere subgroepen van
pediatrische patiënten met diabetes type 2 (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Synjardy
De resultaten van bio-equivalentieonderzoek bij gezonde proefpersonen lieten zien dat Synjardy
(empagliflozine/metforminehydrochloride) 5 mg/850 mg, 5 mg/1000 mg, 12,5 mg/850 mg en
12,5 mg/1000 mg combinatietabletten bio-equivalent zijn aan gelijktijdige toediening van
overeenkomende doses van empagliflozine en metformine als afzonderlijke tabletten.
Toediening van empagliflozine/metformine 12,5 mg/1000 mg in gevoede toestand resulteerde in een
afname met 9% van de AUC en een afname met 28% van de Cmax voor empagliflozine in vergelijking
met de nuchtere toestand. Voor metformine nam de AUC met 12% af en de Cmax nam met 26% af in
vergelijking met de nuchtere toestand. Het waargenomen effect van voedsel op empagliflozine en
metformine wordt niet als klinisch relevant beschouwd. Aangezien echter van metformine wordt
aanbevolen om het tijdens de maaltijd in te nemen, wordt ook van Synjardy voorgesteld om het met
voedsel in te nemen.
De volgende toelichtingen geven de farmacokinetische eigenschappen van de individuele werkzame
stoffen van Synjardy weer.
Empagliflozine
Absorptie
De farmacokinetiek van empagliflozine is uitgebreid beschreven bij gezonde vrijwilligers en bij
patiënten met diabetes type 2. Na orale toediening werd empagliflozine snel geabsorbeerd met
piekplasmaconcentraties optredend na een mediane tmax van 1,5 uur postdosis. Daarna nam de
plasmaconcentratie op een bifasische wijze af met een snelle distributiefase en een relatief langzame
terminale fase. De gemiddelde plasma-AUC en -Cmax tijdens steady state waren 1870 nmol.uur/l en
259 nmol/l met empagliflozine 10 mg en 4740 nmol.uur/l en 687 nmol/l met empagliflozine 25 mg
Bij gezonde proefpersonen werd de farmacokinetiek vergeleken van 5 mg empagliflozine tweemaal
per dag en 10 mg empagliflozine eenmaal per dag. De totale blootstelling (AUCss) van empagliflozine
gedurende een periode van 24 uur met empagliflozine 5 mg tweemaal per dag was vergelijkbaar met
empagliflozine 10 mg eenmaal per dag. Zoals verwacht resulteerde empagliflozine 5 mg tweemaal per
dag vergeleken met 10 mg empagliflozine eenmaal per dag in een lagere Cmax en een hogere plasma-
empagliflozinedalconcentratie (Cmin).
Toediening van empagliflozine 25 mg na inname van een maaltijd met een hoog vet- en caloriegehalte
resulteerde in een licht verlaagde blootstelling; de AUC nam af met ongeveer 16% en de Cmax met
ongeveer 37% vergeleken met de nuchtere toestand. Het waargenomen effect van voedsel op de
farmacokinetiek van empagliflozine werd niet als klinisch relevant beschouwd en empagliflozine kan
worden toegediend met of zonder voedsel. Vergelijkbare resultaten werden verkregen wanneer
Synjardy (empagliflozine/metformine) combinatietabletten werden toegediend met een maaltijd met
een hoog vet- en caloriegehalte.
Distributie
Het schijnbare distributievolume tijdens steady state werd geschat op 73,8 l gebaseerd op de
populatiefarmacokinetische analyse. Na toediening van een orale [14C]-empagliflozineoplossing aan
gezonde vrijwilligers was de verdeling naar de rode bloedcellen ongeveer 37% en de plasma-
eiwitbinding 86%.
Biotransformatie
Er werden geen belangrijke metabolieten van empagliflozine aangetroffen in menselijk plasma, zoals
gedefinieerd door ten minste 10% van totaal geneesmiddelgerelateerd materiaal, en de meest
voorkomende metabolieten waren drie glucuronideconjugaten (2-, 3- en 6-O-glucuronide). In-vitro-
studies suggereren dat de primaire route van metabolisme van empagliflozine bij de mens
glucuronidering door de uridine-5'-difosfoglucuronosyltransferases UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 en
UGT1A9 is.
Eliminatie
Op basis van de populatiefarmacokinetische analyse werd de schijnbare terminale
eliminatiehalfwaardetijd van empagliflozine geschat op 12,4 uur en de schijnbare orale klaring was
10,6 l/uur. De variabiliteit tussen proefpersonen en de residuale variabiliteit voor klaring van oraal
ingenomen empagliflozine waren respectievelijk 39,1% en 35,8%. Met eenmaaldaagse toediening
werden plateauplasmaconcentraties van empagliflozine bij de vijfde dosis bereikt. In overeenstemming
met de halfwaardetijd werd met betrekking tot de plasma-AUC tijdens de plateaufase tot 22%
accumulatie waargenomen. Na toediening van een orale dosis [14C]-empagliflozineoplossing aan
gezonde vrijwilligers werd ongeveer 96% van de geneesmiddelgerelateerde radioactiviteit
geëlimineerd in de feces (41%) of de urine (54%). Het merendeel van de geneesmiddelgerelateerde
radioactiviteit teruggevonden in de feces was onveranderd oorspronkelijk geneesmiddel en in de urine
was ongeveer de helft van de geneesmiddelgerelateerde radioactiviteit uitgescheiden onveranderd
oorspronkelijk geneesmiddel.
Speciale patiëntengroepen
Nierinsufficëntie
Bij patiënten met lichte, matig ernstige of ernstige nierinsufficiëntie
(creatinineklaring < 30 - < 90 ml/min) en patiënten met nierfalen/terminale nierziekte steeg de AUC
van empagliflozine met respectievelijk ongeveer 18%, 20%, 66% en 48% in vergelijking met
Leverinsufficiëntie
Bij proefpersonen met lichte, matig ernstige en ernstige leverinsufficiëntie volgens de
Child-Pugh-classificatie steeg de AUC van empagliflozine ongeveer met respectievelijk 23%, 47% en
75% en de Cmax met respectievelijk ongeveer 4%, 23% en 48% vergeleken met proefpersonen met een
normale leverfunctie.
Body mass index (BMI)
Afgaand op de populatiefarmacokinetische analyse had de body mass index (BMI) geen klinisch
relevant effect op de farmacokinetiek van empagliflozine. In deze analyse werd de AUC geschat
ongeveer 5,82%, 10,4% en 17,3% lager te zijn bij personen met een BMI van respectievelijk 30, 35 en
45 kg/m2 in vergelijking met patiënten met een BMI van 25 kg/m2.
Geslacht
Afgaand op de populatiefarmacokinetische analyse had geslacht geen klinisch relevant effect op de
farmacokinetiek van empagliflozine.
Etniciteit
In de populatiefarmacokinetische analyse werd de AUC geschat ongeveer 13,5% hoger te zijn bij
Aziaten met een BMI van 25 kg/m2 in vergelijking met niet-Aziaten met een BMI van 25 kg/m2.
Ouderen
Afgaand op de populatiefarmacokinetische analyse had leeftijd geen klinisch betekenisvol effect op de
farmacokinetiek van empagliflozine.
Pediatrische patiënten
In een pediatrische fase I-studie werden de farmacokinetiek en farmacodynamiek van empagliflozine
(5 mg, 10 mg en 25 mg) onderzocht bij kinderen en adolescenten van 10 tot 18 jaar met diabetes
mellitus type 2. De waargenomen farmacokinetische en farmacodynamische responsen kwamen
overeen met die bij volwassen patiënten werden waargenomen.
