Je bent hier:

Tafinlar 75 mg

Lees de ervaringen met Tafinlar 75 mg

Deel jouw ervaring met dit medicijn

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Tafinlar 50 mg harde capsules

Tafinlar 75 mg harde capsules

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Tafinlar 50 mg harde capsules

Elke harde capsule bevat dabrafenibmesilaat gelijk aan 50 mg dabrafenib.

Tafinlar 75 mg harde capsules

Elke harde capsule bevat dabrafenibmesilaat gelijk aan 75 mg dabrafenib.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

FARMACEUTISCHE VORM

Harde capsule (capsule).

Tafinlar 50 mg harde capsules

Ondoorzichtige donkerrode capsules, ongeveer 18 mm lang, waarvan het capsuleomhulsel is bedrukt

met 'GS TEW' en '50 mg'.

Tafinlar 75 mg harde capsules

Ondoorzichtige donkerroze capsules, ongeveer 19 mm lang, waarvan het capsuleomhulsel is bedrukt

met 'GS LHF' en '75 mg'.

4.1

KLINISCHE GEGEVENS

Therapeutische indicaties

Melanoom

Dabrafenib is als monotherapie of in combinatie met trametinib geïndiceerd voor de behandeling van

volwassen patiënten met een niet-reseceerbaar of gemetastaseerd melanoom met een BRAF

V600-mutatie (zie rubrieken 4.4 en 5.1).

Adjuvante behandeling van melanoom

Dabrafenib in combinatie met trametinib is geïndiceerd voor de adjuvante behandeling van volwassen

patiënten met melanoom in stadium III met een BRAF V600-mutatie, na complete resectie.

Niet-kleincellige longkanker (NSCLC)

Dabrafenib in combinatie met trametinib is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten

met gevorderde niet-kleincellige longkanker met een BRAF V600-mutatie.

4.2

Dosering en wijze van toediening

De behandeling met dabrafenib moet geïnitieerd worden door en plaatsvinden onder toezicht van een

bevoegd arts die ervaren is in het gebruik van oncologische geneesmiddelen.

Voordat dabrafenib wordt gebruikt, moeten patiënten een via een gevalideerde test verkregen

bevestiging hebben van een tumor BRAF V600-mutatie.

De werkzaamheid en veiligheid van dabrafenib zijn niet vastgesteld bij patiënten met wildtype

BRAF-melanoom of wildtype BRAF-NSCLC. Daarom moet dabrafenib niet worden gebruikt bij

patiënten met wildtype BRAF-melanoom of wildtype BRAF-NSCLC (zie rubrieken 4.4 en 5.1).

Dosering

De aanbevolen dosering van dabrafenib, ofwel gebruikt als monotherapie ofwel in combinatie met

trametinib, is 150 mg (twee capsules van 75 mg) tweemaal daags (overeenkomend met een totale

dagelijkse dosis van 300 mg). De aanbevolen dosering van trametinib bij gebruik in combinatie met

dabrafenib is 2 mg eenmaal daags.

Duur van de behandeling

De behandeling moet voortgezet worden tot de patiënt niet langer voordeel heeft of tot het optreden

van onacceptabele toxiciteit (zie Tabel 2). In de adjuvante melanoomsetting dienen patiënten te

worden behandeld gedurende een periode van 12 maanden, tenzij sprake is van ziekterecidief of

onaanvaardbare toxiciteit.

Gemiste doses

Als er een dosis dabrafenib wordt gemist, moet deze niet alsnog worden ingenomen als er minder dan

6 uur rest tot de volgende geplande dosis.

Als een dosis trametinib wordt gemist, indien dabrafenib wordt gegeven in combinatie met trametinib,

moet de dosis trametinib alleen worden ingenomen als het langer dan 12 uur duurt tot de eerstvolgende

geplande dosis.

Dosisaanpassing

Er zijn twee dabrafenibcapsulesterktes, 50 mg en 75 mg, beschikbaar om aan de vereisten van de

dosisaanpassing te kunnen voldoen.

Voor het behandelen van bijwerkingen kan het nodig zijn de behandeling te onderbreken, de dosis te

verlagen of de behandeling te staken (zie Tabel 1 en 2).

Aanpassingen van de dosis of onderbrekingen van de toediening worden niet aanbevolen bij de

bijwerkingen bestaande uit plaveiselcelcarcinoom van de huid (cuSCC) of nieuw primair melanoom

(zie rubriek 4.4).

Er zijn geen dosisaanpassingen nodig bij het optreden van uveïtis zolang de oogontsteking onder

controle kan worden gehouden door middel van effectieve lokale behandelingen. Als de uveïtis niet

reageert op lokale oogbehandeling, stop dan met de behandeling met dabrafenib totdat de

oogontsteking is verdwenen en herstart de behandeling met dabrafenib met een verlaging van één

dosisniveau (zie rubriek 4.4).

Aanbevolen verlagingen van het dosisniveau en aanbevelingen voor dosisaanpassingen worden

gegeven in respectievelijk Tabellen 1 en 2.

Tabel 1

Aanbevolen verlagingen van het dosisniveau

Dabrafenib dosis

Gebruikt als monotherapie of in

combinatie met trametinib

150 mg tweemaal daags

100 mg tweemaal daags

75 mg tweemaal daags

50 mg tweemaal daags

Trametinib dosis*

Alleen als gebruikt in combinatie met

dabrafenib

2 mg eenmaal daags

1,5 mg eenmaal daags

1 mg eenmaal daags

Dosisniveau

Startdosis

dosisverlaging

Dosisaanpassing van dabrafenib tot minder dan 50 mg tweemaal daags wordt niet aanbevolen bij

zowel gebruik als monotherapie als bij gebruik in combinatie met trametinib. Dosisaanpassing van

trametinib tot minder dan 1 mg eenmaal daags wordt niet aanbevolen bij gebruik in combinatie met

dabrafenib.

*Voor de doseringsinstructies voor de behandeling met trametinibmonotherapie, raadpleeg de SPC

van trametinib, Dosering en Wijze van toediening.

Tabel 2

Schema voor aanpassing van het toedieningsschema gebaseerd op de ernstgraad van

iedere bijwerking (AE) (met uitzondering van pyrexie)

Aanbevolen aanpassingen van het toedieningsschema van dabrafenib

Gebruikt als monotherapie of in combinatie met trametinib

Zet behandeling voort en controleer zoals klinisch geïndiceerd.

Onderbreek de behandeling tot verbetering van de toxiciteit naar Graad 0 tot

1 en verlaag met één dosisniveau wanneer u de behandeling hervat.

Graad (CTC-AE)*

Graad 1 of Graad 2

(draaglijk)

Graad 2

(ondraaglijk) of

Graad 3

Graad 4

Staak de behandeling definitief, of onderbreek de behandeling tot

verbetering naar Graad 0 tot 1 en verlaag met één dosisniveau wanneer u de

behandeling hervat.

* De hevigheid van klinische bijwerkingen zoals gegradeerd door de ‘Common Terminology Criteria

for Adverse Events’ (CTC-AE) v4.0.

Als de bijwerkingen van een patiënt effectief onder controle zijn, kan het weer verhogen van de dosis

worden overwogen met dezelfde dosisstappen als bij het verlagen van de dosis. De dosis dabrafenib

dient niet hoger te zijn dan 150 mg tweemaal daags.

Pyrexie

Als de temperatuur van een patiënt ≥38

C is, moet de behandeling worden onderbroken (dabrafenib bij

gebruik als monotherapie en zowel dabrafenib als trametinib bij gebruik in combinatie). In geval van

opnieuw optredende koorts kan de behandeling ook worden onderbroken bij het eerste symptoom van

pyrexie. Behandeling met antipyretica zoals ibuprofen of acetaminofen/paracetamol moet worden

gestart. Het gebruik van orale corticosteroïden moet worden overwogen in die gevallen waarin

antipyretica onvoldoende werkzaam zijn. Patiënten moeten worden beoordeeld op tekenen en

symptomen van infectie en zo nodig worden behandeld volgens de lokaal geldende medische praktijk

(zie rubriek 4.4). Dabrafenib, of zowel dabrafenib als trametinib bij gebruik in combinatie, moet(en)

opnieuw worden gestart als de patiënt gedurende ten minste 24 uur symptoomvrij is, ofwel (1) op

hetzelfde dosisniveau, ofwel (2) op één dosisniveau lager, als koorts opnieuw optreedt en/of gepaard

ging met andere ernstige symptomen, waaronder uitdroging, hypotensie of nierfalen.

Als behandelinggerelateerde toxiciteit optreedt bij gebruik van dabrafenib in combinatie met

trametinib, dan moeten beide behandelingen gelijktijdig worden gereduceerd, onderbroken of

stopgezet. Uitzonderingen waarbij dosisaanpassingen alleen noodzakelijk zijn voor een van de twee

behandelingen staan hieronder beschreven voor uveïtis, RAS-mutatiepositieve niet-cutane

maligniteiten (primair gerelateerd aan dabrafenib), linkerventrikel ejectiefractie (LVEF) verlaging,

retinale vene-occlusie (RVO), loslating van retina pigmentepitheel (RPED) en interstitiële

longziekte/pneumonitis (primair gerelateerd aan trametinib).

Uitzonderingen voor dosisaanpassing (waarbij de dosis van slechts een van de twee behandelingen

wordt gereduceerd) bij specifieke bijwerkingen

Uveïtis

Er zijn geen dosisaanpassingen nodig bij uveïtis mits effectieve lokale behandelingen de

oogontsteking onder controle houden. Als de uveïtis niet reageert op lokale oogbehandeling, stop dan

met dabrafenib totdat de oogontsteking is verdwenen en herstart de behandeling met dabrafenib dan

met één dosisverlaging. Er is geen dosisaanpassing voor trametinib nodig als het wordt ingenomen in

combinatie met dabrafenib (zie rubriek 4.4).

RAS-mutatiepositieve niet-cutane maligniteiten

De baten en risico’s moeten worden overwogen voordat de behandeling met dabrafenib wordt

voortgezet bij patiënten met een RAS-mutatiepositieve niet-cutane maligniteit. Er is geen

dosisaanpassing voor trametinib nodig als het wordt ingenomen in combinatie met dabrafenib.

Verlaging van de ejectiefractie van het linkerventrikel (LVEF)/linkerventrikeldisfunctie

Als tijdens het gebruik van dabrafenib in combinatie met trametinib een absolute afname van > 10% in

LVEF ten opzichte van baseline is en de ejectiefractie beneden de in de instelling gehanteerde

ondergrens van normaal (LLN) komt, raadpleeg de SPC van trametinib (zie rubriek 4.2) voor de

instructies voor dosisaanpassing van trametinib. Er is geen dosisaanpassing voor dabrafenib nodig als

het wordt ingenomen in combinatie met trametinib.

Retinale vene-occlusie (RVO) en loslating van retina pigmentepitheel (RPED)

Als patiënten op welk moment dan ook tijdens de combinatiebehandeling met dabrafenib en

trametinib nieuwe visuele stoornissen melden, zoals verminderd centraal gezichtsveld, wazig zien of

verlies van gezichtsvermogen, raadpleeg de SPC van trametinib (zie rubriek 4.2) voor de instructies

voor dosisaanpassing van trametinib. Er is geen dosisaanpassing voor dabrafenib nodig als het wordt

ingenomen in combinatie met trametinib voor bevestigde gevallen van RVO of RPED.

Interstitiële longziekte (ILD)/pneumonitis

Raadpleeg de SPC van trametinib (zie rubriek 4.2) voor de instructies voor dosisaanpassing van

trametinib, wanneer er bij patiënten die behandeld worden met dabrafenib in combinatie met

trametinib sprake is van een vermoede ILD of pneumonitis, inclusief patiënten met nieuwe of

progressieve pulmonaire symptomen en bevindingen, waaronder hoesten, dyspneu, hypoxie, pleurale

effusie of infiltraten, in afwachting van klinische onderzoeken. Er is geen dosisaanpassing voor

dabrafenib nodig als het wordt ingenomen in combinatie met trametinib bij gevallen van ILD of

pneumonitis.

Verminderde nierfunctie

Bij patiënten met een licht of matig verminderde nierfunctie is een dosisaanpassing niet nodig. Er zijn

geen klinische gegevens van patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie en de mogelijke

noodzaak voor een dosisaanpassing kan niet worden vastgesteld (zie rubriek 5.2). Dabrafenib dient

met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie wanneer

het wordt toegediend als monotherapie of in combinatie met trametinib.

Verminderde leverfunctie

Bij patiënten met een licht verminderde leverfunctie is een dosisaanpassing niet nodig. Er zijn geen

klinische gegevens van patiënten met een matig tot ernstig verminderde leverfunctie en de mogelijke

noodzaak voor een dosisaanpassing kan niet worden vastgesteld (zie rubriek 5.2). Metabolisering in de

lever en uitscheiding via de gal zijn de primaire uitscheidingsroutes van dabrafenib en de metabolieten

ervan, en bij patiënten met een matig tot ernstig verminderde leverfunctie kan de blootstelling

verhoogd zijn. Dabrafenib dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een matig of

ernstig verminderde leverfunctie wanneer het wordt toegediend als monotherapie of in combinatie met

trametinib.

Speciale patiëntengroepen

Niet-Kaukasische patiënten

Er zijn beperkte gegevens verzameld over de veiligheid en werkzaamheid van dabrafenib bij

niet-Kaukasische patiënten. De populatiefarmacokinetische analyse liet geen significante verschillen

zien in de farmacokinetiek van dabrafenib bij Aziatische en Kaukasische patiënten. Bij Aziatische

patiënten is aanpassing van de dosering van dabrafenib niet nodig.

Ouderen

Er is geen aanpassing van de begindosering nodig bij patiënten > 65 jaar.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van dabrafenib bij kinderen en adolescenten (< 18 jaar) zijn nog niet

vastgesteld. Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar. In onderzoeken bij jonge dieren zijn

bijwerkingen van dabrafenib waargenomen die niet zijn waargenomen bij volwassen dieren (zie

rubriek 5.3).

Wijze van toediening

Tafinlar is voor oraal gebruik. De capsules moeten in hun geheel met water doorgeslikt worden. Ze

mogen niet gekauwd of geopend worden en mogen niet vermengd worden met voedsel of vloeistoffen

vanwege de chemische instabiliteit van dabrafenib.

Het wordt aanbevolen dat de doses van dabrafenib iedere dag op ongeveer dezelfde tijd worden

ingenomen, met een interval van ongeveer 12 uur tussen de doses. Als dabrafenib en trametinib in

combinatie worden ingenomen, dan moet de dagelijkse dosis trametinib worden ingenomen op

hetzelfde tijdstip als ofwel de ochtenddosis ofwel de avonddosis van dabrafenib.

Dabrafenib moet ten minste een uur voor, of ten minste 2 uur na een maaltijd ingenomen worden.

Als een patiënt braakt na dabrafenib te hebben ingenomen, moet de patiënt de dosis niet opnieuw

innemen, maar gewoon verdergaan met de volgende geplande dosis.

Raadpleeg de SPC van trametinib voor informatie over de toedieningswijze als het wordt gegeven in

combinatie met dabrafenib.

4.3

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Als dabrafenib in combinatie met trametinib wordt gegeven, moet de SPC van trametinib worden

geraadpleegd vóór de start van de behandeling. Raadpleeg de SPC van trametinib voor aanvullende

informatie over bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik geassocieerd met de

behandeling met trametinib.

BRAF V600 tests

De werkzaamheid en veiligheid van dabrafenib zijn niet vastgesteld bij patiënten met wildtype

BRAF-melanoom of wildtype BRAF-NSCLC, vandaar dat dabrafenib niet moet worden gebruikt bij

patiënten met wildtype BRAF-melanoom of wildtype BRAF-NSCLC (zie rubrieken 4.2 en 5.1).

Dabrafenib in combinatie met trametinib bij patiënten met melanoom die progressie vertonen op een

BRAF-remmer

Er zijn beperkte gegevens bij patiënten die behandeld werden met de combinatie van dabrafenib met

trametinib na progressie op een voorafgaande BRAF-remmer. Deze gegevens laten zien dat de

werkzaamheid van de combinatie lager zal zijn bij deze patiënten (zie rubriek 5.1). Daarom moet vóór

het starten van deze combinatiebehandeling andere behandelingsopties worden overwogen in deze met

voorafgaande BRAF-remmer behandelde populatie. De volgorde van behandelingen na progressie op

een BRAF-remmer is niet vastgesteld.

Nieuwe maligniteiten

Nieuwe maligniteiten, cutane en niet-cutane, kunnen voorkomen wanneer dabrafenib wordt gebruikt

als monotherapie of in combinatie met trametinib.

Cutane maligniteiten

Plaveiselcelcarcinoom van de huid (cuSCC)

Gevallen van cuSCC (inclusief keratoacanthomen) zijn gemeld bij patiënten die behandeld werden

met alleen dabrafenib of in combinatie met trametinib (zie rubriek 4.8). In de klinische Fase III-

onderzoeken MEK115306 en MEK116513 bij patiënten met inoperabel of gemetastaseerd melanoom,

kwam cuSCC voor bij 10% (22/211) van de patiënten die dabrafenib als monotherapie hadden

gekregen en bij 18% (63/349) van de patiënten die vemurafenib als monotherapie hadden gekregen. In

de samengevoegde veiligheidspopulatie van patiënten met melanoom en gevorderd NSCLC, kwam

cuSCC voor bij 2% (19/1076) van de patiënten die dabrafenib in combinatie met trametinib hadden

gekregen. De mediane tijd tot de diagnose van het eerste optreden van cuSCC in het

MEK115306-onderzoek was 223 dagen (spreiding: 56 tot 510 dagen) in de combinatietherapie-groep

en 60 dagen (spreiding: 9 tot 653 dagen) in de dabrafenibmonotherapie-groep. In het Fase III-

onderzoek BRF115532 (COMBI-AD) voor de adjuvante behandeling van melanoom, ontwikkelde 1%

(6/435) van de patiënten die dabrafenib in combinatie met trametinib kregen een cuSCC, in

vergelijking met 1% (5/432) van de patiënten die placebo kregen. De mediane tijd tot ontstaan van het

eerste optreden van cuSCC in de combinatiearm van het adjuvante behandelingsonderzoek was

ongeveer 18 weken en was 33 weken in de placeboarm.

Het wordt aanbevolen om een huidonderzoek naar cuSCC uit te voeren voorafgaand aan de start van

de behandeling met dabrafenib, daarna maandelijks gedurende de hele behandeling en tot 6 maanden

na afloop van de behandeling. De controle moet voortgezet worden tot 6 maanden na beëindiging van

dabrafenib, of tot de start van een andere anti-neoplastische therapie.

Gevallen van cuSCC dienen behandeld te worden met dermatologische excisie en de behandeling met

dabrafenib of, indien in combinatie ingenomen, dient de behandeling met dabrafenib en trametinib te

worden voortgezet zonder dosisaanpassing. Patiënten moeten geïnstrueerd worden om hun arts direct

op de hoogte te brengen wanneer zich nieuwe laesies ontwikkelen.

Nieuw primair melanoom

In klinisch onderzoek zijn nieuwe primaire melanomen gerapporteerd bij patiënten die werden

behandeld met dabrafenib. In klinische onderzoeken bij inoperabel of gemetastaseerd melanoom

werden deze gevallen vastgesteld binnen de eerste 5 maanden van behandeling met dabrafenib als

monotherapie. Gevallen van nieuw primair melanoom kunnen worden behandeld door excisie en de

behandeling hoeft verder niet te worden aangepast. Controle op huidlaesies dient te gebeuren zoals

hierboven beschreven voor cuSCC.

Niet-cutane maligniteiten

In-vitro-experimenten

hebben een paradoxale activering van signalering door mitogeen-geactiveerd

proteïnekinase (MAP-kinase) in wildtype BRAF-cellen met RAS-mutaties laten zien bij blootstelling

aan BRAF-remmers. Dit kan leiden tot een verhoogd risico op niet-cutane maligniteiten bij

blootstelling aan dabrafenib (zie rubriek 4.8) wanneer RAS-mutaties aanwezig zijn. RAS-afhankelijke

maligniteiten zijn waargenomen in klinische onderzoeken, beide met een andere BRAF-remmer

(chronische myelomonocytaire leukemie en niet-cutane plaveiselcelcarcinoom van het hoofd en de

hals/nek), zowel bij dabrafenibmonotherapie (pancreasadenocarcinoom, cholangiocarcinoom) als bij

dabrafenib samen met de MEK-remmer trametinib (colorectale kanker en pancreaskanker).

Voorafgaand aan de start van de behandeling moeten patiënten een onderzoek van het hoofd en de

hals/nek ondergaan waarbij in ieder geval het mondslijmvlies visueel wordt gecontroleerd en de

lymfeklieren worden gepalpeerd samen met een computertomografische (CT-) scan van de borst en

buik. Gedurende de behandeling moeten patiënten waar klinisch nodig worden gecontroleerd, wat kan

bestaan uit hoofd- en hals/nekonderzoek elke 3 maanden en een borst/buik-CT-scan elke 6 maanden.

Anaal en bekkenonderzoek wordt aanbevolen voorafgaand aan en aan het eind van de behandeling of

wanneer het klinisch relevant is. Uitgebreide bloedcelwaarden en bloedchemie dienen te worden

bepaald op klinische indicatie.

De voordelen en risico’s moeten overwogen worden voordat dabrafenib toegediend wordt aan

patiënten die eerder kanker gehad hebben of op dit moment kanker hebben die geassocieerd is met

RAS-mutaties. Er is geen dosisaanpassing voor trametinib nodig als het wordt ingenomen in

combinatie met dabrafenib.

Wanneer dabrafenib wordt gediscontinueerd moet worden gecontroleerd op non-cutane

secundaire/recidiverende maligniteiten gedurende 6 maanden of tot de start van een andere

anti-neoplastische therapie. Abnormale bevindingen moeten worden behandeld volgens de gangbare

klinische praktijk.

Hemorragie

Hemorragische voorvallen, inclusief grote bloedingen en fatale bloedingen, zijn voorgekomen bij

patiënten die werden behandeld met de combinatie van dabrafenib en trametinib (zie rubriek 4.8).

Raadpleeg de SPC van trametinib (zie rubriek 4.4) voor aanvullende informatie.

Visusstoornis

Oogheelkundige reacties, waaronder uveïtis, iridocyclitis en iritis, zijn gerapporteerd in klinische

onderzoeken bij patiënten die werden behandeld met dabrafenib als monotherapie of in combinatie

met trametinib. Patiënten moeten routinematig gecontroleerd worden op tekenen en symptomen met

betrekking tot hun gezichtsvermogen (zoals verandering in het gezichtsvermogen, fotofobie en

oogpijn) tijdens de behandeling.

Er zijn geen dosisaanpassingen nodig zolang de oogontsteking onder controle kan worden gehouden

door middel van effectieve lokale behandelingen. Als de uveïtis niet reageert op lokale

oogbehandeling, stop dan met de behandeling met dabrafenib totdat de oogontsteking is verdwenen en

herstart de behandeling met dabrafenib met een verlaging van één dosisniveau. Er is geen

dosisaanpassing van trametinib nodig als het wordt ingenomen in combinatie met dabrafenib na de

diagnose van uveïtis.

RPED en RVO kunnen optreden bij de behandeling met dabrafenib in combinatie met trametinib.

Raadpleeg de SPC van trametinib (zie rubriek 4.4). Er is geen dosisaanpassing van dabrafenib nodig

als het wordt ingenomen in combinatie met trametinib na de diagnose van RVO of RPED.

Pyrexie

Koorts is gemeld in klinische onderzoeken met dabrafenib als monotherapie en in combinatie met

trametinib (zie rubriek 4.8). Bij 1% van de patiënten in klinische onderzoeken met

dabrafenibmonotherapie werden ernstige niet-infectieuze koortsaanvallen geïdentificeerd, gedefinieerd

als koorts met ernstige rigors, dehydratie, hypotensie en/of acute nierinsufficiëntie van prerenale

oorsprong bij proefpersonen met een normale nierfunctie bij baseline (zie rubriek 4.8). Het begin van

deze ernstige niet-infectieuze koortsaanvallen vond meestal plaats in de eerste behandelmaand met

dabrafenib als monotherapie. Patiënten met ernstige niet-infectieuze koortsaanvallen reageerden goed

op dosisonderbreking en/of dosisverlaging en ondersteunende zorg.

De incidentie en de ernst van pyrexie zijn verhoogd bij de combinatietherapie. In de

combinatietherapie-groep van het MEK115306-onderzoek bij patiënten met inoperabel of

gemetastaseerd melanoom werd pyrexie gemeld bij 57% (119/209) van de patiënten, met 7% Graad 3

vergeleken met de dabrafenibmonotherapie-groep met 33% (69/211) van de patiënten die pyrexie

hadden gemeld, met 2% Graad 3. In het Fase II-onderzoek BRF113928 bij patiënten met gevorderd

NSCLC waren de incidentie en de ernst van pyrexie iets verhoogd wanneer dabrafenib gebruikt werd

in combinatie met trametinib (48%, 3% Graad 3) vergeleken met dabrafenibmonotherapie (39%, 2%

Graad 3). In het Fase III-onderzoek BRF115532 voor de adjuvante behandeling van melanoom waren

de incidentie en ernst van pyrexie hoger in de dabrafenib in combinatie met trametinib-arm (67%; 6%

graad 3/4) in vergelijking met de placeboarm (15%; <1% graad 3).

Bij patiënten met inoperabel of gemetastaseerd melanoom die dabrafenib in combinatie met trametinib

kregen en pyrexie ontwikkelden, trad ongeveer de helft van de eerste pyrexie-aanvallen op binnen de

eerste behandelmaand en had een derde van de patiënten 3 of meer aanvallen.

De behandeling (dabrafenib bij gebruik als monotherapie en zowel dabrafenib als trametinib bij

gebruik in combinatie) moet worden onderbroken als de temperatuur van de patiënt ≥38 °C is (zie

rubriek 5.1) In geval van opnieuw optredende koorts kan de behandeling ook worden onderbroken bij

het eerste symptoom van pyrexie. Behandeling met antipyretica zoals ibuprofen of

acetaminofen/paracetamol moet worden gestart. Het gebruik van orale corticosteroïden moet worden

overwogen in die gevallen waarin antipyretica onvoldoende werkzaam zijn. Patiënten moeten worden

beoordeeld op tekenen en symptomen van infectie. De behandeling kan worden hervat zodra de koorts

is verdwenen. Als koorts gepaard gaat met andere hevige tekenen of symptomen moet de behandeling

worden hervat met een verlaagde dosis zodra de koorts is verdwenen en zoals klinisch relevant (zie

rubriek 4.2).

Verlaging van de ejectiefractie van het linkerventrikel (LVEF)/linkerventrikeldisfunctie

Van dabrafenib in combinatie met trametinib is gemeld dat het de LVEF kan verlagen (zie

rubriek 4.8). Raadpleeg de SPC van trametinib voor aanvullende informatie (zie rubriek 4.4). Er is

geen dosisaanpassing van dabrafenib nodig als het in combinatie met trametinib wordt ingenomen.

Nierfalen

Nierfalen is vastgesteld bij < 1% van de patiënten die werden behandeld met alleen dabrafenib en in

≤1% van de patiënten die werden behandeld met dabrafenib in combinatie met trametinib. Deze

gevallen waren over het algemeen geassocieerd met pyrexie en dehydratie en reageerden goed op

dosisonderbreking en algemene ondersteunende maatregelen. Granulomateuze nefritis is gemeld (zie

rubriek 4.8). Patiënten moeten routinematig worden gecontroleerd op serumcreatinine tijdens de

behandeling. Wanneer de creatinine omhoog gaat is het misschien nodig om op klinische geleide de

behandeling met dabrafenib te onderbreken. Dabrafenib is niet onderzocht bij patiënten met

nierinsufficiëntie (gedefinieerd als creatinine > 1,5 x ULN (bovenste limiet van normaal)), daarom is

voorzichtigheid geboden bij deze patiëntengroep (zie rubriek 5.2).

Leverbijwerkingen

In klinische onderzoeken met dabrafenib in combinatie met trametinib zijn leverbijwerkingen

gerapporteerd (zie rubriek 4.8). Het wordt aanbevolen dat de leverfunctie van patiënten die dabrafenib

in combinatie met trametinib krijgen om de vier weken wordt gecontroleerd gedurende 6 maanden na

het begin van de behandeling met trametinib. Het monitoren van de lever kan daarna worden

voortgezet indien klinisch geïndiceerd. Raadpleeg de SPC van trametinib voor aanvullende informatie.

Hypertensie

Verhogingen van de bloeddruk zijn gemeld in verband met dabrafenib in combinatie met trametinib

bij patiënten met of zonder bestaande hypertensie (zie rubriek 4.8). Raadpleeg de SPC van trametinib

voor aanvullende informatie.

Interstitiële longziekte (ILD)/pneumonitis

Gevallen van pneumonitis of ILD zijn gemeld in klinische onderzoeken met dabrafenib in combinatie

met trametinib. Raadpleeg rubriek 4.4 van de SPC van trametinib voor aanvullende informatie. Als

dabrafenib wordt gebruikt in combinatie met trametinib, dan kan de behandeling met dabrafenib met

dezelfde dosis worden voortgezet.

Rash

Rash werd gezien bij ongeveer 24% van de patiënten in klinische onderzoeken bij gebruik van

dabrafenib in combinatie met trametinib (zie rubriek 4.8). De meerderheid van de gevallen was van

graad 1 of 2 en vereiste geen dosisonderbrekingen of dosisverlagingen. Raadpleeg rubriek 4.4 van de

SPC van trametinib voor aanvullende informatie.

Rabdomyolyse

Rabdomyolyse is gemeld bij patiënten die werden behandeld met dabrafenib in combinatie met

trametinib (zie rubriek 4.8). Raadpleeg rubriek 4.4 van de SPC van trametinib voor aanvullende

informatie.

Pancreatitis

Pancreatitis is gemeld bij < 1% van de patiënten die met dabrafenib als monotherapie of in combinatie

met trametinib zijn behandeld in klinische onderzoeken bij inoperabel of gemetastaseerd melanoom en

bij ongeveer 4% van de patiënten die met dabrafenib in combinatie met trametinib zijn behandeld in

het klinische onderzoek bij NSCLC. Eén geval vond plaats op de eerste dag van toediening van

dabrafenib aan een patiënt met gemetastaseerd melanoom en herhaalde zich na hernieuwde toediening

van een lagere dosis. In het klinische onderzoek bij de adjuvante behandeling van melanoom werd

pancreatitis gemeld bij <1% (1/435) van de patiënten die dabrafenib in combinatie met trametinib

kregen en niet in patiënten die placebo kregen. Onverklaarbare abdominale pijn moet onmiddellijk

onderzocht worden, met ook meting van de serumamylase en -lipase. Patiënten moeten nauwkeurig

worden gecontroleerd wanneer dabrafenib weer wordt gestart na een aanval van pancreatitis.

Diepe veneuze trombose/longembolie

Longembolie of diepe veneuze trombose kan optreden als dabrafenib wordt gebruikt in combinatie

met trametinib. Als patiënten klachten van longembolie of diepe veneuze trombose ontwikkelen, zoals

kortademigheid, pijn op de borst, zwelling van armen of benen, dan moeten zij meteen medische hulp

zoeken. Bij levensbedreigende longembolie moet de behandeling met trametinib en dabrafenib

permanent worden stopgezet.

Ernstige huidreacties

Gevallen van ernstige huidreacties (SCAR’s:

severe cutaneous adverse reactions),

waaronder het

Stevens-Johnson-syndroom en geneesmiddelexantheem met eosinofilie en systemische symptomen

(DRESS:

drug rash with eosinophilia and systemic symptoms)

die levensbedreigend of fataal kunnen

zijn, zijn gemeld tijdens de behandeling met combinatietherapie van dabrafenib en trametinib.

Patiënten moeten worden geïnformeerd over deze tekenen en symptomen voordat de behandeling

wordt gestart en moeten nauwlettend worden gemonitord op huidreacties. Wanneer tekenen en

symptomen zich voordoen die wijzen op SCAR’s, zal behandeling met dabrafenib en trametinib

moeten worden gestaakt.

Maagdarmstelselaandoeningen

Colitis en gastro-intestinale perforatie, inclusief fatale uitkomst, zijn gerapporteerd bij patiënten die

dabrafenib gebruikten in combinatie met trametinib (zie rubriek 4.8). Raadpleeg de SPC van

trametinib voor aanvullende informatie (zie rubriek 4.4).

Sarcoïdose

Gevallen van sarcoïdose voornamelijk met betrekking tot de huid, longen, ogen en lymfeklieren, zijn

gemeld bij patiënten die werden behandeld met dabrafenib in combinatie met trametinib. In de meeste

gevallen werd de behandeling met dabrafenib en trametinib voortgezet. Als sarcoïdose is vastgesteld,

moet een relevante behandeling worden overwogen. Het is belangrijk dat sarcoïdose niet verkeerd

wordt geïnterpreteerd als ziekteprogressie.

