Tandemact 45 mg - 4 mg

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tandemact 30 mg/2 mg tabletten
Tandemact 30 mg/4 mg tabletten
Tandemact 45 mg/4 mg tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Tandemact 30 mg/2 mg tabletten
Elke tablet bevat 30 mg pioglitazon (in de vorm van het hydrochloridezout) en 2 mg glimepiride.
Hulpstof met bekend effect
Elke tablet bevat ongeveer 125 mg lactosemonohydraat (zie rubriek 4.4).
Tandemact 30 mg/4 mg tabletten
Elke tablet bevat 30 mg pioglitazon (in de vorm van het hydrochloridezout) en 4 mg glimepiride.
Hulpstof met bekend effect
Elke tablet bevat ongeveer 177 mg lactosemonohydraat (zie rubriek 4.4).
Tandemact 45 mg/4 mg tabletten
Elke tablet bevat 45 mg pioglitazon (in de vorm van het hydrochloridezout) en 4 mg glimepiride.
Hulpstof met bekend effect
Elke tablet bevat ongeveer 214 mg lactosemonohydraat (zie rubriek 4.4).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet.
Tandemact 30 mg/2 mg tabletten
Wit tot gebroken wit, rond, convex en voorzien van de opdruk '4833 G' aan één zijde en '30/2' aan de
andere zijde.
Tandemact 30 mg/4 mg tabletten
Wit tot gebroken wit, rond, convex en voorzien van de opdruk '4833 G' aan één zijde en '30/4' aan de
andere zijde.
Tandemact 45 mg/4 mg tabletten
Wit tot gebroken wit, rond, plat en voorzien van de opdruk '4833 G' aan één zijde en '45/4' aan de
andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties
Tandemact is bestemd als tweedelijnsbehandeling van volwassen patiënten met type 2 diabetes
mellitus die metformine niet kunnen verdragen of bij wie het gebruik van metformine
gecontra-indiceerd is en die reeds met een combinatie van pioglitazon en glimepiride worden
behandeld.
HbA1c) binnen 3 tot 6 maanden worden geëvalueerd. Bij patiënten die onvoldoende reageren, moet de
behandeling worden gestaakt. Vanwege de mogelijke risico's bij langdurig gebruik moet de
voorschrijver tijdens regelmatige vervolgafspraken opnieuw vaststellen of de patiënt nog baat heeft bij
de behandeling met pioglitazon (zie rubriek 4.4).

4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
De aanbevolen dosering Tandemact is één tablet eenmaal per dag.
Als een patiënt hypoglykemie meldt, dient de dosering van Tandemact te worden verlaagd of moet een
vrijecombinatietherapie worden overwogen.
Als een patiënt pioglitazon in combinatie met een ander sulfonylureumpreparaat dan glimepiride
gebruikt, moet de patiënt worden gestabiliseerd met gelijktijdig toegediend pioglitazon en glimepiride
voordat op Tandemact kan worden overgeschakeld.
Speciale patiëntengroepen
Ouderen
Artsen moeten de behandeling beginnen met de laagst beschikbare dosis en de dosis geleidelijk
verhogen, vooral wanneer pioglitazon wordt gebruikt in combinatie met insuline (zie rubriek 4.4
Vochtretentie en hartfalen).
Verminderde nierfunctie
Tandemact dient niet te worden gebruikt bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis
(creatinineklaring < 30 ml/min, zie rubriek 4.3).
Verminderde leverfunctie
Tandemact dient niet te worden gebruikt bij patiënten met een verminderde leverfunctie (zie
rubriek 4.3 en 4.4).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Tandemact bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar zijn
nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
De tabletten moeten oraal worden ingenomen, kort voor of bij de eerste hoofdmaaltijd. De tabletten
moeten met een glas water worden doorgeslikt.

4.3 Contra-indicaties
Tandemact is gecontra-indiceerd bij patiënten met:
-
overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor (een van) de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstoffen, of andere sulfonylurea of sulfonamiden
-
hartfalen of voorgeschiedenis van hartfalen (NYHA-klasse I tot IV)
-
actieve blaaskanker of een voorgeschiedenis van blaaskanker
-
niet-onderzochte, macroscopische hematurie
-
verminderde leverfunctie
-
type 1 diabetes mellitus
-
diabetisch coma
-
diabetische ketoacidose
-
ernstige nierfunctiestoornissen (creatinineklaring < 30 ml/min)
-
zwangerschap
borstvoeding (zie rubriek 4.6)