Metformine
Absorptie
Na een orale dosis van metformine wordt de tmax in 2,5 uur bereikt. Absolute biologische
beschikbaarheid van een metforminehydrochloridetablet van 500 mg of 850 mg bedraagt ongeveer
50-60% bij gezonde proefpersonen. Na een orale dosis was de niet-geabsorbeerde fractie
teruggevonden in de feces 20-30%. Na orale toediening is metformineabsorptie verzadigbaar en
onvolledig. Het wordt aangenomen dat de farmacokinetiek van metformineabsorptie niet-lineair is. Bij
de aanbevolen metforminedoses en doseringsschema's wordt de plateaufase van de plasmaconcentratie
binnen 24 tot 48 uur bereikt en deze bedraagt gewoonlijk minder dan 1 microgram/ml. In
gecontroleerd klinisch onderzoek werd de maximale metformineplasmaspiegel (Cmax) niet hoger dan
5 microgram/ml, zelfs niet bij maximale doses.
Voedsel verlaagt de absorptie van metformine en vertraagt deze enigszins. Na toediening van een
dosis van 850 mg metforminehydrochloride werden een 40% lagere plasmapiekconcentratie, een
afname met 25% van de AUC en een verlenging met 35 minuten van de tijd tot
piekplasmaconcentratie waargenomen. De klinische relevantie van deze afnames is onbekend.
Plasma-eiwitbinding is verwaarloosbaar. Metformine wordt opgenomen in erytrocyten. De bloedpiek
is lager dan de plasmapiek en verschijnt ongeveer op hetzelfde moment. De rode bloedcellen
vertegenwoordigen zeer waarschijnlijk een secundair distributiecompartiment. Het gemiddelde
distributievolume (Vd) varieerde van 63 tot 276 l.
Biotransformatie
Metformine wordt ongewijzigd in de urine uitgescheiden. Bij de mens zijn geen metabolieten
geïdentificeerd.
Eliminatie
Renale klaring van metformine is > 400 ml/min, wat erop wijst dat metformine door
glomerulusfiltratie en afscheiding via de tubuli wordt geëlimineerd. Na een orale dosis is de schijnbare
terminale eliminatiehalfwaardetijd ongeveer 6,5 uur.
Bij nierinsufficiëntie is de renale klaring evenredig aan die van creatinine verminderd en zodoende
wordt de eliminatiehalfwaardetijd verlengd, wat leidt tot een toegenomen metforminegehalte in het
plasma.
Speciale patiëntengroepen
Pediatrische patiënten
Onderzoek met enkelvoudige doses: na enkelvoudige doses metforminehydrochloride 500 mg lieten
pediatrische patiënten een farmacokinetisch profiel zien dat vergelijkbaar was met dat waargenomen
bij gezonde volwassenen.
Onderzoek met meervoudige doses: na herhaalde doses van 500 mg tweemaal per dag gedurende
7 dagen bij pediatrische patiënten waren de piekplasmaconcentratie (Cmax) en de systemische
blootstelling (AUC0-t) respectievelijk ongeveer 33% en 40% lager vergeleken met diabetische
volwassenen die gedurende 14 dagen tweemaal per dag herhaalde doses van 500 mg kregen. Omdat de
dosis individueel wordt ingesteld gebaseerd op bloedglucoseregulatie, is dit van beperkte klinische
relevantie.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Empagliflozine en metformine
Met de combinatie van empagliflozine en metformine werden bij ratten tot maximaal 13 weken
algemene toxiciteitsstudies uitgevoerd en deze openbaarden geen additionele doelorganen vergeleken
met alleen empagliflozine of metformine. Sommige responsen namen toe door de
combinatiebehandeling, zoals effecten op renale fysiologie, elektrolytenbalans en zuur/basestatus.
Alleen hypochloremie werd echter als ongunstig gezien bij blootstellingen van respectievelijk
ongeveer 9 en 3 maal de klinische AUC-blootstelling van de maximale aanbevolen dosis
empagliflozine en metformine.
Een onderzoek naar embryofoetale ontwikkeling bij drachtige ratten duidde niet op een teratogeen
effect dat kon worden toegeschreven aan de gelijktijdige toediening van empagliflozine en metformine
bij blootstellingen van ongeveer 14 maal de klinische AUC-blootstelling van empagliflozine
geassocieerd met de hoogste dosis, en 4 maal de klinische AUC-blootstelling van metformine
geassocieerd met de dosis van 2000 mg.
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, genotoxiciteit,
vruchtbaarheid en vroege embryonale ontwikkeling.
In langetermijntoxiciteitsstudies bij knaagdieren en honden werden symptomen van toxiciteit
waargenomen bij blootstellingen hoger of gelijk aan 10 maal de klinische dosis van empagliflozine.
De meeste toxiciteit was consistent met secundaire farmacologie gerelateerd aan glucoseverlies via de
urine en onbalans van elektrolyten, waaronder verminderd lichaamsgewicht en lichaamsvet,
verhoogde voedselconsumptie, diarree, uitdroging, verlaagde serumglucose en verhogingen van
andere serumparameters verbonden aan verhoogd eiwitmetabolisme en gluconeogenese,
urineveranderingen zoals polyurie en glucosurie, en microscopische veranderingen waaronder
mineralisatie in de nieren en sommige weke delen en vasculaire weefsels. Microscopisch bewijs van
de effecten van overmatige farmacologie op de nieren waargenomen bij sommige soorten omvatte
dilatatie van de tubuli en mineralisatie in de tubuli en in het bekken bij ongeveer 4 maal de klinische
AUC-blootstelling van empagliflozine geassocieerd met de dosis van 25 mg.
Empagliflozine is niet genotoxisch.
In een 2 jaar durende carcinogeniteitsstudie leidde empagliflozine niet tot verhoging van de incidentie
van tumoren bij vrouwelijke ratten tot de hoogste dosis van 700 mg/kg/dag, wat overeenkomt met
ongeveer 72 maal de maximale klinische AUC-blootstelling aan empagliflozine. Bij mannelijke ratten
werden behandelingsgerelateerde goedaardige proliferatieve vasculaire laesies (hemangiomen) van de
mesenteriale lymfeknoop waargenomen bij de hoogste doses, maar niet bij 300 mg/kg/dag, wat
overeenkomt met ongeveer 26 maal de maximale klinische blootstelling aan empagliflozine. Er
werden bij ratten interstitiëleceltumoren in de testes waargenomen met een hogere incidentie bij
300 mg/kg/dag en hoger, maar niet bij 100 mg/kg/dag, wat overeenkomt met ongeveer 18 maal de
maximale klinische blootstelling aan empagliflozine. Beide tumoren komen vaak voor bij ratten en het
is onwaarschijnlijk dat ze relevant zijn bij mensen.
Empagliflozine verhoogde de incidentie van tumoren in vrouwelijke muizen niet bij doses tot
1000 mg/kg/dag, wat overeenkomt met ongeveer 62 maal de maximale klinische blootstelling aan
empagliflozine. Empagliflozine induceerde niertumoren bij mannelijke muizen bij 1000 mg/kg/dag,
maar niet bij 300 mg/kg/dag, wat overeenkomt met ongeveer 11 maal de maximale klinische
blootstelling aan empagliflozine. Het werkingsmechanisme voor deze tumoren is afhankelijk van de
natuurlijke aanleg van de mannelijke muizen voor renale pathologie en een metabolische route die niet
voorkomt bij mensen. De niertumoren bij de mannelijke muizen worden als niet relevant voor de mens
beschouwd.