Invloeden van andere geneesmiddelen op dabrafenib

Dabrafenib is een substraat van CYP2C8 en CYP3A4. Sterke inductoren van deze enzymen moeten

indien mogelijk vermeden worden omdat deze middelen de werkzaamheid van dabrafenib kunnen

verminderen (zie rubriek 4.5).

Invloeden van dabrafenib op andere geneesmiddelen

Dabrafenib is een inductor van metaboliserende enzymen. Dit kan leiden tot een verlies van de

werkzaamheid van veel vaak gebruikte geneesmiddelen (zie voorbeelden hiervan in rubriek 4.5).

Daarom is een evaluatie van het medicijngebruik (drug utilisation review (DUR)) essentieel wanneer

de dabrafenib-behandeling wordt gestart. Gelijktijdig gebruik van dabrafenib met geneesmiddelen die

gevoelige substraten van bepaalde metaboliserende enzymen of transporters zijn (zie rubriek 4.5),

moet over het algemeen worden vermeden wanneer controle op de werkzaamheid en dosisaanpassing

niet mogelijk is.

Gelijktijdig gebruik van dabrafenib en warfarine resulteert in een verminderde blootstelling aan

warfarine. Voorzichtigheid is geboden en extra controle van de INR (International Normalised Ratio)

wordt aanbevolen wanneer dabrafenib gelijktijdig met warfarine wordt gebruikt en bij discontinuatie

van dabrafenib (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdig gebruik van dabrafenib met digoxine kan resulteren in een verminderde blootstelling aan

digoxine. Voorzichtigheid is geboden en extra controle van digoxine is aanbevolen wanneer digoxine

(een transportersubstraat) wordt gebruikt tegelijkertijd met dabrafenib en na discontinuatie van

dabrafenib (zie rubriek 4.5).

4.5

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Effecten van andere geneesmiddelen op dabrafenib

Dabrafenib is een substraat voor de metaboliserende enzymen CYP2C8 en CYP3A4, terwijl de actieve

metabolieten hydroxy-dabrafenib en desmethyl-dabrafenib CYP3A4-substraten zijn. Het is daarom

waarschijnlijk dat geneesmiddelen die sterke remmers of inductoren van CYP2C8 of CYP3A4 zijn de

dabrafenib-concentraties respectievelijk verhogen of verlagen. Alternatieve middelen dienen zo

mogelijk te worden overwogen tijdens de toediening van dabrafenib. Voorzichtigheid is geboden als

sterke remmers (bijv. ketoconazol, gemfibrozil, nefazodon, claritromycine, ritonavir, saquinavir,

telitromycine, itraconazol, voriconazol, posaconazol, atazanavir) gelijktijdig met dabrafenib worden

toegediend. Vermijd de gelijktijdige toediening van dabrafenib en sterke inductoren van CYP2C8 of

CYP3A4 (bijv. rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital of sint-janskruid (Hypericum

perforatum)).

Toediening van eenmaal daags 400 mg ketoconazol (een CYP3A4-remmer) met tweemaal daags

75 mg dabrafenib resulteerde in een verhoging van 71% in de dabrafenib AUC en een verhoging van

33% van de dabrafenib C

max

in vergelijking met toediening van alleen tweemaal daags 75 mg

dabrafenib. Gelijktijdige toediening resulteerde in verhogingen in de hydroxy- en de

desmethyl-dabrafenib AUC (verhogingen van respectievelijk 82% en 68%). Een afname van 16% in

de AUC werd waargenomen voor carboxy-dabrafenib.

Toediening van tweemaal daags 600 mg gemfibrozil (een CYP2C8-remmer) met tweemaal daags

75 mg dabrafenib resulteerde in een verhoging van 47% van de dabrafenib AUC maar gaf geen

wijzigingen van de dabrafenib C

max

in vergelijking met de toediening van alleen tweemaal daags

75 mg dabrafenib. Gemfibrozil had geen klinisch relevant effect op de systemische blootstelling aan

de metabolieten van dabrafenib (≤ 13%).

Toediening van eenmaal daags 600 mg rifampicine (een CYP3A4/CYP2C8-inductor) met tweemaal

daags 150 mg dabrafenib resulteerde in een vermindering van de dabrafenib C

max

(27%) en AUC

(34%) bij herhaalde doses. Er werd geen relevante verandering waargenomen in de AUC van

hydroxy-dabrafenib. Er was een verhoging van 73% van de AUC voor carboxy-dabrafenib en een

verlaging van de AUC van 30% voor desmethyl-dabrafenib.

Gelijktijdige toediening van herhaalde doses van 150 mg dabrafenib tweemaal daags met 40 mg van

het pH-verhogende geneesmiddel rabeprazol eenmaal daags, resulteerde in een verhoging van de AUC

van 3% en verlaging van de dabrafenib C

max

van 12%. Er wordt verondersteld dat deze veranderingen

van de dabrafenib AUC en C

max

niet klinisch relevant zijn. Van geneesmiddelen die de pH in het

bovenste deel van het maag-darmkanaal veranderen (bijv. protonpompremmers,

-receptorantagonisten, antacida) wordt niet verwacht dat ze de biologische beschikbaarheid van

dabrafenib verminderen.

Effecten van dabrafenib op andere geneesmiddelen

Dabrafenib is een enzyminductor en verhoogt de synthese van geneesmiddelmetaboliserende

enzymen, waaronder CYP3A4, CYP2C's en CYP2B6, en kan de synthese van transporters verhogen.

Dit resulteert in verlaagde plasmaniveaus van geneesmiddelen die door deze enzymen

gemetaboliseerd worden en kan sommige getransporteerde geneesmiddelen beïnvloeden. De verlaging

van plasmaconcentraties kan leiden tot een verlies of vermindering van het klinisch effect van deze

geneesmiddelen. Er is eveneens een risico op verhoogde vorming van actieve metabolieten van deze

geneesmiddelen. Enzymen die geïnduceerd kunnen worden zijn CYP3A in de lever en de darm,

CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 en UGTs (glucuronideconjugerende enzymen).

Transporteiwit Pgp kan ook geïnduceerd worden net zoals andere transporters, bijvoorbeeld MRP-2.

Gebaseerd op de waarnemingen van een klinisch onderzoek met rosuvastatine, is inductie van

OATP1B1/1B3 en BCRP niet waarschijnlijk.

In vitro

leidde dabrafenib tot dosisafhankelijke verhogingen van CYP2B6 en CYP3A4. Tijdens een

klinisch geneesmiddelinteractie-onderzoek werden de C

max

en AUC van oraal midazolam (een

CYP3A4-substraat) verminderd met respectievelijk 47% en 65% bij gelijktijdige toediening van

herhaalde doses dabrafenib.

Toediening van tweemaal daags 150 mg dabrafenib en warfarine resulteerde in een afname in AUC

van S- en R-warfarine van respectievelijk 37% en 33% vergeleken met de toediening van alleen

warfarine. De C

max

van S- en R-warfarine was verhoogd met respectievelijk 18% en 19%.

Er kunnen interacties verwacht worden met vele geneesmiddelen die door metabolisme of actief

transport worden geëlimineerd. Indien hun therapeutische effect van groot belang is voor de patiënt en

dosisaanpassingen niet gemakkelijk te realiseren zijn op basis van de controle op werkzaamheid of

plasma-concentraties, dan moeten deze geneesmiddelen vermeden worden of met voorzichtigheid

worden gebruikt. Het risico op leverbeschadiging na toediening van paracetamol is vermoedelijk

hoger bij patiënten die gelijktijdig met enzyminductoren behandeld worden.

Hoewel de omvang van interactie zal variëren, wordt verwacht dat het aantal geneesmiddelen met

interacties groot zal zijn. Geneesmiddelgroepen waarbij een interactie kan ontstaan kunnen omvatten,

maar zijn niet beperkt tot:



Analgetica (bijvoorbeeld fentanyl, methadon)



Antibiotica (bijvoorbeeld claritromycine, doxycycline)



Middelen tegen kanker (bijvoorbeeld cabazitaxel)



Anticoagulantia (bijvoorbeeld acenocoumarol, warfarine zie rubriek 4.4)



Anti-epileptica (bijvoorbeeld carbamazepine, fenytoïne, primidon, valproïnezuur)



Antipsychotica (bijvoorbeeld haloperidol)



Calciumantagonisten (bijvoorbeeld diltiazem, felodipine, nicardipine, nifedipine, verapamil)



Hartglycosiden (bijvoorbeeld digoxine, zie rubriek 4.4)



Corticosteroïden (bijvoorbeeld dexamethason, methylprednisolon)



Anti-hiv-middelen (bijvoorbeeld amprenavir, atazanavir, darunavir, delavirdine, efavirenz,

fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir)



Hormonale anticonceptiemiddelen (zie rubriek 4.6)



Hypnotica (bijvoorbeeld diazepam, midazolam, zolpidem)



Immunosuppressiva (bijvoorbeeld ciclosporine, tacrolimus, sirolimus)



Statines gemetaboliseerd door CYP3A4 (bijvoorbeeld atorvastatine, simvastatine)

De inductie begint waarschijnlijk na 3 dagen van herhaalde toediening van dabrafenib. Na het staken

van dabrafenib neemt de inductie geleidelijk af en kunnen de concentraties van gevoelige substraten

van CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 en CYP2C19, UDP-glucuronosyltransferase (UGT) en

transporter-substraten (bijv. Pgp of MRP-2) toenemen; patiënten moeten worden gecontroleerd op

toxiciteit en de dosis van deze middelen zal mogelijk moeten worden aangepast.

In vitro

is dabrafenib een op mechanisme gebaseerde remmer van CYP3A4. Daarom kan tijdelijke

remming van CYP3A4 waargenomen worden tijdens de eerste dagen van de behandeling.

Effecten van dabrafenib op transportsystemen van geneesmiddelen

Dabrafenib is een

in-vitro-remmer

van het humane organische aniontransporterende polypeptide

(OATP) 1B1 (OATP1B), OATP1B3 en BCRP. Na toediening van een enkele dosis rosuvastatine

(OATP1B1, OATP1B3 en BCRP substraat) met herhaalde dosis dabrafenib 150 mg tweemaal daags

bij 16 patiënten, nam de C

max

van rosuvastatine met 2,6 keer toe, terwijl de AUC slechts minimaal

veranderde (7% toename). De verhoogde C

max

van rosuvastatine heeft waarschijnlijk geen klinische

relevantie.

Combinatie met trametinib

Bij herhaaldelijke toediening van de combinatietherapie van trametinib 2 mg eenmaal daags en

dabrafenib 150 mg tweemaal daags waren er geen klinisch betekenisvolle veranderingen in de C

max

AUC van trametinib of dabrafenib, waarbij de C

max

en AUC van dabrafenib zijn toegenomen met

respectievelijk 16% en 23%. Met behulp van een farmacokinetische-populatieanalyse werd een kleine

afname in de biologische beschikbaarheid van trametinib geschat, overeenkomend met een

AUC-afname van 12%, bij de toediening van trametinib in combinatie met dabrafenib, een

CYP3A4-inductor.

Als dabrafenib wordt gebruikt in combinatie met trametinib, raadpleeg dan rubrieken 4.4 en 4.5 van de

SPC van dabrafenib en trametinib voor de geneesmiddelinteracties.

Effect van voedsel op dabrafenib

Patiënten moeten dabrafenib als monotherapie of in combinatie met trametinib ten minste één uur voor

of twee uur na een maaltijd innemen vanwege het effect van voedsel op de absorptie van dabrafenib

(zie rubriek 5.2).

Pediatrische patiënten

Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.

4.6

Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie bij vrouwen

Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de

behandeling en gedurende 2 weken na het staken van dabrafenib en gedurende 16 weken na de laatste

dosis trametinib wanneer het in combinatie met dabrafenib wordt gegeven. Dabrafenib kan de

werkzaamheid van orale en systemische hormonale anticonceptiemethoden verminderen en een andere

effectieve methode van anticonceptie moet worden gebruikt (zie rubriek 4.5).

Zwangerschap

Er zijn geen gegevens over het gebruik van dabrafenib bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek zijn

reproductietoxiciteit en embryo-foetale ontwikkelingstoxiciteiten gebleken, waaronder teratogene

effecten (zie rubriek 5.3). Dabrafenib mag niet worden toegediend aan zwangere vrouwen, behalve

wanneer het mogelijke voordeel voor de moeder zwaarder weegt dan het mogelijke risico voor de

foetus. Als de patiënt zwanger raakt tijdens het gebruik van dabrafenib, moet de patiënt worden

ingelicht over het mogelijke gevaar voor de foetus. Raadpleeg de SPC van trametinib (zie rubriek 4.6)

bij gebruik in combinatie met trametinib.

Borstvoeding

Het is niet bekend of dabrafenib in de moedermelk wordt uitgescheiden. Omdat veel geneesmiddelen

in de moedermelk worden uitgescheiden, kan een risico voor een kind dat borstvoeding krijgt, niet

worden uitgesloten. Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat de

behandeling met dabrafenib moet worden gestaakt, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het

kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens bij mensen beschikbaar over gebruik van dabrafenib als monotherapie of in

combinatie met trametinib. Dabrafenib zou de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid kunnen

verminderen, aangezien er bijwerkingen op mannelijke en vrouwelijke voortplantingsorganen zijn

waargenomen bij dieren (zie rubriek 5.3). Mannelijke patiënten die dabrafenib gebruiken als

monotherapie of in combinatie met trametinib moeten geïnformeerd worden over het mogelijke risico

van verstoorde spermatogenese, die onomkeerbaar kan zijn. Raadpleeg de SPC van trametinib (zie

rubriek 4.6) bij gebruik in combinatie met trametinib.

4.7

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Dabrafenib heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

Er moet rekening worden gehouden met de klinische toestand van de patiënt en het

bijwerkingenprofiel van dabrafenib bij het inschatten van het vermogen van de patiënt om taken uit te

voeren waarvoor oordeelsvermogen, motoriek of cognitieve vaardigheden nodig zijn. Patiënten

moeten bewust gemaakt worden van het gegeven dat vermoeidheid en oogproblemen deze activiteiten

kunnen beïnvloeden.

4.8

Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Het veiligheidsprofiel van dabrafenibmonotherapie is gebaseerd op de samengevoegde

veiligheidspopulatie van vijf klinische onderzoeken, BRF113683 (BREAK-3), BRF113929

(BREAK-MB), BRF113710 (BREAK-2), BRF113220 en BRF112680, waarin 578 patiënten met een

BRAF V600-gemuteerd inoperabel of gemetastaseerd melanoom werden behandeld met dabrafenib

150 mg tweemaal daags. De meest voorkomende bijwerkingen (incidentie



15%) die met dabrafenib

werden gemeld, waren hyperkeratose, hoofdpijn, pyrexie, artralgie, vermoeidheid, nausea, papilloom,

alopecia, rash en braken.

De veiligheid van dabrafenib in combinatie met trametinib is onderzocht in de samengevoegde

veiligheidspopulatie van 1076 patiënten met een BRAF V600-gemuteerd inoperabel of gemetastaseerd

melanoom, BRAF V600-gemuteerd melanoom in stadium III na complete resectie (adjuvante

behandeling) en gevorderd NSCLC die behandeld werden met dabrafenib 150 mg tweemaal daags en

trametinib 2 mg eenmaal daags. Van deze patiënten werden 559 behandeld met de combinatie voor

BRAF V600-gemuteerd melanoom in twee gerandomiseerde klinische Fase III-onderzoeken,

MEK115306 (COMBI-d) en MEK116513 (COMBI-v), 435 werden behandeld met de combinatie als

adjuvante behandeling van BRAF V600-gemuteerd melanoom in stadium III na complete resectie in

een gerandomiseerd Fase III-onderzoek, BRF115532 (COMBI-AD), en 82 patiënten werden

behandeld met de combinatie voor BRAF V600-gemuteerd NSCLC in een multi-cohort,

niet-gerandomiseerd Fase II-onderzoek, BRF113928 (zie rubriek 5.1).

De meest voorkomende bijwerkingen (incidentie ≥20%) voor dabrafenib in combinatie met trametinib

waren: pyrexie, vermoeidheid, nausea, koude rillingen, hoofdpijn, diarree, braken, gewrichtspijn en

rash.

Lijst met bijwerkingen in tabelvorm

Bijwerkingen zijn hieronder weergegeven op basis van de MedDRA-systeem/orgaanklassen

gerangschikt naar frequentie, gebaseerd op de volgende afspraak: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100,

<1/10); soms (≥1/1.000, <1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000) en niet

bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen elke frequentiegroep worden

de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.

Tabel 3

Bijwerkingen die gemeld werden in de samengevoegde veiligheidspopulatie van

dabrafenibmonotherapie in de onderzoeken BRF113683 (BREAK-3), BRF113929

(BREAK-MB), BRF113710 (BREAK-2), BRF113220 en BRF112680 (n=578)

Frequentie (alle graden)

Zeer vaak

Bijwerkingen

Papilloom

Plaveiselcelcarcinoom van de huid

Seborroïsche keratose

Acrochordon (skin tags)

Basaalcelcarcinoom

Nieuw primair melanoom

Overgevoeligheid

Verminderde eetlust

Hypofosfatemie

Hyperglykemie

Hoofdpijn

Uveïtis

Hoesten

Nausea

Braken

Diarree

Constipatie

Pancreatitis

Hyperkeratose

Alopecia

Rash

Palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom

Droge huid

Pruritus

Actinische keratose

Huidlaesie

Erytheem

Fotosensitiviteit

Panniculitis

Artralgie

Myalgie

Pijn in extremiteit

Nierfalen, acuut nierfalen

Nefritis

Pyrexie

Vermoeidheid

Koude rillingen

Asthenie

Influenza-achtige ziekte

Systeem/orgaanklasse

Neoplasmata, benigne, maligne

Vaak

en niet-gespecificeerd

(inclusief cysten en poliepen)

Soms

Zeer vaak

Vaak

Zeer vaak

Soms

Zeer vaak

Immuunsysteemaandoeningen

Voedings- en

stofwisselingsstoornissen

Zenuwstelselaandoeningen

Oogaandoeningen

Ademhalingsstelsel-,

borstkas- en

mediastinumaandoeningen

Zeer vaak

Maagdarmstelselaandoeningen

Vaak

Soms

Zeer vaak

Huid- en

onderhuidaandoeningen

Vaak

Soms

Skeletspierstelsel- en

bindweefselaandoeningen

Nier- en

urinewegaandoeningen

Algemene aandoeningen en

toedieningsplaatsstoornissen

Zeer vaak

Soms

Zeer vaak

Vaak

Tabel 4

Bijwerkingen die gemeld werden in de samengevoegde veiligheidspopulatie van

dabrafenib in combinatie met trametinib in de onderzoeken MEK115306, MEK116513

BRF113928 en BRF115532 (n = 1076)

Frequentie (alle graden)

Zeer vaak

Bijwerkingen

Nasofaryngitis

Urineweginfecties

Cellulitis

Folliculitis

Paronychia

Pustulaire rash

Plaveiselcelcarcinoom van de huid

Papilloom

Seborrhoïsche keratose

Nieuw primair melanoom

Acrochordon (skin tags)

Neutropenie

Anemie

Trombocytopenie

Leukopenie

Overgevoeligheid

Sarcoïdose

Afgenomen eetlust

Dehydratie

Hyponatriëmie

Hypofosfatemie

Hyperglykemie

Hoofdpijn

Duizeligheid

Wazig zien

Visusstoornis

Uveïtis

Chorioretinopathie

Retinaloslating

Periorbitaal oedeem

Ejectiefractie afname

Bradycardie

Myocarditis

Hypertensie

Hemorragie

Hypotensie

Lymfoedeem

Hoest

Dyspneu

Pneumonitis

Systeem/orgaanklasse

Infecties en parasitaire

aandoeningen

Vaak

Neoplasmata, benigne,

maligne en niet-gespecificeerd

(inclusief cysten en poliepen)

Vaak

Soms

Bloed- en

lymfestelselaandoeningen

Immuunsysteemaandoeningen

Vaak

Soms

Zeer vaak

Voedings- en

stofwisselingsstoornissen

Vaak

Zenuwstelselaandoeningen

Zeer vaak

Vaak

Oogaandoeningen

Soms

Vaak

Soms

Niet bekend

Zeer vaak

Bloedvataandoeningen

Vaak

Ademhalingsstelsel-,

borstkas- en

mediastinumaandoeningen

Zeer vaak

Vaak

Soms

Hartaandoeningen

Zeer vaak

Maagdarmstelselaandoeningen

Vaak

Soms

Zelden

Zeer vaak

Huid- en

onderhuidaandoeningen

Vaak

Niet bekend

Skeletspierstelsel- en

bindweefselaandoeningen

Nier- en

urinewegaandoeningen

Zeer vaak

Soms

Algemene aandoeningen en

toedieningsplaatsstoornissen

Zeer vaak

Vaak

Buikpijn

Constipatie

Diarree

Nausea

Braken

Droge mond

Stomatitis

Pancreatitis

Colitis

Gastro-intestinale perforatie

Droge huid

Pruritus

Rash

Erytheem

Acneïforme dermatitis

Actinische keratosen

Nachtzweten

Hyperkeratose

Alopecia

Palmoplantair

erytrodysesthesiesyndroom

Huidlaesie

Hyperhidrose

Panniculitis

Fissuren in de huid

Fotosensitiviteit

Stevens-Johnson-syndroom

Geneesmiddelexantheem met

eosinofilie en systemische symptomen

(DRESS)

Gegeneraliseerde exfoliatieve

dermatitis

Artralgie

Myalgie

Pijn in ledemaat

Spierspasmen

Nierfalen

Nefritis

Vermoeidheid

Koude rillingen

Asthenie

Perifeer oedeem

Pyrexie

Influenza-achtige ziekte

Slijmvliesontsteking

Gezichtsoedeem

Alanineaminotransferase verhoogd

Aspartaataminotransferase verhoogd

Bloed alkalinefosfatase verhoogd

Onderzoeken

Vaak

Gammaglutamyltransferase verhoogd

Bloed creatinefosfokinase verhoogd

Het veiligheidsprofiel van MEK116513 is over het algemeen vergelijkbaar met dat van MEK115306,

met de volgende uitzonderingen: 1) De volgende bijwerkingen hebben in vergelijking met

MEK115306 een hogere frequentiecategorie: spierspasme (zeer vaak); nierfalen en lymfoedeem

(vaak); acuut nierfalen (soms); 2) De volgende bijwerkingen zijn opgetreden in MEK116513, maar

niet in MEK115306: hartfalen, linkerventrikeldysfunctie, interstitiële longziekte (soms). 3) De

volgende bijwerking is opgetreden in MEK116513 en BRF115532, maar niet in MEK115306 en

BRF113928: rabdomyolyse (soms)

Cutaan plaveiselcelcarcinoom (cuSCC): SCC, SCC van de huid, SCC

in situ

(ziekte van Bowen) en

keratoacanthoom

Papilloom, huidpapilloom

Maligne melanoom, gemetastaseerd maligne melanoom en oppervlakkig zich verspreidend

melanoom in stadium III

Waaronder geneesmiddelenovergevoeligheid

Bloeding uit verschillende plekken, waaronder intracraniële bloedingen en fatale bloedingen

Pijn in bovenbuik en pijn in onderbuik

Erytheem, gegeneraliseerd erytheem

Spierspasmen, musculoskeletale stijfheid

Zeer vaak

Omschrijving van specifieke bijwerkingen

Plaveiselcelcarcinoom van de huid

In onderzoek MEK115306 met dabrafenibmonotherapie, trad plaveiselcelcarcinoom van de huid

(inclusief gevallen geclassificeerd als keratoacanthoom of het subtype gemengd keratoacanthoom) op

bij 10% van de patiënten en ongeveer 70% van de gevallen trad op binnen de eerste 12 weken van de

behandeling, met een mediane tijd tot ontstaan van 8 weken. In de samengevoegde

veiligheidspopulatie van dabrafenib in combinatie met trametinib ontwikkelde 2% van de patiënten

cuSCC en traden deze gevallen later op dan met dabrafenibmonotherapie, met een mediane tijd tot het

ontstaan van 18-31 weken. Alle patiënten die dabrafenib kregen als monotherapie of in combinatie

met trametinib die cuSCC ontwikkelden vervolgden de behandeling zonder dosisaanpassing.

Nieuw primair melanoom

In klinisch onderzoek met dabrafenib als monotherapie en in combinatie met trametinib in

melanoom-onderzoeken zijn nieuwe primaire melanomen gerapporteerd. Gevallen werden behandeld

met excisie en vereisten geen behandelaanpassing (zie rubriek 4.4). Geen nieuw primair melanoom

werd gerapporteerd in het Fase II NSCLC-onderzoek (BRF113928).

Niet-cutane maligniteit

Activering van MAP-kinasesignalering in wildtype BRAF-cellen die blootgesteld zijn aan

BRAF-remmers kan leiden tot een verhoogd risico van niet-cutane maligniteiten, waaronder die met

RAS-mutaties (zie rubriek 4.4). Niet-cutane maligniteiten werden gemeld bij 1% (6/586) van de

patiënten in de samengevoegde veiligheidspopulatie van dabrafenibmonotherapie en bij <1% (8/1076)

van de patiënten in de samengevoegde veiligheidspopulatie van dabrafenib in combinatie met

trametinib. Gevallen van RAS-afhankelijke maligniteiten zijn waargenomen bij dabrafenib als

monotherapie en in combinatie met trametinib. Patiënten moeten waar klinisch nodig gecontroleerd

worden.

Hemorragie

Hemorragische voorvallen, inclusief grote bloedingen en fatale bloedingen, zijn voorgekomen bij

patiënten die werden behandeld met dabrafenib in combinatie met trametinib. Raadpleeg de SPC van

trametinib.

Verlaging van de LVEF/linkerventrikeldisfunctie

Een verlaagde LVEF is gemeld bij 6% (65/1076) van de patiënten in de samengevoegde

veiligheidspopulatie van dabrafenib in combinatie met trametinib. De meeste gevallen waren

asymptomatisch en omkeerbaar. Patiënten met LVEF lager dan de ‘institutional lower limit of normal’

(IULN) werden niet geïncludeerd in de klinische onderzoeken met dabrafenib. Dabrafenib in

combinatie met trametinib dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met

aandoeningen die de linkerventrikelfunctie zouden kunnen verzwakken. Raadpleeg de SPC van

trametinib.

Pyrexie

Koorts is gerapporteerd in klinische onderzoeken met dabrafenib als monotherapie en in combinatie

met trametinib; de incidentie en de ernst van pyrexie zijn echter verhoogd bij de combinatietherapie

(zie rubriek 4.4). Bij patiënten die dabrafenib in combinatie met trametinib kregen en pyrexie

ontwikkelden, trad ongeveer de helft van de eerste aanvallen van pyrexie op binnen de eerste

behandelmaand en had een derde van de patiënten 3 of meer aanvallen. Binnen de samengevoegde

veiligheidspopulatie werden bij 1% van de patiënten die dabrafenib als monotherapie kregen, ernstige

niet-infectieuze koortsaanvallen geïdentificeerd als koorts met ernstige rigors, dehydratie, hypotensie

en/of acute nierinsufficiëntie van prerenale oorsprong bij personen met een normale nierfunctie bij

baseline. Het begin van deze ernstige niet-infectieuze koortsaanvallen vond meestal plaats in de eerste

behandelmaand. Patiënten met ernstige niet-infectieuze koortsaanvallen reageerden goed op

dosisonderbreking en/of dosisverlaging en ondersteunende zorg (zie rubrieken 4.2 en 4.4).

Leverbijwerkingen

In klinisch onderzoek met dabrafenib in combinatie met trametinib zijn leverbijwerkingen gemeld.

Raadpleeg de SPC van trametinib.

Hypertensie

Verhogingen van de bloeddruk geassocieerd met dabrafenib in combinatie met trametinib zijn

gerapporteerd bij patiënten met of zonder al bestaande hypertensie. De bloeddruk moet worden

gemeten op baseline en worden gecontroleerd gedurende de behandeling en hypertensie moet door

middel van een standaardbehandeling onder controle worden gehouden.

Artralgie

Artralgie werd zeer vaak gerapporteerd bij de samengevoegde veiligheidspopulatie van

dabrafenibmonotherapie (25%) en van dabrafenib in combinatie met trametinib (25%), hoewel dit in

ernst vooral Graad 1 en Graad 2 was met soms (<1%) Graad 3; er werden geen voorvallen van

Graad 4 gemeld.

Hypofosfatemie

Hypofosfatemie werd vaak gerapporteerd bij de samengevoegde veiligheidspopulatie van

dabrafenibmonotherapie (7%) en van dabrafenib in combinatie met trametinib (4%). Hierbij moet

opgemerkt worden dat ongeveer de helft (4%) en 1% van deze gevallen bij respectievelijk

dabrafenibmonotherapie en bij dabrafenib in combinatie met trametinib, van ernst Graad 3 waren.

Pancreatitis

Pancreatitis is gemeld bij dabrafenibmonotherapie en in combinatie met trametinib. Onverklaarbare

abdominale pijn moet onmiddellijk onderzocht worden, met meting van de serumamylase en -lipase.

Patiënten dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden wanneer dabrafenib weer wordt gestart na een

aanval van pancreatitis (zie rubriek 4.4).

Nierfalen

Nierfalen als gevolg van koortsgerelateerde prerenale azotemie of granulomateuze nefritis kwam soms

voor; er werd echter geen dabrafenib-onderzoek uitgevoerd bij patiënten met nierinsufficiëntie

(gedefinieerd als creatinine > 1,5 x ULN). In deze situatie is voorzichtigheid geboden (zie rubriek 4.4).

Speciale patiëntengroepen

Ouderen

Van het totaal aantal patiënten in de samengevoegde veiligheidspopulatie van dabrafenibmonotherapie

(n = 578) was 22% 65 jaar of ouder en 6% 75 jaar of ouder. In vergelijking met jongere patiënten

(< 65) hadden meer patiënten



65 jaar bijwerkingen die leidden tot dosisverlaging van het

onderzoeksgeneesmiddel (22% versus 12%) of onderbrekingen (39% versus 27%). Daarnaast kregen

oudere patiënten ernstiger bijwerkingen in vergelijking met jongere patiënten (41% versus 22%). Er

werden geen algemene verschillen in werkzaamheid waargenomen tussen deze patiënten en jongere

patiënten.

In de samengevoegde veiligheidspopulatie van dabrafenib in combinatie met trametinib (n = 1076)

waren 265 patiënten (25%) ≥65 jaar oud; 62 patiënten (6%) waren ≥75 jaar oud. In alle klinische

onderzoeken was het aandeel van patiënten met bijwerkingen vergelijkbaar in de leeftijdsgroep

<65 jaar en die ≥65 jaar. Patiënten ≥65 jaar hadden meer kans op ernstige bijwerkingen en

bijwerkingen die leiden tot het permanent stoppen van het geneesmiddel, dosisreductie en

dosisonderbreking dan patiënten <65 jaar.

Dabrafenib in combinatie met trametinib bij patiënten met hersenmetastasen

De veiligheid en werkzaamheid van de combinatie van dabrafenib en trametinib zijn beoordeeld in een

multi-cohort, open-label, Fase II-onderzoek bij patiënten met een BRAF V600-gemuteerd melanoom

dat uitgezaaid is naar de hersenen. Het veiligheidsprofiel dat werd waargenomen bij deze patiënten

lijkt in overeenstemming te zijn met het samengevoegde veiligheidsprofiel van de combinatie.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op

deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden

gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen

te melden via het nationaal meldsysteem zoals vermeld in

aanhangsel V.

4.9

Overdosering

Er bestaat geen specifieke behandeling voor een overdosis dabrafenib. Als overdosering voorkomt,

moet de patiënt, indien nodig, ondersteunend worden behandeld met passende controle.

5.1

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen, proteïnekinaseremmers, B-Raf serine-

threoninekinase (BRAF)-remmers, ATC-code: L01EC02

Werkingsmechanisme

Dabrafenib is een remmer van RAF-kinases. Oncogene mutaties in BRAF leiden tot constitutieve

activering van de RAS-/RAF-/MEK-/ERK-route. BRAF-mutaties zijn geïdentificeerd in een hoge

frequentie bij specifieke typen kanker, waaronder ongeveer 50% van de melanomen. De vaakst

waargenomen BRAF-mutatie is V600E, die verantwoordelijk is voor ongeveer 90% van de

BRAF-mutaties die worden gezien bij melanoom.

Preklinische gegevens uit biochemische assays hebben aangetoond dat dabrafenib BRAF-kinases met

activerende codon 600-mutaties remt (zie Tabel 5).