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Er is in klinisch onderzoek geen ervaring opgedaan met andere orale antihyperglycaemica die worden
gebruikt als aanvulling op de behandeling met Tandemact of met gelijktijdig gebruik van glimepiride
en pioglitazon.
Hypoglykemie
Wanneer de maaltijden op onregelmatig tijden worden gebruikt of helemaal worden overgeslagen, kan
behandeling met Tandemact tot hypoglykemie leiden, die te wijten is aan de
sulfonylureumcomponent. De symptomen kunnen bijna altijd onmiddellijk worden gereguleerd door
de inname van koolhydraten (suiker). Kunstmatige zoetstoffen hebben geen effect.
Van andere sulfonylurea is bekend dat, ondanks aanvankelijk succesvolle tegenmaatregelen, opnieuw
hypoglykemie kan optreden. Ernstige of langdurige hypoglykemie, die alleen tijdelijk wordt
gereguleerd door de gebruikelijke hoeveelheden suiker, vereisen een onmiddellijke medische
behandeling en soms een ziekenhuisopname.
Behandeling met Tandemact vereist een regelmatige opvolging van de glykemische controle.
Vochtretentie en hartfalen
Pioglitazon kan vochtretentie veroorzaken, wat hartfalen kan verergeren of bespoedigen. Wanneer
patiënten behandeld worden die minstens één risicofactor hebben voor de ontwikkeling van congestief
hartfalen (bijvoorbeeld een eerder hartinfarct of symptomatisch coronair lijden, of bij ouderen),
zouden artsen moeten beginnen met de laagst beschikbare dosis pioglitazon en de dosis geleidelijk
moeten opvoeren. Patiënten dienen te worden gevolgd op tekenen en symptomen van hartfalen,
gewichtstoename of oedeem, zeker patiënten met een verminderde cardiale reserve. Er zijn
post-marketing gevallen van hartfalen gerapporteerd bij gebruik van pioglitazon in combinatie met
insuline of bij patiënten met een voorgeschiedenis van hartfalen. Aangezien insuline en pioglitazon
beide zijn geassocieerd met vochtretentie, kan gelijktijdige toediening het risico op oedeem vergroten.
Post-marketing gevallen van perifeer oedeem en hartfalen werden eveneens gerapporteerd bij
patiënten die gelijktijdig pioglitazon en niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen gebruikten,
met inbegrip van selectieve COX-2-remmers. Het gebruik van Tandemact dient te worden gestaakt als
er een verslechtering in de cardiale status optreedt.
Een onderzoek naar de cardiovasculaire gevolgen van pioglitazon werd uitgevoerd bij patiënten jonger
dan 75 jaar, met type 2 diabetes mellitus en een bestaande ernstige macrovasculaire aandoening.
Pioglitazon of placebo werd toegevoegd aan de bestaande antidiabetica en cardiovasculaire therapie
gedurende maximaal 3,5 jaar. Deze studie liet een toename zien van de meldingen van hartfalen,
hoewel dit niet leidde tot een verhoogde mortaliteit in dit onderzoek.
Ouderen
Gebruik in combinatie met insuline moet bij ouderen met voorzichtigheid worden overwogen vanwege
een verhoogd risico op ernstig hartfalen.
Met het oog op leeftijd-gerelateerde risico's (in het bijzonder blaaskanker, breuken en hartfalen) moet
de balans van voordelen en risico's zorgvuldig worden overwogen, zowel vóór als tijdens de
behandeling bij ouderen.
Blaaskanker
In een meta-analyse van gecontroleerde klinische studies met pioglitazon werd blaaskanker vaker
gerapporteerd in de pioglitazongroep (19 gevallen onder 12.506 patiënten, 0,15%) dan in de
Na uitsluiting van alle patiënten die, ten tijde van de diagnose blaaskanker, minder dan één jaar aan de
studiemedicatie waren blootgesteld, bleven er nog 7 patiënten met blaaskanker (0,06%) in de
pioglitazongroep over en 2 patiënten (0,02%) in de controlegroep. Epidemiologische studies wezen
ook een licht verhoogd risico op blaaskanker bij patiënten met diabetes mellitus die behandeld werden
met pioglitazon, hoewel niet uit alle studies een statistisch significant verhoogd risico bleek.
Risicofactoren voor blaaskanker moeten worden beoordeeld voor het opstarten van een behandeling
met pioglitazon (risico's zijn leeftijd, voorgeschiedenis van roken, blootstelling aan een aantal beroeps-
of chemotherapeutische middelen zoals cyclofosfamide, of eerdere behandeling met bestraling in het
bekkengebied). Elke macroscopische hematurie moet worden onderzocht alvorens behandeling met
pioglitazon te starten.
Patiënten moeten worden geadviseerd onmiddellijk contact op te nemen met hun arts als
macroscopische hematurie of andere symptomen zoals dysurie of urinaire urgentie zich tijdens de
behandeling ontwikkelen.
Leverfunctie
In zeldzame gevallen zijn verhoogde leverenzymen en hepatocellulaire disfunctie gerapporteerd
tijdens postmarketingervaring met pioglitazon en glimepiride (zie rubriek 4.8). Hoewel er in zeer
zeldzame gevallen een fatale afloop is gemeld, is een oorzakelijk verband niet aangetoond. Het wordt
daarom aanbevolen dat bij patiënten die behandeld worden met Tandemact periodieke controle van
leverenzymen plaatsvindt. Leverenzymen dienen te worden gecontroleerd voor aanvang van
behandeling met Tandemact bij alle patiënten. Behandeling met Tandemact dient niet te worden
gestart bij patiënten met verhoogde uitgangswaarden van leverenzymen (ALAT > 2,5 maal de
bovengrens van de normaalwaarde) of met andere aanwijzingen voor een leveraandoening.
Na aanvang van behandeling met Tandemact wordt aanbevolen om op basis van een klinische
beoordeling regelmatig leverenzymen te controleren. Als de ALAT-waarden tijdens behandeling met
Tandemact zijn verhoogd tot 3 maal de bovengrens van de normaalwaarde, dient bepaling van de
leverenzymen zo snel mogelijk herhaald te worden. Als de ALAT-waarden boven 3 maal de
bovengrens van de normaalwaarde blijven, dient de behandeling te worden gestaakt. Als patiënten
symptomen ontwikkelen die leverdisfunctie doen vermoeden, waaronder onverklaarde misselijkheid,
braken, buikpijn, moeheid, anorexie en/of donkere urine, dienen de leverenzymen te worden
gecontroleerd. De beslissing om behandeling van de patiënt met Tandemact voort te zetten, dient te
worden gebaseerd op de klinische beoordeling in afwachting van de laboratoriumuitslagen. Als
geelzucht wordt waargenomen, moet gebruik van het geneesmiddel worden gestaakt.
Gewichtstoename
In klinische studies met pioglitazon of sulfonylurea, als monotherapie of in combinatie, werd
dosisgerelateerde gewichtstoename aangetoond, die te wijten kan zijn aan een stapeling van vet en in
sommige gevallen geassocieerd kan zijn met vochtretentie. In sommige gevallen kan gewichtstoename
een symptoom zijn van hartfalen, daarom dient het gewicht nauwkeurig te worden gecontroleerd.
Dieetmaatregelen maken deel uit van de behandeling van diabetes. Aan patiënten moet het advies
worden gegeven zich strikt aan een caloriegecontroleerd dieet te houden.
Hematologie
Bij behandeling met glimepiride zijn in zeldzame gevallen veranderingen in hematologie
waargenomen (zie rubriek 4.8). Behandeling met Tandemact vereist daarom een regelmatige
hematologische controle (met name van leukocyten en trombocyten).
Tijdens therapie met pioglitazon was er een kleine afname in de gemiddelde hemoglobinewaarde (4%
relatieve afname) en hematocriet (4,1% relatieve afname), die consistent was met hemodilutie.
Soortgelijke veranderingen werden gezien bij patiënten behandeld met metformine
patiënten behandeld met een sulfonylureumderivaat en insuline (hemoglobinewaarde 1-2% en
hematocriet 1-3,2% relatieve afname) in vergelijkende, gecontroleerde studies met pioglitazon.
Behandeling van patiënten met G6PD-deficiëntie met sulfonylureumpreparaten kan leiden tot
hemolytische anemie. Omdat glimepiride tot de chemische klasse van de sulfonylureumpreparaten
behoort, is voorzichtigheid geboden bij patiënten met G6PD-deficiëntie en moet een alternatief dat
niet tot deze groep behoort, worden overwogen.
Oogaandoeningen
Post-marketing meldingen van nieuw ontstaan of verslechterend diabetisch macula-oedeem met
afname van de gezichtsscherpte zijn gerapporteerd voor thiazolidinedionen, waaronder pioglitazon.
Veel van deze patiënten meldden gelijktijdig perifeer oedeem. Het is onduidelijk of er wel of niet een
directe relatie bestaat tussen pioglitazon en macula-oedeem, maar voorschrijvers dienen alert te zijn op
de mogelijkheid van macula-oedeem als patiënten stoornissen in de gezichtsscherpte melden; een
geschikte oftalmologische verwijzing dient overwogen te worden.
Polycysteus ovariumsyndroom
Als gevolg van de versterking van de werking van insuline kan behandeling met pioglitazon er bij
patiënten met polycysteus ovariumsyndroom toe leiden dat er weer een ovulatie optreedt.
Bij deze patiënten bestaat de kans om zwanger te raken. Patiënten dienen op de hoogte te zijn van de
kans op zwangerschap en als een patiënt zwanger wil worden of wordt, dient de behandeling te
worden gestaakt (zie rubriek 4.6).
Overigen
Er werd een verhoogde incidentie van botfracturen waargenomen bij vrouwen in een gepoolde analyse
van bijwerkingen van botfracturen vanuit gerandomiseerde, gecontroleerde dubbel geblindeerde
studies (zie rubriek 4.8).
De incidentie was 1,9 fracturen per 100 patiëntjaren bij vrouwen die werden behandeld met
pioglitazon ten opzichte van 1,1 fracturen per 100 patiëntjaren in de groep met een comparator. Het
extra risico op fracturen dat werd waargenomen bij vrouwen behandeld met pioglitazon is op basis van
deze gegevens 0,8 fracturen per 100 patiëntjaren van gebruik.
Sommige epidemiologische studies suggereerden een vergelijkbare stijging van het risico op fracturen
bij zowel mannen als vrouwen.
Het risico op fracturen moet in overweging worden genomen bij patiënten die langdurig behandeld
worden met pioglitazon (zie rubriek 4.8).
Pioglitazon dient met zorg te worden toegediend bij gelijktijdige toediening van cytochroom
P450 2C8-remmers (bijvoorbeeld gemfibrozil) of -inductoren (bijvoorbeeld rifampicine).
Glykemische controle dient nauwlettend te worden gevolgd. Een dosisaanpassing van pioglitazon
binnen het aanbevolen doseringsbereik of aanpassingen van de diabetesbehandeling moeten worden
overwogen (zie rubriek 4.5).
De tabletten bevatten lactosemonohydraat en mogen daarom niet worden toegediend aan patiënten met
zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of
glucose-galactose malabsorptie.
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.

Er zijn geen formele interactiestudies voor Tandemact uitgevoerd. Het gelijktijdig gebruik van de
werkzame bestanddelen bij patiënten bij klinisch gebruik heeft echter niet in onverwachte interacties
geresulteerd. De volgende vermeldingen geven de beschikbare informatie weer voor de afzonderlijke
werkzame stoffen (pioglitazon en glimepiride).
Pioglitazon
Gelijktijdige toediening van pioglitazon met gemfibrozil (een remmer van cytochroom P450 2C8) zou
resulteren in een drievoudige toename van de AUC van pioglitazon. Een verlaging van de dosis
pioglitazon kan noodzakelijk zijn bij gelijktijdige toediening van gemfibrozil. Een nauwgezette
opvolging van de glykemische controle dient dan te worden overwogen (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige
toediening van pioglitazon met rifampicine (een inductor van cytochroom P450 2C8) zou resulteren in
een daling met 54% van de AUC van pioglitazon. Bij gelijktijdige toediening van rifampicine moet de
dosis pioglitazon mogelijk worden verhoogd. Een nauwgezette opvolging van de glykemische controle
dient te worden overwogen (zie rubriek 4.4).
Onderzoek naar interacties heeft aangetoond dat pioglitazon geen relevant effect heeft op de
farmacokinetiek of farmacodynamiek van digoxine, warfarine, fenprocoumon en metformine.
Gelijktijdige toediening van pioglitazon met sulfonylurea lijkt de farmacokinetiek van de sulfonylurea
niet te beïnvloeden. Studies bij mensen hebben geen aanwijzingen opgeleverd voor inductie van de
belangrijkste induceerbare cytochromen P450, 1A, 2C8/9 en 3A4. In vitro-studies hebben geen
remming van enig subtype van het cytochroom P450 aangetoond. Interacties met door deze enzymen
gemetaboliseerde stoffen, bijvoorbeeld orale anticonceptiva, ciclosporine, calciumantagonisten en
HMG-CoA-reductaseremmers zijn niet te verwachten.
Glimepiride
Als glimepiride gelijktijdig met bepaalde andere geneesmiddelen wordt gebruikt, kunnen zowel
ongewenste toenames als afnames in de hypoglykemische werking van glimepiride optreden. Om deze
reden mag Tandemact enkel samen met andere geneesmiddelen worden gebruikt indien dit bekend is
bij (of op voorschrift van) de arts.
Op basis van de ervaring met glimepiride en met andere sulfonylurea moeten de volgende interacties
worden vermeld.
Wanneer een van de volgende werkzame bestanddelen wordt ingenomen, kan versterking van het
bloedglucoseverlagende effect en dus in sommige gevallen hypoglykemie optreden, bijvoorbeeld:
fenylbutazon, azapropazon en oxyfenbutazon
insuline en orale antidiabetica
metformine
salicylaten en p-aminosalicylzuur
anabole steroïden en mannelijke geslachtshormonen
chlooramfenicol
claritromycine
cumarineanticoagulantia
disopyramide
fenfluramine
fibraten
angiotensine-converterend enzym (ACE)-remmers
fluoxetine
allopurinol
sympathicolytica
cyclo-, tro- en ifosfamiden
sulfinpyrazon
tetracyclinen
MAO-remmers
quinolon-antibiotica
probenecide
miconazol
pentoxifylline (hoge dosis parenteraal)
tritoqualine
fluconazol
Wanneer een van de volgende werkzame bestanddelen wordt ingenomen, kan een afzwakking van het
bloedglucoseverlagende effect en dus in sommige gevallen een hogere bloedsuikerspiegel optreden,
bijvoorbeeld:
oestrogenen en progestagenen
saluretica, thiazidediuretica
thyroïdstimulerende middelen, glucocorticoïden
fenothiazinederivaten, chloorpromazine
adrenaline en sympathicomimetica
nicotinezuur (hoge doses) en nicotinezuurderivaten
laxatieven (langdurig gebruik)
fenytoïne, diazoxide
glucagon, barbituraten en rifampicine
acetazolamide
H2-antagonisten, bètablokkers, clonidine en reserpine kunnen leiden tot versterking of verzwakking
van het bloedglucoseverlagende effect.
Onder invloed van sympathicolytische werkzame bestanddelen zoals bètablokkers, clonidine,
guanethidine en reserpine kunnen de tekenen van adrenerge contraregulatie op hypoglykemie
verminderd of afwezig zijn.
Alcoholinname kan de hypoglykemische werking van glimepiride op onvoorspelbare wijze versterken
of afzwakken.
Glimepiride kan de effecten van cumarinederivaten versterken of afzwakken.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden / Anticonceptie bij mannen en vrouwen
Tandemact wordt niet aanbevolen voor gebruik bij vrouwen die zwanger kunnen worden die geen
anticonceptie gebruiken. Als een patiënte zwanger wil worden, moet de behandeling met Tandemact
worden gestaakt.
Zwangerschap
Risico gerelateerd aan pioglitazon
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van pioglitazon bij zwangere vrouwen.
Experimenteel onderzoek met pioglitazon bij dieren toonde reproductietoxiciteit aan (zie rubriek 5.3).
Het mogelijke risico bij de mens is niet bekend.
Risico gerelateerd aan glimepiride
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van glimepiride bij zwangere vrouwen. Onderzoek
in dieren heeft reproductietoxiciteit aangetoond, die naar alle waarschijnlijkheid toe te schrijven was
aan de farmacologische werking (hypoglykemie) van glimepiride.
wordt, moet de behandeling met Tandemact worden gestaakt.
Borstvoeding
Sulfonylureumderivaten als glimepiride worden in de moedermelk uitgescheiden. Pioglitazon is
aangetroffen in de melk van zogende ratten. Het is niet bekend of pioglitazon bij de mens wordt
uitgescheiden met de moedermelk.
Tandemact is gecontra-indiceerd tijdens borstvoeding (zie rubriek 4.3).
Vruchtbaarheid
In vruchtbaarheidsonderzoek met pioglitazon bij dieren werd geen effect op copulatie, impregnatie of
vruchtbaarheidsindex aangetoond.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Tandemact heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Het concentratie- en reactievermogen van de patiënt kan verminderd zijn als gevolg van hypo- of
hyperglykemie door glimepiride of bijvoorbeeld door een visusstoornis.
Dit kan een risico inhouden in situaties waarin deze vermogens speciaal van belang zijn (zoals bij het
besturen van een auto of het gebruiken van een machine).
Aan patiënten moet worden geadviseerd maatregelen te nemen ter voorkoming van een hypoglykemie
tijdens het autorijden. Dit is met name belangrijk bij patiënten die de waarschuwingssymptomen voor
hypoglykemie minder of niet herkennen, of bij wie zich frequent perioden van hypoglykemie
voordoen. Onder dergelijke omstandigheden moet worden overwogen of het raadzaam is een voertuig
te besturen of een machine te gebruiken.
Patiënten die stoornissen in het zicht ervaren, dienen voorzichtig te zijn met het besturen van
voertuigen of het bedienen van machines.