Bij blootstellingen die voldoende boven de blootstelling bij de mens liggen na therapeutische doses,
had empagliflozine geen nadelige effecten op de vruchtbaarheid of de vroege embryonale
ontwikkeling. Empagliflozine toegediend tijdens de periode van organogenese was niet teratogeen.
Alleen bij toxische doses voor de moeder veroorzaakte empagliflozine ook kromme botten in de
ledematen bij ratten en toegenomen embryofoetaal verlies bij konijnen.
In pre- en postnatale toxiciteitsstudies bij ratten werd verminderde gewichtstoename van de
nakomelingen waargenomen bij blootstellingen van de moeder van ongeveer 4 maal de maximale
klinische blootstelling aan empagliflozine. Een dergelijk effect werd niet gezien bij een systemische
blootstelling die gelijk is aan de maximale klinische blootstelling aan empagliflozine. De relevantie
van deze bevinding voor de mens is onduidelijk.
In een juveniele toxiciteitsstudie bij ratten, waarbij empagliflozine toegediend werd vanaf postnatale
dag 21 tot postnatale dag 90, werd onschadelijke, minimale tot lichte renale tubulus- en
bekkendilatatie pas gezien bij 100 mg/kg/dag, wat ongeveer 11 maal de maximale klinische dosis van
25 mg is. Deze bevindingen waren afwezig na een 13 weken durende, geneesmiddelvrije periode.
Preklinische gegevens voor metformine duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze
gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie,
toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit of carcinogeen potentieel of reproductietoxiciteit. Bij
dosisniveaus van 500 mg/kg/dag, overeenkomend met 7 maal de maximale aanbevolen dosis bij de
mens (MRHD) voor metformine, werd in Wistar Hannover-ratten teratogeniciteit van metformine
waargenomen, voornamelijk evident als stijging van het aantal skeletmisvormingen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Synjardy 5 mg/850 mg filmomhulde tabletten en Synjardy 5 mg/1000 mg filmomhulde tabletten
Tabletkern
Maïszetmeel
Copovidon (K-waarde nominaal 28)
Colloïdaal watervrij siliciumdioxide
Magnesiumstearaat
Filmlaag
Hypromellose
Macrogol 400
Titaandioxide (E171)
Talk
IJzeroxide geel (E172)
Synjardy 12,5 mg/850 mg filmomhulde tabletten en Synjardy 12,5 mg/1000 mg filmomhulde tabletten
Tabletkern
Maïszetmeel
Copovidon (K-waarde nominaal 28)
Colloïdaal watervrij siliciumdioxide
Magnesiumstearaat
Filmlaag
Hypromellose
Macrogol 400
Titaandioxide (E171)
Talk
IJzeroxide zwart (E172)
IJzeroxide rood (E172)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
3 jaar
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Geperforeerde PVC/PVDC/aluminium eenheidsdosisblisterverpakkingen.
Verpakkingsgrootten van 10 x 1, 14 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 90 x 1 en 100 x 1 filmomhulde
tabletten en multiverpakkingen met 120 (2 verpakkingen van 60 x 1), 180 (2 verpakkingen van 90 x 1)
en 200 (2 verpakkingen van 100 x 1) filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Synjardy 5 mg/850 mg filmomhulde tabletten
EU/1/15/1003/001
EU/1/15/1003/002
EU/1/15/1003/003
EU/1/15/1003/004
EU/1/15/1003/005
EU/1/15/1003/037
EU/1/15/1003/006
EU/1/15/1003/007
EU/1/15/1003/008
EU/1/15/1003/009
Synjardy 5 mg/1000 mg filmomhulde tabletten
EU/1/15/1003/010
EU/1/15/1003/011
EU/1/15/1003/012
EU/1/15/1003/013
EU/1/15/1003/014
EU/1/15/1003/038
EU/1/15/1003/015
EU/1/15/1003/016
EU/1/15/1003/017
EU/1/15/1003/018
EU/1/15/1003/019
EU/1/15/1003/020
EU/1/15/1003/021
EU/1/15/1003/022
EU/1/15/1003/023
EU/1/15/1003/039
EU/1/15/1003/024
EU/1/15/1003/025
EU/1/15/1003/026
EU/1/15/1003/027
Synjardy 12,5 mg/1000 mg filmomhulde tabletten
EU/1/15/1003/028
EU/1/15/1003/029
EU/1/15/1003/030
EU/1/15/1003/031
EU/1/15/1003/032
EU/1/15/1003/040
EU/1/15/1003/033
EU/1/15/1003/034
EU/1/15/1003/035
EU/1/15/1003/036
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 27 mei 2015
Datum van laatste verlenging: 01 april 2020
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
A. FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
Boehringer Ingelheim Hellas Single Member S.A.
5th km Paiania ­ Markopoulo
Koropi Attiki, 19441
Griekenland
Patheon France
40 boulevard de Champaret
Bourgoin Jallieu, 38300
Frankrijk
Boehringer Ingelheim France
100-104 Avenue de France
75013 Paris
Frankrijk
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hieropvolgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
OMDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Synjardy 5 mg/850 mg filmomhulde tabletten
empagliflozine/metforminehydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 5 mg empagliflozine en 850 mg metforminehydrochloride.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 x 1 filmomhulde tabletten
14 x 1 filmomhulde tabletten
30 x 1 filmomhulde tabletten
56 x 1 filmomhulde tabletten
60 x 1 filmomhulde tabletten
90 x 1 filmomhulde tabletten
100 x 1 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
D-55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1003/001 10 x 1 filmomhulde tabletten
EU/1/15/1003/002 14 x 1 filmomhulde tabletten
EU/1/15/1003/003 30 x 1 filmomhulde tabletten
EU/1/15/1003/004 56 x 1 filmomhulde tabletten
EU/1/15/1003/005 60 x 1 filmomhulde tabletten
EU/1/15/1003/037 90 x 1 filmomhulde tabletten
EU/1/15/1003/006 100 x 1 filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Synjardy 5 mg/850 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
BLISTERVERPAKKINGEN (geperforeerd)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Synjardy 5 mg/850 mg tabletten
empagliflozine/metformine HCl
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Boehringer Ingelheim
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
MULTIVERPAKKING ­ TUSSENVERPAKKING ZONDER BLUE BOX ­ 5 mg/850 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Synjardy 5 mg/850 mg filmomhulde tabletten
empagliflozine/metforminehydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 5 mg empagliflozine en 850 mg metforminehydrochloride.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 x 1 filmomhulde tabletten. Onderdeel van een multiverpakking, mag niet apart worden verkocht.
90 x 1 filmomhulde tabletten. Onderdeel van een multiverpakking, mag niet apart worden verkocht.
100 x 1 filmomhulde tabletten. Onderdeel van een multiverpakking, mag niet apart worden verkocht.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
D-55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1003/007 120 (2 verpakkingen van 60 x 1) filmomhulde tabletten
EU/1/15/1003/008 180 (2 verpakkingen van 90 x 1) filmomhulde tabletten
EU/1/15/1003/009 200 (2 verpakkingen van 100 x 1) filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Synjardy 5 mg/850 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
ETIKET BUITENWIKKEL OM MULTIVERPAKKINGEN ­ INCLUSIEF DE BLUE BOX ­
5 mg/850 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Synjardy 5 mg/850 mg filmomhulde tabletten
empagliflozine/metforminehydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 5 mg empagliflozine en 850 mg metforminehydrochloride.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Multiverpakking: 120 (2 verpakkingen van 60 x 1) filmomhulde tabletten.