Tabel 5

Kinaseremmende werking van dabrafenib tegen RAF-kinases

Kinase

BRAF V600E

BRAF V600K

BRAF V600D

BRAF WT

CRAF WT

Remmende concentratie 50 (nM)

0,65

0,50

1,8

3,2

5,0

Dabrafenib toonde suppressie van een secundaire farmacodynamische biomarker (gefosforyleerde

ERK) en remde celgroei van BRAF V600-mutante melanoomcellijnen, zowel

in vitro

als in

diermodellen.

Bij patiënten met melanoom dat positief was voor de BRAF V600-mutatie leidde de toediening van

dabrafenib tot een remming van gefosforyleerde ERK in de tumor ten opzichte van baseline.

Combinatie met trametinib

Trametinib is een reversibele, uiterst selectieve, allosterische remmer van door mitogeen geactiveerde

extracellulair signaalgereguleerd kinase 1 (MEK1)- en MEK2-activering en –kinase-activiteit.

MEK-eiwitten zijn bestanddelen van de extracellulair signaalgereguleerd kinase (ERK)-route. Als

dusdanig remmen trametinib en dabrafenib twee kinasen in deze route, MEK en RAF, en daarom

verschaft de combinatie gelijktijdige remming van de route. De combinatie van dabrafenib en

trametinib heeft

in vitro

anti-tumor activiteit laten zien in BRAF V600-mutatiepositieve

melanoomcellijnen en vertraagt het optreden van

in vivo

resistentie in BRAF V600-mutatiepositieve

melanoomxenograften.

Bepaling van de BRAF-mutatiestatus

Alvorens dabrafenib of de combinatie met trametinib te gebruiken, moeten patiënten een bevestiging

hebben dat de tumor positief is voor de BRAF V600-mutatie, door middel van een gevalideerde test.

In de klinische Fase II- en III-onderzoeken was voor de screening voor geschiktheid een centraal

uitgevoerde test nodig op aanwezigheid van de BRAF V600-mutatie, door middel van een

BRAF-mutatieassay die werd uitgevoerd op het recentste beschikbare tumormonster. Een primaire

tumor of tumor van een metastaselocatie werd getest met een assay die nog in onderzoek is

(investigational use only, IUO). De IUO is een allelspecifieke polymerasekettingreactie-assay

(PCR-assay) die wordt uitgevoerd op DNA dat is geïsoleerd uit formaline-gefixeerd en in paraffine

ingebed (FFPE) tumorweefsel. De assay werd specifiek ontworpen om de V600E- en V600K-mutaties

te onderscheiden. Alleen patiënten met tumoren die positief waren voor de BRAF V600E- of

V600K-mutatie konden meedoen met het onderzoek.

Vervolgens werden alle patiëntmonsters opnieuw getest met behulp van de gevalideerde THxID

BRAF-assay van bioMerieux (bMx), die CE-markering heeft. De bMx THxID BRAF-assay is een

allelspecifieke PCR die wordt uitgevoerd op DNA dat is geïsoleerd uit FFPE-tumorweefsel. De assay

werd ontworpen om met hoge gevoeligheid de BRAF V600E- en V600K-mutaties te detecteren (tot

5% V600E- en V600K-sequentie in een achtergrond van wild-typesequentie van uit FFPE-weefsel

afkomstig DNA). Niet-klinisch en klinisch onderzoek met retrospectieve bidirectionele

Sanger-sequentieanalyses heeft aangetoond dat de test met lagere gevoeligheid ook de minder vaak

voorkomende BRAF V600D-mutatie en V600E-/K601E-mutatie detecteert. Bij de monsters uit het

niet-klinisch en klinisch onderzoek (n = 876) die bij de THxID BRAF-assay positief voor de mutatie

bleken te zijn en die vervolgens geanalyseerd werden door middel van sequencing met de

referentiemethode, was de specificiteit van de assay 94%.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Inoperabel of gemetastaseerd melanoom



Dabrafenib in combinatie met trametinib

Behandelingsnaïeve patiënten

De werkzaamheid en veiligheid van de aanbevolen dosis van trametinib (2 mg eenmaal daags) in

combinatie met dabrafenib (150 mg tweemaal daags) voor de behandeling van volwassen patiënten

met een inoperabel of gemetastaseerd melanoom met een BRAF V600-mutatie werd onderzocht in

twee klinische Fase III-onderzoeken en een ondersteunend Fase I/II-onderzoek.

MEK115306 (COMBI-d):

MEK115306 was een gerandomiseerd, dubbelblind Fase III-onderzoek ter vergelijking van de

combinatie van dabrafenib en trametinib met dabrafenib en placebo in de eerstelijnstherapie voor

patiënten met inoperabel (stadium IIIC) of gemetastaseerd (stadium IV) BRAF V600E/K

mutatiepositief cutaan melanoom. Het primaire eindpunt van het onderzoek was progressievrije

overleving (PFS), met algehele overleving (OS) als belangrijk secundair eindpunt. De proefpersonen

werden gestratificeerd naar lactaatdehydrogenase (LDH)-niveau (> de bovengrens van normaal (ULN)

versus



ULN) en BRAF mutatie (V600E versus V600K).

In totaal werden 423 patiënten 1:1 gerandomiseerd naar ofwel combinatie (N = 211) of dabrafenib

(N = 212). De meeste proefpersonen waren Kaukasisch (> 99%) en mannelijk (53%), met een mediane

leeftijd van 56 jaar (28% ≥65 jaar). De meerderheid van de patiënten had stadium IVM1c ziekte

(67%). De meeste patiënten hadden LDH ≤ULN (65%), Eastern Cooperative Oncology Group

(ECOG) performance status van 0 (72%) en viscerale ziekte (73%) op baseline. De meeste patiënten

hadden een BRAF V600E-mutatie (85%). Patiënten met hersenmetastasen werden niet opgenomen in

het onderzoek.

De mediane OS en geschatte 1, 2, 3, 4 en 5-jaarsoverlevingspercentages worden weergegeven in

tabel 6. De mediane OS voor de combinatiearm was ongeveer 7 maanden langer dan die voor

dabrafenibmonotherapie (25,8 maanden versus 18,7 maanden) met een 5-jaarsoverlevingspercentage

van 32% voor de combinatietherapie versus 27% voor de dabrafenibmonotherapie (tabel 6, figuur 1),

bleek uit een OS-analyse na 5 jaar. De Kaplan-Meier-OS-curve lijkt zich te stabiliseren van 3 tot 5 jaar

(zie figuur 1). Het algehele 5-jaarsoverlevingspercentage was 40% (95%-BI: 31,2, 48,4) in de

combinatiearm versus 33% (95%-BI: 25,0, 41,0) in de dabrafenibmonotherapie-arm voor patiënten

met een normaal lactaatdehydrogenaseniveau op baseline en 16% (95%-BI: 8,4, 26,0) in de

combinatiearm versus 14% (95%-BI: 6,8, 23,1) in de dabrafenibmonotherapie-arm voor patiënten met

een verhoogd lactaatdehydrogenaseniveau op baseline.

Tabel 6

Resultaten voor algeheel overlevingspercentage van onderzoek MEK115306 (COMBI-d)

OS-analyse

(cut-offdatum: 12 januari 2015)

Dabrafenib +

Trametinib

Placebo

(n=211)

(n=212)

5-jaars-OS-analyse

(cut-offdatum: 10 december 2018)

Dabrafenib +

Dabrafenib+

Trametinib

Placebo

(n=211)

(n=212)

135 (64)

25,8

(19,2, 38,2)

151 (71)

18,7

(15,2, 23,1)

Aantal patiënten

Dood (incident),

99 (47)

123 (58)

n (%)

Schattingen van OS (maanden)

Mediaan (95%-

25,1

18,7

BI)

(19,2, NR)

(15,2, 23,7)

Hazardratio

0,71

(95%-BI)

(0,55, 0,92)

p-waarde

0,011

Algehele geschatte

Dabrafenib + Trametinib

overleving, %

(n=211)

(95%-BI)

Na 1 jaar

74 (66,8, 79,0)

Na 2 jaar

52 (44,7, 58,6)

Na 3 jaar

43 (36,2, 50,1)

Na 4 jaar

35 (28,2, 41,8)

Na 5 jaar

32 (25,1, 38,3)

NR = niet bereikt (‘not reached’), n.v.t. = niet van toepassing

Figuur 1

0,80

(0,63, 1,01)

n.v.t.

Dabrafenib + Placebo

(n=212)

68 (60,8, 73,5)

42 (35,4, 48,9)

31 (25,1, 37,9)

29 (22,7, 35,2)

27 (20,7, 33,0)

Kaplan-Meier-curven algehele overleving van onderzoek MEK115306 (ITT populatie)

1,0

Dabrafenib + Trametinib

Dabrafenib + Placebo

Geschatte overlevingsfunctie

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

Proefpersonen “at risk”:

Dabrafenib + Trametinib

211

Dabrafenib + Placebo

212

188

175

145

137

113

104

Tijd sinds randomisatie (maanden)

Verbeteringen voor het primaire eindpunt PFS bleven bestendig over een periode van 5 jaar in de

combinatiearm in vergelijking met dabrafenibmonotherapie. Verbeteringen werden ook waargenomen

voor het algehele responspercentage (ORR) en een langere responsduur (DoR) werd ook

waargenomen in de combinatiearm vergeleken met dabrafenibmonotherapie (Tabel 7).

Tabel 7

Werkzaamheidsresultaten van onderzoek MEK115306 (COMBI-d)

Primaire analyse (cut-

offdatum: 26 augustus

2013)

Dabrafenib

Trametinib

Placebo

(n=211)

(n=212)

Bijgewerkte analyse (cut-

offdatum: 12 januari 2015)

Dabrafenib

Trametinib

(n=211)

Dabrafenib

Placebo

(n=212)

5-jaarsanalyse (cut-

offdatum: 10 december

2018)

Dabrafenib Dabrafenib

Trametinib

Placebo

(n=211)

(n=212)

Eindpunt

PFS

Progressieve

102 (48)

109 (51)

139 (66)

162 (76)

160 (76)

166 (78)

ziekte of

overlijden, n

(%)

Mediane PFS

9,3

8,8

11,0

8,8

10,2

8,8

(maanden)

(7,7, 11,1)

(5,9, 10,9)

(8,0, 13,9)

(5,9, 9,3)

8,1, 12,8)

(5,9, 9,3)

(95 % CI)

Hazardratio

0,75

0,67

0.73

(95 % CI)

(0,57, 0,99)

(0,53, 0,84)

(0,59, 0,91)

P-waarde

0,035

<0,001

n.v.t.

ORR

% (95 % CI)

(59,9, 73,0)

(44,5, 58,4)

(61,8,74,8)

(46,3, 60,2)

(62,5, 75,4) (46,8, 60,6)

ORR verschil

n.v.t.

(95 % CI)

(5,9, 24,5)

(6,0, 24,5)

P-waarde

0,0015

0,0014

n.v.t.

DoR

9,2

10,2

12,9

10,6

12,9

10,2

(maanden)

Mediaan

(7,4, NR)

(7,5, NR)

(9,4,19,5)

(9,1, 13,8)

(9,3, 18,4)

(8,3, 13,8)

(95 % CI)

a – Progressievrije overleving (door onderzoeker beoordeeld)

b – Algeheel responspercentage = Complete respons + Partiële respons

c – Responsduur

d – Ten tijde van het opstellen van het rapport van het onderzoek was de meerderheid (≥ 59%) van de door de

onderzoeker beoordeelde responses nog steeds gaande.

e – ORR verschil berekend op basis van het onafgeronde ORR resultaat

f – Bijgewerkte analyse was niet vooraf gepland en de p-waarde was niet aangepast voor meerdere testen

NR = Niet bereikt

n.v.t. = niet van toepassing

MEK116513 (COMBI-v):

Onderzoek MEK116513 was een 2-armig, gerandomiseerd, open-label, Fase III-onderzoek ter

vergelijking van dabrafenib en trametinib combinatietherapie met vemurafenibmonotherapie in BRAF

V600-mutatie-positieve inoperabele of gemetastaseerde melanomen. Het primaire eindpunt van het

onderzoek was OS, met PFS als belangrijk secundair eindpunt. De proefpersonen werden

gestratificeerd naar lactaatdehydrogenase (LDH)-niveau (> de bovengrens van normaal (ULN) versus



ULN) en BRAF mutatie (V600E versus V600K).

In totaal werden 704 patiënten 1:1 gerandomiseerd naar combinatietherapie of vemurafenib. De

meeste proefpersonen waren Kaukasisch (> 96%) en mannelijk (55%), met een mediane leeftijd van

55 jaar (24% ≥ 65 jaar). De meerderheid van de patiënten had stadium IV M1c ziekte (61% in totaal).

De meeste patiënten hadden LDH



ULN (67%), ECOG performance status van 0 (70%) en viscerale

ziekte (78%) op baseline. In totaal had 54% van de proefpersonen < 3 tumorlocaties op baseline. De

meeste patiënten hadden BRAF V600E-mutatiepositieve melanoom (89%). Patiënten met

hersenmetastasen werden niet opgenomen in het onderzoek.

De mediane OS en geschatte 1, 2, 3, 4 en 5-jaarsoverlevingspercentages worden weergegeven in

tabel 8. De mediane OS voor de combinatiearm was ongeveer 8 maanden langer dan de mediane OS

voor vemurafenibmonotherapie (26,0 maanden versus 17,8 maanden) met een 5-

jaarsoverlevingspercentage van 36% voor de combinatietherapie versus 23% voor de

vemurafenibmonotherapie (tabel 8, figuur 2), bleek uit een OS-analyse na 5 jaar. De Kaplan-Meier-

OS-curve lijkt zich te stabiliseren van 3 tot 5 jaar (zie figuur 2). Het algehele 5-

jaarsoverlevingspercentage was 46% (95%-BI: 38,8, 52,0) in de combinatiearm versus 28% (95%-BI:

22,5, 34,6) in de vemurafenibmonotherapie-arm voor patiënten met een normaal

lactaatdehydrogenaseniveau op baseline en 16% (95%-BI: 9,3, 23,3) in de combinatiearm versus 10%

(95%-BI: 5,1, 17,4) in de vemurafenibmonotherapie-arm voor patiënten met een verhoogd

lactaatdehydrogenaseniveau op baseline.

Tabel 8

Resultaten voor algeheel overlevingspercentage van onderzoek MEK116513 (COMBI-v)

OS-analyse

(cut-offdatum: 13 maart 2015)

Dabrafenib +

Trametinib

(n=352)

Aantal patiënten

Dood (incident),

155 (44)

n (%)

Schattingen van OS (maanden)

Mediaan (95%-

25,6

BI)

(22,6, NR)

Vemurafenib

(n=352)

5-jaars-OS-analyse

(cut-offdatum: 08 oktober 2018)

Dabrafenib +

Trametinib

(n=352)

216 (61)

Vemurafenib

(n=352)

194 (55)

246 (70)

18,0

(15,6, 20,7)

26,0

(22,1, 33,8)

17,8

(15,6, 20,7)

Aangepaste

0,66

hazardratio (95%-

(0,53, 0,81)

BI)

p-waarde

<0,001

Algehele geschatte

Dabrafenib + Trametinib

overleving, %

(n=352)

(95%-BI)

Na 1 jaar

72 (67, 77)

Na 2 jaar

53 (47,1, 57,8)

Na 3 jaar

44 (38,8, 49,4)

Na 4 jaar

39 (33,4, 44,0)

Na 5 jaar

36 (30,5, 40,9)

NR = niet bereikt (‘not reached’), n.v.t. = niet van toepassing

0,70

(0,58, 0,84)

n.v.t.

Vemurafenib

(n=352)

65 (59, 70)

39 (33,8, 44,5)

31 (25,9, 36,2)

26 (21,3, 31,0)

23 (18,1, 27,4)

Figuur 2

Kaplan-Meier-curven algehele overleving van onderzoek MEK116513

1,0

Dabrafenib + Trametinib

Vemurafenib

Geschatte overlevingsfunctie

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

Tijd sinds randomisatie (maanden)

Proefpersonen “at risk”:

352

311

246

201

Dabrafenib + Trametinib

287

201

154

Vemurafenib 352

171

120

151

104

140

130

118

109

104

Verbeteringen voor het secundaire eindpunt PFS bleven bestendig over een periode van 5 jaar in de

combinatiearm in vergelijking met vemurafenibmonotherapie. Verbeteringen werden ook

waargenomen voor ORR en een langere DoR werd ook waargenomen in de combinatiearm vergeleken

met vemurafenibmonotherapie (Tabel 9).

Tabel 9

Werkzaamheidsresultaten van onderzoek MEK116513 (COMBI-v)

Primaire analyse (Cut-

offdatum: 17 april 2014)

Dabrafenib +

Vemurafenib

Trametinib

(n=352)

166 (47)

217 (62)

5-jaarsanalyse (cut-offdatum: 08

oktober 2018)

Dabrafenib +

Vemurafenib

Trametinib

(n=352)

257 (73)

259 (74)

Eindpunt

PFS

Progressieve ziekte

of overlijden,

n (%)

Mediane PFS

(maanden)

(95 % CI)

Hazardratio

(95 % CI)

P-waarde

ORR

% (95 % CI)

ORR verschil

(95 % CI)

P-waarde

11,4

(9,9, 14,9)

7,3

(5,8, 7,8)

12,1

(9,7, 14,7)

0,62

(0,52, 0,74)

n.v.t.

(62,2, 72,2)

n.v.t.

7,3

(6,0, 8,1)

0,56

(0,46, 0,69)

<0,001

(59,1, 69,4)

(46,1, 56,8)

(47,2, 57,9)

(5,7, 20,2)

0,0005

DoR

(maanden)

Mediaan

13,8

7,5

13,8

8,5

(95 % CI)

(11,0, NR)

(7,3, 9,3)

(11,3, 18,6)

(7,4, 9,3)

a – Progressievrije overleving (door onderzoeker beoordeeld)

b – Algeheel responspercentage = Complete respons + Partiële respons

c – Responsduur

d – Ten tijde van het opstellen van het rapport van het onderzoek was de meerderheid (59% van

dabrafenib + trametinib en 42% van vemarufenib) van de door de onderzoeker beoordeelde responses

nog steeds gaande.

NR = Niet bereikt

n.v.t. = niet van toepassing

Voorafgaande behandeling met een BRAF-remmer

Er zijn beperkte gegevens bij patiënten die behandeld worden met de combinatie van dabrafenib met

trametinib die progressief zijn geworden op een voorafgaande BRAF-remmer.

Deel B van onderzoek BRF113220 bevatte een cohort van 26 patiënten die op een BRAF-remmer

progressief waren geworden. De combinatietherapie van trametinib 2 mg eenmaal daags en dabrafenib

150 mg tweemaal daags liet beperkte klinische activiteit zien bij patiënten bij wie de ziekte progressief

was geworden ondanks behandeling met een BRAF-remmer. De door de onderzoeker beoordeelde

bevestigde respons was 15% (95%-BI: 4,4, 34,9) en de mediane PFS was 3,6 maanden (95%-BI: 1,9,

5,2). Vergelijkbare resultaten werden gezien in deel C van dit onderzoek bij de 45 patiënten die

overgezet werden van dabrafenibmonotherapie naar de combinatietherapie van trametinib 2 mg

eenmaal daags en dabrafenib 150 mg tweemaal daags. Bij deze patiënten werd een bevestigde respons

van 13% (95%-BI: 5,0, 27,0) waargenomen met een mediane PFS van 3,6 maanden (95%-BI: 2, 4).

Patiënten met hersenmetastasen

De werkzaamheid en veiligheid van dabrafenib in combinatie met trametinib bij patiënten met een

BRAF mutatiepositief melanoom dat uitgezaaid is naar de hersenen is onderzocht in een niet-

gerandomiseerd, open-label, multicenter, Fase II-onderzoek (COMBI-MB onderzoek). In totaal

werden 125 patiënten opgenomen in 4 cohorten:



Cohort A: patiënten met BRAFV600E gemuteerd melanoom met asymptomatische

hersenmetastasen zonder voorafgaande lokale hersengerichte therapie en een ECOG

performance status van 0 of 1.



Cohort B: patiënten met BRAFV600E gemuteerd melanoom met asymptomatische

hersenmetastasen met voorafgaande lokale hersengerichte therapie en een ECOG performance

status van 0 of 1.



Cohort C: patiënten met BRAFV600D/K/R gemuteerd melanoom met asymptomatische

hersenmetastasen met of zonder voorafgaande lokale hersengerichte therapie en een ECOG

performance status van 0 of 1.



Cohort D: patiënten met BRAFV600D/E/K/R gemuteerd melanoom met asymptomatische

hersenmetastasen met of zonder voorafgaande lokale hersengerichte therapie en een ECOG

performance status van 0 of 1 of 2.

Het primaire eindpunt van het onderzoek was de intracraniële respons in cohort A, gedefinieerd als het

percentage patiënten met een bevestigde intracraniële respons beoordeeld door de onderzoeker met

behulp van aangepaste Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versie 1.1.

Intracraniële respons beoordeeld door de onderzoeker in Cohorten B, C en D waren secundaire

eindpunten van het onderzoek. Vanwege de kleine steekproefomvang weerspiegeld door brede 95%-

BI's, moeten de resultaten in de Cohorten B, C en D voorzichtig worden geïnterpreteerd. De resultaten

van de werkzaamheid zijn samengevat in tabel 10.

Tabel 10

Gegevens over werkzaamheid door beoordeling van de onderzoekers uit het COMBI-

MB-onderzoek

Populatie van alle behandelde patiënten

Eindpunten/

Cohort A

Cohort B

Cohort C

beoordeling

N=76

N=16

Intracraniële responspercentage, % (95 % CI)

59%

56%

44%

(47,3, 70,4)

(29,9, 80,2)

(19,8, 70,1)

Duur van intracraniële respons, mediaan, maanden (95%-BI)

6,5

7,3

8,3

(4,9, 8,6)

(3,6, 12,6)

(1,3, 15,0)

Algeheel responspercentage (ORR), % (95%-BI)

59%

56%

44%

(47,3, 70,4)

(29,9, 80,2)

(19,8, 70,1)

Progressievrije overleving, mediaan, maanden (95%-BI)

5,7

7,2

3,7

(5,3, 7,3)

(4,7, 14,6)

(1,7, 6,5)

Algehele overleving, mediaan, maanden (95%-BI)

10,8

24,3

10,1

(8,7, 17,9)

(7,9, NR)

(4,6, 17,6)

CI = betrouwbaarheidsinterval

NR = Niet bereikt (‘not reached’)

Cohort D

N=17

59%

(32,9, 81,6)

4,5

(2,8, 5,9)

65%

(38,3, 85,8)

5,5

(3,7, 11,6)

11,5

(6,8, 22,4)



Dabrafenibmonotherapie

De werkzaamheid van dabrafenib bij de behandeling van volwassen patiënten met een

niet-reseceerbaar of gemetastaseerd melanoom dat positief is voor de BRAF V600-mutatie is

onderzocht in 3 klinische onderzoeken (BRF113683 [BREAK-3], BRF113929 [BREAK-MB] en

BRF113710 [BREAK-2]) waaraan werd deelgenomen door patiënten met BRAF V600E- en/of

V600K-mutaties.

In deze klinische onderzoeken waren in totaal 402 patiënten met een BRAF V600E-mutatie en

49 patiënten met een BRAF V600K-mutatie opgenomen. Patiënten met melanoom met

BRAF-mutaties anders dan V600E werden uitgesloten van het bevestigingsonderzoek en in eenarmige

klinische onderzoeken leek de activiteit bij patiënten met de V600K-mutatie lager dan bij

V600E-tumoren.

Er zijn geen gegevens beschikbaar van patiënten met een melanoom met een BRAF V600-mutatie

anders dan V600E en V600K. De werkzaamheid van dabrafenib bij patiënten die eerder werden

behandeld met een proteïnekinaseremmer is niet onderzocht.

Patiënten die niet eerder behandeld werden (resultaten uit het Fase III-onderzoek [BREAK-3])

De werkzaamheid en veiligheid van dabrafenib werden beoordeeld in een gerandomiseerd, open-label

Fase III-onderzoek [BREAK 3] ter vergelijking van dabrafenib met dacarbazine (DTIC) bij patiënten

met gevorderd (niet-reseceerbaar stadium III) of gemetastaseerd (stadium IV) BRAF

V600-mutatiepositief melanoom die niet eerder behandeld werden. Patiënten met melanoom

veroorzaakt door andere dan V600 BRAF-mutaties, waren uitgesloten van deelname.

De primaire doelstelling van dit onderzoek was het beoordelen van de werkzaamheid van dabrafenib

in vergelijking met DTIC met betrekking tot PFS zoals beoordeeld door de onderzoeker. Patiënten in

de DTIC-arm mochten overstappen op dabrafenib na een onafhankelijke radiografische bevestiging

van initiële progressie. Kenmerken op baseline waren evenwichtig verdeeld over de behandelgroepen.

Zestig procent van de patiënten was man en 99,6% was Kaukasisch; de mediane leeftijd was 52 jaar en

21% van de patiënten was ≥ 65 jaar, 98,4% had een ECOG-status van 0 of 1, en 97% van de patiënten

had een gemetastaseerde ziekte.

Tijdens de vooraf gedefinieerde analyse, met een data cut-off op 19 december 2011, werd een

significante verbetering behaald in het primaire eindpunt PFS (HR = 0,30; 95%-BI 0,18, 0,51;

p < 0,0001). Werkzaamheidsresultaten van de primaire analyse en een post hoc-analyse met een

aanvullende follow-up van 6 maanden worden samengevat in Tabel 11. OS-gegevens uit een

aanvullende post hoc-analyse gebaseerd op een data cut-off op 18 december 2012 worden getoond in

Figuur 3.

Tabel 11

Werkzaamheid bij niet eerder behandelde patiënten (BREAK-3-onderzoek, 25 juni 2012)

Gegevens per 19 december 2011

Gegevens per 25 juni 2012

Dabrafenib

DTIC

Dabrafenib

DTIC

N=187

N=63

N=187

N=63

Progressievrije overleving

Mediaan,

5,1 (4,9, 6,9)

2,7 (1,5, 3,2)

6,9 (5,2, 9,0)

2,7 (1,5, 3,2)

maanden (95%-

BI)

HR (95%-BI)

0,30 (0,18, 0,51)

0,37 (0,24, 0,58)

P < 0,0001

Totale respons

% (95%-BI)

53 (45,5, 60,3)

19 (10,2, 30,9)

59 (51,4, 66,0)

24 (14, 36,2)

Duur van de respons

Mediaan, maanden

N=99

N=12

N=110

N=15

(95%-BI)

5,6 (4,8, NB)

NB (5,0, NB

8,0 (6,6, 11,5)

7,6 (5,0, 9,7)

Afkortingen: CI: betrouwbaarheidsinterval; DTIC: dacarbazine; HR: hazardratio; NB: niet behaald

Gedefinieerd als bevestigde volledige + partiële respons

Op de cut-off datum van 25 juni 2012 waren vijfendertig (55,6%) van de 63 patiënten die waren

gerandomiseerd naar DTIC, overgestapt op dabrafenib. 63% van de patiënten die naar dabrafenib

waren gerandomiseerd en 79% van de patiënten die naar DTIC waren gerandomiseerd, vertoonden

progressie of waren overleden. Mediane PFS na overstap was 4,4 maanden.

Tabel 12

Overlevingsgegevens uit de primaire analyse en post hoc-analyses

Behandeling

Aantal sterfgevallen (%)

Hazardratio (95%-BI)

Cut-off datum

DTIC

9 (14%)

dabrafenib

21 (11%)

25 juni 2012

DTIC

21 (33%)

dabrafenib

55 (29%)

18 december 2012

DTIC

28 (44%)

dabrafenib

78 (42%)

(a)

Patiënten werden niet gecensureerd op het tijdstip dat ze overstapten

19 december 2011

0,61 (0,25, 1,48)

(a)

0,75 (0,44, 1,29)

(a)

0,76 (0,48, 1,21)

(a)

OS-gegevens van een verdere post hoc-analyse gebaseerd op cut-off datum 18 december 2012, lieten

een OS-percentage na 12 maanden zien van 63% en 70% voor respectievelijk de DTIC- en

dabrafenib-behandeling.

Figuur 3

Kaplan-Meier-curven van de totale overleving (BREAK-3) (18 december 2012)

Patiënten met hersenmetastasen (resultaten uit het Fase II-onderzoek (BREAK-MB))

BREAK-MB was een multicenter, open-label Fase II-onderzoek met twee cohorten dat was opgezet

om de intracraniële respons op dabrafenib te beoordelen bij patiënten met histologisch bevestigd

melanoom (stadium IV) dat positief was voor een BRAF-mutatie (V600E of V600K) en dat was

gemetastaseerd naar de hersenen. Patiënten werden opgenomen in cohort A (patiënten zonder eerdere

lokale behandeling voor hersenmetastasen) of cohort B (patiënten die eerder lokale behandeling voor

hersenmetastasen kregen).

Het primaire eindpunt van het onderzoek was het totale intracraniële responspercentage (OIRR) in de

patiëntengroep met V600E, zoals beoordeeld door de onderzoekers. Het bevestigde OIRR en de

andere werkzaamheidsresultaten zoals beoordeeld door de onderzoekers worden gegeven in Tabel 13.

Tabel 13

Werkzaamheidsgegevens bij patiënten met hersenmetastasen (BREAK-MB-onderzoek)

Totale groep behandelde personen

BRAF V600E (primair)

BRAF V600K

Cohort A

Cohort B

Cohort A

Cohort B

N=74

N=65

N=15

N=18

Totale intracraniële responspercentage,

% (95 % CI)

39% (28,0, 51,2)

31% (19,9, 43,4)

7% (0,2, 31,9)

22% (6,4, 47,6)

P < 0,001

Duur van de intracraniale respons, mediaan, maanden (95%-BI)

N=29

N=20

N=1

N=4

4,6 (2,8, NR)

6,5 (4,6, 6,5)

2,9 (NB, NB)

3,8 (NB, NB)

Totale respons, % (95%-BI)

38% (26,8, 49,9)

31% (19,9, 43,4)

0 (0, 21,8)

28% (9,7, 53,5)

Duur van de respons, mediaan, maanden (95%-BI)

N=28

N=20

NVT

N=5

5,1 (3,7, NR)

4,6 (4,6, 6,5)

3,1 (2,8, NB)

Progressievrije overleving, mediaan, maanden (95%-BI)

3,7 (3,6, 5,0)

3,8 (3,6, 5,5)

1,9 (0,7, 3,7)

3,6 (1,8, 5,2)

Totale overleving, mediaan, maanden (95%-BI)

Mediaan,

7,6 (5,9, NB)

7,2 (5,9, NB)

3,7 (1,6, 5,2)

5.0 (3,5, NB)

maanden

Afkortingen: CI: betrouwbaarheidsinterval; NB: niet behaald; NVT: niet van toepassing

Bevestigde respons

Dit onderzoek is opgezet om de nulhypothese van OIRR ≤ 10% (gebaseerd op historische

resultaten) te onderbouwen of te verwerpen ten gunste van de alternatieve hypothese van

OIRR ≥ 30% bij BRAF V600E-mutatiepositieve patiënten

Patiënten die niet eerder behandeld werden of bij wie ten minste één eerdere systemische behandeling

faalde (resultaten uit het Fase II-onderzoek [BREAK-2])

BRF113710 (BREAK-2) was een multicenteronderzoek met één arm waaraan werd deelgenomen door

92 patiënten met gemetastaseerd melanoom (stadium IV) dat bevestigd positief was voor de BRAF

V600E- of V600K-mutatie.

Het door de onderzoeker bevestigde responspercentage bij patiënten met BRAF V600E

gemetastaseerd melanoom (n=76) was 59% (95%-BI: 48,2, 70,3) en de mediane DoR was

5,2 maanden (95%-BI: 3,9, niet berekenbaar), op basis van een mediane follow-upduur van

6,5 maanden. Bij patiënten met gemetastaseerd melanoom dat positief was voor BRAF

V600K-mutatie (n=16) was het responspercentage 13% (95%-BI: 0,0, 28,7) met een mediane DoR van

5,3 maanden (95%-BI: 3,7, 6,8). Hoewel beperkt door het lage aantal patiënten leek de mediane OS

consistent te zijn met gegevens bij patiënten met voor BRAF V600E positieve tumoren.

Adjuvante behandeling van melanoom in stadium III

BRF115532 (COMBI-AD)

De werkzaamheid en veiligheid van dabrafenib in combinatie met trametinib werden onderzocht in

een Fase III, multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek bij patiënten

met cutaan melanoom in stadium III (stadium IIIA [lymfeklier metastase >1 mm], IIIB of IIIC) met

een BRAF V600 E/K-mutatie, na complete resectie.