4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Er is klinisch onderzoek verricht met gelijktijdig toegediend pioglitazon en glimepiride (zie
rubriek 5.1). Hypoglykemische reacties treden meestal onmiddellijk op en zijn te wijten aan de
sulfonylureumcomponent in Tandemact. Symptomen kunnen bijna altijd meteen onder controle
worden gebracht door onmiddellijke inname van koolhydraten (suiker). Dit is een ernstige reactie die
soms voorkomt ( 1/1.000 tot < 1/100) (zie rubriek 4.4). Matige tot ernstige trombocytopenie,
leukopenie, erytrocytopenie, granulocytopenie, agranulocytose, hemolytische anemie en pancytopenie
treden zelden op ( 1/10.000 tot < 1/1.000) (zie rubriek 4.4). Andere nevenwerkingen zoals
botfractuur, gewichtstoename en oedeem treden vaak op ( 1/100 tot < 1/10) (zie rubriek 4.4).
Tabel met bijwerkingen
Bijwerkingen die gemeld werden tijdens dubbelblinde studies en post-marketing ervaring zijn
hieronder weergegeven als MedDRA voorkeursterm per systeem/orgaanklasse en absolute frequentie.
De frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, < 1/10); soms ( 1/1.000,
< 1/100); zelden ( 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend (kan met de
beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere systeem/orgaanklasse worden bijwerkingen
gerangschikt naar afnemende incidentie en vervolgens afnemende ernst.

Frequentie van bijwerkingen

Pioglitazon
Glimepiride Tandemact
Infecties en parasitaire aandoeningen

bovenste
vaak
vaak
luchtweginfectie
sinusitis
soms
soms
Neoplasmata, benigne, maligne en


niet-gespecifieerd (inclusief cysten en poliepen)
blaaskanker
soms
soms
Bloed- en lymfestelselaandoeningen

verandering in hematologie1
Zelden
zelden
Immuunsysteemaandoeningen

allergische shock 2
zeer zelden
zeer zelden
allergische vasculitis2
zeer zelden
zeer zelden
hypersensitiviteit en allergische reacties3
niet bekend
niet bekend
Voedings- en stofwisselingsstoornissen

hypoglykemie

soms
toegenomen eetlust

soms
Zenuwstelselaandoeningen

duizeligheid

vaak
hypoasthesie
vaak
vaak
hoofdpijn

soms
insomnia
soms
soms
Oogaandoeningen



stoornis van het gezichtsvermogen4
vaak
soms
macula-oedeem
niet bekend
niet bekend
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen

vertigo

soms
Maagdarmstelselaandoeningen5



flatulentie

vaak
braken
zeer zelden
zeer zelden
diarree
zeer zelden
zeer zelden
misselijkheid
zeer zelden
zeer zelden
buikpijn
zeer zelden
zeer zelden
druk op de buik
zeer zelden
zeer zelden
vol gevoel in de maag
zeer zelden
zeer zelden
Lever- en galaandoeningen6



hepatitis
zeer zelden
zeer zelden
leverfunctiestoornis (met cholestase en geelzucht)
zeer zelden
zeer zelden
Huid- en onderhuidaandoeningen

transpireren

soms
overgevoeligheid voor licht
zeer zelden
zeer zelden
urticaria2
niet bekend
niet bekend
jeuk2
niet bekend
niet bekend
uitslag2
niet bekend
niet bekend
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen



botfractuur7
vaak
vaak
Nier- en urinewegaandoeningen

glucosurie

soms
proteïnurie

soms
Algemene aandoeningen en


toedieningsplaatsstoornissen
oedeem8

vaak
vermoeidheid

soms
Frequentie van bijwerkingen

Pioglitazon
Glimepiride Tandemact
Onderzoeken

gewichtstoename9
vaak
Vaak
vaak
verhoogd lactaatdehydrogenase

soms
daling in de natriumconcentratie in serum
zeer zelden
zeer zelden
verhoogd alanineaminotransferase10
niet bekend
niet bekend
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
1 Ontstaan van matige tot ernstige trombocytopenie, leukopenie, erytrocytopenie, granulocytopenie,
agranulocytose, hemolytische anemie en pancytopenie is mogelijk. Gewoonlijk zijn deze bij staken
van de behandeling omkeerbaar.
2 In zeer zeldzame gevallen kunnen lichte overgevoeligheidsreacties zich ontwikkelen tot ernstige
reacties met dyspneu, bloeddrukdaling en soms shock. Er kunnen overgevoeligheidsreacties van de
huid optreden, zoals jeuk, uitslag en urticaria. Kruisallergeniciteit met sulfonylurea, sulfonamiden of
verwante stoffen is mogelijk.
3 In postmarketingrapporten werden hypersensitiviteitsreacties gemeld bij patiënten die behandeld
werden met pioglitazon. Deze reacties omvatten anafylaxie, angio-oedeem en urticaria.
4 Stoornissen van het gezichtsvermogen worden vooral in het begin van de behandeling gemeld en
hangen samen met veranderingen in bloedglucose vanwege een tijdelijke verandering van de
oogboldruk en brekingsindex van de lens, zoals ook bij andere hypoglykemische geneesmiddelen
wordt waargenomen.
5 Maagdarmklachten komen zeer zelden voor en leiden zelden tot staken van de therapie.
6 Een verhoging van de leverenzymwaarden kan optreden. In zeer zeldzame gevallen kan een
leverfunctiestoornis (bijvoorbeeld met cholestasis en geelzucht), of hepatitis die kan leiden tot
leverfalen, ontstaan.
7 Een gepoolde analyse van gemelde bijwerkingen van botfracturen werd uitgevoerd vanuit
gerandomiseerde, comparator-gecontroleerde dubbel geblindeerde klinische studies bij meer dan 8.100
met pioglitazon en 7.400 met een comparator behandelde patiënten, met een behandelingsduur tot en
met 3,5 jaar. Een hogere incidentie van fracturen werd waargenomen bij vrouwen die werden
behandeld met pioglitazon (2,6%) versus een comparator (1,7%). Er werd geen verhoogd aantal
fracturen waargenomen bij mannen die behandeld werden met pioglitazon (1,3%) versus een
comparator (1,5%). In de 3,5 jaar durende PROactive studie hadden 44/870 (5,1%; 1,0 fracturen per
100 patiëntjaren) van de met pioglitazon behandelde vrouwen fracturen vergeleken met 23/905 (2,5%;
0,5 fracturen per 100 patiëntjaren) van de vrouwelijke patiënten behandeld met een comparator. Het
extra risico op fracturen dat werd waargenomen bij vrouwen behandeld met pioglitazon in deze studie
is derhalve op basis van deze gegevens 0,5 fracturen per 100 patiëntjaren van gebruik. Er werd geen
verhoogd aantal botbreuken waargenomen bij mannen die behandeld werden met pioglitazon (1,7%)
vergeleken met een comparator (2,1%). Postmarketing is er melding gemaakt van botbreuken bij
zowel mannelijke als vrouwelijke patiënten (zie rubriek 4.4).
8 Oedeem werd gemeld bij 6-9% van de patiënten die gedurende één jaar behandeld werden met
pioglitazon in gecontroleerde klinische studies. De percentages voor oedeem waren 2-5% in de
vergelijkende groepen (sulfonylureumderivaten, metformine). De meldingen van oedeem waren in het
algemeen licht tot matig van aard en leidden gewoonlijk niet tot het staken van de behandeling.
9 Bij actieve comparator-gecontroleerde studies was de gemiddelde gewichtstoename met pioglitazon,
dat als monotherapie gegeven werd, 2-3 kg in één jaar. Dit is vergelijkbaar met hetgeen werd
waargenomen in een actieve vergelijkende groep van een sulfonylureumpreparaat. In
gewichtstoename van 2,8 kg in één jaar.
10 De incidentie van verhoogde ALAT-waarden groter dan driemaal de bovengrens van de
normaalwaarde was bij klinische studies met pioglitazon gelijk aan die van placebo, maar minder dan
die waargenomen bij een vergelijkende groep met metformine of een sulfonylureumderivaat. De
gemiddelde waarden van leverenzymen namen af bij behandeling met pioglitazon.
Bij gecontroleerde klinische studies was de incidentie van meldingen van hartfalen hetzelfde bij
behandeling met pioglitazon als bij de behandelingsgroep met placebo, metformine en
sulfonylureumderivaat, maar was verhoogd in combinatiebehandeling met insuline.
In een uitkomstonderzoek bij patiënten met een reeds bestaande ernstige macrovasculaire aandoening,
was de incidentie van ernstig hartfalen 1,6% hoger met pioglitazon dan met placebo, wanneer het werd
toegevoegd aan een therapie die ook insuline bevatte. Echter, dit leidde niet tot een verhoogde
mortaliteit in dit onderzoek. In dit onderzoek werd, bij patiënten die pioglitazon en insuline kregen
toegediend, een groter percentage van patiënten met hartfalen geobserveerd in de groep van patiënten
van 65 jaar en ouder vergeleken met deze jonger dan 65 jaar (9,7% in vergelijking met 4,0%). Bij
patiënten die insuline gebruikten zonder pioglitazon was de incidentie van hartfalen 8,2% in de
patiëntengroep van 65 jaar en ouder vergeleken met 4,0% in de patiëntengroep jonger dan 65 jaar.
Hartfalen is gemeld bij het gebruik van pioglitazon sinds het op de markt werd gebracht, en frequenter
wanneer pioglitazon werd gebruikt in combinatie met insuline of bij patiënten met een
voorgeschiedenis van hartfalen (zie rubriek 4.4).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering
In klinisch onderzoek hebben patiënten hogere doses pioglitazon ingenomen dan de aanbevolen
hoogste dosis van 45 mg per dag. De hoogst gemelde dosis van 120 mg per dag gedurende vier dagen,
en vervolgens 180 mg per dag gedurende zeven dagen werd niet in verband gebracht met welke
symptomen dan ook.
Na inname van een overdosis glimepiride kan hypoglykemie optreden, hetgeen 12 tot 72 uur kan
duren en na een aanvankelijk herstel weer op kan treden. Mogelijk zijn tot maximaal 24 uur na inname
geen symptomen aanwezig. Over het algemeen wordt observatie in een ziekenhuis aanbevolen.
Misselijkheid, braken en epigastrische pijn kunnen optreden. De hypoglykemie kan over het algemeen
vergezeld gaan van neurologische symptomen als rusteloosheid, tremor, visusstoornissen,
coördinatieproblemen, slaperigheid, coma en convulsies.
De behandeling van een overdosis Tandemact bestaat in eerste instantie uit het voorkomen van
absorptie van glimepiride door braken op te wekken en daarna water of limonade met actieve kool
(adsorbens) en natriumsulfaat (laxans) te drinken. Na inname van grote hoeveelheden is een
maagspoeling geïndiceerd, gevolgd door behandeling met actieve kool en natriumsulfaat. In geval van
(ernstige) overdosis is ziekenhuisopname op een afdeling Intensieve Zorg geïndiceerd. Start zo snel
mogelijk met de toediening van glucose, indien noodzakelijk in de vorm van een bolusinjectie van
50 ml van een 50%-oplossing, gevolgd door een infusie met een 10%-oplossing met strikte bewaking
van de bloedglucosespiegel. De verdere behandeling moet symptomatisch zijn.
Met name bij de behandeling van hypoglykemie als gevolg van een accidentele inname van
Tandemact door baby's en jonge kinderen, moet de gegeven dosis glucose zorgvuldig worden
gecontroleerd om de mogelijkheid van het ontstaan van een gevaarlijke hyperglykemie te voorkomen.
De bloedglucosespiegel moet nauwkeurig worden gecontroleerd.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Geneesmiddelen voor diabetes, combinaties van orale
bloedglucoseverlagende middelen; ATC-code: A10BD06.
Tandemact combineert twee antihyperglykemische werkzame bestanddelen met complementaire
werkingsmechanismen teneinde de glykemische controle van patiënten met type 2 diabetes mellitus te
verbeteren: pioglitazon, een lid van de klasse van thiazolidinedionen, en glimepiride, een lid van de
klasse van sulfonylurea. Thiazolidinedionen werken voornamelijk door het verminderen van de
insulineresistentie en sulfonylurea voornamelijk door het induceren van de insulinesecretie door de
bètacellen van de pancreas.
Pioglitazon
Het effect van pioglitazon kan worden gemediëerd door een vermindering van de insulineresistentie.
Bij dieren lijkt de werking van pioglitazon te zijn gebaseerd op activering van specifieke nucleaire
receptoren (peroxisome proliferator activated receptor gamma (PPARg)), wat leidt tot een hogere
insulinegevoeligheid van de lever-, vet- en skeletspiercellen.
Behandeling met pioglitazon heeft laten zien dat de glucose-uitstoot van de lever wordt verminderd en
de afvoer van perifere glucose bij insuline-resistentie wordt verhoogd.
Zowel nuchter als na de maaltijd werd een verbetering geconstateerd van de glykemische controle bij
patiënten met type 2-diabetes mellitus. De verbeterde glykemische controle gaat gepaard met een
vermindering van insulineconcentratie in plasma, zowel nuchter als na de maaltijd. Een klinische
studie met pioglitazon versus gliclazide in monotherapie werd uitgebreid tot twee jaar om de tijd tot
falen van de behandeling te bepalen (gedefinieerd als het optreden van HbA1c 8,0% na de eerste zes
maanden therapie). Kaplan-Meier-analyse toonde een kortere tijd tot falen van de behandeling aan bij
patiënten behandeld met gliclazide, vergeleken met pioglitazon. Na twee jaar hield de glykemische
controle (gedefinieerd als HbA1c < 8,0%) aan bij 69% van de patiënten behandeld met pioglitazon,
vergeleken met 50% van de patiënten op gliclazide. In een twee jaar durende studie naar
combinatietherapie, waarin pioglitazon vergeleken werd met gliclazide wanneer het werd toegevoegd
aan metformine, was de glykemische controle gemeten als gemiddelde verandering van HbA1c ten
opzichte van de uitgangswaarde na één jaar vergelijkbaar tussen de behandelingsgroepen. De mate van
verslechtering van het HbA1c gedurende het tweede jaar was minder bij pioglitazon dan bij gliclazide.
In een placebogecontroleerde studie werden patiënten met onvoldoende glykemische controle ondanks
een drie maanden durende optimalisatieperiode voor insuline gerandomiseerd naar pioglitazon of
placebo voor een duur van 12 maanden. Bij de patiënten die pioglitazon kregen, werd een gemiddelde
verlaging van HbA1c waargenomen van 0,45% vergeleken met patiënten die uitsluitend insuline
bleven gebruiken, en een verlaging van de insulinedosis in de met pioglitazon behandelde groep.
Uit HOMA-analyse blijkt dat pioglitazon de bètacelfunctie verbetert en eveneens de
insulinegevoeligheid verhoogt. Klinische studies die twee jaar duurden, hebben bewezen dat dit effect
gehandhaafd wordt.
In klinische studies die één jaar duurden, zorgde pioglitazon consistent voor een statistisch significante
vermindering van de albumine/creatinineratio vergeleken met de uitgangswaarde.
Het effect van pioglitazon (45 mg monotherapie versus placebo) werd onderzocht in een kleinschalige
studie van 18 weken bij type 2 diabetespatiënten. Pioglitazon werd in verband gebracht met
significante gewichtstoename. Het visceraal vet nam significant af, terwijl er een toename was van de
hoeveelheid extra-abdominaal vet. Vergelijkbare veranderingen in de verdeling van lichaamsvet bij
pioglitazon zijn gepaard gegaan met een verbetering van de insulinegevoeligheid. Bij de meeste
triglyceriden en vrije vetzuren en verhoogde HDL-cholesterolwaarden waargenomen, met kleine maar
geen klinisch significante verhogingen van LDL-cholesterolwaarden.
Bij klinische studies met een duur tot twee jaar verminderde pioglitazon het totaal gehalte aan
triglyceriden en vrije vetzuren in het plasma, en verhoogde pioglitazon de HDL-cholesterolwaarden,
vergeleken met placebo, metformine of gliclazide. Pioglitazon veroorzaakte geen statistisch
significante verhogingen van LDL-cholesterolwaarden vergeleken met placebo, terwijl afnames
werden waargenomen met metformine en gliclazide. Bij een studie van 20 weken verminderde
pioglitazon zowel het nuchtere triglyceridengehalte als postprandiale hypertriglyceridemie, door een
effect op zowel geabsorbeerde als door de lever gesynthetiseerde triglyceriden. Deze effecten waren
onafhankelijk van het effect van pioglitazon op de glykemie en waren statistisch significant
verschillend ten opzichte van glibenclamide.
In het PROactive onderzoek, een cardiovasculair outcome-onderzoek van 5.238 patiënten met type 2
diabetes mellitus en een reeds bestaande ernstige macrovasculaire aandoening, werd na randomisatie
pioglitazon of placebo maximaal 3,5 jaar toegevoegd aan een bestaande antidiabetische en
cardiovasculaire behandeling. De gemiddelde leeftijd van de onderzoekspopulatie was 62 jaar en de
gemiddelde duur van de diabetes was 9,5 jaar. Ongeveer eenderde van de patiënten ontving insuline in
combinatie met metformine en/of een sulfonylureumderivaat.
Om voor inclusie in aanmerking te komen, moesten één of meer van de volgende factoren op de
patiënten van toepassing zijn: myocardinfarct, beroerte, percutane cardiale interventie of coronaire
arteriële bypass-graft, acuut coronair syndroom, coronaire vaatziekte of perifere arteriële obstructieve
aandoening. Bijna de helft van de patiënten had een myocardinfarct in de voorgeschiedenis en circa
20% had een beroerte gehad. Ongeveer de helft van de onderzoekspopulatie voldeed aan ten minste
twee van de inclusiecriteria met betrekking tot de cardiovasculaire voorgeschiedenis. Vrijwel alle
patiënten (95%) gebruikten cardiovasculaire geneesmiddelen (bètablokkers, ACE-remmers,
angiotensine-II-antagonisten, calciumkanaalblokkers, nitraten, diuretica, acetylsalicylzuur, statinen,
fibraten).
Ondanks het feit dat het onderzoek faalde in zijn primaire eindpunt, dat was samengesteld uit alle
mortaliteitsoorzaken, niet-fataal myocardinfarct, beroerte, acuut coronair syndroom, ernstige
beenamputatie, coronaire revascularisatie en beenrevascularisatie, suggereerden de resultaten dat er
geen lange termijn cardiovasculaire bezorgdheid is betreffende het gebruik van pioglitazon. De
incidentie van oedeem, gewichtstoename en hartfalen nam echter toe. Er werd geen verhoging
waargenomen in de mortaliteit bij het falen van de hartfunctie.
Glimepiride
De werking van glimepiride berust vooral op de stimulatie van de insulinesecretie door de bètacellen
van de pancreas. Net als bij andere sulfonylurea is dit effect gebaseerd op een verhoogde gevoeligheid
van de bètacellen van de pancreas voor de fysiologische glucosestimulans. Daarnaast lijkt glimepiride
een uitgesproken extrapancreatisch effect te hebben, dat ook bij andere sulfonylurea wordt
verondersteld.
Insulinesecretie
Sulfonylurea regelen de insulinesecretie door het sluiten van het ATP-gevoelige kaliumkanaal in het
bètacelmembraan. Het sluiten van het kaliumkanaal veroorzaakt depolarisatie van de bètacel en
resulteert ­ door het opengaan van de calciumkanalen ­ in een hogere instroom van calcium in de cel.
Dit leidt via exocytose tot insuline-excretie. Glimepiride bindt met een hoge uitwisselingssnelheid aan
een membraaneiwit van de bètacel dat met het ATP-gevoelige kaliumkanaal geassocieerd is, maar dat
verschilt van de gebruikelijke bindingsplaats van sulfonylurea.
Extrapancreatische activiteit
De extrapancreatische effecten bestaan onder meer uit een toename van de gevoeligheid van perifere
weefsels voor insuline en een vermindering van de insulineopname door de lever.
transporteiwitten in het celmembraan. Het transport van glucose in deze weefsels vormt de
snelheidsbeperkende stap in het verbruik van glucose. Glimepiride verhoogt zeer snel de hoeveelheid
actieve glucosetransportmoleculen in de plasmamembranen van de spier- en vetcellen, hetgeen leidt
tot stimulering van de glucoseopname. Glimepiride verhoogt de activiteit van het
glycosyl-fosfatidylinositol-specifieke fosfolipase C, hetgeen gecorreleerd zou kunnen zijn met de
geïnduceerde lipogenese en glycogenese in geïsoleerde spier- en vetcellen. Glimepiride remt de
productie van glucose in de lever door het verhogen van de intracellulaire concentratie van
fructose-2,6-bifosfaat, hetgeen op zijn beurt weer de gluconeogenese remt.
Algemeen
Voor gezonde personen bedraagt de minimale effectieve orale dosis ongeveer 0,6 mg. Het effect van
glimepiride is dosisafhankelijk en reproduceerbaar. De fysiologische respons op acute
lichaamsbeweging, reductie van de insulineafscheiding, blijft bij het gebruik van glimepiride
aanwezig.
Er was geen significant verschil in de effectiviteit ongeacht of glimepiride 30 minuten of onmiddellijk
voor een maaltijd werd ingenomen. Bij diabetespatiënten kan met één dosis per dag gedurende 24 uur
een goede metabole controle worden verkregen.
Hoewel de hydroxymetaboliet van glimepiride bij gezonde personen een kleine, maar significante
daling van de serumglucose veroorzaakte, is het slechts verantwoordelijk voor een klein deel van het
totale effect.
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Tandemact in alle subgroepen van pediatrische
patiënten met diabetes mellitus type 2 (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Tandemact
Onderzoek bij vrijwilligers heeft aangetoond dat Tandemact bioequivalent is aan toediening van
pioglitazon en glimepiride gegeven als afzonderlijke tabletten.
De volgende gegevens geven de farmacokinetische eigenschappen van de afzonderlijke werkzame
stoffen van Tandemact weer.
Pioglitazon
Absorptie
Na orale toediening wordt pioglitazon snel geabsorbeerd en maximale plasmaconcentraties van
onveranderd pioglitazon worden gewoonlijk binnen 2 uur na toediening bereikt. Proportionele
toenamen van de plasmaconcentratie werden waargenomen voor doses van 2-60 mg. Steady state
wordt na 4-7 dagen inname bereikt. Herhaalde inname leidt niet tot een accumulatie van de verbinding
of metabolieten. De absorptie wordt niet door voedselinname beïnvloed. De absolute biologische
beschikbaarheid is meer dan 80%.
Distributie
Het geschatte distributievolume bij mensen bedraagt 0,25 l/kg.
Pioglitazon en alle actieve metabolieten worden extensief aan plasmaproteïne gebonden (> 99%).
Pioglitazon wordt extensief door de lever gemetaboliseerd door hydroxylatie van alifatische
methyleengroepen. Dit gebeurt voornamelijk door middel van het cytochroom P450 2C8 alhoewel
andere iso-vormen er in mindere mate bij betrokken kunnen zijn. Drie van de zes geïdentificeerde
metabolieten zijn actief (M-II, M-III en M-IV). Lettende op de activiteit, concentratie en eiwitbinding,
dragen pioglitazon en metaboliet M-III in gelijke mate bij aan de effectiviteit. Op basis hiervan is de
bijdrage van M-IV aan de effectiviteit ongeveer het drievoudige ten opzichte van die van pioglitazon,
terwijl de relatieve effectiviteit van M-II minimaal is.