Multiverpakking: 180 (2 verpakkingen van 90 x 1) filmomhulde tabletten.
Multiverpakking: 200 (2 verpakkingen van 100 x 1) filmomhulde tabletten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
D-55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1003/007 120 (2 verpakkingen van 60 x 1) filmomhulde tabletten
EU/1/15/1003/008 180 (2 verpakkingen van 90 x 1) filmomhulde tabletten
EU/1/15/1003/009 200 (2 verpakkingen van 100 x 1) filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Synjardy 5 mg/850 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
OMDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Synjardy 5 mg/1000 mg filmomhulde tabletten
empagliflozine/metforminehydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 5 mg empagliflozine en 1000 mg metforminehydrochloride.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 x 1 filmomhulde tabletten
14 x 1 filmomhulde tabletten
30 x 1 filmomhulde tabletten
56 x 1 filmomhulde tabletten
60 x 1 filmomhulde tabletten
90 x 1 filmomhulde tabletten
100 x 1 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
D-55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1003/010 10 x 1 filmomhulde tabletten
EU/1/15/1003/011 14 x 1 filmomhulde tabletten
EU/1/15/1003/012 30 x 1 filmomhulde tabletten
EU/1/15/1003/013 56 x 1 filmomhulde tabletten
EU/1/15/1003/014 60 x 1 filmomhulde tabletten
EU/1/15/1003/038 90 x 1 filmomhulde tabletten
EU/1/15/1003/015 100 x 1 filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Synjardy 5 mg/1000 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
BLISTERVERPAKKINGEN (geperforeerd)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Synjardy 5 mg/1000 mg tabletten
empagliflozine/metformine HCl
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Boehringer Ingelheim
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
MULTIVERPAKKING ­ TUSSENVERPAKKING ZONDER BLUE BOX ­ 5 mg/1000 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Synjardy 5 mg/1000 mg filmomhulde tabletten
empagliflozine/metforminehydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 5 mg empagliflozine en 1000 mg metforminehydrochloride.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 x 1 filmomhulde tabletten. Onderdeel van een multiverpakking, mag niet apart worden verkocht.
90 x 1 filmomhulde tabletten. Onderdeel van een multiverpakking, mag niet apart worden verkocht.
100 x 1 filmomhulde tabletten. Onderdeel van een multiverpakking, mag niet apart worden verkocht.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
D-55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1003/016 120 (2 verpakkingen van 60 x 1) filmomhulde tabletten
EU/1/15/1003/017 180 (2 verpakkingen van 90 x 1) filmomhulde tabletten
EU/1/15/1003/018 200 (2 verpakkingen van 100 x 1) filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Synjardy 5 mg/1000 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
ETIKET BUITENWIKKEL OM MULTIVERPAKKINGEN ­ INCLUSIEF DE BLUE BOX ­
5 mg/1000 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Synjardy 5 mg/1000 mg filmomhulde tabletten
empagliflozine/metforminehydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 5 mg empagliflozine en 1000 mg metforminehydrochloride.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Multiverpakking: 120 (2 verpakkingen van 60 x 1) filmomhulde tabletten.
Multiverpakking: 180 (2 verpakkingen van 90 x 1) filmomhulde tabletten.
Multiverpakking: 200 (2 verpakkingen van 100 x 1) filmomhulde tabletten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
D-55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1003/016 120 (2 verpakkingen van 60 x 1) filmomhulde tabletten
EU/1/15/1003/017 180 (2 verpakkingen van 90 x 1) filmomhulde tabletten
EU/1/15/1003/018 200 (2 verpakkingen van 100 x 1) filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Synjardy 5 mg/1000 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
OMDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Synjardy 12,5 mg/850 mg filmomhulde tabletten
empagliflozine/metforminehydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 12,5 mg empagliflozine en 850 mg metforminehydrochloride.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 x 1 filmomhulde tabletten
14 x 1 filmomhulde tabletten
30 x 1 filmomhulde tabletten
56 x 1 filmomhulde tabletten
60 x 1 filmomhulde tabletten
90 x 1 filmomhulde tabletten
100 x 1 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
D-55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1003/019 10 x 1 filmomhulde tabletten
EU/1/15/1003/020 14 x 1 filmomhulde tabletten
EU/1/15/1003/021 30 x 1 filmomhulde tabletten
EU/1/15/1003/022 56 x 1 filmomhulde tabletten
EU/1/15/1003/023 60 x 1 filmomhulde tabletten
EU/1/15/1003/039 90 x 1 filmomhulde tabletten
EU/1/15/1003/024 100 x 1 filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Synjardy 12,5 mg/850 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
BLISTERVERPAKKINGEN (geperforeerd)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Synjardy 12,5 mg/850 mg tabletten
empagliflozine/metformine HCl
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Boehringer Ingelheim
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
MULTIVERPAKKING ­ TUSSENVERPAKKING ZONDER BLUE BOX ­ 12,5 mg/850 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Synjardy 12,5 mg/850 mg filmomhulde tabletten
empagliflozine/metforminehydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 12,5 mg empagliflozine en 850 mg metforminehydrochloride.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 x 1 filmomhulde tabletten. Onderdeel van een multiverpakking, mag niet apart worden verkocht.
90 x 1 filmomhulde tabletten. Onderdeel van een multiverpakking, mag niet apart worden verkocht.
100 x 1 filmomhulde tabletten. Onderdeel van een multiverpakking, mag niet apart worden verkocht.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
D-55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1003/025 120 (2 verpakkingen van 60 x 1) filmomhulde tabletten
EU/1/15/1003/026 180 (2 verpakkingen van 90 x 1) filmomhulde tabletten
EU/1/15/1003/027 200 (2 verpakkingen van 100 x 1) filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Synjardy 12,5 mg/850 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
ETIKET BUITENWIKKEL OM MULTIVERPAKKINGEN ­ INCLUSIEF DE BLUE BOX ­
12,5 mg/850 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Synjardy 12,5 mg/850 mg filmomhulde tabletten
empagliflozine/metforminehydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 12,5 mg empagliflozine en 850 mg metforminehydrochloride.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Multiverpakking: 120 (2 verpakkingen van 60 x 1) filmomhulde tabletten.
Multiverpakking: 180 (2 verpakkingen van 90 x 1) filmomhulde tabletten.