Patiënten werden in een verhouding van 1:1 gerandomiseerd naar behandeling met combinatietherapie

(dabrafenib 150 mg tweemaal daags en trametinib 2 mg eenmaal daags) of twee placebo’s gedurende

een periode van 12 maanden. Includering vereiste complete resectie van het melanoom met complete

lymfadenectomie in de 12 weken voorafgaand aan randomisatie. Voorafgaande systemische

antikankerbehandeling, inclusief bestraling, was niet toegestaan. Patiënten met een voorgeschiedenis

van eerdere maligniteiten kwamen in aanmerking als ze gedurende ten minste 5 jaar ziektevrij waren.

Patiënten met maligniteiten met bevestigde activerende RAS-mutaties kwamen niet in aanmerking.

Patiënten werden gestratificeerd op basis van BRAF-mutatiestatus (V600E versus V600K) en

ziektestadium voorafgaand aan chirurgie met behulp van het American Joint Committee on Cancer

(AJCC) 7

editie Melanoma Staging System (op basis van stadium III-sub-stadium, duidend op

verschillende niveaus van lymfeklierbetrokkenheid en primaire tumorgrootte en ulceratie). Het

primaire eindpunt was door de onderzoeker beoordeelde recidiefvrije overleving (RFS), gedefinieerd

als de tijd vanaf randomisatie tot ziekterecidief of overlijden door welke oorzaak dan ook.

Radiologische tumorbeoordeling werd gedurende de eerste 2 jaar elke 3 maanden en daarna elke

6 maanden uitgevoerd, totdat het eerste recidief werd waargenomen. Secundaire eindpunten omvatten

algehele overleving (OS; belangrijk secundair eindpunt), afwezigheid van recidief (FFR) en

afstandsmetastasevrije overleving (DMFS).

Er werden in totaal 870 patiënten gerandomiseerd naar de arm met de combinatietherapie (n=438) en

de arm met placebo (n=432). De meeste patiënten waren Kaukasisch (99%) en man (55%), met een

mediane leeftijd van 51 jaar (18% was ≥65 jaar). Het onderzoek omvatte patiënten met alle sub-stadia

van de ziekte in stadium III voorafgaand aan resectie; 18% van deze patiënten had

lymfeklierbetrokkenheid die alleen microscopisch identificeerbaar was en geen primaire

tumorulceratie. De meerderheid van de patiënten had een BRAF V600E-mutatie (91%). Op het

moment van de primaire analyse was de mediane follow-upduur (tijd vanaf randomisatie tot laatste

contact of overlijden) was 2,83 jaar in de arm met de combinatie dabrafenib en trametinib en 2,75 jaar

in de placeboarm.

Resultaten voor de primaire analyse van RFS worden weergegeven in Tabel 14. Het onderzoek liet

voor de primaire uitkomst van RFS een statistisch significant verschil zien tussen de behandelarmen,

met een mediane RFS van 16,6 maanden voor de placeboarm en nog niet bereikt voor de

combinatiearm (HR: 0,47; 95%-betrouwbaarheidsinterval: (0,39, 0,58); p=1,53×10

-14

). Het

waargenomen RFS-voordeel werd consistent aangetoond in subgroepen van patiënten, inclusief

leeftijd, geslacht en ras. Resultaten waren ook consistent bij stratificatiefactoren voor ziektestadium en

BRAF V600-mutatietype.

Tabel 14

Door onderzoeker beoordeelde RFS-resultaten voor onderzoek BRF115532 (COMBI-AD

primaire analyse)

Dabrafenib + Trametinib

Placebo

RFS-parameter

N=438

N=432

Aantal voorvallen, n (%)

166 (38%)

248 (57%)

Recidief

163 (37%)

247 (57%)

Gerecidiveerd met afstandsmetastase

103 (24%)

133 (31%)

Overlijden

3 (<1%)

1 (<1%)

Mediaan (maanden)

16,6

(95%-BI)

(44,5, NR)

(12,7, 22,1)

[1]

Hazardratio

0,47

(95%-BI)

(0,39, 0,58)

[2]

p-waarde

1,53×10

-14

1-jaarspercentage (95%-BI)

0,88 (0,85, 0,91)

0,56 (0,51, 0,61)

2-jaarspercentage (95%-BI)

0,67 (0,63, 0,72)

0,44 (0,40, 0,49)

3-jaarspercentage (95%-BI)

0,58 (0,54, 0,64)

0,39 (0,35, 0,44)

[1]

Hazardratio wordt verkregen via het gestratificeerde Pike-model.

[2]

P-waarde wordt verkregen via de tweezijdig gestratificeerde logrank-test (stratificatiefactoren waren

ziektestadium – IIIA vs. IIIB vs. IIIC – en BRAF V600-mutatietype – V600E vs. V600K)

NR = niet bereikt (‘not reached’)

Op basis van bijgewerkte gegevens met een extra follow-up van 29 maanden in vergelijking met de

primaire analyse (minimale follow-up van 59 maanden), werd het RFS-voordeel gehandhaafd met een

geschatte HR van 0,51 (95%-BI: 0,42, 0,61) (Figuur 4). Het 5-jaars RFS-percentage was 52% (95%-

BI: 48, 58) in de combinatiearm vergeleken met 36% (95%-BI: 32, 41) in de placebo-arm.

Figuur 4

Kaplan-Meier-curven van RFS voor onderzoek BRF115532 (ITT population, bijgewerkte

resultaten)

1.0

0.9

0.8

Percentage in leven en recidiefvrij

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

Groep

Dabrafenib + trametinib

Placebo

438

432

Voorvallen

190

262

Mediaan, maanden (95%-BI)

n.v.t. (47,9, n.v.t.)

16,6 (12,7, 22,1)

0.1

HR voor recidief = 0,51

0.0

10 12 14 16 18 20

22 24

95%-BI (0,42, 0,61)

26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54

56 58 60 62 64 66 68 70 72 74

76 78 80

Tijd vanaf randomisatie (maanden)

Proefpersonen met risico

Dabrafenib Trametinib 438 413 405 391 381 372 354 335 324 298 281 275 262 256 249 242 236 233 229 228 221 217 213 210 204 202 199 195 176 156 133 109

Placebo 432 387 322 280 263 243 219 204 199 185 178 175 168 166 164 158 157 151 147 146 143 140 139 137 136 133 133 132 121 115 99 80

Op basis van 153 voorvallen (60 [14%] in de combinatiearm en 93 [22%] in de placeboarm)

overeenkomend met een informatiefractie van 26% van het totale streefaantal van 597 OS-voorvallen,

was de geschatte hazardratio voor OS 0,57 (95%-BI: 0,42, 0,79; p=0,0006). Deze resultaten voldeden

niet aan de vooraf vastgestelde grens om statistische significantie te claimen bij deze eerste

tussentijdse OS-analyse (HR=0,50; p=0,000019). Overlevingsschattingen na 1 en 2 jaar vanaf

randomisatie waren respectievelijk 97% en 91% in de combinatiearm en 94% en 83% in de

placeboarm.

Niet-kleincellige longkanker

Onderzoek BRF113928

De werkzaamheid en veiligheid van dabrafenib in combinatie met trametinib werd onderzocht in een

Fase II, drie-cohort, multicenter, niet-gerandomiseerd, open-label onderzoek bij patiënten met

stadium IV BRAF V600E-gemuteerd NSCLC. Het primaire eindpunt was ORR, beoordeeld door de

onderzoeker met gebruik van RECIST 1.1. Secundaire eindpunten waren onder meer DoR, PFS, OS,

veiligheid en populatiefarmacokinetiek. ORR, DoR en PFS werden ook beoordeeld door een

Independent Review Committee (IRC) als gevoeligheidsanalyse.

Cohorten werden achtereenvolgens opgenomen:



Cohort A: Monotherapie (dabrafenib 150 mg tweemaal daags), 84 patiënten opgenomen.

78 patiënten hadden een eerdere systemische behandeling gekregen voor hun gemetastaseerde

ziekte.



Cohort B: Combinatietherapie (dabrafenib 150 mg tweemaal daags en trametinib 2 mg eenmaal

daags), 59 patiënten opgenomen. 57 patiënten hadden 1-3 eerdere systemische

behandelingslijnen gekregen voor hun gemetastaseerde ziekte. 2 patiënten hadden geen eerdere

systemische behandeling gekregen en werden opgenomen in de analyse van patiënten in

Cohort C.



Cohort C: Combinatietherapie (dabrafenib 150 mg tweemaal daags en trametinib 2 mg eenmaal

daags), 34 patiënten. Alle patiënten kregen de studiemedicatie als eerstelijnsbehandeling van

hun gemetastaseerde ziekte.

Van alle 93 patiënten die opgenomen werden in de combinatietherapie cohorten B en C, waren de

meeste patiënten Kaukasisch (>90%), met een vergelijkbare verhouding tussen vrouwen en mannen

(54% versus 46%) en een mediane leeftijd van 64 jaar bij patiënten die een tweede- of

meerderelijnsbehandeling kregen en 68 jaar bij de eerstelijnspatiënten. De meeste patiënten (94%) die

opgenomen werden in de combinatietherapie-cohorten hadden een ECOG performance status van 0

of 1. 26 (28%) hadden nooit gerookt. De meerderheid van de patiënten hadden een niet-squameuze

histologie. In de eerder behandelde populatie hadden 38 patiënten (67%) een enkele systemische

behandeling tegen kanker gekregen voor gemetastaseerde ziekte.

Op het moment van de primaire analyse, was het primaire eindpunt van ORR beoordeeld door de

onderzoeker 61,1% (95%-BI, 43,5%, 76,9%) bij de eerstelijnspopulatie en 66,7% (95%-BI, 52,9%,

78,6%) bij de eerder behandelde populatie. Deze waarden bereikten het statistische significantieniveau

om de nulhypothese, dat de ORR van dabrafenib in combinatie met trametinib voor deze

NSCLC-populatie kleiner dan of gelijk was aan 30%, te verwerpen. De IRC beoordeling van de

ORR-resultaten kwam overeen met de beoordeling van de onderzoekers. De werkzaamheid van de

combinatie met trametinib was superieur bij een indirecte vergelijking met dabrafenibmonotherapie in

Cohort A. De uiteindelijke analyse van de werkzaamheid die 5 jaar na de eerste dosis van de laatste

patiënt is uitgevoerd, wordt weergegeven in tabel 15.

Tabel 15

Samenvatting van werkzaamheid in de combinatietherapie-cohorten op basis van

beoordeling door onderzoekers en onafhankelijke radiologische beoordeling

Analyse

Door onderzoeker

Door IRC

Door onderzoeker

Door IRC

Door onderzoeker

Door IRC

Combinatie 1

kuur

N=36

23 (63,9%)

(46,2, 79,2)

23 (63,9%)

(46,2, 79,2)

10,2 (8,3, 15,2)

15,2 (7,8, 23,5)

10,8 (7,0, 14,5)

14,6 (7,0, 22,1)

17,3 (12,3, 40,2)

Combinatie 2

kuur plus

N=57

39 (68,4%)

(54,8, 80,1)

36 (63,2%)

(49,3, 75,6)

9,8 (6,9, 18,3)

12,6 (5,8, 26,2)

10,2 (6,9, 16,7)

8,6 (5,2, 16,8)

18,2 (14,3, 28,6)

Eindpunt

Algehele bevestigde

respons n (%)

(95%-BI)

Mediane DoR

Maanden (95%-BI)

Mediane PFS

Maanden (95%-BI)

Mediane OS

Maanden (95%-BI)

Cut-off datum: 7 januari 2021

Verlenging van het QT-interval

Ongunstigste QTc-verlenging van > 60 milliseconden (ms) werd waargenomen bij 3% van de

patiënten die met dabrafenib behandeld werden (één > 500 ms binnen de samengevoegde

veiligheidspopulatie). In het fase III-onderzoek MEK115306 had geen van de patiënten die met

trametinib in combinatie van dabrafenib werden behandeld een ongunstige QTcB-verlenging van

>500 ms; QTcB was verhoogd met meer dan 60 ms ten opzichte van baseline bij 1% (3/209) van de

patiënten. In het fase III-onderzoek MEK116513 hadden vier patiënten (1%) die behandeld werden

met trametinib in combinatie met dabrafenib een Graad 3-verhoging van QTcB (> 500 ms). Twee van

deze patiënten hadden een Graad 3-verhoging van QTcB (> 500 ms), wat ook een toename was van

> 60 ms ten opzichte van baseline.

Het potentiële effect van dabrafenib op verlenging van het QT-interval werd onderzocht in een

speciale meervoudige dosis QT-studie. Een supratherapeutische dosis van 300 mg dabrafenib werd

tweemaal daags toegediend in 32 patiënten met BRAF V600-mutatiepositieve tumoren. Geen klinisch

relevant effect van dabrafenib of haar metabolieten op het QT-interval werd waargenomen.

Andere studies – pyrexie management analyse

Onderzoek CPDR001F2301 (COMBI-i) en onderzoek CDRB436F2410 (COMBI-Aplus)

Pyrexie wordt waargenomen bij patiënten die worden behandeld met een combinatietherapie van

dabrafenib en trametinib. De initiële registratiestudies voor de combinatietherapie in de inoperabele of

gemetastaseerde melanoomsetting (COMBI-d en COMBI-v; totaal n=559) en in de adjuvante

melanoomsetting (COMBI-AD, n=435) hebben aanbevolen om alleen dabrafenib te onderbreken in

geval van pyrexie (koorts ≥38,5°C). In twee vervolgonderzoeken bij inoperabel of gemetastaseerd

melanoom (COMBI-i controlearm, n=264) en in de adjuvante melanoomsetting (COMBI-Aplus,

n=552) werd geadviseerd om beide geneesmiddelen te onderbreken bij een temperatuur van de patiënt

≥38°C (COMBI-Aplus) of bij het eerste symptoom van pyrexie (COMBI-i; COMBI-Aplus bij

opnieuw optredende koorts). In COMBI-i en COMBI-Aplus was er een lagere incidentie pyrexie

graad 3/4, gecompliceerde pyrexie, ziekenhuisopname als gevolg van ernstige pyrexie-bijwerkingen

van speciaal belang (AESI’s), de tijd met pyrexie-AESI’s en permanente stopzetting van beide

geneesmiddelen vanwege pyrexie-AESI’s (de laatste alleen in de adjuvante setting) vergeleken met

COMBI-d, COMBI-v en COMBI-AD. Het COMBI-Aplus-onderzoek bereikte zijn primaire eindpunt

met een samengesteld percentage van 8,0% (95%-BI:5,9;10,6) voor pyrexie graad 3/4,

ziekenhuisopname vanwege pyrexie, of permanente stopzetting van de behandeling vanwege pyrexie

vergeleken met 20,0% (95%-BI: 16,3;24,1) voor de historische controle (COMBI-AD).

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant

om de resultaten in te dienen van onderzoek met dabrafenib in een of meerdere subgroepen van

pediatrische patiënten met melanoom en solide kwaadaardige tumoren (zie rubriek 4.2 voor informatie

over pediatrisch gebruik).

5.2

Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Dabrafenib wordt oraal geabsorbeerd en heeft een mediane tijd tot maximale plasmaconcentratie van

2 uur na toediening. De gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid van orale dabrafenib is 95%

(90%-BI: 81, 110%). De blootstelling aan dabrafenib (C

max

en AUC) nam dosisproportioneel toe

tussen 12 en 300 mg na toediening van een enkelvoudige dosis, maar de toename was minder dan

dosisproportioneel na herhaalde toediening tweemaal daags. Een afname in blootstelling werd

waargenomen bij herhaalde toediening; dit is waarschijnlijk te wijten aan inductie van het eigen

metabolisme van dabrafenib. De gemiddelde dag 18/dag 1-verhouding van de accumulatie-AUC was

0,73. Na toediening van 150 mg tweemaal daags waren de geometrisch gemiddelde C

max

, AUC(0-) en

concentratie voorafgaand aan toediening (C) respectievelijk 1.478 ng/ml, 4.341 ng*uur/ml en

26 ng/ml.

Toediening van dabrafenib met voedsel verlaagde de biologische beschikbaarheid (C

max

en AUC

verminderden met respectievelijk 51% en 31%) en vertraagde de absorptie van de capsules dabrafenib

in vergelijking met nuchtere toestand.

Distributie

Dabrafenib bindt zich aan het humane plasma-eiwit en wordt voor 99,7% gebonden. Het

verdelingsvolume in steady-state na een intraveneuze microdosistoediening is 46 l.

Biotransformatie

Het metabolisme van dabrafenib wordt voornamelijk gemedieerd door CYP2C8 en CYP3A4 om

hydroxy-dabrafenib te vormen, dat verder wordt geoxideerd via CYP3A4 om carboxy-dabrafenib te

vormen. Carboxy-dabrafenib kan worden gedecarboxyleerd via een niet-enzymatisch proces om

desmethyl-dabrafenib te vormen. Carboxy-dabrafenib wordt uitgescheiden via de gal en de urine.

Desmethyl-dabrafenib kan ook in het darmstelsel worden gevormd en gereabsorbeerd.

Desmethyl-dabrafenib wordt door CYP3A4 gemetaboliseerd tot oxidatieve metabolieten. De terminale

halfwaardetijd van hydroxy-dabrafenib loopt parallel met die van de moederstof met een

halfwaardetijd van 10 uur, terwijl de carboxy- en desmethyl-metabolieten langere halfwaardetijden

vertoonden (21-22 uur). De gemiddelde metaboliet-tot-moederstof-AUC-verhoudingen na toediening

van herhaalde doses waren 0,9, 11 en 0,7 voor respectievelijk hydroxy-, carboxy- en

desmethyl-dabrafenib. Op basis van blootstelling, relatief vermogen en farmacokinetische

eigenschappen is het waarschijnlijk dat zowel hydroxy- als desmethyl-dabrafenib bijdragen aan de

klinische werking van dabrafenib; de werking van carboxy-dabrafenib is waarschijnlijk niet

significant.

In-vitro-evaluatie

van mogelijkheden voor geneesmiddelinteractie

In vitro

is dabrafenib een substraat van humaan P-glycoproteïne (Pgp) en humaan BCRP. Deze

transporters hebben echter een minimale invloed op de orale biologische beschikbaarheid en eliminatie

van dabrafenib, en het risico van een klinisch relevante geneesmiddeleninteractie met remmers van

Pgp of BCRP is klein. Van dabrafenib en de 3 belangrijkste metabolieten ervan werd niet aangetoond

dat het

in-vitro-remmers

waren van Pgp.

Hoewel dabrafenib en zijn metabolieten, hydroxy-dabrafenib, carboxy-dabrafenib en

desmethyl-dabrafenib, remmers waren van humaan organisch anion-transporter (OAT) 1 en OAT3

in vitro,

en dabrafenib en zijn desmethyl-metaboliet remmers bleken te zijn van organisch

kation-transporter 2 (OCT2)

in vitro,

is de kans op een geneesmiddeleninteractie bij deze transporters

minimaal op basis van de klinische blootstelling van dabrafenib en zijn metabolieten.

Eliminatie

De terminale halfwaardetijd van dabrafenib na een enkelvoudige intraveneuze microdosis is 2,6 uur.

De terminale halfwaardetijd van dabrafenib na een enkelvoudige orale dosis is 8 uur, vanwege de door

absorptie beperkte eliminatie na orale toediening ('flip-flop'-farmacokinetiek). IV plasmaklaring is

12 l/uur.

Bij een orale dosis bestaat de meest belangrijke eliminatieroute van dabrafenib uit metabolisme via

CYP3A4 en CYP2C8. Aan dabrafenib verwante stoffen worden voornamelijk via de feces

uitgescheiden. Na een orale dosis wordt 71% teruggevonden in de feces; 23% van de dosis werd

teruggevonden in de urine, enkel in de vorm van metabolieten.

Speciale patiëntengroepen

Verminderde leverfunctie

Een populatiefarmacokinetische analyse geeft aan dat licht verhoogde bilirubine- en/of ASAT-niveaus

(op basis van de classificatie van het 'National Cancer Institute' [NCI]) geen significante invloed

hebben op de orale klaring van dabrafenib. Daarnaast had een licht verminderde leverfunctie zoals

vastgesteld op basis van bilirubine en ASAT geen significant effect op de plasmaconcentraties van de

metabolieten van dabrafenib. Er zijn geen gegevens beschikbaar van patiënten met een matig tot

ernstig verminderde leverfunctie. Omdat metabolisering in de lever en galproductie de primaire

uitscheidingswegen van dabrafenib en de metabolieten ervan zijn, dient dabrafenib met

voorzichtigheid te worden toegediend bij patiënten met een matig tot ernstig verminderde leverfunctie

(zie rubriek 4.2).

Verminderde nierfunctie

Een populatiefarmacokinetische analyse duidt erop dat een licht verminderde nierfunctie geen invloed

heeft op de orale klaring van dabrafenib. Hoewel de gegevens bij een matig verminderde nierfunctie

beperkt zijn, zouden ze kunnen wijzen op afwezigheid van een klinisch relevant effect. Er zijn geen

gegevens beschikbaar van patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (zie rubriek 4.2).

Ouderen

Op basis van de populatiefarmacokinetische analyse bleek leeftijd geen significant effect te hebben op

de farmacokinetiek van dabrafenib. Een leeftijd van ouder dan 75 jaar was een significante voorspeller

van de plasmaconcentraties van carboxy- en desmethyl-dabrafenib, met een 40% hogere blootstelling

bij patiënten ≥ 75 jaar oud dan bij patiënten < 75 jaar oud.

Lichaamsgewicht en geslacht

Op basis van de populatiefarmacokinetische analyse bleken geslacht en gewicht de orale klaring van

dabrafenib te beïnvloeden; gewicht had ook een effect op het orale distributievolume en de

distributieklaring. Deze farmacokinetische verschillen werden niet als klinisch relevant beschouwd.

Ras

De populatiefarmacokinetische analyse liet geen significante verschillen zien in de farmacokinetiek

van dabrafenib bij Aziatische en Kaukasische patiënten. Er zijn onvoldoende gegevens om het

mogelijke effect van andere rassen op de farmacokinetiek van dabrafenib te beoordelen.

Pediatrische patiënten

Er zijn geen studies uitgevoerd om de farmacokinetiek van dabrafenib bij pediatrische patiënten te

onderzoeken.

5.3

Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Er zijn geen onderzoeken naar de carcinogeniteit van dabrafenib uitgevoerd. Dabrafenib was niet

mutageen of clastogeen tijdens

in-vitro-tests

bij bacteriën en gekweekte zoogdiercellen en tijdens een

in-vivo-micronucleustest

bij knaagdieren.

In gecombineerde onderzoeken naar vrouwelijke vruchtbaarheid en vroege embryonale en

embryo-foetale ontwikkeling bij ratten was de hoeveelheid ovariële corpora lutea verlaagd bij

zwangere vrouwtjes bij 300 mg/kg/dag (ongeveer 3 keer de humane klinische blootstelling op basis

van AUC), maar er waren geen effecten op de oestrus, het paren of vruchtbaarheidsindices.

Ontwikkelingstoxiciteit, waaronder embryoletaliteit en ventrikelseptumdefecten en verandering in de

vorm van de thymus, werd gezien bij 300 mg/kg/dag en vertraagde skeletontwikkeling en verminderd

foetaal lichaamsgewicht bij ≥ 20 mg/kg/dag (≥ 0,5 keer de humane klinische blootstelling op basis van

AUC).

Er zijn geen onderzoeken met dabrafenib naar de mannelijke vruchtbaarheid uitgevoerd. Bij

onderzoeken met herhaalde dosering werd echter testiculaire degeneratie/depletie gezien bij ratten en

honden (≥ 0,2 keer de humane klinische blootstelling op basis van AUC). Testiculaire veranderingen

bij ratten en honden waren nog steeds aanwezig na een herstelperiode van 4 weken (zie rubriek 4.6).

Cardiovasculaire effecten, waaronder coronairarteriële degeneratie/necrose en/of bloeding,

hypertrofie/bloeding van de atrioventriculaire klep en atriale fibrovasculaire proliferatie, werden

gezien bij honden (≥ 2 keer de humane klinische blootstelling op basis van AUC). Focale

arteriële/perivasculaire ontsteking in diverse weefsels is waargenomen bij muizen en een verhoogde

incidentie van hepatische arteriële degeneratie en spontane cardiomyocytdegeneratie met ontsteking

(spontane cardiomyopathie) werd waargenomen bij ratten (respectievelijk ≥ 0,5 en 0,6 keer de humane

klinische blootstelling voor ratten en muizen). Hepatische effecten, waaronder hepatocellulaire

necrose en ontsteking, zijn waargenomen bij muizen (≥ 0,6 keer de humane klinische blootstelling).

Bronchoalveolaire ontsteking van de longen werd waargenomen bij verschillende honden bij

≥ 20 mg/kg/dag (≥ 9 keer de humane klinische blootstelling op basis van AUC) en ging gepaard met

oppervlakkige en/of moeizame ademhaling.

Reversibele hematologische effecten zijn waargenomen bij honden en ratten die dabrafenib kregen. In

onderzoeken van maximaal 13 weken werden verlagingen van het reticulocytenaantal en/of de

rodecelmassa waargenomen bij honden en ratten (respectievelijk ≥ 10 en 1,4 keer de klinische

blootstelling).

In toxiciteitsonderzoeken bij jonge ratten werden effecten op groei (kortere lengte van de lange

botten), renale toxiciteit (tubulaire afzettingen, verhoogde incidentie van corticale cysten en tubulaire

basofilie en reversibele verhogingen van de ureum- en/of creatinineconcentratie) en testiculaire

toxiciteit (degeneratie en tubulusdilatatie) waargenomen (≥ 0,2 keer de volwassen humane klinische

blootstelling op basis van de AUC).

Dabrafenib is fototoxisch gebleken in een

in-vitro-assay

met neutraalroodopname (Neutral Red

Uptake (NRU)) door muizen-3T3-fibroblasten en

in vivo

bij doses ≥ 100 mg/kg (> 44 keer de

klinische blootstelling op basis van de C

max

) in een orale fototoxiciteitsstudie bij haarloze muizen.

Combinatie met trametinib

In een onderzoek bij honden waarbij trametinib en dabrafenib gedurende 4 weken in combinatie

werden gegeven, werden tekenen van gastro-intestinale toxiciteit en afgenomen lymfoïde cellulariteit

van de thymus waargenomen bij lagere blootstellingen dan bij honden die alleen trametinib kregen.

Verder werd gelijke toxiciteit als in vergelijkbare monotherapie onderzoeken waargenomen.

6.1

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

Lijst van hulpstoffen

Inhoud capsule

Microkristallijne cellulose

Magnesiumstearaat

Colloïdaal siliciumdioxide

Capsuleomhulsel

Rood ijzeroxide (E172)

Titaniumdioxide (E171)

Hypromellose (E464)

Drukinkt

Zwart ijzeroxide (E172)

Schellak

Propyleenglycol

6.2

Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3

3 jaar.

6.4

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Houdbaarheid

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5

Aard en inhoud van de verpakking

Ondoorzichtige witte fles van hogedichtheidpolyethyleen (HDPE) met schroefdop van polypropyleen

en silicagel als droogmiddel.

Elke fles bevat 28 of 120 harde capsules.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6

Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale

voorschriften.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Ierland

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Tafinlar 50 mg harde capsules

EU/1/13/865/001

EU/1/13/865/002

Tafinlar 75 mg harde capsules

EU/1/13/865/003

EU/1/13/865/004

DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN

DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 26 augustus 2013

Datum van laatste verlenging: 08 mei 2018

10.

DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees

Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

BIJLAGE II

FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING

EN GEBRUIK

ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE

HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN

VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte

GLAXO WELLCOME, S.A.

Avda. Extremadura, 3, Pol. Ind. Allendeduero

09400, Aranda de Duero (Burgos)

Spanje

Lek Pharmaceuticals d.d.

Verovskova ulica 57

1526, Ljubljana

Slovenië

Novartis Pharma GmbH

Roonstraße 25

D-90429 Nürnberg

Duitsland

In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die

verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.

VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN

GEBRUIK

Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de

productkenmerken, rubriek 4.2).



ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE

HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

Periodieke veiligheidsverslagen

De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met

Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van

Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese

webportaal voor geneesmiddelen.



VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN

DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

Risk Management Plan (RMP)

De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de

geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module

1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen

RMP-aanpassingen.

Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:



op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;



steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het

beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de

bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor

geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.

BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER

A. ETIKETTERING

GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD

DOOS

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Tafinlar 50 mg harde capsules

dabrafenib

GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)

Elke harde capsule bevat dabrafenibmesilaat overeenkomend met 50 mg dabrafenib.

LIJST VAN HULPSTOFFEN

FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD

Harde capsule

28 capsules

120 capsules

WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)

Lees voor het gebruik de bijsluiter.

Oraal gebruik

EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET

ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG

Bevat een droogmiddel, niet verwijderen en niet innemen.

EXP

UITERSTE GEBRUIKSDATUM

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING

10.

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN

NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE

AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11.

NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE

HANDEL BRENGEN

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Ierland

12.

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

28 capsules

120 capsules

EU/1/13/865/001

EU/1/13/865/002

13.

Lot

PARTIJNUMMER

14.

ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

15.

INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16.

INFORMATIE IN BRAILLE

tafinlar 50 mg

17.

UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE

2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.

18.

UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS

GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD

FLES LABEL

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Tafinlar 50 mg capsules

dabrafenib

GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)

Elke harde capsule bevat dabrafenibmesilaat overeenkomend met 50 mg dabrafenib.

LIJST VAN HULPSTOFFEN

FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD

Harde capsule

28 capsules

120 capsules

WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)

Lees voor het gebruik de bijsluiter.

Oraal gebruik

EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET

ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG

EXP

UITERSTE GEBRUIKSDATUM

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING

10.

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN

NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE

AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11.

NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE

HANDEL BRENGEN

Novartis Europharm Limited

12.

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

28 capsules

120 capsules

EU/1/13/865/001

EU/1/13/865/002

13.

Lot

PARTIJNUMMER

14.

ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

15.

INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16.

INFORMATIE IN BRAILLE

17.

UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE

18.

UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS

GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD

DOOS

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Tafinlar 75 mg harde capsules

dabrafenib

GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)

Elke harde capsule bevat dabrafenibmesilaat overeenkomend met 75 mg dabrafenib.

LIJST VAN HULPSTOFFEN

FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD

Harde capsule

28 capsules

120 capsules

WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)

Lees voor het gebruik de bijsluiter.

Oraal gebruik

EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET

ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG

Bevat een droogmiddel, niet verwijderen en niet innemen.

EXP

UITERSTE GEBRUIKSDATUM

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING

10.

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN

NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE

AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11.

NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE

HANDEL BRENGEN

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Ierland

12.

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

28 capsules

120 capsules

EU/1/13/865/003

EU/1/13/865/004

13.

Lot

PARTIJNUMMER

14.

ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

15.

INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16.

INFORMATIE IN BRAILLE

tafinlar 75 mg

17.

UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE

2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.

18.

UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS

GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD

FLES LABEL

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Tafinlar 75 mg capsules

dabrafenib

GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)

Elke harde capsule bevat dabrafenibmesilaat overeenkomend met 75 mg dabrafenib.

LIJST VAN HULPSTOFFEN

FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD

Harde capsule

28 capsules

120 capsules

WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)

Lees voor het gebruik de bijsluiter.

Oraal gebruik

EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET

ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG

EXP

UITERSTE GEBRUIKSDATUM

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING

10.

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN

NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE

AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11.

NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE

HANDEL BRENGEN

Novartis Europharm Limited

12.

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

28 capsules

120 capsules

EU/1/13/865/003

EU/1/13/865/004

13.

Lot

PARTIJNUMMER

14.

ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

15.

INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16.

INFORMATIE IN BRAILLE

17.

UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE

18.

UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS

B. BIJSLUITER

Bijsluiter: informatie voor de patiënt

Tafinlar 50 mg harde capsules

Tafinlar 75 mg harde capsules

dabrafenib

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke

informatie in voor u.

Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.

Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.

Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan

schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.

Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die

niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.

Inhoud van deze bijsluiter

Wat is Tafinlar en waarvoor wordt dit middel ingenomen?

Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Hoe neemt u dit middel in?

Mogelijke bijwerkingen

Hoe bewaart u dit middel?

Inhoud van de verpakking en overige informatie

Wat is Tafinlar en waarvoor wordt dit middel ingenomen?

Tafinlar is een geneesmiddel dat de werkzame stof dabrafenib bevat. Het wordt ofwel alleen ofwel in

combinatie met een ander trametinib-bevattend geneesmiddel gebruikt bij volwassenen voor de

behandeling van een bepaald type huidkanker, dat melanoom wordt genoemd, die zich heeft verspreid

naar andere delen van het lichaam of niet te verwijderen is via een operatie.

Tafinlar in combinatie met trametinib wordt ook gebruikt om te voorkomen dat melanoom terugkomt

nadat het operatief is verwijderd.

Tafinlar in combinatie met trametinib wordt ook gebruikt voor de behandeling van een type

longkanker dat niet-kleincellige longkanker (NSCLC) wordt genoemd.