In vitro-studies hebben geen aanwijzingen opgeleverd dat pioglitazon enig subtype van het
cytochroom P450 remt. Inductie van de belangrijkste induceerbare P450-isoenzymen bij de mens,
cytochromen 1A, 2C8/9 en 3A4, is niet aangetoond.
Interactiestudies hebben laten zien dat pioglitazon geen relevant effect heeft op de farmacokinetiek en
farmacodynamiek van digoxine, warfarine, fenprocoumon en metformine. Gelijktijdige toediening van
pioglitazon met gemfibrozil (een remmer van cytochroom P450 2C8) of met rifampicine (een inductor
van cytochroom P450 2C8) zou leiden tot respectievelijk een toename en een afname van de
plasmaconcentratie van pioglitazon (zie rubriek 4.5).
Eliminatie
Na orale toediening van radioactief gemerkt pioglitazon bij de mens, werd het gemerkte pioglitazon
voornamelijk in de faeces (55%) en een geringere hoeveelheid in de urine (45%) teruggevonden. Bij
dieren kon slechts een kleine hoeveelheid onveranderd pioglitazon in de urine en faeces worden
gevonden. De gemiddelde plasma eliminatiehalfwaardetijd van onveranderd pioglitazon bij de mens
bedraagt 5 tot 6 uur en van de totale actieve metabolieten 16 tot 23 uur.
Lineariteit/non-lineariteit
Onderzoek met enkelvoudige doses toont lineariteit van de farmacokinetiek aan in het therapeutisch
dosisbereik.
Oudere patiënten
De steady-state farmacokinetiek voor patiënten van 65 jaar en ouder, en jonge personen is
vergelijkbaar.
Patiënten met een verminderde nierfunctie
Bij patiënten met een verminderde nierfunctie zijn de plasmaconcentraties van pioglitazon en de
metabolieten lager dan die bij personen met een normale nierfunctie, maar de orale klaring van de
oorspronkelijke stof is vergelijkbaar. De concentratie vrij (ongebonden) pioglitazon is daarom
onveranderd.