Multiverpakking: 200 (2 verpakkingen van 100 x 1) filmomhulde tabletten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
D-55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1003/025 120 (2 verpakkingen van 60 x 1) filmomhulde tabletten
EU/1/15/1003/026 180 (2 verpakkingen van 90 x 1) filmomhulde tabletten
EU/1/15/1003/027 200 (2 verpakkingen van 100 x 1) filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Synjardy 12,5 mg/850 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
OMDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Synjardy 12,5 mg/1000 mg filmomhulde tabletten
empagliflozine/metforminehydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 12,5 mg empagliflozine en 1000 mg metforminehydrochloride.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 x 1 filmomhulde tabletten
14 x 1 filmomhulde tabletten
30 x 1 filmomhulde tabletten
56 x 1 filmomhulde tabletten
60 x 1 filmomhulde tabletten
90 x 1 filmomhulde tabletten
100 x 1 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
D-55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1003/028 10 x 1 filmomhulde tabletten
EU/1/15/1003/029 14 x 1 filmomhulde tabletten
EU/1/15/1003/030 30 x 1 filmomhulde tabletten
EU/1/15/1003/031 56 x 1 filmomhulde tabletten
EU/1/15/1003/032 60 x 1 filmomhulde tabletten
EU/1/15/1003/040 90 x 1 filmomhulde tabletten
EU/1/15/1003/033 100 x 1 filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Synjardy 12,5 mg/1000 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
BLISTERVERPAKKINGEN (geperforeerd)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Synjardy 12,5 mg/1000 mg tabletten
empagliflozine/metformine HCl
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Boehringer Ingelheim
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
MULTIVERPAKKING ­ TUSSENVERPAKKING ZONDER BLUE BOX ­ 12,5 mg/1000 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Synjardy 12,5 mg/1000 mg filmomhulde tabletten
empagliflozine/metforminehydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 12,5 mg empagliflozine en 1000 mg metforminehydrochloride.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 x 1 filmomhulde tabletten. Onderdeel van een multiverpakking, mag niet apart worden verkocht.
90 x 1 filmomhulde tabletten. Onderdeel van een multiverpakking, mag niet apart worden verkocht.
100 x 1 filmomhulde tabletten. Onderdeel van een multiverpakking, mag niet apart worden verkocht.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
D-55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1003/034 120 (2 verpakkingen van 60 x 1) filmomhulde tabletten
EU/1/15/1003/035 180 (2 verpakkingen van 90 x 1) filmomhulde tabletten
EU/1/15/1003/036 200 (2 verpakkingen van 100 x 1) filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Synjardy 12,5 mg/1000 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
ETIKET BUITENWIKKEL OM MULTIVERPAKKINGEN ­ INCLUSIEF DE BLUE BOX ­
12,5 mg/1000 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Synjardy 12,5 mg/1000 mg filmomhulde tabletten
empagliflozine/metforminehydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 12,5 mg empagliflozine en 1000 mg metforminehydrochloride.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Multiverpakking: 120 (2 verpakkingen van 60 x 1) filmomhulde tabletten.
Multiverpakking: 180 (2 verpakkingen van 90 x 1) filmomhulde tabletten.
Multiverpakking: 200 (2 verpakkingen van 100 x 1) filmomhulde tabletten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
D-55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1003/034 120 (2 verpakkingen van 60 x 1) filmomhulde tabletten
EU/1/15/1003/035 180 (2 verpakkingen van 90 x 1) filmomhulde tabletten
EU/1/15/1003/036 200 (2 verpakkingen van 100 x 1) filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Synjardy 12,5 mg/1000 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
Synjardy 5 mg/850 mg filmomhulde tabletten
Synjardy 5 mg/1000 mg filmomhulde tabletten
Synjardy 12,5 mg/850 mg filmomhulde tabletten
Synjardy 12,5 mg/1000 mg filmomhulde tabletten
empagliflozine/metforminehydrochloride
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Synjardy en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Synjardy en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Wat is Synjardy?
Synjardy bevat twee werkzame stoffen: empagliflozine en metformine. Die stoffen behoren allebei tot
een groep geneesmiddelen die `orale antidiabetische geneesmiddelen' worden genoemd. Dit zijn
geneesmiddelen die via de mond worden ingenomen voor de behandeling van diabetes type 2.
Wat is diabetes type 2?
Diabetes type 2 is een ziekte die ontstaat door zowel een erfelijke aanleg als uw manier van leven. Als
u diabetes type 2 heeft, maakt uw alvleesklier niet genoeg insuline om de hoeveelheid glucose in uw
bloed te reguleren en is uw lichaam niet in staat om zijn eigen insuline effectief te gebruiken. Dit
resulteert in te veel suiker in uw bloed wat kan leiden tot medische problemen als hartziekte,
nierziekte, blindheid en slechte bloedcirculatie in uw armen en benen.
Hoe werkt Synjardy?
Empagliflozine behoort tot een groep geneesmiddelen die natrium-glucose-cotransporter-2-remmers
(SGLT2-remmers) worden genoemd. Het werkt door het blokkeren van het SGLT2-eiwit in uw nieren.
Hierdoor wordt bloedsuiker (glucose) via uw urine verwijderd. Metformine werkt op een andere
manier om het bloedsuikergehalte te verlagen, voornamelijk door het blokkeren van de productie van
glucose in de lever.
Hierdoor verlaagt Synjardy de hoeveelheid suiker in uw bloed. Dit geneesmiddel kan ook helpen om
hartaandoeningen te voorkomen.
Synjardy wordt toegevoegd aan dieet en lichaamsbeweging om diabetes type 2 bij volwassen
patiënten (18 jaar en ouder) te behandelen als hun diabetes niet kan worden gereguleerd door
het toevoegen van alleen metformine of van metformine gecombineerd met andere
geneesmiddelen tegen diabetes.
Synjardy kan ook met andere geneesmiddelen voor de behandeling van diabetes worden
gecombineerd. Dit kunnen geneesmiddelen zijn die via de mond worden ingenomen, of die door
middel van een injectie worden toegediend, zoals insuline.
Daarnaast kan Synjardy ook gebruikt worden als alternatief voor het innemen van
empagliflozine en metformine als aparte tabletten. Om overdosering te voorkomen, moet u niet
doorgaan met het innemen van empagliflozine en metformine als afzonderlijke tabletten als u
dit geneesmiddel gebruikt.
Het is belangrijk dat u doorgaat met uw dieet- en bewegingsplan zoals verteld door uw arts, apotheker
of verpleegkundige.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
U heeft ongereguleerde diabetes met bijvoorbeeld ernstige hyperglykemie (zeer hoge
bloedglucose), misselijkheid, braken, diarree, snel gewichtsverlies (zie `Risico op
lactaatacidose' hieronder) of ketoacidose. Ketoacidose is een toestand waarbij zogenaamde
ketonlichamen zich in het bloed opstapelen, wat een diabetisch precoma tot gevolg kan hebben.
De klachten omvatten maagpijn, snelle en diepe ademhaling, slaperigheid of ongewone fruitige
geur van de adem.
U heeft een diabetisch precoma gehad.
U heeft ernstige nierproblemen. Uw arts kan uw dagelijkse dosis beperken of u vragen een
ander geneesmiddel te nemen (zie ook rubriek 3, `Hoe neemt u dit middel in?').
U heeft een ernstige infectie, zoals een infectie van uw longen of bronchiën of van uw nieren.
Ernstige infecties kunnen nierproblemen tot gevolg hebben, waardoor u risico loopt op
lactaatacidose (zie `Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?').
U bent veel vocht kwijtgeraakt uit uw lichaam (uitdroging), bv. door langdurige of ernstige
diarree, of als u enkele malen achter elkaar heeft moeten overgeven. Uitdroging kan
nierproblemen tot gevolg hebben, waardoor u risico loopt op lactaatacidose (zie `Wanneer moet
u extra voorzichtig zijn met dit middel?').
U wordt behandeld voor acuut hartfalen, u heeft kort geleden een hartaanval gehad of u heeft
ernstige problemen (zoals shock) met de bloedsomloop of ademhalingsmoeilijkheden. Hierdoor
kan zuurstoftekort optreden in de weefsels, waardoor u risico loopt op lactaatacidose (zie
`Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?').
U heeft problemen met uw lever.