Beide typen kanker hebben een bepaalde verandering (mutatie) in de V600-positie van een gen dat het

BRAF-gen wordt genoemd. Deze mutatie in het gen kan ervoor gezorgd hebben dat de kanker zich

heeft ontwikkeld. Uw geneesmiddel richt zich op eiwitten die door dit gemuteerde gen worden

gemaakt en remt of stopt de ontwikkeling van uw kanker.

Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Tafinlar mag alleen worden gebruikt voor de behandeling van melanomen en NSCLC met de

BRAF-mutatie. Daarom zal deze mutatie worden getest door uw arts voordat uw behandeling wordt

gestart.

Als uw arts besluit dat u een behandeling met de combinatie van Tafinlar en trametinib zal krijgen,

lees dan zowel de bijsluiter van trametinib als deze bijsluiter zorgvuldig door.

Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,

verpleegkundige of apotheker.

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?



U bent allergisch

voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in

rubriek 6.

Neem contact op met uw arts als u denkt dat dit op u van toepassing is.

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?

Neem contact op met uw arts voordat u dit middel inneemt. Uw arts dient ervan op de hoogte te zijn

als u:



leverproblemen

heeft.



nierproblemen

heeft of heeft gehad.

Het kan zijn dat uw arts bloedmonsters afneemt in de periode waarin u Tafinlar gebruikt om uw

lever- en nierfunctie te controleren.



een andere vorm van kanker dan een melanoom of NSCLC heeft gehad.

Wanneer u

Tafinlar gebruikt, kunt u een groter risico hebben om andere vormen van huidkanker of een

andere type kanker te ontwikkelen.

Neem

voordat u Tafinlar in combinatie met trametinib inneemt

contact op met uw arts. Het is

nodig dat uw arts het weet als u:



hartproblemen heeft, zoals hartfalen of problemen met uw hartslag;



oogproblemen heeft, waaronder verstopping van de ader die voor de bloedafvoer vanuit het oog

zorgt (retinale vene-occlusie) of zwelling in het oog die veroorzaakt kan worden door

vochtophoping (chorioretinopathie);



long- of ademhalingsproblemen heeft, waaronder moeite met ademen wat vaak vergezeld gaat

van een droge hoest, kortademigheid en vermoeidheid;



maag-darmproblemen heeft of heeft gehad, zoals diverticulitis (ontstoken kuiltjes in de dikke

darm) of uitzaaiingen in het maag-darmkanaal.

Neem contact op met uw arts

als u denkt dat een van deze zaken op u van toepassing is.

Aandoeningen waarop u moet letten

Sommige mensen die Tafinlar innemen, ontwikkelen andere aandoeningen, en deze kunnen ernstig

zijn. U dient te weten op welke belangrijke klachten en symptomen u moet letten wanneer u dit middel

inneemt. Sommige van deze symptomen (bloeding, koorts, verandering van uw huid en

oogproblemen) worden in deze rubriek kort vermeld, maar meer gedetailleerde informatie is te vinden

in rubriek 4, ‘Mogelijke bijwerkingen’.

Bloeding

Het gebruik van Tafinlar in combinatie met trametinib kan een ernstige bloeding veroorzaken, onder

andere in uw hersenen, in het spijsverteringskanaal (zoals maag, endeldarm (rectum) of darmen), in de

longen en in andere organen en kan tot de dood leiden. Verschijnselen hiervan kunnen zijn:



hoofdpijn, duizeligheid of zich zwak voelen



bloed in de ontlasting of zwarte ontlasting



bloed in de urine



buikpijn



bloed hoesten of bloed braken

Vertel het uw arts

zo snel mogelijk als u een van deze verschijnselen krijgt.

Koorts

Het gebruik van Tafinlar of de combinatie van Tafinlar en trametinib kan koorts veroorzaken, hoewel

de kans hierop groter is als u de combinatie van deze middelen inneemt (zie ook rubriek 4). In

sommige gevallen kunnen mensen met koorts lage bloeddruk, duizeligheid of andere klachten

ontwikkelen.

Vertel het direct aan uw arts

als uw lichaamstemperatuur boven 38°C stijgt of als u koorts voelt

opkomen tijdens het gebruik van dit geneesmiddel.

Hartaandoeningen

Tafinlar kan hartproblemen veroorzaken of bestaande hartproblemen erger maken (zie ook

‘Hartaandoeningen’ in rubriek 4) bij patiënten die Tafinlar in combinatie met trametinib gebruiken.

Vertel het uw arts als u een hartaandoening heeft.

Uw arts voert dan tests uit om te controleren of

uw hart op de juiste manier werkt vóór en tijdens uw behandeling met Tafinlar in combinatie met

trametinib. Licht uw arts onmiddellijk in als het voelt alsof u hartkloppingen heeft of dat uw hart

sneller of onregelmatig slaat, of als u last heeft van duizeligheid, moeheid, een licht gevoel in het

hoofd, kortademigheid of zwelling in de benen. Indien nodig kan uw arts besluiten uw behandeling te

onderbreken of die helemaal stop te zetten.

Veranderingen van uw huid die op nieuwe huidkanker kunnen wijzen

Uw arts controleert uw huid voordat u begint met het innemen van dit geneesmiddel, en herhaalt dit

regelmatig in de periode dat u het inneemt.

Licht uw arts onmiddellijk in

als u een verandering van

uw huid opmerkt tijdens het gebruik van dit geneesmiddel of na afloop van de behandeling (zie ook

rubriek 4).

Oogproblemen

Uw ogen moeten door uw arts gecontroleerd worden wanneer u dit geneesmiddel inneemt.

Licht uw arts onmiddellijk in

als u tijdens uw behandeling roodheid en irritatie van het oog, wazig

zien, oogpijn of andere veranderingen van het gezichtsvermogen ervaart (zie ook rubriek 4).

Tafinlar kan bij gebruik in combinatie met trametinib oogproblemen, waaronder blindheid,

veroorzaken. Trametinib wordt niet aanbevolen als u ooit een bloedvatafsluiting van het oog heeft

gehad (retinale vene-occlusie). Vertel het uw arts onmiddellijk als u tijdens uw behandeling de

volgende symptomen van oogproblemen ervaart: wazig zien, verlies van gezichtsvermogen, andere

veranderingen van het gezichtsvermogen, gekleurde stippen in het zicht of halo’s (een wazige omtrek

rond voorwerpen). Indien nodig kan uw arts besluiten uw behandeling te onderbreken of die helemaal

stop te zetten.



Lees de informatie over koorts, veranderingen van uw huid en oogproblemen in rubriek 4

van deze bijsluiter. Krijgt u een van de genoemde klachten en/of symptomen? Licht dan

uw arts, apotheker of verpleegkundige in.

Leverproblemen

Tafinlar in combinatie met trametinib kan leverproblemen veroorzaken die zich kunnen ontwikkelen

tot ernstige aandoeningen, zoals leverontsteking (hepatitis) en leverfalen, welke fataal kunnen zijn.

Uw arts zal u regelmatig controleren. Verschijnselen die erop wijzen dat uw lever mogelijk niet goed

werkt, kunnen zijn:

verlies van eetlust

misselijkheid

overgeven

pijn in uw buik (abdomen)

gele verkleuring van uw huid of oogwit (geelzucht)

donkergekleurde urine

jeuken van uw huid

Vertel het uw arts zo snel mogelijk

als u een van deze verschijnselen krijgt.

Spierpijn

Tafinlar in combinatie met trametinib kan leiden tot de afbraak van spieren (rabdomyolyse).

Vertel

het uw arts

zo snel mogelijk als u een van de volgende verschijnselen krijgt.

spierpijn

donkergekleurde urine als gevolg van nierschade

Uw arts kan zo nodig besluiten om uw behandeling te onderbreken of deze helemaal stop te zetten.

Gat in de maag of darm (perforatie)

Gebruik van de combinatie van Tafinlar en trametinib verhoogt mogelijk het risico op de ontwikkeling

van gaten in de darmwand.

Neem

zo spoedig mogelijk

contact op met uw arts

als u ernstige buikpijn

heeft.

Ernstige huidreacties

Ernstige huidreacties zijn gemeld bij gebruik van Tafinlar in combinatie met trametinib. Breng uw arts

onmiddellijk op de hoogte als u veranderingen in uw huid opmerkt (zie rubriek 4 voor verschijnselen

waar u op moet letten).

Ontstekingsziekte die voornamelijk de huid, longen, ogen en lymfeklieren aantast

Een ontstekingsziekte die voornamelijk de huid, longen, ogen en lymfeklieren aantast (sarcoïdose).

Vaak voorkomende symptomen van sarcoïdose zijn hoesten, kortademigheid, gezwollen lymfeklieren,

stoornissen van het gezichtsvermogen, koorts, vermoeidheid, pijn en zwelling in de gewrichten en

gevoelige knobbels op de huid. Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u een van deze

symptomen krijgt.

Kinderen en jongeren tot 18 jaar

Tafinlar wordt niet aangeraden voor kinderen en jongeren tot 18 jaar. De effecten van Tafinlar bij

mensen jonger dan 18 jaar oud zijn niet bekend.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?

Gebruikt u naast Tafinlar nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de

mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts,

apotheker of verpleegkundige voorafgaand aan de behandeling. Dat geldt ook voor geneesmiddelen

waar u geen voorschrift voor nodig heeft.

Sommige geneesmiddelen kunnen van invloed zijn op de werking van Tafinlar, of het risico op

bijwerkingen vergroten. Tafinlar kan ook van invloed zijn op de werking van andere geneesmiddelen.

Het gaat hierbij onder meer om de volgende geneesmiddelen:



anticonceptiemiddelen

die hormonen bevatten, zoals de “pil”, injecties of pleisters



warfarine en acenocoumarol, geneesmiddelen die worden gebruikt om

bloedstolling tegen te

gaan



digoxine, gebruikt om

hartaandoeningen

te behandelen



geneesmiddelen voor de behandeling van

schimmelinfecties,

zoals ketoconazol, itraconazol,

voriconazol en posaconazol



een aantal calciumantagonisten, gebruikt ter behandeling van een

hoge bloeddruk,

zoals

diltiazem, felodipine, nicardipine, nifedipine of verapamil



geneesmiddelen ter bestrijding van

kanker,

zoals cabazitaxel



een aantal geneesmiddelen die gebruikt worden om het

vet

(lipiden) in de bloedstroom

verlagen,

zoals gemfibrozil



een aantal geneesmiddelen die gebruikt worden om bepaalde

psychiatrische aandoeningen

behandelen, zoals haloperidol



een aantal

antibiotica,

zoals claritromycine, doxycycline en telitromycine



een aantal geneesmiddelen

tegen tuberculose

(tbc), zoals rifampicine



een aantal geneesmiddelen gebruikt om het

cholesterolgehalte

te verlagen, zoals atorvastatine

en simvastatine



een aantal

immunosuppressiva,

zoals ciclosporine, tacrolimus en sirolimus



een aantal

ontstekingsremmers,

zoals dexamethason en methylprednisolon



een aantal geneesmiddelen voor de behandeling van

hiv

(humaan immunodeficiëntievirus),

zoals ritonavir, amprenavir, indinavir, darunavir, delavirdine, efavirenz, fosamprenavir,

lopinavir, nelfinavir, tipranavir, saquinavir en atazanavir



een aantal geneesmiddelen

om pijn te verlichten,

zoals fentanyl en methadon



geneesmiddelen voor de behandeling van toevallen (epilepsie), zoals fenytoïne, fenobarbital,

primidon, valproïnezuur of carbamazepine



antidepressiva

zoals nefazodon en het kruidengeneesmiddel sint-janskruid

(Hypericum

perforatum)

Als u een van deze geneesmiddelen gebruikt (of als u het niet zeker weet), moet u uw

arts, apotheker

of verpleegkundige inlichten.

Het kan zijn dat uw arts besluit uw dosis aan te passen.

Houd een lijst bij van de geneesmiddelen die u gebruikt, zodat u die u aan uw arts, apotheker of

verpleegkundige kunt laten zien.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

Tafinlar wordt niet aangeraden tijdens de zwangerschap.



Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden? Neem dan contact op met

uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit geneesmiddel gebruikt. Tafinlar wordt niet

aangeraden tijdens de zwangerschap, omdat het mogelijk schadelijk kan zijn voor een

ongeboren kind.



Als u een vrouw bent die zwanger kan worden, moet u een betrouwbare anticonceptiemethode

toepassen tijdens de periode dat u Tafinlar inneemt en gedurende ten minste 2 weken nadat u

stopt met het innemen ervan en gedurende ten minste 16 weken na de laatste dosis trametinib bij

gebruik in combinatie met Tafinlar.



Anticonceptiemiddelen die hormonen bevatten (zoals pillen, injecties of pleisters) werken

misschien minder goed wanneer u Tafinlar of de combinatietherapie (Tafinlar en trametinib)

inneemt. U moet daarom een andere effectieve anticonceptiemethode toepassen zodat u niet

zwanger wordt in de periode dat u dit geneesmiddel inneemt. Vraag uw arts, apotheker of

verpleegkundige om advies.



Licht uw arts onmiddellijk in als u zwanger raakt in de periode dat u dit geneesmiddel inneemt.

Tafinlar wordt niet aangeraden tijdens het geven van borstvoeding.

Het is niet bekend of de stoffen in dit geneesmiddel in de moedermelk terecht kunnen komen.

Licht uw arts in als u borstvoeding geeft of borstvoeding wilt gaan geven. U dient samen met uw arts

te besluiten of u dit geneesmiddel gaat innemen of dat u borstvoeding gaat geven.

Vruchtbaarheid – zowel mannen als vrouwen

Tijdens onderzoek bij dieren is aangetoond dat de werkzame stof dabrafenib de mannelijke

vruchtbaarheid permanent kan verminderen. Daarnaast hebben mannen die Tafinlar innemen een

verminderde hoeveelheid spermacellen en hun spermawaarde keert mogelijk niet meer terug naar de

normale niveaus nadat ze stoppen met het innemen van dit geneesmiddel.

Bespreek voordat u begint met de behandeling met Tafinlar met uw arts uw opties voor het verhogen

van uw kansen om in de toekomst kinderen te krijgen.

Het gebruik van Tafinlar met trametinib:

trametinib kan de vruchtbaarheid bij zowel mannen als

vrouwen verminderen.

Heeft u nog andere vragen over het effect van dit geneesmiddel op spermawaarden? Neem dan contact

op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines

Tafinlar kan bijwerkingen hebben die van invloed kunnen zijn op uw rijvaardigheid of het vermogen

om machines te gebruiken.

Vermijd het besturen van een motorvoertuig en het gebruik van machines als u problemen heeft met

uw gezichtsvermogen of als u zich moe of zwak voelt, of als uw energieniveau laag is.

In rubrieken 2 en 4 vindt u beschrijvingen van deze effecten.

Neem bij twijfel contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Zelfs uw ziekte, symptomen

en behandelsituatie kunnen van invloed zijn op uw rijvaardigheid of het vermogen om machines te

gebruiken.

Hoe neemt u dit middel in?

Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts, apotheker of verpleegkundige u dat heeft

verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of

verpleegkundige.

Hoeveel moet u innemen?

De aanbevolen dosering van Tafinlar die ofwel alleen ofwel in combinatie met trametinib wordt

ingenomen, is twee capsules van 75 mg tweemaal daags (dit komt overeen met een dagelijkse dosis

van 300 mg). De aanbevolen dosis van trametinib is 2 mg eenmaal daags, wanneer u dit in combinatie

met Tafinlar voorgeschreven heeft gekregen.

Uw arts kan beslissen dat u een lagere dosis moet innemen als u bijwerkingen krijgt.

Tafinlar is ook beschikbaar als 50 mg capsule, als een dosisvermindering wordt aanbevolen.

Neem niet meer Tafinlar in dan uw arts u heeft aanbevolen,

omdat dit het risico op bijwerkingen

kan verhogen.

Hoe neemt u dit middel in?

Slik de capsules in hun geheel door met water, na elkaar.

Kauw niet op de capsules en verpulver ze niet, anders zullen zij hun werking verliezen.

Neem Tafinlar tweemaal daags in op een lege maag. Dit houdt het volgende in:



nadat u Tafinlar inneemt, moet u

ten minste 1 uur

wachten voor u gaat eten, of;



nadat u heeft gegeten, moet u

ten minste 2 uur

wachten voor u Tafinlar inneemt.

Tafinlar moet 's ochtends en 's avonds worden ingenomen, met een tussenpoos van ongeveer 12 uur.

Neem uw ochtend- en avonddoses Tafinlar elke dag op dezelfde tijd in. Dit verhoogt de kans om te

herinneren de capsules in te nemen.

Neem uw ochtend- en avonddoses Tafinlar niet gelijktijdig in.

Heeft u te veel van dit middel ingenomen?

Vraag uw arts, apotheker of verpleegkundige om advies

als u te veel capsules Tafinlar heeft

ingenomen. Laat, indien mogelijk, de verpakking van Tafinlar en deze bijsluiter zien.

Bent u vergeten dit middel in te nemen?

Als u de gemiste dosis minder dan 6 uur geleden had moeten innemen, neem de dosis dan in zodra u

eraan denkt.

Als u de gemiste dosis meer dan 6 uur geleden had moeten innemen, sla die dosis dan over en neem

uw volgende dosis in op het normale tijdstip. Blijf uw capsules daarna innemen op regelmatige

tijdstippen zoals gebruikelijk.

Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.

Als u stopt met het innemen van dit middel

Neem Tafinlar zolang als uw arts dit aanraadt. Stop niet met het innemen van Tafinlar, tenzij uw arts,

apotheker of verpleegkundige dit adviseert.

Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,

apotheker of verpleegkundige.

Hoe moet u Tafinlar innemen in combinatie met trametinib?



Neem Tafinlar in combinatie met trametinib in precies zoals uw arts, verpleegkundige of

apotheker u dat heeft verteld. U mag niet zomaar uw dosis veranderen of met het gebruik van

Tafinlar of trametinib stoppen, tenzij uw arts, verpleegkundige of apotheker u dat heeft verteld.



Neem

Tafinlar tweemaal daags

trametinib eenmaal daags

in. Het zou het beste voor u

zijn om beide geneesmiddelen iedere dag, telkens op dezelfde tijdstippen in te nemen. Tussen

het innemen van de Tafinlar doses moet ongeveer 12 uur zitten. Wanneer trametinib in

combinatie met Tafinlar wordt gebruikt, dan moet deze

in de ochtend met Tafinlar

in de

avond met Tafinlar worden ingenomen.



Neem Tafinlar en trametinib in op een lege maag, ten minste één uur voor of twee uur na een

maaltijd. Slik de geneesmiddelen in zijn geheel door met behulp van een vol glas water.



Als u een dosis Tafinlar of trametinib heeft gemist, neem de dosis dan alsnog in zodra u eraan

denkt: Haal gemiste doses niet in en neem uw volgende dosis pas op het normale tijdstip in:

Als het minder dan 6 uur duurt tot uw volgende geplande dosis Tafinlar die tweemaal

daags wordt ingenomen.

Als het minder dan 12 uur duurt tot uw volgende geplande dosis trametinib die eenmaal

daags wordt ingenomen.



Als u te veel van Tafinlar of trametinib heeft ingenomen, neem direct contact op met uw arts,

verpleegkundige of apotheker. Neem, indien mogelijk, de Tafinlar capsules en trametinib

tabletten mee. Laat hen, indien mogelijk, de verpakking en de bijsluiter van Tafinlar en

trametinib zien.



Als u bijwerkingen krijgt, kan uw arts besluiten dat u lagere doses van Tafinlar en/of trametinib

moet innemen. Neem de doses van Tafinlar en trametinib in precies zoals uw arts,

verpleegkundige of apotheker u dat heeft verteld.

Mogelijke bijwerkingen

Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee

te maken.

Mogelijke ernstige bijwerkingen

Bloedingen

Tafinlar kan ernstige bloedingen veroorzaken, met name in uw hersenen bij gebruik in combinatie met

trametinib. Waarschuw meteen uw arts of verpleegkundige voor medische hulp wanneer u

ongebruikelijke verschijnselen van een bloeding heeft, waaronder:



hoofdpijn, duizeligheid of zwakte



ophoesten van bloed of bloedstolsels



braaksel dat bloed bevat of dat eruitziet als ‘koffiedik’



rode of zwarte ontlasting die eruitziet als teer

Koorts

Het innemen van Tafinlar veroorzaakt koorts bij meer dan 1 op de 10 gebruikers.

Licht uw arts,

apotheker of verpleegkundige onmiddellijk in als u koorts (temperatuur 38ºC of hoger) krijgt of

als u koorts voelt opkomen in de periode dat u dit geneesmiddel inneemt.

Zij zullen onderzoeken

doen om erachter te komen of er andere oorzaken van de koorts zijn, en het probleem behandelen.

In sommige gevallen kunnen mensen met koorts een lage bloeddruk en duizeligheid ontwikkelen. Als

de koorts hevig is, raadt uw arts u misschien aan om te stoppen met het innemen van Tafinlar, of

Tafinlar en trametinib terwijl de koorts met andere geneesmiddelen wordt behandeld. Zodra de koorts

onder controle is, kan uw arts u aanraden om weer te beginnen met het innemen van Tafinlar.

Hartaandoeningen

Tafinlar kan invloed hebben op hoe goed uw hart uw bloed pompt bij gebruik in combinatie met

trametinib. De kans hierop is groter bij mensen die een bestaand hartprobleem hebben. U wordt

gecontroleerd op hartproblemen in de periode dat u Tafinlar in combinatie met trametinib inneemt.

Klachten en symptomen van hartproblemen zijn onder meer:



het gevoel van hartkloppingen of een snelle of onregelmatige hartslag



duizeligheid



moeheid



licht gevoel in hoofd



kortademigheid



zwelling in de benen

Vertel het zo snel mogelijk aan uw arts als u voor het eerst een van deze symptomen krijgt of als een

van deze symptomen verergert.

Veranderingen van uw huid

Ernstige huidreacties zijn gemeld bij mensen die Tafinlar gebruikten in combinatie met trametinib

(frequentie niet bekend). Indien u één van de volgende dingen opmerkt:



roodachtige vlekken op de romp die cirkelvormig of doelvormig zijn, met centrale blaren.

Loslaten van de huid. Zweren op mond, keel, neus, geslachtsorganen en ogen. Deze ernstige

huiduitslag kan worden voorafgegaan door koorts en griepachtige verschijnselen (Stevens-

Johnson-syndroom).



wijdverspreide huiduitslag, koorts en vergrote lymfeklieren (DRESS-syndroom of

geneesmiddel-overgevoeligheidssyndroom).



stop met het gebruik van dit geneesmiddel en zoek onmiddellijk medische hulp.

Patiënten die Tafinlar innemen ontwikkelen vaak (kan voorkomen bij minder dan 1 op de

10 gebruikers) een andere vorm van huidkanker die

plaveiselcelcarcinoom van de huid (cuSCC)

wordt

genoemd. Anderen kunnen een vorm van huidkanker, genaamd

basaalcelcarcinoom

(BCC)

ontwikkelen. Meestal blijft het bij een plaatselijke huidverandering die door een operatie kan worden

verwijderd en behandeling met Tafinlar kan zonder onderbreking worden voortgezet.

Een aantal mensen dat Tafinlar inneemt, kan ook merken dat nieuwe melanomen zijn verschenen.

Deze melanomen worden meestal operatief verwijderd en behandeling met Tafinlar kan worden

voortgezet zonder onderbreking.

Uw arts controleert uw huid voordat u begint met het innemen van Tafinlar, en daarna elke maand

opnieuw in de periode dat u dit geneesmiddel inneemt en gedurende 6 maanden nadat u bent gestopt

met de inname ervan. Dit wordt gedaan om te controleren op eventuele nieuwe huidkanker.

Uw arts zal ook uw hoofd, hals/nek, mond en lymfeklieren controleren en u zult regelmatig scans

(CT-scans) van uw borst en buik krijgen. Ook uw bloed kan worden onderzocht. Deze controles zijn

nodig om te onderzoeken of er zich geen andere kanker, zoals plaveiselcelcarcinoom, ontwikkelt in uw

lichaam. Onderzoek van het bekken (voor vrouwen) en anus worden ook aanbevolen voorafgaand aan

en aan het eind van uw behandeling.

Controleer uw huid regelmatig wanneer u Tafinlar inneemt

Als u een van de volgende dingen opmerkt:



een nieuwe wrat



een wondje in de huid of een roodachtig bultje dat bloedt of niet geneest



een verandering van een moedervlek in grootte of kleur.



Vertel het zo snel mogelijk aan uw arts, apotheker of verpleegkundige

als u een van

deze symptomen krijgt - ofwel voor de eerste keer of als ze erger worden.

Huidreacties (huiduitslag)

kunnen optreden tijdens de behandeling met Tafinlar in combinatie met

trametinib.

Praat met uw arts

als u huiduitslag krijgt tijdens de behandeling met Tafinlar in

combinatie met trametinib.

Oogproblemen

Patiënten die alleen Tafinlar innemen kunnen soms (kan voorkomen bij minder dan 1 op de

100 gebruikers) een oogprobleem ontwikkelen dat uveïtis wordt genoemd en dat uw gezichtsvermogen

kan beschadigen als het niet wordt behandeld. Dit kan vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de

10 gebruikers) bij patiënten die Tafinlar gebruiken in combinatie met trametinib.

Uveïtis kan zich snel ontwikkelen en de symptomen zijn onder andere:



roodheid en irritatie van het oog



wazig zien



pijn van het oog



verhoogde gevoeligheid voor licht



zwevende vlekjes voor de ogen.



Neem direct contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige

als u een van deze

symptomen krijgt.

Tafinlar kan oogproblemen veroorzaken, wanneer deze in combinatie met trametinib wordt

ingenomen. Trametinib wordt niet aanbevolen als u ooit last heeft gehad van een verstopping van de

ader die de bloedafvoer vanuit het oog verzorgt (retinale vene-occlusie). Uw arts kan een

oogonderzoek adviseren voordat u Tafinlar in combinatie met trametinib gaat innemen en in de

periode dat u het inneemt. Uw arts kan u ook vragen om te stoppen met het innemen van trametinib of

u doorverwijzen naar een specialist als u klachten en symptomen met uw gezichtsvermogen krijgt,

waaronder:



verlies van gezichtsvermogen



roodheid van het oog en oogirritatie



gekleurde stippen in uw zicht



zien van een halo (een wazige omtrek rond voorwerpen)



wazig zien



Neem direct contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige

als u een van deze

symptomen krijgt.

Het is heel belangrijk om het uw arts, apotheker of verpleegkundige direct te vertellen als u deze

symptomen ontwikkelt,

met name als u een pijnlijk, rood oog heeft dat niet snel overgaat. Ze kunnen

voor u regelen dat u een afspraak krijgt met een oogspecialist voor een volledig oogonderzoek.

Mogelijke bijwerkingen bij patiënten die alleen Tafinlar innemen

De bijwerkingen die u kunt krijgen als u alleen Tafinlar inneemt zijn als volgt:

Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (deze kunnen optreden bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)



Papilloom (een type huidtumor dat meestal niet kwaadaardig is)



Verminderde eetlust



Hoofdpijn



Hoesten



Misselijkheid, overgeven



Diarree



Verdikking van de buitenste huidlagen



Ongebruikelijk haarverlies of dunner worden van het haar



Uitslag



Rood worden en zwelling van de handpalmen, vingers en voetzolen (zie ‘Veranderingen van uw

huid’ hierboven in rubriek 4)



Gewrichtspijn, spierpijn of pijn in handen of voeten



Koorts (zie ‘Koorts’ hierboven in rubriek 4)



Gebrek aan energie



Koude rillingen



Gevoel van zwakte

Vaak voorkomende bijwerkingen (deze kunnen optreden bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)



Huidaandoeningen, waaronder cutaan plaveiselcelcarcinoom (een bepaald type huidkanker),

wratachtige groeisels, huidflapjes (skin tags), ongecontroleerde groei of beschadigingen van de

huid (basaalcelcarcinoom), droge huid, jeuk of roodheid van de huid, dikke, schilferige of

korstige plekken op de huid (actinische keratose), huidbeschadigingen, rood worden van de

huid, verhoogde gevoeligheid van de huid voor zonlicht



Constipatie



Griepachtige ziekte

Vaak voorkomende bijwerkingen die zichtbaar kunnen worden in uw bloedonderzoeken



Lage hoeveelheid van fosfaat (hypofosfatemie) in het bloed



Verhoging van de bloedsuikerwaarde (hyperglykemie)

Soms voorkomende bijwerkingen (deze kunnen optreden bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)



Nieuw melanoom



Allergische reactie (overgevoeligheid)



Ontsteking van het oog (uveïtis, zie ‘Oogproblemen’ hierboven in rubriek 4)



Ontsteking van de alvleesklier (die sterke abdominale pijn veroorzaakt)



Ontsteking van de vetlaag onder de huid (panniculitis)



Nierproblemen, nierfalen



Ontsteking van de nieren

Mogelijke bijwerkingen die kunnen optreden wanneer Tafinlar en trametinib samen worden

gebruikt

Wanneer u Tafinlar en trametinib samen inneemt, kunt u een van de bijwerkingen krijgen die in de

bovenstaande lijsten zijn vermeld, hoewel het aantal malen dat een bijwerking zich voordoet kan

afwijken (toenemen of afnemen).

U kunt

meer bijwerkingen krijgen vanwege de gelijktijdige inname van trametinib

met Tafinlar.

Vertel uw arts zo snel mogelijk als u een van deze klachten krijgt, ofwel voor de eerste keer of als ze

erger worden.

Lees ook de bijsluiter van trametinib voor informatie over de bijwerkingen die u kunt krijgen tijdens

het gebruik van trametinib.

De bijwerkingen die u kunt ervaren wanneer u Tafinlar in combinatie met trametinib inneemt zijn de

Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (deze kunnen optreden bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)



Neus- en keelontsteking



Verminderde eetlust



Hoofdpijn



Duizeligheid



Hoge bloeddruk (hypertensie)



Bloeding, op verschillende plaatsen in het lichaam, die licht of ernstig kan zijn



Hoesten



Buikpijn



Verstopping (obstipatie)



Diarree



Misselijkheid, braken



Uitslag, droge huid, jeuk, rood worden van de huid



Gewrichtspijn, spierpijn of pijnlijke handen of voeten



Spierspasmen



Gebrek aan energie of zich zwak voelen



Koude rillingen



Zwelling van de handen of voeten (perifeer oedeem)



Koorts



Griepachtige aandoening

Zeer vaak voorkomende bijwerkingen die zichtbaar kunnen worden in uw bloedonderzoeken



Afwijkende resultaten van het bloedonderzoek met betrekking tot de lever

Vaak voorkomende bijwerkingen (deze kunnen optreden bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)



Urineweginfecties



Huidaandoeningen, waaronder infectie van de huid (cellulitis), ontsteking van de haarzakjes in

de huid, nagelafwijkingen zoals nagelbedveranderingen, nagelpijn, infectie en zwelling van de

nagelriemen, huiduitslag met blaren gevuld met pus, cutaan plaveiselcelcarcinoom (een bepaald

type huidkanker), papilloom (een type huidtumor dat meestal niet kwaadaardig is), wratachtige

groeisels, verhoogde gevoeligheid van de huid voor zonlicht (zie ook ‘Veranderingen van uw

huid’, hierboven in rubriek 4)



Uitdroging (te weinig water of vocht)



Wazig zien, problemen met het gezichtsvermogen, oogontsteking (uveïtis)



Het minder goed pompen van het hart



Lage bloeddruk (hypotensie)



Plaatselijke zwelling van weefsel



Kortademigheid



Droge mond



Zere mond of zweertjes in de mond, ontsteking van het slijmvlies



Acne-achtige problemen



Verdikking van de bovenste laag van de huid (hyperkeratose), dikke, schilferige of korstige

plekken op de huid (actinische keratose), barsten of kloven van de huid



Toegenomen zweten, nachtzweten



Ongebruikelijk haarverlies of dunner worden van het haar



Rode, pijnlijke handen en voeten



Ontsteking van de vetlaag onder de huid (panniculitis)



Ontsteking van het slijmvlies



Zwelling van het gezicht

Vaak voorkomende bijwerkingen die zichtbaar kunnen worden in uw bloedonderzoeken



Lage aantallen witte bloedcellen



Verlaagd aantal rode bloedcellen (anemie), bloedplaatjes (cellen die zorgen voor bloedstolling)

en een type witte bloedcellen (leukopenie)



Lage hoeveelheid van natrium (hyponatriëmie) of fosfaat (hypofosfatemie) in het bloed



Toename van de hoeveelheid bloedsuiker



Verhoogde hoeveelheid van creatinefosfokinase, een enzym dat vooral wordt aangetroffen in

het hart, de hersenen en skeletspieren



Verhoogde hoeveelheid van bepaalde stoffen (enzymen) die door de lever worden geproduceerd

Soms voorkomende bijwerkingen (deze kunnen optreden bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)



Ontstaan van nieuwe huidkanker (melanoom)



Huidflapjes (skin tags)



Allergische reactie (overgevoeligheid)



Veranderingen aan het oog, zoals zwelling in het oog veroorzaakt door lekkage van vocht

(chorioretinopathie), loslating van het lichtgevoelige membraan achter in het oog (het netvlies)

van de ondersteunende lagen (netvliesloslating) en zwelling rond de ogen



Hartslag die lager is dan het normale bereik en/of een verlaging van de hartfrequentie



Longontsteking (pneumonitis)



Ontsteking van de alvleesklier (pancreas)



Ontsteking van de darmen (colitis)



Nierfalen



Ontsteking van de nieren



Ontstekingsziekte die voornamelijk de huid, longen, ogen en lymfeklieren aantast (sarcoïdose)

Zelden voorkomende bijwerkingen (deze kunnen optreden bij minder dan 1 op de 1.000 gebruikers)



Een gat (perforatie) in de maag of darmen

Niet bekend (frequentie kan niet bepaald worden op basis van de beschikbare gegevens)



Ontsteking van de hartspier (myocarditis), wat kan leiden tot kortademigheid, koorts,

hartkloppingen en pijn op de borst



Ontstoken, schilferige huid (exfoliatieve dermatitis)

Het melden van bijwerkingen

Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit

geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook

rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in

aanhangsel V.