Patiënten met een verminderde leverfunctie
De totale plasmaconcentratie van pioglitazon is onveranderd, maar het distributievolume ligt hoger.
De intrinsieke klaring is daarom lager en gaat gepaard met een hogere fractie aan ongebonden
pioglitazon.
Glimepiride
Absorptie
Na orale toediening is de biologische beschikbaarheid van glimepiride volledig. Voedselinname heeft
geen relevante invloed op de absorptie, alleen de absorptiesnelheid neemt hierdoor licht af. Ongeveer
2,5 uur na orale inname worden maximale serumconcentraties (Cmax) bereikt (gemiddeld 0,3 µg/ml bij
een meervoudige toediening van 4 mg per dag).
Distributie
Glimepiride heeft een heel laag distributievolume (ongeveer 8,8 liter) dat bij benadering gelijk is aan
het verdelingsvolume van albumine, een hoge eiwitbinding (> 99%) en een lage klaring (ongeveer
48 ml/min).
de bloed-hersenbarrière is laag.
Biotransformatie en eliminatie
De gemiddelde dominante halfwaardetijd in serum, die van belang is voor de serumconcentraties bij
meervoudige dosering, is ongeveer 5 tot 8 uur. Na hoge doses werden iets langere halfwaardetijden
geobserveerd.
Na één dosis radioactief gelabeld glimepiride werd 58% van de radioactiviteit in de urine
teruggevonden, en 35% in de faeces. Er werd in de urine geen onveranderde stof ontdekt. Er werden
twee metabolieten ­ hoogst waarschijnlijk als gevolg van levermetabolisme (het belangrijkste enzym
is CYP2C9) ­ aangetroffen, zowel in de urine als in de faeces: het hydroxy- en het carboxy-derivaat.
Na orale toediening van glimepiride waren de uiteindelijke halfwaardetijden van deze metabolieten
respectievelijk 3 tot 6 en 5 tot 6 uur.
Vergelijking van een enkele en een herhaalde dosering éénmaal per dag toonde geen belangrijke
verschillen aan in farmacokinetiek. De intra-individuele variatie was zeer laag. Er vond geen relevante
opstapeling plaats.
De farmacokinetiek was bij mannen en vrouwen vergelijkbaar, en eveneens bij jongere en oudere
patiënten (ouder dan 65 jaar). Bij patiënten met een lage creatinineklaring bestond er een tendens tot
verhoging van de klaring van glimepiride en verlaging van de gemiddelde serumconcentraties, hoogst
waarschijnlijk als gevolg van een snellere eliminatie door een lagere eiwitbinding. De renale
eliminatie van de twee metabolieten was verzwakt. Er wordt van uitgegaan dat bij dergelijke patiënten
over het algemeen geen extra risico voor opstapeling bestaat.
De farmacokinetiek bij vijf niet-diabetespatiënten na een galbuisoperatie was gelijk aan die bij
gezonde vrijwilligers.
Lineariteit/non-lineariteit
Er bestaat een lineair verband tussen dosis en zowel Cmax als AUC (gebied onder de
tijd/concentratiecurve).

5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er is geen dieronderzoek uitgevoerd met de gecombineerde producten van Tandemact. De volgende
gegevens zijn bevindingen uit onderzoeken die met pioglitazon of glimepiride afzonderlijk zijn
uitgevoerd.
Pioglitazon
In toxiciteitsstudies werd na herhaalde toediening aan muizen, ratten, honden en apen telkens
verhoging van het plasmavolume geconstateerd met daarmee gepaard gaande hemodilutie, anemie en
reversibele excentrische harthypertrofie. Ook werden een verhoogde vetdepositie en -infiltratie
waargenomen.
Deze bevindingen werden bij alle species waargenomen bij plasmaconcentraties die kleiner of gelijk
waren aan viermaal de klinische blootstelling. Vertraagde groei bij de foetus was duidelijk in
dierstudies met pioglitazon. Dit was toe te schrijven aan de werking van pioglitazon in het verlagen
van de maternale hyperinsulinemie en een toename van de insulineresistentie die optreedt gedurende
de zwangerschap, waardoor de beschikbaarheid van metabole substraten voor de groei van de foetus
wordt gereduceerd.
Bij onderzoek aan de hand van een uitgebreide reeks van in vitro- en in vivo-genotoxiciteitstesten
bleek pioglitazon niet genotoxisch te zijn. Bij ratten die gedurende een periode van maximaal 2 jaar
vrouwtjes) en tumoren (mannetjes) van het epitheel van de urineblaas geconstateerd.
De vorming en aanwezigheid van nierstenen met bijbehorende irritatie en hyperplasie werd naar voren
gebracht als het basismechanisme voor de geobserveerde tumorigene reactie in de mannelijke rat. Een
mechanistisch onderzoek gedurende 24 maanden in mannelijke ratten toonde aan dat de toediening
van pioglitazon resulteerde in een verhoogde incidentie van hyperplastische veranderingen aan de
blaas. Verzuring door de inname van voedsel deed de incidentie van tumoren significant verminderen,
maar niet geheel verdwijnen. De aanwezigheid van microkristallen versterkte de hyperplastische
reactie, maar werd niet gezien als de primaire oorzaak van hyperplastische veranderingen. De
relevantie voor de mens ­ van deze tumorigene bevinding in de mannelijke rat ­ kan niet worden
uitgesloten.
Er werd geen tumorigene respons vastgesteld bij muizen van beide geslachten. Bij honden of apen die
gedurende maximaal 12 maanden waren behandeld met pioglitazon werd geen hyperplasie van de
urineblaas geconstateerd.
In een diermodel van familiaire adenomateuze polypose (FAP) verhoogde de behandeling met twee
andere thiazolidinedionen de multipliciteit van tumoren in het colon. De relevantie van deze
bevindingen is onbekend.
Glimepiride
Preklinische effecten die werden waargenomen bij een blootstelling die de maximale blootstelling bij
de mens overschrijdt, werden bij klinisch gebruik niet relevant geacht of werden veroorzaakt door het
farmacodynamisch effect (hypoglykemie) van de stof. Deze bevinding is gebaseerd op onderzoek naar
conventionele veiligheidsfarmacologie, herhaalde dosistoxiciteit, genotoxiciteit, carcinogeniciteit en
reproductietoxiciteit. In het laatste onderzoek (dat embryotoxiciteit, teratogeniciteit en toxiciteit tijdens
de ontwikkeling omvat) werden de bijwerkingen als secundair beschouwd aan de hypoglykemische
effecten die bij het moederdier en haar nakomelingen door de stof werden geïnduceerd.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen
Microkristallijne cellulose
Croscarmellose-natrium
Hydroxypropylcellulose
Lactosemonohydraat
Magnesiumstearaat
Polysorbaat 80

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid
3 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

Aluminium/aluminium blisterverpakkingen verpakkingen van 14, 28, 30, 50, 90 of 98 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH
Ziegelhof 24
17489 Greifswald
Duitsland
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/366/005
EU/1/06/366/006
EU/1/06/366/007
EU/1/06/366/008
EU/1/06/366/009
EU/1/06/366/010
EU/1/06/366/011
EU/1/06/366/012
EU/1/06/366/013
EU/1/06/366/014
EU/1/06/366/015
EU/1/06/366/016
EU/1/06/366/017
EU/1/06/366/018
EU/1/06/366/019
EU/1/06/366/020
EU/1/06/366/021
EU/1/06/366/022
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 08 januari 2007
Datum van laatste verlenging: 09 september 2016


10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.












BIJLAGE II

A. FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

B. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING
EN GEBRUIK

C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN
VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

A. FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
Takeda Ireland Limited
Bray Business Park
Kilruddery
County Wicklow
Ierland
Delpharm Novara S.r.l.
Via Crosa 86,
28065 Cerano (NO)
Italië
Takeda GmbH
Production Site Oranienburg
Lehnitzstrasse 70 ­ 98
16515 Oranienburg,
Duitsland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen voor dit medische product worden
vermeld in de lijst met Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c(7)
van Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.

Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
· op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
· steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.

BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER

A. ETIKETTERING

DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tandemact 30 mg/2 mg tabletten
pioglitazon/glimepiride
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 30 mg pioglitazon (in de vorm van het hydrochloridezout) en 2 mg glimepiride.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactosemonohydraat. Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten
28 tabletten
30 tabletten
50 tabletten
90 tabletten
98 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET

ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN

NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE

AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE

HANDEL BRENGEN
CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH
Ziegelhof 24
17489 Greifswald
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/366/017 14 tabletten
EU/1/06/366/018 28 tabletten
EU/1/06/366/019 30 tabletten
EU/1/06/366/020 50 tabletten
EU/1/06/366/021 90 tabletten
EU/1/06/366/022 98 tabletten
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Tandemact 30 mg/2 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN


DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tandemact 30 mg/4 mg tabletten
pioglitazon/glimepiride
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 30 mg pioglitazon (in de vorm van het hydrochloridezout) en 4 mg glimepiride.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactosemonohydraat. Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten
28 tabletten
30 tabletten
50 tabletten
90 tabletten
98 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET

ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN

NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE

AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE

HANDEL BRENGEN
CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH
Ziegelhof 24
17489 Greifswald
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/366/005 14 tabletten
EU/1/06/366/006 28 tabletten
EU/1/06/366/007 30 tabletten
EU/1/06/366/008 50 tabletten
EU/1/06/366/009 90 tabletten
EU/1/06/366/010 98 tabletten
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Tandemact 30 mg/4 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN


DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tandemact 45 mg/4 mg tabletten
pioglitazon/glimepiride
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 45 mg pioglitazon (in de vorm van het hydrochloridezout) en 4 mg glimepiride.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactosemonohydraat. Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten
28 tabletten
30 tabletten
50 tabletten
90 tabletten
98 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET

ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN

NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE

AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE

HANDEL BRENGEN
CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH
Ziegelhof 24
17489 Greifswald
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/366/011 14 tabletten
EU/1/06/366/012 28 tabletten
EU/1/06/366/013 30 tabletten
EU/1/06/366/014 50 tabletten
EU/1/06/366/015 90 tabletten
EU/1/06/366/016 98 tabletten
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Tandemact 45 mg/4 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN

WORDEN VERMELD

BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tandemact 30 mg/2 mg tabletten
pioglitazon/glimepiride
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL

BRENGEN
CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
KALENDERVERPAKKINGEN:
ma
di
woe
don
vrij
zat
zon
WORDEN VERMELD

BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tandemact 30 mg/4 mg tabletten
pioglitazon/glimepiride
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL

BRENGEN
CHEPLPHARM Arzneimittel GmbH
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
KALENDERVERPAKKINGEN:
ma
di
woe
don
vrij
zat
zon

WORDEN VERMELD

BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tandemact 45 mg/4 mg tabletten
pioglitazon/glimepiride
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL

BRENGEN
CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
KALENDERVERPAKKINGEN:
ma
di
woe
don
vrij
zat
zon

B. BIJSLUITER

Tandemact 30 mg/2 mg tabletten
Tandemact 30 mg/4 mg tabletten
Tandemact 45 mg/4 mg tabletten
pioglitazon/glimepiride

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Tandemact en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Tandemact en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Tandemact bevat pioglitazon en glimepiride, geneesmiddelen tegen diabetes (antidiabetica), die het
suikergehalte in uw bloed reguleren.
Het wordt gebruikt bij volwassenen wanneer metformine niet geschikt is voor de behandeling van
type 2 (niet-insuline afhankelijke) diabetes mellitus. Deze type 2 diabetes ontwikkelt zich
voornamelijk bij volwassenen bij wie het lichaam ofwel niet voldoende insuline produceert (een
hormoon dat de bloedsuikerspiegel controleert), ofwel de insuline dat het produceert niet efficiënt
genoeg kan gebruiken.
Tandemact helpt bij het reguleren van het suikergehalte in uw bloed als u lijdt aan type 2 diabetes door
het verhogen van de hoeveelheid insuline die in uw lichaam beschikbaar is en doordat het uw lichaam
helpt bij het beter gebruiken van de beschikbare insuline. Drie tot zes maanden nadat u bent gestart
met de inname, zal uw arts controleren of Tandemact effect heeft.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor pioglitazon, glimepiride, andere sulfonylurea of sulfonamides of voor
een van de andere stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
-
Als u lijdt aan hartfalen of ooit eerder aan hartfalen heeft geleden.
-
Als u een leveraandoening heeft.
-
Als u diabetische ketoacidose heeft (een complicatie van diabetes met een snel
gewichtsverlies, misselijkheid of braken).
-
Als u ernstige problemen heeft met uw nieren.
-
Als u blaaskanker heeft of ooit heeft gehad.
-
Als u bloed in de urine heeft en wanneer dit niet werd gecontroleerd door uw arts.
-
Als u insuline-afhankelijke diabetes (type 1) heeft.
-
Als u in een diabetisch coma bent.
Als u zwanger bent.
-
Als u borstvoeding geeft.

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel inneemt (zie ook rubriek 4).
-
Als u problemen heeft met uw hart. Sommige patiënten die al een tijd type 2 diabetes mellitus
en een aandoening aan het hart hebben of eerder een beroerte hebben gehad en zijn behandeld
met pioglitazon in combinatie met insuline, ontwikkelden hartfalen. Raadpleeg uw arts zodra u
symptomen ervaart van hartfalen zoals ongebruikelijke kortademigheid of een snelle
gewichtstoename of een plaatselijke zwelling (oedeem).
-
Als u vocht vasthoudt (vochtretentie) of hartproblemen heeft, in het bijzonder indien u ouder
bent dan 75 jaar. Vertel het uw arts als u geneesmiddelen neemt tegen ontsteking omdat deze
ook aanleiding kunnen geven tot het vasthouden van vocht en zwelling kunnen veroorzaken.
-
Als u een bijzondere diabetische oogziekte heeft die macula-oedeem wordt genoemd (zwelling
van de achterzijde van het oog), neem dan contact op met uw arts indien u veranderingen
ervaart bij het zien.
-
Als u problemen heeft met uw lever. Voordat u begint met het gebruik van Tandemact wordt er
bij u een bloedmonster genomen om de leverfunctie te controleren. Deze controle moet met
tussenpozen worden herhaald. Raadpleeg zo snel mogelijk uw arts zodra u symptomen ervaart
die wijzen op problemen met de lever (zoals onverklaarbare misselijkheid, braken, maagpijn,
vermoeidheid, verlies van eetlust en/of donker gekleurde urine), omdat uw leverfunctie dan
gecontroleerd moet worden.
-
Als u cysten heeft op uw eierstokken (polycystisch ovarium syndroom). Er zou een toegenomen
kans kunnen zijn op zwangerschap omdat een eisprong opnieuw mogelijk is wanneer u
Tandemact gebruikt. Indien dit op u van toepassing is, dient u gebruik te maken van geschikte
voorbehoedsmiddelen om de mogelijkheid van een ongeplande zwangerschap te voorkomen.
-
Als u al andere geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van diabetes.
-
Als u problemen heeft met het enzym glucose-6-fosfaatdehydrogenase omdat het uw aantal rode
bloedcellen kan verlagen.
U kunt ook een vermindering in het aantal rode bloedcellen ervaren (anemie). Uw arts kan bloed
afnemen om uw bloedwaarden en leverfunctie te controleren.

Hypoglykemie
Als u Tandemact inneemt, kan uw bloedsuikerspiegel dalen tot onder het normale niveau
(hypoglykemie). Indien u symptomen van hypoglykemie ervaart zoals koud zweet, vermoeidheid,
hoofdpijn, snelle hartslag, knagende honger, geïrriteerdheid, nervositeit of misselijkheid, neem dan
suiker in om uw bloedsuikerspiegel weer te verhogen. Vraag uw arts of apotheker om meer informatie
als u niet zeker weet hoe u dit kunt herkennen. U wordt aangeraden om enkele suikerklontjes,
snoepjes, koekjes of vruchtensap met suiker bij u te dragen.

Botbreuken
Een verhoogd aantal botbreuken werd waargenomen bij patiënten, voornamelijk vrouwen die
pioglitazon gebruikten. Uw arts houdt hier rekening mee, wanneer deze uw diabetes behandeld.

Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Het gebruik bij kinderen en jongeren onder 18 jaar wordt niet aanbevolen.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Tandemact nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat
de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker. Sommige geneesmiddelen kunnen namelijk het effect van Tandemact op het suikergehalte
in uw bloed verzwakken of versterken.
De volgende geneesmiddelen kunnen het bloedsuikerverlagende effect van Tandemact versterken. Dit
kan leiden tot een risico op hypoglykemie (laag bloedsuikergehalte):
-
gemfibrozil en fibraten (gebruikt bij hoge cholesterolwaarden)
insuline, metformine of andere geneesmiddelen voor behandeling van diabetes mellitus
-
fenylbutazon, azapropazon, oxyfenbutazon, aspirine-achtige geneesmiddelen (voor behandeling
van pijn en ontsteking)
-
langwerkende sulfonamiden, tetracyclines, chlooramfenicol, fluconazol, miconazol, chinolonen,
claritromycine (voor behandeling van bacteriële of schimmelinfecties)
-
anabole steroïden (ondersteunen opbouw van spieren) of vervangende therapie voor mannelijk
geslachtshormoon
-
fluoxetine, MAO-remmers (voor behandeling van depressie)
-
angiotensine-converterend enzym (ACE)-remmers, sympathicolytica, disopyramide,
pentoxifylline, cumarinederivaten zoals warfarine (voor behandeling van hart- of
bloedproblemen)
-
allopurinol, probenecide, sulfinpyrazon (voor behandeling van jicht)
-
cyclofosfamide, ifosfamide, trofosfamide (voor behandeling van kanker)
-
fenfluramine (voor het verlagen van gewicht)
-
tritoqualine (voor behandeling van allergieën)
De volgende geneesmiddelen kunnen het bloedsuikerverlagende effect van Tandemact verzwakken.
Dit kan leiden tot een risico op hyperglykemie (hoog bloedsuikergehalte):
-
oestrogenen, progestagenen (vrouwelijke geslachtshormonen)
-
thiazidediuretica en saluretica, ook plastabletten genoemd (voor behandeling van hoge
bloeddruk)
-
levothyroxine (voor stimulatie van de schildklier)
-
glucocorticoïden (voor behandeling van allergieën en ontsteking)
-
chloorpromazine en andere fenothiazinederivaten (voor behandeling van ernstige
geestesstoornissen)
-
adrenaline en sympathicomimetica (om de hartslag te verhogen, voor behandeling van astma of
verstopte neus, hoest en verkoudheden of gebruikt in levensbedreigende noodgevallen)
-
nicotinezuur (voor behandeling van hoge cholesterolwaarden)
-
langdurig gebruik van laxativa (voor behandeling van constipatie)
-
fenytoïne (voor behandeling van epileptische aanvallen)
-
barbituraten (voor behandeling van zenuwachtigheid en slaapstoornissen)
-
acetazolamide (voor behandeling van verhoogde druk in het oog, ook glaucoom genaamd)
-
diazoxide (voor behandeling van hoge bloeddruk of lage bloedsuikerspiegel)
-
rifampicine (voor behandeling van infecties, tuberculose)
-
glucagon (voor behandeling van ernstig laag suikergehalte in het bloed)
De volgende geneesmiddelen kunnen het bloedsuikerverlagende effect van Tandemact versterken of
verzwakken:
-
H2-antagonisten (voor behandeling van maagzweren)
-
bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine (voor behandeling van hoge bloeddruk of
hartfalen). Deze kunnen ook de tekenen van hypoglykemie verbergen, dus speciale zorg is
nodig wanneer deze geneesmiddelen worden ingenomen.
Tandemact kan de werking van de volgende geneesmiddelen of verhogen of verzwakken:
-
cumarinederivaten zoals warfarine (om bloedstolling te vertragen of te stoppen).
Informeer uw arts of apotheker wanneer u (één van) deze geneesmiddelen gebruikt. Uw
bloedsuikergehalte zal worden gecontroleerd, en mogelijk wordt de dosis van Tandemact aangepast.