U drinkt grote hoeveelheden alcohol, hetzij elke dag of zo nu en dan (zie `Waarop moet u letten
met alcohol?').
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Risico op lactaatacidose
Synjardy kan de zeer zeldzame, maar zeer ernstige bijwerking lactaatacidose veroorzaken, met name
als uw nieren niet goed werken. Het risico op ontwikkeling van lactaatacidose is ook verhoogd bij
ongereguleerde diabetes, ernstige infecties, langdurig vasten of alcoholgebruik, uitdroging (zie
informatie hieronder), leverproblemen en medische ziektes waarbij een deel van het lichaam
onvoldoende van zuurstof wordt voorzien (zoals acute ernstige hartziekten).
Stop tijdelijk met inname van Synjardy bij een ziekte die kan samenhangen met uitdroging
(aanzienlijk verlies van lichaamsvloeistoffen), zoals ernstig braken, diarree, koorts, blootstelling aan
hitte of als u minder vocht dan normaal drinkt. Neem contact op met uw arts voor verder advies.
Stop met inname van Synjardy en neem onmiddellijk contact op met uw arts of het
dichtstbijzijnde ziekenhuis als u last krijgt van een of meer klachten van lactaatacidose,
aangezien deze ziekte kan leiden tot coma.
Klachten van lactaatacidose omvatten:
overgeven
buikpijn
spierkrampen
een algemeen gevoel van malaise met ernstige vermoeidheid
moeite met ademhaling
verlaagde lichaamstemperatuur en hartslag.
Lactaatacidose is een medische noodtoestand en moet in het ziekenhuis behandeld worden.
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel inneemt en tijdens
de behandeling:
als u klachten krijgt zoals snel gewichtsverlies, misselijkheid of braken, buikpijn, overmatige
dorst, snelle en diepe ademhaling, verwardheid, ongebruikelijke slaperigheid of vermoeidheid,
een zoete geur van uw adem, een zoete of metaalachtige smaak in uw mond of een andere geur
van uw urine of zweet, neem dan onmiddellijk contact op met een arts of het dichtstbijzijnde
ziekenhuis. Deze klachten kunnen een aanwijzing zijn voor `diabetische ketoacidose' ­ een
zelden voorkomende, maar ernstige, soms levensbedreigende ontregeling van uw diabetes
waarbij er in laboratoriumtesten een verhoogde concentratie van `ketonlichamen' in uw bloed of
urine wordt gevonden. Bij langere tijd niet of nauwelijks eten of drinken, overmatig
alcoholgebruik, uitdroging, een plotselinge verlaging van de insulinedosering of een grotere
insulinebehoefte vanwege grote chirurgische ingrepen of ernstige ziekte, kan het risico op het
ontstaan van diabetische ketoacidose verhoogd zijn
als u `diabetes type 1' heeft ­ dit type begint meestal als u jong bent en uw lichaam maakt geen
insuline aan. Synjardy mag niet worden gebruikt voor de behandeling van patiënten met
diabetes type 1.
als u risico loopt op uitdroging, bijvoorbeeld:
o
als u ziek bent, diarree of koorts heeft, of als u niet kunt eten of drinken
o
als u geneesmiddelen gebruikt die uw urineproductie verhogen (diuretica) of uw
bloeddruk verlagen
o
als u 75 jaar of ouder bent.
Mogelijke klachten staan vermeld in rubriek 4 onder `Uitdroging'. Uw arts kan u vragen het
gebruik van Synjardy te stoppen tot u bent hersteld om verlies van te veel vocht te voorkomen.
Vraag naar manieren om uitdroging te voorkomen
als u 85 jaar of ouder bent moet u niet beginnen met het innemen van Synjardy, vanwege
beperkte therapeutische ervaring
als u een ernstige infectie van de nier of van de urinewegen met koorts heeft. Uw arts kan u
vragen te stoppen met het innemen van Synjardy totdat u hersteld bent
als u een onderzoek moet ondergaan met joodhoudende contrastmiddelen (zoals een
röntgenopname of een scan). Meer informatie vindt u hieronder bij `Gebruikt u nog andere
geneesmiddelen?'.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u last krijgt van een combinatie van de klachten pijn,
gevoeligheid, roodheid, of zwelling van de geslachtsorganen of het gebied tussen de geslachtsdelen en
de anus, met koorts of een algeheel gevoel van onwelzijn. Deze klachten kunnen wijzen op een
zeldzame maar ernstige of zelfs levensbedreigende infectie, genaamd necrotiserende fasciitis van het
Operatie
Als u een grote operatie moet ondergaan, moet u stoppen met inname van Synjardy tijdens en
gedurende een periode na de ingreep. Uw arts zal beslissen wanneer u moet stoppen en wanneer u uw
behandeling met Synjardy moet hervatten.
Nierfunctie
Tijdens behandeling met Synjardy zal uw arts uw nierfunctie ten minste eenmaal per jaar controleren
of vaker als u oudere bent en/of als u een verslechterde nierfunctie heeft.
Voetverzorging
Net als voor alle diabetespatiënten is het belangrijk voor u om uw voeten regelmatig te controleren en
om ieder advies over voetverzorging van uw zorgverlener op te volgen.
Urineglucose
Vanwege de manier waarop dit geneesmiddel werkt, zal uw urine positief voor suiker testen terwijl u
dit geneesmiddel gebruikt.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Dit geneesmiddel wordt niet aanbevolen voor gebruik door kinderen en jongeren tot 18 jaar, omdat het
niet is onderzocht bij deze patiënten.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Als het noodzakelijk is dat u een joodhoudend contrastmiddel in het bloed krijgt ingespoten,
bijvoorbeeld voor een röntgenfoto of een scan, moet u voor of op het moment van de injectie stoppen
met Synjardy. Uw arts zal beslissen wanneer u moet stoppen en wanneer u uw behandeling met
Synjardy moet hervatten.
Gebruikt u naast Synjardy nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker. Dan heeft u mogelijk vaker bloedglucose- en nierfunctietesten nodig of uw arts moet
mogelijk uw Synjardy dosis aanpassen. Het is met name belangrijk om het volgende te melden:
als u geneesmiddelen gebruikt die de urineaanmaak verhogen (diuretica) omdat Synjardy het
risico kan verhogen dat u te veel vocht verliest. Uw arts kan u vragen te stoppen met het
innemen van Synjardy. Mogelijke klachten van het verliezen van te veel vocht uit uw lichaam
staan vermeld in rubriek 4
als u andere geneesmiddelen gebruikt die de hoeveelheid suiker in uw bloed verlagen, zoals
insuline of een zogenaamd `sulfonylureumderivaat'. Uw arts zal mogelijk de dosis van deze
andere geneesmiddelen verlagen, om te voorkomen dat u een te laag bloedglucosegehalte
(hypoglykemie) krijgt
als u geneesmiddelen gebruikt die de hoeveelheid metformine in uw bloed kunnen wijzigen,
met name als u een verminderde nierfunctie heeft (zoals verapamil, rifampicine, cimetidine,
dolutegravir, ranolazine, trimethoprim, vandetanib, isavuconazol, crizotinib, olaparib)
als u bronchusverwijders (bèta-2-agonisten) gebruikt om astma te behandelen
als u corticosteroïden gebruikt (toegediend via de mond, als een injectie of geïnhaleerd) voor de
behandeling van een ontsteking bij ziekten zoals astma en artritis
als u geneesmiddelen gebruikt om pijn en ontsteking te behandelen (NSAID en COX-2
remmers, zoals ibuprofen en celecoxib)
als u bepaalde geneesmiddelen gebruikt om hoge bloeddruk te behandelen (ACE-remmers en
angiotensine-II-receptor antagonisten)
als u geneesmiddelen gebruikt die alcohol bevatten (zie rubriek `Waarop moet u letten met
alcohol?')
als u jodiumhoudende contrastmiddelen gebruikt (geneesmiddelen gebruikt bij een röntgenfoto,
zie rubriek `Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?').
als u lithium gebruikt. Synjardy kan de hoeveelheid lithium in uw bloed verlagen.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Gebruik Synjardy niet als u zwanger bent. Het is niet bekend of dit geneesmiddel schadelijk is voor
het ongeboren kind.