Door bijwerkingen

te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.

Hoe bewaart u dit middel?

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het flesetiket

en de doos na ‘EXP’. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste

houdbaarheidsdatum.

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw

apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de

juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu

terecht.

Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?

De werkzame stof in dit middel is dabrafenib. Elke harde capsule bevat dabrafenibmesilaat

gelijk aan 50 mg of 75 mg dabrafenib.

De andere stoffen in dit middel zijn: microkristallijne cellulose, magnesiumstearaat, colloïdaal

siliciumdioxide, rood ijzeroxide (E172), titaniumdioxide (E171) en hypromellose (E464).

Daarnaast zijn de capsules bedrukt met zwarte inkt die zwart ijzeroxide (E172), schellak, en

propyleenglycol bevat.

Hoe ziet Tafinlar eruit en hoeveel zit er in een verpakking?

Tafinlar 50 mg harde capsules zijn ondoorzichtig, donkerrood en bedrukt met 'GS TEW' en '50 mg'.

Tafinlar 75 mg harde capsules zijn ondoorzichtig, donkerroze en bedrukt met 'GS LHF' en '75 mg'.

De flessen zijn van ondoorzichtig wit plastic met een plastic schroefsluiting.

In de flessen zit ook silicagel als droogmiddel in een kleine cilindervormige verpakking. Het

droogmiddel moet in de fles blijven en mag niet ingenomen worden.

Tafinlar 50 mg en 75 mg harde capsules zijn verkrijgbaar in verpakkingen met 28 of 120 capsules.

Niet alle verpakkingsgroottes worden in uw land in de handel gebracht.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Ierland

Fabrikant

Glaxo Wellcome, S.A.

Avda. Extremadura, 3

09400 Aranda De Duero

Burgos

Spanje

Lek Pharmaceuticals d.d.

Verovskova ulica 57

1526, Ljubljana

Slovenië

Novartis Pharma GmbH

Roonstraße 25

D-90429 Nürnberg

Duitsland

Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de

houder van de vergunning voor het in de handel brengen:

België/Belgique/Belgien

Novartis Pharma N.V.

Tél/Tel: +32 2 246 16 11

България

Novartis Bulgaria EOOD

Тел: +359 2 489 98 28

Česká republika

Novartis s.r.o.

Tel: +420 225 775 111

Danmark

Novartis Healthcare A/S

Tlf: +45 39 16 84 00

Deutschland

Novartis Pharma GmbH

Tel: +49 911 273 0

Eesti

SIA Novartis Baltics Eesti filiaal

Tel: +372 66 30 810

Ελλάδα

Novartis (Hellas) A.E.B.E.

Τηλ: +30 210 281 17 12

Lietuva

SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas

Tel: +370 5 269 16 50

Luxembourg/Luxemburg

Novartis Pharma N.V.

Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Magyarország

Novartis Hungária Kft.

Tel.: +36 1 457 65 00

Malta

Novartis Pharma Services Inc.

Tel: +356 2122 2872

Nederland

Novartis Pharma B.V.

Tel: +31 88 04 52 555

Norge

Novartis Norge AS

Tlf: +47 23 05 20 00

Österreich

Novartis Pharma GmbH

Tel: +43 1 86 6570

España

Novartis Farmacéutica, S.A.

Tel: +34 93 306 42 00

France

Novartis Pharma S.A.S.

Tél: +33 1 55 47 66 00

Hrvatska

Novartis Hrvatska d.o.o.

Tel. +385 1 6274 220

Ireland

Novartis Ireland Limited

Tel: +353 1 260 12 55

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Italia

Novartis Farma S.p.A.

Tel: +39 02 96 54 1

Κύπρος

Novartis Pharma Services Inc.

Τηλ: +357 22 690 690

Latvija

SIA Novartis Baltics

Tel: +371 67 887 070

Polska

Novartis Poland Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 375 4888

Portugal

Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.

Tel: +351 21 000 8600

România

Novartis Pharma Services Romania SRL

Tel: +40 21 31299 01

Slovenija

Novartis Pharma Services Inc.

Tel: +386 1 300 75 50

Slovenská republika

Novartis Slovakia s.r.o.

Tel: +421 2 5542 5439

Suomi/Finland

Novartis Finland Oy

Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200

Sverige

Novartis Sverige AB

Tel: +46 8 732 32 00

United Kingdom (Northern Ireland)

Novartis Ireland Limited

Tel: +44 1276 698370

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in

Andere informatiebronnen

Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees

Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.

Deze bijsluiter is beschikbaar in alle EU/EER-talen op de website van het Europees

Geneesmiddelenbureau.

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tafinlar 50 mg harde capsules
Tafinlar 75 mg harde capsules

2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Tafinlar 50 mg harde capsules
Elke harde capsule bevat dabrafenibmesilaat gelijk aan 50 mg dabrafenib.
Tafinlar 75 mg harde capsules
Elke harde capsule bevat dabrafenibmesilaat gelijk aan 75 mg dabrafenib.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule (capsule).
Tafinlar 50 mg harde capsules
Ondoorzichtige donkerrode capsules, ongeveer 18 mm lang, waarvan het capsuleomhulsel is bedrukt
met 'GS TEW' en '50 mg'.
Tafinlar 75 mg harde capsules
Ondoorzichtige donkerroze capsules, ongeveer 19 mm lang, waarvan het capsuleomhulsel is bedrukt
met 'GS LHF' en '75 mg'.

4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties
Melanoom
Dabrafenib is als monotherapie of in combinatie met trametinib geïndiceerd voor de behandeling van
volwassen patiënten met een niet-reseceerbaar of gemetastaseerd melanoom met een BRAF
V600-mutatie (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Adjuvante behandeling van melanoom
Dabrafenib in combinatie met trametinib is geïndiceerd voor de adjuvante behandeling van volwassen
patiënten met melanoom in stadium III met een BRAF V600-mutatie, na complete resectie.
Niet-kleincellige longkanker (NSCLC)
Dabrafenib in combinatie met trametinib is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten
met gevorderde niet-kleincellige longkanker met een BRAF V600-mutatie.
Aanbevolen verlagingen van het dosisniveau

Dosisniveau
Dabrafenib dosis
Trametinib dosis*
Gebruikt als monotherapie of in
Alleen als gebruikt in combinatie met
combinatie met trametinib
dabrafenib
Startdosis
150 mg tweemaal daags
2 mg eenmaal daags
1e dosisverlaging
100 mg tweemaal daags
1,5 mg eenmaal daags
2e dosisverlaging
75 mg tweemaal daags
1 mg eenmaal daags
3e dosisverlaging
50 mg tweemaal daags
1 mg eenmaal daags
Dosisaanpassing van dabrafenib tot minder dan 50 mg tweemaal daags wordt niet aanbevolen bij
zowel gebruik als monotherapie als bij gebruik in combinatie met trametinib. Dosisaanpassing van
trametinib tot minder dan 1 mg eenmaal daags wordt niet aanbevolen bij gebruik in combinatie met
dabrafenib.
*Voor de doseringsinstructies voor de behandeling met trametinibmonotherapie, raadpleeg de SPC
van trametinib, Dosering en Wijze van toediening.
Tabel 2
Schema voor aanpassing van het toedieningsschema gebaseerd op de ernstgraad van
iedere bijwerking (AE) (met uitzondering van pyrexie)

Graad (CTC-AE)*
Aanbevolen aanpassingen van het toedieningsschema van dabrafenib
Gebruikt als monotherapie of in combinatie met trametinib
Graad 1 of Graad 2
Zet behandeling voort en controleer zoals klinisch geïndiceerd.
(draaglijk)
Graad 2
Onderbreek de behandeling tot verbetering van de toxiciteit naar Graad 0 tot
(ondraaglijk) of
1 en verlaag met één dosisniveau wanneer u de behandeling hervat.
Graad 3
Graad 4
Staak de behandeling definitief, of onderbreek de behandeling tot
verbetering naar Graad 0 tot 1 en verlaag met één dosisniveau wanneer u de
behandeling hervat.
* De hevigheid van klinische bijwerkingen zoals gegradeerd door de `Common Terminology Criteria
for Adverse Events' (CTC-AE) v4.0.
Als de bijwerkingen van een patiënt effectief onder controle zijn, kan het weer verhogen van de dosis
worden overwogen met dezelfde dosisstappen als bij het verlagen van de dosis. De dosis dabrafenib
dient niet hoger te zijn dan 150 mg tweemaal daags.
Pyrexie
Als de temperatuur van een patiënt 38oC is, moet de behandeling worden onderbroken (dabrafenib bij
gebruik als monotherapie en zowel dabrafenib als trametinib bij gebruik in combinatie). In geval van
opnieuw optredende koorts kan de behandeling ook worden onderbroken bij het eerste symptoom van
pyrexie. Behandeling met antipyretica zoals ibuprofen of acetaminofen/paracetamol moet worden
gestart. Het gebruik van orale corticosteroïden moet worden overwogen in die gevallen waarin
antipyretica onvoldoende werkzaam zijn. Patiënten moeten worden beoordeeld op tekenen en
symptomen van infectie en zo nodig worden behandeld volgens de lokaal geldende medische praktijk
(zie rubriek 4.4). Dabrafenib, of zowel dabrafenib als trametinib bij gebruik in combinatie, moet(en)
opnieuw worden gestart als de patiënt gedurende ten minste 24 uur symptoomvrij is, ofwel (1) op
hetzelfde dosisniveau, ofwel (2) op één dosisniveau lager, als koorts opnieuw optreedt en/of gepaard
ging met andere ernstige symptomen, waaronder uitdroging, hypotensie of nierfalen.
Analgetica (bijvoorbeeld fentanyl, methadon)
Antibiotica (bijvoorbeeld claritromycine, doxycycline)
Middelen tegen kanker (bijvoorbeeld cabazitaxel)
Anticoagulantia (bijvoorbeeld acenocoumarol, warfarine zie rubriek 4.4)
Anti-epileptica (bijvoorbeeld carbamazepine, fenytoïne, primidon, valproïnezuur)
Antipsychotica (bijvoorbeeld haloperidol)
Calciumantagonisten (bijvoorbeeld diltiazem, felodipine, nicardipine, nifedipine, verapamil)
Hartglycosiden (bijvoorbeeld digoxine, zie rubriek 4.4)
Corticosteroïden (bijvoorbeeld dexamethason, methylprednisolon)
Anti-hiv-middelen (bijvoorbeeld amprenavir, atazanavir, darunavir, delavirdine, efavirenz,
fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir)
Hormonale anticonceptiemiddelen (zie rubriek 4.6)
Hypnotica (bijvoorbeeld diazepam, midazolam, zolpidem)
Immunosuppressiva (bijvoorbeeld ciclosporine, tacrolimus, sirolimus)
Statines gemetaboliseerd door CYP3A4 (bijvoorbeeld atorvastatine, simvastatine)
De inductie begint waarschijnlijk na 3 dagen van herhaalde toediening van dabrafenib. Na het staken
van dabrafenib neemt de inductie geleidelijk af en kunnen de concentraties van gevoelige substraten
van CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 en CYP2C19, UDP-glucuronosyltransferase (UGT) en
transporter-substraten (bijv. Pgp of MRP-2) toenemen; patiënten moeten worden gecontroleerd op
toxiciteit en de dosis van deze middelen zal mogelijk moeten worden aangepast.
In vitro is dabrafenib een op mechanisme gebaseerde remmer van CYP3A4. Daarom kan tijdelijke
remming van CYP3A4 waargenomen worden tijdens de eerste dagen van de behandeling.
Effecten van dabrafenib op transportsystemen van geneesmiddelen
Dabrafenib is een in-vitro-remmer van het humane organische aniontransporterende polypeptide
(OATP) 1B1 (OATP1B), OATP1B3 en BCRP. Na toediening van een enkele dosis rosuvastatine
(OATP1B1, OATP1B3 en BCRP substraat) met herhaalde dosis dabrafenib 150 mg tweemaal daags
bij 16 patiënten, nam de Cmax van rosuvastatine met 2,6 keer toe, terwijl de AUC slechts minimaal
veranderde (7% toename). De verhoogde Cmax van rosuvastatine heeft waarschijnlijk geen klinische
relevantie.
Bijwerkingen die gemeld werden in de samengevoegde veiligheidspopulatie van
dabrafenibmonotherapie in de onderzoeken BRF113683 (BREAK-3), BRF113929
(BREAK-MB), BRF113710 (BREAK-2), BRF113220 en BRF112680 (n=578)

Systeem/orgaanklasse
Frequentie (alle graden)
Bijwerkingen
Zeer vaak
Papilloom
Plaveiselcelcarcinoom van de huid
Neoplasmata, benigne, maligne
Seborroïsche keratose
en niet-gespecificeerd
Vaak
(inclusief cysten en poliepen)
Acrochordon (skin tags)
Basaalcelcarcinoom
Soms
Nieuw primair melanoom
Immuunsysteemaandoeningen Soms
Overgevoeligheid
Zeer vaak
Verminderde eetlust
Voedings- en
Hypofosfatemie
stofwisselingsstoornissen
Vaak
Hyperglykemie
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
Hoofdpijn
Oogaandoeningen
Soms
Uveïtis
Ademhalingsstelsel-,
borstkas- en
Zeer vaak
Hoesten
mediastinumaandoeningen
Nausea
Zeer vaak
Braken
Maagdarmstelselaandoeningen
Diarree
Vaak
Constipatie
Soms
Pancreatitis
Hyperkeratose
Alopecia
Zeer vaak
Rash
Palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom
Droge huid
Huid- en
Pruritus
onderhuidaandoeningen
Actinische keratose
Vaak
Huidlaesie
Erytheem
Fotosensitiviteit
Soms
Panniculitis
Artralgie
Skeletspierstelsel- en
Zeer vaak
Myalgie
bindweefselaandoeningen
Pijn in extremiteit
Nier- en
Nierfalen, acuut nierfalen
Soms
urinewegaandoeningen
Nefritis
Pyrexie
Vermoeidheid
Algemene aandoeningen en
Zeer vaak
Koude rillingen
toedieningsplaatsstoornissen
Asthenie
Vaak
Influenza-achtige ziekte
Bijwerkingen die gemeld werden in de samengevoegde veiligheidspopulatie van
dabrafenib in combinatie met trametinib in de onderzoeken MEK115306, MEK116513a,
BRF113928 en BRF115532 (n = 1076)

Systeem/orgaanklasse
Frequentie (alle graden)
Bijwerkingen
Zeer vaak
Nasofaryngitis
Urineweginfecties
Infecties en parasitaire
Cellulitis
aandoeningen
Vaak
Folliculitis
Paronychia
Pustulaire rash
Plaveiselcelcarcinoom van de huidb
Neoplasmata, benigne,
Vaak
Papilloomc
maligne en niet-gespecificeerd
Seborrhoïsche keratose
(inclusief cysten en poliepen)
Nieuw primair melanoomd
Soms
Acrochordon (skin tags)
Neutropenie
Bloed- en
Anemie
Vaak
lymfestelselaandoeningen
Trombocytopenie
Leukopenie
Overgevoeligheide
Immuunsysteemaandoeningen
Soms
Sarcoïdose
Zeer vaak
Afgenomen eetlust
Dehydratie
Voedings- en
Hyponatriëmie
stofwisselingsstoornissen
Vaak
Hypofosfatemie
Hyperglykemie
Hoofdpijn
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
Duizeligheid
Wazig zien
Vaak
Visusstoornis
Uveïtis
Oogaandoeningen
Chorioretinopathie
Soms
Retinaloslating
Periorbitaal oedeem
Vaak
Ejectiefractie afname
Hartaandoeningen
Soms
Bradycardie
Niet bekend
Myocarditis
Hypertensie
Zeer vaak
Hemorragief
Bloedvataandoeningen
Hypotensie
Vaak
Lymfoedeem
Ademhalingsstelsel-,
Zeer vaak
Hoest
borstkas- en
Vaak
Dyspneu
mediastinumaandoeningen
Soms
Pneumonitis
Zeer vaak
Diarree
Nausea
Braken
Maagdarmstelselaandoeningen
Droge mond
Vaak
Stomatitis
Pancreatitis
Soms
Colitis
Zelden
Gastro-intestinale perforatie
Droge huid
Pruritus
Zeer vaak
Rash
Erytheemh
Acneïforme dermatitis
Actinische keratosen
Nachtzweten
Hyperkeratose
Alopecia
Palmoplantair
Huid- en
Vaak
erytrodysesthesiesyndroom
onderhuidaandoeningen
Huidlaesie
Hyperhidrose
Panniculitis
Fissuren in de huid
Fotosensitiviteit
Stevens-Johnson-syndroom
Geneesmiddelexantheem met
eosinofilie en systemische symptomen
Niet bekend
(DRESS)
Gegeneraliseerde exfoliatieve
dermatitis
Artralgie
Skeletspierstelsel- en
Myalgie
Zeer vaak
bindweefselaandoeningen
Pijn in ledemaat
Spierspasmeni
Nier- en
Nierfalen
Soms
urinewegaandoeningen
Nefritis
Vermoeidheid
Koude rillingen
Asthenie
Zeer vaak
Algemene aandoeningen en
Perifeer oedeem
toedieningsplaatsstoornissen
Pyrexie
Influenza-achtige ziekte
Slijmvliesontsteking
Vaak
Gezichtsoedeem
Zeer vaak
Aspartaataminotransferase verhoogd
Onderzoeken
Bloed alkalinefosfatase verhoogd
Vaak
Gammaglutamyltransferase verhoogd
Bloed creatinefosfokinase verhoogd
a Het veiligheidsprofiel van MEK116513 is over het algemeen vergelijkbaar met dat van MEK115306,
met de volgende uitzonderingen: 1) De volgende bijwerkingen hebben in vergelijking met
MEK115306 een hogere frequentiecategorie: spierspasme (zeer vaak); nierfalen en lymfoedeem
(vaak); acuut nierfalen (soms); 2) De volgende bijwerkingen zijn opgetreden in MEK116513, maar
niet in MEK115306: hartfalen, linkerventrikeldysfunctie, interstitiële longziekte (soms). 3) De
volgende bijwerking is opgetreden in MEK116513 en BRF115532, maar niet in MEK115306 en
BRF113928: rabdomyolyse (soms)
b Cutaan plaveiselcelcarcinoom (cuSCC): SCC, SCC van de huid, SCC in situ (ziekte van Bowen) en
keratoacanthoom
c Papilloom, huidpapilloom
d Maligne melanoom, gemetastaseerd maligne melanoom en oppervlakkig zich verspreidend
melanoom in stadium III
e Waaronder geneesmiddelenovergevoeligheid
f Bloeding uit verschillende plekken, waaronder intracraniële bloedingen en fatale bloedingen
g Pijn in bovenbuik en pijn in onderbuik
h Erytheem, gegeneraliseerd erytheem
i Spierspasmen, musculoskeletale stijfheid
Omschrijving van specifieke bijwerkingen
Plaveiselcelcarcinoom van de huid
In onderzoek MEK115306 met dabrafenibmonotherapie, trad plaveiselcelcarcinoom van de huid
(inclusief gevallen geclassificeerd als keratoacanthoom of het subtype gemengd keratoacanthoom) op
bij 10% van de patiënten en ongeveer 70% van de gevallen trad op binnen de eerste 12 weken van de
behandeling, met een mediane tijd tot ontstaan van 8 weken. In de samengevoegde
veiligheidspopulatie van dabrafenib in combinatie met trametinib ontwikkelde 2% van de patiënten
cuSCC en traden deze gevallen later op dan met dabrafenibmonotherapie, met een mediane tijd tot het
ontstaan van 18-31 weken. Alle patiënten die dabrafenib kregen als monotherapie of in combinatie
met trametinib die cuSCC ontwikkelden vervolgden de behandeling zonder dosisaanpassing.
Nieuw primair melanoom
In klinisch onderzoek met dabrafenib als monotherapie en in combinatie met trametinib in
melanoom-onderzoeken zijn nieuwe primaire melanomen gerapporteerd. Gevallen werden behandeld
met excisie en vereisten geen behandelaanpassing (zie rubriek 4.4). Geen nieuw primair melanoom
werd gerapporteerd in het Fase II NSCLC-onderzoek (BRF113928).
Niet-cutane maligniteit
Activering van MAP-kinasesignalering in wildtype BRAF-cellen die blootgesteld zijn aan
BRAF-remmers kan leiden tot een verhoogd risico van niet-cutane maligniteiten, waaronder die met
RAS-mutaties (zie rubriek 4.4). Niet-cutane maligniteiten werden gemeld bij 1% (6/586) van de
patiënten in de samengevoegde veiligheidspopulatie van dabrafenibmonotherapie en bij <1% (8/1076)
van de patiënten in de samengevoegde veiligheidspopulatie van dabrafenib in combinatie met
trametinib. Gevallen van RAS-afhankelijke maligniteiten zijn waargenomen bij dabrafenib als
monotherapie en in combinatie met trametinib. Patiënten moeten waar klinisch nodig gecontroleerd
worden.
Hemorragie
Hemorragische voorvallen, inclusief grote bloedingen en fatale bloedingen, zijn voorgekomen bij
patiënten die werden behandeld met dabrafenib in combinatie met trametinib. Raadpleeg de SPC van
trametinib.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen, proteïnekinaseremmers, B-Raf serine-
threoninekinase (BRAF)-remmers, ATC-code: L01EC02
Werkingsmechanisme
Dabrafenib is een remmer van RAF-kinases. Oncogene mutaties in BRAF leiden tot constitutieve
activering van de RAS-/RAF-/MEK-/ERK-route. BRAF-mutaties zijn geïdentificeerd in een hoge
frequentie bij specifieke typen kanker, waaronder ongeveer 50% van de melanomen. De vaakst
waargenomen BRAF-mutatie is V600E, die verantwoordelijk is voor ongeveer 90% van de
BRAF-mutaties die worden gezien bij melanoom.
Preklinische gegevens uit biochemische assays hebben aangetoond dat dabrafenib BRAF-kinases met
activerende codon 600-mutaties remt (zie Tabel 5).
Kinaseremmende werking van dabrafenib tegen RAF-kinases

Kinase
Remmende concentratie 50 (nM)
BRAF V600E
0,65
BRAF V600K
0,50
BRAF V600D
1,8
BRAF WT
3,2
CRAF WT
5,0
Dabrafenib toonde suppressie van een secundaire farmacodynamische biomarker (gefosforyleerde
ERK) en remde celgroei van BRAF V600-mutante melanoomcellijnen, zowel in vitro als in
diermodellen.
Bij patiënten met melanoom dat positief was voor de BRAF V600-mutatie leidde de toediening van
dabrafenib tot een remming van gefosforyleerde ERK in de tumor ten opzichte van baseline.
Combinatie met trametinib
Trametinib is een reversibele, uiterst selectieve, allosterische remmer van door mitogeen geactiveerde
extracellulair signaalgereguleerd kinase 1 (MEK1)- en MEK2-activering en kinase-activiteit.
MEK-eiwitten zijn bestanddelen van de extracellulair signaalgereguleerd kinase (ERK)-route. Als
dusdanig remmen trametinib en dabrafenib twee kinasen in deze route, MEK en RAF, en daarom
verschaft de combinatie gelijktijdige remming van de route. De combinatie van dabrafenib en
trametinib heeft in vitro anti-tumor activiteit laten zien in BRAF V600-mutatiepositieve
melanoomcellijnen en vertraagt het optreden van in vivo resistentie in BRAF V600-mutatiepositieve
melanoomxenograften.
Bepaling van de BRAF-mutatiestatus
Alvorens dabrafenib of de combinatie met trametinib te gebruiken, moeten patiënten een bevestiging
hebben dat de tumor positief is voor de BRAF V600-mutatie, door middel van een gevalideerde test.
In de klinische Fase II- en III-onderzoeken was voor de screening voor geschiktheid een centraal
uitgevoerde test nodig op aanwezigheid van de BRAF V600-mutatie, door middel van een
BRAF-mutatieassay die werd uitgevoerd op het recentste beschikbare tumormonster. Een primaire
tumor of tumor van een metastaselocatie werd getest met een assay die nog in onderzoek is
(investigational use only, IUO). De IUO is een allelspecifieke polymerasekettingreactie-assay
(PCR-assay) die wordt uitgevoerd op DNA dat is geïsoleerd uit formaline-gefixeerd en in paraffine
ingebed (FFPE) tumorweefsel. De assay werd specifiek ontworpen om de V600E- en V600K-mutaties
te onderscheiden. Alleen patiënten met tumoren die positief waren voor de BRAF V600E- of
V600K-mutatie konden meedoen met het onderzoek.
Vervolgens werden alle patiëntmonsters opnieuw getest met behulp van de gevalideerde THxID
BRAF-assay van bioMerieux (bMx), die CE-markering heeft. De bMx THxID BRAF-assay is een
allelspecifieke PCR die wordt uitgevoerd op DNA dat is geïsoleerd uit FFPE-tumorweefsel. De assay
werd ontworpen om met hoge gevoeligheid de BRAF V600E- en V600K-mutaties te detecteren (tot
5% V600E- en V600K-sequentie in een achtergrond van wild-typesequentie van uit FFPE-weefsel
afkomstig DNA). Niet-klinisch en klinisch onderzoek met retrospectieve bidirectionele
Sanger-sequentieanalyses heeft aangetoond dat de test met lagere gevoeligheid ook de minder vaak
voorkomende BRAF V600D-mutatie en V600E-/K601E-mutatie detecteert. Bij de monsters uit het
niet-klinisch en klinisch onderzoek (n = 876) die bij de THxID BRAF-assay positief voor de mutatie
bleken te zijn en die vervolgens geanalyseerd werden door middel van sequencing met de
referentiemethode, was de specificiteit van de assay 94%.
Dabrafenib in combinatie met trametinib
Behandelingsnaïeve patiënten
De werkzaamheid en veiligheid van de aanbevolen dosis van trametinib (2 mg eenmaal daags) in
combinatie met dabrafenib (150 mg tweemaal daags) voor de behandeling van volwassen patiënten
met een inoperabel of gemetastaseerd melanoom met een BRAF V600-mutatie werd onderzocht in
twee klinische Fase III-onderzoeken en een ondersteunend Fase I/II-onderzoek.
MEK115306 (COMBI-d):
MEK115306 was een gerandomiseerd, dubbelblind Fase III-onderzoek ter vergelijking van de
combinatie van dabrafenib en trametinib met dabrafenib en placebo in de eerstelijnstherapie voor
patiënten met inoperabel (stadium IIIC) of gemetastaseerd (stadium IV) BRAF V600E/K
mutatiepositief cutaan melanoom. Het primaire eindpunt van het onderzoek was progressievrije
overleving (PFS), met algehele overleving (OS) als belangrijk secundair eindpunt. De proefpersonen
werden gestratificeerd naar lactaatdehydrogenase (LDH)-niveau (> de bovengrens van normaal (ULN)
versus ULN) en BRAF mutatie (V600E versus V600K).
In totaal werden 423 patiënten 1:1 gerandomiseerd naar ofwel combinatie (N = 211) of dabrafenib
(N = 212). De meeste proefpersonen waren Kaukasisch (> 99%) en mannelijk (53%), met een mediane
leeftijd van 56 jaar (28% 65 jaar). De meerderheid van de patiënten had stadium IVM1c ziekte
(67%). De meeste patiënten hadden LDH ULN (65%), Eastern Cooperative Oncology Group
(ECOG) performance status van 0 (72%) en viscerale ziekte (73%) op baseline. De meeste patiënten
hadden een BRAF V600E-mutatie (85%). Patiënten met hersenmetastasen werden niet opgenomen in
het onderzoek.
De mediane OS en geschatte 1, 2, 3, 4 en 5-jaarsoverlevingspercentages worden weergegeven in
tabel 6. De mediane OS voor de combinatiearm was ongeveer 7 maanden langer dan die voor
dabrafenibmonotherapie (25,8 maanden versus 18,7 maanden) met een 5-jaarsoverlevingspercentage
van 32% voor de combinatietherapie versus 27% voor de dabrafenibmonotherapie (tabel 6, figuur 1),
bleek uit een OS-analyse na 5 jaar. De Kaplan-Meier-OS-curve lijkt zich te stabiliseren van 3 tot 5 jaar
(zie figuur 1). Het algehele 5-jaarsoverlevingspercentage was 40% (95%-BI: 31,2, 48,4) in de
combinatiearm versus 33% (95%-BI: 25,0, 41,0) in de dabrafenibmonotherapie-arm voor patiënten
met een normaal lactaatdehydrogenaseniveau op baseline en 16% (95%-BI: 8,4, 26,0) in de
combinatiearm versus 14% (95%-BI: 6,8, 23,1) in de dabrafenibmonotherapie-arm voor patiënten met
een verhoogd lactaatdehydrogenaseniveau op baseline.
Resultaten voor algeheel overlevingspercentage van onderzoek MEK115306 (COMBI-d)

OS-analyse
5-jaars-OS-analyse

(cut-offdatum: 12 januari 2015)
(cut-offdatum: 10 december 2018)
Dabrafenib +
Dabrafenib +
Dabrafenib +
Dabrafenib+

Trametinib
Placebo
Trametinib
Placebo
(n=211)
(n=212)
(n=211)
(n=212)
Aantal patiënten
Dood (incident),
99 (47)
123 (58)
135 (64)
151 (71)
n (%)
Schattingen van OS (maanden)
Mediaan (95%-
25,1
18,7
25,8
18,7
BI)
(19,2, NR)
(15,2, 23,7)
(19,2, 38,2)
(15,2, 23,1)
Hazardratio
0,71
0,80
(95%-BI)
(0,55, 0,92)
(0,63, 1,01)
p-waarde
0,011
n.v.t.
Algehele geschatte
Dabrafenib + Trametinib
Dabrafenib + Placebo
overleving, %
(n=211)
(n=212)
(95%-BI)
Na 1 jaar
74 (66,8, 79,0)
68 (60,8, 73,5)
Na 2 jaar
52 (44,7, 58,6)
42 (35,4, 48,9)
Na 3 jaar
43 (36,2, 50,1)
31 (25,1, 37,9)
Na 4 jaar
35 (28,2, 41,8)
29 (22,7, 35,2)
Na 5 jaar
32 (25,1, 38,3)
27 (20,7, 33,0)
NR = niet bereikt (`not reached'), n.v.t. = niet van toepassing
Figuur 1
Kaplan-Meier-curven algehele overleving van onderzoek MEK115306 (ITT populatie)

1,0
Dabrafenib + Trametinib
Dabrafenib + Placebo

ctie
n 0,8

sfu
ing 0,6

l
ev

er
0,4
t
e ov
chat 0,2

es
G
0,0
0
6
1 2
1 8
2 4
3 0
3 6
4 2
4 8
5 4
6 0
6 6
7 2
78

Tijd sinds randomisatie (maanden)
Proefpersonen 'at risk':
Dabrafenib + Trametinib 211
Dabrafenib + Placebo
188 145 113
98
86
79
71
63
60
57
54
12
0
212
175
137
104
84
69
60
56
54
51
50
46
10
0

Werkzaamheidsresultaten van onderzoek MEK115306 (COMBI-d)

Primaire analyse (cut-
Bijgewerkte analyse (cut-
5-jaarsanalyse (cut-
offdatum: 26 augustus
offdatum: 12 januari 2015)
offdatum: 10 december
2013)
2018)
Eindpunt
Dabrafenib
Dabrafenib
Dabrafenib
Dabrafenib Dabrafenib Dabrafenib
+
+
+
+
+
+
Trametinib
Placebo
Trametinib
Placebo
Trametinib
Placebo
(n=211)
(n=212)
(n=211)
(n=212)
(n=211)
(n=212)
PFSa