Waarop moet u letten met alcohol?
Vermijd alcohol terwijl u Tandemact gebruikt omdat alcohol de bloedsuikerverlagende werking van
Tandemact op een niet te voorspellen manier kan verhogen of verlagen.

Zwangerschap en borstvoeding
Gebruik Tandemact niet wanneer u zwanger bent. Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u
zwanger worden? Neem dan contact op met uw arts. Uw arts zal u aanraden de inname van dit
geneesmiddel stop te zetten.
'Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?').

Rijvaardigheid en het gebruik van machines
De waakzaamheid en de reactiesnelheid kunnen worden aangetast door een lage of hoge
bloedsuikerspiegel als gevolg van glimepiride, met name bij het begin van of na het aanpassen van de
behandeling, of wanneer Tandemact niet regelmatig wordt ingenomen. Dit kan uw vermogen om een
auto te besturen of machines te gebruiken beïnvloeden.
Wees voorzichtig wanneer u problemen met zien ervaart.

Tandemact bevat lactosemonohydraat
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw
arts voordat u Tandemact inneemt.

Tandemact bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
De aanbevolen dosering is één tablet per dag, welke kort voor of bij de eerste hoofdmaaltijd moet
worden ingenomen. Uw arts zal u vertellen welke dosis u moet gebruiken, en indien nodig een andere
dosering voorschrijven. U dient de tablet in te slikken met een glas water.
Als u het idee heeft dat het effect van Tandemact onvoldoende is, vertel dit dan aan uw arts.
Indien u een speciaal dieet voor diabetes volgt, dient u dit voort te zetten terwijl u Tandemact gebruikt.
Uw lichaamsgewicht dient regelmatig te worden gecontroleerd; vertel het uw arts als uw gewicht is
toegenomen.
Uw arts zal vragen om gedurende de behandeling met Tandemact regelmatig een bloedtest bij u af te
nemen.

Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Indien u per ongeluk teveel tabletten heeft ingenomen, of indien iemand anders of een kind het
geneesmiddel inneemt, dient u onmiddellijk een arts of apotheker te raadplegen. Uw
bloedsuikerspiegel kan dalen onder het normale niveau. Tot de symptomen behoren onder meer koud
zweet, vermoeidheid, hoofdpijn, snelle hartslag, knagende honger, geïrriteerdheid, nervositeit,
misselijkheid, coma of stuipen. Uw bloedsuikerspiegel kan weer worden verhoogd door de inname
van suiker. U wordt aangeraden om enkele suikerklontjes, snoepjes, koekjes of vruchtensap met suiker
bij u te dragen.

Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Neem Tandemact dagelijks in, zoals voorgeschreven. Indien u echter een dosis vergeet, slaat u de
gemiste dosis over en neemt u de volgende dosis op de gebruikelijke tijd in. Neem geen dubbele dosis
om een vergeten dosis in te halen.

Als u stopt met het innemen van dit middel
Tandemact dient iedere dag te worden ingenomen om op de juiste manier te werken. Indien u stopt
met het gebruik van Tandemact, kan uw bloedsuiker stijgen. Raadpleeg uw arts voordat u stopt met
deze behandeling.
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Patiënten hebben in het bijzonder de volgende ernstige bijwerkingen ervaren:
Blaaskanker kwam soms voor (komt voor bij minder dan 1 op de 100 mensen) bij patiënten die
Tandemact innemen. Tekenen en symptomen zijn bloed in de urine, pijn bij het plassen of een
plotselinge behoefte om te plassen. Als u één van deze bijwerkingen ervaart, raadpleeg uw arts dan zo
snel mogelijk.
Hypoglykemie (een lage bloedsuikerspiegel) werd soms gemeld (komt voor bij minder dan 1 op de
100 mensen) bij patiënten die Tandemact innemen. Tot de symptomen behoren onder meer koud
zweet, vermoeidheid, hoofdpijn, snelle hartslag, knagende honger, geïrriteerdheid, nervositeit of
misselijkheid. Het is belangrijk om te weten welke symptomen u kunt verwachten als er een
hypoglykemie (een lage bloedsuikerspiegel) optreedt. Vraag uw arts of apotheker om meer informatie
als u niet zeker weet hoe u dit kunt herkennen en wat u moet doen wanneer u deze symptomen ervaart.
Daling van de aantallen bloedplaatjes (wat het risico op bloeding of blauwe plekken verhoogt), rode
bloedcellen (wat zorgt voor bleke huid en zwakte of kortademigheid) en witte bloedcellen (wat de
kans op infecties verhoogt) werd zelden gemeld bij patiënten die Tandemact innemen (komt voor bij
minder dan 1 op de 1.000 mensen). Als u deze bijwerking ervaart, spreek dan zo snel mogelijk met uw
arts. Deze problemen verbeteren gewoonlijk na stopzetting van Tandemact.
Lokale zwelling (oedeem) werd ook vaak waargenomen (komt voor bij minder dan 1 op de
10 mensen) bij patiënten die Tandemact innamen samen met insuline. Als u deze bijwerking krijgt,
raadpleeg dan uw arts zo snel mogelijk.
Botbreuken zijn vaak gemeld (komt voor bij minder dan 1 op de 10 mensen) bij vrouwelijke patiënten
die Tandemact innemen. Ze zijn ook gemeld bij mannelijke patiënten (frequentie kan met de
beschikbare gegevens niet worden bepaald) die Tandemact innemen. Als u deze bijwerking krijgt,
raadpleeg dan zo snel mogelijk uw arts.
Wazig zien door een zwelling (of vloeistof) aan de achterkant van het oog (macula-oedeem) werd ook
gemeld bij patiënten die Tandemact innemen (frequentie kan niet met de beschikbare gegevens
worden bepaald). Als u dit symptoom voor het eerst ervaart, neem dan zo snel mogelijk contact op met
uw arts. Als u al last heeft van wazig zien en de symptomen worden erger, raadpleeg dan zo snel
mogelijk uw arts.
Allergische reacties werden gemeld bij patiënten die Tandemact innemen met onbekende frequentie
(kan niet met de beschikbare gegevens worden bepaald). Indien u een ernstige allergische reactie heeft
waaronder netelroos en het opzwellen van het gezicht, de lippen, de tong of de keel die moeilijkheden
om te ademhalen of te slikken kan veroorzaken, stop dan met het innemen van dit geneesmiddel en
raadpleeg uw arts onmiddellijk.
De volgende bijwerkingen werden door sommige patiënten ervaren tijdens het gebruik van pioglitazon
en sulfonylureumpreparaten, inclusief glimepiride:
Vaak (komt voor bij minder dan 1 op de 10 mensen)
-
gewichtstoename
-
duizeligheid
winderigheid
-
infectie van de luchtwegen
-
gevoelloosheid
Soms (komt voor bij minder dan 1 op de 100 mensen)
-
hoofdpijn
-
ontsteking van de sinussen (sinusitis)
-
draaiduizeligheid
-
afwijkend gezichtsvermogen
-
zweten
-
vermoeidheid
-
slapeloosheid (insomnia)
-
lagere bloedsuikerspiegel
-
suiker in de urine
-
eiwitten in de urine
-
toegenomen eetlust
-
toename van een enzym dat lactaatdehydrogenase (LDH) wordt genoemd
Zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 1.000 mensen)
-
merkbare veranderingen in het bloed
Zeer zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 10.000 mensen)
-
leveraandoeningen
-
allergische reacties, inclusief allergische shock
-
misselijkheid, braken en diarree
-
maagpijn
-
opgeblazen gevoel
-
gevoel van een volle maag
-
gevoeligheid voor licht
-
verlaagd zoutgehalte (natrium) in het bloed
Niet bekend (frequentie kan niet met de beschikbare gegevens worden bepaald)
-
verhoging van leverenzymen
-
jeukende huid
-
gezwollen en jeukende huiduitslag (netelroos)

Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en de
doordrukstrip na 'EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stoffen in dit middel zijn pioglitazon en glimepiride.
Elke Tandemact 30 mg/2 mg tablet bevat 30 mg pioglitazon (als hydrochloride) en 2 mg
glimepiride.
Elke Tandemact 30 mg/4 mg tablet bevat 30 mg pioglitazon (als hydrochloride) en 4 mg
glimepiride.
Elke Tandemact 45 mg/4 mg tablet bevat 45 mg pioglitazon (als hydrochloride) en 4 mg
glimepiride.
-
De andere stoffen in dit middel zijn microkristallijne cellulose, croscarmellose natrium,
hydroxypropylcellulose, lactosemonohydraat (zie rubriek 2 `Tandemact bevat
lactosemonohydraat'), magnesiumstearaat en polysorbaat 80.

Hoe ziet Tandemact eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
-
De Tandemact 30 m/2 mg tabletten zijn wit tot gebroken wit, rond, convex en voorzien van de
opdruk '4833 G' aan de ene en `30/2' aan de andere zijde.
-
De Tandemact 30 m/4 mg tabletten zijn wit tot gebroken wit, rond, convex en voorzien van de
opdruk '4833 G' aan de ene en `30/4' aan de andere zijde.
-
De Tandemact 45 m/4 mg tabletten zijn wit tot gebroken wit, rond, plat en voorzien van de
opdruk '4833 G' aan de ene en `45/4' aan de andere zijde.
De tabletten worden geleverd in aluminium/aluminium doordrukstrips die 14, 28, 30, 50, 90 of
98 tabletten bevatten.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH
Ziegelhof 24
17489 Greifswald
Duitsland

Fabrikant
Takeda Ireland Limited, Bray Business Park, Kilruddery, County Wicklow, Ierland
Delpharm Novara S.r.l., Via Crosa, 86, 28065 Cerano (NO), Italië
Takeda GmbH, Production Site Oranienburg, Lehnitzstrasse 70 ­ 98, 16515 Oranienburg, Duitsland


Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in

Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.