Metformine gaat in kleine hoeveelheden in de moedermelk over. Het is niet bekend of empagliflozine
overgaat in de moedermelk. Gebruik Synjardy niet als u borstvoeding geeft.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Synjardy heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Het innemen van dit geneesmiddel in combinatie met middelen die `sulfonylureumderivaten' worden
genoemd of met insuline kan een te laag bloedglucosegehalte (hypoglykemie) veroorzaken. Dit kan
leiden tot klachten als trillen, zweten en verandering in het gezichtsvermogen, en het kan uw
rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen beïnvloeden. Rijd niet en gebruik geen
gereedschap of machines als u zich duizelig voelt terwijl u Synjardy gebruikt.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Hoeveel moet u innemen?
De dosis Synjardy varieert afhankelijk van uw toestand en de doses van de diabetesgeneesmiddelen
die u op dit moment gebruikt. Uw arts past uw dosis waar nodig aan en zal u precies vertellen welke
sterkte van dit geneesmiddel u moet gebruiken.
De aanbevolen dosering is één tablet tweemaal per dag. Normaal gesproken zal uw arts de
behandeling met Synjardy starten met het voorschrijven van een tablet die dezelfde dosis metformine
bevat als u al gebruikt (850 mg of 1000 mg tweemaal per dag) en de laagste dosis empagliflozine
(5 mg tweemaal per dag). Als u beide geneesmiddelen al afzonderlijk gebruikt, zal uw arts de
behandeling starten met Synjardy tabletten die dezelfde hoeveelheid van beide middelen leveren. Als u
een verminderde nierfunctie heeft, kan uw arts een lagere dosis voorschrijven of besluiten een ander
geneesmiddel te gebruiken.
Hoe neemt u dit geneesmiddel in?
Slik de tablet in zijn geheel in met water.
Neem de tabletten in tijdens de maaltijd om de kans op maagklachten te verlagen.
Neem de tablet tweemaal per dag in via de mond.
Uw arts kan Synjardy samen met een ander antidiabetisch geneesmiddel voorschrijven. Vergeet niet
om alle geneesmiddelen volgens de aanwijzingen van uw arts in te nemen om het beste resultaat te
bereiken voor uw gezondheid. Uw arts moet mogelijk uw doses aanpassen om uw bloedsuiker te
reguleren.
Een geschikt dieet en lichaamsbeweging helpen uw lichaam om de bloedsuiker beter te gebruiken. Het
is belangrijk om door te gaan met het dieet en de lichaamsbeweging aanbevolen door uw arts terwijl u
Synjardy gebruikt.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u een dosis vergeet, neem dan Synjardy in zodra u eraan denkt. Als u er pas aan denkt als het tijd is
voor uw volgende dosis, sla dan de gemiste dosis over en ga verder met uw gewone schema. Neem
geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Stop niet met het innemen van Synjardy zonder eerst met uw arts te overleggen. Wanneer u stopt met
het innemen van Synjardy, kan uw bloedsuikergehalte stijgen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Neem onmiddellijk contact op met een arts of het dichtstbijzijnde ziekenhuis als u de volgende
bijwerkingen ervaart:
Ernstige allergische reactie, komt soms voor (kan zich voordoen bij maximaal 1 op de
100 personen)
Mogelijke klachten van een ernstige allergische reactie kunnen zijn:
zwelling van het gezicht, de lippen, de mond, de tong of de keel, waardoor het moeilijk kan
worden om adem te halen of te slikken.
Lactaatacidose, komt zeer zelden voor (kan zich voordoen bij maximaal 1 op de
10.000 personen)
Synjardy kan de zeer zeldzame, maar ernstige bijwerking lactaatacidose veroorzaken (zie rubriek 2).
Als dit gebeurt, moet u
direct stoppen met het gebruik van Synjardy en onmiddellijk contact
opnemen met een arts of het dichtstbijzijnde ziekenhuis, aangezien lactaatacidose tot coma kan
leiden.
Diabetische ketoacidose, komt zelden voor (kan zich voordoen bij maximaal 1 op de
1000 personen)
Dit zijn de klachten van diabetische ketoacidose (zie rubriek 2):
een verhoogde concentratie van `ketonlichamen' in uw bloed of urine
snel gewichtsverlies
misselijkheid of braken
buikpijn
overmatige dorst
snelle en diepe ademhaling
verwardheid
ongebruikelijke slaperigheid of vermoeidheid
een zoete geur van uw adem, een zoete of metaalachtige smaak in uw mond of een andere geur
van uw urine of zweet.
Neem zo spoedig mogelijk contact op met uw arts als u de volgende bijwerkingen ervaart:
Laag bloedsuikergehalte (hypoglykemie), zeer vaak waargenomen (kan zich voordoen bij meer
dan 1 op de 10 personen)
Als u Synjardy inneemt met een ander geneesmiddel dat een laag bloedsuikergehalte kan veroorzaken,
zoals een sulfonylureumderivaat of insuline, dan is de kans op een laag bloedsuikergehalte hoger. De
klachten van een laag bloedsuikergehalte kunnen zijn:
trillen, zweten, zich zeer angstig of verward voelen, snelle hartslag
overmatige honger, hoofdpijn.
Uw arts zal u vertellen hoe u het lage bloedsuikergehalte moet behandelen en wat u moet doen als u
een van bovengenoemde klachten krijgt. Als u klachten heeft van een laag bloedsuikergehalte, eet dan
glucosetabletten, een tussendoortje met veel suiker of drink vruchtensap. Meet zo mogelijk uw
bloedsuiker en rust.
Urineweginfectie, vaak waargenomen (kan zich voordoen bij minder dan 1 op de 10 personen)
De klachten van een urineweginfectie zijn:
brandend gevoel tijdens het plassen
urine ziet er troebel uit
pijn in het bekken of pijn in de middenrug (wanneer nieren geïnfecteerd zijn).
Een drang om te plassen of vaker te plassen kan te wijten zijn aan het werkingsmechanisme van
Synjardy, maar kunnen ook klachten zijn van een urineweginfectie. Als u een toename van dergelijke
klachten opmerkt, moet u ook contact opnemen met uw arts.
Uitdroging, soms waargenomen (kan zich voordoen bij minder dan 1 op de 100 personen)
De klachten van uitdroging zijn niet specifiek, maar kunnen zijn:
ongebruikelijke dorst
licht gevoel in het hoofd of duizeligheid bij het opstaan
flauwvallen of bewustzijnsverlies.
Andere bijwerkingen tijdens het innemen van Synjardy:
Zeer vaak
misselijkheid, overgeven
diarree of buikpijn
gebrek aan eetlust.