Progressieve
102 (48)
109 (51)
139 (66)
162 (76)
160 (76)
166 (78)
ziekte of

overlijden, n
(%)
Mediane PFS
9,3
8,8
11,0
8,8
10,2
8,8
(maanden)
(7,7, 11,1)
(5,9, 10,9)
(8,0, 13,9)
(5,9, 9,3)
8,1, 12,8)
(5,9, 9,3)
(95 % CI)
Hazardratio
0,75
0,67
0.73
(95 % CI)
(0,57, 0,99)
(0,53, 0,84)
(0,59, 0,91)
P-waarde
0,035
<0,001f
n.v.t.
ORRb
67
51
69
53
69
54
% (95 % CI)
(59,9, 73,0)
(44,5, 58,4)
(61,8,74,8)
(46,3, 60,2)
(62,5, 75,4) (46,8, 60,6)
ORR verschil
15e
15e
n.v.t.
(95 % CI)
(5,9, 24,5)
(6,0, 24,5)
P-waarde
0,0015
0,0014f
n.v.t.
DoRc

(maanden)
9,2d
10,2d
12,9
10,6
12,9
10,2
Mediaan
(7,4, NR)
(7,5, NR)
(9,4,19,5)
(9,1, 13,8)
(9,3, 18,4)
(8,3, 13,8)
(95 % CI)
a Progressievrije overleving (door onderzoeker beoordeeld)
b Algeheel responspercentage = Complete respons + Partiële respons
c Responsduur
d Ten tijde van het opstellen van het rapport van het onderzoek was de meerderheid ( 59%) van de door de
onderzoeker beoordeelde responses nog steeds gaande.
e ORR verschil berekend op basis van het onafgeronde ORR resultaat
f Bijgewerkte analyse was niet vooraf gepland en de p-waarde was niet aangepast voor meerdere testen
NR = Niet bereikt
n.v.t. = niet van toepassing

ULN) en BRAF mutatie (V600E versus V600K).
In totaal werden 704 patiënten 1:1 gerandomiseerd naar combinatietherapie of vemurafenib. De
meeste proefpersonen waren Kaukasisch (> 96%) en mannelijk (55%), met een mediane leeftijd van
55 jaar (24% 65 jaar). De meerderheid van de patiënten had stadium IV M1c ziekte (61% in totaal).
De meeste patiënten hadden LDH ULN (67%), ECOG performance status van 0 (70%) en viscerale
ziekte (78%) op baseline. In totaal had 54% van de proefpersonen < 3 tumorlocaties op baseline. De
meeste patiënten hadden BRAF V600E-mutatiepositieve melanoom (89%). Patiënten met
hersenmetastasen werden niet opgenomen in het onderzoek.
De mediane OS en geschatte 1, 2, 3, 4 en 5-jaarsoverlevingspercentages worden weergegeven in
tabel 8. De mediane OS voor de combinatiearm was ongeveer 8 maanden langer dan de mediane OS
voor vemurafenibmonotherapie (26,0 maanden versus 17,8 maanden) met een 5-
jaarsoverlevingspercentage van 36% voor de combinatietherapie versus 23% voor de
vemurafenibmonotherapie (tabel 8, figuur 2), bleek uit een OS-analyse na 5 jaar. De Kaplan-Meier-
OS-curve lijkt zich te stabiliseren van 3 tot 5 jaar (zie figuur 2). Het algehele 5-
jaarsoverlevingspercentage was 46% (95%-BI: 38,8, 52,0) in de combinatiearm versus 28% (95%-BI:
22,5, 34,6) in de vemurafenibmonotherapie-arm voor patiënten met een normaal
lactaatdehydrogenaseniveau op baseline en 16% (95%-BI: 9,3, 23,3) in de combinatiearm versus 10%
(95%-BI: 5,1, 17,4) in de vemurafenibmonotherapie-arm voor patiënten met een verhoogd
lactaatdehydrogenaseniveau op baseline.
Tabel 8
Resultaten voor algeheel overlevingspercentage van onderzoek MEK116513 (COMBI-v)

OS-analyse
5-jaars-OS-analyse
(cut-offdatum: 13 maart 2015)
(cut-offdatum: 08 oktober 2018)

Dabrafenib +
Dabrafenib +
Vemurafenib
Vemurafenib
Trametinib
Trametinib
(n=352)
(n=352)
(n=352)
(n=352)
Aantal patiënten
Dood (incident),
155 (44)
194 (55)
216 (61)
246 (70)
n (%)
Schattingen van OS (maanden)
Mediaan (95%-
25,6
18,0
26,0
17,8
BI)
(22,6, NR)
(15,6, 20,7)
(22,1, 33,8)
(15,6, 20,7)
Aangepaste
0,66
0,70
hazardratio (95%-
(0,53, 0,81)
(0,58, 0,84)
BI)
p-waarde
<0,001
n.v.t.
Algehele geschatte
Dabrafenib + Trametinib
Vemurafenib
overleving, %
(n=352)
(n=352)
(95%-BI)
Na 1 jaar
72 (67, 77)
65 (59, 70)
Na 2 jaar
53 (47,1, 57,8)
39 (33,8, 44,5)
Na 3 jaar
44 (38,8, 49,4)
31 (25,9, 36,2)
Na 4 jaar
39 (33,4, 44,0)
26 (21,3, 31,0)
Na 5 jaar
36 (30,5, 40,9)
23 (18,1, 27,4)
NR = niet bereikt (`not reached'), n.v.t. = niet van toepassing
Kaplan-Meier-curven algehele overleving van onderzoek MEK116513
1,0
Dabrafenib + Trametinib
Vemurafenib

0,8
ctie

n

sfu 0,6
ing
ev
l

er 0,4
v
o
e
t
0,2
chat
es
G
0,0
0
6
1 2
1 8
2 4
3 0
3 6
4 2
4 8
5 4
6 0
6 6
7 2
78
Tijd sinds randomisatie (maanden)
Proefpersonen 'at risk':
Dabrafenib + Trametinib 352
311
246
201
171
151
140
130
118
109
104
49
4
0
Vemurafenib 352
287
201
154
120
104
94
86
78
72
65
30
1
0

Werkzaamheidsresultaten van onderzoek MEK116513 (COMBI-v)

Primaire analyse (Cut-
5-jaarsanalyse (cut-offdatum: 08
offdatum: 17 april 2014)
oktober 2018)
Eindpunt
Dabrafenib +
Vemurafenib
Dabrafenib +
Vemurafenib
Trametinib
(n=352)
Trametinib
(n=352)
(n=352)
(n=352)
PFSa
Progressieve ziekte
166 (47)
217 (62)
257 (73)
259 (74)
of overlijden,
n (%)
Mediane PFS
11,4
7,3
12,1
7,3
(maanden)
(9,9, 14,9)
(5,8, 7,8)
(9,7, 14,7)
(6,0, 8,1)
(95 % CI)

Hazardratio
0,56
0,62
(95 % CI)
(0,46, 0,69)
(0,52, 0,74)

P-waarde
<0,001
n.v.t.
ORRb
64
51
67
53
% (95 % CI)
(59,1, 69,4)
(46,1, 56,8)
(62,2, 72,2)
(47,2, 57,9)
ORR verschil
13
n.v.t.
(95 % CI)
(5,7, 20,2)
P-waarde
0,0005
n.v.t.
DoRc (maanden)

Mediaan
13,8d
7,5d
13,8
8,5
(95 % CI)
(11,0, NR)
(7,3, 9,3)
(11,3, 18,6)
(7,4, 9,3)
a Progressievrije overleving (door onderzoeker beoordeeld)
b Algeheel responspercentage = Complete respons + Partiële respons
c Responsduur
d Ten tijde van het opstellen van het rapport van het onderzoek was de meerderheid (59% van
dabrafenib + trametinib en 42% van vemarufenib) van de door de onderzoeker beoordeelde responses
nog steeds gaande.
NR = Niet bereikt
n.v.t. = niet van toepassing
Voorafgaande behandeling met een BRAF-remmer
Er zijn beperkte gegevens bij patiënten die behandeld worden met de combinatie van dabrafenib met
trametinib die progressief zijn geworden op een voorafgaande BRAF-remmer.
Deel B van onderzoek BRF113220 bevatte een cohort van 26 patiënten die op een BRAF-remmer
progressief waren geworden. De combinatietherapie van trametinib 2 mg eenmaal daags en dabrafenib
150 mg tweemaal daags liet beperkte klinische activiteit zien bij patiënten bij wie de ziekte progressief
was geworden ondanks behandeling met een BRAF-remmer. De door de onderzoeker beoordeelde
bevestigde respons was 15% (95%-BI: 4,4, 34,9) en de mediane PFS was 3,6 maanden (95%-BI: 1,9,
5,2). Vergelijkbare resultaten werden gezien in deel C van dit onderzoek bij de 45 patiënten die
overgezet werden van dabrafenibmonotherapie naar de combinatietherapie van trametinib 2 mg
eenmaal daags en dabrafenib 150 mg tweemaal daags. Bij deze patiënten werd een bevestigde respons
van 13% (95%-BI: 5,0, 27,0) waargenomen met een mediane PFS van 3,6 maanden (95%-BI: 2, 4).

Cohort A: patiënten met BRAFV600E gemuteerd melanoom met asymptomatische
hersenmetastasen zonder voorafgaande lokale hersengerichte therapie en een ECOG
performance status van 0 of 1.
Cohort B: patiënten met BRAFV600E gemuteerd melanoom met asymptomatische
hersenmetastasen met voorafgaande lokale hersengerichte therapie en een ECOG performance
status van 0 of 1.
Cohort C: patiënten met BRAFV600D/K/R gemuteerd melanoom met asymptomatische
hersenmetastasen met of zonder voorafgaande lokale hersengerichte therapie en een ECOG
performance status van 0 of 1.
Cohort D: patiënten met BRAFV600D/E/K/R gemuteerd melanoom met asymptomatische
hersenmetastasen met of zonder voorafgaande lokale hersengerichte therapie en een ECOG
performance status van 0 of 1 of 2.
Het primaire eindpunt van het onderzoek was de intracraniële respons in cohort A, gedefinieerd als het
percentage patiënten met een bevestigde intracraniële respons beoordeeld door de onderzoeker met
behulp van aangepaste Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versie 1.1.
Intracraniële respons beoordeeld door de onderzoeker in Cohorten B, C en D waren secundaire
eindpunten van het onderzoek. Vanwege de kleine steekproefomvang weerspiegeld door brede 95%-
BI's, moeten de resultaten in de Cohorten B, C en D voorzichtig worden geïnterpreteerd. De resultaten
van de werkzaamheid zijn samengevat in tabel 10.
Tabel 10
Gegevens over werkzaamheid door beoordeling van de onderzoekers uit het COMBI-
MB-onderzoek

Populatie van alle behandelde patiënten
Eindpunten/
Cohort A
Cohort B
Cohort C
Cohort D
beoordeling
N=76
N=16
N=16
N=17
Intracraniële responspercentage, % (95 % CI)
59%
56%
44%
59%
(47,3, 70,4)
(29,9, 80,2)
(19,8, 70,1)
(32,9, 81,6)
Duur van intracraniële respons, mediaan, maanden (95%-BI)

6,5
7,3
8,3
4,5
(4,9, 8,6)
(3,6, 12,6)
(1,3, 15,0)
(2,8, 5,9)
Algeheel responspercentage (ORR), % (95%-BI)

59%
56%
44%
65%
(47,3, 70,4)
(29,9, 80,2)
(19,8, 70,1)
(38,3, 85,8)
Progressievrije overleving, mediaan, maanden (95%-BI)

5,7
7,2
3,7
5,5
(5,3, 7,3)
(4,7, 14,6)
(1,7, 6,5)
(3,7, 11,6)
Algehele overleving, mediaan, maanden (95%-BI)
10,8
24,3
10,1
11,5
(8,7, 17,9)
(7,9, NR)
(4,6, 17,6)
(6,8, 22,4)
CI = betrouwbaarheidsinterval
NR = Niet bereikt (`not reached')

Dabrafenibmonotherapie
De werkzaamheid van dabrafenib bij de behandeling van volwassen patiënten met een
niet-reseceerbaar of gemetastaseerd melanoom dat positief is voor de BRAF V600-mutatie is
onderzocht in 3 klinische onderzoeken (BRF113683 [BREAK-3], BRF113929 [BREAK-MB] en
BRF113710 [BREAK-2]) waaraan werd deelgenomen door patiënten met BRAF V600E- en/of
V600K-mutaties.
In deze klinische onderzoeken waren in totaal 402 patiënten met een BRAF V600E-mutatie en
49 patiënten met een BRAF V600K-mutatie opgenomen. Patiënten met melanoom met
BRAF-mutaties anders dan V600E werden uitgesloten van het bevestigingsonderzoek en in eenarmige
klinische onderzoeken leek de activiteit bij patiënten met de V600K-mutatie lager dan bij
V600E-tumoren.
Er zijn geen gegevens beschikbaar van patiënten met een melanoom met een BRAF V600-mutatie
anders dan V600E en V600K. De werkzaamheid van dabrafenib bij patiënten die eerder werden
behandeld met een proteïnekinaseremmer is niet onderzocht.
Patiënten die niet eerder behandeld werden (resultaten uit het Fase III-onderzoek [BREAK-3])
De werkzaamheid en veiligheid van dabrafenib werden beoordeeld in een gerandomiseerd, open-label
Fase III-onderzoek [BREAK 3] ter vergelijking van dabrafenib met dacarbazine (DTIC) bij patiënten
met gevorderd (niet-reseceerbaar stadium III) of gemetastaseerd (stadium IV) BRAF
V600-mutatiepositief melanoom die niet eerder behandeld werden. Patiënten met melanoom
veroorzaakt door andere dan V600 BRAF-mutaties, waren uitgesloten van deelname.
De primaire doelstelling van dit onderzoek was het beoordelen van de werkzaamheid van dabrafenib
in vergelijking met DTIC met betrekking tot PFS zoals beoordeeld door de onderzoeker. Patiënten in
de DTIC-arm mochten overstappen op dabrafenib na een onafhankelijke radiografische bevestiging
van initiële progressie. Kenmerken op baseline waren evenwichtig verdeeld over de behandelgroepen.
Zestig procent van de patiënten was man en 99,6% was Kaukasisch; de mediane leeftijd was 52 jaar en
21% van de patiënten was 65 jaar, 98,4% had een ECOG-status van 0 of 1, en 97% van de patiënten
had een gemetastaseerde ziekte.
Tijdens de vooraf gedefinieerde analyse, met een data cut-off op 19 december 2011, werd een
significante verbetering behaald in het primaire eindpunt PFS (HR = 0,30; 95%-BI 0,18, 0,51;
p < 0,0001). Werkzaamheidsresultaten van de primaire analyse en een post hoc-analyse met een
aanvullende follow-up van 6 maanden worden samengevat in Tabel 11. OS-gegevens uit een
aanvullende post hoc-analyse gebaseerd op een data cut-off op 18 december 2012 worden getoond in
Figuur 3.
Tabel 11
Werkzaamheid bij niet eerder behandelde patiënten (BREAK-3-onderzoek, 25 juni 2012)

Gegevens per 19 december 2011
Gegevens per 25 juni 2012

Dabrafenib
DTIC
Dabrafenib
DTIC
N=187
N=63
N=187
N=63
Progressievrije overleving

Mediaan,
5,1 (4,9, 6,9)
2,7 (1,5, 3,2)
6,9 (5,2, 9,0)
2,7 (1,5, 3,2)
maanden (95%-
BI)
HR (95%-BI)
0,30 (0,18, 0,51)
0,37 (0,24, 0,58)
P < 0,0001
P < 0,0001
Totale responsa

% (95%-BI)b
53 (45,5, 60,3)
19 (10,2, 30,9)
59 (51,4, 66,0)
24 (14, 36,2)
Duur van de respons

Mediaan, maanden
N=99
N=12
N=110
N=15
(95%-BI)
5,6 (4,8, NB)
NB (5,0, NB
8,0 (6,6, 11,5)
7,6 (5,0, 9,7)
Afkortingen: CI: betrouwbaarheidsinterval; DTIC: dacarbazine; HR: hazardratio; NB: niet behaald
a Gedefinieerd als bevestigde volledige + partiële respons
Op de cut-off datum van 25 juni 2012 waren vijfendertig (55,6%) van de 63 patiënten die waren
gerandomiseerd naar DTIC, overgestapt op dabrafenib. 63% van de patiënten die naar dabrafenib
waren gerandomiseerd en 79% van de patiënten die naar DTIC waren gerandomiseerd, vertoonden
progressie of waren overleden. Mediane PFS na overstap was 4,4 maanden.
Tabel 12
Overlevingsgegevens uit de primaire analyse en post hoc-analyses

Cut-off datum
Behandeling
Aantal sterfgevallen (%)
Hazardratio (95%-BI)
19 december 2011
DTIC
9 (14%)
0,61 (0,25, 1,48) (a)
dabrafenib
21 (11%)
25 juni 2012
DTIC
21 (33%)
0,75 (0,44, 1,29) (a)
dabrafenib
55 (29%)
18 december 2012
DTIC
28 (44%)
0,76 (0,48, 1,21) (a)
dabrafenib
78 (42%)
(a) Patiënten werden niet gecensureerd op het tijdstip dat ze overstapten
OS-gegevens van een verdere post hoc-analyse gebaseerd op cut-off datum 18 december 2012, lieten
een OS-percentage na 12 maanden zien van 63% en 70% voor respectievelijk de DTIC- en
dabrafenib-behandeling.
Figuur 3
Kaplan-Meier-curven van de totale overleving (BREAK-3) (18 december 2012)

Patiënten met hersenmetastasen (resultaten uit het Fase II-onderzoek (BREAK-MB))
BREAK-MB was een multicenter, open-label Fase II-onderzoek met twee cohorten dat was opgezet
om de intracraniële respons op dabrafenib te beoordelen bij patiënten met histologisch bevestigd
melanoom (stadium IV) dat positief was voor een BRAF-mutatie (V600E of V600K) en dat was
gemetastaseerd naar de hersenen. Patiënten werden opgenomen in cohort A (patiënten zonder eerdere
lokale behandeling voor hersenmetastasen) of cohort B (patiënten die eerder lokale behandeling voor
hersenmetastasen kregen).
Werkzaamheidsgegevens bij patiënten met hersenmetastasen (BREAK-MB-onderzoek)

Totale groep behandelde personen

BRAF V600E (primair)
BRAF V600K

Cohort A
Cohort B
Cohort A
Cohort B
N=74
N=65
N=15
N=18
Totale intracraniële responspercentage, % (95 % CI)a

39% (28,0, 51,2)
31% (19,9, 43,4)
7% (0,2, 31,9)
22% (6,4, 47,6)
P < 0,001b
P < 0,001b
Duur van de intracraniale respons, mediaan, maanden (95%-BI)
N=29
N=20
N=1
N=4
4,6 (2,8, NR)
6,5 (4,6, 6,5)
2,9 (NB, NB)
3,8 (NB, NB)
Totale respons, % (95%-BI)a
38% (26,8, 49,9)
31% (19,9, 43,4)
0 (0, 21,8)
28% (9,7, 53,5)
Duur van de respons, mediaan, maanden (95%-BI)
N=28
N=20
NVT
N=5
5,1 (3,7, NR)
4,6 (4,6, 6,5)
3,1 (2,8, NB)
Progressievrije overleving, mediaan, maanden (95%-BI)

3,7 (3,6, 5,0)
3,8 (3,6, 5,5)
1,9 (0,7, 3,7)
3,6 (1,8, 5,2)
Totale overleving, mediaan, maanden (95%-BI)
Mediaan,
7,6 (5,9, NB)
7,2 (5,9, NB)
3,7 (1,6, 5,2)
5.0 (3,5, NB)
maanden
Afkortingen: CI: betrouwbaarheidsinterval; NB: niet behaald; NVT: niet van toepassing
a
Bevestigde respons
b
Dit onderzoek is opgezet om de nulhypothese van OIRR 10% (gebaseerd op historische
resultaten) te onderbouwen of te verwerpen ten gunste van de alternatieve hypothese van
OIRR 30% bij BRAF V600E-mutatiepositieve patiënten
Patiënten die niet eerder behandeld werden of bij wie ten minste één eerdere systemische behandeling
faalde (resultaten uit het Fase II-onderzoek [BREAK-2])
BRF113710 (BREAK-2) was een multicenteronderzoek met één arm waaraan werd deelgenomen door
92 patiënten met gemetastaseerd melanoom (stadium IV) dat bevestigd positief was voor de BRAF
V600E- of V600K-mutatie.
Het door de onderzoeker bevestigde responspercentage bij patiënten met BRAF V600E
gemetastaseerd melanoom (n=76) was 59% (95%-BI: 48,2, 70,3) en de mediane DoR was
5,2 maanden (95%-BI: 3,9, niet berekenbaar), op basis van een mediane follow-upduur van
6,5 maanden. Bij patiënten met gemetastaseerd melanoom dat positief was voor BRAF
V600K-mutatie (n=16) was het responspercentage 13% (95%-BI: 0,0, 28,7) met een mediane DoR van
5,3 maanden (95%-BI: 3,7, 6,8). Hoewel beperkt door het lage aantal patiënten leek de mediane OS
consistent te zijn met gegevens bij patiënten met voor BRAF V600E positieve tumoren.
Adjuvante behandeling van melanoom in stadium III

BRF115532 (COMBI-AD)
De werkzaamheid en veiligheid van dabrafenib in combinatie met trametinib werden onderzocht in
een Fase III, multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek bij patiënten
met cutaan melanoom in stadium III (stadium IIIA [lymfeklier metastase >1 mm], IIIB of IIIC) met
een BRAF V600 E/K-mutatie, na complete resectie.
Door onderzoeker beoordeelde RFS-resultaten voor onderzoek BRF115532 (COMBI-AD
primaire analyse)

Dabrafenib + Trametinib
Placebo
RFS-parameter
N=438
N=432
Aantal voorvallen, n (%)
166 (38%)
248 (57%)
Recidief
163 (37%)
247 (57%)
Gerecidiveerd met afstandsmetastase
103 (24%)
133 (31%)
Overlijden
3 (<1%)
1 (<1%)
Mediaan (maanden)
NR
16,6
(95%-BI)
(44,5, NR)
(12,7, 22,1)
Hazardratio[1]
0,47
(95%-BI)
(0,39, 0,58)
p-waarde[2]
1,53×10-14
1-jaarspercentage (95%-BI)
0,88 (0,85, 0,91)
0,56 (0,51, 0,61)
2-jaarspercentage (95%-BI)
0,67 (0,63, 0,72)
0,44 (0,40, 0,49)
3-jaarspercentage (95%-BI)
0,58 (0,54, 0,64)
0,39 (0,35, 0,44)
[1] Hazardratio wordt verkregen via het gestratificeerde Pike-model.
[2] P-waarde wordt verkregen via de tweezijdig gestratificeerde logrank-test (stratificatiefactoren waren
ziektestadium IIIA vs. IIIB vs. IIIC en BRAF V600-mutatietype V600E vs. V600K)
NR = niet bereikt (`not reached')
Kaplan-Meier-curven van RFS voor onderzoek BRF115532 (ITT population, bijgewerkte
resultaten)
1.0
0.9
0.8

ij
r
v
f 0.7
ie

id
c
e
r 0.6
n
e
n
e
v 0.5
e

l
n
i
e
g 0.4
a
t
n
e
c
r 0.3
e
P
0.2
Groep
N Voorvallen Mediaan, maanden (95%-BI)
Dabrafenib + trametinib 438 190 n.v.t. (47,9, n.v.t.)
0.1
Placebo
432 262 16,6 (12,7, 22,1)
HR voor recidief = 0,51
0.0
95%-BI (0,42, 0,61)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58 60 62 64 66 68 70 72 74 76 78 80
Tijd vanaf randomisatie (maanden)

Pro
ef
personen
met risico
Dabrafenib+ Trametinib

199 195 176
156
133 109 92
80
45
38
256 249 242
236
233 229 228
221 217 213
438 413 405
391
381 372 354
335 324 298
281 275 262
210 204 202
17
8
6
2
0

Placebo

133 132 121
115
99
80
69
56
35
26
166 164 158
157
151 147 146
143 140 139
432 387 322
280
263 243 219
204 199 185
178 175 168
137 136 133
13
1
1
2
0
Op basis van 153 voorvallen (60 [14%] in de combinatiearm en 93 [22%] in de placeboarm)
overeenkomend met een informatiefractie van 26% van het totale streefaantal van 597 OS-voorvallen,
was de geschatte hazardratio voor OS 0,57 (95%-BI: 0,42, 0,79; p=0,0006). Deze resultaten voldeden
niet aan de vooraf vastgestelde grens om statistische significantie te claimen bij deze eerste
tussentijdse OS-analyse (HR=0,50; p=0,000019). Overlevingsschattingen na 1 en 2 jaar vanaf
randomisatie waren respectievelijk 97% en 91% in de combinatiearm en 94% en 83% in de
placeboarm.

Cohort A: Monotherapie (dabrafenib 150 mg tweemaal daags), 84 patiënten opgenomen.
78 patiënten hadden een eerdere systemische behandeling gekregen voor hun gemetastaseerde
ziekte.
Cohort B: Combinatietherapie (dabrafenib 150 mg tweemaal daags en trametinib 2 mg eenmaal
daags), 59 patiënten opgenomen. 57 patiënten hadden 1-3 eerdere systemische
behandelingslijnen gekregen voor hun gemetastaseerde ziekte. 2 patiënten hadden geen eerdere
systemische behandeling gekregen en werden opgenomen in de analyse van patiënten in
Cohort C.
Cohort C: Combinatietherapie (dabrafenib 150 mg tweemaal daags en trametinib 2 mg eenmaal
daags), 34 patiënten. Alle patiënten kregen de studiemedicatie als eerstelijnsbehandeling van
hun gemetastaseerde ziekte.
Van alle 93 patiënten die opgenomen werden in de combinatietherapie cohorten B en C, waren de
meeste patiënten Kaukasisch (>90%), met een vergelijkbare verhouding tussen vrouwen en mannen
(54% versus 46%) en een mediane leeftijd van 64 jaar bij patiënten die een tweede- of
meerderelijnsbehandeling kregen en 68 jaar bij de eerstelijnspatiënten. De meeste patiënten (94%) die
opgenomen werden in de combinatietherapie-cohorten hadden een ECOG performance status van 0
of 1. 26 (28%) hadden nooit gerookt. De meerderheid van de patiënten hadden een niet-squameuze
histologie. In de eerder behandelde populatie hadden 38 patiënten (67%) een enkele systemische
behandeling tegen kanker gekregen voor gemetastaseerde ziekte.
Op het moment van de primaire analyse, was het primaire eindpunt van ORR beoordeeld door de
onderzoeker 61,1% (95%-BI, 43,5%, 76,9%) bij de eerstelijnspopulatie en 66,7% (95%-BI, 52,9%,
78,6%) bij de eerder behandelde populatie. Deze waarden bereikten het statistische significantieniveau
om de nulhypothese, dat de ORR van dabrafenib in combinatie met trametinib voor deze
NSCLC-populatie kleiner dan of gelijk was aan 30%, te verwerpen. De IRC beoordeling van de
ORR-resultaten kwam overeen met de beoordeling van de onderzoekers. De werkzaamheid van de
combinatie met trametinib was superieur bij een indirecte vergelijking met dabrafenibmonotherapie in
Cohort A. De uiteindelijke analyse van de werkzaamheid die 5 jaar na de eerste dosis van de laatste
patiënt is uitgevoerd, wordt weergegeven in tabel 15.
Samenvatting van werkzaamheid in de combinatietherapie-cohorten op basis van
beoordeling door onderzoekers en onafhankelijke radiologische beoordeling

Eindpunt
Analyse
Combinatie 1e kuur
Combinatie 2e kuur plus
N=361
N=571
Algehele bevestigde
Door onderzoeker
23 (63,9%)
39 (68,4%)
respons n (%)
(46,2, 79,2)
(54,8, 80,1)
(95%-BI)
Door IRC
23 (63,9%)
36 (63,2%)
(46,2, 79,2)
(49,3, 75,6)
Mediane DoR
Door onderzoeker
10,2 (8,3, 15,2)
9,8 (6,9, 18,3)
Maanden (95%-BI)
Door IRC
15,2 (7,8, 23,5)
12,6 (5,8, 26,2)
Mediane PFS
Door onderzoeker
10,8 (7,0, 14,5)
10,2 (6,9, 16,7)
Maanden (95%-BI)
Door IRC
14,6 (7,0, 22,1)
8,6 (5,2, 16,8)
Mediane OS
-
17,3 (12,3, 40,2)
18,2 (14,3, 28,6)
Maanden (95%-BI)
1 Cut-off datum: 7 januari 2021
Verlenging van het QT-interval
Ongunstigste QTc-verlenging van > 60 milliseconden (ms) werd waargenomen bij 3% van de
patiënten die met dabrafenib behandeld werden (één > 500 ms binnen de samengevoegde
veiligheidspopulatie). In het fase III-onderzoek MEK115306 had geen van de patiënten die met
trametinib in combinatie van dabrafenib werden behandeld een ongunstige QTcB-verlenging van
>500 ms; QTcB was verhoogd met meer dan 60 ms ten opzichte van baseline bij 1% (3/209) van de
patiënten. In het fase III-onderzoek MEK116513 hadden vier patiënten (1%) die behandeld werden
met trametinib in combinatie met dabrafenib een Graad 3-verhoging van QTcB (> 500 ms). Twee van
deze patiënten hadden een Graad 3-verhoging van QTcB (> 500 ms), wat ook een toename was van
> 60 ms ten opzichte van baseline.
Het potentiële effect van dabrafenib op verlenging van het QT-interval werd onderzocht in een
speciale meervoudige dosis QT-studie. Een supratherapeutische dosis van 300 mg dabrafenib werd
tweemaal daags toegediend in 32 patiënten met BRAF V600-mutatiepositieve tumoren. Geen klinisch
relevant effect van dabrafenib of haar metabolieten op het QT-interval werd waargenomen.
Andere studies pyrexie management analyse
Onderzoek CPDR001F2301 (COMBI-i) en onderzoek CDRB436F2410 (COMBI-Aplus)
Pyrexie wordt waargenomen bij patiënten die worden behandeld met een combinatietherapie van
dabrafenib en trametinib. De initiële registratiestudies voor de combinatietherapie in de inoperabele of
gemetastaseerde melanoomsetting (COMBI-d en COMBI-v; totaal n=559) en in de adjuvante
melanoomsetting (COMBI-AD, n=435) hebben aanbevolen om alleen dabrafenib te onderbreken in
geval van pyrexie (koorts 38,5°C). In twee vervolgonderzoeken bij inoperabel of gemetastaseerd
melanoom (COMBI-i controlearm, n=264) en in de adjuvante melanoomsetting (COMBI-Aplus,
n=552) werd geadviseerd om beide geneesmiddelen te onderbreken bij een temperatuur van de patiënt
38°C (COMBI-Aplus) of bij het eerste symptoom van pyrexie (COMBI-i; COMBI-Aplus bij
opnieuw optredende koorts). In COMBI-i en COMBI-Aplus was er een lagere incidentie pyrexie
graad 3/4, gecompliceerde pyrexie, ziekenhuisopname als gevolg van ernstige pyrexie-bijwerkingen
van speciaal belang (AESI's), de tijd met pyrexie-AESI's en permanente stopzetting van beide
geneesmiddelen vanwege pyrexie-AESI's (de laatste alleen in de adjuvante setting) vergeleken met
COMBI-d, COMBI-v en COMBI-AD. Het COMBI-Aplus-onderzoek bereikte zijn primaire eindpunt
met een samengesteld percentage van 8,0% (95%-BI:5,9;10,6) voor pyrexie graad 3/4,
ziekenhuisopname vanwege pyrexie, of permanente stopzetting van de behandeling vanwege pyrexie
vergeleken met 20,0% (95%-BI: 16,3;24,1) voor de historische controle (COMBI-AD).
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen
Inhoud capsule
Microkristallijne cellulose
Magnesiumstearaat
Colloïdaal siliciumdioxide
Capsuleomhulsel
Rood ijzeroxide (E172)
Titaniumdioxide (E171)
Hypromellose (E464)
Drukinkt
Zwart ijzeroxide (E172)
Schellak
Propyleenglycol
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Ondoorzichtige witte fles van hogedichtheidpolyethyleen (HDPE) met schroefdop van polypropyleen
en silicagel als droogmiddel.
Elke fles bevat 28 of 120 harde capsules.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.

7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Tafinlar 50 mg harde capsules
EU/1/13/865/001
EU/1/13/865/002
Tafinlar 75 mg harde capsules
EU/1/13/865/003
EU/1/13/865/004

9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 26 augustus 2013
Datum van laatste verlenging: 08 mei 2018

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

BIJLAGE II

A.
FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING
EN GEBRUIK

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN
VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
GLAXO WELLCOME, S.A.
Avda. Extremadura, 3, Pol. Ind. Allendeduero
09400, Aranda de Duero (Burgos)
Spanje
Lek Pharmaceuticals d.d.
Verovskova ulica 57
1526, Ljubljana
Slovenië
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Nürnberg
Duitsland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.

D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.

BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER

A. ETIKETTERING

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tafinlar 50 mg harde capsules
dabrafenib

2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat dabrafenibmesilaat overeenkomend met 50 mg dabrafenib.

3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Harde capsule
28 capsules
120 capsules

5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik

6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Bevat een droogmiddel, niet verwijderen en niet innemen.

8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP

9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland

12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/13/865/001
28 capsules
EU/1/13/865/002
120 capsules
13. PARTIJNUMMER
Lot

14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16. INFORMATIE IN BRAILLE
tafinlar 50 mg

17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE

2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.

18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS

PC
SN
NN

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tafinlar 50 mg capsules
dabrafenib

2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat dabrafenibmesilaat overeenkomend met 50 mg dabrafenib.

3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Harde capsule
28 capsules
120 capsules

5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik

6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP

9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/13/865/001
28 capsules
EU/1/13/865/002
120 capsules
13. PARTIJNUMMER
Lot

14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16. INFORMATIE IN BRAILLE

17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE

18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tafinlar 75 mg harde capsules
dabrafenib

2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat dabrafenibmesilaat overeenkomend met 75 mg dabrafenib.

3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Harde capsule
28 capsules
120 capsules

5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik

6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Bevat een droogmiddel, niet verwijderen en niet innemen.

8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP

9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland

12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/13/865/003
28 capsules
EU/1/13/865/004
120 capsules
13. PARTIJNUMMER
Lot

14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16. INFORMATIE IN BRAILLE
tafinlar 75 mg

17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE

2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.

18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS

PC
SN
NN

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tafinlar 75 mg capsules
dabrafenib

2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat dabrafenibmesilaat overeenkomend met 75 mg dabrafenib.

3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Harde capsule
28 capsules
120 capsules

5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik

6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP

9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited

12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/13/865/003
28 capsules
EU/1/13/865/004
120 capsules
13. PARTIJNUMMER
Lot

14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16. INFORMATIE IN BRAILLE

17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE

18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS

B. BIJSLUITER

Tafinlar 50 mg harde capsules
Tafinlar 75 mg harde capsules
dabrafenib

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.

Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Tafinlar en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Tafinlar en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Tafinlar is een geneesmiddel dat de werkzame stof dabrafenib bevat. Het wordt ofwel alleen ofwel in
combinatie met een ander trametinib-bevattend geneesmiddel gebruikt bij volwassenen voor de
behandeling van een bepaald type huidkanker, dat melanoom wordt genoemd, die zich heeft verspreid
naar andere delen van het lichaam of niet te verwijderen is via een operatie.
Tafinlar in combinatie met trametinib wordt ook gebruikt om te voorkomen dat melanoom terugkomt
nadat het operatief is verwijderd.
Tafinlar in combinatie met trametinib wordt ook gebruikt voor de behandeling van een type
longkanker dat niet-kleincellige longkanker (NSCLC) wordt genoemd.
Beide typen kanker hebben een bepaalde verandering (mutatie) in de V600-positie van een gen dat het
BRAF-gen wordt genoemd. Deze mutatie in het gen kan ervoor gezorgd hebben dat de kanker zich
heeft ontwikkeld. Uw geneesmiddel richt zich op eiwitten die door dit gemuteerde gen worden
gemaakt en remt of stopt de ontwikkeling van uw kanker.

2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Tafinlar mag alleen worden gebruikt voor de behandeling van melanomen en NSCLC met de
BRAF-mutatie. Daarom zal deze mutatie worden getest door uw arts voordat uw behandeling wordt
gestart.
Als uw arts besluit dat u een behandeling met de combinatie van Tafinlar en trametinib zal krijgen,
lees dan zowel de bijsluiter van trametinib als deze bijsluiter zorgvuldig door.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
verpleegkundige of apotheker.

U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
Neem contact op met uw arts als u denkt dat dit op u van toepassing is.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel inneemt. Uw arts dient ervan op de hoogte te zijn
als u:
leverproblemen heeft.

nierproblemen heeft of heeft gehad.
Het kan zijn dat uw arts bloedmonsters afneemt in de periode waarin u Tafinlar gebruikt om uw
lever- en nierfunctie te controleren.

een andere vorm van kanker dan een melanoom of NSCLC heeft gehad. Wanneer u
Tafinlar gebruikt, kunt u een groter risico hebben om andere vormen van huidkanker of een
andere type kanker te ontwikkelen.
Neem
voordat u Tafinlar in combinatie met trametinib inneemt contact op met uw arts. Het is
nodig dat uw arts het weet als u:
hartproblemen heeft, zoals hartfalen of problemen met uw hartslag;
oogproblemen heeft, waaronder verstopping van de ader die voor de bloedafvoer vanuit het oog
zorgt (retinale vene-occlusie) of zwelling in het oog die veroorzaakt kan worden door
vochtophoping (chorioretinopathie);
long- of ademhalingsproblemen heeft, waaronder moeite met ademen wat vaak vergezeld gaat
van een droge hoest, kortademigheid en vermoeidheid;
maag-darmproblemen heeft of heeft gehad, zoals diverticulitis (ontstoken kuiltjes in de dikke
darm) of uitzaaiingen in het maag-darmkanaal.

Neem contact op met uw arts als u denkt dat een van deze zaken op u van toepassing is.
Aandoeningen waarop u moet letten
Sommige mensen die Tafinlar innemen, ontwikkelen andere aandoeningen, en deze kunnen ernstig
zijn. U dient te weten op welke belangrijke klachten en symptomen u moet letten wanneer u dit middel
inneemt. Sommige van deze symptomen (bloeding, koorts, verandering van uw huid en
oogproblemen) worden in deze rubriek kort vermeld, maar meer gedetailleerde informatie is te vinden
in rubriek 4, `Mogelijke bijwerkingen'.
Bloeding
Het gebruik van Tafinlar in combinatie met trametinib kan een ernstige bloeding veroorzaken, onder
andere in uw hersenen, in het spijsverteringskanaal (zoals maag, endeldarm (rectum) of darmen), in de
longen en in andere organen en kan tot de dood leiden. Verschijnselen hiervan kunnen zijn:
hoofdpijn, duizeligheid of zich zwak voelen
bloed in de ontlasting of zwarte ontlasting
bloed in de urine
buikpijn
bloed hoesten of bloed braken

Vertel het uw arts zo snel mogelijk als u een van deze verschijnselen krijgt.

Lees de informatie over koorts, veranderingen van uw huid en oogproblemen in rubriek
4
van deze bijsluiter.
Krijgt u een van de genoemde klachten en/of symptomen? Licht dan
uw arts, apotheker of verpleegkundige in.

Leverproblemen
Tafinlar in combinatie met trametinib kan leverproblemen veroorzaken die zich kunnen ontwikkelen
tot ernstige aandoeningen, zoals leverontsteking (hepatitis) en leverfalen, welke fataal kunnen zijn.
Uw arts zal u regelmatig controleren. Verschijnselen die erop wijzen dat uw lever mogelijk niet goed
werkt, kunnen zijn:
-
verlies van eetlust
-
misselijkheid
-
overgeven
-
pijn in uw buik (abdomen)
-
gele verkleuring van uw huid of oogwit (geelzucht)
-
donkergekleurde urine
-
jeuken van uw huid

Vertel het uw arts zo snel mogelijk als u een van deze verschijnselen krijgt.
spierpijn
-
donkergekleurde urine als gevolg van nierschade
Uw arts kan zo nodig besluiten om uw behandeling te onderbreken of deze helemaal stop te zetten.
Gat in de maag of darm (perforatie)
Gebruik van de combinatie van Tafinlar en trametinib verhoogt mogelijk het risico op de ontwikkeling
van gaten in de darmwand.
Neem zo spoedig mogelijk
contact op met uw arts als u ernstige buikpijn
heeft.
Ernstige huidreacties
Ernstige huidreacties zijn gemeld bij gebruik van Tafinlar in combinatie met trametinib. Breng uw arts
onmiddellijk op de hoogte als u veranderingen in uw huid opmerkt (zie rubriek 4 voor verschijnselen
waar u op moet letten).
Ontstekingsziekte die voornamelijk de huid, longen, ogen en lymfeklieren aantast
Een ontstekingsziekte die voornamelijk de huid, longen, ogen en lymfeklieren aantast (sarcoïdose).
Vaak voorkomende symptomen van sarcoïdose zijn hoesten, kortademigheid, gezwollen lymfeklieren,
stoornissen van het gezichtsvermogen, koorts, vermoeidheid, pijn en zwelling in de gewrichten en
gevoelige knobbels op de huid. Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u een van deze
symptomen krijgt.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Tafinlar wordt niet aangeraden voor kinderen en jongeren tot 18 jaar. De effecten van Tafinlar bij
mensen jonger dan 18 jaar oud zijn niet bekend.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Tafinlar nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts,
apotheker of verpleegkundige voorafgaand aan de behandeling. Dat geldt ook voor geneesmiddelen
waar u geen voorschrift voor nodig heeft.

anticonceptiemiddelen die hormonen bevatten, zoals de 'pil', injecties of pleisters
warfarine en acenocoumarol, geneesmiddelen die worden gebruikt om
bloedstolling tegen te
gaan
digoxine, gebruikt om
hartaandoeningen te behandelen
geneesmiddelen voor de behandeling van
schimmelinfecties, zoals ketoconazol, itraconazol,
voriconazol en posaconazol
een aantal calciumantagonisten, gebruikt ter behandeling van een
hoge bloeddruk, zoals
diltiazem, felodipine, nicardipine, nifedipine of verapamil
geneesmiddelen ter bestrijding van
kanker, zoals cabazitaxel
een aantal geneesmiddelen die gebruikt worden om het
vet (lipiden) in de bloedstroom
te
verlagen, zoals gemfibrozil
een aantal geneesmiddelen die gebruikt worden om bepaalde
psychiatrische aandoeningen te
behandelen, zoals haloperidol
een aantal
antibiotica, zoals claritromycine, doxycycline en telitromycine
een aantal geneesmiddelen
tegen tuberculose (tbc), zoals rifampicine
een aantal geneesmiddelen gebruikt om het
cholesterolgehalte te verlagen, zoals atorvastatine
en simvastatine
een aantal
immunosuppressiva, zoals ciclosporine, tacrolimus en sirolimus
een aantal
ontstekingsremmers, zoals dexamethason en methylprednisolon
een aantal geneesmiddelen voor de behandeling van
hiv (humaan immunodeficiëntievirus),
zoals ritonavir, amprenavir, indinavir, darunavir, delavirdine, efavirenz, fosamprenavir,
lopinavir, nelfinavir, tipranavir, saquinavir en atazanavir
een aantal geneesmiddelen
om pijn te verlichten, zoals fentanyl en methadon
geneesmiddelen voor de behandeling van toevallen (
epilepsie), zoals fenytoïne, fenobarbital,
primidon, valproïnezuur of carbamazepine

antidepressiva zoals nefazodon en het kruidengeneesmiddel sint-janskruid (Hypericum
perforatum)
Als u een van deze geneesmiddelen gebruikt (of als u het niet zeker weet), moet u uw
arts, apotheker
of verpleegkundige inlichten. Het kan zijn dat uw arts besluit uw dosis aan te passen.
Houd een lijst bij van de geneesmiddelen die u gebruikt, zodat u die u aan uw arts, apotheker of
verpleegkundige kunt laten zien.
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
Tafinlar wordt niet aangeraden tijdens de zwangerschap.
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden? Neem dan contact op met
uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit geneesmiddel gebruikt. Tafinlar wordt niet
aangeraden tijdens de zwangerschap, omdat het mogelijk schadelijk kan zijn voor een
ongeboren kind.
Als u een vrouw bent die zwanger kan worden, moet u een betrouwbare anticonceptiemethode
toepassen tijdens de periode dat u Tafinlar inneemt en gedurende ten minste 2 weken nadat u
stopt met het innemen ervan en gedurende ten minste 16 weken na de laatste dosis trametinib bij
gebruik in combinatie met Tafinlar.
Anticonceptiemiddelen die hormonen bevatten (zoals pillen, injecties of pleisters) werken
misschien minder goed wanneer u Tafinlar of de combinatietherapie (Tafinlar en trametinib)
inneemt. U moet daarom een andere effectieve anticonceptiemethode toepassen zodat u niet
zwanger wordt in de periode dat u dit geneesmiddel inneemt. Vraag uw arts, apotheker of
verpleegkundige om advies.
Licht uw arts onmiddellijk in als u zwanger raakt in de periode dat u dit geneesmiddel inneemt.

Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts, apotheker of verpleegkundige u dat heeft
verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of
verpleegkundige.
Hoeveel moet u innemen?
De aanbevolen dosering van Tafinlar die ofwel alleen ofwel in combinatie met trametinib wordt
ingenomen, is twee capsules van 75 mg tweemaal daags (dit komt overeen met een dagelijkse dosis
van 300 mg). De aanbevolen dosis van trametinib is 2 mg eenmaal daags, wanneer u dit in combinatie
met Tafinlar voorgeschreven heeft gekregen.
Uw arts kan beslissen dat u een lagere dosis moet innemen als u bijwerkingen krijgt.
Tafinlar is ook beschikbaar als 50 mg capsule, als een dosisvermindering wordt aanbevolen.
Neem niet meer Tafinlar in dan uw arts u heeft aanbevolen, omdat dit het risico op bijwerkingen
kan verhogen.
Hoe neemt u dit middel in?
Slik de capsules in hun geheel door met water, na elkaar.
Kauw niet op de capsules en verpulver ze niet, anders zullen zij hun werking verliezen.
nadat u Tafinlar inneemt, moet u
ten minste 1 uur wachten voor u gaat eten, of;
nadat u heeft gegeten, moet u
ten minste 2 uur wachten voor u Tafinlar inneemt.
Tafinlar moet 's ochtends en 's avonds worden ingenomen, met een tussenpoos van ongeveer 12 uur.
Neem uw ochtend- en avonddoses Tafinlar elke dag op dezelfde tijd in. Dit verhoogt de kans om te
herinneren de capsules in te nemen.
Neem uw ochtend- en avonddoses Tafinlar niet gelijktijdig in.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Vraag uw arts, apotheker of verpleegkundige om advies als u te veel capsules Tafinlar heeft
ingenomen. Laat, indien mogelijk, de verpakking van Tafinlar en deze bijsluiter zien.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u de gemiste dosis minder dan 6 uur geleden had moeten innemen, neem de dosis dan in zodra u
eraan denkt.
Als u de gemiste dosis meer dan 6 uur geleden had moeten innemen, sla die dosis dan over en neem
uw volgende dosis in op het normale tijdstip. Blijf uw capsules daarna innemen op regelmatige
tijdstippen zoals gebruikelijk.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Neem Tafinlar zolang als uw arts dit aanraadt. Stop niet met het innemen van Tafinlar, tenzij uw arts,
apotheker of verpleegkundige dit adviseert.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
Hoe moet u Tafinlar innemen in combinatie met trametinib?
Neem Tafinlar in combinatie met trametinib in precies zoals uw arts, verpleegkundige of
apotheker u dat heeft verteld. U mag niet zomaar uw dosis veranderen of met het gebruik van
Tafinlar of trametinib stoppen, tenzij uw arts, verpleegkundige of apotheker u dat heeft verteld.
Neem
Tafinlar tweemaal daags en
trametinib eenmaal daags in. Het zou het beste voor u
zijn om beide geneesmiddelen iedere dag, telkens op dezelfde tijdstippen in te nemen. Tussen
het innemen van de Tafinlar doses moet ongeveer 12 uur zitten. Wanneer trametinib in
combinatie met Tafinlar wordt gebruikt, dan moet deze
of in de ochtend met Tafinlar
of in de
avond met Tafinlar worden ingenomen.
Neem Tafinlar en trametinib in op een lege maag, ten minste één uur voor of twee uur na een
maaltijd. Slik de geneesmiddelen in zijn geheel door met behulp van een vol glas water.
Als u een dosis Tafinlar of trametinib heeft gemist, neem de dosis dan alsnog in zodra u eraan
denkt: Haal gemiste doses niet in en neem uw volgende dosis pas op het normale tijdstip in:
o
Als het minder dan 6 uur duurt tot uw volgende geplande dosis Tafinlar die tweemaal
daags wordt ingenomen.
o
Als het minder dan 12 uur duurt tot uw volgende geplande dosis trametinib die eenmaal
daags wordt ingenomen.
Als u te veel van Tafinlar of trametinib heeft ingenomen, neem direct contact op met uw arts,
verpleegkundige of apotheker. Neem, indien mogelijk, de Tafinlar capsules en trametinib
tabletten mee. Laat hen, indien mogelijk, de verpakking en de bijsluiter van Tafinlar en
trametinib zien.
Als u bijwerkingen krijgt, kan uw arts besluiten dat u lagere doses van Tafinlar en/of trametinib
moet innemen. Neem de doses van Tafinlar en trametinib in precies zoals uw arts,
verpleegkundige of apotheker u dat heeft verteld.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Mogelijke ernstige bijwerkingen

Bloedingen
Tafinlar kan ernstige bloedingen veroorzaken, met name in uw hersenen bij gebruik in combinatie met
trametinib. Waarschuw meteen uw arts of verpleegkundige voor medische hulp wanneer u
ongebruikelijke verschijnselen van een bloeding heeft, waaronder:
hoofdpijn, duizeligheid of zwakte
ophoesten van bloed of bloedstolsels
braaksel dat bloed bevat of dat eruitziet als `koffiedik'
rode of zwarte ontlasting die eruitziet als teer
Koorts
Het innemen van Tafinlar veroorzaakt koorts bij meer dan 1 op de 10 gebruikers.
Licht uw arts,
apotheker of verpleegkundige onmiddellijk in als u koorts (temperatuur 38ºC of hoger) krijgt of
als u koorts voelt opkomen in de periode dat u dit geneesmiddel inneemt. Zij zullen onderzoeken
doen om erachter te komen of er andere oorzaken van de koorts zijn, en het probleem behandelen.
In sommige gevallen kunnen mensen met koorts een lage bloeddruk en duizeligheid ontwikkelen. Als
de koorts hevig is, raadt uw arts u misschien aan om te stoppen met het innemen van Tafinlar, of
Tafinlar en trametinib terwijl de koorts met andere geneesmiddelen wordt behandeld. Zodra de koorts
onder controle is, kan uw arts u aanraden om weer te beginnen met het innemen van Tafinlar.
Hartaandoeningen
Tafinlar kan invloed hebben op hoe goed uw hart uw bloed pompt bij gebruik in combinatie met
trametinib. De kans hierop is groter bij mensen die een bestaand hartprobleem hebben. U wordt
gecontroleerd op hartproblemen in de periode dat u Tafinlar in combinatie met trametinib inneemt.
Klachten en symptomen van hartproblemen zijn onder meer:
het gevoel van hartkloppingen of een snelle of onregelmatige hartslag
duizeligheid
moeheid
licht gevoel in hoofd
kortademigheid
zwelling in de benen
Vertel het zo snel mogelijk aan uw arts als u voor het eerst een van deze symptomen krijgt of als een
van deze symptomen verergert.
Veranderingen van uw huid
Ernstige huidreacties zijn gemeld bij mensen die Tafinlar gebruikten in combinatie met trametinib
(frequentie niet bekend). Indien u één van de volgende dingen opmerkt:
roodachtige vlekken op de romp die cirkelvormig of doelvormig zijn, met centrale blaren.
Loslaten van de huid. Zweren op mond, keel, neus, geslachtsorganen en ogen. Deze ernstige
huiduitslag kan worden voorafgegaan door koorts en griepachtige verschijnselen (Stevens-
Johnson-syndroom).
wijdverspreide huiduitslag, koorts en vergrote lymfeklieren (DRESS-syndroom of
geneesmiddel-overgevoeligheidssyndroom).
stop met het gebruik van dit geneesmiddel en zoek onmiddellijk medische hulp.

een nieuwe wrat
een wondje in de huid of een roodachtig bultje dat bloedt of niet geneest
een verandering van een moedervlek in grootte of kleur.
Vertel het zo snel mogelijk aan uw arts, apotheker of verpleegkundige als u een van
deze symptomen krijgt - ofwel voor de eerste keer of als ze erger worden.

Huidreacties (huiduitslag) kunnen optreden tijdens de behandeling met Tafinlar in combinatie met
trametinib.
Praat met uw arts als u huiduitslag krijgt tijdens de behandeling met Tafinlar in
combinatie met trametinib.
Oogproblemen
Patiënten die alleen Tafinlar innemen kunnen soms (kan voorkomen bij minder dan 1 op de
100 gebruikers) een oogprobleem ontwikkelen dat uveïtis wordt genoemd en dat uw gezichtsvermogen
kan beschadigen als het niet wordt behandeld. Dit kan vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de
10 gebruikers) bij patiënten die Tafinlar gebruiken in combinatie met trametinib.
Uveïtis kan zich snel ontwikkelen en de symptomen zijn onder andere:
roodheid en irritatie van het oog
wazig zien
pijn van het oog
verhoogde gevoeligheid voor licht
zwevende vlekjes voor de ogen.
Neem direct contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige als u een van deze
symptomen krijgt.

verlies van gezichtsvermogen
roodheid van het oog en oogirritatie
gekleurde stippen in uw zicht
zien van een halo (een wazige omtrek rond voorwerpen)
wazig zien
Neem direct contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige als u een van deze
symptomen krijgt.

Het is heel belangrijk om het uw arts, apotheker of verpleegkundige direct te vertellen als u deze
symptomen ontwikkelt, met name als u een pijnlijk, rood oog heeft dat niet snel overgaat. Ze kunnen
voor u regelen dat u een afspraak krijgt met een oogspecialist voor een volledig oogonderzoek.
Mogelijke bijwerkingen bij patiënten die alleen Tafinlar innemen
De bijwerkingen die u kunt krijgen als u alleen Tafinlar inneemt zijn als volgt:

Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (deze kunnen optreden bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
Papilloom (een type huidtumor dat meestal niet kwaadaardig is)
Verminderde eetlust
Hoofdpijn
Hoesten
Misselijkheid, overgeven
Diarree
Verdikking van de buitenste huidlagen
Ongebruikelijk haarverlies of dunner worden van het haar
Uitslag
Rood worden en zwelling van de handpalmen, vingers en voetzolen (zie `Veranderingen van uw
huid' hierboven in rubriek 4)
Gewrichtspijn, spierpijn of pijn in handen of voeten
Koorts (zie `Koorts' hierboven in rubriek 4)
Gebrek aan energie
Koude rillingen
Gevoel van zwakte
Vaak voorkomende bijwerkingen (deze kunnen optreden bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
Huidaandoeningen, waaronder cutaan plaveiselcelcarcinoom (een bepaald type huidkanker),
wratachtige groeisels, huidflapjes (skin tags), ongecontroleerde groei of beschadigingen van de
huid (basaalcelcarcinoom), droge huid, jeuk of roodheid van de huid, dikke, schilferige of
korstige plekken op de huid (actinische keratose), huidbeschadigingen, rood worden van de
huid, verhoogde gevoeligheid van de huid voor zonlicht
Constipatie
Griepachtige ziekte
Vaak voorkomende bijwerkingen die zichtbaar kunnen worden in uw bloedonderzoeken

Lage hoeveelheid van fosfaat (hypofosfatemie) in het bloed
Verhoging van de bloedsuikerwaarde (hyperglykemie)
Nieuw melanoom
Allergische reactie (overgevoeligheid)
Ontsteking van het oog (uveïtis, zie `Oogproblemen' hierboven in rubriek 4)
Ontsteking van de alvleesklier (die sterke abdominale pijn veroorzaakt)
Ontsteking van de vetlaag onder de huid (panniculitis)
Nierproblemen, nierfalen
Ontsteking van de nieren

Mogelijke bijwerkingen die kunnen optreden wanneer Tafinlar en trametinib samen worden
gebruikt

Wanneer u Tafinlar en trametinib samen inneemt, kunt u een van de bijwerkingen krijgen die in de
bovenstaande lijsten zijn vermeld, hoewel het aantal malen dat een bijwerking zich voordoet kan
afwijken (toenemen of afnemen).
U kunt
meer bijwerkingen krijgen vanwege de gelijktijdige inname van trametinib met Tafinlar.
Vertel uw arts zo snel mogelijk als u een van deze klachten krijgt, ofwel voor de eerste keer of als ze
erger worden.
Lees ook de bijsluiter van trametinib voor informatie over de bijwerkingen die u kunt krijgen tijdens
het gebruik van trametinib.
De bijwerkingen die u kunt ervaren wanneer u Tafinlar in combinatie met trametinib inneemt zijn de
volgende:
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (deze kunnen optreden bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
Neus- en keelontsteking
Verminderde eetlust
Hoofdpijn
Duizeligheid
Hoge bloeddruk (hypertensie)
Bloeding, op verschillende plaatsen in het lichaam, die licht of ernstig kan zijn
Hoesten
Buikpijn
Verstopping (obstipatie)
Diarree
Misselijkheid, braken
Uitslag, droge huid, jeuk, rood worden van de huid
Gewrichtspijn, spierpijn of pijnlijke handen of voeten
Spierspasmen
Gebrek aan energie of zich zwak voelen
Koude rillingen
Zwelling van de handen of voeten (perifeer oedeem)
Koorts
Griepachtige aandoening
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen die zichtbaar kunnen worden in uw bloedonderzoeken

Afwijkende resultaten van het bloedonderzoek met betrekking tot de lever
Urineweginfecties
Huidaandoeningen, waaronder infectie van de huid (cellulitis), ontsteking van de haarzakjes in
de huid, nagelafwijkingen zoals nagelbedveranderingen, nagelpijn, infectie en zwelling van de
nagelriemen, huiduitslag met blaren gevuld met pus, cutaan plaveiselcelcarcinoom (een bepaald
type huidkanker), papilloom (een type huidtumor dat meestal niet kwaadaardig is), wratachtige
groeisels, verhoogde gevoeligheid van de huid voor zonlicht (zie ook `Veranderingen van uw
huid', hierboven in rubriek 4)
Uitdroging (te weinig water of vocht)
Wazig zien, problemen met het gezichtsvermogen, oogontsteking (uveïtis)
Het minder goed pompen van het hart
Lage bloeddruk (hypotensie)
Plaatselijke zwelling van weefsel
Kortademigheid
Droge mond
Zere mond of zweertjes in de mond, ontsteking van het slijmvlies
Acne-achtige problemen
Verdikking van de bovenste laag van de huid (hyperkeratose), dikke, schilferige of korstige
plekken op de huid (actinische keratose), barsten of kloven van de huid
Toegenomen zweten, nachtzweten
Ongebruikelijk haarverlies of dunner worden van het haar
Rode, pijnlijke handen en voeten
Ontsteking van de vetlaag onder de huid (panniculitis)
Ontsteking van het slijmvlies
Zwelling van het gezicht
Vaak voorkomende bijwerkingen die zichtbaar kunnen worden in uw bloedonderzoeken

Lage aantallen witte bloedcellen
Verlaagd aantal rode bloedcellen (anemie), bloedplaatjes (cellen die zorgen voor bloedstolling)
en een type witte bloedcellen (leukopenie)
Lage hoeveelheid van natrium (hyponatriëmie) of fosfaat (hypofosfatemie) in het bloed
Toename van de hoeveelheid bloedsuiker
Verhoogde hoeveelheid van creatinefosfokinase, een enzym dat vooral wordt aangetroffen in
het hart, de hersenen en skeletspieren
Verhoogde hoeveelheid van bepaalde stoffen (enzymen) die door de lever worden geproduceerd
Soms voorkomende bijwerkingen (deze kunnen optreden bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)
Ontstaan van nieuwe huidkanker (melanoom)
Huidflapjes (skin tags)
Allergische reactie (overgevoeligheid)
Veranderingen aan het oog, zoals zwelling in het oog veroorzaakt door lekkage van vocht
(chorioretinopathie), loslating van het lichtgevoelige membraan achter in het oog (het netvlies)
van de ondersteunende lagen (netvliesloslating) en zwelling rond de ogen
Hartslag die lager is dan het normale bereik en/of een verlaging van de hartfrequentie
Longontsteking (pneumonitis)
Ontsteking van de alvleesklier (pancreas)
Ontsteking van de darmen (colitis)
Nierfalen
Ontsteking van de nieren
Ontstekingsziekte die voornamelijk de huid, longen, ogen en lymfeklieren aantast (sarcoïdose)

Een gat (perforatie) in de maag of darmen
Niet bekend (frequentie kan niet bepaald worden op basis van de beschikbare gegevens)

Ontsteking van de hartspier (myocarditis), wat kan leiden tot kortademigheid, koorts,
hartkloppingen en pijn op de borst
Ontstoken, schilferige huid (exfoliatieve dermatitis)

Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.

5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het flesetiket
en de doos na `EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.

6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is dabrafenib. Elke harde capsule bevat dabrafenibmesilaat
gelijk aan 50 mg of 75 mg dabrafenib.
-
De andere stoffen in dit middel zijn: microkristallijne cellulose, magnesiumstearaat, colloïdaal
siliciumdioxide, rood ijzeroxide (E172), titaniumdioxide (E171) en hypromellose (E464).
Daarnaast zijn de capsules bedrukt met zwarte inkt die zwart ijzeroxide (E172), schellak, en
propyleenglycol bevat.

Hoe ziet Tafinlar eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Tafinlar 50 mg harde capsules zijn ondoorzichtig, donkerrood en bedrukt met 'GS TEW' en '50 mg'.
Tafinlar 75 mg harde capsules zijn ondoorzichtig, donkerroze en bedrukt met 'GS LHF' en '75 mg'.
De flessen zijn van ondoorzichtig wit plastic met een plastic schroefsluiting.
In de flessen zit ook silicagel als droogmiddel in een kleine cilindervormige verpakking. Het
droogmiddel moet in de fles blijven en mag niet ingenomen worden.
Tafinlar 50 mg en 75 mg harde capsules zijn verkrijgbaar in verpakkingen met 28 of 120 capsules.
Niet alle verpakkingsgroottes worden in uw land in de handel gebracht.
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Novartis Pharma N.V.
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Tel: +370 5 269 16 50

Luxembourg/Luxemburg
Novartis Bulgaria EOOD
Novartis Pharma N.V.
: +359 2 489 98 28
Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Ceská republika
Magyarország
Novartis s.r.o.
Novartis Hungária Kft.
Tel: +420 225 775 111
Tel.: +36 1 457 65 00

Danmark
Malta
Novartis Healthcare A/S
Novartis Pharma Services Inc.
Tlf: +45 39 16 84 00
Tel: +356 2122 2872

Deutschland
Nederland
Novartis Pharma GmbH
Novartis Pharma B.V.
Tel: +49 911 273 0
Tel: +31 88 04 52 555

Eesti
Norge
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Novartis Norge AS
Tel: +372 66 30 810
Tlf: +47 23 05 20 00

Österreich
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Novartis Pharma GmbH
: +30 210 281 17 12
Tel: +43 1 86 6570

Polska
Novartis Farmacéutica, S.A.
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel: +34 93 306 42 00
Tel.: +48 22 375 4888

France
Portugal
Novartis Pharma S.A.S.
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tél: +33 1 55 47 66 00
Tel: +351 21 000 8600

Hrvatska
România
Novartis Hrvatska d.o.o.
Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel. +385 1 6274 220
Tel: +40 21 31299 01

Ireland
Slovenija
Novartis Ireland Limited
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +353 1 260 12 55
Tel: +386 1 300 75 50

Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Novartis Slovakia s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 5542 5439

Italia
Suomi/Finland
Novartis Farma S.p.A.
Novartis Finland Oy
Tel: +39 02 96 54 1
Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200

Sverige
Novartis Pharma Services Inc.
Novartis Sverige AB
: +357 22 690 690
Tel: +46 8 732 32 00

Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Novartis Baltics
Novartis Ireland Limited
Tel: +371 67 887 070
Tel: +44 1276 698370

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in

Andere informatiebronnen

Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
Deze bijsluiter is beschikbaar in alle EU/EER-talen op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau.

Heb je dit medicijn gebruikt? Tafinlar 75 mg te vormen.

Je ervaring helpt anderen een beeld over het gebruik van Tafinlar 75 mg te vormen.

Deel als eerste jouw ervaring over Tafinlar 75 mg

Opgepast

Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG

Tafinlar 75 mg

Heb je dit medicijn gebruikt? Tafinlar 75 mg te vormen.

Opgepast

Vragen? Contacteer ons