Vaak
genitale schimmelinfectie (candidiasis)
meer plassen dan gebruikelijk of vaker moeten plassen
jeuk
huiduitslag of rode huid ­ deze kan jeuken en gepaard gaan met bulten, vochtafscheiding of
blaren
veranderingen in hoe sommige dingen smaken
dorst
bloedonderzoek kan een toename in de spiegels van bloedvet (cholesterol) in uw bloed tonen
verstopping.
Soms
netelroos
moeite of pijn bij het legen van de blaas
bloedonderzoek kan een vermindering in de nierfunctie tonen (creatinine of ureum)
bloedonderzoek kan toename in de hoeveelheid rode bloedcellen in uw bloed (hematocriet)
tonen.
Zelden
een ernstige infectie van weke delen van de geslachtsorganen of het gebied tussen de
geslachtsdelen en de anus (necrotiserende fasciitis van het perineum of Fournier-gangreen).
Zeer zelden
verlaagd vitamine B12-gehalte in het bloed
afwijkende leverfunctiewaarden, ontsteking van de lever (hepatitis)
roodheid van de huid (erythema).
ontsteking van de nieren (tubulo-interstitiële nefritis).
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de
blisterverpakking en op de doos na `EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die
maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Gebruik dit geneesmiddel niet als u merkt dat de verpakking beschadigd is of tekenen van geknoei
vertoont.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stoffen in dit middel zijn empagliflozine en metformine.
Elke Synjardy 5 mg/850 mg filmomhulde tablet (tablet) bevat 5 mg empagliflozine en 850 mg
metforminehydrochloride.
Elke Synjardy 5 mg/1000 mg filmomhulde tablet (tablet) bevat 5 mg empagliflozine en 1000 mg
metforminehydrochloride.
Elke Synjardy 12,5 mg/850 mg filmomhulde tablet (tablet) bevat 12,5 mg empagliflozine en 850 mg
metforminehydrochloride.
Elke Synjardy 12,5 mg/1000 mg filmomhulde tablet (tablet) bevat 12,5 mg empagliflozine en 1000 mg
metforminehydrochloride.
Tabletkern: maïszetmeel, copovidon, colloïdaal watervrij siliciumdioxide, magnesiumstearaat.
Filmomhulling: hypromellose, macrogol 400, titaandioxide (E171), talk.
Synjardy 5 mg/850 mg en Synjardy 5 mg/1000 mg tabletten bevatten ook geel ijzeroxide
(E172). Synjardy 12,5 mg/850 mg en Synjardy 12,5 mg/1000 mg tabletten bevatten ook zwart
ijzeroxide (E172) en rood ijzeroxide (E172).
Hoe ziet Synjardy eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Synjardy 5 mg/850 mg filmomhulde tabletten zijn geelwit, ovaal en bolrond. Op de ene kant staat `S5'
en het logo van Boehringer Ingelheim en op de andere kant `850'. De tablet is 19,2 mm lang en
9,4 mm breed.
Synjardy 5 mg/1000 mg filmomhulde tabletten zijn bruingeel, ovaal en bolrond. Op de ene kant staat
`S5' en het logo van Boehringer Ingelheim en op de andere kant `1000'. De tablet is 21,1 mm lang en
9,7 mm breed.
Synjardy 12,5 mg/850 mg filmomhulde tabletten zijn rozewit, ovaal en bolrond. Op de ene kant staat
'S12' en het logo van Boehringer Ingelheim en op de andere kant `850'. De tablet is 19,2 mm lang en
9,4 mm breed.
Synjardy 12,5 mg/1000 mg filmomhulde tabletten zijn donkerbruinpaars, ovaal en bolrond. Op de ene
kant staat `S12' en het logo van Boehringer Ingelheim en op de andere kant `1000'. De tablet is
21,1 mm lang en 9,7 mm breed.
De tabletten zijn beschikbaar in geperforeerde PVC/PVDC/aluminium blisterverpakkingen met
eenheidsdoses. De verpakkingsgrootten zijn 10 x 1, 14 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 90 x 1 en 100 x 1
filmomhulde tabletten en multiverpakkingen met 120 (2 verpakkingen van 60 x 1), 180
(2 verpakkingen van 90 x 1) en 200 (2 verpakkingen van 100 x 1) filmomhulde tabletten.
Mogelijk worden niet alle genoemde verpakkingsgrootten in uw land in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
Fabrikant
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
Boehringer Ingelheim Hellas Single Member S.A.
5th km Paiania ­ Markopoulo
Koropi Attiki, 19441
Griekenland
Patheon France
40 boulevard de Champaret
Bourgoin Jallieu, 38300
Frankrijk
Boehringer Ingelheim France
100-104 Avenue de France
75013 Paris
Frankrijk
België/Belgique/Belgien
Lietuva
SCS Boehringer Ingelheim Comm.V
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
Lietuvos filialas
Tel.: +370 5 2595942

Luxembourg/Luxemburg
- SCS Boehringer Ingelheim Comm.V
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
: +359 2 958 79 98
Ceská republika
Magyarország
Boehringer Ingelheim spol. s r.o.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +420 234 655 111
Magyarországi Fióktelepe
Tel: +36 1 299 89 00
Danmark
Malta
Boehringer Ingelheim Danmark A/S
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tlf: +45 39 15 88 88
Tel: +353 1 295 9620
Deutschland
Nederland
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Boehringer Ingelheim b.v.
Tel: +49 (0) 800 77 90 900
Tel: +31 (0) 800 22 55 889
Lilly Deutschland GmbH
Tel. +49 (0) 6172 273 2222
Eesti
Norge
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Boehringer Ingelheim Norway KS
Eesti filiaal
Tlf: +47 66 76 13 00
Tel: +372 612 8000

Österreich
Boehringer Ingelheim A.E.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
T: +30 2 10 89 06 300
Tel: +43 1 80 105-7870
España
Polska
Boehringer Ingelheim España S.A.
Boehringer Ingelheim Sp.zo.o.
Tel: +34 93 404 51 00
Tel.: +48 22 699 0 699
Lilly S.A.
Tel: +34 91 663 50 00
France
Portugal
Boehringer Ingelheim France S.A.S.
Boehringer Ingelheim Portugal, Lda.
Tél: +33 3 26 50 45 33
Tel: +351 21 313 53 00
Lilly France SAS
Lilly Portugal Produtos Farmacêuticos, Lda
Tél: +33 1 55 49 34 34
Tel: +351 21 412 66 00
Hrvatska
România
Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +385 1 2444 600
Viena - Sucursala Bucureti
Tel: +40 21 302 28 00
Slovenija
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +353 1 295 9620
Podruznica Ljubljana
Tel: +386 1 586 40 00
Eli Lilly and Company (Ireland) Limited
Tel: +353 1 661 4377
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Sími: +354 535 7000
organizacná zlozka
Tel: +421 2 5810 1211
Italia
Suomi/Finland
Boehringer Ingelheim Italia S.p.A.
Boehringer Ingelheim Finland Ky
Tel: +39 02 5355 1
Puh/Tel: +358 10 3102 800
Eli Lilly Italia S.p.A.
Tel: +39 055 42571

Sverige
Boehringer Ingelheim A.E.
Boehringer Ingelheim AB
T: +30 2 10 89 06 300
Tel: +46 8 721 21 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Latvijas filile
Tel: +353 1 295 9620
Tel: +371 67 240 011
Eli Lilly and Company (Ireland) Limited
Tel: +353 1 661 4377
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {maand JJJJ}.
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.